Samenvatting literatuur bij Circulatie 1 - Week 1 - UU (2015-2016)

Week 1: Fysiologie myocard

Hartspiercellen

Vergeleken met skeletspiercellen zijn hartspiercellen korter, vertakt en met elkaar verbonden door middel van glanslijnen. Deze glanslijnen bestaan uit desmosomen, die zorgen voor mechanische verbinding, uit fasciae adherentes en uit gap junctions, die zorgen voor een elektrische verbinding. Hartspierweefsel is net als skeletspierweefsel dwarsgestreept en opgebouwd uit sacromeren van dikke en dunne filamenten. Contractie van hartspierweefsel wordt echter niet teweeggebracht door neuronen, maar door de pacemaker van het hart, de sinusknoop. Deze produceert spontane, periodieke actiepotentialen. Wanneer er een actiepotentiaal ontstaat in een hartspiercel, wordt deze door de gap junctions doorgegeven naar de volgende cel. Myocyten krijgen informatie van autonome neuronen (sympathicus en parasympaticus). Deze informatie initieert de contractie niet, maar moduleert deze.

Voordat een hartspiercel kan samentrekken moet er calcium via het L-type calciumkanaal de cel instromen. Deze kanalen komen vooral voor in T-tubuli. Vervolgens maakt het calcium contact met het sarcoplasmatisch reticulum (SR) in de cel, waardoor er een grote verplaatsing van calcium plaatsvindt (uit het SR het cytosol in). Dit zorgt voor een grote toename van de intracellulaire calciumconcentratie. De L-type calciumkanalen en het SR-calciumkanaal liggen erg dicht bij elkaar bij de triade. Hierdoor is er een specifieke lokale regeling van de calciuminflux mogelijk. Na influx kan calcium binden aan troponine C, waardoor de kruisbrugcyclus plaats kan vinden.

Hartspiercellen moeten tegelijkertijd bij elke hartslag samentrekken en vervolgens compleet ontspannen. De hartspiercellen zijn daarom elektrisch met elkaar verbonden door gap junctions. Vanwege deze eigenschappen kan de contractiekracht van hartspiercellen niet worden gereguleerd door meerdere spiercellen te activeren of door de contractiefrequentie te verhogen (zoals bij skeletspiercellen). De contractiekracht van hartspiercellen moet daarom gereguleerd worden door alle individuele twitches te versterken of te verzwakken.

Regulatie vindt voornamelijk plaats door middel van noradrenaline van de sympathicus of acetylcholine van de parasympaticus.

Er geldt: hoe meer calcium de hartspiercel instroomt, des te krachtiger is de contractie. Hierdoor zijn er namelijk minder remmende eiwitten. Daarnaast kan ook de gevoeligheid van remmende eiwitten gereguleerd worden.

Noradrenaline grijpt aan op β-receptoren en zorgt voor verhoging van cAMP. Hierdoor wordt PKA geactiveerd, dat L-type calciumkanalen fosforyleert. De instroom van calcium wordt verhoogd, waardoor de contractiekracht toeneemt. Daarnaast worden regulerende eiwitten gefosofyleerd, waardoor deze gevoeliger worden voor calcium.

Acetylcholine grijpt aan op muscarinereceptoren en verhoogt de concentratie cGMP. Fosforylatering van L-type calciumkanalen door cGMP -afhankelijke kinases zorgt voor een verminderde calciuminflux, en dus tot verminderde contractiekracht.

Het hart als pomp

De hartcyclus is de volgorde van mechanische en elektrische activiteiten, die elke hartslag herhalen. Deze cyclus heeft afwisselend een vulperiode en een ledigingsperiode. De pacemaker in de sinusknoop bepaalt de duur van de hartcyclus. De geleidingseigenschappen van de hartspiercellen bepalen de relatieve duur van de systole en diastole.

Het linkeratrium ontvangt zuurstofrijk bloed vanuit de pulmonale circulatie. Het rechteratrium ontvangt zuurstofarm bloed van de vena cava inferior en superior. De atria zijn werkzaam als passieve reservoirs en in kleine mate als mechanische pompen. Deze contractie heeft maar kleine invloed op het vullen van de ventrikels, het meeste bloed stroomt passief de ventrikels in. Het belang van de atria wordt zichtbaar bij atriumfibrilleren. Hierbij is er chaotische activiteit van de atria, waardoor de hartspiervezels in de atria ongecontroleerd en afzonderlijk contraheren. Bij gezonde mensen veroorzaakt dit meestal geen symptomen, slechts een gevoel van onregelmatige hartslag. Als de patiënt al problemen heeft met zijn hart, kan het gebrek aan atriacontractie leiden tot een verdere verlaging van de cardiac output. Hierdoor kan de bloedvoorziening van perifere weefsels in gevaar komen.

De kleppen tussen atria en ventrikels noemen we de atrioventriculaire kleppen. De rechter AV-klep is de tricuspidalisklep (bestaat uit 3 cuspis) en de linker is de mitralisklep (bestaat uit 2 cuspis). Zij laten het bloed maar in één richting door: van atrium naar ventrikel. De kleppen tussen ventrikels en het arteriële systeem zijn de semilunaire kleppen (aortaklep en pulmonale klep). Deze laten het bloed ook slechts in één richting door: van ventrikel naar arterie.

De AV-kleppen openen passief wanneer de druk in het atrium groter wordt dan de druk in het ventrikel. Dan stroomt het bloed het ventrikel in. De semi-luminaire kleppen openen passief wanneer de druk in het ventrikel groter wordt dan de druk in de arterie (aorta of pulmonalis). De sluiting van de hartkleppen en de weerkaatsing hiervan over de hartwand, zorgt voor de harttonen.  

De vier fasen van de hartcyclus worden bepaald door de stand van de hartkleppen: de AV-kleppen (valva tricuspidalis en mitralis) en de semilunaire kleppen (valva pulmonalis en aorta).

1. Vulfase (diastole)

• opening AV-kleppen (semilunaire kleppen gesloten)

• ventrikels vullen eerst snel, en dan steeds langzamer

• contractie van de atria, waardoor er nog een kleine vulling plaatsvindt

2. Isovolumetrische contractie (systole)

• sluiten AV-kleppen (semilunaire kleppen gesloten)

• isovolumetrische ventriculaire contractie

3. Ejectiefase (systole)

• openen semilunaire kleppen (AV-kleppen zijn gesloten)

• snelle ventriculaire ejectie

• verminderde ejectie

4. Isovolumetrische relaxatie (diastole)

• sluiten semilunaire kleppen (AV-kleppen tevens gesloten)

• isovolumetrische relaxatie

• (dicrotic notch)

De duur van een hartcyclus kan worden berekend door 60 (aantal seconden/minuut) te delen door de hartslag (slagen/minuut). In rust duurt de diastolysche fase langer dan de systolische fase. Wanneer de hartfrequentie toeneemt, zal de diastolische fase meer in lengte afnemen dan de systolische.

Enkele termen moeten gekend worden met betrekking tot de fasering van de hartcyclus:

• Diastase: periode van afnemende vulling van de ventrikels aan het einde van de diastole

• Dicrotic notch (incisura): kleine verheffing in de aortadruk na het sluiten van de aortaklep. Door traagheid in de bloedstroom en de rekking van de aortawand stroomt het bloed nog door, ook al is de druk in het ventrikel lager dan in de aorta.

Een ECG (elektrocardiogram) is een weergave van de elektrische stromen in het hart tijdens de hartcyclus. Tijdens de P-top vindt depolarisatie plaats in de atria (contractie vindt plaats). Het QRS-complex geeft depolarisatie van de ventrikels weer. Ook vindt hier repolarisatie van de atria plaats, maar dit valt gelijktijdig met het QRS-complex. Omdat deze depolarisatie van de ventrikels zo sterk is valt de repolarisatie weg op het ECG. Tijdens de T-top vindt repolarisatie van de ventrikels plaats, oftewel de isovolumetrische relaxatie.

Harttonen worden veroorzaakt door het sluiten van de kleppen en de daardoor veroorzaakte vibraties in de aanliggende wanden (kamers of grote vaten). De eerste harttoon, S₁, is te horen na sluiten van de AV-kleppen. Harttoon S₂ treedt op na sluiting van de semilunaire kleppen. Doordat de aortaklep en de valva pulmonalis niet gelijk dicht gaan, kan er fysiologische splitting van S₁ in A₂ (aorta) en P₂ (pulmonalis) optreden. Vlak na S₂ is het mogelijk een openingsklik te horen. Dit is voornamelijk het geval bij pathologie van de mitralis, dus bijvoorbeeld een stenose. Een derde harttoon, S₃, treedt soms op tijdens vroege diastole. Snelle vulling van de ventrikels resulteert in een terugslag van de ventrikelwanden, wat gehoord kan worden als S₃. Een harttooncyclus bestaande uit drie tonen, S₁-S₂-S₃, wordt ook wel protodiastolische galop (of ventriculaire galop) genoemd. Wanneer vierde harttoon, S₄, te horen is (bijna altijd pathologisch) spreekt men van een presystolische gallop (S₄-S₁-S₂). Deze vierde harttoon is te horen tijdens een zeer hevige atriale contractie. Ruis is te horen wanneer de kleppen niet goed sluiten en er bloed langs de kleppen terugstroomt (turbulentie).

Bloedstroom en bloeddruk

De bloedstroom treedt op door het verschil in druk. Stroomrichting is natuurlijk in de richting van hoge naar lage druk. Door het openen en sluiten van de aortaklep schommelt de bloedstroom in de aorta tussen licht negatief en erg positief. De druk wisselt tussen 80 en ongeveer 120 mm Hg. De verandering in druk en bloedstroom vindt ook plaats in de meer perifere arteriën. Omdat de druk varieert tijdens de hartcyclus, varieert ook de weerstand van de vaten. Deze is afhankelijk van de druk (rekking vaatwand) en de eigenschappen van het vat. Door de fluctuatie in druk en weerstand heeft de bloedstroom niet alleen een amplitude, maar ook een fase.

Tijdens de snelle ejectiefase is de bloedstroom in de aorta opvallend hoog, gelijktijdig zorgt dit ook voor een hoge druk. Uiteindelijk stijgt de druk in de aorta tot boven de druk van het ventrikel en sluit de aortaklep zich. Dit gebeurt met een kleine vertraging, doordat het bloed een grote kinetische energie heeft (wet van traagheid: de massa kan niet direct worden geremd). Uiteindelijk vertraagt de bloedstroom in de aorta voldoende, zodat de bloedstroom nul of zelfs even negatief wordt. Distaal van de aorta, in de aftakkingen, daalt de bloedstroom. Daarnaast treedt er  tijdens de diastole een tweede piek op in de bloedstroom. Deze piek is het gevolg van de terugslag van de aortawanden (vernauwing). Opvallend is dat deze piek hoger is in de abdominale aorta. Deze diastolische component van de bloedstroom is van belang in de aa. carotis en renalis.

In drukcurves kunnen we zien dat met toenemende afstand van het hart, het stijgende deel van de curve steiler en smaller wordt. Omdat de druk ook in hoogte toeneemt en de minimumdruk afneemt, wordt de pulsdruk groter in de aftakkingen. Ook is een tweede drukgolf tijdens diastole waar te nemen. Hoewel het lijkt alsof de arteriële druk toeneemt in de aftakkingen, neemt deze juist af, omdat bloed alleen van hoge naar lage druk stroomt.

In de kleinste arteriën moet de bloedstroom langzaam zijn en dempt de drukgolf uit. Dit gebeurt ten eerste omdat er een netwerk van veel kleine arteriën met totaal een groot wandoppervlakte aanwezig is. Ten tweede hebben de kleine arteriën een smallere straal en dus een grotere weerstand. Wanneer het bloed de haarvaten bereikt, is de drukgolf zodanig uitgedempt, zodat de bloedstroom continu is. De pulmonaire haarvaten zijn hierop een uitzondering.

Drukgolven worden veroorzaakt door contractie in het hart. Deze drukgolf breidt zich veel sneller uit over het vaatsysteem dan het bloed zelf. Deze drukgolf is dan ook de “pols” die te voelen is aan de pols van ieder individu. Deze drukgolf, die zich vanaf de aorta naar perifere vaten verspreidt, is eigenlijk een samenstelling van vele individuele golven, met elk een eigen frequentie. Recombinatie van deze golven op perifeer gebied geeft een nieuwe golf met een geheel vertekende vorm in verhouding tot de originele aortagolf. De stijfheid,(of van de andere kant gezien de rekbaarheid) van de arterie draagt bij aan de snelheid van de drukgolf. Hoe stijver de wand, des te meer neemt de snelheid van de drukgolf toe. Wanneer de wand gemakkelijk uitrekt, neemt de snelheid juist af.

Zoals eerder genoemd is de druk in de capillairen zodanig afgenomen, dat er geen puls meer aanwezig is. Toch kunnen er fluctuaties niet-gerelateerd aan de hartcyclus ontstaan. Deze worden veroorzaakt door contractie/verwijding van de kleine arteriën of veranderingen in de druk van het weefsel.  Drukgolven in venen worden niet door arteriële drukgolven veroorzaakt. Er zijn drie mechanismen die kunnen zorgen voor een veneuze puls:

• Terugwerkende actie van de hartslag
  Grote venen dichtbij het hart hebben een eigen complexe pulse golf, synchroon aan de hartcyclus. Voor iedere vene is een grafiek te tekenen met hierin de drukveranderingen. Hierin zal elke drukverandering in het hart met bijbehorende invloed op de vene zichtbaar worden. Tijdens contractie van het hart is de druk in de venen hoog, wanneer de kamers en ventrikels vullen is de druk in de venen laag. Hierdoor wordt bloed als het ware aangezogen.

• Het ademhalingssysteem
  Tijdens inademing verlaagt de intrathoracale druk doordat het diafragma naar beneden wordt gedrukt. Daardoor stijgt de veneuze aanvoer vanuit het hoofd en bovenste extremiteiten. Op  hetzelfde moment daalt deze aanvoer vanuit de onderste extremiteiten door de hoge abdominale druk. Hierdoor zal tijdens inademing in jugulaire venen de druk dalen en in femorale venen juist stijgen.

• Contractie van skeletspieren

Grote aderen in de onderste ledenmaten hebben kleppen om te voorkomen dat bloed terug kan stromen. Wanneer een persoon beweegt kan de spiercontractie voor verhoging van de weefseldruk zorgen, waardoor de bloedstroom wordt bevorderd. De houding van het lichaam heeft ook invloed op de veneuze druk.

Hartpomp

Het hart is een systeem van twee in serie geschakelde pompen. De gespierde wanden van de ventrikels zijn verantwoordelijke voor de pompwerking. De hartwerking wordt autonoom aangestuurd vanaf de pacemakercellen in de sinusknoop (in het rechteratrium). De actiepotentiaal verspreidt zich snel door de myocyten en gespecialiseerde bundels. De impuls kan niet de wand tussen atria en ventrikels passeren. De AV-knoop in deze wand geeft de impuls met een kleine vertraging aan de ventrikels door, zodat hier ejectie kan optreden. De verspreiding van de impuls in het ventrikel verloopt door de bundel van His. Deze bundel heeft een linker- en rechterbundeltak, die respectievelijk het linker- en rechterventrikel aansturen. Het systeem van Purkinjecellen geeft de impuls door aan de ventriculaire myocyten. Overdracht tussen myocyten vindt plaats door middel van gap junctions. De ventrikels worden omgeven door spiraalvormige en ronde spierlagen.

Het rechterventrikel contraheert als een blaasbalg. Deze contractie komt tot stand door de volgende drie bewegingen:

1. Verkorting van de longitudinale as van het rechterventrikel wanneer spiraalspieren de ring van de valva tricuspidus richting de apex trekken;

2. Beweging van de vrije wand van het rechterventrikel richting het septum (blaasbalg-achtige beweging);

3. Contractie van de diepe circulaire vezels van het linkerventrikel, waardoor het septum in een boogvorm wordt gedrukt, zodat het septum het rechterventrikel in wordt geduwd.

Deze drie bewegingen zorgen voor het uitwerpen van een groot volume, gelijk aan de cardiac output van de linkerventrikel. De rechterventrikel is echter niet in staat om een hoge druk te produceren.

De mechanische actie van het linker ventrikel wordt door twee bewegingen tot stand gebracht:

• Contractie van circulaire spierlagen, waardoor verkleining van de diameter van het ventrikel plaatsvindt, vanaf de apex naar de basis (alsof je knijpt in een tube tandpasta);

• Contractie van de spiraalspiertjes, waardoor de ring van de valva mitralis richting de apex wordt getrokken. Hierdoor wordt de longitudinale as van het ventrikel verkort.

De contractie van de circulaire spieren is sterker en verantwoordelijk voor de opbouw van de hoge druk in het linkerventrikel.

Contractie van het atrium is normaal gesproken niet noodzakelijk. Slechts in twee situaties is dit wel het geval:

• Bij tachycardie, wanneer de diastolysche interval en dus de tijd voor passieve vulling kort is. Dan zorgt atriumcontractie voor de nodige vulling;

• Bij sommige pathologische omstandigheden, waarbij de AV-kleppen vernauwd zijn.

De SA-knoop bevindt zich in het rechteratrium. Daarom contraheert het rechteratrium eerder dan het linker. Ventriculaire contractie start eerder links en de mitralisklep sluit dan ook eerder dan de tricuspidalisklep. Dit verschil is echter heel klein. Anderzijds duurt de contractie van het rechterventrikel korter, omdat deze minder druk hoeft op te bouwen om de pulmonale kleppen te openen. De druk in de longslagader is namelijk niet zo hoog is als in de aorta. De  pulmonale klep opent dus iets eerder dan de aortaklep. De aortaklep gaat ook weer eerder dicht door de hogere neerwaartse druk. Hierdoor is de uitwerptijd van het linkerventrikel korter dan de uitwerptijd van het rechter ventrikel. Omdat de pulmonale kleppen eerder openen en later sluiten, is de ventriculaire relaxatie in het rechterventrikel korter dan die van het linker ventrikel.

Volume, druk en bloedstroom

De cardiac output is het hartminuutvolume en wordt gevonden door de hartfrequentie keer het slagvolume. Het slagvolume wordt gevonden door het eindsystolisch volume (ESV) af te trekken van het einddiastolisch volume (EDV). De ejectiefractie is uit te rekenen door het slagvolume te delen door de EDV. Het geeft aan welk deel van de einddiastolysche vulling door het hart in het arteriële systeem wordt gepompt. De ejectiefractie moet hoger zijn dan 55% procent bij een gezond persoon. De ejectiefractie van beide ventrikels is gelijk. Het meten van de cardiacale volumes gebeurt met angiografie of echografie. Door middel van (eendimensionaal) M-modus echografie kan men de werking van het linkerventrikel meten, met name de lineaire dimensies en snelheden in de wanden. Door middel van tweedimensionale echografie kan men verscheidene ventriculaire volumes vaststellen:

• Linkerventriculair einddiastolisch volume (LVEDV);

• Linkerventriculair eindsystolisch volume (LVESV);

• Slagvolume (SV = LVEDV – LVESV);

• Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF = SV-LVEDV).

Om de druk in het hart te meten gebruikt men een katheterisatie. Via de pulmonale slagader wordt de katheter in het rechterhartdeel gebracht en via de lichaamsslagader wordt de katheter in het linkerhartdeel gebracht.

Pressure-volume loop

De pressure-volume loop is een grafiek waarbij het volume tegen de druk is uitgezet. De PV-loop zegt veel over de hartfunctie, omdat preload, afterload, contractiliteit en andere gegevens eruit af zijn te lezen. Bij verschillende pathologie van het hart horen dus ook verschillende PV-loops. Hieronder de standaard PV-loop met erbij de gegevens die er allemaal uit op te maken zijn. FABC representeert de diastole, CDEF de systole. De druk-volumeloop van het rechterventrikel heeft dezelfde algemene vorm, maar de druk waarden zijn vele malen lager.

• AB: Wanneer de mitralisklep opent (A) begint de passieve vulling van het ventrikel. De ventriculaire druk daalt nog ondanks de toestroom van bloed, omdat de ventrikelwand verder ontspant. 

• BC: Het ventrikel vult verder en het volume stijgt aanzienlijk. Door het grotere volume stijgt de druk ook in kleine mate. Vlak voor punt C vindt de atriumcontractie plaats, waardoor de druk plotseling nog licht stijgt.

• AC: Dit vormt de vullingsfase.

• CD: Wanneer de mitralisklep sluit (C), wordt de ventriculaire vulling beëindigd. Vervolgens vindt isovolumetrische contractie plaats. Alle kleppen zijn gesloten, waardoor het volume niet verandert. Door contractie van de wanden, neemt de druk erg toe (tot 80 mm Hg).

• CD: Dit vormt de isovolumetrische contractiefase.

• DE: Wanneer de aortaklep opent (D) stroomt bloed vanuit het ventrikel de aorta in. Het volume in het ventrikel neemt af. De ventriculaire spieren verkorten verder, waardoor de druk verder toeneemt tot de systolische waarde (130 mm Hg). De ejectie vindt snel plaats.

• EF: Wanneer het ventrikel niet meer verder kan contraheren, vermindert de bloeduitstroom en daalt de ventriculaire druk. Uiteindelijk zal de aortaklep sluiten.

• DF: Dit vormt de ejectiefractie.

• FA: Alle kleppen zijn gesloten en de ventriculaire spieren ontspannen zich. Het volume blijft gelijk, maar de druk daalt erg.

• FA: Dit vormt de isovolumetrische relaxatiefase.

Voor de druk die nodig is een bepaalde vloeistof te bewegen is externe arbeid nodig. Deze wordt als volgt berekend: W = P x ΔV (oppervlakte onder druk-volumeloop). Hierin is W de arbeid, P de druk en ΔV het volume dat verplaatst moet worden. Omdat in deze formule de snelheid waarmee het bloed door de ventrikels weg wordt gepompt wordt verwaarloosd, zou de arbeid per hartslag het volgende moeten zijn: W = P x ΔV x ½ mv² . Tijdens contractie van de hartspier ontstaat ook veel warmte, zoals bij meeste geleverde arbeid. Dit moet meegenomen worden in de berekening van de energie die wordt omgezet gedurende een hartcyclus: E = P x ΔV x ½ mv² x k x T x Δt. Onthoud dat de spanningshitte (Δt, tension heat) de grootste determinant is voor de energiebehoefte van het hart. De mechanische efficiëntie van de hartspier kan ook berekend worden: W/E.

Excitatie-contractiekoppeling

Excitatie-contractiekoppeling van hartspiercellen is vergelijkbaar met die van skeletspieren. De initiëring is echter verschillend. Bij skeletspieren zorgt een actiepotentiaal op een neuromusculaire junction met de afgifte van ACh voor een EPP. In hartspiercellen zorgen actiepotentialen in aangrenzende cellen via gap junctions voor de depolarisatie van andere hartspiercellen. Ook bij hartspiercellen wordt de actiepotentiaal in de cel verder geleid via T-tubuli. De initiator van de contractie van de myocyten van het hart is calcium. In de T-tubuli liggen L-type calciumkanalen. Via calcium-induced calcium release (CICR) komt er genoeg calcium vrij om te contraheren. Het CICR-systeem verloopt als volgt:

• Een actiepotentiaal komt aan in de T-tubuli, waar zich L-type calciumkanalen bevinden;

• L-type calciumkanalen openen en calcium stroomt de cel in;

• RYR2-calciumkanalen in sarcoplasmatisch reticulum worden geactiveerd;

• Calcium komt vrij uit het SR;

• Contractie vindt plaats (kruisbugcyclus);

• Calcium wordt weer teruggevoerd naar het SR (90%) en buiten de cel (10%) ;

• Relaxatie.

De myocyten zijn opgebouwd uit dunne en dikke filamenten. Nadat de intracellulaire calciumconcentratie is toegenomen, bindt calcium aan troponine C. Hierdoor draait tropomyosine van de myosine bindingplaats af en kan actine aan myosine binden. De werkelijke relaxatie van contractiele eiwitten hangt af van drie processen: transport van calcium naar de extracellulaire vloeistof, heropname van calcium vanuit het cytosol in het SR en dissociatie van calcium van troponine C. Transport van calcium naar de extracellulaire vloeistof kan op twee manieren verlopen: met een sarcolemmale natrium-calciumuitwisselaar (NCX1, alleen werkzaam bij hoge concentraties calcium) of een sarcolemmale calciumpomp (subtypes 1 en 2, ook werkzaam bij lage concentraties). Heropname van calcium in het SR verloopt via de SERCA2a-pomp, welke wordt gereguleerd door het eiwit fosfolamban (PLN). Fosforylering van PLN heeft opheffing van inhibitie van SERCA2a tot gevolg, waardoor calcium snel opgenomen kan worden in het SR.

Lengte-tensiediagrammen

Bij hartspierweefsel begint het passieve lengte-tensiediagram al op korte lengtes te stijgen, met een grote helling. Wanneer de hartspier extreem wordt uitgerekt, zal het weefsel breken. De reden voor deze hoge passieve kracht is dat de elastische componenten van hartspierweefsel niet goed uitrekbaar zijn. De belangrijkste elastische component van hartspierweefsel is het eiwit titine. Titine werkt rekkende krachten tegen en herstelt de kracht tijdens verkorting. Bij gemiddelde sacromeerlengte (2.2 μm)  is de actieve kracht het grootst, omdat de actine-myosine-filamenten dan het meest overlappen. De hoge actieve kracht van hartspiercellen bij langere sacromeerlengte (2,4 μm, als de filamenten niet meer goed overlappen)  is te verklaren door de volgende twee zaken:

• Bij een sarcomeerlengte boven de 1,8 μm vergroot de calciumsensitiviteit van de myofilamenten;

• Bij een sarcomeerlengte boven de 1,8 μm vergroot de spanning op de rekkingsgeactiveerde calciumkanalen, wat instroom van calcium vergroot en dus CICR tot gevolg heeft.

De wet van Starling

De wet van Starling zegt dat het hart met een grotere vezellengte, meer mechanische energie kan leveren. Starling nam aan dat de afhankelijke lengte van hartspiervezels gelijk is aan heteinddiastolysche volume (EDV) en dat de spanning in de vezels gelijk is aan de systolische druk. Het diagram dat hierdoor ontstaat, laat zien dat het hart meer druk en dus meer bloed kan leveren, als deze in eerste instantie beter gevuld wordt met bloed (meer veneuze aanlevering).

De functionele eigenschappen van de hartspier hangen van veel factoren, maar met name van:

• De sarcomeerlengte;

• De kracht die contraherende myocyten moeten overstijgen (druk in de arterien).

Het positieve staircasefenomeen houdt in dat met stijging van de tensie, de hartfrequentie ook toeneemt. Contractiliteit kan afgelezen worden uit de PV-loop. Het is de mate van drukontwikkeling tijdens ejectie, oftewel de snelheid van ejectie.

Regulatie van arteriële druk

Het belangrijkste om bij patiënten te controleren betreft de vitale functies: hartslag, bloeddruk, ademfrequentie en temperatuur. Deze functies zijn de fundamentele aspecten van gezondheid, en zelfs van overleving. Het circulaire systeem zorgt voor verspreiding van het bloed door de arteriële druk (“mean arterial pressure”, MAP) te reguleren. Deze moet constant en hoog genoeg zijn om alle weefsels van voldoende perfusie te voorzien. Om de MAP te reguleren, maakt het neurale systeem gebruik van negatieve feedbackloops. Deze verlopen allemaal volgens een systeem bestaande uit steeds de volgende componenten:

• Detector;

• Afferente neurale pathways;

• Coördinerend centrum;

• Efferente neurale pathways;

• Effectoren .

Een gelijksoortig systeem beïnvloed de MAP. Baroreceptoren werken als detectoren, die de omvang van de arteriële wanden registreren. Daarnaast bevinden zich ook chemoreceptoren in de wand, die de pO₂, de pCO₂ en de pH registeren. De controlecentra zijn gelegen in de medulla, maar de cerebrale cortex en hypothalamus spelen ook een belangrijke rol. De effectoren zijn de pacemakercellen, de hartspiercellen, de gladde spiercellen van de vaatwand en de medulla. De negatieve feedbackloop start bij de baroreceptoren in de sinus carotis en de aortaboog. Wanneer deze een te hoge druk registreert, stuurt deze veel signalen naar de medulla. Via de medulla oblongata worden efferente signalen afgegeven aan het hart en de vaten waardoor bradycardie en vasodilatatie de te hoge bloeddruk tegengaan. Wanneer de baroreceptoren een te lage bloeddruk registreren, zorgt de negatieve feedbackloop juist voor vasoconstrictie en tachycardie. Het sensorische bloeddruksysteem heeft plaatsen waar hoge bloeddruk wordt geregistreerd en gebieden waar een lage bloeddruk wordt geregistreerd. De lagedrukgebieden registeren de veneuze bloeddruk. De twee belangrijkste hogedruk-gebieden zijn de sinus carotis en de arcus aortae. Afhankelijk van de mate van rekking vuren ze in  een bepaalde frequentie signalen naar de medulla, welke hieruit kan opnemen of er bloeddrukverhoging of –verlaging moet plaatsvinden. Een hoge frequentie van actiepotentialen staat voor een druktoename, een verlaging van de frequentie van actiepotentialen staat voor een drukafname. Baroreceptoren zijn gevoelig voor zowel de golf als de amplitude van drukveranderingen. Zodra er een verhoging in de bloeddruk geregistreerd is, wordt er een hoge frequentie signalen naar de medulla gevoerd. De afferente pathway van de sinus carotis is de nervus sinus, die wordt samenvoegd met de nervus glossopharyngeus. De afferente pathways van de arcus aortae volgen de depressor tak van de nervus vagus. Het gehele complex van medullaire nuclei betrokken bij de cardiovasculaire regulatie wordt het medullaire cardiovasculaire centrum genoemd. De meeste afferente vezels van de twee hogedruk- receptoren projecteren hun info op de nucleus tractus solitarius (NTS).

Het vuren van de baroreceptoren grijpt op verschillende punten in de medulla aan:

• Inhiberende interneuronen projecteren vanaf de NTS op het vasomotorische gebied in de ventrolaterale medullla. Stimulatie  van dit gebied heeft vasoconstrictie tot gevolg. Wanneer inhiberende interneuronen van het NTS gaan vuren, leidt dit dus tot vasodilatatie.

• Exciterende interneuronen projecteren vanaf de NTS op het cardioinhibitoire gebied, welke wordt gevormd door de nucleus ambiguus en de dorsale motor nucleus van de nervus vagus. Deze exciterende interneuronen hebben bradycardie tot gevolg.

Bradycardie en vasodilatatie gaan de verhoogde bloeddruk tegen. Wanneer er een lage druk wordt geregistreerd door de baroreceptoren, vuren zij met een lagere frequentie. Dit zal leiden tot een verhoging van de hartfrequentie en vasoconstrictie. Efferente pathways van de baroreceptorrespons omvatten zowel sympathische als parasympathische vezels. Deze pathways hebben een verschillende uitwerking op de onderdelen van het vasculaire systeem, grijpen aan met verschillende neurotransmitters, op andere receptoren, waarna de biologische respons intracellulair ook nog kan verschillen. Het sympathische zenuwstelsel beïnvloedt het hart via cardiale zenuwen, die een plexus in het hart vormen. De postgangionaire neuronen innerveren met noradrenaline de β₁-receptoren in de sinusknoop, de atria en de ventrikels. Het effect is het verhogen van de hartfrequentie en de contractiliteit. Daarnaast heeft sympathische stimulatie vasodilatatie in skeletspieren, longen en hersenen door binding aan β₂-receptoren en vasoconstrictie in de verteringsorganen door binding aan α₁-receptoren tot gevolg. Het parasympatische zenuwstelsel beïnvloedt het hart via postgangionaire neuronen met acetylcholine. Stimulatie van M₂-receptoren leidt tot verlaging van de hartfrequentie door het remmen van de SA-knoop. Daarnaast wordt de geleiding door de AV-knoop geremd, waardoor de contractiliteit afneemt. Het parasympatische zenuwstelsel heeft een vaatverwijdend effect in de verteringsorganen en -klieren. Het medullaire cardiovasculaire centrum houdt de bloeddruk onder controle. De medulla staat echter ook onder invloed van hogere hersencentra. De hypothalamus beïnvloedt vele cardiovasculaire responsen. De cerebrale cortex beïnvloedt weer de hypothalamus en haar stimulerende en inhiberende pathways.

Secundaire neurale regulatie van de arteriële bloeddruk hangt af van chemoreceptoren. De perifere chemoreseptoren geven een positieve drive aan het vasomotorische centrum . De chemoreceptoren reageren op een daling van pO₂  of een stijging van pCO₂ (pH↓) met vasoconstrictie en bradycardie. Tegenovergestelde metingen van pO₂ , pCO₂ en pH leiden tot vasodilatatie en tachycardie, omdat de chemoreceptoren dan minder signalen vuren. De perifere chemoreceptoren – waarvan de primaire functie de regulatie van ventilatie is – liggen dicht bij de baroreceptoren. Ook hiervan zijn twee types: de glomus caroticum en de glomus aortae. De glomus caroticum houdt de samenstelling van het arteriële bloed in de gaten. De chemosensitieve cel in de glomus caroticum is de glomuscel, welke door middel van synapsen is verbonden met de nervus IX. Stijging van de koolstofdioxidedruk of daling van de zuurstofdruk zet deze cel aan met een hogere frequentie te vuren (net als bij baroreceptoren). De glomus aortae staat in contact met de nervus X. Perifere chemoreceptoren reageren voornamelijk op een lage pO₂. De fluctuaties van pO₂ die normaal gesproken optreden bij mensen, zijn niet groot genoeg om de bloeddruk of hartslag te beïnvloeden. De chemoreceptoren spelen alleen een rol bij ernstige hypoxie. Als reactie hierop vindt vasoconstrictie en bradycardie plaats. De hoge pCO₂ die gepaard gaat met hypoxie zal de ventilatiereflex stimuleren, waardoor de pO₂  weer toe zal nemen. Het nettogevolg is tachycardie als reactie op de ventilatiereflex. Naast perifere chemoreceptoren zijn er ook centrale chemoreceptoren in de medulla aanwezig. Deze registeren een lage pH in het brein, wat een verhoogde koolstofdioxidedruk inhoudt. Deze receptoren beïnvloeden eveneens het vasomotorische gebied. Een hoge koolstofdioxidedruk zorgt voor stimulering van de sympathicus en resulteert in vasoconstrictie.

Regulatie van de cardiac output

Het hart is een belangrijk orgaan in de feedbackloop van de arteriële druk.  Wanneer deze de cardiac output verhoogt, zorgt dit voor een verhoging van de arteriële druk. De cardiac output is het product van de hartfrequentie en het slagvolume. Deze beide factoren staan onder controle van regulatiemechanismen van het hart en extrinsieke neurale en hormonale pathways. Wanneer de diastole toeneemt, neemt de hartfrequentie af. De diastolische interval wordt bepaald door de actiepotentiaal die wordt afgevoerd door de SA-knoop.

Het slagvolume is het verschil tussen EDV en ESV. Het EDV hangt af van de volgende zaken:

• De druk tijdens het vullen van het ventrikel: hoe hoger de veneuze terugstroom, hoe hoger de vuldruk van het atrium en hoe hoger de vuldruk van het ventrikel. Dit maakt dat de EDV hoger is;

• De tijd om te vullen: hoe langer de vultijd, hoe groter de EDV;

• Ventriculaire uitrekbaarheid: wanneer de uitrekbaarheid toeneemt, zal een bepaalde vuldruk een grotere toename van het ventriculaire volume veroorzaken. Hierdoor ontstaat een grotere EDV.

Het ESV wordt bepaald door:

• De preload (einddiastolische volume). Volgens de wet van Starling geldt: bij een verhoging van het EDV verhoogt de rek van de hartspier en de kracht van de contractie, waardoor de ESV ook lager is;

• Afterload (de kracht die nodig is om de aortaklep te doen openen). Wanneer de afterload hoger is, moet het hart meer kracht leveren om bloed in het arteriële systeem te pompen. De ESV wordt lager;

• Hartfrequentie: een hogere hartslag leidt tot een verhoogde calciuminflux, waardoor de contractiliteit verhoogt en de ESV afneemt;

• Contractiliteit: wanneer de contractiliteit toeneemt, kan het hart beter leeggepompt worden en neemt het ESV af.

Het parasympatische en sympathische systeem reguleren de cardiac output door hartvolume en -frequentie te beïnvloeden. Baro- en chemoreceptorregulatie hebben invloed op hartslag en slagvolume, maar ze monitoren de cardiac output niet. Zij reageren niet spontaan op veranderingen in de cardiac output, tenzij er veranderingen optreden in arteriële druk of samenstelling van het arteriële bloed. Lagedrukbaroreceptoren in de atria reageren op een vergrote vulling van het vasculaire systeem. Reactie hierop is tachycardie, renale vasodilatatie en diurese. Deze lagedrukreceptoren bevinden zich op strategische plekken: de arteria pulmonalis, de junction van de atria met hun corresponderende venen, in de atria zelf en in de ventrikels. Zo nemen zij deel aan regulatie van het effectieve circulatievolume. Zij registreren de volheid van de circulatie en kunnen reageren door het circulerend volume of de cardiale output te beïnvloeden. Zo hebben zij ook indirect effect op de gemiddelde arteriële druk. Er zijn A- en B-types atriale receptoren. -B-vezels houden het atriale volume in de gaten, A-vezels de hartfrequentie. De afferente routes van de lagedrukreceptoren zijn vergelijkbaar met die voor hoge-drukreceptoren. Zij reizen langs de nervus vagus naar het NTS en nuclei van de cardiovasculaire centra. Stimulering van het hogedruksysteem verlaagt de hartslag (baroreflex), terwijl het lagedruk-systeem juist de hartslag verhoogt (brainbridge reflex). Bovendien zorgt stimulatie van het hogedruksysteem voor vasodilatatie en zorgt het lagedruksysteem voor vasodilatatie in de nier, zodat de diurese verhoogt. De brainbridge reflex is de respons van tachycardie op een verhoogde veneuze terugvloed. Wanneer het bloed volume verhoogt gaan de lagedruk B-receptoren meer actiepotentialen vuren. De efferente vezels van de reflex bestaan uit parasympatische en sympathische vezels. Sympathische vezels gaan naar de SA-knoop en verhogen de hartslag. Eigenlijk is de brainbridge reflex een tegenwicht voor de baroreceptorreflex. Over het algemeen geldt dat tijdens volumevulling de brainbridge reflex overheerst en tijdens volume-ejectie de baroreceptorreflex overheerst.

Verhoogde atriale vulling met consequente rekking van de atriale mechanoreceptoren stimuleert diurese door drie efferente mechanismen (de eerste twee neuraal gemedieerd):

• Tachycardie in combinatie met verminderde sympathische vasoconstrictie in de nieren. Waardoor de renale bloedstroom wordt vergroot;

• Secretie van AVP veroorzaakt door atriale baroreceptoren;

• Vrijmaking van ANP door de rekking van de atriale myocyten.

In principe geldt natuurlijk dat alles wat erin komt, eruit moet, en vice versa, als we kijken naar de volumes die het hart passeren. De veneuze instroom is de bloedstroom die terugkeert naar het hart. Meestal wordt de term systemische veneuze return gebruikt: de veneuze instroom van de rechterkant van het hart. Deze is per definitie gelijk aan de cardiac output van de linker kant. De rechter atriale druk (RAP) bepaalt de mate van ventriculaire vulling en is afhankelijk van de veneuze return. De ‘mean systemic filling pressure’ (MSFP) is de druk in de arteriën, capillairen, venen en het rechter-atrium wanneer het hart in rust is. De MSFP is afhankelijk van dehet bloedvolume dat in het gehele vasculaire systeem aanwezig is. Wanneer bloed vanuit de venen in het rechteratrium wordt gepompt, stijgt de RAP boven de MSFP.

Regulatie van de circulatie (langetermijn)

Naast de snelwerkende neurale mechanismen zijn er twee klassen humorale controles, die de circulatie beïnvloeden:

1. Vasoactieve substanties in het bloed of de nabijheid van vasculair glad spierweefsel veranderen de vasomotorische tonus van de arteriën en venen. Dit beïnvloedt de bloeddruk en de distributie van de bloedstroom;

2. Nonvasoactieve substanties, welke zich richten op niet-cardiovasculaire doelen, reguleren het effectieve circulatievolume door het volume vande extracellulaire vloeistof te beïnvloeden. Hierdoor kunnen zij de vulling van bloedvaten en dus de gemiddelde arteriële druk en het hartminuutvolume beïnvloeden.

Chemische messengers die de bloedvaten beïnvloeden kunnen amines, peptides, eiwitten, derivativen, gassen zoals NO of arachidonische zuren zijn. Deze hebben allen een vasoconstrictief of –dilatatief effect. Het volume van de extracellulaire vloeistof bestaat uit het bloedplasma en de weefselvloeistof. Kleine opgeloste stoffen kunnen vrij over de capillairwand worden uitgewisseld. Hierbij speelt de osmotische waarde van zowel de extracellulaire vloeistof als die van het bloed een grote rol. Door het plasmavolume te verhogen kan het extracellulaire volume worden vergroot.

Pathways voor de regulatie van renale controle van het volume van de extracellulaire vloeistof zijn primair langetermijnregulatoren van de mean arterial pressure. Enkele belangrijke factoren voor deze renale controle zijn:

• De renine-ANGII-aldosteron as ;

• Het autonome zenuwstelsel;

• De posterior pituitary, welke AVP secreteert;

• Atriale myocyten die ANP vrijmaken.

De controle van hart- en bloedvatenstelsel

Het cardiovasculair systeem wordt beïnvloed door lokale aansturing, aansturing door het betreffende orgaan en systemische aansturing. De werking van het cardiovasculaire systeem wordt bepaald door allerlei verschillende factoren, die een sterke onderlinge relatie hebben. De relaties tussen delen van het cardiovasculair systeem kunnen weergegeven worden in een lineair schema. Het hele cardiovasculaire systeem kan weergegeven worden als een grote vertakte boom, maar het best kan het cardiovasculaire systeem weergegeven worden in een gekoppeld diagram. Hierin kunnen ook feedbackloops voorkomen of factoren die verschillende andere factoren beïnvloeden.

Wanneer we het cardiovasculair systeem als één geheel bekijken, moeten we er rekening mee houden dat het bestaat uit meerdere subsystemen die elkaar allemaal beïnvloeden. Ook moet rekening gehouden worden met controlesystemen buiten het cardiovasculair systeem. Deze controlesystemen zijn:

• Het autonoom zenuwstelsel: dit heeft een directe invloed op het cardiovasculaire systeem;

• Het ademhalingsstelsel: dit beïnvloedt het cardiovasculair systeem van bradycardie (een te langzame hartslag) naar tachycardie (een te snelle hartslag), wanneer de  perifere chemoreceptoren een te lage zuurstofdruk hebben geregisteerd. Ook zorgt inademen ervoor dat de druk in de thorax lager wordt, waardoor de veneuze return verhoogd wordt. Verder adem je kleine hoeveelheden water uit, wat uiteindelijk voor een verlaging van het bloedvolume leidt;

• Hematopoïetische organen en de lever: deze beïnvloeden de samenstelling van het bloed. Hierdoor bepalen ze onder andere de viscositeit en colloïdosmotische waarde van het bloed. Dit heeft weer invloed op de verspreiding van de extracellulaire vloeistof tussen het bloedplasma en het interstitium (de extracellulaire ruimte).

• Het verterings- en uitscheidingsstelsel: deze stelsels hebben de belangrijkste rol bij het reguleren van de in- en output van elektrolyten en water. Hierdoor hebben ze een sterke invloed op het volume en de elektrolytsamenstelling van de extracellulaire vloeistof. Dit is belangrijk bij de langetermijncontrole van de bloeddruk.

• Het endocriene systeem: een deel van dit systeem heeft een grote invloed op het cardiovasculaire systeem, zoals adrenaline. Andere hormonen zijn bijvoorbeeld vasoactief (veroorzaken vasodilatatie of –relaxatie) of reguleren het volume of de elektrolytsamenstelling van het bloed.

• Het temperatuurcontrolesysteem: dit maakt veel gebruik van het cardiovasculair systeem. Wanneer bloed vanuit de lichaamskern naar de huid stroomt, kan namelijk warmte afgegeven worden. Een deel van het warmteverlies treedt op bij het verdampen van zweet uit de zweetklieren. Hierdoor vermindert, via een daling van de extracellulaire vloeistof, uiteindelijk het bloedvolume.

Er zijn vier belangrijke belastingen van het cardiovasculair systeem die hieronder besproken zullen worden: orthostase (rechtop staan), emotionele stress, inspanning en bloeding.

1. Orthostase

In normale omstandigheden bevindt tweederde deel van het bloed zich in de systemische circulatie. Zonder compensatoire mechanismen zou bij opstaan veel bloed van de centrale bloedreservoirs naar de grote aderen in de benen zakken. Hierdoor zou de arteriële bloeddruk, de veneuze return en dus uiteindelijk de cardiac output veel afnemen. Dit is te illustreren aan de hand van een met 5 liter bloed gevulde, 180 cm hoge, uitrekbare cilinder, als model voor een persoon. Als het hart niet zou pompen en de cilinder horizontaal zou liggen, zou de druk in de bloedvaten overal ongeveer 7 mm Hg zijn (MSFP). Als we bij de 5 liter bloed die de cilinder bevat 100 ml toevoegen, zou de druk in de circulatie ongeveer 1 mm Hg stijgen. De rekbaarheid (een waarde voor de neiging van een hol orgaan om te veranderen bij een verandering van het volume) is in een formule samen te vatten als: relatieve uitrekbaarheid = (ΔV/V₀)/(ΔP). In dit geval wordt dit dus: relatieve uitrekbaarheid = (100mL/5000mL)/(1mm Hg) = 0.02/mm Hg. Wanneer de cilinder rechtop gezet wordt (orthostase), heeft de zwaartekracht invloed op de verdeling van het bloed in de cilinder. De hoogste bloeddruk zal dus onderin de cilinder te vinden zijn en de cilinder zal aan de onderkant maximaal uitzetten. Helemaal bovenin de cilinder zal het bloed afwezig zijn, omdat het bloed allemaal naar beneden gezakt is. In dit model zal het bloed bij het rechtop zetten van de cilinder 80 cm dalen. Als het hart op 50 cm afstand van de top zou zitten, zou het bloed dus 30 cm onder het niveau van het hart blijven. Er zou dus geen bloed terugstromen naar het hart, omdat de RAP negatief zou worden. Het hart heeft een positieve RAP nodig om bloed te kunnen pompen. De cardiac output zal dus nul worden. Kortom: de afname in veneuze return leidt tot een daling van de arteriële druk, waardoor het slagvolume en dus de arteriële druk afneemt.

In dit model zou de RAP negatief worden, maar wanneer een persoon opstaat gebeurt dit niet. Dit is te danken aan met name vier de volgende mechanismen, waarvan er twee anatomisch en twee fysiologisch zijn:

• Een oneerlijke beginverdeling van het bloed: in een liggend persoon zit het grootste deel van het bloed dat in grote vaten zit in het centrale volume, dus in de buurt van het hart. Het grootste deel van het bloed dat de benen in gaat bij orthostase komt uit de compartimenten in de thorax. Als een groot deel van het bloed dat naar beneden zakt uit het hoofd zou komen, zou de bloedverplaatsing veel groter zijn. De verplaatsing van het bloed vanuit de delen van de bloedsomloop in de thorax naar de benen wordt veroorzaakt door een gelijk gebleven cardiac output in combinatie met een verminderde veneuze return.

• Een verschil in uitrekbaarheid van verschillende vaten: wanneer de vaten van de benen minder uitrekbaar zouden zijn, zou er minder bloed naar de benen verplaatsen. Bloedvaten in de benen zijn kleiner dan bijvoorbeeld de aorta of de vena cava en kleinere vaten zijn minder uitrekbaar dan grotere vaten. Bij opstaan zou de bloedkolom het hart juist nog bereiken wanneer de vaten een uitrekbaarheid van 0.01 mm Hg hadden. Bij rustig opstaan ligt het punt waarop de bloeddruk gelijk is aan de atmosferische druk ongeveer op het niveau van het rechteratrium. Wanneer de uitrekbaarheid van de vaten verder af zou nemen, zou de bloedkolom nog hoger komen en zou de veneuze return groter zijn.

• Spierpompen: wanneer iemand staat, zorgen spierbewegingen samen met de in de vaten aanwezige kleppen voor de bloedstroom naar het hart toe. Bloedvaten in de buikregio veranderen niet bij opstaan, omdat de druk in het abdomen gelijk gehouden wordt door de buikspieren rondom de met water gevulde zak waarin de organen liggen.

• Autonome reflexen: bij opstaan vermindert de veneuze return, waardoor de RAP vermindert. Hierdoor vermindert het slagvolume en dus de bloeddruk. Hogedrukbaroreceptoren reageren op deze verandering door via de sympathicus de bloedvaten (met name in de benen) te vernauwen, de hartfrequentie te verhogen en de contractiliteit van het hart te verhogen. Hierdoor wordt de MAP weer hersteld.

De mate waarin de orthostatische respons optreedt (de mate van de toename van de perifere weerstand en hartfrequentie), hangt af van factoren van vrijwel het hele cardiovasculair systeem. Twee voorbeelden van factoren waarvan de orthostatische respons afhangt, zijn:

• De mate van de bloeddrukdaling: zeer gevoelige personen kunnen een zo grote bloeddrukdaling krijgen bij opstaan, dat ze flauw kunnen vallen als gevolg van een tekortschietende doorbloeding van de hersenen.

• De temperatuur: in een koele omgeving zijn de vaten in de benen al kleiner. Door deze hogere weerstand van de vaten in de benen kan de afname van bloeddruk klein zijn. In een warme omgeving zijn de vaten in de huid verwijd. Hierdoor kan het bloed zich sneller vanuit de thorax verplaatsen. De effecten van het opstaan zullen dus groter zijn.

2. Emotionele stress

Een voorbeeld van een sterke reactie op emotionele stress is de ‘fight-or-flight’-reactie in dieren. Een sterke emotionele reactie bij mensen kan lijken op deze reactie. De ‘fight-or-flight’-reactie hangt niet af van perifere sensoren of reflexen, maar ontstaat in het centraal zenuwstelsel. Sensorische centra in de cortex activeren de amygdala, een deel van het limbisch systeem. De amygdala activeert de locus coeruleus en hypothalamische kernen. De locus coeruleus activeert de nucleus paraventricularis in de hypothalamus. De activatie van deze kern heeft een aantal effecten.

Endocriene effecten van de nucleus paraventricularis zijn:

• De afgifte van arginine vasopressine (AVP), waardoor de urineproductie vermindert;

• De afgifte van corticotropin-releasing hormoon, waardoor de hypothalamus-hypofyse-bijnier-as geactiveerd wordt. De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as geeft cortisol af, wat ervoor zorgt dat bepaalde eiwitten afgebroken worden, waardoor energie vrijkomt voor de spieren.

De nucleus paraventricularis heeft ook effecten op het autonome zenuwstelsel via:

• Projecties op delen van het cardiovasculaire centrum in de medulla;

• Projecties op de spinale intermediolaterale kolom.

De ‘fight-or-flight’-reactie bestaat dus uit het volgende:

1. Een toename van de bloedstroom naar skeletspieren. Deze toename treedt direct op in dieren. In mensen en andere zoogdieren neemt de bloedstroom naar de skeletspieren ook secundair toe door  de werking van adrenaline op de β₂-receptoren op deze bloedvaten. Bij inspanning komen metabolieten in de spieren vrij, waardoor de bloedstroom naar de spieren verder toeneemt;

2. Er verandert weinig aan de doorbloeding van de huid, tenzij de sympathicus stimuleert tot zweten. Dan treedt vaatverwijding van de arteriolen in de huid en vernauwing van de venulen op, zodat er veel filtratie plaats vindt;

3. De afgifte van adrenaline door de bijnier, waardoor in bloedvaten in spieren via β₂-adrenoceptoren vasodilatatie optreedt en in bloedvaten in de organen vasoconstrictie via α₁-adrenoceptoren. De vasoconstrictie van de bloedvaten naar de organen treedt ook op door de verhoogde sympathische activiteit;

4. De bloedstroom naar de nieren wordt verminderd door vasoconstrictie;

5.  De toename van de sympathische activiteit en de afname van de parasympathische activiteit zorgen voor een toename van de hartfrequentie en de contractiliteit. Hierdoor wordt de cardiac output verhoogd;

6. Een verminderde urineproductie door de grote hoeveelheid AVP. Hierdoor wordt het bloedvolume behouden;

7. Afhankelijk van de verhouding tussen vasoconstrictie en vasodilatatie wordt de totale perifere weerstand verhoogd of verlaagd. Door de verhoging van de cardiac output wordt de slagaderdruk echter verhoogd.

Bij sterke emotionele stress, het zien van bloed of acute pijn kan iemand ook flauwvallen: een vasovagale syncope. Een vasovagale syncope treedt meestal op wanneer iemand staat of zit. De oorzaak is een voorbijgaande daling van de perfusiedruk in de hersenen. De vasovagale syncope begint met de activatie van speciale delen van de cerebrale cortex, zoals het voorste deel van de gyrus cinguli. Het precieze mechanisme van de vasovagale syncope is niet bekend, maar het wordt toegeschreven aan de Bezold-Jarisch reflex, waarbij bradycardie, hypotensie en apneu optreden. De Bezold-Jarisch reflex kan optreden na de intraveneuze injectie van veratrum-alkaloïden, contrastmateriaal of trombolytische stoffen, waarschijnlijk door de stimulatie van ventriculaire receptoren. Het is mogelijk dat deze stoffen de receptoren activeren die normaal bij een hoge bloeddruk geactiveerd worden. Ook stimuli die afwijken van de stimuli die een Bezold-Jarisch reflex veroorzaken kunnen een vasovagale syncope veroorzaken. Een vasovagale syncope ontstaat doordat afferenten signalen het centrale zenuwstelsel invervoeren, die via autonome kernen in de medulla het parasympatische systeem stimuleren en het sympathisch systeem remmen.

Bij een vasovagale syncope treedt een aantal effecten op:

1. Een zeer grote vasodilatatie door het wegvallen van de sympathische stimulatie van de vaten in skeletspieren, nieren en hersenen.  Hierdoor daalt de bloeddruk, maar een normale baroreceptorreactie blijft uit;

2. De cardiac output vermindert doordat de parasympathicus bradycardie en een verminderd slagvolume veroorzaakt. De sympathische activatie van het hart vermindert ook, dit speelt tevens een rol bij het ontstaan van de bradycardie. De bloeddruk daalt ook door de verminderde cardiac output;

3. De combinatie van vasodilatatie en verlaging van de cardiac output zorgt voor een ernstige daling van de arteriële druk;

4. Door de verminderde bloeddruk neemt de doorbloeding van de hersenen af. Wanneer de afname van de bloedstroom door de hersenen voor een paar seconden aanhoudt, wordt iemand duizelig. Wanneer de bloedstroom naar de hersenen ongeveer 10 seconden verminderd is, raakt iemand bewusteloos. Stress kan ook hyperventilatie veroorzaken, waardoor de pCO₂ in de slagaders afneemt. Hierdoor wordt de bloedstroom naar de hersenen nog meer verminderd door constrictie van de bloedvaten, waardoor de kans op flauwvallen vergroot wordt;

5. Voordat iemand het bewustzijn verliest, wordt de huid vaak bleek en gaat men vaak zweten. Dit kan nadat iemand weer bij bewustzijn gekomen is, enige tijd aanhouden. Dit kan veroorzaakt worden door de grote hoeveelheid AVP in de bloedsomloop;

6. Bij een zeer sterke parasympathische stimulatie van het verteringsstelsel kan iemand maagpijn krijgen, die geïnterpreteerd kan worden als misselijkheid. Wanneer iemand weer bijkomt, kan de misselijkheid enige tijd aanhouden. Dit wordt tevens veroorzaakt door de grote hoeveelheid AVP in de bloedsomloop;

7. Door de parasympathische stimulatie kan iemand ook mydriasis (verwijding van de pupillen) en wazig zicht krijgen.

De kans dat iemand flauwvalt is groter bij een warmere temperatuur, nadat iemand veel vocht verloren heeft of na bewegingen die de MAP verlagen. De verwachte baroreceptorreflex bij deze omstandigheden wordt geblokkeerd door hetzelfde neurale pad als degene die optreedt bij een vasovagale syncope.

3. Inspanning

De belangrijkste functie van het cardiovasculair systeem bij inspanning is een verhoging van de cardiac output. Dit wordt behaald door een verhoogd slagvolume en met name een verhoging van de hartfrequentie. De cardiovasculaire reactie op inspanning heeft snelle componenten (hoge centra van het centraal zenuwstelsel) en langzame componenten (mechanische en chemische veranderingen door skeletspieractiviteit en reflexen).

Spiercontractie beïnvloedt direct het cardiovasculaire systeem op twee manieren:

1. Verhoogde veneuze terugkeer: de pompbewegingen van de contraherende skeletspieren verbeteren de veneuze terugkeer naar het hart. Hierdoor neemt het einddiastolisch volume toe en zal ook het slagvolume toenemen (wet van Starling);

2. Lokale vasodilatatie in actieve spieren: door contractie treden er veranderingen op in de extracellulaire vloeistof van het skeletspierweefsel. _De pO₂ daalt, terwijl de pCO₂  stijgt  (pH↓). Daarnaast accumuleren andere metabolieten: melkzuur, kalium en adenosine. De osmotische waarde van de weefselvloeistof neemt toe, waardoor er meer bloedplasma uit de vaten treedt. Hierop volgt een bloeddrukdaling, die snel wordt tegengegaan door de baroreceptorreflex.

Tijdens inspanning wordt de motorcortex parallel met de cardiovasculaire centra geactiveerd. Dit wordt gedaan door centrale coördinerende hersengebieden zoals de mediale prefrontale cortex en corticale delen van het limbisch systeem zoals de insula en het voorste deel van de gyrus cingularis. Deze beide corticale centra moduleren stressgerelateerde sympathische output. De centrale commandocentra projecteren op de laterale hypothalamus, de rostrale ventrolaterale medulla en de nucleus tractus solitarius. De autonome adaptaties voor inspanning betreffen de volgende:

• De cardiac output wordt verhoogd door een toename van de sympathische activiteit naar het hart, waardoor tachycardie en een toename van de contractiliteit optreedt;

• Er wordt meer bloed beschikbaar gemaakt voor de contraherende spieren, door vasoconstrictie in inactieve spieren en organen. De absolute toevoer van bloed naar deze weefsels neemt niet af, omdat de cardiac output verhoogd wordt. De relatieve toevoer van bloed naar deze weefsels wordt echter wel kleiner in vergelijking met de bloedtoevoer naar actieve spieren. In de vroege fase van inspanning neemt ook de bloedstroom naar de huid af, maar later neemt deze bloedstroom weer toe om de temperatuur constant te houden;

• In mensen wordt dit effect nog niet helemaal geaccepteerd, maar in honden treedt aan het begin van inspanning vasodilatatie in actieve spieren op. Dit gebeurt via hypothalamische neuronen die op preganglionaire sympathische neuronen in het ruggenmerg eindigen. Deze route slaat de cardiovasculaire centra in de medulla over.

De vroege reactie op inspanning lijkt op de ‘fight-or-flight’-respons. De verhoogde alertheid bij het vooruitzicht van inspanning kan alle delen van de vroege lichamelijke reactie op inspanning veroorzaken.

Een aantal reflexen werkt ook mee bij de cardiovasculaire reactie op inspanning:

• Oefening-drukreflex: in de contraherende spieren worden rekreceptoren die spierspanning voelen en chemoreceptoren geactiveerd. Deze receptoren geven via kleine, dun gemyeliniseerde en ongemyeliniseerde vezels signalen af naar het ruggenmerg. Vanuit het ruggenmerg gaan deze signalen verder naar de cardiovasculaire controlecentra in de medulla. Hierdoor wordt het sympathische effect in stand gehouden;

• Arteriële baroreceptorreflexen: tijdens inspanning wordt de gevoeligheid van de arteriële baroreflex verlaagd, zodat deze alleen gaat vuren bij een veel hogere bloeddruk dan normaal. Hierdoor wordt de hartfrequentie niet verlaagd door de verhoogde druk wegens de verhoogde cardiac output en de vasoconstrictie in de niet-actieve weefsels;

• De bloedstroom naar actieve spieren wordt verhoogd, omdat lokaal uitgescheiden metabolieten de weerstandsvaten verwijden en de in rust niet-actieve bloedvaten openen. Dit mechanisme heft de werking van de vasoconstictie door de noradrenaline op;

• Door de spierpomp neemt de veneuze return toe (zoals eerder besproken);

• Wanneer de sympathische zenuwen minder noradrenaline afgeven, geven cellen in de buurt van arteriolen hun intracellulaire histaminevoorraad af. Hierdoor ontspannen de arteriolen en de sfincters voor de haarvaten zich. Dit zorgt voor een toename van de bloeddruk in de spierhaarvaten, waardoor meer vloeistof buiten de vaten kan treden;

• Tijdens zware inspanning wordt de cardiac output verhoogd en treedt vasodilatatie op in de bloedvaten van de actieve spieren door de werking van adrenaline. De bijnier stimuleert bij zware inspanning namelijk de afgifte van adrenaline, die via de β₁-adrenoceptoren de neurale effecten op het hart verhoogt en via β₂-adrenoceptoren de bloedvaten verwijdt;

• Bij langere inspanning neemt de lichaamstemperatuur toe door een verhoogd metabolisme in de spieren. Hierdoor worden temperatuurgevoelige cellen in de hypothalamus geactiveerd. Deze cellen signaleren naar de medulla om de sympathische vasoconstrictoractiviteit op de bloedvaten naar de huid te remmen. Hierdoor neemt de bloedstroom naar de huid toe. De hypothalamus activeert ook de zweetklieren, waardoor meer zweet geproduceerd wordt. Ook treedt hierdoor een indirecte vasodilatatie op in de bloedvaten naar de huid. Kininevorming kan hierbij een rol spelen. De neuronen die gestimuleerd worden, geven mogelijk ook neurotransmitters af die direct vasodilatatie in de bloedvaten van de huid veroorzaken.

4. Bloeding

Wanneer iemand veel bloed verliest uit een ader, neemt de hoeveelheid bloed in de bloedvaten af, waardoor het centrale bloedvolume afneemt, waardoor de veneuze return, de ventriculaire vulling, het slagvolume, de cardiac output en dus de MAP afnemen. Wanneer iemand veel bloed verliest uit een slagader, neemt de MAP niet af totdat de cardiac output afneemt wegens een tekort aan veneuze return. Wanneer iemand veel bloed verliest wegens het knappen van een aneurysma van de aorta, daalt de MAP onmiddellijk. Grote bloedingen (met een bloedverlies van meer dan 30% van het totale bloedvolume) veroorzaken hypovolemische shock. Dit is een staat van perifeer falen van de circulatie, gekarakteriseerd door inadequate perfusie van de perifere weefsels. Hierbij daalt de systolische bloeddruk meestal onder de 90 mmHg en de diastolische bloeddruk onder de 70 mmHg. De eerste signalen van shock kunnen een versmalling van de polsdruk en een flauwvalgevoel bij zitten of staan zijn. Wanneer iemand in hypovolemische shock is, heeft deze persoon een koude en klamme huid en een snelle en zwakke pols. De urineproductie daalt sterk.

Hoewel de bloeddruk in sommige gevallen irreversibel daalt, kan hij vaak weer herstellen. In het ideale geval kan het lichaam het bloedvolume weer herstellen via twee mechanismen:

1. Het herstellen van de cardiac output en het verhogen van de perifere weerstand;

2. Het herstellen van het intravasculaire volume via uitwisseling via haarvaten en vochtbehoud.

Een aantal cardiovasculaire reflexen werkt samen om de MAP te herstellen. Deze reflexen werken allemaal met behulp van stimulatie van sympathische neuronen. Deze sympathische respons zorgt ervoor dat de bijnier adrenaline en noradrenaline afgeeft. De bijnier doet dit ongeveer in verhouding tot de ernst van het bloedverlies.

• Bij een afname van de bloeddruk gaan de hogedrukbaroreceptoren minder vuren. Hierdoor wordt de sympathische aansturing van het hart verhoogd en de parasympathische verlaagd. Dit leidt tot een verhoogde hartfrequentie en contractiekracht;

• Doordat bij een bloeding het totale bloedvolume afneemt, worden de lagedrukbaroreceptoren minder actief. Hierdoor wordt de sympathische activiteit verhoogd, zodat vasoconstrictie optreedt. Dit treedt met name op in de nieren, zodat de urineproductie verlaagd wordt. De lagedruk-baroreceptoren hebben ook verschillende effecten op de hartfrequentie. De rekreceptoren in de atria zetten de hypothalamus aan om meer AVP te produceren, waardoor de nieren minder vloeistof uitscheiden. Tijdens shock heeft AVP ook een belangrijk effect als vasoconstrictor, waardoor de perifere vaatweerstand behouden blijft. Een verminderde rek van de atria verlaagt ook het niveau van circulerend atrium natriuretisch peptide, waardoor de nieren minder zouten en water uitscheiden;

• Bij een daling van de bloeddruk neemt de perfusie van de aorta en de a. carotis af. Hierdoor is de hoeveelheid zuurstof bij de glomuscellen verminderd, waardoor de afferenten van de chemoreceptoren meer gaan vuren. De toegenomen ontladingen van de chemoreceptoren zorgen voor een toename van de activiteit van de sympathische vasoconstrictorvezels en dit leidt ook tot veranderingen van de ademhaling. Hierdoor wordt indirect de hartfrequentie verhoogd;

• Bij ernstige hypotensie krijgen de hersenen niet voldoende bloed. Hierdoor wordt depO₂ en de pH in de extracellulaire vloeistof van de hersenen lager en neemt de pCO₂ toe. Deze zuurvergiftiging leidt tot een zeer sterke stimulatie van de sympathische output via een stimulatie van de centrale chemoreceptoren op de medulla.

De combinatie van deze vier reflexen heeft een aantal gevolgen, dat bij 10 tot 20% bloedverlies voldoende is om de bloeddruk ongeveer normaal te houden, hoewel de cardiac output verminderd is. Het verlies van bloedvolume wordt door deze reflexen echter niet verbeterd. De effecten van de reflexen zijn:

• Effecten op het hart: door de toename van sympathische activiteit neemt de hartfrequentie toe. Dit is ongeveer in verhouding tot de hoeveelheid verloren bloed, zodat dit als maat voor de ernst van het bloedverlies gebruikt kan worden en door de toename van de sympathische activatie neemt de contractiliteit van het hart ook toe, maar dit geeft alleen een toename in het slagvolume als de veneuze return verhoogd wordt;

• Effecten op de arteriolen: door de sympathische activiteit treedt vasoconstrictie op van de bloedvaten naar de extremiteiten, huid, skeletspieren en buikorganen. In het begin is de precapillaire vasoconstrictie het sterkst, waardoor de bloeddruk in de capillairen daalt en transcapillaire vulling optreedt en de bloedstroom naar de nieren daalt snel na een bloeding. Dankzij autoregulatie door de nieren wordt de bloedstroom echter snel weer hersteld. Wanneer de bloeddruk laag blijft of blijft dalen, overwint de sympathische activiteit uiteindelijk de autoregulatie door de nieren en daalt de bloedstroom naar de nieren. De bloedstroom naar de nieren daalt sterker dan de cardiac output en hierdoor treedt bij ernstig bloedverlies vaak acuut nierfalen op. Bij shock kan iemand geen geconcentreerde urine meer produceren, omdat de hypertonische interstitiale vloeistof vanuit de niermedulla naar de niercortex stroomt. Dit gebeurt omdat de bloedstroom naar de niermedulla minder afneemt dan die naar de cortex van de nier en de bloedstroom naar het hart en naar de hersenen daalt in eerste instantie na een bloeding, maar autoregulatie herstelt de bloedstroom grotendeels;

• Effecten op de venen: de daling van het bloedvolume bij een bloeding treedt vooral op in de vaten met een grote capaciteit, met name de vaten die het centrale bloedvolume bevatten. Deze vaten zijn zeer gevoelig voor sympathische stimulatie, waardoor sterke vasoconstrictie optreedt, deze vaten zijn minder gevoelig voor lokale metabolieten, waardoor minder vasodilatatie optreedt. Hierdoor wordt de capaciteit en uitrekbaarheid van de grote aderen verminderd en de centrale veneuze druk hersteld. Sympathische veneuze constrictie verhoogt de postcapillaire weerstand;

• Effecten op circulerende vasoactieve agonisten: sympathische stimulatie van de bijnier zorgt voor een verhoging de circulerende hoeveelheid adrenaline en sympathische stimulatie van de granulaire cellen in de nier zorgt voor een verhoging van de afgifte van renine en hierdoor een verhoging van het plasmaniveau van angiotensine II. Tijdens shock door een bloeding, stijgt de concentratie angiotensine II zo sterk dat het vasoconstrictie veroorzaakt en de activatie van de sympathicus zorgt voor een stimulatie van de zweetklieren. Hierdoor wordt iemand klam.

Het lichaam probeert ook het verlies aan bloedvolume weer aan te vullen via een aantal mechanismen. Het belangrijkste mechanisme om het bloedvolume aan te vullen is de verplaatsing van vloeistof vanuit het interstitium naar het bloedplasma. Naast het water stromen elektrolyten en eiwitten het bloed in. De afname van de concentratie hemoglobine in de vaten is dus groter dan de afname van de concentratie plasmaeiwitten. De transcapillaire vulling bestaat uit twee delen:

1. Vloeistof stroomt vanuit het interstitium naar het bloedplasma. Meteen na een bloeding daalt de bloeddruk. Hierdoor daalt ook de capillaire hydrostatische druk. De Starlingkrachten geven dan een grote verplaatsing van vloeistof met kleine elektrolyten vanuit het interstitium de bloedbaan in. Bij het optreden van de compensatoire effecten na het bloedverlies stijgt de totale perifere weerstand. Hierdoor wordt de bloeddruk gedeeltelijk hersteld. De precapillaire weerstand stijgt echter sterker dan de postcapillaire weerstand en hierdoor blijft de capillaire hydrostatische druk relatief laag. Hierdoor blijft vloeistof de vaten in stromen. Omdat water zonder eiwitten de bloedvaten instroomt, worden de Starlingkrachten veranderd. In het begin neemt de vloeistof in het interstitium af, hierdoor daalt de hydrostatische druk in het interstitium. Hierdoor worden de plasmaeiwitten verdund en daalt de colloïdosmotische druk in de capillairen. Door het verwijderen van vloeistof zonder eiwitten, stijgt de colloïdosmotische waarde van het interstitium. Hierdoor neemt de transcapillaire vulling af en stopt deze uiteindelijk;

2. Vervolgens komen plasmaeiwitten in het bloed. Waarschijnlijk komen deze de bloedbaan binnen via fenestraties van de capillairen van het mesenterium en de lever. Ook stimuleert bloedverlies de synthese van albumine door de lever door een vermindering van de concentratie plasmaeiwitten. Water vanuit intracellulaire compartimenten vervangt het water uit het interstitium. Het is nog niet helemaal duidelijk hoe dit deel van het proces verloopt. Waarschijnlijk is de osmolariteit van het interstitium verhoogd, mede doordat ischemische weefsels de producten van proteolyse, glycolyse en lipolyse afgeven aan het interstitium. Interstitiale hyperosmolariteit kan dus de osmotische kracht leveren waardoor water vanuit de cellen naar het interstitium verplaatst;

Door een vermindering van de slagaderlijke onderdruk en een verminderde bloedstroom naar de nieren vermindert de filtratiesnelheid van de glomerus, waardoor de uitscheiding van water en zouten naar de urine vermindert. De reactie van de nier op bloedverlies is om de excretie van water en zouten te verminderen. Hierdoor blijft meer extracellulaire vloeistof over. Er wordt alleen water bespaard, de nier voegt geen water toe aan de extracellulaire vloeistof. Er zijn vier mechanismen waardoor een vermindering van het circulerende bloedvolume de retentie van Na⁺ en dus water door de nieren stimuleert:

1. De vermindering van het effectieve circulerende vocht activeert de renine-angiotensine-cascade, waardoor de afgifte van aldosteron verhoogd wordt. Hierdoor wordt de reabsorptie van zout en water door het distale nefron verhoogd;

2. De toename van de sympathische activiteit stimuleert de Na⁺-retentie door de hemodynamica van de nier te veranderen, de renine-afgifte te verrijken en de reabsorptie van Na⁺ door de tubuluscellen te stimuleren;

3. De afgifte van AVP vermindert de excretie van water;

4. De afname van het circulerende vocht remt de afgifte van atrium natriuretisch peptide en stimuleert dus Na⁺-retentie door de nier;

Bij een bloeding treedt hyperosmolariteit van het bloed op, waardoor dorstosmoreceptoren gestimuleerd worden. Ook stimuleren het verminderde circulerende volume en de afgenomen bloeddruk dorst. Wanneer de dorst gelest wordt, krijgt het lichaam meer materialen om het verloren bloed te vervangen. Soms kan een lichaam niet meer herstellen van een hemorragische shock. In dat geval verslechtert de bloeddruk en perfusie van perifere weefsels steeds meer. Zelfs wanneer het verloren bloedvolume aangevuld wordt, kan de shock niet hersteld worden.

Hemorragische shock wordt onherstelbaar wanneer meerdere delen van de respons falen:

• Wanneer de hemorragische hypotensie langer duurt, daalt de perifere weerstand naar de waarden van voor de bloeding. Dit wordt veroorzaakt door vermindering van de invloed van de sympathicus door vermindering van de gevoeligheid van de vasculaire adrenoceptoren of uitputting van neurotransmitters in de zenuwuiteinden dichtbij de bloedvaten, tegenwerking van de vasoconstrictieve stimuli door metabolieten en andere vasodilaterende stoffen die worden uitgescheiden door ischemische weefsels, daling van de hoeveelheid circulerend AVP, misschien wegens uitputting van de voorraad of wegens een afname van het effect van de lagedrukbaroreceptorreflex op de hypothalamische neuronen. Bij toediening van AVP stijgt de bloeddruk;

• De perifere weerstand van de vaten daalt eerst bij de precapillaire sfincters, daarna bij de precapillaire weerstandsvaten, vervolgens bij de postcapillaire weerstandsvaten en de opslagvaten. Wanneer de precapillaire constrictierespons verdwenen is en de postcapillaire respons nog gedeeltelijk aanwezig is, stijgt de midcapillaire druk. Hierdoor gaat vloeistof uit de capillairen, hoewel het bloedvolume nog niet hersteld is;

• Het hart verzwakt ook na een tijd van shock en uiteindelijk gaat een hypovolemische shock over in een cardiogene shock. Het tekortschieten van het hart ontstaat door acidose, waardoor de concentratie Ca²⁺ in het myocard vermindert, waardoor de contractiliteit afneemt, in zeer ernstige gevallen een subendocardiale bloeding en necrose van de hartspier, cardiotoxische shockfactoren die worden afgegeven door een aantal organen, welke een negatief effect op het hart hebben, matige ischemie stimuleert de cardiovasculaire controlecentra in de hersenen, maar ernstige ischemie vermindert de neurale activiteit. Hierdoor neemt de sympathische output af. Een progressieve vermindering van catecholamines laat de omstandigheden verder verslechteren.

Microscopie en anatomie van het myocard

Het weefsel van het myocard is anders dan gewoon spierweefsel. Belangrijke elementen die met een lichtmicroscoop kunnen worden onderscheiden zijn de nuclei, de lijnen van de vezels, de glanslijnen en de vele mitochondria (zie hiernaast een afbeelding van hartweefsel onder de lichtmicroscoop). In het hartweefsel liggen Purkinjecellen die samen de bundel van His vormen. Deze cellen zorgen voor de signaaltransductie binnen het hart.

Het hele circulatoire systeem is opgebouwd uit een basisstructuur van drie onderdelen:

• Endotheel

• Spierlaag (tunica media)

• Bindweefsellaag (tunica adventitia).

De thoraxholte bestaat uit de longen waartussen het mediastinum gelegen is. Het mediastinum is een holte die alle organen uit de thorax bevat op de longen na. Omdat het bindweefsel los is en de longen elastisch zijn kan het mediastinum bewegen en kan het volume en de druk in de thoraxholte geregeld worden. Het mediastinum kan verdeeld worden in een superior en een inferior deel. Het gedeelte boven de verbinding tussen T4 en T5 wordt het mediastinum superior genoemd. Het gedeelte onder deze verbinding tot aan het diafragma is het mediastinum inferior. Het hart ligt enigszins gedraaid in het medistinum waardoor de rechterkant naar voren komt te liggen. Het hart is gelegen in het midden van het mediastinum. Het pericardium (hartzakje) is een vezelachtig sereus membraan dat om het hart en het begin van de grote vaten gelegen is. Het pericardium bestaat uit twee lagen: het fibreuze en het sereuze pericardium. Het sereuze pericardium bestaat uit een viscerale en een pariëtale laag. Tussen deze twee lagen bevindt zich de pericardholte, deze is gevuld met een laagje vocht waardoor het hart kan bewegen en kan kloppen in een wrijvingvrije omgeving.

Contractie myocard

Het hart is zowel een zuig- als drukpomp, die bloed voortdrijft door de pulmonaire en systemische circuits. Vanuit de rechterharthelft gaat het bloed naar de longen, vanuit de linkerharthelft naar de periferie. Het hart heeft de vorm van een omgevallen piramide met een apex anterior-inferior gelegen en een posterior gelegen basis. Elke zijde heeft een ontvangende ruimte (atrium) en een zuiging-compressie-expulsieruimte (ventrikel). De ventrikels worden gescheiden door een septum, waar nog een overblijfsel van het foetale foramen ovale, de fossa ovale, in te zien is. De vier ruimtes van het hart worden gescheiden door kleppen: de valvae tricuspidalis, bicuspidalis (mitralis), tussen het rechteratrium en rechterventrikel respectievelijk het linkeratrium en het linkerventrikel; de valvae pulmonalis en aortae tussen het rechterventrikel en de arteria pulmonalis respectievelijk het linkerventrikel en  de aorta. Deze kleppen spelen een rol in de richting van de bloedstroom, welke gebaseerd is op drukverschillen.

De wand bestaan uit  endotheel (endocardium), een spierlaag (myocardium) en een buitenste laag (epicardium of viscerale laag van het pericardum). Het myocardium van de atria en ventrikels wordt door bindweefsel aan het fibreuze skelet van het hart verbonden. Het fibreuze skelet bestaat uit vier fibreuze ringen, twee trigones en de membranen van het septum. Slechts gespecialiseerd spierweefsel bedoeld voor doorgifte van impulsen van atria naar ventrikels kan door dit fibreuze skelet heen. Het skelet zorgt voor integriteit van de orifices en biedt een bindingsplaats voor de cuspi van de valvae.

De coronaire arteriën vullen zich tijdens de diastole als resultaat van de “aortic recoil”. De arteria coronaria dextra en arteria coronaria circumflex (komt uit de linkerkransslagader) voorzien de atria van bloed. De RCA (right coronary artery) onderhoudt de SA- en AV-knoop, het buitenste myocard van het rechterventrikel, de facies diafragmatica van het linkerventrikel en het achterste deel van de IVS (septum). De arteria coronaria sinistra (LCA, left coronary artery) voorziet het voorste tweederde van de IVS, het voorste deel van de wand van het rechterventrikel en het buitenste deel van het linker-ventrikel (uitgezonderd de facies diafragmatica) van bloed. Veneuze afvoer van bijna al het bloed verschiet via de sinus coronarius, die vlak naast de vena cava inferior uitmondt in het rechteratrium.

Stimulatie (en dus regulatie) van contractie van de hartspier gebeurt via gespecialiseerde intrinsieke knopen: de SA-knoop en de AV-knoop. Occlusie van een coronaire arterie, met dood van het hartweefsel tot gevolg, kan de geleidingsbanen voor het hartritme (geïnitieerd en doorgegeven via de knopen) verstoren. Hierdoor kan het nodig zijn een pacemaker te plaatsen, die het hartritme reguleert. Het autonome zenuwstelsel heeft veel invloed op het hart en haar coronaire arteriën. Sympathische stimulatie heeft vasodilatatie van de coronaire arterien tot gevolg. Parasympathische stimulatie heeft logischerwijs vasoconstrictie tot gevolg.

Het geleidingssysteem van het hart genereert en brengt impulsen over, waardoor de gecoördineerde contracties van het hart ontstaan. Het geleidingssysteem bestaat uit nodaal weefsel dat de hartslag initieert en contracties coördineert. De impulsen worden doorgeven aan het hartspierweefsel waardoor er contractie plaatsvindt. De sinusknoop is anterolateraal gelegen bij de inmonding van de vena cava superior in de wand van het rechteratrium. De sinusknoop bestaat uit een collectie van nodaal weefsel, gespecialiseerde hartspiervezels en geassocieerd bindweefsel. Deze knoop is de pacemaker van het hart. De AV-knoop ligt in het gebied van het tussenschot tussen beide atria, net boven de overgang naar de ventrikels. Deze bestaat uit een kleinere hoeveelheid nodaal weefsel. Het signaal dat wordt gegenereerd door de SA-knoop (sinusknoop) passeert de wanden van het rechteratrium en wordt doorgegeven door de hartspiercellen waardoor het uiteindelijk aankomt in de AV-knoop. Door de AV-bundel wordt het signaal doorgegeven aan de ventrikels. De AV-bundel splitst in een rechter- en een linkerbundel. Vervolgens vertakken deze bundels weer tot Purkinjevezels. Sympatische stimulatie verhoogt de slagfrequentie, parasympatische stimulatie verlaagt de slagfrequentie.

Anatomie van het myocard

Het rechteratrium ontvangt bloed uit de vena cava superior, vena cava inferior en de coronaire sinus. De achterwand van het atrium, waar de vaten in uit komen, is glad.  De voorwand is ruw en bestaat uit bundels spieren. Het ruwe en gladde gedeelte worden extern van elkaar gescheiden door de sulcus terminalis en intern door de crista terminalis. Het interatriele septum scheidt het rechteratrium van het linkeratrium en bevat een ovale inkeping, de fossa ovalis, dat een overblijfsel is van het foramen ovale. Het rechterventrikel bevat een onregelmatige wand die bestaat uit spieruitsteeksels (trabeculae carneae) en een gladde wand. De crista supraventricularis scheidt de ruwe van de gladde wand. Het rechterventrikel ontvangt bloed via de valva tricuspidalis. Deze klep bestaat uit drie klepslippen die zijn bevestigd aan chordae tendineae, welke voortkomen uit papillairspiertjes (m. papillaris anterior, posterior en septalis). Het rechterventrikel wordt van het linkerventrikel gescheiden door het septum interventricularis. Het septum bestaat uit een dik gespierd deel en een dun membraanachtig deel. Voor het linkeratrium en linkerventrikel geldt ongeveer hetzelfde. Het linkeratrium heeft een groter glad gedeelte en een kleiner ruw gedeelte in vergelijking met het rechteratrium. Ook is het linkeratrium gespierder. Het linkeratrium heeft de mitralisklep waardoor het zuurstofrijk bloed door kan geven aan het linkerventrikel. De wanden van het linkerventrikel zijn twee tot drie keer zo dik als de wanden van het rechterventrikel. Bovendien bevat het linkerventrikel maar twee papillairspieren die langer zijn dan die in het rechter-ventrikel. De mitralisklep (valva bicuspidalis) bestaat ook uit twee klepslippen. Het linker ventrikel heeft tenslotte een aortaklep, waar zuurstofrijk bloed doorheen gepompt kan worden richting de rest van het lichaam.

Vascularisatie van myocard

Het hart wordt van bloed voorzien door de kransslagaders. Het bloed wordt afgevoerd door hartaders. De bloedvaten van het hart worden geïnnerveerd door zowel het sympathisch als het parasympathische zenuwstelsel. De kransslagaders zijn de eerste aftakkingen van de aorta. De kransslagaders voorzien het myocardium en epicardium. De linker- en rechterkransslagaders komen uit de corresponderende sinus aortae bij het proximale deel van de aorta ascendens. Deze slagaders voorzien zowel de atria als de ventrikels. Zuurstofarm bloed van het hart wordt vooral afgevoerd door aders die uitkomen op de sinus coronarius en voor een klein deel door aftakkingen van aders die uitkomen in het rechteratrium.
 

Farmacologie van het myocard

Het sympathisch zenuwstelsel

De sympathicus van het autonome zenuwstelsel staat in voor de “actiestand” van het lichaam. Efferente vezels bereiken via het ruggenmerg de paravertebrale grensstreng (aaneenrijging van sympathische ganglia net naast de wervelkolom). In de ganglia vindt overschakeling van preganglionaire neuronen (uit het ruggenmerg) naar postganglionaire neuronen plaats. Postganglionaire neuronen hebben contact met het doelorgaan. Sommige preganglionaire neuronen lopen zonder overschakeling naar het doelorgaan (zoals de bijnier) of worden pas overgeschakeld in het doelorgaan. Preganglionisch is acetylcholine de neurotransmitter, postganglionisch wordt noradrenaline uitgescheiden in de synapsspleet. Acetylcholine in het bijniermerg (deze wordt immers alleen preganglionisch geïnnerveerd) zorgt voor de secretie van het hormoon adrenaline, welke zich via het bloed door het lichaam verspreidt. Het postganglion maakt met meerdere synapsen contact met meerdere cellen van het doelorgaan.

Noradrenaline wordt gesynthetiseerd uit tyrosine (aminozuur). Het wordt opgeslagen in blaasjes in de synapsen van postganglionaire neuronen. Wanneer het synaps elektrisch geprikkeld wordt, wordt noradrenaline in de synapsspleet afgegeven. Hier kan het adrenerge receptoren activeren, die zowel op het postsynaptisch als presynaptisch membraan aanwezig zijn. Prikkeling van de presynaptische α₂-receptoren leidt tot  feedbackremming. Dit is een mechanisme waarbij de vrijmaking van noradrenaline wordt geremd. Een deel van het noradrenaline wordt door speciale transportmechanismen heropgenomen en opgeslagen in blaasjes. Een deel van het opgenomen noradrenaline wordt door COMT en MAO geïnactiveerd.  Hierdoor wordt de noradrenalinespiegel in de synapsspleet snel gereguleerd. Het type receptor waaraan noradrenaline of adrenaline bindt is bepalend voor het biologische effect. In gladde spiercellen zorgt activatie van de α₁- en α2-adrenoreceptoren voor vasoconstrictie. Bij stimulatie van de β₂-adrenoreceptoren ontstaat er vasodilatatie en bronchodilatatie. In de hartspier heeft stimulatie van de β₁-receptor verhoging van alle hartfuncties (frequentie, contractiekracht en prikkelgeleiding) tot gevolg. Mimetica van deze receptor kunnen dan ook ingezet worden bij een acute hartspierzwakte. Na langer gebruik van agonisten worden de receptoren uitgeschakeld door endocytose. Deze processen beschermen de cel tegen overstimulering, maar hierdoor remmen zij ook de werking van farmaca op langere termijn. Door verhoging van de dosis kan dit effect maar tijdelijk worden tegengegaan. Adrenaline is non-selectief. Het is werkzaam met eenzelfde affiniteit op alle α- en β-adrenoceptoren. Hierdoor is adrenaline niet toepasbaar voor een doelgerichte beïnvloeding van receptoren. Orale toediening is niet wenselijk voor adrenaline daar het slecht geabsorbeerd wordt en hevige presystemische eliminatie ondergaat. Het catecholamine noradrenaline is wel selectiever voor de α-adrenoceptoren.

Om de sympathicus te beïnvloeden zijn er sympathicomimetica gemaakt. Door een bepaalde chemische structuur met interactiegroepen kunnen deze farmaca specifiek voor een bepaalde receptor worden gemaakt. Er bestaan directe vormen, agonisten van adrenoceptoren, en indirecte vormen, die de vrijmaking van noradrenaline uit opslagblaasjes stimuleren. Een verhoogde concentratie noradrenaline in de synapsspleet versterkt de prikkeling van adrenoceptoren. Concentratieverhoging van noradrenaline kan als volgt tot stand worden gebracht:

1. Stimulatie van de neuronale afgifte van noradrenaline (indirecte sympathicomimetica);

2. Remming van de afbraak van noradrenaline (MAO-remmers en COMT-remmers);

3. Het remmen van de heropname van noradrenaline.

Helaas is de werking van indirecte sympathicomimetica gering en snel afnemend (tachyfylaxie). Indirecte sypathicomimetica wekken een gevoel van welzijn en euforie op, onderdrukken de honger en fysieke uitputting en werken verslavend. Hierdoor vallen deze middelen onder de Opiumwet.

α-adrenoceptoragonisten en -antagonisten

Adrenaline en noradrenaline binden aan α-receptoren en zorgen zo voor vasoconstrictie.

Clonodine is een lipofiele α₂-agonist die de bloedhersenbarrière kan passeren. In de hersenstam reguleert deze de ontvangen signalen van de baroreceptoren, zodat bij een hoge bloeddruk de parasympathicus sterkt wordt geactiveerd. Door activering van presynaptische α₂-receptoren wordt de vrijmaking van noradrenaline verminderd (feedbackremming). Zo kan clonodine de bloeddruk en hartfrequentie verlagen. Het wordt dan ook toegepast als anti-hypertensivum.

α-agonisten die niet goed toepasbaar zijn voor het CZS kunnen lokaal als vasoconstrictor worden gebruikt. Wanneer een α-antagonist de receptor blokkeert, kan noradrenaline geen effect meer uitoefenen. Dit is nuttig bij een hoge bloeddruk. Eerdere α- ympathicolytica blokkeren niet alleen de werking van noradrenaline aan postsynaptische α₁- adrenoceptoren, maar ook aan de presynaptische α₂- adrenoceptoren. Ze werken dus aspecifiek. De concentratie van noradrenaline in de synapsspleet wordt waargenomen door de α-receptoren. Blokkade van deze receptoren heeft logischerwijs een ongereguleerde noradrenalineconcentratie in de synapsspleet tot gevolg, een ongehinderde lozing.

• Selectieve α₁- sympathicolytica (α₁-blokkers) blokkeren alleen α₁-adrenoceptoren. Ze werken vasoconstrictie tegen.

• β-blokkers, oftewel β-sympathicolytica, werken als antagonist van noradrenaline en adrenaline op β-adrenoceptoren. Ze zijn volledig β-specifiek en hebben dus geen affiniteit met de α- adrenoceptoren.

• β-sympathicolytica blokkeren de β₁-receptoren op de hartspier, waardoor sympathische werking verminderd wordt. Daling in de zuurstofbehoefte, verlaging van de hartslagfrequentie, een verminderde contractiliteit en verlaging van de bloeddruk zijn hierdoor het gevolg van een behandeling met β-sympathicolytica. Dit is wenselijk bij o.a. angina pectoris.

Vaatdilatatoren

Wanneer het celmembraan van hartspiercellen en gladde spiercellen elektrisch geprikkeld wordt, leidt dit tot verschillende ionstromingen, waaronder die van calciumionen. Calciumantagonisten werken de instroom van Ca²⁺ in de cellen tegen, maar beïnvloeden andere ionstromen nauwelijks. Calcium is essentieel voor prikkelgeleiding en contractie van hartspiercellen en gladde spiervezels in de vaten.

Calciumantagonisten zorgen voor:

• Een vertraagde prikkelgeleiding in de SA- en AV-knoop;

• Zowel coronaire als systemische vasodilatatie (hypotensie als gevolg);

• (soms) een negatief inotroop effect.

Op grond van hun chemische structuur zijn verschillende typen calciumantagonisten te onderscheiden, te weten de dihydropyridinederivaten, en verapamil en andere katamfifiele calciumantagonisten.

Remmers van het RAA-systeem

Door middel van het renine-angiotyensine-aldosteronsysteem kan het lichaam de natriumresorptie in de nieren (en daarmee ook automatisch de waterheropname) regelen. Dit systeem heeft daarom ook invloed op de bloeddruk. Renine wordt normaal afgegeven door de nierglomeruli bij daling van de perfusiedruk en bij activering van β₁-glomerulaire receptoren door de sympathicus.

Het renine angio-tyensinemechanisme werkt als volgt:

• Renine katalyseert de afsplitsing van angiotensine I uit angiotensinogeen;

• Het longenzym ACE in de capillairen zet angiotensine I om in angiotensine II;

• Angiotensine II stimuleert de afgifte van aldosteron in de adrenerge klieren (cortex nieren); angiotensine II werkt zelf ook als directe vasoconstrictor in venen en arteriën;

• Aldosteron stimuleert de nier tot resorptie van natrium uit de tubulus, het stimuleert de cellen van de distale “convoluted” tubules om de resorptie van natrium te versnellen, door de optredende concentratiegradiënt van natrium, en dus een stijging van de osmotische waarde van het bloed, zal water meediffunderen, het bloedvolume stijgt, waarmee de bloeddruk automatisch ook verhoogt.

ACE-remmers (captopril, enalapril, enz.) bezetten het actieve centrum van het ACE-enzym. Dit remt de splitsing van angiotensine I uit angiotensinogeen. Hierdoor wordt resorptie van natrium en water in de nieren tegengegaan, waardoor de bloeddruk daalt. Indicaties bij ACE-remmers zijn hypertensie en chronisch hartspierinsufficiëntie (hartfalen). Bij hartspierinsufficiëntie zorgen ACE-remmers voor een stijging van het pompvermogen. Dit effect wordt bereikt doordat de bloeddrukdaling zorgt voor een daling van de perifere weerstand. Hierdoor neemt ook de uitstroomweerstand van het hart af. Ongewenste bijwerkingen zijn een te grote daling van de bloeddruk en een droge prikkelhoest. Sartanen bezetten de AT₁-receptor op het hart en de bloedvaten. Dit is de bindingsplaats voor angiotensine II. Deze antagonisten aan de angitensine-II-receptoren worden om dezelfde redenen als ACE-remmers voorgeschreven. Een renineremmer is een laatste behandelingsmogelijkheid binnen het RAA-systeem. Het wordt eveneens toegepast voor hypertensie. Helaas is de biologische beschikbaarheid laag en is de halfwaardetijd 40 uur.

Beïnvloeden van het hart met farmaca

De pompfunctie van het hart hangt af van het zo genaamde “positieve trap”-verschijnsel (met snellere hartslag neemt de contractie kracht toe) en de wet van Starling (het slagvolume wordt gereguleerd door de mate van diastolische vulling). De sympathicus (adrenaline en noradrenaline) bevordert de contractiekracht en verhoogt de hartfrequentie en de prikkelbaarheid. De parasympaticus (acetylcholine) verlaagt de frequentie door remming van de SA-knoop. Van deze mogelijkheden van het autonome zenuwstelsel wordt ook farmacotherapeutisch gebruik gemaakt. De toestand van de bloedsomloop is bepalend voor de hartwerking. Niet alleen inspanning of rust maar ook de gemiddelde bloeddruk is van belang.

De volgende farmaca hebben direct invloed op de hartspiercellen:

• Calciumantagonisten (calciumkanalen): afname kracht en frequentie;

• Hartglycosiden (Na⁺-K⁺-ATPasen): toename kracht;

• Anti-arrhythmica van het lokaalanesthethische type (natriumkanalen): tegen ritmestoornissen, afname kracht en frequentie;

• Ivabradine (sinusknoop): afname frequentie;

• Parasympathicomimetica: afname frequentie;

• β-sympathicomimetica: toename kracht en frequentie;

• Fosfodiesteraseremmers: toename kracht en frequentie.

Elektromechanische koppeling is wanneer een depolarisatie van het plasmamembraan ten gevolge van calciuminflux (elektrisch) een contractie (mechanisch) tot gevolg heeft. Depolarisatie heeft snelle stijging van de calciumconcentratie tot gevolg, waardoor contractie tot stand komt. Hoe meer calcium er vrij komt, hoe krachtiger de contractie. Verslapping van de hartspier is het gevolg van repolarisatie van het plasmamembraan en dus het terugkeren van het rustmembraanpotentaal. Hierbij  daalt de calcium concentratie van het cytosol weer, waardoor de relaxatie volgt..

Vanuit de pacemakercellen op de sinusknoop wordt de elektrische impuls voor een contractie gegenereerd. Deze breidt zich uit over het weefsel van de atria, vervolgens naar de AV-knoop en eindigt op het prikkelgeleidingsysteem van de ventrikels. Wanneer de hartslag onregelmatig is, kan dit de pompfunctie van het hart verminderen. Bij sinusbradycardie (impulsfrequentie te laag) kunnen parasympathicolytica ingezet worden. Sympathicomimetica werken ook positief chonotroop, maar zij maken andere myocardcellen ook extra prikkelbaar. Een intraveneuze toediening met adrenaline (plus hartmassage) kan een stilstaand hart weer op gang helpen. Sinustachycardie kan worden opgelost met o.a. β-blokkers (remmen sympathicus) en ivabradine (specifieke HCN-kanaal remmer). Boezemfladderen of -fibrilleren kan worden behandeld met verapamil of hartglycosiden. Deze farmaca remmen de impulsgeleiding van de AV-knoop, zodat de ventrikels minder geprikkeld worden. Ten gevolge van het fibrilleren of fladderen kan in het atrium een thrombus ontstaan doordat bloed achterblijft in de auricula atrii. Losraking van deze thrombus kan gevaarlijk zijn (verstopping gevolgd door infarct). Daarom wordt altijd behandeld met antistollingsmedicatie. Als anti-arrhythmicum wordt een enkele maal een lokaal anesthatisch type dat het natriumkanaal blokkeert toegepast. Hierdoor kan de snelle depolarisatie niet plaatsvinden en wordt de afgifte van actiepotentialen geremd. Het middel is helaas niet specifiek genoeg omdat ook andere ionkanalen (die van kalium- en calciumionen) worden beïnvloed en ook natriumkanalen in andere weefsels worden geblokkeerd (o.a. zenuwweefsel en hersencellen).

Bij een bepaalde mate van elektrische prikkeling van de hartspiercel ontstaat een actiepotentiaal. Tijdens de snelle depolarisatie stroomt Na⁺ de cel in. Aansluitend volgt verdere depolarisatie door instroom van Ca²⁺ en deels nog door instroom van Na⁺. Deze fase is zichtbaar als de plateau van de actiepotentiaal. Door kaliumuitstroom repolariseert het membraan en herstelt de rustpotentiaal zich. De natriumkanaalblokkerende anti-arrhythmica zorgen voor een membraanstabilisatie: de neiging van natriumkanalen om te open na een elektrische prikkeling vermindert. Hierdoor kan de depolarisatiesnelheid dalen, de depolarisatie uitblijven of de refractaire periode verlengd worden. Valse prikkeluitbreiding en fibrilleren wordt hierdoor tegengegaan. Deze farmaca blokkeren de natriumkanalen. Door de geringe specificiteit worden echter ook calciumkanalen en kaliumkanalen geblokkeerd. Hierdoor wordt niet alleen de snelle depolarisatiefase beïnvloed, maar ook het AP-plateau en de repolarisatie. Deze klasse III anti-arrhythmica hebben een geringer effect op de depolarisatie van de hartcellen. Wel is een beduidend langere actiepotentiaal waargenomen, omdat de repolarisatie wordt geremd. Vanwege de geringe therapeutische breedte worden anti-arrhythmica alleen gebruikt bij ritmestoornissen die de pompfunctie van het hart verstoren of als er andere complicaties dreigen. Alle anti-arrhythmica bezitten de eigenschap om antiritmogeen te werken.

Farmaca voor epilepsie

Bij bijna alle farmaca tegen epilepsie komen bijwerkingen voor. Belangrijke bijwerkingen die vrijwel altijd voorkomen zijn: sedatie, concentratievermindering en verlies van spierkracht.