Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Inhoudsopgave

Week 7: Fysiologie en ontregeling van stofwisseling II

Hoorcolleges

Hoorcollege 1: Regulatie metabole routes door hormonen

Hoorcollege 2: Glucose homeostase, hyper- en hypoglyceamie

Hoorcollege 4: Ondervoeding bij chronische zieken

Hoorcollege 5: Exogeen en endogeen lipidetransport

Hoorcollege 6: Ondervoeding wereldwijd

Hoorcollege 7: Regulatie lichaamsgewicht

Vaardigheidsonderwijs

VO 1: glucose homeostase, 5 fase beschrijving

VO 2: regulatieprincipes van metabole routes

VO 3: Variatie in de bloedsuikerspiegel

Zelfstudieopdrachten

ZO 1: Effect dieet op lipidentransport

ZO 2: Ontregeling en contra-regulatiemechanismen

ZO 3: Protein energy malnutrition (PEM)

ZO 4: Energiebeheer bij extreme inspanning

Hoorcollege 1: Regulatie metabole routes door hormonen

Receptoren voor smaak uit de neus en mond voor en voor darmhormonen in het duodenum werken nauw samen. Dit is niet zo gek als je weet dat je reuk en smaak en het duodenum allemaal ontstaan zijn uit de oerdarm. Achterin je neus zit een tweede reukorgaan: het vomeronasale orgaan. Dit beïnvloedt dingen omtrent het paringsgedrag.

Mensen leven langer bij calorische restrictie, ook de lucht van voedsel moet dan uitgeschakeld worden. Door de reukreceptor Or83b werden fruitvliegjes veel ouder.

Om de samenwerking tussen tong en duodenum voor smaak aan te tonen werden knock-out muizen gemaakt. Ze hadden wel voedselreceptoren op de tong: Alpha gustducine.

De muizen proefden wel zoet, maar hadden er niet het darmhormoon. Als gevolg hadden ze een dramatische afname van reactie op de smaak van zoetstof. Darmhormonen bepalen of je iets zoet vindt, dit komt omdat het GLP-1 (afkomstig uit de darm) niet stijgt. Het gevolg is hyperglicaemie, het uitblijven van eerste fase, daarna overshoot. Dat lijkt op type II suiker.

De resistentie van bepaalde weefsels voor insuline zorgt dat zoogdieren hun levensstijl kunnen volhouden. Het zegt iets over hoeveel insuline je nodig hebt om een bepaalde hoeveelheid suiker uit je bloed weg te werken. Als de tijd tussen maaltijden groot is moet je resistent tegen insuline worden, om de lange tijd van katabolisme te overleven. Je moet moet andere woorden alles opslaan wat je binnenkrijgt.

Normaal gesproken wordt een lekkere hamburger van de McDonald's als volgt opgeslagen:

witte vetcellen: Ffa proteines

lever (kwantitatief verreweg het meest): glycogeen en ffa proteines

spier: ffa, proteines

De lever is insulinegevoelig; de 'poort naar de lever' heeft de normale afmeting. Insuline vindt het makkelijk om de suiker uit je bloed te duwen.

Indien de lever insulineresistent wordt, wordt het voedsel heel anders opgeslagen. Alles passeert dan de lever (al wordt er wel iets als vet opgeslagen) en wordt in de spieren en het vetweefsel als vet opgeslagen.

Slow wave sleep is noodzakelijk om oud te worden. Mensen met slaaplatentie groter dan 30 minuten worden minder oud. GHRH heeft er mee te maken. Dit is aangetoond met de volgende opzet: Studenten werden aan acht uur slaap blootgesteld. Elke keer werd slow wave sleep onderbroken. De totale slaapduur was hetzelfde. De rem slaap bleef ook hetzelfde. Na 3 nachten werd een intraveneuze glucosetolerantie test gedaan. De insulinegevoeligheid halveerde. Ze hadden in een keer de stofwisseling van 60+ers.

Hongerhormoonstijgingen stijgingen zorgen dat je meer eten. Geacyleerd ghreline (GA), de actieve vorm van het eiwit bevat een vetgroep. AG zorgt voor GH-secretie en is orexigeen en diabetogeen. 80% ongeacyleerd: als dat geacyleerde gedeacyleerd wordt, reageert het niet met de receptor die we kennen, het doet dus het tegenovergestelde.

Er is een experiment uitgevoerd waarbij men mensen vier dagen liet vasten. Het groeihormoon ging omhoog. Het groeihormoon werd geremd met receptorblokker. De mensen werd ghreline geven. Men bekeek de suikerspiegels. Ze ontwikkelden hyperinsulinemie en hyperglycemie na 4 dagen. Hetzelfde maagdarmhormoon deed bij jonge mensen niets, door het groeihormoon. Bij het ouder worden word je ernstig insuline resistent omdat je groeihormoon lager is.

Tachtig procent van het ghreline is ongeacyleerd. Gezonde vrijwilligers met klein beetje suikerziekte werd 's avonds een infuus met UAG aangeboden. Ze kregen een standard breakfast meal. In aanwezigheid van uag zijn die bloedsuikers veel lager. Ghreline is niet alleen het honger systeem, maar het gen kent verschillende producten. UAG is een middel om ghreline te remmen. Type twee suikerpatiënten en te dikke mensen hebben te veel ghreline.

Een koolhydraat arm dieet werkt goed doordat het lichaam vetten gaat omzetten in ketonen.

Deze zijn echter moeilijk te volgen vanwege onder andere de NPY cannabis opioid receptor. Deze is betrokken bij de suikerverslaving van de westerse wereld.

Hoorcollege 2: Glucose homeostase, hyper- en hypoglyceamie

De hersenen gebruiken 80 mg glucose per minuut, de spieren 25 mg glucose per minuut en de eytrocyten, vetweefsel en nieren gebruiken samen ook 25 mg glucose per minuut.

De glucoseconcentratie in het bloed moet zo constant mogelijk zijn voor de hersenen.

Postprandiaal: als je heel veel glucose met de maaltijd binnenkrijgt, wordt glucose heel snel uit de circulatie gehaald, zodat er geen postprandiale hyperglykemie optreedt.

Post-absorptief speelt zich af meer dan 4-8 uur na de maaltijd, waarin 130 ng glucose/min de circulatie in en uit gaat.

De glucosebalans wordt gereguleerd door een netwerk van hormonen, neurale en metabole signalen:

• Insuline: centrale en overheersende rol

• Glucagon, (nor)adrenaline, cortisol, groeihormoon: minder belangrijk onder normale fysiologische omstandigheden, maar wel in respons op hypoglycemie en stress

N

a een nacht vasten heb je glucose door omzetting van alanine, lactaat en glycerol.

De vijf fasen in handhaving van de glucosespiegel tijdens vasten:

In fase II: glycogeenafbraak > gluconeogenese

In fase III: gluconeogenese > glycogeenafbraak

De som van glycogeenafbraak en gluconeogenese is constant, want de hersenen hebben een constante hoeveelheid glucose nodig.

Hoe langer je vast, hoe meer de snelheid van de gluconeogenese afneemt, want de hersenen gaan na lange tijd vasten over op ketonlichaamverbruik om eiwit te sparen. De gluconeogenese vindt namelijk plaats met behulp van aminozuren die vrijkomen door eiwitafbraak in de spieren. Na 40 dagen vasten wordt 80% van de energie voor de hersenen door ketonlichamen geleverd.

Belangrijkste insuline effecten:

Gevoede toestand:

• Lipolyse en proteolyse dalen

• Glycogenolyse en gluconeogenese dalen

• Omzetten substraten in glycogeen, eiwit en TG stijgen

(energie wordt opgeslagen

Gevaste toestand:

• Gluconeogenese en glycogenolyse stijgen

• Perifere glucose opname en verbruik stijgt

• Lipolyse en proteolyse stijgen

(voorzien in alternatieve energiebronnen en gluconeogene substraten)

Glucose-6- fosfatase is nodig voor de laatste stap in de omzetting van glycogeen naar glucose. Zonder dit enzym kan glucosevorming uit glycogeen niet plaatsvinden.

Een normaal nuchtere glucosespiegel is minder dan 6, boven de 7.8 spreek je van diabetes mellitus.

Wanneer na 2 uur orale inname glucose de glucose in bloed minder dan 7.7 is heb je normale tolerantie, boven de 11 diabetes mellitus.

Oorzaken hyperglykemie:

• Type I diabetes mellitus: juveniele DM, hierbij is er een absolute insulinedeficiëntie, er wordt geen insuline gemaakt.

• Type II diabetes mellitus: ouderdomsdiabetes, komt door vetzucht echter op steeds jongere leeftijd voor. Hierbij is de insulinespiegel normaal, maar werkt insuline niet (relatieve insulinedeficiëntie) De organen zijn insulineresistent.

Bij diabetes type 2 moet je letten op het glucose gehalte in het bloed, behandeling van samenhangende condities als obesitas en hypertensie en heel belangrijk is het screenen op de complicaties van DM.

Door een te laag insulinegehalte in het bloed, begint de lever al eerder aan gluconeogenese (de lever denkt dat het een vastenperiode is), ook wordt de lipolyse gestimuleerd. De FFA in het bloed zijn verhoogd. Bij DM type 2 patienten is er meer hyperglycemie, DM type I patienten hebben meer ketose. DM patiënten krijgen op den duur oogklachten, nierproblemen en neurale problemen, waarschijnlijk door te hoge glucosespiegels, glucose is namelijk erg reactief en kan dus allerlei eiwitfuncties verstoren. Je kan hierbij glucose en ketonlichamen in de urine meten bij onbehandelde diabetes mellitus. Je kunt hyperglycemie diagnosticeren door gegluceerd Hb te meten, groter dan 5% is te hoog.

Oorzaken hypoglycemie:

- Primair t.g.v. verstoord perifeer verbruik van glucose:

> Hyperinsulinisme

* Insulinoma, teveel spuiten van insuline (type 1 DM), sulfonylurea therapie, gastrectomy (post-prandiaal (=na de maaltijd))

- Primair t.g.v verstoorde glucosevorming:

> Hormoondeficiënties

* Bijnierinsufficiëntie, glucagondefiëntie, etc.

- Aangeboren enzymdefecten

> Glucose-6-Pase en andere types glycogenose, pyruvaatcarboxylase, fructose-1,6-bisfosfatase,

- Leverafwijkingen

> Cirrose, hepatitis

- Type I diabetes mellitus: absolute insuline deficiëntie

- Type II diabetes mellitus: relatieve insuline deficiëntie. Het niet voor elkaar krijgen van insuline om met normale concentratie normale effecten te bereiken.

Bij nadering van de hypoglycemische drempel treden er ‘contraregulerende hormoon responsen’ in werking. Voorbeelden:

• Glucagon

Glycogenolyse en gluconeogenese stijgen (lever)

• Adrenaline

Glycogenolyse, gluconeogenese en lipolyse stijgen

Perifere glucose opname en verbruik dalen

• Cortisol

Gluconeogenese en proteolyse stijgen

Symptomen bij hypoglycemie zijn honger, verschijnselen van adrenaline (zweten, nerveus, slaap), duizelig, verward, zwak voelen, verlies van controle van spieren, seizures en coma.

Bij DM II vindt je minder ketonlichaamvorming, maar een hyperosmolaritiet en hyperglycermie. Bij DM I vindt je juist veel ketonlichamen, minder hyperosmolariteit en hyperglycemie.

Metabole noodsituaties bij diabetes mellitus:

• Ketoacidose

• hyperglykemie, waardoor je teveel glucose uitplast en daardoor teveel water meeneemt => uitdroging

• Hyperosmolariteit

Bij ketoacidose zie je een diepe en snelle ademhaling, buikpijn, braken, hartritme-stoornissen, dorst, polyurie en dehydratie.

Lange termijn factoren spelen zich voornamelijk af in insuline onafhankelijke cellen, als cellen in de vaatwand en neurologische cellen. Door een verhoogd intracellulair glucose, bindt glucose aan eiwitten in de cel, waardoor er advanced glycosylation end-products ontstaan (AGEs). Hierdoor krijg je verlies van eiwitfunctie en worden de cellen aangetast.

In de cel ontstaat veel sorbitol uit glucose, geïndiceerd door zuurstofradicalen. Hierdoor raakt het intracellulaire metabolisme gestoord.

CAMP in een cel geeft een signaal van hongergevoel.

De glycogenese wordt geactiveerd doordat insuline aan zijn receptor bindt en zo via de glycogeensynthase te defosfolyeren (en dus glycogeenvorming). De remming berust op de fosfolyering van dit enzym, doordat glucagon en adrenaline op receptoren op de cel gaan zitten.

Glycolyse vindt plaats via allosterie. Hierdoor wordt richting van het proces bepaald door 1 stof, wat snelle reacties geeft. Het enzym is fructose 2.6-P, wat onder invloed van PFK glycolyse geeft, en onder invloed van FBP gluconeogenese.

Bij gluconeogenese is er sprake van inductie. Door meer glucagon en cortisol te maken gaat het PEPCK omhoog

AcetylCoA heeft een positief effect op PK, wat leidt tot gluconeogenese.

Lipogenese vindt plaats bij verhoogd insuline, waarbij PDH en acetyl-CoA carboxylase sleutelenzymen zijn. Deze worden aangezet door insuline, waardoor triacylglycerol wordt gevormd.

Samenvatting:

• Insuline is anti-diabetogeen; glucagon, adrenaline, cortisol diabetogeen.

• Hypoglycemie en hyperglycemie als gevolg van gestoorde hormoonbalans.

• Hypoglycemie is acuut gevaarlijk.

• Hyperglycemie heeft korte-termijn gevaren (dehydratie) en lange-termijn gevaren (eiwitglycatie, oxidatieve stress).

• Diabetes mellitus type 1 en 2 is gevolg van absoluut resp. relatief insuline tekort.

• Anti-diabetogene en diabetogene hormonen reguleren metabole paden reciprook:

• Direct, door (de)fosforylering en inductie van sleutelenzymen, of door recrutering van transporteiwitten

• Indirect, door allostere beïnvloeding van sleutelenzymen, of door verandering substraat aanbod.

Dit voorkomt het tegelijkertijd actief zijn van tegengestelde metabole paden.

Apo E2E2

Lipid verlagende middelen;

• statines → remt cholesterolsynthese (in lever)

• fibraten → stimuleert vldl lipolyse

• galzuurbindende harsen → verhoogt galzoutexcretie

• ezetimibe → remt receptor

• niacin/nicotinic acid → onderdrukt vldl productie

bijwerkingen statines en fibraten:

• transaminitis

• myositis/rhabdomyolyse, interactie → grapefruitsap, ciclosporine, erythromycine

• teratogeen

• spierpijn, hoofdpijn + moeheid

Hoorcollege 4: Ondervoeding bij chronische zieken

Bij chronische ondervoeding is er sprake van protein-energy malnutrition (PEM). Dit uit zich in verminderde groei in lengte en gewicht, te lage vet en spiermassa, minder actief, mentale apathie, vertraagde mentale en psychomotore ontwikkeling, meer vatbaarheid voor infecties en vitaminedeficiënties. PEM komt voornamelijk voor in ontwikkelingslanden: onderconsumptie van calorieën en eiwitten (tekort of slechte kwaliteit voeding) en is belangrijkste vorm van ondervoeding  bolle buik. Er zijn 2 vormen van PEM: Marasmus en Kwashiorkor.

Bij Marasmus is er een absoluut voedseltekort en patiënt heeft dan ook enorme honger. Ze zijn extreem dun en zwak, hebben ernstige obstipatie, dunne droge huid, overtollige huidplooien, uitvallend dun haar en last van bradycardie, hypotensie en hypotermie. Serum albumine is normaal, lichaam breekt weefsels af voor energievoorziening. Normaalwaarde is 30-55 bij volwassen persoon.

Bij Kwashiorkor is er een onvoldoende eiwitinname bij voldoende voedsel. Er is dan ook spieratrofie, maar gewicht en lengte zijn normaal tot verhoogd. Patiënten hebben een droge dunne schilferige huid, hyperkeratose en hyperpigmentatie. Ook zie je een uitgezette buik met gedilateerde darmlissen. Hun haar is droog, dof, gehypopigmenteerd en er is sprake van hepatomegaly. Verlaging serum albumine <15

Ziekte gerelateerde ondervoeding: onbedoeld gewichtsverlies > 10% in laatste 6 maanden of > 5% in laatste maand. En bij BMI < 18,5.

Risicofactoren voor ondervoeding: chronische ziekte/chirurgische complicatie, spierzwakte, ernstige gewrichtsproblemen (met je hand geen voedsel naar je mond kunnen brengen), slikproblemen, polyfarmacie (door vele medicatie: braken) en psychosociale problemen: drugs, alleenstaand, alcoholisme. Als iemand zich uithongert en alleen water drinkt, overleeft hij 60-70dagen. Na een aantal dagen vermindert de eiwitsynthese en volledige adaptatie (eiwitafbraak waarbij ketonlichamen als brandstof voor hersenen dienen) na 2-3 weken, anders binnen maand dood.

Vitaminedeficiënties zijn met name bij deze vitaminen aanwezig: de vetoplosbare vitamines (ADEK) en de vitaminen B1, B2, B3, B6, B12 en C.

Oorzaken van ondervoeding zijn erg divers. Ze zijn uitlopend van pulmonaalproblemen, tractus digestivus problemen, nierproblemen en psychische problemen.

Oorzaken van ondervoeding bij chronisch zieken zijn onvoldoende intake, anorexie, moeheid, verlies, malabsorptie en toegenomen behoefte.

Pitting oedeem kan komen door een hypoalbinemie, hartfalen, leverfalen, nierfalen en lymfebaan obstructie. Hypoalbinemie kan worden veroorzaakt door ondervoeding.

Het algemene beleid bij een chronische patiënt met PEM is:

• Bepalen van verlies c.q malabsorptie

• Bepalen behoefte

• Bepalen van tekorten ( deze uitslag duurt echter weken)

Er is echter spoed bij een vitamine B1 deficiëntie ( lees alcoholisten). Bij verdenking hierop gelijk vitamine B1 geven, dat kan verder toch geen kwaad. Dit alles ter preventie van Wernicke-Korsakoff syndroom. Dit geeft een fulminante levensbedreigende lactaatacidose. Daarnaast kan het beloop nog erger worden, zodat er irreversibele hersenschade optreedt (Wernicke’s encephalopathy), wat zich klinisch uit in verwardheid, loopstoornis, nystagmus en paralyse van de oogspieren. Indien dit niet spoedig wordt behandeld, leidt dit tot verslechtering, coma en zelfs de dood.

Bij chronische patiënten met PEM moet je het onderliggend lijden behandelen. Alleen bij grote uitzondering geef je parenterale of intraveneuze voeding. Zoek altijd naar een mogelijkheid voor enterale voeding. Met enterale voeding hou je organen van onder andere de tractus digestivus in stand. Wanneer je dit niet doet, kan je atrofie krijgen, wat leidt tot minder hormoon secretie, minder darm absorptie en secretie, verminderde perfusie van de darm en translocatie van bacteriën. Het gehele immuunsysteem gaat ook minder functioneren wanneer een patiënt geen enterale voeding krijgt.

Onder enterale voeding wordt verstaan al het voedsel gegeven door de darm, dus per os maar ook via een sonde die in de maag of darm ligt.

Hoorcollege 5: Exogeen en endogeen lipidetransport

Het lichaam komt op drie manieren aan cholesterol:

-Uit de voeding

-De novo synthese

-Extrahepatisch weefsel

Cholesterol samenvatting:

-Het zit met name in dierlijke producten zoals eidooier e.d.

-Aangeraden intake van max 300mg/dag.

-ongeveer 50% geabsorbeerd

-excretie 1gr per dag vnl. gal.

-Het meeste cholesterol is eigen synthese.

Glyceriden zijn de belangrijkste brandstof lichaam. Cholesterol en triglyceriden zijn niet wateroplosbaar. Daarom worden ze vervoerd via lipoproteinen. Elke lipoproteinesoort heeft zijn eigen apolipoproteines:

Exogene pathway.

Voedsel bevat cholesterol en triglyceride. In het darmepitheel worden chylomicronen gevormd. Dan haalt het LPL het vet uit de chylomicronen. Er ontstaat een chylomicronremnant (een heel atherogeen deeltje). De LDLlike receptor in de lever neemt het deeltje vervolgens weer op.

Eigenschappen chylomicronen en remnants:

-T1/2 is 10 min

-Apo B48 Receptorbinding

-Apo CII LPL activator

-Apo E remnant receptorbinding

Endogene pathway.

Vanuit de lever gaat VLDL naar de andere organen. De lever maakt het VLDL aan. Triglyceride wordt uit het VLDL getankt. Zo ontstaat IDL. Via hepatisch lipase wordt LDL gemaakt. Dit wordt weer opgenomen via LDLreceptor in de lever en andere weefsels. Wanneer je pech hebt gebeurd dit in de vaatwand, met atheroom tot gevolg.

VLDL eigenschappen:

-Apo B-100 receptorbinding

-Apo CII LPL activator

-Apo E remnant receptorbinding

-T1/2 -2 u

Eigenschappen IDL:

Triglyceride transport en voorloper van LDL

-Apo B100: receptorbinding

-Apo E: Receptorbinding

-T1/2- enkele minuten

LDL wordt gemaakt vanuit het IDL door hepatisch lipase.Ze zijn vooral voor cholesterol transport 78% lipiden daarvan 58% cholesterol. De kleine zijn vooral atherogeen.

-Apo B100 voor receptorbinding

-T1/2- 3 dagen.

Aan LDL zit Apo B100. Dit apo zit niet willekeurig aan het leveroppervlak. ApoB bindt aan LDLreceptor. Normaal gesproken wordt de LDL receptor ervanaf gehaald. Dan weer oppervlakte lever. Het LDL kan afgebroken worden in een lysosoom en verder worden gebruikt. Normaal wordt de receptor gerecycled. PCSK9 reguleert de surface expressie van hepatische LDL-receptoren. Als dat in het blaasje zit, wordt de receptor niet hergebruikt. Er zijn medicijnen die in essentie een antilichaam tegen PCSK9 zijn, deze verlagen dus het serumcholesterol.

Het hele LDL-receptorgen is bekend. Er zijn aandoeningen met mutaties hieraan (familiaire hypercholesterolemie). Dat betekent dat je LDL niet goed kunt opnemen en het in het bloed blijft. Je hebt 50% kans om het over te geven. 1 op de 500 mensen hebben het in de westerse wereld. De ziekte wordt ook nog eens verergerd doordat je, omdat je cholesterol niet kunt opnemen, nog meer cholesterol gaat aanmaken.

Statines.

In de Cholesterol synthese is de stap van HMG-CoA reductase de snelheidsbepalende stap. Lovastatine onderdrukt het enzym. De lever maakt receptoren aan om de cholesterolhonger te stillen. Bij mensen met familiaire hypercholesterolemie werkt het ook. Een bijwerking is dat ubiquinone niet wordt aangemaakt. Dit is een enzym dat gebruikt wordt in de mitochondrieen om energie op te wekken. Gewoon een pil met Q10 erbij geven werkt helaas niet.

HDL heeft een hele andere pathway en functie. Het wordt aangemaakt in de lever. Eerst is het een soort donut. Dan wordt het een bolletje. Via de endotheelcellen, meer bepaald de receptoren ABCA1 en ABCG1 wordt cholesterol opgenomen in HDL deeltjes. Via LCAT wordt het cholesterol omgezet naar cholesterolester. Klein HDL is gunstiger, want het kan nog meer opnemen (het wordt groter door cholesterolesters). Uit het LDL worden triglyceriden geruild. Vanuit HDL gaat dus een bepaalde hoeveelheid cholesterol naar LDL. De uitwisseling via CETP is niet heel gunstig. Het cholesterol kan namelijk weer rond gaan cirkelen.

Studies leveren geen effect op

Eigenschappen HDL:

-Reverse cholesterol transport

-Anti oxidatief anti inflammatoir ainhibitie adhesie moleculen

-Apo AI:activator LCAT en AII: Activator hepatische lipase.

-T1/2 - 4-6 dagen.

Eigenschappen Lipoproteine (a):

Meest mysterieuze deeltje:

-Variant LDL

-ApoB, hier ligt het Apo (a) omheen.

-De staart lijkt op plasminogeen, met verschillende kringels. Een korte staart is ongunstig. Het is erg atherogeen en de concentratie is genetisch bepaald.

Hoorcollege 6: Ondervoeding wereldwijd

Geen leerstof!

Hoorcollege 7: Regulatie lichaamsgewicht

De calorie-intake neemt met het ouder worden af, maar ook de lichamelijke activiteit wordt minder, hierdoor nemen ouderen in gewicht toe.

Als je een pond aankomt, heb je 3500 extra cal extra ingenomen.

Je lichaam heeft altijd een setpoint. Wanneer je van het setpoint afwijkt, zal je lichaam erop reageren qua energie intake en energieverbruik.

Je lichaam probeert dus altijd hetzelfde te blijven, ook al is deze te dun of te dik.

Bij het toenemen van het gewicht, treedt er dus een resetting van het controle-mechanisme op naar een hoger niveau. Echter blijft het percentage calorieverbruik op gebied van basaalmetabolisme, thermisch effect voedsel en lichamelijke activiteit gelijk.

BMR wordt bepaald door de hoeveelheid spiermassa.

Lean body mass is vetvrije massa -/- de botmassa.

Bij een obese persoon is de lean body mass ook verhoogd.

Leptine is een hormoon wat uitsluitend door vetweefsel wordt gemaakt. Leptine gaat via het bloed naar de hersenen, wordt door de bloed/ hersenbarrière opgenomen en komt in het centrum van de hypothalamus terecht. Hier zegt het tegen het lichaam: meer vet verbranden en minder eten.

Starvation: weinig vetmassa  laag leptine  verhoogde eetlust. Door tekort aan energie doet het lichaam heel zuinig met zijn energie  het verbruik daalt  stress: meer bijnierhormoon  minder productie van geslachts- en schildklierhormoon. Turnsters hebben een laag vetpercentage en daardoor amenorrhoe.

Lipostat is de energie-thermostaat van het lichaam. Het zou kunnen dat deze energiethermostaat niet goed werkt bij obese personen. Bij obesitas staat dan het setpoint iets te hoog afgesteld. Als gevolg hiervan treedt er een kleine positieve verschuiving in de energiebalans op wat uiteindelijk resulteert in een overmatige vetopslag.

Als je veel gegeten hebt:

• vetgehalte stijgt

• leptine stijgt

• geen stress

• schildklierhormoon stijgt

• hoge insulinespiegels

Door hoog leptine en insuline  negatieve invloed op anabole centra en positieve invloed op katabole centra.

Obese mensen hebben veel vetweefsel en daardoor een hoog leptinegehalte in het bloed. Je zou dan denken dat ze dan verminderde eetlust zouden krijgen en dat het energieverbruik stijgt. Bij obese mensen is het echter vaak zo dat er een defect is waarbij de leptinereceptor disfunctioneert. Hierdoor is er onvoldoende remming van de voedselopname en stimulering van het energieverbruik en worden de mensen dikker. Het regulatiemechanisme van het lichaam wordt gereset waardoor de huidige situatie als normaal wordt bevonden, het setpoint verandert dus.

Als je 10% gewicht verliest, daalt je lichaam al zo ontzettend in energieverbruik (meer dan 10%), dat nog verder afvallen heel erg moeilijk is.

Als de energieopname gedurende enige tijd groter is (geweest) dan het totale energieverbruik, leidt dit onvermijdelijk tot opslag van vet in het lichaam en dus tot gewichtsstijging.

Criteria effectiviteit obesitastherapie: behandeling is succesvol als deze:

• een verdere gewichtstoename voorkomt

• een gewichtsafname induceert van min. 5-10% van het lichaamsgewicht voor de

• behandeling

• het bereikte gewichtsverlies consolideert

Er zijn vier therapeutische opties voor obesitas:

• Dieet. Met een dieet kan je in een jaar 3 tot 10 kg afvallen. Er is echter uit onderzoeken gebleken dat mensen die met een dieet afvallen uiteindelijk weer op hun ouder gewicht terugkomen.

• Beweging, minder effectief dan dieet. Door te gaan bewegen kan je namelijk 4 kg in een jaar afvallen.

• Medicijnen

• Chirurgie, restrictieve procedures of malabsorptieve procedures.

Medicijnen kunnen op vier manieren werken:

1. remmers van de energie-inname (onderdrukken de eetlust)

2. stimulatie van het energieverbruik

3. Stimulatie van het vetmetabolisme

4. Reductie van de opname van vet uit eten

Orlistat remt de lipase uit de pancreas. Hierdoor wordt 30% minder opgenomen en in de faeces uitgescheden. Na 2 jaar is er een evenwicht bereikt, maar als je stopt met de medicatie, neemt je gewicht weer toe. Het setpoint wordt door medicatie dus niet gereset.

Het beste werkt nog altijd chirurgie door een maagband (restrictief) te plaatsen of een stuk maag en dunne darm de verwijderen, zodat de resterende maag en darm aan elkaar wordt gezet (malabsorptie). De tweede optie geeft betere resultaten.

Vanaf een BMI van 35 voer je een operatie uit, boven de 27 geef je medicatie en boven 25 een dieet en beweging.

Verklaringen voor de obesitas-epidemie zijn andere leefomstandigheden (meer eten, minder actief) en genen. 25-75% van obesitas wordt veroorzaakt door genen waardoor je sneller dik wordt. Mensen met die genen die vroeger normaal gewicht zouden hebben gehad, omdat men toen minder at, hadden geen last van obesitas, in tegenstelling tot nu.

VO 1: glucose homeostase, 5 fase beschrijving

5 verschillende fasen in glucose homeostase (volgen elkaar op tijdens een periode van langdurig vasten:

• Fase I: gevoed

• Door consumptie van koolhydraten is de insulinespiegel hoog en worden de glycogeenvoorraaden aangevuld. De insuline afhankelijke glucosetransporters in spier- en vetcellen zijn actief, door de hoge glucosespiegel zijn de hersenen verzekerd van brandstof.

• Fase II: begin vaste periode

• Voor de handhaving van de glucosespiegel wordt glucose uit het leverglycogeen gemobiliseerd.

• Fase III: vasten gedurende 1 etmaal

• Leverglycogeen raakt op, gluconeogenese wordt gestart. Onder invloed van cortisol worden er aminozuren (vooral alanine) gemobliseerd vanuit de spieren die als substraat dienen voor gluconeogenese.

• Fase IV: 2 dagen tot +/- 3 weken vasten

• Ten dele worden vetzuren omgezet in ketonlichamen in de lever, die door alle organen inclusief de hersenen als energiebron worden gebruikt. Hierdoor daalt de behoefte aan gluconeogense en wordt spiereiwit gespaard.

• Fase V: langer dan 3 – 4 weken vasten

• De meeste organen bijna geheel onafhankelijk van glucose verbranding.

Lichaamscellen hebben voortdurend energie en bouwstenen nodig om hun functie uit te kunnen voeren onder alle omstandigheden. Deze bouwstenen worden verkregen uit voedsel. Bij meer voedselopname dan nodig wordt dit voedsel opgeslagen als energievoorziening voor later, meestal in het vetweefsel. Obesitas is een veelvoorkomend probleem bij een overconsumptie van voedsel, er kan echter ook sprake zijn van onderconsumptie. In deze verschillende condities zijn er verschillende fluxen of metabole routes die in het ene geval leiden tot opslag en in het andere geval tot mobilisatie van reserves. Niet alle weefsels gebruiken dezelfde brandstof, het soort brandstof is eveneens afhankelijk van de situatie. De hersenen zijn erg kieskeurig en daarom moeten andere weefsels tijdens vasten een ander substraat gebruiken. In de verdeling van de verschillende substraten voor de verschillende organen speelt de lever een centrale rol. De lever zelf gebruikt voornamelijk vetzuren uit vetweefsel in plaats van glucose. De hersenen gebruiken dus voornamelijk glucose, dit komt eerst uit leverglycogeen en daarna uit glycogeen in de spieren. Om te voorkomen dat de spieren volledig worden afgebroken na lange tijd vasten, produceert de lever uit vetzuren ketonlichamen. Ketonlichamen kunnen wel door de hersenen gebruikt worden als (alternatief) substraat.

Fase I: Gevoed:

De lever speelt een centrale rol in de verdeling van de voedingsmiddelen. Koolhydraten worden afgebroken tot glucose en worden vervolgens opgeslagen als glycogeen. Eiwitten worden in de darm afgebroken tot oligo-, tri- en dipeptides en uiteindelijk in vrije aminozuren. Aminozuren kunnen dienen voor eiwitsynthese, synthese van andere componenten (zoals nucleotides, catecholamines, neurotransmitters) en het energiemetabolisme. Als de voeding voldoende energie bevat (in de vorm van koolhydraten en vetten) worden alleen die aminozuren als energiebron aangewend die niet kunnen worden gebruikt voor de opbouw van lichaamseiwitten. Als de voeding echter onvoldoende energie bevat, worden ook aminozuren gebruikt als energiebron. Vetten worden opgenomen in chylomicronen en vervolgens opgeslagen in vetweefsel.

Insuline stimuleert de opslag van glucose en dit gebeurt in de lever, spierweefsel en vetweefsel. De cori-cyclus vindt niet plaats in de gevoede toestand omdat er voldoende glucose aanwezig is.

Fase II: begin van de gevaste periode

Het hormoon glucagon is het meest belangrijke hormoon in de aansturing in deze fase. Dit hormoon komt uit de alfacellen in de endocriene pancreas. Deze fase komt voor in de nacht, en eventueel een paar uur na de maaltijd (als er niets tussendoor is gegeten). De belangrijkste verschillen met de gevoede periode zijn dat de darmen geen glucose meer opnemen (want er is geen aanbod), de voorraden in de spieren en in vetweefsel nog niet worden aangesproken en de voorraden in de lever (leverglycogeen) worden opgemaakt. In de rode bloedcellen en hersenen is er geen verschil. Er is in zijn geheel geen aanvoer van nieuw glycogeen. De hoeveelheid ATP in de diverse weefsels blijft ongeveer gelijk.

Fase III: vasten gedurende 1 etmaal:

Binnen 12-16 uur daalt de bloedsuikerspiegel tot onder de 1,7 mmol. De gluconeogenese vindt plaats in de lever en in mindere mate in de nieren. Aminozuren (vooral alanine), lactaat en glycerol worden gebruikt als substraat voor gluconeogense. Sleutelenzymen van de gluconeogense zijn: pyruvaat carboxylase, fosfoenolpyruvaat carboxykinase, fructose-1,6-difosfatase, glucose-6-fosfatase en glycogeen synthase. Hexokinase en glucokinase (die zorgen voor opslag) worden geremd in deze fase. Een baby kan niet lang vasten omdat de lever en zijn functies nog niet goed ontwikkeld zijn. Bij een baby moeten tijdens een stofwisselingsziekten waar hij/zij toch moet vasten moet naast de bloedsuikerspiegel ook de concentratie natrium en kalium regelmatig bepaald worden

Fase IV: 2 dagen tot +/- 3 weken na vasten:

Het glucoseverbruik na lang vast daalt na lang vasten omdat ketonlichamen worden gevormd. Een ketonlichaam is een chemische verbinding die het lichaam aanmaakt als vet moet worden afgebroken als gevolg van een tekort aan koolhydraten (suikers). Het nut van ketogenese is dat het glucosesparend is, en de hersenen toch voldoende energie krijgen.

Fase V: langer dan 3 – 4 weken vasten:

Bij langer vasten stijgt de hoeveelheid vetzuren omdat deze vrij worden gemaakt uit vetten. Acetoacetaat en 3-OH butyraat zijn ketonlichamen en dus stijgen deze, aminozuren dalen omdat er minder aanbod is van eiwitten. Vetzuren worden bij langer vasten gebruikt voor de bètaoxidatie in de mitochondriën zodat ATP wordt gevormd. Het ketonlichaam aceton kan niet worden omgezet in acetyl-coA en wordt daarom afgevoerd via de ademhaling en de urine.

Een man van 70kg (15 kg triaglycerol, 6 kg eiwit) kan 100 dagen overleven (300 dagen duurt het voor eiwit op is, maar na 100 dagen is het vet op). Complicaties die kunnen optreden zijn ketoacidose.

Om te bepalen hoe goed iemand vast kun je de volgende bepaling doen: hoeveelheid ketonlichamen.

Patiënten met stoornissen in de mitochondriale oxidatie van vetzuren hebben vaak een veel te lage bloedglucose bij vasten dit komt doordat ze hun vetvoorraad niet aan kunnen spreken, waardoor een energietekort kan ontstaan. Glucose producerende organen zijn: lever (is eigenlijk altijd actief), vetweefsel (in fase IV en V), spierweefsel (fase III).

Casus:

Na 24 uur vasten is het leverglycogeen niet meer belangrijk voor de regulatie van de bloedglucose, je bent voorbij fase II en gaat spierglycogeen aanspreken. Bij vasten is de stikstofbalans negatief. De buffercapaciteit is afgenomen bij de patiënt in de casus. De patiënt in de casus heeft waarschijnlijk een ketoacidose. De patiënt zal niet uitgedroogd zijn want ze neemt voldoende vocht zicht, ze doet niet aan een vochtbeperkend dieet. Bij een ketoacidose moet je wel altijd denken aan een dehydratatie, want vaak hebben patiënten met diabetes een ketoacidose. Deze patiënten hebben door het hoge glucose in hun bloed dan eventueel een osmotische dehydratatie.

VO 2: regulatieprincipes van metabole routes

Inleiding:

De hormonen insuline, glucagon, adrenaline en cortisol sturen in grote mate de snelheid en richting vanmetabole routes in het koolhydraat, eiwit- en vetmetabolisme. Deze signaalmoleculen induceren veranderingen in de activiteit en eigenschappen van sleutelenzymen van metabole routes. Veel sleutelenzymen hebben allosterische eigenschappen, dit leidt er toe dat een verandering in de concentratie van een allostere remmer of activator leidt tot onmiddellijke verandering in de activiteit van deze enzymen. De activiteit van sleutelenzymen kan veranderen door fosforylering of defosforylering. Door inductie van specifieke gen transcriptie kan de hoeveelheid enzym worden aangepast. De snelheid en richting van de andere, niet-sleutel reacties van de metabole route past zich vervolgens snel aan door veranderingen in de concentraties van hun directe substraten en producten.

Glycolyse/gluconeogenese

In de glycolyse wordt glucose via een groot aantal enzymstappen gemetaboliseerd tot pyruvaat (of lactaat). De belangrijkste functie van de glycolyse is de productie van ATP. De gluconeogenese is de omgekeerde route, waarbij glucose wordt gesynthetiseerd, onder andere uit pyruvaat. Sommige reacties zijn reversibel en anderen zijn irreversibel. Het

metabolisme wordt in het algemeen gereguleerd door deze irreversibel reacties te reguleren. De enzymen die deze irreversibele reacties katalyseren worden daarom ook wel ‘sleutelenzymen’ genoemd. Sleutelenzymen zijn enzymen in de reactiepaden bepalen in richting en snelheid, waarna de rest van de reacties volgen. Deze enzymen zijn vaak uniek voor een pathway en hierdoor kun je de metabole paden aanzetten of uitzetten. Kenmerken van sleutelenzymen zijn dat ze irreversibele reacties veroorzaken, dat ze reguleerbaar zijn en dat ze de snelheidsbepalende stap in een pathway zijn. De drie sleutelenzymen voor de glycolyse zijn: glucokinase, fosfofructokinase en pyurvaat kinase. De vier sleutelenzymen voor de gluconeogenese zijn pyruvaat carboxylase, PEP carboxykinase, fructose 1,6 bifosfatase en glucose 6 fosfatase. De sleutelenzymen katalyseren irreversibele reacties. Het is mogelijk twee tegengestelde reacties irreversibel te maken door toevoeging van ATP bij één van die reacties. Het is daarom belangrijk dat je twee tegenovergestelde reacties niet tegelijk laat plaatsvinden, omdat je dan slechts netto ATP aan het verbruiken bent, een futiele of wasteful cyclus. Bijvoorbeeld: de reactie met glucokinase kost ATP en de terugreactie levert geen ATP op, dus als je deze reacties tegelijk laat plaatsvinden heb je een futiele cyclus. De reactie met fosfoglyceraat kinase levert echter wel ATP op bij de terugweg, dus deze kun je ‘ongestraft’ vaak laten uitvoeren. Het heeft geen zin om deze reversibele evenwichtsreacties te reguleren, maar wel om de reactiesnelheid te reguleren door de sleutelenzymen te beïnvloeden.

In de glycolyse is fosfofructokinase-1 (PFK-1) het belangrijkste sleutelenzym. Als bijvoorbeeld de glucokinase reactie gestimuleerd wordt, kan het gevormde product nog de glycolyse uit en glycogeen vormen. Om de glycolyse te reguleren wordt dus PFK-1 als sleutelenzym gebruikt. PFK-1 wordt gestimuleerd door AMP, wat ontstaat bij het verbruik van ATP. Dit heeft als voordeel dat bij een energiebehoefte de glycolyse gestimuleerd wordt. Vooral in de lever is een tweede belangrijk activator het fructose 2,6 bifosfaat. Dit wordt gevormd uit fructose-6-fosfaat o.i.v. PFK-2. Dit enzym wordt gestimuleerd door insuline en geinhibeerd door glucagon en adrenaline. Behalve dat fructose 2,6 bifosfaat een allosterische activator van PFK-1 is, is het ook een allosterische remmer van fructose 1,6-bifsofatase. Dit is het enzym wat zorgt voor de omgekeerde reactie van PFK-1.

Glucagon en adrenaline zorgen na binding met een receptor altijd voor verhoging van het cAMP en hierdoor voor verhoging van PKA. PKA heeft dan verschillende functies in de cel. Insuline zorgt na binding met een receptor altijd voor verlaging van de hoeveelheid cAMP en activeert een fosfatase. In het geval van PFK-2 wordt het door PKA gefosforyleerd, waardoor het inactief wordt. Het enzym PFK-2 bestaat uit een fructose 2,6 bifosfatase functie en een fosfofructokinase functie. Na fosforyleirng wordt de bifosfatase actief en bij defosforylering de kinase functie. Dus bij een hoog insuline is er een hoog PFK-2, waardoor er veel fructose 2,6 bifsofaat is en de glycolyse activeert en de gluconeogenese inhibeert.

PFK-1 wordt geremd door ATP en H⁺. Dit houdt in dat als er voldoende ATP is, de glycolyse geinhibeerd wordt. H⁺ wordt gevormd bij de vorming van lactaat. Als de glycolyse te snel gaat voor de citroenzuurcyclus wordt er lactaat gevormd en de gevormde H⁺ geeft negatieve feedback op de glycolyse. Deze vorm van inhibitie door ATP en H⁺ vindt plaats in de spier. In de lever wordt PFK-1 geremd door citraat uit de citroenzuurcyclus.

Bij allosterie is er sprake van een evenwichtsreactie met een binding aan een enzym zonder dat er sprake is van een covalente bindingen (dus m.b.v. waterstofbruggen, vanderwaalskrachten, etc.). Door deze binding treedt er een conformatieverandering op, waardoor het enzym actief of inactief wordt. Bij fosforylering en defosforylering wordt een covalente binding gevormd of afgebroken.

Glycogenolyse/glycogenese

De glycogenese is functioneel gezien het omgekeerde van de glycogenolyse. In de glycogenese wordt glucose opgeslagen in de vorm van glycogeen, terwijl in de glycogenolyse glucose wordt vrijgemaakt uit glycogeen. Door de activiteit van de sleutelenzymen van glycogenese en glycogenolyse te reguleren wordt voorkomen dat beide processen tegelijkertijd actief zijn in de cel.

Het sleutelenzym van de glycogenese is glycogeensynthase. Het sleutelenzym van de glycogenolyse is glycogeenfosforylase. Dit enzym wordt gefosforyleerd door fosforylase kinase en dit enzym wordt weer gefosforyleerd door PKA via cAMP. Door de extra stap vindt er amplificatie van het signaal plaats: door een klein beetje glucagon wordt meer cAMP en PKA geactiveerd, daarmee nog meer fosforylase kinase geactiveerd en uiteindelijk nog meer glycogeenfosforylase. cAMP remt de fosfatase van fosforylase kinase en insuline doet het omgekeerde.

Glycogeensynthase en fosforylase mogen niet tegelijk actief zijn, omdat je dan netto UTP aan het verbruiken bent. De UDP is nodig voor de activering van glucose, zodat je het aan glycogeen kan zetten. Het werkt daarmee op dezelfde manier als CoA in de vetzuursynthese. Glycogeen synthase wordt inactief na fosforylering. De fosfaatgroep wordt eraf gehaald met fosfoproteïn fosfatase (PPP), wat geremd wordt door cAMP. De fosforylering gebeurt met de fosforylase kinase van de glycogeensynthase. Het is dus nooit mogelijk dat de glycogenolyse en de glycogenese tegelijk actief zijn. Door fosforylase kinase wordt tegelijk de glycogeenfosforylase geactiveerd en de glycogeensynthase ginactiveerd. Als deze dan via fosfatase wordt geïnactiveerd wordt de glycogeenfosforylae geïnactiveerd en de glycogeensynthase geactiveerd.

M Hers: fosforylase kinase ontbreekt. Bij inspanning si het wel mogelijk dat er energie vrijkomt, omdat door AMP via een allosterie nog fosforylase geactiveerd kan worden.

Vetzuursynthese/vetzuuroxidatie

Ook bij de vetzuursynthese en de vetzuuroxydatie is de essentie van de gecoördineerde regulatie dat deze processen niet gelijktijdig verlopen om een futiele cyclus te voorkomen. Regulatie van de activiteit van de sleutelenzymen vindt plaats door allostere factoren, door fosforylering/défosforylering en door de novo synthese van de sleutelenzymen.

Het sleutelenzym van de vetzuursynthese is het acetyl-CoA carboxylase. Dit zet acetyl-CoA om in malonyl-CoA, waarna het niet meer de CTA in kan. Door het extra gekoppelde C-atoom kunnen vetzuren aan elkaar gezet worden. In het mitochondrium wordt acetyl CoA gevormd en voor de vetzuursynthese moet dit het mitochondrium in. De vetzuuroxidatie vindt plaats in het mitochondrium. De vetzuuroxidatie en synthese heeft een uitgebreide pathway aan enzymen en het is dus een voordeel dat dit in gescheide compartimenten gebeurt: je hoeft geen sleutelenzymen te hebben om ze in één richting te laten lopen. Acetyl Co-A carboxylase wordt gedefosforyleerd door insuline (actief gemaakt) en gefosforyleerd door glucagon/adrenaline (inactief). Citraat is een allosterische activator en langketen acyl-CoA is een allosterische remmer. Op de lange termijn is er onder invloed van insuline inductie van de acetyl CoA carboxylase. Als er veel langketen acyl-CoA aanwezig is, betekent dat dat er te weinig glycerol is om triglyceriden te maken en wordt de vetzuursynthese geremd.

Acetyl CoA gaat het cytosol in met de citraatshuttle. Dit is de enige vorm van regulatie tussen oxidatie en synthese. Malonyl-CoA zorgt ervoor dat er remming is van het transport van vetzuren in het mitochondrium via de carnitine palmitoyl CoA transferase (CPT-1).

De totale vetzuuroxidatie wordt gereguleerd door aanbod van malonyl CoA en door de CPT-1. Samen met glycerol maak je van een vetzuur een triglyceride die getransporteerd wordt met VLDL.

In de gevoede toestand maak je niet veel vetzuren uit glucose. Er komen veel vetzuren uit de chylomicronen en adipocyten. Er zijn dus veel vetzuren in de lever, dus het acetyl CoA carboxylase wordt geremd. De vetzuren gebruik je dan niet voor oxidatie, maar de glucose wel.

Bespreking/ reflectie:

Door regulatie van slechts enkele sleutelenzymen, specifiek voor een metabool pad, wordt de bestemming van voedingsstoffen bepaald. Drie vormen van enzymregulatie zijn:

1. conforme verandering van het sleutelenzym

2. d.m.v. allostere factoren, dit is een snelle vorm van regulatie

3. d.m.v. fosforyleren; fosfaatgroep enzymatisch vast gezet op enzym, fosfaatgroep gaat er niet zomaar vanaf als fosfaatconcentratie of ATP concentratie verandert, dit duur langer dan allosterie. Om fosfaatgroep erop te zetten is kinase nodig, voor defosforylering fosforylase. Anabole reacties worden geremd door fosforyleren.

2. compartimentering van de desbetreffende sleutelenzymen. Hierdoor kan je bijvoorbeeld vetzuursynthese en vetzuuroxidatie apart reguleren.

3. Inductie of repressie van de synthese van het sleutelenzym (langdurig)

De activiteit van een sleutelenzym wordt ook door de substraataanbod bepaald, want deze vorm van regulatie geldt voor alle enzymen.

Stress geeft een stijging van de adrenaline spiegel. Adrenaline bindt vervolgens aan beta3-receptoren in vetweefsel. Dit geeft verhoogde intracellulaire cAMP concentratie en PKA activiteit. Het hormoongevoelig lipase wordt actief, deze stimuleert de lipolyse (in vetweefsel). Daarmee wordt het aanbod van vetzuren aan de lever gestimuleerd. Acetyl-CoA carboxylase wordt geremd, de malonyl-CoA concentratie daalt waardoor de vetzuursynthese wordt geremd. Adrenaline bind ook aan alfa-1 receptoren in de lever. Hierdoor ontstaat een verhoogde intracellulaire cAMP spiegel in de lever. Acetyl-CoA carboxylase wordt geremd. Malonyl-Coa concentratie daalt nog verder waardoor de vetzuursynthese nog verder wordt geremd. Daarnaast wordt het carnitine palmitoyl transferase ontremt, hierdoor wordt de vetzuuroxidatie gestimuleerd.

VO 3: Variatie in de bloedsuikerspiegel

(Dit is alleen deel 4.2 van het VO)

Gedurende een aantal dagen nemen mensen een overmaat aan koolhydraten in. Eerst wordt het glycogeen opgestapeld. Deze stapeling is echter beperkt want vol=vol (anders kunnen spieren niet bewegen). Daarom wordt het koolhydraatverbruik gestimuleerd, en wordt vet minder verbruikt, en zullen de mensen aankomen.

Het energieverbruik neemt toe bij deze mensen omdat het dieet geïnduceerde thermogenese toeneemt (opname en opslag) en daarnaast neemt ook de bewegingsdrang toe bij deze mensen. Dit komt door leptine, dat toeneemt met een toename van de vetmassa. Leptine zorgt voor een hongergevoel (maar dat wordt nu overruled), de bewegingsdrang neemt toe en je lichaamstemperatuur stijgt (doordat je metabolisme minder efficiënt wordt; je gaat meer warmte produceren dan ATP).

Wanneer er ook 60% meer eiwitten wordt verbruikt ben je na 9-10 dagen volledig in stikstofbalans. De eerste 2-3 dagen krijg je meer eiwitten binnen, je gaat meer eiwitten opbouwen waardoor je in een positieve stikstofbalans komt. Dit blijft alleen niet doorgaan want op een gegeven moment ga je niet meer eiwitten opbouwen.

Wanneer je 60% minder gaat eten, gaat je glucoseverbruik in de loop van de dagen omlaag en het vetverbruik stijgt. Het over verbruik de eerste dagen (meer glucoseverbruik dan glucose intake) wordt gecompenseerd door glycogeenverbruik, vervolgens zullen eiwitten worden verbrand maar uiteindelijk ga je vetzuren verbranden zodat ketonlichamen ontstaan.

2 soorten diëten: vetarm dieet (caloriebeperkt, minder vet, meer koolhydraten), vetrijk dieet (meer vetten, minder koolhydraten, meer eiwitten)= atkins dieet. Het atkins dieet bestaat uit 3 fasen: eerste 2 weken (inductiefase) 20 gram koolhydraten (normaal 300 gram), eenovergangsfase waarbij een aantal weken de dagelijkse koolkydraatinname wordt verhoogd tot 25 gram net zo lang tot er ketonen in de urine aanwezig, de handhavingsfase bestond uit een dagelijkse koolhydraatinname net voldoende om de ketonurie tegen te gaan.

3 redenen die bijdragen aan het succes van het atkinsdieet als vermageringsdieet:

1. Toename van eiwitten geeft een toename van de dieet geïnduceerde thermogenese

2. Eiwitten geeft langer een verzadigd gevoel

3. Insuline is afwezig waardoor je vetzuren uitplast (ketonurie)

3 nadelen van het Atkinsdieet:

1. Meer lipoproteinendeeltjes in het bloed, waardoor de kans op HVZ toeneemt (atherosclerose).

2. Koolhydraatarm heeft meestal ook een minder vezelrijk dieet tot gevolg.

3. Ketonlichamen verzuren het lichaam; ketoacidose ontstaat (hier wordt je zwak ziek en misselijk van), de nieren krijgen een enorme zuurbelasting

ZO1: effect dieet op lipidentransport

Inleiding

Vetzuren, belangrijke energiedragers in het lichaam, zijn slechts weinig in water oplosbaar, en worden daarom door het bloed vervoerd gebonden aan albumine. Triglyceriden, cholesterol en met name cholesterolesters zijn zo goed als oplosbaar in water, maar worden toch via de bloedbaan getransporteerd tussen verschillende organen. Deze lipiden komen daarom in plasma voor als lipoproteïnen, complexen van lipid met speciale eiwitten.

We onderscheiden verschillende klassen van lipoproteïnen, ieder met een karakteristieke samenstelling en metabole route. De verschillende eiwitten op deze deeltjes, apolipoproteïnen (apo’s) geheten, fungeren als herkenningssignaal voor enzymen en receptoren op de plasmamembraan van cellen, waardoor de lipiden in de lipoproteïnen selectief worden gemetaboliseerd, of de lipoproteïnen via endocytose opgenomen worden in de lichaamscellen. Het metabolisme van de verschillende lipoproteïnen is sterk met elkaar verbonden.

Er bestaat een sterke relatie tussen plasmalipiden en hart- en vaatziekten (HVZ). Meer dan de helft van HVZ is geassocieerd met abnormale concentratie en metabolisme van plasmalipoproteïnen. Ongeveer 10% van premature HVZ (bij patienten jonger dan 50 jaar) is het gevolg van mutaties in één van de genen van het lipoproteïne-metabolisme. De verhoogde plasmalipidenwaarden in verreweg de meeste HVZ patiënten zijn echter een gevolg van een leefstijl met weinig beweging, ongezonde voeding (teveel verzadigd vet) en overgewicht in combinatie met de genetische achtergrond. Het is inmiddels onomstotelijk vast komen te staan dat verandering van leefstijl en toepassing van geneesmiddelen die de

plasma lipiden waarden corrigeren een aanzienlijke verlaging van het risico op HVZ geven. Met name de cholesterolverlagende statines en de triglycerideverlagende fibraten verminderen het aantal fatale en niet-fatale myocardinfarcten.

Normaal lipoproteïnemetabolisme

De opbouw van een lipoproteïne

Aan de binnenkant zit een vetkern bestaande uit neutrale lipiden zoals cholesterolesters, triglycerides en vitamine E. Deze kern wordt afgedekt door onveresterd cholesterol, fosfolipiden en apolipoproteïnen. De apolipoprotëinen en fosfolipiden hebben hun hydrofiele zijde aan de buitenkant om de oplosbaarheid te verhogen

Lipoproteïnen worden onderscheiden op basis van hun dichtheid. De dichtheid van een lipoprotëine zegt iets over de samenstelling ervan. Vet heeft namelijk een dichtheid van <1.0 g/mL en eiwit een dichtheid van 1.25 g/mL.

Van chylomicron > VLDL > IDL > LDL > HDL neemt dichtheid toe, dus neemt het percentage vet per deeltje af, en het percentage mantelmateriaal toe. Hoe kleiner het percentage vet per deeltje, hoe kleiner het volume van de kern, dus hoe kleiner het lipoproteïnedeeltje. Ten opzichte van de grootte van de kern (inhoud) neemt de absolute hoeveelheid mantelmateriaal (oppervlak) minder sterk af. Dus geldt dat een kleiner deeltje zorgt voor een relatieve grotere buitenzijde: HDL is klein en bestaat voor 45% uit eiwit en 55% vet, VLDL is groot en bestaat voor 10% uit eiwit en 90% vet.

Van chylomicron tot HDL neemt ook het aantal triglyceriden in de kern af. Hierdoor neemt het relatieve aantal cholesterolesters toe. Hoe kleiner het deeltje des te groter is het percentage cholesterolesters van het totaal cholesterol. Absoluut gezien heeft LDL veel meer cholesterolesters dan HDL, omdat het een groter deeltje is. In de gevaste toestand is VLDL het meest TG-rijk.

Normaal bloed bevat circa 2.5 mM LDL cholesterol, 1.5 mM HDL cholesterol, maar slechts 0.1 mM IDL cholesterol. Één LDL deeltje bevat gemiddeld 2300 moleculen cholesterol, één HDL deeltje gemiddeld 100 moleculen, en één IDL deeltje gemiddeld 2500 moleculen cholesterol (steeds onveresterd + veresterd). Hieruit kun je het volgende afleiden: het aantal IDL deeltjes is veel kleiner (25 x ) dan het aantal LDL deeltje en het aantal HDL deeltjes is veel groter (15 x) dan het aantal LDL deeltjes. Bovendien verhoudt het aantal LDL en IDL deeltjes zich ongeveer tot de hoeveelheid cholesterol in het plasma.

Elk lipoproteïne heeft een karakteristieke apolipoproteïne en enkele andere apolipoproteïnen:

ApoB-moleculen blijven op een deeltje zitten, terwijl apo C en apo E makkelijk overspringen van het ene naar het andere lipoproteïnedeeltje. Dit komt doordat deze aan de buitenzijde van het lipoproteïnedeeltje zitten: in en op de mantel en nauwelijks ingebed in de kern.

Functies van de apolipoproteïnedeeltjes

In het algemeen zijn apolipoproteïnen co-factoren voor enzymen betrokken in het lipoproteïnemetabolisme. Ze dienen als adresseercode, structurele component en ligand voor celreceptoren.

Apo A1: apolipoproteïne A1 maakt het contact mogelijk tussen celmembranen en lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL), waardoor cholesterol naar de lever gevoerd wordt voor afbraak en excretie. Apo A1 is belangrijk bij de vorming van HDL deeltje en het activeert LCAT.

Apo B: Apo B100 zorgt voor de binding lipoproteïnedeeltjes aan de LDL receptor. Het is belangrijk bij de vorming VLDL. Apo B100 komt uit de lever. Apo B48 komt uit de darm en zit alleen op chylomicronen. Apo B48 komt voor 48% overeen met Apo B100 en bezit ook dezelfde eigenschappen wat betreft lipoproteïnevorming. Apo B48 mist echter het gedeelte voor LDL receptorbinding: dat is dus alleen mogelijk met Apo B100.

Apo CII: apo CII activeert lipoproteïne lipase (LPL). LPL (gevormd in de vetcel) zit in de wand van het vasculaire endotheel en hydrolyseert triglyceriden tot IDL, glycerol en FFA.

Apo E: apo E zorgt voor binding van remnant deeltjes aan de remnant receptor en aan de LDL receptor. Apo E zit op VLDL, IDL, chylomicronen en remnants. Je hebt drie types: Apo EII, Apo EIII en Apo EIV. Apo EIII komt het meeste voor en Apo EII het minste. Apo EII kan ook niet aan LDL binden.

Pathways - Exogeen transport

De triglyceriden en het cholesterol uit de voeding worden, na vertering tot vetzuren en monoglyceride geabsorbeerd in de enterocyt. In de enterocyt worden deze afbraakproducten weer omgezet tot triglyceride en vervolgens ingebouwd in grote lipoproteïnepartikels: de chylomicronen. Deze zijn samengesteld uit het apolipoproteïne apoB48 en de neutrale vetten triglyceride en cholesterolester.

De chylomicronen komen via de lymfe in de bloedbaan terecht en ontvangen daar van circulerende HDL-deeltjes apoproteïne CII. De weefsel(s) waarin de triglyceriden uit deze lipoproteïnedeeltjes vooral terecht komen is (zijn) vetweefsel en spierweefsel. De triglyceriden worden uit het lipoproteïne deeltje vrijgemaakt door het enzym lipoproteïne lipase met behulp van de co-factor apo CII. De triglyceriden worden daarbij omgezet in vrije vetzuren, dat door de cellen wordt opgenomen. In het spierweefsel worden de vrije vetzuren verbruikt voor oxidatie met energievoorziening. In het vetweefsel worden ze gehersynthetiseerd tot triglyceriden als energievoorraad.

De chylomicronen fungeren dus voornamelijk als transportmiddel om triglyceriden uit de voeding naar het spier- en vetweefsel te vervoeren voor opstapeling. De chylomicronen worden binnen enkele minuten ontladen van hun triglyceriden, waardoor er cholesterolrijke chylomicronenrest-partikels (remnants) overblijven. Deze remnants, die reeds hun apo CII weer aan het HDL overgedragen hebben, bereiken de lever. De eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de opname van deze lipoproteïnedeeltjes in dit orgaan zijn apo E en de apo E receptor (of remnant receptor) of de LDL-receptor. Het lot van deze deeltjes in dit orgaan is lysosomale afbraak.

Het overblijvend cholesterol:

wordt gebruikt voor celmembraanaanmaak

tijdelijke opslag in de vorm van cholesterolesters

uitscheiding naar gal in de vorm van cholesterol en galzuren

gebruikt voor de biosynthese van endogene lipoproteïnen

Pathways - Endogeen transport

Het vet dat door de lever aangemaakt is noemen we de endogene triglyceriden. Deze worden vervoerd van de lever naar de perifere weefsels (endogeen transport). De lever kan lipoproteïnen secreteren van een zeer lage dichtheid: de VLDL. De VLDL secretie door de lever wordt bevorderd door een hoge inname van koolhydraten en alcohol, die de triglyceriden synthese in de lever stimuleren.

De door de lever uitgescheiden VLDL deeltjes zijn samengesteld uit het apoproteïne apo B100 (slechts één per deeltje) en de neutrale vetten triglyceride en cholesterolester. Het weefsel waarin de triglyceriden uit deze lipoproteïnedeeltjes vooral terechtkomen is spierweefsel.

De triglyceriden worden door de cellen opgenomen in de vorm van vrije vetzuren. De daarvoor verantwoordelijke eiwitten (enzymen) zijn lipoproteine lipase en apo CII. Spierweefsel brengt het LpL enzym namelijk altijd tot expressie, i.t.t. adipocyten. Adipocyten brengen dit enzym alleen tot expressie onder invloed van insuline. Na opname in de cellen worden de producten van deze enzymreactie voornamelijk verwerkt in het proces van vetzuuroxydatie.

Het lipoproteïnedeeltje dat overblijft na afbraak van de triglyceriden in de circulatie heet IDL of LDL. Het orgaan waar de cholesterolesters uit deze lipoproteïnedeeltjes voornamelijk terecht komen is de lever. De helft van de IDL partikels wordt opgenomen in de lever via de LDL receptor die apo B100 en E herkent. De ander helft van de IDL partikels blijft in de circulatie en verliest er de overblijvende triglyceriden en het apo E eiwit via een mechanisme dat nog onbekend is. De IDL partikels worden daarbij omgevormd tot LDL partikels. LDL partikels worden ook in de lever opgenomen via de LDL receptor die apo B100 herkent. Het lot van IDL en LDL in dit orgaan is lysosomale afbraak.

HDL is in staat onveresterd cholesterol op te nemen uit cellen in de vaatwand via het celmembraan eiwit ABC-AI in de plasmamembraan. Het vrije cholesterol wordt in HDL onmiddellijk veresterd door het enzym LCAT (lecithine cholesterol acyltransferase) met behulp van de co-factor apoAI. Het daarbij benodigde vetzuur is afkomstig van het fosfolipid fosfatidylcholine = lecithine dat aanwezig is in de mantel van het HDL deeltje. Ten gevolge van de verestering wordt de kern van het HDL deeltje groter. Het orgaan waar de cholesterolesters in het HDL uiteindelijk terechtkomen is de lever. HDL kan de cholesterolesters op 2 manieren overdragen aan dit orgaan, een directe route waarbij leverlipase en belangrijke rol speelt, en een indirecte route waarbij het plasma eiwit CETP een belangrijke rol speelt. In dat geval komen cholesterolesters terecht in de lipoproteïnen VLDL en LDL. Opname van deze lipoproteïnedeeltjes in de lever vindt plaats van de eiwitten LDL en receptoren apoB100 of apoE. Het lot van deze lipoproteïnedeeltjes in de lever is lysosomale afbraak. De lever kan het cholesterol vervolgens uitscheiden via de lipoproteïnedeeltjes VLDL, of uitscheiden via de gal. Het cholesterol kan uiteindelijk het lichaam verlaten via de faeces.

Laboratoriumbepalingen

In de praktijk meten we:

Het TG-gehalte, het totaal cholesterol (TC): onveresterd + veresterd cholesterol, HDL cholesterol (HDLc) en in sommige ziekenhuizen apo A/B/E

Hieruit berekenen we het LDL cholesterol via de Friedewald formule. Deze formule kan alleen gebruikt worden in gevaste toestand.

LDLc = TC - HDLc – (0.45 * TG) = TC – HDLc – (VDLDc + IDLc)

Alle concentraties zijn uitgedrukt in mmol/L

De term 0.45 * TG komt van het feit dat VLDL en IDL per molecuul TG 0.45 moleculen cholesterolester bevat. Deze formule mag alleen toegepast worden op bloed van een gevast persoon want chylomicronen bevatten veel TG, maar ten opzichte van TG een geringe hoeveelheid cholesterol(ester).

Normaalwaarden in mmol/l (mg/dl):

Stoornissen van het lipoproteïnemetabolisme

Een stoornis van het lipoproteïnemetabolisme uit zich in abnormale plasma lipidewaarden.

Bij een gestoord metabolisme van chylomicronen, VLDL en LDL is het plasma TG en/of plasma cholesterol verhoogd (hyperlipidemie). Bij een stoornis van het HDL metabolisme is het HDL cholesterol veelal verlaagd. Een verhoging van het IDL bij patiënten die homozygoot zijn voor het E2 allel van het apo E gen geeft een zeer hoog risico voor HVZ, maar is niet meetbaar via de plasma lipidenwaarden; in dit geval spreken we daarom van een dyslipidemie. Het aantal IDL deeltjes in normaal plasma is erg laag, waardoor zelfs bij een 5-voudige verhoging de bijdrage van IDL aan plasma cholesterol en TG klein blijft. Hierdoor is een verhoging van LDL niet meetbaar.

Casus 1:

Turkse vrouw, 22 jaar, hypercholesterolemie, komt bij lipidenpolikliniek. Mevrouw gebruikt geen medicatie, heeft dieet met veel onverzadigde vetten en is hypercalorisch. Bij zulke patiënten wordt eerst de diëtist geconsulteerd voor een advies over gezonde voeding. Het laboratoriumonderzoek vindt pas plaats nadat er gedurende drie maanden een cholesterol-verlagend dieet is gevolgd. Er worden dan de volgende waarden gevonden: totaal cholesterol van 17,64 mmol/l, triglyceriden van 4,13 mmol/l en HDL cholesterol van 0,78 mmol/l. LDL en in mindere mate ook VLDL en IDL zijn dus verhoogd. Dit kan komen door een verminderde opname van LDL door de lever, verminderde opname van IDL door de lever, en/of verhoogde secretie van VLDL door de lever.

Bij hypercholesterolemie wordt vaak eerst gestart met een cholesterol-arm en (verzadigd) vetzuur arm dieet. Minder cholesterol in voeding leidt tot minder cholesterol belasting van de lever via chylomicronen remnants. Een verzadigd vetzuur-arm dieet leidt in de lever tot een verhoogde expressie van LDL–receptoren en daarmee tot verbeterde klaring van cholesterol uit het bloed. Ook zorgt een vetzuur-arm dieet tot een verminderde cholesterol de novo synthesis.

Indien een dergelijk dieet niet helpt, moet men denken aan een primaire of secundaire verlaging van functionele LDL receptor expressie in de lever of een verhoogde VLDL secretie. Om secundaire hypercholesterolemie uit te sluiten bepaal je schilklier-, nier- en leverfunctie. Verder vraag je naar hart- en vaatziekten in de familie en de leeftijd waarop deze ziekten zich presenteerden.

Deze mevrouw schrijf je een statine (HMG-CoA reductase remmer) voor, met als doel de LDL receptor expressie in lever van de patiënt optimaliseren. De meeste patiënten zijn heterozygoot, en hebben daarom één normaal allel. Deze medicatie mag een vrouwelijke patiënt niet gebruiken tijdens haar zwangerschap. Er dient dan overgeschakeld te worden op galzuur-bindende harsen.

Casus 2:

Een 55 jarige man komt bij je met een therapie-resistente lipide afwijking. Hij heeft nooit cardiale klachten gehad, is 2 jaar geleden gestopt met roken, drinkt minder dan dertig gram alcohol per dag.In zijn familie hebben meerdere mensen last van een hoog cholesterol. De man sport niet, en weegt 109 kg bij een lengte van 1.90 m (BMI is 30,2 kg/m²). Er zijn geen xanthomen. Bloeddruk is hoog (144/100), pols is 60/min. Medicatie: atorvastatine 1 dd 10 mg.

Nuchtere waarden tijdens de behandeling met atorvastatine:

Totaal cholesterol 6.60 mmol/l

Triglyceriden 8.73 mmol/l

HDL cholesterol 0.90 mmol/l

Bij de bovenstaande waarden is het plasma triglyceriden verhoogd, hetgeen kan duiden op aanwezigheid van chylomicronen (remnants). Dit kan betekenen dat de patiënt niet nuchter was. Je doet dan opnieuw een bepaling. Indien je dezelfde waarden vindt, duidt dit er op dat de VLDL en misschien IDL verhoogd zijn.

Om secundaire oorzaken uit te sluiten doe je een bepaling van:

Nuchter serum glucose (type 2 diabetes)

Creatinine (nierinsufficiëntie)

Eiwit in de urine (nefrotisch syndroom)

Lever enzymen (parenchymziekte)

TSH (hypothyreoïdie)

Je zet de patiënt op een calorie-beperkt dieet en verhoogt de lichamelijke activiteit, gericht op gewichtsvermindering. Deze behandeling heeft als doel een verbetering van de insuline gevoeligheid. Door verhoogde insulinewerking is er minder lipolyse in vetweefsel en dus minder VLDL productie in de lever. Het intracellulaire lipase in vetweefsel wordt namelijk geremd door insuline. Indien de resistentie wordt opgeheven, is er weer remming van het intracellulaire lipase en dus een verminderde afbraak. Twee redenen waarom een insuline-resistent persoon een verhoogd plasma TG heeft: verhoogde VLDL secretie door een verhoogd aanbod van vrije vetzuren uit vetweefsel; Verminderde lipolyse van VLDL-TG en stapeling van triglyceriden in vetweefsel door verminderde expressie van LpL in vetweefsel.

Bij hypercholesterolemie wordt vaak een lage HDL concentratie gezien. Een verhoogde CETP activiteit ten gevolge van verhoogd aantal VLDL deeltjes, zorgt ervoor dat meer cholesterol esters vanuit HDL naar VLDL overgebracht. CETP staat voor cholesteryl ester transfer protein.

Definities

Hyper-cholesterolemie: verhoging van de totale hoeveelheid cholesterol én het LDL-cholesterol: verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen

Hyper-triglyceridemie: de hoeveelheid VLDL-cholesterol (triglyceriden) in het bloed is verhoogd. Verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen.

Hyper-lipidemie: zowel de LDL-spiegel als de VLDL-spiegel zijn verhoogd. Verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen

Dyslipidemie: verstoorde bloedvet-waarden. Risico is afhankelijk van de aard en ernst van de verstoring.

ZO 2: Ontregeling en contra-regulatiemechanismen

Er zijn twee vormen van acute ontregeling die bij diabetes kunnen voorkomen en die met een verhoogde bloedsuikerspiegel gepaard kunnen gaan. Beide toestanden worden veroorzaakt door een relatieve deficiëntie van insuline, met een opregulatie van counterregulatoire stress hormonen zoals catecholamines, cortisol, glucagon en groeihormoon. De twee toestanden zijn:

• Diabetische ketoacidose (DKA): hyperglykemie, dehydratie, ketonemie en metabole acidose. Mortaliteit: >15%.

• Hyperosmolaire non-ketotisch diabetische ontregeling (HSS): hyperosmolariteit zonder ketoacidose. Mortaliteit: 15%.

Alhoewel de twee beelden altijd gescheiden worden beschreven, is er een behoorlijke overlap in de pathogenese en behandeling van beide beelden.

Een bloedglucose concentratie van 180 mg/dl komt overeen met 10 mmol/l. Een normale bloedsuikerconcentratie bevindt zich in de range van 3.5-7.0 mmol/l.

Insuline heeft behalve een werking op het glucose metabolisme, ook een belangrijke functie bij de regulatie van het eiwit- en vetmetabolisme. Insuline is een antidiabetogeen: het is een hormoon die de bloedglucoseconcentratie doet afnemen. Het bevordert de glucose opname uit het bloed in de lever, de vetcel, en de spieren.

Diabetogene hormonen hebben een verhoging van de bloedglucose concentratie tot gevolg. Voorbeelden zijn glucagon, cortisol, groeihormoon en catechomalinen (adreline en noadrenaline).

Hyperglykemie

Wanneer iemand infectie krijgt neemt zijn insuline-gevoeligheid af, hij krijgt een zekere mate van verworven insuline-resistentie. Onder insulineresistentie wordt een toestand aangeduid waarbij een normale spiegel van insuline niet of onvoldoende in staat is de bloedglucose concentratie te doen laten dalen. Meestal kan door een extra hoeveelheid insuline de insulineresistentie worden overwonnen. Er is dus bij insuline-resistentie extra insuline nodig om een even sterke daling van de concentratie van glucose in het bloed te kunnen krijgen.

De insulineresistentie na een infectie is vooral een gevolg van een toegenomen afgifte en concentratie in het bloed van de zogenaamde ‘stress hormonen’, die immers diabetogeen zijn. Wanneer iemand niet of onvoldoende in staat is om zijn insuline productie te laten toenemen (bijvoorbeeld bij latente diabetes mellitus) zal zijn bloedglucose spiegel dus tijdens een infectie kunnen toenemen en zal er dus een hyperglycemie ontstaan, en kan soms een diabetes ontstaan. Ook direct na een operatie (chirurgische ingreep) en tijdens de zwangerschap wordt een toename van deze ‘stress hormonen’ gezien. Direct na een operatie en tijdens de zwangerschap is er dus ook sprake van insulineresistentie. Onder deze omstandigheden kan de bloedglucose concentratie toenemen en zelfs diabetes mellitus ontstaan. Dit is het geval wanneer iemand de opgetreden insulineresistentie niet door een verhoogde productie van insuline door de pancreas kan compenseren.

Regulatie bij een gezond persoon

Bij een gezond iemand zal onder invloed van de stijging van glucose in het bloed de insuline productie en de concentratie van insuline in het bloed toenemen. De toegenomen concentratie van insuline in het bloed heeft als gevolg een glucose opname in de insuline-afhankelijke weefsels (lever, spier, vetcel). Daarnaast zal de gestegen insuline spiegel in het bloed de glycogenolyse (afbraak van glycogeen), de gluconeogenese (vorming van nieuwe glucose uit aminozuren en glycerol), en de lipolyse (vetafbraak) afremmen. Bovendien zal de toegenomen insuline de productie en de afgifte van glucagon (diabetogeen) van de pancreas aan het bloed afremmen. Mocht de bloedglucose concentratie te laag worden, dan zal de insuline productie afnemen en als gevolg daarvan de opname van glucose uit het bloed naar de weefsels afnemen. Daarnaast zal onder deze omstandigheden de glycogenolysis, gluconeogenese en de lipolysis toenemen evenals de glucagon afgifte uit de pancreas aan het bloed.

Pathologie

Bij een verhoogde glucagon concentratie en een insuline deficiëntie, gebeurt het volgende:

De glucose concentratie in het bloed zal stijgen als een gevolg van de combinatie van een verminderde opname van glucose (onder invloed van het tekort aan insuline en de glucagon-geïnduceerde insulineresistentie) naar de weefsels; een verhoogde glycogenolysis en een verhoogde gluconeogenese.

Bij een verhoogde groeihormoon concentratie en een insuline deficiëntie, gebeurt het volgende: De glucose concentratie in het bloed zal stijgen als een gevolg van de combinatie van een verminderde opname van glucose (zie hierboven) naar de weefsels; een verhoogde gluconeogenese en verhoogde lipolysis.

Bij een verhoogde cortisol concentratie en een insuline deficiëntie, gebeurt het volgende:

De glucose concentratie in het bloed zal stijgen als een gevolg van de combinatie van een verminderde opname van glucose (zie hierboven) naar de weefsels; verhoogde gluconeogenese.

Gevolgen van een absoluut en relatief insuline tekort

Verminderde opname van glucose in de insuline-afhankelijke weefsels, (lever, vetcel en spieren, dus niet de hersenen). De concentratie van glucose in het bloed zal dus stijgen, omdat normaal ongeveer 40% van alle glucose in het lichaam door de insuline-afhankelijke weefsels wordt opgenomen. Bij een absoluut insulinetekort (DM type 1) is dit effect meer uitgesproken.

Zowel bij een absoluut als een relatief insulinetekort neemt de gluconeogenese toe. Bij een absoluut insulinetekort is dit effect meer uitgesproken.

Zowel bij een absoluut als een relatief insulinetekort neemt de glycogenolyse toe. Bij een absoluut insulinetekort is dit effect meer uitgesproken.

Zowel bij een absoluut als een relatief insulinetekort is er sprake van lipolysis. Bij een absoluut insulinetekort is dit effect meer uitgesproken.

Bij een absoluut tekort aan insuline is de ketogenese zodanig dat er een keto-acidose zal ontstaan zonder insuline behandeling. Bij een relatief insuline tekort (DM type 2) is de insuline hoeveelheid zodanig dat de ketogenese in de lever wordt geremd; dit is waarschijnlijk ten dele ook een gevolg de minder uitgesproken lipolysis en als gevolg daarvan een verminderde stimulatie van de ketogenese in de lever.

Diabetische ketoacidose en hyperosmolair hyperglycemische ontregeling

DKA en HHS zijn de twee meest bedreigende metabolische decompensaties voor DM die bij type 1 en 2 kunnen ontstaan. Prognose bij DKA en HHS slechter bij verhoogde leeftijd, aanwezigheid van coma en hypotensie. DKA en HHS zijn gevolgen van abnormaal metabolisme van koolhydraten, eiwitten en vetten.

Onderliggend mechanisme

Zowel DKA en HHS beginnen vaak op de volgende wijze:

Stressperiode (zwangerschap, chirurgie, infectie) leidt tot een verhoging van glucagon, catecholamines, cortisol en groeihormoon.

Insulineresistentie (gevoeligheid neemt af). Hierdoor is er extra insuline nodig om een zelfde daling van glucose te bereiken. Het tekort aan insuline kan relatief of absoluut zijn.

Absoluut tekort aan insuline (DKA)

Lipolyse neemt toe → FFA naar lever → vorming van ketolichamen → ketoacidose. Vaak hebben deze patiënten ook een hyperlipidemie door de verhoogde mobilisatie van FFA naar de lever.

Het gebruik en de opname van glucose neemt af → hyperglykemie → glucosurie → verlies van water en elektrolyten → dehyrdatie → hyperosmolariteit.

De gluconeogenese en de glycogenolyse nemen toe → hyperglykemie → zie hierboven.

Relatief tekort aan insuline (HHS)

Geen of minimale vorming van ketonlichamen. Er treedt geen ketoacidose op.

Het gebruik en de opname van glucose neemt af → hyperglykemie → glucosurie → verlies van water en elektrolyten → dehyrdatie → hyperosmolariteit.

De gluconeogenese en de glycogenolyse nemen toe → hyperglykemie → zie hierboven.

Bij DKA is er dus sprake van ketonemie en metabolische acidose; bij HHS is er sprake van hyperosmolaliteit zonder ketoacidose.

Predisponerende factoren

In een behoorlijk percentage kan echter geen duidelijk uitlokkend moment gevonden worden. Indien er wel een uitlokkende factor is, is het vaak een van de volgende:

DKA; Infecties (vaakst voorkomend), fouten (verzuim/inadequaat gebruik) in insuline gebruik bij een reeds bekende type 1 diabetes patiënt, myocard infarct, medicijnen (corticosteroïden).

HHS: infecties, gebruik bepaalde medicijnen (corticosteroïden diuretica), enterale en parentale voeding.

Behandeling

DKA: Insuline geven om glucose spiegel te normaliseren, remmen van ketogenese, omkeren van effecten metabole acidose. Vervolgens starten met natriumchlorice infusie voor aanvullen lichaamswater en natriumchloride en verlagen van de bloedsuiker. Als laatste kalium aanvullen zodra serum kalium lager is dan 5,5 mmol/l.

HHS: aanvullen elektrolyten en lichaamsvocht over 48-72 uur: starten met natriumchloride infusie voor aanvullen lichaamswater en natriumchloride en verlagen van bloedsuiker. Vervolgens een lage dosis insuline geven om de bloedsuikerspiegel te normaliseren en dan anticoagulantia geven ter voorkoming van arteriële en veneuze trombose.

Overeenkomsten/verschillen tussen HHS en DKA

Zowel bij HHS en DKA is er sprake van hyperglycemie, dehydratie en elektrolytenverlies. Het grootste deel van de behandeling is hetzelfde.

Bij beide vormen zijn in het algemeen adrenaline, glucagon, groeihormoon en cortisol spiegels in het bloed verhoogd. Dit laatste is vaak meer uitgesproken bij een diabetische ketoacidose dan bij een hyperosmolair coma.

De plasmaglucose concentratie is bij presentatie bij een hyperosmolaire hyperglycemische ontregeling vaak hoger dan bij een diabetische ketoacidose.

Het bicarbonaatgehalte in het bloed is vaak sterk verlaagd bij een diabetische ketoacidose, terwijl bij hyperosmolair hyperglycemische ontregeling (wanneer er niet tegelijkertijd ook een lactaatacidose bestaat) normaal is of slechts gering verlaagd is.

Aniongap is te berekenen door van de concentratie van natrium in het bloed de concentratie van chloor en bicarbonaat in het bloed af te trekken. Aniongap = Na⁺-(Cl^- + HCO₃^-) =

3-12 meq (normaal).

Water en elektrolyten

Tekorten aan lichaamswater zijn (in het typische geval) veel groter bij een HHS ontregeling dan bij een DKA (respectievelijk 9 en 6 liter). Iemand met een HHS is daarom veel sterker uitgedroogd.

Het tekort aan natrium is vaak meer uitgesproken bij HHS dan bij DKA. Voorbeeld bij een patiënt van 70 kg: DKA 490-700 mmol en HHS 350-910 mmol.

Het tekort aan chloride is vaak meer uitgesproken bij HHS dan bij DKA. Voorbeeld bij een patiënt van 70 kg: DKA 210-350 mmol en HHS 350-1050 mmol.

Het tekort aan kalium is vaak meer uitgesproken bij HHS dan bij DKA. Voorbeeld bij een patiënt van 70 kg: DKA 210-350 mmol en HHS 280-420 mmol.

Al deze tekorten treden vooral op door zogenaamde osmotische diurese. Braken kan het tekort aan vocht en electrolyten bij een diabetische ketoacidose verder verergeren

Een normaal persoon van 70 kg heeft ongeveer 42 kg lichaamswater en 70*41 meg/kg > 2800 mmol natrium en 70*52,8 = 3600 mmol kalium.

ZO3: Protein energy malnutrition (PEM)

Eiwit- en calorieondervoeding (Protein Energy Malnutrition, PEM) komt voor bij 30 – 50% van de patiënten in een ziekenhuis. Deze uitspraak berust op onderzoek in verschillende landen in Europa en in de Verenigde Staten. In de huispraktijk, in Engeland, bleek PEM voor te komen bij rond de 10% van de patiënten. PEM is dus een groot klinisch probleem, met repercussies voor het aantal complicaties bij de behandeling (meer), de duur van ziekenhuisopnames (langer) en de kosten van ziekenhuisopnames (hoger) bij ondervoede patiënten.

PEM is in te delen in een primaire en een secundaire vorm:

1. Primaire vorm:

Dit treedt op als socio-economische factoren de hoeveelheid en kwaliteit van voeding beperken. Er zijn twee primaire vormen: marasmus en kwashiokor. De diëten die leiden tot marasmus en kwashiokor zijn vaak het zelfde, maar vaak wordt kwashiokor vooraf gegaan door een conditie waarin meer eiwit nodig is (vb. een infectie).

Marasmus: inadequate inname van eiwit en vet (energie).

Schrompeling en atrofie van weefsels en organen t.g.v. PEM. Klachten die hierbij voorkomen zijn diarree, anorexie, braken, dof haar, droge, dorre, dunne huid.

Kwashiokor: inadequate inname van eiwit en adequate inname van energie.

Bij jonge kinderen in de 3^e wereld voorkomende deficiëntieziekte door gebrek aan eiwitten (methionine-deficientie) in de voeding. Gekenmerkt door gebrek aan eetlust, diarree, oedemen, leververgroting, vertraagde groei, typische huidafwijkingen en een sterk opgezette buik (hongeroedeem).

De complicaties van zowel marasmus als kwashiokor zijn een verminderde afweer tegen infecties. Vaak gaan kinderen niet dood aan malnutritie maar aan een infectie. De T lymfocyten zijn verminderd en er is een verminderde productie van immunoglobulinen, interferon en andere componenten van het immuunsysteem.

2. Secundaire vorm:

Dit treedt op bij van tevoren goed gevoede individuen die subacute of chronische ziekte krijgen. Predisponerende factoren: alcohol, drugs, anorexie, malabsorptie, hypermetabolisme. De serum albumine spiegel is verlaagd en de cellulaire immuniteit is verminderd. De wondheling is hierdoor vertraagd en er is een verminderde respons op infecties, waardoor de mortaliteit toeneemt en opnameduur wordt verlengd.

Klinische verschijnselen PEM

Psychologisch: apathie en depressie.

Verlies spiermassa (door verlies eiwit) en verlies spierkracht. Hierdoor zijn patiënten vaak bedlegerig, hebben ze een vertraagde mobilisatie en als gevolg hiervan decubitus wonden.

Lymfopenie en verstoorde cell-mediated immunologie en infecties (vb. UWI, pneumonie).

Atrofie darm en hartspier, vertraagde wondgenezing, extra belasting thermoregulatie, isolatorfunctie subcutaan vet en warmte productie in spier.

Oorzaken PEM

Verminderde voedselinname door:

Verminderde eetlust (ouderdom, ziekte, medicijnen), Psychiatrisch (depressie), Neurologisch (CVA, slikmechanisme), Obstipatie, Kortademig, Maagdarmklachten, Mechanische belemmering voedselpassage (oesophagus, KNO pathologiën)

Verhoogde energiebehoefte door:

Infectie (hypermetabolisme), Operatie, Chronische ziekte, Verwonding, Ontsteking, Hyperthyreoidie, Fracturen

Toegenomen verlies door:

Diabetes Mellitus, Nefrotisch syndroom, Malabsorptie van nutriënten door bijv. een pancreasinsufficiëntie, (Brand)wonden

Anamnese bij PEM

Beloop van gewicht in de tijd: “hoeveel gewichtsverlies in laatste maanden?”

Ernstige ondervoeding bij meer dan 10% in 3 maanden

Verandering in gewicht de laatste twee weken

Verandering in voedselinname of dieetsamenstelling t.o.v. gebruikelijk

Maag-darmsymptomen (braken, misselijk, diarree, gebrek aan eetlust)

Functionele capaciteit (werken, thuis, ambulant, bedlegerig)

Diagnose in relatie met voeding: metabole stress?

Tekort aan vetoplosbare vitamines kan de volgende symptomen geven:

A: nachtblindheid

D: osteomalacie

E: neurologische verschijnselen

K: bloedingsneiging

Klinisch onderzoek

Verlies subcutaan vet en skeletspieratrofie (verlies orgaanmassa)

Vertraagde wondgenezing (decubitus)

Huidig gewicht en lengte, gewichtsbeloop (onbedoeld verlies),

Huidplooimetingen

Metingen van lichaamssamenstelling: BIA

Subjective Global Assesment (SGA): gestructureerde klinische blik

Biochemische bepaling: albumine, pre-albumine, aantal lymfocyten

Albumine is normaal tussen de 35-45 g/L. Een verlaagd albumine kan komen door:

Verminderde voedselinname

Infectie of ontsteking

Verlies in de darm (proteïn losing enteropathy)

Het nuchter houden van een patiënt voor onderzoek kan leiden tot onvoldoende voedselinname. Ondervoeding is een onafhankelijke risicofactor.

Verlies aan lichaamsgewicht kan komen door een verminderde voedselinname of hypermetabolisme door stress (bijvoorbeeld pneumonie). De prognose is in te schatten aan de hand van het beloop van het lichaamsgewicht, het albuminegehalte en het aantal lymphocyten.

Malnutritie

Risico voor malnutritie als voldaan wordt aan één of meer van deze criteria:

Verlies van meer dan 10% van het lichaamsgewicht binnen 3 maanden (ondervoeding)

Lichaamsgewicht van minder dan 90% van het gewicht ideaal voor gezondheid: risico voor malnutritie

Lichaamsgewicht van minder dan 85% van het ideale gewicht: = malnutritie

Lichaamsgewicht van minder dan 70% van het ideale gewicht: = ernstige malnutritie

Lichaamsgewicht van minder dan 60% van het ideale gewicht: meestal niet meer te redden.

Casus 1

Een 54-jarige vrouw wordt opgenomen met de sinds vier weken bestaande klacht dat bij het slikken het voedsel niet goed zakt en achter het borstbeen lijkt te blijven steken. Met het gebruik van breiig of vloeibaar voedsel heeft zij minder problemen. Het gewicht is 1,5 kg afgenomen in die vier weken, van (gebruikelijk) 83 kg naar nu 81,5 kg. Haar lengte is 1.79 m. Er is hier geen sprake van ondervoeding: het verlies is minder dan 10% in drie maanden. Oorzaak van het afvallen is waarschijnlijk een verminderde voedselinname.

Casus 2

Man, 58 jaar, klaagt er sinds twee maanden over dat het voedsel na inslikken niet goed passeert. Hij gebruikt vloeibaar voedsel waarbij hij zich regelmatig verslikt. Bij een oesophagoscopie is een slokdarmcarcinoom gevonden, zonder aangetoonde metastasen bij daarop volgend onderzoek. Hij wordt behandeld met chemotherapie, na zes kuren zal, volgens planning, een in opzet curatieve operatie worden verricht. Nu, na zijn derde kuur, heeft hij koorts en hoest hij veel groen sputum op. Gewicht is 62 kg (2 maanden geleden was dit 72 kg), lengte is 1,71 m, albuminegehalte is 30 g/l, leucocyten bedragen 5,5*109/l, waarvan het aantal lymphocyten 20% is. Klinische diagnose is hier een verslikpneumonie bij een oesophagusstenose door het carcinoom. Deze patiënt is meer dan 10% afgevallen in 3 maanden dus er is sprake van ondervoeding. Ook het lage albuminegehalte kan een argument zijn voor ondervoeding, maar het kan ook komen door de pneumonie. Verlies aan lichaamsgewicht komt waarschijnlijk door de verminderde voedselinname en het hypermetabolisme door stress (pneumonie). Om de prognose in te schatten, ook met oog op komende operatie, kan men het beloop van het lichaamsgewicht, albuminegehalte en het aantal lymphocyten gebruiken.

Casus 3

Een 24-jarige man die nu 47 kg weegt bij een lengte van 1.69 is in de afgelopen drie maanden 5 kg afgevallen. Heeft buikpijn en diarree, er is ziekte van Crohn vastgesteld in terminale ileum. Bij lichamelijk onderzoek is er een massa rechts onder in de buik en versterkte peristaltiek, ook is er enkeloedeem. Laboratorium: Hb van 7,0 mmol/l (verlaagd), MCV van 101 fl (iets verhoogd), albumine van 25 g/l (verlaagd). Het gewichtsbeloop is hier een argument voor het bestaan van de ondervoeding. Het oorspronkelijke gewicht was 52 kg, de daling dus net geen 10% maar het gewicht is geflatteerd door het oedeem, het werkelijke gewicht (zonder oedeem) is enkele kg lager. Ook zou je willen weten over er een verandering in dieetsamenstelling is geweest. Het lage albuminegehalte zou kunnen komen door een verminderde voedselinname, chronische ontstekingsreactie of verlies in de darm. Er is hier sprake van macrocytaire anemie, waarschijnlijk door een vitamine B12 tekort.

Casus 4

Een vrouw van 55 jaar is bekend met een ernstige chronisch obstructieve longziekte. Zij is reeds dyspnoïsch bij zeer geringe inspanning, in rust niet. Ze weegt 48 kg bij een lengte van 1,75 m. Dit gewicht is gedurende de laatste drie jaar stabiel. Haar BMI is 15,6: passend bij ondervoeding. Dit is te verklaren door een verhoogde energiebehoefte en een verminderde eetlust vanwege de dyspnoe. Daarom moet je ook een dieetanamnese doen.

Casus 5

Een 61-jarige man heeft zes jaar geleden een alcoholische pancreatitis doorgemaakt. Hij zou niet meer drinken. Toch heeft hij nog frequent, en de laatste maanden progressief, buikpijn. Hij is mogelijk wat afgevallen, maar weet niet te vermelden hoeveel. Gisterenavond laat is hij onverklaard met zijn fiets tegen een lantarenpaal aangereden en gevallen. Hij weegt 65 kg bij een lengte van 1,88 m. Belangrijk om verder nog te vragen is of de buikpijn een reden is om anders of minder te eten en of er steatorrhoe is. Bij lichamelijk onderzoek zie je grote blauwe plekken. Mogelijke oorzaken van vermagering bij deze man zijn een verminderde voedselinname (door pijn bij het eten?), een onverstandig dieet (alcohol in plaats van voedsel) of malabsorptie door exocriene pancreasinsufficiëntie. De bloedingen kunnen duiden op een vitamine K tekort door malabsorptie van vetoplosbare vitamines bij steatorrhoe. Het voorgeval op de fiets kan duiden op nachtblindheid door vitamine A tekort.

Casus 6

Een 58-jarige vrouw is bekend met een klein maagcarcinoom; er moet operatie plaatsvinden. Ze is niet afgevallen en weegt 122 kg bij een lengte van 1.70 m. De chirurg is wat beducht voor de operatie in verband met het lichaamsgewicht, hij vreest een lastige en langdurige procedure. De patiënte besluit in de wachttijd voor operatie af te gaan vallen en eet zeer weinig. Ze valt af tot 105 kg in vier weken. Ze is meer dan 10% van haar gewicht in korte tijd verloren: er is dus sprake van ondervoeding. De kans bestaat dat ze een vertraagde wondgenezing heeft. Ondanks haar hoge BMI (36) is deze patiënte toch ondervoed. Een complicatie die hier postoperatief dreigt te ontstaan is vertraagde wondgenezing.

Casus 7

Een man van 58 jaar, sinds een aantal jaren rolstoelbehoeftig vanwege een dwarslaesie, krijgt ernstige pijnklachten in zijn rechterschouder; de diagnose wordt gesteld op een ‘frozen shoulder’ en physiotherapie wordt geadviseerd. Dit brengt niet snel verbetering, de patiënt werkt maar matig mee omdat de behandeling zo pijnlijk is. Hij eet nauwelijks, de benodigde handelingen zijn te pijnlijk. Zijn vrouw voert hem wel wat, om hem althans iets te laten eten.

De patiënt wordt na twee weken acuut ziek: hoge koorts, kortademigheid en pijn bij de ademhaling. Opname in het ziekenhuis volgt, er blijkt en pneumonie in de rechter onderkwab te bestaan die op de gebruikelijke wijze wordt behandeld. Hij hoest slecht op, dit doet teveel pijn. Ook is er een beginnende decubitus aan de stuit die in de loop van de eerste opnamedagen snel erger wordt. De patiënt krijgt sondevoeding.

Het lichaamsgewicht is niet bekend, de patiënt kan niet op een weegschaal staan. Het

albuminegehalte van het bloed is 35 g/l bij opname, 27 g/l een week later, 22 g/l weer een week later, daarna 29 g/l en bij ontslag 32 g/l. De pneumonie geneest langzaam (drie weken, in plaats van 10 à 14 dagen), daarna kan de behandeling van de ‘frozen shoulder’ hervat worden, de decubituswond is nog niet helemaal dicht als de patiënt ruim vier weken na opname het ziekenhuis verlaat.

De sterk verlengde opnameduur en het ontstaan van decubitus doet denken aan ondervoeding. Als oorzaak van ondervoeding kun je denken aan een verminderde voedselinname thuis, verhoogde voedselbehoefte later door een acute ontstekingsreactie (de pneumonie) en een forse wond (decubitus). Eventueel verliezen (eiwit) via de wond. Mogelijk is er een verband tussen de pneumonie en de voeding: een pneumonie rechts onder kan zeer wel een verslikpneumonie zijn, wat mogelijk bij het voeren is ontstaan.

Een lage albumineconcentratie past ook bij een infectieus proces, zoals hier de pneumonie en de decubitus. Er zijn dus alternatieve verklaringen voor het lage albumine. Het verder doordalen van de albumineconcentratie tijdens behandeling van de pneumonie suggereert wel dat er meer aan de hand is dan alleen een infectie, dus wellicht is het albumine ook deels een maat voor ondervoeding.

ZO 4: Energiebeheer bij extreme inspanning

De vetreserves bevinden zich in de vetmassa van het lichaam, het glycogeen en de eiwitmassa bevinden zich in de vetvrije massa van het lichaam. Bij water- en zoutretentie wordt de vetmassa relatief kleiner. Oedeem maakt metingen van de lichaamssamenstelling dus onbetrouwbaar. Bij een bioimpedantie meting zorgt oedeem of ascites voor meer weerstand: hierdoor stijgt het gemeten percentage vet. Indien iemand gedehydreerd is, daalt de weerstand, en lijkt het alsof iemand een lager vetpercentage heeft.

Voedselinname

De gewenste verhouding aan vetten, koolhydraten en eiwitten in een dieet:

30% vet (10% verzadigd vet, 10% enkelvoudig onverzadigd vet, 10% meervoudig onverzadigd vet), 12% eiwit, 58% koolhydraten

Het gebruikelijke dieet in de Westerse wereld:

42% vet (te hoog) (16% verzadigd vet, 19% enkelvoudig onverzadigd vet, 7% meervoudig onverzadigd vet), 12% eiwit, 46% koolhydraten (te laag)

Energie wordt gebruikt voor de volgende zaken:

• Basal metabolic ratio

• Non-shivering thermogenese

• diet induced thermogenese

• Non-exercise thermogenese (fidgeting)

• Labor and exercise

Gezonde volwassenen verbruiken ongeveer 2300 kcal per dag. Minimale eiwitbehoefte bedraagt in gezonde individuen zo’n 0.8.g eiwit/kg lichaamsgewicht per dag. Boven de 1.2 g/kg per dag spreekt men van een eiwitrijk dieet

Totale verbranding van vet, eiwit, koolhydraat of ethanol:

Vet 9 kcal/g

Eiwit 4 kcal/g

Koolhydraat 4 kcal/g

Ethanol 7 kcal/g

Waarbij 1 kcal = 4,18 kjoule

Bij een vetrijk dieet loop je risico op hypercholesterolaemie, hypertriglyceridaemie en insuline-resistentie. Dit risico loop je waarschijnlijk niet als het voedselaanbod volledig verbruikt wordt.

Energieverbruik

Manieren om energieverbruik te meten:

Vetvrije massa in het lichaam labelen met twee stabiele isotopen, ²H en ¹⁸O. ²H verlaat het lichaam als water en ¹⁸O verlaat het lichaam als water en als kooldioxide. De snelheid van verdwijnen uit het lichaam ligt dus hoger voor ¹⁸O dan voor ²H, omdat het via twee wegen het lichaam verlaat. Uit het verschil in eliminatie snelheid valt de CO₂ productie te meten dat vervolgens inzicht geeft in het calorie verbruik. Het is bedoeld voor het meten van lange-termijn energie verbruik bij vrij bewegende individuen.

Indirecte caloriemetrie: kan alleen worden toegepast in laboratorium en over kortere periodes (uren).

Verlies van lichaamsgewicht

Als er sprake is van achteruitgang in gewicht, duidt dit op energietekort, het wijst op verbranding van eigen lichaamsmassa voor energieproductie en dus op tekorten in de voedselinname.

Bij een langdurig tekort aan energie intake voorkomt vetafbraak de afbraak van lichaamseiwit voor de glucosevorming, maar anderzijds is het wel nodig. Vetzuurafbraak heeft via ketogenese een eiwitsparend effect omdat de hersenen ketonlichamen als alternatieve energiebron naast glucose kunnen gebruiken. Hierdoor hoeft de gluconeogenese in de lever minder hard te werken. Anderzijds is vetzuurafbraak nodig als energiebron voor de gluconeogenese in de lever, die moet plaatsvinden bij het langdurig optredend tekort aan energieintake van deze poolreizigers. Dus lichaamseiwit kan alleen als endogene glucosebron fungeren bij gelijktijdig plaatsvinden van vetzuuroxidatie.

Normaalwaarde voor de bloed glucoseconcentratie: 3,5-6 mmol/l. Zeer lage glucosewaarden worden beter verdragen als de daling in glucoseconcentratie heel erg langzaam gaat.

Voedingstherapie bij een ernstig zieke patiënt met een onvoldoende voedselinname

Bij de categorieën patiënten die een majeure operatie van thorax/abdomen gebied moeten ondergaan en critical ill patiënten op de ICU heeft kunstmatige voeding een duidelijk gunstig effect. De gunstige effecten kunstmatige voeding (als er sprake is van ernstige protein energy malnutrition) zijn minder postoperatieve complicaties en kortere ziekenhuisopname.

Experiment

Aan de hand van de bevindingen bij twee goed getrainde jonge mannen, die - zonder enige hulp van buitenaf - een tocht dwars over Antarctica maken, worden de metabole kosten van die langdurige en zware inspanning onder barre omstandigheden beoordeeld. Deze omstandigheden vertonen gelijkenis met veel klinische situaties waarin de patiënt een verhoogde voedingsbehoefte heeft, door zijn ziekte, maar er tegelijk onvoldoende in slaagt in de voedingsbehoefte te voorzien door een adequate voedselinname. De klinische moraal van het verhaal is dat langdurig ernstig zieke patiënten in ieder geval gevoed moeten worden, liefst door zelf voldoende te eten maar, als dat niet spontaan meer lukt, dan via kunstmatige voeding.

Het dieet

De voedselinname tijdens deze tocht was in detail bekend; de hoeveelheid, en ook de aard, van het voedsel dat gebruikt werd, werd mede bepaald (dat wil zeggen beperkt) door de beperkingen in het transport ervan: de mannen moesten het voedsel zelf meeslepen, op een slee, die ze zelf moesten trekken.

Het dieet bestond uit voorverpakt gevriesdroogd voedsel; de voedselinname was elke dag identiek aan die op de andere dagen en aard van het voedsel was in detail bekend. De gemiddelde voedselinname over de gehele periode bleek 5091 kcal per dag te zijn, 4756 kcal. per dag gedurende de eerste 50 dagen en daarna 5306 kcal per dag, van dag 51 tot 95.

De reizigers hadden een vetrijk dieet, om zo het gewicht van het voedselpakket te sparen. Een energie- en vetrijk dieet brengt op de lange termijn gevaren met zich als het overvoeding inhoudt en leidt tot o.a. hypercholesterolaemie, hypertriglyceridaemie en insulineresistentie. Als het hoge voedselaanbod ook volledig verbruikt wordt, en dus geen overvoeding inhoudt, dan geldt dit bezwaar waarschijnlijk niet. Bij de reizigers bleven de cholesterolconcentraties normaal, HDL steeg zelfs 40% en de triglycerideconcentraties bleven laag. Er treedt dus geen hypertriglyceridaemia op, al de ingenomen energie wordt gemetaboliseerd. Er is geen reden dit dieet als onveilig te beschouwen.

Hun voedselpakket op deze tocht leverde 56,7% van de calorieën uit vet, 35,5% uit koolhydraat en 7,8% uit eiwit. De minimale eiwitbehoefte van gezonde individuen bedraagt

0,8 g.kg^-1.dag^-1. De gebruikelijke inname is 1,0-1,2 g.kg^-1.dag^-1, daarboven spreekt men van een eiwitrijk dieet. De eiwit inname van de mannen was tijdens de tocht voldoende.

Het metabolisme

Het lichaamsgewicht bleek te dalen tijdens de tocht. Achteruitgang in gewicht duidt op energietekort; het wijst op verbranding van eigen lichaamsmassa voor energieproductie en dus op relatieve tekorten in de voedselinname. De energieinname van de poolreizigers was bekend. De lichaamsmassa ook (door regelmatig wegen). Ook kon een indruk worden verkregen welke component van de lichaamsmassa afnam, door de vetvrije massa te berekenen uit isotoopverdunning telkens wanneer een dosis ²H en ¹⁸O-gelabelled water werd gegeven (dag 0 en dag 50); dit water verdeelt zich immers vrijelijk over de vetvrije massa. Uit het verschil tussen de vetvrije massa en de lichaamsmassa (gewicht) kan dan de vetmassa worden berekend. Tenslotte kan dan berekend worden hoeveel energie er geleverd moet zijn door de oxidatie van de bestanddelen van dat deel van de vetmassa en vetvrije massa dat verloren gegaan was.

Tenslotte konden beide sets gegevens met elkaar vergeleken worden, het (met isotopen) gemeten energieverbruik en het uit het beloop van het lichaamsgewicht berekende energieverbruik. Discrepanties kunnen worden verklaard door het ontstaan van oedemen. Hierdoor wordt de berekening van de lichaamscompartimenten onbetrouwbaar.

Het albuminegehalte in het bloed van de reizigers bleef constant. De eiwithuishouding lijkt, ondanks het energietekort, intact (de mannen zijn dus niet katabool). Dit duidt erop dat voornamelijk het vetweefsel van de mannen wordt afgebroken.

De pool reizigers gebruikten veel energie voor:

exercise

non-shivering thermogenesis

diet-induced thermogenesis.

De bevindingen zijn dat het lichaam tot grote prestaties in staat is, en blijft, dat de eiwithuishouding goed intact blijft maar dat toch gestage achteruitgang in lichaamssamenstelling plaatsvindt. De mannen vermageren, er ontstaan wonden (“frost bite”) die geïnfecteerd raken en er ontstaat oedeem. Het eindpunt in de mogelijkheden wordt bereikt op een ogenblik dat de vetreserves vrijwel verbruikt zijn.