1. Inleiding psychofarmaca

Definitie

Psychofarmaca zijn alle stoffen die effect hebben op gedrag via de hersenen en de rest van het centraal zenuwstelsel. Stoffen kunnen invloed hebben op gedrag, omdat gedrag voortkomt uit signalen in de hersenen en deze signalen kunnen beïnvloed worden door chemische reacties met stoffen van buitenaf. De hersenen geven signalen door aan het ruggenmerg en het ruggenmerg geeft op zijn beurt signalen door aan spieren en organen. Het patroon van spieractiviteit, oftewel het gedrag, wordt dus uiteindelijk bepaald door reacties in de hersenen.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen twee categorieën psychofarmaca: genotmiddelen en geneesmiddelen. Genotmiddelen zijn psychofarmaca die mensen innemen vanwege het belonende effect ervan. Dit belonende effect kan verslavend werken: het middel wordt in hoge mate herhaald toegediend om het belonende effect te bereiken. Geneesmiddelen zijn psychofarmaca die gebruikt worden om problematisch gedrag te beïnvloeden. Problematisch gedrag houdt in dat er volgens de persoon zelf of anderen sprake is van disfunctioneren.

Signalen tussen zenuwcellen worden overgebracht via neurotransmitters. Er zijn ook andere stoffen die voor signaaloverdracht in het lichaam zorgen. Hormonen zijn specifieke stoffen die via de bloedbaan boodschappen overbrengen. Deze manier van signaaloverdracht is trager (enkele seconden) dan die van neurotransmitters (enkele milliseconden). Hormonen kunnen ook als psychofarmaca ingezet worden.

Inname

Psychofarmaca kunnen op verschillende manieren ingenomen worden:

1. Ten eerste worden psychofarmaca ingenomen via voedsel. Het gaat dan om proteïnen die worden opgesplitst in aminozuren. Aminozuren worden in de hersenen omgezet in neurotransmitters, die een essentiële rol spelen bij signalen in de hersenen. Een voorbeeld is het aminozuur tryptofaan, dat nodig is voor de aanmaak van serotonine.

2. Ten tweede kunnen psychofarmaca toegediend worden door middel van een pil. Bij toediening via een pil komt het psychofarmacon langzaam in de hersenen terecht: het gaat via een omweg door de maag, waardoor de maximale concentratie in het bloed na enkele uren bereikt wordt. Een gevolg hiervan is dat een groot deel van het psychofarmacon onderweg afgebroken wordt. Dit geldt overigens ook voor inname via voedsel. Hoe lang het precies duurt voor een psychofarmacon in het bloed terecht komt, verschilt per stof.

3. Andere manieren om psychofarmaca in te nemen zijn via de huid (bijvoorbeeld nicotinepleisters), via de mond (zoals nicotinekauwgom), via de neus (zoals neusspray of cocaïne snuiven), roken en injecteren. Hierbij is de volgorde gelijk aan de snelheid waarmee de stof wordt opgenomen in het bloed: via de huid is de traagste manier, injecteren de snelste manier.

Bij inname via een pil zijn twee soorten verpakking mogelijk. Deze leiden tot verschillen in de manier van opname van het psychofarmacon in het bloed. De eerste manier leidt tot de snelst mogelijke opname in het bloed, maar daardoor zakt de waarde ook snel weer. Om de piekwaarde opnieuw te bereiken moet het medicijn nogmaals worden ingenomen. De tweede manier zorgt ervoor dat het psychofarmacon minder snel in het bloed wordt opgenomen, maar hierdoor blijft de concentratie in het bloed meer constant en het effect houdt langer aan. Dit wordt extended release genoemd.

Dosering

Hoeveel van een bepaalde stof ingenomen moet worden om het gewenste effect te bereiken, is afhankelijk van de stof. Zo heeft cafeïne al effect bij 1 microgram per milliliter bloed, terwijl alcohol effect heeft bij 0,5 milligram per milliliter bloed, er is dus 500 keer zoveel alcohol nodig om een merkbaar effect te bereiken. De relatie tussen dosering en effect kan weergegeven worden in een dosis-responscurve.

Bij de dosering is het belangrijk om rekening te houden met het gemak waarmee iemand meer van de stof inneemt. Een extra glas bier of kopje koffie wordt al gauw genuttigd. Met een pil kan echter meer controle worden uitgeoefend over de dosering. Hiermee kan ook meer controle gehouden worden over het optreden van bijwerkingen.

Behalve de gewenste effecten, treden er bij de meeste psychofarmaca ook ongewenste effecten op: bijwerkingen. De afweging tussen de gewenste en ongewenste effecten bij een bepaalde dosering is van groot belang. Een therapeutisch venster geeft aan wat de laagste dosering is om een gewenst effect te bereiken en wat de hoogste dosering is om te veel bijwerkingen te voorkomen. Er zijn individuele verschillen in de optimale dosering. Daarom is een stof met een ruim therapeutisch venster beter geschikt voor de behandeling van een symptoom of syndroom.

Het instellen van de optimale dosering van een stof wordt titreren genoemd. Dit is gemakkelijk bij stoffen die een onmiddellijk effect hebben. De meeste geneesmiddelen moeten echter op lange termijn worden toegediend voor het effect zich voordoet, waardoor de eerste dosering een experiment is dat enkele weken duurt. Indien de balans tussen gewenste en ongewenste effecten niet optimaal is, moet een nieuwe testperiode met een andere dosering gestart worden.

Tijdens een langdurig titratieproces is het problematisch als er tolerantie optreedt. Dit houdt in dat het effect van de stof afneemt door chronische toediening.

Onderzoek

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen verklarend en voorspellend onderzoek. Verklarend onderzoek houdt in dat er naar de mechanismen achter de werking van psychofarmaca wordt gezocht. Voorspellend onderzoek houdt in dat er wordt onderzocht of de psychofarmaca effectief zijn.

Bij psychofarmacologisch onderzoek ligt de nadruk doorgaans op voorspellend onderzoek, waarbij wordt gekeken of medicijnen het gewenste effect hebben. Dit is echter de laatste fase van een onderzoekstraject, die voorafgegaan wordt door de preklinische fase waarin verklarend onderzoek wel gedaan wordt. Een verklaring voor de werking van een medicijn kan een aanknopingspunt vormen voor interventies.

Om psychofarmacologisch onderzoek op een goede manier uit te voeren, zijn de volgende criteria van belang:

• Placebocontrole: het gebruiken van een controlegroep die een placebo krijgt toegediend zonder het werkzame psychofarmacon.

• Dubbelblind onderzoek: patiënten en onderzoeker weten geen van allen wie in de controlegroep zit en wie in de experimentele groep. Dit voorkomt verschillen in uitkomst op basis van verwachtingen.

• Conclusie: als er een systematisch effect is in de experimentele groep, dat groter is dan in de controlegroep, wordt geconcludeerd dat het effect aan het medicijn toe te schrijven is. Als er een systematisch effect is ten opzichte van nietsdoen, zowel in de controlegroep als de experimentele groep, wordt geconcludeerd dat het effect niet aan het medicijn toegeschreven kan worden, er is sprake van een placebo-effect.

• Steekproef: de steekproef moet zo goed mogelijk gebalanceerd zijn. Is dit niet het geval, dan kunnen verschillen tussen groepen in het effect toe te schrijven zijn aan bijvoorbeeld verschillen in leeftijd of opleidingsniveau. Het balanceren van de groepen kan het beste bereikt worden door at random samenstelling.

• Baselinemeting: er kunnen altijd storende factoren zijn, ondanks at random toewijzing aan condities. Om hier zicht op te krijgen, wordt een baselinemeting gedaan. Zo kan gecontroleerd worden of er voorafgaand aan het onderzoek verschillen tussen de groepen zijn op de variabelen die gemeten worden.

Na het onderzoek wordt besloten of het medicijn op de markt gebracht kan worden. De belangrijkste criteria zijn of het gewenste effect optreedt en of er niet te veel/te ernstige bijwerkingen zijn. Ondanks zorgvuldige afwegingen, komt het voor dat er problemen optreden wanneer een medicijn gebruikt wordt. Deze observaties moeten statistisch geanalyseerd worden om te onderzoeken of de problemen geassocieerd kunnen worden met gebruikt van het middel. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de odds-ratio: de kans dat de bijwerking voorkomt wanneer het medicijn gebruikt wordt. Daarnaast is de ernst van de problemen van belang. Als het gaat om statistisch verwaarloosbare, maar zeer ernstige problemen, zoals het optreden van suïcidaliteit, kan besloten worden om het middel van de markt te halen.

In preklinisch onderzoek wordt voornamelijk gebruik gemaakt van proefdieren. Meestal zijn dit knaagdieren, omdat de chemische reacties in de hersenen erg overeenkomen met die bij mensen. De organisatie van de hersenen is echter anders, waardoor resultaten niet volledig generaliseerbaar zijn naar mensen. Daarom wordt er ook wel preklinisch onderzoek gedaan onder patiënten, waarbij nagegaan wordt wat er precies gebeurt in de menselijke hersenen.

In klinisch onderzoek (voorspellend onderzoek) worden over het algemeen drie fasen doorlopen:

1. Het bepalen van geschikte doseringen, door middel van een titratieproces in een groep gezonde vrijwilligers.

2. Het onderzoeken van de therapeutische werking, bij een kleine groep patiënten. Dit gebeurt dubbelblind en placebogecontroleerd.

3. Grootschalig patiëntenonderzoek, liefst in meerdere landen, minimaal twee onafhankelijke studies. Dit duurt gemiddeld 3 ½ jaar.

2. Het zenuwstelsel

Indeling van het zenuwstelsel

Het zenuwstelsel bestaat uit verschillende onderdelen. Het eerste onderscheid dat gemaakt wordt, is het centrale en het perifere zenuwstelsel. Het centrale zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg; het perifere zenuwstelsel uit zenuwen in de rest van het lichaam. Het perifere zenuwstelsel kan op zijn beurt verdeeld worden in het somatische zenuwstelsel, dat onder vrijwillige controle staat en het autonome zenuwstelsel, dat verantwoordelijk is voor automatische activiteit. Het autonome zenuwstelsel bestaat ook uit twee delen: het sympathische zenuwstelsel dat belangrijk is bij actie en het parasympathische zenuwstelsel dat de organen reguleert wanneer het lichaam in rust is.

Terminologie

Voor de aanduiding van locaties in de anatomie zijn enkele termen van belang:

• Dorsaal/superieur: bovenkant van de hersenen

• Ventraal/inferieur: onderkant van de hersenen

• Rostraal/anterieur: voorkant van de hersenen

• Caudaal/posterieur: achterkant van de hersenen

• Mediaal: in het midden

• Lateraal: aan de zijkant

Beeldvorming

De meest moderne vorm van onderzoek naar de hersenen gebeurt via virtuele beeldvorming. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is een manier om de hersenen in beeld te brengen, waarbij signalen van waterstofprotonen gebruikt worden. Waterstofprotonen zijn in verschillende mate aanwezig in verschillende hersenstructuren en in iedere structuur wordt door deze deeltjes een bepaalde hoeveelheid energie afgestaan, waardoor de MRI-scanner kan oppikken hoeveel energie er per structuur wordt afgestaan. Door middel van deze signalen ontstaat een beeld van de hersenstructuur. Met MRI kunnen de hersenen schijfje voor schijfje in beeld gebracht worden. Daarnaast is het mogelijk om een 3D-constructie van de hersenen te maken.

Toen MRI nog niet beschikbaar was, was vergelijkbaar onderzoek naar de hersenstructuur uitsluitend mogelijk door middel van postmortaal onderzoek. Een echt brein verschilt van een MRI-beeld door verschillende aspecten:

• De kleur: een echt brein is roodbruin door de bloedvaten aan de buitenkant van de hersenen

• De mogelijkheid om te wegen: de hersenen van een volwassene wegen ongeveer 1400 gram en hebben de omvang van twee vuisten.

De cortex

De buitenkant van de hersenen bestaat grotendeels uit de cortex. Deze beslaat de gehele bovenkant, voorkant, achterkant en zijkant van de hersenen en deels de onderkant.

De cortex heeft de volgende onderdelen:

• Gyri: windingen van 0,5 tot 1 cm dik.

• Sulci en fissuren: gleuven en groeven die over de lengte scherp zijn en dwars kort met regelmatige tussenruimten

• Grijze stof: donkergekleurd weefsel dat bestaat uit cellichamen (soma’s), korte uitlopers en andere typen hersencellen.

In totaal bevat de cortex ongeveer 2 tot 15 biljoen zenuwcellen, verdeeld over een inhoud van een halve liter. Dit grote volume past in de kleine omvang van de hersenen door de vele gyri, sulci en fissuren.

De globale structuur van de cortex is als volgt:

• In het midden de mediale fissuur van 1 cm diep en een paar mm breed. De mediale fissuur loopt van uiterst anterieur naar uiterst posterieur.

• De fissuur van Sylvius, die de mediale delen van de laterale delen onderscheidt.

• Twee corticale hemisferen, twee oftewel hersenhelften.

• Het corpus callosum, een balk van witte stof die als verbinding tussen de hemisferen dient.

Verder is de cortex ingedeeld in vier globale gebieden:

• De occipitaalkwab: gebied aan de achterkant van de cortex, met als belangrijkste functie visuele waarneming.

• De pariëtaalkwab: mediaal en bovengelegen gebied van de cortex, met als belangrijkste functies tastgewaarwording, lichamelijke sensaties en ruimtelijke waarneming.

• De temporaalkwab: lateraal gelegen gebied, met als belangrijkste functies auditieve waarneming, hogere visuele waarneming en geheugen.

• De frontaalkwab: gebied aan de voorkant van de cortex, met als belangrijkste functies motorische controle, herinnering, planning en redenering.

Subcorticale gebieden

Alle hersengebieden die niet tot de cortex behoren, worden subcorticale gebieden genoemd.

Allereerst bevindt zich hier de thalamus, een structuur van opeengepakte kernen die signalen ontvangen en doorgeven aan hogere hersengebieden. De thalamus is dus een schakel tussen de zintuigen en de hersenen, maar ook een schakel tussen hersengebieden onderling.

Rond de thalamus liggen drie samengestelde kernen: de basale ganglia, met als functie het doorgeven van signalen naar de motorische cortex. De basale ganglia spelen dus een belangrijke rol bij het reguleren van beweging.

Signalen uit de cortex lopen naar de basale ganglia, die weer signalen terugsturen via de thalamus naar de cortex. Dit zijn remmende signalen totdat er voldoende besluitvorming heeft plaatsgevonden in de cortex; dan wordt het remmende signaal onderbroken en gaat de boodschap verder naar het ruggenmerg en de spieren. Het verloop van signalen tussen andere subcorticale gebieden en de cortex is vergelijkbaar.

Een ander belangrijk subcorticaal gebied is de nucleus accumbens, die in samenwerking met het ventrale tegmentale gebied (VTG; zie verderop bij het kopje ruggenmerg) het beloningssysteem reguleert.

Daarnaast is de hippocampus een bekend subcorticaal gebied. De hippocampus lijkt een brein op zich, doordat het een soort schors met windingen en een binnenkant van witte stof heeft. De hippocampus staat in verbinding met de temporaalkwab en heeft als belangrijkste functie geheugenopslag.

De amygdala ligt voor de hippocampus en bestaat uit een verzameling kernen. Door deze verschillende kernen heeft de amygdala verschillende functies, maar het staat vooral bekend als emotiegebied, voornamelijk voor angst.

De hypothalamus bestaat eveneens uit verschillende kernen, en heeft als belangrijkste functie regulatie van hormonen. De hypothalamus staat echter ook in verbinding met andere gebieden en heeft dus meerdere functies.

Subcorticale gebieden werken met elkaar samen en vormen systemen, zoals de verbinding tussen de amygdala en hypothalamus voor emotieregulatie of de verbinding tussen de hippocampus en amygdala voor het opslaan van negatieve herinneringen.

Het cerebellum

Het cerebellum, ook wel de kleine hersenen genoemd, bevindt zich aan de achterkant onder de occipitaalkwab. Het beslaat 10% van de omvang van de hersenen, maar bevat 75% van de totale hoeveelheid zenuwcellen. Alle zenuwcellen zijn verbonden met andere hersengebieden. Functies van het cerebellum die tot nu toe bekend zijn, zijn:

• Motorische coördinatie;

• Tijdsrelaties en timing;

• Leren.

Het ruggenmerg

Het ruggenmerg bevindt zich in de wervelkolom en verbindt zenuwcellen in het lichaam met zenuwcellen in de hersenen. Het ruggenmerg is verbonden met de hersenen via een soort lange stok die tot aan het corpus callosum reikt en bestaat uit de volgende onderdelen:

• Medulla

• Pons

• Middenhersenen

• Thalamus

Alle onderdelen bestaan uit groeperingen van soma’s, waardoor er kernen van grijze stof ontstaan. Daarnaast bevinden zich in de medulla, pons en middenhersenen banen van witte stof die de cortex en het ruggenmerg met elkaar verbinden.

Een belangrijke kern in de pons is de locus coerulus, die een rol speelt bij de effecten van psychofarmaca, omdat deze kern verbindingen heeft met alle delen van de cortex. Een andere belangrijke kern bevindt zich in het ventrale tegmentale gebied (VTG) in de middenhersenen, die ook verbindingen met vele gebieden in de cortex en subcorticale gebieden heeft. Tot slot is de substantia nigra in de middenhersenen een belangrijke kern, die vooral veel invloed heeft op de motoriek.

Verbindingen

Verbindingen in de hersenen worden gevormd door zenuwcellen. Zenuwcellen geven signalen door die in het lichaam opgepikt worden en sturen nieuwe boodschappen terug. Ieder deel in de hersenen staat in verbinding met een specifiek deel van het lichaam, bijvoorbeeld een bepaald punt op de retina (het netvlies) met een gedeelte van de occipitaalkwab. Op die manier is het brein zeer gespecialiseerd.

Ook tussen verschillende hersengebieden zijn er verbindingen van zenuwcellen, zodat er gecommuniceerd wordt en informatie geïntegreerd kan worden.

3. Neuronen

Processen in het cellichaam

De grijze stof van de hersenen bestaat uit de cellichamen van neuronen (zenuwcellen). Een cellichaam heeft een diameter van ongeveer 10-20 micrometer, wat pas zichtbaar is bij een vergrotingsfactor van 400.

In het cellichaam bevindt zich een celkern, ook wel nucleus, die ongeveer 5 keer zo klein is als het cellichaam. De nucleus bevat DNA, wat bestaat uit chromosomen en chromosomen bestaan weer uit complexe moleculen. Menselijk DNA bevat 23 chromosomenparen, dus 46 in totaal. De twee chromosomen van een paar zijn grotendeels identiek, maar niet volledig. Chromosomen bevatten genen, die bestaan uit sequenties van tripletten van basen. Basen zijn stoffen waarvan er vier bestaan: adenine (A), cytosine (C), guanine (G) en thymine (T). Een triplet is een aaneenschakeling van drie basen. Elk mogelijke triplet codeert voor een specifiek aminozuur.

Een gen bevat dus een sequentie van stoffen die codeert voor een bepaalde aminozuurvolgorde, wat weer voor een proteïne staat. Genetische informatie begint altijd met een starttriplet en een stoptriplet. Zo kan in het DNA afgelezen worden waar een gen begint en eindigt, wat nodig is voor het kopiëren van DNA. Als het DNA gekopieerd wordt, ontstaat er RNA. Deze stof kan de celkern verlaten, het cellichaam in. In het cellichaam zijn ribosomen actief, dat zijn stoffen die het RNA aflezen. De ribosomen kunnen de aminozuren volgens de code van het RNA aan elkaar rijgen, tot de gehele sequentie is gecreëerd. De gehele sequentie is een eiwit oftewel een proteïne.

Proteïnen zijn stoffen die essentieel zijn voor het functioneren van het lichaam en dus ook voor het functioneren van de hersenen. Proteïnen kunnen verschillende functies hebben: enzymen maken chemische reacties mogelijk, neurotransmitters geven signalen door, receptoren ontvangen signalen van neurotransmitters.

Een gen bevat niet alleen de codering voor aminozuren, maar ook voor promotoren. De code voor een promotor is een lange sequentie van basen en de functie van een promotor is het reageren met enzymen om het produceren van RNA mogelijk te maken.

Genetica en gedrag

Een gen bevat de codering voor erfelijke informatie. Genen worden in principe zonder veranderingen doorgegeven van generatie op generatie. Er kunnen echter factoren optreden die tot mutaties leiden, zoals radioactiviteit.

De expressie van genen is een complex proces. Er bestaan bijvoorbeeld proteïnen die van invloed zijn op de mate waarin een gen wordt afgelezen. Deze proteïnen bevatten zelf mogelijk weer een genetische code en op die manier ontstaat er interactie tussen genen.

De complexiteit wordt nog vergroot doordat er nog veel onbekend is over het menselijke DNA. De genen die bekend zijn, omvatten slechts een paar procent van het volledige DNA. De rest wordt junk-DNA genoemd, maar het is mogelijk dat dit junk-DNA wel degelijk belangrijke functies heeft.

In sommige gevallen is de genetische bepaaldheid van zichtbaar gedrag zeer eenduidig, zoals bij de ziekte van Huntington. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een afwijking op chromosoom 4, waarbij meer dan 40 herhalingen van het triplet CAG aanwezig zijn. Als deze afwijking aanwezig is, zal de ziekte onvermijdelijk tot expressie komen.

In de meeste gevallen is de expressie van genen echter niet zo voorspelbaar. De vorm van proteïnen ligt van te voren vast, maar de expressie ervan wordt beïnvloed door omgevingsfactoren. Van sommige genen bestaan ook meerdere varianten; dit wordt polymorfisme genoemd.

Een voorbeeld is het receptorcomplex voor nicotine: voor dit receptorcomplex bestaan verschillende varianten genen. Bij de ene variant is het belonende gevoel dat nicotine veroorzaakt groter dan bij de andere variant. Dit staat echter onder invloed van blootstelling aan sigarettenrook. Het gen leidt in dit geval dus tot een kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van een rookverslaving, maar of een verslaving daadwerkelijk ontstaat is afhankelijk van omgevingsfactoren.

Signaaloverdracht via neuronen

Zoals beschreven, worden boodschappen tussen het lichaam en de hersenen uitgewisseld via neuronen. Hoe dit proces verloopt, zal uitgelegd worden aan de hand van de werking van één neuron, maar het is belangrijk om hierbij de volgende twee regels in het achterhoofd te houden:

1. Het proces dat in één neuron plaatsvindt, wordt tegelijkertijd op dezelfde wijze doorlopen in tienduizenden andere neuronen.

2. Op elke stap wordt bijna altijd direct gereageerd met een tegenovergestelde actie.

Een neuron heeft twee soorten uitlopers: dendrieten en axonen. Een dendriet ontvangt signalen van andere neuronen en veranderingen in het elektrische potentiaal hebben een gradueel karakter. Een axon daarentegen heeft als functie het verzenden van signalen, die alleen doorgegeven worden boven een bepaalde drempelwaarde van het elektrische potentiaal. Andere verschillen zijn dat dendrieten korte vertakkingen zijn en bij de grijze stof horen, terwijl axonen lange uitlopers zijn die bij de witte stof horen.

Uitlopers van neuronen, dus zowel dendrieten als axonen, kunnen gezien worden als een buis die omringd wordt door een membraan. Het membraan is een laag moleculen die niet zonder meer gepasseerd kan worden door stoffen. Stoffen kunnen echter wel doorgelaten worden op basis van chemische reacties. Deze reacties vinden plaats op basis van veranderingen in elektrische lading.

In rusttoestand laat het membraan geen stoffen door. Binnen en buiten het neuron bevinden zich ionen, dat zijn stoffen met een positieve of negatieve elektrische lading. Voor signaaloverdracht zijn natrium (Na+) en kalium (K+) de belangrijkste ionen. Binnen het neuron is de concentratie Na+ laag en K+ hoog. Buiten de cel is dit andersom: de concentratie Na+ is hoog en K+ laag. Een laatste kenmerk van de toestand in rust is dat de concentratie positieve ionen buiten de cel hoger is dan binnen de cel. Een wetmatigheid in de biologie is dat verschillen opgeheven worden. Het verschil van positieve lading binnen en buiten de cel is -70 millivolt (mV) en wordt het rustpotentiaal genoemd. Het rustpotentiaal leidt ertoe dat positieve ionen, dus zowel Na+ en K+, naar binnen willen. Daarnaast wil Na+ de cel binnen en K+ de cel uit.

Een klein signaal kan ervoor zorgen dat dit gebeurt. Als een neurotransmitter aan bepaalde receptoren op het membraan bindt, gaan de kanalen voor Na+ en K+ open, waardoor deze stoffen de cel in en uit kunnen.

Als er voldoende Na+ de cel binnenkomt en het potentiaalverschil kleiner wordt, is er sprake van depolarisatie. Als de depolarisatie groot genoeg is, komt er een tweede reactie op gang waarbij er meer Na+ de cel binnengelaten wordt, dit keer niet door receptoren die op neurotransmitters reageren maar door voltagegevoelige kanalen die reageren op depolarisatie. Deze tweede reactie leidt altijd tot hetzelfde patroon: een actiepotentiaal. Bij een actiepotentiaal stijgt de lading binnen de cel eerst tot +30 mV, waarna de voltagegevoelige kanalen sluiten. Door de toegenomen depolarisatie stroomt K+ naar buiten, totdat het potentiaalverschil onder de -70mV is. Dat is hyperpolarisatie. Tijdens hyperpolarisatie is het moeilijker om een actiepotentiaal te veroorzaken.

Het gehele proces wordt per micrometer van de cel doorgegeven, waardoor er een golfbeweging van actiepotentialen ontstaat. Het resultaat van een serie actiepotentialen is dat het signaal doorgegeven kan worden naar het volgende neuron. Dit gebeurt door middel van afgifte van een neurotransmitter aan het einde van een axon. Twee voorwaarden hiervoor zijn dat de neurotransmittermoleculen beschikbaar zijn en dat er voltagegevoelige kanalen die calcium (Ca+) doorlaten bij het axonuiteinde zijn.

Het proces kan zeer snel verlopen dankzij myeline, een stof die ervoor zorgt dat Na+ zich snel kan voortbewegen.

Zoals de meeste processen, is signaaloverdracht in werkelijkheid ingewikkelder dan hierboven uitgelegd. Zo klopt de balans van Na+ en K+ in de uitleg niet helemaal. Er zijn echter natrium-kaliumpompen aanwezig in het membraan die in een traag tempo 3 Na+ naar buiten en 2 K+ naar binnen laat. Dit is van belang voor het herstellen van de rustpotentiaal en het in stand houden van de rustpotentiaal. Tot slot zijn de negatieve ionen nog niet besproken. De belangrijkste hiervan is chloor (Cl-). Cl- wordt binnengelaten door de remmende neurotransmitter GABA. Als een negatief ion wordt binnengelaten, wordt het potentiaalverschil negatiever en daardoor wordt het moeilijker om een actiepotentiaal te initiëren.

4. Neurotransmitters

Proces van neurotransmissie

Na een serie actiepotentialen produceert het neuron een neurotransmitter. De neurotransmitter komt in de synaps terecht. De synaps is de ruimte tussen twee neuronen. Deze bestaat uit drie onderdelen:

• Een presynaptisch uiteinde: het uiteinde van het axon.

• Een synaptische spleet: de ruimte tussen het pre- en postsynaptische onderdeel.

• Een postsynaptisch element: begin van een dendriet met receptoren.

De neurotransmitter bindt aan de receptoren op het postsynaptische element om een reactie teweeg te brengen in de volgende zenuwcel. Binden aan een receptor vereist echter een aantal processen.

Allereerst moet de neurotransmitter aangemaakt kunnen worden in het presynaptische neuron; neurotransmitters kunnen niet elders aangemaakt worden, omdat ze de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren. Om de neurotransmitter te maken, moeten precursors aanwezig zijn. Dit zijn grondstoffen die via voeding binnenkomen, meestal essentiële aminozuren, en die de bloed-hersenbarrière wel kunnen passeren. Vervolgens zijn er specifieke enzymen nodig die de precursor omzetten in de neurotransmitter. De beschikbaarheid van specifieke enzymen verschilt per neuron; zo is het enzym dat dopamine omzet in noradrenaline slechts in een beperkt aantal neuronen aanwezig.

Ten tweede moeten er niet te veel tegenacties plaatsvinden. Zoals eerder beschreven, vindt voor elke actie een tegenovergestelde actie plaats. Er zijn bijvoorbeeld enzymen die de aangemaakte neurotransmitters afbreken, zowel in het presynaptische neuron als in de synaptische spleet. Een andere mogelijke tegenactie is heropname van de neurotransmitter, door speciale kanalen in het presynaptische membraan. Heropname veroorzaakt een negatief feedbackmechanisme, wat inhoudt dat het terugkomen van de neurotransmitter in de cel leidt tot minder productie van de neurotransmitter en dus tot steeds minder beschikbaarheid van de neurotransmitter in de synaps.

Toepassingen met psychofarmaca

Bovenstaande voorwaarden voor neurotransmissie worden gebruikt voor de toepassing van psychofarmaca. Er zijn bijvoorbeeld medicijnen die benodigde stoffen voor de aanmaak van neurotransmitters bevatten, zoals L-dopa voor de ziekte van Parkinson. Er zijn ook medicijnen die de afbraak van neurotransmitters remmen, zoals MAO-remmers. Verder zijn er medicijnen die de heropname remmen, zoals methylfenidaat voor ADHD en SSRI’s voor depressie.

Processen in het postsynaptische neuron

Als een neurotransmitter aan een receptor bindt, kunnen er verschillende processen plaatsvinden. Een eerste mogelijkheid is ionotrope transmissie, waarbij ionkanalen in de receptor opengaan en het proces van depolarisatie (of hyperpolarisatie) in het neuron in gang gezet wordt. In het geval van een stimulerende neurotransmitter is er sprake van een excitatoir postsynaptisch potentiaal, terwijl er bij een remmende neurotransmitter een inhibitoir postsynaptisch potentiaal ontstaat.

Een tweede mogelijkheid is dat de neurotransmitter niet aan de receptor kan binden, doordat deze geblokkeerd is door een andere stof. Binding is ook afhankelijk van affiniteit en receptordoelmatigheid. Affiniteit verwijst naar de mate waarin een stof aan een receptor kan binden, terwijl receptordoelmatigheid verwijst naar de mate waarin een postsynaptisch effect optreedt na binding van de neurotransmitter.

Met betrekking tot deze eigenschappen kan onderscheid gemaakt worden tussen agonisten en antagonisten. Een agonist is een stof die een proces stimuleert, dus een hoge affiniteit en hoge doelmatigheid heeft. Een antagonist daarentegen remt een specifiek proces omdat er een hoge affiniteit in combinatie met een lage doelmatigheid is.

Er bestaan ook partiële agonisten, die een hoge affiniteit hebben in combinatie met een doelmatigheid die tussen een agonist en een antagonist in ligt. Affiniteit en doelmatigheid zijn dus geen alles-of-nietskenmerken, maar kunnen verschillende gradaties aannemen.

Een derde mogelijkheid is dat de neurotransmitter bindt aan een allosterische receptor. Zo’n receptor opent niet direct de ionkanalen wanneer een neurotransmitter zich bindt. Opening vindt uitsluitend plaats wanneer andere receptoren op hetzelfde receptorcomplex met de bijbehorende neurotransmitter binden. Bovendien kan een allosterische receptor in meer of mindere mate geactiveerd zijn, op basis waarvan het ionkanaal in meer of mindere mate in werking gesteld zal worden.

Doorschakeling van effecten

Eerder is gesteld dat het beschreven proces plaatsvindt in tienduizenden neuronen tegelijkertijd. Tienduizenden neuronen in het ene gebied geven signalen door naar tienduizenden neuronen in het volgende gebied en die weer naar een ander gebied enzovoorts. Hierdoor kan het lastig zijn om vast te stellen hoe een bepaalde stof precies effect heeft op het gedrag.

Stoffen die behoorlijk van elkaar verschillen, kunnen daardoor een vergelijkbare verandering in gedrag veroorzaken. Zo binden nicotine, heroïne en cocaïne ieder met een ander soort receptor, maar die receptoren zijn allemaal verbonden met het beloningscentrum, waardoor alle drie de stoffen verslavend werken.

Indirecte verbindingen

Naast directe ionotrope transmissie is er een indirecte vorm van neurotransmissie. Hierbij maakt een axon contact met het presynaptische element van een neuron X, waardoor de signalering van neuron X beïnvloed kan worden. Het presynaptische element van neuron X neemt dus de vorm aan van een postsynaptisch element van de indirecte verbinding. De indirecte verbinding kan tot verschillende uitkomsten leiden:

• Remming van het directe signaal door het actiepotentiaal te verkorten, door middel van het versnellen van het openen van K+-poorten;

• Stimulering van het directe signaal door het actiepotentiaal te verlengen, door middel van het vertragen van de werking van K+-poorten;

• Remming van neurotransmissie door het remmen van de werking van Ca+-poorten;

• Stimulering van neurotransmissie door het versnellen van de werking van Ca+-poorten.

Door de mogelijkheid van indirecte signalering zijn de hersenen plastisch en flexibel. Als een indirect signaal lang genoeg dezelfde chemische reacties veroorzaakt, kan dit uiteindelijk van invloed zijn op genetische expressie. Indirecte signalen kunnen dus effecten op de lange termijn teweegbrengen.

5. Psychofarmacologische principes

De dosis-responscurve

Er zijn verschillende principes waar psychofarmacologisch onderzoek aan moet voldoen. Het eerste principe is de dosis-responscurve (DRC): een grafiek die het effect afgezet tegen een oplopende dosis weergeeft. Op de x-as staat de dosis, bijvoorbeeld in de eenheid mg/kg, wat staat voor milligram van de stof per kilogram gewicht van de persoon. Op de y-as staat het effect, wat in allerlei waarden kan worden gemeten, zoals subjectieve rapportage of een fysiologische maat.

Aan de DRC kan worden afgelezen hoeveel van de stof nodig is om een bepaald effect te bereiken.

Een DRC heeft meestal drie eigenschappen:

• Het meest linkse deel laat met toenemende dosis geen toenemend effect zien.

• Het middelste deel laat een toenemend effect met toenemende dosis zien.

• Het meest rechtse deel laat geen toenemend effect meer zien; hier blijft de lijn hangen op het maximaal bereikbare effect.

Er kan dus worden afgelezen wat de optimale dosis is, wat het maximaal bereikbare effect is, en hoe snel een effect bereikt wordt als de dosis beetje bij beetje opgevoerd wordt.

Een DRC is per persoon verschillend, omdat het effect van een stof beïnvloed wordt door allerlei individueel bepaalde factoren. ‘De’ DRC is het gemiddelde van een grote groep. Daarnaast is de vorm van de DRC afhankelijk van de effectmaat: het effect op een hersenproces kan anders verlopen dan het effect op de concentratie van een stof in het bloed.

Met behulp van een DRC kan gekeken worden naar de potentie en doelmatigheid van een stof. Potentie verwijst naar de minimale dosis waarbij een stof een effect laat zien. Doelmatigheid verwijst naar de maximale dosis voor een toename in het effect van de stof. Cafeïne bijvoorbeeld heeft een grote potentie, omdat er bij een kleine hoeveelheid al een effect op gedrag is; de doelmatigheid is echter laag, omdat een vijfmaal hogere dosis geen verschil in effect veroorzaakt.

Het therapeutisch venster is al toegelicht in hoofdstuk 1. Het geeft aan wat de laagste dosering is om een gewenst effect te bereiken en wat de hoogste dosering is om te veel bijwerkingen te voorkomen. Het therapeutisch venster kan duidelijk in kaart worden gebracht met een DRC, door het gewenste effect en het ongewenste effect bij elkaar in een grafiek te zetten. Het bepalen van de optimale dosering is geen vaststaand proces; meestal wordt in de klinische praktijk per individu een titratieproces doorlopen.

Receptorinteractie en farmacodynamiek

Het tweede psychofarmacologisch principe, receptorinteractie, wat inhoudt dat stof A het effect van stof B op dezelfde receptor verandert. Dit principe is een statistische interactie die ook in andere domeinen van de wetenschap toegepast wordt, maar dan specifiek op het niveau van receptoren.

Receptorinteractie is onderdeel van farmacodynamiek. Farmacodynamiek is een onderzoeksveld waarbij gekeken wordt naar de biochemische en fysiologische effecten van stoffen op neurotransmissie. Een biochemisch effect is vaak een primaire interactie met een receptor, waarna een verandering in de zenuwcel optreedt. Deze verandering in de zenuwcel is een fysiologisch effect. Bij biochemische effecten speelt affiniteit van een stof met een receptor een cruciale rol, terwijl bij het fysiologische effect de receptordoelmatigheid van belang is (zie hoofdstuk 4 voor deze begrippen).

Farmacokinetiek

Binnen de farmacokinetiek wordt gekeken naar de processen die een stof in het lichaam ondergaat. Voorbeelden zijn de snelheid en manier waarop een stof wordt opgenomen, de manier waarop de stof zich verspreidt, waar en in hoeverre een stof wordt afgebroken en hoe een stof uit het lichaam verdwijnt.

Voor psychofarmaca geldt dat de stof ten eerste in de hersenen terecht moet komen om effect te hebben. Omdat de meeste stoffen uiteindelijk via het bloed naar de hersenen komen, moet de bloed-hersenbarrière gepasseerd worden. De bloed-hersenbarrière wordt makkelijker gepasseerd naarmate de stof beter oplosbaar is in vet. Hoe beter de stof de bloed-hersenbarrière kan passeren, hoe intenser het effect.

De snelheid waarmee het effect optreedt, is afhankelijk van de manier van toediening, zoals besproken in hoofdstuk 1.

Bovendien is de mate waarin een stof effect heeft afhankelijk van reacties met andere stoffen. In het bloed bevinden zich vele stoffen die onderling met elkaar reageren. Het ene psychofarmacon reageert met meer stoffen dan het andere psychofarmacon; als een stof meer reageert, blijft er minder over om in de hersenen terecht te komen.

Tolerantie, sensitisatie en desensitisatie

Bij herhaald gebruik van een psychoactieve stof kunnen verschillende effecten optreden. Een eerste effect is tolerantie, waarbij er steeds meer van de stof nodig is om hetzelfde effect te bereiken. Tolerantie ontstaat onder andere door compenserende reacties in het lichaam: door anticipatie op een lichamelijke reactie, bijvoorbeeld een verhoogde hartslag, zal het lichaam dit compenseren door middel van een tegenreactie, in dit geval een verlaging in hartslag. Zulke compenserende reacties kunnen een gevaar vormen wanner de reactie afhankelijk is van contextuele cues. Bij verslavingen is dit vaak het geval.

Een ander proces dat leidt tot tolerantie, is desensitisatie. Hierbij worden de receptoren minder gevoelig voor een stof. Dit ongevoeliger worden kan worden veroorzaakt door een afname in het aantal receptoren, maar ook door een verlaagde affiniteit van de receptor voor de stof.

Het tegenovergestelde effect kan ook optreden. Wanneer receptoren gevoeliger worden voor een bepaalde stof, is er sprake van sensitisatie.

Acute en chronische effecten

De reactie op een stof bij de eerste toediening kan anders zijn dan de reactie bij herhaald gebruik. De reactie na de eerste toediening wordt het acute effect genoemd, terwijl het chronische effect optreedt bij herhaalde toediening. Voor sommige stoffen, zoals methylfenidaat, is er geen verschil. Voor de meeste stoffen geldt echter dat het effect afhankelijk is van of iemand al eerder gebruik heeft gemaakt van de stof. Ten eerste zijn de hersenfunctie en het gedrag veranderd door de stof en ten tweede is de respons op de stof veranderd.

Als bekend is hoe deze veranderingen er precies uitzien en waar ze plaatsvinden, kan hierop ingespeeld worden.

6. Stimulantia

De stimulerende werking

Er zijn verschillend redenen waarom stimulantia stimulerend werken:

• Ze hebben een sympathicomimetische werking, wat inhoudt dat ze de werking van het sympathisch zenuwstelsel versterken.

• Ze stimuleren de reactiesnelheid.

• De activatiegraad van de hersenen wordt verhoogd.

• Er is een toename in exploratiegedrag en ander actief gedrag bij proefdieren.

Of een specifiek stimulerend middel deze effecten heeft, is afhankelijk van het neurotransmittersysteem dat beïnvloed wordt. De bekendste stoffen zijn:

• Cafeïne, werkt in op het adenosinesysteem.

• Nicotine, beïnvloedt het acetylcholinesysteem.

• Amfetamine: beïnvloedt het noradrenaline- en dopaminesysteem.

• Cocaïne: heeft effect op het noradrenaline- en dopaminesysteem.

• Methylfenidaat: werkt in op het noradrenaline- en dopaminesysteem.

Cafeïne

Cafeïne is een vrij onschuldige stof, omdat de effecten niet zo schadelijk zijn. Dit komt doordat de potentie hoog is en de onthoudingsverschijnselen mild. Enkele getallen:

• Bij een half kopje koffie treden de eerste effecten op.

• Verzadiging (het maximale effect) treedt op bij 300mg, dat is ongeveer drie koppen koffie.

• 85% van de Amerikaanse bevolking gebruikt dagelijks gemiddeld 400 mg cafeïne.

Cafeïne zit in koffie, maar ook in thee, chocolade en cola. Het behoort tot een groep stoffen die xantines of methylxantines genoemd wordt. Veel middelen waar cafeïne in zit, bevatten ook andere xantines, die samen een stimulerend effect veroorzaken.

De werking van cafeïne wordt veroorzaakt door het blokkeren van de adenosine-receptor. Adenosine remt de afgifte van neurotransmitters door het postsynaptische neuron, wat over het algemeen leidt tot minder excitatie in het systeem. Cafeïne zorgt dus dat er meer excitatie optreedt. De hoeveelheid adenosine wordt opgebouwd naarmate een persoon langer wakker is; dit verklaart de toename in sedatie (verminderde activatiegraad in de hersenen) in de loop van de dag en daarnaast verklaart het waarom cafeïne je langer wakker houdt.

De effecten van cafeïne zijn niet erg eenduidig. Onderzoeksbevindingen met betrekking tot hartslag laten zien dat deze soms toeneemt, maar ook kan afnemen. De activiteit van zweetklieren, een maat die goed de activatie van het sympathisch zenuwstelsel laat zien, gaat wel altijd omhoog. Verder is een consistente bevinding dat de reactiesnelheid en vigilantie omhoog gaat, hoewel er verschillen zijn per soort taak en per individu. EEG- en fMRI-onderzoek laat zien dat de synchrone activiteit in rusttoestand verminderd wordt bij toediening van cafeïne – hersenactiviteit neemt dus toe.

In onderzoek naar de effecten van cafeïne is een vereiste vaak dat proefpersonen zich van te voren onthouden van cafeïne. De resultaten zouden hierdoor echter beïnvloed kunnen worden door onthoudingsverschijnselen in de controlegroep. Hoewel inderdaad is gevonden dat controlegroepen die gewend zijn cafeïne te gebruiken slechter scoren na onthouding dan controlegroepen die gewoonlijk weinig cafeïne gebruiken, profiteren beide groepen evenveel van toediening van cafeïne. Dit wijst erop dat effecten wel degelijk aan een positief effect van cafeïnegebruik toegeschreven kunnen worden en niet alleen aan een negatief effect van onthouding.

Nicotine

Nicotine is een zeer verslavende stof. Bovendien is het zodanig toxisch dat het dodelijk kan zijn, waarschijnlijk door veranderingen in ademhaling en hartslag. Het dodelijke effect treedt op bij een inname van 50mg nicotine. Roken is niet direct dodelijk, omdat een sigaret gemiddeld 1mg nicotine bevat, waarvan een vijfde de hersenen bereikt – de dodelijke gevolgen van roken worden overigens vooral veroorzaakt door andere stoffen in de rook. Dat zijn bijvoorbeeld teer, wat de luchtwegen aantast, en de kankerverwekkende stof benzopyrene.

De toediening van nicotine kan ook via nicotinepleisters of –kauwgum. Hierbij duurt het echter langer voordat de stof de hersenen bereikt, waardoor het meestal geen populaire vervanging voor het roken is.

Nicotine werkt in op de nicotine-acetylcholinereceptor (nAChr), een receptor met sympathicomimetische effecten. Bij binding openen de Na+-kanalen, waardoor actiepotentialen ontstaan die leiden tot neurotransmissie.

Er zijn verschillende varianten van de nAChr, die ieder een andere mate van affiniteit met nicotine hebben. Ook zijn er verschillende stoffen die vergelijkbaar zijn met nicotine, maar net anders werken met de varianten op de nAChr. Mogelijk zit hier een stof tussen die meer positieve en minder negatieve effecten heeft dan nicotine.

Er is een indirect effect op de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens, wat waarschijnlijk de verklaring is voor het verslavende effect van nicotine. Nicotine is een doelmatige stof, omdat het de reactietijd versnelt en vigilantie (alertheid voor incidentele relevante stimuli) verbetert. Bij proefdieren zijn leerprestaties ook beter, maar bij mensen is dit nauwelijks onderzocht. Verder worden de hartslag en bloeddruk hoger en is er een globaal activerend effect in de hersenen.

Amfetamines

Amfetamine is een stof waarvan de sympathicomimetische effecten ontdekt zijn nadat het ingezet werd als geneesmiddel. Tegenwoordig bestaan er verschillende varianten:

• Dextroamfetamine

• Metamfetamine

• Methylfenidaat (ritalin)

• Methylenedioxymetamfetamine (MDMA, oftewel ecstasy)

Elk van deze stoffen heeft effect op ofwel heropname, ofwel omgekeerde transport, of beide. De sterkere varianten dextroamfetamine en metamfetamine hebben effect op beide, voornamelijk bij neurotransmissie van dopamine en noradrenaline; de mildere variant methylfenidaat beïnvloedt alleen de heropname van deze twee neurotransmitters; en MDMA heeft weer een dubbel effect, maar dan bij serotonine.

De effecten van amfetamines zijn kenmerkend voor stimulantia: gedrag kan makkelijker geïnhibeerd worden (impulscontrole) en wordt minder snel bepaald door primair opvallende stimuli (Stroop effect).

Negatieve effecten van amfetamines ontwikkelen zich op de lange termijn. Dan treedt een amfetaminepsychose op, wat gekenmerkt wordt door visuele en tactiele hallucinaties, achtervolgingswaan, fluctuaties in stemming en overmatige prikkelbaarheid. Een hypothese is dat dit veroorzaakt wordt door desensitisatie of beschadiging van dopaminereceptoren of -neuronen.

Cocaïne

Een ander zeer verslavend stimulantium is cocaïne, waarvan de effecten vergelijkbaar zijn met amfetamines. Het kan in meerdere vormen gebruikt worden: snuiven, spuiten en roken zijn het meest populair, omdat het dan snel effect heeft. Het stimulerende effect neemt ook snel af. Doordat deze crash zorgt voor een sterke behoefte aan herhaalde toediening, is het risico op verslaving zeer hoog.

Cocaïne blokkeert dopamine- en noradrenalinetransporters, waardoor heropname van deze neurotransmitters minder wordt en hun effecten langer aanhouden.

Wanneer cocaïne samen met alcohol ingenomen wordt, ontstaat een nieuwe stof: cocaethylene. Deze stof versterkt de effecten van cocaïne, doordat het remmen van het parasympathisch zenuwstelsel meer gestimuleerd wordt dan door cocaïne alleen. Het remmen van het parasympathisch zenuwstelsel versterkt de sympathicomimetische effecten.

Onderzoek naar de effecten van cocaïne komt niet veel voor, maar is incidenteel wel uitgevoerd. Hieruit blijkt dat de subjectieve effecten snel toenemen (piekwaarde na anderhalf uur) en verdwijnen (na 3 uur), terwijl objectief gemeten effecten zoals RT langer aanhouden (tot 4 uur na inname).

Methylfenidaat

Methylfenidaat is al aan de orde gekomen bij de amfetamines, maar wordt apart besproken omdat de effecten zeer gunstig zijn: ze treden vrijwel direct na de acute toediening op en hebben een vrij constant verloop. Bovendien zijn de bijwerkingen mild bij orale inname.

Op de lange termijn blijkt dat de groei van het lichaam vertraagd kan worden, maar dit geldt niet voor de hersenen. Verder lijkt langdurig gebruikt te beschermen tegen verslaving.

De werking van methylfenidaat is opvallend overeenkomstig met cocaïne: beide blokkeren de heropname van dopamine en noradrenaline. Ook binden ze even snel: de piekwaarde wordt na zo’n 10 minuten bereikt. De effecten van methylfenidaat houden echter langer aan, doordat de binding aan de heropnametransporters langduriger is. Het gedrag verbetert bij gebruik van methylfenidaat door een betere impulscontrole, snellere RT, en betere werkgeheugenprestaties. Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door een toename van beschikbare dopamine in het striatum.

Bij ADHD blijkt methylfenidaat effect the hebben doordat de theta-hersengolven (langzame hersenactiviteit) afnemen. Dit effect blijkt groter te worden naarmate een individu meer theta-hersenactiviteit (langzame golven) heeft. Het is echter niet zo dat individuen met meer theta-hersenactiviteit ernstiger symptomen hebben, dus het is geen simpele een-op-een relatie.

Andere stimulantia

Methylfenidaat werkt niet alleen bij ADHD, maar heeft ook positieve effecten bij gezonde mensen. Het wordt dus gebruikt als cognitive enhancer.

Een andere cognitive enhancer is modafinil. Deze werkt voornamelijk door het remmen van dopamine- en noradrenalineheropname. De gedragsmatige effecten zijn langzamer maar beter keuzegedrag en een betere impulscontrole. In tegenstelling tot methylfenidaat worden werkgeheugenprestaties en RT echter niet beter.

Nog een voorbeeld van een cognitive enhancer is de acetylcholine-esteraseremmer (AChE-remmer), die de afbraak van acetylcholine vermindert en dus een stimulerend effect heeft.

7. Antidepressiva en stemmingsstabilisatoren

Depressieve stoornissen

Er is sprake van een ernstige depressieve stoornis (major depressive disorder, MDD) als aan vijf van de volgende criteria wordt voldaan:

• Gevoelens van droefheid, minderwaardigheid en hulpeloosheid

• Concentratieproblemen

• Denkstoornissen

• Gebrek aan energie

• Slaapproblemen

• Suïcidale gedachten

• Anhedonie (het gebrek aan ervaringen van plezier)

De symptomen moeten minstens enkele weken aanhouden.

Een gerelateerde stoornis is dysthyme stoornis, waarbij dezelfde symptomen maar dan in mildere vorm aanwezig zijn. De symptomen moeten minimaal twee jaar aanwezig zijn voor de diagnose.

De oorzaak wordt tegenwoordig toegeschreven aan een interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren. Specifiek gaat het qua omgevingsfactoren om stressvolle gebeurtenissen, waarbij het lichaam reageert met sympathische activatie en de afgifte van het stresshormoon cortisol. Qua genetische factoren is bekend dat mensen met een bepaalde variant (ss) op het gen voor de serotonine-heropnametransporter (5-HTT) een grotere kans hebben op depressie, door met depressieve symptomen te reageren op stress.

Tijdens stress komt cortisol vrij. Op de korte termijn heeft dit hormoon positieve effecten, maar bij chronische stress en dus een continu verhoogd cortisolniveau treden er negatieve effecten op. Eén van deze effecten is dat neuronen in de hersenen beschadigd worden. Daarnaast raakt het terugkoppelingssysteem dat het cortisolniveau regelt, de HPA-as, ontregeld. Dit kan bij depressieve patiënten gezien worden aan de hand van de dexamethasonsuppressietest, waarbij toediening van de synthetische stof dexamethason niet leidt tot onderdrukking van cortisolafgifte, terwijl de onderdrukking bij gezonde personen wel plaatsvindt.

Cortisol kan leiden tot beschadiging van neuronen, omdat het de stof brain derived neurotropic factor, BDNF, een neurotrofine, remt. Neurotrofinen beschermen neuronen en zorgen er zodoende voor dat de cellen langer blijven functioneren. Wanneer cortisol bindt aan receptoren van een neuron, wordt de afgifte van neurotrofinen geremd. Dit gebeurt dus voornamelijk in gebieden waar cortisol veel bindt, zoals de hippocampus en de prefrontale cortex.

Verklaringen voor depressie worden dus onder andere gezocht in de effecten van cortisol, maar dit is niet de volledige verklaring. Er zijn individuele verschillen in de specifieke hersencircuits die verstoord zijn.

Verder kunnen bepaalde soorten neurotransmitters verstoord zijn, wat ook per individu verschilt. Soms is het serotoninesysteem verstoord, wat aansluit bij de bevinding dat de 5-HTT die tot meer heropname van serotonine leidt, vaker voorkomt bij depressieve patiënten. Door overmatige heropname kan er een tekort aan serotonine ontstaan.

In andere gevallen lijkt de verstoring vooral te zitten in het noradrenalinesysteem. Er zijn verschillende soorten receptoren voor noradrenaline, waarvan vooral de alfa2-receptor een rol lijkt te spelen bij depressie.

Omdat serotonine en noradrenaline het meest van alle neurotransmitters verband houden met depressie, worden deze systemen als aanknopingspunt voor farmacologische behandeling gebruikt.

Antidepressiva

De meest gebruikte antidepressiva zijn selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI’s), die de heropname van serotonine remmen. Een voorbeeld hiervan is fluoxetine, oftewel Prozac. Deze werken beter dan placebo’s, hoewel placebo’s van zichzelf ook al een significant verbeterend effect hebben. Het grootste voordeel van SSRI’s is dat ze minder bijwerkingen dan andere medicijnen tegen depressie hebben. De effecten van SSRI’s zijn gemiddeld na een week merkbaar. Een hypothese is dat dit verklaard kan worden door verschillen in desensitisatie van varianten op de 5-HT-receptoren. De 5-HT1-receptor is de autoreceptor (voor heropname op het presynaptische neuron) en de 5-HT2-receptor is de postsynaptische receptor. Beide receptoren worden gedesensitiseerd en pas na verloop van tijd is de desensitisatie op 5-HT1 sterker dan die op 5-HT2. Pas dan is er een toename in het effect van serotonine.

Effecten van SSRI’s zijn ook onderzocht bij gezonde mensen, maar alleen op korte termijn. Gezonde mensen blijken minder angstig te reageren. Op de lange termijn zijn de effecten echter niet bekend.

Een negatief effect van SSRI’s is dat ze soms agressie en agitatie kunnen opwekken. Agitatie kan een voorloper zijn van ernstiger agressieve handelingen, dus dit kan als waarschuwing opgevat worden.

Een ander negatief effect dat bij kinderen is gevonden, is een toename in suïcidegedachten en –neigingen. Deze negatieve effecten komen vooral voor bij paroxetine.

Alternatieve antidepressiva zijn monoamine oxydase inhibitors (MAOI’s). Deze remmen de afbraak van monoaminen, waaronder dopamine, serotonine en noradrenaline. Uiteindelijk is er dus meer van de monoaminen beschikbaar. Het effect in de hersenen is daardoor vergelijkbaar met dat van SSRI’s. MAOI’s zijn echter ook werkzaam buiten de hersenen, waardoor de bloeddruk en hartslag bijvoorbeeld verhogen, tot op levensbedreigende niveaus. Deze bijwerking maakt dat MAOI’s uitsluitend voorgeschreven worden als andere medicijnen echt geen effect hebben.

Tricyclische antidepressiva (TCA’s) zijn bekend als noradrenalineheropname-remmers. Ze remmen ook de heropname van serotonine, maar in mindere mate. Ze zijn even effectief als SSRI’s, maar bij een andere groep mensen. Sommige patiënten zijn blijkbaar beter gebaat bij een toename in serotonine, terwijl andere meer profijt hebben van een toename in noradrenaline. Een nadelige bijwerking van TCA’s is dat ze het parasympathisch zenuwstelsel remmen, waardoor ongemakken als wazig zien, urineretentie en zelfs hartaanvallen door een extreem snelle hartslag kunnen optreden. Deze bijwerkingen treden al op bij een dosering die slechts iets hoger is dan de minimale dosering voor gewenste effecten. Verder hebben ze sederende effecten, waardoor bijvoorbeeld autorijden onverantwoord is.

Er zijn nieuwere antidepressiva die zowel op het serotonine- als noradrenalinesysteem inwerken: serotonin noradrenalin reuptake inhibitors (SNRI’s). Deze zouden bij een grotere groep mensen effect moeten hebben dan SSRI’s of TCA’s, namelijk zowel mensen die baat hebben bij serotonine als bij noradrenaline. Dit is echter nog niet bekend.

Weer andere medicijnen die ingezet zouden kunnen worden zijn selectieve noradrenalineheropnameremmers zoals atomoxetine, een alternatief voor het stimulantium methylfenidaat. Van deze en andere stimulantia wordt een effect verwacht op depressie, omdat het anhedonie zou tegengaan. Onderzoek hiernaar is echter alleen op de korte termijn gedaan, waarbij positieve effecten gevonden zijn.

Bij milde depressies lijkt Sint-Janskruid effect te hebben, met als werkzame stof hypericine. Bij ernstige depressie, wanneer er geen effectieve medicijnen zijn voor een patiënt, kan met elektroconvulsieve therapie (ECT) of transcraniële magnetische stimulatie (TMS) worden behandeld. Hierbij wordt elektrische stroom gebruikt om de activiteit in de hersenen te verstoren. Bij ECT wordt het hele of halve brein onder stroom gezet, terwijl bij TMS een specifiek gebied behandeld kan worden.

Bipolaire stoornis en stemmingsstabilisatoren

Bij de bipolaire stoornis is er sprake van afwisselend manische episoden en depressieve episoden. Een manische episode wordt gekenmerkt door een overmatig uitgelaten of prikkelbare toestand. Andere symptomen zijn impulsiviteit, zelfoverschatting, verminderde behoefte aan slaap, overvloedige spraak, afleidbaarheid en razende gedachten.

Bij toeval is ontdekt dat het ion lithium manie vermindert en depressie voorkomt. Als een depressieve episode eenmaal is begonnen, heeft lithium echter geen effect meer.

Over de werking van lithium is niet veel bekend. Een mogelijke verklaring is dat er iets verandert aan chemische reacties na indirecte neurotransmissie. Andere stoffen die gebruikt worden als stemmingsstabilisatoren remmen het activeren van voltagegevoelige natriumkanalen en dus het optreden van actiepotentialen.

Het gegeven dat effecten van deze cognitive enhancers gevonden worden bij universitaire studenten, suggereert dat de effecten bij mensen met minder cognitieve capaciteiten (en dus meer ruimte voor verbetering) nog groter zullen zijn. Dit moet echter nog empirisch aangetoond worden.

8. Sederende middelen

Vermijding en angst

Angst heeft volgens recent onderzoek te maken met een verstoring in het evenwicht tussen de rechter- en linkerhemisfeer: wanneer de rechterhersenhelft actiever is, kan overmatige vermijding ontstaan. Vermijding is de gedragsmatige uiting van angst.

In de hersenen speelt de amygdala een cruciale rol in het angstnetwerk. Een angstopwekkende stimulus leidt tot activatie van de amygdala, die vervolgens de cortex activeert. Dit zorgt voor alertheid. Iets trager is de reactie van het sympathisch zenuwstelsel, via de hypothalamus. Een nog langzamere reactie verloopt via de HPA-as, waarbij cortisol en adrenaline worden afgegeven in het bloed.

Normaal gesproken komt dit systeem weer tot rust door een negatief terugkoppelingssysteem. Dit systeem kan ook verstoord zijn, bijvoorbeeld door de disbalans tussen linker- en rechterhemisfeer.

Angststoornissen

Wanneer vermijding overmatig is, is er sprake van een angststoornis. In de DSM-IV-TR bestaan de volgende angststoornissen:

• Specifieke fobie

• Sociale fobie

• Paniekstoornis

• Obsessief-compulsieve stoornis (OCS)

• Posttraumatische stressstoornis (PTSS)

• Gegeneraliseerde angststoornis

Bij veel angststoornissen worden SSRI’s gebruikt om te behandelen. Bij paniekstoornis en gegeneraliseerde angststoornis worden ook wel benzodiazepinen voorgeschreven en bij specifieke fobieën is psychotherapie de behandeling die de voorkeur heeft.

Benzodiazepinen

Benzodiazepinen zijn stoffen met twee belangrijke effecten: het kalmeren van angstige opwinding en het faciliteren van inslapen. Dit komt doordat ze het remmende effect van GABA versterken met een allosterische werking. Wanneer een benzodiazepine bindt aan een GABA-A-receptor, stroomt er bij binding van het volgende GABA-molecuul op hetzelfde receptorcomplex meer Cl- dan anders naar binnen, wat de kans op een actiepotentiaal in het postsynaptisch neuron verkleint.

Doordat vele gebieden in de hersenen GABA-receptoren hebben, is de werking van benzodiazepinen niet specifiek. Ook is de affiniteit met alle soorten GABA-A-receptoren hoog.

Er bestaan ook stoffen die specifiekere affiniteit hebben voor een variant van de GABA-A-receptor die vooral tot versuffing leidt; deze stoffen kunnen goed als slaapmiddel ingezet worden. Voor remming van angst is er echter geen specifieker middel.

Een ander nadeel van benzodiazepinen is dat ze verslavend zijn. Daarom is het belangrijk om te blijven zoeken naar alternatieve angstremmende middelen.

Andere angstremmers

Een groep stoffen die nog verslavender is dan benzodiazepinen, zijn barbituraten. Deze binden ook aan de GABA-A-receptor en zorgen daar voor een snellere instroom van Cl- dan benzodiazepinen. Hoge doses barbituraten kunnen dodelijk zijn.

Zoals besproken, worden SSRI’s ook gebruikt bij angststoornissen. Ze hebben niet de versuffende en verslavende bijwerkingen van benzodiazepinen, maar er is ook niet altijd een remming van angst. Bovendien treedt het effect pas na enkele weken op.

Een andere stof die inwerkt op het serotonerge systeem, is buspiron. Het bindt aan de heropnamereceptor van serotonine, waarbij het effect zwakker is dan bij SSRI’s. Buspiron is niet altijd angstremmend en wordt daarom meestal in combinatie met andere medicijnen toegediend.

Bij angst kan ook het noradrenalinesysteem beïnvloed worden, door middel van bètablokkers. Deze blokkeren de noradrenaline-bèta-receptor, waardoor de lichamelijke componenten van angst verminderd worden.

Een recente bevinding is dat de stof D-cycloserine (DCS) de extinctie van angst bevordert. Het stimuleert namelijk het vormen van nieuwe verbindingen tussen neuronen, oftewel het aanleren van nieuwe dingen. Daarom zou DCS toegediend kunnen worden tijdens exposuretherapie, waarbij de patiënt leert om niet angstig op een bepaalde stimulus te reageren.

Slaapmiddelen

Zoals beschreven, hebben angstremmende middelen vaak ook een versuffend effect. Daarom kunnen ze ook ingezet worden als slaapmiddel. Slaapmiddelen werken net als angstremmers in op het GABA-systeem.

Het ideale slaapmiddel moet voldoende lang aanhouden om problemen met blijven slapen te voorkomen; daarnaast moet het de normale slaapcyclus niet verstoren; en tot slot moet het effect na ontwaken niet meer aanwezig zijn (weinig residuele effecten).

Benzodiazepinen hebben vrij weinig residuele effecten na het ontwaken, wat een voordeel is. Een nog beter middel is zolpidem, waarbij de residuele effecten nog minder zijn, de kans op afhankelijkheid kleiner is en de werking vooral op slaap gericht is (en minder op angstremming). Het is echter niet zo dat zolpidem helemaal geen bijwerkingen heeft.

Een stof die zo min mogelijk ongunstige bijwerkingen heeft, is de lichaamseigen stof melatonine. Dit is een hormoon dat van nature slaapopwekkend is; in de loop van de dag neemt de hoeveelheid melatonine toe en komt in de suprachiasmatische nucleus terecht, waar het bioritme wordt geregeld. Melatonine kan van buitenaf worden toegediend, maar de werking is beperkt, omdat het de bloed-hersenbarrière niet gemakkelijk passeert.

Social enhancers

Stoffen die vertrouwen vergroten en daardoor voor rust zorgen, zonder stimulerend of sederend te zijn, worden social enhancers genoemd.

Het hormoon oxytocine kan effect hebben op het limbisch systeem, waaronder de amygdala. In experimenten is aangetoond dat proefpersonen meer vertrouwen hebben in anderen na toediening van oxytocine via neusspray. De reactie op boze gezichten wordt bovendien verminderd door oxytocine. Verder is de werking van oxytocine nog niet helemaal opgehelderd.

9. Antipsychotische middelen

Schizofrenie en psychose

Schizofrenie is een heterogene stoornis waarvan de uiting per individu verschilt. Er kunnen positieve en negatieve symptomen aanwezig zijn. Positieve symptomen zijn dingen die er zijn terwijl ze er niet zouden moeten zijn, zoals wanen, hallucinaties en incoherente gedachten en spraak. Negatieve symptomen zijn dingen die er niet zijn terwijl ze er wel zouden moeten zijn, bijvoorbeeld onvermogen tot bewegen en spreken, emotionele afvlakking, onvermogen tot doelgericht handelen. De positieve symptomen vormen samen een geheel dat psychose wordt genoemd. Een psychose is niet altijd aanwezig als iemand schizofrenie heeft; daarnaast kan een psychose ook los van schizofrenie voorkomen, bijvoorbeeld bij een bipolaire stoornis of autisme.

Schizofrenie ontstaat meestal in de late adolescentie tot vroege volwassenheid, maar kan ook eerder of later ontstaan. De prevalentie is 1%. De etiologie is complex, wat een verklaring is voor de uiteenlopende symptomatologie; er zijn vele risicofactoren voor de stoornis gevonden. Voorbeelden zijn stress tijdens het derde trimester van de zwangerschap, uiteenlopende genetische afwijkingen en allerlei verstoringen in de hersenen. Als gevolg van de complexiteit is de zoektocht naar een medicijn dus niet eenvoudig.

Klassieke antipsychotica

De behandeling van schizofrenie heeft een flinke ontwikkeling doorgemaakt. Rond 1950 werd vaak behandeld met barbituraten of frontale lobotomie, waardoor patiënten niet meer normaal konden functioneren. Ze werden apathisch of juist ontremd.

De eerste generatie antipsychotica zorgde voor een grote verbetering. Deze klasse medicijnen kan verdeeld worden in twee categorieën: chloorpromazine en haloperidol. Op beide farmaca bestaan allerlei varianten met vergelijkbare werking.

Chloorpromazine vermindert de positieve symptomen van schizofrenie, waarbij de patiënt weer normaal kan functioneren. Er zijn wel zware bijwerkingen: sedatie, lage bloeddruk en toename in gewicht.

Haloperidol heeft dezelfde effecten, maar dan zwakker. Het effect van de klassieke antipsychotica is dus vooral remmend en de remming treedt overal in het brein op.

Het remmende effect wordt vooral veroorzaakt door binding aan de dopamine D2-receptor, waarna transmissie van dopamine afneemt. Deze receptoren bevinden zich vooral in de nucleus accumbens, maar het is onwaarschijnlijk dat het beloningscircuit een onderliggend mechanisme van schizofrenie is. Wellicht spelen andere verbindingen in de nucleus accumbens een rol. D2-receptoren bevinden zich ook in het motorische circuit; dit is een verklaring voor Parkinson-achtige bijwerkingen.

Langdurig gebruik van klassieke antipsychotica leidt tot hypersensitisatie van D2-receptoren, met als gevolg tardieve dyskinesie wanneer gestopt wordt met de medicatie of bij sporadische binding van dopamine. Tardieve dyskinesie verwijst naar ongecontroleerd bewegen op een tic-achtige manier.

Atypische antipsychotica

Tegenwoordig zijn er farmaca beschikbaar die minder negatieve bijwerkingen hebben.

Tweede generatie antipsychotica werken in op een ander type receptoren voor dopamine, D4-receptoren, die vooral in de prefrontale cortex en nucleus accumbens aanwezig zijn en minder in de basale ganglia en substantia nigra. Daardoor hebben deze medicijnen zowel op positieve als negatieve symptomen een gewenst effect en zijn er minder motorische bijwerkingen.

De bekendste stof die aan D4-receptoren bindt is clozapine. Clozapine blokkeert daarnaast de serotoninereceptoren 5-HT2 en 5-HT3 en noradrenalinereceptoren. Deze spelen ook een rol bij positieve symptomen. Een groot nadeel van clozapine is echter dat er verzwakking van het immuunsysteem veroorzaakt wordt, doordat de aanmaak van witte bloedlichaampjes onderdrukt wordt. Alternatieve middelen voor clozapine, zoals risperidon, hebben dezelfde effecten maar dan milder.

Een ander atypisch antipsychoticum is aripiprazole, een partiële agonist voor de D2-receptor. Dit lijkt tegenstrijdig, maar omdat de werking partieel is blijkt het effect juist gunstig. Waar te weinig dopaminerge stimulatie plaatsvindt, gaat deze omhoog; waar de veel dopaminerge stimulatie is, gaat deze omlaag. Bovendien blokkeert aripiprazole de 5-HT2-receptor.

Tot slot kan glycine, een aminozuur dat aan de NMDA-receptor van het glutamaat-systeem bindt, als atypisch antipsychoticum worden toegediend. Volgens de glutamaathypothese is overmatige excitatie door glutamaat cruciaal in de ontwikkeling van de uiteenlopende symptomen van schizofrenie. Glycine blijkt inderdaad positieve symptomen en negatieve symptomen te verminderen.

Potentiële nieuwe therapieën

Omdat sensorische regulering bij schizofrenie verstoord is, kan dit een aangrijpingspunt zijn voor behandeling. Bij gezonde proefpersonen is getest of interactie op de D2-receptor invloed heeft op auditieve regulatie, door pre-puls-inhibitie te meten. Wanneer een D2-agonist werd toegediend, verminderde de auditieve stimulusregulatie; haloperidol nam dit effect weg. De interactie werd hier dus door ondersteund.

Een andere manier om auditieve regulatie te meten, is P50-gating. Dit is een procedure waarbij neuronale activiteit als reactie op een auditieve stimulus gemeten wordt. De piek die ontstaat heet P50. Als een toon herhaaldelijk wordt gegeven, zorgt terugkoppeling vanuit de prefrontale cortex ervoor de P50 na de eerste toon minder sterk is. Als er iets mis is in het terugkoppelingssysteem, kan dit overprikkeling veroorzaken.

Normalisering van P50 bij schizofrene patiënten is aangetoond met clozapine en twee andere stoffen die aan de 5-HT3-receptor binden. Daarnaast lijkt nicotine een normaliserende werking te hebben. Natuurlijk is nicotine geen gewenste stof om als medicijn ingezet te worden en dus wordt gezocht naar een alternatief medicijn met een vergelijkbare werking.

10. Psychedelica, hallucinogenen en psychotomimetica

In dit hoofdstuk komen verschillende soorten stoffen aan de orde. Psychedelische middelen zijn stoffen die de beleving van de wereld en het zelf veranderen. Hallucinogene middelen induceren het ervaren van niet-bestaande fenomenen, oftewel hallucinaties. Psychotomimetische middelen, tot slot, zijn psychose-opwekkende stoffen. Ze veroorzaken dus hallucinaties en wanen.

Al deze middelen hebben vooral invloed op cognitie, minder op affect. Dit komt doordat ze effect hebben op corticale in plaats van subcorticale gebieden. Als er wel effecten op affect optreden, worden deze indirect veroorzaakt door corticale signalen naar de subcortex.

Daarnaast is er niet altijd een belonend effect doordat het indirect is: de nucleus accumbens is een subcorticaal gebied.

De ervaring van het effect van psychedelica is contextafhankelijk. Het is immers de beleving van de omgeving die beïnvloed wordt en dit kan zowel positief als negatief beleefd worden.

Cannabis

Cannabis wordt verkregen van de hennepplant en kan in verschillende vormen toegediend worden: roken als marihuana of hasjiesj, verkruimeld in voedsel of in tabletvorm. Het effect van cannabis is een intensivering in gewaarwording van prikkels.

In de hersenen is een specifieke receptor waarop cannabis invloed heeft: de cannabinoïde receptor (CB1), die zich op presynaptische neuronen bevindt. Hieraan bindt de lichaamseigen stof anandamide, die vrijkomt uit een postsynaptisch neuron nadat er een neurotransmitter gebonden is. Het is een negatief terugkoppelingssysteem. Anandamide leidt namelijk tot een verminderde instroom van Ca+ in het presynaptische neuron, waardoor de afgifte van neurotransmitters geïnhibeerd wordt.

De werkzame stof in cannabis is delta-9-tetrahydrocannabinol (THC), die hetzelfde effect op het presynaptische neuron heeft als anandamide, maar dan zonder dat er een postsynaptisch effect aan vooraf is gegaan. Hierdoor is er een algemeen remmend effect (hoewel bijvoorbeeld het GABA-systeem ook geremd wordt, wat dus excitatie oplevert).

Een antagonist van de CB1-receptor is rimonabant. Deze stof remt het remmende effect van anandamide. Het bleek goed bruikbaar tegen ongeremd eetgedrag, maar is later verboden vanwege een verhoogd risico op depressie en suïcide.

Het is niet volledig duidelijk hoe de intensivering van gewaarwordingen verklaard kan worden met het werkingsmechanisme van THC en de CB1-receptor. Mogelijke achterliggende mechanismen zijn afwijkingen in visuele en tactiele responsen, een verstoring in het werkgeheugen of een verandering in tijdsperceptie.

Ook effecten op de lange termijn zijn nog niet voldoende opgehelderd. Wel is duidelijk dat THC een substantieel belonend effect heeft bij hoge doseringen, waardoor het verslavend werkt. Over effecten op het geheugen zijn de bevindingen niet eenduidig: soms worden er wel verslechterde leerprestaties aangetoond, maar soms ook niet. Een ander mogelijk negatief effect is het risico op schizofrenie: er is een correlatie tussen langdurig cannabisgebruik op jonge leeftijd en schizofrenie. Ook is er een verband gevonden tussen een chronisch gebrek aan motivatie en cannabisverslaving, maar hier kunnen geen gegronde uitspraken over gedaan worden, omdat de verslaafde proefpersonen naast cannabis andere recreatieve drugs gebruikten.

Ecstasy

Ecstasy (MDMA) heeft als acute effecten euforische gevoelens, gevoelsmatige fluctuaties in de lichaamstemperatuur, en verwarringen en veranderde perceptie. Negatieve effecten zijn uitdroging, oververhitting, en op de lange termijn beschadiging van neuronen.

Ecstasy heeft invloed op het dopaminerge, noradrenalinerge en serotonerge systeem. Dit veroorzaakt respectievelijk het euforische gevoel, activatie en de fluctuerende lichaamstemperatuur.

LSD

Lysergisch diethylamidezuur (LSD) heeft voornamelijk invloed op het serotonerge systeem: het stimuleert de 5-HT2 en 5-HT3-receptoren. Er ontstaan heftige visuele hallucinaties en een drang om deze wonderbaarlijke ervaring te delen met anderen. Het is om deze reden een populaire recreatieve drug.

Uit proefdieronderzoek blijkt echter dat er niet zozeer een belonend effect is: ratten zijn niet gemotiveerd om zichzelf LSD toe te dienen.

Stoffen met soortgelijke (maar minder potente) effecten op de serotoninereceptoren en beleving zijn psylocibine, dat uit diverse paddenstoelen wordt verkregen, en dimethyltryptamine, dat in Zuid-Amerika door medicijnmannen wordt gebruikt. Een andere stof met overeenkomstige effecten is mescaline, hoewel dit met lage dosis eerder als stimulantium werkt.

Dissociatieve en delirische middelen

Dissociatieve stoffen veroorzaken hun effect door het glutamaatsysteem te beïnvloeden. Glutamaat kan binden aan de NMDA- en AMPA-receptor; die met elkaar interacteren. De AMPA-receptor moet gestimuleerd worden tot de veroorzaakte depolarisatie in het postsynaptische neuron een bepaalde drempel overschrijdt; daarna kan een NMDA-receptor waaraan een stof gebonden is ionkanalen laten openen waardoor calcium het neuron instroomt. Dit versterkt de synaptische verbinding; dit proces faciliteert leerprocessen.

Dissociatieve stoffen binden vooral aan de NMDA-receptor en blokkeren deze. Daardoor wordt het vermogen om iets nieuws te leren geremd. Daarnaast blijkt blokkade van de NMDA-receptor psychotomimetisch te werken: de acute effecten lijken sterk op symptomen van schizofrenie. Ondanks deze deels onprettige effecten zijn dissociatieve stoffen belonend. Ze hebben namelijk ook effect op het beloningscircuit.

Delirische stoffen leiden tot aandachts- en geheugenproblemen, wanen en hallucinaties, verwarring en lichamelijke ongemakken als een droge mond en koortsige temperatuur. Deze effecten zijn bij een aantal stoffen, zoals ketamine en fenciclidine (PCP), het gevolg van een verminderde acetylcholinetransmissie. Specifiek betreft het stoffen die de muscarine-acetylcholinereceptor blokkeren.

Bij muscimol, een stof die uit de vliegenzwam ofwel amanita muscaria verkregen wordt, wordt de GABA-receptor gestimuleerd. Daardoor is muscimol sederend, maar er blijken ook psychotomimetische effecten op te treden.

Een andere stof met een delirisch effect is gamma-hydroxybutyraat (GHB), dat de GABA-receptor en een eigen GHB-receptor stimuleert, waardoor een combinatie van inhiberende en exciterende signalen ontstaat. De GHB-receptor lijkt namelijk te leiden tot een verhoogde afgifte van glutamaat en dopamine. GHB kan hierdoor leiden tot sedatie, euforie en spasmen tegelijkertijd. In hoge doses kan het levensbedreigend zijn door het risico op coma. GHB is bovendien een verslavende stof door het effect op dopamine.

11. Afhankelijkheid en verslaving

Termen

De termen afhankelijkheid en verslaving worden vaak door elkaar gebruikt, maar er zijn kleine nuanceverschillen. Afhankelijkheid betekent dat iemand een stof moet innemen om een gewenste mentale toestand te bereiken. Verslaving verwijst naar al het gedrag dat bij de afhankelijkheid hoort. De gerelateerde term stofmisbruik houdt in dat een specifieke stof chronisch gebruikt wordt, terwijl de nadelen groter zijn dan de voordelen.

Ontstaan van afhankelijkheid

Bij het ontstaan van afhankelijkheid kunnen verschillende processen een rol spelen. Allereerst is er een verschil tussen acute en chronische effecten: acute effecten leiden tot beloning, maar dit neemt af bij chronisch gebruik. Tolerantie speelt hierbij dus een essentiële rol: dezelfde hoeveelheid van een stof heeft steeds minder effect. De dosis zal dus verhoogd moeten worden voor de gewenste mentale toestand.

Bovendien is er sprake van desensitisatie. Doordat de receptoren ongevoeliger worden bij herhaaldelijke stimulatie, is de normale dosis neurotransmitters niet voldoende om in de gewenste mentale toestand te verkeren. De benodigde fysiologische effecten kunnen uitsluitend nog bereikt worden door het innemen van de stof.

Bovenstaande twee processen leiden tot fysiologische afhankelijkheid. Daarnaast is er sprake van psychologische afhankelijkheid, wat inhoudt dat er een drang is om het middel opnieuw in te nemen. Dit kan geïllustreerd worden aan de hand van een typische cocaïneverslaving: na een dosis cocaïne ontstaat een ‘rush’, die gevolgd wordt door een ‘crash’. Deze crash leidt tot een sterke drang een nieuwe dosis cocaïne toe te dienen. Bovendien roepen bepaalde contextuele cues een sterke hunkering naar cocaïne op, omdat ze geassocieerd zijn met gebruik.

Liking versus wanting

Een tweede mechanisme is het ontstaan van dwangmatig gedrag via een ander hersencircuit, waarbij twee groepen neuronen in de nucleus accumbens van belang zijn. In eerste instantie is er bij het innemen van een genotmiddel sprake van ‘liking’: een prettig effect van de prikkeling waarbij er ook sprake is van bewuste controle. Deze liking-reactie is geassocieerd met een eerste groep neuronen in de nucleus accumbens.

Bij herhaald gebruik neemt het prettige effect echter af. Er ontstaat dan een onbewust proces als gevolg van hypersensitisatie in een tweede groep neuronen in de nucleus accumbens. Stimulatie van deze neuronen blijkt te leiden tot een drang om de stof te gebruiken, zonder dat er sprake is van waardering: ‘wanting’.

Naast neuronen in de nucleus accumbens worden bij wanting delen van de basale ganglia actief; dit is opvallend, omdat de basale ganglia ook bij obsessief-compulsief gedrag overmatig actief zijn. Bij liking wordt juist de prefrontale cortex actief, wat geassocieerd wordt met controle.

Wanting wordt gezien als belangrijke oorzaak voor terugval in verslavingsgedrag. De wanting-reactie wordt niet alleen opgeroepen door de stof, maar ook door contextuele cues: psychologische afhankelijkheid.

Rookverslaving

Stoppen met roken is erg moeilijk. Eén van de redenen hiervoor zou kunnen zijn dat nicotine-onthouding tot stressreacties leidt. CRF, een hormoon dat voorafgaat aan cortisol, neemt toe en de amygdala wordt actief.

Een andere reden is dat de nicotine-acetylcholinereceptor hypersensitief is en deze hypersensitiviteit neemt zelfs toe wanneer even gestopt wordt met roken.

Nog een reden is desensitisatie van het dopaminesysteem, waardoor stoppen met roken snel tot een anhedonische stemming leidt.

Stoppen met roken kan gefaciliteerd worden met middelen die de nicotine-acetylcholinereceptor blokkeren, zoals varenicline. Een andere mogelijkheid is het compenseren van de ongevoeligheid van het dopaminesysteem, wat bereikt kan worden met de stof bupropion.

Heroïneverslaving

Net als de meeste verslavende stoffen leidt heroïne indirect tot toegenomen dopamine-activiteit in de nucleus accumbens. Van alle opiaten kan heroïne het snelste de bloed-hersenbarrière passeren en daardoor treden de euforische en pijnstillende effecten het snelst op. Daarnaast heeft heroïne sterk belonende effecten, maar tegelijkertijd veel negatieve effecten zoals misselijkheid en vertraagde ademhaling. Het gevaar van verslaving ligt snel op de loer, omdat tolerantie snel ontstaat en onthoudingsverschijnselen na relatief kort gebruik al optreden.

Stoppen met heroïne vereist veel motivatie, maar de stof methadon kan een handje helpen. Als het in tabletvorm wordt toegediend, treden de effecten relatief langzaam op, waardoor er geen rush ontstaat en ook de onthoudingsverschijnselen verminderd worden.

Een middel dat ook wel wordt ingezet bij ontgiftingstherapie, is naltrexon. Deze therapie is zeer effectief, maar doordat opioïde receptoren worden geblokkeerd, zijn de onthoudingsverschijnselen twee keer zo sterk. De effectiviteit kan mogelijk verklaard worden doordat er hypersensitisatie optreedt tijdens de onthoudingsperiode, waardoor endorfinen, die ook aan de opioïde receptoren binden, achteraf een sterker effect hebben.

Alcoholverslaving

Veelvuldig alcoholgebruik kan zeer gevaarlijk zijn, zowel voor het lichaam als voor de hersenen. De lever, het hart en de bloedvaten en de slokdarm kunnen aangetast worden. Zeer ernstige verslaving is geassocieerd met afwijkingen in de witte en grijze stof in de cortex. Recentelijk is aangetoond dat binge drinking onder adolescenten leidt tot verstoringen in cognitieve functies en zwakkere hersenverbindingen.

Alcohol werkt faciliterend op GABA, stimulerend op de cannabinoïde receptor, agonistisch op de opioïde receptor en remmend op glutamaat. De laatste drie effecten stimuleren samen de dopamine-afgifte in het beloningssysteem. Doordat alcohol zulke uiteenlopende effecten heeft, is het lastig om een medicijn in te zetten dat helpt bij alcoholverslaving.

Twee medicijnen die vaak gebruikt worden bij de behandeling, zijn naltrexon en disulfiram. Naltrexon, ook inzetbaar bij heroïneverslaving, blokkeert de opioïde receptor en heeft dus geen invloed op andere effecten van alcohol. Disulfiram (antabuse) verzwakt processen in de lever, waar alcohol eerst omgezet wordt in acetaldehyde en daarna in azijnzuur, maar deze laatste stap wordt door disulfiram vertraagd. Acetaldehyde leidt in hoge concentraties tot hoofdpijn en misselijkheid. Hierdoor wordt alcoholinname onplezierig bij het gebruik van disulfiram. Omdat de effecten van de medicijnen onplezierig zijn, moet de motivatie om van de verslaving af te komen zeer hoog zijn.

12. Neurologische ziektebeelden

Neurologie versus psychiatrie

De voorgaande hoofdstukken hebben vooral betrekking gehad op stoffen die invloed hebben op psychiatrische stoornissen. Psychiatrische stoornissen verschillen op een aantal punten van neurologische ziektebeelden. Ten eerste hebben neurologische ziektebeelden vaak duidelijk aantoonbare oorzaken. Ten tweede zijn neurologische ziektebeelden minder beïnvloedbaar door behandeling. Tot slot zijn neurologische ziektebeelden in de meeste gevallen progressief.

Parkinson

De ziekte van Parkinson is primair een bewegingsstoornis, gekenmerkt door het onvermogen om bewegingen te initiëren en rigide bewegingen. De voornaamste oorzaak is een dopaminetekort in het motorisch systeem. Een secundair symptoom is de typische tremor, die optreedt bij sporadische binding van dopamine aan hypersensitieve receptoren. In latere stadia van de ziekte treden andere symptomen op, zoals vermindering van het leervermogen en de aandacht- en geheugenfunctie.

De oorzaak van de ziekte van Parkinson is het afsterven van neuronen in de substantia nigra, een kern in de middenhersenen. Normaal gesproken geeft de substantia nigra dopamine af in de verbinding met het putamen. Hierdoor wordt het putamen geïnhibeerd, waardoor exciterende signalen van het putamen naar de globus pallidus geremd worden. Remmende signalen van de globus pallidus naar de thalamus worden daardoor ook geremd, wat per saldo excitatie oplevert. De thalamus exciteert uiteindelijk de motorcortex om bewegingen te initiëren. Wanneer de substantia nigra te weinig inhiberende signalen afgeeft, wordt de beweging dus verstoord.

De behandeling bestaat meestal uit het gebruik van het medicijn L-dopa, een precursor van dopamine. Het tekort aan dopamine moet hierdoor gecompenseerd worden. L-dopa is effectief, maar er kleven ook nadelen aan. Allereerst heeft L-dopa in latere stadia steeds minder effect, omdat steeds meer neuronen die door dopamine gestimuleerd worden, afsterven. Daarnaast kan er in andere gevallen een verergering van ongecontroleerde bewegingen optreden, wanneer dopamine aan hypersensitieve dopaminereceptoren bindt.

Een alternatieve behandeling is Deep Brain Stimulation (DBS), waarbij neuronen gestimuleerd worden door elektrische stroompjes via een pin in de hersenen. Dit wordt echter uitsluitend toegepast als er geen andere mogelijkheden zijn. Het is namelijk zeer ingrijpend en bovendien is niet altijd duidelijk welke neuronen gestimuleerd moeten worden.

Huntington

De ziekte van Huntington is een sterk erfelijke aandoening die leidt tot steeds erger wordende bewegingsstoornissen. Bewegingen zijn ongecontroleerd en er is een gebrek aan coördinatie. Daarnaast zijn er andere cognitieve symptomen die in latere stadia optreden: stemmingswisselingen en vermindering in aandacht, leervermogen en impulscontrole.

De oorzaak van de ziekte van Huntington ligt in de basale ganglia. Er treedt atrofie op en de ventrikelen zijn vergroot. Mogelijk is de afgifte van glutamaat in het putamen verminderd, waardoor de globus pallidus minder gestimuleerd wordt. Vervolgens wordt de remmende werking van de globus pallidus verminderd, met als gevolg excessieve stimulatie van de thalamus en motorcortex.

De sterke erfelijkheid van de ziekte kan herleid worden tot een afwijking op chromosoom 4. Hier bevindt zich bij de ziekte van Huntington een grote vermenigvuldiging van de basevolgorde CAG. Gezonde chromosomen bevatten 25 herhalingen, maar bij Huntington is dit 40 of meer. De uiting van het abnormale gen heeft twee effecten: het eiwit huntingtine vervult niet de normale transport van neurotransmitterblaasjes in een cel waardoor neurotransmissie vermindert en de cel eerder afsterft, bovendien is de afwijkende vorm van huntingtine schadelijk.

Behandeling zou op het eiwit huntingtine gericht moeten zijn, maar op dit moment is er nog geen effectieve behandeling beschikbaar.

Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is een vorm van dementie waarbij vooral het expliciet geheugen aangetast wordt. In latere stadia worden ook andere functies aangetast.

Wat betreft de oorzaak is bekend dat het afsterven van neuronen meestal begint in de temporaalkwab. Dit breidt zich uit naar de pariëtaal- en frontaalkwab. Het afstervingsproces wordt veroorzaakt door overmatige productie van het eiwit bèta-amyloïde, dat zich ophoopt in en rond cellen. Zo ontstaan plaques. Daarnaast ontstaan tangles als gevolg van samenklonteren van een ander eiwit, tau.

Het precieze mechanisme is nog onduidelijk, waardoor behandeling hier niet op gericht kan worden. Daarom bestaat de behandeling momenteel uit symptoombestrijding. Een mogelijkheid om de achteruitgang in het geheugen te vertragen, is het stimuleren van acetylcholinetransmissie. Medicijnen als rivastigmine en donepezil vallen onder de acetylcholine-esteraseremmers (AChEI’s) en verminderen de afbraak van acetylcholine, waardoor zowel de nicotine- als muscarinereceptor van het acetylcholinesysteem meer gestimuleerd worden.

AChEI’s kunnen zeer nadelige effecten hebben: bij te hoge doseringen wordt het parasympathisch zenuwstelsel overactief, waardoor incontinentie en problemen met het hart en ademhaling kunnen ontstaan.

CVA

Een cerebraal-vasculair accident (CVA) is een tijdelijk probleem met de bloedtoevoer in de hersenen. Er zijn twee mogelijke oorzaken: een herseninfarct, waarbij het bloedvat verstopt raakt, of een hersenbloeding, waarbij het bloedvat openscheurt. In beide gevallen krijgen de hersenen geen bloed en dus geen zuurstof en glucose. Hierdoor treedt uitval in het achterliggende gebied op.

Veelvoorkomende uitvalsverschijnselen na een CVA in de linkerhemisfeer liggen op het gebied van motoriek en spraak en halfzijdige verlammingen. Bij een CVA in de pariëtaalkwab treedt vaak hemispatieel neglect op.

Gevolgen in de directe omgeving van het CVA zijn meestal onherstelbaar, omdat de zenuwcellen daar afsterven. Functies van verderaf gelegen groepen cellen kunnen wel herstellen, omdat deze slechts tijdelijk uitvallen als gevolg van tijdelijk verminderde signalen vanuit het direct beschadigde gebied.

Behandeling met farmaca biedt nauwelijks oplossingen. Wel kan excessieve activiteit van nabijgelegen zenuwcellen in de eerste dagen na het CVA geremd worden, om schade als gevolg van de hyperactiviteit te beperken. Later is het juist zaak om de activiteit weer op gang te brengen, bijvoorbeeld met cognitive enhancers.

Overige ziektebeelden

Focale laesies zijn beschadigingen in specifieke hersengebieden, die dus ook tot zeer specifieke dysfuncties kunnen leiden. Bekende voorbeelden zijn patiënten die schade in het gebied van Wernicke oplopen en problemen krijgen met taal, of patiënten met schade aan de hippocampus die geheugendysfuncties hebben.

Het syndroom van Gilles de la Tourette wordt gekenmerkt door tics en wordt veroorzaakt door afwijkingen in de basale ganglia. Dit vormt een mogelijk aangrijpingspunt voor behandeling.

De ziekte van Korsakoff wordt gekenmerkt door specifieke geheugenproblemen, namelijk het onvermogen om nieuwe informatie op te slaan en oude herinneringen op te halen. Kenmerkend is het invullen van oude herinneringen met verzonnen informatie, confabulaties.

Voor deze aandoeningen zijn geen specifieke behandelingen beschikbaar. Een algemene optie is om cognitive enhancers in te zetten. Daarnaast is er dus nog veel ruimte voor onderzoek en verbetering.