Leeswijzer bij Medische Immunologie van Benner

Over dit boek

Opbouw van het boek

• De eerste helft van het boek gaat over de bouw en de fysiologie van het immuunsysteem, de tweede helft gaat nader in op de medische aspecten hiervan. Het boek behandelt de stoornissen van het immuunsysteem, en besteedt veel aandacht op de diagnose en behandelmogelijkheden. Daarnaast wordt beschreven hoe het immuunsysteem bepaalde tumoren in het lichaam kan aanvallen.

• De hoofdstukken zijn zorgvuldig op elkaar afgestemd. De vele illustraties zijn speciaal voor deze uitgave opnieuw gemaakt met een doordacht gebruik van terugkerende vormen en kleuren in alle hoofdstukken. Een uniek aspect van dit boek is dat de hoofdstukken 2 tot en met 15 elk afzonderlijk zijn te bestuderen na bestudering van hoofdstuk 1. De lezer kan zo zelf de volgorde van de leerstof bepalen.

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 4e druk

• Auteurs: Rob Benner, Georg Kraal, Jaap van Dissel, René van Lier

• ISBN: 9789035235786

• Jaar van uitgave: 2013

• Aantal pagina's: 288

• Aantal hoofdstukken: 15

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige druk: Deze geheel herziene druk bevat nieuwe inzichten m.b.t. recente ontwikkelingen in de immunologie.

Gegevens bij de 3e druk

• Auteurs: Rob Benner, Georg Kraal, Jaap van Dissel, René van Lier

• ISBN: 9789035234932

• Jaar van uitgave: 2012

Over de auteurs

• Prof.dr. Rob Benner is hoofd van de afdeling Immunologie van het Erasmus MC

• Prof.dr. Georg Kraal van het VU medisch centrum in Amsterdam is de Van Loghem Laureaat 2011. Hij onderzoekt het immuunsysteem in het darmslijmvlies.

• Prof. dr. J.T. (Jaap) van Dissel is directeur van het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Daarnaast is hij hoogleraar Interne Geneeskunde, in het bijzonder de infectieziekten, bij het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC).

• Prof René (RAW) van Lier MD PhD, lid van de Raad van Bestuur van Sanquin Blood Supply Foundation / Research Director

Immunologie (medisch): De adaptieve immuunrespons - Chapter 6

Bij het adaptieve (verworven/ specifieke) immuunsysteem zijn T-helpercellen en cytotoxische T-cellen verantwoordelijk voor de cellulaire immuunrespons en B-cellen met zelfgeproduceerde antilichamen verantwoordelijk voor de humorale immuunrespons.

Antilichamen

IgG-antilichamen komen als enigste antilichaam natuurlijk in het lichaam voor. Dit wil zeggen dat ook zonder een immuunreactie IgG in het lichaam aanwezig is. Deze antilichaamspiegel ontstaat vooral door continue blootstelling aan bestanddelen van darmbacteriën bij de darmwand, zoals een peptidoglycaan, lipoteichoïnezuur en lipopolysachariden.

Naast de natuurlijk voorkomende antilichamen zijn er ook specifieke antilichamen die zorgen voor het onschadelijk maken en het opruimen van antigenen. Deze antilichamen hebben drie verschillende effectorfuncties voor het opruimen van deze antigenen.

Neutralisatie: een neutraliserend antilichaam is verantwoordelijk voor het opruimen van een pathogeen voordat het de cel binnendringt. Het gevormde antigeen-antilichaamcomplex wordt gefagocyteerd door voornamelijk macrofagen en granulocyten. Als een antigeen de cel is binnengedrongen zijn neutraliserende antilichamen niet meer voldoende.

Complementactivatie en opsonisatie: complementactivatie vindt plaats wanneer een pathogeen met specifieke antilichamen is bekleed. De antilichamen die dit bij de mens vooral doen, zijn IgM, IgG1, IgG2 en IgG3 en worden daarom complement fixerend genoemd. Voor de binding zijn twee C1q-bindingsplaatsten nodig in twee verschillende Fc-regio’s. Dit betekent dat een pathogeen dicht bezet moet zijn met dezelfde antilichamen om een complementcascade op gang te brengen. Opsonisatie is het proces waarbij een antigeen bedekt is met een gastheereiwit, het opsonine, om daarmee herkenning door een fagocyterende cel mogelijk te maken. Antilichamen kunnen goed aan een Fc-receptor binden en functioneren hierdoor ook goed als opsoninen. De krachtigste opsoninen van de mens zijn IgG1 en IgG3.

1. Antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC): dit proces vindt plaats wanneer het antigeen-antilichaamcomplex te groot is om te fagocyteren. Hierbij kun je denken aan een parasiet, een grote bacterie, een virusgeïnfecteerde cel of een tumorcel. Hierbij komen leukocyten die een Fc-receptor hebben en lytische capaciteit bezitten in actie, voornamelijk NK-cellen (bevatten monomeer humaan IgG1 en IgG3) en eosinofiele granulocyten (bevatten FcƐR en FcαR voor helminthwormen).

Antigenen versus immunogenen

Antigenen kunnen antilichamen binden, maar ook fragmenten bevatten die kunnen binden aan het HLA-complex en zo gepresenteerd kunnen worden aan T-celreceptoren. Strikt genomen is een antigeen een molecuul waartegen een immuunrespons is opgewekt! Een immunogeen is een specifiek type antigeen dat in staat is een immuunrespons op te wekken. Het is dus beter te spreken van een immunogeen dan een antigeen, wanneer het gaat over een molecuul dat een immuunrespons induceert. Een allergeen is een antigeen die bij gevoelige personen een allergie kan opwekken.

Eiwitten of polysachariden die voorkomen in kapsels, celwanden, zweepstaarten, trilharen of toxinen van bacteriën, virussen en andere micro-organismen zijn meestal antigeen en immunogeen. Lipiden en nucleïnezuren zijn meestal alleen immunogeen als ze gekoppeld zijn aan eiwitten of polysachariden.

Haptenen en epitopen

Haptenen zijn kleine moleculen die niet in staat zijn antilichaamvorming op te wekken, maar wel kunnen functioneren als dragereiwit. Haptenen worden ook in geneesmiddelen gebruikt, bv. bij penicilline. Hierbij functioneert een lichaamseigen eiwit als drager voor het hapteen penicilline, waarna een IgE antilichaamsrespons ontstaat; een allergie voor penicilline: hapteen-carrier-effect.

Antigenen hebben een driedimensionale structuur met meerdere epitopen die herkent worden door een antilichaam. Epitopen worden ookwel antigene determinanten genoemd. De meeste epitopen zijn geladen en hydrofiel. Het ene epitoop induceert en bindt meer antilichamen dan andere. De epitopen die het meeste binden heten immunodominante epitopen. Bij allergieën worden IgE-antilichamen gemaakt tegen immunodominante epitopen. Er bestaan continue en discontinue epitopen.

Continue epitopen/ lineaire epitopen: bestaan uit een primaire sequentie van aminozuren van het antigeen. Zij bevatten minder strenge eisen voor antilichaambinding.

Discontinue epitopen/ conformatie-epitopen: zijn niet-sequentieel in hun primaire aminozuurvolgorde en sterk afhankelijk van de correcte driedimensionale configuratie (90% van alle epitopen). Discontinue epitopen kunnen alleen herkent worden door B-cellen. De complexiteit van het molecuul bepaalt de immunogeniciteit en antigeniciteit.

De binding van antilichamen aan epitopen

De eigenschappen van interactie die de hypervariabele regio’s (complementarity determining regions, CDR) van antilichamen aan kunnen gaan met epitopen bepalen welk antilichaam het beste bindt aan een epitoop. Hoe meer een antilichaam op een epitoop lijkt, hoe beter zij een reactie aan kunnen gaan. Dit noem je het sleutel-slot principe van een antilichaam-epitoopbindingsinteractie. De binding van het antilichaam is verschillend door verschil in moleculaire interacties, elektrostatische interacties, hydrofobie, vanderwaals interacties en ionische bindingen.

Van de 15-22 aminozuren in een antigeen zijn er slechts 5-6 die bij de binding aan een antilichaam bijdragen aan de totale bindingsenergie. Deze aminozuren zijn dus erg belangrijk voor affiniteit en specificiteit van de binding.

Glycoproteïnen zijn gemodificeerde eiwitten die op het driedimensionale vlak van antilichamen en cytokinen zit. Ze zijn hydrofoob en geglycosyleerd, waardoor ze de halfwaardetijd en de oplosbaarheid van antilichamen en cytokinen bepalen.

Thymusafhankelijke- en thymusonafhankelijke antigenen

Bij een thymusafhankelijke respons zijn T-helpercellen nodig voor de antilichaamproductie door B-cellen. Hierbij reageren T-helpercellen op lineaire epitopen van het antigeen en B-cellen op linaire of conformationele epitopen. Doordat de T-cel vervolgens cytokinen uitscheid aan de B-cel, wordt de B-cel aangezet tot proliferatie en differentiatie. De thymusafhankelijke respons komt het meeste voor en hierbij wordt er vooral IgG geproduceerd.

Bij een thymusonafhankelijke respons zijn geen T-cellen of cytokinen nodig om antilichamen te produceren. B-cellen reageren hier op polyklonale wijze, dus d.m.v. toll-like receptoren, waardoor de initiële activatieprocessen van antigeenspecifieke B-celactivatie worden gepasseerd. Dit resulteert in een meestal laagaffiene IgM-respons met vrijwel afwezige geheugenrespons. Bacteriële polysachariden, die geen T-celactivatie nodig hebben, maar wel cytokinenproductie nodig hebben, behoren ook tot de thymusonafhankelijke respons.

De meeste lichaamsvreemde agentia bevatten meerdere epitopen, waardoor er ook verschillende antilichamen worden geproduceerd: polyklonale respons. Bij minder specifieke agentia, waar minder verschillende antilichamen worden geproduceerd spreken we van oligoklonale respons. Wanneer er slechts één type antilichaam wordt geproduceerd, spreek je van een monoklonale respons.

Zuivere vetten (lipiden), DNA en RNA zijn maar zwak immunogeen en niet in staat tot T- en B-cel activatie. (Poly)sachariden en lipiden lokken zeer sterke antilichaamreacties uit als ze onderdeel uitmaken van eiwitstructuren: glycoproteïnen en lipoproteïnen.

Bescherming tegen antigenen

Het menselijk lichaam wordt op vele manieren blootgesteld aan antigenen en er zijn dan ook meerdere manieren op de antigenen weer op te ruimen. Antigenen die in het bloed komen worden opgevangen door de cellen van Kupffer, macrofagen in het beenmerg en vooral T- en B-cellen in de milt. Als de antigenen het weefsel binnendringen wordt het opgeruimd in de dichtstbijzijnde lymfeklier. Antigenen die binnendringen via de luchtwegen worden weggevangen door cellen in de tonsillen, het BALT-systeem: bronchiëngeassocieerde lymfoïde systeem, of ander lokaal mucosaal geassocieerd weefsel (MALT). In het maag-darmkanaal worden antigenen opgevangen door B- en T-cellen in de platen van Peyer en in het overige darmgeassocieerde lymfoïde weefsel (GALT). Antigenen via het urogenitale kanaal komen bij het mucosomaal geassocieerde weefsel (MALT) terecht. Antigenen via de huid worden opgevangen door het aanwezige huidgeassocieerde lymfoïde weefsel (SALT). Daarnaast beschikt de huid over een speciaal soort dendritische cel, de Langerhans cel, welke veel uitlopers heeft met daarop een hoge expressie van membraangebonden HLA-klasse-2-moleculen. De cellen van Langerhans liggen tussen de keratinocyten en migreren als ze een antigeen opgenomen hebben naar de drainerende lymfeklier waar ze in het T-cel gebied eindigen. Niet celgebonden antigenen die door de huid diffunderen (ruim 90% van de antigenen) worden weggevangen door macrofagen. Net als in de huid komen dendritische cellen ook voor in de slijmvliezen in de lamina propria. Hier vinden we nog een antigeenverwerkende cel, de M-cel. M-cellen bevinden zich in tonsillen en de platen van Peyer, waar zij over microfolds (cytoplasma-uitsteeksels) beschikken en een groot deel van de antigenen kunnen wegvangen. De antigenen worden vervolgens doorgegeven aan geïnfiltreerde lymfocyten en dendritische cellen. Bij M-cellen wordt het innate en het adaptieve immuunsysteem geactiveerd en het lysosomale systeem omzeild.

De verwerking van antigenen

Antigeenpresenterende cellen (macrofagen en dendritische cellen) zorgen voor de verwerking van antigenen. Antigenen in vaste vorm worden opgenomen door fagocytose, antigenen in vloeibare vorm door pinocytose. De vorm van het antigeen bepaald de opnamesnelheid. Naïve T- en B-cellen circuleren voortdurend in lymfatisch weefsel i.t.t. geheugen- en effectorcellen die overal in het lichaam terecht kunnen komen.

T-cel activatie

Een eerste blootstelling aan een pathogeen zorgt voor een innate afweerreactie gericht tegen PAMP’s, structuren die worden herkent met niet-herschikte receptoren. De primaire immuunrespons heeft enkele dagen nodig om zich te ontwikkelen. Dit begint met een klonale expansie van reagerende T- en B-cellen, waarna een effectorreactie ontstaat. T-helpercellen zijn belangrijk voor de antilichaamproductie door B-cellen. T-helpercellen zorgen ook dat de antimicrobiële activiteit van macrofagen en de tumoractiviteit van NK-cellen verhoogd. De initiële recrutering, priming en klonale expansie van antigeenspecifieke T-helpercellen zijn van belang bij de immuunrespons. De activatie van

T-cellen is afhankelijk van:

Het antigeenspecifieke signaal: antigeenpeptide op HLA-klasse-2-molecuul aangeboden door antigeenpresenterende cellen.

Costimulatoir signaal dat membraangebonden is (CD28 op T-cel en CD80/CD86 op antigeenpresenterende cel), maar ook verloopt via oplosbare cytokinen (IL-1)

Afwezigheid van een costimulatoir signaal zorgt voor T-celanergie (afwezigheid afweerkrachten), -tolerantie of –deletie. Beide factoren bepalen dus de omvang en duur van de daaropvolgende adaptieve immuunrespons.

Wanneer een T-cel een peptide op een HLA-klasse-2 bindt, vinden hier intracellulaire signaaltransductiecascades plaats, doordat enzymen gekatalyseerd worden. Dit gebeurd ook in niet-lymfoïde cellen. Conformationele veranderingen in de T-cel receptor V regionen door binding aan het HLA-klasse-2-molecuul worden doorgegeven aan het CD3-complex (T-celreceptor) en aan een CD4-complex (T-helpercel), waarna de signaaltransductiecascade in de cel op gang kan komen via de MAP-kinasecascade, verhoging van calcium in de cel en de PKC-gemedieerde route. Deze 3 signaleringsroutes zorgen ervoor dat er activatie van transcriptiefactoren plaatsvindt, die in de kern zorgen dat transcriptie plaatsvindt van IL-2, IL-4, IFN-ƴ, TNF-α en oppervlaktemoleculen zoals CD40L en FasL. Naast deze T-cel receptor activatieroute worden interacties tussen T-cellen en antigeenpresenterende cellen gemedieerd door CD45, die positieve feedback geeft voor cellulaire activatie. CD45 wordt door alle leukocyten gedragen. Daarnaast is costimulatoire interactie (figuur 6.7, blz. 114) belangrijk. Als een T-helpercel bindt aan een HLA-klasse-2-complex wordt deze binding verstevigd door het CD4-molecuul van de T-helpercel en de β-keten van de antigeenpresenterende cel. Om de T-cel te activeren, moeten zo’n 10 passende MHC-peptidecomplexen tegelijk gebonden worden, waarna er een stabiele interactie plaatsvindt. Deze intermediaire affiniteit van de interactie staat toe dat de verbinding ook weer verbroken wordt, zodat diverse dendritische cellen andere T-cellen via hun T-cel receptor kunnen activeren. Dit complex noem je immunologische synaps. Als de affiniteit te sterk is, zal de immuunreactie geremd worden, omdat minder T-cellen geactiveerd kunnen worden.

De twee activatiesignalen van T-cellen leiden tot proliferatie en cytokineproductie van de T-cellen, waaronder de productie van IL-2. IL-2 stimuleert de T-cel tot exponentiële groei. IL-2 wordt geproduceerd in de T-cel en bindt hier ook weer: autocriene stimulatie.

B-cel activatie

B-cellen worden gemaakt in het beenmerg en migreren hierna naar B-celfollikels in lymfoïde weefsels. B-cellen zijn het effectiefst in de primaire antilichaamreactie, dendritische cellen en macrofagen in de secundaire immuunrespons. De activatie van B-cellen is afhankelijk van: binding van het antigeen aan de B-celreceptor, hierna moet de binding tussen de CD40-CD40 ligandkoppeling tussen de B-cel en T-cel plaatsvinden. De T-cel geeft een co-stimulatoir signaal m.b.v. cytokinen. Wanneer het co-stimulatoir signaal uitblijft, gaat de B-cel in de meeste gevallen in apoptose of wordt ongevoelig. Hiermee wordt een reactie tegen auto-antilichamen voorkomen.

De antigeenreceptor van de B-cel zit met een Fc-deel verankerd in het celmembraan en kan hier vrij bewegen over het celoppervlak. Via crosslinking van deze receptoren vindt patching (aggregatie receptoren) en capping (patches receptoren fuseren) plaats, waardoor een immunologische synaps gevormd kan worden. Dit vormt supramoleculaire activatiecomplexen (SMACS).

Bij een hoge dosis antigenen presenteren vooral macrofagen en dendritische cellen antigenen op hun HLA-klasse-2-molecuul. Zij hebben een lage affiniteit. Bij een lage dosis aan antigenen presenteren vooral B-cellen antigenen op hun HLA-klasse-2-molecuul. Zij hebben een hoge affiniteit. Cognate stimulatie: een reactie op eiwitantigenen, waarbij geen antigeenpresenterende cellen aanwezig zijn. Door nauw contact, immunologische synaps, van B- en T-cellen en het dragen van dezelfde epitopen kan de T-cel de B-cel toch stimuleren in proliferatie en differentiatie.

Niet-specifieke B-celactivatie (omstanderseffect): ontstaat wanneer een geactiveerde T-cel cytokinen uitscheid en een nabijgelegen B-cel deze opvangt, terwijl deze niet voor de B-cel bedoelt waren. Dit verklaart waarom er bij een humorale reactie ook op allerlei andere antigenen geregeerd wordt.

Tijdens de B-celactivatie vindt calciuminflux plaats, waarna prostaglandinen en leukotriënen geproduceerd worden, die dienen als second messengers. Hierdoor gaat de B-cel prolifereren en klonaal expanderen o.i.v. cytokinen (IL-1, IL-2, IL-4 en IL-6). Na epitoopbinding aan de B-cel receptor wordt de staart van het CD22-molecuul gefosforyleerd, waarna de signaaltransductiecascade van start gaat. Ras-enzymen worden uiteindelijk geactiveerd en geven de inductie voor celdeling. Daarnaast worden tijdens de rijping adhesiemoleculen tot expressie gebracht, waardoor de B-cellen naar de follikels migreren.

Naast antigeen gedreven B-celreceptor herkenning is costimulatie via het CD40-ligand van de T-cel nodig. Wanneer antigenen geopsoniseerd zijn met C3b (complementsplitsingsfactor) zal ook activatie plaatsvinden. B-cellen bevatten ook een negatief signalerende Fc-receptor, die de respons begrenst. Het bindt immuuncomplexen van IgG met antigeen en blokkeert vervolgens de activatie van naïeve B-cellen.

Primaire immuunrespons B-cellen

De eerst blootstelling van een persoon aan een antigeen noem je priming, waarna een primaire immuunrespons optreedt. Kenmerkend is dat in het begin vooral IgM-antilichamen geproduceerd worden. De primaire reactie kent 4 fasen:

• Latente fase: de tijd tussen het eerste contact met het antigeen en het op gang komen van de antilichaamproductie.

• Exponentiële fase: activatie van B-cellen van paratoop (passende receptor) met het epitoop, waarna proliferatie en differentiatie plaatsvindt. De antilichaamconcentratie in het serum neemt sterk toe.

• Steady-state-fase: productie en afbraak van antilichamen zijn in evenwicht met elkaar.

• Dalingsfase: hierbij neemt het antilichaamgehalte snel af.

B-cellen migreren na contact met een antigeen naar de follikels van lymfeklieren, samen met folliculaire T-helpercellen. De kiemcentra bestaat uit een donkere buitenste zone met sneldelende B-cellen (centroblasten) en somatische hypermutatie, een lichter centrum met differentiërende B-cellen (centrocyten) en folliculaire dendritische cellen. De folliculaire dendritische cellen dragen geopsoniseerde antigenen waaraan B-cellen kunnen binden. De B-cellen die binden ontvangen overlevingssignalen en groeifactoren, waarna zij somatische mutatie en isotype switching ondergaan. Ze differentiëren hierna tot antilichaamproducerende plasmacellen en langlevende B-geheugencellen. Signalen via cytokinen en CD40-ligand zijn hierbij belangrijk.

Na contact met het antigeen duurt het ongeveer 3 dagen voordat kiemcentra op gang komen. Deze blijven dan 3-4 weken actief. De milt speelt hierbij een rol in de snelle eerste reactie, waarna het beenmerg het overneemt voor het onderhouden van de reactie op langere termijn. Het beenmerg is de belangrijkste bron van serumimmunoglobulinen. IgA wordt het meeste door mucosomale weefsels geproduceerd.

Secundaire immuunrespons B-cellen

Tijdens de secundaire immuunrespons is de latente fase korter, de opregulatie versnelt en zijn er meer antigeenpresenterende B-geheugencellen, waardoor sneller een volledige activatie van T-geheugencellen geactiveerd kan worden. Dit is belangrijk omdat T-cellen cytokinen produceren die belangrijk zijn voor secundaire B-celreacties en isotype-switching. Door isotype-switching verplaatst de serumconcentratie van IgM vooral naar IgG, maar ook naar IgA en IgE, die een veel hogere affiniteit hebben voor het antigeen. Dit noem je affiniteitsmaturatie. De productie van antilichamen neemt vooral toe in het beenmerg en houdt bij de secundaire respons langer aan.

Als B-cellen in lymfoïde weefsels blijven en hier plasmacel worden, vindt er geen isotype-switching of somatische hypermutatie plaats. Dit is gevolg van het niet aanschakelen van een transcriptiefactor. Hierdoor leven de B-cellen maar 3-5 dagen. Zij produceren slechts enkele weken laagaffiene IgM-antilichamen. Plasmacellen die in secundaire-lymfoïde organen geproduceerd zijn, worden in leven gehouden in het beenmerg rondom stromale cellen. Hun overleving is afhankelijk van MIF (macrofaagmigratie-inhibitoire factor) uitgescheiden door lokale dendritische beenmergcellen. Dit zijn hoog-affiene antilichamen die jarenlang uitgescheiden kunnen worden, zonder secundaire reactie.

Isotype-switching

Isotype-switching ontstaat doordat op DNA-niveau de variabele regio constant blijft en de constante regio verandert door een deletie van een Ch-gen. Dit kan in stappen gebeuren: sequentiële isotype switching (IgM switcht naar IgG4 en dan naar IgE) of direct. De Fc-delen van antilichaammoleculen van verschillende Ig-klassen variëren van elkaar van effectorfuctie en dit maakt het mogelijk dat je van effectorfunctie kan wisselen, maar dezelfde antigeenspecificiteit kunt behouden. Cytokinen spelen hierbij een belangrijke rol.

Affiniteitsmaturatie

In principe zouden de meeste antilichamen (behalve IgM) moeten kunnen binden aan 2 epitopen van verschillende antigenen. Echter is het zo dat een antigeen vaak meerdere epitopen bezit en hierdoor bindt met meerdere antilichamen. Hierbij is de aviditeit dus vaak vele malen hoger dan de affiniteit. Dit verschil wordt vooral veroorzaakt door de meerwaardigheid van antilichamen. Pentamere IgM-antilichamen met een relatief lage affiniteit per bindingsplaats bezitten een hoge aviditeit ten opzichte van sommige antigenen en geven hierdoor toch een effectieve immunologische bescherming.

Somatische hypermutatie

Somatische hypermutatie is afhankelijk van het enzym activatie geïnduceerd cytidinedeaminase (AID) dat cytidine omzet tot uridine. AID komt alleen tot expressie in kiemcentra m.b.v. CD40-signalering. Hierdoor neemt de bindingsaffiniteit toe (factor 100-1000). Het is niet bekend of somatische hypermutatie voor of net na isotype-switching plaatsvindt. Nadat een cel in een plasmacel is gedifferentieerd, vindt geen somatische hypermutatie meer plaats. T-cellen ondergaan geen somatische hypermutatie. Hierbij wordt juist door adhesiemolecuulinteracties de affiniteit gestabiliseerd. Toch zijn T-geheugencellen extra gevoelig voor lage concentraties antigeen en produceren naast IL-2 ook IL-4 en IFN-ƴ.

Pasgeborene en ouderen

In utero worden antigenen door de moeder weggevangen en de foetus wordt beschermd door placentaire overdracht van IgG. Na de geboorte beschermt IgA d.m.v. moedermelk. Lymfoïde organen zijn bij de geboorte nog niet ontwikkelt, behalve de thymus, die optimaal is. IgG is tijdens de geboorte gelijk aan volwassenen, neemt daarna af en vanaf 3 maanden wordt het weer opgebouwd. Rond de 26^ste week van de foetale ontwikkeling produceert de foetus al IgM. Door de lage affiniteit van IgM hebben pasgeborene een zwakke immuunrespons. Bij ouderen is de primaire immuunrespons tegen sommige antigenen zwakker. Er treed T- en B-celvermindering op, terwijl NK-cellen toenemen. NK-cellen delen echter minder na contact met IL-2 en hun lytische capaciteit neemt af. De verminderde immunologische capaciteit is gevolg van de verkleining van de thymus en het limiet van Hayflick: verkorting van de telomeren, waardoor cellen stoppen met delen. Ouderen hebben vaak een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokinen (IL-6, TNF-α en IL-1) en dit veroorzaakt chronische ontstekingen. Antilichaamvorming neemt ook vaak af na 65 jaar en antilichamen krijgen een relatief mindere affiniteit door het verminderde vermogen van isotype-switching en affiniteitsmaturatie. Dit komt door een vermindering van AID-enzymen.

Balans van immuunrespons

Een aantal mechanismen zorgen voor de handhaving van antilichaamvorming:

• Negatieve terugkoppeling door al aanwezige antilichamen naar de antilichaamvormende B-cellen en plasmacellen. De gelijktijdige binding van de gevormde antilichamen aan hun Fcƴ-receptor en antigeenbinding aan de receptor op het oppervlak van de geactiveerde B-cel veroorzaakt een sterk remmend effect op de differentiatie en synthese van antilichamen door de betreffende B-cel.

Regulatie door cytokinen: een aantal cytokinen kan de productie van bepaalde isotypen versterken of remmen. Bij een hoge concentratie IFN-α, IL-10 en TGF-β wordt de antilichaamvorming door B-cellen geremd. TGF-β werkt wel stimulerend voor IgA. Er bestaan zowel B-regulatoire cellen als T-regulatoire cellen.

Idiotypische regulatie: epitopen op een antilichaam kunnen een plaats voor andere antilichamen vormen. Deze epitopen noem je idiotopen en bestaan uit hypervariabele gebieden van zware en lichte ketens. Een normale immuunreactie is dan ook poly-idiopatisch. Antilichamen kunnen een idotype-anti-idiotype-interactie aangaan, waarna B-cellen de mogelijkheid hebben om elkaar via de antigeenreceptor te reguleren.

• Ontwikkeling en tolerantie: tolerantie is een verminderde specificiteit van het immuunsysteem. T-cellen (24 uur) worden sneller tolerant dan B-cellen (10 dagen). Echter is de duur van de tolerantie voor B-cellen korter (weken) dan voor T-cellen (maanden). Als een allergeen zwak immunogeen is, veroorzaakt dit sneller tolerogeniciteit. Polysachariden worden niet door enzymen verteerd en veroorzaken langdurige staat van tolerantie. Lage antigeendosis (tolerantie T-cel, B-cel heeft geen hulp) en hoge antigeendosis (B-cel direct tolerant) veroorzaken vaak tolerogeniciteit, terwijl een intermediaire dosis dit niet doet. Nog een ontwikkelingsmechanisme is de blokkering van de antigeenreceptor: klonale anergie. Als T-celhulp leidt tot crosslinking van een groot aantal receptoren op de B-cel door het antigeen leidt dit vaak tot tolerantieontwikkeling. Antigenen op het oppervlak zetten vaak aan tot klonale deletie en oplosbare antigenen tot klonale anergie. Bij oplosbare antigenen worden B- en T-cellen sneller tolerant. Receptor-editing is tevens een manier, waarbij de antigene receptor op B-cellen wordt veranderd en secundaire V-J-genherschikkingen in de lichteketengenen mogelijk maken. De voorraad nieuwgevormde B-cellen wordt voortdurend vernieuwd en daarom zijn B-cellen niet lang tolerant.

Micro-organismen die aan het immuunsysteem ontsnappen

Sommige micro-organismen zijn ons te snel af. Dit kunnen zij doen door verschillende mechanismen: afscheiden van oplosbare antigeen, productie van remmende factoren, antigene variatie, antigeenvermomming en intracellulaire veranderingen. Wanneer virusdeeltjes uitwisseling doen met het RNA-genoom, ontstaat een heel andere vorm, waar vaak ook andere antilichamen tegen gevormd moeten worden. Dit noem je antigenetic shift.

Auto-immuunziekten

Bij 25 tot 50% van alle volwassen kunnen autoantilichamen worden aangetoond. Dit geeft aan dat er toch vaak defecten in de ontwikkeling van B-celtolerantie optreedt. Bij de meeste auto-immuunreacties ontstaan verhoogde IgG serumspiegels met een verhoogde halfwaardetijd. Door manipulatie van de Fc-receptoren kan de halfwaardetijd aanzienlijk verkorten.

Immunologie (medisch): Structuur en organisatie van de lymfoïde organen - Chapter 7

Je kunt lymfoïde organen onderverdelen in primaire en secundaire lymfeorganen. In primaire lymfoïde organen ontwikkelen de lymfocyten zich, dit zijn de thymus (T-lymfocyten) en het beenmerg (B-lymfocyten). In secundaire lymfoïde organen kunnen de immunologische reacties plaatsvinden, dit zijn de lymfeklieren, de tonsillen, de ductus thoracicus, de milt en de platen van Peyer. Daarnaast behoren tot de secundaire lymfoïde organen kleinere en ongestructureerde structuren, de mucosale weefsels, die zich in de longen, neus-keelholte en darmen bevinden.

Primaire lymfoïde organen

Het beenmerg

Lymfocyten ontstaan in het beenmerg, dat centraal ligt in voornamelijk lange pijpbeenderen, zoals femur, tibia en humerus, het sternum, de clavicula en het bekken. Beenmerg bestaat uit geel beenmerg (vetcellen) en rood beenmerg (vorming bloedcellen). In het rode beenmerg bevinden zich hematopoëtische stamcellen, welke je kan onderverdelen in lymfoïde en myeloïde voorlopercellen. Uit de lymfoïde voorlopercellen ontstaan B-lymfocyten, NK-cellen en voorlopercellen van de T-lymfocyten (thymocyten) die voor de rijping naar de thymus migreren. Uit de myeloïde voorlopercellen ontstaan granulocyten, monocyten, macrofagen, dendritische cellen, megakaryocyten (trombocyten) en erytrocyten. Ondanks de vele celtypen die in het beenmerg gemaakt worden, zijn de micro-omgevingen zeer gestructureerd. Deze micro-omgevingen ontstaan doordat reticulaire bindweefselcellen stroma vormen. Stromale cellen, vetcellen, macrofagen en extracellulaire matrix vormen een sponsachtig netwerk, waardoor de micro-omgevingen, ook wel niches worden gevormd. Cytokinen en chemokinen geven de signalen voor proliferatie, differentiatie en migratie.

De thymus

De thymus bestaat uit twee lobben van bindweefsel omgeven door een bindweefselkapsel, welke de lobben d.m.v. uitlopers in verschillende compartimenten onderverdeeld. Elk compartiment bestaat uit een schorsgedeelte (cortex) en een merggedeelte (medulla). Hiertussen bevinden zich bloedvaten, waaruit thymocyten via de corticomedullaire overgang de cortex van de thymus in kunnen gaan. Hier differentiëren cellen zich tot CD4 of CD8 cellen. In de cortex bieden dendritische cellen de voorlopercellen MHC-moleculen aan. Als ze eigen MHC-moleculen herkennen, worden ze positief geselecteerd en krijgen ze overlevingssignalen: positieve selectie. Wanneer de voorlopercellen lichaamseigen antigenen herkennen, worden ze aangezet tot apoptose, omdat anders auto-immuniteit ontstaat: negatieve selectie. Hierna zijn het naïeve T-lymfocyten die naar secundaire lymfoïde organen zullen migreren. Een jaar na de geboorte wordt progressief thymusweefsel omgezet naar vetweefsel. Dit noem je involutie.

Secundaire lymfoïde organen

Lymfeklieren

Lymfeklieren zijn boonvormige filterorganen die op strategische plaatsen in het lichaam gelegen zijn. Lymfe wordt via afferente banen aangevoerd en komt hier in een sinus. Op de sinusrand bevinden zich veel macrofagen die al het binnenkomende lymfe filteren. In de cortex van het lymfoïde weefsel bevinden zich B-celfollikels en folliculaire dendritische cellen. T-lymfocyten bevinden zich rondom de B-celfollikels, maar voornamelijk in een gebied onder de follikels, de paracortex. De medulla is onder te verdelen in mergstrengen, waar zich plasmacellen en macrofagen bevinden en de mergsinussen, waar lymfe doorheen stroomt. Het lymfe dat gefilterd is, komt in de hilus van de lymfeklier terecht en kan afgevoerd worden.

Elke lymfeklier wordt door een eigen bloedvat van bloed voorzien. Bloed komt binnen via de hilus en gaat hier ook weer naar buiten. Rondom de follikels/ paracortex bevinden zich kleine venulen, waar zich T-lymfocyten bevinden. De venulen beschikken hier over speciaal endotheel met adhesiemoleculen en chemokinen. Hierdoor ontstaan wervelingen in het bloed, waardoor lymfocyten tegen de bloedvatwand aanbotsen en in contact komen met adhesiemoleculen, waardoor ze naar binnen kunnen migreren. Afhankelijk van de plek van de lymfeklieren zijn er verschillende soorten adhesiemoleculen actief. De stromale cellen (reticulaire fibroblasten) zijn tevens belangrijk voor het aantrekken van B- en T-cellen, omdat zij chemokinen produceren. Bij activatie van lymfocyten verandert de expressie van chemokinereceptoren, waardoor T- en B-cellen naar de rand van de B-celfollikels migreren. Hier kunnen T-cellen, B-cellen helpen bij activatie en differentiatie. Een geactiveerde B-cel keert terug naar de follikel en creëert hier een kiemcentra waar geheugencellen en plasmablasten geproduceerd worden. Geheugencellen gaan recirculeren, terwijl plasmablasten als plasmacellen de lymfeklier in gaan.

De milt

De milt heeft een filterende functie van het bloed, speelt een belangrijke rol bij de afbraak van witte bloedcellen en bij het hergebruik van ijzer. De milt is omgeven door een bindweefselkapsel met trabekels die de milt onderverdeelt in de witte pulpa, die bestaat uit arteriële vertakkingen en de rode pulpa, die bestaat uit veneuze sinussen. Tussen de witte en de rode pulpa bevindt zich de marginale zone. Arterieel bloed stroomt binnen in veneuze sinussen. De vertakkende, centrale arteriën zijn omgeven door lymfoïde weefsels, waarin zich T- en B-gebieden bevinden: de witte pulpa. Het arteriële bloed stroomt vervolgens vanuit de terminale arteriolen de marginale zone in, waar het bloed gefilterd wordt door macrofagen. Vervolgens eindigt het bloed in de veneuze sinussen van de rode pulpa. De rode pulpa is belangrijk voor het filteren van oude erytrocyten en het hergebruik van ijzer. Dit kan doordat de veneuze sinussen bekleed zijn met endotheelcellen, waar rode bloedcellen actief doorheen moeten kruipen. Dit kan alleen als de rode bloedcellen flexibel genoeg zijn. Als bloedcellen oud zijn, zijn ze niet meer flexibel. Daarnaast bevinden zich in de rode pulpa macrofagen die bacteriën wegvangen. De rode pulpa is tevens een ideale locatie voor directe afgifte van antilichamen en daarom migreren B-cellen hier ook vaak naartoe. De witte pulpa bevat gebieden van T- en B-lymfocyten en de structuur is vergelijkbaar met die van een lymfeklier. De marginale zone is een belangrijke plek om lymfocyten naar de witte pulpa te laten migreren. Tevens bevinden zich hier marginalezone-B-cellen en dendritische cellen. Zij zorgen zowel voor een innate als een adaptieve immuunrespons. Zowel marginalezone-B-cellen als macrofagen brengen andere oppervlakte moleculen tot expressie dan de B-cellen in follikels. De milt is daarom essentieel voor de herkenning van gekapselde bacteriën. Dendritische cellen zijn hier tevens verantwoordelijk voor antigeenopname en het ingang zetten van het adaptieve immuunsysteem in de witte pulpa.

Mucosa-associated lymphoid tissue/ mucosomale immuunsysteem (MALT)

Het mucosomale immuunsysteem omvat al het georganiseerde lymfoïde weefsel in slijmvliezen van de luchtwegen, het maag-darmkanaal en het urogenitale stelsel. In dit epitheel liggen regulatoire T-cellen en IgA-producerende B-cellen. IgA wordt hier uitgescheiden als monomeer in het bloed en als dimeer (secretoir IgA/ SIgA) dat aan de lumenzijde van het slijmvlies. Het mucosomale immuunsysteem is onder te verdelen in:

NALT: nose-associated lymphoid tissue

De NALT omvat de tonsillen: de neus-, keel- en tongamandelen. De tonsillen liggen direct onder een laag epitheelcellen, waar zich B-celfollikels en T-celgebieden met dendritische cellen bevinden. Plooien in het epitheellaag vergroten het oppervlak om micro-organismen op te nemen. Speciale M-cellen (microfoldcellen) met microvilli-achtige uitlopers helpen met de opname van voedseldeeltjes en organismen in de neus-keelholte. De IgA producerende B-cellen migreren na activatie naar speeksel- en traanklieren om daar secretoir IgA uit te scheiden.

GALT: gut-associated lymphoid tissue

De GALT omvat de platen van Peyer en geïsoleerde lymfoïde follikels. Geïsoleerde lymfoïde follikels ontstaan na de geboorte, de platen van Peyer zijn aangeboren. Hoogstwaarschijnlijk is de microflora van de darm verantwoordelijk voor het ontstaan van beide. Beide hebben een enkele laag aan epitheelcellen: het follikelgeassocieerde epitheel, waar erg weinig slijm geproduceerd wordt. Terwijl de platen van Peyer net als de lymfeklieren erg gestructureerd zijn, bestaan geïsoleerde lymfoïde follikels uit een kiemcentrum, met daaromheen enkele T-cellen. Dendritische cellen en subepitheliale macrofagen nemen binnengebracht materiaal op en presenteren dit aan lymfocyten. De lymfocyten gaan naar mesenteriale lymfeklieren en wanneer ze geactiveerd worden, worden ze aangezet tot de expressie van adhesiemoleculen die specifiek zijn voor de darm. Ze gaan vervolgens terug naar de darm en kunnen secretoir IgA produceren.

BALT: bronchus-associated lymphoid tissue

Het BALT systeem ontstaat na de geboorte en omvat afhankelijk van ontstekingsfactoren lymfoïde weefsels in de longen. De structuren zorgen voor een lokale immuunrespons tegen binnengedrongen pathogenen en dus voor extra bescherming. Het BALT-systeem bestaat uit B- en T-celgebieden met kiemcentra en hoogendotheelvenulen.

Aanleg secundaire lymfoïde organen

De tonsillen, de milt en de platen van Peyer zijn voor de geboorte al aanwezig. Deze lymfoïde structuren ontstaan doordat hematopoëtische cellen een inductiesignaal aan stromale cellen geven: lymfotoxine. De stromale cellen zorgen voor chemokinen, voor de aantrekking van B- en T-cellen en voor adhesiemoleculen om hematopoëtische cellen te clusteren. Hierna gaan bloedvaten en lymfevaten de geclusterde cellen draineren. Voor behoud van de lymfoïde structuren en scheiding tussen T- en B-celgebieden moet voortdurend lymfotoxine en TNF-α geproduceerd worden. Bij een tekort aan deze stoffen gaat de structuur verloren.

Immunologie (medisch): Infectieziekten en immunodeficiënties - Chapter 8

De micro-organismen die normaal gesproken het lichaamsoppervlak koloniseren, noem je de microflora. De meeste micro-organismen zijn niet schadelijk: commensale flora. Een klein deel kan ons ziek maken: potentieel pathogeen. Sommige micro-organismen zijn per definitie pathogeen, maar deze behoren niet tot de huidflora.

Micro-organismen kun je onderverdelen in: bacteriën, gisten en schimmels, virussen en protozoën. Ze zijn (potentieel) pathogeen als ze over één of meerdere van de volgende eigenschappen beschikken: excretie van toxische substanties, productie van enzymen die cellen van de gastheer beschadigen, waarna celafbraakproducten vrijkomen die verdere schade aan gastheerweefsels kunnen teweegbrengen en/ of ontregeling van het metabolisme van gastheercellen.

Verdediging tegen micro-organismen

Binnen ons lichaam zijn er twee verdedigingslinies te onderscheiden. Je hebt de fysisch-chemische barrièrefunctie en de immunologische afweer. De fysisch-chemische barrièrefunctie bestaat uit een niet-specifieke weerstand. Bepalende factoren zijn: secreties van huid en slijmvliezen, lysozym en lactoferrine in tranen en speeksel, de normale trilhaarbewegingen van mucosale oppervlakten, darmcontracties en mictie en de aanwezigheid van een normale microflora op huid en slijmvliezen.

De immunologische afweer bestaat uit het innate en het adaptieve immuunsysteem. Hierbij wordt gebruik gemaakt van PRR’s (pattern recognition receptoren) op eigen immuuncellen en PAMPS, bepaalde microbiële componenten en virulentiefactoren van het micro-organisme zelf. Humorale afweermechanismen omvatten het complementsysteem en specifieke antilichamen (immuunglobulinen). Het complementsysteem zorgt voor lysis, terwijl het complementsysteem en de antilichamen als opsonine dienen. De PAMP-specifieke innate afweer omvat vooral fagocyterende cellen (granulocyten, monocyten, macrofagen en naturalkillercellen). Ontstekingsmediatoren zoals kininen, sprostagladinen en complementfactoren veroorzaken allereerst hyperemie en verhoogde vaatpermeabiliteit. Humorale afweermechanismen trekken neutrofiele granulocyten en mononucleaire fagocyten uit de bloedbaan aan (chemotaxie).

Het innate immuunsysteem functioneert door patroonherkenning van vooral extracellulaire suikermoleculen, zoals lipopolysacharide, peptidoglycaan, lipoteichoïnezuur, mannaan, bacterieel DNA, dubbelstrengs RNA en glycanen. Toll-like receptoren van fagocyten herkennen deze structuren. Als deze receptoren binden scheiden ze cytokinen uit (IL-1), welke pro-inflammatoir zijn.

Het adaptieve immuunsysteem herkent antigenen en hun determinanten (epitopen). Specifieke herkenning en binding van micro-organismen door antilichamen kan het antigeen neutraliseren of agglutineren, complementfactoren activeren, voorkomen dat antigeen zich aan epitheelcellen hecht en resulteren in opsonisatie, zodat fagocytose mogelijk wordt. Door agglutinatie vormen zich complexen (klontering), waardoor het antigeen is afgeschermd.

IgA op de slijmvliezen voorkomt adherentie van micro-organismen aan het slijmvliesoppervlak, remt de beweeglijkheid van bacteriën, agglutineert micro-organismen en neutraliseert enterotoxinen en virussen. IgG1, IgG3 en C3b zijn goede opsoninen. IgG2 en IgG4 agglutineren vooral bacteriële polysachariden. IgM agglutineert goed vanwege zijn pentamere structuur en samen met C3b functioneert het ook als opsonine.

Bepaalde producten of bestanddelen van bacteriën maken de gastheer ernstig ziek door het uitlokken van een gegeneraliseerd ontstekingsproces: systematisch inflammatoire responssyndroom: SIRS, bijvoorbeeld endotoxinen (LPS) van gramnegatieve bacteriën.

Ontstaan immunodeficiënties

Immunodeficiënties kun je op basis van de wijze van ontstaan in drie klassen onderscheiden:

• Immunodeficiënties veroorzaakt door de fysiologische immunologische onrijpheid van de pasgeborene, de zuigeling en de peuter

• Aangeboren, meestal genetisch bepaalde en dergelijke immunologische deficiënties

• Verworven immunologische deficiënties

Rijping innate en adaptief immuunsysteem

De innate en het adaptieve immuunsysteem zijn bij de geboorte nog niet rijp. De aanmaak van meer of kwalitatief betere producten, fenotypische of functionele veranderingen (expressie van receptoren, costimulatoire moleculen en liganden), productie van cytokinen en veranderingen van vervormbaarheid of degranulatie van de cellen is nodig voor het verdere rijpingsproces. Het innate immuunsysteem heeft na de geboorte enkele weken nodig om verder te rijpen, terwijl het adaptieve immuunsysteem nog jaren nodig heeft. Een prematuur voor de 30^ste zwangerschapsweek heeft nog geen rijp innate immuunssysteem en heeft slechts weinig transplantaire antilichamen binnen gehad (passieve immuniteit). Dit kind is dan ook erg vatbaar.

De cellen van het innate immuunsysteem (granulocyten, macrofagen, NK-cellen) zijn na de geboorte wel aanwezig. De definitie van onrijp komt hier tot uiting door: lage adherentie, een lage spontane en chemotactische motiliteit van neutrofiele granulocyten, een lage opsonische activiteit van het serum en een lage dodingscapaciteit van micro-organismen.

De cellen van het adaptieve immuunsysteem (T- en B-cellen) zijn na de geboorte in mindere mate aanwezig. De diversiteit van B-cel en T-cel receptoren is sterk vermindert, waardoor er gebrekkige antilichaamvorming optreed, tegen vooral gekapselde bacteriën en onvoldoende reactie is op T-celonafhankelijke type-2-antigenen (polysachariden) bij jonge kinderen. Het aantal verschillende epitopen dat kan worden herkend, is gebrekkig. Vlak na de geboorte kan dit gecompenseerd worden door transplacentair transport: moedermelk. Er is ook sprake van gebrekkige IFN-ƴ en IL-4 productie en het ontbreken van T-celhulp voor IgG-secretie door B-cellen. Als IFN-ƴ toeneemt, neemt parallel het aantal T-helpercellen toe. IFN-ƴ en IL-4 zijn bij uitstek cytokinen die de expressie van HLA-klasse 2 verhogen en de vorming en functie van cytotoxische T-lymfocyten bevorderen. Lage concentraties van deze cytokinen zorgen voor een gedempte immuunreactie en inadequate immuunreacties tegen bepaalde virussen en protozoën. De B-cellen produceren weinig specifieke antilichamen, door het ontbreken van de isotype switch. Het duurt 2 jaar voordat de productie van IgG1 en IgG3 mogelijk is, 6 tot 8 jaar voordat IgG2 en IgG4 mogelijk is en 12 tot 16 jaar voordat IgA geproduceerd kan worden. Dit komt door een lage CD21-expressie op de B-cel. T-cellen hebben nog een lage GP-39 expressie op hun cellen.

Aangeboren immunodeficiënties noem je primaire immunodeficiënties. Bij 65% van de immunodeficiënties zit het probleem in de B-cellen, bij 20% in de T-cellen en T- en B-cellen gecombineerd, bij 10% in de fagocyten en bij 5% zit het probleem in het complementsysteem. Een immunodeficiëntie hoef je niet altijd meteen op te merken. Dit kan ook op latere leeftijd door afwijkingen in groei, ontwikkeling en huid etc.

Immunologie (medisch): Allergie - Chapter 9

Het immuunsysteem van veel mensen kunnen onschadelijke stoffen herkennen, welke zich kunnen uiten als overgevoeligheidsreacties. Overgevoeligheidsreacties worden gekenmerkt door niesbuien, neusverstopping, jeukende, tranende of gezwollen oogleden; jeukende huiduitslag of benauwdheid. Overgevoeligheid beschrijft zowel allergische als niet-allergische reacties, waarbij het immuunsysteem betrokken is. Niet-allergische reacties zijn reacties, waarbij er sprake is van persoonlijke of familiaire aanleg om IgE-antilichamen te produceren in reactie op lage doses allergenen (gewoonlijk eiwitten). Typische symptomen hierbij zijn astma, rinoconjunctivitis of eczeem. We spreken hierbij van atopische aanleg of atopische constitutie. Antigenen worden als het om allergieën gaat allergenen genoemd.

Er bestaan 4 typen immunologische reactietypen:

1. Type-1-overgevoeligheid of directe type (immediate type) overgevoeligheid of IgE-gemedieerde allergie

2. Type-2-overgevoeligheid of cytotoxische of cytolytische reacties, IgG-gemedieerd

3. Type-3-overgevoeligheid of immuuncomplextype allergie, IgG-gemedieerd

4. Type-4 overgevoeligheid of cellulaire of vertraagde type (delayed type hypersesitivity) reacties

Het vermogen om een overmaat aan IgE te maken is in belangrijke mate genetisch bepaald. Daarnaast spelen omgevingsfactoren vooral heel vroeg in het leven, dus ook tijd een rol. Kleine afwijkingen in het DNA zorgen voor verandering in expressie en functie van een bepaald eiwit. Als dit bij meer dan 5% van alle mensen voorkomt, noemt je het genetisch polymorfisme. Daarnaast bestaat de hygiënehypothese, welke stelt dat het krijgen van infecties op jonge leeftijd bescherming biedt tegen het ontwikkelen van allergie. In onze maatschappij worden nog maar weinig blootgesteld aan ernstige infecties op jonge leeftijd. Hepatitis A, toxoplasmose en Helicobacter-infectie beschermen tegen atopie. Daarnaast zijn endotoxine in beddengoed of van de boerderij belangrijk. Men vermoed dat dit veroorzaakt wordt door een incorrecte balans tussen pathogene effectorcellen en anti-inflammatoire regulatoire T-cellen (tregs) en regulatoire dendritische cellen, welke Tregs stimuleren. Wanneer er te weinig tregs vormen, reageert het immuunsysteem te hevig op allergenen, maar ook op autoantigenen. Dit is tevens de reden dat auto-immuniteit vaker voorkomt. Vroege blootstelling aan sigarettenrook, diesel en roetpartikels zijn risicofactoren.

Allergenen komen binnen door inademing, via voedsel of door penetratie van de huid. Allergenen bevatten de volgende specifieke eigenschappen:

• Allergenen hebben een relatief lage molecuulmassa, zodat ze door epitheliale barrières heen kunnen.

• Veel allergenen zijn enzymen om tight junctions te splitsen

• Allergenen zijn goed oplosbaar in waterige milieus (vooral inhalatieallergenen)

• Allergenen beschikken over een hoge mate van reactiviteit met lichaamseiwitten

Antigeenpresenterende cellen herkennen de allergenen via hun TLR’s en NOD-like receptoren. Vaak is de functie van dendritische cellen of de communicatie tussen dendritische en nabijgelegen epitheelcellen verstoord. Basofielen, eosinofielen, naturalkillercellen en misschien mestcellen zijn in staat om via IL-4 Th2-cellen te activeren. Dendritische cellen gaan naar regionale lymfeklieren en zorgen hier in B-celfollikels dat er nog meer isotypeswitching plaatsvindt naar IgE. Th2-cellen kunnen ook hun eigen IgE maken, autocriene secretie. Hierdoor ontstaat een allergische respons, welke de T-lymfocyten zo hyperstimulatoir kunnen triggeren dat zelfs bij minimale antigeenpresentatie het lichaam heftig reageert: gefaciliteerde antigeenpresentatie. Polysensitisatie betekent dat je allergisch bent voor verscheidene stoffen, dit kan genetisch zijn, maar ook een kruisallergie, waarbij allergenen gelijkenissen in moleculaire structuur hebben.

Een actief supressiesysteem houdt normaal gesproken de IgE concentraties in het serum beperkt. Bij immunodeficiënties is het IgE in het serum vaak verhoogd, door een deficiëntie in regulerende T-cellen. Hierdoor zijn bij atopische personen niet uitsluitend specifieke IgE verhoogd, maar ook het niet-specifieke (background) IgE verhoogd. Mutaties in Stat 3 (enzym dat vorming IgE beperkt) en AID: activation-induced deminase (enzym dat isotypeswitching naar IgE stimuleert) komen vaak voor. IgE wordt in tegenstelling tot veel andere antilichamen voornamelijk lokaal geproduceerd.

De allergische reactie

Een allergische reactie begint met IgE bridging, oftewel crosslinking. Hierbij binden mediatoren een allergeenpartikel of meerdere naast elkaar gelegen IgE moleculen. Er zijn twee typen IgE-receptoren: hoogaffiene receptoren (mestcellen, basofiele leukocyten, geactiveerde eosinofiele granulocyten) en laagaffiene IgE-receptoren (alle leukocyten). Bij een allergische reactie is geen allergeenbinding nodig in tegenstelling tot andere immunoglobulinereceptoren. Er vormen dus geen immuuncomplexen. Hoe hoger de IgE-productie, hoe meer de allergische effectorcellen tot expressie komen. Als deze productie verhoogd, komen ook receptoren voor IgE op cellen van Langerhans, dendritische cellen en circulerende monocyten tot expressie. CD23 op B-cellen kan allergenen binden, waarna cognate allergeenspecifieke T-cellen geproduceerd worden, welke opnieuw een versterking op de reactie geeft door mIgE triggering op allergeenspecifieke B-cellen. Na IgE-bridging vervolgt het vrijkomen van mediatoren, vooral van de basofiele granulocyt en de mestcel. Deze mediatoren binden aan receptoren van doelwitcellen. In korte tijd worden plasmatische granules van basofielen en mestcellen massaal en actief uitgescheiden, waaronder histamine, eosinofiele chemotactische factor A (ECF-A), neutrofiele chemotactische factor (NCF), acetylcholine, het enzym kallikreïne, eicosanoïden en PAF. Dit heeft invloed op gladde spieren in bloedvaten en bronchiolen, op endotheelcellen (verhoogde permeabiliteit, waardoor oedeem ontstaat), mononucleaire cellen (versterking of remming reactie), mucusproducerende cellen in epitheel van diverse organen (verhoogde secretie mucus) en zenuwcellen in perifere zenuwuiteinden (pijn, branderigheid en jeuk). De basofiel lijkt als één van de eerste cellen te migreren naar een B-follikel, waarna in samenwerking met dendritische cellen, Th2-cellen kunnen differentiëren. Het uitscheiden van mediatoren gebeurd via signaaltransductie. Ook neuropeptiden, somatostatine en complementfactoren kunnen mestcellen activeren, wat overgevoeligheidsreacties bij immuuncomplexziekten verklaart. Na activatie van membraangebonden enzymen ontstaat er calcium influx, waarna als derde stap histaminerelease plaatsvindt. Activatie van fosfolipase A2, arachidonzuur, arachidonzuurderivaten en platelet activating factor (PAF) kunnen de werking van histamine verlengen en versterken. PI3-kinase en Akt-activatie en die samen met Ca-signalering en MAP-kinasesignalering leidt tot de nieuwvorming van cytokinen (IL-4, TNF-α), chemokinen en groeifactoren (zoals nerve growht factor). Voor mediatoren zie tabel 9.2, blz 181.

De basofiel produceert IL-4, wat nodig is voor differentiatie van de T-cel. Doordat tijdens een allergische reactie IL-3, IL-4, IL-5, IL6, GM-CSF en TNF-α voortdurend geproduceerd wordt, wordt de reactie verergerd en in stand gehouden. Er bestaan twee populaties mestcellen: mucosale mestcellen en bindweefselmestcellen. IL5 gecombineerd met GM-CSF is belangrijk voor eosinofiele granulocyten. IL-3 is nodig voor de basofiele granulocyt. IL-4, IL-9 en stamcelfactor is nodig voor onderhoud en differentiatie van de mestcel.

Vroege en late allergische reacties

Een vroege allergische reactie treed op binnen 5 tot 10 minuten en duurt 1 tot 2 uur. Bij de helft van de patiënten treed ook een late reactie op, 3 tot 6 uur na het contact met het allergeen en kan wel 24 tot 28 uur aanhouden. Deze late reactie ontstaat door de activering van Th2-cellen door dendritische cellen. Hierbij wordt het ontstekingsproces voortdurend geactiveerd en in stand gehouden, waardoor voornamelijk in de longen irreversibele schade kan ontstaan. Tevens helpen eosinofiele granulocyten mee in de late reactie. In de vroege reactie werken ze remmend door de productie van histamine-, leukotriënen- en PAF neutraliserende factoren. Bij activatie krijgen de pro-inflammatoire mediatoren echter de overhand. In het cytoplasma van de eosinofiele granulocyten bezitten zij zuurstofradicalen en enzymen die schadelijk zijn voor andere cellen. Eosinofielen beschikken vooral over stoffen die toxisch zijn voor parasieten, maar tevens ook neurotoxisch (jeuk) en toxisch zijn voor luchtwegepitheel.

Symptomatologie

Patiënten met een verhoogd IgE en/ of een allergeenspecifiek IgE-gehalte in het serum lopen een verhoogd risico op de volgende klinische verschijnselen:

• Astma: aanvalsgewijze kortademigheid met piepen op de borst op basis van bronchusobstructie, hoesten en het opgeven van sputum voornamelijk in de nacht door allergenen en virusinfecties in de bovenste luchtwegen. Hierbij zijn dendritische cellen, geactiveerde Th2-cellen, mestcellen, monocyten en eosinofiele granulocyten actief. Mediatoren zorgen voor overmatige mucus, bronchusspasmen, remoddeling en fibrose in de bronchuswand. Astma verloopt meestal in een bifasisch patroon.

• Allergische rinitis: dit omvat jeuk, niezen, tranende ogen, neusloop en neusverstopping na blootstelling aan relevante allergenen zoals pollen en huisstofmijt. Allergische rinitis seizoensgebonden of het gehele jaar voorkomen. Eosinofielen, dendritische cellen en mestcellen zijn actief. Jeuk en niezen wordt veroorzaakt door histamine en leukotriënen zorgen voor de neusverstopping. Er is vaak sprake van kruisallergie en er is sprake van een vroege en late reactie.

• Atopisch eczeem: komt voor bij 5 tot 10% van de totale populatie. Kinderen ontwikkelen vaak later astma en/ of allergische rinitis. Een bekend fenomeen is spongiose, een ophoping van oedeem van de huid. Verder komen rode, jeukende huid op wangen en abdomen voor, lichenficatie en rash in plooien van de knieën en ellebogen. Th2-cellen, Th1-cellen, IL22 producerende Th22-cellen zijn actief. Vaak is er sprake van loss-of-function mutatie in het filaggrinegen. Filaggrine is een belangrijke bouwsteen voor de huidbarrière.

• Anafylaxie: komt voornamelijk voor bij herhaaldelijke blootstelling aan een allergeen en is levensgevaarlijk. Veralgemeende urticaria, larynxoedeem, luchtwegobstructie en cardiovasculaire collaps zijn symptomen die duiden op anafylaxie. Bij 20% van de patiënten die anafylaxie overleven (adrenaline (epipen), H1-antihistaminica en corticosteroïden), komt ook een late reactie voor na ongeveer 8 uur.

Therapeutische principes bij allergieën zijn: het vermijden van expositie, het blokkeren van mestcelmediatoren: dit omvat het bemoeilijken van de degranulatie. Hiervoor worden antihistaminica met H1-receptor blokkering bij rinitis en urticaria gebruikt en leukotriënenreceptorenantagonisten bij astma. Corticosteroïden grijpen aan op eosinofiele granulocyten, dendritische cellen en Th2-cellen, die hier zeer gevoelig voor zijn en direct in apoptose gaan. Je kunt corticosteroïden daarom ook het beste lokaal toedienen, tenzij er sprake is van ernstige symptomatologie. Dan dien je het systemisch toe. Blokkering van de werking van IgE: hierbij wordt de reductie van de acute allergische reactie en een daling van het aantal receptoren op basofielen, mestcellen en dendritische cellen vermindert. Dit is vooral van belang bij inhalatieallergenen. Desensibilisatie of allergeenimmuuntherapie: hierbij kun je wekelijks een kleine dosis allergeen toedienen. Als je op de maximumdosis zit, houd je dit twee tot drie jaar vol. Daarnaast heb je sublinguale immuuntherapie (SLIT), wat bestaat uit de vorming van neutraliserende antilichamen. Daarnaast kun je regulatoire T-cellen inschakelen die IL-10 en/ of TGF-α produceren. Er worden veel experimenten gedaan naar nieuwe medicijnen.

Immunologie (medisch): Vaccinatie en immunomodulatie - Chapter 15

Bij vaccinatie wordt er een immunologisch geheugen opgebouwd zonder dat daar een infectie aan vooraf gaat. Vervolgens treedt er bij infectie een subklinisch verlopende eliminatie op.

Vaccinatie

Inenting versterkt de adaptieve afweer tegen infectieziekten. Er bestaan twee vormen van vaccinatie:

• Actieve vaccinatie; hierbij wordt er gevaccineerd voordat iemand met het levende pathogeen wordt besmet.

• Passieve vaccinatie; het toedienen van antilichamen wanneer snel bescherming nodig is tegen een acute en levensbedreigende infectie of contact met een toxine. Hierbij wordt geen immuniteit opgebouwd.

Actieve vaccinatie zorgt voor een afweerreactie die specifiek gericht is tegen de vaccinantigenen. Daarnaast wordt er een immunologisch geheugen aangelegd. Revaccinatie zorgt voor een verdere versterking van de immuniteit.

Samenstelling van vaccins

Vaccins kunnen worden ingedeeld in:

• Levend verzwakte vaccins; biedt de gastheer tientallen jaren bescherming.

• Gedode/geïnactiveerde micro-organismen; virussen worden gefragmenteerd of hele virussen/bacteriën/toxinen worden geïnactiveerd (bijv. door formaldehyde).

Daarnaast bevat een vaccin adjuvantia die de vaccinantigenen stabiliseren en de immuunreactie versterken. Zij grijpen aan op patroonherkenningsmoleculen van APC’s. Bij gekapselde bacteriën zijn complementbindende antilichamen nodig. Polysacharidevaccines zijn hiervoor ontwikkeld, maar werken niet bij kinderen t/m 1,5 a 2 jaar en ouderen. Bij volwassenen zet het een T-celonafhankelijke antilichaamrespons in gang. Bij kinderen en ouderen is een polysachariden worden veranderd in een T-celafhankelijk antigeen door koppeling aan een carriereiwit. Dit is een conjugaatvaccin.

Presentatie van vaccinantigenen aan T-cellen in drainerende lymfeklieren

Een vaccin wordt meestal subcutaan of intramusculair toegediend. Na toediening worden dendritische cellen geactiveerd door vrijgekomen cytokinen. Zij herkennen de moleculaire patronen van pathogenen. de macrofagen en dendritische cellen nemen de vaccinantigenen op en breken het af in endosomen. Vervolgens presenteren ze korte peptiden hiervan op HLA-klasse-II-moleculen aan CD4-positieve T-lymfocyten.

Levend verzwakte vaccinvirussen kunnen dendritische cellen infecteren. De geproduceerde virale eiwitten in de cel worden door proteasomen afgebroken tot peptiden. Deze worden gepresenteerd op HLA-klasse-I-moleculen aan CD8-positieve T-lymfocyten. Bij een geïnactiveerd vaccinvirus kan dit na fagocytose/macropinocytose ook plaats vinden.

Dendritische cellen rijpen uit waardoor zij costimulatoire signalen tot expressie brengen en migreren naar de lymfeklieren. Daar worden CD4/CD8-positieve cellen geactiveerd. Een naïeve T-cel kan bij herkenning van het HLA-molecuul binden aan de APC. Vervolgens vindt deling plaats in aanwezigheid van costimulatoire signalen en wordt geholpen door IL-2. Dit heet klonale expansie. Na 4/5 dagen differentiëren de geactiveerde T-cellen tot effector- en geheugencellen. Hierbij kunnen zowel CD8-positieve als CD4-positieve T-helper- en regulatoire T-cellen worden gevormd. Dit wordt bepaald door de patroonherkenningsreceptoren op de dendritische cel. Adjuvantia buigen de immuunrespons om in de richting van een Th1- of een Th2-respons.

Activatie van B-cellen

Circulerende naïeve B-cellen binden vaccinantigenen aan hun B-celantigeenreceptoren. Peptiden hiervan worden gepresenteerd op HLA-klasse-II-receptoren. Zij activeren T-helpercellen waardoor B-cellen gaan delen en differentiëren. Er is sprake van linked recognition aangezien de antigene determinanten/epitopen waaraan de B-cel bindt niet dezelfde zijn als de peptide waartegen de T-cel reageert maar wel afkomstig van hetzelfde antigeen. Binding van T-celreceptor aan de B-cel wordt versterkt door costimulatie via adhesiemoleculen. Samen met cytokinen zetten deze de B-cellen aan tot differentiatie tot antilichaamproducerende plasmacellen of B-geheugencellen. Proliferatie gebeurt voor het grootste deel in de kiemcentra in de follikels. Daar vindt somatische hypermutatie plaats op basis van affiniteit. Affiniteitsrijping treeds op als het antigeen in voldoende mate aanwezig blijft. Daarom bevatten gedode/geïnactiveerde vaccins meestal hulpstoffen (bijv. aluminiumhydroxide) die de vaccinantigenen geleidelijk vrijgeven. Basisimmunisatie wordt gecreëerd door een serie van drie of vier injecties met een interval van weken/maanden. Vier weken na primaire immunisatie wordt het maximumaantal B-geheugencellen bereikt. Bij een secundaire immuunrespons (tweede inenting) worden vooral de B- en T-geheugencellen geactiveerd. B-geheugencellen moeten nu in competitie treden met de al aanwezige antilichamen voor het vacinantigeen. Hierdoor worden vooral hoogaffiene B-cellen geactiveerd.

Succesvolle vaccins beschermen door de vorming van antilichamen. Na primaire immunisatie worden IgM-antilichamen geproduceerd. Ze worden gevormd voor de somatische hypermutatie dus hebben nog een lage affiniteit. Onder invloed van cytokinen afkomstig van T-helpercellen worden IgG, IgA en IgE geproduceerd. Bij een secundaire immuunrespons neemt de productie van IgG sterk toe. Dit heet een boosterrespons.de affiniteit van de antilichamen voor het vaccinantigeen neemt bij iedere volgende vaccinatie verder toe.

Hoe korter de vaccinaties in een serie elkaar opvolgen, hoe sneller de immuniteit ontstaat. De uiteindelijke antilichaamstiters zullen echter lager zijn. Verlening van tussenliggende intervallen leidt uiteindelijk tot hogere antilichaamstiters.

Polysacharidevaccins

Bacteriële kapselpolysachariden zijn in staat om zonder tussenkomst van CD4-positieve T-lymfocyten B-cellen aan te zetten tot klonale proliferatie en antilichaamproductie. IgM en IgG worden beide geproduceerd. Hierdoor vindt geen affiniteitsrijping, vorming van geheugencellen en boosterrespons plaats. De gelijktijdige binding van het polysacharide aan de B-celantigeenreceptor en complement aan CD21 is een zeer sterke stimulus voor B-celproliferatie. Bij de geboorte zijn er nog nauwelijks B-cellen aanwezig met CD21.

Conjugaatvaccins

Er wordt gebruik gemaakt van het linked-recognitionprincipe. B-cellen binden aan een deel van het polysacharide. Peptidenantigenen worden gepresenteerd op HLA-klasse-II-moleculen. CD4-positieve T-lymfocyten kunnen B-cellen aanzetten tot vorming en secretie van antilichamen. Deze vaccins kunnen ook worden toegepast bij kinderen <2 jaar.

Alternatieve vaccinatieroutes

Huid

Men onderscheidt intradermale, epidermale en transdermale vaccinatieroutes. Bij intradermale vaccinatie wordt het vaccin in de dermis geïnjecteerd. De dermale dendritische cellen spelen hierbij een grote rol. Voor intradermale vaccinatie is minder antigeen nodig dan bij subcutane/intramusculaire vaccinatie. Een groot deel van de effector- en geheugencellen migreren naar de huid, waardoor er een zichtbare ontstekingsreactie optreedt. Bij epidermale vaccinatie word de stof met een micronaaldje in de epidermis gebracht. Dit is pijnloos. Bij transdermale vaccinatie wordt het vaccin onder een pleister op de huid aangebracht. Het stratum corneum moet voor een deel worden verwijderd zodat het vaccin de cellen van Langerhans kan bereiken.

Slijmvliezen

Veel pathogenen komen binnen via de mucosa dus door juiste vaccinering zou er een efficiëntere immuunrespons worden opgewekt (switching naar IgA en migratie van effector- en geheugencellen naar mucosa). Ook is de vaccinatie minder belastend. Echter, door de natuurlijke tolerantie in de mucosa en afbraak in maagdarmkanaal zijn orale vaccin lastig te produceren.

Werking van adjuvantia

Adjuvantia zijn chemische verbindingen die de antigeenspecifieke respons op een niet-specifieke wijze versterken wanneer ze gemengd/tegelijk met het antigeen worden toegediend. De meeste adjuvantia zijn TLR’s die macrofagen en dendritische cellen activeren door herkenning. Veel adjuvantia zorgen voor depotwerking, waardoor het antigeen lange tijd in het lichaam aanwezig is en langzaam aan het immuunsysteem wordt afgegeven. De afbraak van het antigeen wordt zo vertraagd en de blootstelling eraan verlengd. Daarnaast stimuleren adjuvantia migratie van niet-specifieke afweercellen naar de plaats van infectie. Voor een optimale stimulatie moeten antigeen en adjuvans in hetzelfde endosoom terecht komen. De meeste adjuvantia wekken een immuunrespons op tegen de hydrofobe structuren op antigenen. Meestal worden aluminiumzouten gebruikt als adjuvans. Ze stimuleren de vorming van antilichamen en sturen de immuunrespons in de richting van een Th2-respons. Een nieuwe ontwikkeling is de toepassing van olie-in-wateremulsies. Dit zou een snellere immuunrespons oproepen en hogere antilichaamstiters.

Vaccinatie met afweeronderdrukkende medicatie

Afweeronderdrukkende medicijnen remmen de klonale expansie van T-cellen. Hierdoor wordt de respons op vaccinaties sterk verminderd. Vaccinatie met levend verzwakte vaccins wordt daarom niet toegepast, aangezien dit te gevaarlijk is. Het effect van deze medicatie is duidelijker bij primaire immunisatie dan bij revaccinatie.

Vaccinatie voor de behandeling van drugsgebruik

De huidige therapie tegen drugsverslaving kan op zichzelf ook tot verslaving leiden. Vaccinatie (immunofarmacotherapie) hebben deze neveneffecten van het zenuwstelsel niet. Antilichamen vangen de drug weg voordat deze het zenuwstelsel bereikt. Deze therapie wordt nog niet toegepast.

Immunomodulatie: therapieën met monoklonale antilichamen

Voor selectieve remming van een cel of factor in het immuunsysteem zijn monoklonale antilichamen zeer geschikt. Ze worden vaak aangeduid als biologicals. De eiwitten kunnen worden gebruikt om een cytokine weg te vangen, een celpopulatie specifiek te doden of het contact tussen bepaalde cellen te verhinderen. Meestal worden antilichamen afkomstig van muizen toegediend, met als nadeel dat ze bij de mens anti-antilichamen opwekken. Daardoor is men combinatie-monoklonale antilichamen gaan maken. Deze bestaan deels uit muizenaminozuursequenties en deels uit humane sequenties. Dit worden chimere monoklonale antilichamen en gehumaniseerde monoklonale antilichamen genoemd. Bij de toepassing van monoklonale antilichamen moet er altijd rekening worden gehouden met het risico van de vorming van neutraliserende antilichamen en overgevoeligheidsreacties, ook wanneer ze volledig humaan zijn.

Therapie met antilichamen gericht tegen cytokinen

Therapeutische behandeling met een monoklonaal antilichaam teen een cytokine kan veel ongewenste neveneffecten hebben naast het opwekken van neutraliserende antilichamen. Hier worden de meest gebruikte monoklonale antilichamen tegen cytokinen besproken.

Anti-TNF-α

Bij inflammatoire ziekten worden voortdurend veel cytokinen aangemaakt die de ontsteking onderhouden. Onder andere tumornecrosefactor-alfa wordt geproduceerd. Het wegvangen hiervan door monoklonale antilichamen of oplosbare TNF-α receptoren leidt tot een verminderde productie van andere ontstekingsmediatoren. Dit is een effectieve therapie voor reumatoïde artritis (RA) en de ziekte van Crohn. Hierbij is de patiënt wel gevoeliger voor infecties.

Anti-IL-6

Het pro-inflammatoire cytokine IL-6 kan leiden tot lokale (gewrichtsontsteking en botverlies) en systemische effecten (verhoogde bloedbezinking, trombocytose en anemie). Monoklonale antilichamen tegen IL-6 worden gebruikt bij de therapie voor het wegvangen van IL-6. De minste bijwerkingen treden op bij gehumaniseerde antilichamen. De therapie is effectief bij alle zieken waarin overproductie van IL-6 een rol speelt. De gevoeligheid voor infecties neemt niet zoveel toe als bij anti-TNF-α-biologicals.

Anti-IL-1

Een IL-1-receptorantagonist is geschikt voor het wegvangen van IL-1. Dit voorkomt binding van IL-1 aan de IL-1-receptor. Dit wordt vooral bij RA toegepast, maar anti-TNF-α-biologicals zijn effectiever. Bij jeugdreuma is echter anti-IL-1 therapie waarschijnlijk effectiever.

Therapie met anti-CD20

Aangezien de aanwezigheid van auto-antilichamen hoog is bij veel auto-immuunziekten zou een effectieve therapie het wegvangen van de B-cellen zijn. Hierdoor worden minder auto-antilichamen gevormd. Het CD20-molecuul komt alleen voor op de voorloper-B-cel. Monoklonale antilichamen tegen dit specifieke antigeen vangen alleen voorlopen-B-cellen weg en laten de plasmacellen en B-geheugencellen intact. Dit is een effectieve therapie tegen pemphigus (huidziekte) en RA. Een nadeel van deze therapie is dat het uiteindelijk kan leiden tot een depletie van B-cellen. Een zeer zeldzame bijwerking is de progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) door een reactivatie van een endogene virusinfectie van de hersenen. PML is dodelijk.

Anticostimulatie (CD80/CD86)

Voor overleving en uitrijping van T-cellen is activatie nodig via T-celreceptor en costimulatie. Remming van costimulatie is effectief in het remmen van ziekteactiviteit en het voorkomen van weefselschade bij RA. Deze route is gebaseerd op de binding van oppervlakte-eiwitten CD80 en CD86 aan CD28 op de T-cel. Dit geeft een overlevingssignaal. CTLA4 vindt aan CD80 en CD86 zodat er geen stimulatie van de T-cel door CD-28 kan optreden. Deze behandeling wordt nog maar weinig toegepast.

Antiadhesiemoleculen (anti-VLA4)

VLA-4 is een integrine dat lymfocyten nodig hebben om vanuit de bloedvaten de hersenen binnen te kunnen dringen. Monoklonale antilichamen die dit integrine remmen, verminderen de binding van lymfocyten aan endotheel en voorkomt bij MS de migratie van lymfocyten naar de hersenen. Ook deze behandeling kan leiden tot PML. Het wordt echter wel eens toegepast aangezien er weinig therapieën tegen MS bestaan.