Leeswijzer bij Immunology for Medical Students van Nairn, Helbert

Over dit boek

Opbouw van het boek

• De stof is verdeeld over 5 secties: Introductie, 'Antigen-Recognition Molecules', Fysiologie, Aangeboren immuniteit, Immuunsysteem (gezondheid en ziekte)

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 3e druk

• Auteurs: Matthew Helbert

• ISBN: 978-0-7020-6801-0

• Jaar van uitgave: 2014

• Aantal pagina's: 344

• Aantal hoofdstukken: 36

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige druk: Toegang tot 100 meerkeuzevragen voor beter begrip van het materiaal. Bevat 17 nieuwe 'clinical boxes', evenals kritische herzieningen aan 25 van boxes uit de vorige druk, met relevante, praktische voorbeelden uit de dagelijkse praktijk. Nieuw materiaal over 'T Cell subsets', de moleculaire en cellulaire processen die betrokken zijn bij hun selectie en differentiatie, en hoe deze kennis al in klinische ontwikkelingen vertaalt. Gloednieuw hoofdstuk over de regulatie van het immuunsysteem.

Gegevens bij de 2e druk

• Auteurs: Roderick Nairn & Matthew Helbert

• ISBN: 978-0323043311

• Jaar van uitgave: 2007

• Aantal pagina's: 320

• Aantal hoofdstukken: 36

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de vorige druk: nieuw hoofdstuk over het gebruik van antilichamen en cytokines bij immunotherapie. Nieuwe samenvattende illustraties openen elk hoofdstuk en geven u een samenvatting in een oogopslag. Een nieuwe woordenlijst definieert concreet alle sleuteltermen.

Gegevens bij de 1e druk

• Auteurs:

• ISBN:

• Jaar van uitgave:

Over de auteurs

• Dr Nairn was verbonden aan de Universiteit van Michigan Medical School en sinds 1995 aan de Creighton University School of Medicine. Hij heeft gestudeerd aan de Universiteit van Londen en het Nationaal Instituut voor Medisch Onderzoek, Mill Hill, Londen. Zijn onderzoeksbelangen omvatten MHC-antigeenstructuur en -functie, antigeenverwerking, celactivering in de ontstekingsreactie enz. Naast onderzoek in de immunologie heeft Dr Nairn samengewerkt in onderzoeksstudies in het medisch onderwijs, met name met betrekking tot case-based learning.

• Matthew Helbert is een consultant en klinische immunoloog en docent in St Bartholomew's Hospital London. Daarnaast heeft hij een diagnostisch laboratorium. Hij heeft een speciale interesse in immunologisch geheugen.

Immunologie: inleiding over het immuunsysteem - Chapter 1

Het menselijk lichaam is op een zodanige manier ontwikkeld dat er natuurlijke barrières bestaan voor binnengedrongen micro-organismen. De huid en de mucosale membranen zijn onderdeel van het aangeboren en niet-aanpasbare immuunsysteem.

Een van de eerste gebeurtenissen van het immuunsysteem wanneer een vreemd organisme het lichaam binnendringt, is fagocytose door witte bloedcellen. Later komen arriveren er neutrofielen in het geinvaseerde gebied. Fagocytose is een fundamenteel mechanisme waardoor levende wezens zich beschermen tegen binnendringende lichaamsvreemde organismen. Verschillende andere eiwitcomplexen uit het serum, zoals complement, zullen binden aan de binnendringer. Hierdoor wordt fagocytose bevorderd. Andere kleinere moleculen, bekend als interferonen, wekken een vroege respons door het aangeboren immuunsysteem op tegen een virale infectie.

Het aangeboren immuunsysteem alleen is niet voldoende. Boodschapper moleculen zoals cytokinen zorgen voor de connectie tussen het aangeboren en het verworven immuunsysteem. Interferonen zijn onderdeel van de cytokine familie. De effectorcellen van het verworven immuunsysteem zijn de T- en B-lymfocyten. Deze zijn normaal gesproken in rust, maar worden actief door het binnendringen van een antigeen.

Het verworven immuunsysteem is heel effectief. Het kost echter 7 tot 10 dagen voordat deze compleet is gemobiliseerd. Het verworven immuunsysteem kan onderscheid maken tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen stoffen. Het is in staat om te gaan met de vele verschillende soorten lichaamsvreemd antigeen. Dit kan door te anticiperen en nieuwe antigenen te vormen (of antigeenreceptormoleculen). Deze binden aan epitopes op de vreemde binnendringer. Antigenen kunnen worden gepresenteerd door middel van MHC moleculen op de membranen van fagocyterende cellen.

B- en T-cel antigeen receptoren verschillen van elkaar op een belangrijk punt:

• B-cel antigeen receptoren kunnen direct een interactie aangaan met antigenen

• T-cel antigeen receptoren kunnen alleen een antigeen herkennen en deze presenteren aan andere cellen door middel van MHC.

Een belangrijke eigenschap van het verworven immuunsysteem is de mogelijkheid tot immunologisch geheugen. Bij een tweede infectie verloop de immuunrespons sneller en zijn de symptomen milder of afwezig. Dit is het principe van vaccinatie.

Tabel 1: Nairn, Immunology for medical students, 2e druk, H1, blz. 6

Immunologie: concepten en componenten van ons immuunsysteem - Chapter 2

Ons immuunsysteem bestaat uit het aangeboren immuunsysteem, dat de eerste verdedigingslinie vormt, en het verworven immuunsysteem, welke een lagere tijd nodig heeft om volledig actief te kunnen zijn. Deze laatste is specifiek en kent een geheugen. Deze twee systemen bestaan niet afzonderlijk van elkaar, maar zijn op verschillende manieren/wegen met elkaar verbonden, bijvoorbeeld door de actie van cytokinen. Dit zijn oplosbare effector moleculen.

Aangeboren immuunsysteem

Dit systeem is snel. Het maakt gebruik van verschillende fagocyterende cellen, voornamelijk neutrofielen en macrofagen, en moleculen zoals serumeiwitten van het complement systeem. Deze kunnen direct een interactie aan gaan met microben die de gastheer binnendringen. Een andere belangrijke cel van het aangeboren afweersysteem is de natural killercel. Deze kan door virus geïnfecteerde cellen herkennen en deze laten lyseren. Ook interferonen zijn onderdeel van het aangeboren afweersysteem. Virale infecties triggeren de productie van interferonen door de geïnfecteerde cellen. Interferonen zullen de replicatie van de virussen voorkomen en afremmen. Het is niet pathogeen-specifiek.

Veel componenten van het aangeboren afweersysteem, zoals macrofagen, interferonen en complement, kunnen cellen van het specifieke afweersysteem beïnvloedden. Hierdoor zijn het aangeboren en verworven systeem met elkaar verbonden en overlappen ze deels. Het verworven immuunsysteem wordt over het algemeen aangezet door het aangeboren systeem en komt in actie als het aangeboren systeem alleen niet voldoende in staat is de ziekteverwekker op te ruimen. Ook komt dit systeem in actie als de ziekteverwekker een manier heeft gevonden om het aangeboren afweersysteem te omzeilen.

Verworven/adaptieve immuunsysteem

Het verworven of adaptieve systeem is in staat onderscheid te maken tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen. Dit kan door een mechanisme dat gebruik maakt van herkenningsmoleculen die een interactie aangaan met lichaamsvreemde antigenen. Er zijn verschillende soorten herkenningsmoleculen: antigeen receptoren en antistoffen. Elke lymfocyt brengt een unieke antigeenreceptor tot expressie. Wanneer een vreemd antigeen bindt aan een passende receptor, deelt de lymfocyt zich waardoor er veel dochtercellen/klonen ontstaan. Wanneer lichaamseigen antigenen als lichaamsvreemd worden herkend, valt het lichaam zijn eigen cellen aan. We spreken dan van een auto-immuunziekte.

Componenten van het immuunsysteem

De hoofdkenmerken van het verworven immuunsysteem zijn geheugen, specificiteit en diversiteit. Het immuunsysteem maakt gebruik van cellen en oplosbare moleculen om de gastheer te beschermen. Lymfocyten zorgen voor specifieke afweer. Fagocyterende cellen zoals macrofagen en neutrofielen zorgen voor aspecifieke afweer. Er bestaan ook dendritische cellen, welke ook binnengedrongen pathogenen kunnen fagocyteren. De functie van T-cellen wordt soms aangeduid als cellulaire immuniteit. Dit staat in contrast met de humorale immuniteit waarbij gebruik wordt gemaakt van antistoffen. Antistoffen worden gemaakt en afgegeven door B-cellen.

Antigeen presenterende (APCs) cellen zijn belangrijk voor het initiëren van de actie van T- en B-lymfocyten. We kennen de volgende APCs:

• Dendritische cellen

• Macrofagen

• Neutrofiele granulocyten

Deze cellen nemen antigenen op, waarna er in verschillende compartimenten van de cel proteolyse (afbraak) plaatsvindt. APCs ‘zetten’ de afgebroken componenten dan op hen membraan door middel van MHC moleculen. Dit is erg belangrijk, omdat de antigeenreceptoren van T-lymfocyten alleen verwerkte antigenen gepresenteerd door APCs herkennen. B-cel antigeenreceptoren binden wel direct aan antigenen. Sommige organismen proberen het immuunsysteem te omzeilen, maar het immuunsysteem heeft een manier op terug te vechten.

Actieve en passieve immuniteit

We spreken van actieve immuniteit wanneer het individu een actieve rol speelt in de reactie op een antigeen. Dit is niet het geval bij passieve immuniteit. Hierbij wordt de immuniteit van het ene individu naar het andere individu overgegeven. Dit kan bijvoorbeeld door immuuncellen of serum van de ene persoon (met immuniteit) bij de andere persoon (zonder immuniteit) in te brengen. Een bekend voorbeeld is het inspuiten van antistoffen na een honden- of slangenbeet.

Fases van een immuunrespons

De eerste stap is de herkenningsfase, wanneer het antigeen wordt herkend. Dit komt doordat het antigeen bindt aan een receptor waar het op past. De cel met deze receptor zal prolifereren en zich kloneren. Dit is de activatie fase. De cellen ondergaan verschillende veranderingen om een respons mogelijk te maken. Zo kan een B-cel zich tot een plasmacel differentiëren, welke antistoffen kan produceren en afgeven. Antistoffen helpen het antigeen te elimineren. Dit is de derde fase; de effectorfase. Verschillende stappen vinden plaats om deze processen weer te downreguleren wanneer het antigeen is geëlimineerd.

Immunologie: antigeenherkenning - Chapter 3

Het aangeboren immuunsysteem wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van fagocyterende cellen en bloedeiwitten zoals complement eiwitten. Complement en serum eiwitten die eiwitcascades vormen, genereren een biologische respons. Complement kan binden aan bacteriën en gaten in het membraan hiervan maken. Daarnaast kan complement fagocyten aantrekken naar het lichaamsvreemde materiaal. Complement helpt tevens bij de eliminatie van immuuncomplexen (antigeen-antistof) en voorkomt schade aan het lichaam door deze complexen. Over het algemeen worden onze lichaamseigen cellen niet aangevallen door complement eiwitten, omdat deze cellen beschikken over eiwitten die complement inactiveren. Naast complement spelen patroon-herkenningsmoleculen in het bloed een rol bij het aangeboren afweersysteem.

Het aangeboren immuunsysteem maakt gebruik van al aanwezige cellen, welke aspecifiek binnendringers aanvallen. Het beschermt ons goed tegen veel infecties. Het beschermt ons over het algemeen door het infectieuze agens te verplaatsen. Het is echter niet in staat specifiek te reageren op microben en ander vreemd materiaal (antigenen). Microben evolueren veel sneller dan gewervelden en kunnen daardoor (door het aanpassen/veranderen van hun structuur) het aangeboren systeem omzeilen. Dit is een van de redenen waarom we een verworven immuunsysteem hebben ontwikkeld. Het verworven immuunsysteem hangt af van de herschikking van genen. Op die manier kan een groot aantal, al eerder aanwezige receptoren, tot expressie worden gebracht op lymfocyten. Deze receptoren kunnen antigenen identificeren.

Antigeen-herkenningsmoleculen

Er zijn 3 groepen moleculen die specifiek vreemde antistoffen kunnen herkennen voor het verworven immuunsysteem:

• De eerste twee zijn aan het celoppervlak gelokaliseerde receptoren. Deze worden gevonden op B- en T-cellen. De B-cel receptor wordt ook afgegeven door gedifferentieerde B-cellen (plasmacellen) om op die manier oplosbare antistoffen te vormen.

• De derde groep wordt gevormd door MHC. Dit cluster van genen staat ook bekend als HLA. De MHC moleculen functioneren als antigeen presenterende cellen voor T-cellen.

B- en T-cel receptoren

Elke B- of T-cel brengt een unieke receptor tot expressie op het celoppervlak. Een antigeen bindt aan de receptor die het beste past. De cel van deze receptor zal door deze binding prolifereren en zich kloneren. Diversiteit in receptoren komt tot stand door gen herschikking. Dus de B- en T-cel antigeenreceptoren zijn geërfd als genfragmenten. De genen die coderen voor de B-cel antigeenreceptoren ondergaan tijdens de immuunrespons een proces dat hypermutatie wordt genoemd. Hierdoor worden receptoren geproduceerd die nog beter passen op het vreemde antigeen. Dit leidt tot een nog specifiekere respons. Ook ontstaan er door hypermutatie meer diverse receptoren.

MHC

MHC klasse 1 wordt gevonden op alle cellen en MHC klasse 2 wordt voornamelijk gevonden op B-cellen, macrofagen en dendritische cellen. De functie van MHC is het presenteren van peptiden aan T-cellen. Dit omdat een T-cel alleen in staat is een antigeen te herkennen als deze een complex heeft gevormd met een MHC molecuul. B-cel antigeen receptoren binden direct aan antigenen. Alle MHC allelen zijn in een individu gelijk (in tegenstelling tot B- en T-cel receptoren die op elke cel verschillen). De MHC allelen verschillen tussen individuen.

Immunologie: antigenen en antistoffen - Chapter 4

Antigenen kunnen een sterke immuunrespons opwekken en hebben een grote diversiteit aan chemische structuren. Antistoffen zijn antigeen-specifieke eiwitten, geproduceerd door B-cellen als reactie op contact met het antigeen. Antistoffen circuleren in het bloed en lymfe als plasma componenten. Elke antistof is specifiek voor een antigeen.

Antigenen

Antigenen en immunogenen.

• Antigenen zijn vreemde moleculen. Deze kunnen tot een immuunrespons leiden, maar doen dat niet altijd. Het zijn dus componenten die in staat zijn te binden aan immunologische receptoren, maar ze leiden niet altijd zelf tot een immuunrespons.

  • Bijvoorbeeld een relatief simpel chemische component, zoals penicilline, kan niet zelf een antistof respons opwekken. Deze moleculen staan bekend als haptens. Wanneer een hapten wordt gekoppeld aan een macromolecuul, kunnen antistoffen worden geproduceerd die heel specifiek aan het hapten binden.

• Immunogenen leiden wel altijd tot een immuunrespons. Er vindt altijd productie van antistoffen hiertegen plaats.

Een epitoop is een groot gebied op een groot molecuul (bijvoorbeeld op een viraal eiwit) waarmee een antistof een interactie aan kan gaan. Een viraal eiwit kan veel verschillende epitopen bevatten, waaraan veel verschillende antistoffen kunnen binden.

Er zijn twee typen epitopen:

1. Continue of lineaire epitopen

2. Discontinue epitopen

Immunologische receptoren op T-cellen herkennen lineaire epitopen, door de manier waarop het antigeen (door middel van MHC) aan hen wordt aangeboden. Antistoffen herkennen beide types.

Antistoffen

Antistoffen zijn immunoglobulines die specifiek reageren met antigenen die hun productie stimuleren.

Alle antistoffen hebben dezelfde basisstructuur. Ze zijn opgebouwd uit een light en een heavy chain. In de basis bestaan immunoglobuline moleculen uit twee light en twee heavy chains, die onderling verbonden zijn door intermoleculaire disulfide bindingen.

Er bestaat 5 verschillende klassen heavy chains, welke alleen een iets andere structuur hebben.

Het fragment Fab bindt het antigeen. Het fragment Fc bindt geen antigeen maar activeert een moleculaire pathway die bekend staat als complement en heeft verschillende biologische effectorfuncties, zoals de mogelijkheid om receptoren, gevonden op macrofagen en verschillende andere cellen, te binden.

Dus:

• Fab gedeelte van een antistof bindt antigeen

• Fc gedeelte is verantwoordelijk voor biologische effectorfuncties

Immunoglobuline bestaan uit opgevouwen herhalende segmenten die domeinen worden genoemd. De light chain bestaat uit 1 variabel domein en 1 constant domein. De heavy chain bestaat uit 1 variabel domein en 2 of meer constante domeinen.

Antistoffen kunnen voorkomen als oplosbare eiwitten in de circulatie of op het oppervlak van B-cellen. De primaire functie van alle antistoffen is het binden van een antigeen. Antistoffen kunnen ook complement activeren en een lytische reactie initiëren. Door deze reactie worden cellen, waaraan antistoffen zijn gebonden, kapot gemaakt.

Er zijn 5 klassen van antistoffen die verschillende functies hebben. Het verschil is functie is het gevolg van een verschil in structuur.

1. IgM is het meest voorkomend in de vroege immuun respons. Het bestaat uit 5 H₂L₂ units, die bij elkaar worden gehouden door een joining chain. Het heeft 10 potentiele antigeenbindingsplaatsen. Hierdoor is het de meest effectieve antistof.

2. IgD is voornamelijk gebonden aan het oppervlak van B-cellen als receptor moleculen. Het is betrokken bij cel activatie

3. IgG is de meest voorkomende antistof in serum. De halfwaardetijd van IgG in serum is het langste van alle antistoffen. Het is in staat de placenta over te steken. Er zijn 4 subklassen van IgG.

4. IgE. Binding van antigenen aan IgE, gekoppeld aan Fc receptoren op mestcellen en basofielen, triggert een allergische reactie door de activatie van de mestcellen en het vrijlaten van mediatoren zoals histamine. IgE is oorspronkelijk ontstaan om bescherming te bieden tegen parasitaire infecties

5. IgA is de belangrijkste immunoglobuline in secreties zoals tranen, melk en speeksel. Het wordt veel vertegenwoordigd in mucosaal epitheel van de tractus respiratorius en intestinalis. Het bestaat uit twee moleculen IgA aan elkaar verbonden door een joining chain en een molecuul van secretoire component. Die laatste blijkt het molecuul te beschermen tegen proteolytische afbraak en faciliteert de transfer van IgA over epitheliale cellen.

Immunologie: de relatie tussen antilichaam en antigen - Chapter 5

Fysicochemische krachten zijn betrokken bij de interactie tussen een antistof en een antigeen. Deze krachten zijn dezelfde als de krachten tussen een enzym en substraat en tussen een receptor en ligand:

• Waterstofbruggen

• Van der Waals krachten

• Hydrofobische interacties

• Elektrostatische interacties tussen geladen side-chains

De som van deze afzonderlijk zwakke interacties is een sterke interactie tussen de antistof en antigeen. Antistof specificiteit is het resultaat van de precieze moleculaire overeenkomst tussen de chemische groepen in het antigeen en de chemische groepen in de antigeen-bindingsplaats van de antistof. Het blijkt dat 1 antistof aan meer dan 1 antigeen kan binden. Dit wordt aangeduid als cross-reactiviteit of multispecificiteit. Dit kan plaatsvinden wanneer er een voldoende chemische interactie bestaat om een stabiele structuur te vormen, ondanks dat de antistof en antigeen niet goed op elkaar passen. Dit kan klinische consequenties hebben.

Immunologie: diversiteit in antilichamen - Chapter 6

Het proces van antistof vorming in B-cellen gaat als volgt:

• Gen segmenten voor de heavy en light chain in geslachtscellen

• Recombinatie, transcriptie en translatie

• Heavy en light chain polypeptiden

• Immunoglobuline vorming

Somatische recombinatie treedt op. Dit gebeurt ook in de afwezigheid van antigenen. Hierdoor worden potentiele antistoffen gevormd.

De V regio’s van een antistof bevatten de bindingsplaatsen en de C regio’s bevatten de effector functies, zoals de binding aan cellulaire receptoren of complement eiwitten. Antistof diversiteit ontstaat door recombinatie van verschillende gen fragmenten. Op die manier kunnen er verschillende V regio’s gemaakt worden.

Er zijn twee typen light chain, namelijk kappa en lambda. De V regio van de light chain wordt opgebouwd uit V en J segmenten. De heavy chain wordt opgebouwd uit V, J en D segmenten

Generatie van antistof diversiteit vindt plaats door de volgende gebeurtenissen:

• Diversiteit in geslachtscellen

• Verschillende combinatie mogelijkheden tussen VJ en VDJ gen segmenten

• Formatie van de junctions tussen gen segmenten (junctional diversiteit)

• Verschillende combinatie van light en heavy chains

• Somatische hypermutatie na antigeen stimulatie (aanpassen V regio) door puntmutaties. Hierdoor ontstaat een hogere affiniteit tussen antigeen en antistof

Immunoglobuline klassen

De verschillende klassen immunoglobulines zijn IgM, IgA, IgE, IgD en IgG. Van IgG bestaan daarnaast subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. Tijdens de vroege immuunrespons is vooral IgM van groot belang. Later in de immuunrespons, gericht tegen hetzelfde antigeen, kan de V regio tot expressie komen op bijvoorbeeld een IgG antistof. We spreken van isotype switching

Allelische exclusie

Er bestaan genetische polymorfismen van zowel de heavy als de light chain genen. Dit staat bekend als allotypes. Bij heterozygoten zullen beide vormen in het totale pakket aan immunoglobulinen in het individu aanwezig zijn. Maar op elke B-cel komt slechts 1 van de twee allotypes tot expressie. Dit noemen we allelische exclusie. Er komt dus slechts 1 van de chromosomen tot expressie in een B-cel.

Immunologie: T-cel receptor - Chapter 7

De T-celreceptor (TCR) is het antigeen herkennende molecuul van de T-cellen. Deze T-cel receptoren herkennen peptiden antigenen alleen als deze zijn gebonden aan MHC-moleculen. Dit in tegenstelling tot de B-cel antigeen herkennende receptoren (antistoffen) die antigenen direct kunnen binden. Ondanks dit verschil is de structuur van een T-cel receptor structureel hetzelfde als de structuur van immunoglobulines. Elke kloon van T-cellen brengt een ander antigeen receptor molecuul tot expressie.

Het proces van T-cel receptor vorming gaat als volgt:

• TCR α en β keten gen segmenten in de geslachtscellen

• → V(D)J: recombinatie, transcriptie en transductie

• Ontstaan van α en β keten polypeptiden

• TCR vorming

Biochemische karakterisering en relatie tot immunoglobulinen

De TCR is een heterodimeer membraaneiwit. Er bestaan twee type receptoren:

• α β: Deze soort is aanwezig op 95% van de menselijke T-lymfocyten

  • o De meeste antigeen specifieke menselijke T-cellen zijn betrokken bij het beschermen van de gastheer tegen intracellulaire microben, teweeggebracht door deze vorm van TCR.

  • De T-helpercellen die collaberen met B-cellen zijn α β T-cellen, net als de meeste cytotoxische T-cellen die door virussen geïnfecteerde cellen doden.

  • De α β TCR herkent peptide antigenen die worden gepresenteerd door MHC moleculen.

• γ δ. Deze soort Is aanwezig op slechts 5% van de menselijke T-lymfocyten

  • Deze cellen komen in de thymus voor als een afzonderlijke cellijn.

  • Ze komen meer frequent voor in epitheliaal weefsel. Hierdoor bestaat de hypothese dat deze cellen een eerste lijn van bescherming en verdediging vormen. Ze zouden een respons op binnengekomen micro-organismen initiëren. Micro-organismen dringen frequent binnen in epitheliale grenzen, zoals de huid

  • Deze cellen herkennen geen peptide antigenen die geassocieerd zijn met MHC moleculen. Ze zijn niet MHC-beperkt.

De extracellulaire portie van elke chain bestaat uit twee domeinen. De overall structuur is gelijk aan dat van het membraangebonden antigeenbindende fragment (Fab) van een immunoglobuline. Het TCR domein welke zich het verste weg van de membraan bevindt, zijn gelijk aan de variabele regio domeinen (V) van een antistof. De domeinen het dichts bij het membraan zijn gelijk aan de constante regio’s van een immunoglobuline. Antigenen binden aan een zijde gecreëerd door de V domeinen van α β of de γ δ chains/ketens.

Er bestaan veel TCRs met verschillende functies. Er wordt gesuggereerd dat er hypervariabele regio’s in de variabele regio bestaan. Deze zijn gelegen op een relatief vlak oppervlak, welke contact met zowel aminozuur residuen van het MHC molecuul als met het peptide antigeen kan maken.Generatie van diversiteit van de T-cel receptor genen De organisatie van de gen segmenten, die coderen voor de TCR keten, lijkt veel op die van de heavy en light chains van de immunoglobulines. TCR genen ondervinden herschikking in de thymus. Net als bij immunoglobulines wordt bij de TCR diversiteit gevormd door:

• Voorkomen van meerdere V-regio genen

• Junctionale diversiteit

• Random combinatie van ketens.

Er vindt echter geen somatische hypermutatie plaats.

Herkenning van antigenen

De TCRs komen alleen voor op het oppervlak van de cel. T-cellen hebben niet de mogelijkheid om een alternatieve vorm los te laten, zoals de B-cel receptoren dat wel kunnen. Een aantal antigenen, bekend als superantigenen, zijn in staat T-cellen te activeren zonder antigeen verwerking en presente (door middel van MHC). Deze superantigenen binden aan MHC klasse 2 moleculen en aan TCRs met bepaalde β ketens. Hierdoor activeren ze alle T-cellen die beschikken over een dergelijke V β regio. Daardoor zorgen ze voor het opwekken van een enorme immuunrespons.

Andere moleculen betrokken bij T-cel functie

Er zijn verschillende moleculen die betrokken zijn bij de T-cel functie. Sommige daarvan zijn essentieel, andere assisteren in de functie. Zo kan de TCR niet werken zonder het CD3 complex. Dit is dus essentieel. Het CD3 complex is nodig voor het signaal door het cytoplasma (transductie) nadat een TCR een antigeen bindt. Hierdoor kan de T-cel worden geactiveerd. Verschillende additionele moleculen zoals integrinen, hebben een functie in de adhesie van de T-cel aan zijn target cel. Andere hebben een functie in zowel de adhesie als de transductie. T-cellen die een CD4 bevatten staan bekend als T-helpercellen. Deze promoten de respons van andere cellen. T-cellen die een CD8 bevatten hebben killer functies, zoals de lysis van met virus geïnfecteerde cellen. Deze staan ook bekend als cytotoxische T-cellen.

Immunologie: MHC (Major Histocompatibiliteits Complex) - Chapter 8

MHC (Major Histocompatibiliteits Complex) is een regio van DNA dat codeert voor een groep van moleculen die een antigeen herkennen. Het menselijke MHC staat bekend als HLA. Het zijn moleculen die antigenen herkennen, net zoals antistoffen en T-cel receptoren (TCR).

Genetische organisatie

De loci kunnen worden verdeeld in drie hoofdklassen: klasse I, II en III. MHC is polymorfisch, wat betekent dat er een groot aantal allelische determinanten bestaan. Blokken van allelen (haplotypes) worden samengevoegd/geërfd en ingedeeld in families. Er is geen genetische recombinatie in MHC. Genetische recombinatie bevat cross-over en er treden relatief weinig cross-over gebeurtenissen op in het chromosoom segment dat MHC bevat.

Regulatie van genexpressie

Bij MHC moleculen worden zowel van de vader als van de moeder geërfde allelen tot expressie gebracht als celoppervlakte eiwitten. Dit in tegenstelling tot TCR en immunoglobulines, waar allelische exclusie voorkomt en er dus maar 1 vorm tot expressie wordt gebracht. MHC klasse I moleculen komen op alle cellen in het lichaam voor. MHC klasse II moleculen, welke een voorbeeld zijn van gedifferentieerde antigenen, komen alleen op een aantal geselecteerde cellen voor. Ze komen tot expressie op B-cellen, macrofagen en dendritische cellen. Ze kunnen worden geïnduceerd op T-cellen.

Structuur van de MHC genproducten

Er bestaan dus meerdere klassen MHC. De belangrijkste zijn klasse I en II:

• Klasse I

  • De klasse I moleculen zijn niet covalente geassocieerde heterodimeren, gecodeerd door verschillende chromosomen.

  • Er is geen bewijs voor gen herschikking, zowel wel gebeurt bij TCRs en immunoglobulines.

  • Er is een bindingsgroeve voor antigenen. Deze wordt geheel door de alfa keten gevormd. De aminozuurresiduen die de bindingsgroeve vormen zijn het belangrijkste voor het verschijnsel polymorfisme: verschillende HLA-A allelen produceren verschillende aminozuren in de antigeen bindende groeve, en daardoor kunnen ze een andere groep antigenen binden.

• Klasse II

  • Het zijn niet covalente geassocieerde transmembraan heterodimeren, waarvan beide ketens worden gecodeerd in het MHC

  • Zowel de α als β ketens zijn polymorfische, transmembrane glycoproteïnen

  • Er bestaan geen variabele en constante regio’s zoals bij de TCR en immunoglobulines. Er zijn echter wel regio’s van diversiteit, die bekent staan als polymorfische regio’s. Deze komen samen in het gevouwen molecuul om zo de antigeen bindende groeve te vormen. De antigeen bindende groeve wordt dus gevormd uit zowel de α als de β ketens

De overall structuur van MHC klasse I en II verschilt, maar er zijn ook overeenkomsten. De bindingsplek voor peptiden op een MHC klasse II is meer open en ook langere peptiden passen erin, vergeleken met een MHC klasse I molecuul. Voor MHC klasse I is de precieze volgorde van het peptide antigeen minder van belang. Het wel of niet kunnen binden hangt veel meer af van de aanwezigheid van bepaalde residuen op bepaalde plekken. Daardoor kan elk MHC molecuul accommoderen met een brede groep peptiden. De rol van MHC moleculen is het binden van antigenen en deze presenteren aan T-priorcellen om zo een immuunrespons te initiëren.

Beperking van antigeen herkenning

T-cellen zijn specifiek voor zowel MHC als antigeen.

B-celreceptoren kunnen direct een antigeen herkennen, de T-celreceptoren kunnen alleen antigenen herkennen in associatie met lichaamseigen MHC. Dat is dus een duaal herkenningsproces. Hierdoor moeten T-cellen zowel het lichaamseigen MHC als het lichaamsvreemde antigeen herkennen. De functie van MHC is zowel een bindingsplek vormen voor lichaamsvreemde antigenen als een ligand voor de TCR. De TCR maakt zowel contact met de aminozuren van MHC klasse I als met aminozuren van het antigeen. TCRs zijn specifiek voor lichaamseigen MHC.

Het voorkomen van verschillende HLA klasse I en II genen betekent dat er verschillende peptide antigeen bindende moleculen beschikbaar zijn voor de presentatie van antigenen aan T-cellen. Een heterozygoot kan meer verschillende pathogeen afgeleide peptiden presenteren dan een homozygoot. Hierbij blijkt homozygoot zijn dus een nadeel. Er is bewijs dat polymorfisme in MHC een voordeel is tegen infecties door pathogenen. Er zijn verschillende ziekten die gelinkt zijn aan het bezit van bepaalde HLA allelen. Dit zijn vaak auto-immuun of inflammatoire ziekten. Een andere in insulineafhankelijke diabetes mellitus.

Immunologie: antigeenherkenning, een terugkoppeling - Chapter 9

De genen die coderen voor antigeen herkennende moleculen beïnvloeden de functie van het gehele immuunsysteem. De verschillende antigeen herkennende moleculen zijn:

• Antistoffen/immunoglobulines

• T-cel antigeen receptor (TCR)

• Antigeen herkennende moleculen van het MHC

Het ontstaan van diversiteit in genen voor immunoglobulines en TCRs omvatten dezelfde mechanismen, voornamelijk somatische recombinatie van gen segmenten in elke individuele prior
cel aan blootgestelde antigenen. MHC klasse I en II moleculen zijn echter divers door polymorfisme. Een belangrijk structureel kenmerk is de immunoglobuline domein vouwing.
De meeste van de moleculen van een immunoglobuline superfamilie zijn betrokken bij de herkenningsprocessen in het immuunsysteem.

Verschillen tussen antigeen herkennende plekken van de B- en T-cellen zijn:

• Het fundamentele verschil tussen herkenning door B-celreceptoren en TCRs is dat immunoglobuline antigenen direct binden en TCRs een interactie aangaan met peptide antigenen die worden gepresenteerd door MHC moleculen.

• De ligand voor B-celreceptoren is het antigeen, de ligand voor T-celreceptoren is het peptide antigeen-MHC molecuul complex.

• De TCR receptor verandert niet meer na antigene blootstelling. Bij immunoglobulines vindt er somatische hypermutatie plaats in de eerste ronde proliferatie, dus na activatie door antigenen.

Immunologie: verwerking en presentatie van antigenen - Chapter 10

Dit hoofdstuk gaat over de formatie van het MCH-antigeen complex, welke de ligand is voor de αβ T-cel receptor (TCR). Wanneer een vreemd antigeen het lichaam binnendringt, zal het beschermende systeem van het aangeboren afweersysteem (de fagocyterende cellen) de antigenen kapot maken, nog voordat deze in contact komen met B- en T-cellen en daardoor een specifieke immuunreactie opwekt. Slechts een heel klein percentage van de antigenen zal het aangeboren afweersysteem overleven. Slechts een hele klein aantal B- en T-antigeenreceptoren zijn dan nodig om de afweerreactie van het verworven immuunsysteem te initiëren.

B-cellen zijn in staat zelf antigenen te herkennen. De T-cellen kunnen dit echter alleen als de antigenen worden gepresenteerd op lichaamseigen MHC door APCs of doelwitcellen. Antigeenherkenning door T-lymfocyten wordt daarom ook wel MHC afhankelijk genoemd.

Er zijn twee soorten T-cellen die elk ‘gevoelig’ zijn voor een bepaalde klasse MHC:

• De CD4+ T-cellen (helpercellen) herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse 2

• De CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen) herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse 1

Het proces waarin antigenen worden geassocieerd met lichaamseigen MHC moleculen voor presentatie aan T-lymfocyten, wordt antigeen verwerking genoemd.

Pathways van antigeen verwerking

• Peptide antigenen die worden gegenereerd in het cytosol compartiment van de cel (dus van virussen en bacteriën die in het cytosol repliceren) binden aan MHC klasse 1 voor presentatie aan CD8+ T-cellen

• Peptide antigenen die worden gegenereerd in blaasjes na endocytose/opname van extracellulaire antigenen zoals toxines of van micro-organismen die groeien in intracellulaire blaasjes (na opname door fagocytose) binden aan MHC klasse 2 voor presentatie aan CD4+ T-cellen.

  • Dit betekent dat CD8+ T-cellen het intracellulaire milieu en CD4+ T-cellen het extracellulaire milieu kunnen monitoren op pathogenen.

Voordat antigenen kunnen worden gepresenteerd aan T-cellen door APCs, moeten deze antigenen worden verwerkt. Het proces van verwerking is metabolisme. Dit proces kost tijd en kan niet plaatsvinden in gedode APCs.

Mechanismen van antigeenverwerking

Onder extracellulaire of exogene antigenen vallen de volgende groepen stoffen: extracellulaire eiwitten of eiwitten afkomstig van een pathogeen vanuit een blaasje in het cytoplasma na opname. Deze antigenen worden verwerkt voor eventuele presentatie op MHC klasse 2 moleculen aan CD4+ T-cellen.

De eerste stap in de internalisatie van het antigeen door de APC. Dit kan op verschillende manieren plaatsvinden:

• Vloeistof endocytose (meestal)

• Als het antigeen gebonden is aan immunoglobuline receptoren kan internalisatie plaatsvinden via de veel snellere route van receptorgemedieerde endocytose.

• Antigenen verkregen vanaf micro-organismen die groeien in intracellulaire blaasjes, na opname door middel van fagocytose door cellen zoals macrofagen.

In ieder van de drie gevallen is het antigeen eerst te vinden in de cel in een zuur membraan omgeven compartiment, die de endosomale pathway van de cel kan binnenkomen.

Het antigeen dat afkomstig is vanuit de intracellulaire blaasjes beweegt door/langs verschillende zure endosomale en/of lysosomale compartimenten waarin het wordt afgebroken door celullaire proteases. Het wordt eerst afgebroken tot peptiden van verschillende grootte en uiteindelijk in aminozuren. Tijdens dit proces worden peptiden van verschillende grootte gevormd die kunnen binden aan MHC klasse 2 moleculen (9-30 + aminozuur residuen).

De APC maakt ook nieuwe MHC moleculen in het endoplasmatische reticulum (ER). Deze zullen via het Golgi apparaat uiteindelijk onderdeel worden van een blaasje, die fuseert met endosomale blaasjes die de afgebroken antigeen (peptiden) bevatten. Deze peptiden zullen aan het MHC binden en deze worden dan tot expressie gebracht op het celmembraan van de cel. Het kan dan worden herkend door TCR, waardoor de juiste T-cel proliferatie kan plaatsvinden.

Intracellulaire of endogene antigenen, zoals virale eiwitten, worden verwerkt door de target cellen voor eventuele presentatie op MHC klasse 1 moleculen aan CD8+ T-cellen (cytotoxische lymfocyten). In dit geval worden de antigenen tot peptiden afgebroken in het cytoplasma. De afbraak kan door middel van de normale celmachinerie of met behulp van virale eiwitten die worden gesynthetiseerd en geassembleerd in het cytoplasma van met virus geïnfecteerde cellen.

De cellulaire afbraak machinerie, waarvan een complex van protease die bekend staat als proteasome het belangrijkst is, klieft sommige van de virale eiwitten tot residuen van 8 tot 11 residuen. Deze kunnen binden aan MHC klasse 1.

Veel van de peptiden zullen echter verdere afbraak tot kleine residuen ondergaan, waardoor deze irrelevant worden voor het immuunsysteem. Echter, sommige zullen het ER binnengaan, met behulp van het transporteiwit TAP. TAP zorgt er namelijk voor dat de peptiden de bilaag van het ER kunnen passeren en dat deze peptideresiduen kunnen binden aan MHC moleculen die in het ER moeten worden gevouwen. Het binden van deze korte peptiden is cruciaal voor de laatste stappen van de assemblage van MHC klasse 1 moleculen. Wanneer deze peptiden namelijk afwezig zijn, is het MHC molecuul niet in staat adequaat te vouwen, waardoor deze niet op het membraan van de cel aanwezig zou zijn.

In het Golgi apparaat wordt de biosynthese van MHC moleculen compleet gemaakt, waarna deze door middel van de exocytose pathway op het membraan van de cel terecht zullen komen. Na fusie van een exocytose blaasje met het celmembraan, zal het MHC molecuul antigeen peptide presenteren die een interactie aan kunnen gaan met T-lymfocyten (CD8+ of cytotoxische T-cellen) die de juiste receptoren bezitten.

Klasse 1 en 2 associatie

De route die een antigeen doorloopt (intra- of extracellulair) bepaald op welke klasse MHC dit antigeen gepresenteerd gaat worden en aan welke cellen. Dit wordt dus niet bepaald door bepaalde/speciale eigenschappen van het antigeen. Dit (de verwerking van antigenen) verklaart ook waarom polysachariden, lipide en nucleïnezuren niet worden herkend door αβ T-cellen: deze delen worden namelijk niet verwerkt zodat ze passen in de groeve van een MHC molecuul. Verwerking van antigenen in het cytosol of blaasjes resulteert in associatie met MHC klasse 1 of 2 moleculen en dit resulteert weer in activatie van verschillende soorten T-cellen.

Vermijden van de verwerkingspathways door pathogenen

Wanneer antigenen kunnen tegengaan dat hun peptiden antigenen worden gepresenteerd op MHC moleculen, kunnen ze detectie door het verworven immuunsysteem voorkomen. Een aantal pathogenen heeft dan ook verschillende mechanismen en strategieën ontwikkeld om te interfereren met antigeen verwerking. Voorbeelden hiervan zijn:

• Mycobacteriën. Deze bacteriën remmen fagosoom-lysosoom fusie, waardoor er verminderde blootstelling van het antigeen aan protease enzymen plaats kan vinden. Hierdoor bestaat er minder kans dat antigenen zullen worden gepresenteerd door middel van MHC

• Sommige virussen interfereren met het binden van MHC klasse 1. Voorbeelden hiervan zijn:

  • Herpes simplex bindt aan TAP en remt daardoor het peptide transport het ER in. Consequentie is dat er minder MHC moleculen om het membraan van de geïnfecteerde cel tot expressie zullen kunnen worden gebracht. Daardoor kan er minder presentatie van antigenen op MHC klasse 1 plaatsvinden.

  • Sommige strengen van adenovirussen brengen een eiwit tot expressie die de transcriptie van MHC klasse 1 moleculen remt. Daardoor zijn er minder MHC klasse 1 moleculen beschikbaar om antigenen te presenteren aan CD8+ lymfocyten.

Immunologie: hematopoëse - Chapter 12

Met hematopoëse wordt het proces van de vorming van alle soorten bloedcellen bedoeld. De hematopoëse kan in drie delen worden opgedeeld, waarvan bij elk deel een verschillende soort cel een rol speelt, de stamcel, progenitor cel en volwassen cel. Hematopoëtische stamcellen zijn pluripotent en in staat zichzelf te vernieuwen. Uit deze stamcellen kunnen alle soorten bloedcellen zich nog ontwikkelen. Het eiwit CD34 dat zich op de stamcellen bevindt, kan gebruikt worden als marker. Hierdoor is het mogelijk om de cellen zichtbaar te maken op basis van fluorescentie. Tijdens de embryologische ontwikkeling migreren de hematopoëtische stamcellen naar de lever en het beenmerg. Hier differentiëren de stamcellen, onder invloed van groeifactoren, zoals colony-stimulating factors (CSFs), tot progenitor cellen. Progenitor cellen zijn nauwelijks tot niet in staat tot zelfvernieuwing. Er staat al meer vast welke cellijn ze gaan volgen, om zich uiteindelijk tot bepaalde volwassen cellen te ontwikkelen. Er ontwikkelen zich twee verschillende progenitor cellen (van het immuunsysteem): de lymfoïde progenitor cellen en de myeloïde cellen. Deze cellen ontwikkelen zich verder tot volwassen, irreversibel gedifferentieerde cellen.

Lymfoïde cellen

Uit de lymfoïde progenitor cellen kunnen zich de B-cellen, T-cellen en natural killer cellen ontwikkelen.

B-cellen

De ontwikkeling van B-cellen vindt voornamelijk plaats in het beenmerg. De lymfoïde progenitor cel differentieert eerst tot een pre-B-cel, en daarna tot een B-cel. De B-cellen gaan uiteindelijk antistoffen produceren en een rol als antigeen-presenterende cel spelen. Immunoglobuline wordt op de B-cel gepresenteerd als een antigeen-specifieke receptor. Daarnaast bevinden er zich nog andere belangrijke moleculen op de B-cel, zoals MHC II-moleculen en de co-receptor CD19.

T-cellen

Onder invloed van de cytokine IL-7 differentieert de lymfoïde progenitor cel tot een thymocyt. IL-7 wordt geproduceerd en uitgescheiden door de niet-lymfoïde stromale cellen in het beenmerg, zoals vetcellen en macrofagen. De thymocyt ontwikkelt zich tot een T-cel. De thymocyt-precursers uit het beenmerg rijpen in de thymus tot volwassen T-cellen. De twee belangrijkste soorten T-cellen zijn CD4⁺-helper cellen en CD8⁺-cytotoxische cellen. De T-cellen bezitten antigeen-specifieke T-celreceptoren en vormen de belangrijkste antigeen-specifieke afweer tegen virale en intracellulaire infecties.

Natural killer cellen (NK-cellen)

NK-cellen maken deel uit van de aangeboren afweer en bezitten geen antigeen-specifieke receptoren, maar KIR-receptoren. Deze receptoren herkennen moleculen die op geïnfecteerde of op cellen, die zich raar gedragen, gepresenteerd worden. De NK-cel kan deze cellen dan doden door middel van lysis.

Myeloïde cellen

Uit de myeloïde progenitor cel kunnen zich erythrocyten, megakaryocyten (produceren bloedplaatjes), mestcellen, eosinofielen en myelomonocytische progenitor cellen ontwikkelen. Uit de myelomonocytische progenitor cellen ontwikkelen zich neutrofielen, macrofagen en dendritische cellen. De differentiatie van deze cellen wordt bepaald door groeifactoren en cytokines. Zie de tabel aan het einde voor een overzicht van de groeifactoren en cytokines die betrokken zijn bij de differentiatie van de cellen.

Neutrofielen

Neutrofielen migreren naar een locatie van ontsteking door chemotaxis. Daar spelen ze een rol in de aangeboren afweer door het uitvoeren van fagocytose en cytotoxische activiteiten. Neutrofielen bevatten granules met lysosomale enzymen. Ze hebben gelobde kernen en worden daarom ook wel polymorfkernige neutrofielen genoemd.

Mestcellen

Mestcellen bezitten granules met heparine en histamine. Op deze cellen bevinden zich specifieke receptoren voor de Fc staart van bepaalde immunoglobulines. Mestcellen spelen een grote rol bij allergische reacties: ze worden via hun receptoren door IgE geactiveerd, waarna degranulatie plaatsvindt.

Eosinofielen

Eosinofielen hebben gelobde kernen en granules met heparine en hydrolytische enzymen. Eosinofielen hebben ook Fc receptoren op hun oppervlak en kunnen fagocyteren of cytotoxische activiteit vertonen.

Monocyten/macrofagen

Monocyten bezitten granules en de marker CD14. Wanneer monocyten migreren in weefsel worden ze macrofagen genoemd. Macrofagen kunnen fagocyteren, bacteriën doden, ADCC (antistof afhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit) uitvoeren en zijn een belangrijke brug tussen de aangeboren en adaptieve afweer, doordat ze antigeen kunnen presenteren.

Dendritische cellen

Dendritische cellen zijn beweeglijk en zijn belangrijk voor het opnemen en presenteren van antigenen. Bij ontsteking, en onder invloed van cytokines, rijpen de dendritische cellen en migreren ze naar de lymfeknopen, waar ze antigeen presenteren en T-cellen activeren. Er zijn veel verschillende soorten dendritische cellen, onder andere interstitiële dendritische cellen en Langerhans cellen.

Stromale cellen zijn bindweefselcellen van een orgaan.

Tabel 1: CSFs en cytokines die belangrijk zijn voor de hematopoëse.

Immunologie: organen en weefsels - Chapter 13

Primaire en secundaire lymfoide organen

Het immuunsysteem is opgebouwd uit verschillende/meerdere compartimenten, organen en weefsels, welke in verband met elkaar staan door middel van het bloed en het lymfe systeem.
Het immuunsysteem is opgebouwd uit de organen en weefsels waarin lymfocyten worden geproduceerd. Dit zijn de primaire lymfoide organen. Daarnaast bestaat het immuunsysteem ook
uit de organen en weefsels waar deze cellen in contact komen met vreemde antigenen, waar ze klonaal expanderen en waar ze rijpen tot effectorcellen. Deze organen en weefsels noemen we de secundaire lymfoide organen.

• In een embryo worden de primaire lymfoide organen allereerst gevormd door de dooierzak en later door de lever en de milt. Nog later bestaat het uit het beenmerg en de thymus.

• Volwassen:

  • De primaire lymfoide organen zijn het beenmerg en de thymus. In de puberteit worden de meeste lymfocyten geproduceerd in het merg van platte botten, zoals de pelvis, sternum en vertrebrae.

  • De secundaire lymfoide organen zijn de milt, lymfeknopen en mucosa-geassocieerd lymfoidaal weefsel (MALT) gelegen in de respiratoire, gastro-intestinale en reproductieve tracti. Sommigen vinden dat ook de huid hieronder valt.

Lymfocyten nemen plaats in de secundaire lymfoide organen en expanderen klonaal wanneer ze i n contact komen met antigenen die specifiek passen op hun receptoren. Ze hercirculeren tevens tussen deze organen via het bloed en de lymfe. Hierdoor zijn de compartimenten dus onderling verbonden en wordt 1 systeem gecreëerd. Lymfocyten kunnen worden gevonden in bijna alle weefsels en daardoor kunnen bijna alle menselijke weefsels gezien worden als lymfoidaal weefsel. Sommige plekken echter, zoals de testis, hersenen en ogen, bevatten geen lymfoidale cellen. De belangrijkste plekken waar lymfocyten aanwezig zijn, zijn de milt, lymfeknopen, MALT en de huid.

Beenmerg

Beenmerg het belangrijkste hematopeitische orgaan. Alle typen bloedcellen, behalve rijpe T-lymfocyten, worden gemaakt in de extensieve cavities van het beenmerg. De productie van B-cellen vindt plaats in deze interne cavities, de ontwikkeling van de B-cel progenitors vindt plaats op weg naar het centrum van het been. Hematopoeise wordt gefaciliteerd door een mix van cellen en extracellulaire matrix componenten. Deze omgeving zorgt niet alleen voor mechanische ondersteuning, maar is een ook bron van groeifactoren en cytokines die essentieel zijn voor de ontwikkeling van de verschillende typen bloedcellen. De reticulaire stroma van het beenmerg, wat een mix is van extracellulaire matrix moleculen, macrofagen en adipocyten, is erg belangrijk voor de ontwikkeling van B-cellen. Het zorgt namelijk voor cytokines en andere moleculen die essentieel zijn voor de ontwikkeling van rijpe B-cellen.

Thymus

Wanneer de thymus kort na de geboorte wordt verwijderd, blijkt dit slechts een klein effect te hebben op de mogelijkheid tot het maken van een effectieve T-cel gemedieerde immuunrespons.
De thymus wordt gevormd uit twee typen epitheliale cellen, namelijk het endoderm en ectoderm. De thymus groeit tot in de puberteit en ondergaat daarna degeneratie. De thymus is een gelobd orgaan. Elke van de lobben kan weer verder worden ingedeeld in lobules, die van elkaar worden gescheiden door een septa van trabeculae.

Er zijn 3 hoofdgebieden te onderscheiden in de thymus:

1. Subcapsulaire zone. Deze bevat de vroegste/eerste progenitorcellen

2. Cortex. Deze is densly packed met zich ontwikkelende T-cellen die selectie ondergaan

3. Medulla. Deze bevat minder T-cellen, maar de aanwezige T-cellen zijn wel meer gerijpt. Ze hebben de selectie overleefd en staan op het punt om vrij gelaten te worden de periferie in.

De thymus is de belangrijkste plek waar T-cel ontwikkeling plaatsvindt. 95% van de progenitor T-cellen sterft in de thymus door apoptose. Er bestaat een extensief netwerk van epitheel en
antigeen presenterende cellen die betrokken zijn bij de selectie van de T-cellen. Dit leidt tot deontwikkeling van het goede T-cel receptor repertoire.

Milt

Is een belangrijke filter van het bloed. Het verwijdert micro-organismen en dode rode bloedcellen. Het is daarnaast ook de belangrijkste plek voor responses op bloed-borne antigenen en de bron van B-cellen die reageren in de afwezigheid van T-cel hulp op bacteriële celwand polysachariden antigenen.

De milt bevat twee hoofdgebieden:

• De rode pulp bevat voornamelijk macrofagen en rode bloedcellen

• De witte pulp bevat lymfoidaal weefsel in een hoge dichtheid. 25% van alle lymfocyten bevind zich in de milt.

  • De witte pulp kan worden onderverdeeld in B- en T-cel gebieden.

  • De T-cellen worden voornamelijk gevonden in de periarteriolaire lymfoidale sheats (PALS). Dit zijn concentrische cuffs van lymfocyten die geassocieerd zijn met centrale arteriolen.

  • De meeste B-cellen worden gevonden in lymfoidale follikels. Sommige van deze follikels bevatten germinal centers.

    • Follikels met germinal centers bevatten voornamelijk geactiveerde B-cellen. Deze worden ook wel aangeduid als secundaire follikels.

    • Follikels zonder germinal centers bevatten voornamelijk rustende B-cellen en worden ook wel aangeduid als primaire follikels.

  • Beide gebieden komen voor in de cortex van de milt en lymfeknopen.

Lymfeknopen

Worden meestal in clusters gevonden, op plekken waar veel bloed- en lymfevaten convergeren. Lymfeknopen functioneren als geconcentreerde lymfe-borne antigenen voor presentatie aan T-
cellen. Lymfeknopen filteren lymfe op zijn inhoud op antigenen, voordat het samenkomt met de bloedbaan.

Een lymfeknoop is georganiseerd in verschillend gebieden:

• De cortex is vooral de plek voor B-cellen, die worden gevonden in primaire en secundaire follikels.
• De paracortex is voornamelijk de plek voor CD4+ T-cellen.
• De medulla bevat een mix van B- en T-cellen en macrofagen

Circulerende lymfocyten komen een lymfeknoop binnen via gespecialiseerde hoog endotheliale venules (HEV) in de paracortex. Tijdens een respons op een infectie worden B- en T-cellen in de lymfeknoop geactiveerd. Vloeistof en cellen accumuleren in de knopen, die daardoor zwellen. Nadat het immuunsysteem de infectie heeft geklaard, keren de lymfeknopen terug naar hun oorspronkelijke grootte. De lokalisatie van de gezwollen lymfeklieren reflecteert de plek van infectie.

Mucosa-geassocieerde lymfoidaal weefsel

Het mucosale immuunsysteem handelt af met antigenen op het contactpunt tussen gastheer en omgeving/milieu. Het is een belangrijke eerste verdedigingslinie
Dit onderdeel is voornamelijk opgebouwd uit lymfoidaal weefsel in de respiratoire en gastro-intestinale tracti (NALT, bijvoorbeeld tonsillen en adenoiden) en darm geassocieerde lymfoidaal
weefsel (GALT, bijvoorbeeld de Peyer's patches). Het bevat een gespecialiseerd type epitheelcel, de M cel, die antigenen opneemt die zijn ingeademd op opgegeten. Antigenen worden door M cellen opgenomen door het proces van pinocytose. Dit is cellulaire opname van kleine blaasjes die vocht en/of moleculen bevatten. De M-cellen transporteren de antigenen door middel van een transcellulair transport dat transcytose wordt genoemd naar subepitheliaal weefsel, waar deze in contact komen met lymfocyten: in de mucosa/lamina propria zijn B- en T-cellen aanwezig.
De B-cellen liggen in follikels om de T-cel zone heen. De B-cellen geven IgA af, dat over hetepitheel kan. IgA wordt initieel gebonden aan een poly-Ig receptor.

Intra-epitheliale lymfocyten

Het mucosale epitheel van de gastro-intestinale, reproducerende en respiratoire tracti bevat een groot aantal lymfocyten. Hiervan is ongeveer 90% T-cel. Deze bevatten een hoger dan normaal
percentage γ δ T-cellen. Over het algemeen beschermen intra-epitheliale lymfocyten de gastheer tegen virussen en bacteriën in de darm. Naast hun rol als effector T-cellen, hebben deze lymfocyten ook een rol in het uitscheiden van cytokines die een rol spelen in het reguleren van de immuunrespons in de mucosa.

Recirculatie

Na blootstelling aan antigenen in de MALT kunnen lymfocyten deze plek verlaten en naar ander mucosale weefsels migreren.

Huid

De huid is een belangrijke fysiologische barrière tegen binnenkomst van pathogenen. Het is een belangrijke interface tussen de buitenwereld en de immuuncellen. De huid heel veel lymfoide geassocieerde cellen, waaronder dendritische cellen die een kritieke rol spelen bij het aanpakken/wegvangen van omgevingsantigenen die de huid penetreren. Veel immuunresponsen worden geïnitieerd in de huid. De epidermale laag van de huid bevat dendritische cellen die Langerhanscellen worden genoemd. Deze zijn heel belangrijk in de antigeenverwerking en presentatie in de huid.

De T-cellen, gevonden in de epidermale laag (intra-epidermale T-cellen) die geassocieerd zijn met de Langerhanscellen, zijn voornamelijk CD8+ cellen. Deze cellen bevatten een hoger dan normaal percentage aan γ δ T-cel receptoren. Dit geldt ook voor de intra-epitheliale T-cellen van de MALT. De onderliggende dermis is rijk aan macrofagen en T-cellen.

Lymfocyten hercirculatie, trafficking en homing

De meeste rijpe T-cellen zijn constant aan het hercirculeren via de bloedbaan en de lymfe tussen de lymfoide organen. Ze bewegen constant van het ene lymfoidale weefsel naar het andere en
naar perifere weefsels. Deze hercirculatie is belangrijk om te garanderen dat het kleine aantal van lymfocyten die specifiek zijn voor elk gegeven antigeen de grootste kans hebben met deze
antigenen in aanraking te komen, op elke willekeurige plek in het lichaam. De meeste van de circulerende lymfocyten zijn T-cellen. B-cellen kunnen namelijk oplosbare effector moleculen (antistoffen) maken die direct een interactie aan kunnen gaan met antigenen. B-cellen spenderen dan ook meer tijd dan T-cellen in lymfoide organen.

Natieve T-cellen zijn nog niet in aanraking geweest met hun specifieke antigeen. Deze T-cellen circuleren constant tussen de secundaire lymfoidale organen, totdat ze hun specifieke antigeen
tegenkomen of dood gaan. Door deze hercirculatie wordt de kans op het tegenkomen van het specifieke antigeen gepresenteerd door APCs maximaal. Geactiveerde effector T-cellen echter zullen migreren naar een lodge in geselecteerd weefsel, waar ze voor een langere tijd aanwezig zullen blijven. Dit fenomeen noemen we homing. De hercirculatie en homing van lymfocyten wordt gereguleerd door receptor-ligand interacties, waarbij CAMs zijn betrokken. Belangrijk hierbij zijn selectine, intergrine, addresine en CAMs die onderdeel zijn van de immunoglobuline superfamilie. Deze stoffen hebben rollen in verschillende fysiologische processen waaronder cel migratie en ontwikkeling, weefselherstel en de aangeboren en verworven immuunresponsen.

Lymfocyten extravasatie

Door middel van hoog endotheliale venules, die het proces van extravasatie faciliteren, verlaten lymfocyten de bloedbaan en gaan ze weefsels in. Dit vindt in stappen plaats:

• Primaire adhesie aan het endotheel

• Lymfocyten activatie

• Secundaire adhesie (arrest)

• Transmigratie/diapedesis tussen de tight junctions door, en eventueel chemotaxis

  • De B-cellen gaan naar primaire follikelso

  • De T-cellen gaan naar PALS

Dit proces is afhankelijk van de functie van homing-addressin interacties en het is onafhankelijk van welke antigenen aanwezig zijn. In feite zijn de meeste lymfocyten die naar de plek van
ontsteking gaan niet specifiek voor het antigeen dat de infectie veroorzaakt. Deze aangetrokken lymfocyten geven echter wel allerlei stoffen af die invloed hebben op de immuunrespons, zoals
stimulatie van expressie van adhesie eiwitten.

Immunologie: B-cellen - Chapter 14

Membraangebonden antistofmoleculen op het membraan van B-cellen vormen een belangrijk deel van de B-cel receptoren (BCR), dat verantwoordelijk is voor het herkennen van antigenen. B-cellen met verschillende BCRs worden continu geproduceerd in het beenmerg. Voordat er rijpe B-cellen ontstaan, ondergaan de zich ontwikkelende B-cellen eerst negatieve selectie, om zeker te weten dat ze geen zelf-reactivitiet bevatten. Zelf-reactiviteit kan namelijk resulteren in auto-immuun aandoeningen. De B-cellen die door de negatieve selectie heen komen, verspreiden zich over de perifere lymfoidale organen waar ze het antigeen waar ze specifiek voor zijn, kunnen tegenkomen. Ze worden daardoor geactiveerd, waarna ze zich terminaal zullen differentiëren in antistof producerende cellen. De B-cellen die niet in contact komen met het antigeen waar ze specifiek voor zijn, zullen binnen dagen of weken sterven.

De verschillende stages in de ontwikkeling van de B-cel zijn als volgt:

• Stamcel

• Lymfoide progenitor

• Pro-B-cel

• Vroege pre-B-cel

• Late pre-B-cel

• Onrijpe B-cel

• Rijpe B-cel

  • Plasma cel

  • B-geheugencel

De rijpe B-cellen (B-geheugen en plasmacellen) bevinden zich in de periferie. Tijdens alle voorgaande stappen bevinden de cellen zich in het beenmerg.

Vroege B-cel ontwikkeling

B-cellen ontstaan vanuit lymfoidale progenitor cellen die differentiëren vanuit hematopoeitische stamcellen. De differentiatie vindt voor de geboorte plaats in de lever, na de geboorte in het beenmerg.

Onrijpe B-cellen verlaten het beenmerg via sinusoïden en migreren naar de periferie. Hun ontwikkeling in het beenmerg is afhankelijk van een variëteit aan groeifactoren die worden geproduceerd door de stroma cellen van het beenmerg.

In de ontwikkeling zijn dus verschillende stages te onderscheiden. Dit onderscheid wordt gemaakt op basis van de herschikkings status van de immunoglobuline heavy en light chains en de expressie van differentiatie specifieke moleculen (markers) op het celoppervlak.

• Pro-B-cellen kunnen worden herkend aan het verschijnen van oppervlakte markers die karakteristiek zijn voor de B-cellijn. Dit is een deel van het co-receptor complex. Tijdens deze stage vindt de herschikking van de immunoglobuline heavy chain diversiteit en joining segmenten plaats.

• Pre-B-cellen ontwikkelen pre-B-cel receptoren, welke een belangrijke rol speelt bij de transductie signalen die bijdragen aan de proliferatieve expansie van de pre-B-cellen en daarmee hun verdere ontwikkeling. Proliferatie promoot verdere ontwikkeling richting de volgende stage, de late pre-B-cellen

  • Op elke B-cel komt op het oppervlak 1 soort specifieke receptor voor: slechts 1 van de door de ouders geërfde chromosomen wordt gebruikt op heavy en light chains te synthetiseren. Er dus sprake van mono specificiteit, want is er slechts sprake van expressie van 1 light en heavy chain combinatie: allelische exclusie. Dit is nodig om te voorkomen dat antistoffen van de ene antigene specificiteit worden afgeven om te binden aan de andere. Dit is namelijk potentieel gevaarlijk voor het organisme.

• Later in de pre-B-cel fase vindt herschikking van de light chain plaats en wordt de BCR gevormd (samenkomen light en heavy chains). Er is nu sprake van een onrijpe B-cel

• De volgende fase van de ontwikkeling bevat het screenen van de receptoren op zelf-reactiviteit

Overgang van onrijpe naar rijpe B-cellen

Wanneer de B-cel de vroege rijpingsfase in het beenmerg heeft doorlopen, begint het te migreren naar de perifere lymfoidale organen waar het zijn ontwikkeling afmaakt. Tijdens deze rijping gaan ze door een overgangsfase. Tijdens deze stap wordt de V(D)J recombinatie macheninerie down gereguleerd. De expressie van IgM en IgD wordt juist verhoogd en door alternatieve spilicing van de heavy chains transcripts komen deze op het celoppervlak terecht. Wanneer B-cellen door deze fase heen zijn, zijn het rijpe B-cellen, die IgM en IgD tot expressie brengen op hun celoppervlak. Ze zijn nog niet in aanraking geweest met hun specifieke antigeen en worden daarom natief genoemd. Tijdens deze fase wordt dus het BCR repertoire afgemaakt.

Er vindt negatieve selectie plaats. Dit resulteert in een populatie B-cellen die niet geactiveerd worden wanneer ze in aanraking komen met lichaamseigen antigeen; een conditie dat tolerantie wordt genoemd.

Niet alle rijpe B-cellen overleven. Dit wijst erop dat ze waarschijnlijk met elkaar moeten competeren voor de ruimte (waarschijnlijk follikels in lymfoidale organen) die aan hen een gunstige omgeving kunnen bieden en waar ze hun ontwikkeling en overleving kunnen continueren.

De rijpe B-cel

Niet alle lichaamseigen antigenen zijn echter aanwezig in het beenmerg en daarom zijn er mechanismen ontstaan die verzekeren dat rijpe B-cellen tolerantie hebben voor lichaamseigen antigenen die ze tegen kunnen komen in de periferie. Er is namelijk over het algemeen specifieke T-cel hulp nodig om de rijpe B-cel antistoffen te laten produceren. Wanneer een B-cel dus in aanraking komt met een antigeen waar het affiniteit voor heeft, maar geen hulp van T-cellen krijgt, omdat deze geen specificiteit voor het antigeen hebben, kan de B-cel niet volledig geactiveerd worden en zal de cel klonale deletie ondergaan en anergisch worden.

Gespecialiseerde anatomische structuren in de secundaire lymfoidale organen zorgen voor een omgeving waarin antigeen geconcentreerd aanwezig is en antigenen worden aangeboden aan binnenkomende natieve B-cellen door APCs, die bekend staan als folliculaire dendritische cellen (FDCs). Deze FDCs gaan ook interacties aan met in secundaire lymfoidale organen gelokaliseerde T-cellen, die de B-cel activatie en differentiatie ondersteunen. Het antigeen wordt op de FDCs niet aan MHC, maar aan Fc of complement receptoren gebonden.

Activatie van natieve B-cellen resulteert in differentiatie tot plasmacellen. Dit is een proces wat bestaat uit meerdere stappen.

Over het algemeen geldt dat een natieve B-cel niet alleen geactiveerd kan worden door het antigeen alleen. Een tweede bijkomend signaal is voor de volledige activatie nodig. In het geval van eiwit antigenen wordt dit tweede signaal geleverd door geactiveerde T-cellen met een antigeenreceptor (TCR) die het peptide-MHC klasse 2 complex, dat wordt gepresenteerd door de B-cel of foor APCs, herkend. Antigenen die deze B-cel-T-cel collaboratie/medewerking nodig hebben om een immuunrespons te initiëren, worden thymus afhankelijke antigenen genoemd.

Continue selectie van B-cellen in lymfoidale follikels

Nadat een antigeen is opgemerkt en opgenomen door APCs in lymfoidale organen, worden natieve B- en T-cellen met specificiteit voor dit antigeen geactiveerd. In een lymfeknoop worden de T-cellen geactiveerd in de paracortex en B-cellen in de follikels. Dit zijn anatomisch gescheiden structuren in de knoop. Door stimulatie verlaten de B-cellen de follikels en gaan ze de T-zone (de paracortex) in, waar ze in aanraking komen de T-cellen en cytokines die zorgen dat de B-cellen prolifereren. Sommige B-cellen zullen hierdoor differentiëren in plasmacellen en migreren naar het beenmerg of de intestinale lamina propria, waar ze grote hoeveelheden antistoffen zullen produceren en afgeven. Dit doen ze voor een periode van ten minste een aantal weken.

Andere geactiveerde B-cellen zullen migreren naar de lymfoidale follikels, waar ze snel zullen prolifereren en germinal centers zullen vormen. Tijdens deze periode vinden puntmutaties op een hoge frequentie plaats in de antigeen receptoren: somatische hypermutatie. Dit resulteert in antigeenreceptoren met variëteit in affiniteit voor het antigeen dat de immuunrespons initieerde. Wanneer de receptor een hoge affiniteit heeft (onderzocht door middel van positieve selectie, getest met antigenen gepresenteerd door FDCs) krijgen deze cellen overlevingssignalen van de FDCs en T-cellen in het germinal center. De andere B-cellen met verminderde affiniteit gaan dood door apoptose. Hierdoor ontstaat een populatie aan B-cellen met elke ronde van somatische hypermutatie een hogere affiniteit voor het antigeen. T-cellen in de germinal centers kunnen ook klasse Ig switching initiëren. Hierdoor kan de effector functie van B-cellen worden veranderd. Ook ontstaan er B-geheugencellen

Thymus onafhankelijke antigenen

B-cellen die reageren op peptide antigenen hebben 2 signalen nodig om volledig geactiveerd te worden: de cross-link aan de BCR en een signaal die ze ontvangen van T-cellen/TCR herkenning van peptide-MHC complexen die op de B-cellen aanwezig zijn.

Er zijn echter ook antigenen die in staat zijn B-cellen direct te activeren, zonder de hulp van T-cellen. Deze antigenen worden thymus onafhankelijk genoemd. In dit geval is het tweede benodigde signaal afkomstig van het antigeen zelf. Voorbeelden van zulke antigenen zijn polysachariden en bepaalde bacteriële celwandcomponenten zoals lipopolysachariden.

Hierdoor kan een snelle/vroege en specifieke immuunrespons tegen bacteriën worden geïnitieerd, die bijvoorbeeld snel kunnen prolifereren en het immuunsysteem overstelpen. Het antistof repertoire is echter wel beperkter, omdat de T-cel afhankelijke processen, zoals het promoten van hogere affiniteit onder invloed van somatische hypermutatie en klasse switching, niet worden geïnduceerd. Met ander woorden: deze processen vinden niet plaats.

Immunologie: T-cellen - Chapter 15

De T-celreceptor is heel variabel en herkent lichaamsvreemde antigenen als peptidefragmenten gebonden aan lichaamseigen MHC moleculen. Om de gastheer te beschermen tegen infecties moet de T-cel populatie veel verschillende antigeen-specifieke receptoren hebben. Individuele T-cellen brengen een unieke TCR tot expressie, die in staat is een lichaamsvreemd antigeen gebonden aan een lichaamseigen MHC te herkennen.

T-lymfocyten worden gegenereerd in de thymus. De ontwikkeling van T-cellen in de thymus is een proces dat uit meerdere stappen bestaat, met verschillende checkpoints om zeker te weten dat de goede differentiatie plaatsvindt. Als een resultaat van deze selectie verlaat maar een klein gedeelte van alle progenitor T-cellen de thymus als rijpe cellen. Deze cellen staan bekend als de
thymocyten. De rijpe cellen worden geselecteerd op de mogelijkheid om lichaamsvreemde antigenen gebonden aan MHC te herkennen.

De thymus

De thymus is essentieel voor het verkrijgen van een perifere T-cel populatie. Het is echter niet noodzakelijk voor het handhaven van de rijpe antigeen-specifieke T-cellen: de thymus atrofieert
tijdens het leven, maar de productie van nieuwe T-cellen gaat door. Het handhaven van de T-cel populatie op latere leeftijd vindt plaats door rijpe T-cel deling onder invloed van interleukine-7.

T-cel ontwikkeling in de thymus volgt de volgende stages:

• Dubbelnegatieve cellen, gevonden in de subcapsullaire zone

• Vormen van verschillende typen TCR. Op dit punt wordt bepaald welke TCR de cel zal krijgen.

• Dubbelpositieve (DP) cellen, gevonden in de cortex

• Selectie van dubbel positieve cellen door MHC klasse I of klasse II moleculen in de cortex

• Selectie van enkelpositieve cellen vindt plaats in de medulla.

• Vrijlaten van enkelpositieve cellen als natieve rijpe T-cellen in de periferie

Expressie van de pre-TCR is een kritieke stap in de vorming van een α β TCR en de formatie van
de α β T-cel populatie.

Selectie in de thymus

De periferie: natieve B-cel activatie door antigenen

De rijpe T-cellen die de thymus verlaten zijn nog niet het antigeen tegengekomen waar ze specificiteit voor hebben. Op dit moment worden het natieve T-cellen genoemd. Ze circuleren van
de bloedbaan naar centrale lymfoide organen, soms jaren voordat ze een antigeen tegenkomen en herkennen of dood gaan.Het antigeen wordt meestal herkent op een APC in een secundaire lymfoide orgaan. Wanneer de TCR het antigeen, gepresenteerd door de APC (eerste signaal), herkent en tevens een tweede co-stimulatoir signaal ontvangt, wordt de T-cel geactiveerd. De geactiveerde cel ondergaat dan proliferatie en klonale expansie. Er vindt differentiatie in effectorcellen plaats. Deze hebben meestal een korte levensduur. De effectorcellen kunnen het perifere weefsel en andere organen in gaan en direct het pathogeen aanpakken, of ze kunnen migreren naar germinal centers en dan helpen B-cellen te activeren, welke specifiek voor hetzelfde antigeen antistoffen afgeven. Het eindresultaat is een krachtige T-cel respons en vernietiging van het pathogeen.

De meeste van de geactiveerde T-cellen sterven door apoptose, om zo de homeostase te herstellen. Een aantal effector cellen ontwikkelen zich tot geheugencellen. Er zijn verschillende mechanismen in de periferie werkzaam om te voorkomen dat potentiele zelf-reactieve T-cellen, die zijn ontsnapt aan de checkpoints in de thymus, schade toe kunnen brengen
in de periferie. Nadat een natieve rijpe T-cel in contact is gekomen met zijn specifieke antigeen-MHC complex en daarnaast het costimulatoire signaal heeft ontvangen van een APC of gestimuleerd wordt door het juiste cytokine, prolifereert deze cel en zal het differentiëren in een effectorcel.

De functies van verschillende soorten T-cellen zijn:

• CD4+ cellen activeren bacteriocide functies van macrofagen, waardoor destructie van bacteriën en virussen, die aanwezig zijn in macrofagen, plaats zal vinden.

• CD8+ T-cellen worden ook wel cytotoxische T-cellen genoemd. Deze zorgen voor lysis van geïnfecteerde cellen

• De γ δ T-cel doet dienst als een onderdeel van de eerste verdedigingslinie. Het herkent vooral invasie micro-organismen in de huid en de mucosa van de darmen. Ze kunnen deze herkennen zonder antigeenpresentatie door andere cellen (APCs), door hun unieke mogelijkheid tot het herkennen van sommige veelvoorkomende eiwitten en niet-eiwit antigenen van de micro-organismen, zoals de fosfolipiden van de celwand van een bacterie.

Immunologie: Cel-cel interacties - Chapter 16

De effector B-cellen zijn de plasmacellen. De functie van de plasmacellen is antistof productie. De effector T-cellen zijn T-helpercellen en cytotoxische T-lymfocyten. De functie van cytotoxische T-cellen is lysis van geïnfecteerde cellen. T-helpercellen geven cytokines af die de differentiatie tot effector cytotoxische T-cellen ondersteunen.

Vreemd antigeen, verzameld op de plaats van infectie, wordt gebracht naar secundaire lymfoide organen zoals de milt en de lymfeknopen door dendritische cellen. Natieve B- en T-cellen circuleren door de lymfoide organen en monitoren op de aanwezigheid van antigeen. Cytokines die worden afgegeven door geactiveerde APCs, zoals macrofagen en dendritische cellen, kunnen functioneren als signalen voor infectie en de circulerende lymfocyten stimuleren om te transmigreren naar de secundaire lymfoide weefsels. Dit proces brengt de T- en B-cellen in contact met de APCs die de vreemde antigenen dragen. Dit stopt hun migratie.

B-cellen met een B-cel receptor dat specifiek is voor het aanwezige antigeen neemt het antigeen op door middel van receptor gemedieerde endocytose. Antigeen verwerking vindt plaats en uiteindelijk treedt presentatie van stukjes van het antigeen aan het oppervlak van de B-cel op, door middel van MHC klasse II moleculen. Hierdoor kunnen B-cellen als APCs functioneren voor T-cellen.

T-cellen scannen voortdurend op de aanwezigheid van APCs met het juiste APC-antigeen complex. Wanneer deze worden gedetecteerd, vindt er een cel-cel interactie plaats tussen de T-cel en de APC. Lymfocyt-DC interacties vinden plaats in de T-cel zone van een secundair lymfoide orgaan, bijvoorbeeld in een drainerende lymfeknoop. Op dit moment zijn er geactiveerde B- en T-cellen, die specifiek zijn voor hetzelfde antigeen. Ze bevinden zich in dezelfde zone van de lymfeknoop. Een hoofdactiviteit van de CD4+ T-helpercellen is het vrijlaten van cytokines. Cytokines afgegeven door T-helpercellen kunnen de immuunrespons sturen in de richting van immunoglobuline IgE antistof synthese (= Th2 respons) of in de richting van de bacteriocide activiteit van macrofagen en IgG synthese (=Th1 respons).

CD4+ T-helpercel interactie met B-cellen

B-cellen die MHC klasse II antigeenpeptide complexen op hun oppervlakte hebben, kunnen worden herkend door CD4+ T-helpercellen en een B-cel conjugaat. Hierna is er vrijlating van cytokines door de T-cel en treedt het costimulatoire signaal op. Deze signalen met de BCR zorgen voor differentiatie van B-cellen in plasmacellen die IgM afgeven. Dit is een primaire respons.

Sommige van de B-cellen zal niet differentiëren tot plasmacellen, maar initiëren formatie van germinal centers in lymfoide follikels. Hierna (door interactie met T-cellen) worden IgGs geproduceerd, die een hogere affiniteit hebben: proliferatie van Th2 cellen in germinal centers helpt de B-cellen te differentiëren tot plasmacellen, die een andere klasse immunoglobulines met een hogere affiniteit tot secretie brengen, in vergelijking met de typische IgM met een lage affiniteit tijdens de primaire respons. In de germinal centers vindt somatische hypermutatie plaats, waardoor immunoglobulines met een hogere affiniteit worden gevormd. Er kan dan ook klasseswitching plaatsvinden. Een immunoglobuline met een hoge affiniteit van IgA, IgE of IgG kan worden geproduceerd. Deze plasmacellen zullen antigeen tot secretie brengen, totdat het antigeen is geëlimineerd.

Plasmacellen overleven voor een aantal dagen tot weken. Een paar geactiveerde germinal center B-cellen zal B-geheugencel worden. Ook een paar geactiveerde T-cellen zal T-geheugencel worden.

CD4+ T-helpercel interactie met CD8+ T-cellen

CD8+ cytotoxische T-cellen doden door virus geïnfecteerde cellen en tumorcellen. Deze cellen hebben activatiesignalen nodig voordat ze kunnen differentiëren tot effector cytotoxische T-cellen. De nodige activatiesignalen zijn: herkenning van antigeen (MHC-viraal antigeen peptide complex) en costimulatoire signalen van virus-specifieke CD4+ T-helpercellen.

TCR herkenning van een viraal antigeen in combinatie met een tweede signaal via de interleukine-2 receptor stimuleert differentiatie van de CD8+ T-cel tot een cytotoxische T-cel, die is staat is geïnfecteerde cellen te doden. Cytotoxische T-cellen doden targetcellen door de uitwisseling van stoffen die in granulae liggen. Uiteindelijke induceren ze apoptose.

De cel-cel interactie en coöperatie zorgt ervoor dat het immuunsysteem in staat is een geschikte/adequate respons te leveren op een pathogeen.

Bijvoorbeeld:

• Reactie op een pathogeen (bijvoorbeeld een virus) dat in het cytoplasma van een cel deelt: er worden peptide antigenen op het celoppervlak getoond, door middel van MHC klasse I. CD8+ T-cellen met de passende receptor zullen het MHC klasse I-viraal antigeen complex tegenkomen. Dit leidt tot activatie en differentiatie tot rijpe cytotoxische T-cellen. Deze cellen doden de met virus geïnfecteerd cel.

• Peptide antigenen van pathogenen die in intracellulaire blaasjes of macrofagen groeien, of peptide die verkregen zijn van ingenomen toxinen of extracellulaire micro-organismen worden na verwerking getoond via MHC klasse II. MHC klasse II moleculen worden gescand door CD4+ T-cellen. Hierdoor worden Th1 en Th2 cellen geactiveerd. Deze twee soorten helpercellen leiden tot een ander soort respons:

  • Th1 zorgt voor activatie van de bacteriocide functie van macrofagen en/of B-cellen zullen switchen naar de productie van IgG. Daarnaast faciliteren ze het opsoniseren en de klaring van extracellulaire bacteriën.

  • Th2 leidt tot activatie van B-cellen om IgE te produceren. Ook vindt activatie van mestcellen en eosinofielen plaats, voor hulp bij de eliminatie van parasieten.

Bij een virus infectie of bij intracellulaire bacteriën krijg je productie van cytokinen, die voor de vorming van Th1 zorgen. Hierdoor zullen de volgende immuuncellen actief betrokken zijn bij de klaring van de infectie: macrofagen, cytotoxische T-cellen en IgG productie door B-cellen. Bij een parasitaire infectie zie je activatie van de productie van Th2 cellen. Deze activeren mestcellen en eosinofielen. Ook zie je klasse switching van B-cellen naar de productie van IgE.

Immunologie: Het immunologische geheugen - Chapter 17

Een van de kenmerken van het verworven immuunsysteem is dat het eerdere ontmoetingen met antigenen onthoudt. Sommige antigeen-geactiveerde T- en B- lymfocyten overleven na een immuunrespons als langlevende geheugencellen. Een hernieuwde aanraking met hetzelfde antigeen leidt dan tot een snelle activatie van uitgebreide geheugenpopulaties. Tevens is de respons effectiever. De affiniteit van de antistoffen is hoger.

B-geheugencellen

Natieve B-cellen differentiëren als ze worden geactiveerd door antigenen tot plasmacellen (effector B-cellen) die antistoffen produceren en loslaten (secretie). In de primaire respons op een antigeen geven de plasmacellen een immunoglobuline IgM af, met een relatief lage affiniteit. In de secundaire respons worden immunoglobulines van meestal een verschillende klassen (IgA, IgG of IgE) met een hogere affiniteit afgegeven. Somatische hypermutatie vindt plaats tijdens de secundaire respons en daardoor wordt een bindingplaats met hogere affiniteit voor het antigeen gevormd. De B-geheugencel bevat de meer bruikbare antigeenreceptor die is ontstaan door somatische genetische veranderingen. De geheugencellen stammen af van een geactiveerde B-cel uit een eerdere infectie, die genetische veranderingen heeft ondergaan. De secundaire respons is sneller en heeft een hogere affiniteit respons. Hierdoor wordt de infectie eerder en sneller geëlimineerd, in vergelijking met een nieuwe respons, dus zonder geheugencellen.

T-geheugencellen

De genen van de T-cel receptor ondergaan geen kwalitatieve veranderingen, somatische hypermutatie en klasse switching, welke wel optreden bij de receptoren van de B-cellen (immunoglobulines). Er bestaat echter wel een T-geheugencel. Er bestaat een snellere en efficiëntere T-cel respons op een al eerdere aanwezig geweest antigeen en het aantal T-cellen dat deelneemt aan de respons/die reageren op de aanwezigheid van het antigeen is verhoogd.

Er bestaan verschillen in celoppervlakte eiwitten, waarvan waarschijnlijk veranderingen in bepaalde celadhesie moleculen optreden. Het celadhesie molecuul L-selectine wordt in hoge mate tot expressie gebracht bij natieve T-cellen, maar wordt over het algemeen in lagere aantallen gevonden op T-cellen met het geheugen fenotype. Dit kan de observatie mede verklaren dat T-geheugencellen hercirculeren tussen het bloed en het weefsels en natieve T-cellen hercirculeren tussen het bloed en de lymfeknopen.

Lymfocyten homeostase

Het bloed en de lymfoide organen hebben slechts ruimte voor een beperkt aantal cellen. Uiteindelijk zullen daarom geheugencellen dood gaan, net zoals andere lymfocyten. Dit vindt waarschijnlijk plaats middels geprogrammeerde celdood (apoptose). Celdood handhaaft de homeostase tussen de klonale expansie van lymfocyten in de eerste respons op nieuwe antigenen en de behoefte aan het behouden van geheugencellen, met het gelimiteerde aantal plekken voor lymfocyten.

De meeste geactiveerde effectorcellen gaan te gronde als het antigeen is geëlimineerd. Klonen van antigeen specifieke geheugencellen leven langer. Om te overleven moeten deze geheugencellen competitie aangaan, met andere cellen, voor plekken in een voedingsrijke omgeving met beschikbare groeifactoren zoals cytokines. Sommige geheugencellen zijn beter aangepast om te overleven in zulke condities. Deze hebben bijvoorbeeld minder behoefte aan cytokines/groeifactoren en zijn daarvoor beter competitief om lange tijd te overleven. Dit zou kunnen betekenen dat het immunologisch geheugen van sommige antigenen meer stabiel is dan dat van andere antigenen.

Apoptose

Apoptose wordt getriggert door receptor-ligand interacties. Hierdoor wordt via een intracellulaire casacde uiteindelijk het proteolytische enzym caspase geactiveerd. De kritieke stap in de caspase cascade is de activatie van het cytoplasmatische enzym DNAse, welke naar de kern kan migreren en het DNA in fragmenten kan klieven. Dit is een karakteristiek eindpunt van apoptose. Er zijn verschillende genen gevonden die celdood promoten en er zijn ook verschillende genen die dit tegengaan. In B-cellen worden verschillende celdood inhiberende genen gevonden. Deze beschermen hen tegen antigeen geïndiceerde celdood en faciliteren hun lange overleving.

Immunologie: Constitutieve bescherming en complement - Chapter 19

Infecties die erin slagen door de fysieke barrière van het lichaam heen te komen, activeren de moleculaire barrière van het aangeboren immuunsysteem. Twee van deze zijn de interferonen en het complementsysteem. Het aangeboren immuunsysteem is een serie van niet-specifieke beschermingen die constant klaar staan om tegen een infectie te vechten.

Het heeft twee belangrijke rollen:

• Het reageert snel op danger signalen. Dit zijn signalen die omschreven worden als moleculaire signalen die schade aanduiden, door infectie of door chemische of fysieke schade aan cellen.

• Het activeert andere delen van het immuunsysteem en weefsels door het lichaam. Hiervoor maakt het gebruik van de secretie van cytokinen en verschillende inflammatoire mediatoren.

Barrières

Het lichaam kent verschillende barrières:

• Huid: de buitenste laag van dode keratinocyten voorkomt penetratie van op de oppervlakte van de huid levende organismen naar diepere weefsels. De diepere laag van levende keratinocyten zijn actieve componenten van het aangeboren immuunsysteem. Deze doen aan secretie van TNF en interleukine-8 als ze beschadigd zijn. Deze cytokines zijn verantwoordelijk voor de inflammatie die hierop volgt.

De huid bevat ook Langerhans cellen, welke cellen zijn van de dendritische cellijn. Na blootstelling aan micro-organismen migreren deze cellen naar de lokale lymfeknoop en presenteren antigenen aan T-cellen.

• Tractus respiratorius: mucus secretie door slijmbekercellen waarin binnendringers worden gevangen. Cilia (trilharen) op het epitheel zorgen ervoor dat dit slijm, met de gevangen binnendringers, uit de luchtwegen wordt verwijderd richting de mond en de neus.

Surfactant bevat ook pathogeenbindende eiwitten. Deze hebben een patroon-herkennende rol.

De segmenten van de tractus respiratorius zijn bovendien afhankelijk van immunoglobulinen.

• Tractus gastro-intestinalis: de lage pH van de maag is een van de hoofd beschermingsmechanismen tegen infecties van de darmen. In de darmen groeien en leven bovendien heel erg veel bacteriën die normaal gesproken niet schadelijk zijn en de groei van pathogene bacteriën tegengaan.

Extracellulaire moleculen van het aangeboren afweersysteem

Het aangeboren afweersysteem is afhankelijk van eiwitfamilies die een erg snelle respons op infectie kunnen veroorzaken. De type 1 interferonen worden lokaal geproduceerd als reactie op infectie en gaan direct de groei van pathogenen tegen. Collectines, complement en C-reactieve eiwitten zijn constitutief geproduceerde eiwitten, en worden in hogere niveaus gevonden tijdens infectie. Deze binden aan pathogenen.

Type 1 Interferonen

Cellen die behandeld worden met interferonen worden immuun voor virale infectie. Het interfereert met virale replicatie. Dit gebeurt op de volgende manier:

• Inhibitie van virale replicatie door activatie van twee intracellulaire enzym pathways, die het virale genoom afbreken en transcriptie van viraal mRNA verhinderen.

• Stimulatie van de activiteit van TAP en een verhoogde expressie van MHC klasse 1. Hierdoor kan er meer binding van antigeenstukjes aan MHC 1 plaatsvinden, wat de effecten van T-cellen promoot.

• Promotie van de ontwikkeling van T-cellen (Th1)

• Activatie van natural killercellen

Tijdens infecties worden door macrofagen en andere cellen van het aangeboren afweersysteem andere cytokines afgegeven, zoals Il-1, Il-6 en TNF. Deze cytokines activeren het specifieke immuunsysteem en zorgen voor de acute fase respons.

Complement

Er zijn 9 basis complement componenten: C1 t/m C9. Wanneer deze worden geactiveerd, worden de complement componenten gesplitst in kleinere en grotere fragmenten. Complement kan geactiveerd worden door interacties tussen antigenen en antistoffen. Complement faciliteert de effecten van antistoffen. Antistoffen alleen zullen de meeste bacteriën namelijk niet doden. Complement is nodig om bactericide effecten van antistoffen te versterken.

Er zijn verschillende manieren waarop C3 kan worden geactiveerd:

• Lectine pathway

• Klassieke pathway, getriggerd door immuuncomplexen van antistoffen en antigenen

• De alternatieve pathway. C3 is een niet stabiel molecuul en ondergaat constant spontane low-level activatie. Dit is het meest waarschijnlijk om te gebeuren aan oppervlakten die C3 activatie niet tegengaan. De alternatieve pathway activeert complement aan het oppervlak van cellen die geen complement inhibitors hebben. De lectine en klassieke pathway verzorgen de gefocuste activatie van moleculen die gebonden zijn aan MBL of antistoffen.

De kleine fragmenten C3 en C5 hebben biologische activiteit en staan bekend als anaphylatoxines.

Activatie van complement produceert verschillende effector moleculen:

• Anaphylatoxines

• Complement fragmenten binding

• Complement receptoren

  • B-cel stimulatie door verlaging drempelwaarde voor stimulatie B-cellen

  • Immuuncomplex klaring (kapot maken)

  • Opsonisatie. Dit is het proces waardoor bacteriën en andere cellen worden klaargemaakt voor fagocytose

• Membraan attack complex

  • Dit complex maakt een gat in membranen. Water en opgeloste stoffen zullen hierdoor uit de cel stromen, waardoor deze dood gaat

Complement heeft de neiging spontane activatie te ondergaan, vooral in de alternatieve pathway. Excessieve complement activatie is onwenselijk, omdat het zorgt voor inflammatie en wijdverspreide celdood. Om onbedoelde complement activatie tegen te gaan, bestaan er 8 complement inhibitors.

Immunologie: Fagocytose - Chapter 20

Fagocytose is de internalisatie van dingen door cellen in cytoplasma blaasjes. Fagocytose wordt getriggerd wanneer fagocyten pathogenen herkennen. Fagocyten bevatten lysosomen: granulen die enzymen bevatten en die fuseren met de blaasjes en de opgenomen stoffen afbreken. Verder leidt de activatie van een cascade van enzymen van de fagocyt tot de productie van toxische moleculen, welke nodig zijn voor het doden van gefagocyteerde organismen. Een tweede belangrijke rol is dat fagocyten cytokinen celoppervlakte stoffen kunnen produceren, welke het verworven immuunsysteem alert maken op de aanwezigheid van de binnengekomen infectie. Fagocyten herkennen daarnaast stervende cellen en nemen deel aan de klaring van cellulaire debris. In dit geval ondergaan de cellen apoptose en geven de fagocyten geen cytokinen af die inflammatie triggeren. Wanneer een cel necrose ondergaat, gebeurd dat wel.

Celtypes

Fagocyten zijn cellen die ontstaan in het beenmerg. Er bestaan verschillende soorten met specifieke functies.

• Neutrofielen: ze migreren snel naar de plek van infectie waar ze pathogenen doden. Het pus dat gevormd kan worden op deze plekken bestaat voor het grootste deel uit dode neutrofielen. Ze spelen een cruciale rol in de eerste defensie tegen bacteriële infecties

• Monocyten/macrofagen: het zijn onrijpe cellen die migreren naar hun plaats van activiteit. Monocyten migreren de weefsels in waar ze rijp worden tot macrofagen en verschillende speciale vormen aannemen. Alle macrofagen leven lang in het weefsel, maanden tot jaren. Verschillende typen macrofagen zijn:

  • Weefsel macrofagen. Ook wel histiocytes genoemd. Ze hebben speciale granulae en cytoplasmatische componenten.

  • Giant en epitheliale cellen: in gebieden van inflammatie ondergaan macrofagen verdere rijping onder de invloed van cytokines afgegeven door T-cellen. Granulomen worden gevormd en ze zijn betrokken bij het in stand houden van de inflammatie respons door het presenteren van antigenen aan de T-cellen en door cytokinen af te geven. In tegenstelling tot neutrofielen leven macrofagen erg lang en wordt er geen pus gevormd.

  • Fixed macrofagen leven in de sinusoïden van de lever en de milt. Ze staan ook bekend als Kupffer cellen. Hun taak is om circulerende stoffen en soms gehele cellen te fagocyteren.

  • Alveolaire macrofagen zijn onderdeel van het beschermingsmechanisme van de long. Ze zijn betrokken bij ziekteprocessen zoals COPD.

  • Glia cellen zijn langlevende macrofagen van het zenuwstelsel en zijn betrokken bij de klaring van dode neurale cellen.

  • Osteoclasten zijn de meest gespecialiseerde macrofagen in bot, welke betrokken zijn bij de regulatie van het calcium metabolisme door opname van bot en afgifte van calcium in het bloed.

Productie

Neutrofielen en monocyten worden gevormd uit stamcellen van het beenmerg. Per dag worden er meer neutrofielen dan monocyten gevormd. Productie van deze cellen wordt gestimuleerd door CSFs, welke worden gevormd door weefselmacrofagen als onderdeel van een acute fase respons. Door de CSFs wordt verzekerd dat er extra neutrofielen worden geproduceerd tijdens infectie.

Recruitment

Monocyten migreren voortdurend in gezond weefsel en differentiëren tot macrofagen. Macrofagen verblijven in de ruststaat, behalve als ze gestimuleerd worden door signalen die kunnen binden aan hun receptoren. Ondanks dat neutrofielen het grootste deel uitmaken van de fagocyten in het bloed, zijn ze afwezig in normaal of gezond weefsel. Ze zullen alleen geïnfecteerd weefsel binnentreden. Macrofagen in geïnfecteerd weefsel geven signalen af (cytokines en chemokines) waardoor de productie van neutrofielen wordt gestimuleerd en waardoor neutrofielen worden aangetrokken het weefsel in.

Dus: macrofagen op de plek van infectie geven cytokines en chemokines af, zodat de productie van neutrofielen wordt gestimuleerd, neutrofiele en endotheliale expressie van selectines en integrines worden gestimuleerd, neutrofiele adherens aan endotheel in lokale vaten wordt gestimuleerd en dat er chemotaxis plaatsvindt naar de plek van infectie.

Receptoren op macrofagen

Fagocyten herkennen danger signalen door gebruik te maken van hun receptoren op de celmembranen tijdens de reis door het weefsel en de ontmoetingen met pathogenen of beschadigende cellen. De verschillende receptoren zijn:

• Receptoren voor chemokines en cytokines. Deze zorgen ervoor dat fagocyten naar de plek van inflammatie gaan. Wanneer ze op de juiste plek zijn, worden de fagocyten klaargemaakt voor actie.

• Toll-like receptoren. Worden gevonden op macrofagen en andere APCs zoals B-cellen en dendritische cellen, als mede op epitheliale cellen welke een rol spelen bij de herkenning van infectie. Door binding van een pathogeen treedt er een intracellulaire cascade op, welke leidt tot productie van cytokines.

• C-lectin receptoren herkennen volgorden van koolwaterstoffen op de glycolipide of glycoproteïne van pathogene celoppervlakken of stervende cellen. Binding leidt tot activatie van macrofagen om cytokines te produceren. Ze binden sterk aan pathogenen. Verantwoordelijk voor degradatie van pathogenen en presentatie aan T-cellen.

• Receptoren voor complement componenten. Complement zal binden aan pathogenen en aan cellulaire debris, afgegeven door stervende cellen door necrose.

• Receptoren voor immunoglobulinen. Fagocyten kunnen IgG herkennen door hun Fc receptoren. IgG stimuleert fagocytose

• Receptoren voor cellen die sterven door apoptose. Deze cellen worden gefagocyteerd zonder opwekken van een inflammatie respons.

Acties van fagocyten

Wanneer ze zijn aangekomen in het weefsel en zijn gestimuleerd door hun receptoren, doden en klaren de fagocyten pathogenen door fagocytose, respiratoire burst en de afgifte van proteolytische enzymen.

• Respiratoire burst treedt op na fagocytose. Productie toxische moleculen (waterstofperoxide, nitric oxide en hypochlorous acid) die de pathogenen verder beschadigen. Nitric oxide is ook een boodschapper molecuul en kan de effecten van T-cellen promoten en zo bijdragen aan chronische inflammatie.

Proteolytische enzymen zijn in staat bacteriën te verteren. In macrofagen zijn deze enzymen in lysosomen aanwezig en de verteerde peptide kunnen worden gepresenteerd aan T-cellen. Neutrofielen zijn niet in staat granules te vormen. Wanneer de enzymen zijn verbruikt, sterft de cel.

• Inflammatie signalering

• Acute fase respons. Macrofagen geven Il-1 en Il-6 en TNF af, nadat ze pathogenen hebben herkend door gebruik te maken van patroon-herkenningsmoleculen. Gevolg is verhoging van de temperatuur: de waarde wordt anders afgesteld door de hypothalamus. Deze cytokines verhogen ook de productie van complement. Macrofagen geven ook interleukines af, die andere delen van het afweersysteem activeren. Il-8 is een chemoaantrekker en trekt neutrofielen aan naar de plek van infectie.

Moleculaire herkenning door het aangeboren en het verworven immuunsysteem

• Verworven

  • Kan veel verschillende antigenen herkennen door gebruik te maken van MHC, T-cel receptoren en Ig moleculen. Het kan onderscheid maken tussen lichaamsvreemd en lichaamseigen.

  • Is niet in staat onderscheid te makken tussen normaal homeostatisch weefsel en een omgeving van gevaar.

• Aangeboren

  • Herkent gevaar door schade aan weefsel of door infectie

  • De patroon-herkenningsmoleculen kunnen alleen pathogene moleculen herkennen.

  • Het aangeboren afweersysteem maakt het verworven afweersysteem alert

  • Herkenningssystemen zoals toll-like receptoren activeren de cellen die hen tot expressie brengen, zoals macrofagen.

Deze twee systemen zijn met elkaar verbonden.

Immunologie: Doden in het immuunsysteem - Chapter 21

Respons op parasitaire wormen

Volwassen wormen leven in de lagere darmen en worden beschermd tegen vele van de componenten van het immuunsysteem. Om dit op te lossen zijn mestcellen en eosinofiele geëvolueerd om te kunnen reageren op wormen die leven in de darmen. Activatie van deze cellen zorgt voor vrijkomen van toxische substanties in het darmlumen, verhoging van de mucussecretie en contractie van gladde spieren, dat resulteert in uitzetting van de worm. Hetzelfde mechanisme vindt plaats in de luchtwegen.

Antigenen die worden vrijgegeven door de worm stimuleren Th2 en B-cellen. Dit leidt tot Th2 cytokines en IgE productie. De mestcellen en eosinofielen worden geactiveerd door Th2 cytokines. IgE bindt aan het oppervlak van de parasiet en wanneer deze is gecross-linked aan het antigeen, zorgt de cel ervoor dat lokale gladde spiercellen zich aanspannen en toxische metabolieten worden vrijgegeven.

Mestcellen

Mestcellen worden verkregen van niet bekende precursorcellen in het beenmerg onder invloed van interleukine-3 en 4, die worden afgegeven door Th2. Mestcellen produceren granulen die veel mediatoren bevatten. Ze verkrijgen IgE op hun gespecialiseerde Fc receptoren. Ze worden geactiveerd wanneer deze IgE moleculen worden gecross-linked door antigenen. Ze worden ook geactiveerd door anaphylatoxines en sommige drugs, waaronder opiaten.

Activatie van mestcellen resulteert in degranulatie en vrijlaten van voorgevormde substanties vanuit de granulae en activatie van het arachidonzuur metabolisme om nieuwe mediatoren te produceren:

• De granulen van mestcellen bevatten:

  • Mestcel enzymen. Dit zijn proteolytische enzymen die leiden tot mucus secretie en contractie van gladde spiercellen. Ze klieven complement, wat leidt tot activatie hiervan. Ook wordt het kinine pathway geactiveerd. Dit alles zorgt voor inflammatie.

  • Histamine leidt tot contractie van gladde spiercellen in darmen en longen. Ook zorgt het voor een verhoogde vasculaire permeabiliteit. Gevolg is oedeem en meer aantrekken van witte bloedcellen

  • Cytokines promoten inflammatoire respons

• Arachidonzuur metabolisme

• Eosinofielen

  • Zijn vrijwel gelijk aan mestcellen, maar twee factoren maakt hen uniek

    • Speciaal aangeworven in weefsel tijdens bepaalde type inflammatie

    • Granulen bevatten vooral toxische bestandsdelen

  • Afkomstig van dezelfde precursors als neutrofielen en productie wordt gestimuleerd door interleukine-3 en 5

  • Worden geactiveerd door cytokines, chemokines en misschien door gecross-linked IgE.

  • Geactiveerde eosinofiele geven dezelfde mediatoren als mestcellen af. Daarnaast geven ze ook de volgende stoffen af:

    • Peroxidase

    • Een eiwit dat de buitenkant van de parasiet aantast (en ook de mens zelf)

    • Cationic eiwit dat het simpele zenuwstelsel van de parasiet aantast

De snelle effecten van mestcellen en eosinofielen kan aanleiding zijn tot allergieën, zoals de reactie op pollen.

Natural killercellen

Deze hebben twee belangrijke rollen:

• Ze zijn goed in staat met virus geïnfecteerde cellen te doden

• Ze kunnen (net als macrofagen) het verworven immuunsysteem stimuleren

Natural killercellen zijn een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en vullen een potentieel gat in het specifieke immuunsysteem. De meeste cellen die geïnfecteerd zijn met virussen worden gedood door cytotoxische T-cellen, wanneer T-lymfocyten viraal antigeen herkennen dat gebonden is aan MHC. Sommige virussen, zoals herpes virussen, zijn echter in staat de MHC expressie te downreguleren. Hierdoor wordt de activatie van cytotoxische T-cellen tegengegaan. Natural killercellen zijn echter nog steeds in staat deze met herpes virus geïnfecteerde cellen te herkennen en te doden, omdat deze in staat zijn cellen te herkennen met lage MHC expressie. Ook sommige tumorcellen hebben een verlaagde MHC expressie.

Natural killercellen ontwikkelen zich en krijgen hun receptoren in het beenmerg. Ondanks dat ze zich niet in de thymus ontwikkelen, hebben ze wel overeenkomsten met T-cellen, zoals T-cel oppervlakte moleculen. Ze gebruiken ook dezelfde mechanismes als cytotoxische T-cellen om cellen te doden. Ze hebben ook overeenkomsten met macrofagen, omdat ze in staat zijn antigenen te herkennen op gecoate target cellen, maar ze doden de cellen niet door fagocytose.

Natural killercellen ontstaan uit dezelfde progenitorcellen als B- en T-cellen. Ze worden geactiveerd door cytokines, maar het doden wordt gereguleerd door signalen middels speciale receptoren.

Een speciale Fc receptor herkent IgG-viraal gebonden antigenen op het oppervlak van geïnfecteerde cellen en dit triggert het doden van de geïnfecteerde cellen. Ook herkennen ze dus cellen met een verminderde expressie van MHC moleculen, en doden ze deze. Cellen hebben een verminderde of afwezige MHC expressie door virale infectie of mutatie in kankercellen.

Cytotoxische T-cel en natural killercel effector mechanismes

De cytotoxische mechanismen die door beide cellen gebruikt worden zijn hetzelfde. Er wordt gebruikt genaakt van perforine, granzyme en Fas ligand expressie en secretie van TNF, welke allemaal apoptose kunnen induceren. Ook worden er immunoregulatoire cytokines afgegeven zoals interferon-γ, wat een Th1 inflammatoire respons promoot. Dus ondanks dat natural killercellen prima in staat zijn om effectief te doden, activeren ze ook het verworven immuunsysteem, door cytokines af te geven die de Th1 respons activeren. Ook macrofagen doen dit. Beide celtypen zijn onderdeel van het aangeboren afweersysteem. Ze herkennen families van pathogenen, maar geen specifieke pathogenen. Ze elimineren de pathogenen en activeren het verworven immuunsysteem.

Intracellulaire mechanismen van apoptose

Caspases zijn proteolytische enzymen. Het uiteindelijke resultaat is activatie van DNAse, dat het DNA van de targetcel in vele stukjes klieft. Een ander effect, dat snel tijdens apoptose optreedt, is de ontwrichting van mitochondriën. Apoptose is het proces van geprogrammeerde celdood. Kenmerkend is dat de door apoptose gestorven cellen worden gefagocyteerd zonder stimulatie van inflammatie. Bij necrose, waarbij de complement cascade wordt geactiveerd, treedt er wel inflammatie op. Wanneer apoptotische debris niet adequaat wordt opgeruimd door fagocyten, wordt dit immunologisch. Dit kan leiden tot de productie van autoantistoffen wat kan leiden tot auto-immuunziekten.

Immunologie: Ontstekingen - Chapter 22

Tijdens een infectie generen het aangeboren en het verworven immuunsysteem inflammatie. Dit zorgt voor klaring van de meeste infecties. Sommige infecties kunnen niet worden geklaard, wat resulteert in chronische inflammatie: als de inbreuk makende stimulus niet snel kan worden verwijderd, kan de inflammatie chronisch worden.

Verschillende typen ontstekingen

Inflammatie wordt klinisch gedefinieerd als de aanwezigheid van roodheid, zwelling en pijn. Histologisch wordt het gedefinieerd als de aanwezigheid van oedeem en de infiltratie van weefsel door witte bloedcellen.

Verschillende typen zijn:

• Pyogenisch: acute reacties op bacteriën, resulterend in pusformatie

• Chronische bacteriële infecties kunnen leiden tot formatie van granuloma: collecties van gespecialiseerde macrofagen, omgeven door T-cellen. Dit komt onder andere voor bij tuberculose.

• Chronische virale infecties leiden meer tot diffuse inflammatie. Macrofagen en T-cellen zijn ook dan aanwezig

• Acute inflammatie gemedieerd door mestcellen wordt gekenmerkt door oedeem. Wanneer dit voor een langere duur aanwezig is, komen eosinofielen in het ontstoken weefsel binnen.

Cytokine netwerk bij inflammatie

Cytokines zijn nodig om een acute inflammatie te initiëren en om een chronische inflammatie respons te handhaven. Deze responsen hebben hulp van CD4+ T-cellen nodig. De interacties tussen deze en/of macrofagen of eosinofielen wordt soms aangeduid als het cytokine netwerk. Macrofagen geven interleukine-1, TNF en granulocyt-macrofaag kolonie-stimulerende factoren af, welke de acute-fase respons activeren. Ze promoten de productie van neutrofielen en monocyten in het merg. Macrofagen produceren ook cytokines die aangrijpen op T-cellen. Tijdens inflammatie kunnen granuloma en cytokines ook negatieve effecten hebben, zoals necrotische laesies.

Immunologie: cytokines - Chapter 23

De cellen van het aangeboren en verworven immuunsysteem kunnen niet geheel afzonderlijk van elkaar functioneren. Immuuncellen gebruiken cytokines om te communiceren.

Definities en een aantal algemene opmerkingen over cytokines

Cytokines zijn oplosbare boodschapper moleculen, meestal afgegeven door cellen van het immuunsysteem. Sommige cytokines, zoals TNF en interferonen (INF) worden afgegeven door niet-immuun cellen, waaronder epitheelcellen. Ondanks dat sommige cytokines constant een beetje worden afgegeven, worden de meeste alleen afgegeven wanneer cellen worden geactiveerd als onderdeel van de respons op een infectie.

Cytokines worden afgeven in verschillende concentraties:

• Cytokines van het verworven immuunsysteem worden afgegeven in heel lage concentraties en hebben alleen effect op cel zelf (autocrien) of op de buurcellen (paracrien). Deze lage concentraties zijn noodzakelijk voor het behouden van de specificiteit van het verworven immuunsysteem: als het in hoge concentraties wordt afgeven, zou het ook cellen kunnen activeren die niet het specifieke antigeen hebben herkend, en dat is niet wenselijk. Cytokines van het verworven immuunsysteem zijn vrijwel niet te detecteren in verse bloedmonsters.

• Cytokines van het aangeboren immuunsysteem worden vaak afgegeven in lage concentraties voor een korte tijdsduur (bijvoorbeeld de chemokines die neutrofielen aantrekken naar de plaats van infectie). Cytokines van het aangeboren immuunsysteem kunnen echter ook in hoge concentraties worden afgegeven, zodat ze kunnen worden gedetecteerd in verse bloedmonsters. Wanneer ze in hoge concentraties worden afgegeven, hebben ze een functie als hormonen zoals van het endocriene systeem. Bijvoorbeeld interleukine-2 en 6 en TNF worden in hoge concentraties afgegeven tijdens de acute-fase respons. Deze stoffen kunnen een lange afstand effect hebben, zoals het indiceren van koorts.

Omdat cytokines worden afgegeven als respons op infectie, worden ze tijdelijk afgegeven. Wanneer ze langer zouden worden afgeven, zou dit inadequaat zijn en potentieel gevaarlijk kunnen zijn door langdurige activatie van het immuunsysteem. Wanneer de infectie is geklaard, daalt de afgifte van cytokinen. Aan het einde van een immuunrespons worden daarom ook remmende cytokines zoals interleukine-10 en TGF-beta gevormd, om te voorkomen dat het immuunsysteem te lang doorgaat met activatie en werking. Ook de cytokine receptoren worden tijdelijk tot expressie gebracht.

Cytokines hebben daarnaast nog twee belangrijke kenmerken:

• Overbodigheid/overtolligheid: tijdens een immuunrespons worden verschillende cytokines afgegeven met eigenlijk dezelfde werking. Dit is klinisch belangrijk, omdat afgifte van een cytokine niet altijd klinische uitkomst garandeert.

• Pleiotropisme: veel cytokines hebben effect op verschillende cellen. Dus 1 cytokine kan effect hebben op meerdere verschillende cellen. Ook dit is klinisch belangrijk.

Cytokines zijn een onderdeel van een complex netwerk. Ze kunnen elkaar remmen en met elkaar samenwerken.

Belangrijke cytokines

Tabel 5: Nairn, Immunology for medical students, 2^e druk, H23, blz. 182

Cytokine receptor en signaalmoleculen

De meeste cytokines maken gebruik van 1 van de drie type receptoren, die zijn gelinkt aan signaaltransductie moleculen, die het signaal vanaf de receptor doorgeven in de cel. Deze receptoren hebben overeenkomstige eigenschappen met het signaaltransductie mechanisme van B- en T-celreceptoren. De drie belangrijke type receptoren zijn:

• General cytokine receptor familie

• Chemokine receptor

• TNF receptor

De meeste van deze cytokine receptoren worden niet in grote aantallen tot expressie gebracht wanneer de cel in rust in. De expressie wordt geupreguleerd nadat de cel is geactiveerd (bijvoorbeeld nadat een T-cel is geactiveerd door zijn T-celreceptor/TCR). De cytokine receptoren worden dan verspreid over het oppervlak van de cel. Wanneer de cytokines binden aan de receptor, zorgt dit voor aggregatie van de receptoren op het celoppervlak.

Wanneer de extracellulaire niveaus van cytokines aan het einde van een immuunrespons dalen, stopt de binding aan receptoren, dat uiteindelijk leidt tot het beëindigen van gentranscriptie van de receptoren.

Review van sommige functies van cytokines in het immuunsysteem

• Acute inflammatie: de initiële respons op infectie

  • Invasieve pathogenen presenteren danger signalen aan cellen van het aangeboren immuunsysteem, welke als reactie cytokines afgegeven.

    • Bacteriële infectie: fagocyten herkennen het pathogeen door middel van Toll-like receptoren, wat leidt tot secretie van cytokines waaronder IL-1, TNF, G-CSF en IL-6. Deze stimuleren lokale inflammatie en kunnen aanleiding geven tot een acute-fase respons. Door middel van IL-8 en andere chemokines worden neutrofielen aangetrokken naar de plaats van infectie. TNF stimuleert lokale dendritische cellen om het weefsel te verlaten en naar lokale lymfeknopen te migreren.

    • Virale infectie: hierbij is type 1 interferonen secretie belangrijk, omdat deze een antiviraal effect hebben. Door middel van antigeenpresentatie wordt een Th1 respons opgewekt. Met virus geïnfecteerde APCs zullen naar lokale lymfeknopen migreren.

• T-cel priming

  • De volgende stap vindt plaats in de lymfeknoop die draineert op de plaats van infectie

  • Antigeen wordt door dendritische cellen gepresenteerd en herkent door T-cellen die de geschikte receptor tot expressie brengen. De APCs geven ook costimulatoire cytokines af, waardoor de T-cel respons wordt geïnitieerd.

  • T-helpercellen worden geactiveerd en upreguleren hun IL-2 receptoren en beginnen IL-2 af te geven. T-helpercellen zullen namelijk niet prolifereren wanneer er geen IL-2 aan hun receptor is gebonden. Activatie kan door middel van autocriene of paracriene IL-2 plaatsvinden. Dit kan leiden tot expansie van de T-cel klonen.

• Ontwikkeling en specialisatie van T-cel respons

  • Darm immuniteit: T-cellen geven TGF-bèta af. Dit indiceert een immunoglobuline klasse switch van IgM tot IgA. IgA heeft een belangrijke rol in mucosale immuniteit. TGF-bèta heeft ook een anti-inflammatoir effect. Het remt de effecten van de meeste T-cel populaties, macrofagen en pro-inflammatoire cytokines. In de darm is de immuunrespons gericht in de richting van productie van IgA

  • Th1 respons: Intracellulaire pathogenen stimuleren APCs om IL-12 en type 1 interferonen af te geven. Dit leidt tot het Th1 fenotype. Th1 cellen zorgen voor voorkeur van B-cellen voor IgG productie, wat dan fagocytose stimuleert door geactiveerde fagocyten. B-cel IgG productie kan worden gestimuleerd door IL-6, wat functie kan doen als groeifactor voor B-cellen. Wanneer intracellulaire pathogenen niet kunnen worden geklaard, wordt daarnaast TNF afgegeven, wat leidt tot granuloma productie

  • Th2 respons: Speelt een belangrijke rol bij infecties met wormen. T-cellen geven IL-4 af. IL-4 zorgt ervoor dat de B-cellen IgE gaan produceren. Dat activeert mestcellen, welke op hun beurt meer IL-4 produceren. Daarnaast geven Th2 cellen andere cytokines af (IL-3, IL-5 en het chemokine eotaxine) welke de rijping van mestcellen en eoisinofielen stimuleert.

• Het einde van een immuunrespons: Wanneer een pathogeen geklaard is, daalt het aantal danger signalen die het aangeboren immuunsysteem ontvangt. De concentraties van cytokines zal daardoor ook dalen. Er is daarnaast minder antigeenpresentatie, waardoor de T-cel stimulatie zal afnemen. Dit leidt tot lagere niveaus van cytokine productie en cytokine-receptor expressie. Wanneer de niveaus aan IL-2 dalen, zullen T-cellen minder Bcl-2 produceren en apoptose ondergaan. Deze factoren zorgen ervoor dat de immuunrespons afneemt.

Daarnaast zijn er remmende cytokines, zoals IL-10 en TGF-bèta, welke een rol hebben bij het beëindigen van de immuunrespons wanneer een pathogeen is opgeruimd.

Immunologie: infecties en vaccinaties - Chapter 24

Hoe organismen het immuunsysteem omzeilen

Om succesvol te zijn, moet elk pathogeen verschillende manieren ontwikkelen om het immuunsysteem te omzeilen

• RNA virussen, zoals influenza en HIV hebben niet genoeg capaciteit in hun kleine genoom om eiwitten te produceren die het immuunsysteem omzeilen. Kenmerk van RNA virussen is dat ze antigene eiwitten muteren, waardoor ze het immunologisch geheugen omzeilen. Bij HIV treedt mutatie in de gastheer op.

• DNA virussen hebben een groter genoom en de capaciteit om evasie tools te produceren. Bijvoorbeeld het herpesvirus downreguleert MHC, waardoor alleen natural killercellen van het aangeboren immuunsysteem de geïnfecteerde cellen kunnen doden. Het aangeboren immuunsysteem heeft geen geheugen, waardoor een eerder doorgemaakte infectie de gastheer niet beschermd tegen een volgende infectie met hetzelfde pathogeen

• Bacteriën maken gebruik van verschillende strategieën om het immuunsysteem te omzeilen:

  • Productie van een polysacharide capsule, waardoor opsonnisatie door complement en fagocytose wordt omzeild. Zulke bacteriën zijn succesvol in de luchtwegen.

  • Mycobacteriën hebben waxy coats die het effect van fagocytose blokkeren. Tevens geven ze catalase af wat de respiratoire burst remt.

  • Listeria geven listeriolysine af wat gaten maakt in de fagolysosomale wanden. De bacterie ontsnapt dan het cytoplasma in, waar ze niet kunnen worden blootgesteld aan toxische producten of proteolytische enzymen

Mechanismen van immuniteit

Nadat de antistoffen die je als kind van je moeder hebt gekregen verloren zijn gegaan, wordt de vroege jeugd gekenmerkt door een serie van primaire infecties met efficiënt immunologisch geheugen. Vaccinatie kan hierbij helpen (bij het opbouwen van het immunologisch geheugen) zonder dat er een primaire symptomatische infectie hoeft op te treden.

• Passieve immunotherapie: overbrengen van het verworven immuunsysteem, bijvoorbeeld antistoffen, van het ene individu naar het andere.

• Actieve immuniteit: opgebouwd nadat het immuunsysteem is blootgesteld aan een pathogeen in de vorm van een infectie of vaccinatie. Hierbij wordt immunologisch geheugen opgebouwd, wat de gastheer tegen herinfectie beschermd. De meeste vaccinaties ontlokken antistof productie, sommige T-cel respons.

  • T-cel respons: remmen virale replicatie door secretie van interferonen, maar vaker doden van geïnfecteerde cellen

  • Antistoffen: voorkomen binden van pathogenen aan targetcellen en/of voorkomen van de acties van afgegeven toxines door pathogenen (voorbeelden van neutraliserende antistoffen). Antistoffen kunnen ook complement activeren en fagocytose en natural killercellen stimuleren.

Type vaccinaties

Er zijn verschillende type vaccinaties beschikbaar:

• Live vaccins: organismen inbrengen die niet virulent of verzwakt zijn (geen ziekte veroorzaken) en wel de immuunrespons in de gastheer opwekken. Deze ingebrachte patogenen repliceren wel in de gastheer, maar veroorzaken dus geen ziekte. Dit heeft de volgende voordelen:

  • Doordat ze delen in de gastheer, wordt er een voldoende dosis antistof aangemaakt.

  • De repliceren intracellulair en dus wordt er gebruik gemaakt van APC klasse 1 en worden cytotoxische T-cellen geactiveerd.

  • Ze repliceren op de plek waar een normale infectie ook zou optreden.

• Gedode organismen inbrengen. Dit is minder effectief, maar wel veiliger.

• Subunit vaccins: inbrengen van componenten van pathogenen die vooral antistof respons opwekken. Ook kan DNA worden ingebracht.

• Adjuvant: substanties die worden gegeven naast antigenen om een immuunrespons te promoten. Ze bevatten danger signalen die nodig zijn voor het aangeboren immuunsysteem om signalen af te geven die nodig zijn voor antistof en T-cel respons. Bij live vaccins hoeven geen adjuvants te worden gegeven.

Immunologie: hypersensitiviteitsreacties - Chapter 25

Hypersensitiviteitsreacties kunnen getriggerd worden door infecties, niet schadelijke substanties uit de omgeving en auto-antigenen. Ze kunnen leiden tot 4 verschillende typen reacties.

Excessieve immuunreacties die schade veroorzaken worden hypersensitiviteitsreacties genoemd. Ze kunnen optreden in respons op 3 verschillende typen antigenen:

• Infectieuze agents: er is sprake van een overreactie op pathogenen, waardoor ziekte wordt veroorzaakt. Wanneer de immuunrespons bijdraagt aan de symptomen van de infectie, is de resulterende ziekte een type van hypersensitiviteitsreacties.

  • Niet alle infecties zijn in staat een hypersensitiviteitsreactie te triggeren. Een voorbeeld van een pathogeen dat dit wel kan is het influenza virus. Het influenza virus kan namelijk hoge niveaus aan cytokines triggeren. Dit wordt ook wel eens aangeduid als cytokine storm. De cytokines trekken leukocyten aan die naar de longen komen. Dit triggert vasculaire veranderingen die leiden tot hypotensie en coagulatie. Daarnaast kunnen de cytokines in de systemische circulatie terechtkomen en ziekteverschijnselen in ander delen van het lichaam opwekken, ook in de hersenen. Dit is analoog aan de cytokine respons die gezien wordt bij septische schok.

  • Infecties die in staat zijn een hypersensitiviteitsreactie uit te lokken doen dit niet in alle gevallen van infectie. De respons hangt af van de dosis en de immuunrespons genen van het individu.

  • Ook de immuuncomplex ziekte veroorzaakt door streptokokken kan hypersensitiviteitsreacties opwekken.

• Substanties uit de omgeving: een voorbeeld hiervan is allergie. De substanties zelf, bijvoorbeeld pollen bij hooikoorts, zijn niet in staat schade aan het lichaam toe te brengen. Ze zijn dus niet gevaarlijk/schadelijk. De immuunrespons op deze stoffen zorgt voor de schade.

Deze substanties moeten klein zijn. Ze moeten namelijk toegang tot het immuunsysteem krijgen, bijvoorbeeld stof dat in de longen komt. De onderste extremiteiten van de respiratoire tractus is een gebied rijk aan immuuncellen van het verworven immuunsysteem.

Kleinere moleculen kunnen soms diffunderen in de huid. Ze kunnen functioneren als haptens en daardoor een verlate immuunrespons triggeren. Een voorbeeld hiervan is dermatitis door nikkel.

Medicijnen die oraal of door middel van injectie worden ingenomen, of op het oppervlak van het lichaam worden aangebracht, kunnen een hypersensitiviteitsreactie, gemedieerd door IgE of IgG antistoffen of door T-cellen uitlokken.

• Eigen antigenen: normale cellen van de gastheer kunnen een immuunrespons opwekken. Dit wordt auto-immuniteit genoemd. Wanneer dit tot hypersensitiviteit leidt wordt het resultaat een auto-immuunziekte genoemd. Een beperkte mate aan reacties op lichaamseigen antigenen is echter normaal en vindt plaats in bij alle mensen. Wanneer dit echter in overdreven mate plaatsvindt of wanneer tolerantie op eigen antigenen afneemt, kunnen hypersensitiviteitsreacties optreden. Er is dan sprake van een auto-immuunziekte

Hypersensitiviteitsreacties kunnen 4 verschillende mechanismen gebruiken voor het veroorzaken van de schade.

Typen van hypersensitiviteitsreacties

Elk type hypersensitiviteitsreactie veroorzaakt een karakteristieke klinische ziekte, ondanks de trigger. Het maakt voor het klinische beeld niet dus uit of de trigger een infectieuze agent, een substantie uit de omgeving of een auto-antigeen was: de karakteristieke klinische ziekte is hetzelfde.

Hypersensitiviteitsreacties zijn afhankelijk van het verworven immuunsysteem. Een eerdere blootstelling aan het antigeen is nodig om de verworven immuunrespons op te wekken en om IgE (type 1), IgG (typen 2 en 3) of T-cellen (type 4) te produceren. Omdat dus een eerdere blootstelling aan het antigeen benodigd is, zullen hypersensitiviteitsreacties niet optreden wanneer een persoon voor het eerst in aanraking komt met het antigeen.

In elk type wordt de schade veroorzaakt door verschillende aspecten van het verworven en aangeboren immuunsysteem.

• Type 1 (onmiddellijk): Gemedieerd door degranulatie van mestcellen en eosinofielen. IgE is hierbij betrokken. De effecten treden op binnen minuten na blootstelling. Dit type wordt ook wel aangeduid als immediate hypersensitivity of allergie

• Type 2 (cel gebonden antigenen): Veroorzaakt door IgG wat reageert op antigenen die worden gepresenteerd op het oppervlak van cellen. Het gebonden Ig gaat daarna interactie aan met complement of met een Fc receptor op macrofagen. Deze aangeboren mechanismen (macrofagen en complement) brengen daarna schade toe aan de doelwitcellen. De processen die ze hiervoor gebruiken nemen enkele uren in beslag.

• Type 3 (immuncomplexen): Ig is ook voor dit type verantwoordelijk. In dit geval worden immuuncomplexen van antigenen en antistoffen gevormd. Deze kunnen schade aanrichten op de plek van productie of circuleren en schade elders in het lichaam aanrichten. Het vormen van deze immuuncomplexen en het aanrichten van de schade neemt een tijdje in beslag. Poststreptokokken glomerulonefritis is een goed voorbeeld van een immuuncomplex ziekte.

• Type 4 (vertraagd): Is het langzaamst. Kan 2 tot 3 dagen de tijd nodig hebben om te ontwikkelen en wordt dan ook wel vertraagde hypersensitiviteit genoemd. Het wordt gemedieerd door T-cellen.

Diagnose en behandeling van hypersensitiviteit

Er bestaan grote verschillen tussen hoe de verschillende typen hypersensitiviteitsreacties worden gediagnosticeerd en behandeld. Het exacte type van testen wordt bepaald door welke ziekte wordt verdacht. Veel ziekten worden veroorzaakt door een overlap van verschillende typen aan hypersensitiviteit.

T-celcytotoxie (bijvoorbeeld bij bloedtransfusie)

Een binding van CD4+-T-helper aan het antigeen (samen met het HLA-klasse-II-molecuul), zal via de productie van IL-1 en IL-2 leiden tot het ontstaan van CD8+-Tc-cellen die de doelwitcellen (herkennen deze door HLA-klasse-I-moleculen) via een extracellulair mechanisme kunnen doden. Deze reactie treedt het meest op bij virus-geïnfecteerde cellen, zoals bij hepatitis B. Deze behoort niet tot de allergische reacties. Maar het tweede mechanisme hoort wel tot de allergische reacties:

Vertraagd-type-overgevoeligheid

Deze reactie wordt gemedieerd door lymfocyten en macrofagen. Wanneer een helpercel zich bindt aan een antigeen, zal deze lymfocyt worden gestimuleerd tot het uitscheiden van chemokinen en cytokinen. Dit gebeurt waarschijnlijk door een aparte populatie van T-helpercellen. De chemokinen kunnen lymfocyten, monocyten en andere ontstekingscellen aantrekken en activeren. De belangrijkste ontstekingscel is de geactiveerde macrofaag, welke op zijn plaats wordt gehouden door de macrofagen-migratie-inhibitiefactor (MIF). Deze macrofaag kan met mediatoren weefselschade veroorzaken en gefagocyteerd materiaal verteren. De doelwitcel wordt gedood, maar dat gaat gepaard met weefselbeschadiging en een ontstekingsreactie. De meest voorkomende type-IV-vertraagd-overgevoeligheidsreactie gaat gepaard met eczeem: rode, geïrriteerde, jeukende huid. Veel voorkomend is nikkel-allergie, die uitslag kan geven bij oorbellen en andere sieraden of de gesp van een broekriem.

Immunologie: allergie (type 1 - overgevoeligheidsreactie)- Chapter 26

Bepaalde genen en opgroeien in een hygiënische omgeving kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van een immuunsysteem met reacties richting de Th2 respons. Dit leidt tot excessieve IgE productie, welke samen met de mestcel mediatoren, leiden tot allergie.

Dus: Atopie genen in combinatie met een hygiënische omgeving kan leiden tot een reactie van de Th2 cellen. Afgeven IgE en mest cel mediatoren. Dit leidt tot allergie.

Voorbeelden van allergieën zijn: astma, rhinitis, dermatitis (nikkel), anafylaxie, angio-oedeem, eczeem, urticaria.

Definities

De immunologische definitie van een atopie is een onmiddellijke hypersensitiviteitsreactie op antigenen uit de omgeving, gemedieerd door IgE. De meeste allergieën zijn snelle reacties, gemedieerd door IgE. Het ontwikkelt zich binnen enkele minuten na blootstelling aan het antigeen. Sommige allergieën echter duren voort voor een langere periode, bijvoorbeeld wanneer het antigeen niet makkelijk kan worden geklaard, of ze ontwikkelen zich in late-fase-reacties die worden gekarakteriseerd door T-cel infiltraten.

Allergenen

Antigenen die een allergische reactie uitlokken worden aangeduid als allergenen. Veel allergenen zijn enzymen. Dit stelt hen in staat de aangeboren immuunsysteem barrières deels te verteren. Een belangrijke behandeling van allergieën is identificatie en klaring van de allergenen. Er bestaan ook cross-reactieve allergenen: sommige planten allergenen zijn cross-reactief. Bij een penicilline allergie is het allergeen de beta-lactam core van het penicilline molecuul. Je reageert dan allergisch op alle beta-lactam antibiotica.

Degranulatieve cellen

Mestcellen en eosinofielen zijn belangrijke cellen die betrokken zijn bij allergieën. Deze cellen zijn in staat parasieten te doden. Mestcellen zijn residenten in een groot aantal weefsels (vergelijkbaar met macrofagen), terwijl eosinofielen migreren naar de weefsels waar een type 1 hypersensitiviteitstreactie plaatsvinden (vergelijkbaar met neutrofielen die worden aangetrokken naar plekken van ontsteking). Deze cellen geven de mediatoren af die de symptomen van allergie veroorzaken.

Een derde type degranulatieve cel is de basofiel. Deze hebben een gelijk voorkomen als mestcellen, maar ze blijven in de circulatie.

Mestcellen zijn verantwoordelijk voor het initiëren van de symptomen van een allergische reactie nadat een antigeen en IgE een interactie aan hebben gegaan. Mestcellen brengen receptoren voor IgE, FceRI (IgE receptoren met een hoge affiniteit) tot expressie. Wanneer een allergeen cross-linkt aan IgE gebonden aan cellen door FceRI, geven de cellen de mediatoren af voor de vroege-fase-reactie. Mestcellen, basofielen en eosinofielen kunnen echter ook door andere stimuli dan IgE worden geactiveerd. Een voorbeeld is geactiveerd complement, gegenereerd als reactie op infectie. Ook kunnen er signalen worden doorgeleidt door het zenuwstelsel, bijvoorbeeld als reactie op verandering in temperatuur. Het is belangrijk te onthouden dat de symptomen, die je ziet bij een allergie, ook kunnen worden veroorzaakt door andere condities naast allergie.

Antistoffen

IgE is noodzakelijk voor type 1 hypersensitiviteitsreacties. B-cellen switchen van klasse naar IgE wanneer ze worden gecostimuleerd door IL-4, wat door Th2 cellen wordt afgegeven. Wanneer IgE is geproduceerd, bindt het aan de FceRI receptoren, die een hoge affiniteit voor IgE bezitten. Deze FceRI receptoren komen tot expressie op rustende mestcellen die in weefsels aanwezig zijn. Ook komen deze receptoren voor op eosinofielen, die geactiveerd zijn en naar de weefsels gemigreerd zijn. IgE bindt zo sterk aan de FceRI receptoren dat mestcellen (ondanks dat er ongeveer 1000 x zo weinig IgE als IgG in het serum is) constant een coat hebben van IgEs die specifiek zijn voor verschillende antigenen. Heel hoge niveaus aan IgE worden gezien bij mensen die geïnfecteerd zijn door parasieten, bijvoorbeeld schistomiasis.

Th2 cellen

De meeste verworven immuunsysteem reacties produceren een mengeling van antistoffen en cytotoxische T-cellen. De precieze balans van welke type respons overheerst, wordt bepaald door het type pathogeen waarop het immuunsysteem reageert.

• Chronische intracellulaire infecties zoal TB: productie van voornamelijk een Th1 respons, welke resulteert in activatie van cytotoxische T-cellen en macrofagen door IFN-gamma. Er worden hierbij ook hoge niveaus aan IgG geproduceerd.

• Allergie echter heeft de productie van hoge niveaus aan IgE nodig, wat op zijn beurt de hulp van Th2 cellen nodig heeft, welke IL-4 produceren. Bij een Th2 respons worden IgG productie en cytotoxische T-cellen geremd.

  • TB en allergieën zijn twee tegenpolen van een verworven immuunsysteemrespons.

Th1 gepolariseerde cellen worden gekarakteriseerd door de expressie van de transcriptiefactor T-bet, welke de secretie van IFN-gamma promoot. Th2 cellen brengen de transcriptiefactor GATA3 tot expressie, welke de secretie van IL-4 en geassocieerde cytokines IL-5 en IL-13 promoot. Zowel Th1 als Th2 cellen stammen af van zich ontwikkelende T-cellen, welke de capaciteit bezitten te differentiëren tot of een Th1 of een Th2 directie. Of een immuunrespons differentieert in de richting van Th1 of een Th2, is afhankelijk van welke transcriptiefactor, T-bet of GATA3, domineert.

Een derde populatie van T-cellen worden gevormd door de regulatoire T-cellen (Tregs). Tregs spelen een belangrijke rol bij perifere tolerantie en remmen zowel Th1 als Th2 cellen in antigeen-afhankelijke fashion. Tregs remmen andere T-cellen door het afgeven van cytokines, zoals TGF-beta en IL-10. Ze hebben ook een rol tijdens infecties: ze voorkomen bijvoorbeeld overijverige responsen die anders kunnen leiden tot hypersensitiviteit. Bij de meeste mensen voorkomen de Tregs dat T-helpercel responsen zullen overpolariseren richting extremen van Th1 of Th2 cytokine productie. Bij mensen zonder allergie zijn de Tregs het dominante T-cel type, specifiek voor allergenen uit de omgeving. In andere woorden: bij mensen zonder allergie kan een gepolariseerde respons op omgevingsallergenen zich niet ontwikkelen, omdat de Tregs dit voorkomen.

APCs blijken de beslissing te nemen of een precursor T-cel zich ontwikkelt tot een Th1 of een Th2 cytokine profiel. In omstandigheden die niet goed begrepen zijn zorgt een APC ervoor dat de productie van Th2 begunstigd wordt. Dit is meer waarschijnlijk wanneer een antigeen wordt gepresenteerd op een mucosaal oppervlak of is geassocieerd met moleculen die bepaalde patroonherkenningsmoleculen op de APC stimuleren. Bijvoorbeeld: stimulatie van de Toll-like receptor 2 zorgt voor genegenheid tot Th2 respons. Hierdoor wordt GATA3 geïnduceerd en produceert de gestimuleerde T-cel kleine aantallen aan IL-4. Elke opeenvolgende ronde van T-cel proliferatie worden de dochtercellen meer en meer gepolariseerd richting een Th2 fenotype. Dit kan alleen plaatsvinden wanneer Tregs deze polarisatie niet voorkomen/remmen.

Wanneer een APC Il-12 produceert, bijvoorbeeld omdat er een intracellulaire infectie met mycobacteriën plaatsvindt, ontstaat er een Th1 respons.

Wanneer een Th2 respons is vastgesteld, worden hoge niveaus aan IL-4 afgegeven wat de productie van IgE door B-cellen stimuleert. Het geproduceerde IgE bindt aan de FceRI op het oppervlak van de mestcellen. Wanneer antigeen cross-linkt aan het gebonden IgE op de FceRI, geven mestcellen IL-4 af. Dit zorgt voor een positief feedback systeem voor de productie van meer IgE en Th2 cellen. IL-4 remt daarnaast de productie van IFN-gamma door Th1 cellen.

Dus wanneer een T-cel respons op een antigeen is afgeweken richting de productie van Th2 cytokines, zorgt positieve feedback voor voortzetten en verbeteren van de respons. Daarnaast geven Th2 cellen andere cytokines af (IL-5, IL-13 en eotaxine) welke helpen de Th2 respons te bestendigen door stimulatie van maturatie en migratie van eosinofielen en uitschakelen van macrofagen.

Samenvattend

APCs bepalen of een T-cel zich zal ontwikkelen tot een Th1 of een Th2 cel. Dit leidt tot de expressie van of IFN-gamma of IL-4. Tijdens de meeste responses wordt een mengeling van Th1 en Th2 cellen gevormd, maar 1 type zal domineren, afhankelijk van de ontlokkende infectie. Th1 en Th2 cellen zijn in staat positieve feedback te genereren voor hun eigen celtype, wat kan leiden tot extreme polarisatie van de immuunrespons. Extreme polarisatie wordt normaal gesproken geremd door Tregs. In de afwezigheid van Tregs kan een immuunrespons overgepolariseerd verlopen richting Th2 en kan een allergie ontstaan.

Predispositie/aanleg tot allergenen

Allergie is veel voorkomend en er is een stijgende prevalentie is de ontwikkelde wereld. Zoals bij alle vormen van hypersensitiviteit wordt de aanleg tot allergie veroorzaakt door genetische en omgevingsfactoren.

• Atopie karakter: In het westen heeft ongeveer 40% van de populatie een atopie met overdreven IgE responsen op allergenen. Het komt vaak voor in families. Familieleden kunnen heel verschillende allergieën hebben: het risico op allergie is aangeboren, niet een specifieke allergie. De genetica van allergieën is complex en interacties tussen verschillende genen is hierbij betrokken.

• Hygiëne hypothese: Deze hypothese suggereert dat blootstelling aan organismen, voornamelijk mycobacteriën, op jonge leeftijd voorkomt dat zich een hoog gepolariseerde Th2 respons kan ontwikkelen. Er bestaan twee overlappende wegen waarop mycobacteriën zouden kunnen zorgen voor voorkoming van een hoog gepolariseerde Th2 respons:

  • Mycobacteriën kunnen in macrofagen overleven en brengen een sterke Th1 respons teweeg. De meeste mycobacteriën zijn niet virulent en niet dus niet in staat de Th1 respons van de gastheer te overkomen. Door deze pathogenen worden T-cellen gestimuleerd IFN-gamma te maken, welke Th2 reacties remmen

  • De tweede verklaring zou zijn dat niet-virulente mycobacteriën condities creëren die de productie van Tregs gunstig maken. In plaats van het produceren van Th2 cellen produceren deze individuen nu Tregs, die specifiek zijn voor allergenen uit de omgeving. Tregs zijn dan ook de meest vertegenwoordigde T-cellen die specificiteit bevatten voor allergenen bij individuen zonder allergieën.

Mediatoren tijdens de vroege fase

De vroege fase van een allergie wordt veroorzaakt door mediatoren die worden afgegeven door mestcellen wanneer IgE gebonden aan FceRI receptoren wordt gecross-linkt aan allergenen. Anafylaxie is de meest ernstige vorm van allergie en kan plaatsvinden als reactie op allergenen die via elke route het lichaam kunnen zijn binnengekomen. Tijdens anafylaxie produceren de mestcellen heel snel prostaglandines en leukotrienes. Deze mediatoren veroorzaken vasodilatatie en een verhoogde permeabiliteit van de vaten. Hierdoor vindt er vloeistofstroom vanuit de vaten de extracellulaire matrix in. Er vindt een vasculaire tonus verlaging plaats. Het resultaat van wijdverbreide mestcelactivatie is een dramatische daling van de bloeddruk, welke karakteristiek is voor anafylaxie. Mestcellen in de huid (maar niet in de luchtweg) geven histamine af, wat zorgt voor zwelling een vloeistofstroming.

Bij andere vormen van allergie is er sprake van een meer lokale verandering in bloedvaten, beperkt tot de plek van binnenkomst van het allergeen (dus waar het binnenkwam). Bijvoorbeeld bij rhinitis: mestcellen worden geactiveerd door de ingeademde allergenen in de nasale mucosa en dit leidt tot vasodilatatie en oedeem in de neus. Leukotrienes zorgen voor verhoogde mucussecretie.

Verhoogde mucussecretie treedt ook op in de bronchi bij astma en kan dan zorgen voor luchtwegobstructie. Leukotrienes in de luchtwegen leiden tot contractie van gladde spiercellen. Al deze effecten treden op binnen enkele minuten na blootstelling aan allergenen. De symptomen blijven aanhouden zolang blootstelling aan allergenen zal blijven plaatsvinden. Zelfs wanneer een patiënt in staat is het allergeen te klaren, kunnen late-fase responsen optreden.

Mediatoren tijdens de late fase

Type 1 hypersensitiviteitsreacties worden over het algemeen gekarakteriseerd door onmiddellijke responsen na blootstelling aan allergenen. Enkele uren na de acute episode vindt weer een reactie plaats: dit reflecteert de migratie van leukocyten, deels eosinofielen, als respons op chemokines. Deze late fase kan enkele uren duren. In sommige individuen wordt dit proces zelf-uitlokkend, wanneer Th2 cellen cytokines zoals IL-4 afgeven en lokkende chemokines. Het resultaat is een chronische allergische inflammatie.

Mediatoren afgegeven door eosinofielen omvatten peroxidase, major basis eiwitten van de eosinofielen en cationisch eiwit, welke allemaal voor directe schade aan het weefsel zorgen. Als resultaat van een chronische allergische reactie in de luchtwegen worden de gladde spiercellen hypertrofisch en zal de mucus secretie verhoogd zijn: de luchtstroom zal persistent verlaagd zijn. Dit in tegenstelling tot het tijdelijke karakter, zoals wordt gezien bij een acute reactie (die niet chronisch wordt).

Behandeling

Allergieën leiden tot een spectrum aan symptomen, variërend tussen mild en levensgevaarlijk. De behandeling is aangepast op de individuele omstandigheden en symptomen van de patiënt.

• Identificeren en klaring van mogelijke allergenen

• Geneesmiddelen

  • Blokkeren van de eindeffecten door mediatoren middels: B2-adrenerge agonisten (astma), adrenaline (anafylaxie), anti-histamines (huid, mucus en mucus membranen), specifieke receptor antagonisten die de effecten van leukotrienes blokkeren, corticosteroïden (voorkomen van zowel onmiddellijke reacties, de late fase reacties als de chronische allergische inflammatie) en sodium cromoglycate (mestcellen stabiliserend en verminderen van degranulatie)

  • Blokkeren van de Th2 cytokine pathway en/of voorkomen van IgE binding aan FceRI.

• Desensitisatie (stoppen overgevoeligheid): immunotherapie. Hierbij wordt een steeds hogere dosis van allergeen bij de patiënt ingebracht, onder gecontroleerde omstandigheden. Hoge niveaus aan IgG zullen uiteindelijk binden aan de allergenen en daardoor cross-linking aan IgE aan mestcellen voorkomen. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door inductie van Th1 cellen (welke antistof productie richting IgG induceren) of Tregs (welke Th2 polarisatie remmen).

Immunologie: auto-immuunziekten - Chapter 27

Normale auto-immuniteit ontstaat door afbraak van de bestaande tolerantie onder invloed van genen, infecties en omgevingsfactoren. Er ontstaat dan een auto-immuunziekte. Een beetje auto-immuniteit is normaal. Ook bij gezonde individuen is er sprake van een bepaalde mate aan auto-immuniteit. Meer extensieve afbraak van tolerantie kan leiden tot een auto-immuunziekte. Auto-immuniteit kan worden gedefinieerd als een verworven immuunrespons met specificiteit voor lichaamseigen antigenen. Auto-immuun responsen bevatten zowel antistoffen als T-cellen en komen ook voor bij gezonde individuen.

Autoantistoffen zijn antistoffen die gericht zijn tegen normale celcomponenten, die worden aangeduid als auto-antigenen. De meeste gezonde personen produceren lage niveaus aan auto-antistoffen of deze antistoffen hebben een lage affiniteit. Auto-antistoffen met hogere affiniteit worden soms ook gevonden, voornamelijk bij oudere vrouwen. Deze kunnen worden gedetecteerd.

Na random Ig genrecombinatie heeft meer dan 1/5 van de B-celreceptoren specificiteit voor lichaamseigen antigenen. De meeste auto-reactieve B-cellen zijn niet in straat Ig af te geven in de periferie, omdat zij geen T-cel hulp zullen ontvangen van een T-cel die specificiteit voor hetzelfde (lichaamseigen) antigeen bevat. Dit is echter niet het geval voor B-1 cellen, die in staat zijn Ig af te geven zonder hulp van T-cellen. B-1 cellen geven natural antistoffen af die de belangrijkste bron van auto-antistoffen in gezonde individuen vormen. Er vindt hierbij geen somatische hypermutatie plaats: er ontstaat nooit een hogere affiniteit voor de specifieke antigenen.

Natural antistoffen die door B-1 worden afgegeven hebben een aantal verschillende activiteiten:

• Natural antistoffen binden met een lage affiniteit aan antigenen die aanwezig zijn op een grote variëteit aan bacteriën. Dit activeert complement en helpt de klaring van de invasieve bacteriën snel. Ze doen dus dienst als moleculen van het aangeboren afweersysteem.

• Ze cross-reageren met aangeboren A en B antigenen op rode bloedcellen: anti-A en anti-B IgM antistoffen. Daarnaast bevatten mensen ook natural antistoffen tegen suikers die tot expressie komen op cellen van andere diersoorten.

• Een andere consequenties van de lage affiniteit is dat natural antistoffen kunnen binden aan een serie van (normale) cellulaire bestandsdelen, zoals nucleaire eiwitten en DNA. Dit verklaart waarom sommige gezonde mensen anti-nucleaire antistoffen hebben. Ze hebben een rol in opruimen van cellulaire debris.

Er zijn ook T-cellen die normale immunologische regels breken. Deze auto-reactieve T-cellen zijn in staat cytokines te herkennen en af te geven als respons op auto-antigenen zoals MHC. Ze zijn bij de meeste gezonde personen in lage aantallen aanwezig. Deze auto-reactieve T-cellen worden streng gereguleerd door middel van periferie tolerantie: slechts een klein deel van de mensen ontwikkelt een auto-immuunziekte, ondanks dat de meeste mensen wel deze T-cellen bezitten.

De initiatie van een auto-immuunziekte

Auto-immuunziekten ontstaan wanneer auto-reactieve T-cellen of antistoffen weefselschade veroorzaken door hypersensitiviteitsreacties type 2, 3 en 4. In tegenstelling tot infectieuze antigenen zijn auto-antigenen onmogelijk te klaren. Auto-immuunziekte bestaan heel lang en kunnen elk orgaansysteem aandoen. Ze kunnen ontstaat op elke leeftijd.

Een mogelijkheid voor het ontstaan, is dat auto-antistoffen de oorzaak zijn. Er is echter ook bewijs dat de T-cellen een hoofdrol spelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten:

• Zelfs auto-immuunziekten veroorzaakt door IgG gemedieerd mechanismen (type 2 en 3 hypersensitiviteitsreacties) hebben T-cel hulp nodig voor affiniteitsmaturatie om pathogene (ziekte veroorzakende) antistoffen te produceren.

• Door het overbrengen van T-cellen uit een dier met een auto-immuunziekte, kan je de ziekte overdragen

• Auto-immuunziekten zijn vaak gelinkt aan specifieke MHC genen, welke T-cellen (en geen B-cellen) reguleren

Er is geen bewijs dat B-1 cellen, welke niet-schadelijke natural antistoffen afgeven ook de hoge affiniteits antistoffen, die auto-immuunziekten veroorzaken, kunnen produceren zonder hulp van T-cellen. Voordat T-cellen auto-immuunziekten kunnen initiëren, moeten ze tolerantie mechaniseren omzeilen.

Herhaling over T-cel tolerantie

Tolerantie voorkomt dat het immuunsysteem reageert op specifieke lichaamseigen antigenen. Centrale tolerantie ontslaat in de thymus: elke T-cel die met hoge affiniteit bindt aan lichaamseigen peptiden wordt door negatieve selectie uitgeschakeld. Het is echter niet mogelijke dat alle lichaamseigen antigenen in de thymus tot expressie worden gebracht, waardoor sommige auto-reactieve T-cellen aan deze negatieve selectie in de thymus kunnen ontsnappen. Deze komen in de periferie terecht.

Voor potentieel auto-reactieve T-cellen die in de periferie zijn gekomen, bestaan ten minste 4 potentiele blokkades die normaal gesproken stimulatie voorkomen:

• De eerste manier is om het lichaamseigen antigeen te verstoppen. Sommige moleculen, zoals DNA, zijn normaal gesproken verstopt in gezonde cellen. Wanneer deze moleculen de cel uitlekken, bijvoorbeeld door celdood, worden deze snel geklaard door complement en natural antistoffen.

• Normaal gesproken komen auto-reactieve T-cellen nooit in aanraking van het antigeen wanneer het is weggestopt in een immunologische geprivilegieerde plek. Deze kunnen ontstaan door fysieke barrières die toegang van lymfocyten en/of antistoffen voorkomen. Een voorbeeld hiervan is de BHB.

• Wanneer een auto-reactieve T-cel in weefsels wel in aanraking komt met het specifieke antigeen, voorkomt perifere tolerantie de stimulatie van de T-cel. Een T-cel heeft namelijk twee signalen nodig voordat het geheel geactiveerd kan worden: eerste is de antigeen presentatie op MHC klasse 1 of 2, het tweede is een costimulatoir signaal door CD80 of CD40. Wanneer ze het tweede benodigde signaal niet ontvangen, ondergaan de T-cellen apoptose of worden ze anergisch.

• Een auto-reactieve T-cel die de periferie in is ontsnapt kan ook door regulatoire T-cellen worden verhinderd te reageren. Regulatoire T-cellen zijn specifiek voor hetzelfde antigeen als de T-cellen die ze remmen. Ze remmen de effector T-cellen door verschillende mechanismen, waaronder secretie van remmende cytokines zoals IL-10 en TGF-bèta.

Afbraak van T-cel tolerantie

Tolerantie kan centraal of perifeer afbreken. Elk mechanisme hierboven beschreven kan afbreken.

• Centraal: 2 verschillende types van genetisch polymorfisme: verminderde expressie van lichaamseigen antigeen in de thymus (dus minder blootstelling daar en verminderde negatieve selectie, waardoor meer zelf-reactieve T-cellen aan de selectie zullen ontsnappen) + MHC allelen die ervoor zorgen dat MHC minder efficiënt in staat is lichaamseigen antigenen te presenteren (in de thymus. Leidt tot hetzelfde, namelijk verminderde negatieve selectie en een groter aantal zelf-reactieve T-cellen aan de selectie zullen ontsnappen)

• Perifeer: veel mogelijkheden:

  • Normaal verstopte antigenen (zoals DNA) worden blootgesteld aan het immuunsysteem. Wanneer DNA na celdood niet wordt opgeruimd door complement, kan het in contact komen zelf-reactieve T-cellen en een immuunrespons opwekken. Dit is dan een eerste stap in het ontwikkelen van de auto-immuunziekte SLE.

  • Zoals vermeld worden op sommige plekken zoals het CZS en de testes antigenen fysiek afgescheiden gehouden van het immuunsysteem. Dit kan worden opgeheven

  • Perifere tolerantie kan ook worden afgebroken wanneer weefselcellen een mogelijkheid ontwikkelen om lichaamseigen peptiden te presenteren. Dit kan gebeuren wanneer professionelen APCs zoals macrofagen en monocyten worden aangeworven naar de plaats van ontsteking. Deze cellen brengen costimulatoire signalen voor de T-cellen tot expressie, welke de natieve T-cellen in staat stellen te reageren op lichaamseigen antigenen, gepresenteerd door weefselcellen.

  • Moleculaire mimicry: wanneer een immuunrespons op een infectie antistoffen of T-cellen uitlokt, die cross-reageren met weefsel van de gastheer zelf. Een voorbeeld is reumatische koorts (voorbijgaande aandoening, niet de chronische vorm van reuma). Een ander voorbeeld in glomerulonephritis na een streptokokken infectie.

  • Ontstaan van auto-immuunziekte is meer waarschijnlijk wanneer Tregs niet in staat zijn zelf-reactieve T-cellen te remmen. Tregs remmen normaal gesproken het ontstaan van auto-immuunziekten.

Omgevingsfactoren spelen een belangrijke/dominante rol in het tot ontwikkelen van auto-immuunziekten: personen die identieke genen hebben geërfd, die hen predisponeren voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten, ontwikkelen niet altijd dezelfde auto-immuunziekte. Wanneer ze al een auto-immuunziekte ontwikkelen, kan dit op heel verschillende leeftijden plaatsvinden.

Testen voor auto-immuunziekten

Alle testen zijn gebaseerd op detecterend bewijs op auto-antistoffen. Dit kan door middel van:

• Fluorescentie

• Bloedmonsters: antistoffen in het serum binden aan antigenen die geplaatst zijn op een solide fase. Het gebonden antigeen wordt dan gedetecteerd door verschillende typen detectiesystemen. Er zijn 3 typen auto-antistoftesten:

  • Indirecte fluorescentie

  • ELISA = enzym-linked immunosorbent assay: IgG geconjugeerd aan een enzym, wat in staat is van kleur te veranderen.

  • Mengeling van microscopisch gekleurde beads, die gecoate zijn met antigenen.

Deze testen hebben een lage specificiteit, wat inhoudt dat er veel vals positieve aanslagen voorkomen.

Immunologie: primaire immuundeficiëntie - Chapter 31

Genetische mutaties, polymorfisme en polygenetische factoren kunnen primaire immuundeficiëntie veroorzaken. Primaire immuundeficiëntie maakt patiënten ontvankelijk voor infecties en tumoren.

Immuundeficiëntie vergroot het risico op opportunistische infecties en tumoren. Er zijn twee typen:

• Primaire immuundeficiënties: heeft een genetische basis en is relatief zeldzaam

• Secundaire immuundeficiënties: komen meer voor. Het wordt veroorzaakt door een laesie buiten het immuunsysteem. In dit geval kan behandeling van het externe probleem, zoals chronische lymfocytaire leukemie, de immuunrespons verbeteren

Herhaaldelijke of bijzondere infecties zijn belangrijke signalen voor immuundeficiëntie. Het type infectie geeft aanwijzingen voor de oorzaak en mate van immuundeficiëntie.

• Herhaaldelijke infecties met niet gekapselde bacteriën: defect in antistof productie, want antistoffen vormen een belangrijk onderdeel bij het ruimen van extracellulaire organismen. Patiënten hebben vaak luchtweginfecties, door verminderde IgG en IgA productie.

• Infecties met stafylokokken, gram-negatieve bacteriën en fungi: verminderd aantal of abnormaal functionerende fagocyten.

• Sommige complementdefecten kunnen meningitis, veroorzaakt door n. meningitidis, predisponeren.

• T-cellen en macrofagen hebben een belangrijke rol in herkenning en klaring van intracellulaire infecties: defecten in T-cellen en macrofagen verhogen de kans op infecties met intracellulaire organismen, zoals protozao, virussen en intracellulaire bacteriën zoals mycobacteriën. Reactivatie van latente herpesvirussen is gelinkt aan T-cel deficiëntie.

Oorzaken van primaire immuundeficiëntie

De verschillende oorzaken kunnen worden onderverdeeld in:

• Mutaties (zeldzaam)

• Polymorfisme. Komt vaker voor. Doet enkele delen van het immuunsysteem aan en veroorzaakt een milde verhoging van het risico op infecties. Door het polymorfisme in allelen zijn sommige individuen bijvoorbeeld verminderd in staat virale peptiden te binden.

• Polygene disorder. Doet vooral antistoffen aan en veroorzaakt zwaardere ziekten. Het komt relatief veel voor. Het wordt veroorzaakt door de interactie van verschillende genen, met bijdrage van omgevingsfactoren.

Diagnose

Bij SCID zijn de T- en B-cellen defect. Kinderen met SCID ontwikkelen dan ook al in eerste paar weken van hun leven infecties. Deze kinderen hebben vaak bijzondere of periodieke infecties, diarree, bijzondere rashes, familiare geschiedenis en een hoog neonataal sterftecijfer. Ze hebben hele lage aantallen lymfocyten.

Antistofdeficiënties worden meestal pas later opgemerkt. Dit komt omdat kinderen geboren worden met moederlijke antistoffen bij zich. Deze beschermen hen gedurende de eerste maanden van het leven. Sommige vormen (bijvoorbeeld CVID) komen niet tot uiting totdat de patiënten volwassen zijn. De meest voorkomende indicatie om op antistofdeficiënties te testen, zijn chronische of periodieke bacteriële luchtweginfecties. Wanneer de levels aan antistoffen normaal zijn, moet gekeken worden of er geen problemen zijn met complement of neutrofielfunctie, voordat wordt besloten dat er geen immuundeficiëntie aanwezig is. Genetisch testen op mutaties is moeilijk, omdat elke aangedane familie een unieke volgorde kan dragen.

Behandeling

Het doel van behandeling is het voorkomen van infecties. Verschillende mogelijkheden zijn:

• Passieve immunisatie met antistoffen, verkregen van vele donors

• Vermijden van vaccins met levend verzwakte pathogenen

• Profylaxe tegen opportunistische infecties

• Gen therapie: door middel van recombinant technologie wordt het genetische defect in stamcellen gecorrigeerd.

Immunologie: secundaire immuundeficiëntie - Chapter 32

Secundaire immuundeficiënties veroorzaken dezelfde infecties en tumoren als primaire immuundeficiënties. Het exacte type infectie is afhankelijk van welk onderdeel van het immuunsysteem is aangedaan.

HIV infectie

HIV is een erg simpel virus. Het genoom bevat slechts 3 genen, maar door RNA splicing en peptide verwerking is het toch in staat te coderen voor 9 verschillende eiwitten. Het is een retrovirus: het RNA genoom wordt met behulp van reverse transcriptase omgezet tot DNA in de gastheercellen. Het genoom en een aantal enzymen worden omgeven door een envelop, die 2 glycoproteïnen bevat, gp120 en gp41. Deze gebruikt het virus om te binden aan de gastheercellen.

• Gp120 bindt aan CD4 moleculen. HIV bindt gemakkelijk aan de lange en flexibele CD4 moleculen, maar deze interactie brengt het virus niet dicht genoeg bij het celoppervlak van de gastheercel. De aanwezigheid van CD4 is een voorwaarde voor HIV-binding en daardoor kan het virus alleen CD4+ T-cellen, monocyten/macrofagen en dendritische cellen infecteren.

• Gp120 bindt dan aan 1 van de chemokine receptoren, CCR5 (voornamelijk tot expressie gebracht op macrofagen, dendritische cellen en mucosale T-cellen) of CXCR4 (voornamelijk tot expressie komend op de meeste T-cellen). De gp120 moleculen, gecodeerd door verschillende strengen van het genoom, hebben voorkeur voor CCR5 of voor CXCR4: dus sommige HIV rassen infecteren liever monocyten en/of dendritische cellen en andere juist T-cellen.

• Chemokine receptoren hebben kortere ketens en brengen het virus daardoor dichter bij het celoppervlak van de gastheercel. Binden aan een chemoreceptor induceert daarnaast een conformatieverandering in het gp41 molecuul, waardoor dit het celmembraan zal penetreren.

• De laatste stap is dat het gp41 molecuul terugkeert naar zijn oorspronkelijke vorm en lengte, waardoor effectieve fusie van de virusenvelop en het celmembraan kan optreden.

Verschillende manieren van overdracht van het virus zijn:

• Seksuele overdracht van HIV: het virus maakt gebruikt van de CCR5 chemokine receptor op dendritische cellen en mucosale T-cellen in de genitale mucosa om een doorgang te creëren het lichaam in. De dendritische en mucosale T-cellen migreren naar de lokale lymfeknopen, waar ze andere cellen kunnen infecteren in het germinal center.

• Niet seksuele overdracht (bijvoorbeeld door geïnfecteerde naalden): het HIV virus kan zowel gebruik maken van de CCR5 en CXCR4 receptoren om doorgang tot de cellen te genereren.

Reverse transcriptase

Dit enzym komt de gastheercellen binnen samen met het RNA genoom. Reverse transcriptase gebruikt het RNA genoom om een dubbelstrengs DNA transcript te vormen, welke zichzelf inbouwt in het genoom van de gastheer(cel). HIV kent geen correctiemechanisme voor reverse transcriptase fouten: 1 op de 3 levenscycli leidt tot een virus die een nieuwe mutatie bevat. Er is dus sprake van een heel hoge mutatie ratio. Het kan dan ook voorkomen dan het gp120 muteert, waardoor deze niet langer prefereert te binden aan CCR5, maar aan CXCR4. Daardoor kunnen ook andere immuuncellen geïnfecteerd raken.

Hiv latentie en transcriptie

Het virusgenoom bouwt zich in, in het genoom van de gastheer en gedraagt zich dan ook hetzelfde. De meeste tijd zijn de genen ‘stil’ en vindt er geen transcriptie langs plaats: virale latentie. In het overgrote deel van de geïnfecteerde cellen blijft het virus latent aanwezig. Deze latent geïnfecteerde cellen verschaffen een reservoir voor infectie, omdat in de afwezigheid van replicatie er geen HIV peptiden tot expressie worden gebracht en de geïnfecteerde cellen niet worden herkend door het immuunsysteem.

Wanneer de gastheercel wordt geactiveerd, vindt transcriptie plaats. Nieuw viraal RNA zal worden gevormd en HIV precursor eiwitten worden gesynthetiseerd: vormen nieuwe virussen. Een protease dat wordt gecodeerd door het genoom klieft de precursor eiwitten, waardoor nieuwe virussen worden gevormd.

Hoge levels van virale replicatie vernietigen de gastheercellen. Dit staat bekend als het virale cytopathisch effect, maar dit is slechts 1 van de manieren waarop HIV CD4+-T-cellen aantast.

Immuunrespons gericht tegen HIV

HIV is erg infectieus. Wanneer een individu is geïnfecteerd, zal het latente virus in langlevende cellen het voor het immuunsysteem onmogelijk maken het virus te elimineren.

Plasmacytoide dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem geven type 1 interferonen af in respons op HIV. Geïnfecteerde personen produceren hoge niveaus antistoffen tegen het virus. Dit is de basis van de HIV-test. Deze antistoffen herkennen over het algemeen gp120 of gp41 epitopen, die zijn betrokken in CD4 of chemokine receptor binding, maar voorkomen infectie niet. De delen van gp120 en gp41, die daadwerkelijk binden aan CD4 en chemokine receptoren, zijn diep in het molecuul verborgen en niet toegankelijk voor antistoffen.

Sommige individuen echter produceren antistoffen die in staat zijn te binden aan epitopen van gp120 en gp41 die alleen worden blootgesteld tijdens HIV binding en entry. Deze antistoffen zijn wel in staat infectie te voorkomen.

Cytotoxische T-cellen (CTLs) hebben de belangrijkste rol bij HIV infectie en zijn in staat cellen actief te doden die virale peptiden tot expressie brengen. CTLs kunnen dus geen cellen doden waarin het virus latent aanwezig is (want dan is er geen expressie van peptiden). HIV is daarnaast in staat de CTL respons te ‘verslaan’ door mutaties. Eerder gegenereerde CLTs herkennen de cellen, die de gemuteerde peptiden tot expressie brengen, niet.

Een geïnfecteerd persoon produceert ten minste 10⁵ nieuwe virussen per dag. 1 op de 3 zal een nieuwe mutatie dragen: CTLs en antistoffen hebben te maken met ongeveer 3 x 10⁴ nieuwe virus strains per dag. Zowel antistoffen als CTLs hebben de hulp van CD4+-T-cellen (T-helpercellen) nodig. HIV infecteert en doodt of beschadigd echter de CD4+-T-cellen. Daardoor is het immuunsysteem minder goed in staat nieuwe CTL en/of antistof responsen te produceren: HIV blijft het immuunsysteem een stapje voor.

Een laatste effect van de wijdvertakte activatie van het immuunsysteem is apoptose van CD4+-T-cellen. Het immuunsysteem bevindt zich een overactieve staat. Dit is de tweede manier waarop CD4+-T-cellen worden vernietigd.

De klinische verschijnselen van hiv

Sommige nieuw geïnfecteerde personen hebben rashes, malaise of koorts. Deze fase wordt aangeduid als HIV seroconversion illness, omdat dit plaatsvindt op het moment dat antistoffen tegen HIV verschijnen. Tijdens deze fase is er massief verlies van CCR5 tot expressie brengende mucosale CD4+-T-cellen, maar minder schade aan circulerende CD4+-T-cellen.

Tijdens de volgende paar weken wordt door de eerder besproken verschillende mechanismen de replicatie van het virus onder controle gehouden. Een lager niveau van virale replicatie continueert in de lymfeknopen en er ontstaat een evenwicht tussen virus productie, leidend tot CD4+-T-cel dood aan de ene kant, en CD4+-T-cellen productie aan de andere kant. Tijdens deze fase hebben patiënten geen symptomen. Er kan echter wel sprake zijn van lymfadenopathie. Deze asymptomatische fase kan enkele jaren duren.

Tijdens deze asymptomatische fase worden per dag nog steeds veel nieuwe virussen gevormd, waarvan er veel gemuteerde antigenen en peptiden bevatten in gp120. In de meeste individuen ontsnapt het virus uiteindelijk aan de controle door antistoffen en CTLs. Als gevolg van dit verhoogde cytopathische effect beginnen de aantallen circulerende CD4+-T-cellen te dalen. Hierdoor wordt de patiënt vatbaarder voor infecties met virulente organismen. Wanneer het aantal circulerende CD4+-T-cellen nog verder daalt, ontstaat er vatbaarheid voor opportunistische organismen. Uiteindelijk, wanneer het aantal CD4+-T-cellen zo ver is gedaald, kunnen laag virulente organismen zoals CMV en mycobacteriën infecties veroorzaken. Er kunnen zich tumoren ontwikkelen.

Factoren die invloed hebben op de afloop van de infectie

De mate van progressie van de ziekte verschilt van persoon tot persoon en wordt bepaald door genetische factoren.

• Sommige personen hebben een polymorfisme voor de CCR5 chemokine receptor. Hierdoor heeft het virus een verminderde mogelijkheid om hieraan te binden en te fuseren met mucosale macrofagen, dendritische cellen en T-cellen. Homozygoot zijn voor dit polymorfisme, leidt tot een verlaagd risico om geïnfecteerd te raken. Er is een langzamere progressie. Polymorfisme van CCR5 heeft geen schadelijke gevolgen voor het immuunsysteem.

• De CTL respons tegen HIV verschilt tussen personen. Dit wordt veroorzaakt door polymorfismen in HLA. Heterozygoot zijn op alle HLA allelen leidt tot een betere reactie.

Vaccins

Belangrijk in voorkomen/beschermen tegen HIV infectie:

• IgG tegen epitopen op gp120 en gp41 moleculen, die alleen tot expressie komen tijdens binding en entry

• IgA in genitale secretie

• Sterke CTL respons

Het probleem bij vaccinatie is dat veel geproduceerde antistoffen tegen delen van het virus de cyclus van replicatie niet tegengaan en dat er erg veel mutaties plaatsvinden.

Behandeling

HAART heeft de prognose van HIV aanzienlijk verbeterd. HAART bestaat uit een combinatie van antiretrovirale geneesmiddelen. Drie klassen van antiretrovirale geneesmiddelen zijn:

• Reverse transcriptase remmers: nucleoside analogen. Deze worden in het DNA ingebouwd tijdens transcriptie. Door het inbouwen van het geneesmiddel kan verdere synthese van de DNA streng niet meer plaatsvinden.

• Protease remmers: remmen het enzym dat verantwoordelijk is voor het genereren van structurele eiwitten

• Fusie remmers: binden aan gp41 en verhinderen contractie (terugkeren naar de oorspronkelijke vorm na conformatieverandering) van dit molecuul, waardoor fusie met de gastheercel niet kan plaatsvinden

Wanneer slechts 1 geneesmiddel zal worden gegeven, zal het virus door de snelle mutatie ratio snel resistent worden. Door de combinatie van verschillende geneesmiddelen daalt de kans hierop: het virus moet dan voor alle 3 de middelen resistentie opbouwen. Door de antiretrovirale geneesmiddelen zal de virale load afnemen en het CD4+-T-cel aantal herstellen. Gevolg is minder optreden van opportunistische infecties. Latente virussen in geïnfecteerde cellen worden echter niet aangepakt en kunnen dus overleven ondanks de therapie.

Naast HAART vindt er ook intensief onderzoek plaats naar immuunsysteem stimulerende middelen.

Andere secundaire immuundeficiënties

Een variëteit aan andere factoren kunnen secundaire immuundeficiëntie veroorzaken. Deze factoren opereren vaak samen. Dit kan makkelijk optreden tijdens ziekenhuisopnames. Door de combinatie van stress, medicijnen en misschien verminderde dan gewoonlijke voeding.

Extremen van leeftijd

• Het immuunsysteem in het eerste jaar van het leven: tijdens het eerste levensjaar is het specifieke immuunsysteem onrijp. Ondanks dat neonaten hoge aantallen T-cellen hebben, zijn deze natief en reageren ze niet goed op antigenen. Foetale antistofproductie begint na 20 weken, maar volwassen niveaus aan IgG worden niet bereikt tot ongeveer een leeftijd van 5 jaar. In de eerste paar maanden zijn neonaten afhankelijk van het moederlijke IgG, wat over de placenta wordt getransporteerd, en van IgA dat in moedermelk aanwezig is en bescherming biedt tegen luchtweg- en gastro-intestinale infecties.

Premature baby’s hebben het hoogste risico op problemen met infectie, omdat zij minder tijd hebben gehad om IgG te ontvangen tijdens de laatste fase van de zwangerschap. Onrijpe aangeboren mechanismen, zoals die van het surfactant in de longen, kunnen het risico op luchtweginfecties verhogen.

De meeste kinderen ontwikkeling lage niveaus aan antistoffen tijdens het eerste levensjaar.

• Het immuunsysteem van ouderen: De milde immuundeficiëntie die optreedt tijdens het ouder worden, heeft voornamelijk effect op de T-cellen (die worden het meeste aangedaan). T-cel geheugen heeft nog maar een korte halfwaardetijd van ongeveer 50 dagen. Het falen van T-cel geheugen bij ouderen heeft meerdere oorzaken:

  • De thymus is gedegenereerd. Gevolg is minder T-cel productie

  • Doordat de thymus degenereert, is proliferatie van T-cellen in de periferie voornamelijk verantwoordelijk voor behoud van adequate T-cel aantallen. Een T-cel kan echter maar een beperkt aantal keer delen, doordat de DNA telomeer lengte afneemt bij elke deling.

  • CMV infecties zorgen voor veel proliferatie van T-cellen die hier specifiek voor zijn, waardoor er weinig plek voor andere T-cellen overblijft

Consequenties hiervan zijn: een verminderde respons op vaccins, vaker infecties en verhoogde kans op maligniteiten. Ook komen er op hogere leeftijd meer auto-antistoffen voor, maar deze zijn meestal niet geassocieerd met ziekten.

Diverse factoren die ook kunnen leiden tot een secundaire immuundeficiëntie zijn:

• Medicijnen: B- en T-cel schade door corticosteroïden, cytotoxische middelen, antistof deficiëntie en immunosuppressiva leiden tot een verhoogde kans op opportunistische infecties.

• B-cel maligniteit: veel paraproteïnen, maar lage levels aan antistoffen

• Nieraandoeningen: bij nefrotisch syndroom is er sprake van renaal verlies aan eiwit, leidend tot reductie van bloedlevels aan IgG en IgA, met normale levels aan IgM. Nieraandoeningen in combinatie met diabetes kunnen daarnaast secundaire fagocyten defecten veroorzaken.

• Voeding: de mineralen zink en magnesium zijn belangrijk voor celgemedieerde immuniteit en voor Th1 cytokine secretie. Ook vitaminen (vooral A en E) zijn belangrijk, maar hun rol blijkt minder van belang te zijn

• Fysiologische stress: stress heeft effect op het verworven immuunsysteem. Lymfocyten hebben zowel receptoren voor adrenaline (korte termijn effecten) als voor corticosteroïden (lange termijn effecten). Deze hormonen remmen de immuunresponsen.

• Infecties: bijvoorbeeld malaria en rubella kunnen secundair immuundeficiëntie veroorzaken. Mazelen veroorzaakt defecten in celgemedieerde immuniteit, welke soms ernstig genoeg is om tuberculose te doen reactiveren.

Immunologie: transplantaties - Chapter 33

Belangrijke begrippen zijn:

• GVHD: graft-versus-host-disease

• Afstoting: schade aan het getransplanteerd orgaan, aangericht door het immuunsysteem.

• Autologe transplant: weefsel dat wordt getransplanteerd naar hetzelfde individu als waar het vandaan komt (donor = acceptor), na een periode dat dit weefsel buiten het lichaam is geweest, meestal in een bevroren staat.

• Syngene transplant: transplant tussen identieke tweelingen. Er zijn dan over het algemeen geen problemen met afstoting door de acceptor.

• Allogene transplant: transplant tussen twee niet genetisch identieke personen van hetzelfde soort (twee mensen). Er is hierbij altijd sprake van risico op afstoting.

• Xenogene transplant: vindt plaats tussen twee verschillende soorten. Dit draagt de hoogste risico’s voor afstoting.

Solide orgaan transplantatie

Transplantatie is een optie wanneer een variëteit van solide organen stopt met functioneren. Er moet aan een aantal criteria worden voldaan:

• Er moet voldoende bewijs zijn dat de schade onomkeerbaar is en dat alternatieve behandelingen niet toepasbaar zijn.

• De ziekte moet zich niet herhalen/terugkomen.

• De kans op afstoting moet worden geminimaliseerd:

  • HLA match die het beste overeenkomt

  • De acceptor moet immunosuppressiva gebruiken

  • Donor en acceptor moeten ABO compatibel zijn. Ze moeten dus dezelfde bloedgroep hebben

  • De acceptor moet geen antidonor HLA antistoffen bezitten

Het grootste probleem is het gevaar op afstoting.

Bij hoornvlies transplantaties hoeft de donor geen immunosuppressiva te gebruiken, omdat het hoornvlies niet gevasculariseerd wordt. Ook levertransplantaties kunnen plaatsvinden tussen donor en acceptor mismacthes. De reden hiervoor is niet duidelijk. Harttransplantaties worden ook vaak gedaan ondanks mismatch. Dit omdat de acceptor anders zal sterven (als hij/zij net snel een nieuw hart krijgt)

Mechanismen van afstoting

Er zijn verschillende mechanismen waardoor afstoting kan optreden:

• Hyperacute afstoting: treedt op binnen enkele uren. De oorzaak is aanwezigheid van al eerder gevormde antistoffen die binden aan de ABO bloedgroep of HLA klasse 1 antigenen. Deze anti-HLA klasse 1-antistoffen kunnen zijn gevormd door blootstelling aan allogene lymfocyten tijdens zwangerschap, bloedtransfusie of eerder ondergane transplantatie. Deze antistofbinding triggert een type 2 hypersensitiviteits reactie, waardoor het donororgaan te gronde gaat door vasculaire trombose. Deze reacties kunnen worden voorkomen door zorgvuldige ABO en HLA cross-matching en komt tegenwoordig zelden nog voor.

• Acute afstoting: acute afstoting is een type 4 (cel-gemedieerde) vertraagde hypersensitiviteitsreactie. Het treedt op enkele dagen of weken na transplantatie. Het kost enkele dagen om deze soort afstoting te ontwikkelen, omdat dendritische cellen van de donor eerst een allogene respons in een lokale lymfeknoop moeten stimuleren, waardoor T-cellen prolifereren en naar het transplant migreren. Acute afstoting zal plaatsvinden als er HLA-incompatibilty is. De T-cellen van de ontvanger kunnen reageren op peptiden van de donor, die worden gepresenteerd door MHC van de ontvanger zelf of door donor MHC moleculen. Vooral belangrijk bij deze vorm van afstoting is HLA-DR loci mismatch.

Daarnaast kan afstoting optreden als gevolg van een reactie van de acceptor op minor histocompatibility antigenen, die worden gepresenteerd door donor of acceptor cellen. Minor antigenen zijn eiwitten die een andere aminozuurvolgorde hebben in donor en acceptor. Ze worden gecodeerd door eiwitten die gelegen zijn in HLA. Dit soort mismatches wordt niet gedetecteerd bij standaard tissue-typing technieken. Dit type mismatch is de oorzaak van afstoting in ongeveer een derde van alle gevallen.

• Chronische afstoting: vindt plaats maanden of jaren na transplantatie. Er is vaak een element van allogene reactie gemedieerd door T-cellen. In sommige gevallen kan het worden veroorzaakt door periodieke of al aanwezige auto-immuunziekten. In andere gevallen is er geen directe aanwijzing of schade veroorzaakt door het verworven immuunsysteem.

• Tolerantie: tolerantie is de staat waarin, gevolgd na blootstelling aan een antigeen, specifieke B- en T-cel reacties niet optreden, ondanks dat reacties op andere antigenen normaal blijven.

Immunosuppressiva voorkomen afstorting. Wanneer het gebruik van deze middelen wordt gestopt, kan er nog steeds afstoting plaatsvinden. Door deze middelen wordt het gehele immuunsysteem afgezwakt, niet alleen de respons op het donororgaan. Hierdoor zal er een verminderde afweer zijn tegen infectieuze agents en kunnen er opportunistische infecties optreden.

Stamcel transplantatie

Wordt tegenwoordig gebruikt om myeloide en lymfoidale cellen te herstellen. In de toekomst misschien om neurologische en cardiale weefsels te repareren.

Er bestaan verschillende soorten stamcel transplantatie:

• Autologe stamceltransplantatie: cellen worden uit het beenmerg gehaald, bevroren en weer terug in het lichaam gebracht, nadat chemotherapie is gegeven. Deze manier brengt minimaal immunologisch risico met zich mee.

• Allogene stamceltransplantatie: kent een hoger risico dan de meeste solide orgaan transplantaties. Zelf wanneer HLA goed matched en de omstandigheden gunstigs zijn, in de mortaliteit rond de 20%. Dit komt door het bijkomende risico van graft-versus-host-disease (GVHD). Hierdoor wordt dit type transplantatie alleen in uiterste gevallen gedaan, wanneer er geen andere behandeling mogelijk is, zoals bij:

  • Hematologische maligniteit

  • Wanneer myeloide cel productie is verminderd of abnormaal is, bijvoorbeeld in aplastische anemie

  • Bij primaire immuundeficiënties, zoals SCID

Meyloide stamcellen worden gegenereerd van hematopoetische stamcellen. De verschillende bronnen zijn:

• Beenmerg

• Perifere bloed stamcellen

• Bloed uit de navelstreng, bevat alleen genoeg stamcellen om kinderen of kleine volwassenen mee te transplanteren.

Er wordt gebruik gemaakt van een hoge dosis chemotherapie of radiotherapie, waardoor de stamcellen van de acceptor zelf zullen worden vernietiging. Hierdoor ontstaat de mogelijkheid om de donor stamcellen in te enten. Naast het creëren van fysiologische ruimte in het beenmerg voor de donor stamcellen, zorgt de chemo-/radiotherapie er ook voor dat het risico op afstoting van de allogene donor stamcellen door het immuunsysteem van de acceptor wordt verkleind.

Graft-versus-host-disease

GVHD treedt op wanneer donor T-cellen reageren op allogene antigenen van de acceptor. Het vindt plaats wanneer er mismatches zijn in major of minor histocompatibility antigenen. alle patiënten die een stamceltransplantatie (SCT) ondergaan, krijgen immunosuppressiva om GVHD te voorkomen, ook wanneer het HLA van de donor en acceptor identiek zijn. Hierdoor hebben zij een hogere kans op infecties.

Acute GVHD ontstaat binnen 4 weken na SCT. Het treedt op in de huid, darmen, lever en longen. Er is een mortaliteit van 70%. Chronische GVHD ontstaat later en tast de huid en lever aan.

Verwijderen van rijpe T-cellen uit de bron van stamcellen door middel van immunologische technieken verkleint het risico op GVHD. T-cel depletie zorgt echter ook voor verhoging van het risico op afstoting van het transplant.

Donor T-cellen zijn ook in staat om te reageren op tumorcellen van de acceptor, vooral wanneer deze een HLA mismatch bevatten en een milde GVHD aan de gang is. Dit weldadige graft-versus-leukemia effect gaat verloren na T-cel depletie of stamcel preparaties.

Tissue-typing technieken

HLA moet zo goed mogelijk matchen. Daarnaast moet de donor geen antistoffen bezitten tegen cellen van de acceptor. Dit wordt getest, voordat tot transplantatie wordt overgegaan. HLA typing en HLA cross-matching worden ook wel aangeduid als tissue-typing technieken. Dit wordt gebruikt om het donor-acceptor-paar te vinden met het laagste risico op complicaties.

Cross-matching wordt uitgevoerd om eerder gevormde, en dus al aanwezige antistoffen tegen donor HLA, op te sporen en uit te roeien. Deze kunnen namelijk zorgen voor een hyperacute afstoting. Hiervoor worden B-cellen van donor en acceptor gebruikt. Deze cellen brengen namelijk zowel MHC klasse 1 als 2 tot expressie.

Immunosuppressieve medicatie

Immunosuppressiva zijn nodig om afstoting en GVHD te voorkomen en/of te behandelen. Deze middelen verhogen echter ook de kans op infecties en tumoren. Veel van deze middelen worden ook gebruikt bij auto-immuunziekten.

• Corticosteroïden: remmen de synthese van meer dan 100 eiwitten, maar bij lage dosering grijpen ze voornamelijk aan op antigeen presenterende cellen. Hierdoor kunnen sommige van de vroege afstotingsstages worden voorkomen. Hogere doses van corticosteroïden hebben direct effect op T-cellen. Dit laatste wordt gebruikt in episodes van afstoting.

• T-cel signalering blokkade door middel van cyclosporine en tacrolimus. Ze werken door interactie met eiwitten in de intracellulaire T-cel signaalcascade.

• Interleukine-2 blokkade: monoklonale antistoffen tegen de IL-2 receptoren. Deze antistoffen blokkeren de meest belangrijke groeifactoren voor alle typen van lymfocyten compleet en hebben daardoor een sterk immunosuppressief effect. Ze worden alleen gebruikt om episodes van acute afstoting te behandelen (dus niet te voorkomen).

• Antiproliferatieven: azatioprine, mycophenolate mofetil en methotrexate remmen de DNA productie. Deze middelen voorkomen lymfocyten proliferatie, maar ze zijn niet specifiek voor T-cellen en kunnen myelotoxiciteit veroorzaken.

Xenotransplantatie

Voordat xenotransplantatie op grote schaal kan worden toegepast, moeten er enkele problemen worden overwonnen:

• Verschillen in suiker zijketens en natural antistoffen: complement wordt geactiveerd en dit leidt tot een hyperacute afstoting.

• Complement remmers van andere dieren remmen humaan complement niet. Als gevolg van deze moleculaire incompatibility activeren xenotransplantaten het menselijke complement.

Varkens worden het meeste gebruikt voor xenotransplanatie. Er zijn echter ook hier nog 2 theoretische problemen waar rekening gehouden mee moet worden:

• Er kan acute afstoting plaatsvinden, doordat eiwitten van de varkens een T-cel respons uitlokken.

• De varkens kunnen besmet zijn met endogene retrovirussen, die nog nooit in contact zijn geweest met mensen. Daarnaast is het ook nog eens zo dat deze virussen beter in staat zijn donorpatiënten te infecteren, omdat zijn immunosuppressiva gebruiken.

Immunologie: een kort overzicht van kernthema's - Chapter 36

• De meeste infecties kunnen door het aangeboren immuunsysteem opgeruimd worden. Is dit niet het geval, dan komt het adaptieve immuunsysteem in beeld. Deze afweer is specifiek, langzamer en kan geheugencellen vormen. Deze vorming van geheugencellen is de basis van de meeste vaccins (passieve vaccinatie uitgesloten).

• Vaccins worden geproduceerd uit gedode pathogenen, of componenten daarvan. Zo wekken ze wel een immuunrespons op, maar omdat ze niet virulent genoeg zijn veroorzaken ze geen ziekte. Ook worden er tegenwoordig DNA vaccins toegepast.

• Het immuunsysteem kan extreem reageren op antigenen, in dit geval allergenen genoemd, waardoor een hypersensitieve reactie ontstaat. Hypersensitieve reacties zijn veelvoorkomende oorzaken van ziekten. Atopie is een onmiddellijke hypersensitieve reactie op antigenen uit de omgeving, gemedieerd door IgE. Er zijn ook hypersensitieve reacties die trager verlopen (uren tot dagen). Deze worden gemedieerd door T-lymfocyten.

• Auto-immuniteit heeft complexe genetische en omgeving gerelateerde oorzaken. Het basisprincipe van auto-immuunziekten is de afbraak van “eigen”-tolerantie, en dus afbraak van lichaamseigen cellen.

• Door middel van transplantatie kunnen zieke organen vervangen worden. Echter is afstoting hierbij een groot probleem. HLA van de ontvanger kan een interactie aangaan met de cellen van het donororgaan, waarna het orgaan binnen enkele minuten vernietigd kan worden. In het geval van een stamceltransplantatie kan er eveneens een afstotingsreactie plaatsvinden. Hierbij vallen de T-lymfocyten die uit de “nieuwe” stamcellen van de donor komen de cellen van de ontvanger aan. Er is dan sprake van een zogenaamde “graft-versus-host-disease”.

• Immuundeficiënties maken een individu ontvankelijker voor infecties. Zogenaamde opportunistische infecties, met pathogenen die laag virulent en weinig voorkomend zijn, worden vaak aangetroffen bij deze patiënten.

• Het immuunsysteem heeft ook een rol in de bestrijding van kanker. Maar vele tumoren hebben mechanismen ontwikkeld om het immuunsysteem te omzeilen. Tumor immunotherapie probeert deze mechanismen de doek om te doen.