Psychopharmacology van Ettinger - 1e druk - hoofdstuk 9

Hoofdstuk 9: De farmacologie van psychoactieve drugs

Introductie: psychostimulantia, psychedelica en marihuana

De meeste drugs die worden besproken in dit hoofdstuk bestaan al honderden of zelfs duizenden jaren. Dit hoofdstuk zal enkel gaan over de ‘scheduled’ psychoactieve drugs. Dit zijn drugs die zijn terug te vinden in de classificatie gebaseerd op het potentieel voor misbruik, beschreven in de Amerikaanse wet voor ‘Controlled Substances’ (1970). Deze classificatie is terug te vinden in tabel 9.1 op pagina 210 van het boek. Alle psychoactieve drugs die in dit hoofdstuk zullen worden besproken vallen onder de eerste of de tweede categorie en hebben dan ook een hoog potentieel voor misbruik.

Psychostimulant: Cocaïne

Cocaïne is geëxtraheerd van de coca plant, die groeit in de bergen van Zuid-Amerika. Hoewel het kauwen op de bladeren van deze plant nog steeds populair is, wordt cocaïne het meeste geëxporteerd als cocaïne sulfaat of cocaïne hydrochloride.

Cocaïne samenstellingen worden geëxtraheerd door de bladeren te verpletteren in een oplossing (zoals kerosine, benzine of alcohol). Het vloeibare mengsel wat overblijft wordt onder hitte verwerkt met zwavelzuur om de cocaïne alkaloïden te isoleren en de wasachtige residuen te verwijderen. De cocaïne sulfaat pasta die overblijft, bevat ongeveer 60% cocaïne en wordt vervolgens verder verwerkt tot een in water oplosbare kristalsamenstelling die cocaïne hydrochloride wordt genoemd.

In Zuid-Amerika worden veel van de afvalproducten die ontstaan tijdens het extractieproces van cocaïne in de rivier gedumpt. Dit heeft zeer schadelijke ecologische gevolgen.

Geschiedenis van cocaïne gebruik

Cocaïne alkaloïde werd voor het eerst geïsoleerd in 1855 door Friedrich Gaedcke, hij noemde het erythroxyline. Albert Niemann noemde het vervolgens cocaïne. Hierna werd het gebruikt als lokaal verdovingsmiddel, vooral bij operaties van de ogen en de neus. Ook werd het toegevoegd aan veel dranken, gezien de stimulerende werking. Pas in 1914 werd met de Harisson Narcotic Act het gebruik van cocaïne in alle vormen verboden en werd het beschreven als gevaarlijke narcotica.

Farmacologie van cocaïne

Cocaïne hydrochloride is een in water oplosbare samenstelling die na zich toediening scheidt in cocaïne H⁺ en Cl^- ionen. De positief geladen cocaïne ionen zijn in staat om snel celmembranen te passeren en de hersenen binnen te gaan. Gesnoven en oraal toegediende cocaïne gaan de hersenen trager en minder compleet binnen dan intraveneus toegediende, geïnhaleerde of gevaporiseerde cocaïne.

Methylbenzoulecgonine is een samenstelling die het resultaat is van het oplossen van cocaïne hydrochloride in een milde ammonia oplossing. Deze samenstelling kan gevaporiseerd worden voor inhalatie en wordt ook wel crack genoemd. Crack kan ook gefabriceerd worden door cocaïne hydrochloride te verhitten in water en natriumbicarbonaat. De cocaïne rotsen die hierdoor ontstaan (‘freebase’ cocaïne genoemd) worden vervolgens verhit totdat ze gevaporiseerd kunnen worden. Inhalatie hiervan zorgt al binnen 5 minuten voor pieken in de plasma concentraties.

Benzoylecgonine en ecgonine zijn de belangrijkste metabolieten van cocaïne en kunnen wekenlang worden teruggevonden in zowel het bloed als het lichaamsweefsel. Cocaethylene ontstaat wanneer cocaïne samen met alcohol wordt gebruikt. Het kan zorgen voor hypertensie, ventriculaire aritmie en verminderde bloedtoevoer met mogelijk fatale gevolgen.

Mechanismen van cocaïne

Doordat cocaïne zich bindt aan de dopamine transporteur kan het celmembranen in de hersenen passeren. Cocaïne blokkeert de normale heropname van dopamine in de synaptische spleet, wat resulteert in een verlengde dopamine activiteit op postsynaptische receptoren (zie figuur 9.6

). Cocaïne heeft soortgelijke effecten op noradrenaline en serotonine receptoren, maar deze zijn minder belangrijk dan de effecten op de dopamine receptoren. Het blokkeren van de dopamine transporteur gebeurt zeer snel na het toedienen van cocaïne.

‘Place preferenced conditioning’ is een conditioneringsproces waarbij men een voorkeur heeft voor de ruimte waar cocaïne is toegediend. Dit is gebleken uit onderzoek met ratten. Het is een demonstratie van Pavloviaanse conditionering waarbij de signalen van de specifieke context/de ruimte geassocieerd worden met het gebruik van drugs.

Psychostimulantia: Amfetamine en meta-amfetamine

Amfetaminen zijn samenstellingen die qua chemische structuren erg lijken op dopamine (zie figuur 9.11 op pagina 219). De eerst gebruikte samenstelling was efedrine, ook wel bekend als het oude Chinese medicijn ma huang. Meer recent is het middel efedra, wat op de markt gebracht is als middel voor gewichtsverlies en om waakzaamheid en prestatie te verhogen. Hoewel de effectiviteit van dit middel controversieel blijft werd het verboden in de sportwereld. Door vele sterfgevallen is het middel sinds 2004 verboden.

Amfetamine werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1887. Rond 1930 werd het pas op de markt gebracht onder de naam Benzedrine als een antihistaminicum inhalatiemiddel. Dextroamfetamine (Dexedrine) is structureel gerelateerd aan amfetamine en werd geïntroduceerd om narcolepsie, aandachtsstoornissen, neusverstoppingen en overgewicht te behandelen. In 1940 werden amfetaminen gebruikt om bijna 40 verschillende stoornissen te behandelen.

In 1960 nam de productie van amfetaminen toe, door het gebruik voor gewichtsverlies. Ook door studenten en sporters werden de middelen veel gebruikt, met soms dodelijke gevolgen. In 1970 werd het gebruik van amfetaminen gelimiteerd tot enkel medische toepassingen

Meta-amfetamine werd voor het eerst gesynthetiseerd uit efedrine in 1893 en werd in 1980 erg populair in de Verenigde Staten door de sterke euforische effecten. Het verschilt structureel van amfetamine door de toegevoegde methyl groep (CH3), wat de oplosbaarheid in vet verhoogt. Hierdoor kan het al enkele seconden na het injecteren de bloed-brein barrière doorkruisen. Pure meta-amfetamine heeft een kristalvorm, wat de naam Crystal Meth verklaart.

Farmacologie van de amfetaminen

Amfetaminen kunnen op verschillende manier toegediend worden, waaronder: het oraal innemen van een pil (piek plasma concentratie 2-3 uur), het opsnuiven (inhalatie door de neus), roken en een intraveneuze injectie (piek plasma concentratie 5 minuten).

Mechanismen bij amfetamine

Amfetaminen verhogen de synaptische concentraties van noradrenaline en dopamine door middel van verschillende mechanismen:

• Ze binden zich aan de presynaptische membranen van dopaminerge en noradrenerge neuronen om het vrijkomen van noradrenaline en dopamine van synaptische blaasjes (‘vesicles’) te verhogen.

• Ze zorgen ervoor dat de dopamine transporteurs optreden in reserve, waardoor vesiculaire dopamine terug de terminal in wordt getransporteerd. Verder wordt deze “vrije” dopamine naar de synaptische spleet getransporteerd.

• Ze zorgen ervoor dat de heropname transporteurs voor noradrenaline geblokkeerd worden.

Andere amfetamine gerelateerde drugs

Een bekende samenstelling die structureel gezien gerelateerd is aan amfetaminen is XTC (ecstasy) of ook wel MDMA (methylenedioxymethamphetamine). De populariteit van dit middel begon in 1970 toen het als hulpmiddel voor psychotherapie gebruikt werd. Het recreationele gebruik nam snel toe en het middel is sinds 1985 verboden. Gebruikers van dit middel rapporteren: euforie, toegenomen zelfperceptie, een toename van sensaties en bevordering van intimiteit met anderen. Gevaarlijke bijwerkingen kunnen zijn: een verhoogde hartslag en bloeddruk, intens zweten en ernstig tandenknarsen (het breken van de tanden is niet ongebruikelijk).

De neurotoxische gevolgen van MDMA zijn de meest sterke gevolgen. Hieronder vallen de significante schade aan corticale serotonerge en dopaminerge neuronen. Deze degeneratieve effecten kunnen tot jaren na gebruik van het middel aanhouden. Zelfs laag tot gemiddeld gebruik zorgt voor vermindering/verslechtering van vele cognitieve domeinen.

MDMA is een krachtige dopamine agonist en predominante serotonine agonist. Dit betekent dat het direct de serotonine activiteit verhoogt door het versterken van de afgifte van serotonine tijdens neuronale signalering en door heropname te voorkomen. De dopamine activiteit in de nucleus accumbens wordt verhoogd door het blokkeren van dopamine transporteurs en het indirect activeren van serotonerge neuronen die de dopamine activiteit in het VTA reguleren.

Psychedelica: LSD en Psilocybin

LSD staat voor ‘lysergic acid diethylamide’. De sterke hallucinogene effecten kunnen in elke modaliteit voorkomen, maar de meest opvallende hallucinaties zijn visueel. Kleur en beweging wordt verstoord waargenomen en muziek of geluid kan met grotere intensiteit en complexiteit worden waargenomen. De hallucinaties worden soms beschreven als synesthesie. LSD werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1938 door Albert Hoffman die gedurende zijn leven een steeds grotere voorstander werd voor het verantwoordelijk gebruik ervan.

Farmacokinetiek van LSD en Psilocybin

Twee uur na orale inname worden pieken in de plasmaconcentraties bereikt. Het middel doorkruist de bloed-brein barrière en wordt snel verdeeld over het lichaamsweefsel. LSD is het meest krachtige middel van alle psychoactieve drugs. Er is echter nog geen bevestigde dodelijke dosis. Psilocybin is een psychedelische samenstelling die wordt gevonden in een bepaald type paddenstoelen. De farmacologische eigenschappen van LSD en Psilocybin zijn vergelijkbaar met elkaar. Onderzoek focust zich echter meer op LSD, daarom ligt de nadruk in dit boek meer op LSD.

Er zijn een aantal schadelijke bijwerkingen van LSD bekend: toename van de lichaamstemperatuur, hartslag en bloeddruk, pupilverwijding, duizeligheid en misselijkheid. De psychologische bijwerkingen zijn: verwarring, acute paniek en merkbare verstoringen in zowel tijd als ruimte. Omdat een aantal gebruikers flashbacks rapporteren die aanhouden lang na het gebruik van LSD is er een aparte categorie voor de Hallucinogene Aanhoudende Perceptie Stoornis gecreëerd in DSM-IV-tr. Om deze diagnose te krijgen mag men niet recent een hallucinogeen middel hebben gebruikt en geen tekenen van drugsintoxicatie vertonen. Voor meer informatie over de diagnostische criteria zie pagina 231. Er bestaat geen overeenstemming over de behandeling van deze stoornis.

Farmacodynamiek van LSD en Psilocybin

LSD en Psilocybin zijn partiële serotonine agonisten met een hoge affiniteit voor 5-HT receptor subtypes. Dit is waarschijnlijk het gevolg van hun moleculaire structuur. ‘Partial agonists’ zijn drugs die een affiniteit hebben voor een receptor, maar een minder effect hebben dan agonisten of ‘endogenous ligand’ (in dit geval serotonine).

De huidige theorie is dat de hallucinogene effecten van LSD en Psilocybin gemedieerd worden door ‘partial agonism’ van 5-HT2A receptoren in de hersenstam en in meerdere corticale gebieden (midden prefrontale cortex, cingularis anterior en de somatosensorische cortex). Onderzoek naar de patronen van neuronale seinen die worden opgewekt door hallucinogenen wordt gedaan met proefdieren.

Marihuana (Cannabinoïden)

Marihuana is de naam die veel gebruikt wordt voor de hennepplant Cannabis sativa. Het gebruik hiervan begon al tienduizenden jaren voor Christus. In 1900 werd het middel vooral gebruikt voor medicinale doeleinden. In 1937 werd er echter een einde gebracht aan gebruik van het middel in de Verenigde Staten door de Marihuana Tax act. Cannabis werd verder gereguleerd door de Controlled Substances Act in 1970. In 1992 isoleerde William Devane en zijn collega’s een endogene cannabinoïde, die ze anandamide noemden.

Farmacokinetiek van Marihuana (THC)

THC staat voor 9-tetrahydrocannabinol. Door marihuana te verhitten vaporiseert de THC en komt het via de longen in het bloed terecht. Slechts secondes na inhalatie doorkruist de het de bloed-brein barrière. Pieken in de plasmaconcentratie worden binnen enkele minuten bereikt. De concentratie van THC is erg variabel en hangt af van het soort cannabis dat wordt gebruikt en hoe de cannabis is gegroeid. Een gemiddelde marihuana sigaret bevat ongeveer een halve gram aan plantmateriaal met een THC gehalte van ongeveer 8,5 procent. De hoeveelheid THC die daarvan wordt geïnhaleerd is ongeveer 10-20 procent. Dit betekent dat de biologische beschikbaarheid van THC in een sigaret slecht ongeveer 5 milligram is.

Oraal toegediende marihuana wordt langzamer en minder compleet opgenomen. Pieken in de plasmaconcentraties worden bereikt tot één tot vier uur na inname. THC en de metabolieten daarvan kunnen voor lange tijd in het lichaam terug te vinden zijn, tot wel tsee weken na gebruik.

Bij frequente gebruikers van marihuana kunnen metabolieten drie tot vier weken na onthouding nog teruggevonden worden, gezien de THC zich heeft opgebouwd in de weefsels en slechts geleidelijk wordt gemetaboliseerd.

Farmacodynamiek van Marihuana (THC)

THC heeft een directe interactie met neuronale seinsystemen. Deze theorie is gebaseerd op het feit dat een extreem kleine dosis THC al merkbare effecten heeft. Voor het uitoefenen van dit effect moet THC wel direct op celreceptoren werken en kan er geen aspecifiek effect plaatsvinden.

In 1988 werden er met behulp van ‘radioactive labeling’ cannabinoïde (CB) receptoren bij ratten gevonden. Er zijn nu twee types CB receptoren bekend:

• CB1 receptoren: deze CB receptoren zijn gelegen in de basale ganglia, het cerebellum, de hippocampus, de amygdala, de thalamus en de cortex. Deze receptoren zijn in ieder geval gedeeltelijk verantwoordelijk voor de gedragseffecten van marihuana.

• CB2 receptoren: deze CB receptoren zijn gelegen op de presynaptische terminals van verschillende soorten neuronen. Al deze receptoren zijn metabotrope G-proteïne gekoppelde receptoren die de vorming van cyclische AMP reguleren. Deze receptoren zorgen voor een proces van neuronale onderdrukking, wat een gebruikelijke soort van korte termijn neuronale plasticiteit is. Hierbij veroorzaakt depolarisatie van een neuron een vermindering in de door GABA gemedieerde neurale inhibitie.

Medicinaal gebruik van cannabinoïden

Dronabinol (Marinol) is een synthetisch THC extract van marihuana. In de Verenigde Staten mag het gebruikt worden als middel tegen misselijkheid en overgeven als gevolg van chemotherapie en bestralingstherapie tegen kanker. Nabilone (Cesamet) is een geheel gesynthetiseerd THC. Het mag in de Verenigde Staten gebruikt worden om misselijkheid en overgeven ten gevolge van kankertherapie te behandelen en om anorexia en gewichtsverlies door AIDS te behandelen.

Een aantal andere medische aandoeningen kunnen ook baat hebben bij de behandeling met marihuana, waaronder zichtbedreigende oculaire druk geassocieerd met glaucoom, chronische- en fantoom pijn aan de ledematen, ontwenningsverschijnselen door opiaat- en alcohol verslavingen. spierspasmes bij patiënten met multiple sclerose, de ziekte van Huntington en de ziekte van Parkinson.

Farmacologische effecten van Marihuana, Dronabinol en Nabilon (THC)

Geheugen en cognitie: onder de effecten van THC vallen milde euforie, anxiolyse en verstoringen in de perceptie van tijd. Verder kan het bij sommige (vooral frequente) gebruikers zorgen voor verwarring en een verhoogd gevoel van angst. Verder beschadigt THC het cognitieve en motorisch functioneren. Schadelijke effecten voor het geheugen zijn al langere tijd bekend, deze worden waarschijnlijk gemedieerd door CB1 receptoren in de hippocampus.

• Bewegingscontrole en coördinatie: een hoge dosis THC remt de afgifte van glutamaat in de afferente neuronen in de basale ganglia, waardoor verstoorde beweging en zelfs cataplexie kan ontstaan. Verder verstoren cannabinoïden de normale cerebellaire controle over beweging, onafhankelijk van de centrale dopamine bewegingssystemen. Contrasterend is het therapeutische effect van activering van deze cannabinoïde receptoren bij mensen met multiple sclerose, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington.

• Misselijkheid en overgeven: een voordeel van Marihuana ten opzichte van andere antibraakmiddelen is het feit dat de bijwerkingen vaak meer draaglijk zijn voor patiënten. Cannabinoïden lijken direct op de CB1 receptoren in de ‘area postrema’ te werken, waardoor de reflex om over te geven wordt geremd.

• Cardiovasculaire effecten: aanvankelijk zal het gebruik van cannabinoïden zorgen voor een toename in de bloeddruk en de hartslag. Frequente gebruikers hebben echter vaak te maken met een daling van de bloeddruk als het gevolg van vaatverwijding.

• Immuunsysteem effecten: recent onderzoek heeft aangetoond dat cannabinoïden (en specifiek CB2 agonisten) immuunreacties en ontstekingen remmen.

• Tolerantie en afhankelijkheid: tolerantie is aangetoond voor dieren en mensen die een extreem hoge dosis ontvangen. Er is nog geen bewijs voor tolerantie na een dosis die de meeste gebruikers en patiënten ontvangen. Chronisch gebruik kan afhankelijkheid veroorzaken, waarbij onthouding zorgt voor ontwenningsverschijnselen.