Samenvatting: Physiology of behavior (Carlson) - 11e internationale editie (DSM-IV)

Hoofdstuk 1: Introductie

Een vraag die mensen al eeuwen bezig houdt is de Mind-Body Question: Is de geest (Mind) iets tastbaars en grijpbaars, zoals de rest van het lichaam? Of is de geest ontastbaar en onzichtbaar? Er zijn twee manieren waarop mensen deze vraag over het algemeen benaderen:

1. Dualisme: Het geloof dat het lichaam fysiek is maar de geest (of ziel) niet.

2. Monisme: Het geloof dat de wereld puur uit materie en energie bestaat en dat de geest een fenomeen is dat veroorzaakt wordt door de werking van het zenuwstelsel.

De Fysiologische benadering

In dit boek wordt naar bewustzijn gerefereerd als het feit dat wij mensen ons bewust zijn van – en anderen kunnen vertellen over- onze gedachten, gevoelens, percepties en herinneringen. Het is bekend dat het bewustzijn veranderd kan worden door veranderingen in de structuur of chemie van het brein, waardoor we aan mogen nemen dat het bewustzijn een fysiologische functie is, net als gedrag. Bewustzijn stelt ons in staat om te communiceren met de wereld, en is mogelijk met deze reden ontstaan in het evolutieproces. Er zijn meerdere fenomenen omtrent het menselijk brein dat kennis heeft verschaft over de werking van het bewustzijn.

Blind zicht
Blind zicht (blindsight) is veroorzaakt door schade aan een specifiek deel van het brein en bewijst dat ons gedrag gestuurd kan worden door sensorische informatie waar we ons totaal niet bewust van zijn. Hierbij kan iemand blind zijn en toch steeds de correcte plek aanwijzen van een bepaald object dat iemand omhoog houdt.. Dit is mogelijk omdat het visuele systeem uit meerdere mechanismen bestaat. Het eerste primitieve systeem (ook aanwezig bij vissen en kikkers) heeft slechts de functie oog- en hoofdbewegingen te controleren, de aandacht te richten op plotselinge bewegingen aan de randen van het gezichtsveld en de handen te richten naar bewegingen. Het tweede systeem is complexer en later ontwikkeld, het “mammaliaanse” systeem (mammal is Engels voor zoogdier). Deze is onder andere verantwoordelijk voor dat we de wereld rondom ons kunnen waarnemen, kunnen spreken en denken in woorden, en voor meer complex gedrag. Bij blindsight is dit mammaliaanse systeem beschadigd maar kan iemand door het primitieve visuele systeem toch hun handbewegingen begeleiden naar een bepaald object, ook al zien ze niet waar ze nu naar wijzen.
Dit fenomeen suggereert dat bewustzijn niet een algemeen iets is in alle delen van het brein; het bevindt zich in sommige delen van het brein wel, en in andere niet.

Split-brain patiënten
Studies naar deze patiënten suggereren sterk dat delen van het brein die verantwoordelijk zijn voor verbaal gedrag ook verantwoordelijk zijn voor bewustzijn. Deze procedure wordt gebruikt bij patiënten met ernstige epilepsie. Bij deze mensen worden zenuwcellen in de ene kant van het brein oncontroleerbaar overactief, en deze wordt gecommuniceerd naar de andere kant van het brein via de Corpus callosum. Dit is een grote hoeveelheid bijeengepakte zenuwen die corresponderende delen in de twee cerebrale hemisferen met elkaar verbinden. Het doorsnijden van de corpus callosum gaat epileptische aanvallen zeer sterk tegen. Hierna werken de twee hemisferen onafhankelijk van elkaar en kunnen niet langer communiceren. Mensen met een split brain communiceren vanaf dan slechts met de linkerhemisfeer. De linkerhand (bestuurd door de rechterhemisfeer) lijkt soms een “eigen wil” te hebben. Ze lezen bijvoorbeeld een boek dat ze in de linkerhand houden en de hand kan dan plotseling het boek neerleggen, ook al vinden ze het erg interessant. Dit komt omdat de rechterhemisfeer verveeld raakt omdat deze het boek niet kan lezen en geen nut ziet in het blijven vasthouden van het boek. Het olfactorische systeem is echter een uitzondering. Iemand die dan met het rechterneusgat een geur opsnuift neemt deze niet bewust waar, maar toch kan deze persoon met de linkerhand een object oppakken dat overeenkomt met de geur. Bijvoorbeeld een plastic bloem als er een bloemige geur is geroken. De geur in het rechterneusgat(rechterhemisfeer) correspondeert met de linkerhand (gecontroleerd door de rechterhemisfeer), maar niet met de spraakcontrole (in de linkerhemisfeer), waardoor deze persoon toch zegt niets geroken te hebben.
Het doorsnijden van de corpus callosum ondersteunt dat we ons alleen bewust worden van iets als deze informatie delen van het brein kan bereiken die verantwoordelijk zijn voor verbale communicatie.

Unilaterale verwaarlozing
Bij unilaterale verwaarlozing negeren patiënten stimuli aan de linkerkant van het gezichtsveld en gedragen zij zich alsof deze stimuli niet bestaan. Dit is wordt veroorzaakt door schade aan de cortex van de parietaalkwab aan de rechterkant van het brein, welke informatie ontvangt die direct afkomstig is van de huid, spieren, gewrichten, interne organen en het deel van het oor dat verantwoordelijk is voor het evenwicht. Kort gezegd,houdt de parietaalkwab zich bezig met het lichaam en zijn positie. Onder de juiste omstandigheden zijn deze patiënten echter wel in staat om stimuli aan de linkerkant waar te nemen en kunnen ze wel merken wanneer iemand ze aan de linkerkant aanraakt.
Mensen met unilaterale verwaarlozing kunnen de aandacht niet richten op dingen aan de linkerkant van hun gezichtsveld, maar negeren ook de linkerhelft van alles dat ze zien (ze zien bijvoorbeeld alsnog alleen de rechterhelft van een pizza die aan de rechterkant van hun gezichtsveld ligt). Echter, om dit te kunnen doen moeten toch waar kunnen nemen waar precies het midden van een object is en dus ook de linkerkant kunnen waarnemen! De twee hoofdsymptomen zijn dus dat de linkerhelften van dingen in het gezichtsveld verwaarloosd worden en dat de linkerhelft van iemands lichaam verwaarloosd wordt.

Andere onderzoeken naar mensen zónder hersenbeschadigingen hebben ook interessante resultaten opgeleverd in de context van het waarnemen en voelen van het eigen lichaam. Bij de “rubberen hand illusie” wordt de linkerhand van een proefpersoon buiten zicht geplaatst (onder een plaat). Voor hen wordt een levensechte rubberen linkerhand neergelegd. Als deze zichtbare rubberen hand synchroon en in de zelfde richting als de niet-zichtbare echte linkerhand wordt beroerd met een penseelkwastje, beginnen de proefpersonen de rubberen hand als hun eigen hand waar te nemen. Als het niet synchroon en in dezelfde richting is, treedt deze illusie niet op. De onderzoekers concludeerden dat de parietale cortex het zicht en gevoel van penseelstreekjes analyseerde en dat deze gecommuniceerd werd naar de premotorische cortex, welke betrokken is bij het plannen van bewegingen. Hierdoor ontstaat het gevoel dat de hand bij het lichaam hoort.

De basis van de fysiologische benadering
Behavioral Neuroscience was voormalig bekend als Fysiologische psychologie. Er is gebleken dat de primaire functie van het brein het aansturen van gedrag is, het controleren van bewegingen. Alle andere functies die men kan bedenken staan in dienst van deze functie. Ook andere functies zoals denken, waarbij niet noodzakelijk uiterlijk zichtbaar gedrag hoeft voor te komen, zijn ontwikkeld omdat denken ons in staat stelt complexe gedragingen te bedenken en uit te voeren. Ook de capaciteit om te leren en te herinneren is ontstaan omdat deze ons in staat stelt te leren van het verleden en toekomstig gedrag zo aan te passen.

Onderzoeksdoelen
Alle wetenschap is er op uit om de fenomenen te verklaren welke onderzocht worden. Wetenschappelijke verklaringen nemen twee vormen aan: Generalisatie en reductie.
Generalisatie is het uitleggen van specifieke situaties aan de hand van algemene wetten, welke gededuceerd zijn uit experimenten. Bijvoorbeeld, het uitleggen van een extreme angst voor ballonnen als “klassieke conditionering”.
Fysiologen gebruiken vaak nog een extra benadering om iets te verklaren: reductie.
Reductie is het uitleggen van complexe fenomenen in termen van simpelere fenomenen. De complexe fenomenen worden dus uitgepluisd en in kleinere stukjes verdeeld. Het bewegen van de arm wordt bijvoorbeeld opgedeeld in veranderingen in de membranen van de armspier, het actief worden van specifieke cellen in de spier, etc.
Het doel van Behavioral Neuroscience is het verklaren van gedrag door de fysiologische processen te bestuderen die dat gedrag controleren. Echter is gedrag vaak niet te verklaren door enkel simpele reductie, omdat er psychologische processen meespelen. Men moet ook begrijpen welke functie een bepaalde gedraging heeft voordat er begrepen kan worden welke fysiologische processen verantwoordelijk zijn voor de gedraging. Een muis kan bijvoorbeeld twee verschillende redenen hebben om een nest te bouwen, oftewel het dier is zwanger, of de luchttemperatuur is laag. Het gaat hier om één type gedrag, maar bij beide redenen zijn andere hersengebieden betrokken!
Soms kunnen fysiologische mechanismen ook een verklaring bieden voor psychologische processen, met name bij complexe gedragsfenomenen als taal, geheugen en stemming, welke psychologisch slecht begrepen worden. Wernicke’s afasie kan bijvoorbeeld beter begrepen worden vanuit fysiologisch oogpunt (schade aan hersenen) dan vanuit psychologisch oogpunt.
Daarom moet bij Behavioral Neuroscientists expertise zijn in gedragsonderzoek én fysiologisch onderzoek.

De biologische basis van Behavioral Neuroscience
Rene Descartes, ook wel de vader van de moderne filosofie genoemd, legde als eerste de link tussen de menselijke geest en zijn puur fysieke fundering, het brein. Hij geloofde dat de geest het lichaam bestuurde en dat het lichaam informatie naar de geest verzond (ook het geval bij reflexen). Hij zat er niet ver naast. Hij maakte een model over de werking van het zenuwstelsel welke bruikbaar was, omdat het experimenteel getest kon worden. Zijn model was echter wel foutief.
Een zeer belangrijk figuur uit de ontwikkeling van experimentele fysiologie was Johannes Muller (1801-1858). Hij hamerde op het feit dat er slechts enorme vooruitgang kon worden geboekt als organen van dieren experimenteel verwijderd of geïsoleerd zouden worden. Zijn belangrijkste bijdrage was het “doctrine of specific nerve energies”, waarin hij de ontdekking had gedaan dat de elektrische impulsen in het lichaam waarmee cellen communiceren overal in het lichaam hetzelfde waren. Het verschil in de communicatie zat in de manier waarop we de boodschappen interpreteren. Elektrische impulsen bij het oog leveren bijvoorbeeld plaatjes op, elektrische impulsen bij de tong leveren smaken op. Omdat verschillende delen van het brein impulsen krijgen vanuit verschillende zenuwen, zouden deze verschillende delen dus ook aparte functies moeten invullen.
Na dit doctrine deden verschillende wetenschappers, zoals Pierre Flourens en Paul Broca, belangrijke ontdekkingen over de werking van verschillende hersengebieden. Dit deden zij aan de hand van Experimentele Ablatie. Flourens verwijderde bepaalde delen van het brein bij dieren en ontdekte zo wat de functie was van deze delen. Broca verrichte autopsies op overleden mensen met een bepaalde afwijking. Zo ontdekte hij Broca’s gebied bij een overleden subject die tijdens zijn leven een beroerte had gehad en de capaciteit om juist te spreken was verloren.
Hermann von Helmholtz (19^e eeuw) ontwikkelde een wiskundige formulering voor de wet van conservatie van energie, ontwikkelde een belangrijke theorie over kleurenzicht en kleurenblindheid en bestudeerde geluid, muziek en vele fysiologische processen. Ook ontdekte hij de snelheid van conductie tussen zenuwen.

Natuurlijke selectie en het evolutieproces
Darwin ontdekte dat alle karakteristieken van een organisme functionele significantie hebben. De scherpe tanden en sterke kaken van krokodillen zijn bijvoorbeeld ‘gemaakt’ om prooien te kunnen vasthouden en opeten. Het gedrag dat de dieren vertonen is niet geërfd, maar wel het brein dat er voor zorgt dat dit gedrag vertoond wordt. Dit is de basis van het functionalisme, het geloof dat eigenschappen van levende organismen belangrijke functies invullen. Deze eigenschappen zijn in de loop van miljoenen jaren per ongeluk ontwikkeld, waarbij organismen met de meest succesvolle eigenschappen steeds overleefden en zich voortplantten. Dit is het principe van de natuurlijke selectie. Het natuurlijke mechanisme waardoor het principe van natuurlijke selectie werkt, werd pas ontdekt in het midden van de 20^e eeuw. Dit principe van moleculaire genetica houdt kort gezegd in dat elk seksueel reproducerend multicellulair organisme bestaat uit een enorme hoeveelheid cellen, welke elk chromosomen bevatten. Deze chromosomen bevatten de plattegrond voor de constructie van een bepaald lid van een bepaalde soort. Als deze plattegrond veranderd word, wordt er een ander organisme geproduceerd.
Het veranderen van deze plattegrond komt van tijd tot tijd voort en wordt Mutatie genoemd. Dit zijn incidentele veranderingen in de chromosomen, het sperma of de eicellen die samengaan en ontwikkelen in nieuwe organismen. Deze mutaties leiden er toe dat het organisme ofwel overleeft met een soort fout, ofwel niet overleeft. Een kleine hoeveelheid mutaties leveren voordeel op en geven een “selectief voordeel” aan het organisme dat de mutatie bezit. Deze mutaties hebben indirect invloed op het gedrag dat het organisme vertoont. Sommige mutaties zijn niet noodzakelijk goed, maar omdat ze ook niet noodzakelijk een nadeel opleveren worden ze toch geërfd door een deel van de soort. Natuurlijke selectie is erg belangrijk bij behavioral neuroscience, omdat bij opstelling van hypotheses ook gedacht dient te worden aan of een bepaalde verklaring voor gedrag logisch is in een evolutionair perspectief.

De menselijke evolutie
Het proces van evolutie is een geleidelijke verandering in de structuur en fysiologie van plant- en diersoorten als resultaat van natuurlijke selectie.

De eerste mechanismen dat hun uittrede deden van de zee naar het land, waren amfibieën. Zeventig miljoen jaar later ontstonden de eerste reptielen, waarvan de eieren op het land konden worden gelegd. De eerste zoogdieren ontstonden 220 miljoen jaar geleden en waren kleine roofdieren die jaagden op insecten. De eerste hominids (mensachtige apen) verschenen in Afrika, zo een 20 miljoen jaar geleden. Ze maakten gereedschappen, maakten kleding en hielden honden als huisdieren, welke grote voordelen opleverden in de jacht. Ook ontwikkelden zij de vaardigheid om symbolisch te communiceren, door middel van gesproken woorden. Onze meest dichtbijstaande familieleden die overleefd hebben, zijn de gorilla, chimpansee en oerang oetang. Met chimpansees delen we ongeveer 99% van ons DNA. De huidige mens, de Homo sapiens, verscheen 100.000 jaar geleden in Oost Afrika en migreerden sindsdien naar plekken over de hele wereld en pasten zich geleidelijk aan, aan de plekken waar zij gingen wonen.

Mensen bezaten een aantal eigenschappen waarmee zij een voordeel hadden boven andere dieren. De handen stelden ons bijvoorbeeld in staat om verfijnde gereedschappen te maken en gebruiken. Kleurenzicht stelden ons in staat om fruit eerder op te merken dan anderen en onze rechtopstaand postuur hielp bij het lopen van lange afstanden met ogen die ver genoeg van de grond verwijderd waren om ver te kunnen kijken. Bipedalisme zorgde ervoor dat we deze afstanden konden lopen en tegelijkertijd fruit of gereedschappen in de handen konden houden. De linguïstische vaardigheden zorgden ervoor dat er kennis gedeeld kon worden binnen de stammen en met de volgende generaties.
Al deze eigenschappen vereisten een groter brein! Een groter brein vereist een grotere schedel, en een rechtopstaand postuur verkleint de grootte van het geboortekanaal van een vrouw. In het evolutieproces kregen de mensachtigen dan ook steeds grotere schedels. Omdat het geboortekanaal kleiner werd, is tegenwoordig het hoofd van de baby klein genoeg dat het erdoor heen moet passen en pas na de geboorte doorgroeit tot een volwassen maat. Dit is het geval bij bijna alle zoogdieren. De reden dat de moeder bij zoogdieren nog zo lang voor het nageslacht zorgt is dan ook dat deze zorg nodig is totdat het zenuwstelsel volledig volgroeid is.

Het brein is bij de geboorte niet al volledig voorgeproduceerd, maar nieuwe neurale circuits ontstaan als reactie op wat geleerd wordt. Dit is omgevings- en ervaringspecifiek en daardoor kunnen organismen zich zo ontwikkelen dat dit zoveel mogelijk succes oplevert bij de context waarin zij opgroeien. Bij mensen is het waarschijnlijk dat de genetische veranderingen die verantwoordelijk zijn voor de evolutie van het menselijk brein, te danken zijn aan het feit dat het menselijk brein relatief erg veel tijd krijgt om zich te groeien vanaf de geboorte. Hierdoor krijgt het brein ook veel tijd om zich te ontwikkelen en om veel neurale circuits te vormen. Na de geboorte vormen zich niet veel nieuwe neuronen, maar de aanwezige neuronen worden groter en vormen verbindingen met elkaar en andere hersencellen, die deze neuronen beschermen en ondersteunen. Pas tegen het einde van de adolescentie heeft het brein zijn volwassen grootte bereikt (1400 gram) en is dan vier keer zo groot als die van een pasgeborene. Deze langzame rijping wordt neotenie genoemd (“verlengde jeugd”).

Leerstrategieën
1. Leer geen droge feiten, maar doe vooral kennis op over het proces van hoe deze feiten verkregen zijn. Leer niet alleen de conclusies, maar het hele proces naar de conclusie. Dit zorgt voor beter en meer levendig begrip van het onderwerp.
2. Wanneer je leest, lees dan eerst aandachtig het hele stuk door zonder meteen al teveel op details te letten. Gebruik geen markeerstift! Maak in plaats daarvan notities. Op deze manier leer je actief, niet passief.

Hoofdstuk 2. Cellen in het zenuwstelsel

Alle informatie die we ontvangen vanuit de omgeving (licht, geluid etc.) worden verzameld door Sensorische Neuronen. Alle bewegingen die we maken, doen we aan de hand van Motorische Neuronen. Tussen de sensorische en motorische neuronen liggen de verbindende Interneuronen, welke in hun geheel binnen het Centrale Zenuwstelsel liggen. Om te begrijpen hoe het zenuwstelsel gedrag beinvloedt, moet men eerst de onderdelen begrijpen die dit gedrag aansturen.

Het Centrale Zenuwstelsel (CZ) bestaat uit de delen die overdekt worden door de botten van de schedel en de ruggengraat: het brein en het ruggenmerg.

Het Perifere Zenuwstelsel (PZ) wordt gevonden buiten de schedel en ruggengraat en bestaat uit de zenuwen en de meeste van de sensorische organen.

Neuronen en bijbehorende cellen
Neuronen zijn cellen die informatie verwerken en welke informatie rondzenden. Ze komen in veel verschillende vormen, maar hebben meestal allemaal dezelfde vier onderdelen:

1. Soma (Cellichaam): deze bevat de nucleus en een groot deel van de mechanismen die de cel in leven houden. Deze kunnen veel verschillende vormen hebben, afhankelijk van de functie van de specifieke neuron.

2. Dendrieten: Deze lijken veel op vertakkingen van een boom, en dienen om te communiceren met andere neuronen. Deze ‘berichten’ lopen via het dendriet naar de synaps. Communicatie bij een synaps bestaat uit eenrichtingsverkeer ( er bestaan wat uitzonderingen, later genoemd).

3. Axon: Dit is een lange dunne buis die meestal overdekt wordt door een myelineschild. Deze draagt informatie vanuit het cellichaam naar de terminale knoppen. Dit pakketje informatie wordt een actiepotentiaal genoemd. Het actiepotentiaal is een korte elektrische impuls en heeft in elke axon dezelfde duur en grootte. Wanneer het actiepotentiaal opsplitst in de vertakkingen van de zenuwuiteinden (richting de terminale knoppen).

Er zijn drie basistypen neuronen, welke geclassificeerd worden naar de wijze waarop hun axonen en dendrieten het soma verlaten.

De meest voorkomende soort neuron is de multipolaire neuron. Bij dit type activeert het somatisch membraan één axon maar naar de uiteinden van vele dendrietvertakkingen. Bipolaire neuronen activeren één axon en één dendrietvertakking, bij tegenoverstaande uiteinden van de soma. Bipolaire neuronen zijn meestal sensorisch, en detecteren dus informatie uit de omgeving en communiceren deze informatie naar het centrale zenuwstelsel. Unipolaire neuronen hebben slechts één stengel, welke de soma verlaat en zich en kort stukje verder uitsplitst in twee vertakkingen. Unipolaire neuronen verzenden ook sensorische informatie vanuit de omgeving richting het centrale zenuwstelsel. De vertakkingen buiten het centrale zenuwstelsel zijn dendrieten (ontvangen stimuli); de vertakkingen binnen het centrale zenuwstelsel eindigen in terminale knoppen. Dendrieten van de meeste unipolaire neuronen detecteren aanrakingen, temperatuurveranderingen en andere sensorische informatie die de huid beïnvloeden. Andere unipolaire neuronen detecteren gebeurtenissen in de gewrichten, spieren en interne organen.

Het centrale zenuwstelsel communiceert met de rest van het lichaam door zenuwen die verbonden zijn met het brein en het ruggenmerg. Deze zenuwen zijn bijeengepakte axonen (lijken uitvergroot op kabels) die allemaal verpakt zijn in een dik, beschermend membraan. Deze vezels (axonen) transporteren berichten door de zenuw heen, vanaf een sensorisch orgaan naar het brein toe, of vanaf het brein naar een spier of klier.

4. Terminale knoppen: De meeste axonen splitsen en vertakken vele malen. Aan het einde van deze vertakkingen bevinden zich kleine bultjes, welke terminale knoppen genoemd worden. Wanneer een actiepotentiaal door de neuron is gereisd en deze terminale knop bereikt, wordt er een chemische stof afgevuurd. Deze stof wordt een neurotransmitter genoemd.

Deze neurotransmitter zorgt er voor dat de ontvangende cel gaat vuren (exhiberen) OF dat deze afgeremd wordt (inhiberen). Een enkele neuron kan informatie ontvangen vanuit de terminale knoppen van tientallen of honderden neuronen en vele verbindingen vormen met andere neuronen. Terminale knoppen kunnen synapsen vormen op de dendrieten of het soma van andere neuronen.

Interne structuur van cellen
De interne structuur van een typisch multipolaire neuron bestaat ten eerste uit een membraan, welke de fundering en grens van de cel vormt. Het membraan bestaat uit een dubbele laag vetmoleculen (lipide). Ingepakt in het membraan bevinden zich een aantal proteïnemoleculen die speciale functies invullen. Sommige proteïnen detecteren substanties buiten de cel (zoals hormonen) en geven informatie door over de aanwezigheid van de substantie aan de binnenkant van de cel. Andere proteïnen controleren de toegang naar de binnenkant van de cel, waarbij sommige substanties doorgelaten worden en andere worden tegengehouden. Andere proteïnen zijn transporters, welke actief geselecteerde moleculen in en uit de cel transporteren.

De nucleus (noot) van de cel is rond of ovaal en is ingepakt in het nucleaire membraan. In de nucleus bevinden zich de nucleolus en de chromosomen. De nucleolus is verantwoordelijk voor de productie van ribosomen, kleine structuren die betrokken zijn bij proteïnesynthese. De chromosomen bevatten lange draden DNA (deoxyribonucleicacid), welke alle genetische informatie van het organisme bevatten. Wanneer deze actief zijn, zorgen porties van de chromosomen(genen) voor productie van een ander complex molecuul, messenger ribonucleic acid (mRNA), welke een kopie ontvangen van de genetische informatie die opgeslagen ligt op die locatie. De mRNA verlaat dan het nucleaire membraan en hecht zich aan ribosomen, waar deze de productie veroorzaakt van een specifieke proteïne.

Proteinen zijn belangrijk voor de celfuncties. Ze bieden structuur aan de cellen, maar dienen ook als enzymen. Enzymen geven richting aan de chemische processen van een cel door de chemische reacties te controleren. Enzymen zijn speciale proteïnemoleculen en dienen als katalysatoren, ze zorgen het plaatsvinden van een chemische reactie zonder zelf deel te worden van het eindproduct. Een cel kan ontelbaar veel verschillende soorten verbindingen vormen, maar welke verbindingen uiteindelijk gevormd worden, hangt puur af van welke specifieke enzymen aanwezig zijn in die cel. Er zijn zowel enzymen die moleculen afbreken als enzymen die ze opbouwen en bepalen dus welke moleculen intact blijven in de cel.

Het enzym controleert dus chemische reacties door twee substanties samen te voegen of door substanties in twee delen te breken.

Biologen ontdekten dat het aantal genen in een organisme niet bepalend zijn voor de complexiteit van dat organisme. Er is een bepaalde simpele worm, bestaande uit 1000 cellen, die 19000 genen heeft. Een mens heeft er 25000. De genomen van veel organismen bevatten ‘afval’genen en bevatten geen informatie die nodig is voor de productie van proteïnen. Bij mensen bevat slechts 1.5% van het menselijk genoom, genen die coderen voor proteïnen. Eerst dacht men dat deze ‘afval’genen overblijfselen waren van de evolutie. Tegenwoordig is echter gebleken dat ze wel degelijk correleren met de complexiteit van een organisme en dus waarschijnlijk toch geen afval-DNA zijn.
Er is ontdekt dat dit soort genen vrijwel allemaal rondom genen liggen die verantwoordelijk zijn voor de controle van ontwikkeling, wat bijna geen toeval kan zijn. In feite blijkt dat de niet-coderende gebieden van het menselijk genoom verantwoorlijk lijken te zijn voor de vergrote maat en complexiteit van het menselijk brein.

Deze niet-coderende onderdelen van DNA worden ncRNA (non-coding RNA) genoemd en lijken eigen functies te hebben. Als DNA actief wordt, wordt deze activiteit gedeeltelijk gekopieerd naar moleculen van de boodschapper RNA, waarna andere moleculen(spliceosomen) deze ncRNA in stukjes hakken, sommige stukjes afbreken en de overige onderdelen weer samen laten smelten. Het stuk dat overblijft, bevat dan de informatie die nodig is voor de opbouw van het proteïne.

Het grootste deel van de cel bestaat uit cytoplasma. Dit is complex en varieert aanzienlijk onder verschillende soorten cellen. Het kan over het algemeen beschreven worden als een gel-achtige substantie die de ruimte vult in het membraan. Het cytoplasma bevat een aantal kleine, gespecialiseerde structuren (als organen in een lichaam) en worden “kleine organen” of organelles genoemd. De belangrijkste organelles:

1. Mitochondria (enkelvoud – mitochondrion): Lijken op kleine kralen en zijn gemaakt van een dubbel membraan. Het binnenste membraan is gerimpeld en vullen het binnenste van de kraal. Enzymen in de rimpels zijn betrokken bij de aanvoer en productie van energie door afbraak van voedingstoffen. De cellen bevoorraden de mitochondria met voedingstoffen, de mitochondria bevoorraden de cel met een speciaal molecuul: adenosine triphosphate (ATP). Cellen gebruiken ATP als onmiddelijke bron van energie.

2. Endoplasmisch reticulum: Dit dient als voorraadkamer en als kanaal voor de transport van chemische stoffen door het cytoplasma heen. Er zijn twee vormen: ruw en glad. De ruwe vorm bevat ribosomen. De gladde vorm biedt kanalen voor de segregatie van moleculen die betrokken zijn bij verschillende celprocessen. Ook de lipide (vet-achtige) moleculen worden hier aangemaakt.

3. Het Golgi-apparatus: Dit is een speciale vorm van glad endoplasmisch reticulum. Een aantal complexe moleculen worden hier opgebouwd uit simpelere individuele moleculen. Ook dient dit als verpakkingsstation ( verpakken de producten in beschermend membraan). Dit verpakken gebeurt aan de hand van een proces dat exocytose wordt genoemd. Ook produceert het Golgi-apparatus lysosomen, kleine zakjes die enzymen bevatten die stoffen afbreken welke de cel niet langer nodig heeft. Deze stoffen worden dan verwijderd of gerecycled door de cel.

De vorm van een neuron wordt gevormd door het cytoskelet, welke opgebouwd is uit drie verschillende soorten proteïnestrengen. Deze zijn aan elkaar verbonden en vormen een samenhoudende massa. De dikste van deze strengen heten microtubules en zijn bundels van 13 proteïnefilamenten die zich verzamelen rond een holle kern.

De axonen kunnen relatief aan de grootte van hun soma extreem lang zijn. De langste loopt bijvoorbeeld van het brein tot de voet. Omdat chemische stoffen snel getransporteerd moeten worden, moet er een systeem bestaan dat deze stofjes snel en efficiënt door het axoplasma kan vervoeren. Het axoplasma is het cytoplasma van de axon en dit systeem wordt het axoplasmisch transport genoemd. De stofjes worden vanaf de soma naar de terminale knoppen getransporteerd door de microtubules heen.

Dit transport van de soma naar de knoppen wordt anterograde axoplasmisch transport genoemd. Dit transport gebeurt door moleculen van het proteïne kinesine en hebben daadwerkelijk een soort handen en voeten, waarmee zij de lading dragen en door de microtubules lopen.

Transport van de terminale knoppen naar de soma wordt retrograde axoplasmisch transport genoemd. Anterograde transport verloopt bijna twee keer zo snel als retrograde transport.

Ondersteunende cellen
Neuronen vullen slechts de helft van het hele volume van het centrale zenuwstelsel. De rest bestaat uit een aantal verschillende ondersteunende cellen. Deze ondersteunende cellen moeten snel en constant zorgen voor de bevoorrading van vocht en zuurstof aan de neuronen, omdat deze niet zelfvoorziend zijn en een zeer snel metabolisme hebben. Als dit niet zou gebeuren zouden de neuronen dus zeer snel afsterven. De belangrijkste zijn Glia en Schwann-cellen.

Glia (neuroglia = zenuwlijm) lijmen daadwerkelijk het CZ samen, maar hebben nog meer functies. De gliale cellen beschermen de neuronen tegen chemische stoffen en fysieke stimuli van buitenaf. Ze omringen de neuronen en houden deze op hun plaats, controleren hun voorraad voedingstoffen en een aantal van de chemicaliën die ze nodig hebben om boodschappen uit te kunnen wisselen met andere neuronen. Ze isoleren neuronen van elkaar zodat boodschappen niet door de war raken en ze dienen zelfs als soort schoonmakers, waarbij ze de karkassen van afgestorven neuronen verwijderen.

De drie belangrijkste soorten gliale cellen die werkzaam zijn in het CZ zijn astrocyten, oligendrocyten en microglia.

1. Astrocyten
   Dit betekent: “sterren-cel”, wat ook de vorm van de cel beschrijft. Astrocyten bieden fysieke steun aan de neuronen binnen het brein en houden deze op hun plek door te functioneren als soort zenuwlijm. Ze ruimen rommel op (dode cellen in het CZ) door dit te consumeren en te verteren, een proces dat phagocytose wordt genoemd. Ze maken een aantal van de chemicaliën aan en brengen voeding aan die neuronen nodig hebben om te functioneren. Ze helpen de chemische balans te behouden van de vloeistoffen die de neuronen omringen door actief substanties op te nemen en af te geven die op een bepaald niveau dienen te blijven.
   Sommige processen van astrocyten liggen rondom bloedvaatjes en andere zijn om neuronen heen gewikkeld, waarbij dus het grootste deel van de membranen van de soma en dendrieten omringd zijn door deze astrocyten. Het is ontdekt dat neuronen het grootste deel van hun voedingstoffen uit astrocyten krijgen. Deze ontvangen glucose vanuit haarvaten en zetten deze om in lactaat, waarna het vrijgelaten wordt in de extracellulaire vloeistof die de neuronen omringen. De neuronen nemen dit op en transporteren dit naar hun mitochondria en gebruiken het voor energie.

2. Oligodendrocyten
   De belangrijkste functie van oligodendrocyten, is de ondersteuning van axonen en de productie van het myelineschild, welke de meeste axonen afzondert van andere axonen (is niet aanwezig bij hele kleine axonen). Myeline bestaat voor 80% uit vet en voor 20% uit proteïne en wordt geproduceerd door de oligodendrocyten en vormt een soort tube om de axon heen. Het ‘naakte’ binnenste gedeelte van de axon heet de knoop van Ranvier. De gemyelineerde axonen vormen zo een soort lange ketting van kralen. Eén oligodendrocyt kan tot 50 myelinesegmenten produceren en zijn verbonden aan de axonen met een soort peddelvormige armen. De uiteinden van de armen (de peddels) wikkelen zich vele malen om een deel van de axon waarbij de lagen myeline worden ontwikkeld.

3. Microglia
   Dit zijn de kleinste gliale cellen en werken net als astrocyten, als phagocyten (afvalverwerkers). Maar daarbij dienen ze ook als vertegenwoordigers van het immuunsysteem van het brein en beschermen deze tegen aanvallende micro-organismen. Ze zijn hoofdverantwoordelijk voor de hevige reactie als respons op hersenschade.

Schwann-cellen vervullen veel van dezelfde functies als oligodendrocyten, maar dan in het Perifere Zenuwstelsel. De meeste axonen in het PZ zijn gemyelineerd en vormen net als in het CZ een lange ketting van axonen(kralen). In het PZ biedt één Schwann-cel echter myeline voor slechts één axon (en niet als de oligodendrocyten voor ongeveer 50 axonen) en de Schwann-cel omringt in zijn geheel (niet gedeeltelijk) de axon. Een belangrijk verschil is ook dat de Schwann-cellen bij schade aan de zenuwuiteinden een soort tunnel vormen waardoor de nieuwe axonen heen kunnen groeien. Hierdoor wordt de verbinding opnieuw gelegd tussen de axonen met de spieren en sensorische organen die ze eerder dienden.

Gliale cellen in het CZ vervullen deze functie niet. Als axonen beschadigd raken en opnieuw worden gevormd groeien deze als wilde uitschieters alle kanten op, maar worden tegengehouden door een barrière van littekenweefsel dat gevormd is bij de beschadiging (de astrocyten produceren dit).
Het verschil in herstellende eigenschappen van axonen in het CZ en het PZ ligt dus niet aan verschillen in de axonen, maar aan verschillen in eigenschappen van de omliggende ondersteunende cellen.

De bloed-breinbarrière
Er is ontdekt dat er een barrière bestaat tussen het bloed en de vloeistof die de cellen van het brein en het ruggenmerg omringt. Bepaalde substanties kunnen deze barrière doorbreken en andere niet. In het grootste deel van het lichaam staan de cellen rondom de bloedvaten niet helemaal strak tegen elkaar aan, maar bevinden zich kleine openingen tussen deze cellen. Hierdoor kunnen de meeste substanties vrij uitgewisseld worden tussen het bloedplasma en de vloeistof buiten buiten de haarvaten rondom de cellen van het lichaam. In het CZ hebben de bloedvaten deze openingen niet waardoor substanties het bloed niet kunnen verlaten. Bepaalde substanties worden aan de hand van speciale transporters in en uit de bloedstroom van het CZ geleid, zodat het brein zijn brandstof (glucose) ontvangt en afval wordt afgevoerd uit de bloedstroom.

De functie van de bloed-breinbarrière is dat er een hele delicate balans bestaat in het brein waar neuronen afhankelijk van zijn. Als deze ook maar lichtelijk verstoord zou worden, worden de signalen die neuronen uitwisselen verstoord, waardoor ook breinfuncties worden verstoord. De bloed-breinbarrière maakt het makkelijker om deze balans van vloeistoffen te reguleren. Er zitten bijvoorbeeld veel chemicaliën in ons eten en als deze directe toegang zouden hebben tot het brein, zou de breinfunctie al verstoord worden. De barrière zorgt er voor dat deze chemicaliën geen toegang hebben tot het CZ.

De barrière is niet overal in het CZ even ‘streng’. Op sommige plekken hebben substanties die elders geweigerd worden, vrije toegang. Dit is bijvoorbeeld in het postrema gebied, het gebied in het brein dat braken reguleert. Op deze manier kunnen gifstoffen in de maag en het bloed snel opgemerkt worden en worden uitgebraakt.

Communicatie binnen een neuron

Communicatie binnen een neuron betrekt hoe een signaal binnen een neuron van het cellichaam via de axon naar de terminale knoppen wordt verzonden, waarbij er gecommuniceerd wordt om een bepaalde neurotransmitter af te geven.

Actiepotentialen van axonen
Dankzij de enorme axonen van inktvissen, konden wetenschappers actiepotentialen meten aan de hand van micro-elektroden en elektrische stroompjes. De elektroden (minder dan een duizendste van een millimeter in diameter) werden in de axon geplaatst, welke in zeewater was geprepareerd. Toen deze elektroden werden aangesloten kwam men er achter dat de binnenkant van het membraan negatief geladen was in vergelijking tot de buitenkant, namelijk -70mV(milliVolt). Deze elektrische lading wordt het membraanpotentiaal genoemd. Het signaal dat door de axon wordt gestuurd is niets meer dan een korte verandering in het membraanpotentiaal. De lading van -70mV is het rustpotentiaal van de neuron. Als het rustpotentiaal verstoord wordt, door deze elektrisch te stimuleren met een positieve lading. Deze positieve lading aan de negatieve lading binnen het membraan veroorzaakt depolarisatie, de lading wordt positiever. Bij een bepaalde lading die hoog genoeg is, keert het membraan zichzelf plotseling om, waardoor de binnenkant van het membraan opeens positief is en de buitenkant negatief. De binnenkant van het membraan bereikt dan een voltage tot +40mV. Daarna keert het membraan snel weer terug naar zijn ruststatus, maar schiet eerst nog onder het rustpotentiaal van -70mV, wat hyperpolarisatie wordt genoemd. Daarna gaat het weer terug naar normaal. Dit hele proces van een hele snelle omkeer van het membraan wordt het Actiepotentiaal genoemd. Het voltageniveau dat uiteindelijk dit actiepotentiaal triggert, is de Excitatiedrempel (threshold of exitation).

De balans van het membraanpotentiaal
Het membraanpotentiaal van -70mV is het resultaat van twee tegengestelde krachten, namelijk diffusie en elektrostatische druk.

Diffusie is het proces waarbij moleculen zichzelf gelijk verspreiden door een medium(bijvoorbeeld suikermoleculen in water) waarin ze worden opgelost. Wanneer er geen barrières bestaan, zullen de moleculen zich uitspreiden vanuit gebieden met hoge concentraties suiker naar gebieden met lage concentraties. Moleculen zijn constant in beweging en hoe snel dit gaat, hangt af van hoe hoog de temperatuur is. Pas bij een temperatuur van -273.15°C ( 0 Kelvin) zullen de moleculen stoppen met hun willekeurige bewegingen.

Wanneer sommige stoffen opgelost worden in water, splitsen ze zich in twee delen, elk met een tegengestelde elektrische lading. Stoffen met deze eigenschappen heten elektrolyten, de geladen deeltjes waarin ze zich splitsen heten ionen. Er zijn twee typen ionen: de positief geladen ionen heten cationen en de negatief geladen deeltjes heten anionen. Deeltjes die gelijk geladen zijn stoten elkaar af ( - en -, + en +), deeltjes die tegenovergesteld geladen zijn trekken elkaar aan ( + en - ). De kracht die wordt uitgeoefend door dit aantrekken en afstoten is de Elektrostatische druk. Ook bij elektrolyten werkt het zo dat ionen door elektrostatische druk van plaats naar plaats bewegen, zodat cationen weg worden geduwd uit gebieden waar er te veel cationen zijn. Hetzelfde geldt voor anionen. Op deze manier worden deze ook gelijkmatig verspreid.

De vloeistof binnen de cellen (intracellulaire vloeistof) en de extracellulaire vloeistof bevatten verschillende ionen, waardoor de elektrische ladingen van deze twee vloeistoffen ook verschillen. De diffusie en elektrostatische druk die op deze manier wordt uitgeoefend creëert het membraanpotentiaal.

Er bevinden zich een aantal belangrijke ionen in deze vloeistoffen, waaronder organische anionen ( A^-), chloride ionen ( Cl^-), natrium ionen (Na⁺) en kalium ionen (K⁺). Kalium bevindt zich met name in de extracellulaire vloeistof en Natrium en Chloride vooral in de intracellulaire vloeistof. De andere anionen bevinden zich in beide vloeistoffen.

Ondanks dat Na⁺ de cel ingetrokken zou moeten worden door de negatieve lading in de intracellulaire vloeistof, blijft deze toch in de grootste concentratie buiten de cel. Dit komt door de Natrium-Kaliumpomp, welke de Na⁺ constant de axon uit blijft pompen, terwijl de K⁺ naar binnen wordt gepompt. Het membraan is ongeveer 100 keer zo doordringbaar voor kalium dan voor natrium. Zo een 40% van alle energie van de neuronen gaat op aan dit pompen, wat belangrijk is voor het proces van neurale inhibitie.

Het actiepotentiaal
Als het membraan plotseling toegankelijk zou zijn voor Na⁺, zou dit door de krachten van diffusie en elektrostatische druk met een enorme snelheid de cel instromen. Deze plotselinge instroom van positief geladen ionen zou het membraanpotentiaal drastisch veranderen. Dit mechanisme is precies wat het actiepotentiaal in gang zet. Een korte toename van de doordringbaarheid van het membraan voor Na⁺ wordt onmiddellijk gevolgd door een kortstondige toename van het membraan voor K⁺, waardoor deze ionen zich weer de cel uit kunnen haasten.

Behalve de natrium-kaliumpomp, zijn er ook een ander type molecuul dat een opening in de cel creëert waardoor ionen de cel in of uit kunnen. Deze openingen zijn ionkanalen, poriën die zich openen en sluiten en er bevinden zich duizenden in de neurale membranen. De toegankelijkheid van een membraan voor een bepaalde ion wordt bepaald door de hoeveelheid ionkanalen er op dat moment open zijn.

Dit zijn de opeenvolgende bewegingen van de ionen tijdens het actiepotentiaal:

1. Zodra de elektrische lading positiever wordt en de excitatiedrempel bereikt is, openen de natriumkanalen in het membraan zich en haast de Na⁺ zich naar binnen. Deze kanalen openen zich dankzij de depolarisatie en worden daarom voltage-afhankelijke ionkanalen genoemd. Door de instroom verandert het membraanpotentiaal zich zeer rap van -70mV tot +40mV.

2. Er zijn ook voltage-afhankelijke kaliumkanalen, welke een groter niveau van depolarisatie nodig hebben voordat deze zich openen. Daardoor zal de kalium pas later vrijgelaten worden in het membraan wanneer deze een lading van ongeveer -10mV bereikt. Ze openen zich dus later dan de natriumkanalen.

3. Wanneer het actiepotentiaal zijn piek bereikt, gaan de natriumkanalen tegenwerken en beginnen te blokkeren. Deze kunnen niet meer open tot het membraan zijn rustpotentiaal weer bereikt. Er kan dus geen natrium de cel meer binnen komen.

4. Op dit moment zijn de voltage-afhankelijke kaliumkanalen open, waardoor K⁺ ionen zich vrij door het membraan heen kunnen bewegen. De cel is op dit moment positief geladen, waardoor de K⁺ weer uit de cel worden gedreven door diffusie en elektrostatische druk. Hierdoor keert het membraanpotentiaal weer terug naar zijn normale lading.

5. Zodra de normale lading van -70mV weer bereikt is, ‘resetten’ de natriumkanalen, zodat een volgende polarisatie de kanalen weer kan openen.

6. Het membraan overschiet zijn rustpotentiaal lichtelijk tot onder -70mV en keert geleidelijk weer terug naar normaal als de kaliumkanalen uiteindelijk sluiten. Vervolgens verwijderen de Natrium-kaliumkanalen de natrium ionen die naar binnen gelekt zijn en trekken de kalium ionen terug die naar buiten gelekt zijn.

Wanneer een neuron begint te vuren, is er sprake van een alles-of-niets-wet. Zodra een actiepotentiaal in gang wordt gezet, loopt deze de hele cyclus door tot het einde, hij kan nooit worden afgebroken. Het actiepotentiaal behoudt altijd dezelfde grootte, zonder te groeien of krimpen.
De alles-of-niets-wet wordt aangevuld door de ratiowet. Een stimulus kan sterk of zwak zijn, bijvoorbeeld het geval bij een hard geluid of een zacht geluid. Wanneer er bijvoorbeeld sprake is van een hard geluid, communiceert de sensorische neuron dit niet door sterkere actiepotentialen te vuren dan bij zachtere geluiden. In plaats daarvan, wordt de sterkte van een stimulus gerepresenteerd door de ratio van vuren van de axon. Een hoger ratio van vuren veroorzaakt sterkere spiersamentrekkingen of bij een hard geluid is er een hogere ratio van vuren bij het hoororgaan. De grootte van elk actiepotentiaal is altijd gelijk.

Wanneer een actiepotentiaal door de gemyelineerde axon reist, wordt deze steeds opnieuw in gang gezet bij elke knoop van Ranvier. Hij hopt dus van knoop naar knoop. Dit wordt dansende conductie (saltatory conduction) genoemd. “Saltare” betekent “dansen” in het Latijn.

Er zijn twee voordelen aan dansende conductie. Natrium ionen kunen de axonen alleen bereiken via de knopen van Ranvier, waar dus ook de natrium-kaliumkanalen zich bevinden. De gemyelineerde gedeelten van de axon hoeven dus minder energie te verspillen aan het behouden van de balans van de ionen omdat deze niet op elke plek de axon in en uit kunnen. Het tweede voordeel van myeline en dansende conductie, is de snelheid. Conductie van een actiepotentiaal is sneller in een gemyelineerde axon omdat de overdracht tussen de knopen zeer snel is. Verhoogde snelheid stelt dieren in staat sneller te reageren en sneller te denken. Hoe groter een axon, hoe sneller de conductiesnelheid is.

Communicatie tussen neuronen

Het primaire communicatiemiddel tussen neuronen is synaptische transmissie, de transmissie van berichten van de ene neuron naar de volgende via een synaps. Deze berichten worden gedragen door neurotransmitters, welke losgelaten worden door terminale knoppen. Deze neurotransmitters verspreiden zich door het met vloeistof gevulde gat (synaps) tussen de terminale knoppen en de membranen van neuronen waarmee ze een verbinding vormen. Neurotransmitters produceren postsynaptische potentialen; korte depolarisaties of hyperpolarisaties die de ratio van vuren doen toenemen of afnemen van de axon in de postsynaptische neuron (de volgende neuron).
Neurotransmitters doen dit door zich te hechten aan een bepaald gedeelte van een receptormolecuul, wat de bindingsplek wordt genoemd. Een molecuul van een chemische stof past in een bindingsplek als een sleutel in een slot en vullen elkaar zo dus aan. Een chemische stof die zich bindt aan een bindingsplek wordt een ligand genoemd. Neurotransmitters zijn natuurlijke ligands die geproduceerd en afgegeven worden door neuronen.

Er zijn drie plekken waar zich synapsen kunnen bevinden: Op dendrieten, op de soma en op axonen van andere neuronen. Het presynaptische membraan aan het einde van de terminale knoppen staat tegenover het postsynaptische membraan op de de neuron die het bericht ontvangt. Daartussen bevindt zich de synaptische spleet, gevuld met extracellulaire vloeistof.

Bij het presynaptische membraan bevinden zich synaptische blaasjes, welke gevuld zijn met de neurotransmitter en worden vrijgelaten in de synaps bij een actiepotentiaal. Deze plek wordt de release zone genoemd. Deze blaasjes smelten dan als het ware samen met het membraan waardoor de neurotransmitters vrijkomen. De blaasjes worden aangemaakt in het Golgi apparatus in de soma en vervolgens door snel axoplasmisch transport naar de terminale knoppen getransporteerd.
De release zone bevat Ca⁺(Calcium) ionen en voltage-afhankelijke calciumkanalen welke zich openen bij een actiepotentiaal. Zonder deze calcium ionen zou een actiepotentiaal niet voor de vrijlating van neurotransmitters zorgen.

Activatie van receptoren
Moleculen van de neurotransmitter veroorzaken een hyperpolarisatie of depolarisatie van de volgende neuron. Dit doen zij door zich aan de bindingsplek te hechten van speciale proteïnemoleculen in het postsynaptisch membraan, welke proteïnereceptoren worden genoemd. Als deze binding plaatsvindt, openen zich neurotransmitter-afhankelijke ionkanalen, welke de doorgang toestaan van specifieke ionen in of uit de cel.

Er zijn twee manieren waarop neurotransmitters ionkanalen openen, direct en indirect.
Bij de directe manier is er sprake van een ionotropische receptor. Dit is een receptor die een eigen bindingsplek bevat voor een neurotransmitter en een ionkanaal heeft die zich opent wanneer een molecuul van de neurotransmitter zich aan de bindingsplek hecht.

De indirecte manier is ingewikkelder. Sommige receptoren openen niet direct een ionkanaal, maar zetten een chemische kettingreactie in gang. Deze receptoren heten metabotropische receptoren. Metabotropische receptoren bevinden zich altijd dichtbij G-proteïnen, welke ook gehecht zijn aan het membraan. Wanneer de neurotransmitter zich bindt aan de metabotropische receptor, activeert de receptor het naastliggende G-Proteïne. Deze activeert een enzym. Dit enzym stimuleert de productie van een chemische stof, welke een Tweede boodschapper wordt genoemd (de neurotransmitter is de eerste boodschapper). De moleculen van de tweede boodschapper reizen vervolgens door het cytoplasma, hechten zich aan nabije ionkanalen, waardoor deze kanalen zich openen.

Postsynaptische potentialen
Of een postsynaptisch potentiaal depolariserend (excitatie, prikkelend) of hyperpolariserend (inhibitie, remmend) is hangt niet van de neurotransmitter af, maar van welke soort ionkanalen er geopend worden. Er zijn vier hoofdsoorten neurotranmitter-afhankelijke ionkanalen ontdekt in het postsynaptisch membraan:

(Na⁺) Natrium : De belangrijkste bron van excitatieve postsynaptische potentialen (EPSP)
(K⁺) Kalium : Opening veroorzaakt inhiberende postsynaptische potentialen (IPSP)
(Cl^-) Chloride : inhiberende neurotransmitters openen vaak deze kanalen, als aanvulling op of in plaats van de K⁺ kanalen. Deze kanalen dienen als neutralisatie van EPSP’s.
(Ca²⁺) Calcium : Calciumionen, positief geladen, gedragen zich als Natrium-ionen en bevinden zich in de grootste concentratie buíten de cel. Opening van deze kanalen zorgt dus voor depolarisatie (EPSP).

Echter zorgt de calcium ook voor de migratie van de synaptische blaasjes en vrijlating van de neurotransmitter (zoals eerder vermeld). In dendrieten van de postsynaptische cel, bindt Ca²⁺ zich met, en activeert speciale enzymen met verschillende effecten.

De postsynaptische potentialen zijn korte depolarisaties of hyperpolarisaties die veroorzaakt worden door postsynaptische receptoren met moleculen van een neurotransmitter. Deze worden kort gehouden door twee mechanismen, heropname en enzymatische deactivatie.

De meeste postsynaptische potentialen worden afgekapt door Heropname. Dit is een simpel proces waarbij de neurotransmitter extreem snel verwijderd wordt uit de synaptische spleet door de terminale knop. De neurotransmitters keren niet terug in de synaptische blaasjes, maar worden door speciale transportermoleculen in het membraan, van de synaptische spleet direct in het cytoplasma gedrongen. Als zich een actiepotentiaal voordoet, laat de terminale knop een kleine hoeveelheid van de neurotransmitter los in de synaptische spleet en neemt dit dan terug. Zo krijg de postsynaptische receptor slechts een korte blootstelling aan de neurotransmitter.

Enzymatische deactivatie wordt bereikt door de vrijlating van een enzym dat moleculen van de neurotransmitter vernietigt. Onder andere acetylcholine (ACh) en neurotransmitters die bestaan uit peptide moleculen worden zo afgebroken. Transmissie op spiervezels en sommige synapsen in het CZ worden geleid door ACh. ACh zorgt maar voor een kortdurend postsynaptisch potentiaal door afbraak door een enzym dat acetylcholinesterase (AChE) heet.

Effecten van postsynaptische potentialen
Actiepotentialen zetten de vrijlating van neurotransmitters in gang en creëren excitatieve of inhiberende potentialen in de aangrenzende neuron. De ratio van vuren van een neuron wordt dus bepaald door de relatieve activiteit van de excitatieve en inhiberende synapsen op de soma en dendrieten van een cel. Als er weinig excitatieve synapsen zijn of als de activiteit van de inhiberende synapsen erg hoog is, kan dat ratio van vuren bijna nul zijn. De interactie van de effecten van excitatieve en inhiberende synapsen op een specifieke neuron wordt Neurale integratie genoemd.
Neurale inhibitie hoeft niet altijd voor gedragsmatige inhibitie te zorgen. Sommige neuronen onderdrukken bijvoorbeeld een bepaald gedrag, zorgen dus voor inhibitie. Als deze inhiberende neuronen geinhibeerd worden, kan het gedrag juist wel plaatsvinden. Excitatie van neuronen kan voor inhibitie van gedrag zorgen, waarbij gedrag dus onderdrukt wordt door excitatie van deze neuronen.

Postsynaptische receptoren zetten EPSP’s of IPSP’s in gang. Echter zijn er ook autoreceptoren. Dit zijn receptoren op membranen die reageren op neurotransmitters die ze zelf vrijlaten reageren. Autoreceptoren controleren in de meeste gevallen geen ionkanalen en veroorzaken dus geen veranderingen in het membraanpotentiaal. In plaats daarvan, reguleren zij interne processen, zoals de vrijlating en synthese van het neurotransmitter. Autoreceptoren zijn metabotropisch.

Andere soorten synapsen
De effecten van inhibitie of excitatie treden alleen op bij axosomatische synapsen of axodendritische synapsen. Axoaxonische synapsen werken anders, deze dragen niet direct bij aan neurale integratie. In plaats daarvan, veranderen ze de hoeveelheid neurotransmitters die vrijgelaten worden door de terminale knoppen van de postsynaptische axon. Normaal geeft een terminale knop een vaste hoeveelheid neurotransmitters af bij elk actiepotentiaal. Als de activiteit van een axoaxonische synaps de vrijlating van een neurotransmitter vermindert, heet dit presynaptische inhibitie. Als de vrijlating vermeerderd wordt, heet dit presynaptische facilitatie.

Nonsynaptische chemische communicatie
Neurotransmitters worden vrijgelaten bij terminale knoppen en binden zich aan receptoren van het membraan van de volgende neuron. Deze leggen dus maar een hele korte, enkele weg af. Er zijn ook Neuromodulators, chemicaliën die door neuronen worden afgegeven en verder reizen en meer verspreid worden dan neurotransmitters. De meeste neuromodulators zijn peptiden, kettingen van aminozuren die verbonden zijn door peptidebindingen. Neuromodulators worden in grotere hoeveelheden afgescheiden en verspreiden zich over een langere afstand, waarbij ze de activiteit van vele neuronen in een specifiek deel van het brein beïnvloeden. Deze beïnvloeden bijvoorbeeld algemene gedragsmatige staten zoals angstigheid, waakzaamheid en gevoeligheid voor pijn.

Hormonen worden afgescheiden door cellen van endocriene klieren of door cellen in een aantal organen, zoals de maag, de nieren en het brein. De hormonen worden afgegeven in de extracellulaire vloeistof en worden dan verder door het lichaam verspreid door de bloedstroom. Hormonen beïnvloeden de activiteit van cellen (inclusief neuronen) met gespecialiseerde receptoren. Cellen die deze gespecialiseerde receptoren hebben die op hormonen reageren, heten doelwitcellen (target cells).

Hoofdstuk 3. De structuur van het Zenuwstelsel

Wanneer een complexe structuur als het zenuwstelsel wordt beschreven, moet er richting aangegeven worden door middel van bepaalde termen. Bijvoorbeeld, sommige gedeelten lopen van onder naar boven richting het brein en andere gedeelten van achter naar voren. Richtingen in het zenuwstelsel worden meestal relatief aan de neuroaxis genoemd. Dit is een denkbeeldige lijn die getekend worden over de lengte van het centrale zenuwstelsel, van het onderste einde van de ruggengraat tot de voorkant van het brein. Dit kan het het duidelijkst geïllustreerd worden aan de hand van een afbeelding.

Anterior: Met betrekking tot het CZ, dichtbij of richting het hoofd.
Posterior: Met betrekking tot het CZ, dichtbij of richting de staart.
Rostraal: “Richting de bek”, m.b.t. het CZ, over de neuroaxis richting de voorkant van het gezicht.
Caudaal: “Richting de staart”, m.b.t. het CZ, over de neuroaxis weg van de voorkant van het gezicht.
Dorsaal: “Richting de rug”, m.b.t. het CZ loodrecht aan de neuroaxis richting de bovenkant van het hoofd of de rug.
Ventraal: “Richting de buik”, m.b.t. het CZ in een richting loodrecht aan de neuroaxis richting de onderkant van de schedel of het voorste oppervlak van het lichaam.
Lateraal: Richting de zijkant van het lichaam, weg van het midden.
Mediaal: Richting het midden van het lichaam, weg van de zijkant.

Ipsilateraal (niet op plaatje!): Structuren aan dezelfde kant van het lichaam.
Contralateraal: Structuren aan tegenovergestelde kanten van het lichaam.
Dwarsdoorsnede: Ook wel bekend als frontale secties wanneer het over het brein gaat. Zoals een salami in plakjes wordt gesneden.
Horizontale secties: Parallel aan de grond.
Saggitale secties: Parallel aan de neuroaxis en loodrecht naar de grond.
Midsaggitale vlak: recht door de neuroaxis en loodrecht naar de grond, dit deelt het brein in twee symmetrische helften.

Basiseigenschappen van het zenuwstelsel

Het brein ontvangt ongeveer 20% van de bloedstroom vanaf het hart, en ontvangt dit constant. Het brein kan namelijk maar een heel klein gedeelte van zijn brandstof (glucose voornamelijk) opslaan. Als de bloedstroom naar het brein zes seconden zou stoppen, zou dit tot onbewustheid leiden. Permanente schade zou beginnen binnen een paar minuten.

Hersenvliezen
Het hele zenuwstelsel wordt overdekt door dik bindweefsel. De beschermende omhulsels om het brein en het ruggenmerg worden hersenvliezen genoemd (Engels: Meninges). De hersenvliezen bestaan uit drie lagen:

1. Dura Mater: Betekent “Harde moeder”. Dit is de buitenste laag en deze is dik, sterk en flexibel maar niet rekbaar. Ook wel het ‘harde vlies’ genoemd.
2. Arachnoïde membraan: dankt zijn naam aan een webachtig uiterlijk (‘Arachne’ betekent spin). Dit membraan is zacht en sponsig en ligt onder de dura mater. Ook wel ‘spinnenwebvlies’.
3. Pia Mater: (‘Pia’ is ‘delicaat’) betekent “Delicate moeder”. Dit is de onderste, zachte laag die tegen het brein en het ruggenmerg aanligt. Ook wel het ‘zachte vlies’.

Tussen de pia mater en het arachnoïde membraan bevindt zich een opening die de subarachnoïde ruimte wordt genoemd. Deze ruimte is gevuld met een vloeistof welke cerebrospinale vloeistof (CSF) genoemd wordt.

Het Perifere Zenuwstelsel (PZ) wordt omhuld door twee lagen van deze vliezen. De middelste laag (spinnenwebvlies) en de CSF overdekt alleen het brein en het ruggenmerg. Buiten het CZ fuseren de buitenste en binnenste laag en vormen een omhulsel dat de spinale zenuwen en de craniale zenuwen en de perifere ganglia overdekken.

Het ventriculaire systeem en de productie van CSF
Het brein is heel zacht en blubberig. Het intacte brein van een levend mens wordt gelukkig goed beschermd. Het drijft in een bad van CSF die gehouden wordt in de subarachnoïde ruimte. De CSF die het brein en het ruggenmerg omringt vermindert ook de impact op het CZ die zou worden veroorzaakt door plotselinge hoofdbewegingen.

Het brein bevat een aantal holle kamers die onderling verbonden zijn en gevuld zijn met CSF. Deze kamers worden ventrikels genoemd. De grootste kamers zijn de laterale ventrikels, welke verbonden zijn met het derde ventrikel. Het derde ventrikel bevindt zich op de middenlijn van het brein en zijn muren verdelen het brein in symmetrische helften. Het cerebrale aquaduct, een lange buis, verbindt het derde ventrikel met het vierde ventrikel, welke zich onderaan het brein bevinden voor het cerebellum tegen de nekwervels aan. Cerebrospinale vloeistof wordt geproduceerd door een speciaal weefsel dat een rijke bloedvoorraad bezit, namelijk de choroïde plexus. Deze dringt door in alle vier de ventrikels. De CSF wordt constant aangemaakt en het totale volume is ongeveer 125 milliliter. Deze hoeveelheid wordt meerdere malen per dag opnieuw aangemaakt en ververst door de choroïde plexus.

Er is ook een mechanisme voor de afvoer van ‘oude’ CSF. De CSF wordt aangemaakt door de choroïde plexus van de ventrale ventrikelen en stroomt naar het derde ventrikel. Hier wordt nog meer CSF aangemaakt en stroomt verder naar het vierde ventrikel, waar nog meer CSF wordt aangemaakt. De CSF verlaat het vierde ventrikel door kleine openingen die verbonden zijn met de subarachnoïde ruimte rondom het brein. Het stroomt door de subarachnoïde ruimte rond het brein en dan door de subarachnoïde ruimte rondom het centrale zenuwstelsel, waar het hergeabsorbeerd in de bloedtoevoer door de arachnoïde granulaties.

Zo nu en dan wordt de stroom van CSF verstoord, wanneer er bijvoorbeeld een tumor in het middenbrein groeit die de stroom blokkeert. Dit veroorzaakt een zeer verhoogde druk in de ventrikels omdat de choroïde plexus doorgaat met de productie van CSF. De wanden van de ventrikels dijen dan uit en veroorzaken een conditie die obstructieve hydrocephalus wordt genoemd ( ‘hydrocephalus’ betekent letterlijk een ‘waterhoofd’). Als de obstructie aanhoudt en als er niets gedaan wordt om de druk in de ventrikels te verlagen kan er permanente of zelfs fatale hersenschade optreden.

Het Centrale Zenuwstelsel

De ontwikkeling van het brein begint op de achttiende dag na conceptie. Een gedeelte van het ectoderm van de achterkant van het embryo verdikt en vormt een plaat. Op de 21^e dag vormt zich een buis, de neurale buis, welke het begin zijn van het brein en wervelkolom. Breinontwikkeling begint met een dunne buis en eindigt in een structuur die ongeveer 1400 gram weegt en uit honderden miljoenen cellen bestaat. De vraag is waar deze cellen vandaan komen en wat hun groei controleert.

Als voorbeeld wordt de groei van de cerebrale cortex (cortex = schors) beschreven, wat te vertalen is naar de groei van andere gedeelten van het brein. De cerebrale cortex omringt de cerebrale hemisferen zoals de schors van een boom. Neuroncircuits in de cerebrale cortex spelen een belangrijke rol bij perceptie, cognitie en bewegingscontrole.

Stamcellen aan de binnenkant van de neurale buis geven geboorte aan de cellen van het centrale zenuwstelsel. De cerebrale cortex ontwikkelt zich van binnen naar buiten. De stamcellen die de cellen van het brein produceren worden vooroudercellen genoemd.
Tijdens de eerste fase van ontwikkeling verspreiden vooroudercellen zich in de ventriculaire zone (VZ) en maken nieuwe vooroudercellen en vergroten de VZ. Sommige vooroudercellen verwijderen zich een stukje van de VZ en blijven zich daar opdelen in meer vooroudercellen, waarbij ze de subventriculaire zone (SVZ) vormen. Deze fase wordt ook wel symmetrische deling genoemd, omdat de deling van elke vooroudercel twee nieuwe vooroudercellen genereert. Deze vorm van deling vergroot de maat van de ventrikels en de subventriculaire zones.

Dan, zeven weken na conceptie, ontvangen de vooroudercellen een signaal om een periode van assymetrische deling in te gaan. Bij deze deling vormen de vooroudercellen twee soorten cellen: een nieuwe vooroudercel en een breincel. De eerste breincellen die door assymetrische deling ontstaan zijn radiale glia. De cellichamen van de radiale glia blijven dichtbij de randen van de neurale buis in de VZ en de SVZ, maar krijgen lange vezels die zich naar buiten plaatsen als een soort spaken in een wiel. Deze vezels worden langer naarmate het brein groeit en blijven verbonden met de pia mater. De periode van assymetrische deling duurt ongeveer drie maanden.

Het einde van de corticale ontwikkeling vindt plaats wanneer de vooroudercellen een chemisch signaal ontvangen die ze doet afsterven. Dit fenomeen wordt apoptose (“weg vallen”) genoemd. Tegen deze tijd zijn de radiale glia getransformeerd in astrocyten.
De ventriculaire zone geeft geboorte aan 50% meer neuronen dan er nodig zijn, welke dan ook later weer afsterven door apoptose. Dit fenomeen betrekt ook een chemisch signaal. De axonen van neuronen die een synaptische verbinding hebben gevormd krijgen een signaal van de postsynaptische cel, die ze toestaat te overleven. De neuronen zonder verbinding krijgen dit signaal niet en sterven dan af.

Postnatale breinontwikkeling
Na de geboorte, blijft het menselijk brein nog minstens twee decennia doorgroeien. Subtiele veranderingen blijven plaatsvinden gedurende het hele leven. Verschillende gebieden van de cerebrale cortex ontvangen verschillende soorten input en vervullen daarbij dus ook gespecialiseerde functies. Dit patroon van ontwikkeling van gespecialiseerde functies wordt gedeeltelijk genetisch geprogrammeerd en begint al bij hoe de vooroudercel zich deelt. Ook ervaring beïnvloedt breinontwikkeling. Diepteperceptie, bijvoorbeeld, ontstaat doordat elk oog een beetje een andere blik op de wereld krijgt.

Een lange tijd dachten wetenschappers dat neurogenese, de productie van nieuwe neuronen, niet plaats kon vinden in een volledig ontwikkeld brein. Recentere onderzoeken laten zien dat dit wel mogelijk is. Het volwassen brein bevat nog steeds een aantal stamcellen die zich kunnen delen en neuronen produceren. Dit vindt dan alleen plaats in de hippocampus, welke betrokken is bij leren, en in de olfactorische bol, welke betrokken is bij de perceptie van geur. Nieuwe geuren dragen bij aan de ontwikkeling van nieuwe neuronen en leertaken doen dit bij de hippocampus. Een depressie of blootstelling aan stress gaan neurogenese in de hippocampus tegen en medicatie tegen depressie of stress kunnen neurogenese weer in gang zetten.

Het Voorbrein
Het voorbrein omringt het rostrale uiteinde van de neurale buis. De twee grote componenten van het voorbrein zijn de grote hersenen (telencephalon) en de tussenhersenen (diencephalon).

Telencephalon
De grote hersenen omvatten het grootste gedeelte van de twee symmetrische cerebrale hemisferen die het cerebrum beslaan. Deze worden overdekt door de cerebrale cortex en bevatten het limbisch systeem en de basale ganglia. Deze twee structuren bevinden zich met name in de subcorticale gebieden van het brein; de gebieden diep van binnen, onder de cerebrale cortex.

De cerebrale cortex, de schors van de cerebrale hemisferen, is zeer bijeengepakt. Dit zorgt voor de groeven die we vinden in het menselijk brein. Deze compacte delen bestaan uit sulci; kleine groeven, kloven; grote groeven en gyri; uitstulpingen tussen aangrenzende sulci of kloven. Deze vergroten aanzienlijk het oppervlaktegebied van de cortex, in vergelijking tot gladde hersenen van andere diersoorten. Tweederde van de oppervlakte van de cortex is verstopt in de groeven. De totale grote is zo een 2360 cm² en is ongeveer 3 mm dik. De cerebrale cortex bestaat met name uit glia en cellichamen, dendrieten en onderling verbonden axonen van neuronen. Omdat de cellichamen predominant zijn heeft de cerebrale cortex een grijzige aanblik en wordt het de grijze materie genoemd.

Onder de cerebrale cortex lopen miljoenen axonen die de neuronen met elkaar verbinden. Door de grote concentratie myeline in dit gebied heeft dit weefsel een witachtige kleur, en wordt daarom de witte materie genoemd.

Drie gebieden in de cerebrale cortex ontvangen informatie vanuit de sensorische organen. Dit zijn de primaire visuele cortex aan de achterkant van het brein, de primaire auditieve cortex op het onderste oppervlak van een diepe kloof aan de zijkant van het brein, en de primaire somatosensorische cortex, een verticale strip cortex caudaal aan de centrale sulcus. De centrale sulcus scheidt de frontaalkwab van de pariëtaalkwab. Met uitzondering van geur en smaak, wordt sensorische informatie vanuit het lichaam of de omgeving gestuurd naar de primaire sensorische cortex van de contralaterale hemisfeer. Bijvoorbeeld, informatie vanuit de rechterhand wordt naar de linkerhemisfeer gestuurd.

Het gebied van de cerebrale cortex dat zeer direct betrokken is bij bewegingscontrole is de primaire motorische cortex, welke zich net voor de primaire somatosensorische cortex bevindt. Neuronen in verschillende delen van de primaire motorische cortex zijn verbonden met spieren in verschillende delen van het lichaam. Deze verbindingen zijn tevens contralateraal. De linkerkant bestuurt dus de rechterkant van het lichaam, etc.

Bovengenoemde gebieden in de cerebrale cortex omvatten slechts een klein deel van de hele cerebrale cortex. De andere gebieden worden associatiegebieden genoemd en zijn betrokken bij het volbrengen van taken tussen sensatie en actie: waarnemen, leren en herinneren, plannen en gedrag uitvoeren. De cerebrale cortex wordt opgedeeld in vier gebieden (kwabben). De frontaalkwab , de pariëtaalkwab, de temporaalkwab en de occipitaalkwab.

Elk primaire sensorische gebied stuurt informatie naar aangrenzende gebieden, de sensorische associatiecortex. Hier wordt de sensorische informatie geanalyseerd, hier vindt waarneming plaats en hier worden herinneringen opgeslagen. De gebieden maken het mogelijk om informatie te integreren vanuit meer dan één sensorisch systeem. Zo kunnen we bijvoorbeeld de link leggen tussen een bepaald gezicht en een bepaalde stem. Schade aan deze gebieden kan ervoor zorgen dat integratie op bepaalde vlakken niet meer plaats kan vinden.

De motorische associatiecortex bevindt zich net rostraal aan de primaire motorische cortex. Dit wordt ook wel de premotorische cortex genoemd. Dit gebied controleert de primaire motorische cortex en controleert dus indirect gedrag. Als de primaire motorische cortex een piano is, is de motorische associatiecortex de pianospeler. De rest van de frontaalkwab, rostraal aan de motorische associatiecortex, is de prefrontale cortex. Dit gebied is voornamelijk betrokken bij het formuleren van plannen en strategieën.

De twee cerebrale hemisferen werken samen, echter zijn sommige functies gelateraliseerd. Oftewel, deze functies worden voornamelijk aangestuurd door één hersenhelft. Over het algemeen is de linkerhemisfeer voornamelijk verantwoordelijk voor de analyse van informatie, welke de informatie tot één samenhangend geheel maken. Daardoor is de linkerhemisfeer uitermate goed in het herkennen van opeenvolgende gebeurtenissen en het controleren van reeksen van gedragingen. Deze seriële functies die de linkerhemisfeer vervult, zijn bijvoorbeeld praten, spraak van anderen begrijpen, lezen en schrijven. De rechterhemisfeer, daarentegen, is met name goed in synthese; alleenstaande elementen samenvoegen om dingen als een geheel waar te kunnen nemen. Dit omvat bijvoorbeeld het tekenen van schetsen, kaartlezen en het opbouwen van complexe objecten uit kleinere elementen.

De linker- en rechterhemisfeer zijn onderling verbonden door het corpus callosum, een grote binding van axonen die de corresponderende delen van de hemisferen met elkaar verbindt. De corpus callosum maakt ook een aantal asymmetrische verbindingen die juist verschillende gebieden van de twee hemisferen met elkaar verbinden.

De neocortex bestaat uit de cerebrale cortex die het grootste gedeelte van de oppervlakte van de cerebrale hemisferen overdekt (de frontaalkwab, parietaalkwabben, occipitaalkwabben en temporaalkwabben). De limbische cortex bevindt zich rond de mediale randen van de cerebrale hemisferen. De cingulate gyrus is een belangrijk gedeelte van de limbische cortex die langs de laterale wanden van de groef ligt die de cerebrale hemisferen van elkaar scheidt, vlak boven de corpus callosum.

Het limbisch systeem is tevens onderdeel van het telencephalon. De primaire functies van het limbisch systeem zijn emotie en motivatie. Het bestaat uit de limbische cortex, gedeelten rond de kern van het voorbrein, de hippocampus (=zeepaardje) en de amygdala (=amandel). De fornix is een bundel axonen die de hippocampus met andere gedeelten in het brein verbinden, waaronder met de mammilarische (=borstvormige) lichaampjes. Dit zijn uitsteeksels op de bodem van het brein die gedeelten van de hypothalamus behoudt.
De basale ganglia is een verzameling subcorticale nuclei in het voorbrein, welke onder de het anteriore gedeelte van de laterale ventrikelen liggen. De basale ganglia zijn betrokken bij de controle van beweging.

Diencephalon
Dit is de tweede grote afdeling van het voorbrein. Dit omringt het derde ventrikel. De twee belangrijkste onderdelen van de diencephalon zijn de thalamus en hypothalamus.
De thalamus beslaat het dorsale, bovenste gedeelte van het diencephalon en ligt bij het midden van de cerebrale hemisferen. De thalamus heeft twee kwabben. De meeste neurale input naar de cerebrale cortex is afkomstig vanuit de thalamus via projectievezels. Dit zijn groepen axonen die opkomen vanuit cellichamen in één gedeelte van het brein en synapsen vormen op neuronen in een andere gedeelte van het brein. Verschillende delen van de thalamus ontvangen verschillende soorten input.

• De laterale geniculate nucleus ontvangt informatie vanuit het oog en stuurt axonen naar de primaire visuele cortex.

• De mediale geniculate nucleus ontvangt informatie vanuit het binnenoor en stuurt axonen naar de primaire auditieve cortex.

• De ventrolaterale nucleus ontvangt informatie vanuit het cerebellum en projecteert dit naar de primaire motorische cortex.

• De hypothalamus ligt onder de thalamus aan de bodem van het brein. De hypothalamus is klein maar belangrijk. Het controleert het autonome zenuwstelsel en het endocriene systeem. Het is verantwoordelijk voor het overlevingsgedrag, de 4 V’s: Vechten, Vluchten, Voeden en Voortplanten.

Vlak daarvoor bevindt zich het optisch chiasme, waar de helft van de axonen in de optische zenuwen oversteken van de ene kant van het brein naar de andere kant.

Het grootste gedeelte van het endocriene systeem wordt gecontroleerd door hormonen die worden aangemaakt in de hypothalamus, welke dan weer direct verbonden is met de primaire hypofyse. De hormonen worden afgescheiden door neurosecretorische cellen en stimuleren de primaire hypofyse om zijn hormonen af te geven. De meeste hormonen die de hypofyse afgeeft, stimuleren andere endocriene klieren. Daardoor wordt de hypofyse ook wel de “Hoofdklier” genoemd. De hypothalamus produceert ook hormonen voor de secundaire hypofyse en controleert zijn afscheiding. Deze hormonen controleren melkproductie en weeën bij de zwangerschap, en reguleren de urineafgifte door de nieren.

Het middenbrein (mesencephalon)
Het middenbrein omringt het cerebrale aquaduct en bestaat uit twee componenten: het tectum en het tegmentum.

Tectum
Het Tectum (“dak”) bevindt zich in het dorsale gedeelte van het middenbrein. Het bestaat uit de superior colliculi en de inferior colliculi, vier uitstulpingen boven op het middenbrein op het dorsale oppervlak van de hersenstam. De superior colliculi is onderdeel van het visuele systeem en de inferior colliculi van het auditieve systeem. De hersenstam loopt van de medulla naar het middenbrein, met uitsluiting van het cerebellum.

Tegmentum
Het Tegmentum (“overdekking”) bestaat uit het gedeelte van het middenbrein onder het tectum.

Het bestaat uit het rostrale uiteinde van de reticulaire formatie, een aantal nuclei die oogbewegingen controleren, de periaquaductale grijze materie, de rode nucleus, de substantia nigra en het ventrale tegmentale gebied.

De reticulaire formatie is een grote structuur met meer dan 90 nuclei. Deze structuur bezet de kern van de hersenstam, van de ondergrens van de medulla tot de bovengrens van het middenbrein. De reticulaire formatie ontvangt via verschillende wegen sensorische informatie en projecteert axonen naar de cerebrale cortex, de thalamus en de ruggengraat. Het speelt een rol in slaap en arousal, aandacht, spierspanning, beweging en een aantal vitale reflexen.
De periaquaductale grijze materie wordt zo genoemd omdat deze met name bestaat uit cellichamen van neuronen die het cerebrale aquaduct omringen waar deze van het derde naar het vierde ventrikel loopt. Deze bevat neurale circuits die verantwoordelijk zijn voor diersoorttypische gedragingen,zoals vechten en paren.

De rode nucleus en de substantia nigra zijn belangrijke componenten van het motorische systeem. Een bundel van axonen ontspringt uit de rode nucleus en bevat één van de twee grote vezelsystemen die motorische informatie vanuit het cerebellum en de cerebrale cortex naar de ruggengraat transporteert. De substantia nigra bevat neuronen wiens axonen projecteren naar de caudate nucleus en de putamen, delen van de basale ganglia.

Het achterbrein
Het achterbrein omringt het vierde ventrikel en bestaat uit twee grote divisies. De metencephalon, bestaande uit de pons en het cerebellum, en de myelencephalon, bestaande uit de medulla.

Metencephalon
Het cerebellum (“kleine brein”) heeft twee hemisferen en lijkt op een miniversie van het cerebrum. Het wordt overdekt door de cerebellaire cortex en heeft een verzameling diepe cerebellaire nuclei. Deze nuclei ontvangen projecties vanuit de cerebellaire cortex en verzenden zelf projecties uit het cerebellum naar andere hersendelen. Elke hemisfeer van het cerebellum is verbonden aan het dorsale oppervlak van de pons door axonenbundels, de superieure, midden-, en inferieure cerebellaire voetjes. Schade aan het cerebellum beperkt in lopen, staan of de uitvoering van gecoördineerde bewegingen (zoals een muzikant bijvoorbeeld doet). Het cerebellum ontvangt en integreert visuele, auditieve, vestibulaire en somatosensorische informatie. Ook ontvangt het cerebellum informatie over individuele spierbewegingen die door het brein worden aangestuurd. Door middel van de integratie van al deze informatie past het cerebellum de motorische output aan en heeft een coördinerend en versoepelend effect op bewegingen. Cerebellaire schade resulteert daarom in houterige, slecht gecoördineerde en overdreven bewegingen.

De pons (“brug”) is een grote bult in de hersenstam. De pons bevat een deel van de reticulaire formatie, waaronder een aantal nuclei die belangrijk lijken te zijn voor slaap en waakzaamheid (arousal). Het bevat ook een grote nucleus die informatie verkrijgt vanuit de cerebrale cortex naar het cerebellum.

Myelencephalon
De myencephalon heeft één grote structuur, de medulla oblongata (“langwerpig merg”), oftewel de medulla. Dit is het meest caudale gedeelte van de hersenstam, zijn ondergrens is het meest rostrale uiteinde van het ruggenmerg. De medulla bevat een deel van de reticulaire formatie, waaronder nuclei die vitale functies controleren als regulatie van het cardiovasculaire systeem, de ademhaling en de spierspanning van spieren rond het skelet.

Het ruggenmerg
Het ruggenmerg is een lange, kegelvormige structuur en ongeveer zo dik als de pink. De primaire functie van het ruggenmerg is de coördinatie van motorische vezels richting de spieren en klieren van het lichaam en om somatosensorische informatie op te pikken vanuit het lichaam en deze naar het brein te sturen. Het ruggenmerg heeft ook een mate van autonomie met betrekking tot het brein, bepaalde reflexen worden vanuit hier gecontroleerd. Het ruggenmerg wordt beschermd door de wervelkolom, bestaande uit 24 wervels. Vanuit zowel de bovenkant als de onderkant van het ruggenmerg lopen vezels in tegengestelde richtingen. De sensorische vezels die richting het brein (afferent ) lopen bevinden zich in de dorsale wortel, de sensorische vezels vanaf het brein naar het lichaam (efferent) lopen door de ventrale wortel. Het buitenste gedeelte van het ruggenmerg bestaat uit witte materie (axonen) en in het midden bevinden zich de cellichamen, de grijze materie.

Het Perifere Zenuwstelsel

Het centrale zenuwstelsel communiceert met de rest van het lichaam via het perifere zenuwstelsel. Dit bestaat uit de craniale (schedel) zenuwen en de spinale (ruggengraat) zenuwen. Één gedeelte van het perifere zenuwstelsel, het Somatische zenuwstelsel, brengt sensorische informatie over naar het CZ en brengt berichten vanuit het CZ over naar de spieren in het lichaam.

Somatische Zenuwstelsel
De Spinale zenuwen beginnen bij het knooppunt van de dorsale en ventrale wortels van het ruggenmerg. De zenuwen verlaten daar de wervelkolom en lopen naar spieren of sensorische receptoren, waarbij ze herhaaldelijk vertakken. De vertakkingen van spinale zenuwen volgen vaak bloedvaten, met name de vaten die bloed naar de skeletspieren toevoeren.

De cellichamen van alle axonen die sensorische informatie richting het CZ transporteren bevinden zich allemaal buiten het CZ (behalve van visuele informatie). Deze axonen zijn de afferente axonen. De cellichamen van de afferente axonen bevinden zich in de dorsale wortelganglia en zijn van het unipolaire type. Alle axonen in de dorsale wortel transporteren somatosensorische informatie. Cellichamen die oorsprong geven aan de ventrale wortel bevinden zich in de grijze materie van het ruggenmerg en zijn multipolair. De axonen van deze neuronen verlaten het ruggenmerg via een ventrale wortel, welke samen met een dorsale wortel een spinale zenuw vormt. De axonen die via de ventrale wortels het ruggenmerg verlaten, controleren spieren en zenuwen. Dit zijn de efferente axonen.
De Craniale zenuwen zijn verbonden aan het ventrale oppervlak van het brein. Deze zenuwen dienen met name sensorische en motorische functies van het gebied rond het hoofd en de nek. De vagus nerve reguleert de orgaanfuncties in de borstkas en de buik.

Het Autonome Zenuwstelsel
Het andere gedeelte van het perifere zenuwstelsel, het autonome zenuwstelsel, is betrokken bij de regulatie van gladde spieren, hartspieren en klieren en is zelfregulerend. Gladde spieren bevinden zich in de huid, bloedvaten, ogen (controle van pupilgrootte) en in de wanden en sluitspieren van de darmen, galblaas en de blaas. De functie van het autonome zenuwstelsel is de regulatie van ‘vegetatieve processen’ van het lichaam. Het autonome zenuwstelsel bestaat uit twee anatomisch gescheiden systemen, het sympathische stelsel en het parasympathische stelsel.

Het Sympathische Stelsel is met name betrokken bij activiteiten die geassocieerd worden met gebruik van de energie uit reserves die opgeslagen zijn in het lichaam. Wanneer een organisme opgewonden is bevordert het sympathische stelsel de bloedtoevoer naar de skeletspieren, stimuleert deze de afgifte van epinefrine en veroorzaakt kippenvel. De cellichamen van sympathische zenuwen bevinden zich in het ruggenmerg en verlaten via de ventrale wortels het CZ.

Het sympathische zenuwstelsel controleert de adrenale medulla, een groep cellen in de kern van de hypofyse. Deze cellen zorgen voor de vrijlating van epinefrine en norepinefrine wanneer ze gestimuleerd worden en zorgen voor een verhoogde bloedtoevoer naar de spieren en zorgen dat opgeslagen voedingstoffen afgebroken worden in glucose voor meer energie in de skeletspieren.

De terminale knoppen van de sympathische preganglionische axonen geven acetylcholine af. De terminale knoppen op de betrokken organen vanuit de postganglionische axonen geven norepinefrine af.

Het Parasympathische Stelsel van het autonome zenuwstelsel ondersteunt activiteiten van het lichaam die de opslag van energie juist bevorderen. Deze activiteiten zijn speekselafscheiding, maag- en darmwerking, afscheiding van verteringssappen en een verhoogde bloedtoevoer naar het verteringssysteem.

Parasympathische ganglia bevinden zich in de directe nabijheid van de betrokken organen en de postganglionische axonen zijn daarom relatief kort. De neuronen in de pre- en postganglionische axonen in het parasympathische zenuwstelsel geven beide acetylcholine af.

Hoofdstuk 4. Psychofarmacologie

Psychofarmacologie is de wetenschap naar de effecten van drugs op het zenuwstelsel en op gedrag.

Onder drugs wordt in dit geval verstaan: “een exogene (van buiten het lichaam afkomstige) chemische stof die niet nodig is voor normale functionering van cellen, die het functioneren van bepaalde cellen in het lichaam significant verandert wanneer deze in relatief lage doseringen wordt ingenomen”. In dit geval worden alleen de chemische stoffen behandeld die invloed uitoefenen op cellen in het Centrale Zenuwstelsel. Deze exogene stoffen zijn dus geen chemicaliën die in het lichaam zelf voorkomen, zoals hormonen, neurotransmitters of neuromodulators. Ook vallen essentiële voedingstoffen hier niet onder. Het is belangrijk dat deze bij lage doseringen invloed hebben, want bij hoge doseringen hebben alle exogene stoffen invloed op de celwerking, zoals zelfs tafelzout of water.

Alle drugs hebben drugseffecten én plaatsen van werking.

Drugseffecten zijn de veranderingen die we kunnen observeren in de fysiologische processen en het gedrag van een dier. Plaatsen van werking zijn de punten waar moleculen van drugs in contact komen met moleculen op of in de lichaamscellen, waarbij ze biochemische processen beïnvloeden.

De basis van psychofarmacologie

Psychofarmacologie gaat over de beschrijving van de toediening van drugs en hun bestemming in het lichaam, het gaat over de plaatsen van werking van drugs en het gaat over specifieke neurotransmitters en neuromodulators en de fysieke en gedragsmatige effecten van specifieke drugs die daarmee in contact komen.

Farmacokinetica
Farmacokinetica gaat over de “beweging van drugs”, hoe ze worden geabsorbeerd, verspreiden door het lichaam, hoe de stofwisseling hier mee omgaat en hoe ze worden afgebroken. Om te werken moeten de drugsmoleculen hun bestemming in het lichaam bereiken door in de bloedstroom terecht te komen en vervolgens op de plaats van bestemming de bloedstroom verlaten om in contact te komen met de moleculen waar ze samen mee werken. Bijna alle drugs waar we geïnteresseerd in zijn moeten dus het Centrale Zenuwstelsel binnenkomen en door de barrières van het CZ komen.

Drugs kunnen op verschillende wijzen toegediend worden. De snelste manier is intraveneuze injectie, het injecteren in de ader waarbij de drug direct in de bloedstroom terecht komen en binnen een paar seconden het brein bereikt.

Bij intraperitoneale injecties wordt de drug geïnjecteerd in het spijsverteringsstelsel, in de ruimte tussen de maag, ingewanden, lever etc. Laboratoriumdieren krijgen op deze manier vaak drugs toegediend en werkt snel, maar iets minder dan bij intraveneuze injecties.
Intramusculaire injecties worden direct in een grote spier gegeven, zoals in de bovenarm of de billen. De drug wordt geabsorbeerd door de bloedvaatjes die de spier ‘voeden’.

Bij een subcutaneuze injectie wordt de drug in de ruimte onder de huid geïnjecteerd, wat gebeurt als slechts hele kleine hoeveelheden van de stof gewenst zijn, omdat grote hoeveelheden bijvoorbeeld pijnlijk zouden zijn.

Dan is er nog orale toediening, de meest populaire methode onder mensen. Sublinguale toediening houdt in dat de drug onder de tong wordt geplaatst en zo in de bloedstroom terecht komt. Intrarectale toediening is toediening via de anus en wordt bij dieren bijna nooit gedaan omdat dat moeilijk is bij kleine dieren. Ook zouden ze deze proberen uit te poepen.
Via de longen kunnen drugs ook toegediend worden, door middel van inhalatie. De route van de longen naar het brein is zeer kort en drugs die via inhalatie ingenomen worden werken dan ook snel.

Sommige drugs kunnen direct door de huid heen geabsorbeerd worden, dit heet actuele (topical) toediening. Dit gebeurt bij nicotinepleisters, maar snuiven van cocaïne via de neus valt hier onder. Cocaïne komt via snuiven direct in contact met de nasale mucova en bereikt zeer snel het brein.

Ten slotte kunnen drugs ook direct in het brein toegediend worden. Sommige drugs kunnen de bloed-breinbarriere niet passeren en moeten daarom direct in het brein terecht komen. Bij intracerebrale toediening worden drugs in het brein of in de Cerebrospinale vloeistof (ruggenmerg) geïnjecteerd. Bij intracerebroventriculaire toediening (ICV) worden drugs in een cerebrale ventrikel geïnjecteerd voor een wijdverspreide distributie.

Drugs oefenen hun effecten alleen uit wanneer ze op hun plaats van actie terecht komen, op hun werkplek. De verschillende methoden van toediening van drugs hebben alleen invloed op de snelheid waarop deze in het bloed terecht komen. De belangrijkste factor die bepaalt hoe snel een drug zijn werkplek in het brein bereikt, is de lipide oplosbaarheid. Moleculen die oplosbaar zijn in lipides (vetachtige stoffen) komen snel door de bloed-breinbarrière heen en verdelen zichzelf zo door het brein. Heroïne is bijvoorbeeld meer oplosbaar dan heroïne en werkt daarom sneller en veroorzaakt een hevigere ‘rush’.

Drugs werken niet voor eeuwig en worden meestal gedeactiveerd door enzymen en worden uiteindelijk allemaal afgebroken en afgescheiden door de nieren. De lever speelt hier een essentiële rol in, maar sommige afbrekende enzymen bevinden zich ook in het bloed en in het brein. In sommige gevallen transformeren enzymen moleculen van een drug in andere vormen van de molecuul die ook weer biologisch actief zijn, waardoor de effecten van deze drugs zeer langdurig kunnen zijn.

Effectiviteit van de drug
De beste manier om de effectiviteit van een drug te meten is door het plotten van een dosis-responscurve. Om dit te doen, worden proefpersonen verschillende doses aangeboden van een drug, meestal door een bepaald aantal milligram van de drug per kilo van iemands lichaamsgewicht. Dan worden de effecten van de drugs geplot. Mensen met een hoger lichaamsgewicht hebben vaak een hogere kwantiteit nodig om dezelfde concentratie van de drug in het bloed te krijgen, als lichtere mensen. Hogere doses toedienen, heeft sterkere effecten tot op een bepaald punt, waarbij een hogere dosis geen sterker effect heeft en waarbij dat gelijk blijft. Echter wordt het risico op nare bijwerkingen wel groter bij nog hogere doses.

De meeste drugs hebben meer dan één effect en hebben een bepaalde veiligheidsmarge. Morfine vermindert bijvoorbeeld de pijngevoeligheid, maar zorgt bij hogere doses ook voor onderdrukking van de hartslag en ademhaling (wat gevaarlijk is). Om de veiligheidsmarge te meten wordt bijvoorbeeld gebruik gemaakt van de therapeutische index. Deze meting wordt gedaan door verschillende hoeveelheden van een drug toe te dienen aan bijvoorbeeld muizen. Vervolgens worden twee cijfers verkregen: de dosis die de gewenste effecten bereikt bij 50% van de dieren en de dosis die toxische effecten bereikt bij 50% van de dieren. De therapeutische index is de ratio van deze twee getallen. Als de toxische dosis vijf keer hoger is dan de effectieve dosis, is de therapeutische index dus 5.0.

Er zijn twee redenen waarom drugs varieren in hun effectiviteit. De eerste is dat verschillende drugs verschillende plaatsen van werking hebben. Morfine en aspirine hebben allebei pijnstillende effecten, maar morfine onderdrukt neuronen in het het brein en het ruggenmerg die betrokken zijn bij pijnperceptie, en aspirine vermindert de productie van een chemisch stofje die pijninformatie verzendt naar pijngevoelige neuronen. Een kleinere hoeveelheid morfine zorgt voor veel meer pijnreductie van aspirine.

De tweede reden heeft te maken met de affiniteit van de drug met de werkplek. De affiniteit houdt in hoe makkelijk de drugsmolecuul met de moleculen op de plaats van werking binden. Een drug met een hoge affiniteit heeft effecten bij lagere concentraties en drugs met een lagere affiniteit moeten toegediend worden in hogere doses. Twee verschillende drugs met dezelfde plaatsen van werking kunnen dus alsnog verschillen in hoe effectief ze zijn, afhankelijk van hun affiniteit met de bindingsplekken.

Effecten van herhaalde toediening
Wanneer drugs herhaaldelijk worden toegediend of ingenomen, blijven de effecten niet constant. Er is sprake van tolerantie, waarbij de effecten minder worden. In andere gevallen worden drugs steeds effectiever als ze vaker worden genomen, dit heet sensitisatie.
Bij tolerantie moeten steeds hogere doses genomen worden, en is er sprake van ontwenningsverschijnselen wanneer er plotseling gestopt wordt met de toediening (heroïne). Dit zijn meestal precies de tegenovergestelde effecten van de drug zelf. Inname van heroïne veroorzaakt euforie, stoppen met heroïne veroorzaakt juist dysforie. Inname zorgt voor obstipatie, stoppen zorgt voor misselijkheid en diarree.

Tolerantie is het resultaat van de poging van het lichaam om te compenseren voor de effecten van de drug. De meeste lichaamssystemen worden namelijk zo gereguleerd dat zij optimaal werken (wat bij nuchtere toestand het geval is). Wanneer drugs deze systemen voor een langere tijd veranderen, probeert het lichaam een tegengestelde reactie op te wekken en dit te compenseren. Hierdoor is er een steeds hogere dosis nodig voor dezelfde effecten en is er sprake van ontwenningssymptomen wanneer er gestopt wordt.
Sensitatie is het tegenovergestelde van tolerantie, waarbij herhaalde doses steeds grotere effecten hebben. Dit is minder veelvoorkomend dan tolerantie, door de compensatiesystemen in het lichaam. Ook is het zo dat bepaalde effecten van één drug sensitatie tonen terwijl andere effecten tolerantie tonen. Bij injecteren van cocaïne wordt de kans op het ontwikkelen van een bewegingstoornis steeds groter, terwijl de euforische effecten dat niet doen en zelfs minder kunnen worden.

Placebo-effecten
Een placebo is een onschadelijke substantie zonder specifieke fysiologische effecten. Soms worden placebo’s toegediend aan angstige patiënten om ze te kalmeren. Ondanks dat ze geen fysiologische effecten hebben, hebben ze toch een effect. Als iemand denkt dat de substantie effect heeft, kan toediening van het placebo toch een effect produceren. Ook bij onderzoek naar de werking van drugs, wordt vaak gebruik gemaakt van een controlegroep waar een placebo aan wordt toegediend. Ook bij dieren wordt dit gedaan, waar het placebo op precies dezelfde wijze moet worden toegediend als de ‘echte’ drug.

Plaatsen van werking van drugs

De meeste drugs die gedrag beïnvloeden doen dit door de synaptische transmissie te beïnvloeden. Deze worden ingedeeld in twee categorieën.

Antagonisten blokkeren of remmen de postsynaptische effecten, agonisten faciliteren de postsynaptische effecten.

Effecten op de synaptische effecten
Verschillende soorten drugs kunnen verschillende effecten hebben op bepaalde stappen in het proces van de productie en afgifte van neurotransmitters. Hier onder wordt bij elke stap beschreven hoe deze beïnvloed kan worden.

1. Synthese van de neurotransmitter vanaf zijn precursor (voorbode). In sommige gevallen wordt de ratio van de synthese en vrijlating van een neurotr. verhoogd wanneer er een precursor wordt toegediend, waarbij de precursor zelf dient als agonist.
   L-DOPA is bijvoorbeeld een agonist.

2. De stappen van synthese worden gecontroleerd door enzymen. Als een drug één van deze enzymen deactiveert, voorkomt deze dus de productie van neurotransmitters. Dit soort drugs dienen dus als antagonisten, een voorbeeld is serotonine.

3. Neurotransmitters worden opgeslagen in de synaptische blaasjes en vervolgens vervoerd naar het presynaptisch membraan door transportermoleculen, die ook verantwoordelijk zijn voor heropname. Bepaalde drugs kunnen deze transportermoleculen blokkeren, zodat de blaasjes niet gevuld kunnen worden met neurotransmitter en er niets wordt afgegeven. Dit zijn antagonisten, bijvoorbeeld reserpine, monoamines.

4. (en 5)Sommige drugs zijn antagonisten waarbij neurotransmitters niet losgelaten kunnen worden uit de terminale knop, zoals botuline toxine. Andersom is ook mogelijk, waarbij de proteïnen die er voor zorgen dat neurotransmitter wordt afgegeven vanuit de blaasjes direct getriggerd worden door een drug. Hierbij wordt het afgegeven van neurotransmitter gestimuleerd. Dit zijn agonisten, bijvoorbeeld gif van de zwarte weduwe.

6. De belangrijkste actielocatie van drugs in het zenuwstelsel is op receptoren (zowel pre- als postsynaptisch). Als drugs zich aan receptoren binden, kunnen ze tevens als (ant)agonisten werken. Een directe agonist doet de effecten van een neurotransmitter na, waardoor de ionkanalen zich openen en postsynaptische potentialen veroorzaken. Nicotine is een directe agonist.

7. Drugs die zich met postsynaptische receptoren binden kunnen ook als directe antagonisten werken. Deze binden zich aan de receptor en voorkomen zo dat de neurotransmitter het ionkanaal opent. Een voorbeeld is atropine.

8. Bij autoreceptoren met meerdere bindingsplekken bindt de neurotransmitter zich aan de ene, en de drug zich aan een andere bindingsplek. Dit heet non-competitieve binding, omdat de moleculen van de drug en neurotransmitter niet ‘strijden’ om dezelfde bindingsplek. Als een drug zich aan één van de bindingsplekken bindt en zo voorkomt dat het ionkanaal zich opent, is dit een indirecte antagonist. Een voorbeeld is apomorfine. Wanneer de drug zich aan één van de alternatieve bindingsplekken hecht en de opening van het ionkanaal juist vereenvoudigt, is het een indirecte agonist.

9. Bij neuronen die autoreceptoren hebben die de hoeveelheid neurotransmitter reguleren die wordt vrijgelaten, zorgt stimulatie van autoreceptoren door de drug juist voor minder afgifte van de neurotransmitter. Drugs die presynaptische autoreceptoren blokkeren hebben het tegenovergestelde effect, ze vermeerderen juist de afgifte van neurotransmitters en werken als agonisten. Bv., idazoxan. Autoreceptoren op de dendrieten produceren namelijk hyperpolarisaties, waardoor de afgifte van neurotransmitter wordt geremd.

10. De stap na stimulatie van postsynaptische receptoren is de afronding van het postsynaptische potentiaal. Dit kan op twee manieren gebeuren, namelijk dat moleculen van de neurotransmitter terug de terminale knop ingaan van de dendriet (heropname), of dat enzymen de neurotransmitter vernietigen. Drugs kunnen deze beide processen verstoren, waardoor heropname wordt voorkomen. Deze drugs dienen dan ook als agonisten omdat ze de neurotransmitter in de synaptische spleet houden. Een voorbeeld hiervan is cocaïne.

Neurotransmitters en neuromodulators

Neurotransmitters kunnen twee effecten hebben op de postsynaptische membranen, namelijk depolarisatie (excitatie) of hyperpolarisatie (inhibitie). De meeste synaptische communicatie in het brein vindt plaats door glutamaat (excitatie) en GABA (inhibitie). Er zijn echter veel andere soorten neurotransmitters, welke meer regulerende effecten hebben dan dat ze informatie doorgeven, wat GABA en glutamaat doen. Deze andere neurotransmitters dienen om hele neuronencircuits te activeren of te inhiberen. Acetylcholine activeert bijvoorbeeld de cerebrale cortex, maar neuronen binnen de cerebrale cortex communiceren via glutamaat of GABA.

Acetylcholine (ACh)
Dit is de primaire neurotransmitter die wordt afgegeven door efferente axonen in het perifere zenuwstelsel. Alle spierbewegingen worden hierdoor bereikt. Door het hele brein heen zijn axonen en terminale knoppen die acetylcholine afgeven . De effecten zijn over het algemeen excitatief.

In de dorslaterale pons speelt ACh een rol bij de REM-slaap. In het basale voorbrein speelt het een rol bij activatie van de cerebrale cortex, wat (perceptueel) leren vereenvoudigt. In het mediale septum controleert het de elektrische activiteit van de hippocampus en reguleert zijn functies, wat de vorming van bepaalde typen herinneringen genereert. Er zijn twee drugs die de afgifte van ACh beïnvloeden, namelijk botulinetoxine en gif van de zwarte weduwe.
Botulinetoxine is een toxine dat geproduceerd wordt door een bacterie in slecht verpakt voedsel en voorkomt de afgifte van ACh. Dit is zeer gevaarlijk gif en kan leiden tot verlamming en daarmee verstikking. Verdunde oplossingen worden ook wel gebruikt als botox, wat de spieren in het gezicht doet verslappen.

Gif van de zwarte weduwe daarentegen, stimuleert de afgifte van ACh juist. Dit kan ook dodelijke gevolgen hebben, maar is minder gevaarlijk dan botulinetoxine.

De afgifte van ACh wordt gestimuleerd door het enzym AChE. Drugs die AChE inhiberen worden gebruikt als insecticiden, of met medische doeleinden.

Er zijn twee typen ACh-receptoren: een ionotropische en een metabotropische. De ionotropische receptor wordt gestimuleerd door nicotine, de metabotropische door muscarine (een drug in een giftige zwam, de Amanita muscaria). In het CZ zijn beide typen aanwezig, maar muscarinereceptoren domineren. Er zijn ook drugs die de ACh-receptoren blokkeren. De metabotropische worden geblokkeerd door atropine. Wanneer atropine in het oog wordt gedruppeld, veroorzaakt dit pupilverwijding. Curare blokkeert ionotropische receptoren, welke zich op de spieren bevinden. Toediening zorgt voor spierverlamming, dit werd in het verleden gebruikt als gif op speerpunten en tegenwoordig voor de verlamming van patiënten die een operatie ondergaan, zodat de spieren zich niet samentrekken tijdens het opereren.

Monoamines
Tot de familie monoamines behoren dopamine, norepinefrine, epinefrine, serotonine en histamine. De moleculaire structuren van deze substanties zijn erg gelijkend, waardoor sommige drugs bij toediening de activiteit van alle monoamines in bepaalde mate beïnvloeden.

Dopamine, norepinefrine en epinefrine behoren onder de monoamines bij de subklasse catecholamines. Serotonine hoort bij indolamine en histamine bij ethylamine.

Neuronenstelsels in het brein die (o.a.) monoamines produceren dienen voor de regulaties van functies in wijdverspreide gedeelten van het brein, waarbij ze de activiteit van bepaalde hersenfuncties bevorderen of juist verminderen.

Monoamine: Dopamine (DA)
Dopamine veroorzaakt zowel excitatieve als inhiberende postsynaptische potentialen, afhankelijk van de postsynaptische receptor. Dopamine is betrokken bij belangrijke functies, zoals beweging, aandacht, leren en de belonende effecten van drugs die mensen neigen te misbruiken.

De drie belangrijkste systemen in het brein die dopaminerge neuronen bevatten bevinden zich in de substantia nigra en in het ventrale tegmentale gebied. Degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra is betrokken bij de ziekte van Parkinson.
De drug reserpine voorkomt de opslag van monoamines in synaptische blaasjes door de transporters in het membraan te blokkeren. Dit is een monoamine-antagonist. Deze drug wordt gebruikt bij behandeling van slangenbeten en in de westerse medische wereld om een hoge bloeddruk te behandelen.

Er zijn verschillende typen dopaminereceptoren, allemaal metabotropisch. De meeste voorkomende zijn de D₁-receptoren (postsynaptisch) en de D₂-receptoren (zowel pre- als postsynaptisch).

Bepaalde drugs remmen de heropname van dopamine en dienen als krachtige dopamine-agonisten. De meest bekende voorbeelden zijn amfetamine, cocaïne en methylfenidaat (Ritalin).

Amfetamines zorgen voor de afgifte van zowel dopamine als norepinefrine door de transporters van deze neurotransmitters in tegengestelde richting te laten werken, waarbij de DA en NE in de synaptische spleet wordt gedrongen. Cocaïne en methylfenidaat blokkeren heropname van dopamine. Cocaïne wordt ook wel eens gebruikt als verdovingsmiddel bij oogoperaties. Methylfenidaat bij mensen met ADHD.

Productie van catecholamines wordt gereguleerd door een enzym dat monoamine oxidase (MAO) wordt genoemd. MAO wordt ook in het bloed gevonden, waar het amines deactiveert die in bijvoorbeeld chocola of kaas aanwezig zijn. Als dit niet gebeurde zouden deze amines voor een gevaarlijke stijging van de bloeddruk zorgen.

Dopamine is een neurotransmitter die betrokken is bij schizofrenie. Chlorpromazine is een drug die D₂-receptoren blokkeert en de symptomen tegengaat. Wetenschappers hebben beweerd dat schizofrenie veroorzaakt wordt door overactiviteit van dopaminerge neuronen.

Monoamine: Norepinefrine (NE)
Norepinefrine en Noradrenaline, epinefrine en adrenaline zijn synoniemen.
De meeste neurotransmitters worden aangemaakt in het cytoplasma van de terminale knop en opgeslagen in nieuwgevormde synaptische blaasjes. Bij norepinefrine echter, vindt de laatste stap van synthese plaats ín het synaptische blaasje. De blaasjes worden eerst gevuld met dopamine, wat in de blaasjes wordt omgezet naar norepinefrine door een enzym. De drug fusarisch zuur inhibeert de activiteit van dit enzym, waardoor de productie van NE wordt geblokkeerd zonder de productie van DA te beïnvloeden. Overmatige hoeveelheden NE in de terminale knoppen worden vernietigd door MAO.

De cellichamen van het belangrijkste noradrenerge systeem beginnen in de locus coeruleus, in de dorsale pons. Activatie van deze neuronen veroorzaakt een toename in waakzaamheid, aandacht voor gebeurtenissen in de omgeving.

Er zijn verschillende soorten noradrenerge receptoren. Naar deze wordt eigenlijk altijd verwezen als adrenerge receptoren, omdat ze gevoelig zijn voor zowel epinefrine (adrenaline) als norepinefrine.

Alle adrenerge receptoren zijn metabotropisch en gekoppeld aan G-proteïnen die de productie van tweede boodschappers controleren.

De gedragsmatige effecten van de vrijlating van NE zijn excitatief. Noradrenerge neuronen zijn ook betrokken bij seksueel gedrag en bij de controle van de eetlust.

Monoamine: Serotonine (5-HT)
Serotonine heeft complexe gedragsmatige effecten. Het speelt een rol bij de regulatie van de stemming; bij de controle op eten, slapen en opwinding; en bij pijnregulatie. Serotonerge neuronen zijn ook op een bepaalde manier betrokken bij controle op het dromen. De precursor voor serotonine is het aminozuur tryptofaan. De drug PCPA blokkeert de activiteit van het enzym voortkomend uit tryptofaan, tryptofaan hydroxylase, waardoor het dient als serotonerge antagonist.

De cellichamen van serotonerge neuronen bevinden zich in negen clusters in het brein, waarvan de meesten zich bevinden in het middenbrein, de pons en de medulla, bij de middenlein van de hersenstam. Onderzoekers hebben minstens negen verschillende soorten serotoninereceptoren gevonden. Deze zijn allemaal metabotropisch, behalve de 5-HT₃ receptor. Deze ionotropische receptoren lijken een rol te spelen bij braken en 5-HT₃ antagonisten bleken bruikbaar te zijn bij het behandelen van de bijwerkingen van chemotherapie.

Drugs die de heropname van serotonine inhiberen blijken een belangrijke rol te kunnen spelen bij behandeling van psychische stoornissen. Fluoxetine wordt gebruikt bij behandeling van depressie, angststoornissen en obsessief-compulsieve stoornis. Fenfluramine werd voormalig gebruikt als onderdrukker van de eetlust bij mensen met obesitas.

Een aantal hallucigene drugs oefenen hun effecten uit door serotonerge transmissie te beïnvloeden. LSD is hier een voorbeeld van, dit is een directe agonist voor postsynaptische serotoninereceptoren in het voorbrein. LSD veroorzaakt verstoringen van de visuele perceptie. MDMA is zowel een noradrenerge als een serotonerge agonist een heeft zowel excitatieve effecten als hallucigene effecten. Onderzoek heeft aangetoond dat MDMA serotonerge neuronen kan beschadigen en cognitieve defecten kan veroorzaken.

Monoamine: Histamine (H)
De cellichamen van histaminerge neuronen worden slechts op één plek in het brein gevonden, namelijk op een plekje in de posterieure hypothalamus. Deze neuronen verzenden signalen naar een groot aantal gebieden in de cerebrale cortex en de hersenstam.

Histamine speelt een belangrijke rol bij wakkerheid en slapen en bij de verschillende staten van wakkerheid en slapen. Drugs die histaminereceptoren blokkeren veroorzaken slaperigheid.

Histamine speelt ook een rol in de controle over het verteringstelsel en immuunsysteem en is essentieel voor de ontwikkeling van allergische symptomen, zoals jeuk en astmasymptomen.
Alle typen histaminereceptoren bevinden zich in het centrale zenuwstelsel.

Aminozuren
Alle neurotransmitters die hierboven zijn beschreven worden gesynthetiseerd binnen neuronen. Sommige neuronen scheiden aminozuren af als neurotransmitters. Omdat aminozuren betrokken zijn bij proteïnesynthese door alle cellen in het brein, is het moeilijk te bewijzen of een specifiek aminozuur een neurotransmitter is. Toch wordt beweerd dat minstens acht aminozuren zouden kunnen dienen als neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel van zoogdieren. Drie daarvan zijn met name belangrijk omdat ze de meest voorkomende neurotransmitters in het CZ zijn, namelijk glutamaat, GABA en glycine. Omdat glutamaat en GABA in de meest simpele organismes wordt gevonden, gelooft men dat deze de eerste geëvolueerde neurotransmitters zijn.

Aminozuren: Glutamaat
Glutamaat is de primaire excitatieve neurotransmitter in het brein en ruggenmerg. Het wordt in grote getale geproduceerd door de metabolistische processen in de cellen. Er zijn vier hoofdtypen glutamaatreceptoren, waarvan drie ionotropisch. De ionotropische zijn de NMDA-receptor, de AMPA-receptor en de kainaatreceptor. De metabotropische is de metabotropische glutamaatreceptor.

De NMDA-receptor heeft een aantal bijzondere en belangrijke eigenschappen en heeft minimaal zes verschillende bindingsplaatsen. Vier op de buitenkant van de receptor en twee diep in het ionkanaal. Een belangrijk resultaat van de processen van de NMDA-receptoren zijn veranderingen in de eigenschappen van de synaps die een van de bouwstenen vormt voor een nieuw gevormde herinnering.

Een NMDA-receptor opent zich alleen wanneer er glutamaat aanwezig is én als het postsynaptische membraan is gedepolariseerd. De receptor is dan een voltage- en neurotransmitterafhankelijk ionkanaal.

Op de NMDA-receptor bevindt zich ook een bindingsplek voor PCP (Angeldust). Dit is een hallucigene drug die als indirecte antagonist dient. Er zijn meerdere drugs die glutamerge synapsen beïnvloeden. Een van de meest gebruikte drugs, alcohol, is een antagonist van NMDA-receptoren. Dit effect is verantwoordelijk voor de aanvallen bij mensen die plotseling stoppen na langdurige en hevige alcoholinname.

Aminozuren: GABA
Gamma-aminobutyric Acid (GABA) wordt gesynthetiseerd door de werking van het enzym GAD. De drug allylglycine deactiveert GAD en voorkomt zo de productie van GABA.
GABA is een inhiberende neurotransmitter en is wijdverspreid te vinden in het gehele brein en ruggenmerg. Er zijn twee GABA-receptoren gevonden: GABA_A, welke ionotropisch is en een chloridekanaal controleert, en GABA_B, welke metabotropisch is en een kaliumkanaal controleert.

De remmende invloed van GABA-afscheidende neuronen is aanwezig in het gehele brein. Sommige onderzoekers geloven dat één van de oorzaken van epilepsie te maken heeft met abnormaliteiten rond GABA in het brein. GABA-receptoren hebben tenminste vijf verschillende bindingsplekken. De primaire bindingsplek is voor GABA. Een andere bindingsplek bindt zich met een type kalmerende middelen, namelijk de benzodiazepines. Hieronder vallen diazepam (Valium) en chlordiazepoxide, welke gebruikt worden bij behandeling van angstsymtomen, bevorderen van slaap, verminderen van epileptische activiteit en voor spierontspanning. Een derde bindingsplek bindt zich met barbituraten. De vierde bindingsplek bindt zich met steroïden en de vijfde bindt zich met picrotoxine, een gif dat gevonden wordt in een Indische struik. Daarbij bindt alcohol zich met een, nog onbekende plek op de GABA_A-receptor. Benzodiazepines, barbituraten en steroïden zijn allemaal indirecte agonisten.

Activering van de GABA_B-receptoren opent kaliumkanalen en produceert hyperpolariserende inhiberende postsynaptische potentialen.

Aminozuren: Glycine
Glycine lijkt een remmende neurotransmitter te zijn in het ruggenmerg en de onderste delen van het brein. Er is maar weinig bekend over zijn biosynthetische route en hoe neuronen glycine produceren.

De glycinereceptor is ionotropisch en controleert een chloridekanaal. Wanneer deze dus actief is, produceert het inhiberende postsynaptische potentialen. Wetenschappers hebben ontdekt dat sommige terminale knoppen in het brein zowel GABA- als glycine afgeven. Het voordeel hiervan is dat het snelle, langdurige postsynaptische potentialen in gang zet.

Peptiden
Peptiden bestaan uit twee of meer aminozuren die verbonden zijn door peptidebanden. Alle bestudeerde peptiden worden geproduceerd door precursor-moleculen. De synthese van peptiden vindt plaats in de soma, waardoor blaasjes die deze chemicaliën bevatten moeten worden aangevoerd door axoplasmisch transport, naar de terminale knoppen toe.
De meeste peptiden dienen als neuromodulators, sommigen als neurotransmitters. Een van de meest bekende families van peptiden zijn de endogene opiaten. Dit zijn de natuurlijke opiaten (opioïden) in het lichaam. Onderzoek heeft aangetoond dat opiaten zoals opium, morfine en heroïne pijn verminderen omdat ze directe effecten op het brein uitoefenen.
Er worden verschillende neurale systemen geactiveerd bij stimulatie van opiate receptoren. Een type receptoren veroorzaakt verdoving, een andere remt diersoorttypische verdedigingsresponse en een andere stimuleert een neuraal beloningssysteem. Dit laatste verklaard waarom opiaten zo vaak misbruikt worden. Naloxone is een drug die klinisch gebruikt wordt om intoxicatie door opiaten terug te draaien. Zonder deze drug zouden veel drugsgebruikers overleden zijn aan een overdosis heroïne.

In het brein worden een aantal peptide hormonen afgegeven door de endocriene klieren, waar ze dienen als neuromodulators. Deze zorgen bijvoorbeeld voor de opwekking van dorst, om de vochtbalans in het lichaam stabiel te houden.

Lipides
Verschillende substanties die onttrokken worden uit lipides kunnen dienen om boodschappen te transporteren binnen of tussen cellen. De bekendste en waarschijnlijk de meest belangrijke, zijn de endocannabinoïden. Dit zijn natuurlijke liganden voor de receptoren die verantwoordelijk zijn voor de fysiologische effecten van het actieve ingrediënt in marihuana, THC. THC stimuleert cannabidoïde receptoren. CB₁-receptoren bevinden zich in het brein, met name in de frontale cortex, de anteriore cingulate cortex, basale ganglia, cerebellum, hypothalamus en hippocampus. CB₂-receptoren bevinden zich buiten het brein, met namen in de cellen van het immuunsysteem.

THC veroorzaakt gevoelloosheid en verdoving, stimuleert eetlust, vermindert misselijkheid door kankermedicatie, vermindert astma-aanvallen, vermindert druk in de ogen bij patiënten met glaucoma, en vermindert de symptomen van bepaalde motorische stoornissen. Aan de andere kant, verslechtert THC de concentratie en het geheugen, verandert het de visuele en auditieve perceptie en verstoort perceptie van het voorbijgaan van de tijd.

CB₁-receptoren bevinden zich op de terminale knoppen van veel verschillende neuronen, waar ze dienen als presynaptische autoreceptoren, die de vrijlating van neurotransmitters reguleren. Wanneer deze geactiveerd zijn, verkorten ze de duur van een actiepotentiaal en verminderen zo de hoeveelheid neurotransmitter die wordt afgegeven.

Nucleosides
Een nucleoside is een samenstelling die bestaat uit een suikermolecuul, gebonden met een purine of pyrimidine basis. Een van deze samenstellingen, adenosine, dient als een neuromodulator in het brein. Adenosine wordt afgegeven door astrocyten wanneer neuronen in het brein een tekort aan brandstof of zuurstof hebben. Het gevolg hiervan, is dat receptoren op nabije bloedvaten geactiveerd worden zodat de bloedvaten zich verwijden. Dit bevordert de aanvoer van bloed en helpt zo meer van de benodigde substanties in de gebieden aan te voeren.

Adenosinereceptoren onderdrukken neurale activiteit, waardoor adenosine en adenosinereceptor-agonisten inhiberende effecten op gedrag hebben. Er is sterk bewijs dat adenosine betrokken is bij slaap. Een veelvoorkomende drug, cafeïne, blokkeert adenosinereceptoren en heeft zo excitatieve effecten.

Oplosbare gassen
Na recent onderzoek is aangetoond dat neuronen minstens twee soorten simpele, oplosbare gassen gebruiken om met elkaar te communiceren. Dit zijn stikstofoxide en koolmonoxide. Stikstofoxide wordt geproduceerd door de activiteit van een enzym die gevonden is in bepaalde neuronen. Dit dient als boodschapper die betrokken is bij controle van spieren in de ingewanden, het dient als verwijder van bloedvaten in delen van het brein die actief worden en het stimuleert de veranderingen in bloedvaatjes die peniserecties produceren.
Stikstofoxide wordt in verschillende delen van een cel geproduceerd, en wordt vrijgelaten uit de cel zodra het aangemaakt is. Vervolgens verplaatst het zich naar een andere cel, waar het een enzym activeert dat cyclisch GMP aanmaakt. De drug sildenafil (Viagra) bindt zich aan enzymen die productie van cyclisch GMP produceren en zorgen dat het cyclisch GMP minder snel wordt afgebroken. Hierdoor houden erecties langer aan.

Hoofdstuk 5. Onderzoeksmethoden

Experimentele Ablatie

Een van de belangrijkste methoden bij onderzoek naar breinfuncties houdt de vernietiging in van delen van het brein en de evaluatie van het gedrag dat daar op volgt. Dit is experimentele ablatie en hierbij worden meestal geen delen van het brein verwijderd. De onderzoeker maakt in plaats daarvan wat weefsel stuk en laat het dan op zijn plek zitten. Dit is de oudste onderzoeksmethode in de neurowetenschap.

Evaluatie van gedragseffecten van hersenschade
Experimenten waarbij gedeelten van de hersenen van een dier worden beschadigd, worden laesieonderzoeken genoemd. De logica hier achter, is dat het dier een bepaald gedrag niet meer kan uitoefenen als het bijbehorende hersendeel beschadigd is, waardoor het gedrag voortkomend uit dit gedeelte duidelijk wordt. Als een dier bijvoorbeeld na de laesie blind is, komt naar voren dat het beschadigde deel betrokken was bij visie. Onderzoekers proberen op deze wijze te achterhalen welke functies betrokken zijn bij de uitvoering van een bepaalde gedraging, en welke neuronencircuits verantwoordelijk zijn voor deze functies.

Hersenlaesies uitvoeren
Men wil gewoonlijk gebieden vernietigen die zich diep in het brein bevinden. Subcorticale gebieden worden meestal beschadigd door elektrische stootjes door een stalen draadje dat geïsoleerd is, behalve aan het puntje aan het uiteinde. Dit radiofrequentiestroompje (RF) produceert hitte aan het uiteinde van het draadje, waardoor cellen in die regio vernietigd worden.

Een andere methode is het produceren van excitotoxische leasies, waarbij een excitatief aminozuur wordt toegediend, die ervoor zorgt dat de neuronen helemaal dood gestimuleerd worden. Dit wordt toegediend door een holle naald in een bepaald gebied van het brein. Deze chemische stof vernietigt nabije cellichamen maar spaart de axonen die bij andere neuronen horen, die toevallig deze cellichamen passeren. Deze methode is dus specifieker omdat de onderzoeker kan bepalen of het ‘stukke’ gedrag voortkomt uit kapotte cellichamen, of uit passerende axonen.

Wanneer de holle naald in het brein wordt geplaats om de RF-stroompjes toe te dienen, worden onbedoeld ook andere plekken in het brein vernietigd waar de naald langs of incidenteel doorheen gaat. Daarom kan mogelijk ook gedragsverandering optreden. Daarom voeren de onderzoekers operaties uit op hele groepen dieren. Bij de controlegroep plaatsen ze op precies dezelfde wijze en locatie de naald in het brein, alleen zonder toediening van het stroompje. Zo kunnen ze zien of hun gedrag verschilt van de dieren die wel het stroompje hebben gekregen.

Stereotaxische chirurgie
Het puntje van de elektrode wordt op een precieze locatie in het brein geplaatst door middel van stereotaxische chirurgie. Het stereotaxische apparatus klemt het hoofdje vast in een vaste positie, en de elektrode wordt door het apparaat in het brein geplaatst nadat er 3D-afmetingen zijn gemaakt van het hoofdje. Dit een Stereotaxische atlas. Aan de hand van de grootte van het hoofd kunnen precieze berekeningen gemaakt worden over de locaties van specifieke breinstructuren van het dier (vaak een rat). Deze atlas bevat tekeningen of foto’s die corresponderen met frontale hersensecties die van verschillende afstanden zijn genomen, zodat bij elke maat hoofd bepaald kan worden waar wat zit. Het atlas geeft echter een schatting, omdat het geen rekening houdt met leeftijd of bepaalde trekjes.

Wanneer de coördinaties voor de laesie zijn verkregen, wordt het dier verdoofd, wordt de scalp opengesneden en wordt het dier in het stereotaxische apparatus geplaatst. Dan kan de elektrode zo precies mogelijk op de juiste plek worden in het brein worden geplaatst.
Deze methode wordt niet alleen gebruikt om neuronen te vernietigen, maar ook om neuronen juist elektrisch te stimuleren. Ook kunnen zo middelen in worden gespoten die bepaalde neuronen stimuleren of specifieke receptoren blokkeren.

Wanneer de operatie voltrokken is, wordt de wordt dichtgenaaid en krijgt het dier de kans om te herstellen van de operatie.

Histologische methoden
Nadat de hersenlaesie is uitgevoerd en het effect daarvan op het gedrag is geobserveerd, moet het brein in plakken worden gesneden en onder de microscoop worden gelegd. Omdat de laesies vaak hun doellocatie missen, kan op deze manier de precieze locatie worden gevonden van de hersenschade. Dus de hersenen moeten geprepareerd, gesneden, gemarkeerd en onderzocht worden. Deze procedures worden histologische methoden genoemd.

Fixatie en Scheiding
Als men het hersenweefsel wil onderzoeken in de vorm die het had tijdens het leven, moeten eerst de autolytische (zelfoplossende) enzymen worden vernietigd. Anders verandert het brein in pap. Het moet ook beschermd worden tegen bacteriën en schimmels. Om dit te bereiken wordt het hersenweefsel in een fixeermiddel geplaatst. Het meest gebruikte is formaline, een vloeibare oplossing van formaldehyde, een gas. Dit gaat autolyse tegen, verhardt het zachte brein en doodt micro-organismen die het brein zouden kunnen vernietigen.

Voordat het brein gefixeerd wordt, wordt het meestal geperfuseerd. Perfusie van weefsel is het doorspoelen van het brein met een vloeistof zodat het bloed er uit wordt gedrongen en wordt vervangen door deze vloeistof. Dit gebeurt omdat er betere histologische resultaten naar voren komen wanneer er geen bloed meer aanwezig is in het brein.

Wanneer het brein gefixeerd is, wordt het gesneden door een microtoom, een apparaat dat kleine plakjes kan snijden. Als de plakken gesneden zijn, worden ze tussen glasplaatjes gelegd voor onder de microscoop.

Markeren
Als een ongemarkeerd brein onder de microscoop wordt gelegd, kunnen er geen fijne details worden gezien. Daarom moet het gedeelte dat bestudeerd wordt gemarkeerd worden, door middel van een cel-lichaammarkering. Dit wordt gedaan met een soort verf die de cellichamen van breinweefsel doet opkleuren. Dit geeft het brein (meestal) een soort violetachtige kleur.

Elektronmicroscopie
Om zeer kleine anatomische structuren te kunnen zien, moet gebruik worden gemaakt van een transmissie elektronmicroscoop. Een straling van elektronen wordt door een dunne plak van het brein gestraald dat wordt onderzocht. Deze methode laat objecten zien in drie dimensies. Een computer kan door de reflectie van de straling een driedimensionaal beeld genereren dat zeer gedetailleerd is.

Confocale laserscanning microscopie
Conventionele microscopie of elektronmicroscopie vereist dat het brein in dunne plakken wordt gesneden. Het voordeel van confocale laserscanning microscopie is dat het mogelijk wordt om details te zien in dikke plakken of zelfs in intacte breinen. Bij deze methode worden de bedoelde cellen of celdelen gekleurd met een fluorescente verf. Een laserstraal van een bepaalde golflengte wordt hier op gestraald via een speciale spiegel. De lens van de microscoop focust zich op een specifieke diepte in het weefsel. Via twee spiegels en de laserstraal wordt er een computerbeeld gecreëerd. Dit kan ook gedaan worden bij levend weefsel.

Opsporen van neurale verbindingen
Wanneer men de neurale mechanismen wil opsporen die verantwoordelijk zijn voor specifiek gedrag, kan dit niet door middel van stereotaxische chirurgie. Er zijn meerdere delen in het brein verantwoordelijk voor een gedraging, bijvoorbeeld voor voortplantingsgedrag.
Wanneer men weet dat een specifiek gebied betrokken is bij gedrag, wordt van daaruit gebruik gemaakt van de anterograde labelmethode om de uitlopende efferente axonen te traceren. Er worden hierbij chemicaliën toegediend die opgenomen worden door dendrieten of cellichamen en vervolgens worden getransporteerd door de axonen richting de terminale knoppen. Na een aantal dagen zijn de cellen volledig gevuld met de moleculen van de chemische stof, waarna het dier gedood wordt om het brein te observeren.

Immunocytochemische methoden maken gebruik van de immuunreactie van het lichaam. Antilichamen worden aangemaakt als reactie op antigenen (proteïnen die gevonden worden op virusen en bacteriën). Moleculaire biologen hebben een manier gevonden om verf aan de antilichamen te bevestigen, en deze antilichamen te laten reageren op welke peptide of proteïne dan ook. Wanneer het brein later onder de microscoop wordt gelegd, kan de onderzoeker zien welke delen van het brein het antigeen bevatten dat is toegediend.
Het opsporen van afferente axonen vertelt ons waar axonen vandaan komen, in plaats van waar ze naar toe lopen. Dit wordt gedaan aan de hand van de retrograde labelmethode. Hier wordt gebruik gemaakt van chemicaliën die opgenomen worden door terminale knoppen, die dan teruggevoerd worden door de axonen richting de cellichamen. Er wordt gebruik gemaakt van een kleine hoeveelheid chemische stof, genaamd fluorogold.

De meest effectieve retrograde labelmethode gebruikt een pseudo-hondsdolheidvirus. Dit is een verzwakte vorm van varkensherpes. Bij anterograde wordt gebruik gemaakt van een variant op het herpes-simplexvirus. Het ‘geverfde’ virus spreidt zich zo uit door de geïnfecteerde neuronen en wordt doorgegeven aan aangrenzende neuronen waar ze synaptische verbindingen mee vormen.

Bij mensen wordt niet opzettelijk schade toegebracht aan het brein om de functie ervan te bestuderen. Wanneer mensen echter in een ongeluk raken of hersenschade oplopen, kan het gedrag worden bestudeerd en worden geanalyseerd.

Om te zien waar het brein beschadigd is, kan tegenwoordig gebruik gemaakt worden van moderne röntgen-technieken en computers.

De eerste methode die werd ontwikkeld is de computerized tomography (CT). Hierbij wordt het hoofd van een patiënt in een donutvormig apparaat gelegd. De röntgenstraal gaat door het hoofd van de patiënt en de detector meet de hoeveelheid radioactiviteit die daar doorheen komt.

Nog gedetailleerder, is Magnetic resonance imaging (MRI). Hierbij wordt een sterk magnetisch veld door het brein geleid waardoor hydrogene atomen in het brein naar het magnetische veld worden toegetrokken. Hierbij wordt geen gebruik gemaakt van röntgenstraling. Daarna wordt een puls van een radiofrequentie door het brein geleid waardoor de atomen weer terugflippen. De energie die hierbij vrijkomt wordt op een beeldscherm geprojecteerd. Bij MRI kan onderscheid gemaakt worden tussen witte en grijze materie zodat grote vezelbundels gezien kunnen worden.

Een speciale aanpassing van de MRI maakt het mogelijk dat ook kleine vezelbundeltjes gezien kunnen worden. Diffusion tensor imaging (DTI) gebruikt zo een aangepaste MRI-scanner om bundels van gemyelineerde axonen te kunnen tonen in het levende mensenbrein.

Neurale activiteit vastleggen en stimuleren

De actiepotentialen en postsynaptische potentialen zijn elektrische momentjes, die kunnen worden vastgelegd. Dit kan gedaan worden tijdens het presenteren van een stimulus, beslissingen nemen of motorische activiteiten.

Micro-elektroden worden gebruikt om de activiteit van individuele neuronen vast te leggen, bijvoorbeeld na toediening van een bepaalde drug. Deze techniek wordt single unit recording genoemd, omdat het de activiteit van een enkele neuron kan opvangen. De elektroden worden vaak permanent geplaatst via stereotaxische chirurgie, waarna ze ‘aangesloten’ worden op een opnamesysteem. De dieren hebben hier geen last van en kunnen zich normaal gedragen.

Wanneer men een hele regio binnen het brein wil bestuderen, wordt gebruik gemaakt van macro-elektroden. Macro-elektroden leggen de postsynaptische potentialen vast van duizenden of miljoenen cellen in dat specifieke gebied. Incidenteel worden macro-elektroden direct in het menselijk brein geplaatst, zodat de bron van abnormale elektrische activiteit kan worden opgespoord bij mensen die (epileptische) aanvallen krijgen. Wanneer dit gedetecteerd is, kan de chirurg het verantwoordelijke deel in het brein verwijderen.
Deze activiteit wordt getoond op een polygraaf, waar aan een hele lange strook papier is bevestigd met een aantal pennen die aan voltagemeters vast zitten. Dit worden electroencephalograms (EEG’s) genoemd.

Wanneer elektrische lading door een geleider stroomt, wekt dit een magnetisch veld op. Magnetoencephalografie wordt uitgevoerd met neuromagnetometers. Deze apparaten kunnen klinisch worden toegepast om de bronnen van aanvallen op te sporen zodat ze chirurgisch verwijderd kunnen worden. Een belangrijk voordeel van deze techniek is de temporele resolutie. fMRI heeft een goede spatiele resolutie (verschillen in activiteit meten) maar een relatief slechte temporele resolutie ( het genereren van het beeld gaat erg traag in vergelijking met hoe snel de breinactiviteit is).

Metabolische activiteit
Dit kan worden vastgelegd bij mensen door functional imaging, waar bij chemische of metabolische veranderingen in het brein kunnen worden vastgelegd op een computer. De eerste van deze techniek was de positron emission tomography (PET). Iemand krijgt dan een injectie met radioactieve 2-DG. Dit is een stof dat glucose nabootst, de natuurlijke brandstof voor de neuronen, maar welke niet afgebroken wordt door het metabolisme. Vervolgens worden de actieve hersendelen rood opgelicht op het computerscherm.
Een van de nadelen van een PET-scan zijn de kosten. Een ander nadeel is de lage spatiële resolutie (wazige beelden) en de lage temporele resolutie. Echter, kunnen PET-scans iets dat fMRI-scans niet kunnen, ze kunnen namelijk de concentratie van specifieke chemicaliën in verschillende delen van het brein meten.

De methode met de beste spatiële en temporele resolutie, is de functionele MRI (fMRI). Hersenactiviteit wordt indirect gemeten door zuurstofniveaus in de bloedvaten van het brein te detecteren. Verhoogde activiteit zorgt voor een verhoogde bloedstroom naar dat gebied en dus voor een toename van zuurstof.

Neurale activiteit stimuleren
Soms wil men kunstmatig de activiteit veranderen van een bepaald gedeelte in het brein, om te zien wat voor veranderingen in gedrag dat tot stand brengt. Neuronen kunnen zowel chemisch als elektrisch gestimuleerd worden. Elektrische stimulatie vindt plaats via de plaatsing van een elektrode. Bij chemische stimulatie wordt er meestal een kleine hoeveelheid excitatief aminozuur geïnjecteerd, zoals bijvoorbeeld glutamaatzuur. Injecteren van deze chemicaliën kan via een apparaat dat permanent bevestigd is aan de schedel van het dier zodat het gedrag meerdere malen geobserveerd kan worden.

Het nadeel van chemische stimulatie is dat het ingewikkelder is dan elektrische stimulatie. Het voordeel boven elektrische stimulatie is dat het cellichamen activeert maar niet axonen, waardoor men zeker weet dat alleen de bedoelde neuronen worden gestimuleerd en niet toevallige voorbijgaande axonen van andere neuronen. Het effect is dus meer gelokaliseerd bij chemische stimulatie.

Optogenetische methoden om neuronen te stimuleren kunnen gebruikt worden om specifieke typen neuronen in specifieke hersendelen te stimuleren of inhiberen. Hierbij wordt een genetisch gemanipuleerd virus toegediend, om lichtgevoelige ionkanalen in het membraan van deze neuronen in te brengen. Dit kan de neuronen depolariseren of hyperpolariseren wanneer er licht van de juiste golflengte wordt toegepast.

Er kan gebruik gemaakt worden van magnetische velden om neuronen te stimuleren, door elektrische stroompjes in het breinweefsel toe te dienen. Transcraniale magnetische stimulatie (TMS) gebruikt een klos van draden die meestal gevormd zijn in de vorm van een 8, om neuronen in de cerebrale cortex van mensen te stimuleren. De effecten van TMS zijn erg gelijk aan die van directe stimulatie van een blootgelegd brein. TMS wordt ook gebruikt bij de behandeling van symptomen van neurologische en mentale stoornissen.

Neurochemische methoden

Deze methoden worden toegepast wanneer men geïnteresseerd is in de locatie van neuronen die specifieke soorten receptoren bevatten, of welke specifieke soorten neurotransmitters of neuromodulators afscheiden.

Neurochemicaliën opsporen
Als men bijvoorbeeld ontdekt dat een bepaalde drug het gedrag beïnvloedt, wil men ook de neurale circuits ontdekken die verantwoordelijk zijn voor de effecten van de drug. Eerst wordt onderzocht hoe de drugs werken, zodat men kan begrijpen hoe dit op synapsen werkt. Er is bijvoorbeeld ontdekt dat, een bepaald type insecticide zeer intense en bizarre dromen veroorzaakte bij de boeren die het gebruikten, een krachtige acetylcholine-agonist bleek te zijn.

Er zijn twee neurochemische basismethoden die dan gebruikt kunnen worden om de actieplaats van de drugs in het brein te achterhalen: Of de chemicaliën zélf lokaliseren, of de enzymen die de chemicaliën produceren lokaliseren.

Peptiden of proteïnen kunnen direct opgespoord worden via de immunocytochemische methoden. Wanneer we bijvoorbeeld de neurotransmitter ACh willen opsporen, kunnen we het enzym localiseren dat ACh aanmaakt en afscheidt.

Receptoren lokaliseren
Zoals bekend, geven neurotransmitters, neuromodulators en hormonen hun boodschap door aan de doelcellen door zich te binden met receptoren op of in deze cellen. De locatie van deze receptoren kan op twee manieren worden bepaald. De eerste methode maakt gebruik van autoradiografie, waarbij plakjes hersenweefsel blootgesteld worden aan een oplossing die een radioactieve bindstof (ligand) bevat voor een specifieke receptor. Daarna worden de plakken gereinigd zodat de radioactiviteit alleen nog overblijft in de moleculen van de bindstof die zich aan receptoren hebben gebonden. Op deze manier kan men bijvoorbeeld zien aan welke (opiate) receptoren radioactieve morfine zich hecht.

De tweede manier om de locatie van receptoren te bepalen maakt gebruik van immunocytochemie. Receptoren zijn proteïnen, dus kan men daar antilichamen tegen produceren. Wanneer plakken hersenweefsel worden blootgesteld aan het juiste antilichaam, kunnen de receptoren worden opgespoord.

Afgescheiden chemicaliën meten
Het is bekend dat cocaïne de heropname van dopamine blokkeert, wat suggereert dat de extracellulaire concentratie dopamine toe zou moeten nemen in sommige delen van het brein wanneer iemand cocaïne neemt. Om de hoeveelheid dopamine in specifieke delen van het brein te meten, wordt gebruikt gemaakt van microdialyse. Bij een dialyse worden substanties van elkaar gescheiden door gebruik van een kunstmatig membraan dat toegankelijk is voor bepaalde moleculen, maar niet voor andere. Bij een microdialyse wordt een smalle metalen buis ingebracht in het brein met een membraan aan het uiteinde. Er wordt een oplossing in gepompt dat lijkt op extracellulaire vloeistof, wat er vervolgens weer wordt uitgepompt en wordt geanalyseerd, nadat de aanwezige chemicaliën opgenomen zijn via het membraan. Deze methode is zo sensitief dat het neurotransmitters op kan sporen die uit de terminale knoppen zijn gelaten en via de synaptische spleet ontsnapt zijn in de rest van de extracellulaire vloeistof. Op deze manier is ontdekt dat de hoeveelheid dopamine in het voorbrein echt hoger is na inname van cocaïne (maar ook na inname van heroïne, nicotine, of tijdens seks).

Er is ook een andere manier om neurochemicaliën te meten in het brein, zonder dat het brein beroerd hoeft te worden. Zo kunnen PET-scanners gebruikt worden om elke radioactieve stof op te sporen die positrons uitzendt. Wanneer er bijvoorbeeld radioactieve _L-DOPA wordt geïnjecteerd wordt dit opgenomen door de uiteinden van dopaminerge neuronen, waar het omgezet wordt in dopamine. Zo kan de hoeveelheid dopamine worden afgebeeld.

Genetische methoden

Elk gedrag is bepaald door interacties tussen iemands brein en zijn of haar omgeving.Veel gedragsmatige eigenschappen (zoals bepaalde talenten) lijken voor te komen binnen families. Daarom is het mogelijk dat genetische factoren een rol zouden kunnen spelen in de ontwikkeling van fysiologische verschillen die uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor deze eigenschappen.

Tweelingenonderzoek is een krachtige methode om de invloed van erfelijkheid te schatten, door de concordantieratio te vergelijken tussen monozygote en dizygote tweelingen.
Een andere methode om erfelijkheid te schatten is door adoptieonderzoeken, waarbij bepaald kan worden of een bepaalde eigenschap aangeleerd is of is aangeboren.
Bij genoomonderzoek wordt het menselijk genoom onderzocht, dat het DNA bevat die onze genetische informatie codeert. De specifieke vorm van een menselijk gen wordt een allel genoemd, welke bijvoorbeeld bepaalt of iemand blauwe of bruine ogen heeft. Genoomonderzoek tracht de locatie te bepalen in het genoom van genen die verantwoordelijk zijn voor verschillende fysieke en gedragsmatige eigenschappen.
Bij gerichte mutaties worden er gemuteerde genen geproduceerd in een laboratorium en in toegediend in de chromosomen van muizen. In sommige gevallen zijn de genen defectief en slagen deze er niet in om een functioneel proteïne aan te maken. In veel gevallen is het doel van de mutatie een enzym dat een specifieke chemische reactie controleert.

Een andere genetische methode betrekt de productie van moleculen, die de productie blokkeren van proteïnen die gecodeerd zijn door specifieke genen, door antisense oligonucleotides toe te dienen. Dit zijn aangepaste RNA- of DNA-strengen.

Hoofdstuk 6. Zien

De twee hoofdfuncties van het brein zijn het controleren van bewegingen en zo nuttig gedrag produceren, en het controleren van de interne balans van het lichaam. Om deze functies uit te kunnen voeren, moet het brein informatie ontvangen over wat er in het lichaam gaande is en wat er zich in de omgeving afspeelt.

Deze omgevingsinformatie ontvangen we via sensorische receptoren, gespecialiseerde neuronen die bepaalde gedeelten van fysieke situaties opvangen. Stimuli worden opgevangen door de receptoren en via een aantal processen veranderen deze stimuli het membraanpotentiaal. Dit proces wordt sensorische transductie genoemd. Deze elektrische veranderingen worden receptorpotentialen genoemd. De meeste receptoren hebben geen axonen, maar hebben verbindingen met dendrieten van andere neuronen via een gedeelte van hun somatisch membraan. De receptorpotentialen beïnvloeden de vrijlating van neurotransmitters doordat ze het ratio van vuren van de neuronen veranderen zodat de sensorische informatie het brein bereikt.

Ongeveer 20% van de cerebrale cortex is direct betrokken bij de analyse van visuele informatie. Voor de meeste mensen zijn hun visuele zintuigen de belangrijkste bron van informatie over de wereld.

Visuele stimulus
Hetgeen dat het oog daadwerkelijk opvangt, is licht. Voor mensen is dat een klein gedeelte van het hele elektromagnetische spectrum dat gezien kan worden, namelijk licht met een golflengte tussen 380 en 760 nanometer. Andere dieren kunnen andere gedeelten van de elektromagnetische radiatie opvangen.

De waargenomen kleur van het licht wordt bepaald door drie dimensies: tint,verzadiging en helderheid.

De tint wordt bepaald door de golflengte van het licht en het visuele spectrum beeldt uit wat het bereik is van kleuren die mensen kunnen zien. Helderheid heeft te maken met de intensiteit van het licht, de intensiteit van de elektromagnetische straling. Verzadiging wordt bepaald door de relatieve puurheid van het licht. Als alle straling van dezelfde golflengte is, produceert dit meer ‘pure’ en heldere kleuren.

De anatomie van het visuele systeem

De ogen bevinden zich in de oogkassen. Ze worden op hun plaats gehouden en bewogen door zes extraoculaire spieren die bevestigd zijn aan het stugge, witte pantser van het oog, de sclera.

Het oog maakt drie verschillende soorten bewegingen, vergentiebewegingen, saccadische bewegingen en volgende bewegingen.

Vergentiebewegingen zijn de bewegingen van het oog in relatie tot het andere oog. Dit houdt beide ogen gericht op hetzelfde doelwit, zodat het beeld van het doelobject op de corresponderende delen van de twee retina’s terecht komt.

Saccadische bewegingen zijn de snelle, schokkende bewegingen van het oog om de omgeving te scannen. Wanneer mensen naar iets kijken, houden ze niet de hele tijd een vaste, stilstaande blik. Je kunt de snelheid van deze bewegingen niet controleren, de ogen bewegen zo snel mogelijk tussen elke stop, tijdens elke saccade.

Volgende bewegingen kan alleen gedemonstreerd worden door het doen van een volgende beweging. Dit doe je door bijvoorbeeld de vinger voor de ogen heen en weer te bewegen, sneller en langzamer. Zo kun je je ogen langzamer laten bewegen.

De buitenste witte laag van het oog, de sclera, laat geen licht door. De hoeveelheid licht dat binnenkomt wordt gereguleerd door de grootte van de pupil, een opening in het midden van de iris. Achter de iris bevindt zich de lens, met een aantal transparante ui-achtige lagen. De lagen kunnen aangepast worden door de ciliaire spieren. Deze verandering in vorm staat het oog toe te kunnen focussen op nabije of juist verre objecten. Dit proces heet accommodatie.
Nadat het licht door de lens is gegaan, reist het door het middelste deel van het oog welke gevuld is met een heldere, gelatineachtige substantie. Daarna valt het licht op de retina, de binnenste wanden van de achterkant van het oog. In de retina bevinden zich de (120 miljoen) staafjes en (zes miljoen) kegeltjes, samen de fotoreceptoren genoemd. De kegeltjes verschaffen de meeste visuele informatie over de omgeving en zijn met name verantwoordelijk voor ons zicht tijdens het daglicht. Ze geven de informatie over kleine details in de omgeving en verschaffen de meeste scherpte in ons zicht. Ook zijn ze verantwoordelijk voor het kunnen zien van kleuren. De fovea, het centrale gebied van de retina, bevat alleen kegeltjes. Staafjes kunnen geen kleurverschillen opvangen en verschaffen weinig scherpe beelden, maar zijn meer gevoelig voor licht. In een zeer donkere omgeving gebruiken we ons staafjeszicht en kunnen we ons ‘foveale zicht’ niet gebruiken.

Een ander onderdeel van de retina is de optische schijf, waar axonen visuele informatie samenvoegen en het oog verlaten via de optische zenuw. De optische schijf zorgt voor een ‘blinde vlek’ omdat zich daar geen receptoren bevinden.

De fotoreceptoren, aan de achterkant van de retina, vormen synapsen met bipolaire cellen, neuronen wiens twee armen de oppervlakkigste en diepste lagen van de retina met elkaar verbinden. De bipolaire cellen vormen weer synapsen met de ganglioncellen, wiens axonen door de optische zenuwen reizen en visuele informatie transporteren naar de rest van het brein. Daarbij bevat de retina horizontale cellen en amacriene cellen, welke allebei informatie verzenden in een richting die parallel staat aan het oppervlak van de retina en zo de berichten van aangrenzende fotoreceptoren met elkaar combineren.

Fotoreceptoren
Elke fotoreceptor bevat een buitensegment dat verbonden is met het binnensegment via een trilhaartje. Het binnensegment bevat de nucleus en het buitensegment bevat een paar honderd lamellae. Een lamelle is een membraanlaag dat fotopigmenten bevat die zich in de staafjes en kegeltjes bevinden. De fotopigmenten zijn speciale moleculen die uit twee delen bestaan: een opsine (een proteïne) en een retinaal (een lipide). Wanneer licht de fotopigmenten bereikt, splitsen deze zich. Dit spliten produceert het receptorpotentiaal, hyperpolarisatie van het membraan van de fotoreceptor. De vrijlating van hun neurotransmitter (glutamaat) wordt gereguleerd door de waarde van hun membraanpotentiaal. Depolarisaties verhogen de hoeveelheid, hyperpolarisaties verminderen het. In het donker geven de fotoreceptoren constant neurotransmitters af. Licht hyperpolariseert de fotoreceptor en depolariseert de aangrenzende bipolaire cel. Dit depolariseren stimuleert de afgifte van meer neurotransmitter, wat het membraan van de aangrenzende ganglioncel depolariseert en de ratio van vuren daarvan verhoogt.

Verbindingen tussen oog en brein
De axonen van de retinale ganglioncellen brengen de visuele informatie naar de rest van het brein. De informatie bereikt eerst de dorsale laterale geniculate nucleus (LGN) van de thalamus. Dit bevat zes lagen neuronen, waarvan elke laag slechts de informatie vanuit één oog ontvangt.

De binnenste twee lagen zijn de magnocellulaire lagen, de buitenste vier lagen zijn de parvocellulaire lagen. Een derde groep neuronen bevinden zich ventraal aan elk van de magnocellulaire en parvocellulaire lagen in de koniocellulaire sublagen. Deze drie groepen zijn allemaal verantwoordelijk voor andere typen visuele informatie en krijgen informatie vanuit verschillende soorten ganglioncellen.

De neuronen in het LGN zenden hun axonen uit richting de primaire visuele cortex, een gebied rondom een horizontale groef in de mediale en posterieure occipitaalkwab. De primaire visuele cortex wordt ook wel de striate cortex genoemd, omdat het een donkergevlekte laag cellen bevat.

Onder aan het brein komen de optische zenuwen samen en kruisen elkaar, dit is het optisch chiasme (‘kruis’). Elke hemisfeer ontvangt informatie vanuit de tegenovergestelde helft van het visuele beeld.

Visuele informatie coderen

Licht/donker
Een van de belangrijkste methoden om de fysiologie van het visuele systeem te onderzoeken, is het gebruik van microelektroden om de elektrische activiteit te meten van een enkele neuron. Het receptieve veld van een neuron in het visuele systeem, is het gedeelte van het visuele veld dat een individuele neuron ‘ziet’. Dat is plek waar een visuele stimulus moet verschijnen om een respons in die neuron op te wekken.

Er zijn drie typen ganglioncellen ontdekt in het oog. AAN/UIT-cellen zijn bij primaten slechts betrokken bij visuele reflexen in respons op plotselinge bewegingen of plotseling verschijnende stimuli. Deze spelen dus geen directe rol bij vormperceptie.

Dan zijn er twee hoofdcategorieën ganglioncellen: AAN-cellen en UIT-cellen.

Bij de AAN-cellen wordt de kern omringd door een UIT-gebied.

Bij de UIT-cellen wordt de kern omringd door een AAN-gebied.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat deze cellen verschillende typen informatie signalen. Bij een experiment op apen werden de AAN-cellen geblokkeerd door een drug, waarna ze moeite kregen met het zien van vlekken die lichter waren dan de achtergrond. Vlekken die donkerder waren dan de achtergrond konden ze nog wel makkelijk zien. De AAN-cellen zijn dus meer verantwoordelijk voor het zien van lichte vlakken in het donker. De bipolaire staafjescellen zijn dus allemaal van het AAN-type (lichtere stukjes kunnen zien in het donker).

Een andere eigenschap van de receptieve velden van ganglioncellen zorgt ervoor dat we de grenzen van objecten kunnen zien, zelfs als er bijna geen contrast is met de achtergrond.

Bij elk grijs vlak in dit spectrum lijkt de linkerkant van het vlak donkerder dan de rechterkant, terwijl dit in werkelijkheid niet zo is. Dit komt waarschijnlijk doordat de ganglioncellen tegenovergestelde gebieden rondom de kern hebben. De UIT-cellen zijn verantwoordelijk voor dat de linkerkant van de vlakken donkerder lijken.

Kleur coderen
De retina’s van primaten bevatten drie verschillende typen kegelcellen, welke goed onderscheid kunnen maken tussen gele en rode vruchten tegen een groene achtergrond. Het visuele systeem gebruikt zowel trichromatische systemen (denk aan de drie primaire kleuren) als opponente kleur-systemen, om kleurgerelateerde informatie te coderen.

Trichromatische Codering
Er zijn dus drie verschillende typen kegeltjes (fotoreceptoren) verantwoordelijk voor kleurenvisie. Deze individuele typen verschillen in de hoeveelheid licht er wordt geabsorbeerd door de fotopigmenten die er in zitten. Voor het gemak zijn drie typen kegeltjes met de korte-, medium- en lange golflengte “blauwe”, “groene” en “rode” kegeltjes genoemd.

Genetische defecten in het zien van kleuren zijn het resultaat van afwijkingen in één of meer van de typen kegeltjes. Mensen met protanopia halen rood en groen door elkaar en zien de wereld in geel- en blauwtinten. Zowel rood als groen lijkt geelachtig voor deze mensen. Het lijkt zo te zijn dat hun ‘rode’ kegeltjes gevuld zijn met ‘groene’ opsines (de proteïnen). Mensen met deuteranopia verwarren ook rood en groen met elkaar, maar bij hen lijken hun ‘groene’ kegeltjes gevuld met ‘rode’ opsines. Tritanopia is heel zeldzaam. Deze mensen hebben moeite met tinten van korte golflengten (blauw) en zien de wereld in groene en rode tinten. Een helderblauwe lucht is voor hen heldergroen. Hun retina’s missen ‘blauwe’ kegeltjes.

Codering door opponente kleuren
Op het niveau van de retinale ganglioncellen wordt de drie-kleurencode vertaald naar een opponente kleursysteem. De retina bevat twee typen kleurgevoelige cellen: rood-groen en geel-blauw, wat tegenovergestelde kleuren zijn. Andere ganglioncellen die input vanuit kegeltjes krijgen reageren niet anders op verschillende golflengten, maar coderen slechts de relatieve helderheid in het centrum van het beeld en daar omheen. Dit zijn “zwart/wit-detectoren”. Het opponente kleursysteem verklaart waarom we geen roodachtig groen of blauwachtig geel kunnen waarnemen. Een axon die namelijk rood/ groen (of geel/blauw) signaleert kan de ratio van vuren óf verhogen of verlagen, het kan niet tegelijkertijd gebeuren. Een roodachtig groen zou gesignaleerd moeten worden door een ganglioncel die zowel snel als langzaam vuurt op hetzelfde moment, wat onmogelijk is.

Aanpassing: Negatieve nabeelden
Wanneer je lang naar een plaatje kijkt met bepaalde kleuren en daarna direct naar een witte muur kijkt, zie je hezelfde plaatje nog even, in tegenovergestelde (negatieve) kleuren. Dit is een negatief nabeeld.

Aanvullende kleuren zijn kleuren die wit worden of een grijstint wanneer ze worden samengevoegd.

De belangrijkste oorzaak voor negatieve nabeelden zijn de aanpassingen in de ratio van vuren van retinale ganglioncellen. Dit is een soort rebound-effect, sneller of trager vuren dan normaal.

Analyse van visuele informatie in de Striate Cortex

De striate cortex bestaat uit zes lagen en een aantal sublagen (eerder benoemd) welke verdeeld zijn in banden, parallel aan het oppervlak. De neuronen in de visuele cortex reageren niet slechts op lichtvlekken, maar op specifieke karakteristieken van de visuele wereld. De karakteristieken die tot nu toe onderzocht zijn, zijn oriëntatie en beweging; spatiële frequentie; retinale ongelijkheid; en kleur.

1. Oriëntatie en beweging
   De meeste neuronen in de visuele cortex zijn gevoelig voor oriëntatie. Dat houdt in, dat als een lijn of een hoek gepositioneerd is in het receptieve veld van de ce, de cel alleen reageert wanneer de lijn zich in een specifieke positie, oriëntatie bevindt (bijvoorbeeld alleen bij horizontale streepjes, of alleen bij rechts-verticale streepjes). Bij simpele cellen vindt er excitatie plaats wanneer een lijn van een bepaalde oriëntatie in het centrum van het receptieve veld verschijnt, maar inhibitie wanneer deze lijn weg van het centrum gaat. Bij complexe cellen is er sprake van excitatie wanneer de lijn in het centrum verschijnt, maar ook in de rest van het receptieve veld. Deze blijft dus vuren wanneer de lijn verschuift. Deze complexe cellen dienen dus ook als bewegingsdetectoren. Hypercomplexe cellen reageren op lijnen van een specifieke oriëntatie maar hebben een inhiberend gebied aan de uiteinden van de lijn. Deze cellen kunnen dus de uiteinden detecteren van lijnen met een specifieke oriëntatie.

2. Spatiële frequentie
   Zie bladzijde 182/183 van het boek voor een duidelijke uitleg. Een hogere spatiële frequentie wordt geassocieerd met een grotere afstand en een lager contrast.

3. Retinale ongelijkheid
   We nemen op vele manieren diepte waar, waarvan veel cues monoculair (met één oog) waargenomen kunnen worden. Perspectief, verlies van detail doordat een stimulus verder weg staat, schijnbare beweging van retinale beelden als we ons hoofd bewegen dragen allemaal bij aan diepteperceptie en vereisen geen binoculair zicht. Echter verschaft binuculair zicht ons met een scherpe diepteperceptie door stereopsis, stereoscopisch zicht. Hierbij kun je denken aan het zien van een 3D-film. Stereopsis is belangrijk bij diepteperceptie bij fijne bewegingen van de handen en vingers, zoals wanneer we de sluitinkjes van een armband vast proberen te maken. De meeste neuronen in de striate cortex zijn binoculair, reageren dus op stimulatie uit beide ogen.

4. Kleur
   In de striate cortex wordt de informatie uit kleurgevoelige ganglioncellen verwerkt door speciale celgroepen, genaamd cytochrome oxidasebobbels (CO-bobbels). Het parvocellulaire systeem ontvangt alleen informatie van de ‘rode’ en ‘groene’ kegels, het koniocellulaire systeem ontvangt alleen ‘blauwe’ en ‘gele’ informatie.

Organisatie binnen de Striate Cortex
Er zijn verschillende ‘modules’ gevonden in de striate cortex, groepen neuronen die informatie ontvangen vanuit andere modules, dit verwerken en dan doorgeven aan andere modules. De striate cortex is onderverdeeld in zo’n 2500 modules welke elk ongeveer 150.000 neuronen bevatten. Elke module analyseert verschillende eigenschappen in een zeer klein gedeelte van het visuele veld. Je kunt denken aan een soort mozaïekbeeld.

De modules bestaan uit twee segmenten, welke elk een CO-bobbel omringen. De neuronen binnen de bobbel zijn allemaal kleurgevoelig en gevoelig voor lage spatiële frequenties. De receptieve velden zijn monoculair, ontvangen informatie uit slechts één oog. Buiten de bobbel (V1) bevinden zich neuronen die gevoelig zijn voor oriëntatie, beweging, spatiële frequentie en binoculaire dispariteit. Deze neuronen zijn echter weer niet gevoelig voor kleur.
Elke helft van een module ontvangt informatie uit één oog, maar de informatie uit beide ogen wordt gecombineerd omdat de meeste neuronen in de module binoculair zijn. Alle neuronen in een module analyseren hetzelfde deel van het receptieve veld. Ook hebben ze allemaal dezelfde oculaire dominantie: hetzelfde percentage input vanuit beide ogen.

Analyse: De visuele associatiecortex

Alle afzonderlijke modulen zien allemaal een klein deeltje van het grote mozaïek. Om één geheel te kunnen vormen, om het hele plaatje te kunnen zien, worden al deze deeltjes gecombineerd in de visuele associatiecortex.

Neuronen in de striate cortex zenden axonen uit naar de extrastriate cortex, het gedeelte van de visuele associatiecortex welke de striate cortex omringt. De meeste visuele informatie verplaatst zich omhoog in een hiërarchie, elke regio analyseert de informatie en verzendt het dan weer verder naar de ‘hogere’ regio voor verdere analyse.

Na de tweede regio V2(de extrastriate cortex) scheidt de visuele cortex zich in twee paden voor verdere analyse. Dit zijn de dorsale stroom en de ventrale stroom. De ventrale stroom begint in V2 en projecteert naar een aantal subgebieden in de inferieure temporale cortex. De ventrale stroom herkent wat een object is en welke kleur het heeft. De primaire gedragsfunctie van de ventrale stroom is om ons visuele informatie te verschaffen over vormen, kleuren, grootte en structuur van objecten.

De dorsale stroom begint in andere neuronen in V2 en projecteert naar gebieden in de posterieure pariëtale cortex. De dorsale stroom herkent waar het object is en als het beweegt, hoe snel het beweegt en in welke richting. De primaire gedragsfunctie van de dorsale stroom is om visuele informatie te verschaffen die ons soepel navigeert in onze bewegingen richting objecten.

De parvocellulaire, koniocellulaire en magnocellulaire systemen verschaffen allemaal verschillende informatie. Het magnocellulaire systeem is te vinden in álle zoogdieren, de andere twee systemen alleen in sommige primaten. Alleen cellen in het parvo- en koniocellulaire systeem ontvangen informatie vanuit kegeltjes (kleur).

Cellen in het parvocellulaire systeem hebben een hoge spatiële resolutie maar een lage temporele resolutie; ze kunnen zeer fijne details oppikken maar hebben een trage en verlate respons.

Cellen in het koniocellulaire systeem ontvangen alleen informatie uit ‘blauwe’ kegeltjes, welke veel minder voorkomen dan de groene en de rode. Dit systeem verschaft geen informatie over fijne details.

Cellen in het magnocellulaire systeem zijn kleurenblind en kunnen geen fijne details onderscheiden. Daarentegen kunnen ze wel kleine contrasten detecteren tussen licht en donker. Ze zijn zeer gevoelig voor bewegingen.

Kleurperceptie
Neuronen in de CO-bobbels in de striate cortex (V2) reageren verschillend op kleuren, elk op tegenovergestelde manieren. Deze informatie wordt geanalyseerd door de gebieden van de visuele associatiecortex die de ventrale stroom vormen. De kleurgevoelige neuronen in V2 sturen de informatie naar een aangrenzend gebied van de extrastriate cortex, genaamd V4. De neuronen in dit gebied reageren selectief op kleuren, maar op een complexere manier dan de neuronen in V1 of V2. Ze reageren op een aantal golflengten, niet alleen de golflengten die corresponderen met rood, groen, geel en blauw. Dit gebied zorgt voor kleurconstantie. Kleurconstantie is de reden waarom kleuren van objecten hetzelfde blijven, of we ze nou in kunstlicht zien, buiten bij een bewolkte lucht of juist bij een heldere blauwe lucht. Dit systeem compenseert voor de bron van licht. V4 lijkt betrokken bij de analyse van zowel kleuren als vormen.

Schade aan V4 verstoort kleurconstantie, maar er is nog steeds discriminatie tussen kleuren mogelijk. Een ander gebied anterieur aan het V4-gebied, het TEO-gebied, is zeer belangrijk bij kleurdiscriminatie. Toen wetenschappers dit gebied kapot maakten bij aapjes, ontdekten ze een ernstige beperking in kleurdiscriminatie. Ze konden wel nog onderscheid maken tussen grijstinten.

De medische aandoening cerebrale achromatopsie (zicht zonder kleur) veroorzaakt verlies van kleur in het visuele veld van mensen, dankzij schade aan een gedeelte van de extrastriate cortex. Als de schade unilateraal is, verliest de slechts de helft van het visuele veld zijn kleur.

De functie van het vermogen om verschillende kleuren te zien helpt bij het herkennen van verschillende objecten. Om echt te kunnen begrijpen wat we voor ons hebben moeten we allerlei soorten informatie combineren (vorm) met kleuren. Sommige mensen met hersenschade kunnen geen objecten meer zien maar nog wel kleur waarnemen, wat illustreert dat er verschillende systemen verantwoordelijk zijn voor het kunnen zien van vormen en van kleur.

Vormperceptie
Analyse van visuele informatie die leidt tot de perceptie van vorm begint met neuronen in de striate cortex die gevoelig zijn voor oriëntatie en spatiële frequentie. Deze neuronen sturen informatie naar V2 en dan naar de subregio’s van de visuele associatiecortex die de ventrale stroom vormen.

Bij primaten vindt de herkenning van specifieke vormen en visuele patronen plaats in de inferieure temporale cortex. Dit gebied bevindt zich aan het einde van de ventrale stroom. Hier wordt de analyse van vorm en kleur samengevoegd tot een geheel en wordt waarneming van driedimensionale objecten en achtergronden gevormd. De inferieure temporale cortex bestaat uit twee delen: Het TEO-gebied (posterieur) en het TE-gebied (anterieur). Schade aan deze gebieden veroorzaakt ernstige afwijkingen in visuele discriminatie.

De analyse van visuele informatie gebeurt hiërarchisch en de grootte van de receptieve velden groeien ook als de hiërarchie stijgt. De receptieve velden van de neuronen in het TE-gebied zijn de allergrootste, en zien vaak het gehele contralaterale gedeelte van het visuele veld (dus niet het kleine mozaïekstukje van neuronen onder in de striate cortex). Ze reageren het beste op driedimensionale objecten, en niet op simpele stimuli zoals lijnen en stippen en zijn dus betrokken bij het herkennen van objecten in plaats van de analyse van specifieke eigenschappen.

De neuronen in de inferieure temporale cortex zijn ook betrokken bij leren.

Specifieke categorieën van visuele stimuli
Hersenschade bij mensen heeft veel kennis opgeleverd over de werking en organisatie van het visuele systeem. Hersenschade aan de menselijke visuele associatiecortex kan visuele agnosie veroorzaken, waarbij mensen niet meer in staat zijn een stimulus waar te nemen of te herkennen, afhankelijk van specifieke sensorische eigenschappen. Visuele agnosie wordt veroorzaakt door schade aan gedeelten van de visuele associatiecortex die bijdragen aan de ventrale stroom.

Een relatief groot gedeelte van de ventrale route van de visuele associatiecortex lijkt te reageren op een grote verscheidenheid aan specifieke objecten en vormen, het laterale occipitale complex. Er is ontdekt dat bij mensen (en apen) gebieden die op gezichten reageerden en die op lichamen reageerden aan elkaar grensden. Gebieden die objecten herkennen en contexten van plaatsen grensden ook aan elkaar.

Een veelvoorkomend symptoom van visuele agnosie is prosopagnosie¸waarbij mensen niet in staat zijn bepaalde gezichten te herkennen. Onderzoek op mensen met proposagnosie suggereren dat deze speciale gezichtsherkenning-gebieden zich in het fusiforme face area (FFA) bevinden, in de fusiforme gyrus op de bodem van de temporaalkwab.

Een ander belangrijk gebied in de ventrale stroom is de extrastriate body area(EBA), welke posterieur aan de FFA is en deze gedeeltelijk overlapt. Dit gebied wordt specifiek geactiveerd bij het zien van foto’s, silhouetten of tekeningen van het menselijk lichaam of lichaamsdelen (en niet bij hoofden).

De parahippocampale place area (PPA) in een gedeelte van de limbische cortex wordt geactiveerd bij het zien van scènes en achtergronden. Het kunnen herkennen hiervan staat los van het zien van objecten in die contexten. (zoals een strandbal met een strand en zee op de achtergrond).

De FFA is niet alleen betrokken bij het kunnen herkennen van gezichten. Experts in vogels die schade hebben aan de FFA, kunnen plotseling geen onderscheid meer maken tussen verschillende vogelsoorten. Boeren met schade aan de FFA kunnen plotseling hun koeien niet meer herkennen. De werking van het FFA heeft dus ook veel te maken met leren en herkenning. Doordat mensen hun hele leven zo veel gezichten zien, worden ze een expert in het herkennen hiervan. Schade aan het FFA veroorzaakt daarom prosopagnosie. Er is ook een hogere activiteit gemeten in de FFA, wanneer mensen naar foto’s moesten kijken van gezichten van mensen van hun eigen ras. Dit heeft te maken met dat zij meer ervaring hadden met gezichten van hun eigen ras.

De FFA is een gebied dat pas in de volwassenheid volgroeid is, als er veel ervaring opgedaan is met het zien en herkennen van gezichten. Baby’s hebben vlak na de geboorte al een voorkeur voor stimuli die op het menselijk gezicht lijken. Dit lijkt te komen door een subcorticale route die al aanwezig is bij baby’s en welke garandeert dat zij naar gezichten willen kijken. Dit verhoogt de sociale band met andere mensen en vergemakkelijkt ook de ontwikkeling van gezichtgevoelige circuits in de cerebrale cortex.

Er zijn drie manieren waarop we individuele gezichten kunnen herkennen: verschillen in karakteristieken (neus, mond, ogen), verschillen in gezichtscontour (rond, hoekig gezicht) en verschillen in de plaats van karakteristieken (bijvoorbeeld ogen die dichtbij elkaar staan of juist verder uit elkaar).

Bewegingsperceptie
Om te functioneren, moeten we zien waar dingen zijn en in welke richting ze bewegen. In het gebied V5, in de extrastriate cortex, bevindt zich de Mediale temporaal (MT). Schade aan dit gebied, veroorzaakt ernstige defecten aan het vermogen (van apen) om bewegende stimuli te kunnen zien. Het gebied V5 ontvangt directe informatie uit de striate cortex en gebieden in de extrastriate cortex. Ook ontvangt het informatie uit de superior colliculus, welke betrokken is bij visuele reflexen, waaronder ook reflexieve controle van oogbewegingen. Dit gebied is dus direct betrokken bij het volgen van bewegingen van objecten (bijvoorbeeld roofdieren of prooien) en ontvangt zeer snel informatie vanuit het magnocellulaire systeem via grote, dik gemyelineerde axonen.

Een gebied grenzend aan de V5, MST, ontvangt informatie over bewegingen vanuit V5 en verwerkt deze verder. De neuronen in de MST reageren op complexe bewegingspatronen. Een belangrijke functie van dit gebied is de analyse van optische flow. Als we bewegen in een omgeving, veranderen constant de objecten die we zien, en de grootte en afstand daarvan. Analyse van de relatieve beweging van optische elementen in de omgeving verschaft informatie over hoe snel iets nadert, in welke richting je beweegt. We gebruiken ook de optische flow om te bepalen of iemand die ons tegemoet loopt tegen ons aan zal lopen of er langs zal gaan.

Bilaterale schade aan het menselijk brein waarbij ook het V5-gebied beschadigd is, veroorzaakt een afwijking waarbij men geen beweging meer kan waarnemen, akinetopsie. Het gebied in V5 dat met name richtingsgevoelig is wordt het gebied MT/MST genoemd. In een onderzoek was ontdekt dat dit gebied met name actief werd wanneer mensen hun richting moesten bepalen bij een filmpje dat een optische flow liet zien. Mensen met schade aan dit gebied kunnen wel beweging zien maar kunnen niet zien in welke richting ze gaan via optische flow.

Perceptie van spatiële locatie
De pariëtaalkwab is betrokken bij spatiële en somatosensorische perceptie en ontvangt visuele, auditieve, somatosensorische en vestibulaire informatie om deze taak te volbrengen. Schade aan de pariëtaalkwabben beschadigt veel verschillende taken die te maken hebben met waarnemen en onthouden van locaties en objecten, en met controleren van bewegingen van de ogen en ledematen. De Dorsale stroom van de visuele associatiecortex eindigt in de posterieure pariëtale cortex.

Er zijn vijf interessante gebieden in de intrapariëtale sulcus (IPS): AIP, LIP, VIP, CIP en MIP. Neuronen in de IPS zijn betrokken bij:

1.visuele aandacht en controle van saccadische oogbewegingen (LIP en VIP)
2.visuele controle van reiken en aanwijzen (VIP en MIP)
3.visuele controle van grijpen en het manipuleren van handbewegingen (AIP)
4.perceptie van diepte door stereopsis (CIP)

De primaire functie van de dorsale stroom is met name het begeleiden van acties, in plaats van enkel waarnemen van spatiële locaties. De dorsale stroom wordt de ‘waar’stroom en de dorsale de ‘wat’stroom. De dorsale stroom zou volgens onderzoekers beter de ‘HOE’stroom kunnen heten.

Hoofdstuk 7: Gehoor, evenwicht, tast, smaak en reuk

1. Gehoor

Voor de meeste mensen is zicht het belangrijkste zintuig en daarna gehoor. We horen geluiden, die worden geproduceerd door objecten die vibreren en moleculen in beweging zetten. Bij vibraties tussen 30 en 20.000 keer per seconde stimuleren deze gevolgen receptorcellen in onze oren en nemen wij ze waar als geluiden. Geluiden variëren in meerdere opzichten:

• Toon: wordt bepaald door de frequentie van de vibratie, die gemeten wordt in hertz (Hz) of cycli per seconden.

• Volume: wordt bepaald door de intensiteit. Krachtiger vibraties produceren meer intense en daardoor hardere geluidsgolven.

• Timbre (klankkleur): de meeste natuurlijke akoestische stimuli zijn complex en bestaan uit meerdere verschillende vibratiefrequenties. De bepaalde combinatie bepaalt de klankkleur van het geluid.

1.1 Anatomie van het oor

Geluid gaat via het externe oor en het gehoorkanaal naar het trommelvlies, dat met het geluid vibreert. Het middenoor is het holle gedeelte achter het trommelvlies en bestaat uit gehoorbeentjes, die door het trommelvlies in beweging worden gebracht. De hamer (malleus) staat met het trommelvlies in verbinding en vervoert vibraties via het aambeeld en de stijgbeugel naar het binnenoor: de structuur met receptoren. De stijgbeugel duwt tegen het membraan achter het ovale venster: de scheiding tussen het middenoor en binnenoor.

Het binnenoor is gevuld met vocht. Daarom moet geluid worden omgezet in een vloeibaar medium. De keten van beentjes is een erg efficiënte manier van energieoverdracht. Het binnenoor heeft de vorm van een slak en bestaat uit drie delen:

• Opstijgende trap (scala vestibuli)

• Middelste trap (scala media)

• Dalende trap (scala tympani)

Het receptororgaan (orgaan van Corti) bestaat uit het basilaire membraan, de haarcellen en het tectoriale membraan. De auditieve receptorcellen zijn haarcellen en die zijn via staafvormige Deiters’ cellen aan het basilaire membraan verankerd. De wimpers van de haarcellen gaan door het reticulaire membraan en de uiteinden ervan hechten zich aan het tectoriale membraan. Door geluidsgolven beweegt het basilaire membraan relatief aan het tectoriale membraan, waardoor de wimpers van de haarcellen buigen. Dit produceert receptorpotentialen.

De energie die in de vorm van vibraties op het ovale venster wordt uitgeoefend, zorgt ervoor dat het basilaire membraan buigt. Het deel van het membraan dat het meest buigt, wordt bepaald door de frequentie van het geluid: geluiden met een hoge frequentie zorgen ervoor dat het uiteinde nabij het ovale venster buigt.

Als het binnenoor een gesloten systeem was, zouden vibraties niet door het ovale venster kunnen, omdat vloeistoffen niet samengeperst kunnen worden. Echter, door het ronde venster kan de vloeistof in het binnenoor naar voren en achteren bewegen. De stijgbeugel vibreert tegen het membraan achter het ovale venster, waardoor geluiden in het binnenoor komen. De vibraties zorgen ervoor dat een deel van het basilaire membraan naar achteren en voren buigt. Veranderingen in de druk van de vloeistof onder het basilaire membraan worden naar het membraan van het ronde venster vervoerd, die naar binnen en buiten beweegt op een manier die tegengesteld is aan de bewegingen van het ovale venster.

Sommige mensen hebben een ziekte aan het middenoor, waardoor het bot over het ronde venster groeit. Omdat hun basilaire membraan niet goed kan buigen, hebben zij ernstig gehoorverlies. Hun gehoor kan worden hersteld door een klein gaatje te boren in het bot waar het ronde venster zich zou moeten bevinden.

1.2 Auditieve haarcellen en de transductie van auditieve informatie

Het basilaire membraan bevat twee soorten auditieve receptoren: binnenste en buitenste haarcellen. Haarcellen bevatten wimpels. Het menselijke binnenoor bevat ongeveer 3500 binnenste en 12.000 buitenste haarcellen. De haarcellen vormen synapsen met dendrieten van bipolaire neuronen. De axonen van deze neuronen brengen auditieve informatie naar het brein.

Geluidsgolven zorgen ervoor dat zowel het basilaire als tectoriale membraan op en neer beweegt. Deze bewegingen buigen de wimpers van de haarcellen. De uiteinden van de wimpels zijn verbonden met het tectoriale membraan. De wimpers van de binnenste haarcellen raken het overliggende tectoriale membraan niet, maar de relatieve beweging van de twee membranen zorgt ervoor dat het vocht in het binnenoor erlangs gaat, waardoor ook de wimpers heen en weer buigen.

Wimpers bevatten proteïnen, die ze stijf maken. Naast elkaar liggende wimpers worden met elkaar verbonden door elastische ‘tip links’. De hechtingspunten worden ‘insertional plaques’ genoemd. Tip links zijn normaal gesproken iets uitgerekt. Beweging van de wimpers in de richting van de langste wimpers zorgt ervoor dat ze nog verder uitrekken, terwijl beweging in de tegenovergestelde richting ervoor zorgt dat ze ontspannen. Het buigen van de bundel wimpers zorgt voor receptorpotentialen. Als ze richting de langste wimpers buigen, opent de vergrote spanning op de tip links alle ionkanalen en neemt de vrijlating van neurotransmitters door de haarcellen toe. Als de wimpers in tegenovergestelde richting bewegen, sluiten de ionkanalen en neemt de vrijlating van neurotransmitters af.

1.3 Het auditieve pad

1.3.1 Verbindingen met de cochleaire zenuw

Het orgaan van Corti stuurt auditieve informatie via ze cochleaire zenuw naar het brein. De neuronen die zorgen voor de axonen die door deze zenuw reizen, zijn bipolair. Hun cellichamen bevinden zich in de cochleaire zenuwganglion. Iedere cochleaire zenuw bevat ongeveer 50.000 afferente axonen. De dendrieten van ongeveer 95% van die axonen vormen synapsen met de binnenste haarcellen. Deze axonen zijn dik en gemyeliniseerd. De overige 5% van de axonen vormen synapsen met de buitenste haarcellen. Deze axonen zijn dun en niet gemyeliniseerd. Hoewel de binnenste haarcellen slechts 29% van het totale aantal receptorcellen vormen, suggereren hun verbindingen met auditieve zenuwen dat ze van primair belang zijn in de overdracht van auditieve informatie naar het centrale zenuwstelsel. Deze hypothese wordt door onderzoek bevestigd: de binnenste haarcellen zijn noodzakelijk voor normaal gehoor. Studies hebben aangetoond dat de buitenste haarcellen effectorcellen zijn, die betrokken zijn bij het aanpassen van de mechanische kenmerken van het basilaire membraan. Zij beïnvloeden dus de effecten van geluidsvibraties op de binnenste haarcellen.

De cochleaire zenuw bevat zowel efferente als afferente axonen. De bron van de efferente axonen is de superieure olivaire complex. De efferente axonen vormen de olivocochleaire bundel. Ze vormen synapsen op buitenste haarcellen en de dendrieten die de binnenste haarcellen dienen. De neurotransmitter op de afferente synapsen is glutamaat. De efferente axonen scheiden acetylcholine uit, wat een inhiberend effect op de haarcellen heeft.

1.3.2 Het centrale auditieve systeem

Axonen gaan naar de cochleaire nucleus van de medulla. De meeste neuronen in de cochleaire nucleus sturen axonen naar de superieure olivaire complex, die zich ook in de medulla bevindt. Axonen van neuronen in deze nuclei gaan via de laterale lemniscus naar de inferieure colliculus in het dorsale middenbrein. Neuronen daar sturen hun axonen naar de mediale geniculate nucleus van de thalamus, die axonen stuurt naar de auditieve cortex van de temporale kwab. Iedere hemisfeer ontvangt informatie van beide oren, maar met name van het contralaterale oor. Auditieve informatie gaat ook naar het cerebellum en de reticulaire formatie.

Het basale uiteinde van het basilaire membraan (het eind aan de kant van het ovale venster, die op de hoogste frequenties reageert) wordt grotendeels mediaal in de auditieve cortex gerepresenteerd, terwijl het apicale uiteinde grotendeels lateraal wordt gerepresenteerd. Dit verband tussen de cortex en het basilaire membraan wordt tonotopische representatie genoemd.

De auditieve cortex is hiërarchisch geordend. Het kerngebied, dat uit de primaire auditieve cortex bestaat, bestaat uit drie gebieden, die alle drie andere auditieve informatie krijgen. Het hoogste niveau van de auditieve associatiecortex, het ‘belt’ gebied, omringt de primaire auditieve cortex. Dit gebied, dat uit minstens zeven deelgebieden bestaat, ontvangt informatie van zowel de primaire auditieve cortex als de dorsale en mediale delen van de mediale geniculate nucleus. Het hoogste niveau van auditieve associatiecortex, het ‘parabelt’ gebied, ontvangt informatie van het ‘belt’ gebied en delen van de mediale geniculate nucleus die ook informatie naar het ‘belt’ gebied sturen.

De auditieve associatiecortex is in twee stromen verdeeld. De anterieure stroom begint in het anterieure ‘parabelt’ gebied en is betrokken bij de analyse van complexe geluiden. De posterieure stroom begint in het posterieure deel van het ‘parabelt’ gebied en is betrokken bij geluidslokalisatie.

1.4 Waarneming van toonhoogte

De perceptuele dimensie van toonhoogte correspondeert met de fysieke dimensie van frequentie. Het binnenoor detecteert frequentie op twee manieren: matige tot hoge frequenties door plaatscodering en lage frequenties door temporele codering (‘rate coding’) .

1.4.1 Plaatscodering

Akoestische stimuli met verschillende frequenties zorgen ervoor dat verschillende delen van het basilaire membraan heen en weer bewuigen. Hogere frequenties zorgen voor meer beweging aan het basale eind van het membraan (het eind nabij de stijgbeugel). Dit suggereert dat in ieder geval bepaalde frequenties worden gedetecteerd door middel van plaatscodering. In deze context verwijst een code naar een manier waarop neuronen informatie kunnen representeren. Als neuronen aan het ene uiteinde van het basilaire mebraan worden geactiveerd door hogere frequenties en die aan het andere uiteinde door lagere frequenties, kan worden gesteld dat de frequentie van geluid wordt gecodeerd door de neuronen die actief zijn.

Verschillende studies hebben bewijs gevonden voor plaatscodering van toonhoogte. Goed bewijs voor het menselijke binnenoor is afkomstig van de effectiviteit van cochleaire implantaten, die worden gebruikt om het gehoor te herstellen bij mensen met doofheid als gevolg van schade aan de haarcellen. Het primaire dole van een cochleair implantaat is het herstellen van het vermogen om spraak te begrijpen. Omdat de meeste belangrijke akoestische informatie van spraak bestaat uit frequenties die te hoog zijn om nauwkeurig te worden gerepresenteerd door een temporele code, is geprobeerd om de plaatscodering van toonhoogte na te maken. Als verschilende gebieden van het basilaire membraan worden gestimuleerd, hoort de persoon geluiden met verschillende toonhoogtes. De signaalprocessor in het externe apparaat analyseert de geluiden die door de microfoon worden opgevangen en stuurt signalen naar de juiste delen van het basilaire membraan.

De buitenste haarcellen zijn belangrijk voor de sensitiviteit en frequentieselectiviteit van de binnenste haarcellen.

1.4.2 Temporele codering

Lagere frequenties worden gedetecteerd door middel van temporele codering. Ook het meest overtuigende bewijs voor temporele codering van toonhoogte is afkomstig van studies naar mensen met cochleaire implantaten.

1.5 Waarneming van volume

De zachtste geluiden die waargenomen kunnen worden, bewegen de haarcellen tussen 1 en 100 picometers. Ze bereiken hun maximale respons als de haarcellen 100 nanometers worden bewogen. De axonen van de cochleaire zenuw informeren het brein over het volume van een stimulus door hun snelheid van vuren aan te passen. Hardere geluiden produceren meer intense vibraties van het trommelvlies en de gehoorbeentjes, wat leidt tot een intensere kracht op de wimpers van de haarellen. Hierdoor scheiden de cellen meer neurotransmitter uit, waardoor de axonen van de cochleaire zenuw harder vuren. Deze verklaring lijkt simpel voor axonen die betrokken zijn bij de plaatscodering van toonhoogte. In dit geval wordt toonhoogte afgeleid van welke neuronen vuren en het volume door de snelheid hiervan. Echter, de toonhoogte van de laagste frequenties worden afgeleid van de snelheid waarmee axonen op het apicale uiteinde van het basilaire membraan worden afgevuurd. Als ze sneller vuren, duidt dit op een hogere toonhoogte. Daarom denken de meesten dat het volume van geluiden met een lage frequentie wordt afgeleid van het aantal axonen dat afkomstig is van deze neuronen, die op een bepaald moment actief zijn.

1.6 Waarneming van timbre

In het dagelijks leven horen we geluiden met een mengsel van frequenties: geluiden met een complex timbre. Als we bijvoorbeeld een  klarinet horen, kunnen we gemakkelijk zeggen dat het een klarinet is en geen viool. We kunnen dit doen, omdat beide muziekinstrumenten geluiden met een andere klankkleur produceren, waar we onderscheid tussen kunnen maken. De toon van een klarinet bestaat uit de fundamentele frequentie (de waargenomen toonhoogte) en boventonen (tonen waarvan de frequentie hoger ligt dan de door het oor waargenomen frequentie). Verschillende delen van het basilaire membraan reageren op iedere boventoon. Deze reactie leidt tot een uniek anatomisch gecodeerd patroon van activiteit in de cochleaire zenuw.

De herkenning van complexe geluiden is echter niet simpel. Zojuist hebben we de analyse van een constant geluid van een klarinet besproken. Echter, de meest geluiden zijn dynamisch en verschillen in begin, midden en eind. Het begin van een noot (de aanval) bevat frequenties die in een paar milliseconden verschijnen en verdwijnen.

1.7 Waarneming van ruimtelijke locatie

Onze oren zijn er goed in om te bepalen of de bron van een geluid rechts of links van ons is. Drie fysiologische mechanismen detecteren de plaats van geluidsbronnen. Allereerst gebruiken we faseverschillen voor lage frequenties (< 3000 Hz) en intensiteitsverschillen voor hoge frequenties.Daarnaast gebruiken we een analyse van timbre om de hoogte van de geluidsbron te bepalen en om te bepalen of deze zich vóór of achter ons bevindt.

1.7.1 Lokalisatie door middel van aankomsttijd en faseverschillen

Zelfs geblinddoekt zijn mensen redelijk nauwkeurig in het bepalen van de plaats waar een klikgeluid vandaan komt. Ze zijn het meest nauwkeurig in het beoordelen van de azimut: de horizontale (links of rechts) hoek van de geluidsbron relatief aan de middellijn van ons lichaam. Neuronen in het auditieve systeem reageren selectief op verschillende aankomsttijden van de geluidsgolven in het linker- en rechteroor. Afhankelijk van de locatie van de geluidsbron bereiken de golven het linker dan wel rechteroor eerder en is er in dat betreffende oor eerder sprake van actiepotentialen. Alleen als de stimulus zich recht voor ons bevindt, worden beide oren tegelijkertijd gestimuleerd.

Naast klikgeluiden kunnen we continue geluiden horen en bepalen waar de bron zich bevindt. We detecteren de bron van continue geluiden met een lage toon door middel van faseverschillen. Faseverschillen verwijzen naar de gelijktijdige aankomst bij ieder oor van verschillende delen (fasen) van de geluidsgolf. Als de geluidsbron zich aan de ene kant van het hoofd bevindt, is de beweging van beide trommelvliezen tegenovergesteld (180 graden ‘out of phase’). Als de geluidsbron zich daarentegen recht vóór het hoofd bevindt zijn de bewegingen synchroon (0 graden ‘out of phase’). Omdat sommige auditieve neuronen alleen reageren als de trommelvliezen niet geheel synchroon bewegen, kan de superieure olivaire complex deze informatie gebruiken om de bron van een continu geluid te detecteren.

Een mogelijke verklaring voor het vermogen van het zenuwstelsel om zeer korte vertragingen in de aankomsttijden van twee signalen te detecteren, is dat neuronen informatie ontvangen van twee sets axonen die van beide oren afkomstig zijn. Iedere neuron dient als toevaldetector: het reageert alleen als het tegelijkertijd signalen ontvang van synapsen die behoren tot beide sets axonen. Als een signaal beide oren tegelijkertijd bereikt, vuren neuronen in het midden van het gebied. Echter, als het signaal één van beide oren eerder bereikt, worden de neuronen gestimuleerd die verder weg zijn van het ‘vroege’ oor. Onderzoek heeft bewijs voor deze verklaring gevonden.

1.7.2 Lokalisatie door middel van intensiteitsverschillen

Het auditieve systeem is niet in staat om faseverschillen van stimuli met hoge frequenties te detecteren. De faseverschillen zijn dan te kort om door de neuronen gemeten te worden. Echter, stimuli met een hoge frequentie die van links of rechts komen, stimuleren beide oren op een andere manier. Het oor dat zich het dichtst bij de geluidsbron bevindt, ontvangt de meest intense stimulatie. Sommige auditieve neuronen reageren verschillend op stimuli van verschillende intensiteit in ieder oor, waardoor ze informatie bieden die gebruikt kan worden om de locatie van de geluidsbron te detecteren.

De neuronen die binaurale verschillen in volume detecteren, bevinden zich in de superieure olivaire complex. Neuronen die verschillen in fase of aankomsttijd detecteren bevinden zich in het mediale deel en neuronen die intensiteitsverschillen detecteren in het laterale deel van de superieure olivaire complex.

1.7.3 Lokalisatie door middel van timbre

Hoe kunnen we bepalen hoe op welke hoogte een geluidsbron zich bevindt en of deze achter of vóór ons is? Eén manier waarop dit mogelijk is, is door het hoofd te bewegen, waardoor het onderscheid links-rechts wordt. Een andere manier is door middel van een analyse van het timbre. Hiervoor is het externe oor nodig. Het externe oor bestaat uit vouwen en ribbels. De meeste geluidsgolven stuiteren hier tegenaan voordat ze het gehoorkanaal in gaan. Afhankelijk van de hoek waarop de geluidsgolven er tegenaan botsen, worden verschillende frequenties versterkt of verzwakt. Met andere woorden: het patroon van reflecties verandert met de locatie van de geluidsbron, wat leidt tot een verandering in de waargenomen klankkleur van het geluid. Geluiden die van achteren komen, klinken bijvoorbeeld anders dan geluiden die van bovenaf komen.

De oren van mensen verschillen in vorm, waardoor veranderingen in het timbre van een geluid van verschillende locaties ook per persoon verschillen. Daarnaast verandert de grootte van de oren naarmate kinderen groeien. Ieder individu moet dus leren om de subtiele veranderingen in het timbre van geluiden te herkennen, die afkomstig zijn van voren, achteren, boven en onder. De neurale circuits die hiervoor nodig zijn, moeten door middel van ervaring verworven worden.

1.8 Perceptie van complexe geluiden

Het gehoor heeft drie primaire functies: het detecteren van geluiden, het bepalen van de locatie van de geluidsbron en het herkennen van de identiteit van die bronnen. Het auditieve systeem in het brein herkent bepaalde patronen die bij bepaalde bronnen horen, en ieder patroon wordt als onafhankelijke entiteit waargenomen.

1.8.1 Waarneming van omgevingsgeluiden en hun locatie

De taak van het auditieve systeem bij het identificeren van geluidsbronnen is patroonherkenning. Het systeem moet herkennen dat bepaalde patronen van constant veranderende activiteit bij verschillende geluidsbronnen horen. De herkenning van complexe geluiden vereist dat de timing van veranderingen in de componenten van de geluiden behouden blijven tot ze de auditieve cortex hebben bereik. De neuronen die informatie naar de auditieve cortex overdragen, hebben speciale kenmerken, waardoor ze deze informatie snel en nauwkeurig kunnen vervoeren.

Zoals al eerder benoemd, is de auditieve cortex in twee stromen verdeeld: een anterieure stroom (waarneming van complexe geluiden) en een posterieure stroom (waarneming van de locatie van de geluidsbron). Uit onderzoek blijkt dat letsel aan verschillende gebieden van de auditieve associatiecortex kan leiden tot tekorten in verschillende aspecten van auditieve waarneming. Dit duidt erop dat verschillende gebieden van de auditieve cortex betrokken zijn bij het waarnemen van ‘wat’ en ‘waar’.

1.9 Waarneming van muziek

De waarneming van muziek is een speciale vorm van auditieve waarneming. Muziek bestaat uit geluiden van verschillende toonhoogtes en met verschillende timbres, die in een bepaalde volgorde met een onderliggend ritme worden gespeeld. Bepaalde combinaties van noten die tegelijkertijd worden gespeeld, worden waargenomen als consonant of dissonant en als plezierig of onplezierig. Een melodie wordt herkend door de relatieve intervallen tussen noten, niet door de absolute waarde ervan. Een melodie wordt als hetzelfde waargenomen, zelfs als het in verschillende tonen wordt gespeeld, mits de noten allemaal worden verhoogd of verlaagd zonder de relatieve intervallen ertussen te veranderen.

Verschillende hersengebieden zijn betrokken bij verschillende aspecten van muzikale waarneming. Het leren bespelen van een muziekinstrument leidt tot veranderingen in het brein. Sommige effecten van muzikale training zijn te zien in veranderingen in de structuur of activiteit van delen van het auditieve systeem van het brein. Onderzoek suggereert dat neurale circuits die muziek verwerken al bij pasgeborenen aanwezig zijn.

Ongeveer 4% van de populatie heeft congenitale amusie: een ernstig en hardnekkig tekort in muzikaal vermogen. Mensen met deze stoornis kunnen tonen niet herkennen of van elkaar onderscheiden. Muzikaal vermogen en congenitale amusie heeft een genetische basis.

2. Evenwicht

Het evenwichtsorgaan bestaat uit twee delen: de otolieten en de halfcirkelvormige kanalen. De otolieten reageren op de zwaartekracht en informeren het brein over de oriëntatie van het hoofd. De halfcirkelvormige kanalen reageren op draaiingsbewegingen van het hoofd. De functies van het evenwichtsorgaan zijn balans, het rechtop houden van het hoofd en aanpassing van oogbewegingen om te compenseren voor bewegingen van het hoofd. Deze laatste functie wordt de vestibulo-oculaire reflex genoemd en zorgt ervoor dat het zichtveld redelijk stabiel blijft.

2.1 Anatomie van het evenwichtsoorgaan

De halfcirkelvormige kanalen bevatten een vloeistof (endolymfe). De ampulla bevat het orgaan met de sensorische receptoren. Deze receptoren zijn haarcellen met wimpers, die ingebed zijn in een gelatinemassa (cupula). De endolymfe in de halfcirkelvormige kanalen beweegt niet als het hoofd begint te roteren. Deze aanvankelijke weerstand duwt de vloeistof tegen de cupula, waardoor dit buigt, tot de vloeistof even snel begint te bewegen als het hoofd. Als de hoofdrotatie stopt, duwt de endolymfe de cupula de andere kant op. De cupula oefent kracht uit op de wimpers van de haarcellen.

De otolieten werken heel anders. Iedere otoliet bevat een stuk receptief weefsel, dat haarcellen bevat. De wimpers van de receptoren zijn ingebed in een gelatinemassa, dat otoconie bevat: kleine kristallen van calciumcarbonaat. Het gewicht van de kristallen zorgt ervoor dat de gelatinemassa van positie verandert als de oriëntatie van het hoofd verandert.

2.2 De receptorcellen

De haarcellen van de halfcirkelvormige kanalen en otolieten zien er hetzelfde uit. Iedere haarcel heeft meerdere wimpers, variërend in lengte van kort tot lang. Het transductiemechanisme is hetzelfde als bij het binnenoor.

2.3 Het pad van het evenwichtsorgaan

De evenwichts- en cochleaire zenuwen zijn de twee takken van de achtste craniale zenuw (auditieve zenuw). Neuronen van de evenwichtsnuclei sturen hun axonen naar het cerebellum, de ruggenmerg, de medulla en de pons.

3. Somatische zintuigen

De somatische zintuigen geven informatie over wat er op en in het lichaam gebeurt. De huidzintuigen omvatten meerdere submodaliteiten, die vaak tast worden genoemd. Proprioceptie (positiezin) en kinesthesie geven informatie over de lichaamspositie en lichaamsbeweging.

3.1 Stimuli

De huidzintuigen reageren op verschillende soorten stimuli: druk, vibratie, hitte, koelte en gebeurtenissen die letsel en pijn veroorzaken. Gevoelens van druk worden veroorzaakt door mechanische deformatie van de huid. Gevoelens van warmte en koelte worden veroorzaakt door objecten, die de temperatuur van de huid verhogen of verlagen. Gevoelens van pijn kunnen door vele soorten stimuli worden veroorzaakt, maar de meeste stimuli veroorzaken letsel.

Een bron van kinesthesie zijn de rekreceptoren in skeletspieren, die veranderingen in spierlengte doorgeven aan het centrale zenuwstelsel. Receptoren in gewrichten reageren op de grootte en richting van bewegingen van de ledematen. Echter, de belangrijkste bron van kinesthetische feedback lijken receptoren te zijn, die reageren op veranderingen in de rek van de huid tijdens bewegingen van de gewrichten of spieren zelf.

We zijn bewust van bepaalde informatie van de orgaanzintuigen, die ons plezierige of onplezierige gevoelens (bijvoorbeeld buikpijn) kan geven. Van sommige informatie zijn we ons echter onbewust, zoals van informatie van receptoren in de lever.

3.2 Waarneming van huidstimulatie

3.2.1 Tast

Stimuli die zorgen voor vibratie in de huid of verandering in de druk tegen de huid (tactiele stimuli) worden gedetecteerd door mechanoreceptoren. De beweging leidt ertoe dat de ionkanalen openen en dat de stroom van ionen zorgt voor een verandering in het membraanpotentiaal. De meeste informatie over tactiele stimulatie is precies gelokaliseerd: we nemen waar op welke plek de huid aangeraakt wordt. Receptoren in harige huid geven plezierige gevoelens als iemand ons streelt, terwijl receptoren op kale huid (bijvoorbeeld de handen) plezierige gevoelens geven als we iemand anders strelen.

De huidzintuigen worden vaker gebruikt om vormen en texturen van stimulusobjecten te analyseren. Hiervoor is echter samenwerking nodig met het motorische systeem en kinesthesie, omdat je op die manier bijvoorbeeld kunt voelen welke vorm een object heeft en of het zacht of hard is. De somatische zintuigen werken dus dynamisch met het motorische systeem om informatie te geven over de aard van objecten die in contact zijn met de huid.

3.2.2 Temperatuur

Gevoelens van warmte en koelte zijn relatief. Er is een temperatuurniveau dat voor een bepaald gebied op de huid zal leiden tot een gevoel van temperatuurneutraliteit (noch warmte noch koelte). Het neutrale punt is geen absolute waarde, maar hangt af van het verleden van thermale stimulering van dat gebied. Toenames in temperatuur zorgen voor een verminderde sensitiviteit voor warmtereceptoren en een vergrote sensitiviteit voor koeltereceptoren. Het tegenovergestelde geldt voor afnames in de huidtemperatuur. Er zijn twee soorten thermale receptoren: receptoren die reageren op warmte en koelte. Koeltesensoren bevinden zich vlak onder de opperhuid, terwijl warmtesensoren zich dieper in de huid bevinden. We kunnen thermale stimuli van verschillende temperaturen detecteren, van minder dan 8°C tot meer dan 52°C. 

3.2.3 Pijn

Pijn is een gecompliceerde sensatie. Ons bewustzijn van pijn wordt gecontroleerd door mechanismen in het brein. Pijnwaarneming is het gevolg van netwerken van zenuwuiteinden in de huid. Er zijn minstens drie soorten pijnreceptoren, die ook wel nociceptoren worden genoemd:

• Mechanoreceptoren met een hoge treshold: zenuwuiteinden die reageren op intense druk, die veroorzaakt kunnen worden door iets dat dat de huid slaat, uitrekt of knijpt.

• Zenuwuiteinden die reageren op extreme hitte, zuren en de aanwezigheid van capsaïcine (een actief ingrediënt in chilipepers).

• Receptoren die informatie geven over de aanwezigheid van chemicaliën, die een ontsteking veroorzaken.

3.2.4 Jeuk

Jeuk is het gevolg van huidirritatie. Krabben kan de irritatie verergeren, maar het onmiddellijke effect is het verminderen van de jeuk, omdat pijn jeuk onderdrukt. Er is weinig bekend over de receptoren die verantwoordelijk zijn voor het gevoel van jeuk, maar er zijn minstens twee soorten neuronen die jeukgerelateerde informatie aan het centrale zenuwstelsel overdragen.

3.3 De somatosensorische paden

Somatosensorische axonen van de huid, spieren of interne organen komen het centrale zenuwstelsel via spinale zenuwen binnen. De somatosensorische cortex is in kolommen opgedeeld. In iedere kolom reageren neuronen op een bepaald soort stimulus, zoals temperatuur of druk. Uit onderzoek blijkt dat de somatosensorische corticale gebieden verdeeld zijn in minstens vijf verschillende plattegronden van het lichaamsoppervlak. In iedere plattegrond reageren cellen op een bepaalde submodaliteit van somatosensorische receptoren.

Letsel aan de somatosensorische associatiecortex kan leiden tot tactiele agnosie. De herkenning van objecten door middel van aanraking vereist samenwerking tussen de somatosensorische en motorische systemen. Als we objecten enkel door middel van aanraking proberen te identificeren, exploreren we door onze vingers te bewegen.

3.4 Waarneming van pijn

Pijn heeft een functie; het verkleint de kans op (verder) letsel. Sommige omgevingsgebeurtenissen verminderen de waarneming van pijn. Pijn heeft drie perceptuele en gedragsmatige effecten, waarbij verschillende hersenmechanismen betrokken zijn:

• Sensorische component: de pure waarneming van de intensiteit van een pijnlijke stimulus. Deze component wordt gemedieerd door een pad van de ruggenmerg naar de ventrale posterolaterale thalamus naar de primaire en secundaire somatosensorische cortex.

• De onmiddellijke emotionele gevolgen van pijn: de onplezierigheid of de mate waarin het individu last heeft van de pijnlijke stimulus. Bij deze component zijn de anterieure cingulate cortex (ACC) en insulaire cortex betrokken.

• Lange termijn emotionele implicaties van chronische pijn: de pijn bedreigt het toekomstige comfort en welzijn van het individu. Hierbij is de prefrontale cortex betrokken.

Een interessante vorm van pijnsensatie is fantoompijn: een pijnsensatie die beleefd wordt als afkomstig van een geamputeerd lidmaat. De klassieke verklaring hiervoor is activiteit van de sensorische axonen die bij het geamputeerde lidmaat horen. Het zenuwstelsel interpreteert deze activiteit waarschijnlijk als afkomstig van het geamputeerde lidmaat. Als zenuwen doorgesneden zijn en er geen verbindingen hersteld kunnen worden tussen de proximale en distale delen, vormen de uiteinden van de proximale delen knobbeltjes (neuroma’s). De behandeling voor fantoompijn is het doorsnijden van de zenuwen boven de neurona’s, het doorsnijden van de dorsale wortels die de afferente informatie van de zenuwen naar de ruggenmerg brengen of het veroorzaken van letsel in de somatosensorische paden. Soms werken deze procedures tijdelijk, maar vaak keert de pijn terug.

3.4.1 Endogene modificatie van pijnsensitiviteit

Pijnwaarneming kan door omgevingsstimuli worden aangepast. Er bestaan neurale circuits, waarvan de activiteit analgesie kan produceren. Verschillende omgevingsstimuli kunnen deze circuits activeren. De meeste van deze stimuli veroorzaken de uitscheiding van endogene opioïden. Elektrische stimulatie van bepaalde hersengebieden kan leiden tot analgesie. Daarnaast kan pijn bij sommige mensen worden verminderd met behulp van een placebo. Als mensen medicijnen krijgen, waarvan ze denken dat het de pijn zal verminderen, veroorzaakt dit de uitscheiding van endogene opioïden. Uit onderzoek blijkt dat de effectiviteit van een placebo direct samenhangt met de waargenomen waarde ervan. Hoe duurder mensen denken dat een placebopil is, hoe beter deze werkt. Onderzoek suggereert dat de prefrontale cortex een rol speelt bij analgesie als gevolg van een placebo. Waarschijnlijk zorgt de verwachting van minder pijnsensitiviteit voor een toenemende activiteit in de prefrontale cortex.

4. Smaak

4.1 Stimuli

Smaak helpt bij het bepalen van de aard van dingen die we in onze mond stoppen. Een substantie kan worden geproefd als moleculen ervan oplossen in het speeksel en de smaakreceptoren op de tong stimuleren. Er zijn zes soorten smaken: bitter, zuur, zoet, zout, umami en vet. ‘Flavor’ is iets anders dan smaak en is een combinatie van geur en smaak. Veel van de ‘flavor’ van voedsel hangt af van de geur ervan. De meeste gewervelden bezitten smaaksystemen, die op alle zes smaken reageren. Zoetreceptoren zijn voedseldetectoren. Het meeste zoete voedsel, zoals fruit, is veilig om te eten. Zoutreceptoren detecteren de aanwezigheid van natriumchloride. Umami is een Japans woord, dat ‘goede smaak’ betekent, en verwijst naar de smaak van monosodium glutamaat: een substantie, die in de Aziatische keuken vaak als smaakversterker wordt gebruikt. De umamireceptor detecteert de aanwezigheid van glutamaat, een aminozuur in proteïnes.

De meeste diersoorten hebben de neiging om zure substanties te vermijden. Veel voedsel wordt zuur als het bederft. Daarnaast smaakt onrijp fruit vaak zuur. Daarnaast zijn veel diersoorten geneigd om bittere substanties te vermijden. Veel planten produceren giftige alkaloïde, die bitter smaken, zodat ze niet door dieren worden gegeten.

Veel diersoorten hebben een voorkeur voor voedsel met veel vet. Omdat vet geen specifieke smaak heeft, concluderen veel onderzoekers dat we vet detecteren door de geur en textuur ervan. Echter, uit onderzoek blijkt dat ratten die niet kunnen ruiken, nog steeds een voorkeur hebben voor vet voedsel. Als vet de tong bereikt, worden sommige van deze moleculen door het enzym linguale lipase opgebroken in vettige zuren. De activiteit van dit enzym zorgt ervoor dat vetdectoren gestimuleerd worden als vet voedsel de mond in komt.

4.2 Anatomie van de smaakpapillen en smaakcellen

Mensen hebben ongeveer 10.000 smaakpapillen. De fungiforme papillen bevinden zich op de voorste twee derde van de tong en bevatten maximaal acht smaakpapillen, naast receptoren voor druk, aanraking en temperatuur. De foliate papillen bestaan uit maximaal acht parallelle vouwen langs iedere rand aan de achterkant van de tong. Hier bevinden zich ongeveer 1300 smaakpapillen. De circumvallate papillen hebben de vorm van een omgekeerde V op het achterste deel van de tong en bevatten ongeveer 250 smaakpapillen.

Smaakpapillen bestaan uit groepen van twintig tot vijftig receptorspellen. Aan het eind van de cellen bevinden zich wimpers, die door de opening van de smaakpapil in het speeksel terechtkomen. Smaakreceptorcellen vormen synapsen met dendrieten van bipolaire neuronen, waarvan de axonen smaakinformatie overdragen naar het brein. De receptorcellen leven ongeveer tien dagen, omdat ze blootgesteld worden aan een vijandige omgeving. Ze worden vervangen door nieuwe cellen, waarbij de dendriet van de oude neuron wordt overgedragen aan de nieuwe cel.

4.3 Waarneming van smaakinformatie

Om zout te proeven, moet een substantie ioniseren. De receptor voor zout lijkt een simpel natriumkanaal te zijn. Als zout in het speeksel komt, gaat er natrium naar de smaakcel en wordt de smaakcel gedepolariseerd, waardoor actiepotentialen worden opgewekt en een neurotransmitter wordt uitgescheiden.

Zuurreceptoren reageren op de hydrogene ionen in zuuroplossingen. De stimulus voor zuurheid is dus duidelijk. Echter, bittere en zoete substanties zijn moeilijker te kenmerken. De typische stimulus voor bitterheid is een plantalkaloïde, zoals quinine. Voor zoetheid is dit een suiker, zoals glucose of fructose. Sommige moleculen wekken beide sensaties op, waardoor sommige onderzoekers suggereren dat bitter- en zoetreceptoren gelijk zijn. Receptoren die gevoelig zijn voor bitterheid en zoetheid zijn verbonden aan de G proteïne ‘gustducin’. Umamireceptoren zijn verbonden aan zowel ‘gustducin’ als ‘transducin’. Uit recent onderzoek blijkt dat er twee families receptoren zijn die zoete, bittere en umami smaken detecteren. De eerste familie is T1R, die drie leden heeft: T1R1, T1R2 en T1R3. De zoetreceptoren bestaan uit twee componenten: T1R2 en T1R3. De umamireceptor omvat T1R1 en T1R3. Een bepaalde receptorcel kan gevoelig zijn voor zoete of umami smaken, maar niet voor beide. Bittere smaken worden gedetecteerd door de tweede familie receptoren: T2R, die uit 30 leden bestaat. Een receptorcel die gevoelig is voor bitterheid bestaat uit vele verschillende variaties van T2R, wat erop duidt dat iedere cel de aanwezigheid van veel verschillende bittere moleculen kan detecteren.

4.4 Het smaakpad

Smaakinformatie wordt vervoerd via craniale zenuwen 7, 9 en 10. Informatie van het voorste deel van de tong reist door de chorda tympani: een tak van de zevende craniale zenuw (gezichtszenuw). Smaakreceptoren in het achterste deel van de tong stuurt informatie via de linguale (tong) tak van de negende craniale zenuw. Informatie van het strottenklepje en gehemelte wordt vervoerd via de tiende craniale zenuw.

In tegenstelling tot de meeste andere zintuigen is smaak ipsilateraal gerepresenteerd in het brein: de rechterkant van de tong projecteert op de rechter hemisfeer en de linkerkant op de linker hemisfeer. Uit onderzoek blijkt daarnaast dat iedere smaak verschillende gebieden in het primaire smaakgebied van de insulaire cortex activeert. De locaties van de gebieden verschillen tussen mensen, maar zijn per persoon wel stabiel.

De smaakcortex ontvangt niet alleen informatie van smaakreceptoren, maar ook over thermale, mechanische, viscerale en pijnlijke stimuli, die een belangrijke rol spelen bij het bepalen van de smakelijkheid van voedsel.

5. Reuk

Reuk helpt bij het identificeren van voedsel en bij het vermijden van bedorven of ongeschikt voedsel. Het helpt veel diersoorten om prooien of roofdieren te detecteren en om vrienden en vijanden te identificeren.

5.1 Stimulus

De stimulus voor geur bestaat uit vervliegende substanties. Bijna alle geuren hebben een organische oorsprong. Echter, veel van de substanties die aan deze criteria voldoen, hebben helemaal geen geur, dus er is nog veel onbekend over de aard van geurstoffen.

5.2 Anatomie van het reuksysteem

De 6 miljoen reukreceptorcellen bevinden zich op twee plekken van het reukepitheel. Het reukepitheel bevindt zich aan de bovenkant van de neusholte. Minder dan 10% van de lucht dat de neusgaten binnenkomt, bereikt het reukepitheel. Er worden continu nieuwe reukreceptorcellen geproduceerd, maar hun leven duurt aanzienlijk langer dan dat van smaakreceptorcellen. Ondersteunende cellen bevatten enzymen die geurmoleculen vernietigen en daardoor helpen bij het voorkomen van schade aan de reukreceptorcellen.

Geurmoleculen moeten in het slijm oplossen en receptormoleculen op de reukwimpers stimuleren. Iedere reukreceptorcel stuurt een axon naar een reukkolf, waar het synapsen vormt met dendrieten of mitrale cellen. Deze synapsen vinden plaats in de complexe axonale en dendritische arborisaties, die reuk glomeruli worden genoemd. Er zijn ongeveer 10.000 glomeruli. Iedere glomulus ontvangt input van een bundel van ongeveer 2000 axonen. De axonen van de mitrale cellen reizen via reuksporen naar de rest van het brein. Sommige axonen stoppen bij andere gebieden in de ipsilaterale voorhersenen, terwijl andere stoppen bij een contralaterale reukkolf.

5.3 Transductie van reukinformatie

Geurmoleculen binden met reukreceptoren en de G proteïnes die aan deze receptoren verbonden zijn, openen natriumkanalen en produceren depolariserende receptorpotentialen.

5.4 Waarneming van specifieke geuren

Mensen kunnen tot 10.000 verschillende geuren herkennen. Hoe kunnen we een relatief klein aantal receptoren gebruiken om zoveel verschillende geuren te herkennen? Voordat deze vraag wordt beantwoord, wordt er aandacht besteed aan het verband tussen receptoren, reukneuronen en de glomeruli waarop de axonen projecteren. Allereerst bevatten de wimpers van iedere reukneuron slechts één soort receptor. Iedere glomerus ontvangt informatie van ongeveer 2000 reukreceptorcellen. Iedere van deze cellen bevat hetzelfde soort receptormolecuul. Er zijn dus evenveel soorten glomeruli als soorten receptormoleculen.

Terugkomend op de eerder gestelde vraag, is het antwoord dat een bepaalde geur zich aan meer dan één receptor bindt. Omdat een bepaalde glomerulus informatie ontvangt van slechts één soort receptor, produceren verschillende geuren verschillende patronen van activiteit in verschillende glomeruli. De taak van chemische herkenning is dus een taak van ruimtelijke herkenning. Dit model wordt ondersteund door onderzoek, waaruit blijkt dat verschillende soorten moleculen verschillende gebieden van de reukkolf activeren.

Onderzoek heeft aangetoond dat er interacties kunnen plaatsvinden tussen glomeruli binnen de reukkolf. Zo hebben sommige geuren het vermogen om andere geuren te maskeren.

Hoofdstuk 8. Control of movement

Skeletspieren

Skeletspieren zijn de spieren die ons doen voortbewegen en zijn verantwoordelijk voor onze acties. De meesten zijn gehecht aan beide uiteinden van botten via sterk verbindingsweefsel. De spieren bewegen de botten wanneer ze samentrekken.

Twee belangrijke manieren van beweging zijn flexie en extensie. Flexie is het intrekken van een ledemaat en extensie is het uitstrekken van een ledemaat.

Anatomie
De structuur van een skeletspier bestaat uit twee soorten spiervezels. Extrafusale spiervezels worden aangestuurd door axonen van de alpha-motorneuronen. Samentrekking van de extrafusale spiervezels biedt de bewegingskracht van de spier. Intrafusale spiervezels zijn speciale sensorische organen en worden aangestuurd door één motorische axon en één sensorische axon. De intrafusale vezels dienen als regulerende factor bij hoe krachtig een spierbeweging zich uit.

De hoeveelheid axonen van alpha-motorneuronen varieert per skeletspier, afhankelijk van hoe precies de spier kan worden afgesteld en hoe fijn de bewegingen zijn die deze kan maken. Bij spieren in de ogen en vinger is er sprake van één tot tien spiervezels die door één axon worden aangestuurd. Bij de benen kan één axon honderden spiervezels aansturen.

Een alpha-motorneuron, zijn axon en aanverbonden extrafusale spiervezels vormen samen een motor-eenheid.

Eén enkele spiervezel bestaat uit een bundel van myofibriles, welke elk bestaan uit overlappende strengen van actine en myosine.

Spiercontractie
De synaps tussen de terminale knop van een efferente neuron en het membraan van een spiervezel wordt een neuromusculaire verbinding genoemd. De neuronen vormen synapsen op motor eindplaatjes. Vuren van de axon leidt tot de afgifte van acetylcholine en voor een depolarisatie van het postsynaptische membraan (een eindplaatpotentiaal). Dit potentiaal zorgt voor een contractie van de spiervezel.

Spiercontractie is niet een alles-of-niets fenomeen, zoals bijvoorbeeld bij actiepotentialen van neuronen wel het geval is. De kracht van een spiercontractie wordt bepaald door de gemiddelde ratio van vuren van de verschillende motor-eenheden. Als er veel motor-eenheden vuren is de beweging krachtig, als er weinig vuren is die minder krachtig.

Sensorische feedback vanuit de spieren
De intrafusale spiervezels bevatten zoals eerder genoemd een sensorische axon naast de motorische axon. Deze sensorische axonen zijn gevoelig voor uitrekking en zijn parallel gearrangeerd aan de extrafusale spiervezels. Daardoor worden ze uitgerekt wanneer de spier langer wordt en ontspannen ze wanneer de spier korter wordt. Ze dienen als spierlengte-detectoren, niet als spierspanningsdetectoren(!). Het Golgi tendon orgaan detecteert spierspanning over de hele spier gezien aan de hand van de ratio van vuren. Deze gaat vuren wanneer er bijvoorbeeld gewicht in de hand wordt gelegd waardoor meer spierspanning ontstaat.

Reflexieve bewegingscontrole

Het ruggenmerg heeft een bepaalde mate van autonomie met betrekking tot reflexen. Hij reageert snel en onafhankelijk van het brein wanneer bepaalde soorten somatosensorische stimuli gedetecteerd worden.

De monosynaptische stretch-reflex
Dit is de simpelste neurale route in het lichaam, die gedemonstreerd kan worden door net onder de knieschijf met een hamertje tegen het been te tikken, waardoor het onderbeen naar voren schiet. Tussen het tikken en de beweging van het been zitten 50 milliseconden. Dit tijdsinterval is te kort voor de bemoeienis van het brein.

Een van de functies van monosynaptische (met één synaps) reflexen is de controle over het postuur, waardoor we niet omvallen als we bewegen maar in balans blijven met de zwaartekracht. Als we bijvoorbeeld naar voren leunen, komt deze reflex in actie waardoor we niet naar voren vallen (dit kan je voelen in je tenen als je ver voorover probeert te leunen). Een andere functie is dat het zorgt dat de armspier bijvoorbeeld snel reageert wanneer we opeens een hele zware steen in ons handen krijgen gelegd. De arm ‘valt’ dan eerst naar beneden door het gewicht van de steen, maar door de snelle reflex gaat de arm weer omhoog en houden we de arm weer recht.

Het Gamma motorsysteem
De afferente axonen van de spierspindels (om de intrafusale spiervezels) helpen bij behoud van de positie van de ledemaat wanneer het gewicht dat door het ledemaat gedragen wordt verandert. Bijvoorbeeld dus bij de arm recht houden wanneer een steen in de hand wordt gelegd. De efferente controle van de spierspindel staan deze spierlengte-detectoren ook toe bij te dragen aan veranderingen in ledemaatpositie.

Wanneer bevelen vanuit het brein betrokken zijn bij de beweging van een ledemaat, worden zowel de alpha-motorneuronen als de gamma-motorneuronen geactiveerd. De alpha-motorneuronen zetten de spiercontractie in gang en als er weinig weerstand is trekken de intra- en extrafusale spiervezels met ongeveer dezelfde ratio samen en is er weinig activiteit vanuit de afferente axonen van de spierspindels. Als er echter sprake is van weerstand, verkorten de intrafusale spiervezels méér dan de extrafusale spiervezels waardoor de sensorische axonen beginnen te vuren. Hierdoor wordt de monosynaptische reflex in gang gezet om de contractie te versterken. Zo maakt het brein gebruik van gamma-motorneuronen bij het bewegen van de ledematen. Zo controleert het brein de lengte van de spierspindels en indirect de lengte van de gehele spier.

Polysynaptische reflexen
De polysynaptische reflex is de enige reflex die met slechts één synaps werkt. De rest van de reflexen hebben meerdere synapsen tot hun beschikking. Voorbeelden van polysynaptische reflexen zijn het terugtrekken van de hand wanneer deze iets gloeiend heets aanraakt en het ejaculeren van sperma. Spinale reflexen worden gecontroleerd door het brein, waardoor de reflexen ook onderdrukt kunnen worden. Als iemand een gloeiend heet broodje vasthoudt en deze dus niet mag laten vallen, kan de reflex om de arm en hand terug te trekken worden onderdrukt.

Er zijn twee groepen afferente axonen vanaf het Golgi tendon orgaan die beide een andere mate van gevoeligheid hebben voor strekking van spieren (ratio van vuren). De gevoeligere afferente axonen laten het brein weten hoe hard de spier aan het trekken is. De minder gevoelige axonen hebben een aanvullende functie, namelijk dat hun terminale knoppen synapsen vormen op de interneuronen in de grijze materie in het ruggenmerg. Deze interneuronen dienen puur als connectie tussen andere neuronen en vormen synapsen op de alpha-motorneuronen op dezelfde spier als waar de afferente axonen van het Golgi tendon orgaan vandaan komen. Deze synapsen scheiden glycine af en produceren zo IPSP’s in de motorneuronen. De functie van deze reflexroute is om de kracht van spiercontractie te verminderen wanneer er schade dreigt aan de pezen of botten waar de spier aan vast zit.

Bovenstaande reflex is ontdekt bij een decerebrate kat, waarbij de hersenstam doorgesneden is. Deze katten vertonen decerebrate stijfheid, waarbij de rug gekromd is en de benen stijf uitgerekt zijn. Dit komt omdat de reticulaire formatie beschadigd is, welke voor een groot deel verantwoordelijk is voor alle strekreflexen, door de activiteit van het gamma-motorsysteem te verhogen. Als men het been van deze kat probeert te buigen, is er een verhoogde weerstand tot deze plotseling met gemak inklapt. Dit is te vergelijken met het inklappen van een zakmes. Deze plotselinge buiging wordt veroorzaak door de Golgi tendon orgaan-reflex, ook wel de clasp-knife reflex.

Bewegingscontrole vanuit het brein

Het brein en ruggenmerg hebben bevatten meerdere motorsystemen die tegelijkertijd specifieke bewegingssoorten controleren. Zo kunnen mensen tegelijkertijd lopen, praten, handgebaren maken en een telefoon uit de jaszak pakken. Al deze bewegingen worden gecontroleerd vanuit verschillende motorsystemen.

De Motorcortex
De primaire motorcortex bevindt zich rostraal aan de centrale sulcus, op de precentrale gyrus. De primaire motorcortex heeft een somatopische organisatie, waarbij neuronen in verschillende delen bewegingen in specifieke lichaamsdelen controleren. Een disproportioneel groot deel van de motorcortex is betrokken bij de beweging van de vingers en de spraakspieren. Al deze gebieden worden onderling verenigd door het corpus callosum, waardoor complexe bewegingen gemaakt kunnen worden. De bewegingen die vanuit de motorcortex in gang worden gezet, worden geassisteerd en aangepast door de basale ganglia en het cerebellum.

De corticale input naar de primaire motorcortex wordt voornamelijk gestuurd door de frontale associatiecortex, welke hier rostraal aan ligt. Het supplementaire motorgebied en de premotor cortex grenzen direct aan de primaire motorcortex en zijn met name belangrijk voor de controle van bewegingen.

Er zijn twee groepen neuronen die beweging controleren in de motorcortex, de laterale groep en de ventromediale groep. De laterale groep is met name betrokken bij onafhankelijke ledemaatbewegingen, met name bewegingen van de handen en vingers.

Het laterale corticospinale spoor begint in de motorcortex en eindigt in de grijze materie van het ruggenmerg. Dit spoor is betrokken bij de controle van de distale (van het lichaam af) gedeelten van de ledematen: de armen, handen en vingers en de onderbenen, voeten en tenen.

Het corticobulbaire spoor (deel van de laterale groep) projecteert naar de medulla zendt zijn axonen naar gedeelten van het ruggenmerg uit waarvan de zenuwen bewegingen van het gezicht, de tong, kaken en nek regelen.

Het rubrospinale spoor (lateraal) ontspringt in de rode nucleus van het middenbrein en eindigt bij motorneuronen in het ruggenmerg die onafhankelijke bewegingen controleren van de voorarmen en handen. Met onafhankelijk wordt onafhankelijk van rompbewegingen bedoeld.

De ventromediale groep controleert meer automatische bewegingen, zoals grove spierbewegingen van de romp en gecoördineerde rompbewegingen en ledemaatbewegingen die betrokken zijn bij het postuur en voortbeweging (met name de bovenbenen). De axonen van het ventrale corticospinale spoor ontspringen in de bovenbeengebieden en rompgebieden van de primaire motorcortex en hebben hun terminale knoppen in beide kanten van de grijze materie in het ruggenmerg.

Bij de ventromediale groep horen ook de vestibulospinale sporen, de tectospinale sporen en de reticulospinale sporen. Neuronen van al deze sporen controleren motorneuronen in het ventromediale deel van de grijze materie van het ruggenmerg die bewegingen van de romp en van de proximale (naar het lichaam toe) spieren controleren. Dit systeem speelt een rol bij de controle van het postuur en dienen daarbij verschillende autonome functies. Dit zijn onder andere hoesten, niezen en ademhaling. Ook automatische bewegingen zoals lopen worden geregeld door de ventromediale groep.

De Motor Associatiecortex
Het supplementaire motorgebied en de premotor cortex zijn betrokken bij het plannen en inleiden van bewegingen en doen dit via hun verbindingen met de primaire motorcortex. De motor associatiecortex is ook betrokken bij het imiteren van bewegingen die door anderen gemaakt worden, waardoor nieuw gedrag aangeleerd kan worden en waardoor de functies van gedrag van anderen kan worden begrepen. Deze gebieden ontvangen beide auditieve en visuele informatie vanuit de pariëtaalkwabben en temporaalkwabben. De “wat”-, “waar”- en “hoe”-routes vanuit de visuele associatiecortex dragen bij aan het plannen van gerichte en gecoördineerde bewegingen.

Specifieker bekeken, is het supplementaire motorgebied (SMA) met name betrokken bij leren en uitvoeren van gedragingen die bestaan uit een volgorde van bewegingen. Een voorbeeld hier van is het PLANNEN van het steken van de sleutel in het sleutelgat en deze draaien zodat de deur zich opent. Het linker-SMA en het rechter-SMA zijn sterk verbonden aan elkaar, waardoor iemand die normaal met de rechterhand de reeks van gedragingen uitvoert om de deur te openen, dit ook met de linkerhand zou kunnen als dit noodzakelijk is. De pre-SMA, anterieur aan de SMA, is betrokken bij spontane bewegingen, of bij de perceptie van controle. Dit gebied is meer betrokken bij het verlangen of de drang om een bepaalde beweging te maken, dan bij uitvoering van automatische en onvrijwillige bewegingen. Elektrische stimulatie van de pre-SMA en de SMA wekt de drang op om een beweging te maken of de anticipatie op dat er een bepaalde beweging zal worden gemaakt.

Uit onderzoeken is bewijs gekomen dat de suggestie opwekt dat de beslissing om te bewegen niet gemaakt wordt door neuronen in het SMA, maar in de prefrontale cortex. Een gedeelte van de prefrontale cortex, de frontopolar cortex, zou een essentiele rol kunnen spelen bij beslissen van het maken van motorresponsen.

De premotor cortex is betrokken bij het leren en uitvoeren van complexe gedragingen die geleid worden door sensorische informatie. Het lijkt willekeurige stimuli te gebruiken om te bepalen welke beweging gemaakt zou moeten worden. Met willekeurige stimuli wordt stimuli bedoeld die niet direct gerelateerd zijn aan de beweging die ze in gang zetten. Een voorbeeld is het wijzen naar een object (gedrag) na het horen van de naam van het object (willekeurige stimulus). De associatie die hierbij gevormd is tussen de stimulus en de respons is willekeurig en moet aangeleerd worden door taal en eerdere ervaringen met het object. De premotor cortex is ook onderdeel van het spiegelneuronensysteem, waarbij het responsen van andere mensen imiteert en betrokken is bij het begrijpen en voorspellen van deze responsen.

Het Spiegelneuron-systeem
In 2010 ontdekten Rizzolatti et. Al neuronen bij aapjes in een gebied van het rostrale deel van de ventrale premotor cortex, die actief werden wanneer de aapjes zagen dat mensen of andere aapjes bepaalde grijp-, grip- of manipulerende bewegingen maakten met objecten of wanneer zij zelf deze bewegingen uitvoerden. De neuronen reageerden dus zowel op het zien van specifieke bewegingen als het maken van diezelfde specifieke bewegingen. Deze cellen noemden de onderzoekers spiegelneuronen. Deze neuronen zijn tevens verbonden met neuronen in de posterieure pariëtaalcortex, welke bij later onderzoek ook spiegelneuronen bleek te bevatten. Door de karakteristieken van de spiegelneuronen werd verwacht dat deze betrokken zijn bij de vaardigheid van apen om de bewegingen van andere apen te imiteren. Deze verwachting bleek juist te zijn.

Het spiegelneuron-systeem wordt het sterkst geactiveerd bij het zien van bewegingen waarin men al vaardig is. Het systeem ontwikkelt dus een gevoeligheid voor het zien van bewegingen die de persoon zelf uitvoert, niet voor het zien van bewegingen die het andere mensen alleen heeft zien uitvoeren. Er is ontdekt dat neuronen in de ventrale prefrontale cortex van aapjes actief werden wanneer zij geluiden hoorden die ze herkenden. Individuele ‘audiovisuele neuronen’ reageren op geluiden van specifieke acties en de aanblik van deze acties (bijvoorbeeld het kraken van een noot). De interactie tussen geluid en visie blijkt ook in de andere richting te werken. Een professionele pianist die een filmpje zonder geluid ziet van iemand die piano speelt laat alsnog activiteit zien de auditieve cortex, waarbij ze schijnbaar konden inbeelden welke geluiden de beweging van de vingers op de pianotoetsen moesten maken.

Het is gebleken dat we ook emotionele gezichtsuitdrukkingen van anderen neigen te imiteren dankzij activatie van het spiegelneuron-systeem, net als dat we spierbewegingen maken in de arm als we iemand een softbal zien wegslaan. Het systeem helpt ons de bedoelingen van anderen te begrijpen en codeert niet alleen de acties van anderen, maar ook de bedoeling van die actie.

Controle over reiken en grijpen
Er zijn twee verschillende neurale systemen betrokken bij grijpen en bij reiken. Het meeste reikgedrag wordt gecontroleerd door verbindingen van de dorsale route (waar) van het visuele systeem en de frontaalkwab. Wanneer mensen een reikbeweging of een wijsbeweging maken wordt het pariëtale reikgebied actief. Dit gebied bepaalt de locatie van het doelwit en verschaft deze informatie aan de motormechanismen in de frontale cortex.

Het anterieure deel van de intrapariëtale sulcus (aIPS) is betrokken bij het controleren van hand- en vingerbewegingen die betrokken zijn bij het grijpen van het doelobject. Ook de visuele input van de aIPS is afkomstig vanuit de dorsale stroom van het visuele systeem. De aIPS is betrokken bij zowel het herkennen van grijpbewegingen als de uitvoering van deze grijpbewegingen.

Apraxie
Schade aan de frontale cortex of de pariëtale cortex aan de linkerkant kunnen leiden tot een categorie van defecten die apraxie genoemd worden. Dit zijn moeilijkheden in het uitvoeren van doelgerichte bewegingen, zonder de aanwezigheid van verlamming of zwakke spieren. Mensen met apraxie zijn niet in staat bewegingen te imiteren of deze uit te voeren als respons op verbale instructies, of zijn niet in staat bewegingen te demonstreren die gemaakt worden bij gebruik van een bekend stuk gereedschap of gebruiksvoorwerp. De vier grote soorten apraxie zijn ledemaatapraxie, orale apraxie, apraxische agrafie (een soort schrijfdefect) en constructionele apraxie (moeilijkheden bij het tekenen of construeren van objecten).

Ledemaatapraxie wordt getekend door bewegingen van het verkeerde deel van de ledemaat, verkeerde bewegingen van het juiste deel of correcte bewegingen maar in de verkeerde volgorde. De reden dat schade aan de linkerkant van de pariëtale hemisfeer apraxie aan beide handen veroorzaakt, en niet de rechterkant, is dat de linkerkant betrokken is bij het eigen lichaam. De rechterkant is betrokken bij extrapersoonlijke ruimte. De rechterkant volgt bewegingen van een hand in de ruimte en de linkerkant organiseert de bewegingen die gemaakt zouden worden in respons op de bewegingen. Patiënten met apraxie die schade hebben aan de inferieure frontale gyrus, maar niet aan de pariëtale cortex, laten defecten zien in het herkennen van de samenhang van gebaren. Zij zien bijvoorbeeld niet dat het niet klopt wanneer een lifter langs de weg zijn wijsvinger opsteekt, in plaats van zijn duim.

Constructionele wordt veroorzaakt door schade aan de rechterhemisfeer, met name aan de rechter-pariëtaalkwab. Deze mensen hebben meestal geen moeite met het uitvoeren van doelgerichte, aangeleerde bewegingen met hun handen en armen. Ze kunnen objecten op de juiste manier gebruiken, het gebruik imiteren of doen alsof ze de objecten gebruiken. Ze hebben echter moeite met tekeningen maken of het vormen van objecten met bijvoorbeeld speelgoedblokken. Het primaire defect bij constructionele apraxie is de vaardigheid om geometrische relaties waar te nemen en in te beelden. Deze mensen hebben ook moeite met andere taken die spatiële perceptie vereisen, zoals het volgen van een plattegrond.

De Basale Ganglia
De basale ganglia zijn een belangrijk onderdeel van het motorsysteem. Defecten aan dit gebied veroorzaken ernstige motorische defecten. De motornuclei van de basale ganglia bestaat uit de caudate nucleus, de putamen en de globus pallidus. De basale ganglia ontvangen het grootste deel van zijn input uit de cerebrale cortex (met name de primaire motorcortex en de primaire somatosensorische cortex) en de substantia nigra. De basale ganglia hebben twee primaire output-richtingen, namelijk (1) de primaire motorcortex, supplementaire motorcortex en premotorcortex en (2) de motornuclei van de hersenstam die bijdragen aan de ventromediale routes.

De lus die gevormd is tussen de cortex en de basale ganglia (hebben beide zowel input als output richting elkaar) stellen de basale ganglia in staat somatosensorische informatie te monitoren en worden geïnformeerd over bewegingen die worden gepland en uitgevoerd door de motorcortex. Door deze informatie te gebruiken kunnen de basale ganglia de bewegingen beïnvloeden die gecontroleerd worden door de motorcortex. De informatie langs dit circuit is somatotopisch gerepresenteerd.

Een andere belangrijke bron van input naar de basale ganglia is de substantia nigra in het middenbrein. Degeneratie van dopaminerge neuronen van de substantia nigra naar gebieden in de basale ganglia is de oorzaak van de ziekte van Parkinson. Symptomen van de ziekte van Parkinson zijn spierstijfheid, trage bewegingen, een aanhoudende tremor en een instabiel postuur. Als iemand met Parkinson bijvoorbeeld gaat zitten, vindt deze persoon het heel moeilijk om weer op te staan. Als de persoon begint met lopen, vindt deze het heel moeilijk om daar weer mee te stoppen. Veel symptomen van Parkinson kunnen verklaard worden als een tekortkoming van de automatische en gewoonteresponsen. De basale ganglia speelt een belangrijke rol bij het leren en uitvoeren van automatische acties, waardoor patiënten met Parkinson alle acties die ze uit willen voeren door moeten denken, terwijl deze acties voorheen automatisch konden worden uitgevoerd.

De ziekte van Huntington is nog een ziekte van de basale ganglia, veroorzaakt door degeneratie van de caudate nucleus en putamen, met name van de GABAergische en acetylcholinergische neuronen. Hierdoor ontstaan oncontroleerbare bewegingen, met name rukkerige ledemaatbewegingen.

Het cerebellum
het cerebellum is een belangrijk onderdeel van het motorsysteem en bevat 50 miljard neuronen, in vergelijking tot de 22 miljard in de cerebrale cortex. Wanneer het cerebellum beschadigd is, veroorzaakt dit houterige, rukkerige en ongecoördineerde bewegingen. Het cerebellum bootst het cerebrum na in het klein en bestaat ook uit twee hemisferen.

De flocculonodular lobe is betrokken bij postuurreflexen. De vermis ontvangt auditieve en visuele informatie en kinesthetische informatie vanaf het ruggenmerg en zendt informatie naar de fastigial nucleus. Deze zendt weer axonen naar de vestibulaire nucleus en motornuclei in de reticulaire formatie, welke zo gedrag beïnvloeden via de vestibulospinale en reticulospinale sporen.

De rest van de cerebellaire cortex ontvangt de meeste informatie vanuit de cerebrale cortex. De laterale zone van het cerebellum is betrokken bij de controle van onafhankelijke ledemaatbewegingen, met name snelle en vaardige bewegingen. Het cerebellum lijkt successieve sequenties van bewegingen te integreren die achter elkaar moeten worden uitgevoerd.

De reticulaire formatie
De reticulaire formatie bestaat uit een groot aantal nuclei in de kern van de medulla, pons en het middenbrein. Vanuit de reticulaire formatie wordt de activiteit van het gamma-motorsysteem gecontroleerd en deze reguleert zo spiertonus. Daarbij vervullen verschillende nuclei in de pons en medulla specifieke motorische functies. Gebieden in de medulla reguleren bijvoorbeeld automatische of semi-automatische responsen zoals ademhaling, niezen, hoesten en braken. De reticulaire formatie speelt ook een rol bij de controle over het postuur en locomotie.

Hoofdstuk 9. De Biologische Klok

Slaap is een gedraging, ondanks dat er niet bij bewogen wordt. Meestal wordt slaap gezien als een verandering in het bewustzijn, echter treden er duidelijke gedragsveranderingen op.

Slaapfases
In een slaaplaboratorium worden elektroden aan mensen bevestigd, om de spiersamentrekkingen, ademhaling, hartslag en elektrische activiteit van het brein te meten tijdens de slaap. Spieractiviteit wordt gemeten met een elektromyogram (EMG) en de “rapid eye movements” worden gemeten met een elektro-oculogram (EOG).

Als mensen wakker zijn laat de EEG van een normaal mens twee typen patronen van activiteit zien, namelijk de alpha-activiteit en de beta-activiteit.

Alpha-activiteit bestaat uit regelmatige, middelmatige frequentiegolven van 8-12 Hz. Hier is een persoon in een rustige toestand, niet echt opgewonden of actief of bezig met een moeilijke taak (zoals moeilijke problemen oplossen). Deze golven komen met name voor wanneer de ogen gesloten zijn.

Beta-activiteit bestaat uit onregelmatige, vooral lage amplitudegolven van 13-30 Hz. Dit laat desynchroniciteit zien en laat zien dat er zich vele neurale processen afspelen in het brein die informatie verwerken. Gedesynchroniseerde activiteit komt voor wanneer iemand alert en aandachtig is of actief nadenkt.

In de slaaptoestand zijn er vijf bekende fases, fase 1 tot en met 4 en de REM-slaap.

Fase 1 is de eerste fase en wordt gekenmerkt door Theta-activiteit op de EEG, lopend van 3.5-7.5 Hz. Dit geeft aan dat het vuren van de neuronen in de neocortex meer gesynchroniseerd aan het worden is, dus dat deze rustiger wordt. Deze fase is een overgang tussen wakker zijn en slapen.

Fase 2 komt daarna, waarbij de EEG onregelmatig wordt. Deze fase wordt gekenmerkt door Theta-activiteit, slaapspillen (sleep spindles) en K-complexen. Slaapspillen zijn kleine uitbarstinkjes van golven van 12-14 Hz en duren tussen twee en vijf minuten. Deze komen voor gedurende de fases 1-4 van de slaap en lijken een rol te spelen in de consolidatie van herinneringen. Hogere aantallen slaapspillen zijn gecorreleerd met hogere scores op intelligentietesten. K-complexen zijn plotselinge scherpe golfvormen en worden meestal alleen tijdens fase 2 van de slaap gevonden. Ze komen ongeveer één keer per minuut voor en kunnen vaak getriggerd worden door onverwachte geluiden. K-complexen zijn de voorlopers van deltagolven, die voorkomen in de diepste slaapfases.

Fase 3 komt ongeveer vijftien minuten later en wordt gekenmerkt door hoge amplitudegolven van minder dan 3.5 Hz, de Delta-activiteit. De scheiding tussen fase 3 en 4 is niet helemaal strak. Fase 3 bevat 20-50% Delta-activiteit en fase 4 bevat meer dan 50% Delta-activiteit. Deze beide fases worden de slow-wave slaap genoemd. De belangrijkste golven in de slow-wave slap zijn de golven van minder dan 1 Hz. Wanneer deze golven naar beneden gaan, betekent dat absolute stilte van neuronen in de neocortex (rust). Wanneer ze omhoog gaan vuren de neuronen zeer kort met een hoge ratio. De meeste slow-wave slaap komt voor tijdens de eerste helft van de slaap.

Ongeveer 90 minuten na het begin van de slaap, 45 minuten na het begin van fase 4, komt er een abrupte verandering in de elektrische activiteit, te zien op de EEG. De EEG wordt plotseling onregelmatig (gedesynchroniseerd) en laat Theta-golven zien (fase 1). De ogen bewegen zeer snel heen en weer onder de oogleden. De spieren in de rest van het lichaam zijn verlamd tijdens deze fase, de REM-slaap. Tijdens de REM-slaap dromen mensen en is er meer hersenactiviteit dan tijdens de diepste slaapfase (fase 4). Vaak wordt de penis of clitoris stijf tijdens deze fase. De rest van de nacht wisselt REM-slaap zich af met non-REM-slaap in een cyclus van 90 minuten, met elk 20 a 30 minuten REM-slaap. Er komen 4 of 5 periodes van REM-slaap voor tijdens de hele slaap van 8 uur.

Mentale activiteit tijdens de slaap
De cerebrale bloedstroom in het brein tijdens de REM-slaap is hoog in de visuele associatiecortex, maar laag in de primaire visuele cortex en in de prefrontale cortex. Dit verklaart waarom de visuele hallucinaties in dromen vaak in onlogische tijdsvolgorde lopen en slecht georganiseerd in elkaar zitten. Bij mensen die schade hebben opgelopen aan de prefrontale cortex is het dagelijks leven ook als een droom, omdat er geen logica en tijdsvolgorde gekoppeld kan worden aan allerlei gebeurtenissen. Deze mensen kunnen nog maar moeilijk onderscheid maken tussen illusies en de realiteit. De oogbewegingen tijdens de REM-slaap hebben te maken met wat de dromer ‘ziet’ en volgt met de ogen. Als iemand in een droom een gesprek voert of wanneer iemand loopt, zijn dezelfde hersengebieden actief als wanneer deze persoon dit zou doen tijdens de waaktoestand.

Mentale activiteit kan ook voorkomen tijdens de slow-wave slaap. In deze fase hebben mensen vaak de engste nachtmerries.

Slaapstoornissen

Insomnia
Insomnia treft zo een 25% van de bevolking incidenteel en 9% heeft er regelmatig last van. Bij insomnia vallen mensen moeilijk in slaap als ze naar bed gaan of nadat ze wakker worden tijdens de nacht. Bij een onderzoek was ontdekt dat er geen verschil was in de hoeveelheid slaap tussen mensen met insomnia en mensen zonder insomnia. Er werden wel persoonlijkheidsverschillen gevonden tussen deze groepen, wat de klachten over slapeloosheid kan verklaren.

Veel slaapmedicatie zorgt er voor dat men meteen in slaap valt, maar de volgende dag totaal niet uitgerust wakker wordt en zich slecht kan concentreren. Tegenwoordig worden er kater-vrije slaapmedicijnen ontwikkeld. Veel mensen hebben een slaaptekort door dagelijkse schema’s waarbij ze vroeg op moeten staan en pas zeer laat kunnen gaan slapen en niet door insomnia. Chronisch slaaptekort kan leiden tot een verhoogd risico op obesitas, diabetes en hart- en vaatziekten.

Een specifieke vorm van insomnia is slaapapneu, waarbij mensen in slaap vallen en dan stoppen met ademen. Bijna alle mensen hebben momenten tijdens de slaap dat ze stoppen met ademen (vooral snurkers) maar niet zo ernstig dat dit de slaap verstoort. Mensen met de stoornis schrikken regelmatig wakker en moeten diep ademhalen, waarna ze weer in slaap vallen. Tijdens de dag zijn deze mensen vaak chagrijnig en slaperig vanwege het slaaptekort. Deze stoornis kan chirurgisch verholpen worden of door middel van een medisch apparaat met een kapje waarbij de luchtwegen open worden gehouden.

Narcolepsie
Narcolepsie is een neurologische stoornis waarbij mensen op ongepaste tijden in slaap vallen. Het belangrijkste symptoom is de slaapaanval, waarbij deze mensen een overweldigende drang krijgen om te slapen en ongeveer 2 tot 5 minuten in slaap vallen en weer fris wakker worden. Deze slaapaanvallen komen het vaakst voor tijdens saaie momenten. Een ander symptoom is cataplexie. Tijdens een cataplexische aanval worden de spieren plotseling slap of raakt iemand zelfs helemaal verlamd en valt op de grond. Deze verlamming komt ook voor tijdens de REM-slaap maar gebeurt hier op ongepaste momenten. Cataplexie wordt meestal veroorzaakt door sterke emotionele reacties, vooral wanneer ze onverwachts voorkomen. Iemand kan dus opeens heel hard gaan lachen om iets en daardoor een cataplexische aanval krijgen. Een ander symptoom is slaapverlamming, waarbij deze mensen vlak voor de slaap intreedt of na het wakker worden in de ochtend, niet kunnen bewegen. Iemand kan uit deze slaapverlamming komen wanneer iemand zijn of haar naam roept of wordt aangeraakt. Er komen ook hypnagogische hallucinaties voor, waarbij deze mensen tijdens de REM-slaap wakker worden en verlamd zijn maar toch door blijven dromen. Hierbij hebben zij dus hallucinaties terwijl ze zich niet kunnen bewegen, wat vaak eng is.

Narcolepsie wordt veroorzaakt door een tekort aan orexinergische neuronen. Deze neuronen zijn verantwoordelijk voor het metabolisme en voor de controle over eten. Ook speelt orexine een belangrijke rol bij fysieke en gedragsmatige effecten van verslavende middelen. De stoornis is erfelijk en komt bij ongeveer 1 op de 2000 mensen voor. Narcolepsie kan behandeld worden door met drugs. De meest gebruikte soort is modafinil, een stimulerend middel. Ook antidepressiva worden gebruikt.

REM-slaap Gedragstoornis
Doordat mensen verlamd zijn tijdens de REM-slaap, wordt voorkomen dat de dromen daadwerkelijk ‘uitgevoerd’ worden. Mensen met een REM-slaap gedragstoornis zijn niet verlamd tijdens de REM-slaap, staan op en gedragen zich naar de droom die ze hebben. Deze stoornis lijkt een neuro-degeneratieve stoornis te zijn met een bepaalde genetische component en kan behandeld worden met een benzodiazepine-onderdrukker.

Problemen met slow-wave slaap
Sommige mensen laten onaangepast gedrag zien tijdens fase 4 van de slaap. Dit gedrag betreft met name bedplassen, slaapwandelen en nachtverschrikkingen (night terrors). Al deze gedragingen komen met name voor bij kinderen. Nachtverschrikkingen bestaan uit angstige kreten, een snelle pols, trillen en meestal geen enkele herinnering aan wat de angst heeft veroorzaakt. Er zijn ook mensen die tijdens de slaap opstaan en gaan eten, wat de slaapgerelateerde eetstoornis wordt genoemd. Mensen hebben hier wanneer ze wakker zijn geen herinneringen aan.

Waarom slapen we?

Slaap is een onvermijdbare drang. Mensen kunnen zichzelf niet van slaap onthouden, zoals ze dat wel van eten en drinken kunnen. Slaap komt hoe dan ook op een bepaald moment. Van de slow-wave slaap wordt geloofd dat de primaire functie is dat het brein zo kan rusten. REM-slaap en slow-wave slaap bevorderen allebei verschillende soorten van leren en REM-slaap lijkt hersenontwikkeling te bevorderen.

Slaap lijkt essentieel voor overleven. Bepaalde diersoorten, die misschien beter niet zouden kunnen slapen, kunnen afwisselend één hemisfeer laten slapen en de andere helft alert houden. Dit wisselen ze dan af zodat ze alsnog alert kunnen zijn bij gevaar. Dolfijnen kunnen dit bijvoorbeeld en bepaalde vogels ook.

Wanneer we een nacht slaap missen worden we zeer slaperig. Het feit dat slaap zo zeer motiverend werkt om echt te gaan slapen illustreert dat slaap van levensbelang is. Onderzoeken naar slaaponthouding hebben echter geen overtuigende resultaten verkregen dat slaap nodig is om het lichaam functionerend te houden. Horne (1978) heeft meer dan 50 onderzoeken gedaan naar slaaponthouding. Slaaponthouding lijkt niet in de weg te staan van fysieke oefeningen en veroorzaakt geen fysieke stressrespons. Slaaponthouding staat echter wel in de weg van het cognitieve functioneren. Sommige mensen kregen last van visuele verstoringen of zelfs hallucinaties en hadden moeite zich te concentreren op mentale taken. Slaap geeft dus met name het brein de kans om te rusten. Als mensen lang van slaap onthouden zijn slapen ze de nachten daarna iets langer dan gewoonlijk, maar halen nooit meer de hoeveelheid slaap in die ze gemist hebben. Tijdens deze langere nachten herstelt het brein aanzienlijk en is er sprake van veel langere periodes van fase 4-slaap en REM-slaap. Fase 1 en 2 komt dan nauwelijks voor.

Tijdens fase 4 is het brein aan het rusten. Hersengebieden die tijdens de waaktoestand de hoogste activiteit laten zien, hebben ook de meest intense slow-wave activiteit tijdens de non-REM-slaap. Deze neuronen hebben blijkbaar ook de meeste rust nodig.

Functies van REM-slaap
Tijdens de REM-slaap is er sprake van een hoge mate van fysiologische activiteit, waarbij de hartslag plotseling stijgt of daalt, de ogen heen en weer gaan, ademhaling onregelmatig wordt en het brein actiever wordt. REM-slaap heeft andere functies dan de slow-wave slaap. Wanneer proefpersonen een aantal dagen van hun REM-slaap werden onthouden, was er sprake van een rebound-fenomeen wanneer zij weer normaal mochten slapen. Er werd dan een veel groter percentage van de herstelslaap besteed aan de REM-slaap. Dit impliceert dat een bepaalde hoeveelheid REM-slaap essentieel is en wordt gecontroleerd door een regulerend mechanisme. Dit zorgt ervoor dat een tekort aan REM-slaap later wordt ingehaald.

De hoogste mate van REM-slaap wordt gezien tijdens de periodes dat het brein zich actief ontwikkelt. Pasgeborenen met onvolgroeide brengen (zoals mensen of fretten) brengen veel meer tijd door in REM-slaap dan pasgeborenen van diersoorten met volgroeide breinen (zoals cavia’s). Dit impliceert dat REM-slaap belangrijk is voor hersenontwikkeling. Echter hebben volwassenen (met volgroeide breinen) ook REM-slaap. Het is dus mogelijk ook functioneel voor subtiele breinveranderingen tijdens leermomenten later in het leven.

Slaap en Leren
Slaap dient niet alleen om het brein rust te geven. Het zorgt ook voor de consolidatie van lange termijnherinneringen, waarbij onderscheid gemaakt wordt tussen het declaratieve (expliciete) geheugen en het non-declaratieve (impliciete) geheugen. Onderzoek heeft aangetoond dat REM-slaap en slow-wave slaap verschillende rollen spelen bij de consolidatie van declaratieve en non-declaratieve herinneringen. Tijdens de REM-slaap zijn mensen alert en wakker en weten precies wat ze droomden als ze werden gewekt. Als mensen tijdens de slow-wave slaap worden gewekt zijn ze vaak helemaal slaapdronken en geven ze aan dat er niet veel gebeurde. Daarom zou men denken dat het declaratieve geheugen aan REM-slaap gekoppeld is en het non-declaratieve geheugen aan de slow-wave. Echter is het tegenovergestelde waar. REM-slaap vergemakkelijkt consolidatie van non-declaratieve herinneringen en slow-wave slaap vergemakkelijkt consolidatie van declaratieve herinneringen. Het lijkt erop dat nieuw geleerde informatie wordt herhaald in het brein tijdens de slow-wave slaap.

Fysiologische mechanismen van slaap en waken

Chemische controle van slaap
De slaap wordt gereguleerd. Als iemand tijdens een middagdutje slow-wave slaap doormaakt, wordt dit afgetrokken van de hoeveelheid slow-wave slaap tijdens de nacht. Als iemand een tekort aan REM-slaap heeft, wordt er een onafhankelijke REM-slaapschuld opgebouwd. Dit impliceert dat verschillende fases van de slaap gecontroleerd zouden moeten worden door verschillende chemicaliën. Deze komen niet in de bloedcirculatie voor, omdat anders de twee hemisferen van bijvoorbeeld dolfijnen niet apart zouden kunnen slapen. Het zouden dus chemicaliën in het brein zelf moeten zijn. Er werd gesuggereerd dat de neuromodulator adenosine een primaire rol zou kunnen spelen in de controle van slaap. Astrocyten in neuronen behouden een kleine hoeveelheid voedingstoffen in de vorm van glycoceen. Wanneer er verhoogde hersenactiviteit plaats vindt worden deze voedingstoffen omgezet in brandstof voor de neuronen en daalt de hoeveelheid glycoceen. Deze daling heeft uiteindelijk een inhiberend effect op neurale activiteit en werkt slaapmotiverend, doordat de hoeveelheid extracellulaire adenosine wordt verhoogd. Tijdens de slow-wave slaap worden de voorraadjes glycoceen weer opgebouwd in het brein in ruststand, zodat de neuronen hun brandstofreserves weer op kunnen bouwen. Cafeïne blokkeert adenosine-receptoren.

Neurale controle van arousal
Slaap bestaat uit verschillende fases, de waakzaamheid bestaat ook uit verschillende fases. Soms zijn we alert en aandachtig, soms gaat alles langs ons heen. Slaperigheid heeft natuurlijk ook een effect op de waakzaamheid maar ook als we niet slaperig zijn, zijn er verschillen in alertheid gedurende de dag. Neuronencircuits geven tenminste 5 verschillende soorten neurotransmitters af die invloed hebben op de alertheid en waakzaamheid, de arousal. Dit zijn acetylcholine, norepinefrine, serotonine, histamine en orexine.

Acetylcholine is een van de belangrijkste neurotransmitters die betrokken is bij arousal, met name in de cerebrale cortex. Twee groepen acetylcholinerge neuronen, in de pons en in het basale voorbrein produceren activiteit en corticale desynchronisatie wanneer ze gestimuleerd worden. Een derde groep in het mediale septum controleert de activiteit van de hippocampus. De hippocampus en neocortex zijn sterk betrokken bij alertheid en gedragsmatige arousal en laten tijdens de waakzaamheid én tijdens de REM-slaap hoge ACh-activiteit zien. De neuronen in het voorbrein laten deze activiteit ook zien.

Norepinefrine wordt wijdverspreid in het brein door axonen vanaf de locus coeruleus (LC) in de dorsale pons. Ze beïnvloeden belangrijke hersengebieden en de activiteit van noradrenerge neuronen is sterk gerelateerd aan gedragsmatige arousal. Deze neuronen vuren vaak tijdens de waakzaamheid, weinig tijdens de slow-wave slaap en bijna helemaal niet tijdens de REM-slaap. De meeste onderzoekers geloven dat activiteit van de noradrenerge neuronen in de LC de oplettendheid van een dier verhogen, hun vermogen om aandacht te besteden aan stimuli in de omgeving.

Serotonine speelt ook een rol bij het activeren van gedrag. Bijna alle serotonerge neuronen in het brein bevinden zich in de raphe nuclei, in de medullaire en pontine gebieden van de reticulaire formatie. De axonen vanuit dit gebied reiken naar veel belangrijke gebieden in het hele brein. Stimulatie van de raphe nuclei veroorzaakt motorische activiteit en corticale arousal. De voornaamste functie van serotonine lijkt de vergemakkelijking van doorlopende, automatische bewegingen zoals kauwen, lopen en borstelen. Tijdens de slow-wave slaap daalt de activiteit van deze neuronen aanzienlijk en is bijna nul tijdens de REM-slaap. Aan het einde van de REM-slaap is er wel een plotselinge uitschieter van een seconde.

Histamine wordt afgegeven door de histaminerge neuronen, die zich in de tuberomammilarische nucleus (TMN) bevinden. De axonen van deze neuronen lopen voornamelijk naar de cerebrale cortex, thalamus, basale ganglia, basale voorbrein, en andere regio’s van de hypothalamus. Afgifte van histamine verhoogt de arousal en corticale activiteit. De activiteit van histaminerge neuronen is hoog tijdens de waakzaamheid en laag tijdens slow-wave en REM-slaap.

Orexine wordt afgegeven door de orexinerge neuronen, welke zich bevinden in de laterale hypothalamus. Een degeneratie van deze neuronen is verantwoordelijk voor narcolepsie. Er zijn maar ongeveer 7000 orexinerge neuronen in het brein, maar de axonen lopen naar bijna elk gebied in het brein, zoals de cerebrale cortex en alle regio’s die betrokken zijn bij arousal en waakzaamheid. Orexine heeft in al deze gebieden een excitatief effect.

Neurale controle van slow-wave slaap
Slaap wordt gecontroleerd door drie factoren: homeostatische, allostatische en circadiaanse factoren. Homeostase is verantwoordelijk voor het feit dat we uiteindelijk slaperig worden als we lang wakker zijn en voor dat we langer slapen dan normaal na slaaponthouding. Slaapcontrole is homeostatisch in de natuur en volgt de principes die ons eten en drinken reguleren. De belangrijkste homeostatische factor die slaap controleert is de aanwezigheid of afwezigheid van adenosine.

Als we erg slaperig zijn maar toch wakker moeten blijven (zoals in gevaarlijke situaties) of wanneer we uitgedroogd zijn en water moeten zoeken spelen allostatische factoren een rol bij de controle over slaap. Allostatisch refereert naar de natuurlijke reacties op stressvolle gebeurtenissen in de omgeving. Allostatische controle wordt met name bepaald door hormonale en neurale responsen op stress en door neuropeptiden (die honger of dorst veroorzaken).

Circadiaanse factoren zijn tijd- of dagfactoren en zijn verantwoordelijk voor dat onze slaap wordt ingeperkt tot een bepaalde periode tijdens de dag- en nachtcyclus.

Zoals hiervoor genoemd, zijn vijf verschillende neurotransmitters verantwoordelijk voor neurale activiteit tijdens de waakzaamheid. Er moet ook een mechanisme zijn die deze neuronencircuits activeert en deactiveert wanneer men gaat slapen. Het grootste aantal slaapneuronen bevinden zich in het ventrolaterale preoptische gebied. Schade aan dit gebied onderdrukt de slaap. Ratten waarbij dit gebied was verwijderd kregen totale insomnia. Ze sliepen absoluut niet meer, tot ze in een coma raakten en stierven (binnen 3 dagen).

Slaapneuronen geven de inhiberende neurotransmitter GABA af en hun axonen lopen naar alle vijf gebieden van de neurotransmitters die zojuist werden beschreven. Inhibitie van deze vijf gebieden is een noodzakelijke conditie voor slaap. De slaapneuronen zelf worden geremd door neurotransmitters uit deze zelfde vijf gebieden. Ze hebben dus een wederzijdse inhiberende werking op elkaar, wat verklaart dat men afwisselend wakker is en slaapt. Dit neurale circuit wordt de flip-flop genoemd. De slaapneuronen inhiberen de waakneuronen tijdens slaap, de waakneuronen inhiberen de slaapneuronen tijdens de waakzaamheid. Orexinerge neuronen zijn verantwoordelijk voor het stabiliseren van het flip-flopsysteem, waardoor we ook wakker blijven wanneer het heel erg saai is. Mensen met narcolepsie missen deze neuronen, waardoor ze op saaie momenten dus in slaap vallen.

De orexinerge neuronen worden gestimuleerd door de biologische klok die slaap- en waakritmes beheerst. Ze worden ook gestimuleerd door hongersignalen en geinhibeerd door signalen van voldaanheid.

Neurale controle van REM-slaap
REM-slaap wordt ook gecontroleerd door een flip-flopsysteem. De REM flip-flop controleert de cyclussen van REM-slaap en slow-wave slaap en wisselt deze af. Acetylcholine is betrokken bij cerebrale activiteit tijdens de waaktoestand en ook tijdens de REM-slaap. ACh-neuronen in de dorsale pons vuren met een hoog ratio tijdens zowel de REM-slaap als de waaktoestand. Er is een zogenaamde REM-ON cel, die alleen tijdens de REM-slaap actief is en ongeveer 80 seconden voor de REM-slaap actiever wordt.

Recent onderzoek heeft aangetoond dat ACh geen rol speelt bij de REM flip-flop. REM-ON gebieden en REM-OFF gebieden zijn verbonden met elkaar door inhiberende GABAergische neuronen. GABA-agonisten verstoren REM-slaap, glutamaat-agonisten bevorderen de REM-slaap. Deze twee gebieden hebben een wederzijdse inhiberende werking op elkaar, wat bewijst dat dit tevens een flip-flop systeem is. Als het ene gebied AAN is, is het andere UIT (en andersom). De vrijlating van orexine in het REM-OFF gebied houdt de REM flip-flop meestal in de uit-stand. Mensen met narcolepsie die deze orexinerge neuronen missen en een plotselinge emotionele reactie laten zien krijgen een plotseline vrijlating van excitatieve neuronen. Bij deze mensen gaat dan de REM flip-flop in de AAN-stand en krijgen een accute cataplexie-aanval.

De spierverlamming tijdens de REM-slaap is een bijzonder fenomeen. Zoals bekend, missen mensen met de REM-slaap gedragstoornis deze verlamming tijdens de REM-slaap waardoor ze hun dromen gaan uitvoeren. Wanneer er een laesie plaatsvindt in een gebied in het middenbrein gebeurt hetzelfde, wat ontdekt werd bij een kat in een onderzoek. Dit gebied is gedeelte van het REM-AAN gebied. Sommige neuronen in dit gebied hebben axonen die richting het ruggenmerg lopen waar ze indirect motorische neuronen stimuleren. Wanneer de REM flip-flop in de AAN-stand gaat, worden motorische neuronen in het ruggenmerg geinhibeerd, wat de verlamming verklaart tijdens de REM-slaap. Schade aan het REM-AAN gebied heeft als gevolg dat deze inhibitie verdwijnt en dat mensen hun dromen gaan uitvoeren.

Andere axonen vanuit het REM-AAN gebied lopen naar gebieden van de thalamus die verantwoordelijk zijn voor corticale arousal. Dit verklaart tenminste gedeeltelijk de EEG-activiteit die gezien wordt tijdens de REM-slaap.

Biologische klokken

Veel gedrag wordt bepaald en uitgevoerd volgens vaste ritmes. De slaap is georganiseerd rond een cyclus van 90 minuten, het dagelijkse patroon volgt een 24-uurscyclus en veel dieren worden seksueel actief tijdens vaste seizoenen in het jaar.

Circadiaanse Ritmes en Zeitgebers
Dagelijkse ritmes in gedrag en fysiologische processen worden over het algemeen Circadiaanse ritmes genoemd en hebben een cyclus van ongeveer 24 uur. Sommige van deze ritmes worden bepaald door de hoeveelheid licht en andere door interne klokken.
De interne klok van slaap- en waakzaamheid heeft een cyclus van 25 uur, maar door de licht- en donkerheid op aarde wordt er over het algemeen een 24-uurscyclus gevolgd. Licht dient als een Zeitgeber, een ‘tijdgever’. Dit synchroniseert het endogene ritme. Als er geen kunstmatig licht bestond zouden mensen over het algemeen veel vroeger gaan slapen en ook veel vroeger opstaan dan nu.

De suprachiasmatische nucleus
De primaire biologische klok in ratten bevindt zich in de suprachiasmatische nucleus(SCN) in de hypothalamus. De SCN verschaft ook de primaire controle over de timing van slaapcyclussen en verwijdering hiervan zorgt ervoor dat ratten op willekeurige momenten gedurende de dag en nacht gaan slapen en dat hier geen vast patroon meer in zit. Omdat de SCN reageert op visuele input (licht) zouden er ook axonen vanuit het visuele systeem naartoe moeten lopen. Dit bleek ook zo te zijn, echter bevatten de fotoreceptoren in de retina die informatie naar de SCN zenden geen kegeltjes en ook geen staafjes. Er is een andere lichtgevoelige fotochemische stof ontdekt die verantwoordelijk is voor de synchronisatie van het circadiaanse ritme, namelijk melanopsine.

Het mechanisme dat zorgt dat de biologische klok in het SCN goed loopt, dat de klok blijft ‘tikken’, zou te maken kunnen hebben met interacties tussen neuronencircuits. Het zou ook intrinsiek in de neuronen zelf veroorzaakt kunnen worden, waarbij elke neuron een eigen klok bevat. Het is gebleken dat neuronen inderdaad allemaal een eigen circadiaans ritme hebben en allemaal pieken op verschillende momenten. Dit tikken wordt per neuron gereguleerd door de tijd die ze nodig heeft om een set proteïnen te produceren en af te breken.

Controle over seizoensritmes
De SCN heeft een intrinsiek ritme van ongeveer 24 uur, maar speelt een rol in veel langere ritmes (de biologische klok maar ook de biologische kalender). Het broedseizoen van sommige dieren begint als de dagen langer worden en er meer licht is en stopt wanneer de dagen weer korter worden. Als de SCN bij deze dieren verwijderd worden, geven de testikelen van deze mannetjes het hele jaar lang testosteron af en niet alleen meer tijdens het broedseizoen. De pijnappelklier is tevens verantwoordelijk voor de controle van seizoensritmes. Deze structuur bevindt zich boven op het middenbrein en vlak voor het cerebellum. De pijnappelklier geeft het hormoon melatonine af, welke bij bepaalde diersoorten het vermogen creëert om de huid donkerder te laten worden (vooral bij vissen en reptielen). Melatonine heeft bij zoogdieren de controle over seizoensritmes . Bij input vanuit de SCN geeft de pijnappelklier melatonine af tijdens de nacht en werkt op verschillende structuren in het brein en controleert zo hormonen, fysiologische processen en gedragingen die seizoensgebonden zijn.

Veranderingen in het circadiaanse ritme
Wanneer mensen in nacht- en dagdiensten werken of wanneer ze een jetlag hebben is er sprake van een abrupte verstoring in hun interne circadiaanse ritme. Deze verstoringen veroorzaken slaapverstoringen, stemmingsveranderingen en verstoren het vermogen om te functioneren tijdens de wakkere uren. Problemen die gerelateerd zijn aan slaperigheid, zoals depressie, zweren (ontstekingen) en (verkeers)ongelukken komen vaker voor bij mensen die regelmatig veranderende werkschema’s hebben. Mensen passen zich sneller aan bij shiftdiensten als het kunstlicht op hun werkplek zo licht mogelijk is en als hun slaapkamer zo donker als mogelijk is. Melatonine speelt ook een rol bij het circadiaanse ritme, en de afgifte ervan is vroeg in de nacht op z’n hoogst wanneer de meeste mensen gaan slapen. Als mensen op de juiste momenten melatonine toegediend krijgen, gaat dit erg goed de vervelende effecten tegen van een jetlag en van shiftdiensten.

Hoofdstuk 10. Voortplantingsgedrag

Reproductief gedrag is de belangrijkste categorie van sociaal gedrag, omdat dit de overleving van de soort verzekert. Dit bestaat uit hofmaken, paren, oudergedrag en de meeste vormen van agressie. Dit zijn overduidelijke seksueel dimorfische gedragingen, gedragingen die verschillen tussen mannen en vrouwen. Hormonen voor en na de geboorte spelen hier een belangrijke rol in.

Seksuele ontwikkeling

Elke cel in het menselijk lichaam bevat 23 paar chromosomen, welke het DNA bevatten met de gehele plattegrond van elk deel van het lichaam. De productie van gameten (eicellen en sperma) vereist een speciale manier van celdeling, waarbij cellen geproduceerd worden die elk één lid van elk van de 23 chromosomenparen bevatten.

Iemands’ geslacht is direct na de bevruchting bepaald door de combinatie van chromosomen in de spermacel en in de eicel. Het laatste chromosomenpaar bevat de genetische informatie die het geslacht bepaalt, de andere 22 paren hebben niets met het geslacht te maken. Bij een XX-chromosomenpaar komt er een vrouw ter wereld, bij een XY-chromosomenpaar een man. De spermacellen krijgen bij de celdeling óf een X-chromosoom óf een Y-chromosoom. De eicellen van vrouwen bevatten alleen X-chromosomen.

Ontwikkeling van de seksorganen
De reden dat de lichamen, hersenen en reproductieve gedragingen van mannen en vrouwen verschillen, ligt niet alleen aan die ene Y- of X-chromosoom. Hier begint het slechts, deze chromosomen bepalen namelijk welke hormoonklieren zich ontwikkelen en aan welke sekshormonen het lichaam voor en na de geboorte wordt blootgesteld.

Er zijn drie typen seksorganen: de geslachtsklieren (testikels of ovaria), de interne seksorganen en de externe seksorganen.

De geslachtsklieren ontwikkelen zich als eerst en hebben twee functies. Ze scheiden hormonen af én produceren eicellen en sperma. Wanneer deze zich ontwikkeld hebben, worden er een aantal processen in gang gezet die gestuurd worden door hormonen. Tijdens de prenatale ontwikkeling hebben deze hormonen organisatorische effecten die de ontwikkeling van het brein en de seksorganen permanent beïnvloeden. Daarbij hebben de hormonen activatie-effecten, welke later in het leven tot uiting komen als de hormonen de productie van bijvoorbeeld sperma in gang zetten (activeren), of de penis erect maken (activeren).

De interne seksorganen ontwikkelen zich na de derde maand van bevruchting, daarvoor zijn de voorlopers van de interne seksorganen biseksueel bij jongens en meisjes, het kan beide kanten op.

Bij het vrouwelijk geslacht ontwikkelt de voorloper zich in het Mülleriaanse Systeem. Dit bestaat uit de fimbriae, de Fallopiaanse buizen, de baarmoeder en het binnenste twee-derde van de vagina. Bij mannen ontwikkelt het zich in het Wolffiaanse Systeem, bestaande uit onder andere de zaadblaasjes waar het sperma in wordt geproduceerd. Het Wolffiaanse Systeem ontwikkelt zich niet zonder afscheiding van hormonen, het Mülleriaanse Systeem heeft geen hormonen nodig en ontwikkelt zich gewoon. Bij mannen zorgt de afscheiding van het anti-Mülleriaanse hormoon voor een defeminiserend effect. De steroide hormonen androgenen, stimuleren de ontwikkeling van het Wolffiaanse Systeem en hebben een masculiniserend effect. Er zijn twee typen androgenen verantwoordelijk voor de masculinisatie, testosteron en dihydrotestosteron.

Bij het androgen insensitivity syndrome ontwikkelen zich geen androgene receptoren op de X-chromosomen, waardoor het er geen masculinisering plaatsvindt, maar ook geen feminisering. Deze mensen worden geboren als vrouwen zonder baarmoeder en kunnen dus geen kinderen krijgen. Bij het persistent Müllerian duct syndrome worden er óf geen anti-Mulleriaanse hormonen aangemaakt óf zijn er geen receptoren voor dit hormoon. Bij mannen heeft dit als gevolg dat er zich zowel mannelijke als vrouwelijke interne seksorganen ontwikkelen. Deze mannen worden dus geboren met een baarmoeder, die vaak in de weg staat bij het normale functioneren van de mannelijke seksorganen.

Mensen met het Turner’s syndrome hebben slechts één seks-chromosoom, een X-chromosoom. Deze X-chromosoom komt meestal van de moeder en de oorzaak van de stoornis ligt dus bij defectief sperma, welke geen seks-chromosoom bevat. Ondanks dat deze mensen slechts één geen geslachtsklieren hebben, ontwikkelen zij zich toch als normale vrouwen met interne en externe seksorganen. Ze hebben wel oestrogeenpillen nodig om de puberteit en seksuele volgroeiing in gang te zetten. Ze kunnen ook geen kinderen baren omdat ze geen eierstokken hebben.

De externe seksorganen zijn de zichtbare seksorganen. De externe vagina van vrouwen ontwikkelt zich zo op een natuurlijke manier zonder hormonen. Een man heeft dihydrotestosteron nodig om de mannelijke externe genitaliën te ontwikkelen.

Seksuele Rijping
De primaire sekseverschillen zijn al vanaf de geboorte te zien aan de geslachtsklieren, interne seksorganen en de externe genitaliën. De secundaire sekseverschillen zijn pas te zien vanaf de puberteit, en betreffen de vorming van borsten, bredere heupen, baardgroei en een zware stem. Deze rijping wordt gestimuleerd door afscheiding van de hormonen door de geslachtsklieren.

De puberteit begint wanneer cellen in de hypothalamus gonadotropine-afscheidende hormonen af gaan scheiden. Deze stimuleren de productie en afgifte van twee gonadotropische hormonen, die de geslachtsklieren weer stimuleren om hún hormoon af te scheiden. Deze twee zijn het follikel-stimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH). Bij vrouwen zet dit aan tot de productie van follikels waarin eicellen zich kunnen ontwikkelen, bij mannen zet dit aan tot de afgifte van testosteron waardoor de zaadcellen zich ontwikkelen.

De afscheiding van gonadotropine-afscheidende hormonen staan weer onder controle van het peptide kisspeptine, welke essentieel is voor de ingangzetting van de puberteit en de instandhouding van mannelijk en vrouwelijk reproductief gedrag.

In respons op de gonadotropische hormonen, beginnen de eierstokken estradiol af te scheiden, hormonen die bekend staan als oestrogenen (bij mannen androgenen). Beide geslachtsklieren scheiden ook een kleine hoeveelheid hormonen af van het andere geslacht. Androgenen zorgen namelijk bij zowel mannen en vrouwen voor de ontwikkeing van schaamhaar en okselhaar. Mannen hebben soms borstvorming bij een teveel aan oestrogeen, vrouwen krijgen soms baardvorming bij teveel testosteron.

Hormonale controle over seksueel gedrag

Hormonen bepalen niet alleen hoe het lichaam zich ontwikkelt, maar hebben een duidelijke invloed op het gedrag door een directe interactie met het zenuwstelsel.

Vrouwen
Bij vrouwen wordt de reproductieve cyclus de menstruatiecyclus genoemd, welke steeds in gang wordt gezet door afscheiding van hormoonafscheiding uit de ovaria en de hypofyse. De interactie tussen deze klieren stimuleert de groei van de ovarische follikels, welke bij vrouwen ongeveer één keer per maand groeien. Wanneer het follikel loslaat en de ovulatie in gang wordt gezet, reist het follikel door één van de eileiders richting de baarmoeder. Wanneer deze op die route bevrucht wordt door een spermacel, begint deze zich te delen en hecht zich een aantal dagen later aan de baarmoederwand. Wanneer dit niet,of te laat gebeurt, begint de menstruatie. Bij vrouwen zijn er geen duidelijke uiterlijke verschillen te zien wanneer ze vruchtbaar zien. Er was in een onderzoek wel gebleken dat mannen foto’s van gezichten van vrouwen aantrekkelijker beoordeelden wanneer ze vruchtbaar waren (de mannen was natuurlijk niet verteld dat de vrouwen op dat moment vruchtbaar waren).

Mannen
Mannelijk seksueel gedrag varieert nog al. Het hangt af van testosteron en van oxytocine. Dit is een hormoon dat aangemaakt wordt door de posterieure hypofyse die de verantwoordelijk is voor de melkafscheiding bij vrouwen die borstvoeding geven. Bij mannen (en vrouwen) wordt oxytocine afgescheiden op het moment dat er een orgasme plaatsvindt en draagt bij aan de samentrekkingen in de gladde spieren in het mannelijke ejaculatiesysteem en in de vagina en baarmoeder. Vrouwen die een orgasme krijgen wanneer ze ook melk afscheiden, ejecteren vaak wat melk als ze een orgasme krijgen.

Feromonen
Hormonen verzenden boodschappen binnen het lichaam, feromonen verzenden boodschappen van het ene lichaam naar het andere. Sommige van deze chemicaliën kunnen seksueel gedrag of de fysiologie van het andere dier direct beïnvloeden. Het Lee-Boot effect heeft betrekking op vrouwelijke muizen. Wanneer deze in groepen bij elkaar worden gezet, vertraagt en stopt uiteindelijk hun oestrische cyclus (menstruatiecyclus bij bepaalde zoogdieren). Als ze aan de geur van een mannetje worden blootgesteld, beginnen de cycli van de vrouwtjes weer en deze neigen synchroon aan elkaar te lopen. Dit is het Whitten Effect. Het Vandenbergh-Effect is de acceleratie van de puberteit van de vrouwelijke knaagdieren door blootstelling aan de geur van een mannetje. Het Bruce-Effect is een bijzonder fenomeen. Als een vrouwelijke muis zwanger is gemaakt en daarna wordt blootgesteld aan een ander mannetje dan die haar zwanger heeft gemaakt, is er een hele grote kans dat de zwangerschap mis gaat. Dit komt door de urine van het mannetje.

Menselijk seksueel gedrag
De hormonen uit de ovaria bij een vrouw controleren niet volledig het seksuele gedrag van de vrouw. Ook wanneer zij niet vruchtbaar zijn kunnen ze seks hebben. Bij andere zoogdieren is dit vaak niet het geval. Het heeft wel een subtiele invloed in de seksuele interesse van een vrouw. Vooral bij lesbische stellen is er een significante toename in seksuele interesse en activiteit in het midden van de cyclus ontdekt. In een ander onderzoek was ontdekt dat vrouwen niet algemeen meer seksueel geïnteresseerd zijn als ze vruchtbaar zijn, maar dat ze juist selectiever worden omdat ze kans hebben op een zwangerschap als ze dan onbeschermde seks hebben. Bij vruchtbaarheid krijgen vrouwen een sterkere voorkeur voor masculiene lichamen en gezichten, masculien gedrag, stemgeluid, androgene geuren en symmetrische lichamen (wat samenhangt met lichamelijke fitheid). Dit effect is nog sterker gebleken bij vrouwelijke chimpansees. Onderzoeken hebben aangetoond dat androgenen de seksuele interesse bij vrouwen kunnen stimuleren.

Het seksuele gedrag van mannen lijkt op dat van andere zoogdieren en bij normale niveaus van testosteron zijn ze potent en vruchtbaar. Zonder testosteron stopt de zaadproductie en uiteindelijk ook de seksuele potentie. Testosteron heeft niet alleen invloed op seksuele activiteit, seksuele activiteit (en zelfs denken aan seks) heeft ook invloed op de productie van testosteron. Bij vrouwen werkt dit op dezelfde manier en ook zij maken meer testosteron aan in het vooruitzicht op seks.

Seksuele oriëntatie
Een waarschijnlijke biologische oorzaak voor homoseksualiteit is een subtiel verschil in de hersenstructuur die is veroorzaakt door verschillen in de hoeveelheid prenatale blootstelling aan androgenen. Mogelijk zijn de hersenen van homoseksuele mannen noch gedefeminiseerd, noch gedemasculiniseerd. Bij homoseksuele vrouwen zijn de hersenen dan gemasculiniseerd en ook gefeminiseerd. Bij biseksuelen zijn de hersenen gemasculiniseerd maar niet gedefeminiseerd. Dit zijn echter hypotheses en zijn niet onderzocht.

Bij de stoornis congenital adrenal hyperplasia (CAH) worden abnormaal veel androgenen afgescheiden door de hypofyse. Dit syndroom veroorzaakt prenatale masculinisatie. Mannen met de stoornis ontwikkelen zich normaal. Vrouwen met de stoornis worden echter geboren met een vergrote clitoris en haar schaamlippen zijn mogelijk deels vergroeid met elkaar. Als het syndroom gedetecteerd is, kan een synthetisch hormoon worden toegediend dat de abnormale afscheiding van androgenen tegen gaat. Vrouwen met CAH hebben een grotere kans om seksuele aantrekking te ervaren naar andere vrouwen en een derde beschrijft zichzelf als homo- of biseksueel.

Bij kinderen zijn er over het algemeen sekseverschillen te zien in de voorkeur voor speelgoed. Jongens willen graag speelgoed die ze actief kunnen bewegen, meisjes willen speelgoed dat ze kunnen vertroetelen. Ouders en leeftijdsgenoten hebben hier natuurlijk invloed op, echter zijn er ook biologische factoren die hier een rol bij zouden kunnen spelen. Ook bij jonge aapjes zijn sekseverschillen ontdekt in hun voorkeur voor speelgoed. Vrouwelijke CAH’ers hebben vaker een voorkeur voor ‘jongensspeelgoed’, ondanks aanmoediging van de moeder om met meisjesspeelgoed te spelen.

Het menselijk brein is een seksueel dimorfisch orgaan. De twee hemisferen van vrouwen delen meer gezamelijke functies dan die van mannen. Bij mannen zijn de functies meer gesegregeerd over de twee helften. Daarom is hersenschade aan het taalgebied in één hemisfeer bij mannen vaak ernstiger dan bij vrouwen. De meeste onderzoekers geloven dat de verschillen tussen het mannen- en vrouwenbrein ontstaan door de prenatale blootstelling en vroege postnatale blootstelling aan androgenen. Bij heteroseksuele mannen, homoseksuele mannen en heteroseksuele vrouwen was na overlijden onderzoek gedaan op het brein, waarbij verschillen waren gevonden in een seksueel dimorfische nucleus van de hypothalamus en in de anterieure (voorste) commissuur, een vezelbundel die delen van de linker- en rechterhersenhelft met elkaar verbinden.

Een ander sekseverschil in de hersenstructuur van mannen en vrouwen bevindt zich in een gedeelte van het voorbrein, wat groter is bij mannen dan bij vrouwen. Bij transseksuele mannen-naar-vrouwen is dit gedeelte net zo groot gebleken als bij vrouwen. De grootte van deze nucleus was even groot bij mannelijke heteroseksuelen als homoseksuelen. Dit impliceert dat dit gedeelte niet verantwoordelijk is voor de seksuele oriëntatie, maar voor de seksuele identiteit.

Tweelingstudies
In tweelingonderzoeken was gebleken dat bij monozygote tweelingen waarvan tenminste één aangaf homoseksueel te zijn, er een concordantieratio van 52% was. Bij dizygote tweelingen was dit slechts 22%, een groot verschil. Bij andere onderzoeken kwamen deze verschillen zelfs uit op 60%. Dit impliceert dat genetische factoren een rol spelen bij homoseksualiteit, bij zowel mannen als vrouwen.

Iemands’ seksuele oriëntatie lijkt dus bepaald te worden door twee factoren: erfelijkheid en prenatale blootstelling aan hormonen. Dit staat dus in contrast met de overtuiging dat homoseksualiteit een morele kwestie is en een keuze. De keuze voor homoseksualiteit of heteroseksualiteit staat dus buiten spel en het is hoogstwaarschijnlijk een aangeboren kwestie.

Neurale controle van seksueel gedrag

Mannen
Een gedeelte van het ruggenmerg is verantwoordelijk voor bepaalde seksuele responsen van een man. Iemand met een verlamde ruggengraat kan geen erecte penis meer krijgen. Zij kunnen echter wel vader worden door kunstmatige inseminatie bij de vrouw. Er zijn bepaalde neuronen ontdekt in het ruggenmerg die verantwoordelijk zijn voor de sympatische en parasympatische mechanismen die leiden tot vrijlating en ejaculatie van sperma. Deze neuronen projecteren ook naar een specifiek deel van de thalamus, wat waarschijnlijk input aan het brein verschaft die voor de plezierige orgasmische sensatie zorgt.

Erecties en ejaculatie worden dus gecontroleerd vanuit neuronencircuits in het ruggenmerg, maar het brein heeft hier de remmende en excitatieve controle over. De context van een situatie kan de erectie remmen. Zo zal een man geen stijve penis krijgen als zijn dokter onderzoek doet en deze aanraakt, maar wel als een aantrekkelijke vrouw er aan zit. Een penis kan ook stijf worden wanneer de man erotische gedachten heeft of zijn partner ziet.
Het mediale preoptische gebied(MPA) is het gebied in het voorbrein dat het meest cruciaal is voor mannelijk seksueel gedrag. Elektrische stimulatie van dit gebied verhoogt mannelijk copulatief gedrag. Paren verhoogt de hoeveelheid glutamaat in het MPA en toediening van glutamaat aan het MPA verhoogt de frequentie van ejaculeren. Vernietiging van de MPA dooft mannelijk seksueel gedrag uit. De mediale amygdala is ook een seksueel dimorfisch orgaan en is bij mannelijke ratten 85% groter dan bij vrouwen. De mediale amygdala verzendt ook somatosensorische informatie naar de MPA die afkomstig is vanaf de genitaliën.

Vrouwen
Bij mannen is de MPA essentieel voor seksueel gedrag. Bij vrouwen speelt een ander gebied in het ventrale voorbrein hier een essentiële rol bij. Dit is de ventromediale nucleus van de hypothalamus (VMH). Bij vrouwen zijn ook de verbindingen te vinden vanaf de mediale amygdala die somatosensorische informatie vanaf de genitaliën naar de VMH verzendt. Bij vrouwen wordt seksueel gedrag gestimuleerd door het hormoon estradiol, gevolgd door progesteron. Injecties van deze hormonen direct in de VMH stimuleert zelfs seksueel gedrag bij vrouwen waarbij de baarmoeder is verwijderd. Deze hormonen activeren dus de neuronen in deze nucleus. Bij een orgasme vertoont een vrouw dezelfde neurale activiteit als een man.

Ontwikkeling van binding tussen paren
Bij 5% van de zoogdieren, vormen paren een monogame en langdurige band. Bij mensen kunnen deze banden zich ook vormen bij homoseksuele paren. Monogamie is niet altijd iets permanents en soms gaan partners vreemd of vormen steeds nieuwe hechte monogame banden met nieuwe partners. Er is een relatie ontdekt in verschillende onderzoeken tussen monogamie en de niveaus van twee peptiden in het brein, namelijk vasopressine en oxytocine. Deze worden beide afgescheiden als hormonen door de hypofyse en als neurotransmitters door neuronen in het brein. Bij mannen speelt vasopressine met name een belangrijke rol bij monogamie. Meer vasopressine geeft meer kans op binding met de partner en dus monogamie. Bij vrouwen speelt met name oxytocine een belangrijke rol. Bij mensen is ontdekt dat injecties van oxytocine voor een gevoel van ontspanning en vertrouwen zorgen. Oxytocine komt ook vrij na seks.

Hoofdstuk 11. Emotie

Het word emotie heeft betrekking op een positieve of negatieve reactie op een situatie. Ze bestaan uit fysiologische veranderingen met bijbehorende gevoelens en gedragingen, of tenminste neigingen tot die gedragingen. Het meeste onderzoek is gedaan naar negatieve emoties zoals angst en woede en daar wordt hier dan ook de meeste aandacht aan besteed.

Emoties als reactiepatronen

Een emotionele reactie bestaat uit gedragsmatige, autonome en hormonale componenten. Als iemand bijvoorbeeld plotseling bedreigd wordt op straat worden deze componenten in gang gezet. Het autonome component vergemakkelijkt het gedragsmatige component en verschaft snelle mobilisatie van energie voor plotselinge krachtige bewegingen. Het sympatische zenuwstelsel wordt hier actiever en het parasympatische zenuwstelsel wordt minder actief. Daardoor stijgt de hartslag en vermindert de bloedcirculatie naar het spijsverteringstelsel. Hormonale componenten versterken de autonome respons. De hormonen die worden afgescheiden door de adrenale medulla (epinefrine en norepinefrine) zorgen voor een verhoogde bloedstroom richting die spieren en zorgen dat opgeslagen voedingstoffen in de spieren omgezet worden naar glucose. De adrenale cortex scheidt ook steroïde hormonen af, welke ook glucose beschikbaar maken voor de spieren.

Angst
De gedragsmatige, autonome en hormonale reacties op stress worden bepaald door verschillende neurale systemen. De integratie van deze componenten lijkt bij angst gecontroleerd te worden door de amygdala. De amygdala speelt een significante rol bij fysiologische en gedragsmatige reacties op biologisch significante objecten en situaties, zoals waarschuwingen voor pijn of andere nare consequenties, of merkt de aanwezigheid op van voedsel, water, zout, potentiële partners of potentiële vijanden.

Bij onderzoek op laboratoriumdieren is ook gebleken dat de amygdala actief wordt bij emotioneel relevante stimuli. De amygdala speelt een rol bij het organiseren van emotionele reacties die aangeroepen worden door aversieve stimuli. De amygdala bevindt zich in de temporaalkwabben en bestaat uit een aantal (12) gebieden met nuclei die allemaal verschillende inputs en outputs en functies hebben. De drie belangrijkste groepen zijn de laterale nucleus, de basale nucleus en de centrale nucleus.

De Laterale nucleus (LA) ontvangt input vanuit alle gebieden van de neocortex, waaronder de ventromediale prefrontale cortex, de thalamus en de hippocampale formatie. De LA zendt informatie naar de Basale nucleus (B) en andere delen in het brein, waaronder het ventrale striatum (betrokken bij de invloed van belonende stimuli op leren) en de mediale nucleus van de thalamus. De LA en de B verzenden informatie naar de ventromediale prefrontale cortex en de centrale nucleus (CE). De CE projecteert zijn informatie naar gebieden van de hypothalamus, middenbrein, pons en medulla die verantwoordelijk zijn voor de uiting van emotionele reacties. Stimulering van de CE zet zowel gedragsmatige, autonome en hormonale emotionele reacties in gang.

De CE is het belangrijkste onderdeel van het brein dat betrokken is bij de uitdrukking van emoties door onplezierige stimuli. Schade aan de CE (bij laboratoriumdieren) heeft als gevolg dat er geen angst meer wordt gevoeld bij stimuli die een aversieve reactie op zouden moeten roepen. Ook worden zij tammer wanneer mensen hen oppakken en hebben ze lagere stresshormoonspiegels. Wanneer apen waarbij de CE verwijderd is een slang zien, laten ze geen tekenen van angst zien. Als de CE echter langdurig wordt gestimuleerd, ontwikkelen zich op de lange termijn stressgerelateerde ziekten, zoals maagzweren.

Wat ook gebeurt, is dat aangeleerd wordt dat een bepaalde stimulus gevaar betekent. De meest basale vorm van emotioneel leren is de geconditioneerde emotionele respons, welke opgewekt wordt door een neutrale stimulus die gecombineerd wordt met een emotie-opwekkende stimulus (het bekende klassieke conditioneren). De klassieke emotionele respons is een evolutionair ontwikkeld mechanisme en zorgt gewoonlijk dat een dier op de vlucht kan slaan bij potentieel gevaar. In het laboratorium echter, dooft de aversieve reactie van een dier uit wanneer herhaaldelijk alleen de toon (CS) wordt aangeboden maar niet de aversieve stimulus (elektrische schok). Dit is extinctie en betreft inhibitie van de CR. De ventromediale prefrontale cortex is verantwoordelijk voor deze inhibitie van de CR.

Ook mensen laten geconditioneerde emotionele responsen zien. Het gevoel van angst komt vanuit de amygdala. Bij mensen zijn de meeste angsten door sociale situaties ontstaan en niet zo zeer door pijn. Iemand kan bijvoorbeeld bang zijn voor honden doordat hij andere mensen angstig heeft zien reageren op honden. Extinctie van angst wordt ook bij mensen veroorzaakt door de werking van de ventromediale prefrontale cortex. Gebeurtenissen met een emotionele lading worden beter onthouden door mensen en schade aan de amygdala verstoort deze effecten van emoties op herinneringen.

Woede, agressie en impulscontrole
Veel agressieve gedragingen zijn bij dieren betrokken bij reproductief gedrag (bijvoorbeeld jongen verdedigen tegen gevaar) of bij zelfverdediging. Agressief gedrag kan bestaan uit dreigende gedragingen, verdedigende gedragingen of onderdanige gedragingen. Predatie is de aanval van het ene lid van een soort op een lid van een andere diersoort, meestal met de bedoeling deze op te eten.

Er is veel bewijs gevonden voor dat activiteit van serotonerge synapsen verantwoordelijk is voor de inhibitie van agressie. Vernietiging van de serotonerge axonen in het voorbrein vergemakkelijkt agressieve aanvallen, waarschijnlijk doordat het inhiberende effect (van serotonine) is weg gehaald. Bij een aantal jonge mannelijke resusaapjes in een onderzoek was aanzienlijk minder serotonerge activiteit dan bij andere leden van de groep. Deze aapjes lieten agressiever gedrag zien naar veel grotere en oudere apen, namen meer risico’s door op ver uit elkaar staande boomtakken te springen en hadden een kleinere kans om te overleven. Deze agressievere aapjes overleden meestal doordat zij oudere sterkere apen aanvielen en dit niet konden winnen. Serotonine lijkt dus betrokken te zijn bij de controle over riskant gedrag, waaronder ook agressie valt.

Bij mensen is agressie en geweld een ernstig sociaal probleem. Bepaalde onderzoeken laten zien dat erfelijkheid een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van agressief gedrag. Andere onderzoeken laten zien dat serotonerge neuronen ook bij mensen een inhiberende rol spelen bij agressie. Een verminderde hoeveelheid van serotonineafgifte wordt geassocieerd met agressie en andere vormen van antisociaal gedrag, zoals aanranding, moord en kindermishandeling. Serotonine-agonisten blijken dan ook een remmende werking te hebben op antisociaal gedrag.

Veel onderzoekers geloven dat impulsieve agressie voortkomt uit een minder goed functionerende emotionele regulatie. De ventromediale prefrontale cortex speelt hier een belangrijke rol bij, welke input en output van en naar vele hersengebieden uitwisselt. De input verschaft informatie over wat er gebeurt in de omgeving en welke plannen er gemaakt worden door de rest van de frontaalkwabben. De output kan verschillende gedragingen en fysiologische reacties beïnvloeden, waaronder de emotionele reacties die geproduceerd worden in de amygdala.

Er is bewijs dat emotionele reacties een begeleidende rol spelen bij morele beslissingen en beslissingen die persoonlijke risico’s en beloningen bevatten en dat de prefrontale cortex ook een rol spelen bij deze beslissingen. Mensen met schade aan de prefrontale cortex nemen geen acht op emoties bij het nemen van morele beslissingen (één persoon moeten doden om er vijf te redden) en kiezen vaker de rationele oplossing. Zij zouden geen aversieve emoties voelen als zij dus iemand overboord moeten gooien om de rest van de passagiers te helpen overleven. Dit is relevant voor agressie, omdat mensen met een defecte emotionele regulatie vaker geneigd zijn tot impulsieve agressie.

De amygdala speelt een belangrijke rol bij de opwekking van woede en agressieve reacties, de prefrontale cortex zorgt voor de onderdrukking van deze negatieve uitingen. De prefrontale cortex is bij mensen echter pas veel later volgroeid dan de amygdala, waardoor kinderen pas vanaf de puberteit leren om gepast te reageren op vervelende situaties, hun aandacht kunnen verdelen en abstracte problemen kunnen analyseren en oplossen.

Bij veroordeelde impulsieve, emotionele moordenaars was verminderde prefrontale activiteit gevonden en verhoogde subcorticale activiteit (waaronder de amygdala). Bij koudbloedige en berekenende moordenaars was er sprake van normalere hersenactiviteit. Onderzoek wees wel uit dat bij mensen met een antisociale persoonlijkheidsstoornis de grijze materie in de prefrontale cortex zo’n 11% kleiner was dan bij gezonde mensen. Verminderde activiteit in de prefrontale cortex wordt geassocieerd met antisociaal gedrag (verminderde serotonine werd geassocieerd met agressie). Een kleinere prefrontale cortex betekent dus ook minder serotonerge activiteit.

Hormonale controle van agressie
Over het algemeen zijn mannen agressiever dan vrouwen en is agressief gedrag bij mannen vaker maatschappelijk geaccepteerd. De vraag is niet of socialisatie, maar of biologische factoren (zoals blootstelling aan androgenen) een invloed hebben op agressie. Prenatale androgenisatie versterkt agressief gedrag bij alle onderzochte diersoorten, waaronder primaten. De kans is dus bijna nihil dat dit bij mensen niet het geval zou zijn. Tijdens de puberteit stijgt het testosteronniveau van mannen en raken zij vaker betrokken bij gevechten van man op man.

Bij onderzoek naar dizygote tweelingen bleek dat meisjes die samen met een jongen in de baarmoeder hadden gezeten, iets agressiever waren dan meisjes die met een ander meisje in de baarmoeder hadden gezeten. De androgene hormonen van het jongetje hadden ook invloed gehad op de ontwikkeling van het meisje. Ook andere onderzoeken ondersteunen de bewering dat androgene hormonen agressie bevorderen, bij zowel mannen als vrouwen. Een ander onderzoek uit 1998, leidde tot de implicatie dat het voornaamste sociale effect van androgenen niet op agressie was, maar op dominantie. Deze beweringen betreffen echter verbanden, geen causaliteit.

Onderzoeken naar atleten die anabole steroïden gebruikten, wezen uit dat deze atleten meer agressie en vijandigheid lieten zien dan atleten die dat niet deden. Echter was niet duidelijk of deze atleten voor gebruik misschien ook al agressiever en vijandiger waren en daardoor juist voor de anabolen hadden gekozen.

Communiceren van emoties
Veel diersoorten (waaronder mensen) drukken hun emoties uit naar anderen door middel van postuurveranderingen, gezichtsuitdrukkingen en nonverbale geluiden (zoals zuchten, grommen). Bepaalde emotionele gezichtsuitdrukkingen en uitdrukkingen zijn universeel en evolutionair ontwikkeld gebleken. Het grijnzen van een mens en het grommen van een wolf zijn biologisch gezien de zelfde responspatronen met dezelfde actieve hersengebieden bij mens en wolf. Bij beide worden de tanden ontbloot. In zeer afgelegen gebieden op de wereld laten geïsoleerde stammen dezelfde emotionele gezichtsuitdrukkingen zien van blijheid, woede, verdriet en walging als mensen uit drukbevolkte gebieden. Deze uitdrukkingen zijn ook hetzelfde bij blinde mensen (die de uitdrukkingen dus niet kunnen hebben aangeleerd), wat bewijs is dat deze aangeboren zijn.

Neurale Basis: Emotieherkenning
Effectieve communicatie is een tweerichtingsproces. Het laten zien van emoties is alleen nuttig als anderen deze kunnen zien. Iemand laat veel meer tekenen van blijheid zien als diegene een wedstrijd wint wanneer er anderen aanwezig zijn, dan wanneer hij alleen is. Het herkennen van emoties is bij mensen een snel en accuraat proces. Korte blootstelling aan een bepaalde emotionele uitdrukking is al genoeg om te bepalen welke emotie dat is.

We herkennen de emoties van anderen door visuele en auditieve input, en dan met name de toon van iemands stem. De rechterhemisfeer lijkt volgens veel onderzoeken een belangrijkere rol te spelen bij begrip van emoties dan de linkerhemisfeer. De amygdala speelt ook hier weer een rol en is belangrijk bij de herkenning van emoties. Schade aan de amygdala beperkt iemands vermogen om (met name angstige) emotionele uitdrukkingen te kunnen herkennen. De amygdala is ook betrokken bij herkenning van angstige lichaamshoudingen. Onze perceptie van de emoties van anderen wordt bepaald door zowel de gezichtsuitdrukking als de lichaamshouding.

Er is bij een onderzoek bij apen een gebied ontdekt in het brein dat betrokken is bij het herkennen van de richting van iemand anders’ blik. De neuronen in dit gebied reageerden alleen op foto’s waarbij iemand in een specifieke richting staat. Kunnen herkennen van in welke richting iemand kijkt is belangrijk bij emotieherkenning, omdat het belangrijk is om te weten of iemands emoties naar jou of naar iemand anders zijn gericht. Het is gebleken dat men sneller angst of woede herkent in iemands gezicht wanneer de ogen op hen gericht zijn dan wanneer ze een andere richting op kijken.

Spiegelneuronen
Wanneer we een emotie of gezichtsuitdrukking zien, beelden we onszelf onbewust in dat we deze uitdrukking zelf laten zien. Vaak imiteren we ook echt letterlijk wat we zien bij anderen. Dit gedrag wordt geproduceerd in de somatosensorische cortex van de rechterhemisfeer. De somatosensorische representatievan hoe het voelt om de waargenomen uitdrukking te tonen helpt ons te herkennen welke emotie we zien in het getoonde gezicht. Mensen met schade aan dit gebied hebben moeite met herkennen van emoties.

Spielneuronen zijn betrokken bij leren door de imitatie van bewegingen van anderen. Deze neuronen bevinden zich in het ventrale premotorische gebied van de frontaalkwab en worden geactiveerd wanneer we iemand anders een doelgerichte beweging zien maken. Feedback van deze activiteit helpt bij het begrijpen wat deze persoon probeert te bereiken met de beweging. Het spiegelneuronensysteem verschaft ook feedback over gezichtsbewegingen van anderen, zodat we begrijpen wat ze voelen. Wanneer we anderen emotionele geluiden horen maken, wordt het spiegelneuronensysteem ook geactiveerd. Herkenning van deze geluiden draagt ook bij aan de herkenning van emoties bij anderen.

Walging
Walging is een emotie die wordt opgewekt door iets met een vieze geur of smaak of door een actie die we ‘walgelijk’ vinden. De herkenning van een vieze smaak vindt plaats in de primaire smaakcortex, waar ook andere smaken verwerkt worden. Uit een onderzoek kwam naar voren dat een mogelijke functie van walging het vermijden van ziektes is. Stimuli die worden geassocieerd met mogelijke dreiging van een ziekte werden over het algeheel als walgelijker beoordeeld.

Neurale basis: Uitdrukking van emoties
Emotionele gezichtsuitdrukkingen zijn onvrijwillig en automatisch. Het is heel moeilijk om een realistische uitdrukking van een emotie te laten zien wanneer we ons niet echt zo voelen. Bij een oprechte lach worden de oogspieren gebruikt, bij een valse glimlach niet en dit kan ook niet bewust worden opgewekt. Wanneer een emotie is opgewekt, volgt de gezichtsuitdrukking die daarbij hoort automatisch. Onderzoek heeft aangetoond dat de voorste cingulate cortex mogelijk verantwoordelijk is voor de spierbewegingen die het lachen produceren (intenser dan glimlachen). Schade aan de ventromediale prefrontale cortex vermindert het vermogen om grapjes te kunnen begrijpen en deze leuk te vinden.

De rechterhemisfeer speelt niet alleen bij de herkenning van emoties een belangrijke rol, maar ook bij de uitdrukking van emoties. Als mensen een emotie uiten met hun gezichtsspieren, maakt de linkerkant van het gezicht meestal een expressievere uitdrukking. Ook bij resusaapjes was dit resultaat gevonden, wat lijkt dat de specialisatie in de rechterhemisfeer al aanwezig was voor het verschijnen van onze eigen soort. Schade aan de linkerhemisfeer staat meestal niet in de weg van de emotionele vocale uitdrukking. Mensen met Wernicke’s afasie passen hun stemgeluid bijvoorbeeld meestal aan naar hun stemming, ook al kramen ze onzinnige woorden. Schade aan de rechterhemisfeer beperkt wel de uitdrukking van emoties, zowel vanuit het gezicht als vanuit de toon van praten.

Onderzoek wijst uit dat de amygdala betrokken is bij de herkenning van emoties, maar niet bij de uiting van emoties. Een dame waarbij de amygdala bilateraal was verwijderd kon nog wel correct emotionele gezichtsuitdrukkingen tonen, maar als ze later foto’s zag van haar gezichtsuitdrukkingen kon ze niet herkennen welke emotie het betrof.

Gevoel van emotie

De James-Lange Theorie
William James en Carl Lange kwamen rond dezelfde tijd onafhankelijk van elkaar, met dezelfde verklaringen voor emoties (1884, 1887). James verklaarde dat onze eigen emotionele gevoelens gebaseerd zijn op wat we onszelf zien doen en op feedback van de spieractiviteit en de interne organen. Als we merken dat we rillen en misselijk zijn, voelen we angst. Onze emoties worden dus opgewekt door zelfobservatie. De emotionele reactiepatronen en uitdrukkingen van emoties geven dus geboorte aan de bijbehorende gevoelens. De lichamelijke uitdrukking van emotie komt vóór het gevoel die bij de emotie hoort, ook al denken veel mensen dat het tegenovergestelde waar is.

Feedback vanuit emotionele uitdrukkingen
Een aantal experimenten wekten de suggestie op dat het opwekken van een emotionele uitdrukking op iemands gezicht de hele stemming kan doen veranderen. Het kan zelfs de activiteit van het autonome zenuwstelsel veranderen. Wanneer mensen een woedend gezicht moesten trekken verhoogde de hartslag en de huidtemperatuur, bij een blij gezicht vertraagde de hartslag zonder veranderingen in de huidtemperatuur. Deze resultaten zouden kunnen betekenen dat bepaalde gezichtsuitdrukkingen samen met veranderingen in het autonome zenuwstelsel leiden tot klassieke conditionering. Hierdoor kan de gezichtsuitdrukking een lichamelijke verandering teweeg brengen, zonder de daadwerkelijke ervaring van de emotie.

Uit een ander onderzoek naar mensen met Botox-injecties kwam naar voren dat als iemands vermogen om de gezichtspieren te bewegen wordt ingeperkt, deze persoon ook minder in staat is de bijbehorende emoties te ervaren.

De neiging om de gezichtsuitdrukkingen van anderen te imiteren lijkt aangeboren, omdat zelfs pasgeboren baby’s dit gedrag al vertonen. Mogelijk biedt imitatie één van de kanalen waarmee iemand zijn emoties leert te communiceren. Ook wakkert imitatie gevoelens van empathie aan en helpt ons onszelf te kunnen verplaatsen in de emoties van anderen.

Hoofdstuk 12. Ingestie

1. Fysiologische regulatiemechanismen

Ingestie verwijst naar de inname van voedsel, water en mineralen, zoals natrium. Een fysiologisch regulatiemechanisme behoudt de constantheid van bepaalde interne kenmerken van het organisme als er sprake is van externe variabiliteit. Een regulatiemechanisme omvat vier belangrijke kenmerken:

• De systeemvariabele: het kenmerk dat gereguleerd moet worden.

• Een setpoint: de optimale waarde van de systeemvariabele.

• Een detector: houdt de waarde van de systeemvariabele in de gaten.

• Een correctiemechanisme: zet de systeemvariabele terug naar de setpoint.

Een voorbeeld van een regulatiesysteem is een kamer waarin de temperatuur wordt gereguleerd door een thermostaat. Omdat de activiteit van het correctiemechanisme feedback geeft aan de detector en ervoor zorgt dat de systeemvariabele terugkeert naar de setpoint, wordt dit proces negatieve feedback genoemd. Dit is een belangrijk kenmerk van alle regulatiesystemen.

In dit hoofdstuk worden twee regulatiesystemen besproken, die te maken hebben met ingestie: drinken en eten. Deze gedragingen zijn correctiemechanismen die uitgeputte voorraden van water of voedingsstoffen weer aanvullen. Vanwege de vertraging tussen inname en aanvulling van de uitgeputte voorraad, wordt ingestie gecontroleerd door verzadigingsmechanismen en detectoren die de systeemvariabelen monitoren. Verzadigingsmechanismen zijn noodzakelijk vanwege de fysiologie van ons spijsverteringsstelsel. Deze mechanismen houden de activiteit van het correctiemechanisme in de gaten in plaats van de systeemvariabelen zelf. Als iemand bijvoorbeeld voldoende heeft gedronken, stopt het verzadigingsmechanisme het drinken in anticipatie op de aanvulling die later volgt.

2. Drinken

2.1 Vochtbalans

Het lichaam bevat vier belangrijke vochtafdelingen: één afdeling met intracellulair vocht en drie met extracellulair vocht. Het intracellulaire vocht (het vloeibare deel van het cytoplasma van cellen) bevat ongeveer twee derde van het lichaamswater. De rest is extracellulair vocht, dat bestaat uit het intravasculaire vocht (bloedplasma), het hersenvocht en het interstitiële vocht (het vocht dat zich tussen de cellen bevindt). In dit hoofdstuk wordt geen aandacht besteed aan het hersenvocht.

Het intracellulair een intravasculaire vocht moet binnen een exact bereik worden gehouden. Het intracellulaire vocht wordt gecontroleerd door de concentratie van opgeloste stof in het interstitiële vocht. Normaal gesproken is het interstitiële vocht isotonisch met het intracellulaire vocht: de concentratie opgeloste stoffen in de cellen en in het interstitiële vocht is in balans. Water beweegt dus niet in of uit de cellen. Als de interstitiële vloeistof vocht verliest en daardoor meer geconcentreerd (hypertonisch) wordt, wordt er water uit de cellen getrokken. Als de interstitiële vloeistof daarentegen extra vocht krijgt en daardoor minder geconcentreerd (hypotonisch) wordt, zal er water in de cellen gaan. Beide condities vormen een bereiding voor de cellen: een afname van water zorgt ervoor dat chemische reacties niet meer kunnen worden uitgevoerd, terwijl een toename van water ervoor kan zorgen dat de membranen scheuren. De concentratie van het interstitiële vocht moet daarom goed gereguleerd worden.

Het volume van het bloedplasma moet goed gereguleerd worden vanwege de werking van het hart. Als het bloedvolume te laag is, kan het hart het bloed niet meer effectief rond pompen. Als het bloedvolume niet wordt hersteld, leidt dit tot hartfalen (hypovolemie). Het vaatstelsel kan enigszins corrigeren door de spieren samen te trekken tot smallere aders, waardoor het bloed een kleinere ruimte om op te vullen heeft, maar dit correctiemechanisme heeft beperkingen.

De concentratie van het intracellulaire vocht en het bloedvolume worden gemonitord door twee verschillende soorten receptoren. Eén type receptoren zou niet werken, omdat het mogelijk is dat één van de vloeistoffen verandert zonder de andere te beïnvloeden.

2.2 Twee soorten dorst

Als de watervoorraad te laag is, krijg je dorst en moet je water opnemen. Een tekort aan zout komt echter veel minder vaak voor, omdat het moeilijk is om te weinig zout in te nemen, zelfs als je nooit extra zout in je eten doet. Desondanks zijn er mechanismen om de natriuminname te vergroten, ook al maken wij er bijna nooit gebruik van.

Omdat een tekort aan water door zowel het intracellulaire als intravasculaire vocht stimuleert tot drinken, worden er twee termen gebruikt: osmometrische dorst en volumetrische dorst. De term dorst betekent in verschillende omstandigheden verschillende dingen. In dit hoofdstuk verwijst dorst naar de neiging om water te zoeken en in te nemen.

2.2.1 Osmometrische dorst

Er is sprake van osmometrische dorst als de toniciteit (concentratie van opgeloste stoffen) van het interstitiële vocht toeneemt. Deze toename trekt water uit de cellen, die vervolgens in grootte krimpen. De term osmometrisch verwijst naar het feit dat de detectoren reageren op gemeten veranderingen in de concentratie van het interstitiële vocht. Osmose is de beweging van water van een gebied met een lage oplossingsconcentratie naar een gebied met een hoge concentratie opgeloste stoffen.

Verney was de eerste die het bestaan suggereerde van neuronen die reageren op veranderingen in de oplossingsconcentratie van het interstitiële vocht. Hij stelde dat deze de activiteit van deze detectoren (osmoreceptoren) afhankelijk is van het niveau van hydratatie. Als het interstitiële vocht meer geconcentreerd wordt, verliezen de detectoren cellen als gevolg van osmose. Het krimpen ervan zorgt voor een aanpassing van de activiteit, waardoor signalen naar andere hersengebieden worden gestuurd.

Als je een zoute maaltijd eet, leidt dit tot osmometrische dorst. Het zout wordt in het bloedplasma geabsorbeerd, waardoor dit hypertonisch wordt. Er wordt water uit het interstitiële vocht getrokken, waardoor ook deze afdeling hypertonisch wordt en waardoor er vocht uit de cellen gaat. Naarmate het bloedplasma in volume toeneemt, beginnen de nieren grote hoeveelheden natrium en water uit te scheiden. Uiteindelijk is het overmatige natrium uitgescheiden, tezamen met het water uit het interstitiële en intracellulaire vocht. Dit leidt tot een verlies van water in de cellen.

2.2.2 Volumetrische dorst

Er is sprake van volumetrische dorst als het volume van het bloedplasma (het intravasculaire volume) afneemt. Bloedverlies is de meest voor de hand liggende oorzaak van volumetrische dorst. Omdat er bij hypovolemie niet alleen sprake is van een verlies van water, maar ook van natrium, leidt volumetrische dorst ook tot een behoefte aan zout.

De nieren bevatten cellen, die afnames in de bloedtoevoer naar de nieren kunnen detecteren. De meest voorkomende oorzaak van een verminderde bloedtoevoer is bloedverlies. Als de bloedtoevoer naar de nieren afneemt, scheiden de cellen een enzym (renine) uit. Renine zet het proteïne angiotensinogeen om in het hormoon angiotensine. Er zijn twee soorten angiotensine. Angiotensinogeen wordt angiotensine I (AI), die wordt omgezet in angiotensine II (AII). AII is de actieve vorm en heeft meerdere fysiologische effecten:

• Het stimuleert de uitscheiding van hormonen door de posterieure hypofyse en de bijnierschors, die ervoor zorgen dat de nieren water en natrium conserveren.

• Het zorgt ervoor dat de spieren in de kleine bloedvaten samentrekken, zodat de bloeddruk toeneemt.

Daarnaast heeft AII twee gedragsmatige effecten: het zorgt voor zowel drinken als een behoefte aan zout.

2.3 Neurale mechanismen van dorst

De osmoreceptoren die aanzetten tot drinken, bevinden zich in het vasculair orgaan in de lamina terminalis (OVLT) en het subfornicaal orgaan (SFO). In de lamina terminalis worden osmometrische en volumetrische signalen geïntegreerd om het drinken te controleren. Uit onderzoek blijkt dat osmometrische dorst leidt tot een toegenomen activiteit in dit gebied. Daarnaast blijkt dat hersenletsel aan dit gebied adipsie kan veroorzaken: een gebrek aan dorst.

3. Eten

De controle van eten is ingewikkelder dan die van drinken en natriuminname. Waterbalans kan bereikt worden door de inname van twee ingrediënten: water en natriumchloride. Echter, bij het eten moeten we voldoende koolhydraten, vetten, aminozuren, vitamines en mineralen binnen krijgen. Het innemen van voedsel heeft twee redenen: het construeren en behouden van onze organen en het krijgen van energie voor spierbewegingen en voor het warm houden van ons lichaam. In dit hoofdstuk zal alleen aandacht worden besteed aan voedsel als brandstof, omdat de meeste moleculen die we eten, verbrand worden om energie te krijgen.

Om in leven te blijven moeten onze cellen brandstof en zuurstof krijgen. Brandstof is afkomstig van het spijsverteringskanaal, dat soms echter leeg is. Er moet dus een reservoir zijn, die voedingsstoffen opslaat om de lichaamscellen continu te blijven voeden. Er zijn twee reservoirs: een korte termijn reservoir (voor de opslag van koolhydraten) en een lange termijn reservoir (voor de opslag van vetten).

Het korte termijn reservoir bevindt zich in de cellen van de lever en de spieren. Het is gevuld met het koolhydraat glycogeen. Cellen in de lever zetten glucose om in glycogeen en slaan dit op. Ze worden hiertoe gestimuleerd door de aanwezigheid van insuline: een peptide hormoon, dat door de alvleesklier wordt geproduceerd. Als er in het bloed glucose en insuline aanwezig is, wordt een deel hiervan gebruikt als brandstof en wordt een deel opgeslagen in de vorm van glycogeen. Later, als al het voedsel geabsorbeerd is vanuit het spijsverteringskanaal, begint het glucoseniveau in het bloed af te nemen. Deze afname wordt gedetecteerd door cellen in de alvleesklier en in het brein. De alvleesklier reageert hierop door de uitscheiding van insuline te stoppen en te beginnen met de uitscheiding van het peptide hormoon glucagon. De effect van dit hormoon is tegengesteld aan het effect van insuline: het stimuleert de omzetting van glycogeen in glucose. Kort samengevat: de lever zuigt overmatige glucose op en slaat dit op als glycogeen als er voldoende glucose beschikbaar is. Het scheidt glucose uit als het spijsverteringskanaal leeg begint te raken en het glucoseniveau in het bloed zakt.

Het koolhydratenreservoir in de lever is primair gereserveerd voor het centrale zenuwstelsel. Als dit reservoir uitgeput is, moet het centrale zenuwstelsel beginnen aan de producten van het lange termijn reservoir. Dit reservoir bestaat uit vetweefsel en is gevuld met triglyceriden: complexe moleculen met glycerol (een oplosbaar koolhydraat) en drie vetzuren. Vetweefsel bevindt zich onder de huid en op verschillende plekken in de buikholte. Het bestaat uit cellen die voedingsstoffen uit het bloed kunnen halen, deze om kunnen zetten in triglyceriden en deze op kunnen slaan. De cellen kunnen enorm in grootte toenemen.

Als je begint met het gebruiken van het korte termijn reservoir, beginnen vetcellen met het omzetten van triglyceriden in brandstoffen, die de cellen kunnen gebruiken. Deze brandstoffen worden vervolgens in de bloedstroom uitgescheiden. Als je ’s ochtends opstaat, leeft het brein van glucose, dat door de lever wordt uitgescheiden. De rest van de lichaamscellen leeft van vetzuren, zodat de glucose bewaard wordt voor het brein.

Waarom laten de lichaamscellen toe dat het brein bijna alle glucose gebruikt? Insuline heeft meerdere functies naast het omzetten van glucose in glycogeen, waaronder het controleren van de binnenkomst van glucose in cellen. Om in een cel te kunnen worden opgenomen, moet glucose worden vervoerd door glucosevervoerders. Deze vervoerders bevatten insulinereceptoren, die hun activiteit controleren. De glucosevervoerders van cellen van het zenuwstelsel bevatten echter geen insulinereceptoren, waardoor zij ook glucose kunnen absorberen als er geen insuline aanwezig is.

De ‘vastenfase’ van het metabolisme verwijst naar de fase waarin het spijsverteringskanaal leeg is. Wanneer er voedsel aanwezig is in het spijsverteringskanaal, wordt er gesproken van de absorptiefase. Stel dat je een gebalanceerde maaltijd eet met koolhydraten, proteïnen en vetten. De koolhydraten worden opgebroken in glucose en het glucoseniveau in het bloed stijgt. Deze stijging wordt gedetecteerd door celen in het brein, waardoor de activiteit van het sympatisch zenuwstelsel afneemt en die van het parasympathisch zenuwstelsel toeneemt. Deze verandering zorgt ervoor dat de alvleesklier stopt met het uitscheiden van glucagon en begint met de uitscheiding van insuline. De insuline zorgt ervoor dat alle lichaamscellen glucose als brandstof kunnen gebruiken. Overmatige glucose wordt omgezet in glycogeen, waardoor het korte termijn reservoir wordt aangevuld. Als er nog glucose over is, wordt dit omgezet in vet en geabsorbeerd door vetcellen.

De proteïnen worden omgezet in aminozuren. Een klein deel hiervan wordt gebruikt bij het construeren van proteïnen en peptiden. Het overige deel wordt omgezet in vetten en opgeslagen in vetweefsel. De vetten in het voedsel worden niet direct gebruikt en worden enkel opgeslagen in het vetweefsel.

4. Het begin van een maaltijd

De fysiologische signalen die ervoor zorgen dat we beginnen met eten zijn anders dan de signalen die ervoor zorgen dat we stoppen met eten. We kunnen beginnen met eten, omdat de voorraad voedingsstoffen onder een bepaald niveau is gezakt, maar we stoppen niet met eten, omdat het niveau weer op peil is. We stoppen lang daarvóór al met eten, omdat vertering meerdere uren duurt. De signalen voor honger en verzadiging zijn dus anders.

4.1 Sociale en omgevingsfactoren

Mensen eten vaak uit gewoonte of vanwege stimuli in de omgeving, zoals een klok die aangeeft dat het etenstijd is of de geur van eten. Eén van de belangrijkste variabelen die de eetlust beïnvloeden, is het maaltijdenschema. Mensen zijn geneigd om maaltijden op vaste tijdstippen te eten. Hierdoor is het lastig om de timing van de maaltijden aan te passen. Wat mensen in plaats daarvan doen, is het aanpassen van de grootte ervan.

4.2 Metabolische signalen

Tijdens de absorptiefase van metabolisme leven we van voedsel uit het spijsverteringskanaal. Daarna beginnen we met het gebruiken van voedingsstoffen uit de reservoirs: het brein leeft van glucose en de rest van het lichaam van vetzuren. Hoewel de metabolische behoeften van de lichaamscellen worden bevredigd, verbruiken we brandstof uit het lange termijn reservoir. Dit is het tijdstip om na te denken over een volgende maaltijd. Een afname in het glucoseniveau in het bloed (hypoglycemie) is een belangrijke stimulus voor honger. Hypoglycemie veroorzaakt glucoprivatie: een tekort aan glucose in de cellen. Dit stimuleert eten. Honger kan ook het gevolg zijn van lipoprivatie: een tekort aan lipiden (vetten).

Uit onderzoek blijkt dat er twee soorten detectoren zijn: het ene type bevindt zich in het brein en het andere in de lever. Omdat het brein alleen glucose kan gebruiken, zijn die detectoren gevoelig voor glucoprivatie. Aangezien de rest van het lichaam zowel glucose als vetzuren kan gebruiken, zijn de detectoren in de lever gevoelig voor zowel glucoprivatie als lipoprivatie.

5. Het einde van een maaltijd

Er zijn twee soorten verzadigingssignalen (signalen die aangeven dat we vol zitten). Korte termijn verzadigingssignalen komen door de onmiddellijke effecten van eten, die al lang voordat het eten is verteerd optreden. De ogen, neus, mond, maag, dunne darm en lever kunnen het brein signalen geven, die erop duiden dat er voedsel is ingenomen. De lange termijn verzadigingssignalen komen door het vetweefsel. Deze signalen controleren niet het begin en eind van een maaltijd, maar controleren op lange termijn de inname van calorieën door het aanpassen van de gevoeligheid van hersenmechanismen voor de honger- en verzadigingssignalen.

Omdat de gevolgen van uithongering veel ernstiger zijn dan die van overmatig eten, heeft her proces van natuurlijke selectie gezorgd voor sterkere mechanismen om te beginnen met eten dan om te stoppen met eten. De relatief zwakke inhiberende controle van eten kan onder andere worden aangetoond door het feit dat veel omgevingsfactoren een maaltijd kunnen vergroten.

5.1 Hoofdfactoren

Hoofdfactoren verwijzen naar de receptoren in het hoofd: de ogen, neus, tong en keel. Informatie over het uiterlijk, de geur, de smaak, de textuur en de temperatuur van voedsel heeft effecten op voedselinname, maar bij de meeste effecten is er sprake van leren. Het eten op zich leidt niet tot langdurige verzadiging: een dier met een maagfistel (een buisje die het eten uit de maag leidt voordat het verteerd kan worden) zal oneindig blijven eten.

De belangrijkste rol van hoofdfactoren in verzadiging is het feit dat smaak en geur kunnen dienen als stimuli, die dieren leren over de calorische inhoud van verschillende soorten voedsel. Mensen voelen zich bijvoorbeeld meer verzadigd als ze een kom vette soep eten, dan wanneer zij een even grote hoeveelheid soep via een buis in hun maag krijgen.

5.2 Maagfactoren

De maag bevat receptoren die de aanwezigheid en hoeveelheid van voedingsstoffen kunnen detecteren. Er is onderzoek onder ratten gedaan, waarbij na afloop van voedselinname voedsel uit de maag werd gepompt. Vervolgens mochten de ratten weer eten, waarbij ze dezelfde hoeveelheid voedsel innamen als er uit hun maag was gehaald.

5.3 Darmfactoren

Ook de darmen bevatten voedingsdetectoren. Onderzoek heeft bewijs gevonden voor verzadigingsfactoren in de darmen van mensen. Nadat voedsel de maag bereikt, wordt het gemengd met hydrochlorisch zuur en pepsine: een enzym die proteïnen opbreekt in aminozuren. Vervolgens wordt het voedsel geleidelijk naar de twaalfvingerige darm geleid. Daar wordt het voedsel gemengd met gal en alvleesklierenzymen. De twaalfvingerige darm controleert de snelheid waarmee de maag wordt geleegd door het uitscheiden van het peptide hormoon cholecystokinine (CCK). CCK zorgt ervoor dat de galblaas samentrekt, waardoor er gal in de twaalfvingerige darm komt. Het wordt uitgescheiden in reactie op de aanwezigheid van vetten, die worden gedetecteerd door receptoren in de wanden van de twaalfvingerige darm. Daarnaast zorgt de CCK ervoor dat de pylorus maagsamentrekkingen beperkt en inhibeert, om te voorkomen dat de maag meer voedsel afgeeft.

Het bloedniveau van CCK moet gerelateerd zijn aan de hoeveelheid voedingsstoffen (met name vetten), die de twaalfvingerige darm van de maag ontvangt. Dit hormoon kan dus een verzadigingssignaal naar het brein sturen, dat vertelt dat de twaalfvingerige darm voedsel van de maag heeft ontvangen. Dit wordt bevestigd door onderzoek, waaruit blijkt dat injecties van CCK voedselinname onderdrukt. Dit effect is echter tijdelijk: als CCK bij iedere maaltijd wordt toegediend, leidt dit tijdens de maaltijd tot minder voedselinname, maar dit wordt gecompenseerd door vaker maaltijden te eten. CCK is dus betrokken bij korte termijn verzadiging.

Daarnaast kan peptide YY_3-36 (PPY), dat zich in het spijsverteringskanaal bevindt, dienen als verzadigingssignaal. PPY wordt uitgescheiden na een maaltijd. De hoeveelheid ervan is proportioneel aan de ingenomen calorieën. Uit onderzoek blijkt dat injecties van PYY de voedselinname vermindert.

5.4 Leverfactoren

Verzadiging door factoren in de maag of twaalfvingerige darm is anticiperend: deze factoren voorspellen dat het voedsel in het verteringsstelsel, als het geabsorbeerd is, uiteindelijk zorgen voor herstel van de systeemvariabelen die honger veroorzaken. Het laatste stadium van verzadiging lijkt in de lever plaats te vinden. Er is vanuit verschillende kanten bewijs dat voedingsdetectoren in de lever een rol spelen bij verzadiging. Als de lever voedingsstoffen van de darmen ontvangt, stuurt het een signaal naar het brein dat voor verzadiging zorgt.

5.5 Insuline

Hoewel hersencellen geen insuline nodig hebben om glucose te gebruiken, bevat het brein insulinereceptoren. De reden hiervoor is dat ze een rol spelen bij het detecteren van insuline in het bloed, wat het brein vertelt dat het lichaam zich in de absorptiefase van metabolisme bevindt. Insuline dient dan dus als een verzadigingssignaal.

5.6 Lange termijn verzadiging

Tot nu toe lag de focus op factoren die een rol spelen bij korte termijn verzadiging, namelijk na een enkele maaltijd. Echter, bij de meesten lijkt lichaamsgewicht over de lange termijn te woorden gereguleerd. Signalen vanuit het lange termijn voedingsreservoir kunnen invloed hebben op de gevoeligheid van het brein voor honger- of korte termijn verzadigingssignalen.

Waarschijnlijk wordt niet het lichaamsgewicht zelf gereguleerd, maar een variabele die gerelateerd is aan lichaamsvet. Mogelijk geeft vetweefsel een signaal aan het brein dat indiceert hoeveel lichaamsvet er is. Een bepaald gen produceert normaal gesproken leptine (een peptide hormoon), dat wordt uitgescheiden door goed gevoede vetcellen en veel invloed heeft op het metabolisme en eetgedrag. Echter, als gevolg van een genmutatie zijn de vetcellen van mensen met overgewicht niet in staat om leptine te produceren.

6. Hersenmechanismen

6.1 Hersenstam

Ingestie is fylogenetisch oud; al onze voorvaders aten en dronken. Daarom kan worden verwacht dat de basale ingestieve gedragingen, zoals kauwen en slikken, geprogrammeerd zijn door fylogenetisch oude hersencircuits. Uit onderzoek blijkt dit inderdaad het geval te zijn. Onderzoek heeft aangetoond dat de hersenstam neurale circuits bevat die signalen van honger en verzadiging kunnen detecteren en bepaalde aspecten van voedselinname controleren.

6.2 Hypothalamus

Uit onderzoek blijkt dat twee gebieden van de hypothalamus een rol spelen bij ingestie: het laterale gebied (controleert honger) en het ventromediale gebied (controleert verzadiging). Als de laterale hypothalamus wordt beschadigd, stoppen dieren met eten en drinken, terwijl elektrische stimulering van dit gebied leidt tot eten en drinken. Letsel aan de ventromediale hypothalamus veroorzaakt daarentegen overmatig eten, terwijl elektrische stimulering leidt tot onderdrukking van eten.

6.2.1 Rol bij honger

De neuronen in de hypothalamus produceren meerdere peptiden, die betrokken zijn bij het controleren van voeding en metabolisme. Melanine-concentrerend hormoon (MCH) en orexine stimuleren honger en vertragen de metabolische snelheid, waardoor de energieopslag in het lichaam vergroot en behouden wordt.

MCH lijkt een grotere rol te spelen bij het stimuleren van voeding. Orexine is mogelijk betrokken bij het verband tussen eten en slapen. De afgenomen activiteit in orexine-uitscheidende neuronen na voeding kan bijdragen aan de slaperigheid die men vaak na een maaltijd voelt.

De axonen van MCH en orexine neuronen reizen naar verschillende hersenstructuren, die betrokken zijn bij motivatie en beweging. Daarnaast zijn ze verbonden met neuronen in de ruggenmerg, die het autonome zenuwstelsel controleren. Hierdoor kunnen ze de metabolische snelheid beïnvloeden.

Zoals eerder besproken, ontstaan hongersignalen door detectoren in de buikholte en hersenstam. Hoe activeren deze signalen de MCH en orexine neuronen van de laterale hypothalamus? Hierbij zijn onder andere neuronen betrokken, die de neurotransmitter neuropeptide Y (NPY) uitscheiden: een stimulator van voedselinname. Neuronen die NPY uitscheiden, worden beïnvloed door signalen van honger en verzadiging.

Ghreline wordt uitgescheiden door de maag en geeft een hongersignaal aan het brein. Uit onderzoek blijkt dat een mutatie die voorkomt dat gherelinereceptoren in de hypothalamus worden geproduceerd, ertoe leidt dat ratten minder eten en minder snel in gewicht aankomen.

NPY neuronen van de arcuate nucleus sturen een projectie direct naar de MCH en orexine neuronen in de hypothalamus. Deze verbindingen lijken primair verantwoordelijk te zijn voor de voeding die wordt opgewekt door activering van NPY neuronen. Daarnaast sturen NPY neuronen een projectie van axonen naar de paraventriculaire nucleus: een gebied van de hypothalamus waar NPY invloed heeft op metabolische functies, waaronder de uitscheiding van insuline.

6.2.2 Rol bij verzadiging

Leptine (een hormoon dat uitgescheiden wordt door goed gevoede vetcellen) onderdrukt eten en verhoogt de metabolische snelheid. Leptine produceert de gedragsmatige en metabolische effecten door de uitscheiding van de peptiden NPY en AGRP te verminderen. De arcuate nucleus bevat twee andere systemen van peptide-uitscheidende neuronen, die beide dienen als anorexigene eetlust-onderdrukkende stoffen. Zo is er een peptide ontdekt, die CART (‘cocaine- and amphetamine regulated transcript’) wordt genoemd. Als een dier cocaïne of amfetamine toegediend krijgt, neemt het niveau van CART toe. CART neuronen lijken een belangrijke rol te spelen bij verzadiging. CART is bijna geheel afwezig bij muizen met overgewicht, die een gebrek aan leptine hebben. Injecties van leptine stimuleren de productie van CART. CART neuronen bevinden zich in de arcuate nucleus en sturen axonen naar verschillende gebieden. Activiteit van de CART neuronen lijkt eten op twee manieren te onderdrukken: door het inhiberen van MCH en orexine neuronen en het verhogen van de metabolische snelheid via verbindingen met neuronen in de paraventriculaire nucleus. CART neuronen bevatten leptinereceptoren met een stimulerend effect; activering van CART-uitscheidende neuronen lijkt dus deels verantwoordelijk te zijn voor het verzadigende effect van leptine.

CART neuronen scheiden ook een andere anorexigene stof uit: α-melanocyte-stimulerend hormoon (α-MSH). Deze peptide bindt met de melanocortine 4 receptor (MC4R) en inhibeert voeding. Zoals al eerder benoemd, scheiden NPY neuronen AGRP uit, wat eten stimuleert. Zowel α-MSH als AGRP binden met de MC4R. Echter, terwijl AGRP bindt met MC4R receptoren en leidt tot eten, bindt α-MSH met MC4R receptoren en inhibeert eten. Hoewel de MC4R twee effecten kan hebben (orexigeen en anorexigeen) lijkt het onderdrukken van eetlust de primaire functie te zijn.

De anorexigene peptide PYY wordt geproduceerd door cellen in het spijsverteringsstelsel. De hoeveelheden die worden geproduceerd, staan in verhouding met het aantal calorieën dat is ingenomen. Als PYY bindt met de Y2 receptor, wordt de uitscheiding van NPY en AGRP onderdrukt.

Samenvattend kan worden gesteld dat leptine een verzadigend effect heeft. Allereerst inhibeert het NPY/AGRP neuronen, wat voeding onderdrukt en zorgt voor een verlaagde metabolische snelheid. Daarnaast activeert leptine CART/ α-MSH neuronen, die MCH en orexine neuronen inhiberen en voorkomen dat deze neuronen de eetlust stimuleren. PYY inhibeert orexigene NPY/AGRP neuronen.

Eetlust wordt gecontroleerd door een balans tussen orexigene en anorexigene factoren. Ghreline activeert NPY/AGRP neuronen, waardoor de eetlust toeneemt. Ghreline inhibeert CART/ α-MSH neuronen, waardoor het anorexische effect van deze peptiden afneemt. Ook orexine, een eetlust-stimulerende peptide, inhibeert CART/ α-MSH neuronen.

7. Obesitas

Obesitas is een veelvoorkomend probleem, dat ernstige medische gevolgen kan hebben. Overgewicht wordt gedefinieerd als het hebben van een Body Mass Index (BMI) hoger dan 25.

7.1 Mogelijke oorzaken

Lichaamsgewicht is het resultaat van het verschil tussen twee factoren: de ingenomen calorieën en de verbruikte energie. Gewichtstoename is het gevolg van meer calorieën innemen dan verbruiken. In geïndustrialiseerde samenlevingen is goedkoop en vet voedsel gemakkelijk beschikbaar, wat de inname ervan bevordert. Een andere moderne trend die bijdraagt aan de toename van obesitas is een verandering in het energieverbruik van mensen. Tegenwoordig hebben minder mensen een baan waarbij veel fysieke activiteit nodig is, waardoor we gemiddeld minder voedsel nodig hebben vroeger. We verbruiken op twee manieren energie: door middel van fysieke activiteit en door de productie van warmte.

Verschillen in lichaamsgewicht hebben een sterke erfelijke basis. Uit tweelingstudies blijkt dat 40 tot 70% van de variabiliteit in lichaamsvet het gevolg is van genetische verschillen. Erfelijkheid lijkt invloed te hebben op de metabolische efficiëntie. Het hoge erfelijkheidsniveau van obesitas moet worden verklaard door additieve effecten van een groot aantal genen, waarbij ieder gen een klein effect heeft op BMI.

Mensen met een efficiënt metabolisme houden calorieën over voor opslag in het lange termijn reservoir. Dit wordt ook wel het zuinige fenotype genoemd. Mensen met een inefficiënt metabolisme kunnen daarentegen veel eten zonder vet te worden. Waarom zijn er genetische verschillen in metabolische efficiëntie? Natuurlijke selectie voor mechanismen die hielpen uithongering van onze voorvaders te voorkomen, was veel sterker dan natuurlijke mechanismen die hielpen bij het voorkomen van overgewicht. Mogelijk reflecteren individuele verschillen in metabolische efficiëntie de aard van de omgeving waarin onze voorvaders leefden. Mensen wiens voorvaders in gebieden leefden waar voedsel schaars was, hebben een grotere kans op het erven van een efficiënt metabolisme. Deze hypothese wordt door epidemiologische studies ondersteund.

In sommige gevallen wordt overgewicht in een familie veroorzaakt door de mutatie van het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van leptine of leptinereceptoren. Injecties van leptine hebben grote effecten op het lichaamsgewicht van mensen met een gebrek aan leptine. Echter, leptine heeft geen effect op mensen zonder leptinereceptoren. Mutaties van het gen voor leptine(receptoren) is echter zeer zeldzaam.

7.2 Behandeling

Obesitas is heel moeilijk om te behandelen. Veel programma’s helpen mensen aanvankelijk om gewicht te verliezen, maar zij komen snel weer aan. Het feit dat er zoveel verschillende gewichtsbehandelingen zijn, geeft aan dat we niet goed weten hoe gewichtsverlies op de lange termijn gerealiseerd kan worden. Bewijs suggereert dat de fysiologische mechanismen die het voor mensen met overgewicht moeilijk maken om hun calorische inname te verminderen, gerelateerd zijn aan de mechanismen die het voor verslaafde mensen moeilijk maken om te stoppen met het gebruiken van drugs. Stress en angst kunnen zorgen voor een terugval bij zowel obesitas als een drugsverslaving, via dezelfde hersenmechanismen. Zowel dopamine, wat een grote rol speelt bij bekrachtiging, als CRH, wat betrokken is bij stress, zijn betrokken bij een terugval.

Mensen met overgewicht hebben er veel moeite mee om hun calorische inname gedurende langere periode te verminderen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van verschillende buitengewone middelen. Zo zijn chirurgische procedures gericht op het verminderen van de hoeveelheid voedsel die gegeten kan worden of op interferentie met absorptie van calorieën in de darmen. Operaties richten zich op de maag en/of de dunne darm. De meest effectieve vorm van bariatrische chirurgie is een speciale vorm van een maagverkleining is de Roux-en-Y maagverkleining. Deze procedure werkt goed, maar leidt vaak tot een tekort aan ijzer en vitamine B₁₂. Dit kan worden gecompenseerd door extra inname van deze stoffen. Een belangrijke reden voor het succes van de RYGB procedure lijkt te zijn dat het de uitscheiding van ghreline verstoort en het bloedniveau van PYY verhoogt, wat zorgt voor respectievelijk een afname van honger en een toename van verzadiging.

Een minder drastische behandeling van obesitas is sporten. Sporten zorgt voor meer verbranding van calorieën en heeft positieve effecten op de metabolische snelheid. Een ander type behandeling is behandeling met medicatie. Er zijn drie manieren waarop medicatie kan helpen bij afvallen: het verminderen van de voedselinname, het voorkomen van vertering van ingenomen voedsel en het verhogen van de metabolische snelheid. Er is echter nog geen medicijn dat één van deze doelen bereikt zonder onacceptabele bijwerkingen te produceren.

8. Anorexia nervosa

Mensen met anorexia nervosa eten te weinig. De eetstoornis boulimia nervosa wordt gekenmerkt door eetbuien, gevolgd door zelf-opgewekt braken of het gebruik van laxeermiddelen. Mensen met anorexia nervosa kunnen perioden van boulimia nervosa hebben. Ze hebben een extreme angst om dik te worden. Deze angst blijft zelfs bestaan als ze gevaarlijk dun worden. Mensen met anorexia nervosa sporten veel. Volgens sommige onderzoekers stimuleert sporten het opbreken van lipiden in vetzuren en glycerol, wat het hongergevoel vermindert.

Anorexia nervosa komt vooral veel voor onder jonge vrouwen. Hiervoor zijn zowel biologische als sociale verklaringen. De meeste psychologen geven de voorkeur aan een sociale verklaring, die stelt dat de eetstoornis het gevolg is van de nadruk die in onze samenleving op slankheid ligt. Echter, therapie is vaak niet succesvol.

Er is bewijs dat erfelijkheidsfactoren een rol spelen bij de ontwikkeling van anorexia. Dit suggereert de betrokkenheid van afwijkingen in fysiologische mechanismen. Veel onderzoekers suggereren dat eetstoornissen het gevolg zijn van biochemische of structurele afwijkingen in hersenmechanismen die het metabolisme of eetgedrag controleren.

8.1 Behandeling

Het is heel moeilijk om anorexia nervosa te behandelen. Cognitieve gedragstherapie wordt door veel clinici als meest effectieve behandeling beschouwd. Het succespercentage hiervan is minder dan 50% en het terugvalpercentage 22%. Onderzoekers hebben geprobeerd om anorexia nervosa te behandelen met drugs die de eetlust vergroten bij mensen zonder anorexia of dieren. Echter, geen van deze drugs hebben effect. Het feit dat mensen met anorexia vaak geobsedeerd zijn door voedsel suggereert dat de stoornis niet veroorzaakt wordt door de afwezigheid van honger.

Bergh en collega’s hebben een nieuw en schijnbaar effectief behandelprotocol voor anorexia ontwikkeld. De patiënten leren om sneller te eten door een bord met eten op een elektronische schaal te plaatsen, die verbonden is met een computer die het tijdsverloop van hun daadwerkelijke en ideale inname laat zien. Na de maaltijd blijven de patiënten in een warme ruimte, die angst en hun activiteitsniveau vermindert.

Hoofdstuk 13. De basis van leren

Leren is het proces waarbij onze ervaringen veranderingen veroorzaken in ons zenuwstelsel en in ons gedrag. Deze veranderingen worden herinneringen genoemd.

Ervaringen worden niet in ons brein “opgeslagen”. Het is meer zo dat ze de manier waarop we waarnemen, presteren, denken en plannen veranderen. Dit gebeurt door fysieke veranderingen in de structuur van het zenuwstelsel, waarbij de neurale circuits worden aangepast die betrokken zijn bij waarnemen, presteren, denken en plannen.

Perceptueel Leren is de vaardigheid om stimuli te herkennen die eerder zijn waargenomen. De belangrijkste functie daar van is om objecten en situaties te kunnen identificeren en te categoriseren. Perceptueel leren wordt met name voltrokken door veranderingen in de sensorische associatiecortex.

Stimulus-respons Leren is de vaardigheid te kunnen leren om een specifieke gedraging uit te voeren in de aanwezigheid van een specifieke stimulus. Er worden dus verbindingen gevormd tussen perceptiecircuits en bewegingscircuits. Het gedrag kan zowel een automatische (reflexieve) respons zijn als een complexe serie van bewegingen. Onder stimulus-respons leren vallen klassieke conditionering en instrumentele conditionering.

Klassieke conditionering is een vorm van leren waarbij een onbelangrijke stimulus de kenmerken verkrijgt van een belangrijke stimulus. Het heeft betrekking op de vorming van een associatie tussen twee stimuli. De respons wordt een onconditionele respons (UR) genoemd omdat het ongeconditioneerd en zonder training voorkomt. De stimulus die de respons veroorzaakt wordt de onconditionele stimulus (US) genoemd. Na training wordt de natuurlijke respons gekoppeld aan een kunstmatige stimulus. Hierdoor kan men een konijn laten knipperen met zijn ogen door het aanbieden van een geluidstoon. Dit zijn de conditionele stimulus (CS) en de conditionele respons (CR). Donald Hebb heeft lang geleden een regel voorgesteld die zou kunnen verklaren hoe neuronen worden veranderd op een manier dat er veranderingen in gedrag zouden plaatsvinden. Dit is de Hebb-Regel. Deze stelt dat als een synaps herhaaldelijk actief wordt op ongeveer dezelfde tijd dat de postsynaptische neuron vuurt, er veranderingen zullen plaatsvinden in de structuur of chemie van de synaps, die deze synaps zal versterken.

Deze regel heeft ook betrekking op klassieke conditionering. Nadat er herhaaldelijk twee gepaarde stimuli (één US en één CS) worden aangeboden die gevolgd worden met een UR, worden de verbindingen tussen de twee stimuli in het brein versterkt. Als deze verbinding sterk genoeg is zal de respons ook getoond worden als alleen de CS wordt aangeboden. De UR is nu een CR geworden. De synaps is sterk genoeg geworden om de motorneuron op eigen kracht te laten vuren.

Instrumentele conditionering heeft meer betrekking op gedrag dat is aangeleerd dan op automatische, diersoortafhankelijke responsen. Het heeft betrekking op een associatie tussen een respons en een stimulus in plaats van een associatie tussen twee stimuli. Een organisme leert op deze manier zijn gedrag aan te passen met betrekking tot de consequenties van dat gedrag. Fijne consequenties worden bekrachtigende stimuli genoemd en vervelende consequenties worden straffende stimuli genoemd. Bekrachtigers hebben tot gevolg dat het gedrag dat de bekrachtiging heeft opgeleverd vaker vertoond zal worden.

Motorleren is onderdeel van stimulus-respons leren. Het kan niet plaatsvinden zonder sensorische begeleiding vanuit de omgeving, de meeste motorische vaardigheden hebben namelijk betrekking op interactie met objecten (zoals fietsen, breinaalden en honkbalknuppels). Ook bewegingen zonder objecten betrekking feedback vanuit de spieren, ogen en contact van de voeten met de grond. Hoe nieuwer het gedrag is, hoe meer neurale systemen er in het motorsysteem van het brein er moeten worden aangepast.

Bij een leersituatie zijn vaak zowel perceptueel leren, motorleren en stimulus-respons leren betrokken. Deze drie vormen van leren bestaan voornamelijk uit veranderingen in één sensorisch systeem, tussen één sensorisch systeem en het motorsysteem of in het motorsysteem. Leren is meestal echter ingewikkelder dan dat.

De vierde vorm van leren betrekt het leren van relaties tussen individuele stimuli en er zijn vaak meerdere gebieden van de associatiecortex bij betrokken. Als we een hond horen blaffen in het donker kunnen we ons ook voorstellen hoe de hond er uit ziet en hoe het zou voelen als we de hond zouden aaien.

Spatiëel leren heeft ook betrekking op het leren over de relaties tussen veel verschillende stimuli omdat we leren wat voor soort objecten we zien op een lokatie en zo kunnen bepalen op wat voor soort plek we zijn.

Episodisch leren is het onthouden van sequenties van gebeurtenissen die we ervaren zodat we gebeurtenissen kunnen bijhouden en ons kunnen herinneren in welke volgorde gebeurtenissen hebben plaatsgevonden.

Synaptische Plasticiteit

Voor leren is synaptische plasticiteit nodig. Er moeten biochemische en structurele veranderingen kunnen plaatsvinden van synapsen die hun effecten op de postsynaptische neuronen veranderen.

Long-Term Potentiation
Dhr. Lømo ontdekte in de jaren zestig dat intense elektrische stimulatie van axonen die door een bepaald gebied liepen, als gevolg had dat dit een toename veroorzaakte in de grootte van excitatieve postsynaptische potentialen bij de postsynaptische neuronen die langere tijd bleef bestaan. Deze toename in grootte van de ESPS’s werd de Long-term Potentiation (LTP) genoemd.

De Hippocampale formatie is een gespecialiseerd gebied in de limbische cortex in de temporaalkwab. De primaire input is afkomstig vanuit de entorhinale cortex. Axonen vanuit de entorhinale cortex passeren door het perforante pad heen en vormen synapsen met de granulecellen van de dentate gyrus. De population EPSP is een extracellulaire meting van EPSP’s die geproduceerd worden door de perforante pad-axonen met de dentate gyrus-cellen. De grootte van de eerste population EPSP geeft de sterkte van de connectie aan voordat er LTP heeft plaatsgevonden door elektrische stimulatie met elektroden. Nadat de axonen zo een honderd keer zijn gestimuleerd in een paar seconden vindt LTP plaats wanneer de EPSP-respons groter is dan bij de population EPSP.

Ook in andere delen van de hippocampale formatie en andere delen van het brein kan LTP worden geproduceerd en dit kan een aantal maanden aanhouden. Er is aangetoond dat LTP in hippocampale plakjes de Hebb-regel kunnen volgen. Wanneer zwakke en sterke synapsen dus tegelijkertijd worden gestimuleerd wordt de zwakke synaps versterkt. Dit wordt associatieve long-term potentiation genoemd omdat het geproduceerd wordt door de associatie (in tijd) tussen de activiteit van twee sets van synapsen.

De rol van NMDA-receptoren
Non-associatieve LTP wordt geproduceerd door in een hoog ratio in één uitbarsting van van elektrische pulsen toe te dienen. Deze zelfde hoeveelheid pulsen in een langzamer ratio produceren echter geen LTP. Lage frequentie-stimulatie heeft zelfs een tegenovergesteld effect: long-term depression. Het snelle ratio van stimulatie veroorzaken een opsomming van EPSP’s, omdat de volgende EPSP alweer plaatsvindt voordat de vorige EPSP is afgelopen. Synaptische versterking vindt plaats wanneer moleculen van de neurotransmitter binden met postsynaptische receptoren in een dendritische doorn (uitstulping op dendriettakken) die al gedepolariseerd is. LTP vereist dus twee gebeurtenissen: activatie van synapsen en depolarisatie van het postsynaptische neuron, tegelijkertijd.

Dit fenomeen vindt plaats door de eigenschappen van een speciale glutamaatreceptor: de NMDA-receptor. NDMA-receptoren worden in grote getale gevonden in de hippocampale formatie (met name CA1). Deze receptor controleert een calcium-ionkanaal welke gewoonlijk geblokkeerd wordt door een magnesium-ion. Calcium-ionen kunnen alleen passeren door dit kanaal wanneer tegelijkertijd de postsynaptische neuron is gedepolariseerd. Hierdoor wordt het magnesium-ion namelijk uit het ionkanaal verwijderd. De calcium-ionen kunnen dus alleen de cel in door de kanalen van NMDA-receptoren wanneer er glutamaat aanwezig is én wanneer de postsynaptische neuron gedepolariseerd is. Dit ionkanaal van de NMDA-receptor is daarom een neurotransmitter- én voltage-afhankelijk ionkanaal. Het binnen treden van calcium in de dendritische doorn is een essentiële stap bij LTP.

Mechanismen van synaptische plasticiteit
Dendritische doorns op CA1 pyramidecellen bevatten twee typen glutamaatreceptoren: NMDA-receptoren en AMPA-receptoren. Versterking van een individuele synaps wordt bereikt door invoeging van extra AMPA-receptoren in de postsynaptische membranen van de dendritische doorn. Deze controleren kaliumkanalen en produceren dus EPSP’s wanneer ze geactiveerd worden door glutamaat. Hoe meer AMPA-receptoren er aanwezig zijn, hoe groter het EPSP is bij de vrijlating van glutamaat. De synaps wordt zo dus sterker. Deze nieuwe AMPA-receptoren worden aangevoerd wanneer er calcium-ionen de cel binnendringen. Bij LTP vinden er ook veranderingen plaats in de synaptische structuur en worden er extra nieuwe synapsen aangemaakt. Dunne dendritische doorns krijgen een dikkere en meer paddestoel-achtige vorm.
LTP dat langer dan een paar uur aanhoudt, vereist synthese van proteïnen. Een enzym dat hier een speciale rol bij speelt is PKM-zeta. Dit stimuleert het transport van AMPA-receptoren in het postsynaptische membraan maar begint ook een positieve feedback-lus. Deze positieve feedback-lus zorgt ervoor dat vanaf dat moment de PKM-zeta productie aan blijft houden door zelfondersteuning. Hierdoor is lange termijn LTP mogelijk.

Long-term Depression
Stimulatie van synapsen met een langzaam ratio kan dus de sterke van de potentialen verzwakken in plaats van versterken. Dit verschijnsel staat bekend als Long-term Depression (LTD) en speelt ook een rol bij leren. Neurale circuits die betrokken zijn bij leren vereisen blijkbaar versterking van sommige synapsen en verzwakking van andere synapsen. LTD heeft juist betrekking op de afname van de hoeveelheid AMPA-receptoren in de postsynaptische dendritische doorns.

Perceptueel leren

Perceptueel leren is de eerste stap van leren. Het heeft betrekking op het leren herkennen van dingen, niet wat te doen wanneer deze dingen aanwezig zijn. Dat volgt later. Perceptueel leren kan betrekking hebben op het leren herkennen van compleet nieuwe stimuli, of op het herkennen van variaties in bekende stimuli.

Bij de meeste zoogdieren worden objecten visueel herkend door neuronencircuits in de visuele associatiecortex. Dit leren kan zeer snel plaatsvinden en er kan een enorme hoeveelheid items onthouden worden. Zelfs het zien van een object voor maar een paar seconden is genoeg voor de vorming van een blijvende herinnering hiervan. De primaire visuele cortex ontvangt informatie vanuit de laterale geniculate nucleus van de thalamus. De analyse van informatie wordt voltrokken door de bekende ventrale en dorsale stroom.

Perceptueel leren vindt plaats door veranderingen in synaptische verbindingen in de visuele associatiecortex die nieuwe neurale circuits vormen. Wanneer de stimulus later opnieuw wordt waargenomen (herkend) worden deze circuits ook opnieuw actief. Neuronen worden zo steeds gevoeliger voor kleine verschillen in stimuli. Schade aan hersengebieden die betrokken zijn bij visuele perceptie beperken de vaardigheid om visuele stimuli te herkennen. Het verstoort echter ook de herinneringen van deze mensen over de visuele eigenschappen van deze stimuli.

Klassieke conditionering

De amygdala is betrokken bij een belangrijk systeem dat verantwoordelijk is voor een specifieke vorm van stimulus-respons leren: klassiek geconditioneerde emotionele responsen. Een klassiek geconditioneerde emotionele respons wordt bereikt door het combineren van een neutrale stimulus met een aversieve stimulus. Bij een aversieve stimulus (zoals een schok) reageert het lichaam bijvoorbeeld met afscheiding van stresshormonen, een verhoogde bloeddruk of verstarring van het lichaam. Na de conditionering vindt deze reactie ook plaats bij blootstelling aan de geconditioneerde (neutrale) stimulus zonder aanwezigheid van de aversieve stimulus.
De laterale nucleus van de amygdala ontvangt tegelijkertijd informatie over de CS en de US. Deze twee bronnen van informatie komen samen in de laterale nucleus, wat inhoudt dat synaptische veranderingen die verantwoordelijk zijn voor leren plaats kunnen vinden op deze lokatie. Wanneer een rat een pijnlijke stimulus ondergaat, worden sterke synapsen geactiveerd in de laterale nucleus door somatosensorische input. De neuronen in deze nucleus beginnen daardoor te vuren en activeren zo neuronen in de centrale nucleus, waardoor er een ongeconditioneerde emotionele respons wordt opgeroepen. Als een geluidstoon wordt gecombineerd met een pijnlijke stimulus, worden de zwakke synapsen in de laterale amygdala versterkt door de werking van de Hebb-regel. LTP in de laterale amygdala speelt dus een cruciale rol bij de vorming van geconditioneerde emotionele responsen.

Instrumentele conditionering

Instrumentele/operante conditionering is de manier waarop we profiteren en leren van ervaring.

De Basale Ganglia
De circuits die verantwoordelijk zijn voor instrumentele conditionering beginnen in verschillende gebieden van de sensorische associatiecortex en eindigen in de motorische associatiecortex van de frontaalkwab, welke bewegingen controleert.

Er zijn twee enorme paden die tussen de sensorische associatiecortex en de motorische associatiecortex lopen. Dit zijn directe transcorticale verbindingen (van het ene gebied van de cerebrale cortex naar een ander gebied van de cerebrale cortex) en verbindingen via de basale ganglia en de thalamus. Deze beide paden zijn betrokken bij instrumentele conditionering, maar spelen beide een andere rol.

De transcorticale verbindingen in samenwerking met de hippocampale formatie, zijn betrokken bij het verkrijgen van episodische herinneringen. Dit zijn complexe perceptuele herinneringen van opeenvolgende gebeurtenissen die we meemaken of welke aan ons beschreven worden. De transcorticale verbindingen zijn ook betrokken bij het verwerven van complex gedrag die overwegingen of instructies betrekken. Dit is bijvoorbeeld het leren autorijden door instructies van een rijinstructeur met herhaaldelijke feedback van jezelf en van de instructeur. Een opeenvolgende serie van regels verschaffen een script om te volgen, zodat de opeenvolgende bewegingen voor het succesvol inparkeren van een auto onthouden worden. Dieren die geen taal kunnen gebruiken als communicatie kunnen dit soort complexe gedragingen aanleren door observeren en imiteren van het gedrag van andere dieren.

Aanvankelijk is het uitvoeren van gedrag door observeren van anderen langzaam en haperig. Met oefening worden de acties steeds vloeiender en uiteindelijk kunnen we ze automatisch uitvoeren zonder er actief over na te denken en uiteindelijk zelfs tegelijkertijd andere dingen doen (zoals praten tijdens het autorijden). Er is bewijs dat gedrag dat automatisch en routinematig wordt, ‘overgeplaatst’ wordt naar de basale ganglia. Als we expres een complexe gedraging uitvoeren, ontvangt de basale ganglia informatie over de aanwezige stimuli en de responsen die we maken en is een ‘toeschouwer’ van de situatie. Als het gedrag echter vaker herhaald wordt, begint de basale ganglia te leren wat er precies gedaan moet worden. Uiteindelijk nemen ze het grootste deel van de details van het proces over, waardoor de transcorticale circuits weer vrij zijn om andere dingen te doen en waardoor we niet meer bewust na hoeven te denken over het gedrag.

Het neostriatum bestaat uit de caudate nucleus en de putamen. Het ontvangt sensorische informatie vanuit alle delen van de cerebrale cortex. Het ontvangt ook informatie over bewegingen die worden gepland en die op dat moment in proces zijn. De outputs van het neostriatum worden naar een ander deel van de basale ganglia verzonden: de globus pallidus. Van daaruit word informatie verzonden naar de premotorcortex en de supplementaire motorcortex, waar plannen voor bewegingen worden gemaakt en naar de primaire motorcortex, waar de bewegingen worden uitgevoerd.

Leasies van de basale ganglia bij laboratoriumdieren verstoren instrumentele conditionering, maar niet andere vormen van leren. Transfer van herinneringen vanuit hersensystemen die betrokken zijn bij het verwerven van gedragsequenties naar hersensystemen die automatische procedures opslaan kan gezien worden in de basale ganglia. Het dorsomediale (DM) striatum is betrokken bij het vroege leren van nieuwe vaardigheden. Na herhaaldelijke oefening, wanneer het gedrag steeds automatischer en gewoonlijker wordt, neemt het dorsolaterale (DL) striatum de controle over over het gedrag. Ook bij instrumentele conditionering speelt LTP een rol.

Bekrachtiging
Leren verschaft ons de mogelijkheid te profiteren van ervaringen, dus om te reageren op een manier die gunstige uitkomsten voor ons creëren. Wanneer er fijne dingen gebeuren worden de bekrachtigingsmechanismen in ons brein actief en wordt de vorming van synaptische veranderingen gefaciliteerd.

Er zijn verschillende bekrachtigingssystemen in het brein waarbij dopaminerge neuronen altijd een belangrijke rol spelen bij bekrachtiging. Het mesolimbische systeem van dopaminerge neuronen begint in het ventrale tegmentale gebied (VTA) van het middenbrein en projecteert rostraal naar een aantal gebieden in het voorbrein. Dit zijn onder andere de amygdala, hippocampus en nucleus accumbens (NAC). Deze nucleus bevindt zich in het basale voorbrein rostraal aan het preoptische gebied en onmiddellijk aangrenzend aan het septum. Neuronen in de NAC richting het ventrale deel van de basale ganglia zijn betrokken bij leren. Het mesocorticale systeem speelt ook een rol bij bekrachtiging. Dit systeem begint ook in het VTA, maar projecteert naar de prefrontale cortex, de limbische cortex en de hippocampus.
Aanwezigheid van natuurlijke bekrachtigers stimuleren de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens. Ook stimulatie van de mediale voorbreinbundel of toediening van cocaïne of amfetamine heeft dit effect.

Functies van het bekrachtigingsysteem
Een bekrachtigingsysteem moet twee functies vervullen. Het moet de aanwezigheid van een bekrachtigende stimulus detecteren en de verbindingen versterken tussen neuronen die de discriminerende stimulus detecteren en de neuronen die de instrumentele respons produceren.

Bekrachtiging vindt plaats wanneer neurale circuits een bekrachtigende stimulus detecteren en activatie van dopaminerge neuronen veroorzaken in het VTA. Dit systeem wordt niet automatisch geactiveerd bij detectie, het hangt af van de staat van het dier. Wanneer iemand honger heeft en eten ziet zorgt dit voor activatie, maar wanneer iemand geen honger heeft vindt er geen activatie plaats.

Het bekrachtigingsysteem lijkt met name actief te worden bij onverwachte bekrachtigende stimuli. Een onverwachte beloning heeft dus veel meer effect dan een beloning die al verwacht wordt. Wanneer er een onverwachte beloning plaatsvindt, geven de dopaminerge neuronen in het VTA door aan andere systemen dat er iets te leren valt over een nieuwe bekrachtiger. Als het brein al weet dat er een beloning verwacht kan worden, valt er niets nieuws te leren.

De prefrontale cortex zet mogelijk het bekrachtigingsmechanisme in werking wanneer het bepaalt dat het huidige gedrag het organisme dichter bij zijn doelen brengt en dat de huidige strategie dus werkt.

Relationeel leren

Relationeel leren heeft betrekking op de vorming van, en het ophalen van, herinneringen over gebeurtenissen, episodes en plaatsen. Bij onderzoek naar de patronen van defecten bij mensen met anterograde amnesie kwam men tot de volgende conclusies:

1. De hippocampus is niet de locatie van lange termijnherinneringen en is ook niet noodzakelijk voor het ophalen van lange termijnherinneringen.
2. De hippocampus is niet de locatie van onmiddellijke (korte termijn)herinneringen.
3. De hippocampus is betrokken bij het converteren van onmiddellijke herinneringen naar lange termijnherinneringen.

Deze conclusies zijn echter te simpel. Verder onderzoek naar patiënten met anterograde amnesie wees uit dat de feiten gecompliceerder zijn en interessanters zijn dan hierboven beschreven. De conversie van korte termijnherinneringen naar lange termijnherinneringen wordt bereikt door herhaling. Deze conversie wordt consolidatie genoemd. De rol van de hippocampale formatie is consolidatie.

Het is gebleken dat mensen met anterograde amnesie drie van de vier hoofdvormen van leren nog steeds kunnen. Ze kunnen stimulus-respons leren, perceptueel leren en motorisch leren. Deze patiënten kunnen dus nieuwe taken leren uit te voeren. De amnesie is echter dat ze zich niets herinneren over dat ze deze taken hebben geleerd. Ze herinneren zich niet waar ze hebben geleerd, onder welke omstandigheden en van wie ze hebben geleerd.

Er wordt daarom gesuggereerd dat mensen met anterograde amnesie niet in staat zij om declaratieve herinneringen te vormen. Dit zijn herinneringen die expliciet toegankelijk zijn voor bewuste oprakeling van feiten, gebeurtenissen of specifieke stimuli. Hierdoor kunnen deze patiënten niet praten of denken over ervaringen die ze hebben gehad na de hersenschade. De sensorische gebieden van de cerebrale cortex spelen een belangrijke rol bij de vorming van declaratieve herinneringen.

Non-declaratieve herinneringen zijn herinneringen waar we ons niet noodzakelijk bewust van zijn. Deze herinneringen lijken automatisch te opereren en hebben niet zo zeer betrekking op feiten of ervaringen. Ze controleren daarentegen gedrag. Dit zijn impliciete herinneringen waardoor we bijvoorbeeld hebben geleerd om te kunnen fietsen of om een instrument te kunnen bespelen. Bij de vorming van non-declaratieve herinneringen speelt de basale ganglia een belangrijke rol.

Rol van hippocampale formatie
Anterograde amnesie wordt veroorzaakt door schade aan de hippocampus of aan gebieden die input sturen naar de hippocampus of output verkrijgen uit de hippocampus.

De fornix verbindt de hippocampale formatie met de mammilarische lichaampjes, welke zich bevinden in de posterieure hypothalamus. De meest prominente hersenschade die wordt gezien in gevallen van het syndroom van Korsakoff is degeneratie van de mammilarische lichaampjes. Deze degeneratie is hoogstwaarschijnlijk dan ook de oorzaak van anterograde amnesie. Ook degeneratie van het CA1-gebied veroorzaakt anterograde amnesie.

De hippocampale formatie speelt overduidelijk een rol bij het proces van de vorming van declaratieve herinneringen. De hippocampale formatie ontvangt tegelijkertijd verschillende typen informatie vanuit het brein en voegt deze samen zodat we de samenhang tussen losstaande elementen van de herinneringen kunnen onthouden. Zo kunnen we bijvoorbeeld onthouden waar en in welke volgorde gebeurtenissen hebben plaatsgevonden. Zonder de hippocampale formatie zouden de herinneringen allemaal geïsoleerde elementen blijven en zouden we niet in staat zijn om ons episodes en contexten te herinneringen, en er over na te denken.

Mensen met retrograde amnesie kunnen zich vaak beter zaken herinneren die lang geleden gebeurd zijn dan zaken die recentelijker gebeurd zijn. Er is dan ook een differentiële rol gevonden van de hippocampale formatie bij recente herinneringen en oudere herinneringen. Ophalen van de meest recente herinneringen veroorzaakte de grootste activiteit van de hippocampus en ophalen van de meest vroegste herinneringen veroorzaakte de laagste activiteit. Het tegenovergestelde effect werd echter gezien in de frontale cortex. Deze resultaten zijn in overeenstemming met het idee dat herinneringen die aanvankelijk opgeslagen worden in de hippocampus, zich later geleidelijk verplaatsen naar de frontale cortex.

Episodische en semantische herinneringen
Er is bewijs dat episodische en semantische herinneringen verschillende vormen van het declaratieve geheugen zijn. Episodische herinneringen hebben betrekking op context. Ze zijn specifiek voor een specifieke tijd en plaats omdat een bepaalde episode slechts één keer plaatsvindt. Semantische herinneringen hebben betrekking op feiten, maar bevatten geen informatie over de context waarin deze feiten geleerd zijn. Semantische herinneringen kunnen geleidelijk gevormd worden, terwijl episodische herinneringen allemaal in één keer geleerd moeten worden.

Episodische herinneringen, die grotendeels perceptueel zijn, bevinden zich in de sensorische associatiecortex. Semantische herinneringen zijn niet simpelweg perceptuele herinneringen. De temporale cortex speelt een belangrijke rol bij het opslaan van semantische herinneringen. Semantische dementie wordt veroorzaakt door degeneratie van de neocortex van de anterolaterale temporaalkwab.

Spatiële herinneringen
Bilaterale leasies van de mediale temporaalkwabben produceren de meest ernstige beperkingen in het spatiële geheugen, maar er kunnen significante defecten worden veroorzaakt door schade die beperkt is tot alleen de rechterhemisfeer. Vorming van spatiële herinneringen vindt met name plaats in de posterieure hippocampus. Deze bevat plaatscellen, welke direct betrokken zijn bij navigeren in de ruimte.

Deze plaatscellen zijn ontdekt bij experimenten op ratten. De onderzoekers kwamen er achter dat individuele piramidecellen in de hippocampus met een hoog ratio gaan vuren wanneer ze op een specifieke locatie zijn. Verschillende neuronen hadden verschillende spatiële receptieve velden. Ze reageerden wanneer de dieren zich op verschillende plekken bevonden. Het feit dat neuronen in de hippcampale formatie spatiële receptieve velden hebben, betekent niet dat elke neuron codeert voor een specifieke locatie. In plaats daarvan wordt de informatie gerepresenteerd door patronen van activiteit in circuits met grote hoeveelheden neuronen in de hippocampale formatie.

De hippocampus lijkt spatiële informatie te ontvangen vanuit de pariëtaalkwabben via de entorhinale cortex. Er is ook ontdekt dat het hippocampale gebied ook grid cells, head direction cells en border cells bevatten, welke zich allemaal in de entorhinale cortex bevinden. De plaatscellen verschaffen niet alleen informatie over de huidige locatie maar ook wat de geplande bestemming is.

De hippocampale formatie en geheugenconsolidatie
Er is vanuit zowel functional-imaging onderzoek en onderzoek met laboratoriumdieren bewijs naar voren gekomen dat de hippocampale formatie een cruciale rol speelt bij de consolidatie van relationele herinneringen en hun transfer naar de cerebrale cortex.

De hippocampus lijkt een vereiste voor nieuw geleerde informatie, maar niet voor informatie die langer dan een maand geleden is geleerd. Ergens gedurende deze tijd neemt de cerebrale cortex de nieuwe informatie over van de hippocampus.

Slow-wave slaap faciliteert de consolidatie van declaratieve herinneringen bij menselijke proefpersonen, REM-slaap faciliteert de consolidatie van non-declaratieve herinneringen.

Hoofdstuk 14. Communicatie

Verbaal communiceren is een van de belangrijkste kenmerken van het menselijk sociaal gedrag.

Spraakproductie en begrip: hersenmechanismen

Meeste onderzoek naar taal wordt gedaan door te kijken naar het effect van hersenlaesies. De meeste observaties zijn bij mensen geweest die een beroerte hebben gehad, of een cerebrovasculair ongeluk. De meest voorkomende vorm hiervan is de verstopping van een bloedvat waardoor er geen bloed meer naar een bepaald deel van de hersenen kan komen.

Verder komt er informatie van functional-imaging devices, van normale proefpersonen.

De meest voorkomende categorie van spraakstoornissen is afasie, een beperking in het begrip en de productie van spraak door hersenschade.

Lateralisatie

Verbaal gedrag is gelateraliseerd: meeste verstoringen in taal vinden plaats na schade aan de linkerkant van de hersenen. De linker hemisfeer is dominant voor spraak in 90% van de gevallen. Naast de circuits voor primaire spraak, zijn er ook circuits nodig die ook in de andere hemisfeer lopen om bv. woorden te begrijpen en spreken en denken over je eigen herinneringen. De rechter hemisfeer verzamelt en selecteert ook de elementen van wat we willen zeggen, en is betrokken bij de expressie en het herkennen van emotie in de toon van de stem. Prosodie (het ritme van de spraak), zit ook vooral in het rechterdeel van de hersenen.

Spraakproductie

Wat is er nodig om betekenisvolle spraak te produceren? Iemand moet iets hebben om over te praten. Dit kan iets zijn wat nu gebeurt (over je percepties praten), of over iets wat is gebeurd. Beide processen vinden plaats in het voorste deel van de hemisferen (occipitaal, temporaal en pariëtaal lobben). We kunnen soms ook een verhaal verzinnen. Waarschijnlijk zijn hier de mechanismen voor verantwoordelijk die ook verantwoordelijk zijn voor percepties en herinneringen.

Broca’s afasie: niet meer goed kunnen spreken. De spraak is langzaam, niet vloeiend. Ze kunnen niet op de juiste woorden komen, en dit frustreert. De achterste deel van de hersenen wil iets zeggen, maar de schade aan frontaal lobben zorgt voor moeilijkheden bij de expressie hiervan. Ze hebben vooral moeite met functiewoorden: woorden nodig om een goede zin te maken (grammaticaal), bv. een, de, sommige, in, over. Ze hebben minder moeite met content woorden: woorden die betekenis hebben. Mensen met Broca’s afasie snappen vaak een conversatie.

Broca’s afasie wordt veroorzaakt door schade aan de inferior temporaal kwab (Broca’s gebied is het gebied van de frontale cortex, rostraal aan de basis van de linker primaire motor cortex. Dit laatste gebied is nodig voor een normale spraakproductie). Het Broca gebied bevat het geheugen van de volgorde van de bewegingen die nodig zijn om woorden te articuleren (tong, kaak).

Er zijn 3 grote afwijkingen bij laesies van het Broca gebied:

1. Agrammatisme: de patiënt heeft moeilijkheden met grammatica, zowel bij het begrijpen als het produceren ervan. Ze kunnen zinnen als ‘de koe schopt de hond’ en ‘de hond schopt de koe’ moeilijk onderscheiden. Wanneer er staat ‘de man slaat de mug’, snappen ze dit wel beter omdat het niet logisch is dat een mug een man slaat.

2. Anomie: moeilijkheden bij het vinden van goede woorden

3. Articulatie moeilijkheden: patiënten spreken woorden verkeerd uit. Ze zeggen bv. ‘likstip’ in plaats van ‘lipstick’.

Een belangrijke plek voor de controle van articulatie, is de linker precentrale gyrus van de insula. De insulaire cortex zit aan de laterale kant van de cerebrale hemisfeer, achter de anterior temporaal lob.

Apraxia of speech: niet goed meer bewegingen van de tong, lippen en het strottenhoofd kunnen programmeren om de juiste geluiden te produceren.

Tip of the tongue phenomenon (TOT): op een bepaald moment even een woord niet goed uit je mond krijgen. Dit hebben de meest mensen wel eens. Mensen die dit vaak hebben, hebben verlies van grijze massa in de linker insulaire cortex.

Begrip van spraak

Dit begint met het gehoor, wat geluid detecteert en analyseert. Herkennen van een woord is een complexe perceptuele taak. Deze taak wordt uitgevoerd door het Wernicke gebied, wat ligt in de superior temporale gyrus in de linker hemisfeer.

Wernicke’s afasie: slecht begrip van spraak en de productie van betekenisloze spraak. De spraak is vloeiend. Het lijkt niet alsof de persoon moeite heeft met het vinden van de juiste woorden. De woorden die er gebruikt worden, hebben geen juiste betekenis. Er is ook gebleken dat mensen met Wernicke afasie last hebben bij begrip van spraak. Zelf hebben ze vaak niet door dat er wat mis is.

Bij Wernicke afasie zijn er enkele moeilijkheden:

1. Herkenning: pure word deafness: schade aan de linker temporaal lob kan zorgen voor een stoornis bij het herkennen van woorden. Dit wordt ‘pure word deafness’ genoemd. Ze horen mensen wel praten, maar snappen niet wat er gezegd wordt. Vaak worden andere geluiden wel herkend, en ook de intonatie van wat er gezegd wordt. Door liplezen snappen ze soms wat er gezegd wordt. Perceptie van spraakgeluiden activeert neuronen in het auditore associatie gebied van de superiore temporale gyrus. Het meest cruciale aspect van de spraak is timing. 2 soorten hersenschade kunnen zorgen voor pure word deafness: onderbreking van de auditore input naar de superior temporaal cortex of schade aan de superior temporale cortex zelf (dus aan Wernicke gebied zelf). Bij beide wordt de analyse van het geluid van woorden beschadigd, en voorkomt dat mensen de spraak van anderen herkennen.
   Spraakgebieden bevatten ook spiegelneuronen die geactiveerd worden bij het geluid van woorden. Ze zijn actief bij het zien van mensen die spraakbewegingen maken zonder geluid, maar zijn niet actief wanneer deze bewegingen geen spraak voorstellen.
   Wanneer we spreken, krijgen we feedback van de tong en huid rondom de mond. Deze feedback heeft effect op onze perceptie van spraakgeluiden.

2. Begrip van woorden: Transcorticale Sensorische Afasie: niet begrijpen van de betekenis van woorden en gedachtes niet in betekenisvolle spraak kunnen uitdrukken. Er is geen goede verbinding tussen het woord (Wernicke gebied) en de woordbetekenis (posterior language area). Dit veroorzaakt transcorticale sensorische afasie. Mensen hiermee kunnen herhalen wat anderen tegen hen zeggen, maar begrijpen niet de betekenis van wat ze horen en herhalen en kunnen zelf ook geen betekenisvolle spraak produceren. Wernicke afasie bestaat dus uit de symptomen van pure word deafness en transcorticale sensorische afasie (WA = TSA + PWD).

3. Betekenis van woorden: de betekenis van een woord wordt gedefinieerd door bepaalde herinneringen die eraan verbonden zitten. Bij actiewoorden zie je voor je dat iemand deze actie uitvoert. Deze herinneringen zitten vooral in de associatie cortex. Hoe begrijpen we een woord? Allereerst herken je de volgorde van geluiden waaruit het woord bestaat (gebeurt in Wernicke gebied). Hierna moeten de herinneringen geactiveerd worden. Hierna gaan er eventueel signalen naar het Broca gebied om te praten. De rechter superior temporale cortex zorgt ervoor dat metaforen begrepen worden.

Er bestaat een connectie tussen het Wernicke gebied en het Broca gebied: de arcuate fasciculus. Dit is een bundel axonen die informatie doorgeeft over de geluiden van woorden maar niet over hun betekenis. Conductie afasie: betekenisvolle, vloeiende spraak en redelijk goed begrip maar slecht kunnen herhalen van wat er gezegd wordt. Echter, ze kunnen alleen woorden herhalen die betekenis hebben, en geen geluiden zonder betekenis herhalen. Soms herhalen ze niet het juiste woord, maar zeggen een synoniem van het juist genoemde woord.

Er zijn 2 wegen tussen het Broca en Wernicke gebied, 1 gebaseerd op geluiden en 1 gebaseerd op betekenis. Schade aan het directe pad zal zorgen voor conductieafasie, waarbij schade aan het indirecte pad zal zorgen moeilijkheden aan begrip.

Fonologische loop: wanneer je iets in korte termijn geheugen wilt, herhaal je dit voor jezelf, je praat tegen jezelf in je hoofd, dit activeert het Broca gebied (door denken dat je praat) en het auditoire associatie gebied (omdat je inbeeld dat je woorden hoort).

Anomische afasie. Anomie is vaak een kenmerk van afasie. Bij anomische afasie is de spraak vloeiend en grammaticaal in orde, ze begrijpen alles maar hebben moeite bij het vinden van juiste woorden. Ze gebruiken vaak circumlocutions (spreken in ‘rotonde-vorm’) om zo om hun missende woorden heen te praten. Ze begrijpen dus alles, en wat ze zeggen klopt ook, omdat ze andere wegen kiezen om iets te zeggen. Vaak hebben ze vooral moeite met zelfstandige naamwoorden.

Er wordt vaak gezegd dat het een soort amnesie is voor woorden. Het kan komen door laesies in de anterior of posterior delen van de hersenen.

Bij het lezen van een werkwoord, is er vaak activatie te zien in dat deel van de motorcortex die verantwoordelijk is voor het deel van het lichaam wat deze beweging veroorzaakt.

Afasie bij dove mensen

Dove mensen spreken door middel van gebarentaal. Ze kunnen hun taal gebruiken om te denken in woorden.

Vroeger werd er waarschijnlijk door gebarentaal gecommuniceerd, voordat er gesproken werd. Dit werd mogelijk gemaakt door spiegelneuronen in het Broca gebied, welke een rol spelen bij leren van de handbewegingen van een ander.

Verschillende studies hebben een lik gevonden tussen spraak en handbewegingen, wat het idee ondersteunt dat gesproken taal van nu afstand van handgebaren vroeger.

De betekenis van gebarentaal wordt gedaan door snelheid van de gebaren en gezichtsuitdrukkingen, de grammatica verschilt erg van gesproken taal. De grammatica hangt hier namelijk af van de omgeving.

Afasie bij dove mensen kan veroorzaakt worden door laesies van de rechter hemisfeer, welke betrokken is bij spatiële perceptie en geheugen. Toch blijkt bij de meeste doven vaak een laesie van de linker hemisfeer te zijn, waar het gebied van taal zit. Wanneer normale mensen antwoord moeten geven op een vraag is het Broca gebied geactiveerd, dit gebied is ook geactiveerd bij doven als ze een vraag wordt gesteld.

Prosodie: ritme, toon en de klemtoon in spraak

Tijdens het spreken gebruiken wij veel soorten tonen, pauzes en spreken we sommige woorden harder uit dan anderen. Dit wordt ‘prosody’ genoemd. Ook bij het schrijven is te zien dat dit belangrijk is; we gebruiken bijvoorbeeld komma’s en vraagtekens.

Vooral bij Broca’s afasie is de prosodie erg slecht.

De productie en de perceptie van prosodie zit in de rechter hemisfeer, waar ook muzikaliteit zit (prosodie is nodig om te zingen). De linker hemisfeer is dus geactiveerd bij betekenisvolle componenten van spraak, mara de rechter hemisfeer is geactiveerd bij prosodische elementen.

Herkennen van stemmen

Spraak zegt veel over mensen; geslacht, leeftijd, identiteit van de spreker, emotionele staat. Bij ‘phonagnosia’ herkennen mensen stemmen niet meer goed.

Bij de meeste gevallen tot nu toe is er schade aan de rechter hemisfeer bij phonagnosia, vaak in de parietaal lob of de anterior superior temporale cortex,.

Stotteren

Stotteren is een spraakstoornis die gekarakteriseerd wordt door pauzes, verleningen van geluiden, herhalingen van geluiden, lettergrepen of worden die de normale spraak verstoren. Het staat onder genetische invloed. Het begint vaak aan het begin van een lange zin. Een persoon heeft meer moeite met het plannen van de bewegingen die nodig zijn om te spreken. Het probleem ligt in de neurale mechanismen die betrokken zijn bij planning en beginnen van spraak. Ze hebben extreme activatie van het Broca gebied, insula, supplementary motor area, vermis van het cerebellum en juist minder activatie in auditoire gebieden van de temporaal lob.

Ook is een een vermindering van witte massa onder de ventrale premotorische cortex gevonden. Er werd gesteld dat axonen in deze witta massa de ventrale premotorische cortex verbonden met regio’s van de superior temporale cortex en inferior pariëtale cortex, die betrokken zijn bij integreren van het plannen van spreken, met feedback van het horen van de eigen stem. Er is dus een probleem bij de feedback van de auditore systemen.

Lees- en schrijfstoornissen

Relatie met afasie

Lees-en schrijfvaardigheden van mensen met afasie tonen veel overeenkomsten met hun spraak en begripvermogen. Mensen met bijvoorbeeld Wernicke’s afasie hebben net zoveel moeite met lezen en schrijven als met praten en begrijpen van spraak. Mensen met Broca’s afasie snappen wat ze lezen en begrijpen spraak, maar ze kunnen niet hardop voorlezen. Als de spraak agrammaticaal is, is hun schrijven dit ook.

Pure alexie

Mensen met pure alexie kunnen niet meer lezen, maar kunnen nog wel schrijven. Dit wordt veroorzaakt door laesies die zorgen dat visuele informatie niet meer naar de visuele associatie cortex komt in de linker hemisfeer. Er is een laesie die blindheid in het rechter visuele veld veroorzaakt en de vezels van het posterior corpus callosum vernietigt.

Het begrijpen van wat je leest

Lezen bevat 2 processen: directe herkenning van het woord als geheel (whole-word reading) en het letter voor letter ontleden (phonetic reading), dit laatste gebruik je vaak bij onbekende woorden

Dyslexie: niet goed kunnen lezen. Er is verkregen dyslexie (acquired dyslexia), wat vaak komt door hersenschade bij mensen die eerst wisten hoe ze moesten lezen. Ontwikkelingsdyslexie zijn leesmoeilijkheden die duidelijk worden als kinderen leren lezen.

Er zijn verschillende vormen van verkregen dyslexie:

• Surface dyslexie: moeilijkheden bij whole-word reading. Ze hebben moeite met hoe het woord eruit ziet en de uitspraak, niet met wat het betekent.

• Fonologische dyslexie: ze kunnen worden lezen waarmee ze al bekend zijn maar hebben moeite met uitvinden hoe je onbekende woorden moet lezen.

• Directe dyslexie: personen hiermee kunnen hardop lezen, zelfs als ze de woorden die er staan niet begrijpen. Sommigen kunnen nog zowel echte woorden als non-woorden lezen, dus zowel het fonetisch als het whole-word reading kunnen behouden blijven.

Er zijn 2 paden om te lezen:

• Bekende woorden (bv. tafel, stoel). Je herkent het woord in 1 keer als een geheel (zoals bij japanse kanji karakters), dit wordt ook wel de whole-word reading methode genoemd en gebeurt via de ventrale stroom van het visuele system, naar de fusiforme gyrus (de visuele word-form area VWFA)

• Nieuwe woorden en non-woorden. Je herkent de letters van het woord en zet de letterklanken achter elkaar (zoals bij japanse kana karakters), wordt ook wel fonetisch lezen genoemd. Het gebeurt via de dorsale stroom van het visuele systeem

Wanneer je een gesproken woord hoort, begint er activiteit in de auditore cortexvan de temporaallob, en dit gaat dan naar de auditore associatiecortex op de superior temporal lob (incl. Wernicke gebied) en dan naar de inferior frontale cortex (incl. Broca gebied).

De neurale activatie voor de analyse van een gedrukt woord begint in de visuele cortex en spreidt zich naar de basis van de temporale lob (incl. VWFA).

Ervaring met het lezen van woorden, heeft invloed op de ontwikkeling van het neurale circuit in de VWFA, welke dus zit in de fusiforme cortex van de linker hemisfeer.

Net als dat onze fusiforme face area (FFA) makkelijk gezichten kan onderscheiden die veel op elkaar lijken, kan de VWFA dit ook bij woorden die veel op elkaar lijken. Mensen onderscheiden 3-letterwoorden die op elkaar lijken net zo snel als 6-letterwoorden, wat aangeeft dat we hiervoor de whole-word methode gebruiken.

Bij schade aan de VWFA ontstaat er vaak surface dyslexie.

Ontwikkelingsdyslexie

Sommige kinderen hebben moeite met leren lezen en worden nooit goede lezers, terwijl ze wel intelligent zijn. Er is hiervoor een genetische aanleg gevonden. Ze hebben moeite met het herordenen van geluiden van woorden die ze horen. Ze vinden het bijvoorbeeld moeilijk te bedenken dat als je de ‘c’ weghaalt uit het woord ‘cat’, dat je dan ‘at’ krijgt. Ze hebben ook moeite met de volgorde van letters en met schrijven; ze maken spellingfouten, laten letters weg en de grammatica is slecht.

Mensen met ontwikkelingsdyslexie hebben vooral fonetische tekortkomingen.

Beeldtechnieken hebben aangetoond dat de hersenen van mensen met dyslexie, geschreven informatie anders verwerken dan hersenen van mensen die goed kunnen lezen. Lezen is gecorreleerd met activatie van de linker VWFA. Dyslectische personen hebben een verminderde activatie in de linker temporoparietale cortex en in de VWFA. Ook was er hyperactivatie te zien van de linker inferior frontale cortex (incl. Broca gebied).

In Engeland komen veel meer klanken voor die verschillend zijn uit te spreken, dan in Italië. In Italië komen dan ook veel minder mensen met dyslexie. Toch bleek dat de hersenabnormaliteiten die dyslexie veroorzaken in alle landen hetzelfde zijn, maar dat de makkelijkere Italiaanse spelling het makkelijker maakt voor potentiële dyslecten om te leren lezen (net als Spaans, Fins, Tsjechisch en Japans).

Begrijpen van schrijven

Als iemand moeite heeft met zichzelf in de juiste woorden uit te drukken, is het ook niet gek als er moeite is bij het schrijven (dysgraphia).

Hersendelen die actief worden bij schrijven zijn de dorsale pariëtaal lob, premotorische cortex en de primaire motor cortex. Als we leren een complexe beweging uit te voeren, wordt deze relevante informatie opgeslagen in delen van de motor associatie cortex die controle heeft over het deel van het lichaam die gebruikt moet worden. deze informatie kan ook gebruikt worden voor vergelijkbare bewegingen in andere delen van het lichaam.

Lezen en schrijven hangen af van de vaardigheden die eerder zijn geleerd. Om de meeste woorden op te kunnen schrijven, moet je ze kunnen horen in je hoofd (auditoir).

Ook moet je een soort beeld kunnen vormen van hoe het woord eruit ziet, hier is dus het visuele geheugen voor nodig.

Als derde moet je de volgorde van letters kunnen onthouden, en als laatste is er het motorische geheugen nodig. Dit gebruik je vooral bij heel bekende woorden die je vaak schrijft, zoals bijvoorbeeld je eigen naam. Het schrijven hiervan gaat vrijwel automatisch. Ook voor typen op een toetsenbord geldt dat je op gegeven moment bepaalde woorden bijna automatisch kan typen. Deze motorische vaardigheden zitten voor schrijven en typen wel in verschillende delen van de hersenen.

Fonologische dysgrafie: hersenschade waarbij de eerste 3 van bovengenoemde methoden beschadigd zijn. ze kunnen niet onbekende woorden of non-woorden opschrijven. Ze kunnen wel bekende woorden inbeelden en ze dan opschrijven. Het wordt veroorzaakt door schade aan het Broca gebied, de ventrale precentrale gyrus en de insula.

Orthografische dysgrafie: ze kunnen normale woorden spellen, ze kunnen non-woorden opschrijven maar hebben moeite met het spellen van ongewone woorden.

Hoofdstuk 15. Neurologische afwijkingen

Tumoren

Een tumor is een massa van cellen die ongecontroleerd groeien en die geen functie hebben. Sommige zijn kwaadaardig (maligne) en sommige zijn goedaardig (benigne). Als ze ingekapseld zijn, zijn ze vaak goedaardig. Bij het weghalen van een tumor worden soms enkele cellen gemist, die een nieuwe tumor kunnen veroorzaken. Kwaadaardige tumoren zorgen vaak voor de groei van metastases (uitzaaiingen).

Tumoren beschadigen weefsel door: compressie en infiltratie. Zowel goed- als kwaadaardige tumoren kunnen zorgen voor compressie. Compressie kan hersenweefsel kapot maken, of het blokkeert de stroom van cerebrospinaal vocht, wat zorgt voor hydrocephalus. Kwaadaardige tumoren kunnen hiernaast ook zorgen voor infiltratie, ze tasten omringend weefsel aan.

Tumoren ontstaan van cellen die kunnen delen of van metastases, afkomstig van ergens anders uit het lichaam. De meest voorkomende soorten tumoren zijn metastases en glioma’s.

Enkele tumoren zijn gevoelig voor radioactieve straling en kunnen zo gedood worden. Meestal wordt eerst het grootste deel van de tumor weggehaald en kan hierna bestraald worden.

De kwaadaardigheid van tumoren wordt veroorzaakt door een zeldzame subpopulatie van cellen. Kwaadaardige glioma’s bevatten bijvoorbeeld tumor iniating cells, welke komen van transformaties van neurale stamcellen.

Het medicijn bevaciazumab zorgt ervoor dat het hormoon voor de groei van nieuwe bloedvaten naar de tumor toe, wordt tegengehouden.

Seizure stoornissen

Een seizure (aanval) is een periode van opeens extreme activiteit van de cerebrale neuronen. Soms zijn deze neuronen betrokken bij motorsystemen en kunnen er stuiptrekkingen ontstaan.

Er zijn 2 categorieën van seizure stoornissen:

• Partiële: een bepaald punt waaruit de seizure ontstaat. De neuronen die betrokken zijn hierbij, beperken zich vaak tot een klein deel van de hersenen. Onder partiële seizures vallen simpele (veranderingen in bewustzijn maar geen verlies van bewustzijn) en complexe partiële seizures (wel verlies van bewustzijn).

• Generalized: vaak is hier het hele brein bij betrokken. Het bestaat uit:
  A. tonic-clonic (grand mal): heftigste aanval met stuiptrekkingen erbij. Vaak hebben
  personen hiervoor een ‘aura’, wat een gevoel is die de aanval voorspelt. Hoe dit
  eruitziet hangt af van de locatie van waar de seizure afkomt.
  De tonische fase is het begin. De spieren trekken samen en lucht wordt uit de
  longen geperst, de persoon lijkt verstijfd. Hierna begint de clonische fase, waarbij
  de spieren snel schokken, de ogen rollen en er kan op de tong gebeten worden en
  er wordt veel gezweet. Na 30 seconden ontspant het lichaam weer en begint de
  persoon weer te ademen. De persoon valt in een niet-responsieve slaap voor zo’n
  15 minuten.
  B. Absence (Petit mal): vaak bij kinderen. Ze stoppen met wat ze doen en staren voor
  een paar seconden met veel knipperen van de ogen. De kinderen reageren nu
  nergens op. Dit kan zelfs zo’n 100 keer per dag voorkomen en dus het leven
  verstoren.
  C. Atonic (verlies van spierspanning; tijdelijke verlamming)

De meeste mensen die ooit een seizure hebben gehad, hebben schade aan de hippocampus. Schade wordt vooral veroorzaakt door een ‘status epilepticus’, een aantal aanvallen achter elkaar zonder bij bewustzijn te komen. Er wordt extreem veel glutamaat vrijgemaakt, en dit veroorzaakt schade.

Oorzaken van aanvallen kunnen zijn: littekens (door bv. hersenabnormaliteiten, een tumor of een ongeluk), hoge koorts, alcohol of barbituraten verslaving en dan ineens stoppen, genetische factoren. Vooral hersenabnormaliteiten komen voor.

Behandeling van aanvallen wordt gedaan met anticonvulsanten, die de werking van inhibitoire synapsen vergroten. Heel soms is er een operatie nodig, waarbij de regio van het brein om de focus (kern van de aanval) wordt weggehaald. Vaak presteren mensen beter op neuropsychologische testen na weghalen van weefsel, hoe kan dit? Tussen de aanvallen door houden inhibitoire neuronen in de regio de aanval tegen, tot de excitatie de inhibitie overkomt. Deze inhibitie zorgt ook voor tegenhouden van normale functies. Weghalen van het weefsel haalt de bron van irritatie weg en de compensatoire inhibitie systemen onnodig.

Cerebrovasculaire ongelukken

Hier zullen de oorzaken en behandelingen van beroertes worden besproken.

Hoe ouder iemand is, hoe groter de kans op een beroerte. De tweegrootste types beroertes zijn hemorrhagic en ischemic. Hemorrhagic beroertes worden veroorzaakt door bloedingen in de hersenen (vervormd bloedvat of knappen door hoge bloeddruk), waarna het bloed druk zet op de hersenen. Bij Ischemic beroertes is er een bloedvat verstopt door een thrombus of een embolus. Een thrombus is een bloedprop die zich vormt in een bloedvat waar vaak al schade zit. Soms kan er dan geen bloed meer door het bloedvat naar de hersenen wat een beroerte veroorzaakt. Aspirine voorkomt bloedklontering. Een embolus is een materiaal dat gemaakt wordt in het vasculaire systeem en vervoerd wordt tot het vast komt te zitten, en weer de bloedstroom tegenhoudt.

Beroertes veroorzaken hersenschade. De grootte hiervan hangt af van hoeveel van de hersenen geen bloed heeft ontvangen.

Behandeling: medicatie voor hoge bloeddruk, operatie voor verkeerd gevormde vaten, weghalen bloedprop, anticoagulante medicatie voor minder bloedstolling, antibiotica als de embolus van een bacteriële infectie kwam.

Het geven van bloedprop oplossende medicatie (bv. tPA) helpt als het niet later dan 3 uur na begin beroerte wordt gegeven. Dit medicijn is echter wel giftig voor het centrale zenuwstelsel als het door de bloed-brein barrière komt. De vleermuis drinkt bloed van andere dieren. Hierbij komt het enzym DSPA (desmoteplase) vrij uit zijn tong, een anti-stollingsenzym. Dit is niet giftig voor de hersenen. het herstelt de bloedstroom en dit kan zelfs later dan 3 uur na beroerte worden gegeven.

Soms wordt de bloedprop verwijderd uit de hersenen door middel van het wegzuigen of wegtrekken.

De dood van neuronen komt door een overvloed aan glutamaat. Wanneer er geen bloed wordt toegevoerd, ontvangen de hersenen bijna geen zuurstof en glucose meer. De Na-K transporters stoppen met functioneren. Membranen worden gedepolariseerd, wat zorgt voor vrijmaken van glutamaat. Activatie van glutamaat receptoren zorgen voor invoer van natrium en zorgen dat cellen veel calcium absorberen door NMDA kanalen. De hoge concentratie natrium en calcium in cellen is giftig. Er wordt water aangetrokken, en de cel zwelt op. Deze ontsteking trekt microglia aan en activeert ze, deze gaan de beschadigde cel fagocyteren. Ook worden er witte bloedcellen aangetrokken. Hoge calciumconcentratie in de cel activeert calcium-afhankelijke enzymen, welke moleculen afbreken die belangrijk zijn voor normaal functioneren van de cel. Als laatste produceren beschadigde mitochondria vrije radicalen, deze zijn zeer giftig en vernietigen nucleïne zuren, eiwitten en vetzuren.

De risicofactoren voor een beroerte zijn hoge bloeddruk, roken, diabetes en hoog cholesterol. Ook atherosclerose kan zorgen voor een ischemic beroerte omdat het de ader verstopt. Als deze verstopping te groot wordt kan er een ‘carotid endarterectomy’ worden uitgevoerd. Hierbij wordt een incisie in de nek gemaakt die de carotide arterie blootlegt, en wordt er een shunt in de ader aangelegd, de ader wordt opengesneden, de plaque verwijderd en dan weer dichtgemaakt. Er kan ook een stent aangelegd worden, een metaal soort buisje die de ader openhoudt.

Nadat er een beroerte is opgetreden, worden medicijnen toegediend om de schade te beperken en de groei van nieuw hersenweefsel te stimuleren. Fysieke therapie kan zorgen voor herstel en de tekorten proberen te minimaliseren. Constraint-induced bewegingstherapie blijkt succesvol te zijn bij het herstellen van bewegingen van de ledematen, na schade aan 1 kant van de motorcortex. Bewegingstherapie gecombineerd met kijken naar bewegingen die worden uitgevoerd heeft ook succes, misschien door de stimulatie van de spiegelneuronen.

Traumatische hersenbeschadiging

Traumatische hersenbeschadiging kan worden veroorzaakt door een projectiel of een val tegen een scherp object die zorgt voor schade aan de schedel en aan de hersenen.

Hersenschade waarbij objecten de hersenen ingaan (penetrating brain injuries), veroorzaken schaden aan het deel dat is beschadigd. Ook ‘closed-head inuries’ kunnen voor ernstige schade zorgen. Iemand kan bijvoorbeeld ergens tegenaan botsen. De hersenen botsen dan vaak ook tegen de andere kant van de schedel aan (contrecoup). Er is vaak meer kans op gebreken later in het leven en meer kans op Alzheimer.

Traumatische hersenbeschadiging zorgt voor verhoogde levels van adenosine en glutamaat in het beschadigde deel. Meer glutamaat zorgt ervoor dat adenosine ontstekingen opwekt, wat weer voor meer schade zorgt. Bij behandeling moet er dus een medicijn zijn die zorgt voor inhibitie van glutamaat vrijmaak.

Ontwikkelingsstoornissen

De ontwikkeling van de hersenen kan beïnvloed worden door giftige stoffen en genetische abnormaliteiten, zowel erfelijk als niet erfelijk.

Giftige stoffen

Bepaalde toxische stoffen hebben invloed op de ontwikkeling tijdens de zwangerschap. Dit kan bijvoorbeeld komen door alcohol. Kinderen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap alcohol heeft gedronken hebben vaak het ‘foetale alcohol syndroom’. Kenmerken hiervan zijn abnormale ontwikkeling van het gezicht en slechte ontwikkeling van het brein. Alcohol heeft invloed op het ‘neurale adhesie eiwit’. Deze helpt bij de ontwikkeling van neuronen in het brein. Ook heeft het invloed op de neurale plasticiteit, stamcellen en progenitorcellen. Alcohol is vooral gevaarlijk tijdens de 3^e/4^e week van de zwangerschap.

Aangeboren metabolische stoornissen

Sommige aangeboren fouten van het metabolisme kunnen schade aan de hersenen veroorzaken. Deze fouten verwijzen naar genetische abnormaliteiten waarbij een enzym niet gemaakt kan worden. de meest voorkomende afwijking is phenylketonuria (PKU), hierbij is er een tekort aan het enzym dat phenylalanne in tyrosine omzet. De ophoping van phenylalanine zorgt voor hersenschade, tenzij er meteen na de geboorte wordt begonnen met een speciaal dieet. Ook gaat het goede myelinisatie van neuronen uit het centrale zenuwstelsel tegen. Als de moeder PKU heeft, moet zij tijdens de zwangerschap ook een dieet volgen wil ze de hersenen van haar kind niet beschadigen.

Pyridoxine afhankelijkheid resulteert in schade aan de cerebrale witte massa, de thalamus en aan het cerebellum. Het wordt behandeld met vitamine B6.

Galactosemia is het onvermogen om galactose te metaboliseren. Het kan schade veroorzaken aan de witte massa en het cerebellum. Galactose zit vooral in melk.

Tay-Sachs ziekte zorgt dat de hersenen opzwellen en zichzelf beschadigen door tegen de schedel en de plooien van de dura mater aan te drukken. Symptomen beginnen rond de 4 maanden en zijn: overdreven reactie op geluid, lusteloosheid, geïrriteerd, spasticiteit, aanvallen, dementie en uiteindelijk de dood. Er is hier nog geen oplossing voor gevonden.

Tay-Sachs ziekte is een van de vele metabolische opslag ziektes. Cellen bevatten een soort zakjes met materiaal erin. Dit wordt lysosomen genoemd. Hierin zit het afval systeem; er zitten enzymen in die afval afbreken. De afvalproducten worden dan gerecycled. Or uitgestoten. Bij deze stoornis zijn er genetische fouten bij het metabolisme, er ontbreken enkele enzymen en dus kunnen sommie afvalproducten niet worden afgebroken door de lysosomen, en dus stapelen ze op. De lysosomen worden steeds groter en dan beginnen de hersenen op te zwellen en te beschadigen.

Syndroom van Down

Een abnormale ontwikkeling van het brein zorgt voor mentale retardatie. Mensen worden hiermee geboren. Downsyndroom wordt veroorzaakt door een extra chromosoom 21, en is vaak gerelateerd aan de hoge leeftijd van de moeder. De vrouw heeft dan al twee 21 chromosomen toegevoegd, en de vader voegt nog een chromosoom 21 toe tijdens de bevruchting, wat zorgt voor drie chromosomen 21. Dit zorgt voor biochemische veranderingen die de normale hersenontwikkeling in de weg staan.

Mensen met het syndroom van Down hebben vaak een rond hoofd, zijn dik, uitstekende tong, dikke handen, zijn klein, lage ogen en hebben schuine oogleden. Ze leren langzaam praten. De groeven in de hersenen zijn kleiner, frontaallobben zijn kleiner en de superior temporale gyrus is dunner. Na het 30^ste levensjaar begint het brein al te degenereren.

Degeneratieve stoornissen

Transmissible Spongiform Encephalopathies (TSE)

Er horen verschillende ziektes onder deze ziekte, waarbij het brein degenereert tot een soort spons: BSE, Creutzfeldt-Jakob ziekte, fatale familiale insomnia, kuru.

TSEs worden veroorzaakt door eiwitten, prionen genoemd of ‘protein infectious agents’. Ze zitten vooral in het membraanvan neuronen, die een rol spelen bij de sypantische functie en in het behouden van de myelineschede. Ze zijn resistent voor proteolytische enzymen en voor warme temperaturen. Het verschil tussen normale prionen en geïnfecteerde prionen is de manier waarop de eiwit is gevouwen. Geïnfecteerde prionen zorgen voor apoptose van de cel omdat er caspases vrijkomen die de geïnfecteerde cel dood willen.

Normale prionen spelen een rol bij de neurale ontwikkeling en de differentiatie bij foetussen en neurogenese bij volwassenen. Ook houden de prionen het lange termijn geheugen in stand. Vooral het omzetten van normale prionen in geïnfecteerde prionen, is wat zorgt voor het doden van cellen.

Creutzfeldt-Jakob ziekte kan zijn geërfd, overgedragen of het kan sporadisch zijn, dus niet bekend waar het vanaf komt.

Ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson is sporadisch en wordt veroorzaakt door de degeneratie van het nigrostriatale systeem: de dopamine-secreterende neuronen in de sustantia nigra die axonen de basale ganglia insturen. Symptomen zijn stijfheid van de spieren, langzame bewegingen, tremor in rust (trillen van de armen en handen) en instabiliteit.

De behandeling van Parkinson gebeurt met L-dopa (zorgt voor meer dopamine secretie van de overgebleven dopaminerge neuronen) of elektrische stimulatie van de hersenen, welke de motorische symptomen van Parkinson bestrijdt. Deze stimulatie veranderd het vuren van bepaalde neuronen in e STN door bepaalde axonen te activeren die binnenkomen in deze structuur.

Bij onderzoek naar de hersenen van Parkinson patiënten, zijn er Lewy lichaampjes gevonden. Dit zijn abnormale structuren met een dichte kern die bestaat uit een α-synuclein proteïne. Dit is een eiwit die normaal in het presynaptische membraan zit en hebt bij de synaptische plasticiteit. Nu zijn er ophopingen van dit eiwit, wat zorgt voor degeneratie van de hersenen.

Bij Parkinson is er mutatie van een gen die Het abnormaal vouwen van dit eiwit wordt veroorzaakt door een gen die α-synuclein produceert. De mutatie produceert een ‘toxische gain of function’ omdat het een eiwit produceert die resulteert in effecten die giftig zijn voor de cel.

Een andere vorm van de ziekte van Parkinson wordt veroorzaakt door de mutatie van een gen op chromosoom 6 die het gen parkin produceert. Deze mutatie zorgt voor ‘loss of function’. Parkin is een eiwit die helpt bij het brengen van de foute of slecht gevouwen eiwitten naar de proteasomen, het zet ubiquitine vast aan de eiwitten (zie hieronder). Een proteasoom is een organel die zorgt dat verkeerde proteïnen kapot worden gemaakt. De mutatie zorgt ervoor dat er teveel foute eiwitten aanwezig zijn in de dopaminerge neuronen, dan opstapelen en uiteindelijk de hersenen beschadigen.

Ook ubiquitine helpt mee bij het vernietigen van foute eiwitten. Het maakt zichzelf vast aan de foute eiwitten en maakt ze klaar voor de vernietiging door de proteasomen.

Alle bovenstaande mutaties worden waarschijnlijk veroorzaakt door giftige stoffen uit de omgeving, verkeerde metabolisme, infecties.

Wat is het effect van verlies van dopaminerge neuronen? Er is gebleken dat dit akinesie veroorzaakt (moeilijkheden bij het beginnen van bewegingen).

De output van de basale ganglia komt van de interne divisie van de globus pallidus (GP_i): de caudatus nucleus, putamen, globus pallidus. Deze bied inhiberende input aan de motorcortex. Wanneer hier een laesie wordt aangebracht kunnen symptomen van Parkinson verminderen.

Zie figuur blz. 537 uit het boek voor de connecties van de Basale Ganglia.

Ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door de degeneratie van de cadatus nucleus en het putamen. Symptomen zijn ongecontrolelerde bewegingen van de ledematen. De ziekte is progressief, en er komen cognitieve en emotionele veranderingen bij kijken. De dood kan zelfs een gevolg zijn.

Het begint met schade aan de GABA neuronen in het putamen. Schade hieraan haalt de inhibitie weg van de premotorische en supplementary moror cortex in de fontale cortex. Verlies van deze controle leidt tot onvrijwillige bewegingen. Later vindt er degeneratie plaats van veel meer delen van de hersenen.

Huntington is een erfelijke ziekte die zorgt dat het eiwit huntingtin (Htt) een lang stuk glutamine bevat. Abnormale Htt wordt misvormd vormt klonteringen die zich verzamelen in de nucleus. Abnormale Htt triggert apoptose door de functie van het ubiquitine-protease systeem te dwarsbomen, welke caspace activeert, welke weer betrokken is bij apoptose.

Er lijkt geen behandeling te zijn voor deze ziekte. Toch is er iets wat wel lijkt te helpen: de Htt productie stoppen door een speciaal stukje RNA (siRNA) te injecteren.

Ziekte van Alzheimer

Alzheimer is een veelvorkomende vorm van dementie. Het wordt gekarakteriseerd door verlies van geheugen en ander mentale functies.

Bij alzheimer is er ernstige degeneratie van de hippocampus, entorhinale cortex, neocortex, nucleus basalis, locus coeruleus en de raphe nuclei. Er is veel verlies van hersenweefsel.

Er ontstaan amyloide plaques: extracellulaire aanslag die bestaat uit het eiwit β-amyloid. Deze worden veroorzaakt door de productie van een foute vorm van Aβ. Dit gebeurt in verschillende stappen:

• Een gen codeert voor de productie van β-amyloid precursor proteïne (APP)

• APP wordt in 2 stukken geknipt door secretasis om Aβ te produceren. Deze plaques worden omgeven door degenererende axonen en dendrieten, samen met astrocyten (voor activatie van microglia en reactieve astrocyten). De fagocyterende gliacellen maken de degenererende axonen en dendrieten kapot, en laten alleen β-amyloid over.

Neurofibrillaire webben bestaan uit dode neuronen die ophopingen van tau proteïne bevatten. Normaal heeft dit een functie bij transport mechanismen. Bij Alzheimer komen er fosfaationen vast te zitten aan dit eiwit en veranderen zijn structuur.

Meestal zijn de Aβ moleculen in korte vorm. Bij Alzheimer hebben personen veel meer lange vormen dan korte vormen. Hoge concentraties van lange vormen gaan zichzelf slecht opvouwen en ophopingen vormen, wat een toxisch effect heeft op de cel. Kleine hoeveelheden van lang Aβ worden opgeruimd uit de hersenen. ACh neuronen in de voorhersenen zullen als eerste sterven bij een hoog leven van lange Aβ.

Er zijn enkele studies die mutaties hebben gevonden van preseniline genen, op chromosoom 1 en 14, die zorgen voor Alzheimer. Abnormale APP en preseniline genen veroorzaken de lange vorm van Aβ.

Ook mutatie van het gen voor apolipoproteine E (ApoE) is een genetische oorzaak voor de ziekte van Alzheimer. Het is een glycoproteïne dat cholesterol het bloed in transporteerd en een rol speelt in het cellulaire repair.

Het blijkt dat teveel aan Aβ, en niet tau eiwit, verantwoordelijk is voor de ziekte. Mutaties in de Aβ precursor, APP, produceren beide vormen van abnormale eiwitten en de ontwikkeling van amyloide plaques en neurofibrillaire webben. Resultaat van deze mutaties is een ziekte die ook wel ‘frontotemporal dementia’ wordt genoemd, wat zorgt voor degeneratie van de frontaal en temporale cortex.

De meest voorkomende, niet erfelijke, vorm van Alzheimer komt door hersenbeschadiging en het niveau van educatie. Intellectuele activiteit vertraagt het optreden van de ziekte van Alzheimer.

De enige goede farmacologische behandeling zijn acetylcholinesterase inhibitoren (omdat acetylcholinerge neuronen als eerste beschadigd worden bij de ziekte en ze een belangrijke rol spelen in de corticale activiteit en het geheugen) en NMDA receptor antagonisten (zorgen voor minder dementie symptomen).

Amyotrofische Laterale Sclerose

ALS is een degeneratieve ziekte waarbij het ruggenmerg en de craniale zenuw motor neuronen worden aangevallen. Symptomen zijn spasticiteit, heftige stretch reflexen, progressieve zwakheid en musculaire atrofie, uiteindelijk verlamming omdat de ademhalingsspieren het begeven. Cognitieve vaardigheden blijven bespaard. Deze ziekte wordt vaak overgedragen (erfelijk). In 10-20% van de gevallen wordt het veroorzaakt door een mutatie van het gen dat het enzym ‘superoxide dismutase 1 (SOD1)’ produceert. Dit zorgt voor een toxisch effect dat zorgt voor het niet goed vouwen van eiwitten en samenklontering, verslechterd axonaal transport en mitochondriale disfunctie. Het zorgt ook voor verslechterde glutamaat heropname in de gliacellen, wat zorgt voor hogere levels extracellulair glutamaat, wat weer zorgt voor excitotoxiciteit in motorneuronen. Gemuteerd SOD1 kan van cel naar cel doorgegeven worden.

De sporadische vorm van ALS is een abnormaliteit bij het aanpassen van het RNA. Enzymen veranderen het mRNA molecuul tussen transcriptie en translatie zo dat er een ander eiwit wordt geproduceerd. Dit zorgt dat het mRNA dat codeert voor een bepaalde glutamaat receptor subunit (GluR2) in motorneuronen resulteert in de productie van glutamaat AMPS receptoren die toelaten dat er meer calciumionen in de neuronen komen. Dit resulteert in cellen die doodgaan door excitotoxiciteit.

De enige behandeling tegen ALS is riluzole, een medicijn die de glutamaat geïndiceerde excitotoxiciteit vermindert.

Multiple Sclerose

Hierbij valt het immuunsysteem van de persoon de eigen myelineschedes aan, en laat harde sclerotische plaques achter. Dit gebeurt in de witte massa. De symptomen variëren in sterkte per tijd, en later wordt de MS progressief; de symptomen worden steeds erger.

Er zijn 2 behandelingen voor deze ziekte. Ten eerste is dit interferon β, een eiwit die de responsiviteit van het immuunsysteem verandert, het vermindert de frequentie en ernstigheid van aanvallen en zorgt dat de progressie miner snel gaat, Een andere effectieve therapie is glatiramer acetate. Beide zijn niet geschikt voor de progressieve vorm.

Syndroom van Korsakoff

Dit wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren, voornamelijk (niet altijd) alcohol. Het komt door een vitamine B1 defficiëntie door alcoholisme. Vaak eten alcoholisten weinig en nemen ze weinig vitaminen. Ook zorgt alcohol voor absorptie van thiamine in de darmen, het tekort van deze voedingstoffen zorgt voor hersenschade. Thiamine is belangrijk voor stappen in het metabolisme: carboxylatie van pyruvaat (tussenproduct van afbraak carbohydraten, vetten en aminozuren). Het zorgt voor anterograde amnesie en de schade zit vooral in de mammillary bodies van de posterior hypothalamus.

Ziektes veroorzaakt door infecties

Verschillende neurologische stoornissen kunnen veroorzaakt worden door infecties, overgedragen door bacteriën, fungi of andere parasieten en virussen. De meest voorkomende soorten zijn ecephalitis en meningitis.

Encephalitis is een infectie van de hele hersenen, en is vaak een virus overgedragen door muggen die dit virus hebben opgedaan van paarde, vogels of knaagdieren. De symptomen zijn koorts, prikkelbaar, misselijkheid, en hierna vaak stuiptrekkingen, delier en hersenschade symptomen zoals afasie of verlamming. Encephalitis kan ook door het herpes ximplex virus worden veroorzaakt, wanneer het de frontale en temporale lobben aanvalt.

Andere vormen van encephalitis zijn hondsdolheid en polio (acute anterior poliomyelitis). Polio veroorzaakt schade aan motorneuronen in de hersenen (primaire motor cortex, motor kernen in de thalamus, hypothalamus, hersenstam, cerebellum) en het ruggenmerg (ventrale hoorn).

Hondsdolheid wordt veroorzaakt door een virus dat wordt doorgegeven via speeksel van een geïnfecteerd zoogdier, direct in het vlees van iemand, door bv. een bijtwond. Het virus gaat door de perifere zenuwen naar het centrale zenuwstelsen en veroorzaakt schade. Het gaat ook naar perifere organen. Symptomen zijn koorts, hoofdpijn, angst, extreme beweging en veel praten, moeite met slikken, bewegingsstoornissen, moeite met praten, aanvallen, verwarring en uiteindelijk de dood. Het virus veroorzaakt vooral schade aan de hippocampus. Een vaccin beschermt de persoon.

Enkele infecties zorgen voor hersenschade terwijl ze niet ziektes zijn van het centrale zenuwstelsel. Een voorbeeld hiervan is HIV, waarbij er schade optreedt aan de synapsen en neuronen in de hippocampus, cerebrale cortex en basale ganglia doodgaan. Agressieve behandeling met een combinatie antiretrovirale therapie kan de schade aan de hersenen. Als dit niet gebeurt treedt er verlies op van cognitieve en motorische functies.

Bij meningitis zijn de meninges, lagen weefsel om het centrale zenuwstelsel heen, ontstoken. Symptomen hiervan zijn hoofdpijn, een stijve nek en soms stuiptrekkingen, verwarring of verlies van bewustzijn en soms zelfs de dood. De bacteriële vorm is vaak ernstiger en wordt veroorzaakt door een oorinfectie, een hoofdbeschadiging of een embolus van een hartinfectie.

Hoofdstuk 16. Schizofrenie en Affectieve Stoornissen

Schizofrenie

Schizofrenie wordt gekenmerkt door drie categorieën symptomen:

• Positieve: gedachtestoornissen (gedesorganiseerd denken), hallucinaties (percepties van stimuli die er niet echt zijn), illusies (of persecution: gedachtes dat anderen tegen hen samenzweren, of grandeur: denken dat je goddelijke krachten hebt, of control: denken dat hij/zij onder controle staat van anderen door bv. een radar die in het hoofd is geïmplanteerd)

• Negatieve: hier is normaal gedrag afwezig: vlakke emoties, slechte spraak, minder initiatief en doorzettingsvermogen, anhedonie (geen plezier meer ervaren), sociale afsluiting

• Cognitieve: moeite met aandacht erbij houden, lage psychomotorische snelheid, moeite met leren en slechter geheugen, slechter abstract denken en moeite met probleemoplossen.

Negatieve symptomen treden het eerst op, en hierna cognitieve symptomen. Positieve symptomen volgen enkele jaren later.

Erfelijkheid

Schizofrenie is een erfelijke eigenschap. Bepaalde genen zorgen dat iemand gevoelig is om schizofrenie te krijgen. De ziekte wordt getriggerd door andere factoren. Iemand met een gen voor schizofrenie hoeft dus niet per se schizofrenie te krijgen.

Tot nu toe is er niet 1 enkel gen gevonden die schizofrenie veroorzaakt. Een zeldzame mutatie bevat het gen DISC1. Dit gen is betrokken bij het reguleren van neurogenese bij embryo’s en volwassenen, neuronale migratie tijdens de ontwikkeling van het embryo, is betrokken bij functioneren van exciterende neuronen en het functioneren van mitochondriën. Vaak wordt een mutatie van dit gen gevonden bij families waar veel schizofrenie voorkomt.

Kinderen met oudere vaders hebben vaker schizofrenie, waarschijnlijk door mutaties in de spermatocyten. Ook epigenetische mechanismen kunnen verantwoordelijk zijn voor schizofrenie. Epigenetische mechanismen hebben controle over de expressie van genen.

Farmacologie van Schizofrenie: Dopamine Hypothese

De dopamine hypothese stelt dat de positieve symptomen van schizofrenie worden veroorzaakt door overactiviteit van de dopamine synapsen.

Lang geleden bleek chlorpromazine een goed effect te hebben bij schizofrenie; het had antipsychotische effecten. De verminderden de positieve symptomen, de hallucinaties en illusies gingen weg of werden veel minder. Andere medicatie die hetzelfde effect hebben, hebben allemaal een ding gemeen: ze blokkeren de D2 en D3 dopamine receptoren.

Medicatie /drugs met tegenovergestelde effecten (dopamine agonisten) zijn: amfetamine, cocaïne, methylfenidaat, L-dopa.

Medicatie die als agonisten werken op de synapsen in het mesolimbische systeem, in de dopaminerge synapsen, veroorzaken positieve symptomen van schizofrenie.

Er zijn verschillende studies die bewezen hebben dat dopaminerge neuronen bij schizofrenie inderdaad minder dopamine vrijmaken. Bij een studie waarbij amfetamine werd ingespoten, werd er meer dopamine in het striatum gevonden bij schizofrenen dan bij normale mensen. Ook werd gevonden dat hoe meer dopamine er aanwezig is, hoe meer positieve symptomen er aanwezig zijn. Een ander studie vond dat er meer D2-receptoren zijn in de hersenen van schizofrenen, maar dat het niet waarschijnlijk is dat deze de primaire oorzaak zijn van de stoornis.

Medicatie die de symptomen van schizofrenie verminderen hebben een groot effect gehad op de behandeling van deze ziekte. Er waren echter wel wat bijwerkingen die leken op symptomen van de ziekte van Parkinson. Een serieuzere bijwerking kwam voor bij patiënten die antipsychotische medicatie namen. Sommigen kregen vroeger hierdoor tardieve dyskinesie (bewegingsstoornis waarbij je de hele tijd beweegt). Dit komt omdat D2 receptoren in caudatus nucleus en het putamen chronisch geblokkeerd zijn door antipsychotische medicatie. Hierna worden ze super sensitief, wat overcompenseert voor de effecten van de medicatie, en wat voor neurologische symptomen zorgt.

Nu zijn er atypische antipsychotische medicaties,, die zowel positieve als negatieve symptomen bestrijden, voorbeeld is Clozapine.

Schizofrenie als neurologische afwijking

Symptomen van schizofrenie kunnen een resultaat zijn van hersenschade, vooral in de prefrontale cortex. Er zijn 3 mogelijkheden: Predisponerende factoren (genetisch, omgeving of beide) zorgen voor:

1. Abnormaliteiten in zowel dopamine transmissie als de prefrontale cortex

2. Abnormaliteiten in de dopamine transmissie wat zorgt voor abnormaliteiten in de prefrontale cortex

3. Abnormaliteiten in de prefrontale cortex wat zorgt voor abnormaliteiten in de dopamine transmissie

Veel studies hebben verlies van hersenweefsel aangetoond bij schizofrenische patiënten. De ventrikelgrootte is groter dan bij normale personen. Er is verlies van grijze massa in de frontale en temporale cortex gevonden bij zowel schizofrenie patiënten als normale personen. Dit schetst de suggestie dat genetische factoren invloed hebben op de corticale ontwikkeling en een verhoogde gevoeligheid voor factoren die schizofrenie veroorzaken.

Mensen met ‘schizofrene genen’ zorgen dat een persoon sneller schizofrenie ontwikkelt als iemand aan factoren blootgesteld wordt die de hersenontwikkeling beïnvloeden of hersenschade veroorzaken. Schizofrenie wordt dus veroorzaakt door een interactie tussen genetische en omgevingsfactoren. Maar de afwezigheid van schizofrene genen wil niet zeggen dat iemand nooit schizofrenie krijgt.

Epidemiologische studies bekijken de frequentie van ziektes in groepen in verschillende omgevingen. Deze studies hebben gevonden dat schizofrenie gerelateerd is aan enkele omgevingsfactoren:

• het seizoen van de geboorte: wanneer je geboren bent tijdens de late winter en het vroege voorjaar heb je meer kans om schizofrenie te ontwikkelen (ook wel bekend als het seasonality effect). Het kan zijn dat de moeder dan sneller een virus oppikt tijdens een kritieke periode in de ontwikkeling van haar kind, wat zorgt dat de foetus geïnfecteerd wordt door het virus of door de antilichamen van de moeder. Dit fenomeen komt vooral voor in steden.
  Ook kan een vitamine D tekort zorgen voor grotere kans op schizofrenie. Dit geldt vooral voor mensen met een donkere huid die in noordelijke landen gaan wonen.

• virale epidemieën

• populatie dichtheid: meer kans op schizofrenie als je in een dichtbevolkt gebied woont omdat virussen dan sneller worden overgedragen en de moeder het kind kan besmetten. Ook is bewezen dat hoe langer je in een stad woont, hoe groter de kans is dat je schizofrenie veroorzaakt.

• prenatale ondervoeding: baby’s met een laag geboortegewicht hebben meer kans op de ontwikkeling van schizofrenie.

• stress van de moeder tijdens de zwangerschap

• middelenmisbruik van de moeder tijdens de zwangerschap

Ook complicaties tijdens de zwangerschap kunnen zorgen voor schizofrenie. De meest belangrijke factoren zijn:

• complicaties tijdens de zwangerschap: diabetes van de moeder, Rh incompatibiliteit tussen moeder en de foetus, bloedingen, preeclampsia (ook wel toxemie genoemd waarbij er een hoge bloeddruk is, oedeem en eiwitten in de urine zitten)

• abnormale foetale ontwikkeling: laag geboorte gewicht, congenitale malformaties, kleinere hoofdomtrek

• complicaties bij de bevalling: keizersnede, een losse uterus, zuurstoftekort.

Vooral minder bloedtoevoer naar de uterus en placenta veroorzaken schade aan de hersenen.

Kinderen die later schizofrenie zullen ontwikkelen, laten op jonge leeftijd minder sociaal gedrag zien en functioneren psychomotorisch minder goed. Dit geeft aan dat de hersenontwikkeling dus niet helemaal normaal is. Ook hebben ze vaak afwijkende fysieke kenmerken; hoog gehemelte, heel veel of juist weinig ruimte tussen de ogen.

Bij tweelingen waarvan 1 schizofrenie ontwikkelt, en de ander niet, had degene met schizofrenie grotere laterale en derde ventrikels. De anterior hippocampus was kleiner en er was minder grijze massa in de linker temporaalkwab. Dit verschil kan komen door verschillende prenatale omgeving. Er zijn 2 soorten monozygote tweelingen: monochorionic en dichorionic. Monochorionic tweelingen delen 1 placenta, waarbij dichorionic tweelingen allebei hun eigen placenta hebben. Bij dichorionic tweelingen is de prenatale omgeving dus minder identiek en is de kans groter dat 1 tweeling wel en 1 tweeling geen schizofrenie ontwikkelt.

Als schizofrenie in de kindertijd al symptomen geeft, is dit een ernstige vorm. Het is geen degenerend proces. Er is ernstig verlies van grijze massa tijdens adolescentie gevonden bij patiënten waar schizofrenie al vroeg begon. Er is vooral veel verlies van weefsel in de dorsolaterale prefrontaal cortex (dlPFC).

De rol van de prefrontale cortex in de relatie tussen positieve en negatieve symptomen: positieve symptomen worden veroorzaakt door hyperactiviteitvan dopaminerge synapsen. Negatieve en cognitieve symptomen worden veroorzaakt door veranderingen in de hersenen. is er een relatie tussen deze symptomen?

Weinberger stelde dat de negatieve symptomen vooral door hypofrontaliteit wordt veroorzaakt, minder activiteit van de frontaallobben (vooral dlPFC). Deze worden niet geactiveerd bij taken waar concentratie nodig is.

Door te kijken naar de effecten van PCP (phencyclidine), wat positieve, negatieve en cognitieve symptomen veroorzaakt, kan je bekijken hoe schizofrenie werkt.

PCP zorgt voor negatieve en cognitieve symptomen door minder metabolische activiteit in de frontaallobben. PCP is een directe antagonist van NMDA-receptoren. Door deze activiteit te inhiberen wordt de activiteit van verschillende hersendelen onderdrukt (vooral dlPFC). Ook wordt het dopamine gebruik naar beneden gebracht. Onderdrukking van de NMDA en dopamine receptoren zorgt voor hypofrontaliteit, wat de oorzaak is van de negatieve en cognitieve symptomen.

Een injectie van clozapine, zorgt voor minder dopamine vrijmaak in het mesolimbische systeem, wat zorgt voor minder positieve symptomen en meer dopamine vrijmaak in de prefrontale cortex; dit zorgt voor negatieve en negatieve symptomen.

Niwa et al. spoten siRNA in bij muizen, wat de expressie van DISC1 in progenitorcellen voorkomt in de ventriculaire zone. Terwijl neuronen in de prefrontale cortex normaal leken na de geboorte, ontwikkelden de abnormaliteiten in de dendrieten van deze neuronen na de puberteit, wat leidde tot gedragsabnormaliteiten die leken op schizofrenie.

Een andere hypothese stelt dat abnormaliteiten in het striate dopaminerge systeem leiden tot schizofrenie. Hypofrontaliteit zal komen door gebreken bij inhibitoire GABA transmissie in de dlPFC, wat normale elektrische ritmes in dit gebied stoort. Li et al. injecteerden een virus om genen bevatten die zorgedn voor meer expressie van de dopamine D2 receptoren. Dit zorgden in de dlPFC voor fouten bij de GANA-nerge transmissie en abnormale neurale activiteit. Dit zorgde weer voor gedragsafwijkingen die karakteristiek waren voor schizofrenie.

‘’Klassieke’’ antipsychotica kunnen de negatieve en cognitieve symptomen niet verminderen omdat ze de dopamine receptoren blokkeren maken symptomen erger. Nieuwe antipsychotica vergroten de dopaminerge activiteit in de prefrontale cortex en verminderen het in het mesolimbisch systeem. Voorbeeld is aripiprazole, welke werkt als een partiële agonist op dopamine receptoren. Een partiële agnoist heeft hoge affiniteit voor bepaalde receptoren maar activeert de receptor minder dan de normale ligand. Bij schizofrenie dient het dus als antagonist in het mesolimbische systeem waar teveel dopamine is, en als agonist in de prefrontale cortex waar de weinig dopamine zit. Zo worden alle drie soorten symptomen verminderd.

Grote affectieve stoornissen

Affectieve stoornissen worden gekenmerkt door verwarde gevoelens. De kans op suïcide met een grote affectieve stoornis is aanzienlijk hoger.

Beschrijving

Soms worden gevoelens gescheiden van de realiteit. Mensen hebben extreme periodes van manie of depressie die niet resultaat zijn van gebeurtenissen in hun leven. Depressie komt 3% van de mannen en 7% van de vrouwen voor. Er zijn 2 soorten affectieve stoornissen:

• bipolaire stoornis: afwisselende periodes van manie en depressie. Manier wordt gekenmerkt door een gevoel van euforie die niet te verklaren is door gebeurtenissen in het leven. Mensen met manie praten veel en bewegen veel en focussen zich op een project dat onhaalbaar is.

• major depressieve stoornis (MDD): depressie zonder manie. De depressie kan aan een stuk door gaan, of komt in episodes.

Depressieve mensen hebben weinig energie, bewegen en praten langzaam. Op andere momenten zijn ze rusteloos en doelloos en kunnen veel huilen. Ze genieten niet meer, verliezen hun eetlust en hebben geen zin meer in seks. De slaap is verstoord. Sommige lichaamsfuncties raken ook verstoord, bv. verstopping.

Erfelijkheid

Onderzoek heeft aangetoond dat de neiging om een affectieve stoornis te ontwikkelen erfelijk is. Er lijkt dus een fysiologische basis aan de grondslag te liggen. Het RORA gen, betrokken bij circadiane ritmes, heeft associatie met een major depressieve stoornis. Ook GRM8, wat codeert voor de productie van een metabole glutamaat receptor, is betrokken.

Seizoen van de geboorte

Mensen plegen vaker suïcide wanneer ze geboren zijn in de zomer, vooral Juli.

Biologische behandeling

Er zijn verschillende behandelingen voor een major depressieve stoornis: monoamineoxidase (MAO) inhibitoren, medicatie die dereuptake van norepinephrine of serotonine inhiberen, medicatie die invloed hebben op de NMDA receptoren, electroconvulsieve therapie, transcraniale magnetische stimulatie, deep brain stimulatie, stimulatie van de vagus nervus, lichttherapie, slaapdeprivatie.

Bipolaire stoornis kan behandeld worden met lithium en sommige anti-convulsante medicatie.

MAO inhibitoren hebben veel bijeffecten. Snel zijn er tricyclische antidepressanten ontdenkt die niet deze bijeffecten hadden. Deze inhibeerde de heropname van 5-HT en norepinefrine door de eindknopjes. Door het verlengen van de heropname, bleef de neurotransmitter in contact met de postsynaptische receptoren. Postsynaptische potentialen werden dus verlengd.

Andere medicatie met dezelfde effecten zijn SSRIs (specific serotonin reuptake inhibitors) en SNRIs (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors).

Electroconvulsieve therapie (ECT) is een goede behandeling voor mentale ziektes. Eerst wordt iemand verdoofd en krijgt een medicijn dat de spieren verlamd zodat eventuele verwondingen door samentrekkingen van de spieren voorkomen worden. De patiënt krijgt electrodes op het hoofd en electrische stromen wekken een ‘seizure’ op. Wanneer dit vaker per week wordt gedaan, is er verbetering te zien. Deze effecten zijn sneller te zien dan die van antidepressanten.
ECTG vermindert de hersenactiviteit en zorgt voor een hogere threshold van de hersenen, zodat er minder snel een seizure optreedt. Deze veranderingen kunnen voor vermindering van depressie symptomen zorgen.

Antidepressante medicatie heeft vaak veel bijwerkingen, en zorgt in veel gevallen niet eens dat de depressie minder wordt. Er worden dan nieuwe medicijnen gebruikt. Sommigen reageren hier dan wel op, anderen niet. Deze laatste krijgen dan een ‘treatment-resistant depression’.

TMS, transcraniale magnetic stimulation. Hierbij wordt een magneetveld de hersenen in geleid, door een klos draden op de schedel. Het magnetische veld zorgt voor een elektrische stroom in de hersenen. Hierbij zijn minder negatieve bijeffecten dan bij ECT.

Deep Brain Stimulation, DBS, is een goede behandeling voor treatment-resistent depressie. Er worden electrodes net onder de ‘sugenual anterior cingulate cortex (subgenual ACC)’ geplaatst. Er vindt ook vaak stimulatie plaats van de nucleus accumbens.

Elektrische stimulatie van de nervus vagus is een indirecte vorm van hersenstimulatie. Het is pijnloos en geeft geen ‘seizures’. Er worden elektrodes aan de nervus vagus vastgemaakt zodat bepaalde regio’s in de hersenen geactiveerd worden.

Lithium wordt gebruikt om bipolaire stoornissen te behandelen. Lithium is vooral effectief bij behandelen van de manische periode. Het heeft erg veel bijwerkingen en de therapeutische index is laag. Er wordt gezocht naar andere medicatie. De meest belovende medicatie zijn anticonvulsanten.

De monoamine hypothese

De monoamine hypothese stelt dat depressie wordt veroorzaakt door niet goede activiteit van monoaminerge neuronen. Meeste studies hebben zich gereicht op norepinephrine en serotonine. Monoamine antagonisten produceren de symptomen van depressie, waarin tegen monoamine agonisten ze verminderen.

Om de rol van serotonine bij depressie te onderzoeken is gebruik gemaakt van de tryptophan depletion procedure. Hierbij werd gezorgd dat de personen vrijwel geen tryptofaan meer binnen kregen. Tryptofaan is de voorloper van 5-HT en dus serotonine. De meeste mensen vielen nu terug in een depressie. Wanneer ze weer normaal gingen eten herstelden ze. Dit laat zien dat veel antidepressante medicatie afhangt van de beschikbaarheid serotonine in de hersenen. Minder tryptofaan heeft bijna geen effect op gezonde mensen maar het verandert wel de stemming van mensen met een geschiedenis van affectieve stoornissen.

Er zijn nog veel meerdere factoren die een rol spelen bij affectieve stoornissen, de monoamine hypothese is te simpel.

De rol van de 5-HT transporter

Het gen voor de 5-HT transporter (5-HTT) komt in 2 vormen, kort en lang.

Gevonden is dat de waarschijnlijkheid op ontwikkelen van een major depressie en suïcidaliteit wordt groter naarmate iemand meer stressvolle gebeurtenissen heeft meegemaakt. De kans was veel groter voor mensen met een kort allel van de 5-HTT. Mensen met een lang allel en een depressie reageren ook veel sneller op een behandeling.

De rol van de frontale cortex

Beeldtechnieken hebben een toegenomen volume aangetoond van de amygdala en de sugenuale ACC, en er is bewijs gevonden voor een zwakke negatieve feedback loop van de amygdala naar de sugenuale ACC naar de dorsale ACC, terug naar de amygdala. Deze veranderingen komen door meer serotonerge activiteit door de aanwezigheid van korte allellen voor 5-HTT promotor. Dit heeft invloed op de breinontwikkeling

Rol van neurogenese

Stressvolle gebuertenissen die symptomen van depressie veroorzaken, onderdrukken de neurogenese van de hippocampus. Veel antidepressante behandelingen zorgen voor meer neurogenese. De effecten van antidepressiva worden onderdrukt door de onderdrukking van neurogenese.

Rol van circadiane ritmes

Bij affectieve stoornissen hebben mensen vaak last van verstoringen in de slaap. Gebrek aan slaap (Total sleep deprivation) vermindert de depressie snel bij veel mensen, de selective deprivation van de REM slaap doet dit ook maar dan langzaam.

Veel effectieve antidepressiva onderdrukken de REMslaap. Seizoensgebonden stoornis, een specifieke vorm van de pressie, kan worden behandeld met iemand aan fel licht bloot te stelen (fototherapie). De stemmingsstoornissen zijn gelinkt aan biologische ritmes.

Hoofdstuk 17. Angst, Autisme, Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder en Stressstoornissen

Angststoornissen

Angststoornissen worden gekenmerkt door onrealistische, ongegronde angst en nervositeit. Er is een prevalentie van 28% gedurende het hele leven en daarmee zijn angststoornissen de meest voorkomende psychiatrische stoornissen. Angststoornissen dragen ook bij aan het voorkomen van depressies en stoornissen in verband met drugsmisbruik.

Paniekstoornis, Gegeneraliseerde Angststoornis en Sociale Angststoornis
Mensen met een paniekstoornis lijden aan episodische aanvallen van acute angst, waarbij ze plotseling voor een paar seconden tot een paar uur overweldigd worden door een enorm angstgevoel. De prevalentie van een paniekstoornis is 3 tot 5% en lijkt twee keer zo veel voor te komen bij vrouwen dan mannen. De paniekaanvallen bestaan uit veel fysieke symptomen, zoals kortademigheid, klam zweet, onregelmatige hartslag, duizeligheid, flauwheid en dissociatieve gevoelens.

Tussen de paniekaanvallen door lijden deze mensen vaak aan anticiperende angsten, waarbij ze bang zijn dat ze een nieuwe paniekaanval zullen krijgen. Deze anticiperende angsten lijden vaak tot een ernstige fobische stoornis: Agorafobie. Deze mensen zijn bang voor openbare ruimtes en sluiten zichzelf thuis op uit angst dat ze buiten iets vreselijks overkomt, zoals bijvoorbeeld een nieuwe paniekaanval.

Gegeneraliseerde angststoornis bestaat uit symptomen van verregaande angst en zorgen en een significante mate van lijden en verstoring van het leven. Ook deze stoornis komt twee keer zo vaak voor bij vrouwen dan mannen.

Een Sociale Angststoornis is een hardnekkige en verregaande angst om blootgesteld te worden aan het oordeel van anderen, wat tot vermijding van sociale situaties leidt waarbij de persoon moet presteren ten aanzien van anderen. Dit gaat bijvoorbeeld om spreken in het openbaar. Als deze situaties onvermijdelijk zijn veroorzaakt dit extreme angst en stress bij de betreffende persoon. Deze stoornis komt even vaak voor bij mannen en vrouwen.

Mogelijke oorzaken
Bovenstaande stoornissen hebben allemaal een erfelijke component. Bij mensen met een verleden van paniek kunnen paniekaanvallen opgeroepen worden door procedures die het autonome zenuwstelsel activeren, zoals injecties van lactic acid of doxapram (versnellen de hartslag en de ademhaling) of door de hoeveelheid koolstofdioxide in de ingeademde lucht te verhogen.

Genetische onderzoek heeft uitgewezen dat variaties op het gen dat codeert voor de productie van het BDNF-proteine een rol zou kunnen spelen bij angststoornissen. Dit proteine is verantwoordelijk voor de neuronale overleving en differentiatie tijdens breinontwikkeling. Het speelt een rol bij long-term potentiation (LTP) en geheugen en wordt geassocieerd met angst en depressie. Een bepaalde allel van het BDNF-gen beperkt uitdoving van geconditioneerde angst en resulteert in abnormale activiteit van het frontale cortex-amygdala circuit. Ook zorgt de aanwezigheid van dit allel voor een verminderde activiteit in de vmPFC gedurende uitdoving (van angst).

Bij angststoornissen zijn de amygdala en de cingulate, prefrontale en insulaire cortices betrokken. Bij een aantal breinonderzoeken waarbij subjecten een onverwachtse paniekaanval kregen, werd de corticale activiteit vastgelegd. Er was een verminderde activiteit gemeten in de rechter-orbitofrontale cortex en anterieure cingulate cortex en verhoogde activiteit in de amygdala. Mensen met een sociale angststoornis lieten een verhoogde activiteit zien in de amygdala bij het kijken naar boze, verdrietige of angstige gezichten. De hoeveelheid activiteit in de amygdala correleerde ook positief met de ernstigheid van de symptomen die de subjecten ervoeren. Ook is er bewijs gevonden dat activiteit van de ventromediale PFC de activiteit van de amygdala onderdrukt bij gezonde proefpersonen maar niet bij die met een angststoornis.

Behandeling
Angststoornissen worden soms behandeld met benzodiazepines, welke op de hoge concentratie GABAa-receptoren in de amygdala werken. Toediening van benzodiazepines vermindert zowel de activiteit van de amygdala als de insula van mensen die naar emotionele gezichten keken. Benzodiazepine-antagonisten veroorzaken paniek bij mensen met een paniekstoornis maar niet bij mensen zonder paniekstoornis.

Benzodiazepines worden vaak als noodoplossing gebruikt omdat ze snel werken, maar minder bevredigend zijn op de lange termijn. Bovendien is er een risico op misbruik en veroorzaken ze ontwenningsverschijnselen en tolerantie. Hierdoor zoeken wetenschappers naar andere middelen om angstsymptomen te bestrijden en onlangs is een nieuw middel gevonden dat de activiteit van GABAa-receptoren versterkt maar geen verdoving en ontwenningsverschijnselen veroorzaakt na zeven dagen gebruik (het middel heet XBD173).

Serotonine lijkt een rol te spelen bij depressie, maar ook bij angststoornissen en zelfs bij obsessief-compulsieve stoornis. Al deze stoornissen worden primair behandeld met SSRI’s (liefst in combinatie met cognitieve gedragstherapie). Deze dienen als krachtige serotonine-agonisten.
Bij cognitieve gedragstherapie wordt vaak gebruik gemaakt van procedures die de patiënten moeten desensitiseren voor de objecten of situaties waar ze bang voor zijn. Veel van deze procedures zijn effectiever en werken sneller in combinatie met medicatie.

Obsessief-compulsieve stoornis

Mensen die lijden aan een obessief-compulsieve stoornis hebben last van obsessies (gedachten die niet weg willen gaan) en compulsies (gedrag dat niet onderdrukt kan worden). De obsessies kunnen bestaan uit zorgen of walging voelen over lichamelijke uitscheidingen, viezigheid, bacillen e.d.; angst voor dat er iets vreselijks zal gebeuren; en een behoefte aan symmetrie, orde of exactheid.

De meeste compulsies vallen in één van vier categorieën: tellen, checken, schoonmaken en vermijding.

Ook mensen met schizofrenie vertonen obsessies. Het grote verschil is dat mensen met een obsessief-compulsieve stoornis daadwerkelijk herkennen dat hun obsessies en compulsies nutteloos zijn en dat zij graag zouden willen dat die weg zouden gaan. OCD begint meestal in de vroege volwassenheid. Mensen met ernstige vormen van OCD trouwen vaak nooit, misschien wel door de obessieve angst voor viezigheid en bacillen van anderen of doordat ze zich schamen voor de dwangmatige rituelen die ze uitvoeren in het dagelijks leven. Over het algeheel gezien, lijken de symptomen van OCD een overdreven mate van natuurlijke menselijke neigingen.

Mogelijke oorzaken
Er is bewijs dat OCD tenminste gedeeltelijk veroorzaakt wordt door genetische factoren en dat OCD vaak geassocieerd wordt met een neurologische stoornis die voorkomt tijdens de kindertijd. Deze stoornis is het Tourette-syndroom. Dit wordt gekenmerkt door spiermatige en vocale tics: gezichtsgrimassen, stuiptrekken, blaffen, snuiven, grommen of bepaalde woorden herhalen (met name scheldwoorden). Onderzoekers geloven dat Tourette en OCD voortkomen uit hetzelfde onderliggende genotype.

Niet alle gevallen van OCD hebben een genetische oorsprong. De stoornis wordt ook wel veroorzaakt door hersenschade na de geboorte. Met name schade aan de basale ganglia, cingulate gyrus en prefrontale cortex wordt in verband gebracht met OCD. Ticstoornissen (waaronder OCD) kunnen veroorzaakt worden door een infectie van groep A β-hemolytische streptokokken. Deze infectie kan ernstige auto-immuunziekten veroorzaken, waaronder ook in het brein.

De symptomen van OCD lijken veroorzaakt te worden door schade aan de basale ganglia. Bij een MRI-onderzoek werd ontdekt dat kinderen met OCD of tics geassocieerd met streptokokken een toename in de grootte van de basale ganglia hadden. Er is ook bewijs gevonden voor een verhoogde activiteit in de orbitofrontale cortex en caudate nucleus bij patiënten met OCD. Bij obsessieve gedachten werd bij patiënten een verhoogde activiteit in de caudate nucleus gevonden.

Behandeling
Bij sommige patiënten met ernstige OCD werd succesvol cingulotomie uitgevoerd, waarbij specifieke vezelbundels werden vernietigd. De cingulumbundel werd bijvoorbeeld vernietigd, welke prefrontale en cingulate cortex verbindt met de limbische cortex van de temporaalkwab. Ook een gebied dat de basale ganglia verbindt met de prefrontale cortex werd vernietigd. Deze operaties hebben een redelijk goede succesratio. Een andere procedure voor de behandeling van OCD is capsulotomie, waarbij een gebied van een vezelbundel vernietigd wordt dat de caudate nucleus verbindt met de mediale prefrontale cortex. Deze operaties worden echter alleen als laatste redmiddel gebruikt omdat ze onomkeerbaar zijn en nare bijeffecten kunnen hebben. Dit zijn bijvoorbeeld apathie, problemen met plannen of moeite hebben met onderdrukken van ongepast gedrag.

Een aantal clinici hebben geprobeerd OCD te behandelen met deep brain stimulation (DBS) van de basale ganglia of vezels die ermee in verbinding staan. Bij sommige patiënten leek dit tot een afname van de symptomen te lijden. Ook DBS van de subthalamische nucleus vermindert de symptomen van OCD. DBS van de interne capsule vermindert ook de symptomen bij vier van de zes patiënten met ernstige OCD.

De primaire onderdelen van de basale ganglia, de caudate nucleus en putamen ontvangen informatie vanuit de cerebrale cortex. Deze informatie wordt verwerkt door de basale ganglia en stroomt door twee paden heen voordat het de thalamus bereikt en weer teruggestuurd wordt naar de cortex. Deze twee paden zijn het directe pad (excitatief) en het indirecte pad (inhiberend). Saxena et Al. (1998) suggereren dat OCD voort kan komen uit overactiviteit van het directe pad. Een van de functies van dit pad is de controle over eerder geleerde gedragsequenties die zijn geautomatiseerd zodat ze snel uitgevoerd kunnen worden.

OCD wordt behandeld met drie soorten medicatie, welke specifieke blokkers zijn voor de heropname van 5-HT en dus als serotonine-agonisten werken. Serotonine heeft over het algemeen een inhiberend effect op diersoort-typische gedragingen, zoals schoonmaken, vermijdingsgedrag en tellen. Compulsieve stoornissen zoals trichotillomanie (dwangmatig het eigen haar uittrekken) en onychophagia (compulsief nagelbijten) werden al eerder succesvol behandeld met clomipramine, waarmee ook OCD behandeld wordt.

Autistische Stoornis

Symtomen van een Autistische Stoornis betrekken: niet in staat zijn normale sociale relaties te ontwikkelen met andere mensen, beperkte ontwikkeling van communicatieve vaardigheden en het aanwezig zijn van repetitief en stereotype gedrag. De meeste mensen met een autistische stoornis hebben cognitieve beperkingen. Autisme komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Echter lijken de sociale beperkingen veel meer voorkomend bij mannen, maar de cognitieve en communicatieve beperkingen komen zijn meer gelijk verdeeld onder mannen en vrouwen.
Andere pervasieve stoornissen zijn het Asperger-syndroom, de mildste vorm van de autistische spectrum-stoornissen, het Rett-syndroom en childhood disintegrative disorder. Volgens de DSM-IV moeten er symptomen aanwezig zijn uit drie categorieën: beperkte sociale interacties, afwezige of onvoldoende communicatieve vaardigheden en de aanwezigheid van stereotype gedragingen.

Er werd gesuggereerd dat sommige symptomen van autisme voortkomen vanuit abnormaliteiten in delen van het brein die verantwoordelijk zijn voor de ‘theory of mind’. Dit betekent dat ze niet in staat zijn om gedrag van anderen te voorspellen en verklaren in termen van hun mentale staat. Ook de taalontwikkeling is abnormaal of zelfs compleet afwezig. Vaak hebben autisten vreemde interesses en vertonen vreemd gedrag. Zo kunnen ze bijvoorbeeld constant heen en weer wiegen of zijn geobsedeerd door een bepaald voorwerp dat ze dag en nacht bij zich dragen. Vaak hebben ze een extreme behoefte aan routines in het dagelijks leven en kunnen ze zeer overstuur raken als er van deze routine wordt afgeweken. Ze zijn niet geïnteresseerd in fantasieverhalen en sommige hebben zeer specifieke vaardigheden, zoals het onthouden van elk telefoonnummer dat hij ooit heeft gehoord of gezien.

Mogelijke oorzaken
Voorheen werd gedacht dat autisme veroorzaakt werd door een koelbloedige, liefdeloze vorm van opvoeding door de ouders. Tegenwoordig is men er achter dat dit niet het geval is en dat autisme veroorzaakt wordt door biologische factoren. Autisme is in hoge mate erfelijk en de concordantieratio voor monozygote tweelingen is 70 procent, terwijl dat voor dizygote tweelingen slechts vijf procent is . Een autistische stoornis kan veroorzaakt worden door een breed scala aan zeldzame mutaties, met name die interfereren met neurale ontwikkeling en communicatie.

Het feit dat autisme in hoge mate erfelijk is, biedt bewijs voor dat het veroorzaakt wordt door biochemische of structurele abnormaliteiten in het brein. Ook een aantal prenatale ziekten kunnen oorzaak zijn van de ontwikkeling van een autistische stoornis. Met name tijdens de ontwikkeling tussen 20 en 40 dagen na bevruchting, is het embryo extra kwetsbaar. Dit is de fase van vroege organogenese, waarin de grote organen zich beginnen te ontwikkelen. Factoren die deze ontwikkeling in de weg staan kunnen ernstige afwijkingen veroorzaken in de vorm van de ledematen, het gezicht en de schedel en kunnen breinabnormaliteiten veroorzaken (waaronder autisme).

Onderzoeken hebben aanzienlijke afwijkingen aangetoond in de hersenen van kinderen met autisme. Het brein is relatief kleiner bij de geboorte, maar begint dan abnormaal snel te groeien. Het brein is rond het derde jaar zo een tien procent groter dan ‘normaal’ hoort en tijdens de adolescentie is het brein nog 1 tot 2% groter dan normaal. Met name de hersendelen van de autistische kinderen waarmee de symptomen in verband worden gebracht groeien abnormaal snel in de vroege kindertijd en juist de meest langzame groei tijdens de rest van de kindertijd tot aan de adolescentie. Het gaat met name om de frontale cortex en de temporale cortex. Ook de amygdala groeit abnormaal snel en is tegen het vierde jaar groter dan bij kinderen zonder autisme. Tegen de volwassenheid heeft de amygdala dezelfde grootte als bij niet-autistische mensen maar bevat minder neuronen.

Er zijn ook abnormaliteiten gevonden in de witte stof van de hersenen van mensen met autisme. Het volume van gedeelten van de witte stof die korte afstand-axonen bevat is namelijk groter dan normaal, maar de gedeelten met lange afstand-axonen die veraf gelegen hersengebieden met elkaar verbinden zijn dat niet. Dit zou kunnen komen doordat de breinontwikkeling tijdens de eerste levensjaren zo extreem snel gaat waardoor er zo veel korte afstand-axonen worden ontwikkeld dat daarna de ontwikkeling van lange afstand-axonen worden geinhibeerd. Deze hyperconnectiviteit tussen lokale regio’s in de cortex zijn mogelijk een oorzaak voor de bijzondere geïsoleerde talenten en vaardigheden die sommige autisten bezitten.

Er zijn onderzoeken gedaan naar de neurale basis van een aantal symptomen van autisme. Het gebrek aan een theory of mind is onderzocht. Het bleek dat bij het zien van doelgerichte acties van anderen, dat de autisten wel konden zien welke doelgerichte acties er werden uitgevoerd, maar niet wat de ‘bedoelingen’ waren van bepaalde acties. Bij het zien van deze acties kwam een normale activiteit naar voren van de visuele associatiecortex, maar de activiteit van de superieure temporale sulcus (STS) en de mediale PFC was veel lager dan bij de normale proefpersonen. Het is aangetoond dat de STS een belangrijke rol speelt bij het detecteren van stimuli die de acties van een ander persoon indiceren.

Autisten tonen een gebrek aan interesse of begrip voor andere mensen, wat zich onder andere uit in de reactie van het autistische brein op het zien van de gezichten van mensen. De Fusiform Face Area (FFA) is betrokken bij het herkennen van individuele gezichten. Bij autistische volwassenen is er weinig tot geen activiteit te zien in de FFA bij het kijken foto’s van menselijke gezichten. Het lijkt zo te zijn dat de FFA van deze mensen niet op gezichten reageert doordat zij maar heel weinig tijd besteden aan het kijken naar gezichten van anderen en zo dus geen expertise opdoen die normaal geleerd wordt met normale sociale interaties. De FFA is niet abnormaal ontwikkeld, ze hebben gewoon geen interesse in gezichten waardoor de FFA hier niet op reageert.

Ook hebben mensen met autisme moeite met herkennen van emoties van gezichten, doordat ze niet naar de ogen kijken. Dit komt deels door de abnormale ontwikkeling van de amygdala. Niet-autistische personen met schade aan de amygdala slagen er ook niet in om naar de ogen te kijken van mensen.

Het peptide oxytocine helpt in het brein bij het vergemakkelijken van verbondenheid tussen paren en verhoogt het gevoel van vertrouwen en intimiteit naar anderen toe. Autisten hebben lagere hoeveelheden van deze stof in hun brein. Toediening van oxytocine verbetert de prestatie van goed functionerende autisten op een spelletje dat sociale interacties met anderen vereist.

Andere onderzoekers suggereerden dat autisme wordt veroorzaakt door abnormaliteiten in de ontwikkeling van de spiegelneuronen. Bij een aantal function imaging-onderzoeken en MRI-onderzoeken bleek inderdaad dat de activiteit van het spiegelneuron-systeem bij kinderen met autisme aanzienlijk lager was dan normaal en dat de cerebrale cortex in het spiegelneuron-systeem dunner was bij autisten. Kinderen met autisme moeten zelfs niet gapen wanneer zij iemand anders zien gapen, iets wat bij normale testsubjecten wel het geval is. Het spiegelneuronsysteem is hier dus bij betrokken.

Volgens Baron-Cohen hebben mensen met een autistische stoornis eigenschappen die overdreven versies zijn van de eigenschappen die normaal als mannelijk worden beschouwd. Hij noemt de stoornis dan ook een mogelijke uiting van een ‘extreem mannenbrein’. Hij benoemt dat autisme bijvoorbeeld vier keer vaker voorkomt bij mannen dan bij vrouwen en benoemt de ‘mannelijke’ interesses die zij vaak vertonen. Autisten zijn niet geïnteresseerd in sociale interacties of gedachten van anderen (vrouwelijk) maar wel in extreme mate in mechanische dingen, programmeren en überhaupt het werken met fysieke objecten en logische systemen.

Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

ADHD is de meest voorkomende gedragstoornis die zichzelf uit in de kindertijd en wordt meestal voor het eerst ontdekt op school, waar deze kinderen niet stil kunnen blijven zitten of op kunnen letten. ADHD gaat vaak gepaard met agressie, gedragstoornis, leerachterstanden, depressie, angst en een laag zelfvertrouwen. Bij ongeveer 60% blijven symptomen van ADHD aanwezig in de volwassenheid en ontwikkelt een disproportioneel groot aantal een antisociale gedragstoornis en een drugsmisbruikstoornis. Volwassenen met ADHD vertonen vaker cognitieve beperkingen en hebben minder vaak een goede baan die ze met betrekking tot hun opleiding wel aan zouden moeten kunnen.

ADHD wordt het vaakst behandeld met methylfenidaat (Ritalin), een middel dat de heropname van dopamine inhibeert en zo als dopamine-agonist werkt. Veel minder vaak wordt amfetamine gebruikt.

Mogelijke oorzaken
Er is sterk bewijs dat erfelijke factoren een zeer grote rol spelen bij de kans op het ontwikkelen van ADHD. De geschatte erfelijkheid is 75 tot 91%.

Volgens Sagvolden et. Al wordt het hyperactieve en impulsieve gedrag bij kinderen met ADHD veroorzaakt door een vertraging van bekrachtiginggradiënt die stijler is dan gewoonlijk. Bekrachtigende stimuli zijn het meest effectief als ze direct op gedrag volgen. Hoe langer er wordt gewacht met de beloning, hoe minder effectief deze is. Hij suggereerde dat door fouten in de dopaminerge transmissie bij mensen met ADHD, directe beloningen zelfs nog effectiever zijn dan normaal. Maar als beloningen niet direct worden gegeven en wanneer er ook maar iets langer mee gewacht wordt, verliezen de beloningen al hun bekrachtigende effect. Hierdoor zijn mensen met ADHD dus veel sneller geneigd om snelle bevrediging na te jagen en juist minder snel geneigd om hard te werken voor beloningen die op de lange termijn worden behaald (zoals hard werken om later een goed cijfer te behalen).

Symptomen van ADHD zijn vergelijkbaar met symptomen die voorkomen bij schade aan de prefrontale cortex. Dit zijn afleidbaarheid, vergeetachtigheid, impulsiviteit, slechte planning en hyperactiviteit. De prefrontale cortex speelt ook een essentiële rol bij het korte termijngeheugen (het werkgeheugen). Deze gebruikt het werkgeheugen om de gedachten en het gedrag te begeleiden, aandacht te reguleren, na te denken over de gevolgen van onze acties en om plannen voor de toekomst te maken. Schade of abnormaliteiten aan dit circuit zorgen voor de symptomen van ADHD.

Het feit dat ADHD behandeld kan worden met een dopamine-agonist, geeft aan dat de stoornis veroorzaakt wordt door een onderactiviteit van de dopaminerge transmissie. De toediening van methylfenidaat veroorzaakt een stijging van de hoeveelheid dopamine en norepinefrine in de prefrontale cortex, wat precies de therapeutische effecten van het middel zijn. Later onderzoek toonde aan dat een gemiddelde hoeveelheid methylfenidaat de responsiviteit van neuronen in de prefrontale cortex verhoogt. Een hoge dosis onderdrukt juist neurale activiteit. Het functioneren van de prefrontale cortex wordt gefaciliteerd door optimale niveaus van dopamine en norepinefrine.

Net als kinderen met autisme, hebben kinderen met ADHD een anders ontwikkeld brein dan normale kinderen. Er was ontdekt dat de corticale groei achterliep bij deze kinderen en dat de dikte van de cortex op 10.5 jaar net zo dik was als van normale kinderen van 7.5 jaar. Uiteindelijk haalt de cortex wel deze achterstand in.

Stressstoornissen

Stress is de fysiologische respons op de perceptie van aversieve of bedreigende situaties. De stressrespons op deze situatie is de fight-or-flight respons. Deze respons is gewoonlijk kortdurend en verdwijnt weer wanneer het gevaar geweken is. Soms voelt iemand constant bedreiging waardoor het lichaam langdurig in de stressmodus is, wat nare gevolgen heeft voor de gezondheid. Soms is een bedreigende situatie zo heftig dat er een stressrespons op kan treden die maanden of zelfs jaren duurt, wat het geval is bij een posttraumatische stressstoornis.

Fysiologie van de stressrespons
Het sympathische deel van het autonome zenuwstelsel wordt actief bij stress en de bijnieren scheiden epinefrine, norepinefrine en steroïde stresshormonen af. Door de afscheiding van epinefrine wordt het metabolisme van glucose in de spieren veranderd waardoor de hele ‘voorraad’ energie direct wordt vrijgelaten in de spieren. Ook verhoogt dit hormoon de bloedtoevoer naar de spieren door de hartslag te verhogen. Daarbij wordt de bloeddruk verhoogd, wat op de lange termijn bijdraagt aan hart- en vaatziekten.

Bij stress stijgt ook de hoeveelheid norepinefrine in de hypothalamus, frontale cortex en het laterale basale voorbrein, die vanuit de noradrenerge axonen vanaf de hersenstam worden aangevoerd. De door stress in gang gezette stijging van de hoeveelheid norepinefrine in het brein wordt gecontroleerd door een route vanaf de centrale nucleus van de amygdala naar de locus coeruleus in de hersenstam. Dit is de nucleus die norepinefrine-afscheidende neuronen bevat.

Een ander stresshormoon is cortisol, welke wordt afgescheiden door de adrenale cortex (in de anterieure hypofyse). Deze heeft effecten op het metabolisme van glucose en wordt daarom een glucocorticoïde genoemd. Ook helpen deze stoffen bij de afbraak van proteïne en de omzetting daarvan naar glucose, versnellen de doorbloeding, maken vetten vrij voor energie en stimuleren gedragsmatige responsiviteit. Ze onderdrukken indirect de afscheiding van de steroïde sekshormonen (testosteron). Bijna elke cel in het lichaam bevat glucocorticoïde receptoren. Afgifte van glucocorticoïden wordt gecontroleerd door neuronen in de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus (PVN), wiens axonen uitlopen naar de bloedvaatjes die bloed aanvoeren naar de anterieure hypofyse. De neuronen van de PVN scheiden het peptide corticotropin-releasing hormone (CRH) af, welke op hun beurt de anterieure hypofyse stimuleren om adrenocorticotropin hormone (ACTH) af te geven. De ACTH dringt door in de algemene circulatie en stimuleert de adrenale cortex om glucocorticoïden af te geven. Afgifte hiervan helpt niet alleen bij de reactie op een stressvolle situatie, het helpt een dier te overleven.

Gezondheidseffecten van langdurige stress
Mensen die blootgesteld waren aan langdurige stressvolle situaties (bijv. concentratiekampen) hebben later in hun leven een slechtere gezondheid dan mensen die hier niet blootgesteld aan waren. Mensen die onder veel druk staan op hun werk hebben vaker een hoge bloeddruk, wat nog erger wordt wanneer ze ouder worden. Ook lijden ze vaker aan diabetes of huidzweren.

De meeste schadelijke effecten worden volgens onderzoeker Hans Selye veroorzaakt door de langdurige afgifte van glucocorticoïden. Kortdurende afgifte is essentieel, langdurige afgifte is schadelijk. Effecten daarvan zijn namelijk een hoge bloeddruk, spierbeschadigingen, steroïde diabetes, onvruchtbaarheid, slechtere heling van wonden, groeiachterstanden en onderdrukking van het immuunsysteem.

Langdurige stress kan ook leiden tot hersenschade. Hierdoor worden namelijk neuronen in de hippocampale formatie vernietigd door de langdurige blootstelling aan glucocorticoïden. Het hormoon doet dit door de aanvoer van glucose te verhogen en door de heropname van glutamaat te remmen. Deze beide effecten maken de neuronen meer kwetsbaar voor gevaarlijke gebeurtenissen, zoals een verminderde bloedtoevoer. De verhoogde concentraties extracellulaire glutamaat verschaffen toegang voor excessieve hoeveelheden calcium in de NMDA-receptoren, wat de neuronen kan doden. Ook blootstelling aan stress op zeer jonge leeftijd kan de latere LTP van hippocampale neuronen in de weg staan.

In een onderzoek was aangetoond dat acute stress een verminderd effect heeft op de lange termijnoverleving van hippocampale neuronen die gevormd zijn met neurogenese. Een beperkte hippocampale neurogenese wordt ook in verband gebracht met de ontwikkeling van depressie. Milde stress tijdens de zwangerschap kan de ontwikkeling van het brein van de baby al levenslang veranderen. Bij zwangere ratten werd aangetoond dat hierdoor hun nageslacht in de volwassenheid een laterale nucleus in de amygdala hadden die 30% groter was dan normaal, wat bijdraagt aan angstigheid. Een aantal van de effecten van prenatale stress kan bemiddeld worden door de afgifte van glucocorticoïden. Als deze ratten later in hun leven blootgesteld worden aan stress laten ze een verlengde afgifte van glucocorticoïden zien.

Als lange termijnstress ernstig genoeg is, kan dit bij jonge primaten ernstige hersenschade veroorzaken. Apen die onder aan de hierarchie staan worden vaak gepest door de anderen en staan zo continu onder druk. Deze apen overlijden ook vaak. De overleden apen hadden maagzweren en vergrote bijnieren, een teken van chronische stress. Ook bij mensen kan hevige stress tot hersenschade leiden. In een onderzoek werd bewijs gevonden voor hersendegeneratie bij mensen die gemarteld waren. Milde stress kan de ontwikkeling grootte van de dorsomediale prefrontale cortex met 7.2% verminderen. Elk jaar van hevige chronische rugpijn resulteert in het verlies van 1.3 cm3 van de grijze stof in de cerebrale cortex.

Posttraumatische Stressstoornis
PTSD wordt volgens de DSM-IV veroorzaakt door een situatie waarin een persoon ‘ervoer, geconfronteerd werd met of getuige was van een situatie of situaties die betrekking hadden op daadwerkelijke of dreigende dood of ernstige verwonding, of op een bedreiging van de fysieke integriteit van zichzelf of anderen’, wat een respons uitlokte van ‘intense angst, hulpeloosheid of afschuw’. Als de traumatische ervaring gevaar of geweld van andere mensen bevat is de kans op PTSD het grootst. Het gaat bijvoorbeeld om aanranding, verkrachting of oorlogservaringen.

Symptomen zijn terugkerende nachtmerries of flashbacks van de ervaring en intens psychisch lijden. Door de dromen en flashbacks proberen deze mensen vaak te vermijden om aan de situatie te denken waardoor ze vaak geïsoleerd raken, minder interesse hebben in sociale activiteiten, zich gedetacheerd voelen van anderen, onderdrukte emoties hebben en het gevoel hebben dat de toekomst leeg en zwart is. Psychologische symptomen zijn slecht slapen, prikkelbaarheid, woede-uitbarstingen, concentratieproblemen en extreme reacties op plotselinge geluiden of bewegingen. Vaak hebben ze een slechte mentale en fysieke gezondheid. Vrouwen lopen over het algemeen een hoger risico op de ontwikkeling van PTSD.

Mensen met een genetische aanleg voor prikkelbaarheid, woede en riskant gedrag lopen een hoger risico op het ontwikkelen van PTSD. Dit komt ook doordat deze mensen meer risico lopen om in nare of gevaarlijke situaties terecht te komen. De meeste mensen die een potentieel traumatische ervaring meemaken, herstellen hier snel van en ontwikkelen geen PTSD. Er is een overlap tussen PTSD en paniekstoornis, gegeneraliseerde angststoornis en een depressieve stoornis. Dit is tenminste gedeeltelijk het resultaat van genetische factoren, waardoor sommige mensen gevoeliger zijn voor de effecten van stress. Met name genen die verantwoordelijk zijn voor dopamine D₂-receptoren, dopaminetransporters en 5-HT transporters spelen hier een belangrijke rol bij.

Ook mensen met een kleine hippocampus lopen een groter risico op de ontwikkeling van PTSD na blootstelling aan een psychologisch trauma. De hippocampus speelt een rol bij het herkennen van de context waarin een trauma plaatsvindt en helpt dan bij het onderscheid maken tussen veilige en gevaarlijke contexten en deze mensen kunnen dus moeilijker hun emotionele reactie onderdrukken op dreigingen. Ook mensen met een kleinere ventromediale PFC (door emotionele mishandeling in de jeugd) hebben een grotere kans op PTSD omdat hun brein hierdoor meer moeite heeft met het uitdoven van een geconditioneerde emotionele respons. Dit komt omdat de vmPFC hierdoor minder effectief is in het onderdrukken van de activiteit van de amygdala.
Behandelingen voor PTSD zijn cognitieve gedragstherapie, Deep Brain Stimulation van de dlPFC, groepstherapie en SNRI’s.

Psychoneuroimmunologie
Onderzoek naar interacties tussen het immuunsysteem en gedrag (bepaald door het zenuwstelsel) wordt psychoneuroimmunologie genoemd. De functie van het immuunsysteem is om het lichaam bescherming te bieden tegen infecties. Het immuunsysteem onstaat uit witte bloedcellen uit het ruggenmerg en uit de thymus. De onderdrukking van het immuunsysteem door stress wordt grotendeels geregeld door de glucocorticoïden, waarvan de afgifte geregeld wordt door het brein. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor negatieve emotionele reacties is ook verantwoordelijk voor de stressrespons en de onderdrukking van het immuunsysteem dat daar gepaard mee gaat. Stressvolle periodes gaan dan ook vaak gepaard met verkoudheid en luchtweginfecties.

Hoofdstuk 18. Drugsmisbruik

Kenmerken van verslaving

Positieve bekrachtiging
Middelen die leiden tot afhankelijkheid moeten eerst het gedrag van mensen positief bekrachten. Er moet gedrag vertoond worden dat wordt opgevolgd door een beloning. Als dit gedrag beloond wordt zal iemand dit vaker gaan vertonen. Verslavende middelen hebben bekrachtigende effecten en zetten het beloningsmechanisme in het brein in werking, waardoor toediening van het middel (gedrag) vaker zal voorkomen. Deze bekrachtiging is zeer krachtig en werkt direct, zelfs bij andere diersoorten zoals (cocaïneverslaafde) ratten en apen.

De effectiviteit van een bekrachtigende stimulus is het grootst wanneer deze direct volgt na een respons. Als de deze verlaat is, wordt dit aanzienlijk kleiner. De functie van instrumentele conditionering is namelijk het leren over de consequenties van ons gedrag. Deze consequenties leren ons of we het gedrag willen herhalen en gebeurtenissen die later dan een paar seconden na dat gedrag voorkomen worden waarschijnlijk niet veroorzaakt door het gedrag.

De reden dat heroïne zo snel en sterk verslavend is, is dat het effect zo snel optreedt. Het is een directe beloning op de getoonde respons (het injecteren). Heroïne heeft een hogere lipide oplosbaarheid waardoor het sneller door de bloed-breinbarrière gaat dan bijvoorbeeld morfine. De krachtigste bekrachtiging treedt op wanneer drugs plotselinge veranderingen aanbrengen in het beloningsmechanisme. Langzame veranderingen zijn veel minder bekrachtigend. Een verslaafde zoekt een snelle kick die geproduceerd wordt door een snelwerkende drug.

De reden dat mensen verslaafd raken aan drugs, ondanks alle vreselijke negatieve gevolgen op de lange termijn, is dat het brein geëvolueerd is om te reageren op onmiddelijke effecten van ons gedrag, niet op consequenties op de lange termijn. De meeste mensen zijn echter in staat om de korte termijneffecten van verslavende drugs te weerstaan en slechts een klein deel raakt uiteindelijk verslaafd. Slechts 15% van de mensen die cocaïne gebruiken raken er verslaafd aan. Bepaalde breinmechanismen helpen bij de inhibitie van gedrag dat ongewenste gevolgen heeft op de lange termijn.

Drugs die een vertraagde werking hebben kunnen bekrachtigend zijn op een andere manier. Als een mens een pil inneemt en na een paar minuten zich opeens euforisch gaat voelen, herinnert deze zich nog wel dat de pil is ingenomen. De bekrachtiging treedt op doordat mensen zich kunnen herinneren dat ze bepaald gedrag hebben vertoond. Wanneer een niet-mens een pil inneemt waarvan de effecten pas na een paar minuten optreden, is het dier al lang weer bezig met iets anders en zal dus het euforische gevoel niet kunnen koppelen aan het innemen van de pil. Dit voorkomt dat het dier aanleert om de pil vaker in te nemen.

Neurale mechanismen
Alle natuurlijke bekrachtigers hebben één gemeenschappelijk fysiologisch effect. Ze veroorzaken namelijk de vrijlating van dopamine in de nucleus accumbens(NAC). De vrijlating van dopamine is noodzakelijk (maar niet voldoende!) voor de plaatsvinding van positieve bekrachtiging. Verslavende middelen zetten vrijlating van dopamine in de NAC in gang, net als natuurlijke bekrachtigers. Daarom wordt gezegd dat drugs breinmechanismen ‘gijzelen’ die ons normaal gesproken helpen om ons aan te passen aan de omgeving.

Het proces van verslaving begint in het mesolimbische dopaminerge systeem en produceert dan lange termijnveranderingen in andere hersendelen die input ontvangen vanuit de neuronen uit dat systeem. De eerste veranderingen lijken plaats te vinden in het ventrale tegmentale gebied (VTA). Toediening van verslavende drugs versterken de excitatieve synapsen op dopaminerge neuronen in het VTA van muizen. Dit komt door toevoeging van extra AMPA-receptoren in de postsynaptische membranen van DA-neuronen.

De veranderingen van het VTA leiden tot verhoogde activiteit van gebieden die input ontvangen vanuit het VTA, waaronder het Ventrale Striatum (bevat de NAC en het dorsale striatum met de caudate nucleus en putamen). De belangrijkste neurale veranderingen die leiden tot het compulsieve verslavingsgedrag vinden plaats in het dorsale striatum. Dit gebied speelt een essentiële rol bij instrumentele bekrachtiging, wat betrokken is bij het proces van verslaving. Het vroege bekrachtigende effect van de drug dat plaatsvindt in het ventrale striatum (in de NAC) moedigt aan tot meer gebruik, maar de veranderingen die het gebruik tot gewoontegedrag maken vinden plaats in het dorsale striatum. Het dorsale striatum heeft een belangrijke rol bij het vormen van automatische gedragingen.

Neuronen in de ventrale NAC projecteren naar de VTA, welke op zijn beurt weer dopaminerge neuronen terugzenden naar een meer dorsaal gedeelte van de NAC, enzovoorts. Deze wederkerige communicatie tussen het ventrale en dorsale striatum controleert impulsief verslavingsgedrag en wordt bemiddeld door dopaminerge verbindingen tussen deze gebieden en het VTA. Veranderingen als gevolg van het gebruik betreft een toename van dopamine D1-receptoren (faciliteren gedrag en zijn excitatief) en een afname van dopamine D2-receptoren (inhiberen) in de NAC en het dorsale striatum.

Verslaving heeft betrekking op veranderingen in het dorsale striatum, waarbij cocaïneverslaafden veel minder afgifte hebben van dopamine dan niet-verslaafden wanneer ze worden ingespoten met methylfenidaat. Wanneer de verslaafden echter geconfronteerd worden met bijvoorbeeld een filmpje waarin coke wordt gesnoven, is er een toename van de afgifte van dopamine in het dorsale striatum. Het daadwerkelijke gebruiken heeft dus steeds minder effect bij gebruikers, maar cues die geassocieerd worden met de drug hebben steeds meer effect op het dopamineniveau in het brein.

De meeste mensen raken niet verslaafd na gebruik van een verslavend middel. Het risico om verslaafd te raken heeft te maken met erfelijke factoren, leeftijd (hoog bij adolescenten) en omgevingsfactoren (zoals stress en toegang tot drugs). Adolescenten lopen met name een hoog risico omdat de prefrontale cortex dan nog niet volledig volgroeid is, waardoor zij minder goed zijn in risico’s inschatten, beoordelen van situaties en vaker ongepast gedrag vertonen. Vijftig procent van de verslavingen beginnen tussen het 15^e en 18^e jaar en slechts weinig vanaf een leeftijd ouder dan 20. Hoe vroeger er begonnen wordt met het middel, hoe zwaarder en hardnekkiger de verslavingen meestal zijn en hoe groter de kans is op misbruik van meerdere middelen.

Er zijn twee peptiden die een belangrijke rol spelen bij de bekrachtigende effecten van drugs, namelijk orexine (ook wel hypocretine) en MCH. Orexine speelt een belangrijke rol bij de controle van slaapfases en zoeken naar voedsel. Het wordt aangemaakt in de laterale hypothalamus en wordt vrijgelaten in veel delen van het brein, waaronder de VTA, NAC en het dorsale striatum. Toediening van verslavende middelen stimuleren orexinerge neuronen en de toediening van orexine in het VTA zet voorheen afgekapt zoekgedrag naar drugs weer opnieuw in gang. MCH wordt ook aangemaakt in de laterale hypothalamus en stimuleert honger en verlaagt de snelheid van het metabolisme. MCH-receptoren bevinden zich onder andere in de NAC op neuronen die ook DA-receptoren bevatten. Gelijktijdige stimulatie van zowel DA- en MCH-receptoren verhoogt het ratio van vuren van neuronen in de NAC en middelen die MCH-receptoren blokkeren verminderen de effectiviteit van cocaïne of cocaïnegerelateerde cues op het gedrag van het dier.

Negatieve bekrachtiging
Als een aversieve stimulus wordt verwijderd door een respons, wordt deze respons bekrachtigd. Dit is negatieve bekrachtiging. Het weghalen (negatief) van een vervelende stimulus leidt tot een beloning (bekrachtiging). Bij verslaafden zijn de ontwenningsverschijnselen tolerantie de vervelende stimuli, die weggehaald kunnen worden door het gebruiken van de drug. Ontwenningsverschijnselen zijn meestal het tegenovergestelde effect van de drugs. Heroïne veroorzaakt bijvoorbeeld euforie en obstipatie en de ontwenningsverschijnselen zijn dysforie en diarree. Over het algemeen wordt geloofd dat tolerantie optreedt doordat het lichaam wil compenseren voor de ongebruikelijke toestand die bijvoorbeeld door heroïne veroorzaakt wordt. De drugs verstoren de gewoonlijke homeostase van het lichaam en in reactie gaat het brein deze effecten tegenwerken. Door deze compenserende mechanismen treedt tolerantie op en is er een steeds hogere dosis nodig voor hetzelfde effect. Deze mechanismen zijn ook verantwoorlijk voor de ontwenningsverschijnselen.

In sommige gevallen beginnen mensen met het gebruiken van drugs als negatieve bekrachtiger, bijvoorbeeld als zij onder veel stress leiden en het middel deze stress kan wegnemen. Alcohol kan bijvoorbeeld angstgevoelens wegnemen.

Hunkeren en Terugval
De reden dat verslaafden hunkeren naar drugs, zelfs na een lange tijd van onthouding, is dat er door veelvuldig gebruik permanente of langdurige veranderingen optreden in het brein. Hierdoor is ook de kans op terugval groter. Bij normale mensen kan een klein hapje van iets lekkers zorgen voor hunkering naar meer van het eten. Bij mensen die een verleden van drugsmisbruik hebben, heeft een kleine hoeveelheid van de drug hetzelfde effect. Daarom gaat het vaak weer compleet mis als (ex)verslaafden na een lange tijd ook maar één druppel alcohol binnen krijgen. Door klassieke conditionering zorgt ook het al zien van een fles drank voor hunkering naar alcohol. Een geconditioneerde respons die uitgedoofd was wordt zo weer opnieuw aangewakkerd.

Er was ontdekt dat de activiteit van de mediale PFC van cocaïnemisbruikers lager was dan die van normale proefpersonen tijdens onthouding. Taken die normaal de PFC activeren, doen dit in veel mindere mate bij de PFC van de gebruikers en zij presteren slechter op deze taken. In feite is gebleken dat hoe lager de activiteit is van het brein, hoe meer cocaïne er wordt gebruikt door de persoon.

Langdurig gebruik veroorzaakt ook structurele abnormaliteiten in het brein. Bij chronische cocaïnegebruikers is een gemiddelde inkrimping van de grijze stof van de PFC gevonden van 5 tot 11 procent. Bij methamfetaminegebruikers was een inkrimping van de grijze stof in de cingulate cortex en het limbisch systeem gevonden. Ook tabakgebruik wordt geassocieerd met inkrimping van de grijze stof in de PFC. Het is niet duidelijk of deze inkrimping veroorzaakt wordt door gebruik of dat deze inkrimping verslaving juist voorgaat.

De negatieve en positieve symptomen van schizofrenie zijn een resultaat van hypofrontaliteit, verminderde activiteit van de prefrontale cortex. Langdurig drugsgebruik heeft veel gelijksoortige symptomen als gevolg. Er is ook een hoge comorbiditeit ontdekt van schizofrenie en drugsmisbruik. Het lijkt zo te zijn de abnormaliteiten in de prefrontale cortex een gemeenschappelijke factor zijn bij zowel schizofrenie als drugsmisbruik maar het is niet duidelijk of dit een oorzaak of juist een gevolg is van de stoornissen.

Het voorkomen van stress kan een terugval veroorzaken bij voormalige drugsverslaafden. Stress vroeg in het leven kan ook langdurige effecten hebben op het brein en verhoogt de kans op misbruik van middelen later in het leven. Een belangrijke connectie tussen stress en het hunkeren naar drugs wordt gevormd door het stresshormoon CRH. Toediening van CRH in het brein kan drugsgebruik weer ‘herstellen’. Met name de vrijlating van CRH in de VTA veroorzaakt terugval.

Veelgebruikte drugs

Opiaten
Systematisch toegediende opiaten stimuleren opiaatreceptoren op neuronen in verschillende hersendelen en hebben verschillende uitwerkingen. Deze zijn gevoelloosheid, hypothermie, verdoving en een gevoel van beloning. De gevoelloosheid wordt met name veroorzaakt door de opiaatreceptoren in de periaqueductale grijze stof, de hypothermie door die in het preoptische gebied en de verdoving door die in de mesenphalische reticulaire formatie. Opiaatreceptoren in het VTA en de NAC zijn verantwoordelijk voor de belonende effecten van opiaten. Bekrachtigende stimuli kunnen zoals bekend, vrijlating van dopamine veroorzaken in de NAC. Ook opiaatinjecties hebben dit effect en injecties in beide uiteinden van het mesolimbische dopaminerge systeem zijn bekrachtigend.

Er is veel onderzoek gedaan naar neurale systemen die verantwoordelijk zijn voor ontwikkeling van tolerantie en ontwenningsverschijnselen door opiaten. Bij ratten werd in verschillende hersendelen nalaxone (een opiaatreceptor-blokker) geïnjecteerd om te zien of plotselinge blokkade van opiaatreceptoren in dat gebied ontwenningsverschijnselen zou stimuleren. Dit werd gedaan nadat zij voor langere tijd systematisch het verslavende middel toegediend hadden gekregen. Deze techniek wordt antagonist-precipitated withdrawal genoemd. Het meest gevoelige gebied voor ontwenning van opiaten bleek de locus coeruleus te zijn, daarna het periaqueductale grijze gebied. Nalaxone in de amygdala wekte een mild ontwenningssymptoom op. Een onderzoek wees uit dat antagonist-precipitated withdrawal een toename veroorzaakt in de hoeveelheid glutamaat in de locus coeruleus.

Cocaïne en amfetamine
Deze middelen hebben beide gelijksoortige gedragsmatige effecten omdat ze allebei werken als krachtige dopamine-agonisten. Ze hebben echter verschillende plaatsen van werking. Cocaïne bindt met en deactiveert de dopaminetransporter-proteïnen, waardoor de heropname van dopamine wordt geblokkeerd na vrijlating door de terminale knoppen. Amfetamine inhibeert ook de heropname van dopamine maar het belangrijkste effect is dat het direct dopamine-afgifte stimuleert vanuit de terminale knoppen. Methamfetamine is chemisch gerelateerd aan amfetamine maar is aanzienlijk krachtiger. Een vorm van methamfetamine, crack, is met name krachtig omdat het wordt gerookt en zo direct via de bloedtoevoer van de longen naar het brein gaat.

De effecten van cocaïne zijn euforie, energie en spraakzaamheid. Mensen geven aan zich krachtiger en allerter te voelen. Veelvuldige gebruikers steken er steeds meer moeite en geld in om aan de drug te komen. Ratten die een hendel kunnen omzetten om zichzelf cocaïne toe te dienen doen dit vaak meteen zo frequent dat ze sterven, drie keer vaker dan ratten die zichzelf heroïne kunnen toedienen. Ook hier speelt het mesolimbische dopaminesysteem een belangrijke rol, toediening cocaïne en amfetamine veroorzaakt een stijging van de dopamineconcentratie in de NAC.

Eén van de meest ernstige effecten van deze middelen is dat regelmatig gebruik tot psychotisch gedrag leidt. Deze mensen hebben hallucinaties, achtervolgingswaan, stemmingswisselingen en repetitief gedrag. Dit gedrag is vrijwel gelijk aan symptomen van schizofrenie en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door overactitviteit van de dopaminerge synapsen. Deze effecten verdwijnen echter bij stoppen met de drugs. Langdurig gebruik van methamfetamine kan permanente veranderingen veroorzaken in het brein, namelijk een afname van de hoeveelheid dopaminetransporters in de caudate nucleus en putamen. Deze mensen lopen mogelijk een hoger risico op de ziekte van Parkinson als ze ouder worden. Ook kan het terminale knoppen van serotonerge neuronen beschadigen en de dood van neuronen door apoptose stimuleren in de cerebrale cortex, striatum en hippocampus.

Nicotine
Nicotine veroorzaakt wereldwijd veel meer doden dan harddrugs. De verslavende kracht van nicotine is groot, zo groot dat mensen zelfs door blijven roken wanneer ze hier ernstige gezondheidsproblemen door krijgen. Negentien van de 20 rokers roken elke dag en slechts 60 op 3500 rokers gaven in een onderzoek aan minder dan vijf sigaretten per dag te roken. Van mensen die behandeld waren voor keelkanker, bleef 40% doorroken. Van de mensen die een hartaanval hebben overleefd blijft 50% doorroken. Slechts 4% van de mensen die een poging tot stoppen doen, is na zes maanden nog steeds gestopt.

Ook nicotine verhoogt de hoeveelheid dopamine in het mesolimbische dopaminesysteem en stimuleert nicotinerge aCh-receptoren. Het verhoogt de hoeveelheid dopamine in de NAC (in ventrale striatum nogmaals). Het bekrachtigende effect van nicotine wordt veroorzaakt door activering van nicotinereceptoren in het ventrale tegmentale gebied (VTA).

De endogene cannabinoïden lijken een rol te spelen bij de belonende/bekrachtigende effecten van nicotine en bij het hunkeren naar een sigaret. Nicotine heeft twee effecten op de nicotinereceptoren: activering en dan desensitisatie. Als gevolg van de desensitisatie stijgt de hoeveelheid nicotinereceptoren. Als twee weken wordt gestopt met roken keert het aantal nicotinereceptoren weer terug naar normaal. Het hunkeren houdt echter aan, wat indiceert dat er ook andere veranderingen in het brein optreden door nicotine.

Stoppen na een lange tijd veroorzaakt ontwenningsverschijnselen als nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid en concentratieproblemen. Deze symptomen verhogen de kans op terugval maar verklaren niet waarom mensen in eerst instantie verslaafd raken. De insula lijkt hier een rol bij te spelen. In een onderzoek naar patiënten met schade aan de insula bleek dat 12 van de 19 rokers direct waren gestopt met roken na de schade zonder hier enige moeite mee te hebben. In een onderzoek bleek dat de insula van rokers groter is en dat de grijze stof in de frontale cortex kleiner was.

Alcohol
Alcohol eist een enorme tol van de maatschappij. Tegenwoordig is alcoholconsumptie tijdens de zwangerschap de primaire oorzak van mentale retardatie in de westerse wereld. Blootstelling aan alcohol leidt bij rattenfoetussen tot grootschalige afsterving van neuronen door apoptose. Verschillende hersendelen zijn tijdens verschillende fases van de zwangerschap het meest kwetsbaar voor blootstelling aan alcohol.

Alcohol produceert zowel negatieve als positieve bekrachtiging. De positieve bekrachtiging uit zich als milde euforie. De negatieve bekrachtiging uit zich als vermindering van neerslachtigheid en nervositeit. Deze unieke combinatie van positieve en negatieve bekrachtiging is waarschijnlijk de reden dat alcohol het populairste anxiolytische middel is. Anxiolytische effecten zijn effecten die het ongemak van nervositeit tegengaan.

Alcohol verhoogt tevens de dopaminerge activiteit in het mesolimbische systeem en verhogen afgifte van dopamine in de NAC. Alcohol heeft twee primaire plaatsen van werking in het zenuwstelsel. Het werkt als indirecte antagonist van NMDA-receptoren en als indirecte agonist van GABA_A-receptoren. Zoals bekend zijn NMDA-receptoren betrokken bij LTP en alcohol verstoort dit en verstoort de spatiële receptieve velden van plaatscellen in de hippocampus. Dit effect is in ieder geval deels verantwoordelijk voor de schadelijke gevolgen van alcohol op het geheugen en andere cognitieve defecten.

Slechts één dosis alcohol onderdrukt al de werking van NMDA-receptoren. Langdurig gebruik, en dus langdurige onderdrukking van de NMDA-receptoren veroorzaakt opregulatie, een compenserende toename in de gevoeligheid van de receptoren. Als er dus plotseling wordt gestopt met drinken, zorgt de toename in activiteit van de NMDA-receptoren voor inhibitie van ventrale tegmentale neuronen en van afgifte van dopamine in de NAC.

Ontwenning van alcohol is zeer ernstig (ernstiger dan van heroïne) en kan zelfs fataal zijn. De sterke activiteit van de NMDA-receptoren kan beroertes en stuiptrekkingen veroorzaken. Deze stuiptrekkingen moeten medisch behandeld worden met benzodiazepines.

Het verdovende effect en het anxiolytische effect treedt op door de werking van alcohol als GABA_A-agonist. Het bekrachtigende effect van alcohol wordt tenminste gedeeltelijk veroorzaakt doordat het de afgifte van endogene opiaten stimuleert. Deze endogene opiaten spelen mogelijk ook een rol in het hunkeren naar alcohol door onthoudende alcoholisten. De onthouding zorgt voor vorming van meer opiaatreceptoren in de NAC en hoe meer van deze receptoren er worden gevormd, hoe heviger het hunkeren wordt. De toename van deze receptoren zorgen ervoor dat de effecten van endogene opiaten in het brein sterker worden en het brein weet dat de toediening van alcohol voor afgifte van de opiaten zal zorgen.

Cannabis
THC is het actieve ingrediënt in marihuana. De plaats van werking van endogene cannabinoïden in het brein is de CB1-receptor en de endogene bindstoffen voor de CB1-receptor zijn de lipiden 2-AG en anandamide. Toediening van een drug die de CB1-receptoren blokkeert haalt het gevoel van “high” zijn weg dat optreedt door het roken van wiet.

THC heeft ook een stimulerend effect op dopaminerge neuronen. THC werkt direct op dopaminerge terminale knoppen, op presynaptische heteroreceptoren, waar het de afgifte van dopamine doet toenemen.

Een gerichte mutatie bij proefdieren die de productie van CB1-receptoren in het brein blokkeert, haalt het bekrachtigende effect weg van cannabinoïden, maar ook van heroïne en morfine. Ook vermindert deze mutatie het bekrachtigende effect van alcohol. Ook vermindert het het gedrag van zelftoediening van cocaïne bij ratten.

Marihuana bevat ongeveer 70 unieke chemicaliën die alleen de cannabisplant produceert. THC is primair verantwoordelijk voor het bekrachtigende effect. Een andere stof, cannabidiol (CBD) speelt een andere rol. THC veroorzaakt in grote hoeveelheden nerveus en psychotisch gedrag en is een agonist van cannabinoïde receptoren. CBD is daarentegen een antagonist en heeft antipsychotische en kalmerende effecten. In de afgelopen jaren is de concentratie THC in marihuana gestegen en de concentratie CBD gedaald, waarbij er in de afgelopen jaren ook een toenemende hoeveelheid mensen hulp zochten voor afhankelijkheid van cannabis.

De hippocampus bevat een hoge concentratie THC-receptoren. Het is bekend dat wiet invloed heeft op het geheugen en dan vooral dat gebruikers voortdurend de draad van een gesprek lijken kwijt te raken en snel afgeleid zijn. Er is bewijs dat dit veroorzaakt wordt door verstoringen van het normale functioneren van de hippocampus. Endogene cannabinoïden faciliteren de activering van CA1-piramidecellen in de hippocampus en vergemakkelijken zo long term potentation. Het vergemakkelijken van LTP in de hippocampus verbetert echter niet zijn geheugenfuncties! Buitensporige activatie van de CB1-receptoren in het CA1-gebied van de hippocampus verstoren juist de normale werking van de hippocampale formatie. Er is genoeg bewijs gevonden dat gebruik van cannabis door jonge mensen de kans op een psychose later in het leven aanzienlijk kan verhogen.

Erfelijkheid en drugsmisbruik

Niet iedereen loopt een even grote kans om verslaafd te raken aan verslavende middelen en het gros gebruikt cocaïne en heroïne recreationeel zonder er afhankelijk van te zijn. Er is bewijs dat zowel genetische als omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen bij het risico van een individu om drugs te gaan gebruiken en om drugsverslaafd te raken. Ook zijn er algemene factoren (de kans om wat voor drug(s) dan ook te gaan gebruiken) en specifieke factoren (de kans om juist een specifieke drug te gaan gebruiken en er verslaafd aan te raken).

Bij een onderzoek bij 3372 mannelijke tweelingen naar de genetische bijdragen aan drugsmisbruik kwam naar voren dat er sterke algemene en omgevingsfactoren mee spelen. Gebruik van één middel heeft een sterke associatie met gebruik van andere middelen. Met name marihuanagebruik wordt beïnvloedt door familiale omgevingsfactoren. Heroïnegebruik heeft een zeer sterke unieke genetische factor en verder heeft gebruik van alle categorieën van drugs een sterke genetische invloed (behalve psychedelische middelen).

Er is een sterke genetische invloed bij gebruik van alle categorieën van drugs en gedeelde omgevingsfactoren hebben een sterkere invloed op gebruik dan op misbruik. Het zijn dus voornamelijk genetische factoren die bepalen of iemand verslavingsgevoelig is.

Er is met name veel onderzoek gedaan naar de genetische basis van verslaving aan alcohol. In de Verenigde Staten consumeert 10% van de gehele bevolking 50% van de totale hoeveelheid geconsumeerde alcohol. Een kwetsbaarheid voor alcoholisme zou goed veroorzaakt kunnen worden door verschillen in de vaardigheid van het lichaam om alcohol te verteren en metaboliseren of door de biochemie van het brein. Er is bewijs dat variaties in het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van het enzym dat alcohol verwerkt, betrokken zijn bij kwetsbaarheid voor alcoholisme. De meeste wetenschappers geloven echter dat deze kwetsbaarheid met name voortkomt uit verschillen in hersenmechanismen. Dit zijn bijvoorbeeld de mechanismen die gevoeligheid voor de bekrachtigende effecten van drugs controleren en mechanismen die gevoeligheid voor omgeving-stressoren controleren.