1. Inleiding

Genetica speelt een grote rol in enkele van de meest belangrijke ontdekkingen met betrekking tot gedrag. Moleculaire genetica-studies proberen om individuele genen te identificeren die bijdragen aan de genetische gevoeligheid voor stoornissen zoals autisme en ADHD. Maar niet alleen dragen genen bij aan stoornissen, ook spelen ze een grote rol in de gebruikelijke verschillen tussen mensen. Zo hebben tweelingstudies naar persoonlijkheidstrekken, zoals risico nemen (sensation-seeking), drugsgebruik en –misbruik, en leerpotentieel, consistent aangetoond dat deze domeinen een grote genetische invloed hebben. Ook factoren als gewicht en lengte zijn erfelijk.

Onderzoek naar genetica is ook de manier waarop we denken over de omgeving aan het veranderen. Vroeger dachten we bijvoorbeeld dat wanneer je in hetzelfde gezin opgroeide als je broers en zussen, je ook psychologisch gelijk zou zijn aan hen. Uit onderzoek blijk echter dat genetica het overgrote deel van gelijkenissen tussen broers en zussen verklaart.

2. Mendel’s erfelijkheidswetten

Mendel’s eerste erfelijkheidswet

De ziekte van Huntington – wat midden in de volwassenheid begint met persoonlijkheidsveranderingen, vergeetachtigheid en onvrijwillige bewegingen en uiteindelijk leidt tot volledig gebrek aan spierbewegingen en intellectueel functioneren – en fenylketonuria (PKU) – een vorm van verstandelijke beperking – zijn twee voorbeelden van erfelijke mentale stoornissen. Beide kunnen worden verklaard door een eenvoudige verzameling regels over erfelijkheid. Gregor Mendel heeft de essentie van deze regels uitgewerkt. Mendel kwam anderhalve eeuw geleden tot de ontdekking dat er twee erfelijkheidselementen bestaan voor iedere trek in ieder individu, en dat deze twee elementen zich tijdens voortplanting van elkaar losmaken (segregatie). Het nageslacht ontvangt één van deze twee elementen van iedere ouder. Daarnaast kwam Mendel tot de conclusie dat een van deze elementen kan domineren over de ander, zodat een individu met slechts één dominant element de trek zal vertonen. Een niet-dominant (recessief) element wordt alleen geuit wanneer beide elementen recessief zijn. Deze conclusies vormen de essentie van Mendel’s eerste wet: de segregatiewet (law of segregation). De elementen waar Mendel het over had staan nu bekend als genen, de basiseenheden van erfelijkheid. Erfelijkheid richt zich op genen die verschillende vormen kunnen aannemen. De alternatieve vormen van een gen worden allelen genoemd. Een individu’s combinatie van allelen is zijn/haar genotype. De geobserveerde trekken, daarentegen, worden fenotypen genoemd. De fundamentele kwestie van erfelijkheid in de gedragswetenschappen is de mate waarin verschillen in genotypen verantwoordelijk kunnen zijn voor verschillen in fenotypen.

De ziekte van Huntington (Huntington Disease)

Mendel’s wet biedt de volgende verklaring voor de erfelijkheid van de ziekte van Huntington (HD): HD wordt veroorzaakt door een dominant allel. Aangetaste individuen hebben een dominant allel (H) en een recessief, normaal allel (h). Onaangetaste individuen hebben twee normale allelen. Een ouder met HD en met genotype Hh produceert gameten (ei of sperma) met ofwel het H-, ofwel het h-allel. De gameten van de onaangetaste ouder hebben allen een h-allel. De vier mogelijke combinaties van deze gameten van moeder en vader resulteren in de genotypen van het nageslacht. Het nageslacht zal altijd het normale h-allel erven van de onaangetaste ouder, maar ze hebben ook 50% kans dat ze het H-allel van de HD-ouder erven. Zie ook Figuur 2.4 op pagina 10 voor een schematische weergave. In 1983 werden DNA-markers gebruikt om aan te tonen dat het gen voor HD op chromosoom 4 ligt. In 1993 werd het HD-gen zelf geïdentificeerd, waardoor het nu mogelijk is om met zekerheid vast te stellen of iemand het HD-gen heeft.

Phenylketonuria (PKU)

Mendel’s wet biedt ook een verklaring voor de erfelijkheid van PKU. In tegenstelling tot HD wordt PKU veroorzaakt door de aanwezigheid van twee recessieve allelen. Het nageslacht wordt dus pas aangetast wanneer het twee kopieën van het allel heeft. Nageslacht wat slechts één kopie van het allel heeft, ontwikkelen de stoornis niet, maar zijn dragers van het allel en kunnen het daardoor wel overdragen aan hun nageslacht. Zie Figuur 2.5 op pagina 11 voor een schematische weergave van overdracht van de allelen.

Mendel’s tweede erfelijkheidswet

Mendel experimenteerde systematisch met het kruisen van verschillende soorten erwtenplanten die verschilden op één of meerdere trekken. Hij ontdekte dat de erfelijkheid van één gen niet wordt beïnvloed door een ander gen. Dit is Mendel’s wet van onafhankelijke overerving (law of independent assortment). Meest belangrijk aan deze tweede wet zijn de uitzonderingen. Genen zijn gevestigd op loci op chromosomen. Toen Mendel tegelijkertijd de erfelijkheid van twee trekken (A en B) bestudeerde, kruiste hij ouders die de dominante trek voor A en B hadden met ouders die de recessieve vormen van A en B hadden. Hij ontdekte tweede-generatie (F2) nageslacht van alle vier mogelijke typen: (1) dominant voor A en B; (2) dominant voor A en recessief voor B; (3) recessief voor A en dominant voor B; en (4) recessief voor A en B. Mendel’s wet wordt echter geschonden wanneer genen voor twee trekken dicht bij elkaar gelegen zijn op hetzelfde chromosoom. In dat geval worden de twee trekken niet onafhankelijk overgeërfd. In plaats van dat Mendel dan vier typen van F2 nageslacht had gevonden, had hij slechts twee typen gevonden, namelijk: dominant voor zowel A als B en recessief voor zowel A als B. Zie Figuur 2.6 op pagina 15 voor een schematische weergave. Dergelijke schendingen van Mendel’s wet zijn belangrijk omdat ze het mogelijk maken om in kaart te brengen welke genen op welke chromosomen liggen. Wanneer de erfelijkheid van een bepaald paar genen de tweede wet van Mendel schendt moet dit wel betekenen dat samen geërfd zijn en dus op hetzelfde chromosoom liggen. Dit fenomeen wordt linkage genoemd. Het is echter niet voldoende dat twee gekoppelde genen op hetzelfde chromosoom liggen; ze moeten daarnaast erg dicht naast elkaar liggen. Tenzij ze namelijk dicht bij elkaar liggen op hetzelfde chromosoom, zullen ze recombineren door een proces waarin chromosomen onderdelen uitwisselen. Deze recombinatie vindt plaats tijdens meiose wanneer in de baarmoeder en testikels gameten worden geproduceerd. Zie Figuur 2.7 op pagina 16 voor een schematische weergave. De waarschijnlijkheid van recombinatie tussen twee loci op hetzelfde chromosoom is afhankelijk van de afstand tussen de twee loci.

Om de locatie van een gen op een bepaald chromosoom te kunnen identificeren, kan linkage analyse worden gebruikt. Dit zijn technieken die gebruik maken van informatie over schendingen van onafhankelijke overerving om op die manier de chromosomale locatie van een gen te kunnen identificeren.

Samenvatting

De ziekte van Huntington (HD) en phenylketonuria (PKU) zijn voorbeelden van respectievelijk dominante en recessieve stoornissen. Ze volgen de basisregels van erfelijkheid, zoals deze anderhalve eeuw geleden is beschreven door Mendel. Een gen kan in meerdere verschillende vormen (allelen) bestaan. Eén allel kan de uiting van een ander allel domineren. De twee allelen, één van iedere ouder, scheiden (segregeren) van elkaar tijdens de vorming van gameten. Deze regel is de eerste wet van Mendel: de segregatiewet. De wet verklaart veel erfelijkheidskenmerken. Mendel’s tweede wet is de wet van onafhankelijke overerving. Deze wet stelt dat de erfelijkheid van het ene gen niet wordt beïnvloed door de erfelijkheid van een ander gen. Echter, genen die dicht bij elkaar gelegen zijn op hetzelfde chromosoom kunnen samen gesorteerd worden. Daarmee schenden ze Mendel’s tweede wet. Dergelijke schendingen maken het mogelijk om met behulp van linkage analyse in kaart te brengen welke genen op welke chromosomen liggen.

3. Uitzonderingen op de wetten van Mendel

Sommige stoornissen, zoals kleurenblindheid, slaan een generatie over. Hoe kan dit verklaard worden in termen van Mendel’s erfelijkheidswetten?

Genen op het X-chromosoom

Er zijn twee soorten chromosomen, genaamd de geslachtschromosomen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en mannen hebben een X-chromosoom en een Y chromosoom. Kleurenblindheid wordt veroorzaakt door een recessief allel op het X-chromosoom. Echter, aangezien mannen slechts één X-chromosoom hebben, zijn zij kleurenblind wanneer zij een allel voor kleurenblindheid (c) op hun enige X-chromosoom hebben. Vrouwen worden pas kleurenblind wanneer zij het c-allel op beide X-chromosomen erven. Om deze reden komt het keurmerk van een geslachtsgekoppeld (X-linked) recessief gen vaker voor bij mannen. Zie Figuur 3.3 op pagina 22 voor een schematische weergave van de erfelijkheid van kleurenblindheid. De geslachtschromosomen worden verschillend geërfd voor mannen en vrouwen. Het opsporen van de X-linkage is dus veel eenvoudiger dan het identificeren van de locatie van een gen op andere chromosomen.

Andere uitzonderingen op Mendel’s wetten

Er zijn nog enkele andere genetische fenomenen die niet aan de wetten van Mendel lijken te voldoen aangezien ze niet op een eenvoudige manier over generaties worden geërfd.

Nieuwe mutaties

De meest voorkomende uitzonderingen op Mendel’s wetten omvatten nieuwe DNA-mutaties die de ouders niet aantasten omdat ze plaatsvinden tijdens de vorming van de gameten van de ouders. Echter, deze situatie is niet helemaal een schending van Mendel’s wetten, aangezien de nieuwe mutaties volgens Mendel weer overgedragen worden naar het nageslacht, ondanks dat aangetaste individuen onaangetaste ouders hebben. Veel genetische ziektes en stoornissen omvatten dergelijke spontane mutaties die niet van de vorige generatie geërfd zijn. Een voorbeeld is Rett syndroom, een X-linked dominante stoornis die bij ongeveer 1 op de 10.000 vrouwen voorkomt.

Bovendien vinden DNA-mutaties vaak plaats in cellen die geen eitjes of sperma produceren en niet worden overgedragen aan de volgende generatie. Dit mutatie-type is bijvoorbeeld de oorzaak van vele soorten kankervormen.

Veranderingen in chromosomen

Veranderingen in chromosomen zijn een belangrijke bron van verstandelijke beperkingen. Down syndroom, bijvoorbeeld, vindt plaats bij ongeveer 1 op de 1000 geboortes en is de oorzaak voor meer dan een kwart van de individuen met een milde tot matige verstandelijke beperking. Down syndroom blijkt te worden veroorzaakt door de aanwezigheid van een geheel extra chromosoom met daarop duizenden genen. Mensen met Down syndroom hebben drie kopieën (trisomy) van chromosoom 21. Doordat bij de meeste gevallen Down syndroom wordt veroorzaakt door storing in het in gelijke mate toewijzen van de chromosomen tijdens voortplanting (nondisjunction), is Down syndroom over het algemeen niet familiair. Nondisjunction verklaart ook waarom het Down syndroom percentage hoger is onder het nageslacht van oudere moeders. Alle onbevruchte eitjes van een vrouwelijk zoogdier zijn al aanwezig voor de geboorde. Deze eitjes hebben beide leden van ieder paar chromosomen. Iedere maand ondergaat een van de onbevruchte eitjes het laatste stadium van celdeling. Nondisjunction vindt sneller plaats als de vrouwouder wordt en onbevruchte eitjes activeert die decennia lang non-actief zijn geweest.

Verhoogde trioolherhalingen (expanded triplet repeat)

Nog een uitzondering op Mendel’s regels is een speciale vorm van mutatie wat herhaalsequenties van DNA omvat. Sommige erg korte DNA-segmenten herhalen zich een paar tot een tientallen keren. Iedere herhaalsequentie heeft verschillende allelen die bestaan uit diverse aantallen van dezelfde herhaalsequentie; deze allelen worden volgens de wetten van Mendel meestal van generatie naar generatie overgedragen. Soms wordt het aantal herhalingen op een bepaalde locus verhoogd, wat (gedrags)problemen met zich meebrengt. Een voorbeeld is de ziekte van Huntington, waarbij sprake is van een herhaling in het Huntington-gen op chromosoom 4. Het wordt ook wel een trioolherhaling (triplet repeat) genoemd. Het verhoogde aantal trioolherhalingen is onstabiel en kan in opvolgende generaties verder verhoogd worden. Dit fenomeen verklaart het proces van genetische anticipatie, waarin symptomen zich op een eerdere leeftijd en met grotere mate van ernst in opvolgende generaties voordoen. De verhoogde trioolherhaling is CAG; wat staat voor de amino zuur glutamine en wat resulteert in een eiwit met een verhoogd aantal glutaminen in het midden van het eiwit. De aanvullende glutaminen veranderen de overeenstemming van het eiwit en verlenen hier nieuwe en giftige eigenschappen aan. Dit leidt tot zenuwdood, vooral in de cerebrale cortex en basale ganglia. Ondanks deze niet-Mendeliaanse twist van genetische anticipatie, volgt de ziekte van Huntington over het algemeen Mendel’s erfelijkheidswet als een enkel gen dominante stoornis.

Het fragiele X-syndroom wordt ook veroorzaakt door een verhoogde trioolherhaling die de wetten van Mendel schendt. Ouders die X-chromosomen erven met een normaal aantal (5-40) herhalingen op een bepaalde locus produceren soms eitjes of sperma met een verhoogd aantal (tot 200) herhalingen; dit wordt ook wel premutatie genoemd. Deze premutatie is onstabiel en leidt vaak tot nog meer verhogingen in de volgende generatie, wat een verstandelijke beperking veroorzaakt. De verhoogde herhaalsequentie (CGG) voor het fragiele X-syndroom interfereert met de transcriptie van het DNA naar boodschapper RNA (messenger RNA).

Genomische inprenting (genomic imprinting)

Nog een ander voorbeeld van de uitzonderingen van Mendel’s wetten wordt ook wel genomische inprenting genoemd. Dit houdt in dat de uiting van een gen afhankelijk is van of het van de moeder of van de vader wordt geërfd, ondanks dat, zoals gebruikelijk, een allel van iedere ouder wordt geërfd. Dit mechanisme omvat meestal een inactivatie van een deel van het gen door middel van een proces genaamd methylatie (methylation); een epigenetisch mechanisme die genen deactiveert.

Complexe trekken

Schizofrenie is een ernstige mentale toestand die gekenmerkt wordt door gedachtestoornissen. Ondanks dat schizofrenie geen eenvoudig erfelijkheidspatroon laat zien is het familiair. Een speciaal indicatiecijfer die gebruikt wordt in genetica studies is de morbiditeit risicoschatting (morbidity risk estimate/lifetime expectancy); de kans dat je gedurende je gehele leven aangetast wordt. Het risico op het ontwikkelen van schizofrenie wordt verhoogd naarmate de mate van genetische gelijkenis die een individu met iemand anders heeft groter wordt. Erfelijkheid lijkt een rol te spelen, maar het patroon van aangetaste individuen is niet in overeenstemming met Mendeliaanse proporties. De vraag is of Mendel’s erfelijkheidswetten überhaupt toepasbaar zijn op een dergelijke complexe uitkomst.

Veel psychologische trekken zijn kwantitatieve dimensies. Deze dimensies zijn vaak continu verdeeld in een normaalverdeling, zoals algemeen cognitieve capaciteiten. Omdat dit een kwantitatieve dimensie is, is het niet mogelijk om ‘aangetaste’ individuen te tellen. Toch is het duidelijk dat gelijke patronen binnen families voorkomen. Via correlaties voor intelligentietestscores is aangetoond dat gelijkenissen tussen familieleden wederom afhankelijk is van de mate van genetische relatie. Hoe kunnen Mendel’s erfelijkheidswetten worden toegepast op dergelijke continue dimensies? De erkenning dat kwantitatieve erfelijkheid de wetten van Mendel niet schendt is fundamenteel voor een begrip van gedragsgenetica.

Erfelijkheid van meerdere genen

De trekken die Mendel bestudeerde en de ziekte van Huntington en PKU zijn voorbeelden waarin een enkel gen nodig en voldoende is om de stoornis te veroorzaken. In tegenstelling tot deze stoornissen zijn voor complexere stoornissen – zoals schizofrenie – en continue dimensies – zoals algemeen cognitieve capaciteiten – meer dan één gen nodig om de stoornissen tot uiting te laten komen. Na een strijd tussen aanhangers van Mendel en biometrici – waarin biometrici stelden dat Mendel’s wetten niet toepasbaar waren op complexe trekken en de aanhangers van Mendel stelden dat erfelijkheid werkte zoals Mendel had gezegd – realiseerden biometrici uiteindelijk dat Mendel’s erfelijkheidswetten met betrekking tot enkele genen ook toegepast konden worden op complexe trekken, welke worden beïnvloed door meerdere verschillende genen. Een dergelijke trek wordt een polygenische trek (polygenic trait) genoemd. Elk van de invloedrijke genen wordt volgens de wetten van Mendel geërfd. Een enkel gen met 2 allelen levert 3 genotypen op en 3 fenotypen. 2 genen met ieder 2 allelen leveren 9 genotypen en 5 fenotypen op. Drie genen met elk 2 allelen leveren 27 genotypen en 7 fenotypen op. Dit leidt uiteindelijk tot een normale continue verdeling. Zie Figuur 3.9 op pagina 33 voor een illustratie.

Kwantitatieve genetica

Het idee dat de het effect van meerdere genen leidt tot kwantitatieve trekken is de hoeksteen van een genetica-afdeling genaamd de kwantitatieve genetica. Het is een uitbreiding van Mendel’s enkele-gen model naar het multipele-gen model van kwantitatieve genetica en wordt uitvoerig beschreven in de Appendix op pagina 373. Het multipele-gen model houdt op een juiste wijze rekening met de gelijkenis tussen familieleden. Wanneer genetische factoren een kwantitatieve trek beïnvloeden, zou de fenotypische gelijkenis van familieleden moeten verhogen met de verhogende mate van genetisch verwantschap. Eersterangs familieleden (ouders/nageslacht, volledige broers en zussen) zijn 50% genetisch gelijk. Andere familieleden verschillen in hun mate van genetische relatie. Met iedere generatie verder, wordt het huidige percentage gehalveerd. Zie Figuur 3.10 op pagina 35. Twee experimenten vormen de belangrijkste hulpmiddelen van menselijke gedragsgenetica om de invloed van genetische en omgevingsbronnen op familiegelijkenissen te verduidelijken: (1) tweelingstudie, welke de gelijkenis tussen eeneiige tweelingen die genetisch identiek zijn vergelijkt met de gelijkenis tussen twee-eiige tweelingen die – net als andere broers/zussen – voor 50% genetisch gelijk zijn; en (2) de adoptiestudie, welke genetische en omgevingsinvloeden scheidt. Deze methoden worden verder besproken in Hoofdstuk F.

Risico-drempel model

Het risico-drempel model gaat ervan uit dat een risico (liability) normaal verdeeld is, maar dat de stoornis zich alleen uit wanneer een bepaalde risicodrempel overschreden wordt. Wanneer er een dergelijke drempel bestaat kan familiair risico alleen hoog zijn wanneer de invloed van genetische of gedeelde omgeving substantieel is. Veel van de familieleden van het aangetaste individu zullen namelijk beneden de drempel blijven en niet beïnvloed worden.

Samenvatting

Mendel’s erfelijkheidswetten verklaren niet alle genetische fenomenen, namelijk: genen op het X-chromosoom, nieuwe mutaties, veranderingen in chromosomen, verhoogde DNA triool herhaalsequenties en genomische inprenting. De meeste psychologische dimensies en stoornissen vertonen meer complexe erfelijkheidspatronen dan stoornissen met een enkel gen – zoals de ziekte van Huntington – doen. Complexe stoornissen – zoals schizofrenie – worden waarschijnlijk zowel door meerdere genen als meerdere omgevingsfactoren beïnvloed. De kwantitatieve genetica-theorie is een uitbreiding van Mendel’s enkele-gen regels naar multipele-gen systemen. De essentie van deze theorie is dat complexe trekken door vele genen kunnen worden beïnvloed, maar dat ieder gen wordt geërfd volgens de wetten van Mendel. Kwantitatieve genetische methoden, met name adoptie- en tweelingstudies, kunnen genetische invloed op complexe trekken vaststellen.

4. DNA: De erfelijkheidsbasis

DNA

DNA is de molecuul die verantwoordelijk is voor erfelijkheid. In 1953 stelden Watson en Crick een moleculaire DNA-structuur op die kon verklaren hoe genen worden gereproduceerd en hoe DNA codeert voor eiwitten. De DNA-molecuul bestaat uit twee draden die door middel van paren van vier lagen uit elkaar worden gehouden: adenine, thymine, guanine en cytosine (zie Figuur 4.1 op pagina 40). Adenine is altijd gekoppeld aan thymine en guanine is altijd gekoppeld aan cytosine. De wervelkolom van iedere draad bestaat uit suiker en fosfaat-moleculen. De draden kronkelen om elkaar heen en vormen zo de dubbele DNA-helix. De gepaarde lagen hebben twee functies, namelijk: (1) zichzelf reproduceren, en (2) om sturing te geven aan de synthese van eiwitten. De reproductie van DNA vindt plaats tijdens het proces van celdeling. De dubbele helix van het DNA-molecuul ontvouwt zich, waardoor de gepaarde lagen scheiden. Zie Figuur 4.3 op pagina 41 voor een illustratie. De twee draden worden afgewikkeld en iedere draad trekt de juiste lagen aan om de replica te construeren. Op deze manier worden twee dubbele DNA-helixen gecreëerd. De sturing van de synthese van eiwitten geschiedt volgens de genetische informatie die gelegen is in een bepaalde sequentie van de lagen. DNA encodeert de diverse sequenties van de 20 amino-zuren en stelt daarmee de duizenden specifieke enzymen en andere eiwitten die samen vulling vormen van levende organismen. Dit proces wordt ook wel het ‘centrale dogma’ van moleculaire genetica genoemd.

De genetische code die in de DNA-lagen gelegen is, wordt overgebracht naar boodschapper RNA (mRNA) en vervolgens vertaald naar aminozuursequenties. De code bestaat uit diverse sequenties van drie lagen, genaamd codonen. De genetische code is op alle levende organismen van toepassing. De uitvinding van deze code is een van grootste ontdekkingen van moleculaire biologie. De menselijke verzameling DNA-sequenties (het genoom) is bij ieder mens anders, behalve bij eeneiige tweelingen.

Chromosomen

Het aantal chromosoomparen verschilt per soort. De mens heeft 23 paar chromosomen. Een van de chromosoomparen van de mens zijn de geslachtschromosomen X en Y. Vrouwen zijn XX en mannen XY. Alle andere chromosomen worden autosomen genoemd. Chromosomen hebben karakteristieke zich verenigende patronen wanneer ze met een bepaalde stof in aanraking komen. Deze banden (bands), waarvan de functie onbekend is, worden gebruikt om de chromosomen te identificeren. Iedere chromosoom heeft een centromere, een gebied van het chromosoom zonder genen waar de chromosoom verbonden is aan diens nieuwe kopie wanneer cellen zich reproduceren. De korte tak van het chromosoom boven het centromere wordt p genoemd en de lange tak onder het centromere wordt q genoemd. De locatie van genen wordt beschreven in termen van de banden. Het gen voor de ziekte van Huntington, bijvoorbeeld, is gelegen op 4p16; de korte arm van chromosoom 4 op een bepaalde band, namelijk nummer 6 in regio 1.

Chromosomen zijn belangrijk binnen de gedragsgenetica omdat ze voorzien van de basis voor het in kaart brengen van genen (gene mapping). Fouten in het kopiëren van chromosomen tijdens celdeling kunnen namelijk het gedrag beïnvloeden. Er zijn twee soorten celdeling. Normale celdeling (mitose) vindt plaats in alle cellen die niet betrokken zijn bij de productie van gameten. Deze cellen worden somatische cellen genoemd. De geslachtscellen produceren eitjes en sperma; de gameten. In mitose wordt iedere chromosoom in de somatische cel verdubbeld en splitst zich om twee identieke cellen te produceren. Een andere, bijzondere soort celdeling (meiose) vindt plaats in de geslachtscellen van de eierstokken en testikels om eitjes en sperma te produceren. Wanneer een zaadcel een ei bevrucht en een zygoot produceert, komt één chromosoom van ieder paar van de ouders (XX en XY) en reconstrueert daarmee het volledige aantal van 23 chromosomen.

Een gebruikelijke kopiefout voor chromosomen is een ongelijke splitsing van de chromosoomparen tijdens meiose, genaamd nondisjunction (hoofdstuk C). Down syndroom wordt veroorzaakt door nondisjunction van chromosoom 21. Het missen van een geheel chromosoom is dodelijk, behalve voor de X- en Y-chromosomen. Het hebben van een geheel extra chromosom is eveneens dodelijk, behalve voor de kleinste chromosomen en het X-chromosoom.

Samenvatting

De dubbele helix-structuur van DNA is gerelateerd aan zijn dubbele functies van zelfreproductie en eiwitsynthese. De genetische code bestaat uit een sequentie van drie DNA-lagen die coderen voor aminozuren. DNA wordt overgebracht naar mRNA, wat wordt vertaald naar aminozuursequenties.

Genen worden geërfd op chromosomen. Mensen hebben 23 paar chromosomen. Fouten in het dupliceren van chromosomen beïnvloeden vaak direct het gedrag. Ongeveer 1 op de 250 baby’s heeft een ernstige chromosomale afwijking en bij ongeveer de helft van deze afwijkingen spelen de geslachtschromosomen een rol.

5. Dierenmodellen

Kwantitatieve genetische experimenten

Moleculaire genetica suggereert dat honden aan hun genetische variabiliteit zijn gekomen door herhaalde kruisingen met wolven. De verschillende hondenrassen kunnen op basis van hun DNA geïdentificeerd worden. Het genoom van de huishonden suggereert dat er vier basis genetische honden-clusters zijn: wolven en Aziatische honden, buldog-achtige honden, werkhonden en jachthonden. Honden illustreren de genetische invloeden op gedrag; een labrador gedraagt zich bijvoorbeeld heel anders dan een terriër. Daarnaast is de ene hond beter te trainen dan de ander. Ook verschillen hondenrassen erg in temperamentstrekken zoals emotionaliteit, activiteit en agressiviteit. Toch zijn er ook grote verschillen in deze trekken binnen ieder ras.

Selectie studies

Laboratorium experimenten die selecteren op gedrag voorzien van het meest heldere bewijs voor genetische invloed op gedrag. Wanneer een trek erfelijk is, kan je er selectief op fokken. Door selectie studies kunnen nieuwe rassen worden gecreëerd. Laboratorium experimenten selecteren over het algemeen hoge en lage fenotypen (bijvoorbeeld muizen met hoge en lage activiteit). Daarnaast behouden ze een ongeselecteerd controle fenotype. Na verloop van generaties worden de hoge fenotypen meer actief en de lage fenotypen minder actief. Succesvolle selectie kan alleen plaatsvinden wanneer erfelijkheid een grote rol speelt. De uitkomsten van selectie studies suggereren dat vele genen bijdragen aan de verscheidenheid in het gedrag.

Inteeltstam studies

Een ander belangrijk kwantitatief genetisch ontwerp voor gedrag van dieren vergelijkt inteeltstammen (inbred strains), waarin voor minstens 20 generaties broers en zussen zijn gepaard. Deze intensieve inteelt maakt ieder dier binnen de inteeltstam praktisch een genetische kloon van alle andere leden van de stam. Inteelt is het vaakst bij muizen toegepast. Het diallel design vergelijkt verschillende inteeltstammen en alle mogelijke kruisingen tussen deze stammen.

Studies van inteeltstammen zijn handig om omgevingsinvloeden te detecteren. Aangezien leden van een inteeltstam genetisch gelijk zijn, moeten individuele verschillen binnen een stam veroorzaakt worden door omgevingsfactoren. Ook kan aan de hand van deze studies achterhaald worden wat de rol van de moederzorg is. Daarnaast kunnen de interacties tussen genotype en omgeving worden onderzocht door de omgevingen van inteeltstammen in een laboratoriumomgeving te manipuleren.

Identificeren van genen en genfuncties

Lang voordat DNA-markers ontdekt werden in de jaren ’80 van de twintigste eeuw werden associaties gevonden tussen genen en gedrag. Deze associaties worden allel associaties (allelic association) genoemd; de associatie/relatie tussen een bepaald allel en een fenotype. In plaats van gebruik te maken van genen die bekend zijn vanwege hun fenotypisch effect – bijvoorbeeld oogkleur – is het tegenwoordig mogelijk om miljoenen polymorfismen in DNA zelf te gebruiken, zowel DNA polymorisfmen die natuurlijk plaatsvinden als kunstmatig gecreëerde mutaties.

Creëren van mutaties

De afgelopen 40 jaar zijn er honderden gedragsmutanten gecreëerd in diverse organismen. Hoewel elke van de vele enkele gen mutaties het gedrag ernstig kan verstoren, wordt de normale ontwikkeling gearrangeerd door vele samenwerkende genen. Wanneer een gen door mutatie zijn functie verliest, kan dit vele gedragingen beïnvloeden. Mutaties in één gen kunnen dus drastisch het gedrag beïnvloeden wat normaal beïnvloed wordt door vele genen. Een belangrijk principe is pleiotropie, de invloed van één gen op vele trekken. Iedere complexe trek is polygenisch, dat wil zeggen, het wordt beïnvloed door meerdere genen. Er bestaat niet per se een relatie tussen genetische variatie welke op natuurlijke wijze plaatsvindt en experimenteel gecreëerde genetische variatie.

Knock-out studies

Een gerichte mutatie (targeted mutation) is een proces waarmee een gen op een specifieke manier wordt veranderd om zijn functie aan te passen. Over het algemeen worden genen verwijderd (knocked out) door de belangrijkste DNA-sequenties die voorkomen dat het gen gekopieerd wordt te verwijderen. Een nadeel van knock-out is dat het gerichte gen gedurende het gehele leven van het dier en diens nageslacht gedeactiveerd is. Gedurende de ontwikkeling leert het organisme om te gaan met het verlies van de functie van het gen door hiervoor waar mogelijk te compenseren.

Knock down studies

Een andere mutatietechniek is de gene silencing techniek, ontdekt in 1997. De techniek wordt RNA interference (RNAi) of small interfering RNA (siRNA) genoemd, omdat het aanvullende RNA-transcripten onderdrukt.

Kwantitatieve trek loci

Dat het creëren van een mutatie een grote invloed heeft op gedrag wil niet zeggen dat dit gen specifiek verantwoordelijk is voor het gedrag. De genen die via kunstmatige mutaties veranderd zijn, zijn niet per se verantwoordelijk voor de natuurlijk plaatsvindende genetische variatie. Het identificeren van genen die verantwoordelijk zijn voor deze natuurlijk plaatsvindende genetische variatie die gedrag beïnvloeden is pas sinds een aantal jaar mogelijk. Wat het lastig maakt, is dat in plaats te moeten zoeken naar één gen met een grote invloed, moet er gezocht worden naar vele genen die allemaal een relatief kleine effectgrootte hebben; kwantitatieve trek loci (QTLs). Dierenmodellen zijn bijzonder nuttig zijn geweest in de zoektocht naar QTLs. Linkage technieken en allel associaties (allelic association) worden hierbij aangewend. Ze kan bijvoorbeeld de allel frequentie (allelic frequency) van DNA-markers vergeleken worden bij diergroepen die hoog of laag scoren op een kwantitatieve trek. Deze benadering is toegepast op veldonderzoek naar de activiteit van muizen. Veel QTL-onderzoek bij muizen is verricht binnen de farmacogenetica (pharmacogenetics), een veld waarin onderzoekers de genetische invloed op reactie op drugs bestuderen.

Recombinatie inteeltstammen

Een andere methode die wordt gebruikt om QTLs voor gedrag te identificeren omvat speciale inteeltstammen, genaamd recombinatie inteeltstammen (recombinant inbred (RI) strains). RI stammen zijn inteeltstammen die afkomstig zijn van een F2 (tweede generatie) kruising tussen twee inteeltstammen; dit proces leidt tot recombinatie van delen van chromosomen van de ouderlijke stammen. Duizenden DNA-markers zijn in kaart gebracht in RI stammen, waardoor onderzoekers deze markers kunnen gebruiken om QTLs te identificeren die geassocieerd zijn met gedrag zonder een aanvullende genotypering. De bijzondere waarde van de RI QTL-benadering is dat het onderzoekers de gelegenheid biedt om in essentie dezelfde dieren te bestuderen, aangezien de RI stammen uitgebreide inteelt zijn.

Een probleem met betrekking tot de RI QTL-methode is dat slechts een paar RI stammen beschikbaar zijn, waardoor alleen associaties met een grote effectgrootte gedetecteerd kunnen worden. Daarnaast is het lastig om de plaats van specifieke genen die verantwoordelijk zijn voor associaties vast te stellen.

Samenvatting

Kwantitatieve genetische studies naar gedrag van dieren voorzien van sterke tests van genetische invloed. Deze studies omvatten selectie studies en studies van inteeltstammen. Met behulp van deze studies zijn we veel te weten gekomen over de wijze waarop genen en omgevingen gedrag beïnvloeden. Ook zijn studies naar gedrag van dieren verricht om genen te kunnen identificeren. Associaties tussen mutaties van één enkel gen en gedrag onderstrepen het punt dat de verstoring van één enkel gen een drastische invloed kan hebben op het gedrag wat normaal gesproken wordt beïnvloed door vele genen. Experimentele kruisingen van inteeltstammen zijn nuttige gereedschappen om linkages te identificeren, zelfs voor complexe kwantitatieve trekken waarbij vele genen betrokken zijn. Dergelijke kwantitatieve trek loci (QTLs) zijn voor diverse gedragingen, zoals angst en respons op drugs, geïdentificeerd.

6. Nature, nurture en menselijk gedrag

Onderzoek naar de genetica van menselijk gedrag

De kwantitatieve genetische methoden om menselijk gedrag te bestuderen zijn niet zo sterk of direct als de dierlijke benaderingen (hoofdstuk E), omdat het beperkt is tot het bestuderen van natuurlijk plaatsvindende genetische en omgevingsvariatie. Toch kunnen adoptie- en tweelingstudies voorzien van experimentele situaties waarmee de relatieve invloed van nature en nurture kan worden onderzocht.

Adoptie designs

Adoptie is de meest directe manier om genetische en omgevingsinvloeden op gelijkenissen tussen familieleden te scheiden. Door middel van adoptie ontstaan groepen van genetisch verwante individuen die geen gezamenlijke gezinsomgeving delen. Hun gelijkenissen geeft een schatting van de bijdrage van genen aan gelijkenissen tussen gezinsleden. Daarnaast ontstaan door middel van adoptie groepen van individuen die niet genetisch gelijk zijn, maar wel een gezamenlijke gezinsomgeving delen. Hun gelijkenissen geven een schatting van de bijdrage van de gezinsomgeving aan gelijkenissen tussen gezinsleden. Op deze manier kunnen de effecten van nature en nurture worden afgeleid van het adoptie design.

Adoptiestudies leveren vaak bewijs voor de genetische invloed op gedragstrekken op. De resultaten zijn wel afhankelijk van de bestudeerde trek en de leeftijd van het geadopteerde kind. Vooral bij studies naar jonge kinderen worden weinig hoofdeffecten gevonden tussen genetica en gedrag. Wanneer oudere kinderen worden onderzocht op trekken als cognitieve capaciteiten lijken genetische factoren een belangrijke rol te spelen.

Een van de meest verrassende resultaten van genetisch onderzoek is dat naast cognitieve capaciteiten voor veel andere psychologische trekken, vooral voor trekken als persoonlijkheid en psychopathologie, vooral gedeelde erfelijkheid en niet zozeer gedeelde omgeving een belangrijke rol speelt. Dit suggereert dat het delen van een gezinsomgeving geen grote bijdrage levert aan gezinsgelijkenissen voor deze trekken. Dit betekent echter niet dat de omgeving helemaal geen rol speelt. En hoewel gezinsomgeving voor veel trekken niet/nauwelijks bijdraagt aan de gelijkenissen tussen gezinsleden, kunnen dergelijke factoren wel bijdragen aan verschillen tussen gezinsleden; de niet-gedeelde omgeving (nonshared environment).

De eerste adoptiestudie van schizofrenie betreft een klassieke studie die veel invloed heeft gehad op het overboord gooien van de gedachte dat schizofrenie volledig zou worden veroorzaakt door vroege gezinservaringen. Zie box 6.1 op pagina 77.

Kanttekeningen

Een kanttekening met betrekking tot adoptiestudies is de representativiteit. Indien biologische ouders, adoptie ouders of geadopteerde kinderen niet representatief zijn voor de rest van de populatie kan dit de generaliseerbaarheid van adoptieresultaten beïnvloeden. Echter, de genetische schattingen berusten bovenal op variantie en varianties worden minder snel beïnvloed door resultaten dan gemiddelden.

Een andere kanttekening betreft de prenatale omgeving. Omdat biologische moeder voorzien van de prenatale omgeving voor ze haar kind ter adoptie afstaat, kan de gelijkenis tussen moeder en kind veroorzaakt worden door prenatale omgevingsinvloeden. Echter, een pluspunt van adoptiestudies is dat prenatale effecten onafhankelijk van de postnatale omgeving kunnen worden getest door correlaties van biologische moeders en biologische vaders te vergelijken. Een andere benadering om deze laatste kanttekening te adresseren is door de biologische halfbroers en –zussen van het adoptie kind die familie zijn van de moeder (moederlijke halfbroers en –zussen) te vergelijken met de biologische halfbroers en –zussen die familie zijn van de vader (vaderlijke halfbroers en –zussen). Een andere strategie om de effecten van genetische invloeden van prenatale omgevingsinvloeden te scheiden is door enkele mogelijke kenmerken van de prenatale omgeving in kaart te brengen, zoals depressieve symptomen van de moeder tijdens de zwangerschap.

Tweeling designs

Een andere belangrijke methode die wordt aangewend om de invloed van genetische en omgevingsbronnen op gelijkenissen tussen gezinsleden van elkaar te scheiden zijn tweeling designs. Eeneiige (monozygote) tweelingen zijn genetisch gelijk. Indien genetische factoren een grote rol spelen bij een bepaalde trek, zouden eeneiige tweelingen meer aan elkaar gelijk moeten zijn dan andere eerstegraads gezinsleden (ouders, broers/zussen, kinderen) die slechts voor 50% genetisch aan elkaar gelijk zijn. In plaats van eeneiige tweelingen met andere gezinsleden te vergelijken, kunnen zij beter met twee-eiige (dizygote) tweelingen worden vergeleken. Tweelingstudies richten zich meestal op twee-eiige tweelingparen van hetzelfde geslacht, omdat ze een betere vergelijkingsgroep vormen voor eeneiige tweelingparen die ook altijd van hetzelfde geslacht zijn. Wanneer genetische factoren een grote rol spelen voor een bepaalde trek, moeten eeneiige tweelingen meer gelijkenissen vertonen op die trek dan twee-eiige tweelingen. Echter, het is ook mogelijk dat de grotere gelijkenis tussen eeneiige tweelingen wordt veroorzaakt door omgevingsinvloeden in plaats van genetische invloeden.

Gelijke omgevingsassumptie

De gelijke omgevingsassumptie (equal environments assumption) van de tweelingmethode stelt dat gelijkenissen die door de omgeving worden veroorzaakt ruwweg hetzelfde zijn voor beide soorten tweelingen die in hetzelfde gezin zijn opgegroeid. Wanneer de assumptie wordt geschend omdat eeneiige tweelingen meer gelijke omgevingen ervaren dan twee-eiige tweelingen, zou deze schending de schattingen van de invloed van genen opblazen. De gelijke omgevingsassumptie is op diverse wijzen getest en blijkt voor de meeste trekken redelijk op te gaan. Prenataal kunnen eeneiige tweelingen grotere omgevingsverschillen ervaren dan twee-eiige tweelingen. Zo verschillen eeneiige tweelingen bijvoorbeeld meer in geboortegewicht dan twee-eiige tweelingen. Het verschil is mogelijk te wijten aan grotere prenatale competitie, vooral voor het overgrote deel van de eeneiige tweelingen die hetzelfde chorion delen. Wanneer eeneiige tweelingen minder gelijke omgevingen ervaren zal de tweelingmethode erfelijkheid onderschatten. Postnataal is het effect van het labelen van een tweelingpaar als eeneiige of twee-eiig onderzocht door gebruik te maken van tweelingen die verkeerd waren geclassificeerd door hun ouders of zichzelf. Wanneer ouders denken dat tweelingen twee-eiig zijn, maar eigenlijk eeneiig zijn, zijn deze tweelingen gedragsmatig net zo gelijk als juist geclassificeerde eeneiige tweelingen. Een andere manier waarop de gelijke omgevingsassumptie is getest maakt gebruik van het feit dat verschillen tussen eeneiige tweelingparen enkel te wijten kunnen zijn aan omgevingsinvloeden. De gelijke omgevingsassumptie wordt ondersteund indien identieke tweelingen die meer individueel worden behandeld dan anderen zich niet meer verschillend gedragen. Dit resultaat is meestal gevonden.

Ook in het geval van de tweelingmethode vormt de generaliseerbaarheid een kanttekening. Zijn tweelingen representatief voor de gehele populatie? Kort samengevat is de tweelingmethode een geschikt gereedschap om de genetische invloed op gedragsdimensies en stoornissen te onderzoeken.

Gedurende de afgelopen twee decennia zijn wetenschappers binnen de gedragsgenetica gebruik gaan te maken van designs die de familie-, adoptie- en tweelingenmethoden combineren om te resultaten van deze analyses meer kracht bij te zetten.

Samenvatting

Kwantitatieve genetische methoden kunnen de genetische invloed op complexe trekken achterhalen. Adoptie- en tweelingstudies zijn de twee belangrijkste methoden voor de menselijke kwantitatieve genetica. Ze spelen in op de quasi-experimentele situaties die worden veroorzaakt door adoptie en het krijgen van een tweeling en kunnen daarmee de relatieve bijdragen van nature en nurture achterhalen. In combinatie studies worden de verschillende designs gecombineerd. Aan de hand van deze combinatie studies kunnen meerdere vraagstukken met betrekking tot de rol van genen en omgeving worden beantwoord. Daarnaast vergroten deze studies het vertrouwen dat de resultaten van andere studies generaliseerbaar zijn.

7. Inschatten van genetische en omgevingsinvloeden

Erfelijkheid

De vraag of genetische invloeden belangrijk zijn, omvat statistische significantie; de betrouwbaarheid van een gevonden effect. Statistische significantie is afhankelijk van de effectgrootte en de steekproefgrootte. Effectgrootte heeft betrekking op de vraag in welke mate genetica bijdraagt aan een bepaalde trek; de mate waarin individuele verschillen voor de trek in de populatie kunnen worden verklaard door genetische verschillen tussen individuen. Een effectgrootte verwijst in deze zin naar individuele verschillen op een trek binnen de gehele populatie, niet voor slechts een paar individuen.

Veel statistisch significante omgevingsinvloeden in de gedragswetenschappen omvatten zeer kleine effecten binnen de populatie. Zo is de volgorde van geboorte gerelateerd aan IQ-scores (eerstgeborenen hebben hogere IQ’s). Echter, dit is een klein effect in die zin dat het gemiddelde verschil tussen eerstgeborenen en tweedstgeborenen minder dan twee punten is en hun IQ-score verdelingen bijna volledig overlappen. De geboortevolgorde is verantwoordelijk voor ongeveer 1% van de variantie van IQ-scores wanneer er voor andere factoren wordt gecontroleerd. In tegenstelling tot de kleine omgevingseffectgroottes, zijn genetische effectgroottes vaak erg groot; ze zijn vaak verantwoordelijk voor meer dan de heft van de variantie. Het percentage dat een schatting geeft van de genetische effectgrootte wordt ook wel erfelijkheid (heritability) genoemd. Erfelijkheid is de hoeveelheid van fenotypische variantie die kan worden verklaard door genetische verschillen tussen individuen. Het kan worden geschat aan de hand van de correlaties tussen familieleden. Wanneer je de correlatie verdubbelt, komt je uit op het erfelijkheidspercentage. Bijvoorbeeld bij een correlatie van .5 is de erfelijkheid 100%. Wanneer de correlaties tussen eeneiige en twee-eiige tweelingen gelijk zijn, is de erfelijkheid 0%. Wanneer eeneiige tweelingen een correlatie hebben van 1.0 en twee-eiige tweelingen een correlatie van 0.5 wordt een erfelijkheid van 100% geïmpliceerd. Met andere woorden, genetische verschillen tussen individuen zijn dan volledig verantwoordelijk voor hun fenotypische verschillen. Een ruwe erfelijkheidsschatting in een tweelingstudie kan worden gedaan door het verschil tussen correlaties van eeneiige en twee-eiige tweelingen te verdubbelen.

Net als bij alle statistische cijfers/percentages omvat ook erfelijkheid een schattingsfoutenmarge. Dit is afhankelijk van de effectgrootte en steekproefgrootte. Erfelijkheidsschattingen worden betrouwbaarder wanneer er meerdere onderzoeken zijn uitgevoerd.

Concordanties

Omdat stoornissen gediagnosticeerd worden als of-of dichotomieën worden familiaire gelijkenissen voor stoornissen gemeten aan de hand van concordanties (concordances) in plaats van correlaties. Concordantie is een risico-index. Bijvoorbeeld, als de broertjes/zusjes (bursjes)-concordantie 10% is voor een zekere stoornis, dan zeggen we dat brusjes 10% risico hebben de stoornis te ontwikkelen. De concordanties van eeneiige tweelingen zijn groter dan die van twee-eiige tweelingen, wat betekent dat genetische invloeden een rol spelen. Een manier om de erfelijkheid voor stoornissen te schatten is aan de hand van het liability-treshold model. Dit model vertaalt concordanties naar correlaties op basis van de aanname dat er een continuüm van genetische risicofactoren ondergelegen is aan de dichotome diagnose.

Model fitting

Voor combinatie designs waarin verschillende groepen met elkaar worden vergeleken, maar ook voor eenvoudige adoptie- en tweelingstudies, worden moderne genetische studies over het algemeen geanalyseerd met behulp van model fitting; deze benadering test de significantie van de afstemming (fit) tussen een model van verwantschap tussen genetica en omgeving tegen de geobserveerde data. Diverse modellen kunnen worden vergeleken en het best-fitting model wordt gebruikt om de effectgrootte van genetische en omgevingsinvloeden te schatten.

Kwantitatieve genetische designs schatten erfelijkheid indirect van familiaire gelijkenissen. Een pluspunt is dat het genetische invloeden kan schatten ongeacht het aantal genen of de omvang of complexiteit van de invloed van de genen. DNA-studies stellen tot vandaag de dag dat de erfelijkheid van gedragsstoornissen en –dimensies zeer polygeen is, dat wil zeggen, te wijten aan de relatief kleine invloed van vele genen. Dit maakt het lastig om de specifieke genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor erfelijkheid. Echter, een nieuwe benadering schat erfelijkheid direct op basis van het DNA. Deze techniek wordt ook wel genome-wide complex trait analysis (GCTA) genoemd.

Genome-wide complex trait analysis (GCTA)

GCTA schat op directe wijze de genetische invloeden vanuit gemeten genotypen in plaats van op indirecte wijze vergelijkingen tussen groepen die gemiddeld genetisch verschillen (zoals eeneiige en twee-eiige tweelingen). Bij GCTA zijn duizenden individuen nodig die gegenotypeerd zijn op honderduizenden DNA-markers, genaamd single nucleotide polymorphisms (SNP’s; zie hoofdstuk I). De GCTA-methode vergelijkt voor ieder paar individuen in een matrix van duizenden ongerelateerde individuen de kans genetische gelijkenis (chance genetic similarity) over honderduizenden SNP’s. Deze kans genetische gelijkenis wordt vervolgens gebruikt om fenotypische gelijkenissen voor ieder paar individuen te schatten. Een nadeel van GCTA is dat er vele duizenden individuen nodig zijn om betrouwbare schattingen te maken. Een ander nadeel is dat er meer SNP’s nodig zijn dan de miljoenen SNP’s die gegenotypeerd zijn op huidige SNP microreeksen, omdat er veel DNA-variatie is die niet door deze SNP’s wordt gevangen. Hierdoor kan GCTA slechts ongeveer de helft van de erfelijkheid schatten.

Interpreteren van erfelijkheid

Erfelijkheid verwijst naar de genetische bijdrage aan individuele verschillen (variantie), en niet naar het fenotype van één enkel individu. Voor een individu geldt dat zowel het genotype als de omgeving onmisbaar zijn. Er kan namelijk geen gedrag optreden zonder zowel een organisme als een omgeving. De wetenschappelijke vraag betreft de oorsprong van verschillen tussen individuen. Erfelijkheid is een cijfer dat de bijdrage van genetische verschillen aan geobserveerde verschillen tussen individuen voor een bepaalde trek binnen een bepaalde populatie op een bepaald moment beschrijft. Het overgrote deel van DNA (99.5%) verschilt niet per persoon. Wanneer genen voor iedereen hetzelfde zijn, zullen ze niet bijdragen aan verschillen tussen individuen. Echter, wanneer deze genen verstoord worden door bijvoorbeeld mutatie, kan die een verwoestende en zelfs dodelijke invloed hebben op de ontwikkeling, ook al leveren ze normaal gesproken geen bijdrage aan de variatie binnen de populatie. Op dezelfde manier geldt dat omgevingsfactoren niet substantieel variëren. Denk bijvoorbeeld aan de lucht die we inademen en de essentiële voedingsstoffen die we eten. Hoewel dergelijke omgevingsfactoren niet bijdragen aan verschillen tussen individuen kunnen verstoringen binnen deze essentiële omgevingen een verwoestend effect hebben. Een kwestie die hieraan gerelateerd is betreft de gemiddelde verschillen tussen groepen, zoals tussen mannen en vrouwen, sociale klassen en etnische groepen. De oorzaken voor individuele verschillen binnen groepen hebben geen gevolgen voor de oorzaken van gemiddelde verschillen tussen groepen. Hoge erfelijkheid binnen een groep wil niet per se zeggen dat gemiddelde verschillen tussen groepen te wijten zijn aan genetische verschillen tussen groepen. De gemiddelde verschillen tussen groepen kunnen uitsluitend te wijten zijn aan omgevingsverschillen, zelfs wanneer het erfelijkheidspercentage binnen de groepen erg hoog is. Erfelijkheid beschrijft “wat is” binnen een bepaalde populatie op een bepaald moment en niet zozeer “wat zou kunnen zijn”. Dat wil zeggen, wanneer genetische of omgevingsinvloeden veranderen hiermee ook de relatieve impact van genen en omgeving zal veranderen. Erfelijkheid zegt al helemaal niks over “wat zou moeten zijn”. Ook impliceert het geen genetisch determinisme. Dat een trek genetische invloed heeft, wil niet zeggen dat er niets kan worden gedaan om deze trek te veranderen. Zelfs voor stoornissen die gebaseerd zijn op één enkel gen, zoals fenylketonuria (PKU), kunnen worden veranderd door de omgeving: een dieet met een laag fenylalanine-gehalte. In het geval van gedragsstoornissen en –dimensies zijn de links tussen specifieke genen en gedrag zwakker omdat gedragstrekken over het algemeen beïnvloed worden door meerdere genen en omgevingsfactoren. Om deze reden omvatten genetische invloeden op gedrag waarschijnlijkheidsneigingen in plaats van vooraf bepaalde programmering.

Environmentality

Net als in het geval van erfelijkheid kunnen we schatten hoeveel omgevingsinvloeden bijdragen aan individuele verschillen in complexe gedragingen. De tweeling-, adoptie- en combinatie designs beschreven in hoofdstuk F helpen om de invloed van omgeving en genen te schatten en verduidelijken. De statistische significantie van dergelijke environmentality kan op dezelfde manier berekend worden als de significantie van genetische invloeden.

Gedeelde en niet-gedeelde omgeving

Gedeelde omgevingsinvloeden verwijzen naar alle niet-genetische invloeden die ervoor zorgen dat gezinsleden op elkaar lijken. Denk bijvoorbeeld aan opleiding van de ouders, opvoeding en conflicten binnen het gezin. Er is weinig bewijs van gedeelde omgevingsinvloeden op veel bestudeerde gedragingen, zoals persoonlijkheid en cognitieve capaciteiten; de matige gedeelde omgevingsinvloeden die zijn gevonden zijn vaak alleen tijdens de jeugd en adolescentie significant.

Niet-gedeelde omgevingsinvloeden zijn alle niet-genetische invloeden die onafhankelijk (of ongecorreleerd) zijn voor gezinsleden, inclusief de foutenmarge. Wanneer eeneiige tweelingen die in hetzelfde gezin opgroeien van elkaar verschillen, moet dit te maken hebben met niet-gedeelde omgevingsinvloeden; de genen en gedeelde omgeving is namelijk hetzelfde. Voorbeelden van niet-gedeelde omgevingsinvloeden zijn verschillen in ervaringen binnen het gezin, zoals anders worden benaderd door ouders, of verschillende ervaringen buiten het gezin, zoals het hebben van verschillende vrienden.

Het schatten van gedeelde en niet-gedeelde omgevingsinvloeden

Binnen de kwantitatieve genetica wordt de gedeelde omgeving geschat als gezinsgelijkenissen die niet verklaard worden door genen. De niet-gedeelde omgeving betreft de rest van de variantie; de variantie die niet kan worden verklaard door genen of de gedeelde omgeving. Echter, er zijn meer directe tests van (niet-)gedeelde omgevingsinvloeden die het makkelijker maken om te begrijpen hoe deze invloeden geschat kunnen worden.

Een directe test van gedeelde omgeving is de gelijkenis tussen geadopteerde gezinsleden. Niet-genetisch verwante adoptie brusjes correleren tijdens de jeugd voor ongeveer .25 op de trek algemeen cognitieve capaciteiten. Dit moet dan wel verklaard worden door de gedeelde omgeving. Wanneer adoptie brusjes de adolescentie bereiken, zakt deze correlatie naar 0, wat de basis vormt voor de conclusie dat gedeelde omgeving op de lange termijn een verwaarloosbare invloed heeft.

Zoals niet-genetisch verwante adoptie brusjes voorzien van een directe test van gedeelde omgevingsinvloeden, voorzien eeneiige tweelingen die samen zijn opgegroeid van een directe test van niet-gedeelde omgevingsinvloeden. Omdat ze in feite genetisch identiek zijn, kunnen verschillen tussen eeneiige tweelingen alleen worden veroorzaakt door de niet-gedeelde omgeving. Deze verschillen vormen een conservatieve schatting van de niet-gedeelde omgeving, aangezien tweelingen vaak bepaalde omgevingen delen die hun gelijkenissen vergroten maar niet bijdragen aan gelijkenissen tussen ‘normale’ brusjes.

Het achterhalen van specifieke niet-gedeelde omgevingen

De volgende stap in onderzoek naar niet-gedeelde omgevingen is specifieke factoren te achterhalen die ervoor zorgen dat kinderen die binnen hetzelfde gezin opgroeien toch zo verschillend maken. Om niet-gedeelde omgevingsfactoren te kunnen achterhalen is het noodzakelijk om te beginnen met het meten van de omgevingsaspecten die specifiek zijn voor ieder kind, en dus niet met gedeelde omgevingsaspecten. Zelfs wanneer omgevingsmaten specifiek zijn voor een kind kunnen ze door twee andere kinderen binnen een gezin gedeeld worden. Uit een studie genaamd het Nonshared Environment and Adolscent Development (NEAD) project bleek dat gezinsinteracties grotendeels niet-gedeeld zijn. Echter, uit dezelfde studie bleek dat de rapportages van ouders over de omgevingen van de kinderen, op basis waarvan de conclusies waren getrokken, geen goede bronnen zijn om niet-gedeelde omgevingsfactoren mee te meten. Maar niet-gedeelde omgevingen hebben niet alleen betrekking op de gezinsomgeving, maar ook op ervaringen buiten het gezin. Uit onderzoek blijkt dat brusjes factoren als leeftijdsgenoten, sociale steun en levensgebeurtenissen heel anders ervaren.

Wanneer eenmaal kind-specifieke factoren zijn achterhaald, is de volgende vraag of deze niet-gedeelde ervaringen gerelateerd zijn aan gedragsuitkomsten. Wanneer associaties worden gevonden tussen niet-gedeelde omgevingen en gedragsuitkomsten wordt vervolgens afgevraagd welke richting dit effect op gaat. Dat wil zeggen, zijn niet-gedeelde omgevingen de oorzaak of het gevolg van bepaalde gedragingen. Genetisch onderzoek begint te suggereren dat de meeste verschillende ouderlijke benaderingen naar hun kinderen eerder het gevolg dan de oorzaak is van verschillen tussen brusjes.

Aangezien eeneiige tweelingen genetisch identiek zijn, voorzien zij van een uitstekende test van niet-gedeelde omgevingsinvloeden. Deze invloeden worden geïmpliceerd wanneer verschillen in ervaringen tussen eeneiige tweelingen correleren met verschillen in uitkomst tussen eeneiige tweelingen. Uit het NEAD project blijkt dat verschillen in ervaringen van ouderlijke negativiteit een matige correlatie lieten zien met verschillen in aanpassing. Ook andere studies van verschillen tussen eeneiige tweelingen hebben niet-gedeelde omgevingsfactoren vrij van genetische confounds weten te achterhalen.

Multivariate analyse

De schatting van genetische en omgevingsinvloeden is niet beperkt tot het onderzoeken van de variantie van één enkele gedraging. Hetzelfde model kan worden toegepast om genetische en omgevingsinvloeden op de covariantie tussen twee of meerdere trekken te onderzoeken. Dit is een van de meest belangrijke vorderingen in kwantitatieve genetica van de afgelopen paar decennia. Zoals univariate genetische analyses de relatieve bijdragen van genetische en omgevingsfactoren aan de variantie van een bepaalde trek schatten, schatten multivariate genetische analyses de relatieve bijdragen van genetische en omgevingsfactoren aan de covariantie tussen meerdere trekken. Met andere woorden, multivariate genetische analyse schat de mate waarin dezelfde genetische en omgevingsfactoren verschillende trekken beïnvloeden. Een belangrijke ontwikkelingstoepassing van multivariate genetische analyse is om longitudinaal onderzoek te doen naar genetische en omgevingsbijdragen aan de stabiliteit en verandering in dezelfde individuen. De essentie van multivariate genetische analyse is de analyse van kruis-covariantie (cross-covariance) binnen gezinsleden; dit verwijst naar de covariantie tussen trek X in één tweeling en trek Y in de andere tweeling. Door te focussen op de genetische bijdrage van de covariantie tussen trek X en Y geeft de genetische correlatie een schatting van de mate waarin genetische afwijkingen die X letterlijk beïnvloeden correleren met genetische afwijkingen die Y beïnvloeden. De genetische correlatie is onafhankelijk van erfelijkheid. Een andere handige statistiek van multivariate genetische analyse is bivariate erfelijkheid (bivariate heritability); het weegt de genetische correlatie tussen X en Y aan de hand van de vierkantswortel van hun erfelijkheidspercentages en schat daarmee de bijdrage van genetische invloeden op de fenotype-correlatie tussen de twee trekken.

Samenvatting

Kwantitatieve genetische methoden kunnen genetische invloeden op complexe trekken detecteren. De grootte van de totale genetische effecten wordt aangeduid door erfelijkheid (heritability), een cijfer/percentage dat de bijdrage van genetische verschillen aan geobserveerde verschillen binnen een bepaalde populatie op een bepaald moment beschrijft. Voor de meeste gedragsstoornissen en –dimensies zijn genetische invloeden substantieel en verklaren ze vaak meer dan de helft van de variantie binnen de populatie. Genetische invloed op gedrag is een invloed of bijdragende factor, niet iets dat voorgeprogrammeerd en deterministisch is. Omgevingsinvloeden zijn over het algemeen net zo belangrijk als genetische invloeden en kunnen worden onderverdeeld in gedeelde en niet-gedeelde omgevingsinvloeden.

8. De wisselwerking tussen genen en omgeving

Genetische en omgevingsinvloeden

Kwantitatief genetisch onderzoek gaat verder dan enkel onderzoek naar erfelijkheid. Allereerst onderzoeken multivariate genetische analyses de oorsprong van de covariantie tussen gedragingen en proberen dus niet alleen op de invloed van genen en omgeving op de variantie van een bepaalde gedraging op een gegeven moment in te schatten. Enkele van de meest belangrijke vorderingen binnen de gedragsgenetica zijn te danken aan deze multivariate genetische analyses. Daarnaast wordt er binnen de gedragsgenetica onderzoek gedaan naar de oorsprong van ontwikkelingscontinuïteit en –verandering. Om deze reden is veel recent gedragsgenetisch onderzoek gericht op ontwikkeling. Denk bijvoorbeeld aan ontwikkelingsstoornissen. Ten slotte neemt de gedragsgenetica het raakvlak tussen nature en nurture in beschouwing. Dat wil zeggen, de snelle vorderingen in ons vermogen om genen te identificeren en om genen aan gedragingen te koppelen via moleculaire genetica hebben ons vermogen om genetisch en sociaal wetenschappelijk onderzoek te integreren radicaal veranderd.

Genotype-omgevingscorrelatie

De genotype-omgevingscorrelatie houdt in dat genetische neigingen gecorreleerd zijn met individuele verschillen in ervaringen. Met andere woorden, wat op het eerste gezicht omgevingsinvloeden lijken, kunnen ook genetische invloeden zijn, omdat ervaringen worden beïnvloed door genetische verschillen tussen individuen. De genotype-omgevingscorrelatie draagt bij aan fenotypische variantie voor een bepaalde trek. Het is echter lastig om de algemene mate waarin deze fenotypische variantie aan de correlatie tussen genetische en omgevingsinvloeden bijdraagt vast te stellen.

Genetische invloeden van de omgeving

Een veel gebruikte maat van de thuisomgeving die observaties en interviews combineert is de Home Observation for Measurement of the Environment (HOME). HOME meet aspecten van de thuisomgeving zoals ouderlijke responsiviteit, aanmoediging van ontwikkelingsvordering en het voorzien van speelgoed. Deze en andere observationele studies suggereren dat genetische invloeden van gezinsinteracties niet enkel in het oog van de toeschouwer gelegen zijn. Het meeste genetische onderzoek naar de aard van de omgeving heeft gebruik gemaakt van vragenlijsten in plaats van observaties. Vragenlijsten voegen een andere bron van mogelijke genetische invloed toe: de subjectieve processen die betrokken zijn bij de percepties van de gezinsomgeving.

Het Nonshared Environment and Adolescent Development (NEAD) project is deels ontworpen om genetische bijdragen aan diverse uitkomsten van de gezinsomgeving in kaart te brengen. Er werden significante genetische invloeden gevonden voor de oordelen van adolescenten met betrekking tot samengestelde variabelen van de posititiveit en negativiteit van hun ouders. De hoogste erfelijkheid van de 12 schalen die bijdroeg aan deze samenstellingen was voor de mate van openheid (bijv. intimiteit, ondersteuning). Vele andere tweeling- en adoptiestudies hebben over de genetische invloeden op de gezinsomgeving gerapporteerd. Genetische invloeden op omgevingsmaten breiden zich ook uit buiten de gezinsomgeving. Zo hebben enkele studies genetische invloeden gevonden op levensgebeurtenissen en stress, vooral op levensgebeurtenissen waarover we een zekere controle hebben, zoals relatieproblemen en financiële verstoringen. Net als in het geval van genetische invloeden op percepties van de gezinsomgeving, worden ook genetische invloeden op levensgebeurtenissen en stress deels gemedieerd door persoonlijkheid.

Ook blijkt er sprake van genetische invloeden op kenmerken van vrienden en groepen leeftijdsgenoten van zowel kinderen als volwassenen.

Kort samengevat; diverse genetische designs en maten dragen bij aan de conclusie dat genetische factoren bijdragen aan ervaring. Het groot aantal verschillende omgevingsmaten waar genetische invloeden een rol blijken te spelen (levensgebeurtenissen, stress, vrienden, etc.) tonen aan dat genetische invloeden een kernrol spelen in de omgevingen die individuen ervaren. Een belangrijke richting voor onderzoek naar de wisselwerking tussen genen en omgeving is om de oorzaken en gevolgen van genetische invloeden op omgevingsmaten te onderzoeken.

Verschillende soorten genotype-omgevingscorrelaties

Er zijn drie soorten genotype-omgevingscorrelaties: passieve, evocatieve en actieve correlaties. Het passieve type vindt plaats wanneer kinderen passief de gezinsomgevingen van hun ouders erven die gecorreleerd zijn met hun genetische neigingen. Het evocatieve/reactieve type vindt plaats wanneer individuen op basis van hun genetische neigingen reacties ontlokken bij andere mensen op basis van diens genetische neigingen. Het actieve type vindt plaats wanneer individuen ervaringen selecteren, aanpassen of (re)construeren die gecorreleerd zijn met hun genetische neigingen. Zie tabel 8.2 op pagina 112 voor een helder overzicht. De passieve genotype-omgevingscorrelatie vraagt om interacties tussen genetisch gerelateerde individuen. Het evocatieve type kan worden opgewekt door iedereen die reageert op individuen op basis van zijn/haar genetische neigingen. Het actieve type kan alles of iedereen in de omgeving betreffen. De genotype-omgevingscorrelaties kunnen zowel positief als negatief zijn.

Methoden om genotype-omgevingscorrelaties te detecteren

Er zijn drie methoden om de bijdrage van genetische factoren aan de correlatie tussen omgevingsmaten en gedragstrekken te onderzoeken. Deze methoden verschillen in het type genotype-omgevingscorrelatie die ze kunnen detecteren. De eerste methode beperkt zich tot het detecteren van het passieve type. De tweede methode detecteert de evocatieve en actieve typen, en de derde methode detecteert alle drie de typen. Daarnaast kunnen alle drie de methoden voorzien van bewijs voor omgevingsinvloeden onafhankelijk van de genotype-omgevingscorrelatie.

De eerste methode vergelijkt correlaties tussen omgevingsmaten en trekken in zowel adoptie- als niet-adoptiegezinnen. In niet-adoptiegezinnen kan een correlatie tussen een maat van gezinsomgeving en een gedragstrek van een kind van oorsprong omgevingsbepaald zijn. Echter, ook genetische factoren kunnen aan de correlatie bijdragen. Genetische mediatie vindt plaats wanneer genetisch beïnvloede trekken van ouders gecorreleerd zijn met de omgevingsmaat en met de gedragstrek van het kind. Binnen adoptiegezinnen is dit indirecte genetische pad tussen gezinsomgeving en de gedragstrekken van een kind niet aanwezig, omdat adoptieouders niet genetisch verbonden zijn aan hun geadopteerde kinderen. Om deze reden wordt een genetische bijdrage van de covariatie tussen gezinsomgeving en gedragstrekken van het kind geïmpliceerd wanneer de correlatie groter is binnen niet-adoptiegezinnen dan binnen adoptiegezinnen. De children-of-twins (COT) methode (zie paragraaf ‘Belangrijkste begrippen’ aan het eind van dit hoofdstuk voor een toelichting) kan voor dezelfde vragen worden toegepast. De COT-methode voorziet van een krachtig pseudo-adoptie design waarmee kan worden gecontroleerd voor genetisch risico van ouderlijke variabelen, zoals gezinsconflicten en ouderlijk middelenmisbruik, om op die manier te onderzoeken of maten van de gezinsomgeving een direct effect hebben op de uitkomsten bij het kind of dat deze genetisch gemedieerd zijn.

De tweede methode voor het vinden van specifieke genotype-omgevingscorrelaties omvat correlaties tussen de trekken van biologische ouders en de omgeving van adoptiegezinnen. Deze methode richt zich op twee andere typen genotype-omgevingscorrelaties, namelijk evocatieve en actieve typen. Trekken van biologische ouders kunnen worden gebruikt als een index van het genotype van het adoptiekind en deze index kan worden gecorreleerd met iedere maat van de omgeving van het adoptiekind. Een ontwikkelingstheorie van genetica en ervaringen voorspelt dat de evocatieve en actieve vormen van genotype-omgevingscorrelaties belangrijker worden naarmate kinderen meer omgevingen buiten de gezinsomgeving gaan ervaren en een meer actieve rol gaan spelen in de selectie en constructie van hun ervaringen.

De derde methode om genotype-omgevingscorrelaties vast te stellen is via multivariate genetische analyse van de correlatie tussen een omgevingsmaat en een gedragstrek. Deze methode is de meest algemene methode in de zin dat het ieder soort genotype-omgevingscorrelaties vaststelt; passieve, evocatieve en actieve typen. Multivariate genetische analyse geeft een schatting van de mate waarin genetische invloeden op een bepaalde maat overlappen met genetische invloeden op een andere maat. Er wordt een genotype-omgevingscorrelatie geïmpliceerd wanneer genetische invloeden op een omgevingsmaat overlappen met genetische invloeden op een bepaalde trek. Multivariate genetische analyse kan worden gebruikt binnen ieder genetisch design en binnen ieder type omgevingsmaat, en dus niet alleen binnen de gezinsomgeving. Echter, aangezien alle genetische analyses analyses zijn van individuele verschillen, moet de omgevingsmaat specifiek zijn voor ieder individu. Een omgevingsmaat die gelijk is voor alle gezinsleden, bijvoorbeeld economische status, kan niet worden gebruikt binnen deze analyses. Een kind-specifieke maat, zoals de perceptie van het kind van de economische status van het gezin, kan daarentegen wel op deze manier worden geanalyseerd. Multivariate genetische analyse kan worden gecombineerd met longitudinale analyse om oorzaak en gevolg in de relatie tussen omgevingsmaten en gedragsmaten te ontrafelen.

Onderzoek naar de wisselwerking tussen genen en omgeving zal sterk kunnen worden gefaciliteerd door enkele van de genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de erfelijkheid van gedrag. De conclusies van diverse studies is dat wetenschappers in staat zijn om genen te identificeren die geassocieerd zijn met omgevingsmaten omdat ze erfelijk zijn. Omgevingen zelf worden uiteraard niet geërfd; genetische invloeden komen hier in beeld, aangezien allerlei soorten omgevingsmaten ook allerlei soorten gedrag omvatten. Zo overkomen vele levensgebeurtenissen en stressoren ons niet passief, maar dragen we hier tot op zekere hoogte aan bij. Het eerste onderzoek wat rekening hield met de associatie tussen DNA en omgevingsmaten maakte gebruik van een verzameling van vijf enkele nucleotide polymorfismen (SNP’s) die geassocieerd waren met het algemeen cognitieve capaciteiten van 7-jaar oude kinderen. Deze SNP verzameling bleek geassocieerd te zijn met vroege proximale maten van de gezinsomgeving (chaos en discipline), maar niet met distale maten (opleiding van de ouders en beroepsstatus van de vader). Dit suggereert een evocatieve in plaats van een passieve genotype-omgevingscorrelatie.

Implicaties

Onderzoek wat gebruik maakt van diverse genetische designs en maten leidt tot de conclusie dat genetische factoren vaak een substantiële bijdrage leveren aan omgevingsmaten, voornamelijk de gezinsomgeving. De meest belangrijke implicatie is dat de correlatie tussen een omgevingsmaat en een gedragstrek niet per se exclusieve omgevingsoorzakelijkheid impliceert. Genetisch onderzoek toont vaak aan dat ook genetische factoren een belangrijke rol spelen in correlaties tussen omgevingsmaten en gedragstreken. Met andere woorden; wat een omgevingsrisico lijkt, kan ook genetische factoren reflecteren of omgekeerd.

Genotype-omgevingsinteractie

Waar de genotype-omgevingscorrelatie verwijst naar de rol van genetica in blootstelling aan omgevingen, omvat de genotype-omgevingsinteractie genetische sensitiviteit, of vatbaarheid, voor omgevingen. De term betekent dat de invloed van de omgeving van een fenotype afhankelijk is van de omgeving. Naast de onafhankelijke voorspelling van de invloed van genen en omgevingen op het fenotype, kan ook de interactie tussen genen en omgeving het fenotype beïnvloeden. Zie Figuur 8.4 op pagina 119 voor een grafische weergave.

Wanneer zowel genen al omgeving invloed hebben op het fenotype én er een interactie is tussen genen en omgeving, omvat de interactie een grotere invloed van genetisch risico in een hoog-risicovolle omgeving. Dit soort interactie wordt het diathese-stress model genoemd; individuen met een genetisch risico voor psychopathologie (diathese, of aanleg) zijn extra gevoelig voor de invloeden van stressvolle omgevingen.

Adoptiestudies

Het adoptiedesign kan genotype-omgevingsinteracties achterhalen. Een voorbeeld zijn twee onderzoeken naar de genotype-omgevingsinteractie voor crimineel gedrag. Geadopteerde kinderen wiens biologische ouders een strafblad hadden, bleken een verhoogd risico te hebben op crimineel gedrag, wat een genetische invloed suggereert. Geadopteerde kinderen wiens adoptieouders een strafblad hadden, bleken ook een verhoogd risico op crimineel gedrag te hebben, wat een omgevingsinvloed suggereert. Echter, er bleek ook sprake van een genotype-omgevingsinteractie aangezien strafbladen van adoptieouders voornamelijk leidde tot een verhoogd aantal strafrechtelijke veroordelingen van hun geadopteerde kinderen wanneer de biologische ouders van het adoptiekind ook strafbladen hadden.

Een longitudinale adoptiestudie die geadopteerde kinderen, hun adoptieouders en biologische ouders volgt, is de Early Growth and Development Study (EGDS). Deze studie heeft een verrassend aantal genotype-omgevingsinteracties ontdekt voor gedragingen van het kind tijdens de baby- en peuterjaren. Bijvoorbeeld, voor kinderen wiens biologische ouders meer psychopathologische symptomen hadden werd het gebruik van een meer gestructureerde opvoeding van de adoptiemoeder geassocieerd met significant minder gedragsproblemen bij het kind dan wanneer er een minder gestructureerde opvoeding werd gehanteerd.

Er zijn uiteraard ook voorbeelden waarin geen genotype-omgevingsinteracties worden gevonden. Zo blijkt het opleidingsniveau van de biologische ouders wel een significante invloed te hebben op het algemeen cognitieve capaciteiten van het geadopteerde kind, maar blijken geen omgevingsinvloeden voor het opleidingsniveau van de adoptieouders.

Tweelingstudies

Ook de tweelingmethode is toegepast om genotype-omgevingsinteracties te identificeren. Het fenotype van één tweeling kan worden gebruikt als een index van het genetische risico van de andere tweeling in een poging om interacties met omgevingen te onderzoeken. Met behulp van deze methode hebben onderzoekers ontdekt dat de invloed van stressvolle gebeurtenissen op depressie groter is voor individuen die een genetisch risico voor depressie hebben. De uitkomsten van een tweelingstudie zijn krachtiger wanneer tweelingen die afzonderlijk van elkaar worden opgevoed worden bestudeerd. De meest gebruikelijke vorm van de tweelingmethode in het bestuderen van genotype-omgevingsinteracties omvat simpelweg de vraag of erfelijkheid verschilt tussen twee omgevingen. Hiervoor zijn grote steekproeven nodig. Uit diverse tweelingstudies is gebleken dat aspecten van de sociale omgeving de invloed van erfelijkheid matigen. Zo blijkt een meer negatieve en minder warme opvoeding te leiden tot hogere erfelijkheid voor antisociaal gedrag tijdens de adolescentie. Eén van de grootste uitdagingen van tweelingstudies waarin genotype-omgevingsinteracties worden onderzocht, is dat het lastig is om deze effecten in multivariate modellen te beschouwen.

DNA

DNA-studies van genotype-omgevingsinteracties hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. De eerste studie betrof onderzoek naar volwassen antisociaal gedrag, verwaarlozing tijdens de jeugd en een functioneel polymorfisme in het gen voor monoamine oxidase A (MAOA), welke betrokken is in de metabolisering van een groot aantal neurotransmitters. Verwaarlozing tijdens de jeugd bleek geassocieerd met antisociaal gedrag tijdens de volwassenheid. MAOA was niet gerelateerd aan antisociaal gedrag voor de meeste individuen die niet waren verwaarloosd tijdens hun jeugd. Dat wil zeggen, er waren geen verschillen in antisociaal gedrag tussen kinderen met lage en hoge MAOA-genotypen. Echter, MAOA bleek sterk gerelateerd aan antisociaal gedrag van individuen die tijdens hun jeugd ernstig waren verwaarloosd/mishandeld. Dit suggereert een genotype-omgevingsinteractie van het diathese-stress type.

De tweede studie onderzocht depressie, stressvolle levensgebeurtenissen en een functioneel polymorfisme in de bevorderende regio van het serotoninetransporter-gen (5-HTTLPR). Er bleek geen associatie tussen het gen en depressieve symptomen in individuen die weinig stressvolle gebeurtenissen rapporteerden. Er verscheen een associatie naarmate het aantal levensgebeurtenissen toenam; nog een voorbeeld van het diathese-stress model van genotype-omgevingsinteracties.

Samenvatting

De wisselwerking tussen genen en omgeving is de focus geweest van een groot aantal onderzoeken. Hierbij hebben wetenschappers zich vooral gericht op genotype-omgevingscorrelaties en genotype-omgevingsinteracties. Uit alle onderzoeken blijkt dat genen en omgevingen samen opereren om zo invloed uit te oefenen op gedrag via genotype-omgevingscorrelaties en –interacties. Er zijn drie typen genotype-omgevingscorrelaties: het passieve, evocatieve en actieve type. Er zijn verschillende methoden beschikbaar om specifieke genotype-omgevingscorrelaties tussen gedragstrekken en omgevingsmaten te identificeren.

Genotype-omgevingsinteracties is de tweede manier waarop genen en omgeving samenwerken. Stressvolle omgevingen blijken voornamelijk invloed te hebben op individuen die een genetisch risico met zich meedragen, een diathese-stress type of genotype-omgevingsinteractie.

9. Identificeren van genen

Mutaties

Nieuwe DNA-verschillen vinden plaats wanneer fouten, genaamd mutaties, worden gemaakt tijdens het kopiëren van DNA. Deze mutaties resulteren in verschillende allelen (genaamd polymorfismen), zoals de allelen die verantwoordelijk zijn voor de ziekte van Huntington en PKU en voor complexe gedragstrekken, zoals schizofrenie en cognitieve capaciteiten. Mutaties die plaatsvinden in het creëren van eitjes en sperma zal netjes worden overgedragen, tenzij natuurlijke selectie dit tegenhoudt. Hoewel de meeste nieuwe mutaties in DNA-regio’s die worden vertaald naar aminozuursequenties een schadelijk effect hebben, kunnen dergelijke mutaties ook neutraal zijn. Heel soms kan een dergelijke mutatie het systeem zelfs beter laten functioneren, waardoor individuen met deze mutatie meer kans hebben om te overleven en zich voort te planten.

Eén enkele mutatie kan resulteren in de plaatsing van een ander aminozuur in een eiwit. Een dergelijke mutatie kan de functie van het eiwit veranderen. Mutaties zijn vaak niet eenvoudig. Zo kan bijvoorbeeld een bepaald gen op verschillende locaties mutaties hebben. Een extreem voorbeeld: er zijn honderden verschillende mutaties gevonden in het gen wat verantwoordelijk is voor PKU en enkele van deze verschillende mutaties hebben verschillende effecten.

Het detecteren van polymorfismen

Veel van het succes van moleculaire genetica is te danken aan de beschikbaarheid van miljoenen DNA-polymorfismen. Wetenschappers zijn in staat om ieder enkel DNA-polymorfisme te detecteren door het gehele genoom van ieder individu te sequentiëren. Dit wordt ook wel whole-genome sequencing genoemd.

Hoewel het mogelijk is dat zeldzame allelen met grote invloed een deel van de erfelijkheid van complexe trekken verklaren, kunnen twee typen van de meest voorkomende DNA-polymorfismen worden gegenotypeerd in de grote steekproeven die nodig zijn om associaties van een kleinere effectgrootte op te sporen: microsatellite markers, welke vele allelen hebben, en single nucleotide polymorphisms (SNP’s), welke slechts twee allelen hebben. De techniek van polymerase chain reaction (PCR; zie Box 9.1 op pagina 132 voor een uitgebreidere toelichting) is fundamenteel voor het opsporen van alle DNA markers, aangezien PCR miljoenen kopieën van een kleine DNA-streng maakt. SNP’s (ook wel ‘snips’ genoemd) zijn verreweg de meest gebruikelijke soort DNA-polymorfismen. Een SNP omvat een mutatie in een enkele nucleotide. SNP’s die een verandering in een aminozuur-sequentie omvatten worden niet-synoniem (nonsynonymous) genoemd en blijken functioneel: het resulterende eiwit zal een ander aminozuur bevatten. De meeste SNP’s in codeerregio’s zijn synoniem (synonymous) en omvatten geen verandering in een aminozuur-sequentie vanwege het feit dat de SNP een van de alternatieve DNA-codes voor hetzelfde aminozuur bevat. Hoewel niet-synonieme SNP’s waarschijnlijk functioneler zijn vanwege het feit dat ze de aminozuur-sequentie van het eiwit verandering, is het mogelijk dat synonieme SNP’s invloed kunnen hebben door de snelheid waarmee mRNA wordt vertaald naar eiwitten te veranderen. Het project HapMap probeert een map van correlerende SNP’s over het gehele genoom te creëren. Er zijn blokken SNP’s die erg hoog correleren met elkaar en worden gescheiden door zogenaamde recombinatoriële hotspots. Deze blokken worden haplotype blocks genoemd. In tegenstelling tot een genotype, welke verwijst naar een paar chromosomen, wordt de DNA-sequentie op een chromosoom een haploïde genotype genoemd, met als afkorting haplotype.

Tot voor kort werden alleen de meest voorkomende DNA-varianten, zoals SNP’s, bestudeerd die relatief vaak voorkwamen in de populatie. Echter, ook zeldzamere varianten dragen bij aan het genetisch risico voor veel voorkomende ziekten. Een voorbeeld is copy number variants (CNV’s), welke duplicatie van lange DNA-strengen omvat bestaande uit zowel eiwit-coderende genen als niet-coderende genen. Recente studies suggereren een rol voor zeldzame CNV’s bij het risico voor autisme en schizofrenie. Veel CNV’s worden, in tegenstelling tot andere mutaties, niet geërfd en blijken uniek in een individu.

Verschuivingen in technieken om genen te identificeren

Zoals in hoofdstuk B is beschreven, is linkage extreem succesvol geweest in het in kaart brengen van de chromosomale buurt van enkele-gen stoornissen. Gedurende het afgelopen decennium heeft er in pogingen om genen die verantwoordelijk zijn voor de erfelijkheid van complexe trekken te identificeren een verschuiving plaatsgevonden van traditionele linkage-studies naar QTL linkage, van QTL linkage naar kandidaat gen associatie, en van kandidaat gen associatie naar genomewide associatie studies . Vandaag de dag maken onderzoekers gebruik van volgende-generatie sequentiëring om alle varianten in het genoom te kunnen identificeren.

Linkage: enkele-gen stoornissen

Voor stoornissen veroorzaakt door één enkel gen kan linkage worden geïdentificeerd met behulp van een klein aantal familiestambomen bestaande uit veel familieleden waarin co-transmissie van een DNA-marker allel en een stoornis kunnen worden getraceerd. Aangezien recombinatie gemiddeld slechts eens per chromosoom plaatsvindt tijdens de formatie van gameten die van ouder naar het nageslacht worden overgedragen, zullen een marker-allel en een allel voor de stoornis op hetzelfde chromosoom veelal binnen een familie geërfd worden. In 1984 werd zo de eerste DNA-marker linkage gevonden voor de ziekte van Huntington en later ook voor PKU.

Linkage: complexe stoornissen

Hoewel linkage analyse van stambomen erg effectief is gebleken voor het identificeren van genen voor enkele-gen stoornissen, blijkt dit minder effectief wanneer er meerdere genen betrokken zijn bij een stoornis. Een andere methode bestudeert niet enkele families met veel familieleden, maar richt zich op vele families bestaande uit een klein aantal familieleden, meestal brusjes. De meest eenvoudige methode onderzoekt het delen van allelen (allele sharing) voor paren beïnvloedde brusjes in veel verschillende gezinnen. Deze methode wordt ook wel de affected sib-pair QTL linkage design genoemd en is het meest gebruikte linkage design om complexe trekken, zoals gedrag, te bestuderen (zie Box 9.2 op pagina 138 voor een uitgebreidere toelichting).

Associatie: kandidaat genen

Een groot pluspunt van linkage benaderingen is dat ze het genoom systematisch scannen met slechts een paar honderd DNA-markers die op zoek zijn naar schendingen van Mendel’s wet van onafhankelijke overerving tussen een stoornis en een marker. Echter, een minpunt van linkage benaderingen is dat ze geen linkage voor genen met een kleine effectgrootte (waar bij de meeste stoornissen sprake van is) kunnen detecteren. In tegenstelling tot linkage, wat een systematische maar niet krachtige methode is, is allelassociatie een krachtige methode maar, tot voor kort, niet systematisch. Associatie is een krachtige methode omdat het niet slechts berust op recombinatie binnen families, maar het simpelweg allelfrequenties vergelijkt voor verschillende groepen; zoals individuen met de stoornis versus een controle groep of laag versus hoog scorende individuen op een kwantitatieve trek. Een minpunt van allelassociatie is dat een associatie alleen kan worden gedetecteerd wanneer een DNA-marker zelf het functionele gen is (directe associatie) of hier erg op lijkt (indirecte associatie/linkage disequilibrium). Om het genoom grondig te scannen, moeten honderdduizenden DNA-markers worden gegenotypeerd. Om deze reden is allelassociatie tot voor kort vooral toegepast om associaties met genen waarvan gedacht werd dat ze kandidaten voor associatie waren, te onderzoeken. Het probleem met de kandidaat gen-benadering is dat onderzoekers vaak geen sterke hypotheses hebben over welke genen kandidaat genen zijn. Het grootste probleem is dat onderzoeken naar kandidaat gen associaties moeilijk te repliceren zijn.

Associatie: genomewide

Allelassociatie kan meer systematisch worden gemaakt door gebruik te maken van een kaart van markers. Vroeger werd dit niet gedaan, vanwege de hoeveelheid genotypering die nodig is en de kosten die dat met zich meebrengt. Sinds een aantal jaar is dit echter wel mogelijk. Microarrays kunnen worden toegepast om miljoenen SNP’s op een ‘chip’ ter grootte van een postzegel te genotyperen. Hierdoor zijn de kosten een stuk minder. Dankzij de microarrays is genomewide associatie analyse de dominante methode geworden om genen voor complexe trekken te identificeren. Ondanks deze vooruitgang, hebben genomewide studies veel kleinere effecten gevonden dan oorspronkelijk werd gedacht en bewijs suggereert dat genoomscans van 500.000 of meer SNP’s nodig zijn bij erg grote steekproeven (duizenden tot tienduizenden mensen) om repliceerbare associaties te kunnen identificeren. Recente rapporten suggereren dat de combinatie van alle bekende SNP-associaties voor iedere trek slechts 5-20% van de erfelijkheid verklaart. Deze kloof tussen de genomewide geïdentificeerde associaties en erfelijkheid staat bekend als het ontbrekende erfelijkheid probleem (missing heritability problem).

SNP Microarrays

Microarrays hebben het mogelijk gemaakt om het gehele genoom (DNA), het gehele transcriptoom (RNA) en het gehele exoom (of codeerregio’s) te bestuderen. Een microarray is een glasplaatje bezaaid met korte DNA-sequenties, genaamd probes. Microarrays zijn ontwikkeld om SNP’s te genotyperen. Het DNA van een individu wordt met restrictie enzymen in kleine fragmenten gesneden, welke vervolgens allemaal via PCR worden versterkt. Het gebruik van een enkele PCR om het gehele genoom op te splitsen en te versterken, genaamd whole-genome amplification, was de cruciale truc waarmee microarrays mogelijk werden gemaakt.

Samenvatting

De twee belangrijkste strategieën ter identificatie van genen voor menselijke gedragstrekken zijn allelassociatie en linkage. Linkage is systematisch, maar niet sterk in het detecteren van genen van kleine effectgroottes; associatie is krachtiger maar was tot voor kort niet systematisch en beperkt tot kandidaat genen. SNP microarrays hebben genomewide associatie studies mogelijk gemaakt.

10. Verbindingen tussen genen en gedrag

Analyseniveaus

Het doel van gedragsgenetica is niet allen genen te vinden die geassocieerd kunnen worden met gedrag, maar ook om de verbindingen tussen genen en gedrag, dat wil zeggen de mechanismen waarmee genen gedrag beïnvloeden, te begrijpen. Dit wordt ook wel functionele genomica genoemd. Het uiteindelijke doel van gedragsgenetica is om de koppelingen tussen genen en gedrag op alle mogelijke analyseniveaus te begrijpen. Het type analyseniveau wat geschikt is, is afhankelijk van de vraag die gesteld wordt, bijvoorbeeld vragen met betrekking tot oorzaken of vragen met betrekking tot genezingen. Functionele genomica gaat over het algemeen uit van een bottom-up benadering die begint bij het niveau van cellen en moleculaire biologie. Gedragsgenomica (behavioral genomics), daarentegen, gaat uit van een top-down benadering waarbij een poging wordt gedaan om te begrijpen hoe genen werken op het gedragsniveau van het gehele organisme.

Genexpressie en de rol van epigenetica

Genen komen niet zomaar uit hun eitwitproducten. Genetische informatie vloeit vanuit DNA naar boodschapper RNA (mRNA) naar eiwitten. Omdat mRNA slechts voor een paar minuten aanwezig is en daarna niet langer wordt vertaald naar eiwitten, worden veranderingen in de snelheid van de overschrijving van mRNA gebruikt om controle uit te oefenen op de snelheid waarmee genen eiwitten produceren. Dit is wat onder genexpressie wordt verstaan. Een gebied wat relevant is voor genexpressie is epigenetica. Binnen de epigenetica is men gericht op het begrijpen van een soort slow-motion ontwikkelingsstabiele verandering in bepaalde mechanismen van genexpressie die de DNA-sequentie niet aanpassen en overgedragen kunnen worden van de ene cel naar haar dochtercel. Het epigenoom is het cellulaire materiaal dat zich boven of buiten het genoom bevindt. Het zijn deze epigenetische markeringen (epigenetic marks) die je genen vertellen zich aan of uit te schakelen. In tegenstelling tot epigenetische markeringen, welke lange-termijn ontwikkelingsveranderingen in genexpressie beïnvloeden, zijn vele veranderingen in genexpressie van korte termijn en voorzien ze van snelle reacties op veranderingen in de omgeving. Een dergelijk recentelijk ontdekt mechanisme van genregulatie is non-coding RNA en speelt een belangrijke rol in het reguleren van de expressie van eiwit-coderend DNA, vooral in mensen.

DNA-sequenties gelegen in eiwit-coderende genen, genaamd intronen (introns), worden overgeschreven naar RNA, maar worden uitgesplitst voordat het RNA de celkern verlaat. De overgebleven delen van het RNA worden terug bij elkaar gebracht, verlaten de celkern en worden vervolgens vertaald naar aminozuursequenties. De DNA-sequenties in eiwit-coderende genen die worden overgeschreven naar mRNA en vertaald naar aminozuursequenties, worden exonen (exons) genoemd. Hoewel alleen exonen worden vertaald naar aminozuursequenties die eiwitten opbouwen, zijn ook intronen nuttig; deze reguleren veelal de overschrijving van het gen waarin de intronen gelegen zijn en reguleren soms ook andere genen. Ze zijn verantwoordelijk voor ongeveer een kwart van het menselijk genoom. Een nieuwe significante ontdekking is dat een ander kwart van het menselijk genoom non-coding RNA elders in het genoom produceert, en dus niet alleen in de buurt van eiwit-coderende genen. Een groep van dergelijke non-coding RNA is microRNA, kleine RNA’s van 21-25 nucleotiden in lengte die de in staat zijn genen te reguleren voor hun overschrijving naar eiwitten. Deze regulatie van genexpressie door non-coding RNA wordt voornamelijk beïnvloed door het aanpassen van de snelheid van de overschrijving. Andere factoren omvatten veranderingen in het RNA-transcript zelf en de manier waarop het RNA-transcript interacteert met haar reguliere targets; vaak mRNA-transcripten.

Het transcriptoom: genexpressie binnen het genoom

Genexpressie is de eerste stap voor iedere route van genen naar gedrag: een polymorfisme in DNA kan alleen invloed hebben wanneer het gen wordt geuit. Sommige genen (huishoudgenen) worden op een stabiel tempo in de meeste van onze cellen geuit. Andere genen worden geuit wanneer hun product nodig is in reactie op de omgeving. In het geval van eiwit-coderende genen wordt de uiting het meest beïnvloed door de snelheid van de start van overschrijving aan te passen. Andere factoren die de expressie beïnvloeden zijn aanpassing van het RNA-transcript, het passeren van mRNA door het celmembraam, bescherming of degradatie van het RNA-transcript in het cytoplasma, de snelheid van de overschrijving en aanpassing van het eiwit voor de vertaling naar RNA.

Genexpressie profielen: RNA-microarrays en benaderingen gebaseerd op sequenties

Voor zowel eiwit-coderend als niet-eiwit-coderend DNA kan genexpressie geïndexeerd worden aan de hand van het aantal RNA-transcripten. Twee van de belangrijkste doelen van transcriptomen zijn om alle typen transcripten – waaronder mRNA, non-coding RNA en kleine RNA’s – te catagoliseren en om hun veranderende expressieniveaus tijdens ontwikkeling en onder verschillende omstandigheden te kwantificeren. Er zijn verschillende technieken ontwikkeld om het transcriptoom te onderzoeken, of, in andere woorden, om de expressie van alle genen in het genoom simultaan in kaart te brengen. Dit wordt ook wel genexpressie profiling (gene expression profiling) genoemd.

Gespecialiseerde genexpressie (RNA) microarrays zijn ontwikkeld die gelijk zijn aan de eerder beschreven DNA-microarrays, behalve dat de plaatjes in RNA-microarrays een bepaalde RNA-sequentie detecteren in plaats van dat ze een bepaald SNP-allel in een DNA-sequentie identificeren. Het doel van RNA-microarrays is om de kwantiteit van ieder RNA-transcript te detecteren. Om deze reden wordt ieder plaatje gerepresenteerd met vele kopieën.

Transcriptomen, waaronder RNA-microarrays en sequentiëring, maken het mogelijk om op verschillende momenten (bijv. tijdens ontwikkeling, voor en na interventies) en in verschillende gebieden (bijv. verschillende hersengebieden) snapshots van genexpressie binnen het gehele genoom te maken. Genexpressie profiling van de hersenen lijkt op structurele genetische neuroimaging in de zin dat het een atlas van gelokaliseerde genexpressiepatronen over het gehele brein kan creëren. Aangezien voor genetische neuroimaging hersenweefsel nodig is, wordt de toepassing op mensen beperkt tot hersenen van overleden personen en weefsel wat tijdens operaties wordt verwijderd, zoals tumoren.

Genetische genomica

Genexpressie kijkt ook naar individuele verschillen en hun oorzaken en gevolgen. Veel onderzoek heeft zich gericht op het behandelen van genexpressie als een fenotypetrek en het vinden van QTL’s (genaamd expressie QTL’s/eQTL’s) welke geassocieerd zijn met genexpressie in muizen en mensen. Dit veld wordt ook wel genetische genomica (genetial genomics) genoemd om de koppelingen tussen het genoom en het transcriptoom te benadrukken.

Genetische genomica probeert de QTL’s te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de genetische bijdrage aan individuele verschillen in genexpressie. Maar in welke mate zijn deze individuele verschillen van oorsprong genetisch? Kwantitatieve genetische studies van menselijk RNA-transcriptniveaus suggereren dat erfelijkheid over het algemeen matig is over het gehele genoom. Dit impliceert dat de meeste variabiliteit in transcriptniveaus te wijten is aan omgevingsfactoren.

Het proteoom: codering van eiwitten binnen het transcriptoom

Het proteoom verwijst naar de gehele hoeveelheid eiwitten en brengt drie moeilijkheden met zich mee. Allereerst zijn er veel meer eiwitten dan genen. Daarnaast ondergaan de aminozuursequenties, nadat ze zijn vertaald vanuit mRNA, aanpassingen (posttranslational modificantions) die hun structuur en dus ook hun functie veranderen. Ten slotte werken eiwitten niet alleen; hun functie wordt beïnvloed door hun interacties met andere eiwitten naarmate ze eiwitsamenstellingen vormen.

Met behulp van electrophoresis kan het proteoom worden geïdentificeerd. Eiwitten worden hierbij van elkaar gescheiden in twee dimensies; in de eerste dimensie op basis van hun lading en in de tweede dimensie op basis van hun moleculair gewicht; two-dimensional gel electrophoresis. De nauwkeurigheid waarmee eiwitten geïdentificeerd kunnen worden is sterk verbeterd dankzij het gebruik van massa spectrometrie, welke massa en lading op een atomisch niveau analyseert. Dankzij deze techniek kan ook de relatieve kwantiteit van ieder eiwit worden geschat. Individuele verschillen in de kwantiteit van een eiwit in een bepaald weefsel representeren een eiwittrek die analoog is aan de RNA-transcripttrekken. Net als in het geval van het transcriptoom, moet het proteoom worden beschouwd als een fenotype die kan worden toegeschreven aan genetische en omgevingsfactoren. Dergelijke eiwittrekken kunnen gerelateerd zijn aan individuele verschillen in gedrag.

De hersenen

De hersenen bestaan uit triljoenen verbindingen tussen neuronen (synapsen) en honderden neurotransmitters. Hoewel de driedimensionale structuur van eiwitten en hun interactie eiwitsamenstellingen bijdraagt aan de complexiteit van het proteoom, valt deze complexiteit in het niet vergeleken met de complexiteit van de driedimensionale structuur en interacties tussen neuronen in de hersenen. Neurowetenschap is de studie naar hersenstructuur en –functies. Omdat de hersenen zo centraal staan in de verbindingen tussen genen en gedrag worden hersenfenotypen soms ook wel endofenotypen genoemd.

Een groot deel van neurogenetisch onderzoek naar gedrag – leren en geheugen – richt zich op dierenmodellen, voornamelijk de fruitvlieg Drosophila en de muis. Het voordeel van het gebruik van dierenmodellen is de mogelijkheid om zowel gebruik te maken van natuurlijke als kunstmatige genetische mutaties om zo verbindingen tussen neuronen en gedrag te ontleden. Het tweede voorbeeld van neurogenetisch onderzoek richt zich, met behulp van neuroimaging, op emoties bij mensen.

Leren en geheugen

Een belangrijk gebied van neurogenetisch onderzoek heeft zich bezig gehouden met leren en geheugen, kernfuncties van de hersenen. Veel van dit onderzoek heeft zicht gericht op de fruitvlieg Drosophila. Leren en geheugen in Drosophila vormt een van de eerste gebieden die de lijnen tussen genen, hersenen en gedrag met elkaar verbindt. Leren en geheugen is ook bij muizen onderzocht. Chemisch-veroorzaakte en gerichte mutaties in Drosophila en muizen hebben aangetoond dat lange-termijn potentiaal van de synaps een noodzakelijk facet van leren en geheugen is. Uiteraard zijn andere (hersen)processen die hierbij komen kijken ook belangrijk.

Emoties

Er zijn verschillende neuroimaging technieken om hersenstructuren in kaart te brengen; MRI, fMRI, EEG en MEG. Neuroimaging wordt tegenwoordig vaak toegepast binnen genetisch onderzoek. Zo hebben diverse tweelingstudies hebben met behulp van structurele neuroimaging aangetoond dat individuele verschillen in de volume van vele hersengebieden zeer erfelijk zijn en daarnaast gecorreleerd zijn met algemeen cognitieve capaciteiten. Bovendien is het mogelijk dat het genetische vatbaarheid voor psychopathische trekken reflecteert. Tweelingdata is recentelijk gebruikt om, op basis van enkel genetisch informatieve data, de eerste hersenatlas van het menselijke corticale oppervlaktegebied te ontwikkelen. Deze atlas (zie Figuur 10.7 op pagina 162) is deels gecreëerd met behulp van genetische correlaties die verkregen waren uit tweelingdata tussen verschillende punten op de corticale oppervlakte. Deze genetische correlaties representeren gedeelde genetische invloeden tussen corticale gebieden.

Kandidaat gen-studies zijn ook begonnen met het rapporteren van associaties tussen verschillende soorten hersenfuncties. Recentelijk is men zich meer gaan richten op emoties, vooral de rol van de amygdala. Uit fMRI-onderzoek is gebleken dat er een associatie is tussen een serotoninetransporter-gen polymorfisme (5-HTTLPR) en amygdala neuronale activiteit in reactie op bedreigende stimuli. Aan de hand van verschillende neuroimaging technieken is gebleken dat serotonine, dopamine, norepinefrine, endocannabinoïden en steroïde hormonen een rol spelen in de resonsiviteit van de amygdala.

Samenvatting

Naarmate genen die geassocieerd zijn met gedrag worden geïdentificeerd, zal genetisch onderzoek zich minder gaan richten op het vinden van genen, maar meer op het gebruiken van genen om zo de verbindingen tussen genen en gedrag – dat wil zeggen, de mechanismen waarmee genen gedrag beïnvloeden – beter te begrijpen. Drie algemene analyseniveaus tussen genen en gedrag zijn het transcriptoom (genexpressie binnen het gehele genoom), het proteoom (eiwitexpressie binnen het gehele transcriptoom) en de hersenen. RNA-sequentiëring en RNA-microarrays maken het mogelijk om de expressie van alle genen in het genoom binnen de hersenen, gedurende ontwikkeling, binnen verschillende toestanden en tussen individuen te bestuderen. Alle verbindingen tussen genen en gedrag verplaatsen zich via de hersenen, zoals kan worden gezien in neurogenetisch onderzoek naar leren en geheugen en emoties.

11. Cognitieve beperkingen

In dit hoofdstuk verwijst de term algemeen cognitieve beperking naar een laag IQ en de term specifieke cognitieve beperking naar een specifieke leerstoornis, zoals dyslexie of dyscalculie. Er zijn vier niveaus van algemeen cognitieve (verstandelijke) beperking: licht (IQ 50-70), matig (IQ 35-50), ernstig (IQ 20-35) en zeer ernstig (IQ <20).

Algemeen cognitieve beperking: kwantitatieve genetica

Hoewel er nauwelijks onderzoek is verricht naar de invloed van genen op een algemeen cognitieve beperking, zijn er een paar familie-onderzoeken die suggereren dat matige tot ernstige cognitieve beperkingen grotendeels te wijten zijn aan niet-erfelijke factoren. Uit een ander familie-onderzoek blijkt dat een lichte cognitieve beperking sterk familiair is. Echter, hoewel een lichte cognitieve beperking vaak binnen families voorkomt, hoeft dit niet per se te betekenen dat genen een doorslaggevende rol spelen. Ook de omgeving kan hierbij van groot belang zijn. Tweeling- en adoptiestudies naar lichte cognitieve beperking zijn nodig om de relatieve rollen van nature en nurture te ontrafelen.

Algemeen cognitieve beperking: enkele-gen stoornissen

PKU (hoofdstuk B), het fragiele X-syndroom (hoofdstuk C) en Rett syndroom zijn voorbeelden van ernstig cognitieve beperkingen waarbij één enkele gen de oorzaak is.

Phenylketonuria (PKU)

Hoewel het bereik gaat tot een paar bijna-gemiddelde IQ-scores, zijn de meeste IQ-scores lager dan 50 wanneer PKU niet wordt behandeld. PKU is het beste voorbeeld voor het nut van het vinden van genen die gerelateerd zijn aan gedrag. De kennis dat PKU wordt veroorzaakt door één enkel gen heeft geleid tot een begrip van de manier waarop het genetische defect een cognitieve beperking kan veroorzaken. Mutaties in het gen (PAH) welke het enzym fenylalanine hydroxylase produceert, leiden tot een enzym wat niet juist werkt, dat wil zeggen, een enzym dat minder efficiënt is in het afbreken van fenylalanine waardoor het de ontwikkelende hersenen beschadigt. De moleculaire genetica van PKU is gecompliceerd. Het PAH-gen, welke gelegen is op chromosoom 12, toont meer dan 500 verschillende mutaties die de stoornis veroorzaken; sommige hiervan veroorzaken lichtere vormen van cognitieve beperking. PKU kan het best worden behandeld door middel van een dieet wat uit weinig fenylalanine (wat zich o.a. in rauw vlees bevindt) bestaat. Echter, ondanks tijdige screening en interventie hebben personen met PKU nog altijd vaak iets lagere IQ-scores, vooral wanneer het dieet niet strikt of lang genoeg (tenminste tot in de adolescentie) wordt gevolgd. Vrouwen met PKU dienen het dieet op te pakken voordat zij besluiten zwanger te willen worden, zodat hun hoge fenylalanineniveaus geen schade aan de foetus richten.

Fragiele X-syndroom

De meeste mannen met het fragiele X-syndroom zijn matig beperkt, maar veel zijn slechts licht beperkt en sommige hebben zelfs een gemiddelde intelligentie. Bij mannen met het fragiele X-syndroom wordt het IQ lager na de kinderjaren. Ongeveer driekwart van de mannen met het fragiele X-syndroom heeft grote, vaak uitpuilende oren en een lang gezicht met een prominente kaak. Ook vertonen ze vaak ongewoon gedrag, zoals vreemde spraak, slecht oogcontact en flapperende bewegingen van de handen. Taalproblemen variëren van afwezigheid van spraak tot lichte communicatiemoeilijkheden. Vaak wordt een spraak genaamd cluttering geobserveerd. Dit wordt gekenmerkt door snelle manier van praten met af en toe warrige, repetitieve en desorganiserende spraak. De ruimtelijke capaciteiten lijken meer aangetast dan de verbale capaciteiten. Taalbegrip is vaak beter dan de expressie en beter dan verwacht op basis van een gemiddeld IQ van 70. Ouders rapporteren vaak overactiviteit, impulsiviteit en aandachtsproblemen.

Het fragiele X-syndroom wordt veroorzaakt door een verhoogde trioolherhaling (expanded triplet repeat/CGG) op het X-chromosoom. De stoornis wordt gediagnosticeerd op basis van DNA-sequentie. Ouders die X-chromosomen met een normaal aantal herhalingen erven kunnen eitjes of sperma produceren met een verhoogd aantal herhalingen, genaamd een premutatie (hoofdstuk C). Deze premutatie is onstabiel en leidt vaak tot nog meer herhalingen in volgende generaties, vooral wanneer het gepremuteerde X-chromoom via de moeder geërfd wordt. Het mechanisme waardoor de verhoging van het aantal herhalingen plaatsvindt, is onbekend. De volledige mutatie veroorzaakt het fragiele X-syndroom in bijna alle mannen maar in slechts de helft van de vrouwen (omdat vrouwen ook nog een Y-chromosoom hebben; hoofdstuk C). De trioolherhaling bevindt zich in een onvertaald gebied aan het begin van een gen (fragile X mental retardation-1/FMR1) die, wanneer het wordt uitgebreid tot een volledige mutatie, voorkomt dat dit gen wordt overschreven. Het mechanisme waarmee de volledige mutatie overschrijving voorkomt is DNA-methylatie, een ontwikkelingsmechanisme voor genetische regulatie. DNA-methylatie voorkomt overschrijving door een methyl-groep aan DNA te binden, meestal op CG-herhaal gebieden. De volledige mutatie voor het fragiele X-syndroom, met honderden CGG-herhalingen, veroorzaakt hypermethylatie waardoor de overschrijving van het FMR1-gen wordt afgesloten. Het eiwitproduct van het gen (FMRP) bindt zich aan RNA waardoor het genproduct expressie van andere genen reguleert. FMRP faciliteert de vertaling van honderden neuronale RNA’s; de afwezigheid van FMRP veroorzaakt dus diverse problemen. Tegenwoordig zijn methoden om dragers van premutaties te identificeren verbeterd, waardoor kan worden voorkomen dat mensen die dragers zijn van premutaties kinderen krijgen die een groter aantal herhalingen hebben en daardoor het fragiele X-syndroom krijgen.

Rett syndroom

Rett syndroom is de meest voorkomende enkele-gen oorzaak van een algemeen cognitieve beperking bij vrouwen. De cognitieve ontwikkeling is normaal tijdens de baby- en peuterperiode, maar wanneer meisjes met het Rett syndroom de leeftijd hebben bereikt waarop ze naar school gaan, zijn de meeste niet in staat om te praten en ongeveer de helft is niet in staat om te lopen. Het gemiddelde IQ is ongeveer 55. Rett syndroom is gevonden op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28) en vervolgens op een specifiek gen (MECP2). Dit gen is betrokken bij het methylatieproces die andere genen tijdens de ontwikkeling onderdrukt en dus invloed heeft op alle hersengebieden. Vrouwen met het Rett syndroom worden meestal niet ouder dan 60. Mannen met deze stoornis overlijden meestal voor of kort na de geboorte.

Andere enkele-gen stoornissen

Drie andere veel voorkomende stoornissen die ook invloed hebben op het IQ zijn Duchenne musculaire dystrofie, Lesch-Nyhan syndroom en neurofibromatose. Duchenne is een stoornis aan het spierweefsel, veroorzaakt door een recessief gen op het X-chromosoom. Het gemiddelde IQ van mannen met deze stoornis is 85. Het Lesch-Nyhan syndroom is een andere zeldzame X-linked recessieve stoornis. De meeste individuen met deze stoornis hebben matige tot ernstige leerproblemen. Ook blijken ze vaak een spraakgebrek te hebben. Neurofibromatose type 1 wordt veroorzaakt door één enkel dominant allel. De meeste individuen met deze stoornis hebben leerproblemen en een gemiddeld IQ van 85.

Algemeen cognitieve beperking: chromosomale afwijkingen

DNA beïnvloedt niet alleen de algemeen cognitieve capaciteiten op het niveau van enkele genen, maar heeft ook invloed op het niveau van de toevoeging of verwijdering van een geheel chromosoom en alles daartussenin, waaronder ook toevoegingen en verwijderingen van grote en kleine delen van chromosomen.

Down syndroom

Down syndroom wordt veroorzaakt door een trisomy van chromosoom 21 (hoofdstuk C). Het meest opvallende kenmerk van Down syndoom is de algemeen cognitieve beperking. Individuen met deze stoornis hebben allerlei verschillende IQ’s. Het gemiddelde IQ van kinderen met Down syndroom is 55, waarbij slechts de bovenste 10% binnen het onderste uiteinde van het normale IQ-bereik ligt. Ten tijde van de adolescentie zijn de taalvaardigheden over het algemeen op het niveau van een 3-jarig kind. Down syndroom komt veel vaker voor bij kinderen van moeders die op latere leeftijd kinderen krijgen.

Afwijkingen in geslachtschromosomen

Bij mannen veroorzaakt een extra X-chromosoom het XXY-syndroom, ook wel vaak Klinefelter syndroom genoemd. De grootste problemen zijn onder andere lage testosteronniveaus na de adolescentie wat leidt tot onvruchtbaarheid, kleine testikels en borstontwikkeling. Mannen met dit syndroom hebben vaak ook ietwat lagere dan gemiddelde IQ-scores. De meeste hebben daarnaast spraak- en taalproblemen en presteren slecht op school. Vrouwen met een extra X-chromosomen (genaamd het triple-X syndroom) hebben een gemiddeld IQ van ongeveer 85, lager dan die van mannen met het XXY-syndroom. In tegenstelling tot mannen ondergaan vrouwen echter een normale seksuele ontwikkeling en zijn vruchtbaar. Vrouwen met het triple-X syndroom scoren beter op non-verbale tests dan op verbale tests.

Naast het hebben van een extra X-chromosoom is het voor mannen ook mogelijk om een extra Y-chromosoom (XYY) te hebben en voor vrouwen om slechts één X-chromosoom (XO; Turner syndroom) te hebben. Meer dan 95% van de mannen met het XYY-syndroom heeft niet door dat ze een extra Y-chromosoom hebben. Wel heeft ongeveer de helft moeite met spraak en ervaart daarnaast taal- en leesproblemen. Het gemiddelde IQ is ongeveer 10 punten lager dan die van hun brusjes met normale geslachtschromosomen. Vrouwen met het Turner syndroom zijn vaak klein en ondergaan een afwijkende seksuele ontwikkeling, waarbij onvruchtbaarheid gebruikelijk is. Puberteit vindt zelden plaats zonder hormoontherapie. Hoewel het verbale IQ normaal is, ligt het non-verbale IQ met een gemiddelde van 90 lager. Ook de sociale cognitie is beperkt.

Een kleine verwijdering in chromosoom 15 (15q11) veroorzaakt het Angelman syndroom wanneer de verwijdering afkomstig is van het eitje van de moeder of het Prader-Willi syndroom wanneer het afkomstig is van het sperma van de vader. In de meeste gevallen vindt de verwijdering spontaan plaats tijdens de formatie van gameten. In ongeveer 10% van de gevallen worden de mutaties geërfd via de vader of moeder. Het Angelman syndroom resulteert in een matig cognitieve beperking, een afwijkende manier van lopen, spraakbeperkingen, toevallen en een ongepast vrolijke houding bestaande uit veelvuldig lachen en opwinding. Het Prader-Willi syndroom kenmerkt zich door te veel eten en woedeuitbarstingen, maar ook tot meerdere leerproblemen en een IQ in de laagnormale range.

Het Williams syndroom wordt veroorzaakt door een kleine verwijdering van chromosoom 7 (7q11.2), een gebied dat uit 25 genen bestaat. Het syndroom omvat stoornissen van verbindingsweefsel in de hersenen welke leiden tot een groeiachterstand een meerdere medische problemen. Een algemeen cognitieve beperking (gemiddeld IQ van 55) komt vaak voor en de meeste individuen hebben vanwege hun leerproblemen speciaal onderwijs nodig.

Nieuwe sequentiëring en microarray-onderzoek heeft aangetoond dat ongeveer 15% van de gevallen met een ernstig cognitieve beperking te wijten is aan kleinere verwijderingen of verdubbelingen van duizenden tot miljoenen basisparen die kunnen bestaan uit een aantal genen, tientallen genen of helemaal geen genen. Deze structurele variaties in chromosomen worden ook wel copy number variants (CNV’s) genoemd (hoofdstuk I). De meeste CNV’s ontstaan de novo (niet geërfd) tijdens meiose.

Specifieke cognitieve beperkingen

Deze paragraaf richt zich op lage prestaties in cognitieve processen welke gerelateerd zijn aan schoolprestaties.

Dyslexie

Dyslexie blijkt een stoornis die bij meerdere familieleden voorkomt. Genen blijken een substantiële invloed te hebben op deze leesstoornis. De gedeelde omgeving blijkt, met een variantie van minder dan 20%, een matige invloed te hebben. De methode DF extremes analyse is ontwikkeld om de genetische bijdrage aan het gemiddelde verschil tussen personen met dyslexie en de gemiddelde leesvaardigheid van de populatie te schatten. Deze methode schat dat ongeveer 60% van het gemiddelde verschil erfelijk is. Daarnaast suggereren resultaten van deze methode dat veelvoorkomende stoornissen, zoals dyslexie, geen echte stoornissen zijn; ze bevinden zich slechts aan het onderste uiteinde van de normale verdeling. Deze visie sluit aan op de kwantitatieve trek locus (QTL) hypothese die ervan uitgaat dat genetische invloed te wijten is aan vele genen van kleine effectgrootte die bijdragen aan een normale kwantitatieve trek verdeling. Stoornissen en beperkingen bevinden zich aan het onderste uiteinde van deze kwantitatieve trek verdelingen. De QTL-hypothese voorspelt dat wanneer genen die geassocieerd zijn met dyslexie geïdentificeerd worden, dezelfde genen geassocieerd zullen worden met de normale variatie in leesvaardigheid. Net als de meeste complexe stoornissen wordt dyslexie veroorzaakt door meerdere genen en door meerdere omgevingsfactoren.

De eerste kwantitatieve trek locus voor dyslexie werd met behulp van QTL linkage analyse gerapporteerd. Brusjes kunnen geen, één of twee allelen voor een bepaalde DNA-marker delen. Wanneer brusjes meerdere allelen delen ook meer gelijk zijn op een kwantitatieve trek zoals leesvaardigheid, dan is QTL linkage waarschijnlijk. QTL linkage zegt meer wanneer een brusje wordt geselecteerd vanwege een extreme score op de kwantitatieve trek. Wanneer een brusje werd geselecteerd op leesvaardigheid, was de leesscore van het andere brusje ook lager wanneer de twee brusjes gedeelde allelen voor markers op de korte arm van chromosoom 6 (6p21) hadden. Ondanks consistente linkage resultaten is het lastig om de specifieke genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de QTL linkage binnen de honderden genen in dit gen-rijke gebied van chromosoom 6.

Communicatiestoornissen

In de DSM-IV worden vier soorten communicatiestoornissen genoemd: de expressieve taalstoornis (gedachten omzetten in woorden), de gemengde receptieve-expressieve taalstoornis (het taalgebruik van anderen begrijpen), de fonologische stoornis (articulatie) en stotteren (spraak wordt verstoord door langdurige of herhalende woorden, lettergrepen of geluiden). Gehoorproblemen, cognitieve beperkingen en neurologische stoornissen dienen uitgesloten te zijn.

Diverse familiestudies hebben aangetoond dat communicatiestoornissen familiair zijn. Tweelingstudies laten zien dat deze familiaire gelijkenis genetisch van oorsprong is.

Dyscalculie

De eerste tweelingstudie suggereerde een matige genetische invloed op slechte prestaties op rekentoetsen. Met behulp van DF extremes analyse bleek de gemiddeld gewogen groepserfelijkheid 0.61 van tweelingstudies naar dyscalculie. De eerste genomewide associatiestudie naar dyscalculie vond het veelvoorkomende resultaat dat meerdere genen met een kleine effectgrootte een rol spelen.

Twee multivariate genetische analyses suggereren dat er een substantiële genetische overlap is tussen dyslexie en dyscalculie. Veel van de genen die leesproblemen beïnvloeden, blijken ook rekenproblemen te beïnvloeden. Ook onder andere diverse specifieke cognitieve beperkingen bestaan mogelijk overlappingen. Hier moet nog meer onderzoek naar worden gedaan.

Dementie

Ten minste de helft van alle gevallen met dementie betreft de ziekte van Alzeimer (AD). AD vindt geleidelijk in de loop van vele jaren plaats. Het begint met geheugenverlies met betrekking tot recente gebeurtenissen. Hoewel veel ouderen last hebben van dit lichte geheugenverlies, is het ernstiger bij mensen met AD. Ook prikkelbaarheid en concentratieproblemen worden vaak gerapporteerd. Het geheugen wordt langzaamaan steeds slechter en betreft nu ook eenvoudige gedragingen, zoals huishoudelijke apparaten vergeten uit te zetten. Uiteindelijk – soms na 3 jaar, soms na 15 jaar – worden mensen met AD bedlegerig.

Er is weinig bekend over de kwantitatieve genetica van AD. Familiestudies naar AD schatten het risico voor eerstegraads gezinsleden ongeveer 50% op 85-jarige leeftijd. Het grootste tweelingonderzoek naar AD tot vandaag de dag vond een erfelijkheidsschatting van 0.58.

De grote meerderheid van mensen met AD vindt plaats na 65-jarige leeftijd. Een belangrijke vooruitgang in het begrijpen van late-onset AD is de ontdekking van een sterke allelassociatie met een gen (voor apolipoproteïne E) op chromosoom 19. Dit gen heeft drie allelen; allelen 2, 3 en 4. De frequentie van allel 4 is ongeveer 40% bij personen met AD en 15% bij een controle steekproef. Dit resultaat vertaalt zich in ongeveer een zesvoudig verhoogd risico voor late-onset AD bij mensen die een of twee van deze allelen hebben.

Hoewel apolipoproteïne E een risicofactor is, is het een QTL in de zin dat het niet noodzakelijk of voldoende is om dementie te ontwikkelen. Zo hebben bijvoorbeeld bijna de helft van de patiënten met late-onset AD dit allel niet. Uitgaande van een liability-treshold model (hoofdstuk G) is allel 4 verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de variantie in het risico voor AD. Aangezien het gen voor apolipoproteïne E niet verantwoordelijk is voor alle genetische invloed op AD, moet verder onderzoek op zoek gaan naar andere QTL’s.

Samenvatting

Hoewel er geen tweeling- of adoptiestudies zijn gerapporteerd voor matige of ernstige cognitieve beperkingen, behoort dit bij meer dan 250 enkele-gen stoornissen (zoals PKU, fragiele X syndroom en Rett syndroom) wel tot de symptomen. In het geval van alle enkele-gen stoornissen verschuift het defecte allel de IQ-verdeling naar beneden. Er blijft echter ook een groot bereik van individuele IQ’s bestaan. De meeste cognitieve beperkingen zijn licht en lijken zich te bevinden aan het onderste uiteinde van de normale verdeling van algemeen cognitieve capaciteiten. Daarnaast worden ze veroorzaakt door meerdere QTL’s met een kleine effectgrootte en door meerdere omgevingsfactoren.

Chromosomale afwijkingen (zoals Down syndroom, XYY-syndroom, Turner syndroom, Klinefelter syndroom, triple-X syndroom, Prader-Willi syndroom, Angelman syndroom en Williams syndroom) spelen een belangrijke rol bij cognitieve beperkingen. Een veelbelovend onderzoeksgebied maakt gebruik van DNA-microarrays en –sequentiëring om subtiele chromosomale afwijkingen vast te stellen, vooral de novo verwijderingen en verdubbelingen genaamd CNV’s, welke verantwoordelijk zijn voor ongeveer 15% van de gevallen met een ernstige cognitieve beperking.

Tweelingstudies suggereren genetische invloed voor specifieke cognitieve beperkingen, waaronder dyslexie, communicatiestoornissen en dyscalculie. DF extremes analyse suggereert dat genen en omgeving invloed hebben op het onderste uiteinde van de normale verdeling van cognitieve capaciteiten die gelijk is aan de invloed die ze hebben op de rest van de verdeling. Bovendien toont mulrivariaat genetisch onderzoek substantiële genetische correlaties tussen leerstoornissen aan. De substantiële comborbiditeit tussen specifieke cognitieve beperkingen is grotendeels te wijten aan genetische factoren, wat betekent dat dezelfde genen verschillende leerstoornissen beïnvloeden. Uiteraard zijn er ook stoornis-specifieke genen die een rol spelen.

Late-onset Alzheimer komt vaak voor. De erfelijkheid is ongeveer 60%. Het gen voor apolipoproteïne E wordt geassocieerd met late-onset Alzheimer. Hoewel de apolipoproteïne E gen-associatie de grootste effectgrootte heeft die is gevonden, is het een QTL in de zin dat het een waarschijnlijkheidsrisicofactor is en niet één enkel gen wat noodzakelijk en voldoende is om de stoornis te ontwikkelen.

12. Algemeen cognitieve capaciteiten

Algemeen cognitieve capaciteiten (g) voorspelt belangrijke sociale uitkomsten, zoals opleidings- en beroepsniveaus. De term algemeen cognitieve capaciteiten (general cognitive ability) is een betere keuze om g te beschrijven dan het begrip intelligentie. De laatste heeft namelijk veel verschillende betekenissen binnen de psychologie en de algemene taal. Intelligentietests (ook wel IQ-tests genoemd) geven een schatting van verschillende cognitieve capaciteiten en leveren scores op die redelijke schattingen zijn voor g. Binnen onderzoekscontexten wordt g meestal geschat met behulp van factoranalyse; deze techniek weegt diverse tests afhankelijk van hoeveel de test bijdraagt aan g. Dit gewicht kan worden gezien als het gemiddelde van de correlatie van een test met andere tests. De bijdrage van een test aan g is gerelateerd aan de complexiteit van de cognitieve processen die het meet. Meer complexe cognitieve processen, zoals abstract redeneren, zijn betere indicaties van g dan minder complexe cognitieve processen, zoals eenvoudig zintuiglijk onderscheid kunnen maken. Hoewel g ongeveer 40% van de variantie binnen dergelijke tests verklaart, is de meeste variantie van specifieke tests onafhankelijk van g. Er komt dus duidelijk meer bij cognitie kijken dan alleen g. Daarnaast komt er duidelijk ook meer bij prestaties kijken dan alleen cognitie. Denk bijvoorbeeld aan persoonlijkheid, motivatie en creativiteit.

Historische highlights: dierenonderzoek

Cognitieve capaciteiten, of in ieder geval probleemoplossend gedrag en leren, kunnen ook bij dieren worden onderzocht. Zo hebben Tolman en Tryon in 1924 een bekend experiment uitgevoerd waarbij ratten selectief werden gefokt voor hun leerprestaties hoe zich door een doolhof te verplaatsen om eten te vinden. De resultaten van herhaaldelijk selectief fokken voor ‘doolhof-slimme’ (weinig fouten) en ‘doolhof-domme’ (veel fouten) ratten worden getoond in Figuur 12.2 op pagina 189. Substantiële respons op selectie werd pas na een paar generaties van selectief fokken gevonden. Er was zo goed als geen overlap tussen de grafieken van de doolhof-slimme en doolhof-domme ratten. De doolhof-slimme en doolhof-domme geselecteerde ratten werden gebruikt in een van de meest bekende studies naar genotype-omgevingsinteracties. Ratten van de twee geselecteerde soorten werden onder drie verschillende condities grootgebracht. In de ene (verrijkte) conditie waren de kooien groot en bevatten veel beweegbare speeltjes. De vergelijkingsconditie (beperkt) bestond uit kleine grijze kooien zonder beweegbare objecten. In de derde conditie werden ratten grootgebracht in een standaard laboratoriumomgeving. Zie Figuur 12.3 op pagina 189 voor een grafiek van de resultaten. Er was sprake van een duidelijke genotype-omgevingsinteractie voor de verrijkte en beperkte omgevingen. De verrijkte conditie had geen effect op de doolhof-slimme ratten, maar verbeterde wel sterk de prestaties van de doolhof-domme ratten. De beperkte omgeving, daarentegen, was erg ongunstig voor de doolhof-slimme ratten, maar had weinig invloed op de doolhof-domme ratten. Het effect van verrijkte en beperkte omgevingen bleek afhankelijk van het genotype van de ratten en illustreert daarmee een genotype-omgevingsinteractie; de verschillende responsen van genotypen op omgevingen (hoofdstuk H).

In de jaren ’50 en ’60 van de vorige eeuw hebben studies van inteeltstammen van muizen het belang van de bijdrage van genetica aan de meeste aspecten van leren. Een sterke g-factor vindt in veel leertaken van muizen plaats. Intercorrelaties tussen diverse leertaken tonen aan dat g tenminste 30% van de variantie verklaart en enigszins erfelijk lijkt.

Historische highlights: mensenonderzoek

Twee adoptiestudies hebben ontdekt dat IQ-correlaties sterker zijn in niet-adoptie dan in adoptiegezinnen; dit suggereert een genetische invloed. Tijdens de jaren ’60 van de vorige eeuw begonnen wetenschappers steeds meer de genetische invloed op g te accepteren. In 1969 stelde Jensen in een monografie dat etnische verschillen in IQ mogelijke genetische verschillen representeren. Dit leidde tot veel kritiek vanuit alle gedragsgenetisch onderzoek, vooral binnen het gebied van cognitieve capaciteiten. Deze kritiek had een positief effect op het genereren van grotere en betere gedragsgenetische onderzoeken die gebruik maakten van familie-, adoptie- en tweelingdesigns. Deze nieuwe projecten leverden meer data op over de genetica van g dan in de afgelopen 50 jaar was verkregen en droeg deels bij aan een verschuiving die in de jaren ’80 plaatsvond naar de acceptatie van de conclusie dat genetische verschillen tussen individuen significant gerelateerd zijn aan verschillen in g.

Overzicht van genetisch onderzoek: genetische invloeden

Eerstegraads gezinsleden (brusjes/ouders) die samenwonen tonen een gemiddelde correlatie voor g (ongeveer 0.45). Deze gelijkenis kan zowel te wijten zijn aan genetische als omgevingsinvloeden, aangezien deze gezinsleden beide delen. De correlatie voor g tussen geadopteerde kinderen en hun genetische ouders is 0.24. De correlatie tussen genetisch gerelateerde brusjes die apart van elkaar worden opgevoed is ook 0.24. Omdat eerstegraads gezinsleden 50% genetisch gelijk zijn, geeft een verdubbeling van deze correlaties een ruwe schatting van een erfelijkheid van 48%. Dit betekent dat ongeveer de helft van de variantie in IQ-scores in de steekproefpopulaties van deze studies kan worden verklaard door genetische verschillen tussen individuen. De tweelingmethode ondersteunt deze conclusie. Ook model-fitting analyses die tegelijkertijd alle familie-, adoptie- en tweelingdata analyseren vonden erfelijkheidsschattingen van ongeveer 50%. Deze kwantitatieve genetische schattingen van de erfelijkheid van g zijn tevens bevestigd met behulp van genome-wide complex trait analyses (GCTA; hoofdstuk G).

Overzicht van genetisch onderzoek: omgevingsinvloeden

Indien de helft van de variantie van g verklaard kan worden door erfelijkheid, kan de andere helft toegeschreven worden aan de omgeving. Enkele van deze omgevingsinvloeden lijken gedeeld te worden door gezinsleden, waardoor ze meer aan elkaar gelijk zijn. Directe schattingen van het belang van gedeelde omgevingsinvloeden is afkomstig van correlaties voor adoptie-ouders en -kinderen en voor adoptie-brusjes. Wat vooral indrukwekkend is, is de correlatie van 0.32 voor adoptie-brusjes. Aangezien ze niet dezelfde genen delen zorgt de gedeelde opvoeding voor gelijkenissen tussen adoptie-brusjes. Deze correlatie van 0.32 suggereert dat ongeveer een derde van de totale variantie verklaard kan worden door gedeelde omgevingsinvloeden. De correlatie voor adoptie-ouders en hun geadopteerde kinderen is lager (r = 0.19). Ook tweelingstudies en model-fitting analyses ondersteunen de conclusie over gedeelde omgevingsinvloeden.

Overzicht van genetisch onderzoek: assortatieve voortplanting

Diverse andere factoren moeten worden beschouwd om een meer verfijnde schatting van genetische invloeden te verkrijgen. Een daarvan is assortatieve voortplanting (assortative mating), wat verwijst naar niet-willekeurige voortplanting, maar voortplanting met individuen die behoren tot dezelfde groep (bijvoorbeeld soort, populatie of type). Assortatieve voortplanting is om twee redenen belangrijk voor genetisch onderzoek. Allereerst verhoogt het de genetische variantie binnen een populatie. Bijvoorbeeld, wanneer mannen en vrouwen zich willekeurig op basis van lengte zouden voortplanten, is de kans dat lange vrouwen zich voortplanten met korte mannen net zo groot als dat ze zich voorplanten met lange mannen. Het nageslacht van lange vrouwen en korte mannen zou dan over het algemeen een gemiddelde lengte hebben. Echter, aangezien er een positieve assortatieve paring is voor lengte zullen kinderen met lange moeders ook zeer waarschijnlijk lange vaders hebben en het nageslacht zal zelf ook langer zijn dan gemiddeld. Doordat het nageslacht van het gemiddelde verschilt verhoogt dit de variantie. De tweede reden waarom assortatieve voortplanting belangrijk is, is omdat het erfelijkheidsschattingen beïnvloedt. Zo vergroot het bijvoorbeeld de correlaties voor eerstegraads gezinsleden. Als hier geen rekening mee zou worden gehouden, zouden deze invloeden namelijk aan de gedeelde omgeving worden toegeschreven.

Overzicht van genetisch onderzoek: non-additieve genetische variantie

Ook non-additieve genetische variantie heeft invloed op erfelijkheidsschattingen. Wanneer we bijvoorbeeld het verschil tussen correlaties van een- en twee-eiige tweelingen verdubbelen om erfelijkheid te schatten, gaan we er vanuit dat genetische invloed grotendeels additief is. Additieve genetische effecten vinden plaats wanneer allelen op een locus of over meerdere loci iets toevoegen en daarmee gedrag beïnvloeden. Echter, soms kunnen de effecten van allelen anders zijn in de aanwezigheid van andere allelen. Deze interactieve effecten worden non-additief genoemd. Dominantie is een non-additief genetisch effect waarin allelen op een bepaalde locus interacteren in plaats van dat ze iets toevoegen om gedrag te beïnvloeden. Wanneer verschillende genen gedrag beïnvloeden, kunnen de allelen op verschillende loci iets toevoegen om zo gedrag te beïnvloeden, of ze kunnen interacteren. Dit type interactie tussen allelen op verschillende loci wordt epistase genoemd.

Additieve genetische variantie is wat ons op onze ouders doet lijken en is het ruwe materiaal voor natuurlijke selectie. We lijken op onze ouders in de zin dat ieder allel wat we met onze ouders delen een gemiddeld additief effect heeft. Aangezien we niet exact dezelfde combinatie allelen als onze ouders hebben, verschillen we van onze ouders op het gebied van non-additieve interacties als gevolg van dominantie of epistase.

Voor g suggereren de correlaties dat genetische invloeden grotendeels additief zijn.

De aanwezigheid van dominantie kan worden gezien bij inteeltstudies. Wanneer inteelt plaatsvindt is de kans groter dat het nageslacht dezelfde allelen op iedere locus erft. Inteelt maakt het dus waarschijnlijker dat twee kopieën van zeldzaam recessieve allelen worden geërfd, waaronder ook die voor schadelijke recessieve stoornissen. Data van inteeltstudies suggereren enige dominantie voor g vanwege het feit dat inteelt het IQ vermindert.

Ondanks de complicaties die worden veroorzaakt door assortatieve voortplanting en non-additieve genetische variantie is de algemene samenvatting van gedragsgenetische resultaten voor g verrassend eenvoudig. Ongeveer de helft van de variantie is te wijten aan genetische factoren. Enkele, maar niet veel, van deze genetische variantie is mogelijk non-additief. De helft van de variantie die te wijten is aan niet-genetische factoren, wordt ongeveer voor de helft verklaard door gedeelde omgevingsfactoren. De andere helft wordt verklaard door niet-gedeelde omgevingsfactoren en meetfouten (zie Figuur 12.7 op pagina 200).

Ontwikkelingsonderzoek

De hierboven besproken resultaten zijn grotendeels gebaseerd op kinderen. De vraag is nu of erfelijkheid verandert gedurende de ontwikkeling en of genetische factoren bijdragen aan deze verandering. Uit onderzoek blijkt dat genetische factoren een steeds grotere rol te spelen voor g naarmate de ontwikkeling van een individu. Een waarschijnlijke reden hiervoor is dat relatief kleine genetische invloeden op het vroege leven steeds groter worden gedurende de ontwikkeling en daarmee steeds grotere fenotype-effecten creëert. Denk hierbij aan een sneeuwbal die je door de sneeuw rolt; in het begin heb je een kleine bal die in je hand past, maar naarmate je hem langer door de sneeuw rolt, wordt deze bal steeds groter. Voor het jonge kind dragen ouders en leraren voor een belangrijk deel bij aan de intellectuele ervaring. Voor een volwassene is intellectuele ervaring meer zelfgestuurd. Zo is het waarschijnlijk dat volwassenen met een genetische neiging naar een hoge g mentaal actief blijven door te lezen, discussiëren en nadenken dan anderen. Dergelijke ervaringen reflecteren niet alleen genetische verschillen, maar bekrachtigen deze ook, waardoor er een genotype-omgevingscorrelatie wordt gecreëerd (hoofdstuk H). Een andere belangrijke vondst is dat de invloed van de gedeelde omgeving op g afneemt (zie Figuur 12.11 op pagina 204).

Genetische factoren kunnen tijdens de ontwikkeling zowel bijdragen aan verandering als aan continuïteit. Verandering in genetische invloeden betekent niet per se dat genen aan- en uitgezet worden gedurende de ontwikkeling. Genetische verandering betekent simpelweg dat genetische invloeden op de ene leeftijd verschillen van de genetische invloeden op een andere leeftijd. De kwestie van genetische bijdragen aan verandering en continuïteit kan worden onderzocht met behulp van longitudinale genetische data waarin tweelingen of geadopteerde kinderen herhaaldelijk getest worden. De meest eenvoudige manier om te begrijpen hoe genetische bijdragen veranderen is door je af te vragen of veranderingen in scores van leeftijd tot leeftijd genetische invloeden laten zien. Dat wil zeggen, hoewel g redelijk stabiel is over tijd veranderen de scores van sommige kinderen in de loop der tijd. Genetische factoren zijn deels verantwoordelijk voor deze veranderingen, vooral tijdens de jeugd en misschien zelfs tijdens volwassenheid. Echter, de meeste genetische invloeden op g dragen bij aan de continuïteit tijdens de ontwikkeling. Vooral model-fitting analyses zijn geschikt voor longitudinale data vanwege de complexiteit van meerdere meetmomenten voor iedere proefpersoon. Een longitudinaal model wat is toegepast op data van tweeling- en adoptie-brusjes van de baby- tot middelste kinderjaren heeft bewijs gevonden voor genetische verandering op twee belangrijke ontwikkelingsovergangen. De eerste is de overgang van de baby-jaren naar de vroege kinderjaren, een leeftijd waarop cognitieve capaciteiten snel veranderen naarmate de taalontwikkeling vordert. De tweede is de overgang van vroege kinderjaren naar de middelste kinderjaren (7-jarige leeftijd). Genetische factoren die van invloed zijn geweest tijdens de baby-jaren hebben ook invloed tijdens de vroege en middelste kinderjaren. Echter, er komen ook nieuwe genetische invloeden kijken bij de eerste overgang. Deze nieuwe factoren blijven invloed uitoefenen op g gedurende de vroege tot middelste kinderjaren. Ook tijdens de tweede overgang ontstaan er nieuwe genetische factoren die invloed op g uitoefenen.

Identificeren van genen

De eerste pogingen om genen te vinden die geassocieerd zijn met g hebben zich gericht op genen die betrokken zijn bij hersenfuncties. Een probleem met een dergelijke kandidaat gen-benadering is dat we vaak geen sterke hypotheses hebben met betrekking tot welke genen daadwerkelijke kandidaat genen zijn. De algemene regel van pleiotropie (ieder gen heeft meerdere effecten) suggereert dat de meeste genen in de hersenen als kandidaten beschouwd kunnen worden. Een belangrijk probleem voor kandidaat gen-associatiestudies is dat associatierapporten niet herhaald kunnen worden. Dit suggereert dat gepubliceerde associatierapporten vals-positieve resultaten zijn, veroorzaakt door het gebruik van steekproeven zonder genoeg power om de kleine effectgroottes te detecteren die de bron van erfelijkheid van complexe trekken lijken te zijn. Een andere kandidaat gen-strategie om QTL-associaties voor g te identificeren is gericht op intermediate fenotypen (ook wel endofenotypen genoemd). Hiervan wordt uitgegaan dat ze genetisch gezien eenvoudiger zijn en dus waarschijnlijker zorgt voor QTL’s van grotere effectgrootte. Ook via linkage, genomewide associatiestudies (GWA-studies) en microarrays heeft men geprobeerd de genen die geassocieerd kunnen worden met g te identificeren. Een andere strategie is om de veel voorkomende SNP’s die beschikbaar zijn voor microarrays op veel grotere steekproeven toe te passen om op die manier kleine effectgroottes te kunnen vaststellen. SNP’s in het gen FNBP1L bleken significant geassocieerd met g wanneer deze SNP’s werden geanalyseerd op een gen-gebaseerde in plaats van een SNP-gebaseerde analyse. GCTA-resultaten suggereren dat het mogelijk zou moeten zijn om het grootste deel van erfelijkheid te identificeren aan de hand van momenteel beschikbare microarrays die bestaan uit veel voorkomende SNP’s – mits de steekproeven groot genoeg zijn.

Samenvatting

Selectie- en inteeltstudies geven een indicatie van genetische invloeden op leren bij dieren. Menselijke studies naar algemeen cognitieve capaciteiten (g) komen tot de conclusie dat ongeveer de helft van de totale variantie van metingen van algemeen cognitieve capaciteiten kan worden verklaard door genetische factoren. Erfelijkheidsschattingen worden beïnvloed door assortatieve voortplanting en non-additieve genetische variantie (dominantie en epistase). Ongeveer de helft van de omgevingsvariantie voor g blijkt te worden verklaard door gedeelde omgevingsfactoren.

De erfelijkheid van g wordt groter naarmate de ontwikkeling vordert. De invloed van de gedeelde omgeving neemt sterk af na de adolscentie. Longitudinale genetische analyses van g suggereren dat genetische factoren voornamelijk bijdragen aan de continuïteit van g, hoewel er ook enig bewijs is gevonden voor genetische verandering, bijvoorbeeld in de overgang van de vroege naar middelste kinderjaren.

Kandidaat gen-studies, QTL linkage en genomewide associatiestudies hebben pogingen gedaan om enkele genen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de erfelijkheid van g. Dit onderzoek heeft aangetoond dat vele genen met kleine effectgroottes verantwoordelijk zijn. Genome-wide complex trait analysis (GCTA) toont aan dat veel voorkomende SNP’s het grootste deel van de erfelijkheid van g verklaren.

13. Specifieke cognitieve capaciteiten

Algemene factoren van specifieke cognitieve capaciteiten

De grootste familiestudie naar specifieke cognitieve capaciteiten is de ‘Hawaii Family Study of Cognition’. Deze studie omvatte meer dan duizend families. Met behulp van factoranalyse werden vier clusters verkregen op basis van 15 tests: verbaal, ruimtelijk, perceptuele snelheid en visueel geheugen. Zie Figuur 13.2 op pagina 212 voor de gebruikte tests en de gelijkenis tussen ouders en nageslacht per test. Familiaire gelijkenissen verschilden voor de vier factoren en voor de tests binnen iedere factor. Voor zowel de verbale als ruimtelijke factoren werden meer familiaire gelijkenissen gevonden dan voor de perceptuele snelheid en geheugen factoren. Andere studies ondersteunen dit resultaat. Daarnaast toonden de tests binnen iedere factor grote verschillen in familiegelijkenissen (zie Figuur 13.2).

Uit tweelingonderzoek blijkt dat genen een ietwat kleinere invloed hebben op specifieke cognitieve capaciteiten dan op algemeen cognitieve capaciteiten. Ook uit deze studies blijkt dat verbale en ruimtelijke capaciteiten over het algemeen erfelijker zijn dan perceptuele snelheid en geheugencapaciteiten. Gedeelde omgevingsinvloeden spelen een kleinere rol bij specifieke cognitieve capaciteiten. Schattingen van gedeelde omgevingsinvloeden variëren van 18-40%.

Multivariate genetische analyse

Multivariate genetische analyse levert een genetische correlatie op, wat dient als index voor de mate waarin genen die invloed hebben op de ene trek ook invloed hebben op een andere trek. Een hoge genetische correlatie betekent dat wanneer een gen wordt geassocieerd met een bepaalde trek, er een grote kans is dat dit gen ook geassocieerd zal worden met de andere trek. Multivariate genetische analyses van specifieke cognitieve capaciteiten suggereren dat genetische invloeden een hiërarchische structuur van cognitieve capaciteiten creëren die nog sterker is dan de fenotypestructuur. Het meest verrassende resultaat is hoe sterk de genetische correlaties zijn tussen diverse cognitieve capaciteiten, zoals verbale, ruimtelijke en geheugencapaciteiten. Gemiddeld zijn de genetische correlaties meer dan 0.50 gedurende het hele leven. Niet alleen ondersteunen deze correlaties de erfelijkheid van g, maar ze tonen ook aan dat er bepaalde genetische invloeden zijn die specifiek zijn voor elk van de specifieke cognitieve capaciteiten, aangezien de genetische correlaties veel lager zijn dan 1.0. Bovendien suggereren longitudinale analyses dat de genetische correlaties tussen specifieke cognitieve capaciteiten toenemen gedurende de ontwikkeling. Deze resultaten suggereren dat de ontwikkelingstoename in erfelijkheid van g (hoofdstuk L) te wijten is aan genen die een toenemende algemene invloed hebben op diverse specifieke cognitieve capaciteiten.

Een mogelijke uitzondering op het hiërarchisch model is geheugen met betrekking tot menselijke gezichten. Twee tweelingstudies tonen aan dat geheugen voor menselijke gezichten erfelijk is en slechts een lichte fenotype-correlatie met g heeft. Deze resultaten zijn aangewend bij de stelling dat genetische invloed op gezichtsperceptie zeer specifiek is en dus geen deel uitmaakt van het hiërarchische model. Echter, in deze studies werden geen genetische correlaties tussen gezichtsperceptie en g gerapporteerd. Hierdoor is het nog onduidelijk of geheugen met betrekking tot gezichten genetisch onafhankelijk van andere cognitieve capaciteiten is.

Informatieverwerkingsmetingen

Onderzoek naar de genetica van specifieke cognitieve capaciteiten heeft ook gebruik gemaakt van laboratoriumtaken om te meten hoe informatie wordt verwerkt. Uit diverse onderzoeken blijkt bij snelheidsverwerking erfelijkheid voor 45% en de gedeelde omgeving voor 15% een rol speelt. Maten zoals eenvoudige reactietijd, leren en geheugen toonden meer matige erfelijkheid; voor eenvoudige reactietijd speelde erfelijkheid zelfs geen enkele rol. Ook de invloed van de gedeelde omgeving verschilde per gemeten capaciteit. Een meta-analyse van negen tweelingstudies naar maten van reactietijd toont aan dat de rol van erfelijkheid toeneemt naarmate de taak complexer wordt. Meer recente tweelingstudies die gebruik maakten van informatieverwerkingstaken vonden ook dat erfelijkheid een grotere rol speelde naarmate de verwerkingstaken complexer werden. Ook deze informatieverwerkingsmetingen suggereren een hiërarchische structuur in de zin dat multivariate genetische analyses zowel substantiële algemene als enige specifieke genetische invloeden binnen het domein van informatieverwerking en tussen informatieverwerking en traditionele psychometrische metingen van cognitieve capaciteiten onthullen.

Werkgeheugenmodel

Het werkgeheugenmodel gaat uit van een central executive systeem welke andere subsystemen reguleren die betrokken zijn bij onder andere aandacht en korte- en langetermijngeheugen. Tweelingstudies suggereren dat executieve functies en werkgeheugen zeer erfelijk zijn. Meer onderzoek is nodig om de genetische relaties tussen de verschillende cognitieve processen, en het hiërarchische model dat is ontstaan op basis van psychometrische tests van cognitieve capaciteiten, te begrijpen.

Imaging genetics

EEG-studies naar meer basisprocessen leveren zeer variërende erfelijkheidsschattingen op binnen corticale gebieden, meetcondities en leeftijd. Echter, veel van deze inconsistentie kan te wijten zijn aan het gebruik van kleine steekproeven. Centrale coherentie (central coherence), welke de connectiviteit tussen corticale gebieden meet en waarvan verondersteld wordt dat het bijdraagt aan autisme, toont substantiële erfelijkheid tijdens de jeugd en adolescentie. De combinatie van diverse neuroimaging technieken met genetica heeft geleid tot een nieuw onderzoeksgebied, genaamd imaging genetics. Imaging genetics begon met het in kaart brengen van de hersenstructuur, wat op een betrouwbaardere manier kan worden gemeten dan hersenfuncties. Een van de meest robuuste resultaten is dat zowel het totale hersenvolume, als het volume van de meeste hersengebieden gemiddeld correleren met cognitieve capaciteiten (ongeveer 0.40). Tweelingstudies hebben sterke genetische invloeden gevonden op individuele verschillen in de grootte van veel hersengebieden. Multivariate genetische analyses tonen aan dat de correlatie tussen deze metingen van hersenstructuur en cognitieve capaciteiten grotendeels genetisch van oorsprong is en dat de meeste van deze genetische invloeden kunnen worden verklaard door het totale hersenvolume in plaats van door het volume van specifieke hersengebieden. Functionele imaging studies hebben gebieden van hersenactivatie in reactie op taken geïdentificeerd. Een verrassend resultaat is dat hoge cognitieve capaciteiten geassocieerd zijn met minder hersenactivatie, waarschijnlijk omdat deze hersenen meer efficiënt werken. Daarnaast blijkt activatie over verschillende hersengebieden plaats te vinden, in plaats van binnen één enkel hersengebied. Tweelingstudies doen pogingen om genetische en omgevingsinvloeden te ontrafelen. Zo hebben fMRI-tweelingstudies aangetoond dat er sprake is van een gemiddelde erfelijkheid voor individuele verschillen in de activatie van verschillende hersengebieden tijdens cognitieve taken. Multivariate genetische analyses beginnen gebruikt te worden om genetisch gedreven activatiepatronen over diverse hersengebieden in kaart te brengen. Het doel is om de genetische en omgevingsetiologieën van individuele verschillen in hersenstructuur en –functie, en hoe deze gerelateerd zijn aan cognitieve capaciteiten, te begrijpen.

Schoolprestaties

Het best bestudeerde onderdeel op het gebied van schoolprestaties is leesvaardigheid. Een meta-analyse van diverse tweelingstudies toont aan dat processen welke aan lezen gerelateerd zijn, zoals woordherkenning, spelling en leesbegrip, substantiële genetische invloeden laten zien. Tweelingstudies naar genotype-omgevingsinteracties rapporteren lagere erfelijkheid voor leesvaardigheid in families die in buurten met een laag-economische status wonen en grotere erfelijkheid voor leesvaardigheid voor scholieren met betere leraren. Een ander tweelingonderzoek toonde aan dat verbetering van schoolprestaties net zo erfelijk is als aanvankelijke prestaties. Tweelingcorrelaties voor geschiedenis, lezen, schrijven en rekenen tonen erfelijkheidsschattingen aan van 30-66% en gedeelde omgevingsschattingen van 15-42%. Dus naast lezen blijken ook andere aspecten van vroege schoolprestaties erfelijk.

Gedragsgenetica kan verder kijken dan de nature-nurture vraag van ‘hoeveel’ invloed genen en omgeving hebben; het kan ook kijken naar ‘hoe’ deze twee factoren invloed hebben. Het eerste voorbeeld betreft de genetische koppelingen tussen normaal (leercapaciteiten) en abnormaal (leerstoornissen). DF extremes analyse (hoofdstuk K) heeft geleid tot de conclusie dat wat wij abnormaal noemen onderdeel uitmaakt van de normale verdeling. Dat wil zeggen, een lichte cognitieve beperking is gelegen aan het lagere uiteinde van dezelfde genetische en omgevingsinvloeden die verantwoordelijk zijn voor variatie in de normale verdeling van algemeen cognitieve capaciteiten. Met andere woorden, een lichte cognitieve beperking is niet echt een stoornis; het is het lagere uiteinde van de normale verdeling. Dezelfde resultaten zijn gevonden voor capaciteiten en stoornissen op het gebied van lezen, taal en rekenen. Een tweede voorbeeld betreft ontwikkelingsverandering en –continuïteit in genetische en omgevingsinvloeden. Genetica blijkt grotendeels bij te dragen aan continuïteit van de ontwikkeling en voor een klein deel aan verandering, vooral tijdens de overgang naar school. Een derde voorbeeld zijn multivariate genetische analyses tussen diverse leercapaciteiten en tussen leercapaciteiten en algemeen cognitieve capaciteiten. Eerder in dit hoofdstuk werd multivariaat genetisch onderzoek naar specifieke cognitieve capaciteiten gepresenteerd, wat suggereerde dat de meeste genetische invloeden algemeen zijn, en dat enkele invloeden specifiek zijn. Dit is in lijn met het hiërarchische model. Er is een nog sterker hiërarchisch model aan het ontstaan dankzij multivariaat genetisch onderzoek naar leercapaciteiten. Genetische correlaties zijn zeer hoog binnen en tussen diverse leercapaciteiten. Bijvoorbeeld, de vele processen die gerelateerd zijn aan lezen tonen substantiële genetische overlap. Ditzelfde geldt voor verschillende rekencapaciteiten. Bovendien is er niet alleen binnen diverse domeinen, maar ook tussen diverse domeinen sprake van deze genetische invloeden. In een review van tien studies varieerden genetische correlaties van 0.67-1.0 tussen lezen en taal, 0.47-0.98 tussen lezen en rekenen en 0.59-0.98 tussen taal en rekenen. De gemiddelde genetische correlatie over al deze studies was ongeveer 0.70. De sterke genetische correlaties tussen leercapaciteiten kunnen worden uitgebreid naar algemeen cognitieve capaciteiten met hoge genetische correlaties (ongeveer 0.90). Deze hoge genetische correlaties suggereren een ‘top-heavy’ hiërarchisch model in de zin dat de meeste genetische invloeden algemeen zijn met betrekking tot leren en cognitieve capaciteiten, maar dat sommige genetische variantie specifiek is voor groepsfactoren zoals lezen en rekenen en dat sommige genetische variantie specifiek is voor de individuele testen. Men heeft gesuggereerd dat informatieverwerkingssnelheid mogelijk de kernfactor is voor deze algemene genetische invloeden.

Identificeren van genen

Onderzoek is zich recentelijk gaan richten op het identificeren van genen die geassocieerd zijn met cognitieve beperkingen, zoals dementie en leesvaardigheid. DF extremes resultaten suggereren dat QTL’s die geassocieerd zijn met leerstoornissen, zoals dyslexie, waarschijnlijk ook geassocieerd zijn met leercapaciteiten, zoals leesvaardigheid. QTL linkage analyses van specifieke cognitieve capaciteiten en schoolprestaties binnen het normale bereik hebben zwakke linkages voor geheugen, leesvaardigheid, spelling en schoolprestaties. Uit genomewide associatiestudies blijkt dat er geen associaties van voldoende significante effectgrootte zijn gevonden. Dit suggereert dat erfelijkheid wordt veroorzaakt door vele genen met kleine effecten.

Samenvatting

Familiestudies naar specifieke cognitieve capaciteiten tonen grotere familiegelijkenissen aan voor verbale en ruimtelijke capaciteiten dan voor perceptuele snelheid en geheugen. Tests binnen iedere capaciteit verschillen in hun mate van familiegelijkenissen. Tweelingstudies tonen aan dat het grootste deel van deze familiegelijkenissen genetisch van oorsprong is. Ontwikkelingsanalyses tonen aan dat erfelijkheid een grotere rol speelt naarmate de ontwikkeling vordert.

Multivariaat genetisch onderzoek suggereert dat het hiërarchische model van cognitieve capaciteiten grotendeels genetisch van oorsprong is. Dat wil zeggen, genetische correlaties tussen diverse cognitieve capaciteiten zijn voor groter dan 0.50; dit veronderstelt een sterke algemene invloed van genen, vooral voor meer complexe verwerkingstaken. Dezelfde genetische correlaties tonen aan dat sommige genetische invloeden specifiek zijn voor een bepaalde capaciteit. Daarnaast toont genetisch onderzoek naar metingen van informatieverwerking, waaronder executieve functies en werkgeheugen, dat er sprake is van substantiële genetische invloeden en ondersteunt hiermee de hiërarchische structuur. Metingen van hersenstructuur en –functie laten dezelfde resultaten zien, namelijk substantiële erfelijkheid en substantiële genetische correlaties tussen hersenstructuren en –functies en tussen deze hersenmetingen en cognitieve capaciteiten.

Tweelingstudies tonen consistent substantiële genetische invloeden aan, zowel voor lezen als voor andere gebieden, zoals rekenen. In elk van deze domeinen is het abnormale normaal; dat wil zeggen, leerstoornissen bevinden zich aan het lagere uiteinde van dezelfde genetische en omgevingsinvloeden die verantwoordelijk zijn voor variatie in de normale verdelingen van leercapaciteiten. Multivariate genetische analyses van diverse metingen van schoolprestaties voorzien van sterke ondersteuning voor een hiërarchisch model in de zin dat genetische correlaties tussen diverse domeinen van schoolprestaties hoog zijn (ongeveer 0.70). Multivariate genetische analyses tussen schoolprestatietests en algemeen cognitieve capaciteiten suggereren dat genetische invloeden op schoolprestaties substantieel overlappen met genetische invloeden op algemene cognitieve capaciteiten, hoewel sommige genetische invloeden op prestaties specifiek zijn.

Onderzoek probeert momenteel associaties tussen DNA-markers en cognitieve capaciteiten te onthullen. De eerste genomewide associatiestudies hebben geen significante associaties gevonden, wat veronderstelt dat erfelijkheid wordt veroorzaakt door vele genen die allen een geringe invloed hebben.

14. Schizofrenie

Dit hoofdstuk richt zich op schizofrenie, een van de meest bestudeerde stoornissen binnen gedragsgenetisch onderzoek naar psychopathologie. Schizofrenie omvat persistente abnormale overtuigingen (wanen), hallucinaties (vooral het horen van stemmen), gedesorganiseerde spraak (rare associaties en snelle veranderingen van onderwerp), gedesorganiseerd gedrag en zogenaamde negatieve symptomen, zoals vlakke emoties en gebrek aan motivatie.

Familiestudies

Familiestudies laten zien dat schizofrenie familiair is. Het gemiddelde risico van 9% voor eerstegraads familieleden verschilt voor de ouders, brusjes en nageslacht van personen met schizofrenie. Het mediaan-risico blijkt 6% voor ouders, 9% voor brusjes en 13% voor het nageslacht. Wanneer beide ouders schizofrenie hebben is het risico dat hun nageslacht schizofrenie krijgt 46%.

Tweelingstudies

Tweelingstudies tonen aan dat genetica een belangrijke bijdrage levert aan familiaire gelijkenissen met betrekking tot schizofrenie. De erfelijkheid voor eeneiige tweelingen is 48% en voor twee-eiige tweelingen 17% (met een betrouwbaarheid van ongeveer 80%). Ondanks het sterke en consistente bewijs voor genetische invloeden op schizofrenie dient met stil te staan bij het feit dat de gemiddelde erfelijkheidsschatting voor eeneiige tweelingen ongeveer 50% is. Dat betekent dat in de helft van de gevallen genetisch identieke tweelingen niet allebei schizofrenie krijgen, wat inhoudt dat ook niet-genetische factoren, zoals epigenetische of niet-gedeelde omgevingsfactoren, een grote rol spelen. Aangezien verschillen tussen eeneiige tweelingparen niet van oorsprong genetisch kunnen zijn, kan de co-tweeling controle methode worden toegepast om niet-genetische redenen te achterhalen waarom de een van een eeneiige tweelingpaar wel schizofrenie heeft en de ander niet. Uit onderzoek blijkt dat eeneiige tweelingen met schizofrenie vaak meer geboortecomplicaties ervaren en dat er bij hen sprake is van enige neurologische abnormaliteiten. Een ander interessante uitkomst is dat ondanks dat de ene eeneiige tweeling van een eeneiig tweelingpaar geen schizofrenie krijgt, deze toch hetzelfde genetische risico met zich meedraagt als de andere eeneiige tweeling van datzelfde tweelingpaar die wel schizofrenie krijgt.

Adoptiestudies

Ook resultaten van adoptiestudies wijzen op genetische invloeden met betrekking tot schizofrenie. De eerste adoptiestudie naar schizofrenie van Heston in 1966 is een klassieke studie. Uit de resultaten bleek dat het risico voor schizofrenie bij geadopteerde kinderen van schizofrene biologische moeders 11% was en daarmee veel groter dan het 0% risico voor geadopteerde kinderen wiens biologische ouders geen stoornis hadden. Het risico van 11% is gelijk aan het risico voor kinderen die door hun eigen schizofrene biologische ouders werden opgevoed. Deze resultaten zijn door diverse studies bevestigd. Geadopteerde gezinsleden van personen met schizofrenie vertonen geen verhoogd risico op schizofrenie. Deze resultaten impliceren dat familiaire gelijkenissen voor schizofrenie te wijten zijn aan erfelijkheid en niet aan een gedeelde familieomgeving.

Schizofrenie of schizofrenieën?

Is schizofrenie één stoornis of is het een heterogene verzameling stoornissen? Multivariate genetische analyses kunnen deze fundamentele heterogeniteitskwestie onderzoeken. De klassieke subtypen van schizofrenie – zoals catatonisch, paranoïde en gedesorganiseerd – worden niet door genetisch onderzoek ondersteund. Dat wil zeggen, hoewel schizofrenie familiair is, zijn de subtypen dit niet. Er is bewijs dat meer ernstige schizofrenie meer erfelijk is dan lichtere vormen. Verder suggereert bewijs van zowel vroegere als recente studies dat het klassieke ‘gedesorganiseerde’ subtype een buitengewoon hoog percentage van familieleden laat zien die de stoornis ook hebben. Een alternatief voor het onderscheid tussen de klassieke subtypen is een onderscheid grotendeels gebaseerd op ernst. Type I schizofrenie, welke een betere prognose heeft en beter te behandelen is met medicijnen, wordt gekenmerkt door actieve symptomen, zoals hallucinaties. Type II schizofrenie, welke ernstiger is en een slechtere prognose heeft, wordt gekenmerkt door passieve symptomen, zoals gebrek aan emoties en terugtrekken uit de maatschappij. Type II schizofrenie blijkt meer erfelijk dan type I. Een andere benadering voor het heterogeniteitsprobleem maakt onderscheid op basis van familiegeschiedenis, hoewel er problemen zijn met deze benadering en er geen eenvoudige dichotomie is. Deze typologieën lijken eerder een continuüm van minder naar meer ernstige vormen van dezelfde stoornis te representeren dan genetisch afzonderlijke stoornissen. Een gerelateerde strategie is de zoektocht naar biologische of gedragsmarkers van genetische betrouwbaarheid, genaamd endofenotypen (hoofdstuk J). Veel potentiële endofenotypen zijn geopperd voor schizofrenie, waaronder verschillende structurele en functionele markers in de hersenen, reuktestoornissen en aandachts- en geheugenstoornissen. Een voorbeeld van een gedragsmatig endofenotype in onderzoek naar schizofrenie is smooth-pursuit eye tracking. Deze term verwijst naar het vermogen om een bewegend voorwerp op vloeiende wijze met het oog te volgen zonder hierbij het hoofd te bewegen. Hoewel het nu nog onduidelijk is of deze vaardigheid en schizofrenie aan elkaar gekoppeld zijn, hopen wetenschappers dat dergelijke endofenotypen de erfelijkheid van schizofrenie zullen verklaren en kunnen helpen bij het vinden van specifieke genen die verantwoordelijk zijn voor schizofrenie.

Identificeren van genen

Sinds 2000 is er meer duidelijkheid ontstaan in welke genen betrokken zijn bij schizofrenie. Een meta-analyse van 20 genomewide linkage scans van schizofrenie in diverse populaties toonde een significante linkage aan op de lange arm van chromosoom 2 (2q). Ook voor tien andere gebieden werd linkage gesuggereerd, waaronder 6p en 8p. Het is lastig om linkage-signalen te detecteren, aangezien voor linkage analyses zeer grote steekproeven nodig zijn om kleine effecten te kunnen onthullen. De afgelopen paar jaar zijn er pogingen gedaan om de vele problemen die komen kijken bij het identificeren van genen die betrokken zijn bij schizofrenie op te lossen. Grotere steekproeven die verkregen zijn door studies te combineren tonen een grotere power om genen te detecteren die het risico op schizofrenie vergroten. Genomewide associatiestudies (GWAS), welke systematisch naar het gehele genoom kijken, hebben nieuwe mogelijke loci ontdekt, zoals het major historcompatibility complex (MHC). Ook is er steeds meer bewijs dat copy number variants (CNV’s; hoofdstuk I) vaker voorkomen bij personen met schizofrenie.

Samenvatting

Het risico om schizofrenie te krijgen is 1% in de algemene populatie, 10% bij eerstegraads familieleden zowel samen als apart van elkaar opgevoed, 17% voor twee-eiige tweelingen en 48% voor eeneiige tweelingen. Dit resultatenpatroon toont een substantiële genetische invloeden als ook niet-gedeelde omgevingsinvloeden aan. Genetische hoge-risico studies en co-tweeling controle studies suggereren dat geboortecomplicaties en aandachtsproblemen tijdens de jeugd zwakke voorspellers zijn van schizofrenie. Genetische invloed is ook gevonden binnen adoptiestudies. Meer ernstige schizofrenie is meer erfelijk dan minder ernstige vormen.

Linkage studies naar schizofrenie leveren sinds kort consistente resultaten op en hebben, amen met resultaten van associatiestudies, geleid tot de identificatie van verschillende genen of gebieden die significante, maar kleine associaties met schizofrenie laten zien. Over het algemeen lijkt het waarschijnlijk dat schizofrenie wordt veroorzaakt door meerdere genen met een kleine effectgrootte.

15. Andere psychopathologie bij volwassenen

Stemmingsstoornissen

Familiestudies hebben een verhoogd risico aangetoond voor eerstegraads familieleden van personen met stemmingsstoornissen. In familiestudies naar depressieve stoornis (major depressive disorder) was het familierisico gemiddeld 9%, terwijl het risico bij controle steekproeven gemiddeld 3% was.

Er is verondersteld dat het onderscheid tussen unipolaire depressieve stoornis en bipolaire stoornis voornamelijk een kwestie is van ernst; bipolaire stoornis is mogelijk een ernstigere vorm van depressie. Het basis multivariate resultaat van familiestudies is dat gezinsleden van mensen met een unipolaire stoornis geen verhoogd risico hebben op een bipolaire stoornis (<1%), maar gezinsleden van mensen met een bipolaire stoornis hebben wel een verhoogd risico (14%) op het ontwikkelen van een unipolaire stoornis. Als we ervan uitgaan dat een bipolaire stoornis een meer ernstige vorm van depressie is, zou dit model verklaren waarom het familiaire risico voor een bipolaire stoornis groter is, waarom mensen met een bipolaire stoornis veel gezinsleden met een unipolaire stoornis hebben en waarom mensen met een unipolaire stoornis niet veel gezinsleden met een bipolaire stoornis hebben. Echter, een tweelingstudie leverde weinig bewijs op voor de hypothese dat een bipolaire stoornis een ernstigere vorm is van een unipolaire depressie. Hoewel de resultaten tot vandaag de dag verschillen, zal het identificeren van genen die geassocieerd zijn met deze stoornissen uiteindelijk cruciaal bewijs opleveren om dergelijke kwesties op te lossen. Ee recente meta-analyse van genvarianten in het methylenetrahydrofolate reductase (MTHFR) gen en in schizofrenie, bipolaire stoornis en unipolaire depressieve stoornis hebben een associatie gevonden met de gecombineerde stoornissen voor één MTHFR-variantie. Dit suggereert een gedeelde genetische invloed op de drie stoornissen.

Tweelingstudies

Tweelingstudies hebben bewijs voor substantiële genetische invloeden op stemmingsstoornissen opgeleverd. Voor de depressieve stoornis hebben zes tweelingstudies gemiddelde concordanties (hoofdstuk G) gevonden van 0.43 voor eeneiige tweelingen en 0.28 voor twee-eiige tweelingen. Er werden geen gedeelde omgevingsinvloeden gevonden. Voor de bipolaire stoornis waren de gemiddelde tweelingconcordanties 55% voor eeneiige tweelingen en 7% voor twee-eiige tweelingen. Er werden geen gedeelde omgevingsinvloeden gevonden.

Een van de meest belangrijke doelen van genetisch onderzoek is om te voorzien van diagnostische classificaties gebaseerd op etiologie in plaats van symptomen. Een deel van het probleem in het onderzoeken of de bipolaire stoornis een meer extreme versie van de depressieve stoornis is, is dat conventionele diagnostiekregels ervan uitgaan dat een individu ofwel een unipolaire, ofwel een bipolaire stoornis heeft en dat de bipolaire stoornis de unipolaire stoornis overtroeft. Echter, een tweelingstudie waarin minder streng om werd gegaan met deze diagnostische regels vond een genetische correlatie van 0.65 tussen depressie en manie, wat het idee dat de bipolaire stoornis een meer extreme versie van de unipolaire stoornis is, ondersteunde. Echter, 70% van de genetische variantie van manie bleek onafhankelijk van depressie, een resultaat wat dit idee niet ondersteunde. Het identificeren van genen die een rol spelen bij de twee stoornissen zou meer duidelijkheid kunnen bieden.

Adoptiestudies

Resultaten naar stemmingsstoornissen van adoptiestudies zijn gemengd. Eén adoptiestudie die zich heeft gericht op geadopteerde personen met een bipolaire stoornis heeft sterker bewijs voor genetische invloeden gevonden dan andere adoptiestudies. Het percentage van een bipolaire stoornis bij de biologische ouders van de geadopteerde personen met een bipolaire stoornis was 7%, maar 0% voor de ouders van controle adoptiepersonen. Net als in de familiestudies toonden biologische ouders van deze bipolaire adoptiepersonen verhoogde niveaus van unipolaire depressie (21%) relatief aan het percentage voor biologische ouders van controle adoptiepersonen (2%). Dit suggereert dat de twee stoornissen niet genetisch onderscheiden kunnen worden.

Identificeren van genen

Het vergrote risico van een depressieve stoornis bij vrouwen heeft geleid tot de hypothese dat een dominant gen op het X-chromosoom mogelijk van invloed is. Vader-op-zoon overerving komt regelmatig voor voor zowel depressieve stoornis als bipolaire stoornis, wat een argument is tegen deze X-linkage overerving. Linkage studies van depressieve stoornis lopen achter op die van schizofrenie en bipolaire stoornis omdat depressieve stoornis minder erfelijk blijkt. Genomewide linkage scane van bipolaire stoornis hebben geleid tot en verrassende ontdekking. Een meta-analyse van 11 linkage studies met meer dan 1200 personen met de diagnose bipolaire stoornis vonden sterk bewijs voor linkage op 13q en 22q. Dezelfde studie verrichte een meta-analyse van 18 linkage studies naar schizofrenie en vonden het sterkste bewijs voor linkage in dezelfde twee gebieden, 13q en 22q, naast andere gebieden. Er is meer moleculair genetisch onderzoek nodig om deze kwestie van genetische overlap tussen schizofrenie en bipolaire stoornis op te lossen. Deze mogelijke genetische overlap is belangrijk omdat het onderscheid tussen de twee stoornissen fundamenteel is voor diagnostische classificaties, zoals beschreven in de DSM-IV. Een bipolaire stoornis kan namelijk alleen worden gediagnosticeerd indien de persoon in kwestie niet schizofreen is.

Angststoornissen

Een groot aantal stoornissen omvat angst als symptoom (paniekstoornis, gegeneraliseerde angststoornis, fobieën) of pogingen om angst te voorkomen (obsessief-compulsieve stoornis). Angststoornissen zijn de meest voorkomende vorm van psychopathologie (prevalentie van 29%) en kunnen leiden tot andere stoornissen, vooral depressie en alcoholisme. Paniekstoornis, gegeneraliseerde angststoornis en specifieke fobieën komen twee keer zo vaak voor bij vrouwen.

Er is veel minder genetisch onderzoek verricht naar angststoornissen dan naar schizofrenie en stemmingsstoornissen. Over het algemeen lijken resultaten voor angststoornissen gelijk aan die van depressie; beide suggereren een matige genetische invloed vergeleken met de meer substantiële genetische invloed op schizofrenie en bipolaire stoornis. Een review van acht familiestudies naar paniekstoornis leverde een gemiddelde morbiditeitsrisico op van 13% voor eerstegraads familieleden van personen met deze stoornis en 2% voor de controle groep. Een meta-analyse van vijf tweelingstudies leverde een erfelijkheidsschatting op van 43%, zonder gedeelde omgevingsinvloeden. Gegeneraliseerde angststoornis blijkt net zo familiair als paniekstoornis, maar het bewijs voor de erfelijkheid is minder sterk.

Ook fobieën tonen familiaire gelijkenissen: 30% familiair risico versus 10% bij een controle steekproef voor specifieke fobieën, 5% versus 3% voor agorafobie en 20% versus 5% voor sociale fobie. Een recent onderzoek naar tweelingen uit Noorwegen vond dat 40-60% van de variantie kon worden verklaard door genetische invloeden, zonder significante gedeelde omgevingsinvloeden. Hoewel er weinig bewijs is voor gedeelde omgevingsinvloeden, worden fobieën geleerd, zelfs angsten voor evolutionair angstrelevante stimuli zoals slangen en spinnen. Een interessante tweelingstudie naar angstconditionering toonde een matige genetische invloed op individuele verschillen in het aanleren en afleren van angsten.

Voor de obsessief-compulsieve stoornis (OCD) hebben familiestudies een groot aantal resultaten opgeleverd vanwege verschillen in diagnostische criteria. Negen familiestudies die de DSM-criteria hebben gehanteerd leverden consistente resultaten op, met en gemiddeld risico van 7% voor familieleden en 3% voor de controlegroep. Ook suggereren familiestudies dat vroege onset van OCD meer familiair is. Er zijn slechts drie kleine tweelingstudies naar OCD gerapporteerd en geen daarvan vonden genetische invloeden.

De DSM-IV noemt ook posttraumatische stressstoornis (PTSS) als angststoornis. Reactie op trauma lijkt familiaire gelijkenissen te vertonen. Erfelijkheid van 15 PTSS-symptomen was ongeveer 40% en gedeelde omgevingsinvloeden lijken geen rol te spelen.

Andere stoornissen

Affectieve seizoensstoornis is een type van de depressieve stoornis die per seizoen plaatsvindt, vooral tijdens de herfst of winter. Familie- en tweelingstudies vinden resultaten die gelijk zijn aan die van depressie, met matige erfelijkheid (ongeveer 30%) en weinig gedeelde omgevingsinvloeden.

Familie-, tweeling- en adoptiestudies hebben enige genetische invloeden gevonden op somatoforme stoornissen. Somatisatiestoornis, welke vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen, toont sterke familiaire gelijkenis voor vrouwen, maar bij mannen is het gerelateerd aan een verhoogd familierisico voor antisociale persoonlijkheid. Een adoptiestudie suggereert dat deze koppeling tussen somatisatiestoornis bij vrouwen en antisociaal gedrag bij mannen mogelijk genetisch van oorsprong is.

Familiestudies suggereren dat chronische vermoeidheid enigszins familiair is. Een tweelingstudie vond concordantiepercentages van 55% bij eeneiige tweelingen en 19% bij twee-eiige tweelingen. Uit een recente verzameling studies waarin chronische vermoeidheidssymptomen en andere somatische symptomen werden onderzocht, bleek dat de symptomen konden worden verklaard door zowel genetische als niet-gedeelde omgevingsinvloeden.

Ook eetstoornissen blijken familiair. Het grootste tweelingonderzoek naar anorexia vond een erfelijkheidsschatting van 56% en geen gedeelde omgevingsinvloeden.

Comorbiditeit van stoornissen

Comorbiditeit van diverse stoornissen komt vaak voor. Zijn dit echt verschillende stoornissen die samen plaatsvinden, of trekt comorbiditeit de huidige diagnostische systemen in twijfel? Er zijn meer dan honderd genetische studies verricht om deze vraag te beantwoorden. Eerder dit hoofdstuk werd een genetische overlap gevonden tussen depressieve stoornis en bipolaire stoornis, als ook tussen bipolaire stoornis en schizofrenie. Een multivariate genetische analyse van ‘lifetime’ diagnoses van angststoornissen toonde een substantiële genetische overlap aan tussen gegeneraliseerde angststoornis, paniekstoornis, agorafobie en sociale fobie. De enige specifieke genetische invloeden werden gevonden voor specifieke fobieën, zoals angst voor dieren. Verschillen tussen de stoornissen worden grotendeels veroorzaakt door niet-gedeelde omgevingsfactoren. Wanneer ook depressieve stoornis wordt meegenomen in de analyse, blijkt dat angst (vooral gegeneraliseerde angststoornis) en depressie genetisch gezien grotendeels hetzelfde zijn. Erfelijkheidsschattingen waren 42% voor depressieve stoornis en 69% voor gegeneraliseerde angststoornis. Er bleek geen sprake van significante gedeelde omgevingsinvloeden; niet-gedeelde omgevingsinvloeden waren verantwoordelijk voor de overige percentages. Ook een verrassend resultaat was de genetische correlatie van 1.0 tussen de twee stoornissen, wat veronderstelt dat dezelfde genen zowel invloed hebben op depressie als angst. Niet-gedeelde omgevingsinvloeden correleerden 0.51, wat suggereert dat niet-gedeelde omgevingsfactoren de twee stoornissen enigszins van elkaar onderscheiden.

Wanneer we naast depressie en angst ook kijken naar drugsmisbruik en antisociaal gedrag, blijkt er sprake van een genetische structuur van veel voorkomende psychiatrische stoornissen (waaronder niet schizofrenie en bipolaire stoornis) die substantieel verschillen van huidige diagnostische classificaties welke gebaseerd zijn op symptomen. Genetisch onderzoek veronderstelt twee algemene categorieën stoornissen: internaliserende en externaliserende stoornissen (zie Figuur 15.4 op pagina 254 voor een overzicht). Multivariate genetische resultaten voorspellen dat wanneer genen worden gevonden die geassocieerd zijn met een van de internaliserende/externaliserende stoornissen, dezelfde genen zeer waarschijnlijk geassocieerd zijn met andere internaliserende/externaliserende stoornissen.

Identificeren van genen

Paniekstoornis is het meest bestudeerd. Recente verslagen hebben veelbelovende resultaten opgeleverd; linkage op 15q en mogelijk 2q, als ook op gebieden die specifiek zijn voor verschillende vormen van paniekstoornis of fobieën. Net als in het geval van andere complexe trekken zijn kandidaat gen-associaties er over het algemeen niet in geslaagd om dezelfde resultaten te vinden tijdens herhaalstudies. Het sterkste argument wat tot nu toe kan worden gemaakt is die voor een associatie tussen paniekstoornis bij vrouwen en een functioneel polymorfisme in het catechol-O-methyltransferase gen (COMT-gen), een polymorfisme die ook geassocieerd wordt met veel andere veel voorkomende stoornissen en complexe trekken. Een genomewide associatie-studie naar depressie waarin gebruik is gemaakt van verzamelingen SNP’s welke geselecteerd zijn van GWA-studies vanwege hun associatie met een bepaald fenotype heeft bewijs gevonden voor significante associaties voor veel genetische loci met kleine invloed op zowel depressie als angst. Dus hoewel er enig bewijs is voor genen die gerelateerd zijn aan specifieke stoornissen, wordt er ook bewijs geleverd voor substantiële overlap in genen binnen meerdere stoornissen.

Samenvatting

Er is een matige genetische invloed gevonden voor depressieve stoornis en substantiële genetische invloed voor bipolaire stoornis. Meer ernstige en terugkerende vormen van deze stemmingsstoornissen zijn meer erfelijk. Bipolaire stoornis is mogelijk een meer ernstige vorm van depressie. Moleculaire genetische studies naar bipolaire stoornis suggereren linkages en associaties die gelijk zijn aan die bij mensen met schizofrenie worden gevonden. Angststoornissen leveren kwantitatieve genetische resultaten op die gelijk zijn aan die van depressie; matige genetische invloed met weinig bewijs voor gedeelde omgevingsinvloeden. Ook is er bewijs gevonden voor genetische invloeden op affectieve seizoensstoornis, somatoforme stoornissen, chronische vermoeidheid en eetstoornissen.

Genetisch onderzoek is begonnen om het fundamentele diagnostische onderscheid tussen schizofrenie en bipolaire stoornis in twijfel te trekken, onder andere door de moleculaire genetische resultaten van gelijke linkages en associaties voor de twee stoornissen. Het meest verrassende resultaat met betrekking tot de stemmingsstoornissen is dat depressieve stoornis en gegeneraliseerde angststoornis vanuit een genetisch perspectief dezelfde stoornissen zijn. Multivariaat genetisch onderzoek suggereert een genetische structuur van veel voorkomende psychiatrische stoornissen die slechts twee algemene categorieën omvatten: internaliserende en externaliserende stoornissen.

16. Ontwikkelingspsychopathologie

Autisme

De diagnose van autisme heeft zich verbreed tot autismespectrumstoornissen (ASS’s) waaronder klassiek autisme, Asperger syndroom en andere pervasieve ontwikkelingsstoornissen. De meeste onderzoekers beschouwen deze drie stoornissen als onderdeel van een continuüm of spectrum van de autismestoornis.

Familie- en tweelingstudies

Aanvankelijk dacht men dat autisme werd veroorzaakt door omgevingsinvloeden. In 1977 veranderde de eerste systematische tweelingstudie deze visie. Uit dit onderzoek bleek dat co-tweelingen van autistische kinderen een grotere kans hadden op communicatieproblemen en sociale moeilijkheden. Een review van vier onafhankelijke tweelingstudies suggereerde een erfelijkheidspercentage van meer dan 90%. Recente tweelingstudies vonden soortgelijke resultaten. Tegenwoordig beschouwt men ASS als een van de meest erfelijke psychiatrische stoornissen. Ook hebben tweelingstudies de hypothese ondersteund dat de genetische en omgevingsoorzaken van ASS-symptomen continu verdeeld zijn over de populatie en dat de etiologie van autismetrekken niet verschilt binnen het volledige bereik van de mate van ernst. Deze regel, dat stoornissen in feite het kwantitatieve uiterste zijn van een continuüm van de normale variatie, komt steeds vaker op binnen de gedragsgenetica.

In tegenstelling tot de aanname dat ASS een triade van stoornissen omvat – sociale beperkingen, taal- en communicatieproblemen, en beperkte interessegebieden en –activiteiten – hebben tweelingstudies naar ASS-symptomen bewijs gevonden voor genetische heterogeniteit, vooral tussen sociale beperkingen (interactie en communicatie) en niet-sociale beperkingen (interesses en activiteiten). Verschillende multivariate genetische analyses van de triade van symptomen hebben hoge erfelijkheidsschattingen (ongeveer 80%) gevonden voor ieder van de drie typen symptomen, maar verrassend lage genetische correlaties hiertussen. Deze resultaten suggereren dat, hoewel sommige kinderen toevallig alle drie de typen symptomen vertonen, de ASS triade van symptomen genetisch verschillend zijn. Deze verrassende conclusie, welke de traditionele diagnose van autisme tegenspreekt, wordt ondersteund door data van cognitief en hersenonderzoek.

Identificeren van genen

In 1998 rapporteerde een internationaal collaboratieve linkage studie bewijs voor een locus op chromosoom 7 (7q31-q33). Deze 7q-linkage werd gerepliceerd in andere studies. Er zijn ook veel andere linkage-gebieden gerapporteerd in diverse genomewide linkage studies, maar deze resultaten zijn in slechts twee studies gerepliceerd. Net als bij andere veel voorkomende stoornissen kunnen deze linkage resultaten worden gezien als demonstratie dat er geen genen van voldoende effectgrootte zijn die kunnen worden gedetecteerd door linkage analyses met lage power. De meest rechtstreekse manier om de power-kwestie om kleine QTL-effectgroottes te detecteren is door de steekproefgrootte te vergroten, hoewel het lastig is om aan dergelijke steekproeven te komen aangezien slechts 5% van de brusjes van autistische kinderen ook autistisch zijn. Uit een grootschalig collaboratief project werden de eerder gerapporteerde linkages – waaronder de linkage van 7q – niet gerepliceerd. Wel werd linkage gesuggereerd voor 11p12-q13. Linkage resultaten bleken sterker wanneer families met copy number variants (CNV’S) uit de analyses werden verwijderd. Ook zijn er heel veel kandidaat gen associaties gerapporteerd, maar er zijn geen consistente associaties gevonden. Er wordt steeds meer bewijs gevonden dat 10% van de ASS-gevallen kan worden verklaard door zeldzame mutaties die te wijten zijn aan CNV’s. Daarnaast spelen zeer waarschijnlijk ook veel voorkomende varianten een rol.

Gedragsstoornissen: ADHD

ADHD is een familiaire ontwikkelingsstoornis. Eerstegraads gezinsleden hebben vijf keer meer kans om gediagnosticeerd te worden met dezelfde stoornis als controle grepen. Het familiaire risico is nog groter wanneer ADHD aanhoudt in de volwassenheid. Tweelingstudies hebben consistent een sterk genetische invloed op hyperactiviteit aangetoond, ongeacht of dit werd gemeten aan de hand van een vragenlijst of gestandaardiseerde en gedetailleerde interviews, ongeacht het werd gerapporteerd door ouders of leerkrachten en ongeacht of dit werd gezien als een continu verdeelde dimensie of een klinische diagnose. De erfelijkheidsschatting is ongeveer 70%.

Zoals bijna altijd het geval is binnen de gedragsgenetica, wordt de stabiliteit van ADHD-symptomen grotendeels gedreven door genetica. Een ongewoon onderdeel van ADHD-resultaten is dat eeneiige tweelingcorrelaties lager zijn dan verwacht vergeleken met twee-eiige tweelingcorrelaties, vooral bij ouderlijke ratings. Ook is dit resultatenpatroon consistent met non-additieve genetische variantie (hoofdstuk L).

Zowel de activiteits- als aandachtscomponenten van ADHD zijn zeer erfelijk. Multivariate genetische tweelinganalyses van de aandachts- en hyperactiviteitscomponenten van ADHD tonen substantiële genetische overlap aan tussen de twee componenten en voorzien daarmee van genetische rechtvaardiging voor het ADHD-syndroom.

Gedragsstoornissen: antisociale gedragsstoornis

Genetische studies naar de antisociale gedragsstoornis (conduct disorder) leveren heel andere resultaten op. In tegenstelling tot ADHD leverden gecombineerde data van verschillende vroege tweelingstudies naar jeugdcriminaliteit concordantiepercentages op van 87% voor eeneiige tweelingen en 72% voor twee-eiige tweelingen. Dit suggereert slechts een matige genetische invloed en substantiële gedeelde omgevingsinvloeden. Een tweelingstudie welke gebruik heeft gemaakt van latente klasse analyse, waarin pogingen worden gedaan om rekening te houden met patroonvorming tussen symptomen door onderliggende (latente) klassen te veronderstellen. Eén klasse omvat symptomen van zowel ADHD als antisociale gedragsstoornis, waarvoor een sterke genetische invloed werd gevonden. Er bleek bijna geen significante genetische invloed voor een ‘pure’ klasse van antisociale gedragsstoornis zonder hyperactiviteit, waarvoor sprake was van een sterke geelde omgevingsinvloed. Deze resultaten sluiten aan bij multivariate tweelingstudies die substantiële genetische overlap vonden tussen ADHD en antisociale gedragsproblemen, wat suggereert dat wat ADHD en antisociale gedragingen met elkaar gemeen hebben grotendeels genetisch is en dat wat antisociale gedragsproblemen en ADHD niet met elkaar gemeen hebben grotendeels omgevingsfactoren zijn.

Heterogeniteit in antisociaal gedrag draagt ook bij aan enkele consistenties in gepubliceerde onderzoeksresultaten naar antisociale gedragsproblemen. Zo blijkt uit diverse tweelingstudies dat agressief antisociaal gedrag meer erfelijk is dan niet-agressief antisociaal gedrag. Bovendien hebben verschillende genetische factoren invloed op (niet-)agressieve antisociale gedragsproblemen. De genetische invloeden zijn waarschijnlijk het grootst met betrekking tot vroege-onset agressief antisociaal gedrag die samengaat met hyperactiviteit en in de volwassenheid aanhoudt als antisociale persoonlijkheidsstoornis. Ook antisociaal gedrag dat in verschillende situaties voorkomt is meer erfelijk. Omgevingsrisico’s zijn waarschijnlijk het sterkst met betrekking tot niet-agressieve jeugdcriminaliteit die een onset heeft in de adolescentie en niet aanhoudt in de volwassenheid.

Een ander aspect van genetische heterogeniteit in antisociaal gedrag bij kinderen is ogevoelige-onemotionele (callous-unemotional) persoonlijkheid wat wordt gekenmerkt door psychopathische neigingen, zoals gebrek aan schuldgevoel en empathie. Uit een tweelingstudie bleek dat deze persoonlijkheidsneigingen zeer erfelijk waren (80%) zonder gedeelde omgevingsinvloeden. Antisociaal gedrag zonder ongevoelige-onemotionele neigingen toonde een matige erfelijkheid (30%) en matige gedeelde omgevingsinvloeden (35%).

Identificeren van genen

Het dopaminepad staat centraal in onderzoek naar ADHD. Het dopaminetransporter-gen DAT1 was een voor de hand liggende kandidaat aangezien methylfenidaat het dopaminetransporter-mechanisme inhibeert. Hoewel deze associatie in drie andere studies werd gevonden, bleek dit voor drie andere studies niet het geval. Er werden ietwat sterkere resultaten gevonden voor twee andere dopamine-genen welke coderen voor dopaminereceptoren; DRD4 en DRD5. Een meta-analyse vond kleine, maar significante associaties voor DRD4 en DRD5. Er werd geen associatie gevonden voor DAT1. Deze patronen zijn hetzelfde voor de diverse symptomen, wat een genetische overlap tussen ADHD-symptomen impliceert. Op basis van kandidaat gen-studies en genomewide linkage studies konden geen consistente kandidaat genen of linkage gebieden worden gevonden.

Angststoornissen

Uit een tweelingstudie bleek dat de erfelijkheid voor verlegenheid/inhibitie (75%) en obsessief-compulsieve gedragingen (65%) het grootst was. Er werd geen bewijs gevonden voor gedeelde omgevingsinvloeden. Een ander onderzoek wat gebruik maakte van dezelfde steekproef maar dan op latere leeftijd vond een matige stabiliteit in de ouderrapportages van angstsymptomen van 7- tot 9-jarige leeftijd. Genetische invloeden waren verantwoordelijk voor ongeveer de heft van de variantie in de symptomen. De stabiliteit van ieder type angstsymptoom was voornamelijk te wijten aan genetische invloeden, terwijl verandering van het ene symptoom naar het andere vooral te wijten was aan gedeelde omgevingsinvloeden. Een tweelingstudie naar obsessief-compulsieve symptomen vond een hoog erfelijkheidspercentage (55%) bij kinderen van 7, 10 en 12. Het erfelijkheidspercentage voor gegeneraliseerde angst en angsten (fears) was lager (40%). Scheidingsangst is een interessant geval, aangezien naast een matige erfelijkheid (40%) ook substantiële gedeelde omgevingsinvloeden werden gevonden (35%). Ook studies naar hechting hebben bewijs gevonden voor gedeelde omgevingsinvloeden. Multivariate genetische analyse van een onderzoek naar 4-jarige tweelingen toonde aan dat de vijf componenten van angst – gegeneraliseerde angst, angsten, obsessief-compulsieve gedragingen, scheidingsangst en verlegenheid/inhibitie – een matige genetische correlatie vertoonden. Obsessief-compulsieve gedragingen waren genetisch gezien het minst gerelateerd aan de andere soorten angsten. In vervolgonderzoeken werden soortgelijke resultaten gevonden. Vooral genetische en niet-gedeelde omgevingsinvloeden bleken de covariatie tussen gegeneraliseerde angst, paniek, sociale fobie en scheidingsangst te verklaren.

Andere stoornissen

Hoewel schizofrenie en bipolaire stoornis over het algemeen pas vanaf de vroege volwassenheid ontstaan, is er genetisch onderzoek gedaan naar mogelijke kindervormen van deze stoornis op basis van het principe dat meer ernstige vormen van verschillende stoornissen waarschijnlijk een vroegere onset hebben. In relatie tot de onset van schizofrenie tijdens de kinderjaren hebben familieleden van kinderen met deze vroege onset een verhoogd risico op het ontwikkelen van schizofrenie. Dit impliceert een koppeling tussen de volwassen en kindervormen van de stoornis. Bipolaire stoornis bij kinderen lijkt vaker voor te komen bij families waarbij volwassenen deze stoornis hebben. Uit linkage en kandidaat gen-studies zijn geen consistente resultaten gevonden.

Andere kinderstoornissen waarvan enige genetische data is gevonden zijn enurese (bedplassen) en tics. Een vroege familiestudie naar enurese vond substantiële familiaire gelijkenissen. In drie kleine tweelingstudies werden sterke genetische invloeden gevonden. Echter, in andere tweelingstudies werden matige genetische invloeden gevonden werden matige genetische invloeden gevonden.

Een tweelingstudie naar tics toonde aan dat erfelijkheid van tics bij kinderen en adolescenten matig was. Hetzelfde onderzoek toonde aan dat stotteren zeer erfelijk was, maar dat tics en stotteren genetisch verschillend zijn. Genetisch onderzoek heeft zich gericht op de meest ernstige vorm van tics; Tourette stoornis. Een tweelingstudie naar deze stoornis vond concordanties van 53% voor eeneiige tweelingen en 8% voor twee-eiige tweelingen. Moleculaire genetische studies hebben tot nu toe geen repliceerbare resultaten opgeleverd. Ook linkage studies hebben geen duidelijke gen-linkages gevonden. De grootste genomewide QTL linkage studie naar Tourette stoornis suggereerde linkage op chromosoom 2p.

Zie figuur 16.3 op pagina 271 voor een overzicht/samenvatting van tweelingstudies naar ontwikkelingsstoornissen

Samenvatting

Tweelingstudies suggereren dat autisme een van de meest erfelijke stoornissen is. Er is steeds meer bewijs beschikbaar dat zeldzame varianten (CNV’s) een belangrijke rol spelen. Dit gebrek aan succes in het vinden van veel voorkomende varianten is mogelijk deels te wijten aan de mogelijkheid dat de componenten van de autistische triade – abnormaliteiten in sociale relaties, communicatietekorten en beperkte interesses – genetisch verschillen, ondanks dat ieder component zeer erfelijk is.

ADHD is een zeer erfelijke gedragsstoornis waarbij gedeelde omgevingsinvloeden geen rol lijken te spelen. Multivariaat genetisch onderzoek suggereert dat de activiteits- en aandachtscomponenten genetisch overlappen. Kandidaat gen-studies hebben twee dopaminereceptor-genen opgeleverd die kleine maar significante associaties laten zien. Genetisch onderzoek naar de antisociale gedragsstoornis laat zien dat deze stoornis heterogeen is; bij de agressieve antisociale gedragsstoornis is sprake van substantiële genetische invloeden, bij de niet-agressieve antisociale gedragsstoornis is sprake van geringe genetische invloeden en matige gedeelde omgevingsinvloeden.

Tweelingstudies naar angst tonen een interessant resultatenpatroon aan. Het hoogste erfelijkheidspercentage wordt gevonden voor verlegenheid. Erfelijkheidscijfer zijn ook hoog voor obsessief-compulsieve symptomen. Erfelijkheid is matiger voor gegeneraliseerde angst. Deze drie aspecten van angst tonen geen bewijs voor gedeelde omgevingsinvloeden, in tegenstelling tot angsten (fears) en vooral scheidingsangst.

Hoewel er weinig onderzoek naar is verricht, is er wel enige genetische invloed gerapporteerd voor schizofrenie, bipolaire stoornis, enurese en chronische tics bij kinderen.

17. Persoonlijkheid en persoonlijkheidsstoornissen

Zelfrapportage vragenlijsten

De grote meerderheid van genetisch onderzoek naar persoonlijkheid omvat zelfrapportage vragenlijsten die worden ingevuld door adolescenten en volwassenen. De responsen op deze vragenlijsten zijn zeer stabiel.

Genetisch onderzoek naar persoonlijkheid heeft zich gericht op vijf algemene persoonlijkheidsdimensies, genaamd het Vijf-Factoren Model (VFM). Neuroticisme en extraversie zijn hiervan het meest bestudeerd. De andere drie trekken zijn openheid voor ervaringen, consciëntieusheid en altruïsme.

Model-fitting analyses van verschillende tweeling- en adoptiestudies leveren erfelijkheidsschattingen op van ongeveer 50% voor extraversie en 40% voor neuroticisme. Zie tabel 17.1 op pagina 275 voor de genetische resultaten van diverse tweeling- en adoptiestudies naar extraversie en neuroticisme. Ook de niet-gedeelde omgeving speelt een belangrijke rol. Naar de andere drie persoonlijkheidstrekken is veel minder onderzoek verricht. Een model-fitting samenvatting van familie-, tweeling- en adoptiedata voor persoonlijkheidsschalen, waarvan verondersteld werd dat ze gerelateerd waren aan deze drie trekken, leverde erfelijkheidsschattingen op van 45% voor openheid voor ervaringen, 38% voor consciëntieusheid en 35% voor altruïsme. Er werd geen bewijs gevonden voor gedeelde omgevingsinvloeden.

Een verrassend resultaat van genetisch onderzoek naar persoonlijkheidsvragenlijsten is dat de vele trekken die bestudeerd zijn allen matige tot gemiddelde genetische invloeden en geen gedeelde omgevingsinvloeden vertonen. Ook is het verrassend dat studies geen persoonlijkheidstrekken hebben gevonden die worden gemeten door zelfrapportage vragenlijsten die in tweelingstudies consistent lage of geen erfelijkheid vertonen. Dit in tegenstelling tot psychopathologie bij kinderen (hoofdstuk P), waar sommige stoornissen meer erfelijk zijn dan anderen en waar bij sommige stoornissen gedeelde omgevingsinvloeden een grotere rol spelen dan bij anderen. Of dit ook voor persoonlijkheid geldt, kan worden onderzocht aan de hand van andere instrumenten dan zelfrapportage vragenlijsten.

Andere instrumenten om persoonlijkheid te meten

Multivariate genetische analyses tonen aan dat grotendeels dezelfde genetische factoren betrokken zijn bij zelfrapportage beoordelingen en beoordelingen van leeftijdgenoten en voorziet hiermee van sterk bewijs voor de genetische validiteit van zelfrapportage beoordelingen.

Genetische onderzoekers die geïnteresseerd zijn in de persoonlijkheid bij kinderen worden gedwongen om andere instrumenten dan zelfrapportage vragenlijsten te gebruiken. Dit onderzoek heeft zich voornamelijk gericht op beoordelingen van ouders. Echter, tweelingstudies waarin gebruik werd gemaakt van de ouderbeoordelingen hebben vreemde resultaten opgeleverd. Correlaties voor eeneiige tweelingen zijn hoog en correlaties voor twee-eiige tweelingen zijn zeer laag, soms zelfs negatief. Waarschijnlijk zijn deze resultaten te wijten aan contrast effecten, effecten die plaatsvinden wanneer ouders van twee-eiige tweelingen de tweelingen tegenover elkaar plaatsen. Zo kunnen ouders bijvoorbeeld rapporteren dat de ene tweeling de actieveling is en de andere tweeling de inactieveling, ondanks dat de tweelingen niet daadwerkelijk van elkaar verschillen. Adoptiestudies die gebruik maakten van ouderbeoordelingen vonden weinig bewijs voor genetische invloeden. Een gecombineerde tweeling- en stief-familiestudie naar ouderbeoordelingen van adolescenten vonden significant hogere erfelijkheidsschattingen voor tweelingen dan voor niet-tweelingen en bevestigde hiermee dat ouderbeoordelingen onderhevig zijn aan contrast effecten.

Andere instrumenten om de persoonlijkheid van kinderen te meten, zoals gedragsbeoordelingen van observanten, tonen meer redelijke resultatenpatronen in zowel tweeling- als adoptiestudies. Zo zijn bijvoorbeeld in observatiestudies van jonge tweelingen genetische invloeden gevonden voor gedragsinhibitie, verlegenheid thuis en in het laboratorium, pogingen om controle te krijgen tijdens de midden-kinderjaren en voor het activiteitsniveau.

Overige resultaten

Drie andere voorbeelden naast zelfrapportage vragenlijsten zijn onderzoek naar persoonlijkheid in verschillende situaties, studies van ontwikkelingsverandering en –continuïteit en de rol van persoonlijkheid in het tussenspel tussen nature en nurture.

Er is bewijs dat suggereert dat genetische factoren een rol spelen in zowel situationele veranderingen in persoonlijkheid als in de stabiliteit van persoonlijkheid in verschillende situaties. Een tweelingstudie die gebruik heeft gemaakt van vragenlijsten om persoonlijkheid in verschillende situaties te meten vond dat genetische factoren bijdragen aan persoonlijkheidsveranderingen in verschillende situaties.

Het is lastig om conclusies te trekken met betrekking tot de vraag of erfelijkheid voor persoonlijkheid verandert gedurende de ontwikkeling. Over het algemeen lijkt erfelijkheid tijdens de babyjaren groter te worden; beginnend met nul erfelijkheid voor persoonlijkheid gedurende de eerste levensdagen. In de loop van de rest van de ontwikkeling worden tweelingen minder gelijk, maar deze verminderde gelijkenis met betrekking tot de meeste persoonlijkheidstrekken vindt plaats voor zowel eeneiige als twee-eiige tweelingen. Dit impliceert dat erfelijkheid niet verandert. Genetische factoren lijken, net als bij cognitieve capaciteiten, grotendeels bij te dragen aan de stabiliteit van persoonlijkheid in de loop der jaren, hoewel er ook bewijs kan worden gevonden, vooral tijdens de kinderjaren, dat genetische factoren een rol spelen bij verandering van persoonlijkheid.

Genetisch onderzoek toont consistent aan dat familieomgeving, leeftijdsgenoten, sociale steun en levensgebeurtenissen vaak net zoveel genetische invloed laten zien als persoonlijkheidsmetingen. Metingen van sociale omgevingen meten deels genetisch beïnvloede karakteristieken van het individu. Persoonlijkheid is een goede kandidaat om deze genetische invloeden te verklaren, omdat persoonlijkheid kan beïnvloeden hoe mensen hun omgevingen selecteren, aanpassen, construeren of waarnemen.

Persoonlijkheid en sociale psychologie

Vier voorbeelden van sociale psychologie die op het randje liggen van persoonlijkheid en waarnaar genetisch onderzoek is gedaan zijn; relaties, eigenwaarde, attitudes en gedragseconomie.

Relaties

Verschillende onderzoeken lijken te wijzen op genetische invloeden op de meeste aspecten van relaties, niet alleen tussen ouders en nageslacht, maar ook tussen brusjes, vrienden en partners. In welke mate dragen genetische invloeden bij aan de relaties tussen ouders en hun nageslacht? Een groot gebied van ontwikkelingsonderzoek naar ouder-nageslacht relaties omvat hechting tussen kind en verzorger, zoals wordt gemeten met de strange situation test – een laboratorium onderzoek waarin moeders hun kind voor een korte periode alleen laten met de onderzoeksassistent en daarna terugkeren. Uit diverse tweelingstudies blijkt erfelijkheid een matige en gedeelde omgevingsinvloeden een substantiële invloed op hechting te hebben. Een ander component van relaties is empathie. Een tweelingstudies heeft genetische invloeden gevonden op enkele aspecten van de empathische reacties van baby’s. Twee andere tweelingstudies hebben toenemende genetische invloeden en verminderde gedeelde omgevingsinvloeden gevonden. Ook tijdens de adolescentie en volwassenheid blijken genen een rol te spelen.

Studies met adolescente tweelingen en brusjes die kenmerken van groepen leeftijdsgenoten onderzocht vond enig bewijs voor genetische invloeden op deze relaties. Daarnaast vond een tweelingstudie naar de kwaliteit van de vriendschappen van jonge kinderen bewijs voor vooral niet-gedeelde omgevingsinvloeden.

Genen spelen mogelijk geen rol in het soort romantische relaties die we kiezen. Wel blijken genetische factoren een rol te spelen wanneer de kwaliteit van de romantische relatie wordt beschouwd. Ook is er enig bewijs gevonden dat persoonlijkheid verantwoordelijk is voor ongeveer de helft van de genetische variantie in de kwaliteit van de relatie. Dus hoewel genetische factoren niet het soort romantische relaties die we kiezen beïnvloeden, kunnen ze wel onze tevredenheid met betrekking tot deze relaties beïnvloeden.

De erfelijkheidsschattingen voor seksuele oriëntatie lopen heel erg uiteen.

Eigenwaarde

Onderzoek naar de etiologie van individuele verschillen in eigenwaarde heeft zich op familieomgeving gericht. Tweeling- en adoptiestudies hebben matige genetische invloeden op eigenwaarde gevonden, maar geen invloeden van de gedeelde familieomgeving.

Attitudes en interesses

Genetica blijkt een belangrijke bijdrage te leveren aan individuele verschillen in attitudes. Tweelingcorrelaties suggereren een erfelijkheid van ongeveer 30% en gedeelde omgevingsinvloeden van ongeveer 35% voor traditionalisme. Echter, wanneer er rekening wordt gehouden met assortatieve voortplanting (hoofdstuk L) wordt erfelijkheid geschat op ongeveer 50% en gedeelde omgevingsinvloeden ongeveer 15%. Een tweeling-familie analyse bevestigde een erfelijkheid van ongeveer 50% voor traditionalisme en toonde daarnaast gelijke erfelijkheidspercentages aan voor seksuele en religieuze attitudes, maar lagere erfelijkheidspercentages voor attitudes met betrekking tot belasting, het leger en politiek (15-30%).

Gedragseconomie

Tweeling- en adoptiestudies hebben bewijs geleverd voor genetische invloeden op gedragseconomie, waaronder werkwaarden en werktevredenheid. Recent onderzoek op dit gebied koppelt gedragseconomie, genetica en verslavende gedragingen aan het vermogen om beloningen uit te stellen, een belangrijk construct in gedragseconomie. Onderzoek gaat zich steeds meer richten op moleculair genetisch onderzoek.

Persoonlijkheidsstoornissen

In hoofdstuk O werd een multivariaat genetisch model geopperd waarin twee algemene psychopathologiecategorieën werden verondersteld: de internaliserende versus de externaliserende categorie. Een van de meest belangrijke resultaten van genetisch onderzoek naar persoonlijkheid is de mate van genetische overlap tussen internaliserende psychopathologie en de persoonlijkheidsfactor neuroticisme, waarbij neuroticisme verwijst naar emotionele instabiliteit. Extraversie, aan de andere kant, blijkt geen voorspeller voor externaliserende psychopathologie. Toch hebben diverse studies aangetoond dat aspecten van extraversie – vooral impulsiviteit, disinhibitie en zoeken naar nieuwe ervaringen – een voorspeller zijn voor externaliserende psychopathologie.

Genetisch onderzoek naar de overlap tussen persoonlijkheid en psychopathologie heeft zich gericht op persoonlijkheidsstoornissen. In tegenstelling tot psychopathologie zijn persoonlijkheidsstoornissen persoonlijkheidstrekken die significante beperkingen of leiden kunnen veroorzaken. De DSM-IV scheidt persoonlijkheidsstoornissen van klinische syndromen, omdat mensen met persoonlijkheidsstoornissen hun stoornis beschouwen als iets wat bij hen hoort en niet als een stoornis die kan worden behandeld. Deze categorie stoornissen (As II) verwijst naar lange-termijn stoornissen die dateren vanaf de kinderjaren. Persoonlijkheidsstoornissen worden steeds meer als dimensies in plaats van categorieën gezien.

Schizotypische persoonlijkheidsstoornis

Uit een kleine tweelingstudie bleek dat er sprake was van genetische invloeden op deze stoornis met concordanties van 33% voor eeneiige tweelingen en 4% voor twee-eiige tweelingen. Ook tweelingstudies waarin gebruik is gemaakt van dimensionele metingen van schizotypische symptomen vonden bewijs voor genetische invloeden, met erfelijkheidsschattingen van 20-80%.

Genetisch onderzoek naar schizotypische persoonlijkheidsstoornis richt zich op de relatie met schizofrenie. De resultaten zijn consistent; de stoornis komt vaker voor bij eerstegraads familieleden van schizofrene personen. Uit een samenvatting van deze studies bleek dat het risico op een schizotypische persoonlijkheidsstoornis 11% is voor eerstegraads familieleden en 2% voor controle families.

Adoptiestudies hebben een belangrijke rol gespeeld in het aantonen dat de stoornis deel is van het genetisch spectrum van schizofrenie. Ook tweelingstudies impliceren dat schizotypische persoonlijkheidsstoornis genetisch gerelateerd is aan schizofrenie, vooral aan de negatieve symptomen.

Obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis

Er is slechts één kleine tweelingstudie naar gediagnosticeerde obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis gepubliceerd en uit de resultaten bleek sprake van substantiële genetische invloeden. Echter, tweelingstudies naar obsessieve symptomen in ongeselecteerde tweelingsteekproeven tonen een matige erfelijkheid aan. Familiestudies tonen aan dat obsessieve trekken vaker voorkomen (15%) bij familieleden van personen met een obsessief-compulsieve stoornis dan bij een controle groep (5%). Ook suggereren resultaten van een recente tweelingstudie dat de symptomen van obsessief-compulsieve stoornis en obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis worden beïnvloed door gelijke genetische factoren, wat impliceert dat de obsessief-compulsieve persoonlijkheidsstoornis mogelijk deel uitmaakt van het spectrum van de obsessief-compulsieve angststoornis.

Antisociale persoonlijkheidsstoornis en crimineel gedrag

Familiestudies tonen aan dat de antisociale persoonlijkheidsstoornis (ASPS) familiair is en uit een adoptiestudie kwam naar voren dat familiaire gelijkenissen grotendeels afkomstig zijn van genetische en niet zozeer gedeelde omgevingsinvloeden. Het risico op ASPS is vijf keer zo groot voor eerstegraads familieleden van mannen met ASPS, of zij nu samen of apart wonen. Voor familieleden van vrouwen met ASPS is het risico tien keer zo groot. Hoewel er geen tweelingstudies naar gediagnosticeerde ASPS beschikbaar zijn, zijn er wel meer dan 100 tweeling- en adoptiestudies naar antisociaal gedrag. Een meta-analyse van 52 onafhankelijke tweeling- en adoptiestudies naar antisociaal gedrag vond bewijs voor significant gedeelde omgevingsinvloeden (15%), significante genetische invloeden, waaronder additieve en non-additieve invloeden (40%), en niet-gedeelde omgevingsinvloeden (16%). Meer recente meta-analyses suggereren ietwat hogere erfelijkheidsschattingen (50-60%), maar gelijke gedeelde omgevingsinvloeden (15%). Echter, zowel gedeelde omgevingsinvloeden als erfelijkheid bleken lager in ouder-nageslacht studies dan in tweeling- en brusjesstudies. Deze meta-analyses suggereren dat, hoewel genetische invloeden belangrijk zijn voor antisociaal gedrag tijdens de kinderjaren tot en met de volwassenheid, de magnitude van genetische en gedeelde omgevingsinvloeden ietwat afneemt met leeftijd en dat niet-gedeelde omgevingsinvloeden toenemen met leeftijd. Ook hier draagt genetica en gedeelde omgeving voornamelijk bij aan stabiliteit en de niet-gedeelde omgeving aan verandering gedurende de ontwikkeling.

Uit familie-, tweeling- en adoptiestudies blijkt dat ASPS genetisch gecorreleerd is met zowel crimineel gedrag als drugsgebruik.

Identificeren van genen

Binnen moleculair genetisch onderzoek zijn studies gepubliceerd waarin een associatie werd gevonden tussen een DNA-marker voor een bepaald neuroreceptor gen (dopamine D4 receptor, DRD4; hoofdstuk P) en de persoonlijkheidstrek van zoeken naar nieuwe ervaringen (novelty seeking). De DNA-marker bestaat uit zeven allelen. Het aantal herhalingen van een 48-basispaar sequentie in een gen op chromosoom 11 (welke codeert voor DRD4), verandert de structuur van de receptor. De theorie is dat personen met de het DRD4 allel met veel herhalingen een dopaminetekort hebben en op zoek gaan naar nieuwe ervaringen om dopamineafgifte te verhogen. Om deze reden worden de DRD4-allelen meestal gegroepeerd als kort (ongeveer 85% allelen) of lang (ongeveer 15% allelen). Uit de studies bleek dat personen met lange DRD4-allelen significant hogere novelty-seeking scores hadden dan personen met de korte allelen. Echter, er zijn weinig studies in geslaagd om deze associatie te repliceren.

In een vierde generatie-studie van een Nederlandse familie werd een tekort in een gen op het X-chromosoom – welke codeert voor een enzym (monoamine oxidase A, MAOA) – welke betrokken is bij de afbraak van verschillende neurotransmitters geassocieerd met impulsieve agressie en boderline verstandelijke beperking bij mannen. Dit genetische effect is nog niet bij andere gezinnen gevonden. Echter, het MAOA-gen wordt sterk geassocieerd met antisociaal gedrag bij personen die als kind ernstig verwaarloosd/mishandeld zijn; een genotype-omgevingsinteractie.

Betere methoden om QTL’s voor persoonlijkheid te identificeren zijn beschikbaar binnen onderzoek naar dieren. Transgene knock-out gen-studies bij muizen vinden vaak persoonlijkheidsinvloeden, zoals verhoogde agressie, wanneer een van de volgende genen werden verwijderd; serotonine of neuronale nitric oxide synthase.

Een recente meta-analyse van verschillende genomewide associatie studies vonden significante gebieden op chromosoom 5 voor openheid voor ervaringen en op chromosoom 18 voor consciëntieusheid. Een review van genetisch onderzoek naar persoonlijkheid stelde dat hoewel er tot nu toe geen duidelijk gen of verzameling genen die gekoppeld zijn aan persoonlijkheid is geïdentificeerd, kunnen resultaten van dierstudies worden toegepast om de mensenstudies te sturen in een richting die waarschijnlijk wel repliceerbare resultaten oplevert.

Kandidaat gen-studies hebben zich gericht op ASPS, vooral op de genen die gerelateerd zijn aan serotonine- en dopamine-activiteit. Het MAOA-gen codeert voor een enzym dat dopamine en serotonine afbreekt. Een mutatie in dit gen is geassocieerd met ernstig impulsief en agressief gedrag bij mannen en een verwijdering van het gen wat voor MAOA codeert leidde tot verhoogde agressie bij muizen. Hoewel men heeft ontdekt dat MAOA en verschillende serotonine- en dompaminegenen mogelijk gerelateerd zijn aan het risico voor ASPS, zijn ze verantwoordelijk voor slechts een kleine deel van de totale variantie.

Samenvatting

Tweelingdata van zelfrapportage vragenlijsten leveren consistent bewijs op voor matige genetische invloeden op duizenden persoonlijkheidsdimensies. Extraversie en neuroticisme zijn het meest bestudeerd, met erfelijkheidsschattingen van ongeveer 50% voor extraversie en 40% voor neuroticisme. Andere persoonlijkheidstrekken tonen erfelijkheidsschatttingen van 30-50%. Omgevingsinvloeden zijn vrijwel geheel te wijten aan niet-gedeelde omgevingsfactoren.

Binnen genetisch onderzoek is men nu ook gaan kijken naar de continuïteit en verandering van persoonlijkheid in verschillende situaties en in verschillende tijdsperioden. Resultaten tonen aan dat genetische factoren grotendeels verantwoordelijk zijn voor continuïteit en dat verandering grotendeels wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren. Ook zijn er genetische invloeden gevonden op relaties, eigenwaarde, attituden en gedragseconomie.

Een belangrijke nieuwe richting voor genetisch onderzoek naar persoonlijkheid is haar rol in psychopathologie te beschouwen. Er wordt steeds meer onderzoek gedaan naar persoonlijkheidsstoornissen. Het meeste genetische onderzoek naar deze stoornissen heeft zich gericht op de antisociale persoonlijkheidsstoornis en haar relaties met crimineel gedrag en drugsgebruik. Van adolescentie naar volwassenheid nemen genetische invloeden op symptomen van antisociale persoonlijkheidsstoornis toe en gedeelde omgevingsinvloeden af.

Voor verschillende kandidaat gen en persoonlijkheidstrekken zijn QTL associaties gerapporteerd. Echter, het is lastig deze associaties te repliceren. Dit heeft onder andere te maken met kleine effectgroottes. Ook genomewide associatiestudies hebben nog geen consistente resultaten opgeleverd.

18. Middelenverslavingen

Alcoholverslaving

Hoewel studies erg verschillen in effectgrootte en diagnostische criteria, is aangetoond dat alcoholverslaving familiair is. Assortatieve voortplanting voor alcoholgebruik is substantieel (correlaties van 0.38-0.45) en het is dan ook mogelijk dat dit de schattingen van de gedeelde omgeving vergroot en een genotype-omgevingscorrelatie creëert waarin kinderen een grotere kans lopen op het ervaren van zowel genetische als omgevingsrisico’s. Tweeling- en adoptiestudies tonen aan dat genetische factoren een grote rol spelen in de familiaire aggregatie van alcoholverslaving. Echter, tweelingstudies naar alcohol-gerelateerde variabelen bij adolescenten leveren veel meer variabele resultaten op. De weinige genetische studies naar symptomen van alcoholverslaving bij adolescenten suggereert kleine en niet-significante genetische invloeden. Gedeelde omgeving blijkt gerelateerd te zijn aan het beginnen met drinken van alcohol tijdens de adolescentie en jonge volwassenheid, maar niet aan latere alcoholverslaving. Ook adoptiestudies hebben enig bewijs geleverd voor invloeden van de gedeelde omgeving die specifiek is voor brusjes en niet voor ouders en hun nageslacht. De invloed van brusjes (of misschien leeftijdsgenoten) is dus mogelijk belangrijker dan de invloed van ouders op het gebruik van alcohol tijdens de adolescentie. Echter, assortatieve voortplanting is mogelijk (deels) verantwoordelijk voor ogenschijnlijke gedeelde omgevingsinvloeden. Dus zowel genen als omgeving blijken een belangrijke rol te spelen in alcohol-gerelateerde fenotypen. Kwantitatief genetisch onderzoek naar alcoholgebruik heeft genotype-omgevingsinteracties aangetoond. Het genetische risico voor alcoholgebruik is groter in meer permissieve omgevingen (ongetrouwd, niet-religieuze opvoeding, grotere beschikbaarheid van alcohol, meet leeftijdsgenoten die gebruik maken van alcohol). Adoptiestudies ondersteunen deze genotype-omgevingsinteracties.

Psychofarmacogenetica is een van de meest vruchtbare gebieden van gedragsgenetisch onderzoek waarin gebruik wordt gemaakt van diermodellen. Het bredere veld van farmacogenetica, vaak ook wel farmacogenomica genoemd, richt zich op genetische verschillen in positieve en negatieve gevolgen van medicijnen. Het meeste onderzoek is gericht op alcohol. Zo heeft recent onderzoek bijvoorbeeld aangetoond dat Droshophila veel kenmerken van verslaving kan vertonen, zoals verhoogde consumptie over tijd, het overwinnen van aversieve stimuli om alcohol te kunnen consumeren en afkickverschijnselen na perioden zonder alcohol. Vooral selectiestudies naar bijvoorbeeld muizen voorzien van sterke demonstraties van genetische invloeden.

Alcohol heeft een combinatie van gevolgen tijdens de consumptie ervan. Zo zijn er stimulerende invloeden tijdens het eerste deel van een dranksessie die belonend werken. Echter, wanneer de piek van het alcoholniveau wordt bereikt, heeft alcohol verdovende eigenschappen die aversief zijn. De mate waarin genetische variatie de balans tussen deze gevolgen kan beïnvloeden heeft mogelijk grote implicaties op het drinkgedrag. Wanneer personen, vanwege genetische verschillen, wel de belonende, maar niet de aversieve effecten ervaren, is de kans groter dat ze buitensporig veel gaan drinken waardoor ze afhankelijk kunnen worden. En wanneer een persoon de verdovende eigenschappen van alcohol als ernstig ervaart, zou dit kunnen leiden tot minder drinken en vervolgens in een afname van het risico om een alcoholverslaving te ontwikkelen.

Moleculaire genetische studies hebben lang geprobeerd om genen te identificeren die bijdragen aan het risico voor het ontwikkelen van een alcoholverslaving. Whole-genome linkage studies hebben consistent linkage aangetoond op een gebied op de lange arm van chromosoom 4 welke een cluster van alcohol dehydrogenase (ADH) genen bevat. Ook is er consistent linkage aangetoond op de korte arm van chromosoom 4, dicht bij het cluster van gamma-aminobutyriczuur (GABA) receptoren.

Het aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gen en de ADH-genen zijn de bekendste genen waarin polymorfismen geassocieerd kunnen worden met het risico voor alcoholverslaving. Er is consistent bewijs gevonden dat het ALDH2-polymorfisme geassocieerd is met zowel drinkgedrag van gezonde mensen als het risico voor alcoholverslaving. Een ALDH2 allel (ALDH2*2) leidt tot inactiviteit van een kernenzym in het metabolisme van alcohol. De resulterende opbouw van acetaldehyde leidt tot onprettige symptomen, zoals misselijkheid, wanneer alcohol wordt genuttigd. Dit is een voorbeeld van een gemuteerd allel die bescherming biedt tegen de ontwikkeling van alcoholverslaving.

Er zijn ook associaties voor andere kandidaat genen gerapporteerd, vooral genen die coderen voor de volgende receptoren: GABA, CHRM2, dopamine, serotonine en opioïde receptoren. Verschillende genomewide associatiestudies (GWAS) naar alcoholverslaving hebben tot nu toe echter geen specifiek gen gevonden die consistent een significante associatie laat zien. GWAS-studies suggereren zelfs dat honderden genetische varianten allen bescheiden bijdragen leveren aan het risico voor alcoholverslaving (een variantie van 0.25 of minder).

Farmacogenomische studies naar knaagdieren hebben QTL’s weten te identificeren die geassocieerd zijn met alcohol-gerelateerd gedrag. Zo zijn QTL’s voor de voorkeur voor het drinken van alcohol gekoppeld aan chromosoom 9 bij muizen en chromosoom 4 bij ratten. QTL-onderzoek bij dieren is belangrijk aangezien het kandidaat QTL’s kan nomineren die vervolgens in menselijk QTL-onderzoek kunnen worden getest.

Rookverslaving

Individuele verschillen in de vatbaarheid voor de verslavende eigenschappen van nicotine en de schadelijke effecten van roken worden beïnvloed door genetische factoren. Een meta-analyse van tweelingstudies naar het beginnen met roken concludeerde dat genetische factoren mogelijk een meer significante rol spelen bij volwassen vrouwen (erfelijkheid = 0.55) dan bij mannen (erfelijkheid = 0.37). Mogelijk is dit geen significant gender-verschil, maar spelen gedeelde omgevingsinvloeden een belangrijkere rol bij het beginnen met roken bij volwassen mannen. Uit andere tweelingstudies bleek dat genetische invloeden substantieel zijn en ongeveer 50% van de variantie verklaren. Echter, de schattingen variëren binnen de verschillende studies (0.20-0.75 voor vrouwen en 0.30-0.65 voor mannen). Deze verschillen kunnen mogelijk worden verklaar door verschillende definities van beginnen met roken (zoals leeftijd waarop de eerste sigaret werd gerookt, leeftijd waarop men regelmatig ging roken) of door de kans dat de magnitude van genetische invloeden varieert per tijd en plaats. Niet alleen het beginnen met roken, maar ook het blijven roken toont substantiële genetische variantie en weinig gedeelde omgevingsinvloeden. De meeste studies die gericht zijn op het blijven roken testen een genetische correlatie tussen beginnen met roken en blijven roken met behulp van een speciaal geval van het liability-treshold model (hoofdstuk C), genaamd een twee-stadia model. Dit model schat de hoeveelheid genetische en omgevingsoverlap tussen het eerste stadium van beginnen met roken en het tweede stadium van blijven roken (of verslaving). Uit een tweelingstudie bleek dat de genetische invloeden die bijdragen aan het beginnen van en blijven roken niet volledig overlappen. Een ander interessant multivariaat resultaat is dat de genetica van blijven roken gemedieerd lijkt te worden door genetische kwetsbaarheid voor nicotine-ontwenningsverschijnselen. De genetische invloed op het roken van sigaretten is ongeveer 60%. Bij het roken van pijpen en sigaren bleken genetische en gedeelde omgevingsinvloeden geen substantiële rol te spelen. Al het voorgaande onderzoek heeft zich gericht op volwassenen. Er is minder onderzoek gedaan naar het rookgedrag van adolescenten. De erfelijkheidsschattingen variëren van 25-80% en is afhankelijk van de variabele (bijvoorbeeld beginnen met roken of het ontwikkelen van een verslaving). Nicotine-ontwenningsverschijnselen tonen wel consistente resultaten bij adolescenten en volwassen; genetische invloeden verklaren ongeveer 50% van de variantie. Kwantitatief genetisch onderzoek naar genotype-omgevingsinteracties toont aan dat genetische invloeden op het rookgedrag van adolescenten afneemt naarmate ouderlijke controle toeneemt.

Het Nicotine Addiction Genetics (NAG) project heeft significante linkage op chromosoom 22 gerapporteerd. De meer sterke en consistente genetische bijdragen aan nicotineverslaving is afkomstig van genen die geassocieerd zijn met verschillen in de farmacokinetica van nicotine (absorptie, verspreiding en metabolisme van nicotine in het lichaam) en met verschillen in farmacodynamica (genetische variatie die de invloed van nicotine op een persoon beïnvloedt). Variatie in nicotinemetabolisme speelt een belangrijke rol bij de consumptie van sigaretten. Tweelingstudies suggereren een erfelijkheid van 60% en de belangrijkste bijdrager aan genetische variatie in dit metabolische pad is het CYP2A6-gen op chromosoom 19. Genetische variatie in het nicotine-receptor subunit cluster op chromosoom 15 beïnvloedt het risico om later een zware roker te worden.

Andere drugs

Uit onderzoek bij muizen blijkt dat er sprake is van genetische invloed op sensitiviteit voor bijna alle drugs waaraan je verslaafd kan raken. Familiestudies hebben aangetoond dat het risico op drugsmisbruik acht keer zo groot is bij familieleden van personen met drugsmisbruik van een groot aantal soorten drugs, zoals cannabis, verdovende middelen, opioïden en cocaïne. Tweelingstudies hebben bewijs geleverd van substantiële erfelijkheid (30-70%) en weinig bewijs van gedeelde omgevingsinvloeden.

Multivariate genetische analyses tonen aan dat grotendeels dezelfde genen de kwetsbaarheid binnen verschillende soorten drugs mediëren, waarbij additieve genetische factoren voor meer dan 60% verantwoordelijk zijn voor drugsverslaving. Gedeelde omgevingsinvloeden tijdens de adolescentie bleken meer specifiek voor bepaalde drugs. Dit pleit voor het common liability verslavingsmodel. Voor dit model is meer consistent bewijs geleverd dan voor de gateway hypothese – de theorie dat het gebruik van minder schadelijke drugs mogelijk leidt tot een toekomstig risico op het gebruik van meer gevaarlijke harddrugs.

Uit QTL-onderzoek naar drugs-gerelateerde gedragingen bij muizen is gebleken dat genen die betrokken zijn bij beloningsmechanismen en voorkeur en reactie op drugs een rol spelen. Genomewide linkage- of associatiescans van drugsgebruik suggereren twee linkage gebieden voor kwetsbaarheid voor middelenmisbruik; deze twee gebieden tonen ook linkage voor algemeen antisociaal gedrag.

Samenvatting

Resultaten van tweeling- en adoptiestudies van alcohol-gerelateerde gedragingen suggereren matige erfelijkheid en leveren weinig bewijs op voor gedeelde omgevingsinvloeden. Er zijn diverse voorbeelden van genotype-omgevingsinteracties gerapporteerd waarin genetisch risico voor alcohol-gerelateerde uitkomsten groter is binnen meer permissieve omgevingen. Ook zijn er matige genetische invloeden en weinig gedeelde omgevingsinvloeden gevonden op roken en ander drugsgebruik, hoewel gedeelde omgevingsinvloeden een grotere rol spelen bij het beginnen met roken. Multivariate studies suggereren dat veelvoorkomende genen kwetsbaarheid voor verschillende soorten drugs mediëren. Farmacogentica maakt gebruik van diermodellen van drugsgebruik en –misbruik, vooral alcohol. Veel QTL’s voor alcohol-gerelateerd gedrag bij muizen zijn geïdentificeerd. Binnen menselijke populaties beginnen linkage- en associatiestudies consistente resultaten voor alcohol, roken en andere drugs op te leveren.

19. Gezondheidspsychologie en veroudering

Gezondheidspsychologie: lichaamsgewicht en obesitas

Tweeling- en adoptiestudies komen steeds weer tot de conclusie dat genetica verantwoordelijk is voor het overgrote deel van de variantie voor gewicht, BMI en andere gewichtsmaten en vetverspreiding. Alle resultaten samengenomen impliceren een erfelijkheid van ongeveer 70% voor lichaamsgewicht.

Aan de hand van een cutoffscore voor obesitas, gebaseerd op BMI, hebben tweelingstudies even hoge erfelijkheidspercentages voor obesitas aangetoond tijdens de kinderjaren en volwassenheid. Een ouder-nageslacht familiestudie toont aan dat, hoewel assortatieve voortplanting voor lichaamsgewicht mat is (correlatie van 0.20), is het risico op obesitas bij kinderen 20% wanneer beide ouders zwaarlijvig zijn, 8% wanneer één van de ouders zwaarlijvig is en 1% wanneer geen van beide ouders zwaarlijvig zijn. Dat genetica invloed heeft op lichaamsgewicht wil niet zeggen dat de omgeving onbelangrijk is. Maar de vraag is in welke mate de verschillen in gewicht tussen mensen te wijten zijn aan genetische en omgevingsverschillen die aanwezig zijn binnen een bepaalde populatie op een bepaald moment. Uit onderzoek blijkt dat genetische verschillen grotendeels verantwoordelijk zijn voor individuele gewichtsverschillen. Ook de invloed van sporten op gewicht, individuele verschillen in eetgewoonten en de neiging om te sporten blijken te worden beïnvloed door genetische factoren. De omgevingsinvloeden die naast genetische invloeden een rol spelen zijn voornamelijk niet-gedeelde omgevingsinvloeden.

De prevalentie van overgewicht en obesitas zijn in de loop der tijd toegenomen en nemen ook toe met leeftijd. Het is daarom belangrijk om de relatieve bijdragen van genetica en omgeving aan BMI over tijd te meten, aangezien dit mogelijk kan voorzien van waardevolle inzichten in de oorzaken van obesitas. In een longitudinaal tweelingonderzoek van de geboorte tot en met de adolescentie werd geen invloed van genen op geboortegewicht gevonden. De rol van erfelijkheid nam toe tijdens het eerste levensjaar en stabiliseerde daarna met percentages van 60-70%.

Ook is er interesse in de rol van het tussenspel tussen genen en omgeving met betrekking tot het risico voor obesitas. Zo zijn erfelijkheidsschattingen erg afhankelijk van omgevingsfactoren. Erfelijkheid van BMI blijkt lager bij volwassenen met hogere inkomsten en bij jong volwassenen die regelmatig sporten. De gedeelde omgeving had geen invloed op de variatie van het BMI van adolescenten in hoogopgeleide gezinnen, maar wel bij gezinnen met beperkte ouderlijke educatie.

Muismodellen zijn erg belangrijk geweest in het onthullen van de genetische architectuur van obesitas en de hieraan gerelateerde trekken. In de jaren ’50 werd bij muizen een recessieve mutatie ontdekt die obesitas veroorzaakte. Het gen is gekloond en bleek gelijk aan het menselijk gen. Het product van het gen, een hormoon genaamd leptine, bleek gewicht te verminderen door het hongergevoel te verlagen en het energiegebruik te verhogen. Echter zwaarlijvige mensen blijken geen defecten in het leptine-gen te hebben. Het gen dat codeert voor de leptine-receptor in de hersenen is ook gekloond van een andere muismutant. Mutaties in dit gen dragen mogelijk bij aan het genetische risico voor obesitas.

Een ander biologisch systeem is het melanocrotine-systeem. Veel van de effecten van leptine op het lichaam worden gemedieerd door het centrale zenuwstelsel, vooral de hypothalamus. Wanneer leptine bindt aan leptine-receptoren in dit gebied van de hersenen stimuleert het het melanocortine-systeem. Deze stimulatie onderdrukt voedselinname. Ook het MC4R-gen is in verband gebracht met obesitas bij mensen. Een ander gen wat consistent in verband is gebracht met obesitas is FTO. Het lijkt er echter op dat meerdere genen met verschillende effectgroottes verantwoordelijk zijn voor de substantiële genetische bijdrage aan overgewicht en obesitas.

Ook van epigenetische modificaties, zoals DNA-methylatie en imprinting, wordt gedacht dat ze invloed hebben op obesitas. Diermodellen van ouderlijke obesitas hebben de mogelijke interactie tussen de omgeving en de epigenetische mechanismen die mogelijk invloed hebben op de expressie van genen die geassocieerd zijn met verhoogd BMI en andere obesitas-gerelateerde trekken onderzocht. Zo vertoont bij muizen het MC4R-gen verminderde methylatie na lange-termijn blootstelling aan een dieet met een hoog vetgehalte. Belangrijk is dat genetische en epigenetische factoren met elkaar verweven zijn.

Het overgrote deel van de studies heeft zich gericht op observationele uitkomsten. Onderzoek richt zich tegenwoordig meer op pogingen om de invloed van onze genetische opmaak op onze darmmicrobioom. De darmmicrobioom is een populatie microbiale soorten die interacteren met gastro-ingewandweefsels en uiteindelijk mogelijk lichaamsgewicht, obesitas en andere voedingsrelevante trekken beïnvloeden. De hypothese is dat magere en zwaarlijvige mensen verschillende darmmicrobiale populaties hebben die energieopname en later de opslag van vetten beïnvloeden, waardoor de gewichtstoename van de persoon door de omgeving kan worden beïnvloed. Echter ook het genoom van de persoon kan de functie van de darmmicrobioom beïnvloeden. Resultaten van tweelingstudies suggeren dat hoewel het menselijk darmmicrobioom tot op zekere hoogte wordt gedeeld door familieleden, microbiomen ook een verscheidenheid aan specifieke (niet gedeelde) bacteriën bevatten die iemands capaciteit om energie van zijn/haar voeding op te nemen en om te zetten in vetten kan beïnvloeden.

Er wordt steeds meer onderzoek gedaan naar subjectief welzijn, levenstevredenheid en de relatie met gezondheid. Tweelingstudies suggereren dat 30-60% van de variantie in subjectief welzijn te wijten is aan genetische invloeden. Er is minder bekend over welke moleculaire genetische invloeden ten grondslag liggen aan subjectief welzijn of zelf-gerapporteerde gezondheid. Het lijkt erop dat zelf-gerapporteerde gezondheid en subjectief welzijn grotendeels te wijten zijn aan de bijdrage van meerdere genen met kleine effectgroottes in plaats van een paar genen met een groot effect.

Psychologie en veroudering

De erfelijkheid van algemeen cognitieve capaciteiten neemt toe tijdens de ontwikkeling. Op latere leeftijden zijn de erfelijkheidsschattingen ongeveer 80%. Een review van gedragsgenetisch onderzoek naar cognitieve veroudering suggereert dat het mogelijk is dat de genetische en omgevingsfactoren die het niveau van het cognitief functioneren beïnvloeden niet hetzelfde zijn als de factoren die verandering met leeftijd beïnvloeden. In tegenstelling tot algemeen cognitieve capaciteiten is er weinig bekend over specifieke cognitieve capaciteiten gedurende de levensloop. Bewijs suggereert dat het patroon van genetische en omgevingsinvloeden over tijd gelijk is aan die van algemeen cognitieve capaciteiten. Genetische invloeden op specifieke cognitieve capaciteiten overlappen zelfs grotendeels met genetische invloeden op algemeen cognitieve capaciteiten.

Tweelingstudies tonen aan dat de erfelijkheidsschattingen voor depressie op latere leeftijd ongeveer hetzelfde zijn als die op jongere leeftijd. De hoge stabiliteit van persoonlijkheid op latere leeftijd wordt vooral gemedieerd door genetische factoren.

Consistent bewijs van moleculaire genetische studies suggereert dat polymorfismen in de APOE- en FOXOA3-genen geassocieerd zijn met een langere levensduur.

Veel genetisch onderzoek naar niet-menselijke soorten – vooral muizen, fruitvliegen en nematode wormen – heeft aangetoond dat mutaties in het insuline-signalerende pad de levensloop beïnvloeden. Diermodellen proberen een bijdrage te leveren aan de pogingen om genen te identificeren die geassocieerd zijn met een langer leven.

Samenvatting

Een voorbeeld van genetisch onderzoek naar gezondheidspsychologie omvat lichaamsgewicht en obesitas. Genetisch onderzoek toont consistent aan de substantiële genetische factoren invloed hebben op individuele verschillen in lichaamsgewicht, met erfelijkheidspercentages van ongeveer 70%. Een gedeelde gezinsomgeving blijkt geen invloed te hebben op gewicht. Longitudinale studies tonen aan dat genetische invloeden op gewicht verrassend stabiel zijn na de kinderjaren, hoewel er ook bewijs is gevonden voor genetische verandering, zelfs tijdens de volwassenheid. Lichaamsgewicht en obesitas zijn onderhevig aan veel moleculair genetisch onderzoek bij muizen en mensen. Tegenwoordig wordt ook steeds meer onderzoek gedaan naar subjectief welzijn.

Veel genetisch onderzoek richt zich op de laatste helft van de levensloop. Er wordt vooral onderzoek gedaan naar dementie en cognitieve afname op latere leeftijd. Met betrekking tot algemeen cognitieve capaciteiten tonen tweeling- en adoptiestudies aan dat erfelijkheid toeneemt tijdens de volwassenheid. Psychopathologie en persoonlijkheid vertonen over het algemeen dezelfde resultaten op latere leeftijd als op jongere leeftijd; matige erfelijkheid en geen gedeelde omgevingsinvloeden.

20. Evolutie en gedrag

Charles Darwin

Darwin’s evolutietheorie begint met variatie binnen een populatie. Variatie bestaat tussen individuen in een populatie en wordt in ieder geval deels veroorzaakt door erfelijkheid. Wanneer de kans op overleving en voortplanting zelfs in kleine mate wordt beïnvloed door een bepaalde trek, dan zal het nageslacht van degenen die overleven meer van die trek vertonen dan de generatie van hun ouders. Op deze manier veranderen de kenmerken van een populatie geleidelijk over generaties. Na een lange periode kunnen de veranderingen zo groot zijn dat de populaties verschillende soorten worden.

Darwin’s meest opvallende bijdrage aan de evolutietheorie was zijn principe van natuurlijke selectie (‘survival of the fittest’). Echter, alleen overleven is niet voldoende. De kern voor de verspreiding van allelen in een populatie is het relatieve aantal nageslacht wat overleeft en zich voortplant.

Inclusieve fitness

Darwin’s theorie van individuele fitness is uitgebreid om ruimte te maken voor inclusieve fitness; de fitness van een individu plus het deel van de fitness van de naaste verwanten (kin) die op genetische wijze wordt gedeeld door het individu. Inclusieve fitness en selectie van naaste verwanten verklaren altruïstische handelingen die niet direct voordeel opleveren voor het individu. Wanneer het netto resultaat van een altruïstische handeling een grotere bijdrage levert aan het overleven van de genen van dat individu en ook helpt met de overdracht van genen naar volgende generaties, is de handeling adaptief, zelfs wanneer het leidt tot de dood van het individu. Inclusieve fitness werd gepopulariseerd door de Sociobiologie, een richting die nieuwe en interessante hypothesen heeft gesteld die afstammen van het eenvoudige principe van inclusieve fitness en selectie van naaste verwanten. Een algemene theorie is die van ouderlijke investering. Bijvoorbeeld, waarom voorzien in het overgrote deel van de zoogdiersoorten moeders van de meeste zorg voor het nageslacht? In termen van inclusieve fitness is de fitness van vrouwen maximaal wanneer zij hun nageslacht goed verzorgen, aangezien vrouwen een substantiële investering in ieder van hun nageslacht moeten leveren. In veel gevallen is de investering van de mannen weinig meer dan alleen de geslachtsgemeenschap. Mannen kunnen hun inclusieve fitness maximaliseren door meer nageslacht te verwekken bij verschillende vrouwen. Een gerelateerde reden voor de relatieve investeringen van moeders en vaders in de zorg van hun nageslacht is dat vrouwen er altijd zeker van kunnen zijn dat ze de helft van hun genen met hun jongeren delen. Mannen, aan de andere kant, weten nooit 100% zeker dat het nageslacht van hun is. De theorie van ouderlijke investering leidt tot twee voorspellingen die zijn ondersteund: (1) Het geslacht dat meer investeert in het nageslacht zal kieskeuriger zijn in de keuze van een seksuele partner, en (2) het geslacht dat minder investeert zal meer concurreren voor seksuele partners. Het is mogelijk echter niet zo eenvoudig. Recente theorieën suggereren dat het voortplantingssysteem van een soort in ieder geval deels wordt gekenmerkt door sociale interacties die het paren, bevruchting en ouderlijke investering beïnvloeden en dat deze drie kernaspecten van het voortplantingssysteem intrinsiek aan elkaar verbonden zijn.

Populatiegenetica

Populatiegenetica beschrijft allel- en genotype-frequenties binnen populaties en bestudeert de krachten die deze frequenties veranderen, zoals natuurlijke selectie. Natuurlijke selectie wordt vaak besproken in termen van directionele selectie, een proces waarin tegen schadelijke allelen wordt geselecteerd. Hier tegenover staat positieve selectie, een proces waarbij gunstige allelen worden geselecteerd. Een andere vorm van selectie behoudt verschillende allelen in plaats van voorkeur te geven aan het een of het andere allel; stabiliserende selectie. Stabiliserende selectie leidt tot gebalanceerde polymorfismen. Stel dat selectie opereerde tegen zowel dominante als recessieve homozygoten voor een bepaald gen. Heterozygoten genotypen zouden zich in dit proces relatief vaker reproduceren dan de homozygoten genotypen. Echter, heterozygoten produceren altijd zowel homozygoten als heterozygoten. Op die manier wordt genetische variabiliteit behouden.

Welke evolutionaire invloeden zorgen voor het behoud van schadelijke genetische varianten (zoals die voor schizofrenie) welke de reproductieve fitness verlagen? Gebalanceerde selectie is een mogelijkheid. Echter, een nieuwe theorie genaamd de poly-genetische mutatie-selectie balans heeft mogelijk een algemene relevantie voor sterk poly-genetische gedragstrekken. Wanneer gedragsstoornissen zoals schizofrenie worden beïnvloed door honderden of duizenden genen, zou het voor natuurlijke selectie erg lastig zijn om nieuwe schadelijke mutaties te filteren. Meer algemeen gezegd zou selectie genetische variatie kunnen stabiliseren aangezien complexe trekken afwegingen van verschillende voor- en nadelen van fitness met zich meebrengt.

Naast de factoren die allelfrequenties veranderen, richt de populatiegenetica zich ook op voortplantingssystemen – inteelt en assortatieve voortplanting – die genotypefrequenties veranderen zonder allelfrequenties te veranderen. Inteelt vermindert heterozygositeit en vergroot homozygositeit. Inteelt leidt vaak tot een hoger aantal aangeboren stoornissen en verminderen in levensvatbaarheid en vruchtbaarheid, ook wel inteeltdepressie genoemd. Hier tegenover staat hybride energie/heterose. Deze termen verwijzen naar een toename in levensvatbaarheid en prestaties wanneer verschillende inteeltstammen worden gekruist. Assortatieve voortplanting (fenotype gelijkenissen tussen partners) is een ander voortplantingssysteem dat genotypefrequentie en niet allelfrequentie verandert.

Evolutionaire psychologie

Evolutionaire psychologie probeert de adaptieve waarde van aspecten van menselijk gedrag te begrijpen, zoals ons natuurlijk gebruik van taal en onze gelijke gezichtsexpressies voor basisemoties. Daarnaast kaart het verschillen tussen groepen aan, zoals verschillen in geslacht. Het is belangrijk te beseffen dat de oorzaken voor het typische gedrag van een soort niet per se gerelateerd zijn aan de oorzaken van individuele verschillen binnen een soort.

Instincten

Evolutionaire psychologie heeft het woord instinct opnieuw aangevoerd. Het gemak waarmee alle mensen een taal leren suggereert dat taal aangeboren is; een instinct. Hoewel aangeboren in het woordenboek als ‘ingeboren’ wordt omschreven, verwijst het woord binnen de evolutionaire psychologie naar het gemak waarmee bepaalde dingen worden geleerd. Dat wil zeggen, het verwijst naar geëvolueerde capaciteiten en beperkingen. Instinct betekent een aangeboren gedragstendens. Naast taal zijn ook sommige angsten, zoals angst voor spinnen en slangen, instinctief. Dergelijke instinctieve angsten worden gedefinieerd als een normale emotionele respons op realistisch gevaar. Fobieën, aan de andere kant, zijn angsten die over-gegeneraliseerd en buiten proportie zijn.

Empirisch bewijs

Kwantitatieve genetische methoden, zoals tweeling- en adoptiestudies om de oorsprong van individuele verschillen in kaart te brengen, zijn niet beschikbaar voor evolutionaire analyses. Naast de invloed die de revolutie in DNA-analyse heeft gehad op populatiegenetica en andere gebieden binnen de gedragsgenetica, kan het ook worden gebruikt om een kijkje te nemen in het verre verleden van de menselijke soort. Ondanks de inzichten die het kan opleveren is de DNA-revolutie nog niet volledig ingenesteld in het veld van de evolutionaire psychologie.

Naast vergelijkingen tussen soorten, heeft men binnen de evolutionaire psychologie ook gekeken naar vergelijkingen tussen groepen binnen het menselijk ras. Zo wordt er bijvoorbeeld vaak gekeken naar verschillen tussen mannen en vrouwen. Ook tussen verschillende soorten wordt binnen de evolutionaire psychologie gekeken naar geslachtsverschillen.

Samenvatting

Reproductieve fitness is de sleutel voor natuurlijke selectie. De theorie van Darwin is uitgebreid door ook inclusieve fitness en de selectie van naaste verwanten (kin) te beschouwen.

Populatiegenetica onderzoekt factoren die allel- en genotypefrequenties veranderen. Aangezien gedragsgenetica zich richt op genetische variabiliteit binnen een soort, zijn vooral natuurlijke selectiesoorten die genetische variatie in een populatie vergroten interessant. Echter, de meeste vorderingen in selectiemethoden zijn geneigd zich te focussen op positieve selectie. Dit kan, indien succesvol, de genetische variatie binnen een bepaald chromosomaal gebied verminderen. Inteelt en assortatieve voortplanting veranderen genotypefrequenties, maar geen allelfrequenties. Inteelt vermindert genetische variabiliteit; assortatieve voortplanting vergroot genetische variabiliteit voor vele gedragstrekken.

Evolutionair denken wint steeds meer terrein binnen de psychologie. Het meeste werk binnen de evolutionaire psychologie richt zich op verschillen tussen soorten op een evolutionaire tijdsschaal. Dit analyseniveau verschilt van die van de meeste gedragsgenetica, waarin men zich richt op huidige individuele verschillen. Hoewel het lastiger is om evolutionaire genetische hypothesen te testen, is er ondersteuning gevonden voor hypothesen met betrekking tot gedragsaanpassingen (instincten), zoals angsten en fobieën, en verschillende voortplantingsstrategieën voor mannen en vrouwen.

21. De toekomst van gedragsgenetica

Kwantitatieve genetica

Binnen de kwantitatieve genetica zullen verdere vorderingen worden gemaakt om de volgende drie redenen: (1) kwantitatieve genetische methoden schatten het cumulatieve effect van genetische invloeden ongeacht het aantal genen die betrokken zijn, of de magnitude of complexiteit van de effecten van deze genen; (2) kwantitatieve genetica richt zich net zoveel op de omgeving als op genetica, terwijl moleculaire genetica vooral gericht is op genetica; (3) er is recentelijk een volledig nieuwe kwantitatieve genetische techniek ontwikkeld waarmee genetische invloeden van toevallige genetische gelijkenissen tussen niet-verwante individuen kan worden geschat.

Genetisch onderzoek binnen de gedragswetenschappen zal in de toekomst verder gaan dan het simpelweg aantonen dat genetische factoren belangrijk zijn. De vragen ‘of’ en ‘hoe veel’ genetische factoren gedragsdimensies en stoornissen beïnvloeden zijn de eerste belangrijke stappen in het begrijpen van de oorsprong van individuele verschillen. Echter, dit zijn slechts de eerste stappen. De volgende stap betreft de vraag ‘hoe’ – dat wil zeggen, het vaststellen van de mechanismen waarmee genen hun invloed uitoefenen.

Ontwikkelingsgenetische analyses kijken naar zowel verandering als continuïteit tijdens de ontwikkeling van een mensenleven. Er kunnen twee vragen worden gesteld. Allereerst of genetische en omgevingsonderdelen van variantie veranderen tijdens de ontwikkeling en daarnaast welke rol genetische en omgevingsfactoren spelen in ontwikkelingsveranderingen en –continuïteit. Ontwikkelingsgenetisch onderzoek heeft zich tot nu toe vooral gericht op de cognitieve ontwikkeling van kinderen, maar zal zich in de toekomst steeds meer gaan richten op veroudering.

Multivariaat genetisch onderzoek kijkt naar de covariantie tussen trekken, in plaats van naar de variantie van iedere trek zelf. Een verrassend resultaat in relatie tot specifieke cognitieve capaciteiten is dat dezelfde genetische factoren de meeste cognitieve capaciteiten en beperkingen beïnvloeden. Voor psychopathologie is een kernvraag waarom zoveel stoornissen samengaan. Multivariaat genetisch onderzoek suggereert dat genetische overlap tussen stoornissen mogelijk verantwoordelijk is voor deze comorbiditeit. Een andere fundamentele vraag is de mate waarin genetische en omgevingsinvloeden op stoornissen enkel de kwantitatieve extremen van dezelfde genetische en omgevingsfactoren zijn die de rest van de verdeling beïnvloeden, of dat stoornissen kwalitatief verschillen van de normale verdeling van gedrag. In de toekomst zal de validiteit van huidige op symptoom gebaseerde diagnostische schema’s worden getest en uiteindelijk een op etiologie gebaseerd schema worden gecreëerd die zowel kwantitatieve dimensies als kwalitatieve diagnoses erkent. Een andere algemene richting voor multivariaat genetisch onderzoek is om de mechanismen te onderzoeken waarmee genetische factoren gedrag beïnvloeden door genetische correlaties tussen gedrag en biologische processen te identificeren.

Omgevingsgenetica zal verder gaan met het exploreren van het tussenspel tussen nature en nurture. Er zijn recentelijk nieuwe multivariate kwantitatieve genetische methoden ontwikkeld die als doel hebben om omgevingsoorzaken van correlaties te onderscheiden.

Kortom, kwantitatief genetisch onderzoek zal zich blijven ontwikkelen en zich op andere gedragsgebieden gaan richten, vooral wanneer het verder kijkt dan de basisvragen van ‘of’ en ‘hoe veel’ en gaat kijken naar ‘hoe’. Dergelijk onderzoek zal steeds belangrijker worden aangezien het moleculair genetisch onderzoek zal sturen. Andersom zal ontwikkelingsonderzoek, multivariaat genetisch onderzoek en omgevingsgenetica beïnvloed worden door moleculaire genetica.

Moleculaire genetica

Moleculaire genetica is begonnen met het revolutioneren van gedragsgenetisch onderzoek door een aantal specifieke genen te identificeren die bijdragen aan genetische variantie voor complexe dimensies en stoornissen. Het doel is niet om hèt gen voor een trek te vinden, maar om meerdere genen (kwantitatieve trek loci, QTL’s) te vinden die op probabilistische wijze geassocieerd zijn met de trek. Gedragswetenschappers zullen steeds meer gebruik maken van DNA-markers in hun zoektocht om de relevante genetische verschillen tussen individuen te identificeren.