BulletPoint samenvatting bij Infectie & Immuniteit (afweer) II - Geneeskunde - UU

Bullet point samenvatting I&A 2 – week 1

Aangeboren afweersysteem

• Het lichaam heeft verschillende fysieke barrières voor infectie. Denk hierbij aan de huid, het muco-ciliaire transport in de luchtwegen, de lage PH in de maag en de commensalen in de darm.

• Wanneer een van deze barrières toch wordt doorbroken, wordt als eerste het aangeboren afweersysteem actief. Er zijn twee belangrijke componenten

  • Cellulaire barrière – cellulaire aangeboren afweer

  • Moleculaire barrière – humorale aangeboren afweer

Cellulaire barrière

• Het aangeboren afweersysteem zorgt voor een snelle reactie met een vast panel aan cellen die in staat zijn het micro-organisme te herkennen en op te ruimen. Daarnaast geven zij instructies voor de verdere ontwikkeling van de adaptieve immuun respons.

• De volgende cellen spelen een rol bij de aangeboren afweerrespons:

  • Myeloïde component:

    • Neutrofiele granulocyten – fagocytose en bactericide mechanismen

    • Eosinofiele granulocyten – afweer tegen parasitaire infecties

    • Macrofagen – fagocytose, bactericide mechanismen en antigeen presentatie.

      • De voorloper van de macrofaag is de monocyt. Deze cel bevindt zich in het bloed.

    • Mestcellen – afgeven van histamine en andere mediatoren, spelen een grote rol bij allergie

  • Lymfoïde component:

    • NK-cellen (ILC-1 – TH1 cytokine producers) – afdoden van met virus geïnfecteerde cellen en het sturen van het ontstekingsmilieu

    • Th2 cytokine producers (ILC-2) – ontstekinsmilieu sturen

    • IL-17/IL-22 producers (ILC-3) – ontstekinsmilieu sturen

• Wanneer een micro-organisme de fysiologische barrière doorbreekt ontstaat weefselschade. Er zullen vaso-actieve en chemotactische factoren worden uitgescheiden.

• De vasoactieve factoren zorgen ervoor dat de bloedvatwand doorlaatbaar wordt en er op het vasculaire endotheel adhesiemoleculen tot expressie komen. Fagocyten kunnen aan de adhesiemoleculen binden (marginatie) en zich vervolgens door de vaatwand heen verplaatsen (extravasatie). Doordat de vaatwand meer doorlaatbaar wordt zal ook vocht uit de bloedbaan treden (exsudaat). Hierin zit onder andere complement en C-reactief proteïne.

• De chemotactische factoren zorgen dat de afweercellen naar de plek van de infectie worden geleid.

• Fagocytose is het effector mechanisme van de myeloide aangeboren afweercellen. Het wordt uitgevoerd door de macrofagen en de neurtofielen granulocyten. Mechanisme:

  • Receptoren op het oppervlak van de fagocyten herkennen bepaalde componenten van de het oppervlak van micro-organismen en binden (patroonherkenning).

    • PRR: patern recognition receptor op het membraan van de fagocyt

    • PAMP: pathogen associated molecular pattern op het micro-organisme

  • Het micro-organisme wordt opgenomen in de fagocyt. Er ontstaat een fagosoom.

  • Het fagosoom fuseert met lysosoom, waardoor een fagolysosoom ontstaat. De bacterie zal worden afgebroken door de actieve stoffen uit het lysosoom.

  • De restproducten worden uitgescheiden

• Fagocyterende cellen zitten in allerlei weefsels. Afhankelijk van het specifieke weefsel komen er specifieke eigenschappen vrij.

Moleculaire barrière

• Naast de verschillende cellen spelen ook verschillende stofjes een rol bij de aangeboren immuunrespons. Deze stofjes vormen een moleculaire barrière:

  • Anti-microbiële peptides (bijvoorbeeld defensins): geproduceerd door neutrofielen en epitheelcellen. Deze stoffen kunnen direct bacteriën doden, maar kunnen ook remmend en signalerend werken.

  • Type I interferonen (IFN): worden lokaal geproduceerd als gevolg van de infectie en zorgen voor directe inhibitie van de pathogenengroei. Het interferon bindt aan alle omgevingscellen en remmen het eiwitmetabolisme, waardoor zij minder snel worden geïnfecteerd.

  • Acute fase proteïnen: dit wordt constitutief geproduceerd, dat wil zeggen dat het altijd aanwezig is, maar niet actief.

    • Collectines: Een voorbeeld van een collectine is Mannose Bindend Lectine (MBL). MBL heeft een kop met een collageen-achtige staart. Wanneer de kop mannose op het membraan van een micro-organisme herkent en bindt, wordt er een complex gevormd van drie MBL-moleculen. De staart van het complex kan worden herkent door fagocyten, die vervolgens worden geactiveerd. Daarnaast activeert het complex ook het complement systeem.

    • C-reactief proteïne

  • Complement: Dit wordt ook constitutief geproduceerd. Er is dus altijd een grote hoeveelheid complement aanwezig.

    • Wanneer een complement factor wordt geactiveerd, wordt het gesplitst in een klein deel (a) en een groot deel (b). Het b-component is een enzym dat nog meer complement kan activeren. Er ontstaat een enzymcascade met signaalamplificatie. Het a-component is een chemotactisch stofje.

    • Het complement systeem is streng gereguleerd.

    • Er zijn 9 basiscomponenten in het complement systeem: C1-C9.

    • Verschillende opwekroutes zorgen ervoor dat C3 wordt geactiveerd:

      • Via binding aan antilichamen - Klassieke route: een antigeen wordt herkent door antilichamen, die een complex vormen. Het complex kan worden herkent door C1. C1 zorgt voor activatie van C2 en C4. Deze kunnen vervolgens C3 activeren.

      • Via binding aan mannose - Mannose afhankelijke route: het gevormde complex van MBL-moleculen kan C2 en C4 activeren. Deze kunnen vervolgens weer C3 activeren.

      • Via directe binding aan membraan pathogeen - Alternatieve route: C3 is een onstabiel molecuul, waardoor een klein deel spontaan geactiveerd wordt. Het actieve C3b wordt echter door de eigen lichaamscellen gedeactiveerd door inhiberende moleculen. Wanneer een pathogeen in het lichaam komt, mist deze inhiberende werking en zal het complememt systeem worden geactiveerd.

    • Wanneer C3 geactiveerd is ontstaan drie effectormechanismen:

      • Anafylactoxines: C3a, C4a en C5a zorgen voor toename van de vasopermeabiliteit, hebben chemotactische werking om de fagocyten aan te trekken en stimuleren daarna de fagocytose.

      • Opsonisatie: C3b bindt aan de bacterie en maakt het daardoor herkenbaar voor de fagocyten.

      • Lysis: C3b kan C5 activeren. C5b kan binding aangaan met C6, C7, C8 en C9. Op deze manier vormen zij een membrane attack complex. Het valt de membraan van het micro-organisme aan door poriën te maken.

Toll-like receptoren

• Toll-like receptoren bevinden zich op antigeen presenterende cellen (APC), zoals macrofagen en dendritische cellen. Ze spelen een belangrijke rol bij patroonherkenning van micro-organismen. Wanneer een bepaalde toll-like receptor een micro-organisme bindt zal de antigeen presenterende cel signalen uit gaan zenden om de adaptieve respons aan te sturen.

• De toll-like receptoren bevinden zich op het membraan van APC, maar ook intracellulair.

• Afhankelijk van welke toll-like receptor wordt getriggerd, wordt een bepaald cytokine profiel gemaakt. Dit is van belang om een bepaalde adaptieve respons te initiëren. Op deze manier vormt het de brug tussen het aangeboren immuun systeem en het adaptieve immuunsysteem.

Dendritische cellen

• Dendritische cellen bevinden zich door het hele lichaam. Ze zijn met name in grote aantallen aanwezig in de huid. Dendritische cellen in de huid worden ook wel Langerhanscellen genoemd.

• Dendritische cellen herkennen pathogenen, fagocyteren deze en presenteren antigenen ervan op hun celoppervlak. Ze activeren T-helpercellen, die op hun beurt weer B-lymfocyten en cytotoxische T-cellen kunnen activeren.

• De dendritisch cel wordt om deze rede gezien als de centrale cel die het hele immuunsysteem aanstuurt.

Verworven immuunsysteem

• De cellen van het verworven immuunsysteem zijn de lymfocyten.

  • B-lymfocyten

  • T-lymfocyten

B-lymfocyten

• De activatie van de B lymfocyten kent drie fasen:

  • Herkenning van het antigeen: Een antigeen is meestal een proteïne, maar kan bijvoorbeeld ook een glycoproteïnen of glycolipiden zijn. Het gedeelte van het antigeen dat door de lymfocyt wordt herkent wordt het epitoop genoemd. Een antigeen kan één of meerdere (dezelfde of verschillende) epitopen hebben. De B-lymfocyten herkennen de 3D structuur (natieve vorm) van het antigeen (discontinuous epitoop) met behulp van hun antilichamen.

  • Proliferatie: Dit gebeurd aan de rand van het follikel in de lymfeklier. Wanneer een B-lymfocyt in contact komt het goede antigeen wordt het antigeen opgenomen, afgebroken en gepresenteerd op het MHC-II. De B-cel krijgt daarnaast B7 op zijn membraan. De T-helpercel herkent het antigeen op het MHC-II molecuul en krijgt daarnaast een signaal van het B7 molecuul dat aan zijn CD28 receptor bindt. Als reactie krijgt de T-cel CD40-ligand op het oppervlak, wat weer een interactie aangaat met de CD40 receptor op de B-lymfocyt. Dit geeft het signaal voor klonale expansie van de B-lymfocyt.

    • Tijdens de klonale expansie vindt somatische hypermutatie plaats. Er ontstaan veel B-cellen met kleine variaties in het antilichaam en daardoor verschillende affiniteiten

    • Alleen de B-cel met de beste affiniteit moet worden behouden. Er vindt positieve selectie plaats met behulp van de folliculaire dendritische cellen (FDC). Dit zijn cellen die het volledige antigeen aan zich hebben geplakt. Wanneer de B/cel hieraan kan binden krijgen het een overlevingssignaal. Dit gebeurd in ongeveer 5% van de B-cellen. De rest gaat dood.

  • Differentiatie: De cellen die een overlevingssignaal hebben gekregen hebben nogmaals interactie met een T-helpercel. Deze interactie is van belang bij de klasseswitch. De informatie over welke klasse antilichamen gemaakt moet worden komt van de dendritische cel. Er ontstaan vervolgens plasmacellen en geheugencellen.

• Als je een tweede keer met eenzelfde antigeen in aanraking komt is de reactie sneller en beter:

  • Sneller omdat je direct je geheugencellen klaar hebt. Deze liggen overal opgeslagen. De kans dat het antigeen de geheugencel tegen komt is dus veel groter dan bij de primaire respons.

  • Beter omdat de reactie in de kiemcentra opnieuw begint om steeds betere antistoffen te vormen.

Antilichamen

• Antilichamen bestaan uit een variabel en een constant deel.

  • Fragment antigen-binding (Fab): variabele gedeelte dat specifiek één antigeen bindt

  • Fragment crystallizable (Fc): constante gedeelte dat belangrijk is voor de biologische activiteit.

• Een antilichaam bestaat uit 4 ketens: 2 zware ketens en 2 lichte ketens. Deze ketens zijn met elkaar verbonden via disulfide bruggen. Fc wordt gevormd door de zware ketens en een klein stukje van de lichte ketens. De uiteinden van de zware en lichte ketens vormen samen het Fab.

• Er bestaan ongeveer 10⁹ verschillende Fab, terwijl er slechts 25.000 genen zijn. De grote diversiteit ontstaat door aditionele trucjes:

  • Genetische recombinatie: Het variabele gedeelte van de lichte ketens wordt opgebouwd uit een V en J segment. Het variabele gedeelte van de zware keten wordt opgebouwd uit een V, D en J segment. Uit een pool van 87 V-genen, 30 D-genen en 6 J-genen kunnen verschillende combinaties gemaakt worden. Voor deze recombinatie zijn het RAG-1 en RAG 2 enzym van groot belang.

  • Verschillende combinaties van zware en lichte ketens

  • Random toevoeging van nucleotides: toevoeging van 1 of 2 nucleotides heeft het meeste effect, omdat hierdoor het gehele raster wordt verschoven.

• Op elke B-lymfocyt zit slechts één type B-cel receptor. Dit is het gevolg van allelische exclussie. Zodra het ene allel een functioneel antilichaam oplevert, wordt het andere uitgeschakeld.

• Genherrangschikking in het beenmerg is antigeen onafhankelijk. Pas na succesvolle recombinatie komt de B-cel in de circulatie.

  • Na herkenning van het antigeen ontstaat nog meer diversiteit als gevolg van somatische hypermutatie.

• Clonale selectie: als een B-lymfocyt geen functioneel eiwit maakt of binnen een aantal dagen niet in contact komt het een passen antigeen, gaat hij dood.

• Een B-cel produceert alleen grote getallen specifieke antistoffen in reactie op een aanwezig antigeen. Dit is noodzakelijk, omdat als we voor elk mogelijke epitoop een voldoende hoog serum antistoffen zouden willen hebben, dan zouden we 5000 kg antistof bij ons dragen.

• De effecten van antilichamen zijn:

  • Opsonisatie van pathogenen

  • Activatie van complement

  • Neutralisatie van virussen en toxinen

  • Herkenning van tumorcellen

  • Directe antimicrobiële activiteit

  • Antistofafhankelijke cellulaire toxiciteit

  • Generatie van oxidanten

  • Immunomodulatie

  • Ontstekingsreactie minder heftig doen verlopen

Typen antilichamen

• Er zijn verschillende typen antilichamen

  • IgM: Wordt als eerste na activatie gemaakt dus wordt geproduceerd in de acute fase van een infectie. Het zit op B-cel die uit beenmerg komt. Er zijn 2 vormen: membraangebonden monomeer of vrije pentameer. Functies:

    • Activeert complement via de klassieke weg

    • Secretoire vorm voorkomen aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen

    • Neurtaliseert efficiënt multidimensionale antigenen zoals bijvoorbeeld een viraal partikel

  • IgG: Monomeer. Is de meest voorkomende antistof in het serum met de langste halfwaardetijd (23 dagen). Het kan over de placenta en zorgt zo voor passieve immuniteit van pasgeborenen gedurende de eerste 6 maanden.

    • Zorgt voor complement activatie via de klassieke weg

    • Inductie van fagocytose door binding aan Fc-receptor

    • Neurtalisatie van virussen

  • IgE: Monomeer. Is slecht in lage concentratie in serum. Het bindt met hoge affiniteit via het Fc gedeele aan mestcellen en basofiele granulocyten en is zo betrokken bij hooikoorts en allergie(biosensor voor allergenen). Speelt daarnaast een rol bij de afweer tegen parasieten.

  • IgA: Dimeer. Speelt een rol in de mucosale afweer. Er worden per dag grote hoeveelheden geproduceerd (5-15 gram/dag). Het zorg daarnaast voor de passieve immunisatie van het kind via de moedermelk.

    • Voorkomt aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen

    • Protectie tegen kolonisatie/invasie

  • IgD: Moet op een B-cel zitten die uit het beenmerg komt. Het definieert of een B-cel klaar is om de periferie in te gaan.

• IgM en IgD komen tegelijk voor op rijpe B-cellen. Dit komt door alternatieve RNA-splicing: uit één pre-mRNA worden 2 verschillende eiwitten geproduceerd, doordat verschillende intronen en exonen eruit geknipt worden.

• De klasseswitch naar IgG/IgE/IgA vindt plaats door deletie van genetisch materiaal. Dit gebeurt op DNA-niveau. Dit betekent dat dit ook niet meer terug te draaien is, de effectorfunctie van het antilichaam verandert irreversibel.

T-lymfocyten

• Ontwikkeling van T-lymfocyten gaat in verschillende stappen:

  • T-lymfocyten worden geproduceerd in het beenmerg. De voorlopercellen gaan vervolgens naar de thymus. Op dit moment hebben de T-cellen nog geen TCR en CD4 of CD8 op het membraam.

  • In de thymus worden de cellen dubbel positief: ze krijgen een TCR en zowel CD4 als CD8 op het membraam.

  • Positieve selectie: alleen de T-cellen die eigen MHC-moleculen kunnen herkennen blijven leven (ongeveer 10%).

  • Negatieve selectie: T-cellen die de eigen antigenen te goed herkennen worden afgebroken (ongeveer 50%).

  • De overlevende cellen worden één van de volgende typen cellen:

    • T-helpercel CD4+: Is een immuun regulator. Het zorgt voor de activatie van nieuwe B-cellen, CD8+ cellen en macrofagen. Het stuurt daarnaast de lokale inflammatie.

    • Cytotoxische T-cellen CD8+: Is een immuun effector. Het dood de geïnfecteerde cellen.

  • Deze cellen gaan vervolgens de periferie in en verplaatsen zich naar de secundaire lymfoïde organen, die zij herkennen door de aanwezigheid van high endothelial venules. Deze cellen worden naïeve T-cellen genoemd: ze hebben nog geen antigeen gezien.

• De activatie van de naïeve T-cel bestaat uit 3 signalen

  • Signaal 1: De T-cel receptor herkent een uitgeknipt stukje antigeen gepresenteerd op een MHC molecuul (lineair epitoop).

    • T-helper cel: Herkent antigeen gepresenteerd op MHC-II en met behulp van coreceptor CD4.

    • Cytotoxische T-cel: Herkent antigeen gepresenteerd op MHC-I en met behulp van coreceptor CD8.

  • Signaal 2: Co-stimulatie via co-receptoren. Bij een ontsteking zullen CD80/CD86 worden opgereguleerd op de dendritische cel. Deze zorgen voor de costimulatie via CD28 op de T-cel. Dit is een ingebouwde beveiliging die zorgt dat er alleen een reactie op gang komt in de context van een ontsteking.

  • Signaal 3: afhankelijk van soort T-cel

    • Cytotoxische T-cel heeft een derde signaal van de TH-1-cel nodig voordat het een effector wordt.

    • T-helpercel heeft een derde signaal van de dendritische cel nodig via cytokines. Dit signaal stimuleert de T-helpercel zich te ontwikkelen tot TH-1 cel, TH-2 cel, of ander type cel. Door de cytokines wordt een bepaalde transcriptiefactor in de T-helpercel upgereguleerd. Daarnaast verzorgt het ook een negatieve feedback op overige signaalroutes.

      • TH 1: betrokken bij activatie cytotoxische T-cellen en macrofagen. Maken IFN-gamma.

      • TH 2: stimuleren van B-cellen om IgG te maken

      • Tregs: regulatoire T-cellen die inhiberende cytokinen uitscheiden.

• Als de effector cytotoxische T-cel in contact komt met zijn targetcel (herkenning van antigeen gepresenteerd op MHC klasse I), ontstaat er binnen enkele minuten een breed contactoppervlak. Granules met perforine moleculen worden naar dit contact oppervlak verplaatst. Deze perforines maken poriën in de target cel. De cytotoxische T-cel produceert ook granzymes (proteases). Dit zijn eiwitknippers, die de targetcel in diffunderen waardoor apoptose wordt geïnduceerd.

• Een deel van de geactiveerde T cellen worden geheugen cellen die zonder tussenkomst van dendritische cel snel kunnen worden gereactiveerd.

MHC

• MHC staat voor major histocompatibility complex. HLA staat voor Human Leukocyte Antigen; dit is de naam voor MHC bij mensen.

• Er zijn twee typen MHC moleculen:

  • MHC klasse I:

    • Bevindt zich op alle kerndragende cellen.

    • Bestaat uit een enkel eiwit waaraan een microglobuline is gebonden.

    • Bindt peptiden bestaande uit 9 aminozuren (de bindingsgroeve is beiderzijds gesloten)

    • Presenteert antigeen via een endogene pathway: Een virus dat in het cytoplasma van de cel zit wordt in een proteasoom opgenomen en daar gedegradeerd. De deeltjes worden getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door het TAP (transport associated protein). In het ER wordt het antigeen op het MHC-I gezet. Dit complex wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd.

    • Er kunnen ook eigen peptiden worden gepresenteerd.

    • Presenteren aan CD8+ cellen

  • MHC klasse II:

    • Bevindt zich alleen op antigeen presenterende cellen (dendritische cellen, macrofagen en B-lymfocyten)

    • Bestaat uit twee eiwitten die met elkaar verbonden zijn.

    • Bindt aan peptiden van 15 of meer aminozuren (de bindingsgroeve is beiderzijds open).

    • Presenteert antigeen via een exogene pathway: Een micro-organisme wordt door middel van fagocytose opgenomen in de cel en in een endosoom in stukjes gebroken. Zo’n endosoom komt samen met een blaasje met MHC II moleculen. In dit blaasje zijn de MHC moleculen gebonden aan invariant chains om stabiliteit te verkrijgen. De blaasjes fuseren, MHC-II bindt het antigeen en het complex wordt naar het oppervlak getransporteerd.

    • Presenteren aan CD4+ cellen

• Dendritische cellen kunnen exogeen antigeen ook actief opnemen en naar het cytosol pompen en op MHCI zetten: cross-presentation. Op deze manier activeren ze cytotoxische T-cellen. Dit mechanisme is essentieel voor immuniteit tegen virussen. De denritische cel kan zo effectief een CD8 respons opwekken, ook als hij niet geïnfecteerd is door het virus.

• Er bestaat grote MHC diversiteit op populatie niveau = ‘MHC-polymorfisme’. Dit is van groot belang omdat op deze manier de verspreiding van pathogenen tegen kan worden gegaan.

• Binnen een individu komen verschillende MHC-moleculen tot expressie = ‘MHC-polygenie’. Er komen op elke cel 6 MHC-moleculen van elke klasse tot expressie.

  • MHC klasse I heeft 3 loci (enkelvoud locus), HLA-A, HLA-B en HLA-C. MHC klasse II heeft ook 3 loci; HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR. Op de 3 loci komen zowel het allel van de moeder als van de vader tot expressie (co-dominante expressie). Je hebt dus 6 verschillende MHC-moleculen van elke klasse.

T-cel receptor

• Ook een T-cel receptor bestaat uit een variabel en constant gedeelte. Het bestaat uit een α-keten en β-keten.

• De diversiteit van T-cel receptoren ontstaat door:

  • Random combinatie van een α-keten en β-keten.

  • Genetische recombinatie (α-keten: V + J en β-keten V + D + J).

  • Bij productie van de ketens worden at random nog extra nucleotiden toegevoegd.

Samenvatting aangeboren versus verworven afweer

Koorts bij kinderen

• Oorzaken van koorts bij kinderen:

  • • Virale oorzaken (bijvoorbeeld: bovenste luchtweginfectie, acute bronchitis/bronchiolitis, acute tonsilitis, gastro-enteritis, etc.)

    • Bacteriële oorzaken (bijvoorbeeld otitis media, darminfectie, urineweginfectie, pneumonie, meningitis, etc.)

    • Niet-infectieuze oorzaken (bijvoorbeeld na vaccinatie, auto-immuunziekte, medicamenteus, maligniteit, congenitaal, psychogeen, etc.)

• Alarmsignalen bij een kind met koorts uit de anamnese:

  • Ernstig ziek zijn (ook inschatting ouders!)

  • Snelle achteruitgang

  • Minder dan de helft drinken

  • Aanhoudend braken

  • Sufheid, stilliggen (m.n. meningitis, pneumonie, dehydratie)

  • Ontroostbaar huilen

  • Tijdens koorts ontstane huiduitslag , veranderde huidskleur

  • Veranderd ademhalingspatroon, kreunen, periodes van ademstilstand

  • < 1 maand oud

• Alarmsymptomen bij een kind met koorts bij lichamelijk onderzoek:

  • Ernstig zieke indruk

  • Verlaagd bewustzijn

  • Verminderde perifere circulatie, bleek of grauw zien

  • Tekenen van dehydratie

  • Petechien

  • Meningeale prikkelingsverschijnselen

  • Tekenen van ernstige tachypneu (intrekkingen, neusvleugelen, cyanose, hulpademhalingsspieren)

    • < 2 maanden: ademhalingsfrequentie > 60 /minuut

    • 2 maanden tot 1 jaar: > 50 /minuut

    • >1 jaar: > 40 /minuut

Koorts en hoesten

• De meeste kinderen die met de klacht koorts en hoesten bij de huisarts komen zullen een bovenste luchtweginfectie (BLWI) hebben (36-40%). Een kleiner deel heeft een acute bronchitis/bronchiolitis (20-24%).

• Kinderen maken jaarlijks 6-7 keer een bovenste luchtweginfectie door. Dit is normaal omdat het immuunsysteem nog minder goed ontwikkelt is. Zij komen bepaalde ziekteverwekkers vaak voor de eerste keer tegen.

  • Men moet gaan denken aan een gestoorde afweer als de frequentie zeer hoog is, de infectie steeds zeer ernstig verloopt, er sprake is van ongewone infectie (schimmels en opportunisten) en/of faillure to thrive.

• Bronchiolitis is een acute (virale) lage luchtweginfectie met ontsteking en obstructie van de kleine luchtwegen. Het komt met name voor bij kinderen jonger dan 2 jaar. Meestal treedt het op in de herst/winter na een BLWI. Het wordt meestal veroorzaakt door het respiratoir syncytieel virus (RSV).

  • Anamnese: hoest, rinorroe 2-5 dagen, piepende ademhaling, apneu, koorts (niet altijd), verminderde intake en verminderde mictie

  • Auscultatie: verlengd experium met piepen en crepitaties

  • Complicaties die kunnen optreden: ademhalingsinsufficiëntie, uitdroging en uitputting

    • Patiënten met een hoger risico op complicaties zijn:

      • Kinderen < 3 maanden

      • Ex pre/dysmaturen

      • Relevante comorbiditeit (aangeboren hart- of longziekten of immuun gecompromitteerde kinderen)

      • Apneu in voorgeschiedenis

    • Daarnaast wordt het risico op complicaties ingeschat aan de hand van alarmsignalen en symptomen.

  • Behandeling is afhankelijk van het risico op complicaties:

    • Laag risico: kind wordt thuis gehouden. Ouders goed voorgelicht. Geen antibiotica. Eventueel een bèta-symphaticomimeticum (effect niet aangetoond). Spontaan herstel binnen 3-7 dagen.

    • Hoog risico: kind wordt opgenomen in het ziekenhuis voor betere observatie en ondersteunding (rehydratie, zuurstof, bèta-symphaticomimeticum en eventueel corticosteroïden).

Koorts met vlekjes

• Klassieke kinderziekten met vlekjes:

  • Mazelen (morbillivirus): Hiervoor worden kinderen ingeënt . Mazelen presenteert zich met een rinitis, hoesten, rode ogen en hoge koorts. Er verschijnen rode vlekjes met witte kern op het mondslijmvlies (koplik vlekjes). Na een paar dagen ontstaat een grofvlekkig en confluerende maculopapuleus exantheem in het gezicht en over het hele lichaam.

  • Roodvonk (groep-A streptokok): Kind presenteert zich met keelpijn en koorts. Na 1-2 dagen ontstaat het exantheem. Het begint in het gezicht, waarbij de mond-neus-keel driehoek opvallend bleek blijft (narcosekapje). Dit verspreid zich vervolgens over het hele lichaam. Het is versterkt aanwezig in de plooien (oksel en liezen). Het exantheem is fijnvlekkig en maculopapuleus en voelt ruw aan. De tong kleurt rood-roze (frambozentong). Na 2-3 weken kan vervelling optreden, name in de handpalmen en voetzolen.

  • Rode hond (rubellavirus): Hiervoor worden kinderen ingeënt . Bij rubella ontstaan palpabele lymfeklieren achter de oren. Na 1 dag ontstaan rode vlekjes in het gezicht en achter de oren. Vervolgens ontstaat een fijnvlekkig maculopapuleus exantheem over het hele lichaam. Soms ontstaan ook branderige ogen. Het rubella virus kan tijdens de zwangerschap grote foetale schade aanrichten.

  • 4e ziekte: Is afgevallen omdat het een variant van roodvonk bleek te zijn.

  • Erythema infectiosum (humaan parvovirus B19) = vijfde ziekte: Het virus bevindt zich in de keel bij een besmet persoon en verspreid zich aerogeen. Het heeft een incubatietijd van 7-12 dagen. In eerste instantie zijn er lichte ziekteverschijnselen. Het kind knapt hier goed van op. 7-14 dagen na de viraemie, ontstaat een vlindervormig exantheem in het gelaat. Kenmerkend zijn de knalrode wangen, ook wel appelwangen of slapped cheeks genoemd. Daarnaast kan het kind last hebben van malaise, spier en hoofdpijn, jeuk en koorts. Het exantheem bereidt zich soms uit over de romp en extremiteiten (met name de strekzijde). Het heeft een kant of net-achtig aspect. Als er sprake is van exantheem treedt bij 5-10% ook gewrichtsklachten op (handen, voeten, knieën en polsen). Het beloop is gunstig en self-limiting. Er is geen behandeling. Soms kan het exantheem in de weken erna weer optreden door warmte, koude, inspanning of emoties. Kinderen zijn besmettelijk voordat de vlekjes optreden. In de eerste 20 weken van de zwangerschap geeft deze ziekte een verhoogd risico op een miskraam.

  • Exanthema subitum (humaan herpesvirus type 6) = zesde ziekte: Veroorzaakt plotseling optredende hoge koorts gedurende 3-5 dagen. Als de koorts afzakt ontstaat een roze-rood maculopapuleus exantheem op het gezicht en de romp.

• Andere infecties waarbij vlekjes en koorts kunnen ontstaan zijn waterpokken en enterovirus infecties.

Otitis media

• Otitis media is een van de meest voorkomende infectieziekte op kinderleeftijd. 75% van de kinderen maakt tenminste één episode door voor de leeftijd van 3 jaar.

• De meest voorkomende verwekkers zijn: S. pneumoniae en H. influenzae.

• Otitis media geeft symptomen van oorpijn, koorts en algehele malaise.

• Of er bij een otitis media acute behandeling met antibiotica (amoxicilline) wordt gestart is afhankelijk van:

• • Ernstig ziek zijn of snelle achteruitgang

  • Leeftijd (<6 maanden)

  • Verhoogde kans op ernstige complicaties (bv. palatoschisis, syndroom van Down)

  • Alarmsignalen die wijzen op mastoiditis of meningitis

• Er wordt gesproken over otitis prone wanneer een kind meer dan 3 otitiden per jaar doormaakt.

Meningitis

• Kinderen met meningitis presenteren zich meestal met hoofdpijn, braken, nekstijfheid en koorts.

  • Nekstijfheid wilt zeggen dat de cervicale flexie van de nek beperkt en pijnlijk is. Dit is te onderscheiden van een ‘gewone’ stijve nek, omdat dan alle bewegingen in de nek beperkt en pijnlijk zijn.

    • Teken van Brudzinski: bij flexie van de nek trekt de patiënt de benen op.

    • Teken van Kernig: het strekken van de knie bij een heup in flexie is pijnlijk.

Als gevolg van de infectie worden er pro-inflammatoire mediatoren en cytokines uitgescheiden. Dit leidt tot instroom van neutrofielen en lekkage van serumeiwiten naar het subarachnoïdale compartiment. Dit alles zorgt dat de druk in de liquor wordt verhoogd. Bij drukverhogende momenten, zoals de kin op de borst leggen, geeft dit extra pijn.

• • • Nekstijfheid kan bij jonge kinderen en bejaarden afwezig zijn. Ook bij patiënten in coma is nekstijfheid afwezig.

  • Alarmsymptomen voor meningitis:

    • Gedaald bewustzijn

    • Convulsies

    • Petechiën

    • Lichtschuwheid

• Patiënten met een hoger risico op meningitis zijn zuigelingen, jonge kinderen en bejaarden. Daarnaast is er een verhoogd risico bij schedeltrauma, lumbaaldrain, neurologische ingreep, otitis media, etc.

• Een meningitis moet zo snel mogelijk behandeld worden. Directe behandeling heeft echter als nadeel dat het de kweekresultaten kan vertroebelen. Wanneer de patiënt binnen één uur in het ziekenhuis kan zijn, wordt gewacht met behandeling. Is dit niet het geval, wordt er direct een eenmalige gift benzylpeniciline i.v. gegeven.

Aanvullend onderzoek

• Aanvullend onderzoek bij verdenking meningitis:

  • Lab: BSE, CRP, leuko diff, elektrolyten, nierfunctie en leverfunctie.

  • Bloedkweek

  • CT hersenen wordt vooraf aan de lumbaalpunctie gedaan als er verdenking is op een verhoogde intracraniële druk (focale neurologische uitvalsverschijnselen, insulten, papiloedeem, gedaald bewustzijn)

  • Lumbaalpunctie met beoordeling van:

    • Aspect van de liquor: normale liquor is helder en kleurloos. Bij een bacteriële meningitis kan dit troebel zijn.

    • Celtelling (aantal leukocyten en neutrofielen)

    • Glucose en eiwit gehalte

    • Grampreparaat: De sensitiviteit van de methode is afhankelijk van de ziekteverwekker en de microscopist 60-90%. Er is dus altijd nog kweek nodig.

    • Kweek/PCR

Contra-indicaties voor liquorpunctie zijn: verhoogde intra-craniële druk, stollingsstoornissen, locale huidinfectie op de rug of septische shock met diffuse intravasale stolling.

• Laboratorium tests op bloed en liquor geven dikwijls een aanwijzing of de meningitis van bacteriële of virale oorsprong is. Echter er is geen enkele parameter doe een bacteriële of virale oorzaak geheel uitsluit. Hiervoor is een kweek en/of PCR nodig.

  	bacteriële meningitis	virale menigitis
  openingsdruk	verhoogd	Normaal to verhoogd
  leukocyten	100-10000 per μl	0-1000 per μl
  percentage neutrofielen	>80%	0-50%
  totaal eiwit	Verhoogd	Normaal tot verhoogd
  Glucose	<2.2 mmol/l	laag tot normaal
  Liquorserumglucoseratio	<0.4	Laag tot normaal
  Lactaat	>3,5 mmol/l	<2,1 mmol/l
  Gram-preparaat	positief bij 80%	negatief

• Meest voorkomende verwekkers van meningitis zijn:

  • Bacterieel: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae en Haemofilus influenzae. Bij jonge kinderen en adolescenten komt infectie met N. meningitides het meest voor. Bij zuigelingen en ouderen S. pneumoniae. Bij neonaten moet verder gedacht worden aan Streptococcus agalatiae en Escherichia coli.

  • Viraal: enterovirussen en herpes simplex virussen (HSV).

• Het mechanisme wat bacteriën in staat stelt de bloed-hersen-barrière (BHB) te passeren is niet geheel bekend. Gedacht wordt dat de bacteriën zich verspreiden via het bloed en de BHB via de plexus choroideus passeren. Hier kan de BHB soms tekort schieten.

Behandeling en prognose

• Behandeling bij meningitis is afhankelijk van de leeftijd:

  • Neonaten: amoxicilline

  • Kinderen van 4 weken tot 16 jaar: 3^de generatie cefalosporine (ceftriaxon of cefotaxim)

  • Patiënten ouder dan 16 jaar: amoxicilline en 3^de generatie cefalosporine (ceftriaxon of cefotaxim) (aanpassen beleid na bekend worden liquorkweek)

  • Je geeft ook altijd aciclovir totdat bewezen is dat er geen sprake is van HSV-meningitis.

  • Er wordt ook dexamethason gegeven. Corticosteroïden remmen de ontstekingsreactie en hebben een gunstig effect laten zien bij de behandeling van bacteriële meningitis. Bij een pneumokokken meningitis verminderen corticosteroïden het risico op een gecompliceerd beloop.

• Profylaxe: Nauwe contacten van een patiënt met meningokokken meningitis kunnen profylactisch rifampicine krijgen, binnen 2 dagen na de eerste ziektedag van de patiënt.

• Meningokokkenziekte is een groep C meldingsplichtige ziekte

• Prognose:

  • De prognose bij een virale meningitis is relatief gunstig. Infecties met enterovirussen verlopen meestal mild. HSV heeft een minder gunstige prognose, omdat het encefalitis kan veroorzaken. Dit gaat onbehandeld gepaard met hoge mortaliteit

  • Bacteriële meningitis is een ernstige aandoening met een risico op permanente neurologische schade waaronder gehoorverlies, leerstoornissen, etc.

  • Meningokokkensepsis heeft een mortaliteit van 20-30% als gevolg van shock met diffuse intravasale stolling. Tot 30% van de overlevenden houdt ernstige restverschijnselen.

Faryngitis

• Mogelijke verwekkers van een faryngitis zijn:

  • Bacteriële verwekkers (30%)

    • Groep A streptokok/S. pyogenes (10-15%)

    • Groep C/G streptokok

  • Virale verwekkers (70%)

    • Adenovirussen

    • Coronavirussen

    • Rhinovirussen

    • Influenza en parainfluenza virussen

    • Epstein-Barr-virus (EBV)

    • Herpes simplex virus (HSV)

    • Respiratoir syncytieel virus (RSV)

• Pathogenese van faryngitis:

  • Het merendeel van de verwekkers wordt aerogeen overgedragen. Ook contact transmissie via de handen speelt een belangrijke rol. Op deze manier komen de micro-organismen het neusslijmvlies binnen.

  • Adhesie van het micro-organisme aan het slijmvlies van de luchtweg. Er wordt hierbij gebruik gemaakt van verschillende receptoren die aanwezig zijn op het oppervlakte van de humane cellen.

  • Invasie, waarbij het micro-organisme de cel in gaat of tussen de cellen door gaat. Hierdoor wordt een ontstekingscascade geïnitieerd. Er kommen inflammatoire mediatoren vrij, die zorgen voor een toegenomen vasculaire permeabiliteit.

  • Lokale immuunrespons, waarbij onder andere complement, antistoffen en neutrofiele granulocyten hun werking uitoefenen. Dit gaat gepaard met klinische verschijnselen van het ontstekingsproces als hyperaemie, oedeem, beslag en lymfadenopathie.

• De differentiële diagnostiek tussen keelontsteking door de groep A streptokok en virale verwekkers is moeilijk maar belangrijk vanwege de mogelijke complicaties van infectie met groep A streptokok. Deze kunnen worden voorkomen met tijdige behandeling.

  • Complicaties van infectie met de groep A streptokok zijn: retrofaryngeale en peritonisillaire abcessen, otitis media, sinusitis, mastoïditis, acuut gewrichtsreuma, poststreptokokken glomerulonefritis en toxine gemedieerde ziektebeelden als het streptococcal toxic shock syndrome (STSS), roodvonk en necrotiserende fasciitis.

• De gouden standaard om een infectie met de groep A streptokok aan te tonen is een positieve keelkweek.

• In de dagelijkse praktijk probeert met te differentiëren op basis van het klinisch beeld:

  • Indien de symptomen beperkt zijn tot de keel en de cervicale lymfeklieren, is de kans op een streptokokken infectie het grootst (25%). Er wordt dan vaak direct behandeling gestart

  • Bij de aanwezigheid van aanvullende klachten is er vaak sprake van een alternatieve infectie.

    • Faryngitis met diffuse lymfadenopathie, hepato- en splenomegalie is meer verdacht voor EBV infectie

    • Faryngitis met rinitis en conjunctivitis is meer verdacht voor bijvoorbeeld een adenovirus.

• Behandeling van een faryngitis door een groep A streptkok gebeurt met een smal spectrum penicilline (feneticilline of fenoxymethylpenicilline) 3 maal daags 500 mg gedurende 10 dagen.

EBV

• Infectie met EBV verloopt op kinderleeftijd meestal asymptomatisch. Bij adolescenten kan een kenmerken beeld ontstaan van vermoeidheid, faryngitis en koorts. De duur van de symptomen varieert van enkele weken tot maanden. De incubatietijd is 1-2 maanden.

• Bij lichamelijk onderzoek is er een cervicale lymfadenopatie, hepatomegalie en soms ook splenomegalie.

• Het bloedbeeld toont een atypische lymfocytose. Daarnaast kan er sprake zijn van een verhoging van de levertransaminasen.

• De diagnose worde gesteld met behulp van serologisch onderzoek. Er kan gekeken worden naar verschillende antistof responsen, waardoor een inschatting kan worden gemaakt over het moment van de EBV infectie. Er kan worden gekeken naar:

  • IgM en IgG antistoffen tegen het virale capside antigeen (VCA)

  • Vroege antigenen (EA)

  • Antigeen uit de latente cyclus van het virus (EBNA)

• Er kan ook specifiek onderzoek worden gedaan naar hetrofiele antistoffen, die ontstaan ten gevolge van de massale polyklonale activatie van B-cellen (monosticon test). De heterofiele antistoffen zijn met name aantoonbaar in de eerste 3-6 maanden na het begin van de symptomen. Bij kinderen is de test vaak vals-negatief.

• Karakteristiek is de huiduitslag die kan optreden na antibiotische behandeling (met name na amoxicilline) als gevolg van een kruisreactie.

• De behandeling is ondersteunend.

• Het EBV-virus wordt nooit helemaal geklaard en blijft in de B-cel aanwezig. Het virus wordt onder controle gehouden, maar bij immuunsupressie kan het weer komen opzetten.

  • Andere voorbeelden van virussen die latent aanwezig blijven zijn: CMV, HIV, hepatitis B en HSV.

Infecties van de onderste luchtwegen

• Tot de onderste luchtwegen behoren de onderdelen van de luchtwegen onder het niveau van de stembanden en de longen.

• Mogelijke verwekkers zijn:

  • Bacteriële verwekkers

    • Streptokokkus pneumoniae

    • Mycoplasma pneumoniae

    • Chlamydia pneumoniae

    • Haemofilus influenzae – veroorzaak pneumonie met name op oudere leeftijd

    • Moraxella catheralis – veroorzaak pneumonie met name op oudere leeftijd

    • Bordatella pertussis

    • Myocobacterium tuberculosis

  • Virale verwekkers

    • Influenza en parainfluenza virussen

    • Coronavirussen

    • Rhinovirussen

    • Respiratoir syncytieel virus (RSV) – belangrijke verwekker van met name bronchiolitis op jonge leeftijd

    • Humaan metapneumovirus

Kinkhoest

• Kinkhoest wordt veroorzaakt door infectie met B. pertussis. Klassiek zijn er drie fasen te onderscheiden:

  • Catarrale fase: patiënt ontwikkelt een droge hoest, waarbij gedacht wordt aan een normale verkoudheid. Deze fase duurt 1-2 weken.

  • Paroxismale fase: gekenmerkt door hevige hoestbuien die plotseling opkomen. De hoestbuien gaan gepaard met gierende inspiraties en productie van veel slijm. De hoestbuien kunnen ook aanleiding geven tot braken. Deze fase kan enkele weken duren.

  • Reconvalescentie fase: de hoestbuien nemen weer af.

• B. pertussis is een kleine gramnegatieve cocoïde staaf. Het wordt aerogeen verspreid. Na de inhalatie, zal adhesie plaatsvinden aan de respiratoire epitheelcellen via onder andere het filamentous hemagglutine (FHA) en pertussis toxine. Geproduceerde toxines zullen weefselschade veroorzaken. Deze toxinen stimuleren ook direct de neuronen, waardoor de paroxismale hoest wordt veroorzaakt.

• De manier van diagnostiek bij een verdenking op kinkhoest verschilt per leeftijd:

  • Bij kinderen jonger dan 1 jaar heeft PCR en/of kweek de voorkeur, ongeacht de ziekteduur. Er wordt geen serologie gedaan omdat het immuunsysteem nog niet rijp is.

  • Bij kinderen ouder dan 1 jaar is de diagnostiek afhankelijk van de ziekteduur

    • Bij hoesten ≤ 3 weken is B. pertussis vaak nog aanwezig in de nasopharynx en wordt PCR ingezet

    • Bij hoesten > 3 weken heeft serologie de voorkeur.

      • Serologie toont een hoog IgG tegen het pertussis toxine en een hoog IgA tegen de gehele bacterie.

• Kinkhoest is meldingsplichtige ziekte uit groep B2. Binnen 24 uur na de constatering van de ziekte door een arts (of bij een gegrond vermoeden wanneer de patiënt weigert onderzocht te worden) moet het gemeld worden aan de GGD.

• Wanneer de diagnose kinkhoest is bevestigt behandel je met azitromycine gedurende 3-5 dagen. Het belangrijkste effect van behandelen met antibiotica is verminderen van de besmettelijkheid. Antibiotica heeft op het klinisch verloop bijna geen effect.

• Bij jonge kinderen kan kinkhoest geheel atypisch verlopen met apneus en bradycardie. Er is een verhoogd risico op complicaties, met verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Om deze reden wordt geadviseerd om, bij een sterke verdenking op kinkhoest in een gezin met een niet of onvolledig gevaccineerd kind onder de 4 jaar, direct te starten met een profylactische behandeling. Dit geldt ook als er een zwangere vrouw in het gezin is die op het punt staat om te bevallen (> 34 weken zwangerschap). De profylactische behandeling wordt gegeven aan alle leden van het gezin en is hetzelfde als de therapeutische behandeling.

• Oorzaken voor de toegenomen aantal TBC gevallen in Nederland zijn:

  • Mutaties in B. pertussis en daardoor mismatch met het vaccin

  • Betere melding en het wordt vaker ontdekt

  • Kudde-immuniteit van sommige gebieden zakt door minder vaccinatie

  • Toestroom van niet-gevaccineerde immigranten

Tuberculose

• 1/3 van de wereldbevolking is geïnfecteerd met tuberculose. Per jaar zijn er 9 miljoen nieuwe gevallen en overlijden er 1,5 miljoen aan de gevolgen van de ziekte. Iedere 18 seconden sterft er iemand op de wereld aan TBC.

• Tuberculose komt veel voor in Afrika, Azië, Oost-Europa, Groenland en bepaalde delen van Zuid-Amerika.

• In Nederland zijn er jaarlijks ongeveer 800-1000 nieuwe patiënten. Driekwart hiervan is geboren in het buitenland. Het grootste gedeelte komt uit Marokko, gevolgd door Somalië. Daarnaast komt het meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Andere risicogroepen zijn: asielzoekers, leger, gedetineerden, daklozen, drugsverslaafden, reizigers, etc.

• Tuberculose wordt meestal veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Er zijn ook andere mycobacteriën die een soortgelijk ziektebeeld geven, namelijk M. microti, M. bovis (in koemelk), M. africanum en M. canetti.

• TBC wordt overgedragen via aerosolen. Via inhalatie komen zij in contact met alveolaire macrofagen. Ze binden aan de toll-like receptoren 2 en 4. Vervolgens kan de mycobacterie deze macrofaag penetreren via de complement receptor, waardoor hij ontsnapt aan het dodende mechanisme van fagocytose. Er komt wel cellulair immuniteit op gang; de macrofaag presenteert delen van de mycobacterie. Hierdoor worden T-helper cellen geactiveerd die TNF en IFN-gamma gaan produceren. Dit leidt ertoe dat de mycobacteriën worden ingekapseld door macrofagen; er ontstaat een granuloom

• In 90% van de patiënten die besmet raken met de tuberkelbacterie komt het proces na de vorming van de granulomen tot stilstand en zijn zij genezen.

• In 5% is de laesie binnen 2 jaar progressief en ontstaan klachten. Risicofactoren zijn:

  • HIV infectie

  • Middelen misbruik

  • Recente infectie

  • Aanwijzingen op X-thorax voor eerdere TBC

  • Comorbiditeit van onder andere diabetes, silicose, hematologische ziekten, vergevorderde nierziekten, chronische malabsorptie syndromen, etc.

  • Immuun suppressie (corticosteroïden)

  • Maligniteit in het hoofdhals gebied

  • Laag lichaamsgewicht (>10% beneden het normale gewicht)

• In de andere 5% ontstaat na initiële genezing een reactivatie van de ziekte als gevolg van een verminderde afweer (oudere leeftijd, HIV, immuunsuppressie). De granulomen vallen uiteen.

• Bij het grootste gedeelte van de patiënten zit de TBC in de longen. Het kan zich echter ook manifesteren in extra-pulmonale lokaties als de botten en gewrichten, lymfatische organen, centraal zenuwstelsel en het urogenitaal stelsel. De symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie:

  • Algemeen: koorts, koude rillingen, nachtzweten, anorexie, gewichtsverlies, vermoeidheid.

  • Long: hoesten ≥ 3 weken, opgeven van (bloederig) sputum, pijn op de borst.

• Milliaire TBC: acute uiting van TBC waarbij de tuberkelbacterie door hematogene verspreiding zich in meerdere organen manifesteert.

Aanvullend onderzoek

Wanneer je iemand verdenkt van TBC moeten de volgende stappen worden ondernomen:

• In kaart brengen medische voorgeschiedenis

  • TBC exposure/infectie/ziekte/behandeling in de voorgeschiedenis

  • Risicofactoren voor TBC

    • Demografisch

    • Medisch

• Lichamelijk onderzoek

• Lab

  • Hoog BSE (>100)

• Testen of T-cellen in aanraking zijn geweest met de tuberkelbacterie

  • Mantouxtest: inspuiten kleine hoeveelheid gezuiverde antigenen; PPD (purified protein derivate) onder de huid. Bij eerdere aanraking met het antigeen ontstaat een type IV overgevoeligheidsreactie. De induratie wordt afgelezen na 48-72 uur. Let op; de test is kan pas na 6 weken na besmetting positief zijn. Test is positief bij:

    • ≥10 mm: recente terugkeer uit endemisch gebied, IV drugsgebruikers, bewoners en werknemers in high-risk instellingen, mycobacteriologisch laboratorium personeel, patiënten met klinische verschijnselen, kinderen jonger dan 4 jaar en kinderen en adolescenten die in contact zijn met een volwassenen in een hoog risico categorie.

    • ≥5 mm: HIV patiënten, recent contact met een TBC geval, personen met fibrotische afwijkingen op de röntgenfoto, bekende eerdere TBC infectie, patiënten met een orgaantransplantatie en andere immuun gecompromitteerde patiënten.

  • IGRA (interferon gamma release assay): meten na het toevoegen van antigeen of de T-cellen INF-gamma gaan produceren. Dit gebeurd alleen als de T-cellen eerder in aanraking zijn geweest met de bacterie.

    • Quantiferon: test in het bloed

    • T-spot: test op een vast aantal lymfocyten

• Röntgenfoto

  • Mediastinale lymfeklier vergroting, consolidatie, obstructie infiltraat, atelectase en holtevorming.

  • Meest kenmerkend zijn de verkazende granulomen (meestal apicaal in de longen)

  • Bij patiënten met HIV ongewoon beeld

• Bacteriologisch of histologisch onderzoek

  • • Ziehl-Neelsen kleuring: aantonen zuurvaste staven

    • Sputumkweek (pas na 4-14 dagen diagnose vanwege langzame groei bacterie)

• HIV-test (ELISA): 13% van de patiënten met TBC is ook HIV positief. Het is een kunstfout niet te testen op HIV. TBC is de meest voorkomende doodsoorzaak bij HIV patiënten

Behandeling

• Latente TBC:

  • Afwachten

  • 6 maanden isoniazide-profylaxe (INH)

    • Dit wordt vaak gedaan bij mensen onder de 40 jaar, omdat de kans op toxiciteit (hepatitis), dan nog kleiner is dan de kans op reactivatie.

• Actieve TBC: combinatie van de volgende middelen:

  • Ethambutol/streptomycine (totdat meer bekend is over de resistentie, Als de bacterie gevoelig blijkt voor rifampicine en isoniazide stop je)

  • Pyrazinamide (2 maanden, om extracellulaire bactriën te doden)

  • Rifampicine (intracellulair werkzaam, 6 maanden)

  • Isoniazide (intracellulair werkzaam, 6 maanden)

• In het geval van een HIV positieve patiënt ga je ook de HIV behandelen indien er minder dan 500 CD4+ cellen zijn. De behandeling is cART (combined anti-retroviral therapy).

• Directe contacten van de patiënt worden onderzocht door de GGD middels een mantoux en een X-thorax.

• Er is een vaccin tegen TBC (BCG vaccin). Dit wordt echter niet meer gebruikt. Het beschermt met name tegen TBC-meningitis bij jonge kinderen. Nadeel van de test is dat de Mantoux-test niet meer kan worden gebruikt om expositie aan de bacterie vast te stellen.

Diarree

Normale mechanisme

• Per dag krijgen onze darmen zo’n 8-10 liter vocht te verwerken:

  • eten/drinken (2 liter)

  • speeksel (1 liter)

  • maagsap (1 liter)

  • gal (2 liter)

  • pancreassap (1,5 liter)

  • dunne darmsap (1-2 liter)

• Onder normale omstandigheden wordt het grootste deel hiervan geresorbeerd. Het grootste deel gebeurd in de dunne darm (8 liter) en daarnaast in het colon (2 liter). Uiteindelijk wordt 100-200 ml ontlasting geloosd. Wanneer dit proces verstoord wordt, ontstaat diarree.

• Verdedigingsmechanismen van de mens tegen diarree:

  • Intacte slijmvlies barrière (fysieke barrières)

  • Maagzuur

  • Darmmobiliteit

  • Darm microflora

  • Specifieke immuniteit (fagocyten, B-cellen, T-cellen, IgA en andere immunoglobuline)

• Andere factoren die een rol spelen bij de vatbaarheid voor diarree zij: leeftijd en persoonlijke hygiëne.

• Microbioom zijn de bacteriën die van nature in het darmstelsel voorkomen. Op verschillende plaatsen in de darm verschilt de samenstelling. De samenstelling en hoeveelheid verschilt sterk per persoon. Gedacht wordt dat de samenstelling kan worden geassocieerd met verschillende ziekten als obesitas, IBD, DM en IBS. De functies van het humane microbioom:

  • Training van het immuunsysteem

  • Voorkomen van groei van pathogene micro-organismen

  • Regulatie bij ontwikkeling van de darm

  • Productie van vitamines en hormonen

  • Ongebruikte energie fermenteren

Diarree

• Definitie diarree: dun vloeibare/ongevormde ontlasting gedurende ≥3 keer per dag en ≥200 mg per dag.

  • Acute diarree: diarree gedurende maximaal 2 weken

  • Chronische diarree: diarree na 2-4 weken

    • Inflammatoir (M. Crohn, colitis ulcerosa)

    • IBS

    • Medicatie

    • Malabsorptie

    • Endocrien

• Er zijn drie pathofysiologische mechanismen hoe diarree kan ontstaan

  • Osmotische diarree: door een hogere concentratie van stoffen in het darmlumen is er verplaatsing van water naar het darmlumen (diffusie).

    • Laxantiamisbruik, teveel sorbitol (kauwgom en light-producten), lactasedeficiëntie

  • Secretoire diarree: actieve secretie van elektrolyten in de darm, waarna water en Na+ volgen. Er is geen structurele schade aan het slijmvlies.

    • Toxines van bacteriën (cholera, SSYC), bepaalde medicatie (cholchicine), voedselvergiftiging en endocriene tumoren.

  • Ontstoken darmslijmvlies: Door schade aan het slijmvlies is er minder absorptie en toegenomen permeabiliteit.

    • Colitis ulcerosa, Crohn en infecties met invasieve bacteriën (bijv. Shigella)

• Een belangrijk vraag die je kunt stellen om osmotische diarree te onderscheiden van secretoire diarree, is door te vragen of er ’s nachts ook diarree is. Dit is namelijk wel het geval bij secretoire diarree maar niet bij osmotische diarree.

• Grove indeling van de mogelijke verwekkers van diarree op basis van de klachten:

  • Wel koorts, wel bloed: Shigella spp, Campylobacter spp, Salmonella spp

  • Wel koorts, geen bloed: P. falciparum, Shigella/Campylobacter/Salmonella, Schistosoma spp

  • Geen koorts, wel bloed: E. histolytica

  • Geen koorts, geen bloed: voedselvergiftiging, E. coli, Giardia intestinalis, Cryptosporidium

• Beleid bij acute diarree:

  • Acuut gevaar voor dehydratie: vocht en elektrolyten suppleren

    • Infuus

    • ORS (1 liter water, 1el glucose en 1tl zout)

  • Verspreiding voorkomen

  • Diagnostiek

    • Feces onderzoek (PCR):

      • In Nederland buiten ziekenhuis: SSYC = Shigella, Salmonella, Yersinia en Campylobacter

      • Bij recente opname in ziekenhuis of recent AB gebruik: campylobacter

  • Behandeling

    • Geen behandeling bij immuun competente patiënten

    • Symptomatisch en diagnostiek afwachten bij immuun gecompromitteerde patiënten.

    • Eventueel anti-emetica

    • Anti-diarree middelen (loperamide): legt natuurlijke mechanisme om de bacterie te lozen stil. Daarom alleen in noodgevallen.

Campylobacter jejuni

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland en in Derdewereld landen. Ook belangrijke oorzaak van reizigersdiarree.

• Bacterie komt als commensaal voor bij (pluim)vee. Besmetting van de mens vindt meestal plaats via besmet voedsel (40% kip) of ongepasteuriseerde melk. Infecties komen vaker voor in de zomer.

• Incubatietijd 1-7 dagen

• Symptomen: koorts, algehele malaise, buikpijn en (bloederige) diarree. Soms zonder GI-symptomen.

• Behandeling: Meestal spontaan genezing binnen 1 week. Eventueel macrolide of fluorquinolonen (cave 50% resistentie in Azië) bij ernstige ziekte of immuun gecompromitteerde patiënt.

Salmonella spp.

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland en in Derdewereld landen.

• Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee soorten:

  • Salmonella non-typhi (Salmonella typhimurium en Salmonella Enteritides):

    • Komt voor bij landbouwdieren en pluimvee. Infectie treedt op via besmet voedsel.

    • De incubatie tijd is 8-48 uur.

    • Symptomen: waterige diarree gedurende 2-3 dagen. Soms met bloed of slijm, buikkrampen en subfebriele temperatuur.

    • Behandeling: symptomatisch. Bij kinderen, ouderen en immuun-gecompromitteerde patiënten kan infectie ernstig verlopen en kan antibiotica wel geïndiceerd zijn.

  • Salmonella thypi (Salmonella typhi en Salmonella paratyphi A, B en C):

    • Komt voor in Centraal- en Zuid-Amerika, Afrika en Zuid- en Zuidoost-Azie. In Nederland komt het alleen voor als importziekte.

    • Wordt overgedragen van mens op mens, meestal via besmet water of voedsel (feco-oraal).

    • Incubatietijd is 5-21 dagen.

    • Symptomen: in eerste instantie koorts, hoofdpijn, algehele malaise en constipatie. De bacterie zal zich vermenigvuldigen en zich vervolgens verder verspreiden naar alle andere plekken waar zich macorfagen bevinden. Hierdoor treedt er hoge koorts op, maar ook respiratoire klachten, roze huiduitslag (roseolae), hepatomegalie en gastro-intestinale klachten (waterige diarree met bloedbijmenging). Een infectie met salmonalle paratyfus heeft over het algemeen een milder beloop.

      • Het kan ernstige complicaties geven, zoals een relatieve bradycardie, osteomyelitis, meningitis, endocarditis, pneumonie en lever en miltabces.

    • Pathogenese: de bacterie hecht aan de borstelzoom van de dunne darm (enterocyten en M-cellen). Zij kunnen deze niet-fagocyterende cellen dwingen de bacterie actief op te nemen via chloorkanalen. Wanneer ze over de intestinale barrière heen zijn, komen ze in contact met mononucleaire fagocyten. Deze nemen de bacterie op, maar breken deze niet af: de bacterie kan zich onttrekken aan de fagocytose. De bacterie verspreid zich via de fagocyten door het hele lichaam en vermeerderd zich in de milt en lymfeknopen. De toxinen van de bacterie zorgen voor het septische klinische beeld. De cellulaire immuunrespons leidt verder tot weefselschade in de darm.

    • Behandeling: fluoroquinolon als ciprofloxacin (resistentie in Zuid-Oost Azië!) of macrolide als azitromycine.

    • Er bestaat een oraal tyfusvaccin, dit geeft 50% bescherming.

    • Een klein deel van de patiënten zijn niet in staat op de bacterie te klaren. Bij hen persisteert de bacterie in de galwegen. Zij zijn asymptomatisch drager en kunnen andere mensen blijven besmetten. Dit kan ook worden behandeld met antibiotica of een cholecystectomie.

      • Typhoid Mary/Mary Mallon: Was asymptomatisch drager. Werkte als kok en besmette zo verschillende mensen, waarbij ook doden vielen. Werd hierom opgesloten en na 2 jaar weer vrijgelaten op voorwaarde dat ze niet meer zou koken. Zij deed dit toch, waardoor opnieuw ziekte- en sterfte gevallen ontstonden. Zij werd toen opnieuw opgesloten tot haar dood in het Riverside Hospital op North Brother Island.

Shigella spp.

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland en in Derdewereld landen.

• Er zijn slechts weinig bacteriën (10-100) nodig zijn om ziekte te veroorzaken. De bacterie is maagzuur bestendig.

• Shigella is nauw verwant met E. coli soorten, waardoor uitwisseling van materiaal kan plaatsvinden.

• Incubatietijd: 1-7 dagen

• Symptomen: hoge koorts, buikpijn, (bloederige) diarree.

• Behandeling: afwachtend. Eventueel cotrimoxazol of amoxicilline.

Escherichia coli

• E. coli is onderdeel van de normale darmflora. Bepaalde stammen zijn pathogeen:

  • Enterotoxische E.coli (ETEC): belangrijkste oorzaak van reizigers diarree.

  • Enterohemorrhagische E. coli (EHEC) (klassiek O157:H7, nu O104:H4): Vee vormt het belangrijkste reservoir van deze bacterie. Besmetting vindt vooral plaats via besmet rundvlees of groente. Ook mens op mens overdracht is mogelijk. Er zijn slechts weinig bacteriën (10-100) nodig zijn om ziekte te veroorzaken. Bacterie produceert shiga-toxine, wat bindt aan het darmepitheel en een immuun respons veroorzaakt. Dit leidt tot buikkramp en diarree. Er wordt geen AB gegeven, omdat dit de symptomen verergert. Een mogelijke complicatie is HUS (8% in volwassenen en 15% in kinderen).

Vibrio cholerae

• V. cholerae is een gramnegatieve staaf die heftige waterige diarree veroorzaakt met het aspect van rijstwater.

• Transmissie vindt feco-oraal plaats door slechte hygiëne.

• John Snow legde het eerste epidemiologische verband door de ziektegevallen te relateren aan het punt waar drinkwater werd gehaald.

Clostridium difficile

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland in het ziekenhuis bij antibiotica gebruik. Vormt 20% van de AB geassocieerde diarree.

• Clostridium is een grampositieve bacterie, die bij een deel van de mensen gewoon in de darm aanwezig is(25%). Bij een verstoring van de darmflora door bijvoorbeeld AB gebruik krijgt clostridium de mogelijkheid zich uit te bereiden en ziekte te veroorzaken.

• Symptomen: diarree (soms met bloed) en buikpijn. In het ergste geval ontstaat een pseudomembraneuze colitis. Complicaties die dan kunnen optreden zijn een toxisch megacolon en colonperforatie.

• C. difficile maakt 2 toxinen die voor de klachten verantwoordelijk zijn: enterotoxine (toxine A) en het cytotoxine (toxine B). Deze tasten het slijmvlies van de dikke darm aan.

• Diagnostiek: berust op het aantonen van de toxinen. Dit kan met een ELISA, PCR of een cytotoxiciteitstest.

• Behandeling: stoppen met AB en starten met metronidazol (500 mg 3 dd) of vancomycine (125 mg 4 dd).

• Daarnaast zijn ziekenhuishygiënische maatregelen nodig om verspreiding te voorkomen. De patiënt wordt in contact isolatie geplaatst.

• Er is een grote recidief kans (15-20%). Dit gebeurd meestal ongeveer 6 dagen na het staken van de anti-clostridiumbehandeling of als de patiënt later in zijn leven weer antibiotica krijgt. Bij recidieven kan fidaxomicine of faecestransplantatie worden overwogen.

Norovirus

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland en in Derdewereld landen.

• Zeer besmettelijk virus dat zich feco-oraal verspreid, maar ook via droplets.

• Incubatietijd: 24-48 uur

• Symptomen: diarree, misselijkheid en braken. Soms ook hoofdpijn, myalgie en koorts. Klachten kunnen 2-3 dagen aanhouden. Infectie met Norovirus verloopt heftiger in kinderen, ouderen en immuun gecomprommiteerden.

• Een patiënt ontwikkelt slechts gedeeltelijk immuniteit.

Rotavirus

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree bij kinderen (0-10 jaar) in Nederland en in Derdewereld landen. Komt met name in de winter voor.

• Transmissie feco-oraal

• Symptomen: braken, diarree en koorts. Vooral in derdewereldlanden kunnen de kinderen ten gevolge van uitdroging overlijden.

• Er is een succesvol vaccin.

Enterovirus en adenovirus

• Incubatietijd 1-3 dagen

• Abrupt begin met diarree en koorts.

Giardia lamblia

• Belangrijke protozoaire verwekker van diarree in Nederland en in Derdewereld landen.

• Besmetting vindt plaats door het drinken van met uitwerpselen van dieren gecontamineerd water. Er zijn slechts weinig protozoa (10-100) nodig zijn om ziekte te veroorzaken.

• Symptomen: diarree en een opgeblazen gevoel.

Cryptosporidium parvum

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in Nederland en in Derdewereld landen. Het is de meest voorkomende parasitaire infectie.

• Besmetting vindt plaats door het drinken van met uitwerpselen van dieren gecontamineerd water.

• Symptomen: diarree en cholestase.

Entamoebe histolytica

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in derdewereldlanden.

• Symptomen: buikpijn, (bloederige) ontlasting en buikkrampen. Kan ook asymptomatisch verlopen.

• Kan een leverabces geven.

Cyclospora cayetanensis

• Belangrijke verwekker van infectieuze diarree in derdewereldlanden.

Voedselvergiftiging

• Veroorzaakt door enterotoxinen van Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens of Bacillus cereus.

• Veroorzaken binnen enkele uren braken en diarree. Deze klachten houden niet langer dan 24 uur aan.

• De toxinen zijn hitte-stabiel. Pas bij verhitting boven de 70 graden worden de toxinen vernietigd.

Influenza

• Gemiddeld bezoeken jaarlijks 200.000 to 400.000 patiënt de huisarts vanwege besmetting met influenza. Daarnaast zijn er gemiddeld 10.000-20.000 ziekenhuisopnames. Er overlijden 2000-4000 patiënten direct of indirect aan influenza.

• Influenzavirussen zorgen voor een acute respiratoire infectie met vaak hoge koorts. Het virus bevindt zich door de gehele luchtwegen. De infectie beperkt zich tot de trilhaarepitheelcellen, maar er ontstaan systemische verschijnselen. De patiënt heeft 2 tot 6 dagen koorts en herstelt binnen 1 tot 3 weken. Wel kun je nog heel lang moe zijn.

• Aan de hand van symptomen en verschijnselen is influenza nauwelijks te onderscheiden van andere virussen. De enige symptomen die enigszins kenmerkend zijn: acuut begin en hoge koors (>39 C).

• Vooral jonge kinderen (0-4 jaar) en 65+ krijgen influenza. Dit omdat bij deze twee groepen de cellulaire afweer niet optimaal is. Dit zijn ook de groepen die ten gevolge van de infectie kunnen overlijden. Meestal is de doodsoorzaak een pneumonie:

  • Bij de immuunreactie op het virus komen schadelijke stoffen vrij die het epitheel beschadigen. Hierdoor kunnen pneumokokken en andere pathogenen vanuit de oropharynx makkelijker binnendringen.

• Het influenzavirus is een RNA-virus. Het kan verder worden onderverdeeld in 3 typen; A, B en C. In de onderstaande tabel worden de drie typen vergeleken:

Influenza A

• Wilde watervogels vormen het natuurlijke reservoir van influenza type A.

• Kenmerkend voor influenza A virussen zijn de twee glycoproteinen op de virale envelop: hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA zorgt voor de hechting van het virus aan de respiratoire cel, waardoor het virus de cel kan binnendringen. NA speelt juist een rol bij de loslating van het virus, waardoor het virus zich naar andere cellen kan verspreiden.

  • Er zijn bij influenza type A 16 subtypes HA en 9 subtypes NA.

  • De combinatie van deze typen bepalen het subtype influenza.

  • Bij de mens komt tot nu toe alleen HA type 1-3 en NA type 1-2 voor.

• Mutatie mogelijkheden van het influenza virus.

  • Antigene drift: frequente kleine veranderingen in de antigene structuur van HA en NA kunnen varianten ontstaan die ontsnappen aan de eerder opgewekte immuunrespons.

  • Antigene shift: uitwisseling van genen tussen influenza virussen van humane en dierlijke oorsprong (genetic reassortment). Dit gebeurd wanneer een mens of dier gelijktijdig besmet is met een menselijk en dierlijk influenza virus. Het gaat gemakkelijk omdat het influenza virus een gesegmenteerd genoom heeft. Meestal gebeurd dit bij varkens. Er ontstaat een virusvariant dat voor de mens geheel nieuw is. Hierdoor kan een pandemie ontstaan. Dit komt alleen voor bij influenza A virussen.

• Er zijn twee mogelijkheden voor antivirale therapie:

  • M2 remmers: minder belangrijk eiwit in virussen. Wordt niet echt meer gebruikt, omdat er veel resistentie is.

    • Amantadine: tablet

    • Rimantadine: tablet

  • NA-remmers: neuraminidase remmers voorkomen de verspreiding van het virus. Het verkort de ziekteduur met één dag. Voorkomt verspreiding. Echter ook hier kan snel resistentie optreden.

    • Zanamivir: inhalatie

    • Oseltamivir: tablet

• Ook is vaccinatie mogelijk. Het soort vaccinatie wordt bepaald door een voorspelling te doen op basis van de influenza varianten die voorkwamen op het zuidelijk en oostelijk halfrond. Vaccinatie wordt toegepast bij:

  • Personen ouder dan 60 jaar

  • Volwassenen en kinderen met chronische ziekten (o.a. diabetes mellitus, hart-, long- en nierziekten) en/of immuunstoornissen

  • Verstandelijk gehandicapten, die in een instituut verblijven.

  • Medische- en verpleegkundige staf zorginstellingen

Aviaire influenza

• Aviaire influenza is een infectieuze virale ziekte die bij vogels voorkomt.

• De meeste aviaire virussen veroorzaken geen ziekte bij mensen. Dit komt omdat mensen niet de juiste receptor in de longen hebben waardoor het virus niet efficiënt kan hechten. Mensen hebben a2-6 glucosidase receptor, vogels hebben a2-3 glucosidase.

• In sommige gevallen kunnen mensen wel besmet raken. Dit treedt alleen op bij hele hoge virusload bij intensief contact met besmette vogels.

• Als een mens besmet raakt met het aviaire influenza virus is de mortaliteit hoog (>50%).

• Er zijn geen bewijzen dat het virus van mens op mens overdraagbaar is.

• Er is veel aandacht voor deze virussen vanwege het risico op het ontstaan van nieuwe pandemische virussen. Wanneer door een antigene shift een virus ontstaat wat wel van mens tot mens overdraagbaar is, zijn de gevolgen niet te overzien

SIRS

• SIRS kan worden veroorzaakt door infectie, maar ook door bijvoorbeeld trauma of ischemie. Het geeft een indruk over hoe ziek iemand is.

• Er is sprake van SIRS wanneer minstens twee van de volgende criteria positief zijn

  • temperatuur onder 36°C of boven de 38°C

  • hartfrequentie boven 90 per minuut

  • ademhalingsfrequentie boven 20 per minuut

  • leuko’s onder de 4 of boven de 12x10⁹ /L

• Sepsis is SIRS door een infectie.

• Bij ernstige sepsis is sprake van verminderde weefselpersfusie. Er zijn dan tekenen van orgaanschade, bijvoorbeeld nierinsufficiënte (minder plassen), hypoperfusie hersenen (gedaald bewustzijn), etc.

• Bij septische shock is er sprake van een ernstige sepsis met blijvende lage bloeddruk ondanks ondersteuning. Er is multi-orgaanfalen.

Bullet points week 2

Tropenziekte

Malaria

• 200 miljoen klinische gevallen. 580.000 doden.

• Koorts uit de tropen is malaria tot het tegendeel bewezen is.

• Komt met name voor in de (sub)tropische landen.

  • Niet <16 en >33 graden

  • Niet op grote hoogte

• Vector: Anopheles Gambia mug (vrouwtjes). Steken na zonsondergang.

• Parasiet: Plasmodium. Er zijn verschillende soorten:

  • P. falciparum: dit geeft malaria tropica, de meest ernstige vorm (hoge kans op overlijden). Grillig koortsbeloop, splenomegalie, lever drukpijnlijk; veel in Afrika onder de Sahara.

  • P. vivax: dit geeft malaria tertiana (driedaagse koorts; elke 3 dagen ontstaat een koortspiek). Vooral in Azië en Zuid-Amerika.

  • P. ovale: geeft hetzelfde beeld als P. vivax. Vooral in Azië en Zuid-Amerika.

  • P. malariae: dit geeft malaria quartana (vierdaagse koorts, elke 4 dagen een koortspiek). vaak een milder beloop dan de overige soorten. Veel in Afrika onder de Sahara, Zuidoost-Azië en Amerika.

  • P. knowlesi: dit is een vrij nieuwe soort. Elke 24 uur een koortspiek. Komt nog maar weinig voor bij mensen; vooral bij apen in het tropisch regenwoud van Borneo.

• De levenscyclus van de malariaparasiet in de mens is als volgt:

  • De mug injecteert sporozoïeten (aanwezig in de speekselklieren) in de bloedbaan.

  • Deze infecteren de hepatocyten, waarna vermenigvuldiging plaatsvindt (leverschizonten). Dit duurt 7-14 dagen.

  • Als de levercel openbarsten komen er merozoïeten vrij in de bloedbaan. Deze infecteren de erytrocyten.

  • In de erytrocyten vermenigvuldigen de parasiet ze zich (bloedschizont). Als de erytrocyten scheuren, ontstaat er een grote ontstekingsreactie met koortspieken. De vrijgekomen merozoïten kunnen weer nieuwe erytrocyten infecteren.

  • In de erytrocyten ontwikkelen zich naast merozoïeten ook mannelijke en vrouwelijke gametocyten. Deze kunnen door een mug worden opgenomen en zich in de mug weer verder ontwikkelen tot sporozoieten. Gametocyten maken je niet ziek en de behandeling grijpt er niet op aan.

  • P. vivax en P. ovale kunnen hypnozoieten in de lever vormen. Deze kunnen hier maanden tot jaren latent aanwezig blijven en daardoor pas veel later voor ziekte zorgen.

• De incubatietijd is gemiddeld 10-14 dagen, maar afhankelijk van de verwekker.

  • P. falciparum heeft een incubateitijd van 7 dagen.

  • P. malariae van enkele weken.

  • Bij besmetting met P. vivax en P. ovale kan een slaapfase optreden.

• De symptomen zijn griepachtig: cyclische koorts, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen, zweten, tachycardie, hypotensie, misselijkheid, braken, diarree. Bij P. falciparum kunnen ook ernstiger symptomen zoals een veranderd bewustzijn, convulsies en orgaanuitval optreden.

  • Ernstige malaria: parasitemie >5% of <5% met complicaties (leverinsufficiëntie, nierinsufficiëntie, shock, cerebrale malaria, hypoglykemie, scheuren van de milt).

• In het bloed vind je verschillende afwijkingen:

  • Hemolyse (bilirubine stijging, LDH stijging)

  • Trombocytopenie

  • Hypoglycemie

  • Leverenzymafwijkingen; zowel de transaminasen (hepatitisbeeld). Ook het LDH is hoog.

  • Verhoogd serumcreatinine

  • Diffuse intravasale stolling

  • Leukocytose past juist niet bij malaria.

• Diagnostiek:

  • Dikke druppel preparaat: bloed onder microscoop bekijken; aanwezigheid van parasieten en soort parasieten.

  • Bloeduitstrijkje: bepalen van parasitemie-index.

  • QBC (Quantitative Buffy Coat) test: parasieten concentreren en kleuren onder een fluorescentiemicroscoop.

  • Sneltesten (ICT): antigeendetectie (werkt alleen bij P. falciparum).

• Behandeling:

  • Lage parasitemie P. falciparum <2%: 3 dagen oraal malarone (atovaquone/proquanil), riamet (artemether/lumefantrine) of lariam (mefloquine).

  • Hoge parasitemie P. falciparum >5% of parasitemie <5% + braken of andere complicaties: intraveneus artesunaat of quinine.

  • Bij ernstige ziekten en zeer hoge parasitemie kan je een erytrocytaferese/wisseltransfusie geven (bij parasitemie >10%).

  • Bij P. vivax en P. ovale geef je chloroquine oraal. Daarna nog 2 weken nabehandeling met primaquine, tegen de hypnozoïeten in de lever. Er dient rekening te worden gehouden met chloroquineresistente P. vivax-stammen in Zuidoost-Azië.

  • Daarnaast worden patiënten opgenomen en wordt er ondersteunende therapie gegeven. Een parasitemie >2% en/of aanwezigheid van schizonten in het bloeduitstrijkje, braken of de aanwezigheid van complicaties vormen absolute indicaties voor opname. Bij P. falciparum neem je iemand altijd op omdat dat ineens veel erger kan worden.

• Preventie: malaria profylaxe met Malarone of Lariam. Beschermende kleding, insecticide middelen (deet) en een klamboe.

• Hoog-risico groepen bij malaria zijn jonge kinderen en zwangeren.

  • Jonge kinderen: worden meer blootgesteld aan insectenbeten. Daarnaast kan malaria ernstiger verlopen. Het gebruik van DEET is veilig voor kinderen.

  • Zwangeren: infectie met malaria kan ernstige effecten op de moeder en op het kind hebben. De moeder kan ernstig ziek worden. Zij hebben een hoger risico op het krijgen van cerebrale malaria. Daarnaast komt abortus vaker voor. Malaria kan intra-uterien worden overgedragen. Permethrin en DEET zijn beide veilig voor gebruik bij zwangeren. Ook een Chloroquine kan worden gebruikt bij de behandeling.

• Mensen uit endemische gebieden kunnen een semi-immuniteit opbouwen. De infectie verloopt minder ernstig. De semi-immuniteit neemt echter ook weer af, wanneer de blootstelling aan malaria afneemt. Er wordt nooit totale immuniteit bereikt.

• Vaccins zijn nog niet succesvol.

Dengue

• Dengue virus behoort tot de flaviridae.

• Per jaar zijn er 10-100 miljoen gevallen. De mortaliteit is 100.000 per jaar.

• Voorkomen in tropische gebieden, tussen de twee keerkringen (zuidoost Azië, India, midden en zuid Amerika.

• Vector: Aedes Aegypti mug (vrouwtjes); ook overdag.

  • Verschillende serotypen; als je antistoffen hebt tegen een serotype en je wordt vervolgens geïnfecteerd met een ander serotype, kan de infectie veel ernstiger verlopen. Dit is ook het geval als het weer hetzelfde serotype is, maar in veel mindere mate.

• De incubatietijd is 5-8 dagen.

• Symptomen:

  • Koorts (zadeltype/bifasisch): in het begin is er hoge koorts, dan zakt de koorts af, en vervolgens ontstaat een tweede koortspiek.

  • Hoofdpijn, retro-orbitale pijn, spierpijn, gegeneraliseerd fijn vlekkig maculopapuleus exantheem (ontstaat pas bij de tweede koortspiek) en gegeneraliseerde lymfadenopathie.

• Het verloop van de ziekte is meestal goedaardig; met name bij de eerste infectie.

• Diagnostiek

  • Op basis van kliniek

  • Het aantonen van IgM-antistoffen.

    • Bij een primaire infectie ontstaat eerst IgM en later IgG. Bij een secundaire infectie ontstaat snel grote hoeveelheden IgG; hierdoor verloopt de infectie vaak ernstiger.

  • Lab: leukocytopenie, trombocytopenie, stijging van de infectieparameters, stollingsstoornissen.

  • Een viruskweek en een PCR worden bijna nooit meer gedaan.

• Behandeling: symptomatisch, eventueel goede pijnstilling, antipyretica en eventueel extra vocht. Zelden is een opname nodig.

• Als iemand opnieuw met dengue in aanraking komt noemen we dat het DHF-syndroom (Dengue Hemorrhagic Fever). Kan leiden tot een shock syndroom. Komt met name voor bij kinderen van 3-6 jaar in endemische gebieden. De symptomen zijn huidbloedingen, neusbloedingen, melaena, hematurie, hypotensie, shock met diffuse intravasale stolling en myocarditis.

• DD hemorragische koorts

  • Dengue

  • Malaria

  • Ebola virus

  • Marburgvirus

  • Lassa koorts

  • Scrub typhus

Reisadvies

• Voor reisadvies kan met terecht bij de huisarts, GGD, LCR en travel clinics in ziekenhuizen.

• Vaccinaties worden meestal 14 dagen voor vertrek gegeven. Verschillende vaccinaties:

  • Buiktyfus: Eén vaccinatie beschermend voor 3 jaar. Kan je het beste 1-2 weken voor vertrek halen. Vaccin werkt niet zo goed (50% bescherming).

  • DTP: Meestal op kinderleeftijd gegeven. Een herhalingsvaccinatie wordt elke 10 jaar aanbevolen. Het beste is om de vaccinatie minimaal 3 dagen voor vertrek te halen.

  • Gele koorts: Een vaccinatie beschermt vanaf 10 dagen voor tenminste 10 jaar. Kun je het beste minimaal 10 dagen voor vertrek halen.

  • Hepatitis A: een serie van twee vaccinaties met minimaal 6 maanden tussen de 1e en 2e vaccinatie beschermt minstens 25 jaar. Het best kan de eerste vaccinatie 2 weken voor vertrek worden gehaald. Overdracht oraal.

  • Hepatitis B: Een serie van 3 vaccinaties geeft levenslange bescherming. Om alle drie de vaccinaties te krijgen moet 7 maanden voor vertrek begonnen worden. De 3de vaccinatie kan ook na de reis worden gegeven. Dan moet een maand voor de reis worden begonnen met vaccineren. Overdracht via bloed-bloed contact. Makkelijk overdraagbaar.

  • Japanse encefalitis: wordt gegeven aan mensen die beroepshalve meer dan een maand in risicogebieden werken (op het platteland in de buurt van rijstvelden). Een serie van 2 vaccinaties geeft twee jaar bescherming. Vaccinatie wordt minimaal 6 weken voor vertrek gegeven.

  • Rabies: 3 vaccinaties binnen één maand gegeven. Echter bij een incident moet alsnog gevaccineerd worden. Er is echter geen antiserum meer nodig en er zijn maar 2 vaccinaties nodig in plaats van 5. De vaccinaties worden minimaal 3-4 weken voor vertrek gegeven.

  • Malariaprofylaxe: Malarone 250/100 mg dagelijks 1 tablet. Met de tabletten moet worden begonnen 1-2 dagen voordat men op reis gaat. De tabletten blijven gebruiken tot 7 dagen na terugkomst. Lariam kan ernstige bijwerkingen hebben op de psyche. Het hoeft echter maar 1x per week worden gebruikt (3 weken van tevoren beginnen, om een spiegel op te bouwen).

• Wanneer iemand plotseling naar de tropen vertrekt geef je zoveel mogelijk passieve vaccinaties. Deze bescherming neemt af in de loop van de tijd (ongeveer 3 weken). Daarnaast geeft je ook de actieve vaccins, waardoor immuniteit wordt opgebouwd.

• Vaccinaties bij zwangeren: geen levende vaccins! Sommige malaria profylaxe is toxisch voor de foetus.

• Vaccinaties bij immuun gecompromitteerde: geen levende vaccins! Inentingen tegen pneumokokken en influenza. Antibiotica profylaxe overwegen.

infectieus ruimte innemend proces lever

• DD bij infectieus ruimte innemend proces lever:

  • Bacterieel abces (met name anaerobe bacteriën en Klebsiella)

  • Lever amoebiasis (meestal entamoebe histolytica; protozoa)

  • Echinococcose (lintworm); cystes in de lever

• Diagnostiek:

  • Lab

  • Serologie (antistoffen voor amoebiasis of echinokokkose)

  • Diagnostische punctie (bij een bacteriële infectie en amoebiasis). Gecontra-indiceerd bij echinokokkose i.v.m. verspreiding.

  • Faeces onderzoek: microscopie naar wormen

  • Bloedkweken

  • Faeces kweken/PCR (amoebe, bacteriën en echinokokkose)

• Echinokokkose:

  • Komt endemisch voor in gebieden met veel schapen (met name Turkije en Noord-Afrika).

  • Cyclus: via besmet orgaanvlees van schapen/runderen/geiten krijgt de vos/hond larven binnen. Deze ontwikkelt zich in de darm tot een worm, welke eitjes uitscheidt in de ontlasting. De mens wordt fecaal-oraal besmet. Uit het eitje ontwikkelt zich een oncosfeer welke de darmwand kan penetreren en zich in organen kan nestelen. Zij vormen cystes (meestal in longen en lever).

  • Behandeling: albendazol al dan niet in combinatie met percutane drainage.

• Amoebiasis:

  • Met name Entamoebe histolytica zorgt voor klachten bij de mens. Meestal klachten van darm- en/of leveramoebiasis. Kan maanden tot jaren symptoomloos zijn.

  • Cyclus: Transmissie vindt plaats via de fecaal-orale route. Kleine vegetatieve amoeben ontwikkelen zich in de darm tot cysten. Deze zijn infectieus en worden met de feces uitgescheiden. De vegetatieve vormen kunnen echter ook overgaan in grotere vegetatieve invasieve amoeben (trofozoïeten). Wanneer deze trofozoïeten de darm penetreren ontstaan ulcera. Vervolgens migreren de amoeben via de circulatie naar organen (onder andere naar de lever, long, pericard of hersenen).

  • Behandeling: invasieve amoebiasis wordt behandeld met metronidazol. Luminale cystes worden geëlimineerd met paromomycine.

Bacteriële huidinfecties

• Resistente (permanente) flora van het lichaam: zoals Staphylococcus epidermis, Propionibacterium acnes, Corynebacteria en Malasseziagisten.

• Transiënte (tijdelijke) flora, zoals S. aureus, Enterobacter spp. en Pseudomonas spp..

• Je kunt bacteriën onderverdelen in grampositief (stafylokokken en streptokokken) en gramnegatief (Pseudomonas aeruginosa, N. meningitidis, N. gonorrhoea).

S. Aureus

• S. Aureus is een veel voorkomende oorzaak van bacteriële huidinfecties.

• Commensale bacterie: meestal in de neus, keel of perineum.

• Infecties ontstaan meestal vanuit endogeen dragerschap.

• S. aureus maakt een toxine genaamd Panton-Valentine Leukocidine (PVL). Dit toxine is geassocieerd met huidinfecties, MRSA infecties en fulminante pneumonieën.

• Er ontstaat snel resistentie tegen S. aureus. Als een stam resistent is heet het MRSA.

• Ziektebeelden:

  • Furunkel: pustel met erythemateus gezwollen hof. Gaat vaak vanzelf over.

  • Folliculitis: multipele erythemateuze papels met regelmatige rangschikking. Lokale behandeling met fusidinezuur- of chloorhexidinecrème. Eventueel systematische behandeling met antiseptica en antibiotica.

  • Impetigo vulgaris: multipele papels met goud-gele korsten. Behandeling met lokale antibiotica (mupirocine, flucloxacilline, clarithromycine). Eventueel systematische antibiotica.

  • Impetigo bullosa: multipele blaren en erosies. De specifieke S. Aureus (phage II, type 71) produceert een exfoliatief toxine waardoor epitheelcellen van elkaar losraken. Behandeld met cloxacilline.

  • SSSS (staphylococcal scaled skin syndrome): multipele blaren en erytheem. De specifieke S. Aureus (phage II, type 71) produceert een exfoliatief toxine dat in het geval van SSSS ook in de bloedbaan terecht komt. De huid laat lost en er ontstaan systemische verschijnselen. Behandeld met cloxacilline.

Groep A hemolytische streptokokken

• Streptokokken kunnen verschillende type ziekten veroorzaken:

  • Directe infectie (cellulitis, pharyngitis, sinusitis, pneumonie, etc.)

  • Immuungemedieerde ziekte (reumatische hartziekte, reumatische koorts, etc.)

  • Toxine gemedieerde ziekte (streptokokken toxisch syndroom) door productie exotoxine A en/of B

• De virulentie van streptokokken wordt bepaald door het M-proteïne op hun celwand. Dit eiwit blokkeert complement binding en remt fagocytose. Tegen het M-proteïne worden antistoffen gemaakt.

• In sommige gevallen kunnen de antistoffen ook op lichaamseigen epitopen binden. Hierdoor ontstaat bijvoorbeeld reumatische koorts of reumatische hartziekte (imuungemedieerde ziekte).

• Ziektebeelden:

  • Cellulitis (erysipelas): scherp omschreven erythemateuze plaques met lymfoedeem. Vaak ook systemische verschijnselen (koorts, malaise). De bacterie is niet te kweken. Serologie is mogelijk op anti-streptikysine (AST) en anti-deoxyribonuclease-B (anti-DNase-B). Behandeling met (beta-lactam) antibiotica; flucloxacilline, clarithromycine, azitromycine of clindamycine. Het effect van toegevoegd prednison is omstreden. Risicofactoren voor cellulitis zijn: obesitas, een eerdere episode met cellulitis, subklinisch primair lymfoedeem en interdigitale mycose. Na de infectie kan soms secundair lymfoedeem ontstaan. Bij cellulitis ontstaan vaak recidieven. Dan geef je onderhoudstherapie voor een half jaar tot een jaar.

  • Erysipelas is cellulitis veroorzaakt door de streptokok A.

Corynebacteriën

• Deze bacteriën leven bij iedereen op de huid

• Ziektebeelden:

  • Pitted keratolysis: Voornamelijk aan de voeten; keratose met putjes, stinkt erg. Een vochtig milieu predisponeert. Het wordt behandeld met topicale antibiotica (erytromycine, clindamycine, miconazole).

  • Erythrasma: Geeft een vlekkerige roodheid, vaak in de liezen. Het wordt behandeld met fluorescentie (Wood’s lamp erop zetten) of topicale antibiotica (erytromycine, clindamycine, miconazole).

  • Trichomycosis axillaris: Trichomycosis ontstaat meestal onder de oksels. Kan ook daar waar schaamhaar zit. Therapie bestaat uit het scheren van de haren en lokale therapie met mupirocine of clindamycine. Soms wordt orale therapie met erytromycine gegeven.

Gramnegatieve bacteriën

• Neisseria meningitidis: Deze bacterie komt vooral voor bij jonge kinderen en volwassenen; bij 5-10% van de mensen is er sprake van asymptomatisch dragerschap. Het kan een acute meningococcemie geven met huidafwijkingen als petechiën en purpura. Daarnaast koorts, hypotensie, respiratoire insufficiëntie, hersenabces, coma en overlijden. De behandeling bestaat uit benzylpenicilline en dexamethason intraveneus.

• Pseudomonas aeruginosa: Deze bacterie komt veel voor in vochtige milieus. Veroorzaakt verschillende ziektbeelden:

  • Groene nagel syndroom: Geassocieerd met kappers, verpleegkundigen, schoonmakers etc. Het geeft een geelgroene verkleuring van de nagel. Dit wordt lokaal behandeld met azijnzuurbaden.

  • Folliculitis: (vaak op de romp), die wordt geassocieerd met whirlpools en zwembaden. Gaat in principe vanzelf over. Bij systemische symptomen en immuun gecompromitteerde patiënten wordt behandeld met orale fluoroquinolonen.

  • Weefseldestructie (gramnegatieve webinfecties): Dit komt vooral interdigitaal voor (meestal aan de voet, soms aan de handen). Het wordt vooral gezien bij immuun gecompromitteerde patiënten en patiënten met diabetes mellitus. Er wordt behandeld met lokale therapie (azijnzuurbaden; want de bacterie zit in een biofilm en daar komen antibiotica niet doorheen). Eventueel oraal fluoroquinolonen.

  • Ecthyma gangrenosum: een klein necrotiserend plekje op de huid. Vaak secundair bij een ALL patiënt met Pseudomonas sepsis.

Resistentie

• Er zijn verschillende manieren waarop resistentie kan ontstaan. Voorbeelden zijn evolutionaire mechanismen, kruistransmissie en mobiele genetische elementen als plasmides en transposons.

• Voorbeelden grampositieve resistente bacteriën: de methicilline-resistente staphylococcus aureus (MRSA) en de vancomycine-resistente enterokok (VRE).

• Voorbeelden gramnegatieve resistente bacteriën: extended spectrum betalactamase (ESBL) producerende bacteriën en Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC).

Geneesmiddelenreacties

• Andere termen voor geneesmiddelen reacties zijn geneesmiddeleneruptie of toxicodermie.

• Risicogroepen voor geneesmiddelenreacties:

  • Jonge kinderen (onrijp en flexibel immuunsysteem)

  • Oudere mensen (meer gesensibiliseerd door grotere expositie aan medicijnen, comorbiditeit)

  • Patiënten met virusinfecties als HIV, EBV en CMV

  • (Chronische lymfatische) leukemie

  • Patiënten met cystic fibrosis (krijgen veel antibiotica, dus veel gesensibiliseerd, kans van 30-60% op het krijgen van een antibiotica-allergie.

• De kliniek van een geneesmiddelenreactie: vaak gelokaliseerd in de huid, ontstaat snel-progressief, symmetrische afwijkingen, vaak beginnend op de romp en drukplaatsen, kan zich over het hele lichaam verspreiden en jeuk is vrijwel altijd aanwezig.

• Na stoppen van het geneesmiddel is er snel remissie. Bij herstarten treedt er een rebound op.

• Meest voorkomende geneesmiddelen reacties:

  • Beta-lactam antibiotica (penicilline, amoxicilline, cefalosporine)

  • NSAID’s

  • Anti-epileptica

• In de OK ontstaan de meeste anafylactische reacties door de spierverslapper rocuronium, latex of amoxicilline.

• De kliniek van immunologische reacties verschilt per individu en per geneesmiddel (verschillende type reacties), maar dezelfde patiënt met hetzelfde medicijn vertoont wel steeds dezelfde reactie.

Immunologische reacties volgens Gell&Coombs

• Type I (25-30% urticaria) en IV (35-40% maculopapuleus extantheem) wordt het meest gezien bij geneesmiddelenreacties.

• Sensibilisatie bij type 1/2/3

  • Een hapten, een klein molecuul, kan allergeen zijn voor het immuunsysteem.

  • Het hapten wordt gebonden aan eiwitten en opgenomen door een antigeen presenterende cel.

  • T-helper cellen herkennen de APC en initiëren een reactie.

  • B-cellen worden gestimuleerd, welke antistoffen gaan produceren

    • Type 1: IgE

    • Type 2/3: IgM en IgG

• Type 1

  • Effector mechanisme: IgE en mestcellen

Na sensibilisatie is er IgE in de bloedbaan aanwezig. Bij nieuw contact met het allergeen zullen 2 IgE’s binden, welke vervolgens door receptoren op de mestcellen worden gebonden. Door deze crossilinking komen granulae van de mestcel vrij, waardoor o.a. histamine in de bloedbaan terecht komt. Dit veroorzaakt vasodilatatie, toename vasopermeabiliteit en bronchoconstrictie.

• • Tijdsverloop: snel; binnen seconde/minuten

  • Kliniek: urticaria, angio-oedeem, misselijkheid, diarree, allergische rinitis, conjunctivitis, benauwdheid en soms zelfs voor hypotensie of shock.
    Het klinisch beeld is niet goed te voorspellen. Bij een volgende blootstelling kan de reactie veel heftiger zijn.

  • Diagnostiek:

    • Serologie (RAST): aantonen van specifiek IgE (aanwezig voor penicilline, cefalosporine, amoxicilline).

    • Huidtest:

      • Skinprick test: druppel geneesmiddel op te huid, waar vervolgens doorheen wordt geprikt.

      • Intracutane test: geneesmiddel onder de huid inspuiten

De reactie wordt na 20 minuten afgelezen. Dit is erg sensitief, omdat in de huid veel mestcellen aanwezig zijn.

• • • Provocatie: steeds hogere dosis aanbieden tot er klachten ontstaan.

  • Behandeling:

    • Allergeen vermijden (bv geneesmiddel stoppen)

    • Adrenaline (epipen)

    • Antihistaminica

    • Corticosteroïden

  • Voorbeeld: hooikoorst, allergie op wespensteek.

• Type 2

  • Effector mechanisme: IgM, IgG, complement, NK-cellen en fagocyten
    Het allergeen bindt aan een targetcel (meestal hematologische cellen). Na sensibilisatie wordt het allergeen herkent en worden er antilichamen IgG en IgM geproduceerd door B-cellen. Deze antilichamen binden aan het allergeen op de hematologische cellen. Dit complex activeert fagocyten, NK-cellen en complement, waardoor deze cellen kapot worden gemaakt (cytotoxisch).

  • Tijdsverloop: dagen-weken

  • Kliniek: deficiënties van hematologische cellen: anemie (bleekheid, vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie), trombocytopenie (petechiën, purpura, bloedingen), leukocytopenie.

  • Diagnostiek: onthouden van verdacht middel en monitoren van herstel.

  • Behandeling:

  • Voorbeeld: ITP (immuun trombocytopenische purpura)

• Type 3

  • Effector mechanisme: IgM, IgG
    Deze antilichamen binden aan vrij circulerend allergeen en vormen complexen. Deze complexen binden aan endotheel, waardoor activatie van granulocyten en erytrocyten extravasatie. Er ontstaat vasculitis.

  • Tijdsverloop: 1-3 weken

  • Kliniek: erythemateuze papels, petechiën, palpabele purpura. Met name op handen en voeten (meer druk op de vaten).

  • Diagnostiek: onthouden van verdacht middel en monitoren van herstel.

  • Behandeling:

  • Voorbeeld: vasculitis

• Sensibilisatie bij type 4:

  • Het hapten wordt gebonden aan eiwitten en opgenomen door een antigeen presenterende cel. De T-helpercel herkent het gepresenteerde hapten en stimuleert effector T-cellen aan.

  • Een ander mechanisme is toevallig binding van het geneesmiddel op de T-celreceptor. Door de diversiteit kan dit bij toeval passen. Hierdoor kan er een reactie optreden bij eerste expositie van een geneesmiddel.

  • Via beide mechanisme worden T-cellen geactiveerd, die vervolgens cytokines gaan produceren. Hierdoor worden macrofagen, eosinofielen en neutrofielen geactiveerd, welke ook ontstekingsmediatoren kunnen produceren. Afhankelijk van de gemaakte mediatoren en actieve cellen, ontstaan er symptomen. De kliniek kan daarom wisselen per persoon. De reactie op een specifiek geneesmiddel zal echter altijd hetzelfde blijven binnen het individu.

• Type 4:

  • Effectormechanisme: T-cellen, chemokine/cytokine/cytotoxine, macrofagen, eosinofielen, neutrofielen.

  • Tijdsverloop: dagen-weken

  • We onderscheiden verschillende klinische beelden:

    • fixed drug eruption. Dit geeft een rode ronde laesie op een specifieke plek; opvallend is dat de reactie altijd op dezelfde plek optreedt. Niet gevaarlijk. Diagnostiek moet je altijd op de plek doen waar de reactie plaatsvindt.

    • Maculopapuleus exantheem. Ook wel morbilliforme rash genoemd. Dit is een diffuus vlekkerige roodheid met bultjes.

    • Erythema exsudativum multiforme (EEM). Laesies zien er uit als ringen eromheen met in het centrum soms een blaar (schietschijf).

      • Het Stevens Johnson syndroom (SJS). Keratinocyten gaan in apoptose, waardoor veel blaren ontstaan. Erosies van de slijmvliezen, ogen, mond en urethra, waardoor verklevingen kunnen optreden. Erg pijnlijk. Behandeling met prednison, vaak in hoge doses.

      • Toxische epidermale necrolyse (TEN). Ernstige loslating van de huid door apoptose van keratinocyten. Rood/bruine verkleuring van de huid, waarbij de epidermis los laat. Patiënten verliezen veel bloed en elektrolyten en hebben een hoog risico op infecties. De mortaliteit is 30%, meestal is sepsis de oorzaak.

Het klinisch beeld van een patiënt blijft bij een volgende blootstelling aan hetzelfde geneesmiddel hetzelfde (wordt niet ernstiger).

• • Diagnostiek:

    • huidtesten d.m.v. plakproeven of intracutaan testen. Dit moet pas laat worden afgelezen (minimaal na 48 uur aflezen).

    • Provocatie test.

  • Behandeling:

  • Voorbeeld: mantoux

• Histamine liberatoren zijn stofjes die zorgen voor het vrijkomen van histamine doordat ze het uit de blaasjes in de mestcellen verdringen. Een voorbeeld hiervan zijn opiaten. Een huidtest zal dus altijd positief zijn, omdat het medicijn sowieso een effect als bij een type I reactie veroorzaakt.

Farmacologische reacties

• Geneesmiddelen reacties ontstaan door farmacologische mechanisme ontstaan met name bij NSAID’s.

• de farmacologische reactie bij NSAID’s:

  • NSAID’s remmen het enzym cyclo-oxygenase (1 en 2), welke normaal zorgt voor de omzetting van arachidonzuur in prostaglandinen. Aanmaak van prostaglandines veroorzaakt inflammatie, pijn, koorts, bronchodilatatie, etc.

  • Wanneer COX door NSAID’s geremd wordt, wordt arachidonzuur niet omgezet en stapelt dit op. Dit leidt er toe dat het enzym lipoxygenase actiever wordt, waardoor arachidonzuur wordt omgezet in leukotrienen.

  • De daling van prostaglandinen en de stijging van leukotrienen zorgen ervoor dat er histamine vrij komt (leukotrinen maken mestcellen wat instabieler waardoor ze histamine gaan lekken; terwijl prostaglandines normaal juist voor stabilisatie zorgen).

  • De effecten van histamine zijn beschreven bij de type I reactie volgens Gell & Coombs.

  • Type 1 reacties en farmacologische reacties kunnen van elkaar worden onderscheiden door:

    • Farmacologische reacties zijn vaak milder dan type 1 reacties.

    • Type 1 is sneller (20-30 minuten) dan farmacologische reacties (2-8 uur).

    • Type 1 reacties ontstaan al bij een kleine dosis. Farmacologische reacties zijn meer dosisafhankelijk.

    • Farmacologische reacties hebben een grotere kans op kruisreactiviteit. 70-95% van de patiënten krijgen reacties op alle soorten NSAID’s. Bij type 1 is de reactie vaak specifiek voor één type NSAID (slechts in 5% kruisreactiviteit met andere NSAID’s).

Kruisreactiviteit:

• Het immuunsysteem reageert op een epitoop van een specifiek geneesmiddel. Dit epitoop kan echter in verschillende geneesmiddelen aanwezig zijn. Bijvoorbeeld de beta-lactam ring in penicillines. Geadviseerd wordt om dan al deze middelen te vermijden. Wanneer antibiotica noodzakelijk is, kan worden getest welke middelen wel worden verdragen.

• Farmacologisch wordt kruisreactiviteit gezien bij geneesmiddelen die op hetzelfde immuunsysteem werken. Bij een reactie op NSAID’s kan een patiënt vaak de gehele NSAID-groep niet meer gebruiken. Zij kunnen alleen paracetamol en opiaten gebruiken. Soms worden selectieve COX-2 remmers wel verdragen. Dit moet worden getest met provocatie testen.

Foto-toxisch en foto-allergisch

• Sommige geneesmiddelen kunnen in de huid worden afgebroken onder invloed van zonlicht, waarbij metabolieten ontstaan.

  • Foto-allergisch: het metaboliet induceert een T-cel respons. Dit uit zich als eczeem (zwelling, roodheid, schilfering en hyperkeratose). Dit is een type IV reactie.

  • Foto-toxisch: het metaboliet is direct toxisch voor de huid. De reactie komt na 10-15 uur en uit zich als acuut erytheem met bullae. Dit komt voor bij doxycycline.

• Behandeling: cutane (lokale) of systemische immuuntherapie, vermijden van de zon of het middel stoppen.

Latex-allergie

• Anaflyactische reactie in de OK wordt in 20% van de gevallen veroorzaakt door latex.

• In principe type 1 reactie.

• Mogelijk kruisreacties met: tropisch fruit (banaan, kiwi, avocado) of planten (ficus benjaminus). Afhankelijk van het epitoop waarop gereageerd wordt.

• De allergie is aan te tonen d.m.v. serologie (RAST) of een skin-prick-test.

Antimicrobiële therapie

• Antimicrobiële therapie wordt onderverdeeld in: antibacterieel (bacteriën), antiviraal (virussen), antimycotica (schimmels), antiprotozoica (eencellige parasieten), antihelminthica (wormen).

• Antibacteriële middelen:

  • Antibiotica = natuurlijk stoffen afkomstig uit levende organisme

    • Streptomyces = bacteriën die antibiotica/antimycotica produceren.

    • Penicillium = schimmel die antibiotica produceert.

  • Chemotherapeutica = kunstmatige stoffen ontwikkeld door de farmaceutische industrie.

• Penicilline werd in 1932 bij toeval ontdekt door Alexander Fleming. De schimmel penicillium, per toeval op zijn bacterie-kweek terecht gekomen, bleek antimicrobiële stoffen uit te scheiden, waardoor er geen bacteriën meer groeide. Vervolgens werden er tussen 1940-1970 steeds meer antibiotica ontdekt (de gouden jaren). Pas na de tweede wereldoorlog werd antibiotica op grote schaal geproduceerd en beschikbaar voor de bevolking. Hierdoor daalde de sterfte aan bacteriële infecties sterk (“miracle drugs”).

• Tegenwoordig worden er vooral nieuwe variaties van bestaande middelen uitgevonden.

• Door het overmatig gebruik van antibiotica ontstaat resistentie.

• Soorten antibiotica:
  Indeling op basis van structuur formule

  • Beta-lactam
    Bevatten een beta-lactam ring. Remmen de celwand synthese (via penicilline binding protein).

    • Penicillines

      • Smalspectrum: penicillin

      • Breedspectrum: ampicilline, amoxicilline.

      • Clavulaanzuur wordt toegevoegd wanneer een bacterie resistent is door betalactamase; welke betalactam inactiveert. Door clavulaanzuur toe te voegen wordt de bacterie weer gevoelig. (Augmentin = amoxicilline met clavulaanzuur)

      • Anti-stafylokokken = flucloxacilline
        (MRSA is resistent voor alle beta-lactams)

      • Anti-pseudomonas = piperacilline
        (ook ceftazidim 3e generatie cefalosporine)

    • Cefalosporines

      • 1e generatie: vooral tegen gram positieve kokken (cefazoline)

      • 2^e generatie: tegen gram positieve en negatieve kokken (cefuroxim)

      • 3^e generatie: vooral gram negatieven (cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim)

      • Cefalosporines kunnen met name i.v. worden gegeven.

    • Carbapenems

      • Zeer breed spectrum

      • Ook actief tegen ESBL-positieven gramnegatieve staven (ESBL inactiveert een grote groep beta-lactams).

      • Kunnen alleen i.v. gegeven worden.

      • Worden weinig gebruikt om resistentie te voorkomen; alleen als laatste redmiddel.

      • Imipenem, meropenem, ertapenem.

  • Glycopeptiden (vancomycine)

  • Macroliden en clindamycine (erytromycine, clarithromicine, azitromycine)
    Remmen eiwitsynthese (50s). Wordt gegeven bij atypische pneumonie, gastro-enteritis door campylobacter, kinkhoest.

  • Aminoglycosiden (gentamycine, tobramycine)
    Remmen de eiwitsynthese (30s), bactericide werking. Alleen intraveneus toe te dienen. Vertonen synergie met beta-lactam antibiotica (versterken elkaar). Resistentie ontwikkelt traag. Nefro- en oto-toxisch. Daarom worden er in het ziekenhuis dalspiegels bij gehouden.

  • Tetracyclines (doxycycline)

  • Oxazolidinonen (linezolid)

  • Quinolonen (ciprofloxacin)
    DNA-synthese remmers, bactericide, breedspectrum (gramnegatieven, stafylokokken, chlamydia, legionella). Toegepast bij urineweginfecties en atypische pneumonie. Per os toe te dienen, snelle opname uit de darm en geringe toxiciteit. Er ontstaat echter snel resistentie; daarom gebruikt als reserve middel.

  • Sulfonamiden/trimethoprim (cotrimoxazol)

  • Nitrofuronen = restcategorie.
    werkingsmechanisme niet geheel bekend (remmen eiwitsynthese en veroorzaken DNA schade). Worden gebruikt bij ongecompliceerde urineweginfecties, vanwege hoge concentraties in de urine. Plasma- en weefselspiegels zijn daarentegen laag. Zijn actief tegen gramnegatieve bacteriën en enterokokken.

• Een andere mogelijke indeling van antibiotica is op basis van aangrijpingspunt:

  • Celwandsynthese:

    • Grijpen aan op enzymen die nodig zijn bij de celwandsynthese. Met name grampositieve bacteriën hebben een celwand met een dikke laag peptidoglycaan (bij gramnegatieven is deze laag veel dunner).

    • beta-lactam, glycopeptides.

  • Foliumzuurmetabolisme.

    • Grijpen aan op enzymen van het foliumzuurmetabolisme. Ziekteverwekkers hebben thimidine nodig voor de aanmaak van hun DNA, dit wordt gemaakt vanuit foliumzuur.

    • Cotrimoxazol (sulfonamide/trimethoprim)

  • Remming van eiwitsynthese.

    • Grijpen aan op ribosomen van de eiwitsynthese van de bacterie. Het ribosoom van een bacterie bestaat uit twee subunits: 50s en 30s.

      • Macroliden en clindamycine grijpen aan op de 50s subunit.

      • Tetracyclines en aminoglycosiden werken in op de 30s subunit.

  • DNA/RNA-synthese

    • Quinolonen remmen het DNA-gyrase.

    • Metronidazol zorgt voor toxine wat DNA schade geeft. Voornamelijk voor anearobe infecties.

    • Rifampicine (een soort eigen klasse/restgroep) remt het DNA directed RNA polymerase. De aanmaak van RNA wordt geremd.

• Deze aangrijpingspunten hebben weinig overeenkomsten met humane cellen. Daarom hebben de middelen relatief weinig bijwerkingen.

• Smalspectrum: invloed op één soort bacterie.

• Breedspectrum: invloed op meerdere soorten bacteriën.

• Bactericide: doden van bacterie (de meeste beta-lactam antibiotica). Dit type antibiotica zet je in bij ernstige infecties. Absolute indicatie: endocarditis, meningitis. Relatief lagere indicatie: neutropene koorts osteomyelitis.

• Bacteriostatisch: remmen van bacterie.

• Keuze van antibiotica is afhankelijk van: diagnose, verwekker, resistentie, effectiviteit, toxiciteit, overgevoeligheid/allergie, nierfunctie/leverfunctie, zwangerschap, toedieningsweg, mono/combitherapie, dosering, mate van ziek zijn, farmacokinetiek/dynamiek, behandelduur, prijs.

  • Behandeling van pneumonie:

    • Milde pneumonie: amoxicilline of doxycycline. Hier dek je met name de pneumokok mee.

    • Ernstige pneumonie: moxifloxacine of penicilline+ciprofloxacine of penicilline+erytromycine of cefriaxon. Dit doe je omdat je dan ook de legionella wil dekken.

  • Behandeling tonsilitis:

    • Streptokok: Penicilline (oraal, werkt tegen streptokok)

  • Behandeling erysipelas/cellulitis:

    • Groep A streptokok/S. aureus: Flucloxacilline

  • Behandeling urineweginfectie:

    • Ongecopliceerd: nitrofurantoine

    • Gecompliceerd (pyelonefritis): cefalosporine

Lage luchtweginfecties

• Oorzaken luchtwegklachten:

  • Infectie

    • Viraal

    • Bacterieel

  • Bronchiale hyperreactiviteit = overdreven reactie van longweefsel op aspecifieke prikkels (kou, parfum, benzine, etc.). Specifieke prikkels zijn IgE gemedieerd.

  • COPD/Astma

  • Hartfalen

  • Maligniteit

  • Corpus alienum

• Bij een gemiddelde patiënt met hoestklachten verwacht je een virale verwekker met een gunstig verloop. Je doet alleen aanvullend onderzoek bij twijfel. De patiënt kan terug naar huis en moet opnieuw contact opnemen indien de klachten na 3 dagen niet beter worden en bij alarmsymptomen. Eventueel kan er fluimicil (lost slijm op) en paracetamol worden genomen.

• Bij een virale infectie nemen de klachten de eerste 3-4 dagen toe. Na 5-6 dagen is het virus geklaard. Klachten kunnen langer aanhouden door schade aan het luchtwegepitheel en eosinofilie.

• Wanneer de klachten langer dan 14 dagen aanhouden is er geen sprake meer van self-limiting disease. 60% van deze patiënten heeft obstructieve klachten t.g.v. bronchiale hyperreactiviteit, astma of COPD.

• Predictoren voor astma:

  • Piepen (wheezing)

  • Kortademigheid

  • Symptomen geïnduceerd door allergie

  • Verlengd experium

  • Geslacht (<18 jaar komt astma meer voor bij jongens, >18 jaar meer bij vrouwen)

• Behandeling astma: een luchtwegverwijder en steroïden (deze zijn ontstekingsremmend). Astma is een eosinofiele ontsteking.

• Predictoren COPD

  • Leeftijd (ouderen)

  • Geslacht (mannen)

  • Actueel roken

  • >20 pack years

  • Cardiovasculaire ziekten

  • Piepen (klachten en/of bij auscultatie)

  • Verminderd ademgeruis

• Risico op bacteriële verwekker: verergering van klachten na virale infectie, bij zwak immuunsysteem, rokers, astma/COPD patiënten, na aspiratie.

• De groene kleur van sputum is niet suggestief voor een bacteriële verwekker. Het wordt veroorzaakt door myeloperoxidase uit neutrofiele granulocyten.

• Diagnostiek pneumonie

  • Gouden standaard: X-thorax
    In de huisarts praktijk wordt dit echter vaak pas 6 weken na behandeling gedaan, om een maligniteit als oorzaak van de pneumonie uit te sluiten.

  • CRP
    Doe je alleen bij twijfel. Een laag CRP sluit een pneumonie uit een hoog CRP betekent niet per definitie een pneumonie.

    • Bij een CRP <20 mg/L is er sprake van een ongecompliceerde luchtweginfectie en geef je geen antibiotica (de kans op een bacterie is klein).

    • Bij een CRP >100 mg/L is er een hoog risico op pneumonie, dus geef je wel antibiotica (grote kans op bacterie).

    • Als het CRP tussen de 20 en 100 mg/L ligt is het klinisch beeld doorslaggevend (kan zowel wijzen op een virale infectie of bacteriële infectie). Bij hoog risico geef je dan ook antibiotica.

• Wanneer antibiotica?

  • Verdenking pneumonie (zieke patiënt, koorts, langdurige hoest, wordt niet beter, benauwd, pijn bij ademen/pleuraprikkeling, gastheerfactoren)

  • Ouderen (antibiotica kan bij ouderen de ziekteduur van acute bronchitis 1-2 dagen verkorten)

  • Ernst symptomen: Frequent hoesten en erg ziek voelen

  • Co-morbiditeit (diabetes, COPD, astma, rokers, etc.)

  • Mensen die geïnstitutionaliseerd zijn (gehandicapten etc.)

  • Immuungecompromitteerden, malnutritie

• De antibiotica keuze hangt af van de verwekker:

  • Community acqured pneumnie: met name veroorzaakt door pneumokok, maar ook H. influenza, M. Cattheralis, Myoplasma pn, chlamydia pn, Gramnegatieven.

    • 1^e keus: amoxicilline (tegen pneumokok)

    • 2^e keus: doxycycline (ook tegen atypische verwekkers)

  • Een staphylokokken pneumonie wordt snel heel ernstig. In dit geval altijd laten opnemen.

• Bij een COPD exacerbatie geef je in eerste instantie prednisolon voor 7 dagen (om de eosinofilie te remmen). Je geeft niet meteen antibiotica. De patiënt moet terugkomen na 1-2 dagen. Als het niet beter gaat, is er mogelijk toch sprake van een pneumonie en wordt er alsnog antibiotica gegeven.

Worminfecties

• Worminfecties worden vaak vergeten als oorzaak van klachten en symptomen.

• Vooral bij kinderen kunnen de infecties schadelijke gevolgen hebben; ontwikkeling geremd door enteraal eiwitverlies en anemie.

• Ontwormen lijkt het beste effect te hebben in combinatie met ijzersuppletie.

• De groepen waarbij het in Nederland vaak voorkomt zijn:

  • Daklozen/armen (minder hygiëne, contact met honden)

  • Kinderen (minder hygiëne, zandbakken met honden- en kattenuitwerpselen).

• De incidentie in Nederland is 2,9/1000/jaar.

• De aarsmade (oxyuris of Enterobius vermicularis) komt het meest voor.

• Indeling wormen naar vorm

  • Nematoden (spoelwormen/draadwormen; rond)

  • Cestoden (lintwormen; plat en lang)

  • Trematoden (zuigwormen, schistosoma; plat en bladvormig)

• Endemisch voorkomend in Nederland zijn:

  • De aarsmade (oxyuris – Enterobius vermicularis)

    • Een dunne draadworm van ongeveer 1 centimeter groot.

    • 90% van de worminfecties. Komt vooral bij kinderen voor.

    • Klachten bestaan uit jeuk rond de anus, voornamelijk ’s nachts.

    • Overdracht van mens op mens

    • Diagnostiek: vaak te zien in ontlasting, plakband methode (eitjes op het perineum onder de microscoop te zien).

    • Preventie/behandeling: hygiëne, gehele gezin behandelen, mebendazol 100 mg na 14 dagen herhalen.

  • De spoelworm van de mens (ascaris)

    • Regenwormachtig, 8-30 cm.

    • Zelden in Nederland, met name bij daklozen.
      Eitjes kunnen tot wel 5 jaar overleven.

    • Meestal asymptomatisch, soms buikklachten, diarree, obstipatie. Soms astma achtig beeld. De wormen kunnen in het lichaam migreren; dit leidt tot leverproblemen, hoesten/astmatisch = Loeffler syndroom, of buikpijn/ileus (door een kluwen wormen die de darm verstopt).

    • Ongewassen/rauwe groenten, honden en kattenpoep.

    • Diagnostiek: faeces onderzoek naar parasieten (eventueel 3x herhalen).

    • Preventie/behandeling: hygiëne, mebendazol 2x100mg 3 dagen

  • De lintworm (taenia)

    • Tot 10 meter, zuignappen aan het hoofd.

    • Zeldzaam

    • Klachten: asymptomatisch, soms buikpijn, witte stukjes in de ontlasting.

    • Rauw/slecht gebakken vlees, ongewassen groente.

    • Diagnostiek: witte stukjes in de ontlasting

    • Preventie/behandeling: vlees goed doorbakken, niclosamide 0,5-2 gram.

  • De zweepworm (Trichuris).

    • Lichtgele tot witte parasiet van 3-5 cm lang.

    • Zeldzaam in Nederland, met name import vanuit mediterrane landen en Suriname.

    • De eieren komen via de faeces van huisdieren in de aarde terecht. De mens kan fecaal-oraal besmet worden met deze eieren. Soms is er sprake van buikpijn of diarree.

    • Diagnostiek: ovale eitjes in de ontlasting.

    • Preventie/behandeling: mebendazol 2x100mg 3 dagen.

• Importinfecties

  • 25% van de vluchtelingen in Nederlan heeft wormen (voornamelijk mijnworm, schistosoma, trichuris); meestal zonder klachten. Preventieve behandeling met mebendazol van alle vluchtelingen heeft echter geen zin, want het werkt niet tegen veel buitenlandse wormen (wel tegen de mijnworm).

• Mijnworm (hookworm)

  • Middellandse Zeegebied en Afrika.

  • Aanwezig in stilstaand water. De larve besmet de mens via de huid (meestal de voet). Volwassen wormen leven in de darmen en leggen daar eieren.

  • Bij een hoge wormload kan dit anemie veroorzaken door lek van eiwitten via het darmlumen.

  • Behandeling is met mebendazol.

  • Preventie is erg belangrijk (hygiëne!), adviseren de kinderen in een tobbe te wassen in plaats van in open water.

• Strongyloides stercoralis

  • Ook wel de ‘Birma-worm’ genoemd. Deze worminfectie komt vooral voor bij mensen uit de tropen.

  • Cyclus is menselijk lichaam; blijft aanwezig door auto-infectie. De larve doorboort de huid en komt via het bloed in de longen terecht. Door ophoesten/inslikken komen de larven in de darm terecht. Daar groeien volwassen wormen, die eitjes leggen. De eitjes komen uit in het duodenum en kunnen via de faeces andere mensen besmetten.

  • Verschijnselen zijn misselijkheid, diarree, urticaria. Bij aanvullend onderzoek worden larven in de feces gezien en is er sprake van eosinofilie.

  • Complicaties kunnen optreden bij patiënten met verminderde weerstand (HIV, TBC, maligniteit), invasie kan fataal zijn door hevige diarree, enteritis, meningitis of zelfs sepsis. Mensen die in de tropen zijn geweest moet je dus nooit cytostatica of corticosteroïden geven voordat je een Strongyloidesinfectie hebt uitgesloten middels serologie.

  • De behandeling bestaat uit ivermectine of mebendazol (werkt minder goed).

• Draadwormen (filaria)

  • Overdracht via steekvliegen of muggen. De larven groeien in de huid uit tot draadwormen van 1 tot 6 centimeter groot, die zich onder de huid kunnen verplaatsen: larva migrans. Ze kunnen ook de darmen en lymfevaten binnendringen.

  • Door lymfevocht in het scrotum kan deze extreem groot worden, elefantiasis ontstaat door verstopte lymfevaten in de benen en rivierblindheid ontstaat door invasie van de cornea.

  • Behandeling met ivermectine (duur en zeldzaam).

• Schistosomiasis (trematode/zuigworm/Bilharzia)

  • Bilharzia komt voor als worm bij eenden (trichobilharzia). De worm legt eitjes die in het water terecht komen. In het water komt de larve uit. Deze larve wordt dan opgenomen door een zoetwaterslak en ontwikkelen zich tot ‘cercariën’. Deze kunnen in de huid van watervogels binnen dringen en daar in de bloedvaten terecht komen. De Nederlandse larven kan bij mensen alleen in de huid terechtkomen, waarna ze dood gaan. Dit veroorzaakt dermatitis (zwemmersjeuk); kleine rode bultjes. Bij herbesmetting ontstaat heftigere jeuk (na 1-3 weken) door een allergische reactie.

  • Behandeling is niet nodig, eventueel kan symptoombestrijding met cortisonzalf lokaal gegeven worden. Zo nodig worden anti-histaminica voorgeschreven.

  • Preventie vindt plaats met behulp van meldpunten.

  • De tropische vorm kan wel verder in het lichaam komen en een ernstiger beeld geven. Er zijn 2 varianten:

  • S. haemotobium (meest voorkomend):

    • Vooral bij Egyptenaren en Marokkanen gezien.

    • 2-6 weken na infectie ontstaat koorts, moeheid en malaise (tijdens de migratie/maturatie fase). De wormen gaan in de bekkenvenen rond de blaas zitten waar ze laesies en verkalking in die vaten veroorzaken, waardoor hematurie ontstaat.De wormen kunnen via de urine weer uitgescheiden worden en in het water terechtkomen.

    • Een chronische infectie kan maanden tot jaren later ernstigere symptomen als portale fibrose, portale hypertensie, splenomegalie, slokdarmvarices, obstructie van de urinewegen en zelfs een blaascarcinoom geven.

    • Frequente herinfecties kan ernstige blaas- of nierpathologie geven.

    • Aanvullend onderzoek bestaat uit serologie. In feces of urine kunnen eieren gevonden worden.

    • Behandeling met praziquantel (Biltricide).

  • S. mansoni/japonicum:

    • Gaat in de darm zitten wat leidt tot een dysenteriebeeld

• Echinococcose (kleine lintworm)

  • Dit komt vooral voor in gebieden waar veel schapen gehouden worden.

  • De cyclus vindt plaats tussen schapen (of runderen/geiten) en honden/vossen. De mens is een accidentele gastheer. De worm kan tot 20 cm lang worden.

  • Er kunnen klachten ontstaan door cystevorming in de lever of longen. Bij het openbarsten van een cyste ontstaat een allergische reactie. Bij lichamelijk onderzoek kunnen drukpijn, icterus en portale hypertensie worden gevonden.

  • Preventie bestaat uit slachthuiscontroles en droogvoer voor honden.

Helicobacter pylori

• De prevalentie in Westerse landen is ongeveer 10-20%. In derdewereldlanden is dit 60-90%.

• Bij patiënten met maagklachten in de huisartsenpraktijk (<55 jaar) is de prevalentie 53% (40% bij autochtonen, 76% bij allochtonen, vooral mensen uit Suriname/Antillen, Marokko, Turkije, Azië).

• H. pylori is een gramnegatieve, spiraalvormige bacterie.

• Infectie is vaak asymptomatisch. Mogelijk klachten van maagpijn, ulcera of gastritis.

• Chronische infectie is carcinogeen (voor maagkanker). Mogelijk geeft het wel bescherming tegen een adenocarcinoom van de slokdarm.

• Diagnostiek bij persisterende of recidiverende maagklachten niet passen bij refluxziekte of bij klachten passend bij een ulcus (risicofactoren: ulcus in de voorgeschiedenis, mannelijk geslacht, hogere leeftijd, roken, hongerpijn).

  • Serologisch onderzoek (ELISA)

  • Faecestest

  • Ureumademtest.

• Bij de faecestest en ureumademtest mogen in de twee weken voor de test geen PPI of antibiotica gegeven zijn!

• Bij negatieve tests geef je een proefbehandeling met protonpompremmers.

• Bij positieve tests of als een ulcus duodeni gevonden wordt ga je behandelen.

  • Triple therapie: een hoge dosis protonpompremmer in combinatie met twee antibiotica (bij voorkeur amoxicilline en clarithromycine gedurende 7 dagen).

• Bij aanhoudende klachten moet de effectiviteit van de therapie getest worden; opnieuw een ureumademtest (betrouwbaar 4 weken na antimicrobiële behandeling) of serologisch onderzoek (alleen nuttig als een antistoftiter van 6 maanden na behandeling kan worden vergeleken met een antistoftiter van 6 maanden voor behandeling).

• De behandeling is succesvol als klachten 6 maanden weg blijven.

• Bij een persisterende infectie geef je quadrupeltherapie: een PPI, bismutsubcitraat, metronidazol en tetracycline gedurende 7 dagen.

• Mocht dit nog niet werken dan endoscopisch onderzoek met een kweek en resistentiebepaling.

Bullet points week 3

Vasculitis

Achtergrondinformatie

• Bij een acute ontsteking en chronische ontsteking zijn verschillende soorten cellen aanwezig:

  • Acuut: met name polymorfkernige leukocyten

  • Chronisch: met name macrofagen, maar ook lymfocyten en plasmacellen.

    • Granulomateus: geactiveerde macrofagen met epitheloid uiterlijk.

• Een macrofaag wordt geactiveerd door bacteriële endotoxinen en IFN-gamma (geproduceerd door Th1-cellen). Geactiveerde macrofagen fagocyteren niet alleen, maar zorgen ook voor weefselschade en fibrose als gevolg van de stoffen die zij produceren en uitscheiden:

  • Weefselschade: toxische O2 metabolieten, NO, chemotaxinen, cytokinen (IL-1, TNF, IL-8), stolfactoren (V, VIII en TF) en arachidonzuur metabolieten.

  • Fibrose: groeifactoren (PDGF, FGF, TGFβ), angiogenese factoren (VGF) en remodellerende collagenasen.

Opbouw van bloedvaten

• Een bloedvat is van binnen naar buiten opgebouwd uit de volgende lagen:

  • Endotheel: binnenbekleding van het bloedvat

  • Intima: bestaat uit fibro-elastisch weefsel

  • Membrana elastica interna: scheidt de intima van de media

  • Media: bestaat uit circulair spierweefsel en elastine vezels

  • Membrana elastica externa: scheidt de media van de adventitia

  • Adventitia: longitudinaal bindweefsel

• De precieze samenstelling van de bloedvaten hangt af van de grootte van het bloedvat:

  • Grote arterie: bevat 40-60 elastische lagen

  • Medium arterie: heeft een duidelijke elastica interna en externa en bevat ongeveer 40 spiercellagen.

  • Arteriole: heeft geen subendotheliaal bindweefsel en bevatten slechts 1-5 spiercellagen. Ook de elastica interna kan ontbreken.

• Bloedvoorziening van de arteriën wordt verzorgd door de vasa vasorum. Deze liggen in de adventitia.

Vasculitiden

• De vasculitiden zijn onder te verdelen naar de vaatgrootte.

• Meestal is de vasculitis systemisch. Sommige vasculitiden kunnen zich ook heel specifiek in één orgaan manifesteren:

  • leukocytoclastische vasculitis = huid

  • M. Wegener = bovenste luchtwegen

  • PAN = huid, appendix, galblaas

• Vasculitis kan voorkomen als een zelfstandige ziekte (primaire vasculitis), maar ook als neveneffect van een andere ziekte (secundair), zoals bij:

  • Infecties

  • Paraneoplastisch syndroom

  • Drugs/heteroloog eiwit

  • Systemische autoimmuunziekten

    • SLE

    • Dermatomyositis

    • Mixed connective tissue disease (MCTD)

    • M. Sjögren

• Vasculitiden zijn zeldzaam. Artritis temporalis en de m. Wegener komen het meeste voor.

• Overgevoeligheidsreactie type II, III en IV volgens Gell & Coombs lijken een rol te spelen bij het ontstaan van de verschillende soorten vasculitiden.

• Aanwijzing voor systemische vasculitis

  • Constitutionele verschijnselen: koorts, nachtzweten, gewichtsverlies

  • Polymyalgia reumatica (PMR): proximale spierpijn met ochtendstijfheid

  • Niet-destructieve oligo-artritis: onder andere bij PAN, Wegener, Churg-Strauss.

  • Huidlaesies: purpura, livedo reticularis (netvormige blauw/rode huidafwijking, door een verstoring van de microvasculatuur in de huid), necrotische laesies, ulcera, nodi, nagelrieminfarct, erythema nodosum (als gevolg van paniculitis = ontsteking van het onderhuids vetweefsel).

  • Mononeuritis multiplex: asymmetrische aantasting van enkele langebaanszenuwen door aantasting van de bloedvoorziening. Bij electromyografisch onderzoek is een senso-motore axonale neuropathie te zien. Een voorbeeld hiervan is een plotselinge klapvoet door uitval van de n. peroneus of een dropping hand door aantasting van de n. radialis. Meestal gaat hieraan pijn vooraf. Het kan ook leiden tot een sensibele stoornis. Komt voor bij PAN, m. Wegener, Churg-Strauss syndroom, cryoglobulinemie en microscopische polyangiitis. Het kan ook in het kader van een secundaire vasculitis ontstaan: RA, SLE, syndroom van Sjögren.

  • Renale afwijkingen: nierinsufficiëntie en glomerulonefritis (proteïnurie, dysmorfe erytrocyten en leukocyten cilinders in het urinesediment).

Reuscelarteritis (GCA)

• Reuscelarteritis is een arteritis van de grote vaten. Er worden twee vormen onderscheiden:

  • Ateritis temporalis

  • Ziekte van Takayasu

• Diagnostische criteria reuscelarteritis (ACR criteria). Bij 3 van de 5 criteria is er sprake van een reuscelarteritis:

  • Leeftijd >50

  • Nieuwe (gelokaliseerde) hoofdpijn

  • Pijnlijke palpatie a. temporalis en/of verminderd pulseren

  • BSE > 50 (echter in een klein deel van de patiënten kan het BSE ook lager dan 50 (11%) en zelfs lager dan 40(5%) zijn.

  • Biopt met vasculitis (mononucleaire of granulomateuze vasculitis, vaak met reuscellen)

• Pathogenese:

  • De reuscel-arteritis begint rondom de vaso vasorum. Hier ontstaat een cellulaire immuunrespons op een onbekend antigeen.

  • Het antigeen wordt herkent door dendritische cellen, die chemokinen gaat produceren (IL-12). Hierdoor worden Th-1 cellen aangetrokken, waaraan zij het antigeen presenteren.

  • De Th1-cellen herkennen het antigeen en gaan IFN-gamma uitscheiden. Macrofagen worden hierdoor aangetrokken en geactiveerd.

  • Geactiveerde macrofagen produceren cytokines als IL-1 en IL-6. Deze zorgen voor stijging van de lichaamstemperatuur. Daarnaast veroorzaken de geactiveerde macrofagen weefselschade via onder andere reactieve zuurstofmetabolieten.

  • Een deel van de macrofagen clusteren samen en vormen reuscellen, die granulomen vormen. Deze reuscellen gaan groei en angiogense factoren als PDGF en VGF produceren. Dit stuurt aan tot vaatnieuwvorming en myofibroblast migratie en proliferatie.

• Prednison vormt de hoeksteen van de behandeling bij reuscelarteritiden. Het zorgt voor reductie van het oedeem en remming van NF-kappa B. Hierdoor wordt de productie van cytokinen geremd, waardoor de systemische inflammatie afneemt.

Arteritis temporalis (AT)

• Arteritis temporalis is een arteritis van de grote elastische vaten en de middelgrote musculaire arteriën. Het heeft een duidelijke voorkeur voor de extra-craniële takken.

• Klassieke symptomen:

  • Hevige nieuwe hoofdpijn (65%), vooral temporaal en/of occipitaal.

  • Kaakclaudicatie(50%). Soms ook van de spieren van de tong (dysartrie) of de pharynx (slikklachten). Atypische symptomen hiervan zijn een drukkend gevoel in het gelaat, geen vlees eten vanwege moeilijk kauwen, enz.

  • Visusklachten. De belangrijkste complicatie bij AT is blindheid. Blijvend partieel of compleet visusverlies treedt op bij 20%. Alarmsymptomen hiervoor zijn:

    • Amaurosis fugax (kortdurend plotseling met één oog niet meer kunnen zien)

    • Dubbelzien.

  • Systemische verschijnselen en PMR (50%). Koorts is meestal subfebriel.

  • Pijnlijkheid bij aanraken van de temporalis regio, soms ook occipitaal.

  • Soms zijn er nodulair verdikte rode frontale/pariëtale takken van de a. temporalis te zien.

• Om de diagnose te bevestigen wordt er een biopt genomen van de arteria temporalis. Dit biopt moet tenminste groter dan 1 cm zijn het wordt in dunnen coupes gesneden en volledig bekeken. Er is namelijk sprake van patchy lesions en skip lesions.

• In een positief biopt zijn de volgende kenmerken aanwezig:

  • Chronische ontsteking van alle 3 de wandlagen met een mononucleair celinfiltraat

  • Granulomateuze media-infiltraten van geactiveerd T-cellen en macrofagen

  • Reuscellen op media-intima overgang

  • Gefragmenteerde m. elastica interna

  • Intima hyperplasie

• De takken die het meeste zijn aangedaan zijn:

  • A. vertebralis: kan zich uiten in herseninfracten (posterior infarct)

  • A. temporalis superficialis

  • A. occipitalis

  • A. opthalmica

    • A. centralis retinae

    • A. ciliaris posterior

• Ook de aorta is vaak aangedaan, wat zich uit in een verhoogd risico op het ontwikkelen van aneurysmata. Deze vormen zich met name thoracaal. Betrokkenheid van de grote vaten kan worden aangetoond met een PET-CT.

• De betrokkenheid van de a. opthalmica en zijn aftakking verklaart het gevaar voor blindheid bij AT. Er kunnen twee vormen optreden:

  • Anterior ischemic optic neuropathy: treedt op als gevolg van ischemie in de a. ciliaris posterior. Deze arterie voorziet het voorste gedeelte van de n. opticus van bloed. Ischemie leidt tot plots eenzijdig pijnloos visusverlies (partieel of volledig). Van te voren is er vaak amaurosis fugax of dubbelzien.

    • Dit beeld wordt in 5% van de gevallen veroorzaakt door AT. Andere oorzaken zijn andere systemische vasculitiden, hypotensie (shock), atherosclerose, diabetes, hypertensie, hyperviscositeit en verhoogde oogboldruk.

  • Occlussie a. centralis retinae: treedt op door ischemie in de a. centralis retinae. Dit leidt tot plots eenzijdig pijnloos visusverlies (partieel of volledig).

    • Dit beeld wordt in 10% van de gevallen veroorzaakt door AT. In andere gevallen speelt een embolie vaak een rol.

• De behandeling bestaat uit prednison. Wanneer er oogverschijnselen zijn wordt direct gestart met een hoge dosering intraveneus methyl-prednisolon. De algemene behandeling van AT bestaat uit prednison 40-60 mg per dag. De behandeling is vaak langdurig. Daarnaast is er vaak een relapse bij het afbouwen van de steroïden.

Polymyalgia rheumatica (PMR)

• Klassieke symptomen:

  • Leeftijd ≥ 50

  • Bilaterale pijn en stijfheid in de schouder- en heupgordel gedurende > 1 maand. Ook de nek kan meedoen. De klachten kunnen ook unilateraal beginnen, maar worden vaak snel bilateraal. Pijn neemt toe bij bewegen.

  • Ochtendstijfheid >45 minuten

  • Eventueel systemische verschijnselen (koorts, gewichtsverlies)

  • Met name actieve bewegingsbeperking bij lichamelijk onderzoek

  • BSE > 40. Ook CRP gestegen. Eventueel anemie en trombocytose.

  • Snelle initiële respons op lage dosering prednison

• Klachten ontstaan als gevolg van bursitis (bilaterale subacromiale-subdelitoïdale bursitis en bilaterale bursitis trochanterica), tendovaginitis en synovitis.

• PMR kan zich ook meer atypisch presenteren. Ongeveer en 50% heeft distale verschijnselen met name in de knieën en polsen. Ook komt carpaal tunnelsyndroom voor. Daarnaast kan er diffuse distale zwelling van extremiteiten met pitting oedeem voorkomen.

• 15-30% van PMR patiënten krijgt arteritis temporalis. Andersom heeft 50% van de arteritis temporalis patiënten PMR. Er is dus een duidelijke overlap tussen deze twee ziektebeelden.

• De diagnose is in principe klinisch. Door de overlap tussen PMR en AT wordt er regelmatig wel een biopt van de arteria temporalis genomen.

• Behandeling bestaat uit prednison 20-30 mg per dag. Dit wordt heel langzaam afgebouwd.

De ziekte van Takayasu

• Komt met name voor bij vrouwen onder de 40 van het Aziatische ras.

• Het is een ateritis van aorta en de proximale vertakkingen

• Symptomen zijn: arm- of beenclaudicatio, visusklachten, CVA, TIA, syncope, duizelingen, angine abdominale, hypertensie (door stenose van de nierarterien).

• Er is meestal geen pols te voelen. Daarom wordt het ook wel pulseless disease genoemd.

Polyarteritis nodosa / PANarteritis

• Arteritis van de middelgrote en kleine musculaire arteriën

• Symptomen zijn:

  • Constitutionele verschijnselen (soms lang voor diagnose): malaise, moeheid, afvallen, myalgie, artralgie (>50%), koorts meestal subfebriel, maar kan ook hoog piekend.

  • Huid: ischemie van vingers en tenen, livedo reticularis, noduli, ulcera.

  • Perifere zenuwen: mononeuritis multiplex

  • Darmen: angina abdominalis, darmperforatie

  • Extra- en intrarenale arterieën: hypertensie, nierinfarct, hematurie en proteïnurie.

    • Géén nefritis (dit treedt juist op bij vasculitis van de kleine vaten)

• Diagnostiek bestaat uit histologie en/of angiografie.

  • Histologie: Afhankelijk van de uiting wordt een biopt genomen (chirurgisch resectie preparaat, diep huidbiopt, huid-spier-fascie biopt, testis biopt of n. suralis biopt.

    • Transmurale arteritis met segmentele aantasting

    • Gemengdcellig ontstekingsinfiltraat (mononucleaire en polymorfkernige cellen)

    • Fibrinoïde necrose

  • Angiografie (truncus coeliacus, lever en nierarteriën): door de masale transumurale ontsteking van het bloedvat raken de lamina elastica interna en externa kapot. De vaatwand is hierdoor minder sterk en er ontstaan micro-aneurysmata.

• De behandeling bestaat uit prednison, eventueel in combinatie met cyclofosfamide.

• Associatie met hepatitis B, C en HIV. Deze ziekten moeten worden uitgesloten, omdat dit consequenties heeft voor de behandeling: antiviraal i.p.v. immunosuppressief.

ANCA-geassocieerde vasculitis

• ANCA geassocieerde vasculitiden zijn:

  • M. Wegener/ granulomatosis met polyangiitis (GPA)

  • Microscopische polyangiitis (MPA)

  • Churg-Straus syndroom/ eosinofiele granulomatosis met polyangiitis (EGPA)

• ANCA staat voor anti neutrofiele cytoplasmatische antistoffen. Dit zijn antistoffen gericht tegen enzymen in de granules van de granulocyten. Twee belangrijkste enzymen zijn:

  • Proteïnase 3 (Pr3)

  • myeloperoxidase (MPO)

• ANCA wordt gedetecteerd met behulp van indirecte immuunfluorescentie. Serum van de patiënt wordt gevoegd bij donorgranulocyten. Als in het serum ANCA aanwezig is zullen deze binden. Vervolgens worden er antilichamen met een label toegevoegd die weer kunnen binden aan de ANCA. Dit kan zichtbaar worden gemaakt met immuunfluorescentie.

• Er kunnen twee patronen worden onderscheiden:

  • cANCA: grof granulaire opkleuring van het hele cytoplasma van de granulocyt

  • pANCA: opkleuring van de kern van de granulocyt

• Wanneer er sprake is van opkleuring wordt verder onderzoek gedaan naar het enzym waartegen de ANCA zijn gericht. Dit wordt gedaan met ELISA.

  • c-ANCA gericht tegen Pr3 komt vaak voor bij de ziekte van Wegener

  • p-ANCA gericht tegen MPO komt vaak voor bij MPA

• De behandeling bestaat uit prednison in combinatie met cyclofosfamide.

M. Wegener

• Kenmerkt zich door een necrotiserende vasculitis met granuloomvorming in de kleine bloedvaten.

• Pathogenese: B-cellen produceren ANCA die de granulocyt activeren. Deze gaat proteolytische enzymen produceren, die schade aanbrengen aan het endotheel. Er komt een inflammatoire reactie op gang. Onder andere T-cellen worden aangetrokken, die een rol spelen bij de granuloomvorming. Er is dus geen sprake van een immuuncomplexziekte.

• De ziekte manifesteert zich met name in het KNO gebied, de longen en de nieren:

• • KNO gebied: recidiverende ernstige sinusitis, korstvorming in de neus, bloederige afscheiding uit de neus, otitis media, gehoorverlies, oorpijn en orale laesies. Daarnaast kan een zadelneus ontstaan door aantasting van het neuskraakbeen.

  • Longen: kan asymptomatisch en sluipend verlopen. Symptomen ontstaan door infiltraten, noduli en pleuritis. Er kan hemoptoë zijn.

    • Röntgenfoto: nodeuze afwijkingen (granulomen) of diffuse longbeelden (alveolitis bij ontsteking van de kleine vaatjes).

    • Histologie: necrotiserende granulomateuze ontsteking met lymfocyten, histiocyten en reuscellen.

  • Nieren: focale en segmentele necrotiserende glomerulonefritis met halvemaanvorming (crescent) zonder immuuncomplex deposities.

    • Bij MPA, idiopathic rapidly progressive crescent glomerulonephritis en SLE wordt eenzelfde beeld gezien, alleen met immuuncomplex deposities.

• De behandeling bestaat uit hoge dosering prednison in combinatie met cyclofosfamide. Na 3-6 maanden wordt de cyclofosfamide vervangen door azathioprine (imuran).

  • Er zou ook gekozen kunnen worden voor methotrexaat in plaats van cyclofosfamide. Dit alleen indien de nieren niet aangedaan zijn omdat methotrexaat nefrotoxisch is.

  • Er wordt osteoporose profylaxe gegeven en profylactisch antibiotica (cotrimoxazol) om een Pneumocystis carinii jiroveci pneumonie te voorkomen.

• Bij 80-90% wordt remissie bereikt maar bij 80% vlamt de ziekte binnen 10 jaar weer op. De 5-jaars overleving is 85%. Onbehandeld overlijdt 90% binnen een jaar.

  • De meest voorkomende doodsoorzaken zijn infecties, nierfalen, cardiovasculaire problematiek, tumoren en respiratoir falen.

Leucocytoclastische vasculitis

• Vasculitis van de kleine bloedvaten.

• Leucocytoplastische vasculitis is eigenlijk geen ziekte, maar een symptoom omdat het bij verschillende ziektebeelden kan voorkomen.

• De oorzaak is depositie van immuuncomplexen bestaande uit antigeen, immunoglobulinen en complement.

• Symptomen: petechiën/purpura/ecchymosen, met name op de afhangende delen (benen en voeten)

• De diagnose wordt gesteld met behulp van een huidbiopt. In dit biopt zie je een necrotiserende vasculitis van de kleine vaatjes met een neutrofiel celinfintraat en kernpuin.

• In een biopt zijn deze immuuncomplexen te detecteren met directe immunofluorescentie. Aan de weefselcoupe wordt een dierlijk gelabelde antistof tegen humaan Ig of complement gevoegd. Kenmerkend is de granulaire vasculaire aankleuring bij aanstralen.

• Leukocytoclastische vasculitis komt voor bij:

  • Allergische reacties (bij geneesmiddelen)

  • Henoch-Schönlein

  • Cryoglobulinemie (eiwitcomponenten die bij koude neerslaan)

  • Andere vormen van primaire en secundaire vasculitis bijvoorbeeld SLE

• Er wordt in principe geen therapie gegeven.

Henoch-Schönlein purpura

• Komt voor bij kinderen. Bij volwassenen is dit extreem zeldzaam.

• Het kind presenteert met acuut ontstane koorts, palpabele purpura (op benen en billen), buikpijn met soms bloedige diarree, artritis (vooral knie en enkel), hematurie en proteïnurie.

• In 2/3e van de gevallen is er voorafgaand een bovenste luchtweginfectie geweest.

• Als je een biopt uit purpura neemt zie je een leukocytoclastische vasculitis met als predominant immunoglobuline IgA.

• De behandeling is symptomatisch. De ziekte is self-limiting binnen ongeveer 1 maand.

• Zelden ontstaat er een ernstige progressieve glomerulonefritis, waarvoor agressieve immunosuppressieve behandeling geïndiceerd is.

Cryoglobulinemie

• Er zijn drie typen cryoglobulinemie:

1. Monoclonale immunoglobulines: geassocieerd met lymfo-proliferatieve ziekten. Patiënten presenteren zich met symptomen van hyperviscositeit als vaatafsluiting.

2. Monoclonale immunoglobulines: geassocieerd met lymfo-proliferatieve ziekten en infecties (vooral HCV). Patiënten presenteren zich met immuuncomplex-vasculitis.

3. Polyclonale immunoglobulines: geassocieerd met o.a. SLE, RA, infecties zoals HCV, HBV en CMV. Patiënten presenteren zich met immuuncomplex-vasculitis.

• Type 2 en 3 worden ook wel “essential mixed cryoglobulinemie” genoemd.

• Symptomen hiervan zijn: palpabele purpura, artralgieën, malaise, nefritis en perifere neuropathie.

• 43-85% van deze gevallen met cryoglobulinemie zijn gerelateerd aan het hepatitis C virus. Van de mensen met chronische hepatitis C heeft 40-54% cryoglobulinemie.

• Predisponerende factoren hiervoor zijn: vrouwelijk geslacht, alcohol, veel fibrose, genotype 2 en 3 van het virus.

• De cryoglobulines worden aangetoond met bloedonderzoek. Dit is een zeer fout-gevoelig onderzoek, omdat het bloed na afname op 37 graden moet worden gehouden.

• Belangrijk is dat niet bij iedereen met cryoglobulinemie vasculitis optreedt. Dit treedt slechts op bij 2.5% van de patiënten,

• Verder worden vaak leverfunctiestoornissen gezien en is reumafactor vaak positief.

Subacute bacteriële endocarditis

• Subacute bacteriële endocarditis kan een beeld veroorzaken dat sterk lijkt op een systemische vasculitis.

• Om deze reden dient er bij het lichamelijk onderzoek ook altijd geluisterd te worden naar het hart om zo een nieuwe souffle of veranderde souffle te ontdekken.

• Specifieke huidmanifestaties bij een subacute bacteriële endocarditis zijn:

  • Perifere splinterbloedinkjes (bijvoorbeeld op de nagels)

  • Conjunctivale petechiën (door emboliën)

  • Hemorrhagische Janeway lesions op de voetzolen (rood, niet pijnlijk)

  • Osler nodes op de handen (pijnlijke, subcutane noduli)

• De vegetaties op de klep kunnen worden aangetoond met echografie. Daarnaast kan een bloedkweek de verwekker aantonen.

• De behandeling bestaat uit antibiotica

Ziekte van Behçet

• Vasculopathie die alle kalibers en typen bloedvaten kan aantasten.

• Komt vooral voor bij jongvolwassenen (25-30 jaar) in de landen van de oude zijde route: het verre oosten (Japan, China) en aan oostelijke Middellandse Zee (Turkije, Iran).

• De oorzaak is onbekend. Er is een sterke associatie met HLA-B51, maar minder dan 5% komt familiair voor.

• De volgende organen kunnen aangedaan zijn:

  • Mucocutaan (recidiverende pijnlijke mondulcera, genitale ulcera, pseudofolliculitis, erythema nodosum)

  • Ogen (uveïtis, retinale vasculitis; meestal jaren na mucocutane verschijnselen)

  • Darmen (ulceraties in de gehele tractus digestivus, soms leidend tot perforaties)

  • Gewrichten (vluchtige symmetrische oligoartritis)

  • Vaten (arteriële en veneuse trombose, aneurysmavorming en ruptuur)

  • CZS (aseptische meningitis, beroerte)

• Er ontstaan vasculitis achtige laesies met veel neutrofielen. Deze hyperreactieve neutrofiele granulocyten zorgen voor schade als gevolg van toegenomen productie van superoxiden en lysosomale enzymen. Er is expansie van auto-reactieve T- en B-cellen specifiek voor peptides van HSP 60. Daarnaast ontstaat hypercoagulabiliteit doordat de endotheelcellen en bloedplaatjes geactiveerd raken.

• Diagnostiek bestaat uit de pathergietest. Er wordt met een naald een klein prikje in de huid gegeven. Als dit na 48 uur geïndureerd en rood is, is de test positief.

• De behandeling bestaat uit lokale corticosteroïden, colchicine (remt neutrofielen) of thalidomide (niet bij zwangerschap). Bij ernstige vormen of als het niet lokaal behandelbaar is geef je orale steroïden, azathioprine, cyclofosfamide of interferon alfa.

Bijwerkingen geneesmiddelen

Corticosteroïden

• Belangrijke bijwerkingen zijn:

  • Cushingoïde uiterlijk (moonface, buffalo hump)

  • Osteoporose, fracturen

  • Diabetes mellitus

  • Hypertensie

  • Glaucoom en cataract

  • Verhoogd risico op infecties

  • Striae, huidatrofie

Cyclofosfamide

• Bijwerkingen zijn te redeneren omdat het middel aangrijpt op snel delende cellen

  • Hemorragische cystitis en blaascarcinoom

  • Beenmergdepressie (afname van leuko’s en trombo’s) en daardoor infecties

  • Beschadiging spermatogenese, onvruchtbaarheid

  • Lymfoom (op lange termijn)

  • Myelodysplasie (MDS = beenmergfaalsyndroom)

  • Misselijkheid, braken, anorexie, diarree of obstipatie

  • Reversibele haaruitval

  • Ontstekingen van slijmvliezen

Systemische lupus erythematosus (SLE)

• Systemische inflammatoire auto-immuunziekte die zich meestal manifesteerd bij vrouwen in de geslachtsrijpe leeftijd. De geschatte prevalentie is 30-70 per 100.000 personen > 18 jaar.

• Pathogenese: type III overgevoeligheidsreactie = immuuncomplexvorming

  • Vermoedelijk is de trigger apoptose. De celbestanddelen worden vertraagd opgeruimd. Hierdoor zijn er langdurig antigenen beschikbaar, die normaal in de cel zijn opgeslagen.

  • Deze antigenen worden door dendritische cellen opgenomen en gepresenteerd. De dendritische cellen produceren veel IL-12 waardoor T-cellen worden aangetrokken.

  • Auto-reactieve T-cellen herkennen het antigeen. Zij kunnen op hun beurt weer auto-reactieve B-cellen activeren.

  • De geactiveerde B-cellen zullen vervolgens auto-antistoffen (IgG) produceren, met name gericht tegen elementen van de celkern.

  • De dendritische cellen produceren daarnaast IFN-alfa. Dit stimuleert de neutrofiele granulocyten tot het uitstoten van dubbelstreng DNA (netosis).

  • Dit DNA vormt samen met het IgG complexen die vervolgens neerslaan en de verschijnselen veroorzaken.

• Het ziektebeeld is zeer heterogeen, omdat vrijwel ieder orgaan kan zijn aangedaan. Over het algemeen zijn er constitutionele klachten als moeheid, koorts en gewichtsverlies. Soms komt het fenomeen van Raynaud voor

  • Fenomeen van Raynaud: vasospasma in de vingers bij kou of emoties, waardoor de vingers opeenvolgend wit, blauw en rood kleuren.

• De ACR classificatie criteria voor SLE zijn als volgt: (SLE bij minstens 4 van de 11 criteria)

  • Vlindervorminge huiduitslag

    • 30-60%, huiduitslag in het gezicht, maar de nasolabiaal plooi blijft vrij.

  • Discoide huiduitslag

    • Plaques met schilfering en centraal atrofie, meestal op gelaat, behaarde hoofdhuid, achter de oren, oorschelpen, gehoorgang en nek. Geneest met littekens. Kan leiden tot lokale alopecia op behaarde hoofdhuid.

  • Zonlichtovergevoeligheid

    • Papulo-squameuse of annulaire huiduitslag op aan de zon blootgestelde gebieden.

  • Orale ulcera

    • Met name op het palatum

  • Artritis in 2 of meer perifere gewrichten

    • Vaak vluchtig en symmetrisch. Polsen, MCP en PIP zijn het meest aangedaan. Vaak is er sprake van ochtendstijfheid. De artritis is niet destructief. Soms is er wel sprake van deformatie: een Jaccoud artropathie (ulnaire deviatie).

  • Serositis (pleuritis/pericarditis)

  • Nefritis

    • SLE nefritis wordt gekenmerkt door hypertensie, oedeem en nefrotisch syndroom. Bij het lab wordt gekeken naar albumine en creatinine. In de urine is er sprake van proteïnurie, dysmorfe erytrocyten en leukocyten cilinders. Er wordt een nierbiopt gedaan die wordt geclassificeerd. Afhankelijk van de klasse wordt therapie gestart. Bij klasse 1-2 wordt een afwachtend beleid gehanteerd. Wel kunnen anti-hypertensieve en anti-proteinurische therapie (ACE-remmer, diuretica) worden gestart. Bij klasse 3-4 wordt behandeld met prednison en cyclofosfamide of MMF (cellcept).

  • Neurologische afwijkingen

    • Dit kan uitgebreide beelden geven:

      • Diffusie cerebrale dysfunctie: psychose, angst, stemming, effectieve- en/of cognitieve stoornissen, coma.

      • Focale cerebrale dysfunctie: epilepsie, ischemisch CVA

      • Neuropathie: mononeuritis multiplex, Guillan-Barré

      • Overig: myelitis transversa, chorea, aseptische meningitis

  • Hematologische afwijkingen

    • Anemie (hemolytische), leukopenie, lymfopenie en trombopenie. Verder is het BSE vaak hoog en het CRP laag.

  • Afwijkende immuunserologie (anti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolipiden antistoffen)

  • Anti nucleaire antistoffen (ANA)

• Naast de genoemde huidafwijkingen kan SLE ook een cutane vasculitis geven met purpura, gangreen en/of noduli.

• De diagnose wordt gesteld door het aantonen van de antinucleaire antistoffen (ANA) m.b.v. indirecte immunofluorescentie. Heel veel mensen hebben ANA’s (5-10%), maar niet iedereen heeft ook SLE. De sensitiviteit van ANA voor SLE is hoog, maar de specificiteit is laag.

• Wanneer iemand ANA positief is, doe je een ELISA om te testen tegen welke kern-bestanddelen de antistoffen gericht zijn. Voor SLE ben je geïnteresseerd anti-dsDNA, Sm, RNP, etc. Hierdoor wordt de specificiteit vergroot.

• Therapie bestaat uit:

  • Vermijden van de zon, UV-blokkers

  • Lokale therapie

  • NSAID’s

  • Plaquenil (= hydrochloroquinine, een oud malariamiddel)

  • Prednison

  • Azathioprine

  • Methotrexaat

• Wanneer er complicaties zijn aan het zenuwstelsel of de nieren wordt er behandeld met een hoge dosis prednison gecombineerd met cyclofosfamide of mycofenolaatmofetil (cellcept). Ook kunnen biologicals worden overwogen als belimumab.

• Het beloop is met remissies en exacerbaties. Exacerbaties kunnen voorspeld worden door het anti-dsDNA te vervolgen.

• In de jaren 50 was de 5 jaars overleving van SLE 50%. In de jaren 90 was dit gestegen naar 82-95%. Vroeger waren de problemen ziekteactiviteit, en infecties en anti phospholipiden syndroom (APS). Nu ontstaan problemen door het langdurig gebruik van immuunsuppressieva. Hierdoor ontstaan B-cell lymfomen, arteriosclerose en botnecrosen.

APS

• APS is een stollingsneiging veroorzaakt door het voorkomen van auto-antistoffen tegen fosfolipiden.

• Het kan primair vookomen, maar ook in het kader van SLE.

• Patiënten hebben vaak meerdere meerdere keren trombose is verschillende vaten (groot, klein, arterieel en/of veneus). Er ontstaan vaak problemen tijdens de zwangerschap. Er moet aan gedacht worden bij:

  • 3 of meer onverklaarde miskramen of 1 of meer onverklaarde foetale dood van een morfologisch normaal kind.

  • 1 of meer premature geboorten wegens ernstige pre-eclampsie of placenta insufficiëntie.

• Er zijn verschillende antistoffen die hiermee geassocieerd zijn: lupus anticoagulant, anticardiolipine antistoffen en anti-bèta2-glycoprotein1. Deze antistoffen dienen herhaald te worden gemeten met een tussenpoos van 12 weken. Je kun deze meten in het bloed.

Differentiaal diagnose reumatische ziekten

Anamnese

• Bij het opstellen van de differentiaal diagnose van een reumatische ziekte is de anamnese verreweg het belangrijkst.

• Drie belangrijke vragen zijn:

  • Zijn de klachten acuut of chronisch?

    • Acuut = klachten gedurende 3 maanden of minder

    • Chronisch = klachten gedurende meer dan 3 maanden

  • Waar zitten de klachten?

    • Axiale skelet

    • Spieren of bindweefsel

    • Perifere gewrichten

      • Mono = één gewricht

      • Oligo = enkele gewrichten(2-4)

      • Poly = meerdere gewrichten(>4)

  • Is het beeld inflammatoir of niet inflammatoir?

• Op basis van deze vragen kan de volgende indeling worden gemaakt:

Hiervan zijn jicht, acuut reuma en tendinitis acute ziektebeelden.

• Verder kan ook epidemiologische kennis helpen bij het differentiëren tussen verschillende aandoening:

  • Leeftijd:

    • 0-30 jaar: acuut reuma, m. Bechterew, SLE

    • 31-65 jaar: fibromyalgie, jicht, RA, SLE

    • >65 jaar: artrose, osteoporose, jicht, RA

  • Geslacht: osteoporose, RA en SLE komen meer bij vrouwen voor.

Lichamelijk onderzoek

• Het lichamelijk onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:

  • Algemeen intern lichamelijk onderzoek (heel veel aandoeningen zijn geassocieerd met algemene interne symptomen)

  • Reumatologisch onderzoek

    • Is er sprake van artritis of niet?

Dit onderscheid is moeilijk te maken. Er wordt gelet op vijf klassieke bevindingen bij ontsteking:

• Rubor (is alleen aanwezig bij heftige ontsteking)

• Tumor (soms moeilijk vast te stellen)

• Dolor (komt ook voor bij niet atritis)

• Calor (is niet aanwezig bij dieper gelegen gewrcichten)

• Functio laesa

• • • Onderzoek van de beweeglijkheid

    • Onderzoek van de kracht

  • Altijd kijken naar:

    • Huid en nagels (psoriasis, tekenen van vasculitis, pustels, etc.)

    • Slijmvliezen (mond maar ook urogenitaal)

    • Ogen (conjunctivitis, uveïtis)

• Bij het differentiëren tussen verschillende aandoeningen speelt patroonherkenning een belangrijke rol. Een aandoening komt namelijk vaak specifiek in bepaalde gewrichten voor:

  • Hemochromatose: MCP 2 en MCP 3

  • Artrose: pols, PIP- en DIP-gewrichten. De MCP-gewrichten niet.

  • Reumatoïde artritis: pols, MCP- en PIP-gewrichten. De DIP-gewrichten niet.

  • Artritis psoriatica: alle gewrichten in de hand.

• Pas echter wel op voor de gevaren van patroonherkenning:

  • Foutieve patroonherkenning (stereotypering en redeneren naar een te makkelijke verklaring)

  • Foutieve attributie

    • Bevestigingsbias: voorkeur voor bevestiging eigen diagnose

    • Satisfaction of search: bij passende bevindingen niet verder zoeken.

Aanvullend onderzoek

• Aanvullend onderzoek moet pas worden gebruikt na het opstellen van de differentiaaldiagnose.

• Er moet pas aanvullend onderzoek worden gedaan als:

  • Het iets nieuws kan opleveren

  • Het medische consequenties heeft

• Aanvullend onderzoek dat van belang kan zijn:

  • Lab: bloedbeeld, ontstekingsparameters, chemie, auto-immuun serologie

  • Beeldvorming: röntgenfoto en CT laten het verleden zien, echo en MRI tonen het heden.

  • Biopten (huid, synovium, nier, spier, etc.)

Vereenvoudigde DD inflammatoire mono- of oligo artritis

• Septische artitis (bacteriële artritis, gonorrhoe, lyme)

• Kirstal artritis (jicht, pseudojicht)

• Immuunartritis

  • Reactieve artritis (acuut reuma)

  • Artritis psoriatica

  • Begin van poly-articulaire ziekte (RA)

  • Begin van m. Bechterew

Vereenvoudigde DD inflammatoire polyartritis

• Reumatoïde artritis

• Artritis psoriatica

• Postvirale artritis (parvovirus B19)

• Collageenziekten en vasculitis

  • SLE, systemische sclerose

  • PAN

Fibromyalgie

• Epidemiologie: vrouwen op middelbare leeftijd

• Symptomen: gegeneraliseerde pijn (zowel axiaal als perifeer), multipele tender points (drukpijn), gezichts- en hoofdpijn.

• Oorzaak: niet geheel bekend

• Aanvullend onderzoek: geen specifieke testen voor beschikbaar

Jicht

• Epidemiologie: enkele per 1000 mensen per jaar (prevalentie 0,2%). Meer voorkomen bij mannen (10:1). Gemiddelde leeftijd 40 jaar (man) of 55 jaar (vrouw). 30% heeft een positieve familieanamnese. 50% gebruikt fors alcohol.

• Typische patiënt: man 40-60 jaar, overgewicht, alcohol gebruik, hypertensie, adipositas, diabetes.

• Symptomen: meestal acute heftige ontsteking van de basisfalanx van de teen, maar ook soms in andere gewrichten als de pols, voet, enkel of knie. Soms zijn er ook tophi.

• Oorzaak:

  • Primaire jicht (risicofactoren en aanleg)

  • Secundaire jicht:

    • Stapeling van urinezuur als gevolg van verhoogde aanmaak (cytostatische behandeling bij lymfomen en leukemie of genetische enzymdefecten)

    • Verminderde afvoer (nierfunctiestoornis of medicatie als diuretica).

• Aanvullend onderzoek: urinezuurkristallen in punctaat

• Zonder therapie gaat het vanzelf over na 2-3 weken. Er is echter een kans op het ontwikkelen van chronische poly-artritis.

• De tofi die bij chronische jicht kunnen ontstaan, kunnen erg op reumanoduli lijken. Het verschil tussen reuma-noduli en tofi:

  • Tofi zijn wit doorschijnend.

  • Reumanoduli zitten op druk-plekken. Jicht noduli zitten ook op plekken waar geen druk is.

Pseudojicht

• Epidemiologie: vaak bij oudere mensen

• Symptomen: klinische beeld lijkt op jicht

• Oorzaak: niet precies bekend. Komt vaak voor in combinatie met ernstige infectieziekten of hevige stress. Soms ook in combinatie met een stofwisselingsstoornis (hyperparathyreoïdie, hemochromatose, hypomagnesiëmie)

• Aanvullend onderzoek: calciumpyrofosfaatkristallen

Sarcoïdose

• Sarcoïdose is een systemische ontstekingsziekte. Het kan zich presenteren in een acute voor, die ook wel het syndroom van Löfgren wordt genoemd, of in een meer chronische vorm.

• De ziekte kenmerkt zich door het ontstaan van niet verkazende granulomen.

• De granulomen produceren het ACE (angiotensineconverterend enzym). Een verhoogde ACE-spiegel komt bij ongeveer 60% van de patiënten met sarcoïdose voor. De ACE-spiegel kan gebruikt worden om het effect van de therapie te monitoren.

Chronische vorm

• Prevalentie van 10-20 per 100.000. Komt met name voor bij jonge mensen (20-30 jaar). Het komt meer voor bij mannen. Het komt daarnaast meer voor bij het negroïde ras (prognose ook slechter) en bij Noord-Europeanen.

• Bijna alle orgaansystemen kunnen worden aangedaan door sarcoïdose, maar voornamelijk de longen, ogen en huid doen vaak mee:

  • Longen: hoesten, kortademigheid, pijn op de borst. Bij aanvullend onderzoek zijn er niet-verkazende granulomen, fibrose, intrapulmonale noduli, enz.

  • Huid: erythema nodosum en/of subacute maculopapulaire laesies

  • Ogen: uveïtis anterior (=iridocyclitis), uveïtis posterior (chorioretinitis, keratoconjunctivitis enz.

  • Reticulo-endotheliaalsysteem: lymfadenopathie, levergranulomen, hepato- en splenomegalie.

  • Andere organen: spieren, gewrichten, hart, zenuwstelsel enz.

• Daarnaast ontstaat er ook hypercalciemie en hypercalciurie, waardoor risico op nierstenen.

• Er zijn periodes met opvlammingen en periodes waarin het wat beter gaat. 75% van de patiënten reageert goed op therapie. 1-5% overlijdt hier uiteindelijk aan.

Syndroom van löfgren

• Komt meer voor bij vrouwen tussen de 10 en 40 jaar oud.

• De trias van symptomen die bij het syndroom van Löfgren past:

  • Erythema nodosum: rode, pijnlijke bulten, vaak op de strekzijde van de onderbenen.

  • Acute (peri-)artritis van enkels en knieën, soms andere gewrichten (niet axiale skelet)

  • Bilaterale hilusklierzwelling.

• Het syndroom van Löfgren is in principe self-limiting. De prognose is gunstig. Ruim 80% komt binnen 2 jaar in remissie. De behandeling is slechts symptomatisch (NSAIDs).

• Indicaties voor behandeling met corticosteroïden zijn ernstige oog-, long-, hart-, lever- of neurologische afwijkingen.

Bullet points week 4

Differentiaal diagnose reumatische ziekten

Anamnese

• Bij het opstellen van de differentiaal diagnose van een reumatische ziekte is de anamneses verreweg het belangrijkst.

• Drie belangrijke vragen zijn:

  • Zijn de klachten acuut of chronisch?

    • Acuut = klachten gedurende 3 maanden of minder

    • Chronisch = klachten gedurende meer dan 3 maanden

  • Waar zitten de klachten?

    • Axiale skelet

    • Spieren of bindweefsel

    • Perifere gewrichten

      • Mono = één gewricht

      • Oligo = enkele gewrichten(2-3)

      • Poly = meerdere gewrichten(>4)

  • Is het beeld inflammatoir of niet inflammatoir?

• Op basis van deze vragen kan de volgende indeling worden gemaakt:

Hiervan zijn jicht, acuut reuma en tendinitis acute ziektebeelden.

• Verder kan ook epidemiologische kennis helpen bij het differentiëren tussen verschillende aandoening:

  • Leeftijd:

    • 0-30 jaar: acuut reuma, m. Bechterew, SLE

    • 31-65 jaar: fibromyalgie, jicht, RA, SLE

    • >65 jaar: artrose, osteoporose, jicht, RA

  • Geslacht: osteoporose, RA en SLE komen meer bij vrouwen voor.

Lichamelijk onderzoek

• Het lichamelijk onderzoek bestaat uit de volgende onderdelen:

  • Algemeen intern lichamelijk onderzoek (heel veen aandoeningen zijn geassocieerd met algemene interne symptomen)

  • Reumatologisch onderzoek

    • Is er sprake van artritis of niet?

Dit onderscheid is moeilijk te maken. Er wordt gelet op vijf klassieke bevindingen bij ontsteking:

• Rubor (is alleen aanwezig bij heftige ontsteking)

• Tumor (soms moeilijk vast te stellen)

• Dolor (komt ook voor bij niet atritis)

• Calor (is niet aanwezig bij dieper gelegen gewrcichten)

• Functio laesa

• • • Onderzoek van de beweeglijkheid

    • Onderzoek van de kracht

  • Altijd kijken naar:

    • Huid en nagels (psoriasis, tekenen van vasculitis, pustels, etc.)

    • Slijmvliezen (mond maar ook urogenitaal)

    • Ogen (conjunctivitis, uveïtis)

• Bij het differentiëren tussen verschillende aandoeningen speelt patroonherkenning een belangrijke rol. Een aandoening komt namelijk vaak specifiek in bepaalde gewrichten voor:

  • Hemochromatose: MCP 2 en MCP 3

  • Artrose: pols, PIP- en DIP-gewrichten. De MCP-gewrichten niet.

  • Reumatoïde artritis: pols, MCP- en PIP-gewrichten. De DIP-gewrichten niet.

  • Artritis psoriatica: alle gewrichten in de hand.

• Pas echter wel op voor de gevaren van patroonherkenning:

  • Foutieve patroonherkenning (stereotypering en redeneren naar een te makkelijke de verklaring)

  • Foutieve attributie

    • Bevestigingsbias: voorkeur voor bevestiging eigen diagnose

    • Satisfaction of search: bij passende bevindingen niet verder zoeken.

Aanvullend onderzoek

• Aanvullend onderzoek moet pas worden gebruikt na het opstellen van de differentiaaldiagnose.

• Er moet pas aanvullend onderzoek worden gedaan als:

  • Het iets nieuws kan opleveren

  • Het medische consequenties heeft

• Aanvullend onderzoek dat van belang kan zijn:

  • Lab: bloedbeeld, ontstekingsparameters, chemie, auto-immuun serologie

  • Beeldvorming: röntgenfoto en CT laten het verleden zien, echo en MRI tonen het heden.

  • Biopten (huid, synovium, nier, spier, etc.)

Vereenvoudigde DD inflammatoire mono- of oligo artritis

• Septische artitis (bacteriële artritis, gonorrhoe, lyme)

• Kirstal artritis (jicht, pseudojicht)

• Immuunartritis

  • Reactieve artritis (acuut reuma)

  • Artritis psoriatica

  • Begin van poly-articulaire ziekte (RA)

  • Begin van m. Bechterew

Vereenvoudigde DD inflammatoire polyartritis

• Reumatoïde artritis

• Artritis psoriatica

• Artritis geassocieerd met IBD

• Chronische jicht

• Postvirale artritis (parvovirus B19)

• Collageenziekten en vasculitis

  • SLE, systemische sclerose

  • PAN

Fibromyalgie

• Epidemiologie: vrouwen op middelbare leeftijd

• Symptomen: gegeneraliseerde pijn (zowel axiaal als perifeer), multipele tender points (drukpijn), gezichts- en hoofdpijn.

• Oorzaak: niet geheel bekend

• Aanvullend onderzoek: geen specifieke testen voor beschikbaar

Jicht

• Epidemiologie: enkele per 1000 mensen per jaar (prevalentie 0,2%). Meer voorkomen bij mannen (10:1). Gemiddelde leeftijd 40 jaar (man) of 55 jaar (vrouw). 30% heeft een positieve familieanamnese. 50% gebruikt fors alcohol.

• Typische patiënt: man 40-60 jaar, overgewicht, alcohol gebruik, hypertensie, adipositas, diabetes.

• Symptomen: meestal acute heftige ontsteking van de basisfalanx van de teen, maar ook soms in andere gewrichten als de pols, voet, enkel of knie. Soms zijn er ook tophi.

• Oorzaak: Bij jicht is er teveel aan urinezuur. Urinezuur is het afbraakproduct van purinebasen van nucleïnezuren (voornamelijk adenine en guanine). Het urinezuur slaat neer in kristalvorm in de gewrichten en zorgt daar voor ontsteking.

  • Primaire jicht (risicofactoren en aanleg; overgewicht, dieet, alcohol)

  • Secundaire jicht:

    • Stapeling van urinezuur als gevolg van verhoogde aanmaak (cytostatische behandeling bij lymfomen en leukemie of genetische enzymdefecten)

    • Verminderde afvoer (nierfunctiestoornis of medicatie als diuretica).

• Aanvullend onderzoek: urinezuurkristallen in punctaat

• Zonder therapie gaat het vanzelf over na 2-3 weken. Er is echter een kans op het ontwikkelen van chronische poly-artritis.

• Behandeling:

  • Eerste keus: NSAIDs en/of colchicine

  • Zo nodig intra-articulaire injecties met glucocorticoïden.

  • Bij onvoldoende effect systemisch prednison

  • Onderhoudsbehandeling bij topheuze jicht of frequente jichtaanvallen (>2-3 aanvallen per jaar): 1. allopurinol (verlaagd urinezuur) of 2. benzbromaron (bevorderd urinezuur uitscheiding).

• De tofi die bij chronische jicht kunnen ontstaan, kunnen erg op reumanoduli lijken. Het verschil tussen reuma-noduli en tofi:

  • Tofi zijn wit doorschijnend.

  • Reumanoduli zitten op druk-plekken. Jicht noduli zitten ook op plekken waar geen druk is.

Pseudojicht

• Epidemiologie: vaak bij oudere mensen

• Symptomen: klinische beeld lijkt op jicht

• Oorzaak: niet precies bekend. Komt vaak voor in combinatie met ernstige infectieziekten of hevige stress. Soms ook in combinatie met een stofwisselingsstoornis (hyperparathyreoïdie, hemochromatose, hypomagnesiëmie)

• Aanvullend onderzoek: calciumpyrofosfaatkristallen

Reumatoïde artritis

• Prevalentie 0,6-1,0%. Voornamelijk bij vrouwen.

• Pathofysiologie: slechts voor een deel opgehelderd:

  • Genetische gevoeligheid: HLA-DR genen (coderen voor humane leukocytantigenen bij de receptor van immuuncellen, welke een rol spelen bij het onderscheidt tussen self en non-self).

  • 70-80% van RA-patiënten heeft een positieve reumafactor (daarnaast anti-CCP, SE+).

  • Triggers uit de omgeving (vrouwelijk geslacht, hormonen, roken, bepaalde infecties).

• De ontsteking begint in het synovium; welke sterk verdikt (hyperplasie). Het uitscheiden van ontstekingsmediatoren/cytokines (TNF-alfa) leidt tot infiltratie van ontstekingscellen (macrofagen, lymfocyten en plasmacellen), die auto-antilichamen produceren. Er is een toename van het aantal fibroblastische synoviocyten en verstoring tussen osteoclasten/osteoblasten. De ontsteking kan uiteindelijk leiden tot bot en kraakbeen aantasting door ingroei (pannus). Mogelijk speelt een disbalans tussen Th1-respons en Th2-respons een rol bij deze ziekte.

• Symptomen:

  • Chronische, destructieve polyartritis:

    • Pijn

    • Ochtendstijfheid (>1uur)

    • Functieverlies

    • Met name distale gewrichten zijn aangedaan; polsen/enkels, MCP, PIP (behalve DIP). Vaak symmetrisch.

  • Vermoeidheid

  • Extra-artriculaire verschijnselen:

    • Secundair sjögren (droge ogen, droge mond)

    • Osteoporose

    • Vasculitis

    • Pleuritis

    • Uveïtis (kan uiteindelijk leiden tot ……

    • Nodulosis (ellebogen waar mensen op leunen, achillespees bij de schoenrand)

• Pre-klinisch stadium: atralgie en RF positief, maar geen artritis (BSE verhoging/ontstekingskenmerken/etc.). Als de anamnese mogelijk wel bij RA past, moet je deze patiënt laten terugkomen; de symptomen kunnen later tot uiting komen.

• Diagnostiek:

  • Gewrichtsbetrokkenheid (aantal gewrichten?)

  • Serologie reumafactor en antiCCP

  • Duur van de klachten (> 6 weken?)

  • Acute fase eiwitten (CRP en ESR)

  • Aan de hand van deze criteria worden er punten toegekend. >6 punten duidt op RA.

• Radiologische kenmerken (pas in latere fase aanwezig):

  • Peri-articulaire ontkalking

  • Gewrichtsspleetversmalling (door kraakbeenverlies)

  • Erosieve afwijkingen aan het bot

  • Standsafwijkingen

  • Luxaties

• Reumafactor: IgM-autoantistoffen gericht tegen het Fc-gedeelte van immunoglobulines (IgG). Kan worden aangetoond met ELISA. 5% van de gezonde bevolking heeft RF. Daarnaast ook positief bij andere auto-immuunaandoeningen, chronische long/lever/nier ziekten, endocarditis, TBC, EBV, etc.

• Anti-CCP(anti cyclisch gecitrullineerd peptide) heeft een veel hogere sensitiviteit en specificiteit.

• Diagnose zo vroeg mogelijk te stellen; zodat er vroeg kan worden behandeld. De behandeling bestaat onder andere uit:

  • Voorlichting, ondersteuning, zorgen voor coping

  • Medicamenteuze behandeling, injecties

  • Hulpmiddelen en voorzieningen, ergotherapie

  • Fysiotherapie, oefeningen, badtherapie

  • Operaties (peescorrecties, kunstgewrichten)

• Medicamenteuze behandeling:

  • Zo snel mogelijk starten met intensieve behandeling. Het doel is remissie; geen symptomen/verschijnselen meer op korte termijn (3-6 maanden).

  • Wanneer de ziekte vroeg onder controle is, ontstaat er minder schade aan het gewricht. Inflammatie is reversibel; de daadwerkelijke schade niet en leidt daarnaast tot meer ziekteactiviteit. Vroege behandeling leidt dus tot een betere toekomst (window opportunity).

  • Strategie: tight control / treat to target. De patiënt wordt strikt gecontroleerd om remissie te bereiken.

  • Soorten anti-reumatica

    • Analgetica; zuivere pijnstillers (paracetamol, tramadol)

    • Niet-steroïden ontstekingsremmers; NSAID’s (ibuprofen, celecoxib)

Zorgen voor pijnstilling en werken ontstekingsremmend (waardoor ook de stijfheid vermindert). Er zijn twee groepen NSAID’s, de klassieke en de COX II remmers. COXIBs zijn duurder, maar geven minder gastro-intestinale bijwerkingen. Echter meer arteriële trombose.

• • • DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs); onderdrukken de ziekte activiteit en zorgen daarmee voor pijnstilling en remming van de ontsteking.

      • Conventionele DMARDs (methotrexaat)
        Kunnen meestal oraal worden ingenomen. Het is een chemische/synthetische stof. De werkingsmechanismen zijn niet altijd bekend; vaak vele verschillende effecten. Na toediening duurt het lang voordat er effect optreedt. De middelen zijn goedkoop. Het infectiegevaar is matig.

      • Biologische DMRADs (anti-TNF, abatacept, rituximab, toxilizumab)
        Dit zijn biologicals; eiwitten (vaak antilichaam) tegen immuun gerelateerde processen. Deze middelen moeten altijd i.v. gegeven worden. Ze hebben een specifiek aangrijpingspunt (immunologische target). Ze zijn snel effectief. Echter dure middelen! Het infectiegevaar is hoog.

      • Glucocorticoiden (prednison)

  • Nadat de diagnose RA gesteld is wordt direct gestart met methotrexaat (tenzij contra-indicaties); 7,5 mg per week opgehoogd tot maximaal 25 mg/week. Als de ziekte na 3-6 maanden niet weg is, wordt gestart met fase 2: methotrexaat combineren met biologicals of andere conventionele DMARDs.

Spondylartropathie/spondyloartritis

• Spondylartropathieën worden gekenmerkt door:

  • Artritis van axiale en perifere gewrichten

  • Inflammatoire rugpijn

  • Enthesitis (ontsteking van de peesaanhechting)

  • geassocieerd met HLA-B27

  • Dactylitis (ontsteking van de gehele vinger of teen)

  • Extra-articulaire verschijnselen (uveïtis)

  • Reuma factor negatief.

• De prevalentie is 1/1000. Bij mannen is de wervelkolom vaker betrokken.

Aandoeningen:

• • Artritis psoriatica

    • Chronische inflammatoire oligo- of polyartritis. Komt voor bij >20% van de patiënten met psoriasis. Soms kan de artritis aanwezig zijn voordat er huidafwijkingen aanwezig zijn. Bovendien worden de huidklachten niet altijd gemeld; dus je moet er altijd zelf naar kijken. Komt evenveel voor bij mannen en vrouwen.

    • Kenmerken:

      • Er is sprake van distale artritis; MCP, MTP, PIP en DIP gewrichten zijn kenmerkend betrokken (dit is niet het geval bij RA).

      • Asymmetrisch oligo-artritis of symmetrische polyartritis.

      • Spondylartritis (sarcoillitis en spondylitis)

      • Enthesitis (daar waar de pees aan het bot vast zit)

      • Tenosynovitis (peesontsteking met zwelling van peesschede)

      • Dactylitis (zwelling van de gehele vinger; dit zie je niet bij RA).

      • Gewrichten kunnen uiteindelijk helemaal kapot gaan = artritis mutilans (met harmonica fenomeen = je kan de vinger uittrekken/verlengen).

    • Huidafwijkingen bij psoriasis: uitslag op hoofdhuid, ellebogen, knieën, rond de navel, in de bilspleet, gekenmerkt door kaarsvetfenomeen. Daarnaast putjesnagels, olievlekfenomeen, subunguale hyperkeratose, onycholysis.

    • Behandeling:

      • Milde klachten <4 gewrichten  NSAIDs

      • Ernstige klachten  methotrexaat
        orale dosering (1 x per week) geleidelijk verhoogd wordt tot maximaal 25 mg per week.

  • Reactieve artritis

    • Artritis als reactie op een infectie; na urogenitale infecties (SOA’s, vaak chlamydia trachomatis) en enterale infecties met Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter.

    • Het wordt ook wel het syndroom van Reiter genoemd.

    • Kenmerken:

      • Trias van klachten: urogenitale klachten (urethritis), conjunctivitis en artritis. Daarnaast komt ook balanitis (ontsteking eikel) en keratoderma (verdikking hoornlaag met name op de voetzolen) voor.

      • Artritis van de grote gewrichten; vaak asymmetrisch.

      • Enthesitis en extra-articulaire verschijnselen (aften, keratoderma) kunnen optreden.

  • M. Bechterew (spondylitis ankylopoetica)

    • Inflammatoire rugpijn (die uitstraalt naar de billen/bovenbenen) en ochtendstijfheid. Komt voor bij 0,2% van de bevolking, evenveel bij mannen als bij vrouwen (maar bij vrouwen minder ernstig). Het begint voor het 30e jaar. Grotendeels onbekende oorzaak, 90-95% van de patiënten is HLA-B27 positief. Dit is echter ook aanwezig bij 5-7% van de gezonde bevolking.

    • Kenmerken:

      • Geleidelijke ontstane inflammatoire rugpijn (sacro-iliitis); chronisch van karakter. Beweeglijkheid van de rug neemt symmetrisch af.

      • In 25% van de patiënten is er ook ontsteking in andere gewrichten (m.n. heup en knie).

      • Enthesitis (achillespees) en oogontsteking (iridocyclitis).

  • Enteropathische artritis (IBD-related arthritis)

    • Dit ziektebeeld is geassocieerd met IBD; collitis ulcerosa en Crohn (10-20% van de patiënten, met name bij Crohn).

    • Kenmerken.

      • Axiale en perifere gewrichten zijn betrokken (vaak ook inflammatoire rugpijn).

    • HLA-B27 geassocieerd.

    • Daarnaast: enthesisits, dactylitis, extra-artriculaire verschijnselen (uveïtis).

    • Reuma factor negatief.

Andere associaties van artritis met darmontsteking: M. Wihiple, M. behcet, reactieve artritis.

Postvirale artritis

• Parvo virus B19 (de 5^e kinderziekte)

  • Bij kinderen ontstaat een week na besmetting koorts en een griepgevoel. Drie weken na besmetting ontstaat de karakteristieke huiduitslag op de wangen (‘slapped cheeks’), die zich later uitbreidt over het hele lichaam.

  • Bij volwassenen ontstaat een symmetrische polyartritis vooral van de kleine handgewrichten.

• Diagnostiek: serologie naar parvovirus IgG en IgM

• De prognose is goed, gaat na enkele weken vanzelf over. Er ontstaat geen schade aan de aangedane gewrichten.

• Behandeling bestaat uit geruststelling en NSAID.

Artritis bij kinderen

• DD artritis bij kinderen:

  • Infectieuze artritis:

    • Lyme artritis

    • Septische artritis

    • Virale artritis

  • Auto-immuun artritis

    • Juveniele idopathische artritis

    • Juveniele SLE

    • Reactieve artritis (streptokok, darminfectie)

    • IBD geassocieerd

    • Spondylartropathie

    • Polyartritis nodosa

  • mechanische oorzaken:

    • Trauma

    • Hypermobiliteit

    • Overbelasting

    • Osteochondritis dissecans (aseptische botnecrose)

  • Maligniteit

    • Bottumoren

    • Myosarcoom

    • neuroblastoom

    • leukemie

  • Overig:

    • Fibromyalgie = benigne pijnsyndroom bij kinderen

    • Groeipijn

    • Complex regionaal pijn syndroom (sympathische reflex dystrofie)

    • Hemofilie (bij jongens)

• Aanvullend onderzoek: ontstekingsparameters (BSE, CRP), anti-CCP, reumafactor, auto-antistoffen (ANA), serologie lyme.

Groeipijn

• Geen wetenschappelijk bewijs voor groeipijn. Vaak wordt de term groeipijn verkeerd gebruikt. Pas hiermee op, want er kans sprake zijn van een ernstig probleem.

• Criteria groeipijn:

  • Diagnose per exclusionem (andere aandoeningen moet zijn uitgesloten)

  • Kinderen tussen 4-12 jaar

  • Krampende pijn bij voorkeur in de benen

  • Treedt meestal ’s nachts of in de avond op

  • Overdag geen klachten

  • Bij lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek geen afwijkingen

Complex regionaal pijnsyndroom (reflexdystrofie)

• Vaker voorkomend bij meisjes

• Hevige pijn aan distale extremiteiten. Aanraking is al extreem pijnlijk (allodenie).

• Lichamelijk onderzoek: pijn, zwelling, temperatuurverschil (koud), kleurverschil (blauw/grauw), trofische stoornissen aan nagels en haren.

• Pathogenese onbekend

  • Bij volwassenen vaak na een trauma

  • Bij kinderen spontaan

• Blijven bewegen en aanraken!

Benigne pijnsyndroom (fybromylagie):

• Vaker voorkomend bij meisjes, met name rond de puberteit.

• Enorme pijnbeleving (pijndrempel verlaagd; alle pijnprikkels worden doorgegeven; centrale inhibitie klopt niet meer). Overal pijn. Regelmatig ook autonome dysregulatie.

• Geen afwijkingen aan gewrichten te zien.

• Behandeling met fysiotherapie en psychotherapie.

• Bij kinderen is de prognose veel beter dan bij volwassenen.

Juveniele idiopathische artritis (jeugd reuma)

• Diagnostische criteria:

  • Eerste ziekteverschijnselen <16 jaar

  • Gewrichtsontsteking in één of meerdere gewrichten >6 weken

  • Uitsluiten van andere oorzaken

Er is in principe geen aanvullend onderzoek nodig om de diagnose te stellen.
ANA wordt bepaald om het risico op uveïtis te bepalen.

• Symptomen: zeurende pijn, ochtendstijfheid, beperkingen (met name bewegingsuitslag).

• Classificatie (gebaseerd op de ziekteverschijnselen die binnen de eerste 6 maanden van de ziekte ontstaan):

  • JIA zonder systemische verschijnselen

    • Oligoartriculaire JIA (≤4 gewrichten binnen een half jaar);
      Meest voorkomend. knieën en enkels zijn vaak aangedaan. Met juiste behandeling is de prognose goed. Bij uitgebreidere ziekte is de prognose wisselend. 30-40% geneest weer. ANA is bij een deel positief.

      • Extended oligoartritis: in de eerste 6 maanden breidt de ziekte zich uit naar meer gewrichten >4.

      • Persisting oligoartritis: blijft een oligoartrtis.

    • Polyartriculaire JIA (>4 gewrichten binnen een half jaar):

      • RF- (seronegatief): dit is meestal het geval

      • RF+ (seropositief): geeft een slechte prognose. Vaak symmetrische artritis beginnend in de kleine gewrichten, maar later uitbreidend naar andere gewrichten. Gelijk aan de RA vorm bij volwassenen. Gaat niet over.

  • Systemische JIA (zonder auto-antistoffen):
    Ook wel de ziekte van Still.
    Diagnostische criteria:

    • Artritis ≥1 gewricht

    • >2 weken koorts, waarvan minstens 3 dagen piekend (wisselend boven 39 en onder 37 graden).

    • Minstens 1 van deze symptomen:

      • Vluchtige erythemateuze rash (Zalmkleurig, vaak op de romp)

      • Gegeneraliseerde lymfekliervergroting

      • Hepatosplenomegalie

      • Serositis (pericarditis, peritonitis)

Behandelen met anakinra (IL-1β en IL-18 blokker) en prednison.
Werkt erg snel; dus wordt ook gebruikt als diagnostisch middel.
Bij sommige patiënten kan de medicatie uiteindelijk worden gestopt.

• • Artritis psoriatica:
    artritis in combinatie met psoriatische kenmerken.

  • Artritis met enthesitis
    Oligoartritis waarbij met name de grote gewrichten van de onderste ledenmaten zijn aangedaan. De aanhechting van de pees aan het bot is ontstoken. Treft voornamelijk jongens. Bechterew variant; HLA-B27, vaak met sacro-iliitis.

• JIA wordt geassocieerd met chronische uveïtis (1 op de 5 kinderen met JIA); met name meisjes, ANA-positieve patiënten en oligoartritis patiënten hebben een hoog risico. In een vroeg stadium is dit asymptomatisch, maar het kan vroegtijdig worden gediagnosticeerd met spleetlamp onderzoek. Dit is belangrijk, want een slecht gecontroleerde chronische ontsteking kan voor blijvende schade zorgen, in het ergste geval blindheid.

• Behandeling:

  • 1. NSAIDs
    Bijwerkingen van NSAID’s zijn maag-darmklachten, verhoogde bloedingsneiging, nierfunctiestoornissen en farmacologische overgevoeligheidsreacties.

  • 2. Methotrexaat (bij onvoldoende effect)
    Dit wordt zeer laag gedoseerd (geen risico op haaruitval en infertiliteit); wel misselijkheid, braken, buikpijn, moeheid, leverfunctiestoornissen, beenmergdepressie, longfibrose en subcutane noduli. Effect pas na 2 maanden.

  • 3. Corticosteroïden (prednison) wordt in principe niet gebruik wegens ernstige bijwerkingen. Alleen bij uveïtis of levensbedreigende condities; pericarditis, macrofagen activatie syndroom, etc. Soms ook ter overbrugging bij ernstige klachten; om te wachten tot de methotrexaat gaat werken. Lokale therapie wordt ook gebruikt: spuiten in gewrichten.

• JIA kan leiden tot schade in de gewrichten indien niet goed gediagnosticeerd/behandeld.

• Ongunstige prognostische factoren

  • Jonge leeftijd

  • ANA en reumafactor positiviteit

  • Snelle progressie naar polyartritis

• JIA komt in principe niet familiair voor. Er bestaat wel een genetische aanleg.

• Prognose systemische JIA

  • 50% krijgt systemische flares met een beetje persisterende artritis

  • 50% krijgt ernstige artritis

  • 30-40% krijgt ernstige gewrichtsschade

  • 10-30% krijgt macrofaag activatie syndroom: macrofagen worden hierbij heel actief (eten de cellen in het beenmerg op). 10% heeft een bedreigende vorm. Anakinra en prednison hogere dosering kan dit behandelen.

Sarcoïdose

• Sarcoïdose is een systemische ontstekingsziekte. Het kan zich presenteren in een acute vorm, die ook wel het syndroom van Löfgren wordt genoemd, of in een meer chronische vorm.

• De ziekte kenmerkt zich door het ontstaan van niet verkazende granulomen.

• De granulomen produceren het ACE (angiotensineconverterend enzym). Een verhoogde ACE-spiegel komt bij ongeveer 60% van de patiënten met sarcoïdose voor. De ACE-spiegel kan gebruikt worden om het effect van de therapie te monitoren.

Chronische vorm

• Prevalentie van 10-20 per 100.000. Komt met name voor bij jonge mensen (20-30 jaar). Het komt meer voor bij mannen. Het komt daarnaast meer voor bij het negroïde ras (prognose ook slechter) en bij Noord-Europeanen.

• Bijna alle orgaansystemen kunnen worden aangedaan door sarcoïdose, maar voornamelijk de longen, ogen en huid doen vaak mee:

  • Longen: hoesten, kortademigheid, pijn op de borst. Bij aanvullend onderzoek zijn er niet-verkazende granulomen, fibrose, intrapulmonale noduli, enz.

  • Huid: erythema nodosum en/of subacute maculopapulaire laesies

  • Ogen: uveïtis anterior (=iridocyclitis), uveïtis posterior (chorioretinitis, keratoconjunctivitis enz.

  • Reticulo-endotheliaalsysteem: lymfadenopathie, levergranulomen, hepato- en splenomegalie.

  • Andere organen: spieren, gewrichten, hart, zenuwstelsel enz.

• Daarnaast ontstaat er ook hypercalciemie en hypercalciurie, waardoor risico op nierstenen.

• Er zijn periodes met opvlammingen en periodes waarin het wat beter gaat. 75% van de patiënten reageert goed op therapie. 1-5% overlijdt hier uiteindelijk aan.

Syndroom van löfgren

• Komt meer voor bij vrouwen tussen de 10 en 40 jaar oud.

• De trias van symptomen die bij het syndroom van Löfgren past:

  • Erythema nodosum: rode, pijnlijke bulten, vaak op de strekzijde van de onderbenen.

  • Acute (peri-)artritis van enkels en knieën, soms andere gewrichten (niet axiale skelet)

  • Bilaterale hilusklierzwelling.

• Het syndroom van Löfgren is in principe self-limiting. De prognose is gunstig. Ruim 80% komt binnen 2 jaar in remissie. De behandeling is slechts symptomatisch (NSAIDs).

• Indicaties voor behandeling met corticosteroïden zijn ernstige oog-, long-, hart-, lever- of neurologische afwijkingen.

Fenomeen van Raynaud (winterhanden)

• Aanvalsgewijze, trifasische verkleuring van handen en/of voeten als reactie op kou, stres of emotie. Vaak asymmetrisch. De fases zijn:

  • Wit: door vasospasme

  • Blauw: door cyanose (shunting)

  • Rood/gevlekt: door revascularisatie, dit kan pijnlijk zijn.

• Komt voor bij 4-15% van de bevolking, vooral op jonge vrouwen (15-25 jaar).

  • De primaire vorm komt vooral voor bij jonge vrouwen, vaak familiair. Er is geen sprake van vasculaire schade door ischemie, ANA’s zijn over het algemeen niet aantoonbaar en er zijn geen nagelriemafwijkingen bij capillaroscopie.

  • De secundaire vorm kent verschillende oorzaken, komt vaker voor bij oudere mensen en is niet familiair. Hierbij kan er wel vasculaire schade optreden, zijn ANA’s soms aantoonbaar en worden er nagelriemafwijkingen gezien. Voorbeelden van secundaire oorzaken zijn:

    • Bindweefselziekten (veel reumatische aandoeningen

    • Occlusieve vaatziekte (bijv. atherosclerose of thrombo-angiitis obliterans bij rokers)

    • Medicatie (bijv. bètablokkers, nicotine)

    • Vasculaire schade door o.a. vibratie (bouwvakkers)

    • Hemorrheollogisch (paraproteïne, cryoglobulines): bloed kan niet goed doorstromen.

• Bij een normale nagelriem zie je bij capillaroscopie regelmatige kleine dunne lisjes naast elkaar. Als de lisjes groter zijn en ze liggen niet meer netjes naast elkaar, dan is dat abnormaal. Dit komt de bloedvoorziening niet ten goede. Bij afwijkingen is het risico op een secundaire Raynaud veel groter.

• De behandeling van het fenomeen van Raynaud is symptomatisch (zoals het aantrekken van handschoenen) of medicamenteus (het tegengaan van vasospasme); met name calciumantagonisten.

Syndroom van Sjögren

• Dit is een chronische ontstekingsziekte van de exocriene klieren (voornamelijk de traan- en speekselklieren), waardoor klachten ontstaan als droge ogen en een droge mond. Ook vermoeidheid en gewrichtsklachten.

• De prevalentie van de aandoening is vrij hoog 0,1/1000. 50% van deze patiënten heeft het syndroom secundair aan andere ziekten (vooral RA en SLE). Het komt vaker voor bij vrouwen (vrouw:man = 10:1) en op jongere leeftijd (20-40 jaar).

• De pathofysiologie is nog niet helemaal opgehelderd, maar het idee is dat een bepaalde omgevingsfactor bij een bepaalde genetische achtergrond een auto-immuunreactie triggert, waardoor er weefselbeschadiging ontstaat. Mogelijk door virussen.

• De autoantistoffen die aangetoond kunnen worden zijn ANA’s: SSA en SSB (bij 50-70% aanwezig, vrij typisch voor sjögren).

• De symptomen van het syndroom zijn:

  • Droge ogen (keratoconjunctivitis sicca), kan tot hoornvliesbeschadiging leiden.
    (gevoel van zandkorrels in de ogen)

  • Droge mond (xerostomia), dit kan onder andere leiden tot beschadiging van de tanden. Submandibulaire klieren (actief tijdens rust/’s nachts) worden sneller aangedaan, dan de parotis (actief tijdens eten).

  • Droge vagina

  • Speekselklierzwelling (meestal bilateraal)

  • Extraglandulaire manifestaties

    • Vermoeidheid (70-90%)

    • Fenomeen van Raynaud (50%)

    • Niet-erosieve artritis (20-30%)

    • Lymfadenopathie (15-20%)

    • Vasculitis (5-20%)

    • Pulmonale betrokkenheid (20-30%)

    • Renale betrokkenheid (interstitiële nefritis) (10-15%)

    • MDL-betrokkenheid (5-60%)

    • Endocriene aandoeningen (10-12%)

    • Perifere neuropathie (15-20%)

    • Myositis (1-2%)

    • Maligne lymfoom (5-10%; 40x verhoogd risico bij m. sjögren).

• Droge ogen, droge mond en/of speekselkliervergroting kunnen ook voorkomen bij vele andere aandoeningen.

  • Droge ogen: mucine deficiëntie, ooglidabnormaliteit, cornea epitheliopathie en verminderde ooglidfunctie.

  • Droge mond: medicatie (antidepressiva, diuretica, antihistaminica), psychogeen, systemische aandoeningen (amyloïdose, sarcoïdose, HIV, slecht gereguleerde DM) en dehydratie.

  • Speekselkliervergroting:

    • Unilateraal: past bij een bacteriële infectie, een obstructie of een neoplasma.

    • Bilateraal: past bij een virale infectie (bof, EBV, HIV, CMV, Coxsackie A), granulomateuze ziekten (TBC, sarcoïdose), Sjögren, hyperlipidemie, amyloïdose, cirrose, acromegalie en anorexia.

• Diagnostiek:

  • Oogheelkundig onderzoek: o.a. Schirmertest waarbij de traanproductie gemeten wordt via een filtreerpapiertje (< 5 mm traanvocht is zeer abnormaal); verder Bengaalsrood-kleuring en spleetlamponderzoek.

  • Mondheelkundig onderzoek: sialometrie waarbij speekselklierproductie gemeten wordt (weinig toegepast) en sialografie waarbij contrastmiddel in de speekselkliergangen wordt gespoten.

  • Histopathologisch onderzoek: speekselklierbiopt (vaak in de lip of bij de parotis)
    Bij histologie wordt een lymfocytair infiltraat met meerder foci gezien.

• Diagnostische criteria:

  • Subjectief:

    • Oogsymptomen (droge ogen >3 maanden, gevoel van zand in de ogen, >3x per dag gebruik van oogdruppels)

    • Orale symptomen (droge mond >3 maanden, gezwollen speekselklieren, afhankelijkheid van vloeistof om droog voedsel door te slikken)

  • Objectief:

    • Positieve oogtesten (Schirmer <5 mm na 5 minuten of bengaalsroodkleuring)

    • Positieve speekselkliertesten (speekselflow <0,10 ml/min, abnormale gl. Parotis sialografie of abnormale speekselklier scintigrafie).

    • Histologische kenmerken: 1 of meer foci (50 lymfocyten bij elkaar)

    • Aanwezigheid van auto-antistoffen (SS-A/anti-Ro, SS-B/anti-La of allebei)

  • Van een primair syndroom kan gesproken worden als:

    • 4 van de 6 items aanwezig waaronder in ieder geval een positieve histologie of antistoffen

    • 3 van de 4 objectieve items aanwezig zijn.

• Behandeling: symptomatisch

  • Oogdruppels

  • Goede mondverzorging en eventueel kunstspeeksel.

  • Geen immunosuppressie, tenzij er sprake is van bijv. vasculitis, pulmonale betrokkenheid of mononeuritis multiplex.

  • Of B-celdepletie met behulp van rituximab (anti-CD20) een rol kan spelen is nog onduidelijk.

Systemische sclerose

• Ook wel sclerodermie genoemd, echter niet alleen de huid is aangedaan.

• De incidentie is 0,77 per 100.000. De prevalentie is 8,9/100.000. Komt meer voor bij vrouwen dan bij mannen (4-5:1) en vooral in de leeftijdscategorie van 30-50 jaar. Het komt bovendien bij negroïde mensen veel meer voor en in ernstige vormen.

• Etiologie genetische predispositie in combinatie met een externe stimulus geeft aanleiding tot vasculaire schade en immuunactivatie; dit zorgt voor fibroblastactivatie, waardoor er veel extracellulaire matrix wordt gemaakt.

• Kliniek:

  • 95% heeft het syndroom van Raynaud. Vaak al jaren van tevoren. Kan leiden tot digitale arteriopathie (vaatbetrokkenheid)

  • Verstrakking van de huid: met name vingers (kan vooraf worden gegaan door jeuk en opgezette handen). Andere uitingen: moeite met openen van de mond, verkort tongriempje, verticale i.p.v. horizontale rimpels in nek, ulceratie, wondjes aan vingertoppen (slechte wondgenezing), calcinosis, teleangiectasieën. De strakke huid kan zelfs leiden tot contracturen.

  • Pulmonaal: treedt in wisselende mate op bij bijna alle patiënten. Belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. De klachten zijn meestal aspecifiek of bestaan uit kortademigheid.

    • interstitiële longfibrose en/of alveolitis voor (80%); restrictie stoornis

    • pulmonale hypertensie (10-15%); diffusie stoornis
      Symptomatisch behandeld met bosentan, een endotheline-antagonist die het vaatbed relaxeert.

  • Cardiaal: vaak pas bij post-mortem onderzoek gevonden (myocardiale inflammatoire fibrose en infiltraten). Klinische uitingen van cardiale betrokkenheid gaan gepaard met een slechtere prognose (bijv. pericardiale effusie, cardiomyopathie, aritmieën, diastolische dysfunctie enz.).

  • Gastro-intestinaal: droge mond, slokdarmdysmotiliteit/dysfagie (bij 75-90%), reflux(oesofagitis), misselijkheid, braken, boeren, vertraagde maaglediging, winderigheid, krampen, diarree, obstipatie, malabsorptie, pseudo-obstructie, occult bloedverlies (teleangiëctastieën).

  • Renaal: scleroderma renale crisis (vaatmanifestatie; met name perifere niervaten). Er ontstaat maligne hypertensie en verminderde nierfunctie. Voor het ACE-remmer tijdperk was dit de belangrijkste oorzaak van mortaliteit en morbiditeit.

  • Musculoskeletaal (niet specifiek zoals artralgie, myalgie)

  • Vasculair: fenomeen van Raynaud (bij gelimiteerde vorm jaren tevoren, bij diffuus bijna gelijktijdig met andere symptomen, komt bij 95% voor.

• Diagnostiek:

  • Aan de hand van de kliniek.

  • Pathologie is niet noodzakelijk voor de diagnose. Patiënten genezen slecht, dus liever geen biopsie. PA toont veel collageen in de dermis.

  • De huidscore (mate van hardheid van verschillende stukken huid); ook van belang voor de follow-up. Als de symptomen aan de huid verergeren neemt over het algemeen de orgaanbetrokkenheid toe.

  • Verder kan laboratoriumonderzoek worden gedaan (met name de nierfunctie), bloeddruk (maligne hypertensie), longfunctie, echocardiografie en ander onderzoek op indicatie.

• Het is belangrijk om andere oorzaken voor symptomen die lijken op systemische sclerose uit te sluiten, zoals endocriene stoornissen, medicijnen (bleomycine), Graft versus host Disease, paraneoplastisch syndroom bij longkanker etc.

• Subtypen:

  • Gelimiteerde cutane systemische sclerose: Raynaud komt jaren van te voren voor. Anticentromeer ANA positief.

  • Diffuus cutane sclerose: Raynaud komt kort van te voren voor. Anti-topo-isomerase-I positief. Longfibrose, alveolitis en een renale crisis komen vaker voor dan bij gelimiteerde systemische sclerose.

  • Systemische sclerose sine scleroderma (geen afwijkingen aan de huid)

  • Overlapsyndroom

  • Pre-systemische sclerose.

• De symptomatische therapie voor complicaties kan o.a. bestaan uit:

  • Vaatverwijding

  • Zuurremming

  • Prokinetica

  • Immunosuppressiva (stamceltransplantaties zijn experimenteel)

  • ACE-remmers

  • Dialyse

• Misschien kan er in de toekomst behandeld worden met anti-fibrotica of middelen die ingrijpen op de vasculopathie.

Methotrexaat

• Toegepast bij veel auto-immuunstoornissen.

• Bijwerkingen van methotrexaat zijn: misselijkheid, anorexie, stomatitis, interstitiële alveolitis, pneumonitis, leverenzymstoornissen, beenmergsuppressie.

• Methotrexaat is een foliumzuurantagonist en remt daardoor de DNA-synthese en zo de celdeling. De bijwerkingen ontstaan dus vaak op plekken met snel delende cellen zoals maag, darmen, huid, haar en bloed.

• Deze bijwerkingen worden verminderd door gebruik van foliumzuur 5mg/week (niet op de dag dat er methotrexaat wordt gegeven).

• Medicijnen gecontra-indiceerd bij methotrexaat gebruik:

  • De plasmaconcentratie van vrij-methotrexaat kan worden verhoogd door stoffen die methotrexaat uit de plasma-eiwitbinding verdringen, zoals salicylaten en andere prostaglandinesynthetaseremmers, sulfonamiden, cotrimoxazol, fenytoïne, orale anticonceptiva, tetracyclinen en chlooramfenicol.

  • Prostaglandinesynthetaseremmer kunnen door verminderde uitscheiding via de urine, de plasmaspiegel van methotrexaat verhogen.

  • Daarnaast moet het niet gelijktijdig worden gebruikt met andere potentieel hepatotoxische middelen zoals leflunomide, azathioprine en sulfasalazine.

• Patiënten zijn gevoeliger voor infecties. De griepprik wordt aangeraden, maar de patiënten mogen geen levende vaccins krijgen.

• Methotrexaat is teratogeen en kan tot abortus en/of congenitale afwijkingen van de foetus leiden (vooral tijdens het eerste trimester). Anticonceptie wordt sterk aanbevolen.

  • Vrouw: 3 maanden voor de conceptie stoppen met methotrexaat.

  • Man: 3-6 maanden voor de conceptie stoppen met methotrexaat.

• Daarnaast wordt methotrexaat overgegeven in moedermelk.

• Andere medicamenten die wel tijdens de zwangerschap gebruikt kunnen worden zijn sulfasalazine, imuran (azathioprine) of plaquenil (hydroxychloroquine).

• Een man die een kind wil verwekken mag ook geen sulfasalazine gebruiken