Groei en ontwikkeling - Geneeskunde - Jaar 2 - UU - Notes (2015-2016)

Bevat aantekeningen bij de colleges, werkgroepen e.d. gebaseerd op 2015-2016

Thema 1: Verloop van de zwangerschap & erfelijkheid

HC 1: Chromosoomafwijkingen

Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee typen chromosoomafwijkingen:

1. Numerieke chromosoom afwijkingen (er is een chromosoom te weinig of te veel)

2. Structurele chromosoomafwijkingen

Er zijn verschillende sneltesten beschikbaar om chromosoomafwijkingen aan te tonen:

• Interfase FISH

• QF PCR

• STC in vlokken

Chromosoomafwijkingen hoeven geen afwijkende ontwikkeling tot gevolg te hebben. Soms komt de chromosoom afwijking niet tot uiting. In andere gevallen ontwikkelt het kind zich afwijkend of ontwikkelt het kind zich helemaal niet en is alleen een lege vruchtzak waar te nemen. De zwangerschap van een foetus met chromosoomafwijkingen eindigt vaker dan gemiddeld in een miskraam. Als je bij 12 weken de diagnose Down syndroom stelt, zal er bij een groot deel de zwangerschap nog eindigen in een miskraam. Uiteindelijk zal 77% van de zwangerschappen van een kindje met het syndroom van Down eindigen in een miskraam. Bij andere chromosoomafwijkingen (trisomie 18 (syndroom van Edwards), trisomie 13 (syndroom van Pateau), 45,X (Syndroom van Turner) geldt dat nog in vele sterkere mate. Deze eindigen bijna altijd (vooral Turner syndroom) in sterfte voor de geboorte.  Een groot deel van de zwangerschappen die eindigen in een miskraam, worden ook veroorzaakt door een chromosomale afwijking van het kind (3/4).

De prevalentie van verschillende chromosoomafwijkingen is als volgt:

• Trisomie 21 (Downsyndroom): 1 op de 700 levend geborene

• Trisomie 18 (Syndroom van Edwards): 1 op de 3000 levend geborene

• Trisomie 13 (Syndroom van Pateau): 1 op de 5000 levend geborene

• Triploidie: 1 op de 10.000 levend geborene

In het eerste trimester zijn vaak bij de echo vaak al tekenen te zien van een chromosoom afwijking: verdikte nekplooi. Een triploidie is een afwijking waardoor alle chromosomen in drievoud aanwezig is. Dit kan door een extra set van de vader of door een extra set van de moeder. Wanneer de extra set van de vader afkomstig is, zijn er vaak placenta afwijkingen te zien (mola hydatidosa = verdikte placenta). Wanneer de extra set van de moeder afkomstig is, is het kindje vaak heel erg klein. Deze afwijking is niet met het leven verenigbaar. Bij de 20 weken echo kunnen ook afwijkingen worden gediagnosticeerd, die in de richting van het Down syndroom kunnen wijzen. De 20 weken echo is een standaard echo die bij elke zwangere vrouw plaatsvind. Van oorsprong is de 20 weken echo om de ruggenwervels te controleren op sluitingsdefecten. Tijdens deze echo kan een zogenaamde double bubble worden gezien. In het buikje van het kindje worden twee zwarte bubbels gezien. Deze worden veroorzaakt door een darmafsluiting, 30% van de kinderen met een dergelijke bevinding bij de 20 weken echo hebben het Downsyndroom, Bij de 20 weken echo kan ook een atrioventriculair septumdefect worden aangetoond. Van de kinderen waarbij dit wordt aangetoond, heeft 50% het downsyndroom.

Bij de geboorte hebben de verschillende chromosoomafwijkingen een kenmerkend beeld:

• Trisomie 13 (syndroom van Pateau): is een open lipspleet, kleine schedel en interne afwijkingen, sterk verkorte levensduur.

• Trisomie 18 (syndroom van Edwards): vuistje dat niet open gaat (crossing vingers) en open spina bifida, sterk verkorte levensduur.

• Triploidie: klein kind, sterk onder-ontwikkelt

Een chromosomale afwijking heeft vaak ook gevolgen voor de groei van het kindje. Het uiteindelijke geboortegewicht is per syndroom verschillend:

• Down syndroom: 3000 gram

• XXY: 3150 gram

• XYY: 3360 gram

• Turner syndroom: 2900 gram

• Trisomie 13: 2300 gram

• Trisomie 18: 2260 gram

• Triploïdie: 1800 gram

Parameters die bij de echografie worden gebruikt om de intra-uteriene groei te volgen zijn: bi-pariëtale diameter van het hoofd, omtrek van de buik, afstand tussen oor en oor en de lengte van het femur. Kleine parameters wijzen voornamelijk op triploïdie, trisomie 18, trisomie 13 of turner syndroom, bij symmetrische kleine parameters komt er verder onderzoek. Er kunnen tijdens de zwangerschap verschillende testen worden gedaan naar chromosomale afwijkingen. Een daarvan is de combinatietest. Dit is een screeningstest die de statistische kans berekend op een kind met downsyndroom. Dit wordt gebaseerd op de maternale leeftijd, de concentraties PAPP-A (pragnancy assosiated protein A) en beta hCG in het bloed in het1e trimester (geprikt tussen 9 en 13 weken) en een nekplooimeting door middel van echografie. –De gevonden waarden worden vergeleken met die van vrouwen waarvan afloop zwangerschap bekend is en vervolgens wordt de statische kans berekend. -Bij een verhoogde kans kun je de moeder de keuze bieden om een vlokkentest of vruchtwaterpunctie te doen. De vlokkentest en de vruchtwaterpunctie vallen onder de invasieve prenatale diagnostiek.

• vruchtwaterpunctie

Dit is de oudste test, met behulp van echoscopie kun je betrouwbaar en veilig vruchtwater afnemen. Deze vruchtwatercellen worden gekweekt waarna je een karyogram maakt.  Nadeel: Gaat lange tijd overheen. Je prikt pas bij 16 weken en de uitslag is pas rond de 18e week bekend. Het gaat dan om een zwangerschapsafbreking van een al echt herkenbaar kind.

• vlokkentest

Je prikt al bij 11-12 weken en de uitslag van de kweek is dan al rond de 13-14e week bekend. De test is net zo betrouwbaar als de vruchtwaterpunctie. Nadeel 1: Je test al heel vroeg in de zwangerschap dus je zal vaker een afwijking vinden, die later eventueel had geëindigd in een miskraam.  Nadeel 2: kwaliteit van chromosoompreparaat (cytogenetisch onderzoek) is minder goed dan bij de vruchtwaterpunctie. De bandjes op het chromosoom zijn minder goed herkenbaar waardoor je soms structurele afwijkingen zal missen. Je zal geen numerieke afwijkingen missen.

HC 2: Syndroom van Down na de zwangerschap

De diagnose Down syndroom wordt gesteld met behulp van karyotypering = chromosoomonderzoek. Er kan dan ook onderscheid worden gemaakt tussen twee typen: de losse trisomie en de translokatie. 

Losse trisomie 95%:

• 3 chromosomen 21

• Niet erfelijke vorm

• Delingsfout in eicel: reeds 2 kopieën chromosoom 21, maar komt er nog 1 bij vanuit zaadcel

Translocatie 3-4%:

• Translokatie bij 1 van ouders, die wordt doorgegeven aan het kind

• 2 chromosomen 21 + deel van chromosoom 21 aan ander chromosoom (getransloceerd)

• Erfelijke vorm: 1 ouder drager van 14-21-translocatie

Een andere, zeer zeldzame vorm, van Downsyndroom is de mozaïek vorm. Dit is komt voor in minder dan 0,5% van alle gevallen van Downsyndroom. Bij deze vorm is er slechts in een bepaald percentage van de cellen een trisomie 21. De symptomen zijn afhankelijk van de verdeling over de organen. Wanneer bijvoorbeeld een kind veel trisomie in hersencellen heeft, zijn de uiterlijke kenmerken minder aanwezig, maar is er vooral een lage begaafdheid. De ernst variërend sterk: van een normale ontwikkeling tot het volledige beeld van Down syndroom.

• Diagnostiek Down syndroom

Fluorescence in situ hybridization (FISH) is een sneltest voor het Downsyndroom die tijdens de zwangerschap gebruikt kan worden. Hierbij wordt gebruik gemaakt van cellen van het embryo, die in de interfase verkeren, waarbij het DNA nog gecondenseerd (in kluwen) ligt in de kern. Er worden probe’s (gekleurde kenmerken) toegevoegd aan de cel, die specifiek aanhechten op chromosoom 21. Bij het Down Syndroom zie je dan 3 oplichtende stipjes vanwege de 3 chromosomen 21, waar de probe’s binden.

Voordelen van deze test:

• Snel: want je hoeft de cellen niet te kweken zoals bij een volledig chromosoomonderzoek

• Meerdere cellen tegelijk kijken

Nadeel:

• je kunt niet zien of het een los chromosoom 21 is of een translocatie dus uiteindelijk moet je alsnog een volledig chromosoomonderzoek doen.

Een andere test om Downsyndroom aan te tonen is non invasive prenatal diagnosis (NIPD). Bij deze test wordt bij de moeder bloed afgenomen. Dit bloed wordt gescreend op fragmenten foetaal DNA. Bij een kindje met Downsyndroom zijn er relatief veel chromosomen 21 in het maternale bloed aanwezig.

Casus

• Eerste zwangerschap: 24 jaar, geen indicatie voor prenataal onderzoek, echo bij 20 weken toont een AVSD (50% kans op Down-syndroom)

• Vruchtwaterpunctie: FISH: trisomie 21

• Na afbreking: uit volledig onderzoek bleek moeder drager van translocatie (14;21) Dit kan voor een volgende zwangerschap reden zijn om wel degelijk prenatale diagnostiek te verrichten. Verder bleek de vrouw een helft van een 1 eiige tweeling en had haar zus dus ook deze translocatie.

Herkenning Down syndroom direct na de geboorte is soms enorm moeilijk. Het gaat vaak om kleine afwijkingen en het hoeft er niet altijd vanaf te stralen dat het een Down-kindje is. Soms kunnen kenmerken van etniciteit het onderscheid ook nog lastig maken. De presentatie is ook afhankelijk van de leeftijd. Typische kenmerken van een kindje met het Downsyndroom zijn:

• Ronder voorhoofd

• Vlakkere neusbrug

• Afgeplatte kleinere oren

• Grotere afstand 1e en 2e teen

• Vierde vingerlijn

• Hypotonie = lage spierspanning: deels verklaring voor voedingsproblemen

Postnatale diagnose Down syndroom: Nederland 1981-2000 Bij het overgrote deel (87,2) wordt de diagnose Syndroom van Down al in de 1e levensweek gesteld, meestal zelfs al direct na de geboorte (70.8). Het is belangrijk om dit direct met de ouders te bespreken.

De geboorte en daarna:

• Geen bijzondere geboorterisico’s

• Verstandelijke handicap 100%

• Hartafwijking 30-40%

• Gastro-intestinale afwijkingen 10-18%

• Slechthorendheid (door herhaalde middenoorontsteking) 90%

• Strabismus = scheelzien

• Hypothyreoïdie = vertraagde werking van schildklier

• Coeliakie = glutenovergevoeligheid

• Relatief verhoogd risico op leukemie en tumoren (retinoblastoom, pancreas en bottumoren)

Er zijn kinderen die goed functioneren en er zijn juist kinderen met veel meer problemen (autisme). Maar de verstandelijke handicap is altijd aanwezig! Ongeveer 70% heeft een milde verstandelijke handicap terwijl 30% last heeft van een sterke verstandelijke handicap.

• Downteam

Kinderen met het syndroom van Down hebben een verhoogde kans op bepaalde aandoeningen. Om deze op tijd te ontdekken is regelmatig onderzoek van belang. Dit wordt gedaan door een Downteam. Je ziet hier steeds de zelfde mensen die onderling met elkaar overleggen: Kinderarts, KNO-arts, Oogarts, Kinderfysiotherapeuten, Logopediste, Diëtist. Het team zorgt voor begeleiding en behandeling van het kind. Zodra er een geringe verdenking is, dat het kind het syndroom van Down heeft, moet een gesprek met de ouders worden gehouden. Hierbij is de gynaecoloog en de kinderarts aanwezig. Er moet mondelinge en schriftelijke informatie worden gegeven over het Downsyndroom. Daarnaast kunnen de ouders eventueel bij een oudervereniging terecht.

Een kindje met het Downsyndroom wordt in de gaten gehouden qua:

• Lengtegroei en gewicht: Je vergelijkt de lengtegroei van een kind met Down in een speciale groeidiagram met andere kinderen met het Down syndroom. Bij een normale lengtegroei curve zullen ze telkens onder het gemiddelde van normale kinderen blijven liggen. Als een Down kindje nog trager groeit dan de normale Down-kinderen moet je kijken of er nog meer aan de hand is. Te denken aan bijvoorbeeld een hypothyreoïdie.

• Ontwikkeling: is bij een kind met het Downsyndroom vertraagd. Als hij nog meer vertraagd is dan normaal bij kinderen met het syndroom van Down moet je kijken of er nog meer aan de hand is. De spreiding kan wel erg ver uit elkaar liggen!

• Overlevingskansen: toegenomen tot 90% die 10e levensjaar haalt Die zijn enorm toegenomen sinds 1900. Vroeger overleefde kinderen tot hun 10e jaar nauwelijks. Inmiddels overleeft zelf 90% tot hun 10e jaar wat met name komt door de mogelijkheid tot hartoperatie, duodenumatresie en de betere zorg.

• Levensverwachting: toegenomen van 10 jaar naar 50 jaar In de loop van de jaren is de levensverwachting bij zowel de algemene bevolking als bij mensen met het syndroom van down enorm toegenomen. De algemene bevolking heeft een levensverwachting van 60 tot 75 jaar. Kinderen met Downsyndroom hebben tegenwoordig een levensverwachting van gemiddeld 58 jaar.

Onderwijs

• 50-60% start op regulier onderwijs, Het merendeel leert hier lezen.

• Daarvan gaat de helft tot en met groep 4 (25-30%): de kinderen die naar speciaal onderwijs gaan, hebben vaan extra gedragproblemen,

• Daarvan gaat 40% tot en met groep 8 (21-25%): vaak wel rugzakje en extra begeleider

• Op dit moment gaan er ongeveer 800 kinderen met Down syndroom naar de basisschool. Hiervan zit de helft in de kleuterklas.

• Vervolgenonderwijs op regulier onderwijs is uitzonderlijk. Meestal stromen de kinderen met Downsyndroom door naar ZML-vervolg onderwijs.

Vruchtbaarheid

• Jongens met Down syndroom zijn in de regel onvruchtbaar

• Meisjes met Down syndroom zijn vruchtbaar, maar hebben een hoge kans (20%) op een kind met DownSyndroom

Seksuele interesse in hoge mate vergelijkbaar met niet DownSyndroom personen: opletten met anticonceptie!

Op later leeftijd

• 35 jaar: >50% woont nog thuis

• Studie (maaskant et all): boven de 40 jaar problemen met ADL en cognitief functioneren

• Boven de 60 jaar: 25% Alzheimer Oorzaak: Bij pathologisch onderzoek hersenen: 50 jaar eerder stapeling van Amyloid Plaques, Klinisch gemiddeld 25 jaar eerder dementie, Waarschijnlijk deels verklaring voor achteruitgang cognitie op oudere leeftijd

• 30% depressie/compulsief-obsessieve stoornis

HC 3: Patiëntcollege

Het gaat om Coen, een jongetje van 10 jaar dat leidt aan het syndroom van Down. Zijn moeder was bij haar eerste zwangerschap 28 jaar, dit was een spontane zwangerschap die de eerste 26 weken goed verliep. Er was geen onderzoek gedaan tijdens de zwangerschap en het kindje groeide goed. Achteraf zegt ze wel dat ze de hele zwangerschap het gevoel had dat er iets niet klopte, maar de verloskundige zei dat alles goed was. Omdat mevrouw een trombose kreeg kwam ze in het WKZ terecht, toen werd op de echo duidelijk dat het ging om een kindje met een chromosoomafwijking, dit omdat er bepaalde structuren onderontwikkeld waren. Er is toen diezelfde dag nog een vruchtwaterpunctie gedaan en er bleek sprake te zijn van trisomie 18. Op dat moment was mevrouw 28 weken zwanger. Toen ze 32 weken zwanger was is de geboorte ingeleid, het ging om een jongetje, Bart, dat dood geboren werd. Aan de buitenkant waren er inderdaad dingen te zien die niet klopten.

De tweede zwangerschap verliep goed, er was een kans van 1% dat ze weer een kindje zouden krijgen met een chromosomale afwijking. Er is een keizersnede gedaan en toen werd Coen geboren (na 36 weken). Ze hebben toen samen bijna anderhalve week in het ziekenhuis gelegen waarna er een gesprek met de kinderarts plaatsvond. Toen kwam naar voren dat men (met name de verpleegkundige) hem verdacht van het syndroom van Down. Er is toen verder onderzoek gedaan en na een week bleek dat Coen het syndroom van Down had. De ouders nemen het de arts en de verpleegkundige kwalijk dat ze zo lang gezwegen hebben. Coen had geen laag geboortegewicht, hij was wel wat slapper dan normale kinderen en de voeding ging wat moeilijk. Hij wilde niet aan de borst en wilde geen flesjes drinken. In het begin heeft hij sondevoeding gekregen en daarna het eerste flesje bij zijn vader gedronken, toen mocht hij mee naar huis. De groei was goed, hij kwam goed mee. Alleen de ontwikkeling ging wat langzamer, hij liep pas met 2 jaar.

Momenteel zit hij op een ZMOK-school (Emmaschool). Hiervoor is hij een tijdje naar een gewone basisschool gegaan waar hij groep 1 en 2 heeft afgerond. Dit was met heel veel plezier, hij kon goed meekomen en deed niet onder voor de andere kinderen. Maar in groep 3 zagen de leerkrachten het eigenlijk niet zitten en daardoor zijn zijn ouders op zoek gegaan naar een andere school. Daar zit hij helemaal goed op zijn plek en is er veel zelfstandiger en socialer van geworden. Hij zit nu in een groep met 11 leerlingen met 2 leerkrachten en 1 stagaire. Op het regulier onderwijs leren kinderen taal en rekenen, op dit soort onderwijs leren de kinderen meer zelfstandig met geld om te gaan en andere praktische zaken. Natuurlijk leren ze ook nog wel taal en rekenen, maar op een veel lager niveau. Al die kinderen leren lezen, maar op hun eigen niveau. Thuis krijgt Coen fysiotherapie en ergotherapie, op school krijgt hij logopedie. Fysiotherapie vindt hij een feestje, vooral de fijne motoriek wordt met hem geoefend, in de grove motoriek is hij wel goed. Tot zijn 18e jaar kan hij op de ZMOK-school blijven omdat er meteen voorgezet onderwijs achteraan komt. Daarna wordt er een baan voor de kinderen gezocht. Coen zijn vader is chauffeur en dus vanaf zondag tot donderdag van huis weg. Dit betekent dat het grootste deel van de zorg op de moeder aankomt. De vader merkt dit ook in zijn omgang met Coen, de band met de moeder is sterker.

Mevrouw is na Coen nog een keer zwanger geworden, dit was de derde zwangerschap. Toen heeft ze met 9 weken een miskraam gehad. Daarna is ze nog een keer zwanger geworden van Sanne, hun dochter. De zwangerschap verliep hetzelfde als bij Coen, alleen hebben ze wel dingen laten uitsluiten. Sanne is met 40 weken geboren, ze heeft geen syndroom van Down maar is een gezonde en pittige dame, nu 8 jaar. De ouders geven aan dat Sanne Coen voorbij stormt in de ontwikkeling.

HC 4: Maternale adaptatie aan de zwangerschap

De teleologie is de leer van de immanente finaliteit. De zoektocht naar het doel achter dingen. In de evolutietheorie geldt het principe: de natuur past het orgaan aan de functie aan. Bij de zwangerschap gaat dit principe niet op. Er is dan een doel als oorzaak voor het fenomeen: de natuur past de functie aan het orgaan aan. Tijdens de zwangerschap treden in vele organen in het lichaam van de moeder veranderingen op:

Respiratoire systeem

Het ademhalingscentrum wordt gereset op ander niveau. De zwangere vrouw gaat hyperventileren. Hierdoor laat zij het ademvolume stijgen met als doel meer zuurstof op te nemen en meer koolzuur uit te wassen. Een zwangere heeft dus afwijkende bloedgassen t.o.v. een niet zwanger persoon (lager pCO2). Het ademvolume van de een zwangere is dus groter. Dit gaat ten koste van het expiratoir reserve volume en het reserve volume. Tijdens de zwangerschap komt de baarmoeder steeds hoger te liggen, Het ribskelet gaat hierdoor horizontaler staan. Daarnaast duwt de uterus het diafragma omhoog. Dit ervaart de zwangere vaak als een kortademig gevoel. Wanneer de bloedgassen worden bepaald, zijn deze juist beter. Er is dus sprake van een subjectieve benauwdheid. Het pO2 is gemiddeld 100 mmHg (referentiewaarden buiten de zwangerschap 80-95 mmHg) en het pCO2 is gemiddeld 30 mmHg (referentiewaarden buiten de zwangerschap 35-40 mmHg) (respiratoire alkalose).

Cardiovasculaire systeem

Tijdens de zwangerschap gaat het slagvolume en de hartfrequentie gaat omhoog, waardoor de cardiac output stijgt. Daarnaast zal de weerstand van de vaten dalen (vaatverwijding) en wordt de bloeddruk wat lager (vooral in het begin). Aan het begin zal de zwangere deze aanpassingen ervaren als een naar gevoel. Een zwangere vindt het niet fijn om plat op de rug te liggen. Door het gewicht van de uterus raakt de vena cava inferior gecomprimeerd. Er stroomt nu minder bloed terug naar het hart (de veneuze return daalt). Het hart kan hierdoor minder bloed rondpompen. De daling van de cardiac output leidt tot hypotensie, waardoor de zwangere een naar gevoel krijgt. Tijdens de zwangerschap zal het bloedvolume toenemen. Het aantal rode bloedcellen stijgt in totaal met 25% en het plasma met 40%. Er komen dus meer rode bloedcellen, maar nog meer plasma. In totaal zal de Hb-concentratie dus dalen (hemodilutie). Ook de colloïd osmotische druk daalt. Hierdoor treedt er extravasatie van vocht op: oedeem. In het bloedbeeld van de zwangere vrouw zie dus een laag hemoglobine van 6,2-7,4 mmol/l (nornaak 7,4-8,7) en daardoor ook een verlaagd hematocriet van 0,34 (normaal 0,40): minder rode bloedcellen zakken sneller naar beneden, Bij het prikken van het bloedbeeld wordt ook een verhoogd leukocytengetal gevonden. De zwangerschap kan eigenlijk gezien worden als een chronische ontsteking. Volgens de WHO-definitie wordt er gesproken van een anemie bij zwangerschap wanneer het Hb lager is dan 6,8 mmol/l. Het Hb varieert ook gedurende de zwangerschap. Een zwangere vrouw heeft gedurende de zwangerschap een extra ijzerbehoefte van 1g/dag. Wanneer de zwangere in haar voedingspatroon niet aan deze vraag voldoet, kan een ijzergebreksanemie optreden. Ook de hemostase verandert gedurende de zwangerschap: de stolling wat hard gezet. In het bloed is te zien dat de stolling bevorderende eiwitten (VWF, factor VII, fibrinogeen) toenemen en stolling remmende eiwitten (proteïne S, antitrombine) afnemen. Dit is erg nuttig voor de bevalling, om te voorkomen dat de vrouw veel bloed verliest. Nadeel is dat er wel een verhoogd risico op trombo-embolie ontstaat.

Nieren en urinewegen

Door de toename van de cardiac output neemt ook de renale doorbloeding toe (met 60%). Hierdoor neemt ook de GFR met 60% toe. De tubulaire resorptie blijft gelijk. Er wordt dus in totaal minder teruggehaald van de gefiltreerde urine. Hierdoor kan er spraken zijn van glucosurie. Tijdens de zwangerschap is ook het RAAS systeem geactiveerd. Tijdens de zwangerschap is er een hoge concentratie progesteron in het bloed aanwezig. Progesteron heeft een relaxerend effect op gladspierweefsel. Hierdoor treedt er relaxatie van het nierbekken en de ureteren op. Hierdoor is er meer urinaire stase. De druk van de uterus op de urinewegen, kan de urine afvloed verder bemoeilijken. Hierdoor is er tijdens de zwangerschap en verhoogde kans op urineweginfecties.

Endocriene systeem

De functies van de placenta zijn naast gasuitwisseling, aanvoer van nutriënten en afvoer van afvalstoffen ook een functie in de productie van hormonen. Een aantal belangrijke hormonen die door de placenta worden geproduceerd zijn:

• Humaan chorion gonadotrofine (hCG): Dit hormoon is vooral belangrijk in het begin van de zwangerschap. Het houdt de zwangerschap via corpus luteum in stand,

• Oestrogenen: stimuleert de uteriene groei en de borst ontwikkeling

• Progesteron: zorgt voor relaxatie van al het glad spierweefsel. Dit zorgt ervoor dat de baarmoeder niet contraheert en de vrouw dus niet vroegtijdig bevalt. Het heeft echter ook effect op alle andere organen met glad spierweefsel, die hierdoor ‘lui’ worden.

• Humaan placentaal lactogeen (hPL): verhoogd de beschikbaarheid van glucose en lipiden.

• CRH: stimuleert moeder en kind in de productie van meer cortisol

Tijdens de zwangerschap stijgt de jodiumopname en zal ook de synthese van T3 en T4 in de schildklier toenemen. Er is uiteindelijk echter niet meer vrij T3 en T4 (actieve vorm) in de circulatie aanwezig. Dit komt doordat de productie van het thyroid binding globulin (TBG) nog meer toeneemt. Er zal daardoor meer T3 en T4 met dit transporteiwit binden, waardoor een groter deel niet biologisch actief zal zijn. Tijdens de zwangerschap treden ook veranderingen op in het endocriene systeem van de hypothalamus en de hypofyse. De oestrogenen stimuleren de hypothalamus tot productie van TRH. Dit stimuleert de hypofyse tot productie van prolactine, Dit zal de lactatie stimuleren. Na de bevalling zal ook het oxytocine de lactatie gaan stimuleren. Prolactine wordt geproduceerd door de hypofyse voorkwab, oxytocine door de hypofyse achterkwab.

Maag en darm

De veranderende hormoonconcentraties hebben ook invloed op de spijsvertering. Zo heeft de hoge progesteron concentratie ook effect op het gladde spierweefsel van de maag en darmen. Door de relaxatie van de darmen, worden zij als het ware lui, wat kan leiden tot constipatie. De constipatie kan in combinatie met de verhoogde intra-abdominale druk en vasodilatatie leiden tot het ontstaan van hemorroïden, Door verhoogde intra-abdominale druk en relaxatie van de lagere oesofageale sfincter door progesteron kunnen zwangere vrouwen ook last krijgen van gastro-oesofageale reflux. Zwangere vrouwen hebben in de eerste 16 weken van de zwangerschap vaak last van misselijkheid en braken. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door hCG of oestrogenen. Er kan weinig tegen gedaan worden. Medicatie geeft je liever niet vanwege de teratogene werking en heeft ook weinig effect.

Lever en galwegen

Onder invloed van progesteron en oestrogenen in de zwangerschap ontstaat milde intrahepatische cholestase. De oestrogenen zorgen ook voor een verhoging van de concentratie serum cholesterol. Progesteron heeft daarnaast ook een werking op het gladde spierweefsel van de galblaas: de galblaas zal vertraagd ledigen. Hierdoor is er meer kans op het ontstaan van galstenen.

Huid

Als gevolg van circulatoire veranderingen (toename van de doorbloeding als onderdeel van de gegeneraliseerde vasodilatatie) treden tijdens de zwangerschap ook veranderingen op in de huid. Over het algemeen heeft de zwangere vrouw wat rodere wangen. Daarnaast kunnen spider naevi ontstaan. Deze trekken na de zwangerschap weer helemaal weg. Een andere verandering aan de huid, die bij zwangerschap kan ontstaan is pigmentatie van de linea alba. Bij deze vrouwen zie je een donker verkleurde streept verticaal over de buik lopen. Ook deze verkleuring trekt na de zwangerschap geheel weer weg. Het wordt veroorzaakt door de productie van MSH door de placenta. Onder invloed van oestrogenen kunnen ook striae ontstaan. Deze blijven na de zwangerschap wel min of meer bestaan.

Metabole veranderingen

Het metabolisme werkt tijdens de zwangerschap 20% sneller. In de eerste helft van de zwangerschap zal de gevoeligheid van het eigen weefsels voor insuline toenemen. Er is daardoor een toename van de glycogeensynthese, een toename van de vetdepositie en een toename van het aminozuurtransport de cel in. In de tweede helft van de zwangerschap wordt er een switch gemaakt van opslag naar vrijgifte: er is een verhoogde insuline resistentie. Hierdoor is er een toename van de bloedglucoseconcentratie en een toename van de plasma lipiden. Zwangerschap is een diabetogene situatie. Cortisol, progesteron, oestrogenen en hPL zijn insuline antagonisten en zijn in hoge concentratie aanwezig. In een poging om dit te compenseren zal de maternale insuline productie stijgen. Er treedt echter ook nog een relatieve maternale insuline resistentie op in de tweede helft van de zwangerschap. Tijdens de zwangerschap komt een vrouw gemiddeld 12 kilo aan. Componenten van de gewichtstoename zijn:

• Extra borstweefsel (405 g)

• Extra vetopslag (1641 g)

• Extra weefselvloeistof (1200 g)

• Extra bloed (1800 g)

• Placenta (650 g)

• Vruchtwater (800 g)

• Foetus (3500 g)

• Extra uterien weefsel (900 g)

Calciumhuishouding

De foetus heeft in totaal 20 tot 30 gram calcium nodig voor het ontwikkelen van het skelet. Om aan deze vraag te voorzien neemt de maternale intestinale absorptie van calcium in de darm tijdens de zwangerschap toe. Het placenta wordt uit het bloed van de moeder actief getransporteerd door de placenta. Het transport door de placenta is voor het grootste deel gebaseerd op diffusie. Zo worden onder andere CO2, O2 en H2O door  middel van diffusie getransporteerd. Glucose wordt getransporteerd door middel van gefaciliteerde diffusie. Actief transport speelt een belangrijke rol bij het transport van aminozuren, calcium, ijzer, vitamines en vetzuren. Immunoglobuline G wordt getransporteerd door celorganellen. De diffusie van O2 wordt vergemakkelijkt doordat het foetale hemoglobine makkelijker zuurstof bindt dan het maternale hemoglobine.

Immuunsysteem

Over het immuunsysteem tijdens de zwangerschap is weinig bekend. Wel is bekend dat op de placenta niet de klassieke HLA genen tot expressie komen, maar HLA-G. Dit is specifiek HLA voor de placenta. Moeder vertoont gedurende de zwangerschap tekenen chronische ontsteking. Zo heeft zij  een leukocytosis, verhoogde pro-inflammatoire cytokines en een shift naar een Th2 type inflammatoire respons.

WG 1: Chromosoomafwijkingen

Casus 1

Bij een patiënte die klinisch (lichamelijke kenmerken, mentale retardatie) verdacht wordt van Down syndroom wordt bij bloedonderzoek het normale aantal (46) chromosomen aangetroffen. Er is geen Robersoniaanse translocatie gezien.

1. Is hiermee Down syndroom uitgesloten? Verwerk hierin de meest voorkomende cytogenetische oorzaken die tot het Down syndroom kunnen leiden.

Er zijn drie oorzaken die tot het syndroom van Down kunnen leiden:

• Een losse trisomie: dit komt het meest voor. Er is sprake van een extra chromosoom 21 in alle cellen. Dit is het gevolg van een delingsfout. Het is een niet-erfelijke vorm,

• Een translokatie: een deel van het chromosoom 21 is verplaatst naar chromosoom 14. Dit is een erfelijke vorm. De translokatie is zonder dat deze verschijnselen geeft, ook aanwezig bij een van de ouders.

• Een mozaïekisme: Bij deze vorm is slecht een bepaald percentage van de cellen aangedaan. Het is zeer zeldzaam.

De eerste 2 vormen zijn door middel van het bloedonderzoek uitgesloten, maar er zou nog steeds sprake kunnen zijn van de mozaïekvorm. Het Downsyndroom is dus nog niet uitgesloten.

2. Naast de drie mogelijkheden die Down syndroom bij zo goed als alle patiënten verklaren, kunnen in beginsel ook nog andere structurele afwijkingen tot dit syndroom leiden. Welke andere (twee) cytogenetische oorzaken behoren hiertoe?

Het kan zijn dat de kritische regio (het pakket genen dat nodig is voor de klinische manifestatie van het syndroom van Down tot uiting te brengen) helemaal gedupliceerd is in het chromosoom zelf. Daarnaast kan het ook naar een ander chromosoom verplaatst zijn: reciproque translocatie. Bij een reciproque translocatie wordt er slechts een stukje chromosoom verplaatst, bij een Robertsoniaanse translocatie worden twee chromosomen in hun geheel aan elkaar geplakt.

3. Indien met ‘gewoon’ cytogenetisch onderzoek geen uitsluitsel kan worden gegeven, hoe kunt u dan met behulp van FISH een stapje verder in de diagnostiek komen? 

Er kan met behulp van fluorescentie gekeken worden of er bepaalde stukken DNA wel of niet aanwezig zijn. Er wordt een probe gekozen die specifiek is voor een Down-kritische regio. De probe zal gaan binden op alle plaatsen in de cel, waar dit specifieke bindingspatroon te vinden is. Op deze manier kunnen ook reciproque translokaties zichtbaar worden gemaakt.

Casus 2

Een vrouw is draagster van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie. De 3 chromosomen betrokken bij de translocatie (1 chromosoom 21, 1 chromosoom 14 en het translocatie-chromosoom) zullen bij de meiose telkens over 2 dochtercellen verdeeld worden. Het karyotype van de partner van de vrouw is normaal.

1. Verwacht u dat dit echtpaar behoort tot de groep echtparen die vanwege herhaalde miskramen voor postnataal chromosoomonderzoek zal worden doorverwezen? Verwerk in uw antwoord de kans op een vroege miskraam of late intra-uteriene vruchtdood (welke oorzaak?). En de kans op een levend geboren kind (gezond, afwijkend karyotype, Down syndroom).

Dit echtpaar behoort tot de groep echtparen die vanwege herhaalde miskramen voor postnataal chromosoomonderzoek zal worden doorverwezen. Hieronder het schema van de mogelijke geslachtscellen bij een drager van een gebalanceerde robertsoniaanse chromosoomtranslokatie. Van de 6 mogelijke gameten, zijn er na de bevruchting vier ongebalanceerde combinaties, waarvan er drie lethaal zijn (trisomie 14, monosomie 14 en monosomie 21) en één resulteert in downsyndroom. Daarnaast zal er een normale vorm en een gebalanceerde vorm ontstaan. Er is dus een kans van 2/6 op een gezond kind, waarvan 50% ook drager zal zijn van de translokatie. Er is daarnaast een kans van 3/6 op een miskraam. Wanneer een kindje met Downsyndroom ontstaat, bestaat er eveneens een risico van 77% dat de zwangerschap eindigt in een miskraam. In totaal is dit ongeveer 5/8. De kans op een levend geboren kind is dan 3/8. 

Het bovengenoemde echtpaar heeft een kind met Down syndroom gekregen.

2. Welke mogelijkheden zijn er voor prenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap? Een vruchtwaterpunctie, een vlokkentest en een echo.

De vrouw van voornoemd echtpaar heeft een 25-jarige zus die net is getrouwd en kinderen wil.

3. Heeft deze zus een verhoogde kans op het krijgen van een kind met het Down syndroom?

Dit is afhankelijk van de genetische variatie van de ouders. Het kan zijn dat de ouders beide normale karyotypen hebben, maar dat de eerste vrouw de afwijking heeft opgelopen tijdens de bevruchting. Om dit zo goedkoop en snel mogelijk op te lossen laat je de ouders testen (als er meerdere broers en zussen zijn). Dan is het misschien niet eens meer nodig alle broers en zussen te testen. Als het alleen gaat om die ene zus, zou ook overwogen kunnen worden de zus meteen te testen.

4. Waarom zal haar eventuele kind wel of niet in aanmerking komen voor prenatale diagnostiek voor Down syndroom?

Je gaat eerst de moeder testen, als deze drager is kan er prenatale diagnostiek worden verricht.

Casus 3

De mogelijkheid om de fenotypische variatie van het syndroom van Down te verklaren is groter geworden sinds de sequentie van het humane chromosoom 21 bekend is. In Nature van 18 mei 2000 zijn de sequentie en de gen catalogus van de lange arm van het humane chromosoom 21 gepubliceerd. In de ‘medical implications’ wordt ook ingegaan op het Down syndroom. Verwacht wordt dat alle fenotypische kenmerken terug te voeren zijn op het feit dat de genen van 21q in drievoud in plaats van in tweevoud aanwezig zijn bij patiënten met het Down syndroom (zie tekst uit Nature, bijlage 1b). Down patiënten hebben een verhoogde kans op early-onset Alzheimer dementie, een verhoogde kans op childhood leukemia en een verlaagde kans op het krijgen van solide tumoren.

1. Formuleer verklaringen voor deze verhoogde en verlaagde risico’s.

De genen die een rol spelen bij deze risico’s zijn in drievoud aanwezig bij patiënten met het syndroom van Down. Zo is het APP gen op het chromosoom 21 aanwezig, dat codeert voor een eiwit: het amyloïd precursor protein. Dit eiwit slaat neer in de hersneen en veroorzaakt alzheimer. Bij mensen met het Downsyndroom wordt dit eiwit meer geproduceerd, waardoor er een verhoogde kans is op early onset alzheimer. Hetzelfde principe geldt voor het AML1 eiwit, dat een predispositie geeft voor leukemie. Andersom is het natuurlijk ook zo dat genen op chromosoom 21 die een beschermende invloed hebben ook in drievoud aanwezig zijn. Hierdoor is er een verlaagde kans op solide tumoren omdat er tumorsuppressor genen op chromosoom 21 liggen.

2. Welke voorspelling kunt u doen over het optreden van early-onset Alzheimer bij een patiënt met Down syndroom als gevolg van een reciproque translocatie met het volgende karyotype 46,XY,der(5)t(5;21)(q35.3;q22.1)?

Dit wil zeggen: 46 chromosomen, X en Y, een derivaat van chromosoom 5 (afwijkend chromosoom van het normale chromosoom, er zit een translocatie op van chromosoom 5 en 21), het breukpunt ligt op de lange arm van 5 op 35.3 en op de lange arm van 21 op 22.1. Bij chromosoom 5 is dus alles onder het breukpunt nog aanwezig, dit geldt ook voor chromosoom 21. APP zit op q21.3, er is dus geen verhoogd risico op het ontwikkelen van Alzheimer.

Casus 4

Door delingsfouten kan het voorkomen dat een kind beide homologen van een chromosoompaar van één ouder heeft geërfd, in plaats van van elke ouder één. Dit wordt uniparentale disomie (UPD) genoemd. Dit hoeft geen probleem te zijn, maar zal dit zeker wel zijn als er op het betreffende chromosoom regio’s zijn waarvoor ‘genomic printing’ bestaat. Hiermee wordt bedoeld dat bij bepaalde genen expressie uitsluitend plaatsvindt van één van beide allelen. Sommige genen worden zo alleen van het vaderlijke chromosoom en andere alleen van het moederlijke chromosoom afgelezen. Zo zal door het ontbreken van expressie van genen in de regio 15q11-q13 op het vaderlijke chromosoom 15 het Prader-Willi syndroom ontstaan. Door UPD ontstaat dus soms op functioneel niveau een tekort aan een bepaald genproduct, waardoor ziekte kan ontstaan. Met genetische markers is vast te stellen of bij een kind UPD bestaat. Het aantal aanwezige repeats (in fig. 3.19 GTA’s) zal tussen personen vaak verschillen. Met zo’n marker kunnen dus chromosomen van vader en moeder worden onderscheiden. Als dit zo is kan bij hun kind dus worden vastgesteld of er sprake is van UPD en zo ja, bij welke ouder en wellicht ook in welke meioitische deling een delingsfout is opgetreden.

Bij een 37-jarige vrouw wordt bij een vlokkentest vanwege gevorderde maternale leeftijd een trisomie 15 vastgesteld. Een echo bij 13 weken laat een vitale zwangerschap zonder afwijkingen en met een normale groei zien. Bekend is dat een trisomie 15 niet levensvatbaar is, maar soms spontaan in utero wordt gecorrigeerd. De ouders besluiten de uitslag van vrucht-wateronderzoek af te wachten omdat in vruchtwater cellen van de baby zelf kunnen worden onderzocht. De uitslag van het vruchtwater onderzoek laat een normaal 46,XY chromosoom-patroon zien in alle onderzochte cellen. De geneticus besluit in doorgekweekte vruchtwater-cellen onderzoek te doen naar UPD (15) met een polymorfe marker in de 15q11-q13 regio. Van marker 1 worden de allelen van de foetus en zijn ouders bepaald. De foetus heeft op beide allelen 10 repeats. Moeder heeft één allel met 8 en één allel met 10 repeats. Vader heeft één allel met 6 en één allel met 8 repeats.

1. Is er sprake van UPD en zo ja bij welke ouder en in welke meiotische deling is er een fout ontstaan?

Er is sprake van UPD omdat het kind op beide allelen 10 repeats heeft, dit komt alleen bij de moeder voor. Repeats zijn stukjes DNA die steeds herhaald worden. De fout is ontstaan in de 2e meiotische deling. De twee chromosomen van de moeder zijn niet uit elkaar gegaan, waardoor er een eicel is ontstaan met 2 chromosomen.

2. Wat verwacht u ten aanzien van de prognose van de baby?

Het Prader-Willi syndroom kan ontstaan (omdat er vaderlijke input mist). Genomic inprinting houdt in dat er bepaalde allelen alleen tot expressie komen als ze of van de moeder of van de vader zijn. Op een bepaald stukje is de input van met name de vader nodig. Als het andersom zou zijn geweest (alleen allelen van de vader) zou er sprake zijn geweest van een angle-man.

Stel er is gekozen voor een andere polymorfe marker. De baby heeft net als vader op beide allelen 8 repeats. Moeder heeft op één allel 4 repeats en op haar andere allel 8 repeats.

3. Wat is uw uitspraak over het bestaan bij UPD en bij elke ouder en in welke meiotische deling kan de fout zijn opgetreden?

De kans is in dit geval een stuk kleiner omdat het zowel van de vader als van de moeder afkomstig kan zijn. Als er sprake is van UPD, is de fout bij de moeder in de meiose II ontstaan. Bij de vader kan de fout zowel in meiose I als meiose II ontstaan zijn.

WC 1: Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap

Casus 1

Mevr. C is een 23-jarige G2P1 met in de voorgeschiedenis een voldragen zwangerschap. Routine laboratoriumonderzoek bij het eerste bezoek aan de verloskundige in de 20e week van de zwangerschap toont: Hb 8.8 mmol/l, HbsAg positief, Luesreacties negatief, geen irregulaire antistoffen aantoonbaar en urine op eiwit negatief. Ze is al een jaar geleden afgekeurd voor haar werk als verkoopster en leeft sindsdien van een bijstandsuitkering. Ze woont samen met een 41-jarige man die methadon gebruikt via het CAD, en eveneens zonder werk zit. De zwangerschapsduur bedraagt 26 weken. Zij vraagt u wat het hierboven genoemde voor consequenties voor haar en haar kind kan hebben.

Deze vrouw is chronisch drager van het hepatitis virus (HbsAg positief). Het is van belang om bij deze vrouw verder ook de leverenzymen (ASAT en ALAT), de viral load (HBV-DNA) en de virulentie (HbeAg) te bepalen.

1. Wat zijn de doelstellingen van screening op hepatitis B bij zwangeren?

Voorkomen dat het kind ook besmet raakt met hepatitis B.

2. Hoe kan transmissie van hepatitis B optreden?

Via bloed-bloedcontact (bloedtransfusies, drugsgebruik van vieze naalden), via seksueel contact en perinataal van moeder op kind en men denkt ook via moedermelk (hoewel dit nooit bewezen is).

3. Hoe zou ze besmetting van de baby eventueel kunnen voorkomen?

Er wordt in principe meteen na de geboorte actief en passief geïmmuniseerd. Passieve immunisatie moet binnen 2 uur na de geboorte gebeuren (HbIg). De eerste actieve mmunisatie wordt dan ook gelijk gegeven (HBvaxPRO). Daarna wordt de actieve immunisatie doorgezet in het rijksvaccinatieprogramma in de 2^de, 3^de, 4^de en 11^de maand. (DKTP-Hib-HepB). Het risico op chronisch dragerschap is afhankelijk van de leeftijd van besmetting. Wanneer een kind direct na de geboorte besmet raakt met het virus, is er een kans van 95% dat dit kind chronisch drager. Deze kinderen lopen later veel kans om levercirrose of hepatocellulair carcinoom te ontwikkelen. Het is dus van groot belang dat besmetting voorkomen wordt.

4. Welk advies geeft u haar nu?

Er kan nu weinig gedaan worden omdat ze chronisch drager is. Bij hepatitis B maakt het niet uit of er een keizersnede plaatsvindt of een vaginale baring. Het is belangrijk dat de patiënte bloed-bloedcontact vermijdt, niet dezelfde tandenborstel of scheermesjes gebruikt als haar man en seks heeft met een condoom. Het is in principe nooit aangetoond dat het hepatitis B virus via de moedermelk wordt overgedragen, maar in principe weegt het geven van borstvoeding zwaarder dan het voorkomen van doorgifte van het virus via de moedermelk. Er mag/moet dus wel gewoon borstvoeding worden gegeven. Wanneer zou blijken dat de moeder ook HbeAg positief zou zijn is er een veel grotere kans op overdracht, omdat het virus dan nog veel virulenter is. Als de viruloog een zeer grote hoeveelheid DNA partikels in het bloed vindt, heeft een behandeling met antivirale middelen vanaf 32 weken wel zin.

Op zich kan de moeder thuis bevallen, dan moet wel goed worden besproken dat de verloskundige de vaccinatie geeft. Alleen wanneer de moeder zelf ziek is door de hepatitis, is bevalling in het ziekenhuis beter.

5. Bent u voornemens de controles van de zwangerschap verder in het ziekenhuis te verrichten?

Het belangrijkste wat je voor de vrouw afspreekt is dat er een maatschappelijk werkster of huisarts ingeschakeld wordt om de gezinssituatie te bekijken. Ze woont immers samen met een (oud-) druggebruiker, etc. Wanneer de gezinssituatie zodanig bedreigend wordt gevonden moet de kindermishandeling (AMK: aanmeldpunt kindermishandeling) worden ingeschakeld voordat het kind überhaupt geboren is.

6. Zijn er nog adviezen t.a.v. andere gezinsleden?

Verder test je in ieder geval de andere gezinsleden op hepatitis B en als deze negatief zijn laat je hen ook vaccineren.

Casus 2

Mevrouw H. is voor de tweede maal in verwachting. De eerste keer beviel zij in Afghanistan d.m.v. een keizersnede. Tijdens en na de operatie kreeg zij meerdere bloedtransfusies. Haar bloedgroep is O Rhesus Negatief. Bij een routine bloedonderzoek blijkt zij Kell-antistoffen te hebben. 

1. Wat zijn de mogelijke oorzaken van de Kell antistoffen?

Bloed-bloedcontact, dus in dit geval waarschijnlijk gebeurd bij de bloedtransfusies of bij de vorige bevalling. Of dit een probleem is hangt af van het feit of de baby Kell positief of negatief is.  Er zijn een hoop antigenen op de rode bloedcel: Rhesus D, Kell, E en c. In de blanke bevolking is 84% rhesus D positief (kan zowel homozygoot als heterozygoot voorkomen). Deze mevrouw heeft Kell antistoffen en wordt nu opnieuw zwanger. Of het kind Kell positief is of niet is te achterhalen aan de hand van de vader. Stel dat de vader Kell negatief is, dan heeft het kind nooit het antigeen op zijn erythrocyten (kell negatief is dominant). Tegenwoordig kan er via maternaal bloedonderzoek foetaal DNA geïsoleerd worden (dit circuleert in het plasma van de moeder). Hierin kan dan specifiek worden gekeken of het kind wel of niet positief is.

2. Wat kunnen de consequenties van deze antistoffen zijn voor haar ongeboren kind?

Er ontstaat bloedafbraak als de antistoffen van de moeder bij de bloedcellen van het kind komen en het kind kell positief is. Deze antistoffen kunnen over de placenta heen vanaf een week of 20. Dat is normaal gesproken heel belangrijk omdat het kind via de moeder op deze manier een passieve immunisatie meekrijgt. De kell antistoffen zullen zich echter tegen de bloedcellen van het kind richten, waardoor er hemolyse optreedt.  De RBC’s worden afgebroken en er ontstaat een remming van de erythropoiese. Dit resulteert uiteindelijk in een anemie: het Hb gaat naar beneden. De hartslag gaat vervolgens omhoog om harder zuurstof rond te pompen. De zuurstofcapaciteit is optimaal maar het hart moet enorm pompen om maar voldoende zuurstof in de weefsels te krijgen. Uiteindelijk decompenseert het kindje omdat het hart niet harder kan rondpompen en dus overbelast raakt. Door de bloedafbraak heeft het kindje ook een vergrote lever en milt. In het geval van rhesus wordt bij een negatieve moeder bij 30 weken 1 keer anti-D gegeven om te voorkomen dat ze al in aanraking komen met foetaal bloed, en daarna nog een keer bij de geboorte als het kindje daadwerkelijk rhesus positief blijkt te zijn.

3. Wat is uw te volgen beleid na deze bevinding?

Stel dat je weet dat het kindje positief is, dan is er een risico dat het bloed van het kindje wordt afgebroken. Een test om het kindje te vervolgen is de ADCC test. Deze test voorspelt de kans dat het bloed wordt afgebroken op grond van de mate van antistoffen in het bloed van de moeder (de hoeveelheid). De test gaat als volgt: De moeder heeft antistoffen tegen Kell, je neemt bloed van de moeder af en brengt dit in een bakje met Kell positieve rode bloedcellen die zijn gelabeld met radioactief chroom. Het serum van de moeder breekt deze RBC’s dan af en de mate van cel verval die ontstaat leidt ertoe dat het radioactief chroom vrijkomt. De mate waarin dit dus gebeurd is afhankelijk van de hoeveelheid antistoffen die de moeder in haar serum heeft. Wanneer er minder dan 10% celverval optreedt spreken we van geen hemolyse, treedt er 10-30% celverval op dan spreken we van milde hemolyse, bij een hogere uitslag spreken we van veel circulerende antistoffen en dus een hele grote kans op hemolyse bij het kindje. Als je dan vervolgens ontdekt dat het kindje hemolyseert dan kan je de ernstigheid bepalen door het bilirubine in het vruchtwater te bepalen. Ook de hartslag van het kindje kan met een echo worden bepaald. Bilirubine kan bepaald worden met behulp van een vruchtwaterpunctie. De fractie bilirubine in het vruchtwater wordt de Liley-index genoemd. De hoeveelheid bilirubine in het vruchtwater bepaalt de mate van hemolyse, afhankelijk van de zwangerschapsduur. Bij een hoge hoeveelheid is er veel hemolyse en is de kans op sterfte groter. De test is een beetje in verval geraakt omdat er nu een andere test is met behulp van de echo. Dan wordt er gekeken naar de stroomsnelheid in de hersenvaten (a. cerebri media) van het kindje. De stroomsnelheid gaat bij een anemie immers gigantisch omhoog, er ontstaat dus een hele hoge piek in de systolische flow. Als het kindje anemisch is geef je een bloedtransfusie via de navelstreng. Dit wordt alleen in Leiden gedaan. Dan wordt er via een naald in de navelstreng geprikt (via de buik van de moeder in de vena umbilicales). Er wordt in het intrahepatische deel van de navelstreng geprikt, in de vene. Dan wordt er een bloedmonster afgenomen en vervolgens vindt er een bloedtransfusie plaats met een zakje O-negatief bloed. Dit kan bij herhaling worden gedaan tot ze bijvoorbeeld 36 weken zijn. Wanneer te laat wordt vastgesteld dat er hemolyse bij het kind plaats vindt, ontstaat er hydrops foetalis. Dit ontstaat doordat er laag Hb is, hoge CO, hartfalen met links en rechts decompensatie die leidt tot oedeem. Dit is met echo waar te nemen. Foetaal DNA isoleren uit maternaal plasma, waaruit de resus D bepaling doen. Bij resus negatieve moeder met resuspositief kind geef je moeder tijdens de zwangerschap (30 weken) Anti-D-Ag en bij de partus doe je dit nog een keer.

Casus 3

Mevr. E., 29 jaar, onderging twee jaar geleden een strumectomie vanwege een thyreotoxicose (Morbus Graves). Na de operatie werd zij hypothyreoot. Ze gebruikt thyrax 125 microgram per dag. Zij wil zwanger worden en vraagt u of de vroegere problemen met haar schildklier consequenties kunnen hebben bij de zwangerschap c.q. voor haar kind. 

1. Wat vertelt u haar? 

Er moet voorkomen worden dat het kindje een thyreotoxicose krijgt. De TSI-antistoffen moeten in het bloed worden bepaald. De meeste patiënten zijn behandeld met radioactief jodium, andere met thyreostatica. Hierdoor kan een bij de moeder een hypothyreoïdie zijn ontstaan waarvoor ter compensatie thyrax (substitutie) wordt gegeven. Iedere zwangere die thyrax gebruikt, moet om de 6 weken gecontroleerd worden en zo nodig een dosisaanpassing krijgen.  Tijdens de zwangerschap moet de patiënte namelijk waarschijnlijk meer thyrax krijgen aangezien er meer wordt gebonden aan eiwit (TBG, behoefte gaat omhoog).  Daarnaast is het kind in de eerste weken afhankelijk van de schildklierfunctie van de moeder. De vraag neemt dus ook hierdoor toe. Om te bepalen of er voldoende schildklierhormoon aanwezig is, moet het vrije T4 en TSH  worden gemeten (bij een hypothyreoïdie zal het TSH stijgen). Op deze manier kan dus worden gezorgd dat de moeder goed gereguleerd blijft. Er is echter ook een probleem voor het kindje. De TSI antistoffen van de moeder kunnen ook over de placenta. Er ontstaat bij het kindje dus een thereotoxicose. Er moet een titer van de antistoffen bepaald worden. Dit kan gewoon worden bepaald uit het maternaal bloed. Als de antistoffen in het maternaal bloed te hoog zijn, zou het kunnen dat het kind een Graves-beeld ontwikkelt. Dit kan achterhaald worden op de echo door een te hoge hartslag en de grootte van de schildklier van het kindje. 2-10% van de kinderen van moeders met dit probleem krijgt een hyperthyreoïdie. Omdat de antistoffen pas vanaf de 20e week over de placenta heen gaan zijn deze problemen pas te zien aan het eind van het 2e trimester. Dit beeld kan behandeld worden door de moeder thyreostatica te geven, Deze gaan namelijk ook over de placenta. Als je als de gehele zwangerschap geen schildklierhormoon hebt gehad wordt je geboren met cretinisme. Kinderen met cretinisme zie je tegenwoordig alleen nog in jodiumdeficiënte gebieden.  Door het gebrek aan jodium is de normale ontwikkeling gestoord. Er treedt dwerggroei op en de geestelijke ontwikkeling blijft ernstig achter. Er gaat altijd wat schildklier door de placenta. Er zijn namelijk kinderen die zelf geen schildklier hebben ontwikkeld, maar geen cretinisme hebben. Dit is bewijs daarvoor.

2. Kunt u andere autoimmuun aandoeningen bedenken die gevolgen kunnen hebben voor moeder en kind tijdens de zwangerschap? 

Antistoffen geven passieve immuniteit en bescherming tegen infecties. Ze kunnen echter ook schadelijk zijn bij bepaalde auto-immuunaandoeningen: 

• Destructie van erythrocyten door rhesus D, etc. 

• Destructie van trombocyten: ITP (idiopathische trombocytopenie). 

• SSA/SSB antistoffen (ziekte van Sjögren). Deze zorgen voor een ontstekingsreactie in de bundel van His en veroorzaken zo een hartblok (in 5% van de gevallen). Dit is niet passagair en de kinderen moeten dus een pacemaker. Antistoffen richten zich tegen de cellen in de AV-knoop, waardoor de kindere een congenitale hartblok ontwikkeling

• Congenitale lupus. Hierbij gaat het om neonaten met een SLE beeld, dit wordt puur veroorzaakt door de antistoffen van de moeder en het dooft na een tijdje weer uit. Anti-DNA antistoffen.

• Congenitale myastenia gravis. Hierbij zijn er antistoffen tegen de acetylcholine receptoren, dit gaat over. 

• Congenitale hyperthyreoïdie: TSI, morbus Graves.  

Casus 4

Mevrouw B. is 32 jaar en is sinds haar 17^e bekend met DMI waarvoor zij insuline gebruikt. Zij is dierenarts. Zij gebruikt een IUD. Een jaar geleden heeft ze beiderzijds aan de ogen lasercoagulatie gehad. Haar bloeddruk is 130/90 en ze heeft een normale nierfunctie. Ze wil alles weten over de gevolgen van haar DM bij het kind en wat ermee te doen. Ze wil ook de risico’s van een toxoplasmose-infectie weten.

Diabetes mellitus tijdens de zwangerschap geeft een hogere kans op perinatale mortaliteit, congenitale afwijkingen (vooral spina bifida en hartafwijkingen) en macrosomie (waardoor vaker een keizersnede noodzakelijk is). Zorg dus voor een goede regulatie an de diabetes door middel van regelmatige controles. Het bereiken van een goed glucose-evenwicht kan uitdagend zijn. In week 16 tot 32 van de zwangerschap is er een hogere insulinebehoefte omdat de zwangere resistenter wordt. Vanaf week 32 neemt die verhoogde behoefte weer af. Een toxoplasmose-infectie bij een zwangere kan zorgen voor prematuriteit, oogproblemen, mentale retardatie, huiduitslag, icterus, laag geboortegewicht, overgeven, voedingsproblemen. Het is dus af te raden dat de vrouw door blijft werken als dierenarts. Over het algemeen wordt ook aan zwangere vrouwen geadviseerd om bijvoorbeeld niet de kattenbak (zonder handschoenen) schoon te maken.

WC 2: Maternale aanpassing aan en begeleiding van de zwangerschap: thema triage en ziekte en zwangerschap

Casus 1

Mevr. A is voor de tweede maal zwanger. De anamnese vermeldt, behalve milde hypertensie tijdens gebruik van orale anticonceptie voor de geboorte van het eerste kind, geen bijzonderheden. De familieanamnese vermeldt hypertensie bij haar vader. In de eerste zwangerschap is zij gecontroleerd door de verloskundige. In de 37e week werd zij naar de gynaecoloog verwezen omdat de bloeddruk verhoogd was (145/100) en zij veel vocht vasthield. De verdere controles werden in het ziekenhuis verricht. Uiteindelijk beviel zij na inleiding met prostaglandines in de 40e week met behulp van een vacuümextractie, na een uitdrijving van ruim 90 minuten. Haar inmiddels 3 jaar oude zoon heeft 6 dagen op de couveuze afdeling gelegen, had een geboortegewicht van 8 pond en is verder gezond. Zij wil toch graag weer proberen thuis te bevallen en vraagt u om de controles en partus te begeleiden.

1. Hoe gaat u hiermee om?

Het jongetje weegt 8 pond (=4 kg), het is dus een erg groot kind. Een kind kan genetisch groot zijn, maar het kan ook komen door hogere bloedsuikers van de moeder. De kinderen hebben dan een hogere insulineproductie en als ze geboren zijn krijgen ze opeens minder aanbod van glucose waardoor ze een in een relatieve hypoglycemie terecht komen, wat nadelige gevolgen kan hebben voor het kind (hersenen). Het is niet duidelijk of de moeder ook daadwerkelijk een hoge bloedsuikerspiegel had. Deze mevrouw kan wel thuis bevallen onder voorwaarde dat de bloedsuiker laag blijft, dus die moet gecontroleerd blijven worden.  Ze mag met haar verhoogde bloeddruk opnieuw in de eerste lijn op controle. Ze heeft geen pre-eclampsie (geen eiwit in de urine). Het probleem is dus beperkt tot de hoge bloeddruk. De bloeddruk moet gedurende de zwangerschap wel gecontroleerd blijven. Ze heeft een langdurige uitdrijving gehad van 90 minuten, daarna is deze beëindigd met een vacuüm extractie. Het kind is daarna opgenomen geweest op de couveuse afdeling. De normale uitdrijvingsduur is ongeveer 60 minuten, van het tweede kind is het vaak weer veel lager. Stagnatie van de uitdrijving kan optreden doordat de weeën niet goed zijn of omdat er sprake kan zijn van een mechanische belemmering (een groot hoofd, vrouw moe van het persen). Je kunt navragen wat de reden was van de duur van de vorige bevalling. In welke houding was het kind geboren? Deze vrouw zou thuis mogen bevallen als ze een normale bloeddruk heeft, als het kind een normaal gewicht heeft en als het voorgaande deel goed is ingedaald.

Casus 2

Mevr. B is een gezonde G2P1. De vorige zwangerschap is in de eerste lijn gecontroleerd. In de 31e week werd zij verwezen naar de gynaecoloog in verband met verhoogde bloeddruk (145/100), vochtretentie en proteïnurie. In de 33e week volgde opname in het ziekenhuis voor bedrust en dagelijks bewaking van de foetale conditie door middel van CTG (constante registratie hartslag van de foetus en de uteriene contracties). In de 35e week was haar bloeddruk gestegen tot 150/110 en werd besloten de baring in te leiden. Ze is na het breken van de vliezen en weeënstimulatie vlot bevallen van een gezonde dochter, met een geboortegewicht van 1900 gram. De baby heeft drie weken op de couveuze afdeling gelegen, maar is nu gezond. 

1. Bij wie moeten de controles gedaan worden en mag ze eventueel thuis bevallen?

De bloeddruk is hetzelfde als bij casus 1, maar treedt veel eerder op tijdens de zwangerschap en is uiteindelijk ook veel hoger. Deze vrouw heeft ook proteïnurie. Een hoge bloeddruk is gevaarlijk voor de moeder zelf omdat het kan leiden tot maternale stefte en daarnaast kan het ook leiden tot gevolgen voor het kind. Pre-eclampsie treedt meestal eind 2e trimester of begin 3e trimester op. Deze vrouw heeft per definitie pre-eclampsie, omdat ze een hoge bloeddruk heeft gecombineerd met een proteïnurie (deze moet hoger zijn dan 300 mg per 24 uur). Er zijn verschillende theorieën over hoe dit ziektebeeld precies ontstaat. Het heeft waarschijnlijk te maken met twee dingen: hoe goed is het vaatstelsel van de moeder en hoe is de placentatie. De bevruchting vindt plaats in de tuba. De bevruchte eicel nestelt zich in het endometrium in het corpus van de uterus (tijdens de zwangerschap heet het endometrium decidua). De eicel ontwikkelt zich vervolgens tot een trofoblast en embryblast. De trofoblast is de buitenkant en ontwikkelt zich tot de placenta. De embryoblast ontwikkelt zich tot het embryo. Het endometrium wordt tijdens de zwangerschap blaziger en beter doorbloedt. Na innesteling gaan de trofoblastcellen het decidua ingroeien opzoek naar bloedvaten (de spiraalarteriën uit de a. uteriena). De trofoblastcellen zullen deze spiraal arteriën ingroeien, waarna zij de intimalaag en de endotheellaag van deze arteriën vervangen. Als gevolg hiervan zullen deze arteriën verwijden en niet meer in staat zijn tot vasoconstrictie: ze worden een slappe zak. Bij preclampsie verloopt de invasie van de trofoblastcellen minder diep. De spiraalarterie blijft veel nauwer en behoudt een deel van de vaso-constrictieve eigenschappen. De reden dat dit niet goed gebeurd is waarschijnlijk gebaseerd op een immuunreactie: er is een te groot verschil tussen HLA trofoblast en het immuunsysteem van de moeder en/of de moeder kan het immuunsysteem niet genoeg onderdrukken. Je bouwt een immunologisch geheugen op. Als je een pre-eclampsie hebt gehad en binnen een aantal jaar weer zwanger wordt, verloopt deze dit keer veel minder ernstig. De tweede zwangerschap verloopt dan veel beter. Wanneer het immuunsysteem al langere tijd is blootgesteld aan het HLA type van de man (geslachtsgemeenschap zonder condoom) is de kans op het ontwikkelen van pre-eclampsie minder groot, Andere factoren die een rol spelen zijn de aanwezigheid van auto-immuunaandoeningen bij de moeder. Vrouwen met SLE hebben een geactiveerd immuunsysteem, waardoor de kans op preclampsie toeneemt. Naast het immuunsysteem is er ook een grote genetische factor. Ook de kwaliteit van de bloedvaten van de moeder speelt een belangrijke rol. Door onvoldoende invasie van de trofoblasten is er een gestoorde placentatie. Dit leidt tot ischemie bij het kind. Hierdoor is er een toename van de oxidatieve stress. De afvalstoffen die ontstaan komen allemaal in de maternale circulatie terecht. Bij de moeder ontstaat hierdoor een ontstekingsreactie van het endotheel. Deze ontstekingsreactie leidt tot vaatlekkage en activatie van de stolling. Door de vaatlekkage gaat er veel vocht naar de extravasculaire ruimte. Het lichaam probeert dit te compenseren door vasoconstrictie. Er ontstaat een laag intravasculair volume met een hoge bloeddruk. De perfussie van de organen wordt steeds lastiger, waardoor er orgaanschade optreedt.

Het syndroom heeft de volgende effecten:

• Hypertensie

• Proteïnurie

• Oedeem

• Hyperuricemie (verhoogd urinezuur door verminderde doorbloeding van de nieren en verhoogde afbraak van ATP)

• Verhoogd hematocriet

• Trombocytopenie

• Verhoogde leverenzymen (onvoldoende zuurstof naar de lever)

• Hemolyse

• Verhoogd plasma vWf, Fn, AT III

Theorieën voor het ontstaan van dit probleem zijn: een genetische oorzaak, een immunologische theorie (moeders die minder immunogecomprommiteerd zijn dan anderen, heeft te maken met T helper cellen) en om welke zwangerschap het gaat. In de eerste zwangerschap is de kans ook groter dan wanneer iemand voor de 2e of 3e keer zwanger is. Er ontstaat een soort immunologisch geheugen voor het HLA van de zwangerschap, mits het interval niet zo groot is. Het interval is belangrijker dan het wisselen van partner. Deze aandoening is gevaarlijk, dus de vrouw moet goed gecontroleerd worden en in het ziekenhuis bevallen. Complicaties die kunnen optreden zijn: hersenbloeding, eclampsie (door combinatie hypoperfusie brein en oedeem brein), abruptio placentae, DIC (disseminated intravascular coagulopathy), longoedeem, nierfalen (hypoperfusie nier), leverhematoom/ruptuur en maternale sterfte. Daarnaast kan er in het ziekenhuis dagelijks een CTG gemaakt worden, waarmee je kunt de functie van de placenta kunt bepalen met behulp van een Doppler. De hoge bloeddruk kan behandeld worden met anti-hypertensiva aangezien de bloeddruk de moedersterfte (als gevolg van een hersenbloeding) bepaalt. Er moet echter wel opgepast worden: omdat het intravasculaire volume zeer laag is, kan snel een veel te lage bloeddruk ontstaat. Een complicatie die zich kan ontwikkelen is het HELLP-syndroom (hemolysis elevated liver enzymes and low platelets). Bij dit syndroom is er sprake van hemolyse, verhoogde leverenzymen (ASAT en ALAT) en weinig bloedplaatjes. De bloeddruk wordt dus behandeld en daarnaast wordt intraveneus magnesiumfosfaat toegediend. Dit reduceert de kans op een eclampsie.

Casus 3

U neemt als weekendarts waar voor collega B. Het is een tropisch warm weekeinde in juli. Op zaterdagavond wordt u gebeld door mevr. F. Zij vertelt u 7 maanden zwanger te zijn van haar eerste kind. Zij belt omdat ze zich niet zo lekker voelt, ze heeft een keer overgegeven, heeft een beetje zwaar gevoel in haar hoofd, wat pijn in de maagstreek en soms het gevoel of ze een te strakke broekriem aan heeft. Ze is 4 dagen geleden nog bij de verloskundige voor controle geweest en alles was goed. Het kind heeft ze tot nu toe goed voelen bewegen. Ze had al contact opgenomen met haar verloskundige maar ze kreeg de waarneemster te pakken en die had gezegd dat het misschien wel kwam door het Chinese eten en de ijstaart die ze gisteren gegeten had, maar dat ze beter voor de zekerheid contact op kon nemen met de huisarts. 

1. Wat voor diagnoses gaan er door u heen bij het horen van dit verhaal? 

HELLP-syndroom, pre-eclampsie, gastro-enteritis.  

2. Op welke termijn wilt u deze vrouw zien, als u haar al wilt zien? 

Direct. Ze moet zo snel mogelijk komen en er moeten zo snel mogelijk labwaarden worden bepaald. Zwangere vrouwen met pijn in de bovenbuik en een samensnoerend gevoel zijn heel typisch voor het HELLP syndroom. Het HELLP syndroom is een potentieel levensbedreigende situatie voor de moeder en het kind. Wanneer het risico voor de moeder te groot is, moet de zwangerschap beëindigt worden. Hierdoor wordt de oorzaak immers weggenomen: de placenta. Er moet echter wel worden opgepast, want de moeder heeft een laag trombocyten getal. Wanneer de moeder gaat bevallen of een keizersnede krijgt treedt er geen stolling op en zal de moeder veel bloed verliezen. De moeder moet daarom eerst een trombocyten transfusie krijgen.

3. Wat voor onderzoek zou u willen doen en hoe snel wilt u de uitslagen van dit onderzoek hebben? 

De volgende onderzoeken worden gedaan: bloeddrukbepalen, urine screenen op eiwit, leverenzymen bepalen (ASAT/ALAT) en trombocyten, Hb, creatine en urinezuur bepaalt worden. Dit moet snel gebeuren.

Casus 4

Mevr. C. is een gezonde vrouw met enig overgewicht. Ze is voor de derde maal zwanger, met in de voorgeschiedenis twee maal een spontane partus thuis. Beide kinderen hadden een normaal geboortegewicht en zijn gezond. De voorgeschiedenis vermeldt een operatie aan de rechter kruisband, gecompliceerd door een longembolie. Gedurende enige maanden is ze behandeld met heparine. Sedertdien hebben zich geen problemen meer voorgedaan. Ze wil deze keer weer thuis bevallen en vraagt u of u de controles van deze zwangerschap wil doen.

1. Wat doet u? 

Er is sprake van een embolie door immobilisatie na operatie in de voorgeschiedenis. De vraag is of je iemand met een longembolie in de voorgeschiedenis moet behandelen met ontstolling tijdens de zwangerschap. Bij zwangerschap is er namelijk een verandering in het stollingssysteem: meer stollingsfactoren om doodbloeden tijdens de bevalling te voorkomen. Om te kijken of dit een potentieel gevaar oplevert moet het risicoprofiel van deze vrouw in kaart worden gebracht. Er moet onder andere worden gecheckt of er sprake is van trombofilie (proteine S en C deficientie, APC resistentie (factor V leiden), factor II mutatie, lupus anticoagulans/antifosfolipidensyndroom, AT-III deficiëntie, hyperhomocystinemie, hypercholesterolemie). Vanwege de longembolie kan gezegd worden dat ze een risico heeft, ook al is dat geassocieerd met de operatie.  Als de verloskundige de medicatie kan geven kan ze dus wel thuis gevallen. Het risico op een trombus is het hoogst in het kraambed, daarom kan in die periode fraxiparine (een LMWH) worden gegeven. Als de patiënt een spontane longembolie had gehad komt er vaak wel iets uit het bloedonderzoek. Dan zijn er twee risicofactoren en dan wordt de vrouw waarschijnlijk wel gedurende de gehele zwangerschap behandeld.  Er wordt behandeld met LMWH’s en niet met coumarine derivaten omdat LMWH’s de placenta niet passeren waardoor het kindje hier geen problemen van ondervindt. Anders is er een grotere kans op hersenbloedingen bij het kindje en daarbij is het teratogeen. Bij mensen met een kunstklep moet tijdens de zwangerschap kortdurend heparine en dan weer met coumarine derivaten behandeld worden. Dit omdat met LWMH’s niet genoeg effect kan worden bereikt qua ontstolling en dan accepteer je dus het risico op problemen bij het kindje.

Casus 5

Mevr. A is een gezonde onderwijzeres van 29 jaar, geboren in Turkije. Haar echtgenoot is eveneens afkomstig uit dit land. Ze is voor de eerste keer zwanger. De zwangerschapsduur bedraagt 22 weken. De fundus uteri reikt bijna tot navelhoogte. Ze heeft tot nu toe geen leven gevoeld. Ze werkt 4 dagen in de week en vindt dat dit wel zwaar wordt. Ze is de laatste tijd erg moe en is ook erg kortademig als ze met de boodschappen twee trappen op moet lopen om haar flat te bereiken. Op de zwangerschapsyoga en van vrienden en kennissen heeft ze gehoord dat ze wel bloed-armoede zal hebben. Ze vraagt of u haar niet een receptje voor ijzertabletten kunt voorschrijven.

1. Hoe gaat u daar verder op in?

De kortademigheid wordt veroorzaakt omdat het middenrif omhoog wordt geduwd door de gegroeide uterus. Hierdoor gaat de ribbenkast wat verder omhoog staan: hoogstand van het diafragma, een grotere subcostale hoek en een grotere transverse diameter. De zuurstofbehoefte neemt toe omdat het metabolisme omhoog gaat en het ademcentrum is gevoeliger. Hierdoor hebben zwangere vrouwen het gevoel dat ze benauwd zijn. Er worden echter betere bloedgassen gemeten. De pO2 is hoger en de pCO2 is lager dan normaal. Dit is allemaal fysiologisch. Kortademigheid bij een zwangere is dus meestal een aanpassing aan de zwangerschap.

2. Hoe wordt de diagnose anemie in de zwangerschap gesteld?

Ze heeft een Hb van 6,4. Gynaecologen houden een grens aan van 6,7 en verloskundigen van 6,3. ze heeft dus een anemie. Een anemie kan worden veroorzaakt door een ijzertekort, er treedt dan een microcytaire anemie op (MCV). Naast het Hb wordt ook het ferritine geprikt (i.v.m. het ijzertekort). Stoffen die belangrijk zijn voor de aanmaak van rode bloedcellen zijn: vitamine B12, foliumzuur en ijzer. Er kan ook een vitamine B12 tekort zijn in de zwangerschap, dit zit voornamelijk in vlees en zuivel. Veganisten krijgen dus snel een vitamine B12 tekort. Ook wordt dit gezien bij alcoholisme. Vitamine B12 en foliumzuur zijn ook belangrijk bij neurale buis defecten.

3. Kunt u andere oorzaken bedenken voor haar klachten?

Een thalassemie of een sikkelcelziekte. Hiervoor moet je iets weten over de achtergrond van de patiënt en waar ze vandaan komt. Thalassemiën komen met name in het mediterrane gebied voor (rond de middellandse zee en oost-azië, bij turkse en marrokkaanse mensen in Nederland) en sikkelcelanemie met name bij negroïde mensen uit malaria gebieden (suranime en antillianen). Bij een thalassemie wordt het bloed sneller afgebroken. Er zijn verschillende hemoglobine ketens, 2 α ketens en 2 β ketens. Wanneer er fouten optreden in de hemoglobine ketens ontstaat er een thalassemie. Er treedt dan met name een versnelde afbraak en een minder goede werking op. De meeste mensen zijn heterozygoot dus daarbij is één keten aangedaan. Ze kunnen niet worden behandeld met ijzer want daarvan hebben ze eigenlijk al teveel (door de versterkte hemolyse, er kan dan zelfs ijzerstapeling optreden). Het enige wat gedaan kan worden zijn bloedtransfusies of een stamceltransplantatie. Als beide ouders heterozygote α-thalassemie hebben kan het kind een hele ernstige homozygote vorm hebben. Dit kan al tijdens de geboorte aanwezig zijn waardoor er een hele sterke hydrops kan optreden. Het kindje zal dan sterven aan de anemie. Een sikkelcelanemie geeft een relatieve bescherming tegen malaria. Er zijn homozygote (hbss) en heterozygote vormen (hbas). Heterozygote mensen hebben vrijwel nooit problemen, zij gaan alleen maar sikkelen in extreme omstandigheden, homozygoten doen dit veel eerder. Die vrouwen hebben dus een veel slechtere zwangerschapsuitkomst. De rode bloedcellen slaan dan neer waarna er bloedplaatjes op hechten waardoor er micro-emboliën ontstaan. Dit kan ook gebeuren in de placenta. De behandeling bestaat uit het voorkomen voor overmatige inspanning (dus vermijden van hypoxische periodes). Er moet gezorgd worden dat de vrouwen ruim in het vocht zitten en voldoende zuurstof krijgen.

4. Wat zijn de overwegingen om niet onmiddellijk over te gaan tot het schrijven van het gevraagde recept?

Omdat er sprake kan zijn van een thalassemie is het belangrijk dit eerst uit te sluiten in verband met de kans op ijzerstapeling bij voorschrijven van ijzertabletten. 

IC 1: Zwangerschap, bevalling en kraambed; farmacotherapie tijdens de zwangerschap

Veranderingen in de maagontlediging, het circulerend volume en het lichaamswater, de plasma-eiwit concentraties en nier- en leverfunctie bij de zwangere vrouw hebben effect op de verschillende famacokinetische deelprocessen. Hierdoor zijn de plasmaconcentraties van het geneesmiddel in de zwangere vrouw anders dan in de niet-zwangere vrouw. Daarnaast kunnen de concentraties geneesmiddel ook effect hebben op de foetus. Er is dus zeker oplettendheid geboden bij de behandeling van de zwangere vrouw met farmaca. Hieronder zullen één voor één de veranderingen die optreden bij zwangerschap binnen de verschillende deelprocessen van de farmacologie worden behandeld:

• Absorptie

Bij zwangere vrouwen is er een langzamere maaglediging, een verlaagde gastro-intestinale motiliteit en een toename van de mesenteriale bloedflow. Er is hierdoor over het algemeen sprake van een vertraagde absorptie. De biologische beschikbaarheid veranderd ten opzichte van een niet-zwangere. Daarnaast is er bij een zwangere vrouw vaak sprake van nausea en braken. Het instellen van de dosis is daardoor veel lasteriger bij een zwangere vrouw.

• Distributie

Bij zwangere vrouwen is het hartminuutvolume met 30-50% toegenomen. Het bloedvolume neemt ook toe met 30-50%. Ook het totale lichaamswater neemt toe met 20%. Het plasma-albumine zal dalen door verdunning. Door de gewijzigde hemodynamiek is er ook een gewijzigd distributieprofiel. Daarnaast is er ook een verandering in het verdelingsvolume (verhoogd): door verlaging van de eiwitbinding is er meer vrij geneesmiddel. Er is daardoor een groter deel van het geneesmiddel biologisch actief.

• Metabolisme

Tijdens de zwangerschap veranderen de CYPenzymen: een deel neemt toe en een deel neemt af. Er is een afname van de glucuronide conjugatie. Daarnaast is er een toename van de hepatische flow. Hierdoor is er een gewijzigde hepatische klaring. De klaring is namelijk afhankelijk van de flow maal de extractieratio van de lever. De extractieratio wordt bepaald door de CYP enzymen. Het is afhankelijk of er een geneesmiddel low  ERhep (enzym limiterend) of een high ERhep (flow limiterend) is. Door de verandering in de klaring zal ook de halfwaardetijd van het geneesmiddel verandering (Vd/Cl).

• Renale klaring

de GFR neemt toe tijdens de zwangerschap maar de capaciteit van de tubulaire terugresorptie blijft hetzelfde. Dit heeft effecten op de renale klaring en daarmee op de halfwaardetijd van het medicijn. Het is dus heel belangrijk om bij zwangerschap de dosering aan te passen!

• Placenta

De placenta vormt de verbinding tussen de moeder en de foetus. Sommige geneesmiddelen die aan de moeder worden gegeven, zullen uiteindelijk ook naar de foetus gaan. Er zit wel een barrière tussen het bloed van de moeder en van de foetus. De placenta is een ingewikkeld capillair vaatbed, waar uitwisseling tussen de twee circulaties mogelijk is.

De rol van de placenta:

• Barrière voor xenobiotica (defensief mechanisme)

• Transport tussen maternale en foetale circulatie

• Biotransformatie door enzymen

• Productie hormonen (onder andere progesteron om de zwangerschap in stand te houden)

Diffusie van het bloed van de moeder naar het kind is afhankelijk van:

• Moleculair gewicht (laag moleculair gewicht (<500D) hebben een goed transport, maar hoog moleculair gewicht (>1000D) worden nauwelijks getransporteerd (heparine, insuline))

• Lipofiliteit (er wordt getransporteerd over een membraan)

• Ionisatie (afhankelijk van de pKa stof en de pH van de omgeving is een geneesmiddel wel of niet geïoniseerd. Alleen niet geïoniseerde moleculen worden getransporteerd)

• Eiwitbinding (stoffen die gebonden zijn aan albumine, kunnen niet worden getransporteerd)

Er is echter niet alleen passief transport in de placenta. Er is ook actief membranair transport met behulp van het transporteiwit P-glycoproteïne. Een deel van de (ongewenste) stoffen die in het foetale bloed terecht komen via de placenta, worden door dit transport eiwit weer naar het maternale bloed getransporteerd. Het zorgt dus voor efflux naar de maternale circulatie. De eigenschappen van de placenta kunnen fysiologisch beïnvloedt worden, waarbij ook de diffusiemogelijkheden veranderen. Zo is dit afhankelijk van de bloedflow. Voor endogene substanties (steroïden) is er een groot aantal biotransformerende systemen aanwezig in de placenta. De placenta dus eigenlijk ook een metabool orgaan. Dit is vooral van functie op de endogene steroïden en van ondergeschikt belang voor biotransformatie van farmaca.

CYP1A1 is induceerbaar door roken. De effecten van het geneesmiddel op de foetus is afhankelijk van het trimester van de zwangerschap waarin de foetus verkeerd. Als een geneesmiddel met het embryo in aanraking komt is vooral in de eerste weken het neuro-epithelium (CNS) kwetsbaar, maar ook andere structuren. Het effect op de foetus is afhankelijk van de concentratie en de duur van de expositie. Een geneesmiddel kan verschillende effecten hebben op het embryo:

• Teratogeniteit: als de foetus via de moeder in aanraking komt met het farmaca kunnen er structurele, functionele en mentale defecten ontstaan.

• Embryotoxiciteit: niet zo zeer invloed op de ontwikkeling van het weefsel, maar meer op de groei (in latere fase). Alles is dus al aangelegd, maar de groei wordt belemmerd.

• Mutageen: schade aan het DNA

Als iemand zwanger is moet er wat betreft farmaca goed worden nagedacht over de Benefit-Risk ratio. Er moet nagedacht worden of de medicatie gestopt, veranderd of gecontinueerd kan worden. In bepaalde gevallen kan de medicatie niet aan de moeder worden onthouden (astma, diabetes, epilepsie, psychose, etc.). Er wordt een classificatiesysteem gehanteerd waarin vermeld staat of een geneesmiddel gebruikt mag worden tijdens de zwangerschap op niet. Deze is in eerste instantie gebaseerd op dierexperimenteel onderzoek, maar daarnaast ook op epidemiologisch onderzoek en case-reports. Het is een systeem waarin de geneesmiddelen een letter krijgen: geneesmiddelen met de letter A zijn veilig te gebruiken tijdens de zwangerschap, maar geneesmiddelen met de letter X mogen niet worden voorgeschreven. Dit systeem wordt steeds minder gebruikt, omdat dit systeem tegenwoordig niet meer wordt bijgewerkt. Op dit moment wordt voornamelijk gekeken naar de richtlijnen van de NHG, FTK en LAREB.

IC 2: Farmacotherapie tijdens de zwangerschap (casussen en voorbereiding)

Casus 1

Mevr. D is al jaren ingesteld op fenytoÏne wegens epilepsie. Ze is al enige tijd vrij van aanvallen. Ze gebruikt Microgynon 30 als voorbehoudsmiddel. Ze komt bij u op visite met de mededeling dat ze na het uitblijven van de menstruatie een zwangerschapstest heeft gedaan: positief. De zwangerschap is niet ongewenst. Wat te doen met de huidige medicatie? Tevens geeft ze aan thuis te willen bevallen. 

1. Zoek fenytoïne op in het FTK en geef enige farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de stof.

Verhindert het optreden van epileptische aanvallen en verbetert de atrioventriculaire geleiding, indien deze door hartglycosiden, zoals digoxine is verlengd. Het werkingsmechanisme bij epilepsie is nog niet geheel duidelijk. De werking als anti-arrhythmicum berust op het onderdrukken van spontane depolarisatie in atrium- en ventrikelweefsel. Resorptie: oraal goed.  Vd = ca. 0,65 l/kg. Therapeutische plasmaspiegel: 8–20 mg/l. Het enzymsysteem in de lever is net in het therapeutische concentratiegebied verzadigbaar, waardoor een kleine dosisverhoging kan leiden tot onevenredige stijging van de plasmaspiegel. Plasma-eiwitbinding: 95%. Metabolisering: tot inactieve metaboliet in de lever; circa 90% via CYP2C9 en CYP2C19. Eliminatie: met de urine, vnl. als metaboliet; 2% wordt renaal en 5% fecaal onveranderd uitgescheiden. T1/2el = ca. 24 uur, met een spreiding van 7–42 uur. Bron: www.farmacotherapeutischkompas.nl  

2. Kunt u op basis van farmacokinetische gegevens een mogelijke verklaring geven waarom de vrouw toch onverwacht zwanger is geraakt door bestaande therapie met het anti-epilepticum fenytoïne? Betrek hierbij de begrippen enzyminductie en enzyminhibitie.

Fenytoïne zorgt voor een enzyminductie het effect van andere medicatie verminderd kan worden, waaronder het effect van de pil.

3. Ga na en inventariseer welke farmacokinetische eigenschappen door maternale aanpassing van fyiologische processen tijdens de zwangerschap kunnen veranderen.

De absorptie van medicijnen verloopt bij zwangeren trager door een langer durende maagontlediging. Het plasmavolume neemt tijdens de zwangerschap met ongeveer 50% toe en het totaal lichaamswater met ongeveer 20% waardoor de concentratie plasma-albumine in belangrijke mate daalt. Hierdoor daalt ook de eiwitbinding van sommige geneesmiddelen en daarmee verandert dus het verdelingsvolume (voor hydrofiele stoffen wordt deze groter). De klaring (zowel hepatisch als renaal) neemt ook toe.  

4. Wat wordt verstaan onder teratogene effecten en wanneer kunnen deze effecten vooral worden geïnduceerd tijdens de zwangerschap?

Teratogene effecten zijn de effecten van een stof die ontstaan wanneer bij de foetus via de moeder in aanraking komt met deze stof. Dit kunnen structurele, functionele en menatale effecten zijn. Deze effecten kunnen vooral optreden tot de 13e zwangerschapsweek, omdat in deze perioden alle structuren van de foetus worden aangelegd.

5. Fenytoïne is een catgeorie D stof volgens de Zweedse categorisering van geneesmiddelen bij zwangerschap. Beargumenteer of fenytoïne wel of niet tijdens de zwangerschap gebruikt kan worden.

Categorie D middelen zijn geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij een verhoogde incidentie van foetale misvormingen of andere irreversibele schade bij de mens veroorzaken. Deze geneesmiddelen hebben primaire teratogene effecten. Fenytoïne kan dus niet tijdens de zwangerschap gebruikt worden.

6. Wat is een goed alternatief anti-epilepticum om bij deze vrouw toe te passen? 

Lamotrigine.  

7. Wat is een disperstablet?

Disperstabletten zijn tabletten die gekauwd mogen worden en kunnen worden opgelost in water..

8. Welk geneesmiddel zou u in het begin naast het anti-epilepticum aan de therapie willen toevoegen en waarom? En welk geneesmiddel rondom de partus en waarom?

In het begin foliumzuur, later vitamine K. Het slikken van foliumzuur wordt aan alle zwangere vrouwen geadviseerd vanwege de belangrijke werking van foliumzuur bij de aanmaak van witte en rode bloedcellen en de ontwikkeling van het kindje (neurale buisdefecten). Bij vrouwen die anti-epileptica gebruiken is dit nog meer van belang. Anti-epileptica verminderen namelijk de resorptie van foliumzuur en verhogen de uitscheiding. De meeste anti-epileptica, maar vooral fenytoïne en fenobarbitol, gaan de werking van vitamine K tegen waardoor er problemen ontstaan met de bloedstolling. Dit kan leiden tot bloedingen rond en na de geboorte. Om deze bloedingen te voorkomen is het verstandig om de moeder tijdens de laatste vier weken van de zwangerschap vitamine K te geven. Ook de pasgeborene moet vitamine K krijgen toegediend.

9. Gezien de geringe therapeutische breedte, de grote interindividuele variatie en de zwangerschap is therapeutic drug monitoring (TDM) aangewezen. U wilt voor, tijdens en na de zwangerschap zo laag mogelijke plasmaspiegels realiseren. Daarom past u TDM toe. Wat wordt hieronder verstaan? Beredeneer waarom het zeer wenselijk is om TDM toe te passen en hoe u dit zou willen doen? 

TDM is een regelmatige bloedspiegelbepaling van een stof in overleg met de apotheker. De dosering wordt opgebouwd op basis van klinische effectiviteit en de bloedspiegel. In gevallen van stoffen met een smalle therapeutische breedte is het heel nuttig om TDM toe te passen.

10. Zoek twee gangbare antistollingsmiddelen op. Geef kort hun werkingsmechanisme en farmacokinetische eigenschappen.

Oraal:

1. Vitamine K antagonisten (acenocoumarol): remt de synthese van de stollingsfactoren II, VII, IX en X en van proteïne C of proteïne S. De werking treedt op na 36-72 uur, afhankelijk van de dosis. De resorptie is redelijk en het geneesmiddel wordt voor het grootste deel gebonden aan een eiwit in het bloed vervoerd. Het wordt in de lever gemetaboliseerd, tot inactieve metabolieten. Het wordt daarna via de urine en de feces geëlimineerd. =. 

2. Trombocyten aggregatie remmers (acetylsaliculzuur): acetylering van het enzym cyclo-oxygenase in de trombocyt, waardoor de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 wordt geremd. Het geneesmiddel wordt in de darmwand en in de lever omgezet in het actieve metaboliet door middel van hydrolyse. Het wordt voor het grootste deel gebonden aan een eiwit in het bloed vervoerd. In de lever wordt het gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten, waarna het via de urine wordt uitgescheiden.

Parenteraal

1. Heparine. Zorgt voor activering van antitrombine (AT), waardoor secundair inactivering van de geactiveerde stollingsfactoren optreedt. Hierdoor wordt de omzetting van fibrinogeen in fibrine geremd. Heparine wordt in de lever omgezet in inactieve metabolieten en wordt via de urine uitgescheiden.

2. LMWH: Bestaan uit fragmenten van heparine met een laag molecuulgewicht. Ze hebben een hogere antifactor Xa-activiteit en een zwakkere activiteit ten opzichte van trombine dan ongefractioneerd heparine.

Casus 2

Mevr. D is al jaren ingesteld op fenytoïne en heeft met deze medicatie al enkele jaren geen aanvallen meer gehad. Controles werden aanvankelijk verricht door een neuroloog in Wassenaar, maar al een jaar of vijf komt ze daar niet meer. Recepten werden steeds via de vorige huisarts verstrekt. Ze is pas sinds kort in uw praktijk en heft een amenorrhoeduur van 11 weken. Ze heeft zelf een zwangerschapstest gedaan en die bleek, enigszins tot haar verrassing, positief. Ze woont al jaren samen met haar vriend. Hoewel onverwacht, is de zwangerschap niet ongewenst. Ze zou het plezierig vinden thuis te bevallen.

6-STEP

1. Probleem van de patiënt. De bestaande therapie met fenytoïne ter preventie van de epileptische aanvallen is effectief. Echter de patiënte is zwanger en anti-epileptica kunnen teratogeen en embryo-toxisch werken. Er is een dillemma: stoppen we of continueren we de medicatie? Er is daarnaast een gewijzigde fysiologie bij de zwangerschap, dit heeft gevolgen voor het verdelingsvolume en de klaring. Misschien moet dus ook de dosis worden aangepast of moet er van medicijn gewisseld worden.

Werkdiagnose: preventieve behandeling met een anti-epilepticum is noodzakelijk ondanks mogelijke gevaren voor de vrucht.   

Evaluatie bestaande therapie. Bestaande therapie is effectief. Fenytoïne is een klassiek anti-epilepticum dat teratogeen kan werken en waarvan de bijwerkingen en farmacokinetiek ongunstiger zijn dan die van de nieuwe anti-epileptica.

2. Doel behandeling.

Doel (therapeutisch, symptomatisch, preventief, palliatief).  Epileptische aanvalscontrole tijdens zwangerschap ter voorkoming van morbiditeit en mortaliteit moeder en vrucht: profylaxe. Teratogene belasting en embryo-toxische belasting van de vrucht zo laag mogelijk houden: preventief. Er moet een optimale dosering worden gevonden voor moeder en foetus.

3. Behandelingsmogelijkheden.

Niet-medicamenteus: n.v.t.

Medicamenteus:

• Profylaxe van epileptische aanvallen en insulten: 

• Anti-epileptica

  • 1e keuze: valproaat. 

  • 2e keuze: carbamazepine, lamotrigine. Dit is eigenlijk 1e keuze bij zwangerschap. Dit is in zijn algemeenheid wat we kunnen zeggen, maar dan kijk je nog niet naar de patiënt. Alle anti-epileptica zijn in potentie teratogeen. Er zitten nuanceverschillen tussen in teratogene werking, in sterkte van de teratogene werking etc. carbamazepine en lamotrigine lijken daar dus het minst schadelijk, maar zijn het nog wel

  • 3e keuze: fenytoïne (handhaven?) en andere.

  • bij zwangerschap: carbamazepine en lamotrigine (eerste keuze). Deze middelen blijven teratogeen, maar in mindere mate.

• Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt. Keuze: fenytoïne vervangen door lamotrigine.

• Carbamazepine en lamotrigine minder kans op teratogeniteit.

• Lamotrigine dispers (50 mg) insluipen volgens schema bij handhaving van therapie met fenytoïne gedurende een maand. 50 mg 1 x dag gedurende 2 weken. 50 mg 2 x dag gedurende de volgende 2 weken.

Dosering afwijkend van gebruikelijk (hoger): 

1. Enzyminductie (glucuronidering) door fenytoïne.

2. Vergroot Vd en verhoogde leverklaring (Clhep). 

3. Fenytoïne: moeilijke kinetiek (verzadigingskinetiek). Krachtige enzyminductor, meer bijwerkingen (cognitief, slaperigheid, vermoeidheid, duizeligheid). Vanwege de krachtige enzyminductie en de jarenlange behandeling bij deze patiënt moet hier goed rekening mee worden gehouden.

5. Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

Niet-medicamenteus: n.v.t.

Medicamenteus (recept):

• Dr X, afdeling Gynaecologie. UMC Utrecht> Tel 088-755xxxx

• Datum: xx-maand-xxxx

• R/ lamotrigine disperstablet 50 mg Dtd

• No. 15 tabletten.

• S/ 1 maal daags 1 tablet, naast bestaande medicatie, tablet mag worden gekauwd of opgelost.

• voor: mevrouw M. Zwanger.

• Adres: Univesiteitslaan 8 Utrecht.

•  Paraaf:

Patiëntinformatie: foliumzuur kan de afbraak verhogen. Ze kan beter bevallen in het ziekenhuis in verband met de kans op een epileptisch insult. Officieel luidt het advies dat er tot 11 weken foliumzuur geslikt moet worden, dus voor neurale buis defecten hoeft nu geen foliumzuur meer geadviseerd te worden. Fenytoïne heeft ook een effect op het foliumzuur. We adviseren alle vrouwen met anti-epileptica om extra foliumzuur te gebruiken (nodig voor de aanmaak van erythrocyten).

6. Plan controle en vervolg.

Wat controleren: Vervolgbeleid uitzetten, dosering aanpassen, TDM (therapeutic drug monitoring) starten, toedienen van vitamine K tijdens en na de bevalling, na de bevalling dosering van het anti-epilepticum mogelijk afbouwen. TDM is een regelmatige bloedspiegelbepaling van lamotrigine in overleg met de apotheker en het opbouwen van de dosering op klinische effectiviteit en bloedspiegel. Bij stoppen van fenytoïne moet mogelijk de dosering van lamotrigine aangepast worden. Er moet dus zorgvuldig gemonitord worden. Tijdens en na de bevalling moet toediening van vitamine K worden overwogen. Daarnaast moet in het ziekenhuis bevallen worden. De dosering van het anti-epilepticum moet na de bevalling worden afgebouwd omdat de dosering natuurlijk is aangepast aan de farmacokinetische eigenschappen.

Afspreken vervolg: 2 weken.

Toelichting: sommige geneesmiddelen zijn teratogeen. Fenytoïne is een behoorlijk teratogene stof, het behoort tot een klasse D. De meeste anti-epileptica zijn teratogeen. De teratogene werking van vreemde stoffen en dus ook geneesmiddelen verwacht je tijdens de aanleg van de organen, dat is in de eerste 13 weken. Deze vrouw heeft een amenorroe duur van 11 weken, dus dat zou hier al een probleem kunnen zijn. We staan dus voor een dillemma: moeten we stoppen met de therapie of doen we dat niet? Een epileptische aanval tijdens de zwangerschap is heel schadelijk voor het kind. Er moet dus een afweging worden gemaakt over wat schadelijker is: de medicatie of het ziektebeeld. Het verdelingsvolume kan veranderen door de zwangerschap, evenals de klaring. Dit komt omdat de leverdoorbloeding groter wordt waardoor de snelheid waarmee stoffen worden omgezet door enzymen ook groter wordt. Het probleem zou dus ook kunnen zitten in de dosering. Als we besluiten de therapie door te zetten zouden we dus ook de dosering aan kunnen passen. Fenytoïne heeft een hele smalle therapeutische breedte, misschien is het daarom beter om van geneesmiddel te veranderen. De meest kritieke fase is met 11 weken misschien ook wel al achter de rug. Als mensen een aantal jaren aanvalvrij zijn moeten ze in principe stoppen met anti-epileptica. Dit hangt heel erg af van de oorzaak van de epilepsie. Dat haar huisarts telkens herhaalrecepten heeft geschreven kan bijna een kunstfout worden genoemd. Als ze niet zwanger was geweest kon misschien gestopt worden met de medicatie. Het duurt lang voordat lamotrigine effect heeft. Daarom hou je fenytoïne nog een maandje aan. Fenytoïne is schadelijk voor de cognitieve ontwikkeling, ook later in de zwangerschap. Daarom is het wel zinvol om te gaan wisselen. Normaal wordt lamotrigine voorgeschreven in een dosering van 25 mg, nu wordt er 50 mg gegeven in verband met de enzyminductie. Anders zouden er nog veel lagere spiegels ontstaan. De dosering is dus afhankelijk van de enzyminductie.

Casus 3

Mevr. G. is 33 jaar oud en heeft sinds haar 20e een kunstklep ter vervanging van een defecte mitraalklep. Ze gaat jaarlijks voor controle bij een cardioloog in het streekziekenhuis. Ze wordt behandeld met acenocoumarol; de controles worden geregeld via de trombosedienst. Onverwacht blijkt ze ondanks condoomgebruik toch zwanger en meldt ze zich nu ongerust op uw spreekuur.

1. Wat zijn de risico’s van de door haar gebruikte medicatie?

Acenocoumarol is een teratogeen middel, het is een coumarinederivaat. Coumarinederviaten geven neurale afwijkingen.

2. Welke behandelingsopties kunt u bedenken in haar situatie?

Overschakelen op LWMH. Dit kan ook al voor de conceptie worden gebruikt, maar het blijkt dat de kans op aangeboren afwijkingen dan niet kleiner is bij starten met LWMH na de conceptie.

6-STEP

1. Probleem van de patiënt. Mevrouw met een kunstklep (mitraalklep), bestaande therapie met acenocoumarol is effectief. Patiënte is zwanger. Gevaar voor teratogeniciteit bij behandeling met acenocoumarol. Stoppen medicatie is geen alternatief. Medicatie wisseling?

Werkdiagnose: preventieve behandeling met antistollingsmedicatie is noodzakelijk ondanks mogelijke gevaren voor de vrucht.

Evaluatie bestaande therapie: is effectief.

2. Doel behandeling.

Doel (therapeutisch, symptomatisch, preventief, palliatief). Preventie voor trombo-embolische aandoeningen als gevolg van de kunstklep, waarbij er ook rekening dient te worden gehouden met de zwangerschap. De teratogene belasting van de vrucht dient zo laag mogelijk gehouden worden. Er moet gezocht worden naar een optimale dosering van de anti-stollingmedicatie.

3. Behandelingsmogelijkheden.

Niet-medicamenteus: n.v.t.

Medicamenteus: 

Profylaxe trombo-embolische aandoeningen bij kunstklep. Met coumarine derivaten of LMWH. 

• Acenocoumarol of fenprocoumon. Fenprocoumon werkt iets langer en je hebt er een iets stabielere instelling mee. Die keuze wordt individueel bepaald. Teratogeen. (oraal)

• Vervanging door huidige 1e keuze: LMWH: dalteparine, nadroparine. Minder teratogeen. (injecties)

• Selecteer de geschikte behandeling gericht op de patiënt.

• Coumarinederivaten zijn potentieel teratogeen in eerste 13 weken en na de 36e week. Denk aan: afwijkingen van het CZS. 

• Zwangerschap: verhoging Vd en Clhep. Hogere dosis dan normaal vereist, controle bloedspiegels.

• LMWH even effectief als conventioneel heparine: 

• Praktische voordelen: vaste dosis op basis van gewicht, geen stollingsonderzoek nodig. 

• Definitieve behandeling en patiënteninformatie.

Niet-medicamenteus: n.v.t.

Medicamenteus (recept): P. Student, arts IBB laan 123 3562 XJ Utrecht Tel

• R/ Dalteparine (Fragmin) inj Vloeistof 25.000 IE/ml (IE = internationale eenheden)

• Da. 14 wegwerpspuiten a 0,2 ml

• S/2 dd 2500 IE s.c. (subcutaan).

• Mevrouw G. Gracht 34, Utrecht 01-10-1978

• Patiëntinformatie: aangegeven mogelijke bijwerkingen: risico bloedingen, inclusief hematomen rondom injectieplaatsen. Goede toedieningsinstructie. Prikken zal ze niet heel prettig vinden dus goede instructie is heel belangrijk. De firma geeft allerlei schriftelijke informatie, apotheek kan daar ook bij helpen.

• Plan controle en vervolg.

Regelmatige monitoring antifactor Xa-spiegels (1-2 x per maand) om een idee te krijgen van de werking. Controle trombocytenaantal voor aanvang en tijdens behandeling. Heparines kunnen een trombocytopenie geven. Als dit heel ernstig ontstaat HIT: heparin induced trombocytopenia.

IC 2: Bevalling en het kraambed

Een normale bevalling vindt plaats in de uitgerekende periode (37-42 weken zwangerschap). Vaak wordt aan de ouders een uitgerekende datum gegeven (40 weken zwangerschap). Wanneer het kind een aantal dagen te eerder of later dan deze datum wordt geboren is dus eigenlijk niet afwijkend. De diagnose ‘in partu’ kan gesteld worden wanneer er contracties met portio veranderingen optreden. Onder portioveranderingen verstaan we de verstrijking van de portio en de ontsluiting. Ook wanneer er gebroken vliezen zijn met contracties, is de vrouw in partum. Tijdens een normale bevalling zal de portio verstrijken: de cervix wordt opgenomen in het onderste deel van de wand van de uterus. Bij het vaginaal toucher voel je dus eigenlijk geen cervix meer. Na de verstrijking ontstaat ontsluiting. De mate van ontsluiting kan met het vaginaal toucher bepaald worden. Uiteindelijk voel je nergens meer de cervixwand. Er is dan 10 cm ontsluiting. Er ontstaat dan persdrang bij de vrouw en het kindje kan geboren worden.

Bij het vaginaal toucher worden de volgende aspecten beoordeeld:

• Portio

• Ontsluiting

• Verstrijking

• Indaling

• Aard (hoofd, voet)

Thema 2: Zwanger zijn & baby's

HC 5: Ontwikkeling gezicht

4^e week: De kieuwbogen liggen aan beide zijden van de farynx. Het gezicht ontwikkelt zich voor een groot deel uit de eerste kieuwboog = kaakboog. Hieruit ontstaat:

• Prominentia maxillaris: lateraal, ontwikkelt zich tot maxilla

• Prominentia mandibularis: caudaal, ontwikkelt zich tot mandibula = onderkaak

Daarnaast ontwikkelt ook een deel zich uit de Prominentia frontonasalis: Hierin ontwikkelt zich een verdikking van het ectoderm tot een de neusplacode wat uiteindelijk de neus wordt.

5^e week: De neusplacode gaat iets instulpen waardoor je de Prominentia frontonasalis kan opdelen in:

• Processus nasalis medialis

• Processus nasalis lateralis

De instulping vormt de latere neusholte. De instulping groeit verder door naar binnen tot er een verbinding ontstaat met de mondholte.

7^e week: De Processus nasalis medialis is enorm in grootte toegenomen en fuseert in de middenlijn tot de: Processus intermaxillaris: zit precies tussen beide Prominentia maxillaris in. Hiervoor is fusie nodig van de Processus intermaxillaris met de Prominentia maxillaris. Maar hiervoor is ook fusie nodig van de Prominentia maxillaris met de Processus nasalis lateralis. Hierbij ontwikkelt zich uit het ectoderm in de groeve de Ductus nasolacrimalis (afvoergang van traanvocht).

10^e week: Uiteindelijk ontwikkelen zich uit deze uitstulpingen de structuren van het gezicht.

• Prominentia maxillaris: wangen, groot deel van bovenlip en groot deel van de bovenkaak.

• Prominentia mandibularis: onderlip, kingedeelte en onderkaak

• Processus nasalis lateralis: laterale zijde neus, neusvleugels

• Processus intermaxillaris: neusrug, filtrum (deukje boven bovenlip), stukje bovenlip, stukje bovenkaak en stukje gehemelte.

Ontwikkeling gehemelte

7^e week: Vanuit de processus intermaxillaris en de processus frontalis groeit een septum naar beneden. Dit wordt het septum nasalis. Ondertussenontwikkelt zich ook een uitstulping van de Prominentia maxillaris: de processus palatinus.

10^e week: De processus palatinus stulpt eerst uit naar beneden aan weerzijde van de tong. Als de processus palatinus echt groter is geworden en bijna groot genoeg is om te sluiten, klapt het processus palatinus omhoog en komt boven de tong te liggen. Vervolgens zullen beide uitstulpingen met elkaar fuseren en ook met het neusseptum fuseren.

Vanuit het dak van het stomodeum (=primitieve mondholte) groeit een stukje ectoderm naar binnen. Dit stukje zal zich afsplitsen en vervolgens richting het dienchepalon migreren. Dit is het Zakje van Rathke waaruit zich de adenohypofyse ontwikkelt.

Sluitingsdefecten

Er kan een heleboel mis gaan tijdens de ontwikkeling:

• Gespleten lip unilateraal: Processus intermaxillaris niet gefuseerd met de Processus maxillaris

• Gespeleten lip bilateraal = Gespleten kaak

• Gespleten gehemelte: Processus palatinus niet goed gevormd en niet gefuseerd. Processus intermaxillaris is wel gefuseerd met de Processus maxillaris.

Zygote: De eicel wordt na de ovulatie bevrucht en gaat zich delen.
Monula: Er vormt zich een klompje met cellen waarin zich extracellulair vocht ophoopt. (tot het 16-cellige stadium).
Blastocyst: De ruimtes met extracellulair vocht fuseren acentrisch met elkaar waardoor je onderscheidt kan maken tussen 3 verschillende structuren:

1. Met vocht gevulde ruimte

2. Trophoblast = Outer cell mass: Buitenste laag cellen waaruit zich de vliezen (placenta) ontwikkelt. Het kan worden onderverdeeld in de Cytotrophoblast: rondom holte & Syncytiotrophoblast: deel dat als eerste contact maakt met de uterus

3. Embryoblast = Inner cell mass: Klompje van cellen waaruit zich embryo vormt

8 dagen: De trophoblast is in de uterus terecht gekomen en implanteert zich in de uteruswand. De syncytiotrophoblast zal het maternale baarmoederslijmvlies in gaan groeien op zoek naar de spiraalarteriën.

9 dagen: Vervolgens vallen in de uteruswand lacunes (gaten) bekleed met syncytiotrofoblast en gaat de trophoblast contact maken met de moederlijke vaten van de uterus. Ondertussen gaan de cellen uit de embryoblast zich ook verder ontwikkelen. De cellen uit de hypoblast gaan zich delen en gaan de holte binnen de tropfhoblast bekleden. Op deze manier wordt de  dooierzak gevormd. De hypoblast wordt later het endoderm. In de Epiblast ontwikkelt zich ook een holte: amnionholte waarin zich het vruchtwater bevindt.

10-11 dagen:  Er ontwikkelt zich een laagExtraembryonale mesoderm: Laagje mesoderm buiten het embryo dat tussen de dooierzak (hypoblastcellen) en de cytotrofoblast en tussen de epiblast van het amnionholte en de cytoblast gaat liggen. Het amnionvlies bestaat nu dus uit de epiblast en een laag extraembryonale mesoderm.

12-13 dagen: In het extraembryonale mesoderm vallen gaten waaruit zich een holte ontwikkelt: de chorionholte.

14-15 dagen: Zo zijn er 3 holtes ontstaan rondom het embryo: Amnionholte, Dooierzak, Chorionholte. Verder zijn de lacunen in de trophoblast opgevuld met moederlijk bloed. Dit komt doordat de trophoblast de endotheelcellen van de bloedvaten van moeder aantast waardoor ze lek raken.

4^e week: Amnionholte wordt groter en ook de embryo wordt groter waardoor de chorionholte steeds kleiner wordt.

6^e week: Chorionholte verdwijnt want het amnionvlies zal tegen het chorionvlies aan komen te liggen. De dooierzak zal niet in grootte toe nemen en wordt ook telkens wat kleiner.

Vorming Chorion vlokken

De chorionvlokken zijn de delen van de trophoblast die in aanraking komen met de moederlijke bloedvaten. Er zitten venen en arteriën van de moeder geïmplanteerd in het endometrium. Er moet voor gezorgd worden dat zuurstof en voedingsstoffen uit het bloed worden opgenomen en naar het embryo worden getransporteerd. Dat gebeurt doordat in de trhophoblast vlokken ontstaan. De instulpingen bestaan in eerste instantie uit Syncytiotrophoblast, maar later zal ook de cytotrofoblast en het extraembryonaal mesoderm instulpen. Hierdoor worden vlokken gevormd. In het extraembryonale mesoderm ontwikkelen zich de bloedvaten van het kind die in de navelstreng gaan lopen. De vlokken steken als het ware in de lacuna gevuld met maternaal bloed, waardoor uitwisseling kan plaatsvinden.

Alleen aan de kant van de placenta zullen bloedvaten in het chorion tot ontwikkeling komen. Hierdoor kan je onderscheid maken tussen:

• Chorion frondosum: Aan kant waar bloedvaten en vlokken tot ontwikkeling komen en de placenta vormen.

• Chorion laeve: Rondom het kind blijft het verder glad en komen de vlokken niet goed in ontwikkeling.

De uterus kan je onderscheiden in de:

• Decidua basalis: Vlies aan de kant de embryo in de baarmoederwand implanteert

• Decidua capsularis: Het embryo kapselt echt in, dus dit is het vlies dat echt om het embryo heen ligt

• Decidua parietalis: Gedeelte van de baarmoeder waar geen kind zit, overkant

Ontwikkeling placenta

Het moederlijke bloed spuit in de lacunes en kunnen dus niet zomaar in de richting van de bloedvaten van het kind. Er moeten eerst een aantal barrieres gepasserd worden. Hierdoor ontstaat de placentabarriere uit:

• Syncytiotrophoblast

• Cytotrophoblast

• Extraembryonaal mesoderm

• Endotheel capillairen van het kind

De placentabarrière wordt tijdens de ontwikkeling telkens wat dunner omdat de cytotrophoblast dunner word en soms zelfs verdwijnt. Dan heb je stukjes met alleen syncytiotrophoblast en endotheel van het bloedvat van het kind. Maar er is en er blijft een barriere.

Maternale zijde: ingroei van septa à cotyledonen. Vanuit de moederlijke zijde groeien een aantal septa voor een deel naar binnen in de lacuna. De septa groeien nooit helemaal door naar de chorionplaat. Die verdelen aan de buitenzijde (moederlijke zijde) de placenta in cotyledonen. Die septa zijn er voor dat er een goede bloedflow is in de lacunes. Want het bloed zal langs de randen langs de septa terugtromen en weer opgenomen worden door de venen van de moeder.

Navelstreng:

1 vene: zuurstofrijk bloed vanuit placenta (moederlijke zijde) richting het hart van het kind
2 arteriën: zuurstofarm bloed vanuit het kind richting de placenta (moeder)

Foetale membranen tweelingen

Dizygote tweelingen: 2 bevruchte eitjes implanteren beide in de uterus en hebben beide een eigen placenta, chorion en amnion.
Monozygote tweelingen: verschillende mogelijkheden:

• Vroege deling (bv al in 2-cellig stadium): kan zich na innesteling ontwikkelen als dizygote tweeling.

• Latere deling (bv vroeg in blastocyst stadium): delen na innesteling een placenta en chorion, maar hebben beide een eigen amnion

• Late deling (bv laat in blastocyst stadium): delen na innesteling een placenta, chorion en amnion. Als de deling niet 100% wordt krijg je een siamese tweeling.

HC 6: Sluitingsdefecten

Casus spina bifida

Bas is 16 jaar en heeft een gesloten spina bifida. Zijn moeder had foliumzuur geslikt op het moment dat zij wist dat ze zwanger was. Daarnaast gebruikte zij geen medicijnen gebruikt en heeft zij geen DM. Er waren geen bijzonderheden aan de zwangerschap. Het kindje bewoog goed in de baarmoeder. Het eerste kind van moeder had en syndromale afwijking. Daarom werd tijdens haar volgende zwangerschappen telkens een 20 weken echo gedaan voor controle. Bij de 20 weken echo van Bas waren geen aanwijzingen gevonden voor een afwijking. Zij gingen dus totaal niet uit van een kindje met spina bifida. Na de geboorte was dit ook niet direct duidelijk.  De huid op de rug was geheel doorlopend, er was  wel een kuiltje te zien. Daarnaast was de rechtervoet een klompvoet en was het linker voetje erg dun. Daarom werden deze beide in het gips gezet (9 maanden lang). Later werd ook de achillespees verlegd.

Na 9 maanden werd een MRI scan gedaan. Toen pas werd gezien dat het ging om een spina bifida. Het enige wat hiervan aan de buitenkant te zien was, waren twee kleine puntjes net boven de bilnaad: sacrale dimpels. Dit soort afwijkingen in de bilnaad komen  vaker voor. Als er andere afwijkingen voorkomen zoals meerdere dimpels, pluk haar, afwijkingen aan de voeten moet er een verdenking zijn op spina bifida. Er bleek dus sprake te zijn van spina bifida occulta met tethered cord: trekkrecht aan de conus van het ruggenmerg. Symptomen die hierdoor kunnen optreden zijn: ander gevoel in de benen/billen, moeite met aanspannen spieren benen, problemen aansturing blaas en laatste stukje darm.” Er werd een ontkluisteringsoperatie gedaan op 1-jarige leeftijd. Hierbij werd gebrobeerd de zenuwen van de conus los te prepareren van het vetweefsel. Het litteken dat door de operatie ontstaat kan echter ook weer klachten van verkleving veroorzaken. Dit lukte bij Bas niet goed, waardoor de operatie werd gestaakt.

Bas heeft door de aandoening problemen met plassen. Hij moet 5 keer per dag gekatheteriseerd worden om zijn blaas te ledigen. Vroeger moesten de ouders dit doen, nu kan hij dit zelf. Hij is daarnaast pas laat begonnen met lopen. Nu heeft hij geen hulpmiddelen meer nodig om te lopen.  Hij heeft alleen speciale schoenen. Daarnaast is het gevoel in zijn benen ook niet optimaal. Hij moet daardoor oppassen bij wonden aan voeten. Wonden genezen minder goed doordat de doorbloeding minder goed is (spierpomp). Daarnaast voelt hij ze vaak niet,

De kliniek bij spina bifida is zeer variabel:

• Paraparese

• Sfincterdysfunctie

• Gestoorde sensibiliteit

• Scoliose

• Hersenstamproblematiek (slikklachten, heesheid, apneu)

• Cognitieve stoornissen  (niet allemaal geestelijk gehandicapt, maar wel leerproblemen (ruimtelijk inzicht en taal)

Prenatale aspecten neuraalbuisdefecten

Het foetale brein is de enige structuur die door de hele zwangerschap van uiterlijk verandert.

Ontwikkeling hersenen (Zenuwstelsel)

Als de vorming van de neuraalbuis problemen geeft, kunnen alle daar op volgende fases van de hersenontwikkeling ook fout gaan.

Het embryo is eerst een platte schijf waarin zich een groeve ontwikkelt. Op de 21^ste dag zal deze groeve zich gaan sluiten. De sluiting begint cervicaal. Vervolgens zal het zich verder naar beneden en naar boven sluiten, waarbij de neurale buis wordt gevormd. Bij 28 dagen van de embryo ontwikkeling en 6 weken zwangerschapstermijn is de hele neuraalbuis gesloten. Dit kan natuurlijk ergens mis gaan. Beelden die zich hierbij kunnen ontwikkelen zijn: anencephalie, encephalocele, chiari malformatie en spina bifida. 

Mechanisme van neuraalbuisdefect

Multifactorieel: We weten niet waarom de sluiting mis gaat, we weten alleen dat het multifactoriaal is en bestaat uit Genetische factoren(en) en Omgevingsfactoren(en).

Types neuraalbuisdefecten

1. Spina bifida = open ruggetje. 1:1.000 zwangerschappen.

2. Meningocele (alleen vliezen in zakje) of meningomyelocele (ook ruggenmerg in zakje)

3. Rhachischisis = spleet van de rug: ruggetje helemaal open

2. Anencephalie. 1:1.000 zwangerschappen.

Craniele einde  van de neuraalbuis niet goed gesloten waardoor schedel niet goed gevormd wordt. Deze kinderen hebben wel een hoofd maar de schedel is niet goed. Omdat hierdoor de hersenen bloot liggen in het vruchtwater gaan ze kapot. 

3. Encephalocoele. 1:10.000 zwangerschappen.

Kleine slutingdefecten van de schedel waardoor alleen hersenvlies of ook echte hersenweefsel naar buiten stulpt. De uitstulping wordt echter wel bedekt door huid.

4. Chiari malformatie

Het cerebellum wordt naar onder getrokken in het wervelkanaal.

Risicofactoren voor het ontstaan van een neurale buisdefect zijn:

• Eerder kind met spina bifida

• Maternale diabetes mellitus/obesitas

• Anticonvulsiva (valproïnezuur en carbamazepine

• Stoornis homocysteine methylerings pathway

Prenatale opsporing neuraalbuisdefect

1. Serumscreening op AFP (alfa-feto proteïnen)

2. Maternaal serum bij 16 weken (perifeer bloedprikken)

3. 70% detectie (redelijke methode, maar niet ideaal)

4. Nadeel: Bij gedekte defecten geen verhoogd AFP. Vrij non-specifiek onderzoek: In 90% van verhoogd AFP is er een andere oorzaak: darmafsluiting, urinewegobstructie, open en gesloten buikwanddefecten.

Er zit heel veel AFP in de neuraalbuis. Als er een defect is waardoor de neuraalbuis open is, komt het AFP in het vruchtwater. Het vruchtwater wordt door het kindje gedronken. De stoffen worden in de darmen van het kindje opgenomen. Via het bloed van het kindje komt het in de circulatie van de moeder terecht.

2. Vruchtwaterpunctie AFP

Door middel van deze techniek wordt 75-80% van de gevallen opgespoord. Het is echter ongeschikt voor screening: Invasief (risico breken vliezen of fetal loss). Bij gedekte defecten geen verhoogd AFP.

3. Echoscopie (20 weken echo)

Tegenwoordig wordt dit bij iedere zwangerschap aangeboden. Het wordt het structureel echoscopisch onderzoek genoemd (SEO). Het zorgt voor 90% detectie van spina bifida en voor 100% detectie van anencephalie.

4. SEO

Er wordt gekeken naar:

• Schedelvorm: lemon sign (schedel heeft de vorm van een citroen.

• Cerebellum = banana sign (cerebellum naar achteren gedrukt als banaanvorm.

• Spina: Wervels afzonderlijk zien, echt gesloten?

Deze bevindingen kunnen je op het spoor brengen van een spina bifida. Wanneer er een verdenking is op een mogelijk sluitingsdefect wordt er geavanceerd ultrageluidsonderzoek uitgevoerd (GUO). Tijdens de onderzoek wordt ook gezocht naar mogelijke geassocieerde afwijkingen. Soms komt het namelijk voor in combinatie met een syndroom. Daarnaast wordt bepaald wat de hoogte van de laesie is om een prognose te kunnen geven over de functie van het kindje. De hoogte van het defect is namelijk sterk bepalen voor de functie. Het is echter niet met gehele zekerheid te zeggen omdat het anatomische niveau niet altijd overeenkomt met het functionele niveau. Bij dit onderzoek wordt vaak gezien dat een kindje met spina bifida ook klompvoetjes heeft ontwikkelt. Eventueel kan een vruchtwaterpunctie gedaan worden. Een kind met een geïsoleerde afwijking geeft 5% kans op een chromosomale afwijking. De ouders worden begeleid door de kinderneuroloog, die hen meer informatie kan geven over de invloed van het defect op de functie van het kindje. Daarna kunnen de ouders nog een beslissing maken om wel of niet te continueren met de zwangerschap (beslissen voor 24 weken). Wanneer de zwangerschap wordt gecontinueerd wordt het kindje goed in de gaten gehouden. Het is van belang om regelmatig te beoordelen of hydrocefalie (letten op ventrikels) en een verhoogde intracraniële druk (beoordelen a. cerebri media) ontstaat. Wanneer dit ontstaat moet overwogen worden om het kindje eerder geboren te laten worden. De partus gebeurd in principe gewoon vaginaal. Het kindje wordt na de geboorte opgevangen door de neonatoloog.

Foetale interventie

Er wordt tegenwoordig veel onderzoek gedaan naar het herstellen van het defect tijdens de zwangerschap. Nu wordt deze intra-uteriene chirurgie alleen nog maar toegepast in Leuven. Het defect wordt dan voor de 26^ste week gesloten. Hierbij worden alleen kinderen geopereerd met een chiari malformatie en een defect tussen Th1 en S1.

Preventie

Foliumzuur: 4 weken preconceptioneel tot 8weken postconceptioneel. Verlaagd prevalentie 50%. Wordt bij de laag risico populatie (0,2% kans) toegepast in een dosering van 0,5 mg per dag. Deze dosering geldt ook voor patiënten met neurale buisdefecten in de familie (05% kans), patiënten met diabetes mellitus(0,5% kans) of patiënten die anti-epileptica (0,5-2% kans) gebruiken. Wanneer de vrouw een eerder kind met een neurale buisdefect heeft gekregen, wanneer er sprake is van een aangetoonde foliumzuur deficiëntie of wanneer de moeder een foliumzuurafhankelijke aandoening heeft als hyperhomocysteïnemie wordt er een dosering van 5,0 mg per dag aanbevolen.

HC 7: Patiëntcollege, vroeggeboorte

Vroeggeboorte is één van de grootste problemen in de verloskunde die we nog niet hebben weten op te lossen. Nog steeds eindigt 5-10% van alle zwangerschappen voor de 37 weken. Gelukkig is maar 1% daarvan voor de 28^e week. Dit kunnen wel heel ernstig zieke kinderen zijn. Risicofactoren voor spontane vroeggeboorte zijn:

• Leeftijd: < 20 jaar en >35 jaar

• Etniciteit: negroïde vrouwen bevallen vaker te vroeg

• Vroeggeboorte in de voorgeschiedenis

• Leefstijl o.a. roken

• Fysiek zware arbeid/armoede/sociale stress

• Afwijkende vorm

• Cervixinsufficiëntie

• Congenitale of verworven uterus afwijkingen

• Infecties/bacteriële vaginose (bacteriële vaginose in mindere mate)

• Prematuur gebroken vliezen

• Infecties (urineweginfecties, appendicitis, koorts)

• Als een vrouw zelf te vroeg geboren is, is het relatieve risico om haar eigen kind te vroeg ter wereld te brengen verhoogd is. Vroeggeboorte van de vader speelt geen enkele rol.

• (partiële) abruptio

• Meerlingen

• Polyhydramnion

Patiëntcollege

Vandaag is er een patiënte, Linda. Toen ze een jaar of 20 was hoopte ze dat ze ooit moeder zou worden. Ze is vroeg getrouwd maar haar toenmalige man wilde geen kinderen. Na een aantal jaren zijn ze uit elkaar gegaan en leerde ze een gescheiden man kennen die een dochter van 8 jaar had. Toen diens moeder plotseling overleed werd de relatie tussen Linda en die man zo gecompliceerd dat ze de relatie hebben beëindigd. Ze was toen in de 30. Later heeft ze haar huidige man leren kennen in het werk (zij is jurist, hij is financieel directeur). Hij is een stuk ouder dan zij (ze schelen 15 jaar). Hij had ooit wel geprobeerd kinderen te krijgen maar dat was nooit gelukt. Na een aantal jaren probeerde ze zwanger te worden. Eerst hebben ze dit zelf geprobeerd, maar toen dit niet lukte hebben ze een sperma onderzoek laten doen in een regionaal ziekenhuis. De uitslag was vernietigend, ze konden het vergeten. Ook IVF en andere medische toepassingen zouden niks helpen. Hier waren ze heel verdrietig over. Ze hebben een second opinion gevraagd en die arts had heel andere ideeën over de situatie en dacht dat IVF wel mogelijk zou zijn. Toen hebben ze afgesproken dat het heel fijn zou zijn als het zou lukken maar dat ze anders ook heel happy met elkaar zouden zijn. Linda kreeg gelukkig heel veel mogelijkheden vanuit haar werk om hiermee bezig te zijn.

In het VU heeft ze twee IVF pogingen gedaan. Eerst moest ze dan gestimuleerd worden met medicijnen om extra follikkels aan te laten maken. Ze reageerde er erg goed op. Als de follikels gerijpt zijn vindt er een punctie plaats en die eitjes worden dan samen met het zaad gebracht waarna gehoopt wordt dat er bevruchting plaatsvindt. Dit ging heel slecht waardoor het advies kwam om over te gaan op een bepaalde techniek die een stimulans verzorgde om de bevruchting tot stand te brengen. Gezien haar leeftijd kwam ze hier echter niet meer voor in aanmerking in Nederland. Ze is toen uitgeweken naar Gent, dat was een heel prettig ziekenhuis. Ze had altijd dezelfde arts en verpleegkundige waardoor de begeleiding optimaal was. Ze hebben daar een aantal pogingen gedaan die telkens mislukten. Bij poging 6 besloten ze meerdere embryo’s te implanteren omdat ze op haar leeftijd (40-41) nog nooit hadden gezien dat er een tweeling ontstond. Linda heeft een uterus bicorpus: een tussenschot of septum in het midden van de baarmoeder. Dit liep bij haar helemaal door tot beneden in de vagina maar is daar weggehaald. Ze heeft wel een grotere kans op miskramen en vroeggeboortes. Na terugplaatsing van de embryo’s zaten ze 2 weken in spanning en na bloedprikken bleek ze zwanger. Bij de echo bleek dat ze in verwachting was van een tweeling. Het bleek dat ze wel 7 embryo’s hadden teruggeplaatst. Dit was in haar gevoel riskant omdat dit vergelijkbaar is met een vierling in een gewone baarmoeder. Na een aantal weken verloor ze bloed, toen is ze naar het VU gegaan in Amsterdam en daar constateerden ze dat een aantal eitjes had geprobeerd in te nestelen maar dat dit mislukt was. Uiteindelijk bleek ze zwanger te zijn van een drieling. De vreugde sloeg om in een ernstige zorg. Er is met Gent overlegd en het verstandigste was om een reductie te laten plaatsvinden (een gedeeltelijke abortus). Dit deden ze met 12 weken, er is dan 10% kans op een miskraam. Ze hebben er voor gekozen om er één weg te halen en de eeneiige tweeling te houden.

Soms treedt er tijdens de zwangerschap een cervix insufficiëntie op, de baarmoedermond wordt dan slapper waardoor er meer kans is op een miskraam. Hier kan een bandje omheen, maar dit wilde de arts niet doen omdat ze nog nooit een miskraam had gehad. De tweeling groeide goed, ze werd overgedragen naar het AZU en stopte met werken. Ook in het AZU werd weer aangegeven dat het een zorgelijke zwangerschap betrof. Ze vond het wel moeilijk daar voortdurend mee geconfronteerd te worden. Ze was boven de 40 en had meer risico op kinderen met een afwijking. Er werd een nekplooi echo gedaan om te screenen op het syndroom van Down, maar het leek hier niet op. Verder heeft ze een triple test gehad: een onderzoek van het bloed waarbij de waarden vergeleken werden met die van vergelijkbare zwangerschappen. Toen bleek dat ze 1/10 kans had op een kind met een afwijking. Toen werd geadviseerd om een vruchtwaterpunctie te doen, maar dit brengt risico’s met zich mee dus dit wilde ze niet, ook een kind met het syndroom van Down was welkom.

Ze heeft zich rustig gehouden en is verder begeleid. Met 23 weken werd haar buik zo onrustig dat ze zich melde bij het ziekenhuis en daar constateerden ze dat de baarmoederhals verkort was (2,5 cm) en ze stelden voor haar op te nemen om dan alsnog een bandje te plaatsen om de baarmoedermond. Helaas kwamen de weeën toen al op gang en werd ze apart gelegd. Ze hebben op dat moment niet besloten haar weeremmers te geven, het beleid van het ziekenhuis was toentertijd dat pas bij 25 of 26 weken te doen. Een aantal maanden geleden is dat beleid veranderd. De weeën kwamen op gang en op zaterdag werd het eerste meisje geboren, deze heeft nog een half uurtje geleefd maar omdat ze maar 23 weken was, was ze niet een kindje waar de artsen op dat moment niets mee konden doen. Het andere meisje zat vast en omdat er nu meer ruimte was in de baarmoeder kreeg Linda wel weeremmers in de hoop dat het andere meisje lang genoeg bleef zitten. Diezelfde nacht werd ontdekt dat ook dit meisje was overleden. Linda had toen inmiddels weeënremmers gehad, waardoor ze dus de volgende dag weeënppwekkers kreeg. Omdat het kindje vastzat is Linda uiteindelijk onder narcose gebracht en is het kindje er op die manier uitgehaald. Het was heel erg, maar er was gewoon te weinig plek in de baarmoeder voor een tweeling. Linda en haar man werden erg goed opgevangen in het ziekenhuis. Ze hebben kaartjes verstuurd en de meisjes bij hun gehouden en begraven. Na een aantal maanden verwerking stonden ze voor de keuze of ze er nog mee doorgingen. In Gent hadden ze nog 14 ingevroren embryo’s maar Linda was inmiddels 43 dus de kansen werden ook wel steeds kleiner. Er werden 3 embryo’s ontdooid en één ervan zag er wel goed uit maar dat mislukte helaas. Ze zijn toen op vakantie gegaan en toen bleek ze over tijd en zelfs zwanger. Dat was heel bizar en ondanks dat ze een miskraam kreeg, gaf het haar wel moed omdat haar lijf nog wel wilde en dat er nog mogelijkheden waren. Toen zijn er nog ingevroren embryo’s teruggeplaatst. Haar kans op slagen was eigenlijk maar 2%, de man had alle overige embryo’s ontdooid en het was dus haar laatste kans. Er zijn twee embryo’s teruggeplaatst omdat de kans op een tweeling nihil was. Later bleek ze zwanger. Na 7 weken moest ze naar Gent voor de 7-weken echo. De gynaecoloog zei maar niks en ze zag wel een hartje kloppen. Het was een hele tijd stil voordat hij haar vertelde dat ze weer zwanger was van een tweeling. De oudere gynaecologen adviseerden een reductie, de jongere gynaecologen juist niet omdat de baarmoeder wel wat opgerekt was na de vorige zwangerschap. Er is toen wel een circlage verricht (bandje geplaatst). Ze is weer gestopt met werken. Ze wilde geen prenatale diagnostiek omdat ze al blij was dat ze überhaupt zwanger was. Met 17 weken kreeg ze onrustige buiken. Ze wilden haar toen houden in het ziekenhuis om verder te onderzoek, maar ze ging net die dag daarna trouwen dus dat wilde ze niet. Na de trouwerij is ze weer teruggegaan naar het ziekenhuis. Met 19 of 20 weken is ze opgenomen en gelukkig gaven ze haar nu wel de kans om aan de weeënremmers te gaan. Ze kreeg ook slaappillen om uren mee te maken. Met 25 weken kreeg ze corticosteroïden injecties om de longen van de kindjes sneller te laten rijpen waardoor ze een grotere overlevingskans hadden. Na 26 weken en 5 dagen braken de vliezen. Er was niet genoeg plek op de IC. Inmiddels was er echter een infectie bijgekomen en wilde ze dus dat haar kinderen geboren werden, ze was bang dat ze zouden verzwakken.

De volgende ochtend werden via een keizersnede twee jongetjes gehaald: Casper woog 975 gram en 2 minuten daarna werd Felix geboren (739 gram). Ook deze kinderen vallen net als andere kinderen 10% af na hun geboorte. Casper had een Apcar score van 3,6 en 8 en Felix had een betere start. Casper had duidelijk last van de infecties. Allebei de jongetjes werden meteen aan de beademing gelegd. Bij Casper bleek dat de ductus Botalli nog niet gesloten was. Dit is uiteindelijk met medicijnen opgelost. Ze waren heel gelukkig maar natuurlijk ook heel ongerust over hoe het verder zou gaan. Toen ze de eerste 48 uur door waren gekomen kwam het hoofd van de IC naar Linda en haar man toe en gaf aan dat ze een kans van 90% hadden om te overleven. Ze zaten aan allerlei infusen, sondes en alles kon per direct veranderen. Omdat er op een gegeven moment geen plekken meer waren om een infuus aan te leggen werd hun hoofd geschoren en werd er een infuus in het hoofd aangelegd. Na een maand werd Casper in het weekend heel erg ziek. Die maandag knapte hij gelukkig aardig op, maar op dinsdag kregen ze het bericht dat ze overgeplaatst moesten worden naar Utrecht. Met hand en tand verzetten ze zich omdat ze dachten dat ze nog veel te kwetsbaar waren en dat Casper heel erg ziek was. Dit is echter niet gelukt. Op maandag bleek een lichte hersenbeschadiging te zijn geconstateerd bij Casper, daarom moesten de jongetjes overgeplaatst worden. In het UMC knapten de jongetjes vrij snel op en werden overgeplaatst naar het Diakonessenhuis. Ze groeiden goed en kregen van haar moedermelk (via een sonde). Casper bleek nog een bacterie bij zich te dragen (hij was erg ziek) en de antibiotica kon dit niet goed verwerken. Er was weer geen plek en uiteindelijk belanden ze weer in het UMC. Daar hebben ze de bacterie kunnen bestrijden en toen is Casper goed hersteld en mocht hij weer terug naar het Diakonessenhuis. Daar hebben ze geen goede beademing waardoor hij moeilijk adem lag te halen. De jongens zijn heel goed hersteld. Na 3 maanden mochten ze mee naar huis. Gelukkig kregen ze nog wel een beetje kraamhulp. Het RS virus kan bij baby’s ernstige longschade veroorzaken. De eerste winter hebben Linda en haar man geen enkel bezoek ontvangen uit angst voor besmetting met dit virus. Felix heeft wat slechtere luchtwegen en Casper is licht spastisch geworden in zijn benen. De hersenbeschadiging die ze hebben geconstateerd en misschien het traject daarna heeft dit veroorzaakt. Hij ging pas lopen met 4,5 jaar. Hij is met alles heel erg laat maar het is wel allemaal gelukt. De jongens worden dit jaar 11, sporten veel (voetballen). Het ging op een twee-eiige tweeling.

HC 8: Vroeggeboorte

Een belangrijke ontdekking in de zorg voor prematuren was de couveuse. Er wordt ontdekt dat als je te vroeg geboren kinderen verwarmde, de overlevingskans veel hoger was. Rond 1894 werd de couveuse bedacht. Hierdoor nam de mortaliteit van te vroeg geboren kinderen in het begin van de 20e eeuw enorm terug. Momenteel 180.000-185.000 levendgeborenen per jaar. Het aantal prematuren is ongeveer 7%, dit is 14.000. Het aantal kinderen dat kleiner dan 1500 gram en/of eerder dan 32 weken is geboren is 1700-2000 kinderen. Intensive care behoeftige kinderen is 4700 pasgeborenen. Er wordt tegenwoordig behandeld vanaf een leeftijd van 24-25 weken. Per 1000 levend geborenen sterven 2,2 kinderen aan een congenitale afwijkingen, 1,0 door vroeggeboorte en 1,0 en door perinatale asfyxie. Ee  restgroep van 0,8 sterft aan een andere aandoening.De mortaliteit zit vooral in de veel te vroeg geboren kinderen, namelijk 26% van de kinderen onder 32 weken.

Casus

Mevrouw J.A. Te L: Gravida 1 – Para 0.
Huidige zwangerschap: bij 25,8 weken premature weeënactiviteit niet reagerend op remming. Partus: vlot, in hoofdligging; geb. gewicht 820 gram; APGA-score 2, 6 en 8 na 1,5 en 10 min. primair geïntubeerd en beademd. Lichamelijk onderzoek: prematuur ogende pasgeborene, overigens geen bijzonderheden.

Een te vroeg geboren kind is heel rood, vanwege een hele dunne huid. Vaak worden de kinderen van alle kanten ondersteund en in de gaten gehouden. Er lopen lijnen in de vena cava en de aorta en er wordt intraveneus voeding gegeven. Verder kan de zuurstofspanning verbeterd worden via een slang in het been. Vroeggeboren kinderen hebben onrijpheid van diverse lichaamsfuncties:

• Longen  (respiratory distress sydnrome). De longblaasjes maken surfactant. Dit is bij de prematuur geboren kinderen nog niet genoeg aanwezig. Surfactant zorgt voor een goede oppervlaktespanning in de longblaasjes, waardoor de longen niet samenvallen. Bij de prematuur geboren kinderen is de oppervlakte spanning niet optimaal, waardoor deze kinderen moeite hebben bij het ademhalen. Er ontstaat het respiratory distress syndrome.  Het kind heeft moeite met ademhalen en gaat zijn hulpademhalingsspieren gebruiken.

• Behandeling

corticosteroïden-toediening aan de moeder bij een dreigende vroeggeboorte. De corticosteroïden stimuleren de surfactant productie. Als een moeder dreigt te bevallen, geef je de corticosteroïden en heeft de vroeggeborene beter ontwikkelde longen. Als kinderen eenmaal geboren zijn, is de postnatale behandeling de oxygenatie en ventilatie handhaven. Dit bestaat uit extra O2 met/zonder continue pos airway pressure (CPAP). Je geeft dan een zekere positieve druk via twee tubes, de longen worden dan opengehouden tijdens de expiratie. Soms wordt ook gekozen voor nasale beademing. Daarnaast wordt eventueel exogeen surfactant toegediend. Als het kind een ernstige vorm van RDS heeft zul je misschien kunstmatig moeten beademen. Dit kan op verschillende manieren, namelijk conventioneel, high frequency oscillation en eventueel gecombineerd met surfactant. Het surfactant wordt uit koeien/varkenslongen gemaakt. Het is een soort melk en wordt via een maagzonde in de beademingstube gegeven. RDS kan zich herstellen maar kan ook eindigen in een chronisch longbeeld. Hierbij zijn de ondervelden van de longen kapot (grote luchthoudende ruimte) en is in de bovenvelden fibrose opgetreden. Er wordt dan een behandeling gestart met diuretica en corticosteroïden. et kind in de casus werd primair geïntubeerd en beademd en beademd. Het bleek zowel klinisch als radiografisch onrijpe longen te hebben. Er werd exogeen surfactant toegediend, maar er trad geen verbetering op. Het kind bleef chronisch zuurstofbehoefte houden: er ontwikkelde zich een chronisch longbeeld. Je geeft diuretica en in ernstige gevallen kun je ook postnataal corticosteroïden geven. Dit gaat het chronisch ontstekingsproces tegen. Grote nadelen zijn echter dat het de hersenontwikkeling kan veranderen en dat het van invloed is op de rest van de organen. Je geeft het dus alleen in uiterste nood.

• Hersenen (bloedingen, ischemie)

Een probleem bij prematuren is dat de vascularisatie in de hersenen nog niet rijp is. Hierdoor is er een verhoogd risico op hersenbloedingen. Er worden vier stadia onderscheiden naar ernst van de hersenbloeding. De minst erge bloeding ontstaat net onder de wand van de laterale hersenventrikels in het ependym. Dit is een graad 1 bloeding. Als de bloeding doorbreekt naar de hersenventrikels, spreekt men van een graad 2 bloeding. Deze graad 1 en graad 2 bloedingen genezen vaak zonder restverschijnselen. Graad 3 bloeding: verwijding van het ventrikel systeem. Bij een graad 4 bloeding gaat het bloed naar het parenchym (het gaat dan om een intraveneus infarct). Deze kinderen kunnen hierdoor halfzijdig verlamd raken en daarnaast is er vaak sprake van mentale retardatie. Een ander, minder voorkomend, probleem is cysteuze periventriculaire leucomalacie. Dit ziektebeeld ontstaat door ischemie van de hersenen. Bij 24 weken zijn er namelijk nog maar weinig bloedvaatjes aanwezig die de witte stof van bloed kunnen voorzien. Deze ontwikkelen zich in een periode tot 34 weken. Door de ischemie ontstaat verval van witte stof: er treedt atrofie op. Op de scan is dit in eerste instantie te zien als gaten die in het hersenweefsel vallen. Daarna verschrompelen de hersenen (atrofie). Deze kinderen houden hier een ernstige handicap aan over (vooral motorisch), maar er is vaak ook sprake van mentale retardatie. Het kind in de casus had  echografisch aanwijzingen voor vrij grote intraventriculaire bloeding met matig ventrikel vergroting (PIHV graad 3) en echografisch aanwijzingen voor ischemische witte stof afwijkingen (PVL). Bij de follow-up werd mogelijk lichte hypotoniciteit gezien. De leeftijd was toen 2 maanden. De incidentie is gelukkig vrijwel nihil.

• Immunologische capaciteit

Het immuunsysteem van baby’s moet na de geboorte nog tot ontwikkeling komen. In deze periode zijn deze kinderen aangewezen op de antistoffen van de moeder. Pas aan het eind van tweede en 3e trimester gaan ze IgM en later IgG maken. Als de kinderen een infectie tegenkomen, zijn ze immunologisch gecompromitteerd. Kinderen die te vroeg geboren worden zijn nog bevattelijker voor infecties. Deze kinderen ontwikkelen vaak ook meerdere keren een sepsis. Het kind in de casus had sepsis met hemolytische streptococ groep B (in 90% van de gevallen veroorzaker bij pasgeborenen), waarvoor hij werd behandeld met antibiotica. Op een leeftijd van 10 dagen kreeg het kind een coagulatie met een negatieve staphylococ (CONS). Deze infectie komt zeer vaak voor, omdat het op de huid voorkomt. De reden dat de kinderen vaak een infectie krijgen, is dat ze diepe lijnen in de huid hebben.

• Leverfuncties

Een te vroeg geboren kind heeft vaak nog een onrijp leversysteem. De lever is dan nog niet goed in staat om het bilirubine te conjugeren, waardoor het kan worden uitgescheiden. Er is daardoor een hoge concentratie ongeconjugeerd bilirubine in het bloed van het kind. Dit is te zien als geelzucht. Bilirubine is een afvalproduct van bloedlichaampjes (heem) en de conjugatie vindt plaats in de lever. Het ongeconjugeerde bilirubine blijft rondcirculeren in het bloed. Daarom zien deze kindjes er geel uit. Het probleem is dat je hersenschade kunt krijgen doordat het door de bloedhersenbarrière kan. Het kan naar de basale kernen van de hersenen als de concentratie te hoog is. Dit wordt kern-icterus genoemd. De behandeling bestaat uit fototherapie: het kind wordt onder een UV-lamp gelegd. Hierdoor wordt het ongeconjugeerd bilirubine omgezet. Nu kan het wel worden uitgescheiden en is het niet meer toxisch. Wanneer de fototherapie niet voldoende is, moet er wisseltransfusie worden toegepast. Het bloed van het kind wordt afgetapt en er wordt ‘vers’ bloed toegediend. Het kind uit de casus kreeg van de geboorte tot de 4^de levensweek afwisselend fototherapie in verband met de hoge bilirubinewaarden in het bloed.

• Nierfunctie en waterhuishouding (makkelijk uitdrogen)

Premature kinderen verliezen veel vocht, omdat de nieren niet in staat zijn tot concentratie van de urine. Ze verliezen sowieso al veel vocht, doordat ze beademd worden en door de dunne huid. Prematuren hebben daarnaast een veel groter lichaamsoppervlak t.o.v. het lichaamsgewicht. Er is dus ook groot risico op dehydratie. Om vochtverlies te voorkomen kun je het vochtigheidsgehalte ophogen. Daarnaast kun je door een dubbele wand verdamping voorkomen. De behandeling bestaat dus uit lichaamstemperatuurregulatie.

• Overige problemen:

  • Bloeddrukproblemen o.a. door persisterende ductus botalli. Deze moet medicamenteus gesloten worden.

  • Necrotiserende enterocolitis. Meestal gaat het om een ontsteking van de dikke darm. Het heeft een mortaliteit van 30-40%. De oorzaak is onbekend, maar het heeft een associatie met onder andere prematuriteit.

  • Voedingsproblemen; langdurig sondevoeding

• Outcome vroeggeboren. Van 1338 kinderen was de mortaliteit 28%, 5% was ernstig gehandicapt, 5% matig gehandicapt, 9% licht gehandicapt. 50% had een normale ontwikkeling. 45% van de kinderen op de IC gaat toch dood.  Cerebrale parese/mentale retardatie: 15-20% Milde disability tot normaal bij 24 maanden: 35-40%.

HC 9: Zwangerschap als stress-test voor latere gezondheid

Wat er mis kan gaan:

• Vroeggeboorte = bevalling voor 37 complete weken

• Intra-uteriene groeirestrictie = achterblijven groei van het kind <10e percentiel

• Zwangerschapsdiabetes = te hoge bloedsuikers tijdens de 2e helft van de zwangerschap. De regelmechanismen die nuttig zijn, kunnen bloedsuiker en lipiden verhogend zijn. Als de pancreas niet voldoende insuline maakt krijg je te hoge bloedsuikerwaarden van het bloed.

• Zwangerschapshypertensie = te hoge bloeddruk tijdens de 2e helft van de zwangerschap. De bloeddruk > 140/90 mmHg, bij herhaling gemeten, in de 2e helft van de zwangerschap, bij voorheen normotensieve vrouw

• Pre-eclampsie = zwangerschapshypertensie met tekenen van orgaanschade

Pre-eclampsie

Er is sprake van zwangerschaphypertensie, proteïnurie en /of vaatschade in andere organen.

• Directe gevolgen moeder:

  • Insulten (‘eclamspie’)

  • Hersenbloeding

  • Leverschade, bloeding, ruptuur

  • Nierfalen

  • Stollingsstoornissen

  • Sterfte

• Directe gevolgen kind

  • Vroeggeboorte

  • Intra-uteriene groeirestrictie

  • Zuurstofgebrek

  • sterfte

• Oorzakelijke factoren

  • Slechte placenta

  • Vatbaarheid van de moeder

  • Onvoldoende aanpassing vaatstelsel

De enige manier om dit te behandelen is het verwijderen van de placenta uit de moeder en daarmee dus het beëindigen van de zwangerschap.

Zwangerschappen in Nederland

• Aantal zwangerschappen in Nederland: 174.000 per jaar

• Gecompliceerde zwangerschappen:

  • Pre-eclampsie: 3.500 (2%)

  • Zwangerschapshypertensie: 17.500 (10%)

  • Zwangerschapsdiabetes: 8.750 (5%)

  • Intra-uteriene groeirestrictie: 10.450 (7%)

  • Vroeggeboorte: 13.600 per jaar (8%)

  • Vroeggeboorte à hart- en vaatziekten

  • Intra-uteriene groeirestrictie à hart- en vaatziekten

  • Zwangerschapsdiabetes à DM type II

  • Zwangerschapshypertensie à hart- en vaatziekten

  • Pre-eclampsie à hart- en vaatziektEN

• Hart- en vaatziekten

Na pre-eclampsie 52% meer kans op atherosclerose op 68e jaar. Sterfte aan hart en vaatziekten neemt bij mannen steeds meer af. Bij vrouwen laat dit echter een stijgende lijn zien. De vrouwen hebben de mannen gepasseerd wat betreft sterfte en morbiditeit door hart- en vaatziekten. In vergelijking met kanker zie je dat HVZ bij vrouwen kanker als doodsoorzaak hebben gepasseerd.

Primaire preventie

• Gericht op de gehele bevolking

• Over het algemeen weinig succesvol, omdat er geen klachten zijn

Secundaire preventie

• Gericht op groep met verhoogd risico

• Moeilijk, omdat het onduidelijk is wie er precies een verhoogd risico hebben. Dit zijn wel onder andere vrouwen met zwangerschapscomplicaties.

Tertiaire preventie

• Mensen die de ziekte al hebben

Verhoogde kans op hart- en vaatziekten: vrouwen met placentaproblemen (onder andere pre-eclampsie) hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van hart en vaatziekten. Het risico wordt nog groter wanneer de placentaproblemen in combinatie voorkomt met foetale groeirestrictie. Het risico neemt nog verder toe wanneer er sprake is van placentaproblemen en foetale dood. Ook blijkt uit onderzoek dat vrouwen met pre-eclampsie of vroeggeboorte een verhoogde kans hebben op sterfte aan myocardinfarct. 15-60% van de vrouwen met zwangerschapdiabetes krijgt DM type II. Het risico is het grootst bij zwangerschapsdiabetes in meerdere zwangerschappen, bij zwangerschapsdiabetes vroeg in de zwangerschap, bij gebruik van insuline in de zwangerschap en bij overgewicht. Vrouwen met pre-eclampsie hebben hogere bloeddruk, hogere bloedsuikerwaarden, hogere lipiden.

Relatie pre-eclampsie en hart- en vaatziekten

Tijdens de zwangerschap treden er specifieke veranderingen op in het lichaam van de vrouw. Of de vrouw deze veranderingen goed doorstaat, is afhankelijk van de vatbaarheid van de moeder. Deze vatbaarheid wordt door veel verschillende factoren bepaald: insuline resistentie, overgewicht, chronische hypertensie, ras, dyslipidemie, trombofilie, hyperchromocysteïnemie, dieet, roken, lichamelijk inactiviteit en vatbaarheidsgenen. Wanneer de moeder niet in staat is om de zwangerschapsveranderingen op te vangen, kunnen problemen ontstaan met de placenta: mismatch tussen perfusie en behoefte van de placenta. Dit leidt tot intra-uterine groei retardatie van het kind. Daarnaast kan endotheeldysfunctie, oxidatieve stress en inflammatie bij de moeder leiden tot pre-eclampsie. Dit geeft in zijn geheel een verhoogd risico op hart- en vaatziekten in de toekomst.

Zwangerschap: ‘stress-test’ voor gezondheid

Een vrouw die normaal zwanger is, krijgt een extra belasting, maar valt onder het afkappunt. Ze heeft pas zieke vaten rond haar 80e levensjaar.
Een vrouw die te veel belast is door de zwangerschap heeft al 20 jaar eerder, op zo’n 60-jarige leeftijd zieke vaten. Een pre-eclampsie kun je dus zien als een waarschuwing voor de lange termijn. Het kan een motivatie zijn om leefstijlveranderingen toe te passen en/of te beginnen met medicatie. Er is nog veel onderzoek nodig naar het verband tussen pre-ecolampsie en atherosclerose. Een van de studies in Utrecht die zich hier op dit moment mee bezighoudt is de SPAR studie. Bij deze studie worden bij vrouwen die een sectie ondergaan vanwege een zwangerschapsvergiftiging biopten uit de uteruswand genomen. De vaten worden vervolgens microscopisch onderzocht. Gevonden afwijkingen worden gerelateerd aan risicofactoren voor hart- en vaatzieken. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar de risicofactoren voor hart en vaatziekten in de SMART studie. Dit is een uitgebreid onderzoek naar risicofactoren voor HVZ. Al 10.000 patiënten zijn onderzocht, maar nog niet vanwege zwangerschapscomplicaties. Vanaf wordt het ook gedaan voor vrouwen die pre-eclampsie hebben gehad. Het bestaat uit bloedonderzoek, bloeddruk, lengte, gewicht, ECG, echo hals en buikslagader.

WG 4: Intra-uteriene ontwikkeling en prenatale diagnostiek

Casus 1

Mevrouw A. is 28 jaar en heeft epilepsie waarvoor zij behandeld wordt met valproïnezuur en diphantoïne. Zonder valproïnezuur heeft zij zeer regelmatig insulten en zonder diphantoïne af en toe wegrakingen. Als anticonceptivum gebruikt zij Microgynon 30. Er is sterke kinderwens en zij komt met u praten over de eventuele risico’s van de medicatie voor het kind en de risico’s van zwangerschap voor haarzelf. Daarbij geeft zij aan dat een eventueel gehandicapt kind in haar situatie absoluut ongewenst is.

Bij de presentatie dienen de volgende aspecten ter sprake te komen:

1. Eventuele teratogene eigenschappen van haar medicatie en mogelijke preventie.

Diphantoïne (fenytoïne en fenobarbital) verhoogt de kans op een gespleten gehemelte/lip, mentale retardatie, hartafwijkingen en hypospadie. . Deze afwijkingen staan bekend als het foetaal hydantoïne syndroom. Valproïenezuur geeft een verhoogde kans op  neurale buisdefecten (1-2% heeft spina bifida), hartafwijkingen, gespleten lip en/of verhemelte,skeletafwijkingen en het Valproaat syndroom (onder andere laag IQ). Ook carbamazepine geeft een verhoogd risico op spina bifida (-0.5-1.0%). Combinaties van anti-epileptica heeft een hoger effect op aangeboren afwijkingen. Het is geen optie om te stoppen met de medicatie. Tonisch-klonische aanvallen en met name het optreden van een status epilepticus kunnen een negatief effect hebben op de zwangere en haar kind. De kans op overlijden van de foetus ligt ongeveer op 50%. Het liefst geef je deze vrouw een monotherapie. Een nieuw middel met een lagere kans op aangeboren afwijkingen is lamotrigine. Het is belangrijk om een eventuele overstap voor de zwangerschap te doen. Zo kan de vrouw eerst goed worden ingesteld, waardoor het risico op een ontregeling kleiner is. De meeste anti-epileptica zijn foliumzuur antagonisten. Dit is de reden waarom veel anti-epileptica een verhoogd risico geven op neurale sluitingsdefecten. De risico’s op neurale buisdefecten kunnen dus worden verminderd door foliumzuur te slikken, dit verbeterd de sluiting van de neurale buis. Dit wordt geadviseerde aan elke zwangere vrouw in een dosering van 0,5 gram, vanaf 4 weken voorafgaand aan de conceptie tot 8 weken na de conceptie. Dit geeft een reductie met de helft van neurale buis defecten. Bij mensen die anti-epileptica wordt een dosering van 1 gram geadviseerd. Vrouwen die een eerder kind hebben gehad met een spina bifida worden geadviseerd om 5 mg te slikken.

2. Diagnostiek van eventuele aangeboren afwijkingen in de zwangerschap.

De echo speelt de belangrijkste rol. Hierbij wordt gekeken naar het hoofdje (lemon sign en banana sign). De lemon sign heeft te maken met de vorm van de schedel (de druk in de schedel), de banana sign zegt iets over het cerebellum (is naar beneden getrokken = chiarie malformatie). Het ruggetje kan ook bekeken worden: zijn de wervels mooi, hoe ziet het ruggenmerg eruit? Ook de huidlijnen zijn belangrijk, is er een bobbel? Opsporing met de echo is heel goed, tot boven de 95%. AFP is foetaal eiwit dat wordt aangemaakt en wat met name verhoogd is als er een open verbinding is tussen visceraal weefsel en vruchtwater, bijvoorbeeld bij een spina bifida of darmdefect. Met een vruchtwaterpunctie kan het beste worden bepaald of dit verhoogd is. Het  nadeel is dat een vruchtwaterpunctie fout gaat in 1 op de 300 gevallen. Soms wordt het nog wel eens gedaan.

3. De invloed van zwangerschap op de epilepsie.

Veranderingen in de frequentie van de epileptisch insulten wisselen van patiënt tot patiënt, maar ook van zwangerschap tot zwangerschap bij dezelfde patiënt. Bij 50% bestaat er een gelijke frequentie van de aanvallen, bij 40% een toename en bij 10% een afname in de frequentie. Indien de patiënte gedurende langere tijd aanvalsvrij was voor de zwangerschap heeft zij meestal geen aanvallen meer tijdens de zwangerschap. Bij een aanvalsfrequentie groter dan 1 keer per maand voor de zwangerschap heeft de patiënte meer kans op ontsporen tijdens de zwangerschap. De grootste kans om een epileptische aanval te krijgen bestaat tijdens het peripartum. Een oorzaak van toename van de aanvallen tijdens de zwangerschap kan zijn: veranderde farmacokinetiek van anti-epileptica, hormonale veranderingen, slaapgebrek en/of psychische stress, vermindering therapietrouw, vermindering plasmaconcentraties van het anti-epileptica door misselijkheid en braken vroeg in de zwangerschap en verminderde absorptie van het anti-epilepticum tijdens de bevalling. Tijdens de zwangerschap veranderd de absorptie van anti-epileptica niet wezenlijk. Door een toename van het plasmavolume daalt de plasmaconcentratie van het anti-epileptica wel. Daarnaast neemt het metabolisme toe. Ook de excretie neemt toe door de verdubbeling van de renale plasmaflow en de daarmee gepaard gaande toename van de GFR. Op basis van de bloedspiegels kan de dosering worden aangepast. Anticonceptie bij anti-epileptica. Anti-epileptica als fenobarbitil, fenytoïne, carbamazepine, felbamate, topiramate en oxcarbazepine hebben een inducerende werking op het leverenzym (CYP450). Hiermee induceren zij ook het metabolisme van oestrogenen en progestagenen die zorgen voor de werking van de pil. Er blijft dus minder effectieve fractie over. Vrouwen die in combinatie met een anti-epilepticum gebruik willen maken van een anticonceptivum moeten dus goed worden geadviseerd over de mogelijkheden. Er kan worden gekozen om de dosering van de prikpil of de pil op te hogen. Een betrouwbaardere oplossing is een spiraaltje (mirena). 

Casus 2

Mevr. P. is een vierdejaars rechtenstudent en lid van de barcommissie van een niet nader te noemen studentensociëteit. Zij heeft een irregulaire cyclus van 6 – 12 weken en een relatie met een 5e jaar student medicijnen. Als anticonceptivum gebruiken zij het condoom. Tijdens de maanden september tot eind december is zij zeer actief in haar nevenfunctie en consumeert circa 6 – 10 glazen bier per dag. Daarbij rookt zij circa 10 sigaretten, blowt af en toe en incidenteel laat zij zich verleiden tot een snufje coke. Als haar menstruatie langer uitblijft dan normaal blijkt zij zwanger te zijn en bij echoscopisch onderzoek is de grootte van de foetus circa 18 weken. Haar vriend reageert geschrokken met name vanwege het alcoholgebruik waarvan hem vaag iets bijstaat dat dit niet goed voor het kind zou zijn en dringt aan op een abortus. Zij twijfelt sterk maar wil ook geen ongelukkig kind en wendt zich tot u voor advies. Wat is in deze casus uw advies?

Aspecten die bij de bespreking aan de orde dienen te komen zijn:

1. De eventuele gevolgen van alcohol op de ontwikkeling en groei van de foetus.

Alcohol is met name bij de ontwikkeling van de foetus slecht (dus de eerste 12 weken), maar ook voor de neurale ontwikkeling, en deze gaat de gehele zwangerschap door. Hierdoor heeft deze vrouw waarschijnlijk een risico op foetaal-alcohol syndroom. Deze kinderen hebben een klein hoofd, een plooi bij de oogleden zoals ook bij het syndroom van Down gezien kan worden, een hele brede neusrug en een beetje een plat gezicht, een dunne bovenlip, verminderd filtrum en een lagere oorstand. Vanaf een consumptie van 4 tot 5 eenheden per dag (chronisch) is hier een risico op. Het uit zich met name door mentale retardatie. In lagere hoeveelheden kan het ook tot milderen problemen leiden. Het volume van de hersenen neemt enorm af, de gyrering is enorm achtergebleven.

2. Idem de gevolgen van het roken van sigaretten, gebruik van marihuana en cocaïne.

3. Roken: negatieve invloed op de vruchtbaarheid, toegenomen kans op spontane abortus, extra-uteriene graviditeit, intra-uteriene groeiretardatie, kleinere schedelomtrek, placenta praevia, abruptio placentae, vroegtijdig breken van de vliezen, prematuriteit en perinatale sterfte. Na de geboorte is de kans verhoogd op wiegendood en ziekenhuisopnamen door luchtwegproblemen (astma, lage luchtweg infecties).

4. 38% hogere kans op groeiachterstanden bij een pakje per dag. Wanneer voor de 15^e week gestopt wordt met roken is het risico à terme weer helemaal verminderd. Kinderen kunnen ook te vroeg geboren worden (te klein en te vroeg).

5. Marihuana: het versterkt de teratogene werking van genotmiddelen, zoals alcohol. Alleen blowen kan ook wat milderen hersenstoornissen en ontwikkelingsstoornissen (gedragsstoornissen) geven.

6. Cocaïne: verhoogt de kans op congenitale afwijkingen (urogenitale afwijkingen en deformaties van extremiteiten), miskramen, abruptio placentae (=loslating van de placenta), vroegtijdig breken van de vliezen en dysmaturiteit. Na de geboorte van het kind bestaat er een verhoogde kans op necrotiserende enterocolitis, cerebrovasculaire accidenten, wiegendood en neuropsychologische ontwikkelingsstoornissen. Bovendien kan het kind als het ware ‘verslaafd’ raken.

3. Mogelijkheden om eventuele schadelijke gevolgen bij deze zwangerschapsduur te diagnostiseren.

Een echo. Groeiafwijkingen kunnen pas aan het einde van de zwangerschap gezien worden, hersenen zijn wel een beetje te zien. Je kunt echter niet garanderen dat het kind normaal ontwikkeld is. De termijn is nu extreem onbetrouwbaar vanwege het roken en de eventuele al aanwezige groeiachterstand. Een abortus mag later alleen nog gedaan worden als het een ernstige letale aandoening betreft (trisomie 13 of 18 bijvoorbeeld), of wanneer het gaat om een hele ernstige hartafwijking waarbij je hard kan maken dat het kind ernstig gehandicapt zal zijn en het ondraaglijk lijden van moeder en kind zal veroorzaken.

Casus 3

Mevr. B. is 34 jaar. Zij is voor de eerste maal zwanger. Zij is en gezond evenals haar eigen familie en de familie van haar partner. Zij is erg bang voor een “Down-kindje” en vraagt om bloedonderzoek om dit eventueel op te sporen. De uitslag van dit onderzoek geeft aan dat de kans op een kind met het syndroom van Down lager is uitgevallen dan op grond van haar leeftijd kan worden verwacht. De zwangerschap verloopt verder ongestoord tot 26 weken. De groei van de baarmoeder is minder dan verwacht en bij echoscopisch onderzoek wordt een foetus gezien die een DBP (distantia biparietalis, meting van oor tot oor) heeft onder de 3e percentiel en waarbij een omphalocele en crossing fingers aanwezig blijkt te zijn.

1. Wat is uw beleidsvoorstel?

Aspecten die ter sprake dienen te komen bij deze casus zijn:

2. Welke test wordt hier bedoeld en wanneer zou bij deze zwangere op grond van de uitslag, aanleiding zijn geweest verder onderzoek te verrichten?

Een combinatietest bij 12 weken. Hierbij worden twee bloedwaarden geprikt in het bloed van de moeder en een nekplooi bij de baby getest (die is verdikt bij kinderen met het syndroom van Down). De twee bloedwaarden in het bloed zijn PAPP-A en β-hCG. PAPP-A is verlaagd en β-hCG is verhoogd bij kinderen met het syndroom van Down. Op grond van deze waarden kan een risico bepaling worden gedaan. Als de kans groter is dan 0,5% wordt een vruchtwaterpunctie aangeboden.

3. Wat is omphalocele en waarmee kan dit geassocieerd zijn?

Het is een defect in het sluiten van de abdominale spieren waardoor een deel van de buikorganen (darmen en lever) naar buiten kunnen stulpen (met peritoneum eromheen). Het wordt vaak geassocieerd met trisomie 13 en 18. Hierop is nog niet getest in de combinatietest. Omdat deze vrouw langer dan 24 weken zwanger is mag de zwangerschap alleen worden afgebroken wanneer het kind niet levensvatbaar is. Ze heeft twee aanwijzingen voor  ’een chromosomale afwijking (omphalocele en groeiretardatie). Er wordt dan dus een vruchtwaterpunctie verricht. Als het alleen gaat om een omphalocele mag de zwangerschap niet meer worden afgebroken omdat dit goed geopereerd kan worden. Als de buik van het kindje onvoldoende is meegegroeid hebben de chirurgen soms moeite om de organen terug in de buik te krijgen. Dan maken ze een soort ‘torentje’ waar alle darmen in zitten waarna ze het er langzaam in laten zakken. Een gastroschisis is niet  hetzelfde principe als een omphalocele. Bij een gastroschisis zijn de darmen namelijk niet omgeven door perineum. . Ook komt crossing fingers voor kenmerkend voor trisomie 18. Omhalocele geeft een verhoogd risico op een chromosoom afwijking. AVSD duodenumastrasie.

4. Is afbreken van de zwangerschap bij letale afwijkingen van de foetus geoorloofd bij deze zwangerschapsduur?

Als er sprake is van zeer ernstige afwijkingen mag er na 24 weken nog abortus gepleegd worden. Dit moet echter wel worden aangegeven en de arts moet een heel verslag schrijven over waarom dit kindje niet levend geboren zou moeten worden.

Casus 4

Mevr. A. is G1 en 32 weken zwanger. Haar bloeddruk is normaal. Bij uitwendig onderzoek is er sprake van een te geringe grootte van de uterus voor de duur van de zwangerschap. De zwangerschapsduur is vroeg in de zwangerschap zeker gesteld door een CRL meting. Bij echoscopisch onderzoek is er sprake van een asymmetrisch groeivertraagde foetus (buikomvang < P2,3 en hoofdomtrek op de 20^e percentiel). Bij Doppleronderzoek van de a. umbilicalis is er sprake van een zogenaamde 0 flow: een stase van het bloed tijdens de diastole in het bloedvat.

1. Wat is de meest waarschijnlijke oorzaak van de groeivertraging van de foetus?

Bij een CRL meting wordt de grootte gemeten van het hoofd tot het stuitje, zonder de benen. Dat deze meting in de casus vermeld staat is heel belangrijk omdat je dan zeker weet dat ze 32 weken is. Je weet dus zeker dat het kind echt te klein is voor de termijn. Het hoofd is nog wel redelijk normaal van grootte, maar de buik is echt te klein (asymmetrisch).

Bij de bespreking dienen de volgende aspecten aan de orde te komen:

2. Waarom is de groeivertraging asymmetrisch en niet symmetrisch?

Het probleem lag waarschijnlijk in een placenta insufficiëntie. Hierdoor trad redistributie van de doorbloeding op en gaan de hersenvaten open staan. Er vindt een soort selectieve herverdeling van het bloed plaats, waarbij de hersenen, het hart en de bijnieren voorrang krijgen op de andere organen. Dit wordt ook wel het brain spairing effect genoemd. De hersenen groeien dan dus relatief lang door en de hoofdomtrek die daaraan gekoppeld is, is dus nog redelijk normaal. De buikomvang daarentegen is redelijk klein omdat glucose niet wordt opgeslagen in de lever als glycogeen waardoor het volume van de lever afneemt en daarmee ook de buikomvang. Ook de benen zijn vaak wat te klein. Er treedt symmetrische groeivertraging op, wanneer het probleem niet aan de zuurstofaanvoer ligt: zoals bijvoorbeeld bij een chromosomale afwijking of een rokende moeder.

3. Wat is de betekenis van een afname van de bloedstroomsnelheid in de a. umbilicalis?

De doorstroming in de navelstreng is een afgeleide van de weerstand in de placenta. Normaal gesproken is er constant een voorwaartse flow in de placenta. Als er placenta insufficiëntie is, neemt de weerstand toe. Bij een verhoogde weerstand zie je dat de stroomsnelheid even stopt en pas bij de volgende slag weer opnieuw op gang komt. Bij een 0-flow zie je dat hij tijdens de diastole eigenlijk even stil staat. Met een nieuwe hartslag komt er dan weer wat voorwaartse flow. Bij een reverse flow zakt hij door de nullijn heen en gaat het bloed terug in plaats van vooruit.

4. Welk verloskundig beleid adviseert u in deze casus?

Er moet extra bewaking worden ingesteld en dan op basis van echo en CTG een beoordeling worden gemaakt of het kind nog langer in utero kan blijven of geboren moet worden en vervolgens verder moet worden verzorgd op de couveuse afdeling. Als dit probleem te lang blijft bestaan is er een kans op intra-uteriene vruchtdood. Belangrijk is de buik te vervolgen tijdens de zwangerschap (is de groei goed?) en bij twijfel een echo te laten doen. Als de buik te klein is kan er een Doppleronderzoek worden verricht om het moment te bepalen waarop hij geboren moet worden. Er kunnen ook corticosteroïden worden gegeven. Dit reduceert de kans op sterfte van te vroeg geboren kinderen met de helft, ook de kans op longproblemen worden met de helft gereduceerd.

IC 2: De pasgeborene

Casus 1

Een asielzoekster wordt bij een onbekende zwangerschapsduur opgenomen op de verloskamer en bevalt daar snel na opname. De pasgeborene gaat kort na de (vaginale) geboorte kreunen, neusvleugelen en vertoont daarbij sub- en intercostale intrekkingen. De röntgenopname van de thorax vertoont daarbij een fijn reticulair beeld en verminderde luchthoudendheid.

1. Wat denkt u over de zwangerschapsduur van het betreffende kind?

Bij dit kind denk je aan vroeggeboorte door het neusvleugelen, intercostale intrekkingen, het kreunen en de thoraxfoto. Er zijn duidelijk respiratoire problemen doordat de longen nog niet volledig ontwikkelt zijn. Waarschijnlijk heeft het kind nog meer kenmerken van prematuriteit. Een kind is a term tussen 36 en 42. Er wordt gesproken van prematuriteit voor 37 weken. Boven de 42 weken is het kind serotien. Bij prematuren zien we een algemeen beeld van: laag geboortegewicht, dunnere en rode huid (door verminderde aanwezigheid van subcutaan vet), nog niet volledig gevormde tepels en oorschelpen (zacht), respiratoire problemen, afwezigheid van een gecoördineerde zuigreflex, zwak huilen, schokkerige bewegingen en onregelmatige oogbeweging of nog gefuseerde oogleden. Bij jongens zijn voor 32 weken de testikels nog niet ingedaald, bij meisjes staan de labia majora wijd uit elkaar en promineren de labia minora en de clitoris. Vanwege de verlaagde spiertonus ligt het kindje in een kikkerhouding. De gewrichten zijn beweeglijker. Vroeggeboorte gaat samen met onrijpheid van longen, hersenen, nieren, lever, tractus digestivus, afweerfuncties en het endocriene systeem.

2. Wat acht u de meest waarschijnlijke diagnose. En wat ligt volgens u ten grondslag aan dit syndroom?

De thoraxfoto en het klinisch beeld passen bij IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome). De incidentie van IRDS ligt hoger naarmate de neonaat jonger is, de hoogste incidentie ligt bij 28 weken. Bij vroeggeboorte is er te weinig surfactant door onrijpheid van de longen, waardoor er een verlaagde oppervlaktespanning in de longblaasjes is. Hierdoor vallen de alveoli samen. Het kind probeert dit te voorkomen door de intrapulmonale druk te verhogen (door de glottis gedeeltelijk te sluiten), waardoor het kind een kreunend geluid maakt. Het neusvleugelen, de subcostale, intracostale en sternale intrekkingen, de tachypneu en het expiratoir kreunen zijn symptomen, daarnaast is het kind ook cyanotisch. De X-thorax toont een karakteristiek beeld met fijn reticulaire tekening, een luchtbronchogram (bronchiën zijn wel lucht-houdend en zijn goed zichtbaar tegen de omringende witte alveoli) en verminderde luchthoudendheid. Hypoxie en hypercapnie leiden tot gecombineerde metabole en respiratoire acidose.

3. Welke ademhalingsfrequentie zult u bij het betreffende kind waarschijnlijk registreren?

Een hogere ademhalingsfrequentie (>60 ademhalingen per minuut). Normaal is dit bij een neonaat zo rond de 40-50 keer per minuut.

4. Wat denkt u dat een bloedgas bepaling bij dit kind zal laten zien? Kunt aan aangeven hoe deze afwijkingen hoogst waarschijnlijk ontstaan zijn.

Er is sprake van een verhoogd pCO2 en een verlaagd pO2, omdat oppervlak van de longen verkleind is en diffusie van gassen dan minder goed verloopt. Hierdoor ontstaat een respiratoire acidose. Base-access (base overschot): de hoeveelheid zuur die je moet toevoegen om weer een normale pH te krijgen (7,35-7,45). Dit kind zal een negatieve base exces hebben. Door onrijpheid van het kind laat de nier nog bicarbonaat door. Hij kan dus geen bicarbonaat vasthouden. Hierdoor is er ook een metabole acidose.

Na elke casus werden enkele foto’s getoond ter beoordeling. In dit overzicht zijn de hoofdpunten die hierbij werden aangestipt weergegeven.

DD respiratoiry distress:

1. IRDS (hyalinemembraanziekte)

2. pneumonie

3. wet lung

4. meconium aspiratie

5. cardiale afwijkingen

6. aangeboren afwijkingen (bijvoorbeeld oesofagus atresie stenose van de slokdarm: vocht kan niet afzakken naar de maag, waardoor dit gemakkelijk wordt geaspireerd)

Casus 2

Op de verloskundeafdeling wordt na een zwangerschapsduur van 30 weken een jongetje geboren met een gewicht van 980 gram. Bij een zwangerschapsduur van 29 2/7 weken waren de vliezen gebroken waarbij helder vruchtwater afliep. Direct na de geboorte ademt het kind niet goed door en is cyanotisch. De Apgar score na 1 minuut is 2.

Normaal gewicht: Jongen 1200 gram en meisje 1000 gram bij 28 weken. Vanaf dan komt er per week 200 gram bij.

1. Wat is een Apgar score? Wat bepalen we ermee en waaruit is deze score samengesteld? Wat betekent het als het kind na 1 minuut een Apgar score van 2 heeft?

Om de algemene toestand van de neonaat te beoordelen wordt de apgar score gehanteerd. Dit is begin vorige eeuw door Virginea Apgar geïntroduceerd. De Apgar score wordt bij 1, 5 en 10 minuten bepaald. Hieronder is de Apgar score in een tabel weergegeven. Voor elk onderdeel worden punten toegekend. Hoe hoger de score, hoe beter het met het kindje gaat.

Als het kind na 1 minuut een Apgar score van twee heeft betekent dit dat je medisch moet gaan handelen. Het kind zal waarschijnlijk een 1 hebben voor de hartslag en een beetje van de rest.

2. Heeft boven beschreven pasgeborene en verhoogd risico op asfyxie. Zo ja, beredeneer waarom.

Asfyxie is symptomen die ontstaan door een gebrek aan zuurstof op weefselniveau. Dit kan door een groot scala van dingen komen, bijvoorbeeld: een moeilijke partus, placenta loslating, vroeggeboorte met onderontwikkelde longen, aangeboren afwijkingen etc. De diagnose asfyxie wordt gesteld wanneer er sprake is van een lage hartfrequentie, insufficiënte ademhaling met cyanose, inactiviteit en hypotonie (lage Apgar score). Een apgar tussen 0-3 betekent ernstige asfysie, 4-6 wijst op matige asfyxie. Als gevolg van het zuurstofgebrek ontstaat orgaanfalen. Dit kan zich uiten als: epileptische aanvallen, cerebraal oedeem, verminderde uitscheiding urine, bloed in de urine, stollingsstoornissen en geelzucht. Dit kind heeft duidelijk een verhoogd risico op asfyxie. Risicofactoren hiervoor zijn: vroeggeboorte, laag geboortegewicht, placenta loslating, lang gebroken vliezen, etc.

3. Na tien minuten is het kind redelijk opgeknapt. De Apgar score bedraagt dan 8. Welke maatregelen heeft u bij een Apgar score van 2 na 1 minuut genomen en kunt u de ratio van deze maatregelen aangeven?

Direct na de geboorte wordt het kind afgedroogd (wrijven stimuleert dat de baby gaat huilen/ademhalen) en in warme doeken gelegd. Vervolgens wordt de tonus, de ademhaling en de hartslag geschat. In deze casus wordt gezien dat het kind niet goed doorademt. Het is dan van belang om eerst de luchtwegen goed te openen: het hoofdje wordt in de neutrale positie (neus naar plafond) gelegd, bloed en ander secreet wordt verwijderd. Eventueel kan nog een jaw trust worden uitgevoerd. Wanneer het kind niet begint met adequaat ademen wordt maskerventilatie (positieve druk naar longen) gestart. Er wordt een masker over neus en mond geplaatst en er worden in eerste instantie vijf inflaties gegeven. Op deze manier wordt geprobeerd om de longen te expanderen. Wanneer het kind de ademhaling niet oppakt ga je door met beademing. Wanneer ook de hartfrequentie zich niet hersteld ga je over op hartmassage (3 compressie bij elke inflatie). Als dit nog niet voldoende is worden stimulerende medicijnen toegediend: adrenaline. AirwayBreathingCirculationDrugs

4. Heeft deze pasgeborene een verhoogde kans op infectie? Zo ja, welke risicofactoren voor infectie zijn in dit geval aanwezig?

Risicofactoren infectie: prematuriteit (verminderde hoeveelheid IgG van de moeder), langgebroken vliezen (>18 uur), infectie bij de moeder. Het kind heeft dus een verhoogd risico op infectie. Infecties bij de pasgeborene ingedeeld op moment van presentatie:

• Early onset sepsis: 48 u. Risicofatoren: vliezen lang gebroken (>18 uur), prematuur, infectie moeder

• Late onset: na 48u. Risicofactoren: prematuriteit, medische hulplijnen (infusen, lijnen, tube, parenterale voeding, shunt voor hydrocefalus)

Meest voorkomende verwekkers: groep B streptokokken en E.coli.

Casus 3

Als huisarts heeft u bij een 28-jarige vrouw, Gravida 2 Para 0 (G2P0), thuis een partus begeleid die zonder al te veel problemen verliep. De Apgar score bedroeg 8/9. Bij onderzoek werd een cephaal haematoom op het achterhoofd gezien. De zwangerschapsduur bedroeg 38 weken en de pasgeborene had een gewicht van 3.000 gram. Op de achtste levensdag belt een ongeruste moeder u op dat het kind nog erg geel is.

Cephaal hematoom is een bloeding tussen periost en het bot. Het houdt zich hierdoor aan de contouren van het bot. Het is goed te onderscheiden van het caput seccudanium. Deze houdt zich niet aan de contouren van het bot,  waardoor het een groter gebied van het hoofdje inneemt. Het is normaal dat een kindje Aterm tot dag 7 een beetje geel zien.  Er is op dat moment een hoog gehalte hemoglobine dat wordt afgebroken. Hierbij komt ongeconjugeerd (indirect) hemoglobine vrij, wat het kind een gele huid geeft. Deze stof is vet oplosbaar en kan daardoor door de hersenbarrière. Een hoge concentratie kan daardoor toxisch zijn voor de hersenen. Via glucuronyl transferase wordt het omgezet in het wateroplosbare directe bilirubine. Dit kan worden uitgescheiden. Het enzym glucoridase in de darm kan de directe vorm weer omzetten in de indirect vorm, waardoor het weer wordt opgenomen. Bij een prematuur zijn deze waarden iets anders, dan is het normaal om tot dag 14 geel te zien. Het is pathologisch als deze geelheid binnen 24 uur of pas na 7 dagen ontstaat.

1. Welke informatie wilt u nog meer hebben over moeder en kind en waarom?

Waar denk je aan: infectie.

Je wilt weten of er borstvoeding wordt gegeven en hoe dit verloopt. Door borstvoeding kan bilirubine gemakkelijker in darmen worden opgenomen. Dit ten gevolge van toename van de enterohepatische kringloop. Er ontstaat stase van de ontlasting in de darmen. Hierdoor heeft  glucoronyl transferase het geconjugeerde bilirubine weer afbreken tot ongeconjungeerd. Hierdoor wordt het kind geel. Is de borstvoeding niet goed op gang gekomen, dan is het kind misschien gedehydreerd. Er ontstaat een hogere concentratie van bilirubine omdat het kind te weinig vocht heeft. Hierdoor wordt het ook geel. Daarnaast wil je weten of het kind een zieke indruk maakt. Een infectie kan hyperbilirubinemie veroorzaken doordat het kind te weinig gaat drinken, er meer hemolyse optreedt, de leverfunctie is afgenomen en/of de enterohepatische circulatie is toegenomen. Verder wil je weten of het kind blauwe plekken heeft (gehad). Dit kan geelzucht veroorzaken door de toegenomen hemolyse. Daarnaast vraag je naar de kleur van de urine en de ontlasting. Bij galopstoppingen krijg je urine die eruit ziet als oude thee. De ontlasting is dan ontkleurd.

2. Wordt er door u laboratoriumonderzoek ingezet? Zo ja, welk? Bezoekt u het kind diezelfde dag?

Je neemt bloed af en bepaalt: bilirubine, CRP, bloedgroep, Rhesus, Hb, reticulocyten (verhoogd bij verhoogde hemolyse) en Coombs antistoffen. Het is van belang om de hoeveelheid billirubine in het bloed te bepalen om de ernst van het probleem in te schatten. Wanneer de concentratie van ongeconjugeerd bilirubine de bindingscapaciteit van albumine overschrijd, kan het bilirubine neer gaan slaan in de basale kernen. Er is dan sprake van kernicterus. Billirubine is een neurotoxische stof. Je wilt dit dus voorkomen. Het kind moet dus dezelfde dag nog bezocht worden.

3. Wat zijn de diagnostische overwegingen?

Oorzaken van hemolyse kunnen zijn:

• Geelzucht beginnend binnen 24 uur na geboorte:

  • Resus kindje

  • Discrepantie bloedgroep moeder en kind

  • G6PD deficiëntie

  • Spherocytose (pyruvaat kinase deficiëntie)

  • Congenitale infectie

• Geelzucht tussen 24 uur en 2 weken na de geboorte

  • Fysiologische geelzucht

  • Borstmelk

  • Infectie

  • Hemolyse door G6PD deficiëntie

  • Blauwe plek

  • Polycythemie

• Geelzucht 2 weken na de geboorte

  • Borstmelk

  • Infectie

  • Hypothyreoïdie

  • Hemolytische anemie

  • Gastro-intestinale obstructie

  • Galweg obstructie

  • Neonatale hepatitis

• Welke informatie geeft u aan de ouders? Stel: grens bepaald, en je moet gaan behandelen.

Je stelt de ouders ten eerste op de hoogte van de behandeling. Er zal fototherapie worden toegepast: blauwe lamp die een golffrequentie uitzendt die bilirubine afbreekt. Meestal wordt dit toegepast bij een aterme baby als het bilirubine >340 is. Bij een bilirubine boven 500 is fototherpie niet genoeg, dan geef je wisseltransfusie (bloed kind vervangen met vers bloed). Een deel van het bilirubine zal in de weefsel zitten, waardoor de wisseltransfusie de eerste keer een aantal keer herhaald zal moeten worden. Op deze manier wordt ook het bilirubine op basis van een concentratieverschil uit de weefsels getrokken. Ook dien je de ouders voor te lichten over de gevolgen van hyperbilirubinemie:

• bilirubine-encephalopathie (kernicterus): toxische schade aan de basale ganglia in de hersenstam en aan de kernen op de bodem van het vierde ventrikel, de hippocampus en het cerebellum.

• nefrotoxisch: afname concentrerend vermogen

• aggregatie van trombocyten

• verminderde immuunfunctie van lymfocyten

De kans op de bilirubine-encephalopathie neemt toe bij acidose bij ernstige asfyxie, ernstige infecties, hypoglycaemie en hypothermie. Bij dit kind is waarschijnlijk als gevolg van het cephaal haematoom het bilirubinegehalte verhoogd.

Casus 4

Een verloskundige verzoekt u om te gaan kijken bij een 16 uur oude pasgeborene, die volgens haar wat klagelijk huilt en rillerig is, terwijl er toch twee kruiken bij hem in de wieg liggen en moeder hem regelmatig aangelegd heeft.

1. Denkt u dat dit verzoek om een consult terecht is? Wilt u meer gegevens?

Wel zorgelijk dat het kind rillerig is en dat het maar weinig eet. Dat de verloskundige je consulteert zegt ook al wat over de toestand van de pasgeborene. Wat je wilt weten: hoe verliep de geboorte, heeft de moeder een infectie, zijn vliezen lang gebroken geweest, gaat het om een prematuur, kleur kindje, gewicht (als het te zwaar is kunnen de klachten wijzen op een Hypoglykemie), luierpijn (meningitis), overgeven, etc. Wat is de apgar-score? Daarnaast wil je ook de temperatuur en de Apgar score weten.

2. Wat acht u op grond van de telefonische informatie de meest waarschijnlijke diagnose?

Sepsis neonatorum. Er zijn twee vormen van sepsis neonatorum, de ‘early-onset’ (in de loop van de eerste dagen na de geboorte) en de ‘late-onset’ (1-2 weken na de geboorte). De belangrijkste verwekkers van de early-onset zijn groep B streptokokken, E. coli, Klebsiella, Enterobacter en L. monocytogenes, de belangrijkste verwekkers van de late-onset zijn de S. aureus, S. epidermis, P. aerugenosa en enterokokken. Sepsis neonatorum komt voor bij 3/1.000 pasgeborenen, bij vroeg geborenen ligt de incidentie tienmaal hoger, de sterfte bedraagt 20-50%.

DD:

• infectie/sepsis

• aangeboren afwijking hart of stofwisselingsziekte (kan zich presenteren als soort infectie)

• Bezoekt u het kind onmiddellijk na het ochtend spreekuur waar u nu mee bezig bent of in de loop van de middag? Geef de motivatie voor uw keuze.

Direct na het spreekuur. Een sepsis bij een kind is erg gevaarlijk, want het afweersysteem van het kind is niet op peil.

4. Indien de door u vermoede diagnose klopt, wat is dan uw volgende actie?

Wat doe je: bloedkweek, liquorpunctie (moeilijk zien of er een meningitis is of niet bij zo’n jonge baby, luierpijn is bij zo’n jong kind niet echt duidelijk, deze vinden sowieso alles wat je doet niet leuk), turgor, huilen zonder tranen, urineproductie (kind moet gaan plassen binnen 24u), glucose meten, CRP, volledig bloedbeeld, pulmonaal probleem (Xth, niet standaard, als er echt ademhalingsproblemen zijn). Je wacht de uitslagen van deze onderzoeken niet af, maar start meteen met een breed spectrum antibiotica. In Utrecht is dit meestal Augmentin, maar dat is in ieder ziekenhuis anders.

Practicum 1: Placentatie en sluitingsdefecten

De placenta groeit in het begin veel sneller dan het zich ontwikkelende embryo. Na 21 weken gaat de foetus exponentieel groeien, waardoor de foetus de placenta weer inhaald. Tijdens de vroege ontwikkeling (innesteling) laten de trofoblastcellen los en infiltreren in het endometrium. Ze kunnen op de een of andere manier arterietakken in de baarmoederwand herkennen, daarin groeien en de spierlaag kapot maken. Hierdoor ontstaat er een wijde vaatstructuur die heel veel bloed naar de placenta laat komen. De spiraalarteriën openen dus direct bij de placenta. Bij pre-eclampsie treden de veranderingen in de spiraalarteriën niet op waardoor de moeder als compensatie een hele hoge bloeddruk krijgt om voldoende bloed naar de placenta te krijgen. Het wordt microscopisch niet meer herkend als een arterietak Afwijkingen die veroorzaakt worden door placenta bed pathologie:

• Kleine placenta.

• Infarcten.

• Partiële solutio.

• Grote subchoriale hematomen.

• Intervilleuze trombi/hematomen.

Navelstreng:

• Twee arteriën en een vene.

• Gelei van wharton: hyaluron zuur, chondroitine sulfaat en collageen.

• Vaten vormen helix/windingen. Zorgt voor stevigheid, voorkomt dat ze worden afgesloten.

• Normaal aantal windingen tussen 1 en 3 per 10 cm.

• Abnormale windingen geassocieerd met ernstige perinatale morbiditeit en mortaliteit

Te weinig windingen geeft een risico op een slechte start: chromosomale afwijkingen en een verhoogd risico op premature geboorte. Veel windingen: verhoogd risico op intra-uteriene vruchtdood, verhoogd risico op asfyxie (benauwdheid tijdens de partus), te zure milieu van het bloed van de foetus, groei restrictie en vaker chromosomale afwijkingen.

Tweeling placenta’s:

• Bichoriaal: allebei een gescheiden vruchtzak en placenta en chorion in het tussenschot.

• Monochoriaal: Beide kinderen delen een placenta. Daarbij zie je eigenlijk vrijwel altijd dat er vaatverbindingen aanwezig zijn tussen beide kinderen. Als ze ook nog dezelfde vruchtzak delen kan je soms zien dat de navelstrengen in de knoop raken en dit kan tijdens de geboorte tot ernstige complicaties leiden, zelfs in de buik zelf al. Bij de meeste monochoriale placenta’s zie je dat de vaten vaak onderling met elkaar verbindingen maken. Op zich heeft dit geen enkele consequentie als de arteriële druk in beide kinderen gelijk is. Dit in tegenstelling tot de arterioveneuze verbinding. Het ene kind krijgt dan teveel bloed en het andere te weinig (wordt anemisch). Het anemische kind houdt zijn vocht vast en plast niet meer, dat zie je op de echo (te weinig vruchtwater). Het kind dat teveel bloed krijgt plast juist heel veel: polyhydramnion.

• Wat is de functie van de placenta? Bespreek hierbij kort:

• De haemodynamische functie. Maternaal bloed gaat via de spiraalarteriën de cotyledonen binnen.

• De transportfunctie. Uitwisseling voedingsstoffen, CO₂, O₂, K, Na, Glc, afvalstoffen. Na en K worden actief getransporteerd, glucose gefaciliteerd passief en de rest passief.

• De immunologische functie. Antistoffen van de moeder naar het kind: IgG.

• De endocriene functie. Aanmaak van hormonen, waaronder hCG, progesteron en HPL.

• Bestudeer de modellen van de ontwikkeling van het embryo met de vliezen en de placenta. Maak hierbij gebruik van de aanwezige figuren.

• Uit welke kiembladen bestaat de dooierzak? Noem een aantal functies van de dooierzak.

• De dooierzak ontstaat uit de hypoblast (endoderm). De dooierzak maakt stoffen, neemt stoffen op en produceert foetaal bloed. Uit de dooierzak wordt de primitieve darm gevormd.

• Uit welke kiembladen bestaat het chorion?

Het extra-embryonale mesoderm en de trofoblast.

5. Uit welke kiembladen bestaat het amnion?

De epiblast (ectoderm) en extra-embryonaal mesoderm.

6. Noem een aantal functies van het vruchtwater (amnionvocht).

Schokabsorptie, open houden van de TD zodat deze zich optimaal kan ontwikkelen, vrije beweging en ademhalingsbewegingen mogelijk maken.

7. Wat zouden de gevolgen voor de foetus kunnen zijn bij oligohydramnion (te weinig vruchtwater)?

Druknecrose, onderontwikkeling van de TD, longen en nieren en minder bescherming van de foetus.

8. Hoeveel windingen zie je per 10 cm in de navelstreng?

1 tot 3.

9. In bijna alle monochoriale placenta’s kunnen vasculaire anastomosen tussen de circulatie van beide foetussen gevonden worden. Arterioveneuze anastomosen (een gedeeld cotyledon met de arterie van de ene foetus en de vene van de andere) kunnen grote gevolgen hebben voor de groei en ontwikkeling. Beredeneer waarom.

De ene baby krijgt dan teveel bloed en de andere te weinig. Door regulatie van de bloeddruk kan de zwangerschap dan alsnog normaal verlopen. In het geval van een craniorachischisis totalis, een over de gehele lengte open gebleven neurale buis, moet dit defect eerder dan 22 dagen na de conceptie veroorzaakt zijn. Bij een anencephalie vóór dag 24 en bij myeloschisis (spina bifida aperta) vóór dag 26.

10. Bedenk welke pathogenetische factoren kunnen bijdragen aan de onderontwikkeling van het mesenchym van de processus maxillaris.

Mesenchym groeit niet voldoende of sterft af.

11. Een gespleten gehemelte kan het gevolg zijn van een variëteit aan fouten. Kun je er een paar bedenken?

Palatum komt niet bij elkaar doordat het onvoldoende is gegroeid of klappen niet gelijktijdig om, waardoor zij niet fuseren.

Thema 3: Pasgeborene & Erfelijkheid

HC 10: Osteogenesis imperfecta

Osteogenesis imperfecta is een erfelijke bindweefselaandoening. Het komt voor bij ongeveer 1 op de 15.000-20.000 pasgeborenen. Het is een afwijking van het collageen type 1. Door deze afwijking ontstaat een verlaagde botdichtheid, waardoor er een verhoogde kans is op fracturen. Daarnaast kunnen dentinogenesis imperfecta, blauwe sclerae en gehoorverlies (conductief) optreden. Overige verschijnselen zijn: kort gestalte, hyperlaxiteit en relatief grote schedelomtrek. Collageen type 2 wordt opgebouwd uit 3 eiwitten. De genen die voor deze eiwitten coderen zijn het COL1A1 gen op chromosoom 17 en het COL1A2 gen op chromosoom 7. Om één collageen molecuul te maken zijn twee COL1A1 ketens nodig en één COL1A2 keten. Bij de meeste mensen met OI wordt de ziekte veroorzaakt door een mutatie in COL1A1 of COL1A2. Het gaat om een autosomaal dominante overerving. De laatste tijd worden er ook recessieve vormen gezien. Het gaat daarbij mutaties in modificerende enzymen. Op die manier werken deze hun effect uit op de pro-alpha ketens. Dit kan weer effect hebben op de formatie van de triple helix. Op basis van de oorzaak en de klinische verschijnselen wordt onderscheid gemaakt in verschillende typen OI. De eerste vier typen zijn de typen die worden veroorzaakt door een mutatie en COL1A1 of COL1A2 en erven dus autosomaal dominant over. Het fenotype van deze typen verschilt:

• Type 1: matig. Bij dit type is er sprake van een mutatie waardoor het COL1A1 gen zijn functie verlies (nul allel).

• Type 2: lethaal. Er is een mutatie in het COL1A1 of COL1A2.

• Type 3: progressief deformerend. Er is een mutatie in het COL1A1 of COL1A2.

• Type 4: matig (wel erger dan type 1). Er is een mutatie in het COL1A1 of COL1A2.

De diagnose IO wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, röntgenonderzoek, botdichtheidsmeting en DNA onderzoek. Klinisch kan gekeken worden naar de lengte, de schedelomtrek (deze is groter dan gemiddeld), of er sprake is van blauwe sclerae, botbreuken en wat de aanleiding was tot de botbreuk. Vaak worden er ook röntgenfoto’s opgevraagd van eerdere fracturen en er kan een botdichtsheidsmeting gedaan worden. Daarmee wordt door middel van röntgenstraling gekeken hoe dicht het bot is. Dit is een DEXA-scan. Vroeger werd vaak collageen onderzoek gedaan, maar dat wordt nu nog maar weinig toegepast. Wel wordt er gezocht naar mutaties in het DNA die de ziekte veroorzaken. Daarnaast kan er een huidbiopt worden genomen om DNA onderzoek op te doen.

Behandeling

Symptomatisch.

• Vroeger was dit veel chirurgisch. Er werden pennen geplaatst in de botten die veel braken.

• Fysiotherapie. Het was, en is nog steeds, heel belangrijk om door middel van fysiotherapie na een operatie weer zo snel mogelijk te bewegen. Niet bewegen heeft een negatief effect op de botdichtheid.

• Bifosfanaten. Deze middelen remmen de botafbraak. Ze kunnen een positief effect hebben op de botdichtheid, dit is overigens niet bij alle patiënten zo.

Het belang van het stellen van de diagnose is dat OI een erfelijke aandoening is. Er zijn adviezen, bijvoorbeeld voor fysiotherapie of bifosfanaten. Het is een erfelijke aandoening met consequenties voor de rest van de familie en ook voor de patiënt zelf. Het is ook belangrijk dat er een onderscheid wordt gemaakt met andere diagnosen. Bijvoorbeeld kindermishandeling of calciumstofwisselingsstoornissen. Met kindermishandeling kan het onderscheid gemaakt worden op grond van het type fracturen. Bij kindermishandeling is er typisch maar een heel klein stukje bot afgebroken en komen veel ribfracturen voor. Het is wel altijd belangrijk om goed te blijven nadenken en er moet altijd naar het hele kind worden gekeken.

Patiënt

Man, 43 jaar, heeft biologie gestudeerd en gewerkt als freelance journalist en vertaler Duits. Zijn specialisatie was genetica. Hij heeft Osteogenesis Imperfecta (OI) en heeft dus zo’n 40 jaar ervaringsdeskundigheid.

Voor hem is breekbaarheid vooral iets pyschisch. Zo’n breuk gebeurt gewoon, maar daarna moet je al meteen nadenken over hoe je naar het ziekenhuis komt. De angst voor een breuk is 24 uur per dag in je achterhoofd aanwezig. Wat het betekent om niet breekbaar te zijn is voor hem iets onbekends. Voorzichtigheid is iets waar hij constant mee bezig is. Hij is altijd alert op zijn omgeving. Hij kijkt naar hoe mensen een hand geven voordat hij ze zelf een hand geeft, hij let op kuiltjes in de weg en eventuele schaduwen van bomen die de kuiltjes in de weg kunnen verbergen. Hij let ook op grote honden en ook op fietsers. Thuis durft hij gewoon lekker achterover te leunen, dan merkt hij hoe moe hij is van al die concentratie. Zijn risicogrens is gewoon verschoven. Breuken kunnen op allerlei momenten optreden en hij weet ook goed hoe hij daarmee om moet gaan. Zo’n breuk vindt altijd plaats op een ongelukkig moment. Veel mensen maken een onderscheid tussen kleine breuken en grote breuken. Onder kleine breuken worden breuken van bijvoorbeeld de vingers of de tenen verstaan. Dan kijkt hij of het nog enigszins recht staat (meestal is dat zo) en als het nodig is trekt hij er nog een keer aan en dan bindt hij het aan elkaar vast. Bij een grote breuk is het nodig naar het ziekenhuis te gaan en daar verpleegt te worden. Hij is dan vaak maandenlang uit zijn normale leven. Er moeten foto’s worden gemaakt, de breuk moet gezet worden, er moet gips komen, etc. Als kind was hij dan lang gescheiden van zijn ouders en hij had/heeft wekenlang geen privacy. Daarna start de revalidatie en daarmee ook weer een toename van de angst. Na zo’n breuk wordt het bot ook eigenlijk weer breekbaarder. De kwaliteit van het bot gaat namelijk achteruit bij stilzitten.

Breekbaarheid verschilt in de loop van de tijd en ook per plek in het lichaam. Het verandert ook voortdurend. De sterkte van zijn botten voelt overal hetzelfde dus hij moet constant de grens opzoeken. Hij vertelt dat hij de tel is kwijt geraakt bij de 30 breuken, maar hij heeft bewijs voor ongeveer 76 breuken in de vorm van foto’s etc. uit het ziekenhuis. Zijn vader hield eerst een breukenboek bij.

Zijn moeder is arts en tijdens haar opleiding is zij een keer apart genomen vanwege een patiënt met OI. Haar begeleider zei: ‘Dit krijg je waarschijnlijk nooit meer te zien, het is een erg zeldzame aandoening’. 3 jaar later werd meneer geboren met een hartstikke blauw ooglid. Hij was ook erg lang. Het kwam niet in de familie voor en hij had niks gebroken, dus zijn moeder liet haar twijfel varen. Toen hij 1,5 was leerde hij lopen en op een dag begon hij te gillen, hij lag op de grond met een gebroken bovenbeen toen zijn moeder naar hem toe kwam. Dit was een beetje verdacht, maar aangezien ze niet had gezien wat er gebeurd was, kon er niks over gezegd worden. 2 maanden later trok hij zijn jas aan en toen brak hij zijn bovenarm. Dat was niet normaal. Hij ging naar het ziekenhuis en daar vroeg zijn moeder naar de mogelijkheid van OI. Er werden röntgenfoto’s van vroeger bijgehaald en de diagnose werd bevestigd. Ze konden niks zeggen over het beloop. Op dat moment was zijn moeder net zwanger voor de 2^e keer, dus er speelde ook een dilemma wat betreft erfelijkheid. Zijn zus is geboren, nu 37 jaar en heeft waarschijnlijk geen OI.

Wel is later gebleken dat het toch voorkwam in de familie. Een tante van zijn vaders kant waar ze geen contact mee hadden bleek toch verdachte verschijnselen te hebben. Die tante was heel stoer, klom graag in bomen, etc. Ze brak veel bij dat soort activiteiten. Verder had ze ook een hartafwijking (klep), begon ze doof te worden, had ze een scoliose, etc. Toen ze erover na gingen denken bleken er nog meer mensen in de familie te zijn met dit soort verschijnselen.

Toen meneer een jaar of 4 oud was brak hij per jaar 5 keer zijn been. Ze woonden in een dorp en het ziekenhuis was in de stad. Zijn zusje was net geboren en zijn ouders werkten allebei. Hij vertelt dat zijn zusje toen eigenlijk aandacht tekort is gekomen. Dat vindt hij wel heel tragisch, omdat hij denkt dat een hoop van haar latere psychische problemen daarmee te maken heeft.

Toen hij 6 was heeft hij voor de 5^e keer leren lopen. Toen ging het voor lange tijd goed. Hij kon lopen, maar wel met veel restricties. Hij mocht niet lopen op een gladde vloer, mocht niet alleen buiten lopen (dus moest in het speelkwartier op school binnenblijven), etc. In de klas was er een aanraakverbod. Het ging jarenlang goed, hij begon steeds beter te lopen en de leraren op school begonnen te denken dat de houding van zijn ouders overbezorgd was. Dit hielp niet echt. Het zorgde voor veel onbegrip, hij werd erg gepest. Zelf begon hij ook te twijfelen, hij was inmiddels 12 jaar oud en had al 6 jaar niks meer gebroken. Hij begon zelf ook te denken dat zijn ouders overdreven. Hij herinnert zich nog dat hij op een gegeven moment boven aan de trap stond en dacht: misschien moet ik maar vallen en kijken of ik iets breek. Hij heeft dit gelukkig uiteindelijk niet gedaan.

Toen is hij 12 cm gegroeid en 2 kilo afgevallen in datzelfde jaar (groeispurt). Hij was toen 1.76 meter en 32 kilo, dit is heel erg licht. Bij het tillen van een halve kilo was hij al uit balans. Op de röntgenfoto’s toonden de botten ook bijna geen contrast meer. Het kon niet goed blijven gaan. Op een gegeven moment brak hij tijdens een wandeling zijn heup. 5 weken later brak hij het andere been en daarna nog 7 keer in datzelfde jaar. Daarbij kreeg hij epilepsie en daarmee had hij gemiddeld een gebroken been per aanval. Dat is ook het jaar dat hij angst ontwikkelde en niet meer durfde te tillen en aangeraakt te worden, behalve door zijn ouders. Hierdoor werd ook fysiotherapie lastig. Aan het eind van de brugklas werd hij van school gestuurd omdat één van de leraressen het te eng vond om hem in de klas te hebben.

Na zijn 13^e ging het beter. Hij kwam 20 kilo aan. Hij was daardoor te zwaar voor zijn botten om zichzelf te dragen en kwam daardoor in een rolstoel terecht. Hij zag ook de voordelen die de rolstoel hem bood. Hij was niet meer zo bang te vallen. Het werd veel minder eng om te bewegen en mensen konden zien dat er iets aan de hand was. Aan de ene kant vond hij dit juist niet leuk, maar aan de andere kant op prettig omdat ze dan een beetje afstand houden. Mensen reageerden ook heel anders toen hij in een rolstoel zat. Hij ging steeds beter om met zijn eigen lichaam. Op zijn 16^e is hij ook gaan sporten. De angst werd langzaam minder en op zijn 16^e is hij voor het eerst alleen boodschappen wezen doen. Toen was er het eindexamen en op zijn 19^e besloot hij uit huis te gaan en te gaan studeren in Utrecht. Dat was een sprong in het diepe voor zowel hemzelf als voor zijn ouders. Zeker als je weet dat hij tot die tijd nooit langer dan 2 uur zonder zijn ouders was. Het beviel hem wel heel erg goed, hij durfde best veel. Het studeren ging goed en hij leerde autorijden. Hij hield erg van dansen. Hij durfde zich echter nog niet te laten aanraken door anderen. Langzaam maar zeker heeft hij die angst overwonnen en hij kreeg ook een relatie. Dat was heel goed voor zijn zelfbeeld. Hij werd ook actiever in de patiënten vereniging, evenals de Duitse patiëntvereniging. Dat deed hem ook veel goed. Hij ontmoette mensen met wie hij zich kon vergelijken. Dat gaf hem het gevoel dat hij ook niet helemaal gek was.

De eerste jaren studie vond hij heel fijn. Toen brak hij 2 benen, moest hij 8 maanden revalideren en moest hij dus weer bij zijn ouders gaan wonen. Dat was zuur, omdat hij zich realiseerde dat zijn bestaan elk moment kon instorten. Hij ondervond steeds weer nieuwe problemen. Hij werd actiever, maar kreeg wel een rekening gepresenteerd: chronische pijn (gewrichten, ingezakte wervels, scoliose), vermoeidheid, slechthorendheid, etc. Dit zijn voor een deel onzichtbare handicaps die andere mensen niet zien of begrijpen.

Hij wil graag werken, maar krijgt nu een uitkering. Hij heeft een auto, maar deze wordt is aan vervanging toe. Er kan in Nederland heel veel, maar je moet maar net weten hoe je dat voor elkaar krijgt en aan welke criteria je moet voldoen. Bovendien kost het veel tijd om dat soort dingen te regelen. En in deze tijd zijn er ook veel onzekerheden voor de toekomst. Hij is begonnen met kanoën, dit vindt hij erg leuk. Hij vertelt dat hij door OI erg heeft leren relativeren en leren beseffen wat belangrijk is voor jezelf. Hij is nu erg creatief met de mogelijkheden die hij heeft. Hij vertelt dat je leert knokken voor jezelf. Bovendien heeft hij nu vrienden die hem accepteren om hoe hij is. Hij vertelt ook dat hij het ‘anders zijn’ nu anders ziet dan toen hij een kind was, toen had hij hier erg veel problemen mee. Het geeft hem nu ook een vrijheid.

HC 11: Variatie in het humane genoom

± 3,2 miljard nucleotiden
± 20.000 genen

Enorme genetische variatie: Ondanks dat wel allemaal ongeveer dezelfde sets genen hebben, is er toch een enorme genetische variatie. Hier maken wij ook ontzettend veel gebruik van (bv forensisch onderzoek).

• Normale variatie = polymorfisme: grootste deel van genetische variatie dat waarschijnlijk geen effect heeft.

• (Pathogene) mutatie: klein deel van genetische variatie met ziekte veroorzakend effect
  Het is belangrijk de normale variatie in het genoom te onderscheiden van de ziekte veroorzakende variatie. Het genoom zit namelijk vol met veranderingen, waarvan heel veel helemaal geen betekenis hebben. Als er van iets verschillende vormen zijn is het polymorfisme. Hieronder valt ook de kleur ogen. DNA is ontzettend polymorf, het DNA van 2 personen verschilt dus enorm van elkaar. Het is maar een heel klein deel van de variatie met mutaties die de Mendeliaanse ziektebeelden veroorzaken.

Twee belangrijke soorten normale DNA-variatie: polymorfisme die geen ziekte veroorzaken:

1. Repetitieve DNA-sequenties (repeats)

Regios waarin dezelfde DNA sequentie achtereenvolgend meerdere keren herhaald wordt. De herhaalde units variëren in lengte (microsatellites en minisatellites).

STRP = short tandem repeat polymorphism (microsatellites)

VNTR = variable number of tandem repeats (minisatellites)

2. Single nucleotide polymorphism (SNP): verandering van 1 enkele nucleotide

3. Copy number variants: DNA segmenten langer dan 1000 baseparen, die bij sommige mensen (meerdere keren) aanwezig zijn en bij anderen helemaal niet.

4. Restriction Fragment Length polymorfisme: Variatie in het aantal knipplaatsen.

Normale variatie in het humane genoom heeft geen effect, maar toch is het interessant voor de medische genetica. Dit komt doordat een deel van de normale genetische variatie (polymorfisme) wordt gebruikt als genetische marker om verantwoordelijke ziektegenen te kunnen opsporen. Dit wordt gedaan in koppelingsonderzoek. Het principe hierbij is als volgt:

1. Overerving van normale variaties volgen in familie (genetische markers)

2. Nagaan welk allel van welke marker gekoppeld is met de aandoening

3. Bepalen op welk chromosoom het verantwoordelijke ziektegen ligt

Restriction Fragment Length Polymorphism RFLP

Hiermee kan je een polymorfisme (genetisch verschil) aantonen. Hierbij knippen enzymen (eiwitten) het DNA in stukken. Of een enzym knipt of niet, hangt af van de precieze base volgorde. Zo wordt de base-volgorde GAATTC geknipt door het enzym EcoR1. Als een base door polymorfisme anders is, of verandert is door een mutatie, zal het enzym daar niet meer knippen. Het hangt dus van de persoon af hoeveel fragmenten er uiteindelijk zullen ontstaan. Zo kan je door naar de lengte te kijken 2 verschillende allelen (homologe chromosomen) van elkaar onderscheiden. Het ene allel wordt wel geknipt en het andere allel niet.

Variatie in DNA die leidt tot het ontstaan of verlies van een restrictie site (voorbeeld = EcoR1).Dit is te detecteren met een probe en Southem blot analyse. Een probe is een gekloneerde of synthetische DNA sequentie homoloog aan de DNA sequentie van het te detecteren RFLP. Deze herkent de homologe sequentie en hybridiseert ermee. Je kunt hiermee aantonen of de knipplaats aan- of afwezig is. Hiermee kun je dus de verschillende allelen identificeren. We vinden een RFLP ongeveer iedere 10 Kb (10.000 bp)

Zichtbaar maken RFLP mbv Southern blotting

1. DNA isoleren uit bloed

2. DNA knippen met restrictie-enzym
   Vb. allelen A en B.
   A heeft geen knipplaats: ontstaat 1 fragment A
   B heeft wel een knipplaats: ontstaan 2 fragmenten B

3. DNA-fragmenten scheiden op gel
   Duizenden DNA stukjes die je op lengte gaat sorteren mbv gell elektroforese. Hierbij komen de grote fragmenten onderin, en lange fragmenten bovenin.

4. DNA overbrengen naar membraan
   Het DNA dat in de gel zit breng je over naar een filter.

5. Gelabelde probe toevoegen en hybridizeren
   Die bandjes die met het polymorfisme te maken hebben, kan je aantonen uit de
   100 000 fragmenten die op het filter zitten. Dit doe je met een probe (=snuffelmolecuul), een fragment DNA die precies identiek is aan het stukje van fragment A en fragment B. De probe herkent dat stukje en gaat daar ook aan vast zitten (hybridizeren).

6. Röntgenfilm belichten en ontwikkelen
   Door het snuffelmolecuul te labelen (radioactief/ lichtgevende stof) kan je alleen precies de bandjes zien die met het polymorfisme te maken hebben. Dan kan je het verschil zien tussen iemand die wel of niet die knipplaats heeft. Dit is puur een methode om de 2 verschillende allelen zichtbaar te maken.

Koppelingsonderzoek

Het zoeken naar gekoppelde overerving van een ziekte(-allel) en een DNA-marker. Dit wordt toegepast wanneer het ziektegen nog niet is geïdentificeerd.

Gekoppelde versus onafhankelijke overerving

• Gekoppelde overerving: Locus A en B liggen op hetzelfde chromosoom, ze zijn gekoppeld en erven samen over (A1 met B1 en A2 met B2)

• Onafhankelijke overerving: Locus A (en B) liggen niet op hetzelfde chromosoom met locus C: locus A (en B) zijn niet gekoppeld met locus C en erven niet samen over.

Homologe recombinatie = crossing-over: dit is een normaal verschijnsel in de natuur tijdens de meiose I waardoor nieuwe combinaties ontstaan. Er vindt uitwisseling plaats tussen twee homologe chromosomen. Alle combinaties komen even vaak voor als genen ver uiteen liggen. Dit zie je ook wanneer 2 genen op 2 verschillende chromosomen liggen.

De kans op recombinatie (crossing-over) tussen 2 genen is een maat voor de genetische afstand ( in cM) tussen de 2 genen op het chromosoom. Hoe dichter 2 genen op elkaar liggen, hoe kleiner de kans op recombinatie. Naarmate de afstand tussen de marken en het gen groter is, is de kans op recombinatie groter. Hoe minder recombinatie zich voordoet, hoe dichterbij je bij de plek van het gen bent. Je hebt dan koppeling gevonden, en je vind nooit meer een familielid zonder koppeling want je zit al bijna tegen het gen aan. Dat gebruik je om ziekte op te sporen.1% recombinatie tussen 2 genen komt overeen met een afstand van 1 centiMorgan (cM)

• 2 gekoppelde genen vertonen minder dan 50% recombinatie

• 2 ongekoppelde genen vertonen 50% recombinatie. De genen: liggen ver uiteen of liggen op verschillende chromosomen.

Binnen families erft altijd hetzelfde marker allel over met de ziekte, tenzij er recombinatie optreedt. Tussen families kunnen er verschillende marker allelen gekoppeld overerven.

Fenotype genotype correlatie

Fenotype = uiterlijk, genotype = de toestand van het genetisch materiaal (DNA)
Het fenotype wordt bepaald door de soort en de plaats van de mutatie
Hierdoor kan je soms verklaren waardoor het ene ziektebeeld veel ernstiger is dan het andere. Soms kan je dat verklaren door te kijken naar de verschillende mutatie in hetzelfde gen. Tussen families kan die mutatie best verschillen. Het verschil in fenotype (uiting van de ziekte) kan afhangen van de mutatie.
VB. Mild fenotype: mutaties leiden tot verminderde eiwitproductie. De mutatie leidt tot verlies expressie 1 vd 2 allelen.
Vb. Ernstig fenotype: mutaties leiden tot een afwijkend eiwit. De mutatie verandert 1 aminozuur in de keten.

Verklaring voor milde en ernstige fenotype

OI (=collageen)is een triple helix die bestaat uit 3 alfa-helixen van eiwitten bestaan.

1. Normaal: genen die nodig zijn, namelijk COL1A1 en COL1A2-gen. De triple helix wordt samengesteld uit 2 ketens van COL1A1 en 1 keten van COL1A2. Hierdoor heb je een normaal aantal collageen moleculen

2. Milde OI: 1 allel van het gen is uitgeschakeld (bv non-sense, stop-mutatie, deletie) waardoor er nog maar de helft van alle COL1A1 ketens wordt gevormd. Hierdoor heb je een verminderd aantal collageen moleculen, maar die zijn wel normaal.

3. Ernstig fenotype: mutatie die ervoor zorgt dat er een verkeerd eiwit wordt gemaakt. Voor de bouw van de triple helix wordt ook het foute COL1A1 gebruikt. Het collageen dat gemaakt wordt is daardoor van slechte kwaliteit. Dit is een dominant negatief effect , de mutante ketens inactiveren de rest van het normale eiwit.

Penetrantie (vooral bij dominante ziekten): percentage van de patiënten met het genetisch defect dat bijbehorende kenmerken toont.

• Non-penetrant: Ziektebeeld (mutatie) hoeft niet altijd tot uiting te komen in fenotype

• Leeftijdsafhankelijke penetrantie: bv erfelijke borstkanker

De novo mutatie: beide ouders zijn gezond en zijn geen drager van de mutatie en toch krijgen zij een kind met een aandoening. Bij dit aangedane kind wordt de ziekte veroorzaakt door een nieuwe mutatie.

Mozaicisme: 2 verschillende genotypes
Door een mutatie na de bevruchting kunnen (in embryo) verschillend cellijnen in lichaam ontstaan. Soms is het genoom in al jou cellen hierdoor niet helemaal hetzelfde. Er worden twee vormen onderscheiden:

• Somatische mozaicisme = mozaicisme in de lichaamscellen.

• Kiembaanmozaicisme = germ line mosaicism

Mutatie in kiembaan:

• Twee verschillende cellijnen in kiembaan

• Meerdere gameten bezitten de mutatie

Ouder van een patient kan normaal zijn voor het gen in het DNA van bloed, maar meerdere geslachtscellen kunnen wel de mutatie bevatten. De aanwezigheid van kiemcelbaan mozaicisme heeft gevolgen voor het herhalingsrisico, deze is namelijk groter! De precieze kans op een 2^e kind met dezelfde gen-mutatie is afhankelijk van het aantal geslachtscellen met deze mutatie.

HC 12: Erfelijke componenten: dominant overervende aandoeningen

Mendeliaanse (monogene) genetica: vooral eenvoudige voorspelbare overerving

• Dominant overervende aandoeningen

• Recessief overervende aandoeningen

• X-gebonden aandoeningen

Non-mendeliaanse (complexe) genetica: niet eenvoudige en onvoorspelbare overerving

• Polygeen

• Multi-factorieel

Rol van erfelijke componenten bij ziekte

De rol die genen spelen in (erfelijke) ziekten is heel erg verschillend per type ziekte.

• Monogene ziektebeelden (=single gene disorders): gen
  1 gen veroorzaakt het ziektebeeld. Ziektebeelden kunnen wel ingewikkeld zijn maar de overerving ligt wel min of meer vast. vb. Cystic fibrosis, OI& Hemofilie A (mutatie in factor VIII-gen)

• Polygene ziektebeelden: genen
  Aantalen genen die het ziektebeeld veroorzaken.

• Multifactoriele ziektebeelden: Genen + omgevingsfactoren
  Samenspel van genen onderling en omgevingsfactoren. vb. Diabetes & CVA

• Environmental: Omgevingsfactoren
  Aandoeningen uitsluitend veroorzaak door omgevingsfactoren, hierbij spelen genen geen of een niet-aantoonbare rol. bv. Infectieziekten als Mazelen en Influenza

Het humane genoom: totaal van alle erfelijke informatie samen

Van veel erfelijke ziekten bij de mens is het betrokken gen inmiddels bekend.

• Op dit moment weet men bij 13.000 ziektebeelden precies welk gen er aan te pas komt

• Er zijn ook nog heel veel ziektebeelden door welke genetische factor het wordt veroorzaakt

• OMIM = online Mendelian Inheritance in Man: Catalogus van humane genen en erfelijke ziekten

Stambomen

Stamboom familie met autosomale dominante ziekte (zie kenmerken)
De allelen Aa (heterozygoot) zijn aangedaan en de allelen aa (homozygoot recessief) zijn normaal. Homozygoot afwijkend komt bijna niet voor. Dan moet je twee heterozygoot (Aa) afwijkende ouders hebben, en dan is er een kans van ¼ dat er een kind ontstaat met AA (heterozygoot dominant). De kans dat twee aangedane personen met een zeldzame erfelijke ziekte elkaar tegen komen en nakomelingen krijgen is heel klein. Soms is AA ook lethaal (niet met het leven verenigbaar).

Autosomaal dominante overerving

In kruisingsschema: Genotype verdeling ‘mating’ heterozygote ouder Aa en niet-aangedane ouder aa.

Eerst ontstaat er geslachtscellen=gameten (A of a) en erna ontstaan zygoten=nakomelingen (Aa of aa). Bij een dominant ziektebeeld is het zo dat als je de A (afwijkend allel) hebt, je ook het ziektebeeld hebt. Want het afwijkende allel is dominant over het andere allel.

Kenmerken autosomaal dominante overerving

1. Aangedaan persoon heeft een aangedane ouder: zie je bij recessief bijna nooit

2. Zowel mannen als vrouwen kunnen aangedaan zijn

3. Wordt doorgegeven door mannen en door vrouwen: duid erop dat het niet geslachtsgebonden is

4. Nakomelingen: minimaal 50% kans om aangedaan te zijn

HC 13: Erfelijke componenten: Recessief overervende aandoeningen

Kruisingschema autosomaal recessieve overerving

Twee ouders zijn beide heterozygoot (Aa) en alleen bij een kind met het homozygote genotype (aa) is het kind aangedaan.

A=normaal allel

a=mutant allel recessief

Stamboom familie met Autosomaal Recessief ziektebeeld

Wat je vaak ziet is dat het ziektebeeld maar in 1 generatie voorkomt. Er ontstaat alleen een ziektbeeld als beide ouders drager zijn van het gen en allebei het mutant gen doorgeven. De kans dat de ziekte tot uiting komt is over het algemeen daardoor niet erg groot. De kans dat een recessieve aandoening tot uiting komt neemt toe wanneer de ouders bloedverwantschap vertonen: dezelfde voorouders hebben. De kans dat je beide drager bent is dan hoger is. In sommige populaties (waar neef-nicht-huwelijken geaccepteerd zijn) zie je dat sommige recessieve ziekten daardoor vaker voorkomen.

Kenmerken Autosomaal recessieve overerving:

• Zowel mannen als vrouwen zijn aangedaan: het CFTR gen ligt op chromosoom 7, dus heeft niets met geslachtsgebonden te maken

• Beide ouders zijn drager van de ziekte

• Nakomelingen: 25% kans om aangedaan te zijn, 50% kans om drager te zijn en 25% kans om gezonde niet-drager te zijn.

• Aangedanen vaker bij verwante ouders (= consanguïniteit)

Principe van Hardy & Weinberg

Als je weet hoe vaak een ziekte in de populatie voorkomt is het ook belangrijk om te weten hoe vaak dragerschap in de populatie voorkomt. Dat is van belang om te weten hoe groot de kans is dat een echtpaar een kind krijgt met die specifieke ziekte. Om dit te bereken is het principe van Hardy Weinberg van belang.

Er geldt:

Normale allel = A, Frequentie van allel A = p
Mutante allel = a, Frequentie van allel a = q
Frequentie homozygoot normal (AA) = p x p = p²
Frequentie homozygoot mutant (aa) = q x q = q²= incidentie ziekte Frequentie heterozygoot (Aa) = 2pq =

Er geldt: p + q = 1 en p² + 2pq + q² = 1

Let op: Hardy-Weinberg principe geldt alleen bij ‘random mating’: volslagen willekeurige partner selectie

HC 14: Mutaties

Mutaties kunnen in verschillende onderdelen van een gen voorkomen:

• Eiwit-coderende sequentie:
  Exon = expressed region: gebieden die tot uiting komen en in eiwit vertaald worden

• Niet-eiwit-coderende sequentie:
  Intron = intervening region: gebieden tussen exons die niet in eiwit vertaald worden.

Verschillende typen mutaties

1. Nonsense mutatie: mutatie in het DNA veranderd het codon in een stopcodon (TAA, TAG, TGA). Gevolg: verkort (getrunceerd), niet-functioneel eiwit of directe afbraak van het messenger RNA door een in de cel ingebouwd beschermingsmechanisme (NMD). Vrijwel zonder uitzondering ziekteveroorzakend!

2. Frameshift mutatie: insertie of deletie van een aantal DNA basen (nucleotiden) dat niet deelbaar is door 3. Hierdoor wordt het leesraam verstoord (manier waarop het gen afgelezen word). Normaal worden op volgorde elke keer 3 nucleotiden afgelezen, die coderen voor een aminozuur. Wanneer er een deletie optreedt van 2 nucleotiden, zal in het gebied na deze deletie een verschuiving in het leesraam optreden: de nucleotiden worden in een ander groepje van 3 afgelezen. Hierdoor worden andere aminozuren ingebouwd. Meestal treedt er truncatie van het eiwit op, doordat er vervroegd een stopcodon ontstaat. Ook dit soort mutaties hebben een ziekteveroorzakend (pathogeen effect).

3. Splice-site mutatie: normaal gesproken wordt het mRNA gespliced na de transcriptie. Dit houdt in dat de exonen aan elkaar worden gekoppeld en de intronen worden weggehaald. Na de splicing kan het mRNA getransleerd worden om er een functioneel eiwit van te maken. Een mutatie in het intron kan ervoor zorgen dat een splice-site niet meer goed werk of juist wordt ingevoegd. Dit heeft vaak een pathogeen effect. Drie effecten van splice site die niet meer werkt:

4. Verlies van een splice site gevolgd door exon skipping: Een mutatie aan het eind van het intron heeft de splice site zo veranderd dat er op deze plaats niet geknipt wordt. Er wordt pas weer geknipt bij het begin van het volgende intron. Hierdoor wordt het tussenliggende exon in zijn geheel verwijderd. Hierdoor ontstaat een korter eiwit (stuk coderende sequentie ontbreekt immers). Soms kan er ook een frameshift optreden, of een stopcodon ontstaan.

5. Verlies van een splice site gevolgd door intron retention: Een mutatie aan het begin van het intron heeft de splice site zo veranderd dat er op deze plaats niet geknipt wordt. Hierdoor blijft het intron aan het exon verbonden. Het intron blijft dus in het mRNA zitten. Dit geeft veelal aanleiding tot frameshift en truncatie.

6. Introductie van een geheel nieuwe splice site of activatie van cryptische splice-site: Een mutatie zorgt ervoor dat een splice-site wordt uitgeschakeld, maar ergens verder in dat gen zit een basenvolgorde die ook op een splice-site lijkt. Er wordt op een verkeerde plaats geknipt. Hierdoor ontstaat abnormaal mRNA. Dit kan aanleiding geven tot een framshift en truncatie.

Missense mutatie

Een enkele nucleotide wordt veranderd in een ander nucleotide. Dit kan aanleiding geven tot inbouw van ander aminozuur (a.z.) op de positie van de mutatie. Dit heeft niet altijd effect op de functie van het eiwit, dus de mutatie is niet altijd pathogeen! Hangt o.a. af van eigenschappen aminozuur, functioneel domein en evolutionaire conservering van aminozuur. Het effect van missense mutaties zijn soms onbekend: UV.

Effect van mutatie

1. Loss of function = verlies van functie: gen werkt niet meer
   Recessief: het eiwit heeft geen of zeer gereduceerde functie
   bv. Een enzymomzetting die niet meer gebeurt wat leidt tot stofwisselingsziekte. Je wordt pas ziek als je van het enzym helemaal niets meer hebt, dus als beide allelen gemuteerd zijn. Dominant:

2. Haploinsufficiëntie: 50% functionerend eiwit is niet voldoende. Het is dus al ziekteveroorzakend als je 1 allel hebt met een mutatie. Je hebt te weinig aan het ene gezonde allel om gezonde te zijn.

3. Dominant negatief effect: het niet functionele mutante product interfereert met het normale product (bv OI)

2. Gain of function = nieuwe/ actievere functie
   Leidt veelal tot overexpressie of ongewenste expressie (verkeerde tijd, plaats), of bijvoorbeeld tot eiwit aggregaten (neurodegeneratieve ziekten) .

Pathogene mutatie of polymorfisme?

Een mutatie is iedere verandering in de DNA sequentie. Dit kan zowel Pathogeen als Niet pathogeen zijn. Je kunt niet van elke mutatie zeggen dat hij ook daadwerkelijk ziekteveroorzakend is. Heel veel veranderingen in het genoom zijn polymorfismen en doen verder niets. Een polymorfisme is de aanwezigheid van 2 of meer varianten (allelen, fenotypes, sequentie varianten). De frequentie van deze variant moet bij meer dan > 1% van de normale populatie voorkomen. Deze hebben zelden een pathogeen karakter. Soms is de betekenis van een aangetoonde mutatie onduidelijk. Er wordt dan gesproken over een unclassified variant (UV). Er is dan wetenschappelijk vervolgonderzoek nodig.

Mutatie-detectie: veel verschillende technieken

1. detectie van grote deleties en duplicaties

2. Southern Blotting

3. Array-CGH

4. MLPA

2. detectie van puntmutaties

3. mutatie scanning

4. DNA sequentie analyse

   • Sanger of dideoxy-methode (conventioneel)

   • NGS: next generation sequencing

Bijna alle DNA-technieken zijn gebaseerd op PCR. Hierbij kies je een stukje DNA uit waarvan we denken dat de patiënt een mutatie heeft en dat ga je veelvuldig kopiëren. Je doet in feite een beetje na wat er normaal in een cel gebeurt alleen je kopieert niet het hele DNA. Dit gebeurd in drie stappen:

A. Denaturatie dubbelstrengs DNA (95 graden Celsius) om enkelstrengs DNA te maken
B. Annealing van primers complementair aan de uiteinden van het te amplificeren DNA (±20 basenparen lang) om de target sequentie te selecteren,
C. Extensie middels toevoeging van dNTPs en thermostabiel DNA-polymerase, om nieuw DNA te synthetiseren.

Deze cyclus wordt 20-40 keer herhaald.

MLPA methode: Multiple Ligation-dependent Probe Amplification. Het doel van deze methode is het opsporen van veranderingen (mutaties) in het DNA en dan met name deleties of duplicaties van één of meerdere exonen. Bij deze methode wordt er geteld hoeveel kopieën van (een deel van) een gen je hebt. Meestal zijn het er twee, maar de MLPA methode controleert dit.

Stukjes synthetisch DNA (MLPA-probes) passen precies op het gen van interesse. De MLPA-probes hydridizeren dus met de target sequentie op het DNA. Dit gebeurd zodanig dat beide probes van een set op elkaar aansluiten. Alleen de probes die op een juiste manier zijn gehybridizeerd kunnen aan elkaar geligeerd worden. Pas dan wordt PCR amplificatie mogelijk. Het aantal kopieën dat wordt geproduceerd is een afspiegeling van het aantal targetsequenties op het DNA. Wanneer er sprake is van een deletie of een duplicatie ontstaat dus een afwijkende signaalsterkte. Er worden vaak meerdere probe sets tegelijk gebruikt, waaronder ook controle probes. Als je dit plot zie je dat alle meetpunten op één lijn liggen. Dit wil zeggen dat de signaalsterkte overal één is. Bij een patiënt zie je iets afwijkends, bijvoorbeeld een half signaal. Dit betekent dat maar één allel aanwezig is, in plaats van twee. Dit kan betekenen dat de patiënt een deletie heeft op precies die plek in het gen en dit kan een bepaalde ziekte verklaren.

DNA sequentie analyse

Het doel van DNA sequencing is het opsporen van veranderingen in het DNA door het aflezen van de basenvolgorde. De sequentie van een normale patiënt kan daarna vergeleken worden met de sequentie van een zieke patiënt, waardoor de mutatie kan worden vastgesteld. Dit is de meest gevoelige manier om erfelijkheidsonderzoek te doen. Het principe van deze techniek is als volgt:

• Je bepaalt het gedeelte van het DNA dat je wilt aflezen

• Er wordt een PCR product gegenereerd

• Het PCR product wordt enkelstrengs gemaakt

• DNA streng nucleotide voor nucleotide weer opbouwen. Dit wordt gedaan met gelabelde (kleuren) bouwstenen, waardoor precies geregistreerd kan worden welk nucleotide op welk moment wordt ingebouwd.

Het stukje DNA wordt dus nagemaakt. Dit gebeurd in vier parallelle DNA-synthese reacties. Per reactie worden alle vier de dNTPs (G, A, T en C) toegevoegd en één ddNTP (G, A, T of C). Een ddNTP kunnen worden ingebouwd in het DNA als de betreffende nucleotide, alleen kan het DNA na inbouw van dit ddNTP niet meer verder worden opgebouwd. De opbouw (DNA-synthese) stop dan dus. Het is afhankelijk van het type ddNTP (G, A, T of C) waar de opbouw precies wordt gestopt en dus hoelang het DNA molecuul precies is geworden. Doordat dit in het reageerbuisje een random proces is, ontstaan allerlei stukjes DNA met verschillende lengtes. Deze stukjes worden vervolgens gescheiden op lengte met DNA elektroforese. Doordat de 4 nucleotiden verschillend gelabeld zijn kunnen ze, met behulp van een laser, herkend worden door de DNA sequencer. Deze vertaald dit signaal in de DNA-sequentie.

Voordelen van Sanger sequencing zijn:

• Zeer gevoelige techniek (de gouden standaard),

• Robuuste methode, zeer betrouwbaar,

• Meest directe analysemethode, je ziet wat er veranderd is in het gen.

Nadelen zijn:

• Kosten conventioneel sequencen zijn relatief hoogelectroforese (scheiding fragmenten) duur relatief lang

• Eén fragment tegelijk sequencen, capaciteit is beperkt

• Grote deleties/duplicaties worden niet gedetecteerd, omdat je aan het enkelstrengs DNA komt door PCR. Als een groot stuk DNA mist zal het ook niet gemaakt worden bij de PCR.

Next generation sequencing (NGS): hierbij worden van heel veel verschillende DNA fragmenten tegelijkertijd de basevolgorde afgelezen. Hiervoor is een zeer geavanceerde bio-informatica software nodig.

Principe van NGS:

1. DNA van patiënt fragmenteren,

2. ligatie van adaptors aan fragmenten,

3. DNA binden aan bolletjes ('beads') Aan elk van de bolletjes zit een verschillend DNA-molecuul,

4. DNA fragment vermenigvuldigen (PCR),

5. Beads overbrengen in picotiterplaats.

In deze plaat zitten 1,7 miljoen 'wells', waarin precies 1 bolletje met DNA past.

6. Vervolgens ieder fragment sequencen. In theorie kan je dus 1,7 miljoen DNA fragmenten sequencen.

7. Analyse data en interpretatie.

Voordelen van NGS:

• Enorm grote capaciteit (straks misschien hele genoom in 1 dag?)

• Analyse van 'genpakketten'. Er zijn genetisch heterogene ziekten. Er zijn dan meerdere genen die de ziekte kunnen veroorzaken. Je kunt alle genen die bij een bepaalde ziekte betrokken zijn in één keer sequencen. Je kunt bijvoorbeeld alle genen die bij epilepsie betrokken zijn sequencen.

• Multiplexen van patiënten m.b.v. barcodes. Je voegt dan het DNA van patiënten samen om de kosten te drukken en de capaciteit te vergroten.

• DNA-sequencing wordt hierdoor goedkoper (genoom = 1000 dollar)

Nadelen van NGS:

• Het zit nog gedeeltelijk in de ontwikkelingsfase,

• Apparatuur is enorm duur,

• Enorm veel data gegenereerd, veel bioinformatica kennis nodig,

• Immers: alle genoomvariatie wordt gedetecteerd.

Inmiddels zijn er al veel verschillende NGS-systemen op de markt. NGS zal een zeer grote invloed hebben op de medische genetica.

HC 15: Cystic Fibrosis (CF)

CF = Taaislijmziekte = Mucoviscoidose
Een frequent voorkomende autosomaal recessieve aandoening

Hoe vaak komt CF voor

• Naar schatting 1 op 3600 geboorten

• Ongeveer 50-60 kinderen in Nederland per jaar

• Prevalentie: ongeveer 1300 individuen met CF bekend in Nederland

• Dragerschaps frequentie ± 1/30 (hoog!)

• 1 op 900 stellen heeft 25% risico
  Een echtpaar heeft (1/30) x (1/30) = 1/900 kans dat ze samen de erfelijke aanleg voor CF dragen. Die hebben een kans van 25% dat ze beide het defecte allel doorgeven dus kom je op 1/3600 kans dat er een kindje word geboren met CF.

Hoofdverschijnselen CF

Epitheliale weefsels van luchtwegen, pancreas, darm, lever/galwegen, mannelijke tractus genitalis en exocriene zweetklieren zijn aangedaan.

• Darm:
  Meconium ileus (10-15%): zelfs al voor partus (op echo te zien)

• Exocriene pancreas insufficiëntie (>85%): enzymen van pancreas worden niet goed gesecreteerd waardoor de vertering (vooral van vetten) niet goed gaat.

• Malabsorptie

• Stinkende vettige diarree

• Failure to thrive

• Luchtwegen:

• Recidiverende luchtweginfecties: taai slijm blijft in longen, moeilijk op te hoesten

• Sinusitiden

• Brochiectasieen/ longschade: recidiverende luchtweginfecties en slijm zorgt dat longen aangedaan raken

• Bilaterale vas deferens agenesie CBAVD (>95%): fertiliteitsproblemen doordat vas deferens niet goed is aangelegd, onderbroken is of geobstrueerd is.

Mutaties in CFTR gen = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Het CFTR gen codeert voor een eiwit dat ingebouwd moet worden in de membraan van een epitheelcel. Dit eiwit vormt een chloride transport kanaal. Als er mutaties in dat kanaal ontstaan zal de transport van ionen als Chloride en Natrium en daarmee water verstoord raakt. Dat betekent dat je in de zweetklieren van mensen met CF hele hoge concentraties chloor zult vinden. In de longen zullen de concentraties chloor en natrium ook heel hoog zijn waardoor het slijm heel muceus (dik) is.

Diagnose CF: wanneer één of meer klinische kenmerken en….

• Afwijkende zweettest

  • Sensitiviteit >90% (dus vrij zeker bij positieve uitslag)

  • Positief wanneer chloride concentratie > 60 mEq/L (2x)

• Afwijkende DNA-onderzoek (doe je vaak nog na zweettest)

  • Positief wanneer twee pathogene mutaties zijn gevonden in CFTR gen

  • Sensitiviteit afhankelijk van test en populatie

• Karakteristiek NPD (transepithelial nasal potential difference)
  Potentiaal meten in epitheelcellen van bv neusslijmvlies op zoek naar potentiaalverschillend die veroorzaakt zijn door verandering van ion-concentraties.

Mutatiespectrum CFTR-gen

1. Geen locus heterogeniteit: Alleen mutaties in het CFTR-gen zijn geassocieerd met CF, maar 1 locus= CFTR-gen

2. Grote moleculaire heterogeniteit: vele verschillende mutaties binnen het CFTR-gen
   -> 70% mutaties is ∆F508: ∆=deletie, F=fenylalanine, 508=positie van het codon of eiwit

Genotype-fenotype relatie

• Verschillend effect op moleculair niveau van verschillende mutaties

• Wel enige genotype correlatie, met name m.b.t. pancreasdysfunctie
  Voor longproblemen is dit heel erg moeilijk want de ernst hiervan wordt mede bepaald door omgevingsfactoren en misschien wel andere genetische factoren.

• (Intrafamiliaire) variabiliteit: vooral voor de ernst van de longverschijnselen

Groeicurve: patiënt groeit wel maar komt niet meer aan in gewicht tot onder normaalcurve  failure to thrive. Dit komt ook in periodes voor wanneer de pancreas minder functioneert, enzymen opgehoogd moeten worden of dat ze zieker was dan normaal

Behandeling: symptomatisch door het voorkomen van luchtweginfecties en faillure to thrive zo goed mogelijk voorkomen.

1. Luchtweginfecties:

• Antibiotica: soms zelfs onderhoudsdosering

• Slijmoplossers: zorgen dat het slijm toch zo goed mogelijk geklaard kan worden uit de longen, hoe meer slijm in de longen hoe groter de kans dat daar bacteriën gaan groeien.

• Fysiotherapie: helpen bij leren van ophoesten van slijm

2. Segregatie: ter voorkoming van Pseudomonas A. infectie

3. Malabsorptie:

• Pancreasgranulaat: enzymen van de pancreas in pilvorm

• Energieverrijkt dieet

• Suppletie vitaminen: vetoplosbare vitaminen

4. Longtransplantatie? Familieonderzoek en/of screening

• Cascade screening m.b.v. DNA-onderzoek: als bij een patiënt bij DNA onderzoek een mutatie is vastgesteld gaan we naar de ouders kijken, daar moet het tenslotte vandaan komen. Vervolgens kunnen de broers en zussen van de ouders ook drager zijn. Zo gaan we steeds hoger in de generatie om te bepalen wie aangedaan is, wie drager is en wie niet drager is. Als iemand drager is kan je vervolgens de partner testen om te kijken of die ook drager om een verhoogde kans op een recessieve aandoening vast te stellen.

• Populatie screenen? Wanneer? Wat wil je bereiken, wie wil je opsporen? Wat is de beste manier? Kosten en baten? Nadelen?

• Neonatale screening? Tegenwoordig is screening naar CF opgenomen in de hielprik.

Hoe vroeger je weet dat een kind CF heeft, hoe beter je de uitgangssituatie kan bepalen. Goed voeden enz.

Patiënt

Meisje, 10jaar, heeft een ΔF508/S1251N mutatie. Het voornaamste probleem ligt bij haar in de longen. Er zijn perioden dat het relatief goed gaat, maar er is wel al duidelijk sprake van longschade. In het begin vond ze het wel ‘stoer’, het maakte haar bijzonder. Nu ze ouder wordt, gaat de psychosociale component echt een rol spelen. Ze moet veel (pillen slikken, vernevelen, elke dag de longen schoonmaken) en ze merkt dat ze anders is, in niet-positieve zin. Op school gaat het goed, het fijne is dat ze begeleid worden door een CF-centrum in het WKZ. Dit is een goed disciplinair team met veel zorg rondom de patiënt. Er is aandacht voor de psychosociale component voor school. Als ze opgenomen wordt, neemt ze boeken mee en krijgt ze onderwijs. Sporten doet ze wel, maar wanneer ze een infectie heeft, kan ze niet goed meekomen. Haar ouders hebben nog 2 dochters. De diagnose werd bij Nikki gesteld toen ze 9 maanden was. Het heeft sindsdien effect op elke dag van hun leven. Als ze op vakantie gaan houden ze daar rekening mee, evenals op kinderfeestjes en familiefeestjes. Vroeger belden ze dan altijd of er iemand verkouden was, dan gingen ze niet en kwamen ze later. Nu is dat niet meer te doen. Je kunt je kind niet blijven beschermen.

Als ze bij iemand logeert, kijken haar ouders of de betreffende ouders wel in staat zijn te zorgen dat het goed gaat en dat ze haar medicijnen inneemt. De diagnose werd gesteld, omdat ze niet groeide en wat vieze ontlasting had. Achteraf weten ze ook dat ze wat zout smaakte. Op het moment dat de diagnose werd gesteld was het wel even schrikken. Je hebt dan het gevoel dat je kind dood gaat, hoewel dit nergens op slaat. De artsen raden je dan aan niet op internet te kijken, maar dat doe je natuurlijk wel. Daar zie je dan de meest enge dingen. De vader van haar moeder is ook specialist en die was helemaal verslagen toen hij het nieuws hoorde, omdat hij toentertijd nog had geleerd dat CF patiënten maar 10-15 jaar oud werden. Wat ook veel impact had, is dat haar moeder zwanger was op het moment dat de diagnose werd gesteld. Het is een genetische ziekte en er werd verteld dat ze konden laten testen of hun nieuwe kindje het ook zou hebben en daarvan af laten hangen of ze de zwangerschap wel of niet wilden afbreken. Dat waren de meest verschrikkelijke dagen, omdat er rationeel een beslissing moest worden genomen. Daar moest in een razend snel tempo over na worden gedacht. Het is een ethisch dilemma. Haar vader geeft aan dat de draagkracht voor hun nooit een issue was. Ze ontdekten alleen dat CF patiënten eigenlijk niet bij elkaar in de buurt mogen komen omdat ze elkaar heel erg ziek kunnen maken. Ze wisselen dan bacteriën met elkaar uit. Toen besloten ze te laten testen. Ze zijn hier op een mooie professionele manier in begeleid. Toen moesten ze 3 weken wachten op de uitslag. Dat waren moeilijke weken.

Hun kindje bleek geen CF te hebben. Later wilden ze eigenlijk nog wel een kindje om het gezin sterker te maken. 1 op de 4 van hun kinderen heeft CF, maar er is ook ¾ kans dat het kindje gezond is. Dus ze hebben de gok gewaagd en de moeder van haar is nog een keer zwanger geraakt. Het bleek nog een meisje, ze is wel drager, maar ze heeft geen CF.

WC 3 – De pasgeborene

Casus 5

Na een zwangerschapsduur van 43 weken wordt door middel van een Sectio Caesarea (CS) een jongentje geboren met een gewicht van 2900 gram. De leeftijd van de moeder is 37 jaar G4 P3. De SC wordt verricht in verband met afwijkingen op het CTG. Er is meconiumhoudend vruchtwater en het kind moet worden gereanimeerd. De Apgarscore na 1 is 1.

1. Waardoor ontstaat meconiumhoudend vruchtwater?

Bij foetale nood (hypoxie) loost de foetus als reflex meconium in het vruchtwater. Je ziet dit vaker aan het eind van de zwangerschap. Een groot deel van de kinderen ondervindt geen problemen van het meconium vruchtwater. Er kan echter meconiumaspiratie optreden, wat voor problemen kan leiden. Een kind dat geboren wordt bij 37 tot 42 weken noem je à terme, duurt de zwangerschap langer dan wordt gesproken van serotiniteit van het kindje. Je zou een gewicht van 3500 gram of meer verwachten bij dit kind gezien de zwangerschapsduur. Het kind is dus dismatuur. Een manier om dit te berekenen is door te rekenen met een gewicht van 1000 (meisje) à 1200 (jongen) gram bij 28 weken en daar elke week 200 gram bij op te tellen (intra-uterien).

2. Welke problemen kunnen direct post partum optreden, en welke complicaties tijdens de eerste levensdagen?

• Meconiumaspiratie. Wanneer het kindje vanwege fœtale nood meconium in het vruchtwater geloost heeft, kan dit in zijn/haar longen terecht komen door aspiratie. Hierdoor kan een longontsteking optreden. Door het meconium kan ook atelectase optreden. Het meconium zorgt voor een obstructie, waardoor er in het achtergelegen longgebied geen lucht meer komt. Dit deel van de longen zal daardoor samenvallen. Daarnaast kan ook een pneumothorax optreden. Dit kan optreden wanneer door langs de meconiumobstructie wel lucht de longen in kan stromen bij inademing, maar niet meer uit bij de uitademing. De long blaast zich hierdoor als het ware op, wat kan leiden tot een pneumothorax.

• De ‘wet lung’. Deze ontstaat wanneer het kind niet door het baringskanaal is gegaan (bij een keizersnede moet hieraan dus gedacht worden). Normaal gesproken wordt een deel van het vruchtwater dat zich in de longen van het kind bevindt, tijdens de baring uit de longen geperst door de hoge drukken die met de bevalling gepaard gaan. Bij een keizersnede gebeurd dit niet, waardoor de longen nog veel vruchtwater kunnen bevatten. Dit probleem verbeterd meestal binnen 24 uur, doordat het vruchtwater wordt opgenomen.

• Pulmonale hypertensie. Voor de geboorte heerst er een hoge pulmonale druk. Van het bloed dat in de rechterhartkamer terecht komt stroomt daardoor maar een klein deel naar de longen. Het grootste deel komt via het foramen ovale of de ductus van Botalli in de systemische circulatie terecht. Normaal zal de longvaatweerstand dalen als een kind wordt geboren. Als dit niet gebeurt, ontstaat er een links-rechts shunt. Het zuurstofarme bloed zal door het foramen ovale en de ductus van Botalli de systemische circulatie instromen. Er stroomt dus nog steeds weinig bloed door de longen. Het kind leeft hierdoor in hypoxie. Als reactie hierop komen er meer RBC’s met een hogere affiniteit voor zuurstof door aanwezigheid van het foetaal hemoglobine. Deze soort hemoglobine heeft 2 γ ketens in plaats van 2 β ketens, waardoor het beter zuurstof bindt.

3. Asfyxie: zuurstofgebrek op weefselniveau. Dit geeft problemen in verschillende orgaansystemen:

• de glucosehuishouding. Het kindje is te licht, waardoor hij weinig voorraad heeft terwijl er een verhoogde vraag is vanwege de asfyctische omstandigheden. Het kind is hierdoor namelijk overgegaan op anearobe verbranding. Er is dus een grote kans op hypoglykemie.

• Het hart. Ook het hart krijgt te weinig zuurstof, waardoor het slecht in staat is om het bloed goed weg te pompen. Hierdoor heerst er een lage bloeddruk..

• De hersenen. Door de lage zuurstofvoorziening van de hersenen is het kindje suf en vaak hypotoon. Daarnaast kunnen er convulsies optreden en zijn de reflexen (monroe reflex, zuigreflex, grijpreflex, toenaderingsreflex) afwezig of verminderd. Dit beeld wordt (neonatale) encephalopathie genoemd. Hier zit een gradatie in. Kinderen die minder aangedaan zijn, zijn vaak meer geprikkeld en juist hypertoon. Op de langer termijn kunnen er cognitieve stoornissen, psychische problematiek en lichamelijke stoornissen ontstaan (spacticiteit)..

• Het maag-darm stelsel. Voedingsstoffen worden niet meer goed opgenomen door de verlaagde motiliteit als gevolg van zuurstofgebrek. De darmen staan als het ware stil. Het kindje heeft hierdoor vaak een bol buikje en gaat overgeven. Bij ernstige hypoxie kan een necrotiserende enterocolitis optreden.

• De lever. Er treedt leverfalen op. Dit kan gemerkt worden aan stollingsproblemen (de lever maakt stollingsfactoren) en verhoogde ASAT/ALAT waarden in het bloed, omdat de levercellen kapot gaan. De conjugatie blijft eigenlijk heel erg lang goed. Je ziet dus niet een geel kindje. Een andere reden voor een verhoogde bloedingsneiging is dat de bloedplaatjes ook niet meer in grote getale aangemaakt worden (zie beenmerg) en bovendien ook verbruikt (zie vaatstelsel).

• Beenmerg: Ook trombocyten zijn nodig voor de stolling. Bij asfyxie zijn deze te laag doordat er minder aangemaakt wordt in het beenmerg. Daarnaast worden veel trombocyten verbruikt door een geactiveerde stolling door endotheelschade (diffuse intravasale stolling). Er is ook een laag hemoglobinegehalte door hoge hemolyse en verlaagde aanmaak. Daarnaast zijn ook de leukocyten laag.

• De nieren. Door het zuurstofgebrek treedt Acute Tubulus Necrose (ATN) op. In eerste instantie plast het kind erg weinig tot niet (anurie). Dit is ook logisch vanwege de hypotensie. Maar door de ATN zal de werking van de nier verloren gaan. De nier is niet meer in staat om het water terug te resorberen. Het kindje zal dus erg veel gaan plassen (oligurie). Door nierfunctiestoornissen kunnen er ook allerlei elektrolytenproblemen optreden.

• Het vaatstelsel. Het endotheel gaat kapot door asfyxie, hier slaan RBC’s op kapot en worden er bloedplaatjes verbruikt. Er treedt diffuse intravasale stolling op.

• De huid. Subcutane vetnecrose.

4. Zou in verband met de leeftijd van de moeder speciaal onderzoek voorgesteld hebben tijdens de zwangerschap?

Er zou vanwege de leeftijd onderzoek kunnen worden gedaan naar chromosomale aandoeningen en dan met name naar het Downsyndroom. Eerst zou een combinatietest kunnen worden voorgesteld om de kans te bepalen. Ze mag ook een vlokkentest of een vruchtwaterpunctie laten verrichten maar deze hebben wel iets meer risico. Dit onderzoek wordt voorgesteld als de vrouw ouder is dan 36 of op grond van een verdachte combinatietest.

5. Wat kunnen de gevolgen voor het kind zijn op de lange termijn?

Ontwikkelingsstoornissen en spasticiteit. Er kunnen zowel op mentaal als op motorisch gebied ontwikkelingsstoornissen optreden. Deze kunnen variëren van heel mild tot heel ernstig (evenals de spasticiteit). De meeste organen herstellen zich. Het komt maar zelden voor dat een kind ernstige nierfunctiestoornissen overhoudt aan een asfyxie. Kinderen maken meestal een inhaalgroei door na de geboorte. Om het risico op schade zo veel mogelijk te beperken wordt een kind verdacht voor asfyxie binnen 6 uur na de geboorte gekoeld tot 33,5 graden gedurende 72 uur. Onderzoek heeft uitgewezen dat de schade die tijdens de reperfusie ontstaat beperkter wordt gehouden. Er worden namelijk minder zuurstofradicalen gevormd.

Dia’s

Oudere kinderen hebben soms een dikke en droge huid met zelfs scheuren omdat de fernix al is ingetrokken, er minder vruchtwater aanwezig is en de placentafunctie is verminderd. Bij pasgeborenen let je op de tepelvorming, de dikte van de huid, het kraakbeen van de oren, de spiertonus (bij een à terme kind verwacht je een normale spiertonus: bewegen tegen de zwaartekracht in en flexie van de extremiteiten), lanugo (donshaartjes, deze komen voor bij hele jonge prematuren, het zijn hele zachte witte haartjes op het gelaat, de thorax, de rug en armen en benen), het genitaal (bij jongere jongetjes kan het zijn dat de balletjes nog niet zijn ingedaald, bij premature meisjes zie je dat de labia minora nog promineren boven de labia majora en dat er een grote clitoris is) en de voetzolen.

Meconium ziet er op de thoraxfoto wat onregelmatig uit: De longen zijn vlekkerig grijs. Het meconium is namelijk niet egaal verspreid over de longen. Onder de microscoop is het meconium ook terug te vinden in de alveoli: er worden resten van huidschilfers en darmepitheel in de alveoli gezien.

Casus 6

U wordt in consult geroepen bij drie moeders met hun pasgeborenen:

• Een multipara die bij 39 weken een dochter van 3400 gram kreeg.

• Een primipara die bij 41 weken een zoon van 2600 gram kreeg.

• Een multipara die bij 35 weken een zoon van 2500 gram kreeg.

1. Bij welk kind hoeft u het minste beducht te zijn voor hypoglycaemieën?

Bij het eerste kind. Het 2^e kind is dismatuur en het derde kind is prematuur (zit op de p50, dus heeft wel een normaal gewicht). Over het algemeen worden de volgende percentiellijnen weergeven: p50, p97 en p2,3. P2,3 betekent dat 2,3% van de kinderen kleiner of lichter is dan het betreffende gewicht. P97 betekent dat 97% van de kinderen kleiner of lichter is en dat het kind dus bij de grootste kinderen hoort.Vaak wordt er in groeigrafieken ook onderscheid gemaakt tussen multipara en primipara, omdat kinderen van moeders die al eerder kinderen hebben gehad vaak iets groter zijn.

2. Wat is bij de andere kinderen, indien deze een hypoglycaemie ontwikkelen, daar de meest waarschijnlijke oorzaak van?

Bij het dismature kind is er een tekort aan voorraad, waardoor er een hypoglykemie kan ontstaan. Bij het premature kind is het metabolisme minder ontwikkelt en is er ook minder voorraad, waardoor er een hypoglykemie kan ontstaan.

3. Wanneer spreekt men van een hypoglycaemie?

Bij kinderen spreekt men van een hypoglycaemie bij een glucose waarde die lager is dan 2,6. Na de geboorte mag het kind nog wel iets lager zitten. Het liefste moet de glucose boven de 3 blijven.

4. Welke symptomen zouden kunnen wijzen op een hypoglycemie?

Irritatie, schrikachtigheid, prikkelbaar, apneu, lethargie, sloomheid en insulten. Het meest voorkomende verschijnsel bij een hypoglycaemie is dat er vaak niks aan het kind gezien wordt. Dat is het lastige eraan. Je kunt er dan achter komen door het glucose te prikken.

5. Welke maatregelen neemt u bij pasgeborenen met een verhoogd risico op hypoglycaemie?

Het kind moet goed in de gaten worden gehouden. Aan de ene kant moet het glucose dus gecontroleerd worden en aan de andere kant moet het voeding krijgen. Dit kan in principe via de moedermelk. Normaal wordt een zuigeling ongeveer 6 tot 8 keer per dag gevoed. Bij een kind met een mogelijke hypoglycemie moet je zorgen dat de intake regelmatig is, dus dat hij bijvoorbeeld elke 3 uur iets te eten krijgt. Na een eerste zwangerschap duurt het even voor de borstvoeding op gang komt. Er wordt dan op de eerste dag 6-8 keer 10-15 ml per fles gegeven. Vervolgens wordt dit opgehoogd tot 20 ml op de 2^e dag, 30 ml op de 3^e dag en 40 ml op de 4^e dag. Uiteindelijk kom je uit op zo'n 150 mL/kg/dag.

Oorzaken van polyhydramnion:

• Teveel plassen (Barter’s syndroom).

• Slikproblemen.

• Neurologische problemen.

• Diabetes.

• Aanlegstoornis (duodenumatresie of slokdarmetresie, het vocht kan dan niet weg).

Polyhydramnion is een reden voor vroeggeboorte omdat de baarmoeder uitrekt.

Andere oorzaken voor vroeggeboorte zijn:

• Een macrosoom kind.

• Meerlingen.

• Een cervixprobleem of cervix insufficiëntie.

• Een loslating van de placenta of een voorligging van de placenta.

• Vroegtijdig breken van de vliezen.

• Maternale infectie.

• Aangeboren afwijkingen.

Meestal is de oorzaak van vroeggeboorte onbekend.

Oorzaken van dismaturiteit zijn:

• Diabetes. Door problemen in de vaten van de moeder.

• Pre-eclampsie.

• Placenta insufficiëntie.

• Meerlingen.

• Chromosomale afwijkingen.

• Ernstige congenitale afwijkingen.

• Intra-uteriene infecties: rubella, toxoplasmose, cytomegalie, herpes en syfilis (lues).

Casus 7

Na een zwangerschap van 38 1/7 week wordt een meisje geboren met een gewicht van 4700 gram, lengte 50 cm. De moeder is vanaf haar jeugd onder behandeling bij een internist in verband met Diabetes Mellitus. Tijdens het laatste trimester van de zwangerschap maakte ze een urineweginfectie door, waarvoor ze werd behandeld met Amoxicilline. Urinekweken werden niet ingezet.

1. Welke problemen kunnen zich voordoen bij een spontane vaginale partus?

Schouderdystorcie, asfyxie (omdat het langer duurt en de placenta wordt afgekneld in het geboortekanaal), een plexus brachialis laesie. Bij kinderen van moeders met diabetes is er sprake van een wanverhouding. Het hoofd komt er wel door, maar de schouders blijven vaak hangen achter de symfyse. Hierdoor wordt de bevalling lastig en is er een kans dat de navelstreng klem komt te zitten. Wanneer het allemaal lang duurt kan er asfyxie optreden bij het kind.

Het kind heeft een grotere kans op een kunstverlossing (met behulp van vacuüm) en daarmee op een cephaal hematoom.
Een clavicula ruptuur of humerusruptuur kunnen ook optreden. Soms wordt dit bewust gedaan. Over het algemeen geneest dit makkelijk omdat ze een goed herstellend vermogen hebben.

2. Hoe ziet het kind er na de geboorte uit?

Macrosomie, dus groot, zowel in de lengte als in de breedte, vrijwel geen nek, etc.

3. Welke problemen kunnen zich bij het kind voordoen na de geboorte en hoe verklaart u deze?

Er kan een hypoglycaemie optreden als gevolg van een hyperinsulinemie. Intra-uterien was er constant een teveel aan glucose waardoor het kind zelf veel aan insuline is gaan produceren. Direct na de geboorte is dit er dus ook nog, maar dan is de aanvoer van glucose plotseling weg. Hierdoor ontstaat een hypoglykemie. Een ander probleem wat kan optreden is een polycytemie, er zijn dan teveel rode bloedcellen door vasculaire problemen (diffusieproblemen in de placenta). Andere problemen die verwacht kunnen worden zijn hyperviscositeit, een ongeconjugeerd bilirubine door onrijpheid van de lever en het respiratoire distresssyndroom. Dit verwacht je bij deze macrosome kinderen niet, maar uit ervaring blijkt dat deze kinderen vaak minder goed ontwikkelt zijn. Daarnaast is er een hoge kans op aangeboren afwijkingen zoals hartafwijkingen en darmafwijkingen (small left hemicolon syndrome).

Vervolg casus 7

Aanvankelijk doet het kind het redelijk goed met de door u genomen maatregelen. Echter op de tweede levensdag is de buik wat opgezet, zijn er problemen met de voeding (retenties, braken), heeft het kind een instabiele lichaamstemperatuur en een matige circulatie.  Bij lichamelijk onderzoek wordt over de linker thorax helft een systolische souffle gehoord.

1. Welke diagnostische overwegingen heeft u en welk onderzoek doet u?

We denken aan een sepsis en gaan een bloedkweek afnemen, een liquorkweek en een urinekweek (als het kind wat ouder is). Als je de kweek hebt gedaan start je met breedspectrum antibiotica intraveneus. Aangezien deze sepsis zich op de 2^e dag openbaarde spreken we van een early onset sepsis. Andere ideeën die in de DD staan zijn cardiale afwijkingen (komt ook vaker voor bij moeders met diabetes mellitus en een VSD kan intra-uterien gemist worden)). De buik is opgezet. Dit kan passen bij hartfalen (backward failure) of necrotiserende enterocolitis. Maar ook puur een sepsis kan buikproblematiek geven omdat er een ileusbeeld ontstaat, de darmen werken niet meer zo goed. Moeders met DM hebben ook een groter risico op onderontwikkeling van het distale colon bij hun kind: small left colon syndrome. Het laatste deel van het colon is smaller en minder goed aangelegd. Dit geeft een obstructiebeeld van de buik. Het onderzoek dat je kunt doen is een colon inloop en je kunt eventueel een kale buik overzichtsfoto of een dwarse buik overzichtsfoto doen. De buik is vaak bol omdat de ontlasting niet goed door het laatste deel van het colon heen kan. Het raakt verwijd en kinderen gaan ook spugen. Bij verdenking op een hartafwijking kan een echo worden gemaakt.

Dia’s

Bij een Erbse parese heeft het kind typisch zijn hand in extensie naar achteren en hangt de arm slap. Dit wordt ook wel aangeduid met de term ‘waiters tip’. Dit is een onderdeel van de plexus brachialisparese. Met name kunnen de kindjes de arm niet heffen en niet opzij bewegen. De monroe reflex bij deze kinderen is dan ook gestoord. Bij een perifere facialisparese kan het oog niet dicht en hangt de mondhoek wat aan de aangedane zijde. Dit kan ontstaan door een tangverlossing en het herstelt zich over het algemeen wel weer. Bij kinderen kan het lijken of het hart heel groot is, maar er wordt een thymusschaduw gezien. Bij normale kinderen zie je vaak nog een hele grote thymusschaduw boven het hart. Hoogstand van het diafragma kan ook ontstaan omdat de n. phrenicus is aangedaan. Normaal gesproken staat het rechter diafragma wat hoger, maar bij letsel aan de n. phrenicus ligt de linker kant hoger.

Een clavicula ruptuur kan soms direct na de geboorte gevoeld worden. Stel dat dit niet kan, dan kan het eruit worden gepikt met de Monroe test. Bij een asymmetrische Monroe moet dus ook een foto worden gemaakt. Wanneer je hem vindt, weet je niet zeker of er ook nog sprake is van een Erbse parese. Wanneer er lucht wordt gezien in maag en duodenum wordt dit het double bubble teken genoemd. Wanneer dit wordt gezien bij een echo kan het een aanwijzing zijn voor een kindje met het syndroom van Down. Deze luchtbellen ontstaan door een afsluiting van de dunne darm: dunne darm atresie. Er is geen passage naar de rest van de darm mogelijk, waardoor het lucht zich in het duodenum ophopen. Wanneer er sprake is van lucht met vochtspiegels door de gehele darm is er sprake van een ileus. Wanneer er problemen zijn in de buik van het kindje kan het diafragma omhoog gedrukt worden, waardoor het kindje ook last krijgt van ademhalingsproblemen.

Casus 8

Bij een zwangerschapsduur van 37 2/7 week wordt een jongen geboren met een gewicht van 2900 gram en een lengte van 45 centimeter. De vliezen waren meer dan 48 uur gebroken. De Apgar score bedroeg 9/10. Omdat het poliklinische partus betreft, gaan ze na enige uren huiswaarts, zonder bijzondere maatregelen.

1. Was dit een juist beleid? Beargumenteer uw keuze. Wat bespreekt u met de ouders?

Nee, want de vliezen waren te lang gebroken waardoor er een hoger risico is op infectie. Dit zou dus meer in de gaten moeten worden gehouden. Beter zou dus zijn het kind langer te laten blijven of ze naar huis sturen met duidelijke criteria waar ze op moeten letten. Vaak worden moeder en kind minstens 24 uur in het ziekenhuis gehouden. Criteria waar ze op moeten letten zijn: het kind drinkt niet goed, labiliteit in temperatuur en huilerigheid.. Er zou eventueel ook al een kweek kunnen worden afgenomen. Daarnaast moeten de ouders goed worden ingelicht: bij twijfel over de gezondheid van het kindje moeten zij direct naar het ziekenhuis komen.

2. Welke ernstige bacteriële infecties kunnen gedurende de neonatale periode optreden?

Groep B streptokokken en E.coli zijn de meest voorkomende verwekkers van een early onset sepsis. Bij een late onset sepsis gaat het met name om stafylococcus epidermis en s. aureus. Bij een late onset wordt de ziekteverwekker overgebracht via horizontale transmissie en bij de early onset via verticale transmissie. Het verschil zit hem in de verwekkers.

3. Wat zijn de klinische symptomen en wat doet u als u aan een bacteriële infectie denkt?

Klinische symptomen: het kind drinkt niet goed, schommelingen in temperatuur en huilerig. De symptomen kunnen heel aspecifiek zijn. Er wordt een kweek gedaan (bloed, liquor en urine). Verder kun je bloedgas onderzoeken en glucose testen. Je kunt een bloedbeeld meten, omdat je van een sespis anemie kunt krijgen. Je wilt de leukocyten en trombocyten weten, want die kunnen opgebruikt raken bij een sepsis. Een CRP wil je meten om het therapie-effect te kunnen volgen. Je begint met breedspectrum antibiotica intraveneus al voordat de uitslagen bekend zijn.

4. Wat zijn de belangrijkste risicofactoren en welke preventieve maatregelen ter voorkoming van deze infecties kunnen we nemen?

Risicofactoren voor een early onset sepsis zijn prematuriteit, langdurig gebroken vliezen en een infectie bij de moeder. Risicofactoren voor een late onset sepsis zijn prematuriteit, infusen, lijnen, etc. Maatregelen zijn antibioticaprofylaxe bij de moeder als zij een infectie heeft, of drager is van groep B streptokokken. Hier kan je achter komen wanneer deze infectie bij een eerder kind is opgetreden.

WC 4 – Dominant overervende aandoeningen

Opdracht 1

De zwangerschap van mw. Dirksen (G1P0) is zonder problemen verlopen. Na een termijnecho van 10+2 weken was er geen echo meer gemaakt. Bij een zwangerschapsduur van 37+3 weken werd mw. Dirksen met spoed ingestuurd door de verloskundige die bij toucher meende dat onverwachts sprake was van een stuitligging. Een echo op de verloskamer bevestigde dit niet, maar wel werd er een micromelie (sterke verkorting van de ledematen) met waarschijnlijk multipele fracturen gezien en weinig mineralisatie van het skelet.

1. Welke verklaring kunt u geven voor het feit dat de verloskundige dacht dat er sprake was van een stuitligging?

Weinig mineralisatie (botvorming) van het skelet zorgt ervoor dat het skelet heel zacht is waardoor het hoofd wat in te drukken is. Hierdoor kan dit worden aangezien voor de billetjes van het kindje in plaats van voor het hoofd.

Esther werd vlot geboren. Er bleek inderdaad een extreme verkorting en deformatie van de ledematen bestaan. Een babygram (röntgenfoto van de hele baby) liet ontelbare fracturen zien van de lange pijpbeenderen en ook van de ribben (beads on a string). Het röntgenbeeld was passend bij Osteogenesis Imperfecta type 2 (OI type 2). Esther was zeer oncomfortabel en respiratoir insufficiënt. In overleg met de ouders werd gestart met morfine en Esther stief anderhalve dag na de geboorte. De ouders stonden geen obductie toe, wel werd direct na overlijden een huidbiopt afgenomen voor diagnostiek.

2. Letale O.I. (OI type 2) ontstaat meestal als gevolg van een nieuwe autosomaal dominante mutatie in COL1A1 of COL1A2. Aangenomen wordt dat ook zeldzame recessieve vormen kunnen bestaan. Verzin en teken een stamboom (met 4 generaties) voor de familie Dirksen, die twijfel doet rijzen aan een nieuwe autosomaal dominante mutatie bij Esther.

De kans dat twee dragers van het mutante gen bij een dergelijke zeldzame aandoening samen een kind krijgen is erg klein. Het risico is groter wanneer de ouders (verre) bloedverwanten zijn. Er wordt dan gesproken van consanguiniteit. Dit treedt vaak op in door godsdienst of geografisch geïsoleerde gebieden. Denk bijvoorbeeld aan de bible belt.

Verschillende mutatiemechanismen kunnen bij OI een rol spelen. Zie figuur 1 in het blokboek (blz. 51). Er kan OI ontstaan door:

• Dominant negatief effect.

• Haploïnsufficiëntie (50% reductie in gendosis zorgt voor een afwijkend fenotype).

3. Verklaar aan de hand van deze twee mutatiemechanismen waarom grote out-of-frame mutaties soms een veel milder type OI kunnen veroorzaken dan puntmutaties.

Bij een out-of-frame mutatie is het niet meer mogelijk om vanaf dit allel eiwitten te produceren. Er wordt daardoor 50% minder collageen gemaakt, maar het collageen dat gemaakt wordt is wel van goede kwaliteit. Er wordt dan gesproken over een Haploïnsufficiëntie. Doordat er wel goed collageen aanwezig is, maar in een minder grote hoeveelheid is de botvorming niet verstoord maar alleen verminderd. Het bot wat gevormd wordt, is wel van goede kwaliteit.

Bij een puntmutatie bevat het ene allel een fout, maar er wordt dit allel nog steeds gebruikt om eiwitten te produceren. 50% van de gevormde eiwitten zal hierdoor een fout bevatten. Het collageen wordt vervolgens opgebouwd uit ‘mogelijk’ mutante eiwitketens. Wanneer het gaat om een mutatie in het COL1A1 gen worden er slechts 25% goede ketens geproduceerd. Er worden namelijk twee COL1A1 eiwitten in elk molecuul collageen type 1 verwerkt. De kans dat beide eiwitten goed zijn is ½ x ½ = ¼. Doordat de foute eiwitten gewoon worden gebruikt is dus 75% van het geproduceerde collageen van slechte kwaliteit. Dit collageen wordt ook gewoon gebruikt bij de botvorming, waardoor het gevormde bot van geen goede kwaliteit is. Er is hier sprake van een dominant negatief effect.

Vier maanden later komt het echtpaar Dirksen bij de klinisch geneticus in verband met opnieuw kinderwens. De geneticus onderzoekt beide ouders en vraagt naar fracturen en doofheid. Lichamelijk onderzoek en uitgebreide familieanamnese leveren geen bijzonderheden op. De geneticus vertelt dat de empirische kans op herhaling na een eerder kind met OI type 2 ongeveer 5 tot 8% is. Eiwitonderzoek (elektroforese van collageen) in gekweekte huidfibroblasten van Esther levert overmodificatie op. Overmodificatie ontstaat door glycosylering en hydroxylering van lysine residuen in collageenketens die als gevolg van een mutatie vertraagd in de tripple helix moleculen worden ingebouwd. Door de extra aanwezige residuën krijgt het collageen een andere positie in het elektroforese patroon. Doordat de collageengenen lastig op DNA-niveau te onderzoeken zijn, is er nog geen mutatie gevonden. De geneticus legt uit dat echo-onderzoek betrouwbaar is voor 20 weken zwangerschapsduur, maar dat ook eiwit onderzoek in vlokken kan worden verricht.

4. Beschrijf aan de hand van figuur 2 in het blokboek (blz. 52) de afwijking die bij Esther is gevonden.

De ‘C’ staat voor de eiwitten die worden geïsoleerd uit de cel. De ‘M’ staat voor de eiwitten die uit het medium worden geïsoleerd. Met gel-elektroforese worden de eiwitten vervolgens gescheiden naar grootte. In de afbeelding zie je verschillende banden ontstaan die de verschillende typen collageen aangeven. Door uitslag van Ester te vergelijken met de positieve controle (een beeld passend bij de aandoening) en de negatieve controle (beeld passend bij gezond collageen) kunnen de afwijking bij Esther ontdekken. Het defect bij Esther zit in het C1A1. Deze lijn is bij de negatieve controle groep, dus de gezonde mensen, heel strak. Bij Esther waaiert deze meer uit naar boven.

5. Collageen elektroforese in vlokken is een biochemische test die heel anders gaat dan het vaker toegepaste DNA-onderzoek in vlokken. Het is een soort functionele test (je onderzoekt het eindproduct). Waarom wordt geen DNA-test gebruikt bij de familie Dirksen?

Er is bij Esther nog geen mutatie gevonden. De collageen genen zijn enorm groot, dus het is heel kostbaar en tijdrovend om de mutaties op DNA niveau aan te tonen.

6. Bedenkt een tweetal belangrijke verschillen tussen een functionele test en een DNA-test voor prenatale diagnostiek in vlokken. Waaraan moet een functionele test in ieder geval voldoen?

Bij een functionele test moet het eindproduct tot uiting komen in het weefsel dat je onderzoekt en het kweken van de cellen kost veel tijd. Het DNA in elke cel is gelijk, dit kan dus wel in alle cellen worden aangetoond. De cellen hoeven daarnaast niet gekweekt te worden. Dit kost dus minder tijd (alleen als bekend is naar welke mutatie gezocht moet worden natuurlijk). Een derde verschil is dat normale moederlijke fibroblasten de resultaten kunnen beïnvloeden bij een functionele test. Dit wordt maternale contaminatie genoemd. Dit is een nadeel want je wilt natuurlijk zeker weten dat je naar een eiwitproduct uit de vlokken aan het kijken bent.

In de volgende zwangerschap van mevrouw Dirksen worden bij 10+6 weken vlokken afgenomen. Ruim 3 weken later is duidelijk dat opnieuw sprake is van een afwijkend eiwit patroon. De ouders zijn in alle staten. Bij 16 weken wordt de zwangerschap afgebroken. Op echo zijn dan nog geen fracturen te zien, maar wel is de lengte van alle pijpbeenderen op de p5. De klinisch geneticus vertelt dat in de fibroblasten van Esther inmiddels een mutatie is gevonden op positie 472 van het collageen. In weefsel van de afgebroken foetus, wordt het bestaan van deze mutatie bevestigd. Er is een zeer breed spectrum van mutaties bij OI-patiënten gevonden. In het blokboek staat een mutatiespectrum van het COL1A1-gen. De nummering betreft de codon-numering. In het mutatiespectrum zijn slechts twee soorten mutaties aangegeven: missense mutaties waarin glycine plaats heeft gemaakt voor een ander aminozuur (n=55) en splice defects (n=13).

7. Kijk naar het mutatiespectrum in de figuur. Bent u van mening dat de bij Esther gevonden mutatie bij een autosomaal dominante lethale osteogenesis imperfecta zou kunnen passen?

De mutatie die gevonden is, is: Gly472Arg. In de figuur staat eigenlijk Gly472Cys. Deze mutatie geeft een lethaal fenotype. Normaal zit op plaats 472 glycine. Glycine is het kleinste aminozuur. In het schema is door de mutatie glycine vervangen door cystine. Cystine heeft een grotere zijgroep en is dus een groter aminozuur. Van deze mutatie is bekend dat deze lethaal is. Dit heeft te maken met de vouwing van het eiwit. Doordat glycine een klein aminozuur is, is het eiwit goed in staat te vouwen. Door de vouwing komt het glycine aan de binnenkant te liggen. Je kunt je voorstellen dat, wanneer dit molecuul opeens veel groter is, deze vouwing niet goed kan optreden en het molecuul minder werkzaam wordt. Dit is wat gebeurt bij de GLy472Cys mutatie. De mutatie die Esther heeft is: glycine vervangen door arginine. Arginine is een nog groter molecuul dan cystine. Je kunt je dus voorstellen dat deze mutatie ook lethaal zal zijn.

8. Welk onderzoek stelt u voor om nog meer duidelijkheid over de pathogeniteit van deze nog niet eerder gevonden mutatie te krijgen?

DNA onderzoek bij de ouders. Je moet kijken of de mutatie die bij Esther gevonden is, niet ook voorkomt bij de ouders. Wanneer dit niet het geval is, is dit namelijk een bevestiging dat het ziektebeeld bij Esther werd veroorzaakt door deze mutatie. Er dan sprake geweest van een ‘de novo’ mutatie. Je kan niet uitsluiten of één van beide ouders de mutatie alleen in de geslachtscellen draagt (kiemcelbaan mozaïcisme).

9. Uitgaande van een nieuwe dominante mutatie, wat is dan uw verklaring voor de herhaling van de OI type 2 bij de foetus?  Kiemcel mozaïcisme bij één van de ouders.

10. Meneer Dirksen vraagt zich af of zij in volgende zwangerschappen opnieuw 5 à 8% kans op herhaling heeft. Wat is hierop uw antwoord?

De kans is groter omdat er waarschijnlijk sprake is van kiemcelmozaïcisme. De fout zit dan dus in een lijn van de kiemcellen waardoor de kans op herhaling groter wordt. Er is maximaal 50% kans op herhaling. De exacte kans is afhankelijk van de hoeveelheid kiemcellen die zijn aangedaan.

Opdracht 2

Voor sommige heterogene monogeen overervende ziekten wordt met behulp van DNA onderzoek van het gen dat in de familie verantwoordelijk is voor de ziekte, bepaald met koppelingsonderzoek. Koppelingsonderzoek is een indirecte manier om de aanwezigheid van het mutante allel aannemlijk te maken. Het is daardoor vaak mogelijk om een uitspraak te doen over welk gen (van de verschillende genen die het ziektebeeld kunnen veroorzaken) verantwoordelijk is voor de ziekte in de familie.

Bij de familie De Vries en Jansen komt Epidermolysis bullosa simplex (EBS) voor. EBS is een ziekte waarbij blaarvorming van de huid plaatsvindt. De klinische verschijnselen manifesteren zich meestal pas op latere leeftijd. Van verschillende vormen van deze ziekte is het defecte gen bekend. De genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij cel-cel contacten. EBS is genetisch heterogeen. Er zijn naast autosomaal dominant ook autosomaal recessief overervende X-gebonden overervende vormen bekend.

Bij de families De Vries en Jansen gaat het om een EBS-type waarvan het nog niet bekend is welk gen de ziekte veroorzaakt. Om niet mutatieonderzoek van alle genen te hoeven inzetten, wordt eerst gebruik gemaakt van markers, die in de buurt liggen van de bekende EBS-genen.

Er wordt gebruik gemaakt van de volgende markers: D3S175, D7S411 en D18S1056. Bij beide families wordt nagegaan of zij een EBS-type bezitten waarvan de markers in de buurt van het gen ligt. Daarmee zou ook bepaald kunnen worden of het kind (IV:1) in de twee families kans heeft om EBS te krijgen. Als het verdachte gen geïdentificeerd is, kan gericht DNA onderzoek worden verricht om de voor het fenotype verantwoordelijke mutatie in beide families te vinden.

Marker D3S175 komt met twee verschillende allelen in de families voor, allel 1 en allel 2. dit geldt ook voor de markers D7S411 en D18S1056. De markers liggen op verschillende chromosomen respectievelijk op chromosoom 3, 7 en 18.

De locatie van de markers kunt u ook aflezen in de naamgeving van de marker.

Namelijk: D = DNA marker

3 = chromosoom

S = simple sequence

175 = identificatienummer

1. Bestudeer de bovenstaande stambomen en bepaal met gebruikmaking van de gegevens of de marker allelen aanleveren of kind IV:1 van familie De Vries kans heeft om EBS te krijgen.

De markers geven aan of genen in het gebied liggen. Markers zijn niks anders dan een stukje DNA sequentie waar een verschillend aantal repeats op voorkomt in de populatie. Deze kun je gebruiken als een soort van merkvlaggetjes die naast het gen zitten wat je zoekt. Als je kijkt naar de koppeling tussen de marker en de ziekte kun je zeggen of het gen in het betreffende gebied ligt van de marker.
Kind IV:1 heeft een verhoogde kans om EBS te krijgen op basis van D7s411.

2. Doe dit ook voor kind IV:1 van familie Jansen.

Bij de familie Jansen lijkt D3S175 een rol te spelen, daarbij kan IV:1 EBS krijgen.

Opdracht 3

In de stamboom in het blokboek (blz. 55) komt Marfan syndroom voor. We weten dat Marfan syndroom autosomaal dominant overerft, maar het lijkt net alsof het in deze familie niet klopt. Legenda: zwart: Marfan syndroom; Wit: gezond.

1. Zou autosomaal recessieve of X-gebonden recessieve overerving voor de aangegeven ziekte mogelijk zijn? Met welke argumenten vindt u één van de drie overervingspatronen (atuosomaal dominant, autosomaal recessief en X-gebonden recessief) de meest waarschijnlijke?

X-gebonden dominant is onmogelijk want dan zouden de zieke vaders altijd zieke dochters moeten krijgen. X-gebonden recessief is onwaarschijnlijk omdat geen dochters van II:3 en II:4 ziek zouden kunnen zijn. III:6 zou dan dus niet ziek moeten zijn. Autosomaal dominant zou kunnen. Dit is wel raar omdat je zou verwachten dat II:3 en III:7 dan ziek zouden zijn. Dit betekent dat het niet tot uiting komt: non-penetrantie. Dit is eigenlijk geen goede term. Er zou gesproken moeten worden over incomplete penetrantie.Autosomaal recessief zou eventueel ook kunnen. Dan zouden II:3 en II:4 drager zijn. Het probleem is alleen dat je dan in elke generatie een drager van buiten de familie nodig hebt. Dit is heel erg onwaarschijnlijk. Het gaat hier dus waarschijnlijk om een autosomaal dominante stamboom met non-penetrantie. Bij non-penetrantie heeft de persoon wel het zieke genotype, maar niet het bijbehorende fenotype.

Als we ervan uitgaan dat het in deze familie toch om de in het begin van de vraag genoemde overervingwijze gaat, dan moeten II-3 en III-7 dragers van de mutatie zijn.

2. Welke 3 benaderingen, waarvan twee op DNA-niveau, kunt u toepassen om dit eventuele dragerschap vast te stellen? Welke voor- en/of nadelen kunt u voor elk van de benaderingen opperen?

Je kan nog eens heel goed naar de stamboom kijken en met name naar II:3, of hij echt geen symptomen heeft. Op DNA niveau kunnen er 2 dingen gedaan worden: gericht naar de genen kijken (DNA sequentie) of koppelingsonderzoek (naar de markers kijken).

Stel II:3 en III:7 blijken mutatiedragers te zijn.

3. Is er een verhoogd risico dat een toekomstig kind van III:3 Marfan syndroom zal krijgen? Licht uw antwoord toe.

Om die kans te bepalen moet je een aantal dingen meenemen. II:2 heeft een kans van 50% om drager te zijn. De kans dat III:3 drager is, is ½ x ½ = 25% kans. De kans dat het kind van III:3 het syndroom van Marfan zal krijgen is: ½ x ½ x ½ = 1/8. Ten opzichte van het populatierisico is er dus een verhoogde kans.

WC 5 – Recessief overervende aandoeningen

Opdracht 1

Van een toenemend aantal genen zijn structuur en basevolgorde bekend. Hierdoor is het mogelijk bij deze genen de gendefecten op te sporen die geassocieerd zijn met het ziektebeeld. Zo wordt inzicht gekregen in de heterogeniteit van een erfelijke ziekte. Als er sprake is van fenotypische variabiliteit, kan onderzocht worden of de variatie gecorreleerd is met bepaalde gendefecten. Phenylketonurie kan ontstaan door mutaties in het PAH (phenylalaninehydroxylase)-gen. Via http://www.pahdb.mcgill.ca is zeer veel informatie over het gen en de mutaties daarin bijeengebracht. Het PAH-gen bestaat uit 13 exonen en 12 intronen.In het blokboek is op blz. 58 een deel van de genomische nucleotide sequentie weergegeven, met name de overgangen tussen intronen en exonen. Nucleotiden van exonen staan in hoofdletters, nucleotiden van intronen in kleine letters. Tevens is het leesraam vermeld. Voor één triplet is telkens het aminozuur (az) vertaald. Het cijfer bij het az duidt op de volgorde in het eiwit.

Opmerking in college: 148, glycine moet GGT zijn i.p.v. TTT.

1. Welke gevolgen zullen de onderstaande mutaties hoogstwaarschijnlijk hebben?

• TCC, coderend voor Ser = serine op aminozuur positie 302, wordt CCC. Serine wordt proline. Wanneer hierdoor de vouwing van het eiwit veranderd, kan dit pathogeen zijn. Het kan echter ook zonder problemen voorkomen.

• Deletie van triplet 55. Fenylalanine verdwijnt. Het effect hiervan is hetzelfde als bij het vorige voorbeeld. Je mist maar één stukje van deze keten. Dit hoeft geen groot effect te hebben, maar kan wel effecten hebben op de vouwing, waardoor problemen kunnen ontstaan.

• Deletie van exon 6 en intron 6. Histamine 170 ligt gedeeltelijk op exon 5 en gedeeltelijk op exon 6 (CAT). Wanneer intron en exon 6 eruit vallen, valt de T van CAT (histamine 170) weg. Dit wordt dan gekoppeld aan het eerstvolgende nucleotide op exon 7 (de CT van ACT: Thr 235). Er ontstaat dan een verschuiving van het leesraam, dit wordt een out-of-frame mutatie genoemd. Er worden hierdoor andere aminozuren gevormd. Meestal ontstaat er ook vroegtijdig een stopcodon, waardoor een verkort eiwit ontstaat. Dit heeft een pathogeen effect. Vaak wordt er helemaal geen eiwit gemaakt omdat er een proefleesmechanisme in de cel is (nonsense mediated decay, NMD), dit breekt het mRNA met een voortijdig stopcodon af. De deletie van exon 6 en intron 6 leidt tot een frameshift waardoor er waarschijnlijk een stopcodon ontstaat wat wordt afgebroken door het NMD of het eiwit wordt gemaakt. In het uiterste geval wordt het eiwit ingebouwd in het complex. Dan kan het zelfs nog voor een dominant negatief effect zorgen. Herstelmechanismen zijn: DNA mismatch repair en nucleotide excision repair.

• Insertie van 1 nucleotide, een A, vóór CAG, coderend voor Gln op aminozuurpositie 20.  Dit geeft een frameshift omdat alles één nucleotide opschuift. Dit heeft dus eenzelfde effect als het voorbeeld hiervoor.

2. Welke soort mutatie is opgetreden indien deze staat aangegeven als missense, nonsense of splicesite mutatie? Welke gevolgen kunnen dit soort mutaties hebben?

• Missense: hierbij wordt één basenpaar anders. Hierdoor wordt er vaak een ander aminozuur ingebouwd.

• Nonsense: De puntmutatie zorgt ervoor dat het codon verandert in een stopcodon, waardoor de transcriptie eerder wordt gestopt en er verkorte eiwitketens ontstaan.

• Splice site: mutatie waardoor een splice site verdwijnt, waardoor bijvoorbeeld een intron niet eruit wordt geknopt. Er kan ook een mutatie ontstaat waardoor een extra splice site wordt toegevoegd, waardoor een deel van het exon wordt werggeknipt. Dit kan ook frame shifts tot gevolg hebben.

3. De meeste mensen met Achondroplasie hebben dezelfde mutatie in het FibroblastenGroeiFactorReceptor 3 (FGFR3). (Zie Jorde blz. 195-197). Dit is een groot verschil met Fenylketonurie, waar zeer veel verschillende mutaties in het PAH gen tot dysfunctie leidt. Geeft een verklaring voor dit verschil.

Bij fenylketonurie is er sprake van dysfunctie van het eiwit, bij achondroplasie van overactivatie. Beide genen coderen voor één eiwit. Achondroplasie wordt veroorzaakt door een gain of function mutatie in het gen. Dit kan alleen veroorzaakt worden door een specifieke mutatie in een cruciale plek van het gen. Bij fenylketonurie kunnen meerdere mutaties leiden tot het kapot maken van het gen en daarmee dus tot disfunctie. Deze kunnen dus ook allemaal worden teruggevonden.

Opdracht 2

Een echtpaar heeft 3 kinderen. De jongste raakte ernstig ondervoed vanwege terugkerende hypoglycemie en overgeven, nadat naast borstvoeding ander voedsel werd gegeven.

1. Er wordt aan een erfelijke stofwisselingsstoornis gedacht omdat de vader en moeder neef en nicht van elkaar zijn. Leg dit uit.

Dan is er sprake van consanguïniteit. Er is een grotere kans dat er een recessief allel voor een bepaalde ziekte aan beide (de neef en de nicht) is doorgegeven omdat zij dezelfde voorouders hebben. Er is dus een vergrote kans dat zij beide drager zijn. Dan is er een relatief grote kans dat het kind de ziekte heeft.

Onderzoeken wijzen naar fructose intolerantie. Het kind knapt op bij een fructose-vrij dieet. Er wordt mutatieonderzoek ingezet. ALDO (aldolase B, fructose-biphosphate), een gen met 8 exonen wordt onderzocht op mutaties bij het kind. Er worden bij het kind 2 homozygote variaties gelegen in intron 3 en 4 gevonden. Tevens een puntmutatie van G naar C in exon 5. Deze komt ook homozygoot voor.

2. Het kind is homozygoot voor alle genetische variaties in het gen. Had u dit verwacht? Licht toe.

In een consanguïne familie zie je vaak dat er sprake is van homozygote genetische variaties. Dit komt omdat beide ouders het alle van een gemeenschappelijk voorouder hebben geërfd.

3. Welke gevolgen hebben de varianten in de intronen?

Over het algemeen heeft dit geen gevolgen omdat de intronen eruit worden geknipt en dus niet coderen voor aminozuren. Er ontstaat wel een probleem wanneer de mutatie een verandering in de splice site veroorzaakt..

4. Welke gevolgen heeft de mutatie in exon 5?

Door de mutatie kan het zo zijn dat er een ander aminozuur wordt ingebouwd. Dit kan leiden tot een verkeerde vouwing van het eiwit. Deze mutatie zorgt waarschijnlijk voor de ziekte bij het kind.

5. Hoe groot is de kans dat een volgend kind van dit echtpaar ook erfelijke fructose intolerantie zal hebben?

Er is een kans van 25% dat het kind homozygoot gezond is, een kans van 50% dat hij drager is en een kans van 25% dat hij homozygoot is en de aandoening dus heeft.

5. A149P is een mutatie die bij meerdere mensen met fructose intolerantie wordt gevonden. Hoe kunt u onderscheid maken tussen de volgende twee situaties?

• 1: de A149P mutaties ontstaan telkens opnieuw.

• 2: ver in het verleden is ooit een keer de A149P mutatie opgetreden.

Er moet bij twee generaties worden gekeken of er sprake is van precies dezelfde mutatie. Er wordt gekeken in alle patiënten (met dezelfde mutatie), of je in de buurt van de mutatie een marker kan vinden. Dan kan dan gekeken worden of je altijd hetzelfde markerallel vindt bij het gen. Dat is dan een aanwijzing voor gezamenlijk ontstaan.

Opdracht 3

Betsy, het eerste kind van Bill en Jane, blijkt CF te hebben. Bill en Jane hebben zich laten testen op mutaties in CFTR. Zij blijken beide heterozygoot te zijn. Hun tweede kind, James, is ook heterozygoot voor deze mutatie. Bill’s broer Tim gaat binnenkort met Holly trouwen. Nadat hij zich heeft laten testen blijkt ook hij drager van ΔF508 te zijn. Holly laat zich ook testen. Zij heeft geen van de 32 mutaties die in het testpanel zijn opgenomen. Nadat Bill’s moeder is overleden, is Bill’s vader hertrouwd. Een dochter uit dit huwelijk, Tracy, heeft klachten die aan CF doen denken, maar minder ernstig zijn.

Tracy heeft trouwplannen en wil met haar partner, Tommy, nagaan hoe groot de kans is dat hun toekomstig kind CF zal hebben.

1. Teken de stamboom die hoort bij de familiebeschrijving. Gebruik de algemeen gangbare symbolen van figuur 4.1 op blz. 59. Welke risico-berekening kunt u maken als u alleen van de stamboom uitgaat?

De kans dat Bill’s vader drager is, is 50%. De kans dat Tracy dit allel heeft gekregen is 50%. De kans dat zij drager is, is dus ½ x ½ = 1/4 = 25%. De kans dat haar man ook drager is, is 1/30. Als beide ouders drager zijn is er een kans van 25% dat het kind homozygoot voor CF is. De kans dat hun kind CF krijgt is dus: ½ x ½ x 1/30 x ¼ = 1/480. Stel dat je de tweede partner van Bill’s vader ook meeneemt in de kansberekening, dan wordt de berekening: ½ x (1/2 + 1/30) x ½ x ¼.

2. U laat DNA-onderzoek doen. Welk DNA-onderzoek is zinvol en bij wie?

Er kan RFLP worden gedaan en daarmee kunnen dan de markers gevolgd worden. Dit kan bij Tommy worden gedaan en ook bij Tracy. Het liefste wil je de vader van Bill en Tracy onderzoeken. Bij Tracy kan je kijken of ze drager is van het allel dat in de familie voorkomt. Bij Tommy weet je niet naar welke mutatie je moet zoeken, dus kijk je globaal naar het hele gen. In het geval van CF zal bij Tracy ook naar meerdere mutaties gekeken worden omdat het relatief vaak voorkomt. Dit is mogelijk door middel van DNA-sequencing. Hiermee kunnen de meeste mutaties worden aangetoond. Deleties kunnen beter worden aangetoond met een MLPA.

3. In welke situatie zal prenatale diagnostiek bij een toekomstige zwangerschap mogelijk zijn?

Als wordt aangetoond dat het kind een verhoogde kans zal hebben vanwege de genetische informatie van de beide ouders. Mensen zijn niet verplicht het te laten doen, maar CF is een zodanig ernstige ziekte dat het wel geaccepteerd wordt wanneer ouders op grond van de uitkomst van prenatale diagnostiek besluiten de zwangerschap af te breken.

Opdracht 4

Congenitale bijnierhyperplasie erft autosomaal recessief over. Het gen, CYP21, ligt op chromosoom 6. Een beperkt aantal mutaties is verantwoordelijk voor de meeste gevallen van 21-hydroxylasedeficiëntie. Er is een duidelijke genotype-fenotype relatie. In Nederland is de prevaltentie bij de geboorte van congenitale bijnierhyperplasie 1:12.000. Na de geboorte van het eerste kind van de heer en mevrouw van Dijk, Lisa, blijkt dat zij een ambigue genitaal heeft. Bij aanvullend onderzoek blijkt dit te berusten op een congenitale bijnierhyperplasie op basis van een 21-hydroxylase deficiëntie. Lisa wordt geopereerd en om salt loosing te voorkomen wordt zij behandeld met Hydrocortison, Fludrocortison en NaCl. Met de ouders wordt besproken dat Lisa een erfelijk bepaalde aandoening heeft. De ouders zijn verbaasd. De verschijnselen van Lisa zijn in de familie nooit eerder voorgekomen. De zus van mevrouw van Dijk is zwanger van haar tweede kind. Deze zus, mevrouw Gerritse, heeft 1 gezonde zoon. Meneer van Dijk (de vader van Lisa) heeft 1 zus die getrouwd is met de broer van mevrouw van Dijk (de moeder van Lisa). Dit echtpaar, de heer en mevrouw De Vries, hebben nog geen kinderen, maar hebben wel een kinderwens. De kinderarts vraagt DNA-onderzoek aan bij Lisa. Uitslag: Grote deletie heterozygoot in het CYP21A2 gen aangetoond met MLPA-analyse. Mutatie, 1066C>T (R356W) in het CYP21A2 gen aangetoond met sequencing.

1. Teken de stamboom met de verwantschapsrelaties van alle personen. U gebruikt hiervoor de standaard symbolen.
Officiële notatie:

Overzichtelijke notatie:

2. Is met de bevindingen bij DNA-onderzoek de klinische diagnose bevestigd? Passen de verschijnselen van Lisa bij de gevonden mutaties?

De klinische diagnose is bevestigd: Lisa heeft klinische verschijnselen en er zijn twee DNA afwijkingen passend bij congenitale bijnierhyperplasie. De verschijnselen die Lisa heeft passen bij de gevonden mutaties: namelijk het salt wasing phenotype.

3. Beschrijf de methoden van DNA-onderzoek waarmee de mutaties zijn gevonden.

MLPA en DNA-sequencing. Met MLPA kunnen grote deleties worden opgespoord, dit kan niet met DNA-sequencing. Hiermee kunnen puntmutaties en kleinere deleties en mutaties worden gevonden.

4. Beschrijf van verschillende familie-leden of er een verhoogde kans is op een kind met congenitale bijnierhyperplasie.

5. Wat is de kans dat een eventueel volgend kind van meneer en mevrouw van Dijk opnieuw een congenitale bijnierhyperplasie zal hebben? Als mevrouw opnieuw zwanger zou worden van een meisje dat beide mutaties heeft, welke uitspraak kunt u doen over de ernst van de klinische verschijnselen als tijdens de zwangerschap geen behandeling wordt ingesteld? Wat is het beleid tijdens een eventuele volgende zwangerschap?

De kans dat een eventueel volgend kind van mevrouw en meneer van Dijk opnieuw een congenitale bijnierhyperplasie zal hebben is 25%. Als er nog een keer een meisje wordt geboren met de ziekte zullen de klinische verschijnselen net zo ernstig zijn als bij Lisa. Dit meisje krijgt namelijk dezelfde mutaties en deze bepalen het fenotype. Tijdens een eventueel volgende zwangerschap moet gescreend worden of het kind het ook heeft. Mocht dit zo zijn dan kunnen de ouders ervoor kiezen de zwangerschap af te breken. Bij een volgende zwangerschap kan dexamethason worden voorgeschreven aan de moeder vanaf het moment van conceptie tot het einde van de zwangerschap (continueren van de behandeling gedurende de gehele zwangerschap hoeft alleen wanneer het een meisje betreft). Hierdoor wordt de ACTH productie geremd en daarmee ook de virilisatie. Bij een jongen is dit niet nodig.

6. Is er een verhoogde kans dat het kind waarvan mevrouw Gerritse (de zus van mevrouw van Dijk) zwanger is congenitale bijnierhyperplasie zal hebben? Hoe groot is deze kans? Is er een indicatie voor DNA-onderzoek? Zo ja, bij welk(e) individue(en) wilt u DNA-onderzoek aanvragen?

Hiervoor is de regel van Hardy Weinberg nodig omdat je de heterozygote frequentie wilt bereken. De prevalentie van CAH (congenitale bijnierhyperplasie: congenital adrenal hyperplasia) is 1/12.000. Er geldt dat p²+2pq⁺ + q² =1 en dat p+q = 1. q=1/12.000. Omdat dit een heel zeldzame aandoening is kunnen we een alles versimpelen. P² is bijna 1, p is daarom ongeveer 1 waardoor 2pq gelijk is aan 2q. 2q = 2 x 1/12.000. De kans dat het kind aangedaan zal zijn is dus de kans dat de vader heterozygoot is, maal de kans dat mevrouw Gerritse het zieke allel heeft gekregen (50%). De kans dat twee heterozygoten een aangedaan kind krijgen (aa) is ¼. In totaal wordt de berekening dus: ½ x ¼ x 21/12.000. 21/12.000 is ongeveer 0,018.

7. Hebben de heer en mevrouw de Vries (de broer van mevrouw van Dijk en de zus van meneer van Dijk) een verhoogde kans op een kind met congenitale bijnierhyperplasie? Hoe groot is deze kans? Is er, gezien hun kinderwens een indicatie voor DNA-onderzoek? Zo ja, bij welk(e) individu(en) vraagt u dit aan?

De kans is 1/16. Dit is de kans dat meneer de Vries drager is, de kans dat mevrouw de Vries drager is en de kans dat ze een kind krijgen die de aandoening heeft: ½ x ½ x ¼ = 1/16. Of er verder onderzoek moet worden gedaan is altijd een afweging omdat zo’n test ook een bepaald risico met zich meebrengt. De kans dat er schade mee wordt aangericht moet worden afgewogen tegen de kans op CAH. Ouders zijn vaak geneigd het onderzoek te laten doen wanneer ze weten dat er zoiets speelt, dus deze beslissing moet ook samen met de ouders genomen worden.

Zelfstudie 11

1. De ziektebeelden die als voorbeelden worden gebruikt worden bij dit onderwerp zijn osteogenesis imperfecta en het Marfan syndroom. Noem 5 andere erfelijke ziekten (of kenmerken) met een autosomaal dominant overervingspatroon.

Mogelijkheden zijn: Adenomatous polyposis coli, adult polycystic kidney disease, familial  hypercholesterolemia, hereditary nonpolyposis colorectal cancer, Huntington disease, Marfan syndrome, myotonic dystrophy, neurofibromatosis type 1, osteogenesis imperfecta,  retinoblastoma, achondroplasie

2. Osteogenesis imperfecta typen I t/m IV verschillen in ernst van de klinische verschijnselen. Welk type heeft de meest ernstige klinische kenmerken en welke twee klassen vertegenwoordigen de milde varianten?

Osteogenesis imperfecta is een ziekte waarbij een defect bestaat in het collageen type 1. Collageen is een hoofdcomponent van bot, wat zorgt voor stevigheid. Doordat bij dit ziektebeeld het collageen niet juist is gevormd, verliezen de botten hun stevigheid en zullen gemakkelijk breken. Mensen met deze ziekte zijn vaak klein en kan er sprake zijn van haarverlies, abnormale tandontwikkeling, blauwe sclera en bot misvormingen. De ernst van het ziektebeeld varieert. Er worden vier typen onderscheiden:

1. Milde breekbaarheid van de botten, blauwe sclera, soms haarverlies, (bijna) normale lichaamsbouw, weinig bot misvormingen en soms afwijkingen in de tandontwikkeling.

2. Meest ernstige vorm met extreme breekbaarheid van de botten en misvormingen. Deze vorm leidt meestal tot de dood in de perinatale periode als gevolg van ademhalingsinsufficiëntie.

3. Ernstige breekbaarheid van de botten, kleine lichaamsbouw, blauwe sclera, progressieve botmisvormingen en afwijkingen in de tandontwikkeling.

4. Kleine lichaamsbouw, normale sclera, milde botmisvormingen, soms haarverlies en afwijkingen in de tandontwikkeling. De mate van breekbaarheid ban de botten is variabel.

De meest ernstige vorm is type II osteogenesis imperfecta. De mildere vormen zijn type I en type IV.

3. Bepaal op basis van de klinische verschijnselen tot welk type OI het ziektebeeld bij de gepresenteerde patiënt hoort.

4. Geef de essentie van de twee mogelijke (primaire) oorzaken voor het ‘sporadisch’ optreden van OI.

• ‘non‐penetrance’: mutatie wel aanwezig, maar komt niet in fenotype tot expressie 

• ‘new mutation’: mutatie ontstaan nieuw in geslachtscel die tot de ziekte bij de patiënt leidde. 

• geen reproductie / lethaal, dus de genen worden niet doorgegeven.

5a. Leg uit waarom OI al tot expressie komt als iemand heterozygoot is voor een mutatie in het gen voor pro-alpha1?

Collageen bestaat uit drie subunits: twee pro-alpha1 ketens en één pro-alpha2 keten. Wanneer iemand heterozygoot is voor een mutatie in een gen voor pro-alpha 1, betekent dit dat deze persoon 50% mutante ketens en 50% goede ketens maakt. Een molecuul collageen bestaat uit twee pro-alpha-1 ketens. De kans dat beide ketens goed zijn is ½ x ½ = ¼ = 25%. Er zal dus in 25% van de gevallen een goed werkend collageen molecuul worden gemaakt. 75% van het collageen is slecht werkend en dus zal OI tot expressie komen.

5b. Hoe wordt uw uitleg als het gaat om een mutatie in het gen voor pro-alpha2?

Ook hier geldt dat als iemand heterozygoot is voor een mutatie in het gen van pro-alpha2 er 50% mutante ketens en 50% goede ketens worden geproduceerd. Het collageen wordt opgebouwd uit twee pro-alpha1 ketens een één pro-alpha2 keten. De kans dat de pro-alpha2 keten defect is, is 50%. Er zal dus 50% van de collageen moleculen defect zijn. De expressie zal dus minder erg zijn als bij het voorgaande voorbeeld.

6a. Leg het begrip dominant negatief effect uit aan de hand van de mutaties in het alpha1 gen van collageen.

De mutatie komt al tot expressie indien 1 mutant allel aanwezig is en is dus dominant. Er wordt gesproken van een dominant negatief effect omdat de mutatie in één allel zorgt voor 75% defect collageen typ 1.

6b. Geef een verklaring voor het feit dat bij sommige OI patiënten slechts ¼ van de normale hoeveelheid collageen voorkomt. Zie uitleg vraag 5a.

7a. Bestudeer de bijgaande stamboom en geef de kans dat die III:1 heeft om RH(D)-positief te zijn.

RH(D) positief erft dominant over. Het komt dus al tot uiting, wanneer een van de twee allelen het gen voor RH(D) positief bevat.

Vrouw II:1 heeft een vader die resus positief is en een moeder die resus negatief is. Het genotype van haar moeder is dus homozygoot negatief (rr). De vrouw zelf is resus positief. Zij moet dus wel heterozygoot positief zijn(Rr).

Man II:2 is rhesus negatief en moet dus homozygoot negatief zijn (rr).

Het kruisingsdiagram is als volgt:

Er is dus 50% kans dat het kindje rhesus positief zal zijn.

7b. In welke situatie zal een zwangerschap van een Rh(D)-negatieve vrouw en een Rh(D)-positieve man niet leiden tot Rh(D) immunisatie bij de vrouw.

Immunisatie treedt op wanneer de Rh(D)-negatieve vrouw in aanraking komt met Rh(D)-positief bloed. Dit treedt dus op bij de baring van een Rh(D)-positief kind. Bij de baring van een Rh-(D)-negatief kindje treedt geen immunisatie op. In het bovenstaande voorbeeld is er dus een kans van 50% op immunisatie.

8.In Jorde wordt gesproken van germline mosaicism (=kiembaanmozaïcisme), maar eigenlijk kunnen er drie vormen van mozaïcisme worden onderscheiden: de mutante cellijn komt

• alleen in (een deel van) de somatische cellen voor

• zowel in de somatische cellen als in de kiembaancellen voor

• alleen in (een deel van) de kiembaancellen voor

Geef voor elk type mozaïcisme aan of iemand met het betreffende type zelf verschijnselen van de aandoening kan hebben en of diegene de (genetische informatie voor de aandoening) kan doorgeven aan zijn kinderen.

9a. Het kan moeilijk zijn om aan te tonen of ouders een aangedaan kind kregen door een nieuwe mutatie of door mazaïcisme voor de betreffende mutant bij één van de ouders. Welke twee waarnemingen kunnen in het algemeen de aanwezigheid van een mozaïcisme bij één van de ouders bevestigen?

• Nog een kind met precies dezelfde mutatie

• Aantonen van mozaïcisme in een ander weefsel bij één van de ouders

• Milde expressie van de aandoening bij één van de ouders

9b. Waarom wordt het herhalingsrisico beïnvloed door het bestaan van mozaïcisme?

Bij het bestaan van kiemcelbaan mozaïcisme is er een gedeelte van de kiemcellen aanwezig met een gemuteerd gen dat zal zorgen voor een bepaalde aandoening. De kans dat één van deze mutante cellen de kiemcel wordt waaruit het kindje zal ontstaan in afhankelijk van de mate van mozaïcisme. Bij een volgende zwangerschap zijn nog steeds mutante kiemcellen aanwezig en zal er dus weer een kans zijn dat er een kindje met de afwijking geboren wordt. De herhalingskans bij mozaïcisme is dus groter dan het gewone populatie risico.

10a. Bestudeer figuur 3.17 in Jorde (blz. 43) en bekijk ook de figuren 3.15 (blz. 40) en 3.16 (blz. 41). Leg in je eigen woorden uit wat RFLP is.

RFLP staat voor restriction fragment length polymorphism. Het is een techniek om variatie in DNA tussen individuen kaart te brengen. Dit wordt gedaan door uit bloed DNA te isoleren. Dit DNA wordt blootgesteld aan restrictie enzymen die in staat zijn om het DNA op bepaalde plaatsen, waar een specifieke nucleotide volgorde aanwezig is, te knippen. Hierdoor ontstaan allerlei verschillende stukjes DNA. Door middel van elektroforese worden de DNA fragmenten gescheiden naar grootte. Daarna wordt het DNA gedenatureerd en wordt het wordt overgebracht om een vast membraan (Southern blot). Nu worden er radioactief gelabelde probes toegevoegd. Deze zullen binden aan specifieke regio’s in het DNA. Deze regio’s kunnen vervolgens zichtbaar worden gemaakt met behulp van röntgenstraling.

10b. Hoe komt het dat alle 8 personen uit generatie III zowel de 3.3 kb als de 4,1 kb band laten zien?

Alle 8 de kinderen uit generatie III hebben van hun vader (homozygoot 3,3 kb band) de 3,3 kb band gekregen en van hun moeder (homozygoot 4,1 kb band) de 4,1 kb band gekregen.

11a. Bij figuur 4.2 (blokboek): - : afwezigheid knipplaats, + : aanwezigheid knipplaats. De knipplaats treft de polymorfe site gebruikt voor figuur 3.17 van Jorde. Welk aantal kb’s zullen de bandjes van een Southern blot analyse (zie het autoradiogram) vertonen bij I:1, II:3, II:4 en III:3?

I:1 = 4,1 kb (geen knipplaats, homozygoot)

II:3 = 4,1 kb en 3,3 kb (heterozygoot)

II:4 = 4,1 kb en 3,3 kb (heterozygoot)

III:3 = 3,3 kb (wel knipplaats, homozygoot)

11b. de DNA-sequentie van de polymorfe site is gegeven in figuur 3.15 van Jorde (GAATTC of GAATTT) Welke DNA-sequentie (welk allel van het RFLP) komt met het ook op figuur 4.2 (blokboek) voor op het chromosoom dat ook de mutatie voor deze ziekte bezit?

In de stamboom is te zien dat er sprake is van co-segregatie (gekoppelde overerving) van de aandoening met het chromosoom waarop ook de knipplaats (+) aanwezig is. Het allel is dus GAATTC, omdat dit de sequentie is waarbij er geknipt wordt.

12a. Bij figuur 4.3 (blokboek): in deze stamboom komt dezelfde aandoening voor als in figuur 4.2 (blokboek). Ieder is gekarakteriseerd voor hetzelfde RFLP als bij figuur 4.2.Verklaar waarom III:3 met het -/- RFLP genotype, ziek is, terwijl de patiënten in de stamboom van figuur 4.2 allemaal minstens één + knipplaats hebben.

In deze stamboom komt het mutante gen in combinatie met een negatieve knipplaats voor. De knipplaats ligt dus op het ‘-‘chromosoom.

12b. (bij figuur 4.2 en figuur 4.3 van het blokboek) Waaruit blijkt dat de aanwezigheid van de knipplaats niet de oorzaak van de autosomaal dominante aandoening is?

Dit blijkt uit het feit dat bij de familie van stamboom 4.3 de afwijking voorkomt op het ‘+’chromosoom en bij de familie van de familie van stamboom 4.4 bij op het ‘-‘ chromosoom. Daarnaast zijn er in de stambomen ook knipplaatsen aan of afwezig bij niet-zieke aangetrouwde familie. Er is dus geen causale relatie tussen de aanwezigheid van een marker-allel en het optreden van de ziekte.

13. Bespreek verschillende manieren waarop repeat expansies tot ziekte kunnen leiden.

Met repeat expansie wordt bedoeld: multipele herhaling van een bepaalde nucleotide volgorde. Deze kunnen op verschillende manieren tot ziekte leiden:

• Repeat‐expansie in regulatoir gedeelte van het gen: afname van de expressie van het gen zelf. 

• Het Repeat‐bevattende mRNA transcript kan normale activiteit van andere eiwitten in de celkern blokkeren. Hierdoor verliezen meerdere eiwitten hun functie.

• Via veranderde chromatine‐structuur invloed op bepaalde transcriptiefactoren. 

14a. Anticipatie komt onder andere voor bij myotone dystrofie. Leg uit wat anticipatie is.

Met anticipatie wordt bedoelt dat een ziekte bij volgende generaties eerder tot expressie zal komen en/of ernstiger van vorm zal zijn.

14b. Verklaar dit verschijnsel aan de hand van het onderliggende biologische mechanisme

Anticipatie wordt veroorzaakt doordat het aantal repeats in opeenvolgende generatie toenemen. Hierdoor wordt de hoeveelheid functioneel eiwit steeds kleiner.

Zelfstudie 12

1. vul het bijgaande schema aan met betrekking tot de meest waarschijnlijke verandering in het volwassenen mRNA.

2. Wat wordt er bedoeld met haploinsufficiëntie en wat is het verschil met dominant en recessief?

Door een mutatie is de functie van een gen verloren gegaan. Er wordt hierdoor nog maar 50% van het oorspronkelijke genproduct geproduceerd. Het deel dat geproduceerd wordt, is wel van goede kwaliteit. Er wordt gesproken van haploinsufficiëntie wanneer 50% van het normale niveau van genexpressie niet voldoende is voor een normale functie.

3. Waarom wordt ‘dominant negatief effect’ vooral gevonden bij genen waarvan het genproduct deel uitmaakt van een multimeer eiwit?

Er wordt gesproken van een dominant negatief effect wanneer een mutatie zorgt voor de productie van een niet functioneel eiwit, dat daarnaast ook nog de functie van het eiwit geproduceerd bij het normale allel remt. Dit wordt vooral gevonden bij genen waarvan het genproduct deel uitmaakt van een multimeer eiwit. Wanneer namelijk het mutante eiwit wordt ingebouwd, is gelijk het gehele eiwit niet functioneel, terwijl de andere eiwitten wel van goede kwaliteit waren. Het mutante genproduct vormt dus complexen met het normale genproduct, waardoor het complex als geheel afwijkend is.

4. Geef de definitie van ‘mutatiefrequentie’.

Mutatiefrequentie is het aantal mutaties per locus per celdeling

5. In welke grootte orde ligt de mutatiefrequentie meestal?

Op het niveau van het gen varieert de mutatiefrequentie van 10^-4 tot 10^-7. Deze variatie komt tot stand door variatie in de grootte van genen en variatie in de gevoeligheid van bepaalde nucleotide sequenties.

6. Waarom hebben sommige ziektes een hoge mutatiefrequentie?

Grote genen zijn meer vatbaar voor mutaties en hebben dus een hogere mutatiefrequentie. Daarnaast kan het zo zijn dat het gen voor deze ziekte bepaalde nucleotide sequenties bevat, die gevoeliger zijn voor mutaties. Deze plekken in het gen worden mutation hot spots genoemd. Een voorbeeld hiervan is de dinucleotide combinatie CG.

7. Noem een ziekte met een hoge mutatiefrequentie.

Duchene spierdystrofie, hemofilie A en type 1 neurofibromatose.

8. Wat wordt er bedoeld met “mutation hotspot”?

Een mutation hotspot is ucleotide sequentie met een verhoogde gevoeligheid voor mutatie.

9. Tijdrovend kloneren is in veel gevallen niet meer nodig voor DNA-vermeerdering sinds de komst van PCR. Welke nadelen zijn er nog wel te noemen bij PCR?

PCR kan pas worden uitgevoerd wanneer de gezochte sequentie in het DNA bekend is. Daarnaast kan het alleen worden gebruik wanneer er korte DNA sequenties moeten worden onderzocht. Grote DNA sequenties zijn niet met PCR te vermenigvuldigen. Als laatste is er bij PCR een groot risico op vervuiling.

10. DNA-sequencing kan gecombineerd worden met de analyse van polymorfismen. Op blz. 51 wordt ook ‘single nucleotide polymorphism’ genoemd. Wat is het verschil tussen SNP en RFLP?

Bij single nucleotide polymorfisme is er sprake van een polymorfisme op basis van een verschil in één nucleotide. Bij restiction fragment length polymofisme is er sprake van een polymofisme die leidt tot een wijziging in de knipplaats van en een restrictie-enzym.

11. Mevrouw A lijdt aan een autosomaal recessief overervende aandoening die in de bevolking met een frequentie van 1 op 40.000 voorkomt. Hoe groot is de kans dat X een partner treft die heterozygoot is voor deze aandoening?

p² = AA (homozygoot voor aandoening)

pq = Aa (heterozygoot)

q² = aa (homozygoot gezond)

Erg geldt:

p² + 2pq + q² = 1

p + q = 1

De aandoening komt met een frequentie van 1 op 40.000 voor. De aandoening is autosomaal recessief. Dit betekent dat je alleen de aandoening hebt als je homozygoot voor het gen bent.

q² = 1/40.000

q =

q = 1/200

p = 1 – 1/200 = 199/200

2pq = 2 x 1/200 x 199/200 = 398/40.000 1/100

De kans dat zij een heterozygote partner treft is 1 op 100.

12. Hoe groot is de kans dat mevrouw A van de vorige vraag (met een willekeurige partner) een kind krijgt met deze aandoening?

De vrouw heeft 1 op 100 kans op een heterozygote man te treffen. De kans dat ze met deze man een kindje krijgt met de aandoening is 50%. De kans dat het kind de aandoening krijgt is dus ½ x 1/100 = 1/200. De vrouw heeft echter ook kan om een homozygote partner te treffen. De kans hierop is 1 op 40.000. De kans dat het kind dan de aandoening heeft is 100%.

13. Stel de man en de vrouw hebben beiden dezelfde erfelijke ziekte. Het al dan niet aangedaaan zijn van hun kinderen kan onderscheid tussen autosomaal dominant en autosomaal recessief mogelijk maken.

Wanneer de aandoening autosomaal recessief is, zullen alle kinderen de aandoening krijgen. Het genotype van beide ouders is dan immers AA, want beide ouders hebben de ziekte. Wanneer dit stel ook kinderen krijgt die de aandoening niet hebben, dan is er sprake van een autosomaal dominante overerving. De ouders zijn dan heterozygoot voor de aandoening (Aa), waardoor er ook kinderen met het genotype aa kunnen ontstaan en die dus geen aandoening hebben. De kans op het krijgen van een kind met aa is 25%.

14. Leg uit hoe verschillende mutaties in hetzelfde gen kunnen leiden tot verschillende overervingspatronen, namelijk autosomaal dominant of autosomaal recessief.

Als voorbeeld wordt groeihormoon deficiëntie (IGHD) gebruikt. Er zijn verschillende mutatie binnen het groeihormoon gen (GH1) die IGHD tot gevolg kunnen hebben. Nonsense, out of frame en splice site mutaties hebben een ‘loss of function’ effect. Er worden dan geen eiwitten geproduceerd. Omdat het andere allel nog wel het goede GH1 bevat, zullen heterozygoten nog steeds groeihormoon produceren, alleen in een minder grote hoeveelheid (de helft). Er is dan geen ziekte aanwezig. Bij dit soort mutaties is er dus sprake van een autosomaal recessieve overerving. Autosomaal dominante overerving wordt veroorzaakt door mutaties die zorgen voor een verkeerd GH1, die een interactie aangaan met het goede GH1. De abnormale GH1 moleculen maken het goede GH1 onwerkzaam. Hierdoor is er een sterk verlaagde groeihormoon spiegel in het bloed. Bij een dergelijke mutatie heeft de patiënt al de ziekte, wanneer er één allel deze mutatie bevat. Er is dus sprake van een autosomaal dominant overervingspatroon.

15. Zie vraag 15 over mevrouw A. Stel de partner was haar neef. Waarom heeft dit invloed op de kans voor mevrouw A op het krijgen van een kind met een betreffende aandoening.

Mevrouw A en haar neef hebben dezelfde grootouders. Mevrouw A heeft de aandoening is dus homozygoot. Zij heeft van elk van haar ouders een mutant allel gekregen. Dit mutant allel moet ook aanwezig zijn bij één van de grootouders. De nee heeft daardoor een risico van ½ x ½ = ¼ om heterozygoot te zijn. Dit is veel hoger dan het populatierisico, waardoor de kans op het krijgen van een kind met een aandoening ook toeneemt.

16. Waaruit blijkt dat PKU genetisch heterogeen (=locus heterogeen) is?

Locus heterogeniteit wil zeggen dat eenzelfde ziektebeeld veroorzaakt kan worden door afwijkingen in een van twee of meer genen. PKU is genetisch heterogeen omdat zowel afwijkingen in het PHA-gen als in tetrahydrobiopterin of dihydropteridine kunnen leiden tot PKU.

Bij PKU is er sprake van een defect in het metabolisme van phenylalanine, waardoor er hele hoge concentraties van dit aminozuur in het bloed aanwezig zijn.

17. Welke gevaar loopt een foetus van een vrouw die homozygoot is voor een PAH-mutatie? Waarom?

Hoge spiegelsphenylalanine zijn teratogeen. Bij hoge spiegels treden afwijkingen op bij de foetus (maternale PKU), slechte groei, microcefalie en geestelijke achterstand. Een vrouw die homozygoot is voor een PAH-mutatie moet daarom een dieet met lage hoeveelheden phenylalanine volgen.

18. Er zijn veel erfelijke stofwisselingsstoornissen. Maak zelf een tabel met drie van deze aandoeningen en ga na welk metabolisme verstoord is, of er behandeling is en zo ja welke, of diagnostiek op DNA niveau mogelijk is (type mutatie en methode van detectie) of genetische heterogeniteit bekend is.

19. Welke van de aandoeningen in deze tabel is volgens de gegevens in Jorde ergens opgenomen in een populatie screeningsprogramma?

Zowel galactosemie als PKU en MCAD zijn opgenomen in een populatie screeningsprogramma. Maar ook marple syrup urine disease (MSUD), homocystinuria en tyrosinemie.

20. Wat wordt er met pharmacogenetics bedoeld? Geef een voorbeeld?

Pharmacogentics is onderzoek naar genetische variatie in relatie tot geneesmiddelen respons. Een voorbeeld zijn patiënten met een inactivatie mutatie voor CYP2D6. Deze patiënten kunnen codeïne niet metaboliseren tot het werkzame morfine, waardoor zij geen analgetisch effect ervaren. Deze patiënten dienen dus een ander middel te krijgen,.

21. Noem 5 aandoeningen met een autosomaal recessief overervingspatroon.

• Cystic fibrosis

• Hemochromatose

• MCAD deficiëntie

• Factor V leiden

• Albinisme

Thema 4 en 5: Erfelijkheid ... van baby tot puber

HC 16 – Spierdystrofie (DMD/ BMD)

X gebonden recessieve overerving

• Type Duchenne (DMD)

• Type Becker (BMD)

Dit zijn geen 2 verschillende ziektebeelden. Het gaat om een spectrum waarvan Duchenne de meest ernstige vorm is en Becker de milde vorm is.

Klinische verschijnselen:

• Proximale spierzwakte onderste extremiteiten: Het begint met de bovenbenen die zwakker worden waardoor een kind met een waggelgang gaat lopen en moeilijk de trap op komt.

• Pseudohypertrofie kuitspieren: De kuiten zijn zo dik dat kinderen vaak geen laarzen aan kunnen. De kuiten voelen heel vast doordat het spierweefsel is vervangen door bind- en vetweefsel te bestaan.

• Progressief symmetrisch: Vervolgens bereid de spierzwakte zich uit naar de bovenarmen, rugspieren, buikspieren onderarmen en onderbenen.

• Mentale achterstand: Ongeveer 25-30% van jongens met Duchenne hebben behoorlijke leerproblemen

• Cardiomyopathie: hart is bijna altijd aangedaan

Het is een spectrum dus er zijn verschillen maar er is ook overlap. Het is moeilijk om een vroeg beginnende Becker te onderscheiden van Duchenne.

DMD BMD

• Begin 1-5 jaar – Begin 2,5-5^e decade

• CK (spier afbraakproduct) geboorte verhoogd -CK later verhoogd

• Progressief – Minder progressief

• 95% rolstoel < 12 jaar -95% rolstoel > 12 jaar

• 1: 3.500 jongens -1: 18.000 jongens

Diagnostiek

• Anamnese en lichamelijk onderzoek: Bij Duchenne gaan de jongetjes pas laat lopen en als ze gaan lopen duurt het lang voordat ze stevig lopen. Traplopen is sowieso een probleem.

• Familie anamnese: Soms is de ziekte al eerder in de familie voorgekomen, maar dit is lang niet altijd

• Serum CK: factor in bloed die duidt op spierafbraak. Heeft normaal een waarde van 100 maar kan hierbij wel stijgen tot 1000-2000.

• DNA onderzoek: Als bovenstaande onderzoeken wijzen op DMD of BMD dan wordt er DNA onderzoek gedaan. In de meeste gevallen wordt er dan een mutatie gevonden.

Indien er geen mutatie gevonden wordt:

• Electromyografie: om zeker te zijn dat er een aandoening is van de spieren.

• Spierbiopt: om te kijken of er sprake is van dystrofie, maar er kan nog steeds sprake zijn van andere spierdystrofie.

• Immunohistochemie en –biochemie: hierbij wordt gekeken naar het dystrofine eiwit wat door het gen gemaakt wordt dat DMD en BMD veroorzaakt. Bij Duchenne is dystrofine helemaal niet aanwezig. Bij Becker kan het normaal aanwezig zijn of in mindere vorm.

DNA diagnostiek: locus DMD/ BMD Xp21 (korte arm van X-chromosoom)

Mutatie Duchenne Mutatie Becker

bij ca. 98% wordt mutatie gevonden bij ca. 70% wordt mutatie gevonden
Deletie 65% Deletie 85%
Puntmutatie 25-30% Puntmutatie 5-10%
Duplicatie 6-7% Duplicatie 6-7%
Meestal frame shift mutaties Meestal in frame mutaties

Bij Duchenne wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en erna niet meer. Bij Becker wordt het gen tot aan de mutatie goed afgelezen en na de mutatie ook weer. Bij Becker is daarom ook veel meer dystrofine eiwit.

Stamboom X-linked recessieve overerving
Oma is carrier en de kans dat zij het X-chromosoom met het abnormale gen door geeft is 50% zowel voor haar zonen als voor haar dochters. Als haar dochter het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is zij carrier. Als haar zoon het X-chromosoom met het abnormale gen krijgt is hij aangedaan. Als een zieke vader (oma’s zoon) een zoon krijgt zal hij altijd gezond zijn want krijgt immers de Y van zijn vader. Al zijn dochters zullen carrier zijn want krijgen het X-chromosoom met het abnormale gen.

Carriers DMD/ BMD

Carriers kunnen lichte verschijnselen hebben (ongeveer 20-25%). Maar de klinische verschijnselen zijn meestal zo licht dat ze hier zelf geen last van hebben

• Spierpijn/ krampen

• Spierzwakte

• Licht verhoogd CK: Als gezond persoon ’s avonds gaat sporten kan CK volgende ochtend ook lichtverhoogd zijn

• Gedilateerde cardiomyopthie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie

• Linker ventrikel dilatatie: onderzoek door cardioloog noodzakelijk, vroeg behandelen met medicatie

• Onset 1e – 4e decade

Prenatale diagnostiek

Onderzoek vroeg in zwangerschap naar aandoening waar verhoogde kans op bestaat. Als aandoening aanwezig is kunnen de ouders beslissen de zwangerschap af te breken:

• Alleen mogelijk als mutatie bekend is

• Vlokkenafname AD 11 weken:

  • Geslachtsbepaling door CO
    Indien 46,XY, DNA onderzoek: jongetje
    Indien 46,XX, geen DNA onderzoek: meisje

Therapie DMD/BMD

Een echte therapie waarmee je het dystrofine eiwit kan vervangen is er niet.

Primair ondersteunend:

• Fysiotherapie: om spieren zo lang mogelijk in optimale conditie te houden

• Beugels: als loopondersteuning

• Operatie: meestal scolioseoperatie

Preventief controle: tegenwoordig actiever in

• Hart: als je er vroeg bij bent is er toch nog wel voordeel te halen met behulp van medicatie

• Longen

Medicamenteus

• Prednison: ondanks de nadelen die dat heeft toch gelijk mee beginnen wanneer diagnose wordt gesteld. Werkt ontstekingsremmend, immunosuppressief en geeft een toename van de spierkracht. Als en kind in de rolstoel zit zou je er mee kunnen stoppen.

Patiëntcollege

Er is een video getoond over een patiënt met de ziekte van Duchenne

HC 17 – Erfelijke componenten: x-chromosomaal overervende aandoeningen

Voorbeelden X-chromosomaal recessief overervende aandoeningen (=zeldzaam)

Ziekte Incidentie♂ Gen Defecte eiwit

-Spierdystrofie van Duchenne 1/ 3.500 DMD dystrofine
-Spierdystrofie van Becker 1/ 18.000 BMD dystofine
-Hemofilie A = stollings afwijking 1/ 7.000 FVIII factor VIII
-Ziekte van Fabry 1/ 40.000 GALA alpha-galactosidase

Voorbeelden X-chromosomaal dominant overervende aandoeningen (=extreem zeldzaam).

Ziekte Incidentie Gen Defecte eiwit

• Rett syndroom 1/ 12.500 ♀ MECP2 methyl-CpG-binding-protein-2

  • letaal voor ♂ (overlijden vlak na geboorte)

• Alport syndroom 6/ 1000 nierpatiënten COL4A5 Basement membrane collagen

• Fragiele X syndroom 1/4000 ♂ FMR1 FMRP 1/8000 ♀

Stamboom X-gebonden recessief overervende aandoening

• Wordt doorgegeven door moeders (dragers)

• Nooit doorgifte van vader op zoon
  Optie 1 (vaak): moeder = draagster (X1X2) ; vader = gezond (X1Y)
  X1X1 (25%): dochter normaal, 50% kans in geval van dochter
  X1X2 (25%): dochter draagster, 50% kans in geval van dochter
  X1Y (25%): zoon normaal, 50% kans in geval van zoon
  X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% kans in geval van zoon

Optie 2: moeder = gezonde (X1X1); vader = aangedaan (X2Y)
Deze situatie zal bij Duchenne patiënten niet heel veel voorkomen gezien de verkorte levensverwachting. Hierbij moet je meer denk aan Hemofilie A.
X2X1 (50%): dochter draagster, 100% kans in geval van dochter
X1Y (50%): zoon normaal, 100% kans in geval van zoon

Optie 3 (zeldzaam): moeder = draagster (X1X2); vader = aangedaan (X2Y)
X2X1 (25%): dochter draagster, 50% in geval van dochter
X2X2 (25%): dochter aangedaan, 50% in geval van dochter
X1Y (25%): zoon normaal, 50% in geval van zoon
X2Y (25%): zoon aangedaan, 50% in geval van zoon

Kenmerken X-gebonden overerving

1. Mannen zijn hemizygoot m.b.t. X-chromosoom

• X-gebonden recessieve ziekten komen tot uiting in hemizygote mannen.
  Mannen hebben namelijk maar 1 X-chromosoom, dus als mannen een X-gebonden mutatie hebben, zal deze altijd tot uiting komen. Mannen hebben dan niet zoals vrouwen nog een normaal X-chromosoom om het defecte X-chromosoom te compenseren (er kan geen inactivatie van het defecte X-chromosoom zijn).
  Homozygoot = 2 dezelfde allelen; Heterozygoot = 2 verschillende allelen; Hemizygoot: 1 allel

• X-gebonden dominante ziekten zijn vaak ernstiger in hemizygote mannen dan in heterozygote vrouwen.
  Vrouwen hebben dan nog een normale kopie van X dat ertoe kan leiden dat de ziekte minder ernstig verloopt.

2. Dosis compensatie in vrouwen

Bij vrouwen wordt één van de twee X-chromosomen voor het grootste deel geïnactiveerd . Hierdoor is er uiteindelijk een vergelijkbaar expressie niveau in X-genen bij mannen en vrouwen. Anders zouden vrouwen namelijk twee keer zoveel expressie hebben van het X-chromosoom als mannen.

X-chromosoom inactivatie

Een vrouw kan last hebben van een X-gebonden recessieve ziekte als het goede X-chromosoom geïnactiveerd wordt. Bij het normale biologische proces in het blastula/gastrula stadium (vroege embryogenese net na bevruchting) zijn beide X-chromosomen actief. Maar al heel snel wordt 1 van die 2 X-chromosomen geïnactiveerd, dit kan het mannelijke (Xm) of vrouwelijke (Xf) X-chromosoom betreffen. Welk X-chromosoom wordt geïnactiveerd, wordt random bepaald (=50% kans). Echter nadat deze cellen gaan delen, zal in de dochtercellen hetzelfde X-chromosoom actief blijven. Het geïnactiveerde X-chromosoom verdwijnt niet, maar wordt zichtbaar als het Barr-lichaampje in de celkernen gedurende de interfase. Dit is sterk gecondenseerd en heterochromatisch.

De inactivatie van het X-chromosoom is dus een toevals (random) proces - verwachting bij embryo:
Meestal: 50% van de cellen Xp actief, 50% van de cellen Xm actief
Minder vaak: 70% van de cellen Xp actief, 30% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)
Nog minder vaak: 95% van de cellen Xp actief, 5% van de cellen Xm actief (of omgekeerd)

Als het normale X-chromosoom geïnactiveerd wordt kan het zo zijn dat zij de mutatie tot expressie brengt.

Vrouwen zijn X chromosoom mozaïek

In een vrouw is dus voor een deel het paternale X-chromosoom actief en voor het andere deel het maternale X-chromosoom actief. Er is dus sprake van een X-chromosoom mozaïcisme.

X-gebonden recessieve ziekten bij ♀
♀embryo: cellen waarin Xp geïnactiveerd is en cellen waarin Xm geïnactiveerd is
X-inactivatie verklaring voor expressie van recessieve aandoening bij heterozygote vrouwen. Hoe?
Stel op Xp ligt een mutant gen:

• Geval 1: 50% cellen Xp actief + 50% cellen Xm actief = geen expressie van de ziekte (recessief)

• Geval 2: 95% cellen Xp actief + 5% cellen Xm actief = expressie van de ziekte.

Dus bij een vrouw met een X-gebonden recessieve ziekte moeten er 2 dingen mis gegaan zijn: Ten eerste moet ze draagster zijn van de mutatie. Ten tweede moet er iets mis zijn met de X-chromosoom inactivatie.

Moleculair mechanisme X-inactivatie

Het stilleggen van één X-chromosoom wordt getriggerd door RNA transcriptie van XIST gen. Dit gen is gelokaliseerd in het X-inactivatie centrum op Xq13. Vervolgens vindt DNA-methylering plaats, waardoor de X-inactivatie irreversibel wordt. Met name cytosine in CpG dinucleotiden worden gemethyleerd. Hierbij wordt een waterstofatoom vervangen door een methylgroep. Gemethyleerd DNA heeft net een andere structuur, waardoor transcriptiefactoren niet meer aan het DNA kunnen binden. De methylering vind vooral plaats in de promotor regio van genen. Hier bevinden zich zogenoemde CpG eilanden. De X-inactivatie is nooit helemaal volledig. Bepaalde regio’s in het X-chromosoom blijven dus wel actief.

Aantonen van X-chromosoom inactivatie

Met behulp van methyleringsgevoelige restrictie enzymen kan de methyleringsstatus worden bepaald en daarmee dus ook de X-inactivatie status. Hierbij wordt gebruik gemaakt van het knipenzym Hhal. Normaal knipt dit enzym wanneer hij in het DNA de sequentie GCGC herkent. Wanneer dit deel echter gemethyleerd is (dus op het inactieve X-chromosoom) kan het enzym het DNA niet knippen. Op deze manier kan het actieve en het inactieve X-chromosoom van elkaar worden onderscheiden.

Fenotype Duchenne spierdystrofie

De ziekte van Duchenne komt voor bij 1 op de 3500 jongen. De ziekte openbaar zich voor het 6^de levensjaar. Meestal zijn de jongens rond het 12^de levensjaar rolstoel gebonden en overlijden zij rond hun 30^ste. De ziekte kenmerkt zich door progressieve spierdystrofie. Kenmerkend bij deze kinderen is het Gowers teken: het kind kan niet normaal opstaan vanuit hurkzit, maar klimt in zijn benen omhoog. Daarnaast hebben de kinderen vaak erg dikke kuiten, lordose, scoliose en contracturen. Ook treedt er in een later stadium gedilateerde cardiomyopathie en respiratoire achteruitgang op. Bij 20-35% is er ook sprake van een milde cognitieve beperking. Doordat er veel spierweefsel wordt afgebroken is er in het bloed een sterk verhoogd creatinine kinase aanwezig. Bij een spierbiopt wordt er degeneratie van de spierweefsel gezien met fibrose en vettige infiltratie. Het ziektebeeld wordt veroorzaakt door een mutatie in het DMD gen coderend voor dystrofine.

Verschil DMD BMD

Diagnostiek

Diagnostiek van BMD en DMD gebeurd op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, familieanamnese, serum CK en DNA onderzoek. Wanneer er geen mutatie gevonden wordt kan nog een EMG gemaakt worden of een spierbiopt worden genomen.

Draagster van een DMD gen mutatie kunnen ook aangedaan zijn. In 8-20% zijn er duidelijke symptomen aanwezig bij draagsters:

• 8% gedilateerde cardiomyopathie (30% bewijs van verminderde systolische functie)

• 20% milde spierzwakte, myalgie, krampen

• 66% verhoogd CK (>95th percentiel)

• Enkelen hebben ernstige ziekte met DMD-like progressie

Alle draagsters moeten daarom cardiologisch geëvalueerd worden,

Therapie

Therapie bij DMD en BMD is voornamelijk ondersteunend. Hierbij kun je denken aan fysiotherapie, beugels en operaties. Daarnaast is het van belang om het hart en de longen preventief te blijven controleren.

Tegenwoordig wordt ook een medicamenteuze behandeling gegeven met prednison. Uit onderzoek is gebleken dat dit naast het ontsteking remmende effect en suppressie van het immuunsysteem zorgt voor een toename van de spierkracht. Hierdoor zijn de kinderen langer ambulant en wordt het begin van de scoliose uitgesteld.

Er wordt veel onderzoek gedaan naar een therapie die DMD en BDM patiënten kan genezen. Zo is er onderzoek gedaan naar een middel dat een vroegtijdig stopcodon in het DMD gen zo induceren, waardoor het DNA wel in zijn geheel kan worden afgelezen. Ook wordt geprobeerd om met geneesmiddelen de splicing machinere te manipuleren, waardoor het exon met de mutatie als het ware geskipd zou worden en het eiwit minder afwijkend wordt. Beide technieken hebben nog geen geneesmiddel opgeleverd.

HC 18 – Ontwikkeling

Normale ontwikkeling

De manier waarop de ontwikkeling plaatsvind is niet alleen genetisch bepaald, maar wordt ook bepaald door omgevingsfactoren. Kinderen kunnen zich alleen ontwikkelen in continue interactie met de omgeving. Door de stimulansen uit de omgeving worden synapsen ontwikkelt. In een later stadium worden bepaalde niet-nodige synapsen weer geëlimineerd.

Een ontwikkelingspatroon (de volgorde waarin de ontwikkeling plaatsvindt) is opmerkelijk constant. De snelheid waarin dit patroon zich ontwikkelt varieert wel sterk tussen kinderen. Er moet daarom altijd longitudinaal beoordeeld worden aan de hand van wat het kind eerder kon en wat het kind binnenkort zal kunnen. Je moet kijken of er progressie of verandering is. Het is normaal dat een kind zich symmetrisch ontwikkelt. Asymmetrie is in de eerste jaren eigenlijk altijd abnormaal.

Het vaste patroon ziet er als volgt uit:

• Grove motoriek, met name in het eerste levensjaar.

• De visus en de fijne motoriek. Deze ontwikkelen zich voornamelijk tussen het halve jaar en het anderhalve jaar.

• De taal/spraak. Deze ontwikkelt zich vooral tussen de anderhalf en 2,5 jaar.

• Sociaal/emotioneel gebied. Dit ontwikkelt zich vooral tussen de 2 en 4 jaar.

Bij een screening op abnormale ontwikkeling zijn de ouders heel belangrijk. Ze kennen de kinderen van andere gezinnen en hebben misschien zelf eerder kinderen gehad waarmee ze hun kind kunnen vergelijken. Gelukkig is er in Nederland ook een goede preventieve gezondheidszorg en wordt voor het 1^e levensjaar al 5 keer gecontroleerd op een afwijkende ontwikkeling. We hopen deze gevallen dus vroeg op te sporen en vroeg in te kunnen grijpen. Als de screening op het CB (consultatiebureau) afwijkend blijkt te zijn wordt er doorverwezen.

Het doel van de screening is de vroege detectie van ontwikkelingsachterstand of abnormale ontwikkeling. Op deze manier kan zo spoedig mogelijk een behandeling worden geboden.

Met 3 maanden, 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 14 maanden wordt er ontwikkelingsonderzoek gedaan. Het van Wiechenschema is een schema dat mijlpalen van de ontwikkeling weergeeft. Dit is nodig om een indruk te krijgen over de ontwikkeling van een kind. Het is heel belangrijk je te realiseren dat het van Wiechenschema geen gemiddelde leeftijd weergeeft, maar een grensleeftijd. 90% van de kinderen heeft op de weergegeven leeftijd een bepaalde mijlpaal bereikt. De snelheid waarmee kinderen ontwikkelen is verschillend. Er wordt wel een vaste volgorde doorlopen. De range waarin die ontwikkeling verschilt, wordt groter naarmate kinderen ouder worden. Op het moment dat een kind vroeger dan met 34 weken geboren wordt moet een correctie worden toegepast tot het kind 2 jaar is. Daarna is het niet meer zo belangrijk, omdat de range al zo verschillend is geworden dat het niet meer zinvol is om te corrigeren.

De normale ontwikkeling begint bovenin het lichaam en gaat langzaam naar beneden (cephalo-caudaal). Het kind ontwikkelt zich steeds verder van proximaal naar distaal, en natuurlijk van simpel naar complex.

Er zijn verschillende typen ontwikkeling:

• Fysieke ontwikkeling.

  • Grof motorisch.

  • Fijn motorisch.

- Visuele ontwikkeling

• Taal ontwikkeling (en auditieve ontwikkeling)

• Cognitieve ontwikkeling (denken, leren, communiceren).

• Emotionele ontwikkeling (reageren op omgeving, lachen, huilen, angst, droefheid, boosheid).

• Sociale ontwikkeling (anderen begrijpen en interactie).

• Morele ontwikkeling (goed van slecht onderscheiden).

Bij het van Wiechenschema worden drie categorieën gehanteerd:

• Grof motorische ontwikkeling.

• Fijne motoriek/adaptatie (rijping CZS)/persoonlijkheid en sociaal gedrag.

• Communicatie.

Mijlpalen grove motoriek

• Foto 1: pasgeborene met benen en armen in flexie, symmetrisch. Het gezicht heeft nog weinig expressie, dit is normaal voor deze leeftijd. In de eerste maand heeft het kind de voorkeur voor het gezicht van een mens boven dat van een voorwerp. Eveneens heeft het voorkeur voor zwart/wit en kleuren met hoog contrast. Het kind kan goed horen (eigenlijk van het begin af aan) en kan geluiden herkennen. In de 1^e week wordt het kind al getest op zijn gehoor met OAE met de bedoeling vroeg in te kunnen grijpen bij een afwijking.

• Foto 2: Het kindje wordt opgetild en het hoofdje wordt ondersteund. Bij een leeftijd van ongeveer 4 weken is het nog normaal dat het hoofdje hangt. Het kindje moet het echter wel een paar seconden omhoog kunnen houden op eigen kracht. Spieren moeten normotoon zijn, wanneer ze hypotoon zijn kan een head lag optreden.

• Foto 3: het kindje wordt opgetild door een volwassene en slipt niet door de handen heen. Dit is heel belangrijk. Als een kindje wordt opgetild onder de oksels moet het kind voldoende tonus hebben in de schoudergordel en de rugspieren om in de handen te blijven hangen. Als dat niet zo is noem je dat een slipping through. Dan moet er weer aan hypotonie gedacht worden.

• Foto 4: Als het kindje nog heel klein is kan hij vaak wel ongeveer 10 seconden zijn hoofd optillen. Het kind op de foto lijkt het hoofd wel wat langer op te kunnen tillen. Een kindje van 3 maanden moet dit kunnen tot 45 graden.

• Foto 5: dit kind kan zich al veel verder oprichten. De hele thorax is eigenlijk los van de onderlaag. Het kind moet dan al wat ouder zijn. Dit kind kijkt rond met een 90 graden verheven hoofd. Dit moet een kind kunnen bij 6 maanden.

• Foto 6: een kind moet zich kunnen omrollen van rug naar buik en omgekeerd bij 9 maanden. Dit kan gestimuleerd worden door iets neer te leggen waar het kind naartoe wil. Dan kan je zien of het kind kan roteren en of het voldoende kracht heeft om die beweging te maken. Beide manieren van omrollen zijn belangrijk. Op het consultatiebureau is lang niet altijd tijd om alles uit te proberen. Soms wordt dan alleen aan de ouders gevraagd of kinderen een bepaalde vaardigheid al hebben of niet. Dan wordt er een M achter gezet (mededeling: gehoord zonder zelf gezien te hebben).

• Foto 7: bij zitten moeten twee dingen van elkaar worden onderscheiden: zitten zonder steun en stabiel los zitten. Bij deze laatste situatie blijft een kind zitten wanneer je een duwtje geeft (hij probeert te corrigeren). Bij zitten zonder steun valt hij om als hij uit evenwicht wordt gebracht. Los zitten zonder steun moet een kind kunnen bij 9 maanden en stabiel los zitten bij 12 maanden.

• Foto 8: kruipen met de buik los van de grond moet een kind kunnen bij 15 maanden. Er moet onderscheid worden gemaakt of de buik wel of niet loskomt van de grond.

• Foto 9: een kind moet zich kunnen optrekken tot staan bij 12 maanden. Langslopen moet hij kunnen met 15 maanden. Als je het handje loslaat is er een kans dat het kindje weer omvalt.

• Foto 10: er zijn verschillende mijlpalen die te maken hebben met de stabiliteit van het lopen. Met 18 maanden loopt een kindje nog met de voeten naar buiten en een breed gangspoor (nog niet stabiel). Goed los lopen moet een kind kunnen met 2 jaar. Soepel lopen bij 3 jaar.

• Foto 11: fietsen op een driewieler moet een kind kunnen met 3 jaar.

Mijlpalen in de fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en gedrag

• Foto 1: een kind kan fixeren met 4 weken en volgt met de ogen en het hoofd met 8 weken. Fixeren is een instelbeweging wanneer er een gezicht voor het kind komt.

• Foto 2: met 3 maanden kijkt het kindje naar de eigen handen, dat is eerder dan naar de eigen voeten.

• Foto 3: met 6 maanden pakt een kindje voorwerpen binnen bereik in rugligging. Dit doet hij met zijn hele hand, niet met een mooie pincetgreep.

• Foto 4: spelen met de eigen voeten doet een kind met 9 maanden.

• Foto 5: overpakken van een blokje doet een kind bij 9 maanden. Het maakt niet uit hoe hij overpakt, dit mag met de hele hand.

• Foto 6: de pincetgreep verricht een kind bij 12 maanden. Hiermee kan worden gezien of er iets neurologisch aan de hand is of niet. De pincetgreep houdt in dat een kindje een klein voorwerp (bijvoorbeeld een klein propje) pakt met duim en wijsvinger.

Mijlpalen communicatie

• Foto 1: bij 2 maanden lacht een kindje terug. Dit moet hij dus al heel vroeg kunnen. Ouders voelen zich dan ook bevestigd in hun verzorggedrag. Belangrijk is dat hiermee de eerste communicatie tot stand komt. Sommige kinderen lachen ook als ze een volle buik hebben of zich prettig voelen. Dit is iets anders dan terug lachen naar een ouder. Psychomotore kinderen vertonen soms wel een lachbeweging omdat ze zich prettig voelen, maar doen dit niet als reactie op de ouder.

• Foto 2: een kind maakt gevarieerde geluidjes bij 6 maanden. Herkenbare geluidjes (dada, baba, gaga) maakt hij bij 9 maanden en brabbelen bij spel doet hij bij 12 maanden. Bij 15 maanden zich hij herkenbare woorden.

• Foto 3: twee woordzinnen maakt een kind bij 2 jaar. Dit is een logische koppeling tussen 2 woorden, bijvoorbeeld ‘papa weg’, ‘auto stuk’, ‘poes eten’, etc.

• Foto 4: wanneer een kind 3 is maakt hij drie woordzinnen, zoals: ‘ik ben 3’, ‘gaat mama doen?’. Het gaat om een logische koppeling tussen 3 woorden.

Reflexen

Reflexen zijn ontzettend belangrijk in de ontwikkeling. Ze zijn bijvoorbeeld nodig voor drinken in het eerste jaar. Sommige reflexen moeten ook weer verdwijnen, anders staan ze in de weg van een goede ontwikkeling. De eerste reflexen zijn gericht op goed kunnen eten. In het eerste jaar zuigt een baby met de zuigreflex, slikt hij met de slikreflex, zoekt hij met de zoekreflex (wang aanraken met een zacht voorwerp zorgt ervoor dat het kind naar het zachte voorwerp beweegt). . De zuigreflex bestaat tussen 0 tot 12 maanden, deze is in de baarmoeder ook al aanwezig. Een heleboel van die reflexen zijn intra-uterien al aanwezig (dit weten we door echografie).

De grijpreflex is ook redelijk functioneel, maar moet later verdwijnen, omdat je anders niet gericht kan gaan grijpen en overpakken etc. Deze is er ongeveer tussen de 0 en 6 maanden.

De mororeflex houdt in dat je het kindje laat vallen waardoor deze schrikt en de armpjes en beentjes gaat spreiden. Dit moet er dan symmetrisch uit zien. Dit is een hele snelle manier om te kijken of het kind helemaal symmetrisch reageert. Hij is aanwezig tussen 0 en 4 maanden. Het nut van deze reflex is niet bekend.

De asymmetrische tonische nek reflex staat heel erg in de weg om goed te kunnen omrollen. Het is een pathologische reflex als deze te lang blijft bestaan. Als het kind naar links kijkt, strekt hij dan automatisch ook de linker arm uit. De asymmetrische tonische nekreflex is aanwezig tussen 0 en 6 maanden.

De Babinsky reflex is er tot 18 maanden. Bij zuigelingen is deze reflex dus normaal, maar hij moet wel verdwijnen. Anders kan het kind niet lekker lopen. Wanneer deze blijft bestaan duidt dit op een beschadiging van de piramide baan.

Voorbeeld patiënt

Stel er is een patiënt die laat is met lopen. Dan moet je je afvragen of je te maken hebt met een normale (fysiologische) late loper of met een kind met een cerebrale ontwikkelingsstoornis, spierziekte of globale ontwikkelingsachterstand. Eerst moet onderscheid worden gemaakt tussen de ontwikkelingsachterstand op specifiek gebied of een ontwikkelingsachterstand op alle gebieden (globale ontwikkelingsachterstand). Er zijn verschillende patronen in ontwikkelingsachterstanden:

• Trage maar normale ontwikkeling.

• Vertraagde ontwikkeling met normale opeenvolging van mijlpalen.

• Buiging van ontwikkelingscurve.

• Regressie, bijvoorbeeld stapelingsziekte. Kan opeens niet meer - alarmsymptoom.

• Acute verandering: encefalopathie - haast!

De oorzaken van psychomotore retardatie worden onderverdeeld in grote groepen:

• Prenataal:

  • Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen.

  • Cerebrale dysgenese: microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocefalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire aandoening).

  • Metabool: hypothyreoïdie, fenylketonurie.

  • Teratogeen: alcohol, geneesmiddelen.

  • Congenitale infectie: rubella, CMV, toxoplasmose. w

  • Neurocutaan: TS, NF.

• Perinataal:

  • Extreme prematuur: bloeding (ICH), periventriculaire leukomalacie.

  • Asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

  • Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

• Postnataal:

  • Infectie: meningitis, encephalitis.

  • Anoxie: verstikking, near-drowning, insulten.

  • Trauma: hoofd trauma, accidenteel of niet-accidenteel.

  • Metabool: hypoglycemie, aangeboren metabole stoornissen.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek bij psychomotore retardatie:

• Groeikarakteristieken (lengte, gewicht, schedelomtrek).

• Dysmorfe kenmerken.

• Huid.

• CZS (dystrofie., asymmetrie, kracht, peesreflexen, clonus, pathologische reflexen, sensibiliteit).

• Cardiovasculair.

• Visueel en oogheelkundig onderzoek.

• Gehoor en check of screening (oto akoestische emissie) heeft plaatsgevonden.

• Patronen van bewegen.

• Cognitie.

HC 19 – Patiëntcollege

Inoa is nu 8 jaar (november 2006). Zij werd met 37 weken geboren via een keizersnede, omdat zij in stuitligging lag. De bevalling is allemaal goed gegaan en Inoa was een gezond kindje. Ook de ontwikkeling verliep goed. Toen Iona 6 maanden was, werd de moeder plotseling gebeld door haar ex man. Hij vertelde dat Inoa niks meer deed. Het kind had gedronken en was daarna levenloos geworden. Hij was zelf in paniek met haar naar het ziekenhuis gereden. Bij het uit de auto halen was haar hoofdje ook nog tegen de autodeur aangekomen. In het ziekenhuis bleek dat het kind geen ademhaling en geen hartslag meer hart. Er werd een reanimatie gestart. Na een kwartier was het hart weer op gang gekomen. Inoa werd daarna overgeplaatst naar de IC van het Wilhelmina kinderziekenhuis.

Er was sprake van een acute ernstige encefalopathie. Er werd een CT0scna gemaakt, waarop subduraal bloed werd gevonden. Daarnaast werd naar de retina gekeken. Daar bleken bloeding aanwezig te zijn. Er was daardoor een sterke verdenking op het shaken baby syndroom door kindermishandeling. Toen dit bekend was, werden beide ouders apart genomen en werd met hen gesproken. De verdenking op kindermishandeling werd uitgesproken. Op dat moment kwam het voor de moeder erg onlogisch over. Zij kon niet bevatten dat haar kind mishandeld zou zijn geweest.

Vervolgens namen de artsen een aantal stappen. Het vermoeden op kindermishandeling gemeld. De jeugdzorg werd inschakelen. De ouders werden door de politie verhoord. De ouders mochten daarna alleen nog onder begeleiding van een arts bij Inoa.

Het was bekend dat Inoa niet restloos zou genezen. Ze zou haar hele leven zwaar gehandicapt blijven. Moeder was constant aan het denken wie haar kind dan mishandeld kon hebben. Zij zelf had het immers niet gedaan en zij kon ook niet voorstellen dat haar man iets dergelijks zou doen. Het is heel erg als je niet meer vrij bij je kind mag zijn. Toen Inoa wat opknapte en weer uit het ziekenhuis mocht, werd zij uit voorzorg uit huis geplaatst. Vader en moeder werden nog steeds verdacht. De ouders mochten hun dochter één keer per week bezoeken. Moeder heeft gevochten om haar kind terug te krijgen via verschillende rechtzaken. Uiteindelijk mocht zij haar kind terug. Dit werd besloten omdat moeder het niet gedaan kon hebben, zij was immer de gehele dag van het ongeval afwezig. Daarnaast werd een eventuele andere oorzaak (vaccinatie) aangedragen. Er was dus twijfel over de oorzaak. Moeder geloofde ook in deze andere oorzaak. Zij geloofde niet dat haar man schuldig was. Toen Inoa weer naar huis mocht, woonden zij en haar man nog gewoon samen.

Inoa bleek ernstig beschadigd. De ontwikkeling stond stil en zij was aangeleerde vaardigheden verloren. Daarnaast ontwikkeld zij epilepsie en waren er ernstige visusstoornissen.

Bij 22 maanden deed zich weer een voorval voor. Op dit moment was moeder weer niet thuis. Zij was uiteten met een vriendin. Toen zij thuis kwam zag zij een blauwe plek bij Inoa op haar lip en oog. Zij werd plotseling erg bang voor haar man. Zij wachtte tot haar man naar zijn werk was en is daarna met het kind naar ziekenhuis gereden. Hier bleek dat het kind weer duidelijke tekenen van mishandeling had. De binnenkant van de mond was ernstig beschadigd en de blauwe plek op het oog had een duidelijk patroon. Daarnaast zou het raar zijn dat Inoa schade had opgelopen omdat zij nog steeds niet kon kruipen en lopen.

Nu is het contact met de vader verbroken. Er werd een strafrechtelijk onderzoek gestart, maar hier is nooit iets uitgekomen. Nu de moeder terugkijkt denk zij dat zij al veel eerder signalen had kunnen opvangen. Zo huilde Inoa in een periode altijd erg wanneer haar vader in de buurt was.

Inoa is nu 8 jaar en is zwaar lichamelijk en geestelijk gehandicapt. Zij kan niet lopen en niet praten en is zo goed als blind.

WC 6: X-chromosomaal en mitochondrieel overervende aandoeningen

Opdracht 1

De ziekte van Fabry is een X-gebonden recessief overervende lysosomale stapelingsziekte ten gevolge van een deficiëntie van het enzym alpha-galactosidase A (GALA). De ziekte kenmerkt zich onder andere door pijn in de extremiteiten en door hart- en vaatafwijkingen.

Een jongetje werd door een huisarts verwezen naar de afdeling kindergeneeskunde. Hij had vage pijnklachten aan zijn voetzolen. Uit enzymbepalingen bleek dat er geen alpha-galacto-sidase A activiteit in zijn fibroblasten meetbaar was. Zijn moeder had geen klachten. De arts vond dat ook de moeder getest moest worden vanwege de mogelijkheid van draagsterschap. De testen toonden een normale enzymactiviteit.

Een week later liep de arts door de gang van de polikliniek neurologie en zag tot zijn verbazing de vrouw zitten die hij vorige week nog had ontslagen voor verder onderzoek. Hij liep op haar af en zei dat ze toch hadden afgesproken dat ze niet meer ter controle hoefde te komen. Hierop antwoordde de vrouw dat hij haar waarschijnlijk verwarde met haar tweelingzus. Zijzelf had de laatste tijd last van pijn aan haar voetzolen. De kinderarts werd hiervoor argwanend en na overleg met de neuroloog liet hij haar testen op alpha-galactosidase A activiteit. Zij bleek nauwelijks enzymactiviteit te tonen.

Het DNA van de familie werd ingestuurd voor DNA-onderzoek. In de figuur in het blokboek is de sequentieanalyse van de coderende streng van exon 5 van het GALA-gen van III:1 en van een normaal individu (N) weergegeven. Toegepast is de dideoxymethode.

• Bepaal welke mutatie bij III:1 aanwezig is door de basen- en aminozuurvolgorde af te lezen.
  In het codon 231 is een G veranderd in A waardoor GAC (asparaginezuur) verandert in AAC (asparagine).

Zoals te verwachten is, toont de sequentieanalyse dat beide zussen heterozygoot zijn voor de mutatie. Aangezien de tweelingzussen uiterlijk sterk op elkaar lijken en voor de mutatie ook identiek zijn, wilde de behandeld arts uitzoeken of zij een monozygote tweeling zijn. Hiervoor werden ook de vader en de moeder van de zussen geanalyseerd voor een groot aantal polymorfe markers.

De getallen in de tabel in het blokboek betreffen de aantallen basenparen van de diverse PCR-fragmenten voor elk van de zes markers.

• Vindt u dat dit resultaat voldoende bewijs is om te besluiten dat II:2 en II:1 een monozygote tweeling vormen? Licht toe.
  Eerst kijk je hoe informatief de markers zijn. Hebben de ouders verschillende allelen, of juist dezelfde? CYAR is bijvoorbeeld niet informatief. De kans dat de kinderen dezelfde combinatie hebben is namelijk 1. De kans dat VWF gelijk is bij beide dochters, is ¼. Voor TH01 is dat ½, , PLA2A ¼, F13 ½, LIPOL ½. Als je dit met elkaar vermenigvuldigt, kom je uit op 1/128. Dit is de kans dat ze toevallig dezelfde genen hebben. Hoogstwaarschijnlijk gaat het om een monozygote tweeling, maar je kunt het niet 100% zeker zeggen. Je kunt nog meer markers onderzoeken om meer zekerheid te hebben.

Bij X-gebonden recessieve ziekten kan een heterozygote vrouw toch klinische verschijnselen tonen doordat de gezonde X-chromosomen door het toeval vaker geïnactiveerd zijn dan de X-chromosomen met de mutatie.

• Welk verschil in X-inactivatie verwacht u tussen II:1 en II:2, op basis van het verschil in klachten tussen beide vrouwen?
  Bij II:1 zijn meer goede X-chromosomen geïnactiveerd, waardoor ze meer klachten heeft. Er is dus sprake van een scheve X-chromosoom inactivatie. Dit wordt ook wel skewing genoemd. Normaal zou je verwachten dat in ongeveer de helft van de cellen het ene X-chromosoom geïnactiveerd is en in de andere helft de andere. Dat is hier dus niet het geval.

Het is van belang bij heterozygote vrouwen met klinische verschijnselen de mate van inactivatie van het paternale en het maternale chromosoom te bepalen. Dit kan onderzocht worden als we:

• De beide X-chromosomen van elkaar kunnen onderscheiden, en als

• De methyleringsstatus kan worden vastgesteld.

Het onderscheiden van de X-chromosomen kan door analyse van een marker die hoog polymorf is door verschillende aantallen trinucleotiden repeats. We gebruiken het androgeen receptor (AR) gen met variatie in het aantal CAG-repeats.

De mate van X-inactivatie van de beide X-chromosomen onderzoeken we door analyse van een methyleringsgevoelige restrictieplaats (GCGC) voor het enzym Hhal. Is deze sequentie gemethyleerd, dan kan Hhal niet knippen. De knipplaats ligt vlakbij het AR-gen.

In de figuur in het blokboek staat dit gebied schematisch weergegeven. Het gebied at de restrictieplaats en de marker omspant wordt in een fragment geamplificeerd door middel van PCR. De lengte van het fragment wordt bepaald door het aantal CAG-repeats.

• Bedenk, voor u verder gaat, welk gevolg het ‘gemethyleerd zijn van GCGC’ heeft op het PCR-product.
  Het enzym HhaI zal in een normale situatie knippen bij een DNA sequentie van GCGC. Wanneer een bepaalde DNA-sequentie geknipt wordt kan er geen amplificatie plaatsvinden door PCR,. Wanneer deze sequentie gemethyleerd is, kan dit enzym echter niet knippen. Er is dus nu wel amplificatie mogelijk bij PCR.

In de figuur in het blokboek worden de resultaten van de analyse bij vijf leden van de familie weergegeven.

• Bestudeer de uitslagen bij de diverse familieleden en bepaal door welke persoon van generatie I het ‘Farby-chromosoom’ is doorgegeven.
  Analyse van de verschillende resultatenI:2: is een vrouw. Er zijn dus twee X-chromosomen. Er worden twee pieken gezien: bij 276 en bij 300. Als ze homozygoot was geweest voor hetzelfde allel, zou je één piek hebben gezien.

I:1: het gaat om een man (één X-chromosoom) daarom zie je één piek.
III:1: is een man en heeft dus één X-chromosoom. Heeft alleen een piek bij 288. Deze man is aangedaan. De mutatie ligt dus op dit X-chromosoom.

II:1: moeder van de aangedane zoon: heeft twee X-chromosomen met een piek bij 276 (geërfd van oma) en 288 (geërfd van opa). Op het plaatje ernaast zie je dat het enzym (HhaI) is toegevoegd. Er wordt geknipt als de GC niet gemethyleerd is. Alleen het inactieve X-chromosoom geamplificeerd worden met PCR en daardoor een piek vertonen in de grafiek. In dit geval is het inactieve X-chromosoom 288. Dit is het mutante X-chromosoom. Omdat deze bij deze vrouw inactief is, heeft zij geen klachten van de aandoening.

II:1 heeft hetzelfde genotype als II:1: X-chromosoom 276 en 288. Zij heeft echter een inactief allel 276. Bij haar is het mutante allel dus actief. Zij zal dus wel klachten hebben.

Het mutante allel komt bij opa vandaag. Opa heeft echter geen klachten. Er is dus waarschijnlijk sprake van een de novo mutatie of een kiemcelmozaïcisme bij opa.

• Is met bijgaand resultaat het verschil in klinische expressie tussen de zussen verklaard?
  Ja. Er is een verschil in de inactivatie van de X-chromosomen, Zie uitleg bij de vorige vraag,

Opdracht 2

Hemofilie A is een erfelijke stoornis in de bloedstolling door een tekort aan activiteit van factor VIII-eiwit. Dit eiwit speelt een belangrijke rol in de bloedstollingscascade. De ziekte erft X-gebonden over (Xq28) en heeft een frequentie van 1:5.000 mannen. Een op de vijf sporadische hemofilie A patiënten wordt veroorzaakt door een nieuwe (de novo) mutatie in het factor VIII-gen (sporadisch betekent in dit geval: niet reeds in de familie voorkomend).

Er zijn verschillende vormen waaronder milde en ernstige hemofilie A. De milde vorm wordt gekenmerkt door factor VIII-activiteit 5-20% van normaal. De ernstige vorm is geassocieerd met <1% factor VIII-activiteit. In Nederland hebben de milde en ernstige vorm elk een frequentie van 40%. Een tussenvorm is verantwoordelijk voor de overige 20%.

Onderzoek naar draagsterschap van het hemofilie-gen kan gebeuren met een factor VIII-activiteitstest (FVIII:Act). Draagsters zijn op deze wijze echter moeilijk te identificeren tengevolge van een overlap in activiteit bij laag normalen en heterozygoten.

• Op welke wijze zal het proces van X-inactivatie een rol spelen bij de spreiding van factor VIII-activiteitswaarden bij draagsters?
  Als er veel goede X-chromosomen geïnactiveerd zijn, zal de patiënt erger aangedaan zijn (minder activiteit hebben van factor VIII) dan wanneer er meer slechte X-chromosomen geïnactiveerd zijn. Wanneer al het gemuteerde DNA gemethyleerd wordt en dus geïnactiveerd, is de hoeveelheid factor VIII juist normaal of bijna normaal. Deze variatie zorgt voor spreiding in de fenotypen. Het mozaïek bepaalt dus de uiting van het ziektebeeld. Dit is ook in de grafiek te zien. Ook is te zien dat er een behoorlijke overlap is tussen de activiteit van dit eiwit in de normale groep en in de heterozygote groep. Dit maakt dit onderzoek niet geschikt als dragerschapstest.

• Het hemofilie A-gen is groot (ongeveer 200 kb). Het bestaat uit 26 exonen die coderen voor een mRNA met een lengte van 9.000 bp. Het eiwit bestaat uit 2351 aminozuren. De moleculaire heterogeniteit is hoog. Welke soort mutaties verwacht u bij de milde respectievelijk de ernstige hemofilie A?
  Bij de milde variant missense mutaties (puntmutaties) en bij de ernstige variant frame-shift mutaties (deleties of inserties die tot een out of frame mutatie leiden) en nonsense mutaties (leidt tot een getrunceerd eiwit).

• Wanneer is het zinvol mutatieonderzoek te verrichten om draagsterschap aan te tonen?
  Wanneer het in de familie voorkomt (opa), wanneer er een kinderwens is (vooral als het gaat om een jongetje) of als ze al een kind hebben gekregen met de aandoening. Ook als er klachten zijn is het zinvol mutatie onderzoek te verrichten. 1/5 van de hemofilie A patiënten hebben hun ziekte gekregen uit een de novo mutatie.

• Hoe zou u zo’n mutatieonderzoek opzetten?
  Dit gebeurt eigenlijk allemaal met DNA sequentie analyse (Sanger). Meestal wordt het hele gen bekeken zodat alle mutaties die er bestaan gevonden kunnen worden (Next Generation Sequencing). Vroeger werd nogal eens naar de meest voorkomende mutaties gezocht. Er werd toen gebruik gemaakt van SSCP (single strand conformation polymorphism).

Een echtpaar heeft, na een gezonde dochter, een zoon met hemofilie gekregen.

• Hoe groot is de kans op weer een aangedane foetus? Met andere woorden, wat is het herhalingsrisico?
  Je gaat ervan uit dat de moeder draagster is en dat de vader de aandoening niet heeft. Een jongen heeft een kans van ¼ dat hij de aandoening heeft ( ½ x ½ (kans op mutante X x kans op jongen)), en een meisje een kans van ¼ (½ x ½ (kans op dragerschap x kans op meisje)) dat zij drager is.

De ouders vragen naar prenatale diagnostiek bij een volgende zwangerschap. De moeder wordt zwanger van haar derde kind.

• Op welke manier zal de prenatale diagnostiek worden uitgevoerd?
  Eerst wordt bepaald of het volgende kindje een jongentje of een meisje is. Tegenwoordig kan dit door een Y-test in het bloed van de moeder. Wanneer blijkt dat het kindje een jongentje is, zal verder onderzoek nodig zijn. Dit gebeurd via een vlokkentest of vruchtwaterpunctie.

Opdracht 3 – mitochondriële overerving.

Diabetes mellitus is een genetisch heterogene aandoening. Genetische factoren spelen vaak een rol, maar monogene vormen van diabetes zijn zeldzaam. Een specifieke mutatie in het mitochondrieel DNA kan diabetes in combinatie met doofheid veroorzaken. In een familie komen diabetes en doofheid voor als gevolg van een m.3243A>G mutatie.

• Teken een mogelijke drie generatie stamboom van een familie met diabetes en doofheid als gevolg van deze mutatie.
  Figuur 25 uit Jorde.

• Op welke punten verschilt deze stamboom van een stamboom waarin een X-gebonden recessieve aandoening voorkomt, en zijn er ook overeenkomsten?
  De moeder geeft het mitochondrieel DNA door aan haar kinderen. De dochters van een aangedane moeder zijn ook per definitie aangedaan, niet alleen de mannen zoals bij een X-gebonden recessieve stamboom. Mannen en vrouwen hebben dus evenveel kans om de ziekte te krijgen. Een verschil is ook dat mannen de ziekte bij een mitochondriële stamboom nooit doorgeven. In een mitochondriële stamboom kan er sprake zijn van variabele expressie als gevolg van heteroplasmie. Er zijn een aantal mitochondriën aangedaan en een aantal niet. Bij de celdeling worden de mitochondriën random over de cellen verdeeld. Het kan dus zijn dat er in de ene cel meer aangedane mitochondriën voorkomen dan in de andere cel. Hierdoor kan de ziekte bij de ene meer tot uiting komen dan bij de ander. Dit speelt ook een rol binnen de verschillende weefsel. Het kan zo zijn dat de bloedcellen niet of weinig zijn aangedaan, terwijl de kiemcellen wel zijn aangedaan.

Een echtpaar verzoekt om prenatale diagnostiek nadat bij de vrouw een mitochondriële mutatie passend bij MERRF is vastgesteld.

• Geef aan waarom betrouwbare prenatale diagnostiek een probleem kan zijn.
  Wanneer in een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest de mutatie aangetoond wordt, weet je dat de foetus de mutatie ergens draagt. Je hebt echter geen enkel idee waar de mutatie tot uiting komt en hoe ernstig het beeld zal zijn. Dit is het gevolg van heteroplasmie. Dit geeft een probleem bij de prenatale diagnostiek. Een oplossing is PGD: pre-implantatie genetische diagnostiek. Er worden daarbij eicellen en zaadcellen afgenomen. De eicellen worden buiten het lichaam bevrucht. Vervolgens wordt bij het 8-cellig stadium een van de cellen verwijderd en onderzocht. Wanneer blijkt dat er veel goede mitochondriën in deze cel aanwezig zijn kan het embryo worden teruggeplaatst. Op deze manier kan het embryo geselecteerd worden.

IC 2 – Normale en abnormale psychomotore ontwikkeling van het kind

Video 1

Mathijs, 10 maanden oud, AT geboren middels een vacuümextractie, neonatale periode zonder problemen. Doorverwezen door de huisarts nadat moeder op CB heeft aangegeven dat ze zich zorgen maakt over de ontwikkeling van Matthijs.

Grof motorische ontwikkeling: Matthijs beweegt armen en benen allebei evenveel en beweegt symmetrisch. Hij beweegt gevarieerd. Hij zit stabiel los, kruipt vooruit met zijn buik vrij van de grond en kan zijn hoofd goed ophouden in zit. Het lijkt alsof zijn grove motoriek niet gestoord is. Hij probeerde zich ook al een beetje op te trekken, maar minimaal. Stabiel loszitten en kruipen met de buik los hoeft eigenlijk pas bij 12 maanden. Voor 10 maanden is dit dus een normaal beeld.

Fijn motorisch: Hij pakt een blokje aan en pakt het over naar zijn andere hand, dit moet een kind kunnen met 9 maanden. Het propje pakken (pincetgreep) lukte nog niet helemaal, maar zit er wel bijna aan te komen. Dit moet hij kunnen met 12 maanden. Verder werd de parachute reactie getest, hierbij moet het kind de armen naar voren strekken om zichzelf op te vangen met de handen. Deze komt vanaf de 6^e maand tot stand omdat het kind dan overeind komt. Deze reactie was goed bij Matthijs. Hij loopt dus niet achter in de ontwikkeling van de fijne motoriek.

Comunicatie: Hij maakte niet zoveel geluid, maar er was wel contact, de onderzoeker en Matthijs waren samen bezig. Hij vond het leuk. Hij lachte adequaat en responsief. Het geluid dat hij maakte was wel enigszins gevarieerd, had intonatie. Hij zegt nog geen dada-gaga-baba. Dit zou je nog aan de ouders kunnen vragen. Dit kan een kind bij 9 maanden.

Uiterlijke kenmerken: Hij heeft een gezonde kleur, is alert en het energie level is hoog. Er worden geen dysmorfe kenmerken gezien. We komen tot de conclusie dat we een gezond kind hebben dat goed contact maakt en een goede grove en fijne motoriek heeft. Er moet veel variatie zijn in het bewegen. De verandering van houding verloopt heel soepel. Hij heeft kwalitatief een normale motoriek en voldoende tonus.

Video 2

Mariska, 8 maanden. Ze is AT geboren met een moeizame partus. AS na 1 minuut van 5, na 5 minuten 8 en na 10 minuten 10. Ze wordt doorverwezen door de huisarts omdat ze haar linker arm minder lijkt te gebruiken. De huisarts vraagt: is er sprake van een hemibeeld?

Mariska zit nog niet helemaal stabiel los. Ze kan haar hoofd goed ophouden. Er is geen sprake van een neg lag. Er is een verschil tussen haar linker en rechter arm. De linker arm deed minder. De benen bewegen min of meer symmetrisch. Omrollen doet ze nog niet volledig, maar wel bijna. De motorische ontwikkeling is niet afwijkend, maar zit wel tegen de grens aan.

De linkerarm kan Mariska niet goed gebruiken. Ze kan deze alleen maar voor haar houden en reiken. Zij kan de schouder niet abduceren. De vingers gebruikt zij wel goed. Ze houdt de arm continu in pronatiestand/endorotatiestand (ze kan niet suppineren). Ook in buikligging houd ze de arm langs het lichaam. Rechts trappelt ze iets meer dan links.

Het kan hier gaan om een plexus brachialis laesie, ook wel Erbse parese of OPBL. Deze plexus innerveert de hele arm. De handspieren doen het wel en de schouder musculatuur doet het niet. Het is een beschadiging die optreedt tijdens de bevalling als de schouder achter de symfyse blijft steken (schouderdystocie). Er wordt dan teveel kracht uitgeoefend op de nek-schouder lijn en er komt daarmee tractie op de plexus. Er kunnen dan wortels van de plexus scheuren. Vanaf C5 tot Th1 gaan er wortels naar de plexus. Als alle wortels afscheuren kan de arm helemaal niks. Als alleen de bovenste 2 of 3 wortels afscheuren krijg je een bovenste plexus laesie. Kenmerkend is dat het kind de hand wel kan bewegen maar de schouder abductoren het niet doen, evenals de exorotatoren en de suppinator en de biceps (m. deltoideus, m. biceps brachii, m. supinator, m. supraspinatus en m. infraspinatus).

Dit kan soms spontaan herstellen als het geen ernstige beschadiging is. Anders kan het alleen nog maar operatief worden hersteld. Binnen 6 weken verwacht je een stuk herstel. Wanneer dit niet zo is, is het de vraag of de biceps functie nog terug komt, anders moet er binnen 3 maanden worden doorverwezen naar een neurochirurg om te kijken of er nog iets neurochirurgisch te hechten is. Bij dit meisje is het heel laat ontdekt.

Video 3

Dennis, 6 maanden, eerste kind van deze moeder. Geboren met meconiumhouden vruchtwater, inleiding bij 42 2/7 week. Moeizame uitdrijving, eerst vacuümextractie, daarna forcipale extractie. AS: 3/5/7; direct zuurstof. 1^e levensdag: convulsies. Er wordt gedacht aan een post-asfyctische encefalopathie.

Er was wederzijds contact, hij vond het leuk, de onderzoeker en het kind waren echt samen bezig. In de grove motoriek was er weinig variatie, er werd met name getrappeld met de benen en wat geslagen met de armen maar er was weinig sprake van gerichte beweging. De bewegingen waren voornamelijk in strekking. Met de voeten gebeurde weinig. De trappeling met zijn benen was niet altijd heel gericht, het leek ongecontroleerd.

Met 6 maanden moet een kind dingen kunnen pakken, maar nog niet overpakken. Hij pakt heel moeilijk, hij lijkt geen controle te hebben over zijn handen en vuistjes. De parachute reactie was niet aanwezig, die zou er wel moeten zijn. Hij had ook een soort stapreflex met één been (niet echt een stapreflex, komt later terug). Er is met name sprake van extensie. De gestrekte arm trekt hij niet onder zich weg. Bij het verticaal zwaaien bleef hij ook erg gestrekt.

Hij kon niet omrollen omdat zijn armpje in de weg leek te zitten. Er is sprake van een asymmetrische tonisch nekreflex: wanneer het kind de nek naar de kant draait waarnaar hij wil omrollen, gaat de arm aan deze kan in abductie. De andere arm gaat in flexie. Dit is een vroege reflex die normaal bij oudere kinderen weg gaat (rond de 3-4 maand). Als je deze reflex behoudt kun je niet omrollen.

Als hij probeert te reiken en te pakken zie je dat hij weinig controle heeft. Als hij iets te pakken heeft, heeft hij een grijpreflex. Hij laat het voorwerp dan moeilijk los. Hij pakt nog niet over naar de andere hand.

Bij het optrekken naar zit doet hij zelf weinig mee maar laat zich wel optrekken door de onderzoeker en houdt het hoofd op. Er is dus geen sprake van een nek lag. Bij staan is het rechterbeen volledig in extensie, en gaat het linker been trappelen. Ook de armen zijn in extensie. Bij het zwaaien trekken de kinderen normaal hun beentje op en gaan trappelen, hier overheerst extensie in beide benen. Er is geen parachute reactie. Het kind is niet in staat zichzelf op te vangen.

In de DD denken we aan licht spastisch/spasticiteit. Dit kan optreden als gevolg van de hersenbeschadiging door zuurstoftekort. Hij beweegt stereotyp: te weinig variatie (patronen). Deze patronen gaan gepaard met veel spierspanning. Dit doet meteen aan een centraal neurologische oorzaak denken. Er is dus sprake van een cerebrale parese. Er is hier sprake van een tweezijdige spastische variant: een bilaterale spastische cerebrale parese.

Video 4

Bram, 16 maanden. Tijdens zwangerschap weinig kindbewegingen gevoeld. AT geboren met een vacuümextractie, AS 9. 1 week opgenomen na geboorte. Moeder vertelt dat hij laat de mijlpalen bereikt. Familieanamnese laat zien dat er autisme in de familie voorkomt.

Grof motorisch valt op dat hij niet kan omrollen of kan kruipen. Dit moet hij wel kunnen. Hij kan wel goed los zitten. Op deze leeftijd moet hij eigenlijk ook kunnen gaan staan. Grof motorisch loopt hij dus achter. Fijn motorisch laat hij weinig zien. Hij pakte niet, maar maakte ook niet echt aanstalten. Hij heeft een speeltje wel vastgehouden, maar er was geen sprake van overpakken. Communicatief valt op dat hij weinig contact maakt, hij lijkt niet echt geïnteresseerd. Hij maakt weinig geluid en toont weinig wederkerigheid. Hij lacht niet responsief. Hij heeft niet veel interactie met zijn omgeving. Hij is erg passief. Hij heeft een beetje een starre gezichtsuitdrukking, een beetje een open mond en de ogen staan ver uit elkaar. Maar dit is niet erg kenmerkend.

Er is dus sprake van een globale ontwikkelingsachterstand. Er is geen primaire bewegingsstoornis. We zien voldoende variatie en geen patronen van beweging. Hij doet dit alleen erg weinig. Het is een erg passief kind. Dit is typisch een kind met een psychomotore retardatie. Er is sprake van een ernstige ontwikkelingsachterstand. Bram scoort 6-9-12 maanden op het vW schema. Er is onduidelijkheid over taalbegrip en taal, maar ook dit lijkt nog weinig ontwikkeld. Waarschijnlijk is het verdere beloop toenemend autistiform gedrag. Je denkt aan een prenatale oorzaak. Ook omdat het kind al tijdens de zwangerschap weinig bewoog. Als aanvullend onderzoek zou je een MRI kunnen maken. Daarnaast zou je onderzoek kunnen doen naar genetische afwijkingen, congenitale infecties en metabole aandoeningen.

Video 5

Dave, 2 jaar en 4 maanden. Op 1 jaar bleek hij een glaucoom te hebben van zijn linker oog. AT geboren, goede start.

Grof motorisch valt op dat hij niet kan staan. Als hij al soort van staat dan is dat op de tenen. Hij zegt nog geen tweewoord zinnen, we horen hem alleen ‘papa’ zeggen. Er was wel contact, maar niet echt begrip (met de blokjes). De blokjes schopte hij om, het was meer destructief dan constructief. Hij stapelt geen blokjes en doet geen geven en nemen spel. Hij begreep later wel dat het een telefoon was die hij vasthield, hij ging zijn vader bellen.

Hij kijkt erg scheel (convergent). Zijn hoofd had ook een afwijkende stand en was asymmetrisch. Dit wordt een dwangstand van het hoofd genoemd: torticolis. Dit kan komen omdat hij scheel kijkt: oculaire torticolis, of door een probleem van de spieren. Hij heeft verder witte huidvlekken over zijn lichaam. Er is daarnaast sprake van een asymmetrische schedel. De ene kant is iets afgeplat. Dit heet plagiocephalie genoemd. Tegenwoordig hebben veel kinderen dit, omdat de kinderen voornamelijk in rugligging worden gelegd. Dit zal zich later weer corrigeren als de kinderen meer gaan variëren. Bij dit kind is dit niet gecorrigeerd. Dit heeft te maken met de blindheid aan het ene oog.

Hij wordt opgenomen i.v.m. retardatie en epilepsie. Zijn linkeroog heeft een glaucoom en hij blijkt daar blind in te zijn. Daarnaast heeft hij depigmentatie vlekken. Er is een combinatie van huidverschijnselen en verschijnselen in het zenuwstelsel: neurocutane aandoening. Op grond van deze informatie denken we al aan tubereuze sclerose (TS). Hierbij zitten er tubers (kalkhaarden) in het hoofd, er kunnen ook tumoren zitten in ogen of organen. Het is dus een vrij diffuse aandoening. Deze tumoren in het hoofd zijn vaak een oorzaak voor epilepsie. Daarnaast kunnen deze ook bewegingsstoornissen veroorzaken. Eventueel kan ook gedacht worden aan neurofibromatose. Dan zijn er echter bruine vlekken (café-au-lait vlekken) of het Sturch-Weber syndroom (SWS, rode wijnvlek in het gelaat).

Video 6

Arjan 2 jaar en 9 maanden. AT geboren, goede start GG 350 gr, stuitligging operatieve repositie congenitale heupdysplasie na onvoldoende resultaat van spreidbroek en tractie

Het kind loopt globaal achter, maar met name grof motorisch. Het kind kan niet zelf staan. Het kind is veel te klein en veel te mager. Daarnaast heeft het kind een scoliose. Het looppatroon is afwijkend. De benen zijn in extensie en abductie. Het kind heeft waarschijnlijk een groot deel van zijn leven ingegipst gezeten. Dit is ook de reden waarom de benen zo dun zijn. Dit is een primair orthopedische heup luxatie en een algehele retardatie met enige dysmorfe uiterlijke kenmerken.

Video 7

Nina, 6 weken, AT geboren, goede start, direct doorverwezen door opvallende afwijkingen aan de rechterarm.

Rechter arm in een hele aparte stand. Het armpje is niet goed aangelegd. De vraag is of er sprake is van een lokale aanlegstoornis of dat er meer afwijkingen zijn. Het kind heeft ook een bultje in de nek. Er is waarschijnlijk sprake van een neurale buis sluitingsdefect. Je weet wat er precies in deze cèle zit. Waarschijnlijk is dit sluitingsdefect de oorzaak waardoor de plexus niet tot ontwikkeling is gekomen en de arm zich ook niet goed ontwikkelt heeft. Er is dus sprake van een ernstige cervicale spina bifida met een volledige parese van de rechter arm. Er is dus een gestoorde motorische ontwikkeling maar de verdere cognitieve ontwikkeling is gestoord.

WG 5 – Aandoeningen met complex overervingspatroon en populatiescreening

Opdracht 1

Multifactorieel overervende aandoeningen volgen geen Mendeliaans overervingspatroon.

• Geef een uitleg van de overerving van dergelijke aandoeningen.

Bij een Mendeliaans overervingspatroon is er één gen dat zorgt dat iemand een ziekte krijgt. Deze aandoeningen erven over binnen een familie volgens een autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden recessief of X-gebonden dominant overervingspatroon.

Bij een multifactorieel overervende aandoening spelen er, naast meerdere genen (polygenetisch), ook omgevingsfactoren een rol. Een voorbeeld hiervan zijn hart en vaat ziekten. Er zijn specifieke genen die de kans op hart en vaatziekten vergroten maar ook omgevingsfactoren als roken, overgewicht en weinig beweging spelen een rol. Door de vele factoren die een rol spelen bij het ontstaat van de ziekte is er ook sprake van een complexe overerving: Non mendeliaans. Door de vele genen en omgevingsfactoren die een rol spelen ontstaan veel verschillende fenotypen. Pas bij een bepaalde hoeveelheid genetische factoren en omgevingsfactoren ontstaat de aandoening. Er moet als het ware een drempel worden overschreden.

• Maak hierbij onderscheid tussen kenmerken met een kwantitatief fenotype (bloeddruk, lichaamsgewicht) en die met een kwalitatief fenotype (all-or-nothing traits, drempel model).
  Kwalitatieve kenmerken kun je niet uitdrukken in een getal. Je hebt het of je hebt het niet. Je kunt hierbij denken aan bijvoorbeeld je oogkleur: je hebt blauwe ogen of niet. Zij worden dan ook alleen bepaald door een bepaalt pakketje genen,

Kwantitatieve kenmerken kun je uitdrukken in een hoeveelheid. Voorbeelden zijn lengte en gewicht. Kwantitatieve kenmerken worden veroorzaakt door veel verschillende genen en omgevingsfactoren. Deze kenmerken kunnen hierdoor tussen verschillende personen ook meer variëren.

• Wat wordt er verstaan onder gen-omgeving interactie?

Sommige kenmerken die door genen gecodeerd worden komen alleen tot uiting wanneer er ook bepaalde omgevingsfactoren aanwezig zijn. Wanneer het genetisch bepaald is dat jij gemakkelijk bruint in de zon, heb je nog wel zon nodig om dit tot uiting te laten komen.

• Welke bevindingen hebben ertoe geleid dat een faciaal sluitingsdefect aangemerkt wordt als een multifactorieel overervende aandoening?
  Dit is gebleken uit tweelingstudies. Monozygote tweelingen hebben hetzelfde genotype toch bleken niet altijd beide kinderen een faciaal sluitingsdefect te hebben. Dit betekent dat niet alleen genetische factoren, maar ook andere factoren een rol spelen bij het ontstaan van een faciaal sluitingsdefect. Er is dus sprake van een multifactorieel overervende aandoening.

• Geef voorbeeld van omgevingsfactoren die het ontstaan van aangezichtsspleten zouden kunnen beïnvloeden.
  Roken en alcoholgebruik van de moeder tijdens de zwangerschap en bepaalde geneesmiddelen (anti-epileptica). Ook weinig vitamine B11 en teveel vitamine A (dit kan gebruikt worden voor acne) kunnen leiden tot aangezichtsdefecten. Andere factoren die een invloed lijken te hebben zijn: voedingspatroon van de moeder, slikken van multivitaminen, vitamine B6, zink en vitamine B2.

Opdracht 2

Meneer en mevrouw Jansen hebben een dochter, Hannah, gekregen met een cheilognatho-palatoschisis. Ze hebben kinderwens en willen geïnformeerd worden over de kans dat een eventueel volgend kind dezelfde afwijking zal hebben.

• Waar let u op bij anamnese en lichamelijk onderzoek?
  Of het in de familie voorkomt, of mevrouw Jansen risicofactoren had in haar zwangerschap (roken, vitamine A, te weinig vitamine B) en of de defect in combinatie voorkomt met een syndroom. Om dit laatste te onderzoeken moet uitgebreid lichamelijk onderzoek worden gedaan. Je kunt dan kijken naar groei, het hart, de verhoudingen in het gezicht (oorimplantatie), lip pits. Verder is het belangrijk om de ouders te bekijken of zij geen lichte vorm hebben van een gespleten lip.

• Hoe hoog schat u het herhalingsrisico in?
  Zie tabel 12.2 in Jorde. Het herhalingsrisico is 4%.

Het volgende kind van de familie Jansen, opnieuw een dochter, Lotte, heeft geen schisis, maar een pylorushypertrofie.

• De heer en mevrouw hebben nog kinderwens en willen nu informatie over de kans dat een volgend kind een pylorushypertrofie zal hebben.
  Zie tabel 12.1 uit Jorde. De kans is afhankelijk van het geslacht van het eerste kind met de aandoening en van het geslacht van het volgende kindje. Deze ouder hebben een meisje gehad dat de aandoening heeft. Bij een volgend meisje is de herhalingskans 3,8% en bij een volgend jongentje 9,2-12.5%.

• Omdat Lotte een meisje is, geldt een hoger herhalingsrisico dan wanneer in plaats van Lotte een jongen met pylorushypertrofie zou zijn geboren. Hoe verklaart u dit?
  Een pylorushypertrofie treedt bij meisjes pas op bij meer genetische en omgevingsfactoren dan bij jongetjes. De drempelwaarde ligt bij meisjes als het ware hoger dan bij jongetjes. Het feit dat deze ouders al een meisje hebben gehad met de aandoening, betekent dat er relatief veel genetische en omgevingsfactoren aanwezig moet zijn. De kans dat een jongetje, met een lagere drempelwaarde, de aandoening heeft is daardoor groter.

Opdracht 3

Toen in 2007 de neonatale screening van drie aandoeningen (PKU, congenitale hyperthyreoïdie en congenitale bijnierhyperplasie) naar 17 aandoeningen werd uitgebreid, werd aanvankelijk een voorbehoud voor CF gemaakt.

• Waarom wilde de gezondheidsraad CF toen niet in de hielprikscreening opnemen?
  Omdat er op dit moment nog veel onvolkomenheden waren van de beschikbare screeningsmethodes. Tegenwoordig is er een goede methode en deze is nu wel opgenomen in hielprikscreening.

• Inmiddels is er wel een positief advies, beschrijf de onderzoeksstrategie voor de neonatale screening.

  • Meten van de concentratie immunoreactief trypsinogeen. Dit is een pancreasenzym wat verlaagd is bij CF. Wanneer de concentratie normaal is, wordt hier met het onderzoek gestopt.

  • Meten van de concentratie pancreatitis associated proteïn (komt vrij bij stress of schade aan de pancreas).

  • Onderzoeken van de 36 mutaties in het CFTR gen (mutatieonderzoek).

  • Wanneer hier niks uit voort komt kan er nog een uitgebreid mutatieonderzoek worden verricht. Er wordt dan onderzoek gedaan naar het gehele gen.

DNA onderzoek is best prijzig. Er zijn veel fout-negatieven in de eerste stap. Als iemand dus heel verdacht is, maar op grond van stap 1 en 2 geen CF zou hebben dan wordt er toch vaak nog gezocht naar de 36 mutaties. Screening is een risico-inschatting. Een diagnostische test wordt gedaan bij verdenking op een bepaalde ziekte om de diagnose te kunnen stellen. De eerste stappen wil je heel sensitief hebben. Je hoeft de ouders dan niet onnodig ongerust te maken.

• Bedenk/benoem een aantal voordelen van neonatale CF-screening. Kun je ook nadelen bedenken?

  • Voordelen: wanneer het eerder bekend is kan er ook eerder iets gedaan worden. Er zijn ook voordelen voor de ouders in die zin dat ze zich meer kunnen voorbereiden op het feit dat hun kindje ziek wordt. Voordelen zijn ook dat de uitslag snel bekend is en dat er minder onderzoeken nodig zijn voor de diagnose gesteld is. Ook is het mogelijk vroeger in te grijpen waardoor de ontwikkeling van het kindje beter verloopt en er minder tot geen failure to thrive optreedt.

  • Nadelen: in principe vormen de kosten geen nadeel omdat met een screening de kosten van de zorg voor de patiënten beperkt kunnen worden. De screening is gebaseerd op een onderzoek wat maar bij een aantal patiënten is uitgevoerd. Hierdoor is de kans op fout-positieve en fout-negatieve uitslagen aanwezig. Omdat het redelijk recent ingevoerd is, moet het allemaal nog goed onderzocht worden.

Opdracht 4

Waarom is elders wel gekozen voor neonatale screening op Duchenne spierdystrofie en in Nederland niet?
In Nederland wordt geen screening toegepast, omdat er geen behandeling is voor deze aandoening. Als er wordt gescreend op de ziekte van Duchenne d.m.v. een creatininebepaling zullen er ook veel andere spierdystrofieën worden opgespoord die minder ernstig zijn. De vraag is of je dit dan wilt weten als je er vrijwel geen last van hebt. In N;ederland wordt het pas rond 3-4 jaar gediagnosticeerd.

WG 6: Psychomotore ontwikkeling

Casus 1

Joep is nu, na een normale zwangerschap en partus, 14 maanden oud en op het consultatiebureau lijkt hij achter te zijn in zijn ontwikkeling. Hij rolt zich nog maar net om, maakt weinig geluiden en slaapt iedere middag twee uur. Hij lacht wel vriendelijk en veelvuldig, pakt speeltjes aan, maar pakt niet over naar de andere hand. U ziet Joep weer eens op het consultatiebureau, nadat hij de vorige 4 controles niet is verschenen.

• Welk screeningsinstrument gebruikt u om zijn ontwikkelingsleeftijd in te schatten.
  Het Van Wiechenschema. Dit geeft grensleeftijden waarop kinderen een bepaalde mijlpaal moeten hebben bereikt. Op de aangegeven leeftijd heeft 90% van de kinderen een bepaalde mijlpaal hebben bepaald. Iemand die dit nog niet heeft bereikt op de aangegeven leeftijd is niet perse afwijkend. Er is wel een verhoogde kans dat dit kind een ontwikkelingsstoornis heeft en er moet dus verder onderzoek gedaan worden. De ontwikkelingskenmerken zijn verdeeld in drie secties:

  • Sectie 1: fijne motoriek, adaptatie, persoonlijkheid en sociaal gedrag.

  • Sectie 2: communicatie.

  • Sectie 3: grove motoriek.

• Wanneer vond de laatste screening van de ontwikkeling plaats?
  Met 3 maanden is het laatste ontwikkelingsonderzoek gedaan. Zijn laatste bezoek aan het consultatie bureau was bij 4 maanden. Hij heeft de 4 controles vóór de 14 maanden overgeslagen (die van 6 maanden, 7,5 maand, 9 maanden en 11 maanden).

• Op welke ontwikkelingsleeftijd schat u Joep?
  Rollen: moet voor 9 maanden.
  Gevarieerde geluidjes maken: 6 maanden
  Lachen: 2 maanden

Aanpakken: 6 maanden
Overpakken: 9 maanden
Je schat hem tussen de 6 en de 9 maanden. Er is dus sprake van een zeer ernstige olobale ntwikkelingsachterstand.

• Is het slapen leeftijdsadequaat?
  Ja. Slapen heeft een grotere interindividuele variatie. Dit wordt bijna nooit abnormaal bevonden. Meestal is 12 uur slapen per dag normaal, 8 uur daarvan is ’s nachts. Dit kunnen ze tot een leeftijd van 4 jaar blijven doen.

• Wat is de differentiaal diagnose van psychomotore retardatie? (In categorieën)
  Psychomotoriek is een verzamelnaam voor alle bewegingen die de psychische gesteldheid uitdrukken. Dit zijn gebaren, de gelaatsuitdrukking, de manier van bewegen en de manier waarop iemand spreekt. Soms verloopt de ontwikkeling van de psychomotoriek vertraagd. We spreken dan van psychomotore retardatie. De diagnose wordt vaak bij zeer jonge kinderen gesteld. Zij hebben zowel een lichamelijke als een verstandelijke achterstand in de ontwikkeling.

DD: tabel 4.3 Lissauer (blz. 42).

• Prenataal.

  • Genetisch: chromosoom/DNA afwijkingen (syndroom van Down, fragiele X syndroom), cerebrale dysgenesis (microcefalie, afwezig corpus callosum, hydrocephalus, neuronale migratie afwijking, vasculaire occlusie).

  • Metabool: hypothyroïdie, fenylketonurie.

  • Teratogeen: alcohol en drugs misbruik, medicijnen.

  • Congenitale infectie: rubella, cytomegalie, toxoplasmose.

  • Neurocutane syndromen: tubereuze sclerose, neurofibromatose.

  • Vasculair

• Perinataal.

  • Extreme prematuriteit: intraventriculaire bloeding/periventriculaire leukcomalacie. Laatste is om de ventrikels ischemie en dit leidt tot hersenschade.

  • Geboorte asfyxie: hypoxisch-ischemische encefalopathie.

  • Metabool: symptomatische hypoglycemie, hyperbilirubinemie.

• Postnataal.

  • Infectie: meningitis, encefalitis.

  • Anoxie: verstikking, bijna verdrinken, insulten.

  • Trauma: hoofd (per ongeluk of niet), kindermishandeling.

  • Metabool: hypoglycemie, aangeboren afwijkingen in het metabolisme.

  • Vasculair

  • Verwaarlozing

• Overig. In 25% van de gevallen vind je de oorzaak niet. Dit is een grote groep.

In deze casus moet je je afvragen waarom de moeder niet op controle is gekomen met haar kind. Je moet denken aan kindermishandeling: inflited brain injury, of alcohol of drugsmisbruik. Sinds een aantal jaren is er de hielprik waarin een aantal aandoeningen gescreend worden. Een groot aantal metabole ziektes worden echter niet uit de screening gehaald. Je moet dus ook altijd nog checken op metabole aandoeningen.

• Op welke kenmerken let u bij lichamelijk onderzoek?
  Er moet aan de ouders gevraagd worden wat een kind wel of niet kan, het kind moet geobserveerd worden. Waar je verder op moet letten: groeipatroon (lengte, gewicht, hoofdomtrek), dysmorfe kenmerken (gezicht, ledematen, lichaamsproporties, hart, genitalia), huid (neurocutaneuze stigmata, verwondingen), onderzoek van het CZS (abnormaal postuur, asymmetrie, asymmetrie van bewegingen, power tone, diepe peesreflexen, clonus, plantaire responsen, sensibiliteitsonderzoek, hersenzenuwen), cardiovasculair onderzoek (afwijkingen zijn geassocieerd met een hoop dysmorfe syndromen), visuele functie en oculaire afwijkingen, gehoor (door de patiënt dingen te vragen over het horen en de spraakontwikkeling en controleren of er neonatale gehoorscreening is gedaan), patronen van mobiliteit, communicatie en sociale vaardigheden, algemeen gedrag en cognitie.

• Wat bespreekt u met de moeder? Wie schakelt u verder in?
  Je bespreekt met de moeder dat er sprake is van een vertraging in de ontwikkeling. Het is moeilijk nu al iets te zeggen over of de ontwikkeling vertraagd of gestagneerd is, of nog erger: dat er een afbuiging in de ontwikkeling is, dus dat het kind aangeleerde vaardigheden weer verleert. Gegevens over eerdere screeningen worden opgevraagd en er moet aan de moeder worden uitgelegd dat ze vaker naar consulten moet komen. Verder wordt het kind op korte termijn (2-3 weken) doorverwezen naar de kinderarts. Deze zal met de fysiotherapeut, kinderpsycholoog en logopedist een plan opstellen en aanvullende diagnostiek aanvragen. Eventueel kan de ontwikkeling gestimuleerd worden (uitgaande van onderstimulatie thuis). Als consultatiebureau (CB) arts is het raadzaam direct contact op te nemen met de kinderarts om je zorg uit te spreken over de gemiste controles. De kinderarts kan het kind opnemen om de behandeling te versnellen. Een poliklinische behandeling kost heel veel tijd.

• Welke onderzoeken zet de kinderarts in?

  • Cytogenetisch:

    • Chromosoom karyotypering. Vroeger werden de chromosomen gekweekt, tegenwoordig wordt dit gedaan met zogenaamde arrays. Dit is een speciale techniek. Het werkt veel sneller en er worden nog veel meer klinische afwijkingen gevonden. Er wordt getest op de meest voorkomende aandoeningen.

    • Fragiele X syndroom analyse.

    • DNA onderzoek, FISH analyse of DNA sequencing.

  • Metabool (urine, bloed, liquor onderzoek):

    • Schildklierfunctie test, leverfunctie test, botchemie, ureum en elektrolyten (natrium en kalium), plasma aminozuren.

    • Creatine kinase, bloed lactaat, VLCFA (very long chain fatty acids), ammonia, bloedgassen, lysosomale enzymen uit witte bloedcellen, aminozuren en organische zuren in de urine, mucopolysacharides (GAG) en oligosaccharides in de urine, urine verminderende substanties.

    • Maternale aminozuren voor verhoogd phenylalanine.

  • Infectie:

    • Congenitale infectie screening (ToRCHeS: toxoplasmose, rubella, cytomegalie, herpes, syfilis).

  • Beeldvormend onderzoek:

    • Echografie (door fontanel als deze nog niet gesloten is).

    • CT en MRI van de hersenen.

    • Skeletaal onderzoek.

  • Neurofysiologie:

    • EEG (kan specifiek zijn voor insulten en sommige progressieve neurologische aandoeningen: meet de centrale hersenactiviteit).

    • Zenuwgeleidings onderzoeken zoals EMG, VEP (visual evoked potentials) en ERG (elektroretinogram).

  • Histopathologie/histochemie:

    • Spier biopsie.

  • Overig:

    • Gehoor.

    • Visus.

    • Klinische genetica.

    • Cognitieve tests.

    • Therapie bepaling.

    • Kinder psychiatire.

    • Verpleeg- en schoolrapporten.

Een liquoronderzoek zul je niet direct doen. Dit wordt wel gedaan bij verdenking op metabole aandoeningen of een meningitis.

Casus 2

Aysa is drie jaar oud en wil absoluut niet praten. Haar verdere ontwikkeling lijkt normaal te zijn. De mijlpalen zijn op de normale tijdstippen doorlopen (inclusief het maken van gevarieerde geluiden). Alleen is zij nog niet zindelijk voor urine en ontlasting. U wordt als huisarts door een bezorgde Marokkaanse moeder benaderd.

• Noem de belangrijkste mijlpalen tot het derde jaar en de leeftijd waarop deze bereikt moeten zijn.
  Gemiddelde leeftijd:

  • Grove motorische ontwikkeling:

    • Hoofd optillen: 6-8 weken.

    • Zitten zonder steun (6-8 maanden).

      • 6 maanden: met een ronde rug.

      • 8 maanden: met een rechte rug.

    • Kruipen: 8-9 maanden.

    • Rondjes lopen rond meubilair: 10 maanden.

    • Instabiel lopen, wijde pas, handen uit elkaar: 12 maanden.

    • Op eigen kracht stabiel lopen: 15 maanden.

  • Visus en fijne motoriek.

    • Reikt naar speelgoed: 4 maanden.

    • Grijpt speelgoed vast: 6 maanden.

    • Geeft speelgoed over van de ene naar de andere hand: 7 maanden.

    • Kleine voorwerpen vastpakken: 10 maanden.

    • Tekens maken met een potlood: 16-18 maanden.

    • Met de blokken:

      • Toren van 3: 18 maanden.

      • Toren van 6: 2 jaar.

      • Toren van 8 of een trein met 4 stukken: 2 ½ jaar.

      • Brug (van een model): 3 jaar.

      • Trappetje (na demonstratie): 4 jaar.

    • In staat te tekenen zonder te zien hoe het moet. Met het eerst te zien, 6 maanden eerder: 2-5 jaar.

      • Rechte lijn: 2 jaar.

      • Cirkel: 3 jaar.

      • Kruis: 4 jaar.

      • Vierkant: 4 ½ jaar.

      • Driehoek: <5 jaar.

  • Gehoor, spraak en taal.

    • Reageert op toespreken: direct

    • Lacht terug: 2 maanden

    • Maakt geluiden terug: 3 maanden

    • Maarkt gevarieerde geluiden: 6 maanden

    • Zegt dada gaga baba: 9 maanden

    • Brabbelt bij zijn spel: 12 maanden

    • Reageert op mondeling verzoek: 12 maanden

    • Zwaait dag dag: 12 maanden

    • Zegt zinnen van 2 woorden: 2 jaar

    • Zegt zinnen van 3 woorden: 3 jaar

  • Sociale, emotionele en gedragsontwikkeling.

    • Lacht als reactie: 6 weken.

    • Doet voedsel in mond: 6 tot 8 maanden.

    • Zwaait doeidoei en speelt kiek-a-boe: 10-12 maanden.

    • Drinkt uit een kopje met twee handen: 12 maanden.

    • Houdt een lepel vast en kan het voedsel veilig naar de mond brengen: 18 maanden.

    • Symbolisch spel: 18-24 maanden.

    • Op het potje: 2 jaar.

    • Interactief spel met andere kinderen, omstebeurt kunnen doen: 3 jaar.

Mijlpalen met limietleeftijd (van Wiechenschema):

• Grove motoriek

  • Omrollen: 6-9 maanden.

  • Loszitten: 12 maanden.

  • Los lopen: 18 maanden.

  • Fietsen met een driewieler: 3 jaar.

• Fijne motoriek

  • Kijkt naar eigen handen: 3 maanden.

  • Pakt voorwerpen: 6 maanden.

  • Pakt over: 9 maanden.

  • Pincetgreep: 12 maanden.

• Spraak

  • Lacht gericht: 2 maanden.

  • Enkele woordjes en brabbelen: 1 jaar.

  • Zinnen van 2 woorden: 2 jaar.

  • Zinnen van 3 woorden: 3 jaar.

• Hoe en wanneer wordt in Nederland gescreend op doofheid?
  Op de 4^e tot de 7^e dag. Dit vindt plaats via een huisbezoek en via oto akoestische emissies (OAE’s). Er wordt een geluidsklik aangeboden en de eigen geluidstrillingen (van gezonde haarcellen) worden opgevangen. Er wordt echter alleen het perceptieve gehoor getest, niet de geleiding. Daarnaast kan het gehoor ook pas later verslechteren. Deze screening sluit dus niet uit dat een ouder kind geen gehoorproblemen kan hebben. Wanneer er onvoldoende respons is kan een BERA (brain evoked respons akoestic) gedaan worden.

• Zou u zelf in de spreekkamer onderzoek verrichten, en zo ja, welk onderzoek?
  Er kan geluid worden opgewekt en er kan dan gekeken worden hoe het kind hierop reageert. Er wordt een volledig ontwikkelingsonderzoek gedaan zodat er een inschatting kan worden gemaakt op alle fronten: neurologisch, de interactie tussen ouders en kind, lichamelijk onderzoek, hersenzenuwen, de tonus van de spieren, de peesreflexen, etc. Het aantal testen is afhankelijk van de leeftijd. Belangrijk om ook te vragen in welke taal het kind wordt opgevoed.

• Stuurt u haar door naar een centrum of specialist? Zo ja, van welke discipline?
  Aangezien je denkt aan een probleem in het KNO gebied wordt er verwezen naar de KNO arts. Er kan ook verwezen worden naar een kinderarts of logopedist. Er kan eventueel ook een psychologisch onderzoek plaatsvinden Verder kunnen dit soort kinderen naar voorschool peuteronderwijs gestuurd worden om te kijken of extra stimulatie in een nieuwe omgeving effect heeft.

• Wat doet u met het zindelijkheidsprobleem? Of is dit geen probleem?
  Tot een leeftijd van 4 jaar is dit in principe geen probleem. Op het moment dat een kind naar de peuterschool gaat moet hij of zij zindelijk zijn, anders wordt hij of zij niet toegelaten. De zindelijkheid kan getraind worden door elke 2 uur bijvoorbeeld een potje te zetten.

Casus 3

Ineke wordt AT geboren door middel van een vacuümextractie bij meconiumhoudend vruchtwater. Ze heeft een goede start (AS na 1 resp. 5 min: 8/9; navelstreng pH 7.32). Het geboortegewicht is 3340 gram, de geboortelengte 52 cm, en de schedelomtrek 34 cm. De eerste paar levensweken gaat het prima. De ouders komen op de leeftijd van 2 maanden bij de kinderarts, op verwijzing van de huisarts, i.v.m. veelvuldig spugen. Het gewicht van Ineke is dan 3850 gram, de lengte 56 cm. En de schedelomtrek 35 cm.

• Vul alle gegevens in in de groeicurve. Wat vindt u van de antropometrische bevindingen bij de geboorte en 2 maanden later?
  Bij de geboorte is de hoofdomtrek al wat laag (-1), op 2 maanden is deze -2,5 SD. De lengte ligt bij de geboorte iets boven de 0 en na 2 maanden iets onder de nul (-0,5 SD). Het gewicht is ongeveer gemiddeld bij de geboorte (0) en na 2 maanden zit dit op -2. Met name de groei van hoofdomtrek en gewicht zijn afwijkend. De hoofdomtrek is het belangrijkste. Als het kind een chronische ziekte heeft neemt eerst het gewicht af in groei, dan de lengte en dan pas de schedelomtrek. Als er dus sprake is van een geringe schedelomtrek is er dus een probleem.

Bij het lichamelijk onderzoek valt het de kinderarts op dat het meisje slecht fixeert en volgt en dat ze een neiging heeft tot strekken van de beentjes. Ze beweegt armen en benen evenveel, maar de kwaliteit van de bewegingen is niet normaal. Ze heeft haar handen steeds als vuistjes en maakt een gespannen indruk. Ze heeft verder geen duidelijke dysmorfieën.

• Wat vindt u van de ontwikkeling van Ineke.
  Fixeren en volgen met de ogen zou een kind met 4 weken moeten kunnen (van Wiechenbach (vW) schema). De strekneiging beentjes is ook abnormaal en de vuistjes duiden op hypertonie. We hebben hier dus te maken met een mogelijk spastisch kind met een microcefalie.

• Wat is uw differentiaaldiagnose voor een eventuele ontwikkelingsachterstand bij Ineke (in categorieën).

Er was prenataal een goede Apgar score. Dit maakt prenatale asphyxie en problemen door meconiumhoudend vruchtwater onwaarschijnlijker. Andere factoren tijdens de zwangerschap, zoals alcohol gebruik, drugs gebruik en medicatie gebruik kun je nog niet uitsluiten. De DD is dus als volgt:

• Familiair.

• Genetische (syndromale afwijkingen) Autosomaal recessieve aandoening. Wanneer de microcefalie gepaard gaat met een ontwikkelingsstoornis moet hieraan gedacht worden.

• Congenitale infectie (toxoplasmose, CMV, rubella).

• Metabole stoornis in combinatie met een hypoglykemie

• Insult als gevolg van: perinatale hypoxie, hypoglycemie, meningitis, vaak samen met cerebrale verlamming en insulten.

• Misbruik alcohol, drugs tijdens de zwangerschap of het gebruik van medicijnen tijdens de zwangerschap

• Welk aanvullend onderzoek zou u doen?
  Infecties moeten worden uitgesloten, er kan echografie worden gedaan voor infarcten en bloedingen, genetisch onderzoek of CT en/of MRI. In dit geval geeft een MRI de meeste informatie. Er kan gezocht worden naar calcificaties en andere afwijkingen (niet-infectieus). Verder kan er bloed- of liquoronderzoek worden gedaan en kan gekweekt worden op ToRCHeS. Ook leukocyten, CRP en BSE kunnen in het bloed worden bepaald.

Dit meisje bleek een pontocerebellaire hypoplasie type 2 te hebben. Dit werd gezien op de MRI door een te klein cerebellum en een te kleine pons. Deze kinderen overlijden vaak voor het 6^e levensjaar. Tegenwoordig wordt dit bij de 20 weken echo al gezien.

Casus 4

Daan wordt gezien op de leeftijd van 14 maanden i.v.m. een failure to thrive. Bovendien spuugt hij vaak en veel. Hij is AT geboren met een geboortegewicht van 3200 gram en een geboortelengte van 52 cm. Op de leeftijd van 14 maanden zijn zijn antropometrische gegevens: gewicht 9190 gram, lengte 76 cm, schedelomtrek 46 cm. Op de leeftijd van 9 maanden had hij een gewicht van 9,2 kg, een lengte van 73 cm en een schedelomtrek van 45 cm.

• Wat vindt u van de groeicurves van gewicht, lengte en schedelomtrek?
  De schedelomtrek is bij 9 maanden en bij 14 maanden -1. De lengte is bij de geboorte ongeveer normaal, bij 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1. Het gewicht is bij de geboorte -1, met 9 maanden 0 en bij 14 maanden -1,5. De groei is dus als het ware afgebogen. Er is een gewichtsstilstand en afbuigende lengtegroei. De schedelomtrek blijft stabiel. Er wordt pas van een microcefalie gesproken onder de -2. Dit noemen we een failure to thrive.

• Wat is uw differentiaaldiagnose van zijn failure to thrive?

  • Verminderde intake. Door een stenose in de slokdarm bijvoorbeeld.

  • Malabsorptie. Voorbeelden: de ziekte van Crohn, coeliakie, CF.

  • Verhoogd gebruik: infectie of hyperthyreoïdie of congenitale hartafwijking.

Daan blijkt coeliakie te hebben. Die past bij het spugen, het niet aankomen in gewicht, etc. Hij heeft te weinig energie om te groeien. Deze patiënten hebben vaak een opgezette buik en platte billen.

Daan blijkt tot de leeftijd van 8 maanden een normale ontwikkeling doorgemaakt te hebben, maar daarna zijn er weinig mijlpalen in de grof motorische ontwikkeling meer bijgekomen. Hij zit nog niet los, hij kruipt niet, hij kan maar net omrollen naar beide kanten. Hij zit niet lekker in z’n vel.

• Wat is uw differentiaal diagnose van zijn ontwikkelingsachterstand?
  Als hij te weinig energie heeft om te groeien heeft hij ook te weinig energie om te ontwikkelen. Hij loopt achter in de ontwikkeling, dit is begrijpelijk omdat er te weinig intake is. Na de introductie van glutenvrije voeding maakt hij een inhaalslag door op alle fronten, waaronder groei en later ook motorische ontwikkeling. Je wacht dus af maar houdt het kind wel goed in de gaten.

Casus 5

Eline wordt bij 37 weken geboren na een ongecompliceerde partus. Apgarscore 8/10. Moeder was gravida 1 para 0, bloedgroep A positief. In de 33^e zwangerschapsweek werd op een antenatale echo een bilaterale hydrocefalie gezien met pericardvocht en een gedilateerd hart.

Op verdenking van intra uteriene infectie werd een vruchtwaterpunctie verricht, waarbij toxoplasmose DNA aangetoond werd. De moeder werd behandeld met Spiramycine en Sulfadiazine en vanaf 36 weken met Clindamycine en Pyrimethamine (N.B. de meeste vrouwen krijgen nu bij 20 weken een echo (is niet verplicht, maar wordt aangeboden, dan zouden deze ernstige afwijkingen al eerder zijn opgespoord)).

LO van Eline bij geboorte: gewicht 2045 gram (P10), lengte 45.5 cm (P3), schedelomtrek 30.5 cm (1 cm onder P3). Geen dysmorfieën of geboortetraumata. Fontanel in niveau, palatum gesloten. Eline werd direct post partum behandeld met Pyrimethamine, Sulfadiazine en Hydrocortison en 3 x per week Foliumzuursuppletie. Er was sprake van een trombopenie en een anemie en afwijkende leverfuncties die na enige weken genormaliseerd zijn.

Echografisch werd een zeer ernstige congenitale hydrocephalus vastgesteld. Na 1 week werd een Rickham-reservoir geplaatst, waar 2 keer per dag liquor uit werd gepuncteerd. Na 1 maand werd een ventriculoperitoneale drain geplaatst.

MRI bij 1 maand: Hydranencephaal aspect (heel weinig aangelegd hersenweefsel en heel veel vocht) van het hersenparenchym. Er resteert een streepje cortex aan de rechterzijde, wat witte en grijze stof links frontaal en een streep cortex links parieto-occipitaal en temporaal. Er resteren nog basale kernen links, een deel van de thalamus en een deel van de thalamus aan de rechter zijde. Ook het cerebellum is relatief intact. Afwijkingen in beide ogen op basis van verkalking.

Oogheelkundig onderzoek liet een ernstige choreoretinitis zien. Mede daarom wordt de Hydrocortison medicatie gegeven.

Medicatie bij ontslag:

• 3 keer per week (zo, di, do), Folinezuur 6 mg.

• Sulfadiazine 4 d.d. 70 mg per os.

• Pyrimethamine 1.d.d. 2.7 mg per os.

• Hydrocortison 2 d.d. 1.4 mg per os.

• Past deze klinische presentatie bij een congenitale toxoplasma infectie? Licht uw antwoord toe.
  Typische verschijnselen van een toxoplasmose infectie zijn: retinopathie (een acute chorioretinitis die soms met de visus interfereert), cerebrale calcificatie en hydrocephalus. De klinische presentatie uit de casus past dus zeker bij een toxoplasma infectie. Die drie dingen noemen we de trias van congenitale toxoplasmose: chorioretinitis, hydrocephalus en cerebrale calcificaties. Deze kinderen ontwikkelen op de lange termijn vaak neurologische afwijkingen en asymptomatische kinderen hebben het risico een chorioretinitis te ontwikkelen op volwassen leeftijd. Wanneer een toxoplasmose infectie in de laatste 3 maanden van de zwangerschap optreedt zijn er meer algemene verschijnselen zoals koorts, huiduitslag, trombocytopenie, anemie, lever- en miltproblemen, etc. De meest ernstige schade wordt aan het begin van de zwangerschap toegebracht.

Eline wordt opgenomen op de leeftijd van 9 mnd vanwege een status epilepticus. Neurologisch onderzoek (na behandeling van de status epilepticus): alert en helder, dwalende oogbewegingen. Eline brengt beide armen in de middenlijn naar de mond. Beweegt de beentjes symmetrisch. Trekt beentjes beiderzijds gevarieerd op, ook los van elkaar. Hersenzenuwen: geen oogcontact, geen volgen. Richt zich mogelijk op geluid. Maakt geluidjes, lacht ongericht. Axiale lichte hypotonie met een adequate tractierespons. Redelijke hoofdbalans. Zit niet los. Grijpt niet gericht.

• Scoor de ontwikkeling van Eline op de leeftijd van 9 maanden in het Van Wiechen schema (zie bijlage) en schat haar ontwikkelingsleeftijd.
  De ogen moet ze al kunnen fixeren, dit kan ze blijkbaar nog niet. De handen in de middenlijn kunnen worden gezien als ‘spelen met de handen middenvoor’, dit doet ze dus wel. Kinderen bewegen hun beentjes symmetrisch vanaf de geboorte. Ze maakt geen oogcontact en volgt niet met haar ogen, die zou ze wel moeten kunnen.
  Ze scoort op een aantal items van 6 maanden (speelt met de handen middenvoor), een aantal dingen kan ze helemaal niet. Dit probleem zit ‘m ook in het feit dat het meisje blind is. Ze richt zich mogelijk op geluid hoort bij 6 maanden. Het ongerichte lachen is logisch want ze ziet niks. Maar je zou toch verwachten dat ze wel op andere geluiden reageert. Een blind kind zal een achterstand vertonen in de grof en fijn motorische ontwikkeling, maar niet zoveel als hier het geval is. Dit is nog een extra ontwikkelingsachterstand boven op haar blindheid.

Eline wordt opnieuw opgenomen op de leeftijd van 15 mnd i.v.m. de hoge aanvalsfrequentie van eplieptische insulten. Neurologisch onderzoek: alert en helder. Dwalende oogbewegingen. Eline beweegt symmetrisch, zowel met gelaat als de armen en de benen. Hersenzenuwen: nauwelijks tot geen oogcontact, volgt slecht, reageert wel op geluidjes. Lacht wel, echter zonder aanleiding. Axiaal bestaat er een lichte hypotonie. Er is een redelijke hoofdbalans. Grijpt vaak met rechter hand naar mond en maakt daarbij geluidjes. De tonus is moeilijk te beoordelen. Ze rolt niet om. Kan niet rechtop zitten zonder steun.

• Scoor opnieuw de ontwikkeling van Eline in het Van Wiechenschema.
  Ze zou vanaf de geboorte moeten kunnen reageren op geluidjes en zou met 15 maanden zeker moeten kunnen lachen. Met 6 maanden kunnen kinderen geluidjes maken en met de handen middenvoor spelen. Omrollen kunnen ze bij 9 maanden, evenals rechtop zitten zonder steun. Op de leeftijd van 15 maanden lijkt de score ongeveer hetzelfde als de score voor een kind van 9 maanden. Er is geen progressie, met name het contact is zeer slecht. Er zijn geen aanwijzingen voor een spastische ontwikkeling. De oorzaak moet gezocht worden in het feit dat er nauwelijks functionerend hersenweefsel is. De voortdurend epileptische insulten kunnen leiden tot schade in het zich ontwikkelende hersenweefsel. Het is dus mogelijk dat er nog verdere hersenschade optreedt.

• Wat vindt u van de progressie van de ontwikkeling?
  Deze stagneert en zal in de toekomst misschien zelfs achteruitgaan door de insulten.

• Wat kunnen de oorzaken zijn van de ontwikkelingsachterstand en de ontwikkelingsstagnatie van Eline?
  Blindheid en een zeer ernstige beschadiging van de hersenen door toxoplasmose.

Zelfstudie 13: complex overervingspatroon en populatiescreening aandoeningen

1. Bedenk vijf aandoeningen waarvan aannemelijk is dat zij bij de mens een multifactoriële overerving kunnen hebben.

Aangeboren afwijkingen als

• Faciale sluitingsdefecten

• Neurale buisdefecten

• Klompvoetjes

• Congenitale hartafwijkingen

• Hydrocephalus

• Pylorus stenose

Ziekten op latere leeftijd

• Kanker

• Hart en vaatziekten

• Diabetes

• Alzheimer

• Astma

• Psychiatrische aandoeningen

• MS

• Ziekte van Parkinson

2. Wat is de achtergrond van het “threshold model” bij multifactoriële overerving; waarom is een dergelijk model nodig.

Bij multifactoriële aandoeningen spelen veel verschillende genetische en omgevingsfactoren een rol. Niet iedereen met een van deze risicofactoren ontwikkelt de betreffende ziekte. Er moet als het ware een drempel worden overschreden voordat de ziekte tot uiting komt.

3. Beschrijf het verschil tussen genetische heterogeniteit en multifactoriële overerving. Hoe kan dit tot verwarring leiden?

Genetische heterogeniteit wil zeggen dat eenzelfde ziektebeeld veroorzaakt kan worden door een afwijkingen in meerdere genen. Een afwijking in elk van deze genen kan de ziekte dus veroorzaken. Bij multifactoriële overerving leidt een combinatie van een onbekend aantal genetische- en omgevingsfactoren tot het ontstaan van de ziekte. Er zijn dus meerdere mutaties nodig om de ziekte te krijgen.

4. Wat is een belangrijk nadeel van empirisch bepaalde herhalingsrisico’s bij multofactoriële aandoeningen in vergelijking tot berekende herhalingsrisico’s bij monogene aandoeningen?

Bij monogene aandoeningen is de kans dat je een ziekte hebt gelijk aan de kans dat je het afwijkende gen erft. Bij multifactoriële aandoeningen is dat niet het geval. Doordat er zoveel verschillende factoren een rol spelen bij het ontstaan van de ziekte is het moeilijk te bepalen wat het herhalingsrisico is. Er zijn nog veel onduidelijkheden over welke genen precies kunnen meespelen in het ontstaan van de ziekte en daarnaast is het inschatten van de invloed van bepaalde omgevingsfactoren per kind ook erg lastig, omdat deze erg kunnen variëren. De herhalingsrisico’s die bekend zijn, zijn gebaseerd op grote populatie studies. Deze herhalingskansen variëren sterk tussen de verschillende populaties, omdat de genfrequenties en de omgevingsfactoren per populatie sterk verschillen. Je kunt dus nooit exact de kans bereken. Het risico van een individu kan sterk van dit populatierisico afwijken.

5. Een potentieel voordeel van multifactoriële aandoeningen is dat de exogene factoren, indien bekend, vaak makkelijker dan de genetische factoren te beïnvloeden zijn. Noem één voorbeeld van een aandoening waarbij hiervan gebruik wordt gemaakt.

Het is bekend dat er een verhoogd risico’s bestaat op neurale buisdefecten bij een gebrek aan foliumzuur aan het begin van de zwangerschap. Daarom wordt geadviseerd aan vrouwen om vanaf vier weken voor de conceptie tot 8 weken na foliumzuurtabletten te slikken. Diabetes type II komt meer voor bij patiënten met obesitas. Door overgewicht te voorkomen, verlaag je de kans op het ontwikkelen van diabetes type II.

6. Benoem het verschil tussen een screeningstest en een diagnostische test.

Bij een diagnostische test wordt chromosomen, DNA, RNA of eiwitten bekeken om afwijkingen die ziektes veroorzaken te vinden. Het wordt gebruikt om een bepaalde ziekte vast te stellen. Een screenings test wordt gebruikt om in de populatie te zoeken naar een bepaald genotype dat geassocieerd is met een ziekte of dat kan leiden tot een ziekte bij de nakomelingen van het individu. Er wordt dus een kans bepaald op het krijgen van een bepaalde aandoening.

7. In het begin van het hoofdstuk wordt gezegd dat genetische screening betreft: het in de populatie opzoeken van personen met een bepaald genotype dat 1) geassocieerd is met een ziekte of daarvoor predisponeert of 2) dat kan leiden tot ziekte bij nakomelingen. Geef drie voorbeelden van populatiescreening waarbij vermeldt met welk doel getest wordt en bij welke sub-populatie hiervoor het beste gescreend kan worden.

Pasgeborene wordt door middel van de hielprik gescreend op onder andere PKU, congenitale hypothyreoïdie en adrenogenitaal syndroom. Het doel is om deze stofwisselingsziekte in een vroeg stadium te ontdekken, zodat op tijd met de behandeling kan worden gestart. Een ander voorbeeld is de screening op Downsyndroom bij een zwangere vrouw door middel van de combinatietest.

8. Vrouwen die heterozygoot zijn voor een DMD-mutatie, hebben gemiddeld een hogere creatinekinase-waarde dan homozygoot normalen. Is de bepaling van creatinekinasen een goede screeningsmethode (sensitief, specifiek) om dragerschap te testen? Onderbouw uw antwoord.

Het serum creatinekinase is bij 2/3 van deze vrouwen hoger dan het 95^ste percentiel. Dit wil zeggen dat, wanneer dit 95^ste percentiel als grens wordt gebruikt is de sensitiviteit voor deze test is dan dus 67% en de specificiteit 95%. Er worden dus slechts 67% van de draagsters opgespoord. Dit komt omdat de verdeling van CK-waarden over de ‘normale’ groep en de heterozygote groep sterk overlappen. Dit is dus geen goede screeningstest.

9. Aan het einde van dit onderwerp is Tabel 3 ‘criteria waaraan een programma voor genetische screening moet voldoen’ overgenomen. Ga voor PKU na hoe deze neonatale screening voldoet aan de genoemde criteria. Richt u vooral op de voor deze aandoening specifieke punten. De gegevens van Clinical commentary 13.1 (Jorde blz. 259), Neonatal Screening for Phenylketonuria, vormen hiervoor een goede start.

1. Een genetisch-screeningsprogramma moet een gezondheidsprobleem betreffen of een conditie die daartoe kan leiden bij de onderzochte of diens nageslacht - niet behandelen leidt in 95% van de patiënten met PKU tot milde tot ernstige mentale retardatie.

2. De doelgroep van het screeningsprogramma moet duidelijk zijn omschreven - Neonaten van 48 uur oud.

3. Het doel van het programma moet zijn de deelnemers in staat te stellen kennis van de aanwezigheid dan wel het risico op een aandoening of dragerschap en naar aanleiding daarvan een beslissing nemen - De phenylalanine spiegel in het bloed van de pasgeborene wordt bepaald door middel van Guthrie’s bacterie remmingstest. De test is zeer specifiek (bijna 100%) en erg sensitief (98%).

4. Er moeten voor de deelnemers zinvolle behandelingsopties zijn - phenylalanine beperkt dieet

5. Deelname aan een genetisch-screeningsprogramma moet geheel vrijwillig zijn en plaatsvinden op basis van toestemming waaraan goede informatie ten grondslag ligt - deelname aan de hielprik is vrijwillig

6. Er moet goede en begrijpelijke voorlichting voor de doelgroep zijn - wordt bij geboorte aangifte uitgereikt.

7. Er moet een voor het doel van de screening geschikte testmethode zijn - guthries bacterie remmingstest of massaspectrometrie

8. Er moeten voldoende faciliteiten voor vervolgonderzoek, voor het uitvoeren van de gekozen behandelingsopties en voor voorlichting en ondersteuning van de deelnemers zijn - Landelijk Begeleidingscommissie Neonatale Screening (LBNS) en verschillende adviescommissies.

9. Er moeten afdoende maatregelen getroffen zijn om bij de omgang met en de opslag van de medische gegevens en het celmateriaal de persoonlijke levenssfeer van de deelnemers te beschermen en hun rechten ten aanzien van hun persoonsgegevens en celmateriaal te respecteren - men dient zich aan privacy regelementen te houden

10. Als in het kader van screening wetenschappelijk onderzoek plaatsvindt, moeten de deelnemers ook ten aanzien van dit aspect vooraf goed geïnformeerd zijn.

11. Er dient te zijn voorzien in een voortdurende kwaliteitsbewaking van de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid van de testprocedure en eventuele vervolgacties en van de voorlichting aan en ondersteuning van de deelnemers.

12. Bij weging van de voor- en nadelen voor de deelnemers aan het programma moet de balans duidelijk naar de zijde van de voordelen uitslaan. Ten behoeve van deze weging moet degene die een screeningsprogramma voorstelt informatie leveren over:

a. de prevalentie van de ziekte of aandoening in de doelgroep; 1/10.000 tot 1/15.000

b. het natuurlijk beloop en de variatie in de ernst van de aandoening; mentale retardatie

c. de doelgroepen die voor het onderzoek in aanmerking komen en de overwegingen die hebben geleid tot de keuze van de voorgestelde doelgroep en het voorgestelde tijdstip in het leven om de test uit te voeren; Het onderzoek wordt uitgevoerd bij pasgeborenen. Fenaylalanine deficiëntie van kind leidt pas na de geboorte tot een verhoogde fenylalanine spiegel, omdat het kind dan begint met het afbreken van eiwitten tot aminozuren. Door het dieet zo spoedig mogelijk na de geboorte te starten, wordt de invloed op de geestelijke ontwikkeling voorkomen. Het kind moet om de ziekte aan te kunnen tonen wel al eiwitten hebben binnengekregen en hebben afgebroken. Daarom wordt de bloedafname meestal op de 4^de levensdag gedaan.

d. de specificiteit, sensitiviteit en voorspellende waarde van de te gebruiken testmethode en de belasting die het onderzoek voor de deelnemers zal meebrengen; zeer specifiek (bijna 100%) en erg sensitief (98%).

e. de behandelingsopties indien een gezondheidsprobleem of dragerschap is aangetoond; aangepast dieet voorkomt grotendeels de mentale retardatie

f. de tijd die de procedure laat voor het overwegen en eventueel uitvoeren van de gekozen behandelingsoptie; De gekozen handelingsoptie kan elk moment starten.

g. de mogelijke, zowel gunstige als ongunstige, psychologische, maatschappelijke en andere gevolgen van aanbod en eventuele deelname of niet-deelname aan de screening voor de te onderzoeken persoon en diens familieleden of voor groepen in de samenleving; het dieet is waarschijnlijk zeer beperkend voor de patiënt, maar het niet volgen van het dieet heeft verregaande gevolgen

h. de kans op foutieve uitslagen, de mogelijke gevolgen daarvan voor de deelnemers en de maatregelen die zijn genomen om eventuele schade ten gevolge daarvan te beperken; Na een positieve bevinding in de hielprik wordt vervolgonderzoek gedaan waardoor een eventuele vals positieve uitslag boven water zal komen. De sensitiviteit en de specificiteit van de hielprik zijn echter erg hoog.

i. de waarborgen die er zijn om te voorkomen dat deelnemers ongerechtvaardigde belemmeringen

ondervinden van hun deelname of niet-deelname aan het screeningsprogramma of vervolgonderzoek of bij de toegang tot arbeid of particuliere verzekering; -

j. de kosten die zijn verbonden aan de screening en aan het realiseren van de vereiste infrastructuur.; Erg laag

10. Clinical commentary 13.2 (Jorde blz. 262) geeft informatie over populatiescreening op dragerschap van Cystic Fibrosis. Ga zo veel mogelijk na of deze screening in Nederland aan de criteria voldoet en noem enige belangrijke verschillen ten opzichte van de screening op PKU.

CF leidt tot chronisch obstructief longlijden, pancreasfibrose en leverfibrose. Vaak treden er al in de eerste levensmaanden infecties aan de longen op. Daarnaast doen zich bij de meeste patiënten ook problemen voor met de voeding. Enzymen van de pancreas worden te langzaam uitgescheiden, waardoor voedsel niet goed wordt verteerd en de voedselopname verslechterd is. Daarnaast kan beschadiging van de pancreas tot diabetes mellitus leiden. Vrijwel alle mannen met CF zijn onvruchtbaar. Door te behandelen kan de levensverwachting van CF enorm toenemen. Om longschade tegen te gaan wordt een intensieve behandeling met antibiotica aanbevolen. In het eindstadium van de ziekte kan longtransplantatie worden overwogen. Door medicijnen met enzymen kan de voedingstoestand van de patiënt worden verbeterd.

Door paren te screenen op CF-dragerschap kunnen paren die een verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met CF worden ontdekt. Zij kunnen dit bij de beslissing over nageslacht laten meewegen. Bij zwangerschap kan dan ook eventueel worden gekozen voor prenatale diagnostiek. Om dragerschap aan te tonen moet onderzoek worden gedaan naar een groot aantal veelvoorkomende mutaties. Er wordt gekozen voor screening op de 25 meest voorkomende mutaties. Hierdoor worden 90% van de heterozygoten gedetecteerd. Ongeveer 1 op de 25 mensen is drager een CF-mutatie. Daardoor hebben ongeveer 1 op de 625 koppels een verhoogd risico op een kind met CF. De incidentie van CF is 1 op de 2500. Deze waarden gelden in Noord Europa. In Nederland is de incidentie is hoger: 1 op 3600.

Belangrijke verschillen tussen screening op PKU en op dragers van CF zijn:

• Screening op PKU vindt plaats bij pasgeborenen. Screening op dragerschap van CF vindt plaats op oudere leeftijd.

• Bij PKU wordt erg gescreend op de aandoening zelf. Bij CF wordt er gescreend op het dragerschap.

• Bij PKU wordt gebruik gemaakt van testen op het metaboliet. Bij CF wordt gebruik gemaakt van DNA testen.

• De handeling bij een positieve uitslag bij screening op PKU is het volgen van een dieet. Bij een positieve uitslag bij screening op dragerschap van CF bestaat de behandeling voornamelijk uit het geven van informatie.

11. Uit welke aandoeningen bestaat in Nederland het neonatale screeningsprogramma sinds 2007?

• Biotinidase deficiëntie  

• Galactosemie  

• Glutaaracidurie type I (GA‐I)  

• Homocystinurie (HCY)  

• Isovaleriaan acidemie (IVA)  

• Maple Syrup Urine Disease (MSUD)  

• Tyrosinemie type I (TYR‐I)  

• De ziekte Tyrosinemie type I is tijdelijk niet meer opgenomen in het hielprik 

• screeningsprogramma omdat er eerst een betrouwbaardere test moet worden ontwikkeld. 

• 3‐methylcrotonyl‐CoA‐carboxylase deficiëntie (3‐MCC)  - Multiple CoA carboxylase deficiëntie (MCD)  

• Medium‐Chain Acyl‐CoA dehydrogenase deficiëntie (MCADD)  

• Very Long‐Chain Acyl‐CoA Dehydrogenase Deficiëntie (VLCADD)  

• Long‐Chain Hydrocyacyl‐CoA Dehydrogenase Deficiëntie (LCHADD)  

• Hydroxy‐Methyl‐Glutary (HMG)‐CoA Lyase Deficiëntie (HMG)  

• Sikkelcelziekte (SZ) en Thalassemie  

• Congenitale hypothyreoidie (CHT)  

• Adrenogenitaalsyndroom (AGS)  

12. De screening bevat veel stofwisselingstoornissen. Welke bepalingsmethode zal bij deze aandoeningen worden toegepast?

Meten van de eindproducten in het bloed.

Zelfstudie 14: Psychomotore ontwikkeling

1. Noem verschillen en overeenkomsten tussen het X en het Y chromosoom.

Het X-chromosoom is veel groter dan het Y-chromosoom(155 Mb ten opzichte van 60 Mb). Het bevat daarnaast ook veel meer genen (1100 ten opzichte van enkele dozijnen). Sommige genen komen echter zowel op het X-chromosoom als het Y-chromosoom voor. In elke cel in tenminste één X-chromosoom is actief. Een Y-chromosoom is alleen actief in de cellen van de man.

2. Welke waarnemingen bevestigen de Lyon hypothesis?

Ondanks het feit dat een vrouw twee X-chromosomen heeft en een man één X-chromosoom, is de hoeveelheid eiwitten gecodeerd door de genen op het X-chromosoom in man en vrouw gelijk. Volgens de Lyon hypothesis kan dit verklaard worden door het feit dat één van de X-chromosomen in elke somatisch cel van de vrouw is geïnactiveerd. Welk X-chromosoom is uitgeschakeld, wisselt per cel. Dit is een random proces dat tijdens de embryonale ontwikkeling plaatsvind. Verschillende waarnemingen bevestigden deze hypothese:

• Vrouwen vertonen een mozaicisme voor bepaalde X-gelinkte aandoeningen, terwijl mannen dat niet doen. Een goed voorbeeld hiervan is de mozaïekpigmentatie bij muizen en poezen.

• Uit onderzoek op huidcellen blijkt dat bij sommige vrouwen (heterozygote) een deel van de huidcellen een ander type enzym (G6PD) produceren dan de andere huidcellen.

• In normale vrouwelijke cellen is er in de kern van een cel in de interfase één Barr-lichaampje aanwezig. Dit is een gecondenseerd X-chromosoom. Bij mannen is dit niet aanwezig. Het inactieve X-chromosoom wordt geobserveerd als Barr-lichaampje.

3. Inactivatie van het X-chromosoom zou moeten betekenen dat numerieke geslachts-chromosomale afwijkingen niet tot een afwijkend fenotype leidt. Toch zijn 45,X en 47,XXY syndromen. Leg uit.

Voor het nummer van Barr lichaampjes in de somatische cel geldt altijd: één minder dan het aantal X-chromosomen. Vrouwen met het Turner syndroom (45X) hebben dus geen Barr lichaampjes en mannen met het Klinefelter syndroom (47XXY) hebben één Barr lichaampje. Ondanks dat deze genotypen dus Barr lichaampjes hebben en dus theoretisch maar één actief X-chromosoom hebben, ontstaat er wel een afwijkend fenotype. Het blijkt dat de inactivatie van elk X-chromosoom incompleet is. Sommige delen van het X-chromosoom blijven in elk X-chromosoom actief en ontsnappen dus aan deze inactivatie. Zo ondergaan de top van de lange en korte arm van het X-chromosoom geen inactivatie. In totaal codeert dit deel ongeveer voor 15% van de genen op het X-chromosoom. Dus het hebben van minder of meer X-chromosomen, leidt ook tot minder of meer actieve delen, waardoor een afwijkend fenotype ontstaat.

Daarnaast start de inactivatie pas 7-10 dagen na de fertilisatie. Tot dit moment zijn wel alle X-chromosomen actief.

4. Een vrouw lijdt aan een X-chromosomaal recessief overervende aandoening als zij homozygoot is voor de mutatie. Heterozygote vrouwen kunnen ook aan zo’n aandoening lijden. Leg dit uit.

Dit kan verklaard worden door het mozaïsisme in het X-chromosoom bij vrouwen. Wanneer er relatief veel goede X-chromosomen geïnactiveerd is kan een X-chromosomaal overervende aandoening bij een heterozygote vrouw toch tot uiting komen. Er wordt dan gesproken over manifesting heterozygotes. Een andere verklaring is een structurele chromosoomafwijking als een X-autosoom translokatie met een mutatie op de getransloceerde X, die daardoor niet wordt geïnactiveerd.

5. Noem 5 X-chromosomaal overervende aandoeningen

Spierdystrofie van Duchenne, hemofilie, G6PD deficiëntie, X-linked oculaire albinisme, rood/groen kleurenblindheid.

6. Leg uit waarom X-chromosomaal recessieve aandoeningen in een hogere frequentie bij mannen en X-chromosomaal dominante aandoeningen in een hogere frequentie bij vrouwen voorkomen. Illustreer dit met allelfrequenties.

De recessief overervende aandoening komt bij mannen voor met frequentie q (man heeft 1 X-chromosoom, kans op aandoening = kans op mutant allel); bij vrouwen komt de aandoening tot uiting als zij homozygoot is, dus op beide X-chromosomen het mutante allel (q²). De dominant overervende aandoening heeft bij vrouwen een hogere kans omdat het mutante allel of in het ene of in het andere chromosoom (of zelfs bij beide) aanwezig kan zijn (kans is dus 2q); bij mannen, met één X-chromosoom is dit de kans op de aandoening dus lager (kans is dus q).

7. In welke situatie kan een man met een X-recessieve aandoening een zoon met dezelfde aandoening krijgen?

Als de moeder drager is van het mutante allel en deze doorgeeft aan haar zoon.

8. De mutaties in het dystrofine-gen kunnen verschillen in grootte en kunnen verschillen in aard (inframeof out-frame deleties). Bij welke deleties wordt vooral de milde spieraandoening (spierdystrofie van Becker) en bij welke vooral de ernstige (spierdystrofie van Duchenne) gevonden?

In-frame deleties geven eerder Becker en out-frame deleties geven eerder Duchenne.

9. Indien de DMD-mutatie in de patiëntpresentatie is besproken, welke was dit?

10. Met behulp van welke drie klinische testen kunnen patiënten met zo’n spierdystrofie worden gediagnosticeerd?

Een elektromyogram, een spierbiopt en het CK-gehalte in het bloed. Het CK komt vrij bij het afsterven van spiercellen en is daarom verhoogt. Het kan al worden waargenomen voordat er symptomen optreden.

11. Met welke methode, Southern blot/MLPA of Western blot, kan men het beste BMD en DMD van elkaar onderscheiden?

Western blot is een techniek waarmee een specifiek eiwit gedetecteerd kan worden met een voor dat eiwit specifiek antilichaam. Bij Southern blot wordt er in het DNA gezocht naar inserties en deleties met gelabelde probes. BMD en DMD kunnen het best van elkaar worden onderscheiden op basis van de eiwitten, dus met Western blot. Bij DMD zal het eiwit ernstig verlaagd zijn, terwijl bij BMD de hoeveelheid matig verlaagd is of het eiwit verkort is.

12. Hoe groot is het mRNA van het DMD-gen en hoe groot is het DMD-gen zelf op genomisch niveau (exonen + intronen)?

14 kb mRNA, 79 exonen, 3.685 aminozuren, 2,5 Mb

13. Hoe hoog is de mutatiefrequentie voor het dystrofine gen en waarom is deze hoog vergeleken met de meeste andere genen?

10^-4 per locus per generatie. Dit komt omdat het gen zo groot is. Er is dan een hogere kans dat er ergens een mutatie optreedt.

14. Hoe komt het dat in de hersenen een ander dytrofine eiwit wordt gevonden dan in de spieren.

De initiatiesite ligt een stuk verder op in het gen en er wordt een andere promotor gebruikt. Er wordt dus ander mRNA geproduceerd en daarmee ook een ander eiwit.

15. Noem twee mogelijke redenen voor het voorkomen van een negatieve familie historie bij het optreden van een X-chromosomaal overervende aandoening.

Nieuwe mutatie of overdracht via heterozygote vrouwen (draagsters).

16. Is het risico op het krijgen van een tweede kind met DMD bij iemand met een ‘germline mosaicism’ kleiner, groter of gelijk aan dat voor iemand met een DMD-mutatie in alle cellen?

Kleiner, niet alle germline cellen hoeven dezelfde mutatie te bezitten.

17. Wat wordt met methylatie bedoeld en wat is de vermoedelijke functie bij X-chromosoom inactivatie?

CG-repeats op het inactieve X-chromosoom zijn gemethyleerd: er is een methyl groep aangehecht. Dit speelt een rol bij het in stand houden van de inactivatie van het X-chromosoom.

18. Noem twee belangrijke verschillen tussen het XIST-gen en de meeste andere genen op het X-chromosoom.

Het XIST-gen is een gen dat alleen wordt afgelezen van het inactieve chromosoom. Het mRNA transcript codeert niet voor een eiwit, maar blijft in de kern aanwezig. Het bedekt naar het inactieve X-chromosoom en vormt daarmee een signaal voor andere inactievatie processen. De twee belangrijke verschillen zijn dus:

• XIST is het enige gen dat van het inactieve X-chromosoom wordt afgelezen. De andere genen worden van het actieve X-chromosoom afgelezen.

• Het XIST gen geeft een RNA transcript dat niet in een eiwit wordt vertaald. Normale genen geven wel een RNA transcript dat in een eiwit zal worden vertaald.

19. Welke twee (of meer) methodes zijn voorhanden om vrouwen op te sporen die geen klinische verschijnselen hebben, maar wel een mutatie in het dystrofie-gen?

8-10% van de heterozygote vrouwen heeft een milde spierzwakte. Bij 2/3 van de draagsters is het serum CK verhoogd (dat wil zeggen ligt het serum CK boven het 95e percentiel). Verder kan men koppelingsonderzoek doen, wanneer er in de familie een Duchene patiënt voorkomt. Wanneer de mutatie bekend is kan mutatie analyse worden uitgevoerd.

20. Waarom zouden de hersenen relatief vaak zijn aangedaan bij mitochondriële mutaties?

De hersenen hebben veel energie nodig voor hun functie.