Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)

Genetica en kanker

Inleiding

Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. De risico op kanker wordt bepaald door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Zo bestaan industriële kankervormen door chemicaliën en kiezen mensen voor een ongezonde levensstijl met roken en alcohol. Mensen met genetisch kortere telomeren hebben meer risico op kanker. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen. Ook spelen epigenitica een rol. Dit zijn erfelijke factoren die niets met de DNAsequence te maken hebben.

Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De incidentie van kanker blijkt te variëren in verschillende populaties blijkt uit epidemiologische studies. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies en muizenstudies bewijzen dat omgevingsfactoren nog meer bepalend zijn dan erfelijke belasting. Uit associatiestudies blijkt dat bloedgroep A extra risico geeft op maagkanker. Sommige biochemische factoren geven een predispositie voor kanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in het DNA in of hebben RNA dat de celdeling bevorderd. Retrovirussen hebben maar drie genen nodig (gag: voor antigenen, pol: voor reverse transcriptase en env: voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogen, hebben voor transformatie.

Oncogenen

Cellulaire oncogenen (ook wel c-onc genoemd) zijn gemuteerde varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, die een grote rol spelen bij differentiatie en celgroei. Virale oncogenen (v-onc) worden door virussen in de cel gebracht. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan door translocatie, herrangschikking of inserties en deleties. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden veranderd. Bij chronische myeloïde leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit door reciproke translocatie, wat leidt tot een Philadelphia Ph¹ chromosoom waarbij een gefuseerd eiwit (ABL-BCR) ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt door de regulatiefactoren van een immuunglobuline.

Proto-oncogenen kunnen ook geactiveerd worden door gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij er meerdere kopieën van een gen worden aangemaakt. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’, genaamd double minute chromosomes of homogeneously staining regions. Dit treedt vaak op bij de MYC-familie van genen. Het veranderen van een cel door het toevoegen van nieuw DNA heet transfectie. De oncogeniteit van Ras en KIT wordt geactiveerd door een puntmutatie.

Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway wat zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven en hebben een functie gekregen. Ze zorgen voor signaal transductie door:

• Fosforylering van serine, threonine en tyrosine, waardoor bijvoorbeeld de kinase activiteit verandert. Dit resulteert in signaaltransductie.

• GTPase waardoor de GDP-GTP cyclus en de Ras eiwitten aangezet worden.

• Eiwitten in de nucleus die de celcyclus, DNA replicatie en gen-expressie regelen.

Typen oncogenen

• Groeifactoren: stoffen die de cel van G0 naar de start van de celcyclus brengen, wat leidt tot de groei van de cel. Een voorbeeld hiervan is v-SIS.

• Groeifactorreceptoren: deze receptoren kunnen op de celmembraan of in het cytoplasma liggen en wanneer ze continue op ‘aan’ staan, wordt er aan de controle voorbijgegaan. Een voorbeeld van een gemuteerde tyrosine kinase is ERB-B. Dit komt meestal niet door translocatie maar door een punt-mutatie.

• Intracellulaire signaaltransductie factoren: continue geactiveerde eiwitten met GTPase activiteit (GTP  GDP) of cytoplasmische serine threonine kinases.

• DNA-bindende kerneiwitten: deze beïnvloeden de genexpressie. Voorbeelden zijn FOS, JUN en ERB-A. MYC en MYB vallen hier ook onder, zij brengen de cel van de G1 naar de S fase, waardoor de cel niet in de rustfase komt.

• Celcyclusfactoren: door de remming op de celcyclus weg te nemen, komt de cel in constante proliferatie. Bcl-2 remt apoptose, wat zorgt voor accumulatie van cellen.

Tumor suppressor genen

De functie van TSG is het remmen van ongewenste celproliferatie. Een mutatie bij de TSG zijn de grootste erfelijke veroorzaker van kanker. Als een van de genen nog goed is en tumorvorming nog remt, is deze aandoening recessief. Net als bij de oncogenen is een erfelijke variant niet genoeg om kanker te veroorzaken, er moeten nog omgevingsfactoren bij.

Retinoblastoma is een kinderkanker die door een gemuteerd TSG komt. Bij erfelijke vorm is het vaak bilateraal en niet-erfelijke vorm unilateraal. De two-hit hypothese stelt dat een recessieve kanker het vaakst voorkomt als een allel door een germline mutatie defect is en de ander door een somatische mutatie ook kapot gaat. Bij retinoblastoma gaat het om een deletie in 13q14. Het RB1 gen codeert voor het p110rb eiwit dat de regulatie van de celcylcus remt. Als dit eiwit gedeactiveerd wordt, kan de cel naar de S fase. Dit gebeurt continu bij retinoblastoma, waardoor de cel blijft delen. Bij loss of heterozygosity (LOH) is er maar één (soort) allel. Dit kan op verschillende manieren gebeuren, o.a. door mitotische misjunctie of deleties.

Gemuteerd p53 is een oncogen dat met RAS samenwerkt. Gezond p53 wordt ook wel de ‘guardian’ van het genoom genoemd, als er teveel mutaties zijn na duplicatie wordt herstel of apoptose ingezet. Dit doet het tussen de G1 en S fase. Gemuteerde p53 is meer stabiel en kan reageren met normaal p53, waardoor het de normale kan inactiveren: het is dus dominant. Het Li-Fraumeni syndroom komt door een erfelijke aandoening van p53. Het veroorzaakt veel verschillende vormen van kanker al op jonge leeftijd. Wanneer een lichaamseigen p53 eiwit is gebonden aan een T antigeen, is het een TP53 tumor suppressor gen. Dit is het gen dat het vaakst gemuteerd is bij kanker, zoals blaaskanker, colonkanker en longkanker.

Epigenetica van kanker

Zowel hypo- als hypermethylatie is een epigenetische factor die kanker kan veroorzaken. Hypomethylatie kan leiden tot loss of imprinting (LOI), waardoor delen van het chromosoom geactiveerd worden die inactief hadden moeten zijn. Hierdoor wordt de expressie van sommige eiwitten hoger dan normaal. Ook wordt het chromosoom instabiel, wat een risicofactor voor kanker is. Als laatste kan LOI ook leiden tot het activeren van een oncogen. De meest voorkomende LOI is die van IGF2, waardoor er teveel insuline-like growth factor wordt geproduceerd. Hypermethylatie geeft risico’s als inactivatie van TSG’s. Hypermethylatie komt het vaakst voor als een C en een G naast elkaar liggen, dit heet een CpG nucleotide eiland. Dit veroorzaakt vaak colonkanker.

Telomeren

Telomeren zijn de uiteindes van chromosomen. De sequence is telkens hetzelfde en wordt herhaald: TTAGGG. Hier wordt telomerase mee gecodeerd, wat de telomeren verlengd. Bij elke celdeling worden de telomeren korter. Als de telomeren te kort zijn, is het chromosoom niet beschermd bij deling. Veel kankers en verouderingsziekten worden geassocieerd met korte telomeren. Kankers hebben vaak wel veel telomerase, waardoor cellen veel langer door kunnen delen. Hierdoor worden korte telomeren in stand gehouden en blijft deling mogelijk.

Genetica

Één op de veertig van de mensen in de ontwikkelde landen krijgt colon- of darmkanker. De meeste colorectale carcinomen ontwikkelen uit goedaardige adenomen. Kleine poliepen kunnen in 5 tot 10 jaar tot kanker ontwikkelen. Hoe kleiner de poliep, hoe kleiner de kans dat kanker ontwikkelt. Vooral verlies van allelen op chromosoom 5 leidt tot colonkanker. LOH op 5 en 18 samen met RAS en P53 mutaties zorgen dat een benigne adenoma tot carcinoma ontwikkelt. 1% van de mensen met colonkanker heeft de autosomale dominante ziekte Familiale Adenomateuze Polypose (FAP). Hierdoor krijg je grote poliepen op de darm met 90% kans op darmkanker. Een deletie van 5q21 zorgt voor een verband tussen FAP en DNA markers. Meestal komt dit door LOH.

Bij veel colorectale carcinomen is een deel van chromosoom 18 verloren gegaan. Dit gen, DCC (Deleted in colorectal cancer), zorgt voor cel-cel en cel-basaal membraan verbindingen. Bij familiaire colorectale kanker zijn er vaak een paar kleine poliepen en zit de kanker vaak rechts. We noemen dit Lynch syndroom of HNPCC (hereditary, non-polyposis colorectal cancer). Bij dit syndroom zijn meer allelen aanwezig dan bij FAP. Dit komt doordat de DNA mismatch genen aangetast zijn en microsatelliet instabiliteit ontstaat. Dit begint als een LOH waarna na een tijdje het tweede allel aangetast wordt. Analyse van tumor DNA of immunohistochemie (IHC) toont of HNPCC-gerelateerde mutaties aanwezig zijn.

Er zijn een aantal polypose syndromen, deze komen niet vaak voor. Hieronder vallen:

• MYH polyposis, gedraagt zich autosomaal negatief, wordt veroorzaakt door mutatie op 1p33, waardoor mismatch repair minder goed werkt.

• Bij Juvenile Polyposis Syndrome, een autosomaal dominante aandoening, is het risico op kanker 13 keer verhoogd. Kanker diagnose gemiddeld na 30 jaar. SMAD4 18q en BMPRIA 10q22 zijn hierbij betrokken.

• Bij Cowden ziekte, of multipele hamartoma syndroom, autosomaal dominant, komt macrocefalie voor. Het verhoogt de kans op borst en thyroïd kanker. Dit komt door mutaties van het PTEN gen op 10q23.

• Bij het Peutz-Jegher Syndroom, autosomaal dominant, geeft donkere melanine vlekjes op de lippen die bij volwassenheid kunnen verdwijnen. Vaak hebben patiënten veel koliekpijnen en verhoogde kans op het jong krijgen van kanker op verschillende plekken. Het komt door een mutatie STK11 op 19p.

Borstkanker

Één op de twaalf vrouwen in het westen krijgt borstkanker, meestal tussen de 40 en 55 jaar oud. 1/3 van de zieke vrouwen krijgt ook metastasen. 1/5 heeft het in de familie zitten. Dan komt het vaak vroeg, bilateraal en in combinatie met ovariumkanker tot uiting. Ook het voorkomen bij nauw verwante familie is hiervoor een aanwijzing.

Er zijn heel veel oncogenen betrokken en LOH. De genen BRCA1 op chromosoom 17 en BRCA2 op 13 zijn oncogenen die dominant zijn voor borstkanker. Bij het BRCA1 gen is er 60-85% kans om borstkanker te ontwikkelen. Ook kan het zorgen voor het ontwikkelen van ovarium- en prostaatkanker. Bij BRCA2 is dit verband minder duidelijk maar wel aanwezig. Bij mannen met BRCA2 is de kans op borstkanker 6%.

Ovariumcarcinoom

Één op de zeventig vrouwen ontwikkelt ovariumcarcinoom, de kans neemt met de leeftijd toe. Meestal ontstaat de kanker in het epitheel. Vaak is het een LOH op 11q25. 5% van de vrouwen met ovariumcarcinoom heeft het in de familie en bij slechts 1% is door een dominante aandoening, meestal komt het door één gen mutatie. Vaak zijn BRCA1 en BRCA2 aangedaan, maar soms ook de genen betrokken bij het HPNCC/Lynch Syndroom.

Prostaatkanker

Na borstkanker is prostaatkanker de meest voorkomende vorm van kanker. Mannen hebben een kans van 10% om het te krijgen en 3% om eraan te sterven. LOH’s van genen op verschillende chromosomen kunnen het veroorzaken, één enkele dominante locus kan al genoeg zijn om prostaatkanker te doen ontstaan. HPC1 en HPC2 zijn de genen voor erfelijke prostaatkanker, maar er zijn veel meer genen die aangedaan kunnen zijn. Ook BRCA1 en BRCA2 kunnen prostaatkanker veroorzaken. De meeste niet-familiaire prostaatkankers ontstaan na het 65^ste levensjaar.

Genetic counseling

Vaak is de familiegeschiedenis erg belangrijk bij kanker. Sommige families hebben een ‘familiair cancer-disproposing’ syndroom, bijvoorbeeld het Li-Fraumeni syndroom. Daaraan moet worden gedacht bij het op jonge leeftijd optreden van kanker of wanneer kanker in meerdere organen ontstaat. Bij 50% van de zeldzame kankers is er een gemuteerd gen overgeërfd. Een aantal recessieve ziektes verhoogt ook de kans op kanker omdat ze zorgen voor chromosoom instabiliteit en zelfs chromosoom breking.

Niet alleen de cancer-predisposing syndromen geven aan dat een individu risico loopt door zijn familie, er zijn veel factoren die meespelen. Hieronder valt het aantal mensen met kanker in de familie, hoe dicht deze bij het individu staan en hoe oud ze waren toen de kanker ontstond. Vaak zijn er niet veel mensen met (dezelfde) kanker in de familie en is het maar de vraag of het in dit geval door erfelijke factoren is ontstaan. In zo’n geval kan men zich beroepen op epidemiologische tabellen, waar de waarschijnlijkheid van de erfelijkheid van kankers staat beschreven. Een voorbeeld hiervan is het Manchester Scoring System voor BRCA1 en BRCA2.

Het grootste doel bij familiaire kanker is de kanker vroeg te ontdekken of zelfs te voorkomen. Dit kan betekenen dat een individu een levenslang dieet, medicijnkuur of screening krijgt. Screening wordt vooral gedaan bij mensen met een familiair risico en bestaat uit allerlei diagnostische testen. Deze testen zijn specifiek voor het soort kanker waarvoor het risico vergroot is: zo wordt bij verdenking van FAP gelet op CHRPE’s (Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigment Epithelium).

Door de ontwikkelingen op het gebied van genen en het onderzoeken van het genotype van patiënten, kan er bij bepaalde bijbehorende fenotypes ook al een sterke verdenking op kanker ontstaan. Hoe meer bekend wordt over genen, hoe meer DNA-testen er gedaan zullen worden. Omdat maar een klein deel van de kankers via Mendeliaanse overerving werkt, werkt genetische screening maar bij een klein deel van alle kankers. Toch is screening vaak kosten effectief, waardoor vrouwen in veel landen op BRCA1, BRCA2 en P53 worden getest en families met colorectale kanker ook regelmatig gescreend worden. Bij cancer-predisposing syndromes is de aandoening vaak dominant, waardoor heterozygoten bijna 100% zekerheid hebben dat ze de aandoening ontwikkelen. Daarom worden deze individuen heel vaak gescreend.

Voor- en nadelen van screenen

Ondanks dat veel mensen erg enthousiast zijn over screenen moet er goed gekeken worden naar wat het kost en wat het oplevert. Zo kost screenen van de meest voorkomende kankers veel energie van zowel patiënt als arts. Wie moet er eigenlijk gescreend worden? Bij zeldzame familiaire ziektes is dat makkelijk te bepalen, maar bij complexere varianten van kanker, zoals retinoblastoma, niet.

De leeftijd waarop gescreend moet worden verschilt per kankervorm. Vaak begint de screening 5 jaar voor de leeftijd waarop het jongste familielid kanker kreeg. Bij kankervormen die al in de kindertijd voorkomen, zoals retinoblastoma, begint de screening postnataal.

Bij risico op colonkanker is de screening eens in de 5 jaar, de frequentie neemt toe als er een poliep wordt gevonden. Vanaf een leeftijd van 35 krijgen vrouwen jaarlijks mammografie. Vaak is het moeilijk om te bepalen wat precies bekeken moet worden, omdat niet alle kankervormen makkelijk te screenen zijn.

Screenen op veelvoorkomende kankers

Colorectale kanker is het best te screenen. Hiervoor wordt colonoscopie aangeraden, maar hiervoor is een getrainde arts nodig en is er kans op morbiditeit. Om deze reden zijn er drie criteria, de Amsterdam criteria, bedacht: ten minste 3 familieleden met de aandoening, in minstens 2 opvolgende generaties, bij tenminste één iemand voor de leeftijd van 50.

Bij vrouwen is er vaak kans dat de borstkanker tussen de screeningprocedures in ontwikkeld, dit kan liggen aan het feit dat premenopausaal weefsel minder goed gescreend kan worden dan postmenopausaal weefsel. Ook is het mogelijk dat de radiatie van de screening tot kanker kan leiden, dit risico bestaat voornamelijk bij vrouwen die al op jonge leeftijd gescreend worden. Vaak neemt men dit risico voor lief. Voor de leeftijd van 35 wordt nauwelijks gescreend omdat de resultaten dan nog niet goed te interpreteren zijn.

Ovariumcarcinomen beginnen vaak asymptomatisch. Vroege diagnose kan levens redden maar is moeilijk omdat de plaats van de ovaria moeilijk te screenen is. Ultrasonografie en Doppler kleuring werken het beste. Bij hoge verdenking kan ook laparoscopie worden toegepast. Ook kan gescreend worden op CA125, een glycoproteïne die vaak verhoogd is bij ovariumcarcinoom, maar ook bij andere ziekten. Vaak worden de ovaria profylactisch verwijderd als de vrouw geen kinderen meer wilt.

De behandeling

Er zijn meerdere manieren om kanker te voorkomen. Bij mensen met familiaire cancer-predisposing syndrome wordt vaak voor profylactisch opereren gekozen. Het verwijderen van de baarmoeder, mastectomie, geeft wel weer verhoogd risico op borstkanker. Bij risico op darmkanker wordt een levenslang dieet voorgeschreven. Bij overerfelijke varianten van kanker moet ook over de kinderwens van de patiënt worden nagedacht.

DNA replicaties, reparaties en recombinaties

Inleiding

De diversiteit aan levende organismen hangt af van de genetische veranderingen door miljoenen jaren heen. Om te overleven en reproduceren moeten individuen genetisch stabiel zijn. De meeste DNA schade is tijdelijk en wordt gecorrigeerd door een proces genoemd DNA herstel. Wanneer het herstel faalt, zal er een irreversibele mutatie ontstaan in het DNA, die kan leiden tot een verandering van het eiwit. Een mutatie in geslachtscellen zal worden doorgegeven aan elke cel van het multicellulaire organismen en aan de opvolgende generaties. De andere somatische cellen moeten worden beschermd tegen genetische verandering tijdens het leven van de individu.

DNA replicatie

De beide strengen van de dubbele helix van het DNA bevatten een nucleotidevolgorde die complementair is aan de nucleotidevolgorde van de andere streng. Als we de ene streng A noemen en de andere streng B, vormt streng A een template streng voor streng B, en andersom. Bij replicatie van streng A ontstaat een nieuwe streng B en bij replicatie van streng B ontstaat een nieuwe streng A. Een streng die gebruikt wordt voor replicatie heet een template, de nieuwe streng die langs de template gevormd wordt, heet een replicate. Doordat het mogelijk is om replicates te maken, is de cel in staat om zijn genen te kopiëren. Het kopiëren wordt uitgevoerd door een aantal proteïnen die samen een replicatiemachine vormen.

Bij DNA-replicatie ontstaan uit één dubbele helix twee dubbele helices, die identiek zijn aan het oorspronkelijke DNA. Elke streng van de dubbele helix dient als een template voor een nieuwe streng. Daardoor bevat elke kopie van het DNA uiteindelijk één streng van het originele DNA, en één replicate. Deze vorm van replicatie heet semi-conservatief.

De dubbele helix is normaal gesproken gesloten. De twee strengen worden bij elkaar gehouden door een groot aantal waterstofbruggen tussen de basen van beide strengen. DNA-replicatie begint met het ontwinden en scheiden van de twee strengen. Door proteïnes worden de waterstofbruggen tussen de twee strengen verbroken en gaan de strengen uit elkaar. De stoffen die dit veroorzaken heten initiator proteins. De plaatsen waar het DNA geopend wordt, heten replication origins. Deze zijn te herkennen aan een bepaalde nucleotidevolgorde. Deze origins trekken de initiator proteins aan en bevinden zich op delen van het DNA dat makkelijker te openen is (meestal bij A-T paren vanwege minder waterstofbruggen).

Op de plaats waar het DNA geopend wordt door een initiator, worden eiwitten aangetrokken die bij het replicatieproces betrokken zijn. Deze groep van eiwitten vormen de replication machine. DNA moleculen die gerepliceerd worden, bevatten Y-vormige knooppunten die we replicatievorken noemen. Bij deze vorken verplaatst de replication machine zich langs het DNA. De machine opent beide strengen en gebruikt elke als een template om een replicate te vormen. Per replication origin worden twee replicatie vorken gevormd en deze bewegen zich in tegenovergestelde richting. Het proces van DNA replicatie heet daarom bidirectional.

Een enzym dat belangrijk is bij de DNA replicatie is DNA-polymerase. Dit enzym katalyseert het toevoegen van een nucleotide aan het 3’-uiteinde van een replicate. Het helpt een binding te vormen tussen het 3’-eind van de replicate en de fosfaatgroep (5’-eind) van de nieuwe nucleotide. Voor de reactie heeft plaatsgevonden bevatten de vrije nucleotiden energie. De vrije nucleotiden zijn trifosfaten. Bij de hydrolyse van een trifosfaat worden twee fosfaatgroepen van de vrije nucleotide afgesplitst.

Hierbij komt energie vrij die de vorming van de binding tussen de vrije nucleotide en de replicate mogelijk maakt. Het DNA polymerase zorgt ervoor dat de energie benut wordt voor de verbinding tussen de nucleotide en de replicate.

De replicatie kan slechts in één richting plaatsvinden, namelijk in de richting van het 5’-uiteinde naar het 3’-uiteinde. De twee strengen van het DNA-molecuul hebben echter een tegenovergestelde richting. Als gevolg hiervan wordt één nieuwe DNA-streng gemaakt langs een template die van 3’ naar 5’ loopt.

De andere DNA streng wordt echter gemaakt langs een template die van 5’ naar 3’ loopt. Dit is een probleem, omdat DNA-polymerase alleen een replicate van 5’ naar 3’ kan maken.. Bij de replicatie van deze streng wordt dit probleem opgelost door telkens kleine stukjes te repliceren in de richting van het 5’-uiteinde naar het 3’-uiteinde, en deze korte fragmenten te koppelen. Deze korte fragmenten heten Okazaki-fragmenten. De streng die op deze manier gerepliceerd wordt heet de lagging strand. De streng die in een keer gerepliceerd wordt heet de leading strand.

DNA-polymerase heeft twee bijzondere eigenschappen die ervoor zorgen dat de DNA-replicatie bijna zonder fouten plaats kan vinden. Ten eerste controleert het polymerase of de combinatie van twee nucleotiden juist is (A-T en C-G). Alleen wanneer de combinatie klopt, katalyseert het polymerase de bindingsreactie. Ten tweede kan het polymerase een gemaakte fout herstellen door middel van proofreading. Proofreading vindt tegelijkertijd plaats met de synthese van DNA. Voordat een nieuwe nucleotide aan de groeiende, nieuwe DNA-streng wordt gebonden, wordt er eerst gecontroleerd of de basenparing van de voorafgaande nucleotide klopt. Als dit het geval is, gaat de replicatie verder. Als dit niet het geval is, wordt de foute nucleotide verwijderd en probeert het polymerase het opnieuw.

Polymerase kan zelf geen begin maken aan een nieuwe DNA-streng. Hier is een ander enzym voor nodig, namelijk het primase. Dit enzym synthetiseert echter geen DNA, maar maakt een klein stukje RNA langs de DNA-template. Dit RNA bestaat uit ongeveer tien nucleotiden en dient als primer voor de synthese van DNA. Deze primer is met basen van de template gepaard en bevat een 3’-eind waaraan polymerase nieuwe nucleotide kan koppelen. Primase is een voorbeeld van een RNA-polymerase. RNA-polymerase synthetiseert RNA waarbij het DNA gebruikt wordt als template. Het verschil tussen DNA en RNA is dat DNA desoxyribose bevat en RNA ribose. Daarnaast wordt bij RNA de base uracil gebruikt in plaats van thymine, waardoor de combinatie U-A voorkomt in plaats van T-A. Een laatste verschil tussen RNA en DNA is dat RNA slechts uit een enkele streng bestaat, terwijl DNA dubbelstrengs is.

Bij replicatie van de leading strand is één primer nodig om de replicatie bij de replication origin te starten. Vervolgens kan de replicatie aan een stuk van 5’ naar 3’ door gaan. Bij replicatie van de lagging strand zijn meerdere primers nodig, omdat DNA-polymerase niet continu over de template kan bewegen. Ook zijn er drie andere enzymen nodig om het geheel van korte stukjes gerepliceerd DNA aan elkaar te plakken. Deze enzymen verwijderen de primers, vervangen deze door DNA, en plakken de stukken aan elkaar.

Een nuclease verwijdert het RNA, een DNA polymerase (repair polymerase) vervangt het RNA door DNA, en DNA ligase plakt de uiteinden aan elkaar.

Voor het voortduren van de replicatie is het nodig dat de twee DNA-strengen van de helix uit elkaar gaan in de richting van de replicatie. Hierbij speelt helicase een belangrijke rol. Aan de voorkant van de replication machine ontbindt helicase de twee DNA-strengen.

Hiervoor is helicase van ATP afhankelijk. Aan de gescheiden strengen binden eiwitten, de zogenaamde single strand DNA-binding proteins, die ervoor zorgen dat de DNA-strengen niet weer terugvormen in een dubbele helix. Het eiwit sliding clamp zorgt ervoor dat DNA-polymerase aan de template vast blijft. Zonder dit eiwit heeft polymerase de neiging om van de template af te vallen. De sliding clamp kan echter pas aan een DNA-molecuul binden, als een zogenaamde clamp loader door middel van ATP-hydrolyse dit mogelijk maakt. Verder is het eiwit DNA-topoisomerase van belang bij de replicatie. Doordat een deel van het DNA uit elkaar wordt gehaald bij een replicatievork, komt er spanning op het DNA dat na de replicatievork volgt te staan. DNA-topoisomerase zorgt ervoor dat deze spanning verdwijnt door een inkeping in de ruggengraat van het DNA te maken en dit later weer te herstellen.

Omdat langs de lagging strand een discontinue replicate wordt gevormd, moet er steeds een nieuwe RNA-primer worden gevormd. Dit zorgt echter voor problemen aan het eind van de streng. Aan het eind van het DNA-molecuul is geen plaats om een primer te binden. Hierdoor zou de replicatie langs de lagging strand eerder stoppen. Eukaryoten hebben aan het eind van hun DNA-strengen een specifieke nucleotidevolgorde, die een telomeer wordt genoemd. Deze telomeren trekken het enzym telomerase aan. Dit enzym bevat een stukje RNA, dat wordt gekoppeld aan de lagging strand. Hierdoor is DNA-polymerase is staat om de gehele lagging strand te kopiëren.

DNA-herstel

Af en toe worden er fouten gemaakt in het DNA-replicatie- en repairproces. Als gevolg hiervan ontstaan er permanente fouten in het DNA die we mutaties noemen. Er wordt tijdens replicatie ongeveer 1 fout gemaakt per 107 gekopieerde nucleotiden. DNA mismatch repair is een systeem in de cel dat ongeveer 99% van deze fouten herstelt. Er blijft dus ongeveer 1 fout over in het DNA per 109 nucleotiden. DNA mismatch repair repareert altijd de nieuw gevormde DNA-streng die de mismatch zal bevatten. Een complex van mismatch repaireiwitten herkent een mismatch en herstelt deze na de mismatch te hebben verwijderd.

Het mismatch repairproces speelt een belangrijke rol in het voorkomen van kanker. De erfelijke aanleg voor bepaalde kanker wordt veroorzaakt door een defect in de genen die coderen voor de mismatch repaireiwitten. Mensen hebben twee kopieën van dit gen. Wanneer beide defect raken, worden mutaties niet meer hersteld. Dit vergroot de kans op kanker. DNA-schade als gevolg van onvermijdelijke chemische reacties wordt gerepareerd door verschillende enzymen die DNA-schade herkennen en een kleine reeks nucleotiden verwijderen. Het missende deel wordt aangevuld door een repair DNA-polymerase dat de onbeschadigde streng als template streng gebruikt. DNA-ligase vult de laatste scheurtjes in het DNA op.

De meeste herstelmechanismen zijn afhankelijk van het feit dat er twee kopieën van genetische informatie zijn in de dubbelstrengs DNA helix. De basis van herstel bestaat uit drie stappen:

1) Na herkenning van een DNA schade zal een nuclease het deel eruit knippen.

2) Een herstel DNA polymerase zal het gat opvullen door de kopie streng af te lezen.

3) Een DNA ligase zal de fragmenten aan elkaar plakken.

Voorbeelden van chemische reacties die plaatsvinden zijn:

• Depurinering: purinebasen (dit zijn A en G) laten spontaan los van het DNA. De ruggengraat wordt dus niet verbroken.

• Desaminering: een aminogroep laat spontaan los van de base cytosine. Vervolgens ontstaat de base uracil.

• Thyminedimeervorming: er ontstaat een covalente bindingen tussen twee thymine basen als gevolg van UV-straling.

Een gevaarlijk type DNA-beschadiging ontstaat wanneer beide strengen van de dubbele helix breken. Hierdoor blijft er geen template intact die zuiver herstel mogelijk maakt. In lichaamscellen worden deze breuken gerepareerd door een mechanisme dat nonhomologous end-joining wordt genoemd. De uiteinden worden bij elkaar gebracht door een groep enzymen en aan elkaar gemaakt door DNA-ligase. Er gaan gedurende dit proces echter vaak nucleotiden op de plaats van de breuk verloren. Een betere oplossing is homologous recombination. Dit mechanisme kan dubbelstrengse DNA-breuken betrouwbaar repareren. Het komt erop neer dat er informatie wordt uitgewisseld tussen homologe DNA-moleculen. Informatie die voorkomt op het onbeschadigde homologe DNA wordt gebruikt als voorbeeld om de gebroken DNA-strengen te repareren.

1. (B) Een nuclease zorgt ervoor dat de uiteinden bij de breuk enkelstrengs worden door een stukje van de DNA-strengen te verwijderen.

2. (C) Een van de uiteinden dringt met behulp van enzymen in het homologe DNA en vormt baseparen met de complementaire streng.

3. (D) De binnendringende streng wordt verlengd door DNA-polymerase. Hierbij wordt de complementaire homologe streng als template gebruikt. De binnendringende streng wordt verlengd tot na het punt van de breuk.

4. (E) Vervolgens wordt de dubbele breuk door basenparing weer aan elkaar gemaakt. DNA-polymerase vult de missende nucleotiden op de beide strengen aan.

5. (F) DNA-ligase vult scheurtjes op. Het herstel is compleet.

Patiënten met de genetische aandoening xeroderma pigmentosum kunnen thymine dimeren niet repareren. Deze individuen krijgen last van huidlaesies, inclusief huidkanker, wanneer ze worden blootgesteld aan UV-licht.

Homologe recombinatie

Het is ook mogelijk dat er inplaats van een enkelstrengs, een dubbelstrengs breuk ontstaat. Dan is er geen kopie meer beschikbaar. Hier zijn speciale herstel-mechanismen voor. Non-homologous end joining zet twee gebroken uiteinden aan elkaar door speciale enzymen. Vaak gaan hierbij nucleotiden verloren. Bij homologe recombinatie gaan er geen nucleotiden verloren.

Bij homologe recombinatie wordt de genetische informatie gebruikt die ligt op een homologe chromosoom. Een deel wordt als template gebruikt voor de herstel van een dubbelstrengs breuk. Homologe recombinatie speelt ook een rol in de uitwisseling van genetische informatie tijdens de meiose van seksuele reproductie. Na de detectie van een dubbbelstrengs breuk zal een nuclease een enkelstrengs uiteinde genereren. Met hulp van gespecialiseerde enzymen kan deze uiteinde een homologe DNA duplex opzoeken en bij het vertakkingspunt kruizen de twee DNA strengen. Een herstel DNA polymerase vormt baseparen met de complementaire streng en vervolgens zal de streng weer terug migreren naar de plek van de breuk. Een DNA ligase lijmt tot slot het nieuwe stuk DNA aan het breukuiteinde.

Homologe recombinatie kan ook gebruikt worden bij andere typen DNA schades. Het kan ook een rol spelen in de meiose van seksuele reproductie, namelijk de formatie van cross-overs. Hierbij wisselen een moeder en een vader chromosoom genetische informatie uit door middel van speciale meiose enzymen.

Celgemeenschappen: weefsels, stamcellen, kanker

Inleiding

Kankercellen prolifereren, infiltreren en metastaseren. Kanker ontstaat wanneer de basale regels van celdeling worden geschonden. Om orde te handhaven binnen lichaamsweefsels moeten cellen zich aan bepaalde gedragsregels houden. Dat wil zeggen dat ze moeten delen wanneer nieuwe cellen van dat betreffende type nodig zijn, en afzien van delen wanneer geen nieuwe cellen nodig zijn; ze moeten lang genoeg leven om hun taken binnen het weefsel te vervullen, en ze moeten sterven wanneer dat nodig is; ze moeten hun gespecialiseerde karakter behouden, en op de juiste plek hun taken uitvoeren; ze moeten niet afdwalen naar andere weefsels en daar gaan delen.

Genetische mutatie

Een genetische mutatie die een cel de mogelijkheid geeft om te overleven en te delen wanneer het niet zou mogen, kan catastrofale gevolgen hebben voor het organisme. Dit gebeurt bij kanker.

Kankercellen worden gekenmerkt door twee erfelijke eigenschappen:

• Ze prolifereren, ongeacht de behoeften/kenmerken van hun weefsel van origine.

• Ze infiltreren en koloniseren andere weefsels.

Cellen die enkel de eerste van deze twee eigenschappen hebben, gaan overmatig prolifereren maar blijven geclusterd op hun plek van origine waar ze een massa of tumor vormen. Men spreekt dan van een benigne tumor. Een chirurgische ingreep kan een dergelijke tumor meestal volledig verwijderen.

Een tumor wordt als maligne aangeduid wanneer het de mogelijkheid heeft om andere weefsels binnen te dringen. In dit geval is er ook echt sprake van kanker. Maligne cellen kunnen de primaire tumor verlaten, in de bloed- en/of lymfecirculatie terechtkomen, en distaal secundaire tumoren (metastasen) vormen.

Epidemiologische gegevens & risicofactoren identificeren

Voorkomen is altijd beter dan genezen, maar bij kanker is dit erg lastig. Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van kanker. Veelvoorkomende maligniteiten wisselen van land tot land, en studies binnen migrantengroepen tonen aan dat het risico op kanker bepaald wordt door de plek waar men woont, en niet het land van herkomst.

Welke omgevingsfactoren belangrijk zijn voor het risico op kanker, is vaak lastig te bepalen. In sommige gevallen, echter, is het gelukt om specifieke factoren te identificeren.

Een voorbeeld is de rol van het humaan papillomavirus (HPV), dat seksueel overdraagbaar is, op het ontstaan van baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom). Uit epidemiologische gegevens bleek dat cervixcarcinomen veel vaker voorkwamen bij getrouwde vrouwen, waardoor de rol van een seksueel overdraagbare aandoening aanneembaar werd. HPV kan ongecontroleerde proliferatie van de epitheelcellen van de baarmoederhals veroorzaken. Dit wetende, kon men kanker proberen te voorkomen door de infectie te voorkomen. Het is inmiddels gelukt om een vaccin tegen HPV-infectie te ontwikkelen. Dit vaccin biedt bescherming wanneer meisjes gevaccineerd worden als ze jong en nog niet seksueel actief zijn.

De meeste vormen van kanker worden niet door virussen veroorzaakt. Epidemiologisch onderzoek heeft andere risicofactoren kunnen identificeren. Obesitas is een belangrijke risicofactor. Maar de belangrijkste risicofactor voor kanker is roken. De meeste gevallen van longkanker worden door roken veroorzaakt, en roken verhoogt ook de incidentie van vele andere soorten kankers, zoals blaaskanker. Door te stoppen met roken, zouden 30% van de dood als gevolg van kanker, voorkomen kunnen worden. Toch is het zo dat niet alle kankers voorkomen kunnen worden met behulp van leefstijl interventie.

Kanker ontstaat door een accumulatie van mutaties

Kanker is anders dan meeste genetische aandoeningen omdat het veroorzaakt wordt door mutaties in de somatische cellen (in tegenstelling tot de kiemcellen). De meeste kankerverwekkende factoren zijn mutagenen: zij veroorzaken veranderingen in het DNA. Echter, zelfs in een mutageenvrije omgeving zullen DNA-mutaties optreden. Dit komt door de beperkte nauwkeurigheid van de DNA replicatie- en herstelmechanismen. Gemiddeld treedt er één fout op voor elk 10⁹/10¹⁰ gekopieerde nucleotide. Kanker is daarom een ouderdomsziekte, aangezien het heel lang duurt voordat genoeg mutaties geaccumuleerd zijn binnen een cellijn om kanker te veroorzaken.

Naast het feit dat kankercellen veel DNA-mutaties bevatten, is het genetisch materiaal vaak ook instabiel. Dat wil zeggen dat het karyotype vaak abnormale chromosomen laat zien, waarin veel translocaties hebben plaatsgevonden. Dit kan komen door mutaties in de reparatiemechanismen en mutaties in de controlepunt mechanismen.

Mutaties geven kankercellen een voordeel

Mutaties die tot kanker leiden, geven de getroffen cel een voordeel boven de naastgelegen cellen. Door natuurlijke selectie, zullen cellen die sneller prolifereren en beter overleven, de overhand nemen. Wanneer een cel met een mutatie de mogelijkheid krijgt om te overleven en te prolifereren, zullen dochtercellen met dezelfde mutatie en overlevingsvoordeel ontstaan. Een tweede mutatie in deze cellijn kan dan extra overlevingsvoordeel opleveren. Wanneer een derde mutatie invasieve karakteristieken verleent aan de betreffende cellijn, zijn alle factoren bijeen om kanker te veroorzaken.

Kankercellen hebben een aantal gedragskenmerken:

• Ze zijn minder afhankelijk van extracellulaire factoren om te delen, groeien en overleven. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in de signaling pathways waarmee cellen op externe invloeden reageren. Een mutatie in het RAS gen kan proliferatie triggeren zonder dat de nodige extracellulaire signalen aanwezig zijn.

• Ze ondergaan minder snel apoptose. Dit wordt vaak veroorzaakt door mutaties in het intracellulaire death program dat apoptose kan triggeren. Ongeveer 50% van alle kankersoorten bevat mutaties in het p53 gen. Het p53 eiwit is onderdeel van een check-point mechanisme waarbij cellen die een mutatie bevatten, niet verder kunnen gaan met delen of apoptose ondergaan. Cellen met instabiele chromosomen zullen normaal gesproken apoptose ondergaan. Wanneer deze cellen een defect p53 gen hebben, worden ze niet geremd en gaan ze door met prolifereren, en zullen er sterk abnormale dochtercellen ontstaan.

• Ze zijn onsterflijk. Normale cellen kunnen maar een beperkt aantal keren delen, omdat bij elke celdeling de telomeren iets korter worden, en deze uiteindelijk te kort zijn om verdere celdeling te ondergaan. Kankercellen hebben een enzym (telomerase) dat het verkorten van de telomeren voorkomt.

• Ze zijn genetisch instabiel, met een verhoogd mutatie tempo.

• Ze zijn invasief, meestal vanwege het ontbreken van specifieke celadhesie moleculen (zoals cadherinen) waarmee cellen normaal gesproken op hun plek worden gehouden.

• Ze kunnen in andere weefsels overleven en prolifereren (metastaseren). Normale cellen kunnen niet buiten hun eigen weefsel overleven.

Verschillende genen zijn belangrijk bij kanker

Proto-oncogen: een mutatie in slechts een van de twee kopieën van het gen is voldoende om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft dan een dominant karakter. Het corresponderende gemuteerde gen wordt oncogen genoemd.

Tumor-suppressor gen: beide kopieën van het gen moeten gemuteerd zijn om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft een recessief karakter, de functie van het gen moet volledig verloren gaan om gevolgen te hebben. Heterozygoten voor TSGgenen zijn slechts één mutatie verwijderd van kanker, en dit treedt daardoor sneller en vaker op.

Colorectale kanker

De meeste gevallen van darmkanker ontstaan bij oudere mensen. Hiervoor kan geen specifieke hereditaire afwijking worden gevonden. In sommige gevallen kan een hereditaire oorzaak echter wel worden gevonden. Patiënten met deze afwijking ontwikkelen op jonge leeftijd honderden of zelfs duizenden poliepen in de dikke darm (colon en rectum). Deze poliepen kunnen op latere leeftijd maligne worden. De poliepen worden veroorzaakt door een mutatie in het APC (Adenomatous Polyposis Coli) gen. Patiënten met de hereditaire vorm van coloncarcinoom hebben één normale en één gemuteerde kopie van het APC gen geërfd. De inactivatie van de normale kopie veroorzaakt op latere leeftijd kanker. Het APC gen is dus een tumor-suppressor gen. Het codeert voor een eiwit dat de Wnt signalling pathway inhibeert en celproliferatie in de crypten van het darmslijmvlies remt.

APC faciliteert de afbraak van beta-catenine en voorkomt dat TCF (transcriptie regulator) geactiveerd wordt in afwezigheid van Wnt. Wanneer APC inactief is wordt beta-catenine niet afgebroken en bindt het aan het TCF-complex, waardoor de Wnt pathway hyperactief wordt. Epitheliale cellen in de darmcrypten gaan hierdoor excessief prolifereren, met poliepvorming als gevolg. Binnen de poliepen kunnen additionele mutaties kanker veroorzaken.

Begrip van celbiologie is vereist om nieuwe behandelingen te ontwikkelen

Tegen de tijd dat een kankergezwel ontdekt wordt bestaat het uit miljoenen cellen en vaak is het ook al gemetastaseerd. Als het gezwel nog niet ver verspreid is kan het chirurgisch makkelijk worden verwijderd. Ook is het mogelijk cellen zo te beschadigen dat het DNA van kankercellen niet hersteld wordt maar dat van gezonde cellen wel. Sommige vormen van mamma- en ovariumcarcinoom hebben een hereditaire oorzaak. De inactivatie van de BRCA1 en BRCA2 genen, die een rol spelen in het herstel van dubbelstrengsbreuken in het DNA, veroorzaakt genetische instabiliteit. Kankercellen kunnen deze instabiliteit omzeilen door alternatieve herstelmechanismen te gebruiken, waardoor ze alsnog kunnen prolifereren. Een geneesmiddel dat die alternatieve mechanismen inhibeert, zou uitkomst kunnen bieden. Door de toegenomen instabiliteit (chromosoom breuken) zouden de kankercellen sterven op het moment dat ze gaan delen. Andere strategieën zijn het beperken van de groei van bloedvaten bij tumoren, het immuunsysteem laten reageren op de tumorcellen en de genproducten van specifieke oncogenen blokkeren.

Hemostase, hemorragische aandoeningen en trombose

Hemostase

Hemostase is het proces waarbij bloedstolling wordt gevormd op de plaats van vasculaire schade. Er zijn twee groepen aandoeningen. Bij hemorragische aandoeningen zijn de hemostatische mechanismen insufficiënt en daarbij treden excessieve bloedingen op. Bij tromboseaandoeningen worden ongewenste bloedproppen gevormd in de bloedvaten.

Bloedplaatjes hebben een cruciale rol in de hemostase door de primaire plug te vormen, die vasculaire defecten heelt en een oppervlakte presenteert voor geactiveerde coagulatie-factoren. Bloedplaatjes zijn afkomstig van megakaryoten uit het beenmerg. Ze bevatten twee typen granulen: α-granulen bevatten fibrinogeen, coagulatiefactor V en vWF en δ-granulen bevatten adenosine difosfaat (ADP), calcium, stikstofoxide (NO), serotonine en epinefrine.

Hemostase is een proces waarin bloedplaatjes, stollingsfactoren en het endotheel bij het gebied van de vasculaire schade samen een bloedstolsel kunnen vormen, om verdere bloedingen te voorkomen. Onmiddellijk na het oplopen van schade zal er arteriële vasoconstrictie optreden, waardoor de bloedstroom wordt gereduceerd.

Vervolgens wordt dit overgenomen door de bloedplaatjes en coagulatiefactoren, die samen een bloedplaatjes plug vormen. Dit proces wordt de primaire hemostase genoemd. Door de beschadiging in het endotheel komen de subendotheliale von Willebrand factor (vWF) en collageen bloot te liggen, waardoor de bloedplaatjes geactiveerd worden, gevolgd door een proces van adhesie en aggregatie. Tijdens de adhesie vormt vWF als het ware een brug tussen de bloedplaatje oppervlakte glycogeen receptor Ib (GpIb) en het collageen. Na adhesie veranderen de bloedplaatjes van vorm, zodat het glycoproteïne IIb/IIIa een verhoogde affiniteit krijgt voor fibrinogeen. Vervolgens laten de granulen hun inhoud vrij. Calcium bindt aan de fosfolipidelaag, wat de assemblatie van coagulatiefactoren mogelijk maakt. ADP, NO en trombine activeren de bloedplaatjes, die weer prostaglandine produceren. Dit activeert de bloedplaatjes aggregatie.

De bloedplaatjes plug is niet sterk genoeg en daarom wordt er nog een afzetlaag van fibrine gevormd, de secundaire hemostase. Bij beschadiging komt weefselfactor (TF) vrij, die vervolgens coagulatiefactor VII kan activeren, die een cascade van reacties op gang zet, leidend tot de aanmaak van trombine. Elke stap heeft een enzym (geactiveerd coagulatie-factor), een substraat (inactief coagulatiefactor) en een cofactor (katalysator) nodig. De assemblatie van reactiecomplexen zijn afhankelijk van de negatief geladen fosfolipide oppervlakte, calcium en vitamine K. In de laatste stap kan trombine oplosbaar fibrinogeen omzetten tot onoplosbaar fibrine. Vervolgens wordt tijdens de aggregatie een heel netwerk van fibrinevezels gemaakt, die zelf ook weer bloedplaatjes activeert.

Er zijn ook contraregulerende mechanismen die de stolling stabiliseren, limiteren tot de plaats van beschadiging en mogelijk het stolsel afbreken en het weefsel herstellen. Een harde bloedstroom kan coagulatiefactoren wegspoelen, die vervolgens door de lever worden opgeruimd. Ook zullen negatief geladen fosfolipiden helpen bij de opruiming. Enzymatische activiteit van plasmine reguleert de afbraak van fibrine tot fibrinogeen, ofwel de fibrinolyse. Na de fibrinolyse blijven er nog D-dimeren rond circuleren, wat vaak als marker wordt gebruikt. Plasminogeen wordt door weefsel plasminogeen activator (t-PA) uit het endotheel omgezet tot plasmine. Plasmine wordt weer gereguleerd door α₂-plasmine remmer.

Het endotheel bevat ook andere anticoagulante factoren. Trombomoduline en endotheliale eiwit C receptor binden trombine en eiwit C, wat leidt tot een eiwit C/ eiwit S complex op het endotheliale celoppervlak, waardoor trombine zijn coagulatiefunctie verliest en factor Va en VIIIa worden geremd. Heparine-achtige moleculen binden trombine, waaardoor de factoren IXa, Xa, XIa en XIIa worden geremd. Weefsel factor pathway remmer (TFPI), zoals eiwit C, bindt en remt weefsel factor VIIa complexen.

Er zijn verschillende medicijnen die kunnen inwerken op het proces van de hemostase. Aspirine remt de aggregatie en veroorzaakt een mild bloedingsdefect door het remmen van cyclo-oxygenase, die helpt bij de aanmaak van tromboxaan A₂ (TxA₂). Tromboxaan is een prostaglandine die aggregatie juist bevordert.

Gebaseerd op analyses in klinische laboratoria zijn de coagulatie cascaden verdeeld in extrinsieke en intrinsieke routes. In een protrombine tijd (PT) analyse worden TF, fosfolipiden en calcium aan plasma toegevoegd, waarbij de tijd tot aan fibrinestolling wordt gemeten. Deze PT analyse stelde de functie van de eiwitten van de extrinsieke route vast, waaronder coagulatiefactor VII, X, C, II en fibrinogeen. Bij een partiële tromboplastine tijd (PTT) analyse worden ook nog negatieve deeltjes aan het plasma toegevoegd. Hieruit werd de functie van intrinsieke route eiwitten bekend, waaronder factor XII, XI, IX, VIII, X, V, II en fibrinogeen.

Deficiënties met de factoren V, VII, VIII, IX en X leiden tot hemorragische aandoeningen. Protrombinedeficiëntie is niet levensvatbaar. Factor XII deficiëntie leidt niet tot bloedingen en de precieze oorzaak daarvan wordt nog onderzocht. Factor XI deficiëntie leidt tot milde bloedingen.

Trombine is de belangrijkste coagulatiefactor, door de enzymatische activiteiten controleert het diverse aspecten van hemostase en koppelt het stolling aan inflammatie en herstel. Trombine’s meest belangrijke activiteit is de conversie van fibrinogeen tot fibrine. Trombine is ook een inductor voor bloedplaatjes activatie en aggregatie, doordat het ook protease-geactiveerde receptoren (PAR’s) kan activeren. Door de activatie van PAR’s worden proinflammatoire effecten opgewekt, leidend tot herstel en angiogenese. Trombine kan ook veranderen van een procoagulant naar een anticoagulant, om de stolling te reguleren en te limiteren tot de plaats van de vasculaire schade.

Hemorragische aandoeningen

Hemorragische aandoeningen gaan gepaard met abnormale bloedingen, veroorzaakt door primaire of secundaire hemostase defecten in de bloedvaten, bloedplaatjes of coagulatie-factoren. Defecten in de primaire hemostase (bloedplaatjes en von Willebrand defecten) presenteren zich meestal met kleine bloedingen in de huid of mucosale membranen in de vorm van petechiën (puntbloedinkjes) of grotere purpura. Mucosale bloedingen kunnen ook optreden in de vorm van neusbloedingen, gastro-intestinale bloedingen of een excessieve menstruatie. Trombocytopenie, een tekort aan bloedplaatjes, kan fataal zijn. Defecten in de secundaire hemostase (coagulatiefactor defecten) presenteren zich met bloedingen in een spier of gewricht (hemartrose). Hemartrose is karakteristiek voor hemofilie. Kleine bloedvat defecten presenteren zich vaak als purpura of ecchymose (oppervlakkige bloeding). Soms ontstaat er ook een voelbare massa bloed, een hematoom.

De klinische significatie van bloeding hangt af van het bloedvolume, de locatie en snelheid van optreden. Chronisch of terugkerende externe bloedverlies kunnen leiden tot een ijzer deficiënte anemie.

Trombose

Trombose kan worden veroorzaakt door primaire afwijkingen, waaronder endothele schade, stase of turbulente bloedstroom en hypercoagulatie van het bloed. Endothele schade leidt tot activatie van bloedplaatjes door blootstelling van vWF en weefselfactor, wat de formatie van een trombus in het hart en de arteriële circulatie mogelijk maakt. Dit kan geïnduceerd worden door ontsteking, infectie, hypercholesterolemie, homocysteïnemie en toxinen van sigaretten. Deze factoren kunnen procoagulante veranderingen, bijvoorbeeld downregulatie van trombomoduline, en antifibrinolytische effecten, zoals activatie van plasminogeen activator remmers (PAI’s), tot stand brengen.

Stase en turbulentie kunnen bijdragen aan de formatie van een trombus. Ze promoten endotheliale activatie, verbeteren procoagulante activiteit en leukocyt adhesie, onderbreken laminaire flow en voorkomen wegspoeling van coagulatiefactoren. Zwerende atherosclerotische plaques stellen vWF en weefselfactor bloot en veroorzaken turbulentie. Aorta en arteriële dilataties, ofwel aneurysma’s, en hyperviscositeit leiden tot locale stase. Sikkelcel anemie geeft ook een aanleg voor trombose ontwikkeling.

Hypercoaguliteit, of wel trombofilie, is een predisponerende aandoening met veneuze trombose. Dit kan primair genetisch zijn, waarbij er meestal een mutatie in het factor V Leiden gen (eiwit C inactivatie) of protrombine gen (overproductie van protrombine) zit. Ook kan het homocysteïne gehalte verhoogd zijn of kunnen er deficiënties van anticoagulante factoren optreden. Erfelijke hypercoagulatie oorzaken moeten overwegen worden in trombose-patiënten jonger dan 50 jaar.

De oorzaak kan ook secondair zijn, door verworven risicofactoren. Een hypo-oestrogene status door gebruik van orale anticonceptiva of zwangerschap verhoogd coagulatiefactor-synthese door de lever en vermindert anticoagulantia. Het mechanisme van roken en obesitas is nog onbekend.

Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) syndroom kan optreden na overbehandeling met heparine-achtige moleculen. Antifosfolipide antilichaam syndroom (lupus anticoagulante syndroom) kan zich uiten in trombose, miskramen, hartklepvegetaties, trombocytopenie, pulmonale embolie en hypertensie, beroertes, darminfarcten en renale microangiopathie. Het precieze mechanisme van deze ziekte is nog onbekend. Behandeling bestaat uit anticoagulatia en immunosuppressiva.

Als patiënten een eerste trombose overleven, ondergaan de trombi in de daaropvolgende dagen tot weken een combinatie van de vier gebeurtenissen:

• Propagatie: trombi verzamelen nog meer bloedplaatjes en fibrine

• Embolisatie: trombi komen los en transporteren zich door de vaten

• Dissolutie: door fibrinolyse kunnen jonge trombi oplossen

• Organisatie en recalanisatie: oudere trombi worden georganiseerd door ingroei van endothele cellen, gladde spiercellen en fibroblasten. Een trombus wordt dan verkleind.

Trombi worden van klinisch belang wanneer ze een obstructie veroorzaken in arteriën of venen of wanneer ze leiden tot een embolie. Veneuze trombose (phlebotrombose) presenteert zich vaak met een pijnlijke opstopping, zwelling en distale oedeem. Diepe veneuze trombose (DVT) treedt op in een vene in het been. Daarbij dient uitgekeken te worden voor een pulmonale embolie, waarbij de bloedprop in de pulmonale arterie komt. Arteriële en cardiale trombosen resulteren vaak in infarcten, bijvoorbeeld een myocardinfarct (MI). Diffuse intravasculaire coagulatie (DIC) is een complicatie waarbij trombine continue wordt geactiveerd, wat leidt tot trombosevorming in de microcirculatie.

Cellulaire reacties op stress: adaptatie, letsel, en dood

Pathologie: een introductie

Pathologie verklaart waarom signalen en symptomen zich voordoen. Dit vormt de basis voor zorg in de kliniek en therapieën. De vier aspecten van het ziekteproces vormen de kern van de pathologie. Hieronder vallen de oorzaak (etiologie), de mechanismen achter de ontwikkeling ervan (pathogenese), de biochemische en structurele veranderingen (moleculair en morfologisch) en de functionele consequenties (klinische manifestatie). De meeste ziekten worden door meerdere factoren veroorzaakt, waaronder zowel externe als genetische factoren.

• Etiologie valt uiteen in twee factoren: genetisch (mutatie, ziekte-geassocieerde variaties in het gen, polymorfisme) en verworven (infectieus, voeding, chemisch, psychisch).

• Pathogenese wijst op de opeenvolging van gebeurtenissen, die tot een respons leiden, van stimulus tot uiteindelijk het tot expressie komen van de ziekte. Dit speelt een belangrijke rol binnen de pathologie, omdat de uiteindelijke oorzaak alleen nog niet vertelt wat de functie van een gen is.

• Morfologie wijst op een verandering in structuur van een cel of weefsel. Dit kan kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of etiologisch proces.

• Moleculaire analyse kan de genetische verschillen weergeven tussen bijvoorbeeld twee tumoren. Op deze manier is het ook het gedrag en daarmee de reactie ervan op verschillende therapieën te voorspellen.

• Klinische manifestatie is het optreden van functionele abnormaliteiten, welke worden veroorzaakt door genetische, biochemische en structurele veranderingen.

De condities van een normale cel worden binnen een nauw bereik gehouden. Dit noemen we homeostase. Adaptatie is het reversibel aanpassen van een cel aan fysiologische stress of pathologische stimuli. Dit kan doordat een cel groter wordt (hypertrofie), functioneel actiever, vermeerdert in aantal (hyperplasie), kleiner en minder actief wordt (atrofie) of in differentiatie verandert (metaplasie). Er ontstaat celschade wanneer de cel zich niet verder kan adapteren of door blootstelling aan schadelijke stoffen of stress.

Als de stimulus blijft of in het begin al te sterk was, kan deze schade irreversibel worden en sterft de cel af. Adaptatie, reversibele celschade en celdood zijn stadia in het proces van een progressieve stoornis. Er zijn veel verschillende oorzaken, die kunnen leiden tot celdood. Dit kan op twee manieren gebeuren, namelijk door necrose en apoptose.

Voedseltekort stimuleert een adaptieve reactie genaamd autofagie. Stress induceert veranderingen in de cel anders dan de typische adaptaties. Veroudering van een cel zorgt ook voor veranderingen. Deze metabolische veranderingen of chronische veranderingen gaan vaak gepaard met intracellulaire ophoping van bepaalde stoffen.

Hypertrofie is het groter worden van cellen door verhoogde productie van cellulaire eiwitten, waardoor de grootte van het orgaan ook toeneemt. Dit gebeurt vooral bij (spier)cellen die niet kunnen delen. Hypertrofie kan fysiologisch of pathologisch zijn doordat het functioneel nodig is of door stimulatie van hormonen en groeifactoren. In spieren gebeurt dit vooral wanneer ze meer worden belast. Hierop reageert de spiercel door meer myofilamenten aan te maken. In de uterus stimuleren hormonen de groei van de uterus tijdens een zwangerschap.

Mechanische sensoren (stimulus: verhoogde last), groeifactoren en vasoactieve agonisten induceren samen de verhoogde synthese van eiwitten voor spieren. Hypertrofische cellen kunnen tevens de vorm van het samentrekkende eiwit veranderen in een foetale of neonatale vorm. De genen, die destijds tot expressie kwamen, worden dan niet meer down-gereguleerd. Als vergroting van de spier niet meer opweegt tegen de verhoogde last, ontstaat afbraak en verlies van vezels door apoptose of necrose. Onder selectieve hypertrofie valt ook selectieve hypertrofie van een suborganel in de cel.

Het endoplasmatisch reticulum kan bijvoorbeeld gaan hypertrofiëren als adaptieve reactie op bepaalde medicijnen, waardoor er meer enzymen beschikbaar zijn om het af te breken. De adaptatie zorgt ervoor dat het lichaam de volgende keer minder op dit medicijn reageert.

Hyperplasie is een toename in het aantal cellen en daardoor een orgaan vergroten. Hypertrofie en hyperplasie komen vaak samen voor, doordat ze reageren op dezelfde externe stimulus. Wanneer de cel niet alleen in staat is om groter te worden, maar zich ook kan delen, zullen beide processen optreden. Er zijn twee soorten fysiologische hyperplasie. Hormonale hyperplasie (puberteit; proliferatie klierepitheel in de borsten) zorgt voor een betere functionele capaciteit van het weefsel, terwijl compenserende hyperplasie (in de lever) ervoor zorgt dat bepaald weefsel weer aangroeit na beschadiging of een medische uitsnijding. Een overmaat aan hormonen of groeifactor veroorzaakt de meeste vormen van pathologische hyperplasie. Er is hier dan sprake van een gecontroleerde verstoorde balans, die verdwijnt als de hoeveelheid hormonen/groeifactor vermindert. Kanker is het niet hetzelfde als hyperplasie: bij hyperplasie blijft de celdeling gecontroleerd, terwijl deze bij kanker ongecontroleerd is. De kans op het ontwikkelen van kanker is wel verhoogd in hyperplastisch weefsel. Virale infecties hebben ook als kenmerkende reactie het ontstaan van hyperplasie, doordat ze cellen beïnvloeden die groeifactor aanmaken. Hyperplasie ontstaat door een overmaat aan groeifactor of door een verhoogde output van stamcellen.

Atrofie is het verkleinen van een orgaan doordat het afneemt in hoeveelheid en grootte van cellen. Fysiologische atrofie vindt gedurende het hele leven plaats. Pathologische atrofie kan ontstaan door verschillende oorzaken:

• Verminderde belasting door bijvoorbeeld bedrust. Eerst zal de grote van de cellen afnemen bij langere tijd zal ook het aantal cellen afnemen.

• Verminderde innervatie

• Verminderde bloedtoevoer. Ouderdomsatrofie ontstaat in de hersenen op late leeftijd door atherosclerose.

• Tekort aan voedingsstoffen. Bij extreem voedseltekort worden spieren als brandstof opgebruikt. Patiënten met chronische ontstekingsziekten en kanker hebben een overschot aan TNF, wat de eetlust vermindert en vetten uitput, wat ook leidt tot spieratrofie.

• Verminderde endocriene stimulatie. Verlies aan oestrogenen (stimulatie) leidt tot menopauze; atrofie vrouwelijke geslachtsorganen.

• Druk. Compressie (een tumor) veroorzaakt in omliggende gebieden atrofie.

Cellulaire veranderingen zijn overal gelijk. Cellen worden kleiner van grootte en organellen, waardoor de cel minder nodig heeft om te overleven en dus alleen een verlies heeft van functie.

Atrofie ontstaat wanneer er te weinig eiwitten worden aangemaakt (verlaagde metabole activiteit) en teveel afgebroken (verhoogde activiteit van het ubiquitine-proteasoom pad). Voedseltekort of verminderde belasting stimuleert de koppeling van cellulaire eiwitten aan het kleine peptide ubiquitine, waarna het in de proteasoom wordt afgebroken. Autofagie, het proces waarbij een ‘verhongerde’ cel zichzelf opeet op zoek naar voedingsstoffen, gaat vaak samen met atrofie. Autofagische vacuolen bevatten componenten van de cel en kunnen fuseren met een lysosoom. Lysosomale enzymen kunnen deze componenten verteren of ze blijven over waarna ze als sarcofagen in het cytoplasma aan het celmembraan gekoppeld liggen. Bruine atrofie is de verkleuring van het weefsel door een grote hoeveelheid van deze restlichaampjes in sarcofagen.

Metaplasie

Metaplasie is een reversibele verandering van een gedifferentieerd celtype in een ander celtype. De meest voorkomende verandering is van cilindrisch epitheel naar plaveiselepitheel en ontstaat na chronische irritatie, zoals in de luchtpijp bij rokers, omdat dit epitheel beter kan overleven onder deze omstandigheden. Dit is dus een vorm van adaptatie, waarbij sommige functies verloren kunnen gaan. De factoren voor het ontstaan van metaplasie geven ook aanleiding tot het ontwikkelen van kwaadaardige transformaties in dit epitheel. Metaplasie ontstaat door het reprogrammeren van stamcellen in normaal weefsel of in niet-gedifferentieerde mesenchymale cellen in het bindweefsel. De voorlopercellen doorlopen dus differentiatie via een nieuwe pathway. Cytokinen, groeifactoren en componenten in de extracellulaire matrix stimuleren de expressie van bepaalde genen en bepalen zo waartoe een cel zich uiteindelijk zal ontwikkelen. Celschade is het gevolg van stress, blootstelling aan schadelijke stoffen of intrinsieke abnormaliteiten. Er is sprake van reversibele celschade, wanneer de schade verdwijnt als de stimulus wordt verwijderd. Dit zie je meestal in vroegere stadia of milde vormen van schade. Een van de kenmerken hiervan is een verminderde oxidatieve fosforylatie, waardoor er ook minder energie in de vorm van ATP kan worden opgeslagen. Daarnaast zwelt de cel op door veranderingen in ionconcentratie en de influx van water, wat ook tot verandering in de intracellulaire organellen kan leiden.

Celdood

Door langdurige schade verandert de cel irreversibel en sterft de cel af (celdood). Celdood wordt bewerkstelligd door necrose of apoptose. Bij necrose is het membraan ernstig beschadigd. Hierdoor komen lysozomale enzymen in de cel, waar ze de inhoud verteren, zodat deze naar buiten lekt. Dit is altijd pathologisch. Als het DNA of de cellulaire eiwitten onherstelbaar beschadigd zijn, dood de cel zichzelf met apoptose. Hierbij ontbindt de kern zich en valt de cel verder in fragmenten uiteen. Dit maakt het makkelijk om de stukjes te verwijderen. Apoptose is een normaal functioneel proces en heeft dus niet altijd iets te maken met celschade. Tot slot kan celdood ook het resultaat zijn van autofagie.

De meeste oorzaken voor celschade zijn in te delen in een aantal groepen:

• Te weinig zuurstof (hypoxie). Afhankelijk van de ernst ondervindt een cel veranderingen, schade of sterf af. Dit kan ontstaan door een verminderde bloedstroom (ischemie), slechte zuurstofvoorziening of verminderde capaciteit van bloed om zuurstof mee te nemen.

• Fysische factoren. Omgevingsfactoren die celschade kunnen veroorzaken, zijn extreme temperaturen (verbranden/bevriezen), plotselinge veranderingen in luchtdruk of straling.

• Chemische factoren: wanneer stoffen in hypertonische concentraties voorkomen, de ionbalans verstoren of giftig zijn kan dit de cel ook beschadigen.

• Infecties. Virussen tot bacteriën, schimmels en zelfs wormen veroorzaken ieder op een verschillende manier schade.

• Immunologische reacties. Schadelijke reacties op lichaamseigen stoffen (auto-immuunziekte) en afweerreacties kunnen de cel of het weefsel ook beschadigen.

• Genetische stoornissen. Genetische abnormaliteiten kunnen celschade veroorzaken doordat bepaalde functionele eiwitten niet goed werken. Daarnaast kan het de gevoeligheid voor chemicaliën of andere omgevingsfactoren beïnvloeden.

• Verstoorde voedselbalans. Verstoorde voedselbalans is de voornaamste oorzaak voor celbeschading, met name in derdewereldlanden. Een overmaat aan voedingsstoffen leidt tot atherosclerose en obesitas, welke worden geassocieerd met verschillende ziekten.

Het duurt een even voordat een bepaalde oorzaak tot morfologische verandering leidt. Deze tijd hangt af van de sensitiviteit. Daarnaast duurt het langer voordat necrose optreedt dan andere reversibele veranderingen. De meest gebruikelijke stimuli leiden via necrose tot celdood. Apoptose heeft een meer unieke functie.

Belangrijke kenmerken van reversibele schade zijn opgezwollen cellen en organellen, blaasjes in het membraan, het loslaten van ribosomen van het endoplasmatisch reticulum (ER) en samenklonteren van chromatine in de kern. Het opzwellen is een resultaat van de verstoorde ion- en vloeistofbalans, doordat de ionpompen niet meer goed werken. Daarnaast ontstaan vaak vetvacuolen met vet in cellen die een rol spelen in het vetmetabolisme. Er zijn dus op 4 plaatsen in de cel structurele veranderingen aan: plasmamembraan (verlies microvilli/blaasjes), mitochondrium (gezwollen), ER (vergroot), kern (opsplitsing).

Necrose

Necrose is het gevolg van het verlies van ruimtelijke structuur van intracellulaire eiwitten (denaturatie) en enzymatische vertering van de dodelijk beschadigde cel. Necrotische cellen kunnen hun membraan niet goed meer in stand houden, waardoor delen vaak de cel uit lekken. De enzymen die de necrotische cel vervolgens verteren zijn afkomstig uit de lysosomen van de cel zelf en uit leukocyten. Vertering van componenten van de cel duurt uren, waardoor veranderingen in de cel niet altijd zichtbaar zijn. Sommige componenten kun je echter 2 uur later al wel in het bloed terugvinden. Wanneer de organellen in het cytoplasma zijn verteerd, ontstaan vacuolen in het cytoplasma. De dode cellen worden vervangen door een dubbele laag fosfolipen, zogenaamde myeline ‘figuren’, welke fagocytose ondergaan of verder afgebroken worden tot vetzuur. Deze vetzuren verkalken uiteindelijk.

Nucleaire veranderingen treden op 3 manieren op:

1. Karyolyse duidt op het verliezen van DNA,

2. Pyknose is het verschrompelen van de kern en de toename van basofielen en

3. Bij karyorrhexis valt de irreversibel gecondenseerde (pyknotische) kern in fragmenten uiteen.

De verschillende morfologische patronen van necrose geven aanwijzingen over mogelijke oorzaken.

Bij coagulatienecrose blijft het dode weefsel dagen of weken onaangetast, doordat niet alleen de structurele eiwitten, maar ook enzymen voor proteolyse zijn aangedaan. Uiteindelijk zorgt fagocytose van de cellulaire restjes voor het opruimen van de cel. Coagulatienecrose ontstaat door ischemie ten gevolge van een obstructie, behalve in het brein. Het gebied waar coagulatieve necrose optreedt, noemen we een infarct.

Vervloeiende necrose zorgt juist voor een snelle vertering van dode resten, waarbij een vloeibare viscoos mengel (pus) ontstaat, doordat microben (bacteriën, schimmels) de ophoping van leukocyten stimuleren. Gangreen necrose is een combinatie van coagulatieve en liquefactieve necrose, waarbij ischemie voor schade zorgt en de patiënt een bacteriële infectie ter plaatse heeft. Hetgeen zich hierbij vormt noemen we koudvuur of gangreen. Verkazende necrose ontstaat meestal in het centrum van een tuberculose infectie. In het midden bevinden zich afgebroken cellen vormloze granulacellen met daaromheen een grens van inflammatoire cellen. Dit noemen we een granuloom.

Een pancreatitis kan vetnecrose veroorzaken, doordat lipasen uit de pancreas lekken en de membranen van vetcellen in het peritoneum en de tryglyceride-esters, die erbinnen lagen, afbreken. Deze vetzuren vormen met calcium grote witte gebieden (vet verzeping).

Fibrine-achtige necrose komt voor bij immunologische reacties met bloedvaten. Wanneer complexen van antigenen of antilichamen in de wand in aanraking komen met fibrine die uit de vaten lekt, vormt zich een heldere vormloze roze stof in de haematoxiline-eosine kleuring, genaamd fibrinoïd.

Necrotisch weefsel, dat het lichaam niet goed verteert en reabsorbeert, trekt calciumzouten en andere mineralen aan. Dit wordt dystrofische verkalking genoemd.

Er is een aantal elementen dat in de meeste vormen van celschade voorkomt:

• De cellulaire reactie hangt af van het soort, de duur en de ernst van de schade.

• De consequenties hangen af van het type, de staat en de mogelijkheid tot adapteren van de cel.

• Verschillende biochemische mechanismen die aangrijpen op essentiële cellulaire componenten veroorzaken de celschade.

• Iedere schadelijke stimulus triggert ook meerdere onderling verbonden mechanismen die andere cellen weer schade aan kunnen brengen.

ATP wordt voornamelijk geproduceerd via oxidatieve fosforylering van ADP. Een klein deel ontstaat uit anaerobe glycolyse. De meest voorkomende oorzaken voor uitputting van ATP zijn verminderde toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, schade aan mitochondriën en het gedrag van giftige stoffen. Weefsels met de minste glycolytische capaciteit lijden het ergst onder zuurstoftekort (het brein).

Vermindering van de hoeveelheid ATP met 5-10 % heeft de volgende gevolgen:

• Verminderde activiteit van de natrium-kaliumpomp, waardoor er meer natrium met water de cel in diffundeert, zodat deze opzwelt en het ER dilateert.

• Veranderd cellulair energiemetabolisme. Ischemie leidt tot een zuurstoftekort, waardoor er minder oxidatieve fosfylering en meer glycolyse gaat plaatsvinden. De glycogeenvoorraad raakt op en er ontstaat meer lactaat, wat de cellulaire pH verlaagt.

• Calciumpompen falen, wat tot meer Ca²+ influx leidt en beschadiging van cellulaire componenten.

• Minder eiwitsynthese, doordat de ribosomen zich losmaken van het rER en polysomen splitsen ten gevolge van de langdurige uitputting van ATP.

• Ontstaan van ongevouwen eiwitten, waardoor de unfolded protein reactie optreedt. Dit kan leiden tot celschade of celdood.

• Necrose van mitochondriën en lysosomen, doordat de membranen irreversibel beschadigd zijn.

Mitochondriën leveren energie in de vorm van ATP en spelen een rol in celschade en celdood. Ze raken beschadigd door een toename aan Ca²+ in het cytosol, reactieve zuurstofverbindingen en zuurstoftekort. Twee gevolgen van schade aan mitochondriën zijn:

• Ontstaan van een mitochondriële permeabiliteitstransitieporie. Door de porie gaat de membraanpotentiaal verloren en daarmee de oxidatieve fosforylatie, wat tot steeds verdere uitputting van ATP leidt en uiteindelijk tot necrose van de cel.

• Apoptose van de cel, doordat tussen het binnenste en buitenste membraan cytochroom c en eiwitten liggen. Deze activeren de enzymen (caspases), die apoptose induceren. Wanneer deze weglekken in het cytosol, ondergaat de cel apoptose.

Toename van intracellulair Ca²+ brengt de cel schade toe via de volgende mechanismen:

1. De mitochondriële permeabiliteitstransitieporie gaat open bij een ophoping van Ca²+ in de mitochondriën, wat ervoor zorgt dat er geen generatie van ATP plaatsvindt.

2. Calcium activeert een aantal enzymen, waaronder fosfolipase, protease, endonuclease en ATPase, die voor respectievelijk membraan-, eiwit-, DNA- en ATP-schade zorgen.

3. Het induceren van apoptose door caspases te activeren en de permeabiliteit van de mitochondriën te verhogen

Vrije radicalen zijn chemische stoffen die een ongepaard elektron bevatten en autokatalytische reacties in gang zetten wanneer ze met zichzelf reageren. Zo ontstaat een keten aan schade. Mitochondriën maken tijdens het opwekken van energie reactieve zuurstofradicalen (ROS), die beschermingsmechanismen weer afbreken en verwijderen. Tevens maken leukocyten, met name neutrofielen en macrofagen, ook ROS aan. Wanneer de concentratie van deze ROS stijgt, ontstaat oxidatieve stress. Dit is een proces dat voorkomt bij celschade, kanker, veroudering en degeneratieve ziekten. Vrije radicalen worden op verschillende manieren gegenereerd:

• Tijdens de normale omzetting van zuurstof naar water worden tussenproducten geproduceerd, die ongepaarde elektronen bevatten, doordat er telkens een verschillend aantal elektronen van zuurstof wordt afgehaald.

• Absorptie van stralingsenergie.

• Ontsteking. Oxidases maken soms ook ROS.

• Het enzymatische metabolisme van exogene chemicaliën of medicijnen kan ook vrije radicalen genereren. Dit zijn geen ROS, maar ze werken wel hetzelfde.

• Overgangsmetalen (zoals koper en ijzer) kunnen elektronen afstaan of opnemen. Bij deze reactie katalyseren ze de vorming van vrije radicalen.

• NO (stikstofoxide) kan zelf ook als een vrij radicaal functioneren

Deze vrije radicalen van stikstofoxide, zijn niet stabiel en reageren met water spontaan tot zuurstof en waterstofdioxide. Verder heeft het lichaam een aantal (niet-)/enzymatische mechanismen om ze te verwijderen:

• Antioxidanten voorkomen vorming of maken ze inactief.

• Reactieve ionen (ijzer en koper) zijn maar in lage concentraties in het bloed aanwezig, doordat ze aan transport- en opslageiwitten gekoppeld worden, wat de vorming van ROS vermindert.

• Een aantal enzymen verwijderen radicalen door superoxide (zuurstof met een vrij elektron) en waterstofdioxide af te breken. Hiertoe behoren:

• Catalase (in peroxisoom): 2 waterstofdioxide wordt zuurstof + 2 water

• Superoxide-dismutasen (SODs) in de mitochondriën en het cytosol: 2superoxide + 2H wordt 2waterstofdioxide + zuurstof

• Glutathion peroxidase katalyseert de afbraak van vrije radicalen ook. Daarbij zegt de ratio GSH (voorproduct)/GSSG iets over de capaciteit van de cel om ROS onschadelijk te maken.

Vrije radicalen kunnen tot onder andere 3 relevante pathologische reacties leiden:

1. Peroxidatie van membraanvetten. Dit gebeurt wanneer vrije radicalen afkomstig van zuurstof in aanraking komen met onverzadigde vetzuren. Deze peroxiden zijn onstabiel en leiden zo tot een keten aan reacties, propagatie genaamd.

2. Oxidatieve verandering van eiwitten. Vrije radicalen stimuleren de oxidatie van zijketens van aminozuren, waardoor de conformatie verandert, actieve bindingsplaatsen verloren gaan en de afbraak van misvormde eiwitten in de proteasomen verhoogd wordt.

3. Schade aan het DNA.

Het membraan, en daarmee de permeabiliteit, raakt op verschillende manieren beschadigd:

1. ROS

2. Verminderde synthese van fosfolipiden: gevolg van een defect aan het mitochondrium of door hypoxemie, wat beiden leidt tot een verminderde productie van ATP.

3. Versterkte afbraak van fosfolipiden: celschade leidt tot een verhoogde calciumconcentratie, wat leidt tot het vrijkomen van fosfolipasen.

4. Abnormaliteiten in het cytoskelet: De verhoogde Ca²+ concentratie activeert ook proteasen, die het cytoskelet aantasten, waardoor het celmembraan van het cytoskelet loslaat.

Mitochondriële membraanschade leidt tot verminderde ATP-productie en afgifte van eiwitten die apoptose op gang brengen. Schade aan het plasmamembraan verstoort de osmotische balans en leidt tot het verlies van cellulaire inhoud. Bij schade aan de lysosomale membranen lekken enzymen naar buiten, die complete vertering katalyseren, waardoor de cel door necrose afsterft. Oxidatieve stress en vrije radicalen veroorzaken dermate ernstige schade aan DNA en eiwitten, dat deze irreversibel is, ondanks de aanwezige herstelmechanismen.

Ischemie veroorzaakt sneller en ernstigere schade dan hypoxemie, omdat hierbij niet alleen de aerobe, maar ook de anaerobe glycolyse verstoord is. Dit laatste komt door uitputting van de glycogeenvoorraad en de verminderde afvoer van metabolieten. Als een staat van ischemie aanhoudt, ondervindt de cel irreversibele schade en necrose.

Het herstellen van de perfusie in ischemisch weefsel kan tot extra schade leiden, doordat nieuwe schadelijke processen gaan werken. Reoxigenatie verhoogt namelijk de vorming van reactieve zuur- en stikstoffen. Daarnaast veroorzaakt de verhoogde productie van cytokines en expressie van hechtingsmoleculen ontstekingen en hebben IgM antilichamen de neiging om in ischemisch weefsel te gaan zitten. Hier binden ze aan eiwitten en zorgt de activatie voor nog meer schade en ontstekingen.

Chemicaliën veroorzaken schade via twee mechanismen:

• Direct, door te binden aan belangrijke moleculaire componenten; Alleen de cellen die deze stoffen gebruiken, absorberen of uitscheiden lijden hieronder

• Indirect, doordat ze pas in het ER van de lever omgezet worden in reactieve giftige metabolieten; Deze schade ontstaat voornamelijk door de formatie van vrije radicalen.

Apoptose

Apoptose is een gereguleerd zelfmoordmechanisme, wat ervoor zorgt dat de cel in stukjes wordt afgebroken en afsterft, voordat er iets uit kan lekken. Hierdoor ontstaan geen ontstekingsreactie. Dit proces is erop gericht cellen om onnodige cellen te verwijderen. Het is belangrijk bij de volgende fysiologische processen: vernietiging van cellen tijdens embryogenese, herstellen van hormoon-afhankelijk weefsel, verlies van cellen bij prolifererend weefsel om het aantal gelijk te houden, eliminatie van schadelijke zelf-reactieve lymfocyten en doden van gastcellen die hun werk gedaan hebben (neutrofielen/lymfocyten). Apoptose doodt alleen cellen die irreversibel (pathologisch) beschadigd zijn. Dit gebeurt bij DNA-schade, ophoping van niet goed gevormde eiwitten, celdood door bepaalde infecties en pathologische atrofie van weefsel na een obstructie.

Zichtbare kenmerken van apoptose zijn: het krimpen van de cel, condensatie van chromatine, blaasjes in het cytoplasma die apoptotische lichaampjes vormen, en fagocytose door macrofagen. Er zijn een aantal biochemische veranderingen die hiervoor zorgen. Zo wijst de aanwezigheid van actieve caspases op apoptose in een cel. Tevens vindt de afbraak van eiwitten en DNA op een specifieke manier plaats, wat niet het geval is bij necrose. Specifieke membraanveranderingen zorgen ervoor dat fagocyten de dode cellen kunnen herkennen.

Te veel of te weinig apoptose kan de oorzaak zijn van bijvoorbeeld degeneratieve ziekten en kanker. Apoptose heeft twee fases: de initiatiefase en de uitvoerende fase. De initiatiefase komt op gang door signalen van twee verschillende pathways:

• De intrinsieke (mitochondriële) pathway is het belangrijkste mechanisme en bevat Bcl-sensoren, -effectoren en -regulatoren, die het lekken van apoptose stimulerende moleculen (cytochroom c) veroorzaken. Deze binden vervolgens met initiatie-cascasen, die uitvoerende caspasen activeren.

• De extrinsieke pathway treedt in werking wanneer een ‘dood’-receptor op het plasmamembraan een verbinding met een cel aangaat. De receptoren vallen onder de TNF-familie en bevatten een ‘dood-domein’. Na binding van het ligand aan de receptor, gaan meerdere receptoren bij elkaar liggen waardoor de domeinen een verbinding met elkaar aangaan om een hechtingsplaats te vormen voor adaptoreiwitten. Het adaptoreiwit bindt uiteindelijk aan caspasen die de apoptose uitvoeren.

Wanneer een initiatie-caspase zicht splitst en zijn actieve vorm krijgt, zet hij de uitvoerende caspasen in werking, die op hun beurt weer DNAses activeren. Dit is de uitvoerende fase. De apoptotische cel splitst zich in kleine delen en ondergaat membraanveranderingen waardoor fagocytose gestimuleerd wordt. Macrofagen produceren zelf deeltjes die aan apoptotische cellen binden. Het proces duurt slechts enkele minuten en laat geen sporen achter, dus geen inflammatie.

Als er teveel of te weinig apoptose plaatsvindt, kunnen er ziekten ontstaan. Te weinig apoptose zorgt ervoor dat abnormale cellen, zoals cellen met DNA-mutaties, overleven. Dit kan kanker veroorzaken. Daarnaast overleven ook cellen die lichaamseigen cellen aanvallen. In dat geval is er sprake van een auto-immuunziekte. Een teveel aan apoptose leidt tot een verlies aan cellen, wat neurodegeneratieve ziekten en ischemische schade veroorzaakt.

Autofagie is een proces dat optreedt ten tijde van voedselschaarste, waarbij een stervende cel zichzelf opeet om te overleven. Hierbij worden intracellulaire organellen en het cytosol in kleine stukjes verdeeld en vervolgens van het cytoplasma gescheiden in een autofagische vacuole, die later met een lysosoom tot een autofagolysosoom fuseert. Lysosomale enzymen kunnen dan de cellulaire componenten verwerken.

Abnormale intracellulaire ophopingen van een bepaalde stof kunnen ook schade toebrengen aan een cel. Deze kunnen endogeen of exogeen en tijdelijk of permanent zijn. Het cytoplasma en de celkern kunnen bestandsdeeltjes opslaan. De meeste abnormale vormen van ophoping zijn onder te verdelen in 4 types:

• De productie van een normaal endogeen bestandsdeel is gelijk of verhoogd, maar het kan niet snel genoeg verwijderd worden door een vertraagd metabolisme.

• Een gemuteerd gen zorgt voor de vorming van een abnormale endogene stof, die zich niet goed kan vouwen en de cel niet kan afvoeren

• Een enzymdefect, meestal erfelijk, zorgt ervoor dat een normaal bestandsdeel niet goed afgebroken kan worden

• Een abnormale exogene stof treedt binnen, die door de cel niet afgebroken of getransporteerd kan worden

Steatose (vetverandering) duidt op een abnormale ophoping van triglyceriden en komt vaak voor in de lever en in het hart. Belangrijke oorzaken zijn alcoholmisbruik, diabetes mellitus en obesitas. De lever breekt normaal vrije vetzuren af tot cholesterolesters, fosfolipiden of ketonlichaampjes. Bij een defect ontstaan uit een teveel aan vetzuren triglyceriden. Apo-eiwitten kunnen deze weer omzetten in lipide-eiwitten, die buiten de lever opslagen kunnen worden als vet.

Cellen gebruiken cholesterol voor de synthese van het celmembraan. Alleen pathologische processen zorgen ervoor dat de cel cholesterol of cholesterolesters intracellulair opslaat. Dit gebeurt bij atherosclerose (vetvacuolen in de intimalaag van bloedvaten), xanthomen (in bindweefsel in huid/pezen), cholesterolose (lamina propia van de galblaas) en de ziekte van Niemann-Pick type C (mutatie, meerdere organen). Een overmaat aan opslag van eiwitten in de cel kan een gevolg zijn van:

1. Teveel reabsorptie in de renale buis; dit is een compensatoir mechanisme van het lichaam, wanneer er sprake is van teveel eiwitten in de urine.

2. Een normaal eiwit moet in grote hoeveelheden geproduceerd worden. Voorbeeld: plasmacellen produceren grote hoeveelheden antilichamen. De uitgezetten ER zijn te zien als lichaampjes van Russel.

3. Een defect in het intracellulaire transport en daarmee de secretie van belangrijke eiwitten.

4. Ophoping van eiwitten van het cytoskelet; dit ontstaat als gevolg van schade aan de cel of bepaalde ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer.

5. Aggregatie van abnormale eiwitten.

Hyaline is de naam voor een histologisch fenomeen, waarbij een homogene, eosinofiele (roze) substantie te zien is in weefsel. Komt binnen en buiten de cel voor. Een overmaat aan glycogeen komt voor bij patiënten met een defect in hun glucose of glycogeen metabolisme, wat resulteert in een intracellulaire overmaat, zichtbaar als heldere vacuoles in het cytoplasma.

Pigmenten kunnen exogeen of endogeen zijn. Voorbeelden van exogene pigmenten zijn koolstof en tatoeages. Wanneer je koolstof inademt, nemen macrofagen dit op via je longweefsel en brengen het via lymfatische kanalen naar de lymfeknopen. Deze worden zwart als je teveel koolstof inademt. Daarnaast bestaat een aantal endogene pigmenten. Lipofuscine is een bruine pigmentkorrel, die de aanwezigheid van regressieve veranderingen in weefsel markeert. Melanine is bruinzwart van kleur. Het goudgeel-kleurige hemosiderine, afkomstig van hemoglobuline, geeft een overmaat in opgeslagen ijzer aan. Wanneer het ijzer van het heem wordt afgehaald, ontstaat biliverdine (groen).

Er zijn twee vormen van pathologische verkalking:

1. Bij dystrofische verkalking vindt de afzetting van calcium plaats in necrotische gebieden. Schade aan het membraan zou ervoor zorgen dat calcium in membraan gebonden vesikels wordt geconcentreerd. Allereerst bindt calcium aan fosfolipiden en binden osfatasen die een fosfaatgroep vormen aan het calcium. Dit herhaalt zich een aantal keer, waarna het geheel structureel verandert tot een microkristal, die zorgt voor nog meer afzetting van calcium. Metastatische verkalking is het afzetten van calcium in normaal weefsel, wanneer er sprake is van een hypercalciëmie. Dit is het gevolg van (1) een toegenomen secretie van het parathyroïd hormoon (PTH), (2) vernietiging van weefsel in het beenmerg, (3) vitamine D gerelateerde aandoeningen of (4) nierfalen. Het kan overal in het lichaam optreden, maar dit komt het meest voor in tussenliggend weefsel van de maag, nieren, longen en bloedvaten, waar excretie van zuur plaatsvindt. Cellulaire veroudering is een progressieve vermindering in functie en leefbaarheid door genetische abnormaliteiten en ophopingen van cellulaire en moleculaire schade.

Veranderingen, die een bijdrage leveren in de veroudering van cellen, zijn:

• Verminderde cellulaire replicatie; cellen bereiken een staat, waarna ze zich niet meer kunnen delen (veroudering). Dit komt mogelijk doordat het DNA na iedere deling iets korter wordt. Cellen van kinderen delen vaker dan cellen van volwassenen.

• Ophoping van metabolische en genetische veranderingen; Oxidatieve schade, veroorzaakt door vrije radicalen, neemt toe met de leeftijd van de cel.

• Tot slot kunnen ook de organellen verouderen wat de cel vermindert in functie.

Signaaltransductiewegen

De mechanismen, die de vernieuwingsprocessen van de cel controleren kunnen fout gaan, waardoor de structuur van weefsel wordt aangetast. Kanker ontstaat door afwijkingen in het normale cel gedrag. Door een genetische verandering kan de cel ongecontroleerd delen en in leven blijven, terwijl dit eigenlijk niet moet. Ondertussen ontstaan er veel dochtercellen met dezelfde genetische verandering. Er ontstaat een uitbreidend gezwel van delende cellen, die het weefsel verstoort.

Kankercellen hebben twee karakteristiekeerfelijke eigenschappen:

1. Zij en hun nakomelingen delen zich ongecontroleerd;

2. Ze migreren naar andere weefsels en vormen daar nieuwe tumoren.

Het is de combinatie van deze eigenschappen die uiteindelijk letaal kan zijn. Als een cel alleen de eerste eigenschap heeft, ontstaat een gezwel door ongeremde deling. Dit gezwel blijft echter op een bepaalde plek. in het weefsel Het wordt daarom een goedaardige tumor genoemd, ofwel benigne. Goedaardige tumoren kunnen vaak met een chirurgische ingreep worden verwijderd.

Een tumor veroorzaakt alleen kanker als zowel eigenschap 1 als 2 aanwezig is. Dan kunnen dekankercellen zich uit zaaien naar andere weefsels. Cellen van kwaadaardige (maligne) tumoren breken los van de primaire tumor en verplaatsten zich via bloed- of lymfevaten naar andere delen van het lichaam. Hier vormen zij secundaire tumoren, ofwel metastasen. Hoe verder de kanker is uitgezaaid, hoe moeilijker het te behandelen is.

Er zijn veel factoren van invloed op het ontstaan van kanker. Veel van de factoren die kanker kunnen veroorzaken, komen uit de omgeving. De belangrijkste invloedfactor is het roken van tabak, wat niet alleen longkanker veroorzaakt maar ook de kans verhoogt op vele andere soorten kanker.

Kanker is hoofdzakelijk een genetische ziekte: het ontstaat als gevolg van pathologische veranderingen in de informatie, die gedragen wordt door het DNA. Het verschil met andere genetische ziektes is dat mutaties die kanker tot gevolg hebben vaak somatische mutaties zijn. Dat wil zeggen dat het mutaties zijn die ontstaan in individuele cellen van het volwassen lichaam. Kanker wordt meestal veroorzaakt door mutagenen: stoffen of straling die mutaties veroorzaken.

Maar ook zonder mutagenen kan kanker ontstaan, omdat mutaties ook spontaan voorkomen door fouten tijdens DNA replicatie en repair. Er ismeer dan een enkele mutatie nodig om een normale cel in een kankercel te veranderen. Verschillende mutaties stapelen zich vaak geleidelijk op.Daarom komt kanker voornamelijk voor bij oudere mensen.

Menselijke kankercellen

Veel menselijke kankercellen zijn genetisch instabiel, doordat bepaalde mutaties ertoe leiden dat DNA replicatie en repair niet goed verloopt. Er kunnen bijvoorbeeld fouten optreden in de replicatie-, repair-, controle- en checkpointprocessen van de celcyclus. Hierdoor ontstaan er sneller, steeds meer mutaties.

De mutaties die leiden tot kanker geven cellen een competitief voordeel boven andere cellen. Hierdoor kunnen cellen zich goed delen en verspreiden binnen een weefsel. Dit voordeel wordt veroorzaakt door verschillende eigenschappen van kankercellen:

1. Verminderde afhankelijkheid van signalen van andere cellen voor groei, overleving en deling. Vaak komt dit door mutaties in delen van de signaleringswegen. Een mutatie in het Ras gen zorgt bijvoorbeeld voor een permanent signaal voor celdeling, die normaal van buitenaf zou moeten komen.

2. Verminderde gevoeligheid voor apoptose. Door mutaties in genen die het intracellulaire dodingprogramma reguleren. Hierdoor kunnen de beschadigde cellen niet geprogrammeerd worden gedood. Het p53 gen is een deel van het checkpoint mechanisme dat het DNA op beschadigingen controleert. Normaal gesproken zorgt het ervoor dat een cel stopt met delen of dood gaat wanneer het DNA beschadigd blijkt. Wanneer p53 defect is, blijft de cel met beschadigd DNA delen en overleven.

3. Ongecontroleerde en eindeloze celdeling. De meeste cellen kunnen slechts een bepaald aantal keer delen voordat ze onwerkzaam worden, doordat telomeren te kort worden. Het enzym telomerase kan door mutaties de productie van telomeren stimuleren, waardoor de celdeling geen limiet heeft.

4. Genetische instabiliteit.

5. Abnormaal invasief, vaak door een gebrek aan moleculen die de cellen aan elkaar binden.

6. Deling en overleving in andere lichaamsweefsels. Normaal overleven cellen niet in vreemde weefsels, maar door mutaties kunnen ze zich daar ontwikkelen tot metastasen.

Bepaalde mutaties maken een bepaald eiwit hyperactief. Deze mutaties hebben een dominant effect: één gen moet gemuteerd zijn om problemen te veroorzaken. Het gemuteerde gen wordt dan oncogeen genoemd. De correspondeerde normale gen wordt proto-oncogeen genoemd. Mutaties kunnen proto-oncogenen veranderen in oncogenen.

Andere mutaties vernietigen de functie van het gen (een bepaald product kan niet worden gevormd. Hiervoor moeten wel beide allelen van het gen geïnactiveerd/aangetast zijn om effecten waar te nemen. Deze genen worden tumor suppressor genen genoemd..

Oncogenen en suppressor genen kunnen in vele verschillende soorten voorkomen afhankelijk van het gen dat aangetast is. Deze mutaties kunnen betrekking hebben op groeifactoren, receptoren, intracellulaire signaleringsstoffen, DNA-repair eiwitten, DNA schade controleurs (p53), regulatoren van de celcyclus of apoptose.

Hoe beter we kanker begrijpen, hoe beter we het kunnen behandelen. De behandeling van kanker is echter erg moeilijk, omdat kankercellen veranderlijk zijn door mutaties. Hierdoor kunnen zij snel resistentie ontwikkelen tegen bepaalde behandelingen. Daarnaast is elke soort kanker anders, omdat de mutaties random plaatsvinden. Dus één behandeling zal nooit alle kankergevallen kunnen behandelen. Als laatste wordt een kankergezwel vaak pas ontdekt wanneer het al een diameter van 1 cm heeft en zich al heeft uitgezaaid.

Tot nu toe is het wegsnijden van het gezwel de meest effectieve behandeling. De kanker moet dan niet uitgezaaid zijn. Een andere manier om tumorcellen te doden is radio- of chemotherapie. Hierdoor wordt DNA van vooral tumorcellen beschadigd. Met mogelijke nieuwe behandelingen hopen we meer effectieve behandeling voor kanker te verkrijgen.

Neoplasie

Inleiding

Neoplasie betekent nieuwe groei. Tegenwoordig noemen we dit ook wel een tumor: abnormale en ongecontroleerde groei van het weefsel. Door genetische veranderingen blijven kankercellen delen en worden zij onafhankelijk van externe stimuli. Toch blijven tumoren afhankelijk van voeding en bloedtoevoer. Oncologie is de studie van tumoren en gezwellen. Een tumor is goedaardig wanneer deze zich niet verspreidt. Deze tumoren kunnen vaak chirurgisch verwijderd worden. Kwaadaardige tumoren worden gezamenlijk aangeduid als kanker. Deze tumoren kunnen zich verspreiden en daardoor andere weefsels aantasten. Wanneer kwaadaardige tumoren vroegtijdig ontdekt worden, kunnen zij vaak goed worden behandeld.

Met differentiatie wordt hier bedoeld in welke mate neoplastische parenchymcellen lijken op de overeenkomstige normale parenchymcellen. Goedaardige tumoren bestaan uit goed gedifferentieerde cellen, waardoor deze moeilijk te herkennen is al een tumor. Alleen de groei van deze cellen is karakteristiek voor neoplastische aard. Mitose verloopt normaal, maar komt erg weinig voor. Kwaadaardige tumoren worden gekarakteriseerd door vele verschillende gedifferentieerde neoplastische parenchym cellen: zowel sterk gedifferentieerd als helemaal niet gedifferentieerd. Goed gedifferentieerde kankercellen lijken normaal, waardoor ze niet goed herkend kunnen worden. Niet goed gedifferentieerde kankercellen noemen we anaplastisch. Het gebrek aan differentiatie gaat vaak samen met andere morfologische veranderingen: Pleomorfisme: De cellen van hetzelfde gezwel zijn niet gelijk in grootte en vorm.

• Abnormale nucleaire morfologie: De kern bevat soms meer chromatine. Daarnaast is de kern vaak vergroot en onregelmatig gevormd. De chromatine zijn geklonterd langs en membraan en er zijn grote nuclei aanwezig.

• Mitose: in tegenstelling tot goed gedifferentieerde tumorcellen komen er in ongedifferentieerde tumorcellen veel mitosen voor. Hierdoor is de proliferatie activiteit verhoogd. De mitose van kankercellen wordt vaak gekarakteriseerd door bizarre mitose figuren.

• Verlies van polariteit: de oriëntatie van anaplastische cellen is aanzienlijk verstoord. Ze groeien in een ongeorganiseerde structuur.

Metaplasie is het vervangen van een bepaald type cel door een ander type cel. Deze aanpassing gaat bijna altijd samen met weefselbeschadiging, reparatie en regeneratie. Het vervangende celtype is vaak meer geschrikt voor de veranderde omgeving.

Dysplasie betekent letterlijk ongeordende groei. Dit leidt tot verlies van uniformiteit van de afzonderlijke cellen in het weefsel. Dysplastische cellen vertonen veel pleomorfisme en vergrootte hyperchromatische kernen. Er komen meer, maar wel normale mitosefiguren voor. Dysplasie komt vaak voor in metaplastische epithelia.

Hoe meer een tumorcel gedifferentieerd is, hoe beter het weefsel zijn functie kan behouden. Zeer anaplastische cellen verliezen hun gelijkenis met de normale weefselcellen. Vaak daalt hierdoor de functionele activiteit van het weefsel.

De moleculaire basis van kanker

Carcigonese wordt veroorzaakt door op zichzelf niet dodelijke genetische schade. Dergelijke mutaties worden verkregen door milieu invloeden, zoals chemicaliën, straling en virussen. Mutaties kunnen echter ook spontaan ontstaan. Een tumor wordt gevormd door de uitbreiding van een precursor cel met genetische schade.

Normaal gesproken wordt de celgroei/deling gereguleerd door vier klassen regulerende genen. Deze genen zijn de voornaamste eiwitten die bij genetische schade lijden tot kanker:

• Groeibevorderende proto-oncogenen
  mutaties van proto-oncogenen zijn dominant, omdat één gemuteerd allel leidt tot transformatie ondanks de aanwezigheid van een normaal allel.

• Groei remmende tumor suppressor genen
  mutaties van tumor suppressor genen zijn recessief. Beide allelen moeten gemuteerd zijn om tot transformatie te leiden. Er zijn echter uitzonderingen: bij mutatie van één allel wordt soms de activiteit van de betrokken eiwitten verminderd. Hierdoor wordt cel proliferatie en overleving minder geremd. Verlies van gen-functie door beschadiging van een enkel allel noemen we haploinsufficiëntie. Hieruit blijkt dat er soms twee intacte allelen nodig zijn voor goede gen-functie.

• Genen voor geprogrammeerde celdood (apoptose)
  Deze genen kunnen zich gedragen als proto-oncogenen of als tumor suppressor genen.

• Regulerende genen voor DNA-herstel
  mutaties in DNA-repair genen leiden niet direct tot transformatie van cellen. Door deze mutaties neemt het vermogen om schade aan het DNA te repareren af. Hierdoor kunnen er wijdverbreide mutaties ontstaan en dus ook neoplastische mutaties.

Carcinogenese is een complex proces als gevolg van meerdere mutaties. Kwaadaardige tumoren worden gekenmerkt door: overmatige groei, het lokale invasieve karakter en het vermogen om metastase te vormen. In bepaalde perioden kunnen tumoren agressiever zijn. Dit verschijnsel wordt aangeduid as tumorprogressie. Verhoging van de kwaadaardigheid wordt veroorzaakt door meerdere mutaties die onafhankelijk accumuleren in verschillende cellen. Hierdoor ontstaan subklonen die verschillend groeien, uitzaaien en op therapie reageren. Tijdens deze progressie worden tumorcellen blood gesteld aan immune en non-immune selectiedruk. Sterk antigene cellen worden bijvoorbeeld vernietigd door het afweersysteem. Hierdoor blijven cellen in de groeiende tumor over die bedreven zijn in overleving, groei, invasie en metastase.

In de afgelopen jaren zijn veel kankergeassocieerde genen ontdekt. Deze hebben een specifieke functie die bij ontregeling bijdragen aan het ontstaan van maligniteit. De zeven belangrijkste veranderingen in een tumorcel zijn:

• Zelfvoorziening in de groeisignalen: tumorcellen kunnen groeien zonder externe stimuli, meestal door oncogen activatie.

• Ongevoeligheid voor groei-remmende signalen: tumorcellen reageren niet op moleculen die een remmende werking hebben op de proliferatie (zoals groeifactor β, en remmers van cycline-afhankelijke kinasen)

• ontwijking van apoptose: tumoren kunnen resistent zijn tegen geprogrammeerde celdood als gevolg van inactivering van p53 of activering van anti-apoptose genen.

• Onbeperkte replicatie potentieel: tumoren kunnen onbeperkt prolifereren en vermijden cellulaire veroudering.

• Steunen van angiogenese: tumorcellen kunnen ook niet groeien zonder vorming van vasculaire toevoer, zodat voedingstoffen en zuurstof kunnen worden geleverd en afvalstoffen kunnen worden afgevoerd.

• Vermogen om binnen te dringen en te metastaseren: kankercellen kunnen zich uitzaaien naar andere weefsels.

• Defecten in DNA-repair: tumoren kunnen DNA schade veroorzaakt door carcinogenen niet herstellen. Hierdoor ontstaat instabiliteit van genen. Doordat mutaties blijven voorkomen, ontwikkelen verschillende soorten cellen. Sommige varianten worden meer bedreven in het ontwijken van het afweersysteem en zijn daardoor agressiever.

Bovenstaande veranderingen worden gezien in kanker, maar de precieze pathways die aanleiding geven tot deze kenmerken verschillen. De mate van aanwezigheid van mutaties in kankergenen worden bepaald door de werkzaamheid van DNA-reparatie mechanisme en beschermeden mechanisme zoals apoptose. Ook senescentie (veroudering) blijkt een belangrijke barrière te zijn voor oncogenen proliferatie.

Er zijn ook fysieke grenzen voor tumoren. Voedingstoffen en zuurstof moeten worden toegevoerd en afvalstoffen afgevoerd (angiogenese). Verder worden epithelia gescheiden van andere weefsels door een basaal membraan. Als de kanker wil uitzaaien moet deze extracellulaire matrix worden afgebroken.

Oncogenen

Oncogenen zijn genen die de autonome celgroei in kankercellen stimuleren. Hun nog ongemuteerde tegenhangers worden proto-oncogenen genoemd. Door mutaties in proto-oncogenen ontstaan oncogenen, waardoor de celgroei wordt gestimuleerd. De eiwitproducten van oncogenen zijn niet afhankelijk van externe groeisignalen. Hierdoor wordt de celgroei autonoom.

Onder normale omstandigheden verloopt de cel proliferatie als volgt:

1. De binding van een groeifactor aan een specifieke receptor.

2. Tijdelijke activatie van de receptor, die signaaleiwitten activeren in de cel.

3. Overdracht van het signaal richting de kern door een cascade van signaalmoleculen.

4. Activering van de transcriptie-regulatoren en synthese van celcyclus-eiwitten.

5. Voortgang van de celcyclus, resulterend in celdeling.

Proto-oncogenen reguleren cellulaire functies met betrekking tot groei en proliferatie. De eiwitten functioneren als: groeifactoren, groei-receptoren, signaaltransducers, transcriptie factoren of celcyclus-eiwitten. Mutaties zetten proto-oncogenen om in permanent actieve oncogenen.

Normale cellen hebben externe groeisignalen nodig om proliferatie te ondergaan. Deze groeisignalen worden door een bepaalde cel uitgescheiden on naburige cellen te stimuleren. Sommige kankercellen kunnen echter door een mutatie zelf de groeifactor waar zij op reageren, produceren (autocriene lus).
Vaker worden eiwitten die betrokken zijn bij de signaaloverdracht gemuteerd (zoals RAS). Hierdoor ontstaat over-expressie van groeifactorgenen in de cel. Veel oncogenen zijn groeifactorreceptoren. Meestal zijn dit transmembraaneiwitten die extracellulair aan een groeifactor kunnen binden en intracellulair een tyrosinekinase domein hebben. Normaal gesproken wordt het kinase tijdelijk geactiveerd en activeert deze door fosforylering verschillende signaalsubstraten. De gemuteerde receptoren leveren continu signalen, zelfs zonder aanwezigheid van een groeifactor. Groeifactor-receptoren kunnen in een tumor constant geactiveerd worden door verschillende mechanismen, zoals mutaties, overexpressie en gen-herschikking.

Cytoplasmatische Signaaleiwitten

Signaaleiwitten in de cel nemen signalen van receptoren over en brengen deze over naar de celkern. Een belangrijk signaaleiwit is de RAS familie van guanine-trifosfaat G-eiwitten. Een puntmutatie in het RAS gen is de meest voorkomende afwijking in tumoren. RAS wordt geactiveerd door binding van een groeifactor aan een receptor in het plasmamembraan. Hierdoor wordt GDP (inactief) vervangen door GTP (actief). Normaal gesproken kunnen de RAS-eiwitten vervolgens weer overschakelen naar een inactieve stand door fosforylering van GTP. Geactiveerd RAS stimuleert een cascade van proliferatie regulatoren.

De cyclus van het RAS eiwit is dus afhankelijk van twee reacties:

• vervanging van GDP door GTP: RAS wordt actief

• omzetting van GTP in GDP door hydrolyse: RAS wordt inactief

Deze twee processen worden gereguleerd door andere eiwitten. Het vervangen van GDP door GTP gebeurt door Guanine nucleotide-releasing eiwitten (GAP). GTPase stimuleert de omzetting van RAS naar inactieve vorm. Puntmutaties verminderen de GTPase activiteit van RAS. Een gemuteerd RAS eiwit blijft hierdoor actief, omdat GTP niet omgezet kan worden in GDP.

Non-receptoren tyrosinekinasen

Mutaties die oncogenen activiteit veroorzaken, komen ook voor in non-receptoren tyrosinekinasen. Deze tyrosinekinasen reguleren normaal gesproken de pathways die celgroei reguleren. Bepaalde mutaties, chromosomale translocaties en gen-herschikkingen maken deze tyrosinekinasen constant actief. Hierdoor krijgt de cel een verhoogde kinase activiteit. Daarnaast kunnen er mutaties optreden in domeinen, die normaal gesproken de activiteit in bedwang houden. Ook hierdoor ontstaat een verhoogde activiteit van het kinase.

Transcriptie factoren

Veel van bovengenoemde pathways resulteren uiteindelijk in het activeren van transcriptiefactoren, die de transcriptie van bepaalde groeibevorderende genen reguleren. Transcriptie factoren bevatten een specifieke aminozuursequentie, waardoor zij in staat zijn om met genen in het DNA te binden. Tumoren kunnen ontstaan ten gevolge ven mutaties in deze transcriptiefactoren.

Cycline afhankelijke kinase

Door groeibevorderende stimuli worden cellen uiteindelijk opgenomen in de celcyclus. Tumoren kunnen autonoom groeien als celcyclus-reguleerden eiwitten ook gemuteerd zijn. De fase overgangen in de celcyclus worden gereguleerd door cycline afhankelijke kinase (CDKs). De CDK-cycline complexen activeren eiwitten die cruciaal zijn voor een bepaalde fase. Vervolgens neemt de concentratie cycline weer snel af. Door mutaties in cycline en CDKs wordt de cel proliferatie bevorderd.

Cycline activeren CDKs, terwijl hun inhibitoren (CDKIs) de CDKs inactiveren. De familie van CDKIs bestaat uit drie eiwitten: p21, p27 en p57. Deze remmen CDKs. De INK$ familie bestaat uit p15, p16, p18 en p19. Deze hebben effect op cycline. Expressie van deze remmers, beïnvloed de voortgang van de celcyclus. Mutatie van deze genen kan ertoe leiden dat de celcyclus niet meer geremd kan worden.

Twee belangrijk checkpoints in de celcyclus zijn: de G1/S overgang en de G2/M overgang. Bij de G1/S overgang wordt gecontroleerd of er geen DNA-beschadigingen aanwezig zijn. Als er schade aanwezig is, wordt de celcyclus vertraagd, zodat de schade gerepareerd kan worden. Als de schade niet herstelt kan worden, wordt de cel aangezet tot apoptose. Door deze checkpoint wordt voorkomen dat beschadigd DNA wordt gerepliceerd. Het G1/S checkpoint wordt gereguleerd door p53 die de celcyclus inhibitor p21 synthetiseert. De G2/M overgang controleert de voltooiing van DNA-replicatie.

Defecten in celcyclus componenten zijn belangrijke oorzaken van genetische instabiliteit van kankercellen.

Tumor suppressor genen

Het falen van groeiremmers is één van de basis veranderingen in het proces van carcinogenese. Enerzijds drijven oncogenen de proliferatie van cellen aan, anderzijds remmen tumor suppressor genen dit proces. Deze tumor suppressoren, zoals p53 en RB, herkennen genotoxische stres en remmen vervolgens de proliferatie. Uiteindelijk kunnen deze pathways de cel aanzetten tot apoptose. Wanneer suppressor genen worden gemuteerd, kan dit leiden tot het ontstaan van kanker.

Afwijkingen in het RB-eiwit ontstaan wanneer beide allelen zijn aangetast. Normaal gesproken activeert het RB-eiwit een nucleaire fosfor-eiwit, dat belangrijk is voor de regulatie van de celcyclus. RB is van belang voor de G1/S checkpoint. In rustende cellen in RB actief door hyperfosforylering (veel fosfaat). Het kan binden aan E2F-transcriptiefactoren. Dit complex met histonen bindt aan de promotor, waardoor transcriptie niet kan plaatsvinden. Hierdoor wordt proliferatie geremd. RB wordt inactief door hypofosforylering (weinig fosfaat gekoppeld) na activering van CDKs. E2F komt hierdoor vrij en bindt aan het DNA. Hierdoor wordt transcriptie geactiveerd en wordt de proliferatie niet langer geremd. Door mutaties in RB kunnen E2F-transcriptiefactoren altijd binden aan het DNA en wordt de transcriptie niet meer geremd.

Het p53 gen is het meest voorkomende doeleiwit van mutaties in tumoren. Beide allelen moeten gemuteerd raken om tot een kwaadaardige tumor te kunnen leiden. P53 werkt als een controle eiwit die verspreiding van genetische schade voorkomt. Het is een transcriptiefactor die reageert op DNA-beschadigingen. P53 voorkomt neoplastische veranderingen door drie mechanisme:

• Activering van tijdelijke rust in de celcyclus

• Inductie van permanente rust. De cel verlaat de celcyclus (veroudering = senescentie).

• Aansturen van geprogrammeerde celdood (apoptose).

Bij DNA-schade wordt p53 geactiveerd als transcriptiefactor. Dit leidt tot de transcriptie van vele genen, die de cel in een rustfase brengen of tot apoptose aansporen. De transcriptie van het eiwit p21 remt cycline-CDK complexen en remt de fosforylering van RB. Hierdoor komt de cel in een kleine pauze om het DNA te herstellen. De transcriptie van andere eiwitten stimuleren repair-pathways. Wanneer het DNA hersteld is, neemt de concentratie p53 af en kan de cel verder in de celcyclus. Wanneer reparatie niet lukt, ondergaat de cel permanente rust (veroudering) of apoptose.

Verlies van de functie van p53 leidt ertoe dat DNA-schade niet gerepareerd wordt. Hierdoor gaan mutaties zich ophopen en blijven cellen zich delen ondanks de schade. Dit leidt tot kwaadaardige tumoren.

APC/β-catenine route

APC en β-catenine zijn componenten van de WNT-signaalroute. In rustende cellen vormt β-catenine een complex met APC. Dit leidt tot afbraak van β-catenine, waardoor de concentratie verlaagd wordt. WNT-moleculen binden aan receptoren in het plasmamembraan. Hierdoor worden de APC/ β-catenine complexen uit elkaar gehaald. De concentratie β-catenine stijgt in het cytoplasma en β-catenine wordt naar de kern gevoerd. Hier bindt het aan transcriptiefactoren, waardoor uiteindelijk eiwitten voor celcyclusprogressie worden gesynthetiseerd.

Wanneer APC gemuteerd of afwezig is, kan de vernietiging van β-catenine niet optreden. De cellen gedragen zich daardoor alsof ze constant gestimuleerd worden door de WNT-route. Er vindt constant proliferatie plaats.

Apoptose

Apoptose is een reactie op verschillende aandoeningen aan cellen, die kunnen leiden tot disfunctie of maligniteit. In kankercellen wordt de apoptose bemoeilijkt, omdat deze cellen minder gevoelig worden voor apoptose-signalen. Daarnaast kunnen er mutaties zijn in eiwitten die apoptose aansturen (p53).

Er zijn twee programma’s die apoptose kunnen activeren.

• Extrensieke pathway
  geactiveerd door externe signaalmoleculen die binden aan een doodreceptor.

• Intrensieke pathway
  geactiveerd door stress die ontstaat na DNA-schade. Onder invloed van p53.

Belangrijk voor apoptose zijn de pro-apoptotische eiwitten BAX en BAK. Deze stimuleren direct de permiabilisatie van het buitenste mitochondriale membraan, er worden poriën geopend, waardoor cytochroom c in het cytosol lekt. Hierdoor wordt caspase 9 geactiveerd. De zustereiwitten van BAX/BAK, namelijk BCL, remmen de activiteit van BAX en BAK. Sommige tumoren voorkomen apoptose door het remmen van caspase 9 met IAPs. Daarnaast komt het voor dat caspase helemaal niet geactiveerd kan worden.

Telomerase

Normale cellen kunnen 60 tot 70 keer verdubbelen. Daarna worden zij uit de celcyclus gehaald en worden zij senescent. Dit proces wordt veroorzaakt door de verkorting van de telomeren, te korte telomeren worden herkend door DNA-repair eiwitten, waarna de celcyclus wordt gestopt. Tumorcellen ontwijken deze celveroudering. Het enzym telomerase is extra geactiveerd, waardoor de DNA telomeren constant verlengd kunnen worden.

Angiogenese

Tumoren kunnen niet groter dan 1 tot 2 mm worden zonder dat zij gevasculariseerd worden, De tumorcellen hebben aanvoer van voedingstoffen en zuurstof nodig en afvoer van afvalstoffen. Kankercellen kunnen neo-angiogenese stimuleren, waardoor nieuwe bloedvaten worden gevormd in het gezwel. Deze angiogenese is later van belang voor metastase.

Metastase

Invasie en metastase zijn kenmerkend voor kwaadaardige tumoren. Zij zijn de belangrijkste oorzaak vaan kanker-gerelateerd overlijden. De metastase kan worden ingedeeld in twee fase:

• Invasie van de extracellulaire matrix
  weefsels zijn van elkaar gescheiden door een extracellulaire matrix, het basaalmembraan en de bindweefsel laag. Tumorcellen moeten interacties aangaan met deze lagen om naar andere weefsels te komen. Hierbij wordt de extracellulaire matrix deels afgebroken door enzymen die de tumor uitscheidt (protease) Vervolgens verplaatsen de tumorcellen zich door de afgebroken extracellulaire matrix.

• Verspreiding via bloedvaten, lymfe of lichaamsholten.
  binnen de circulatie hebben tumorcellen de neiging om samen te klonteren. Dit verhoogt de overleving van de tumor. De plaats waar de circulerende tumor zich vestigt, hangt af van de plaats van de primaire tumor. Metastasen uit de prostaat vestigen zich bijvoorbeeld vaak in het bot.

Moleculaire basis van multistep carcinogenese

Kanker ontstaat dus door langdurige opeenvolging van mutaties. De mutatie van APC gebeurt vroeg in het proces en verlies van p53 treedt later op. De timing van andere wijzigingen is variabel. Verschillende mutaties zijn nodig om de totale eigenschappen van een tumorcel te verkrijgen.

Aderen

Atherosclerose

Atherosclerose wordt gekenmerkt door laesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, schuimcellen en afbraakproducten, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren, wat kan leiden tot stolling en trombose, of vorming van aneurysmata. Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit in de Westerse wereld. Ischemische hartziekten en myocardinfarcten (MI’s) zijn uitingen van atherosclerose en ook cerebrovasculaire accidenten (CVA’s) kunnen hierdoor veroorzaakt worden.

Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven en afhankelijk van leefwijze zijn, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging. Voorbeelden van constitutionele risicofactoren zijn:

• Leeftijd – hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van een MI neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.

• Geslacht – mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerosegeassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloedt ook andere factoren zoals hemostase, genezing na een infarct en myocardiale modellering.

• Genetica – familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiaire hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiaire clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.

Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:

• Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL-cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten, wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL-cholesterol neemt juist cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.

• Hypertensie ook een risicofactor voor atherosclerose. Hypertensie alleen verhoogt het risico op ischemische hartziekten met 60% en kan linkerventrikelhypertrofie veroorzaken, wat ischemische hartziekten ook bevordert.

• Roken is een bewezen risicofactor. Het jarenlang roken van 1 pakje sigaretten per dag verdubbelt de kans op overlijden aan ischemische hartziekten.

• Diabetes Mellitus induceert hypercholesterolemie en verhoogt het risico op atherosclerose. Het aantal MI’s is bij diabetici twee keer zo hoog en ook CVA’s en gangreen ten gevolge van atherosclerose komen vaker voor.

Cardiovasculaire aanvallen

In 20% van de cardiovasculaire aanvallen is er geen sprake van hypertensie, hyperlipidemie, roken of diabetes. Er spelen dus ook andere factoren mee.

• Inflammatie begeleidt atherogenese en de formatie van atherosclerotische plaques. Systemische inflammatie kan hierbij een rol spelen. C-reactieve proteïne (CRP), dat gebruikt wordt als maat van inflammatie, wordt daarom als risicofactor voor atherosclerose gezien. CRP is een acute-fase-eiwit, dat door de lever gemaakt wordt en het immuunsysteem ondersteunt bij infectie. Echter, in bloedvaten kan het endotheel activeren en bloedstolling faciliteren. CRP vertoont een sterke correlatie met MI’s, perifere arteriële insufficiëntie en plotseling overlijden aan hartziekte.

• Hyperhomocysteïnemie: klinische en epidemiologische studies tonen een verband tussen homocysteïneniveaus en coronairarterieaandoeningen, perifeer arteriële insufficiëntie, CVA’s en diep-veneuze trombose (DVT). Een te laag foliumzuur- en vitamine-B12-gehalte kunnen leiden tot verhoogde homocysteïneniveaus.

• Het metabole syndroom wordt gekarakteriseerd door een aantal abnormaliteiten die samenhangen met insulineresistentie. Dit zijn glucose-intolerantie, hypertensie en centrale obesitas. Dit gaat samen met een staat van systemische inflammatie en een verhoogd risico op atherosclerose.

• Lipoproteïne is een aangepaste vorm van LDL die een verhoogd risico op coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen geeft.

• Factoren die de hemostase beïnvloeden, zoals trombine en plasminogeen-activator-inhibitor-1 kunnen bijdragen aan vasculaire pathologie.

• Andere factoren zoals weinig beweging, stress en obesitas verhogen het risico op atherosclerose.

Pathogenese van atherosclerose

De reactie-op-schade-hypothese verklaart het ontstaan van atherosclerose en beschrijft atherosclerose als een respons van chronische inflammatie en genezingsprocessen van de arteriële wand die ontstaat ten gevolge van endotheelschade. Progressie van de laesie ontwikkelt zich door interactie van lipoproteïnen, macrofagen en T-lymfocyten met normale cellulaire bestandsdelen van de arteriële wand. In dit model liggen een aantal processen ten grondslag aan de vorming van atherosclerose:

• Endotheelschade veroorzaakt vasculaire permeabiliteit, leukocytadhesie en trombose. Deze schade wordt veroorzaakt door blootstelling aan eerdergenoemde risicofactoren.

• Accumulatie van lipoproteïnen in de vaatwand treedt op (LDL en geoxideerd LDL).

• Monocytadhesie aan het endotheel, gevolgd door migratie in de tunica intima en de ontwikkeling tot zogenoemde schuimcellen.

• Trombocytadhesie

• Afgifte van factoren door geactiveerde trombocyten, macrofagen en cellen van de vaatwand die gladde spiercellen rekruteren.

• Proliferatie van gladde spiercellen en productie van extracellulaire matrix (ECM).

• Intracellulaire en extracellulaire accumulatie van vet

• Zie ook de figuren op pagina 499.

Endotheelschade

Schade aan het endotheel is de hoeksteen van de reactie-op-schade-hypothese en dus van de vorming van atherosclerose. Wat ook de oorzaak is van de endotheelschade, de tunica intima van het vat zal zich verdikken en atheromen kunnen ontstaan. Gezond endotheel kan onder invloed van bepaalde stoffen endothele dysfunctie vertonen.

Dit gaat gepaard met een verhoogde endothele permeabiliteit, leukocytadhesie en veranderde genexpressie. Factoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, toxinen van sigaretten, homocytsteïne en zelfs infecties en inflammatoire cytokinen dragen hier allemaal aan bij. De twee meest belangrijke oorzaken van endothele dysfunctie zijn echter hemodynamische verstoringen en hypercholesterolemie.

Bij hemodynamische verstoringen hebben de atherosclerotische plaques de neiging zich te ontwikkelen op vaateinden, vaatsplitsingen en de achterzijde van de abdominale aorta, omdat daar de stroming verstoord is (turbulent). Laminaire flow leidt tot productie van stoffen die beschermen tegen atherosclerose.

Lipoproteïnen binden vetten en transporteren deze zo in het bloed. Dyslipoproteïnemie kan ontstaan ten gevolge van mutaties of een onderliggende aandoening en hierbij treedt een verstoring op van lipoproteïnen. Veel voorkomende lipoproteïneabnormaliteiten die leiden tot atherosclerose zijn een verhoogd LDL, een verlaagd HDL en een verhoogd lipoproteïne. De rol van hypercholesterolemie in atherosclerose wordt bevestigd door de volgende bevindingen: de meest voorkomende vetten in atherosclerotische plaques zijn cholesterol en cholesterolesters. Genetische defecten die leiden tot hyperlipoproteïnemie zijn geassocieerd met sterk versnelde atherosclerose. Daarnaast blijkt uit studies dat de hoeveelheid LDL gecorreleerd is met de mate van atherosclerose en dat vermindering van cholesterol leidt tot regressie van de plaques.

Hypercholesterolemie verhoogt lokaal de productie van vrije radicalen, die weefselschade bewerkstelligen en zo atherosclerose bevorderen. Ook leidt hypercholesterolemie tot ophoping van lipoproteïnen in de tunica intima. Hier vindt oxidatie van het LDL plaats door middel van vrije radicalen geproduceerd door macrofagen en endotheel. Uiteindelijk leidt dit tot de ontwikkeling van schuimcellen en afgifte van cytokinen en groeifactoren door endotheel en macrofagen, die migratie van monocyten bevorderen. Geoxideerd LDL is verder ook toxisch en leidt tot endothele dysfunctie.

Ook inflammatoire cellen en pathways dragen bij aan het begin, de progressie en complicaties van atherosclerotische laesies. Normale vaatwanden binden niet aan inflammatoire cellen, maar dysfunctioneel endotheel brengt adhesiemoleculen zoals VCAM-1 tot expressie, dat monocyten en T-cellen kan binden. Migratie in de tunica intima volgt onder invloed van lokale cytokinen. Monocyten zullen zich hier ontwikkelen tot macrofagen en vervolgens (geoxideerd) LDL opnemen. Macrofagen maken reactieve zuurstof soorten aan die oxidatie van LDL en proliferatie van gladde spiercellen stimuleren. T-lymfocyten migreren ook naar de tunica intima en vertonen hier interactie met macrofagen, wat leidt tot een chronische staat van inflammatie. Als gevolg van de chronisch inflammatoire staat zullen leukocyten en endotheelcellen cytokinen produceren die leiden tot gladde-spiercel-proliferatie en ECM-synthese. Gladde-spiercel-proliferatie en ECM-depositie kunnen een kleine laesie ontwikkelen tot een atheroom. Gladde spiercellen in de intima kunnen gerekruteerd worden vanuit circulerende precursors en onder invloed van groeifactoren zoals PDGF, FGF en TGF-alfa ondergaan zijn proliferatie en ECM-synthese.

Ook al bestaan er uitgebreide aanwijzingen dat infecties een rol spelen in atherosclerose, is definitief bewijs hiervoor nog niet geleverd. Hypesvirussen, CMV en Chlamydia pneumoniae zijn gedetecteerd in atherosclerotische plaques. Het is mogelijk dat plaques geïnfecteerd raken met pathogenen en dat de opeenvolgende immuunrespons leidt tot ontwikkeling van de plaque.

Morfologie en histologie

De vroegste atherosclerotische laesies worden fatty streaks genoemd. Zij bestaan uit met vet gevulde macrofagen. Deze laesies beginnen als kleine gele stippen en ontwikkelen zich tot lange vettige stroken. De relatie tussen fatty streaks en atherosclerose is niet geheel duidelijk; sommige ontwikkelen zich tot plaques, terwijl anderen dit niet doen.

Atherosclerotische plaques zijn meestal 0,3 tot 1,5 cm groot en zien er wit tot geel uit. Veel plaques zijn vlekkerig en onregelmatig en bedekken slechts een gedeelte van de arteriële wand, dit is vanwege lokale hemodynamische verstoringen. Het meest aangedaan zijn de lage abdominale aorta, de kransslagaderen, de carotis interna en de cirkel van Willis. Atherosclerotische plaques bestaan uit 3 componenten:

1. Cellen, zoals gladde spiercellen, macrofagen en T-cellen

2. ECM, zoals collageen, elastische fibers en proteoglycanen

3. Intracellulair en extracellulair vet.

Vaak bestaat aan de buitenzijde een fibreus kapsel van gladde spiercellen en relatief compact collageen, waaronder zich een cellulair gebied bevindt met macrofagen, T-cellen en gladde spiercellen. Diep van binnen bevindt zich een necrotische kern met lipiden, afbraakproducten, schuimcellen, fibrine en plasmaeiwitten. Neovascularisatie kan aan de uiteinden voorkomen. Plaques kunnen calcificatie ondergaan. Plaques zijn gevoelig voor veranderingen, die klinisch erg belangrijk zijn:

• Scheuring, ulceratie of erosie van de plaque brengt bloed in contact met zeer trombogene stoffen. Dit induceert trombose en kan tot ischemie leiden.

• Schade aan de plaque kan tot een bloeding binnen in de plaque leiden die de plaque vergroot of tot scheuring kan leiden.

• Scheuring van de plaque kan afbraakproducten in het bloed loslaten en zo micro-emboli creëren.

• Atherosclerose-geïnduceerde druk of ischemische atrofie kan de onderliggende media zo aantasten dat elastine verdwijnt en een aneurysma ontstaat.

Consequenties van atherosclerose

Grote elastische arteriën (aorta, carotiden, arteria iliaca) en musculaire arteriën van gemiddelde grootte (coronairarteriën) zijn de plekken waar atherosclerose toeslaat. Myocardinfarct, cerebraal infarct, aortale aneurysmata en perifere arteriële insufficiëntie zijn de belangrijkste consequenties van atherosclerose. Deze ontstaan ten gevolge van drie belangrijke processen: chronische atherosclerotische stenose, plaqueruptuur en -trombose, en aneurysmata.

In kleine arteriën kunnen atherosclerotische plaques over tijd het vaatlumen blokkeren, waardoor er chronische stenose optreedt, wat de bloedstroom verstoort en ischemie veroorzaakt. Uiteindelijk kan dit tot kritieke stenose leiden, waarbij een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen ontstaat. Wanneer dit in de kransslagaderen gebeurt ontstaat stabiele angina pectoris. De meest gevaarlijke complicatie is ruptuur van de plaque en trombose. Andere mogelijke gevolgen van chronische atherosclerotische stenose zijn chronische ischemische hartziekte, claudicatio intermittens, ischemische encefalopathie en darmischemie.

Plaqueruptuur wordt vaak snel gevolgd door partiële of complete vasculaire trombose, wat leidt tot een acuut weefsel infarct (bv. myocard of cerebraal). Er zijn verschillende soorten veranderingen die hiertoe kunnen leiden, zoals scheuring van de plaque, erosie/ulceratie van de plaque of bloeding binnen het atheroom. Het is duidelijk geworden dat de laesie die leidt tot het myocardinfarct en andere acute coronaire syndromen niet zozeer een stenose door een laesie is, maar de plotselinge verandering van zo’n laesie. Het nadeel hiervan is dus dat een groot gedeelte van asymptomatische patiënten een realistisch risico loopt op het ontwikkelen van een coronair infarct. Plaqueruptuur is afhankelijk van intrinsieke en extrinsieke factoren, waarbij toename en afname van collageen en ander componenten van het fibreuze kapsel een grote rol spelen. Ook vasoconstrictie of veranderingen in bloeddruk en heftige emoties kunnen een effect hebben op plaqueruptuur. Niet alle plaquerupturen leiden tot trombose.

Aandoeningen van de witte bloedcellen

Neoplastische afwijkingen

De neoplastische afwijkingen van witte bloedcellen zijn ontzettend gevarieerd. Bij de meeste neoplastische afwijkingen van witte bloedcellen is er sprake van nonrandom chromosomale abnormaliteiten, vooral chromosomale translocaties:

• De genen die gemuteerd of veranderd zijn, spelen vaak een cruciale rol in de ontwikkeling, groei of overleving van de maligne cel. Hierdoor zijn bepaalde mutaties geassocieerd met specifieke soorten tumoren. Soms zijn deze mutaties zelfs nodig om een diagnose te stellen

• Onco-eiwitten blokkeren vaak normale ontwikkelingsprocessen, activeren pro-groei signalen pathways of beschermen cellen van apoptotische cel dood. Veel onco-eiwitten veroorzaken een stop in de differentiatie, waardoor de proliferatie sneller gaat. Dit is sterk aanwezig bij acute leukemie. Andere mutaties in transcriptionale regulatoren zorgt voor verbetering van het vernieuwen van de tumorcellen. Deze soort mutaties gaan vaak samen met mutaties die een constitutief actieve tyrosine kinase geactiveerde RAS activeren. Ook inhiberen de mutaties de apoptose, deze zijn vooral aanwezig bij hematologische maligniteiten.

• Proto-oncogenen zijn vaak geactiveerd in lymfe weefsel, door fouten die plaatsvinden tijdens het herschikken en diverser maken van de antigen receptor genen.

Erfelijke genetische factoren

Verschillende genetische ziektes, zoals het syndroom van Bloom en Fanconi anemie bevorderen genomische instabiliteit. Hierdoor is een vergroot risico op acute leukemie. Ook het syndroom van Down (trisomie 21) en type 1 neurofibromatose zijn geassocieerd met een verhoogde incidentie van leukemie tijdens de kinderjaren.

Virussen

Drie lymfotropische virussen, human T-cell leukemia virus-1 (HTLV-1), Epstein-Barr virus (EBV) en Kaposi sarcoma herpesvirus/human herpesvirus-8 (KSHV/HHB-8), zijn virussen die een causale rol spelen bij lymfoma’s. HTLV-1 vergroot de kans op T-cel leukemie/lymfoma’s bij volwassenen. EBV werd gevonden bij Burkitt lymfoma’s en in sommige gevallen bij Hodgkin lymfoma’s. Veel B-cel lymfoma’s en zeldzaam NK-cel lymfoma’s, ontstaan bij T-cel immunodeficiëntie.

Chronische ontsteking

Een gelokaliseerde ontsteking kan het lichaam vatbaarder maken voor lymfoïde neoplasie, dit ontstaat vrijwel in het ontstoken weefsel. Voorbeelden hiervan zijn de H. pylori infectie en gastrische B-cel lymfoma’s, en borst implantaties en een subtype van T-cel lymfoma’s. Ernstige T-cel immunodeficiëntie vergroot de kans op B-cel lymfoma’s.

Introgene factoren

Radiotherapie en sommige vormen van chemotherapie die gebruikt worden om kanker te behandelen, vergroten ook de kans op myeloïde en lymfoïde neoplasma’s. Dit komt door de ionizerende eigenschappen van de radiotherapie en de chemotherapeutische medicatie op hematolymfoïsch progenitor cellen.

Roken

De incidentie van acute myeloïde leukemie is 1,3-2 keer zo groot bij rokers. Dit komt waarschijnlijk door de verhoogde blootstelling aan straling.

Myeoloïde neoplasma’s

Deze groep heeft een overeenkomende afkomst, namelijk de hematopoïetische progenitor cellen. De ziektes hebben voornamelijk betrekking op het beenmerg en soms ook op de secundaire lymfe organen; de milt, lever en lymfeknopen. De symptomen zijn gerelateerd aan veranderde hematopoïese. Het is onder te verdelen in drie categoriën:

• Acute myeloïde leukemies, waarbij een opeenhoping van nog niet volledig gerijpte myeloïd blasten in het been merg de normale hematopoïese onderdrukken

• Myelodyplastisch syndroom, waarbij een fout in de ontwikkeling van myeloïde progenitors leidt tot ineffectieve hematopoïese, wat weer leidt tot cytopenias.

• Myeloproliferatieve ziektes, waarbij er een toegenomen productie is van een of meerdere soorten bloedcellen.

De pathogenese van myeloïde neoplasma’s kan het best worden uitgelegd aan de hand van normale hematopoïese. Tijdens de normale hematopoïese worden hematopoïetische stamcellen hiërarchisch omgezet in progenitor cellen en die differentiëren. Het proces wordt geregeld door homeostatische feedback mechanismes onder invloed van cytokines en groeifactoren die de productie van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes in het beenmerg regelen. De specifieke manifestaties van de verschillende myeloïde neoplasma’s worden beïnvloed door:

• De positie van de getransformeerde cel binnen de hiërarchie van de progenitor 

• Het effect van de transformatie op de differentiatie, dit kan geïnhibeerd worden door specifieke oncogenetische mutaties.

Acute Myeloïde Leukemie

Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een tumor van hematoïpetische progenitor cellen. Deze tumor wordt veroozaakt door bepaalde oncogenetische mutaties die de differentiatie belemmeren. Hierdoor onstaat er in het beemerg een ophoping van myeloïde blasten die nog niet volledig ontwikkeld zijn. Dit zorgt ervoor dat het beenmerg zijn functie niet meer kan uitvoeren en zo onstaat er anemie, trombocytopenie en neutropenie. AML komt voor op alle leeftijden, maar heeft een piekincidentie rond het 60^e levensjaar. De diagnose is gebaseerd op tenminste 20% myeloïde blasten in het beenmerg.

Myeloproliferatieve afwijkingen

Het meest voorkomende pathogenese van myeloproliferatieve afwijkingen is de aanwezigheid van gemuteerde, actieve tyrosine kinases of andere aberraties in signaling pathways die leiden tot groeifactor onafhankelijkheid. Normaal gesproken binden hematopoïetische groeifactoren aan oppervlakte receptoren en activeren zo de tyrosine kinases. Deze activeren een pathway dat ervoor zorgt dat er groei en overleving plaatsvindt. Het gemuteerde tyrosine kinase van myeloproliferatieve afwijkingen omzeilt de ingebouwde controles. Dit leidt tot groeifactor onafhankelijke proliferatie en overleving van het been merg progenitorcellen. Omdat de tyrosine kinase mutaties de differentiatie niet verminderen, is de consequentie dat er een toename van de productie van een of meer van de gerijpte bloed elementen, (zoals rode bloedcellen, witte bloedcellen etc.) ontstaat.

Er zijn verschillende factoren die de verschillende soorten myeloproliferatieve afwijkingen gemeen hebben:

• Een toename van proliferatieve ‘drive’ in het beenmerg

• Neoplastische cellen komen in secundaire hematopoïetische organen en gan hier extramedullaire hematopoïese produceren

• Verschillende transformaties leiden tot beenmerg fibrose en perifeer bloed cytopenië

• Verschillende transformaties leiden tot acute leukemie

Sommige myeloproliferatieve afwijkingen worden veroorzaakt door bepaalde mutaties, in het specifiek de tyrosine kinases. Hierdoor is moleculaire test belangrijker geworden voor de diagnose en de therapie keuze. De diagnose wordt gebaseerd op klinische, laboratoria en moleculaire criteria.

Chronische myelogeneuze leukemie

Chronische myelogeneuze leukemie (CML) is een vorm van myeloproliferatieve afwijkingen die wordt veroozaakt door een chimerisch BCR-ABL gen. Dit gen is verantwoordelijk voor de synthese van BCR-ABL tyronise kinase. Tyrosine kinase wordt normaal gesproken gereguleerd door ligand dimerizatie en autofosforylatie. Dit produceert een actief kinase die andere eiwitsubstraten kan fosforyleren. De BCR helft van BCR-ABL bevat een dimerisatie dat leidt tot de activatie van het ABL tyrosine kinase helft. Het ABL kinase fosforyleert eiwitten die een signaal induceren dat pro-groei en pro-overleving pathways activeert. BCR-ABL begeleidt vooral de proliferatie van granulocyten en megakaryotische progenitor cellen. Ook zorgt het ervoor dat granulocyten die nog niet volledig ontwikkeld zijn, vrijkomen van het beenmerg en in het bloed belanden.

Aandoeningen van Leukocyten

Aandoeningen van witte bloedcellen kunnen worden ingedeeld in twee groepen, namelijk de afname van de leukocytniveaus (leukopenie) en proliferatieve aandoeningen, waarbij een leukocytose ontstaat. Leukopenie betreft een afname van witte bloedcellen in de bloedstroom. Dit komt meestal door een tekort aan neutrofiele granulocyten (neutropenie, granulocytopenie). Een tekort aan lymfocyten (lymfopenie) is zeldzamer en komt voor bij congenitale aandoeningen van het immuunsysteem, HIV-infectie, na therapie met glucocorticoïden of cytotoxica, auto-immuun aandoeningen, ondervoeding en sommige acute virale infecties. In dit laatste geval kan activatie van lymfocyten leiden tot ophoping van lymfocyten in lymfeklieren en endotheel, wat tot een vermindering van het totaal aantal lymfocyten leidt.

Neutropenie en agranulocytose

Neutropenie omvat een tekort aan neutrofiele granulocyten, terwijl een agranulocytose een reductie in neutrofielen beschrijft die zo sterk is dat bacteriële en schimmelinfecties kunnen optreden. De oorzaken hiervan worden ingedeeld in 2 groepen met een aantal kenmerken:

1. Inadequate of ineffectieve granulopoiese

• Onderdrukking van hematopoietische stamcellen door bijvoorbeeld infiltratieve beenmergaandoeningen.

• Onderdrukking van precursors van granulocyten door bepaalde medicijnen

• Aandoeningen die gepaard gaan met ineffectieve hematopoiese, zoals megaloblastische anemie en myelodysplastische syndromen

• Zeldzame congenitale aandoeningen, zoals het syndroom van Kossmann

2. Toename in afbraak van neutrofielen

• Immunologisch gemedieerde schade door SLE, bepaalde medicijnen, of e.c.i.

• Splenomegalie geeft een verhoogde afbraak van neutrofielen in de milt

• Verhoogd verbruik vanwege een te sterke bacteriële of schimmelinfectie.

De meest voorkomende oorzaak van agranulocytose is medicijngebruik. Dit kan optreden bij sommige chemotherapieën, aminopyrine (tegen koorts), chlooramfenicol (antibiotica), sulfonamiden (antibiotica), chloorpromazine (antipsychoticum), thio-uracil (bij de ziekte van Graves) en fenylbutazon (NSAID).

Beenmerghypercellulariteit begeleidt aandoeningen waarbij het beenmerg de agranulocytose probeert te compenseren. Beenmerghypocellulariteit ontstaat wanneer medicijnen schade aanrichten aan precursors van granulocyten. Infecties zijn een veelvoorkomend gevolg van agranulocytose.

Symptomen zijn onder andere necrotische ulcera in de mond en oropharynx. Verschillende levensbedreigende bacteriële en schimmelinfecties kunnen voorkomen in longen, urinewegen en nieren. Een groot risico op Candida- en Aspergillus-infecties bestaat. De symptomen van neutropenie zijn gerelateerd aan infectie (algehele malaise, koude rillingen, koorts, zwakheid en moeheid). Infecties die bij agranulocytose optreden, kunnen binnen een aantal uur of dagen fataal zijn.

Proliferatieve aandoeningen: reactief

Leukocytose is een toename in het aantal witte bloedcellen en treedt vaak op bij inflammatie. Het aantal leukocyten in perifeer bloed is afhankelijk van:

• De hoeveelheid opgeslagen leukocyten in beenmerg, thymus, bloed en weefsel,

• De snelheid van afgifte van deze plekken naar het bloed,

• Het deel van de cellen dat bindt aan de wand van bloedvaten (marginale pool),

• De snelheid van extravasatie van cellen naar het weefsel.

De belangrijkste oorzaken van leukocytose zijn:

• Verhoogde productie in het beenmerg door een chronische infectie, paraneoplastische aandoening of een myeloproliferatieve aandoening.

• Toename afgifte leukocyten aan het bloed door endotoxemie, een infectie of hypoxie

• Verminderde hechting aan wand bloedvaten door fysieke inspanning, catecholamines

• Verminderde extravasatie in weefsels door glucocorticoïden

Onder verschillende pathologische omstandigheden kunnen cytokinen proliferatie van verschillende soorten leukocyten geven. Zo ontstaat neutrofiele leukocytose (acute bacteriële infectie, steriele inflammatie), eosinofiele leukocytose (astma, hooikoorts, parasieten, drugs), basofiele leukocytose (zeldzaam), monocytose (chronische infecties, bacteriële endocarditis) en lymfocytose (chronische infectie, virale infectie).

Onderscheid tussen reactieve en neoplastische leukocytose is meestal simpel, maar kan in 2 gevallen lastig zijn. Acute virale infectie in kinderen kan grote lymfocyten geven die lijken op neoplastische cellen, maar dit niet zijn. In ernstige infecties kunnen immature granulocyten een beeld geven van myeloïde leukemie, terwijl dit niet zo is.

Lymfadenitis

Lymfocyten zullen na ontwikkeling vanuit precursors in beenmerg (B cellen) en thymus (T cellen) via het bloed terecht komen in secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren, milt, MALT en BALT. Activatie van immuuncellen leidt tot morfologische veranderingen in lymfeklieren. Binnen enkele dagen na stimulatie met antigenen zullen de primaire follikels groeien en veranderen tot germinal centers. Dit faciliteert effectieve productie van antilichamen. De mate van verandering is afhankelijk van het ziekteproces, kleine infecties leiden tot subtiele veranderingen, terwijl significante infecties tot sterke vergroting van lymfeklieren kunnen leiden. Sommige aandoeningen vertonen karakteristieke reacties van lymfeklieren, andere aandoeningen vertonen meer algemene reacties. Twee algemene reacties zijn acute nonspecifieke lymfadenitis en chronische nonspecifieke lymfadenitis. Acute nonspecifieke lymfadenitis ontstaat vaak in de cervicale regio na drainage van gebieden die geïnfecteerd zijn zoals keelholte en amandelen. Infectie van de extremiteiten leidt tot lymfadenitis in de axillaire of inguinale regio’s. Bij een acute appendicitis kan lymfadenitis van de lymfeknopen van het mesenterium ontstaan.

Het gevolg is een vergroting van lymfeklieren die vaak pijnlijk zijn met microscopisch zichtbare reactieve germinal centers. Ernstige infecties kunnen leiden tot abces formatie van lymfeklieren. Chronische nonspecifieke lymfadenitis chronische immunologische stimuli veroorzaken verschillende soorten reacties in lymfeklieren.

• Folliculaire hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de humorale immuunrespons wordt gestimuleerd. Grote rechthoekige germinal centers worden hierbij omringd door een mantelzone die kleine naieve B cellen bevat. Oorzaken van folliculaire hyperplasie zijn reumatoide artritis, toxoplasmosis en vroege stadia van HIV infectie. Histologisch is er een verschil tussen reactieve folliculaire hyperplasie en neoplastische folliculaire hyperplasie.

• Paracorticale hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de T-cel gemedieerde immuunrespons wordt gestimuleerd. De T-cel regio bevat grote T-cellen met ronde nuclei. De vergrote T-cel regio’s verdrukken de B-cel follikels. Onderscheid tussen reactieve en neoplastische hyperplasie kan hier soms lastig zijn.

• Sinus histiocytosis / reticulaire hyperplasie beschrijft een toename van cellen die de lymfatische sinusoïden omlijnen. Deze vorm van hyperplasie komt vooral voor bij lymfeklieren die kanker draineren, zoals bij borstkanker.

Lymfeklieren zijn vaak niet gevoelig bij chronische nonspecifieke lymfadenitis, omdat groei van de lymfeklieren langzaam plaatsvindt. Vaak komt chronische nonspecifieke lymfadenitis voor in de axillaire en inguinale lymfeklieren, omdat deze lymfeklieren grote gedeelten van het lichaam draineren.

Proliferatieve aandoeningen: neoplasma

Maligniteiten van witte bloedcellen zijn klinisch de belangrijkste aandoeningen van witte bloedcellen. Ze zijn onder te verdelen in:

• Lymfoïde neoplasma: Dit is een groep tumoren van B, T en NK-cellen.

• Myeloïde neoplasma: Deze tumoren ontstaan vanuit hematopoietische progenitor cellen. Deze groep is verder in te delen in 3 subgroepen:

  • Acute myeloïde leukemien: immature progenitors hopen op in het beenmerg.

  • Myelodysplastische syndromen: ineffectieve hematopoiese staat hier centraal.

  • Myeloproliferatieve aandoeningen: verhoogde productie van 1 of meer terminaal gedifferentiateerde myeloïde cellen. (bv. Granulocyten)

• Histiocytosis: een groep zeldzame proliferatieve aandoeningen van macrofagen en dendrieten.

Etiologie en pathogenese: Chromosomale translocaties en andere verworven chromosomale abnormaliteiten zijn vaak betrokken bij tumorvorming van de witte bloedcel:

1. De genen die gemuteerd zijn spelen vaak een rol in ontwikkeling, groei of overleving van de anderszins normale cellen. Dit kunnen zowel loss-of-function mutaties, waar de normale functie wordt aangetast, of gain-of-function mutaties zijn, waar een ongezonde toename van normale activiteit plaatsvindt.

2. Oncoproteins (onco-eiwitten) die ontstaan ten gevolge van genetische afwijkingen blokkeren vaak maturatie van cellen. Meestal houdt dit in dat differentiatie niet kan plaatsvinden en wanneer dit op een kritisch punt gebeurt, kan dit leiden tot tumoren.

3. Proto-oncogenen worden in lymfoïde cellen vaak geactiveerd door fouten in het proces van antigen receptor gene rearrangement. Vooral tijdens diversificatie van antilichamen in B-cellen bestaat een kans dat de onderliggende genetische mechanismen leiden tot oncogene mutaties.

Lymfomen ontstaan bijna altijd door een combinatie van genetische defecten. Defecten in groei en overleving, differentiatie en zelf-vernieuwing leiden zo bijvoorbeeld tot acute leukemie. Naast verworven genetische afwijkingen spelen ook overgeërfde genetische defecten een rol. Aandoeningen zoals syndroom van Bloom, Fanconi anemie, ataxia telangiectasia, syndroom van Down en type I neurofibromatose verhogen allen het risico op acute leukemie. Ook virussen kunnen bijdragen aan het ontstaan van lymfomen. Het Humaan T-cel Leukemie Virus-1 (HTLV-1), het Epstein-Barr Virus (EBV) en Kaposi’s sarcoom (herpesvirus-8) zijn geassocieerd met lymfomen. Omgevingsfactoren die chronische stimulatie van het immuunsysteem induceren kunnen ook lymfoïde neoplasma veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is de relatie tussen H. Pylori infectie en B-cell lymfomen van de maag en tussen gluten-insensitiviteit en intestinale T-cel lymfomen. HIV kan B-cell lymfomen in bijna elk orgaan in het lichaam veroorzaken. Ook chemotherapie, radiotherapie en roken leiden tot een verhoogd risico op de ontwikkeling van lymfomen.

Lymfoïde neoplasma

Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen lymfoïde (=lymfocytische) leukemie en lymfomen. Leukemie is een aandoening van het beenmerg en perifere bloed, terwijl lymfomen een weefselmassa beschrijven ten gevolge van proliferatie. Beiden worden echter veroorzaakt door maligniteiten van lymfocyten. Omdat leukemie zich soms presenteert met vergrote lymfeklieren en lymfomen soms gepaard gaan met aantasting van het beenmerg, worden deze termen soms door elkaar gehaald. Het doel van de termen is om onderscheid te maken in welk weefseltype de ziekte zich presenteert. Binnen de lymfomen bestaat een unieke groep met karakteristieke pathologische kenmerken genaamd de Hodgkin lymfomen. Alle andere lymfomen zijn in principe non-Hodgkin lymfomen. De klinische presentatie van de verschillende lymfoïde neoplasma wordt het vaakst bepaald door de anatomische distributie van de aandoening. Tweederde van de NHL’s en praktisch alle Hodgkin lymfomen presenteren zich met vergrote niet-gevoelige, lymfeklieren (vaak groter dan 2 cm.). Het overige een derde van de NHLs presenteren zich met symptomen die gerelateerd zijn aan extranodale plekken, zoals huid, maag en hersenen. De lymfocytische leukemien presenteren zich met verschijnselen die gepaard gaan met onderdrukking van normale hematopoiese. Het meest voorkomende plasma cel neoplasme, multiple myeloom (ziekte van Kahler) presenteert zich met pathologische fracturen en pijn.

De classificatie van lymfoïde neoplasma onderscheid 5 groepen:

1. Precursor B-cel neoplasma = neoplasma van immature B-cellen

2. Perifere B-cel neoplasma = neoplasma van mature B-cellen

3. Precursor T-cel neoplasma = neoplasma van immature T-cellen

4. Perifere T-cel neoplasma en NK-cel neoplasma = neoplasma van mature T-cellen

5. Hodgkin lymfomen = neoplasma die Reed-Sternberg cellen bevatten

Chronische lymfoïde leukemie (CLL) en multiple myeloom valt onder groep 2. Acute lymfoïde leukemie (ALL) kan verder worden gespecificeerd in precursor B-cel ALL die onder groep 1 valt, en precursor T-cel ALL die onder groep 3 valt. Voordat deze groepen behandelt worden in detail, moet op de volgende zaken worden gelet:

• Verdenking van een lymfoïde neoplasme gebeurt op basis van symptomen, maar diagnose is altijd gebaseerd op histologische examinatie.

• De meeste lymfoïde neoplasma bevatten cellen met dezelfde antigen receptoren. Dit is zo omdat configuratie van de receptor plaatsvindt voordat de cel een tumorcel wordt. Omdat de receptoren van normale populaties van lymfocyten juist heel divers zijn, kan dit gebruikt worden als diagnostische techniek.

• Het grootste gedeelte van lymfoïde neoplasma (85 tot 90%) ontstaat vanuit de B-cel, terwijl de rest ontstaat vanuit de T-cel. NK-cel neoplasma zijn heel zeldzaam. De meeste neoplasma zijn terug te herleiden naar een plek in de differentiatie van de cel:

  • Pre-B of pre-T lymfoblasten kunnen zich ontwikkelen tot ALL

  • Naieve B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL

  • Germinal-center B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Hodgkin of Burkitt lymfomen

  • Marginal-zone B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL

  • Perifere B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Multipel Myeloom

Een overzicht van de totale differentiatielijn van beenmerg naar lymfeklier met bijbehorende aandoeningen is te vinden op pagina 599 van Robbins & Cotran.

• Lymfoïde neoplasma gaan vaak gepaard met immunologische abnormaliteiten, zoals verlies van immunologische bescherming of auto-immuniteit.

• Neoplastische B en T-cellen vertonen gedrag dat lijkt op gezonde B en T-cellen. Een voorbeeld hiervan is homing, waarbij specifieke adhesiemoleculen de locatie van de cel bepalen. Omdat lymfocyten circuleren in bloed en lymfe is de tumor echter vaak al verspreid door heel het lichaam bij diagnose. Uitzondering op deze regel zijn sommige Hodgkin lymfomen. Hodgkin lymfomen verspreiden zich vaak op een ordelijke manier, waardoor een betere prognose kan worden gesteld.

Lymfoïde Neoplasma: Precursor B en T-cellen neoplasma

Acute Lymfoïde Leukemie (=Acute lymfoblastische/lymfocytische leukemie)

• Pathogenese: Neoplasma die bestaan uit immature B of T cellen vallen onder Acute Lymfoïde Leukemie (ALL). Deze cellen worden ook wel lymfoblasten genoemd. Ongeveer 85% van deze aandoeningen bestaan uit immature B-cellen en presenteren zich met name bij kinderen als een leukemie (B-ALL). De overige 15% bestaan uit immature T-cellen die zich vaak in de adolescentie presenteren als lymfoom van de thymus (T-ALL). ALL is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Incidentie is het hoogst rond de leeftijd van 3 jaar.

Ongeveer 90% van de ALL’s hebben numerieke of structurele chromosomale veranderingen. Het vaakst komt hyperploidie voor (>50 chromosomen), alleen of in combinatie met chromosomale translocaties. Verschillende soorten chromosomale veranderingen zijn geassocieerd met specifieke aandoeningen. Veel van deze veranderingen betreffen transcriptie factoren die normale B en T-cel ontwikkeling reguleren. Enkele mutaties zijn niet voldoende om ALL te veroorzaken, meerdere mutaties zijn hiervoor nodig.

• Histologie: Het beenmerg is hypercellulair en sterk gevuld met lymfoblasten. Celkernen zijn iets groter dan die van kleine lymfocyten, er is weinig basofiel cytoplasma en chromatine is gecondenseerd. Massa’s in mediastinum en thymus komen voor in 50% tot 70% van de T-ALL tumoren. Histologisch moet een onderscheid worden gemaakt tussen Acute Myeloïde Leukemie (AML) en Acute Lymfatische Leukemie (ALL). Lymfoblasten in ALL hebben meer gecondenseerd chromatine, minder duidelijke nucleoli en kleinere hoeveelheiden cytoplasma. Definitieve diagnose wordt gebaseerd op kleuringen met antilichamen.

• Immunofenotypering: Bepaalde surface-makers kunnen gebruikt worden in de diagnose, omdat ze specifiek zijn voor bepaalde celpopulaties. Kleuring voor TdT, een gespecialiseerde polymerase dat alleen voorkomt in pre-B en pre-T lymfoblasten, is positief in meer dan 95% van de gevallen. Verder komen CD10 en CD19 specifiek voor op pre-B cellen.

• Klinisch verloop: Hoewel ALL en AML genetisch en immunofenotypisch verschillend zijn, lijken ze klinisch erg veel op elkaar. In beide aandoeningen staat de overpopulatie van blasten centraal die normale hematopoiese onderdrukken door fysieke verdrukking, competitie voor groeifactoren en andere mechanismen. Klinisch valt het volgende te onderscheiden:

  • Abrupt en heftig begin binnen dagen tot weken van de eerste symptomen.

  • Symptomen die gerelateerd zijn aan onderdrukking van het beenmerg: moeheid, anemie, koorts, infecties ten gevolge van neutropenie, bloeding ten gevolge van trombocytopenie.

  • Effecten veroorzaakt door neoplastische infiltratie: botpijn ten gevolge van beenmerg expansie en infiltratie van het subperiosteum, gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie, testiculaire vergroting, verdrukking van de luchtwegen en bloedvaten in het mediastinum (T-ALL).

  • Manifestaties van het centrale zenuwstelsel: hoofdpijn, braken, verlammingsverschijnselen van zenuwen ten gevolge van meningeale verspreiding.

Prognose: De behandeling van ALL bij kinderen behoort tot de succesverhalen van de oncologie. Met agressieve chemotherapie kan bij 95% complete remissie worden behaald en genezing bij 75% tot 85%. Desondanks is ALL nog steeds de hoofdoorzaak van overlijden veroorzaakt door kanker bij kinderen. Slechts 35% tot 40% van volwassenen wordt genezen. Negatieve prognose indicatoren zijn een leeftijd lager dan 2 jaar of adolescentie/volwassenheid, meer dan 100.000 blasten in een perifere bloed telling en aanwezigheid van het Philadelphia chromosoom (translocatie chromosoom 9 en 22, t(9;22)). Philadelphia chromosoom komt voor in 3% van de kinderen en 25% van de volwassenen.

Positieve prognose indicatoren zijn een leeftijd tussen 2 en 10 jaar, een lage hoeveelheid witte bloedcellen, hyperploidie, trisomie van chromosomen 4, 7 en 10 en de aanwezigheid van t(12;21). Moleculaire detectie van residuen na behandeling leidt tot een slechtere uitkomst van de aandoening. Het Philadelphia chromosoom zorgt voor een fusie gen dat het eiwit BCR-ABL tyrosine kinase codeert in een zeer actieve vorm. Hoewel dit behandelt kan worden met BCR-ABL tyrosine inhibitoren, worden tumoren soms resistent vanwege mutaties.

Chronische Lymfoïde Leukemie (CLL)

• Pathogenese: Chronische Lymfoïde Leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie van volwassenen in de Westerse wereld. De mediaan van de leeftijd waarop diagnose plaatsvindt is 60 jaar en de man:vrouw ratio ligt op 2:1. CLL komt veel minder vaak voor in Aziatische landen. Chromosomale translocaties liggen zelden ten grondslag aan CLL. Verschillende deleties en chromosomale regio’s zijn wel geassocieerd met de aandoening. De groei van CLL cellen is grotendeels begrenst tot de proliferation centers (zie verderop).

• Histologie: Lymfeknopen bevatten infiltraten van voornamelijk kleine lymfocyten en grotere geactiveerde lymfocyten. Deze laatsten kunnen proliferation centers vormen die pathognomisch zijn voor CLL. Het bloed bevat veel ronde lymfocyten met gecondenseerd chromatine en weinig cytoplasma. In een bloed uitstrijkje gaan deze cellen vaak kapot, wat leidt tot smudge cells. Tumorcellen brengen CD19 en CD20 tot expressie (pan B-cel markers) en CD23 en CD5.

• Klinisch verloop: Patiënten zijn vaak asymptomatisch bij diagnose. Symptomen zijn niet specifiek en bevatten moeheid, gewichtsverlies en anorexie. Gegeneraliseerde lymfadenopathie en hepato-splenomegalie zijn aanwezig in 50% tot 60% van symptomatische patiënten. Het leukocyten aantal is sterk variabel, van leukopenie tot sterke leukocytose. CLL verstoort de normale immuunfunctie door onbekende mechanismen.

Hypogammaglobulinemie komt vaak voor en 10 tot 15% van de patiënten ontwikkelt hemolytische anemie of trombocytopenie. De prognose is sterk variabel en is afhankelijk van de klinische stadiering. De mediaan van de overlevingstijd bedraagt 4 tot 6 jaar, met meer dan 10 jaar voor individuen met een kleine tumor load. Lichte chemotherapie ter bestrijding van symptomen, monoclonale antilichamen en beenmergtransplantatie zijn therapeutische opties.

CLL heeft de neiging te transformeren tot meer agressieve tumoren. Dit heeft invloed op de overleving van patiënten. Waarschijnlijk liggen mutaties hieraan ten grondslag. Overlevingskansen verminderen in deze gevallen tot minder dan een jaar.

Folliculair lymfoom

• Pathogenese: Het folliculair lymfoom is de meest voorkomende indolente (slapende) vorm van NHL in de Verenigde Staten, maar komt minder voor in Europa. Het presenteert zich meestal in de leeftijd tussen 30-55 jaar. De tumor ontstaat waarschijnlijk vanuit germinal center B cellen en is sterk geassocieerd met chromosomale translocaties. In 90% van de folliculaire lymfomen komt een translocatie van chromosoom 14 en 18 voor, dat leidt tot overexpressie van BCL2. Dit molecuul gaat apoptose tegen, waardoor cellen blijven overleven in plaats van afsterven over tijd.

• Histologie: In aangetaste lymfeknopen komen 2 belangrijke celtypen voor: 1) centrocyten: kleine cellen met irregulaire nucleaire contouren 2) centroblasten: grotere cellen met open chromatine, meerdere nucleoli en kleine hoeveelheden cytoplasma. Lymfocytose in perifeer bloed komt bij 10% van de patiënten voor, betrokkenheid van beenmerg in 85% van de patiënten. BCL2 komt tot expressie in 90% van de gevallen, in tegenstelling tot normale folliculaire center B-cellen, waar dit niet tot expressie wordt gebracht.

• Klinisch verloop: Folliculair lymfoom presenteert zich meestal met pijnloze, gegeneraliseerde lymfadenopathie. Aantasting van extranodale plekken is zeldzaam. Er is geen behandeling voor deze aandoening die effectief is en de overleving ligt tussen 7 en 9 jaar, omdat het een slapende ziekte is. Transformatie tot agressievere tumoren vindt plaats in 30 tot 50% van de folliculaire lymfomen. Overleving vermindert vervolgens tot 1 jaar.

Diffuus groot B-cel lymfoom

• Pathogenese: Het diffuus groot B-cel lymfoom is de meest voorkomende vorm van NHL. De mediaan van de leeftijd van presentatie ligt rond de 60 jaar, maar de aandoening kan ook voorkomen bij kinderen en volwassenen. De oorzaak van deze aandoening is heterogeen. Mutaties van genen die betrokken zijn bij de formatie van germinal centers lijken een rol te spelen. 10 tot 20% van de tumoren zijn geassocieerd met translocatie van chromosomen 14 en 18. Sommige subtypen van diffuus groot B-cel lymfoom hebben een relatie met oncogene herpesvirussen, zoals EBV en Kaposi’s sarcoom (HHV-8).

• Histologie: Karakteristieke bevindingen zijn grote cellen (4 tot 5 keer de diameter van een kleine lymfocyt) en een diffuus patroon van groei. Cellen hebben een grote nucleus, open chromatine en prominente nucleoli. Klinisch verloop: Deze aandoening presenteert zich meestal met een snel groeiende massa op een nodale of extranodale plek. Het kan overal in het lichaam voorkomen. De ring van Waldeyer (orofaryngeaal lymfeweefsel dat ook de amandelen bevat) is vaak aangedaan, evenals lever en milt. Extranodale plekken zijn het gastro-intestinale systeem, huid, bot, hersenen en andere weefsels. Een leukemisch beeld ontstaat zelden. Deze tumoren zijn agressief en zijn snel fataal zonder behandeling. Met intensieve chemotherapie kan complete remissie worden bewerkstelligd bij 60 tot 80% van de patiënten en 40 tot 50% geneest.

Chronische Myeloïde Leukemie (CML)

• Pathogenese: Chronische Myeloïde Leukemie (CML) wordt onderscheiden van andere myeloproliferatieve aandoeningen door de aanwezigheid van het BCR-ABL fusiegen, wat bestaat uit een deel van het BCR gen op chromosoom 22 en een deel van het ABL gen op chromosoom 9. In meer dan 90% van de patiënten ontstaat dit door een translocatie van chromosoom 9 en 22, het Philadelphia chromosoom. Het eiwit BCR-ABL wordt hierdoor gevormd en heeft een sterk actieve tyrosine kinase functie, waardoor proliferatie en overleving van beenmerg progenitor-cellen sterk gestimuleerd wordt. Het gevolg is een toename van mature cellen in het perifere bloed, voornamelijk granulocyten en bloedplaatjes.

• Histologie: Het beenmerg is hypercellulair met grote aantallen granulocyt precursors. Ook megakaryocyten (voorlopers van bloedplaatjes) zijn toegenomen in aantal. Het bloed toont een leukocytose met vaak meer dan 100.000 cellen/mm³, dit zijn grotendeels (voorlopers van) granulocyten en bloedplaatjes. Splenomegalie en soms milde hepatomegalie en lymfadenopathie is ook aanwezig.

• Klinisch verloop: CML komt voornamelijk bij volwassen voor, maar kan ook voorkomen bij kinderen en adolescenten. De piek van incidentie ligt rond de 50-60 jaar. De opkomst van de aandoening is subtiel, met milde anemie, moeheid, zwakte, gewichtsverlies en anorexie. Soms is het eerste symptoom splenomegalie of een miltinfarct, dat stekende pijn in het linker bovenkwadrant kan geven. CML kan worden gediagnosticeerd door het BCR-ABL gen aan te tonen. De mediaan van de overlevingstijd ligt rond de 3 jaar, zelfs zonder behandeling. Hierna komt 50% van de patiënten in een versnelde fase, met toename in anemie en trombocytopenie. Dit leidt binnen 6 tot 12 maanden tot een blastencrisis, met een beeld van acute leukemie. CML kan zowel tot AML (70% van de crises) als tot ALL (30% van de crises) ontwikkelen.

Behandeling van CML gebeurt met imatinib, een BCR-ABL inhibitor. Dit medicijn vermindert het aantal BCR-ABL positieve cellen, maar pakt de stamcel waar CML uit ontstaat niet aan. Imatinib zorgt wel dat het aantal cellen in het bloed onder controle blijft en vermindert het risico op een blastencrisis. Voor jonge patiënten is een allogene beenmerg transplantatie genezend in 75% van de gevallen.

Myeloïde Neoplasma

De overeenkomst van deze heterogene groep van neoplasma is dat ze allen ontstaan uit hematopoietische progenitor cellen. Ze tasten vooral het beenmerg aan en in mindere mate milt, lever en lymfeknopen. Deze groep is in de te delen in 3 categorien:

• Acute Myeloïde Leukemie: ophoping van immature myeloid cellen onderdrukt hematopoiese

• Myelodysplastisch syndroom: ineffectieve hematopoiese leidt tot cytopenie

• Myeloproliferatieve aandoeningen: toegenomen productie van bloedcellen

Genetische defecten die de normale hematopoiese verstoren en feedback-mechanismen van cytokinen en groeifactoren beïnvloeden liggen ten grondslag aan de pathogenese van deze aandoeningen. Zowel myelodysplastisch syndroom en myeloproliferatieve aandeoningen kunnen zich ontwikkelen tot een agressieve acute myeloïde leukemie.

Acute Myeloïde Leukemie

• Pathogenese: Acute Myeloïde Leukemie (AML) is een tumor van hematopoietische progenitor-cellen die ontstaat vanuit verworven oncogene mutaties. Deze mutaties beïnvloeden de differentiatie van deze progenitor-cellen wat leidt tot ophoping van immature myeloïde blasten in het beenmerg. Het gevolg is beenmergfalen, anemie, trombocytopenie en neutropenie. AML kan op elke leeftijd ontstaan, maar heeft een piek in incidentie na 60 jaar. Classificatie: AML wordt geclassificeerd in 4 categorieën:

  • AML met specifieke onderliggende genetische afwijkingen: relatief goede prognose

  • AML met myelodysplastische (MDS) kenmerken: relatief slechte prognose

  • Therapie-gerelateerde AML: relatief slechte prognose

  • Overige soorten van AML: gemiddelde prognose

Deze classificatie is ontworpen door de World Health Organization (WHO). Een oudere classificatie die nog steeds gebruikt wordt is de FAB classificatie, waar AML op basis van differentiatie van blasten wordt ingedeeld.

• Histologie: Diagnose van AML is gebaseerd op de aanwezigheid van tenminste 20% myeloïde blasten in het beenmerg. Myeloblasten bezitten delicaat nucleair chromatine, 2 tot 4 nucleoli en volumineus cytoplasma. Het aantal leukemische cellen in het bloed is sterk variabel, van meer dan 100.000 blasten tot minder dan 10.000 per mm³. Soms zijn blasten in het geheel niet aanwezig. Omdat het moeilijk is myeloblasten en lymfoblasten te onderscheiden worden vaak kleuringen uitgevoerd. Cytogene analyse heeft een centrale rol in de classificatie van AML. In jonge patiënten zijn vaak chromosomale translocaties aantoonbaar, terwijl MDS of therapie-gerelateerde AML vaak gepaard gaat met deleties of een monosomie. Veel van de genetische afwijkingen verstoren genen die transcriptiefactoren coderen die noodzakelijk zijn voor normale myeloïde differentiatie. Er is meer en meer bewijs dat gemuteerde tyrosine kinases samenwerken met defecten in transcriptiefactoren om zo AML te doen ontstaan.

• Klinisch verloop: Binnen weken tot maanden na de eerste presentatie van symptomen ontstaan klachten gerelateerd aan anemie, neutropenie en trombocytopenie. Dit zijn bijvoorbeeld moeheid, koorts en spontane mucosale en cutane bloedingen, ten gevolge van trombocytopenie. Dit beeld lijkt erg op ALL. Infecties van opportunistische pathogenen zoals Pseudomonas en commensalen komen vaak voor, evenals bloedingen op verschillende plekken in het lichaam. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel komt minder vaak voor dan bij ALL.

• Prognose: AML is lastig om te behandelen. 60% van de patiënten bereikt complete remissie, maar slechts 15% tot 30% blijft ziektevrij voor 5 jaar. Zoals eerder genoemd is classificatie bepalend voor de prognose. Chemotherapie of beenmergtransplantatie is de therapie van keuze.