Samenvatting bij Neuroscience van Purves geschreven in 2014. Dit boek zou je kunnen zien als de verdiepende versie van Principles of Cognitive Neuroscience

1. Bestuderen van het zenuwstelsel

Overzicht

In de neurowetenschap streeft men naar begrip van de organisatie van het zenuwstelsel, de ontwikkeling en hoe functie gerelateerd is aan gedrag. Tot nu toe omvat dit voornamelijk de studie van neuronen en glia (de hoofdcellen van het zenuwstelsel) en hun functie. Verschillende subgroepen van neuronen vormen samen neurale circuits, die samen in een neuraal systeem een specifiek type informatie kunnen verwerken. Neurale systemen zijn sensorisch, motorisch of associatief. Associatieve neurale systemen zijn belangrijk voor hogere hersenfuncties zoals perceptie en emotie en vormen de verbinding tussen motorische en sensorische systemen. Deze systemen vormen de basis voor het begrijpen van de mens.

Genetica, genomics en de hersenen

Genetica bepaalt vanaf embryogenese de ontwikkeling, structuur en functie van het zenuwstelsel. Dit gebeurt door middel van expressie van genen, die zowel coderende sequenties (exons) als regulatoire sequenties (promotors en introns) bevatten. Genomics, waarmee complete DNA sequenties geanalyseerd kunnen worden, levert inzicht in hoe DNA bepalend is voor de ontwikkeling van de hersenen. Huidige schattingen stellen dat van 20.000 genen van het humaan genoom, er 14.000 tot expressie worden gebracht in de hersenen. 8000 daarvan worden ook tot expressie gebracht in andere cellen en weefsels, waaruit blijkt dat de regulatoire DNA sequenties van groot belang zijn. Genen kunnen namelijk variëren in hoeveelheid en locatie van expressie in verschillende cellen en regio’s.

Met behulp van genetica en genomics kan de pathologie van neurologische en psychiatrische aandoeningen nader bestudeerd worden. Zo zijn er genmutaties gevonden die de ontwikkeling van de hersenen verstoren of ernstige ziektes teweeg brengen. Om echter beter begrip te krijgen van de werking van de hersenen en het zenuwstelsel bij gezondheid en ziekte is kennis van celbiologie, anatomie en fysiologie van alle componenten nodig.

De cellulaire componenten van het zenuwstelsel

Zenuwcellen waren tot ver in de 20^e eeuw door hun complexe, op elkaar gepakte vorm slecht te onderscheiden met de toen beschikbare (licht)microscopie en staining technieken. Camillo Golgi dacht dat zenuwcellen een continu netwerk met elkaar vormen. Kort hierna werd deze theorie vervangen door het zogeheten ‘neuron doctrine’ van Santiago Ramon y Cajal. Hij dacht dat zenuwcellen op zichzelf staande entiteiten zijn maar onderling specifieke contactgebieden hebben. Vervolgens specificeerde Sherrington deze contactgebieden als synapsen. Elektronmicroscopie bevestigde later deze theorieën, maar ook bleken er gespecialiseerde cytoplasmatische continuïteiten te zijn tussen sommige neuronen. Deze gap junctions zijn van belang voor overdracht van elektrische en chemische signalen tussen cellen. Uiteindelijk ontstond er consensus over de indeling van cellen in twee categorieën:

• zenuwcellen ofwel neuronen

• ondersteunende gliacellen

Neuronen zijn gespecialiseerd in het overdragen van elektrische signalen over lange afstanden. Gliacellen hebben naast ondersteuning ook een regulerende functie bij de reparatie van beschadigd zenuwweefsel en gedragen zich hier soms ook als stamcel.

Glia en neuronen bevatten alle gebruikelijke organellen, doch geconcentreerd op specifieke plekken. Zo komen mitochondria veel voor bij de synapsen en het ER meer in het cellichaam. Kenmerkend voor neuronen en glia en van uiterst belang voor het functioneren van neuronale uitlopers en synaptische junctions is de specifieke organisatie van het cytoskelet. Processen die dit cytoskelet moet bewerkstelligen zijn onder andere migratie, axongroei en endo- en exocytose.

Neuronen

In neuronen hangt de morfologie samen met hun specialisering voor intercellulaire communicatie en elektrische signalering. Voor communicatie beschikt het neuron over een axon en dendrieten. Dendrieten ontvangen synaptische input van de axonen van andere neuronen en bevatten veel ribosomen en specifieke cytoskelet eiwitten. De hoeveelheid dendrieten van één cellichaam hangt samen met de hoeveelheid input die het neuron ontvangt (1-100.000), ofwel de convergentie. De hoeveelheid targets die geïnnerveerd worden door een neuron vertegenwoordigt de divergentie. Dit is van belang bij de integratie van informatie van andere neuronen uit een neuraal circuit.

Tussen neuronen vindt communicatie meestal plaats via secretie van moleculen door het presynaptische neuron aan de terminal. De moleculen steken de synapsspleet over en binden aan receptoren op in de postsynaptische cel. De synapsspleet bevat extracellulaire eiwitten die diffusie, binding en afbraak van de gesecreteerde moleculen beïnvloeden. Informatie ontvangen door de dendrieten wordt geïntegreerd en doorgegeven aan het axon: een lange uitloper die elektrische signalen kan doorgeven. ‘Local circuit neurons’ ofwel interneuronen hebben relatief korte axonen, waar het axon van projectie neuronen tot een meter lang kan worden.

Signaaloverdracht

Een zelf-genererende golf van elektrische activiteit genaamd een actiepotentiaal propageert vanaf het axon hillock ofwel de axonheuvel naar de synaps. Via synaptische transmissie wordt deze gecodeerde informatie overgedragen aan de target cel. Presynaptische terminals met postsynaptische specialisaties hebben voornamelijk chemische synapsen. Er bestaan ook elektrische synapsen, gefaciliteerd door gap junctions, maar deze zijn schaars. De secretoire organellen in chemische synapsen zijn synaptische blaasjes, gevuld met neurotransmitters. Release hiervan wordt bewerkstelligd door eiwitten in of geassocieerd met het vesicle, zoals cytoskelet componenten. De neurotransmitters brengen elektrische aanpassingen teweeg in de target cel. Op deze manier communiceren neuronen met elkaar en met effector cellen.

Gliacellen

De glia:neuron ratio bedraagt 3:1.Het cellichaam beschikt over uitlopers, maar deze zijn minder prominent en hebben niet dezelfde functie als bij neuronen. Ook fungeren ze als stamcellen in volwassen hersenen doordat ze tot zowel nieuwe glia als neuronen kunnen differentiëren. Verdere functies zijn:

-        Het onderhouden van het ionische milieu van zenuwcellen

-        Beïnvloeden van opname en metabolisme van neurotransmitters bij de synapsspleet

-        Beïnvloeden van de snelheid van signaalpropagatie

-        Ondersteuning vormen voor enkele neurale ontwikkelingen

-        Helpen of voorkomen bij neurale beschadigingen

In het volwassen zenuwstelsel bestaan drie types gliacellen: astrocyten, oligodendrocyten en microglia. Ook zijn er glia stamcellen.

Astrocyten onderhouden de juiste chemische omgeving voor neuronale signalering in het centraal zenuwstelsel. Mogelijk fungeren ze ook als stamcellen. Oligodendrocyten verzorgen de lipide-rijke myelineschede om sommige axonen in het centraal zenuwstelsel. Dit is belangrijk voor snelle voorgeleiding. In het perifeer zenuwstelsel wordt dit gedaan door Schwancellen. Enkele types Schwann-cellen en oligodendrocyten bezitten neurale stamcelactiviteit als reactie op beschadiging. Microglia lijken op macrofagen: ze verwijderen debris en secreteren signaalmoleculen. Dit zijn voornamelijk cytokines betrokken bij ontstekingsreacties en overleving of celdood.

Glia stamcellen

Deze cellen kunnen prolifereren en differentiëren tot glia en in sommige gevallen neuronen. Er bestaan astrocyten in de subventriculaire zone (SVZ) of bij bloedvaten van de ventriculaire zone, met alle stamcel capaciteiten. Ook zijn er polydendrocyten, oligodendrocyt precursors in de witte stof. Deze differentiëren voornamelijk tot oligodendrocyten en astrocyten en zijn dus minder potent.

Cellulaire diversiteit

Het zenuwstelsel bevat veel meer cellen en veel meer type cellen dan andere orgaansystemen. De cellulaire diversiteit levert mogelijkheden voor de complexiteit van het netwerk. Verschillende methoden zijn gebruikt om diverse celtypen te identificeren, waaronder aankleuring met zilverzouten en later met fluorescente stoffen voor het bekijken van enkele individuele cellen en Nissl-kleuring voor de distributie van cellen. Uit deze methoden blijkt dat de distributie, grootte en dichtheid van zenuwcellen niet uniform verspreid is over de hersenen. Onder andere de manier waarop de cellen contact met elkaar maken en hun moleculaire verschillen leidt tot een verdere onderverdeling van cellen.

Neurale circuits

Neurale circuits verwerken specifieke informatie voor sensatie, beweging, gedrag en perceptie. Verbindingen hiervan liggen in het neuropil ofwel zenuwvilt tussen de cellichamen: een wirwar van dendrieten, axon terminals en glia uitlopers. Circuits bestaan uit afferente neuronen, die in circuits informatie van de periferie naar centraal dragen, en efferente neuronen, die informatie weg van centraal naar de periferie dragen. Deze worden (alleen lokaal) verbonden door interneuronen. Afferente sensibele neuronen hebben hun cellichaam in dorsale wortel ganglia liggen. In het ruggenmerg kunnen deze via interneuronen schakelen met efferente neuronen; bijvoorbeeld motorneuronen die naar skeletspieren gaan. Dit is het geval bij de  myotatische reflex ofwel de kniereflex. Activatie en deactivatie van synergistische en antagonistische spieren is mogelijk door de modulerende invloed van interneuronen.

Met elektrofysiologische opnames kan de elektrische activiteit van een zenuwcel zowel extra- als intracellulair gemeten worden. Extracellulaire metingen zijn handig om de elektrische patronen in verband te bekijken met andere input of gebeurtenissen. Door vergelijking van de aanvang, duur en frequentie van potentialen in verschillende cellen maak je een functionele voorstelling van het circuit. Intracellulaire metingen worden gebruikt op kleinere schaal en zijn handig voor gedetailleerde analyse van communicatie binnen een circuit. Bij intracellulaire metingen bekijk je de receptor potentialen of synaptische potentialen.

De organisatie van het menselijk zenuwstelsel

Neurale circuits vormen samen grotere neurale systemen die ofwel sensibel (input), ofwel motorisch (output) ofwel associatief zijn. Tevens wordt het zenuwstelsel verdeeld in het centraal zenuwstelsel (CZS), en het perifeer zenuwstelsel (PZS).

Het CZS bevat de hersenen (de cerebrale hemisferen, het diencephalon, het cerebellum en de hersenstam) en het ruggenmerg. Zenuwen liggen in nuclei: locale accumulaties van neuronen met grofweg dezelfde functie, of in cortices: dunne vlakken van zenuwcellen. Axonen in bundels ofwel tracten over de middellijn van de hersenen heten commissuren. Grijze stof bestaat uit cellichamen en neuropil (nuclei/cortices), witte stof bestaat uit axon tracten en commissuren. De naam komt door de lipide-rijke inhoud van de myelineschede, die een witte kleur geeft.

Het PZS bevat een sensibele component: neuronen die receptoren aan de periferie linken aan centrale verwerkingscircuits, en een motorische component, bestaande uit het somatisch motorisch systeem en het visceraal of autonoom motorisch systeem. De motoraxonen die de verbinding vormt tussen de hersenen en de skeletspieren zijn somatisch. Cellen en axonen die gladde spieren en klieren innerveren zijn visceraal. Cellichamen van het PZS liggen geaccumuleerd met steuncellen in ganglia. Axonen liggen verzameld in zenuwen, omgeven door gliacellen. Viscerale motorneuronen in de hersenstam en het ruggenmerg heten pre-ganglionische neuronen. Zij vormen synapsen met perifere motorneuronen in de autonome ganglia. Het autonoom motorisch systeem is te verdelen in het sympathisch en het parasympathisch stelsel. In het sympathisch stelsel liggen de ganglia langs de werveldorsal en gaan de axonen naar de periferie. In het parasympathisch stelsel liggen de ganglia in of bij de geïnnerveerde organen. Tot slot is er ook nog het enterisch stelsel, wat bestaat uit kleine ganglia en neuronen die verspreid zijn over de darmwand.

Neurale systemen

• Neurale systemen zijn te onderscheiden met behulp van karakteristieken die af te leiden zijn van:de eenheid van functie,

• de verdeling in subsystemen het vertegenwoordigen van een bepaald type informatie.

De eenheid van functie is hierbij het belangrijkst. Componenten van één systeem kunnen hierbij wel verspreid door het lichaam liggen. Zowel sensorische als motorische systemen beslaan periferie, nuclei in het ruggenmerg, hersenstam, thalamus en cerebrale cortex. Informatie vanuit verschillende subsystemen wordt verwerkt in parallelle trajecten, die ontstaan voor segregatie van informatie en omdat vrijwel alle neurale systemen uit bekende subsystemen bestaan. Voor zicht en tast is er tussen de representatie van de informatie en de sensibele periferie een topografisch verband. Voor andere neurale systemen als reuk bestaan er computationele gebieden; hier wordt informatie vergeleken en geïntegreerd, zodat essentiële informatie eruit gehaald en verwerkt kan worden. Voor niet-primaire systemen is alleen de eenheid in functie goed bekend.

Structurele analyse van neurale systemen

Via laesie-studies, waarbij doelbewust een beschadiging in specifieke hersenregio’s worden aangebracht in proefdieren, kan functieverlies bestudeerd worden. Hiermee begrijpen we de anatomie van neurale systemen beter. Huidige technieken kunnen connecties van groepen neuronen met hun doel bestuderen op anterograde (van bron naar terminus) of retrograde (van terminus naar bron) wijze door injectie van visualiseerbare moleculen. Transport van deze moleculen kan zo gevolgd worden, en axonale projecties kunnen zichtbaar gemaakt worden. Dit proces heet pathway tracing. Met histochemische technieken kan onderscheid gemaakt worden in biochemische en genetische karakteristieken als celgrootte en verdeling (met cell staining) en specifieke lokalisatie van eiwitten (met antilichamen) van neuronen in verschillende gebieden. Hiermee wordt de moleculaire identiteit van zenuwcellen onderzocht. Ook kunnen tracer moleculen zichtbaar gemaakt worden onder de controle van regulatoire sequenties, waardoor neuronen geïdentificeerd kunnen worden door welke genen getranscribeerd worden. Zo kan ook met genetica cel identiteit en hun connecties bepaald worden.

Functionele analyse van neurale systemen

Met het bestuderen van elektrische en metabole activiteit van neuronale circuits kan bepaald worden hoe neurale systemen informatie behandelen. Met elektrofysiologische metingen, die eerder al aan bod zijn gekomen, kan het receptief veld van een neuron bepaald worden: het gebied waarbinnen een specifieke stimulus een actiepotentiaal kan opwekken. De relatie tussen stimuli en neurale respons in het sensibel en in het motorisch systeem kan hiermee worden bestudeerd. Daarnaast kunnen functionele abnormaliteiten met functional brain imaging beschreven worden. Dit is in tegenstelling tot elektrofysiologische metingen niet invasief en kan daarom op mensen uitgevoerd worden. De elektrische activiteit van individuele neuronen kan niet bepaald worden, maar de lokale metabole activiteit in de hersenen wel. Hiermee kunnen we verschillende hersenstructuren gelijktijdig bestuderen.

Analyse van complex gedrag

Kennis over hogere hersenfuncties zoals perceptie, emotie en geheugen is nog beperkt. Cognitieve neurowetenschap focust hierop en samen met neuro-ethologie, waarbij gedrag wordt geobserveerd en geanalyseerd, hoopt men een beter begrip te krijgen van complex gedrag.

Toekomstdoelen

Men streeft ernaar te begrijpen hoe moleculaire genetica gerelateerd is aan hersenfuncties op cel-, circuit en systeem niveau, en wat hier misgaat bij verschillende neurologische en psychiatrische aandoeningen. Complexe functies en processen in de hersenen die ons mens maken zijn hierbij ook van belang.

2. Zenuwcellen en elektrische signalen

Overzicht

Zenuwcellen kunnen elektrische signalen genereren door middel van ionstromen over het plasmamembraan. Hierbij maakt een neuron gebruik van de selectieve permeabiliteit voor verschillende ionen en de ongelijke verdeling van de concentraties van ionen binnen en buiten de cel. Bij een actiepotentiaal wordt de negatieve rustmembraanpotentiaal tijdelijk verhoogd. Het actiepotentiaal verspreid zich over het axon en verplaatst zo informatie. Ook kan een externe vorm van energie bij sensorische neuronen een ander elektrisch signaal teweeg brengen.

Elektrische signalen

Een glazen pipet met opening van 1 µm en gevuld met een elektrische conductor kan fungeren als micro-elektrode. Aangesloten op een voltmeter kan zo het transmembraan voltage gemeten worden. Het rustmembraanpotentiaal ligt tussen de -40 en -90 mV, afhankelijk van welk neuron onderzocht wordt. Verschillende potentialen kunnen voorkomen: receptor potentialen, synaptische potentialen en actiepotentialen. (Neuroscience, Purves, 2012: 26)

Receptorpotentialen ontstaan wanneer stimuli het rustmembraanpotentiaal van sensorische neuronen tijdelijk veranderen. De amplitude is afhankelijk van de intensiteit van de sensorische stimulus. Synaptische potentialen ontstaan bij activatie van synapsen van neuronen waartussen communicatie plaatsvindt. Zo kan er transmissie van informatie plaatsvinden in complexe neurale circuits in zowel het CZS als het PZS. De amplitude is afhankelijk van de hoeveelheid geactiveerde synapsen, de sterkte van een synaps en de voorgaande synaptische activiteit. Actiepotentialen kunnen op verschillende manieren ontstaan en maken transmissie van informatie over lange afstand en dus ook naar doelorganen mogelijk. Ionstromen ontstaan door receptorpotentialen en synaptische potentialen kunnen in vivo een actiepotentiaal genereren. In vitro kan dit door aansluiten van een tweede micro-elektrode die aangesloten wordt op een batterij. Een hyperpolarisatie ontstaat als de stroom het membraanpotentiaal negatiever maakt; dit heet een passieve elektrische respons. Depolarisatie ontstaat bij een stroom van tegengestelde polariteit, waarbij het membraanpotentiaal positiever wordt dan het rustpotentiaal. Wanneer de prikkeldrempel of threshold potential wordt bereikt, ontstaat er een actiepotentiaal; een korte verandering (1 ms) van het membraanpotentiaal van negatief naar positief. Actiepotentialen volgen het all-or-none principe. De amplitude is niet variabel; als het signaal niet sterk genoeg is ontstaat het niet. De intensiteit van een stimulus (duur, amplitude) wordt weergegeven in de frequentie van actiepotentialen, in tegenstelling tot bij receptorpotentialen en synaptische potentialen.

Lange afstand transmissie van elektrische signalen

Axonen zijn geen goede elektrische geleiders, waardoor een signaal onder de prikkeldrempel na passieve verspreiding over een afstand van een paar mm al bijna uitgedoofd is. De toenemende afname in amplitude wordt veroorzaakt door het lekken van ionen uit het axonale membraan. Met behulp van actiepotentialen, die constante amplitude houden, kunnen elektrische signalen toch over lange afstand verspreid worden. Dit gebeurt door actieve geleiding over het membraan.

Membraanpotentialen

Elektrische signalen kunnen ontstaan door transmembraan verschil in concentratie van specifieke ionen en door selectieve permeabiliteit van de membranen voor sommige ionen. De ion-concentratiegradiënt wordt veroorzaakt door actieve transporters, de selectieve permeabiliteit door selectieve ionkanalen, die de diffusie langs de chemische gradiënt faciliteren. De ongelijke concentratie van ionen heeft een elektrisch potentiaal tot gevolg. In levende cellen is een verhoogde intracellulaire kaliumconcentratie. Er zijn kaliumpompen en kaliumkanalen in het neuronale membraan aanwezig, waardoor een constante efflux van K een negatief rustmembraanpotentiaal tot gevolg heeft. Doordat de extracellulaire omgeving positiever wordt neemt de drijvende kracht voor kalium naar buiten toe af. Netto flux zal stoppen op het elektrochemisch evenwicht, waar de concentratiegradiënt en de elektrische gradiënt precies even groot en tegengesteld gericht zijn.

Om het elektrische potentiaal te genereren is maar een kleine hoeveelheid flow van ionen nodig. Hierdoor blijven de ionconcentraties aan iedere zijde vrijwel constant. Ook wordt de elektrochemische neutraliteit zo niet verstoord: de concentratie (negatieve) chloride ionen aan weerszijden blijft constant opwegen tegen de concentratie van (positieve) kalium ionen. Het verschil in lading wordt op deze manier beperkt tot in de directe omgeving van het membraan.

Krachten betrokken bij membraanpotentialen

Het evenwichtspotentiaal is het elektrische potentiaal gegenereerd over het membraan bij elektrochemisch evenwicht en kan voorspeld worden met behulp van de Nernst-vergelijking

E_x stelt hier het evenwicht van ion X voor, R de gasconstante, T de absolute temperatuur (in Kelvin), z is de valentie van het ion en F is de constante van Faraday. [X] geeft de concentratie van een specifiek ion buiten (out) of binnen (in) de cel weer. De Nernst-vergelijking geeft een lineair verband weer voor kalium met een helling van 58 mV per tienvoudige verandering in kaliumgradiënt. Er is meer intracellulair dan extracellulair kalium, waardoor een negatieve elektrische potentiaal heerst. Er is meer extracellulair dan intracellulair natrium, waardoor een positieve elektrische potentiaal heerst.

Het elektrochemische evenwicht zorgt ervoor dat elektrische potentialen ionstroom over het membraan kunnen bepalen, en iongradiënten het membraanpotentiaal. Door het potentiaal te veranderen kan zowel de grootte als de richting van ionstroom variëren. Denk bijvoorbeeld aan het negatiever maken van het intracellulair compartiment, waardoor er minder kaliumflux zal zijn omdat de negatieve lading het positieve ion binnen het compartiment zal houden.  Door het intracellulair compartiment positiever te maken zullen kaliumionen eerder naar buiten stromen. Als het intracellulair compartiment onder de evenwichtspotentiaal voor kalium komt dan zullen ionen van extracellulair naar intracellulair stromen, waarmee het elektrische potentiaal het concentratieverschil overwint.

Omdat het membraan permeabel is voor zowel natrium als kalium, is het potentiaal afhankelijk van de relatieve permeabiliteit van het membraan voor beide ionen. Het ion waarvoor meer permeabiliteit bestaat (kalium), heeft het overheersende membraanpotentiaal. Het rustmembraanpotentiaal ligt dus dichter in de buurt bij het evenwichtspotentiaal voor kalium. De Nernst-vergelijking bevat geen term voor permeabiliteit, dus in plaats hiervan wordt de Goldman vergelijking gebruikt.                         

Bij neuronale signalering is de kalium permeabiliteit (P_k) initieel het hoogst. Het membraanpotentiaal ligt daarom ook dicht bij de (negatieve) evenwichtspotentiaal voor kalium. Door depolarisatie bij een actiepotentiaal wordt de permeabiliteit voor natrium (P_Na) tijdelijk hoger, waardoor het membraanpotentiaal ook hoger wordt, omdat natrium de cel in stroomt. Dit is een positieve feedback loop die loopt gedurende de opgaande flank (rising phase) en de overshoot phase van de actiepotentiaal. (Neuroscience, Purves, 2012: 39)

De feedbackloop stopt wanneer P_k weer toeneemt en het membraanpotentiaal tot rust komt.

Experimenten van Hodgkin en Katz waarbij de extracellulaire kalium concentraties veranderd werden, toonden aan dat het negatieve rustmembraanpotentiaal ontstaat om de volgende twee redenen: Het membraanpotentiaal is meer permeabel voor kalium dan voor andere ionen en er is meer kalium in het neuron dan erbuiten. Andere ionen hebben een kleinere bijdrage aan het rustmembraanpotentiaal, zoals ook af te leiden is aan de Goldman vergelijking. De hoge permeabiliteit wordt veroorzaakt doordat kaliumkanalen openstaan in rustende neuronen.

Bij het verminderen van de natriumconcentratie in extracellulair milieu, krijgt het actiepotentiaal een minder steile opgaande flank en een kleinere amplitude. Er bestaat een vrijwel lineair verband tussen de amplitude van het actiepotentiaal en het logaritme van de externe natriumconcentratie, met wederom een helling van 58 mV per tienvoudige verandering in concentratie. Het verlagen van de concentratie had echter vrijwel geen effect. Bij het openen van natriumkanalen tijdens een actiepotentiaal stroomt natrium het neuron in, waarbij het membraanpotentiaal depolariseert en dichter bij de evenwichtspotentiaal voor natrium komt. De permeabiliteit verlaagt snel weer door inactivatie van natriumkanalen, waardoor het membraanpotentiaal repolariseert en de overshoot gevolgd wordt door falling phase een undershoot. Hierbij vindt hyperpolarisatie plaats door een tijdelijk verhoogde kaliumconcentratie. Nadat deze vermindert komt een actiepotentiaal tot zijn einde.

3. Voltage-afhankelijke membraanpermeabiliteit

Overzicht

Het actiepotentiaal is het primaire elektrische signaal van zenuwcellen en ontstaat door een snelle tijdelijke verhoging in natriumpermeabiliteit van het membraan, gevolgd door een langzamere, langere verhoging in kaliumpermeabiliteit. Dit gebeurt op voltage-afhankelijke manier. De natriumpermeabiliteit verzorgt de rising phase, waarbij het membraan depolariseert. De kaliumpermeabiliteit verzorgt de falling phase, waarbij het membraanpotentiaal repolariseert en weer negatief wordt.

Ionstromen over membranen van zenuwcellen

Actiepotentialen ontstaan wanneer het neuronale membraan depolariseert tot boven de prikkeldrempel. Hieruit volgt dat de membraanpermeabiliteit voor natrium niet alleen het membraanpotentiaal genereert, maar ook afhankelijk is van het membraanpotentiaal. Met de voltage clamp methode zijn de permeabiliteitsveranderingen te meten, terwijl het membraanpotentiaal gecontroleerd kan worden. Hodgkin en Huxley hebben hiermee aangetoond dat bij hyperpolarisatie een capacitive current ontstaat, als gevolg van herverdeling van lading over het membraan, maar dat er verder geen ionstroom is. (Neuroscience, Purves, 2012: 43). Bij depolarisatie ontstaat er een sterke snelle inwaartse stroom, gevolgd door een vertraagde uitwaartse stroom. Hiermee bewezen zij dat axonale membraanpermeabiliteit afhankelijk is van het voltage. Vervolgens hebben ze membraanpermeabiliteit bepaald door het bekijken hoe inwaartse en uitwaartse stromen zich gedragen bij verschillende membraanpotentialen. De vroege stroom bleek initieel toe te nemen en later af te nemen bij toegenomen depolarisatie. Bij een potentieel hoger dan evenwichtspotentiaal (te berekenen met Nernst) voor het betreffende ion (in dit geval natrium), keert echter de polariteit om. Er zal er natrium de cel uit stromen in plaats van in. De latere uitwaartse stroom stijgt lineair met toenemende membraanpotentialen. (Neuroscience, Purves, 2012: 44).

Bij een volgend experiment is de extracellulaire natriumconcentratie verlaagd, waardoor de evenwichtspotentiaal van natrium negatief wordt (Nernst). Na verhogen van de permeabiliteit voor natrium bleek hierbij tot een omkering van de natriumstroom te leiden. Hieruit werd afgeleid dat de vroege inwaartse stroom wel van natrium moest zijn, omdat deze wel plaatsvond wanneer er extracellulair natrium aanwezig was en niet wanneer het weg werd gehaald. Op de trage uitwaartse stroom had het verwijderen van extracellulair natrium geen effect. Bovenstaande in combinatie met andere experimenten leverden bewijs dat een verhoging van de membraanpotentiaal een vroege influx van natrium (een tijdelijke inwaartse stroom) en een verlate efflux van kalium (een verlengde uitwaartse stroom) tot gevolg hebben. Hieruit volgt dat er tevens twee verschillende ionische permeabiliteitsmechanismen zijn. Dit wordt ondersteund door het feit dat natrium en kaliumstromen ieder afzonderlijk geblokkeerd kunnen worden met farmaca zonder dat dit invloed heeft op de andere stroom.

Om de permeabiliteitsveranderingen wiskundig te beschrijven  werd aangenomen dat ze te wijden aan veranderingen in membraangeleidbaarheid ofwel membrane conductance, welke gedefinieerd wordt als de inverse van membraanweerstand. Stroom loopt volgens de wet van Ohm en kan daarom weergegeven worden door een volgende formule

I_ion geeft de ionstroom weer, V_m het membraanpotentiaal, E_ion het evenwichtspotentiaal voor het betreffende ion door de geleidbaarheid, g_ion. Het verschil tussen het membraanpotentiaal en de evenwichtspotentiaal is de elektrochemische drijvende kracht op het ion. Door middel van voltage clamp experimenten en deze formule toonden Hodgkin en Huxley aan dat de natrium en kaliumgeleidbaarheid verandert in een bepaald tijdsbestek. Doordat de inwaartse natriumstroom eerder activeert, kan deze voorgaan aan de vertraagde uitwaartse kaliumstroom. De natriumstroom neemt echter ook snel weer af, ondanks dat het membraan gedepolariseerd blijft, en wordt dus geinactiveerd. Bij kaliumstroom gebeurt dit niet. Zowel natrium- als kaliumgeleidbaarheid progressief toe bij depolarisatie op dezelfde manier. De voltage-afhankelijkheid van geleidbaarheid voor beide ionen is dus hetzelfde, hoewel ze verschillen in kinetiek (kaliumstroom komt later op gang). Kortom, de ionstromen zijn afhankelijk van de volgende drie processen: activatie van natriumgeleidbaarheid, activatie van kaliumgeleidbaarheid en inactivatie van natriumgeleidbaarheid.

Reconstructie van het actiepotentiaal

Samenvattend kan er gezegd worden dat een selectieve verhoging van natriumgeleidbaarheid verantwoordelijk is voor de actiepotentiaal, die hierdoor het evenwichtspotentiaal van natrium gaat benaderen. Er vindt een positieve feedbackloop plaats; telkens worden meer natriumkanalen geactiveerd. De depolarisatiesnelheid vermindert vervolgens doordat de elektrochemische drijvende kracht afneemt en omdat de natriumgeleidbaarheid inactiveert. Ondertussen activeert de kaliumgeleidbaarheid, die ook voltage afhankelijk is, waardoor de cel repolariseert met de uitstromende kaliumionen. De kaliumgeleidbaarheid is nu tijdelijk hoger dan in rusttoestand, waarmee hyperpolarisatie de undershoot oplevert. Hierdoor neemt de geleidbaarheid weer een rusttoestand aan. Er ontstaat een refractaire periode, waarin geen nieuw actiepotentiaal kan ontstaan, doordat de kaliumgeleidbaarheid laat afneemt en de natriumkanalen nog geïnactiveerd zijn. Het actiepotentiaal wordt regeneratief genoemd, omdat de activatie van geleidbaarheid voor natrium zichzelf onderhoudt doordat de geleidbaarheid afhankelijk is van het voltage. Dit verklaart wederom waarom er sprake is van het eerder genoemde all or none principe en waarom er een prikkeldrempel is. De vertraagde activatie van kaliumgeleidbaarheid is een negatieve feedbackloop. (Neuroscience, Purves, 2012: 48)

Actiepotentiaal propagatie over lange afstanden

Wanneer een depolariserende stimulus aankomt (een receptor of synaptisch potentiaal), of een stroom wordt geïnjecteerd in een axon, openen de voltage-gevoelige natriumkanalen lokaal. Er ontstaat vervolgens een actiepotentiaal. Een deel van de gegenereerde stroom verplaatst zich passief over het axon, niet door verplaatsing van natriumionen maar van lading. De passieve stroom depolariseert weer een naastliggend gebied, waarbij een actiepotentiaal ontstaat. Op deze manier verspreidt het actiepotentiaal zich over het axon. Hiervoor is dus zowel actieve stroom nodig (door de natriumkanalen) als passieve stroom (door het axon). Doordat een actiepotentiaal bij propagatie een gebied achterlaat waarin de natriumkanalen geïnactiveerd zijn en de kaliumkanalen nog tijdelijk geactiveerd, ontstaat de refractaire periode. Deze zorgt ervoor dat er niet direct een nieuw actiepotentiaal kan ontstaan, en dat het actiepotentiaal zich slechts in één richting kan voortzetten. De propagatie is gepolariseerd vanaf de plek van initiatie (cellichaam) naar de synaptische terminal aan het uiteinde van het axon.

Geleidingssnelheid en myelinisering

De transmissiesnelheid van het actiepotentiaal wordt conduction velocity ofwel geleidingssnelheid genoemd, en wordt bepaald door actieve en passieve stroom. Het is ook de beperkende factor voor de flow van informatie in het CZS. Geleiding gaat sneller bij axonen van grotere diameter, waarbij de interne weerstand voor passieve stroom verlaagt. Ook kan het axonaal membraan geïsoleerd worden, zodat er minder ion-lek kan plaatsvinden, waardoor passieve stroom een langere afstand kan afleggen. Dit gebeurt bij myelinisering. Schwanncellen van het PZS en oligodendrocyten van het CZS leggen myeline aan om het axon. Dit bestaat uit meerdere dubbellagen van gliale membranen. De myelineschede is niet continu; de plekken waar deze ontbreekt op het axon heten knopen van Ranvier. Natriumkanalen concentreren zich hier, zodat alleen hier actiepotentialen gegenereerd kunnen worden. Tussen de knopen verspreid de stroom zich passief in het gemyeliniseerde segment. Actiepotentialen verspreiden zich sprongsgewijs van knoop naar knoop en daarom wordt dit saltatoire geleiding genoemd. De geleidingssnelheid kan zo verhoogd worden van 0,5-10 m/s tot 150 m/s.

4. Kanalen en transporters

Overzicht

Snelle verandering in selectieve permeabiliteit en concentratiegradiënten over het plasmamembraan voor specifieke ionen en zijn essentieel voor het genereren van elektrische signalen. Hierin werken actieve transporters en ionkanalen samen . Transporters genereren een concentratiegradiënt, waardoor een flux ontstaat door ionkanalen. Ionkanalen vormen een selectieve porie en kan van conformatie veranderen in reactie op verschillende signalen: een verandering in membraanpotentiaal of temperatuur, binding van een ligand,  binding van een intracellulaire second messenger, mechanische stimuli, of een combinatie hiervan. Door differentiële expressie ontstaat er een grote hoeveelheid aan elektrische karakteristieken, die ook verschillen tussen neuronen en andere cellen.

Ionkanalen zijn nauw betrokken bij actiepotentialen

Hodgkin en Huxley’s eerder genoemde experimenten gaven indicatie voor de volgende eisen aan ionkanalen betrokken bij actiepotentialen: ze moeten snelle grote ionstromen toestaan, gebruik maken van de elektrochemische gradiënt, en onderscheid kunnen maken tussen natrium en kaliumstromen. Ook moeten ze voltage-gevoelig zijn, zodat ze alleen op het juiste moment openen.

Met de patch clamp methode, door Sakmann en Neher, kon stroom door een enkel kanaal (microscopische stroom) nader bekeken worden, in tegenstelling tot de voltage en current clamp methode van Hodgkin en Huxley, waar gekeken werd naar macroscopische stroom. Hierbij is gevonden dat de microscopische instroom van natrium zich exact hetzelfde als de macroscopische stroom.

1.      Bij membraanpotentialen negatiever dan het evenwichtspotentiaal voor natrium, (E_Na) is de stroom inwaarts, de polariteit draait om bij E_Na, de stroom is uitwaarts bij potentialen positiever dan E_Na, en is kleiner bij lagere concentraties extracellulair natrium.

2.      De kinetica van openen, sluiten en inactivatie gevonden in afzonderlijke kanalen blijkt hetzelfde als bij macroscopische natriumstromen. Omdat dit echter een kans proces betreft, worden responsen op zeer veel stimuli gemiddeld voordat de collectieve respons een goed beeld geeft van de werkelijkheid. Dit wordt verduidelijkt met afbeelding 4.1.c (Purves, Neuroscience: 62). Meeste kanalen openen in 1-2 ms na depolarisatie. Hierna vermindert de kans dat het kanaal open is doordat er inactivatie plaastvindt.

3.      Zowel openen en sluiten van het kanaal is voltage-afhankelijk: de kanalen zijn gesloten bij -80mV en geopend wanneer het membraan gedepolariseerd is. Tevens is de kans op het openstaan van kanalen afhankelijk van het membraanpotentiaal.

4.      Tetrodoxine, wat een macroscopische natriumstroom blokkeert, doet dit ook bij microscopische stromen.

Ook de microscopische kaliumstroom blijkt zich hetzelfde te gedragen als de macroscopische:

1.      Microscopische kaliumstromen inactiveren niet bij korte depolarisaties.

2.      Microscopische kaliumstromen gevoelig voor dezelfde specifieke manipulaties en stoffen als de macroscopische stromen.

3.      Microscopische kaliumstromen zijn voltage-afhankelijk.

De conclusie die hieruit getrokken kan worden is dat de macroscopische kalium- en natriumstromen inderdaad ontstaat uit het aggregaat van ieder zijn microscopische stromen.

Uit zogeheten single-channel studies is gebleken dat de betrokken kanalen onderscheid kunnen maken tussen ionen (ion-selectiviteit). De kanalen zijn voltage-gated en bevatten dus een voltage sensor die membraanpotentiaal kan detecteren. Het natriumkanaal heeft echter een extra mechanisme waardoor inactivatie plaatsvindt na depolarisatie, het kaliumkanaal heeft dit niet.

De diversiteit van ionkanalen

Er bestaat een zeer grote diversiteit aan ionkanalen. Dit komt door de hoeveelheid aan coderende genen, variabele splicing, RNA bewerking, en posttranslationele modificaties. Er ontstaan verschillen in structuur, functionaliteit en distributie. Deze diversiteit zorgt door een grote variëteit aan signaleringsmogelijkheden, vele daarvan behorend aan neuronale celtypen. Elektrische signalen kunnen hierdoor ook gemaakt worden in respons op vele verschillende stimuli.

Voltage-gated ionkanalen

Voor natrium, kalium, calcium en chloride zijn er voltage-gated kanalen ontdekt, die verschillende functies kunnen hebben in verschillende neurontypes. Ze verschillen ook in activatie en inactivatie karakteristieken. Hierdoor wordt de duur en frequentie van actiepotentialen beïnvloed, wat gevolgen heeft voor axonale geleiding en synaptische transmissie. Natrium- en calciumkanalen hebben een grote diversiteit in functie. Kalium heeft de grootste hoeveelheid voltage-gated kanalen. De belangrijkste rol hiervan is het bijdragen aan het rustmembraanpotentiaal. Chloridekanalen zijn aanwezig in ieder type neuron en controleren exciteerbaarheid, beïnvloeden het rustmembraanpotentiaal en reguleren het celvolume. De genen voor natriumkanalen heten SCN genen en de genen voor calciumkanalen heten CACNA genen.

Ligand-gated kanalen

Ligand gated kanalen zitten in het celmembraan, maar ook in membranen van intracellulaire organellen zoals het mitochondrium en het endoplasmatisch reticulum. Ligand-gated ionkanalen reageren op een chemisch signaal ofwel ligand. De kanalen gevoelig voor bijvoorbeeld neurotransmitters zijn vaak minder selectief; ze laten twee of meer ionen door. Deze kanalen zijn betrokken bij synaptische transmissie.

Andere kanalen gevoelig voor chemische signalen uit het cytoplasma kunnen specifiek selectief zijn of doorlaatbaar voor bijvoorbeeld alle kationen. Deze kanalen hebben intracellulaire domeinen die interacties aan kunnen gaan met second messengers (calcium, cAMP). Ze zetten intracellulaire chemische signalen om in elektrische informatie, wat belangrijk is in transductie van sensibele informatie zoals geur en licht.

Rek- en hittegevoelige kanalen

Er bestaan ook hitte-gevoelige ionkanalen, die bijdragen aan pijn- en temperatuursensatie en betrokken zijn bij ontstekingsreacties. Andere (rekgevoelige) kanalen reageren op vervorming van het plasmamembraan

De moleculaire structuur van ionkanalen

Uit aminozuurcompositie, fysiologische eigenschappen en reconstitutie van kanalen in modelsystemen is gebleken dat alle ionkanalen integrale membraaneiwitten zijn met een meerdere transmembraansegmenten. Een kanaal kan gevormd worden door meerdere subunits. Voltage-gated kanalen bevatten een specifieke membraanhelix met positief geladen aminozuren die fungeert als de voltage sensor.

Een specifiek bacterieel kaliumkanaal wordt gevormd door vier subunits, die ieder tweemaal het plasmamembraan overspannen, en daartussen een pore loop hebben die in het plasmamembraan steekt. De pore loops en transmembraansegmenten van iedere subunit vormen samen het kanaal, waar alleen kaliumionen zonder watermantel doorheen kunnen. Het nauwste deel zit aan de buitenkant van het kanaal en wordt de selectiviteitsfilter genoemd. Grotere kationen kunnen passen hier niet in, en kleinere kationen als natrium kunnen hier niet doorheen omdat wanneer een natrium-ion de watermantel verliest, de wanden van het kanaal te ver ervan af zitten om het gedehydrateerde ion te stabiliseren. Verder in het kanaal zit een holte gevuld met water die in verbinding staat met het cytoplasma. Kalium dat naar buiten moet volgt deze holte, om  vervolgens gedehydrateerd te worden door negatieve ladingen van het eiwit, waarna ze doorgaan naar de selectiviteitsfilter en vervolgens de extracellulaire ruimte. In de selectiviteitsfilter zijn vier bindingsplekken voor kalium, wanneer er meerdere zijn helpen ze elkaar naar buiten door elektrostatische afstoting.

Voltage-afhankelijke zoogdierkanalen hebben bovendien een regulerende b-subunit, een verbindend domein en vier voltage sensors. Deze veranderen van conformatie bij depolarisatie, waardoor het kanaal kan sluiten of open gaat. Waarschijnlijk volgen andere ionkanalen gelijkenissen in structuur en functie.

Actieve transporters en iongradiënten

Door diffusie via kanalen bij signalering en door lek zouden concentratiegradiënten en hun opgeslagen energie verdwijnen tot het ion in elektrochemisch evenwicht is. Actieve transporters gaan dit tegen door ionen te transloceren over het plasmamembraan, waarvoor binding en dissociatie nodig is. Hierdoor werken ze langzamer dan flux door kanalen. Dit gaat altijd tegen de elektrochemische gradiënt in, wat energie kost. Er bestaan twee klassen actieve transporters.

1.      ATPase pompen zoals de natrium-kalium ATPase en een calciumpomp. Deze halen de benodigde energie uit direct uit de hydrolyse van ATP.

2.      Een tweede soort haalt de benodigde energie uit de elektrochemische gradiënt van andere ionen. Een ion wordt dan getransloceerd tegen zijn gradiënt, terwijl het andere ion, meestal natrium, met zijn gradiënt meegaat. Hier bestaan ook weer twee typen van.

a.     Ion exchangers of ionwisselaars wisselen intra- tegen extracellulaire ionen uit.

b.     Co-transporters verplaatsen twee ionen in dezelfde richting. Hier maken neurotransmitters vaak gebruik van.

Uit experimenten van Keynes bleek dat natrium- en kaliumflux zowel van elkaar afhankelijk zijn als van de hydrolyse van ATP. Dit impliceerde voor het eerst het bestaan van een natrium-kaliumpomp. De pomp blijkt twee  extracellulair kalium uit te wisselen tegen 3 intracellulair natrium, waardoor een elektrisch hyperpolariserende stroom ontstaat. Dit karakteristiek van de pomp noemen we elektrogeen.

De moleculaire structuur van ATPases

Een natrium-kalium ATPases moet natrium, kalium en ATP kunnen binden en een fosfaatgroep kunnen accepteren van de ATP bij hydrolyse. Tevens bindt het ouabine, een blokkerend toxine. De pomp bestaat uit twee grote integrale membraansegmenten, a en b. a heeft een prominent cytoplasmatisch deel met een nucleotide binding domain waar ATP bindt. b een prominent extracellulair deel, waar ouabine aan kan binden.

Een calcium ATPase bestaat ook uit meerdere subunits met transmembraandomeinen, bezit een nucleotide bindend domein en andere domeinen die betrokken zijn bij fosforylering en iontranslocatie. Over het algemeen zorgt een fosforylering voor een conformatieverandering en drijft het zo de translocatie. Het ion wordt hierbij weggestopt in het eiwit, weg van het waterige medium, in tegenstelling tot bij poriën.

5. Synaptische transmissie

Overzicht

Communicatie tussen neuronen wordt bewerkstelligd door functionele contacten genaamd synapsen. Deze kunnen elektrisch zijn, waarbij stroom door gap junctions gaat, of chemisch, waar neurotransmitters secundaire stroom in postsynaptische neuronen induceren door het binden aan receptoren. Er bestaan receptoren die ook een ionkanaal zijn, en receptoren die los van een kanaal staan. De selectieve ionpermeabiliteit van het specifieke kanaal  en de elektrochemische gradiënt voor het ion bepalen of de respons excitatoir of inhibitoir is.

Elektrische synapsen

Het membraan van het upstream neuron ofwel het presynaptisch element en het membraan van het downstream neuron ofwel het postsynaptisch element zijn verbonden door gap junctions, bestaande uit gepaarde kanalen genaamd connexons. Hiertussen kan passieve elektrische stroom plaatsvinden. Omdat het kanaal relatief groot is, kunnen ATP en andere belangrijke metabolieten ook tussen neuronen verplaatsen. Connexons worden gevormd door connexines, eiwitten waarvan verschillende types bestaan met verschillende fysiologische eigenschappen.

De drijvende kracht achter stroom ontstaat wanneer er een presynaptisch actiepotentiaal aankomt. Hierdoor kan transmissie in beide richtingen verlopen. Transmissie verloopt ook veel sneller dan bij chemische synapsen omdat er direct ionstroom kan plaatsvinden. Een algemeen doel hiervan is dat elektrische activiteit tussen neuronpopulaties gelijkgesteld wordt, zodat alle neuronen op hetzelfde moment een actiepotentiaal kunnen vuren. Ook kan via connexons metabolisme en intracellulaire signalering gecoördineerd worden tussen twee neuronen.

Chemische synapsen

Tussen pre- en postsynaptische neuronen ligt bij chemische synapsen een grotere afstand weergegeven door de synapsspleet. In de presynaptische terminal liggen synaptische blaasjes met neurotransmitters. Dit zijn chemische signalen die als boodschapper dienen tussen neuronen.

Transmissie begint met aankomst van een actiepotentiaal in een presynaptische zenuw terminal. Voltage-afhankelijke calciumkanalen openen door depolarisatie. Door de steile concentratiegradiënt ontstaat er een snelle grote instroom van calcium in het presynaptisch element. De fusie van synaptische blaasjes met het plasmamembraan staat onder invloed van calciumbinding en leidt tot exocytose van neurotransmitters in de synapsspleet. De neurotransmitters diffunderen hierbinnen naar specifieke receptoren op het postsynaptisch membraan. Binding leidt tot opening of sluiting van kanalen hier, waardoor ionstroom ontstaat. Hierdoor ontstaat er verandering in geleidbaarheid en membraanpotentiaal van het postsynaptisch neuron. Neurotransmitters worden vervolgens heropgenomen uit de synapsspleet in gliacellen of worden enzymatisch afgebroken. Hierdoor is transmissie altijd tijdelijk.

Neurotransmitters en hun eigenschappen

Experimenten van Loewi bewezen dat elektrische signalen in chemische signalen omgezet werden. Hiermee werd ook de neurotransmitter acetylcholine ontdekt. Er bestaan twee categorieën neurotransmitters: small-molecule neurotransmitters en neuropeptides. Of een neuron inhibitoire of excitatoire respons vertoont en de snelheid hiervan hangt af van welke neurotransmitter het betreft. Small-molecule neurotransmitters leveren een snelle respons en neuropeptiden een langzamere.

Vele neuronen produceren twee of meer neurotransmitters, die dan co-transmitters worden genoemd. Ieder type neurotransmitter kan in een eigen blaasje verpakt worden en op een ander moment gesecreteerd worden. Neuropeptiden worden uitgescheiden bij elektrische activiteit van hoge frequentie, bij lage frequenties meestal alleen small-molecule neurotransmitters. De chemische signaleringsmogelijkheden van synapsen is dus afhankelijk van de activiteit.

Synthese van small-molecule neurotransmitters vindt plaats in presynaptische terminals, De hiervoor benodigde enzymen worden in het cellichaam geproduceerd en via langzaam axonaal transport aangeleverd. Transporters in de zenuw terminals nemen de benodigde precursors op. Small-molecule neurotransmitters worden verpakt in heldere vesicles van 40-60 nm genaamd small clear-core vesicles. Neuropeptides worden in het cellichaam gesynthetiseerd, en via snel axonaal transport naar de zenuw terminal getransporteerd, waar ze in large dense core vesicles worden verpakt met een diameter van 90-250 nm.

Na secretie in de synapsspleet worden neurotransmitters heropgenomen via specifieke transporters in de presynaptische terminal, gedegradeerd of een combinatie hiervan.

Het bestuderen van de release van neurotransmitters

Eindplaten, grote, perifere synaptische specialisaties tussen neuronen en skeletspieren, worden vaak gebruikt voor experimentele opzetten. Een verandering in membraanpotentiaal kan waargenomen worden in de postynaptische spiervezel (een eindplaatpotentiaal ofwel EPP), wanneer een actiepotentiaal van het presynaptisch motor neuron komt. Katz heeft ontdekt dat er ook spontane EPPs van kleinere amplitude voorkomen. Deze vertonen veel paralellen met EPPs en worden miniatuur eindplaatpotentialen genoemd, ofwel MEPPs. Nu is bekend dat deze ontstaan door secretie van acetylcholine (ACh) door het presynaptische nerve terminal. Er is geconcludeerd dat EPPs worden opgebouwd uit vele MEPPs en dat acetylcholine in bepaalde hoeveelheiden wordt gesecreteerd, waarvan ieder gelijk staat aan een MEPP. Door de quantale release van neurotransmitters te synchroniseren kan dus een EPP ontstaan. De quantale release van neurotransmitters staat gelijk aan de inhoud van een synaptisch blaasje. In een ACh blaasje zitten ongeveer 10.000 moleculen neurotransmitter. Deze hoeveelheid staat dan dus weer gelijk aan de hoeveelheid nodig voor een MEPP.

Lokale recycling van synaptische vesicles

Door fusie van membranen bij exocytose van blaasjes vergroot het plasmamembraan. Experimenten van Heuser en Reese bewezen dat een gedeelte van het membraan opnieuw opgenomen wordt in zogeheten coated vesicles, waarna ze deel gaan uitmaken van het endosoom om vervolgens weer synaptische vesicles te worden. Dit wordt de synaptic vesicle cycle genoemd. Nieuwe synaptische blaasjes worden opgeslagen in een reserve pool in het cytoplasma tot ze weer nodig zijn. De gehele vesicle cycle beslaat ongeveer 1 minuut, waarvan 10-20 seconden bezet worden door endocytose.

Precursors voor synaptische blaasjes worden oorspronkelijk in het ER en het Golgi apparaat in het cellichaam geproduceerd. Transport van hier naar de nerve terminal is niet snel genoeg om de neurale activiteit bij te houden. Lokale recycling is hierom een goede oplossing.

De rol van calcium in transmittersecretie

Calcium reguleert de fusie van synaptische blaasjes en hierom zijn er voltage-afhankelijke calciumkanalen in het plasmamembraan van de presynaptische nerve terminal. De volgende experimenten bewijzen dat calcium noodzakelijk en genoeg is voor transmitter release:

1.      Injectie van calcium in de nerve terminal heeft neurotransmitter release tot gevolg, ook in afwezigheid van actiepotentialen.

2.      Injectie van calcium chelators (die calcium wegvangen) leidt ertoe dat er geen transmitter release plaatsvindt.

Verschillen in de snelheid van release worden veroorzaakt door verschillen in de ruimtelijke plaatsing van de vesicles relatief aan presynaptische calciumkanalen. Small clear-core vesicles bevinden zich meestal al bij het plasmamembraan, terwijl neuropeptiden verder verwijderd liggen. Een stijging in calciumconcentratie kan lokaal zijn bij lage vuurfrequenties, waardoor alleen small clear-core vesicles gesecreteerd worden. Bij hoge vuurfrequentie kan de calciumstijging verder verspreiden, waardoor ook de neuropeptides uitgescheiden kunnen worden.

Cyclus van synaptische blaasjes

Veel is nog niet bekend over vesicle release. Men vermoedt dat het eiwit synapsin, dat reversibel gebonden is aan synaptische vesicles, het blaasje in de reserve pool houdt door ze aan elkaar en actinefilamenten in het cytoskelet te binden. Mobilisatie kan vervolgens plaatsvinden door de fosforylering van synapsin door kinases, waardoor dissociatie van synapsin plaatsvindt. De blaasjes docken vervolgens door middel van NSF (een ATPase betrokken bij fusie van membranen met het Golgi) en SNAPs (soluble NSF-attachment proteins). Deze reguleren op hun beurt SNAREs (SNAP receptors), die zo in de juiste conformatie voor fusie worden gedwongen. Onder de SNAREs valt synaptobrevin, op het blaasje, en syntaxin en SNAP-25 van het plasmamembraan. Deze gaan interacties met elkaar aan, waardoor de membranen dichter bij elkaar worden gebracht. Door calcium binding aan synaptotagmin, de calciumsensor die op het blaasje zit, wordt vervolgens membraanfusie gekatalyseerd. Hoe dit precies plaatsvindt is nog niet bekend, maar men weet dat synaptotagmin SNAREs kan binden en in het membraan kan inserteren.

Endocytose vindt plaats met behup van clathrine. Via verschillende adaptor eiwitten bindt clathrine aan de eiwitten en lipiden van het membraan dat teruggehaald moet worden. Er ontstaat curvatuur en uiteindelijk een coated pit. Dynamin zorgt vervolgens voor de afsnoering van het blaasje. Het vesicle verliest de clathrine coat door synaptojanin en gaan verder in het recycling proces. Transporters wisselen neurotransmitters uit tegen protonen uit het blaasje. De protonen zijn erin gepomp door een protonpomp in het vesicle membraan.

Receptoren van neurotransmitters

Receptormoleculen in het plasmamembraan van postsynaptische cellen detecteren de aanwezigheid van neurotransmitters met hun extracellulair domein. Er zijn twee soorten receptor eiwitten:

1.      Ionotrope receptoren vormen naast een receptor tevens een ionkanaal. Deze is eerder genoemd als ligand-gated ionkanaal. Deze receptoren genereren snelle postsynaptische potentialen (PSPs).

2.      Metabotrope receptoren bevatten geen ionkanaal maar zijn G-eiwit-gekoppeld. Zo bewerkstelligen ze een intracellulaire signaleringscascade, die er uiteindelijk toe leidt dat ionkanalen open of dicht gaan. Deze receptoren genereren langzame responsen doordat eerst een intracellulaire pathway doorlopen moet worden voordat er resultaat is.

Het is belangrijk te onthouden dat één transmitter zowel ionotrope als metabotrope receptoren in dezelfde synaps kan binden, waardoor er zowel snelle als langzame PSPs ontstaan.

Postsynaptische membraanpermeabiliteitveranderingen tijdens transmissie

In een proefopzet met een motorische eindplaat ontstaat na release van vele ACh moleculen binding aan zeer veel receptoren aan het postsynaptisch membraan, waardoor er een groot aantal ionkanalen opengaat en er een macroscopische stroom gaat lopen die de end plate current heet (EPC). Het EPP dat hierbij ontstaat kan een postsynaptisch actiepotentiaal tot gevolg hebben door natrium- en kaliumkanalen te openen. De EPC is afhankelijk van het postsynaptische membraanpotentiaal en draait van inwaarts naar uitwaarts bij het reversal potential ofwel omkeerpotentiaal. De grootte van de EPC wordt, zoals eerder genoemd bij ionstromen, bepaald door de ion geleidbaarheid, in dit geval geactiveerd door ACh (g_ACh) en de elektrochemische drijvende kracht op de ionen. Dit kan weergegeven worden met de volgende formule:

E_rev geeft hier het omkeerpotentiaal van de EPC. g_ACh is hier alleen afhankelijk van de hoeveelheid kanalen geopend door ACh, wat op zijn beurt weer afhankelijk is van de ACh concentratie in de synapsspleet. Rond het omkeerpotentiaal is de drijvende kracht 0. De identiteit van de betrokken ionen kan afgeleid worden door het omkeerpotentiaal met het evenwichtspotentiaal van verschillende ionen te vergelijken. Hieruit kan weer geconcludeerd worden dat de betrokken kanalen voor zowel natrium als kalium permeabel is. Dit is experimenteel getest door de extracellulaire concentraties van natrium en kalium te veranderen. Er vindt echter veel meer natriuminflux plaats, omdat de drjvende kracht bij rustmembraanpotentiaal voor kalium laag is. De natriuminstroom vormt dus de positieve inwaartse stroom van een EPC.

Kortom: de polariteit en grootte van een EPC os afhankelijk van de elektrochemische drijvende kracht, die weer de polariteit en grootte van de EPP bepaalt. Het gevolg van een neurotransmitter drijft het postsynaptisch membraanpotentiaal richting E_rev voor de specifieke geactiveerde ionkanalen.

Mechanismen gelijk aan deze in de neuromusculaire junctie vinden plaats in alle chemische synapsen. De verandering in geleidbaarheid van het membraan voor ionen geïnduceerd door neurotransmitters genereert een postsynaptic current (PSC), die het postsynaptisch membraanpotentiaal verandert tot er een postsynaptisch potentiaal (PSP) ontstaat.

Excitatoire en inhibitoire postsynaptische potentialen

PSPs verhogen of verlagen de kans dat er een postsynaptisch actiepotentiaal ontstaat, afhankelijk van of ze excitatoir (EPSPs) of inhibitoir (IPSPs) zijn. Meeste neuronen ontvangen beide inputs. Of een postsynaptische respons een EPSP of een IPSP is, is afhankelijk van welk type ionkanaal is gekoppeld aan de neurotransmitter receptor, en afhankelijk van de concentratie ionen binnen en buiten de cel. Het verschil is dat bij een EPSP natrium- en kaliumstroom een rol speelt, die het membraanpotentiaal depolariseren en zo dichter bij de prikkeldrempel brengen. Een EPSP heeft een omkeerpotentiaal positiever dan de prikkeldrempel.

Bij een IPSP speelt chloride influx een rol, waardoor het membraanpotentiaal gehyperpolariseerd wordt, verder van de prikkeldrempel af. Hierdoor wordt de postsynaptische cel geïnhibeerd. Echter, een IPSP kan ook depolariseren door uitstromen van chloride, wanneer het omkeerpotentiaal negatiever dan de prikkeldrempel. Dan is  de IPSP alsnog inhiberend, omdat het postsynaptisch membraanpotentiaal negatiever dan de drempel gehouden wordt. In het algemeen maakt een IPSP het moeilijker voor een EPSP om een actiepotentiaal te bewerkstelligen.

Summatie van synaptische potentialen

Ondanks dat PSPs van synapsen in de hersenen slechts een fractie van een millivolt zijn, kan toch de prikkeldrempel bereikt worden. PSPs van alle input die een neuron krijgt van vele synapsen, worden bij elkaar opgeteld, zowel spatieel (in de ruimte) als temporeel (in de tijd). De amplitudes van de PSPs veranderen hierdoor. Elektrische signalen van zowel inhibitoire als excitatoire synapsen worden geïntegreerd. De som van alle EPSPs en IPSPs bij elkaar bepaalt of de prikkeldrempel gehaald wordt en er een actiepotentiaal ontstaat. Deze balans verandert continu, afhankelijk van hoeveel inhiberende of exciterende neuronen er actief zijn en de grootte van de stroom bij iedere actieve synaps. 

6. Neurotransmitters en hun receptoren

Overzicht

Neurotransmitters, chemische stoffen die communicatie tussen neuronen bewerkstelligen, kunnen vaak meerdere receptoren activeren en zo een postsynaptische respons induceren. Er ontstaan zo vele mogelijkheden voor synaptische signalering. Afwijkingen in de neurotransmissie systemen zijn verantwoordelijk voor veel neurologische en psychiatrische aandoeningen en zijn daarom een goed target voor medicatie.

Categorieën neurotransmitters

De eerder genoemde neuropeptiden zijn grote transmittermoleculen. Hiernaast bestaat de klasse small-molecule neurotransmitters. Hieronder vallen onder andere glutamaat, de voornaamste excitatoire neurotransmitter, GABA, de voornaamste inhibitoire neurotransmitter, serotonine e.a. Binnen deze klasse bestaat er een groep die biogene amines worden genoemd. Deze hebben soortgelijke chemische eigenschappen en postsynaptische acties. Synthese, verpakking, release en verwijdering zijn verschillend voor iedere neurotransmitter.

Acethylcholine

ACh werkt afgezien van de neuromusculaire synaps ook nog op andere plekken in het CZS. Transmissie met behulp van ACh wordt cholinerge transmissie genoemd. ACh wordt gesynthetiseerd uit precursors acetyl coenzym A en choline in de nerve terminal. Deze reactie wordt gekatalyseerd door choline acetyltransferase (CAT). Choline wordt uit plasma opgenomen door cholinerge neuronen door een natrium-choline cotransporter (ChT). Na synthese wordt het door een andere transporter per 10.000 moleculen in een vesicle gepompt onder uitwisseling met protonen. Na transmissie wordt ACh niet heropgenomen maar snel gehydrolyseerd door acetylcholinesterase in de synapsspleet. Choline wordt daarna opnieuw opgenomen en hergebruikt. Als dit fout gaat en ACh blijft aanwezig, verkeren de neuronen continu in refractaire staat en treedt verlamming op.

Ionotrope ACh receptoren

ACh bindt de nicotinic ACh receptor (nAChR), een niet selectief ligand-gated kationen kanaal, waardoor een excitatoire respons ontstaat. nAChR bestaat uit vijf subunits, waarvan twee a-subunits, die ieder een ACh binden. Door deze voorwaarde wordt de receptor alleen geactiveerd bij hoge concentraties ACh. Iedere subunit heeft een extracellulaire regio en vier transmembraan domeinen, welke samen het brede kanaal vormen. Andere ionotrope receptoren worden op gelijksoortige wijze gevormd. Het kanaal wordt geopend door een conformatieverandering.

Metabotrope ACh receptoren

ACh kan ook binden aan muscarinic ACh receptors (mAChRs), die metabotoroop zijn en verantwoordelijk voor de meeste effecten van ACh in de hersenen. Net als andere metabotrope receptoren mAChRs hebben zeven transmembraan helices die extracellulair verbonden worden door loops. Aan deze loops bindt één ACh molecuul, waardoor een conformatieverandering ontstaat. Hierdoor bindt het betrokken G-eiwit aan het cytoplasmatisch deel van de mAChR. Vijf verschillende subtypes van de receptor zijn gekoppeld aan verschillende type G-eiwitten, waardoor er een verscheidenheid aan mogelijke langzame responsen ontstaat.

Glutamaat

Glutamaat is de neurotransmitter het meest van belang voor het normaal kunnen functioneren van de hersenen. Vrijwel alle excitatoire neuronen in het CZS zijn glutaminerg. Omdat glutamaat een niet essentieel aminozuur is dat niet over de bloedhersenbarrière kan diffunderen, wordt het lokaal gesynthetiseerd in de neuronen uit glutamine. Dit wordt opgenomen bij de nerve terminal en omgezet door glutamaat door glutaminase. Ook door transaminering van 2-oxoglutaraat, een intermediair van de citroenzuurcyclus, kan glutamaat gemaakt worden. Vervolgens wordt het in een vesicle gepompt door één van drie mogelijke transporters. Na release wordt glutamaat verwijderd door amino acid transporters (EEATs), natrium-glutamaat co-transporters. Komt het terecht in een glia cel, dan wordt het door glutamine synthetase omgezet in glutamine, en verder getransporteerd tot in een nerve terminal. Glutamaat kan ook weer direct de nerve terminal in getransporteerd worden. Bovenstaande samenwerking tussen glia en nerve terminals wordt de glutamaat-glutamine cyclus genoemd. Zo wordt transmissie op tijd beëindigd en wordt het aanbod van glutamaat voldoende gehouden.

Ionotrope glutamaat receptoren

AMPA receptoren, NMDA receptoren en kainaat receptoren zijn allemaal types ionotrope glutamaat receptoren. Het zijn ligand-gated kation kanalen die natrium en kalium doorlaten. Deze receptoren bestaan uit verschillende subunits en produceren EPSCs van verschillende grootte, snelheid en duur. AMPA receptoren zijn in tegenstelling tot nAChRs extracellulair asymmetrisch . Het transmembraangedeelte bestaat uit helices die het kanaal vormen en kunnen blokkeren wanneer glutamaat niet gebonden is. Binding van glutamaat aan het extracellulair deel zorgt ervoor dat het extracellulair deel tegen het kanaal aan sluit, waarbij de porie open gaat. .

NMDA receptoren laten ook calcium door, waardoor er via een second messenger een intracellulaire cascade in gang wordt gezet in het postsynaptische neuron. NMDA receptoren laten alleen kationen door wanneer het postsynaptische membraan gedepolariseerd is, omdat bij een gehyperpolariseerd membraan het kanaal wordt geblokkeerd door magnesium. Ondanks dat de structuur erg lijkt op die van AMPA receptoren, hebben NMDA receptoren binding van co-agonist glycine nodig samen met glutamaat om geactiveerd te worden.

Metabotrope glutamaat receptoren

Er bestaan drie klassen metabotrope glutamaat receptoren (mGluRs), die postsynaptische ionkanalen indirect beïnvloeden. Verschillen zitten hier in de koppeling aan intracellulaire signaal-transductieroutes en gevoeligheid voor farmaca. Activatie van veel van deze receptoren leidt tot een inhibitie van postsynaptische calcium en natriumkanalen. mGluRs veroorzaken dus een langzamere postsynaptische respons die zowel kan exciteren als inhiberen. De precieze structuur van deze receptoren is nog niet opgehelderd.

GABA

De meeste inhibitoire synapsen in de hersenen en het ruggenmerg gebruiken ofwel GABA ofwel glycine als neurotransmitter. De voornaamste precursor voor GABA synthese is glucose, wat gemetaboliseerd wordt tot glutamaat. Pyruvaat en glutamine kunnen ook als precursor dienen. Glutamaat decarboxylase (GAD), dat vrijwel alleen voorkomt in GABAerge neuronen, katalyseert de omzetting van glutamaat tot GABA. Hierbij is een co-factor nodig die gemaakt wordt uit vitamine B6. Wanneer dit proces fout gaat, bijvoorbeeld door vitaminegebrek, is er te weinig synaptische inhibitie en kunnen aanvallen ontstaan. Na synthese wordt GABA door een transporter in een synaptisch blaasje gepompt. Het verwijderen van GABA uit de synapsspleet gebeurt door neuronen of glia die beide een natrium-afhankelijke cotransporter hebben voor GABA (GATs). Het grootste deel wordt vervolgens omgezet tot succinaat, dat vervolgens in de citroenzuurcyclus verwerkt wordt. Hierbij zijn mitochondriële enzymen betrokken. Er bestaan ook nog andere afbraakroutes voor GABA.

Ionotrope GABA receptoren

Ionotrope GABA receptoren zijn ligand-gated anion kanalen. Bij activatie ontstaat er een influx van chloride waardoor postsynaptische cellen geïnhibeerd worden. Echter, in ontwikkelende neuronen (in foetaal stadium), kunnen ze ook postsynaptische excitatie bewerkstelligen. Een belangrijke klinische toepassing van GABA receptoren is dat agonisten of modulatoren van postsynaptische GABA receptoren gebruikt kunnen worden om epilepsie te behandelen, of als anesthesie gebruikt kunnen worden. Door op verschillende plekken kunnen o.a. barbituraten en benzodiazepines de GABAerge transmissie versterken, waardoor er dus meer inhibitie plaatsvindt. Ook alcohol heeft invloed op ionotrope GABA receptoren.

Metabotrope GABA receptoren

Metabotrope GABA receptoren inhiberen op een andere manier dan de ionotrope receptoren. Meestal activeren deze receptoren kaliumkanalen. Ook kunnen ze calciumkanalen blokkeren, waardoor de postsynaptische cel ook hyperpolariseert.

Glycine

Ongeveer de helft van de inhibitoire synapsen in het ruggenmerg gebruiken glycine. Glycine wordt gesynthetiseerd uit serine door een mitochondriaal enzym en in synaptische blaasjes getransporteerd via dezelfde transporter als bij GABA. Glycine wordt na release in de synapsspleet verwijderd door glycine-transporters in het plasmamembraan. Glycine-receptoren zijn ligand-gated chloride kanalen bestaande uit verschillende subunits.

Biogene amines

Biogene amine transmitters reguleren vele hersenfuncties en zijn ook actief in het PZS. Defecten in biogene amine systemen zijn waarschijnlijk betrokken bij veel psychiatrische aandoeningen, omdat ze betrokken zijn bij veel gedragingen. Ze zijn hierdoor ook een goed target voor medicatie en drugs. Er zijn vijf biogene amine neurotransmitters, waarvan de eerste drie onder de catecholamines vallen. Alle catecholamines bezitten een catechol groep en worden uit tyrosine gemaakt.

1.      Dopamine

2.      Norepinephrine (noradrenaline).

3.      Epinephrine (adrenaline)

4.      Histamine

5.      Serotonine

Dopamine

Dopamine is voornamelijk aanwezig in het corpus striatum, dat input ontvangt van de substantia nigra, en belangrijk is voor de coördinatie van bewegingen. Men vermoedt dat dopamine ook betrokken is bij motivatie en beloning, en vele drugs maken gebruik van het dopaminerge circuit in het CNS.  Dopamine wordt na synthese in blaasjes gepompt door een transporter. Na release wordt dopamine opgenomen in nerve terminals of glia cellen door een natrium-co-transporter (DAT). Katabolisme wordt verzorgd door monoamine oxidase (MAO) en catechol O-methyltransferase (COMT), aanwezig in mitochrondriën van glia en neuronen. Dopamine activeert alleen G-eiwit gekoppelde receptoren. Meeste dopaminereceptoren activeren of inhiberen adenylylcyclase. Activatie van dopaminereceptoren is betrokken bij complex gedrag.

Norepinephrine

Norepinephrine is voornamelijk gelokaliseerd in de locus coeruleus, een nucleus in de hersenstam die naar verscheidene punten in de voorhersenen projecteert. Norepinephrine is betrokken bij de slaap-waak-cyclus, aandacht, en voedingsgedrag. Sympatische ganglia maken ook gebruik van deze transmitter. Norepinephrine wordt gesynthetiseerd uit dopamine, net als epinephrine in een synaptisch blaasje gepompt door dezelfde transporter als bij dopamine. Het wordt uit de synapsspleet verwijderd door een transporter (NET), een natrium-co-transporter die ook dopamine kan opnemen. Norepinephrine wordt op dezelfde manier afgebroken als dopamine. Zowel norepinephrine als epinephrine werken op G-eiwit gekoppelde receptoren: a- en b- adrenerge receptoren. Activatie van a1-receptoren leidt tot een langzame depolarisatie door inhibitie van kaliumkanalen, activatie van a2-receptoren leidt tot een langzame hyperpolarisatie door activatie van een ander type kaliumkanaal. Er bestaan drie verschillende b-adrenerge receptoren, die onder andere gevonden worden in het cardiovasculair en respiratoir systeem.

Epinephrine

Epinephrine is in mindere mate en in minder neuronen dan andere catecholamines aanwezig in de hersenen. Het komt met name voor in neuronen in het CNS in het lateraal tegmentaal systeem en in de medulla. Deze neuronen projecteren naar de hypothalamus en de thalamus. De functie van deze neuronen is nog onbekend. Het enzym verantwoordelijk voor synthese komt alleen in bovengenoemde neuronen voor.

Histamine

Histamine komt voor in de neuronen in de hypothalamus en heeft enkele projecties naar vrijwel alle gebieden van de hersenen en het ruggenmerg. Centraal zijn ze betrokken bij opwekking en aandacht. Histamine wordt gemaakt uit het aminozuur histidine door histidine decarboxylase en wederom door dezelfde transporter als hierboven genoemd in synaptische blaasjes gepompt. Er is nog geen transporter in het plasmamembraan gevonden voor histamine. Histamine wordt afgebroken door histamine methyltransferase en MAO. Alle drie de bekende histamine receptoren zijn metabotroop. Omdat histamine betrokken is bij allergische reacties, zijn er veel histamine receptor antagonisten ontworpen.

Serotonine

Serotonine wordt voornamelijk gevonden in neuronen in de raphe regio van de pons en de hersenstam. Deze neuronen heeft een verscheidenheid aan projecties naar de voorhersenen en is betrokken bij de slaap-waakcyclus. Serotonine wordt gesynthetiseerd uit het essentiële aminozuur tryptofaan. Tryptofaan wordt opgenomen via een plasmamembraan transporter en gehydroxyleerd tot serotonine door tryptofaan-5-hydroxylase. Wederom dezelfde transporter als bij de andere amine transmitters wordt gebruikt om serotonine in synaptische blaasjes te pompen. Na release wordt het verwijderd uit de synapsspleet door specifieke serotonine transporters (SERT). Veel antidepressiva werken als selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), die dit transport verhinderen. Ook serotonine wordt afgebroken door MAO. De meeste serotonine receptoren zijn metabotroop en betrokken bij gedrag als emotie en het circadiane ritme. Defecten in de werking van de receptoren zijn betrokken bij psychiatrische stoornissen als depressie en schizofrenie. Één groep serotonine-receptoren is een ligand-gated ionkanaal. Dit zijn niet-selectieve kationkanalen en bewerkstelligen dus een excitatoire postsynaptische respons.

ATP en andere purines

Alle synaptische vesicles bevatten ATP, dat samen met een of meer neurotransmitters wordt vrijgegeven. ATP en andere purines (componenten met een purine ring) kunnen als excitatoire co-transmitter fungeren in motor neuronen van het ruggenmerg en in sensibele en autonome ganglia. Extracellulaire enzymen breken het vervolgens af tot adenosine, dat weer andere functies heeft in signalering. Adenosine is dus geen klassieke neurotransmitter, omdat het niet in synaptische blaasjes wordt bewaard of op calcium-afhankelijke manier wordt vrijgegeven. Verscheidene enzymen en transporters zorgen voor verwijdering van purines op extracellulaire locaties. Er bestaan drie klassen purinerge receptoren.

P2X receptoren zijn ionotrope receptoren met slechts twee transmembraandomeinen per subunit, die een trimerische receptor vormen. De porie in de receptor vormt een niet-selectief kationen kanaal. P2X receptoren verzorgen dus een excitatoire postsynaptische respons. Deze receptoren bevinden zich in zowel het PZS als het CZS, en spelen een rol in pijnsensatie.

De twee andere klassen purinerge receptoren zijn G-eiwit gekoppelde metabotrope receptoren. De twee klassen verschillen hierbij in gevoeligheid voor agonisten; de ene gebruikt voornamelijk ATP, de ander adenosine. Beide typen worden gevonden in de hersenen en in perifere weefsels zoals het hart, vetweefsel en de nieren.

Peptide neurotransmitters

Veel peptiden die fungeren als hormoon zijn ook neurotransmitters en zijn betrokken bij bijvoorbeeld emotie, pijnperceptie of complexe stress responsen. Neuronen die peptiden uitscheiden produceren in hun cellichaam pro-propeptiden, polypeptiden die langer zijn dan het uiteindelijke peptide. Synthese vindt plaats in het ruw endoplasmatisch reticulum, waar de signaalsequentie verwijderd wordt. Wat overblijft heet een propeptide. Dit verplaatst naar het Golgi apparaat en wordt verpakt in blaasjes in het trans-Golgi netwerk. Hierna vindt nog proteolytische klieving plaats, modificatie van de uiteinden, glycosylering, fosforylering en zwavelbrug-vorming. Uit een propeptide precursor kunnen meerdere soorten neuropeptiden ontstaan, waardoor er ook verschillende neuropeptiden in een blaasje terecht kunnen komen. Daarbij worden ze vaak vrijgegeven met small-molecule neurotransmitters. Op deze wijze worden er complexe postsynaptische responsen mogelijk. Peptiden worden afgebroken tot losse fragmenten van aminozuren door peptidases aan het extracellulaire oppervlak van het plasmamembraan.

De biologische activiteit van neuropeptiden hangt af van hun aminozuursequentie. Ze worden op basis hiervan onderverdeeld in vijf categorieën: hersenen/darm peptiden, opioïde peptiden, hypofyse peptiden, hypothalame hormonen, en een categorie waarin moeilijk in te delen peptiden vallen.

Een belangrijke categorie is de opioïde familie. Deze peptiden binden postsynaptische receptoren die ook geactiveerd worden door opium. Morfine, een actief bestanddeel van opium, wordt nog steeds gebruikt als een pijnstillend middel. Onze endogene liganden voor opioïde receptoren zijn dus peptiden, die worden ingedeeld in endorfine, enkefaline, en dynorfine. Deze peptiden komen op verschillende plekken in de hersenen voor en zijn vaak ge-colokaliseerd  met GABA en serotonine. Opioïden zijn betrokken bij complex gedrag en verscheidene psychiatrische aandoeningen.

Vrijwel alle neuropeptiden activeren G-eiwit gekoppelde receptoren. Activatie kan al plaatsvinden bij lage concentraties, waardoor postsynaptische targets zich wat verder van de plek waar ze vrijgegeven kunnen liggen. Neuropeptide receptoren zijn belangrijk bij de regulatie van output van sympathische ganglia en voedingsgedrag.

Andere neurotransmitters

Er bestaan ook neurotransmitters die niet opgeslagen worden in synaptische blaasjes en niet via exocytose uit de presynaptische terminal uitgescheiden worden. Ze worden alsnog beschouwd als neurotransmitters omdat ze een rol hebben in inter-neuron communicatie en omdat hun afgifte calcium-afhankelijk is. Vaak zijn ze betrokken bij retrograde (van postsynaptisch naar presynaptisch) signalering. Hieronder worden een paar voorbeelden gegeven.

Endocannabinoïden zijn endogene signaleringsmoleculen die interactie aangaan met cannabinoïd-receptoren. Deze receptoren zijn ook het target van cannabis in marihuana. Twee endocannabinoïden zijn geïdentificeerd, en blijken onverzadigde vetzuren met polaire kopgroepen te zijn. Ze ontstaan door enzymatische afbraak van membraanlipiden. Productie van endocannabinoïden wordt meestal gestimuleerd door een lokale stijging in de calciumconcentratie. Waarschijnlijk diffunderen de hydrofobe endocannabinoïden door het postsynaptisch membraan terug naar cannabinoïd-receptoren op andere cellen in de omgeving. De signalering wordt beëindigd door transport terug naar het postsynaptisch neuron, waar ze gehydrolyseerd worden.

Endocannabinoïden nemen deel in verschillende vormen van synaptische regulatie. Het beste voorbeeld hiervan is de inhibitie van communicatie tussen postsynaptische cellen en hun presynaptische input. Ze fungeren dan als retrograde signalen die GABA release reguleren in onder andere de hippocampus en in het cerebellum. Depolarisatie van het postsynaptische neuron zorgt dan voor een tijdelijke vermindering in inhibitoire postsynaptische responsen. De calciumconcentratie in het postsynaptische neuron stijgt door depolarisatie, waardoor de synaptische transmissie verminderd wordt en endocannabinoïden uitgescheiden worden. Deze  binden dan aan specifieke receptoren op presynaptische terminals. Activatie zorgt ervoor dat er GABA afgifte als respons op presynaptische actiepotentialen geïnhibeerd wordt, waardoor de inhibitoire transmissie verminderd wordt.

Stikstofoxide (NO) is een gas en een chemisch signaal. NO synthase, het enzym verantwoordelijk voor NO-productie, wordt gereguleerd door het binden van calcium aan calmodulin. NO kan door het plasmamembraan diffunderen naar andere cellen toe, waardoor het gebruikt kan worden voor regulatie van activiteit van groepen cellen in een gebied. Mogelijk is het ook betrokken bij zekere vormen van synaptische plasticiteit binnen een klein netwerk van neuronen. Omdat NO voornamelijk cellulaire targets heeft, wordt het ook vaak gezien als second messenger in plaats van neurotransmitter.

8. Synaptische plasticiteit

Overzicht

Synaptische connectiviteit tussen neuronen is dynamisch en kan reageren op onder andere neurale activiteit. Er zijn hiervoor korte termijn en lange termijn vormen van plasticiteit mogelijk. Dit kan veranderingen in neurotransmitter release tot gevolg hebben. Lange termijn synaptische plasticiteit treeft op bij 30 minuten of langer en is afhankelijk van moleculaire mechanismen die veranderen met de tijd. Vroege veranderingen ontstaan door posttranslationele modificaties van bestaande eiwitten, latere veranderingen zijn afhankelijk van veranderingen in genexpressie. Er kan dan bijvoorbeeld groei van synapsen optreden.

Synaptische plasticiteit op korte termijn

Plastische veranderingen in synapsen kunnen transmissie versterken of verzwakken als gevolg op recente synaptische activiteit. Gedurende herhaaldelijke synaptische activiteit kan korte termijn plasticiteit ook interacteren, waardoor complexere veranderingen in transmissie kunnen ontstaan. Er bestaan verschillende vormen met andere onderliggende mechanismen en tijdsduur.

Synaptische facilitering is een snelle verhoging van de synaptische sterkte bij twee of meer actiepotentialen binnen een paar milliseconden. Het lijkt dat facilitering ontstaat door het langere verhoogde calciumconcentraties in het presynaptische element na synaptische activiteit. Het herstellen van de calcium concentratie zoals deze in rust is, is een traag proces. Wanneer actiepotentialen dus kort na elkaar aankomen, blijft de calciumconcentratie verhoogd worden, waardoor er meer neurotransmitter vrijgegeven wordt.

Synaptische depressie zorgt juist voor vermindering in neurotransmitter release gedurende aanhoudende synaptische activiteit. Depressie is proportioneel met de hoeveelheid neurotransmitter die vrijgegeven wordt. Er kan daarom gezegd worden dat depressie ontstaat door progressieve uitputting van de pool van synaptische vesicles die in de nerve terminal klaarliggen. Transmissie neemt pas niet meer af wanneer er vesicles gemobiliseerd worden uit een reserve pool.

Synaptische versterking (potentiation) en vergroting (augmentation) worden ook in werking gezet door verhoogde synaptische activiteit en vergroten de hoeveelheid neurotransmitter release. Beide versterken de werking van calciumionen die fusie van synaptische blaasjes met het plasmamembraan bewerkstelligen. Ze doen dit wel op verschillende manieren. Augmentation houdt slechts een paar seconden aan, potentiation houdt tientallen seconden tot minuten aan.

Potentiatie en augmentatie kunnen volgen op facilitering, waarna depressie volgt. Op deze manier kunnen de mechanismen samenwerken. De relatieve bijdrage verschilt per synaps.

Synaptische plasticiteit op lange termijn

Veel synapsen vertonen langdurige vormen van synaptische plasticiteit die een verklaring vormen voor meer permanente veranderingen in hersenfuncties. Mogelijk is er samenhang tussen deze cellulaire vorm van plasticiteit en hersenfuncties als leren en geheugen. Om lange termijn plasticiteit beter te kunnen onderzoeken worden simpelere zenuwstelsels gebruikt, ervan uitgaande dat plasticiteit een fundamenteel proces is dat geconserveerd is. Er zijn zo verschillende vormen ontdekt (met behulp van de Aplysia californica, een zeeslak).

Habituation (gewenning) is een proces dat optreedt na herhaaldelijk optreden van dezelfde stimulus. Er is dan minder responsiviteit op deze stimulus.

Sensitization (sensibilisatie/sensitisatie) houdt in dat een respons op een schadelijke stimulus gegeneraliseerd wordt tot respons op andere, niet-schadelijke stimuli. Er kan zo sneller en beter gereageerd worden wanneer het lichaam alsnog met een tweede stimulus in aanraking komt. Dit kan gezien worden als een vorm van korte termijngeheugen.

Deze effecten kunnen bijvoorbeeld optreden bij een reflex op aanraking van een onderdeel van de Aplysia, wat ervoor zorgt dat er een reflexmatige terugtrekking van hun kieuwen optreedt. Nadat er gewenning voor deze stimulus heeft opgetreden, kan sensitisatie ervoor zorgen dat ze zeeslak alsnog de terugtrek reflex kan vertonen. Dit reflex blijft dan ook versterkt voor een aantal uur.

Belangrijke neuronen die hierbij betrokken zijn, zijn mechanosensorische neuronen die de het gebied van aanraking innerveren, motor neuronen die de spieren in de kieuwen innerveren, en interneuronen die input ontvangen van een verscheidenheid aan sensibele neuronen. Aanraking activeert de mechanosensorische neuronen, zie excitatoire synapsen vormen die glutamaat op interneuronen en motorneuronen loslaten. Deze neuronen hebben dan een grotere kans op het vuren van een actiepotentiaal. De interneuronen vormen excitatoire synapsen op motorneuronen, waardoor kans op en actiepotentiaal nogmaals verhoogd wordt. Als de opgetelde synaptische excitatie voldoende is, geven deze acetylcholine vrij, waardoor de kieuwspier geëxciteerd worden. Er treedt dan terugtrekking van de kieuwen op.

In het beschreven circuit kunnen habituatie en sensitisatie optreden. Gedurende habituatie verkeert transmissie bij de glutamaterge synapsen tussen sensibele en motorneuronen in presynaptische depressie, waardoor de reflex minder makkelijk kan optreden. Dit komt doordat er minder synaptische blaasjes aanwezig zijn. Sensitisatie zorgt vervolgens door betrekken van nieuwe neuronen bij het circuit voor modificatie. Sensibele neuronen worden hierdoor geactiveerd, die op hun beurt modulatoire interneuronen exciteren. Deze geven serotonine af op de presynaptische terminals van de sensibele neuronen bij de plek van aanraking. Dit zorgt weer voor een verhoogde transmitter afgifte, omdat serotonine in het presynaptisch element zorgt dat het actiepotentiaal langer aanhoudt, waardoor er meer calciumkanalen openen. (Dit gaat via een signaaltransductiecascade waarbij G-eiwitten, second messengers, proteine kinases en ionkanalen bij betrokken zijn.) Hierdoor treedt er verhoogde synaptische excitatie bij de motorneuronen. Kortom, synaptische transmissie tussen sensibele en motorneuronen treedt op in het reflex circuit dat zorgt voor het terugtrekken van de kieuwen.

Lange termijn sensitisatie

Men denkt dat serotonine ook aan de basis ligt van lange termijn sensitisatie. Er veranderen echter ook dingen in genexpressie en dus eiwitsynthese. In dit geval wordt nog steeds de Aplysia als voorbeeld gebruikt. Er wordt door een stap in de signaaltransductiepathway die serotonine op gang zet, een transcriptiefactor geactiveerd. Deze zet dan een positieve feedbackloop op gang. Ook wordt een andere transcriptiefactor geactiveerd, welke ervoor zorgt dat er meer synaptische terminals ontstaan. Dit is mogelijk een verklaring voor langdurige veranderingen in neurale circuits.

Algemene bevindingen over synaptische plasticiteit

Er zijn enkele dingen ontdekt met behulp van de zeeslak die doorgetrokken kunnen worden tot generalisaties over synaptische plasticiteit.

1.      Synaptische plasticiteit kan leiden tot veranderingen in functies of werking van circuits

2.      Plastische veranderingen in synaptische functies kunnen korte termijn of lange termijn effecten vertegenwoordigen. Dit gebeurt met behulp van posttranslationele modificatie van bestaande synaptische eiwitten of  veranderingen in genexpressie, eiwitsynthese of vermeerdering danwel vermindering van het aantal synapsen.

Lange termijn synaptische potentiatie bij een hippocampale synaps

Lange termijn synaptische potentiatie in zoogdier hersenen is inmiddels ook aangetoond. Patronen van synaptische activiteit kunnen een langdurige toename in synapssterkte tot gevolg hebben. Dit wordt lange-termijn potentiatie (LTP) genoemd. Andere patronen kunnen een afname in synapssterkte tot gevolg hebben, wat lange-termijn depressie (LTD) wordt genoemd. Hier zijn verschillende mechanismen en signaaltransductie routes voor mogelijk. Plasticiteit is het best bestudeerd in de hippocampus, die betrokken is bij geheugen en leren. Zo zijn hier bijvoorbeeld enkele cellen te vinden die alleen vuren wanneer het zoogdier op een bepaalde locatie is.

De lange duur van LTP toont aan dat deze vorm van synaptische plasticiteit in staat is om een langdurige opslag van informatie te vormen. LTP is hier om een aantal redenen geschikt voor. Ten eerste vereist het een sterke activiteit in pre- en postsynaptische neuronen. Er ontstaat dan een verhoging in synaptische transmissie wanneer de activatie van beide neuronen precies op het juiste moment plaatsvinden. De gecoördineerde activiteit zorgt er dan voor dat de synaptische connectie sterker wordt. Hierbij is een coïncidentie detector betrokken die LTP alleen laat plaatsvinden als aan deze voorwaarde is voldaan. Ten tweede is LTP input specifiek, en treedt het dus alleen op bij activatie van een specifieke synaps die contact maakt met het neuron. Hierdoor wordt LTP beperkt tot geactiveerde synapsen en wordt er informatie selectief bewaard in synapsen. Ten derde vertoont LTP associativiteit, wat inhoudt dat er selectief versterking kan optreden van gezamenlijk geactiveerde sets van synaptische input. Dit wordt ook gezien als een cellulair analoog van associatief leren (Pavlov).

De mechanismen achter LTP in de hippocampus

Antagonisten van de NMDA type glutamaat receptor voorkomen LTP, maar hebben geen invloed op de synaptische respons die opgeroepen wordt door lage-frequentiestimulatie door collateralen. Deze receptor is permeabel voor calcium, maar wordt geblokkeerd door magnesium. Hiermee kan begrepen worden waarom LTP wordt selectief geïnduceerd door activiteit van hoge frequentie. Glutamaat dat afgegeven wordt dor de collateralen bij lage frequentie stimulatie bindt aan NMDA- en AMPA/kainaat type receptoren. Bij een rustpotentiaal van het postsynaptisch neuron zal het NMDA kanaal geblokkeerd zijn door magnesium en zal er geen stroom lopen. De EPSP die dan ontstaat wordt compleet geleverd door de AMPA/kainaat receptoren. Wanneer er depolarisatie optreedt in de postsynaptische cel, zal de functie van de synaps veranderen, omdat de blokkade van NMDA-receptoren verdwijnt. Hoge frequentiestimulatie zal er hierdoor voor zorgen dat de EPSPs gesommeerd worden, waarbij de NMDA-receptoren actief blijven. Er ontstaat dan een verhoogde calciumconcentratie in de dendrieten van de postsynaptische cel, die de veroorzaker is van LTP. De NMDA-receptor is dus een soort van detector en zal alleen LTP verzorgen als er twee gebeurtenissen tegelijk plaatsvinden: binding van glutamaat en depolarisatie. Dit leidt tot hoge specificiteit van LTP, wat inhoudt dat LTP alleen plaatsvindt op plekken waar de synapsen actief zijn en glutamaat vrijgeven. Bij lage stimulatie kan er niet genoeg depolarisatie optreden, en zal er dus ook geen LTP optreden.

Er treedt echter wel een verschijnsel van associativiteit op. Als naastliggende inputs sterk gestimuleerd worden, ontstaat er ‘associatieve depolarisatie’, waardoor de blokkade van de receptor door magnesium opgeheven kan worden.

Er zijn enkele observaties die lijken te bewijzen dat een verhoogde postsynaptische calciumconcentratie een second messenger is die LTP teweeg brengt.

1.      Met imaging is aangetoond dat activatie van NMDA-receptoren een verhoging in calciumconcentratie tot gevolg heeft

2.      Injectie van calcium chelators (stoffen die calcium wegvangen), blokkeert LTP inductie

3.      Verhoging van calciumcocentraties in postsynaptische neuronen zorgt voor potentiatie van transmissie

De vroege fase van LTP in de hippocampus

Calcium activeert signaaltransductiecascades met onder andere calcium/calmodulin-dependent protein kinase (CaMKII) en protein kinase C (PKC). Hoe deze downstream te werk gaan is nog niet bekend. Het lijkt er in ieder geval op dat de versterking van synaptische transmissie gedurende LTP te wijden is aan een versterkte gevoeligheid van de postsynaptische cel voor glutamaat.  De proteine kinases reguleren dus de trafficking van AMPA-receptoren. Excitatoire synapsen kunnen hun postsynaptische glutamaat-receptoren dynamisch reguleren; ook bijvoorbeeld door nieuwe AMPA receptoren toe te voegen aan inactieve synapsen die deze eerst niet hadden.

Het is belangrijk onderscheid te maken tussen de receptoren die betrokken zijn bij LTP. NMDA-receptoren zijn, zoals hierboven beschreven, van belang voor de inductie van LTP. Voor het onderhoud van LTP is de expressie of insertie van  AMPA-receptoren  in het postsynaptisch membraan echter belangrijk. De respons van de postsynaptische cel op glutamaat wordt hiermee sterk verhoogd, waardoor er een versterkte synaptische transmissie ontstaat. Deze houdt stand zolang LTP optreedt. Zo kunnen ook inactieve synapsen door LTP tot actieve synapsen gemaakt worden.

Er bestaan nog enkele andere vormen van LTP. Zo kan LTP bijvoorbeeld ook potentiatie van het presynaptisch neuron teweeg brengen met een retrograad signaal, mogelijk NO, van de postsynaps naar de presynaps.

De late fase van LTP in de hippocampus

De late fase van LTP is niet afhankelijk van de trafficking van receptoren, maar van veranderingen in genexpressie en de synthese van nieuwe eiwitten. De fase wordt opgezet door proteine kinase A (PKA), die transcriptiefactoren activeert. Enkele eiwitten worden daardoor meer gesynthetiseerd, waaronder andere transcriptieregulatoren, proteine kinases en AMPA-receptoren. Mogelijk zijn deze eiwitten betrokken bij het maken van nieuwe synaptische contacten in de late fase van LTP, waardoor LTP praktisch permanent zal blijven.

De mechanismen achter LTD in de hippocampus

Om balans en effectiviteit van informatieopslag te behouden, moet er naast LTP ook LTD optreden. LTD treedt op in dezelfde hippocampale neuronen als waar LTP optreedt, maar bij lage frequentiestimulatie voor langere periodes. Door LTD worden EPSPs gedurende enkele uren onderdrukt bij actieve synapsen. LTD kan ook de stijging in grootte van EPSPs die ontstaan is door LTP onderdrukken, en andersom. LTP en LTD werken dus complementair, wat suggereert dat de effecten reversibel zijn en toegepast worden op een gemeenschappelijke plek. Ook voor LTD is activatie van de NMDA-glutamaat receptor nodig. Tevens brengt het een stijging in postsynaptisch calcium teweeg. Of er dus LTP of LTD optreedt, lijkt af te hangen van het type calciumsignaal dat ontstaat. Langzame kleine verhogingen in calcium leiden tot LTD, snelle grote verhogingen tot LTP. LTD lijkt echter, in tegenstelling tot LTP, af te hangen van calcium-afhankelijke fosfatases. De verschillende effecten van calcium die leiden tot LTD of LTP zijn dus resultaat van selectieve activatie van fosfatates en kinases. Het is wel mogelijk dat deze enzymen op dezelfde regulatoire eiwitten werken. LTD wordt  ook geassocieerd met een vermindering in AMPA receptoren in het postsynaptisch membraan.

LTD in het cerebellum

De processen hierboven beschrijven het model voor bepaalde pyramidale cellen in de hippocampus. In het cerebellum treedt echter een totaal ander proces, in Purkinjecellen. Deze ontvangen twee typen excitatoire inputs: van klimvezels en van parallelle vezels. LTD vermindert de sterkte van transmissie bij deze vezels. Deze vorm van LTD is betrokken bij coördinatie, verkrijgen en opslag van info over complexe bewegingen in het cerebellum. Deze LTD is associatief omdat het slechts optreedt wanneer klimvezels en parallelle vezels tegelijkertijd worden geactiveerd. Er ontstaan dan twee verschillende intracellulaire signaaltransductiepathways, die geactiveerd worden in de postsynaptische Purkinjecel door de activiteit van bovengenoemde vezels.

1.      Glutamaat van de parallelle vezels activeert AMPA-receptoren en metabotrope glutamaat receptoren. Glutamaat binding….

-        aan AMPA-receptoren leidt tot depolarisatie

-        aan metabotrope receptoren leidt tot de productie van second messenger inositol trifosfaat (IP₃) en diacylglycerol (DAG)

2.      Geactiveerde klimvezels zorgen voor een influx van calcium door voltage-gated kanalen.

De second messengers werken samen om de calciumconcentratie nog meer te verhogen. IP3 en calcium werken samen op IP3 receptoren. Hierdoor wordt calcium vrijgegeven uit intracellulaire opslagplekken. Calcium en DAG werken samen om PKC te activeren.

Het associatief vermogen van cerebellair LTD is te wijden aan IP3 receptoren en PKC, die fungeren als coincidence detectors, wat inhoudt dat activatie alleen gebeurt als beide factoren aanwezig zijn. PKC fosforyleert mogelijk AMPA-receptoren. Door PKC vindt er een verhoogde internalisatie van AMPA receptoren plaats. Er zijn dan minder AMPA-receptoren op het membraan, waardoor de postsynaptische Purkinjecel een verminderde respons heeft op glutamaat dat afgegeven wordt door de presynapsen van parallelle vezels.

Het verschil met LTD in de hippocampus is dus dat cerebellaire LTD de activiteit van een proteine kinase vereist, in plaats van een fosfatase, en dat er geen betrokkenheid is van calciuminflux door NMDA-receptoren. Deze zijn namelijk niet aanwezig in volwassen Purkinjecellen. De overeenkomst is dat er netto internalisatie van AMPA-receptoren plaatsvindt, met als gevolg verminderde effectiviteit.

Spike-timing afhankelijke plasticiteit

De precieze temporele relatie tussen activiteit in de pre- en postsynaptische cel is een belangrijke determinant voor de hoeveelheid en richting lange termijn synaptische plasticiteit. Als pre- en postsynaptische activiteit gescheiden worden door 100 ms of meer, dan is er geen verandering in plasticiteit. Omdat de precieze timing van deze activiteit de polariteit van deze vormen van synaptische plasticiteit bepaalt (of het LTP of LTD is), worden ze spike-timing dependent plasticity (STDP) genoemd. De eigenschappen hiervan lijken te ontstaan uit verschillen in postsynaptische calciumsignalen.

Als een postsynaptisch actiepotentiaal optreedt na presynaptische activiteit, zal de hierop volgende depolarisatie de NMDA-receptoren deblokkeren, waardoor er veel calcium influx kan optreden en vervolgens LTP optreden. Als het postsynaptische actiepotentiaal vóór het presynaptisch actiepotentiaal optreedt, zal de depolarisatie betrokken bij het postsynaptische actiepotentiaal verminderd zijn tegen de tijd dat er een EPSP optreedt. Hierdoor zal er minder calcium door de NMDA receptoren stromen, en LTD ontstaan.

9. Het somatosensibele systeem: tast en proprioceptie

Overzicht

Sensaties van tast, druk, vibraties, hitte, koude, pijn en positie van ledematen worden allemaal door verschillende receptoren bemiddeld en overgedragen aan verschillende targets. Er bestaan dan ook verschillende subsystemen. Een draagt de informatie van mechanoreceptoren in de huid over en is verantwoordelijk voor tast, vibratie en druk. De andere werkt met gespecialiseerde receptoren die geassocieerd zijn met spieren, pezen en gewrichten en is verantwoordelijk voor proprioceptie. Een derde subsysteem is voor pijnlijke stimuli en temperatuurveranderingen.

Afferente zenuwvezels en sensibele informatie

Somatische sensatie komt voort uit de activiteit van afferente zenuwvezels. Deze hebben vertakkingen liggen in huid of spier. De cellichamen van deze afferente vezels bevinden zich in een serie ganglia die langs het ruggenmerg en de hersenstam liggen. Ze worden beschouwd als onderdeel van het PNS.  De cellichamen voor het lichaam liggen in de dorsale wortel ganglia. De cellichamen voor het hoofd liggen in craniale zenuw ganglia. Dit zijn de essentiele verbindingen die sensibele info vanuit de periferie naar het CZS dragen.

Actiepotentialen die gegenereerd worden in afferente vezels verplaatsen zich over de vezel, en gaan niet door het cellichaam heen maar er langs, tot ze hun doel van synaptische terminal bereiken. Dit kunnen verschillende structuren zijn in het CZS. Afferente vezels hebben dus zowel een perifeer als een centraal deel, die continu met elkaar zijn en één uitsteeksel vormen. Daarom heten deze vezels pseudounipolair.

Sensorische transductie

Wanneer energie van een stimulus wordt omgezet naar een elektrisch signaal, verandert de permeabiliteit van kation kanalen in afferente zenuwuiteinden. Hierdoor ontstaat een depolariserende stroom: een receptor potentiaal. Als deze groot genoeg is en de drempel bereikt ontstaat er een actiepotentiaal. Afferente vezels worden vaak ingekapseld door mechanoreceptoren. Als dit niet zo is worden de zenuwvezels vrije zenuweinden genoemd. Deze zijn van groot belang bij pijnsensatie. Ingekapselde eindes hebben lagere prikkeldrempels en zijn dus gevoeliger voor stimuli.

Functionele eigenschappen van somatische sensibele afferenten

Somatische sensibele afferenten verschillen met name in hun responsiviteit op prikkels. Op basis hiervan kunnen ze ingedeeld worden in verschillende klassen, die ieder een andere bijdrage hebben aan sensatie. Deze klassen verschillen met name in:

-        Axon diameter. Dit bepaalt de snelheid van voortgeleiding van actiepotentialen. Deze is goed aangepast op de eisen waaraan iedere vezel moet voldoen.

o       Ia afferenten zijn de sensibele afferenten met de grootste diameter. Deze dragen informatie van de sensibele info in de spieren

o       Ab afferenten hebben kleinere diameter en dragen informatie van tast

o       Ad en C efferenten dragen informatie van pijn en temperatuur. Dit wordt in het volgende hoofdstuk besproken.

-        Receptief veld. Dit is het gebied van huidoppervlak waarbinnen stimulatie tot een significant verschil in frequentie van actiepotentialen leidt. De grootte hiervan hangt voornamelijk samen met de mate van vertakking; kleinere vertakkingen hebben kleinere receptieve velden. Ook is er samenhang met de dichtheid van afferente vezels in een bepaald gebied. Hoe dichter de innervatie, hoe kleiner het receptief veld en hoe hoger de spatiële nauwkeurigheid. Tweepuntsdiscriminatie, de minimum afstand tussen twee stimuli waarbij deze twee als verschillend van elkaar onderscheiden kunnen worden, verandert sterk.

-        Temporele dynamiek. Vezels verschillen in wanneer ze respons geven.

o       Snel adapterende afferenten passen zich snel aan het type stimulus dat gegeven wordt aan en zullen dan stoppen met vuren als deze voortduurt. Deze zijn effectief voor het overbrengen voor informatie over stimuli die langdurig zijn, zoals beweging of het voelen van kleding op je huid.

o       Langzaam adapterende afferenten zijn goed voor het overdragen van info over de spatiële eigenschappen van de stimulus zoals grootte en vorm. Voor de meeste vezels zijn de adaptatiekarakteristieken toe te schrijven aan het type receptorcel die de vezel inkapselt.

-        Respons op kwaliteit van sensibele informatie. Door verschillen in de eigenschappen van de kanalen die tot expressie worden gebracht en door de filterende eigenschappen van de inkapselende receptorcellen, ontstaan er in iedere vezel slechts door een beperkt aantal stimuli signalen.

De hierboven beschreven verschillen in eigenschappen zorgen in combinatie met de identieke transductie eigenschappen ervoor dat de afferenten parallelle pathways vormen. Deze verschillen in conductiesnelheid, grootte van receptief veld, dynamiek en effectieve stimuli. Deze pathways blijven echter wel gescheiden, maar dragen allemaal bij aan het tot stand brengen van de nodige controle van doelbewuste maar ook reflexmatige bewegingen.

Cutane mechanoreceptoren

Stereognose houdt in dat een voorwerp geïdentificeerd kan worden door het object te voelen met de hand. Er zijn vier verschillende mechanoreceptoren gespecialiseerd om tast-informatie te ontvangen. Dit betreft het haarloze oppervlak van de hand. Het gaat hier om informatie van externe stimuli. De receptoren verschillen in ligging qua diepte, en zullen van meest oppervlakkig naar dieper besproken worden.

Merkel cel lichaampjes zijn langzaam adapterende vezels die met name in de vingertoppen voorkomen. Het zijn de enige receptorcellen gelegen in de epidermis. Ze vormen complexen met neurieten in de dalen van de epidermale richels die naar onder de dermis insteken. Ze bevatten voltage-gevoelige calciumkanalen en hebben de benodigde moleculen voor het vrijgeven van synaptische blaasjes. Actiepotentialen ontstaan echter door mechanosensitieve ionkanalen in het membraan van de afferente vezel. Merkel lichaampjes zijn dus waarschijnlijk betrokken bij het moduleren van de activiteit, niet bij het genereren. Merkel cellen hebben kleine receptieve velden en zijn gevoelig voor punten, randen en curvatuur en zijn hierdoor geschikt voor het verwerken van informatie over vorm en textuur.

Meissner afferenten zijn snel adapterende vezels die de huid met grote dichtheid innerveren. De lichaampjes liggen in de toppen van de dermale papillae die de epidermis insteken. Hoewel Merkelcellen in de epidermis liggen, bevinden Meissner lichaampjes zich hier toch boven. (Neuroscience, Purves, 2012: 194) De lichaampjes worden gevormd door verschillende lagen bindweefsek gevormd door Schwann-cellen. Het centrum van het lichaampje bevat 2-6 afferente zenuwvezels die eindigen op schijfjes tussen de lamellae. Meissner afferenten zijn veel gevoeliger voor huid deformatie, maar hebben grotere receptieve velden. Meissner lichaampjes dragen info over lage frequentie vibraties, die optreden wanneer een object zich langs de huid beweegt. Ze zijn hierdoor belangrijk voor grip op objecten.

Pacini lichaampjes zijn snel adapterende vezels die diep in de dermis of onderhuids weefsel liggen. Ze bestaan uit concentrische lagen van membranen om een enkele afferente vezel. Dit omhulsel werkt als een filter, waardoor de zenuwuiteinden alleen gestimuleerd worden door tijdelijke hoge frequentie trillingen. Ze hebben een lage responsdrempel en zijn dus gevoelig. Hierom hebben ze juist grote receptieve velden met slecht te definiëren grenzen. Ze zijn geschikt om vibraties van objecten te voelen die vastgehouden worden door de hand.

Ruffini afferenten zijn langzaam adapterende vezels en worden nog niet goed begrepen. Ze eindigen in lange spoelvormige specialisaties diep in de huid, en in ligamenten en pezen. De lange as ligt langs reklijnen in de hand. Ze zijn dus met name gevoelig voor rek van de huid de ontstaat door beweging van vingers of ledematen. Men denkt dat ze met name respons geven op intern gegenereerde stimuli, zoals beweging van de vingers. Zo draagt het samen met spierreceptoren bij aan het vormen van een beeld van de positie van de vingers en de conformatie van de hand.

Mechanoreceptoren voor proprioceptie

Andere type receptoren dan de cutane receptoren geven informatie over krachten die ontstaan binnen het lichaam. Dit worden proprioceptoren genoemd. Ze geven informatie over de positie van de ledematen en andere lichaamsdelen in de ruimte. Laagdrempelige mechanoreceptoren zoals spierspoeltjes, Golgi peeslichaampjes en gewrichtsreceptoren geven hier sensibele informatie over, wat essentieel is voor het goed uit kunnen voeren van complexe bewegingen. Informatie over de positie en beweging van het hoofd worden verwerkt door proprioceptoren die geïntegreerd zijn in het vestibulair systeem en worden hier niet behandeld.

Spierspoeltjes zijn het meest bekend en worden gevonden in vrijwel alle dwarsgestreepte (skelet)spieren. Ze bestaan uit meerdere vezels omgeven door een bindweefselkapsel. Hierbij bevinden zich buiten het kapsel in dezelfde parallelle oriëntatie als binnen het kapsel de spiervezels van de skeletspier. Sensorische afferenten zitten om het centrale deel van de interne vezels gewikkeld. Wanneer de spier uit wordt gerekt, activeert de rek mechanische ionkanalen in de zenuwuiteinden, waardoor actiepotentialen ontstaan. Innervatie gebeurt door primaire en secundaire uiteindes.

-        Primaire uiteinden komen van grote gemyeliniseerde sensibele axonen, namelijk groep Ia afferenten. Deze hebben snel adapterende responsen op veranderingen van spierlengte. Ze geven informatie over snelheid en richting van beweging.

-        Secundaire uiteinden, groep II afferenten, geven aanhoudende responsen op constante spierlengtes en geven dus informatie over de statische positie van ledematen.

De interne vezels van een spierspoeltje worden geïnnerveerd door een aparte set neuronen genaamd g-motorneuronen. Deze liggen in de ventrale hoorn van het ruggenmerg. De vezels dragen zelf niet bij aan de kracht van contractie, maar hebben invloed op de gevoeligheid van het spierspoeltje voor veranderingen in spierlengte.

Grote spieren voor grove bewegingen hebben weinig spoeltjes, spieren voor fijne bewegingen zoals oogspieren hebben er veel.

Golgi peesorgaantjes zijn laagdrempelige mechanoreceptoren in pezen en informeren het CZS over veranderingen in spierspanning. Ze worden gevormd door groep Ib afferenten die verdeeld zitten onder de collageenvezels die de pees vormen. Ieder peesorgaantje ligt in serie met een aantal spiervezels en kan zodoende informatie krijgen over de spanning.

Hoewel proprioceptie een beeld kan geven van de positie van ledematen, is er zeker nog een belangrijke rol voor zicht.

Gewricht receptoren lijken op cutane receptoren. Ze dragen weinig bij aan proprioceptie van ledematen, maar lijken erg belangrijk te zijn voor het bepalen van de positie van vingers. Ze spelen dan ook een beschermende rol door te signaleren wanneer posities worden aangenomen die buiten het normale bereik van het gewricht vallen.

Dorsal column-medial lemniscal system

1^e orde neuronen, mechanosensibele afferenten van de huid, komen het ruggenmerg binnen via de dorsale wortel. Vervolgens stijgen zij ipsilateraal (aan dezelfde zijde) op in dorsale kolommen. Kolommen zijn verzamelingen van vezels in de lengte van het ruggenmerg. Ze synapsen op neuronen in de dorsale kolom nuclei en schakelen daar over op 2^e orde neuronen.

-        Vezels vanaf het onderste gedeelte van het lichaam liggen mediaal in de dorsale kolom en lopen in een bundel die de fasciculus gracilis wordt genoemd. Ze eindigen in de nucleus gracilis, die mediaal in de dorsale kolom van de caudale medulla ligt. 

-        Vezels vanaf het bovenste deel van het lichaam, romp en nek liggen meer lateraal in de bundel die fasciculus cuneatus wordt genoemd. Ze eindigen in de nucleus cuneatus, die lateraal in de dorsale kolom van de caudale medulla gelegen is.

2^e orde neuronen in de dorsale kolom nuclei hebben axonen lopen naar het somatosensibele deel van de thalamus, die samen de interne boogvormige vezels worden genoemd. Deze steken de middenlijn over en gaan dorsoventraal een tractus vormen die de mediale lemniscus wordt genoemd. Dit ‘oversteken’ wordt ook wel decussatie van de mediale lemniscus genoemd.

-        Vezels van het onderste gedeelte van het lichaam in de mediale lemniscus lopen ventraal

-        Vezels van het bovenste gedeelte van het lichaam in de mediale lemniscus lopen dorsaal

Axonen van de mediale lemniscus synapsen met neuronen van de thalamus in de ventrale posterieure laterale nucleus (VPL).

3^e orde neuronen in de VPL sturen hun axonen via de capsula interna naar de postcentrale gyrus in de cerebrale cortex. Dit gebied wordt ook wel de primaire somatosensibele cortex genoemd. Ook gaan er axonen naar de secundaire somatosensibele cortex.

Trigeminothalamisch systeem

Het trigeminothalamisch systeem bevat centrale pathways voor aanrakingsinformatie van het gezicht. Cutane mechanoreceptoren, de 1^e orde neuronen, hebben hun cellichaam liggen in het ganglion trigeminale. Perifere uitlopers van deze neuronen vormen de die onderverdelingen van de nervus trigeminus (nervus cranialis V): het opthalmisch, maxillair en mandibulair deel. Iedere vertakking innerveert een goed afgebakend deel van het gezicht. Het trigeminale complex bestaat o.a. uit de nucleus principalis en de nucleus spinalis. De meeste informatie komt van laagdrempelige cutane mchanoreceptoren, die eindigen in de nucleus principalis. De nucleus spinalis bevat neuronen gevoelig voor pijn en temperatuur en zal in het volgende hoofdstuk besproken worden.

2^e orde neuronen geven axonen af die de middenlijn overgaan en contralateraal opstijgen naar de ventrale posterieure mediale nucleus (VPM) van de thalamus, via de tractus trigeminothalamicus, ook wel de lemniscus trigeminalis. 3^e orde neuronen in de VPM zenden hun axonen naar de cortex.

Centrale pathways voor proprioceptie

Axonen van proprioceptieve afferenten komen ook het ruggenmerg binnen via de dorsale wortel en lopen gedeeltelijk samen met de vezels met cutane informatie omhoog. Echter, er zijn verschillen tussen de twee pathways die ertoe leiden dat reflexregulatie en perceptie gecontroleerd kunnen worden.

1.      Bij binnenkomst in het ruggenmerg splitsen veel proprioceptieve afferenten in opstijgende en dalende vertakkingen, die ook weer collateralen sturen naar verschillende spinale segmenten. Sommige synapsen daardoor in de dorsale of ventrale hoorn op neuronen die betrokken zijn met segmentale reflexen.

2.      Informatie van proprioceptieve afferenten is essentieel voor functies van het cerebellum, een structuur die de timing van spiercontracties reguleert die nodig zijn voor het uitvoeren van doelbewuste bewegingen.

1^e orde proprioceptieve afferenten die de tussen L2 en T1 binnenkomen in het ruggenmerg dragen informatie over proprioceptie van het onderste deel van het lichaam aan de dorsale kolom nuclei over. Ze synapsen op neuronen in Clarke’s nucleus, in het mediale deel van de dorsale hoorn. Afferenten die hieronder binnen komen, stijgen op in de dorsale kolom en synapsen daar. 2^e orde neuronen uit de nucleus hebben axonen inpsilateraal lopen in de posterieure laterale kolom van het ruggenmerg, en lopen omhoog tot de medulla in de tractus spinocerebellaris. Deze axonen lopen door naar het cerebellum, maar geven ook collateralen af die synapsen met neuronen net buiten de nucleus gracilis. Axonen van deze 3^e orde neuronen decusseren en komen bij de mediale lemniscus.

Centrale pathways voor proprioceptie van het gezicht

Proprioceptieve informatie van het gezicht wordt overgebracht door de n. trigeminus. De cellichamen liggen echter in het CZS in de nucleus mesencephalicus nervi trigemini. Dit is een cluster neuronen die lateraal in de centrale grijze stof van de middenhersenen liggen. Het zijn pseudounipolaire neuronen met uitlopers die spierspoeltjes en Golgi peesorgaantjes innerveren. Deze zijn in dit geval betrokken bij de musculatuur van het gezicht. Ook hebben ze centrale uitlopers die projecteren naar hersenstam nuclei voor reflexmatige controle.

Somatosensibele componenten van de thalamus

Somatosensibele banen uit het ruggenmerg en de hersenstam komen samen in het ventrale posterieure complex van de thalamus. Er is hier complete somatotopische representatie van lichaam en hoofd aanwezig. De VPL ontvangt info van de mediale lemniscus en de VPM van de trigeminale lemniscus. Daarnaast is ook het type informatie dat overgedragen wordt anders. Ze eindigen van op afzonderlijke populaties schakelcellen in het comlex. Het wordt op deze manier gescheiden overgebracht naar corticale ciruits.

Primaire somatosensibele cortex

Uit het bovengenoemde complex van de thalamus projecteren de meeste neuronen naar laag IV van de primaire somatosensibele cortex. De primaire somatosensibele cortex is gelegen in de postcentrale gyrus van de pariëtaalkwab en bestaat uit vier Brodmann gebieden, namelijk 3a, 3b 1 en 2. Ieder van deze gebieden heeft een aparte en complete representatie van het lichaam: somatotopische kaart. Van de voeten tot het hoofd wordt weergegeven in 1 hemisfeer van mediaal naar lateraal. (Neuroscience, Purves, 2012: 202) De representatie is echter niet proportioneel met de werkelijkheid. Als we de representatie weergeven door een homunculus hiervan te tekenen, heeft deze grotere handen, gezicht en met name lippen, omdat voorwerpmanipulatie, gezichtsuitdrukking en spraak respectievelijk extreem belangrijk zijn voor mensen. Er is een groot circuit centraal en perifeer nodig om dit goed onder controle te houden. (Denk hierbij ook aan de verhoogde dichtheid van receptoren). Over het algemeen heeft de sensibele input die voor een soort specifiek belangrijk is, meer corticale representatie.

De functionele eigenschappen van neuronen in ieder somatosensibel gebied zijn verschillend. 3b en 1 geven met name respons op cutane stimuli, 3a met name op proprioceptoren, en 2 op allebei. Zo ontstaan er parallelle inputs van klassen van neuronen. De hiërarchie tussen de gebieden zorgt ervoor dat 3b het belangrijkste onderdeel is.

Neuronen met dezelfde functie zijn verzameld in specifieke kolommen, die de diepte van de cortex in lopen. Deze modulaire organisatie van corticale gebieden komt met name sterk naar voor in visuele gebieden.

Corticale en afdalende banen

Vanuit de primaire somatosensibele cortex wordt informatie overgedragen aan hogere orde corticale velden, zoals de secundaire somatosensibele cortex. Deze stuurt projecteis naar structuren als de amygdala en hippocampus, belangrijk voor motivationeel gedrag en geheugen, o.a. van tast. Neuronen uit de primaire somatosensibele cortex projecteren ook naar pariëtale corticale gebieden zoals 5 en 7, via waar er weer overgegaan kan worden op motorneuronen die zorgen voor doelbewuste bewegingen.

De afdalende banen van het somatosensibele systeem lopen vanuit de thalamus door de hersenstam en het ruggenmerg naar beneden. Hun functie wordt nog niet goed begrepen.

Plasticiteit in de volwassen cerebrale cortex

In de cortex ontstaan er na wegvallen van een bepaald somatosensibel gebied waaruit de cortex informatie ontvangt, vervangingen door naastgelegen gebieden. Dit wordt ‘functional re-mapping’ genoemd. Dit treedt ook op in de somatosensibele nuclei in de thalamus en hersenstam. Mogelijk is de reorganisatie van corticale circuits hier ook van afhankelijk. Dit soort aanpassingen zijn mogelijk verantwoordelijk voor fantoompijnen na het verlies van een ledemaat. Perifere deprivatie, dus het verlies van iets in de periferie, heeft vaak reorganisatie tot gevolg, ook bij visuele, auditieve en motor cortices. Het vermogen hiertoe is dus een eigenschap van de neocortex.

Corticale representatie kan ook veranderen als gevolg van fysiologische veranderingen in sensibele of motor-ervaringen, bijvoorbeeld door training. Ook kan een verdoving van een bepaalde perifere zenuw een reversibele reorganisatie van receptieve velden van corticale en subcorticale neuronen tot gevolg hebben.

10. Pijn

Overzicht

Perceptie van schadelijke stimuli (nociceptie) ontstaat niet door excessieve stimulatie van receptoren die voor andere somatische sensatie als tast zorgen, maar door specifieke receptoren. De respons van een organisme op dit soort stimuli bevat vele facetten als affectieve en motivationele componenten. Onder de centra voor nociceptie vallen verschillende gebieden in de hersenstam, thalamus en voorhersenen.

Nociceptoren

De relatief ongespecialiseerde zenuwuiteinden die pijnsensatie bewerkstelligen heten nociceptoren. Deze receptoren kunnen een verscheidenheid aan stimuli omzetten in receptorpotentialen, die weer afferente actiepotentialen tot gevolg hebben. Nociceptoren hebben hun cellichaam in dorsale wortel ganglia (of in ganglia trigeminale), een axon naar de periferie en een naar het ruggenmerg of de hersenstam. Nociceptoren eindigen in vrije uiteinden en worden daarom geclassificeerd naar de eigenschappen van hun axonen.

Axonen van nociceptoren zijn weinig of niet gemyeliniseerd en hebben daardoor een lage geleidingssnelheid. Axonen van nociceptoren kunnen als volgt ingedeeld worden:

-        Ad-groep van gemyeliniseerde axonen

o       Geleidingssnelheid 5-30 m/s

o       Verantwoordelijk voor scherpe, eerst waargenomen pijn

o       Type I: respons op mechanische en chemische stimuli maar hoge temperatuurdrempel

o       Type II: Lage temperatuurdrempel, hoge drempel mechanische en chemische stimuli

-        C- vezel groep van ongemyeliniseerde axonen

o       Geleidingssnelheid 2 m/s

o       Verantwoordelijk voor meer langdurige, diffuse pijn: tweede pijn

o       De meeste C-vezels zijn polymodaal: reageren op alle vormen nociceptieve stimuli

o       Enkele subtypes zijn met name gevoelig voor chemische irritatie, zuur, of koude

Deze nociceptoren zijn actief wanneer een pijnstimuli wordt gegeven, en zorgen dan voor pijnsensatie.

Transmissie en transductie van nociceptieve signalen

Een voorbeeld van een nociceptor is de TRPV1, in de familie van transient receptor potential (TRP) channels. De TRPV1 staat in geactiveerde staat een influx van natrium en calcium toe, die actiepotentialen oproepen in de nociceptieve vezels. Deze specifieke receptor is gevoelig voor zowel hitte als voor capsaicine, de ‘hete’ stof in rode pepers.

Onder de receptoren die reageren op andere stimuli vallen mechanotransducers en receptoren die reageren op chemische en vluchtige irriterende stoffen. Deze behoren tot de TRP familie. Tevens zijn er familieleden van de acid sensing ion channels (ASIC).

Het receptorpotentiaal dat ontstaat in de distale takken van nociceptieve vezels moet omgezet worden in actiepotentialen om overdragen te worden aan synapsen in de dorsale horn van het ruggenmerg. Voltage-afhankelijke natrium en kalium kanalen zijn hierbij essentieel.  Mutaties in deze kanalen kunnen zorgen voor een ongevoeligheid voor nociceptieve stimuli of juist hyperexcitabiliteit waardoor constante brandende sensatie ontstaat.

Centrale pijnbanen

Pathways betrokken bij pijn hebben hun origine in dorsale wortel ganglia en hebben centrale axonen die via de dorsale wortels het ruggenmerg binnenkomen. Wanneer deze  centraal projecterende axonen de dorsale hoorn bereiken, vertakken ze in opstijgende en afdalende collateralen, waarbij de tractus dorsolateralis van Lissauer wordt gevormd. Axonen in deze tractus gaan twee ruggenmergsegmenten omhoog of omlaag voordat ze in de grijze stof van de dorsale hoor terecht komen. Vanuit daar geven de axonen takken af die contact maken met tweede orde neuronen in Rexed’s laminae 1, 2 en 5

Rexed’s laminae

De laminae zijn onderverdelingen in de grijze stof van het ruggenmerg in dwarsdoorsnede. Laminae 1 en 5 bevatten neuronen waarvan de axonen die hersenstam en thalamus als doel hebben. Lamina 2 bevat ruggenmerg interneuronen. C-vezels eindigen alleen in laminae 1 en 2, Ad-vezels alleen in 1 en 5. Niet-nociceptieve afferenten (Ab-vezels) eindigen in lamina 5. Een deel van lamina 5 neuronen zijn multimodaal en ontvangen input van nociceptieve en niet-nociceptieve afferenten. Dit worden wide-dynamic range neuronen genoemd.

Axonen van de tweede orde neuronen in laminae 1 en 5 van de dorsale hoorn van het ruggenmerg kruisen over naar de andere kant en stijgen op naar de hersenstam en de thalamus in de anterolaterale baan. Om deze reden wordt de pijnpathway ook wel het anterolaterale systeem genoemd.

Axonen van het mechanosensibele systeem en het anterolaterale systeem stijgen op in verschillende delen van de witte stof van het ruggenmerg. Dit kan nuttig zijn voor het bepalen van de locatie van een laesie van het ruggenmerg. Axonen van de eerste orde neuronen door de dorsal column-medial lemniscal system komen het ruggenmerg in en stijgen ipsilateraal in de dorsale kolommen op naar de medulla, waar ze synapsen op neuronen in de dorsale kolom nuclei. De axonen kruisen dan over naar de andere kant en stijgen op naar de contralaterale thalamus.

Het verschil hiermee is dat de kruising van het anterolaterale systeem al in het ruggenmerg begint. Eerste orde neuronen eindigen in de dorsale hoorn, tweede orde neuronen in de dorsale hoorn kruisen over en stijgen op aan de contralaterale zijde van het ruggenmerg, in de anterolaterale kolom ofwel de tractus spinothalamicus, naar targets in de thalamus en hersenstam.

Als gevolg van bovenstaande verschillen, zal een unilaterale (éénzijdige) laesie resulteren in ipsilateraal verlies van mechanische sensatie en proprioceptie, en contralateraal verlies van pijnsensatie. Dit verlies in sensatie vindt dan plaats onder het niveau waar de laesie heeft plaatsgevonden.

Parallele pijn pathways

Twee onderdelen van het anterolaterale systeem zijn de sensory-discriminative aspecten en de affective-motivational aspecten van pijn. De sensory-discriminative aspecten houden in dat de locatie, intensiteit en kwaliteit van de pijnlijke stimuli bepaald kan worden. Het overschakelen van deze informatie vindt plaats in de ventral posterior lateral nucelus (VPL) naar neuronen in de primaire en secundaire somatosensibele cortex. Nociceptieve info in de VPL blijft tot de corticale circuits gescheiden van die van het dorsale kolom systeem.

De affective-motivational aspecten houden onplezierige gevoelens, angst en activatie van het autonome systeem (fight or flight) in. Dit pathway projecteert naar onderdelen van de reticulaire formatie, de superior colliculus, de hypothalamus en de amygdala. Ook de middelste kernen van de thalamus en de cingulate cortex lijken betrokken bij pijnperceptie.

Er is nog steeds veel onbekend over pijnperceptie. Het is in ieder geval duidelijk dat er een extensief netwerk aan te pas komt met vele betrokken gebieden in de voorhersenen. Dit geheel van gebieden geassocieerd met pijn wordt ook wel de pijnmatrix genoemd.

Pijn- en temperatuur pathways voor het gezicht

Informatie over pijn- en temperatuurstimuli van het gezicht heeft zijn basis in het ganglion trigeminale. Na binnenkomst in de pons dalen deze vezels (deels gemyeliniseerd, deels ongemyeliniseerd) af naar de medulla in de tractus spinalis nervi trigeminalis.  Deze eindigen in twee onderdelen, waarvan één lager geleden in de medulla dan de ander. Ze schakelen hier over op tweede orde neuronen, die over kruisen naar de andere kant en in de tractus trigeminothalamicus opstijgen naar verschillende targets in de thalamus en hersenstam. De discriminatieve aspecten van gezichtspijn worden waarschijnlijk bemiddeld door projecties naar het contralaterale deel van de VPM en vanuit hier naar de primaire en secundaire somatosensibele cortex. Affectieve/motivationele aspecten worden waarschijnlijk bemiddeld door connecties aan verschillende targets in de reticulaire formatie en de middenhersenen, en door de middelste nuclei van de thalamus.

Andere modaliteiten van het anterolaterale systeem

Als het dorsale kolomsysteem beschadigd of afwezig is, kan het anterolaterale systeem de functie gedeeltelijk overnemen. De fijne spatiële resolutie gaat dan echter verloren. De tweepunts-discriminatiedrempel ligt hoger en stereognosis is beperkt.

Er zijn tevens vezels die reageren op warmte dan wel koude stimuli die niet pijnlijk zijn. Deze reageren ook niet op mechanische stimulatie. Er zijn daarbij ook meerdere modaliteits-selectieve tweede orde neuronen die niet-pijnlijke stimuli kunnen doorvoeren naar hogere centra. Deze bevinden zich in Rexed’s lamina 1 en zijn, buiten de al beschreven stimuli, o.a. gevoelig voor histamine (jeuk), langzame mechanische stimulatie (‘sensuele aanraking’). Hierom wordt lamina 1 gezien als een structuur die interoceptie, de representatie van interne fysiologische staat van het lichaam, bemiddelt. Dit is in contrast met de modaliteit van exteroceptie, die voor druk en aanraking staat, en eerder beschreven proprioceptie.

Sensitisatie

Wanneer een stimulus geassocieerd is met weefselschade zal het gebied rondom de verwonding overgevoelig zijn voor pijnlijke stimuli. Dit verschijnsel heet hyperalgesia. Dit is te wijden aan veranderingen in neuronale sensitiviteit die optreden op het niveau van perifere receptoren zowel als bij hun centrale targets.

Perifere sensitisatie ontstaat door interactie van nociceptoren met het geheel van cellen en stoffen die aanwezig zijn bij inflammatie. De nociceptoren scheiden dan stoffen uit die bijdragen aan de inflammatoire respons. Hier zijn onder andere ook mestcellen, fibroblasten en macrofagen bij betrokken. Er worden hierdoor onder andere cytokines, groeifactoren en prostaglandines uitgescheiden. Veel van deze stoffen gaan directe interacties aan met nociceptoren en vergroten hun respons. Het doel van deze gehele respons is het beschermen van het beschadigde gebied, het herstel en bescherming tegen infectie door de beschreven lokale effecten. Er bestaat pijnmedicatie die ingrijpt op de hierboven beschreven processen.

Centrale sensitisatie houdt in dat er activiteits-afhankelijke verhoging van de excitabiliteit van de neuronen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg ontstaat, als gevolg van hoge activiteit van nociceptieve afferenten. Stimuli die normaal gesproken onder de drempelwaarde zijn, zijn hierdoor voldoende om een actiepotentiaal op te wekken, waardoor er verhoogde pijnsensatie optreedt. Dit wordt ook wel allodynia genoemd. Er zijn ook andere vormen van centrale sensitisatie, waarvan enkele te maken hebben met LTP, zoals beschreven in hoofdstuk 8. Microglia en astrocyten worden gedacht bij te dragen, door het indirect verhogen van de exciteerbaarheid van betrokken neuronen.

Normaliter neemt deze verhoogde pijnsensatie af wanneer de weefselschade hersteld wordt. Wanneer dit niet gebeurt en de pijn chronisch en intenst wordt dit neuropathie genoemd. De beschadiging zit dan hoogstwaarschijnlijk in de afferente vezels of centrale pathways. Neuropathie kan spontaan ontstaan of als gevolg van niet-pijnlijke stimuli.

Afdalende pijnbanen

De respons op een objectieve pijnstimulus is altijd subjectief. Er is geconcludeerd dat de perceptie van pijn afhankelijk is van de context waarin de verwonding optreedt. Dit in combinatie met het placebo-effect benadrukken dat pijn centrale modulatie ondergaat. Dit worde dan ook wel top-down invloeden genoemd.

Het placebo-effect

Het placebo-effect wordt gedefinieerd als een substantiële fysiologische respons op de toediening van een farmacologisch onwerkzame remedie. Placebo administratie met de verwachting dat het pijnstillend werk wordt geassocieerd met de activatie van endogene opioïd-receptoren in corticale en subcorticale hersengebieden die behoren tot de pijnmatrix. Het placebo-effect houdt echter niet in dat patiënten die hierop reageren, geen echte pijn ervaren.

De fysiologische basis van pijnmodulatie

Er kan pijnstillend effect ontstaan door activatie vanuit de afdalende pijnbanen die naar de dorsale hoorn van het ruggenmerg en naar de sinpale nucleus trigeminale projecteren. Deze banen reguleren de transmissie van informatie naar hogere centra. Onder andere de grijze stof rondom het aquaduct van de middenhersenen is hierbij betrokken, en enkele gebieden in de hersenstam. Door de grote verscheidenheid van neurotransmitters die hier aanwezig is, kunnen deze structuren zowel faciliterend als inhiberend werken. Deze invloeden bepalen uiteindelijk de effectiviteit van nociceptieve transmissie.

Ook locale interactie tussen mechanoreceptieve afferenten en neuroale circuits binnen de dorsale hoorn kunnen transmissie van nociceptieve informatie beïnvloeden. De scherpe pijnsensatie kan zo verminderd worden door het activeren van laagdrempelige mechanoreceptoren. Denk bijvoorbeeld aan dat wrijven over een pijnlijk gebied vaak pijnverlichtend lijkt te werken.

Een derde invloed op centrale pijnregulatie zijn endogene opioïden. Bronnen van afdalende projecties zijn vaak gevoelig voor actie van opioïde drugs. Er zijn ook neuronen in de dorsale hoorn die hier gevoelig voor zijn. Vandaar werd de conclusie getrokken dat voor dit soort stoffen receptoren moeten bestaan, en aangezien deze niet ontwikkelen vanuit exogene invloeden moet het dus wel zo zijn dat er endogene opioïden bestaan. Er zijn hier drie groepen van gevonden; enkephalines, endorphines en dynorphines. Door binding van deze stoffen aan receptoren kunnen zij de activiteit van het betrokken neuron inhiberen  en zo bijvoorbeeld de activiteit van nociceptieve afferenten beperken.

Tot slot zijn er ook endogene cannabinoïden betrokken. Exogeen toegediende cannabinoïden (uit cannabis), onderdrukken nociceptieve neuronen in de dorsale hoorn van het ruggenmerg zonder andere neuronen te beïnvloeden. Endocannabinoïden kunnen de release van neurotransmitters als GABA en glutamaat verminderen, waardoor de neuronale exciteerbaarheid verandert. Pijnlijke stimuli lijken de hoeveelheid endocannacinoïden in de grijze stof rondom het aquaduct te verhogen.

11. Zicht: het oog

Overzicht

Menselijk zicht levert een grote kwaliteit en kwantiteit aan informatie over locatie, grootte, vorm, kleur en textuur van objecten, en eventuele beweging hiervan, richting en snelheid. Dit kan daarbij ook nog eens gebeuren bij een grote variëteit aan stimulus intensiteit. De eerste stap van zien is transmissie en refractie van licht door de optiek van het oog, transductie van lichtenergie tot elektrische signalen door fotoreceptoren en het verfijnen van deze signalen door synaptische interacties binnen de neurale circuits van de retina.

Anatomie van het oog

Het oog is een bolvormige structuur gevuld met vloeistof, omhuld door drie weefsellagen. Alleen de binnenste laag, de retina, bevat lichtgevoelige neuronen. De laag daaronder bevat de uvea. Het grootste deel hiervan is het choroïd, dat bestaat uit een capillairbed dat de voeding van de fotoreceptoren in de retina verzorgt. Ook bevat het choroïd een hoge concentratie licht-absorberend pigment melanine. Bij de voorkant van het oog steekt de corpus ciliare uit het choroïd. Dit is een weefselring die de lens omgeeft en uit een spier- en vasculaire component bestaat. Deze laatste produceert de vloeistof in het voorste deel van het oog. De musculaire component is om de refractiekracht van de lens bij te stellen. De voorste component van de uvea is de iris, het gekleurde deel van het oog dat gezien kan worden door de cornea. De iris bevat twee haaks op elkaar staande spieren, die de grootte van de pupil bepalen. De sclera vormt de buitenste laag van het oog en bestaat uit stevig fibreus wit weefsel. Aan de voorkant gaat deze laag over in de cornea, welke doorzichtig is.

Wanneer licht de cornea heeft gepasseerd gaat het nog door de voorste oogkamer, die gevuld is met waterige substantie met voedingsstoffen. Dit wordt geproduceerd door de achterste oogkamer. Als drainage van dit vocht niet snel genoeg plaatsvindt kan er glaucoom ontstaat. De ruimte tussen de lens en de retina wordt gevuld door glasvocht, dat het glasachtig lichaam vormt. Dit behoudt de vorm van het oog en bevat fagocyterende cellen.

Vorming van beelden op de retina

Veranderingen in de cornea en de lens kunnen zorgen voor verminderde transparantie en beperkingen in visuele perceptie. Optische componenten moeten een scherp beeld op de retina kunnen vormen. De cornea en de lens zijn met name verantwoordelijk voor refractie (afbuiging) van het licht dat nodig is hiervoor. De cornea neemt hier het grootste deel van voor de rekening. De lens heeft minder refractiekracht, maar kan deze wel aanpassen zodat er op verschillende afstanden scherp gezien kan worden. Dit heet accommodatie.

Wanneer een object op afstand wordt bekeken, wordt de lens dun en plat gemaakt. Voor objecten dichterbij wordt de lens dikker en ronder en de refractiekracht hoger. Dit wordt bewerkstelligd door activiteit van de cilaire spier om de lens. De lens wordt op de plek gehouden door radiale bindweefselbanden die zonulaire vezels worden genoemd. De vorm van de lens wordt zo beïnvloed door twee tegengestelde krachten: de elasticiteit van de lens die ervoor zorgt dat hij rond wordt, en de spanning van de zonulaire vezels, die ervoor zorgen dat de oogbol platter wordt. Relaxatie van de zonulaire vezels gebeurt bij focussering op objecten dichtbij en wordt bereikt door contractie van de ciliairspier die hier in een ring rondom ligt.

Aanpassingen van de grootte van de pupil dragen ook bij aan de helderheid van beelden op de retina. Afwijkingen die ontstaan bij het vormen van een beeld, zijn voornamelijk te wijden aan lichtstralen die niet door het centrum van de lens passeren. Het vernauwen van de pupil zorgt ervoor dat deze afwijkingen minder voorkomen, omdat lichtstralen naast het centrum beperkt worden. Echter, het vernauwen van de pupil zorgt er ook voor dat de lichtintensiteit minder wordt, waardoor scherpheid wordt beïnvloed door het aantal beschikbare fotonen.

Het retina oppervlak

Het binnenste oppervlak, de fundus, van de retina, wordt bedekt door bloedvaten die aftakken van de a. en v. opthalmicus. Deze komen het oog binnen via de optische schijf ofwel blinde vlek, waar ook axonen het oog verlaten, de oogzenuw gaan vormen en de thalamus en middenhersenen gaan bereiken. Dit deel bevat geen fotoreceptoren. Ook onderdeel van de fundus is de macula lutea ofwel gele vlek. Deze bevat geel pigment en is voor de bevordering van scherpte van een beeld. Scherpte is het hoogst in het centrum van deze macula, een kleine deuk in de retina die de fovea wordt genoemd.

Het retinale circuit

De retina is onderdeel van het centraal zenuwstelsel, omdat het uit de oogbeker ontstaat, een uitstulping van het diencephalon. De binnenwand hiervan vormt de retina, de buitenwand het retinaal pigment epitheel. Dit is een dunne melanine-bevattende structuur die reflectie van licht tegen de achterste oogwand voorkomt.

De retina zet elektrische activiteit van fotosensitieve neuronen (fotoreceptoren) om in actiepotentialen die via de oogzenuw verder reizen. Er zijn 5 klassen neuronen in de retina:

1.      Fotoreceptoren

2.      Bipolaire cellen

3.      Ganglion cellen

4.      Horizontale cellen

5.      Amacrine cellen

De cellichamen van deze neuronen worden opgestapeld in alternerende lagen, met de cellichamen in de binnenste lagen en de uitlopers en synaptische contacten in de binnenste en buitenste plexiforme lagen. De retina bevat twee type fotoreceptoren: staafjes en kegeltjes. Deze hebben een gevoelig buitenste segment met licht0gevoelig fotopigment en een binnenste deel dat de nucleus bevat, die synaptische verbindingen heeft met bipolaire en horizontale cellen. Absorptie van een foton door de fotoreceptor leidt tot een cascade die het membraanpotentiaal verandert genaamd fototransductie.

De fotoreceptoren synapsen op bipolaire cellen en horizontale cellen in de buitenste plexiforme laag. Deze op hun beurt synapsen met de dendritische uitsteeksels van ganglioncellen in de binnenste plexiforme laag. De grotere axonen van de ganglion cellen vormen de optische zenuw.

De horizontale en amacrine cellen hebben hun cellichaam in de binnenste nucleaire laag en hebben uitlopers in respectievelijk de buitenste en binnenste plexiforme laag. De uitlopers van horizontale cellen maken laterale interacties tussen fotoreceptoren en bipolaire cellen mogelijk, die te maken hebben met het onderhoud van de gevoeligheid van het visueel systeem voor contrast, ook wel luminantie genoemd. De uitlopers van amacrine cellen zijn postsynaptisch aan bipolaire cellen en presynaptisch aan dendrieten van ganglioncellen. Verschillende subtypes hebben verschillende functies binnen het visueel systeem.

Retinaal pigment epitheel

Het retinaal pigment epitheel is op twee manieren essentieel voor de functie van retinale fotoreceptoren. De membraneuze schijven waarin fototransductie plaatsvindt, hebben een korte levensduur. Nieuwe schijven worden continu gevormd en oude schijven afgestoten, die vervolgens gefagocyteerd worden door het pigment epitheel. Daarbij is het pigmentepitheel van belang voor rotatie van fotopigment tussen het buitenste segment van de fotoreceptor en het pigmentepitheel.

Om bovenstaande redenen, en omdat het choroïd ze voorziet van voeding, is het logisch dat de retinale fotoreceptoren niet oppervlakkig in de binnenste laag van de retina, maar juist in de buitenste laag liggen.

Fototransductie

Activatie van fotoreceptoren door licht werkt niet met actiepotentialen maar met receptorpotentialen, die een corresponderende verandering in de hoeveelheid vrijgegeven neurotransmitter tot gevolg hebben. Dit is gedeeltelijk omdat actiepotentialen voor dit soort korte afstanden niet nodig zijn.

Het opvallen van licht op receptoren leidt niet tot depolarisatie maar tot hyperpolarisatie. De receptor is gehyperpolariseerd in het donker, rondom de -40 mV. Progressieve verhogingen van de lichtintensiteit zorgt ervoor dat het potentiaal over het receptormembraan meer negatief wordt, tot verzadiging optreedt bij -65 mV. Transmitter release van synaptische terminals is afhankelijk van de voltage-afhankelijke calciumkanalen in het membraan van de terminal. In het donker zijn er relatief veel kanalen geopend, en wordt er veel neurotransmitter vrijgegeven. Wanneer het licht is, en er hyperpolarisatie is, zijn er minder calciumkanalen open, en wordt er minder neurotransmitter vrijgegeven.

In het donker is er influx van natrium en calcium in het buitenste segment van de receptor, door kanalen die geopend worden door cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP). Er is een tegengestelde stroom van kalium uit het binnenste segment.

Lichtabsorptie zorgt voor een verlaging van de cGMP concentratie in het buitenste segment. Dit begint met absorptie van een foton in de receptor schijven. Het fotopigment bevat een licht-absorberende chromofoor (retinal), gekoppeld aan verscheidene opsines. Deze stellen de lichtabsorptie van een molecuul af op een specifiek gebied van het spectrum. Door de verlaging van cGMP zullen de cGMP-gated kanalen dichtgaan in het buitenste segment, waardoor er minder influx van natrium en kalium is. De uitwaartse positieve stroom van kalium overheerst dan, waardoor de cel hyperpolariseert.

In het geval van staafjes, is het fotopigment rhodopsine. Deze heeft zeven transmembraandomeinen en een pocket voor het retinal molecuul. Wanneer retinal een foton absorbeert, verandert retinal van cis- naar transconfiguratie. Dit brengt veranderingen teweeg in de opsine component van het molecuul, waardoor weer een intracellulaire messenger transducine geactiveerd wordt. Deze activeert een fosfodiesterase die cGMP hydrolyseert. Hierdoor verlaagt de concentratie van gGMP, waardoor de kanalen sluiten.

De hierboven beschreven cascade heeft enorme amplificatie tot gevolg. Per foton ontstaat er ongeveer een verandering van 1 mV.

Er zijn ook systemen die deze amplificatie en de duur ervan beperken. Zo wordt rhodopsine gefosforyleerd door rhodopsine kinase, waardoor uiteindelijk transducine niet geactiveerd kan worden. In de retinoide cyclus moet retinal gerestoreerd worden tot zijn oorspronkelijke vorm.

Lichtadaptatie

De grootte van fototransductie amplificatie varieert met verschillende niveaus van belichting. Dit verschijnsel wordt ook wel licht adaptatie genoemd. Fotoreceptoren zijn het meest gevoelig voor licht bij lage levels. Bij verhoging van belichting neemt de gevoeligheid af, waardoor de receptoren minder snel verzadigd zullen raken en ze dus over een grotere range licht intensiteit kunnen opereren.

Het sluiten van cGMP-gevoelige kanalen leidt tot een verminderde interne concentratie van calcium, waardoor veranderingen in de fototransductiecascade ervoor gaan zorgen dat de gevoeligheid van de receptor omlaag gaat. Ook wordt er meer rhosdopsinekinase geactiveerd, en de affiniteit van cGMP voor cGMP verhoogd, waardoor de impact van licht op de cGMP concentratie verminderd wordt.

Functionele specialisatie van staafjes en kegeltjes

Staafjes en kegeltjes verschillen in type fotopigment, vorm, verdeling over de retina en patron van synaptische connecties. Ze zijn dan ook gespecialiseerd voor verschillende aspecten van zicht.

Staafjes hebben lage spatiële resolutie, maar hoge lichtgevoeligheid. Ze zijn met name voor scotopische visie. Dit houdt in dat dat er perceptie plaatsvindt bij lage belichting. Hierbij zijn dan ook alleen staafjes geactiveerd. Staafjes worden al geactiveerd door één foton. Ieder staafje stat in contact met een hoeveelheid andere staafjes, en veel staafjes staan in contact met één amacrine cel. Het systeem is dus vrij convergent. Hierdoor gaat wel ook de spatiële resolutie omlaag.

Kegeltjes hebben hoge spatiële resolutie, maar lage lichtgevoeligheid. De eigenschappen van kegeltjes zijn verantwoordelijk voor het zien van kleur. Bij hogere belichtingsniveaus zijn de kegeltjes meer dominant. De bijdrage van staafjes aan zicht verdwijnt bijna volledig in fotopische visie. Kegeltjes worden pas geactiveerd bij meer dan 100 fotonen. De respons van een kegeltje raakt niet verzadigd bij hoge stabiele belichting. Hierdoor kunnen ze beter adaptatiemechanismen toepassen. Kegeltjes staan in contact met één bipolaire cel die in contact staat met een ganglioncel. Er is dus veel minder convergentie. Hierdoor zijn ze echter wel in staat tot het verzorgen van scherpte.

Mesopische visie treedt op bij belichtingsniveaus waarbij zowel staafjes als kegeltjes bijdragen aan zicht, bijvoorbeeld in schemering. Door verschillen in transductiemechanismen kunnen staafjes en kegeltjes responsen vertonen op verschillende ranges in lichtintensiteit.

Anatomische verdeling van staafjes en kegeltjes

De verdeling van staafjes en kegeltjes over het oppervlak van de retina heeft ook belangrijke consequenties. Er zijn bijvoorbeeld veel meer staafjes aanwezig dan kegeltjes, waardoor de dichtheid van kegeltjes veel hoger ligt over de retina. Echter, in de fovea, de gespecialiseerde regio in het centrum van de macula, is de kegeltjes-dichtheid tot 200 maal zo hoog. Dit kan bereikt worden omdat de kegeltjes dier een veel kleinere diameter hebben. De dichtheid van staafjes hier is dus veel lager.

Door de hoge dichtheid van kegeltjes, en hun 1-op-1 relatie met bipolaire cellen en retinale ganglioncellen, kan er met de fovea de hoogste scherpte worden bereikt. Zodra kegeltjes-dichtheid afneemt en convergentie toeneemt, neemt ook de scherpte af. Met de fovea wordt dus, kortom, het scherpst gezien, en daarom beweegt de mens de ogen veel om het object op de fovea te laten vallen. Dit betekent echter ook dat de drempel voor detectie van een lichtstimulus buiten de fovea ook lager ligt. Het is daarom makkelijker om een slecht verlicht object waar te nemen door er niet direct naar te kijken, zodat de stimulus op het gebied valt dat de grootste dichtheid in staafjes heeft. Omdat er geen bloedvaten over de fovea lopen, is het makkelijker een beeld scherp te kijken. Dit betekent wel dat de fovea voor voedingsstoffen en zuurstof afhankelijk is van het onderliggende choroïd en pigmentepitheel.

Kegeltjes en kleurvisie

Het waarnemen van kleur laat mensen objecten onderscheiden op basis van de distributie van golglengtes van licht tie naar het oog worden gereflecteerd. Hierdoor komt een extra onderscheidingsvermogen dat van pas is wanneer verschillen in lichtintensiteit klein of afwezig zijn. De drie soorten kegeltjes hebben andere fotopigmenten, waar ieder anders gevoelig is voor licht van verschillende golflengtes. Er is een onderverdeling in blauw, groen en rood, of, meer gebruikelijk, short (S), medium (M) en long (L) golflengte kegeltjes. S-kegeltjes vormen slechts 5-10% van de retina en komen praktisch niet voor in de fovea. De ratio van L en M-kegeltjes verschilt per individueel. Normale kleurvisie is dus trichromatisch, gebaseerd op de relatieve levels van activiteit van de kegeltjes met verschillende absorptiespectra. ‘Kleurenblindheid’ kan inhouden dat een individu dichromaat is. Hierbij ontbreekt een van de soorten kegeltjes. Ontbreken van het kegeltje voor lange of medium golflengtes komt het meest voor, en resulteert vaak in rood-groen kleurenblindheid. Kleurvisie deficiënties kunnen ontstaan door erfelijke defecten waardoor de kegeltjes niet aangemaakt kunnen worden, door een verandering in de absorptiespectra van kegel pigmenten, of door laesies in de centra die kleurinformatie verwerken.

Retinale circuits voor detectie van luminantie veranderingen

De meeste informatie uit het visuele gebied komt door spatiële variaties in licht intensiteit. Ganglioncellen geven respons op stimulatie van een klein circulair receptief veld om de cel heen. Er zijn twee type ganglion cellen: ‘on-center’ en ‘off-center’. On-center cellen verhogen hun actiepotentialen bij toename van luminantie in het receptief veld, off-center cellen verhogen hun actiepotentialen bij afname van luminantie in het centrum van het receptief veld.  On- en off-center ganglion cellen komen ongeveer even veel voor en hebben overlappende receptieve velden. Zo wordt ieder punt van het retinaal oppervlak bezet. Doordat de kanalen via welke deze informatie vervoerd wordt naar de hersenen gescheiden zijn, zal zowel toe- als afname van luminantie leiden tot een verhoogd aantal actiepotentialen naar de hersenen. Zo wordt er duidelijke informatie geleverd over zowel toe- als afnames van luminantie. De cellen vormen synapsen in de plexiforme laag met on- en off-center bipolaire cellen. Deze hebben graded potentialen in plaats van actiepotentialen. Off-center bipolaire cellen hebben ionotrope receptoren, die ervoor zorgen dat cellen depolariseren in respons op glutamaat release van de receptorcellen. On-center bipolaire cellen hebben een G-eiwit gekoppelde metabotrope glutamaatreceptor, waardoor hyperpolarisatie ontstaat. Glutamaat heeft dus tegengestelde effecten in de cellen.

Ganglioncellen zijn gevoelig voor de verschillen in belichting die op het receptief veld in het center en op de ‘surround’ vallen. Ze zijn dus gevoelig voor luminantie contrast. Het center van het receptief veld van een ganglion is omgeven door een concentrische regio die een antagonerende respons geeft op stimulatie van het center. Als bijvoorbeeld een lichtbron verplaatst van het center van een on-center cel naar de periferie, neemt de respons af. Wanneer de bron volledig in de surround valt, is de cel effectief geinhibeerd tot de afstand van het center zo groot is dat de lichtbron buiten het receptief veld valt. Off-center cellen hebben een soortgelijk antagonisme. Stimulatie van de surround werkt de afname in het vuren van actiepotentialen die optreedt wanneer alleen het center gestimuleerd wordt tegen, en het vermindert de respons op licht afnames in het center. Door antagonistische surrounds kunnen ganglion cellen extermer reageren op kleine lichtpunten binnen hun receptieve veld center dan grote lichtpunten of uniform verlicht veld. Zo worden de gebieden waar er verschil in luminantie is meer benadrukt dan andere.

Licht adaptatie op retinale circuit niveau

Center-surround mechanismen dragen bij aan licht adaptatie. Verhoging van belichting van de achtergrond wordt begeleid door adaptieve veranderingen in de range can een cel zodat grotere stimulus intensiteiten nodig zijn om hetzelfde vuren van actiepotentialen te bereiken. Dus, de vuursnelheid is geen absolute maat van lichtintensiteit, maar van signalen van verschil in achtergrond belichting. Door het schalen van de respons van ganglioncellen op langdurige illuminatie wordt het gehele dynamische bereik van de vuursnelheid gebruikt om intensiteit verschillen te coderen.

Ook ganglioncellen vertonen antagonisme, waardoor in contrast dingen duidelijker worden. Dit ontstaat uit laterale connecties met horizontale cellen en receptor terminals. Horizontale cellen ontvangen synaptische input van fotoreceptoren, die gelinkt zijn via gap junctions met andere horizontale cellen. Hierdoor weerspiegelt de activiteit van horizontale cellen de belichting over een breed gebied in de retina. Horizontale cellen hebben een regulerende input op de hoeveelheid neurotransmitter die fotoreceptoren vrijmaken. Zo spelen ze een essentiële rol in het volledig gebruik van de range van respons van een fotoreceptor.

12. Centrale visuele pathways

Overzicht

Verschillende interacties ontstaan in de hersenen door informatie van de retina, die uiteindelijk leidt tot bewuste perceptie van een scene. Ook worden pupilreflexen, oogbewegingen en dag-nacht ritmes hierdoor geïnitieerd. De primaire visuele pathway van de retina naar de dorsale laterale geniculate nucleus in de thalamus naar de cortex is de belangrijkste. Hierbij zijn buiten de primaire visuele cortex ook occipitale, pariëtale en temporale gebieden bij betrokken.  Integratie door deze gebieden is essentieel voor normaal zicht.

Centrale projecties van retinale ganglioncellen

De axonen van ganglioncellen verlaten in een bundel via de blinde vlek de retina en vormen de optische zenuw. Deze zenuwen lopen direct door naar het optisch chiasma. 60% van de vezels kruist hier over, 40% blijft ipsilateraal lopen. Na het chiasma lopen de bundels verder in de tractus opticus, die informatie van beide ogen bevat.

Het belangrijkste target van de tractus opticus is de dorsale laterale geniculate nucleus van de thalamus, die vervolgens axonen naar de primaire visuele cortex stuurt in optische radiatiebanen van de capsula interna. De retinogeniculostriate pathway, ofwel primaire visuele baan, draagt informatie van alles wat essentieel is voor zicht. Projecties naar deze nucleus ontstaan uit drie klassen ganglioncellen, die nodig zijn voor hoge scherpte, kleur en beweging.

Een tweede target is het pretectum in de middenhersenen. Deze is met name belangrijk voor de pupil-lichtreflex. Een bilaterale projectie van retina naar het pretectum vormt hier een reflex pathway bij. Innervatie van pupilspieren gaat vanuit de Edinger-Westphal nucleus van de n. oculomotorius. De pupilreflex is een belangrijke diagnostische tool voor het controleren van de integriteit van het visuele systeem. Projecties naar het pretectum ontstaan uit ganglioncellen die goed geschikt zijn voor verschillen in luminantie.

Een ander target is de nucleus suprachiasmaticus van de hypothalamus. Deze retinohypothalamische pathway is betrokken bij de dag-nacht cyclus en de visceromotorische functies die hierbij horen. Ganglioncellen die naar de hypothalamus projecteren hebben hun eigen lichtgevoelige fotopigment.

Tot slot is ook de superior colliculus een target, gelegen in de middenhersenen. Deze coördineert hoofd- en oogbewegingen relatief aan visuele targets.

Retinotopische representatie van het visuele gebied

De spatiële organisatie van ganglioncellen in de retina blijft behouden in meeste targets in kaarten van het visuele gebied. Om een coherente kaart te vormen moet er info uit beide ogen binnenkomen. Informatie van de linkerhelft van het visuele veld, zowel van het linker als het rechteroog, komt in de rechtercortex, en andersom. Ieder oog ziet een deel van de ruimte dat een visueel veld vormt. Dit is op te delen in nasale en temporale divisies, en superieure en inferieure divisies. Deze snijden elkaar in het punt van fixatie, dat op de fovea valt. De kruising van lichtstralen door de pupil zorgt ervoor dat een object links-rechts omgekeerd wordt gerepresenteerd op de retina. Het binoculair veld houdt in dat wanneer je met twee fovea focust op een target, de visuele velden overlappen. Dit veld bestaat uit twee symmetrische hemivelden. Visie in de periferie wordt dan monoculair genoemd. Axonen van ganglioncellen in de nasale divisie van het retina kruisen in het chiasma, terwijl de temporale ipsilateraal blijven. De tractus opticus bevat dus axonen van ganglioncellen uit beide ogen en representeert dus het contralaterale veld van het zicht.

Bij het eindigen van axonen in hun target structuren blijft de kaart van het contralaterale hemiveld bewaard. In de primaire visuele baan blijft dit zelfs bewaard dot in de cortex striatum De hoeveelheid betrokken cortex per gebied is afhankelijk van de dichtheid van receptoren. De fovea heeft dus een groter betrokken cortex gebied.

Gebreken in het visuele veld

Grote gebreken worden anopsia’s genoemd, kleinere scotoma’s. Beschadigingen van de zenuw voor het chiasma leiden tot een defect in het oog waar deze vandaan kwam. Beschadiging van het chiasma of centrale structuren leidt tot defecten in de visuele velden van beide ogen. Beschadiging van het middelste deel kan vezels van de nasale retina beïnvloeden van beide ogen, waardoor gezichtsverlies aan het temporeel veld van ieder oog ontstaat. Dit wordt bitemporale hemianopsia genoemd, ofwel heteronieme hemianopsia. Informatie van de periferie gaat zo verloren. Beschadigingen in structuren centraal van het chiasma, zoals de tractus opticus, LGN, optische radiatie en visuele cortex leidt tot defecten die beperkt zijn tot het contralaterale visuele hemiveld. (een beschadiging rechts leidt tot defect in linker visuele veld). Omdat een dergelijke beschadiging beide delen van het visuele veld in ieder oog be:invloedt, is er compleet verlies van dat deel van het binoculaire veld. Daarom heet het homonieme hemianopsia. Als de beschadiging zich bevindt in de lus van Meyer, een deel van de optische radiatiebanen die te temporaalkwab inloopt, en informatie draagt van het superieure gedeelte van het contralaterale visuele veld, kan dit resulteren in superieure homonieme quadrantanopsia. Beschadiging van de optische radiatiebanen onderliggend aan de pariëtale cortex resultreren in inferieure homonieme quadrantanopsia.

Spatiotemporele tuning eigenschappen van neuronen in de primaire visuele cortex

De respons van neuronen in de LGN is zeer gelijk aan die in de retina, met center-surround receptieve veld organisatie en selectiviteit voor luminantieveranderingen. Echter, neuronen in de cortex zijn afgestemd op een specifieke oriëntatie van randen. De piek in effectiviteit van het neuron vindt plaats als het gestimuleerd wordt door een object met voorkeursoriëntatie. Alle oriëntaties worden in gelijke mate vertegenwoordigd  in de cortex. Iedere klasse van oriëntatie-selectieve neuronen draagt slechts een klein deel van de informatie in het beeld over, maar samen leveren zij een compleet en waargetrouw spatiëel beeld. Een gedeelte is geöriënteerd op de richting van stimulusbeweging, of spatiële of temporele frequentie. Al deze aanpassingen zorgen ervoor dat er een maximale hoeveelheid informatie gecodeerd kan worden, zonder overtolligheid.

De architectuur van de primaire visuele cortex

De visuele cortex is een onderdeel van de neocortex en bestaat dus uit 6 lagen. LGN axonen eindigen voornamelijk in laag 4C, die bestaat uit interneuronen. Pyramidale neuronen in de oppervlakkige lagen van de cortex projecteren naar de corticale gebieden buiten het primaire visuele, die in dieper gelegen lagen projecteren naar subcorticale targets, waaronder de LGN en de superior colliculus. De laminaire organisatie is dus voor scheiding van populaties neuronen met verschillende connecties.

De cortex vertoont ook organisatie in de radiale dimensie. Neuronen zitten in kolommen georganiseerd met gelijksoortige receptieve velden met bijvoorbeeld dezelfde voorkeur voor bepaalde stimuli, zoals oriëntatie en richting van beweging. De naastliggende kolommen hebben net iets andere eigenschappen maar wel overlappende receptieve velden en voorkeursstimuli. Dit houdt de globale indeling van het visuele beeld aan. Het volledige bereik aan oriëntatiepreferenties ligt radiaal om een punt heen, komt in 180° voor en deze samenstelling wordt herhaald tot de volledige cortex hiermee bedekt is. Iedere oriëntatiepreferentie komt zo in een interval van 1 mm voor.

Combinatie van input uit twee ogen

Input van beide ogen komt in de LGN terecht, maar contralaterale en ipsilaterale retinale axonen eindigen in verschillende lagen. De neuronen in de LGN zijn dus monoculair, terwijl de neuronen in de cortex binoculair zijn. De scheiding van neuronen houdt aan tot de LGN neuronen eindigen in afwisselende oog-specifieke oculaire dominantiekolommen  in laag 4 van de cortex. Buiten cortex 4 komt er gedeeltelijke overlap omdat axonen van laag 4 in naastliggende kolommen synapsen op individuele neuronen in andere corticale lagen. Het patroon blijft nog enigszins behouden boven de middelste stukken van de kolommen. In de tussenliggende gebieden liggen binoculaire neuronen.

Het combineren van de input van twee ogen is van belang voor diepte kunnen zien voor dichtbij gelegen objecten. Dit verschijnsel heet stereopsis. Er kan alleen één beeld gevormd worden van een object dichtbij (dat normaal gesproken op twee niet-corresponderende delen van de retina valt), als de dispariteit (de ongelijkheid van de netvliesbeelden) klein is. De dispariteit tussen het beeld van de twee ogen van objecten dichterbij of verder weg dan het punt van fixatie wordt dan waargenomen als diepte. Hiervoor zijn specifieke neuronen het meest geschikt. De zogeheten far cells vuren in respons op retinale dispariteiten die ontstaan wanneer het object verder weg is dan het punt van fixatie.  De near cells vuren in respons op retinale dispariteiten die ontstaan bij retinale dispariteit ontstaan wanneer het object dichterbij is dan het punt van fixatie. Een derde klasse, tuned zero, geven respons op punten die in het vlak van fixatie liggen. De relatieve activiteit van de genoemde neuronen bepaalt diepte-zien.

Magno- en parvocellulaire pathways

In de LGN komt er per laag input van één oog voor, maar er is nog een andere indeling. De ventrale lagen bevatten grote neuronen en worden de magnocellulaire lagen genoemd. De dorsale lagen bevat kleine neuronen en worden de parvocellulaire lagen genoemd. Deze krijgen info van ieder hun eigen ganglioncellen. De axonen in de magnocellulaire pathway eindigen in corticale laag 4Ca en de axonen van de parvocellulaire pathway in 4Cb. De pathways dragen ook verschillende informatie bij zich.

De functionele organisatie van gebieden buiten het striatum

Occipitale, temporale en pariëtale gebieden zijn ook betrokken bij het verwerken van visuele informatie. Ze zijn echter voor activatie wel afhankelijk van de primaire visuele cortex. Ieder gebied heeft zijn eigen specifieke functie. Er bestaan ten minste tien afzonderlijke representaties van het visuele veld op deze cortexgebieden. Er zijn verscheidene aandoeningen die met deze gebieden te maken hebben. Bij cerebrale akinetopsie kunnen mensen de beweging van objecten niet meer waarnemen. Bij cerebrale achromatopsie wordt er geen kleur meer waargenomen. De kegeltjes functioneren hier echter wel nog normaal.

Grofweg zijn de extrastriate cortex gebieden onder te verdelen in een ventrale stroom en een dorsale stroom. De ventrale stroom, die naar de temporaalkwab loopt, en belangrijk is voor hoge-resolutie objectherkenning, heeft te maken met kleur, vorm en textuur. De dorsale strom loopt naar de pariëtaalkwab en is verantwoordelijk voor spatiële aspecten, zoals analyseren van beweging en positionele verbanden tussen objecten. Beide stromen ontvangen echter van alle pathways uit de LGN informatie.

13. Het auditieve systeem

Overzicht

Detectors in de periferie transduceren vribraties op zeer snelle manier. Dit faciliteert oog-en hoofdbewegingen als gevolg op nieuwe stimuli. Het centraal auditief systeem, met name de auditieve cortex, wordt minder goed begrepen. Het auditief systeem heeft veel sociale en culturele aspecten waardoor het onmisbaar is.

Geluid

Geluid zijn golven die ontstaan door vibrerende luchtmoleculen. Geluidsgolven verspreiden driedimensionaal en heeft drie belangrijke eigenschappen: vorm, fase, amplitude en frequentie. Amplitude en frequentie hangen voor mensen samen met geluidssterkte en toonhoogte respectievelijk. De meeste geluiden bestaan uit complexe golfvormen, dus niet uit sinusgolven zoals bij pure tonen. Geluiden uit de natuur hebben weinig of geen periodiciteit. In het auditief systeem fungeert het binnenoor als het ware als akoestisch prisma, waarbij het geluid ontleed wordt.

Het auditief spectrum

Het bereik van het menselijk gehoor ligt tussen 20 Hz en 20 kHz. Hogere frequenties gaan gedeeltelijk verloren bij ouder worden. Het auditief spectrum verschilt ook bij verschillende dieren, omdat auditieve structuren van kleinere dieren resoneren met een hogere frequentie, waardoor hogere tonen gehoord worden.

Auditieve functies

Het auditieve systeem zet geluidstimuli om in specifieke patronen van neurale activiteit. Deze patronen worden dan geïntegreerd met andere sensibele systemen, om gedragingen te bewerkstelligen, waaronder oriënteren op akoestische stimuli en deelnemen aan communicatie. De eerste transformatie van informatie gebeurt in het externe en middenoor. Deze verzamelen geluidsgolven en zorgen voor amplificatie zodat geluidsenergie overgedragen kan worden aan de cochlea, die met vloeistof gevuld is. In het binnenoor wordt het signaal overgezet op de haarcellen en gehercodeerd tot elektrische activiteit van de auditieve zenuwvezels. Hierbij ontstaat ook tonotopie; de systematische representatie van geluidsfrequenties over de lengte van de cochlea. De cochleaire nucleus heeft meerdere targets: het superieure olijfcomplex, waar informatie uit twee oren voor het eerst interactie aangaat, en de eerste verwerking van lokalisatie plaatsvindt, en de inferior colliculus. Dit is een integratiecentrum waar auditieve informatie gelinkt kan worden aan het motorsysteem. De inferior colliculus draagt informatie over aan de thalamus en de cortex.

Het externe oor

Het externe oor dat bestaat uit de pinna, concha en auditieve meatus, verzamelt geluidsenergie en focusseert dit op het trommelvlies, ofwel de membrana tympani. De meatus zorgt ervoor dat de geluidsdruk van geluiden rond 3kHz 30-100 ker omhoog kan door passieve resonantie-effecten. Hierdoor kan spraak goed waargenomen worden. Een tweede belangrijke functie van de pinna en de concha is het selectief filteren van verschillende geluidsfrequenties om de elevatie van de geluidsbron te kunnen bepalen. De verticaal asymmetrische kronkelingen van de oorschelp zijn zo dat ze meer hoog-frequent geluid van een hoge bron van hoog-frequent geluid van een bron op oorhoogte overbrengen.

Het middenoor

Geluidsenergie moet overgedragen worden aan de waterige omgeving van het middenoor. Er moet dus overgedragen worden van lage impedantie (de weerstand van een medium tegen beweging) naar hoge impedantie. Om dit te bereiken wordt de geluidsdruk bij het membrana tympani tot 200 keer hoger gemaakt. Dit gebeurt door de volgende twee mechanische processen.

1.      De kracht wordt gefocusseerd van het relatief grote trommelvlies naar het veel kleinere ovaal venster, waar de botten van het middenoor contact maken met het binnenoor.

2.      Er wordt gebruik gemaakt van de hefboomkracht van de gehoorbeentjes (ossicles), die een verbinding vormen tussen het ovaal venster en het trommelvlies.

Als er iets in dit systeem beschadigd wordt ontstaat er conductive hearing loss. Als er iets mis is met de spiertjes die het geleidingsproces kunnen beïnvloeden ontstaat er hyperacusie, wat pijnlijke sensaties met zich meedraagt. Als er iets mis is met de auditieve zenuw heet dit sensorineuraal gehoorverlies.

Het binnenoor

De cochlea (slakkenhuis) is de plek waar geluidsdruk omgezet wordt in neurale impulsen. De cochlea versterkt geluidsgolven, zet ze om in neurale signalen, en zet complexe golven om in simpeler elementen. De cochlea is een opgerolde structuur. Zowel het ovaal venster als het ronde venster zitten aan het basale einde. De cochlea wordt in tweeën gedeeld door de cochleaire partitie, een flexibele structuur die het basilair membraan en het tectoriaal membraan ondersteunt. Kamers aan weerszijden van deze scheiding zijn gevuld met vloeistof en worden scala vestibuli en scala tympani genoemd. De scala media, een kanaal, loopt door de partitie, die aan de apex van de cochlea opent als het helicotrema. Via het helicotrema staan de scala vestibuli en de scala tympani dus met elkaar in verbinding. De vloeistof in beide ruimtes wordt de perilymfe genoemd.

Wanneer het ovale venster naar binnen verplaatst, ontstaat er beweging van de vloeistof in het binnenoor, waardoor het ronde venster uit gaat puilen en de cochleaire partitie vervormt. Plekken op het basilair membraan geven respons op een range aan frequenties, maar hebben een optimum bij een specifieke frequentie. Het basilair membraan is breder en flexibeler aan de apex en smaller en stijver aan het basale eind. Bij geluid ontstaat er een lopende golf vanaf de basis naar de apex, die groeit in amplitude en vermindert in snelheid tot het punt van maximale verplaatsing is bereikt. Dit wordt bepaald door de frequentie van de stimulus en de trilling hier houdt aan tot de toon stopt.

De lopende golf die ontstaat initieert sensibele transductie door het verplaatsen van haarcellen op het basilair membraan. Omdat het basilair membraan en het overliggend tectoriaal membraan verankerd zijn op verschillende posities, wordt de verticale component van de lopende gold vertaald in een schuivende beweging van de membranen ten opzichte van elkaar. Deze beweging zorgt voor de afbuiging van stereocilia, die uit de apicale einden van haarcellen steken. Dit brengt voltageveranderingen over het membraan van de haarcellen teweeg.

Tonotopie

Hoge frequenties hebben hun maximum aan de basis van het basilair membraan waar deze stijver is. Lage frequenties hebben hun maximum aan de apex, waardoor er een topografische kaart van frequentie ontstaat. Dit verschijnsel wordt tonotopie genoemd.

Haarcellen en de mechano-elektrische transductie van geluidsgolven

Haarcellen kunnen snel adapteren aan constante stimuli, waardoor onderscheidend gehoord kan worden. Cochleaire haarcellen in mensen bestaan uit een rij binnenste haarcellen en drie rijen buitenste haarcellen. Bijna alle innervatie is van de binnenste haarcellen. Op de buitenste haarcellen eindigen bijna alleen efferente axonen uit de superior olijfkern. Mogelijk hebben deze een modulerende rol bij de bewegingen van het basilair membraan en  bij amplificatie.

Een haarcel is een epitheelcel met haar-achtige uitsteeksels die stereocilia worden genoemd. Iedere bundel bestaat uit een groot aantal stereocilia en een langer kinocilium, waarvan de functie niet bekend is. Stereocilia zijn bilateraal symmetrisch en op hoogte gerangschikt. Ze worden onderling verbonden door filamenteuze tip links. Deze zorgen ervoor dat de beweging van de haarbundel omgezet kan worden in een receptor potentiaal. Bij beweging ontstaat er uitrekking van de tip links, waardoor kation selectieve ionkanalen openen en er depolarisatie ontstaat. Beweging in de tegengestelde richting sluit kanalen en zorgt voor hyperpolarisatie. De ionflow kan zo door beweging gemoduleerd worden. Het receptorpotentiaal dat ontstaat kan actiepotentialen in de VIII zenuwvezels teweegbrengen. Dit transductieproces is snel en gevoelig. Daarom is de resolutie van ons gehoor ook hoog.

Geluid van hoge intensiteit kan de haarbundel beschadigen, waardoor gehoorproblemen ontstaan. Dit is een irreversibel proces omdat de haren niet regereneren.

Mechano-ionische transductie in haarcellen

De haarcellen hebben rustpotentialen tussen -45 en -60 mV relatief aan de vloeistof in het basale einde van de cel. Slechts een paar kanalen zijn open bij rustpotentiaal, maar bij verplaatsing in de richting van het langste stereocilium openen er meer. Vervolgens ontstaat er depolarisatie door kalium influx. Dit triggert de opening van calciumkanalen, en de calciuminflux zorgt vervolgens weer voor release van neurotransmitters aan het basale uiteinde van de haarcellen. Deze werken vervolgens in op de uiteinden van de zenuwvezels, waar actiepotentialen ontstaan. Omdat bij rustpotentiaal er enkele transductiekanalen open zijn, is het receptor potentiaal tweefasig: beweging de ene kant op leidt tot depolarisatie, beweging de andere kant op tot hyperpolarisatie. Hierdoor blijft de temporele informatie van een stimulus bewaard. Kalium kan vervolgens de cel ook weer repolariseren. De apicale zijden van de haarcellen steken de scala media in en zijn blootgesteld aan kalium-rijk natrium-arm endolymfe. Deze vloeistof wordt geproduceerd door ion-pompen in het stria vascularis. Het basale uiteinde van de haarcel steekt in perilymfe, dezelfde vloeistof als in de scala tympani, welke kalium-arm en natrium-rijk is. De endolymfe is 80 mV meer postiief geladen dan de perilymfe, en de binnenkant van de haarcel is ongeveer 45 mV meer negatief dan de perilymfe en ongeveer 125 mV negatiever dan de endolymfe. Er ontstaat zo een elektrische gradiënt over het membraan van de stereocilia. Dit drijft kalium door open transductiekanalen de haarcel in, ookal hebben deze een hoge concentratie kalium. Repolarisatie wordt gefaciliteerd door het openen van kaliumkanalen in het cellichaam, waarbij kalium weer naar buiten stroomt. Door dit systeem wordt ervoor gezorgd dat de iongradiënt niet afloopt.

Versterking in de cochlea

Een van de waarnemingen waaruit blijkt dat er versterking in de cochlea moet optreden, is het bestaan van otoakoestische emissies. Deze uitzendingen door het oor worden ook wel cochleair microphonics genoemd en deze kunnen spontaan ontstaan. Hierdoor zijn ze ook wel een bron van oorsuizen, ofwel tinnitus. Men vermoedt dat de buitenste haarcellen bij deze processen betrokken zijn, en dus een component van de cochleaire versterker. Ze kunnen contraheren en uitzetten in respons op kleine elektrische stroompjes, en zijn daarom mogelijk een bron van actieve processen in de cochlea.

Tuning en timing in de auditieve zenuw

Geluiden onder de 3 kHz kunnen overgezet worden in temporele patronen van de haarcellen. Er moet dus een ander proces ten grondslag liggen aan het overzetten van hoog-frequente geluiden. De temporele codering wordt vervangen door het tonotopisch georganiseerde basilair membraan.

De tonotopie van het basilair membraan blijft bewaard in de zenuwvezels, omdat iedere zenuwvezel maar een beperkt deel van het auditief spectrum verwerkt. Auditieve zenuwen geassocieerd met de apex van de cochlea zullen daarom reageren op lage frequenties, en aan de basis hoge frequenties. De eigenschappen van deze specifieke vezels kunnen getoond worden in elektrofysiologische opnames van geluid genaamd tuning curves. De laagste drempel van deze curves wordt de karakteristieke frequentie genoemd. Omdat de topografische indeling van de karakteristieke frequentie bewaard blijft, wordt de informatie over de frequentie ook bewaard.

Doordat de haarcellen tweefasig zijn, wordt er temporele informatie geleverd doordat er interaurale (tussen twee oren) tijdsverschillen worden gedetecteerd. De evaluatie hiervan is nodig voor het lokaliseren van een geluidsbron en de ‘auditieve perceptie van ruimte’.

Van de cochlea naar de hersenstam

De auditieve zenuw komt de hersenstam binnen, en vertakt naar de drie divisies van de cochleaire nucleus. Hier vertakt iedere auditieve zenuwvezel in een opstijgende tak naar de anteroventrale cochleaire nucleus en een afdalende tak naar de posteroventrale cochleaire nucleus en de dorsale cochleaire nucleus. De tonotopische organisatie van de cochlea wordt behouden in deze drie onderdelen, die allemaal celpopulaties met verschillende eigenschappen bevatten.

Integratie van informatie uit twee oren

Beschadiging van centrale auditieve functies komen zelden tot uiting als monoauraal (van 1 oor) gehoorverlies, omdat er bilaterale connectiviteit is.

Voor lokalisatie van een geluidsbron gebruikt de mens minstens twee verschillende strategieën, waarvan één voor onder de 3 kHz. Hiervoor worden interaurale tijdsverschillen gebruikt. Dit is een gevoelig en snel proces, waardoor lokalisatie tot in precisie van 1 graad kan optreden. Deze kleine tijdsverschillen worden geregistreerd met behulp van binaurale input naar de mediale superieure olijfkern (MSO). Deze heeft dendrieten met laterale en mediale bipolaire dendrieten. Neuronen van de MSO werken als coïncidentie detectoren, die alleen vuren als beide excitatoire signalen tegelijk  worden gegeven. Verschillende neuronen zijn maximaal sensitief voor andere tijdsverschillen. Axonen vanuit de anteroventale cochleaire nucleus variëren in lengte, waardoor delay lines ontstaan. Door deze anatomische verschillen komen geluiden die net op andere momenten binnenkomen in ieder oor, toch tegelijk bij de MSO aankomen, waardoor iedere cel specifiek gevoelig is voor geluiden op een bepaalde plek.

Boven 3 kHz worden interaurale intensiteitsverschillen gebruikt. Hierbij speelt het schaduweffect van het hoofd een rol als akoestisch obstakel voor geluidsgolven. Wanneer geluid bij één oor aankomt, zal er aan het andere oor als het ware een ‘schaduw’ ontstaan van lagere intensiteit. De structuur die hierbij betrokken is. Is de laterale superieure olijfkern (LSO). De laterale kern aan de ene kant, waar het signaal sterk binnen komt, inhibeert via een interneuron het signaal van de andere kant, waar het zwak binnenkomt. Er ontstaat zo netto excitatie aan de zijde van het lichaam waar het geluid zich bevindt.

De twee bovengenoemde pathways komen uiteindelijk samen in het auditief centrum in de middenhersenen.

Monoaurale pathways van de cochleaire nucleus naar de nuclei van de laterale lemniscus

Buiten de bovengenoemde binaurale pathways bestaan er ook monoaurale pathways, die de olijfkern overslaat en eindigt in de nuclei van de laterale lemniscus aan de contralaterale zijde van de hersenstam. Dit betreft dus geluid dat slechts aankomt in één oor. Deze pathways komen ok samen in de middenhersenen.

Integratie in de inferior colliculus

Het auditief centrum in de middenhersenen het de inferior colliculus. Deze bevat neuronen in een topografische representatie van auditieve ruimte, die ieder respons geven op geluid in een specifiek gebied van de ruimte.

Sommige neuronen in de inferior colliculus reageren alleen op specifieke geluiden, anderen alleen op geluiden van specifieke duur. Zo kunnen complexe temporele patronen verwerkt worden.

De auditieve thalamus

Alle auditieve informatie die bedoeld is voor de cortex moet schakelen over de thalamus, in het medial geniculate complex (MGC). Hier is er selectiviteit voor combinaties van frequenties, op basis van convergentie van verschillende inputs uit de cochlea met verschillende spectrum-gevoeligheid. Daarbij zijn MGC cellen niet alleen selectief voor combinaties van frequenties, maar ook voor specifieke tijdsintervallen tussen deze frequenties. In dit geval betredt het twee monoaurale signalen van verschillende frequentiegevoeligheden. MCG neuronen integreren akoestische informatie over een milliseconde tijdschaal en zijn daarom belangrijk bij perceptie van spraak.

De auditieve cortex

De auditieve cortex is waar de opstijgende vezels van de MGC naartoe gaan. Deze speelt een rol bij bewuste perceptie van geluid, waaronder spraakherkenning. De primaire auditieve cortex (A1), ligt op de superieure temporale gyrus op de temporaalkwab en ontvangt informatie uit het ventrale deel van de MGC, en behoudt hierbij de tonotopische kaart. De overige gebieden van de auditieve cortex ontvangen diffusie informatie uit het MCG en zijn daardoor minder precies in in tonotopische organisatie.

De primaire auditieve cortex heeft een topografische kaart van de cochlea. Loodrecht op de frequentie-as zitten groepen cellen die exciteerbaar zijn door beide orgen (EE cellen) en groepen cellen die exciteerbaar zijn door één oor en door de andere geïnhibeerd worden (EI cellen). Deze patronen wisselen elkaar af en lijken op de oculaire dominantiekolommen. De auditieve cortex geeft dus een differentiële respons op ipsi- en contralaterale stimulatie.

Er zijn ook secundaire gebieden van de auditieve cortex die belangrijk lijken voor perceptie van toonhoogte. Dit is erg van belang voor gevoel voor muziek en verbale communicatie.

De auditieve cortex is met name belangrijk voor het verwerken van temporele sequenties. Zonder dit, kunnen twee complexe geluiden met dezelfde frequentie niet meer van elkaar onderscheiden worden.

Combinatie-specifieke neuronen

Combinatiespecifieke neuronen zijn neuronen die een niet-lineaire verhoging van responsgrootte vertonen wanneer ze gestimuleerd worden door een specifieke combinatie van tonen. Deze zijn afgestemd op meer dan één frequentie en gespecialiseerd om complexe soort-specifieke geluiden te herkennen. Waarschijnlijk zijn ze daarom ook betrokken bij het herkennen van complexe geluiden in de auditieve cortex.

14. Het vestibulair systeem

Overzicht

Het vestibulair systeem verwerkt sensibele informatie onderliggen aan motorresponsen op zelf-beweging, hoofdpositie en spatiële oriëntatie relatief aan zwaartekracht. Hiermee wordt het hoofd en het postuur gestabiliseerd. Er komt continu informatie uit de binnenoorstructuren uit de periferie over lineaire en angulaire versnelling, waarmee informatie de bewegingen en positie van het hoofd overgedragen wordt aan de integratieve centra in de hersenstam, cerebellum en somatosensibele cortices. Het centrale deel bestaat uit de vestibulaire kernen. Deze hebben connecties met de hersenstam en cerebellaire structuren, en innerveren motorneuronen die controle hebben over de extraoculaire,  cervicale en postuurspieren gedurende beweging. Doordat de vestibulaire kernen ook visuele input ontvangen ontstaat er multisensibele integratie en speelt zo een rol in reflexen van het postuur en oogbewegingen in perceptie van spatiële oriëntatie.

Het vestibulaire labyrint

In de periferie van het vestibulaire systeem ligt het labyrint, een set onderling verbonden kamers. Deze is continu met de cochlea en ontstaat levens uit de otic placode, een embryologische structuur, en maakt gebruik van dezelfde haarcellen om beweging om te zetten in neurale impulsen.  In de cochlea ontstaat beweging van de haarcellen door geluidsstimuli, in het labyrint ontstaat dit door effecten van zwaartekracht en lineaire en rotationele versnellingen.

Het labyrint ligt in het slaapbeen en bestaat uit twee otoliet organen, de utriculus en de sacculus, en die halfcirkelvormige kanalen. De utriculus en de sacculus bemerken lineaire versnellingen van het hoofd en statische hoofdposities relatief aan de zwaartekracht as. De halfcirkelvormige kanalen zijn gespecialiseerd voor rotationele versnellingen. De membraanzakken in het bot zijn gevuld met endolymfe en worden het membraneus labyrint genoemd. De beenachtige structuren eromheen worden het beenachtig labyrint genoemd. Tussen beide labyrinten bevindt zich perilymfe, die qua samenstelling lijkt op cerebrospinale vloeistof.

Vestibulaire haarcellen

De vestibulaire haarcellen bevinden zich in de utriculus en sacculus en in zwellingen aan de basis van de halfcirkelvormige kanalen, genaamd ampullae. Ze zetten verplaatsingen om in receptorpotentialen. Net als bij auditieve haarcellen zorgt beweging van de stereocilia richting het kinocilium voor opening van mechanische transductiekanalen aan de bovenkant van de stereocilia waardoor depolarisatie ontstaat en er neurotransmitters vrijgegeven aan de basis, aan vestibulaire zenuwvezels. De tegengestelde beweging zorgt weer voor hyperpolarisatie. Dit is dus weer een tweefasig proces, waardoor de haarcellen tonisch actief zijn en er spontane activiteit van de vestibulaire zenuwvezels bestaat.

Een belangrijk aspect is dat de haarcelbundels in ieder vestibulair orgaan specifieke oriëntaties heeft, waardoor beweging in alle richtingen gecodeerd kan worden. In een ampulla hebben alle haren dezelfde richting, maar in de utriculus en sacculus ligt de striola, die de haarcellen onderverdeeld in groepen met tegengestelde polariteit.

De otolietorganen: utriculus en sacculus

Deze organen, die lineaire versnellingen van het hoofd detecteren, bevatten een sensorisch epitheel, genaamd de macula, bestaande uit haarcellen en steuncellen. Over de haarcellaag met hun haarbundels ligt een gelatineuze laag, met daarop een membraneuze laag, het otolietmembraan. Hierin zitten calciumcarbonaatkristallen, genaamd otoconia. Hiermee wordt de laag verzwaard, waardoor bij het kantelen van het hoofd het membraan verschuift. Dit verplaatst de haarcellen, waardoor een receptorpotentiaal ontstaat. Zoals eerder genoemd verdeelt de striola het membraan in twee symmetrische gebieden, waardoor tegengestelde morfologische polarisatie ontstaat. De macula van de sacculus is verticaal georiënteerd, de macula van de utriculus horizontaal, waardoor er een continue variatie in de morfologische polarisatie van de haarcellen in iedere macula ontstaat. Derhalve geeft de utriculus respons op hoofdbewegingen in het horizontale vlak, en de sacculus in het verticale vlak. Aan beide zijden van het hoofd zijn deze structuren gespiegeld, waardoor tegengestelde effecten ontstaan bij tegengestelde richtingen.

Gewaarwording van versnellingen door otolietneuronen

Door de structuur van de otolietorganen kunnen zowel statische als tijdelijke bewegingen geregistreerd worden (langdurige kanteling en lineaire versnelling of vertraging). Er ontstaan hierdoor respectievelijk tijdelijke en tonische verplaatsingen van de haarcellen, wat zich ook vertaalt in de respons van de neuronen die de otolietorganen innerveren. Wanneer het hoofd zich weer naar de ongekantelde positie begeeft komt het vuren van neuronen weer tot de beginwaarde. Als het hoofd in de tegengestelde richting wordt gekanteld, ontstaat er een tegengestelde respons, namelijk een verlaging van het vuren van de neuronen. Dit principe geldt ook voor versnellingen in tegengestelde richtingen. De verscheidenheid aan oriëntaties van de haarbundels zorgt ervoor dat er informatie geregistreerd kan worden van bewegingen in iedere richting. Variaties in haarcel polariteit zorgt voor specifieke patronen van vestibulaire zenuwactiviteit, waarmee de positie van het hoofd en de krachten die erop werken bepaald kunnen worden.

De halfcirkelvormige kanalen

De halfcirkelvormige kanalen bemerken met name rotaties van het hoofd. Ieder kanaal heeft een ampulla die het sensibel epitheel met haarcellen bevat; de crista. Hieruit steken de haarbundels een gelatineuze massa, de cupula in. Deze cupula houdt enodlymfe tegen. De cupula wordt dan vervormd door de beweging van de endolymfe die ontstaat door bewegingen van het hoofd. Wanneer het hoofd draait in het vlak van een van de kanalen, zorgt de traagheid van de endolymfe voor kracht op de cupula, waardoor het in de tegengestelde richting van de beweging beweegt, en er een verplaatsing van de haarcellen ontstaat. Lineaire versnellingen zorgen voor gelijke krachten aan beide zijden van de cupula, waardoor de haarbundels niet verplaatst worden. Alle haarbundels hebben hun kinocilium in dezelfde richting staan. De populatie zenuwcellen worden dus gezamenlijk gedepolariseerd, of gehyperpolariseerd, wanneer de beweging in tegengestelde richting gaat.

Ieder halfcirkelvormig kanaal werkt samen met zijn partner aan de andere zijde van het hoofd, die tegengesteld georiënteerde haarcellen heeft. Er zijn drie paren: twee paar horizontale, en het superieure kanaal aan de ene zijde werkt samen met de inferieure aan de andere kant. Rotatie leidt tot vervorming van de cupula in tegengestelde richtingen voor de twee partners, waardoor er tegengestelde veranderingen in vuursnelheid ontstaan. Door dit systeem kan er informatie geregisteerd worden over iedere rotationele beweging.

Gewaarwording van angulaire versnellingen door semicirculaire kanalen

Ook deze vezels vertonen een hoog niveau spontane activiteit. Hierdoor kunnen ze ook informatie in twee richtingen coderen (verhoging of verlaging van vuursnelheid). Tijdens de beweging komt de cupula na vervorming terug in oorspronkelijke vorm door elasticiteit van de cupula en viscositeit van de endolymfe. Dit duurt ongeveer 15 seconden. De neuronen keren dan terug naar baseline vuursnelheid. Dit kan dus ook al optreden terwijl de beweging nog gaande is, mits deze beweging constant is en in dezelfde hoek blijft.

Centrale pathways voor het stabiliseren van blik, hoofd en postuur

Deze centrale banen verschillen van andere sensibele banen op twee manieren. Allereerst is centrale vestibulaire verwerking multisensibel, omdat veel neuronen in vestibulaire kernen visuele input ontvangen. Daarbij fungeren veel neuronen in de vestibulaire kernen als premotorneuronen en hebben ze opstijgende sensibele projecties. Via deze paden kunnen snelle compensatoire oog- en hoofdbewegingen optreden in respons op vestibulaire stimuli. Communicatie tussen vestibulaire organen treedt op via zenuw VIII, de nervus vestibulocochlearis. Deze heeft doelen in de hersenstam en het cerebellum, waar veel van de bovenbeschreven bewegingen bepaald worden. De cellichamen van de vestibulaire neuronen liggen in het vestibulaire ganglion (Scarpa’s ganglion). De distale uiteinden innerveren de halfcirkelvormige kanalen en de otolietorganen, de centrale uitlopers gaann naar de vestibulaire kernen en direct naar het cerebellum. In de vestibulaire kernen vindt veel convergentie plaats van informatie en zijn daardoor belangrijke integratiecentra.

De centrale projecties nemen deel in twee klassen reflexen: die voor evenwicht en blik gedurende beweging, en die voor het behouden van postuur. Een belangrijke reflex van de eerste categorie is de vestibulo-oculaire reflex (VOR). Deze zorgt voor oogbewegingen die tegengesteld zijn aan hoofdbewegingen, waardoor de blik gefixeerd kan blijven op een specifiek punt tijdens een beweging. Dit is bijvoorbeeld wanneer een rotatie naar links leidt tot excitatie van neuronen in de linker vestibulaire kern, waardoor er compensatoire oogbewegingen naar rechts ontstaan. De vestibulaire zenuwvezels in het linker horizontale kanaal projecteren naar de mediale en laterale vestibulaire kernen. Excitatoire vezels van de mediale vestibulaire kernen kruisen over naar de contralaterale abducens kern, die twee outputs heeft. Een hiervan is een motorisch pad, waarmee de laterale rectus van het rechteroog contraheert. De andere is een excitatoire projectie die overkruist en opstijgt via de mediale longitudinale fasciculus naar de linker oculomotor nucleus. Hier activeert het een neuron waardoor de mediale rectus van het linkeroog contraheert. Tot slot projecteren er inhibitoire neuronen vanuit de mediale vestibulaire kern naar de linker abducens kern, waardoor de motorische input op de laterale rectus van het linkeroog wegvalt, en de rechter mediale rectus relaxeert. Samengevat zegt dit dus dat excitatoire input van het ene horizontale kanaal oogbewegingen naar de andere zijde induceert. Bewegingen naar links leiden dus tot oogbewegingen naar rechts. Dit principe geldt ook voor rotatie in andere vlakken. Verlies van de VOR kan leiden tot gebrekkig fixeren op subjecten tijdens bewegingen van het hoofd. Dit is met name een probleem als het verlies bilateraal is. Dit heeft oscillopsia.

Afdalende projecties vanuit de vestibulaire kernen zijn essentieel voor postuur aanpassingen door de vestibulo-cervicale reflex (VCR) en de vestibulo-spinale reflex (VSR). Ook deze reflexen zijn heel snel en verzorgen problemen bij bilateraal verlies. Hierdoor ontstaat instabiliteit en gebrek aan balans.

Vestibulaire pathways naar de thalamus en cortex

De superieure en laterale vestibulaire kernen hebben axonen lopen naar het ventrale posterieure nucleaire complex van de thalamus. Vanuit hier gaan er projecties naar corticale gebieden die betrokken zijn bij perceptie van vestibulaire informatie. De cellen in deze gebieden geven respons op zowel proprioceptieve als visuele als vestibulaire stimuli.

Spatiële oriëntatie, perceptie en multisensibele informatie

Het vestibulaire systeem speelt een belangrijke rol in perceptie van spatiële oriëntatie en zelfbewegingen. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen bewegingen die we zelf produceren en bewegingen om ons heen. Visuele input speelt hier ook een belangrijke rol in. Getuige is de ervaring dat men soms het idee krijgt dat de trein rijdt, wanneer men zich daar bevindt, terwijl juist een andere trein in zicht aan het bewegen is. Dit proces brengt impressies van zelfbeweging teweeg en wordt vection genoemd. Sommige test indiceren dat het vestibulaire systeem werkt om de visuele stimuli die dit teweegbrengen, tegen te werken.

15. Chemische zintuigen: reuk en smaak

Overzicht

Er zijn drie sensibele systemen geassocieerd met de neus en de mond: het olfactoir (geur), het gustatoir (smaak) en het trigeminaal systeem (chemosensorisch). De basis van deze systemen ligt in detectie van chemicaliën in de omgeving. Het olfactoir systeem detecteert vluchtige odoranten in de lucht die informatie leveren over voedsel, gevaar, en andere individuen. Hierdoor is het betrokken bij sociale interacties, voortplanting, zelfbescherming en voedingsgedrag. Het gustatoir systeem detecteert opgeloste ingenomen stoffen en levert informatie over de kwaliteit, kwantiteit en veiligheid van voedsel. Het trigeminaal systeem levert informatie over irritatieve stoffen die in contact komen met mucosale membranen van de ogen, neus en mond. Smaak en reuk werken met transductie via G-eiwit gekoppelde receptoren en second-messenger systemen. Informatie vanuit primaire sensorische receptoren vanuit de neus, tong en andere mucosale membranen wordt overgedragen aan andere gebieden in het CZS. De chemische zintuigen vormen het oudste sensibele systeem.

De organisatie van het olfactoir systeem

De vluchtige chemische stimuli die het olfactoir systeem beïnvloeden heten odoranten. Deze gaan interacties aan met receptoren in het olfactoir epitheel dat de binnenkant van de neus bekleedt. Hier wordt de stimulus omgezet tot elektrisch signaal. Axonen van receptorcellen hier projecteren direct naar de bulbus olfactorius, die weer projecties stuurt naar o.a. de pyriforme cortex in de temporaalkwab via de tractus olfactorius. Het olfactoir systeem is het enige systeem waarvan de informatie niet via de thalamus naar de cortex wordt geschakeld. De verwerking gebeurt in de pyriforme cortex, een archicortex van drie lagen. Vanuit hier gaat de informatie wel door naar de thalamus en verder naar associatiecortices in de neocortex. Samen zorgen de associatiecortices en de pyriforme cortex voor bewuste herkenning van geuren en associatie hiervan met andere sensibele karakteristieken van omgevingsstimuli. Ook projecteert de bulbus naar de hypothalamus en de amygdala, waar verwerking ontstaat die leidt tot motorische, viscerale en emotionele reacties op chemosensibele stimuli.

Perceptie van olfactoire informatie in mensen

In mensen lijkt olfactie minder belangrijk in dieren, getuige het relatief kleine aantal receptoren, kleine oppervlak epitheel en kleine hoeveelheid voorhersenen besteed aan reukzin. Mensen vetrouwen dan ook niet op reukzin voor spatiële informatie, hoewel dit toch na training bij kan dragen aan locatie van objecten. Mensen kunnen wel vluchtige odoranten identificeren en benoemen als al dan niet plezierig of al dan niet afstotend. Deze eigenschappen hebben hun eigen representatie in corticale gebieden die olfactoire perceptie reguleren. We kunnen moleculen detecteren bij verschillende specifieke concentraties in de lucht. Ook kan de kwaliteit van een odorant veranderen bij verschillende concentraties. Daarnaast kunnen mensen perceptuele onderscheidingen maken op basis van kleine verschillen in moleculaire structuur.

Klinische betekenis van reukzin

Chemosensibele gebreken, anosmias, houden in dat er een of meerdere geuren niet geïdentificeerd kan worden. Dit ligt waarschijnlijk aan een geïnactiveerd receptor gen, maar is nog niet bevestigd. Verlies van reukzin is dus lastig te classificeren. Anosmias kunnen aangeboren zijn, maar ook optreden na holteontsteking, hoofdletsel, blootstelling aan toxines of ouder worden. Dit hoeft niet ernstig te zijn, maar kan uiteindelijk leiden tot extreem gewichtsverlies en ondervoeding door het verlies van plezier in eten. Ook kan het zijn dat detectie van gevaar wordt aangetast, doordat schadelijke odoranten niet meer gedetecteerd kunnen worden. Dit kan levensgevaarlijk zijn. Verlies van reukzin met ouderdom kan ontstaan door verminderde perifere sensitiviteit of veranderde activiteit van centrale olfactoire structuren. Ook treedt het op bij verscheidene vormen van dementie. Tot slot kan reukzin verstoord worden door chemotherapie, eetstoornissen, diabetes, neurologische aandoeningen en psychische aandoeningen. De oorzaak hiervan blijft onbekend.

Fysiologische en gedragsresponsen op odoranten

Viscerale responsen op odoranten beslaan bijvoorbeeld speekselafscheiding door lekker eten kokhalzen door een vieze geur. Ook heeft reukzin reproductieve en endocriene functies, bijvoorbeeld dat menstruele cycli van vrouwen gelijk gaan lopen wanneer deze constant in elkaars buurt verkeren. Reukzin beïnvloedt ook herkenning tussen moeder en kind. In vele andere dieren spelen soort specifieke feromonen een rol in reproductief, sociaal en ouderschapsgedrag. In enkele soorten wordt dit waarschijnlijk gedetecteerd door vomeronasale receptoren gelegen in het vomeronasaal orgaan in de neusholte. Primaten, en mensen dus ook, hebben dit orgaan niet. Hoe deze gedragingen worden bewerkstelligd in mensen is dus niet duidelijk. Wel weet men dat er een rol is voor de hypothalamus en de amygdala in reproductief, sociaal en emotioneel gedrag.

Olfactoir epitheel en olfactoire receptorneuronen

Het olfactoir epitheel bestaat uit een laag neuronen en steuncellen over de helft van het oppervlak van de neusholte. De rest wordt bekleed door respiratoir epitheel. Er bevinden zich in het olfactoir epitheel olfactoire receptor neuronen (ORNs). Dit zijn bipolaire cellen met ongemyeliniseerde axonen, en een enkele dendriet waar olfactoire cilia uitsteken. Deze steken in een dikke laag mucus, die beschermend werkt en het milieu constant houdt. De mucus wordt geproduceerd door Bowman’s glands (klieren). Ook liggen er basale cellen en steuncellen. Gezamenlijk wordt dit de nasale mucosa genoemd.

De mucus helpt de ORNs te beschermen tegen schadelijke stoffen die binnenkomen via ingeademde lucht. In het respiratoir en olfactoir epitheel bevatten ook immunoglobinen om tegen antigenen te beschermen. Daarnaast bevatten de steuncellen enzymen die organische chemicaliën kunnen afbreken. Ook worden er macrofagen gevonden in de nasale mucosa, die voor het opruimen van dergelijke stoffen zorgen en resten van aftakelende ORNs afbreken.

Er vindt ook regelmatige regeneratie van olfactoire neuronen plaats door stamcellen in het epitheel. Er blijven hiervoor bepaalde moleculen voor neuronale differentiatie, axongroei en synapsvorming aanwezig. In het volwassen olfactoir systeem zijn er olfactory ensheathing cells, glia cellen rondom axonen in de olfactoire zenuw en bulbus. Deze ondersteunen groei van nieuwe axonen in een volwassen systeem.

Odortransductie en odorant receptor eiwitten

Odoranten binden aan specifieke odorant receptoren in het externe oppervlak van olfactoire cilia, die in dit geval meer op microvilli lijken, om het vergrootte oppervlak. Hierdoor ontstaat een elektrische respons. Olfactoire receptormoleculen zijn deel van de odorant receptor gen familie en zijn homoloog aan G-eiwit gekoppelde receptoren. Ze hebben zeven transmembraan domeinen, binding sites in het extracellulaire domein, en de mogelijkheid tot interactie met G-eiwitten aan de carboxyterminal. Er zit een grote variëteit in de domeinen, waardoor er hoge specificiteit ontstaat voor het herkennen van odoranten. Er bestaan ongeveer 950 odorant receptor genen, waarvan er slechts 400 getranscribeerd worden. Zoogdier ORNs brengen slechts één van de twee odorant receptor-gen kopieën tot uitdrukking, waardoor de andere dus geïnactiveerd is. Verschillende odoranten activeren dus moleculair en spatieel verschillende types ORN. De moleculaire diversiteit en de complexe genomische regulatie van odorantreceptoren en de cellulaire diversiteit in receptoren die hieruit voorkomt, bepaalt de range van geuren die het olfactoir systeem kan detecteren.

Fysiologische mechanismen van odortransductie

Wanneer een odorant aan een receptor bindt, dissocieert de alfa subunit van een olfactoir-specifiek heterotrimeer G-eiwit. Deze subunit activeert dan adenylyl cyclase III (ACIII). Dit vindt plaats in de cilia. Er ontstaat een verhoging van cAMP, waardoor cAMP gevoelige kanalen opengaan en er calcium en natrium influx ontstaat. Hiermee vindt depolarisatie plaats. Deze wordt versterkt door een calcium geactiveerde chloridestroom en wordt van de cilia naar de axonheuvel geleid. Daar worden dan actiepotentialen gegenereerd via voltage-afhankelijke natriumkanalen. De actiepotentialen worden voortgeleid naar de bulbus.

Hyperpolarisatie, herstel en adaptie hebben allemaal specifieke mechanismen. Meestal ontstaat er na een calciuminflux activatie van calcium/calmodulin-afhankelijke kinase II. Ook zal de natrium-calcium exchanger calcium uit gaan pompen en natrium transporteren om het membraan te repolariseren. Herstel is afhankelijk van calcium/calmodulin-afhankelijke kinase II om de heterotrimere G-eiwitten te herstellen en het cAMP gehalte te verlagen door activatie van fosfodiesterases. Adaptatie is afhankelijk van cAMP-gereguleerde fosforylering van intracellulaire domeinen van de odorant receptor eiwitten en het betrekken van b-arrestin om de receptor sensitiviteit aan te passen. Deze mechanismen spelen een rol in aanpassen aan geuren. Mogelijk zijn er nog andere odortransductiemechanismen via G-eiwitten.

Er is receptorspecificiteit, wat inhoudt dat individuele receptoren gevoelig zijn voor een deelverzameling stimuli. Verschillende receptoren kunnen met verschillende affiniteit specifieke odoranten herkennen. De meeste ORNs hebben dus een brede respons op verscheidene odoranten.

De bulbus olfactorius

Olfactoire receptorneuronen hebben axonen die informatie over de odoranten overdragen aan de hersenen via actiepotentialen. Na het olfactoir epitheel komen de axonen samen tot de nervus olfactorius (N. I). Iedere zenuw projecteert ipsilateraal naar de bulbus, gelegen in het ventrale anterieure aspect van de ipsilaterale cerebrale hemisfeer. Glomeruli, sferische verzamelingen onder het oppervlak van de bulbus, zijn de primaire targets van primaire olfactoire axonen. In de glomerulus maken de axonen contact met de dendrieten van mitraalcellen. In glomeruli komt informatie samen van receptorneuronen met hetzelfde odorant receptor-gen. Er ontstaat dus convergentie en dit zorgt voor verhoging van de sensitiviteit van mitraalcellen, waardoor er waarheidsgetrouwe detectie van geuren kan plaatsvinden. Mogelijk draagt dit ook bij aan het uitsluiten van achtergrondruis, waardoor de signaalsterkte verhoogd wordt. Individuele glomeruli geven specifieke respons op afzonderlijke odoranten. In een glomerulus bevinden zich ook uitlopers van tufted cellen en periglomerulaire cellen. De functie van deze cellen blijft onduidelijk.

Tot slot zijn er granulaire cellen, die de binnenste laag van de bulbus vormen, en synapsen op dendrieten van mitraalcellen in de externe plexiforme laag. Deze granulaire cellen hebben geen duidelijk axon maar maken wederkerige connecties met mitraalcellen. Mogelijk vormen deze lokale laterale inhibitoire circuits met mitraalcellen.

Het is vooralsnog onduidelijk hoe geuridentiteit verdeeld is over glomeruli. Het lijkt echter wel dat er een coderend mechanisme is dat focust op een klein aandeel dominante chemicaliën in een mix over een relatief klein aantal type glomeruli.

Corticale verwerking van informatie vanaf de bulbus olfactorius

Mitraalcellen zijn de enige relais cellen voor informatie naar de rest van de hersenen. Mitraalcellen van iedere bulbus vormen de laterale olfactoire tract, die projecteert naar acessoire olfactoire kernen, het tuberculum olfactorium, de pyriforme en entorhinale cortex en delen van de amygdala. Hiervan lopen de meeste projecties ipsilateraal. Het grootste target is de pyriforme cortex, die dicht bij het optisch chiasma gelegen is.

De pyriforme cortex bevat neuronen die respons geven op geuren. Inputs vanuit mitraalcellen worden verdeeld over de pyriforme cortex. De neuronen zijn gevoelig voor een bredere variëteit aan geuren dan die in de bulbus. De segregatie van informatie blijft dus niet behouden. De pyriforme cortex bevat pyramidale neuronen die naar verschillende delen van de voorhersenen projecteren en betrokken zijn bij een verscheidenheid aan gedragingen. Vanuit de pyriforme cortex gaan ook neuronen naar de thalamus, hippocampus, hypothalame kernen en de amygdala. Deze projecties hebben verschillende functies:

-        De thalamus is betrokken bij olfactorisch geheugen via connecties met de frontale cortex

-        De hippocampus is ook betrokken bij olfactorisch geheugen

-        De pyriforme cortex, de hypothalamus en de amygdala zijn betrokken bij viscerale, sexuele, en eet-gedragingen

De organisatie van het smaaksysteem

Het smaaksysteem is ook betrokken bij het vaststellen of voedsel veilig is, en bij verwerking van andere ingenomen stoffen. Chemische bestanddelen gaan interacties aan met smaalcellen in de mond, in smaakknoppen. Deze cellen zetten chemische stimuli om in informatie over de identiteit, concentratie en kwaliteit van de substantie. Tevens is het betrokken bij het voorbereiden van het gastro-intestinale systeem door speekselafscheiding en slikken teweeg te brengen. Informatie over de temperatuur en textuur van voedsel wordt omgezet en van de tong en mond via somatosensibele receptoren van het trigeminaal systeem naar de thalamus en somatosensibele cortices gebracht. Smaak hangt echter ook af van culturele en psychologische factoren.

Het smaaksysteem heeft perifere receptoren en centrale paden die de informatie verwerken. Smaakcellen (de perifere receptoren) zitten in smaakknoppen op het dorsale oppervlak van de tong, verhemelte, de pharynx en het bovenste deel van de slokdarm. De cellen synapsen met primaire sensibele axonen van de hoofdzenuwen. De centrale axonen van de primaire sensibele neuronen projecteren naar de nucleus van de tractus solitarius in de medulla. Dit staat ook wel bekend als de gustatoire nucleus van de tractus solitarius. De verdeling van de hoofdzenuwen die smaakknoppen in de mondholte innerveren is tropografisch gerepresenteerd in de nucleus. De N. facialis eindigt rostraal, de N. glossopharyngeus mediaal, en de N. vagus meer caudaal.

Axonen van het gustatoire deel van de nucleus van de tractus solitarius projecteren naar de thalamus, waar ze eindigen in de ventrale posterieure mediale nucleus. (VPM). Deze projecteert weer naar de neocortex, waaronder de insulaire smaak cortex. In een gebied in de orbitofrontale cortex liggen neuronen die respons geven op combinaties van visuele, somatosensibele, olfactoire en gustatoire stimuli. Mogelijk zijn deze betrokken bij motivatie om te eten. Tot slot zijn er ook projecties van de nucleus naar de hypothalamus en de amygdala. Deze zijn betrokken bij affectieve aspecten zoals eetlust, verzadiging en andere homeostatische responsen geassocieerd met eten.

Smaakperceptie in mensen

Het smaaksysteem codeert informatie over kwantiteit en identiteit van een stimulus. Concentratiedrempels liggen hierbij best hoog, om een adequate inname van stoffen als koolhydraten en zout te verzorgen. Voor potentieel gevaarlijke stimuli ligt deze drempel veel lager. Smaakstoffen worden gedetecteerd in smaakpapillen. Dit zijn uitsteeksels omgeven door lokale invaginaties in het epitheel van de tong. Smaakknoppen zijn verdeeld over de laterale oppervlakken hiervan en bevatten een receptor die smaakcel genoemd wordt. Deze liggen geclusterd rondom een smaakporie in de knop. Ze kunnen geregenereerd worden vanuit basale cellen.

Er zijn 3 typen papillen: fungiform, circumvallate en foliate. De fungiforme papillen liggen anterieur op de tong, circumvallate papillen liggen achteraan de tong en foliate papillen liggen posterolateraal op de tong. Het smaaksysteem kan ingedeeld worden in zout, zuur, zoet, bitter en umami. (Umami staat hier voor de vijfde smaak, iets dat geassocieerd wordt met hartige smaken, waaronder dingen die monosodium glutamaat bevatten, en wijst vaak op eiwitrijk eten). Zout bevat NaCl, nodig voor elektrolytbalans, (essentiële amino)zuren zijn nodig voor eiwitsynthese; suiker is nodig voor energie; bitter is vaak een waarschuwing. Deze smaakindeling is natuurlijk redelijk beperkt, omdat er ook andere smaaksensaties bestaan.

Verschillende gebieden in de tong hebben verschillende drempels voor andere smaken en brengen daarmee ook verschillende responsen voort. Bijvoorbeeld het meest blootgestelde deel, het puntje van de tong, is met meest gevoelig voor smaken die actief voedingsgedrag beïnvloeden.Ieder van de primaire smaken heeft representatie over het oppervlak van de tong die gelinkt is aan een specifieke klasse receptormoleculen in sets smaakcellen. De representatie in smaakknoppen valt in categorieën en wordt behouden in de representatie in het CZS. Informatie blijft dus enigszins gescheiden door het smaaksysteem.

Ook gustatoire sensitiviteit neemt af met de leeftijd. Dit kan bijvoorbeeld leiden tot verhoogde zoutinname, wat problematisch kan zijn voor mensen met hypertensie of vochtbalans problemen.

Smaakreceptor eiwitten en transductie

Smaakcellen hebben polariteit, omdat ze een epitheliaal karakter hebben. Chemosensibele transductie wordt geïnitieerd in het apicale domein, en elektrische signalen worden gegenereerd aan het basale domein via receptorpotentialen. Smaakreceptoreiwitten zijn geconcentreerd in microvilli aan de apicale zijde. Basaal zitten second messenger gereguleerde kanalen, leden van de transient receptor potential, ofwel TRP familie, en voltage-gevoelige ionkanalen.

Er zijn vijf klassen smaakreceptormoleculen in de vijf categorieën. Zout en zuur worden gereguleerd via ionkanalen, en beïnvloed door ionische stimuli als natrium ionen of protonen. Door influx ontstaat vervolgens depolarisatie van de cel, waardoor er basolaterale natriumkanalen geopend worden. Hierdoor worden calciumkanalen geopend, waardoor neurotransmitter aan de basale kant vrijgegeven wordt. Zoet- en umamireceptoren werken met heterodimere G-eiwit gekoppelde receptoren. Binding van ligand leidt dan tot een transductiecascade die fosfolipase C (PLC) activeert, waardoor er een verhoging in concentratie van inositol trifosfaat (IP3) ontstaat en TRP kanalen openen. Dit depolariseert de smaakcel door influx van calcium. Bij bittere smaken speelt een soortgelijk proces af, maar de receptoren hiervoor bevinden zich in andere smaakcellen dan de andere.

Neurale codering in het smaaksysteem

Neurale codering houdt in dat de identiteit, concentratie en plezierige waarde van smaakstoffen is gerepresenteerd in het patroon van actiepotentialen die doorgegeven wordt aan de hersenen vanuit smaakknoppen. Neuronen in het smaaksysteem zijn mogelijk specifiek afgesteld om respons te geven op een specifieke smaakstimulus. Dit ontstaat mogelijk door specificiteit op receptor niveau en op het onderhouden van gescheiden kanalen voor informatieoverdracht naar het CZS. Dit heeft ook invloed op specifiek gedrag geïnduceerd door verschillende smaken.

Trigeminale chemoreceptie

Het derde chemosensibele systeem bestaat uit polymodale nociceptieve neuronen en hun axonen in de nervus trigeminus. Een klein gedeelte is gewijd aan nociceptieve neuronen met axonen in de nervus glossopharyngeus en nervus vagus. Dit systeem is dus een gespecialiseerde component van het pijn- en temperatuurgevoelige pathway van de nek en het hoofd. De receptoren dragen bij aan het detecteren van schadelijke chemische stimuli. De perifeer gelegen receptoren worden geactiveerd door hoge concentraties irriterende stoffen die in direct contact komen met mucosale membranen van het hoofd, mond, neus en ogen. Onder de stoffen die hiervoor zorgen vallen ammonia, ethanol, menthol, azijnzuur en capsaicine (pittige stof in chili pepers). De receptoren hiervoor liggen in de terminale takken van polymodale nociceptieve neuronen, zoals beschreven voor het  pijn en temperatuursysteem in hoofdstuk 10. Er is weinig bekend over de transductieprocessen. De meeste informatie wordt overgedragen aan de drie aftakkingen van de nervus trigeminus: opthalmisch, maxillair en mandibulair. Het centrale doel is het spinale onderdeel van de nucleus trigeminalis. Deze draagt de informatie weer over aan VPM van de thalamus en vanuit daar naar de somatosensibele cortex en andere corticale gebieden die betrokken zijn bij verwerking van irritatie en pijn van het gezicht. Er ontstaat dan een variëteit aan fysiologische responsen, waaronder verhoogde speekselafscheiding, zweten, verminderde respiratie en bronchoconstrictie. Deze reacties zijn mogelijk beschermend doordat ze de stimulus ‘verdunnen’ en voorkomen dat er meer van ingenomen wordt.

16. Lagere motorneuron circuits

Overzicht

Skeletspiercontractie wordt verzorgd door lagere motorneuronen (a-motorneuronen) in de ventrale hoorn van de grijze stof in het ruggenmerg en in de motornuclei in de hersenstam. Axonen hiervan lopen via de ventrale wortel of craniale zenuw respectievelijk. Directe input uit sensibele neuronen bemiddelt de sensibel-motorische reflexen. Afdalende banen van hogere motorneuronen kunnen de activiteit van deze lokale circuits beïnvloeden, op bewuste manier. Cellichamen hiervan liggen in hersenstam centra. In het volgende hoofdstuk wordt hier op teruggekomen.

Neurale centra betrokken bij beweging

Er zijn vier neurale interactieve subsystemen betrokken bij beweging.

1.      Lokale circuits in de grijze stof van het ruggenmerg en het tegmentum van de hersenstam. Hiertoe behoren de lagere motorneuronen en de lokale circuit neuronen. Lagere motorneuronen zijn de gemeenschappelijke laatste stap voor het overdragen van informatie aan skeletspieren. Lokale circuit neuronen ontvangen input uit afdalende banen van hogere centra en sensibele input.

2.      Hogere motorneuronen hebben hun cellichaam in de hersenstam of cortex. Hun axonen synapsen met de lokale circuit neuronen en soms ook direct op de lagere motorneuronen. Ze zijn van belang voor vrijwillige bewuste bewegingen. Hierbij zijn met name de primaire motorcortex en de premotor cortex belangrijk voor planning, initiatie en volgorde van bewegingen.

3.      Het cerebellum is betrokken bij de regulatie van de hogere motor neuronen. Deze is voor het bijstellen van het verschil tussen de bedoelde beweging en de beweging (motor error) die daadwerkelijk uitgevoerd wordt.

4.      Basale kernen/ganglia is een groep structuren in de voorhersenen, die ongewilde bewegingen kunnen onderdrukken en de hogere motorneuronen voorbereiden op initiatie van bewegingen.

Motor-neuron verhoudingen

Er bestaat een ordelijke indeling van het ruggenmerg die de innervatie van spieren representeert. De lagere motorneuronen die de skeletspieren innerveren zijn te vinden in de ventrale hoorn. Ieder motorneuron innerveert een spiervezel binnen een spier, en alle motorneuronen die samen een spier innerveren heten samen een motorneuron pool. Deze zijn samen gegroepeerd in een baan langs de as van het ruggenmerg voor 1 of meerdere segmenten.

Neuronen die de axiale spieren (van de romp) innerveren, worden mediaal in het ruggenmerg gevonden. Deze ontvangen input van hogere motorneuronen via projecties in de ventrale witte stof van het ruggenmerg. Ook zijn ze aangesloten op mediale lokale circuitneuronen. Deze projecteren weer naar andere ruggenmergsegmenten. Een gedeelte kruist over om aan de contralaterale zijde te innerveren, zodat axiale spieren aan beide zijde samen kunnen werken om postuur te behouden.

Hoe meer van de romp af, hoe meer lateraal de motorneuronen in de ventrale hoorn liggen. Deze ontvangen input van projecties vanuit de cerebrale cortex die lateraal in de witte stof omlaag lopen. Laterale lokale circuitneuronen hebben korte axonen die voornamelijk ipsilateraal lopen. Hierdoor wordt fijnere controle van distale extremiteiten mogelijk. In de motorneuron pools van de ventrale hoorn worden g-motorneuronen gevonden en a-motorneuronen. g-motorneuronen innerveren sensibele spierspoeltjes. Deze liggen in bindweefselkapsels in de spier en worden ook intrafusale vezels genoemd. Hier wordt later op teruggekomen. a-motorneuronen innerveren extrafusale vezels, oftewel dwarsgestreept spierweefsel.

Motor units

Een axon innerveert meerdere spiervezels, verdeeld over de spier. Zo wordt contractiekracht gelijk verspreid en is de kans kleiner dat beschadiging van een a-motorneuron de hele spier beperkt. Één a-motorneuron met geassocieerde vezels wordt een motor unit genoemd. Motor units en a-motorneuronen kunnen variëren in grootte. Daarnaast bestaan er verschillende type motorunits.

1.      Slow motor units (S). Dit zijn kleine units met rode spiervezels omdat ze goed doorbloed zijn en zijn hierdoor niet snel vermoeid. Ze zijn belangrijk voor aanhoudende activiteit zoals het behouden van postuur. S units hebben een lage activatiedrempel en zijn tonisch actief bij aanhoudende bewegingen.

2.      Fast fatigable motor units (FF). Dit zijn grotere motor units met witte vezels met weinig mitochrondria. Ze zijn daarom snel uitgeput. Ze zijn geschikt voor korte sterke contracties zoals bij rennen, maar hiervoor moet wel een hoge drempel bereikt worden.

3.      Fast fatigue-resistant motor units (FR) zijn gemiddeld groot en niet zo snel als FF. Ze kunnen wel meer contractiekracht produceren dan een S en zijn zoals de naam zegt bestand tegen vermoeidheid.

De verhouding van het aantal motorunits in een spier is afhankelijk van de specificiteit van een spier. De eigenschappen van motor units zijn onderhevig aan gebruiks-afhankelijke plasticiteit.

Regulatie van spierkracht

Graduele verhoging in spanning resulteert in de recruitment van motor units in vaste volgorde afhankelijk van hun grootte. Hoe hoger de synaptische stimulatie, hoe groter de units die erbij gehaald worden. Dit systematisch verband heet het size principle. Het rekruteren gaat van S, naar FR, naar FF bij toenemende mate van beweging. De frequentie draagt ook bij aan spiersamentrekking. Toename in kracht leidt tot summatie van achtereenvolgende spiersamentrekkingen. Deze worden bij elkaar opgeteld, omdat de krachten temporeel gezien overlappen. Bij de hoogste vuurkracht verkeert de spier in fused tetanus, wanneer er geen individuele pieken van spanning meer zijn maar deze zijn samengevoegd. Onder normale condities wordt dit niet bereikt.

Ruggenmergcircuits en spierrekkingsreflexen

Een sensibel signaal van spierrekking wordt gesignaleerd in spierspoeltjes, ingebed in spieren. Deze bestaan uit intrafusale vezels die parallel liggen aan de extrafusale vezels. Groep IA afferenten en groep II afferenten innerveren de intrafusale vezels. De rek op een spier vervormt intrafusale vezels, die actiepotentialen initiëren door activatie van mechanische ionkanalen in de afferente axonen. Het axon van het sensibele neuron vormt twee connecties: de eerste is een monosynaptische excitatoire connectie met a-motorneuronen in de ventrale hoorn die dezelfde (homonieme) spier innerveren. De tweede is een inhibitoire connectie, via interneuronen, met a-motorneuronen die de antagonistische (heteronieme) spier innerveren. Dit eindigt in samentrekking van de uitgerekte spier en gelijktijdige ontspanning van de antagonist. Er ontstaat dus snelle aanpassing in de lengte van de uitgerekte spier. De monosynaptische reflexboog die hierboven beschreven is, wordt ook wel een rek-reflex of een myotatische reflex genoemd en is de basis van bijvoorbeeld de kniepeesreflex. De geschikte spierlengte wordt bepaald door de activiteit van afdalende hogere motorneuronbanen. 

g-motorneuronen beïnvloeden de karakteristieken van de spierspoeltjes door hun niveau van exciteerbaarheid te beïnvloeden. Wanneer de spier rekt, rekt het spierspoeltje ook. Wanneer de spier wordt verkort door de reflex, moet het spierspoeltje ook weer terugkomen in oorspronkelijke vorm, anders kan er niet verwacht worden dat deze weer effectief reageert op rek van de spier. Omdat de g-motorneuronen actief worden en de contractiele elementen van de intrafusale vezels innerveren, wordt de spanning behouden. Dit proces het co-activatie van a- en g-neuronen.

Invloed van sensibele activiteit op motorisch gedrag

De mate waarmee een spier gaat samentrekken in een reflex (gain) wordt beïnvloed door bovenste motorneuronen. Dit moet bijvoorbeeld gebeuren bij het bewust oprekken van spieren zoals bij het opwarmen voor training. Regulatie van a- en g-neuronen gebeurt hier tegelijkertijd. Ook kunnen g-neuronen afhankelijk gereguleerd worden. Ze hebben een hoge activiteit bij complexe bewegingen die snel en precies uitgevoerd moeten worden. De gain van de rekreflex  kan beïnvloed worden door lokale circuits in het ruggenmerg, zoals door excitatie of inhibitie van a- en g-neuronen. De activiteit van deze circuits wordt weer beïnvloed door projecties van hogere motorneuronen, maar ook door de reticulaire formatie in de hersenstam.

Golgi peesreflex

Ook de Golgi-peesreflex is een sensibel feedback mechanisme met invloed op motorische uitvoering. Golgi-peesorgaantjes zijn ingekapselde afferenten in de overgang van pees naar spier. Ieder orgaantje wordt geïnnerveerd door een groep Ib sensibele axonen. Ze liggen in serie met de extrafusale spiervezels. Wanneer passieve rek plaatsvindt, komt de kracht op de spieren terecht, omdat deze rekbaarder zijn dan pezen. Wanneer de spier actief contraheert, werkt de kracht op de pees en rekt deze uit. Hierdoor verhoogt de spanning in de collageenfibrillen en ontstaat compressie van de receptoren. Ze reageren dus op actieve spierspanning, niet op passieve rek, zoals spierspoeltjes. Ib axonen vanuit het peesorgaantje maken contact met inhiberende lokale circuit neuronen, die synapsen op a-motorneuronen die dezelfde spier innerveren. Dit is dus een negatief feedback systeem. Het vermindert activiteit van een spier wanneer grote krachten erop werken en beschermt zo de spier. Ib interneuronen ontvangen ook synaptische input van hogere motorneuronen, huidreceptoren, spierspoeltjes e.a.

Flexie-reflex paden

Flexie-reflex paden bemiddelen het terugtrekken van een ledemaat van een pijnlijke stimulus. Deze reflex bevat langzaam geleidende afferenten en meerde synaptische links. Stimulatie van nociceptieve receptoren leidt tot terugtrekken van het ledemaat van de pijnbron door excitatie van ipsilaterale flexoren, en gelijktijdige inhibitie van ipsilaterale extensoren. Flexie van het ledemaat wordt begeleid door contralaterale extensie, zodat er balans ontstaat en postuur behouden kan worden. Onder sommige omstandigheden kunnen afdalende banen deze reflex onderdrukken.

Ruggenmerg circuits en locomotie

Lokale circuits zijn ook betrokken bij ritmische bewegingen, zoals locomotie (zelfaangedreven bewegingspatronen van ledematen). Circuits genaamd centrale patroon generatoren kunnen timing en coördinatie van dit soort bewegingen beheren en aanpassen. Tijdens locomotie, zoals lopen of rennen, is er altijd sprake van een stance fase, waarin extensie plaatsvindt, en een swing fase, waarin flexie plaatsvindt. Activatie van het mesencephalische locomotorgebied kan locomotie triggeren en de snelheid hiervan veranderen. Echter, in vierpotigen, kunnen lokale circuits zelfstandig en reflexmatig deze bewegingen blijven uitvoeren, hoewel minder snel en minder gecoördineerd. De ritmische patronen tijdens locomotie zijn niet afhankelijk van sensibele input of afdalende banen. Bij mensen is dit echter wel veel minder het geval, omdat er hogere eisen zijn voor controle van postuur bij tweepotigen.

Lagere motorneuron syndroom

Dit is een syndroom dat ontstaat door beschadiging aan lagere motorneuronen, en resulteert in verlamming of parese (verslapping) van de aangedane spieren. Ook is er verminderde reflexie en spierspanning. Atrofie en spontane contractie van de spieren treedt op in het laatste stadium.

17. Hogere motorneuronen

Overzicht

Axonen van hogere motorneuronen dalen af van hogere centra om invloed uit te oefenen op de lokale circuits in de hersenstam en het ruggenmerg. Ze bevinden zich in hersenstam centra en corticale gebieden van de frontaalkwab. De centra in de hersenstam zijn belangrijk voor postuur, oriëntatie op sensibele stimuli, locomotie en bewegingen van mond en gelaat. Het vestibulaire nucleaire complex en de reticulaire formatie hebben invloed op postuur en lichaamspositie. De reticulaire formatie is ook betrokken bij somatische en viscerale motorcircuits. De superior colliculus is belangrijk voor oog- en hoofdbewegingen. De primaire motorcortex en de premotorcortex zijn belangrijk voor planning en controle van complexe series vrijwillige bewegingen en het bemiddelen van somatische expressie van emotie. Ze beïnvloeden lokale circuits zowel direct als indirect.

Organisatie van afdalende motorische banen

Verschillen in de eindiging van hogere motorneuron banen van de cortex en van de hersenstam houden zich aan de functionele verdeling van de lagere circuit neuronen. Hogere motorneuronen die eindigen in de mediale regio lopen anterieur-mediaal door de witte stof en komen voornamelijk uit de hersenstam. Ze zijn met name betrokken bij postuur, balans en oriëntatie. De meerderheid van de axonen die projecteert van de motorcortex naar het ruggenmerg lopen door de laterale witte stof naar de laterale delen van de ventrale hoorn. Dit heet de cortcicospinale baan, welke betrokken is bij vrijwillige precieze bewegingen van de distale ledematen.

Tractus corticospinalis en tractus corticobulbaris

Hogere motorneuronen liggen in de cerebrale cortex in de posterieure lobus frontalis. Deze ontvangen input uit basale kernen en het cerebellum via de thalamus, en sensibele input uit de lobus pariëtalis. Axonen dalen af in de tractus corticospinalis (ruggenmerg) of de tractus corticobulbaris (hersenstam). Ze lopen door de capsula interna in de voorhersenen naar de cerebrale peduncle aan de basis van de hersenen. Vervolgens passeren ze de pons, waar ze divergeren, en komen weer samen in de vetrale medulla, waar ze de medullaire piramide vormen.

-        De componenten van de corticobulcaire tract verlaten de hersenstam. Deze innerveren de craniale zenuwkernen, de reticulaire formatie en de nucleus ruber (rode kern). Axonen uit de corticobulbaire tract eindigen niet op lagere motorneuronen, maar op locale circuit neuronen. De meeste eindigen bilateraal.

-        90% van de banen van de corticospinale tract kruisen over naar de andere kant in de caudale medulla, en komen lateraal gelegen in de tractus corticospinalis lateralis. Deze baan eindigt in de laterale gebieden van de ventrale hoorn. Een gedeelte eindigt rechtstreeks op a-motorneuronen van de voorarm en hand, de rest loopt verder om de lagere motorneuronen te innerveren. De overige 10% blijft ipsilateraal lopen en vormt de tractus corticospinalis ventralis. Deze eindigen bilateraal of ipsilateraal. Deze baan ontstaat uit dorsale en mediale gebieden van de motorcortex en innerveert axiale en proximale spieren.

Een gedeelte van beide baansystemen neemt niet deel aan bovenstaande processen en eindigt op lokale circuitneuronen bij de sensibele nuclei trigeminale en de dorsale kolom nuclei van de hersenstam. Deze zijn waarschijnlijk betrokken bij proprioceptie.

Functionele organisatie van de primaire motorcortex

De motorcortex bevat een complete spatiële representatie van lichaamsspieren. Deze vertoont grofweg dezelfde disproportionele verhoudingen als de somatosensibele representatie in de postcentrale gyrus. Echter, de weergave betreft meer organisatie van functionele bewegingen dan van individuele spieren. De gebieden die verantwoordelijk zijn voor intitatie van bewegingen overlappen dan ook. De primaire motorcortex is verantwoordelijk voor de vroege fase, waarbij lagere motorneuronen voor fijne bewegingen worden gerecruteerd. Activiteit van de neuronen hangt samen met de kracht en de richting hiervan, waarbij sommige neuronen dus andere ‘voorkeursrichtingen’ hebben dan andere. (Ongeveer zoals bij de oculaire dominantiekolommen). De activiteit van verschillende spieren wordt direct gefaciliteerd door het vuren van een specifiek hoger motorneuron. Een hoger motorneuron maakt dus contact met meerdere lagere motorneuronpools. Door wat hierboven beschreven is, is de motorkaart in de precentrale gyrus een stuk minder precies dan de somatotopische kaart in de postcentrale gyrus. Daarom kan van de motorische representatie ook geen homunculus worden gemaakt. De verdeling van de ‘spiervelden’ ligt niet spatieel of temporeel vast. Het is dus op een dynamische en flexibele manier gecodeerd hoe spiergroepen geactiveerd worden voor nuttige bewegingen. Iedere beweging wordt gecodeerd door het vuren van een grote populatie neuronen.

De premotor cortex

Ieder van de onderdelen van de premotorcortex, in de lobus frontalis rostraal aan de primaire motorcortex, ontvangt extensieve input vanuit gebieden in de inferieure en superieure pariëtale lobules, vanuit de prefontale delen van de frontaalkwab. De bovenste motorneuronen hier hebben invloed op motorische functies op indirecte wijze, door connecties met de primaire motorcortex, en op directe wijze, via axonen die lage motorcircuits in het ruggenmerg en hersenstam beïnvloeden. De premotor cortex gebruikt info uit andere corticale gebieden om de juiste bewegingen voor de situatie te selecteren. Neuronen in de laterale premotorcortex zijn betrokken bij conditionele taken en bewegingen gebaseerd op externe signalen. Ze coderen de ‘intentie’ voor het maken van een specifieke beweging.

Een specifieke groep neuronen wordt ook actief alleen al bij het zien van een beweging, gemaakt door een ander. Dit worden spiegelneuronen genoemd. Deze neuronen geven echter minder respons als de actie geen doel heeft, zoals het grijpen van een object. Hier worden dus intenties en relevante acties van anderen in gecodeerd, en is dus mogelijk betrokken bij leren door imitatie. Bij laesies kunnen simpele geconditioneerde bewegingen, of als reactie op een verbale opdracht, niet meer plaatsvinden, terwijl deze in andere settings nog wel gemaakt kunnen worden.

Een rostraal gebied van de laterale premotorcortex, met name in de linker hemisfeer, speelt een grote rol bij spraak. Dit is het gebied van Broca. Dit wordt later besproken. De mediale premotorcortex bemiddelt de selectie van bewegingen, net als het laterale deel. Dit gebied is echter gespecialiseerd voor het initiëren op basis van interne in plaats van externe tekens.

Motor controle centra in de hersenstam

Hogere motorneuronen in de kernen van het vestibulaire complex, de reticulaire formatie en de superior colliculus in de hersenstam zijn betrokken bij het behouden van postuur, balans en oriëntatie van zicht. Ze hebben hiervoor geen ‘toezicht’ nodig van hogere motorneuronen in de cortex, maar werken hier wel mee samen voor bekwame en reflexmatige bewegingen.

Vestibulaire nuclei zijn grote targets van axonen uit de vestibulaire formatie. Ze ontvangen sensibele informatie uit halfcirkelvormige kanalen en otoliet organen die de positie en versnelling van het hoofd bepalen. Veel axonen van cellen hier eindigen in de mediale regio van de ventrale hoorn, sommige meer lateraal. Deze axonen volgen verschillende routes. Neuronen in de tractus vestibulospinalis medialis eindigen bilateraal in de mediale ventrale hoorn. Via hier wordt de reflexmatige bijstelling van hoofdpositie geregeld tijdens rotatie van het hoofd. Neuronen in de tractus vestibulospialis lateralis lopen meer lateraal door de witte stof en eindigen op mediale lagere motorneuronpools voor de proximale spieren.

De reticulaire formatie is een complex netwerk van circuits in de hersenstam. Het bestaat uit een cluster neuronen verspreid over een netwerk van axonbundels. Functies zijn cardiovasculaire en respiratoire controle, sensibele motorreflexen, coördinatie van oogbewegingen, regulatie van de slaap-waak cyclus, en de temporele en spatiële coördinatie van ledemaat- en rompbewegingen. Axonen eindigen in grijze stof waar ze lokale circuit neuronen beïnvloeden. De reticulaire formatie centra worden beïnvloed door de cerebrale cortex, de hypothalamus en de hersenstam. Neuronen initiëren feed-forward mechanismen om stabilisatie van het postuur te bereiken tijdens bewegingen. Dit gebeurt via indirecte mechanismen, ofwel de cortico-reticulospinale baan.

Beide hierboven beschreven structuren leveren informatie aan het ruggenmerg die voor behoud van postuur in respons op omgevingsveranderingen die stabiliteit verstoren.

Als gevolg op beschadiging van directe projecties van de motorcortex naar het ruggenmerg op het niveau van de medulla, kunnen de indirecte projecties het gedeeltelijk overnemen door gebruik van proximale spieren. Echter kunnen dan niet meer de meest distale spieren voor fijne bewegingen gebruikt worden.

De superior colliculus bevat hogere motorneuronen die de neurale circuits in de reticulaire formatie innerveren, die op hun beurt weer reticulospinale projecties naar de mediale cellen in het ruggenmerg geven. Dit is betrokken bij oriënterende bewegingen van het hoofd. Ook lopen er directe projecties naar het ruggenmerg, genaamd de colliculospinale of tectospinale baan.

Het hogere motorneuron syndroom

Beschadiging aan hogere motorneuronen is gebruikelijk omdat een groot deel van de cortex bezet wordt door motor gebieden en omdat de axonen een lange weg afleggen. Het veroorzaakt onmiddellijke spierzwakte aan de contralaterale zijde van het lichaam en onderste gezicht. Er is geen reflexacitiviteit meer. Controle van rompspieren blijft meestal behouden, omdat er nog hersenstam banen overblijven of omdat er bilaterale projecties zijn van de corticospinale baan naar de locale circuits. Na een paar dagen kunnen circuits een deel van hun functie terugkrijgen, mogelijk omdat er nieuwe of versterkte connecties worden aangelegd. Hierna is er nog een aantal kenmerkende symptomen:

-        Babinski reflex, waardoor bij een stimulus van de voetzool te tenen geen flexie maar extensie vertonen.

-        Spasticiteit door verhoogde spierspanning, hyperactieve rekreflexen. Dit ontstaat mogelijk door het verwijderen van onderdrukkende invloeden van de cortex op reflexen.

-        Verlies van fijne bewegingen ontstaat doordat de afdalende banen mogelijk gelaedeerd zijn.

18. Modulatie van beweging door de basale kernen

Overzicht

Basale kernen of ganglia projecteren niet direct naar locale circuits of lagere motorneuronen, maar beïnvloeden de activiteit van hogere motorneuronen. De basale kernen liggen in de cerebrale hemisferen. De kernen van belang voor motor functie zijn de nucleus caudatus, het putamen en de globus pallidus. Twee structuren zijn hierbij nog betrokken, genaamd de substantia nigra in de middenhersenen en de nucleus subthalamicus in de ventrale thalamus. Samen maken deze structuren een subcorticale loop die de gebieden van de cerebrale cortex verbindt met hogere motorneuronen in de primaire en premotor cortex en in de hersenstam. Hun effect op hogere motorneuronen is nodig voor vrijwillige bewegingen.

Projecties naar de basale kernen

De basale kernen kunnen in groepen worden onderverdeeld. Tot het corpus striatum behoort de nucleus caudatus en het putamen. De twee subdivisies van het corpus striatum vormen de input zone van de basale kernen, omdat de neuronen hierin (medium spiny neuronen) target zijn van de meeste banen die dit complex bereiken van andere delen van de hersenen. De axonen die het complex verlaten lopen naar het pallidum, waaronder de globus pallidus en de substantia nigra pars reticulata. Deze laatste twee vormen samen de output van het basale kerncomplex.

De cerebrale cortex is de grootste bron van input in de basale kernen, met een grote rol voor associatiegebieden in de frontale en pariëtale lobben. Alle projecties samen naar het corpus striatum worden de corticostriatale baan genoemd.

De nucleus caudatus ontvangt input uit multimodale associatiecortices en uit motorgebieden in de frontaalkwab die oogbewegingen beïnvloedt. Het putamen ontvangt input uit de primaire en secundaire somatosensibele cortices in de pariëtaalkwab, hogere orde extrastriate visuele cortices en premotor en motorcortices, en auditieve associatiegebieden. Projectie naar verschillende gebieden van het striatum duidt erop dat er meerdere parallelle pathways zijn met andere functies. Deze scheiding blijft behouden tot en met de projectie van de basale ganglia naar andere hersengebieden. De specialisatie binnen het corpus striatum reflecteert de specialisatie van de corticale gebieden die input leveren.

Het striatum is tevens onder te verdelen in verschillende compartimenten, waar andere neuroactieve stoffen geconcentreerd zijn. Deze hebben verschillende bronnen van input, en hebben ook verschillende output targets.

Wat voor informatie wordt overgedragen aan het striatum is niet bekend. Er treedt echter enorme convergentie op in dit gebied, waardoor de medium spiny neuronen invloeden van duizenden corticale cellen kunnen integreren. Daarbij ontvangen deze neuronen ook informatie van andere spiny neuronen via lokale collateralen, lokale circuit interneuronen vna het corpus striatum en van neuronen in de thalamische nuclei. Een belangrijke set input in de hersenstam is dopaminerg en komt van de substantia nigra pars compacta. De activiteit van medium spiny neuronen gaat sterk omhoog vlak voordat een beweging uitgevoerd wordt. In het putamen betreft dit vooral bewegingen van romp en ledematen, in de nucleus caudatus betreft dit vooral oogbewegingen. Deze gebeurtenissen zijn onderdeel van een bewegingsselectieproces.

Projecties van de basale kernen naar andere hersengebieden

Medium spiny neuronen geven inhibitoire GABAerge projecties naar de globus pallidus en de substantia nigra pars reticulata. Deze structuren bevatten dezelfde neuronen en vervullen soortgelijke functies. De medium spiny neuronen convergeren erg bij aankomst, waardoor ze een brede maar zwakke invloed hebben op de neuronen waarop ze synapsen. De efferente neuronen van de globus pallidus en de substantia nigra pars compacta oefenen invloed uit op de hogere neuronen van de motorcortex en de hersenstam. De baan naar de cortex ligt mediaal en wordt het interne segment genoemd, en bereikt de cortex via de ventrale anterieure en ventrale laterale nuclei van de thalamus. Deze projecteren direct naar de motorgebieden van de cerebrale cortex. De baan vanuit de substantia nigra pars reticulata synapsen op neuronen in de superior colliculus, die oog- en hoofdbewegingen beïnvloedt, zonder verwerking in de thalamus.

De hoofd output van de basale kernen is inhiberend. De neuronen hebben hoge levels van spontane activiteit waardoor ongewilde bewegingen voorkomen worden door tonisch geïnhibeerde cellen in de thalamus en de superior colliculus. Het effect van de inhiberende medium spiny neuronen zorgt ervoor dat een excitatoire input vanuit de cortex leidt tot inhibitie van de tonisch actieve inhiberende cellen van de globus pallidus en de substantia nigra pars reticulata. De globus pallidus neuronen inhiberen bijvoorbeeld delen van de thalamus. Als door de excitatoire input, de inhiberende functie van de globus pallidus neuronen wegvalt, zullen de thalamusneuronen dus actief worden. (disinhibitie).

De basale kernen faciliteren de initiatie van motorprogramma’s, en onderdrukken competerende of niet-synergistische motorprogramma’s die het doel zou belemmeren.

Circuits binnen het systeem van basale kernen

Om ongewilde bewegingen te onderdrukken zijn er additionele circuits die een indirecte pathway vormen tussen het corpus striatum en het interne segment van de globus pallidus. Deze verhoogt de tonische inhibitie die geregeld wordt door de projecterende neuronen van het interne segment. Een specifieke populatie medium spiny neuronen projecteert niet naar het interne maar naar het externe segment van de globus pallidus. Deze stuurt projecties naar het interne segment en de nucleus subthalamicus van de ventrale thalamus. Deze ontvangt ook projecties vanuit de cortex. Ook projecteert de nucleus terug naar het interne segment van de globus pallidus en naar de substantia nigra pars reticulata. Het indirecte pad antagoneert de activiteit van het directe pad, door de disinhibtie van het directe pad te beïnvloeden. Het netto effect van het indirecte pad is de inhiberende invloeden van de basale kernen te verhogen. De balans van activiteit bemiddeld door de directe en de indirecte paden is bepalend voor wanneer de output van het pallidum naar de tahalamus of superior colliculus de expressie van een motorprogramma gaat faciliteren.

De invloed van dopamine op basale kernen

Dopaminerge neuronen in de pars compacta zijn erg belangrijk in de neurale circuits van basale kernen, omdat het invloed heeft op de integratie van corticale informatie in het striatum. De medium spiny neuronen van het corpus striatum projecteren direct naar de pars compacta, die weer dopaminerge projecties naar de medium spiny neuronen stuurt. De neuronen in de substantia nigra kunnen excitatoire inputs maken op de spiny cellen die naar de interne globus pallidus projecteren (de directe pathway) en inhibitoire inputs op de spiny cellen die projecteren naar de externe globus pallidus (de externe pathway). Deze dualiteit is te danken aan differentiële expressie van dopamine receptoren op medium spiny neuronen. Dopamine oefent waarschijnlijk invloed uit op medium spiny neuronen door hun respons op corticale invloeden aan te passen. Omdat de acties van de directe en indirecte pathways antagonistisch zijn, zijn deze invloeden van dopamine dit ook.

De hierboven beschreven dopaminerge input in het corpus striatum draagt mogelijk bij aan beloning-gerelateerde modulatie van gedrag. Motivationele motorgedragingen worden hier dus door beïnvloed. Dit systeem is betrokken bij verslaving.

Hypo- en hyperkinetische bewegingsstoornissen

Parkinson’s ontstaat doordat er dopaminerge neuronen van de substantia nigra degenereren. Der ontstaat dan een hypokinetische aandoening. De disinhibitie die normaliter wordt geregeld door de basale kernen werkt niet meer. Bewegingen zijn moeilijk te initiëren, en wanneer begonnen, moeilijk te eindigen.

Huntington valt onder de hyperkintetische aandoeningen. Medium spiny neuronen die naar het externe segment projecteren, degenereren. De normaliter inhiberende input is daardoor afwezig, waardoor de externe globus pallidus cellen abnormaal actief worden, waardoor de excitatoire output van de nucleus subthalamicus naar het interne segment minder wordt. Ook wordt de inhiberende output van de basale kernen verminderd. Hierdoor kunnen motorneuronen ongewilde signalen gaan sturen, waardoor rare bewegingen kunnen ontstaan.

Ook hemiballismus is een hyperkinetische ziekte, als resultaat van een beschadiging van de nucleus subthalamicus. Ook hier ontstaat niet voldoende tonische inhibitie door de basale ganglia. Hyperkinetische aandoeningen leggen de nadruk op het belang van de nucleus subthalamicus om de output van de basale kernen te moduleren. 

19. Modulatie van beweging door het cerebellum

Overzicht

Het cerebellum projecteert niet naar de lokale circuits van hersenstam en ruggenmerg die beweging organiseren, of naar de lagere motorneuronen. Projecties van het cerebellum beïnvloeden de activiteitspatronen van de bovenste motorneuronen, in vrijwel alle circuits die hiermee te maken hebben. Het cerebellum bestaat uit twee structuren van grijze stof: de gelaagde cerebellaire cortex, en clusters van cellen in de witte stof, die de diepe cerebellaire nuclei genoemd worden. Projecties vanuit andere hersengebieden komen op beide structuren uit. Neuronen in de cerebellaire kernen zijn de hoofdbron van output. Hun spatiotemporele patronen worden beïnvloed door de bovenliggende cortex. Input signalen naar het cerebellum worden dus eerst verwerkt voordat ze naar hogere motorneuronen in de cerebrale cortex gaan. De belangrijkste functie is detectie van de eerder besproken ‘motor error’, het verschil tussen een bedoelde beweging en hoe de beweging daadwerkelijk tot stand komt, en het aanpassen hiervan via hogere motorneuronen. Deze correcties kunnen zowel tijdens de beweging plaatsvinden, maar ook opgeslagen worden als een vorm van motorisch leren.

Organisatie van het cerebellum

Op basis van verschillende bronnen van input kan het cerebellum ingedeeld worden in drie onderdelen.

1.      Het cerebrocerebellum bezet het grootste deel van de laterale cerebellaire hemisferen en ontvangt indirecte input uit gebieden van vele gebieden in de cerebrale cortex. Het is betrokken bij de regulatie van planning en uitvoer van complexe spatiële en temporele series van bewegingen. (waaronder spraak)

2.      Het spinocerebellum ligt mediaal aan het cerebrocerebellum en ontvangt als enige directe input uit het ruggenmerg. Het meer laterale deel bemoeit zich met bewegingen van distale spieren. Het mediale deel, de vermis genoemd, bemoeit zich met bewegingen van proximale spieren en reguleert specifieke oogbewegingen.

3.      Het vestibulocerebellum is het oudste deel van het cerebellum en bestaat uit de inferieure lobben, inclusief de flocculus en nodulus. Het vestibulocerebellum ontvangt input uit vestibulaire kernen in de hersenstam en bemoeit zich met de vestibulo-oculaire reflex en de regulatie van bewegingen die postuur en balans behouden.

Het cerebellum staat in verbinding met andere delen van het zenuwstelsel via drie cerebellaire peduncles.

-        Het superieure cerebellaire peduncle (of brachium conjunctivum) is een bijna volledig efferente baan. De neuronen die hier door lopen zitten in de cerebellaire nuclei. Axonen projecteren naar de motor nuclei in de dorsale thalamus, die doorstuurt naar hogere motorneuronen in de motorcortex. Efferente axonen in de superieure peduncle projecteren ook direct naar hogere motorneuronen in de superior colliculus.

-        De middelste cerebellaire peduncle (of brachium pontis) is een afferente baan naar het cerebellum. De meeste cellichamen hiervan liggen in de basis van de contralaterale pons, in de nuclei pontini.

-        Het inferieure cerebellaire peduncle (of corpus restiforme) is de kleinste maar meest complexe van de peduncles, en bevat zowel afferente als efferente banen. De afferente komen onder andere van de nuclei vestibulares en het ruggenmerg. De efferente banen projecteren naar de nuclei vestibulares en de reticulaire formatie.

Projecties naar het cerebellum

Projecties van de cerebrale cortex synapsen eerst op neuronen in de nuclei pontini in de hersenstam aan dezelfde zijde als de hemisfeer waar ze vandaan komen. Axonen vanuit hier lopen in transverse vezels door de pons, kruisen over naar de andere kant en gaan het cerebellum binnen via het middelste peduncle. Deze projecties nemen het grootste deel van de peduncles in. Signalen die gegenereerd worden in de ene cerebrale hemisfeer, komen zo terecht in neurale circuits aan de tegengestelde zijde in de cerebellaire hemisfeer.

Sensibele projecties naar het cerebellum zijn onder andere vestibulaire axonen, en axonen van de nuclei vestibulares. Deze gaan naar het vestibulocerebellum. Relay neuronen uit de dorsale nucleus van Clarke in het ruggenmerg en externe nucleus cuneatus van de caudale medulla gaan naar het spinocerebellum. Proprioceptieve signalen van het gezicht worden doorgestuurd via de nucleus mesencephalicus van het trigeminale complex naar het spinocerebellum. De vestibulaire, spinale en trigeminale inputs geven het cerebellum informatie over het labyrint in het oor, spierspoeltjes en andere mechanoreceptoren die lichaamspositie monitoren. Visuele en auditieve signalen worden doorgestuurd aan het cerebellum door hersenstamnuclei en leveren extra sensibele signalen die de proprioceptieve informatie aanvullen.

De somatosensibele input behoudt zijn topografische indeling in het spinocerebellum. Ieder stuk is echter opgedeeld in aparte clusters van cellen. Vestibulaire en spinale axonen blijven ipsilateraal bij het doorlopen van de peduncles, en komen dus aan dezelfde zijde als waar zij oorspronkelijk vandaan kwamen in het cerebellum terecht. Zo blijft het rechter cerebellum betrokken met de rechterhelft van het lichaam en de linker met de linkerhelft (ipsilateraal), dit in tegenstelling tot het cerebrum war de representatie contralateraal is.

Tot slot ontvangt het cerebellum input van de inferieure olijfkern in de hersenstam. Die deelneemt aan functies bij leren en geheugen. De inferieure olijf ontvang input van de cerebrale cortex, de reticulaire formatie en het ruggenmerg. De axonen kruisen over en komen het cerebellum binnen aan de andere zijde via het inferieure peduncle. De overvloed aan gap junctions in de inferieure olijf is belangrijk bij de timing van cerebellaire responsen.

Projecties vanuit het cerebellum

De efferente neuronen van de cerebellaire cortex projecteren naar de diepe cerebellaire nuclei en het vestibulair complex, die vervolgens projecteren naar hogere motorneuronen in de hersenstam en thalamische nuclei die de hogere motorneuronen van de motorcortex innerveren. In iedere cerebellaire hemisfeer zitten vier grote nuclei: de nucleus dentatus, twee tussenliggende nuclei (nucleus interpositus) en de nucleus fastigii. Iedere nucleus ontvangt input uit een andere regio van de cerebellaire cortex.

De nucleus dentatus ontvangt met name projecties van het cerebrocerebellum. Paden vanuit de nuceus dentatus projecteren met name naar de premotor en associatie cortices, voor planning van beweging. Ze passeren eerst de thalamus. Om naar de juiste helft van de cerebrale cortex te komen, moeten de vezels echter kruisen. Dit gebeurt in de decussatie van het superieure cerebellaire peduncle, waarna hij opstijgt naar de contralaterale thalamus. Gebieden van het cerebellum sturen ook projecties direct terug naar waar ze vandaan kwamen uit cortexgebieden, om closed loops te vormen. Zo kan het cerebellum haar eigen input moduleren.

Spinocerebellaire paden lopen via de nuclei interpositi en nuclei fastigii naar de motor cortex en de hersenstam, voor uitvoering van bewegingen. De meeste projecties van het cerebellum naar de hogere motorneuronen in de superior colliculus ontstaan in de nucleus dentatus en de nuclei interpositi, die input ontvangen van de meer laterale delen van de cerebellaire cortex. Via het superieure peduncle kruist de output naar de contralaterale superior colliculus.

De thalamische nuclei die projecties otnvangen van het cerebrocerebellum (nuclei dentate) en spinocerebellum (nuclei interpositi), worden onderverdeeld in een ventraal lateraal nucleair complex, en een gebied dat heet area X. Beide sturen projecties door naar de primaire motor en premotor associatie cortices.

Projecties uit het vestibulocerebellum lopen door de inferieure peduncle en eindigen in de nuclei van het vestibulaire complex in de hersenstam die oog-, hoofd- en nekbewegingen aanpast op lineaire en rotiationele versnellingen van het hoofd. (draaien of bewegen).

Circuits in het cerebellum

Axonen uit de nuclei pontini weerleggen de input van de cerebrale cortex naar de contralaterale zijde van het cerebellum. De vezels die dit doen heten mosvezels. Een mosvezel komt vanuit de pons en synapst in de diepe cerebellaire kernen en op granulaire cellen in de granulaire laag van de cortex. Uit de granulaire cellen lopen axonen die parallelle vezels worden genoemd. Deze stijgen op tot in de moleculaire laag van de cortex, waar ze splitsen en T-vormige vezels gaan vormen. Purkinjecellen steken met hun uitgebreide dendrietboom in de uit de Purkinjelaag tot in de  moleculaire laag, waar ze haaks komen te liggen op de parallelvezels. Zo kan iedere Purkinjecel informatie van vele parallelvezels ontvangen, en kan iedere parallelvezel op een groot aantal Purkinjecellen synapsen. Purkinjecellen ontvangen ook directe modulatoire input van klimvezels, die uit de inferieure olijf komen. De olijfkern leert het cerebellum om nieuwe handelingen te gaan verrichten. De olijfkern krijgt informatie van het ruggenmerg, pons, die het cerebellum in gaat (input), en informatie die het cerebellum gaat uitvoeren (output). Dit wordt vergeleken, als de info niet in overeenstemming is gaat deze vezel vuren, waardoor output van Purkinjecel verandert, mogelijk blijvend. Zo is het mogelijk dat de Purkinjevezels en de olijfkern dus betrokken zijn bij motorisch leren. Purkinjecellen projecteren naar de diepe cerebellaire kernen. Dit zijn de enige outputcellen van de cerebellaire cortex.

Interne loops

Input uit locale circuitneuronen beïnvloedt de inhiberende activiteit van Purkinjecellen. Hieronder vallen basket cellen, stellate cellen en Golgi cellen. Alle drie hebben ze inhiberende effecten op Purkinjecellen. Mosvezels zetten een excitatoire loop in gang door de diepe cerebellaire nuclei te activeren. Purkinjecellen integreert inputs en geef daardoor een excitatoire drive aan inhibitoire input, waardoor ze een inhibitoire loop in gang zetten.

Cerebellaire circuits en de coördinatie van langdurige bewegingen

Neuronale activiteit verandert voortdurend tijdens bewegingen. Alle informatie nodig voor bewegingen is gecodeerd in het vuren van de Purkinjecellen, dit moduleert de output van de diepe cerebellaire kernen. Bij een beschadiging van het cerebellum ontstaat er cerebellaire ataxie, ofwel een onvermogen om vloeiende goed-gecoördineerde bewegingen te produceren. De correctieve signalen vanuit de diepe nucleaire kernen kunnen dan niet de hogere motorneuronen bereiken, waardoor bewegingen niet bijgesteld kunnen worden. Als het cerebellum beschadigd is gaan dus ook adaptatiemechanismen aan nieuwe omstandigheden verloren.

Consequenties van cerebellaire laesies

Beschadigingen leiden in het cerebellum altijd tot ipsilaterale defecten. Daarbij, omdat er topografische representatie van sensibele informatie is, kunnen resultaten erg specifiek zijn, waardoor bijvoorbeeld maar een paar spiergroepen zijn aangedaan, en andere niet. Cerebellaire laesies leiden in het algemeen tot gebrek aan coördinatie van aanhoudende bewegingen.Een voorbeeld is wanneer het vestibulocerebellum beschadigd is en er nystagmus ontstaat. Dit houdt in dat de ogen geen fixatie kunnen behouden, maar terugschieten naar een bepaald punt. Een beschadiging in het spinocerebellum kan leiden tot dysdiadochokinesie, waardoor de patiënt geen snelle opeenvolgende bewegingen kan maken. Dysmetrie, wat inhoudt dat je over- of onderschat waar iets is bij uit uitreiken naar een object, en actie/intentie tremors kunnen ontstaan, omdat bewegingen niet meer bijgesteld kunnen worden. Ook aangeleerde bewegingen, zoals spraak of het spelen van een muziekinstrument, kunnen ernstig aangedaan zijn.

20. Oogbewegingen en sensibele motorintegratie

Overzicht

Er zijn zes extraoculaire spieren, waarvan ieder een specifieke rol heeft in het aanpassen van oogposities. Er is daarbij ook een set stereotype oogbewegingen, waarvan ieder een eigen circuit heeft. Oogbewegingen zijn daarom een handig model voor het begrijpen van de mechanismen van motorcontrole.

Oogbewegingen

Oogbewegingen zijn belangrijk in mensen omdat hoge visuele scherpte beperkt is tot de fovea, het circulaire gebiedje in de retina waar veel kegeltjes zitten. Oogbewegingen zorgen ervoor dat de fovea goed gefocust kunnen worden op objecten in een proces dat foveatie heet. Ook kunnen ze compenseren voor verstoringen die ervoor zorgen dat de fovea verplaatst van het punt van foveatie. De bewegingen waarmee dit gebeurt heten saccades. Gedurende een saccade treedt er geen visuele perceptie op. Tussen saccades zijn er momenten waarin visuele informatie opgenomen wordt. De spatiële verdeling van fixatiepunten is geconcentreerd op punten die interessant of significant zijn. Oogbewegingen zijn ook essentieel voor normale visuele perceptie.

Actie en innervatie van extraoculaire spieren

Er zijn drie antagonistische spierparen: de laterale en mediale rectus spieren; de superieure en inferieure rectus spieren; en de superieure en inferieure oblique spieren. Deze sppieren verzorgen bewegingen langs de horizontale as (ofwel adductie, naar de neus, ofwel abductie, weg van de neus), verticale as (elevatie of depressie), en torsionale as (ofwel intorsie, richting de neus, of extorsie, van de neus af). Van de horizontale beweging wordt adductie verzorgd door de mediale rectus spier en abductie door de laterale rectus spier. Voor verticale bewegingen werken de superieure en inferieure rectus spieren samen met de oblique spieren. Elevatie komt door de superieure rectus en de inferieure oblique spieren, depressie door de inferieure rectus en superieure oblique. De oblique spieren zijn ook verantwoordelijk voor torsie.

De extraoculaire spieren worden geïnnerveerd door lage motorneuronen wiens axonen drie craniale zenuwen vormen: de n. abducens (VI), de n. trochlearis (IV) en de n. oculotorius (III). Een specifieke groep cellen in het oculomotorcomplex innerveert ook de spieren van het ooglied. Tevens gaat pupilconstrictie via de n. III.

Type oogbewegingen en hun functies

Er zijn twee categoriën waarin vijf basis typen oogbewegingen ingedeeld kunnen worden: de bewegingen voor het verschuiven van de blik en bewegingen voor het stabiliseren van de blik.

1.      Saccades zijn al eerder beschreven en zijn ballistische bewegingen die abrupt van richting veranderen. Dit kunnen kleine of grote bewegingen zijn. Ze kunnen vrijwillig optreden, maar ook reflexmatig. Vanaf het begin duurt het 200 ms voor een oogbeweging om te beginnen, gedurende welke tijd de positie van het target tot de fovea berekend wordt en het verschil tussen de twee posities omgezet wordt in een motorisch commando dat de extraoculaire spieren activeert.

2.      Smoot pursuit bewegingen zijn langzamere volgende bewegingen die de stimulus op de fovea trachten te houden wanneer foveatie al heeft opgetreden.

3.      Vergentie bewegingen zorgen ervoor dat de fovea uitgelijnd is met targets op verschillende afstanden van de waarnemer. Deze beweging treedt op wanneer de ogen abrupt van richting van blik veranderen. Deze bewegingen zijn disconjugaat/disjunctief, wat inhoudt dat er ofwel convergentie ofwel divergentie van de zichtlijnen optreedt.

4.      & 5. Vestibulo-oculaire bewegingen werken samen met optokinetische bewegingen om de ogen te bewegen en blik te stabiliseren relatief aan de externe wereld, zeker gedurende beweging.

Vestibulo-oculaire bewegingen en optokinetische bewegingen zijn voor het stabiliseren van de blik, de andere 3 zijn voor het verschuiven van de blik. De vestibulo-oculaire reflex is al eerder beschreven. Het optokinetisch systeem is met name gevoelig voor langzame bewegingen van grote gezichtsvelden en de respons bouwt langzaam op. Hierdoor vullen ze de vestibulo-oculaire reflex aan. Wanneer een visueel beeld langzaam ‘wegglijdt’ zal het optokinetisch systeem reageren door compensatoire oogbewegingen te induceren die ervoor zorgen dat foveatie mogelijk blijft.

Tijdens het volgen van een horizontale beweging zal er een vloeiende oogbeweging gevolgd worden door een snelle saccade. Deze alternatie van langzame en snelle bewegingen wordt een optokinetisch nystagmus genoemd. Dit is een normale reflexieve respons op het visuele en oculomotorische systeem in respons op grootschalige bewegingen van het visueel beeld.

Neurale controle van saccades

Voor fixatie van de ogen op een nieuw target in de ruimte is controle van de amplitude van beweging (hoe ver) en de richting van beweging nodig. De amplitude wordt gecodeerd door de duur van neuronale activiteit in de lagere motorneuronen van de oculomotorkernen. De richting van beweging wordt bepaald door welke oogspieren geactiveerd worden. Richting van oogbewegingen wordt gecontroleerd door lokale circuit neuronen in twee blikcentra in de reticulaire formatie, waarvan eider verantwoordelijk is voor het genereren van bewegingen over een specifieke as. De paramediane pontine reticulaire formatie (PPRF), ook wel het horizontale blikcentrum genoemd, is gelegen in de pons. Deze neuronen zijn verantwoordelijk voor het genereren van horizontale oogbewegingen. De rostrale intterstitiële kern, of het verticaal blikcentrum, ligt rostraal in de reticulaire formatie van de middenhersenen en is verantwoordelijk voor verticale bewegingen. Activatie van ieder blikcentrum afzonderlijk resulteert in oogbewegingen langs een as. Activatie van blikcentra samen resulteert in oblique (schuine) bewegingen.

Om een voorbeeld te geven kan er gekeken worden naar neuronen in de PPRF, die de cellen in de nucleus abducens innerveren. Deze bevat twee typen neuronen: lagere motorneuronen die de laterale rectus spier aan dezelfde zijde innerveren en internucleaire neuronen, die axonen naar de andere zijde hebben lopen. Deze axonen lopen in de mediale longitudinale fasciculus en eindigen in de nucleus oculomotorius die lagere motorneuronen bevat die de mediale rectus spier innerveren. Hierdoor leidt activatie van PPRF neuronen in de rechterzijde van de hersenstam tot horizontale bewegingen van beide ogen naar rechts, en andersom. Activatie van PPRF neuronen aan de rechterzijde leidt ook tot een reductie in de activiteit van de lagere motorneuronen in de linker nucleus abducens via lokale inhibitoire circuitneuronen. (inhibitie van antagonisten).

Twee gebieden in de hersenen zijn belangrijk voor initiatie en accurate targeting van saccades: de supperior colliculus van de middenhersenen en gebieden in de frontale en pariëtale cortex, waaronder het frontaal oogveld. Deze bevatten cellen die respons geven op visuele stimuli. De superior colliculus bevat een kaart van de visuele ruimte. Deze kaart is synchroon met de motorkaart die oogbewegingen genereert. Door deze koppeling worden saccades precies de juiste aanpassing teweeg brengt om de fovea op de juiste plek te brengen. Neuronen in de superior colliculus geven ook respons op auditieve en somatosensibele stimuli. Topografisch georganiseerde kaarten van auditieve ruimte en het lichaamsoppervlak in de superior colliculus kunnen daarom oriëntatie van de ogen beïnvloeden. Op deze manier is er een efficiënt mechanisme voor de transformatie van sensibele signalen naar de bewegingen die deze signalen begeleiden.

Signalen van verschillende sensibele modaliteiten worden geïntegreerd en omgezet tot een gemeenschappelijk motorisch referentiekader die de richting en afstand van oogbewegingen codeert die nodig zijn door foveatie van een target. Deze plaatscodering wordt gegenereerd in de hoge motorneuronen van de superior colliculus en omgezet tot een andere code door downstream blikcentra in de reticulaire formatie die ze dan naar de lagere motorneuronen in de oculaire motorkernen.

Het frontale oogveld kan oogbewegingen controleren door het activeren van geselecteerde populaties van neuronen in de superior colliculus. Dit corticale gebied projecteert ook naar de contralaterale PPRF, waardoor het veld ook oogbewegingen onafhankelijk van de superior colliculus kan beïnvloeden. Dit impliceert niet dat het frontaal oogveld ede superior colliculus dezelfde functie hebben. Laesies in deze gebieden induceren dan ook hele verschillende afwijkingen in saccades. Het frontaal oogveld is ook essentieel voor het systematisch scannen van visuele velden voor locatie van een object van interesse. De neuronen vuren met andere snelheid afhankelijk van of het target van de saccade bekeken wordt of een ander ‘afleidend’ object.

Neurale controle van smooth pursuit bewegingen

Smooth pursuit bewegingen worden gemedieerd door neuronen in de PPRF en staan ook onder invloed van motor controle centra in de rostrale superior colliculus en onderdelen van de frontale oogvelden. Deze ontvangen informatie van de dorsale pathway van zicht. Neuronen in de striate en extrastriate visuele gebieden in de cortex leveren sensibele informatie die essentieel is voor de initiatie en goede begeleiding van deze bewegingen.

Neurale controle van vergentiebewegingen

Wanneer er een verschuiving van de blik plaatsvindt naar een nieuw object divergeren of convergeren de ogen totdat het object op beide fovea valt. De structuren die dit soort bewegingen mediëren worden niet goed begrepen, maar er zijn extrastriate gebieden in de occipitaalkwab bij betrokken. Informatie over de locatie van retinale activiteit gaat via de LGN naar de cortex, waar informatie van twee ogen geïntegreerd wordt. Het commando voor di- of convergentie wordt gebaseerd op de hoeveelheid binoculaire dispariteit en gaat van occipitale cortex naar ‘vergentie centra’ in de hersenstam. Een zo’n centrum is een populatie locale circuitneuronen vlak bij de nucleus oculomotoirus. Deze genergeren actiepotentialen die vergentie bewegingen induceren. De frequentie van het vuren bepaalt de snelheid van de beweging.

21. Het viscerale motorsysteem

Overzicht

Het visceraal, of autonoom motorsysteem, heeft controle over de onwillekeurige activiteit van glad spierweefel, hartspierweefsel en klieren. Het systeem bestaat uit het sympathisch en het parasympathisch subsysteem. De gespecialiseerde innervatie van het darmstelsel is een semi-onafhankelijk onderdeel dat het enterisch zenuwstelsel wordt genoemd. Het parasympathisch zenuwstelsel is actief wanneer het lichaam in rusttoestand verkeert, het sympathisch zenuwstelsel is actief wanneer het lichaam in actieve toestand is. Er is echter altijd een fysiologische balans tussen deze twee systemen, waardoor het lichaam in homeostase is. De controle centra voor somatische motoractiviteit zijn de primaire en premotorcortices en enkele subcorticale nuclei. Het controle centrum van het visceraal motorsysteem is echter de hypothalamus, wiens activiteit beïnvloed wordt door de amygdala, de hippocampus, de insula en enkele corticale gebieden in de ventrale en mediale delen van de frontaalkwab. De functies worden gereguleerd door afdalende banen van de hypothalamus en de reticulaire formatie naar preganglionaire neuronen in de hersenstam en ruggenmerg, die weer de activiteit van de lagere viscerale motorneuronen in de autonome ganglia bepalen, die buiten het CZS gelegen zijn. Een overzicht van de functies en locaties van neuronen is te vinden in Purves. (Neuroscience, Purves, 2012: 452-453)

Vroege studies van het viscerale motorsysteem

Pas laat in de negentiende eeuw werd de neuroale controle van viscerale functies begrepen. Walter Gaskell concludeerde in 1866 dat ieder weefsel geïnnerveerd wordt door twee sets zenuwvezels van tegengestelde karakters. Volgens hem vetoonde deze vezels ook karakteristieke tekens van tegengestelde chemische processen. John Langley stelde vervolgens de functie van autonome ganglia vast en definieerde de termen post- en preganglionair, en het autonoom zenuwstelsel. Dit wordt nu nog vaak gebruikt als synoniem voor het visceraal motorsysteem. Walter Cannon begreep vervolgens dat viscerale motorfuncties gerelateerd waren aan homeostatische mechanismen, emoties en hogere hersenfuncties.

Eigenschappen van het visceraal motorsysteem

De lagere motorneuronen van het visceraal motorsysteem zijn gelokaliseerd buiten het CZS. De cellichamen van primaire viscerale motorneuronen worden gevonden in autonome ganglia ofwel dicht bij het ruggenmerg (de sympathische afdeling) of in een neurale plexus dichtbij een doelorgaan. (parasympatische en enterische afdeling). Ook geven de viscerale motoraxonen vele vertakkingen af en de contacten zijn dus minder gedifferentieerd. De oppervlakken van viscerale spieren hebben ook niet de georganiseerde structuur van motoreindplaten. De afgegeven neurotransmitters diffunderen dus ook verder voordat ze binden aan postsynaptische receptoren. Ook wordt de activiteit van het viscerale motorsysteem niet gecoördineerd door de motorische cortex maar door een set corticale en subcorticale structuren in de ventrale en mediale delen van de voorhersenen en de hersenstam. Deze structuren vormen samen een centraal autonoom netwerk. Tot slot laten viscerale motor terminals verscheidene neurotransmitters en peptiden vrijkomen die interactie aangaan met een diversiteit aan postsynaptische receptoren die inwerken op glad en hartspierweefsel en klieren. De effecten van het visceraal motorsysteem zijn dus gevariëerd over het hele lichaam.

De sympathische divisie van het visceraal motorsysteem

Activiteit van neuroen van de sympathische divisie bereidt het lichaam voor op “fight or flight”, waardoor er maximaal gebruik gemaakt kan worden van de reserves van het lichaam, waardoor de kans op overleven verhoogd wordt. Er gaat dan minder bloed naar de huid, de pupillen verwijden zodat er meer licht op de retina kan vallen, de haren gaan omhoog staan, de bronchiën verwijden, de hartslag vernselt en contractiekracht gaat omhoog, en het verteringsstelsel wordt minder actief. Tegelijkertijd wordt het bijniermerg gestimuleerd tot afgeven van adrenaline en noradrenaline aan het bloed, en wordt er glucagon vrijgegeven uit de pancreas, waardoor katabole functies verhogen en er meer energie gemobiliseerd kan worden. Het korte termijn doel van autonome activiteit is dus niet altijd homeostase, maar soms allostase; het restoreren van homeostase door fysiologische en gedragsveranderingen. Beide divisies zijn echter tonisch actief, maar in meer of mindere mate afhankelijk van de situatie. Sympatische effecten zijn vaak reflexief en onafhankelijk van elkaar.

De neuronen die deze effecten bewerkstelligen liggen in een kolom preganglionaire neuronen in de grijze stof in een intermediolaterale kolom ofwel de laterale hoorn. De axonen van deze neuronen steken een klein stuk uit het ruggenmerg, naar de sympathische ganglia, ofwel paravertebrale keten ganglia. Deze liggen in een keten langs vrijwel de gehele lengte van de wervelkolom. De baan van zo’n neuron naar een ganglion wordt een ramus albus genoemd, omdat de gemyeliniseerde axonen een witte kleur hebben. De neuronen in sympathische ganglia zijn primaire of lagere motorneuronen van de sympathische divisie die direct glad spierweefsel, hartspierweefsel en klieren innerveren. Vanuit hier ontstaan postganglionaire axonen naar verschillende doelen in de lichaamswand, en komen terug in de spinale zenuw voor het desbetreffende segment via de ramus griseus, omdat de axonen niet gemyeliniseerd zijn.

Preganglionaire axonen die de viscera beïnvloeden steken uit het ruggenmerg in nervi splanchnici om sympathische ganglia in de borst, abdomen en pelvis te bereiken. Deze ganglia worden prevertebraal genoemd. De postganglionaire neuronen uit de prevertebrale ganglia innerveren hart, longen, nieren, pancreas, lever, blaas en reproductieorganen. Een onderdeel van de thoracale preganglionaire neuronen in de nervi splanchnici innerveert het bijniermerg. Dit is bij wijze van spreken zelf een sympathisch ganglion, gemodificeerd voor uitscheiden van catecholamines. Samenvattend kan gezegd worden dat sympathische axonen bijdragen aan vrijwel alle perifere zenuwen en informatie dragen naar een grote hoeveelheid doelorganen.

De parasympathische divisie van het visceraal motorsysteem

De preganglionaire neuronen van het parasympathisch zenuwstelsel zijn niet over de wervelkolom verspreid zoals de sympathische, maar liggen in de hersenstam en het sacrale deel van het ruggenmerg. Onder de innervatie vanuit de hersenstam valt de Edinger-Westphal nucleus in de middenhersenen; de superieure in inferieure salivatoire kernen in de pons en medulla; een viscerale motorafdeling van de nucleus ambiguus in de medulla en de dorsale motorkernen van de nervus vagus, in de medulla.

Het sacrale gedeelte innerveert het laatste stuk van de tractus digestivus (rectum) en de bekkenorganen (blaas en geslachtsorganen). Het hersenstam of bulbair gedeelte innerveert onderdelen van het gelaat. Dit gebeurt met de n. oculomotorius voor de kringspieren van de pupillen. De n.VII (facialis) stuurt de glandula submandibularis, sublingualis en lacrimalis aan. De NIX (glossopharyngeus) stuurt de glandula parotidea aan. Dit zijn speeksel-en traanklieren. De NX (vagus stuurt hart, longen en het maag/darmstelsel aan, tot aan het colon descendens. De axonen gaan via de nervi splanchinici en schakelen over in ganglia die dicht bij het doelorgaan gelegen zijn, in tegenstelling tot vezels van het sympathische systeem, die overschakelen in paravertebrale en prevertebrale ganglia die redelijk ver van het doelorgaan liggen. Omdat sympathische ganglia grotere dendrietbomen hebben, worden deze door meer convergerende invloeden gecontact dan parasympathische ganglia.

Het parasympathisch systeem wordt geclassificeerd als ‘rest and digest’, waardoor pupillen contraheren, de hartslag omlaag gaat, de peristaltische activiteit omhoog gaat, en bevordert het legen van de blaas. De sympathische activiteit gaat dan weer omlaag.

Het enterisch zenuwstelsel

Een grote hoeveelheid neuronen is specifiek geassocieerd met het maagdarmstelsel, afgezien van de (para)sympathische innervatie die al genoemd is. Deze zenuwcellen zitten in de wanden van de darmen en accessoire organen, en passen niet in een van beide divisies. Ze opereren min of meer onafhankelijk en volgens hun eigen reflexregels. Onder neuronen in de darmwand vallen lokaal en centraal projecterende neuronen die de mechanische en chemische omstandigheden van de darmen in de gaten houden, lokale circuit neuronen die deze informatie integreren, en motorneuronen die de activiteit van het glad spierweefsel en klieren in de wand beïnvloeden. Dit kan onderverdeeld worden in twee belangrijke onderdelen.

1.      De myenterische plexus/ plexus van Auerbach, betrokken bij de musculatuur van het intestinum

2.      De submuceuze plexus/Meissners plexus, gelegen onder de mucuslaag, en is betrokken bij chemische monitoring en glandulaire secretie.

De preganglionaire parasympatische innervatie van de plexus komt van het ganglion coeliacus, en de superieure en inferieure mesenterische ganglia.

Sensibele componenten van het visceraal motorsysteem

Afferente activiteit van de viscera heeft twee belangrijke functies. Allereerst geeft het feedback naar lokale reflexen die viscerale motoractiviteit beïnvloeden in individuele organen. Daarbij informeert het hogere integratiecentra van meer complexe stimulatiepatronen die dreigende condities indiceren of viscerale of somatische motoractiviteit, neuroendocriene of gedragsactiviteit vereisen. Deze informatie gaat naar de nucleus van de tractus solitarius in de medulla. De cellichamen die deze informatie overdragen liggen in de dorsale wortelganglia en de sensibele ganglia geassocieerd met de n. glossopharyngeus en n. vagus. De innervatiedichteid van viscera is echter lager dan die van het somatosensibel systeem. Hierdoor zijn sensaties vaak diffuus en moeilijk te lokaliseren. De spinale sensibele neuronen hebben axonen naar de periferie lopen, waar ze eindigen in receptorspecialisaties gevoelig voor rek of pijn. De centrale axonale uitlopers eindigen op tweede orde neuronen en lokale interneuronen in de dorsale hoorn. Enkele eindigen bij de laterale hoorn, via welke viscerale reflexen dan gemedieerd kunnen worden. De axonen van de tweede orde viscerale neuronen hebben als doel niet de thalamus, maar de nucleus van de tractus solitarius of de reticulaire formatie. Er bestaat ook een dorsale kolom baan voor viscerale nociceptie. Daarnaast komt sensibele informatie uit de thorax en het abdomen de hersenstam binnen via de n. glossopharyngeus en vagus naar de nucleus van de tractus solitarius. Dit is dan ook een integratief systeem van viscerale sensibele informatie, die deze structuur weerlegd naar de reticulaire formatie en gebieden in de voorhersenen die viscerale motoractiviteit beïnvloeden. Er is slechts een beperkte gewaarwording van viscerale sensibiliteit.

Centrale controle van viscerale motorfuncties

Het caudale viscerale deel van de nucleus van de tractus solitaries levert input aan primaire viscerale motorkernen zoals de motor nucleus van de n. vagus en de nucleus ambiguus. Daarbij projecteert het naar premotor autonome centra in de reticulaire formatie van de medulla en naar hogere integratieve centra in de amygdala en hypothalamus. Ook de parabrachiale nucleus ontvangt projecties, en geeft dit door aan de hypothalamus, amygdala, thalamus en insulaire cortex. Samen wordt hiermee een centraal autonoom netwerk gevormd, waar integratie van viscerale informatie geïntegreerd wordt met andere sensibele modaliteiten. Ook is dit sterk gerelateerd aan emotionele verwerking. De hypothalamus is de centrale component van dit autonoom netwerk.

De hypothalamus bestaat uit een heterogene verzameling kernen in de basis van het diencephalon en speelt een belangrijke rol in de coördinatie en expressie van viscerale motoractiviteit. De meeste informatie gaat vanuit deze kernen naar de reticulaire formatie, waar speciale viscerale functies zoals cardiale reflexen worden gereguleerd. De autonome centra van de reticulaire formatie en hun preganglionaire viscerale motorneuronen kunnen echter ook onafhankelijk van de hypothalamus nog functioneren.

Neurotransmissie in het visceraal motorsysteem

Acetylcholine is de primaire neurotransmitter van zowel depara- als de sympathische preganglionaire neuronen. Er zijn twee type acetylcholinereceptoren die samen met een repetoire aan neuropeptide transmitters voor zowel snelle excitatie als langzame modulatie van autonome ganglioncel acitiviteit kunnen zorgen. De nicotine receptoren leveren snelle EPSPs via ionkanalen, muscarine receptoren leveren langzame synaptische responsen via G-eiwitten. De postganglionaire effecten van autonome ganglioncellen op glad spierweefsel, hartspierweefsel of klieren worden geleverd door noradrenaline en acetylcholine. Over het algemeen gebruiken sympathische ganglia noradrenaline en parasympathische acetylcholine. Vaak hebben deze dan dus ook tegengestelde werkingen op weefsels. De specifieke effecten worden echter bepaald door het type receptor in het doelorgaan. Hierdoor kunnen de neurotransmitters ook weer een variëteit aan postsynaptische reflexen teweegbrengen. Neuronen van het enterisch zenuwstelsel hebben daarentegen heel veel verschillende neurotransmitters voor verschillende responsen.

Er zijn tevens uitzonderingen op de regel over neurotransmitters. Zo gaat het aansturen van het bijniermerg direct door acetylcholine vanuit het sympathisch zenuwstelsel. De bijnier zelf geeft dan noradrenaline af. Ook zweetklieren worden door het sympatisch zenuwstelsel aangestuurd, maar werken postganglionair niet met noradrenaline maar met acetylcholine.

Autonome regulatie van cardiovasculaire functie

Via barosensibele en chemosensibele monitoring wordt homeostase in het cardiovasculair systeem bereikt. Het monitoren levert informatie voor reflexregulatie. Dit gaat via baroreceptoren (een type mechanoreceptoren) in het hart en grote bloedvaten. De chemoreceptoren zitten met name in de aa. carotis communis. Informatie over rek en laag zuurstofgehalte bereikt de nucleus van de tractus solitarius via de n. vagus en de n. glossopharyngeus. De nucleus geeft vervolgens de informatie door aan de hypothalamus en de relevante autonome centra in de reticulaire formatie.

Via de cardiovasculaire reflex kan bijvoorbeeld een stijging in bloeddruk leiden tot activatie van baroreceptoren die de tonische activiteit van symaptische preganglionaire neuronen in het ruggenmerg. Ook stimuleert de verhoging de activiteit van de parasympathische preganglionaire neuronen in de nucleus ambiguus en de motorkern van de nucleus van de n. vagus. Er ontstaat een verschuiving in balans van sympathische en parasympathische activiteit resultueert in een vermindering van de stimulatoire noradrenerge effecten van postganglionaire sympathische innervatie op de sinusknoop en hartspier. Activatie van de cholinerge parasympathische innervatie van het hart vermindert dan de slagfrequentie in de sinoatriale knoop en vertraagt ventriculaire geleiding. Als resultaat van de parasympathische en sympathische effecten vertraagt de hartslag en effectiviteit van contractie en verwijden de perifere arteriolen, waardoor de bloeddruk verlaagt. Een daling in bloeddruk induceert natuurlijk tegengestelde effecten.

De sympathische innervatie van het hart komt van de preganglionaire neuronen in de intermediolaterale celkolom van het ruggenmerg. De primaire viscerale motorneuronen liggen in de para- en prevertebrale ganglia van de cardiale plexus. De parasympathische preganglionairen liggen in de nucleus ambiguus en de dorsale motornucleus van de nervus vagus en projecteren naar de parasympathische ganglia in en rondom het hart en de grote vaten.

Autonome regulatie van de blaas

Er is vrijwillige en onvrijwillige controle over de blaas. Er zijn dus autonome, somatomotorische en cognitieve functies bij betrokken. Contractie van blaasmusculatuur wordt geregeld door parasympathische preganglionaire neuronen in sacrale ruggenmergsegmenten, die viscerale motorneuronen in parasympathische ganglia in of bij de blaaswand innerveren. De sympathische innervatie komt van thoracale en lumbale segmenten met preganglionaire azonen naar primaire sympathische neuronen in het inferieure mesenterische ganglion en de ganglia van de pelvis. Dit leidt tot ontspanning van gladde spieren in de blaaswand en het sluiten van de urethrale kringspier. Hierdoor kan de blaas telkens een beetje gevuld worden zonder dat het eruit lekt.

Het afferente deel van dit reflexcircuit wordtgeleverd door mechanoreceptoren in de blaaswand die informatie doorgeeft aan tweede orde neuronen in de dorsale hoorn. Deze neuronen projecteren naar locale circuitneuronen maar ook naar integratieve centra in periaqueductaal grijs van de middenhersenen. Hier komt ook invloed van de hypothalamus, amygdala en de prefrontale cortex, waardoor het limbisch systeem er ook bij betrokken is.

Als de blaas vol is, verhoogt de parasympathische activiteit en verlaagt de parasympathische activiteit. Hierdoor contraheert de blaas en ontspant de interne kringspier. De vrijwillige controle over de externe urethrale kringspier houdt de urine dan echter nog binnen. Gedurende urinatie wordt de tonische activiteit van de somatische motorneuronen die dit bewerkstelligen geïnhibeerd, waardoor de externe kringspier ontspant. Ook is er dan een gecoördineerde activiteit van sacrale parasympathische neuronen. Hierdoor kan er geürineerd worden. Bij verlies van controle over het sacraal gedeelte van het ruggenmerg is de reflexieve regulatie van blaasfunctie helaas niet werkzaam genoeg, waardoor er problemen met urinatie kunnen ontstaan.

Autonome rgulatie van sexuele functies

Ook sexuele responsen worden gemedieerd door gecoördineerde activiteit van sympathische, parasympathische en somatische innervatie. Dit wordt beïnvloed door complexe cognitieve, emotionele en contextuele signalen die in de limbische voorhersenen verwerkt worden. Er zijn verscheidene systemen die geconserveerd zijn. De eerste is de bemiddeling van vasculaire dilatatie, waardoor erectie ontstaat. De tweede is de stimulatie van prostaat of vaginale secreties. De derde is de gladde spiercontractie van de vas deferens tijdens ejaculatie en de ritmische vaginale contracties gedurende orgasmes. De vierde is de contracties van de somatische pelvisspieren die ontstaan gedurende orgasmes van beide geslachten.

De geslachtsorganen ontvangen preganglionaire parasympatische innervatie van sacraal ruggenmerg, preganglionaire sympathische innervatie van thoracale en lumbale ruggenmergsegmenten en somatische motor innervatie van a-motorneuronen in de ventrale hoorn van het lagere ruggenmerg. De parasympathische vezels lopen via de plevis zenuwen. Activiteit in parasympatische ganglia leidt tot erectie door dilatatie van bloedvaten en er ontstaat een corresponderende relaxatie van glad spierweefsel van de veneuze sinusoïden. Sympathische activiteit leidt tot vasocontrictie en verlies van erectie. De sympathische pathway naar de geslachtsorganen komt vanuit de thoracolumbale segmenten via de sympathische keten ganglia en de inferieure mesenterische en pelvis ganglia.

Het afferente deel loopt van sensibele uiteinden via de dorsale wortel naar de somatosensibele cortex. De somatische component van reflexmatige sexuele functie ontstaat in a-motorneuronen in de lumbale en sacrale ruggenmergsegmenten en leveren excitatoire innervatie aan de spieren die actief zijn bij ejaculatie en die leiden tot aanspanning van de perineale spieren tijdens orgasmes.

In de hypothalamus zitten tot slot enkele kernen die als integratiecentra lijken te werken voor sexuele responsen en betrokken zijn bij complexe aspecten van sexualiteit. Deze kernen ontvangen input uit corticale en subcorticale structuren betrokken bij emotie, beloning en geheugen.

22. Vroege hersenontwikkeling

Overzicht

De menselijke hersenen ontstaan door intercellulaire signalen, genetische instructies en de consequenties die deze hebben voor de neurale stamcellen in een embryo die het zenuwstelsel gaan vormen. Genetische mutaties, ziekte of blootstelling kunnen de vormende processen beïnvloeden.

Vorming van het zenuwstelsel: gastrulatie en neurulatie

Tijdens het vormen van een embryo worden er verschillende lichaamsassen samengesteld: de anterieur-posterieure as (mond-anus), de dorsaal-ventrale as (rug-buik), en de mediaal-laterale as (middenlijn-periferie). Daarbij is er ook een rostraal-caudale as in de ontwikkelende hersenen. De assen en initiatie van neurale ontwikkeling zijn afhankelijk van gastrulatie. Dit proces begint met een lokale invaginatie van cellen in het vroege embryo, waarbij de drie kiemlagen gevormd worden: ectoderm, mesoderm en endoderm. Vervolgens wordt in de middenlijn het notochord, een mesodermale cilinder, gevormd uit de primitiefknoop. Deze verlengt tot de primitiefstreep. Het ectoderm direct boven het notochord heet het neuroectoderm en hieruit wordt het hele zenuwstelsel gevormd. Het notochord is tijdelijk en nodig voor het bepalen van topografie van het embryo, positie van het zenuwstelsel en neurale differentiatie. Het notochord geeft inductieve signalen af aan het ectoderm  (neurale inductie) waardoor een deel cellen differentiëren tot neuroectodermale precursorcellen. Dit proces heet neurulatie, en het ectoderm verdikt dan tot cilinderepitheel dat de neurale plaat genoemd wordt. De laterale wallen hiervan vouwen naar binnen, waardoor de neurale buis ontstaat. Neuroectodermale cellen zijn de progenitors van de neurale buis en zijn dus ook neurale stamcellen. Hieruit ontstaan neuronen, astrocyten en oligodendrocyten.

Cellen in de ventrale middenlijn van de neurale buis worden floorplate epitheel, die samen met het notochord moleculaire signalen afgeeft voor het specificeren van positie en lot van de neuroectodermale precursors. Differentiatie van dorsale celgroepen wordt ook gefaciliteerd door roofplate epitheel. Dit zijn allemaal tijdelijke structuren.

Neurale lijstcellen ontstaan in de neurale lijst waar de vouwen van de plaat samenkomen en migreren door een matrix van mesenchym weg. Ze gaan dan naar verschillende plekken en krijgen verschillende inducerende signalen. Onder de structuren die uit neurale lijstcellen ontstaan vallen neuronen en glia van sensibele en viscerale ganglia, secretoire cellen van bijniermerg, neuronen van het enterisch zenuwstelsel. Daarnaast dragen ze bij aan kraakbeen, pigmentcellen en bot.

Vorming van de onderverdelingen van de hersenen

Na vorming van de neurale buis treedt er buiging, vouwing en constrictie op, waardoor er de flexura cephalica ontstaat, die uitstulpt om het prosencephalon te vormen. Hieruit ontstaan de voorhersenen. De middenhersenen (mesencephalon) vormen hierboven. Het rhombencephalon vormt tussen de flexura cephalica en de meer caudale flexura cervicalis. De lumen/ruimtes in de neurale buis worden uiteindelijk ventrikels.

Vervolgens vormen de laterale aspecten van het rostrale prosencephalon het telenchephalon. Uit het dorsale gedeelte hiervan zal de cerebrale cortex en de hippocampus ontstaan, uit het ventrale deel de basale kernen en de bulbus olfactorius. Het caudale deel van het prosencephalon vormt het diencephalon, die de hypothalamus en de thalamus, en de oogbekers zal vormen. Uit het dorsale mesencephalon zullen colliculi inferior en superior ontstaan, uit het ventrale deel de kernen die het tegmentum vormen. Het rostrale deel van het rhombencephalon wordt het metencephalon en het cerebellum en de pons. Het meest caudale deel van het rhombencephalon wordt het myelencephalon en vormt de medulla.

Tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel wordt de neurale buis segmentaal ingedeeld is in neuromeren en het is waarschijnlijk dat een soortgelijk proces van regionale identiteit zich ook in de hersenen afspeelt. Mogelijk zijn verschillende patronen van een bepaald type genen (Hox), verantwoordelijk voor morfologische eigenschappen van de hersenen.  Regionale verschillen in expressie van transcriptiefactoren worden gezien in onderverdelingen van de hersenen gedurende de morfogenetische veranderingen. De regionaal specifieke transcriptiefactor expressie tijdens hersenontwikkeling draagt dus bij aan cellulaire en moleculaire processen die de hersenen vormen tot wat ze zijn.

De moleculaire basis van neurale inductie

Er is gebleken dat interactie tussen cellen in aangrenzende kiemlagen essentieel zijn voor regionale en cellulaire identiteit in een ontwikkelend embryo. Het eerder genoemde proces van neurale inductie valt onder processen die cel identiteit gaan bepalen door spatiële en temporele controle van verschillende sets genen door endogene signaalmoleculen. Door diffusiegradiënten en verschillen in receptordistributie kunnen de signalen specifiek en lokaal werken. Dit kan via verschillende inductieve stoffen als retinoic acid (RA), een lid van de steroïd/thyroid superfamili, of met fibroblast groeifactor (FGF), een type peptide hormonen, of bone morphogenetic proteins (BMPs), lid van de TGF-b familie peptide hormonen.

Tevens kunnen inductieve signalen gemoduleerd worden door endogene antagonisten. Voor BMPs zijn dit onder andere Noggin en Chordin. Ook vallen leden van de Wnt familie onder modulerende stoffen voor het zenuwstelsel. Deze kunnen met verschillende signaaltransductiecascades te werk gaan. De hierboven beschreven stoffen hebben verschillende effecten , via differentiële genexpressie, van proliferatie, tot adhesie, tot differentiatie. Ook Sonic hedgehog (Shh) is een belangrijk peptide hormoon, met name voor het sluiten van de neurale buis en het vaststellen van de identiteit van neuronen.

Geïntegreerde inductieve signalen stellen neuron identiteit vast

De bovenbeschreven signalen zorgen voor een verscheidenheid aan transcriptiefactoren in subsets van precursorcellen verspreid over de neurale buis. In het ruggenmerg werken deze samen om verschillen in genexpressie in het dorsale, intermediaire en ventrale ruggenmerg teweeg te brengen. Er ontstaan zo specifieke genexpressie patronen. Er vindt dan lokale signalering plaats die leidt tot lokale variaties in transcriptiefactoren in verschillende precursorcellen of post mitotische neuroblasten (onvolwassen zenuwcellen). Dit speelt zich af over het hele zenuwstelsel. Vaak wordt de combinatie van transcriptiefactoren die hiervoor nodig is de transcriptionele code genoemd. Deze morfogenetische en cellulaire differentiatie speelt zich ook af om de neocortex, basale kernen, hippocampus, amygdala en bulbus olfactorius te vormen.

De initiële differentiatie van neuronen en glia

Neurogenese begint na het vormen van patronen van de neurale buis. Precursorcellen in de ventriculaire zone verschillen dan al van genexpressie die identiteit bepaalt. Deze vormen de binnenste cellaag rondom het lumen van de neurale buis en zijn extreem proliferatief. De delende cellen in deze zonde hebben een stereotype patroon van celbeweging gedurende de celcyclus. Hierdoor ontstaan of nieuwe stam of precursorcellen, door symmetrische deling, of postmitotische neuroblasten, door asymmetrische deling. De regulatie van celdeling is dus ook een determinant in het bepalen van het lot van cellen in het ontwikkelend zenuwstelsel.

In de cerebrale cortex worden de neuronen van de zes corticale lagen gegenereerd. De eerst gegenereerde cellen blijven diep liggen, later gegenereerde cellen migreren naar meer radiaal, van de ventriculaire zone af. Deze neuronen verschillen ook weer in expressie van transcriptiefactoren. Er is daarom een systematische relatie tussen de lagen, tijd van ontstaan, en andere moleculaire eigenschappen die ontstaan door differentiële expressie van transcriptiefactoren.

Moleculaire regulatie van neurogenese

Er moet uitgebreide moleculaire regulatie optreden van de proliferatieve en differentiatie capaciteiten van neurale lijstcellen en nieuwe neuronen. Dit gebeurt via Deltas, cel oppervlak liganden, en hun receptoren, Notches. Signalering via Delta-Notch gebeurt alleen tussen aangrenzende cellen en induceert indirect de expressie van transcriptiefactoren betrokken bij de terminale differentiatie van neurale cellen.

De generatie van neuronale diversiteit

Neurale precursorcellen leveren diverse post-mitotische cellen, waaruit neuronen en gliacellen kunnen ontstaan. Neuronale stamcellen differentieren dan om verschillende neuronen en glia van iedere specifieke hersenregio te vormen. Morfologie en neurotransmitter synthese, celoppervlak moleculen en het type synapsen die gemaakt worden bepalen de verschillende neuronklassen. De differentiatie is met name afhankelijk van lokale cel-celinteracties, zoals Delta-Notch en diffunderende stoffen. Er is verder geen duidelijke en complete uitleg voor de manier waarop neuronen hun specifieke identiteit verkrijgen.

Moleculaire en genetische verstoringen van vroege neurale ontwikkeling

Vele hersenmalformaties als spina bifida, anencephaly en holoprosencephaly kunnen ontstaan als gevolg van verstoringen van inductieve signalering door de omgeving. Zo hebben stoffen als drugs, alcohol, medicijnen, een veranderd cholesterol metabolisme, maar ook onschuldig lijkende dingen als hoge vitamine A inname tijdens zwangerschap, invloed op de differentiatie door het blokkeren van inductieve signalen op de verkeerde plek of tijd. Ook genetische afwijkingen kunnen ernstige aandoeningen aan het zenuwstelsel tot gevolg hebben. Hier kunnen ook ontwikkelingsstoornissen als autisme ontstaan. Een ander bekend voorbeeld is het syndroom van Down. De specifieke connecties tussen de afwijkende genen en de resulterende afwijkende neurogenese zijn nog niet bekend.

Neuronale migratie in het perifeer zenuwstelsel

Cel-migratie brengt specifieke klassen van cellen in de juiste spatiële oriëntatie in differentiërende weefsels. Dit proces is ook essentieel voor de hierop volgende differentiatie, omdat functie afhangt van precieze verbindingen van deze cellen en hun doelen. Alleen zo kan het neuron in het juiste functionele circuit voor gedrag geïntegreerd worden. Omdat door neuronale migratie beweging ontstaat waarbij tijdelijke verbindingen gemaakt worden, is cel-celsignalering vaak gelinkt aan specifieke tijden en plekken.

Neurale lijstcellen ontstaan uit de dorsale neurale buis en dragen informatie bij zich over waar ze vandaan komen en waar ze heen moeten. Ze beginnen allemaal als neuroepitheliale cellen. Omdat epitheel vele junctions en adhesie contacten heeft, moeten de cellen een epitheliale-naar-mesenchymale transformatie ondergaan (EMT), waardoor ze makkelijker kunnen migreren. Op weg worden ze begeleid door signalen van niet-neurale perifere structuren zoals somieten. Dit kunnen uitgescheiden moleculen, oppervlak liganden/receptoren zijn, of extracellulaire matrix moleculen. Zo worden er onder andere gespecialiseerde adhesiemoleculen tot expressie gebracht

Neuronale migratie in het centraal zenuwstelsel

De mechanismen van centrale neuronale migratie zijn divers, en succes hierin is essentieel voor normaal functioneren van de hersenen. Een gedeelte zenuw- en gliacellen gebruikt bestaande axonpaden als leidraad voor migratie. De meest prominentie vorm van neuroblast migratie, zoals die van de cerebrale cortex, cerebellum en hippocampus, wordt echter begeleid door radiale glia cellen. Buiten een migratie leidraad fungeren deze radiale gliacellen ook als neuronale progenitorcellen. Door adhesie aan de uitloper van deze glia cellen kan een cel langs delende cellen in de ventriculaire en subventriculaire zone, en langs differentiërende neuronen in de lagere corticale lagen bewegen richting het oppervlak van de cortex. Hier zal deze weer de gliacel loslaten. In het cerebellum is deze richting omgekeerd.

Moleculaire mechanismen van neuronale migratie en corticale migratie afwijkingen

Het proces van neuronale migratie, met name in de cortex, is gevoelig voor de effecten van genetische mutaties die de mobiliteit van de cel verstoren, of het vermogen van de radiale gliacel om migratie te ondersteunen. Hierbij zijn enkele eiwitten in het cytoplasma of op het oppervlak van migrerende neuronen essentieel. Neurogenese, migratie en corticale laminatie kan zo gecompromitteerd worden. Ook kunnen er neurobiologische problemen ontstaan zoals epilepsie en enkele vormen van mentale retardatie. Enkele moleculen die invloed hebben op adhesie of cel-cel signalering zijn geassocieerd met hoog risico voor psychiatrische aandoeningen. Kortom, verstoorde celmigratie is mogelijk een onderliggende factor voor de pathologie van ernstige hersenaandoeningen.

23. Constructie van neurale circuits

Overzicht

Na generatie van neuronen moeten groepen onderlinge connecties gaan maken om neurale circuits te vormen. Cellulaire polarisatie leidt ertoe dat het axon van de dendrieten onderscheiden kan worden. Hiervoor zijn interacties tussen eiwitten op verschillende plekken van het cytoskelet van een neuron nodig. Richting van axongroei en herkennen van de juiste synaptische targets gebeurt door middel van ‘growth cones’ ofwel groeikegels, de gespecialiseerde uiteinden van axonen. Het dynamisch gedrag van deze uiteinden is weer afhankelijk van adhesie, attractie en repulsie signalen in de embryonische omgeving. Na synapsvorming hebben neurotrofe factoren invloed op neuron overleving. Cellulaire mechanismen hebben hierdoor invloed op de topografische representatie onderliggend aan neurale circuits.

Neuronale polarisatie

Neuronale polarisatie is de eerste stap in het vormen van neurale circuits. Neuronen zijn in principe gepolariseerde epitheelcellen, met apicale en basolaterale kenmerkende aspecten door differentiële eiwitdistributie. Het apicale domein zal het axon worden  en is geadapteerd voor secretie, het basale domein zal de dendrieten vormen en zal gaan specialiseren voor het ontvangen van signalen. Groei van uitlopers begint pas als de neuroblast in post-mitotische staat is. Eerst ontstaan er neurieten, kleine uitsteeksels, waarna cytoskeletcomponenten worden herverdeeld tot er een axon gevormd wordt. De overgebleven uitlopers worden dendrieten. Polariteitsregulatoren zoals PAR eiwitten, signaaltransductiemoleculen en cytoskeletelementen werken samen om de gebieden van dendrieten te bepalen die synapsen gaan ontvangen.

Groeikegels van axonen

Groeiende axonen kunnen navigeren door embryonisch terrein. Dendrieten, met name primaire dendrieten zoals die van cerebellaire Purkinjecellen, moeten dit ook kunnen. Dit gaat op soortgelijke wijze. De cellulaire eigenschappen van de groeikegel leveren hoge motiliteit en geven richting aan het groeiende axon. De primaire morfologische eigenschap is een uitsteeksel van de groeikegel genaamd een lamellipodium. Uit ieder lamellipodium ontstaan weer kleinere uitsteeksels genaamd filopodia. Deze verschijnen en verdwijnen weer. De groeikegel is dus een tijdelijke neuronale specialisatie waarvan de activiteit essentieel is voor het vormen van circuits in de ontwikkelende hersenen. Groei van een axon via paden die al gevormd zijn door andere axonen is relatief simpel. Wanneer een axon echter als ‘pionier’ fungeert en er moet een keuze gemaakt worden wat betreft richting, vinden er grote veranderingen in de groeikegel plaats. Er worden dan veel filopodia bijgevormd. In de periferie veranderen de groeikegels weer, waardoor de juiste targets geselecteerd kunnen worden.

De moleculaire basis van groeikegel motiliteit

Groeikegelmotiliteit heeft te maken met snelle, gecontroleerde herindeling van het cytoskelet. Kracht om te bewegen wordt geleverd door ATP-afhankelijke dynamische modificatie van de cytoskeletten van actine (veranderingen in lammelipodia en filopodia) en microtubuli (verlenging van het axon zelf).  Actine en tubuline kunnen in vrije oplosbare monomere vorm voorkomen en in polymeren die actine filamenten resp. microtubuli vormen. De dynamische polymerisatie van de actine fragmenten bepaalt de richting van de groeikegel. Microtubuli zijn er om de axonen te verstevigen en voor transport. De polymerisatie wordt gereguleerd door eiwitten die aan de monomeren kunnen binden, posttranslationele modificaties te katalyseren of enzymen te rekruteren die modificerende effecten hebben op de monomeren. De eiwitten voor actine zijn gelokaliseerd bij het groeikegel plasmamembraan, die voor microtubuli meer in het axon zelf. Ook zorgt interactie met motoreiwitten die aan tubuline binden om componenten te transporteren voor een relatieve stevigheid.

De dynamische polymerisatie is afhankelijk van signalen uit de omgeving die doorkomen via receptoren en kanalen in het membraan van de groeikegel, die invloed hebben op de concentratie van intracellulaire messengers zoals calcium. Samenvattend kan gezegd worden dat de groei van axonen veroorzaakt wordt door veranderingen in het cytoskelet, gemedieerd door intracellulaire signaaltransductie in respons op adhesiemoleculen en diffunderende signalen in het embryonisch terrein waardoor de groeikegel gaat.

Diffusie-vaste signalen voor axongroei

Met diffusie-vaste signalen worden signalen bedoeld die niet kunnen diffunderen. De signalen zijn een groep moleculen geassocieerd met celadhesie en cel-cel-herkenning. Deze initiëren intracellulaire signaaltransductiecascades die actine en microtubuli cytoskelet kunnen veranderen, of de receptoren en kanalen op het celoppervlak, of de genexpressie. De betrokken moleculen kunnen in families van liganden en receptoren ingedeeld worden. De grootste klassen zijn: extracellulaire matrixmoleculen en hun integrine receptoren, calcium-onafhankelijke celadhesie moleculen (CAMs), caclium-afhankelijke celadhesie moleculen (cadherines), en ephrines en Eph receptoren.

Extracellulaire matrix celadhesie moleculen zijn onder andere laminines, collagenen, en fibronectine, gevonden in de extracellulaire matrix (ECM). Deze worden gebonden door receptoren aan celoppervlak genaamd integrines, die geen directe signaleringscapaciteit hebben. Ruimtes tussen mesenchymale cellen, waar perifere axonen doorheen moeten groeien, zijn rijk in ECM moleculen. Tussen mesenchym en epidermis levert de basale lamina, een ECM structuur, een ondersteunend substraat. In het centraal zenuwstelsel is het nog niet helemaal bekend hoe dit tewerk gaat, omdat er geen basale lamina aanwezig is.

CAMs en cadherines zitten op groeiende axonen en groeikegels, maar ook op omgevende cellen en doelen. Ze kunnen functioneren als ligand en receptor via homofiele binding. Enkele CAMs worden geassocieerd met het bundelen van groepen van axonen. Cadherines lijken belangrijk te zijn in de uiteindelijke target selectie. Beide maken gebruik van een indirecte signaaltransductieroute.

De ephrine liganden en hun tyrosinekinase receptoren (Ephs) vormen een cel-cel herkenning code in verschillende weefsels.  In het ontwikkelend zenuwstelsel gebruiken axonen deze moleculen om de juiste pathways voor groei te herkennen maar ook voor herkenning van de juiste plekken van synaptogenese. Ephrine en Ephs werken via verschillende signaaltransductiepaden en kunnen groei bevorderen of beperken.

Verscheidene overerfbare neurologische aandoeningen zijn geassocieerd met fouten in signaleringsmechanismen die axonnavigatie reguleren via celoppervlak adhesiemoleculen. Mutaties kunnen bijvoorbeeld leiden tot de gedeeltelijke afwezigheid van het corpus callosum of de tractus corticospinalis.

Chemoattractie en chemorepulsie

Chemoattractie houdt in dat targets groeikegels selectief aantrekken naar de juiste bestemming. Chemorepulsie houdt het tegenovergestelde in. Identiteit en functie van de moleculen die hiervoor verantwoordelijk zijn, is sterk geconserveerd. Onder chemoattractanten vallen netrines. Deze hebben een hoge homologie aan ECM moleculen en gaan wellicht interacties aan met de ECM om axongroei de dirigeren. Er bestaat echter ook netrine-afhankelijke chemorepulsie, die gebruik maakt van een andere receptor. Met het cytoplasmatisch domein van de receptor worden interacties aangegaan door andere eiwitten met katalytische acitivteit. Netrine sigalering kan gedownreguleerd worden door klieving van de receptor, maar er zijn ook mechanismen die zorgen dat zodra axonen over de middenlijn kruisen met behulp van netrine, ze niet meer terugkomen. Dit gebeurt door secretiefactor slit en zijn receptor robo. Men denkt dat ze de gevoeligheid voor netrine na overkruising van axonen beëindigen. Het proces van kruising is essentieel voor de constructie van alle sensibele, motorische en associatie paden in de hersenen.

Buiten slit en robo zijn er nog twee grote klassen van chemorepulsie moleculen. De eerste is geassocieerd met myeline van het CZS en van belang bij herstel na beschadiging van het volwassen zenuwstelsel. De tweede klasse, semaphorines, zijn actief gedurende ontwikkeling en zijn gebonden aan celoppervlakken of aan de ECM, waar ze extensie van nabijgelegen axonen voorkomen. De receptoren hiervoor zijn transmembraan eiwitten met cytoplasmatische domeinen zonder katalytische activiteit. Signalering via semaphorine leidt echter wel tot andere veranderingen waardoor axonen niet meer kunnen groeien.

De vorming van topografische kaarten

De vorming van sensibele en motorische kaarten zoals genoemd in eerdere hoofdstukken wordt beschreven door de chemoaffiniteit hypothese van Sperry. Dit houdt in dat iedere cel een ‘identificatielabel’ draagt en dat de groeiende terminals complementaire labels (celadhesiemoleculen) zoeken op een specifieke locatie. Dit sleutel-slot principe blijkt echter niet de werkelijkheid te zijn. Er heerst een gradiënt van cel-oppervlak moleculen waar groeiende axonen respons op geven, omdat ze markers ontvangen van de generale positie binnen een systeem van coördinaten. Waarschijnlijk gaat dit via rematchte niveaus van ligand en receptor op specifieke plekken. Ook lijken ephrines en Ephs hier bij betrokken. Het is waarschijnlijk dat activiteits-afhankelijke mechanismen de patronen van synaptische connecties modificeren. Hier wordt later over gesproken.

Selectieve synapsvorming

Wanneer een axon zijn doelgebied heeft bereikt moeten er nog interacties plaatsvinden om te bepalen met welke er een synaps gevormd worden. Neuronen maken bijvoorbeeld geen synapsen met nabijgelegen glia of bindweefselcellen. Er is hier een variabel systeem  van voorkeur voor die het patroon van verbindingen gaat bepalen. Er is hier enige imprecisie in, die ontstaat door het overlappen van de verzameling moleculen die synapsformatie bepalen. Bij herkenning van geschikte postsynaptische posities op dendrieten e.d. door een onvolwassen presynaptische terminal, ontstaan uit een groeikegel, zijn dezelfde moleculen betrokken die al besproken zijn. Vervolgens moeten pre-en postsynaptische specialisaties aangepast worden voor synaptische communicatie. Hier zijn groeifactors en neurotransmitters bij betrokken. Vervolgens komen er gespecialiseerde celadhesie moleculen zodat het een stabiele eenheid wordt.  Onder eiwitten die belangrijk zijn voor expressie en lokalisatie van postsynaptische receptoren en eiwitten valt neuregulin1 (Nrg1). Daarnaast zijn twee families adhesiemoleculen erg belangrijk voor de constructie van synapsen: neurexines (presynaptisch) en neuroligines (postsynaptisch).  Deze binden aan elkaar en bevorderen celadhesie. Daarbij hebben neurexines gespecialiseerde structure van belang voor synaptische transmissie m.b.v. synaptische blaasjes. Deze moleculen zijn daarom de sleutel tot goede connectiviteit. Om de extreme precisie die nodig is voor het bereiken van functionele neurale circuits zijn er echter nog andere mechanismen nodig. Hier is nog geen eenduidig antwoord op. Wel denkt men dat DSCAM1 bijdraagt aan ‘repulsieve herkenning’ en protocadherines aan specifieke diverse synaptische identiteit.

Regulatie van neuronale connecties door trofische interacties

Wanneer synaptische contacten zijn gemaakt worden neuronen afhankelijk van de aanwezigheid van hun targets voor overleving en groei van differentiatie van axonen en dendrieten. Wanneer de targets afwezig zijn ontstaat er vaak atrofiëring en celdood. De lange termijn afhankelijkheid heet trofische interactie. Dit wordt gebaseerd op signaalmoleculen van targetcellen die we neurotrofische factoren (neurotrofines) noemen. Ze reguleren groei, differentiatie en overleving. Ze zijn uniek omdat expressie beperkt is tot neuronen en enkele targets zoals spieren. Neuron ontwikkeling is sterk afhankelijk van hun targets omdat er precies genoeg neuronen in populaties moeten zitten die de grootte en functionele vereisten van hun targets matchen. Er worden namelijk eerst te veel neuronen geproduceerd, die daarna als ze geen succesvolle interacties met targets aangaan, afsterven. De apoptose van deze neuronen is sterk gereguleerd door neurotrophines. De connecties tussen neuronen en hun targets kunnen dus gemodificeerd worden door neuron-target interacties in ontwikkelende individuen.

Competitieve interacties en de vorming van neuronale connecties

Na het vaststellen van de grootte van neuronale populaties door trofische interacties, wordt de vorming van synaptische connecties nog gemodificeerd. Er moet gezorgd worden dat het juiste aantal neuronen een target innerveert, zodat deze elektrische signalen kan genereren en informatie kan integreren en verwerken. Dit is essentieel voor het goed functioneren van neurale circuits. Een model is dat targets eerst worden geïnnerveerd door meerdere axonen, wat polyneuronale innervatie heet. Gedurende het proces van synaps eliminatie raken er vervolgens inputs op een specifieke cel verloren, terwijl het totale aantal synaptische contacten blijft stijgen. Neuronen gaan als het ware competitie aan voor individuele target cellen. Hier zijn mogelijk patronen van elektrische activiteit van pre-en postsynaptische partners bij betrokken. Er ontstaat dan ook verlies van receptoren bij een neuron, waardoor de synaptische sterkte vermindert wordt. Het ‘verliezende’ axon atrofieert en trekt zich dan terug van de synaptische site. Er ontstaat een neerwaartse spiraal van synaptische effectiviteit. De overblijvende terminals groeien en verwerken. Synaptische connecties zijn dus niet alleen een consequentie van biochemische identiteit van pre- en postsynaptische partners, maar worden gevormd in een flexibel proces. De regulatie van convergentie (de hoeveelheid inputs op een target cel) en divergentie (de hoeveelheid connecties gemaakt door een neuron)  is een consequentie van neurotrofische interacties tussen neuronen en targets. Dit wordt ook beïnvloed door de grootte en vorm van neuronen.

De moleculaire basis van trofische interacties

Drie functies van trofische interacties (overleven van een subset neuronen in een grotere populatie, vorming en onderhouden van het juiste aantal connecties, en het uitbreiden van axonale en dendritische vertakkingen om deze connecties te ondersteunen) worden gedeeltelijk verklaard door de aanwezigheid van moleculaire trofische factoren. Hierdoor worden er drie aannames gedaan

1.      Neuronen zijn afhankelijk van de beschikbaarheid van een hoeveelheid trofische factoren voor het overleven en aanhouden van de juiste hoeveelheid connecties met targets

2.      Targetweefsels synthetiseren de juiste trofische factoren en maken deze beschikbaar voor ontwikkelende neuronen

3.      Omdat targets trofische factoren produceren in gelimiteerde hoeveelheden, is er interneuronale competitie voor de factoren.

Een voorbeeld hiervan is nerve growth factor (NGF), wat belangrijk is voor neuronale overleving. Alleen specifieke klassen zenuwcellen geven respons op NGF. Diversiteit van trofische factoren faciliteert hogere specificiteit tussen pre- en postsynaptische partners. NGF valt in de familie neurotrofines, die functioneel gelijk zijn aan de groeifactoren die gevonden worden in de rest van het organisme. Er bestaan vier leden buiten NGF: brain-derived neurotrophic factor (BDNF), neurotrophin-3 (NT-3) , en neurotrophins 4 en 5 (NT-4/5). Deze zijn verschillend in specificiteit en worden selectief beschikbaar gesteld in verschillende targets. Ook andere gesecreteerde moleculen hebben neurotrofe invloeden. Hieronder valt ciliary neurotrophic factor (CNTF), een cytokine,  leukemia inhibitory factor (LIF), en glial-derived neurotrophic factor (GDNF) en gerelateerde eiwitten. Er is dus een variëteit aan factoren, waarvan enkele specifiek voor het zenuwstelsel, andere voor andere doelen dan neurale ontwikkeling, betrokken bij overleving en groei van ontwikkelende zenuwcellen.

Neurotrophin signalering

De manier waarop verschillende liganden verschillende aspecten van neuronale differentiatie beïnvloeden toont aan dat er verschillen zijn in de signaaltransductie respons op neurotrofe moleculen. Neurotrophins binden aan hun transmembraanreceptor en worden selectief geïnternaliseerd, met gerelateerde signalering eiwitten, in een endosoom. Dit endosoom wordt teruggetransporteerd naar het cellichaam. Er zijn twee klassen receptoren voor neurotrophins: tyrosine kinase (Trk) en de p75 receptor. Er bestaan drie Trk receptoren, waarvan ieder voor andere neurotrophines. Door de verscheidenheid in receptoren ontstaat er, buiten de selectieve beschikbaarheid van neurotrofines, wederom selectiviteit en specificiteit.

Trk receptoren, door stimulatie van intercellulaire tyrosine kinase domein en hierop volgende fosforylering van target eiwitten, hebben drie verschillende second messenger pathways die de functie van eiwitten of genexpressie veranderen.

1.      Via Ras en MAP kinase wordt de uitgroei van neurieten bewerkstelligd

2.      Via PI3 kinase wordt celdood gereguleerd

3.      Via PLC wordt de functie van bestaande eiwitten in de cel of genexpressie veranderd

P75 heeft ook drie verschillende intracellulaire pathways.

1.      Via RhoA wordt neuriet groei bereikt

2.      Via c-Jun wordt genexpressie betrokken bij apoptose gereguleerd

3.      Via NFkB wordt genexpressie betrokken bij overleving geïnduceerd

De functionele invloed van een neurotrofine wordt dus bepaald door de receptor waar deze aan bindt en welk pathway de receptor aanzet.

Verstoring van neurotrophin afhankelijke processen kan leiden tot neurodegeneratieve ziektes, waarbij neuronen afsterven door gebrek aan voldoende trofische ondersteuning of onvoldoende connecties kunnen vormen. Dit heeft ernstige gevolgen voor de circuits en het gedrag dat gecontroleerd wordt door dat circuit.

24. Modificatie van neurale circuits ten gevolge van ervaring 

Overzicht

Door genetische en omgevingsinvloeden op ontwikkelende neurale circuits ontstaat er een grote diversiteit aan persoonlijkheden, vaardigheden en (complex) gedrag. Synaptische connecties van de ontwikkelende hersenen worden dan beïnvloed door patronen van neurale activiteit. Dit gebeurt met name tijdens kritieke periodes. De modificerende mechanismen worden minder effectief naarmate men ouder wordt. Vaak hebben de veranderingen te maken met intracellulaire calciumlevels en daardoor met lokale genexpressie, neurotrofe interacties en synapsgroei en –stabiliteit.

Neurale activiteit en hersenontwikkeling

Hebb’s postulaat stelt dat gecoördineerde activiteit van presynaptische terminal met een postsynaptisch neuron de synaptische connectie hiertussen versterkt. Dit verklaart de cellulaire basis van leren en geheugen. Ook impliceert het dat versterkte synaptische terminals behouden blijven of dat er nieuwe vertakkingen uitkomen. Verzwakte terminals zullen uiteindelijk contact met de postsynaptische cel verliezen. Deze processen verklaren waarom pasgeborenen nieuw gedrag kunnen gaan vertonen dat eerst nog niet aanwezig was, en duiden erop dat de hersenen doorgaan met groeien na geboorte. Gedurende de eerste levensfase treedt er progressieve constructie op: dendrieten en axonen groeien. Gedurende de adolescente fase treedt er selectieve eliminatie van connecties op: het aantal synapsen daalt weer. Deze gebeurtenissen treden synchroon op met het verkrijgen van capaciteit voor sociale interacties en verfijnde cognitieve gedragingen, en zijn daarom waarschijnlijk onderliggend gedragsveranderingen en adaptaties aan een dynamische omgeving. Intrinsieke mechanismen zijn verantwoordelijk voor het vormen van de topografische kaarten en algemene circuits. ‘Normale’ ervaringen bekrachtigen de initiële connecties en groei, en passen circuits aan. ‘Abnormale’ ervaringen resulteren in dramatische anatomische veranderingen, die mogelijk de adaptieve functie van het zenuwstelsel faciliteren bij een radicaal veranderde omgeving. Uiteindelijk vermindert de capaciteit voor corticale en subcorticale remodeling, waardoor er ook verandering is in de capaciteit van de hersenen om nieuwe informatie te verkrijgen en nieuwe gedragingen te induceren in de loop van het leven.

Kritieke periodes

(Instinctieve) gedragingen voor overleving vertrouwt op patronen van connectiviteit die vastgelegd worden door intrinsieke ontwikkelingsmechanismen. Naarmate er meer complex gedrag bij komt kijken, past het zenuwstelsel zich aan in respons op omstandigheden in de omgeving. Dit gaat dus buiten aangeboren gedrag om. Deze omgevingsfactoren zijn met name van hoge invloed in vroege levensfasen, gedurende zogeheten ‘kritieke periodes’. Dit houdt in de tijd dat de ervaring en neurale activiteit betrokken bij deze ervaring het maximale effect hebben op de acquisitie of bekwame uitvoering van een specifieke gedraging. De tijd die hiervoor nodig is kan verschillen per gedrag: voor de acquisitie van taal door mensen is bijvoorbeeld blootstelling aan taal gedurende een langere periode nodig, zodat het gedrag normaal kan ontwikkelen. Om de kritieke periode met succes te voltooien is de beschikbaarheid van instructieve ervaringen uit de omgeving en de neurale capaciteit om hierop respons te geven nodig.

Hoewel er dus grote verschillen zitten in duur en gedrag dat beïnvloed wordt, hebben kritieke periodes ook overeenkomstige eigenschappen. Iedere kritieke periode beslaat de tijd gedurende welke het gedrag extra gevoelig is voor specifieke omgevingsinvloeden, die nodig zijn om normaal te kunnen ontwikkelen. Na een kritieke periode zullen de kerneigenschappen van het betreffende gedrag niet echt meer beïnvloed worden door volgende ervaringen. Als er gedurende kritieke periode geen blootstelling plaatsvindt aan de juiste stimuli, zal dit moeilijk te herstellen zijn. Kritieke periodes lijken afhankelijk te zijn van veranderingen in organisatie en functie van circuits in de cerebrale cortex.

Cellulaire en moleculaire correlaten van activiteit-afhankelijke plasticiteit gedurende kritieke periodes

Het is belangrijk om te weten hoe patronen van activiteit leiden tot modificatie van connecties en hoe ze deze permanent maken. De initiërende stappen zijn afhankelijk van signalen die gegenereerd worden door synaptische activiteit die geassocieerd is met sensibele ervaringen, perceptuele en cognitieve verwerking, of motor uitvoering. Er is hier een grote rol voor neurotransmitters en andere signaleringsmoleculen, waaronder neurotrofe factoren. Gecorreleerde excitatoire neurotransmissie, met name via glutamaat NMDA receptoren, en gemodificeerde neurotrofine signalering, zijn van invloed op veranderde synaptische plasticiteit gedurende kritieke periodes. Een target van deze moleculaire signaleringsmechanismen is het netwerk van lokale inhibitoire connecties gemaakt door GABAerge neuronen. Regulatie van hoeveelheid en plaatsing van lokale inhibitoire synapsen en de expressie van GABA receptoren op postsynaptische sites, zijn allemaal gevoelig voor veranderingen in elektrische activiteit gedurende de vroege levensfase.

Men denkt dat gesecreteerde moleculen die invloed hebben op de kritieke periode werken door het veranderen van intracellulaire calciumconcentraties in postsynaptische cellen. Verhoging van calcium kan enkele kinases activeren, die fosforylering-afhankelijke modificaties kunnen aanbrengen in het cytoskelet. Er ontstaan hierdoor veranderingen in dendritische en axonale vertakking. Ook kunnen enkele kinases transcriptiefactoren activeren door fosforylering. Histon-modifying enzymes kunnen geactiveerd worden, waardoor genexpressie verhoogd wordt.  Deze genen zijn dan bijvoorbeeld belangrijk voor synaps constructie en stabilisatie. Wanneer de kritieke periode eindigt, worden deze processen moeilijker.

Verhoogde neurotrofines kunnen leiden tot uitbreiding van synaptische uiteindes, dendritische groei en verhoging van connectiviteit tussen pre- en postsynaps. Ook is het mogelijk dat activiteitsafhankelijke mechanismen invloed hebben op de expressie en distributie van extracellulaire matrix componenten en enzymen die deze componenten bewerken. Dit heeft mogelijk invloed op de locatie en stabiliteit van synapsen.

Kritieke periodes in de ontwikkeling van het visueel systeem

Fundamenteel begrip van hoe veranderingen in connectiviteit bijdragen aan de invloed van kritieke periodes op gedrag komt tot nu toe vooral uit studies van het ontwikkelend visueel systeem bij katten en apen, die een sterk ontwikkeld visueel systeem hebben. De sensibele invloeden kunnen hierbij namelijk ook makkelijk beïnvloed worden, simpelweg door de ogen dicht te maken en de verlichtingsomstandigheden te variëren. Voor andere sensibiliteiten is dit echter lastiger, daarom staat het visueel systeem model. Informatie uit beide ogen wordt geïntegreerd in de visuele cortex, waar afferenten van de LGN eindigen. In enkele dieren eindigt dit in oculaire dominantiekolommen, zoals reeds besproken is. Deze kunnen zichtbaar gemaakt worden met tracers. De helderheid van de patronen van connectiviteit en de precisie waarmee de ervaring via twee ogen gemanipuleerd kan worden, leidt tot experimenten waarmee onderliggende processen van kritieke periodes opgehelderd kunnen worden.

Effecten van visuele deprivatie op oculaire dominantie

Visuele corticale neuronen kunnen ingedeeld worden in zeven ‘oculaire dominantiegroepen’ gebaseerd op de mate van respons op het contralaterale dan wel het ipsilaterale oog. Groep 1 cellen worden gedreven door stimulatie van alleen het contralaterale oog, groep 7 cellen alleen door het ipsilaterale oog. De neuronen die door beiden even goed gestimuleerd worden zitten in groep 4. De meeste cellen worden gedeeltelijk door beide ogen geactiveerd. Deze verdeling van oculaire dominantie kan veranderd worden door visuele ervaring. Bij het dichtmaken van een oog van een kitten werd gekeken naar het effect wanneer deze volwassen was. Zodra het oog geopend werd waren er erg weinig corticale neuronen die geactiveerd werden door dit voorheen dichtgenaaide oog. De meer perifere componenten, de LGN en de retina, werkten wel normaal. De segregatie die hier optreedt is namelijk onafhankelijk van visuele ervaring. Dit wordt mogelijk beïnvloed door specifieke moleculaire signalen en spontane elektrische activiteit in de retina.

Oculaire dominantie in de visuele cortex was echter veranderd; het oog dat altijd open was geweest activeerde vrijwel alle corticale cellen. Er kan dus aangenomen worden dat het dichtgemaakte oog functionele disconnectie van de visuele cortex heeft ondergaan. Dit wordt corticale blindheid ofwel amblyopia genoemd, en dit is permanent. Er treedt vrijwel geen herstel op. Dezelfde manipulatie bij een volwassen dier had deze invloed niet. In de vroege levensfase bepaalt visuele ervaring dus connecties van visuele cortex met betrekking tot oculaire dominantie. De eerste drie maanden van het leven van een kitten bleek de kritieke periode voor oculaire dominantie-ontwikkeling. Hierna is vastgesteld dat de fysiologische veranderingen te wijden waren aan veranderingen in patronen van connecties.

Er treedt dus competitieve interactie op tussen de twee ogen gedurende de kritieke periode. Als beide ogen evenveel visuele stimulatie ontvangen, blijft de oculaire dominantie normaal verdeeld. Wanneer er echter disbalans in visuele ervaring is door monoculaire deprivatie, verkrijgt het actieve oog een voordeel en vervangt synaptische inputs van het gesloten oog. Wanneer deprivatie van beide ogen tegelijk optreedt, ligt de oculaire dominantie veel dichter bij normaal. Het gaat dus om de balans van input, niet het absolute niveau van activiteit.

In de LGN treedt er vermindering in grootte en complexiteit van de vertakkingen van neuronen van het gesloten oog plaats, en verhoogde groei en complexiteit van die van het geopende oog. Er vindt dus snelle remodeling van connecties plaats in respons op omgevingsomstandigheden. De actiepotentialen van thalamocorticale inputs van één oog zijn beter gecorreleerd met elkaar dan met die van het andere oog. Bij dominantie van een set gecorreleerde inputs vallen de niet gecorreleerde inputs weg. Er kan dus geconcludeerd worden dat oculaire dominantie gegenereerd wordt door correlatie tussen inputs met gelijke activiteit, en door competitie tussen inputs met verschillende patronen.

Manipulatie van competitie

Om de rol van gecorreleerde activiteit in het competitief veranderen van corticale connecties te bestuderen, is het nodig om een situatie te creëren waarin de activiteit van de ogen gelijk blijft maar de correlaties tussen de twee ogen veranderen. Dit bereikt men door een van de extraoculaire spieren door te snijden. De twee ogen kunnen nu niet langer samen uitgelijnd worden, wat strabismus genoemd wordt. Objecten op dezelfde locatie in visuele ruimte stimuleren dan niet langer corresponderende punten op de twee retina op hetzelfde moment. De verschillen in patronen van activiteit zijn dan hoger, terwijl de activiteit gelijk blijft. Oculaire dominantie lijkt dan juist scherper te worden. De onafhankelijkheid van de twee ogen benadrukt de correlaties tussen ipsilaterale versus contralaterale activiteit. Er ontstaat ook geen binoculaire convergentie; cellen in alle lagen worden ofwel exclusief door het ene ofwel door het andere oog aangestuurd. Strabismus accentueert de competitie maar voorkomt ook binoculaire interacties in andere lagen.

Amblyopia, strabismus en kritieke perioden voor menselijk zicht

Vroege deficiëntie van visuele ervaring leidt tot verlies van scherpte, verminderde stereopsis en problemen met fusie, die gezamenlijk amblyopia genoemd worden. In mensen is dit vaak resultaat van strabismus, welke convergent kan zijn (esotropia), of divergent (exotropia). Beide leiden tot dubbel zicht. Een andere vorm van visuele deprivatie is cataract (staar), waarbij de lens troebel wordt. Dit is congenitaal. Enkele bacteriën en parasieten kunnen leiden tot een troebele cornea. Dit is functioneel equivalent aan mono-oculaire deprivatie. Dit heeft wederom meer invloed als het in de vroege levensfase optreedt.

Bewijs voor kritieke periodes in andere sensibele systemen

In experimenten met uilen is aangetoond dat neurale circuits voor auditieve lokalisatie ook gevormd worden door ervaring. Ontwikkeling van zang in vogelsoorten levert een voorbeeld voor kritieke periodes van het auditief systeem en voor de motor controle van complexe gedragingen. In het somatosensibel systeem is er tevens een kritieke periode gedurende welke de corticale kaarten veranderd kunnen worden door ervaring. Gedragsstudies van het olfactoir systeem indiceren dat blootstelling aan moederlijke geuren respons hierop beïnvloeden. In ontwikkeling van sensibele perceptie en hieraan gerelateerde motorische vaardigheden zijn kritieke perioden dus belangrijk.

Ontwikkeling van taal is een kritieke periode voor typisch menselijk gedrag

Er is nog geen cellulair en fysiologisch bewijs, maar enkele gedragsstudies hebben geleid tot identificatie van een kritieke periode voor taal acquisitie en productie. Blootstelling aan taal vanaf de vroege levensfase is essentieel voor het ontwikkelen van juiste communicatievaardigheden. Dit blijkt uit het feit dat congenitaal dove kinderen, net als horende kinderen, gaan ‘babbelen’, maar dan met hun handen, mits ze blootgesteld zijn aan gebarentaal vanaf jongs af aan. Vroege ervaring en auditieve details vormen dus taal gedrag, perceptie en productie van spraak. Kinderen hebben tot 4 maanden oud geen onderscheidingsvermogen voor fonemen (taalklanken) van hun eigen taal of dialect. Na 6 maanden ontstaan hier voorkeuren voor. Hierdoor is er een kritieke periode voor de acquisitie van fonetische perceptie en productie aan te wijzen. Vermogen om fonemen van andere talen juist te benaderen en vermogen tot acquisitie van juist gebruik van grammatica en gebruik van andere talen blijft nog enkele jaren aanhouden. Hierdoor kunnen kinderen meestal makkelijker een tweede taal accentloos leren. Er zijn aanwijzingen dat hersencircuits veranderen om taalfunctie te accommoderen. Dit heeft dus waarschijnlijk te maken met een herindeling van connectiviteit, zoals bij de visuele cortex.

Ontwikkeling van menselijke hersenen, activiteits-afhankelijke plasticiteit en kritieke periodes

Patronen van synapsaantallen lijken aan te wijzen dat kritieke periodes beginnen door lokale groei op een activiteits-afhankelijke manier, waarna er eliminatie optreedt en vervolgens selectieve groei en stabilisatie. Er is waarschijnlijk een cellulaire basis voor activiteits-afhankelijke plasticiteit en kritieke periodes in de gehele cerebrale cortex. Primaire sensibele cortices groeien in vroege levensfases meer; afname is verlengd in hogere associatie cortices. Uitbreiding en selectieve eliminatie zijn mogelijk onderliggend aan de capaciteit van menselijke hersenen om gedrag te verkrijgen en verfijnen vanaf geboorte tot vroege volwassenheid. Het stoppen van dit proces valt samen met het moment waarop het leren van nieuwe informatie en vaardigheden steeds moeilijker wordt. In enkele aandoeningen waarin de corticale connecties onderliggend zijn aan de pathologie, zoals ADHD en autisme, is het proces van ervarings-afhankelijke constructie van corticale circuits veranderd.

Concluderend kan er gezegd worden dat ervarings- en activiteits-afhankelijke mechanismen gedurende kritieke periodes primair verantwoordelijk zijn voor wat we zien als normaal gedrag, sociale ontwikkeling en leren.

25. Reparatie en regeneratie in het centraal zenuwstelsel 

Overzicht

Het vermogen van hersenweefsel om zich te vernieuwen en repareren is beperkt. Er worden namelijk niet grote hoeveelheden nieuwe neuronen gevormd als de initiële vorming voltooid is. Perifere axonen kunnen echter wel opnieuw groeien in de ruimtes die achter zijn gelaten door afgestorven axonen en zo sensibele specialisaties opnieuw innerveren. Herstel na hersenletsel maakt daarentegen gebruik van intacte circuits in plaats van het repareren van beschadigd weefsel door nieuwe axongroei of vervanging van neuronen. Er zijn drie barrières die regeneratie tegenhouden. Allereerst leiden de consequenties van beschadiging vaak tot dode neuronen. Ten tweede inhiberen andere cel klassen zoals glia cellen axon groei. Tot slot hebben neurale stamcellen beperkt vermogen tot deling, migratie en differentiatie. Onder enkele uitzonderlijke omstandigheden kunnen deze beperkingen omzeild worden.

Beschadigde hersenen

Omdat zenuwweefsel bestaat uit vele klassen sterk vertakte zenuwcellen, die communiceren via elektrische impulsen en vele onderlinge connecties hebben, is dit weefsel moeilijker te regenereren dan andere. Beschadigde gebieden worden ofwel opgevuld met een vloeistof bevattende cyste of door littekenweefsel. Er is wel veelbelovend bewijs dat er wel degelijk herstel kan optreden.

Functionele reorganisatie zonder herstel

Over tijd is gebleken dat patiënten met beschadigingen in specifieke gebieden herstel kunnen vertonen van enkele symptomen die optreden direct na het trauma. Zo kan bijvoorbeeld beweging van verlamde ledematen verbeteren. Men denkt dat dit te wijten is aan reorganisatie en niet aan vervanging van neuronen. Er is bekend dat de primaire motorcortex enig vermogen bezit tot gebruiks-afhankelijke plasticiteit. Connecties die wellicht niet maximaal actief zijn in een intact systeem kunnen actief worden wanneer er beschadiging optreedt. Dit herstel is mogelijk te wijten aan GABAerge inhibitie door horizontale axonale connecties van de primaire motorcortex. Daarbij zijn er plastische veranderingen die functioneel herstel bevorderen, die lijken op LTP of LTD. Mogelijk is er ook lokale groei van axonen of dendrieten van intacte neuronen om de overblijvende connecties te versterken. Tot slot is er mogelijk veranderde activiteit in de ipsilaterale motor cortex. Concluderend kan er gezegd worden dat de overblijvende neurale circuits na focaal hersenletsel kunnen reorganiseren. Ze doen dit door middel van veranderde patronen van activiteit en kunnen hiermee functioneel herstel bewerkstelligen. De regels voor deze reorganisatie blijven echter onduidelijk.

Drie typen neuronale reparatie

Er zijn drie typen neuronale reparatie mogelijk. De eerste baseert op het opnieuw groeien van axonen, ofwel van zenuwcellen in perifere ganglia ofwel van centrale zenuwcellen wiens perifere axonen beschadigd zijn. Hiervoor moeten de processen voor synapsformatie, axon groei en begeleiding opnieuw geactiveerd worden. Dit wordt met name gezien wanneer sensibele of motorneuronen in de periferie beschadigd worden, waarbij de cellichamen intact blijven. Dit wordt perifere zenuw regeneratie genoemd.

Het tweede type reparatie is restoratie van beschadigde centrale zenuwcellen, die na beschadiging toch overleven. Er moeten dan nieuwe dendrieten, axonen en synapsen groeien uit een bestaand cellichaam. Er moeten daarvoor enkele ontwikkelingsmechanismen opnieuw geactiveerd worden. Er is echter een te sterke glia groei, waardoor signalen ontstaan die neuron groei inhiberen. Dit komt doordat een beschadiging aan hersenweefsel een inflammatoire respons opzet via het immuunsysteem die groei van gliacellen ondersteunt. Glia overgroei leidt tot verlies van trofische ondersteuning voor beschadigde axonen. Samen met de actie van inflammatoire cytokines onderdrukken dit mogelijk re-activatie van cellulaire mechanismen voor axon en dendrietgroei en synapsformatie.

Het derde type reparatie is massale generatie van nieuwe neuronen om de verloren neuronen te vervangen. Dit treedt echter zelden op en de mechanismen zijn niet bekend. Een voorbeeld is regeneratie van perifere olfactoire receptorneuronen. Hiervoor moet aan enkele voorwaarden voldaan worden. Allereerst moet het zenuwweefsel een populatie multipotente neurale stamcellen bevatten. Deze moeten ten tweede aanwezig zijn in een specifiek gebied met de juiste omgeving voor de generatie en differentiatie van nieuwe zenuwcellen en glia. Ten derde moet het regenererende weefsel de mogelijkheid hebben om migratie in gang te zetten, en groei van uitlopers en synapsformatie te bewerkstelligen. Alleen zo kunnen lokale functionele netwerken van verbindingen en lange afstandsverbindingen gereconstrueerd worden.

Perifere zenuw regeneratie

De twee belangrijke cellulaire elementen die bijdragen aan het opnieuw groeien van perifere axonen en re-innervatie van targets zijn Schwann cellen, de glia cellen die perifere axonen myeliniseren, en macrofagen, de immuun cellen die degenererende resten van axonen opruimen. Beide celtypen scheiden ook moleculen uit die nodig zijn voor regeneratie.

Wanneer een axon beschadigd raakt, zijn er in de distale perifere zenuw overblijvende componenten die banden van Bungner genoemd worden. Deze bevatten Schwann cellen, matrix componenten, immuuncellen en bindweefsel. De extracellulaire matrix geassocieerd met axonen, ook wel basale lamina genoemd, blijft min of meer continu tot aan het target van het axon. Het chirurgisch opnieuw precies toevoegen van distale en proximale zenuwsegmenten faciliteert zo regeneratie en beter herstel, met name van fijne aanraking en bewegingen. De herstellende axonen brengen integrines tot expressie, die herkenning van de matrix bewerkstelligen. De al dan niet nieuwgevormde Schwann cellen leveren de juiste omgeving voor de nieuw gegenereerde groeikegel van het axon uiteinde. Onder afwezigheid van een distaal uiteinde blijft regeneratie echter imprecies.

Wanneer de beschadiging echter te erg is en de zenuwuiteinden niet verbonden kunnen worden, worden de proximale en distale uiteinden vastgemaakt aan een dichtbij gelegen intacte zenuw in de hoop dat groei vanuit hier optreedt. Er kan ook een stuk zenuw van een donor tussen gezet worden.

Schwann cellen zijn essentieel in alle omstandigheden omdat ze de juiste moleculaire omgeving voor groei en begeleiding creëren. Hiertoe secreteren ze extracellulaire matrix moleculen (laminine, fibronectine, collagenen). Ook wordt de hoeveelheid oppervlak adhesiemoleculen zoals N-CAM, LI en N-Cadherine verhoogd in respons op beschadiging. De regenererende axonen bevatten de complementaire moleculen hiervoor. Ter plekke van de beschadiging scheiden ze neurotrofines zoals BDNF uit. Trk en P75 neurotrofine receptoren zijn verhoogd in expressie op nieuwe groeikegels van regenererende perifere axonen.

In respons op veranderingen in de omgeving door de Schwann cel verandert ook het perifere neuron. Eiwitexpressie en trafficking verandert zodat groei mogelijk wordt. Met name veranderingen in het cytoskelet zijn hierbij belangrijk.

Regeneratie van perifere synapsen

Nadat axonen hersteld zijn, moeten ook opnieuw synapsen gevormd worden met de juiste targets. Het meest hierover is bekend van de neuromusculaire junction in het perifeer autonoom systeem. Bij denervatie van skeletspieren blijft de synaptische site of gebieden hier in de buurt een verhoging of verlaging vertonen van gesecreteerde signaalmoleculen door spier en Schwann cellen. De clustering van ACh receptoren die de postsynaptische membraanspecialisaties kenmerkt blijft ook hetzelfde. Ook de ECM componenten (inclusief de moleculen die hieraan binden) die de synaptische site kenmerkt blijft gelijk. Daarbij is het waarschijnlijk dat de ECM de gesecreteerde groeifactoren geproduceerd bij de synaps door Schwanncellen als reactie op denervatie lokaliseert en concentreert.

Moleculaire specificiteit is echter slechts een deel van de processen die nodig zijn voor het opnieuw vormen van synapsen na perifere zenuw regeneratie. Ook is er een rol voor activiteits-afhankelijke processen, die lijken op die van eliminatie van polyneuronale innervatie gedurende ontwikkeling. Er kan imprecisie van innervatie ontstaan, omdat er wederom polyneuronale innervatie optreedt bij herstel. Deze innervatie wordt grotendeels uiteindelijk geëlimineerd, via deze mechanismen.

Regeneratie na beschadiging aan het centraal zenuwstelsel

Het tweede type reparatie dat plaats kan vinden houdt in dat neuronen en uitlopers in een beschadigd gebied van het centraal zenuwstelsel terug moeten groeien. Dit treedt weinig op, behalve bij motorneuronen, omdat de axonen daarvan naar de periferie projecteren. Beschadiging van de hersenen of het ruggenmerg kan op drie manieren optreden: actuur door fysiek trauma; hypoxie, waarbij er door lokaal verminderde perfusie door occlusie van een bloedvat (ischemie) of andere oorzaken (verdrinken of hartstilstand) minder zuurstof beschikbaar is; en door neurodegeneratieve aandoeningen zoals Alzheimer’s. Alle drie leiden tot celdood. Hoewel enige lokale groei optreedt, ligt de overlevingsstrategie meer bij het in stand houden van de niet-beschadigde neuronen.

Cellulaire en moleculaire respons op letsel

Er zijn drie redenen waarom het centraal zenuwstelsel niet zo succesvol kan regenereren als de periferie.

1.      Letsel leidt tot activatie van apoptotische en necrotische mechanismen voor de beschadigde neuronen

2.      De mechanismen die voor ontwikkeling en groei zorgen worden niet hervat, maar er treedt glia groei en microglia activiteit op, waardoor groei actief geïnhibeerd wordt.

3.      Er worden meer groei-inhiberende moleculen uitgescheiden die lijken op de chemorepellants die axonen begeleiden tijdens hun groei

Neuronen in het CZS gaan ongeacht het type trauma dood. Er is dan verhoogde activiteit van caspase-3, een enzym dat de apoptose pathway aanzet. Dit kan door gebrek aan groeifactoren, hypoxie, DNA schade en andere cellulaire stress. Bepalend voor de lange-termijn effecten van beschadiging is de mate waarin deze apoptotische pathway aangezet wordt. Dit kan op directe manier, bij onmiddelijke celschade door bijvoorbeeld hypoxie, of door excitotoxiciteit. Dit laatste ontstaat wanneer er meer neurotransmitter vrijgegeven wordt ten gevolge van beschadiging van de hersenen.

In het PZS leidt beschadiging tot respons van geactiveerde glia, die actief neuronale groei tegengaan. Deze glia kunnen astrocyten, oligodendrocyten en microglia zijn, en zijn minder gevoelig voor apoptose inducerende stimuli. Terwijl de neuronen doodgaan, blijven glia door kunnen groeien omdat deze zelf groeimechanismen behouden. Dit wordt glial scarring genoemd. Tegelijkertijd scheiden ze meer factoren uit die celdood en fagocytose kunnen induceren.

Axongroei na hersenletsel

Het glia littekenweefsel produceert een aantal moleculen dat zorgt dat de axonen niet langs de barrière tot voorbij de plek van laesie kunnen groeien. Groeikegels die bij het littekenweefsel in de buurt komen hebben een verhoogd aantal receptoren voor deze moleculen en buigen daardoor af. Tevens zitten er meer extracellulaire matrix moleculen rondom het littekenweefsel die axongroei inhiberen. Ook het myeline gehalte in het CZS wordt beïnvloed, o.a. door moleculen uitgescheiden door centrale oligodendrocyten. Dit lijkt axongroei ook te inhiberen. Tot slot produceren oligodendrocyten ook NogoA, een factor die axongroei tegen lijkt te gaan en lang een experimenteel target is geweest.

Neurogenese in het volwassen centraal zenuwstelsel

Hoewel enkele dieren wel regeneratie van het zenuwstelsel vertonen, is dit bij mensen een lastig verhaal. Er worden niet meer neuronen toegevoegd nadat de pre- en postnatale ontwikkeling voltooid is. Er zijn echter wel mitotisch actieve cellen en nakomelingen aangetoond in de volwassen hersenen van vertebraten. Er is inmiddels aangetoond dat glia zich gedurende het leven op een laag niveau prolifereren.  Bestaande, gedifferentieerde neuronen kunnen niet de-differentiëren en delen. Bij sommige soorten (ook bij mensen) bevinden zich op specifieke locaties in de hersenen neurale stamcellen. De mate waarin hieruit neuronen kunnen ontstaan die als vervanging kunnen fungeren voor beschadigd weefsel of de populatie aan kunnen vullen is afhankelijk van de soort, het hersengebied en de omstandigheden die neurogenese beïnvloeden.

Neurogenese in volwassen niet-zoogdier vertebraten

Een voorbeeld van neurogenese bij volwassenen dieren doet zich voor bij de goudvis. Gedurende zijn leven groeit het oog mee, waarbij er regeneratie van alle retinale celklassen optreedt. De hierbij horende axonen groeien mee via de n. opticus en tractus opticus naar het tectum. Dit kan ook gebeuren in respons op letsel. Het optisch tectum voegt neuronen toe om de vergroting van de retinale projecties te ontvangen.

Ook bij de zebravink treedt er voortdurende neurogenese en (de)generatie op, in dit geval in de structuren die vocalisatie en perceptie van zang controleren. Deze staan onder de invloed van gonadale steroïden en veranderen met het paringsseizoen. Nieuwe neuronen worden geïntegreerd in bestaande circuits en krijgen functionele eigenschappen om hier bij te kunnen dragen.

Neurogenese in volwassen zoogdier hersenen

Nieuwe zenuwcellen in de hersenen van volwassen zoogdieren worden in twee gebieden gegenereerd: de bulbus olfactorius en de hippocampus. Ook denkt men dat de olfactoire receptorneuronen continu vervangen worden. Nieuwe zenuwcellen zijn voornamelijk interneuronen; met name granulaire cellen en periglomerulaire cellen in de bulbus olfactorius of granule cellen in de hippocampus. Het lijkt dat deze voortkomen uit stamcellen bij het oppervlak van de laterale ventrikels. Enkele worden geïntegreerd in bestaande circuits, de rest sterft weer af. Waarom en hoe dit gebeurt, en wat voor gedragsconsequenties het heeft, is nog niet duidelijk.

Cellulaire en moleculaire mechanismen van volwassen neurogenese

Differentiatie en behoud van stamcellen in regenererende weefsels wordt waarschijnlijk in stand gehouden door een lokaal milieu met signalen en oppervlakmoleculen. De bulbus olfactorius en de hippocampus hebben neurogene zones, cel rijke lagen waarin stamcellen zich onder andere bevinden. Deze multipotente neurale stamcellen hebben een gliale identiteit, omdat ze karakteristieken hebben die lijken op die van astrocyten. Om gedifferentieerde neuronen en glia te kunnen prodcueren worden eerst transit amplifying cells gemaakt, die snel en asymmetrisch delen. Er ontstaat dan een postmitotische neuroblast of glioblast, die weg van de neurogene zone naar de hippocampus of bulbus migreren, en een nieuwe transit amplifying cell. Dit kan slechts een beperkt aantal keren optreden. De neuronen die naar de bulbus migreren volgen de rostral migratory stream, via kanalen gemaakt door de oppervlakken van verlengde glia cellen. Dit wordt gefaciliteerd door de hier aanwezige ECM, cel-celinteracties via N-CAM, en gesecreteerde signaalmoleculen zoals neuregulin, net zoals bij migratie tijdens ontwikkeling.

Volwassen neurogenese, stamcellen en reparatie van hersenen in mensen

Het bescheiden vermogen om neuronen te vervangen zal mogelijk ooit kunnen leiden dat neuronvervanging gebruikt dan worden bij beschadigingen van de hersenen. In mensen is er echtervooralsnog geen bewijs dat er neurogenese optreedt buiten de hippocampus. De rostral migratory stream is afwezig in mensen. Recent bewijs zegt ook dat er geen neurogenese in de cerebrale cortex optreedt. De mogelijkheden van reparatie met behulp van stamcellen bij letsel door trauma, hypoxie of neurodegeneratie zijn dus waarschijnlijk beperkt.

26. Associatiecortex en cognitie

Overzicht

De associatiecortex beslaat het grootste deel van het cerebrale oppervlak. Tussen aankomst van input in de primaire sensibele cortices en het generatie van gedrag zit het proces van cognitie. Hierbij wordt er een toepasselijke reactie gevonden op interne motivatie of externe stimuli en wordt hier een betekenis aangehecht. Er wordt, om dit te kunnen bereiken, informatie uit vele bronnen geïntegreerd.

-        Input: o.a. projecties uit de primaire en secundaire sensibele en motor cortices, de thalamus, en de hersenstam

-        Output: hippocampus, basale kernen, cerebellum, thalamus en andere corticale gebieden

De temporele associatie cortex is met name belangrijk voor het identificeren van de aard van de stimuli en de frontale associatie cortex met name voor het selecteren en plannen van gedragsresponsen.

Associatiecortices

Associatiecortex houdt zich bezig met complexe stimuli, de relevante aspecten hiervan, het herkennen van gerelateerde objecten, het plannen van geschikte responsen en het opslaan van aspecten van deze informatie. Het collectief integratief vermogen wordt cognitie genoemd. Dit speelt zich af in pariëtale, temporale en frontale kwabben.

Een overzicht van corticale structuur

De cortex op de cerebrale hemisferen is neocortex en heeft dus zes cellulaire lagen of laminae, waarvan iedere een specifieke populatie cellen, outputs en inputs heeft. Regionale verschillen leiden tot onderverdeling in subdivisies genaamd cytoarchitectonische gebieden. Soms zijn deze gerelateerd aan de fysiologisch responseigenschappen van de cellen in de laag en vaak door patronen van lokale en lange-afstands verbindingen. De overeenkomsten zijn dat iedere laag een primaire inputbron en output target heeft, ieder gebied heeft verbindingen in de verticale as (kolommen of radiale connecties), en horizontale verbindingen (laterale connecties). Cellen met gelijksoortige functies zijn radiaal georganiseerd en interneuronen kunnen extensieve horizontale axonen hebben, waardoor functionele groepen met elkaar verbonden kunnen worden.

Eigenschappen van de associatiecortex

Connectiviteit in associatiecortex is anders dan die in primaire cortices. Twee thalamus nuclei die niet bij primaire motorische of sensibele input zijn betrokken leveren een groot deel van de subcorticale input. Input naar deze kernen komt vanuit andere delen van de cortex. De informatie is dus al verwerkt in de primaire sensibele en motor gebieden. De primaire cortices ontvangen meer input uit de thalamus nuclei geassocieerd met de basale kernen en het cerebellum.

Een tweede groot verschil is dat associatiecortex vele corticocorticale projecties ontvangt uit de ipsilaterale motor en sensibele cortices. Ook uit de andere hemisfeer kunnen ze info ontvangen, via het corpus callosum en de anterieure commissuur (interhemisferische connecties).

Ook wordt de associatiecortex subcorticaal geïnnerveerd door de dopaminerge nuclei in de middenhersenen, de noradrenerge en serotonerge nuclei in de hersenstam reticulaire formatie, en cholinerge nuclei in de hersenstam en de voorhersenen. Dit draagt bij aan motivatie, leren en opwinding. Kortom, er heerst een hoge mate van interconnectiviteit, maar ieder gebied heeft een specifieke set connecties. Er is nog weinig bekend over de specifieke functies van associatiecortex in de mens, Het meeste dat bekend is van associatiecortex komt uit tracing experimenten in primaten en informatie van patiënten met corticale laesies.

Parietale associatiecortex

De parietale associatiecortex bemiddelt aandacht/attentie. Defecten hierin worden contralaterale neglect syndromen genoemd. Hierbij is er een onvermogen om aandacht te besteden aan een object of een lichaamsdeel in een bepaald deel van de ruimte, ondanks dat er niks mis is met het visueel sensibel of motorisch systeem. Dit vindt contralateraal plaats, dus er is geen aandacht voor het gebied aan de contralaterale zijde van waar de laesie zit, of één bepaalde zijde van objecten en of het gezichtsveld. Hierdoor kunnen motorische taken bemoeilijkt worden, wat apraxias genoemd wordt. Het contralateraal neglect syndroom wordt meestal geassocieerd met schade aan de rechter pariëtale cortex, omdat deze hemisfeer meer gefocust is op aandacht, waar de linker gefocust is op taal. Laesies links worden gecompenseerd door rechts maar niet andersom. Ook de rechter frontaalkwab lijkt bij te dragen aan attentie.

Attentie is afhankelijk van een referentiekader met betrekking tot de locaties van objecten en hun relatieve dimensie. Verstoring van dit soort kaders leidt tot Balint’s syndroom. Complexe visuele beelden kunnen niet meer als geheel geien worden, reiken naar objecten begeleid door zicht verloopt niet meer goed, en er is moeite met het scannen van visuele scenes.

Attentie’gevoelige neuronen in de pariëtale cortex van een aap worden bekeken door middel van het meten van activiteit met geïmplanteerde elektrodes. Ze worden actief wanneer er selectief aandacht wordt besteed aan een object (dit is een getraind proces). Hieruit blijkt dat er inderdaad neuronen van de pariëtale cortex betrokken zijn. De pariëtale cortex van primaten bevat neuronen die specifiek respons geven wanneer er aandacht wordt gegeven aan een belangrijke stimulus, en de sterkte van de respons reflecteert de hoeveelheid aandacht die besteed wordt aan de stimulus.

Attentie voor stimuli zorgt ervoor dat er een meer passende respons gegeven kan worden. Bij het besteden van aandacht is er een verhoogde neuronale respons waar te nemen, die ertoe leidt dat de snelheid en accuraatheid van de respons verbeterd wordt.

Temporale associatiecortex

De temporale associatiecortex bemiddelt herkenning, met name van complexe stimuli. Defecten hierin (agnosias), leiden ertoe dat objecten identificeren en benoemen minder goed gaat. Patiënten kunnen de aanwezigheid van een stimulus herkennen, maar niet benoemen wat het is. Dit kan lexicaal zijn (waarbij woorden niet gematcht kunnen worden aan andere sensibele stimuli), of mnemonisch (waarbij eerder waargenomen stimuli niet herkend worden). Een specifieke vorm is prosopagnosia, waarbij gezichten van mensen niet meer herkend kunnen worden. De beschadiging zit hier meestal rechts, in de fusiforme gyrus in de inferieure temporale cortex. De stimulus kan wel beschreven worden, maar niet met het juiste woord. Dit levert veel sociale moeilijkheden op. Ook emotionele staten en uitdrukkingen kunnen soms niet herkend worden.  Bij lexicale problemen zit de laesie meestal links.

Bij het meten van de neuronactiviteit bij rhesusapen blijkt dat de temporale cortex inderdaad belangrijk is voor de herkenning en identificatie van complexe stimuli. Cellen hier kunnen selectief zijn voor bepaalde houdingen of delen van het gezicht. Dit heet population coding, waarbij verschillende populaties neuronen samenwerken tot het herkennen van complexe stimuli.

Gezichten worden geïdentificeerd door een vergelijking met een norm, waardoor extreme eigenschappen makkelijker te herkennen zijn/een verhoogde neuronale respons geven. Deze complexe responseigenschappen komen mogelijk voort uit rangschikking van neuronen in kolommen, net als in de primaire visuele cortex. Iedere kolom stelt dan een andere verzameling van complexe eigenschappen van een object voor, waarbij het overall spatiële patroon van neuronale activiteit het object weergeeft.

Frontale associatiecortex

De frontale associatiecortex is betrokken bij planning en besluitvorming. Omdat deze cortex een groter repertoire aan functies heeft is een beschadiging ernstiger dan bij de andere associatiecortices, met name als beide hemisferen beschadigd zijn. De frontale cortex wordt gezien als weerspiegeling van iemands ‘persoonlijkheid’, en integreert complexe informatie van sensibele en motor cortices en uit pariëtale en temporale associatie cortices. Bij beschadigingen hier kunnen ertoe leiden dat er geen toepasselijk gedrag geselecteerd kan worden voor de omstandigheden en er dus veranderingen in iemands ‘karakter’ optreden.

Een voorbeeld is Phineas Gage, die een metalen staaf door zijn frontaalkwab heeft gekregen. Wonderbaarlijk heeft hij dit overleefd, maar was compleet veranderd. Planning en sociale vaardigheden waren verdwenen. Ook bij een andere man, die door een tumorresectie een groot deel van de frontaalkwab verloren was, verloor initiatief en planningsvermogen en werd kort gezegd onbeleefd en ongeïnhibeerd. Tevens was er een strategie vroeger om geestelijk zieke patiënten ‘beter te maken’ de resectie van frontaalkwab, ofwel lobotomie.

Er kan een grote verscheidenheid aan cognitieve afwijkingen ontstaan bij beschadigingen van de frontale cortex, zoals verminderd vermogen tot zelfbedwang, herhaling van hetzelfde gedrag, en verminderd vermogen om toepasselijk gedrag te selecteren. Geheugenfuncties zijn hierbij meer dorsolateraal gelokaliseerd, planning en sociale functies meer ventromediaal. De frontale cortex wordt gebruikt voor het onderdrukken van gedrag wanneer verwachte omstandigheden veranderen, zodat het juiste gedrag geselecteerd kan worden. Hierom is het onderdeel van het werkgeheugen, waarmee automatisch gedrag op geanticipeerde gebeurtenissen overstemd wordt. Het ventromediale gedeelte is ook betrokken bij het maken van adaptieve beslissingen en beloningsverwerking.

Bij het uitvoeren van de delayed response task worden apen gedwongen om gebruik te maken van geheugen en beslissing om een beloning te verkrijgen. Dit vermogen wordt beperkt wanneer de prefrontale cortex bilateraal beschadigd wordt. Specifieke neuronen in en rondom de principale sulcus in de prefontrale cortex worden actief wanneer de aap cognitieve informatie moet gebruiken om zijn gedrag te begeleiden. Deze neuronen worden weer inactief wanneer de taak motorisch uitgevoerd wordt, wat suggereert dat ze betrokken zijn bij werkgeheugen en planning en niet bij de beweging. Enkele neuronen in de prefrontale cortex lijken ook betrokken bij langere termijn planning van sequenties van bewegingen. Ook kunnen ze selectief zijn voor iedere positie in een aangeleerde motorische sequentie. Inactivatie van de PFC leidt ertoe dat er geen sequenties bewegingen vanuit het geheugen uitgevoerd kunnen worden. Hieruit blijkt nog meer dat de frontaalkwab betrokken is bij opslag van informatie voor planning en sequentieel gedrag.

27. Spraak en taal

Overzicht

Mensen kunnen willekeurige symbolen associëren met specifieke betekenissen, en daarmee hun gedachten en emoties uitdrukken ten opzichte van zichzelf en anderen. Dit kan in schrift, gedachten, of spraak. Linguïstisch vermogen is met name gelokaliseerd in de associatiecortices van de linker temporale en frontale kwab. De primaire functies voor verwerking liggen hier; links tussen spraak geluiden en hun betekenis liggen in de linker temporale cortex, circuits voor motoropdrachten betrokken bij spraak productie liggen met name in de linker frontale cortex. De rechter hemisfeer is echter betrokken bij de emotionele (affectieve) component van spraak. Deze regio’s zijn niet per se gericht op uitgesproken taal, maar meer op symbolische representatie en communicatie, gezien dove mensen die gebarentaal spreken zeer gelijke gebieden vertonen.

Lokalisatie en lateralisatie

Zoals in hoofdstuk 26 verteld is, hebben meerdere cognitieve functies te maken met lokalisatie en lateralisatie. Zo hadden bijvoorbeeld de pariëtaalkwabben ongelijke functie bij attentie/aandacht, en de temporaalkwabben bij herkenning. De lateralisatie van taal is beter gedocumenteerd dan alle andere functies. Het houdt niet in dat de ene hemisfeer dominant is over de andere op het gebied van taal. Er heerst een efficiënte onderverdeling van complexe functies over de hemisferen.

De representatie van taal is verschillend van het circuit dat zich bezighoudt met motor planning en controle over de larynx, pharynx, mond en tong, ofwel de structuren die spraak produceren. De corticale representatie van taal verschilt ook van de circuits die betrokken zijn bij de auditieve perceptie van gesproken woord in de primaire auditieve cortex en visuele perceptie van het geschreven woord in de primaire visuele cortex. De essentiële functie van corticale taalgebieden is de symbolische representatie van taal. Elementen van communicatie die hierbij betrokken zijn, zijn onder andere het volgen van een specifieke regel set voor deze symbolen (grammatica), het op volgorde zetten van symbolen om betekenis te krijgen (syntax) en toepasselijke emotionele waarde eraan toekennen door het toepassen van intensiteit, ritme en toonhoogte (prosody). Er hangt dus een sterk biologisch en sociaal belang aan communicatie.

Afasie

Onderscheid tussen taal en de gerelateerde motorfuncties blijkt wanneer patiënten prima de spieren van de larynx, pharynx, mond en tong kunnen gebruiken, maar toch geen taal kunnen gebruiken om te communiceren. Zo kan ook een beschadiging van de auditieve pathway optreden zonder dat het taalgebied aangedaan wordt. Wanneer er specifieke hersengebieden worden beschadigd, en motor en sensibele functies intact zijn, spreken we van afasie. Hierdoor kan er geen begrip en/of productie van (betekenisvolle) communicatie/zinnen meer plaatsvinden, terwijl de perceptie van relevante stimuli en productie van woorden intact blijft. Herkenning en toepassing van de symbolische waarde van woorden vindt niet meer plaats, waardoor de patiënt geen vat meer heeft op linguïstisch begrip, grammaticale organisatie en syntax, en/of toepasselijke intonatie.

Broca ontdekte voor het eerst dat taalproductie gelokaliseerd is in de linker hemisfeer, maar wist echter nog niet dat er specifieke lokalisatie in een corticaal gebied was. Wernicke bracht hier verandering in. Als gevolg hiervan zijn er twee regels voor lokalisatie opgesteld. Beschadigingen in Broca’s gebied, in de linker frontaalkwab gelegen, leiden tot onvermogen voor efficiënte taalproductie. Dit wordt motor, expressieve, of Broca’s afasie genoemd. De patiënt kan zichzelf niet vloeiend uitdrukken, omdat de organisatie van grammatica en syntax verstoord zijn. Schade aan de linker posterieure temporaalkwab aan Wernicke’s gebied leidt tot een onvermogen voor taal begrip, en wordt ook wel sensibele, receptieve of Wernicke’s afasie genoemd. Hierbij kan de patiënt objecten of ideeën niet samenvoegen in woorden die betekenisvol zijn. Spraak is echter wel vloeiend en gestructureerd, maar betekenisloos.

Een brede categorie van taaldeficiëntie wordt conductie afasie genoemd. Dit ontstaat uit laesies van de verbindende gebieden tussen de relevante temporale en frontale gebieden, bijvoorbeeld tussen Broca en Wernicke. Verstoringen hier kunnen leiden tot het onvermogen om een toepasselijke respons te produceren, terwijl de communicatie wel gewoon begrepen wordt.

Ondanks deze versimpelde indeling door Broca en Wernicke, zijn er nog andere pariëtale, temporale en frontale cortices betrokken bij linguïstisch vermogen.

Taal lateralisatie en overige inzichten in het taalgebied

In split-brain patients, waar het corpus callosum doorgesneden werd als behandeling van epilepsie, is de lateralisatie van taal bevestigd. Hieruit bleken nog vele andere functionele verschillen tussen de hemisferen. Een simpele test werd met deze patiënten uitgevoerd: ze werden gevraagd om, zonder zicht, door manipulatie met de hand, een object te identificeren, en vervolgens te beschrijven. De somatische informatie komt aan in de contralaterale hemisfeer, en zo kan het taal-vermogen van de relevante hemisfeer onderzocht worden. Met behulp van de linker hemisfeer ging dit goed, met de rechter konden ze alleen een rudimentaire omschrijving geven en niet het precieze lexicale symbool.

Uit technieken die visuele informatie aan afzonderlijke hemisferen kan presenteren (tachistoscopische presentatie), is gebleken dat de linker hemisfeer op geschreven opdrachten reageert, terwijl de rechter hemisfeer op non-verbale stimuli reageert. Hieruit blijkt dat de linker hemisfeer in meeste mensen gespecialiseerd is voor verbale en symbolische verwerking belangrijk in communicatie, waar de rechter hemisfeer gespecialiseerd is voor visuospatiële en emotionele verwerking.

Er is echter wel variatie in de mate van lateralisatie.

Anatomische verschillen tussen linker en rechter hemisfeer

Er is een asymmetrie te ontdekken in het superieure deel van de temporaalkwab, die het planum temporale wordt genoemd. Deze is groter aan de linkerzijde in 2/3 van de post-mortem bestudeerde hersenen, terwijl linkszijde lateralisatie in 97% va de populatie voorkomt. Hoewel het gebied dus dicht bij het gebied van Wernicke ligt, is het alsnog niet waarschijnlijk dat dit anatomisch verschil gecorreleerd is aan taal lateralisatie. De anatomische correlatie met lateralisatie is vooralsnog niet duidelijk.

Mappen van hersenfuncties

Met de Wada test wordt er een kort anestheticum geïnjecteerd n de linker a. carotis, waardoor de linker hemisfeer tijdelijk verdoofd wordt. Hiermee kan het functionele vermogen van deze hemisfeer getest worden. Als de linker hemisfeer dominant is voor tal, dan wordt de patiënt tijdelijk afasisch. Er kan zo aangetoond worden welke hemisfeer het belangrijkst is voor spraak. Verscheidene minder invasieve tests zijn PET, fMRI en eerder beschreven tachistotoscopische presentatie. Na bepalen van lateralisatie kunen chirurgen met elektrische stimulatie van de cortex taal functies vastleggen op een ‘kaart’ tijdens een operatie. (Intraoperatieve mapping) Dit wordt tot nu toe gebruikt tiijdens operaties om te garanderen dat de behandeling niet erger zou zijn dan de ziekte. Er is echter gebleken dat de exacte lokalisatie van patiënt tot patiënt kan verschillen. Tweetalige patiënten gebruiken ook niet per se dezelfde gebieden voor woordopslag voor de twee talen. Tot slot is er ontdekt dat taalgebreken beperkt kunnen zijn tot een bepaalde categorie van objecten, omdat de beschadiging op net andere plekken in de temporaalkwab gelokaliseerd kunnen zijn.

De rol van de rechter hemisfeer

Omdat er grofweg dezelfde anatomische en cytoarchitectonische gebieden in de cortex van beide hemisferen is, blijft er de vraag wat corresponderende gebieden in de rechter hemisfeer doen. Laesies hier kunnen leiden tot verlies va ritme, klemtoon, en toonvariatie (prosody), waardoor verbale communicatie bemoeilijkt wordt. Deficiënties in prosody (aprosodias genaamd), worden geassocieerd met beschadigingen aan corticale gebiden in de rechter hemisfeer die correpsonderen met Broca’s en Wernicke’s gebied. De rechter hemisfeer is dus wel zeker belangrijk voor comprehensie van taal.

28. Slaap-waakcyclus

Overzicht

Slaap heeft een gedragsdefinitie (de opheffing van bewustzijn) en een elektrofysiologische deifintie (bepaald door specifieke hersengolf eigenschappen) en beslaat 1/3 van ons leven. Slaap is een serie exact gecontroleerde fysiologische staten, waarvan de sequentie wordt bepaald door een groep hersenstam nuclei. Er zijn verscheidene afwijkingen met slaap geassocieerd, en slaap heeft ook een restoratieve werking.

Waarom slapen we?

Kinderen hebben meer slaap nodig, maar naarmate we ouder worden hebben we minder slaap nodig en slapen we lichter en korter. Tijdens slaaptekort kunnen besluitvaardigheid, reactietijd en andere cognitieve functies sterk verminderd zijn. Ook kunnen uiteindelijk hallucinaties mood swings ontstaan. Slaap draagt dan ook bij aan een groot aandeel van ongelukken.

Slaap is sterk geconserveerd gedrag, maar waarom we slapen wordt niet goed begrepen. Er moeten echter evolutionaire voordelen aan zitten die opwegen tegen de verhoogde kwetsbaarheid van een individu tijdens slaap. Tijdens slaap wordt het glycogeenlevel in de hersenen hersteld, en wordt ervoor gezorgd dat we niet te veel energie gebruiken door ons lichaam nachtelijk actief te houden. Tijdens slaap wordt hitteverlies namelijk verminderd. Oxidatief metabolisme vermindert ook tijdens slaap. Tevens zijn mensen en andere dagdieren afhankelijk van visuele informatie, en ’s nachts is deze niet optimaal. Een andere theorie is dat geheugen in de vorm van versterking van synaptische connecties geïnduceerd tijdens waak, versterkt wordt tijdens slaap.

De circadiane cyclus van slaap en waak

Circadiaan houdt in ‘ongeveer een dag’ en indiceert de periodiciteit van onze biologische cyclus van ongeveer 24 uur. Mensen en veel andere dieren hebben een interne ‘klok’ die ook werkt in afwezigheid van externe informatie over de tijd. Waarschijnlijk is dit ontstaan om een geschikte slaap-waakcyclus te behouden ondanks de variabele hoeveelheid licht en donker tijdens verschillende seizoenen en op verschillende plekken op de aarde. Het synchroniseren van fysiologische processen met de dag-nachtcyclus (photoentrainment) moet de biologische klok in staat zijn veranderingen in het licht niveau te detecteren. De receptoren hiervoor zitten in de retina. De cellen die hiervoor verantwoordelijk zijn, vallen onder fotosensitieve retinale ganglion cellen en bevatten het fotopigment melanopsine. (Dus niet staafjes of kegeltjes). De cellen worden gedepolariseerd door licht. Axonen lopen door de retinohypothalamische baan, die projecteert naar de nucleus suprachiasmaticus (SCN) van de anterieure hypothalamus. Dit is het centrum van circadiane controle van homeostatische functies. Activatie van de SCN leidt tot respons in de paraventriculaire nucleus en tot activatie van preganglionische sympathische neuronen in de laterale hoornen van het thoracale ruggenmerg. Deze beïnvloeden neuronen in de superieure cervicale ganglia die axonen projecteren naar de pijnappelklier (pineal gland) ofwel epifyse. Deze produceert het slaap-bevorderende hormoon melatonine uit tryptofaan. Melatonine moduleert neurale activiteit door interactie met melatoninereceptoren op SCN neuronen, die op hun beurt de slaap-waakcyclus beïnvloeden. De SCN is hier de belangrijke regulerende factor, als deze verwijderd wordt verdwijnt het circadiane ritme. De processen waar deze structuur invloed op heeft omvatten lichaamstemperatuur, hormoon secretie, bloeddruk en urine productie.

Fases van slaap

Slaap bevat verschillende stadia die in karakteristieke sequentie optreden. Deze worden gedefinieerd aan de hand van elektroencephalografische criteria (m.b.v. EEG’s).

-        Fase I slaap. Dit houdt in dat er slaperigheid optreedt en de frequentie in de EEG lager wordt, terwijl de amplitude van corticale golven licht verhoogt.

-        Fase II slaap. Dit houdt in dat de frequentie verder afneemt en amplitude verder toeneemt. Tegelijkertijd treden er onderbroken hoge frequentie spike clusters op, genaamd sleep spindles. Dit zijn periodieke uitbarstingen van activiteit en ontstaan uit interacties tussen thalamische en corticale neuronen.

-        Fase III slaap. Dit houdt gemiddelde tot diepe slaap in, waarbij de hoeveelheid spindles afneemt, de amplitude verder toeneemt en de frequentie verder afneemt.

-        Fase IV slaap. Dit is de diepste slaap fase, waarbij een zeer lage frequentie heerst, met hoge amplitude fluctuaties die delta golven genoemd worden.

Fase III en IV vallen onder slow-wave slaap. Het is moeilijk om mensen hieruit wakker te maken. De sequentie van I naar IV duurt ongeveer een uur. Gezamenlijk worden fases I-IV non-rapid eye movement slaap genoemd, ofwel non-REM slaap. Na deze fases wordt er overgegaan tot rapid eye movement (REM) slaap. De EEG’s hiervan zijn verbazingwekkend gelijk aan de EEG’s avn wakkere mensen. Na ongeveer 10 minuten in REM slaap, wordt er teruggegaan op de 4 stadia van non-REM slaap. Alle fasen treden dus periodiek op. Gemiddeld treden er hierna nog 4 REM periodes op, waarvan ieder een langere duur heeft. De hoeveelheid REM slaap neemt af naarmate we ouder worden, de reden hiervoor is onbekend.

Fysiologische veranderingen tijdens slaap

Er treden nog andere fysiologische veranderingen op tijdens de verschillende fasen. Fase I wordt gekarakteriseerd door langzame, rollende oogbewegingen gevolgd door verminderde spierspanning, lichaamsbewegingen, hartslag, ademhaling, bloeddruk, metabole snelheid en temperatuur. Al deze parameters bereiken hun laagste punt in fase IV. In de REM fase gaan al deze dingen weer omhoog, tot bijna net zo hoog als wanneer we wakker zijn. Ook voltrekken er zich hier snelle oogbewegingen, pupilconstrictie, verlamming van grote spiergroepen, en hyperactiviteit van kleine spieren in vingers, tenen en het middenoor. Tijdens REM slaap droomt men, een groot verschil met wanneer we wakker zijn. Dromen wordt gedefiniëerd als een unieke staat van bewustzijn waarbij enkele facetten van geheugen en hallucinaties voorkomen. De ervaring ontstaat niet uit corresponderende stimuli uit de omgeving.

De relatieve verlamming van grote spiergroepen ontstaat doordat er verhoogde activiteit in GABAerge neuronen in de reticulaire formatie van de pons is, die projecteren naar inhibitoire interneuronen, die op hun beurt synapsen met lagere motorneuronen in het ruggenmerg. Er ontstaat teven een verminderde respons op somatosensibele stimuli doordat er verhoogde activiteit is van afdalende inhibitoire projecties van de pons naar de dorsale kolom kernen. Kortom, non-REM houdt inactieve hersenen in een actief lichaam in, en REM actieve hersenen in een inactief lichaam.

Andere mogelijke functies van slaap en dromen

Dromen treedt minder en anders op in non-REM slaap. Dromen zijn dan meer conceptueel, minder helder, en minder emotioneel. Dromen tijdens REM-slaap zijn levendig, uitgebreid en vaak emotioneel. Dromen reflecteren vaak gebeurtenissen en conflicten ervaren gedurende de dag en spelen mogelijk een rol in geheugen. Zoals eerder genoemd is er een theorie dat synapsen betrokken bij geheugen verder versterkt kunnen worden tijdens dromen. Een andere theorie is dat dromen nodig is om van ongewilde herinneringen af te komen die tijdens de dag opbouwen. Enkele interessante observaties is dat het weglaten vn REM gedurende 2 weken geen waarneembaar effect heeft op gedrag, en dat patiënten die selective serotonin reuptake inhibitors, antidepressiva, nemen, minder REM slaap hebben.

Neurale circuits betrokken bij slaap

Gedurende de periodieke veranderingen moet er balans heren van excitatie en inhibitie in vele neurale circuits. Deze worden nog niet volledig begrepen.

Waakzaamheid heeft activatie van het reticulaire activatie systeem nodig, een groep neuronen bij de overgang van de pons naar de middenhersenen. Bij slaap zijn er interactiepatronen tussen de thalamus en de cortex betrokken. Tijdens REM slaap ontstaan er snelle oogbewegingen (saccades), die geïnduceerd worden door de reticulaire formatie van de pons onder afwezigheid van externe visuele stimuli. Colliulaire neuronen projecteren naar de paramediale pons reticulaire formatie (PPRF) en de rostrale interstitiële nucleus, waarmee timing en richting van oogbewegingen wordt bepaald. REM slaap wordt ook gekenmerkt door PGO golven (pontine-geniculo-occipital waves), die vanuit de reticulaire formatie in de pons naar de LGN van de thalamus naar de occipitale cortex lopen.

Gedurende REM slaap verhoogt de activiteit in de amygdala, parahippocampus, het tegmentum van de pons, en de anterieure cingulate cortex. Deze verhoogde limbische activiteit en een verminderde invloed van de frontale cortex leiden mogelijk tot de verhoogde emotionele en sociaal ongepaste inhoud van dromen.

De hoofdcomponent in het reticulaire activatiesysteem ligt in een groep cholinerge kernen in de overgang van pons naar de middenhersenen. De neuronen in de kernen vuren sterk gedurende waakzaamheid en REM slaap en niet gedurende non-REM slaap. Waarschijnlijk zijn deze verantwoordelijk voor waakzaamheid.

Ook andere neuronen dragen bij aan waakzaamheid: noradrenerge neuronen van de locus coeruleus; serotonerge neuronen van de raphe kernen; histamine-bevattende neuronen in de tuberomamillaire nucleus (TMN) van de hypothalamus. Activatie van deze neuronen leidt tot een wakkere staat. Middels een interactie circuit worden deze structuren geactiveerd. De VLPO (ventrolateral preoptic nucleus) kan dit circuit inhiberen, en draagt dus bij aan slaap. Kortom, er zijn dus erg veel systemen en transmitters betrokken bij fases van slaap.

Thalamocorticale interacties tijdens slaap

De effecten van neuronale activiteit of afwezigheid hiervan in de boven beschreven kernen wordt bereikt door het moduleren van interacties tussen de thalamus en de cortex. Thalamocorticale neuronen ontvangen de volgende input van opstijgende banen

-        Noradrenerg van de locus coeruleus

-        Serotonerg van de raphe nuclei

-        Cholinerg van het reticular activating system

-        Histaminerg van het TMN

Daarbij projecteren ze zelf naar corticale pyramidale cellen. Een karakteristiek van de neuronen is dat ze ofwel intrinsiek vurende staat (of oscillerende), of in een tonisch actieve staat verkeren. De tonisch actieve staat ontstaat wanneer de thamalocorticale neuronen gedepolariseerd worden, dus bij waak. Wanneer ze in de oscillerende staat zijn, synchroniseren de neuronen in de thalamus met die van de cortex, waarbij de cortex in feite losgekoppeld wordt van de externe wereld. Dit treedt maximaal op tijdens slow wave slaap, waarbij de EEG’s de laagste frequentie en de hoogste amplitude tonen. De oscillerende staat kna overgezet worden tot de tonisch actieve staat door activiteit van de cholinerge of monoaminerge projecties uit de hersenstam nuclei. Tevens wordt deze staat gestabiliseerd door het hyperpolariseren van de thalamische cellen door stimulatie met GABAerge projecties van de reticulaire nucleus. De spindle acticiteit in EEG’s wordt veroorzaakt door de activiteit van reticulaire neuronen, waardoor thalamocorticale neuronen korte actiepotentialen gaan vuren. Kortom, de controle van de slaap-waakcyclus is afhankelijk van de invloeden van de thalamus en de cortex.

Slaapstoornissen

Insomnia is het onvermogen om lang of diep genoeg te slapen om een subjectief gevoel van opfrissing te voelen en kan vele oorzaken hebben. Insomnia komt vaak voor in verschillende maten van ernst en kan soms opgelost worden met simpele remedies zoals betere eetgewoontes en het ontwijken van cafeïne. Vaak heeft het wel effect op efficiëntie en ontvankelijkheid voor ongelukken. Bij de ernstigere varianten is er waarschijnlijk disbalans tussen de cholinerge, adrenerge en serotonerge systemen die aanvang en duur van de slaap cycli bepalen. Prevalentie is hoger bij vrouwen en oudere mensen.

Slaap apneu heeft een patroon van onderbroken ademhaling gedurende slaap dat bij veel mensen voorkomt. Hierdoor kan iemand gedurende nacht vele malen wakker worden, waardoor er een gebrek ontstaat aan slow-wave slaap en REM slaap. Er is hierdoor hogere vatbaarheid voor depressie en chronische vermoeidheid. Tevens kan het leiden tot dood door respiratoir arrest, waarbij de luchtwegen inklappen, omdat gedurende de slaap de spierspanning flink oplaag gaat. Prevalentie is hoger bij middelbare mannen.

Restless leg syndrom of rusteloze benen syndroom is een probleem dat wederom oude mensen aangaat. Er ontstaat een prikkelend gevoel in een of beide benen en voeten, waardoor de neiging ontstaat om ze te gaan bewegen om verlichting te brengen. Het ontstaat wanneer de persoon lang stil zit of ligt. Hierdoor kan slaap ernstig gefragmenteerd raken. Massage, hete baden en in sommige ernstige gevallen benzodiazepines kunnen het probleem verlichten.

Narcolepsie is een aandoening waarbij mensen gedurende de dag spontaan de REM slaap inschieten, zonder eerst de non-REM cyclus te doorlopen. Aanvallen kunnen van 30 seconden tot een half uur duren. Vaak kan dit ernstige consequenties hebben, omdat het zo abrupt optreedt. Er ontstaat een tijdelijk verlies van controle over de spieren (cataplexy). Narcoleptici worden behandeld met stimulerende middelen als ritalin of amfetamines. Prevalentie is hoger bij mannen.

29. Emotie

Overzicht

Emotie; de subjectieve gevoelens en de daarmee geassocieerde fysiologische staten, zijn een essentieel onderdeel van de menselijke wereld. Vele psychiatrische problemen zijn geassocieerd met emotionele (affectieve) aandoeningen. Emoties worden uitgedrukt door viscerale motorische veranderingen en stereotype somatische motor responsen, waarvan de laatste met name de gezichtsspieren betreft. De eerste bevat voornamelijk de activiteit van centrale structuren die invloed uitoefenen over preganglionische autonome neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg. De hogere orde systemen die met emotie te maken hebben worden onder het limbisch systeem gerekend. Als toevoeging op het klassieke limbisch systeem zijn hier later de amygdala, enkele corticale gebieden, en gerelateerde subcorticale circuits bijgekomen. De samenwerking van alle systemen leidt tot een emotioneel motorsysteem. Deze structuren zijn echter ook nog betrokken bij verscheidene andere complexe hersenfuncties.

Fysiologische veranderingen geassocieerd met emotie

De meest duidelijke signalen van emotionele opwekking zijn veranderingen in het visceraal (autonoom) motorsysteem. Dit wordt veroorzaakt door veranderingen in de activatie van sympatische, parasympatische en enterische componenten van het visceraal motorsysteem. Dit houdt in dat ze invloed hebben op glad spierweefsel, hartspierweefsel en klieren. Autonome responsen zijn specifiek, en hebben verschillende identificeerbare patronen. Daarnaast zijn ze het sterkst wanneer de gezichtsuitdrukking dicht bij de daadwerkelijke emotie ligt, en worden dan begeleid door de subjectieve ervaring van die emotie. Wanneer er dus vrijwillige gezichtsuitdrukkingen geproduceerd worden, worden niet alleen de motorcortex maar ook emotionele circuits betrokken. Een bron van emotie is dus de sensibele drive van spieren en interne organen. Dit sensibele reflex circuit is betrokken bij de snelle fysiologische veranderingen in respons op veranderde omstandigheden. Bij complexe stimuli kunnen fysiologische responsen ook bemiddeld worden door de voorhersenen, die via de hypothalamus, de hersenstam en de reticulaire formatie weerlegd worden naar de viscerale en somatische motor nuclei. Dit zijn met name de hoofdstructuren die belangrijk zijn voor de expressie van emotie.

Integratie van emotioneel gedrag

De hypothalamus is het belangrijkste centrum voor coördinatie voor de componenten van het viscerale en somatische motorsysteem verantwoordelijk voor emotioneel gedrag. Door het verwijderen van de cerebrale hemisferen in een kat induceerde Bard sham rage, doelloze woede. Dit werd begeleid door de autonome correlaties van deze emotie. Deze respons ontstond alleen als de hypothalamus intact was. Als de hypothalamus verwijderd werd, trad dit verschijnsel niet op. Hieruit kan geconcludeerd worden dat hoewel de subjectieve ervaring van emotie misschien afhankelijk is van de cerebrale cortex, dat de expressie van emotioneel gedrag hier wellicht niet mee samenhangt. De hypothalamus is hier wel bij betrokken. Latere experimenten toonden aan dat de basis circuits voor georganiseerd gedrag begeleid door emotie in het diencephalon en de hersenstam structuren gelegen zijn. Tevens bleek hieruit dat de controle van het vrijwillige motorsysteem niet compleet los staat van het onvrijwillige motorsysteem.

Invloed van de hypothalamus en andere voorhersenstructuren

De belangrijkste targets van de hypothalamus liggen in de reticulaire formatie, een net van zenuwcellen en vezels in de kern van de hersenstam. De reticulaire formatie is betrokken bij slaap-waakcyclus, cardiovasculaire functies, ademhaling en andere circuits. De neuronen van de reticulaire formatie ontvangen input uit de hypothalamus en leveren output aan het viscerale en somatische motor effectorsysteem in de hersenstam en in het ruggenmerg. Ook andere afdalende banen vanuit de voorhersenen en de hersenstam naar de reticulaire formatie dragen bij aan expressie van emotie. Afdalende controle van emotionele expressie bestaat uit twee parallelle systemen die anatomisch en functioneel verschillend zijn. Ze worden hieronder beschreven.

Afdalende systemen die somatische en viscerale motor effectors beïnvloeden

1.      Voor vrijwillige bewegingen, projecteren afdalende mediale banen van pyramidale en extrapyramidale cellen vanuit de motor cortex en de hersenstam naar de reticulaire formatie, maar ook direct naar motorneuron pools.  Dit betreft postuur en proximale extremiteiten. Vanuit dezelfde bron projecteren laterale banen direct naar motor neuron pools voor de craniale zenuwkernen en van de ventrale hoorn, voor de fijne controle van distale extremiteiten.

2.      Voor emotionele expressie projecteren afdalende mediale banen van extrapyramidale cellen vanuit limbische centra van de ventromediale voorhersenen en hypothalamus naar de reticulaire formatie. Dit betreft ritmische reflexen. Vanuit dezelfde bron projecteren laterale banen direct naar de autonome preganglionaire neuronen, voor specifiek emotioneel gedrag.

Kortom, somatische en viscerale activiteit geassocieerd met emotioneel gedrag wordt bemiddeld door somatische en viscerale motorneuronen die parallelle, afdalende inputs integreren van een verscheidenheid aan bronnen in de voorhersenen.

Het limbisch systeem

James Papez en Paul Broca hadden beiden al een systeem toegewezen aan emotioneel gedrag. Broca’s limbic lobe bestond o.a. uit de gyrus cinguli (boven het corpus callosum), en de parahippocampale gyrus in de mediale temporaalkwab. Papez toonde aan dat de cortex cinguli en de hypothalamus verbonden worden door projecties vanuit de corpus mammillare (posterieure hypothalamus), die naar de anterieure thalamuskern loopt, die projecteert naar de gyrus cinguli, die weer projecteert naar de hippocampus. De hippocampus projecteert via de fornix (een vezelbundel) terug naar de hypothalamus. Dit wordt het circuit van Papez genoemd en levert de nodige verbindingen voor corticale controle van emotionele expressie.

Nu is gebleken dat ook de orbitale en mediale prefrontale cortex, ventrale delen van de basale kernen, de mediodorsale nuceus van de thalamus, en de amygdala betrokken zijn in het circuit. De amygdala is een kernige massa in de temporaalkwab en ligt iets voor de hippocampus. Deze set structuren, inclusief de parahippocampale gyrus en de cortex cinguli, wordt nu het limbisch systeem genoemd.

Het belang van de amygdala

De amygdala bemiddelt neurale processen die sensibele ervaring en emotionele significantie integreren en heeft dus een rol in de evaluatie van stimuli. Een voorbeeld hiervan is te zien in experimenten waarin ratten worden geconditioneerd tot angst bij een bepaalde stimulus. Er wordt door de rat een nieuwe (angstige) waarde aan een neutrale stimulus gehangen, omdat de rat verwacht dat deze gecombineerd is met een aversieve stimulus zoals een schok. Door presentatie van de neutrale stimulus na conditionering vertoonden de ratten ernstig angstig gedrag. Het bleek dat de mediale geniculate nucleus van de thalamus, waar sensibele informatie doorheen gaat voordat het naar de cortex gaat, nodig is voor het ontwikkelen van een geconditioneerde angstrespons. Wanneer deze connectie is gemaakt, hoeft er geen bewustwording via de cortex (high road) meer plaats te vinden, maar is de connectie van de amygdala met de thalamus (low road) voldoende om een angstrespons te induceren. Zeer waarschijnlijk is de amygdala dus de plek waar het leren van angstopwekkende stimuli optreedt.

Kortom, de amygdala zorgt ervoor dat er associaties gemaakt kunnen worden tussen neutrale sensibele stimuli en andere stimuli die een primaire versterkende (reinforcement) waarde hebben. De neutrale sensibele input kan zowel bestaan uit externe stimuli als interne stimuli die ontstaan zijn uit activatie van viscerale sensibele receptoren. Dit wordt associatief leren genoemd.

Het verband tussen de neocortex en de amygdala

Sensibele ervaringen kunnen in verschillende individuen andere (mate van) emoties teweeg brengen. Individuele ervaring heeft dan dus invloed op persoonlijke respons op stimuli. Deze hogere orde verwerking van emotie heeft te maken met de betrokkenheid van neocorticale gebieden, connecties hiervan met de amygdala, en enkele subcorticale structuren. De amygdala heeft enkele belangrijke connecties met orbitale en mediale aspecten van de frontaalkwab. Deze cortices associëren informatie van iedere sensibele modaliteit (ook visceraal), en kunnen zo verschillende inputs die bij de ervaringen horen integreren.

Daarnaast projecteert de amygdala naar de thalamus, die terugprojecteert naar deze zelfde corticale gebieden. Tot slot innerveert de amygdala neuronen in de ventrale porties van de basale kernen die corticostriatale projecties ontvangen uit die specifieke emotionele regio’s van de PFC. De amygdala is dus de sleutelverbinding tussen corticale en subcorticale hersengebieden bij emotionele verwerking. Het hier beschreven circuit is waarschijnlijk de basis leveren voor het subjectieve fenomeen ‘gevoelens’, die ontstaan als een consequentie van een algemeen cognitief vermogen voor zelfbewustzijn.

Corticale lateralisatie van emotionele functies

De twee hemisferen hebben verschillende bijdragen aan emotie. Dit gebeurt op twee manieren.

1.      De rechter hemisfeer is belangrijk voor expressie en begrip van de affectieve onderdelen van spraak. Beschadigingen hier kunnen ertoe leiden dat er geen emotie meer uitgedrukt kan worden met behulp van spraakpatronen (aprosodia). Ervaring van emotie blijft voor deze personen echter behouden.

2.      De linker hemisfeer is belangrijk voor positieve emoties, de rechter hemisfeer meer met negatieve. Beschadigingen in de linker hemisfeer faciliteren dus depressie.

Beide hemisferen zijn dus daadwerkelijk betrokken in het verwerken van emotie.

Emotie, verstand en sociaal gedrag

Emotie heeft onbewust invloed op complexe hersenfuncties zoals het maken van rationele beslissingen en persoonlijke oordelen die sociaal gedrag begeleiden. Patiënten met een beschadigde mediale prefrontale cortex (mPFC) en patiënten met beschadigingen aan de amygdala vertonen verminderde emotionele verwerking en hebben moeite met het maken van beslissingen. Dit betreft een snelle evaluatie van mogelijke uitkomsten met betrekking op de toekomst en consequenties geassocieerd met iedere actie. Volgens Antonio Damasio triggert de voorstelling hiervan emotionele toestanden waar er veranderingen in viscerale of somatische motorfuncties veranderen of de neurale/mentale representatie van dit soort activiteiten. Deze veranderingen hoeven niet voor te gaan aan emotionele verwerking. Door de samenhang tussen fysiologische staten met emotionele valentie kan een individueel, volgens Damasio, goede en slechte uitkomsten identificeren. De weerspiegeling van een uitkomst als functie van gedrag wordt goal-directed gedrag genoemd.

Er kan geconcludeerd worden dat de amygdala, PFC samen met de striatale en de thalamische connecties, niet alleen betrokken zijn bij het verwerken van emoties, maar ook bij andere complexe processen zoals rationaal denken. Sensibele stimuli, die belangrijke signalen dragen die nodig zijn voor het inschatten van sociale situaties en conventies, zoals gezichtsuitdrukking, werken in op deze zelfde neurale netwerken.

Emotional reinforcement en verslaving

Verslaving legt nadruk op de gevoeligheid van emotionele neurale circuits om ontregeld te raken wanneer ze blootgesteld worden aan drugs, die hun normale adaptieve processen verstoren in goal-directed gedrag. Onder normale omstandigheden kan emotionele verwerking in het limbisch systeem de aanwezigheid of vooruitzicht van beloning of straf signaleren. De meeste drugs werken dan ook in op het limbisch circuit. Deze stoffen werken vaak door het beïnvloeden van de neuromodulatoire invloed van dopamine op het verwerken van reinforcement signalen in de ventrale basale kernen. Dit leidt tot verslaafd gedrag.

De limbische loop

Het circuit bestaat uit corticale input naar het striatum, internucleaire projecties vanuit het striatum naar het pallidum, output van het pallidum naar de thalamus en thalamische projecties terug naar de cortex. Centraal staan inputs vanuit de amygdala, een ventraal deel van de hippocampus, en de orbital-medial prefrontal cortex. Deze input brengt informatie over naar de nucleus accumbens (NAc), die belangrijk is bij emotionele reinforcement, en het ventraal striatum vormt. De NAc ontvangt dopaminerge input vanuit de ventral tegmental area (VTA). De NAc en de VTA zijn de belangrijkste locaties waar drugs invloed hebben op het verwerken van signalen van emotionele reinforcement. Dit gebeurt vaak door het verlengen van de werkzaamheid van dopamine in de NAc of door potentiatie van de activatie van neuronen in de VTA en de NAc.

Onder afwezigheid van drugs zijn deze dopaminerge neuronen slechts actief in fases. Wanneer geactiveerd, komt er meer dopamine in de NAc vrij. De striatale neuronen worden geactiveerd en projecteren naar de neuronen in het ventraal pallidum, die geïnhibeerd worden. De onderdrukking van de tonische activiteit in het pallidum zorgt ervoor dat het thalamische doel van de limbic loop gedisinhibeerd wordt. Dit doel innerveert de corticale delen van de limbische voorhersenen. Deze gebieden worden geactiveerd, en dit wordt versterkt door directe corticale projecties van dopaminerge neuronen in de VTA en glutamaterge projecties van de amygdala die dezelfde gebieden innerveren. Activatie van deze ingewikkelde limbische circuits draagt bij aan de belonende effecten van simpele dingen als voedsel, maar ook van meer complexe sociale beloningen. Het afgeven van dopamine in fase is echter onderhevig aan plasticiteit die afhankelijk is van ervaring. De afgifte van dopamine signaleert de aanwezigheid van beloning relatief aan de voorspeller hiervan, en niet aan een onvoorwaardelijke aanwezigheid van beloning. Integratie van deze signalen in de NAc leidt tot gedrag dat gericht is op het verkrijgen van een beloning. Het plastisch vermogen is dus ook een makkelijk doel voor gebruik van drugs, die deze cellulaire en moleculaire processen in de war brengen. Activatie van verscheidene moleculaire signaleringsroutes leidt tot een verminderde respons van de NAc op glutamaat afgifte door prefrontale cortex. Dit gebeurt onder andere door een verandering in regulatie van AMPA receptor subunits. Ook gaat de respons van striatale neuronen omhoog, omdat er een verandering in D1 en D2 klasse dopaminereceptoren optreedt.

Kortom, de cellulaire en moleculaire maladaptatie van de VTA, het striatum en de corticale neuronen aan chronische blootstelling aan drugs worden nog niet erg goed begrepen. Het netto effect bljft echter dat er een verminderde respons van het emotionele reinforcement circuit optreedt bij natuurlijke beloningen, terwijl de respons op verslavende drugs verhoogd wordt. Zo kunnen gaandeweg de adaptieve emotionele signalen betrokken bij besluitvaardigheid hun invloed kwijtraken, op het moment dat drug-inname compulsief wordt.

30. Geslacht, seksualiteit en de hersenen

Overzicht

Het zenuwstelsel van alle dieren is gespecialiseerd om gedrag dat reproductie en ouderschap faciliteert te controleren. Dit gedrag is vaak ongelijk verdeeld over de twee geslachten op anatomisch, gedrag en neurobiologisch vlak. Dit wordt seksueel dimorfisme genoemd. Dit betreft ook de mechanismen waarmee de primaire en secundaire geslachtskenmerken vastgesteld worden. Van veel gedrag en emotie gerelateerd aan menselijke seksualiteit is weinig bekend.

Seksueel dimorfisme en seksueel dimorfisch gedrag

Seksuele dimorfismen, de fysieke verschillen tussen mannetjes en vrouwtjes van dezelfde soort, zijn geassocieerd met de functionele verschillen die reproductie faciliteren. Hier horen vaak voor de twee seksen divergente neurale circuits bij. Een voorbeeld hiervan is dat mannelijke zangvogels een grotere en meer gedifferentieerde syrinx hebben, waarmee ze meer complexe zang kunnen produceren dan vrouwtjes. De motorkernen die hiermee geassocieerd zijn en de sensibele aspecten zijn ook groter. Dimorfisme in de hersenen gaat dus gepaard met perifere verschillen in lichaamsstructuur. Het reflecteert differentiële groei die leidt tot divergente organisatie van hersenstructuren aanwezig in beide seksen. De structurele dimorfismen staan onder controle van circulerende steroïde hormonen geproduceerd door mannelijke of vrouwelijke geslachtsklieren (gonaden).

Sekse, gonaden, lichamen en hersenen

Chromosomale sekse duidt op de geslachtschromosomen die individuelen, naast autosomen, bezitten. De genen voor de definitie van primaire geslachtskenmerken, de gonadale weefsels die ofwel mannelijke ofwel vrouwelijke gameten ondersteunen, liggen op de geslachtschromosomen. De fysieke staat van de gonaden en externe genitalia is de primaire determinant van het geslachtsfenotype dat tot uiting komt. Secundaire geslachtskenmerken definiëren het fenotype verder. Hieronder vallen bijvoorbeeld de borstklieren, geslacht specifieke haarpatronen en verschillen in grootte van het organisme. Deze karakteristieken staan onder invloed van hormonale secreties van de geslachtsklieren/gonaden.

Het definiërende gen voor het mannelijke genotypische en fenotypische geslacht ligt op het Y chromosoom en is een gen voor een transcriptiefactor genaamd testis-determining factor (TDF) ofwel SRY. Dit is de enige determinant voor het vaststellen van mannelijke gonadale weefsels. SRY bemiddelt dus een genetisch netwerk dat voor de differentiatie van mannelijke primaire en secundaire geslachtskenmerken zorgt. Het XY genotype leidt (bijna altijd) tot een fenotype met testikels, epididymis, vas deferens, zaadblaasjes, penis en scrotum; het XX fenotype leidt tot ovaria, eileiders, baarmoeder, cervix, clitoris, labia en vagina.

De biologische feiten van fenotypisch geslacht geven geen verklaring voor de variatie in cognitieve, emotionele en culturele ervaringen die mensen herkennen als behorende aan een geslacht. Zo is er bijvoorbeeld seksuele identiteit, die de bewuste perceptie van iemands fenotype beschrijft, en seksuele oriëntatie: de cognitieve ervaring van emotie betrokken bij seksuele relaties. Deze zijn niet per se gecoördineerd met genotype.

Hormonale invloeden op seksueel dimorfisme

De differentiatie van mannelijke versus vrouwelijke gonadale weefsels worden gespecificeerd door de chromosomen en leidt tot fenotypische dimorfismen in de periferie en in de hersenen. Testosteron (testes) en oestrogeen (ovaria) hebben hier invloed op. De gonadale weefsels van de testes en ovaria secreteren verschillende hoeveelheiden oestrogenen en androgenen op specifieke tijden in de ontwikkeling. Op kritieke punten variëren de hormoonlevels, waardoor de ongedifferentieerde primordiale structuren divergent kunnen ontwikkelen tot de genitalia en later de secundaire geslachtskenmerken. Dit wordt het organisatorisch effect van de gonadale steroïden genoemd.

Bij genotypische mannetjes ontstaat er een vroege golf testosteron, dat samen met het Müllerian-inhibiting substance (MIS) de genitalia masculiniseert. Effecten op de hersenen treden vaak later op en zijn, in het geval van mannetjes, gek genoeg (grotendeels) het effect van oestrogeen. Dit is omdat de hersenen met behulp van het enzym aromatase testosteron omzetten in estradiol, een vorm van oestrogeen.

Oestrogeen, testosteron en andere steroïden zijn sterk lipofiel en worden getransporteerd met carrier eiwitten uit het bloed. De seksuele differentiatie van een foetus staat los van de steroïdlevels van de moeder omdat ze hoge niveaus a-fetoproteine hebben. Dit bindt aan circulerende oestrogenen, waardoor de hersenen beschermd worden voor vroeg oestrogeen. Dit geldt echter niet voor estradiol, waardoor alsnog vroege masculinisatie optreedt bij mannetjes.

Gonadale steroïden binden receptoren voor oestrogeen of testosteron, die verdeeld zijn over enkele populaties cellen op plekken waar reproductieve en ouderschapsfuncties gerepresenteerd worden in de hersenen. Deze receptoren vallen onder de familie steroïd-thyroid nuclear receptors, die gevonden kunnen worden in het cytoplasma. De liganden moeten dus een membraan oversteken. Na binding gaat de receptor naar de nucleus, waar deze bindt aan specifieke herkenningssites op het DNA. Hier reguleren ze dan genexpressie.

Primaire seksuele dimorfismen in de hersenen

Testosteron en oestrogeen hebben specifieke targets in de periferie en centraal. De centrale neurale structuren liggen met name in de hypothalamus en beïnvloeden externe genitalia, gonaden en andere dimorfische structuren. Bij bijvoorbeeld knaagdieren hebben beide geslachten bijvoorbeeld spinale nuclei van de bulbocavernosus (SNB)s van verschillende grootte. Deze innerveert spieren van de genitalia, betrokken bij erectie en urinatie, en is dus groter bij mannetjes dan bij vrouwtjes. Dit komt omdat betrokken neuronen bij mannetjes in een vroeg stadium geactiveerd worden doordat er testosteron bindt aan de testosteronreceptoren. Er ontstaan dan trofische interacties waardoor de overleving en differentiatie van SNB neuronen bevorderd wordt. Bij vrouwtjes gebeurt dit niet en gaan de neuronen in apoptose. Het analoog van de SNB in mensen is Onuf’s nucleus, maar hoe de situatie hier in zijn werk gaat is minder duidelijk, hoewel er wel nog verschil is in de grootte van de structuur.

Hersen dimorfismen en de controle van reproductiegedrag

Een belangrijke structuur met dimorfisme die niet naar de genitalia projecteert is de hypothalamus. Deze beïnvloedt viscerale motorfuncties, waaronder secretoire, vasculaire en glad spierweefsel controle, welke allemaal nodig zijn voor seksuele functies. In zoogdieren verschilt de cyclus van gameten sterk: vrouwelijke gameten (eicellen) rijpen in cycli, terwijl mannelijke gameten (spermacellen) continu gegenereerd worden. De ovulatie cyclus wordt gereguleerd door de anteroventrale paraventriculaire nucleus (AVPV) en vrouwtjes hebben dan ook meer AVPV cellen. In mannetjes zorgt een tijdelijk verhoogd level testosteron, omgezet tot estradiol, namelijk voor celdood in de ontwikkelende AVPV.

Mannelijke knaagdieren hebben een grotere en meer cel-rijke SDN-POA (sexually dimorphic nucleus of the preoptic area). In dit geval beïnvloedt het omgezette testosteron antiapoptotische genen die de SDN-POA neuronen stabiliseren. Bij mensen zijn gelijksoortige dimorfismen gezien in andere nuclei in het preoptisch gebied van de hypothalamus. De relatie met seksueel gedrag blijft echter onduidelijk. Er wordt echter gedacht dat het preoptisch betrokken is bij gebied partner selectie, voorbereidend gedrag op copulatie (geslachtsgemeenschap), motorische en viscerale aspecten van ejaculatie en vrouwelijke copulatoire responsen. Er kan in ieder geval geconcludeerd worden dat de neurale structuren en circuits betrokken bij mannelijk en vrouwelijk specifiek reproductief gedrag zowel in structuur als functioneel dimorfisch zijn.

Structurele en functionele dimorfismen voor zwangerschap en ouderschap

Zwangerschap verschilt van andere dimorfismen omdat het een tijdelijke staat is, waarin zowel fysieke als gedragsveranderingen plaatsvinden. Er ontstaat bijvoorbeeld een grotere honger door een onderdrukking van de leptine signalering in de arcuate en ventromediale nuclei van de hypothalamus, omdat bij zwangere vrouwen er minder leptine receptoren zijn. Een ander tijdelijk dimorfisme is lactatie. Dit valt, samen met o.a. nestgedrag en het herkennen van de nakomelingen, onder de activationele effecten van gonadale steroïden. Er ontstaat dan een seksueel dimorfische fysiologische respons of gedraging in respons op fluctuaties in hormoonlevel. De paraventriculaire nucleus (PVN) en supraoptische nucleus (SON) hebben controle over lactatie, bloeddruk en waterbalans. Deze nuclei zijn even groot in mannetjes en vrouwtjes, hun gevoeligheid voor gonadale steroïden en aanpassingsverogen. De nuclei zijn erg gevoelig voor de hormoongolf in een postpartum vrouwtje. Omdat ook sensibele feedback een rol speelt bij lactatie, zoals het zuigen van jongen, wordt informatie doorgegeven aan de PVN/SON, waar het specifieke responsen levert in postpartem vrouwtjes. De functionele veranderingen worden deels veroorzaakt door de verschillen tussen mannetjes en vrouwtjes in levels van gonadale steroïden die inwerken op de hypothalamus, maar ook door andere indirecte invloeden zoals oxytocine level. Oxytocine is ook betrokken bij hechting aan en herkenning van jongen.

Enkele andere veranderingen aangetoond in zorgende vrouwtjes omvatten vergroting van de corticale representatie van het borstweefsel en tepels op de somatosensibele cortex, en een verkleining van de grootte van receptieve velden van neuronen die hierbij betrokken zijn. Er is dus verhoogde gevoeligheid en resolutie.

Cellulaire en moleculaire basis voor seksueel dimorfische structuren en gedrag

Het vaststellen, behouden en de plasticiteit van seksueel dimorfische structuren en gedragingen hangen dus af van organisatorische en activationele effecten van levels van circulerende gonadale steroïden. De invloed die binding van deze steroïden heeft op structuur en functie is daarom belangrijk. Een primair target van oestrogeen en testosteron is de regulatie van celdood of overleving van cellen in dimorfische structuren. Het is niet geheel duidelijk hoe dit geïnduceerd wordt.

Gonadale steroïden kunnen daarnaast ook als trofische factoren optreden, waarbij ze neuronale grootte en uitlopergroei beïnvloeden. Daarnaast kan estradiol een verhoging in het aantal synaptische contacten teweeg brengen. Deze veranderingen in neurale circuits dragen mogelijk bij aan leren en geheugen gedurende de oestrus cyclus. Ook kunnen gonadale steroïden elektrische signalering in enkele hersengebieden beïnvloeden.

Steroïd-receptoren in responsen in de volwassen hersenen

Oestrogenen en androgenen kunnen neuronale en gliale structuur en functie beïnvloeden gedurende het leven. Hieronder vallen de neuroprotectie effecten van oestrogeen op ischemische en andere degeneratieve veranderingen in neuronen. De hersenen blijven ook gevoelig voor het androgeen testosteron gedurende het leven. De wijde verdeling van oestrogeen en androgeenreceptoren over de hersenen duidt op aanhoudende activationele effecten, die leiden tot een variëteit aan gedragingen buiten die direct gerelateerd zijn aan reproductie en ouderschap.

Genetische aandoeningen van genotypisch en fenotypisch geslacht

Chromosomaal geslacht en fenotypisch geslacht lopen niet altijd gelijk. Genetische variatie, genaamd interseksualiteit, bemoeilijkt de definitie van vrouwelijk en mannelijk. Dit kan ontstaan door verscheidene mutaties. Er bestaan namelijk individuen met XXY, XO en XYY chromosomen. Ook door mutaties in genen voor metabole enzymen voor steroïdhormoon productie kan interseksualiteit ontstaan. Een voorbeeld hiervan is congenitale adrenale hyperplasie (CAH). Hierbij ontstaat verhoogd testosteron, waardoor XY genotypes extreem en vroeg gemasculiniseerd zijn en XX genotypes ook een masculien fenotype vertonen. Androgen insensitivity syndrome (AIS)  kan in XY genotypes leiden tot vrouwelijke externe genitalia, door een deficiëntie van testosteron receptoren. Het ontwikkelen van vrouwelijke genitalia kan ook optreden bij XY individuelen met een 5-a-reductase deficiëntie, waardoor testosteron niet omgezet kan worden.

Seksuele oriëntatie en de hersenen: moleculaire en genetische analyse

Individuele seksuele identiteit, waaronder seksuele oriëntatie, wordt niet verklaard door gonadale weefsels en de ontwikkeling die de hersenen hierna volgen. Via experimenten met Drosophilia, fruitvliegjes, is aangetoond dat de hersenen gespecialiseerd kunnen zijn, mogelijk ook voor seksueel gedrag, via moleculaire mechanismen die compleet onafhankelijk zijn van perifere verschillen in gonaden of secundaire geslachtskenmerken. De genetica en moleculaire biologie van menselijke seksuele oriëntatie wordt minder goed begrepen. Informatie hierover komt tot nu toe met name uit monozygotische tweelingstudies. Hieruit blijkt dat het net iets meer waarschijnlijk is dat monozygotische tweelingen beiden homoseksueel zijn, dan dizygotische tweelingen. Dit suggereert dat er een genetische component zit aan seksuele oriëntatie. Er wordt gespeculeerd dat homoseksualiteit mogelijk erfelijk is via X-chromosomen. Tot slot zijn er epidemiologische studies die lijken te wijzen op een verhoging in waarschijnlijkheid op homoseksualiteit wanneer er meerdere jongens voortkomen uit een moeder.

Seksuele oriëntatie en menselijke hersenstructuur

Er zijn studies geweest die anatomische dimorfismen rapporteerden in hersenen van homoseksuele mannen. Deze studies werden echter gecompliceerd en ongeldig gemaakt door het feit dat veel van de post mortem hersenen van homoseksuelen die beschikbaar waren, verkregen waren doordat de individuen gestorven waren aan aids. De studies gingen uit van een masculinisatie in homoseksuele vrouwen hersenen en een femininisatie in homoseksuele mannenhersenen. Een klein verschil dat geobserveerd werd was een seksueel dimorfische nucleus van de interstitial nuclei of the hypothalamus (INAH, homoloog aan SDNPOA), die kleiner is bij zowel vrouwen als homoseksuele mannen dan bij heteroseksuele mannen. Dit bleek echter geen goede indicator. Zo werden er nog enkele andere bevindingen gedaan, waarvan er geen een leidde tot een significant consistent resultaat. Met fMRI is later aangetoond dat heteroseksuele mannen en vrouwen differentiële patronen van hypothalamus activiteit vertonen wanneer ze blootgesteld worden aan oestrogene en androgene odoranten. De implicaties die dit heeft voor gedrag zijn niet duidelijk, maar dit is het beste bewijs tot nu toe voor het bestaan van verschillen in hersenen met betrekking tot seksuele oriëntatie. Mogelijk hebben deze te maken met subtiele activiteit- of connectiviteitsverschillen in gebieden die seksueel gedrag beïnvloeden, en niet met grove verschillen zoals dimorfismen.

Verschillen in cognitie tussen de geslachten

Er is weinig bewijs om te ondersteunen dat cognitief vermogen van man en vrouw verschillen op een manier die samenhangt met geno- of fenotypisch geslacht. Er zijn verschillende structurele dimorfismen aangetoond met post mortem en structurele MRI studies. Deze zijn echter lastig reproduceerbaar of relatief onbetrouwbaar. Enkele studies indiceren bijvoorbeeld dat de amygdala dimorfisch is. Er is wel een functioneel verschil aangetoond tussen mannen en vrouwen in de amygdala met betrekking tot emotioneel geheugen. Er treedt lateraliteit van activatie op bij dit soort taken. De functionele betekenis hiervan is niet bekend. Enkele andere dimorfismen zijn recent naar voren gekomen in onderzoek, maar wederom was dit geen robuust bewijs voor verschillen in cognitieve functie. Het is dus te betwijfelen of er andere gedragsverschillen optreden dan die behorend aan reproductie en ouderschap als gevolg van genotypisch en fenotypisch geslacht.

31. Geheugen

Overzicht

Een bijzondere capaciteit van de hersenen is het vermogen om informatie opgedaan uit ervaring op te slaan, en vervolgens op bewuste of onbewuste wijze terug te halen, waardoor vele cognitieve functies mogelijk worden. Leren wordt gedefinieerd als het proces waarmee nieuwe informatie verkregen wordt, en leidt tot veranderingen in gedrag. Geheugen wordt gedefinieerd als het coderen, (tijdelijk) opslaan en het terughalen van geleerde informatie.

Kwalitatieve categorieën van menselijk geheugen

Het menselijk geheugen heeft twee systemen: het declaratief/verklarend geheugen, voor opslag en terughalen van materiaal dat beschikbaar is voor bewustzijn en ‘gedeclareerd’ ofwel uitgesproken kan worden, en het non-declaratief/niet-verklarend geheugen. Dit wordt ook wel procedureel geheugen genoemd en staat niet tot de beschikking van het bewustzijn. Dit betreft vaardigheden en associaties. Omdat deze indeling bij non-humane dieren problematisch zou worden, maar ze toch een dergelijke onderscheiding hebben, kan non-declaratief geheugen ook gedefinieerd worden als de acquisitie en opslag van neurale associaties en motor vaardigheden die onbewust zijn en onafhankelijk van de mediale temporale delen van de hersenen.

Temporale categorieën van geheugen

Geheugen kan ook ingedeeld worden op de tijd waarin het actief is.

1.      Het onmiddellijk geheugen is het routine vermogen om aanhoudende ervaringen in gedachte te houden voor fracties van een seconde. Dit heeft een hoge capaciteit en is voor iedere sensibele modaliteit ongeveer onafhankelijk.

2.      Het werkgeheugen is het vermogen om informatie vast te houden in gedachten en te manipuleren om een doel te kunnen bereiken. Dit wordt vaak ook kort termijn geheugen genoemd. Dit geheugen is relatief kort in duur en laag in capaciteit, daarom moet informatie herhaald worden om behouden te blijven.

3.      Het lange termijngeheugen bewaart informatie op een meer permanente manier. Informatie die van belang is kan hier terecht komen door bewuste of onbewuste herhaling of oefening.

Het geheugen is afhankelijk van veranderingen in de efficiëntie van synaptische verbindingen, en de groei of herindeling hiervan.

Geheugen consolidatie en priming

Geheugen consolidatie is de manier waarop onmiddellijk geheugen en werkgeheugen gecodeerd worden in het lange termijngeheugen. Priming is de verandering in de verwerking van een stimulus door een voorgaande ondervinding met eenzelfde of gerelateerde stimulus, met of zonder bewustzijn van de originele ondervinding. Via priming kan informatie naar het lange termijngeheugen verplaatsen. Priming kan er echter ook toe leiden dat er foutieve herkenning van dingen optreedt, omdat er associaties gemaakt worden. Geheugen kan het dus ook vaak fout hebben. Priming verandert niet als gevolg van hersenletsel, ouder worden of dementie. Ook toont priming aan dat informatie die eerder is getoond altijd van invloed is, ook al is er geen bewustzijn van de effecten op het gedrag hierna.

Het belang van associatie in informatieopslag

Menselijke capaciteit voor het herinneren van relatief onbelangrijke informatie is beperkt, maar kan uitgerekt worden door de betekenisloze informatie een betekenisvolle context te geven (associatie). De capaciteit is dus sterk afhankelijk van wat de informatie betekent voor een individu en hoe hiermee associaties gevormd kunnen worden met informatie die reeds opgeslagen zat in het geheugen. Ook motivatie speelt hierbij een belangrijke rol. Vermogen om dingen te herinneren die ons erg interesseren, kan dus hoog zijn.

Geconditioneerd leren

Geconditioneerd leren is een vorm van non-declaratieve acquisitie van geheugen. Het kan gedefinieerd worden als het genereren van een nieuwe respons die geleidelijk wordt opgewekt door het herhalen van een nieuwe stimulus, in combinatie met een stimulus die normaal gesproken de respons ontlokt die bestudeerd wordt. Er bestaan twee vormen van.

Klassiek conditioneren gebeurt door het associëren van een stimulus die een aangeboren reflex teweeg brengt (ongeconditioneerde stimulus), met een niet-verwante stimulus (geconditioneerde stimulus), waardoor deze reflex verandert. Door herhaling zal uiteindelijk de niet-verwante stimulus de originele respons (geconditioneerde respons) op gaan wekken. Dit kennen we allemaal van de experimenten van Pavlov.

Operante conditionering ofwel instrumenteel leren, ontstaat door het associëren van een respons met een beloning of straf, waardoor de waarschijnlijkheid van het optreden van een gedragsmatige respons verandert.

In beide vormen van conditionering vergt het enkele malen herhaling voordat de respons vastgesteld wordt. De respons kan ook weer uitdoven wanneer de beloning wegvalt (exctintion).

Vergeten

Als we niet informatie die we tot ons hebben genomen (gedeeltelijk) zouden vergeten, dan zouden onze hersenen overbelast zijn. Mensen vergeten daarom geleidelijk weer wat gecodeerd is in lange-termijn geheugen, met name dingen die niet van bijzonder belang zijn en of we niet meer repeteren. Mogelijk is dit net zo essentieel als het onthouden van dingen die wel belangrijk zijn. Er zijn echter individuen die veel extreem goed en gedetailleerd onthouden. Dit zou ook kunnen leiden tot het moeilijk focussen op dingen die echt belangrijk zijn.

Vergeten kan dus een normaal en essentieel proces zijn, maar ook pathologisch. Dit wordt amnesie genoemd. Er bestaat een anterograde variant, waarbij er geen nieuwe herinneringen vastgesteld kunnen worden na letsel, en een retrograde variant, waarbij herinneringen die vooraf opgeslagen waren moeilijk of niet terug te halen zijn. Vaak is er een combinatie van deze, maar ze kunnen onder enkele omstandigheden ook apart optreden. Anterograde amnesie wordt vaak veroorzaakt door focale schade, waar retrograde amnesie vaak geassocieerd wordt met gegeneraliseerd hoofd trauma en neurodegeneratieve ziektes.

Hersensystemen onderliggend aan verklarend geheugen

Er is bewijs dat de diencephalische en mediale temporaalkwab structuren, met name de hippocampus, van belang zijn voor nieuwe verklarende/declaratieve herinneringen. Primaten en andere zoogdieren blijken afhankelijk te zijn van mediale temporale structuren zoals de hippocampus en de parahippocampale gyrus, die herinneringen van gebeurtenissen in tijd en ruimte coderen. De neuronen in de parahippocampale cortex en de hippocampus zelf worden geactiveerd door taken waarbij declaratief geheugen betrokken is. De sterkte waarmee de nieuw gevormde declaratieve herinneringen gecodeerd worden is afhankelijk van structurele en functionele veranderingen die optreden als gevolg van ervaring. Er is bewijs dat indiceert dat in de cerebrale cortex het meeste lange termijn declaratief geheugen opgeslagen wordt.

Experimenten met het manipuleren van de cortex (weghalen, incisies maken) leidden tot Lashley’s mass action principle. Dit houdt in dat degradatie van leren en geheugen afhankelijk is van de hoeveelheid cortex die beschadigd of vernietigd wordt. Hoe complexer de geleerde taak is, hoe meer de laesie deze verstoort. De schade moet eerst wijdverspreid zijn wil het significant effect hebben, wat aangeeft dat de opslag plaatsvindt niet op een specifieke plek maar in een corticaal netwerk. Bewijs hiervoor omvat onder andere dat electroconvulsive therapy (ECT) bij depressieve patiënten vaak leidt tot amnesie, tenzij het slechts op 1 hersenhelft tegelijk wordt toegepast. Ook kunnen patiënten met temporaal kwab laesies objecten en gezichten niet meer herkennen, wat aangeeft dat deze informatie op die plekken gelokaliseerd is. Het herinneren van verschillende klassen visuele afbeeldingen reactiveren dezelfde gebieden van de associatiecortex als die geactiveerd werden wanneer objecten waargenomen worden.

Dorsolaterale en anterolaterale frontale corticale gebieden worden geactiveerd wanneer mensen zich declaratieve informatie proberen te herinneren die opgeslagen is in het lange termijngeheugen. Patiënten met beschadigingen hier kunnen zich niet goed details herinneren en in soms wordt de ontbrekende informatie ingevuld/bedacht door de persoon zelf.  Tot slot zijn er studies die suggereren dat de temporaal kwab, hoewel niet nodig voor het terughalen van declaratieve informatie uit het lange termijngeheugen, wel mogelijk belangrijk is voor het herinneren van declaratieve informatie gedurende vroege stadia van consolidatie en opslag.

Hersensystemen onderliggend aan niet-verklarend geheugen

Niet-declaratieve informatie gebruikt een ander anatomisch substraat dan declaratieve informatie. Bij niet-declaratieve informatie zijn de basale kernen, PFC, amygdala, sensibele associatie cortices en het cerebellum betrokken. De mediale temporaalkwab of middenlijn diencephalon zijn hier dus niet belangrijk voor. Perceptuele priming hangt erg af van de integriteit van sensibele associatiecortices. Het neerleggen van declaratieve en niet-declaratieve herinneringen is waarschijnlijk een gedissocieerd proces en betreft andere hersensystemen. De verbindingen tussen de basale kernen en de PFC lijken erg belangrijk te zijn, omdat beschadiging hiervan leidt tot een beperkt vermogen om nieuwe motorische vaardigheden te leren. Ook worden deze gebieden actief gezien in neuroimaging studies waarbij men een vaardigheid moet leren.

Informatie over de dissociatie van de geheugensystemen en waar lange termijn herinneringen worden opgeslagen is nog rudimentair en beperkt. Het is echter niet zo dat individuele herinneringen willekeurig verspreid over de cortex liggen. Men denkt tegenwoordig dat de informatie wordt opgeslagen in gebieden die in eerste instantie ook worden gebruikt om ze te verwerken. Dit houdt bijvoorbeeld in dat de visuele cortex herinneringen van visuele informatie opslaat.

Geheugen en ouder worden

Ook de hersenen zijn niet bestand tegen ouder worden. Het gemiddelde gewicht neemt af vanaf vroege volwassenheid. Daarnaast neemt het aantal synapsen in de cerebrale cortex over het algemeen af. Het aantal neuronen verandert echter waarschijnlijk niet veel. De netwerken en connecties die herinneringen kunnen opslaan nemen dus geleidelijk af in functioneren. Oudere mensen hebben hierdoor meer moeite met het maken van associaties en een slechter geheugen. Leeftijd-gerelateerde neurodegeneratie en cognitieve verslechtering kunnen enigszins tegengegaan worden door oefening van zowel nondeclaratief als declaratief geheugen. Er lijkt tevens bewijs te zijn dat compensatoire activatie van cortex weefsel, dat minder actief wordt in ouderen, dit ook kan bereiken.