Thema 3: Tractus digestivus nader bekeken

Histologie van het epitheelweefsel volgens Junqueira (4)

Inleiding

Epitheel bedekt lichaamsoppervlakten, lichaamsholten en klieren. Epitheel is niet gevasculariseerd ( het bevat geen bloedvaten). De cellen waaruit het epitheel bestaat hebben drie belangrijke kenmerken:

• Ze zijn sterk aan elkaar gelinkt, door middel van specifieke cel-tot-cel-adhesiemoleculen. Zo worden cel-junctions gevormd.

• Ze zijn gepolariseerd en daardoor, en door de morfologische oppervlaktekenmerken, hebben ze verschillende functies. Ze hebben een vrij oppervlak, het apicale membraan, een lateraal membraan en een basaal membraan. Afhankelijk van de functie van het epitheel, verschillen de verhoudingen.

• Het basale oppervlak is verankerd aan een onderliggend basaalmembraan, een laag zonder cellen, eiwit-polysacharide-rijk, die te zien is onder de microscoop.

Epitheel zorgt voor een selectieve barrière tussen het externe milieu en het onderliggende bindweefsel. Het kan de passage van specifieke stoffen toelaten of juist verhinderen.

Epitheel (eigenschappen)

De indeling van epitheel is beschrijvend en gebaseerd op twee kenmerken, namelijk het aantal cellagen en de vorm van de cellen. De naam zegt dus iets over de structuur en niet over de functie. Termen die gebruikt worden zijn:

• Simpel/eenlagig: één cellaag dik

• Gestratificeerd/meerlagig: twee of meer cellagen

• Plat/plaveisel: de breedte is groter dan de dikte

• Kubisch: breedte, dikte en hoogte zijn even groot

• Cilindrisch: de hoogte is veel groter dan de breedte

Er zijn ook nog twee speciale categorieën epitheel:

• Pseudomeerlagig epitheel: dit lijkt meerlagig, aangezien sommige cellen de vrije oppervlakte niet bereiken, maar alle cellen zitten vast aan het basaalmembraan. Dus eigenlijk is het eenlagig epitheel.

• Transitioneel epitheel (urotheel): deze term wordt specifiek gebruikt voor het epitheel dat het onderste gedeelte van de urineweg bekleedt. Dit bestaat uit meerlagig epitheel, maar met specifieke morfologische karakteristieken.

Endotheel en mesotheel is eenlagig plaveiselepitheel dat in het vasculaire systeem en de lichaamsholten ligt.

• Endotheel: het epitheel aan de binnenkant van bloedvaten en lymfevaten.

• Endocard: aan de binnenkant van de atria en ventrikels van het hart.

• Mesotheel: aan de binnenkant van de gesloten holtes in het lichaam, zoals de buikholte, het pericard en de pleuraholten.

Verschillende epitheelvormen hebben ook verschillende functies in het lichaam, afhankelijk van het orgaan waarin het zich bevindt.

• Secretie: in de maag en de maagklieren.

• Absorptie: in de darmen en de nieren.

• Transport: door motile cilia die cellen of stoffen langs het epitheel verplaatsen, of juist van en naar het bindweefsel.

• Bescherming: de huid en het epitheel in de blaas.

• Receptie: signalen ontvangen en doorgeven, zoals op de tong, neus, oor en oog.

Cellen zijn polair, waardoor ze een apicale, laterale en basale kant hebben. Elk oppervlak heeft specifieke biochemische karakteristieken. Het apicale domein is altijd gericht naar het exterieure oppervlak, of het lumen van een holte. Het laterale domein communiceert met aangrenzende cellen en zorgt voor hechting. Het basale domein rust op de basale lamina en verankert de cellen aan het onderliggende bindweefsel.

Vrijwel alle apicale epitheelcellen hebben speciale structuren om hun specifieke functies te kunnen uitvoeren. Dit zijn enzymen, ionkanalen, ionpompen en microvilli, sterocilia en cilia. De microvilli zijn vingerachtige cytoplasmatische projecties die zorgen voor transport van vloeistof en het absorberen van metabolieten.

De laterale epitheelcellen hebben veel cel-tot-celadhesiemoleculen (CAM’s). Deze zijn onderdeel van gespecialiseerde celjunctions. Er zijn verschillende soorten:

• Occluding junctions: ondoorlaatbaarHistology, hoofdstuk 4: Tissues

• Weefsels zijn georganiseerde groepen cellen die een of meerdere specifieke functies uitvoeren. Vaak kun je verschillende weefsels van elkaar onderscheiden onder een lichtmicroscoop. Ze zijn vooral herkenbaar aan de manier waarop de cellen ten opzichte van elkaar gelegen zijn. Cellen in weefsels communiceren met elkaar via gap junctions. Er zijn vier basis categorieën:

• Epitheelweefsel bedekt het lichaamsoppervlak, de lichaamsholtes en het vormt klieren.

• Bindweefsel ondersteunt de andere drie categorieën qua structuur en qua functie.

• Spierweefsel bestaat uit cellen met een samentrekkingsvermogen en het is verantwoordelijk voor beweging.

• Zenuwweefsel ontvangt en stuurt informatie van binnen en buiten het lichaam om zo de activiteit van het lichaam te kunnen controleren en besturen.

• Iedere categorie wordt ook weer opgesplitst in verdere subgroepen. Epitheelcellen kunnen enkel, semi-meerlagig, of meerlagig zijn. Er zijn cel-cel verbindingen die een barrière creëren tussen het vrije oppervlakte en het aangrenzende bindweefsel. De intercellulaire ruimte tussen epitheel cellen is minimaal. Bindweefsel is juist erg gescheiden van elkaar, het materiaal dat tussen de cellen zit heet extracellulaire matrix. Bindweefsel wordt onderverdeeld in losmazig bindweefsel en straf bindweefsel. Spierweefsel is te herkennen aan de ordening van de cellen, deze liggen in gedistingeerde bundels. Zenuwcellen zijn gespecialiseerd in het overbrengen van elektrische signalen. Elke zenuwcel heeft één lang axon en meerdere dendrieten.

Epitheel (kernmerken)

Epitheel bedekt lichaamsoppervlakten, lichaamsholten en klieren. Epitheel is niet gevasculariseerd (het bevat geen bloedvaten). De cellen waaruit het epitheel bestaat hebben drie belangrijke kenmerken:

• Ze zijn sterk aan elkaar gelinkt, door middel van specifieke cel-tot-cel-adhesiemoleculen. Zo worden cel-junctions gevormd.

• Ze zijn gepolariseerd en daardoor, en door de morfologische oppervlaktekenmerken, hebben ze verschillende functies. Ze hebben een vrij oppervlak, het apicale membraan, een lateraal membraan en een basaal membraan. Afhankelijk van de functie van het epitheel, verschillen de verhoudingen.

• Het basale oppervlak is verankerd aan een onderliggend basaalmembraan, een laag zonder cellen, eiwit-polysacharide-rijk, die te zien is onder de microscoop.

• Epitheel zorgt voor een selectieve barrière tussen het externe milieu en het onderliggende bindweefsel. Het kan de passage van specifieke stoffen toelaten of juist verhinderen.

Classificatie

De indeling van epitheel is beschrijvend en gebaseerd op twee kenmerken, namelijk het aantal cellagen en de vorm van de cellen. De naam zegt dus iets over de structuur en niet over de functie.

• Termen die gebruikt worden zijn:

• Simpel/eenlagig: één cellaag dik

• Gestratificeerd/meerlagig: twee of meer cellagen

• Plat/plaveisel: de breedte is groter dan de dikte

• Kubisch: breedte, dikte en hoogte zijn even groot

• Cilindrisch: de hoogte is veel groter dan de breedte

Er zijn ook nog twee speciale categorieën epitheel:

• Pseudomeerlagig epitheel: dit lijkt meerlagig, aangezien sommige cellen de vrije oppervlakte niet bereiken, maar alle cellen zitten vast aan het basaalmembraan. Dus eigenlijk is het eenlagig epitheel.

• Transitioneel epitheel (urotheel): deze term wordt specifiek gebruikt voor het epitheel dat het onderste gedeelte van de urineweg bekleedt. Dit bestaat uit meerlagig epitheel, maar met specifieke morfologische karakteristieken.

• Endotheel en mesotheel is eenlagig plaveiselepitheel dat in het vasculaire systeem en de lichaamsholten ligt.

• Endotheel: het epitheel aan de binnenkant van bloedvaten en lymfevaten.

• Endocard: aan de binnenkant van de atria en ventrikels van het hart.

• Mesotheel: aan de binnenkant van de gesloten holtes in het lichaam, zoals de buikholte, het pericard en de pleuraholten.

Verschillende epitheelvormen hebben ook verschillende functies in het lichaam, afhankelijk van het orgaan waarin het zich bevindt.

• Secretie: in de maag en de maagklieren.

• Absorptie: in de darmen en de nieren.

• Transport: door motile cilia die cellen of stoffen langs het epitheel verplaatsen, of juist van en naar het bindweefsel.

• Bescherming: de huid en het epitheel in de blaas.

• Receptie: signalen ontvangen en doorgeven, zoals op de tong, neus, oor en oog.

Cellen zijn polair, waardoor ze een apicale, laterale en basale kant hebben. Elk oppervlak heeft specifieke biochemische karakteristieken. Het apicale domein is altijd gericht naar het exterieure oppervlak, of het lumen van een holte. Het laterale domein communiceert met aangrenzende cellen en zorgt voor hechting. Het basale domein rust op de basale lamina en verankert de cellen aan het onderliggende bindweefsel. Vrijwel alle apicale epitheelcellen hebben speciale structuren om hun specifieke functies te kunnen uitvoeren. Dit zijn enzymen, ionkanal, het epitheel is een barrière. Ze worden ook tight junctions genoemd. Ze zorgen voor de scheiding tussen verschillende weefselcompartimenten.

• Anchoring junctions: zorgen voor mechanische stabiliteit, door het cytoskelet van de cellen aan elkaar te houden. Ze zorgen voor de structurele eenheid van het epitheel.

• Communication junctions: zorgen voor communicatie tussen verschillende cellen door middel van kleine moleculen.

Plooien in het laterale celoppervlak, de plicae, zorgen voor een enorme oppervlaktevergroting. Dit is met name belangrijk voor epitheel dat moet zorgen voor vloeistof- en elektrolytentransport, zoals in de darmen en galblaas. Bij actief vloeistoftransport worden natriumionen uit het cytoplasma gepompt door de Natrium-Kalium-ATPase-pomp die in het membraan zit. Anionen diffunderen vervolgens over het membraan om de elektrische neutraliteit te behouden en zo komt water van het cytoplasma in de intercellulaire ruimte, gedreven door de osmotische gradiënt. De intercellulaire ruimte wordt groter doordat er meer water inkomt, maar kan maar tot een bepaald volume opzwellen, dankzij de junctions die de cellen bij elkaar houden. Zo wordt hydrostatische druk opgebouwd in de intercellulaire ruimte. Door de druk wordt een isotone vloeistof van de ruimte in het onderliggende bindweefsel geperst. De occluding junctions voorkomen dat de vloeistof de andere kant op stroomt.

Klieren worden onderverdeeld in twee grote groepen, afhankelijk van hoe ze hun producten uitscheiden:

• Exocriene klieren secreteren hun producten direct op het oppervlak of via kanalen of buizen die in direct contact met het lumen staan.

• Endocriene klieren hebben geen afvoerbuis. Ze secreteren hun producten in het bindweefsel, vanwaar ze naar hun doelcellen gaan via de bloedbaan. De producten zijn hormonen.

Tractus digestivus

Epitheelweefsel

Het menselijk lichaam bestaat uit vier basistypen weefsels: epitheel, bindweefsel, spierweefsel en zenuwweefsel. Deze weefsels samen vormen de organen en systemen van het lichaam. Bindweefsel wordt gekenmerkt door een overvloed aan extracellulaire matrix. Spierweefsel bestaat uit langwerpige cellen, die gespecialiseerd zijn in contractie en beweging. Zenuwweefsel bestaat uit uitgestrekte cellen, die zenuwimpulsen kunnen doorgeven. Eptiheelweefsel bedekt het lichaamsoppervlak en de lichaamsholten. Deze weefsels bestaan uit zeer dicht opeengeplaatste cellen met weinig extracellulaire matrix.

Organen kunnen worden ingedeeld in:

• Parenchym, dat opgebouwd is uit cellen, en verantwoordelijk is voor de hoofdfunctie van het orgaan;

• Stroma, het ondersteunende weefsel (meestal bindweefsel).

De holten van de tractus digestivus zijn ook bedekt met epitheelweefsel. De hoofdfuncties van epitheelweefsel in het algemeen zijn:

• Het bedekken en beschermen van oppervlaktes;

• Het mogelijk maken van absorptie;

• Het mogelijk maken van secretie;

• Zorgen voor contractiemogelijkheden.

De vormen en afmetingen van epitheelcellen kunnen variëren van cilindrisch, kubisch tot laag-plaveisel. De nucleaire vorm komt meestal ruwweg overeen met de celvorm. Onder epitheelweefsel bevindt zich meestal bindweefsel, dit bindweefsel wordt de lamina propria genoemd. Het lamina propria geeft niet alleen steun aan het epitheelweefsel, maar voedt het ook en verbindt het aan onderliggende weefsels. Tussen de epitheelcellen en het lamina propria bevindt zich vaak de basale lamina. Deze basale lamina bestaat voornamelijk uit extracellulaire matrix met de macromoleculen laminine, collageen en entactine. Voedingsstoffen voor epitheelcellen moeten hierdoorheen diffunderen.

Het epitheel en het verzorgende bindweefsel samen noemen we de mucosa. Deze laag wordt zo genoemd omdat hij bedekt is met een laagje slijm/mucus. Dit wordt gevormd door slijmbekercellen en/of slijmkliertjes net onder het epitheel zoals bijvoorbeeld in de oesophagus. Ook in de mondholte is er sprake van een mucosa.

Epitheelcellen zijn vaak polair. De basale kant is de kant van de cel die aan het bindweefsel grenst, en de apicale kant grenst aan het lumen. De laterale zijde van epitheelcellen betreft de zijde waarmee de cellen in contact staan met elkaar. Het contactoppervlak tussen epitheel en bindweefsel is vaak onregelmatig met zogenaamde papillae, zodat de hechting sterker is.

Kruispunten (junctions)

Verschillende membraangeassocieerde structuren spelen een rol bij de adhesie en communicatie tussen cellen. De laterale en basale membraanzijden van epitheelcellen bevatten junctions. Deze junctions kunnen verschillende functies hebben:

• Het voorkomen dat materiaal tussen twee cellen door kan;

• Het verbinden van twee verschillende weefsellagen of van cellen onderling;

• Het vormen van kanalen waardoor communicatie plaats kan vinden.

Tight junctions bevinden zich aan de laterale zijde van de epitheelcellen, maar liggen meer richting de apicale zijde van de cel en vormen een band om de cel heen. Tight junctions zorgen voornamelijk voor een afdichting tussen meerdere cellen. Tight junctions worden gevormd door transmembraaneiwitten, namelijk occludine en claudine. Zij hebben als hoofdfunctie het vormen van een vlak waar stoffen niet doorheen kunnen komen. Door de tight junctions is er tevens een scheiding in het membraan van de betreffende epitheelcellen aanwezig. Doordat alle cellen van het epitheel op het traject tussen oesophagus en anus met tight junctions aan elkaar vast zitten en zo de intercellulaire ruimte afsluiten, vindt er door het epitheel van het maagdarmkanaal alleen transport plaats via de epitheelcellen en niet tussen de cellen door (op erg kleine moleculen na). Ook alle klierepitheelcellen zitten met tight junctions aan elkaar.

Adherens junctions hebben als hoofdfunctie het verbinden van twee epitheelcellen met elkaar. Dit gebeurt door cadherines, die zijn gebonden aan actinefilamenten in de cel.

Desmosomen zijn junctions die een soort drukknopjes vormen tussen de cellen. Deze verbinden de intermedaire filamenten van cellen met elkaar. Desmosomen bieden stevigheid tussen de cellen.

Gap junctions bestaan uit connexines, die samen een soort van kanaaltjes (connexonen) tussen cellen vormen. Deze maken de uitwisseling van voedingstoffen en signaalstoffen mogelijk.

Hemidesmosomen komen voor in het contactgebied tussen epitheel en basale lamina. Deze junctions worden gevormd met behulp van integrine. 

Epitheelweefsel bevat geen bloedvaten. Voedingstoffen moeten vanuit de basale lamina naar het epitheelweefsel diffunderen en worden opgenomen vanaf het basale oppervlak van de epitheelcellen. De epitheelcellen in de dunne darm bevatten aan hun apicale zijde zogenaamde microvilli. Microvilli bestaan uit actinefilamenten die aan elkaar zijn ‘gecrosslinkt’ en aan het omliggende plasmamembraan. Microvilli vergroten het oppervlak van het darmepitheel waardoor er meer opname van verteringsproducten mogelijk is. Daarnaast bevatten de microvilli in de brush border van de darm bepaalde enzymen, die de vertering completeren.

Epitheeltypes

Epitheelweefsel kan grofweg verdeeld worden in twee groepen: bedekkend epitheel en klierachtig epitheel.

1. Bedekkend (covering/lining) epitheellagen betreffen weefsels waarin cellen georganiseerd zijn in lagen die het externe oppervlak of holtes in het lichaam bedekken. Zij worden ingedeeld naar het aantal cellagen waaruit het weefsel bestaat. Eenlagig/simpel epitheel bestaat uit één laag cellen. Dit soort epitheel vinden we in bloedvaten en absorberende organen. Meerlagig epitheel (de naam zegt het al) bevat meer dan één laag epitheelcellen. Meestal zijn de cellen onregelmatig van vorm. De functie van dit soort eptiheel is vooral het bieden van bescherming. 

2. Klierachtig (glandular) epitheel bestaat uit cellen die gespecialiseerd zijn in het uitscheiden van stoffen (bijvoorbeeld slijmbekercellen). De secreetmoleculen worden vaak in blaasjes opgeslagen voordat ze worden uitgescheiden.

Klieren

De meeste klieren vormen zich uit epithelia als uitgroeiingen naar het onderliggende bindweefsel, variërend in vorm van eenvoudige buisjes of blaasjes tot boomvormige sterk vertakte klieren. De klieren ontwikkeling zich in de foetus door celproliferatie van de epitheelcellen, gevolgd door differentiatie. De oorspronkelijke epitheelcellen kunnen in de klieren verschillende functies gaan uitoefenen, bijvoorbeeld secreet maken of de afvoergangen bekleden. Er bestaan ook eencellige klieren, slijmbekercellen bijvoorbeeld.  

Exocriene klieren houden contact met het epitheel waaruit ze ontstaan zijn en lozen hun producten in het lumen van afvoergangen, dat door dit oorspronkelijke epitheel bekleed wordt. Deze afvoergangen leiden naar organen of het lichaamsoppervlak.

Exocriene kliersecretie kan ingedeeld worden in drie soorten:

1. Merocriene secretie omvat typische exocytose van eiwitten en glycoproteïnen.  De meeste klieren doen aan merocriene secretie.

2. Bij holocriene secretie wordt de cel gevuld met het secreet. Vervolgens wordt de cel verstoord en valt deze uiteen. Talgklieren werken met behulp van holocriene secretie.

3. Apocriene secretie is een tussenvorm tussen merocriene en halocriene secretie. Het secreet is meestal een vetdruppel, die samen met een deel cytoplasma en celmembraan de cel verlaat. Hierbij gaat dus slechts een deel van de cel verloren. Zweetklieren werken met behulp van apocriene secretie.

Exocriene klieren kunnen zowel sereus als muceus secreet produceren. Sereus secreet bevat voornamelijk niet-geglycosyleerde eiwitten, terwijl muceus secreet voornamelijk sterk geglycosyleerde eiwitten genaamdmucines bevat.

Endocriene klieren verliezen in de loop van hun ontwikkeling het contact met het bovenliggende epitheel en geven hun klierproducten aan de bloedbaan af. De geproduceerde hormonen verplaatsen zich vervolgens in de bloedcirculatie en binden aan specifieke receptoren van doelwitorganen. Deze klieren hebben dus geen afvoerbuizen.

De vertering van het voedsel wordt door producten van exocriene klieren tot stand gebracht. Het aanzetten van de exocriene klieren tot secretie wordt deels gereguleerd door entero-endocriene kliercellen(cholecystokinine (CCK), secretine), en deels door zenuwen (neurologisch) geregeld. Aan het einde van epitheliale vertakkingen zitten de cellen die het secreet maken in de grotere exocriene klieren. Dit zijn de zogenoemde acini die zich kenmerken door het bezit van secreetgranula. Sereuze klieren maken eiwit, muceuze klieren produceren slijm. Mucus is vrijvertaald slijm. De suikerketens zijn zeer hygroscopische (= vochtaantrekkende) moleculen die in het darmweefsel op diverse manieren functioneel zijn. Ze beschermen bijvoorbeeld het weefsel en waarborgen het glijden van het voedsel door het maagdarmkanaal.

De cellen van de afvoergangen waaraan de secreetmakende cellen liggen veranderen vaak de ionensamenstelling van het primair gevormde spijsverteringssap.

Entero-endocriene cellen (EEC)

De entero-endocriene cellen (neuro-endocriene cellen, EEC) zijn een type kliercel die overal in het maagdarmkanaal verspreid tussen de andere epitheelcellen liggen, dus zeker niet alleen in het maagepitheel. Deze groep kliercellen omvat zeer verschillende celtypen wat betreft het product wat ze maken. Het product van entero-endocriene cellen heeft vaak een hormoon- of neurotransmitter-werking. De EEC’s scheiden hun klierproduct aan de baso-laterale kant van de cel uit. Sommige van deze producten oefenen hun werking uit in de directe omgeving (paracrien) en andere worden in de bloedbaan opgenomen en naar elders vervoerd voordat ze werkzaam worden (endocrien).

Er zijn twee soorten EEC’s die hun informatie op verschillende plekken oppikken. De eerste soort (de EEC die met zijn apex aan het lumen grenst) haalt zijn informatie uit het lumen. De tweede soort (de EEC die niet aan het lumen grens met zijn apex) haalt zijn informatie waarschijnlijk uit de lokale omgeving aan de basale celkant.

Transport door epitheelweefsel

Alle cellen hebben de mogelijkheid ionen actief tegen hun elektrochemische gradiënt in te pompen. Sommige epitheelcellen transporteren ionen van hun apicale zijde naar hun basale zijde of andersom; dit transport heet transcellulair transport. Tight junctions spelen een belangrijke rol bij dit transport door te voorkomen dat ionen heen of terug kunnen diffunderen via de extracellulaire matrix. Ook endo- en exocytose spelen een rol bij het opnemen en afgeven van stoffen door epitheelcellen.

Celvernieuwing

Epitheelweefsel heeft een relatief labiele structuur en wordt constant vernieuwd als gevolg van mitotische activiteiten. In meerlagig epitheel vindt celvernieuwing alleen in de basale laag plaats. Stamcellen zijn alleen aanwezig in beperkte niches.

Histologie van het verteringskanaal (15)

Inleiding

Het verteringsstelsel bestaat uit het verteringskanaal (mondholte, oesophagus, maag, dunne en dikke darm, rectum en anus) met geassocieerde klieren (speekselklieren, lever en pancreas). De functie van het verteringsstelsel is het absorberen van moleculen uit het voedsel, die nodig zijn voor de voorziening, groei en energiebehoefte van het lichaam. Macromoleculen zoals eiwitten, vetten en koolhydraten worden afgebroken tot kleinere moleculen, die vervolgens geabsorbeerd kunnen worden (vooral door de dunne darm). De binnenlaag van het maagdarmkanaal vormt een beschermende barrière tussen het lumen en het interne milieu.

De eerste stap in de vertering vindt plaats in de mondholte waar voedsel wordt bevochtigd door speeksel en gemalen door de tanden. Ook begint speeksel met de afbraak van koolhydraten en vetten door de enzymen amylase respectievelijk linguaal lipase.

Vertering gaat door in de maag, en in de dunne darm, waar de verteringsproducten worden opgenomen. Waterabsorptie vindt plaats in de dikke darm.

Algemene structuur van het verteringskanaal

Het verteringskanaal is een lange buis met een lumen van verschillende diameters. De wand van het lumen bestaat uit vier hoofd lagen: de mucosa, submucosa, muscularis en serosa.

De mucosa bestaat uit een laag epitheel, de onderliggende lamina propria en de muscularis mucosae. De lamina propria van los bindweefsel is rijk aan bloedvaten, lymfevaten, lymfocyten en gladde spiercellen (bovendien bevat de lamina propria soms klieren). De muscularis mucosae scheidt de mucosa van de submucosa.

De submucosa bestaat uit dicht bindweefsel en bevat veel bloed- en lymfevaten en uiteinden van zenuwen.

De dikke muscularis bestaat uit gladde spiercellen. Deze zijn opgesteld in twee spierlagen: een circulaire laag (aan de kant dichtbij het lumen) en een longitudinale laag die zich daaromheen bevindt. In het bindweefsel tussen de spierlagen zijn bloed- en lymfevaten en zenuwen (de plexus van Auerbach) aanwezig.

De serosa is een dunne laag van los bindweefsel, rijk aan bloed- en lymfevaten en vetweefsel, met een simpele, schubvormig bedekkende epitheellaag (het mesothelium). In de buikholte is de serosa verbonden met het peritoneum van de organen. Structuren die niet gebonden zijn aan het peritoneum, worden omgeven door een dikke adventitia (dikkere bindweefsellaag).

De hoofdfuncties van epitheelweefsel in het verteringskanaal zijn:

• Het vormen van een selectieve barrière tussen lumen en intern milieu;

• Het vergemakkelijken van transport en vertering van voedsel;

• Het bevorderen van de absorptie van verteringsproducten;

• Het produceren van hormonen die de activiteit van het verteringsstelsel beïnvloeden;

• Het produceren van slijm voor ‘smering’ en bescherming.

De overvloedig aanwezige lymfoïde knobbeltjes in de lamina propria en de submucosa beschermen tegen bacteriële invasie. Dit is nodig omdat bijna het gehele verteringstelsel bestaat uit een eenvoudig, dun en kwetsbaar laagje epitheel. De lamina propria onder het epitheel is rijk aan lymfocyten en macrofagen.

Door de muscularis mucosae kan de mucosa onafhankelijk van de andere delen van het verteringskanaal bewegen. Hierdoor kan het contact van de epitheelcellen met voedsel toenemen. De contracties van de muscularis zorgen voor het voortstuwen en mixen van het voedsel. De samentrekkingen worden gereguleerd door impulsen van het autonome zenuwstelsel.

Mondholte

De mondholte wordt bedekt met gelaagd, verhoornd of niet-verhoornd (afhankelijk van de plaats) plaveiselcelepitheel. In de mondholte verschilt de exacte aard van het epitheel per regio; daar waar het op een zachte ondergrond zit bestaat de bovenlaag van het epitheel uit een dikke laag met veel watergevulde epitheelcellen. Bovenop de tong is veel straffer epitheel aanwezig evenals op het harde gehemelte en het tandvlees waar het half verhoornd is. De verhoornde laag beschermt de mucosa tijdens het kauwen. De oppervlaktecellen worden voortdurend afgestoten en vervangen door dochtercellen van stamcellen die zich in de basale epitheellaag bevinden.

De tong is een massa van dwarsgestreept spierweefsel. Tussen de spierbundels is bindweefsel aanwezig en het oppervlak is bedekt met mucosa. Het slijmvlies van de tong is onregelmatig en bedekt met zogenaamde papillen. Vooral achter op de tong zijn vele uitstulpingen zichtbaar (tongamandelen en lymfoïde knobbeltjes).

Er zijn vier soorten papillae:

• Filiforme papillae

• Fungiforme papillae

• Foliaatpapillae

• Vallaatpapillae.

Smaakpapillen zijn eivormige structuren in het epitheel van mondslijmvlies en tong. Alle papillae behalve de filiforme papillae bevatten smaakpapillen; de vallaatpapillae bevatten de meeste smaakpapillen. Smaakpapillen bestaan uit smaakcellen en ondersteunende cellen. Elke smaakpapil rust op de basale lamina en is omgeven door sensorische neuronen. Moleculen in het voedsel binden aan de smaakreceptoren, waardoor smaak wordt geregistreerd.

De pharynx (keelholte) verbindt de mondholte met de oesophagus en luchtpijp. Ook de pharynx wordt bedekt met meerlagig plaveiselcelepitheel. Dit epitheel is niet verhoornd.

De volwassen mens heeft normaal 32 permanente tanden (in elk kwadrant acht tanden). De tanden hebben een kroon, een smallere hals en een wortel in het tandvlees. De kroon wordt bedekt door erg hard glazuur (emaille) en de wortels door botachtig cement. Het pulp in de tand is geïnnerveerd door vele neuronen, waardoor deze erg gevoelig zijn.

Oesophagus

De hoofdfunctie van de oesophagus is het verbinden van de pharynx met de maag, zodat het voedsel naar de maag getransporteerd kan worden. De slokdarmwand wordt bedekt met gelaagd, niet verhoornd plaveiselepitheel met stamcellen verspreid over de basale laag. In het algemeen heeft de slokdarm dezelfde lagen als de rest van het verteringskanaal.

In de submucosa komen groepen voor van kleine klieren die slijm uitscheiden (oesofagiale klieren). De slijmlaag die hierdoor ontstaat beschermt de wand van de oesophagus en zorgt ervoor dat voedsel makkelijk naar de maag glijdt. In de lamina propria dichtbij de maag komen ook klieren voor die slijm uitscheiden (oesofagiale cardiale klieren).

Slikken begint met een controleerbare beweging, maar gaat over in een onvrijwillige peristaltiek. In het eerste gedeelte van de slokdarm bestaat het spierweefsel uit skeletspierweefsel. Het middenstuk bevat een combinatie van skeletspierweefsel en glad spierweefsel. Het laatste deel (bij de maag) bestaat uitsluitend uit glad spierweefsel. Alleen dit laatste deel van de slokdarm is bedekt met sereuze vliezen. De rest wordt bedekt met een laag los bindweefsel (adventitia).

Maag

De maag is een combinatie van een exo- en endocrien orgaan. De maag verteert voedsel door secretie van enzymen, maar scheidt dus ook hormonen af. De vertering van koolhydraten wordt in de maag gestopt vanwege de lage pH. De vertering van eiwitten en vetten vindt plaats door de enzymen pepsine enlipase. Daarnaast zorgt de maag door spieractiviteit voor menging van het voedsel.

De maag is in te delen in vier regio’s:

• De cardia: de overgang van de oesophagus naar de maag;

• De fundus: het hoogste gedeelte van de maag;

• De corpus: het grootste deel van de maag dat zich in het midden van de maag bevindt;

• De pylorus: het onderste deel van de maag, bij de overgang van de maag naar het duodenum.

Bij de overgang van oesophagus naar maag gaat het meerlagig plaveiselepitheel abrupt over in eenlagig cilindrisch epitheel. Alle cellen in dit epitheel bestaan uit slijmbekercellen. Het epitheel kent uitlopers naar het lamina propria die gastric pits genoemd worden. In de gastric pits komen buisvormige, vertakte klieren uit, die karakteristiek zijn voor de maag. De cellen produceren een beschermende slijmlaag, zodat zoutzuur, pepsine en lipase het epitheel niet kunnen aantasten.

Regionale verschillen in de maagmucosa

De cardia is het smalle circelvormige gebied tussen de slokdarm en de maag. De pylorus is de trechtervormige opening richting het duodenum. Het slijmvlies in beide gebieden bevat buisvormige klieren (cardiale klieren en pylorische klieren). De pits zijn dieper gelegen in de pylorus dan in de cardia. De klieren geven overvloedig mucus en lysozymen af.

In de fundus en het corpus van de maag bevat de mucosa vele vertakte, buisvormige maagklieren, die vaak uitmonden in een pit. 

In de klierbuisjes worden vaak nog een isthmus, een nekgedeelte en een basis onderscheiden. Deisthmus bevat ongedifferentieerde stamcellen, pariëtale cellen en differentiërende slijmcellen, die de oppervlakteslijmcellen kunnen vervangen. De hals van de klier bestaat uit stamcellen, slijmhalscellen en pariëtale cellen. De basis bevat pariëtale cellen en zymogene chiefcellen. Entero-endocriene cellen verspreiden zich in de nek en basis van de klieren.

De verschillende soorten cellen in de maag hebben verschillende kenmerken:

• Pariëtale cellen scheiden zowel zoutzuur als intrinsieke factor uit.

• Chiefcellen (zymogene cellen) overheersen in de onderste regio van de buisvromige klieren. Zij produceren inactief pepsinogeen, dat snel wordt omgezet in actief pepsine door de zure omgeving. Daarnaast produceren zij lipase en het hormoon leptine.

• Entero-endocriene cellen zijn een bepaald epitheelceltype en scheiden voornamelijk serotonine uit.

• Stamcellen zijn gering in de nek van de klierbuis aanwezig. Een deel van de dochtercellen verplaatst zich naar boven. De rest verplaatst naar onder, richting de klieren. Zij differetiëren tot pariëtale cellen, chiefcellen of entero-endocriene cellen.

De submucosa van de maag bestaat uit bindweefsel met bloed- en lymfevaten. Hierin zijn vele lymfoïde cellen, macrofagen en mast cellen aanwezig. De muscularis bevat niet twee, maar drie spierlagen, die in verschillende richtingen verlopen: de buitenste spierlaag is longitudinaal van richting, de middelste laag circulair en de binnenste spierlaag is schuin van richting. Op die manier kan voedsel in alle richtingen doorkneed worden met maagsap.

Productie van maagsap

Het maagsap wordt geproduceerd door het maagepitheel. Maagsap is een waterige oplossing waarin zoutzuur (HCl (denatureert eiwitten)), mucus (voor bescherming tegen zuur en pepsine), bicarbonaat (controleert pH in de muceuze beschermingslaag), pepsinogeen (voorloper van pepsine dat eiwitten afbreekt) en intrinsic factor (bindt vitamine B12 en maakt door het binden de opname van vitamine B12 mogelijk) worden uitgescheiden.

De zoutzuursecretie verloopt als volgt:
ATP-verbruikende H+-pompen zorgen voor de afgifte van H+ terwijl tegelijkertijd K+ wordt opgenomen uit het maaglumen. Via andere kanalen komt Cl- het lumen in. Er zijn veel H+-pompen in het celmembraan nodig, dus de zoutzuurproducerende pariëtale cellen hebben een zeer sterk vergroot luminaal celmembraan. Het pompen van H+-ionen naar het lumen van de maag kost veel energie. Om die reden zijn er tevens veel mitochondriën aanwezig in de parietale cellen.

Secretie van maagzuur wordt door een aantal factoren gereguleerd:

• Parasympathisch via de nervus vagus door het ruiken en zien van voedsel;

• Hormonaal door gastrine  dat de zoutzuurproductie sterk stimuleert. Gastrine wordt geproduceerd door entero-endocriene kliercellen, de zogenoemde G-cellen, die zich in de maagkliertjes van de pylorus bevinden. Gastrine komt terecht in de lamina propria van de maagkliertjes van de fundus (daar zitten met name de pariëtale cellen) en stimuleert daar de lokale mast cellen. Deze scheiden histamine uit en stimuleren daarmee tevens de pariëtale cellen.

Wanneer pariëtale cellen niet goed functioneren zal behalve de productie van HCl ook de productie vanintrinsic factor teruglopen.

Het epitheel in de maag wordt door slijm beschermd tegen de grote hoeveelheden sterk zuur die in het maaglumen uitgescheiden worden. Zelfs in de maagkliertjes is slijm aanwezig. De buurcellen van de pariëtale cellen maken bicarbonaat om de directe bedreigingen van sterk zuur te kunnen weerstaan.

Dunne darm

In de dunne darm vinden de laatste verteringsprocessen plaats. Daarnaast speelt de dunne darm een zeer belangrijke rol bij de absorptie van verteringsproducten. De dunne darm is relatief lang (ongeveer 5 meter) en bestaat uit het duodenum, jejunum en ileum. De wand van de dunne darm laat een serie permanente vouwingen zien die bestaan uit mucosa en submucosa. Deze vouwingen worden de plicae circulares genoemd. Plicae circulares komen vooral voor in het jejunum.

Er zijn daarnaast ook villi aanwezig (darmvlokken). Villi zijn uitgroeiingen van de mucosa (en bestaan dus uit epitheel én lamina propria). Villi bestaan uit eenlagig epitheel met absorptieve cellen (enterocyten) enslijmbekercellen. Tussen de villi komen openingen voor met korte buisvormige klieren, de zogenaamdecrypten. In het duodenum zijn de villi bladvormig en bewegen zij in de richting van het ileum.

Enterocyten, de absorberende cellen, zijn groot en zuilvormig. Aan de top van deze cellen is de zogenaamde brush border aanwezig. Dit is een laag dicht opeen geplaatste microvilli. De microvilli vergroten het contactoppervlak tussen enterocyten en voedingstoffen aanzienlijk. In de brush border zitten disacharidases en dipeptidases, die disachariden en dipeptiden afbreken. Vervolgens worden de ontstane monosachariden en aminozuren gemakkelijk opgenomen door middel van actief transport. 

Gal emulgeert vetten, die vervolgens door lipasen verder worden afgebroken tot glyceriden en vetzuren. De vrije vetzuren kunnen door het epitheliale membraan van de darm heen diffunderen. De kleinere vetzuren en glycerol gaan zo door de enterocyt heen en komen vervolgens in het  bloed terecht. Diacylglycerolen, monoacylglycerolen en langere vetzuurketens worden met behulp van transporters naar het ruw ER gevoerd en weer met behulp van glycerol tot vetten (triglyceriden) opgebouwd. Daarnaast worden er lipoproteinen aan de vetdruppels toegevoegd. Hierdoor ontstaan de zogenaamdechylomicronen. Chylomicronen zijn kleine, intracellulaire aggregaten van vetten en lipoproteïnen. Deze worden geëxocyteerd, komen in het bindweefsel terecht en worden opgenomen in de lymfecapillairen.

Brush borderenzymen zijn de enzymen die in het apicale celmembraan van de enterocyten vastzitten en met hun geglycosyleerde, ezymatische deel uitsteken in het darmlumen.

Micellen zijn kleine aggregaten van vetten en galzouten, ontstaan door steeds verdere emulgatie van vetten door lipasen en gal in het darmlumen.

De plicae circulares, villi en microvilli samen zorgen voor een sterke vergroting van het oppervlak van de darm. In vergelijking met een buis zonder vouwingen is de oppervlakte 600-700 maal zo groot. Door deze vergroting is het mogelijk meer voedingsstoffen op te nemen.

Slijmbekercellen komen vooral voor in het ileum en nauwelijks in het duodenum.

In het eerste stuk van de dunne darm wordt veel beschermend slijm uitgescheiden door de klieren van Brunner, die in de darmwand gelegen zijn. In combinatie met het basische pancreassap neutraliseert dit de zure brij die vanuit de maag in de dunne darm komt. Wanneer deze bescherming er niet is of slechts gedeeltelijk, dan is de kans op aantasting van het darmepitheel en het direct daaronder gelegen bindweefsel door maagzuur groot. Deze aantasting kan resulteren in darmulcers.

Entero-endocriene cellen zijn aanwezig in verschillende delen van de dunne darm. Na stimulatie scheiden zij hun secreet af. De secreten kunnen vervolgens paracriene (lokaal) of endocriene (via het bloed) effecten veroorzaken. Het hormoon secretine stimuleert de afgifte van alvleessappen.

De lamina propria van de dunne darm bestaat uit los bindweefsel met bloedvaten, lymfevaten, neuronen en gladde spiercellen. De gladde spiercellen in de villi zorgen voor rithmische bewegingen, die absorptie bevorderen. De muscularis mucosae zorgt voor lokale bewegingen van de villi en plicae ciculares.

De lymfevaten die aanwezig zijn in de villi, worden ook wel lacteals genoemd.

Dikke darm

De mucosa van de dikke darm kent geen vouwingen (behalve in het rectale deel) en villi. De mucosa wordt doorboord door buisvormige darmklieren, bedekt met slijmbekercellen en absorberende cellen (decolonocyten). De colonocyten hebben korte, onregelmatige microvilli.

Stamcellen van het epitheel van de dikke darm komen voor in het onderste gedeelte van elke klier. De dikke darm heeft de volgende functies:

• Het absorberen van water;

• Het indikken van het onverteerd materiaal;

• Het produceren van slijm om het darmoppervlak te smeren;

• Het tijdelijk opslaan van de inhoud.

De dikke darm bestaat uit het caecum met appendix, de colon ascendens, het colon transversum, decolon descendens, het colon sigmoïdium en het rectum.

De muscularis bestaat uit longitudinaal en circulair spierweefsel. De longitudinale spierlaag van de muscularis is geconcentreerd in drie taeniae. Deze taeniae zijn eigenlijk net iets te kort voor de dikke darm, waardoor de bekende zakjes van de dikke darm ontstaan. Deze zakjes worden ook wel haustragenoemd. Het serosa van de darm is verbonden met het mesenterium en bevat vele uitstulpinkjes van vetweefsel: de zogenaamde appendices omentales. De lamina propria is rijk aan lymfoïde cellen en knobbeltjes, die vaak in de submucosa uitsteken. Dit houdt verband met de grote bacteriepopulatie in de dikke darm.

De appendix wordt gekarakteriseerd door een relatief klein en onregelmatig lumen, kortere en relatief minder buisvormige klieren en geen taeniae. Omdat de appendix een relatief statische gesloten zak is, kan deze gemakkelijk ontsteken (appendicitis).

In de anale regio is een reeks longitudinale vouwen aanwezig, de anale kolommen. Net boven de anale opening wordt het slijmvlies vervangen door gelaagd epitheel.

Histologie van de organen geassocieerd met het verteringskanaal (16)

Inleiding

Er zijn verschillende organen betrokken bij het verteringskanaal. Die organen betreffen:

• De speekselklieren;

• De pancreas;

• De lever;

• De galblaas.

Producten van deze organen vergemakkelijken de vertering of absorptie in het maagdarmkanaal.

De belangrijkste functie van de speekselklieren is het bevochtigen en smeren van het ingenomen voedsel. Daarnaast bevat speeksel amylase voor de vertering van koolhydraten, linguaal lipase dat betrokken is bij de vetvertering, en bacteriostatische stoffen. Deze bacteriostatische stoffen betreffen IgA, lysozymen enlactoferrine, die bacteriën doden.

De alvleesklier (pancreas) produceert spijsverteringsenzymen en hormonen. De lever produceert gal. Deze vloeistof is belangrijk voor de afbraak van vetten. De lever speelt verder een belangrijke rol in het eiwit-, vet- en koolhydraatmetabolisme. Het ontgift vele schadelijke stoffen en medicijnen. Daarnaast produceert de lever de meeste bloedplasmaeiwitten, onder andere eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling. De galblaas absorbeert water uit het door de lever geproduceerde gal en slaat het op in een geconcentreerde vorm.

Speekselklieren

Speekselklieren zijn exocriene klieren die speeksel produceren. Naast de smerende en antibacteriële functie, heeft speeksel ook een bufferende werking door zijn pH-waarde van 6,5-6,7. Er zijn 3 grote speekselklieren die 90% van het speeksel produceren:

• De glandula parotis: een sereuze klier die veel eiwitrijk speeksel maakt. Dit speeksel bevat dus onder andere veel amylase. Deze klieren bevinden zich vlak voor de oren.

• De glandula sublingualis: een gemengde klier met een muceuze neiging die met name zorgt de productie van veel mucus (slijm). Deze klier bevindt zich onder de tong.

• De glandula submandibularis: een gemengde klier die zowel slijm als eiwit produceert. De klier bevindt zich onder de onderkaak (mandibula).

Verder komen er ook meerdere kleinere speekselklieren voor in de mondholte die zorgen voor de resterende 10% van de speekselproductie.

Verminderde functie van de grote speekselklieren resulteert in tandbederf, atrofie van de orale mucosa en spraakproblemen. Elke grote speekselklier wordt omgeven door een kapsel van bindweefsel. Het parenchym van elk bestaat uit secretieve eindproducten en een vertakt afvoerbuissysteem georganiseerd in lobules, die van elkaar worden gescheiden door bindweefselschotten. Het uitgescheiden speeksel wordt aangepast door de cellen van het afvoerbuissysteem. Deze resorberen Na+ en Cl- en voegen groeifactoren en verteringsproducten toe.

De producten van klieren kunnen sereus, seromuceus of muceus zijn, afhankelijk van de aanwezige glycoproteïnen. Sereuze klieren maken onder andere spijsverteringsenzymen aan. De cellen zijn vaak sterk gepolariseerd, met een grote basale kant en een kleine apicale kant (een soort piramidevorm). Aangrenzende cellen worden met junctions verbonden en vormen zo acini met een klein lumen in het centrum. Acini en hun kanaalsystemen lijken vaak op druiven aan een steel (acinus betekent druif). Deglandula parotis is sereuze klier.

De submandibulaire en sublinguale klieren produceren seromuceus speeksel.

Muceuze kliercellen zijn meer kubisch of kolomvormig. Deze scheiden hydrofiele glycoproteïnen uit die belangrijk zijn voor het smeren en bevochtigen van voedsel. Deze klieren zijn meer georganiseerd in buizen en maken slijm aan.

Het bindweefsel van de grote speekselklieren bevat veel lymfocyten en plasmacellen. Deze plasmacellen geven IgA af, dat een complex vormt met een secreet van de speekselklier. Het IgA-secreetcomplexweerstaat de verteringsenzymen en vormt een immunologische afweer tegen ziekteverwekkers in de mondholte.

De kanalen van elke lobulus convergeren, zodat zij samen een interlobulaire leiding vormen. Deze kanaaltjes zijn in eerste instantie bedekt met kubisch epitheel, maar meer distaal wordt dit zuilvormig. Het hoofdkanaal van elke grote speekselklier komt uit in de mondholte. De speekselklieren worden vaak parasympatisch gestimuleerd door de geur of smaak van voedsel. Dit zorgt voor een overvloedige waterige afscheiding. Sympathische stimulatie remt de secretie van speeksel.

Specifieke kenmerken van de grote speekselklieren betreffen de volgende:

• De glandula parotis is gelegen in de wang bij het oor. Het is een vertakte acinaire klier (met veel holten). Deze bestaat uitsluitend uit sereuze cellen, die rondom een zeer klein lumen zijn gelegen. Het speeksel bevat veel amylase en prolinerijke eiwitten. Amylase zorgt voor de vertering van koolhydraten. Prolinerijke eiwitten hebben antimicrobiële eigenschappen en binden calciumionen, wat zorgt voor de bescherming van het tandglazuur.

• De submandibulaire klier is een vertakte tubuloacinaire klier (met buisvormige kanaaltjes). Deze klier bevat zowel muceuze als sereuze cellen. Naast amylase en prolinerijke eiwitten, scheiden de sereuze cellen ook lysozymen af. Lysozymen hydrolyseren de wand van bacteriën.

• De sublinguale klier is een vertakte tubuloacinaire klier (met buisvormige kanaaltjes). Hier overheersen de slijmcellen. Het belangrijkste speekselproduct is dan ook slijm (mucus), maar bevat in kleinere mate amylase en lysozyme.  

De kleinere speekselklieren zijn verspreid over de orale mucosa en hebben korte leidingen naar de mondholte. Meestal scheiden zij slijm uit. Daarnaast komt de complexvorming met IgA van lymfocyten veel voor bij de kleine speekselklieren.

Pancreas

De pancreas is zowel een exo- als een endocrien orgaan, dat zowel spijsverteringsenzymen als hormonen produceert. De pancreas ligt grotendeels retroperitoneaal transvers over de dorsale buikwand, achter de maag met de kop in de C-bocht van het duodenum en met de staart tegen de milt.  De pancreas wordt bedekt met een laag bindweefsel dat schotten vormt in de pancreas waardoor er lobben ontstaan. De acini worden omgeven door de basale lamina, die op zijn beurt weer wordt omgeven door een rijk capillair netwerk. De menselijke pancreas produceert meer dan 20 soorten eiwitten. De spijsverteringsenzymen worden geproduceerd door het grote exocriene gedeelte van de pancreas. Hormonen worden gesynthetiseerd in clusters van endocriene cellen, bekend als de eilandjes van Langerhans. Het exocriene deel is een acinaire klier (met veel holten, druifstructuur). Kanaaltjes komen samen tot een groot interlobulair kanaal, omgeven door zuilvormig epitheel. Elke exocriene acinus van de pancreas bestaat uit verschillende sereuze cellen rondom een klein lumen. De pancreas produceert veel enzymen die nodig zijn bij de vertering van voedsel in de darm. Door de pancreas worden in het darmlumen bicarbonaat, trypsinogenen, chymotrypsinogeen, pro-elastase, proprotease E, procarboxypeptidase A, procarboxypeptidase B, α-amylase, carboxylesterlipase, lipase, RNA-ase, DNA-ase en colipase uitgescheiden. In totaal scheidt de pancreas 1,5 tot 2 liter vocht uit per dag.

Verteringsenzymen worden als inactieve zymogenen in granules van acinaire cellen opgeslagen. Het membraan van de granule is impermeabel voor de zymogenen, zodat eiwitten in de rest van de cel beschermd zijn tegen deze zymogenen. In de granule is ook pancreatisch trypsine-inhibitor opgeslagen om tot 20% van de mogelijke trypsineactiviteit te remmen. Enzymactiviteit wordt bovendien geremd door condensatie van de zymogenen, de lage pH en de ionen in de omgeving. Te vroeg geactiveerde enzymen worden gedegradeerd door andere eiwitten of gesecreteerd voordat schade aangericht kan worden.

Na de secretie van trypsinogenen in het lumen van de dunne darm, worden deze gesplitst en geactiveerd door enterokinase. Hierdoor ontstaat actief trypsine. Trypsine activeert andere proteasen in een activeringscascade.

Pancreassecretie wordt voornamelijk gereguleerd door twee  hormonen: secretine en cholecystokinine,oftewel CCK. Daarnaast stimuleren ook parasympatische impulsen de secretie.

Chyme (de maagvoedselbrij) in de proximale dunne darm stimuleert pancreassecretie op drie manieren tijdens de intestinale fase. Ten eerste- secreteren S-cellen in het duodenum secretine als reactie op het maagzuur. Secretine zorgt voor afgifte van HCO3- en water door cellen in de ductus. Deze basische vloeistof neutraliseert de zure chyme en zorgt voor een optimale pH voor de pancreasenzymen.

Lipiden en aminozuren stimuleren I-cellen in het duodenum tot CCK-secretie en CCK stimuleert acinaire cellen tot afgifte van verteringenzymen. Er bestaat ook een neuronale pathway die acinaire cellen tot secretie aanzet (de zogenaamde vasovagale enteropancreatische reflex).

Verschil histologisch beeld pancreas voor en na eten

Voor het eten is te zien dat de granules in de acinaire cellen vol zitten met gecondenseerde enzymen. Na een maaltijd is te zien hoe de granules hun inhoud afgeven aan het lumen van de ductus (de invoegende buizen naar de intralobulaire gangen). Voor de maaltijd is de acinaire cel bezig de granules te vullen met verteringsenzymen. Na de maaltijd zijn de granules praktisch leeg.

Invoegende buizen en centroacinaire cellen

De cellen die de invoegende buizen omlijnen, scheiden water en bicarbonaationen uit in het pancreassap. Deze invoegende buizen monden uit in de intralobulaire buizen. Centroacinaire cellen zijn cellen die zich vaak in het midden van een acinus lijken te bevinden. Ze bevatten bleke nuclei en weinig, maar bleek cytoplasma. Ze representeren de uiteindelijke omlijning van acinusafvoergangen, die samenvloeien met intralobulaire gangen. De centroacinaire cellen zijn kenmerkend voor de pancreas.

Lever

De lever is een tussenorgaan tussen het spijsverteringsstelsel en de bloedcirculatie. Voedingsstoffen vanuit de vertering worden in de lever gefilterd en verwerkt, zodat deze kunnen worden doorgegeven aan de rest van het lichaam. Vanuit de poortader komt bloed vanuit de maag, darmen en milt de lever in. De lever zorgt tevens voor de productie van gal.

In de lever zijn geen grote secreetgranula te vinden. Gal wordt via transporteiwitten uitgescheiden en de bloedeiwitten die gemaakt en uitgescheiden worden, worden in blaasjes constitutief uitgescheiden. Doordat tight junctions de galcapillairen dichtsealen, komt er geen gal in de bloedbaan terecht.

De lever is bedekt door een dunne vezelige capsule van bindweefsel, waardoorheen de poortader en leverslagader de lever binnenkomen en de galgangen de lever juist verlaten.

Levercellen (hepatocyten) zijn georganiseerd in leverlobjes. Elk leverlobje heeft drie  tot zes poortzones en een centrale ader. De poortzones op de hoeken van het lobje bestaan uit bindweefsel waarin een takje van de poortader, een arterie en een galafvoerbuis voorkomen. De leverlobjes zijn dicht tegen elkaar aangelegen, zonder duidelijke grenzen tussen de lobjes. De ruimtes in het leverlobje bevatten belangrijke microvasculaire componenten, de sinusoïden. Deze sinusoïden bevinden zich tussen de verschillende hepatocyten in. De endotheelcellen van de sinusoïden worden van de onderliggende hepatocyten gescheiden door een basale lamina en een zeer smalle perisinusoïdale ruimte (de ruimte van Disse). In deze ruimte liggen de microvilli van de hepatocyten, waardoor makkelijker uitwisseling met het plasma kan plaatsvinden. Deze uitwisseling van stoffen is de sleutel tot de leverfunctie.

Bij de meeste hepatocyten is het oppervlak waarmee ze aan de bloedbaan grenzen veel groter dan dat waarmee ze aan galcapillairen grenzen, omdat er zeer veel uitwisseling nodig is met de bloedbaan middels endocytose en exocytose. In de ruimte van Disse (deze zit tussen het endotheel en de hepatocyt) vindt de uitwisseling van stoffen plaats tussen de hepatocyten en bloed. Kupffercellen maken lichaamsvreemde deeltjes onschadelijk en bevinden zich in de leversinusoïden. Hun voornaamste functie is het afbreken van erytrocyten en het vrijmaken van heem voor hergebruik. Daarnaast verwijderen zij bacteriën en afval dat vanuit het portale bloed wordt aangevoerd. Zij fungeren tevens als antigeenpresenterende cellen.

In ruimte van Disse zijn ook cellen aanwezig die vet opslaan (de zogenaamde Ito-cellen). Deze cellen slaan vitamine A en andere in vet oplosbare vitaminen op.

Veel voorkomende structuren in de lever zijn te vinden in onderstaande tabel:                                                                    

De lever krijgt het grootste deel van zijn bloed uit de poortader, die voedselrijk maar zuurstofarm bloed vervoert. Zuurstofrijk bloed wordt via de leverslagader aangevoerd. De poortader vertakt in de lever tot kleine venulen, die zich door de lobjes begeven in sinusoïden. De sinusoïden van een leverlobje lopen naar de centrale ader. Alle centrale aderen komen uiteindelijk samen in de vena cava.  Bloed stroomt dus altijd van de periferie naar het centrum van het leverlobje. Hierdoor worden zuurstof, voedingstoffen en afvalstoffen het meest aan de randen van het lobje opgenomen. Hepatocyten aan de rand van het leverlobje kunnen daarom gebruikmaken van het aërobe metabolisme. Hepatocyten die zich rond de centrale ader bevinden, kunnen dit echter in mindere mate of helemaal niet. 

De oppervlakte van elke hepatocyt is gelegen aan de wand van een sinusoïde. Twee naast elkaar gelegen hepatocyten vormen een buisvormige tussenruimte, de zogenaamde galcanaliculus. De galcanaliculi vormen de eerste gedeelten van de galwegen. De galproductie begint juist meer centraal in de lobjes en stroomt via een netwerk van intercellulaire secreetcapillairen naar de periportale gebieden toe. In de portale zone wordt het gal afgegeven aan de galkanalen.

Glycogeen en glucose

Leverglycogeen is een opslagplaats voor glucose. Deze voorraad wordt gebruikt wanneer de bloedsuikerspiegel te laag wordt. Daarnaast slaan de hepatocyten ook in kleine maten lipiden op. De hepatocyt is tevens verantwoordelijk voor het omzetten van vetten en aminozuren in glucose (degluconeogenese).

Leverlobstructuur en functie

Door de verschillende functies van het leverlobje, kan de structuur ervan op verschillende manieren benaderd worden:

• Het klassieke leverlobje: hierbij stroomt het bloed vanuit de portale triade naar de centrale venule toe.

• Het portale lobje: hierbij stroomt het gevormde gal vanaf het centrale gebied naar de buitenkant van het lobje toe. Daar wordt het gal afgevoerd door de galkanaaltjes.

• De leveracinus: hierbij wordt zuurstofrijk bloed vanuit aftakkingen van de leverslagader in de portale triade naar de centrale ader vervoerd. Hierdoor ontstaan verschillende zones:

• Zone 1, die het dichtst gelegen is bij de portale triade en het meeste zuurstofrijk bloed ontvangt (hier liggen onder andere de leverstamcellen). Hierdoor kunnen hier de meeste stofwisselingsprocessen plaatsvinden;

• Zone 2, die gelegen is tussen zone 1 en zone 3;

• Zone 3, die het verst van de portale triade af ligt, namelijk bij de centrale ader. Deze zone krijgt daarom het minste zuurstofrijk bloed. Hier vinden daarom vooral anaërobe processen plaats, zoals de glycolyse en lipidevorming.  

Leverregeneratie

De lever heeft een groot vermogen tot regeneratie, ondanks zijn trage celvernieuwing. Het verlies van hepatisch weefsel stimuleert een mechanisme waardoor gezonde hepatocyten beginnen te delen. Dit proces wordt de compenserende hyperplasie genoemd. De oorspronkelijke massa van het weefsel wordt hierdoor hersteld.

Bij langdurige en terugkerende beschadiging van de lever, neemt de hoeveelheid bindweefsel in de lever toe. Deze aandoening wordt cirrose genoemd. Het is een progressief onomkeerbaar proces, dat leidt tot leverfalen.

Galwegen en galblaas

De levercellen of hepatocyten scheiden gal uit, een geelgroene stof die een rol speelt bij de vertering van vetten. Gal bestaat onder andere uit water, galzouten, cholesterol en bilirubine. Het gemaakte gal gaat via de galkanaaltjes en de galgang naar de galblaas, waar het wordt opgeslagen. Gal wordt door alle hepatocyten gemaakt en uitgescheiden in de canaliculi. Deze canaliculi monden uit in grotere galgangen, de kanalen van Hering. Via deze kanaaltjes komt het gal in een grote galgang terecht. Deze twee grote galgangen komen samen en monden uiteindelijk uit in het duodenum. De galblaas is een hol, peervormig orgaan, dat vastgemaakt is aan de onderkant van de lever. De wand van de galblaas bestaat uit één laag kolomvormig epitheel en een dunne muscularis. Het slijmvlies heeft vele plooien. De epitheelcellen hebben veel mitochondriën, microvilli en intracellulaire ruimtes, wat wijst op het absorptieve karakter van de cellen. De hoofdfunctie van de galblaas is de opslag van gal. Daarnaast wordt de gal in de galblaas extra geconcentreerd door de absorptie van water. Dit proces is afhankelijk van een actief natriumtransportmechanisme. Contractie van de gladde spiercellen van de galblaas vindt plaats als reactie op het hormoon CCK dat vrijkomt uit entero-endocriene cellen in de dunne darm. Deze afgifte wordt gestimuleerd door de aanwezigheid van vetten in de dunne darm.

Histologie van de eilandjes van Langerhans (20)

Inleiding

De eilandjes van Langerhans zijn eivormige structuren van endocrien weefsel, die in het exocriene weefsel van de pancreas zijn ingebed. De meeste eilandjes bevatten zo’n honderd cellen. Samen vormen zij echter maar 1-2% van het volume van de pancreas. Een klein kapsel van netwerkvezels scheidt de eilandjes van het omliggende exocriene weefsel. Ieder eilandje bevat verschillende arteriecapillairen, die uiteindelijk samenkomen en bloed doorvoeren naar de acini. Dit lokale vasculaire systeem stelt de eilandjes van Langerhans in staat om de secretie  van de pancreas via enzymen te reguleren.

De cellen van de eilandjes zijn ronde cellen, die kleiner zijn dan de omliggende acinaire cellen. Deze cellen bevatten fijne cytoplasmatische granules met een secreet. De belangrijkste hormoonproducerende cellen betreffen de volgende:

• De α-cellen, die voornamelijk glucagon produceren.  Glucagon zorgt voor de vrijmaking van glucose uit glycogeen.

• De β-cellen, die insuline produceren.  Insuline zorgt ervoor dat glucose wordt opgeslagen als glycogeen.

• De δ-cellen, die somatostatine produceren. Somatostatine remt het vrijmaken van hormonen uit de andere cellen in de eilandjes van Langerhans.

• De F- of PP-cellen, die pancreatische polypeptiden produceren. Deze pancreatische polypeptiden stimuleren de activiteit van de chiefcellen en pariëtale cellen die zich in de maag bevinden, zorgen voor de secretie van pancreasenzymen en promoten de beweging van de darm.

De activiteit van α-cellen en β-cellen is voornamelijk gereguleerd door de bloedsuikerspiegel. Een hoge bloedsuikerspiegel leidt tot afgifte van insuline en een lage bloedsuikerspiegel leidt tot de afgifte van glucagon. Beide hormonen zorgen ervoor dat de glucoseconcentratie in het bloed min of meer constant blijft.

Insulineafhankelijke diabetes (type 1 diabetes) wordt veroorzaakt door een auto-immune vernietiging van de β-cellen of door een gebrek aan insulineproductie. Insuline-onafhankelijke diabetes of type 2 diabetes komt pas later in het leven voor. Deze aandoening wordt veroorzaakt doordat cellen niet meer goed reageren op insuline.

Thema 4: Fysiologische aspecten van de stofwisseling (vervolg) en Farmacotherapie

Medische Fysiologie - Hepatobiliaire functie - BulletPoints - Chapter 46

• De lever ontvangt bloed uit de maag, dunne darm, dikke darm, pancreas en milt. De lever verwerkt ingenomen nutriënten, heeft een chemische functie, maakt onderdeel uit van het uitscheidingssysteem en heeft een exocriene én endocriene functie. De voornaamste functie is het metaboliseren, ontgiften en inactiveren van endogene en exogene substanties. De sterke vasculariteit en veelheid van de cellen van Kupffer (fagocyten) zorgen ervoor dat het een belangrijk filtermechanisme is voor de circulatie.

• Een aantal belangrijke hormonen en vitaminen worden door de lever in een actievere vorm omgezet. Lipofiele chemicaliën worden omgezet in een metaboliet die makkelijker in water oplosbaar is, waardoor ze uitgescheiden kunnen worden in gal. Gal is het secretoire product dat de lever produceert. Het zorgt voor uitscheiding van veel endogene en exogene afvalstoffen. De tweede functie is het bevorderen van de vertering en absorptie van lipiden in de darm. De lever slaat koolhydraten, lipiden, vitaminen en mineralen op. Het synthetiseert koolhydraten, eiwitten en intermediaire metabolieten. De lever moet zorgen voor een voorziening van brandstoffen voor andere organen, met name tijdens vasten.

• De exocriene en de endogene moleculen worden eerst over het basolaterale membraan getransporteerd vanuit de bloedsomloop naar de lever. Dit transport wordt gefaciliteerd door de Na+/K+-pomp. De meeste galzouten en –zuren worden geproduceerd in de lever. In het bloed zijn ze gebonden aan albumine. Ze worden aangeboden aan de lever voor reabsorptie. Op deze manier ontstaat de enterohepatische circulatie. Verouderde erytrocyten worden door macrofagen opgenomen in het reticulo-endotheliale systeem, waar de afbraak van hemoglobine zorgt voor het vrijkomen van bilirubine in de circulatie. De opname van eiwitten vindt zowel plaats via specifieke receptor gemedieerde endocytose als via niet-specifieke pinocytose.

• Na opname worden de producten binnen de cel getransporteerd. De eerste stap in de biotransformatie (intracellulaire modificatie of afbraak) in de hepatocyten wordt meestal gedaan door cytochroom P-450 enzymen. Zij voegen een zuurstofmolecuul toe aan het metaboliet en bestaan uit een apoproteïne-gedeelte en een heem-element. Een daaropvolgende fase-2-reactie bestaat meestal uit conjugatie, waardoor het product meer wateroplosbaar wordt en het gesecreteerd kan worden in gal. Er vindt conjugatie naar glucuronaat, naar sulfaat of naar glutathion plaats. Fase-1- en fase-2-reacties worden gecontroleerd door interactie van xenobiotica met nucleusreceptoren. Na de fase-2-reactie worden de galzuren, organische anionen, kationen en lipiden over het apicale membraan naar de gal getransporteerd.

• De formatie van gal gebeurt in drie stappen:

1. Gal wordt actief gesecreteerd in de galcanaliculi

2. Intra- en extrahepatische galgangen transporteren gal en voegen er een waterige, bicarbonaatrijke vloeistof aan toe. De secretie van deze vloeistof uit cholangiocyten wordt gestimuleerd door secretine. Somatostatine heeft het tegenovergestelde effect.

3. Tussen de maaltijden door, wordt de helft van de gal naar de galblaas geleid om opgeslagen te worden. Het wordt geconcentreerd opgeslagen met minder zout en water.

• De gal die het duodenum binnenkomt, is een mengsel van levergal en geconcentreerde gal. Omdat de druk in de canaliculli hoger is dan in de sinusoïden, vindt geen ultrafiltratie plaats zoals in de nieren. Het is echter een actief proces om gal te formeren, water volgt de concentratie passief. De flow van de gal is afhankelijk van zowel een galzuurafhankelijk als -onafhankelijk (gedreven door organische moleculen) component.

• In de galblaas wordt de geconcentreerde gal zuurder, waardoor intraluminale componenten vloeibaar blijven en er geen galstenen ontstaan. Een gellaag van slijm zorgt dat het epitheel van de galblaas beschermd is voor haar inhoud. Of gal naar het duodenum of naar de galblaas gaat, wordt bepaald door de tonus van de galblaas en de sfincter van Oddi. De sfincter zorgt er ook voor dat geen terugvloed plaatsvindt van duodenum naar galwegen. Het eerder besproken cholecystokinine (CCK) dat vrijkomt bij veel lipiden in de voeding, zorgt voor samentrekken van de galblaas, ontspanning van de sfincter van Oddi en meer pancreassecretie.

• De enterohepatische circulatie is een kringloop die bestaat uit secretie door de lever, reabsorptie door de darm en terugkeer via portaal bloed (gebonden aan albumine of lipoproteïnen) naar de lever om opnieuw uitgescheiden te worden in het gal. Het kleine gedeelte dat per dag wordt verloren aan gal in de feces, wordt gecompenseerd door aanmaak door de lever van gal uit cholesterol. Om te zorgen dat de concentratie in de darm op peil blijft, wordt het pas actief geresorbeerd in het terminale ileum. Een klein gedeelte wordt wel al eerder passief opgenomen.

• De kringloop wordt op twee manieren aangedreven: door motorische activiteit van de galblaas en door de peristaltiek van de darmen om de galzuren naar het terminale ileum en colon te krijgen. De chemische pompen zijn de energie-afhankelijke transporters in het terminale ileum en de eveneens energie-afhankelijke transporters in de hepatocyt.

• De lever speelt een sleutelrol in de glucosehuishouding. Het kan als bron van glucose werken, door het synthetiseren van glucose (gluconeogenese) en door het afbreken van glycogeen (glycogenolyse). Glycogenolyse in de lever zorgt voor de omzetting naar glucose, dit in tegenstelling tot in het spierweefsel, waar het wordt omgezet in lactaatzuur. Wanneer de insulineniveaus juist relatief hoog zijn, zorgt de lever voor afvoer van glucose door het op te nemen uit het portale bloed en af te breken (glycolyse) of op te slaan als glycogeen. Koolhydraten die niet worden geoxideerd of opgeslagen als glycogeen, worden opgeslagen als vet.

• De lever synthetiseert verschillende plasmaproteïnen. Tevens metaboliseert de lever ook aminozuren uit de voeding. Aminozuren kunnen niet opgeslagen worden, dus worden óf direct gebruikt, óf ze worden afgebroken door deaminatie. De lever neemt chylomicronen op via receptor-gemedieerde endocytose om triglyceriden en cholesterol uit het dieet te ontvangen. De chylomicronen zorgen voor transport van de triglyceriden naar vet- en spierweefsel. Cholesterol wordt primair gesynthetiseerd door de lever. Het is een belangrijke component van celmembranen en is een precursor voor galzuren en steroïdhormonen. De lever beheert het cholesterolmetabolisme door cholesterol en andere lipiden als VLDL’s uit te scheiden en LDL uit bloed op te nemen. VLDL zorgt voor het transport van triglyceriden naar vet- of spierweefsel, het wordt dan het kleinere IDL en het nog kleinere LDL.

• Naast het opslaan en metaboliseren van de vetoplosbare vitaminen, slaat de lever ook koper en ijzer op. Koper wordt opgenomen uit voeding in het jejunum en gaat dan, gebonden aan albumine, naar de lever. IJzer wordt in het duodenum opgenomen en dan gebonden aan transferrine, om vervolgens getransporteerd te worden naar de lever. Door de binding kan het ijzer de cel niet beschadigen.

• Bij geelzicht is de gele kleur het best te zien op de huid en in de sclera (oogwit) Het wordt veroorzaakt door een opstapeling van bilirubine in de extracellulaire ruimte. Het ontstaat bijvoorbeeld wanneer de afbraak van rode bloedcellen verhoogd is. Hierdoor wordt het vrije, ongeconjugeerd bilirubine vrijgelaten in de circulatie. Wanneer de oorzaak een obstructie van de galwegen is, komt het geconjugeerde bilirubine terug in de circulatie. Dit zorgt voor een donkergele kleur van de urine.

• Cholestase houdt in dat er minder galsecretie plaatsvindt. De onderdelen van de gal blijven in de hepatocyt en worden terug opgenomen in de circulatie. Dit zorgt er voor dat er geelzucht en jeuk ontstaan, hepatocyten beschadigd raken (om vervolgens enzymen af te geven) én er een verminderde vertering en opname is van lipiden (doordat de galzuren niet in het duodenum terecht komen). Verschillende leveraandoeningen kunnen zorgen voor cholestase door de outflow in de galwegen mechanisch te belemmeren.

• Galstenen (cholelithiasis) treden meestal op wanneer gal- en fosfolipidesecretie belemmerd worden. Wanneer er niet genoeg galzuren zijn om het aanwezige cholesterol te vinden, blijft het cholesterol achter in blaasjes. Deze blaasjes zijn instabiel en voegen samen tot grotere massa’s cholesterol.

• De Ziekte van Wilson is een autosomaal recessieve aandoening die de pomp voor koper aantast in het Golgi apparaat. Het koper stapelt zich op in de cellen, wat toxisch is voor lever, hersenen, nieren, hoornvlies en andere weefsels. Het is een zeldzame ziekte, maar er moet aan gedacht worden bij patiënten jonger dan 30 met een leveraandoening. De verschijnselen zijn neuro psychiatrisch; ataxie, tremors, toename in speekselproductie en veranderingen in gedrag.

Medische Fysiologie - Metabolisme - BulletPoints - Chapter 58

• Katabole processen zorgen voor afbraak, anabole processen zorgen voor de formatie van substraten. De Resting Metabolic Rate (RMR) is het aantal calorieën dat een persoon in rust nodig heeft per dag, gebaseerd op lichaamsgewicht. De calorische behoefte stijgt bij inspanning, kou, ziekte en stress. De Basal Metabolic Rate (BMR) is de maat voor metabolisme dat we meten onder gestandaardiseerde condities. Deze wordt uitgedrukt in kcal per uur en per vierkante meter lichaamsoppervlak. Het BMR is lager dan het RMR, eerstgenoemde daalt tevens met de leeftijd.

• Insuline is het hormoon dat voornamelijk de energiehuishouding reguleert. Glucagon, catecholamines, cortisol en groeihormonen spelen ook een grote rol bij de regulatie. De organen die hierbij betrokken zijn, zijn de lever (glucoseproductie), spier- en vetweefsel (als reactie op insuline, energie opslaan als glycogeen en vet) en de hersenen (veel glucoseconsumptie).

• De meeste energie komt van afbraak van koolstofverbindingen, die gevormd worden door fotosynthese in planten. We krijgen energie binnen via monosacchariden (glucose, fructose en galactose) uit koolhydraten, aminozuren uit proteïnen en vetzuren uit lipiden. Glucose wordt opgeslagen als glycogeen in cytoplasmagranulen van bijna alle lichaamsweefsels, maar met name in lever en spieren. Het meeste bevindt zich in de spieren, maar belangrijker is het glycogeen in de lever, dat snel is af te breken door middel van glycogenolyse naar glucose, om de hersenen te voorzien van glucose in het geval van hypoglykemie.

• Eiwitten zorgen voor een veel grotere energievoorraad, maar zijn niet de primaire voorziening. Wel hebben ze een structurele en functionele functie. Structurele eiwitten vormen huid, collageen, ligamenten en pezen. De functionele eiwitten zijn onder andere enzymen, spierfilamenten en hormonen. In rust zorgen eiwitten voor slechts 5% van de energiebehoefte, maar tijdens vasten kan dit oplopen tot 15% wanneer de koolhydraten op raken. De aminozuren uit eiwitten die niet direct nodig zijn, worden afgebroken tot CO2 en dan omgezet in glycogeen of in triacylglycerol (TAG).

• Lipiden bevatten de meeste energie, ze komen meestal voor als TAG’s die door het darmkanaal worden afgebroken tot gesatureerde of ongesatureerde vetzuren. Omdat vetten zonder water worden opgeslagen, zijn ze geconcentreerder en is er meer energie uit te halen. De meeste opslag is in subcutaan vet, een kleinere hoeveelheid in spieren en viscerale weefsels.

• De wet van behoud van energie is ook op het lichaam van toepassing. Intake staat dus gelijk aan output en opslag. Ook worden bij de afbraak van voedingsstoffen warmte en afvalproducten geproduceerd, dit moet ook meegenomen worden. Wanneer de balans positief is, kom je aan in gewicht. De nitrogeenbalans is de som van afbraak en synthese van eiwitten. Het kan berekend worden aan de hand van eiwitten in het dieet en de hoeveelheid nitrogeen (ureum) in de urine. Tijdens groei is deze balans positief, omdat de aminozuren worden opgeslagen als eiwitten. Bij spierverlies of afbraak is de balans negatief. Chemische omzettingen kosten altijd energie, ze zijn nooit 100% efficiënt. Deze verspilling is in de vorm van warmte. Vrije energie wordt bewaard in de vorm van ATP. ATP kan energie opslaan of vrijgeven en verschaft de energie voor cellulaire processen.

• Bij de glycolyse wordt een glucosemolecuul van zes koolstofatomen omgezet in twee pyruvaatmoleculen, die elk drie koolstofatomen bevatten. Wanneer zuurstof aanwezig is, is dit aerobe glycolyse. Wanneer het afwezig is, is het anaeroob. Met de energie die hierbij vrijkomt, kan per mol glucose 2 ATP vastgehouden worden. Onder aerobe omstandigheden kunnen drie tot vijf extra ATP moleculen gemaakt worden. Cellen met weinig of geen mitochondriën zijn volledig afhankelijk van anaerobe glycolyse voor hun energie. Bij de anaerobe omzetting van pyruvaat naar lactaat komt melkzuur vrij. Constante spieractiviteit zou dan zorgen voor verzuring. Daarom is in dit geval ook aeroob metabolisme nodig.

• Anaerobe weefsels, zoals bloedproducten, beenmerg en niermerg, maar ook de hersenen zijn afhankelijk van glucose als primaire energiebron. Bij gluconeogenese wordt een glucosemolecuul met zes koolstofatomen gecreëerd. De producten die hiervoor gebruikt kunnen worden, zijn onder andere lactaat en pyruvaat, aminozuren, onderdelen van de citroenzuurcyclus en glycerol. De pathways gaan via oxaloacetaat. Dit proces vindt vooral in de lever en ook in de nierschors plaats. Ondanks dat gluconeogenese het omgekeerde proces is van glycolyse, is de omzetting niet precies hetzelfde. Gluconeogenese gebruikt in tegenstelling tot glycolyse vier ATP, twee GTP en twee NADH moleculen per gevormd glucosemolecuul. De enzymen voor glycolyse bevinden zich in het cytosol, de enzymen voor gluconeogenese in de mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum. Om te voorkomen dat er onnodig energie verloren gaat (neogenese kost meer energie dan afbraak van glycolyse oplevert), zorgt de lever dat de beide processen niet tegelijkertijd plaatsvinden.

• Cellen van met name de lever kunnen glucose of aminozuren omzetten in vetzuren. Vetzuren worden opgebouwd uit en afgebroken naar CoA. Vetzuren worden veresterd tot glycerol om TAG’s te maken, welke als VLDL’s aan het bloed afgegeven worden. Het lichaam hanteert een hiërarchie voor energieomzettingen; niet alle omzettingen kunnen plaatsvinden. Aminozuren kunnen omgezet worden in glucose en vet, glucose kan omgezet worden in vet of aminozuren. Vetten kunnen echter niet omgezet worden in glucose of aminozuren, ze kunnen alleen opgeslagen of geoxideerd worden.

• Wanneer meer energie wordt ingenomen dan dat er wordt geoxideerd, wordt het opgeslagen als glycogeen of vet. Deze omzettingen kosten wel een hoop energie. Na een koolhydraatrijke maaltijd wordt een deel van de glucose verbrand en de rest wordt opgeslagen als glycogeen of TAG’s. Om te zorgen dat er geen hyperglykemie ontstaat, zorgt de lever dat er geen glucose meer wordt geproduceerd. Tevens gaat de lever meer glucose opnemen en als glycogeen opslaan. Daarnaast slaan perifere weefsels ook glucose op. Het glucose in het eten zorgt voor insulineafgifte door de pancreas, wat het glucosemetabolisme coördineert. Een koolhydraatrijk dieet, hyperglykemie en insuline zorgen in de lever voor een directe pathway van glycogeenproductie uit exogene glucose. Lage glucoselevels, glucagonverhoging en een verminderde koolhydraatintake stimuleren de indirecte pathway van glycogeenproductie uit gluconeogenese. De opname van glucose in spieren en in vet worden geregeld door insuline.

• De eerste stap van het katabolisme is de afbraak van glycogeen of TAG’s naar kleinere bestanddelen, meestal gebruiken de pathways hiervoor cAMP. De afbraak van glycogeen in spierweefsel wordt getriggerd door epinefrine, in de lever is dit door glucagon. Na de afbraak van koolhydraten tot glycogeen, vindt glycolyse plaats. Het vrijgemaakte glucose uit de lever is niet alleen lokaal werkzaam, maar vervult de energiebehoefte van het hele lichaam via het bloed. Het wordt dan met name door het centrale zenuwstelsel gebruikt.

• Lipolyse van vetcellen, waardoor TAG’s worden afgebroken, wordt gestimuleerd door epinefrine en groeihormonen. De slecht oplosbare vetzuren binden aan albumine, dat ze naar energiebehoeftige gebieden transporteert. De vetzuren worden vervolgens in de mitochondriën geoxideerd. het is dus niet mogelijk, zoals bij glucoseafbraak, dat ATP vrijkomt door glycolyse zonder de aanwezigheid van O2. De laatste stap in de oxidatie van zowel koolhydraten, TAG’s als eiwitten naar CO2 is de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Bij langdurig vasten, een caloriearm dieet of een slecht gereguleerde diabetes ontstaat meer CoA dan gebruikt wordt door de onvolledige vetzuuroxidatie. De ontstane ketonen (waaronder aceton) zorgen voor een metabole acidose, wat goed te ruiken is in de adem.

• Gesatureerde vetten zorgen voor de grootste energieproductie, maar gebruiken ook de meeste zuurstof. Per gebruikt zuurstofmolecuul zorgt oxidatie van de verschillende brandstoffen wel voor een gelijke hoeveelheid energie. Koolhydraten hebben wel een iets grotere energieopbrengst, waardoor ze de voorkeur hebben wanneer weinig zuurstof beschikbaar is. Wanneer de inspanning lang duurt en er genoeg zuurstof en brandstoffen zijn, heeft vet de voorkeur. Anaerobe glycolyse is veel minder efficiënt dan aerobe. Het produceert slechts twee moleculen ATP per molecuul glucose, terwijl aerobe glycolyse wel 30-32 moleculen ATP oplevert. Wel is het proces veel sneller. Vetten bevatten veel minder zuurstofmoleculen dan koolhydraten, waardoor meer externe zuurstof nodig is. Het respiratoire quotiënt geeft de ratio aan van het aantal mol CO2 productie per gebruikte mol O2.

• De hersenen slaan zelf weinig energie op als vet of TAG’s, maar zijn afhankelijk van de lever en nieren voor glucose en ketonlichamen. Tijdens het eten en aan het begin van vasten komt bijna alle energie van oxidatie van glucose, omdat ketonlichamen niet beschikbaar zijn en de bloed-hersenbarrière impermeabel is voor vetzuren. De andere weefsels verkrijgen energie door het oxideren van vetzuren. Wanneer er meer dan twee dagen gevast wordt, breekt de lever vetzuren af om meer ketonlichamen vrij te maken zodat de hersenen genoeg brandstof krijgen. De hoogste prioriteit is het voorzien van de hersenen, daarna het op peil houden van de eiwitreserves. De energieopslag is na energievoorziening ook belangrijk. De eerste prioriteit is het aanvullen van de glycogeenreserves na een maaltijd. Nadat de reserve aangevuld is, wordt overblijvende energie uit koolhydraten en eiwitten omgezet naar vet door de lever en spieren. Tijdens de slaap zorgen glycogenolyse en gluconeogenese er voor dat de plasma glucose concentratie op peil blijft. Vier tot vijf uur na een maaltijd zorgt de concentratiedaling van insuline en concentratiestijging van glucagon er voor dat de lever glycogeenreserves gaat afbreken naar glucose. Ook produceren lever en nieren glucose via gluconeogenese. De glycogenolyse en de gluconeogenese zorgen beide voor ongeveer de helft van de glucoseproductie.

• De Cori cyclus is ook erg belangrijk: anaerobe weefsels breken glucose af tot lactaat en pyruvaat, welke door de lever gebruikt worden voor gluconeogenese. Dit kost energie. De glucose wordt door de lever weer afgegeven aan dezelfde anaerobe weefsels.

• Daarnaast is er ook nog de Glucose-Alanine cyclus: spieren en orgaanweefsel breken eiwitten af en geven aminozuren, voornamelijk alanine en glutamine, af aan het bloed. De darmen gebruiken een deel van het glutamine als brandstof en geven de aminoketens af aan het portale bloed in de vorm van alanine of ammonia. De aminozuren leveren in de lever de koolstof voor gluconeogenese. Na een nacht niet eten heeft het lichaam een negatieve stikstofbalans. Deze cyclus zorgt er naast glucoseproductie ook voor dat er geen toxisch ammonia in de lever terecht komt. De lever kan van het alanine ureum maken, dat vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. Glutamine, dat ook een van de aminozuren is in het stikstofmetabolisme, wordt door de spier afgegeven aan darm, lever en nieren. De nieren kunnen dit gebruiken voor gluconeogenese en de aminegroepen omzetten in ammonia, om dit vervolgens direct uit te scheiden. Deze uitscheiding is belangrijk voor de zuur/basebalans tijdens vasten.

• Beide cycli hergebruiken de koolstofketens, om energie tussen vet en spier over te brengen. De energie voor glucosesynthese in de lever wordt geleverd door vetverbranding in de lever. De daling van insulineconcentraties na de slaap zorgt er voor dat vetzuren en glycerol worden vrijgemaakt uit vet. De lipolyse zorgt voor voldoende energie voor niet-cerebrale weefsels en voor genoeg glycerol voor gluconeogenese in de lever. Het is echter niet genoeg voor de omzetting van vetzuren naar ketonlichamen in de lever.

• Langer vasten dan een nacht zorgt voor meer gluconeogenese dan lipolyse. De neogenese wordt efficiënter; er zijn immers niet méér bouwstoffen aanwezig, maar juist minder. Dit wordt gedaan door de upregulatie van enzymen. Vetzuren zorgen voor minder glucoseconsumptie en meer beschikbaarheid van de vetzuren, door verbranding door spierweefsel. Hierdoor is meer glucose beschikbaar voor andere weefsels. Langdurig vasten zorgt voor minder eiwitafbraak, minder gluconeogenese in lever, verhoogde gluconeogenese in nieren en een versnelde lipolyse, waardoor ketonlichamen vrij komen. Iemand komt pas te overlijden wanneer de vetreserves helemaal op zijn, er niet genoeg water beschikbaar is en eiwitverspilling er voor zorgt dat de ademhalingsspieren falen. Door dit falen ontstaat atelectase en vervolgens een terminale pneumonie.

Medische Fysiologie - Sporten - BulletPoints - Chapter 60

• De motorunit is het functionele element van de spiercontractie. Wanneer het aantal motorunits en de frequentie waarmee deze actief zijn toeneemt, stijgt de kracht waarmee een spier kan samentrekken.

• Spiervezels van type 2b zijn sneller en sterker dan van type 1, maar raken mede hierdoor eerder uitgeput. Voor uithoudingsvermogen zijn we dus vooral afhankelijk van type 1, terwijl we voor kracht afhankelijk zijn van type 2b.

• ATP en fosfocreatine kunnen energie leveren die nodig is voor het aanspannen van onze spieren. ATP kan geleverd worden door anaerobe glycolyse, maar dit is niet erg effectief en wordt dus ook enkel in extreme situaties gebruikt. De voorkeur gaat dan ook uit naar het gebruik van glucose, lactaat, en vetzuren voor het maken van ATP.

• Vermoeidheid in spieren kan ontstaan door een tekort aan ATP, het stapelen van melkzuur en het opraken van glycogeen.

• Voor oxidatieve fosforylering is zuurstof nodig. Hiervoor zijn opname, levering en extractie van zuurstof van belang.

• Eccriene zweetklieren kunnen bijdragen aan temperatuurregulatie van het lichaam. Apocriene zweetklieren zijn hier niet toe in staat. De hoeveelheid NaCl van zweet neemt toe met de secretiesnelheid maar neemt af bij acclimatisatie aan warmte.

• Aerobe training verhoogt de maximale zuurstof levering door het plasmavolume en de cardiac output te verhogen. Daarnaast wordt zuurstof diffusie in spieren verhoogd, evenals het aantal mitochondria. Mitochondria gaan ook beter werken naarmate de hoeveelheid lichaamsbeweging toeneemt.

Farmacologie, een atlas: algemene farmacologie - Chapter 1

Geneesmiddelen in het lichaam

Transporteiwitten

De meeste moleculen hebben een transporteiwit nodig om een celmembraan te passeren. ABC (ATP-Bindende Cassette)-transporteiwitten zijn effluxtransporters en verzorgen met gebruik van ATP transport van stoffen functioneel gepolariseerde cellen uit, de extracellulaire ruimte in. Een voorbeeld van een ABC-transporteitwit is P-glycoproteïne. ABC-transporteiwitten zitten in de borstelzoom van het darmepitheel, aan de luminale zijde van de endotheelcellen van hersencapillairen, in galkanaaltjes van de lever en in de apicale tubulusmembraan van de nier. SLC-transporteiwitten transporteren stoffen via diffusie of via secundair actieve processen. Transporters kunnen doelwit zijn van geneesmiddelen en kunnen de plek van geneesmiddelinteractie zijn.

Verdeling over het lichaam

Het farmacon wordt na opname in het bloed verdeeld en kan zo naar de weefsels. De stof kan zich verdelen over de extracellulaire ruimte of de cellen ingaan. Sommige stoffen binden zo sterk aan weefselstructuren, dat de plasmaconcentratie heel sterk afneemt. Macromoleculaire stoffen en met hoge affiniteit aan plasma-eiwit gebonden stoffen blijven meestal voornamelijk in de vasale ruimte. De ongebonden, vrije stof kan het bloed verlaten. In het lichaam hangt de verdeling verder nog af van de mogelijkheid van een stof om het celmembraan te passeren. Lipofiele stoffen kunnen door het celmembraan, maar hydrofiele stoffen hebben hier meer moeite mee.

Een aantal processen treedt op wanneer een farmacon de bloedsomloop in komt: het farmacon wordt in het bloed verspreid, bindt aan plasmaeiwitten (albumine of glycoproteïnen) of erytrocyten, diffundeert naar weefsels buiten de bloedbaan en bindt aan cellen van weefsels waarvoor het geneesmiddel affiniteit heeft. Ondertussen zal het farmaca geëlimineerd worden door het lichaam. Wat er in het lichaam gebeurt met het farmacon hangt af van de fysisch-chemische eigenschappen van de stof en de fysieke toestand van de patiënt.

Bij de verdeling van een stof over het lichaam speelt diffusie, binding aan componenten van het bloed en binding aan weefsels een rol. Hierdoor ontstaat een heterogene verdeling van het farmacon over het lichaam. Wanneer een stof voorkeur heeft voor een binding aan een bepaald weefsel, zal de concentratie daar uiteindelijk het hoogst zijn. Bij een hoge affiniteit voor eiwitten zal het merendeel van de stof in het bloedplasma blijven. Hierbij is van belang dat alleen het deel van het farmaca dat niet gebonden is aan bloedeiwitten, werkzaam is.

Een maat voor de verdeling van een stof is het fictief verdelingsvolume (Vd). Het fictief verdelingsvolume is het fictieve volume waarover een hoeveelheid farmacon zich zou moeten verdelen om homogeen verdeeld te zijn (de lichaamsconcentratie is dan gelijk aan de concentratie in het plasma).

Vd = Ab/C

Hierbij is Ab de hoeveelheid van het geneesmiddel in het lichaam en C de plasmaconcentratie van het farmacon. Het verdelingsvolume is fictief, omdat het geen werkelijk volume is. Het kan zelfs groter zijn dan het lichaamsvolume. Vd wordt groter bij een grotere weefselbinding; dan is er namelijk weinig van het geneesmiddel in het plasma aanwezig.

Een praktisch gebruik van het Vd is bij het geven van een oplaaddosis van een geneesmiddel. Bij een grote Vd of wanneer het geneesmiddel zich langzaam over het lichaam verdeelt, is het nodig de dosis zeer langzaam te injecteren of verdeeld over meerdere injecties te geven, om een te hoge plasmaconcentratie en intoxicatie te vermijden. De plasmaconcentratie van een geneesmiddel wordt gebruikt als een maat voor de werking van het geneesmiddel, maar soms correleert dit niet. Soms is het ook zinvol de plasmaconcentratie te volgen, bijvoorbeeld bij het controleren van de therapietrouw.

Na de inname van farmaca

Een farmacon verdeelt zich over het lichaam, dit is de distributiefase. Het farmacon is dan gedeeltelijk opgelost in het bloedplasma, maar een deel is ook gebonden aan plasmaeiwitten. Het ongebonden deel (de vrije fractie) kan zich verdelen over de verschillende weefsels en vloeistoffen van het lichaam. De meeste farmaca verdelen zich niet homogeen over alle weefsels.

Belangrijke factoren voor de verdeling van een farmacon

De belangrijkste kinetische parameters voor een farmacon zijn het verdelingsvolume, de klaring en de absorptiesnelheid. De verdeling van een farmacon over de verschillende weefsels is een proces waarbij steeds evenwichten worden ingesteld. Factoren die hierbij belangrijk zijn, zijn fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon (zoals de vetoplosbaarheid, wateroplosbaarheid, molecuulgrootte en ionisatiegraad) en fysiologische eigenschappen van de weefsels (zoals membraanpermeabiliteit en doorbloeding). Daarnaast is de verhouding tussen plasma-eiwitbinding en weefselbinding van belang.

• Hydrofiele geneesmiddelen blijven vooral in de bloedbaan. Het verdelingsvolume correspondeert met het plasmavolume;

• Lipofiele geneesmiddelen treden snel toe tot vettige weefsels en hopen zich daar op. Het verdelingsvolume is groot.

Het farmacon kan zich over twee compartimenten verdelen: het centrale compartiment (bloedplasma en goed doorbloede weefsels zoals hart, longen, nieren en lever) en het perifere compartiment (vetweefsel en minder goed doorbloede organen zoals huid en spieren in rust).

Het verdelingsvolume

In ‘De verdeling van farmaca over het lichaam’ is besproken wat het verdelingsvolume precies inhoudt. Het geeft aan in welke mate een farmacon zich buiten de bloedbaan bevindt, maar zegt niet in welke weefsels.

Het verdelingsvolume is een fictief volume, omdat de meeste geneesmiddelen niet homogeen over het lichaam worden verdeeld. Door eiwitbinding en ophoping in bepaalde weefsels is de plasmaconcentratie lager dan verwacht. Het verdelingsvolume is dan groot. Het werkelijke volume waarover een farmaca zich verdeelt kan niet groter zijn dan het totale lichaamsvolume. Bij berekening van Vd kan dit echter een grotere waarde opleveren. Dit wijst op een ophoping van het farmaca in een bepaald weefsel.

Een gemiddeld menselijk lichaam bestaat voor 60% uit water en voor 40% uit vet. Naarmate iemand ouder wordt, neemt het vetaandeel toe. Dit zal gevolgen hebben voor het verdelingsvolume.

Vanuit het bloed verdeelt een toegediend farmacon zich over het lichaam. Er wordt een evenwicht bereikt wanneer het nettotransport van bloed naar weefsel en andersom nul is. De snelheid waarmee het evenwicht wordt ingesteld is afhankelijk van de weefseldoorbloeding en de eigenschappen van het farmacon. Vanaf de steady state bestaat er een realtie tussen de hoeveelheid farmacon in het lichaam en de plasmaconcentratie: het verdelingsvolume. De concentraties van de meeste farmaca zijn niet gelijk in plasma en erytrocyten; de berekening van de Vd met de plasmaconcentratie heeft de voorkeur. Een berekening met de vrije plasmaconcentraties geeft het beste resultaat, omdat een deel van het farmacon in het plasma aan plasmaeiwitten gebonden is. Alleen de concentratie van de ongebonden fractie is in evenwicht met de concentratie in de weefsels buiten de bloedbaan. Plasmaeiwitbinding of ophoping van het farmacon in weefsels of vet kan er dus voor zorgen dat de plasmaconcentratie kleiner is en het verdelingsvolume groter dan bij een homogene verdeling het geval zou zijn.

De verdeling over compartimenten

Bij intraveneuze toediening verdeelt het farmacon zich vrijwel onmiddellijk over de bloedbaan en goed doorbloede waterige weefsels. Dit geeft in formulevorm:

Vd,c = D / Cc

Hierbij is Vd,c het verdelingsvolume van het centrale compartiment, D de dosis en Cc de concentratie van het farmacon in het bloed of plasma na toediening. Ab (uit de formule voor Vd) en D verschillen, omdat tijdens de distributiefase al excretie van het farmacon plaatsvindt. Wanneer het farmacon zich zeer snel en homogeen over beide compartimenten van het lichaam verdeelt, benadert de formule Vd = D / C0 (Co is de concentratie op t = 0) de echte Vd. Het eencompartimentmodel bij intraveneuze toediening is echter een sterke versimpeling van de werkelijkheid.

Wanneer een farmacon tijd nodig heeft om zich te verspreiden, moet een tweecompartimenten model gebruikt worden. Na korte tijd verdeelt het farmacon zich ook over de minder goed doorbloede weefsels, waardoor de concentratie farmacon in plasma of bloed afneemt. Vd zal dus toenemen. Parameters die op de verdere verdeling betrekking hebben zijn Vd,ss (de som van de volumes in het centrale en fictieve perifere compartiment in evenwichtssituatie), Vd,area en Vd,β (het verdelingsvolume na de distributiefase). In de terminale fase is de concentratie van het farmacon in het weefsel in dynamisch evenwicht met de plasmaconcentratie, waardoor de hoeveelheid stof in het lichaam en de concentratie in bloed of plasma afnemen.

Factoren van invloed op de verdeling van een farmacon

Factoren die invloed hebben op de verdeling van farmaca, zijn de volgende:

• De mate van lipofiliteit of hydrofiliteit;

• De molecuulgrootte;

• De verdeling over erytrocyten en plasma;

• De mate van plasmaeiwitbinding in relatie tot de weefselbinding (alleen het ongebonden farmacon kan zich over andere lichaamsweefsels verdelen);

• (bij eenmalig toegediende farmaca) de verschillen in doorbloedingsnelheid van verschillende weefsels.

Polaire stoffen diffunderen moeilijk door celmembranen en macromoleculen kunnen geen membranen passeren.

Polaire macromoleculen komen dus nauwelijks buiten de bloedbaan terecht. Hoe meer polair een farmacon is, hoe meer hydrofiel het is. Hoe meer lipofiel een verbinding is, hoe meer hij zich vanuit de bloedbaan ophoopt in weefsels.

Verdeling van de stoffen in het lichaam

De barrières tussen bloed en weefsel

Tussen het bloed en de weefsels vindt uitwisseling van van werkzame stoffen plaats. Dit gebeurt in de capillairen omdat het oppervlak hier het grootst en de stroomsnelheid het laagst is. In feite vormt de capillairwand de bloed-weefselbarrière (BWB), die bestaat uit een endotheellaag en basale lamina. Hoe sterk deze barrière is, hangt af van de bouw van de endotheelcellen. Deze kunnen verbonden zijn met tight junctions (erg gesloten BWB), maar het komt ook voor dat endotheelcellen gefenestreerd zijn (fenestrae) of sinusvormige “vaatjes” vormen.

In de hersenen bezitten de endotheelcellen geen poriën en is er nauwelijks sprake van transcytotische activiteit. Transport gaat via transcellulaire diffusie. Alleen bepaalde stoffen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. In de lever bevindt zich geen barrière, er is sprake van een vrije uitwisseling van stoffen (de endotheelcellen van de capillairen zijn immers discontinu!).

Permeabiliteit van het membraan

Het celmembraan bestaat uit een dubbele lipidenlaag. Lipofiele stoffen kunnen daarom afhankelijk van de concentratiegradiënt over het membraan heen en weer bewegen (diffusie). Wanneer er transport plaats moet vinden van hydrofiele stoffen kan dit passief of actief gebeuren. Bij passief transport zorgen transport- of kanaaleiwitten ervoor dat deze stoffen zonder ATP te verbruiken over het celmembraan kunnen komen. Actieve transportprocessen maken wel gebruik van energie in de vorm van ATP. Primair actieve transportsystemen synthetiseren deze ATP zelf, secundair actieve systemen hebben hiervoor een functionele koppeling aan een (door ATP getransporteerd) co-eiwit. Verder zijn er nog vele andere transportmechanismen, zoals transcytose (vesiculair transport) en receptor-ligandgebonden endo-/exocytose.

Het transport van geneesmiddelen

De ABC-transporteiwitten zorgen voor actief transport van het binnenste van de cel naar de extracellulaire ruimte toe. Het is dus een familie van effluxtransporters.

ABC staat voor ATP-bindende Casetten, wat het werkingsmechanisme van deze transporters al enigszins verduidelijkt. De eiwitten gebruiken ATP voor het transportproces, waardoor de stof vanuit de cel naar buiten wordt gepompt.

SLC-transporteiwitten gebruiken diffusie en secundair actief transport bij hun werking. Hierbij volgen ze een concentratiegradiënt die door ATPasen wordt gegenereerd.

Verdeling

De “levenscyclus van een werkzame stof zou met het volgende stappenplan omschreven kunnen worden:

1. Opname in het lichaam;

2. Verdeling over het bloed;

3. Opname en verwerking in de weefsels;

4. Uitscheiding.

De verdeling beperkt zich tot de extracellulaire ruimte of vindt vanuit daar ook in de cel plaats. Bepaalde geneesmiddelen kunnen zich sterk binden aan bepaalde weefsels, waardoor de plasmaconcentratie afneemt. In het bloed zelf kunnen stoffen worden gebonden aan plasmaeiwitten. Alleen de ongebonden fractie kan de bloedbaan verlaten en heeft effect. De verdeling hangt af van de stofeigenschappen. Deze bepalen de permeabiliteit door het membraan voor deze stof.

De concentratie (C) is de hoeveelheid stof opgelost in een bepaald volume. Het kan berekend worden met behulp van de volgende formule:

C = D · V

Hierbij is D de dosis en V het verdelingsvolume. Het (schijnbare) verdelingsvolume wordt berekend door de dosis te delen op de concentratie.

Hieronder volgt een afbeelding van verscheidene verdelingsmogelijkheden van een stof met bijbehorend beeld in vaten, interstitium en cellen.

Eiwitbinding

Farmaca kunnen binden aan eiwitten in het bloed, waardoor geneesmiddel-proteïnecomplexen ontstaan. Voor deze binding zijn met name albumine, β-globuline en zure glycoproteïnen belangrijk. De concentratie en affiniteit van het farmacon en eiwit bepalen de mate van eiwitbinding. Albumine heeft een hoge concentratie en dus een heel hoge bindingscapaciteit. De affiniteit van het farmacon voor het plasma-eiwit is meestal lager dan de affiniteit voor de receptor. De binding van farmaca aan plasma-eiwitten is reversibel. De concentratie vrij farmacon bepaalt de werking en snelheid van de eliminatie. Plasma-eiwitbinding reduceert de werking en verlengt de werkingsduur. Als de vrije plasma concentratie daalt, komt er meer stof vanuit de plasma-eiwitten vrij.

Er kan competitie voor de bindingsplaats ontstaan wanneer twee stoffen affiniteit hebben voor dezelfde bindingsplaats, waardoor de plasmaconcentraties van de vrije fractie van de stoffen toe kunnen veranderen.

Veel farmaca binden in het bloed aan plasmaeiwitten. Eiwitbinding belemmert de vrije distributie van het farmacon, waardoor het de werkingsduur, het effect, de biotransformatie en de eliminatie van het farmacon beïnvloedt. De voor eiwitbinding meest relevante plasmaeiwitten zijn albumine (aanwezig in relatief hoge concentraties), β-globuline en α1-zure glycoproteïne (AAG). Endogene stoffen zijn vaak ook gebonden aan specifieke transporteiwitten.

De eiwitbinding van een farmacon is het percentage aan eiwitten gebonden farmacon van de totale hoeveelheid farmacon in het plasma. De eiwitbinging is proportioneel aan de concentratie van het geneesmiddel. Bij een hele hoge concentratie kan de eiwitbinding echter verzadigd raken.

Het eiwitbindingspercentage wordt gemeten in het relevante concentratiegebied. Een veel gebruikte techniek om het eiwitsbindingspercentage van een farmacon te bepalen is de evenwichtsdialyse. Andere technieken zijn ultrafiltratie en ultracentrifuge. Met hoge-drukvloeistofchromatografie kan de binding van een farmacon aan specifieke eiwitten bepaald worden. De eiwitbinding kan in vitro (na toevoeging van het farmacon aan schoon plasma) en ex vivo (in het plasma van mensen of dieren na inname) bepaald worden. Het berekende Vd is afhankelijk van veranderingen in de eiwitbinding, omdat het afhangt van de concentratie in het plasma. Een verandering van de eiwitbinding kan een grote verandering in Vd geven, zonder dat de hoeveelheid farmacon die in de weefsels doordringt veranderd is.

De weefselbinding bepaalt ook of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit. Ook de mate van hydrofiliteit bepaalt of een farmacon relatief veel of weinig in de bloedbaan zit.

Het elimineren van geneesmiddelen

Klaring door de lever

Door de lever stroomt veel traag stromend bloed en uitwisseling tussen levercellen en het bloed gaat erg gemakkelijk. Door het geperforeerde endotheel is ook uitwisseling van grotere moleculen mogelijk. De lever heeft veel enzymen in de mitochondriën en op het ruw en glad endoplasmatisch reticulum (ER). De enzymen op het glad ER zijn het belangrijkst voor geneesmiddelmetabolisme. Onder deze enzymen vallen gemengd functionele hydroxylasen of oxidasen met onder andere cytochroom P-450, reductasen en glucuronyltransferasen. Reductasen en glucuronyltransferasen zorgen voor de fase II reacties, waarbij chemische stoffen aan hydrofiele lichaamseigen moleculen worden gebonden, zodat zij kunnen worden uitgescheiden. CYP-enzymen zorgen voor de biotransformatie van geneesmiddelen, waarbij hydrofielere metaboleiten ontstaan. Lipofiele farmaca worden sneller opgenomen door de levercellen. De lever geeft de metabolieten in het bloed of in de gal af met behulp van transporteiwitten. Wanneer blootstelling aan een farmacon langer duurt, kan uitbreiding van het glad ER plaatsvinden (enzyminductie), wat leidt tot versnelde biotransformatie.

Biotransformatie

Veel geneesmiddelen worden door biotransformatie omgezet in onwerkzame, sterker hydrofiele metabolieten, waardoor uitscheiding door de nier gemakkelijker gaat. Fase-I-reacties zijn reacties waarbij het molecuul verandert, zoals hydrolyse, oxidatie, reductie, alkylering en desalkylering. Door fase-II-reacties ontstaan koppelingsproducten. Veel fase-I-reacties gaan via cytochroom P-450-enzymen (CYP), waarvan het grootste deel in lever en darmwand zit. De belangrijkste subfamilies voor de afbraak van geneesmiddelen zijn CYP1, CYP2 en CYP3. CYP hebben een brede specificiteit van substraten, waardoor interacties tussen geneesmiddelen kunnen ontstaan wanneer deze competeren voor één enzym.CYP-inductoren zijn stofjes die de expressie van CYP-enzymen stimuleren (vaak d.m.v. transcriptiefactoren). CYP-remmers binden zelf met hoge affiniteit aan CYP en worden erg langzaam gemetaboliseerd, waardoor het CYP-enzym lange tijd bezet blijft.

Enterohepatische kringloop

Stoffen die na orale inname uit de darm worden geresorbeerd, kunnen in de lever gekoppeld worden aan polaire moleculen. Deze hydrofiele koppelingsproducten kunnen biliair worden uitgescheiden en zo weer in de darm komen. O-glucuroniden kunnen worden gesplitst en weer worden opgenomen in het bloed, zodat de enterohepatische kringloop ontstaat. Stoffen in de enterohepatische kringloop worden langzaam uitgescheiden.

Klaring door de nieren

De meeste stoffen worden onveranderd door de nieren met de urine uitgescheiden. Stoffen komen door glomerulaire filtratie in voorurine en soms door actieve secretie in de urine, maar de transportsystemen voor actieve secretie hebben maar een beperkte capaciteit, wat tot interacties kan leiden. In de tubulus wordt het volume van de urine verkleind en de concentratie verhoogd. Het concentratieverschil blijft behouden bij stoffen die het tubulusepitheel niet kunnen passeren. Lipofiele werkzame stoffen kunnen wel teruggeresorbeerd worden via passieve diffusie. Dit is afhankelijk van de pH van de urine, dat invloed heeft op de ionisatie van stoffen.

Hindernissen voor een oraal ingenomen farmacon

Een oraal ingenomen farmacon gaat door de darm-epitheelbarriere en komt zo in de enterocyt. Een transporteiwit kan het farmacon dan weer naar het lumen transporteren, waardoor de werkelijk geresorbeerde hoeveelheid veel kleiner kan zijn dan de dosis. Enzymen in het darmslijmvlies of de lever kunnen het farmacon ook afbreken, dit heet presystemische eliminatie. Bij parenterale toediening wordt presystemische eliminatie vermeden. Omdat de longen veel vet bevatten en een groot oppervlak hebben, nemen ze veel amfifiele en lipofiele farmaca op, die ze langzaam weer afgeven wanneer de plasmaconcentratie afneemt.

Plasmaconcentraties

Concentratie werkzame stoffen

De concentratie van werkzame stoffen is afhankelijk van resorptie en eliminatie. Zowel resorptie als eliminatie verlopen exponentieel. Resorptie wordt bepaald door het concentratieverschil tussen twee ruimten (darmlumen en bloed). Voor renale eliminatie wordt gekeken naar de glomerulaire filtratie (dus concentratie in voorurine). Het tijdstip na absorptie waarop de concentratie gehalveerd is, wordt halfwaardetijd genoemd (t ½). Deze is te berekenen door T½ = ln2/ke. De term klaring zijn we al in eerder blokken tegengekomen: het plasmavolume dat in een tijdseenheid formeel van de werkzame stof wordt bevrijd. Deze bevrijding kan metabool (lever) of door uitscheiding (nieren) geschieden. Halfwaardetijd (t1/2), klaring (Cltot) en het schijnbare verdelingsvolume (Vapp) zijn in onderstaande formule samen te voegen.

Tijdsverloop van de concentratie werkzame stoffen

Voordat een werkzame stof het bloedplasma bereikt en daar dus een concentratie van deze stof aanwezig is, zijn er een aantal factoren die bepalen hoe hoog deze concentratie wordt. Een samenspel van toediening (oplossnelheid, snelheid van voorwaartse beweging van maag- en darminhoud, concentratieverschil bloed en darminhoud en doorbloeding van het darmslijmvlies), verdeling en afvoer (eliminatie door lever en nieren) bepaalt dit. Het zijn processen die in tijd overlappen. De fase van verdeling en dus snelle daling van de plasmaconcentratie wordt de alfa-fase genoemd, de eliminatiefase de beta-fase.

Toediening

Zoals gezegd speelt toediening een grote rol in het ontstaan van een concentratie van een werkzame stof in het plasma. De biologische beschikbaarheid is het deel van de werkzame stof dat na (orale) toediening in de bloedsomloop terecht komt. Dit is te berekenen uit de verhouding van plasmaspiegels na orale en intraveneuze toediening.

Cumulatie

Regelmatige toediening van een werkzame stof heeft invloed op de plasmaspiegel van deze stof. Cumulatie is het proces van dat volgt na toediening van een nieuwe dosis werkzame stof voordat de “oude” dosis is uitgescheiden. De nieuwe dosis voegt zich dan bij de oude dosis. Dit gebeurt als het toedieningsinterval kleiner is dan de halfwaardetijd. Uiteindelijk kan er een steady state ontstaan: doordat de concentratie hoger wordt, wordt er steeds meer geëlimineerd, totdat er een evenwicht ontstaat tussen toediening in eliminatie. De hoogte van dit cumulatie-evenwicht (Css), afhangende van de dosis (D) per tijdsinterval toegediend (τ) en klaring (Cl) kan als volgt uitgerekend worden: therapietrouw heeft logischerwijs invloed op dit cumulatie-evenwicht. De werking van de stof kan hierdoor fluctueren.

Sturing van de plasmaspiegel

Gebrekkige therapietrouw, onbetrouwbare inname van geneesmiddelen door de patiënt, wordt versterkt door meermalig innemen van een kleinere dosis. Door toedieningsvorm met vertraagde afgifte van de stof, kan een meer gemiddelde plasmaconcentratie van het geneesmiddel verkregen worden. Als vuistregel geldt dat het cumulatie-evenwicht bereikt is naar de tijd waarin drie maal de halfwaardetijd is verstreken.

Geneesmiddelen die sterk geneigd zijn tot cumulatie zijn die met een lange halfwaarde tijd. Door verhogen van de begindosis kan een evenwicht in plasmaconcentratie sneller gevonden worden, waarna dit met een lagere dosis in stand gehouden kan worden. Bekend is dat de plasmaspiegel naast bovengenoemde factoren ook onder invloed staat van processen als enzyminductie. Dosis in samenhang met plasmaconcentraties en werking

Dosis en plasmaconcentraties

De plasmaconcentratie hangt af van de dosis. Vaak is in het gebied van therapeutische doseringen een lineaire samenhang tussen de plasmaconcentratie en de dosis: dosislineaire kinetiek. Meestal staat de eliminatie in verhouding tot de plasmaconcentratie. Bij stoffen, waar de eliminatie bij therapeutische plasmaconcentraties al zodanig is dat verhoging van de dosis de eliminatie niet vergroot, wordt bij hogere doses een kleiner percentage van de stof per tijdseenheid geëlimineerd.

Dosis en werking

Het verloop van de werking en de plasmaconcentratie zijn niet identiek, want dosis-werkingsrelaties zijn meestal hyperbole functies en erg complex. Bij toediening van een lage dosis is verandering van de concentratie ongeveer lineair met verandering van de werking, maar bij een hoge dosis heeft een concentratieverandering lange tijd geen significante invloed op de werking. Bij verhoging van de dosis wordt in dat geval de werking langer en men kan hiermee dus de werkingsduur te verlengen, mits geen toxische effecten optreden.

Farmacogenetica

Polymorfismen

Polymorfismen zijn genetische sequentieverschillen die vergeleken met het normale gen met een frequentie van minimaal 1% voorkomen. Ze kunnen zowel de farmacokinetiek als de farmacodynamiek beïnvloeden. Ze kunnen de farmacokinetiek veranderen door opname, verdeling, stofwisseling en uitscheiding van een farmacon te beïnvloeden. Mensen die door een polymorfisme een farmacon langzamer afbreken, heten ‘trage metaboliseerders’ en bij hen kunnen extra toxische effecten optreden. Bij een polymorfisme dat de farmacodynamiek van een geneesmiddel aanpast door verandering van de doelgenen, verandert de plasmaspiegel van het farmacon niet, maar het biologische effect.

Farmacokinetiek

Wat het lichaam met een geneesmiddel doet nadat het in het lichaam terecht komt wordt farmacokinetiek genoemd. Hoofdprocessen van farmacokinetiek zijn absorptie, distributie en eliminatie. Hieronder is de weg van een werkzame stof in het lichaam afgebeeld. Omdat vrijwel het gehele hoofdstuk uitleg geeft over farmacokinetische begrippen, is hieronder hiervan een overzicht opgenomen. De meest belangrijke (in dit blok) of niet eerder behandelde termen waarbij de definities niet voldoende informatie geven zullen nog verder worden uitgelegd.

Algemene farmacologie: Welke toedieningswegen zijn er? - Chapter 2

Toedieningsvormen via de mond

De keuze van de toedieningsvorm hangt af van de volgende factoren:

• De gewenste plaats van werking;

• De hoogte van de dosis;

• Het gewenste starttijdstip en duur van de werking;

• Comedicatie;

• Farmaceutische aspecten;

• Economische factoren.

Dragees: tabletten met een deklaag

De drageekern of het tablet wordt voorzien van een deklaag van bijvoorbeeld was.

Dit gebeurt om verschillende redenen, die hieronder genoemd worden:

• Het goed houden van de tabletten;

• Het verhullen van een onaangename smaak of geur;

• Het vergemakkelijken van het inslikken;

• Het aanbrengen van een kleurkenmerk;

• Het beschermen van de werkzame stof tegen de zuurgraad van de maag.

Capsules

Dragees bestaan meestal uit een lange huls, gewoonlijk van gelatine, waarin de werkzame stof in de vorm van een poeder, een granulaat of een oplossing aanwezig is.

Matrixtabletten

Bij matrixtabletten is de werkzame stof in een matrix ingebed. Deze werkzame stof komt door diffusie vrij bij het natmaken van het tablet. Bij gebruik van vaste toedieningsvormen moet eerst het tablet uiteenvallen of de capsule opengaan (desintegratie) en het geneesmiddel oplossen (dissolutie). Hierdoor kan de werkzame stof worden opgenomen door het maagdarmstelsel (resorptie). Omdat desintegratie en dissolutie een tijdje duurt, zal de resorptie voornamelijk in de darm plaatsvinden. Bij toedienen van een oplossing, begint de resorptie al in de maag. Ter bescherming van zuurgevoelige werkzame stoffen kan de desintegratie in de maag worden verhinderd met een deklaag. De desintegratie en de dissolutie vinden dan plaats in de dunne darm. De resorptie zal bij tabletten en capsules in de darm plaatsvinden. De resorptie van het geneesmiddel uit matrixtabletten of in de vorm van een oplossing begint al in de maag.

De vrijmaking van de werkzame stoffen kan worden vertraagd door:

• Een deklaag, zoals bij matrixtabletten en tabletten. Door de dikte van de deklaag aan te passen kun je ervoor zorgen dat de stof in een bepaald deel van het maagdarmkanaal wordt opgenomen.

• Speciale productiemiddelen, zoals bij capsules het geval is.

Retardtabletten hebben tegenover retardcapsules het voordeel dat ze willekeurig deelbaar zijn: ook kleinere aparte doses dan het complete tablet zijn mogelijk. De vertraagde afgifte van de werkzame stof wordt toegepast als een snelle opname van de werkzame stof in het bloed niet gewenst is, of als bij werkzame stoffen met een heel korte verblijftijd in het lichaam de werking moet worden vertraagd door een gelijkmatige nalevering vanuit de darm.

Verdeling van geneesmiddelen in het lichaam

Geneesmiddelen bereiken hun doelorganen gewoonlijk via het bloed. Farmaca moeten dus eerst in het bloed terechtkomen en dat gebeurt in de aderen van de bloedsomloop. Verschillende toedieningswijzen betreffen de volgende:

• oraal

• rectaal

• Sublinguaal: onder de tong

• Buccaal: via het wangslijmvlies

• Door middel van inhalatie

• transdermaal

• intraveneus: rechtstreeks in de bloedbaan geïnjecteerd of geïnfundeerd

• subcutaan: injectie onderhuids waarbij de werkzame stof eerst door diffusie vanuit de plaats van toediening in het bloed moet terechtkomen

• intramusculair: injectie in de spier, waarbij de werkzame stof door diffusie vanuit de spier in het bloed moet terechtkomen.

De intramusculaire, subcutane en intraveneuze toedieningswijzen brengen verwondingen met zich mee en dus risico op infectie. Daarom wordt vaker gekozen voor orale toediening. Het nadeel van orale toediening is dat de geneesmiddelen de lever moeten passeren om in het bloed te kunnen komen.

De lever kan het geneesmiddel metaboliseren, waardoor het (deels) onwerkzaam wordt (het zogenaamde first pass effect). Geneesmiddelen moeten vaak ook de longen passeren. Hier kunnen vooral hydrofobe stoffen worden tegengehouden. Zij belemmeren zo een snelle concentratiestijging in het perifere bloed na intraveneuze injectie.

De passage door de lever wordt volledig vermeden als de resorptie buccaal of sublinguaal plaatsvindt, omdat het veneuze vloed vanuit het mondslijmvlies in de bovenste holle ader afvloeit. Ook via inhalatie wordt passage van de lever vermeden. Inhalatie heeft echter vaak een lokaal effect, en bijna nooit een systematisch effect. Transdermale toedieningswijzen (via de opperhuid) hebben als voordeel dat de werkzame stof met constante snelheid uit het reservoir wordt vrijgegeven. Er zijn maar weinig stoffen die transdermaal gegeven kunnen worden. De snelheid waarmee het geneesmiddel in het lichaam terechtkomt, hangt ook af van de plaats en wijze van toediening. Het gebeurt het snelst via een intraveneuze injectie, minder snel bij intramusculaire toediening en langzaam bij subcutane toediening. Na het aanbrengen van de werkzame stof op het mondslijmvlies (buccaal, sublinguaal) komt de werkzame stof sneller in het bloed dan bij de gebruikelijke orale toediening van een tablet, omdat het geneesmiddel rechtstreeks op de resorptieplaats wordt gebracht. Daarnaast ontstaat er bij sublinguale/buccale toediening een zeer hoge concentratie van het geneesmiddel in het speeksel, wat de opname via het epitheel van de mondholte versnelt. Bovendien wordt na de resorptie door het mondslijmvlies de lever omzeild, zodat een presystemische eliminatie niet zal plaatsvinden. De toediening via het mondslijmvlies is niet geschikt voor slecht in water oplosbare en moeilijk resorbeerbare geneesmiddelen. Voor deze werkzame stoffen is orale toediening de aangewezen vorm, omdat het vloeistofvolume dat in de dunne darm voor de oplossing voorhanden is en de oppervlakte die voor de resorptie ter beschikking staat, veel groter zijn dan in de mondholte.

Doordringbaarheid van het membraan

Voor de resorptie van geneesmiddelen moeten zij het vermogen hebben om tot dubbele lipidelagen (het membraan) te doordringen. Dit is niet alleen van belang bij de opname door cellen, maar ook bij de opname door organellen en het doorkruisen van de bloed-hersenbarrière.

Een stof kan op verschillende manieren door het membraan heen dringen:

• Via paracellulair transport: dit vindt plaats tussen de cellen van het epitheel door. Tussen de enterocyten in het maagdarmkanaal lopen smalle kanaaltjes bij de tight junctions, die met water gevuld zijn. Water oplosbare, kleine, geladen verbinding kunnen hierdoorheen stromen. Om de opname via paracellulair transport te bevorderen kunnen er opnamebevorderaars worden toegevoegd.

• Via transcellulair transport: dit vindt plaats door de cellen heen.

Transcellulair transport kan op allerlei manieren plaatsvinden:

• Door middel van diffusie: lipofiele stoffen kunnen vanuit de extracellulaire ruimte het membraan binnendringen, mits de concentratiegradiënt de cel in is gericht. In de cel kunnen de stoffen worden geconcentreerd en van daaruit het membraan weer verlaten. De grootte van de concentratiegradiënt bepaalt de mate waarin een stof de neiging heeft de cel in of uit te gaan. Voor hydrofiele stoffen vormt het lipofiele membraan een onneembare hindernis.

• Door middel van carriertransport: enkele geneesmiddelen kunnen membranen doorkruisen met behulp van transportsystemen, zoals poriën, kanalen of transporters. Voorwaarde hiervoor is dat de te transporteren stof een hechtvermogen (affiniteit) met een transportsysteem vertoont en daaraan gebonden door het membraan kan worden gesluisd. Bij passief transport wordt geen energie verbruikt, omdat het transport in de richting van de elektrochemische gradiënt verloopt. Actief transport daarentegen vindt plaats tegen de elektrochemische gradiënt in; hiervoor is energie nodig. Transporters betrokken bij actief transport maken direct of indirect gebruik van energie in de vorm van ATP. Bij primair actief transport wordt de overdracht gekoppeld aan de directe hydrolyse van ATP. Secundair actief transport betreft gekoppeld transport, waarbij de energie die vrijkomt als een stof met zijn elektrochemische gradiënt mee over het membraan wordt getransporteerd, wordt gekoppeld aan het transport van een stof tegen zijn elektrochemische gradiënt in.

• Door middel van vesicles: je spreekt van transcytose als de inhoud van de vesicle door de cel naar de extracellulaire ruimte wordt vervoerd. Bij verwerking in de cel wordt gesproken van endocytose. Endocytose kan met of zonder de hulp van receptoren plaatsvinden. Bij endocytose met behulp van receptoren bindt het ligand aan een receptor in het membraan, waarna adaptine en clathrine intracellulair aan de receptoren binden. Hierdoor wordt een blaasje (vesicle) gevormd dat zich afsnoert van het membraan. De clathrinecoat wordt afgestoten. Hierdoor is een vroeg endosoom ontstaan, waarin de protonenconcentratie steeds meer stijgt. Door het zure milieu laten receptor en ligand elkaar los. De receptoren kunnen terug naar het membraan worden gerecycled.

Veel geneesmiddelen zijn ioniseerbare verbindingen, doordat zij een zwak zuur of een zwakke base betreffen. Bij de heersende zuurgraad in de maag en darm komen zij niet alleen in ongeladen, maar ook in geladen vorm voor. Alleen de ongeladen vorm kan echter door het membraan diffunderen. Door de lage pH in de maag kunnen zwakzure medicijnen hier gemakkelijk worden opgenomen, aangezien zij dan voornamelijk ongeladen zijn. De maag heeft echter een veel kleiner absorptieoppervlak dan de darm; hierdoor verloopt de opname in de darm toch sneller, ondanks dat de ionisatiegraad daar hoger is.

Bij carriertransport kan bij een hoog aanbod van substraten verzadiging optreden. Het transport wordt in zijn snelheid hierdoor begrensd. Bij passieve diffusie verloopt het transport daarentegen steeds lineair met de aangeboden concentratie. Voordat een farmacon wordt geabsorbeerd, moet deze echter eerst worden opgelost in de vloeistof van het maagdarmkanaal. Het valt te begrijpen dat de samenstelling van deze vloeistof dus een belangrijke rol speelt bij de absorptie.

Uitscheiding door de lever

Door de verbreding van de stroomdoorsnede wordt de bloedstroom in de lever vertraagd. Het speciale endotheel van de leversinus (dat openingen bevat) maakt het mogelijk dat proteïnen de bloedbaan snel kunnen verlaten en zorgt dus voor intensieve uitwisseling van stoffen tussen bloed en leverparenchymcellen. Dit wordt ook bevorderd door microvilli aan het oppervlak van de levercel die naar de ruimte van Disse zijn gekeerd.

In de levercellen is een groot aantal enzymen aanwezig dat zich in verschillende organellen bevindt. De organellen betreffen:

• De mitochondriën;

• De membranen van het ruwe ER;

• De membranen van het gladde ER;

In de membranen van het gladde ER vinden oxidatiereacties plaats. Het belangrijkste bestanddeel van dit enzymsysteem betreft cytochroom P450.

Er zijn veel iso-enzymen bekend. Ze bezitten verschillende patronen en substraatspecificiteiten. Onderling komen genetische verschillen voor in de enzymuitrusting, wat tot gevolg heeft dat de biotransformatie van geneesmiddel per persoon kan verschillen. Veel therapeutische gebruikte werkzame stoffen worden in het lichaam chemisch gewijzigd in het lichaam. Dit heet biotransformatie. Lipofiele geneesmiddelen worden sneller uit het bloed in de levercellen opgenomen en bereiken de gemengde functionele oxidasen sneller dan hydrofiele stoffen. Bij een langer aanhoudende blootstelling aan geneesmiddelen of vreemde stoffen kan een uitbreiding van het glad ER ontstaan. Dit verdwijnt weer zodra dit blootstelling wordt beëindigd. Dit leidt tot versnelling van biotransformatie.

Binding aan plasmaeiwitten

In het bloed kunnen de geneesmiddelen binden aan plasmaeiwitten en zo geneesmiddel-proteïnecomplexen vormen. Of de binding plaatsvindt, wordt bepaald door de concentraties en affiniteit van beide stoffen. Albumine is een voorbeeld van een belangrijk plasmaeiwit en is in een zeer hoge concentratie aanwezig in het bloedplasma. Hierdoor heeft albumine een zeer hoge bindingscapaciteit.. Voor de meeste geneesmiddelen geldt dat bij de therapeutische concentraties lang niet alle bindingsplaatsen verzadigd raken.

De binding aan plasmaeiwitten vindt snel plaats en is omkeerbaar. De binding is belangrijk omdat alleen het vrije deel van het farmacon de werking ervan en de snelheid van eliminatie bepaalt. Door de vermindering van de vrije concentratie wordt ook de biotransformatie beïnvloed. Alleen het vrije aandeel kan worden omgezet. Wanneer de vrije concentratie daalt, wordt er meer vrijgegeven vanuit de plasmacomplexen. De complexen verminderen dus de intensiteit van de werking, maar verlengen wel de werkingsduur.

Chemische wijzigingen in het lichaam in het geneesmiddel

Veel therapeutisch gebruikte stoffen worden in het lichaam chemisch gewijzigd. Dit proces heet biotransformatie. Meestal gaat dit gepaard met toename van de hydrofilie, wat op zijn beurt weer de uitscheiding door de nier bevordert. Door de biotransformatie naar een hydrofielere metaboliet, wordt het farmacon soms minder werkzaam. In andere gevallen kan biotransformatie ervoor zorgen dat een stof pas actief wordt; zulke geneesmiddelen worden prodrugs genoemd.

De metabolisering van geneesmiddelen is op te delen in twee fases:

• Fase 1: fase-1-reacties betreffen alle stofwisselingsprocessen die met een verandering van het molecuul van de werkzame stof gepaard gaan. De volgende reactiesoorten vallen onder de fase-1-reacties: hydrolyse, oxidatie, reductie, alkylering en desalkylering.

• Fase 2: bij fase-2-reacties ontstaan koppelingsproducten uit de farmaca of hun metabolieten die zijn ontstaan naar aanleiding van de fase-1-reacties.

Een groot deel van de fase-1-reacties wordt gekatalyseerd door cytochroom P450-enzymen. Deze bevinden zich voornamelijk in de lever en in de darmwand. CYP450 enzymen kunnen vele stoffen binden (deze bindingen zijn alleen niet erg specifiek). Wanneer er meer soorten geneesmiddelen moeten worden afgebroken door hetzelfde CYP-enzym, kunnen er interacties ontstaan. Remmers binden aan CYP-enzymen en worden zelf langzaam gemetaboliseerd, waardoor andere geneesmiddelen niet kunnen binden. Hierdoor wordt de plasmaspiegel van het substraat verhoogd, wat kan leiden tot een toxisch effect. Andere exogene stoffen kunnen de expressie van CYP-enzymen verhogen, de zogenaamde CYP-inductoren. Hierdoor worden meer stoffen omgezet, waardoor er ook meer worden uitgescheiden. De werkzaamheid vermindert.

Het menselijk lichaam wordt dagelijks aan een grote hoeveelheid lichaamsvreemde stoffen blootgesteld. Daarom heeft het lichaam beschermingsmechanismen ontwikkeld en deze werken ook tegen de meeste farmaca. De lichaamsvreemde stoffen kunnen op vele manieren uit het lichaam verwijderd worden, maar het belangrijkste is de renale excretie (via de nieren). Alleen stoffen die goed oplosbaar zijn kunnen zo worden uitgescheiden. De meeste farmaca zijn echter lipofiel, omdat dit de absorptie bevordert. Daarom moeten de geneesmiddelen eerst door het lichaam worden omgezet, voordat zij uitgescheiden kunnen worden. Zonder deze werking zouden geneesmiddelen zich in het lichaam ophopen (accumulatie) en werkzaam blijven. Stoffen die ontstaan uit de fase-2-reacties worden vaak uitgescheiden via de gal.

Fase-1-reacties: cytochroom P450-enzymen

Cytochroom P450-enzymen katalyseren reacties uit fase 1.Het gros van de enzymen bevindt zich in de lever en in de wand van de darmen. In deze organen vindt dus ook het grootste deel van de stofwisseling van geneesmiddelen plaats.Cytochromen hebben een brede specificiteit van substraten. Als er meer geneesmiddelen door een CYP-iso-enzym worden afgebroken, kunnen klinisch relevante interacties ontstaan. De afbraakcapaciteit met betrekking tot een bepaald farmacon hangt af van de hoeveelheid hepatische CYP-enzymen (onderdeel van de cytochroom P450-enzymen). De zogenaamde CYP-inductoren verhogen de expressie van de CYP-enzymen. Deze inductoren activeren in de celkern van de hepatocyten specifieke transcriptiefactoren die de mRNA-synthese van CYP-iso-enzymen op gang brengen. Sommige CYP-inductoren verhogen ook de expressie van de P-glycoproteïnedrager, zodat een verhoogde metabolisering door CYP-enzymen en transport door het membraan heen door P-glycoproteïne-inductie elkaar aanvullen en een geneesmiddel onwerkzaam laten worden. Roken vertraagt de afbraak van geneesmiddelen. Er hoeven dan minder medicijnen geslikt te worden.

Bilaire uitscheiding

De hydrofiele koppelingsproducten die ontstaan zijn uit de reacties kunnen met behulp van transportmechanismen vanuit de levercel in de galvloeistof overgaan en daarmee uiteindelijk weer in de darm terecht komen. De hydrofiele koppelingsproducten kunnen echter het darmepitheel niet doordringen. De stoffen kunnen weer worden gesplitst door bacteriën in de dikke darm. De vrijgekomen stof kan teruggeabsorbeerd worden. Dit betreft het principe van de enterohepatische kringloop, waarbij de werkzame stof in het lichaam lijkt te blijven. Toch is dit niet helemaal het geval: de koppelingsproducten met een laag gewicht kunnen ook in het bloed terechtkomen, waarna uitscheiding door de nieren plaatsvindt. Op deze manier worden geneesmiddelen die te maken hebben met de enterohepatische kringloop toch langzaam uitgescheiden.

Algemene farmacologie: Wat is de rol van het metabolisme? - Chapter 4

De lever speelt een centrale rol in de stofwisselingsprocessen van vet, koolhydraat en eiwitten. Het ontvangt veneus bloed uit de darm, met alle opgenomen stoffen, voordat deze in de systemische circulatie terecht komen. Daarnaast heeft de lever een ontgiftende functie en scheidt het gal uit. De structuur van de lever bevordert de uitwisseling van stoffen tussen hepatocyten en het bloedplasma. De lever is opgebouwd uit een groot aantal lobjes, waarin bloedsinusoïden lopen (met bloed van de poortader en leverslagader). Alle sinusoïden komen uiteindelijk samen in de centrale vene. Door de verbreding van de sinusoïden wordt de bloedstroom door de lever vertraagd. Hierdoor kan een betere uitwisseling tussen de hepatocyten en het bloed plaatsvinden. De sinusoïden zijn bekleed met een endotheel dat allerlei openingen bevat. Tevens zijn er de zogenaamde Kupffercellen aanwezig, welke een soort fagocyten zijn die zich tussen de endotheelcellen bevinden.

Het koolhydraatmetabolisme

De lever zorgt met name voor het handhaven van de bloedglucosespiegel. Om deze functie te vervullen moet de lever zowel glucose kunnen opslaan als afgeven. De lever bezit glucose-6-fosfatase, dat de afgifte van vrij glucose in het bloed mogelijk maakt. Vanuit de glycogeenvoorraad kan zo glucose worden vrijgegeven (glycogenolyse). Daarnaast kan in de lever de gluconeogenese plaatsvinden, waarbij uit lactaat, aminozuren en glycerol nieuwe glucose wordt gevormd. Energie voor de gluconeogenese wordt verkregen door de β-oxidatie van vetzuren. Na een maaltijd wordt de glucoseafgifte door de lever onderdrukt door insuline, dat wordt afgegeven door de β-cellen als reactie op de hoge glucosespiegel. De GLUT2-transporters in de lever hebben een lage affiniteit; pas bij hoge glucoseconcentraties wordt glucose de lever ingetransporteerd. In de lever wordt glucose vervolgens omgezet tot glycogeen. Een ander deel wordt opgeslagen in spier- en vetweefsel.

Eiwitmetabolisme

De meeste plasmaeiwitten worden in de lever gesynthetiseerd. Albumine is het meest prominente plasmaeiwit in bloed en kan alleen door de lever worden gesynthetiseerd. Acute beschadiging van de lever wordt in verband gebracht met een enorme verandering in de eiwitsynthese door de lever. De acutefaserespons is een term, die alle veranderingen in reactie op beschadiging omvat. De lever synthetiseert een aantal acutefaseeiwitten, die verschillende functies hebben. Ten eerste binden zij aan macromoleculen die worden vrijgegeven door de ziekteverwekker of het beschadigd weefsel. Vervolgens bevorderen zij de fagocytose van deze macromoleculen. Daarnaast stimuleren zij talloze andere factoren die nodig zijn voor het herstel.

Medicijnmetabolisme

Zoals al eerder genoemd bestaan er zowel inductoren als inhibitoren voor enzymen betrokken bij het metabolisme van medicijnen. Deze inductoren en inhibitoren werken vaak via het zogenaamde nucleaire receptormechanisme. Complexvorming met deze receptoren leidt tot de aanmaak van bepaalde transcriptiefactoren.

Sommige geneesmiddelen hebben een toxisch effect op de lever, doordat na omzetting een schadelijk metaboliet ontstaat. Meestal kan een individu een bepaalde hoeveelheid toxische stof verdragen; deze toelaatbare concentratie verschilt echter per individu. Dit verschijnsel staat bekend als idiosyncratische geneesmiddeltoxiciteit.

De reactie op bepaalde geneesmiddelen zal worden beïnvloed door de kinetische eigenschappen van het geneesmiddel (farmacokinetiek) en de gevolgen ervan (farmacodynamiek). Individuele verschillen in reactie op een middel kunnen worden veroorzaakt door genetische diversiteit. De effectiviteit en veiligheid van medicamenteuze behandelingen is hierdoor soms een probleem. Onderzoek hiernaar is daarom zeker noodzakelijk. Patiënten worden onderverdeeld in ultrasnelle, snelle, gemiddelde of trage metaboliseerders.. Door de verschillende CYP-varianten te identificeren, kan de klinische reactie van de patiënt worden voorspeld. De overmatige consumptie van alcohol is vaak de oorzaak van een leveraandoening. Door deze overmatige consumptie vindt aanvankelijk vervetting van de lever plaats, tot uiteindelijk afzetting van bindweefsel plaats kan vinden in de lever. Dit fenomeen heet cirrose en kan leiden tot leverfalen.

Ethanol wordt geoxideerd in de lever door alcohol dehydrogenase, waardoor acetaat en NADH ontstaan. Ook het CYP2E1 enzym draagt bij aan deze omzetting. Wanneer de NADH sterk verhoogd is, verandert de redoxpotentiaal van de hepatocyt. Hierdoor kan lactaat niet langer worden omgezet in pyruvaat, omdat deze reactie NAD als cofactor nodig heeft. Lactaat stapelt zich op en er ontstaat een risico op hypoglycemie (doordat de gluconeogenese zich niet meer kan voltrekken). Daarnaast worden door de verhoogde NADH/NAD-ratio meer vetzuren gesynthetiseerd en opgeslagen in de lever.

Thema 5: Obesitas en regulatie van lichaamsgewicht

Medische Fysiologie - Endocriene regulatie van groei en massa van het lichaam - BulletPoints - Chapter 48

• Bij groei zijn zowel hyperplasie als hypertrofie betrokken. Hyperplasie is een toename in de hoeveelheid cellen en hypertrofie is een vergroting van de cellen.

• Groeihormoon (GH) is de belangrijkste endocriene regulator van lineaire groei. Dit hormoon wordt uitgescheiden door somatotropen in de anterieure hypofyse. Gigantisme ontstaat wanneer tijdens de ontwikkeling te hoge hoeveelheden GH worden uitgescheiden, terwijl te lage hoeveelheden kunnen leiden tot hypofyse dwerggroei. Wanneer deze verhoging pas optreedt na de puberteit kan acromegalie ontstaan.

• Er zijn vier hormonen die homologie vertonen met het humane groeihormoon, dit zijn: placentale variant van het groeihormoon (pvGH), humaan CS1 (HCS1), humaan CS2 (HCS2) en het hypofyse hormoon prolactine (PRL).

• De groeihormonen worden uitgescheiden in pulsen. Dit kan worden gestimuleerd door groei hormoon releasing hormoon (GHRH), terwijl somatostatine het uitscheiden van GH kan remmen. Zowel GHRH als somatostatine worden gesynthetiseerd in de hypothalamus. Daarnaast kan ghreline, weliswaar in mindere mate, ook zorgen voor een toename van GH.

• Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) werkt op een paracriene of autocriene manier om lokale weefselgroei te bevorderen. Daarnaast kan IGF-1 ook de GH secretie remmen. GH secretie kan direct of indirect plaatsvinden. GH remt de somatotropen en IGF-1 kan dit ook doen. Daarnaast kan IGF-1 GHRH secretie remmen en somatostatine secretie stimuleren.

• GH kan de glucose opname in spieren remmen en de lipolyse en gluconeogenese stimuleren. Daarnaast kan het leiden tot insuline resistentie in zowel spieren, vet als lever. Omdat deze effecten tegengesteld zijn aan het effect van insuline worden deze verschijnselen ook wel anti-insuline of diabetogene acties van GH genoemd.

• GH stimuleert groei op een indirecte manier. GH heeft namelijk geen direct effect op groei, maar stimuleert de aanmaak van IGF’s, wat groei kan stimuleren. IGF in de circulatie is vaak gebonden aan IGF-1 bindende eiwitten. IGF-1 bindt aan een receptor tyrosine kinase.

• De productie van IGF-2 is in veel mindere mate afhankelijk van GH dan IGF-1. IGF-2 kan binden aan de IGF-1 receptor, maar heeft ook een eigen receptor. IGF-2 kan net als IGF-1 (en net als insuline) leiden tot weefselgroei en acute hypoglykemie.

• Schildklierhormonen, steroïden en insuline zijn hormonen die eveneens betrokken zijn bij groei. Dit zijn de schildklierhormonen thyroxine en triiodothyronine. Seks steroïden kunnen het tijdsbestek waarin kinderen groeien verkleinen, wanneer deze in hoge concentraties aanwezig zijn. De totale hoeveelheid groei zal wel gelijk blijven. Een verhoging van de hoeveelheid glucocorticoïden leidt tot een remming van groei, terwijl een verlaging van deze hoeveelheid de groei nauwelijks beïnvloedt. Insuline is een intra-uteriene groeifactor. Hyperinsulinemie leidt tot macrosomie en hypoinsulinemie leidt tot zeer kleine baby’s.

• Naast IGF-1 en GH spelen ook andere groeifactoren een rol bij somatische groei. Dit zijn: zenuw groeifactor (NGF), fibroblast groeifactor (FGF), angiogenese factor, vasculaire endothele groeifactor (VEGF), epidermale groeifactor (EGF) en hepatocyt groeifactor (HGF).

• De lichaamsmassa wordt bepaald door de balans tussen energie inname en energieverbruik. Energieverbruik is in te delen in drie groepen: rust metabole snelheid (RMR), activiteit gerelateerd energieverbruik en dieet geïnduceerde thermogenese.

• In de hypothalamus is zowel het verzadigingscentrum als het hongercentrum te vinden. Lesies in deze centra kunnen leiden tot hyperfagie (voedsel inname wanneer verzadigd) of afagie (geen voedsel inname wanneer noodzakelijk).

• Leptine zorgt voor een verzadigingssignaal. Leptine reguleert de voedingsinname gedurende een langere periode, terwijl insuline dit over een kortere periode reguleert. Vandaar dat de plasmalevels van leptine stabieler zijn dan de plasmalevels van insuline.

• Leptine en insuline stimuleren de pro-opiomelanocortine (POMC) neuronen, die vervolgens POMC gaan produceren. Dit is een teken van verzadiging en daarmee een anorexigeen neuron. Daarnaast onderdrukken leptine en insuline neuropeptide Y (NPY) en agouti-gerelateerde eiwitten (AgRP), welke eetgedrag stimuleren en daarmee orexigeen zijn.

• Ghreline is een orexigeen signaal voor de hypothalamus. Dit wordt geproduceerd tijdens het vasten door speciale endocriene cellen in de mucosa van de maag.