Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Mim's Medical Microbiology

30. Infecties in de gecompromitteerde patiënt

Het menselijk lichaam heeft een complex systeem van mechanismen om infecties te voorkomen. Dit betreft zowel het adaptieve als het aangeboren afweersysteem. Dit hoofdstuk gaat over patiënten waarbij het immuunsysteem niet naar behoren functioneert. Dit leidt ertoe dat een pathogeen sneller de overhand heeft en gemakkelijk infecties kan veroorzaken.

Immuungecompromitteerd wil zeggen dat er één of meer defecten zitten in de natuurlijke afweermechanismen van het lichaam. Tegenwoordig zorgt de ontwikkeling van allerlei nieuwe medicatie ervoor dat het aantal immuungecompromitteerde patiënten stijgt. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de therapie die ervoor zorgt dat mensen met HIV langer leven.

De defecten van het immuunsysteem kunnen in twee klassen worden onderverdeeld:

·        Primaire oorzaken: dit zijn defecten die overgeërfd worden of die in utero zijn ontstaan. Ze zijn vaak zeldzaam en er zijn grote verschillen qua de ernst van het defect.

·        Secundaire oorzaken: dit zijn verworven defecten die ontstaan door een ziekte (bijv. HIV) of medisch handelen (bijv. chemotherapie).

Primaire defecten van de aangeboren afweer zijn congenitale afwijkingen in fagocyterende cellen of de complementsynthese. De bekendste is misschien wel de ‘chronische granulomateuze ziekte’, waarbij er een congenitaal defect bestaat in de synthese van cytochroom b₂₄₅. Dit leidt tot verminderde productie van ROS, ‘reactive oxygen species’, na fagocytose van een pathogeen door bijvoorbeeld een neutrofiele granulocyt. Hierdoor kan de pathogeen niet gelyseerd worden en ontstaan er granulomen door hernieuwde influx van macrofagen.

Secundaire defecten van de aangeboren afweer zijn vooral onderbrekingen van de mechanische barrières van het menselijk lichaam. Deze onderbrekingen kunnen door een trauma komen (fysiek, chemisch, etc.), maar ook door medisch handelen. Voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld een lumbaalpunctie, beenmergaspiratie, heupprotheses, etc.

Ook obstructie leidt tot infectie. Dit adagium is belangrijk om te onthouden, omdat overal waar ‘stase’ van een stof (bijv. urine in de blaas of mucus in de luchtwegen) ontstaat, komen er infecties.

Primaire defecten van de adaptieve afweer zijn gelegen in de cel differentiatie of in het milieu waarin differentiatie optreedt. Zo zorgt een bepaald defect in de microstromale omgeving ervoor dat B-lymfocyten zich niet goed ontwikkelen (agammaglobulinemie van Bruton). Dit kan ook geschieden in het differentiatiemilieu van T-cellen en dit leidt tot het zogeheten DiGeorge-syndroom. Defecten kunnen ook gelegen zijn in het differentiatieproces van de lymfocyten. Zo zal een niet-functioneel recombinase enzym ertoe leiden dat er geen correct functionerende B- en T-cellen ontstaan. Dit heet ook wel ‘severe combined immunodeficiency’ (SCID). Primaire defecten in de adaptieve afweer komen vaak pas aan het licht nadat de concentratie van IgG-antilichamen van de moeder afneemt. Dit is vaak na drie maanden.

Oorzaken van secundaire adaptieve immuundeficiënties zijn bijvoorbeeld malnutritie, infecties, neoplasie, splenectomie en bepaalde medische behandelingen. Malnutritie is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak met kwashiorkor en marasmus aan twee polen. Bepaalde medische behandelingen, zoals cyclofosfamide, azathioprine, corticosteroïden en bestraling, leiden ook tot immuunsuppressie.

Immuungecompromitteerde patiënten kunnen met ieder mogelijke pathogeen geïnfecteerd raken. Hieronder vallen ook de opportunistische pathogenen die geen ziekte in gezonde personen veroorzaken.

Infecties van een gastheer met een stoornis in de aangeboren afweer door een trauma

Brandwonden beschadigen de mechanische barrières van de huid, de functie van neutrofielen en de immuunreacties. Ze zijn steriel nadat ze worden veroorzaakt, maar na enkele uren is het onvermijdelijk dat de huid wordt gekoloniseerd door een bacteriële flora. Oppervlakkige antimicrobiële middelen moeten infectie voorkomen bij brandwonden die minder dan 30% van de lichaamsoppervlakte beslaan. De belangrijkste pathogenen in brandwonden zijn aeroob en soms anaeroob of schimmels. Voorbeelden van pathogenen in brandwonden zijn: pseudomonas aeruginosa, staphylococcus aureus, streptococcus pyogenes, etc. Candida en aspergillus zijn samen ongeveer verantwoordelijk voor 5% van de infecties.

Vooral pseudomonas aeruginosa is een verwoestende Gram-negatieve bacterie in verbrande patiënten. Invasie is gewoonlijk bij deze bacterie en er zijn karakteristieke huidlaesies te vinden, namelijk ecthyma gangrenosum. De virulentiefactoren van de bacterie zijn een elastase, protease en een exotoxine. Een combinatie van een aminoglycoside, bijvoorbeeld gentamicine, met een bèta-lactam, zoals ceftazidim, wordt vaak gebruikt. Oppervlakkige middelen zoals zilvernitraat kunnen kolonisatie van de brandwonden tegengaan.

Staphylococcus aureus is de meest voorkomende koloniserende bacterie in brandwonden. De belangrijkste predisponerende factor lijkt een abnormale antibacteriële functie van de neutrofielen te zijn. Infecties met een staphylcoccus aureus presenteren zich vaak geleidelijker dan een infectie met een streptokok. Behandeling met flucloxacilline is geïndiceerd.

De hoge besmetbaarheid van de streptococcus pyogenes zorgt ervoor dat dit een grote uitdaging is in een brandwondenafdeling. Er is vaak sprake van een snelle verslechtering van de toestand van de brandwond en de patiënt kan snel septisch worden. Penicilline is het medicament waarmee er behandeld dient te worden.

<

p>Tot slot is de meest prevalente verwekker van infecties bij dialyse-patiënten en patiënten met een verblijfskatheter of kunstkleppen (

Infecties geassocieerd met een secundaire adaptieve immuundeficiëntie

Hematologische maligniteiten en een doorgemaakte beenmergtransplantatie zorgen voor de ontwikkeling van een secundaire adaptieve immuundeficiëntie. Een tekort aan circulerende neutrofiele granulocyten predisponeert in dit kader voor infecties. Bij de behandeling van leukemie leiden de hoge doses chemotherapeutica ertoe dat er een voorbijgaande neutropenie ontstaat. Vaak duurt dit enkele dagen tot enkele weken.

Bij orgaantransplantaties ontstaan de meeste infecties binnen 3-4 maanden na transplantatie. Suppressie van de cel-gemedieerde afweer van een patiënt is noodzakelijk om de afstotingsreactie te dempen. Hierdoor is een gastheer immuungecompromitteerd.

De klinische definitie AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) bevat de aanwezigheid van één of meer opportunistische infecties. Men ziet dan infecties die in gezonde patiënten niet voorkomen.

Belangrijke opportunistische pathogenen

Candida is de meeste voorkomende schimmel in gecompromitteerde patiënten. Deze schimmel is een opportunistische pathogeen en het is de oorzaak van: vaginale en orale uitslag, huidinfecties en endocarditis.

Cryptococcus neoformans is de meest voorkomende schimmel bij patiënten met een stoornis in de cel-gemedieerde afweerreactie. Het begin van de ziekte kan sluipend zijn en vaak presenteert het zich als een longinfectie of een meningoencephalitis. C. neoformans kan geïsoleerd worden uit de liquor cerebrospinalis en het wordt gekarakteriseerd door een lang polysacharide omhulsel. De behandeling bestaat uit een combinatie van amfotericine en flucytosine. In ernstig imuungecompromitteerde patiënten is de mortaliteit ongeveer 50%.

Histoplasma capsulatum is een schimmel die vooral in de tropische gedeelten van de wereld voorkomt en vooral in bepaalde gebieden van de Verenigde Staten, zoals Ohio en Mississippi. De schimmel leeft in de grond en via inademing komt het in het menselijk lichaam terecht. Hierna kan het naar het lymfestelsel dissemineren. De ziekte kan zich zelfs jaren later nog presenteren. Vaak is een biopsie en histologisch onderzoek van beenmerg, de lever of lymfeklieren noodzakelijk om de diagnose te stellen. Ongeveer 50% van de patiënten wordt succesvol behandeld met amfotericine.

Invasieve aspergillose is vaak een fatale ziekte in immuungecompromitteerde patiënten. De schimmel aspergillus wordt in de grond gevonden, maar ze komen wereldwijd voor. De longen zijn vrijwel altijd betrokken bij het infectieproces. Disseminatie naar hart en het centrale zenuwstelsel komt bij 25% van de gecompromitteerde patiënten voor. Een longbiopsie is vaak noodzakelijk om de diagnose te stellen. De therapie bestaat uit amfotericine.

Pneumocystis jiroveci (voormalig ook wel p. carinii genoemd) veroorzaakt alleen symptomatische ziekte in patiënten met een gestoorde cellulaire immuniteit. Er is om deze reden een hoge incidentie van P. jiroveci-pneumonie bij patiënten met immunosuppressieve therapie en met HIV. Om de diagnose te stellen zijn invasieve methodes als bronchoalveolaire lavage (BAL) noodzakelijk. De behandeling bestaat uit een hoge dosis co-trimoxazol.

Infecties met cryptosporidium en Isospora belli kunnen leiden tot ernstige diarree bij patiënten met AIDS. Cryptosporidium is een protozoa die bij gezonde mensen ‘self-limiting’ diarree kan veroorzaken, maar bij patiënten kan dit ernstig en chronisch zijn. De behandeling bestaat uit nitazoxanide. Isospora belli een parasiet die vergelijkbare symptomen veroorzaakt als cryptosporidium, maar deze pathogeen is gevoelig voor co-trimoxazol.

Bepaalde virusinfecties zijn vaker voorkomend en ernstiger verlopend in gecompromitteerde patiënten. Zo wordt humaan herpesvirus 8 (HHV8) geassocieerd met het ontstaan van Kaposi sarcoom bij patiënten met AIDS. Ook Epstein-Barr virus (EBV) kan leiden tot de ontwikkeling van de ziekte van Hodgkin of non-Hodgkin lymfomen. Ook hebben gecompromitteerde patiënten een veel hoger risico om te sterven door een pneumonie veroorzaakt door RSV (respiratory syncytial virus) of influenza. Ook een infectie met het adenovirus heeft een hoge mortaliteit. 

Pharmacology

49. Principes van antimicrobiële therapie

Chemotherapie is origineel de term die wordt gebruikt om medicatie te beschrijven die selectief toxisch zijn voor invasieve micro-organismen, terwijl ze minimale effecten hebben op de gastheer. Tegenwoordig wordt het voornamelijk gebruikt om medicatie te beschrijven die een tumor bestrijdt.

De term chemotherapie werd voor het eerst gebruikt door Ehrlich aan het begin van de 20^e eeuw om het gebruik van synthetische chemische middelen te beschrijven die werden gebruikt om infectieuze pathogenen te doden. Helaas ontstaat er bij bestrijding van micro-organismen ook resistentie.

De moleculaire basis van chemotherapie

Het is belangrijk om te onthouden dat er veel micro-organismen zijn die in ons lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. Deze worden ook wel commensaal genoemd, maar ze kunnen potentieel pathogeen zijn op het moment dat een patiënt bijvoorbeeld immuungecompromitteerd is.

Levende organismen worden ofwel beschouwd als prokaryoten (cellen zonder een celkern, bijvoorbeeld bacteriën) ofwel als eukaryoten (cellen met een celkern, bijvoorbeeld protozoa, schimmels en wormen). In een aparte categorie vallen de virussen, die een gedeelte van de metabole machinerie van de gastheercellen moeten gebruiken. Een andere aparte categorie wordt gevormd door de prion-eiwitten, die ertoe leiden dat andere celeiwitten verkeerd worden gevouwd. Onder andere de ziekte van Creutzfeld-Jacob wordt veroorzaakt door een prion-eiwit.

Bacteriën veroorzaken de meeste infectieuze ziekten. De bacteriële cel wordt omgeven door een celwand die karakteristiek peptidoglycaan bevat. Peptidoglycaan is uniek in prokaryote cellen en heeft geen tegenhanger in eukaryote cellen. Binnen de celwand is er nog een celmembraan die lijkt op die van eukaryote cellen. De celwand en de celmembraan tezamen vormt de bacteriële envelop. Het cytosol van bacteriën bevat ribosomen, maar geen nucleus. Er is vaak één chromosoom die alle genetische informatie bevat en deze ligt in het cytosol. Het cytosol bevat geen mitochondriën. Sommige bacteriën bevatten ook additionele componenten, zoals een capsule en/of flagellae.

Er zijn in principe drie biochemische reacties in bacteriën die een potentieel doel vormen voor antibacteriële medicatie:

·        Klasse I: het gebruik van glucose of een alternatieve koolstofbron voor de vorming van ATP.

·        Klasse II: het gebruik van precursor-moleculen om aminozuren, nucleotiden, fosfolipiden, etc. te vormen

·        Klasse III: het gebruik van deze aminozuren, nucleotiden, etc. om macromoleculen te vormen (bijvoorbeeld RNA, DNA, eiwit, etc.).

Andere doelwitten voor medicatie zijn de reeds gevormde structuren, zoals het celmembraan en de microtubuli.

Biochemische reacties als potentiële aangrijpingspunten

Klasse I-reacties zijn geen veelbelovende doelwitten voor antimicrobiële therapie om twee redenen. Ten eerste gebruiken bacteriële en humane cellen dezelfde mechanismen om energie te verkrijgen uit glucose. Ten tweede, zelfs al wordt de glucose-oxidatie-reactie geblokkeerd, toch kunnen er veel andere energiebronnen (zoals aminozuren, lactaat, etc.) door de bacterie worden gebruikt als alternatieve energiebron.

Klasse II-reacties zijn potentieel veelbelovender, omdat bacteriën sommige mechanismen wel bevatten, maar deze niet voorkomen in menselijke cellen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de foliumzuur-pathway. De synthese van foliumzuur is een voorbeeld van een metabole pathway die wel in bacteriën aanwezig is, maar niet in mensen. Veel bacteriën moeten foliumzuur zelf synthetiseren, want anders kunnen ze het niet gebruiken voor de vereiste DNA-synthese. Een groep middelen die synthese van foliumzuur in bacteriën inhiberen zijn de sulfonamiden. Omdat een bacterie hierna niet meer kan delen, is deze groep middelen bacteriostatisch en niet bactericide. Een ander middel dat op een ander punt in de foliumzuursynthese aangrijpt, is trimethoprim. Menselijke enzymen die foliumzuur metaboliseren, zijn juist gevoelig voor de foliumzuurantagonist methotrexaat. Dit middel wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis en kanker.

Omdat pathogene cellen niet hun unieke macromoleculen uit de omgeving kunnen opnemen, zijn klasse III-reacties uitstekende aangrijpingspunten voor selectieve toxiciteit. Zo bevat de celwand van bacteriën peptidoglycaan, een substantie die niet voorkomt in eukaryote cellen. In Gram-negatieve bacteriën is deze laag niet zo dik, maar bij Gram-positieve bacteriën kunnen er tot wel 40 lagen peptidoglycaan voorkomen. De synthese van peptidoglycaan is een kwetsbare stap en deze kan op verschillende punten geblokkeerd worden door antibiotica. Zo inhibeert het antibioticum vancomycine het loslaten van een bouwsteen van peptidoglycaan door een carrier-eiwit, waardoor peptidoglycaan niet gesynthetiseerd kan worden. De beta-lactam antibiotica (o.a. penicilline, amoxicilline, flucloxacilline, cefalosporines en carbapenems) inhiberen dat er bepaalde cross-links gelegd kunnen worden tussen verschillende tetrapeptides. Hiervoor binden de beta-lactam antibiotica (die allen een beta-lactam ring bevatten) aan de zogeheten ‘penicillin-binding proteins’ (PCP), waardoor de correcte opbouw van peptidoglycaan geïnhibeerd wordt.

Er zijn ook antibiotica die hun aangrijpingspunten binnen de eiwitsynthese hebben. De eiwitsynthese vindt plaats binnen de ribosomen. Het bacteriële ribosoom bestaat uit een 50S- en een 30S-onderdeel. Daarnaast zijn andere belangrijke elementen het mRNA en het tRNA. Het ribosoom heeft drie bindingsplekken voor het tRNA, genaamd A, P en E. Competitie met de A-bindingsplek op het ribosoom vindt plaats met de tetracyclines. Abnormale codon:anticodon leidt tot het verkeerd lezen van de boodschap en hiervoor zorgen de aminoglycosiden, waaronder gentamicine. Inhibitie van de translocatie vindt plaats door erythromycine, een macrolide antibioticum.

Antimicrobiële middelen kunnen ook aangrijpen op het DNA of het RNA binnen een bacterie. Er zijn dan verschillende aangrijpingspunten:

·        Door de synthese van nucleotiden te inhiberen

·        Door het basenpaar-vormende eigenschap van de DNA-streng te veranderen

·        Door ofwel DNA- ofwel RNA-polymerase te inhiberen (enzymen verantwoordelijk voor de duplicatie van DNA of RNA)

·        Door DNA-gyrase (ook wel topoisomerase II genoemd) te inhiberen

·        Door een direct effect op het DNA zelf

Inhibitie van de synthese van nucleotiden is een klasse II-reactie. Een voorbeeld van een middel die hierbij beschreven kan worden, is fluorouracil. Ook mercaptopurine en thioguanine leidt tot een inhibitie van de synthese van correcte nucleotiden. Inhibitie van DNA- of RNA-polymerase gebeurt bijvoorbeeld door middelen als rifampicine (op RNA-polymerase) en aciclovir (op DNA-polymerase). De (fluoro)chinolonen, waaronder ciprofloxacine en norfloxacine, inhiberen DNA-gyrase. Ze worden voornamelijk gebruikt bij Gram-negatieve bacteriën. Directe effecten op het DNA zelf worden gezien bij chemotherapeutica zoals mitomycine en bleomycine.

De reeds gevormde structuren als potentiële aangrijpingspunten

Het plasmamembraan van een bacteriële cel is nagenoeg hetzelfde als dat van een menselijke cel, maar het kan in bepaalde gevallen gemakkelijker kapot gemaakt worden. Polymixines zijn antibiotica die dit kunnen veroorzaken bij bacteriën. Schimmelcellen bevatten veel ergosterol in hun celmembraan, waardoor bepaalde antibiotica (o.a. nystatine en amfotericine), die specifiek hierop aangrijpen, gebruikt kunnen worden. Azolen, zoals itraconazol of fluconazol, inhiberen de synthese van ergosterol, waardoor de membraanfunctie verstoord wordt.

De benzimidazolen (bijvoorbeeld albendazol) oefenen hun functie tegen wormen uit door de formatie van microtubuli te verhinderen. Vinblastine en vincristine zijn chemotherapeutica die bij kanker worden ingezet om de functie van de microtubuli te verstoren tijdens de celdeling.

Resistentie tegen antibacteriële middelen

Resistentie kan niet alleen optreden in bacteriën, maar ook in protozoa, multicellulaire parasieten en maligne cellen. Hieronder gaat het echter voornamelijk om resistentievorming bij bacteriën. Resistentie voor antibiotica in bacteriën verspreidt zich op drie manieren:

·        Door de overdracht van bacteriën tussen mensen

·        Door de overdracht van resistentiegenen tussen verschillende bacteriën (vaak op plasmides)

·        Door de overdracht van resistentiegenen tussen verschillende genetische elementen binnen één bacterie (vaak op transposons).

Overigens zijn plasmides extrachromosomale genetische elementen die onafhankelijk kunnen repliceren en deze kunnen genen dragen die coderen voor eiwitten die bijdragen aan de resistentie voor een antibioticum. De belangrijkste methode van overdracht van resistentiegenen van de ene bacterie naar de ander geschiedt via zogeheten ‘conjugative plasmids’. Hierbij vormt de bacterie een verbindende buis met de andere bacterie waardoor de plasmide kan passeren. Een minder vaak voorkomende methode is via transductie van een plasmide via een bacterieel virus (‘phage’).

Het belangrijkste voorbeeld van resistentie veroorzaakt door inactivatie van een antibioticum is die van de beta-lactam antibiotica. Het betrokken enzym, dat geproduceerd wordt door de bacterie om het beta-lactam antibioticum af te breken, heet een beta-lactamase. Sommige beta-lactamases breken vooral penicillines (o.a. penicilline, amoxicilline, flucloxacilline) af, terwijl andere juist cefalosporines afbreken. Er zijn ook de zogeheten ESBL-bacteriën (extended spectrum beta-lactamases) en deze breken ook de carbapenem-antibiotica af.

Chlooramfenicol wordt geïnactiveerd door chlooramfenicol acetyltransferase.

Er kan ook resistentie voor een antibioticum optreden door het wijzigen van een aangrijpingspunt voor het antibioticum. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een mutatie in het 50S-onderdeel van het ribosoom, waardoor erythromycine niet meer functioneel is. Een puntmutatie in DNA-gyrase kan ertoe leiden dat de (fluoro)chinolonen niet meer werkzaam zijn.

Resistentie tegen tetracyclines komt voor doordat er genen zijn gevonden die coderen voor inductie-eiwitten. Deze inductie-eiwitten zorgen voor een energie-afhankelijke efflux van tetracycline uit de bacteriële cel, waardoor dit antibioticum zijn werk niet meer kan doen.

De meest zorgelijke ontwikkeling van resistentie vindt plaats bij de stafylokokken. Er komt een variant voor, de MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus), die resistent is tegen de beta-lactam antibiotica. Hierdoor wordt er vaak gekozen voor vancomycine, alhoewel de gevoeligheid van de MRSA voor vancomycine ook afneemt. De staphylococcus aureus kan ook resistent zijn tegen allerlei andere soorten antibiotica, waaronder streptomycine, chlooramfenicol, trimethoprim, sulfonamides, rifampicine en chinolonen.

50. Antibacteriële middelen

In 1928 vond Alexander Fleming uit dat de schimmel Penicillium penicilline produceerde dat de groei van bepaalde stafylokokken inhibeerde. Latere onderzoeken bewezen dat er geen toxische effecten te zien waren van dit middel, waardoor het op grote schaal geproduceerd werd.

Veel organismen kunnen worden geclassificeerd als ofwel Gram-positief ofwel Gram-negatief. Dit reflecteert een belangrijk verschil in de opbouw van de bacterie. Zo bevat een Gram-positieve bacterie een dikke peptidoglycaanlaag (ong. 50% van de dikte van de celwand). Dit heeft implicaties voor de behandelingsstrategie, want aangezien de celwand sterk polair wordt door de peptidoglycaanlaag kan er gemakkelijk penetratie plaatsvinden met sterk geladen moleculen zoals streptomycine.

De celwand van een Gram-negatieve bacterie is veel complexer. Vanaf het plasmamembraan gezien bestaat het uit de volgende onderdelen:

·        Een periplasmatische ruimte die enzymen en andere componenten bevat.

·        Een peptidoglycaanlaag met een dikte van 2 nm.

·        Een buitenste membraan die bestaat uit een lipide dubbellaag en die aan de binnenkant vastzit aan de peptidoglycaanlaag via lipoproteïnes.

·        Complexe polysachariden die belangrijke componenten van de buitenste oppervlakte vormen. Ze zijn de bron van endotoxines, die, in vivo, belangrijke aspecten van de inflammatoire reactie in gang zetten.

De moeilijkheid om deze buitenste laag te penetreren is waarschijnlijk de reden dat sommige antibiotica minder actief zijn tegen Gram-negatieve dan Gram-positieve bacteriën. Ook pseudomonas aeruginosa laat om deze reden een buitengewoon resistentiepatroon zien.

Antimicrobiële middelen die interfereren met foliumzuursynthese

De belangrijkste antimicrobiële middelen die hun actie uitoefenen op de foliumzuursynthese zijn de sulfonamiden en trimethoprim. De enige sulfonamiden die met de huidige resistentie nog worden gebruikt, zijn sulfamethoxazol (vaak wordt dit in combinatie met trimethoprim gebruikt, waardoor het co-trimoxazol genoemd wordt), sulfasalazine en sulfadiazine. Deze middelen gaan een competitie aan met p-aminobenzoic acid (PABA), een essentieel substraat voor de vorming van foliumzuur. Hierdoor wordt foliumzuur niet correct gevormd, waardoor de synthese van DNA en RNA in de bacterie niet kan plaatsvinden. Ernstige bijwerkingen zijn hepatitis, het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermiolyse en anafylactische reacties.

Trimethoprim is ook een foliumzuurantagonist. Het is actief tegen de meeste bacteriële pathogenen, naast protozoa. Het is net als de sulfonamiden bacteriostatisch. Omdat trimethoprim iets lager in de pathway foliumzuur antagoneert, zorgt de combinatie met een sulfonamide voor een sterkere bacteriostatische werking. Trimethoprim bereikt hoge concentraties in de longen, de nieren en de cerebrospinale vloeistof. Foliumzuurdeficiëntie, leidend tot een megaloblastaire anemie, is een bijwerking. Bij urineweginfecties kan trimethoprim gebruikt worden. Bij een infectie met pneumocystis carinii wordt meestal co-trimoxazol in een hoge dosis voorgeschreven.

Beta-lactam antibiotica

Alle beta-lactam antibiotica interfereren met de synthese van de peptidoglycaanlaag in een bacteriële celwand. Het uiteindelijke bactericide effect komt tot stand door het inactiveren van een inhibitor van autolytische enzymen in de celwand, leidend tot de lysis van de bacterie. Onder de beta-lactam antibiotica valt bijvoorbeeld de natuurlijk voorkomende benzylpenicilline. Helaas wordt dit slecht geabsorbeerd in het gastro-intestinale traject, waardoor injecties nodig zijn. Onder de semisynthetische penicillines vallen bijvoorbeeld meticilline, flucloxacilline, amoxicilline (breedspectrum) en piperacilline (zeer breedspectrum). Amoxicilline wordt soms gegeven met clavulaanzuur (een remmer van beta-lactamase) en dan wordt het augmentin genoemd. Penicillines worden snel renaal geëlimineerd, waarbij 90% geschiedt door tubulaire secretie. Klinisch gebruik van de penicillines geschiedt in o.a. de volgende gevallen:

·        Bacteriële meningitis (veroorzaakt door N. meningitidis, of S. pneumoniae): benzylpenicilline

·        Bot- en gewrichtsinfecties (veroorzaakt door S. aureus): flucloxacilline

·        Huidinfecties (door S. pyogenes of S. aureus): benzylpenicilline of flucloxacilline

·        Pneumonie: amoxicilline

·        Gecompliceerde urineweginfectie (door E. coli): augmentin

Penicillines veroorzaken in de regel weinig toxische effecten. Een allergische reactie in de vorm van een geneesmiddelexantheem of een anafylaxie kan voorkomen. Tot slot kan ieder gebruik van een antibioticum leiden tot pseudomembraneuze colitis, een situatie waarin er overgroei is in de darm van de bacterie Clostridium difficile.

Cefalosporines vallen ook onder de beta-lactam antibiotica en hebben eenzelfde werkingsmechanisme als de penicillines. Er zijn verschillende ‘generaties’ van cefalosporines. Middelen uit de derde generatie worden tegenwoordig vaak gebruikt. Voorbeelden hiervan zijn cefotaxim, ceftazidim en ceftriaxon. Tegenwoordig is er veel resistentie tegen cefalosporines doordat veel Gram-negatieve bacteriën een beta-lactamase bevatten. De meeste cefalosporines moeten intraveneus toegediend worden. Hypersensitiviteitsreacties kunnen voorkomen en ongeveer 10% van de mensen die allergisch zijn voor penicillines, zijn ook allergisch voor cefalosporines.

Carbapenems zijn ontwikkeld om de beta-lactamase producerende Gram-negatieve bacteriën die resistent zijn voor penicillines, te behandelen. Een voorbeeld is imipenem. Er zijn helaas al resistente stammen van de pseudomonas aeruginosa verschenen. De meeste carbapenems zijn niet oraal actief en worden alleen in bijzondere situaties toegepast.

Vancomycine is een glycopeptide, net als teicoplanine. Vancomycine vervult zijn werking door de celwandsynthese te inhiberen. Het is vooral werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën en wordt o.a. gegeven bij een infectie met MRSA. Het wordt normaliter intraveneus gegeven, omdat het niet wordt geabsorbeerd. Echter, bij een infectie met C. difficile (pseudomembraneuze colitis) wordt er ook vancomycine gegeven, maar dit gebeurt met een orale toedieningswijze. Belangrijke bijwerkingen zijn ototoxiciteit en nefrotoxiciteit.

Antimicrobiële middelen die de eiwitsynthese beïnvloeden

<

p>Tetracyclines zijn een groep van breedspectrum-antibiotica die zowel de Gram-positieve als de Gram-negatieve bacteriën beslaat. De groep bestaat o.a. uit tetracycline, doxycycline en minocycline. Tetracyclines inhiberen de eiwitsynthese in een bacteriële cel. Ze worden beschouwd als bacteriostatisch. Vaak worden de tetracyclines per os gegeven. De meest voorkomende bijwerkingen zijn van gastro-intestinale aard. Ze mogen niet gegeven worden aan kinderen (

Chlooramfenicol inhibeert de bacteriële eiwitsynthese door te binden aan het ribosomale 50S-onderdeel. Het is werkzaam voor een breed spectrum aan bacteriën. Het is bacteriostatisch voor de meeste organismen, maar het doodt de H. influenzae. De belangrijkste, ernstige bijwerking van dit antibioticum is pancytopenie (leukopenie, anemie en trombocytopenie). Daarom wordt het slechts gebruikt in zeldzame gevallen.

Een andere categorie van antibiotica die de eiwitsynthese blokkeren, zijn de aminoglycosiden. Hieronder vallen onder andere gentamicine, streptomycine, tobramycine en neomycine. Het effect van de aminoglycosiden is bactericide. Ze zijn effectief tegen veel aerobe Gram-negatieve bacteriën en tegen sommige Gram-positieve bacteriën. Ze kunnen samen met een penicilline worden gegeven bij infecties met Listeria spp. en p. aeruginosa. Ze worden meestal intramusculair of intraveneus toegediend. Belangrijke bijwerkingen zijn o.a. ototoxiciteit en nefrotoxiciteit. Om deze reden moet de plasmaspiegel van het medicijn gecontroleerd worden.

Macroliden inhiberen de eiwitsynthese door net als chlooramfenicol en clindamycine te binden aan het ribosomale 50S-onderdeel. Onder de macroliden vallen onder andere erythromycine, azitromycine en claritromycine. Het antimicrobiële spectrum van erythromycine is hetzelfde als dat van penicilline en dit middel kan dus gegeven worden bij patiënten die overgevoelig zijn voor penicilline. Azitromycine is minder effectief tegen Gram-positieve bacteriën dan erythromycine, maar het is veel effectiever tegen H. influenzae en het is waarschijnlijk effectiever tegen L. pneumophila. Vaak worden de macroliden per os toegediend. Bijwerkingen zijn voornamelijk gastro-intestinale verstoringen.

Antimicrobiële middelen die interfereren met topoisomerase

De (fluoro)chinolonen inhiberen het enzym topoisomerase II (een bacteriële DNA-gyrase), waardoor de replicatie van DNA verstoord wordt. Binnen deze klasse vallen bijvoorbeeld ciprofloxacine, levofloxacine en norfloxacine. Ciprofloxacine wordt het meest gebruikt en dit is zowel effectief tegen Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën. Zo is dit middel effectief tegen H. influenzae, N. gonorrhoeae en campylobacter spp. De chinolonen worden per os toegediend. Ze accumuleren in bepaalde weefsels, zoals de nier, de prostaat en de long. Zo worden ze gebruikt bij gecompliceerde urineweginfecties, luchtweginfecties (met pseudomonas aeruginosa) en prostatitis.

Minder gebruikelijke antimicrobiële middelen

Metronidazol wordt gebruikt als middel tegen protozoa. Het is ook effectief tegen Clostridium difficile. Het heeft een effect zoals disulfiram, dus er wordt aan patiënten geadviseerd om alcohol te mijden.

Clindamycine is een lincosamide die wordt gebruikt tegen Gram-positieve kokken. Het wordt voorgeschreven bij abcesvorming in botten of gewrichten. Een belangrijke bijwerking van dit antibioticum specifiek is de pseudomembraneuze colitis.

Nitrofurantoïne is een antibioticum waarvan het achterliggende mechanisme niet bekend is. Het is zeer hydrofiel waardoor het snel door de nieren wordt uitgescheiden. Bij een ongecompliceerde urineweginfectie wordt dit middel dan ook vaak voorgeschreven.

De eerstelijnstherapie tegen tuberculose bestaat uit isoniazide, rifampicine en ethambutol gedurende ongeveer 6 maanden.