Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Basic Pathology - Hoofdstuk 3: hemodynamische aandoeningen, trombose en shock

De gezondheid van cellen en weefsels hangt af van de zuurstofsaturatie van het circulerende bloed en een normale volumehomeostase. Deze homeostase kan behaald worden wanneer er sprake is van ongeschonden vaatwanden, normale intravasculaire druk en osmolariteit en aanwezigheid van bloed bij schade.

Oedeem

Oedeem staat voor een verhoogd vloeistofniveau in de interstitiële ruimtes in weefsels. Anastacia is een ernstige vorm van oedeem waarbij er sprake is van een subcutane (onder de huid) weefselzwelling. Er zijn verschillende oorzaken voor het optreden van oedeem:

• Verhoogde hydrostatische druk

Lokale verhogingen in de intravasculaire druk kunnen ontstaan door een verzwakte veneuze terugvloed. Verhogingen ontstaan in het algemeen door congestief hartfalen, waarbij de rechter ventrikel functie aangetast kan zijn. Congestief hartfalen is een cardiale aandoening waarbij het hart niet in staat is om genoeg bloed uit te pompen. Hierdoor wordt het volume in de disfunctionele kamer van het hart groter. Door de verhoogde druk kan bloed niet goed meer het hart in en zal er minder veneuze terugvloed naar het hart mogelijk zijn. Hierdoor kan ook een verlaagde cardiac output ontstaan. De verlaagde cardiac output kan weer zorgen voor een verlaagde nierperfusie. Om oedeem hierbij tegen te gaan, zal er een grotere cardiac output aanwezig moeten zijn of een verhoogde nierperfusie. Indien de nierperfusie erg verlaagd is, wordt het RAAS-systeem geactiveerd, zodat natrium en waterretentie plaats zal vinden.

Dit zorgt echter voor een groter bloedvolume in het lichaam, terwijl het hart niet goed meer kan pompen. Als het hartfalen blijft bestaan en de cardiac output niet omhoog zal gaan, zal er oedeem ontstaan of zal het bestaande oedeem erger worden, doordat het overtollige water in de venen nergens anders naartoe kan gaan.

• Verlaagde osmotische druk in het plasma

De osmotische druk in het intravasculaire colloïd wordt op een normaal niveau gehouden door albumine. Wanneer albumine niet goed wordt gesynthetiseerd of niet meer in de circulatie voorkomt, zal er een verlaagde osmotische druk zijn. Dit leidt ertoe dat vloeistof naar de interstitiële weefsels verplaatst. Albumineverlaging kan ontstaan door nefrotisch syndroom, waarbij de capillaire wanden van de glomeruli lekken bevatten. Dit kan ook voorkomen door ondervoeding (kwashiorkor) en leverfunctiestoornissen.

• Lymfatische obstructie

Normaal gesproken wordt overtollig water via het lymfesysteem meegenomen naar andere delen van het lichaam, maar wanneer er sprake is van een obstructie of een ontsteking kan dit niet. Er zal dan oedeem ontstaan. Dit oedeem is non-pitting en vaak unilateraal.

• Natrium en water retentie

Een verhoogd zoutgehalte kan zorgen voor een verhoogde hydrostatische druk door de expansie van het intravasculaire volume en een verlaagde vasculaire osmotische druk. Dit kan het geval zijn bij natriumretentie bij nierinsufficiëntie.

• Inflammatie/ontsteking

Bij deze vorm is er sprake van een verhoogde vasculaire permeabiliteit waardoor er gemakkelijk water van de ene kant naar de andere kant kan gaan. Daarnaast gaan ook veel ontstekingscellen naar de ontsteking toe: die trekken vocht aan en zorgen ook voor zwelling.

Hiernaast kan oedeem nog onderscheiden worden in verschillende categorieën:

• Subcutaan oedeem: bij gebieden met een hoge hydrostatische druk

• Zwaartekracht afhankelijk oedeem: zwaartekracht-afhankelijke distributie. Vaak bij hartfalen en nierdisfunctie (tast grote delen van lichaam aan).

• Pulmonair oedeem: hierbij zijn er problemen met het linkerventrikel (forward-failure), waardoor er stase van bloed optreedt in de pulmonaire circulatie. Dit leidt tot pulmonair oedeem. Deze vorm kan ook voorkomen bij nierfalen, luchtweginfecties en allergische reacties.

• Hersenoedeem: hierbij zwellen de hersenen op, leidend tot smalle sulci en opeengepakte gyri. Het kan ontstaan door trauma, obstructie of encefalitis.

Hyperemie en stuwing

Beide begrippen staan voor een lokaal verhoogd bloedvolume in een bepaald weefsel. Hyperemie is een actief proces: door dilatatie van arteriolen ontstaat er een grotere bloedtoevoer. Het weefsel bij deze arteriolen is roder dan normaal door de grotere bloedtoevoer. Stuwing hiertegen is een passief proces dat plaatsvindt door een verzwakte veneuze terugvloed naar het hart. Dit kan door een obstructie veroorzaakt worden. Deze weefsels bevatten een blauw-rode kleur doordat er een opstapeling ontstaat van zuurstofarm hemoglobine. Hierbij is er sprake van een verlaagde outflow.

Vaak komen stuwing en oedeem tegelijkertijd voor. Wanneer stuwing langdurig voorkomt, kan er een chronisch zuurstofgebrek (hypoxie) ontstaan, waardoor de cellen/weefsels zullen degenereren en eventueel dood zullen gaan.

Er zijn verschillende vormen van stuwing:

1. Acute pulmonaire stuwing: hierbij zitten de alveolaire capillairen vol met bloed, waarbij er alveolair oedeem kan ontstaan in de septa.

2. Chronische pulmonaire stuwing: alveolaire capillairen lopen vol met bloed, waarbij de septa verdikken en een toegenomen hoeveelheid bindweefsel bevatten. Hiernaast kunnen de ruimtes tussen de alveoli een grote hoeveelheid aan macrofagen bevatten.

3. Acute hepatische stuwing: hierbij raken de centrale vene en de sinusoïden gezwollen, waardoor er centrale degeneratie kan plaatsvinden van de hepatocyten.

4. Chronische passieve stuwing: hierbij worden de leverkwabben roodbruin.

Hemorrhage/bloeding

Hierbij treedt het bloed buiten de vaten naar de extravasculaire ruimte. Het kan extern of binnen een bepaald weefsel plaatsvinden. Van het hematoom, ofwel de blauwe plek, bestaan verschillende vormen:

• 1-2 mm bloedingen: in de huid en muceuze membranen worden deze petechiën genoemd. Ze worden geassocieerd met een lokaal verhoogde intravasculaire druk of stollingsfactorproblemen.

• 3-5 mm bloedingen: purpura. Geassocieerd met dezelfde problemen als hierboven en daarnaast trauma of vasculaire inflammatie.

• 1-2 cm bloedingen: deze subcutane hematomen worden ecchymoses genoemd. De erytrocyten in de bloeding worden gefagocyteerd en omgezet tot macrofagen. Het hemoglobine (rood/blauw) wordt omgezet tot bilirubine (blauw/groen, wat wordt omgezet tot hemosiderine (goud/bruin). Kleuren stellen de veranderingen voor van het hematoom.

• Grotere accumulaties van bloeding een van de lichaamsholtes worden hem(at)othorax, hemopericardium, hemoperitoneum en hemarthrosis genoemd. Hierbij is een hele grote afbraak van rode bloedcellen en een verhoogd bilirubinegehalte.

Wanneer de bloedingen erger worden, kan dit zorgen voor een hypovolemische shock.

Embolie

Een embolus is een vrije, intravasculaire, vaste, vloeistof of gasvormige massa dat door het bloed wordt getransporteerd van zijn oorspronkelijke plaats. Bijna 99% van de embolieën bevat een deel van een bloedprop (trombus). Ze kunnen zorgen voor gedeeltelijke of gehele vasculaire occlusie. Er zijn verschillende vormen te onderscheiden:

Longembolie

Bij 95% van de patiënten komt de veneuze embolus van een bloedprop uit een diepliggende vene boven de knie. De grootte van de embolus bepaalt waar deze uiteindelijk vast komt te zitten. Patiënten die een longembolie hebben gehad, hebben vaak een groot risico op het krijgen van meerdere embolieën. Over het algemeen doen de meeste embolieën geen kwaad omdat ze klein zijn (60-80%). Deze kunnen zich zo opstapelen dat er een fibreus web ontstaat. Wanneer meer dan 60% van de pulmonaire circulatie verstopt is, kan cor pulmonale of een plotseling dood voorkomen. Het kan ook een infarct veroorzaken. Dit komt voornamelijk voor bij een embolieën in kleine eind-arteriolaire pulmonale vertakkingen. Wanneer er veel over een bepaalde tijd aanwezig zijn, kan dit zorgen voor pulmonaire hypertensie, waardoor problemen in het rechterventrikel kunnen ontstaan.

Systemische trombo-embolieën

Bij deze vorm wordt er gewezen op de embolieën in de arteriële circulatie. 80% van deze embolieën komt van een trombus die vast zit/zat aan een deel van het endocardium. Een klein deel van deze embolieën komt uit de venen, maar komen uiteindelijk in de arteriële circulatie uit via interventriculaire defecten. Deze embolieën worden paradoxale embolieën genoemd. Deze embolieën kunnen zich over een groter deel verspreiden, maar hun voorkeur gaat voornamelijk naar de onderste extremiteit en de hersenen. Arteriële embolisatie kan zorgen voor een infarct van de aangetaste weefsels.

Hiernaast kunnen de embolieën verschillen van samenstelling:

Vetembolie

Vet- en mergembolie treden allebei op bij 90% van de individuen die ernstige beschadigingen aan het skelet hebben opgelopen, maar bij minder dan 10% worden er klinische bevindingen gedaan. Het vet embolie syndroom wordt gekarakteriseerd door pulmonaire insufficiëntie, anemie en een trombocytopenie (te kort aan bloedplaatjes). De symptomen verschijnen 1-3 dagen na de opgelopen schade waarbij men last kan krijgen van dyspneu, tachypnoe en tachycardie.

Luchtembolie

Hierbij zorgen gasbellen voor een obstructie. Een klinisch effect wordt bereikt bij meer dan 100mL lucht. De bellen kunnen samenvoegen tot een schuimige massa die groot genoeg is om grote bloedvaten te versperren. Wanneer lucht bij een hoge druk ingeademd wordt, zal een grote hoeveelheid worden opgelost in het bloed en de weefsels. Wanneer een duiker dan te snel omhoog gaat, zal het stikstof in de weefsels expanderen en als een bubbel in het bloed komen.

In de longen kunnen gasbubbels voor oedeem en bloedingen zorgen, die op hun beurt kunnen leiden tot respiratoire insufficiëntie.

Embolie in het vruchtwater

Dit is een ernstige, maar niet vaak voorkomende complicatie bij een bevalling. Het begin wordt gekarakteriseerd door een plotseling ernstige dyspneu en hypotensieve shock, gevolgd door epileptische aanvallen en een coma. Wanneer een patiënt het begin overleeft, zal pulmonair oedeem ontstaan. Het ontstaat doordat vruchtwater in de circulatie van de moeder komt door een scheur in het membraan van de placenta en in de baarmoederaderen.

Infarct

Een infarct is de term voor het afsterven van weefsel, wat optreedt als gevolg van zuurstofgebrek door een ontoereikende bloedvoorziening (ischemie). Bijna 99% wordt veroorzaakt door een trombose of door een embolie en door een arteriële occlusie. Een infarct kan ook door andere gebeurtenissen ontstaan, zoals vasculaire compressie door een tumor, vasculaire compressie door oedeem of een traumatische scheur in een bloedvat.

Hoewel veneuze trombose voor een infarct kan zorgen, zorgt het over het algemeen voor een veneuze obstructie en stuwing. Infarcten die door veneuze trombose ontstaan komen over het algemeen voor bij organen met één enkel veneus uitvoerend kanaal.

Een infarct wordt geclassificeerd op basis van kleur en de aanwezigheid van een infectie door micro-organismen:

• Rood infarct

• Bij veneuze afsluiting

• Bij losse weefsels, zoals de longen, waarbij bloed kan verzamelen in het geïnfarceerde gedeelte.

• In weefsels met een dubbele bloedtoevoer, zoals de longen en de dunne darm, waarbij bloed van de onbeschadigde bloedvaten naar het necrotische gedeelte kan gaan (dit is niet voldoende om de schade/ischemie ongedaan te maken).

• In weefsels waar eerder obstructie heeft plaats gevonden door een slechte veneuze afvloed.

• Wanneer de bloedstroom weer wordt hervat in een gedeelte waar een arteriële afsluiting heeft gezeten.

• Wit infarct:

• dit ontstaat bij arteriële afsluiting van een massief orgaan, zoals het hart, de nier en de milt. De samenstelling van het weefsel beperkt de hoeveelheid bloeding die kan ontstaan.

• Septisch infarct:

• deze treden op wanneer een ziek deel van een hartklep een embolie veroorzaakt of als micro-organismen zorgen voor een abcesachtige ontsteking.

Er zijn verschillende factoren die het beloop van een infarct kunnen beïnvloeden, waaronder:

• De vasculaire voorziening: Wanneer een bepaald orgaan geen dubbele voorziening bevat als de lever en de longen, kan dit ervoor zorgen dat een obstructie al snel zal leiden tot een infarct. Dit is het geval bij de nieren en milt (end-arterial circulation).

• De snelheid waarmee de occlusie zich ontwikkelt: Wanneer de ontwikkeling langzaam verloopt, kunnen er natuurlijke by-passes (collaterale circulatie) gevormd worden.

• Gevoeligheid voor hypoxie

• Zuurstofinhoud van het bloed: De partiële druk van zuurstof in het bloed bepaalt ook het resultaat van een vasculaire occlusie.

Shock

Shock wordt gekenmerkt door systemische hypoperfusie (verminderde bloedtoevoer naar een orgaan): het kan veroorzaakt worden door verlaagde cardiale output of door verminderd circulerend bloed volume. Het resultaat hiervan is hypotensie, verminderde perfusie (aanvoer van voedingsstofrijk bloed) en cellulaire hypoxie (te lage zuurstoftoevoer).

De resultaten van shock zijn reversibel zolang de shock niet te lang duurt. Als de shock langere tijd plaatsvindt, is de schade irreversibel.

Pathologie van septische schok:

Septische shock is het resultaat van de reactie van het aangeboren immuunsysteem op een pathogeen in het bloed of een andere specifieke locatie.
De meeste septische shocks zijn endotoxische shocks. Endotoxinen zijn bacterie-wand-lipopolysachariden (LPS) die bestaan uit een toxische vetzuurkern, gelijk aan alle gramnegatieve bacteriën, en een polysacharidecoat.

Vrije LPS bindt aan het circulerend LPS binding proteïne. Deze koppeling bindt aan de receptoren CD14 van monocyten, macrofagen en neutrofielen.

Binding aan CD14 zorgt voor intracellulaire signalering door middel van toll like receptorproteïne 4 (TLR4). Dit activeert vervolgens de cytokinen IL1 en TNF. Deze cytokinen hebben invloed op het endotheel en zorgen voor een verminderde productie van stollingsfactoren.

TLR-gemedieerde activatie prikkelt het immuunsysteem, maar de effecten op LPS kunnen leiden tot een fatale shock.

Bij ernstige infecties kan deze activatie van cytokinen leiden tot koorts en een verhoogde productie van neutrofielen.

Bij nog hogere LPS in het bloed treedt het septische shock syndroom op. Dezelfde cytokinen en mediatoren treden op en zorgen voor:

1. Systemische vasodilatatie (hypotensie)

2. Verminderde myocardcontractiliteit

3. Wijdverspreide endotheelschade en activatie die zorgt voor systemische leukocytadhesie en schade van alveolaire capillairen in de long

4. Activatie van het bloedstollingsysteem, dat uiteindelijk leidt tot verspreide intravasculaire stolling (DIC = disseminated intravascular coagulation)

DIC leidt tot multi-orgaan systeem falen: dit brengt schade aan de lever, nieren en centraal zenuwstelsel. Als de oorzaak van de sepsis dan niet snel wordt aangepakt, overlijdt de patiënt.

Superantigenen kunnen ook een syndroom veroorzaken dat gelijk is aan het septische shocksyndroom. Superantigenen zijn polyklonale T-lymfocytactivators die systemische inflammatoire cytokinecascades aanzetten. Deze cascades zijn gelijk aan de cascades die aangezet als reactie op LPS.

Stadia van shock:

• Non-progressieve stadium: de compensatoire mechanismen worden geactiveerd zodat de organen nog van zuurstof worden voorzien.

• Verschillende neuro-humorale mechanismen helpen om de cardiac output en bloeddruk op peil te houden. Gevolg: tachycardie (verhoogde hartslag) perifere vasoconstrictie en renale concentratie van vloeistof.

• Een progressief stadium: weefsel-hypoperfusie (er stroomt geen bloed meer naar de weefsels) en verslechtering van het evenwicht van circulatie en metabolisme
  Intracellulaire aerobe respiratie wordt vervangen door anaerobe glycolyse, waardoor er melkzuuracidose optreedt. Dit verlaagt de weefsel pH verandert de vasomotore respons.

• Een irreversibel stadium: dit begint nadat er weefselschade is opgetreden die zo ernstig is dat zelfs als de hemodynamische defecten worden hersteld, overleven onmogelijk is.
  Wijdverspreide celschade wordt weergegeven door lysosomale enzym lekkage. De myocardfunctie verslechtert gedeeltelijk door de NO-synthese.

In hypovolemische en cardiogene shock: hypotensie, d.w.z. een zwakke, snelle pols, tachypneu (verhoogde ademhalingsfrequentie) en een klamme, cyanotische huid

In septische shock: warme huid, urineverlies, elektrolyten disbalans.

Hemostase/Bloedstolling

In geval van schade gebeuren de volgende dingen:

• Korte arteriële vasoconstrictie als een reflex van neurogene mechanismes, die versterkt wordt door de secretie van lokale factoren als endotheline.

• Bloedplaatjes binden zich aan de subendothele extracellulaire matrix (middels de Von-Willebrand factor) en worden hiernaast ook geactiveerd. Deze activatie zorgt voor vormverandering en het vrijlaten van secretoire granula.

• Primaire hemostase: de uitgescheiden producten werven in een paar minuten meerdere bloedplaatjes (accumulatie) zodat er een hemostatische prop ontstaat.

• Secundaire hemostase: weefselfactor (tromboplastine) zorgt samen met factor VII voor de generatie van trombine die fibrinogeen omzet tot fibrine waardoor een fibrinenetwerk kan ontstaan. Trombine zorgt ook voor verdere productie van bloedplaatjes en uitscheiding van granula .

• Gepolymeriseerde fibrine en aggregatie van bloedplaatjes zorgt voor een gehele afsluiting. Met behulp van mechanismes met een tegengestelde werking wordt de hemostatische prop geëlimineerd.

Antitrombotische eenheden

Onder normale omstandigheden zorgt het endotheel ervoor dat er een normale bloedstroom mogelijk is, door ook de blokkade van trombocytenadhesie en -aggregatie. Het endotheel blokkeert dan de stollingscascade en ruimt kleine bloedpropjes actief op.

Anti-trombocyteneffect:

Een normaal endotheel zorgt ervoor dat bloedplaatjes en stollingsfactoren zich niet aan het trombofiele subendotheel (extracellulaire matrix) kunnen binden. Wanneer bloedplaatjes geactiveerd zijn, zal het onbeschadigde endotheel prostacycline (PGI₂) en NO uitscheiden. Dit zijn vasodilatoren en deze werken de trombocytenaggregatie tegen. Daarnaast bevatten endotheelcellen adenosine difosfatase, dat ADP afbreekt en daarmee bijdraagt aan de inhibitie van de bloedplaatjes.

Anti-stollingseffect

Membraangeassocieerde heparine-achtigemoleculen hebben samen met trombomoduline (een specifieke trombinereceptor) een effect op de antistolling. Het membraan geassocieerde heparineachtige molecuul heeft indirect effect. Het zijn cofactoren, die een interactie aangaan met antitrombine III, waardoor trombine, factor Xa en verschillende andere stollingsfactoren (later besproken) geïnactiveerd worden. Thombomoduline reageert ook indirect. Door een binding aan te gaan met trombine kan het ervoor zorgen dat trombine van procoagulante factor omgezet wordt tot een anticoagulante zodat het anticoagulante proteïne C wordt gevormd. Geactiveerd proteïne C zorgt voor inhibitie van de stollingsfactoren Va en VIIIa.

Fibrinolytische effecten:

De endotheelcellen produceren weefsel-type plasminogeen activator (tissue-type plasminogen activator, t-PA), die de fibrinolyse promoten.

Protrombotische eenheden

Pro-coagulant effect:

Door de endotheelcellen wordt tissue factor uitgescheiden. Dit stimuleert de stollingscascade. Als factor IXa en Xa worden gebonden door het endotheel, wordt het effect van deze stollingsfactoren versterkt.

Antifibrinolytisch effect

Er worden door het endotheel stoffen afgegeven die de plasminogeen activatoren remmen. Dit zijn de inhibitors of plasminogen activators (PAI’s), die de fibrinolyse remmen.

Bloedplaatjes

Wanneer deze niet geactiveerd zijn, zijn het membraangebonden dunne schijven, die verscheidene glycoproteïne receptoren bevatten. De bloedplaatjes bevatten twee typen granula:

• Alfa-granula: Deze bevatten P-selectine moleculen , die zorgen voor adhesie en productie van fibrinogeen, fibrinectine, factoren V en VIII en TGF-alfa (transforming growth factor alfa).

• Delta-granula: bevatten ADP en ATP, Ca2+, histamine, serotonine en epinephrine.

Om in contact te komen met de eiwitten van het subendotheel moeten de bloedplaatjes 3 reacties ondergaan:

• Adhesie en vormverandering: binding met Von-Willebrand factor (vWF) is van belang omdat daarmee de trekkende kracht van de bloedstroom overwonnen kan worden ook al kunnen bloedplaatjes zich gelijk binden aan het collageen.

• Secretie: na adhesie vindt secretie plaats van de granula. Het vrijlaten van delta granuli is zeker belangrijk voor de stollingscascade (Ca2+) en voor de aggregatie van bloedplaatjes met ADP als een mediator.

• Aggregatie: Bij de accumulatie van bloedplaatjes is thromboxane A₂ (TXA₂) van belang. Dit zorgt voor een belangrijke stimulus. De primaire hemostatische prop wordt ontwikkeld door een autokatalytisch proces dat door ADP en TXA₂ wordt beïnvloed. Een irreversibele prop ontstaat na activatie van de stollingscascade. Dit komt doordat trombine aan een oppervlakte receptor van de bloedplaatjes bindt, waardoor er steeds meer accumulatie zal plaatsvinden.

Wanneer ADP aan zijn receptor wordt gebonden zorgt dit voor een verandering van de glycoproteïne IIb-IIIa receptoren(oppervlakte receptoren) waardoor fibrinogeen eraan gebonden kan worden. Fibrinogeen zorgt namelijk voor het samenvoegen van bloedplaatjes en het vormen van grote accumulaties.

Stollingscascade

Deze cascade is het derde component van het hemostatische proces. De cascade is een uitgebreide serie van enzymatische omzettingen. Trombine is het belangrijkste enzym in het stollingsproces. Deze zorgt er namelijk voor dat het oplosbare plasma-eiwit fibrinogeen in fibrine kan worden omgezet. De fibrinemonomeren polymeriseren tot een onoplosbare gel waar bloedplaatjes aan kunnen plakken en voor een secundaire hemostatische prop kunnen zorgen.

Elke reactie in het stollingsproces resulteert uit een assemble van een complex dat uit een enzym, substraat en cofactor bestaat. Het bloedcoagulatieschema bestaat uit een intrinsieke, extrinsieke en gemeenschappelijke pathway met als hoofdpunt factor X. De extrinsieke weg heeft een exogene trigger nodig. De intrinsieke heeft alleen factor XII (Hageman factor) nodig voor een trombogeen oppervlak. De extrinsieke weg is de belangrijkste weg van de twee, die na weefselschade wordt geactiveerd door factor III, tromboplastine.

Er zijn twee standaardmetingen voor de verschillende wegen:

1. PT: protrombine tijd – hierbij wordt gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de extrinsieke weg. De eenheid hierbij is international normalised ratio (INR).

2. PPT: partiële tromboplastine tijd – hierbij wordt er gekeken naar de activiteit van de eiwitten in de intrinsieke weg. De eenheid hierbij is seconden (sec).

Wanneer het stollingsproces is geactiveerd, moet het ervoor zorgen dat het aan de kant van de schade plaatsvindt zodat er niet teveel stolling plaats zal vinden. De controle over de stolling vindt plaats via 3 categorieën van natuurlijke antistolling:

• Antitrombines: deze inhiberen de activiteit van trombine en andere serine proteases, factoren IXa, Xa, XIa en XIIa.

• Proteïnen C en S zijn twee vitamine K-afhankelijke eiwitten die de cofactoren Va en VIIIa inactiveren. Proteïne C wordt normaal door trombomoduline geactiveerd met proteïne S als profactor voor activatie van proteïne C.

• TFPI: een eiwit dat door het endotheel wordt uitgescheiden. Het inactiveert factor Xa.

Trombose

Er zijn 3 primaire mechanismen die propvorming kunnen beïnvloeden, de zogenaamde Virchow’s trias:

1. Endotheelschade

In het hart en de arteriële circulatie is dit één van de oorzaken voor trombusvorming omdat de snelle bloedstroom normaliter ervoor zorgt dat er geen adhesie kan plaatsvinden van bloedplaatjes. Wanneer endotheelschade tot blootstelling van het subendotheel leidt, kan dit ertoe leiden dat bloedplaatjes zich eraan gaan hechten, een weefselfactor vrij komt en er een lokale depletie zal ontstaan van plasminogeenactivatoren.

2. Afwisseling in normale bloedstroom

Turbulentie kan zorgen voor arteriële en cardiale trombose door het veroorzaken van endotheelschade of disfunctie. Hiernaast kan dit veroorzaakt worden door stase. Dit is de stroomverlaging of stop van vloeistof. Stase en turbulentie zorgen dat de normale bloedstroom wordt tegengegaan en dus ook het contact van de bloedplaatjes met het endotheel. Het zorgt ook voor het vertragen van de invoer van stollingsfactor inhibitoren. De activatie van endotheelcellen wordt bevorderd, waardoor lokale trombose of leukocytadhesie kan plaatsvinden.

3. Hypercoagulatie (verhoogd stollingsvermogen)

Hiervan is er een primaire en secundaire vorm. De primaire vorm wordt over het algemeen veroorzaakt door overerving van oorzaken voor hypercoagulabiliteit, zoals mutaties in het factor V gen en het protrombine gen. Hiernaast kan men ook defecten hebben in het proteïne C en S eiwit. Deze komen echter zelden voor. Bij de secundaire vorm is de oorzaak multifactorieel.

Wanneer een patiënt de initiële trombose overleeft, zullen de 4 volgende gebeurtenissen plaatsvinden bij trombi:

Propagatie: trombi is een accumulatie van bloedplaatjes en fibrine, waardoor bloedobstructie kan plaatsvindt.

Embolisatie: De trombi worden gesplitst en getransporteerd naar andere plekken

Dissolutie: De trombi worden verwijderd door fibrinolytische activiteit

Organisatie en recanalisatie: trombi veroorzaken ontsteking en fibrose.

Er bestaan verschillende vormen van trombose:

Arteriële trombose

Ze zijn vaak occlusief. Arteriële trombi worden geproduceerd door activatie van bloedplaatjes en bloedstolling. Cardiale trombi kunnen ontstaan na een myocardinfarct.

Veneuze trombose

Hierbij zijn de trombi vaak onveranderlijk occlusief. Het wordt vaak veroorzaakt door activatie van het stollingsproces, waarbij de bloedplaatjes een secundaire rol spelen. Ze bevatten over het algemeen meer verstrikt geraakte erytrocyten. Het worden hierdoor ook wel rode trombi genoemd. Deze trombi kunnen zorgen voor congestie en oedeem in het vaatbed dat distaal ligt t.o.v. de obstructie.

Basic Pathology - Hoofdstuk 9: Vaatwand en de respons op beschadiging

Als de belangrijkste cellulaire componenten van de vaatwand spelen endotheelcellen en gladde spiercellen een centrale rol in vasculaire biologie en pathologie. Endotheelcellen vormen een continue bekleding (éénlagig) van de binnenkant van het gehele vasculaire systeem en deze zijn zeer belangrijk voor de handhaving van de homeostatische en circulatoire functie van de vaatwand. Endotheelcellen bevatten intracellulair Weibel-Palade lichaampjes (met daarin P-selectine, belangrijk voor de adhesie van leukocyten aan endotheelcellen) en Von-Willebrand factor. In normale toestand zorgen endotheelcellen voor een situatie waarin het bloed niet stolt. Daarnaast vormt het een barrière waardoor moleculen selectief getransporteerd kunnen worden. Normaliter zijn interendotheliale junctions gesloten, maar onder invloed van hemodynamische factoren (bijvoorbeeld hoge bloeddruk) en/of vasoactieve agentia (zoals histamine) kunnen leukocyten hierdoorheen treden (diapedese).

Het is ook afhankelijk van de plek van het lichaam welke eigenschappen het endotheel heeft. Zo is het gefenestreerd in de renale glomeruli, terwijl het endotheel dat de bloed-hersenbarrière onder andere vormt, impermeabel is. Endotheliale disfunctie wordt omschreven als reversibele veranderingen in het repertoire van de endotheelcel. Dit kan veroorzaakt worden door hemodynamische stress, lipide metabolieten, cytokines of bacteriële producten.

Gladde spiercellen spelen een rol in zowel de normale vasculaire herstelrespons als in pathologische processen zoals arteriosclerosis. De cellen kunnen prolifereren als de situatie daarom vraagt. Daarnaast kunnen ze producten van de extracellulaire matrix genereren, zoals collageen, elastine en proteoglycanen. Vasculaire schade (met verlies van endotheelcellen of beschadiging ervan) stimuleert proliferatie van gladde spiercellen en de hiermee geassocieerde matrixsynthese. Na endotheelcelbeschadiging migreren gladde spiercellen of precursors hiervan naar de intima van de vaatwand, waarna ze prolifereren en matrixproducten aanmaken. Gladde spiercellen in de intima hebben hierbij niet de mogelijkheid om te contraheren, in tegenstelling tot gladde spiercellen in de media. Na het herstel kunnen de intimale gladde spiercellen terugkeren naar een non-proliferatieve toestand.

Arteriosclerosis

Arteriosclerosis betekent letterlijk het ‘verharden van de arteriën’; het is een algemene term die verdikking en verlies van elasticiteit van de arteriële vaatwand impliceert. Drie verschillende patronen worden hierbij onderscheiden:

• Arteriosclerosis betreft slechts de kleine arteriën en de arteriolen. Het wordt voornamelijk geassocieerd met hypertensie en/of diabetes mellitus.

• Mönckeberg mediale sclerose wordt gekarakteriseerd door afzettingen van kalk in de musculaire arteriën, voornamelijk in patiënten ouder dan 50 jaar. Ze zijn zichtbaar met radio-imaging, maar aangezien ze niet het gehele lumen compromitteren, zijn ze klinisch niet significant.

• Atherosclerosis komt van het Griekse woord dat ‘verhardend’ betekent en dit is klinisch het meest voorkomende en belangrijke patroon.

Atherosclerosis

Atherosclerosis wordt gekarakteriseerd door intimale laesies die atheroma’s worden genoemd (ook wel atheromateuze of atherosclerotische plaques). Deze laesies kunnen in het vasculaire lumen uitsteken. Het bestaat uit een zachte, gele kern met daarin veel lipiden (voornamelijk cholesterol en cholesterolesters), met afsluitend een stevige, fibreuze kap. Het gevaar ligt voornamelijk in aantasting van de media, waarbij plaques instabiel worden en kunnen losschieten. Deze embolieën kunnen op een andere plek vast komen te zetten en leiden tot ischemie. Atherosclerosis veroorzaakt meer mortaliteit en morbiditeit in de Westerse wereld dan iedere andere oorzaak. Het wordt hierbij vaak geassocieerd met ischemische hartziekten, of zelfs myocardinfarct.

Atherosclerosis komt veel minder vaak voor in Centraal- en Zuid-Amerika, Afrika en Azië. De mortaliteit van ischemische hartziekten is in de Verenigde Staten het hoogst, bijvoorbeeld vijf keer hoger dan in Japan. Voor atherosclerosis zijn er enkele, zeer belangrijke risicofactoren te noemen en deze worden hieronder besproken.

• Leeftijd: leeftijd is een zeer belangrijke factor. De accumulatie van atherosclerotische plaques is een cumulatief proces en tussen de leeftijd van 40 tot 60 jaar wordt de frequentie van myocardinfact in mannen 5 keer hoger.

• Geslacht: Premenopauzale vrouwen zijn relatief beschermd tegen atherosclerosis ten opzichte van mannen van dezelfde leeftijd. Na de menopauze wordt de incidentie van atherosclerosis groter en overtreft op een gegeven moment zelfs die van mannen. Alhoewel oestrogeen altijd geïmpliceerd werd in dit premenopauzale voordeel is dit niet bewezen en in postmenopauzale vrouwen leidt substitutie van oestrogeen zelfs tot een verhoogd cardiovasculair risico.

• Genetica: Familiaire predispositie is multifactorieel.

Naast deze niet te modificeren risicofactoren zijn er nog een aantal risicofactoren waarop er aangegrepen kan worden:

• Hyperlipidemie: hyperlipidemie en specifieker hypercholesterolemie is een zeer belangrijke risicofactor voor atherosclerosis. Zelfs in de afwezigheid van andere risicofactoren is hypercholesterolemie in staat om laesies te creëren. De ratio van LDL:HDL die verhoogd is, is hierbij de sterkst correlerende factor. Omega-3-vetzuren zijn voordelig voor een adequaat cholesterolprofiel. Statines zijn een klasse medicijnen die circulerende cholesterolniveaus verlagen door hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase te remmen.

• Hypertensie: zowel de systolische als diastolische niveaus zijn belangrijk als risicofactor voor atherosclerosis. Hypertensie kan het risico op ischemische hartziekten met 60% doen toenemen in vergelijking met een normotensieve populatie.

• Het roken van sigaretten: hierbij is het aantal pack years (als één persoon gedurende één jaar één pakje per dag rookt, staat dat gelijk aan een pack year) gecorreleerd aan de ernst van de atherosclerosis die optreedt.

• Diabetes mellitus: deze aandoening induceert hypercholesterolemie. Als de andere factoren gelijk zijn, is de incidentie van een myocardinfarct twee keer zo groot in diabetici als in non-diabetici.

Er zijn ook enkele non-traditionele risicofactoren die steeds meer in opkomst zijn, waaronder:

• Inflammatie gekenmerkt door activatie van C-reactive protein (CRP): inflammatie is aanwezig gedurende alle stadia van de atherogenesis. CRP is een acute fase eiwit die in het geval van inflammatie wordt uitgescheiden door de lever. Het speelt een rol bij de complementactivatie en wanneer het lokaal wordt uitgescheiden, kan het ook endotheliale adhesie en trombotische toestand beïnvloeden.

• Hyperhomocysteïnemie: klinische en epidemiologische studies hebben een sterke relatie tussen het totale serumhomocysteïne en ischemische hartziekten laten zien. Een verhoogd serumhomocysteïne kan veroorzaakt worden door een verlaagde intake van vitamine B of foliumzuur.

• Lipoproteïn A: deze veranderde vorm van LDL verhoogt het risico op coronaire hartziekten onafhankelijk van de concentratie cholesterol of LDL.

De pathogenese van atherosclerosis wordt als volgt samengevat: een chronische inflammatoire respons van de arteriële vaatwand op endotheelschade. De progressie van de laesie komt tot stand door interactie van lipoproteïnes, macrofagen, T-lymfocyten en de normale cellulaire producten van de vaatwand. Chronische endotheelschade leidt hierbij tot accumulatie van voornamelijk LDL in de vaatwand. Macrofagen treden vervolgens de intima binnen en fagocyteren deze lipoproteïnes, leidend tot het ontstaan van zogeheten ‘foam cells’. Deze cellen geven immunomodulerende factoren af, waardoor gladde spiercellen gaan prolifereren en er een inflammatieproces op gang wordt gebracht.

De beschadiging van het endotheel, ongeacht door welke oorzaak, vormt de hoeksteen van de pathogenese. De LDL-partikels die in de intima zitten worden geoxideerd door vrije zuurstofradicalen (geproduceerd door macrofagen). Geoxideerd LDL wordt vervolgens door macrofagen opgenomen middels een ‘scavenger receptor’. Door de hierna uitgestoten cytokines worden ook T-lymfocyten aangetrokken die vervolgens kunnen leiden tot een chronisch geïnflammeerde toestand. Uiteindelijk leidt proliferatie van gladde spiercellen tot het ontstaan van een volledige atheromateuze plaque met een fibreuze kap. Bij vernauwing van het lumen kan dit leiden tot ischemische syndromen, zoals angina pectoris. Bij het losschieten van een plaque kan dit leiden tot een myocardinfarct, cerebrovasculair accident, etc. Tot slot kan, als de media van het bloedvat ook mee gaat doen in de inflammatiereactie, er ook een aneurysma ontstaan. Dit is een splijting van de wandlagen van een bloedvat, waardoor er een uitstulping kan ontstaan. Hierin kan bloed gaan accumuleren en kan er uiteindelijk een ruptuur van het bloedvat ontstaan.

Hypertensie

Een verhoogde bloeddruk wordt gedefinieerd als hypertensie. Vaak blijft hypertensie asymptomatisch. Hypertensie kan leiden tot ischemische hartziekten, cerebrovasculaire accidenten, ventrikelhypertrofie en hartfalen. De meeste gevallen van hypertensie blijven onverklaard (95%): dit wordt ook wel primaire, oftewel essentiële hypertensie genoemd. De afkapwaarde voor de bloeddruk ligt diastolisch op 90mmHg en systolisch op 140mmHg. Bloeddruk is het gevolg van twee zeer complexe hemodynamische factoren, namelijk cardiac output en totale perifere weerstand. De cardiac output wordt bepaald door het bloedvolume, sterk geassocieerd met de natriumconcentratie. De totale perifere weerstand wordt voornamelijk gereguleerd op het niveau van de arteriolen. Het is een samenspel van constrictieve factoren (angiotensine II en catecholamines) en dilaterende factoren (kinines, prostaglandines en stikstofoxide). De nieren (primair) en de bijnieren (secundair) zijn centrale spelers in de regulatie van de bloeddruk.

Hieronder staan enkele domeinen van deze organen beschreven:

• De nier beïnvloedt de perifere weerstand voornamelijk door het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS). Renine is een proteolytisch enzym dat wordt geproduceerd door juxtaglomerulaire cellen in de nier.

• Wanneer het bloedvolume verminderd is, merken de nieren een verminderde druk in de afferente arteriool op. Dit leidt namelijk tot een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid.

• De juxtaglomerulaire cellen produceren als reactie hierop renine. Dit enzym kataboliseert plasma angiotensinogeen naar angiotensine I, die in de periferie wordt omgezet tot angiotensine II door angiontensin-converting enzyme (ACE). Angiotensine II verhoogt de perifere weerstand door gladde spiercellen in de vaatwand te laten contraheren. Daarnaast stimuleert het de secretie van aldosteron door de zona glomerulosa van de bijnierschors. Dit hormoon zorgt voor een grotere natriumresorptie in de distale tubulus van de nier.

• Andere weefsels kunnen ook bloeddruk en bloedvolume beïnvloeden. Zo produceren de atria van het hart bij een verhoogde bloeddruk atrial natriuretic peptide (ANP). Dit eiwit leidt tot een natriuretisch effect, waardoor het bloedvolume wordt verminderd.

Bij essentiële hypertensie (de oorzaak kan niet conclusief achterhaald worden) kan er sprake zijn van een verandering in de natriumhomeostase en/of vaatwandtonus. Verminderde natriumexcretie bij een normale arteriële bloeddruk is waarschijnlijk een zeer belangrijke gebeurtenis. Genetische- en omgevingsfactoren spelen hierbij een rol.

Aneurysma

Een aneurysma is een gelokaliseerde, abnormale dilatatie van een bloedvat of het hart. Wanneer het alle drie de lagen van de vaatwand in de dilatatie betrekt, wordt het ook wel een ‘waar aneurysma’ (aneurysma vera) genoemd. Vaak zijn dit congenitale aneurysmata. Wanneer een aneurysma ontstaat door een beschadiging van de media, waardoorheen de intima kan uitstulpen, wordt dit ook wel een ‘vals aneurysma’ (aneurysma spurium) genoemd. Een dissectie ontstaat wanneer bloed zich kan ophopen tussen twee wandlagen van een arterie. Vaak berust een dissectie op een aneurysma. De twee belangrijkste oorzaken van een aorta-aneurysma zijn atherosclerosis en cystische mediadegeneratie. Andere oorzaken zijn traumata, infecties en congenitale defecten. Een mycotisch aneurysma wordt omschreven als een aneurysma dat wordt veroorzaakt door een infectie, maar de naamgeving is in deze fout, want het infectieuze pathogeen is vaak een bacterie en niet een mycose.

Recepten voor een goed gesprek - Hoofdstuk 4: Emoties in het arts-patiënt contact

Het hebben of krijgen van een ziekte heeft vaak grote emotionele impact op de patiënt. Denk aan onzekerheid, het moeten omgaan met pijn of het moeten leven met strikte leefregels. Tijdens de anamnese kunnen emoties leiden tot terughoudendheid of juist tot overdrijven van de symptomen. Emoties zijn moeilijk, maken je kwetsbaar en zijn onvoorspelbaar, waardoor reageren lastig is. Het is belangrijk te leren hoe je als arts met emoties van de patiënt en van jezelf om moet gaan, omdat het in de weg kan staan voor een goed verlopend gesprek of behandeling. Zo kun je als arts steun bieden aan patiënten die een verwerkingsproces doormaken.

Emoties zeggen ons dat een bepaalde gebeurtenis of situatie belangrijk voor ons is. Ze hebben een signaalfunctie: er is iets aan de hand. Emoties maken ons alert en gereed voor actie. Die actie helpt ons iets te doen aan de situatie en geeft ons de mogelijkheid ons aan te passen. Apathie tijdens een depressie zorgt voor vermijding van de confrontatie op dat moment: dit noemen we de adaptieve functie van emoties. Emoties hebben ook een communicatieve functie: via emotionele uitingen doen we een beroep op een ander om rekening te houden met onze behoeften. Emoties hebben invloed op cognitieve functies als aandacht en informatieverwerking. Emoties spelen ook een rol bij het nemen van beslissingen en ze sturen de manier waarop iemand op een bepaalde situatie reageert.

Uit onderzoek blijkt dat er een aantal universele emoties zijn, namelijk: vreugde, verdriet, woede, angst, verbazing en afschuw. De gezichtsuitdrukkingen die bij deze emoties horen, zijn overal ter wereld bekend. Emoties vertonen een sterke variatie in intensiteit: er zijn subtiele, matige en heftige emoties. Een voorbeeld hiervan is: afkeer, walging, haat. Voor een arts is het van belang om inzicht te hebben in de variatie in intensiteit van emoties.

Er worden meerdere componenten onderscheiden in een emotionele reactie:

3. Fysiologisch: emoties gaan gepaard met allerlei lichamelijke processen, die soms aan iemand af te lezen zijn, bijvoorbeeld spierspanning, ademhalingsfrequentie, hartslag, bloeddruk etc.

4. Cognitief: gedachten die mensen kunnen hebben als reactie op hun gevoelens (zorgen maken, theorieën, beoordeling van situaties). Spelen een rol bij de snelle en onbewuste beoordeling van de situatie.

5. Gedragscomponent: de actie waar de emotie ons toe aanzet, hoe mensen zich gaan gedragen in reactie op een emotie. Bij sterk negatieve emoties ontstaat de ‘fight-or-flight’ reactie. Gelaatsuitdrukkingen kunnen heel subtiel emoties laten zien

6. Emotionele expressie: het verbale en non-verbale gedrag dat een emotionele staat weergeeft.

7. Subjectieve beleving: de persoonlijke ervaring, het bewust voelen van de emotie.

Emoties ontstaan wanneer het belang van het individu in het geding komen. De beoordeling van de situatie leidt tot een emotie.

Mensen beoordelen de situatie vanuit hun eigen referentiekader, waardoor er bij verschillende mensen verschillende emoties ontstaan in dezelfde situatie. Soms ontstaan er ook meerdere emoties bij één situatie, waardoor verwarring kan ontstaan.

De emotionele beoordeling van een situatie stuurt ons gedrag. Dit gedrag is meestal niet bewust, waardoor het soms als onredelijk wordt gezien. Ons denken, voelen, doen en onze lichamelijke reacties hangen in hoge mate samen en grijpen op elkaar in.

Mensen ervaren emoties niet alleen verschillend, maar gaan hier ook verschillend mee om. Het omgaan met emoties en stressvolle situaties heet coping.

Er zijn twee basale reacties in het omgaan met emoties: (her)beleven en beheersen, en twee manieren waarop mensen hun emotionele reacties laten blijken: emotionele expressie naar binnen of naar buiten.

Hieronder staat een schematisch overzicht van de verschillende combinaties die kunnen optreden met de bovenstaande gegevens:

(Her)beleven + naar buiten gericht: emotionele uitingen (huilen, schreeuwen)

(Her)beleven + naar binnen gericht: stil verwerken (inkrimpen, zwijgen)

Beheersen + naar buiten gericht: aandacht richten op andere zaken

Beheersen + naar binnen gericht: verdringen van gevoelens (apathie, depressie).

Mensen reageren verschillend op emoties, maar het verwerken gaat op dezelfde manier. Er moet aandacht geschonken worden aan de emoties, zodat ze minder worden na verloop van tijd.

Door het uiten van emoties wordt de situatie herbeleefd en verliezen de emoties hun kracht Het is belangrijk dat bij een succesvolle verwerking naast het (her)beleven van de emoties ook beheersing plaatsvindt.

Door heftige emoties kan controleverlies gevoeld worden. Voor een succesvolle verwerking moet de emotie dan ook herbeleefd en vervolgens beheerst worden, om emotioneel weer op orde te komen.

Kort na een schokkende ervaring zijn de afwisselingen in emoties vaak heftig, maar in de loop van de tijd wordt dit steeds gelijkmatiger. Als emoties de overhand hebben, gedraagt de patiënt zich soms onredelijk en onvoorspelbaar.

Wanneer de emoties te veel beheerst worden, stagneert het verwerkingsproces, waardoor de emoties een destructieve invloed krijgen op de patiënt.

Als de patiënt de emoties niet aan kan, gaan ze deze ontkennen of vermijden. Dit is een gezond beschermingsmechanisme dat aangeeft dat de patiënt de emoties niet aan kan en moet gerespecteerd worden, maar als het te lang duurt zal je als arts moeten proberen dit op te lossen. Ook komt het voor dat patiënten terugvallen in oude gedragspatronen, waardoor hun gedrag star overkomt en soms helemaal niet passend in de situaties. Dit wordt ook wel regressie genoemd.

Als een patiënt sterke emoties heeft, kun je het beste een gevoelsreflectie doen. Als de patiënt rustig en rationeel is, kun je informatie geven.

De prestatie-emotie curve kan worden gebruikt om lastige emotionele processen uit te leggen. De prestatie-emotie curve is een bergparabool met emotionele spanning van laag naar hoog op de x-as en prestatieniveau van laag naar hoog op de y-as. Prestatie in de prestatie-emotie curve staat voor het vermogen. Prestatie staat voor het cognitieve verwerkingsvermogen: het vermogen om ergens aandacht aan te besteden. Bij toenemende emotionele spanning, gaat de prestatie omhoog. Veel mensen hebben een bepaalde mate van spanning nodig om zich te kunnen concentreren. Het proces bereikt de optimale verhouding in het midden van de curve: men is betrokken en alert, maar ook zich inspannend om tot een oplossing te komen. Bij teveel emotionele spanning gaat de prestatie omlaag. Denk bijvoorbeeld aan faalangst.

Over emoties praten gaat niet ten koste van de aandacht voor het medische probleem, omdat het van belang is om de patiënt goede medische hulp te bieden. De effectiviteit van een consult wordt ernstig geschaad als emoties niet worden onderkend.

Aandacht voor emoties is van belang:

• Het signaleren van emoties is belangrijk vanuit diagnostisch oogpunt: emoties hebben invloed op het ontstaan van klachten en ziekten, mensen met emotionele problemen zijn meer vatbaar voor ziekten. (Stress heeft een negatieve invloed op het immuunsysteem)

• Het bespreken van emoties is van belang voor het verhelderen van de hulpvraag: door emoties te bespreken krijg je een betere kijk op de wensen en verwachtingen van de patiënt.

• Emoties hebben invloed op het uitvoeren van een behandeling: gevoelens bepalen vaak gedrag en emoties zijn ook belangrijk bij het omgaan met een ziekte, negatieve gevoelens kunnen het aanvaarden van ziekte en behandeling bemoeilijken.

• Aandacht voor emoties is onderdeel van de hulpverlening: door aandacht te geven aan emoties kan adequaat steun geboden worden bij verwerking. Het vertrouwen van de patiënt in de arts zal groter worden en de samenwerking zal verbeteren.

• Emoties kunnen de aandacht van de patiënt belemmeren en dus ook de functionele voortgang van het gesprek: de verborgen emoties doen het gesprek moeizaam lopen en zetten de samenwerking onder druk dit kan leiden tot irritatie bij de arts. Als er aandacht aan de emoties wordt besteed, zullen deze negatieve effecten verdwijnen.

Emoties kunnen informatie kleuren. Ze werken als selectie- en interpretatie mechanismen bij het ontvangen van een boodschap.

De meeste mensen zijn zich niet continu bewust van hun eigen emoties. Negatieve emotionele reacties komen vaak voor in gesprek met een patiënt. Ze zijn zowel begrijpelijk als normaal. Wanneer je emoties probeert weg te drukken, kan de intensiteit juist groter worden. Emoties kunnen (soms onbewust) een grote invloed hebben op ons gedrag.

Voor het hanteren van je eigen emoties is het vooral belangrijk je bewust te zijn van je eigen emoties en ze niet te onderdrukken. Ontkennen, bagatelliseren of veroordelen van je eigen emoties is niet functioneel.

Redenen van inadequaat reageren op emoties: de arts mist de signalen (arts en patiënt hebben verschillende perspectieven, voor de arts: a matter of logic, voor de patiënt: a matter of alarm), emoties zijn verborgen voor de arts, maar soms ook voor de patiënt zelf. Het kan ook zijn dat de arts er vanuit gaat dat hij de emoties alleen maar erger maakt als hij erover begint. De arts kan ook bang zijn dat hij of zij de emoties moet ‘oplossen’. Artsen kunnen van zichzelf emoties als hinderlijk ervaren, of kan zowel de arts of patiënt last hebben van een taboesfeer waarin emoties en vooral het uiten van emoties zich bevinden. Het kan ook nog zijn dat de arts bang is om zelf emotioneel te worden en daardoor zijn taak niet meer goed te kunnen volbrengen.

Recepten voor een goed gesprek – Hoofdstuk 6: Structuur en Regulerende Vaardigheden

Om op een efficiënte en effectieve wijze je gespreksdoel(en) te behalen is het handig om gesprekken van te voren een bepaalde structuur te geven. Afhankelijk van het doel kunnen gesprekken een verschillende structuur hebben. Een voorbeeld van gesprekken met verschillende doelstellingen zijn:

1. Het eerste deel van het consult tussen arts en patiënt

2. Uitleg van resultaten van onderzoek of over een bepaalde behandeling

3. Adviesgesprek over verandering van leefwijze

4. Slechtnieuws gesprek

Het is handig om volgens een gespreksstructuur te werken die hoort bij het doel van het gesprek en deze structuur kenbaar te maken aan de patiënt. Voordelen hiervan zijn dat het onnodige onzekerheden voorkomt en duidelijkheid schept, je houdt overzicht en de kans dat je iets vergeet wordt klein. Je kunt dan ook het gesprek van te voren voorbereiden en aan het einde van het gesprek kun je zien of alles aan bod is gekomen: dit bevordert de effectiviteit.

Aan het begin van het gesprek is het van belang om de volgende zaken met de patiënt te delen namelijk het doel van het consult, wat je wilt bespreken, de tijdsagenda en het gesprekskader.
Dit laatste is vooral belangrijk als er met de patiënt een lastige beslissing gemaakt moet worden is het van belang de gewenste ‘rolverdeling’ in het gesprek te bespreken. Dit voorkomt misverstanden en als de patiënt andere verwachtingen heeft kan dit op tijd kenbaar gemaakt worden. Als de patiënt en arts elkaar beter kennen zal dit minder nodig zijn.

De arts heeft een bepaald doel met het gesprek dat hij/zij voert, terwijl de patiënt bepaalde verwachtingen heeft. Om te zorgen dat de hulpverlening effectief is, is het belangrijk om de doelen van arts en de verwachtingen van de patiënt op elkaar af te stemmen. Als deze niet op elkaar aansluiten moet dit zo snel mogelijk duidelijk worden. Het doel van het gesprek en de verwachtingen van de patiënt dienen goed besproken te worden. Door gedurende het gesprek te controleren of aan de verwachtingen van de patiënt voldaan wordt, kan de arts zien of het gesprek vordert. Ook kan de arts het doel van het gesprek noemen om de patiënt van irrelevante zijsporen weg te houden.

Tijdens het gesprek komen meestal verschillende onderwerpen aan bod. Om te voorkomen dat deze onderwerpen door elkaar heen gaan lopen, is het van belang hier structuur in aan te brengen. Deze structuur kan verkregen worden door de onderwerpen te rangschikken en duidelijk aan te geven op welke volgorde de onderwerpen besproken zullen worden. Dit wordt agenderen genoemd. Agenderen kan gekoppeld worden aan de samenvatting. Dit is een makkelijke manier om de patiënt te laten merken dat je geluisterd hebt en voor jezelf een overzicht te creëren. Met welke klacht begonnen wordt is afhankelijk van het gesprek.

Soms is het nodig, voor het behoud van de structuur, om de patiënt te onderbreken.

Regelmatig komt het voor dat de patiënt bijvoorbeeld naar een volgende klacht overstapt, terwijl je zelf nog niet klaar bent met het uitvragen van de eerste. Je kan dan twee dingen doen: of de patiënt volgen en er later op terugkomen, of de patiënt onderbreken.

Wanneer is het geoorloofd om de patiënt te onderbreken?

• Als de patiënt informatie geeft die niet relevant is voor wat er op dat moment wordt besproken.

• Als er meerdere klachten/onderwerpen besproken moeten worden.

• Als je niet begrijpt wat de patiënt vertelt

• Als de patiënt van de hak op de tak springt

• Als je zelf het overzicht dreigt kwijt te raken in het verhaal van de patiënt.

• Als er onvoldoende tijd is. Dit kun je van tevoren aankondigen.

De arts-patiënt relatie moet goed blijven ondanks dat de patiënt wordt onderbroken. Hiervoor zijn een aantal algemene richtlijnen opgesteld:

• Laat de patiënt merken dat je geluisterd hebt door middel van een parafrase, korte samenvatting of gevoelsreflectie.

• Verontschuldig je en/of vertel waarom je de patiënt onderbreekt

• Maak een agenderende opmerking.

• Stel een vraag om richting te geven aan het gesprek.

Deze verschillende mogelijkheden kunnen afwisselend gebruikt worden. Alleen het eerste punt dient altijd gebruikt te worden in ieder gesprek.

Er zijn verschillende manieren waarop je een patiënt kan onderbreken:

• Je valt in op het moment dat de ander zijn zin heeft afgerond.

• Je valt de ander in de reden door iets luider te spreken.

• Het is mogelijk non-verbale signalen te geven.

Ook deze mogelijkheden kunnen afzonderlijk of in combinatie gebruikt worden.

Het kan soms handig zijn om je gedachten met de patiënt te delen. Dit kan handig zijn in de volgende situaties:

1. Als de arts even moet nadenken. Als de arts lang stil is kan dit beangstigend werken voor de patiënt. Het is dan handig om als arts te laten weten wat er in je omgaat.

2. Als de arts vragen stelt, die naar het idee van de patiënt geen verband hebben met de klacht. Dit kan ook de patiënt uitnodigen hetzelfde te doen, waardoor de kans op het vinden van een oplossing groter wordt.

Samenvatten is een uitstekend middel om de regie te houden over een gesprek. Door middel van samenvatting laat je de patiënt merken dat je naar hem hebt geluisterd. Hierdoor wordt een consult ook een interactief proces. Een samenvatting heeft ook een structurerende functie. Het verhaal van de patiënt wordt duidelijk. Het heeft ook een toetsende functie, omdat je kan toetsen of je de patiënt goed begrepen hebt. Een deel van het consult kan ook worden afgerond en vervolgens kan er een overgang worden gemaakt naar een volgend gespreksonderwerp.

Metacommunicatie is een vaardigheid waarbij je opduikende onduidelijkheden of misverstanden tijdig signaleert, het belang ervan onderkent en deze bespreekbaar maakt. Dit is vooral van belang als de verwachtingen van patiënt en arts niet op elkaar afgestemd zijn. Metacommunicatie kan ook gebruikt worden als de arts merkt dat de patiënt het moeilijk vindt om over een bepaald onderwerp te praten, als de patiënt van de hak op de tak springt of in een gesprek waarin blijkt dat de patiënt allerlei verwachtingen heeft.

Recepten voor een goed gesprek – Hoofdstuk 7: Omgaan met emoties

In een gesprek kunnen emoties plotseling optreden. Vaak is dit begrijpelijk, maar soms is het lastig om aan te geven waardoor een patiënt ineens geëmotioneerd raakt. Emoties worden lang niet altijd rechtstreeks geuit en zijn soms moeilijk in iemand gedrag te herkennen. Dit onvoorspelbare karakter en de verschillende uitingsvormen maken het voor artsen lastig om op emoties van patiënten te reageren.

Een eerste stap in het hanteren van emoties is signaleren en accepteren dat er ze er zijn. Door aandacht te schenken aan emoties, help je de patiënt emoties te doorleven waardoor de intensiteit zal afnemen.

Het herkennen van signalen (cues) is belangrijk om achter de emoties van de patiënt te komen. Er wordt onderscheid gemaakt in non-verbale of voorzichtige verbale expressie, expliciete uitingen van zorgen of emotie of duidelijke expressie van emoties.

Vaak kunnen achter wat algemene, vage gevoelsbeschrijvingen emoties schuilgaan. De patiënt zwakt de emotie af, bijvoorbeeld omdat hij niet wil zeuren of eerst wil aftasten of zijn gevoelens bespreekbaar zijn (bijvoorbeeld: ik vind het vervelend). Verder kunnen woorden waarmee de patiënt de intensiteit of frequentie benadrukt een signaal van onderliggende emoties zijn, bijvoorbeeld: ik heb dit nog nooit meegemaakt.

Om te zorgen dat emoties aan bod komen en ‘opengemaakt’ kunnen worden, is ten eerste de context belangrijk. Er zijn een aantal voorbeelden die specifiek gericht zijn op het bespreekbaar maken van emoties:

• Stilte: tijdens een stilte kan de patiënt zijn gevoelens verwoorden en de arts brengt rust in het gesprek.

• Direct naar vragen: bijvoorbeeld “hoe voelde u zich daarbij?”

• Doorvragen: bijvoorbeeld “u vertelt net dat u zo ongerust bent, waar denkt u dan aan?”

• Doorvragen op non-verbale signalen: bijvoorbeeld “daar had u niet op gerekend, als ik uw reactie zo zie?”

• Een gevoelsreflectie maken: in je eigen bewoordingen de belangrijkste gevoelens van de patiënt.

• Personaliseren: veel mensen praten in de jij vorm of in algemene termen, terwijl ze het over zichzelf hebben. Je doet dit door op de algemene uitspraak van de patiënt te reageren met een persoonlijke vraag, bijvoorbeeld: “je schrikt dan wel natuurlijk” als arts kan je dan zeggen: “u was geschrokken?”

• Confronteren: soms kan het nodig zijn een barrière te doorbreken, bijvoorbeeld als je merkt dat ingehouden emoties het gesprek bemoeilijken. Je kunt de patiënt dan confronteren met zijn emoties.

Door emoties te benoemen en te bespreken, sta je toe dat ze er zijn, je erkent ze. Daarmee laat je de patiënt weten dat het niet ongepast is. De kracht van de erkenning wordt sterker als je eerst exploreert hoe de situatie van de patiënt is en wat zijn ervaringen zijn. Je accepteert niet wat de patiënt doet of zegt, maar wel dat het gedrag en de gevoelens er zijn.

Na een uitstapje waarin emoties aan bod zijn gekomen, zal je weer verder willen gaan met de agenda punten die nog besproken moeten worden. Je maakt dan een overstap van een emotioneel naar een meer zakelijk punt. Vaak kan deze overstap vergemakkelijkt worden door het emotionele onderwerp eerst af te sluiten door een korte samenvatting te maken en aan te kondigen waarmee je verder gaat.

Je kunt er ook bewust voor kiezen om de emoties ‘toe te dekken’: je gaat er niet op in en zal het niet verder bespreken. Dit kan bijvoorbeeld als je inschat dat de emoties te groot of te zwaar zijn om te bespreken waardoor de patiënt overstuur zal raken. Als er sprake is van vermijdings- of ontkenningsgedrag of als de patiënt aangeeft dat hij er niet over wil praten. Het kan ook zijn dat het gesprek niet het juiste moment is om dieper op de emoties in te gaan. Het kan ook zijn dat je niet de aangewezen persoon bent om uitgebreid persoonlijke zaken te bespreken, bijvoorbeeld als coassistent, of dat je als arts de emoties zelf niet aankunt.

Met het toedekken van de emoties leg je de nadruk op het hier en nu. Als de patiënt lijkt weg te zakken in nare gebeurtenissen, trek je de patiënt weer terug naar vandaag. De overstap maak je door eerst een korte parafrase te geven en dan over te stappen naar het onderwerp uit het heden.

Een techniek die ook gebruikt kan worden bij het toedekken van emoties is positief heretikketeren. Je geeft dan een nieuwe, positievere betekenis aan de door de patiënt als negatief beleefde klachten.

Versterken is de patiënt steunen in zijn pogingen om de situatie het hoofd te bieden. Je kunt dat doen door gewenst gedrag van de patiënt te bekrachtigen, bijvoorbeeld door een compliment te geven.

Positief heretiketteren en versterken helpen de patiënt zich weerbaarder te voelen en ze bij hun eigen kracht te brengen.

In situaties waarin de patiënt ellende ondervindt en emotioneel wordt, heb je de vanzelfsprekende neiging om patiënten troostend of sussend toe te spreken. Troosten kan zowel openmakende als toedekkende aspecten hebben. Troosten in een professionele relatie kan vorm krijgen door te erkennen dat de ander het moeilijk heeft, met alle gevoelens van angst, verdriet en woede die daarbij horen.

Er zijn een aantal valkuilen die ontstaan bij het hanteren van emoties. Hieronder staan ze kort toegelicht:

• De ander gevoelens toedichten: de arts gaat gevoelens invullen voor de patiënt, bijvoorbeeld: “dat zal je wel heel vervelend vinden”.

• Te snelle identificatie: soms ben je zo begaan met iemand dat je haast al met de ander meevoelt voordat duidelijk is hoe de ander zich precies voelt. “Dat kan ik me voorstellen” bijvoorbeeld.

• Ontkrachten, bagatelliseren: soms ben je geneigd de ernst van de situatie wat te verzachten, zoals “ach, het valt toch wel mee”

• Niet reageren, maar vluchten in feiten: uit ongemakkelijkheid gaan we soms snel op iets anders over. We doen alsof we de door de patiënt geuite emotie niet hebben opgemerkt (blocking behaviour)

• Onterechte geruststelling: de neiging bestaat om de ander meteen te willen geruststellen. Bij deze patiënt werkt zo’n voortijdige geruststelling niet, hoe goed bedoeld ook. Bijvoorbeeld: “er is niets aan de hand”.

• Willen oplossen: mensen hebben de neiging om emoties van een ander te beschouwen als een probleem waar zij een oplossing voor moeten vinden, wat resulteert in allerlei adviezen.

Recepten voor een goed gesprek – Hoofdstuk 13: De volledige algemene- en tractusanamnese

Tijdens de algemene anamnese wordt informatie ingewonnen over de afzonderlijke orgaansystemen. Deze gebieden worden systematisch uitgevraagd met behulp van vaststaande, systematische vragenreeksen om tot en volledig inzicht in de gezondheid te komen. Dit vindt vooral plaats bij ziekenhuisopnames, het eerste polikliniek bezoek en in de huisartspraktijk bij onbegrepen klachten.

In huisartspraktijk is de algemene anamnese niet nodig, omdat de huisarts al voorkennis over de patiënt heeft. Hij kan dan op basis van de gerichte anamnese een diagnose stellen. Omdat alle algemene vragen en tractus uitgevraagd moeten worden zijn andere gesprekstechnieken nodig dat bij de gerichte anamnese.

Als coassistent moet de anamnese in een vaste volgorde: gerichte anamnese, dan algemene anamnese, dan lichamelijk onderzoek en dan differentiaal diagnose opstellen. Zo wordt niks gemist en het biedt houvast en structuur.

Ervaren artsen genereren hypothesen al voordat alle informatie is verzameld. Zij hebben de ervaring en specifieke medisch inhoudelijke kennis op het eigen vakgebied om snel een ziektebeeld te herkennen.

Doelstellingen van algemene anamnese

1. Toegevoegde, actieve medische problemen opsporen die tot dan toe niet besproken zijn

2. Additionele symptomen opsporen die mogelijk verband houden met de klacht waarvoor de patiënt in eerste instantie is gekomen of die de symptomen van deze klacht beïnvloeden

Als je tijdens de gerichte anamnese nog geen aanknopingspunten hebt, begin dan eerst met de algemene anamnese.

Algemene vragen:

1. Algemeen welbevinden, functioneren in het dagelijks leven (jeuk, gewichtsverandering, koorts)

2. Voorgeschiedenis: ziekenhuisopnamen, operaties, psychiater, buitenland, tropen

3. Familieanamnese: familiaire ziekten, oorzaken overlijden eerstelijns familieleden

4. Psychosociale omstandigheden: werk, gezin, familie, wonen, evt. delen van psychosociale anamnese

5. Intoxicaties: roken, alcohol, drugs

6. Allergie: geneesmiddelen, pleisters, jodium

7. Medicatie: welke, waarvoor, dosering, tijdsduur, huismiddelen, speciaal dieet (slaapmiddelen, anticonceptiepil)

8. Psychisch/psychiatrie: alleen bij vermoede problematiek

Tractusvragen (voorgeschiedenis, huidige klachten) en de daarbij behorende vragen

• Tractus circulatorius
  Ooit hartkloppingen gehad? Operaties, onderzoeken, hoge bloeddruk? Drukkende pijn op de borst achter het borstbeen? Hartkloppingen, kortademigheid, dikke enkels, duizeligheid, spataderen, pijn in de kuiten bij het lopen, koude handen/voeten, ’s nachts plassen?

• Tractus respiratorius
  Bekend met astma, bronchitis, allergische aandoeningen? Heeft u hoofdpijn, keelpijn, oorpijn, hoesten, slijm opgeven, kortademigheid, piepende ademhaling, pijn bij ademhalen of rookt u?

• Tractus digestivus
  Heeft u ooit maag of buikklachten gehad of operaties? Heeft u nu problemen met kauwen, problemen met voeding of eetlust, slikklachten, snel vol gevoel na de maaltijd, zuurbranden/opboeren, misselijkheid, braken, pijn in de buik of zwelling in de buik, hoe is de ontlasting en heeft u aambeien?

• Tractus uropoëticus
  Heeft u frequent blaas/nierbekkenontstekingen, operaties gehad of stenen uitgeplast? Heeft u last met plassen, wat is de kleur van de urine, is er sprake van nadruppelen, slappe straal, persen?

• Tractus genitalis vrouw
  Bent u zwanger geweest of heeft u een geslachtsziekte gehad? Gebruikt u anticonceptie, hoe is uw menstruatie, heeft u afscheiding, hoe is het met uw seksualiteit en heeft u last van contactbloedingen?

• Tractus genitalis man
  Bent u bekend met geslachtsziekten? Heeft u problemen met uw seksualiteit, zoals problemen of veranderingen, veilig vrijen of problemen met erectie?

• Tractus locomotorius
  Heeft u wel eens fracturen gehad, operaties, reumatoïde artritis, artrose, osteoporose? Heeft u last van uw gewrichten, bijvoorbeeld in de ochtend? Last van de spieren of wervelkolom? Doet het vooral pijn met lopen of staan?

• Endocriene status
  Heeft u wel eens eerdere hormoonbehandeling gehad? Heeft u veel dorst, vermageren ondanks goed eten, slecht genezende wondjes, toenemende gejaagdheid of traagheid, warmte/koude intolerantie, overmatig transpireren, hartkloppingen, haaruitval, abnormale haargroei of extreme vermoeidheid?

• Haematologische status
  Heeft u wel eens bloedarmoede gehad of zitten er bloedziekten in de familie? Heeft u spontaan of snel blauwe plekken of een spontane bloedneus? Langdurig nabloeden na een verwonding, lymfeklierzwelling of nachtzweten?

• Centraal en perifeer zenuwstelsel
  Bent u bekend met epilepsie? Heeft u hoofdpijn, duizeligheid, verminderd gevoel in armen/benen of tintelingen, verminderde beweging of verminderde zintuigen?

Na de gerichte anamnese is het belangrijk de algemene anamnese aan te kondigen omdat het gesprek een ander karakter heeft dan de gerichte anamnese en er vragen zijn die niets met de klacht te maken hebben. Dit moet uitgelegd worden aan de patiënt. Vertel dat je korte vragen gaat stellen en dat de patiënt daar ook kort en bondig op mag reageren.

Het zijn dus gerichte vragen, maar die kunnen ook meer of minder open zijn. Er kan het beste begonnen worden met een vraag naar algemene moeilijkheden en dan te focussen op details daar waar de symptomen zich voordoen. Dus steeds specifiekere vragen stellen, als een soort trechtervorm.

Het kan zijn dat de patiënt informatie geeft die geëxploreerd dient te worden, dit moet niet over het hoofd gezien worden. Net als emoties of ongerustheid bij de patiënt. Er dienen dus ook tijdens de algemene anamnese exploratieve periodes ingelast te worden. Geregeld kort samenvatten wat de patiënt verteld heeft, helpt in het diagnostisch proces om de klacht systematisch in kaart te brengen.

• Let op de formulering van je vragen: probeer zo specifiek mogelijk aan te geven wat je wilt weten

• Vraag bij aanvang van elke tractus naar de specifieke voorgeschiedenis

• Waarom vragen stellen die je bij het lichamelijk onderzoek kunt onderzoeken? Alle vagen moeten worden gesteld! Tijdens het lichamelijk onderzoek zal je je aandacht moeten geven aan andere zaken, zoals het verrichten van de handelingen, geven van instructies, geruststellen van de patiënt. Het kan ook zijn dat er wegens tijdsgebrek alleen de relevante delen van het lichaam worden onderzocht.

• Als de patiënt je vragen steeds met ‘nee’ beantwoordt: pas op dat je de ontkenning van de patiënt niet in je vraagstelling overneemt, zo ontstaat suggestiviteit (u heeft dan zeker ook geen last van…?)

• Wees volledig en niet te snel tevreden met een antwoord

• Hoe vraag je de familieanamnese uit? Begin met de vraag: komen er in uw familie bepaalde ziektes voor? Na een ontkenning helpen met voorbeelden of vragen naar overige ziektebeelden die de patiënt niet heeft genoemd. Vervolgens vragen naar overleden eerstelijns familieleden. Observeer de patiënt goed tijdens de vragen en als er emoties in het spel komen mag je dit niet negeren maar benoemen

• Hoe vraag je naar drugsgebruik? Het kan lastig zijn deze vraag te stellen, daarom kun je opmerken dat je deze vraag aan iedereen stelt

• Vragen over seksualiteit. Dit komt aan bod in hoofdstuk 20.

In noodsituaties worden alleen naar de belangrijkste gegevens gevraagd.

Als de patiënt te moe of te ziek is de patiënt moet de algemene anamnese worden afgebroken en op een later tijdstip voortgezet worden. De informatie vergaard op zo een moment is onbetrouwbaar.
De algemene anamnese wordt afgerond met een samenvatting en een introductie van het lichamelijk onderzoek. Daarna worden de bevindingen besproken en een beleid gekozen. Het consult wordt daarna afgesloten.

Recepten voor een goed gesprek – Hoofdstuk 17: Grenzen stellen en appendix ‘recepten voor lastige en specifieke situaties’

In het contact met anderen hanteren we grenzen die verschillen per situatie. Deze grenzen zijn voor iedereen verschillend en variëren per situatie, de gesprekspartner en de stemming. In de professionele situatie moet je niet over je heen laten lopen, maar tegelijkertijd de goede relatie in stand houden.

Grensoverschrijdend gedrag is gedrag van anderen dat je onacceptabel vindt en waar je je onprettig bij voelt. Dit kan zowel op het moment zelf als achteraf.

Er zijn verschillende soorten grenzen (onderscheid tussen deze grenzen is relatief):

1. Maatschappelijke grenzen: algemene normen en waarden, seksuele intimidatie, geweld, agressie

2. Grenzen van een beroepsgroep: relaties aangaan, geen voorkeursbehandelingen aan privé bekenden

3. Grenzen aan je rol op dat moment: bepaalde handelingen die je niet mag verrichten

4. Persoonlijke grenzen: per persoon verschillend en afhankelijk van de situatie

In de medische setting: grensoverschrijdend gedrag kan zowel door patiënten als collega’s gedaan worden. Denk hierbij aan een manipulerende patiënt of een patiënt die veel te veel van je vraagt.
Conflicten kunnen gemakkelijk ontstaan als de arts de patiënt iets weigert en nee moet zeggen. Door het geven van alternatieven en keuzes laat je merken dat je betrokken bent, maar eis je ook dat de patiënt gaat nadenken over ‘hoe nu verder?’. De formulering, goede toonzetting en houding zijn cruciaal. De patiënt moet voelen dat hij serieus wordt genomen. Het wordt lastiger als de patiënt veeleisend of claimend is.

Een veeleisende patiënt begint zijn zinnen vaak met “ja maar”. De patiënt is niet tevreden met de mededeling dat er niets te vinden is. De oorzaak van veeleisend gedrag is vaak machteloosheid van de patiënt. Je kunt de patiënt helpen met dit gevoel te uiten.

Een goede aanpak met meeste kans van slagen is samenwerken. Vraag door naar wat de patiënt wil weten en neem alle vragen serieus. Laat geen ruimte voor interpretatie: wees in alle gevallen duidelijk. Zorg dat de patiënt weet wat je wel en niet voor hem kunt doen. Durf nee te zeggen!

Seksuele intimidatie is een ernstige vorm van grensoverschrijdend gedrag.

1 op de 5 coassistenten, zowel vrouw als man, heeft er last van.

Het heeft een grote impact op emotioneel en lichamelijk welbevinden. Schaamte- en schuldgevoel kunnen ervoor zorgen dat coassistenten er een lange tijd alleen mee blijven lopen.

Het beroep van arts heeft noodzakelijkerwijs een grensoverschrijdende kant. Dit komt omdat een arts vaak in de privé sfeer (geestelijk en lichamelijk) van de patiënt zit. Dit komt door het stellen van intieme vragen of lichamelijk onderzoek.

Coassistenten zijn extra kwetsbaar om de volgende redenen:

persoonlijk en lichamelijk contact staan centraal in de opleiding.

Ze zijn afhankelijk van de beoordeling van personen hoger in de hiërarchie en er worden relatief lange en intensieve dagen samen doorgebracht. Deze factoren kunnen verklaren waarom in de medische setting een ongewenste seksuele benadering van personen wellicht meer voorkomt dan in andere disciplines.

Seksuele intimidatie is in te delen in 4 categorieën:

• Opmerkingen over uiterlijk, flirterige opmerkingen

• Persoonlijke vragen over liefdesleven/seksualiteit

• Ongewenst lichamelijk contact

• Ander ongewenst gedrag (blikken werpen, teveel kleding uittrekken)

Vervolgens werd gevraagd wat de coassistenten dachten wat de oorzaak was van deze seksuele intimidatie. Deze factoren zijn onder te verdelen in drie categorieën. Als eerste het verschil tussen dader en geïntimideerde. Voorbeelden hiervan zijn machtsmisbruik (verschil in hiërarchie), een vrouw in mannenomgeving, miscommunicatie en verschil in normen en waarden. Een tweede categorie is factoren bij de geïntimideerde: kleedt of gedraagt zich uitdagend, straalt onzekerheid uit en geeft slecht grenzen aan. De derde en laatste categorie is de factoren bij de dader, waar onder andere persoonlijkheid, haantjesgedrag of een mentale stoornis onder vallen.

Hoe reageren deze coassistenten daar nu op? Sommigen willen hun ervaringen bespreken in informele kring (vrienden of familie). Ze willen hun verhaal kwijt of willen bevestiging zoeken voor hun beoordeling van het grensoverschrijdende gedrag. Een klein aantal coassistenten durft de situatie ook in formele kring aan te kaarten. Soms wordt de dader zelf aangesproken. Vaak wordt er helemaal niks verteld, wat te maken heeft met schaamte.

Een eerste stap in het stellen van grenzen, is het bewust worden dat grenzen worden overschreden.

Wanneer grensoverschrijdend gedrag plaatsvindt, kun je dit soms letterlijk lichamelijk voelen (kriebels in je buik), of een bepaald geestelijk gevoel krijgen (ergernis, bezorgd, onzeker, weerstand voelen).

Dit kan op het moment zelf of achteraf gevoeld worden.

Er zijn een aantal manieren waarop je kan laten merken dat je grenzen overschreden worden.

Dit kan door gedragingen, waardoor impliciet of expliciet duidelijk wordt gemaakt dat je je niet prettig voelt. Bijvoorbeeld door weglopen, negeren van het gedrag van de ander, zorgen voor de aanwezigheid van een derde persoon of ja-knikken, maar nee doen, ook kan je iemand verbaal duidelijk maken wat je vindt of afstand creëren door fysiek verder weg te staan of luider gaan praten.

Reageren kan dus verbaal en non-verbaal. Veel van deze gedragingen zijn onbewust bedoeld om de interactie minder persoonlijk en meer professioneel te maken.

De effectiviteit van de reacties zijn afhankelijk van de reactie van de ander en wat je beoogde te doen.

Er zijn twee uitersten in begrenzend gedrag: niet begrenzen en veel te agressief begrenzen. Afhankelijk van de situatie en het doel is soms het ene gedrag effectief en soms het andere gedrag. Op een goede manier grenzen stellen heeft een positief effect: het dwingt respect af.

Om grenzen te stellen moet je twee dingen afwegen:

1. Grenzen duidelijk maken, zonder beschuldigend te zijn en zo de relatie te verstoren

2. Niet over je heen laten lopen of onduidelijk zijn over het probleem

Hoe mensen grenzen aangeven is afhankelijk van hun copingsstijl, verschillende mogelijkheden zijn:

duidelijk laten merken of verborgen houden, overgeven aan de emotie of beheersen of direct of achteraf reageren

Om je grenzen aan te geven moet je je eerst bewust worden van de signalen in je lichaam, die aangeven dat een grens bereikt wordt. Deze signalen kunnen lichamelijk zijn, een gevoel of je gedrag. Door hierop te letten kun je jezelf aanleren bewust te worden wanneer een grens bereikt wordt.

Na de bewustwording kun je beslissen wat je ermee gaat doen.

Wees erop bedacht dat je je eigen gevoelens serieus neemt en ze niet bagatelliseert.

Behalve je bewust worden van je gevoelens moet je ze ook onder controle kunnen houden. Dit kan door de gevoelens niet te onderdrukken, maar juist te uiten.

Door je grenzen aan te geven, zul je minder last hebben van negatieve emoties en je werk niet mee naar huis nemen.

De ik-boodschap is een goede manier om grenzen aan te geven, met name wanneer je zelf niet zo assertief bent, omdat dit aan te leren is. Het doel van de ik-boodschap is je grens stellen, en je gevoelens aan de ander bekend maken door middel van onthullende zelfexpressie. Je benoemt je gevoel en de situatie. De kracht van een ik-boodschap zit vooral in het bij jezelf houden en aangeven wat het voor jou betekent. Op die manier beschuldig je de ander niet en hoeft de ander ook niet in de verdediging te schieten.

Er zijn vier elementen in de ik-boodschap:

1. Situatie en/of gedragsbeschrijving: melden wat je waarneemt

2. Effect of gevolg van het gedrag: noemen van het effect van het gedrag

3. Emotie die het gedrag bij je oproept:je noemt de emotie die het gedrag oproept
   maar een oordeel of interpretatie over het gedrag van de ander moet achterwege blijven

4. Voorstel voor ander gedrag: een voorstel doen over ander gedrag, eventueel een reactie op jouw voorstel vragen en vragen of jouw punt goed begrepen is

Een jij-boodschap heeft een beschuldigend karakter. Hierdoor zal de ander ook negatief, agressief of defensief reageren.

Soms is een ik-boodschap niet effectief, omdat een patiënt erg geëmotioneerd is. Deze patiënt staat dan niet open voor boodschappen.

Als je zelf heel erg geëmotioneerd bent, is een ik-boodschap ook niet effectief. Op zo een moment kun je de vier elementen van de ik-boodschap niet formuleren.

In zulke situaties kun je je beter inhouden en op een later moment terug komen om alsnog de ik-boodschap te geven. Een andere situatie waarin een ik-boodschap niet de juiste keuze is, is als je zelf erg kwaad bent.

Er zijn een aantal valkuilen bij het stellen van grenzen, waar men op moet letten:

• Soms hebben mensen niet door dat ze je grens overschrijden, omdat ze andere normen hebben. Door te assertief te reageren, zullen ze schrikken.

• Door te confronterend te zijn, kan de bestaande irritatie escaleren en kan er een conflict ontstaan.

• Uit angst voor confrontatie kun je te verhullend of te onduidelijk zijn.

• Pas op voor de “waarom-vraag” en de “jij-boodschap”.

• Soms kan grenzen aangeven vervelende gevolgen hebben. Blaas stoom af bij anderen en overdenk vervolgens goed wat het met jou heeft gedaan. Probeer je gevoelens duidelijk te verwoorden. Hou de boodschap zoveel mogelijk bij jezelf.

Biochemistry - 24. Synthese van glycosides, lactose, glycoproteïnes, glycolipides en proteoglycanen

Geactiveerde suikers, gebonden aan nucleotiden, worden geconverteerd tot andere suikers, geoxideerd tot suikerzuren en aan proteïnen, lipiden of andere suikers gebonden door glycoside-bindingen.

Glycosiden: producten die via glycoside-binding gebonden zijn aan een suikermolecuul.

UDP-glucose (uridine diphosphate glucose): een geactiveerde suikernucleotide, een precursor van o.a. glycogeen, lactose, UDP-glucuronate en glycorodines.

Tijdens de synthese van koolhydraatdelen van deze verbindingen wordt een suiker van de nucleotidesuiker omgezet tot bijv. alcohol en vormen zo glycoside-bindingen.

Suikertransferase: een enzym dat glycosidebindingen vormt.

UDP-glucuronaat: één van de mogelijkheden van het UDP-glucosemetabolisme is dat UDP-glucose omgezet wordt tot UDP glucuronaat, een voorloper van andere suikers en glucuronides. Het kan ook gevormd worden vanuit inositol.

UDP-glucose dehydrogenase: zorgt voor de omzetting van UDP-glucose naar UDP-glucuronaat. Dit is afhankelijk van NAD+.

Bilirubine di- of monoglucuronide: geconjugeerde, wateroplosbare bilirubinevorm. In de lever worden glucuronaat residuen van UDP-glucuronaat gebonden aan delen van bilirubine. Zo ontstaat di- of monoglucuronide. Dit wordt vervolgens actief getransporteerd naar de gal. Glucuronaat kan ook uit steroïden, medicijnen of xenobiotics met UDP-glucuronaat worden gevormd.

Lactose: wordt gesynthetiseerd uit UDP-galactose en glucose.

Epimeren: galactose en glucose zijn epimeren van elkaar. De moleculen verschillen alleen in stereochemische positie van een hydroxylgroep.
Epimerase: UDP-glucose en UDP-galactose gaan in elkaar over door epimerase.

Lactosesynthase: zorgt voor omzetting van UDP-galactose tot lactose. Het bestaat uit twee subunits: galactosyltransferase en α-lactalbumine.

Sommige suikernucleotiden worden gebruikt voor glycoproteïnen, glycolipiden en proteoglycanen.

Glycoproteïnen: deze bevatten koolhydraatketens die aan threonine en asparaginedelen in proteïneresidue zitten. Het proteïnedeel van glycoproteïnen wordt gesynthetiseerd door ribosomen op het endoplasmatisch reticulum.

UDP-suikers: dit zijn voorlopers van een aantal suikers in glycoproteïnen: glucose, galactose, N-acetylglucosamine en N-acetylgalactosamine.
GDP-suikers: dit zijn voorlopers van suikers mannose en L-fucose in glycoproteïnen.
CMP-NANA: dit is de precursor van NANA.

Glycolipiden: deze komen van lipide sphingosine (geproduceerd in het Golgi-complex). Hiervan heb je de cerebrosides en de gangliosides.
Cerebrosides: deze zijn gesynthetiseerd uit ceramide en UDP-glucose of UDP-galactose.
Gangliosides: deze bevatten oligosachariden en komen van UDP-suikers en CMP-NANA.

Proteoglycanen: deze vormen een component van de ECM (extracellulaire matrix). Ze zitten in het interstitiële bindweefsel. Proteoglycanen bestaan uit GAG’s (glycosaminoglycanen) gelinkt aan een kerneiwit. Nadat proteoglycanen gesynthetiseerd zijn, worden ze uit de cel gesecreteerd. Proteoglycanen zijn negatief geladen, waardoor ze aan waterstofmoleculen binden. Het is ook belangrijk onderdeel van kraakbeen (flexibel). De meeste proteoglycanen worden gebonden aan hyaluronzuur. De lysosomen die proteoglycanen verteren bestaan uit endoglycosidases en exoglycosidases.
Endoglycosidases: splijt de keten in kortere oligosachariden
Exoglycosidases: specifiek, haalt suikerresiduen één voor één van niet-reducerend uiteinde af.

Bloedgroep A: bevat groep van GalNAc (N-acetylgalactosamine)

Bloedgroep B: bevat groep van Gal (galactose)

Bloedgroep O: heeft geen van deze groepen

Bloedgroep AB: heeft GalNAc en Gal

Biochemistry - 27. Synthese van vetzuren, triacylglycerols, eicosanoides, en de grote vetten van het membraan

Glucose omzetten naar Acetyl CoA begint met glycolyse. Glucose wordt dan omgezet in pyruvaat, dit vindt plaats in het cytosol. Pyruvaat gaat naar de mitochondriën en wordt omgezet tot oxalaatacetaat en acetyl-CoA.

Pyruvaat dehydrogenase: dit zet pyruvaat om tot acetyl-CoA. Dit wordt geactiveerd door insuline.

Pyruvaat carboxylase:: dit zet pyruvaat om tot oxaalacetaat. Bij veel acetyl-CoA wordt carboxylase gestimuleerd en hydrogenase geïnhibeerd. Acetyl-CoA en oxaalacetaat vormen samen citraat. Wanneer deze naar het cytosol gaan, scheiden ze weer.

Citraat lyase: zorgt dat citraat weer overgaat in acetyl-CoA en oxaalacetaat. Oxaalacetaat wordt weer omgezet tot pyruvaat met malate (appelzuur) als tussenstap. Cytolische malate dehydrogenase zet oxaalacetaat om in malate; daar is NADH voor nodig.

Malic enzym: katalyseert de oxidatieve decarboxylatie van malate tot pyruvaat, gebruikt NADP.

Acetyl-CoA carboxylase: zorgt voor synthese van malonyl CoA uit Acetyl CoA. Het enzym wordt gestimuleerd door citraat en geïnhibeerd door palmitoyl CoA. In vetzuursynthase zit ACP (acyl carrier protein). Malonyl groep gaat binden aan phosphopantetheinyl residue van ACP. De acetylgroep, die aan cysteinyl sulfhydrylgroep zit, gaat samen met een malonyl groep.

Carnitine palmitoyltransferase I: dit medieert het transport van lange vetzuurketens naar de mitochondriën. Dit wordt geïnhibeerd door malonyl CoA. Lange vetzuurketens (palmityl CoA) kunnen nog langer gemaakt worden, vooral in de hersenen.

Voor desaturatie van vetzuren is O₂, NADH en cytochroom b5 nodig.

Eicosanoïden: biologisch actieve vetzuren, afgeleid van 20 vetzuren van membraanfosfolipiden (prostaglandinen, thromboxanen, leukotrieën)

Arachidonzuur: dit is een voorloper van eicosanoïden en zit in membraanfosfolipide; het komt van de lipidelaag als gevolg van de activatie van fosfolipase A2 of C.

Routes voor arachidonzuurmetabolisme zijn als volgt:

• Cyclo-oxygenaseroute; prostaglandinen en tromboxanen

• Lipoxygenaseroute: Leukotrieën, HETE’s en lipoxinen

• Prostacyclineroute

• Tromboxaneroute

PGE 9-ketoreductase: zorgt voor omzetting van PGE1 tot PGF2α
Prostaglandinen en thromboxanen worden enorm snel geïnactiveerd (seconden tot minuten).

Acetylsalicylaat: aspirine, zet actieve cyclo-oxygenase om tot inactieve cyclo-oxygenase.

Glycerol uit de lever en glucose uit lever en vetweefsel worden omgezet tot glycerol 3-fosfaat. Dit wordt weer omgezet tot fosfatidezuur. Dit wordt weer omgezet tot diacylglycerol, die omgezet wordt tot triacylglycerol. Triacylglycerol wordt vanuit lever aan bloed meegegeven als VLDL of opgeslagen (vetopslag).

Glycerolkinase: dit zorgt voor omzetting van glycerol uit lever tot glycerol 3-fosfaat

Kortom: glycerol of glucose wordt glycerol 3-fosfaat wordt fosfatidezuur wordt diacylglycerol wordt triacylglycerol wordt bloed VLDL of vetopslag.

LPL: lipoproteïne lipase. Dit splitst triacylglycerol uit VLDL en chylomicronen waardoor vetzuren en glycerol worden gevormd. Het wordt gesynthetiseerd door vetcellen en afgegeven in capillairen van vetweefsel wanneer de insuline/glucagon ratio verhoogd is.
ApoC-II: activeert LPL.

Insuline:

• Stimuleert glucose metabolisme in vetcellen

• Leidt tot activatie van PFK-1 door PFK-2 te activeren

• Stimuleert defosforylatie van pyruvaat dehydrogenase

• Stimuleert de omzetting van glucose naar vetzuren in vetcellen

PFK-1: glycolytische enzym phosphofructokinase. Dit verhoogt de concentratie van fructose 2,6-bifosfaat.

Glucagon:

• Verhoogd tijdens vasten

• Verhoogt cAMP levels in vetcellen

• Stimuleert lipolyse

• Acetyl-CoA, geproduceerd door β-oxidatie van vetzuren, wordt omgezet tot ketonlichamen.

Vetzuren: voorlopers van glycerofosfolipiden en sfingolipiden; hoofdcomponenten van celmembranen. Glycerolfosfolipiden bevatten glycerol waaraan de vetzuren zijn gehecht. Sfingolipiden bevatten sfingosine (komt van serine).

Fosfolipidensynthese:
De synthese van fosfolipiden is vergelijkbaar met de synthese van triacylglycerol.
Ether glycerolipiden worden gesynthetiseerd uit DHAP (dihydroxy-acetone phosphate).
Fosfolipiden (A1, A2, C en D) in celmembranen om lysosomen breken glycerofosfolipiden af.

Sfingolipiden worden gesynthetiseerd uit serine en palmityl CoA die (uiteindelijk) samen ceramide vormen.

Biochemistry - 28. Cholesterolabsorptie, synthese, metabolisme en vet

Enterocyten: cellen in darm die cholesterol absorberen. 1/3de van plasma cholesterol bevindt zich in zijn vrije vorm. De rest bestaat uit cholesterolesters, dat meer hydrofoob is dan ongebonden cholesterol.

Synthese van cholesterol

1. Mevalonaat wordt gesynthetiseerd vanuit Acetyl-CoA (via HMG-CoA).

2. Formatie van isopreenunits vanuit mevalonaat

3. Condensatie van isopreenunits tot squaleen

4. Omzetting van squaleen tot steroïdkernen

HMG-CoA reductase: belangrijk enzym voor de cholesterolsynthese

HMG-CoA reductase wordt gehandhaafd door:

• Transcriptie regulatie

• Proteolytische regulatie, cholesterol en galzouten: deze zorgen voor vermindering van de concentratie HMG-CoA reductase.

Covalente modificatie

ACAT: acetyl-CoA cholesterol acyl transferase, voor omzetting van cholesterol tot cholesterolester. Dit vindt plaats in de lever.
VLDL: transporteert de cholesterolesters, dit wordt afgegeven door hepatocyten (levercellen) aan het bloed.
Galzouten: worden gesynthetiseerd in de lever vanuit cholesterol (waarbij 7α-hydrocholesterol een tussenstap is). Deze worden vervolgens uitgescheiden in de gal en zo opgeslagen in galblaas. Conjugatie verlaagt de pH van galzouten (meer geïoniseerd). Geconjugeerde galzouten zijn beter oplosbaar en worden beter geresorbeerd in darmen dan ongeconjugeerde galzouten.
Secundaire galzouten: galzouten die een hydroxylgroep missen op 7de plek.
Via enterohepatische circulatie (poortader) gaat 95% van de galzouten weer terug naar lever om hergebruikt te worden.

Cholesterol(esters) moeten verpakt worden als lipoproteïnen om oplosbaar te kunnen zijn in bloed (ze zijn te hydrofoob). De kern van lipoproteïnen bestaat uit hydrofobe lipiden, die omgeven is met polaire lipiden (fosfolipiden) en apolipoproteïnen.
Chylomicronen, VLDL en HDL zijn de hoofdvervoerders van lipiden. Metabolisme van VLDL leidt tot IDL (intermediate-density lipoprotein) en LDL (low-density lipoproteins).

Functies apoliproteïnen

• Hydrofiel en structurele stabiliteit

• Activeert enzymen voor normaal lipoproteïn metabolisme

• Vormen een soort ligands aan lipoproteïnoppervlak

Chylomicronen: deze worden gesynthetiseerd in epitheelcellen van de dunne darm en vervolgens uitgescheiden naar de lymfevaten.
Chylomicron-overbijfselen: overblijfselen nadat chylomicronen meeste van hun triglyceride inhoud kwijt zijn.

Overtollige vetzuren worden in lever omgezet tot triacylglycerol.
VLDL: gevormd vanuit triacylglycerol, cholesterol, fosfolipiden en apolipoproteïnen, wordt gesecreteerd vanuit lever naar bloedstroom.
VLDL overblijfselen: overblijfsel nadat VLDL meeste van triglyceride inhoud kwijt is. De helft hiervan wordt opgenomen door de lever en deel wordt omgezet tot IDL.
IDL: gevormd wanneer triglycerolen worden verwijderd van VLDL overblijfselen. IDL wordt omgezet tot LDL. 60% van het LDL gaat weer terug naar lever en rest gaat naar andere delen (gonaden, bijnierschors).

Synthese van HDL

HDL: zorgt voor een omgekeerd cholesteroltransport brengt overtollig cholesterol vanuit cellen terug naar lever.
ABC1: ATP-binding casette protein 1 verbruikt ATP om cholesterol van de binnenkant naar de buitenkant van het membraan te brengen.
LCAT: lecithin-cholesterol acyltransferase, zet vrije cholesterol om in cholesterolester. De cholesterolester migreert vervolgens naar de HDL-kern.

Een verhoogd niveau van lipoproteïne-geassocieerde cholesterol in het bloed (vooral LDL) wordt geassocieerd met het ontstaan van cholesterol-rijke atheromateuze plaque, wat uiteindelijk kan leiden tot atherosclerose (ook wel atheromatose). HDL zou juist het ontstaan van atheromateuze plaques verminderen.

‘Volwassen’ HDL-deeltjes kunnen binden aan specifieke receptoren in hepatocyten of aan SR-B1 receptor (zit in veel celtypen).

SR-B1: neemt cholesterolester vanuit HDL op.

Naast de functie van vervoeren zorgt HDL ook voor de uitwisseling van apolipoproteïnen en lipiden met andere lipoproteïnen in het bloed.

Lipoproteïne deeltjes hebben specifieke apolipoproteïnen op hun oppervlak dat als een soort ligand werkt. Deze reageren met receptoren op doelcellen, waarna ze via endocytose opgenomen worden (receptor-mediated endocytosis of lipoproteins).

ApoB-100 en apoE zijn de primaire apoliproteïnen van LDL. LDL receptor is essentieel in het verwijderen van LDL uit de circulatie.
LRP: LDL receptor-related protein, herkent meerdere liganden dan LDL receptor en bindt bloedproteïnen α2-macroglobulinen en weefsel plasminogeen activatoren.
Scavenger receptor: niet-specifieke receptoren, vaak om fagocyterende macrofagen (SR-A1 en SR-A2), herkent gemodificeerde LDL (bijv. geoxideerde LDL).
Foam cells: macrofagen die vol zitten/opgezwollen zijn met lipiden.

Arteriën

Een arteriewand bestaat uit drie lagen (van binnen naar buiten):

1. Intima

2. Tunica media

3. Adventitia

Een enkele laag endotheelcellen vormt de begrenzing van de intima met het bloed.
Subintimale extracellulaire matrix: subintimale ruimte onder de endotheellaag; hierin zitten vasculaire gladde spiercellen.

Lamina elastica interna: scheidt de tunica media van de intima.
Lamina elastica externa: vormt de grens tussen tunica media en de adventitia.
Fatty streak: accumulatie van lipide-beladen macrofagen/foam cells in de subintimale ruimte.
Een aantal risicofactoren (roken, hypertensie, LDL etc.) hebben effect op het ontstaan van atherosclerose en deze fatty streaks. Ze vervormen de overliggende endotheellaag, waardoor de laag op een aantal plekken kan scheuren en de foam cells en de onderliggende matrix in het bloed komen.
De blootgelegde gebieden zijn een adhesie- en aggregatieplaats voor trombocyten. Geactiveerde trombocyten secreteren cytokinen, waardoor een trombus kan ontstaan. Dit kan uitgroeien tot een fibreuze kap, waardoor het vat (gedeeltelijk) afgesloten kan worden: een acuut infarct.

Steroïde hormonen:

Glucocorticoïden

• Mineraalcorticoïden

• Androgenen

• Estradiol (oestradiol)

• Progestagenen

Cholesterol is een precursor van de steroïdhormonen. Steroïdhormonen zijn hydrofoob en moeten een complex met serumproteïne vormen. Er zijn vier cytochroom P450 enzymen nodig voor de synthese van glucocorticoïden, mineraalcorticoïden en de sekssteroïden. In een van de eerste stappen van de synthese van alle steroïdhormonen wordt progesteron gevormd.

Progesteron

De omzetting verloopt als volgt: cholesterol wordt pregnenolon en dit wordt progesteron.

Cytochroom P450scc: in mitochondriën, katalyseert omzetting van cholesterol tot pregnenolon.
3-β-hydroxysteroïd dehydrogenase: enzym, katalyseert omzetting van pregnenolon tot progesteron.

Cortisol

Wordt gesynthetiseerd in zona fasciculata (middelste laag van bijnierschors).
Progesteron wordt 17-α-hydroxyprogesteron wordt 11-deoxycortisol wordt cortisol.
P450c17: katalyseert omzetting van progesteron naar 17-α-hydroxyprogesteron
P450c21: katalyseert omzetting van 17-α-hydroxyprogesteron naar 11-deoxycortisol
P450c11: katalyseert omzetting van 11-deoxycortisol tot cortisol

Aldosteron

Synthese van aldosteron (mineraalcorticoïd) vindt plaats in zona glomerulosa (buitenste laag van bijnierschors).
Progesteron wordt 11-deoxycorticosteron wordt corticosteron wordt aldosteron.
P450c21: katalyseert omzetting van progesteron tot 11-deoxycorticosteron
P450c11: katalyseert omzetting van 11-deoxycorticosteron tot corticosteron
Aldosteron synthase: katalyseert omzetting van corticosteron tot aldosteron.

Androgenen en oestrogenen

Androgenen en oestrogenen worden gesynthetiseerd in de zona reticularis (binnenste laag van bijnierschors).

Uit pregnenolon wordt niet alleen progesteron gemaakt, maar ook 17-α-hydoxypregnenolon. Hieruit vormen zich DHEA, androsteendion, testosteron en estradiol.
Pregnenolon wordt 17-α-hydoxypregnenolon wordt DHEA wordt androsteendion wordt testosteron wordt estradiol.
P450c17: katalyseert omzetting van pregnenolon tot 17-α-hydoxypregnenolon en van 17-α-hydoxypregnenolon tot DHEA
3-β-steroïd dehydrogenase: katalyseert omzetting van DHEA tot androsteendion
Aromatase: katalyseert omzetting van testosteron tot estradiol.

Vitamine D

Vitamine D kan met voeding verkregen worden (D2 en D3) of kan gesynthetiseerd worden vanuit een cholesterol precursor (in huid, lever en darm).
7-dehydrocholesterol: precursor van cholesterol, wordt m.b.v. uv-licht in de huid omgezet tot cholecalciferol
Cholecalciferol: vitamine D3, wordt in lever omgezet tot 25-hydroxycholecalciferol
25-hydroxycholecalciferol: calcidiol, wordt in nier omgezet tot 1,25-dihydroxycholecalciferol
1-α-hydroxylase: katalyseert de omzetting van 25-hydroxycholecalciferol tot 1,25-dihydroxycholecalciferol.
1,25-dihydroxycholecalciferol: calcitriol, meest voorkomende biologisch actieve vorm van vitamine D.

Biochemistry - 29. Integratie van koolhydraat- en vetmetabolisme

De lever synthetiseert glycogeen en triacylglycerol. De triacylglycerol wordt verpakt in VLDL en wordt uitgescheiden in het bloed. De vetzuren van VLDL worden opgeslagen als triacylglycerolen.

Glucokinase: leverenzym dat meest actief is als glucoseconcentratie hoog is (gevoede toestand). Het converteert glucose tot glucose 6-fosfaat. Glucagon zorgt voor verlaagde synthese van glucokinase en insuline zorgt voor een verhoging hiervan.

Glycogeensynthase: wordt geactiveerd door defosforylatie (dus als insuline hoog en glucagon laag) en door verhoogde glucosegehalte. Het zet UDPglucose om in glycogeen.

Glucose 6-fosfaat wordt eerst omgezet tot pyruvaat door glycolyse.

De tussenstappen hiervan zijn: glucose > glucose 6P > fructose 6P > fructose 1,6P > phosphoenolpyruvaat > pyruvaat.
PFK-1: phosphofructokinase-1. Het zet fructose 6P om in fructose 1,6P. Adenosine-monofosfaat (AMP) en fructose 2,6-biphosphate zorgen voor dat PFK-1 actief wordt. ATP en citroenzuur zorgen juist voor mindere activiteit.
PFK-2: dit is na een maaltijd actief en produceert 1,6-biphosphate.
Pyruvaat kinase: geactiveerd bij defosforylatie. Het zet phosphoenolpyruvaat om in pyruvaat.
Pyruvaat kan in de mitochondriën omgezet worden tot acetyl-CoA. Ook wordt pyruvaat omgezet tot oxaalacetaat.
Pyruvaat carboxylase: katalyseert omzetting van pyruvaat naar oxaalacetaat en het wordt geactiveerd door acetyl-CoA. Acetyl-CoA condenseert met oxaalacetaat tot citraat (nu kan acetyl-CoA wel door membraan).

Citraatlyase: induceerbaar enzym, dat een rol speelt bij omzetting van citraat in acetyl-CoA en oxalaatacetaat (voor vetzuursynthese).
Malic (appelzuur/malaat) enzym: zorgt voor NADPH (voor vetzuursynthese), verhoogd door insuline.
Glucose-6-fosfaatdehydrogenase: zorgt ook voor NADPH aanmaak (voor vetzuursynthese), verhoogd door insuline.

Acetyl-CoA carboxylase: katalyseert de omzetting van acetyl-CoA tot malonyl-CoA.
Malonyl-CoA: zorgt voor carbondeel van palmitine (vetzuur synthase complex). Palmitine wordt uiteindelijk omgezet tot triacylglycerol en dus VLDL. Vetzuur synthase complex wordt geïnduceerd door verhoogde insuline/glucagon ratio.

LPL: lipoproteïne lipase zit aan endotheelcellen van capillairen in spier- en vetweefsel. Het hydrolyseert lipoproteïne triacylglycerol in chylomicronen en VLDL tot vetzuren en glycerol. Insuline stimuleert vetcellen tot synthese en secretie van LPL.
Apo C-II: apolipoprotein, activeert LPL

Proteïne kinase A: Glucagon stimuleert adenyl cyclase om cAMP te produceren. cAMP activeert proteïne kinase A. Proteïne kinase A fosforyleert fosforylase kinase en inactiveert glycogeen synthase.
HSL: hormone-sensitive lipase wordt gefosforyleerd door PKA en splitst dan vetzuren van triacylglycerol. Vetzuren die van vetweefsel komen tijdens vasten. Deze gaan met albumine mee in het bloed.

Carboxylase: tijdens vasten wordt acetyl-CoA omgezet tot ketonlichamen, die gebruikt worden als energiebron. Veel acetyl-CoA in lever inhibeert pyruvaat dehydrogenase en activeert pyruvaat carboxylase. Carboxylase produceert oxalaatacetaat voor de gluconeogenese.

Als er minder insuline is, gaat ook de GLUT4 concentratie omlaag. Hierdoor wordt glucose naar circulatie in spier verminderd. Bij hoog niveau van AMP induceren GLUT4 transporters (door AMP-geactiveerde proteïne kinase). Glucose kan zelfs bij AMP dus getransporteerd worden naar spier om energie te verschaffen.
Bèta-oxidatie: produceert NADH en acetyl-CoA.

Hogere concentratie AMP activeert katabolisme. Fructose 2,6-bifosfaat concentratie is hoog als glucosegehalte hoog is. Fructose 2,6-bifosfaat concentratie activeert PFK-1.
PFK-1: katalyseert stap van glycolyse. Wanneer glucosegehalte laag is wordt PFK-2 gefosforyleert door cAMP-afhankelijke proteïne kinase.
PFK-2: verlaagt de fructose 2,6-bifosfaat concentratie, de glycolyse wordt verminderd en de gluconeogenese wordt gestimuleerd.

Biochemistry - 31. Ureumcyclus

Transaminering

Transaminering betekent het verwijderen van NH₃ van aminozuur. Hierbij wordt er over het algemeen gebruik gemaakt van het α-ketoglutaraat en glutamaat. De NH₃ groep wordt van aspartaat gekoppeld aan α-ketoglutaraat waardoor aspartaat omgezet wordt tot zijn α-ketoacid, oxaloacetaat. Met behulp van pyridoxal phosphaat kan α-ketoglutaraat dan omgezet worden tot glutamaat. Het zijn omkeerbare reacties, dus de aminozuren kunnen gebruikt worden bij afbraak en synthese.

In het lichaam wordt stikstof soms ook vrijgelaten als ammoniak of ammonium. NH₃ is van belang bij het passeren van een celmembraan. Vb. NH₃ gaat van de niercellen naar de urine en kan de zuurgraad van het urine verlagen door ionen op te nemen en NH₄+ te worden.

Glutamaat wordt door glutamaat dehydrogenase omgezet tot NH₄+ en α-ketoglutaraat. Een cofactor die aanwezig moet zijn is of NAD+ of NADP+. Het is een omkeerbaar proces dat in de mitochondriën plaatsvindt.

De NH₄+ die de ureum cyclus binnengaat, wordt geproduceerd uit deaminatie van aminozuren, productie door bacteriën in het lumen van het darmstelsel, uit spieren en de hersenen.

Glutamaat is belangrijk voor de synthese en afbraak van aminozuren, doordat het stikstof kan leveren voor aminozuursynthese door transaminering van andere aminozuren of m.b.v. glutamaat dehydrogenase.

Glutamine en alanine zijn belangrijk voor transport van stikstof in de lever.

Alanine wordt geëxporteerd uit de spieren. Pyruvaat uit de spieren kan getransamineerd worden door glutamaat om alanine te vormen. In de lever wordt alanine gesplitst in stikstof en een gedeelte dat getransamineerd is tot pyruvaat.

Glutamine wordt gesynthetiseerd uit glutamaat door een bindingsammonia.

Ureum cyclus

Het grootste excretieproduct van stikstof is ureum. Ureum wordt gevormd in de lever. Stikstof wordt in het bloed getransporteerd in de vorm van aminozuren, zoals alanine en glutamine.

Voordat ureum gevormd kan worden, moeten er nog eerst verschillende processen worden volbracht in de ureumcyclus:

• NH₄+ en aspartaat gaan de ureumcyclus in

• Stap 1(in mitochondrium): NH₄+, HCO₃- en ATP vormen carbamoylfosfaat.

• Stap 2 (in mitochondrium): carbamoylfosfaat reageert met ornithine om citrulline te vormen. Citrulline wordt langs het membraan getransporteerd in plaats voor ornithine die het membraan in wordt gehaald.

• Stap 3 (in cytosol): Citrulline reageert met aspartaat om argininosuccinaat. Deze reactie wordt aangedreven door hydrolyse van ATP tot AMP en pyrophosphaat.

• Stap4 (in cytosol): Doorhakken van argininosuccinaat zorgt voor de vorming van fumaraat en arginine. Fumaraat wordt vervolgens uit de cyclus gehaald en omgezet tot malaat wat van belang is voor glucosesynthese

• Stap 5 (in cytosol): Arginine wordt uiteindelijk aan arginase gebonden waardoor ureum en nieuw ornithine gevormd kan worden.

Ornithine kan geproduceerd worden uit de ureumcyclus en zelf nieuw worden gevormd in een transamineringsreactie in de darm.

Er zijn 3 wegen die de ureumcyclus reguleren:

• Beschikbaarheid van het substraat – hoe hoger de ammonia productie is, hoe meer ureum er gevormd zal worden om gehalte van giftige stoffen tegen te gaan.

• Allosterische activatie van CPSI door N-acetylglutamaat(NAG) – CPSI is carbamoyl phosphaat synthetase die dus carbamoyl phosphaat vormt. NAG is gemaakt om CPS te activeren. Wanneer arginine niveaus stijgen in de lever worden er twee reacties gestimuleerd:

  1. Synthese van NAG

  2. Productie van meer irnithine, zodat de ureumcyclus sneller zal verlopen

• Inductie en repressie van de synthese van enzymen van de ureumcyclus. Dit gebeurt als reactie op het verhoogde eiwitmetabolisme.

Gedurende het vasten worden bloedglucose waardes door de lever op peil gehouden door de gluconeogenesis. Hierdoor zullen de stikstofdelen van aminozuren omgezet worden tot ureum. Een belangrijk aminozuur substraat voor de gluconeogenesis is alanine, wat een stikstofcarrier is. Twee alanine moleculen vormen een glucose molecuul en een ureummolecuul. Wanneer echter de hersenen steeds meer ketonlichamen gaan gebruiken, zal de hoeveelheid aan eiwitten uit de spieren voor de gluconeogenesis dalen en dus ook minder ureum

Stoornissen van de ureumcyclus

Ammonia is zeer giftig voor het zenuwstelsel en moet dus goed gecontroleerd worden. In vrije vorm wordt het via glutamaat dehydrogenase omgezet in α-ketoglutaraat en daarnaast in glutamaat.

Glutamine zorgt in de lever voor stikstofatomen voor pyruvaat om alanine te vormen. Wanneer de stikstofatomen van hun carriers zijn gehaald in de lever zorgt CPSI voor het omzetten van ammonia in carbamoyl phospaat. Bij een defect kan het echter leiden tot een verhoogd ammonianiveau.

Om dit tegen te gaan moet men een patiënt een laag-eiwit dieet geven om de overmatige hoeveelheid aan aminozuren te verlagen. Doordat alleen de hepatocyten zijn aangetast, kunnen deze makkelijk worden behandeld.

Biochemistry - 32. Synthese en degradatie van aminozuren en afbraakproducten daarvan

Aminozuren

Aminozuren worden opgenomen door epitheelcellen in de dunne darm waarna het uitkomt in het bloed. Wanneer aminozuren geoxideerd worden, kunnen ze glucogenisch of ketogenisch zijn. Glucogenisch: aminozuren die een precursor ontwikkelen die glucose kan vormen.

Ketogenisch: aminozuren die een precursor ontwikkelen die ketonlichamen kan synthetiseren. Van de laatste categorie bestaan er twee, namelijk leucine en lysine. Van de 20 aminozuren worden er 11 in het lichaam gemaakt, waarbij er 10 uit glucose kunnen worden gemaakt. De 11e, tyrosine, wordt uit phenylalanine gemaakt. Er bestaan ook nog 9 essentiële aminozuren.

Bij het eiwitmetabolisme zijn er 3 cofactoren van essentieel belang:

1. Pyridoxal phosphate: belangrijk voor transaminatie, deaminatie, decarboxylatie en β- en γ-eliminatie

2. FH₄: acceptatiemechanisme voor one-carbon-groups

3. BH₄ (tetrahydrobiopterine): belangrijk voor ringhydroxylaties. Hiernaast ook belangrijk voor synthese van tyrosine en neurotransmitters.

Biosynthese van niet-essentiële aminozuren

Hierboven zie je het geheel aan de synthese. Er zijn 3 groepen te onderscheiden:

• Via 3-phosphoglycerate kunnen wordt serine gevormd waaruit cysteine en glycine kunnen worden gevormd. Serine wordt primair geproduceerd uit een omkeerbare reactie waarbij FH₄ en pyridoxal phosphate van belang zijn. Bij de vorming van cysteine is hiernaast nog een S nodig van methionine. Van belang: alanine wordt gevormd door transaminering van pyruvaat.

• Deze groep bestaat uit aminozuren die gesynthetiseerd worden uit twee verschillende intermediates uit de citroenzuurcyclus: oxaloacetate en α-ketoglutarate. De oxaleocetate-groep bestaat uit: aspartaat en asparagine. Asparagine wordt gevormd met behulp van de stikstofgroep uit glutamine.

• De α-ketoglutarate-groep bestaat uit: glutamaat, glutamine, proline, arginine en ornithine. Zoals in de afbeelding te zien is, worden arginine en proline uit glutamaat gevormd met behulp van glutamaat semialdehyde. De vorming van arginine zorgt ervoor dat er weer ornithine aangemaakt kan worden voor de ureumcyclus.

• De laatste groep bestaat alleen uit tyrosine. Deze wordt gevormd uit een ringhydroxylatie van fenylalanine. Fenylalanine hydroxylase heeft O₂ en BH₄ nodig. BH₄ kan alleen uit GTP worden gesynthetiseerd.

Aminozuurdegradatie

Wanneer aminozuren worden afgebroken, worden ze glucogenische of ketogenische koolstofskeletten. Verschillende aminozuren zullen nu besproken worden.

Glycine

Degradatie kan via 2 routes plaatsvinden:

• Afbraak via koolstofdioxide, ammonia en N5N10- methylenetetraydrofolate m.b.v. glycine cleavage enzym

• Afbraak van glycine naar glyoxylate m.b.v. het enzym D-aminozuur oxidase.

Bij de laatste route kan glyoxylate geoxideerd worden tot oxalaat. In de niertubuli kan oxalaat neerslaan en voor nierstenen zorgen.

Methionine

Het wordt omgezet naar S-adenosylmethionine(SAM) waarna er een methylgroep zal verdwijnen en het gevormd wordt tot S-adenosylhomocysteine(SA). SAH wordt daarna omgezet tot homocysteine. Het kan weer teruggevormd worden met behulp van FH₄ en vitamine B₁₂. Homocysteine heeft maar één afbraakroute waaruit succinylCoA gevormd word. Wanneer er een vitamine B₆ gebrek ontstaat, kan dit tot homocysteinemia zorgen wat geassocieerd wordt met een cardiovasculaire ziekte.

Branched-chain aminozuren

Deze bestaan uit valine, leucine en isoleucine. Ze vormen 25% van een normaal eiwit, dus bevatten veel energie. Degradatie vindt plaats in de mitochondria. De degradatieweg van valine en isoleucince bevat twee functies:

1. Energiegeneratie

2. Leveren van precursors om de intermediates van de TCA-cyclus aan te vullen.

Ze bevatten koolstofatomen die syccinyl CoA kunnen vormen. Er zijn verschillende stappen voor degradatie van een branched-chain aminozuur:

Stap 1: transaminatiereactie

Stap 2: α-keto – groepen van deze aminozuren ondergaan een oxidatieve decarboxylatie m.b.v. α-ketoacid dehydrogenase complex.

Valine en Isoleucine zorgen dus voor een voedingsstof voor de TCA-cyclus. Leucine daarentegen vormt acetoacetate en acetyl CoA. Deze is ketogenisch.

Bij “maple syrup urine disease”, is er een tekort van de dehydrogenase. Hierdoor zal er een accumulatie plaatsvinden van de branched-chain aminozuren.

Phenylalanine en tyrosine

Phenylalanine wordt eerst omgezet tot tyrosine. Tyrosine degradatie zorgt voor fumaraat en acetoacetaat. Defecten van verschillende enzymen in deze degradatieweg kunnen zorgen voor:

1. Alcaptonuria: hierbij is er een defect waardoor homogentisate (intermediate) niet meer verder geoxideerd kan worden.

2. Tyrosinemia: Hierbij is er voornamelijk een prematuur tekort aan 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase.

   1. Tyrosinemie I: hierbij is er een genetisch defect van fumarylacetoacetaat hydrolase. De acute vorm hiervan wordt geassocieerd met leverfalen

   2. Tyrosinemie II: hierbij is er een genetisch defect van tyrosine aminotransferase. Dit kan leiden tot letsel aan de ogen en huid.

Tryptofaan

Oxidatie van dit aminozuur zorgt voor alanine formate en acetyl CoA. Het is dus glucogenisch en ketogenisch. Hiernaast zorgt het ook voor NAD+ en NADH+. Deze zijn belangrijk voor niacine (vitamine B₃), dat belangrijk is voor het voorkomen van symptomen van deficiëntie.

Synthese en inactivatie van kleine stikstofbevattende neurotransmitters

De groep kleine stikstof-bevattende molecuul neurotransmitters bestaat uit: glutamaat, GABA, acetylcholine, dopamine, norepinephrine en histamine. Aan deze groepen kunnen nog de volgende neurotransmitters worden gevoegd: epinephrine, aspartaat en NO.

De meeste neurotransmitters worden gesynthetiseerd uit aminozuren, intermediates van de glycolysis en TCA-cyclus en uit O₂ in het cytoplasma van de presynaptische plaat. Neurotransmitterstof wordt vrijgelaten bij een steeds stijgende Ca2+ influx.

Dopamine, norepinephrine en epinephrine: the catecholamines

Ze worden allen gesynthetiseerd uit L-tyrosine. De verschillende stappen voor synthese zijn:

1. Hydroxylatie van de tyrosine ring door tyrosine hydroxylase. Hieruit wordt dopa gevormd.

2. Decarboxylatie van dopa naar dopamine met behulp van dopa decarboxylase. Bij deze reactie moet pyridoxal phosphate aanwezig zijn.

3. Met hulp van dopamine β-hydroxylase kan met dopamine een hydroxylatie reactie plaatsvinden waaruit norepinephrine kan ontstaan.

4. Om uiteindelijk epinephrine te krijgen moet er een enzym aanwezig zijn die SAM omzet tot SAH. Bij deze synthese moeten er dus goede niveaus van B₁₂ en foliumzuur in het lichaam aanwezig zijn.

De synthese van deze neurotransmitters vindt plaats in het bijniermerg.

Voor de degradatie van deze neurotransmitters zijn er twee grote reacties aanwezig:

Katalysatie door monamine-oxidase (MAO): in membraan van mitochondrium. Het oxideert heet koolstof aan een aldehyde, waarbij NH4+ vrijkomt. In de presynaptische plaat inactiveert het de catecholamines die niet in een vesikel zitten. Er zijn twee subtypes:

• MAO-A: deaminatie norepinephrine en serotonine

• MAO-B: invloed op vele verschillende phenylethyl amines.

Catalysatie door catechol-O-methyltransferase (COMT): Deze komen in veel cellen, als de erytrocyten, voor. Het verplaatst een methylgroep van SAM naar een hydroxylgroep op een catecholamine.

Serotonine

Serotonine wordt uit tryptofaan gesynthetiseerd.

Stap 1: tryptofaan hydroxylase hydroxyleert de ringstructuur van tryptofaan

Stap 2: decarboxylatie reactie die gekatalyseerd wordt door dopa decarboxylase.

Serotonine kan ook geïnactiveerd worden door MAO. Het bevat eenzelfde synthese pathway als de synthese van norepinephrine uit tyrosine.

Histamine

Het wordt in de hersenen gevormd door mestcellen. Het wordt gesynthetiseerd uit histidine door histine decarboxylase. Bij deze reactie is de aanwezigheid van pyridoxal phosphate van belang. Inactivatie in de hersenen vindt plaatst door histamine metyltransferase. Deze zorgt voor het verplaatsen van de methylgroep van SAM naar een ring van stikstof op histamine waardoor methylhistamine wordt gevormd.

Acethylcholine

Acetylcholine wordt gevormd uit acetyl CoA en choline. Via acetylcholinesterase wordt het geïnactiveerd.

Glutamaat en γ-aminobutyric acid (GABA)

Glutamaat kan zorgen voor depolarisaties van neuronen. Bij een zenuwterminal worden ze de novo gesynthetiseerd. Het wordt hiernaast ook gesynthetiseerd uit de TCA cyclus uit α-ketoglutaraat. Dit gebeurt of via glutamaat dehydrogenase, waarbij ammonia vrij komt. Of via transamineringsreacties waarbij een aminogroep aan α-ketoglutaraat wordt gezet.

GABA is de grootste inhibitoire neurotransmitter van het centrale zenuwstelsel. Het wordt gesynthetiseerd door decarboxylatie reactie van glutamaat.

Heemsynthese en degradatie

De synthese van heem wordt getoond in de afbeelding hieronder.

Heemdegradatie zorgt voor bilirubine. Dit ontstaat door verschillende stappen:

• Wanneer rode bloedcellen dood gaan worden ze gefagocyteerd waarna de globine gesplitst wordt en vastgemaakt aan z’n oorspronkelijke aminozuren.

• Heem wordt geoxideerd en gesplitst zodat CO en biliverdine ontstaan.

• Biliverdine wordt gereduceerd waardoor bilirubine ontstaat (aan albumine)

• In de lever wordt het geconjugeerd en uitgescheiden naar de galblaas.

Biochemistry - 33. Tetrahydrofolate, Vitamine B₁₂ en S-Adenosylmethionine

Tetrahydrofolate

Folate is een zout van foliumzuur. Het bestaat in vele verschillende structuren. Tetrahydrofolate (FH₄) is het co-enzym die helpt bij het accepteren van een-koolstof-groepen (gebonden aan N₅of N₁₀).

Folates worden in bacteriën en bladgroentes gesynthetiseerd. Het is ook wel een vitamine. Wanneer het in proximale derde deel van de dunne darm komt worden de folates omgezet tot mono-glutamate-vorm van folate. Deze wordt omgezet in N5-methyl-FH₄ dat de v. portae in kan en de lever in kan gaan. Daar wordt het grootste gedeelte aan folate opgeslagen.

In de lever wordt FH₄ weer herenigd met een polyglutamaat voordat het gebruikt kan worden bij verschillende reacties.

N5-methyl-FH₄, de grootste vorm van folate in het bloed, is gebonden aan plasmaproteïnen, zoals albumine.

Een binding van een koolstof-groep kan ervoor zorgen dat deze of geoxideerd of gereduceerd zal worden en voor verschillende doeleinden gebruikt kan worden. De een-koolstof-groepen komen het meest van serine, histidine en formate.

Vitamine B₁₂ (cobalamine)

Vitamine B₁₂ bevat een ingewikkelde structuur. Het opvallendste in de structuur is de aanwezigheid van een cobalt atoom. Deze kan namelijk voor een binding zorgen met een koolstofatoom. Een andere benaming voor vitamine B₁₂ is cobalamine. In enkele vitaminesupplementen komt het voor als cyanocobalamine. Er is dus een cyanide groep aan toegevoegd.

Vitamine B₁₂ wordt door bacteriën geproduceerd, maar planten of dieren kunnen het niet synthetiseren. B₁₂ verkrijgt men via vlees, eieren, zuivelproducten en vis.

Vitamine B₁₂ kan in een vrije of vaste vorm voorkomen. Bij de eerste bindt B₁₂ zich aan R-binders (proteïnen) die uitgescheiden worden door speekselklieren en de maagmucosa.

Wanneer B₁₂ gebonden is aan dieeteiwitten en dus vast is, moeten ze los worden gemaakt, waarna ze zullen binden aan haptocorrines (in maag). In de dunne darm wordt B₁₂ weer vrijgemaakt en bindt het zich aan een intrinsieke factor. Dit complex zal nog een binding aangaan met specifieke receptoren uit het ileum. De B₁₂ in dit complex al nog een binding aangaan met transcobalamine II voordat het de circulatie in kan gaan.

Vitamine B₁₂ bevat verschillende functies bij:

Overdracht van een methylgroep van N5-methyl-FH₄ naar homocysteine om methionine te vormen

FH₄ ontvangt een one-carbon-groep en wordt gereduceerd tot het methylniveau zodat het aan vitamineB₁₂ kan worden gevoegd om methyl-B₁₂ te vormen. Deze zorgt voor overdracht van de methylgroep naar homocysteine, dat dan omgezet kan worden tot methionine. Door activatie van SAM kan deze de methylgroep weer naar andere verbindingen brengen.

Herverdeling van de methylgroep van L-methylmalonyl coenzyme A om succinyl CoA te vormen

Deze reactie is van belang voor de metabole route voor de conversie van valine, isoleucine, thymine, etc.

SAM, S-adenosylmethionine, wordt gebruikt om methylgroepen toe te voegen aan zuurstof en stikstofatomen. Het wordt gesynthetiseerd uit methionine en ATP. Bij de activatie van vitamine B₁₂ doneert ATP zijn adenosine. Met de overdracht van zijn methylgroep vormt SAM een molecuul genaamd SAH, dat gehydrolyseerd kan worden om homocysteine en adenosine te vormen.

Methyl Trap hypothese

De methylgroep van N5-methyl-FH₄ kan maar op één manier worden verwijderd. Dit is via methionine synthase, waarbij vitamine B₁₂ van belang is. Wanneer er dus een vitamine B₁₂ tekort is, zal N5-methyl-FH₄ zich gaan accumuleren. Het wordt ook wel de methyl trap hypothese genoemd.

Hyperhomocysteinemia

Homocysteine wordt gevormd uit SAH. Doordat SAM frequent methylgroepen doneert, zal de hoeveelheid aan SAH stijgen en zal er dus een constante productie van homocysteine aanwezig zijn. Homocysteine kan omgezet worden tot methionine of gecondenseerd worden met serine tot cystathionine. De grootste route voor methioninevorming is echter N5-methyl-FH₄ waarbij vitamine B₁₂ aanwezig moet zijn. Wanneer er een vitamine B₁₂ tekort aanwezig is, kan homocysteine niet meer in methionine worden omgezet. Dit zorgt er dan voor dat homocysteine in cystathionine wordt omgezet wat uiteindelijk cysteine kan vormen. Wanneer het cysteine niveau accumuleert, zal het enzym dat cystathionine maakt een inhibitoire feedback ondergaan, waardoor er homocysteine accumulatie plaats zal vinden.

Neurale buisdefecten

Een tekort aan folaat, zout van foliumzuur, tijdens de zwangerschap kan bij de ontwikkeling van de foetus voor neurale buisdefecten zorgen.