Samenvatting literatuur bij Sturing en stofwisseling (Thema 3: Sturing en bouw van het maag- darmkanaal) - Geneeskunde UL - 2019-2020

Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach - Boron, Boulpaep - 2e druk

*** Inmiddels is de 3e druk verschenen, herzien met recent onderzoek en huidige klinische praktijken. Maar de indeling is vergelijkbaar met de 2e druk

Medische Fysiologie - Het gastrointestinale systeem - BulletPoints - Chapter 41

• Het spijsverteringsstelsel begint bij de mond, waar het eten vermalen wordt en speeksel wordt toegevoegd. Hierdoor vindt het begin van de afbraak van koolhydraten en vetten plaats. Via de oesophagus gaat het naar de maag, een tijdelijke opslagplek, waar proteasen en zuren worden toegevoegd. Alleen stukjes kleiner dan 2 mm kunnen door de pylorus naar de dunne darm. De dunne darm is de voornaamste plek voor opname van voedingsstoffen. De dikke darm resorbeert vloeistof en elektrolyten en slaat de feces op voordat dat het lichaam verlaat. De pancreas scheidt verteringsenzymen af in het duodenum, en ook HCO3- (bicarbonaat) om het zuur te neutraliseren. De lever scheidt gal af, dat de galblaas opslaat tot het wordt afgegeven. Het bevat galzuren, die belangrijk zijn in de vertering van vet.

• De darmwand varieert in verschillende delen, maar er is wel een karakteristieke opbouw:

  • Mucosa: epitheel, een lamina propria bestaande uit losmazig bindweefsel en een dunne laag glad spierweefsel. Plooien en villi zorgen voor een vergroting van het oppervlak.

  • Submucosa: losmazig bindweefsel en grotere vaten, soms ook klieren.

  • Spierlaag: twee lagen glad spierweefsel, de binnenste circulair en de buitenste longitudinaal. Tussen de lagen zijn er neuronen.

  • Serosa: Een laag bindweefsel, bedekt door epitheelcellen.

• Er kan maar een beperkt aantal nutriënten geabsorbeerd worden door de darmwand. Daarom moeten er een hoop chemische conversies plaatsvinden. Dat begint in de mond met amylase voor koolhydraten en lipase voor lipiden. Eiwitafbraak begint in de maag door proteasen. In de maag wordt ook een kleine hoeveelheid lipase uitgescheiden. In de dunne darm spelen zowel pancreasenzymen zoals lipase, chymotrypsine (voor eiwitten) en amylase een rol, alsmede lokale enzymen.

• Verschillende osmoreceptoren, chemische en mechanische receptoren zorgen voor de neuronale respons om de maag- en pancreassappen af te geven.

• Naast de voedingsopname, zorgt het spijsverteringsstelsel ook voor de uitscheiding van afvalstoffen, die in gal worden uitgescheiden en niet worden geresorbeerd in de darmen. Ook speelt het spijsverteringsstelsel een grote rol in de vloeistof- en elektrolytenbalans, door meer of minder water uit te scheiden. In de mucosa bevindt zich het gut-associated lymphoid tissue (GALT), waardoor het ook een immunologische functie heeft. GALT biedt bescherming tegen pathogenen en bewerkstelligt tolerantie voor de normaal aanwezige bacteriën en voedingsstoffen.

• Ook zijn er non-immunologische afweermechanismen, waaronder zuurafscheiding, peristaltiek en de epitheliale permabiliteitsbarrière. Wanneer de peristaltiek ontbreekt, ontstaan er ophopingen van grote aantallen bacteriën, waardoor diarree of steatorrhoe ontstaat.

• Het enterisch zenuwstelsel (ENS) is als een klein brein met sensoren, interneuronen en motorneuronen. Het is naast het sympathische en parasympatische, het derde onderdeel van het autonome zenuwstelsel (ANS). Het controleert de spijsverteringsfunctie zelfstandig, maar kan wel beïnvloed worden door de hersenen. Het is met name gevestigd in de submucosale plexus (in de submucosa van de darmen) en het myenterische plexus, tussen de circulaire en longitudinale spierlaag door het hele maag-darmkanaal. De sensorische (afferente) paden reageren op rek, chemie en mechanische stimulatie. De efferenten hebben effect op allerlei cellen, zoals spier-, epitheliale en endocriene cellen.

• ACh (Acetylcholine) is de voornaamste neurotransmitter die zowel secretie als spieractiviteit regelt in het stelsel. Daarnaast is VIP (Vasoactieve Intestinaal Polypeptide) belangrijk voor inhibitie van het gladde spierweefsel en stimulatie van vocht en elektrolytsecretie.

• De hersen-darmas is een systeem dat de gastrointestinale functie controleert, voornamelijk middels het parasympatische deel van het autonome zenuwstelsel. Dit gaat voornamelijk via de nervus vagus, gastrointestinale hormonen en het immuunsysteem. De vasovagale respons is de terugkoppeling van de afferenten uit het enterisch zenuwstelsel naar de hersenstam. De connectie werkt twee kanten uit.

• Tonische en ritmische contracties van het gladde spierweefsel zorgen voor vermaling, peristaltiek en de reservoir functie. Segmentale contracties zorgen niet voor voortstuwing, waardoor vermaling en vermenging plaatsvindt van de darminhoud. Een progressieve golf van relaxatie en daarna contractie zorgt voor stuwing van de darminhoud. Tot slot zorgt motorische activiteit van holle organen voor samentrekking van sfincters, waardoor ze als reservoir kunnen dienen. De meeste excitatoire activiteit wordt gemedieerd door ACh, de inhibitoire door VIP en NO (stikstofoxide).

• Het maagdarmkanaal bevat bijna alleen maar glad spierweefsel, bestaande uit een binnenste circulaire en een buitenste longitudinale laag met daartussen het enterisch zenuwstelsel. Alleen de bovenste oesofagiale sfincter, het bovenste derde deel van de oesophagus en de externe anale sfincter bevatten dwarsgestreept spierweefsel. Verhoogde stimuli (voor een sfincter) zorgen voor ontspanning van de sfincter, terwijl verlaagde stimuli juist voor contractie van de sfincter zorgen, om terugvloed te voorkomen. Er zijn zes sfincters in het maag-darm kanaal:

• Bovenste oesofagiale sfincter (UES). Wordt gereguleerd door het slikcentrum in de medulla door hersenzenuwen. Bij de ademhaling is de sfincter gesloten, bij slikken is hij open en de ademweg juist afgesloten.

• Onderste oesofagiale sfincter (LES). Zit tussen oesophagus en maag: Relaxatie vindt pas plaats nadat de UES weer op de rustspanning is. Een verlaagde rustdruk kan zorgen voor gastro-oesofageale reflux, waardoor oesofagitis kan ontstaan. Peristaltiek van de oesophagus zorgt dat de bolus (voedselbrok) wordt voortgestuwd. Het is primair wanneer het wordt ingezet door slikken, het wordt secundair genoemd als reactie op distensie van de oesophagus.

• Pylorussfincter. Zit tussen maag en duodenum, vrij zwakke sfincter.

• Ileocaecale sfincter. Zit tussen ileum en blinde darm.

• Interne en externe anale sphincter. De interne bestaat uit circulair en longitudinaal glad spierweefsel en is onvrijwillig. De externe bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel en is zowel vrijwillig als onvrijwillig te beheersen.

• De sfincter van Oddi. Zit tussen de galwegen en het duodenum.

• Een Migrating Motor Complex (MMC) bestaat uit de ritmische contracties van de dunne darm tijdens vasten. Deze vinden elke 90-120 minuten plaats en zorgen voor de afvoer van restmateriaal, zoals bacteriën en stukjes groter dan 2 mm. Een van de determinanten is het hormoon motiline, gesecreteerd door de duodenale mucosa.

• De functies van de dikke darm zijn:

  • Resorptie van grote hoeveelheden vloeistoffen en elektrolyten

  • Absorptie van vetzuren die gevormd zijn door het metabolisme van koolhydraten die niet door de dunne darm zijn opgenomen

  • Reservoirfunctie

  • Defecatie

• Om dit te bewerkstelligen, werkt het colon eigenlijk als twee delen: het colon ascendens en transversum zorgen met name voor de eerste twee functies, de descendens en het rectosigmoïd voor de laatste twee. Het eerste gedeelte wordt parasympatisch geïnnerveerd door de n. vagus, het laatste gedeelte door bekkenzenuwen uit het sacrale ruggenmerg. Segmentale contracties zorgen voor vermenging. Er is sprake van zogenaamde massaperistaltiek, die in een keer de bolus 20 cm vooruitduwt. Dit kan worden uitgelokt door eten. Het colon heeft haustrae (zakvormige uitstulpingen), die verdwijnen bij dergelijke peristaltiek.

• Bij achalasie is er een vernauwing van de LES, waarboven een verwijding van de oesophagus. Bij onderzoek is zowel een onvermogen voor de LES om te ontspannen, als een verminderde peristaltiek in het onderste twee-derde gedeelte van de oesophagus waar te nemen. Dit is het gedeelte dat uit glad spierweefsel bestaat en gedraagt zich alsof het geen zenuwen meer bevat. Een verlies van neuronen is waarschijnlijk de oorzaak. Behandeling is door de LES dan wel op te rekken, dan wel chirurgisch in te knippen.

• Normaliter bij een grotere hoeveelheid feces in het rectum ontspant de uit glad spierweefsel bestaande interne anale sfincter en spant de externe sfincter, dat uit dwarsgestreept spierweefsel bestaat, zich juist samen. De erfelijke Ziekte van Hirschsprung zorgt voor een verlies aan neuronen, waardoor een vernauwd segment van het rectum ontstaat. Hierdoor ontstaan verstopping en een megacolon. De interne sfincter ontspant zich niet goed, de externe werkt normaal. Behandeling bestaat uit chirurgische verwijdering van het segment.

Medische Fysiologie - Maagfunctie - BulletPoints - Chapter 42

• De proximale maag secreteert naast zuur ook slijm, bicarbonaat (beide door oppervlakte-epitheel), pepsinogeen, intrinsic factor en water, om de vertering die in de mond is begonnen voort te zetten en daarnaast de maagwand te beschermen. Het distale gedeelte scheidt twee hormonen uit: gastrine en somatostatine. In totaal is dit 2 liter vloeistof per dag. Er is sprake van een wisselwerking; wanneer er meer zuur (H+) uit de pariëtale cellen komt, komt er minder Na+ uit de non-pariëtale cellen en vice versa.

• De wandopbouw van de maag is gelijk aan dat in andere delen van het maag-darmkanaal. Wel wordt de maag onderverdeeld in drie (functionele) segmenten:

  1. Cardia: Zit net na de oesophagusovergang, bevat de pariëtale cellen die voor zuur zorgen

  2. Corpus: Is het grootste gedeelte, proximaal heet het de fundus. Hierin zitten onder andere pariëtale cellen, deze produceren zuur en intrinsic factor, dat zorgt voor Vitamine B12 absorptie in het ileum. Ook zitten er ‘Chief cells’, die pepsinogeen produceren, maar geen zuur. Pepsinogeen zorgt voor de start van peptideafbraak, bij een lage zuurtegraad. Er zijn ook mucussecreterende cellen voor de slijmproductie en er zijn een aantal endocriene cellen, waaronder degene die histamine vrijlaten.

  3. Antrum: Heeft geen pariëtale cellen, maar wel endocriene cellen, die onder andere gastrine (G-cellen) en somatostatine (D-cellen) produceren en ‘Chief cells’. Beiden reguleren de zuursecretie.

• Vloeistoffen worden primair door glad spierweefsel van de proximale maag geloosd, vaste stoffen door glad spierweefsel van het antrum.

• Wanneer zuursecretie gestimuleerd wordt, komen er meer H+/K+-pompen aan het oppervlak van de pariëtale cel, er is dan een groter maagoppervlak, wat te zien is als microvilli. Omeprazol is een medicijn dat pariëtale H+/K+-activiteit inhibeert. De zuursecretie vanuit het apicale membraan door middel van de H+/K+-pomp zorgt voor een verhoogde pH in de pariëtale cel. Dit wordt gecompenseerd door meer passieve opname van CO2 en H2O, die door carbo-anhydrase worden omgezet in HCO3- en H+. HCO3- verlaat de cel door een Cl-/HCO3- -exchanger op het basolaterale membraan.

• Acetylcholine, gastrine en histamine induceren zowel direct als indirect zuursecretie door de pariëtale cel. De indirecte actie van ACh en gastrine vindt plaats door de histamine afgifte te bevorderen uit de endocriene ECL-cellen in de lamina propria. Alle drie werken ze door te binden aan ‘G-proteïne-gekoppelde receptoren op het pariëtale celmembraan. De functies van gastrine zijn stimulatie van zuurafscheiding, afgifte van histamine uit ECL-cellen en regulatie van spiergroei in het corpus van de maag, de dunne en de dikke darm.

• Somatostatine (uit D-cellen in corpus en antrum), is de voornaamste inhibitor van zuursecretie. Behalve in de maag, wordt het ook uitgescheiden door de deltacellen van de pancreaseilandjes en door neuronen in de hypothalamus. Het werkt direct door als antagonist tegen de stimulerende effecten van histamine te werken. Indirect door zowel histamineafgifte uit ECL-cellen, als gastrine-afgifte uit de G-cellen te blokkeren. Verschillende enterische hormonen en prostaglandinen inhiberen ook de zuursecretie. Negatieve feedback vindt plaats door zuur en vetten vanuit duodenum en jejunum.

• Secretine lijkt een van de hormonen die hiervoor verantwoordelijk is, door gastrine afgifte te remmen, somatostatine afgifte te stimuleren en de pariëtale cellen direct te downreguleren. Vetzuren in duodenum en begin van de dunne darm zorgen voor afgifte van GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) en CCK (Cholecystokinine). GIP vermindert zuursecretie direct en indirect door gastrine te remmen. Ook zorgt het voor insulineafgifte door de pancreaseilandjes, bij duodenale glucose en vetzuren. CCK vermindert direct de zuursecretie. Prostaglandine-E2 inhibeert zuursecretie door de histamineactivatie te remmen.

• Er zijn verschillende (overlappende) fasen van zuursecretie door de maag:

1. Basale toestand: Weinig zuur tussen de maaltijden, meer direct na de maaltijd. Het houdt een circadiaans ritme aan: minste zuur ’s ochtends en het meeste ’s avonds. De basale secretie is erg variabel, waardoor normale pH-range 3-7 is.

2. Cefale fase: Door reuk, zien, smaak, gedachten en slikken van eten wordt de dorsale motorkern van de n. vagus in de medulla geactiveerd, waardoor parasympatische efferenten worden geactiveerd. Een insuline geïnduceerde hypoglycaemie zorgt ook op deze manier voor zuursecretie. Het zorgt voor:

   • ACh-afgifte in het corpus, waardoor direct meer pariëtale zuursecretie

   • ACh-afgifte in het corpus, waardoor histamine afgifte uit ECL-cellen

   • Zenuwen in het antrum geven GRP af, waardoor gastrine-afgifte uit G-cellen

   • N. vagus inhibeert in antrum en corpus somatostatine-afgifte uit D-cellen.

Deze fase zorgt voor ongeveer 30% van de totale zuursecretie en begint nog voor het eten in de maag beland.

3. Gastric fase: zorgt voor 50-60% van de zuursecretie

   • Mucosa wordt uitgerekt door het binnenkomende eten, waardoor de vasovagale reflex en lokale reflexen van het enterisch zenuwstelsel worden geactiveerd.

   • Gedeeltelijk verteerde proteïnen stimuleren antrale G-cellen.

   • Klassieke negatieve feedbackloop zorgt voor inhibitie van zuursecretie

4. Intestinale fase: Aminozuren en gedeeltelijk verteerde peptiden in de proximale dunne darm zorgen voor zuursecretie, via:

   • Gastrine secretie uit duodenale G-cellen

   • Het hormoon entero-oxyntine

   • Eén derde mechanisme door aminozuuropname in de proximale dunne darm.

Deze fase zorgt voor 5-10% van de zuursecretie

• Pepsinogenen zijn proteolytische pro-enzymen die worden omgezet in pepsinen. Pepsinen zijn endopeptidasen die zorgen voor hydrolyse van proteïnen. Secretie gaat vaak gepaard met zuursecretie, maar het mechanisme is wel anders. cAMP en Calcium pathways zorgen voor activatie van Chief cells, waardoor pepsinogenen worden vrijgegeven. Secretoire granulen fuseren met het apicale membraan, waardoor exocytose plaatsvindt. De belangrijkste agonist is ACh als gevolg van stimulatie van de n. vagus. Het maagzuur zorgt voor extra pepsinogeensecretie als gevolg van een cholinergische reflex na pH-daling, en door S-cellen in het duodenum meer secretine te laten produceren. Een lage pH (<5) is nodig om pepsinogeen te activeren en is nodig voor pepsine activiteit.

• Een fysiologische en anatomische gastrische diffusie barrière zorgt ervoor dat de maagcellen niet zelf verteerd worden door pepsinen of door het zuur én dat de gradiënten aanwezig blijven om de Na+-concentraties en pH te behouden.

• Het apicale membraan en de tight junctions zijn relatief impermeabel voor zuur.

• Een slijmlaag bedekt de epitheelcellen. Deze bestaat uit mucine, elektrolyten en water. Slijmafgifte wordt zowel gestimuleerd door de n. vagus (via ACh) als door fysieke en chemische irritatie door voedsel.

• Er is een bicarbonaatmicroklimaat rond het oppervlakte epitheel, onder de slijmlaag dat zorgt voor een relatief hoge lokale pH. Afgifte van het bicarbonaat wordt gestimuleerd door ACh, zuur en prostaglandinen.

• Het zuur dat afgegeven wordt door de klieren, lijkt recht omhoog door de bicarbonaatvloeistof en de slijmlaag te gaan, zonder die omgeving aan te tasten. Dit wordt viscous fingering’ genoemd. Wanneer zuur het duodenum bereikt (pH<4.5), wordt secretine afgegeven door S-cellen. Hierdoor wordt bicarbonaat gesecreteerd door de pancreas en onder invloed van prostaglandinen ook het proximale duodenum. Hierdoor wordt het zuur geneutraliseerd.

• Veel Intensive Care-patiënten ontvangen profylactische medicatie die maagzuur neutraliseert, dan wel de secretie remt. Dit is omdat bij mechanische ventilatie of bij coagulatiestoornissen er een verhoogde kans is op bloeden van maagzweren. Ondanks dat het effectief is, zorgt de verhoogde maag-pH dat er een verminderde barrière is voor gramnegatieve bacteriën. Bij de patiënten is er vaak reflux en aspiratie van de reflux, waardoor een pneumonie kan ontstaan.

• Gastrinoom of Zollinger-Ellisonsyndroom is een zeldzame aandoening waarbij patiënten met maagzweren meer zuursecretie hebben als gevolg van verhoogde gastrine niveaus. Deze wordt dan uitgescheiden door een cel adenoom in de pancreaseilandjes of door een gastrinoom. De zuursecretie wordt dan niet normaal gereguleerd. Omeprazol is de meest effectieve behandeling. Patiënten met een duodenale zweer hebben juist bijna normale gastrineniveaus in het serum. Patiënten met pernicieuze anemie hebben minder pariëtale cellen en dus minder zuursecretie. Hierdoor wordt de D-cel ook niet gestimuleerd en geen somatostatine afgegeven, waardoor ook er weinig inhibitie van gastrine is. Er is dan dus veel gastrine, maar nauwelijks H+.

• Wanneer de maagbarrière wordt afgebroken door onder andere galzuren en ethanol kan dit zorgen voor zweren en rediffusie van zuur. Zuur dat de mucosa in gaat, zorgt voor beschadiging van mestcellen, waardoor inflammatie ontstaat onder invloed van histamine. Wanneer de inflammatie hevig is, worden allerlei inflammatiefactoren vrijgelaten en vindt ernstige beschadiging van het weefsel plaats. Prostaglandinen zorgen voor de mucoseale integriteit, door zuursecretie te remmen, bicarbonaat en slijmafgifte te bevorderen, flow te vergroten en de inflammatoire respons te activeren.

• De meeste maagzweren worden veroorzaakt door de bacterie Helicobacter Pylori (H. Pylori). NSAID’s zijn verantwoordelijk voor 20% van de gevallen. Veel mensen met H. Pylori krijgen geen zweren. H. Pylori inhibeert de somatostatine-afgifte door D-cellen in het antrum. Door minder remming is er dan dus meer gastrine. Inhibitie van de zuursecretie vermindert, maar geneest de zweren niet. Antibiotica kan het wel genezen.

• Overgeven wordt geactiveerd vanuit de hersencentra. Het begint met het stoppen van de intestinale slow-wave activiteit. Die wordt dan vervangen door retrograde contracties vanaf het ileum naar de maag. De buik en ademhalingsspieren spannen zich samen tegen de gesloten glottis, waardoor de intra-abdominale druk stijgt, de sfincters openen en er wordt overgegeven. Er zijn drie oorzaken:

1. Irriterende stoffen in de maag en peritonitis, via vagale pathway

2. Dysfunctie van het binnenoor en wagenziekte, via n. vestibularis

3. Medicijnen en chemotherapieën activeren een triggerzone in de hersenen

Medische Fysiologie - Pancreas en speekselklieren - BulletPoints - Chapter 43

• Zowel de pancreas als de speekselklieren zijn exocriene klieren. Speeksel zorgt voor lubricatie van voedsel en voor de vertering van zetmeel. Pancreassap is rijk aan bicarbonaat en verterende enzymen en zorgt voor neutralisatie van de zure maaginhoud (die de dunne darm binnengaat) en voltooit de vertering van koolhydraten, proteïnen en vet. Beide klieren zijn verdeeld in lobuli, die via lobulaire ducti in een hoofdductus en dan in het maagdarmkanaal draineren. Elke secretoire eenheid bestaat uit een acinus en een kleine ductus. Elke acinus bestaat uit 15-100 acinaire cellen die proteïnen synthetiseren en afgeven. In de pancreas zijn dit ongeveer 20 enzymen en hun precursors. In de speekselklier is dit amylase, mucine en proline rijke proteïnen. Ook scheiden ze een transportvloeistof uit, wat tezamen de primaire secretie vormt. Deze wordt nog aangepast door de cellen uit de ductus waar het doorheen loopt. Verder bevatten de klieren sympathische en parasympatische zenuwen en een uitgebreide vasculatuur die, naast zuurstof, ook hormonen vervoeren naar de klier.

• De acinaire cellen zijn epitheelcellen gespecialiseerd in het synthetiseren van grote hoeveelheden proteïnen. Ze bevatten daarom veel endoplasmatisch reticulum en veel granulen die de proteïnen opslaan. De secretoire proteïnen verlaten het Golgicomplex in gecondenseerde vacuolen, die een erg lage pH hebben. Ze worden opgeslagen in zymogene granulen in de apicale regio van de cel. De proteïnen worden uitgescheiden doordat de granule fuseert met de celmembraan, waardoor exocytose plaatsvindt.

• Ductuscellen zijn epitheelcellen gespecialiseerd in transport van vocht en elektrolyten als reactie op neurohumorale stimuli. Ze hebben veel mitochondriën om de energie te leveren voor het vele actieve transport. Ook hebben ze plooien om een groter oppervlak te bewerkstelligen. Gobletcellen scheiden mucine uit, dat voor slijmvorming (mucus) zorgt.

• Pancreataire acinaire cellen scheiden verteringsenzymen zowel neurohumoraal gestimuleerd, als ongestimuleerd (op een laag niveau) uit. De secretie is dan monofasisch, dan wel bifasisch. Monofasisch houdt in dat een agonist een dosis-respons relatie creëert tot een maximumniveau, dat niet afneemt wanneer de concentratie hoger wordt. Bifasisch houdt in dat de secretie zal afnemen nadat er een maximumniveau is bereikt. De secretie wordt gereguleerd door CCK en muscarinerge (ACh) receptoren. Activatie van verschillende pathways kan een additief effect hebben. Ook kan het er voor zorgen dat een cel die eerder gestimuleerd is, tijdelijk in een herstelfase is en niet gestimuleerd kan worden. Dit wordt desensitisatie genoemd. Een verhoging van de Ca2+-concentratie is de voornaamste second messenger voor proteïnesecretie. Een toename van de frequentie van oscillaties is de belangrijkste activator. Daarnaast spelen ook cGMP en cAMP een rol. Behalve proteïnen, wordt ook een NaCl-rijke plasma-achtige vloeistof uitgescheiden om het gesecreteerde proteïnerijke materiaal te hydrateren. Het vormt ongeveer 25% van de totale pancreataire vloeistofsecretie.

• De pancreataire ductuscel secreteert isotonische NaHCO3, dat de proteïnerijke primaire secretie alkaliseert en hydrateert. De cel zorgt voor ongeveer 75% van de totale pancreataire secretie. Drie basolaterale transporters zorgen direct of indirect voor de intracellulaire HCO3- die nodig is voor de secretie: een elektrogene Na+/HCO3--transporter, een Na+/H+-exchanger en een H+-pomp. Secretine (via cAMP) en ACh (via calcium) stimuleren de HCO3--secretie. Chloridekanalen zijn belangrijk voor de neurohumorale regulatie. Secretine kan zorgen voor secretie van glycoproteïnen naast de belangrijkere afgifte van water en HCO3-. De samenstelling is anders dan die van het slijm gevormd door de slijmbekercellen. Waarschijnlijk beschermen ze tegen beschadiging door proteasen.

• Elke dag produceren we ongeveer 1.5L pancreassappen. De pancreas produceert allerlei proteïnen, grotendeels (pro-)enzymen. Ze worden verdeeld in proteasen (hydrolysatie van proteïnen), amylase (vertering van koolhydraten), lipasen en fosfolipasen (lipide afbraak) en nucleasen (vertering van nucleïnezuren). Hiernaast is het pancreassap rijk aan HCO3- en Calcium. Het bicarbonaat neutraliseert in het duodenum de zure maagsappen om verteringsenzymen goed te kunnen laten werken. Tijdens vasten, is de secretie maximaal 10-20% van de hoeveelheid tijdens eten. Dan is de secretie wel variabel, namelijk met de motiliteit van de darm. Tijdens een MMC is de secretie dan dus maximaal. De regulatie is parasympatisch. CCK uit neuro-endocriene duodenale cellen stimuleert direct en indirect (door middel van het parasympatisch zenuwstelsel) enzymsecretie door de acini. Secretine uit S-cellen stimuleert HCO3- - en vochtsecretie door de ducti. De exocriene pancreas wordt ook beïnvloed door insuline, andere hormonen die door de pancreaseilandjes worden uitgescheiden én andere hormonen uit de darmen.

• Een maaltijd triggert cefale, gastrische en intestinale fasen van pancreassecretie, die worden gemedieerd door een complex netwerk van neurohumorale interacties.

• Cefale fase: zien, proeven en ruiken van eten zorgt voor een kleine vermeerdering van vocht- en elektrolytensecretie. Wél zorgt het voor een sterke vermeerdering van de enzymsecretie. Er is vagale stimulatie door Ach en blokkade door atropine. Het wordt gemedieerd door de stimulatie van muscarinerge receptoren op de acinaire cel.

• Gastrische fase: aanwezigheid van voedsel in de maag stimuleert pancreassecretie door hormoonafgifte (onder andere gastrine), neurale pathways (via een vasovagale reflex als reactie op rek op de maag) en door aangepaste pH en beschikbaarheid van nutriënten in de proximale dunne darm.

• Intestinale fase: onder andere maagzuur dat de darm binnenkomt en afgifte van secretine stimuleert, waardoor ductuscellen HCO3- en vocht gaan afgeven. Ook stimuleren lipiden CCK-afgifte uit duodenale cellen waardoor acinaire cellen verteringsenzymen gaan afgeven. Tot slot is er de vasovagale reflex die acinaire cellen stimuleert.

• Het patroon en de hoeveelheid van secretie is sterk afhankelijk van de hoeveelheid en de ingrediënten van de ingenomen voeding. De pancreas kan zijn reserves aanpassen aan de hand van een langdurig voedingspatroon. Het heeft de grootste reserves van enzymen voor de vertering koolhydraten en proteïnen. Ondanks dat de reserve voor lipiden een stuk kleiner is, is het mogelijk om 80% van de pancreas weg te halen voordat de vetafbraak wordt aangetast. De secretie van pancreassap wordt afgeremd doordat het vet aankomt in het einde van de dunne darm. De inhibitie vindt plaats door peptide YY, somatostatine en glucagon.

• De pancreas verteert zichzelf niet, door de volgende mechanismen.

  • Verteringsenzymen zijn vaak inactief en verpakt in granulen

  • Het granulaire membraan is impermeabel voor proteïnen

  • In elke granule zitten inhibitors van enzymen

  • Enzymactiviteit wordt geremd door een lage pH, condensatie en ion conditie

  • Enzymen die prematuur actief worden binnen de acinaire cellen worden gedegradeerd of direct uitgescheiden.

• De opbouw van de speekselklier is gelijksoortig als dat van de pancreas. De acinaire cellen zijn echter verdeeld in twee groepen, die elk andere proteïnen secreteren. De cellen van de parotisklier secreteren een waterachtig secreet met veel amylase. De linguale klieren secreteren een slijmachtig product bestaand uit mucine-glycoproteïnen. De submandibulaire klieren bevatten beide typen cellen. De secretie wordt niet (zoals in de pancreas) hoofdzakelijk humoraal geregeld, maar vooral neuronaal door het autonome zenuwstelsel. ACh en norepinefrine zijn de grootste agonisten. Proteïne secretie is net als in de pancreas afhankelijk van toename van cAMP en Calcium. Gestimuleerd bestaat 90% van de secretie uit vocht en elektrolyten.

• De ductuscellen produceren een hypotonische vloeistof arm in NaCl en rijk aan KHCO3. Parasympatische stimulatie (ACh) zorgt voor verminderde Na+-absorptie, het hormoon aldosteron vermeerdert deze absorptie juist. De ductuscellen secreteren ook proteïnen, waaronder verteringsenzymen zoals amylase. Dit wordt sympathisch geregeld.

• Afhankelijk van de proteïnen, kan de secretie uit speekselklieren waterachtig (veel amylase), slijmachtig (veel mucine) of een mengvorm (sublinguaal, submandibulair) zijn. Parotis- en submandibulair speeksel is vooral erg rijk aan prolinerijke proteïnen. Deze werken antimicrobieel, bevochtigen het voedsel en spelen een belangrijke rol in het neutraliseren van tannine, dat anders epitheel zou kunnen beschadigen. Zonder speeksel neemt smaak en deels ook reuk sterk af. De pancreas kan alleen wel alle soorten voeding verteren. Wanneer de pancreas afwezig is, kan speeksel een klein deel van de vertering opvangen.

• Bij lage flow is speeksel hypotoon en rijk aan kalium. Bij een hogere flow is het meer plasma-achtig. De speekselsecretie wordt verhoogd door parasympatische stimulatie. Normaal is dit 1.5L per dag. Sommige medicijnen hebben een anticholinergisch effect, wat een droge mond als bijwerking heeft. Het sympathisch zenuwstelsel kan ook de speekselproductie beïnvloeden, door de bloedflow naar de klieren aan te passen.

• Cystische fibrosis (CF), taaislijmziekte, is de meest voorkomende lethale genetische ziekte (chromosoom 7) onder blanken. Verdikte secreties zorgt voor orgaandysfunctie, met name insufficiëntie van pancreas en longen. Er is een verkeerd gevouwen CFTR eiwit. Een dikke, taaie laag slijm in de longen zorgt voor een inflammatoire afbraak van het weefsel. De ziekte wordt meestal bij kinderen gediagnostiseerd door een onbestrijdbare hoest en terugkerende luchtweginfecties.

• Acute pancreatitis wordt meestal veroorzaakt door alcohol of galstenen. Een over stimulatie door ACh of CCK kan ook zorgen voor pancreatitis door een premature activatie van zymogenen.

• Het syndroom van Sjögren is een progressieve en chronische auto-immuunziekte. Antilichamen reageren op speekselklieren, waardoor minder speekselsecretie kan plaatsvinden. Het kan als primaire ziekte voor komen, of secundair bij andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. Het komt vooral voor bij vrouwen, en wordt niet systemisch. Patiënten hebben een droge mond (xerostomie) en droge ogen (keratoconjunctivitis sicca), waardoor smaak, kauwen en soms spraak zijn aangetast. Er is geen behandeling, anders dan oogdruppels en het innemen van veel vocht.

Medische Fysiologie - Intestinale vloeistof en elektrolyten - BulletPoints - Chapter 44

• Absorptie van nutriënten is een functie van de dunne darm. Vocht- en elektrolytenopname vindt in zowel de dunne darm als de dikke darm plaats, door zowel vergelijkbare als door verschillende mechanismen. Secretie vindt in zowel dunne als dikke darm met hetzelfde mechanisme plaats. De dunne darm bestaat uit villi (soort vingertjes) met daaromheen de crypten van Lieberkühn. Beiden worden bedekt door kubische epitheelcellen. De crypten doen voornamelijk secretie, de villi absorptie. Het colon heeft geen villi, maar is glad met crypten/klieren er tussendoor.

• Celproliferatie vindt plaats onderin de crypten uit een stamcel progenitorcel. Deze verplaatsen zich in 48-96 uur naar het oppervlak, om daarna met de darminhoud afgevoerd te worden.

• Om het lumen verder te vergroten tot zo’n 200m2 heeft de dunne darm vouwen van Kerckring, villi met crypten en microvilli. Het colonoppervlak wordt minder vergroot, doordat het geen villi heeft.

• Er is 8-9L vochtaanbod per dag aan de darm. Via de mond nemen we 1.5-2.5L per dag in, er komt 7.5L bij uit speeksel, maagsap, pancreassap en gal en er is 1L secretie uit de darm zelf. 6.5L hiervan wordt opgenomen in de dunne darm, de overige 2L gaat de dikke darm in. Daar wordt vervolgens nog eens 1.9L opgenomen. Netto neemt de dunne darm water, Na+, Cl- en K+ op en secreteert het HCO3- . De dikke darm absorbeert netto water, Na+ en Cl- en secreteert zowel K+ als HCO3-. Met netto wordt hierbij bedoeld, dat wat er overblijft als de vochtstromen in tegengestelde richtingen van elkaar worden afgetrokken. Er is een verschil tussen verschillende stukken van de darm onderling, net als tussen de stukken van het oppervlak en ook tussen gelijksoortige cellen. Darmepitheel heeft een duidelijke basolaterale en apicale kant, gescheiden door de tight junctions. Transport kan zowel actief als passief, en transcellulair of paracellulair plaatsvinden. Waterverplaatsing is secundair aan actief ion transport, voornamelijk paracellulair. Ook kunnen ionen door middel van ‘solvent drag’ met de vloeistof paracellulair meegetrokken worden.

• Trans epitheliale weerstand bestaat uit cellulaire en paracellulaire weerstand, en is omgekeerd evenredig met de permeabiliteit. De paracellulaire weerstand is lager dan de transcellulaire, de permeabiliteit hangt hierdoor dus vooral samen met de weerstand van de tight junctions. Hoe verder in de darm, hoe groter de weerstand wordt.

• Het meeste natrium wordt geabsorbeerd door het epitheel van de villi in de dunne darm en het oppervlakte-epitheel in de dikke darm. De Na+/ K+-pomp speelt een grote rol in transport van Na+ van cel naar bloed. Deze pomp zorgt ook voor de sterke gradiënt waardoor het Na+ apicaal wordt opgenomen. Er zijn vier apicale processen:

1. Na+/glucose- en Na+/aminozuren-cotransport in de dunne darm spelen een grote rol bij Na-absorptie postprandiaal (na eten), wat plaatsvindt in de villi. Dit is het enige systeem dat niet geïnhibeerd wordt door cAMP of Ca2+.

2. De electroneutrale Na+/ H+-exchanger in het duodenum en het jejunum is verantwoordelijk voor Na+-absorptie. Het wordt gestimuleerd door een luminale verhoogde pH of een verlaagde intracellulaire pH. De luminale alkaliteit (verhoogde pH) is het gevolg van pancreas-, gal- en duodenumsecreties.

3. Parallelle Na+/ H+- en Cl-/HCO3--uitwisseling in het ileum en proximale colon. Dit is het voornaamste mechanisme tussen het eten door.

4. In het distale colon zorgen epitheliale Na+-kanalen voor elektrogene Na+-absorptie. De groep medicijnen mineralocorticoïden (bijvoorbeeld aldosteron) stimuleert deze absorptie sterk.

• Chloridetransport is vaak gekoppeld aan natriumtransport, dan wel door een elektrochemisch gradiënt, dan wel door de pH. In de villi van de dunne darm en het oppervlakte-epitheel van de dikke darm vindt, los van Na+, ook Cl-/HCO3--uitwisseling plaats. Tussen de maaltijden word Cl--absorptie in het ileum en het proximale colon gemedieerd door parallelle Na+/ H+-uitwisseling. Elektrogene secretie vindt plaats in de crypten van zowel dunne als dikke darm. Normaal is er weinig secretie doordat de apicale membraan Cl--kanalen niet aanwezig of gesloten zijn. Activatie gebeurt door middel van bacteriële exotoxinen, hormonen en neurotransmitters, immuunsysteem en laxantia.

• Netto wordt K+ geabsorbeerd in de dunne darm en gesecreteerd in de dikke darm, maar de voornaamste K+-regulatie is in de nieren. Het meeste aanbod aan de darmen komt uit pancreassap en gal, niet uit het dieet. In de dunne darm vindt de absorptie waarschijnlijk plaats door solvent drag, passief transport. De dikke darm gebruikt zowel passief als actief transport. Passief wordt gedreven door een voltageverschil paracellulair. Het actieve systeem wordt gedreven door aldosteron (oppervlakte epitheel) en cAMP (crypten). In het distale colon vindt naast absorptie ook actieve secretie plaats, gedreven door een apicale H+/ K+-pomp.

• Mediatoren van het enterisch zenuwstelsel (zoals ACh), endocriene cellen (zoals aldosteron) en immuun cellen kunnen zowel helpen bij secretie als bij absorptie. De agonisten, die secretie veroorzaken, worden verdeeld op basis van het type en op basis van de second messenger (cAMP, cGMP of Ca2+) die ze gebruiken. De verschillende typen zijn:

  • Bacteriële exotoxinen: een toxine die door bacteriën wordt uitgescheiden, maar die los van de bacterie werkt. Een enterotoxine is een exotoxine die zorgt voor verandering in vloeistof- en elektrolyttransport.

  • Hormonen en neurotransmitters

  • Producten van immuun cellen

  • Laxantia

• Absorberende mediatoren zijn mineralocorticoïden (bijvoorbeeld aldosteron), die Na+-absorptie en K+-secretie in het distale colon stimuleren, glucocorticoïden, die electroneutrale NaCl-absorptie in zowel dunne als dikke darm stimuleren en somatostatine, dat electroneutrale NaCl-absorptie en HCO3--secretie stimuleert.

• Bij congenitale Chloridorroe is er een congenitaal gemis aan apicale Cl-/HCO3--exchanger. Kinderen met deze aandoening hebben een ontlasting met hoge Cl--concentratie en zijn alkalisch door de verhoogde hoeveelheid bicarbonaat die achter blijft. Het gen ligt op chromosoom 7q31.

• Secretoire diarree wordt ingedeeld in twee typen naar oorzaak:

1. Osmotische diarree: door een nutriënt dat niet geabsorbeerd kan worden.

2. Secretoire diarree: door endogene secreties uit de darmen door een verhoging van de second messengers.

• Oral rehydration solution (ORS) is een combinatie van natrium en glucose, dat opgelost dient te worden in water. ORS is een goede behandeling bij secretoire diarree, om grote hoeveelheden vloeistofverlies tegen te gaan en dus dehydratie en metabole acidose te voorkomen.

Medische Fysiologie - Vertering en absorptie van nutriënten - BulletPoints - Chapter 45

• Voor de meeste onderdelen van ons dieet is absorptie erg efficiënt. Alleen kunnen we de voedingsstoffen meestal niet direct in geschikte vorm opnemen.

• Koolhydraten in ons dieet zijn monosacchariden, oligosachariden of polysachariden. De tweede en derde groep moeten eerst door hydrolyse omgezet worden in monosacchariden voor ze geabsorbeerd kunnen worden. De koolhydraten die niet omgezet kunnen worden, zijn vezels. 45-60% van de koolhydraten in de voeding is zetmeel, dat een polysacharide is. Dit is de plantaardige opslagvorm van koolhydraten, de dierlijke vorm is glycogeen. De meest ingenomen oligosachariden (30-40%) zijn sucrose en lactose. De vertering vindt plaats in twee stappen:

1. Intraluminale hydrolyse: van zetmeel naar oligosachariden. Door speeksel- en pancreataire amylasen uit de acinaire cellen.

2. Membraanvertering: van oligosachariden naar monosacchariden. Door brush border-disacharidasen in de darm, zoals lactase en maltase. De activiteit is het hoogst in het proximale ileum.

• De producten van koolhydraatvertering zijn glucose, galactose en fructose. Deze worden in twee stappen opgenomen in de dunne darm. Apicaal worden glucose en galactose opgenomen door een Na+-gekoppeld actief transport (een Na+/Glucosetransporter) (SGLT1), fructose door GLUT-5. Basolateraal worden alle drie de monosacchariden door middel van gefaciliteerde diffusie uitgescheiden door GLUT-2.

• Proteïnen (eiwitten) moeten eerst gehydrolyseerd worden tot oligopeptides of aminozuren voordat ze geabsorbeerd kunnen worden door de enterocyten van de dunne darm. Er zijn vier pathways:

1. Luminale enzymen van maag en pancreas kunnen de proteïnen hydrolyseren naar peptiden en dan naar aminozuren die opgenomen kunnen worden

2. Luminale enzymen verteren proteïnes naar peptiden, waarna brush border- enzymen er aminozuren van maken

3. Luminale enzymen verteren proteïnes naar peptiden, die dan direct als oligopeptiden opgenomen worden door enterocyten. Enzymen in het cytosol maken er dan intracellulaire aminozuren van.

4. Luminale enzymen verteren proteïnen tot oligopeptiden, enterocyten nemen ze op en scheiden ze direct uit aan het bloed.

• Luminale vertering wordt gedaan door maag- en pancreasproteasen. Deze worden uitgescheiden als pro-enzymen. In de maag is dit pepsinogeen (pro-enzym voor pepsine). De enzymen van de pancreas zijn trypsine, chymotrypsine en elastase, welke endopeptidasen zijn, en carboxypeptidasen A en B, welke exopeptidasen zijn. De pathways zijn erg efficiënt, waardoor slechts 4% wordt uitgescheiden in de feces. Dierlijke eiwitten worden beter verteerd dan plantaardige.

• Vijftig procent van de eiwitten in de dunne darm worden door het lichaam zelf geproduceerd. Een deel van alle proteïnen wordt essentieel genoemd. Dit betekent dat ze ingenomen moeten worden met voeding, omdat het lichaam ze niet zelf kan produceren.

• Kort na de geboorte absorberen epitheelcellen complete eiwitten via endocytose. Dit is een manier om passieve immuniteit van moeder naar kind over te brengen. Na 6 maanden zorgen hormonen ervoor dat dit proces niet meer kan plaatsvinden. Het toedienen van corticosteroïden zorgt voor een vervroegde beëindiging. Een volwassene kan slechts kleine hoeveelheden eiwitten in het geheel opnemen. Het wordt dan afgebroken in enterocyten in lysosomen. In de dunne darm liggen boven de Peyer’s patches M-cellen in plaats van enterocyten. Deze hebben weinig microvilli en kunnen ook direct hele proteïnen opnemen. Ze hebben echter niet de mogelijkheid tot lysosomale eiwitafbraak, maar verpakken de eiwitten (met name antigenen) in blaasjes. Die scheiden ze vervolgens uit naar de lamina propria en diens Peyer’s patches.

• Opname van oligopeptiden is een passief proces dat door een proton-gradiënt gaat, in plaats van een Na+-gradiënt. Een cotransporter is efficiënter dan een aminozuurtransporter, waardoor het nuttiger is om medicatie toe te dienen in de vorm van oligopeptiden dan aminozuren. De opname van aminozuren in de enterocyten gebeurt door zeven verschillende unieke transporters. De basolaterale uitscheiding gebeurt door drie verschillende Na+-onafhankelijke transporters. Ook kunnen ze basolateraal worden opgenomen. Dit gebeurt dan door twee typen Na+-afhankelijke transporters.

• Lipiden zijn een deel van onze voeding en bestaan uit koolstof, waterstof en zuurstof. Ze zijn niet goed oplosbaar in water. Non-polaire lipiden zijn compleet onoplosbaar, polaire lipiden hebben een hydrofiel en een hydrofoob gedeelte. Triacylglycerol (TAG) is vet, maar de term vetten wordt vaak gebruikt voor alle lipiden. TAG’s zijn de voornaamste voedingslipiden. Daarnaast zijn er ook membraanlipiden (fosfolipiden), vitaminen en vetoplosbare chemicaliën (uit het milieu) in de voeding. De ratio verzadigde vetten/onverzadigde vetten is relatief hoog in dierlijke vetten en laag in plantaardige vetten. Niet-veresterd cholesterol is ook onderdeel van dierlijke celmembranen. Veresterd cholesterol komt bijna alleen voor in voeding die van bloedproducten en lever is gemaakt. Endogene lipiden zijn met name lecithine en cholesterol uit gal en membraanlipiden van intestinale epitheelcellen.

• Lipasen katalyseren de hydrolyse van lipiden in het waterige milieu van de darmen, waarna het opgenomen kan worden door enterocyten. De eerste stap is de emulsificatie van de lipiden tot lipidedruppels door voedselbereiding, kauwen en vermaling in de maag. De druppeltjes worden gestabiliseerd om te voorkomen dat ze zich weer samenvoegen. Hierdoor is er meer oppervlakte en wordt het vet gemakkelijker verteerd door lipasen uit speeksel en uit de Chief cells in de maag. De vertering in de maag is ongeveer 15%.

• De vertering wordt voltooid in de proximale dunne darm, voornamelijk door enzymen uit de acinaire cellen van de pancreas. Het galzoutlipase uit moedermelk helpt ook bij de vertering. Vetzuren uit de maag bereiken het duodenum, waar ze de afgifte van CCK (cholecystokinine) en GIP (gastric inhibitory polypeptide) triggeren. CCK zorgt voor meer galflow naar het duodenum en voor secretie van pancreasenzymen als lipase en esterasen.

• De producten van lipolyse gaan de darm in als blaasjes, gemengde micellen en monomeren.

• De verschillende geactiveerde pancreataire lipasen en galzouten, lecithine en cholesterol adsorberen de emulsie druppels. Multilamellaire blaasjes worden eerst getransformeerd tot unilamellaire blaasjes en daarna tot gemende micellen, die bestaan uit galzouten en gemengde lipiden (zoals vetzuren en cholesterol). In de vorm van micellen of monomeren vindt diffusie plaats door de slijmlaag, door de waterlaag op het oppervlak van de jejunale mucosa en door de brush border van de enterocyt. De diffusie van micellen duurt langer dan die van monomeren, maar is wel efficiënter.

• In de enterocyt verlaten de monomeren, het cholesterol en de fosfolipiden de micellen. De overblijvende galzouten gaan terug naar het lumen. Daar worden ze passief geabsorbeerd door de gehele darm en actief in het distale ileum. De lipiden producten worden in de enterocyt opnieuw veresterd en vormen samen met verschillende apolipoproteine dan chylomicronen. In plaats van de deeltjes af te afbreken en te verkleinen, worden ze nu dus juist weer vergroot. De chylomicronen worden tijdens de voedingsfase afgegeven aan de lymfe, dat in de v. subclavia sinistra in het bloed terecht komt en uiteindelijk bij verschillende organen. Tijdens vasten geven de enterocyten ver-low-density lipoproteïnen (VLDL’s).

• De absorptie van vetoplosbare vitaminen volgt dezelfde pathways als die van de lipiden. Het gaat om de vitamines K, A, D, E. Wanneer de vetabsorptie verminderd is, bijvoorbeeld door leverfalen, medicijnen of een operatie, is er dus ook een deficiëntie aan deze vitaminen. Als gevolg hiervan kunnen blindheid en andere oogproblemen (Vitamine A), botdemineralisatie en -resorptie (Vitamine D), afwijkingen in de erytrocyten, neurologische en neuromusculaire afwijkingen (Vitamine E) en een sterk verminderde of juist verhoogde stolling (Vitamine K) optreden. Foliumzuur wordt gedeconjugeerd door brush border-enzymen, waarna het geabsorbeerd kan worden door een anion-exchanger in het apicale membraan. Een deficiëntie kan zorgen voor verminderde DNA synthese en celdeling. Dit is vooral merkbaar in het beenmerg, omdat daar de cel turnover het hoogst is. Er ontstaat een megaloblastaire anemie. Extra foliumzuur toediening tijdens de zwangerschap vermindert de kans op neurale buisdefecten.

• Vitamine B12 bindt aan haptocorrine in de maag en daarna aan intrinsic factor (uit de pariëtale cellen van de maag) in de dunne darm, alvorens endocytose kan plaatsvinden door de enterocyten in het ileum. De helft komt ongeveer uit gal, de andere helft uit voeding. De inname is vooral door dierlijke producten. Een tekort kan zorgen voor hematologische problemen, waaronder megaloblastaire anemie. Daarnaast kan het ook allerlei neurologische en psychiatrische afwijkingen veroorzaken.

• Calciumopname wordt primair gereguleerd door vitamine D en vindt plaats via actief transcellulair transport in het duodenum. Daarnaast vindt het onafhankelijk van Vitamine D plaats door middel van paracellulaire diffusie in de dunne darm. Het meeste komt uit de voeding, namelijk uit melk en melkproducten. Vitamine D wordt, als reactie op zonlicht, uit cholesterol geproduceerd door de huid.

• Magnesiumabsorptie vindt actief plaats in het ileum. Het is een co-enzym bij veel neurologische geleiding en bij spiercontracties. Een deficiëntie kan dan ook effect hebben op de neuromusculaire, cardiovasculaire en gastro-intestinale functie. Ook is het belangrijk voor de reactie op parathyreoïd hormoon, waardoor een deficiëntie kan zorgen voor een hypocalciëmie. We verkrijgen het vooral uit groente, vlees en graansoorten.

• Vrije ijzer en ijzer als onderdeel van heem worden geabsorbeerd in het duodenum bij specifieke cellulaire mechanismen. Een tekort zorgt voor anemie, een overschot voor hemochromatose. Het meeste ingenomen ijzer wordt ook daadwerkelijk gebruikt, maar het slechts 50% tijdens de menstruatie. Het is met name in te nemen via vlees (vooral lever en vis) en groenten. IJzer komt in alle lichaamscellen voor, maar de opslag vindt (in de vorm van ferritine) plaats, in de lever en het reticulo-endotheliale systeem.

• Er is geen absolute dagelijkse vereiste aan calorieën, vet of koolhydraten. Over het algemeen zijn minder calorieën nodig bij meer vetweefsel, doordat vetweefsel een laag metabolisme heeft. Mannen hebben hierdoor over het algemeen een iets hogere calorische intake per kg lichaamsgewicht nodig dan vrouwen. Het niveau van activiteit is de voornaamste determinant voor de benodigde intake, zowel actief als wanneer in rust.

• Een dieet, laag in calorieën, zorgt voor een verhoogde afbraak van weefseleiwitten en daardoor afbraak van onder andere spier en vet. Dit zorgt voor een hoog gehalte ketonen in het bloed. De dagelijkse eiwitbehoefte is 0.8gr/kg lichaamsgewicht. Dit is hoger voor zwangere vrouwen, postoperatieve patiënten en atleten. De essentiële aminozuren moeten in ieder geval ingenomen worden. Een van de vele functies van eiwitten is die van slijmlaag, als barrière. Hierdoor is bij een gebrek aan eiwitten sprake van een verminderde afweer.

• Vitaminen en mineralen zijn niet zozeer energiebronnen, maar ze zijn wel erg belangrijk in verschillende processen in het lichaam. Een teveel kan echter soms slecht zijn, maar soms ook goed. Een teveel aan wateroplosbare vitaminen vormt geen probleem, deze worden uitgeplast.

• Lactase activiteit vermindert na de periode van borstvoeding. Veel niet-blanken en een klein aantal blanke volwassenen hebben een lactase deficiëntie. Wanneer lactose wordt ingenomen door melkproducten, maar er een lactasedeficiëntie bestaat, verschijnen allerlei gastro-intestinale klachten zoals diarree, krampen en flatulentie. De enige behandeling is het vermijden van lactose.

• Pernicieuze anemie is atrofie van de mucosa van de maagcorpus en een gemis aan pariëtale cellen. Dit zorgt voor te weinig maagzuur en intrinsic factor. Vitamine B12 kan niet goed opgenomen worden door het gemis aan intrinsic factor. Door minder maagzuur, en daardoor minder somatostatine, vindt ook weinig afgifte van gastrine plaats. Door de B12 deficiëntie ontstaat een megaloblastaire anemie en neuropathie. De eerste tekenen zijn perifere neuropathieën. Uiteindelijk zorgt het via aantasting van het ruggenmerg voor ataxie (verstoring van het evenwicht en de bewegingscoördinatie), geheugenverlies, depressie en dementie.

• De autosomaal recessieve aandoening hereditaire hemochromatose komt relatief veel voor. Het lichaam absorbeert te veel ijzer uit de voeding. Het teveel wordt opgeslagen in de lever, wat bij hoge concentraties toxisch wordt. Er ontstaat levercirrose, een verhoogd risico op een hepatocellulair carcinoom (of ook wel levercelcarcinoom), pancreasbeschadiging (namelijk diabetes mellitus), verkleuring van de huid, artritis, cardiomyopathie en dysfunctie van voortplantingsorganen en hypofyse. De ziekte wordt opgemerkt na het 30e jaar bij mannen, doordat de opstapeling dan toxisch wordt. Bij vrouwen kan het pas na de menopauze ontstaan, doordat de menstruatie zorgt voor ijzerafvoer. De behandeling is aderlating.

Medische Fysiologie - Hepatobiliaire functie - BulletPoints - Chapter 46

• De lever ontvangt bloed uit de maag, dunne darm, dikke darm, pancreas en milt. De lever verwerkt ingenomen nutriënten, heeft een chemische functie, maakt onderdeel uit van het uitscheidingssysteem en heeft een exocriene én endocriene functie. De voornaamste functie is het metaboliseren, ontgiften en inactiveren van endogene en exogene substanties. De sterke vasculariteit en veelheid van de cellen van Kupffer (fagocyten) zorgen ervoor dat het een belangrijk filtermechanisme is voor de circulatie.

• Een aantal belangrijke hormonen en vitaminen worden door de lever in een actievere vorm omgezet. Lipofiele chemicaliën worden omgezet in een metaboliet die makkelijker in water oplosbaar is, waardoor ze uitgescheiden kunnen worden in gal. Gal is het secretoire product dat de lever produceert. Het zorgt voor uitscheiding van veel endogene en exogene afvalstoffen. De tweede functie is het bevorderen van de vertering en absorptie van lipiden in de darm. De lever slaat koolhydraten, lipiden, vitaminen en mineralen op. Het synthetiseert koolhydraten, eiwitten en intermediaire metabolieten. De lever moet zorgen voor een voorziening van brandstoffen voor andere organen, met name tijdens vasten.

• De exocriene en de endogene moleculen worden eerst over het basolaterale membraan getransporteerd vanuit de bloedsomloop naar de lever. Dit transport wordt gefaciliteerd door de Na+/K+-pomp. De meeste galzouten en –zuren worden geproduceerd in de lever. In het bloed zijn ze gebonden aan albumine. Ze worden aangeboden aan de lever voor reabsorptie. Op deze manier ontstaat de enterohepatische circulatie. Verouderde erytrocyten worden door macrofagen opgenomen in het reticulo-endotheliale systeem, waar de afbraak van hemoglobine zorgt voor het vrijkomen van bilirubine in de circulatie. De opname van eiwitten vindt zowel plaats via specifieke receptor gemedieerde endocytose als via niet-specifieke pinocytose.

• Na opname worden de producten binnen de cel getransporteerd. De eerste stap in de biotransformatie (intracellulaire modificatie of afbraak) in de hepatocyten wordt meestal gedaan door cytochroom P-450 enzymen. Zij voegen een zuurstofmolecuul toe aan het metaboliet en bestaan uit een apoproteïne-gedeelte en een heem-element. Een daaropvolgende fase-2-reactie bestaat meestal uit conjugatie, waardoor het product meer wateroplosbaar wordt en het gesecreteerd kan worden in gal. Er vindt conjugatie naar glucuronaat, naar sulfaat of naar glutathion plaats. Fase-1- en fase-2-reacties worden gecontroleerd door interactie van xenobiotica met nucleusreceptoren. Na de fase-2-reactie worden de galzuren, organische anionen, kationen en lipiden over het apicale membraan naar de gal getransporteerd.

• De formatie van gal gebeurt in drie stappen:

1. Gal wordt actief gesecreteerd in de galcanaliculi

2. Intra- en extrahepatische galgangen transporteren gal en voegen er een waterige, bicarbonaatrijke vloeistof aan toe. De secretie van deze vloeistof uit cholangiocyten wordt gestimuleerd door secretine. Somatostatine heeft het tegenovergestelde effect.

3. Tussen de maaltijden door, wordt de helft van de gal naar de galblaas geleid om opgeslagen te worden. Het wordt geconcentreerd opgeslagen met minder zout en water.

• De gal die het duodenum binnenkomt, is een mengsel van levergal en geconcentreerde gal. Omdat de druk in de canaliculli hoger is dan in de sinusoïden, vindt geen ultrafiltratie plaats zoals in de nieren. Het is echter een actief proces om gal te formeren, water volgt de concentratie passief. De flow van de gal is afhankelijk van zowel een galzuurafhankelijk als -onafhankelijk (gedreven door organische moleculen) component.

• In de galblaas wordt de geconcentreerde gal zuurder, waardoor intraluminale componenten vloeibaar blijven en er geen galstenen ontstaan. Een gellaag van slijm zorgt dat het epitheel van de galblaas beschermd is voor haar inhoud. Of gal naar het duodenum of naar de galblaas gaat, wordt bepaald door de tonus van de galblaas en de sfincter van Oddi. De sfincter zorgt er ook voor dat geen terugvloed plaatsvindt van duodenum naar galwegen. Het eerder besproken cholecystokinine (CCK) dat vrijkomt bij veel lipiden in de voeding, zorgt voor samentrekken van de galblaas, ontspanning van de sfincter van Oddi en meer pancreassecretie.

• De enterohepatische circulatie is een kringloop die bestaat uit secretie door de lever, reabsorptie door de darm en terugkeer via portaal bloed (gebonden aan albumine of lipoproteïnen) naar de lever om opnieuw uitgescheiden te worden in het gal. Het kleine gedeelte dat per dag wordt verloren aan gal in de feces, wordt gecompenseerd door aanmaak door de lever van gal uit cholesterol. Om te zorgen dat de concentratie in de darm op peil blijft, wordt het pas actief geresorbeerd in het terminale ileum. Een klein gedeelte wordt wel al eerder passief opgenomen.

• De kringloop wordt op twee manieren aangedreven: door motorische activiteit van de galblaas en door de peristaltiek van de darmen om de galzuren naar het terminale ileum en colon te krijgen. De chemische pompen zijn de energie-afhankelijke transporters in het terminale ileum en de eveneens energie-afhankelijke transporters in de hepatocyt.

• De lever speelt een sleutelrol in de glucosehuishouding. Het kan als bron van glucose werken, door het synthetiseren van glucose (gluconeogenese) en door het afbreken van glycogeen (glycogenolyse). Glycogenolyse in de lever zorgt voor de omzetting naar glucose, dit in tegenstelling tot in het spierweefsel, waar het wordt omgezet in lactaatzuur. Wanneer de insulineniveaus juist relatief hoog zijn, zorgt de lever voor afvoer van glucose door het op te nemen uit het portale bloed en af te breken (glycolyse) of op te slaan als glycogeen. Koolhydraten die niet worden geoxideerd of opgeslagen als glycogeen, worden opgeslagen als vet.

• De lever synthetiseert verschillende plasmaproteïnen. Tevens metaboliseert de lever ook aminozuren uit de voeding. Aminozuren kunnen niet opgeslagen worden, dus worden óf direct gebruikt, óf ze worden afgebroken door deaminatie. De lever neemt chylomicronen op via receptor-gemedieerde endocytose om triglyceriden en cholesterol uit het dieet te ontvangen. De chylomicronen zorgen voor transport van de triglyceriden naar vet- en spierweefsel. Cholesterol wordt primair gesynthetiseerd door de lever. Het is een belangrijke component van celmembranen en is een precursor voor galzuren en steroïdhormonen. De lever beheert het cholesterolmetabolisme door cholesterol en andere lipiden als VLDL’s uit te scheiden en LDL uit bloed op te nemen. VLDL zorgt voor het transport van triglyceriden naar vet- of spierweefsel, het wordt dan het kleinere IDL en het nog kleinere LDL.

• Naast het opslaan en metaboliseren van de vetoplosbare vitaminen, slaat de lever ook koper en ijzer op. Koper wordt opgenomen uit voeding in het jejunum en gaat dan, gebonden aan albumine, naar de lever. IJzer wordt in het duodenum opgenomen en dan gebonden aan transferrine, om vervolgens getransporteerd te worden naar de lever. Door de binding kan het ijzer de cel niet beschadigen.

• Bij geelzicht is de gele kleur het best te zien op de huid en in de sclera (oogwit) Het wordt veroorzaakt door een opstapeling van bilirubine in de extracellulaire ruimte. Het ontstaat bijvoorbeeld wanneer de afbraak van rode bloedcellen verhoogd is. Hierdoor wordt het vrije, ongeconjugeerd bilirubine vrijgelaten in de circulatie. Wanneer de oorzaak een obstructie van de galwegen is, komt het geconjugeerde bilirubine terug in de circulatie. Dit zorgt voor een donkergele kleur van de urine.

• Cholestase houdt in dat er minder galsecretie plaatsvindt. De onderdelen van de gal blijven in de hepatocyt en worden terug opgenomen in de circulatie. Dit zorgt er voor dat er geelzucht en jeuk ontstaan, hepatocyten beschadigd raken (om vervolgens enzymen af te geven) én er een verminderde vertering en opname is van lipiden (doordat de galzuren niet in het duodenum terecht komen). Verschillende leveraandoeningen kunnen zorgen voor cholestase door de outflow in de galwegen mechanisch te belemmeren.

• Galstenen (cholelithiasis) treden meestal op wanneer gal- en fosfolipidesecretie belemmerd worden. Wanneer er niet genoeg galzuren zijn om het aanwezige cholesterol te vinden, blijft het cholesterol achter in blaasjes. Deze blaasjes zijn instabiel en voegen samen tot grotere massa’s cholesterol.

• De Ziekte van Wilson is een autosomaal recessieve aandoening die de pomp voor koper aantast in het Golgi apparaat. Het koper stapelt zich op in de cellen, wat toxisch is voor lever, hersenen, nieren, hoornvlies en andere weefsels. Het is een zeldzame ziekte, maar er moet aan gedacht worden bij patiënten jonger dan 30 met een leveraandoening. De verschijnselen zijn neuro psychiatrisch; ataxie, tremors, toename in speekselproductie en veranderingen in gedrag.

Clinical Medicine - Kumar, Clark - 9e druk

Wat zegt de klinische geneeskunde over gastro-intestinale aandoeningen? - Chapter 13

Gastro-intestinale afwijkingen

Gastro-intestinale afwijkingen worden ‘functioneel’ benoemd, wanneer er sprake is van symptomen, zonder dat er afwijkingen van de digestie en absorptie van voedingsmiddelen, vloeistoffen en elektrolyten zijn aangetoond en zonder dat structurele of neuromusculaire afwijkingen worden geïdentificeerd. Patiënten met functionele gastro-intestinale aandoening (FGID) hebben een heftigere gastro-intestinale motiliteitsrespons dan normaal. Viscerale hypersensitiviteit kan gerelateerd zijn aan een veranderde sensitiviteitsreceptor van de viscus, een verhoogde excitabiliteit van de dorsale hoornneuronen of een veranderde centrale modulatie van de sensaties.

10% van de patiënten met een doorgemaakte gastro-enteritis ontwikkelen FGID, mogelijk door post-infectieuze galzout malabsorptie, verandering van het mucosale immuunsysteem of door gebruik van antibiotica. Verklaring vanuit de associatie met de hersenen kan worden gesproken van extrinsieke (visie en reuk) en intrinsieke (emoties en gedachten) beïnvloeding van de gastro-intestinale sensaties. Andersom kunnen gastro-intestinale klachten weer affect hebben op de centrale pijnperceptie, gemoedstoestand en gedrag. Psychologische stress verergeren de symptomen. Genetische en omgevingsfactoren hebben invloed op de psychosociale ontwikkeling en de gastro-intestinale dysfunctie.

Functionele oesophagus symptomen kunnen zijn: maagzuur, borstpijn, dysfagie en globus. Globus presenteert zich als persisterende of intermitterende sensatie van gezwel of vreemd lichaam in de keel, met verergering van sensatie tussen maaltijden en het afwezig zijn van dysfagie en pijn bij het slikken. Ook kan functioneel borstpijn optreden, in afwezigheid van een cardiologische oorzaak, gastro-oesofageale reflux of achalasie. Meer dan de helft van de patiënten reageert op hoge dosering van zuurremmende therapie, nitraat- en calciumkanaal remmers. Antidepressiva kunnen ook effectief zijn.

Functionele gastroduodenale afwijkingen kunnen zijn: non-ulcer dyspepsie, boeren, misselijkheid, overgeven en herkauwingssyndroom. Functionele dyspepsie wordt verdeeld in epigastrisch pijnsyndroom, met pijn centraal in de bovenbuik of postprandiaal angstsyndroom, met het gevoel van niet-pijnlijk ongemak in de bovenbuik, oververzadiging, misselijkheid, vol en opgeblazen gevoel. Een helicobacter pylori infectie dient uitgesloten te worden. Bij oudere patiënten met alarmsymptomen dient echoscopie uitgevoerd te worden. Behandeling wordt sterk beïnvloed door een placeborespons. Een deel reageert al effectief op begrip, een diagnose, uitleg en leefstijlveranderingen als vermindering van intake van vet, koffie, alcohol en sigaretten. Protonpompremmers en prokinetische middelen worden gebruikt bij patiënten met epigastrische pijnsyndroom en postprandiaal angstsyndroom. H. pylori therapie helpt soms bij functionele dyspepsie.

Bij aerofagie is er sprake van een onbewust herhaaldelijk patroon van slikken, inname van lucht en boeren, losstaand van maaltijden. Bij functioneel braken kan pathologie van het centrale zenuwstelsel of migraine syndromen serieus overwogen worden. Functioneel braken wordt gekarakteriseerd door minstens één dag per week braken, de afwezigheid van een eetstoornis, herkauwing of een psychiatrische aandoening, afwezigheid van zelf- of medicijn-geïnduceerd braken en de afwezigheid van metabolische, neuromusculaire of darmafwijkingen. De behandeling bestaat uit het geven van anti-braakmiddelen en antidepressiva, gedragstherapie, psychotherapie en dieetadviezen.

Functionele afwijkingen van de darmen kunnen zijn: prikkelbaar darmsyndroom, een opgeblazen gevoel, constipatie, diarree en aspecifieke functionele darmaandoening. In de Westerse populatie heeft één op de vijf symptomen van prikkelbaar darmsyndroom, waaronder meer vrouwen dan mannen. 50% daarvan presenteert zich bij de huisarts. Dit kan gepaard gaan met het chronische vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie. Infectieuze diarree treedt op bij 7-30% van de patiënten. Ze hebben een veranderd defecatiepatroon, met afwisselend diarree en obstipatie, soms geassocieerd met rectaal bloedverlies, nachtelijke pijn, koorts en gewichtsverlies. Vaak hebben de patiënten ook last van angst of depressie. Tot voor nu wordt dit behandeld met een HT4 receptor-agonist, maar de 5HT3 receptor agonist wacht nog op goedkeuring.

De oorzaak van een droge mond (xerostomie) kan liggen aan verschillende oorzaken: syndroom van Sjögren, gebruik van medicijnen, radiotherapie, psychogene oorzaken of door uitdroging, shock en nierziekten. Een ontsteking van de speekselklieren (sialadenitis) kan worden veroorzaakt door een virus of door een bacterie. Obstructie van speekselflow (salvia) wordt meestal veroorzaakt door een steen (calculus). Hierbij ontstaat een pijnlijke zwelling van de klier submandibularis na het eten. Bij palpatie zijn de stenen soms zelfs te voelen aan de onderkant van de mond. Door middel van een sialendoscopie kan de steen worden verwijderd wat meteen de klachten doet verdwijnen. Tumoren van de speekselklieren komen niet vaak voor, maar als ze ontstaan zitten ze meestal in de parotis klier.

De structuur van keel en slokdarm

De oesophagus is een buis van ongeveer twintig centimeter lang bestaande uit spieren. De functie van de oesophagus is het transporteren van voedsel van de mond naar de maag. De oesophagus bestaat uit een buitenste longitudinale laag en een binnenste circulaire laag van spieren die beide gestreept zijn. Het bovenste gedeelte van de oesophagus bestaat uit gestreepte spieren. In het onderste twee derde deel van de oesophagus bestaat de spierlaag uit gladde spiercellen. In het onderste twee derde deel van de oesophagus zit de onderste oesofageale sfincter (LES). De oesophagus is bekleed met meerlagig niet-verhoornd plaveisel epitheel. De overgang van de oesophagus naar de maag wordt de zigzaggende Z lijn genoemd, omdat er een overgang is van meerlagig plaveisel epitheel naar cilinderepitheel van de maag. De oesophagus wordt gescheiden van de keel door een bovenste oesofageale sfincter (UES) die normaal gesproken gesloten is. De onderste oesofageale sfincter (LES) assisteert de sfincter van het diafragma en is voornamelijk verantwoordelijk voor het voorkomen van terugvloed van reflux uit de maag.

Slikreflex

Het slikken is een willekeurige beweging waarbij de bolus van de mond naar de keel wordt gebracht. De slikreflex is gelegen in de dorsale motornucleus van de nervus vagus in de hersenstam. Faryngale en oesofageale peristaltiek regelen de slikreflex wat primaire peristaltiek veroorzaakt. Secundaire peristaltiek ontstaat als de bolus in het lumen komt wat geregeld wordt door lokale intra oesofageale reflexen. De gladde spieren van de LES worden geënerveerd door de vagale autonomische motor zenuwen.

Dysfagie

Dysfagie betekent het hebben van problemen met slikken. Het wordt gekenmerkt door een gevoel van een obstructie tijdens de passage van eten en drinken in de keel of oesophagus. Dysfagie wordt vooral erger bij het innemen van vast voedsel. Dysfagie kan verschillende oorzaken hebben zoals; ziektes van de mond en tong (tonsillitis), neuromusculaire aandoeningen, of een stoornis van de motiliteit van de oesophagus.

Regurgitatie

Met regurgitatie wordt terugstroming van reflux uit oesophagus naar de mond en farynx bedoeld. Het komt veel voor bij patiënten met gastro-oesofageale refluxziekten.

Maagzuur

Maagzuur geeft vaak een retrosternale brandende pijn dat kan uitstralen naar de hals en naar de borst. Het is soms lastig te onderscheiden van pijn door ischemische hartziekten. Het hebben van maagzuur is vooral ’s nachts het hevigst, als de patiënt ligt. Door het liggen zorgt de zwaartekracht ervoor dat reflux ontstaat.

Symptomen van oesofageale aandoeningen

Het meest voorkomende symptoom van een stoornis van de oesophagus is gewichtsverlies doordat patiënten minder inname hebben van voedsel. Er zijn verschillende manieren van onderzoek naar oesofageale aandoeningen, zoals het innemen van bariumcontrast of voedsel. Daarnaast kan ook manometrie worden uitgevoerd. Bij een manometrie wordt een katheter via de neus ingebracht naar de oesophagus, waarbij de druk in de oesophagus gemeten wordt. Dit onderzoek dient te worden uitgevoerd als de diagnose niet gesteld kan worden door de voorgeschiedenis, barium radiologie of door endoscopie. Een ander onderzoek is het meten van de pH-waarde in de onderste oesofageale sfincter om het aantal episoden van zure reflux te identificeren.

Gastro-oesofageale reflux

Tijdens het slikken zijn alle spieren van de oesophagus gerelaxeerd, behalve de spieren van de onderste- en bovenste oesofageale sfincters. De onderste oesofageale sfincter is open wanneer er een bolus van voedsel passeert. De contractie van het diafragma en de onderste oesofageale sfincter voorkomen de terugvloed van zure reflux. Een aantal factoren kunnen gastro-oesofageale reflux veroorzaken namelijk: zwangerschap, obesitas, voeding (vet, chocolade, koffie of alcohol inname), grote maaltijden, roken van sigaretten, gebruik van bepaalde medicijnen en een hiatus hernia.

Oesophagitis

Bij oesophagitis zijn de celverbindingen beschadigd waardoor er een toegenomen zuurdiffusie ontstaat wat uiteindelijk leidt tot cel schade. Een oesophagitis of een hiatus diafragmatica wordt bevestigd door een endoscopie. Een andere manier van het stellen van de diagnose oesophagitis is door het meten van vierentwintig uur pH intraluminaal. Hierbij wordt de hoeveelheid reflux vastgesteld. Overmatige reflux wordt vastgesteld bij een pH lager dan vier.

Behandeling van reflux

De behandeling voor mensen met reflux symptomen is meestal eenvoudig en bestaat uit maagzuurremmers, afvallen of het hoofd iets hoger leggen ’s nachts in bed. Daarnaast is het belangrijk dat inname van alcohol en koffie wordt verminderd er dat roken zoveel mogelijk wordt beperkt. Protonpompremmers worden ook gebruik bij de behandeling van refluxklachten. Protonpompremmers verlagen de maagzuursecretie met ongeveer 90 procent. De meeste patiënten met een gastro-oesofageale reflux ziekte reageren goed op de protonpompremmers. Patiënten die niet goed op de protonpompremmers reageren krijgen soms de diagnose NERD, wanneer de endoscopie niet afwijkend is. Indicaties om te opereren voor reflux klachten zijn: intolerantie voor medicatie, patiënten die geen medicatie meer willen slikken of patiënten die een therapie zouden krijgen met levenslange bijwerkingen.

Peptische strictuur

Een peptische strictuur ontstaat meestal bij mensen met een leeftijd boven de zestig jaar. Klachten van intermitterende dysfagie voor vast voedsel die erger worden na een lange tijd zijn kenmerkende verschijnselen. In de meeste ergere gevallen werken de protonpompremmers niet en is een endoscopische dilatatie noodzakelijk.

Barrett oesophagus

Een Barrett oesophagus ontstaat als het normale oesofageale plaveiselepitheel vervangen wordt door cilinderepitheel van de maag. Het is een complicatie van een gastro-oesofageale reflux ziekte en de patiënt heeft bijna altijd een hiatus hernia. De diagnose wordt gesteld door een endoscopie. Mensen met obesitas hebben een verhoogde kans op het krijgen van een Barrett oesophagus. Daarnaast is een Barrett oesophagus vooral te zien bij mannen van middelbare leeftijd met overgewicht. Een Barrett oesophagus geeft een vergrote kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom.

Bewegingsstoornissen van oesophagus

Achalasie (=bewegingsstoornis van de oesophagus) wordt gekenmerkt door de afwezigheid van oesofageale peristaltiek en een toegenomen relaxatie van de onderste oesofageale sfincter. Achalasie komt even vaak voor bij mannen als bij vrouwen en heeft een lage incidentie. Patiënten hebben vaak al jaren last van intermitterende dysfagie klachten voor zowel vast als vloeibaar voedsel. Doordat de oesophagus wijder is geworden ontstaat er vooral ’s nachts regurgitatie van voedsel. Mensen hebben soms pijn op de borst, wat niet verward dient te worden met hartaandoeningen.

Onder de microscoop is er een ontsteking aan de myenterische plexus van de oesophagus te zien met een vermindering van het aantal ganglion cellen. Voor onderzoek naar achalasie kan een X-thorax worden gemaakt, hierop is een verwijde oesophagus te zien. Ook kan de patiënt bariumcontrast innemen, waarbij te zien is dat peristaltiek afwezig is en een vernauwing van de onderste oesofageale sfincter. Om achalasie te behandelen wordt de onderste oesofageale sfincter meestal endoscopisch wijder gemaakt via een hydrostatische ballon. Laparoscopisch kan ook gekozen worden voor het splitsen van de onderste oesofageale sfincter.

Diffuse oesofageale spasmen

Een ernstige vorm van dismobiliteit van de oesophagus zijn diffuse oesofageale spasmen. Symptomen kunnen retrosternale pijn op de borst geven en dysfagie. De peristaltiek en de contracties van de oesophagus zijn gestoord. De dismobiliteit van de oesophagus komt vooral voor bij patiënten met een leeftijd boven de zestig jaar. Wanneer er ook sprake van reflux is, zijn protonpompremmers een goede behandeling. Een ballondilatatie of het doorsnijden (myotomie) van de onderste slokdarm sfincter is vaak noodzakelijk.

Onderste oesofageale ringen

Er zijn twee typen onderste oesofageale ringen, namelijk:

• Schatzkiring. De Schatzkiring is gelegen bij de overgang van plaveisel naar kolom epitheel. In de voorgeschiedenis hebben patiënten vaak last gehad van intermitterende obstructie van voedsel. Om de diagnose te stellen wordt gekozen voor een barium contrast.

• Musculaire ring. De musculaire ring ligt boven de ring van de mucosa en komt niet vaak voor. Het is bedekt met plaveiselepitheel en kan dysfagie geven.

Infecties

Infecties van de oesophagus geven een pijnlijke zwelling en ontstaan vooral bij patiënten die immunosuppressiva gebruiken, AIDS hebben of onder behandeling van chemotherapie zijn. Infectie kan ontstaan met Candida, Herpes simplex, Cytomegalovirus of Tuberculose. Typisch voor een infectie met Candida zijn karakteristieke witte plaques. Tuberculose geeft diep gelegen ulcera en lymfadenopathie.

Eosinofiele oesofagitis

Patiënten met eosinofiele oesofagitis hebben vaak zelf of in de familie voorkomende allergieën, zoals een voedsel allergie. Patiënten hebben vaak al jaren last van dysfagie, brandend maagzuur en pijn in de oesophagus. Het komt vooral voor in blanke mannen rond de 35 jaar oud. Op een endoscopie is een rimpelige mucosawand te zien met verlies van het musculaire patroon door een verdikte mucosa. Als therapie worden topicaal corticosteroïden voorgeschreven die geïnhaleerd dienen te worden. Een oesofageale perforatie ontstaat vooral tijdens een endoscopische dilatatie.

Vooral patiënten met een maligniteit of een corrosieve strictuur hebben kans op het ontwikkelen van een perforatie. Een spontane oesofageale ruptuur kan ontstaan na hevig braken. Symptomen zijn pijn op de borst en het in elkaar vallen (collaps) van de oesofagus. Een spontane oesofageale ruptuur kan een gevolg zijn van alcoholinname. De diagnose kan gesteld worden door een contrast met water of via een CT scan. Het is de meest dodelijke perforatie van het maagdarmstelsel.

Tumoren van de oesofagus

Plaveiselcarcinomen komen vooral in het bovenste en middelste deel van de oesophagus voor. Adenocarcinomen daarentegen komen vooral in het onderste gedeelte van de oesophagus voor, rond de cardia. Een carcinoom van de oesophagus ontstaat vooral bij patiënten rond de zestig- zeventig jaar oud. Patiënten hebben last van dysfagie, bij het slikken van vast voedsel maar vooral bij vloeibaar voedsel. De klachten geven vaak pijn. Metastase in lymfeklieren komen voor en gewichtsverlies door dysfagie of door anorexia zijn bekende gevolgen. Uiteindelijk kan een obstructie van de oesophagus problemen geven met slikken, hoesten en aspiratie.

Plaveiselcelcarcinoom bevindt zich meestal in het bovenste twee derde deel van de slokdarm en komt dubbel zo veel voor in mannen als in vrouwen. Dit komt vooral voor in Ethiopië, China, Zuid- en Oost-Afrika, met een dalende incidentie. De belangrijkste risicofactoren zijn tabak, alcohol, obesitas en lage fruit en groente consumptie. Uit studies blijkt een dieet met gesatureerde vetten, cholesterol, verfijnde granen, rood vlees, vis en wit vlees consumptie ook gepaard te gaan met een verhoogd risico. Adenocarcinoom groeit voornamelijk uit cilinderepitheel in het onderste een derde deel van de oesophagus. Een voorbeeld is Barrett’s oesophagus. De incidentie in het Westen neemt toe. Primaire kleincellige kanker is echter zeldzaam.

Oesophaguskanker heeft een piekincidentie bij de leeftijd van 60 tot 70 jaar. Er zijn meestal klachten van dysfagie (slikproblemen) door obstructie, moeite met het eten van vaste stoffen, pijn (door naastgelegen structuren), lymfadenopathie, gewichtsverlies, anorexie, aspiratieproblemen en kuchen. De laesie kan ulceratief, proliferatief of scirrhous (hard en vezelachtig) zijn. Er treedt sneller directe invasie op van omliggende structuren en metastasering naar lymfeklieren, dan dat er diffuse metastasen ontstaan.

De diagnose kan worden gesteld met endoscopie, cytologie, histologie en een barium sliktest. Voor de stadiëring wordt het TNM-systeem toegepast. Dit wordt bepaald door middel van een CT-scan, MRI-scan, endoscopische ultrasound, fijne naald aspiratie (FNA) van de lymfeklieren, laparoscopie en een positron emission tomografie (PET)-scan.

De behandeling is afhankelijk van de leeftijd en gezondheidsstatus van de patiënt. Er kan worden gekozen voor curatieve chirurgie in combinatie met neoadjuvante en adjuvante chemoradiotherapie, bij oesophaguskanker zonder infiltraten buiten de wand. De palliatieve behandeling bestaat uit endoscopische dilatatie met laser- en brachytherapie, wat een beter resultaat geeft dan het plaatsen van een stent. Voor oppervlakkige carcinomen kan fotodynamische therapie (PDT) worden toegepast. Soms wordt echter alleen gekozen voor chemoradiatie en de hulp van een diëtist.

Risicofactoren plaveiselcelcarcinoom

De incidentie van het aantal plaveiselcarcinomen neemt af en het komt twee keer vaker bij mannen voor. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een plaveiselcarcinoom zijn: roken van tabak, hoge alcoholinname, achalasie, corrosieve structuren, coeliakie en met radiotherapie behandelde borstkanker. Daarnaast is het hebben van obesitas en weinig inname van fruit en groente ook een risicofactor voor het krijgen van een plaveiselcarcinoom van de oesophagus. Een dieet met veel vezels, foliumzuur, vitamine C en groenten daarentegen verlagen het risico op het krijgen van oesophaguskanker. Rood en voorbewerkt vlees verhogen ook het risico op het krijgen van een plaveiselcarcinoom, waarbij wit vlees en vis het risico verlagen.

Risicofactoren adenocarcinoom

Een adenocarcinoom komt vooral voor in het onderste deel van de oesophagus. De incidentie van een adenocarcinoom neemt toe in geïndustrialiseerde landen. Voorafgaande reflux symptomen verhogen de kans op het krijgen van een adenocarcinoom met acht keer. Risicofactoren voor het krijgen van een adenocarcinoom zijn: brandend maagzuur, een Barrett oesophagus, roken van tabak, obesitas, borstkanker behandeld met radiotherapie en mensen met een hogere leeftijd.

Onderzoek naar oesofaguscarcinoom

Een CT-scan kan worden uitgevoerd om de grote van de tumor in beeld te brengen, betrokkenheid van lymfeklieren of metastasen in de longen. MRI geeft een minder goed beeld van metastasen in de longen. Een echo-endoscoop kan de diepte van de tumor en de mate van betrokkenheid van lymfeklieren bepalen. Laproscopie is nuttig als de tumor zich bevindt ter hoogte van de cardia om de mate van metastasen te bepalen. Een PET scan kan worden gedaan diepgelegen metastasen vast te stellen die worden vermoed na het doen van een CT scan.

Behandeling plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom

De behandeling van een oesofagiale plaveiselcelcarcinoom en een adenocarcinoom hangt af van de leeftijd en status van de patiënt en de ernst van de ziekte. Opereren geeft het beste resultaat op genezen maar kan alleen uitgevoerd worden indien de tumor zich niet geïnfiltreerd heeft buiten de wand van de oesophagus. Een gelijktijdige toediening van chemotherapie en radiotherapie kan een goede oplossing zijn en zorgt voor een betere overleving.

Functionele gastro-intestinale aandoeningen

De term functioneel geeft aan dat er symptomen aanwezig zijn zonder dat er hiervoor een duidelijke oorzaak is. Symptomen die suggestief zijn voor een functionele gastro-intestinale aandoening zijn het hebben van alleen misselijkheid of braken. Andere symptomen zijn; boeren, pijn op de borst die niet gerelateerd is aan inspanning, buikpijn, slijm in de ontlasting of vol zitten na het eten. Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen hebben een grotere gastro-intestinale motiliteit respons op levensgebeurtenissen dan mensen zonder deze aandoening. Daarnaast hebben deze patiënten veranderingen in de viscerale sensatie en hebben ze een lagere pijndrempel. Een theorie voor de verstoorde gastro-intestinale motiliteit zou kunnen zijn dat de gestoorde motiliteit kan leiden tot uitzetting wat vervolgens leidt tot een verhoogde gevoeligheid van pijn.

Psychologische stress kan zorgen voor een verergering van de gastro-intestinale symptomen. Bij patiënten met functionele gastro-intestinale aandoeningen komt een psychologische storing vaker voor. Vaak leidt het tot psychosociale gevolgen in huis of op werk met daarnaast een verminderende kwaliteit van leven. Het ontwikkelen van psychosociale aandoeningen kan een combinatie zijn van de voorgeschiedenis, genetische- en omgevingsfactoren.

Gastro-intestinale afwijkingen worden ‘functioneel’ benoemd, wanneer er sprake is van symptomen, zonder dat er afwijkingen van de digestie en absorptie van voedingsmiddelen, vloeistoffen en elektrolyten zijn aangetoond en zonder dat structurele of neuromusculaire afwijkingen worden geïdentificeerd. Functionele gastro-intestinale aandoeningen worden geclassificeerd met de Rome III criteria, verdeeld in functionele oesofagiale, gastro-duodenale, darm-, abdominaal pijnsyndroom, galblaas en sfincter van Oddi aandoeningen. Patiënten met functionele gastro-intestinale aandoening (FGID) hebben een heftigere gastro-intestinale motiliteitsrespons dan normaal. Viscerale hypersensitiviteit kan gerelateerd zijn aan een veranderde sensitiviteitsreceptor van de viscus, een verhoogde excitabiliteit van de dorsale hoornneuronen of een veranderde centrale modulatie van de sensaties.

10% van de patiënten met een doorgemaakte gastro-enteritis ontwikkelen FGID, mogelijk door post-infectieuze galzout malabsorptie, verandering van het mucosale immuunsysteem of door gebruik van antibiotica. Verklaring vanuit de associatie met de hersenen kan worden gesproken van extrinsieke (visie en reuk) en intrinsieke (emoties en gedachten) beïnvloeding van de gastro-intestinale sensaties. Andersom kunnen gastro-intestinale klachten weer affect hebben op de centrale pijnperceptie, gemoedstoestand en gedrag. Psychologische stress verergeren de symptomen. Genetische en omgevingsfactoren hebben invloed op de psychosociale ontwikkeling en de gastro-intestinale dysfunctie.

Functionele oesophagus symptomen kunnen zijn: maagzuur, borstpijn, dysfagie en globus. Globus presenteert zich als persisterende of intermitterende sensatie van gezwel of vreemd lichaam in de keel, met verergering van sensatie tussen maaltijden en het afwezig zijn van dysfagie en pijn bij het slikken. Ook kan functioneel borstpijn optreden, in afwezigheid van een cardiologische oorzaak, gastro-oesofageale reflux of achalasie. Meer dan de helft van de patiënten reageert op hoge dosering van zuurremmende therapie, nitraat- en calciumkanaal remmers. Antidepressiva kunnen ook effectief zijn.

Functionele gastroduodenale afwijkingen kunnen zijn: non-ulcer dyspepsie, boeren, misselijkheid, overgeven en herkauwingssyndroom. Functionele dyspepsie wordt verdeeld in epigastrisch pijnsyndroom, met pijn centraal in de bovenbuik of postprandiaal angstsyndroom, met het gevoel van niet-pijnlijk ongemak in de bovenbuik, oververzadiging, misselijkheid, een vol en opgeblazen gevoel. Een helicobacter pylori infectie dient uitgesloten te worden. Bij oudere patiënten met alarmsymptomen dient echoscopie uitgevoerd te worden. Behandeling wordt sterk beïnvloed door een placeborespons. Een deel reageert al effectief op begrip, een diagnose, uitleg en leefstijlveranderingen als vermindering van intake van vet, koffie, alcohol en sigaretten. Protonpompremmers en prokinetische middelen worden gebruikt bij patiënten met epigastrische pijnsyndroom en postprandiaal angstsyndroom. H. pylori therapie helpt soms bij functionele dyspepsie.

Bij aerofagie is er sprake van een onbewust herhaaldelijk patroon van slikken, inname van lucht en boeren, losstaand van maaltijden. Bij functioneel braken kan pathologie van het centrale zenuwstelsel of migraine syndromen serieus overwogen worden. Functioneel braken wordt gekarakteriseerd door minstens één dag per week braken, de afwezigheid van een eetstoornis, herkauwing of een psychiatrische aandoening, afwezigheid van zelf- of medicijn-geïnduceerd braken en de afwezigheid van metabolische, neuromusculaire of darmafwijkingen. De behandeling bestaat uit het geven van antibraakmiddelen, antidepressiva, gedragstherapie, psychotherapie en dieetadviezen.

Functionele afwijkingen van de darmen kunnen zijn: prikkelbaar darmsyndroom, een opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. In de Westerse populatie heeft één op de vijf symptomen van prikkelbaar darmsyndroom, waaronder meer vrouwen dan mannen. 50% daarvan presenteert zich bij de huisarts. Dit kan gepaard gaan met het chronische vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie. Infectieuze diarree treedt op bij 7-30% van de patiënten. Ze hebben een veranderd defecatiepatroon, met afwisselend diarree en obstipatie, soms geassocieerd met rectaal bloedverlies, nachtelijke pijn, koorts en gewichtsverlies. Vaak hebben de patiënten ook last van angst of depressie. Tot voor nu wordt dit behandeld met een HT₄ receptor-agonist, maar de 5HT₃ receptor agonist wacht nog op goedkeuring.

Probiotica zijn levende of verzwakte bacteriële producten die een gezondheidsvoordeel opleveren voor de host. Bifidobacterium infantis schijnt prikkelbare darmsyndroom symptomen te kunnen verminderen. Prebiotica zijn onverteerbare voedingssupplementen die de groei van gezonde bacteriën in de darmflora stimuleert.

Een functionele darmaandoening van de dunne darmen of de middendarm, gepaard met abdominale pijn en onverklaarbare klachten van een postprandiaal vol en opgeblazen gevoel, misselijkheid, anorexie en gewichtsverlies, wordt het ‘pain/gas/bloat syndrome’ genoemd. De klachten kunnen toenemen bij de maaltijd of in de nacht. De behandeling bestaat uit een combinatie van een selectieveserotonine heropname-remmer paroxetine en een prokinetisch middel domperidon of een gladde spier relaxantia mebeverine. Patiënten kunnen door de diëtist geadviseerd worden het FODMAB dieet te volgen. In pathologische biopten is een deficiëntie van het alfa actine in de binnenste circulaire laag van het gladde spierweefsel aangetoond. Mogelijk is er sprake van een neuromusculaire afwijking.

Functionele diarree kan soms optreden zonder abdominale pijn, met symptomen van versnelde ontlastingspassage in de ochtend of soms na maaltijden, urgentie van defecatie, angst, uitgeputheid na defecatie en ontlasting die naar mate de dag vordert steeds papperiger wordt. Behandeling van functionele diarree bestaat uit loperamide, vaak gecombineerd met triglyceride antidepressiva clomipramine 10-30 mg. Atypische afwijkingen als een groot ontlastingsvolume, rectale bloedingen, voedingsstof deficiëntie en gewichtsverlies vereisen verder onderzoek.

Functionele oesofagiale aandoeningen

Een globus wordt gekenmerkt door een constante of intermitterende sensatie van een brok of een vreemd voorwerp in de keel. Vaak treedt het op tussen de maaltijden. Bij een globus is er afwezigheid van een pijnlijke zwelling of van dysfagie.

Functionele gastro-duodenale aandoeningen

Patiënten met een functionele dyspepsie hebben geen structurele abnormaliteit in het lichaam als oorzaak van de klachten. Symptomen zijn vaak aspecifiek zoals; misselijkheid, pijn in de bovenbuik, het gevoel van vol zitten en boeren. Een functionele dyspepsie wordt onderverdeeld in twee groepen:

• Epigastrisch pijnsyndroom

• Pijnsyndroom na de maaltijd

Kenmerkend voor een epigastrisch pijnsyndroom is pijn gelegen in het centrum van de bovenbuik. Bij het pijnsyndroom na de maaltijd is er een niet pijnlijke sensatie in het centrum van de bovenbuik. Vooral bij het epigastrische pijnsyndroom staat pijn op de voorgrond. Voor de diagnose dient er onderzoek te worden gedaan naar Helicobacter pylori via serologie. Bij patiënten met alarmsymptomen of die een leeftijd boven de vijftig jaar hebben dient er verder onderzoek te worden verricht via een endoscopie. De behandeling van patiënten met epigastrisch pijnsyndroom of met een pijnsyndroom na de maaltijd is het krijgen van protonpompremmers of prokinetische stoffen. Ook leefstijladviezen worden mee gegeven zoals; vermindering van vet, koffie en alcohol en het stoppen met roken.

Functioneel braken

Functioneel braken komt niet vaak voor, maar chronische misselijkheid komt wel regelmatig voor bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen. Functioneel braken wordt gekenmerkt door frequent braken, ten minste een dag in de week. Er is afwezigheid van een eetstoornis of psychiatrische stress. Daarnaast is er afwezigheid van zelfgeïnduceerde of door medicijn gebruik overgeven. Ten slotte zijn er in de darm of in het centrale zenuwstelsel geen afwijkingen en metabole aandoeningen aanwezig. De behandeling van functioneel braken bestaat uit medicatie tegen misselijkheid en antidepressiva. Daarnaast kunnen veranderingen in het dieet de klachten verminderen.

Gastro-intestinale bloedingen

Hevige acute lage gastro-intestinale bloedingen in het maagdarmstelsel komen weinig voor en zijn kunnen optreden bij diverticulose, coloncarcinoom, ischemische colitis, ziekte van Crohn, divertikel van Meckel of angiodysplasie. Kleinere bloedingen kunnen het gevolg zijn van poliepen, aambeien of anale fissuren. Meestal stop een acute bloeding spontaan. Bij hemodynamisch onstabiele patiënten met continue bloeding kan reanimatie nodig zijn.

De diagnose wordt bepaald aan de hand van de voorgeschiedenis, anamnese en rectaal toucher. Met proctoscopie kan in de endeldarm gekeken worden naar anorectale afwijkingen en aambeien. Met flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie kunnen inflammatoire darmziekten, kanker, ischemische colitis, diverticulaire afwijkingen en angiodysplasie worden opgespoord. Met angiografie kunnen vasculaire afwijkingen (angiodysplasie) in beeld gebracht worden.

Geïsoleerde episoden van rectale bloedingen bij een patiënt jonger dan 45 jaar en geen colorectale kanker in de familiegeschiedenis wordt alleen een rectaal toucher en flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd, wegens de kleine kans op maligniteit.

Patiënten met chronische gastro-intestinale bloedingen presenteren zich meestal met anemie en ijzerdeficiëntie. Maligniteit van de maag of rechtercolon, of coeliakie dienen uitgesloten te worden. Chronisch bloedverlies kan optreden met laesies in het maagdarmstelsel, die acute bloedingen veroorzaken. In ontwikkelingslanden zijn parasieten meestal de oorzaak van chronische bloedingen. Oesofagiale varices treden zelden als chronische bloeding op.

De diagnose coeliakie kan verkregen met bovenste gastro-intestinale endoscopie, waarbij duodenale biopten worden afgenomen. Met colonscopie wordt van alle laesies en colonpoliepen een biopt genomen. Bij verdenking op colonkanker wordt een CT scan of CT colongrafie toegepast. Als de aandoening niet is aangetoond dienen de dunne darmen onderzocht te worden met capsule endoscopie. Behandeling van colonlaesies kan worden uitgevoerd met ballon-geassisteerde enteroscopie. Naast het behandelen van de bron, kan orale ijzersuppletie, intraveneuze infusie of bij terminale behandeling regelmatige transfusie gegeven worden.

Er bestaan twee soorten van inflammatoire darmziekten (IBD), namelijk de ziekte van Crohn, waarbij elk gedeelte van de tractus gastro-intestinalis aangedaan kan zijn, en colitis ulcerosa, waarbij alleen het colon aangedaan kan zijn. Deze twee soorten overlappen deels op meerdere vlakken, zoals de klinische symptomen, histologische en radiologische afwijkingen. In 10% van de gevallen is zelfs geen onderscheid te maken en wordt de diagnose colitis van onbekende oorzaak en etiologie (Engels: colitis of undetermined type and etiology, CUTE) gesteld. Klinisch is het zeer belangrijk om het onderscheid te maken tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, omdat de behandeling verschillend is.

Naast de bovenstaande 2 soorten IBD bestaat er ook microscopische colitis, dat onderverdeeld kan worden in lymfocytische en collageencolitis. Bij microscopische colitis is er geen macroscopisch bewijs van ontsteking, bij IBD wel. De ziekte van Crohn kent een incidentie van 4-10 per 100.000 mensen op jaarbasis, met een prevalentie van 25-100 per 100.000 mensen op jaarbasis. Colitis ulcerosa kent een incidentie van 6-15 per 100.000 mensen op jaarbasis, met een prevalentie van 80-150 per 100.000 mensen op jaarbasis. CU komt dus vaker voor dan de ziekte van Crohn. Beide ziektes worden wereldwijd gezien, maar de hoogste incidentiegetallen zijn afkomstig uit Noord-Europa, Verenigd Koninkrijk en Noord-Amerika. Ras en etniciteit zijn van invloed op het voorkomen van CU en Crohn. Hierbij valt op dat Joodse mensen het vaakst aan IBD lijden. De precieze ontstaanswijze van IBD is onbekend maar er wordt aangenomen dat meerdere cofactoren aanwezig moeten zijn voor het ontstaan van IBD, zoals:

• Genetische gevoeligheid (positieve familiegeschiedenis en bepaalde HLA genen)

• Milieu (roken, NSAID-gebruik, hygiëne, voeding en psychologische factoren)

• De intestinale flora (IBD-patiënten hebben meer bacteriën in de mucosa dan gezonde individuen)

• Intestinale immuunsysteem

Voordat de diagnose IBD kan worden gesteld, moeten een aantal andere ziektebeelden worden uitgesloten, namelijk:

• Andere oorzaken van diarree.

• Parasitaire ziekten (zoals amoebiasis) moet door middel van fecesmicroscopie worden uitgesloten bij patiënten die recent hebben gereisd.

• In landen waar TB voorkomt, moet dat eerst worden uitgesloten.

Ziekte van Crohn

De ziekte kan voorkomen op kleine plekjes verspreid over de tractus digestivus (ook wel skip laesies) of het gehele colon aandoen (totale colitis). Ieder gedeelte van de tractus gastro-intestinalis kan worden aangedaan, maar meestal is de ziekte het ernstigst in het terminale ileum en het colon ascendens. Het mucosa van het aangedane stuk darm is verdikt en de darm heeft een vernauwd lumen. Diepe ulcera en fissuren zorgen voor een zogenaamd kinderkopjespatroon en duiden op een penetrerende ziekte. Een vroeg verschijnsel gezien bij colonoscopie is een ulceratie die lijkt op aften. Ook in de mond kunnen aften worden gezien. De ontsteking is transmuraal en gaat dus door alle lagen van de darm heen. Er wordt lymfehyperplasie en een toename van chronischeontstekingscellen gezien.

Ook zijn in 50 tot 60% van de patiënten granulomen te zien. Klachten buiten de tractus digestivus die ook vaak voorkomen zijn gewrichtsklachten. Perifere artropathie kan worden onderverdeeld in type I en type II:

1. De aanvallen zijn acuut, zelflimiterend binnen 10 weken en gaan gepaard met exacerbaties van de IBD.

2. De artropathie is chronisch (maanden tot jaren), is onafhankelijk van IBD-activiteit en is meestal geassocieerd met een uveitis.

Klinische symptomen zijn diarree, buikpijn en gewichtsverlies, vaak gepaard met algehele malaise, lethargie, anorexie, misselijkheid, braken en lichte koorts. In 15% van de gevallen zijn er geen klinische symptomen. Ongeveer 50% van de patiënten heeft een intestinale resectie nodig binnen vijf jaar na de diagnosestelling. Bij 25% van de patiënten zijn anale en perianale klachten de reden voor een bezoek aan de arts.

Het belangrijkste doel van de behandeling is het tot rust brengen en rustig houden van de darmen (klinische remissie) en mucosale genezing bereiken zodat complicaties voorkomen kunnen worden, door middel van immunosuppressieve medicatie, zoals glucocorticoïden. Voor het behouden van remissie moet medicatie zoals azathioprine en methotrexaat worden genomen. Ongeveer 80% van de patiënten zal ergens in zijn ziektebeloop een operatie nodig hebben. Desalniettemin moet chirurgie zoveel mogelijk worden vermeden. Wanneer dan toch overgegaan moet worden op chirurgie, dan met minimale resectie van de darmen. Indicaties voor het overgaan op chirurgie bestaan uit:

• Het falen van medicamenteuze therapie

• Complicaties, zoals perforaties, abcessen of toxische dilatatie

• Bij kinderen een groeiachterstand, ondanks medicamenteuze therapie

• Perianale sepsis

Indien mogelijk wordt een subtotale colectomie met een ileorectale anastomose uitgevoerd. Heeft dat nog niet genoeg effect dan wordt een panproctocolectomie met een ileostoma aan het einde uitgevoerd. Dit is het laatste redmiddel, omdat het hebben van een ileostoma vele problemen met zich mee brengt, zowel wat betreft infectiegevaar en mechanische problemen, als psychoseksuele- en psychosociale problemen.

Colitis ulcerosa (CU)

Alleen het colon wordt aangedaan. Het rectum kan aangedaan zijn (proctitis), maar ook tot en met het sigmoïd en het colon descendens (linker colitis), of het gehele colon (extensieve colitis). Sommige patiënten hebben naast extensieve colitis ook ontsteking van het terminale ileum. Macroscopisch ziet de mucosa er wat rood, ontstoken uit en bloed gemakkelijk. Later in de ziekte wordt er een zeer uitgebreide ulceratie gezien waarbij de omliggende mucosa lijkt op ontstoken poliepen. Microscopisch wordt een oppervlakkige ontsteking gezien. De mucosa laat een chronische ontstekingscelleninfiltraat zien in de lamina propria. Cryptabcessen en uitdunning van slijmbekerellen worden ook gezien. CU geeft dezelfde soort extra-gastro-intestinale klachten als de ziekte van Crohn.

Klinische symptomen zijn diarree met bloed en slijm, met soms wat lokale abdominale discomfort (geen pijn). Daarnaast hebben patiënten last van algehele malaise, lethargie, anorexie en gewichtsverlies, alhoewel deze symptomen veel milder zijn dan bij de ziekte van Crohn.

De ziekte kan mild, gemiddeld of ernstig zijn. De ziekte wordt gekenmerkt door exacerbaties afgewisseld met periodes van remissie. Ongeveer 10% van de patiënten heeft echter chronische klachten. De anus ziet er vrijwel altijd normaal uit bij patiënten met CU. Pas wanneer naar het rectum wordt gekeken ziet men afwijkingen. Proctitis wordt gekenmerkt door frequente passage van bloed en mucus, aandrang en tenesmus (het gevoel van incomplete defecatie). Normaal zijn hier weinig klinische symptomen bij bekend, maar de frequentie van de defecatie wordt als sterk invaliderend ervaren. Linker colitis of extensieve colitis kenmerkt zich door bloederige diarree, met wel 10 tot 20 keer defecatie per dag, waarbij de diarree ook ’s nachts voorkomt. Aandrang en incontinentie zijn hierbij de factoren die de patiënt sterk invalideren.

Toxisch megacolon is een ernstige complicatie die geassocieerd is met ernstige colitis. Op de echo wordt een zeer gedilateerd colon (>6 centimeter) gezien, gevuld met gas en mucosale eilandjes. Als binnen 48 uur het toxisch megacolon niet is verdwenen, moet chirurgisch worden ingegrepen.

Ook bij patiënten met verdenking op colitis ulcerosa moet eerst Clostridium difficile worden uitgesloten door middel van een feceskweek. Ook parasieten (amoebiasis) moeten op deze manier worden uitgesloten als mogelijke oorzaak van de klachten. Behandeling van CU bestaat voornamelijk uit een aminosalicylaat (5-ASA) preparaat.

Een tweede stap is de toevoeging van orale prednisolon. Hierna kan worden overgegaan op intraveneuze toediening van steroïden. Alhoewel de behandeling van colitis ulcerosa voornamelijk medicamenteus is, wordt soms toch overgegaan op een chirurgische ingreep (kan levensreddend zijn, curatief en elimineert het risico op het ontstaan van kanker). De voornaamste indicatie voor chirurgie is een ernstige aanval die niet reageert op medicamenteuze therapie. Chirurgisch zijn er meerdere mogelijkheden:

• Subtotale colectomie met een ileostoma en behoud van het rectum.

• Proctectomie met een permanentie ileostoma.

• Proctectomie met een ileo-anale anastomose. De pouch die hierbij wordt gecreëerd wil bij een derde van de patiënten echter ook nog gaan ontsteken, met klinische symptomen als diarree en bloeding tot gevolg.

Een derde van de patiënten zal binnen twintig jaar na de diagnosestelling een colectomie ondergaan. Rond de 10% van de patiënten zal een totale colitis ontwikkelen, waartegenover een derde van alle patiënten slechts een enkele aanval van colitis ulcerosa zullen hebben gedurende hun hele leven. Bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn wordt een toegenomen incidentie gezien van ontwikkelende dysplasie met als gevolg colonkanker. Het risico op het ontstaan van dysplasie neemt toe naarmate de ziekte langer duurt en het colon meer onbehandelde mucosale inflammatie heeft doorstaan.

Het colon en het rectum

De dikke darmen beginnen bij het coecum, nabij de appendix. Het colon bestaat uit een opstijgend, transvers, dalend en een sigmoïd gedeelte, waarna het bij het rectum uitkomt. De spierlaag van het colon is opgebouwd uit een binnenste circulaire laag en een buitenste longitudinale laag. De buitenlaag is incompleet, wat ervoor zorgt dat er taenia coli ontstaan. Deze taenia geven de darmen het haustrae-patroon wat normaal in het colon wordt gezien.

De mucosa van het colon is bekleed met epitheliale cellen met crypten maar zonder villi. Dit zorgt voor een gladde mucosa. Deze mucosa zit vol met slijmbekercellen.

De bloedvoorziening wordt verzorgd door de superior en inferior vasa mesenterica. Het colon wordt voorzien door het enterische zenuwstelsel met zowel input uit parasympatische en sympathische gedeelte.

Het rectum is ongeveer 12 centimeter lang. De binnenkant wordt gekenmerkt door drie circulaire spieren, die fysiologisch de rectale kleppen vormen. Deze vouwen kunnen bij sigmoïdoscopie goed worden gezien. Het anale kanaal bevat een interne en een externe sfincter. Normaliter is het rectum leeg. Feces wordt vanuit de darmen door middel van contracties het rectum in geduwd. Het gevoel van vol zitten, de wens naar het toilet te willen en de aandrang tot lozen van de rectuminhoud wordt steeds groter naarmate het rectum voller zit. Het gevoel vol te zitten begint bij een inhoud van 100 milliliter. Deze waarnemingen volgen op rectale contractie en relaxatie van de interne rectale sfincter.

De voornaamste rol van de dikke darm is de absorptie van water en elektrolyten samen met het voortduwen van de darminhoud van het coecum tot het anorectale gebied. Peristaltiek wordt gestimuleerd door de secretie van serotonine afkomstig uit neuro-endocriene cellen als reactie op verwijding van het darmlumen.

Obstipatie is een veel voorkomend symptoom, vooral bij vrouwen en ouderen. Obstipatie wordt gedefinieerd als het hebben van twee of meer van de volgende symptomen voor ten minste twaalf weken:

• Weinig defecatie (<3 keer per week)

• Te vol zitten meer dan 25 procent van de tijd

• Passage van harde ontlasting

• Incomplete lozing

• Het gevoel van anorectale blokkade

Dit is een erg ruim genomen definitie, aangezien een op de vijf van de algemene populatie volgens deze definitie aan obstipatie zou lijden. De oorzaken zijn de volgende:

• Algemeen (zwangerschap, onvoldoende intake van vezels en immobiliteit)

• Metabool/endocrien (Diabetes Mellitus, hypercalciëmie, hypothyreoïdie en porfyrie)

• Functioneel (PDS, idiopathische langzame transitie)

• Medicatie (opiaten, calciumkanaalblokkers, antidepressiva en ijzerinname)

• Neurologisch (ruggenmerglaesies en de ziekte van Parkinson)

• Psychologisch (depressie, anorexia nervosa, teruggedrongen drang tot defecatie)

• Gastro-intestinaal (obstructie en pseudo-obstructie, ziekte van het colon en pijnlijke condities van de anus zoals anale fissuren)

• Aandoening van de defecatie (rectale prolaps, een grote rectocele of een megarectum)

Obstipatie kan grofweg in drie groepen worden onderverdeeld:

1. Normale transitie obstipatie (59%): Ontlasting passeert de darm met een normale snelheid en de hoeveelheid ontlasting is ook normaal. Toch ervaren patiënten obstipatie. De oorzaak hiervoor ligt meestal aan het feit dat patiënten zichzelf voorhouden moeilijkheden te hebben met defecatie. Hierdoor komen patiënten met klachten als buikpijn en een opgeblazen gevoel met veel lucht naar de arts. Normale transitie obstipatie kan worden onderscheiden van langzame transitie obstipatie door het uitvoeren van een markerstudie van de darmpassage.

2. Aandoening van de defecatie (25%): Een paradoxale contractie van de musculus puborectalis en de externe anale sfincter kunnen evacuatie van ontlasting tegenhouden. Deze paradoxale contractie komt vooral door dysfunctie van de anale sfincter en de bekkenbodemspieren. Denk hierbij aan een anterieure rectocele (zwakheid van het rectovaginale septum) of een intussusceptie.

3. Langzame transitie obstipatie (13%): Deze vorm van obstipatie komt vooral voor bij jonge vrouwen die heel weinig defecatie lozen, meestal minder dan één keer per week. Deze aandoening begint meestal rond de puberteit en leidt tot veel lucht in de buik, buikpijn en discomfort.

Behandeling van obstipatie

Elke onderliggende oorzaak van de obstipatie moet worden behandeld. Bij elke patiënt met normale- en langzame transitie obstipatie moet de focus liggen op een goede balans in het dieet vinden met meer vezels en meer vocht inname. Het gebruik van laxantia moet worden beperkt tot de zeer ernstige gevallen. Patiënten met een aandoening van de defecatie moeten doorverwezen worden naar een specialist omdat chirurgie noodzakelijk kan zijn (bijvoorbeeld bij een interne anale mucosale intussusceptie).

Megacolon

Deze term beschrijft verscheidene aangeboren en verkregen afwijkingen waarbij het colon is gedilateerd. In de meeste gevallen gaat het om een secundair (verkregen) megacolon door chronische obstipatie. Bij jonge patiënten moet altijd de ziekte van Hirschprung worden uitgesloten. Bij de ziekte van Hirschprung bestaat er een deel van het rectum zonder ganglia, waardoor obstipatie en subacute obstructie ontstaat.

Fecesincontinentie

Van de gezonde 65+ populatie ervaart 7% een vorm van incontinentie. Incontinentie is het geval wanneer de intrarectale druk de intra-anale druk overstijgt, en kan worden onderverdeeld in minor (lucht en dunne ontlasting niet binnen kunnen houden) en major (frequente en niet aangekondigde lozing van ontlasting met een normale consistentie) incontinentie.

Ischemische ziekte van het colon (ischemische colitis)

Ischemische colitis openbaart zich als een plotseling begin van ernstige buikpijn samen met de passage van rood bloed via het rectum, met of zonder diarree. De oorzaak hiervan is occlusie van takken van de arteria mesenterica superior of van de arteria mesenterica inferior, vaak bij de oudere populatie. De flexura splenica is vanwege zijn bloedvoorziening de plek waar occlusie het vaakst voorkomt. De meeste patiënten herstellen met symptomatische behandeling. Sommige patiënten laten progressieve tekenen van peritonitis en perforatie zien waarvoor meteen chirurgie nodig is.

Pneumatosis cystoides intestinalis

Dit is een zeldzame aandoening waarbij vele met gas gevulde cystes worden gevonden in de submucosa van de darmen, vooral in het colon. De oorzaak hiervan is onbekend. Behandeling is meestal niet nodig maar continue zuurstoftherapie zal helpen de met stikstof gevulde cystes (sneller) te laten verdwijnen.

Diverticulaire ziekte

Divertikels worden frequent gevonden in het colon, en worden gezien bij 50 procent van de populatie van 50 jaar en ouder. Deze divertikels bevinden zich het vaakst in het sigmoïd, maar kunnen zich over het gehele colon bevinden.

• Diverticulose: De aanwezigheid van divertikels

• Diverticulitis: Ontsteking van deze divertikels. Dit gebeurt wanneer er feces rond de opening van een divertikel blijft zitten waardoor bacteriën de kans krijgen zich te vermeerderen waarna ontsteking van de divertikels ontstaat. 95% van de patiënten is asymptomatisch. Wanneer diverticulitis wordt gevonden bij colonoscopie wordt aangeraden de vezelinname te verhogen.

• Diverticulaire colitis: Ontsteking van de vouwen rondom de gebieden waar de divertikels zich bevinden.

Omdat dit lastige en verwarrende termen zijn en omdat vaak niet goed aan te wijzen is waar de ontsteking zich precies bevindt, wordt voor de onderste twee definities de term diverticulaire ziektes gebruikt.

Acute diverticulitis

Dit gebeurt vooral in het sigmoïd. Hierbij heeft de patiënt ernstige pijn in de linker fossa iliaca die vaak gepaard gaat met koorts en obstipatie. De symptomen zijn hetzelfde als die van acute appendicitis behalve dat de pijn zich aan de linkerzijde bevindt. Patiënten hebben meestal genoeg aan behandeling met orale antibiotica maar soms (bijvoorbeeld wanneer er sprake is van comorbiditeit) worden intraveneus vocht en antibiotica toegediend. Mogelijke complicaties:

• Perforaties. Hiervan is chirurgie noodzakelijk.

• Vorming van fistels in de blaas of vagina.

• Intestinale obstructie

• Massale bloedingen

• Mucosale ontsteking in gebieden waar de divertikels zich bevinden kan het beeld van segmentale colitis geven, waardoor soms de diagnose ziekte van Crohn onterecht wordt gesteld.

Pruritus ani

Pruritus betekent jeuk. Jeuk aan de anus komt vaak voor. Meestal komt dit verschijnsel door de aanwezigheid van aambeien of overactieve zweetklieren ter plekke. Behandeling bestaat uit een goede en strikte toilethygiëne en het droog houden van het gebied. Ook kan de jeuk komen door schimmelinfecties (candidiasis) en perianaal eczeem.

Aambeien

Aambeien veroorzaken meestal rectale bloeding, discomfort en pruritus ani (zie hierboven). Patiënten met aambeien komen vaak naar de arts omdat ze felrood bloed op hun toiletpapier en bloed rondom hun ontlasting hebben zien zitten. De diagnose wordt gesteld na inspectie, rectale examinering en proctoscopie. Er zijn verschillende klassen:

• Eerste klas: Intern

• Tweede klas: Naar buiten komend

• Derde klas: Zich buiten de anus bevindend

Wanneer de symptomen mild zijn, worden de aambeien niet behandeld. Wanneer de symptomen echter heviger zijn kan worden gekozen voor een ligatie met een rubberen band of chirurgie.

Anale fissuren

Een anale fissuur is een scheur in het gevoelige met huid beklede onderste anale kanaal distaal van de linea dentata welke pijn geeft bij ontlasting. De diagnose kan meestal gesteld worden op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt en wordt bevestigd door middel van perianale inspectie. Hierbij is rectale examinering vaak niet mogelijk vanwege de pijn en spasmes van de sfincter. De behandeling bestaat uit een lokale verdovende gel in combinatie met medicatie om de ontlasting zachter te maken.

Fistulae in ano en anorectale abcessen

De fistels die rondom de anus aanwezig zijn presenteren zich vaak als abcessen. Deze abcessen genezen pas wanneer er een incisie wordt gemaakt gevolgd door drainage met antibiotica. Zie figuur 6.42 op bladzijde 287 voor een overzicht van de verschillende variaties van anale fissuren die worden gezien in de praktijk.

Rectale prolaps, intussusceptie en solitaire rectale ulcer syndroom (SRUS)

Rectale prolaps vormt hierbij de eerste pathologie waarna intussusceptie en SRUS kunnen ontstaan. Uitlokkende factoren voor bovenstaande aandoeningen zijn obstipatie en chronische overrekking van het recto-anale gebied. SRUS doet meestal de anterior wand van het rectum aan ongeveer 13 centimeter van de overgang naar de anus af.

Colonpoliepen en polyposis syndromen

Een colonpoliep is een abnormale groei van weefsel afkomstig van de mucosa van de colonwand. Deze poliepen kunnen sterk variëren in afmeting (van enkele millimeters tot flink wat centimeters) en kunnen meervoudig, steelvormig, vastzittend (sessiel) of plat zijn. Hierbij zijn platte poliepen het moeilijkst te zien tijdens colonoscopie, en deze vorm wordt dus ook het vaakst gemist. Adenomen zijn de voorlopers van dikke darm kanker. Een adenoom is een goedaardige dysplastische tumor van zuilvormige cellen of klierweefsel.

Sporadisch adenoom

De meerderheid is sporadisch en niet erfelijk. Veel sporadische adenomen zullen niet tot een maligniteit uitgroeien tijdens het leven van de patiënt. De waarschijnlijkheid dat er een adenoom wordt gevonden neemt toe met de leeftijd, waarbij ze zelden voor de leeftijd van 30 jaar worden gezien bij patiënten. De verwijdering van poliepen en adenomen tijdens colonoscopie en verdere vervolging van de patiënt verkleinen het risico op het krijgen van kanker met ongeveer 80%. Adenomen in het rectum en het sigmoïd geven vaak bloedverlies waarmee de patiënt naar de arts komt. Meer proximaal gelegen adenomen zijn meestal asymptomatisch. Wanneer er een adenoom is gevonden en weggehaald bij een patiënt, vindt er uiteraard vervolg onderzoek plaats. De frequentie hiervan ligt aan de afmeting en de hoeveelheid van de adenomen.

Erfelijke polyposis syndromen

Ongeveer 5% van de coloncarcinomen heeft een goed gedefinieerde single gene basis:

• Familiaire adenomateuze polyposis (FAP): Dit is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door een kiemlijn mutatie van het APC gen gelokaliseerd op chromosoom 5q21-q22, waarbij al meer dan 825 verschillende mutaties zijn geïdentificeerd. Penetrantie van de aandoening is gelijk aan 100 procent. FAP wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van honderden tot duizenden colorectale en duodenale adenomen.

  Deze adenomen beginnen zich te ontwikkelen wanneer de patiënt rond de 16 jaar is. Colorectale kanker wordt meestal al gevormd op de leeftijd van 39 jaar. Hierbij is screening van familieleden erg belangrijk en essentieel, meestal vanaf 12-jarige leeftijd. Aangedane familieleden die vroeg worden gediagnosticeerd wordt meestal geadviseerd een profylactische colectomie te ondergaan voor de leeftijd van 20 jaar wordt bereikt. Naast poliepen in het colon worden bij FAP ook poliepen gezien in de proximale maag en duodenum. Deze duodenale adenomen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak van patiënten met FAP die een colectomie hebben ondergaan.

• Zwakke FAP: Deze diagnose wordt vaak gemist omdat patiënten zich pas later presenten, meestal pas rond hun 44^e waarbij minder poliepen worden gezien dan bij FAP. Deze poliepen hebben de neiging zich meer aan de rechter kant van het colon te bevinden dan aan de linker kant.

• MYH-geassocieerde polyposis (MUTYH polyposis): Deze vorm van polyposis is een autosomaal recessief erfelijk syndroom waarbij multipele colorectale adenomen en kankers worden gevormd. Het MYH gen is een base excisie reparatie gen dat oxidatieve DNA schade herstelt.

• Hereditaire non-polyposis colon kanker (HNPCC)/Syndroom van Lynch: Het syndroom van Lynch is autosomaal dominant overerfelijk. Dit syndroom wordt ‘non polyposis’ genoemd om het te kunnen onderscheiden van FAP. Ook al heet het non polyposis, er worden wel degelijk poliepen in het colon gevormd die zich snel kunnen ontwikkelen tot colon kanker. Een op de 5000 mensen heeft HNPCC. Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in een van de DNA mismatch repair genen. De ziekte begint meestal rond 40- tot 50 jarige leeftijd. Hierbij hebben de poliepen een voorkeur zich te vormen in het rechter colon, in tegenstelling tot sporadische adenomen. In tegenstelling tot bij FAP (100%) is het risico op vorming van dikke darm kanker bij het syndroom van Lynch 70-80%. De kans op ontwikkeling van andere vormen van kanker is groter (van de maag, blaas, huid, hersenen en eierstokken bijvoorbeeld).

• Syndroom van Turcot: Dit syndroom bestaat uit FAP of HNPCC in combinatie met hersentumoren.

• Syndroom van Gardner: Naast FAP worden bij dit syndroom desmoïd tumoren, osteomen van de schedel en andere tumoren gezien.

• Hamartomateuze poliepen zijn meestal groot en steelvormig.

Colorectale carcinomen

Van alle patiënten met colorectale kanker is 53,5 % man en 36,7 % vrouw, waarbij de diagnose gemiddeld rond 60- tot 65-jarige leeftijd wordt gesteld. Tijdens diagnosestelling heeft ongeveer 20 % van de patiënten al metastasen. Colorectale kanker bestaat meestal uit een poliepmassa met ulceratie die direct infiltreert door de darmwand heen. Meestal gaan lymfe- en bloedvaten hier ook mee gepaard waardoor verspreiding nog sneller gebeurt. Meestal zaait colorectale kanker uit naar de lever en de longen. Het betreft dan vooral adenocarcinomen.

Symptomen die duiden op colorectale kanker zijn:

• Verandering in het ontlastingspatroon

• Lossere en meer frequente ontlasting

• Rectale bloeding

• Tenesmus

• Symptomen van anemie

Hierbij is het belangrijk te weten dat een patiënt die naar je toe komt met obstipatie en harde ontlasting, geen verhoogd risico op het ontstaan van colorectale kanker heeft. Ongeveer 80% van de patiënten met colorectale kanker ondergaan chirurgie, meestal laparoscopisch. Hierbij overleeft minder dan de helft van de 80% vijf jaar na de chirurgische ingreep. De keuze van chirurgische ingreep hangt af van de locatie waar de tumor zich bevindt en of er metastasen aanwezig/gevonden zijn. De TNM classificatie wordt gebruikt voor stadiëring van colorectale kanker. Behandelmogelijkheden zijn:

• Totale mesorectale excisie (TME): Deze vorm van chirurgie wordt toegepast bij rectale kankers waarbij ook het gehele mesorectale weefsel rondom de tumor wordt weggenomen. Hierna wordt een lage rectale anastomose aangelegd.

• Segmentale resectie: Met verwijdering van drainerende lymfeknopen zo ver mogelijk wordt toegepast bij kankers elders in het colon.

• Lokale transanale chirurgie: Deze vorm van chirurgie wordt vaak gebruikt voor vroeg gedetecteerde oppervlakkig gelegen rectale kankers.

• Chirurgische of ablatieve behandeling van lever- en/of long metastasen: Deze vorm van behandeling verlengt de levensduur voor patiënten maar wordt alleen toegepast als de patiënt fit genoeg is om de ingreep te ondergaan.

• Radiotherapie: Niet zinvol voor kankers die zich proximaal bij het rectum bevinden omdat het op die plek niet mogelijk is voldoende straling te geven zonder grote toxiciteit voor omliggende weefsels.

• Adjuvante postoperatieve chemotherapie: Verbetert ziektevrije overleving bij sommige stadia van de kanker.

Alle patiënten die een chirurgische ingreep ondergaan voor colorectale kanker moeten daarvoor een totale colonoscopie ondergaan om eventuele andere laesies op te merken. Post chirurgisch moet jaarlijks, tot drie jaar na de chirurgische ingreep, een CT-scan worden gemaakt van de thorax en het abdomen om operabele lever- en longmetastases zo vroeg mogelijk te detecteren.

Diarree

Diarree is een veelvoorkomend klinisch probleem. Organische oorzaken, met een ontlastingsgewicht > 250 g/dag, worden onderscheiden van functionele oorzaken. Plotseling ontstane darmproblemen met pijnlijke buikkrampen en koorts zijn kenmerkend voor een infectieuze oorzaak. De passage van bleke aanvalsgewijze vloeiende ontlasting gaat vaak gepaard met verminderde eetlust, gewichtsverlies en steatorroe. Nachtelijke darmklachten met urgentie hebben vaak een organische oorzaak. Passage van klein-volume ontlasting past vaak bij een functionele oorzaak.

De darmmucosa fungeert als een semipermeabel membraan en laat veel water in het darmlumen als er veel niet-geabsorbeerde hypertonische substanties in het lumen aanwezig zijn, leidend tot osmotische diarree. Dit kan optreden zodra de patiënt een niet-absorbeerbare substantie als magnesium heeft geslikt, de patiënt zelf klachten heeft van malabsorptie of een absorptie defect als disacharide deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.

Bij secretoire diarree is er sprake van zowel actieve intestinale secretie van water en elektrolyten en verminderde absorptie. Secretoire diarree wordt meestal veroorzaakt door enterotoxinen (cholera, E. Coli of C. Difficile), hormonen (vasoactief intestinaal peptide), galzouten of vetzuren door ileale resectie of door laxantia. Bij inflammatoire diarree (Shigella, ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) is er sprake van mucosale schade, met als gevolg water- en bloedverlies, gepaard met een absorptie defect. Diarree bij diabetes, post-vagotomie (N. X) en hyperthyroïdie is er sprake van abnormale motiliteit van de dunne darmen door mogelijk bacteriële overgroei. Prikkelbaar darmsyndroom, colorectale kanker, diverticulose en fecale inklemming kunnen gepaard gaan met matige diarree klachten.

Acute diarree, mogelijk gepaard met koorts, abdominale pijn en braken, treedt vaak op en behoeft meestal geen verder onderzoek of beleid. Diarree door een virusinfectie treedt op binnen 24 tot 48 uur. Reizigersdiarree kan 2 tot 5 dagen aanhouden. Bij jonge kinderen of ouderen kan dehydratie een gevaarlijk gevolg zijn. Onderzoek wordt verricht als de diarree langer dan een week aanhoudt, waarbij de ontlasting in een kweek wordt onderzocht op eieren of cysten van parasieten en toxine van C. Difficile. Eventueel kan sigmoïdoscopie of een rectale biopsie worden uitgevoerd. Chronische diarree behoeft altijd verder onderzoek. Wanneer ontlastingkweken negatief zijn en dunne darmziekten niet waarschijnlijk zijn, kan colonoscopie worden uitgevoerd.

Optioneel kan een speciale orale rehydratie oplossing van sodium chloride en glucosepoeder worden gegeven. Codeïne fosfaat 30 mg viermaal per dag of loperamide 2 mg driemaal per dag wordt als anti-diarree middel voorgeschreven. Soms wordt ook antibiotica voorgeschreven. Pseudo-membraneuze colitis kan zich ontwikkelen bij gebruik van antibiotica door bacteriële overgroei van C. difficile. Diarree treedt op een aantal dagen na gebruik tot wel zes weken na het stoppen met gebruik.

Galzuur malabsorptie treedt op wanneer het terminale ileum galzuren niet kan reabsorberen en gaat gepaard met verminderde absorptie van water en elektrolyten en een verhoogde secretie met verhoogde colonmotiliteit. Dit wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als prikkelbaar darmsyndroom. Dit treedt meestal op bij patiënten die niet reageren op de standaardtherapie, met de ziekte van Crohn of microscopische colitis. De diagnose wordt bepaald met een SeHCAT test, waarbij radio-gelabeld galzuur wordt berekend in 7 dagen. Behandeling bestaat uit cholestyramine, die galzuren in het colon deactiveert.

Kunstmatige diarree kan optreden na een bezoek aan de gastro-enterologische kliniek. Vaak zijn dit patiënten met een eetstoornis die een hoge dosis purgeermiddelen of laxantia gebruiken. Dit uit zich in een diarreevolume van > 1L per dag en een laag serum kalium.

Patiënten met een HIV infectie hebben vaak ook last van diarree, maar de pathogenese is nog onbekend. De behandeling is symptomatisch.

Acute buikpijn

Pijn bij een acute buik kan constant aanwezig zijn of koliekpijn geven. Als er sprake is van een ontsteking is er koorts, tachycardie en een verhoging van het aantal witte bloedcellen. Als deze waarden allemaal normaal zijn moet er gedacht worden aan een andere oorzaak, zoals een aneurysma van de aorta of een musculoskeletale aandoening. Koliekpijn kan het gevolg zijn van een obstructie in de darm, galwegen, het urogenitale stelsel of in de uterus. Differentiaal diagnose van plotselinge pijn in de buik:

• Perforatie

• Ruptuur

• Torsie

• Acute pancreatitis

Differentiaal diagnose van rugpijn:

• Pancreatitis

• Aneurysma van de aorta

• Nieraandoeningen

Bij peritonitis ontstaat de pijn meer geleidelijk en wordt het erger bij bewegen. Als braken continu aanwezig is suggereert het een obstructieve laesie in de darm.

Diagnostiek

Bij lichamelijk onderzoek moet er worden gekeken naar de algehele conditie van de patiënt. Koorts en toename van het aantal witte bloedcellen komt voor bij een acute ontsteking. Bij inspectie van de buik wordt er gekeken of er zich littekens of massa’s in de buik bevinden. Bij palpatie wordt de gevoeligheid van de buik getest en wordt er gelet op de aan- of afwezigheid van spasmen van de buikholte, die een peritonitis induceren. Daarnaast wordt er geluisterd naar de darmen. Een stille buik duidt op een peritonitis. Als er naast buikpijn ook diarreeklachten zijn moet een feceskweek worden gedaan, voor de volgende bacteriën: Camplyobacter, Salmonella, Shigella en Clostridium difficile. Hoge amylasewaarden induceren een acute pancreatitis. Uiteraard moet ook een zwangerschapstest worden gedaan. Een röntgenfoto is zinvol om lucht onder het diafragma aan te tonen, wat duidt op een perforatie. Een CT-scan is het meest nauwkeurige onderzoek bij noodsituaties en voorkomt veel overbodige buikoperaties (laparotomie).

Blindedarmontsteking

Een acute appendicitis moet altijd in de differentiaal diagnose worden overwogen als de appendix nog niet is verwijderd. Een acute appendicitis ontstaat meestal als in het lumen van de appendix een obstructie ontstaat met een fecoliet (darmsteen die bestaat uit ontlasting). In andere gevallen ontstaat een appendicitis door een acute ontsteking. Op het moment dat de acute ontsteking is opgetreden en de appendix is nog niet verwijderd, ontstaat er een perforatie waarbij er lokaal abcesvorming ontstaat.

Kliniek

De meeste patiënten met een blindedarmontsteking hebben in eerste instantie vage pijn in het midden van het abdomen. Vervolgens wordt de pijn bij de rechter fossa iliaca gelokaliseerd. Misselijkheid, braken, anorexia en diarree kunnen erbij optreden. De buik is extreem gevoelig bij de rechter fossa iliaca. Een stijging van het aantal witte bloedcellen, CRP en de bezinking ondersteunen de diagnose. Een echo kan een massa en ontstoken appendix aantonen.

Differentiaal diagnose

De differentiaal diagnose bestaat uit een aspecifieke mesenterische lymfadenitis, acute terminale ileitis (door de ziekte van Crohn), gynaecologische oorzaken, ontstoken Meckel’s-divertikel of een functionele darmziekte.

Behandeling

De appendix wordt verwijderd via laparoscopie. Als er sprake is van een ontstoken appendix worden ook intraveneuze vloeistof en antibiotica gegeven.

Buitenbaarmoederlijke zwangerschap (EUG)

Patiënten met een EUG, extra uterine graviditeit, presenteren zich terugkerende lage buikpijn, geassocieerd met vaginale bloeding. De meeste baarmoederlijke zwangerschappen bevinden zich in de eileider.

Algehele peritonitis

Een algehele peritonitis ontstaat door irritatie van het peritoneum door een infectie (geperforeerde appendix) of door chemische irritatie door een lekkage van inhoud van de darm (geperforeerde ulcus). In een latere fase kan hier bovenop nog een infectie optreden zoals E. Colli en bacteroïdes. Bij een perforatie ontstaat er plotselinge hevige buikpijn, gevolg door verminderd bewustzijn en een shock. Als er op een röntgenfoto vrij lucht onder het diafragma wordt aangetoond en serumamylase wordt getest kan de diagnose acute pancreatitis worden gesteld. Als er bij een peritonitis niet snel wordt gehandeld kan het leiden tot het falen van meerdere organen. Hierbij kan abcesvorming optreden, wat kan worden aangetoond middels een echo of CT-scan.

Obstructie

De meest voorkomende oorzaak van een obstructie komt door een mechanische oorzaak. Als door deze obstructie de darm niet goed kan functioneren, kan het leiden tot een paralytische ileus. Een patiënt met een obstructie heeft klachten als koliekpijn, braken en obstipatie. Bij lichamelijk onderzoek is er een opgezette buik te zien en zijn er toegenomen darmgeluiden te horen. Als er sprake is van een toegenomen temperatuur, een verhoogde pols, toename van de pijn en een verhoging van het aantal witte bloedcellen moet er snel worden gehandeld en als het mogelijk is laparotomie worden uitgevoerd. De differentiaal diagnose voor patiënten met acute en progressieve buikpijn bestaat onder andere nog meer uit: een intra-abdominaal trauma, postoperatieve oorzaak, intra-abdominale sepsis, pneumonie, metabolische oorzaak of door medicijngebruik (opiaten).

The Developing Human, Clinically Oriented Embryology van Moore e.a. - 10e druk

Hoe worden de lichaamsholten en diafragma gevormd bij de ontwikkeling van de mens? - Chapter 8

Wat zijn embryonale lichaamsholten?

Aan het begin van de vierde week ziet de intra-embryonale coeloomholte eruit als een hoefijzer. De bocht aan de craniale kant van het embryo wordt de toekomstige pericardholte, en de twee poten worden later de pleurale holte en de peritoneale holte. De distale delen van deze poten staan in verbinding met de extra-embryonale coeloomholte aan de laterale kant van de embryonale schijf. Tijdens de horizontale kromming van het embryo komen de twee poten ventraal samen en vormen dan één grote, peritoneale holte.

Aan het einde van de vierde week is de intra-embryonale coeloomholte verdeeld in 3 holtes: de pericardiale holte, twee pericardioperitoneale kanalen en een peritoneale holte. Deze holtes hebben een pariëtale wand, bekleed met een laagje mesotheel afkomstig van somatisch mesoderm en een viscerale wand die bedekt is met mesotheel afkomstig van splanchnisch mesoderm. Tijdens de 10^e week verdwijnt de verbinding van de peritoneale holte met de chorionholte wanneer de ingewanden gevormd worden.

Tijdens de craniale kromming van het embryo verplaatsen het hart en de pericardholte ventraal, anterior ten opzichte van de voordarm. Als gevolg hiervan komt de pericardholte in verbinding met de pericardioperitoneale kanalen, die dorsaal richting de voordarm lopen. Na de kromming van het embryo lopen de caudale delen van de voor-, midden- en achterdarm door de dorsale abdominale wand, via het dorsale mesenterium, in de peritoneale holte.

Een mesenterium verbindt het orgaan met de wand van het lichaam en bevat de vaten en zenuwen ernaar toe. De dorsale en ventrale mesenteria delen de peritoneale holte in een linker- en rechterhelft. De ventrale mesenterium verdwijnt later gedeeltelijk, waardoor de peritoneale holte een doorlopende ruimte wordt. De bloedvaten die de primordiale darm van bloed voorzien, gaan door de lagen van de dorsale mesenterium.

De pericardioperitoneale kanalen liggen lateraal ten opzichte van het proximale deel van de voordarm (toekomstige oesophagus) en dorsaal ten opzichte van het septum transversum. Tussenschotten worden gevormd in ieder pericardioperitoneale kanaal dat de pericardruimte scheidt van de pleurale ruimtes, en de pleurale ruimtes van de peritoneale holte.

Door de groei van de bronchiale knoppen ontstaan er nokken in de laterale wand van elk kanaal:

• De craniale nokken (pleuropericardiale vouwing) zitten superior t.o.v. de longen.

• De caudale nokken (pleuroperitoneale vouwing) zitten inferior t.o.v. de longen.

De pleuropericardiale plooien groeien en vormen tussenschotten die de pericardruimte scheidt van de pleurale ruimte. Dit zijn de pleuropericardiale membranen. Ze draineren het veneuze systeem naar de sinus venosus van het hart. De primordiale pleurale ruimtes breiden zich ventraal uit rond het hart en splitsen het mesenchym in:

• Een buitenlaag, dit wordt de thoraxwand.

• Een binnenlaag (pleuropericardiale membraan), dit wordt het fibreuze pericard, de buitenste laag van het hartzakje.

Het primordiale mediastinum is mesenchym. Het is ontstaan door de fusie van de pleuropericardiale membranen en het mesenchym ventraal van de oesophagus. Het rijkt van het sternum tot de wervelkolom.

De pleuroperitoneale membranen ontstaan als de longen en pleurale ruimtes groter worden. Ze zitten dorsolateraal vast aan de abdominale wand. In de zesde week fuseren de vrije einden met het dorsale mesenterium van de oesophagus en het septum transversum. Het sluiten van de pleuroperitoneale ruimten gebeurt mede door de migratie van myoblasten.

Wat is een diafragma?

Het diafragma scheidt de thorax van het abdomen. Het ontstaat uit vier embryonale componenten:

• Septum transversum

• Pleuroperitoneale membranen

• Dorsale mesenterium van de oesophagus

• Ingroei van spiercellen van de laterale lichaamswanden

Wat is een septum transversum?

Dit is een halfronde schelp die dorsaal groeit van de ventrolaterale lichaamswand. Het scheidt het hart van de lever. Het vormt de centrale pees van het diafragma. Tijdens de 4^e week maakt het diafragma een onvolledige scheiding tussen de pericardiale en abdominale holte. Het fuseert met het dorsale mesenterium van de oesophagus en de pleuroperitoneale membranen. Een groot deel van de lever ontstaat in het septum transversum.

Wat zijn pleuroperitoneale membranen?

Deze membranen fuseren met het dorsale mesenterium van de oesophagus en het septum transversum. Dit zorgt voor voltooiing van de scheiding tussen de thoracale en de abdominale ruimtes. Dit wordt het primordiale diafragma.

Wat is het dorsale mesenterium van de oesophagus?

Het dorsale mesenterium vormt het middenstuk van het diafragma en fuseert met het septum transversum en de pleuroperitoneale membranen. De crura van het diafragma (een bundel spieren die anterior van de aorta liggen) ontstaan uit myoblasten die in het dorsale mesenterium groeien.

Wat is de oorzaak van ingroei van spiercellen van de latere lichaamswanden

Tijdens de 9e tot 12e week groeien de longen en pleurale holtes en deze graven zich in de latere wanden. De wand wordt opgedeeld in twee lagen:

• Een buitenste laag, dit wordt de abdominale wand.

• Een binnenlaag, dit worden de perifere delen van het diafragma

Er ontstaan costodiafragmatische nissen die zorgen voor de vorm van het diafragma.

Gedurende de 5^e week migreren myoblasten in het ontwikkelende diafragma, samen met zenuwvezels. De nervus phrenicus zorgt voor de motorische innervatie en komt uit de 3^e, 4^e en 5^e cervicale spinale zenuwen. Ze zorgen ook voor de sensorische innervatie aan de linker- en rechterkant van het diafragma.

Hoe worden de spijsverteringsorganen gevormd bij de ontwikkeling van de mens? - Chapter 11

Het verteringsstelsel omvat de buis die van mond tot anus loopt met daarbij alle organen en klieren die hiermee te maken hebben. De primordiale darm ontstaat in de vierde week met de kromming van het hoofd en staat in verbinding met de dooierzak. Het craniale einde van de darm is het oropharyngeale membraan en het caudale einde het cloacale membraan. Het epitheel van deze eindes is ectoderm van het stomodeum en de anale pit. Het endoderm binnen de darm geeft onmisbare informatie over de tijd en positie. Uit het splanchnische mesoderm rond de darm ontstaan spier- en bindweefsel.

Wat is de functie van de primordiale darm?

De primordiale darm is aan het begin van de 4e week gesloten aan het craniale einde door het oropharyngeale membraan en aan het caudale eind door het cloacale membraan. Het endoderm van de primordiale darm is de voorloper van bijna alle darmepitheel en klieren. Het epitheel aan het caudale en craniale eind ontstaat uit ectoderm.

Wat is de functie van de voordarm?

Uit de voordarm ontstaan veel verschillende structuren.

• De primordiale farynx en afgeleiden.

• Het lagere ademhalingssysteem.

• De oesophagus en maag.

• Het duodenum, distaal van de opening van de galgang.

• De lever, gal-apparaat en pancreas.

• Vrijwel alle structuren worden van bloed voorzien door de truncus coeliacus, behalve de farynx, longen en het grootste gedeelte van de oesophagus.

De oesophagus ontwikkelt zich vanuit de voordarm, direct caudaal van de farynx. Het wordt gescheiden van de trachea door middel van het tracheoesophageale septum. In het begin is de oesophagus kort, maar het verlengt zich heel snel, voornamelijk door de groei en relocatie van het hart en de longen. De uiteindelijke relatieve lengte wordt bereikt aan het eind van de 7e week. Het epitheel en de klieren ontstaan vanuit endoderm. Het bovenste 1/3 gedeelte is gestreept spierweefsel wat ontstaat vanuit mesenchym uit de caudale faryngale bogen. Het onderste gedeelte is glad spierweefsel ontstaat vanuit omringend splanchisch mesenchym.

Het distale deel van de voordarm begint als een tubulaire structuur. In de vierde week verwijdt dit op de plaats waar de maag zal ontstaan. Dit is eerst in de mediale plaat, maar groeit vervolgens ventrodorsaal uit. Doordat de dorsale kant sneller groeit, ontstaan aan deze kant de curvatura major gastricae en ventraal de curvatura minor gastricae. Tijdens de ontwikkeling draait de maag 90 graden met de klok mee (vanaf craniaal gezien). Hierdoor komt de curvata minor rechts en de curvata major links te liggen. De linker maagwand komt dus ventraal te liggen en de rechter maagwand dorsaal. De linker nervus vagus innerveert de anterieure kant en de rechter nervus vagus de posterieure kant. Ook draait de craniale kant iets naar links en inferior en draait de dorsale kant iets naar rechts en superior. Het distale deel van de voordarm is in eerste instantie een simpele buisvormige structuur. In het midden van de 4e week, is er een lichte dilatatie op de plek waar de maag gaat ontstaan. Het is georiënteerd in het mediale vlak. Al snel vergroot de maag zich en gaat zich uitbreiden naar ventrodorsaal. De twee weken daarna groeit de dorsale grens sneller dan de ventrale grens, dit wordt de grote curvatuur.

Terwijl de maag groeit en zijn uiteindelijke vorm krijgt, roteert het langzaam 90 graden met de klok mee (gezien vanaf craniaal), om de longitudinale as. Dit heeft een aantal gevolgen.

• De ventrale kant (kleine curvatuur) verplaatst naar rechts en de dorsale kant (grote curvatuur) verplaatst naar links.

• De oorspronkelijke linkerkant wordt de ventrale kant en de oorspronkelijke rechterkant wordt het dorsale oppervlak.

• Voor de rotatie zijn de craniale en caudale uiteinden in het mediane vlak. Tijdens de rotatie en groei verplaatst de craniale regio naar links en inferior en de caudale regio naar rechts en superior.

• Na de rotatie krijgt de maag de uiteindelijke positie wanneer de lange as bijna haaks op de lange as van het lichaam staat. Door de rotatie wordt ook verklaard waarom de linker n. vagus de anterior kant van de maag innerveert en de rechter n. vagus de posterior wand.

In het begin van de 4e week begint het duodenum zich te ontwikkelen vanuit de voordarm en middendarm. De overgang tussen deze twee endodermale gedeelten van de voordarm is net distaal van de uitmonding van de galgang. Het ontwikkelende duodenum groeit snel en vormt een C-vormige boog. Als de maag roteert, roteert het duodenum mee en buigt naar rechts. Het komt zo retroperitoneaal te liggen (buiten het peritoneum). Door de ontstaanswijze van het duodenum, wordt het gevasculariseerd door takken van de truncus coeliacus en de a. mesenterica superior. Tijdens de 5e en 6e week wordt het lumen smaller en is het tijdelijk dicht door de proliferatie van de epitheelcellen. Aan het eind van de embryonale periode gaat het kanaal weer open.

Uit de voordarm ontstaan de pharynx, het ademhalingssysteem, de oesophagus, de maag, de lever, de galorganen, de pancreas en een deel van het duodenum. Deze organen krijgen perfusie door de truncus coeliacus. De oesophagus ontstaat direct caudaal van de pharynx. De scheiding tussen oesophagus en trachea heet het tracheoesophageale septum. In de zevende week is de oesophagus relatief op de gewenste lengte en in de achtste week is kanalisering zelfs voltooid. Het dwarsgestreepte spierweefsel in de hals ontstaat uit het mesenchym van de kieuwbogen en het gladde spierweefsel uit het splanchnische mesenchym. Beiden worden geïnnerveerd door de nervus vagus (CN X). Oesophageale atresie (afsluiting van de oesophagus) komt meestal doordat de trachea en oesophagus niet goed scheiden en er fistulae ontstaan. Oesophageale atresie leidt tot polyhydramnios, doordat de embryo niet (goed) in staat is het vruchtwater in te slikken. Stenose (vernauwing) komt meestal doordat de kanalisering niet goed is gegaan.

Het mesenterium van de maag ,het mesogastrium, draait ook mee. Het ventrale mesenterium draait naar rechts en hecht aan de maag, de lever, het duodenum en de ventrale lichaamswand. Het dorsale mesenterium bevat de milt en de truncus coeliacus en komt links te liggen. Tegelijkertijd wordt de bursa omentalis gevormd, dit is een holte tussen de maag en de posterieure buikwand. Via het foramen omentalis heeft de bursa omentalis contact met de peritoneaalholte. Door de ontwikkeling van het diaphragma wordt het craniale deel afgesloten (bursa infracardiale). Meestal verdwijnt dit grotendeels weer. Het deel dat overblijft, is de superieure inham van de bursa omentalis. Tussen de lagen van het dorsale mesogastrium ontstaat gedurende de maagontwikkeling een inferieure inham van de bursa omentalis. Dit is het omentum majus dat over de darmen heen hangt. Het zit aan het colon transversum vast. Anatomische aandoeningen van de maag komen niet vaak voor, behalve stenose door hypertrofie van de pylorus. Hierbij is de distale sfincter van de maag vernauwd en is er een obstructie van de voedingspassage.

Het duodenum ontstaat uit het caudale deel van de voordarm, het craniale deel van de middendarm en het splanchnische mesenchym. De overgang van voordarm naar middendarm zit net onder de opening van de galgang. Doordat het duodenum uit beide stukken darm ontstaat, wordt het zowel door de truncus coeliacus als door de arteria mesenterica superior geperfuseerd. Het duodenum groeit snel uit krijgt een C-vorm die ventraal uitsteekt. Door de rotatie van de maag draait het duodenum naar rechts en komt het tegen de posterieure lichaamswand aan te lichaam. Het is dus secundair retroperitoneaal. Pas aan het eind van de embryonale periode is het duodenum compleet gekanaliseerd. Het meeste ventrale mesenterium is dan verdwenen. Duodenale stenose komt vaak door incomplete kanalisering. Dit leidt vaak tot het uitbraken van de voeding. Volledige atresie van het duodenum door incomplete kanalisering komt erg weinig voor. Rond de hepatopancreatische ampulla ontstaat wel vaak gedeeltelijke atresie. Hierdoor wordt meestal gal in het braaksel aangetroffen. Waarschijnlijk gaat het hier om een autosomale recessieve aandoening. Doordat het onmogelijk is om vruchtwater op te nemen in de darmen ontstaat er polyhydramnios.

De lever, galblaas en de galgangen ontstaan uit het hepatische divertikel. Dit divertikel ontstaat in de vierde week uit het distale gedeelte van de voordarm. Het hepatische divertikel groeit uit in het septum transversum. Het septum transversum vormt het ventrale mesogastrium, waarin het divertikel in twee delen wordt gesplitst. Het grootste deel groeit uit tot de lever en het kleinere deel wordt de galblaas. Endodermale cellen vormen hepatocyten die hepatische draden vormen. Hieromheen liggen ruimtes die met endotheel zijn omringd (hepatische sinussen).

Uit het mesenchym van het septum transversum ontstaan de fibreuze weefsels en de Kupffercellen. Tussen de vijfde en tiende week groeit de lever sterk en neemt het grootste deel van de bovenste abdominale ruimte in. De groei wordt sterk beïnvloed door de bloedflow van de vena umbilicalis. De rechterlob wordt al snel groter dan de linkerlob. Hematopoiesis (de vorming van verschillende bloedceltypes) begint in de zesde week en galvorming in de twaalfde. De lever is bedekt met visceraal peritoneum, behalve waar er direct contact met het diaphragma is.

Wat is de functie van de milt?

De milt is een vasculair, lymfatisch orgaan. De ontwikkeling begint in de vijfde week, maar pas in de vroege foetale periode is de milt te herkennen. In de foetus heeft de milt lobben, welke verdwijnen voor de geboorte. Door de rotatie van de maag fuseert de linkerkant van het mesogastrium met het peritoneum van de linkernier. Dit verklaart waarom het ligamentum splenorenalis dorsaal vast zit. Ook is het de reden dat de arteria splenica (de grootste tak van de truncus coeliacus) posterieur van de bursa omentalis en anterieur van de linkernier loopt. De milt vormt een hematopoïetisch centrum tot in de late foetale periode. De milt maakt dus verschillende bloedceltypes. Ongeveer tien procent van de mensen heeft een extra milt, welke meestal met een dunne band vastzit aan de echte milt.

Wat is de functie van de middendarm?

De middendarm vormt de dunne darm, het caecum, de appendix, het colon ascendens en tweederde deel van het colon transversum. De middendarm wordt door de a. mesenterica superior van bloed voorzien. Als de middendarm uitgroeit, vormt het een ventrale U-vormige bocht. Deze loopt in het proximale deel van de navelstreng (chordis umbilicalis) en heet de fysiologische hernia umbilicalis. Via de ductus omphaloentericus wordt met het 'umbilical vesicle' contact gemaakt. De middendarm moet tijdelijk in de navelstreng uitgroeien, omdat de lever en nieren de abdominale holte in beslag houden. Het craniale deel van de middendarm vormt de dunne darm en het caudale deel de dikke darm. De dunne darm groeit veel sneller dan de dikke; in de dikke darm is alleen zwelling van het caecale deel te zien.

In de tiende week keert de darm terug in het abdomen. De dunne darm keert als eerste terug en komt posterieur van de arteria mesenterica superior te liggen. De dikke darm draait bij het terugkeren nog 180 graden tegen de klok in. Hierdoor komen het colon descendens en het sigmoïd rechts van de dunne darm te liggen. Het colon drukt tegen de pancreas, waardoor de pancreaskop tegen de posterieure lichaamswand komt te liggen en secundair retroperitoneaal wordt. Door de groei van de darmen wordt het dorsale mesenterium van het colon ascendens en descendens tegen de dorsale lichaamswand gedrukt, waardoor het retroperitoneaal wordt. Het jejunum en ileum houden hun mesenterium en zijn dus intraperitoneaal. Nadat het mesenterium van het colon ascendens is verdwenen, ontwikkelt zich een nieuw mesenterium van de duodenojejunale verbinding tot de ileocaecale verbinding.

Het caecum en de appendix ontstaan uit de caecale zwelling die in de zesde week ontstaat. De apex groeit minder snel waardoor de appendix een klein divertikel van het caecum wordt. Door de groei van het caecum komt de appendix mediaal te liggen. De appendix kan retrocaecaal (bij 64% van de mensen) of retrocolisch liggen.

Er zijn verschillende congenitale aandoeningen van de darmen. Bij een omphalocele komen organen als de darmen en de lever niet in de peritoneaalholte te liggen. Het wordt veroorzaakt door onvoldoende groei van spieren en ectodermale componenten van het abdomen. Als de darm niet geheel uit de navelstreng verdwijnt, spreken we van een hernia umbilicalis. Om dit stuk darm zit dan een stukje onderhuids bindweefsel en huid. Meestal herstelt het zich zonder chirurgie. Bij gastroschisis is er een gat (rechts) in de buikwand waardoor er (delen van) abdominale organen uit de buikwand komen. Mal- en nonrotatie van de darm komt vaak voor, wat kan leiden tot obstructies en een kans op en infarct. Stenose en atresie van de darmen komt vooral in het duodenum en ileum voor. Dit kan komen, doordat de foetale bloedvoorziening niet toereikend was. Twee tot vier procent van de bevolking heeft een divertikel van het ileum (Meckels divertikel). Dit kan bij ontstekingen dezelfde symptomen geven als bij een appendicitis. Duplicaties van darmen zijn meestal cystes. Vrijwel altijd komt dit door verkeerde kanalisering waardoor twee lumens vormen.

Wat is de functie van de einddarm?

Uit de einddarm ontwikkelt eenderde deel van het colon transversum, het colon descendens, het colon sigmoideum, het rectum en het bovenste deel van het anaalkanaal. Ook ontstaat het epitheel van de blaas en het grootste deel van de urethra uit de einddarm. De einddarm wordt van bloed voorzien door de a. mesenterica inferior.

De cloaca is het laatste deel van de einddarm en staat met het ectoderm in contact via het cloacale membraan. Ventraal van de cloaca ontspringt de allantoïs als een vingerachtig divertikel. De cloaca wordt door het urorectale septum gescheiden in een dorsale rectum en een ventrale urogenitale sinus, die nog in verbinding staat met de allantoïs. Het cloacale membraan breekt af door apoptose, waarna een stop van epitheel het anorectale lumen afsluit. Herkanalisering zorgt voor apoptose van deze stop, waardoor de anale pit wordt gevormd.

Het onderste eenderde deel van het anaalkanaal ontstaat uit de anale pit. Dit deel heeft meerlagig plaveiselepitheel en geen cilindrisch epitheel, zoals het grootste deel van het verteringsstelsel. Het anaalkanaal krijgt voornamelijk bloed van de a. rectalis superior, een tak van de a. mesenterica inferior. Afvoer gaat via de v. rectalis superior en de inferieure mesenterische lymfevaten. Het onderste eenderde deel krijgt bloed van de a. rectalis inferior en geeft het af aan de v. rectalis inferior. Het wordt geïnnerveerd door de nervus rectalis inferior en is gevoelig voor pijn, temperatuur, aanraking en druk. Hierdoor zijn tumoren in het bovenste tweederde deel niet pijnlijk en tumoren in het onderste eenderde deel van het anaalkanaal wel pijnlijk.

De ziekte van Hirchsprung is een dominant overgeërfde ziekte waarbij er gebrek is aan ganglioncellen in de darmwand. Hierbij lukt het niet om het colon te relaxeren, waardoor hypertrofie ontstaat. Het colon dilateert en wordt een 'megacolon'. Er zijn verschillende anorectale congenitale aandoeningen. Bij een anusatresie (of anusimperforatie) kan het anaalkanaal doodlopend eindigen. Ook is het mogelijk dat er een fistula zit, die in de peritoneaalholte, de vagina of de urethra uitkomt. Atresie en een fistula is ook mogelijk met het rectum. Bij anale stenose is het lumen van de anus en het anaalkanaal te nauw.

Wat is de functie van de lever?

De lever, de galblaas en het galsysteem ontstaan vanuit ventrale uitgroei, hepatisch divertikel, van de voordarm, vroeg in de 4e week. Het divertikel breidt zich uit in het septum transversum, een massa van splanchisch mesoderm tussen het hart en de middendarm. Het hepatische divertikel wordt snel groter en deelt zich in twee delen, wanneer het groeit tussen de lagen van het ventrale mesogastrium. Het grotere craniale gedeelte van het hepatische divertikel is de voorloper van de darm. De prolifererende endodermale cellen zijn voorlopers van hepatocyten en de epitheliale belijning van de intrahepatische gedeelten van de galgangen.

De lever groeit snel van de 5e tot 10e week en vult een groot gedeelte van de bovenste abdominale holte. De kwaliteit van zuurstofrijkbloed vanuit de poortader bepaalt de ontwikkeling en functionele segmentatie. In het begin zijn de linker- en rechterlob ongeveer even groot, maar al snel wordt de rechterlob groter. De hematopoiesis (vorming van bloed) begint gedurende de 6e week, waardoor de lever een rode kleur krijgt. In de 9e week is de lever verantwoordelijk voor ongeveer 10% van het totale lichaamsgewicht van de foetus. Vanaf de 12e week wordt er gal gevormd door de levercellen.

Het kleine caudale gedeelte van het hepatische divertikel wordt de galblaas en de stengel wordt de galblaasbuis. De galblaas ontstaat dus uit het kleinere deel en de ductus cycticus (de gang naar de galblaas) ontstaat uit de stam van het oorspronkelijke divertikel. De stam tussen de hepatische en cystische kanalen en het duodenum wordt de ductus choledochus. Door het draaien van het duodenum komt deze dorsaal te liggen. Door dit gal krijgt het meconium (de eerste ontlasting van een pasgeborene) een diepgroene kleur.

Het ventrale mesenterium is een dun, dubbellagig membraan waaruit het omentum minus, het viscerale peritoneum van de lever en het ligamentum falciforme ontstaan. Het omentum minus bestaat uit het ligamentum hepatogasticum en het ligamentum hepatoduodenalis. Het ligamentum falciforme loopt van de lever naar de ventrale abdominale wand. Hier loopt de vena umbilicalis doorheen.

Er komen veel variaties van de lever voor, zo heeft vijf procent van de mensen een extra ductus hepaticus. Congenitale afwijkingen zijn echter zeldzaam. Atresie van de galgangen komt meestal buiten de lever voor. Meestal zit dit net boven de porta hepatis. Een oorzaak kan verkeerde kanalisering zijn en zal leiden tot geelzucht.

Wat is de functie van de pancreas?

De pancreas ontwikkelt zich tussen de mesenteria van de dorsale- en ventrale pancreaskiemen van endodermale cellen. Het grootste gedeelte ontwikkelt zich vanuit de dorsale pancreaskiem. De ventrale zijde ontwikkelt zich dicht bij de ingang van de galgang in het duodenum. Wanneer het duodenum draait, wordt het ventrale gedeelte van de pancreas meegenomen. Al snel ligt het posterior van de dorsale pancreaskiem en nog wat later fuseren ze. De ventrale kant wordt de kop van de pancreas. Bij de draaiingen die plaatsvinden, zorgen ervoor dat de pancreas tegen de dorsale wand van het abdomen komt te liggen.

De pancreas ontstaat uit dorsale en ventrale knopjes van de caudale voordarm. Het dorsale deel komt eerder tot ontwikkeling en vormt de grotere pancreasstaart. Door de draaiing van het duodenum komt ook het ventrale deel van de pancreas dorsaal te liggen, wat uitgroeit tot de pancreaskop. Dit fuseert later met het dorsale deel. Hierbij fuseren ook de ductus pancreaticus van het ventrale deel en ductus pancreaticus accessorius van het dorsale deel. Deze fusie gaat bij negen procent van de mensen niet goed. Het parenchym van de pancreas ontstaat uit het endoderm van de pancreatische knopjes. In de vroege foetale periode ontstaan de secretoire acini met daartussen de endocriene eilandjes. Na tien weken begint de insulinesecretie en de glucagon- en somatostatineproductie komen een aantal weken later op gang. Een ectopische pancreas zit meestal aan de maag, het duodenum of het jejunum vast. Een ringvormige pancreas komt niet vaak voor en wordt meestal gevonden doordat het duodenum erdoor wordt bekneld. Een ontsteking van de pancreas verergert deze beknelling.

Histology: A Text and Atlas - Ross & Pawlina - 6e druk

Wat is de histologie van het verteringssysteem (deel 1/3)? - Chapter 16

Verteringsstelsel

Het verteringsstelsel bestaat uit het verteringskanaal en de helpende organen: de tong, tanden, speekselklieren, pancreas, lever en galblaas. Het voedingskanaal is fysiek en functioneel extern van de rest van het lichaam. Nadat het voedsel tot een bolus is gevormd met behulp van speeksel in de mondholte, gaat het snel via de farynx in de oesophagus. Daarbij worden de luchtwegen afgesloten. In het gastro-intestinale kanaal gaat de verplaatsing langzamer en vindt absorptie plaats. Onverteerd voedsel en andere substanties zoals bacteriën verlaten het lichaam als feces.

Via de slijmvliezen van het verteringskanaal komen de meeste substanties het lichaam binnen. Deze slijmvliezen hebben verschillende functies:

• Secretie: het afscheiden van onder andere slijm, enzymen en zuren

• Absorptie: het epitheel is in staat metabolische producten, vitamines, mineralen en andere essentiële lichaamsstoffen op te nemen

• Barrière: pathogene organismen buiten houden

• Immunologische bescherming: in de slijmvliezen bevindt zich lymfeweefsel

De mondholte bestaat uit de mond en zijn structuren: de tong, tanden, periodontium (ondersteunende structuren), grote en kleine speekselklieren en amandelen. De mondholte is verdeeld in een vestibule en een echte mondholte. De vestibule mondholte is de ruimte tussen de wangen, tanden en lippen. De echte mondholte ligt achter de tanden en wordt inferior begrensd door de tong en superior door het harde en zachte gehemelte. Er zijn drie grote speekselklieren:

• Glandula parotis (oorspeekselklier): de grootste klier, is gelegen in het infratemporale deel van het hoofd. Het parotiskanaal eindigt in de parotispapillen in de wang.

• Glandula submandibulaire: is gelegen in de trigona submandibulare in de nek. Het submandibulaire kanaal eindigt in een vlezig uitsteeksel (het caruncula subligualis) onderin de mondholte.

• Glandula sublinguale: ligt inferior van de tong tussen de vouwen onder tong en eindigt in meerdere kanalen, die relatief kort zijn.

De kleinere speekselklieren liggen in het submucosa van de mondholte, de namen komen overeen met de locaties (linguaal, labiaal, buccaal, molaar en palatine). De amandelen bestaan uit ophopingen van lymfeknopen in de orale en nasale holtes. Het ligt in een ringvormige structuur rond de ingangen van de tractus digestivus en respiratorius. Er zijn vier soorten:

• De palatine amandelen, liggen bij de ingang van de oropharynx tussen de palatopharyngeale en palatoglossale boog.

• De tubale amandelen, liggen lateraal in de wand van de nasopharynx en bij de opening van de gehoorgang.

• De faryngeale amandel, of adenoïd, zit in het dak de nasopharynx.

• De linguale amandel, ligt op het superior oppervlak van de tong.

De tong

Het zenuwsysteem van de tong bestaat uit craniale en autonome zenuwvezels. Algemeen gevoel wordt doorgegeven via de mandibulaire tak van de nervus trigeminus, de nervus glossopharyngeus en de nervus vagus. Smaak wordt doorgegeven door de chorda tympani, de nervus glossopharyngeus en de nervus vagus. Motorische aansturing gaat via de nervus hypoglossus en verder zijn er sympathische en parasympatische zenuwen en ganglioncellen.

De mondholte wordt begrensd door de orale mucosa die bestaat uit masticatory mucosa, lining mucosa en gespecialiseerde mucosa. Het epitheel bestaat uit (para)gekeratiniseerd meerlagig plaveiselepitheel. Paragekeratiniseerd epitheel bevat nog wel nuclei en gekeratininseerd epitheel niet. De lamina propria bestaat uit losmazig bindweefsel en bevat bloedvaten en zenuwen (plexus van Meissner). Sommige delen, zoals de lippen en wangen, bestaan uit lining mucosa, hierbij is het epitheel niet gekeratiniseerd. Het bestaat uit een stratum basale, spinosum en superficiale. Het mucosale epitheel bevat onder andere karatinocyten, melanocyten, Langerhans' en Merkels cellen. Gespecialiseerde mucosa bevat smaakpapillen. Het orale mucosa is de belangrijkste barrière tussen het externe en interne milieu.

De tong bestaat uit zowel intrinsieke als extrinsieke spieren. Hij is enorm flexibel. Op het dorsale oppervlak van de tong zit gespecialiseerde mucosa met verschillende papillen:

• Filliforme papillen zijn klein en bevatten geen smaakknopjes, maar hebben een mechanische rol.

• Fungiforme papillen liggen dorsaal, zijn klein en bevatten smaakknopjes.

• Circumvallate papillen zijn 8-12 grote structuren waarin de linguale von Ebners klieren secreteren, ze bevatten smaakknopjes.

• Foliate papillen bestaan uit parallelle groeven en liggen lateraal van de tong, ze bevatten smaakknopjes.

Smaakknopjes zijn ovale structuren, de opening in het epitheel heet een smaakpapil. Ze bevatten veel neuro-epitheel (signalen gaan naar VII, IX of X) en ook supportcellen en basaalcellen. In de arcus palatoglossus, epiglottis en farynx zitten ook smaakknopjes.

Smaak komt door verschillende chemische substanties in het eten die de smaakreceptoren op de apicale kant van de neuro-epitheelcellen stimuleren. Er zijn vijf smaken die op verschillende manieren worden doorgegeven: zout en zuur gaan via ionkanalen en bitter, zuur en umami (‘lekker’) via G-gekoppelde eiwitreceptoren. Sommige mensen proeven beter dan andere, dit is genetisch bepaald.

De tong wordt op verschillende manieren geïnnerveerd:

• Algemene sensatie van de anterior 2/3^e van de tong gaat via de n. mandibularis van de n. trigeminus, het overgebleven 1/3^e door de n. glossopharyngeus en n. vagus.

• Smaak gaat via de n. facialis, n. glossopharyngeus en n. vagus.

• Motorische innervatie gaat via de n. hypoglossus.

• Vasculaire innervatie en klierinnervatie gaat via sympathische en parasympatische zenuwen.

De tanden

De tanden zitten vast aan de maxilla (bovenkaak) en de mandibula (onderkaak). Een volwassene gebit bestaat uit centrale en laterale snijtanden, hoektanden, kiezen en verstandskiezen. Het wisselen bij een kind gaat van 6 tot 12/13 jaar. Tanden bestaan uit meerdere lagen: enamel, dentine en cement. De gingiva is een deel van de orale mucosa en maakt deel uit van het tandvlees.

Er zijn drie grote, gepaarde speekselklieren: de parotis-, de submandibulaire en de sublinguale klieren. De eerste twee liggen niet in de mondholte: hun secretie bereikt de mondholte via kanalen. De kleine slijmklieren liggen in de submucosa van de mondholte. Er zijn verschillende kleine slijmklieren: de linguale, de labiale, de buccale, de molaire en de palatine. Ze ontstaan allemaal uit ontwikkelend epitheel. Aanvankelijk vormt een kleine slijmklier een draad. De cellen omheen specialiseren zich, zo vormt zich een secretoire acinus. De acini van de grote slijmklieren vormen lobuli. Ze worden gescheiden door een capsule van straf bindweefsel. De septa die zo gevormd worden bevatten grotere bloedvaten en afvoerkanalen. De kleine slijmklieren hebben geen capsules. Om de acini van de grote en kleine slijmklieren bevinden zich veel lymfocyten en plasmacellen, die belangrijk zijn bij de secretie van antilichamen.

Klieren

Speekselklieren ontstaan uit het epitheel van de mondholte en bestaan uit een draad met een knop als uiteinde. Bij een reeks speekselklieren vormen de draden kanalen en de knoppen een uitstulpende zak (acini), die uit lobben bestaan, gescheiden door septa met bloedvaten. In het bindweefsel rond de acini bevinden zich lymfocyten en plasmacellen. Acini scheiden proteïnerijk (sereus) of slijmachtig (muceus) speeksel af, of allebei. Sereuze acini zijn bolvormig en muceuze zijn tube-vormig. Muceuze acini hebben vaak een kapsel van sereuze cellen, deze heten sereuze demilunes.

De parotisklieren zijn geheel sereus en omringt met vet. Mumps is een virale infectie van de glandula parotis die de passerende nervus facialis kan beschadigen. De submandibulaire klieren zijn gemixt maar vooral sereus (bij mensen). De muceuze, overkapte acini liggen tussen de dominante sereuze acini. De kanalen zijn korter dan bij de parotis. Sublinguale klieren zijn gemixt maar vooral muceus, het bevat nauwelijks puur sereuze klieren. De kanalen komen uit in het submandibulaire kanaal en rechtstreeks in de mondholte, en zijn kort of zelfs afwezig.

Tumoren van de slijmklieren komen vooral in de drie grote slijmklieren voor. De meeste tumoren in de slijmklieren zijn benigne (goedaardig). Meestal kenmerkt een tumor zich door pijnloos uit te groeien. De meest voorkomende goedaardige tumor in de slijmklieren is het pleomorfe adenoom, dit geeft een grote bobbel onder het oor. De behandeling bestaat meestal uit het chirurgisch verwijderen van de tumor.

Het gekreatiniseerde epitheel van het gezicht is vrij dun en bevat haarfollikels en talgkliertjes. Ook is het pigment melanine te zien, dit is roodachtig bruin. Het epitheel van het rode deel van de lippen is veel dikker dan dat van de rest van het gezicht. De kleur komt doordat papillen van het bindweefsel in het epitheel doorkomen, waardoor de bloedvaten duidelijk door het epitheel schemeren. In de lip zitten veel sensorische lichaampjes waardoor de kleinste aanraking al gevoeld wordt.

In de submandibulaire klier zie je de sereuze acini donker en de muceuze acini lichter aangekleurd. De muceuze acini lijken vaak ook meer tubulair. De kortste gangen, de geïntercaleerde ducts, zijn vaak moeilijk te zien. De gestreepte ducts zijn beter te zien. De excretoire ducts zijn te herkennen aan het (pseudo-) meerlagige epitheel. De parotisklier bevat alleen sereuze acini maar ook veel vetcellen. In de sublinguale klier domineren de muceuze acini, deze is dus ook lichter aangekleurd. In de sublinguale klier zijn intralobulaire kanalen aanwezig. Deze zijn vergelijkbaar met de gestreepte ducts maar hebben geen instulpingen en mitochondria. In het bindweefsel zijn veel lymfocyten en plasmacellen aanwezig.

Speeksel

Speeksel bevat een mengsel van de uitscheiding van alle grote en kleine klieren. Het meeste wordt geproduceerd door speekselklieren, maar onder andere amandelen dragen er ook aan bij. Speeksel heeft beschermende en verterende functies:

• Bevochtigen van de orale slijmklieren en droog voedsel

• Dient als een medium van opgelost voedsel die de smaakpapillen stimuleert

• Bufferfunctie van de mondholte

• Vertering van koolhydraten door middel van amylase

• Controleren van de bacteriële flora met behulp van lysozym

• Bron van calcium- en fosfaationen die essentieel zijn voor de tanden

De farynx verbindt de neus- en mondholte met de larynx en oesophagus en is dus een doorgang voor voedsel en lucht en is verdeeld in de nasopharynx en de oropharynx. De wanden van de nasopharynx bevatten veel lymfatisch weefsel, de faryngeale amandelen zijn concentraties van dit weefsel.

De larynx is de verbinding tussen de oropharynx en de trachea en bestaat uit elastisch en hyalien, naast de doorstroom van lucht zorgt de larynx ook voor de productie van geluid. De stembanden zijn twee vouwen van ligamenten in de larynx en geven de laterale grens van de larynx, de rima glottidis, aan. Elke stemband is verbonden met de musculus vocalis. De extrinsieke laryngeale spieren bewegen de larynx bij slikken en ontstaan buiten de larynx. Door verschillen in vibraties wordt het geproduceerde geluid anders. In het fonetische proces wordt het geluid aangepast in larynx en neusholte. De vouwen boven de stembanden zijn de valse stembanden, die zich in een ventrikel bevinden, die niet bijdragen aan de productie van geluid maar wel aan de resonantie.

Acute en chronische laryngitis komen veel voor, de laatste vaak als gevolg van roken en vervuilde lucht. Het epitheel van de larynx is meerlagig kubisch en pseudomeerlagig cilindrisch. De stembanden zijn meerlagig kubisch, net als het grootste deel van de epiglottis. Het bindweefsel van de larynx bevat gemixte slijmklieren.

Er zijn meerdere soorten acini: sereus (waterig), muceus (slijmerig) en gemengd. De acinus is een zak van sereuze en/of muceuze cellen om een afvoergang. Vaak zie je op een coupe een kapsel van sereuze cellen om een muceuze acinus, dit heet een sereuze demilune. Dit zijn artefacten die ontstaan door fixatie, de sereuze cellen bewegen naar de buitenkant waardoor een aanvankelijk gemengde acinus een binnenlaag van muceuze en een buitenlaag van sereuze cellen lijkt te hebben.

Sereuze cellen zijn piramidevormig en secreteren een dunne substantie met eiwitten. De meeste cellen slaan deze op in zymogene granulen, die apicaal gelegen zijn. Muceuze cellen ondervinden een cyclus waarin mucus (slijm) wordt geproduceerd en in mucinogene granulen wordt opgeslagen. Na hormonale of neurale stimulatie wordt mucus opnieuw gesynthetiseerd en gesecreteerd. Het verschil tussen een actieve en inactieve mucuscel is te zien aan de hoeveelheid granulen, maar meestal is dit lastig te onderscheiden. Zowel sereuze als muceuze cellen bevatten apicale junctionele complexen. Myo-epitheelcellen zijn cellen die kunnen samentrekken. Ze liggen tussen het basale membraan en de basale lamina van de epitheelcellen in. Myo-epitheelcellen zijn belangrijk voor het vervoer van de secretie door de afvoergangen.

Het lumen van een speeksel acinus is continu met een afvoersysteem. In dit afvoersysteem zijn drie segmenten te herkennen:

• Geïntercaleerde ducts, deze lopen vanaf de acinus naar een grotere afvoergang. Ze bestaan uit dun kubusepitheel. Ze secreteren HCO₃^- en absorberen Cl^- bij sereuze en gemengde secretie.

• Gestreepte ducts, deze bestaan uit instulpingen van de cilindercellen van het basale membraan. Ze bevatten aan de kant van het geïntercaleerde duct eenlagig kubusepitheel en aan de kant van het excretoire duct cilindrisch epitheel. In de instulpingen bevinden zich veel mitochondria. In dit deel van de afvoergang vindt reabsorptie van Na⁺ en secretie van K⁺ en HCO3^- plaats. Doordat meer Na⁺ wordt geresorbeerd dan er K⁺ wordt gesecreteerd, wordt de secretie hypotoon. Gestreepte ducts liggen vaak in het parenchym van de klier, dus intralobulair. Parallel met de gang kan bindweefsel met bloedvaten en zenuwen lopen.

• Excretoire ducts, dit zijn de grote gangen die uitkomen in de mondholte. Ze bevinden zich interlobulair en interlobair. Het epitheel is bij de kleine klieren eenlagig kubus, maar bij de grotere klieren (pseudo-) meerlagig cilindrisch. Vlakbij de mondholte kan ook plaveiselepitheel worden aangetroffen. De excretoire ducts van de parotis (ductus van Stensen) en submandibularis (ductus van Wharton) zijn erg lang en lopen door het bindweefsel van respectievelijk het gezicht en de nek.

De mate van ontwikkeling van de kanalen is afhankelijk van de secretie. De gangen van sereuze klieren zijn veel verder ontwikkeld dan die van de muceuze, doordat sereuze gangen het product nog verder bewerken. De parotisklieren zijn geheel sereus en bevat geïntercaleerde en gestreepte lange ducts. In de parotisklieren zijn veel vetcellen te vinden. De submandibulaire klieren zijn gemengd, maar voornamelijk sereus. Er zijn minder geïntercaleerde ducts aanwezig dan bij de parotisklieren. De sublinguale klieren zijn de kleinste van de drie grote slijmklieren en voornamelijk muceus. Ze hebben meerdere kleine excretoire ducts die in de mondbodem uitkomen. De geïntercaleerde en gestreepte ducts zijn klein en moeilijk te onderscheiden.

Speeksel bestaat uit de secretie van de grote en kleine slijmklieren, maar ook een beetje uit secretie van de gingiva, de amandelen en het generale epitheel van de mondholte. Het volume van het geproduceerde speeksel is erg variabel. Speeksel heeft vele functies:

• Metabole functies: bevochtigen mucosa, bevochtigen voedsel, oplossen van voeding zodat de smaakknopjes het kunnen proeven, bufferen van de inhoud van de mondholte, verteren van carbohydraten (door het enzym amylase) en het controleren van de bacteriële flora.

• Ondersteunen van de tanden: het calcium en fosfaat uit het speeksel zijn essentieel voor de mineralisatie van nieuwe en herstellende tanden. Daarnaast vormen eiwitten uit het speeksel een beschermend laagje om de tand heen.

• Bijdragen aan het afweersysteem: speeksel bevat antilichamen, deze heten immunoglobuline A (IgA). Dit wordt gesecreteerd door de plasmacellen in het bindweefsel rond de secretoire cellen. De receptor hiervoor, pIgR, wordt door de speekselklieren gemaakt en aan het basale plasmamembraan afgegeven. Via endocytose kan secretoir IgA vrijkomen. Dit is te vergelijken met de processen in dunne darm en colon.

Wat is de histologie van het verteringssysteem (deel 2/3)? - Chapter 17

Het gehele voedingskanaal is structureel op dezelfde manier opgebouwd, van binnen naar buiten bestaat het uit vier lagen:

• Mucosa: bestaat uit epitheel, lamina propria (bindweefsel) en muscularis mucosae (glad spierweefsel)

• Submucosa: losmazig bindweefsel

• Muscularis externa: twee lagen glad spierweefsel

• Serosa: bestaat uit plaveiselepitheel, mesotheel en bindweefsel

Waar de serosa vastzit aan andere structuren, heet deze laag de adventitia, bestaande uit alleen bindweefsel.

Functies van het spijsverteringsstelsel

De meeste variatie tussen verschillende gedeelten van het spijsverteringsstelsel zit in de mucosa. De voornaamste functies zijn bescherming, absorptie en secretie. Het epitheel werkt als een scheiding tussen het lumen en de rest van het lichaam. In de oesophagus beschermt een meerlagig plaveiselcelepitheel tegen schade van voedsel. In het maagdarmkanaal zorgen de tight junctions tussen de cilindrische epitheelcellen voor een selectief permeabel membraan. De hoeveelheid absorptie-oppervlak wordt sterk vergroot door verschillende structuren:

• Plicae circulares zijn vouwen in de dunne darm

• Villi bedekken het gehele oppervlak van de dunne darm

• Microvilli zijn microscopische uitstulpingen, door de gehele darm.

• Glycocalyx zijn glycoproteïnen op het oppervlak, die het oppervlak vergroten en tevens verteringsenzymen bevatten

Klieren zorgen voor afgifte van verteringsenzymen, hormonen en antilichamen aan het lumen én voor lubricatie door slijmafgifte. Er zijn extramurale (zoals lever en pancreas), submucoseale en mucoseale klieren. De lamina propria bevat mucoseale klieren, en soms ook slijmsecreterende klieren. Het bevat ook gefenestreerde vaten die geabsorbeerde producten transporteren. In de dunne darm zijn er veel lymfatische capillairen die een gedeelte van de lipiden en proteïnen ontvangen. Het lymfatische weefsel werkt als onderdeel van het immuunsysteem. Het bestaat het Gut Associated Lymphatic Tissue (GALT), dat bestaat uit diffuus lymfatisch weefsel en lymfeknopen. In het ileum zijn in lamina propria en submucosa verzamelingen lymfeknopen, genaamd de Peyer’s patches.

Muscularis mucosae

De muscularis mucosae is de afscheiding tussen mucosa en submucosa. Het bestaat uit glad spierweefsel in een binnenste circulaire en buitenste longitudinale laag. Tevens beweegt deze laag los van de peristaltiek om absorptie en secretie te bevorderen. De submucosa bestaat uit irregulier bindweefsel met een hoge dichtheid. Het bevat grotere bloedvaten, lymfevaten en een aantal klieren. De parasympatische ganglia en haar postganglionaire vezels vormen het enterisch zenuwstelsel (ENS). Deze zorgt voor innervatie van het gladde spierweefsel van het verteringskanaal, los van het centrale zenuwstelsel. Het netwerk van ongemyeliniseerde zenuwvezels en ganglionen vormt de submucoseale plexus van Meissner.

Muscularis externa

Meestal bestaat de muscularis externa uit twee dikke lagen glad spierweefsel. Een binnenste circulaire en een buitenste longitudinale, met daartussen een dunne laag bindweefsel. In het bindweefsel ligt de myenterische plexus van Auerbach, bestaande uit parasympatische ganglionen, zenuwen van het enterisch zenuwstelsel, bloed- en lymfevaten. De contracties van het circulaire spierweefsel zorgen voor vermenging en het kneden. Contracties van het longitudinale spierweefsel zorgen voor de voortstuwing van de inhoud. Deze peristaltiek wordt beheerst door het enterisch zenuwstelsel. Afwijkende stukken zijn:

• De pharyngoesofagiale sfincter en de externe anale sfincter bevatten dwarsgestreept spierweefsel.

• De maag bevat drie spierlagen: circulair, longitudinaal en transversaal.

• De longitudinale laag van de dikke darm bevat drie verdikkingen, genaamd de teniae coli. Deze zorgen voor verkorting van de darm, waardoor de inhoud verder beweegt.

De circulaire laag is op stukken verdikt om zo sfincters te vormen, waaronder de bovenste oesofagiale sfincter (UES), de onderste oesofagiale sfincter (LES, wordt versterkt door het diafragma), de pylorussfincter, de ileocoecale klep en de interne anale sfincter. De serosa bestaat uit wat bindweefsel en het mesotheel, dat een eenlagig plaveiselcelepitheel is. Het is continu met het mesenterium en de bekleding van de buikholte. Grote bloed- en lymfevaten gaan door de serosa, van mesenterium naar de buikwand. Er kan daar veel vet opgeslagen worden. De thoracale oesophagus, duodenum, colon ascendens en descendens, rectum en anale kanaal die vastzitten aan de buikwand, hebben geen serosa. Zij worden door een adventitia (bindweefsel) aan de buikwand verbonden.

Oesophagus

De oesophagus is een musculaire buis die voedsel en vloeistof levert van de pharynx naar de maag. Het buikwandige deel van de oesophagus is bekleed met adventitia en het vrije deel met serosa. In rust is de oesophagus samengevallen. Normaliter is de mucosa met meerlagig plaveiselcelepitheel niet verhoornd. De muscularis mucosae in het proximale deel van de oesophagus is sterk verdikt, waarschijnlijk helpt dit bij het slikken. Het eerste derde deel bevat een muscularis externa, bestaande uit dwarsgestreept spierweefsel dat continu is met de spier van de farynx, het middelste derde deel is gemengd met glad spierweefsel, het laatste deel is glad spierweefsel zoals de rest van het maagdarmkanaal. Het dwarsgestreepte spierweefsel wordt geïnnerveerd door de nervus Vagus. De oesophagus bevat twee typen klieren, die beide slijm produceren:

• Echte oesofagiale glandulae. Deze tubuloalveolaire klieren liggen in de submucosa, meer in de eerste helft dan in de tweede. Het slijm is licht zuur en zorgt voor lubricatie.

• Cardiale klieren. Deze lijken op die in de cardia van de maag. Ze liggen in de lamina propria van het einde van de oesophagus en vaak ook in het eerste gedeelte. Dit slijm is neutraal. Het beschermt tegen terugvloeiend maagzuur. Wanneer het niet effectief genoeg is, is er sprake van pyrosis (zuurbranden), dat kan leiden tot Gastro-Oesofageal Reflux Disease (GERD).

De maag ontvangt een voedselbolus van de oesophagus en maakt er een vloeibaardere verteerde mix van, genaamd het chyme, wat naar de dunne darm gaat voor verdere vertering en absorptie.

De maag

Anatomen verdelen de maag in vier delen:

• Cardia, rond de onderste oesofagiale sfincter

• Fundus, het gedeelte dat boven de cardia ligt

• Corpus, onder de cardia

• Pylorusgedeelte, het trechtervormige gedeelte dat naar de pylorus leidt.

De maag wordt histologisch, op basis van het type klieren, verdeeld in drie delen:

• Cardia: Bevat cardiale klieren

• Fundus: Bevat de maagklieren

• Pylorus: Bevat pylorische klieren

Rugae zijn longitudinale vouwen die zorgen dat de maag kan uitzetten. Ze bestaan uit mucosa en submucosa en zijn niet meer aanwezig bij volledige uitrekking. Ook zijn er in sommige gebieden groeven die zorgen voor wat oppervlaktevergroting. Foveolae, of maagkuilen (pits) zijn openingen waar de maagklieren in uitkomen. Het epitheel van het oppervlakte en de pits worden bedekt door cilindrisch epitheel. Elke cel helpt bij de slijmvorming. De cel heeft bovenin mucinogene granulen en daaronder de kern en het Golgiapparaat, waaronder een kleine hoeveelheid ruw ER (endoplasmatisch reticulum). Het gesecreteerde slijm is zichtbaar wolkachtig, dik en gel-achtig. Het heeft een hoog gehalte kalium en bicarbonaat, dat beschermt tegen het zure milieu. Prostaglandinen stimuleren secretie van bicarbonaat en een dikkere slijmlaag. Ze zorgen ook voor vasodilatatie, waardoor voedingsstoffen makkelijker naar een beschadigd gedeelte kunnen bewegen.

Fundusklieren

De fundusklieren produceren het maagsap. Ze worden van de pits afgescheiden door een isthmus. Dit is de locatie waar stamcellen zich bevinden. De stamcellen ontwikkelen zich tot epitheel en migreren naar boven, of anders migreren ze vanaf hier naar beneden. Meerdere klieren komen uit in één pit. De twee liter maagsap die deze klieren per dag produceren bevat:

• HCl (zoutzuur): Geproduceerd door pariëtale cellen. Het zorgt voor de lage pH en zorgt dat eiwitten worden afgebroken. Ook zet het pepsinogeen om naar pepsine. De lage pH doodt de meeste bacteriën, behalve Helicobacter Pylori.

• Intrinsieke factor: Uitgescheiden door pariëtale cellen. Dit glycoproteïne bindt aan Vitamine B12 en is belangrijk voor absorptie in het distale ileum. Pariëtale cellen worden gestimuleerd door gastrine.

• Pepsine: Geproduceerd door hoofdcellen. Het is een proteolytisch enzym. De peptiden die overblijven worden in de dunne darm afgebroken tot aminozuren. De hoofdcellen bevinden zich in het diepe gedeelte van de klier.

• Slijm (mucus): bevatten een neutrale pH en dragen bij aan de fysiologisch maag mucosa barrière.

De fundusklieren bevatten functioneel verschillende celtypen:

• Mucus nekcellen: in de nekregio van de fundusklier en produceren oplosbaar slijm

• Hoofdcellen: in het diepe gedeelte van de fundusklier en secreteren pepsinogeen

• Pariëtale cellen: secretie van HCl en intrinsieke factor

  • Hebben drie receptoren: gastrine-, histamine H₂- en acetylcholine M₃-receptoren.

• Entero-endocriene cellen: secreteren gastrine en hormonen in de lamina propria of onderliggende bloedvaten

• Ongedifferentieerde volwassen stamcellen

Cardiale klieren

De cardiale klieren bestaan uit slijmproducerende cellen. Het secreet maakt onderdeel uit van het maagsap en beschermt het oesofagiale epitheel tegen maagzuur tijdens reflux. De pylorische klieren in het atrum lijken op de oppervlakte-slijmcellen. Ze helpen de pylorische mucosa te beschermen. Ze ledigen in diepe pits en bevatten ook wat entero-endocriene cellen. Elke drie tot vijf dagen wordt het oppervlakte-epitheel vernieuwd. Vanaf de stamcellen in de isthmus van de klier migreren ze naar boven, om uiteindelijk met de maaginhoud te worden meegenomen. De cellen van de isthmus die naar beneden migreren, hebben juist een relatief lange levenstijd; de langste 150-200 dagen.

Lamina propria

De lamina propria van de maag zit voornamelijk rond de pits en klieren. Het bestaat uit met name reticulaire vezels, fibroblasten en gladde spiercellen. Lymfeknopen zijn soms ook aanwezig, deze strekken zich dan uit naar de muscularis mucosae. Het submucosa bestaat uit losmazig bindweefsel en bevat vet, vaten en zenuwen en ganglionen van de plexus van Meissner. De muscularis externa heeft een buitenste longitudinale, middelste circulaire en binnenste schuine laag. Het zijn geen duidelijk afgescheiden lagen. Tussen de lagen bevindt zich de plexus van Auerbach. Gelijk aan de serosa in de rest van het kanaal. Het is continu met het pariëtale peritoneum (via het omentum majus) en met het viscerale peritoneum van de lever (via het omentum minus).

De dunne darm

De dunne darm bestaat uit duodenum (25cm), jejunum (2,5m) en ileum (3,5m). In het duodenum worden sappen van lever en pancreas toegevoegd. Er zijn ook enzymen in de glycocalyx van de microvilli van de enterocyten. De plicae circulares worden hier de plicae van Kerckring genoemd, het zijn permanente plooien met een kern van submucosa. Hiernaast zijn er ook villi en microvilli. Het epitheel bevat:

• Enterocyten voor absorptie

• Goblet cells (slijmbekercellen) voor slijmproductie

• Cellen van Paneth voor afscheiding van antimicrobiotica, onder andere lysozymen die celwanden kunnen afbreken

• Entero-endocriene cellen voor hormoonproductie, waaronder CCK, secretine en motiline. Deze cellen lijken op die van de maag.

• M-cellen (enterocyten die de Peyer’s patches en andere lymfeknopen in de lamina propria bedekken) voor transport van antigenen naar de patches.

Lamina propria

In de lamina propria bevinden zich de klieren in de crypten van Lieberkühn, het GALT en de Peyer’s patches. Het immuunsysteem van de mucosa bevat vooral veel IgA-gemedieerde afweer. IgM gebruikt een soortgelijk pathway door de mucosa. IgE bindt aan mestcellen in de lamina propria. Specifiek voor het duodenum is de aanwezigheid van submucoseale klieren van Brunner. Ze produceren zowel zymogenen als slijm. De secretie is alkalisch (basisch), om het maagzuur te neutraliseren en om het pH naar het optimum te brengen voor de werking van de pancreasenzymen. De stamcellen van de dunne darm bevinden zich onderin de klieren.

De dikke darm

De dikke darm bestaat uit het coecum met de appendix, het colon, het rectum en het anale kanaal. Het colon wordt verdeeld in colon ascendens, transversum, descendens en sigmoïdeum. Specifiek voor de dikke darm zijn:

• Teniae coli: Drie smalle verdikte banden van de longitudinale laag van de muscularis externa. Deze zijn er niet in rectum, anale kanaal en appendix.

• Haustrae coli: Het gebied tussen de teniae coli, zoals te zien aan de buitenkant van coecum en colon

• Appendices omentale: Vettige uitstulpingen van de serosa aan de buitenkant van de darm

De mucosa is glad en heeft geen plicae circulares of villi. Cilindrische epitheelcellen zorgen voor absorptie van water en elektrolyten. Ze lijken op de enterocyten van de dunne darm. Er zijn meer slijmbekercellen om slijm te produceren, om zo uitscheiding van de dikker wordende feces te faciliteren. Het epitheel bevat dezelfde typen cellen als die van de dunne darm, behalve de cellen van Paneth. Stamcellen bevinden zich, ook hier, onderin de klieren.

De lamina propria bestaat onder andere uit een dikke laag collageen tussen epitheel en veneuze capillairen. Tevens heeft de lamina propria een laag fibroblasten rond de crypten, een uitgebreidere GALT en een ander lymfepatroon; er zijn namelijk lymfevaten in de lamina propria tussen de klieren, die ook het lumen bereiken.

Coecum

Het coecum is een blind stuk darm, net na de ileocoecale klep. De appendix is een vingerachtige uitstulping hiervan. De appendix heeft slechts een laag longitudinaal spierweefsel in de muscularis externa. Bovendien heeft de appendix erg veel lymfevaten die tot in de submucosa reiken en is bij veel volwassenen de normale structuur van de appendix verloren gegaan. Deze is dan gevuld met littekenweefsel. Een blokkade kan zorgen voor een appendicitis. Ook is het een veelvoorkomende lokalisatie voor een carcinoïd (een entero-endocriene tumor). Het bovenste deel van het anale kanaal bevat longitudinale vouwen genaamd anale columns. De depressies ertussen zijn anale sinussen. Het anale kanaal bestaat uit drie delen:

• De colorectale zone met cilindrisch epitheel, lijkend op dat van het rectum

• De anale transitionele zone, waar transitie naar meerlagig plaveiselepitheel plaatsvindt, zoals dat ook op de perianale huid voorkomt.

• De meerlagige zone van plaveiselepitheel, die continu met de huid is.

Wanneer lymfatisch weefsel de anale klieren omvat, kunnen er pathologische fistels ontstaan. Rond de anus bevinden zich circumanale klieren, haarzakjes en vetklieren. De submucosa van de anale columns bevat het einde vande a. rectalis superior en de v. submucosale. Wanneer deze opzwellen, bijvoorbeeld bij portale hypertensie, ontstaan hemorroïden (aambeien).

Achlorhydria

Achlorhydria is een chronische auto-immuunziekte waarbij de maagmucosa wordt afgebroken. Een gebrek aan pariëtale cellen heeft als gevolg dat er geen secretie van intrinsic factor meer is, wat leidt tot pernicieuze anemie en een Vitamine B12-deficiëntie. Ook een teveel aan gramnegatieve bacteriën kan zorgen voor een Vitamine B12-tekort, door absorptie te belemmeren. Doordat er een voorraad Vitamine B12 in de lever en er dus een tijd kan worden gecompenseerd, wordt de ziekte vaak te laat opgemerkt.

Ppeptic ulcer disease

Bij peptic ulcer disease is er ook een verlies aan mucosa, met dezelfde gevolgen. De maagzweren worden vaak behandeld met antagonisten van histamine. Langdurig gebruik kan echter ook zorgen voor Vitamine B12-deficiëntie, doordat het de mucosa onderdrukt. Er wordt tegenwoordig gedacht dat 95% van de maagzweren veroorzaakt wordt door de bacterie Helicobacter Pylori, waardoor behandeling met antibiotica zinvol is.

Zollinger-Ellison syndroom

Het Zollinger-Ellison syndroom is een gastrinoom, een gastrineproducerende tumor in duodenum of pancreas. De pariëtale cellen worden continu gestimuleerd, waardoor veel HCl-secretie plaatsvindt. Het zuur leidt tot maag- en duodenumzweren. De symptomen zijn buikpijn, diarree en steatorrhoe (veel vet in de feces). De behandeling is medicinaal met protonpompremmers en/of operatief.

Wat is de histologie van het verteringssysteem (deel 3/3)? - Chapter 18

De lever

De lever is het grootste inwendige orgaan en weegt ongeveer 1,5 kilogram. Het ligt in het bovenste rechter en linker kwadrant van het lichaam. Om de lever ligt het capsule van Glisson, daaromheen ligt het viscerale peritoneum. De lever is in vier lobben verdeeld: de grote linker- en rechterlob en de kleinere quadrate en caudate lob. De lever ontspringt als een endodermale uitstulping van de voordarm en vormt het hepatisch divertikel. Hieruit ontstaan de hepatocyten. De oorspronkelijke stam van het hepatisch divertikel wordt de ductus choledochus (gemeenschappelijke galafvoer). Hieruit ontstaan de galblaas en ductus cysticus.

De lever produceert en secreteert veel plasma-eiwitten, zoals glycoproteïnes, protrombine en VLDL's (very low density lipoproteins). Ook zorgt het voor de opname, opslag en distributie van voedingsstoffen en vitamines. Vooral voor vitamine A (zichtvermogen), D (belangrijk in het calcium- en fosfaatmetabolisme) en K (belangrijk voor synthese stollingsfactor) is de lever essentieel. Ook voor ijzer is de lever essentieel. Daarnaast regelt de lever de suikerspiegel (zet glucose om in glucose-6-fosfaat en kan het als glycogeen opslaan) en breekt het giffen en drugs af. De stoffen zijn meestal hydrofoob, door oxidatie en conjugatie maakt de lever ze wateroplosbaar, waardoor de stoffen door de nieren uitgescheiden kunnen worden.

De lever is ook betrokken bij de synthese van niet-essentiële aminozuren. De lever heeft exocriene functies (gal) en endocriene functies. Gal bestaat uit afvoerproducten en stoffen die helpen bij de opname van stoffen. Gal gaat via de ductus hepaticus en ductus cycticus naar de galblaas waar het wordt opgeslagen. Via de ductus cysticus en ductus choledochus gaat gal vanuit de galblaas in het duodenum. De lever past de activiteit van hormonen en andere endocriene stoffen aan. Zo verwerkt het vitamine D, thyroxine, groeihormoon, insuline en glucagon.

De lever produceert precursors van lipoproteïnes. Lipoproteïnes zorgen ervoor dat hydrofobe stoffen in het bloed kunnen oplossen. De secretie wordt beïnvloed door hormonen als oestrogeen en thyroïd. Er zijn verschillende soorten lipoproteïnes, ze worden ingedeeld naar chemische compositie. Chylomicrones zorgen voor vettransport, VLDL's voor transport van triglycerides en LDL's/HDL's voor transport van cholesterol.

De lever wordt van bloed voorzien door de v. portae en de a. hepatica. Beide komen de lever binnen in de hilus (porta hepatis). Hier verlaten de ductus choledochus en de lymfevaten de lever. Gal stroomt dus in de tegengestelde richting van bloed. Het meeste bloed krijgt de lever van de v. porta. Dit bloed heeft al veel zuurstof afgestaan in de darmen, pancreas en milt. Daarnaast bevat het voedings- en giftige stoffen van de darmen, afbraakproducten van de milt en endocriene secreties van de pancreas en entero-endocriene cellen van het verteringsstelsel. De lever is dus het eerste orgaan dat met voedingsstoffen, maar ook met giftige stoffen, in aanraking komt. 25% van de bloedtoevoer van de lever gaat via de a. hepatica, een tak van de truncus coeliacus. De bloedstromen mengen voordat ze de hepatocyten perfuseren, de hepatocyten krijgen dus nooit volledig geoxygeneerd bloed. In de lever liggen takken van de v. porta, a. hepatica en de galgangen bij elkaar in portale triades. De sinusen tussen de hepatocyten maken uitwisseling mogelijk, ze eindigen in een terminale hepatische venule. Deze wordt ook wel de centrale vene genoemd en komt uit in de sublobulaire venen. Deze komen uit op de v. hepatica, die in de v. cava inferior uitkomt.

Zowel sympathische als parasympatische zenuwen komen in de lever via de porta hepatis. De sympathische vezels innerveren de bloedvaten, de parasympatische vooral de grotere galgangen.

De lever bestaat uit parenchym, bindweefsel, sinussen en perisinusoïdale ruimtes. Er zijn meerdere manieren om een leverlobje te beschrijven: klassiek, portaal en als lever acini.

• De klassieke methode is gebaseerd op de distributie van de v. porta en a. hepatica. De lobjes zijn dan hexagonaal en hebben een centrale vene in het midden. Op de hoeken zitten portale triades. Aan de randen van het portale kanaal zit de periportale ruimte waar de lymfe door heen stroomt.

• Bij de portale lobulus staat de gal centraal, de portale triade staat dus in het midden. Het lobje bestaat uit de driehoek die de dichtstbijzijnde centrale venen vormen. Deze indeling is vergelijkbaar met die van exocriene klieren.

• De lever acinus vormt een ovaal met twee portale triades en twee centrale venen. De acini worden in drie zones verdeeld. Zone 1 ligt dicht bij de portale triades en krijgt het meeste zuurstof. Zone 3 ligt het verste weg van de portale triades en dicht bij een centrale vene en krijgt het minste zuurstof. Zone 2 ligt tussen zone 1 en 3 en is niet duidelijk begrensd. Deze indeling is belangrijk als men de degeneratie, regeneratie en toxiciteit wil meten. De cellen in zone 1 tonen als eerste veranderingen bij obstructie van de galgangen en regenereren het eerst, de cellen in zone 3 tonen het eerst necrose bij ischemie maar tonen later pas gevolgen van vergiftiging.

Interlobulaire bloedvaten

De bloedvaten in de portale kanalen heten interlobulaire bloedvaten. De v. porta en a. hepatica zijn te vergelijken met normale venen en arteriën. De v. hepatica geeft ook bloed aan het bindweefsel en andere structuren in de portale kanalen. De v. hepatica geeft geen begeleidende arterie en heeft geen kleppen. De sinussen zijn bloedvaten tussen de hepatocyten en lopen door een dun, discontinu endotheel. In de vaatwand van de sinussen bevinden zich Kupffercellen. Kupffercellen zijn fagocytotisch. Waarschijnlijk zijn ze betrokken in de terminale afbraak van erythrocyten (rode bloedcellen). In de perisinusoïdale ruimtes vindt uitwisseling tussen hepatocyten en bloed plaats. Microvilli helpen bij deze uitwisseling. Alle secreties behalve gal gaan op deze manier het bloed in. In de perisinusoïdale ruimte bevinden zich ook hepatische stercellen, hier wordt vitamine A opgeslagen. Vanuit de perisinusoïdale ruimtes stroomt vocht in de periportale ruimtes. Hieruit stroomt het in lymfatische capillairen die parallel met de andere componenten van de portale triade lopen.

Ongeveer 80% van de lever bestaat uit hepatocyten. De meeste cellen van de lever zijn tetraploïd en bevatten dus vier sets DNA. Hepatocyten hebben een lange levensduur (5 maanden) en kunnen erg goed regenereren na vergiftiging, ziekte of een operatie. Een hepatocyt bevat erg veel mitochondria. Hepatocyten hebben zes zijden waardoor ze een groot uitwisselingsoppervlak hebben. Twee van deze zijden grenzen aan de perisinussoidale ruimte.

Hepatocyten

Hepatocyten hebben ook erg veel peroxisomen. Deze produceren oxidase, dat waterstofperoxide maakt. Catalase maakt hier vervolgens water en zuurstof van. Op deze manier worden veel giftige stoffen afgebroken. Ook helpen de peroxisomen in de afbraak van vetzuren, de gluconeogenese en het metabolisme van purines. In het sER (sarcoplasmatisch reticulum) van de hepatocyten zitten de enzymen die van de degradatie en conjugatie van giffen en drugs te maken. Ook zitten hier de enzymen die voor de synthese van cholesterol en vetten zorgen. Door alcohol en drugs kan het sER hypertrofisch worden, daardoor is de lever dan vaak vergroot.

Golgiapparaat

Het Golgiapparaat van een hepatocyt is erg groot, het bestaat uit wel 50 units. Sommige delen zijn betrokken bij de productie van gal, maar het Golgiapparaat bevat ook precursors voor lipoproteïnes. Lysosomen van de hepatocyt bevatten pigment granulen, gedeeltelijk verteerde cytoplasmische organellen en myeline.

In totaal is er meer dan twee kilometer aan galwegen in het lichaam. Deze zijn niet alleen voor het transport van gal, maar brengen ook veranderingen aan. Deze veranderingen worden hormonaal en neuronaal geregeld. De epitheelcellen van de galgangen heten cholangiocyten. Ze hebben microvilli die in het lumen projecteren. In de kleine gangen zijn ze kubusvormig, in de grotere gangen cilindervormig. De kleinste gangen zijn de gal canaliculli, hierin secreteren de hepatocyten gal. Deze canaliculli zitten aan vier van de zes kanten van de hepatocyt. Gal stroomt vanuit het midden van de klassieke leverlob naar het portale kanaal, tegen de bloedstroom in dus. Vlakbij het portale kanaal transformeren de canaliculli in de kanalen van Hering. Deze zijn gedeeltelijk omgeven door hepatocyten en gedeeltelijk door kubusvormige cholangiocyten. De hepatocyten hebben net als de cholangiocyten microvilli in de kanalen. Waarschijnlijk bevatten de kanalen van Hering ook de stamcellen van de lever. Deze cellen kunnen migreren en zowel hepatocyten als cellen van het galkanaal worden.

Het kanaal van Hering

Vanuit het kanaal van Hering stroomt de gal in de intrahepatische gal-ductulus, die geheel door cholangiocyten omgeven is. Dit gebeurt in de periportale ruimte. De intrahepatische ductules vervoeren de gal naar de interlobulaire galkanalen. Deze vormen een onderdeel van de portale triade. Zowel de interlobulaire galkanen als de extrahepatische galkanalen en galblaas hebben erg veel microvilli. Als de kanalen richting de hilus gaan, komt er glad spierweefsel omheen. De interlobulaire galkanalen vormen de rechter en linker hepatische kanalen die samen de ductus hepaticus vormen. Sommige mensen hebben tussen de lever en de ductus cysticus een extra galgang, de kanalen van Luschka. Hierdoor gaat de gal niet eerst naar de galblaas maar gelijk naar de ductus cysticus.

Ductus hepaticus

De ductus hepaticus is drie centimeter lang en heeft lang, cilindrisch epitheel. De ductus cysticus verbindt de ductus hepaticus met de galblaas en brengt de gal naar de galblaas. Ook zorgt de ductus cysticus voor de afvoer van de galblaas. Distaal van de verbinding tussen de ductus hepaticus en cysticus bevindt zich de ductus choledochus. Deze komt in het duodenum uit in de papilla van Vater. De sfincter van Oddi zorgt voor de afsluiting van de ductus choledochus en de ductus pancreaticus. Op deze manier wordt de flow van gal en pancreassap in het duodenum geregeld.

Per dag wordt ongeveer één liter gal door de lever gesecreteerd. Gal is belangrijk bij de absorptie van vet en is een middel van excretie voor cholesterol, bilirubine, ijzer en koper. Veel van de componenten van gal komen via de portale circulatie in de lever terug. Zo wordt 90% van de galzouten teruggebracht en opnieuw gebruikt voor de vorming van gal. Ook cholesterol wordt gereabsorbeerd, al wordt dit bij een overmaat ook gesecreteerd. Bilirubine, het afbraakproduct van hemoglobine, wordt niet gerecycled. Dit zorgt voor de bruine kleur van feces. Als bilirubine niet goed wordt uitgescheiden krijgt de persoon geelzucht. Steroïdhormonen remmen de galflow, parasympathische innervatie stimuleert deze juist.

De galblaas

De galblaas is een peervormige, blinde zak met een volume van ongeveer 50 ml. Het zit vast aan het viscerale oppervlak van de lever. De galblaas ontstaat uit de voordarm als een uitstulping van de primitieve galgang. In de galblaas wordt gal opgeslagen en geconcentreerd. De nek van de galblaas komt uit op de ductus cysticus. De galblaas absorbeert ongeveer 90% van het water uit de gal, waardoor de concentratie van de stoffen in de gal vertienvoudigd. Hormonen stimuleren het samentrekken van de galblaas, waardoor de gal via de ductus cysticus en ductus choledochus in het duodenum komt.

De mucosa van de galblaas heeft vele diepe vouwen. Het bestaat uit eenlagig cilindrisch epitheel, wat veel korte microvilli bevat. Apicaal zijn de cellen via junctionele complexen verbonden, dit vormt een scheiding tussen het lumen en de intercellulaire componenten. De cellen bevatten veel mitochondria en hebben laterale plicaties. De cellen lijken erg op de absorptie cellen van darm. In de lamina propria zitten veel capillairen en venules, maar geen lymfevaten. Vooral rond de nek van de galblaas zitten de mucinesecreterende klieren in de lamina propria, in geïnfecteerde galblazen zijn er daar meer van.

Buiten de lamina propria zit de muscularis externa. Hier zit veel collageen, elastine en glad spierweefsel. De galblaas heeft geen muscularis mucosa en geen submucosa. Buiten de muscularis zit een dikke laag bindweefsel. Dit bevat de grote vaten, een lymfatisch netwerk en autonome zenuwen. Hier zitten ook veel elastinevezels en vetcellen. Het deel hiervan waar de galblaas de lever raakt noemen we de adventitia. Het oppervlak dat niet aan de lever vastzit heet de serosa. Rokitansky-Aschoff sinussen zijn divertikels van de mucosa die soms tot in de muscularis externa zijn gezakt. Dit is geen pathologie maar wel een zwakke plek, waardoor het extra vatbaar is voor infecties en galsteen-vorming.

De epitheelcellen van de galblaas absorberen het water samen met zouten: Na⁺, Cl^- en HCO₃^-. Door de absorptie van zouten neemt de concentratie elektrolyten in de intercellulaire ruimte toe. Hierdoor gaat water van het cytoplasma en het lumen naar de intercellulaire ruimte. Ook heeft het epitheel aquaporines om het water mee te absorberen.

De pancreas

De pancreas is een grote klier met een kop, corpus en staart. De kop ligt als een C om het duodenum heen, het corpus ligt in het midden van het menselijk lichaam en de staart wijst richting de hilus van de milt. De ductus pancreaticus (kanaal van Wirsung) gaat over de lengte van de gehele pancreas en komt in het duodenum uit in de hepatopancreatische ampulla (ampulla van Vater). De hepatopancreatische sfincter (van Oddi) sluit deze ampulla af. Hiermee wordt de flow van pancreassap geregeld, maar wordt ook reflux voorkomen. Sommige mensen hebben een extra afvoer van de pancreas, dit heet de ductus pancreaticus accessorius (van Santorini). Om de pancreas ligt een dunne laag losmazig bindweefsel. Hieruit ontspringen septa die de pancreas in lobben verdelen. In de septa bevinden zich de grote bloed- en afvoervaten en de zenuwen. Ook zijn er kleine slijmklieren te vinden. De pancreas heeft zowel een exocriene als een endocriene functie. De exocriene secretie is essentieel voor de vertering en komt in het duodenum terecht. De endocriene functie is de secretie van insuline en glucagon en is benodigd voor het regelen van de suiker-, vet en eiwitmetabolisme. Deze functies vinden niet zoals in de lever in dezelfde cellen plaats, maar in twee gescheiden componenten. De exocriene cellen bevinden zich overal in de pancreas, de endocriene alleen in de eilandjes van Langerhans.

De exocriene pancreas is sereus en lijkt erg op de parotisklier. De secretoire units zijn acinair of tubuloacinair. De pancreas is uniek omdat de geïntercaleerde ducts al in de acini zelf beginnen. De cellen van deze duct die in de acini zitten, noemen ze de centroacinaire cellen. De acinaire cellen zijn te herkennen aan de zymogene granulen in het apicale cytoplasma. De centroacinaire cellen kleuren veel lichter aan dan de acinaire cellen en zijn daardoor te herkennen. De zymogene granulen bevatten allerlei inactieve enzymen. Hierdoor is pancreassap in staat de meeste voedingsstoffen te verteren. Endo- en exopeptidases helpen bij de vertering van eiwitten, amylotische enzymen (amylase) helpen bij de vertering van suikers, lipases bij de vertering van vetten en nucleolytische enzymen bij de vertering van nucleische zuren. De enzymen van de pancreas worden pas actief als ze in de dunne darm zijn, hier worden ze door trypsine geactiveerd. De secretoire cellen bevatten een uitgebreid Golgi-apparaat en rond de rER veel kleine mitochondria. Apicaal zijn de cellen verbonden via junctionale complexen, zo vormen zij een afgesloten lumen waar kleine microvilli in uitsteken. Via exocytose worden de zymogene granules losgelaten.

De centroacinaire cellen zijn het begin van de geïntercaleerde ducts. De acinus lijkt het meest op een ballon waar je met een rietje in duwt. De centroacinaire cellen verbinden de secretoire cellen (de ballon) met de geïntercaleerde ducts (het rietje). De geïntercaleerde ducts verbinden met de intralobulaire ducts, er zijn dus geen exocriene striated ducts in de pancreas. Het netwerk van intralobulaire ducts komt uit op de grotere interlobulaire ducts. Deze hebben kort, cilindervormig epitheel met enteroendocriene cellen en een aantal slijmbekercellen. Ze draineren direct op de ductus pancreaticus.

In de kop van de pancreas ontspringt een tweede afvoerkanaal. Deze heet de ductus pancreaticus accessorius en is bij de meeste mensen met de ductus pancreaticus gefuseerd.

Per dag secreteert de pancreas ongeveer één liter vloeistof. Dit wordt niet geconcentreerd en komt in zijn geheel in het duodenum terecht. Door secretie van de cellen in de geïntercaleerde ducts wordt de vloeistof rijk aan natrium en bicarbonaat. De hormonen secretine en cholecystokinine worden door het duodenum geproduceerd en reguleren de exocriene functie van de pancreas. Ook wordt de pancreas door autonome vezels geïnnerveerd. Sympathische vezels regelen de bloedstroom, parasympatische de activiteit van acinaire en centroacinaire cellen.

De endocriene componenten van de pancreas liggen in de eilandjes van Langerhans. Dit zijn groepjes verspreid over de gehele pancreas, de meeste liggen in de staart. De eilandjes variëren van enkele tot vele honderden cellen. De cellen liggen in korte draden met daaromheen vele kleine capillairen. In H&E-secties zijn de eilandjes te zien als lichter gekleurde vlekjes tussen de donkere massa (dat zijn de exocriene cellen). Er zijn drie hoofdcellen in de eilandjes: alfa- (α), bèta- (β) en delta- (δ) cellen. Met speciale kleuring worden de α-cellen rood, de β-cellen bruin/oranje en de δ-cellen blauw. 70% van de cellen is β en secreteert insuline. 15-20% van de cellen is α en secreteert glucagon. 5-10% van de cellen is δ en secreteert somatostatine. Er zijn ook nog andere cellen, waarvan sommige meerdere hormonen produceren. Zo wordt onder andere gastrine geproduceerd.

Suikerspiegel en insuline

Insuline heeft effect op de lever, skeletspieren en vetcellen. Het stimuleert de opname van glucose uit het bloed, de opslag van glucose als glycogeen en de fosforilatie en gebruik van glucose door cellen. Bij afwezigheid van insuline ontstaat diabetes mellitus. Glucagon heeft een tegengestelde werking van insuline: het stimuleert de afgifte van glucose aan het bloed en de gluconeogenese (synthese van glucose) in de lever. Ook stimuleert het de proteolyse en de migratie van vetten uit de vetcellen. Somatostatine remt zowel de insuline als de glucagon productie.

Een suikerspiegel boven de 70 mg/100 mL stimuleert de secretie van insuline. Daling van de bloedsuiker remt de secretie van insuline. Een suikerspiegel van onder de 70 mg/100 mL stimuleert de secretie van glucagon. De eilandjes worden zowel sympathisch als parasympatisch geïnnerveerd. Parasympatische activiteit stimuleert secretie van zowel insuline als glucagon, sympathische activiteit stimuleert glucagon maar remt insuline. Zo kan er namelijk in stress situaties veel glucose vrij worden gemaakt. Tussen de cellen zitten goed ontwikkelde gap junctions.

De perifeer gelegen α- en δ-cellen worden eerst geperfuseerd en daarna de centraal gelegen β-cellen. Grote efferente capillairen verlaten de eilandjes en vormen een netwerk om de exocriene pancreas. Insuline, VIP en CCK van de eilandjes stimuleren de exocriene klieren. Glucagon, pancreaspolypeptide en somatostatine remmen deze juist.

Insuline en groeifactoren van insuline worden ook in zenuwen en hersenen aangetroffen. Daardoor hebben mensen met insulineresistentie vaker last van cognitieve disfuncties. Ook is er meer kans op Alzheimer doordat meer hersencellen afsterven. Insuline begint als preproinsuline. In het rER wordt hier proinsuline van gemaakt. Hier wordt de C-keten tussenuit gehaald, waarmee insuline ontstaat. Deze C-keten heeft een langere halfwaardetijd dan insuline en is een belangrijke maatstaaf om de activiteit van β-cellen in de pancreas te meten.

Hepatocyten

Hepatocyten liggen in platen die één cellaag dik zijn. Op een H&E-kleuring zijn ze als een draad te zien. De lichte stukken tussen deze draden zijn de sinussen. De draden en sinussen lopen naar de centrale vene, die als een witte cirkel te zien is. Het portale kanaal, het bindweefsel van de portale triade, is ook goed te zien. De v. porta, a. hepatica en galkanalen zijn hier te onderscheiden. De arterie heeft een kleinere diameter dan de vena en heeft een dikkere wand. De galkanalen hebben kubus- of cilinderepitheel. Omdat de kanalen vertakken, kunnen binnen één triade meerdere bloedvaten en kanalen worden gezien. Bij een kleine vergroting zijn de klassieke leverlobules te zien. De grenzen hiervan worden gedeeltelijk door de portale venen bepaald. Deze grens lijkt op een cirkel met de centrale vene als middelpunt. In een sterkere vergroting zijn de hepatocyten en hun cytoplasma te zien. De grenzen tussen de hepatocyten zijn niet altijd duidelijk te zijn doordat sommige cellen bij het maken van de coupe zijn doorgesneden. De Kupffercellen, de macrofagen van de perisinusoïdale ruimtes, zijn ovaal van vorm. Het kan lijken alsof ze de gang afsluiten maar dit is niet het geval. De endotheelcellen zijn plaveiselepitheel en hebben een kleinere nucleus dan de Kupffercellen.

In de galblaas zijn de mucosa, muscularis externa en de adventitia te onderscheiden. In de mucosa zijn veel vouwen te zien in het epitheel, zeker als de muscularis samengetrokken is. Het epitheel is enkellagig cilindrisch. De lamina propria, een onderdeel van de mucosa, kent vele zakjes. Dit zijn de Rokitansky-Aschoff sinussen. De adventitia kent de grote bloedvaten en veel vetcellen. In de nek van de galblaas bevinden zich veel slijmklieren.

Om de pancreas ligt een capsule van straf bindweefsel. Deze verdeelt de pancreas in lobben, door de gevormde septa lopen de grotere bloedvaten. De donkere cellen zijn de exocriene klieren. De lichte cellen liggen in geïsoleerde eilandjes: de eilandjes van Langerhans. Hierin zitten voornamelijk β-cellen. De exocriene cellen zijn acineus en sereus. De lumens zijn erg smal. In sommige acini is de centroacinaire cel te zien.

Pathophysiology of Disease - McPhee - 7e druk

Wat is de pathofysiologie van de pancreas? - Chapter 15

De pancreas heeft zowel exocriene en endocriene functies. De exocriene pancreas bestaat o.a. uit acini, die sap afscheiden in het duodenum door de ductus pancreaticus. De sap van de pancreas bevat een enzymen, die gedeeltelijk uitscheiden als inactieve zymogenen. Wanneer ze een actieve vorm aannemen, helpen deze enzymen om voedsel te verwerken en klaarstomen voor darmabsorptie. Bepaalde stoornissen interfereren met de normale enzymactiviteit van de pancreas (insufficiëntie) en veroorzaken vervolgens een slechte spijsvertering van vet en steatorrhea. Dit kan leiden tot ontsteking van de exocriene pancreas. Voorbeelden van stoornissen zijn: acute of chronische pancreatitis, ductaal adenocarcinoom, neuro-endocriene tumor en/of andere neoplasmen. Zowel exocriene en endocriene pancreas disfunctie samen voorkomen bij sommige patiënten.