Leeswijzer bij Rang & Dale's Pharmacology

Over het boek

Opbouw van het boek

• Dit handboek geeft uitleg van een groot aantal geneesmiddelen en bevat essentiële informatie over relevante aspecten van de farmacologie, beginnend met een molecuul begrip van receptoren en drugsacties via klinisch gebruik van belangrijke groepen geneesmiddelen.
• Het boek is handig in gebruik, ondanks het complexe onderwerp behandelt het boek de verschillende soorten geneesmiddelen op een overzichtelijke manier - snel zoeken naar belangrijke inhoud dankzij een kleurcodes die gemakkelijk navigatie en cross-referencing mogelijk maakt.

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de (para)medische wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 8e druk:

• Auteur(s): James Ritter Rod Flower Graeme Henderson Humphrey Rang

• ISBN: 9780702053634 , 9780702053627

• Jaar van uitgave: 2015

• Aantal pagina's: 776

• Aantal hoofdstukken: 60

• Belangrijkste wijzigingen ten opzichte van de voorgaande drukken: nieuwe informatie in het veld, inclusief een nieuw hoofdstuk over drugs die de huid beïnvloeden, nieuwe functies online, inclusief 500+ hoofdstukspecifieke meerkeuzevragen voor onmiddellijke zelfbeoordeling.

Gegevens bij de 7e druk:

• Auteur(s): James Ritter Rod Flower Graeme Henderson Humphrey Rang

• ISBN: 978-0702034718

• Jaar van uitgave: 2011

• Aantal pagina's: 792

• Aantal hoofdstukken: 60

Farmacologie (Rang & Dale): Werking van medicatie, algemene principes (2)

Begrippen

Corpora non agunt nisi fixate: een medicijn zal niet werken tenzij het gebonden is.

Soorten regulatorproteïnen die op doelcellen van medicijnen zitten:

• Receptoren

• Enzymen

• Transportmoleculen

• Ionkanalen

Receptor = herkenningsmolecuul voor chemische mediatoren

Agonist = activeert de receptoren

Antagonist = kan binden op dezelfde plaats als de agonist zonder dat het de receptor activeert, blokkeert de werking van de agonist op de receptor

Activatie van receptoren = receptoren wordt beïnvloedt door gebonden moleculen op zodanige wijze dat een reactie van het weefsel wordt uitgelokt

Receptorantagonist = als een medicijn gebonden is aan de receptor zonder een activatie te veroorzaken en daarbij voorkomt dat de agonist bindt

Affiniteit = neiging van geneesmiddel om te binden met een receptor

Effectiviteit = werkzaamheid, neiging van activatie
Hoge affiniteit betekent dus dat bij een lage concentratie medicijn de receptor reageert.

Partiële agonist = medicijn waarvan de effectiviteit middelmatig is, zodat wanneer alle receptoren bezet zijn, de reactie van weefsel niet maximaal (submaximaal) is

Volle agonist = werkzaamheid is voldoende, waardoor ze een maximale weefselreactie creëren

Equilibrium = evenwichtstoestand.

Als je specifieke binding uitzet tegen concentratie , is de curve een rechthoekige hyperbool. Als deze tegen elkaar uit worden gezet op een log-schaal wordt het een logistische curve (sigmoid)

We plotten de werking van bindingen in lichaam meestal als concentratie-effect of dosis-reactie curve.
EC50 en ED50 betekent de concentratie of dosis die nodig is om een 50% maximaal respons te krijgen.

De respons hangt af van transducer functie, intrinsieke effectiviteit, totaal aantal receptoren en de evenwichtsconstante.

Intrinsieke effectiviteit = vermogen van stofmiddel om een maximale functionele reactie te krijgen

Constitutieve activatie = onafhankelijke reactie, wordt niet gereguleerd, merkbare reactie terwijl er geen ligand aanwezig is

Inverse agonist = bindt aan dezelfde receptor als agonist voor die receptor en zorgt dat de constitutieve activiteit vermindert

Two-state model = reactie bestaat uit resting state (R)--> inverse agonist en activated state (R*)--> agonist, werkzaamheid wordt dus bepaald door affiniteit van ligand voor R en R*

Spare receptors/receptor reserve = overschot aan receptoren, hierdoor komt het soms voor dat volle agonisten zorgen voor maximale respons bij lage bezetting

Chemische antagonist = twee substanties zijn gecombineerd in oplossing, hierdoor gaat het actieve effect van geneesmiddel verloren

Farmacokinetisch antagonisme = de situatie waarin de drug die kan worden aangeduid met de antagonist in feite de concentratie van de werkzame stof, de agonist, vermindert

Mechanismen dat receptor-blok-antagonismen bevatten:

• Reversibel, competitief antagonisme

• Irreversibel, competitief antagonisme

Competitieve antagonist = een antagonist die selectief bindt aan een bepaalde receptor zonder activering van de receptor, maar op een manier zodanig dat het de binding van een agonist voorkomt. Wanneer de concentratie van de agonist wordt verhoogt, zal in het geval van een competitieve antagonist de agonistbezetting weer toenemen.

Dosisratio = dosisverhouding, in welke verhouding de agonistconcentratie verhoogd moet worden om respons te herstellen als antagonist aanwezig is

Kenmerken reversibel antagonisme:

• Bij aanwezigheid van antagonist, gaat de log concentratie-effect curve van agonist naar rechts zonder te krommen of veranderde maximum. Shift grootte is een maat voor grootte van dosisratio.

• Er is een lineaire relatie tussen dosisratio en antagonistconcentratie. De kromming van de lijn is een maat voor de affiniteit van de antagonist aan de receptor.

Irreversibel antagonist = geen verandering in de bezetting van de receptor door de antagonist in de aanwezigheid van de agonist, deze vorm van antagonisme wordt soms ook beschreven als een niet-competitieve antagonist

Fysiologische antagonist = wanneer twee geneesmiddelen tegengestelde acties hebben en de neiging hebben elkaar te stoppen

Tachyphylaxis = desensitiviteit, effect van geneesmiddel neemt geleidelijk af wanneer het continu of herhaaldelijk wordt gegeven

Tolerantie = meer geleidelijke afname voor gevoeligheid van geneesmiddel, neemt dagen of weken in beslag om te ontwikkelen

Refractoriness = in relatie met verlies van therapeutische werking

Resistentie = effectiviteitsverlies van antimicrobiële of anti-tumor medicijnen. Oorzaken resistentie:

• Receptoren zijn veranderd

• Receptorenverlies

• Uitputting van mediatoren

• Verhoogde metabolische afbraak van medicijn

• Fysiologische adaptatie

• Actieve uitstoting van medicijn

De wet der massawerking = geeft het verband weer tussen chemische activiteiten van stoffen in chemisch evenwicht voor reversibele chemische reacties

Hill-Langmuir equation = bij evenwicht is de receptorbezetting gerelateerd aan concentratie van medicijn
Hoe hoger de affiniteit van een geneesmiddel aan de receptor, hoe lager de concentratie waarbij het een bepaald niveau van bezetting wordt gehaald.

Farmacologie (Rang & Dale): Werking van medicatie, moleculaire aspecten (3)

Begrippen

• Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal = is voorzien van een receptor en gaat alleen open als deze wordt bezet door de agonist

• Voltageafhankelijk ionkanaal = wordt geactiveerd door veranderingen in elektrisch potentiaalverschil in de buurt van het kanaal. Medicijnen kunnen door indirecte interactie met receptoren de tunnels open maken (G-proteïne) of door directe interactie (medicijn bindt zelf aan kanaaleiwit en verandert zijn functie).

• False substrates = medicijnmolecuul ondergaat chemische transformatie om een abnormaal product te vormen (en ondermijnt de normale metabolische weg)

• Prodrug = zijn nog inactief, worden actief gemaakt door enzym

• Blokkers bij ionkanalen = blokkeren het binnendringen van stoffen

• Modulators bij ionkanalen = verhogen of verlagen de kans van openen

• Carrier protein (transportmolecuul) transporteert ionen en kleine organische moleculen over het celmembraan, omdat ze vaak te polair zijn.

• Symport = twee stoffen worden in dezelfde richting getransporteerd

• Antiport = twee stoffen worden in tegengestelde richting getransporteerd

• Expressieklonering = DNA dat codeert voor een eiwit van interesse, wordt gekloond in een plasmide

Receptortypen

We onderscheiden vier receptortypen:

1. Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal → snelle neurotransmitters

2. G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs), ookwel metabotropische receptoren → hormonen en langzame neurotransmitters, receptoren die gekoppeld zijn aan intracellulaire effectorsystemen via een G-proteïne

3. Kinase-linked and related receptors → proteïne mediatoren, hebben een extracellulair ligand-binding domein en een intracellulair domein intracelllair die verbonden zijn door een single transmembraan helix

4. Nucleaire receptoren → reguleert genexpressie, komen in kern voor

• Alternatieve mRNA splicing= een gen kan meerdere receptoren maken

• Een proteïne isovorm= een proteïne dat gevormd wordt bij alternatieve splicing

• Introns= niet-gecodeerde gebieden in mRNA

• mRNA editing= moleculaire processen waarin de informatie-inhoud in een RNA-molecuul is veranderd door middel van een chemische verandering

Ionkanaal (nicotine acetylcholine receptor)

Structuur/werking van typische ligandafhankelijk ionkanaal (nicotine acetylcholine receptor):

• Vijf receptor units: α2, β, γ en δ

• Vormen een cluster rondom centrale transmembraan porie

• Door negatief geladen aminozuren, wordt de porie selectief

• Er zijn twee bindingsplaatsen van acetulcholine op het extracellulaire deel van receptor, ieder tussen α en andere unit

• De alpha-helixen vormen de gate

• Wanneer acetylcholine bindt, worden de geknikte helixen recht en openen de kanaalporie

Dit kanaal opent zich in milliseconden.

G-proteïne gekoppelde receptoren

Structuur/werking van G-proteïne gekoppelde receptoren:

• G-proteïne bestaat uit subunits α, β en γ, verankerd aan membraan door lipide residuen

• Als een receptor bezet is door agonist, komt er op de plek van GDP (op de α-unit) een GTP

• Het α-GTP complex verwijdert zich van de receptor en het βγ-complex en werkt in op een target-eiwit

• (Ook het βγ-complex kan in tussentijd op een ander target-eiwit inwerken)

• Wanneer het complex aan het target-eiwit is gebonden, wordt de GTP-ase activiteit van de α-unit verhoogd en dit leidt tot hydrolyse van GTP naar GDP

• De α-unit wordt nu weer herenigd met het βγ-complex

Het target-eiwit kan een enzym zijn of een ionkanaal.

• Cyclisch adenosinemonofosfaat = wordt door adenylaatcyclase (membraanbindingsenzym) gesynthetiseerd uit ATP, activeert proteïnekinasen

• Proteïnekinasen = reguleren functie van verschillende cellulaire proteïnen door het reguleren van eiwitfosforylering

• PDEs = fosfodiësterase, enzym dat afbraak van cAMP tot AMP katalyseert

• Adenylaatcyclase bevindt zich aan de intracellulaire zijde van het celmembraan en wordt geactiveerd door de hormonen glucagon en adrenaline, en door G-eiwitten.

cATP is een second messenger.

cAMP

cAMP reguleert verschillende energie metabolismen:

1. Verhoogt lipolyse(triglyceride--> glycerol + 3 vetzuren)

2. Vermindert glycogeen synthese

3. Verhoogt afbraak van glycogeen tot glucose

Fosfolipase C = katalyseert de aanmaak van twee intracellulaire messengers van het membraan fosfolipide; IP3 en DAG

• IP3 = Inositoltrisfosfaat, second messenger, zorgt voor het verhogen van vrije cytosolische Ca2+ door het vrijmaken van Ca2+ uit de intracellulaire compartementen (Ca2+ zorgt voor o.a. contractie, secretie, enzymactivatie en membraan hyperpolarisatie)

• DAG = diacylglycerol, second messenger, activeert proteïne kinase C, die op zijn beurt weer veel cellulaire functies handhaaft door eiwit fosforylering (blijft in membraan en niet zoals bij IP3 door cel)

• G-proteïnen kunnen ook de ionkanalen handhaven door een mechanisme waarbij geen second messengers bij nodig zijn. Dit kan door een directe interactie tussen βγ-subunit en het kanaal. Bovendien handhaven ze ook de fosfolipase A2.

• Het rho-kinase systeem= wordt geactiveerd door GPCR’s, fosforyleert eiwitten en handhaaft vele cellulaire functies

• Heterologe desensitisatie = verminderde receptorgevoeligheid voor meerdere receptoren

• Homologe desensitisatie = verminderde receptorgevoeligheid voor de groep van agonisten die specifiek op de receptor aangrijpen

• RAMPs = receptor activity-modifying proteins, kan selectiviteit van receptor voor bepaald hormoon veranderen als ze geassocieerd worden met calcitonine receptor

• RGS proteïnen = regulators of G protein signaling, eiwitten die een volgorde bevat dat specifiek aan Gα-units bindt, dat zorgt voor een grotere GTPase activiteit van de actieve GTP-Gα complex (zorgt voor hydrolyse GTP en inactivering van complex)

• Kinase-linked and related receptors = heeft een receptordomein buiten de cel, een transmembraan α-helix door het membraan en een kinase domein binnen de cel

Kinase-linked and related receptors

Er zijn verschillende kinase-linked and related receptors:

• RTK: receptor tyrosine kinases → voorzien van tyrosine kinase groep in het intracellulair domein, hebben receptoren voor groeifactoren

• Serine/threonine kinases → fosforyleren serine en threonine

• Cytokine receptoren → cytokinen binden met receptor, hierdoor wordt second messenger in cel gestimuleerd en de second messenger veranderen celgedrag (celgroei en differentiatie)

• Guanylyl cyclase-linked receptoren → enzym groep is guanylyl cyclase, oefenen effect uit door stimuleren van cGMP-vorming

• Janus-kinase = JAK, cytosolische tyrosine kinase, geassocieerd met cytokine receptoren

• RAS-eiwit = zorgt voor signaaltransductie , leidt signalen van buiten de cel naar kern, schakelaars die intracellulaire signaalketens controleren

• MAP-kinase = keten van eiwitten in cel die een signaal van receptor ‘doorcommuniceert’ naar DNA in kern

• Kinasen = enzym die fosfaatgroep aanbrengt aan molecuul, fosforylering

• Fosfatase = enzym die fosfaatgroep afbreekt van molecuul, defosforylering

• SH2 domein receptor = zit op eiwit, helpt eiwit zijn weg te vinden naar een ander eiwit door het herkennen van fosforyleerd tyrosine op de andere eiwitten

Stappen bij transductie mechanisme van kinase-linked receptoren:

• Er treedt dimerisatie op van kinases

• Dit zorgt voor autofosforylering van het intracellulair domein van elke receptor

• SH2 domein receptoren bindt aan de gefosforyleerde receptor en ondergaat ook fosforylering

• Er zijn vervolgens een aantal wegen die belopen kunnen worden; Jak/Stat of Ras/Raf

• Jak/Stat = receptoractivatie zorgt voor activatie van kinase-functie Jak, hierdoor bindt Stat-eiwit aan gefosforyleerde receptor (het is dus een SH2-domein proteïne) en verplaatst naar celkern

• Ras/Raf = door fosforylering van SH2-domein proteïne, activeert RAS de kinase cascade d.m.v. GTP om te zetten tot GDP

• Orphan-receptoren = receptoren met nog niet goed geïdentificeerde ligands

• Nucleaire receptoren = eiwitten die door bepaalde liganden kunnen worden geactiveerd en daardoor de expressie van belangrijke genen in cellen kunnen reguleren, zitten in cel cytosol of kern

Nucleaire receptor

Nucleaire receptor bestaat uit verschillende domeinen:

1. N-terminal regulatory domain--> bevat AF1 (activation function 1)

2. Core DNA binding domain met Zinc fingers--> zink zit tussen de loops

3. Hing region

4. Ligand binding domain

5. C-terminal domain

Classificatie van nucleaire receptoren:

• Classe I--> in cytoplasma, vormen homodimeren met partner en migreren naar kern, ligands zijn vaak endocrien

• Classe II--> in kern, vormt heterodimeer met retinoid X receptor, ligands zijn lipiden

• Transduceren vooral endocriene signalen, maar functioneren als heterodimeren met retinoid X receptor

• Cation-selective ionchannels = selectief door selectie van Na2+, Ca2+ of K+ of niet selectief en permeabel voor alle drie

• Anion channels = permeabel voor Cl-

• Voltage-gated channels = gaan open wanneer celmembraan depolariseert

• Ligand-gated channels = worden geactiveerd door binden van chemische ligand aan kant van de kanaalmolecuul

• Calcium-release channels = handhaaft de vrijmaking van Ca2+ vanuit de intracellulaire gedeelten

• Store-operated calcium channels = zijn belangrijk in het mechanisme van GPCRs die CA2+ vrijmaking ontlokt

Farmacologie (Rang & Dale): werking van medicatie, cellulaire aspecten (4)

Regulatie van celfunctie

De korte termijnregulatie van de celfunctie hangt af van de volgende componenten en/of mechanismen:

• ionkanalen en -transporters in het plasmamembraan

• de opslag en release van Ca²⁺ door intracellulaire organellen

• Ca²⁺- afhankelijke regulatie van enzymen, contractiele eiwitten en vesikel eiwitten.

Deze componenten worden ofwel door de vrije concentratie calcium gereguleerd ofwel bepaald door de concentratie in het cytosol.

Regulatie van het intracellulaire calciumniveau

Het meeste Ca²⁺ in een cel wordt bewaard in het endoplasmatisch reticulum, het ruwe endoplasmatisch reticulum en de mitochondriën. Door een grote concentratiegradiënt tussen de cel en het weefsel ( 10^-7mM t.o.v. 2,4 mM) zou Ca²⁺ makkelijk de cel in kunnen gaan, maar dit wordt door twee processen op een constant niveau gehouden:

1. Actieve transportmechanismen kunnen cytosolisch Ca²⁺ door het plasmamembraan “eruit zetten” en het endoplasmatisch reticulum inpompen.

2. Er is sprake van een lage Ca²⁺ permeabiliteit van het plasma en de endoplasmatisch reticulum membranen.

Regulatie van Ca²⁺ kan aan de hand van verschillende mechanismen:

1. Calciumtoevoermechanismen:

• Voltage-afhankelijke calciumkanalen

Dit zijn kanalen die open gaan wanneer er sprake is van depolarisatie, die kan ontstaan bij een begeleidende actiepotentiaal. Door deze depolarisatie zal alleen Ca²⁺ de cel binnengaan. Binnen deze groep van calciumkanalen worden verschillende subtypen onderscheiden. Deze subtypen verschillen in activatiedrempel en sensitiviteit voor blokkerende agentia:

• Ligandafhankelijke kanalen

De meeste kanalen van deze soort zijn non-selectief en laten dus naast Ca²⁺ nog meer ionen binnen. Ze worden geactiveerd door excitatoire neurotransmitters.

Belangrijk voor deze soort kanalen is de aanwezigheid van een glutamaat receptor van het NMDA type. Deze bevat namelijk een hoge permeabiliteit voor Ca²⁺ en is een grote supporter voor Ca²⁺ opname door postsynaptische neuronen in het centrale zenuwstelsel.

De activatie van deze soort receptor kan zorgen voor een overmatige influx van Ca²⁺, waardoor celdood veroorzaakt kan worden. Dit komt door activatie van Ca²⁺-afhankelijke proteases en het opwekken van apoptose. Dit proces wordt excitotoxiciteit genoemd.

Een voorbeeld van een echt ligandafhankelijk kanaal is de P_2x receptor in glad spierweefsel, die door ATP wordt geactiveerd. Het is daar een belangrijke route voor Ca²⁺.

• Afhankelijk van opslag opererende calciumkanalen

Dit zijn kanalen gelegen in het plasmamembraan. Ze openen wanneer de Ca²⁺opslag in het endoplasmatisch reticulum daalt.

Deze kanalen behoren tot de TRP-groep (transient receptor potentiaal kanalen). Het is niet bekend hoe deze hun informatie van het endoplasmatisch reticulum ontvangen.

• Na⁺- Ca²⁺ uitwisseling

1. Calcium uitstotingsmechanismen

Thapsigargine blokkeert de pomp van het endoplasmatisch reticulum waardoor Ca²⁺ verloren gaat uit het endoplasmatisch reticulum. Actief transport van Ca²⁺ naar buiten langs het plasma membraan en naar binnen langs de membranen van het sarcoplasmatisch reticulum en endoplasmatisch reticulum hangt af van de activiteit van een Ca²⁺ afhankelijke ATPase. Daarnaast kan Ca²⁺uitgewisseld worden voor Na⁺. Dit is het zogenaamde Na⁺-Ca²⁺ uitwissel mechanisme. Voor 3 Na⁺ krijgt men 1Ca²⁺. Door deze uitwisseling kan er een depolarisatie plaatsvinden.

2. Calcium release mechanismen

Er bestaan twee Ca²⁺kanalen, één in het endoplasmatisch reticulum en één in het sarcoplasmatisch reticulum membraan:

de inositol triphosphate receptor(IP₃R).

Activatie van deze receptor vindt plaats via IP, een second messenger.

Het is een ligand afhankelijk ionkanaal. De activatie van een G-eiwit-gekoppelde receptor zorgt voor een verhoging van het intracellulaire Ca²⁺-gehalte.

De ryanodine Receptor (RyR): deze receptor is vooral belangrijk inskeletspierweefsel.

Daar zorgt het voor een binding van het sarcoplasmatisch reticulum met receptoren van de T-tubuli. Deze koppeling zorgt weer voor een Ca²⁺release en een actiepotentiaal. Ook zonder aanwezigheid van T-tubuli kan er activatie zijn en Ca²⁺-influx. Dit gebeurt door een kleine verhoging van het intracellulaire Ca²⁺ waardoor een calcium geïnduceerde calcium vrijlating ontstaat. Dit wordt ook wel het

CICR effect of Calcium induced calcium release genoemd. Door een verhoging van het effect van andere mechanismen die voor Ca²⁺influx zorgen zorgt een calcium verhoging voor een verhoogde influx van calcium.

De functies van deze type receptoren kunnen gemoduleerd worden door een variatie aan intracellulaire signalen. Cafeïne kan er zo voor zorgen dat de Ca²⁺ sensitiviteit van ryanodine receptoren omhoog gaat, terwijl dantroleen juist gebruikt wordt voor relaxatie en dus een verzwakte Ca²⁺ sensitiviteit.

Er zijn ook second messengers die invloed kunnen hebben op het Ca²⁺-mechanisme. Een voorbeeld is cyclisch ADP-ribose. Dit zorgt voor een verhoogde sensitiviteit van de ryanodine receptoren waardoor er een hoger Calcium Induced Calcium Release-effect zal ontstaan. Daarnaast is er NAADP wat voor een Ca²⁺ release zorgt vanuit de lysosomen door activatie van kanalen die waarschijnlijk afstammen van de ryanodine receptoren en de inositol triphosphate receptor.

Naast het sarcoplasmatisch reticulum en het endoplasmatisch reticulum bevatten de mitochondriën ook calcium. Normaal gesproken is er sprake van een passief transport van Ca²⁺ de mitochondriën in door een negatiever intramitochondriaal potentiaal in vergelijking tot het cytosol. Wanneer cellen echter een ATP-tekort dreigen te krijgen, komt er Ca²⁺ uit de mitochondriën vrij. Dit kan voorkomen bij hypoxie.

Calciumionen kunnen celfuncties beïnvloeden door te binden aan specifieke eiwitten, zoals calmoduline. Calmoduline bindt aan andere eiwitten en reguleert zo hun functie.

Excitatie

De prikkelbaarheid van de cel vertelt iets over hoe snel de cel zal reageren op een prikkel. Dit is afhankelijk van hoeveel prikkeling een cel nodig heeft om tot een membraandepolarisatie/ het actiepotentiaal te komen.

De rustende cel is altijd druk bezig met het controleren van de status binnenin de cel en met de energievoorraad voor de cel. Het potentiaal van de cel is afhankelijk van de verdeling van Na⁺en K⁺ionen. In rust is de hoeveelheid Na⁺ buiten de cel groter en de hoeveelheid K⁺ binnen de cel groter. Het rustpotentiaal verandert door een hogere membraanpermeabiliteit voor Na⁺ en actieve uitwisseling van Na⁺ voor K⁺ door de energieafhankelijke Na⁺-K⁺ ATPase pomp.

Ook Cl^- kan de cel actief in worden getransporteerd.

Een actiepotentiaal wordt veroorzaakt door 2 verschillende processen:

1. Een snelle, voorbijgaande verhoging van de Na⁺permeabiliteit optredend bij een depolarisatie voorbij de -50mV.

2. Een langzaam, langdurige verhoging van de K⁺ permeabiliteit.

Tijdens de initiatie van de zenuwimpuls zal er eerst een kleine depolarisatie zijn van het membraan, dat veroorzaakt wordt door een transmitter actie of door de benadering van een actiepotentiaal die het axon passeert. Hierdoor zullen de natriumkanalen opengaan, waardoor er een steeds grotere depolarisatie zal ontstaan. Door de snelle inactivatie is het proces dus voorbijgaand. De kaliumkanalen gaan veel langzamer en later open, maar zorgen wel voor een bijdrage aan het beëindigen van het actiepotentiaal (repolarisatie).

Medicijnen die de kanaalkarakteristieken veranderen door interactie (primair/secundair) kunnen functies van orgaansystemen veranderen.

De hoofdmechanismen die betrokken zijn bij de regulatie van cellen, die vatbaar zijn voor prikkels, zijn:

1. Actiepotentialen die ontstaan door bepaalde prikkelingen van een membraan waardoor een depolarisatie ontstaat.

2. Prikkelingen ontstaan door:

   1. Een synaptische activiteit

   2. Actiepotentiaal van een ander deel van de cel

   3. Sensorische stimulus

   4. Spontane pacemaker activiteit

3. De prikkelbaarheid van de cel hang af van:

   1. De status van de volt afhankelijke natrium en calciumkanalen

   2. De status van de kaliumkanalen en het rustmembraanpotentiaal

Wanneer een actiepotentiaal gepasseerd is, zullen de natriumkanalen inactief worden. Er zal voor gezorgd worden dat het rustpotentiaal weer bereikt wordt, waardoor de natriumkanalen in een rust stand komen. De tijd tussen inactiviteit en rust wordt de refractaire periode genoemd. Deze is afhankelijk van de mate en snelheid van herstel van inactivatie naar rustpotentiaal van de cel.

Er zijn 2 typen van blokkering te onderscheiden:

1. Gebruiksafhankelijke blokkering: medicijnen die binden aan de inactieve staat en ervoor willen zorgen dat de cel langer in die staat blijft waardoor de refractaire periode verlengd zal worden. Dit zal ervoor zorgen dat er een verlaging komt van de maximale frequentie waarmee actiepotentialen gegeneerd kunnen worden.

2. Voltage-afhankelijke blokkering: de meeste medicijnen die tot deze groep behoren, worden beïnvloed door een potentiaalgradiënt tussen intra- en extracellulair. Ze blokkeren vaak bij depolarisatie.

Natrium- en kaliumkanalen

De twee belangrijkste kanalen die te onderscheiden zijn, zijn:

1. Natriumkanalen

Dit is een eiwitkanaal dat uit 4 gelijke domeinen bestaat met daaraan 6 membraanspannings helices. Een van deze bevat verschillende basisaminozuren waaruit eentje een voltagesensor is en uit het kanaal gaat zodat het kanaal zal depolariseren. Een andere helix kan weer zorgen voor inactivatie. Veel experimentele verbindingen kunnen voor veranderingen zorgen:

1. TTX, tetradotoxine blokkeert actiepotentialen door het volt afhankelijke kanaal te blokkeren.

2. Locale anesthesie medicatie, anti-dysritmische en anti-epileptische medicatie kunnen voor blokkeringen zorgen.

2. Kaliumkanalen

K⁺-equilibirum: -90mV.

K⁺-membraanpotentiaal: -60mV.

De rustpotentiaal bestaat door de aanwezigheid van geopende K⁺kanalen. Wanneer er meer kanalen geopend worden, zorgt dit voor een hyperpolarisatie en inhibitie van de cel.

Kalium speelt een rol bij de prikkelbaarheid van de cel, regulatie van de duur van een actiepotentiaal en het patroon van vuren van actiepotentialen. Er worden drie verschillende kalium kanalen onderscheiden:

Spiercontracties

Tussen de 3 verschillende soorten spiervezels bestaan er verschillen tussen:

1. De link tussen membraangebeurtenissen en de verhoging van het intracellulaire Ca²⁺niveau.

2. Het mechanisme waarbij [Ca²⁺] de contractie reguleert.

Skeletspierweefsel

Bevat t-tubuli vanaf het membraan. De actiepotentiaal is afhankelijk van volt afhankelijke natriumkanalen. Skeletspierweefsel bevat L-type calciumkanalen. Deze reageren op membraandepolarisatie.

Calciumkanalen dichtbij de ryanodine receptor van het membraan van het sarcoplasmatisch reticulum.

Koppeling tussen deze calciumkanalen van de t-tubuli met de ryanodine receptoren zorgt voor Ca²⁺-release uit het sarcoplasmatisch reticulum.

Depolarisatie zelf kan ook de ryanodine receptoren activeren waardoor een kleine hoeveelheid Ca²⁺ vrijkomt.

Hartspierweefsel

Het hartspierweefsel bevat geen t-tubuli systeem. Er is geen directe koppeling tussen het plasmamembraan en het sarcoplasmatisch reticulum.

Hartspierweefsel bevat L-type kanalen. Deze toevoer van Ca²⁺ is echter niet genoeg voor directe contractie.

Ca²⁺influx zorgt voor activatie van de ryanodine receptoren waardoor secundair een grotere Ca²⁺ golf ontstaat en waardoor de contractie plaatsvindt.

Ca²⁺-influx is afhankelijk van de duur van de actiepotentiaal en de functie van de L-type-kanalen op het membraan.

Glad spierweefsel

De actiepotentiaal wordt gegenereerd door L-type calciumkanalen in plaats van volt afhankelijke natriumkanalen.

Veel cellen bevatten ligand afhankelijk Ca²⁺-ion kanalen die Ca²⁺influx veroorzaken na een reactie op neurotransmitters.

Ca²⁺-release en contractie kunnen plaatsvinden zonder depolarisatie. Activatie van G-eiwit gebonden receptoren zorgen voor activatie van inositol triphosphate receptor.

Het vrijkomen van chemische mediatoren

Er zijn twee groepen te onderscheiden voor chemische mediatoren die vrijgelaten worden uit cellen:

1. Mediatoren die gemaakt worden en opgeslagen worden in opslagblaasjes. Via exocytose worden ze vrijgelaten. Hiertoe behoren de neurotransmitters, neuromodulatoren en vele hormonen. Soms ook bepaalde cytokinen en groeihormonen.

2. Mediatoren die op vraag geproduceerd worden en via diffusie of membraancarriers worden vrijgelaten. Hiertoe behoren NO en vele vetmediatoren.

Exocytose

Ca²⁺ heeft bij beide groepen een belangrijke rol, want een verhoging van [Ca²⁺] initieert de exocytose en activeert ook enzymen die belangrijk zijn voor de synthese. Sommige mediatoren worden gevormd uit een precursor(voorloper) die in het plasma zit. Bijvoorbeeld kinines en angiotensine.

Exocytose vindt plaats als reactie op een verhoogd intracellulair calciumgehalte. Bij dit mechanisme vindt er een fusie plaats tussen het membraan van de synaptische blaasjes en het binnenoppervlak van het plasmamembraan. De blaasjes zijn gevuld met neurotransmitters.

Bij zenuwuiteinden moet de exocytose van neurotransmitters snel verlopen. Dit vindt plaats doordat Ca²⁺ naar binnenkomt via volt afhankelijke calciumkanalen, waarbij er in het presynaptische membraan exocytose plaatsvindt. Het kan snel verlopen doordat de blaasjes gekoppeld zijn aan de actieve zones, dus vlakbij het membraan. Een kleine impuls kan er al voor zorgen dat er transmitters vrij komen.

Voor exocytose is een grote stimulatie nodig. Wanneer het blaasje leeg is, zal het via endocytose weer teruggenomen worden en fuseren met het endosomale membraan.

Non-vesiculaire releasemechanismen

Er bestaan hiernaast ook nog non-vesiculaire releasemechanismen:

1. Via carriers: acetylcholine en noradrenaline

2. Via diffusie: NO en arachidonzuur metabolieten

Deze laatste ontsnappen zo snel mogelijk, dus al na synthese.

Epitheliaal iontransport

Vloeistof-secreterende epitheelcellen bevinden zich in het maag-darmstelsel, luchtwegen en de speekselklieren. Ze bevinden zich tussen het interne compartiment en het externe lumen. Uit dit laatste compartiment vindt secretie plaats.

Er zijn twee verschillende mechanismen die aanwezig zijn bij secretie van vloeistoffen:

1. Door middel van Na⁺ - transport

2. Door middel van Cl^- - transport

Bij Na⁺ - transport vindt de secretie plaats doordat Na⁺ ionen passief de cel binnenkomen en actief de cel uitgaan, waarop water volgt. Belangrijk bij dit mechanisme is de aanwezigheid van epitheliale natriumkanalen. Dit zijn natriumkanalen in het epitheel. Deze kanalen bevinden zich ook in neuronen en andere cellen die gevoelig zijn voor prikkels.

Ze worden gereguleerd door aldosteron, een hormoon dat door het bijniermerg geproduceerd wordt en voor Na⁺ reabsorptie zorgt. Dit hormoon kan bepaalde effecten veroorzaken via regulatie van genexpressie. Hierdoor kan het ervoor zorgen dat het aantal epitheliale natriumkanalen vergroot wordt waardoor er meer Na⁺ en vloeistof transport kan plaatsvinden. Via amiloride, een diureticum, kan er blokkering van de epitheliale natriumkanalen plaatsvinden.

Cl^- transport vindt voornamelijk plaats in de luchtwegen en het maagdarmstelsel. Het heeft echter in de luchtwegen de functie van secretie en in het maagdarmstelsel van absorptie. Een belangrijk molecuul bij deze vorm van transport is het CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator).

Beide transportmechanismen worden gereguleerd door intracellulaire boodschappers, als Ca²⁺ en cAMP. Deze laatste kan protein kinases activeren waardoor fosforylatie plaats zal vinden van kanalen en transporters.

Farmacologie (Rang & Dale): Absorptie en distributie van medicatie (8)

Translocatie van geneesmiddelmoleculen en chemische transformatie zijn de twee processen die de concentratie van een geneesmiddel in het lichaam bepalen.

Translocatie

Moleculen bewegen in het lichaam voort door ‘bulk flow’ (bloedstroom) en diffusie.

Celmembranen vormen barrières tussen waterige compartimenten in het lichaam. Epitheel bestaat uit twee celmembranen. Endotheel is een ingewikkeldere vorm van een barrièrelaag, waarvan de permeabiliteit verschilt in verschillende weefsels. Gaten tussen het epitheel zijn bedekt met losmazig bindweefsel dat als een filter werkt. Tight-junctions zorgen ervoor dat er geen moleculen in bepaalde organen kunnen komen. Discontinu endotheel faciliteert de vrije passage tussen de cellen. Gefenestreerd endotheel zit in endocriene klieren voor hormoonafgifte.

Er zijn vier manieren waarop kleine moleculen zich door celmembranen kunnen transporteren, namelijk diffusie, diffusie door aquaporines, via een transmembraan carrier-eiwit en via pinocytose. Voor de farmacokinetiek zijn diffusie en carrier-eiwitten van belang. Aquaporines zijn membraan-glycoproteïnen die voornamelijk belangrijk zijn voor het transport van gassen. Geneesmiddelen zijn vaak te groot. Pinocytose is wanneer een molecuul als het ware door fagocytose wordt opgenomen in een cel. Het molecuul wordt vervolgens uit het blaasje vrijgelaten in de cel. Dit is voornamelijk een belangrijk transportmedium bij macromoleculen.

Non-polaire moleculen kunnen door het lipide membraan diffunderen. Het aantal moleculen dat diffundeert per oppervlak en tijd is afhankelijk van de permeabiliteit coëfficiënt P en het concentratie verschil over het membraan. Twee fysisch-chemische factoren dragen bij aan P, namelijk de oplosbaarheid in het membraan en de ‘diffusivity’, de beweegbaarheid van moleculen in de lipiden. De oplosbaarheid van een stof is één van de belangrijkste factoren voor de farmacokinetiek. Het heeft effect op de absorptie, penetratie in de hersenen, en renale eliminatie. Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Daardoor bestaan ze zowel in geïoniseerde als in ongeïoniseerde vorm. De ratio tussen de twee varieert afhankelijk van de pH van het weefsel. De geïoniseerde vorm kan niet door membranen diffunderen. De ongeïoniseerde vorm kan, afhankelijk van de structuur, wel diffunderen. De ionisatiegraad beïnvloedt ook de steady state-distributie als er een pH verschil is tussen de compartimenten. Een ongeïoniseerd geneesmiddel zal een gelijke distributie vertonen over de twee compartimenten. Een geïoniseerd geneesmiddel zal als het een (zwak) zuur is in het compartiment met de hogere pH gaan zitten (een relatief basisch milieu), en andersom. De gevolgen van de pH zijn: wanneer de urine zuurder wordt, zullen basen sneller worden uitgescheiden en zuren minder snel. Wanneer de urine basischer wordt, zullen zuren sneller worden uitgescheiden en basen minder snel. Een verhoogd plasma-pH zorgt ervoor dat zuren sneller uit het centrale zenuwstelsel worden onttrokken. Een verlaagd plasma-pH zorgt ervoor dat zuren in het centrale zenuwstelsel worden geconcentreerd.

Transmembraan carrier-eiwitten zijn eiwitten in het celmembraan die bepalen welke moleculen door het membraan kunnen gaan, en welke niet. Vaak is dit een passief proces. Dit heet ‘facillitated diffusion’. Stoffen die tegen een elektrochemische gradiënt in gaan (bijvoorbeeld Na⁺), worden getransporteerd via actief transport. Omdat er bij dit actieve transport een binding tot stand komt tussen het molecuul en een eiwit, kan er saturatie plaatsvinden. Bij normale diffusie is de diffusiesnelheid afhankelijk van de concentratiegradiënt. Bij carrier-eiwitten treedt bij een te hoge ligand-concentratie saturatie (alle receptoren zijn bezet) op, waardoor de diffusiesnelheid dus niet meer afhankelijk is van de concentratiegradiënt.

Carrier-eiwitten zijn vaak een doelwit voor farmacologische interventies. De bloed-hersen barrière, het maagdarm kanaal, de renale tubuli, de galwegen en de placenta zijn de belangrijkste locaties voor een carrier-eiwit geneesmiddelinterventie. Binding aan plasma-eiwitten en de verdeling over verschillende compartimenten heeft een grote invloed op de distributie en eliminatie van geneesmiddelen.

Vaak zit een geneesmiddel gebonden aan plasma-eiwitten. Het is echter de vrije fractie in het plasma dat een therapeutisch effect heeft. Albumine is het belangrijkste plasma-eiwit. Dit bindt vele zure geneesmiddelen en een aantal basische geneesmiddelen. De hoeveelheid gebonden geneesmiddel is afhankelijk van de concentratie van de vrije fractie, de affiniteit van het geneesmiddel voor de bindplaatsen van albumine en de concentratie van het plasma-eiwit. De normale concentratie albumine is 0,6 mmol/L. Ieder albumine-eiwit heeft twee bindingsplaatsen, waardoor de capaciteit 1.2 mmol/L is. Deze bindingsplaatsen binden veel meer aan zich dan slechts één geneesmiddel. Meerdere geneesmiddelen kunnen competitie vertonen om de bindingsplaatsen, waardoor de werking van de geneesmiddelen kan veranderen. De therapeutische concentratie van veel geneesmiddelen is echter veel lager dan 1.2 mmol/L, dus de bindingsplaatsen zijn vaak niet verzadigd.

Verdeling over weefsels

Vet is een groot, non-polair compartiment in het lichaam. Dit kan effect hebben op de distributie van een geneesmiddel over de verschillende weefsels. Sommige geneesmiddelen hebben een grote vet-water verdelingscoëfficiënt, waardoor deze zich ophopen in het vet. De doorbloeding van vetweefsel is echter klein, dus met uitzondering van sommige geneesmiddelen, is dit niet belangrijk bij kortdurende toediening van een medicijn. Bij langdurige toediening van een middel (bijvoorbeeld benzodiazepines) is dit wel belangrijk.

Chloroquine (anti-malaria) kan zich ophopen in de hersenen waar zich veel melanine bevindt. Hierdoor kan er retinopathie optreden. Tetracyclines (een categorie antibiotica) kunnen zich ophopen in botten en tanden, vanwege een hoge affiniteit voor calcium. Amiodarone (een anti-aritmisch middel) kan zich ophopen in de lever en de longen, waardoor er respectievelijk hepatitis en interstitiële fibrose kan optreden.

Geneesmiddelafzetting

De bovenstaande processen hebben effect op de geneesmiddelafzetting in het lichaam. Er zijn vier stadia van afzetting: absorptie, distributie, metabolisme en excretie. In dit hoofdstuk worden alleen de absorptie- en de distributiefase besproken.

Absorptie is de passage van een geneesmiddel van de plaats van toediening naar het bloedplasma. Bij sommige toedieningsvormen is het echter niet nodig voor het geneesmiddel om in het plasma te komen (inhalatie bij astma). Een geneesmiddel kan op verschillende manieren toegediend worden, namelijk: oraal, sublinguaal (onder de tong), rectaal, epitheel (huid, cornea, vagina), inhalatie en injectie (subcutaan, intramusculair, intraveneus en intrathecaal). Deze verschillende vormen van toediening worden hieronder besproken. Orale toediening is het inslikken van een geneesmiddel. Absorptie treedt voornamelijk op in de dunne darm. Deze absorptie vindt plaats door passieve diffusie, waarbij de snelheid afhankelijk is van de ionisatie en de vetoplosbaarheid van de geneesmiddelmoleculen. Sterk geïoniseerde moleculen worden slecht opgenomen. Soms is de absorptie carrier-eiwit gemedieerd (ijzer, calcium). Vaak is een geneesmiddel binnen 1 tot 3 uur geabsorbeerd, maar er zijn een aantal factoren die deze opnametijd beïnvloeden: maagdarm-motiliteit, bloedstroom, grootte en vorm van de moleculen en fysisch-chemische factoren. Bij een langzame maagdarm-motiliteit duurt het langer totdat de absorptie voltooid is, terwijl er bij een snelle maagdarm-motiliteit sprake kan zijn van een onvolledige absorptie. De motiliteit kan ook beïnvloed worden door geneesmiddelen. Ook de grootte en vorm van de geneesmiddelmoleculen hebben een effect op de absorptie. Een geneesmiddel wordt vaak zo gemaakt dat het de absorptie karakteristieken heeft die gewenst zijn. Ook fysisch-chemische factoren, zoals de binding aan bepaalde stoffen of moleculen, heeft effect op de absorptie. Sommige geneesmiddelen worden zo gemaakt dat ze slecht opgenomen worden, en daardoor juist een effect in het maag-darm kanaal hebben.

Biologische beschikbaarheid (F) is de fractie van de ingenomen dosis die in de systemische circulatie terecht komt en actief is. Zowel absorptie (motiliteit, pH, enzovoort), als metabolisme (enzymen in de lever bij het first-pass-effect), als de eigenschappen van het geneesmiddel hebben hierop effect. De biologische beschikbaarheid kan gemeten worden door de AUC (area under the curve) van de plasmaconcentratiecurven te vergelijken, tussen een intraveneuze injectie en orale inname. De formule is dan F = AUC_oraal/AUC_intraveneus.

Bij sublinguale toediening kan het geneesmiddel direct worden opgenomen door bloedvaten onder de tong. Op deze manier worden het maag-darm kanaal en de leverenzymen (first-pass-effect) omzeild, en werkt het middel zeer snel. Een voorbeeld hiervan is de toediening van een nitroglycerine-spray onder de tong bij patiënten met acute ischemische hartziekte.

Rectale toediening kan gebruikt worden bij het bewerkstelligen van zowel lokale als systemische effecten. De absorptie in het rectumkanaal is niet betrouwbaar, maar het is een goede manier voor opname wanneer de patiënt overgeeft, of op een andere manier zijn mond niet kan gebruiken. Bij een epileptisch insult kan rectale toediening ook een uitkomst bieden.

Cutane toediening (valt onder epitheliale toediening) is voornamelijk bedoeld om lokaal te werken, maar er kunnen ook systemische effecten optreden. De absorptie is vaak slecht. Een ‘patch’ (pleister) die op de huid wordt geplakt geeft op een vaste snelheid het geneesmiddel af en het absorptieproces in het maag-darm kanaal en de metabolisatie door leverenzymen bij het first-pass-effect worden zo omzeild. Het geneesmiddel in neussprays wordt geabsorbeerd door de mucosa dat over het lymfeweefsel in de neusholte ligt. Absorptie van geneesmiddel in oogdruppels verloopt via het epitheel van de conjunctiva. Hierdoor kunnen lokale effecten worden veroorzaakt. Er kan wel een zeer lage spiegel van het geneesmiddel in het bloed ontstaan, waardoor er systemische effecten optreden. Bij inhalatie fungeren de longen als absorptie- en eliminatieorgaan. Er is een snelle uitwisseling door een groot oppervlak. De sterke bloeddoorstroming maakt dat er snel veranderingen in de plasmaconcentratie zijn. Systemische effecten kunnen dus snel bewerkstelligd worden. Ook voor lokale effecten in de longen is inhalatie geschikt, en dit gebeurt vaak in de vorm van een aërosol. Hierbij zijn er echter ook systemische bijwerkingen, maar deze kunnen vermeden worden door chemische verandering van de structuur van het geneesmiddel, waardoor er slechtere passage naar het bloed plaatsvindt.

Met een intraveneuze injectie weet je zeker dat het geneesmiddel in het plasma komt en dat er snel een plasmaspiegel wordt opgebouwd. Als het de bloedstroom volgt, gaat het geneesmiddel eerst naar de rechter harthelft en de longen, waarna het in de systemische circulatie komt. De snelheid van de injectie (alles in één keer, oftewel een bolusinjectie, of uitgespreid over een bepaalde tijd) bepaalt de concentratie.

Een subcutane of intramusculaire injectie veroorzaakt een sneller effect dan orale toediening. De absorptiesnelheid is afhankelijk van de plaats van injectie, de diffusiesnelheid door het weefsel en de lokale bloeddoorstroming. Een intrathecale injectie is een injectie in de subarachnoïdale ruimte, vaak in het ruggenmerg. Hier wordt het geneesmiddel in de liquor cerebrospinalis gespoten. Het heeft dan ook vaak effect op het centrale zenuwstelsel.

Distributie

Het lichaam bestaat uit vier compartimenten: plasma water 5%, interstitieel water 16%, intracellulair water 35%, vetweefsel 20%. In elk compartiment zijn de geneesmiddelmoleculen zowel vrij als gebonden. Zwakke basen en zuren zullen in evenwicht zijn tussen geïoniseerd en ongeïoniseerd. De evenwichten zijn afhankelijk van de permeabiliteit van weefsels, binding binnen een compartiment, pH-verdeling en vet-water verdeling. Om van een extracellulair compartiment naar een intracellulair compartiment te gaan, moet het geneesmiddel door een barrière heen. De bloed-hersen barrière is een voorbeeld van een belangrijke barrière. Het bestaat uit endotheel cellen die een continue laag vormen door tight junctions, samen met speciale cellen genaamd pericyten. Veel geneesmiddelen kunnen deze barrière niet passeren. Een ontsteking kan de barrière echter doorbreken, waardoor bijvoorbeeld antibiotica ook de hersenen kunnen bereiken. In sommige delen van de hersenen is de barrière niet onpenetreerbaar, waardoor sommige geneesmiddelen er toch doorheen kunnen. Het verdelingsvolume wordt gedefinieerd als: het volume dat nodig is om de totale hoeveelheid geneesmiddel (Q) in het lichaam zo te laten verdelen dat er overal dezelfde concentratie als in het bloedplasma (C_p) heerst. Het verdelingsvolume is geen anatomische ruimte, maar een fictieve hoeveelheid. Sommige geneesmiddelen blijven vooral in bloedplasma (verdelingsvolume laag) andere juist intracellulair en /of in het vetcompartiment (verdelingsvolume groter).

Manieren om geneesmiddelaflevering te verbeteren

‘Microspheres’ zijn deeltjes waaraan een geneesmiddel molecuul bevestigd kan worden. Vervolgens blijft het complex kleven aan het mucosale epitheel in de darmen. Hierdoor wordt het geneesmiddel beter opgenomen. Prodrugs zijn geneesmiddelen die nog inactief zijn als ze worden ingenomen, maar door enzymen in de lever gemetaboliseerd worden, waarna ze actief worden. De metabolieten zijn dus de actieve deeltjes. Geneesmiddelen kunnen ook ingepakt worden in liposomen. Verder zijn er ook corpora aliena die geneesmiddel op/in zich hebben en die in het lichaam worden aangebracht. Daar laten ze het geneesmiddel los. Een voorbeeld hiervan is een antibioticakraal, een corpus alienum waaraan een antibioticum kleeft.

Farmacologie (Rang & Dale): Eliminatie van medicatie & metabolisme (9)

Eliminatie is het onomkeerbare verlies van een geneesmidde. Metabolisme is het enzymatisch veranderen van de chemische structuur van een geneesmiddel. Excretie is het verwijderen van het geneesmiddel uit het lichaam, onveranderd of gemetaboliseerd. Eliminatie gaat via de nieren, het hepatobiliaire systeem en de longen. De meeste geneesmiddelen verlaten het lichaam via de urine. Geneesmiddelen die in gal worden uitgescheiden, via de lever, worden vaak weer geresorbeerd in de darmen. Uitscheiding via de longen komt alleen voor bij gassen. Ook kunnen er kleine hoeveelheden worden uitgescheiden via de moedermelk en zweet. De nieren kunnen lipofiele deeltjes niet goed uitscheiden. Daarom moeten deze eerst polair gemaakt worden, in de lever. Dit wordt veelal gedaan door het cytochroom P450 (CYP) systeem.

Metabolisme

Metabolisme van geneesmiddelen verloopt vaak in twee fasen (fase 1 en 2). Fase 1 reacties zijn katabool van aard, zoals oxidatie, reductie en hydrolyse. De producten zijn vaak chemisch actiever en toxisch. Fase 2 reacties zijn anabool van aard, zoals conjugatie. Deze beide fasen wordt een deeltje minder lipide. De reacties vinden vaak plaats in de lever, waar de enzymen in het glad endoplasmatisch reticulum van de hepatocyten zitten.

De reacties van fase 1: Het P450 mono-oxygenase systeem (cytochroom P450) bestaat uit enzymen van heem-eiwitten. Het systeem bestaat uit een familie van enzymen. Elk enzym heeft een eigen, maar vaak overlappende substraat specificiteit. Voor oxidatie wordt er aan het substraat een zuurstofatoom toegevoegd: hiermee wordt er een hydroxylgroep gevormd en met het andere zuurstofatoom wordt water gecreëerd. De CYP-enzymen hebben unieke redoxeigenschappen. NADPH-P450 reductase verschaft de elektronen die nodig zijn voor de oxidatiereactie, waardoor de redox-status van P450 wordt hersteld. De cyclische oxidatie/reductie van het heem in de P450 ontstaat door conjugatie met substraatbinding en zuurstof activatie. Er is veel biologische variatie in P450. Dit komt niet alleen door genetische polymorfismen, maar ook door omgevingsfactoren. Deze verschillen zijn klinisch van belang. Enzym-inhibitoren en -inductoren komen voor in de voeding en in de omgeving. Inhibitoren van CYP hebben verschillende werkingsmechanismen. Sommigen competeren voor de actieve plek op het enzym, maar zijn geen substraten. Anderen vormen een complex met het Fe³⁺ van het heem, waardoor ze een omkeerbare inhibitie vertonen. Als laatste kan een geoxideerd product covalent aan het enzym binden, waardoor het enzym zichzelf kapot maakt. Andere fase 1 oxidatie reactie enzymen zijn: alcohol dehydrogenase, xanthine oxidase en monoamine oxidase. Reductie reacties komen minder vaak voor. Hydrolytische reacties vinden plaats in het plasma en in de weefsels.

De reacties van fase 2: In fase 2 wordt een molecuul geconjugeerd, indien het bijvoorbeeld een hydroxyl-, thiol- of aminogroep heeft. Conjugatie is het ‘plakken’ van een molecuulgroep aan een molecuul. Het conjugaat, het reactieproduct dat ontstaat na de conjugatie, is altijd inactief en minder vetoplosbaar, en wordt uitgescheiden in de urine of in de gal. Meestal wordt er een glucuronyl-, sulfaat-, methyl-, acetyl-, of een glycylgroep aan een molecuul gezet. Acetylatie- en methylatie-reacties worden gedaan door respectievelijk acetyl-CoA en S-adenosyl methionine. Deze reacties gebeuren vaak in de lever.

Inductie van microsomale enzymen is een proces waarbij bepaalde geneesmiddelen de activiteit van de oxidase- en conjugatiesystemen verhogen, wanneer deze steeds weer worden toegediend. Dit komt door een verhoogde synthese of een verlaagde afbraak van de microsomale enzymen. Inductie kan de toxiciteit en carcinogeniteit van een geneesmiddel verhogen, omdat de metabolieten uit fase 1 toxisch zijn.

Het first-pass metabolisme is van belang als de lever bepaalde geneesmiddelen zo goed metaboliseert dat er weinig geneesmiddel in de systemische circulatie terecht komt. Dit vermindert de biologische beschikbaarheid. Dit gegeven heeft therapeutische consequenties. Een grotere dosis van het geneesmiddel is nodig, maar er is onzekerheid over de grootte van het first pass effect tussen verschillende individuen.

Sommige geneesmiddelen worden pas actief na metabolisatie, zogenaamde prodrugs.

Uitscheiding via gal en nieren

Verschillende geneesmiddelen worden door hepatocyten uitgescheiden in gal. Dit gal komt in de darmen terecht, waar het opnieuw opgenomen kan worden. Dit heet de enterohepatische circulatie. Zo ontstaat er als het ware een reservoir van het geneesmiddel. Niet alle geneesmiddelen kunnen echter opnieuw opgenomen worden, want sommige worden uitgescheiden in de faeces.

Geneesmiddelen verschillen sterk in de snelheid waarmee ze worden uitgescheiden door de nieren. Het is wel bekend dat de metabolieten van geneesmiddelen vrijwel altijd sneller worden uitgescheiden dan de oorspronkelijke middelen. Glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve diffusie over het tubulaire epitheel bepalen de snelheid van excretie. Moleculen lichter dan 20.000kDa kunnen door de glomerulaire capillairen diffunderen naar het filtraat. De meeste geneesmiddelen kunnen vrij diffunderen, maar alleen de vrije, ongebonden fractie. 20% Van het bloedplasma wordt in de glomeruli gefiltreerd. 80% Gaat naar de peritubulaire capillairen bij de proximale tubulus. Hier kunnen geneesmiddelen actief naar het tubulaire lumen worden gepompt. Dit wordt gedaan door twee onafhankelijke en niet-selectieve carrier-systemen: één voor zure- en één voor basische stoffen. De carriers kunnen al het geneesmiddel uit de peritubulaire capillairen verwijderen. Hierdoor is dit een veel efficiënter proces dan glomerulaire filtratie. Nadeel is dat geneesmiddelen voor hetzelfde transport systeem kunnen competeren, wat kan leiden tot interacties.

Water wordt, na filtratie in het tubulaire lumen door glomeruli, geresorbeerd in de tubuli. Veel geneesmiddelen zullen daardoor ook passief worden geresorbeerd. Vetoplosbare geneesmiddelen worden slecht uitgescheiden, terwijl polaire geneesmiddelen in het lumen blijven. Deze groep geneesmiddelen wordt niet door metabolisme geïnactiveerd, maar door renale excretie. Klinisch moet voorzichtig worden omgegaan met deze geneesmiddelen bij patiënten met nierfalen. Veel geneesmiddelen zijn zwakke basen of zuren. Hun ionisatiegraad verandert met de pH van de omgeving, wat grote invloed heeft op de renale excretie. Een basisch geneesmiddel wordt sneller uitgescheiden in zure urine. Een zuur geneesmiddel wordt sneller uitgescheiden in basische urine.

Klaring

Met behulp van de renale klaring (CL_r) kan de eliminatie van een geneesmiddel door de nier gekwantificeerd worden. Klaring is het volume bloedplasma dat volledig ‘gezuiverd’ wordt van een bepaald geneesmiddel, per tijdseenheid. De klaring verschilt sterk tussen de verschillende geneesmiddelen.

Formule: CL_r = (C_u x V_u) / (C_p x C_u) is de urineconcentratie van het geneesmiddel, V_u is de rate of flow van de urine en C_p is de plasmaconcentratie van het geneesmiddel.

Farmacologie (Rang & Dale): Farmacokinetiek (10)

De farmacokinetiek bestudeert de effecten van het lichaam op het geneesmiddel. Kennis van de beide processen is belangrijk voor de dosering van een geneesmiddel, met name wanneer de patiënt afwijkt van de ‘standaardpopulatie’.

De klaring (CL) verbindt de snelheid van de eliminatie aan de plasmaconcentratie (C). De snelheid van de eliminatie is namelijk het product van de klaring en de plasmaconcentratie (C x CL). Met de klaring kun je de dosis berekenen die je nodig hebt om de gewenste steady state te bereiken. De klaring kan in plaats van gemeten ook geschat worden na een injectie, en dit gebeurt met de volgende formule:

CL = Q / AUC. CL = klaring, Q is de toegediende dosis, AUC is area under the curve.

Eéncompartiment model

In dit model wordt een mens voorgesteld als één compartiment, zonder een verdelingsvolume. Hierin wordt een injectie gegeven met een dosis Q, en het geneesmiddel kan alleen verdwijnen door metabolisatie of excretie. De concentratie op tijdstip 0 (C₀) is gelijk aan de dosis Q. Bij eersteorde kinetiek is de eliminatie proportioneel aan de geneesmiddelconcentratie. Hoe langer de halfwaardetijd, hoe langer het geneesmiddel in het lichaam blijft. Bij langdurige toediening van een geneesmiddel geldt: hoe langer de halfwaardetijd, hoe langer het zal duren voor de steady state is bereikt. Dit komt doordat na één halfwaardetijd de concentratie 50% van de steady state is, na twee halfwaardetijden is dit 75%, enzovoort. Wanneer het te lang duurt om een steady state te bereiken, kan er een oplaaddosis worden gegeven.

In de praktijk worden geneesmiddelen vaker in herhaalde dosissen gegeven. Hierdoor zal uiteindelijk een steady state worden bereikt, maar zal dit wel gepaard gaan met oscillaties (pieken en dalen). Hoe kleiner de dosissen en hoe sneller achter elkaar gegeven, hoe dichterbij de toedieningsvorm komt bij een continu infuus, en hoe kleiner de oscillaties. Het doseerschema heeft echter geen effect op de gemiddelde steady state concentratie. De steady state wordt bereikt na vier tot vijf halfwaardetijden.

Als een geneesmiddel een langzame absorptiefase heeft, zal de piekconcentratie later voorkomen en tevens zal deze lager en minder scherp zijn. De absorptiesnelheid heeft geen invloed op de halfwaardetijd.

Meerdere compartimenten model

Een lichaam bestaat echter niet uit één compartiment. Een mens bestaat uit verschillende weefsels (hersenen, spieren, vet) en al deze weefsels verschillen in mate van bloedvoorziening, permeabiliteit van de capillairen voor geneesmiddelen en verdelingscoëfficiënt. Deze verschillen hebben effect op de distributie en functie van een geneesmiddel in de tijd. Deze modellen zijn echter zeer complex.

Tweecompartimenten model

Het tweecompartimenten model verdeelt het lichaam in een centraal en een perifeer compartiment. Alle weefsels samen vormen het perifere compartiment, en het centrale compartiment wordt gevormd door het bloedplasma.

Nuldeordekinetiek

Soms raken de enzymen die een (genees)middel metaboliseren verzadigd, dat wil zeggen dat er niet genoeg enzymen zijn om direct alle geneesmiddelmoleculen om te zetten, omdat op een gegeven moment alle enzymen bezet zijn. De eliminatie is onafhankelijk van de concentratie. Daardoor zal er geen halfwaardetijd optreden.

Er zijn een aantal consequenties verbonden aan nuldeordekinetiek.

1. De werkingsduur van het geneesmiddel is sterker afhankelijk van de dosis dan bij eersteordekinetiek.
2. De relatie tussen de dosis en de steady state is steil en onvoorspelbaar.

Variaties in de metabolisatiesnelheid kunnen disproportioneel grote veranderingen teweegbrengen in de plasmaconcentratie.

Farmacologie (Rang & Dale): Farmacogenetica (11)

Bepaalde medicijnen kunnen we voorschrijven zonder te monitoren. Andere medicatie moet nauwkeurig gemonitord worden, omdat de effecten van deze medicijnen per individu zo kunnen verschillen. De interindividuele verschillen kunnen verklaard worden door farmacokinetiek, farmacodynamiek en idiosyncratiek: een abnormale reactie die slechts bij een aantal mensen voorkomt. Deze verschillen per individu worden vooral bepaald door genen die invloed hebben op de farmacokinetiek door de uiting van eiwitten die betrokken zijn bij absorptie, distributie, metablisme en excretie van een medicijn. Door middel van overerving, mitochondrieel materiaal van de moeder, plymorfismen, inductie van intronen en exonen en mutaties heeft medicatie vaak bij iedereen een net iets ander effect.

Verschillende effecten van medicatie

Suxamethonium werd gebruikt als anesthesie middel, omdat het neuro-musculaire synapsen blokkeert. Het is een kortwerkende stof die normaal wordt gehydrolyseerd door plasma cholinesterase. Men ontdekte in de 1950 dat sommige mensen syxamethonium niet kon inactiveren, waardoor er een langdurige neuromusculaire blokkade plaatsvond. Dit kwam door een mutatie in het gen voor cholinesterase. Dit wordt het plasma cholinesterase deficiëntie genoemd.

Mensen met een vorm van hepatische porphyrias hebben soms al symptomen voordat ze worden blootgesteld aan een bepaald medicijn. Wanneer een medicijn wordt gegeven waar ze niet tegenkomen, uit zich dit door een sterke verergering van de ziekte. Er is een afwijking in de biochemische pathway van porphyria biosynthese. Acute intermitterende porphyria is de meest voorkomende en ernstigste vorm. Het is autosomaal dominant, en komt door een mutatie in een enzym in de haem biosynthese in rode bloedcel precursors, hepatocyten en andere cellen. Precursors van haem stapelen zich hierdoor op. Hoewel het autosomaal dominant overerft, komt het bij vrouwen vaker tot uiting door fluctuaties in de hormoon spiegels.

Er bestaat ook een deficiëntie waarbij medicatie niet gemetileerd kan worden. Er zijn twee varianten: de snelle en de langzame acetylatoren. Beiden komen tot stand door een mutatie in een recessief gen, waardoor de hepatische acetyltransferase activiteit omlaag gaat. Hierbij kan opstapeling van metabolieten plaatsvinden.

Bij aminogycoside ototoxiciteit is er sprake van een verhoogde kwetsbaarheid voor gehoorverlies veroorzaakt door aminoglycoside antibiotica die door de moeder overgedragen wordt op al haar kinderen. Hierbij is sprake van mitochondriële overerving. Aminoglycosides werken door het binden aan bacteriële ribosomen, welke lijken op humane mitochondriële ribosomen. Mensen met de mutaties hebben mitochondriële ribosomen die zo erg op de bacteriële ribosomen lijken, dat de antibiotica daaraan kan binden.

Beschikbare testen

Tests die tegenwoordig worden gebruikt zijn testen die op verschillende humane leukocyten antigenen binden die worden geassocieerd met kwetsbaarheid voor verschillende idiosyncratische reacties, genen die belangrijk zijn voor drug metabolisme en genen die coderen voor drug targets.

Farmacologie (Rang & Dale): Chemische mediatoren en het autonome zenuwstelsel (12)

Autonome zenuwstelsel

Het autonome zenuwstelsel bestaat uit:

• Sympathische zenuwstelsel

• Parasympathische zenuwstelsel

• Enterisch zenuwstelsel

Het autonome zenuwstelsel regelt hoofdzakelijk:

1. Contractie en relaxatie

2. Exocriene en endocriene secretie

3. Kloppen van het hart

4. Energie metabolisme

De autonome efferente baan bestaat uit twee neuronen in serie en de somatische efferente baan bestaat uit een enkele motorneuron dat door skeletspiervezels verbonden is met centraal zenuwstelsel. De neuronen van de autonomeautonome baan heten preganglionaire neuronen en postganglionaire neuronen. De synapsen van het sympathische zenuwstelsel liggen in autonomeautonome ganglia. Bij het parasympathisch zenuwstelsel liggen de postganglionaire cellen hoofdzakelijk in de doelorganen en er zijn alleen ganglia in hoofd en nek. Sympathische uitstroom verlaat het CNS in het thoracale en lumbale gedeelte. De parasympathische zenuwen verlaten het CNS craniaal en sacraal.

• Nervi erigentes: bundel zenuwen vanuit sacrale gedeelte.

• Het enterisch zenuwstelsel bestaat uit cellichamen die in intramurale plexi van de darmwand liggen.

• Fight or flight ⇒ sympathisch zenuwstelsel.

• Rest and digest ⇒ parasympathisch zenuwstelsel.

Acetylcholine en noradrenaline zijn de hoofdneurotransmitters van het autonome zenuwstelsel. Alle motorische zenuwvezels die het centraal zenuwstelsel verlaten, maken acetylcholine vrij die op nicotinereceptoren werken. Alle postganglionaire parasympathische vezels maken acetylcholine vrij, die op muscarine receptoren inwerkren. Alle postganglionaire sympathische vezels maken noradrenaline vrij, die op α- of β-adrenoceptoren inwerken (uitzondering zijn de zweetklieren). Na denervatie worden de structuren supersensitief voor transmitters.

Supersensitiviteit

Mechanismen die zorgen voor supersensitiviteit:

• Proliferatie van receptoren

• Gebrek aan mechanisme die de transmitter verwijdert

• Verhoogde postjunctionale respons

Het presynaptische gedeelte dat transmitters synthetiseert en vrijmaakt als reactie op elektrische activiteit, zijn vaak zelf ook gevoelig voor transmitters. Zo inhibeert adrenaline de vrijmaking van acetylcholine.

• Heterotrope interactie= een neurotransmitter beïnvloedt de afgifte van andere neurotransmitter.

• Homotrope interactie= transmitter beïnvloedt de zenuwuiteinden waar hij vandaan komt door te binden met presynaptische autoreceptoren.

Er zijn ook een aantal cotransmitters die een rol spelen bij de reacties. Presynaptische receptoren regelen transmitterafgifte hoofdzakelijk door de Ca2+ influx in het zenuwuiteinde. Meestal door G-proteïne gekoppelde typen die kanalen openzetten. Transmitterafgifte wordt geïnhibeerd als de calciumkanaalopening is geïnhibeerd of wanneer de kaliumkanaalopening gestimuleerd is.

• Neuromodulatie = pre- en postsynaptische effecten

• Nonadrenergic noncholinergic (NANC) = wijze van overdracht die niet gebaseerd is op adrenerge of cholinerge neurotransmitters

• Cotransmissie = vrijlating van verschillende soorten neurotransmitters uit zenuweinde.

Sympathische en parasympathische preganglionaire neuronen en parasympathische postganglionaire neuronen zijn dus cholinerg (acetylcholine) en sympathische postganglionaire neuronen zijn dus noradrenerg (noradrenaline).

• Chemische mediatoren = kunnen de presynaptische transmitter vrijmaken en de neuronale prikkelbaarheid reguleren.

• Autoinhibitory feedback = inhibitoire presynaptische autoreceptoren zitten op noradrenerge en cholinerge neuronen en veroorzaken een inhibitie voor hun eigen vrijmaking.

Farmacologie (Rang & Dale): Cholinerge transmission (13)

Acetylcholine

Typen activiteit van acetylcholine:

• Muscarine

• Nicotine

Acetylcholine zorgt voor vasodilatatie en secretie van zweetklieren.

Klassen nicotine acetylcholine receptoren:

• Spiertype → neuromusculaire junction

• Gangliontype

• CNS type

Nicotine acetylcholine receptoren zijn direct verbonden met ionkanalen.
De nicotine en muscarine receptoren zijn er zowel presynaptisch als postsynaptisch en regelen de afgifte van transmitters.
Muscarine receptoren zijn G-proteïne gekoppelde receptoren.

Muscarine receptoren

Muscarine receptoren zorgen voor:

• Activatie van fosfoliperase C

• Inhibitie van adelylyl cyclase

• Activatie van kaliumkanalen of inhibite van calciumkanalen

Soorten muscarine receptoren:

• M1 → slome prikkeling van ganglia, geblokkeerd door pirenzepine - neuraal

• M2 → verlaagt hartslag en contractiekracht, geblokkeerd door gallamine – cardiaal

• M3 → veroorzaakt secretie, contractie van viscerale gladde spier en vasculaire relaxatie – glandulair

• M4 en M5 geschieden in het CNS.

• Atropine blokkeert de muscarine receptoren.

• Acetylcholine activeert de muscarine receptoren.

Farmacologie (Rang & Dale): 5-Hydroxytryptamine (15)

Serotonine was de naam die gegeven werd aan de onbekende vasoconstrictor die gevonden werd in het serum nadat bloed was gaan klonteren. Later werd dit 5-hydroxytryptamine (5-HT) genoemd. Het functioneert als neurotransmitter en als lokaal hormoon in het perivasculair systeem.

In drie organen komt 5-HT veel voor. Ten eerste zit het in de wand van de darm (90% van de totale hoeveelheid). Daarnaast zit het ook in het bloed, voornamelijkn in de bloedplaatjes. Het komt vrij als er sprake is van weefselschade. Ook komt het in het centrale zenuwstelsel (CZS) voor. Hier heeft het de functie van een neurotransmitter en komt vooral voor in de middenhersenen.

5-HT zit in het dieet maar wordt al voordat het in het bloed komt gemetaboliseerd. Endogeen 5-HT wordt op ongeveer dezelfde manier gemaakt, opgeslagen, vrijgelaten en heropgenomen als noradrenaline. 5-HTwordt gevormd uit tryptofaan uit het dieet en wordt geconverteerd tot 5-hydroxytryptofaan door tryptofaan hydroxylase. Vervolgens wordt het omgezet in 5-HT door een niet-specifiek decarboxylase. Veel medicatie grijpen op beide stoffen aan (noradrenaline en 5-HT), maar er zijn ook een selectieve serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s) ontwikkeld, die gebruikt worden als antidepressivum en anxiolytica. 5-HT wordt opgeslagen in neuronen en enterochromaffine cellen in de darmwand als co-transmitter. De afbraak van 5-HT wordt vooral gedaan door monoamine oxidase A, gevolgd door oxidatie, waardoor 5-HIAA wordt gevormd. Dit wordt uitgescheiden in de urine.

Farmacologische effecten

5-HT grijpt aan in de volgende regio’s:

• Tractus gastrointestinalis – 5-HT speelt een belangrijke rol in het reguleren van gastro-intestinale functies. 10% van het 5-HT is gelokaliseerd in neuronen waar het als neurotransmitter functioneert. De rest zit in de enterochromaffine cellen. Dit zijn een soort sensoren die informatie doorgeven over de status van de darm. Het reguleert de peristaltiek, motiliteit, secretie van stoffen en viscerale sensitiviteit. Verspreid in het lichaam zitten serotonine uptake transporters (SERT). Deze nemen het 5-HT weer op, zodat het effect van de 5-HT niet te lang aanhoudt. SSRI’s remmen de SERT, waardoor het 5-HT langer werkzaam kan zijn.

• Glad spierweefsel – 5-HT zorgt voor contractie van glad spierweefsel, bijvoorbeeld in de bronchi en uterus. Bij mensen is deze reactie minder hevig dan bij andere soorten.

• Bloedvaten – Via directe stimulatie van het gladde spierweefsel en via sympathische innervatie zorgt 5-HT voor vasoconstrictie van vooral de grote vaten. Het kan ook zorgen voor vasodilatatie. Dit gebeurt aan de ene kant doordat NO vrijkomt uit endotheelcellen en aan de andere kant doordat het de noradrenaline afgifte van sympathische eindvezels remt.

Bloedplaatjes – Het zorgt ook voor plaatjes aggregatie. De bloedplaatjes geven vervolgens zelf ook 5-HT af. Wanneer het endotheel intact is, zorgt het 5-HT voor vasodilatatie, zodat de bloedstroom intact blijft. Wanneer het endotheel beschadigd is, zorgt het 5-HT juist voor vasoconstrictie.

• Zenuwuiteinden – 5-HT stimuleert nociceptieve (pijn-mediërende) sensorische zenuwuiteinden. Wanneer 5-HT in de huid wordt geïnjecteerd zorgt het voor pijn, doordat het de perifere nociceptieve zenuwuiteinden stimuleert.

• Centraal zenuwstelsel – Het zorgt voor excitatie of inhibitie van centrale zenuwstelselneuronen, afhankelijk van het subtype receptor.

5-HT speelt een rol in de regulatie van verschillende functies, waaronder eetlust, slaap, stemming, hallucinaties, stereotype gedrag, pijn perceptie en overgeven.

Klinische beelden die geassocieerd worden met een verstoorde functie van 5-HT zijn migraine, carcinoïd syndroom, stemmingsstoornissen en angst.

Er zijn zeven typen 5-HT receptoren (5-HT_1-7), waarvan 5-HT₁ subtypes A-F heeft en 5-HT₂ subtypes A-C. Subtype 1 komen het meest voor in het centrale zenuwstelsel en in de bloedvaten (5-HT_1D). De effecten hier zijn neurale inhibitie en vasoconstrictie. Specifieke agonisten zijn sumatriptan (wordt bij migraine gebruikt) en buspirone (gebruikt bij angst).Ergotamine is een partiële agonist en methiothepin en spiperone zijn specifieke antagonisten. Subtype 2 komt in het CZS voor en op veel perifere plekken (bloedvaten, bloedplaatjes, autonome neuronen en de maagfundus). Effecten op neuronen en bloedvaten zijn prikkelend. Sommige vaten dilateren doordat endotheelcellen NO vrijlaten. Het subtype 3 komt voor in het perifere zenuwstelsel en dan specifiek bij de nociceptieve afferente en enterische neuronen. Hier heeft het ook een prikkelend effect. Het subtype 4 komt vooral voor in het enterische zenuwstelsel en ook wel in het CZS. Hier zorgt het voor een verhoogde gastro-intestinale motiliteit. Over subtypen 5-7 is weinig bekend.

Medicijnen die op de 5-HT receptor werken

Belangrijke medicatie die in de periferie op 5-HT receptoren werken zijn:

• Selectieve 5-HT_1A agonisten werken hypotensief. Deze worden klinisch niet gebruikt.

• 5-HT_1B/D receptor agonisten (triptan) worden gebruikt als behandeling van migraine.

• 5-HT₂ receptor antagonisten kunnen gebruik worden voor migraine profylaxe en om de symptomen van carcinoïde tumoren te regelen.

• 5-HT₃ receptor antagonisten worden als anti-emetica gebruikt.

• 5-HT₄ receptor agonisten worden gebruikt om de peristaltische activiteit te stimuleren.

5-HT is ook een belangrijke neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel en diverse antipsychotica en antidepressiva grijpen aan op deze neurotransmitter.

Ergot alkaloïden

Sommige ergot alkaloïden grijpen aan op 5-HT receptor (niet-selectief), maar de effecten zijn zeer divers. Ergot alkaloïden worden geproduceerd door een schimmel die graangewassen infecteert. De belangrijkste uit deze groep zijn: ergotamine/dihydroergotamine (gebruikt bij migraine), ergometrine (gebruikt in de obstetrie om postpartum bloedingen te voorkomen), methysergide (gebruikt om carcinoïdsyndroom te behandelen en soms als migraine profylaxe) en bromocriptine (gebruikt bij parkinsonisme en bij endocriene aandoeningen).

De belangrijkste aangrijpingspunten van ergot alkaloïden zijn 5-HT receptoren, dopaminereceptoren en adrenoceptoren. De bijwerkingen zijn misselijkheid en overgeven en perifere vasoconstrictie. Om dat laatste zijn ergotalkaloïden gecontraïndiceerd bij patiënten met perifere vasculaire aandoeningen.

Klinische aandoeningen waarbij 5-HT een rol speelt

Migraine

Migraine is een veelvoorkomende invaliderende aandoening die bij 10-15% van de mensen voorkomt. De oorzaken zijn niet goed bekend. Een klassieke migraine aanval begint met een aura (progressieve visuele tekenen), gevolgd door een unilaterale bonzende hoofdpijn. Dit gaat gepaard met fotofobie, misselijkheid, overgeven en uitputting, wat voor een aantal uur aanhoudt. Echter, slechts 20% van de mensen met migraine ervaart een aura. Soms is er sprake van een uitlokkende factor (eten of visuele stimuli) maar meestal is er geen oorzaak aanwijsbaar.

Er zijn verschillende theorieën over de pathofysiologie van migraine. Ten eerste is er een vasculaire theorie. Hierbij zorgt een intracerebrale vasoconstrictie voor een aura waarna vasodilatatie voor de hoofdpijn zorgt. Echter, de hoofdpijn begint meestal al in de fase waarin vasoconstrictie plaatsvindt. Daarnaast is er de hersenen hypothese die migraine linkt aan het fenomeen van corticale uitbreidende onderdrukking. Echter, tegenwoordig wordt alleen het aura geassocieerd met corticale uitbreidende onderdrukking, maar het speelt geen essentiële rol in de pathogenese van migraine. Als laatste is er ook nog de inflammatie hypothese. De migraine zou ontstaan door inflammatie en activatie van zenuwuiteinden van de n. trigeminus in de meningen en extracraniale bloedvaten.

Er zijn twee belangrijke factoren die impliceren dat 5-HT betrokken is bij de pathogenese van migraine. Ten eerste is er een verhoogde uitscheiding van het afbraakproduct van 5-HT (5-HIAA) in de urine. Ten tweede grijpen veel medicijnen die effectief zijn voor de behandeling van migraine aan op de 5-HT receptor.

Voor een acute aanval kunnen ten eerste analgetica (aspirine, paracetamol) gebruikt worden met of zonder metoclopramide om absorptie te versnellen. Ten tweede kan ergotamine gegeven worden en daarna sumatriptan of zolmitriptam. Als profylaxe kunnen de volgende middelen gebruikt worden: β-blokkers (propanolol, metoprolol), pizotifen (5-HT receptorantagonist), amitriptyline (tricyclische antidepressiva), clonidine (α₂-receptorantagonist), verapamil (calciumantagonist).

Carcinoïdsyndroom

Dit is een zeldzame aandoening die geassocieerd is met maligne tumoren van enterochromaffine cellen die meestal voorkomen in de dunne darm en metastaseren naar de lever. Deze tumoren scheiden verschillende chemische mediatoren uit waarvan 5-HT de belangrijkste is. Het uitscheiden van deze stoffen in de bloedbaan zorgt voor nare symptomen zoals flushing, diarree, bronchoconstrictie, hypotensie, duizeligheid en flauwvallen. Er kan ook stenose van de hartkleppen optreden.

De diagnose kan gesteld worden op basis van de excretie van 5-HIAA in de urine. Deze is wel 20 keer hoger dan normaal. 5-HT receptor antagonisten zijn effectief om bepaalde symptomen te verhelpen. Ook kan octreotide gebruikt worden. Dit is een lang werkende analoog van somatostatine.

Pulmonale hypertensie

5-HT lijkt een belangrijke rol te spelen in de pathogenese van pulmonale hypertensie. Het zou de groei en proliferatie van de gladde spiercellen in de pulmonale arteriën stimuleren en het heeft een vasoconstrictief effect. Of dit precies de pathogenese is, is onduidelijk, maar feit is dat 5-HT een belangrijke rol speelt in het ontstaan van pulmonale hypertensie.

Farmacologie (Rang & Dale): Purine nucleosiden en nucleotiden (16)

Nucleosiden (vooral adenosine) en nucleotiden (ADP en ATP) kunnen een hoop farmacologische effecten hebben die losstaan van hun rol in het energie metabolisme. Purines participeren dus in fysiologische controlemechanismen.

Er zijn verschillende receptoren voor de purines:

• De adenosine receptoren (P1 receptoren)

• De P2Y metobotrope receptoren. Hiervan zijn 14 varianten.

• De P2X inotrope receptoren. Hiervan zijn 7 varianten.

Adenosine

Adenosine komt vooral voor in cellen. Extracellulair ontstaat het uit hydrolyse van ATP en ADP. Adenosine remt het cellulaire metabolisme, waardoor het een beschermende functie heeft bij weefselschade. Adenosine speelt een belangrijke rol in het cardiovasculaire systeem, in de longen en in het centrale zenuwstelsel. De voornaamste effecten van adenosine zijn: hypotensie en cardiale depressie, inhibitie van atrioventriculaire conductie, inhibitie van plaatjesaggregatie, bronchoconstrictie en presynaptische inhibitie in het centrale zenuwstelsel. Adenosine kan worden gegeven bij supraventriculaire tachycardie, omdat het de zenuwgeleiding in het hart remt. Echter, adenosine heeft een korte werkingsduur. Het wordt snel afgebroken of opgenomen. Dipyridamole voorkomt opname van adenosine, waardoor het langer zijn werking kan uitoefenen.

Methylxanthines (bijvoorbeeld caffeïne) blokkeren receptoren voor adenosine in het centrale zenuwstelsel, waardoor het een stimulerend effect heeft.

ADP

ADP ligt opgeslagen in vesikels van cellen. Bloedplaatjes bevatten vesikels met ADP en ATP. Bij schade aan de trombocyten komt de inhoud uit de vesikels vrij. ADP stimuleert verdere plaatjes aggregatie, via de P2Y₁₂ receptor. Clopidogrel is een antagonist voor deze receptor, en remt dus de plaatjes aggregatie.

ATP

ATP ligt opgeslagen in het cytoplasma en wordt uitgescheiden wanneer cellen beschadigd raken. Uitgescheiden ATP wordt snel omgezet in ADP en adenosine. ATP functioneert als een neurotransmitter (of cotransmitter) in periferie en het functioneert als een intracellulaire mediator: het remt het openen van kaliumkanalen in het membraan.

ATP zorgt in het autonome zenuwstelsel voor relaxatie van de gladde spiercellen in de darmwand door de sympathicus en het zorgt voor contractie van de blaas door de parasympathicus. Daarnaast speelt ATP een rol in de nociceptie (pijn). ATP receptoren op de microglia cellen in het centrale zenuwstelsel spelen waarschijnlijk een belangrijke rol bij het ontstaan van neuropathische pijn.

Ten slotte bevatten veel cellen van het immuun systeem een ATP receptor. ATP zorgt voor stimulatie van deze cellen.

Farmacologie (Rang & Dale): Stikstofoxide - NO (20)

Stikstofoxide is een vrij radicaal gas. Het wordt onder andere gevormd in enzymkatalysereactie tussen moleculaire zuurstof en L-arganine. NO is de endogene activator van oplosbaar guanylyl cyclase dat tot cyclisch GMP kan vormen. cGMP is een belangrijke second messenger in cellen als zenuwen, glad spierweefsel, monocyten en trombocyten. Ook NO heeft net als zuurstof een hoge affiniteit voor haem en andere ijzersulfaatproducten.

NOS (nitric oxide synthase) enzymen spelen een centrale rol in de controle van NO-biosynthese. Er zijn verschillende isovormen bekend: iNOS, NOS-II (in macrofagen, Kupffercellen, neutrofielen, fibroblasten, vasculair glad weefsel en endotheelcellen) de constitutieve vormen die zich bevinden in endotheel (eNOS of NOS-III) en NOS in neuronen (nNOS of NOS-I).

L-arganine is aanwezig in het cytoplasma van het endotheel. De hoeveelheid NO wordt bepaald door het enzym L-arganine en niet door de hoeveelheid substraat.

Te hoge hoeveelheden van L-arganine kunnen pathalogisch worden. In dit proces heeft ook een endotheel functie. Oorzaken van deze paradox zijn:

• Compartmentatie: het bestaan van een andere opslagplek van substraat in een cel compartiment met toegang tot het synthase enzym. Dit kan uitgeput worden ondanks de grote hoeveelheid L-arganine in het cytoplasma

• Competitie met endogene inhibitie van NOS zoals asymmetrische dimethylarganine (adma). ADMA is verhoogd in het plasma van patiënten met hypercholesterolemie.

• Hereniging of reactivatie van het enzym waarin de transfer van electronen ongekoppeld van het L-arganine zijn als een gevolg van de actie van supraphysiologische concentraties van L-arganine.

De activiteit van de constitutieve isovormen van NOS wordt gecontroleerd door de intracellulaire calcium-calmoduline. Het wordt geregeld door 2 manieren

1. Veel endotheel-afhankelijke agonisten (zoals acetylcholine, bradykinine, substantie P) verhogen de cytoplasmatische cencentratie van calciumionen. Dit heeft als consequentie een verhoogde calcium-calmoduline dat zorgt voor activatie van eNOS of nNOS.

2. Phosphorylatie van specifieke residuen op eNOS controlleert de sensitiviteit van calcium-calmoduline. Dit kan de NOsynthese veranderen in de afwezigheid van een verandering in calcium,.

De stress op een bloedvat wordt geregistreerd door mechanoreceptoren en omgezet via serine-theorineproteine kinase Akt. Agonisten die cAMP verhogen in endotheel cellen (zoals beta2-adrenoceptor agonisten) verhogen ook eNOS activiteit via proteïne kinase A. Proteïne kinase C verlaagt het calmoduline-binding domein en verlaagt de binding naar calmoduline. Insuline verhoogt de eNOS activiteit door tyrosinekinase activatie.

De activiteit van iNOS is onafhankelijk van Ca2+. Het enzym wordt geïnduceerd door bacteriële lipopolysaccharide en cytokinesynthese in respons tot lipopolysacharide.

Inductie van iNOS wordt geremd door clycocorticoïden en verschillende cytokinen onder andere transforming growth factor ß.

Lage concentraties NO zijn relatief stabiel in lucht, dus NO geproduceerd in de long ontstapt aan degradatie kan gemeten worden aan uitgeademde lucht. NO reageert snel met concentraties van superoxide anion (O2-) en het wordt samen peroxynitriet anion (ONOO-) dit kan toxisch worden. Haem heeft een 10000 keer grotere affiniteit voor NO dan voor zuurstof. In de aanwezigheid wordt de binding van haem aan NO voor nitraat en wordt het haem geoxideerd tot methaemoglobine.

Door endotheel verkregen NO werkt lokaal op het onderliggende vasculaire gladde spierweefsel, of adherente monocyten of bloedplaatjes NO kan op een afstand werken via de circulatie door reversiebele intracties met haem.

S-nitrosylated haemoglobine werkt als een circulerende zuurstof sensitieve NO carrier. Albumine en voedsel rijk aan inorganische nitriet-ion kunnen op de zelfde manier werken en kunnen potentieel preventief werken op vasculaire ziekten.

NO reageert met verschillende methalen, thiolen en zuurstofsoorten. Het kan proteïnen, DNA en lipide veranderen. Guanylyl cyclase synthetiseert het second messenger cGMP. NO activeert dit enzym door te combineren met de haemgroep. Veel fysiologische effecten worden gecontroleerd door cGMP. Deze effecten worden geremd door ODQ. NO activeert oplosbaar guanylylcyclase in intacte cellen heel snel en activatie wordt gevolgd door desensitisatie naar een steady-state level.

Effecten van cGMP worden beëindigd door phosphodiesterase enzymen. Sildenafil en tadalafil zijn remmers van phosphodiesterase type V dat wordt gebruikt om erectiele dysfunctie te behandelen. Dus de functies van stikstofoxide zijn:

• Cardiovasculair

  • Endotheel/vasculair glad spierweefsel: controle van bloeddruk en bloedflow. Bij een te veel productie ontstaat hypotensie en bij een te kort ontstaat atherogenese, trombose.

  • Bloedplatjes: limitatie van adhesie en aggregatie

• Host defence

  • Macrofagen, neutrofielen, leukocyten: verdediging tegen virussen, bacteria, fungi, protozoa en parasieten.

• Zenuwstelsel

  • Centraal: neurotransmissie, plasticiteit (geheugen, smaak, nociceptie). Bij een te grote productie ontstaat er excitotoxiciteit, ischaemische stroke, hintingtons diesease AIDS dementia

  • Perifeer: neurotransmissie (maaglediging, penile erectie). Bij een tekort ontstaat er hypertrofische pylorische stenose en erectiele dysfunctie.

Biochemische en cellulaire aspecten

Stikstofoxide kan guanylyl cyclase in dezelfde cel activeren als waar het geproduceerd is, zodat er autocriene effecten ontstaan, maar het kan ook diffunderen naar buurcellen. Het resulteert in een verhoogde cGMP en beïnvloed proteïn kinase G, cyclisch nucleotide phosphodiesterase, ionkanalen en andere eiwitten. Dit remt de calcium geïnduceerde gladdespiercelcontractie en bloedplaatjesaggregatie dat gebeurt in respons op contractiele, proaggregatoire agonisten. NO kan ook vasculair glad spierweefsel hyperpolariseren als een consequentie van kaliumkanaalactievatie.

NO remt monocytadhesie en migratie, adhesie en aggregatie van bloedplaatjes en glad spierweefsel en fibroblast proliferatie. Daarom heeft NO een anti-atherosclerotisch effect.

Grote hoeveelheden NO veroorzaken cytotoxische effect door peroxynitriet anionen/ dit zorgt voor een afweerreactie maar ook voor neuronale destructie dat gebeurt als er een overstimulatie plaatsvindt van NMDA receptoren door glutamaat. Paradoxaal genoeg is NO ook een cytoprotector onder sommige omstandigheden.

Het L-arganine/NO pathway is tonisch actief in resistente vezels en daarbij vermindert het perifere vasculaire resistentie en systemische bloeddruk.

Stikstofoxide is een non-adrenerge non cholinerge (NANC) neurotrasmitter in vele weefsels en is belangrijk in de bovenste luchtwegen, tractus digestivus en controlleert de penile erectie. Ook is het geïmpliceerd in de controle van neuronale ontwikkeling en synaptische plasticiteit in het centraal zenuwstelsel.

Cytotoxische en cytostatische effecten van NO zijn geïmpliceerd bij het primitieve niet-specifieke afweermechanisme tegen vele pathogenen, virussen , bacteriën, fungi en protozoa en tegen tumorcellen.

Inhalatie van hoge concentraties NO zorgt voor pulmonair oedeem en methaemoglobinemie. Maar concentraties onder 50ppm (parts per milion) zijn niet toxisch. 5-300 Ppm zorgen voor vasodilatatie en werken tegen bronchoconstrictie. Het zou dus gebruikt kunnen worden bij het respiratoir distress syndroom.

Geïnhaleerde NO dilateert bloedvaten in geventileerde alveoli dus vermindert shunting. NO wordt gebruikt om pulmonaire hypertensie te verminderen en om zuurstofaflevering te verbeteren.

Glyceryltrinitrate is een belangrijke nitrovasodilatator, maar heeft minder effect op bloedplaatjes. SNOG heeft daarentegen een beter effect op de bloedplaatjes.

ADMA wordt geëlimineerd door het metabolisme van een mix van citrulline en methylamine door dimethylarginine dimethylamino hydrolase (DDAH). Dit is een enzym dat bestaat in twee isovormen. Inhibitie van DDAH door NO veroorzaakt feedback van de inhibitie van l-arginine/NO-pathway door cytoplasmische accumulatie van ADMA. Infusie van lage L-NMMA in brachiale arteriën veroorzaken locale vasoconstrictie. Endogene NOS inhibitoren includeren ADMA en PIN (een proteine die NOS dimerisatie remt). Glucocorticoïden remmen biosynthese van nitric oxide synthase NOS.

Onderproductie van neuronale NO is gerapporteerd in baby’s met hypertrofe pylorusstenose. Overproductie van NO kan belangrijk zijn bij patiënten met neurodegeneratieve ziekten en septische shock.

NO in therapie

• Er bestaan nu stikstofoxide donoren (nitroprusside en organie nitrocasodilators)

• Type V phosphodiesterase remmers (sildenafil, tadalafil) versterken de actie van nO. Ze worden gebruikt om erectiele dysfunctie te behandelen.

• Inhalatie van NO wordt gebruikt bij volwassen en neonatale respiratory distress syndroom

• Inhibitie van NO biosynthese wordt onderzocht in ziekten waar er een overproductie is van NO. Helaas verhoogt L-NMMA de mortaliteit in zo’n omstandigheid.

Farmacologie (Rang & Dale): Het vasculaire systeem (22)

Vasculaire structuur en functie

Kleine musculaire arteriën en arteriolen zijn de bloedvaten met de meeste weerstand, terwijl venen bloedvaten zijn met een grote fractie van het totale bloedvolume. Arteriën en arteriolen reguleren de afterload, en venen en pulmonaire vaten reguleren de preload van de ventrikels.

Hoe groter de compliantie is van de aorta, hoe meer effectief de fluctuaties worden uitgedempt (windketeleffect) en hoe kleiner de variaties zijn in de arteriële bloeddruk met elke hartslag. Reflectie van de drukgolf, van bepaalde punten in de vasculaire boom ondersteunen de arteriële druk tijdens diastole. Dit zorgt bij jonge mensen voor stabiele perfusie van vitale organen als de nier tijdens diastole. Excessieve reflectie kan de systolische druk in de aorta pathologisch verhogen. Het werk van het hart kan verlaagd worden door het verhogen van arteriële compliantie of verminderen van arteriële golfreflectie, zelfs als de cardiac output en mean arterial pressure ongewijzigd zijn.

Er zijn twee belangrijke fysiologische systemen die de vasculaire tonus regelen, namelijk het vasculaire endotheel en renine-angiotensine systeem.

In het endotheel zijn er verschillende klassen van mediatoren:

• Prostanoiden werkt op de IP receptoren. Het relaxeert glad spierweefsel en inhibeert plaatjesaggregatie door het activeren van adenylylcyclase. Endotheelcellen van microvaten synthetiseren ook pGE2. Dit is een directe vasodilatator en remt noradrenaline release van sympathische zenuwuiteinden maar hebben daarbij geen effect op bloedplaatjes. Prostaglandine endoperoxide intermediates (PGG2, pGH2) zijn endotheel-derived contracting factor die werken via tromboxane (TX) TP receptoren.

• Stikstof oxide (NO) activeert guanylyl cyclase. Het wordt continu afgegeven in vaten. Het zorgt voor vasodilatoire tonus en draagt bij aan de fysiologische controle van bloeddruk. Het veroorzaakt dus vasculaire relaxatie, maar remt ook vasculair glad spierweefselproliferatie. Het remt bloedplaatjesadhesie en aggregatie, en remt monocyt adhesie en migratie. Daarbij kan het bloedvaten beschermen tegen atherosclerose en trombose.

• Peptiden. Er zijn meerdere vasoactieve peptiden. C-natriuretic peptide en adrenomeduline zijn vasodilatoren die werken door cGMP en cAMP. Angiotensine II wordt gevormd door het angiotensine concertic enzym (ACE) op de oppervlakte van endotheelcellen. Endotheline is een endotheelverkregen vasoconstrictor peptide.

• Endothelium – derived hyperpolarisation factors (EDHFs). PGI2 en NO hyperpolariseren vasculair glad spierweefsel en dit draagt bij aan relaxatie.

Er wordt onderscheid gemaakt in mechanismen die constant aanwezig zijn, zoals het noradrenergisch zenuwstelsel, NO en endotheline en mechanismen die alleen actief zijn in respons op trauma, ontsteking etc, zoals PGI2.

De mate waarop endotheel een barriëre vormt van omliggend orgaan wordt gecontroleerd door vasculair endothelial growth factor (VEGF) en verschillende weefselspecifieke factoren als endocrine gland VEGF. Deze zijn betrokken in herstelprocessen en pathogenese (zoals tumorgroei en neovascularisatie in het oog bij patiënten met diabetes mellitus.

Endotheline

Stimuli voor endothelinesynthese zijn vasoconstrictoire mediatoren die worden vrijgelaten bij trauma of inflammatie zoals geactiveerde bloedplaatjes, endotoxine, trombine, verschillende cytokinen en groeifactoren, angiotensine II, antidiuretisch hormoon (ADH), adrenaline, insuline en hypoxie.

Inhibitoren van ET synthese zijn NO, natriuretic peptiden (PGE2, PGI2, heparine)

Endotheline receptor antagonisten zorgen voor vasodilatatie.

De endothelinereceptoren zijn ETa en ETb. Het zijn G-proteïnen die gekoppeld zijn. Het dominante respons is vasoconstrictie.

Endotheline-1 is een meer paracriene mediator dan een circulerend hormoon hoewel het wel secretie van verschillende hormonen kan stimuleren. Endotheline-1 draagt bij aan de vasoconstrictor tonus en controleert de perifere vasculaire weerstand. Endotheline heeft ook mogelijk andere functies:

• Vrijlaten van andere hormonen als atrial natriuretic peptide, aldosteron, adrenaline, hypothalamische en hypofysaire hormonen

• Natriurese en diurese door actie van ET-1 op de collecting ducts op tubulaire epitheelcellen

• Thyroglobuline synthese

• Controle van uteroplacentale bloedstroom

• Renale en cerebrale vasospasmen

• Ontwikkeling van cardiorespiratoire systemen. ET receptor antagonisten zijn teratogeen en kunnen cardiorespiratoire ontwikkelingsstoornissen veroorzaken.

Endotheline is dus een potent en lang-werkend vasoconstrictor peptide dat wordt vrijgelaten door endotheelcellen door vele chemische en fysieke factoren.

Het renine-angiotensine systeem

Het renine-angiotenstine systeem werkt samen met het sympatische zenuwstelsel. Het stimuleert aldosteronsecretie en speelt een centrale rol in de controle van Na-excretie, vochtvolume en vasculaire tonus. Renine is een proteolytisch enzym dat wordt gesecreerd dor het juxtaglomerulair apparaat in respons op verschillende stimuli als verminderde renale perfusiedruk of verminderde natriumconcentratie in de distale tubulus dat opgemerkt wordt door de macula densa.

Renale sympathische zenuwactiviteit, bèta-adrenoreceptoragonisten en PGI2 stimuleren reninesecretie direct, maar angiotensine II veroorzaakt feedback inhibitie. Ook atrial natriuretic peptide remt reninesecretie.

Renine werkt op angiotensinogeen. Dit is een plasmaglobuline dat gemaakt wordt in de lever. Het renine splitst er een decapeptide af, het wordt dan angiotensine I. angiotensine I heeft zelf geen activiteit, maar als het omgezet wordt door angiotensine-converting enzym (ACE)naar een angiotensine II, dan zorgt het voor vasoconstrictie.

ACE is een membraangebonden enzym op de oppervlakte van endotheelcellen en is vooral aanwezig in de longen op het vasculair endotheel, vasculaire weefsels zoals het hart, hersenen, dwarsgestreept spierweefsel en de nieren.

ACE inactiveert bradykinine en verschillende andere peptiden. ACE werkt vooral volgens AT1 en AT2 receptoren die behoren tot de gekoppelde G-proteïnreceptoren. Effecten die ontstaan door AT1 zijn:

• Vasoconstrictie, vooral in efferente arteriolen en renale glomeruli

• Verhoogd noradrenaline release en het versterken van sympathische effecten

• Proximale tubulusreabsorptie van Na+

• Secretie van aldosteron van de bijnierschors

• Groei van cardiale en vasculaire cellen.

AT2 receptoren zijn vooral aanwezig in de foetale tijd en zijn betrokken bij groei.

Het renine-angiotensine-aldosteron pathway draagt bij aan pathogenese van hartfalen.

Medicijnen die zorgen voor vasoconstrictie

De α1-adrenoreceptor agonisten en medicijnen die noradrenaline vrijlaten van sympathische zenuwuiteinden, of de heropname remmen veroorzaken vasoconstrictie. Sommige eicosanoïden zoals thromboxane A2 en peptiden als endotheline, angiotensine en ADH zorgen ook voor vasoconstrictie. Sumatriptan en ergot alkaloiden die werken op de 5-hydroxytryptaminereceptoren (5-HT) zorgen ook voor vasoconstrictie.

Angiotensine II is 40x zo sterk als noradrenaline voor vasoconstrictie. Het zorgt vooral voor constrictie bij de huid, het splanchnici gebied en renale vasculatuur. Angiotensine II wordt niet vaak gebruikt als middel.

Antidiuretisch hormoon (ADH)

Dit is ook wel bekend als vasopressine. Het is een posterior hypofysehormoon. Het heeft sterke antidiuretische werking op de nieren en is een sterke vasoconstrictor in de huid. Waterretentie wordt gemedieerd door receptor V2 en dit gebeurt bij lage plasmaconcentraties van ADH en is betrokken bij activatie van adenylylcyclase in renale collecting ducts. Vasoconstrictie die gemedieerd is door V1 receptoren heeft hogere concentraties ADH nodig en hierbij is phospholipase C betrokken. ADH zorgt voor vasoconstrictie bij de coeliacus, mesenterius en coronaire bloedvaten. Het kan wel eens voor abdominale krampen zorgen.

Endotheline

Endotheline heeft vasoconstrictieve en vasodilatoire acties, maar vasoconstrictie is predominerend. Intraveneuze toediening zorgt voor langzame vasodilatatie gevolgd door langdurige vasoconstrictie. Endotheline wordt nog niet echt in de kliniek gebruikt.

Medicijnen die zorgen voor vasodilatatie

Deze medicijnen worden onder andere gegeven bij hypertensie, hartfalen en angina pectoris. Ze werken op plasmamembraan voltage afhankelijke calciumkanalen, sarcoplasmatisch reticulum kanalen en enzymen die de gevoeligheid van calcium vaststellen.

L-type calciumantagonisten zorgen arteriële vasodilatatie. Dihydropyridines als nifedipine werken op vasculair glad spierweefsel. Verapamil werkt op het hart en veroorzaakt vasodilatatie. Diltiazem heeft een gemiddelde specificiteit. Nifedipine kan zorgen voor tachycardie.

Minoxidil, diazoxide relaxeren glad spierweefsel door de K-ATP-kanalen te openen. Het hyperpolariseert de cel. Minoxidil is een lang werkende vasodilatator/ het wordt gebruikt bij ernstige hypertensie. Het kan hirsutisme (dit is mannelijke overbeharing bij een vrouw), water- en zoutretentie, reflextachycardie veroorzaken.

Nicorandil combineert K-ATP-kanaal activatie met activatie van NO dus wordt het gebruikt bij angina pectoris. Levosimendan combineert K-ATP-kanaal met overgevoeligheid van cardiale contractiele mechanisme door het binden van calcium aan troponine C.

Veel medicijnen werken door verhoging van cGMP of cAMP. NO, nitraat en natriuretic peptiden werken door cGMP. De ß2-agonisten adenosine en PGI2 verogen het cytoplasmatisch cAMP. Dopamine heeft vasoconstrictie en vasodilatatie werking. Het dilateert renale vaten en is een precursor van noradrenaline. Dopamine zorgt voor vasodilatatie in de renale circulatie en voor verhoogde cardiac output.

Nestride is een recombinant van humaan B-type natriuretisch peptide (BNP) en wordt gebruikt voor acuut decompenseren.

Nitroprusside reageert met tissue sulfhydryl groepen onder fysiologische omstandigheden om NO op te leveren. Het werkt op arterieel en veneuze vaten. De klinische bruikbaarheid is gelimiteerd omdat het intraveneus moet worden toegediend en de plasmahalfwaardetijd is maar enkele minuten. Lang gebruik kan zorgen voor thiocyanaat accumulatie en toxiciteit. Het wordt dus alleen gebruikt in de intensive care om hypertensie te behandelen, om voor hypotensie te zorgen tijdens een operatie en om het werk van het hart te verminderen na bypassoperatie.

Voorbeelden van phosphodiesteralseremmers zijn methylxantines (theophylline en papaverine). Het werkt vooral om gladspierweefsel te relaxeren. Andere voorbeelden van medicijnen zijn milrinone, cilostazol, dipryridamol en sildenafil. Deze hebben invloed op de caMP of cGMP.

Hydralazine heeft een onbekend werkingsmechanisme. Het zorgt voor een verminderde bloeddruk in arteriën en arteriolen. Ethanol dilateert de vaten in de huid.

De twee groepen medicijnen die indirect werken op vasodilatatie zijn inhibitoren van sympathische vasoconstrictie of van het renine-angiotensine-aldosteron systeem.

ACE-remmers

ACE-remmers worden gebruikt bij:

• Hypertensie, hartfalen, na een myocardinfarct, bij mensen met een hoog risico op ischemische hartziekten, diabetische nefropathie of progressieve renale insufficiëntie.

• Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten (sartans) worden goed getolereerd maar zijn teratogeen. Ze worden gebruikt bij hypertensie bij vooral jonge patiënten (die hogere renine hebben dan ouderen), diabetische patiënten, hypertensie gecompliceerd met linker ventriculaire hypertrofie. Verder bij hartfalen of diabetische nefropathie.

Typen vasodilatoire medicijnen

Typen vasodilatoire medicijnen zijn:

Direct werkende vasodilatoren

• Calcium antagonisten als nifedipine, diltiazem, verapanil. Deze medicijnen blokkeren de Calcium toegang als reactie op depolarisatie. Bijwerkingen zijn gezwollen enkels en constipatie.

• K-ATP kanaal activatoren als minoxidil openen membraan kaliumkanalen waardoor ze hyperpolarisatie veroorzaken. Bijwerkingen zijn gezwollen enkels en meer haargroei.

• Medicijnen die cytoplasmatisch cyclisch nucleotiden verhogen kunnen de volgende typen zijn:

  • Het verhogen van adenylyl cyclase activiteit door bijvoorbeeld prostacycline (epoprostenol), ß2- adrenoreceptor agonisten of adenosine

  • Verhogen van guanylyl cyclase activiteit door nitraten. Medicijnen zijn dan glyceryl trinitrate en nitroprusside

• Het remmen van phosphodiesterase activiteit. Er wordt dan sildenafil gegeven.

Indirect werkende vasodilatoren

• Medicijnen die interfereren met het sympathische zenuwstelsel zoals α1-receptor antagonisten. Posturale hypotensie is een bijwerking.

• Medicijnen die renine-angiotensine systeem blokkeren als renine-inhibitoren (aliskiren), angiotensine-converting enzym inhibitoren (ramipril, met bijwerking kriebelhoest) of AT1-receptor antagonisten (losartan)

• Medicijnen of mediatoren die endotheel NO stimuleren (acetylcholine, bradykinine)

• Medicijnen die het endotheline systeem blokkeren: phosphoramindon of bosentan.

Bij propofol en hydralazine is het werkingsmechanisme nog onduidelijk.

Chronisch hartfalen

Medicijnen die gebruikt worden bij chronisch hartfalen:

• Lisdiuretica als furosemide

• Angiotensine-converting enzym inhibitoren: ramipril

• Angiotensine II subtype 1 receptor antagonisten: valsartan, candesartan

• ß-adrenoreceptor antagonisten: metoprolol, bisoprolol, carvedilol. Dit wordt in lage doses gegeven in stabiele patiënten

• Aldosteron receptor antagonisten: spironolacton, epleron

• Digoxine wordt gegeven bij hartfalen bij snelle atriale fibrillatie

• Organische nitraten als isosorbide mononitraat verlagen de preload. Hydralazine verlagen de afterload

Farmacologie (Rang & Dale): Atherosclerose (23)

Atherosclerose is een aandoening van de intima van grote en middelgrote arteriën. Het ontstaat gedurende jaren voor er symptomen optreden. Er zijn vele risicofactoren, waarbij op een groot deel medicamenteus ingegrepen kan worden. Hiermee wordt de morbiditeit en mortaliteit verlaagd. De atherogenese is als volgt:

1. Endotheel dysfunctie, met veranderde expressie van prostaglandine I2 en NO.
2. Schade aan endotheel veroorzaakt ontstekingsinfiltratie in de intima.
3. LDL partikels gaan in de vaatwand zitten en oxideren.
4. Macrofagen nemen het geoxideerde LDL op en geven cytokines af.
5. Er ontstaat een fatty streak van foam cells en T-lymfocyten.
6. Cholesterol gaat uit de wand het plasma in.
7. Er ontstaat proliferatie van gladde spiercellen en depositie van bindweefsel, waardoor er een fibreus kapsel over het vet komt te liggen: de atherosclerotische plaque.
8. De plaque kan ruptureren en trombose veroorzaken.

Er kan op verschillende punten in de atherogenese medicamenteus ingegrepen worden. Ook kunnen risicofactoren worden behandeld (hypertensie, diabetes mellitus), en kunnen medicamenten gegeven worden om trombose te voorkomen. Het verminderen van de LDL-concentratie is zeer effectief. ACE-remmers verbeteren de endotheelfunctie. Andere medicijnen, beweging, en matige alcoholconsumtie verhogen de HDL-concentratie.

Transport van lipoproteïnen in het bloed

Lipiden en cholesterol worden in het bloed vervoert in complexen met eiwitten: lipoproteïnen. Er zijn vier klassen lipoproteïnen, ingedeeld op basis van relatieve proportie aanwezige lipiden, grootte en dichtheid: HDL-C partikels, LDL-C partikels, VLDL partikels en chylomicronen.

Exogene lipiden (opname uit darm) en endogene lipiden worden via verschillende routes vervoerd. De routes worden bepaald door de verschillende apoproteïnen die ligands zijn voor de receptoren. Exogene route: lipiden die worden opgenomen uit het ilium worden vervoerd in chylomicronen. De triglyceriden worden in het lichaam opgenomen door spierweefsel en vetweefsel, en de cholesterolesters blijven in de chylomicronen. Deze worden naar de lever vervoerd. In de lever worden de cholesterolesters ofwel in de hepatocyten gebruikt voor gal, of ze worden gebruikt voor het lichaam. Endogene route: cholesterol en in de lever gevormde triglyceriden worden in VLDL partikels naar spier en vetweefsel gebracht. De triglyceriden worden gebruikt, en de cholesterol esters blijven achter. De VLDL heet nu LDL-C. Cholesterol in LDL wordt gebruikt voor celmembranen en de synthese van steroïde hormonen, en speelt een grote rol in de vorming van atherosclerose. Uit het weefsel wordt cholesterol opgenomen in HDL-partikels die de cholesterol esters overbrengen naar VLDL of LDL partikels.

Plasminogeen is een eiwit dat bindt aan endotheel en zo de release van plasmine stimuleert. Plasmine breekt fibrine af. Lipoproteïne(a) (Lp(a)) is een vorm van LDL die het apoproteïne apo(a) bevat. Apo(a) lijkt op plasminogeen, en werkt antagonistisch. Als Lp(a) bindt aan endotheel, wordt er minder plasmine gemaakt en ontstaat een pro-trombotische toestand. Lp(a) is sterk geassocieerd met atherosclerose en wordt gevonden in atherosclerotische plaques.

Dyslipidemie is een staat waarin de patiënt verkeerde ratio’s heeft tussen LDL-C (verhoogd) en HDL-C (verlaagd). Dit verhoogt de kans op hart- en vaatziekten. Primaire dyslipidemie ontstaat door een combinatie van genetische factoren en dieet. Bij familiaire hypercholesterolaemie is er een defect in de LDL-receptors, waardoor er een serum cholesterol concentratie van > 8 mmol/L (heterozygoot) tot 12-25 mmol/L (homozygoot) ontstaat. Dit geeft een zeer vergrote kans op ischemische hartziekten. Secundaire dylipidemie kan ontstaan door diabetes mellitus, alcoholisme, hypothyreoïdie, medicamenten en nog meer aandoeningen.

Behandeling van een verhoogd LDL

Voor de behandeling van een verhoogd LDL moeten leefstijl aanpassingen gedaan worden en kan er ook medicamenteus behandeld worden. De groepen medicamenten die gebruikt kunnen worden zijn statines, fibraten, cholesterolabsorptie inhibitors, nicotinezuur, visolie derivaten.

Statines zijn remmers van HMG-CoA reductase. HMG-CoA reductase katalyseert de omzetting van HMG-CoA naar mevalonic acid. Mevalonic acid wordt gebruik voor de synthese van cholesterol in de hepatocyt.

• Simvastatine, lovastatine en pravastatine: specifieke, reversibele competitieve HMG-CoA reductase inhibitoren.
• Atorvastatine en rosuvastatine: langdurige inhibitoren.

De verlaagde cholesterol synthese in de lever veroorzaakt dat de lever meer LDL-receptoren op het membraan zet, en er meer LDL uit het plasma wordt geklaard, waardoor uiteindelijk de plasma concentratie LDL omlaag gaat. Kortwerkende statines worden oraal ingenomen voor het slapen gaan, om de fysiologische cholesterol synthesepiek in de ochtend te voorkomen. Statines worden extensief gemetaboliseerd door cytochroom P450. Simvastatine is een prodrug. Er zijn weinig bijwerkingen: myalgia, gastro-intestinale klachten, slapeloosheid. Ernstige, maar zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige myositis (rhabdomyolyse) en angio-oedeem. Het klinisch gebruik van statines:

• Secundaire preventie van myocardinfarct en CVA bij mensen met symptomatische ziekte of na een eerder myocardinfarct of CVA.
• Primaire preventie bij mensen met atherosclerose en verhoogde cholesterol.
• Atorvastatine werkt goed bij mensen met homozygote familiaire hypercholesterolemie.
• Dyslipidemie die sterk resistent is, kan behandeld worden met een statine in combinatie met ezetimibe.

Fibraten zijn derivaten van fibrinezuur. Deze hebben verschillende effecten. Ze verlagen plasma VLDL sterk, en daarmee ook triglyceriden, veroorzaken een 10% reductie in LDL-C en een 10% verhoging van HDL-C. De medicamenten zijn: bezafibraat, ciprofibraat, gemfibrozil, fenofibraat en clofibraat. Door gebruik van deze medicamenten ontstaat er een reductie van hart- en vaatziekten. Fibraten zijn agonisten van PPAR-alfa, een type nucleaire receptor. Deze receptoren zorgen voor de transcriptie van genen voor lipoproteïne lipase, waardoor de hepatische LDL-C opname wordt vergroot. Bijwerkingen bij patiënten met nierinsufficiëntie is ernstige rhabdomyolyse met myoglobinurie en acuut nierfalen. Ook is de combinatie fibraat en statine een slecht idee, omdat het allebei dezelfde bijwerking veroorzaakt. Clofibraat kan galstenen veroorzaken. Het klinisch gebruik van fibraten:

• Bij mixed dyslipidemie (verhoogde cholesterol én triglyceriden)
• Mensen met lage HDL en verhoogde kans op atherosclerose (diabeten)

Galzuur-bindende resins zijn geneesmiddelen die de cholesterolabsorptie voorkomen. Ze binden aan galzuren in de darm, waarmee ze de heropname van de galzuren voorkomen. Verminderde absorptie van exogeen cholesterol en verhoogde metabolisme van endogeen cholesterol in galzuren, verhoogt de expressie van LDL-receptoren op hepatocyten, waardoor er een lagere LDL plasma concentratie ontstaat. Resins zijn echter niet zo potent, je moet er veel van gebruiken en ze veroorzaken diarree. Daarnaast vroorzaken ze een slechte absorptie van vetoplosbare vitaminen en sommige andere geneesmiddelen. Ze worden nog maar weinig gebruikt en zijn vervangen door ezetimibe. Het wordt nog wel gebruikt bij galzuur-diarree.

Ezetimibe is een geneesmiddel die de absorptie van cholesterol in de darm tegengaat. Het bindt aan NPC1L1 in het duodenum, waardoor cholesterol niet wordt opgenomen, maar triglyceriden, galzuren en vetoplosbare vitaminen wel. Het is erg potent. Het wordt oraal ingenomen en in de epitheel cellen opgenomen. Het wordt gemetaboliseerd naar ezetimibe-glucuronide, wat farmacologisch actief is. Het heeft een halfwaardetijd van 22 uur. Het kan diarree, buikpijn en hoofdpijn veroorzaken.

Nicotinezuur (vitamine) derivaten inhiberen de triglyceride productie en VLDL secretie in hepatocyten. Hierdoor is er een verlaging van de triglyceride en LDL concentratie in het plasma, en verhoging van de HDL concentratie. Het werkt beter als modified-release preparaat. Bijwerkingen zijn: palpitaties, gastro-intestinale klachten, flushing.

Visolie derivaten (Omega-3 triglyceriden) verlagen de triglyceride concentratie in het plasma, maar kunnen de cholesterolconcentratie verhogen. Hoewel verhoogde cholesterol concentraties sterker geassocieerd zijn met ischemische hartziekten dan verhoogde triglyceride concentraties, werkt het wel. Het is echter gecontra-indiceerd bij mensen met familiaire hypercholesterolemie, omdat het een stijging in LDL veroorzaakt.

Farmacologie (Rang & Dale): Hemostase en trombose (24)

Hemostase is het voorkomen van bloedverlies uit beschadigde bloedvaten. Een wond zorgt voor vasoconstrictie, adhesie en activatie van bloedplaatjes en fibrinevorming. De activatie van plaatjes zorgt voor een plug en fibrine verstevigd dit. Trombose is de pathologische vorming van pluggen bij afwezigheid van een bloeding. Er zijn drie predisponerende factoren genaamd het trias van Virchow: beschadiging van de vaatwand, veranderde bloedstroom en een abnormale coagulatie van het bloed. Het verschil tussen een trombus en een stolsel is dat een trombus in vivo wordt gevormd en een stolsel in vitro.

Een arteriële trombus bestaat uit ‘witte trombus’ en dit bestaat vooral uit trombocyten en leukocyten in een fibrine netwerk. Deze worden geassocieerd met atherosclerose. Het onderbreekt de bloedstroom wat voor ischemie en/of de dood kan zorgen van achterliggend weefsel. Een veneuze trombus bestaat uit ‘rode trombus’ en dit bestaat uit een witte kop en een lange jelly-achtige rode staart. Een trombus kan wegschieten en een embolie veroorzaken.

Medicatie

Medicatie die hemostase en trombose beïnvloeden kunnen op drie mechanismen aangrijpen: de coagulatie van bloed, de functie van de plaatjes en de fibrinolyse.

De coagulatie van bloed is het proces van vloeibaar bloed naar een vaste substantie. De hoofdgebeurtenis hierbij is de omzetting van fibrinogeen in fibrine door trombine. Factoren (de componenten van de coagulatie cascade) zitten in inactieve vormen in het bloed en worden actief door proteolyse (daarna krijgen ze een ‘a’ achter de naar, bijv. factor XIIa). Een van de belangrijkste inhiberende factoren is antithrombine III. Ook het vaat endotheel remt de trombus vorming.

Er zijn twee routes waarmee fibrine gevormd kan worden: de intrinsieke (alle factoren zijn in het bloed aanwezig en de extrinsieke (sommige factoren moeten van buiten het bloed komen) route.

Trombine (factor IIa) knipt fibrinogeen in fibrine. Trombine activeert ook factor XIII die de fibrineketens versterkt. Trombine zorgt ook voor aggregratie van plaatjes, stimuleert cel proliferatie en zorgt voor gladde spiercel contractie.

Normaal gesproken werkt het endotheel anti coagulerend door surface heparansulfaat (een cofactor van antitrombine III). Aan de andere kant heeft het endotheel ook coagulerende componenten zoals de Von Willebrand factor, tissue factor en plasminogeen activator inhibitor (PAI-1).

Calcium is nodig voor het effect van IXa op X, het effect van VIIa op X en het effect van Xa op II.

Na combinatie met trombomoduline, activeert trombine proteïne C (een vitamine K afhankelijk anticoagulans). Proteïne S is een cofactor van proteïne C en samen inactiveren ze factor Va en VIIa.

Medicatie werkend op de coagulatie cascade

Deze middelen worden gebruikt bij een defect in de coagulatie of bij een ongewenste coagulatie.

Defect in de coagulatie

Aangeboren stollingsdefecten zijn zeldzaam. Hemofilie A is een tekort aan factor VIII, terwijl patiënten met hemofilie B een tekort aan factor IX hebben. Deze factoren kunnen aangevuld worden middels het toedienen van ofwel plasma, of geconcentreerde preparaten van factor VIII of IX. Verworven stollingsdefecten komen vaker voor. Voorbeeld zijn leverziekten, vit K deficiëntie of excessieve orale anticoagulante therapie.

Vitamine K

Vitamine K wordt gebruikt als therapie bij defecten in de coagulatie. Vitamine K is essentieel voor de vorming van factoren II, VII, IX en X. γ-Carboxylase enzymen hebben vit K nodig als cofactor. Ook de Ca²⁺ binding kan niet plaatsvinden bij afwezigheid van γ-carboxylatie. Proteïne C en S zijn ook vitamine K afhankelijk.

Natuurlijk vitamine K kan oraal of per injectie gegeven worden. Wanneer het oraal gegeven wordt, zijn galzouten nodig om het op te nemen in de proximale dunne darm. De synthetische vorm heeft geen galzouten nodig voor de absorptie. Er is praktisch geen vitamine K voorraad in het lichaam.

Vitamine K wordt gebruikt als behandeling en/of preventie van bloeding bij excessief gebruik van anti-coagulante therapie en bij baby’s op bloedingsziekten te voorkomen. Ook wordt het gebruikt bij vitamine K deficiënties bij volwassenen (spruw, coeliakie, steatorroe en bij een tekort aan gal).

Ongewenste coagulatie (trombose)

De meest gebruikte therapie bij een plaatjesrijke arteriële trombus zijn plaatjesremmende middelen (aspirine) en fibrinolytische middelen. De meest gebruikte middelen bij een veneuze trombus zijn injecteerbare anticoagulans (heparine en nieuwere trombine remmers) of orale anticoagulans (warfarine). Heparines werken onmiddellijk terwijl orale anticoagulans enkele dagen nodig hebben om hun optimale effect te bereiken. Om deze reden worden mensen met een veneuze trombose eerst behandeld met heparine (injectie) en vervolgens met een oraal anticoagulans.

Anticoagulantie worden gebruikt bij: diep veneuze trombose, pulmonaire embolie, trombose en embolie bij mensen met atrium fibrilleren, trombose op kunstkleppen, klontering bij extracorporale circulaties (bijv. bij dialyse) en bij een myocardinfarct bij patiënten met een instabiele angina.

Injecteerbare anticoagulantia (heparine)

Laag moleculair gewicht heparines (pentasachariden) worden steeds meer gebruikt in de plaats van ongefractioneerde heparines. Heparine inhibeert de coagulatie door antithrombine III te activeren. Antitrombine III inhibeert o.a. trombine. Trombine is gevoeliger voor het remmende effect van heparine dan factor X. Om trombine de remmen, moet heparine zowel aan trombine als aan antitrombine III binden. Om factor X te remmen hoeft heparine alleen maar aan antitrombine III te binden. Laag moleculair gewicht heparines versterken het effect van antitrombine III op factor X maar niet op die van trombine want daarvoor is die soort heparine te klein.

Het wordt intraveneus gegeven worden omdat het niet opgenomen kan worden door de grootte en lading. Heparine werkt meteen nadat het intraveneus geïnjecteerd is. Wanneer het subcutaan gegeven wordt, werkt het na 60 minuten. De halfwaardetijd is ongeveer 40-90 minuten. In ernstige situaties moet het dus ook continu gegeven worden. Tijdens het toedienen wordt de APTT en sommige andere tests worden gedaan om de dosis goed in te stellen. Laag moleculair gewicht heparine’s worden subcutaan gegeven en hebben een langere halfwaardetijd dan ongefractioneerd heparine. Het effect van de dosering van laag moleculaire heparine’s is zo voorspelbaar dat het aPTT niet gemeten hoeft te worden tijdens de behandeling.

Ongewenst effecten zijn:

• Bloedingen – Dit is een voornaamste gevaar van heparines. Om de bloeding te stoppen is stoppen met de therapie voldoende en eventueel toediening van protamine. Dit is een heparine antagonist die een inactief complex vormt met heparine.

• Trombose – Dit komt niet vaak voor maar is wel een serieuze bijwerking van heparine. Dit wordt een heparine induced trombocytopenie (HIT) genoemd. Het wordt veroorzaakt door een antistof die bindt aan factor IV op het endotheel. Bij laag moleculaire gewicht heparines komt HIT minder vaak voor dan bij ongefractioneerde heparines.

• Osteoporose – Dit kan voorkomen bij een langdurige behandeling met heparine’s.

• Hypoaldosteronisme

• Hypersensitieve reacties – Komt weinig voor bij heparine.

Vitamine K-antagonisten: warfarine

Warfarine is de belangrijkste orale anticoagulans. De toediening van warfarine behoeft nauwkeurige monitoring op een persoonlijk passende dosis vast te stellen. Vitamine K-antagonisten hebben alleen in vivo effect op de stolling. Ze interfereren met γ-carboxylatie van glutaminezuurresiduen van factor II, VII, IX en X. Ze doen dit door de enzymatische reductie van vitamine K in de actieve vorm te remmen. Het duurt enkele dagen totdat het effect bereikt wordt. Het moment vanaf wanneer het middel werkt is dus afhankelijk van de hafwaarde tijd van factor II, VII, IX en X. Het heeft als eerste effect op factor VII (halfwaardetijd 6 u), vervolgens op factor IX (24 u), X (40) en II (60).

Warfarine wordt snel opgenomen en bereikt snel de piekconcentratie, maar door het werkingsmechanisme is dit niet gelijk aan de hoogste farmacologisch effect. Het mag niet gegeven worden tijdens de zwangerschap of tijdens het geven van borstvoeding.

Bij het geven van warfarine is het moeilijk om een balans te vinden tussen het geven van de weinig en het geven van te veel middel waardoor bloedingen kunnen ontstaan. De gevoeligheid voor het middel wordt door veel factoren bepaald waardoor het instellen lastig wordt gemaakt. Het effect van warfarine wordt gemonitord door het PT te meten.

De volgende factoren versterken het effect van warfarine, waardoor het risico op een bloeding wordt vergroot:

• Leverziekten

• Condities met een hoge stofwisseling (koorts bijv.)

• Middelen die het geneesmiddel metabolisme is de lever remmen

• Middelen die de functie van plaatsen remmen (bijv. aspirine)

• Middelen die warfarine verstoren van de bindingsplaats op het plasma albumine (bijv. NSAIDs)

• Middelen die de reductie van vitamine K in een actieve vorm remmen

• Middelen die de beschikbaarheid van vitamine K verminderen

Er is een verlaagde respons voor orale anticoagulantia in condities waar er een verhoogde synthese van coagulatie factoren is (bijv. tijdens de zwangerschap). Bij hypothyreoïdie is er een verlaagde afbraak van coagulatie factoren. Ook sommige geneesmiddelen verlagen het effect: vitamine K, geneesmiddelen die p450 induceren en middelen die de absorptie van warfarine verminderen.

Het belangrijkste ongewenste effect is het ontstaan van bloedingen. Vooral in de buikholte en hersenen is dit gevaarlijk.

Plaatjesadhesie en –activatie

Een laag aantal plaatjes in het bloed zorgt voor een trombotische trombocytopenische purpura (TTP). Wanneer bloedplaatjes geactiveerd worden ondergaan ze een aantal reacties: adhesie à vormverandering àsecretie van de inhoud van granulen (plaatjes agonisten (ADP) en coagulatie factoren (groeifactoren)) à biosynthese van instabiele mediatoren (zoals thromboxaan A₂ (TXA₂)) à aggregatie à blootstelling van zure fosfolipiden op het oppervlakte van het bloedplaatje waardoor trombine gevormd wordt.

Anti-bloedplaatjes geneesmiddelen

Aspirine

Aspirine verandert de balans tussen TXA₂, wat aggregatie bevordert, en PGI₂, wat het remt. Aspirine inactiveert cyclo-oxygenase (COX) irreversibel, vooral COX-1, waardoor de TXA₂ synthese in de plaatjes en de PGI₂ synthese in het endotheel verminderen. De balans wordt dus veranderd omdat het endotheel meer enzym kan gaan produceren en de plaatjes niet. Nadat aspirine is ingenomen herstelt de TXA₂synthese niet totdat de plaatjes vervangen zijn. Dit duurt meestal 7-10 dagen. Lage dosering van aspirine verlaagt dus de TXA₂ synthese zonder de PGI₂ synthese al te veel te beïnvloeden.

Dipyridamol

Dit is een fosfodiesterase remmer. Het vermindert de kans op een beroerte en de dood bij deze patiënten met 15%. Dit is ongeveer hetzelfde effect als aspirine. Hoofdpijn is de voornaamste bijwerking. In tegenstelling tot aspirine verhoogt het de kans op bloedingen niet.

Thienopyridine derivaten

Ticlopidine inhibeert ADP-afhankelijke aggregatie. Het duurt lang voordat het werkt (3-7 dagen). De werkzaamheid in het reduceren van het aantal beroertes is hetzelfde als aspirine. Het kan alleen niet lang gebruikt worden omdat het voor ernstige neutropenie kan zorgen.

Clopidogrel is qua structuur gerelateerd aan ticopidine en inhibeert ook de ADP-afhankelijke aggregatie. De bijwerkingen zijn rash en diarree. Neutropenieën komen niet meer voor dan bij aspirine.

Fibrinolyse

Wanneer het coagulatie systeem wordt aangezet, wordt ook het fibrinolytische systeem aangezet via endogene plasminogeen activators. Plasminogeen wordt omgezet in plasmine. Er grijpen een aantal geneesmiddelen aan op dit systeem. Deze middelen worden gebruikt om een geoccludeerde coronaire arterie te heropenen. Het kan ook gebruikt worden, in mindere mate wellicht, bij patiënten met een levensbedreigende veneuze trombose of een pulmonaire embolie.

Streptokinase is een eiwit geëxtraheerd uit een streptokokken kweek. Het activeert plasminogeen. Het verlaagd de mortaliteit van een myocardinfarct.

Farmacologie (Rang & Dale): IJzergebreksanemie (25)

Anemie

Anemie wordt gedefinieerd als een verminderde concentratie hemoglobine in het bloed. Dit kan zorgen voor vermoeidheid maar, meestal bij de chronische vorm, zijn er geen symptomen. De voornaamste oorzaak van bloedverlies is de menstruatie en de bevalling. Door de rode bloedcellen te bekijken kan er onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten anemie:

• Hypochrome, microcytaire anemie – kleine erytrocyten met weinig Hb, dit wordt veroorzaakt door ijzerdeficiëntie

• Macrocytaire anemie – weinig, grote erytrocyten

• Normochorme, normocytaire anemie – weinig erytrocyten met normale grootte en Hb gehalte

• Gemengd beeld

Bij verdere evaluatie kan gekeken worden naar ferritine, ijzer, vitamine B12 en foliumzuur concentraties in het serum en uitstrijkjes van het beenmerg. Hieruit kan weer onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten anemieën.

• Deficiëntie van nutriënten die nodig zijn voor de hematopoiese (ijzer, foliumzuur, vitamine B12, pyroxidine en vitamine C)

• Depressie van het beenmerg (veroorzaakt door toxines, radiotherapie, beenmergziekten en gereduceerde productie of gevoeligheid voor erytropoëtine)

• Excessieve destructie van erytrocyten

IJzer

IJzer heeft twee belangrijke eigenschappen die belangrijk zijn voor de functie: mogelijkheid om in verschillende geoxideerde staten te bestaan en de mogelijkheid om stabiele complexen te vormen. Een gezond persoon heeft ongeveer 4 g ijzer in het lichaam waarvan 65% in het lichaam circuleert als Hb in erytrocyten. Ongeveer 25% wordt opgeslagen in de lever, milt en het beenmerg als ferritine en haemosiderine. Dit is beschikbaar voor Hb synthese en het overige deel niet. Dit zit in myoglobine, cytochromen en verschillende enzymen.

Hemoglobine is opgebouwd uit vier eiwitketens (globine) die ieder één heamgroep heeft. Dit heam bevat een Fe²⁺ molecuul. Iedere heemgroep kan één zuurstofmolecuul binden aan het Fe²⁺ molecuul. Dit is een reversibele binding.

Mannen hebben dagelijks 5 mg ijzer nodig en menstruerende vrouwen en kinderen in de groei 15 mg. Een zwangere vrouw heeft tussen de 30 en 150 mg nodig. De excretie van ijzer wordt niet gereguleerd. De opname daarentegen wel. IJzer kan in de vorm van haem (Fe²⁺) opgenomen worden. Deze vorm zit in vlees. Fe³⁺ komt in groenten voor en moet eerst worden omgezet in Fe²⁺ worden omgezet om opgenomen te worden. Deze omzetting moet in een zuur milieu plaatsvinden.

IJzer wordt in het duodenum en bovenste deel van het jejunum opgenomen. De opname van ijzer bestaat uit twee fasen: eerst een snelle opname over de brush border en daarna vanuit de epitheelcellen naar het plasma. De tweede fase is energieafhankelijk. Ijzer wordt in het plasma gebonden aan transferrine. In totaal bevindt zich 4 mg ijzer op één moment in het bloed terwijl het dagelijkse verbruik 30 mg is. Het meeste ijzer wordt gebruikt voor de Hb synthese.

IJzer kan in twee verschillende vormen worden opgeslagen: het oplosbare ferritine en het onoplosbare haemosiderine. Ferritine zit in alle cellen en plasma. Haemosiderine is een gedegradeerde vorm van ferritine. Het lichaam scheidt niet actief ijzer uit. Een klein deel verlaat het lichaam door afschilfering van mucosale cellen. Een heel klein deel verlaat het lichaam door gal, zweet en urine. Hierdoor gaat 1 mg uit het lichaam. De mate van absorptie wordt gereguleerd door de ijzervoorraad in het lichaam. Het precieze mechanisme is niet bekend.

De verschillende oorzaken van ijzergebreksanemie zijn; chronisch bloedverlies (colonkanker), verhoogde behoefte (zwangerschap), inadequaat dieet (in ontwikkelingslanden) en inadequate absorptie (na een gastrectomie).

IJzersuppletie wordt meestal oraal gegeven. Er zijn verschillende vormen verkrijgbaar namelijk ferrofumaraat, ferrogluconaat en ferrosulfaat. De werking komt sterk overeen. Het ijzer wordt beter opgenomen in het zuur milieu en moet daarom op een lege maag worden ingenomen. In combinatie met vitamine C wordt het ook beter opgenomen. Inname met melk zorgt voor verminderde opname. Wanneer een patiënt niet in staat in het ijzer op te nemen kan parenteraal ijzer worden toegediend. Deze vorm van toediening moet langzaam gebeuren omdat er anders risico is op het ontstaan van een anafylactisch shock.

De bijwerkingen van ijzersuppletie zijn misselijkheid, buikpijn en diarree. Als kinderen per ongeluk veel tabletten ijzer innemen kan een necrotische gastritis ontstaan met overgeven, hemorragie en diarree gevolgd door een circulatoire collaps. Chronische toxiciteit van ijzer wordt niet veroorzaakt door een verhoogde inname maar bijvoorbeeld door chonische hemolytische anemie zoals bij thalassemie of herhaalde bloedtransfusies. Je kunt jezelf dus geen hemochromatose slikken door het negatieve feedback systeem waar hepcidine een rol bij speelt.

Foliumzuur en vitamine B12

Vitamine B12 en foliumzuur zijn essentiële nutriënten die nodig zijn voor de DNA synthese en dus de cel proliferatie. Deficiëntie van deze nutriënten heeft dus vooral effect op weefsel met een hoge cel turnover zoals beenmerg. Vitamine B12 deficiëntie kan ook aandoeningen van de zenuwen veroorzaken die niet te genezen zijn door toediening van foliumzuur.

Deficiëntie van een van beiden zorgt allebei voor een megaloblastaire hematopoiese waarbij de erytropoiese niet goed plaatsvindt. Er verschijnen grote abnormale voorlopers van erytrocyten in het merg. De circulerende erytrocyten (macrocyten) zijn abnormaal gevormde grote fragiele cellen. Neurologische verschijnselen die bij een vitamine B12 deficiëntie optreden zijn perifere neuropathie, dementie en subacute degeneratie van het ruggenmerg.

Foliumzuurdeficiëntie kan veroorzaakt worden door een insufficiënt dieet of een verhoogde behoefte (zwangerschap). Vitamine B12 deficiëntie wordt veroorzaakt door een probleem met de absorptie. Dit kan door het ontbreken van intrinsic factor of een verhinderde opname in het terminale ileum (resectie of ziekte van Crohn).

Foliumzuur

Foliumzuur zit in lever en groene groenten. De dagelijkse behoefte voor niet zwangeren is 200 μg. Bij deficiëntie ontstaat een megaloblastaire anemie die kan worden veroorzaakt door een slecht dieet, malabsorptie syndromen of geneesmiddelen. Foliumzuur wordt profylactisch toegediend bij mensen met een verhoogde behoefte: zwangeren, premature kinderen en patiënten met een chronische hemolytische anemie (bijv. sikkelcelanemie).

Vitamine B12

Vitamine B12 is hetzelfde als hydroxocobalamine. Het zit in vlees, eieren en zuivelproducten. De dagelijkse behoefte is slechts 2-3 μg omdat er een voorraad wordt opgebouwd in de lever. Vitamine B12 heeft intrinsic factor uitgescheiden door parietale cellen nodig om opgenomen te worden. Het veroorzaakt anemie en neurologische verschijnselen. Vitamine B12 wordt met een injectie gegeven om pernicieuze anemie te behandelen.

Hemopoëtische groeifactoren

Alle bloedcellen ontstaan uit een pluripotente stamcel. Hemopoëtische groeifactoren zorgen voor een goede balans tussen de verschillende cellen en zijn verantwoordelijk voor het uitrijpen van verschillende bloedcellen. Erytropoëtine (EPO) zorgt voor het uitrijpen van de rode celreeks. Dit wordt gereguleerd door bloedverlies en een lage zuurstofspanning in weefsels. Colony-stimulating factors (CSFs) zorgen voor de uitrijping van de witte reeks en staat onder invloed van infectie. Trombopoetine stimuleert de proliferatie van voorlopercellen in de reeks van de bloedplaatjes.

Erytropoëtine wordt geproduceerd door juxtatubulaire cellen in de nier en macrofagen. Het stimuleert erytroide voorlopercellen om te prolifereren en erytrocyten te vormen. Bij een tekort kan erytropoëtine

Farmacologie (Rang & Dale): Medicatie tegen ontsteking en immuunrespons (26)

NSAID’s

NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) zijn medicijnen tegen inflammatie. Ze bestrijden pijn, zwelling en koorts bij heel veel verschillende ziektebeelden. Alle NSAID’s hebben helaas ook bijwerkingen, met name de oudere soorten. NSAID’s bestrijden inflammatie door modificatie van het ontstekingsproces. Ze hebben een analgetisch effect bij bepaalde soorten pijn, met name pijn door ontsteking. Als laatste hebben ze een antipyretisch effect: ze gaan koorts tegen. Alle NSAID’s hebben dezelfde soort werkingsmechanisme, dus ook dezelfde soorten bijwerkingen, maar met verschillen in ernst. De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie van de maag, veranderde bloedtoevoer naar de nieren, bloedingsneiging door een inhibitie van bloedplaatjes en mogelijk een verhoogde kans op trombose (door inhibitie van prostaglandine I₂ synthese).

Alle NSAID’s werken op het vetzuur enzym COX, oftewel cyclo-oxygenase. Ze zorgen voor inhibitie van het COX enzym, waardoor ze zorgen voor inhibitie van de productie van prostaglandines en thromboxanes. De NSAID’s kunnen werken op zowel COX-1 als COX-2, maar er zijn ook soorten die selectief op COX-2 werken. Beide enzymen katalyseren dezelfde reactie, maar er zijn verschillen in expressie en functie in het lichaam. COX-1 komt in vrijwel alle weefsels voor, ook in bloedplaatjes.COX-2 komt alleen voor in geactiveerde ontstekingscellen, waarbij het de vorming van prostanoïde mediatoren medieert. Specifieke inhibitie van COX-2 leek dus een goede uitkomst, maar deze medicatie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen.

Hoewel er kleine verschillen zijn in de werking van NSAID’s, zijn er grote verschillen in toxiciteit en verdraagbaarheid door de patiënt. Aspirine heeft kwalitatief andere farmacologische functies en paracetamol is ook erg anders. Paracetamol heeft namelijk wel het analgetische en antipyretische effect, maar het werkt niet anti-inflammatoir.

Het koortsverlagende effect van NSAID’s

Koorts ontstaat door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus. NSAID’s zorgen dat het setpoint weer normaal wordt. Dit doen ze door hun inhiberende effect op de prostaglandine productie in de hypothalamus. Bacteriële endotoxines veroorzaken release van cytokine IL-1 uit macrofagen. IL-1 simuleert de hypothalamus om E-type prostaglandines te maken, die het temperatuur setpoint verhogen. COX-2 heeft mogelijk ook een rol omdat het geactiveerd wordt door IL-1 in het vasculaire endotheel in de hypothalamus (dit wordt dan dus ook geïnhibeerd door NSAID’s).

Het analgetische effect van NSAID’s

NSAID’s werken tegen milde of matige pijn, met name de pijn door inflammatie of weefselbeschadiging. NSAID’s werken in de weefsels, maar mogelijk ook in het ruggenmerg. In de weefsels verminderen ze de prostaglandines die nociceptoren sensitief maken voor inflammatoire mediatoren. In combinatie met opioiden kunnen ze de noodzakelijke dosis voor opioiden verminderen. De vermindering van hoofdpijn komt door de vermindering het effect van prostaglandines op de vaatjes in de hersenen. In het ruggenmerg voorkomen NSAID’s mogelijk de release van prostaglandines die de transmissie van pijnsignalen door afferente vezels mogelijk maken.

Het anti-inflammatoire effect van NSAID’s

Er zijn veel mediatoren betrokken in het ontstekingsproces. NSAID’s verminderen de componenten waarbij prostaglandines betrokken zijn, met name de prostaglandines gemaakt door COX-2. Deze prostaglandines spelen een rol in de vasodilatatie, oedeem (zwelling) en pijn. NSAID’s hebben echter geen effect op de ontstekingscellen en doen dus niks aan de ontsteking zelf.

Hoe wordt het COX geblokkeerd?

COX-enzymen bevatten haemgroepen. Ze hebben een structuur die op elkaar lijken. COX-enzymen hebben twee functies: Dioxygenase stap: er worden twee zuurstofmoleculen toegevoegd aan de arachidonic chain (vetzuur) op de posities C11 en C15. Hierdoor ontstaat het onstabiele endoperoxide intermediate PGG_2. Deze heeft een hydroperoxygroep op C15. Peroxidase stap: PGG₂ wordt omgezet naar PGH₂ door van de hydroperoxygroep op C15 een hydroxygroep te maken. Deze kan vervolgens door andere enzymen worden omgezet in prostanoïden.

NSAID’s blokkeren met name de eerste dioxygenase stap en zijn competitief en omkeerbaar. De verschillende NSAID’s verschillen in het tijdsbeloop. COX-1 wordt vaak snel geïnhibeerd, maar COX-2 duurt langer en is vaak onomkeerbaar. NSAID’s gaat in het COX zitten op het domein waar de katalase plaatsvindt. Aspirine is anders, het acetyleert een deel van COX-1 waardoor het onomkeerbaar wordt geïnhibeerd. Daarnaast inhibeert aspirine de expressie van transcriptiefactor nuclear factor (NK) κB. Hiermee voorkomt aspirine dat genen voor ontstekingsmediatoren niet worden afgelezen. Sommige NSAID’s vangen ook zuurstofradicalen weg die ontstaan in een ontstekingsreactie.

Bijwerkingen van NSAID’s

Alle NSAID’s hebben dezelfde soort bijwerkingen, maar in verschillende gradaties. Daarnaast kunnen sommige individuen andere bijwerkingen ervaren. Over het algemeen geven COX-2 selectieve NSAID’s minder gastrointestinale toxiciteit.

Gastrointestinale bijwerkingen

Gastrointestinale bijwerkingen zijn de meest voorkomende. Dit ontstaat door de inhibitie van COX-1 in de maag. COX-1 in de maag produceert prostaglandinen die de zuursecretie remmen en de mucosa beschermen. Andere bijwerkingen zijn: maagpijn, slechte spijsvertering, diarree, constipatie, misselijkheid en overgeven, maagbloedingen, maagzweren en maagperforaties. Het maakt niet uit of de NSAID oraal of systemisch wordt gegeven, deze effecten treden bij beide toedieningsvormen op. Orale toediening van prostaglandines kan de schade verminderen. COX-2 selectieve NSAID’s geven minder gastrointestinale bijwerkingen, maar niet overtuigend minder en daarnaast is er een verhoging van ernstige cardiovasculaire incidenten.

Bijwerkingen van de huid, de nieren en overig

Huiduitslag komt ook vaak voor. Ze kunnen mild zijn, zoals erytheem, maar ook ernstig en potentieel fataal zoals het syndroom van Stevens-Johnson.

Schade aan de nieren ontstaat niet bij gezonde individuen, maar bij patiënten die comorbiditeit hebben. NSAID’s inhiberen de productie van prostanoïden die de bloedtoevoer naar de nier hoog houden als er noradrenaline of angiotensine II in het bloed is. Zonder deze prostanoïden (PGE₂ en PGI₂) ontstaat er acute renale insufficiëntie. Gelukkig is dit omkeerbaar als de patiënt stopt met het gebruik van NSAID’s. Chronisch gebruik van NSAID’s veroorzaakt analgetische nefropathie, gekarakteriseerd door chronische nefritis en renale papillaire necrose.

Meer zeldzame bijwerkingen zijn effecten op het centraal zenuwstelsel, beenmergaandoeningen en leveraandoeningen. Een paracetamol overdosis veroorzaakt leverfalen. Sommige patiënten krijgen aspirine-sensitieve astma.

Aspirine

Aspirine heeft een anti-inflammatoire werking. Ook inactiveert het trombocyten in lage doses, waardoor het helpt tegen cardiovasculaire aandoeningen. Mogelijk heeft het ook effect tegen colonkanker, Alzheimer en diarree door straling. Aspirine kan opgenomen worden in de maag, maar het meeste wordt opgenomen in het ileum. Binnen 30 minuten is het gehydrolyseerd en is salicylaat gemaakt. Aspirine heeft dezelfde bijwerkingen als andere NSAIDs, met daarnaast nog een aantal specifieke bijwerkingen.

Salicylism is een aandoening die ontstaat na een overdosis en wordt gekarakteriseerd door tinnitus, vertigo, verminderd gehoor, misselijkheid en braken. Reye’s syndroom is een aandoening die bij kinderen ontstaat, hepatische encefalopathie na een acute virusinfectie. Salicylaatvergiftiging ontstaat na een overdosis en verstoort de zuur-base balans en elektrolyten balans. Ook ontstaat er een verhoogde zuurstofbehoefte en productie van koolstofdioxide. Dit prikkelt het ademhalingscentrum en er ontstaat hyperventilatie, wat een respiratoire alkalose geeft die normaal gecompenseerd zou worden. Nog hogere doses geven juist een ademhalingsdepressie, waardoor koolstofdioxide wordt vastgehouden en een respiratoire acidose ontstaat. Soms wordt dit nog gecompliceerd door een metabole acidose door metabolieten van pyruvaat, lactaat en acetoaceticzuur. Bij kinderen veroorzaakt vergiftiging een metabole acidose, bij volwassenen vaker een respiratoire alkalose. Ook kan er een gestoorde hemostase ontstaan door het effect op de bloedplaatjes. Aspirine kan interacties aangaan met warfarine, probenecid en sylfinpyrazone.

Paracetamol

Paracetamol heeft een pijnstillende en koortsverlagende werking, maar geen ontstekingsremmend effect. Het wordt oraal gegeven en kan goed worden geabsorbeerd. De hoogste plasmaconcentraties ontstaan binnen 30 tot 60 minuten. Paracetamol wordt geïnactiveerd in de lever. Paracetamol heeft weinig bijwerkingen, ook niet in de maag. Soms kan er een allergische huiduitslag ontstaan. Toxische doses beginnen vanaf 10-15 gram en veroorzaken ernstige hepatotoxiciteit. De leverenzymen raken gesatureerd, waardoor andere enzymen het overnemen. Deze enzymen vormen een toxische metaboliet die normaal door glutathione wordt geïnactiveerd, maar ook glutathione is op. Hierdoor ontstaat accumulatie en levernecrose en niertubulinecrose. De symptomen beginnen met misselijkheid en overgeven, de hepatotoxiciteit ontstaat na 24-48 uur. Medicatie die de vorming van glutathione stimuleert moet binnen 12 uur na de vergiftiging gegeven worden.

COX-2 selectieve remmers

COX-2 selectieve remmers (ook wel coxibs) geven minder gasto-intestinale bijwerkingen, maar wel een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom moeten deze alleen gegeven worden met risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen en na onderzoek van hart- en vaatrisico.

Celecoxib en etoricoxib worden oraal gegeven voor artrose en reumatoïde artritis. De piekconcentatie is tussen één en drie uur. 99% wordt gemetaboliseerd in de lever en 90% bindt aan plasma-eiwitten. Ze kunnen als bijwerkingen hebben: hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, perifeer oedeem door het vasthouden van vocht en ernstige cardiovasculaire incidenten. Parecoxib is een prodrug en wordt door de lever omgezet in het actieve valdecoxib. Het wordt kortdurend gebruikt voor behandeling van postoperatieve pijn, met een intraveneuze of intramusculaire toedieningswijze. Binnen 30-60 minuten wordt de piekconcentratie bereikt. Het heeft een hoge binding aan plasma-eiwitten en het wordt gemetaboliseerd door de lever.

Antihistaminica

Er zijn drie groepen histaminereceptor antagonisten: H1-H3. H2 werkt met name tegen maagzuur secretie. H3 werkt met name in de hersenen. H1 zijn antihistaminica. Ze verminderen de contractie van glad spierweefsel en verhoogde permeabiliteit van bloedvaten door histamine. Sommige H1 antagonisten kunnen sedatie geven. Dit is een bijwerking, maar het kan ook nuttig zijn. Veel H1 antagonisten vertonen ook significante antimuscarinerge effecten. Nieuwere medicijnen kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren: cetirizine, fexofenadine, loratadine en mizolastine. Sommigen kunnen echter ernstige dysritmie van het hart veroorzaken. Andere bijwerkingen van H1 antagonsiten zijn duizeligheid, tinnitus, moeheid. Door de antimuscarinerge activiteit kunnen ze ook een droge mond, constipatie, urineretentie en slechte visie veroorzaken.

H1 antagonisten worden oraal goed geabsorbeerd, de piekconcentratie is na 1-2 uur en het blijft 3-6 uur effectief. Ze worden in de lever gemetaboliseerd.

Anti-jicht medicatie

Bij jicht ontstaan er kristallen van sodiumuraat in de gewrichten die veel pijn geven. Dit komt door overproductie of te weinig excretie waardoor er veel uraat in het bloed zit. Door afzetting van de kristallen komt een ontstekingsreactie op gang, waarbij de kristallen worden gefagocyteerd en allerlei cytokinen en zuurstofradicalen worden uitgescheiden die weefselschade veroorzaken.

Allopurinol is een medicijn dat de productie van urinezuur vermindert. Het is daarom een goed medicijn voor profylaxe. Het inhibeert xanthine oxidase, waarbij het door datzelfde enzym wordt omgezet in alloxanthine. Het heeft een halfwaardetijd van 18-30 uur en blijft dus lang in het weefsel aanwezig. Het is een non-competatieve inhibitor. Het vermindert daarmee de concentratie van onoplosbare uraten en urinezuur, maar verhoogt de concentratie van de voorlopers: xanthines en hypoxanthines. Allopurinol heeft weinig bijwerkingen. De meest voorkomende zijn gastro-intestinale en allergische huidreacties. Gevaarlijke, maar gelukkig zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige huidziekten als Stevens-Johnson syndroom en toxic epidermal necrolysis.

Uricosuric medicijnen verhogen de uitscheiding van urinezuur in de urine doordat ze op de tubuli werken: probenecid en sulfinpyrazone. Ook deze medicijnen zijn goed voor profylaxe.

Colchicine voorkomt de migratie van neutrofielen naar het gewricht. Het kan zowel profylactisch als curatief gebruikt worden. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven, buikpijn en soms ernstige diarree.

Medicatie tegen reuma

Reumatoïde artritis is een auto-immuun aandoening waarbij de gewrichten zijn aangedaan door ontsteking, proliferatie van het synovium en erosies van kraakbeen en bot. Cytokinen hebben een belangrijke rol in de pathogenese. NSAID’s worden gebruikt tegen de symptomen, maar werken niet tegen de ziekte. DMARD’s (disease-modifying anti-rheumatic drugs) werken wel tegen de ziekte. DMARD medicijnen zijn een heterogene groep: methotrexaat, sulfasalazine, goud, penicillamine en chloroquine. De behandeling met DMARD’s begint meteen als de diagnose is gesteld. De klinische vermindering van klachten duurt meestal maanden, dus tegelijk worden er NSAID’s gegeven tegen de symptomen. Als de behandeling aanslaat, kunnen de NSAID concentraties worden verminderd.

Sulfasalazine vangt toxische zuurstof metabolieten weg. Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoringen, malaise en hoofdpijn. Goud wordt toegediend in complexen: natriumaurothiomalate en auranofin. Hoe het precies werkt, is nog onbekend. Het duurt ongeveer drie tot vier maanden voor het effect maximaal is. De halfwaardetijd is zeven dagen maar wordt naarmate de behandeling voortduurt, langer. In het begin worden elke week injecties gegeven, daarna elke maand. Bijwerkingen ontstaan redelijk veel: huiduitslag, ulcera in de mond, groep-achtige verschijnselen, proteïnurie, thrombocytopenie. Encefalopathie, perifere neuropathie en hepatitis kunnen ook ontstaan.

Penicillamine werkt bij 75% van de patiënten en de effecten treden binnen een aantal weken op. Bijwerkingen ontstaan bij 40% van de patiënten: anorexia, koorts, misselijkheid en overgeven, niet meer goed kunnen proeven. In 20% van de patiënten ontstaat proteïnurie. Huiduitslag en stomatitis komen het meeste voor.

Hydroxychloroquine en chloroquine zijn reserves voor als niks anders helpt. De effecten treden minimaal na een maand op. Screening voor toxiciteit in de ogen is belangrijk.

Methotrexaat is de eerste keuze. Het is een foliumzuur antagonist met cytotoxische en immunosuppressieve eigenschappen. Het werkt snel maar moet goed in de gaten gehouden worden vanwege levercirrhose en bloeddyscrasie.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva worden gebruikt tegen auto-immuun aandoeningen en afstoting van een transplantaat. De meeste werken tijdens de inductie van de ontstekingsreactie. Ze stoppen de proliferatie van leukocyten. Ze kunnen ingedeeld worden in een aantal categorieën:

• IL-2 inhibitie
• Cytokine gen expressie inhibitie
• Inhibitie van purine of pyrimidine synthese
• T-cel inhibitie

Ciclosporine werkt met name op T-cellen. Het vermindert de klonale proliferatie door IL-2 synthese te remmen, het vermindert de functie van effector T-cellen, het vermindert de activatie van B-cellen door T-cellen. Het belangrijkste effect is dat het de genexpressie van IL-2 inhibeert. Het wordt nauwelijks geabsorbeert in het maag-darm kanaal. De halfwaarde tijd is 24 uur. Het wordt in de lever gemetaboliseerd. Het accumuleert in de weefsels. De meest voorkomende en ernstigste bijwerking is nefrotoxiciteit. Daarnaast kunnen als ernstige bijwerkingen hepatotoxiciteit en hypertensie optreden. Minder ernstige bijwerkingen zijn: anorexia, tremor, tandvleeshypertrofie en gastro-intestinale bijwerkingen.

Tacrolimus werkt net als ciclosporine alleen is het veel potenter doordat het net op een ander punt aangrijpt. Het heeft dezelfde soort bijwerkingen als ciclosporine, maar door de grotere potentie zijn ook de bijwerkingen ernstiger. Het wordt in de lever gemetaboliseerd en het heeft een halfwaarde tijd van zeven uur.

Glucocorticoïden hebben immuunsuppressieve en anti-inflammatoire effecten. Ze stoppen de klonale proliferatie van T-cellen door de IL-2 transcriptie te blokkeren. Daarnaast blokkeren ze ook de transcriptie van vele andere cytokinen genen. Ze werken daardoor zowel in de inductie fase van de ontstekingsreactie als in de effector fase.

Azathioprine blokkeert de purine synthese en is cytotoxisch. De metaboliet van azathioprine is mercaptopurine, wat de DNA synthese blokkeert. Het werkt in de inductie fase van de ontstekingsreactie doordat het de celdeling stopt. De bijwerking hiervan is beenmergdepressie. Daarnaast zijn misselijkheid, overgeven, huiduitslag en milde hepatotoxiciteit bijwerkingen.

Mycophenolate mofetil wordt omgezet in mycophenolic acid. Deze metaboliet blokkeert de proliferatie van T- en B-cellen. Het wordt met name gegeven bij transplantaties. Bijwerkingen zijn gastro-intestinaal.

Leflunomide inhibeert T-cellen enigszins. Bijwerkingen zijn diarree, alopecia, verhoogde leverenzymen en leverfalen.

Medicatie tegen cytokinen (‘biologicals’)

Toen anti-cytokinen ontdekt werden was dit een grote doorbraak. Ze zijn helaas wel duur en moeilijk te maken.

• Infliximab en adalimumab: monoklonale TNF-alfa antilichamen. Deze blokkeren het effect van TNF
• Etanercept: een TNF-receptor gefuseerd met het Fc domein van een humaan IgG molecuul. Blokkeert het effect van TNF
• Anakinra: IL-1 antagonist

Etanercept wordt twee maal per week subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Infliximab wordt samen met methotrexaat gegeven, intraveneus eens elke zes tot acht weken. Adalimumab wordt om de week subcutaan gegeven. Infliximab en adalimumab kunnen reactivatie van tuberculose veroorzaken. Anakinra wordt dagelijks subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Langdurige anti-TNF medicatie geeft gelukkig geen verhoogde kans op infecties of maligniteiten.

Farmacologie (Rang & Dale): Longen en longziekten (27)

De fysiologie van ademhalen

De ademhaling wordt gereguleerd door een samenspel van factoren. Het respiratoire centrum in de medulla geeft ritmische pulsen, gemoduleerd door andere impulsen (pCO₂, pO₂, eigen wil). De tonus van het gladde spierweefsel bepaalt de luchtweerstand en is te meten met de FEV₁ en de PEFR. FEV₁ is de forced expiratory volume in 1 seconde: de hoeveelheid lucht die in 1 seconde kan worden uitgeblazen. De PEFR is de peak expiratory flow rate: de maximale flow na een volle inhalatie in l/min.

De efferente innervatie naar de longen is autonoom. Parasympathische stimuli veroorzaken bronchoconstrictie. Daarnaast is er ook innervatie naar het vasculaire gladde spierweefsel en de klieren. Er zijn drie soorten muscarinerge receptoren:

• M₁: in ganglia en postsynaptische cellen, nicotinair

• M₂: inhibitoire autoreceptoren die negatieve feedback geven over de acetylcholine release uit postganglionaire cholinerge zenuwen.

• M₃: op bronchiaal glad weefsel en klieren, zorgt voor bronchoconstrictie en mucussecretie. Dit is farmacologisch de belangrijkste receptor.

De sympathische vezels zitten op bloedvaten en klieren, maar niet op spierweefsel. In plaats daarvan zitten er bèta-adrenoceptoren die zorgen voor bronchodilatatie. Naast sympathische en parasympathische zenuwvezels zijn er ook ‘non-adrenergic non-cholinergic nerves’: NANC. De inhibitoire vezels van NANC werken via ‘vasoactive intestinal peptide’ en ‘nitric oxide’ (NO). De excitatoire vezels van NANC veroorzaken een neurogene inflammatie via neuropeptiden die inflammatoire cellen activeren.

De afferente innervatie verloopt via snelle irritant receptoren in de bovenste luchtwegen, en langzame C-vezel receptoren in de onderste luchtwegen. Bij fysieke of chemische stimulatie ontstaat er hoesten, bronchoconstrictie en mucussecretie. Rekreceptoren reguleren de ademhaling via het ademhalingscentrum.

Longziekten

Veelvoorkomende symptomen bij longziekten zijn kortademigheid, piepen, pijn op de borst en hoesten.

Astma

Bronchiaal astma is een ontstekingsproces in reactie op irriterende stimuli met reversibele obstructie. Het veroorzaakt intermitterend piepen en kortademigheid en is reversibel door bronchodilatators. Het grote probleem is het uitademen. Als het erg uit de hand loopt, kan de patiënt een status asthmaticus verwerven. De patiënt moet dan opgenomen worden in het ziekenhuis, de constrictie is moeilijk reversibel en veroorzaakt hypoxie. Astma karakteriseert zich door ontstekingsprocessen, bronchiale hyperreactiviteit en reversibele obstructie. De hyperreactiviteit ontstaat door veel verschillende stimuli en veroorzaakt bronchoconstrictie. Astma kan allergisch en niet-allergisch zijn.

De pathogenese van astma bevat genetische en omgevingsfactoren. In de bronchiale mucosa zijn T-cellen geactiveerd, die cytokinen van de Th2 reeks verspreiden. Deze cytokinen trekken granulocyten (met name eosinofielen) aan die zelf weer cytokinen afgeven en die eiwitten aanmaken die het bronchiale epitheel beschadigt. Daarnaast stimuleren de cytokinen van de T-cellen de productie van IgE. Sommige patiënten met astma zijn atopisch en maken allergeen-specifiek IgE dat aan mestcellen bindt. De mestcellen geven histamine en leukotriene B4 af, die beiden voor bronchoconstrictie zorgen. Omalizumab is een anti-IgE antilichaam en gaat de degranulatie van mestcellen tegen.

Een astma-aanval bestaat uit een acute en een late fase. In de acute fase is er sprake van spasmen van het bronchiale gladde spierweefsel door mediatoren. Cytokinen trekken daarnaast ook leukocyten aan. De leukocyten spelen een rol in de late fase, waarin er een progressief ontstekingsproces ontstaat door met name Th2 lymfocyten. Er worden door eosinofielen toxines geproduceerd die het epitheel beschadigen. Beschadiging van het epitheel heeft als gevolg een gemakkelijkere stimulatie van irritant receptoren en C vezels. Groeifactoren van de ontstekingscellen stimuleren het gladde spierweefsel te hypertrofiëren en te hyperplasiëren.

De medicamenteuze behandeling van astma is complex. Bij milde ziekte wordt alleen een kortdurende bronchodilatator gegeven. De volgende stappen zijn: het toevoegen van een inhalatiecorticosteroïd, het toevoegen van een langdurige bronchodilatator (salmeterol of formoterol), het toevoegen van theophylline en leukotriene antagonisten (montelukast) of het ophogen van de inhalatiecorticosteroïd naar maximaal en als laatste het geven van een oraal corticosteroïd (prednisolone).

De gebruikte bronchodilatoren zijn: bèta-adrenoceptor agonisten, xanthines, cysteinyl leukotriene receptor antagonisten en muscarine receptor antagonisten.

Bèta-adrenoceptor agonisten zijn de meest gebruikte bronchodilatoren. De bèta2 adrenoceptoren veroorzaken bronchodilatatie. De agonisten werken dus als bronchodilatatoren, maar ook als inhibitors voor mediator release in mestcellen en monocyten en werken op cilia waardoor de mucus beter wordt verwijderd. Kortwerkende agonisten zijn salbutamol en terbutaline. Deze worden alleen gebruikt als de patiënt het nodig heeft. De langwerkende agonisten zijn salmeterol en formoterol en worden tweemaal daags gebruikt. Bijwerkingen ontstaan door systemische absorptie van het medicijn: tremor, tachycardie en dysritmie in het hart.

(Methyl)Xanthines zijn theophylline, theobromine en caffeïne. Ze werken als bronchodilatoren maar hebben een grotere kans op bijwerkingen als tachycardie, agitatie en toevallen. Ze werken namelijk ook als stimulatoren op het centraal zenuwstelsel (tremor, zenuwachtigheid, slaaptekort, versnelde ademhaling). Daarnaast hebben ze een stimulerend effect op het hart en verwijden ze alle bloedvaten behalve in de hersenen waar ze juist constrictie geven. Als laatste zijn methylxanthines ook zwakke diuretica. De medicatie wordt oraal gegeven. Theophylline heeft een klein therapeutisch raam en veel interacties omdat het via het P450 systeem in de lever gemetaboliseerd wordt. Met dit medicament kan er dus snel toxiciteit optreden.

Muscarine receptor antagonisten (ipratropium) werken met name tegen hoest door irriterende stimuli. Ze worden geïnhaleerd en hebben weinig bijwerkingen. Ze inhibiteren augumentatie van mucus secretie en vergroten de verwijdering van mucus door cilia.

Cysteinyl leukotriene receptor antagonisten zijn de ‘lukast’ middelen: montelukast en zafirlukast. Cysteinyl leukotrienen werken op de CysLT1 receptor die op mucosa en onstekingscellen zit. Ze werken met name goed bij inspanningsastma en verminderen de vroege en late fasen bij allergisch astma. Ze worden oraal gegeven in combinatie met een inhalatiecorticosteroïd, als langwerkende bèta2-agonisten niet goed werken. Ze geven enige bijwerkingen in de vorm van hoofdpijn en maag-darm klachten.

Anti-inflammatoire medicijnen zijn glucocorticoïden. Deze voorkomen de progressie van chronische astma en werken goed bij status asthmaticus. Ze verminderen de productie van cytokinen die eosinofielen activeren en IgE produceren. Ook verminderen ze de productie van vasodilatoren PGE2 en PGI2 door COX-2 te blokkeren. Ze zorgen voor upregulatie van bèta2 adrenoceptoren en verminderen de vasculaire permeabiliteit. De belangrijkste glucocorticoïden zijn beclometasone, budesonide, fluticasone, mometasone en ciclesonide. Deze worden geïnhaleerd. Bijwerkingen zijn oropharyngeale candidiasis, een pijnlijke keel en soms bij hoge doses adrenale suppressie.

Status asthmaticus is een ernstige situatie waarbij de patiënt moet worden opgenomen in het ziekenhuis. De patiënt krijgt hoge concentraties zuurstof, inhalatie salbutamol en intraveneus hydrocortison, gevolgd door orale predisolone. Daarnaast kan het nodig zijn om ipratropium, intraveneus salbutamol of aminophylline en antibiotica te geven. De patiënt wordt gemonitord door middel van PEFR of FEV₁, bloedgas en zuurstofsaturatie.

COPD

COPD is de afkorting van chronic obstructive pulmonary disease. De grootste veroorzaker is roken. Het begint met aanvallen van hoest in de ochtend tijdens de winter. De hoest wordt chronisch en veroorzaakt intermitterend exacerbaties. De patiënt krijgt progressief last van kortademigheid en in een laat stadium kan er pulmonaire hypertensie ontstaan met als consequentie hartfalen (cor pulmonale).

Er ontstaat fibrose in de kleine luchtwegen waardoor er obstructie ontstaat. Daarnaast ontstaat er ook fibrotisering van het longparenchym en destructie van alveoli, waardoor emfyseem ontstaat. Ook ontstaat er chronische inflammatie in de kleine luchtwegen en het longparenchym met macrofagen, neutrofielen en T-cellen.

Het belangrijkste in de behandeling is stoppen met roken, waardoor de progressie stopt. Patiënten moeten gevaccineerd worden tegen influenza en S. pneumoniae. Glucocorticoïden werken niet goed, langwerkende bronchodilatoren werken redelijk. Er is geen medicijn dat de inflammatie tegengaat of de progressie stopt. Er kunnen zowel langwerkende als kortwerkende bronchodilatoren gegeven worden: iptratropium, salbutamol, tiotropium, salmeterol en formoterol. In late stadia kan de patiënt thuis zuurstof toegediend krijgen tegen hypoxie. Acute exacerbaties worden behandeld met zuurstof 24%, geen hogere concentraties omdat dit het gevaar geeft van CO₂ retentie. Het lichaam krijgt geen prikkel meer om te ademen door hypoxie. Soms kunnen antibiotica nodig zijn.

Surfactant

Surfactant is een profylactisch middel dat aan pasgeborenen met het respiratory distress syndrome wordt gegeven. Beractant en poractant alpha zijn voorbeelden. Ze worden via een tube in de tracheobronchiale boom ingespoten.

Farmacologie (Rang & Dale): De nieren (28)

Voor de duidelijkheid van deze samenvatting: wanneer iets geresorbeerd wordt gaat het vanuit de tubulus naar het interstitium en wanneer is uitgescheiden (excreted, secretie) wordt gaat het juist in de tubulus.

Diuretica, die inwerken op de nieren zijn belangrijk bij de behandeling van hart- en vaatziekten. Diuretica vergroten de excretie van natrium en water.

De hoofdfunctie van die nier is het behouden van de homeostase van het interieure milieu door afvalproducten uit te scheiden en het volume te reguleren. De nieren filteren ongeveer 120 liter per dag. In dit filtraat lijkt op plasma behalve dat er geen eiwitten in zitten. Slechts 1½ liter wordt per dag uitgescheiden in de urine. De nier bestaat uit een cortex, de medulla en de holle pelvis die uitmondt in de ureter. De functionele eenheid van de nier is het nefron.

Iedere nefron bestaat uit een glomerulus, proximale tubulus, lis van Henle , distale tubulus en een verzamelbuis. De glomerulus bestaat uit capillairen die in verbinding staat met een gedilateerd einde van de renale tubulus. De meeste nefronen liggen in de cortex (corticale nefronen) en de rest (juxtamedullaire nefronen) liggen op de grens van de medulla naar de cortex en de lis van Henle rijkt diep in de medulla.

Bij corticale nefronen vormt de afferente arteriool de glomerulus en gaat vervolgens over in de efferente arteriool. Deze vormt vervolgens een secudair capillair netwerk in de cortex. Bij juxtamedullaire nefronen gaat de efferente arteriool over in de vasa recta die in de medulla steekt en een rol speelt bij de reabsorptie.

In het juxtamedullaire apparaat zitten cellen van de macula densa die veranderingen in bloedstroom en samenstelling van het bloed opmerken. Ze controleren de renine excretie.

De stroom van water en ionen kan tussen de cellen door (paracellulaire pathway) of door cellen heen (transcellulaire pathway). In het kapsel van Bowman komt eiwit-vrij filtraat binnen. De tight junction tussen de epitheelcellen van de proximale tubulus zijn niet zo strak waardoor makkelijk transport van water en ionen kan plaatsvinden. Dit voorkomt het opbouwen van een grote concentratiegradient. In de proximale tubulus wordt 60-70% van het gefilterde Na⁺ opgenomen en meer dan 90% van het HCO₃^-.

De dikke ascenderende loop van de lis van Henle is impermeabel voor water. Hierwordt 20-30% van het gefilterde NaCl actief geresorbeerd. Na, K en Cl worden geresorbeerd uit de tubulaire vloeistof door een Na-K-Cl-cotransporter. Deze transporter wordt geinhibeerd door Lisdiuretica. Er wordt een concentratiegradient opgebouwd door tubulaire couter-current multiplier. Hoe dieper in de medulla, hoe geconcentreerder de interstitiële vloeistof. Dit wordt onderhouden door couter-currente uitwisseling in de vasa recta.

In de distale tubulus vindt Na⁺/Cl^- reabsorptie plaats door cotransport (gaan uit het lumen). Deze co-transporter wordt geïnhibeerd door thiazide diuretica. En er vindt kalium excretie plaats door (gaat dus in het lumen). In de verzamelbuis reguleert ADH (antidiuretisch hormoon) de water permeabiliteit. Wanneer ADH stijgt, stijgt de permeabiliteit en treedt er dus water uit het lumen. Na⁺ treedt uit de verzamelbuis door natriumkanalen die gestimuleerd worden door aldosteron en geïnhibeerd door het middel amiloride.

De nieren onderhouden de zuur-base-balans door de H⁺ concentratie te reguleren. Metabole acidose komt veel voor bij nierfalen. Ook wordt het extracellulaire kalium goed gereguleerd door te nieren. De meeste diuretica gaan gepaard met kalium-verlies. Ook worden door de nieren enige afvalstoffen, waaronder ook medicijnen, uitgescheiden. Natriuretische peptides zijn betrokken bij het reguleren van de natrium excretie. Ze worden vrijgelaten door het hart (als reactie op rek), door endotheel of door de hersenen. Ze verhogen de natriurese: de uitscheiding van natrium in de urine.

Prostaglandine wordt door de nier gemaakt en is een vasodilatator. De productie van prostaglandines is laag onder basale condities. Als er vasoconstrictoren worden vrijgelaten spelen ze een compensatoire vasodilaterende rol.

Medicatie die op de nieren werken

Diuretica

Diuretica verhogen de excretie van natrium en water. Dit doen ze door de reabsorptie van natrium en chloor van het filtraat te verlagen waardoor er een verhoogd waterverlies optreedt (natriurese). Dit kan op twee manieren bereikt worden: door direct de cellen van het nefron te beïnvloeden of indirect door de inhoud van het filtraat te beïnvloeden. Medicatie die direct invloed hebben op de cellen van het nefron werken vanuit het lumen en bereiken deze plek doordat het wordt uitgescheiden in de proximale tubulus.

Diuretica die direct op de cellen van het nefron werken zijn:

• Diuretica die werken op de proximale tubulus

• Lisdiuretica

• Diuretica die werken op de distale tubulus

• Aldosteron antagonisten

• Traimterene en amiloride

Proximale tubulus

In de proximale tubulus wordt natrium geresorbeerd en is er een netto absorptie van bicarbonaat. Dit wordt bewerkstelligd door carboanhydrase. De enige klasse diuretica die werkt op de proximale tubulus is de carboanhydrase remmer. Ze zijn niet heel effectief omdat ze meer de NaHCO₃ absorptie inhiberen dan de NaCl absorptie. Een voorbeeld van een carboanhydrase remmer is acetazolamide. Deze verhogen de excretie van bicarbonaat en daabrij ook dat van natrium, kalium en water. Deze middelen worden hedendaags niet gebruikt als diureticum.

Lisdiuretica

Lisdiuretica zijn de meest effectieve diuretica. Ze zorgen voor een hevige urinestroom. Voorbeelden van lisdiuretica zijn furosemide en bumetanide. Ze werken op het dikke deel van de ascenderende lis van Henle waar ze de Na-K-Cl cotransporter remmen waardoor deze ionen in de tubulus blijven. Ook hebben ze onbegrepen vasculaire effecten, zoals vasodilatatie.

Lisdiuretica worden gastro-intestinaal geabsorbeerd en worden meestal oraal gegeven. Ze kunnen ook intraveneus gegeven worden wanneer oraal niet mogelijk is. Wanneer ze oraal ingenomen worden werken ze na 1 uur en intraveneus na 30 minuten. Ze komen bij de plaats waar ze moeten zijn door secretie in het proximale tubulus. Het deel wat gesecreteerd wordt, wordt ook uitgescheiden door de urine. De rest wordt gemetaboliseerd, vooral door de lever.

Er zijn veel ongewenste effecten van lisdiuretica. Overmatig natriumverlies en diurese zijn veelvoorkomende ongewenste effecten, vooral bij ouderen. Het kan daarmee voor hypotensie zorgen. Ook kan er overmatig kaliumverlies optreden. Hypokaliaemie vergroot het effect en de toxiciteit van sommige andere medicijnen. De hypokaliaemie kan behandeld worden met kalium-sparende diuretica. In sommige gevallen kan ook hypomagnesaemie optreden. Dit wordt vaak slecht herkend. Ook kan er een te hoog urinezuur gehalte in het bloed ontstaan. Ook kan het zorgen voor gehoorverlies bij toediening van een hoge dosis.

Distale tubulus - thiaziden

Diuretica die op de distale tubulus werken zijn thiaziden en verwante medicatie. Ze zijn minder effectief dan lisdiuretica maar worden geprefereerd voor de behandeling van ongecompliceerde hypertensie. Ze worden geassocieerd met een verlaagd risico op hypertensie-geassocieerde beroertes en hartaanvallen.

Ze binden aan de Na⁺/Cl^- co-transporter en inhiberen de functie waardoor natriurese bewerkstelligd wordt. De vermindering van bloedvolume zorgt voor een verhoogde productie van renine waardoor angiotensine en aldosteron ook stijgen. Dit homeostatische mechanisme limiteert het bloeddrukverlagende effect. Kalium en magnesiumverlies zijn belangrijk. De secretie van urinezuur wordt verlaagd. In tegenstelling tot lisdiuretica verlagen thiaziden de calciumexcretie. Dit is een voordeel van thiaziden ten opzicht van lisdiuretica.

Thiaziden hebben ook een dilatatoir effect en kunnen voor hyperglycaemie zorgen. Het bloedverlagende effect word bewerkstelligd door de vermindering van het bloedvolume en werking op gladde spiercellen van het vasculaire systeem. Thiaziden worden goed geabsorbeerd in de tractus gastrointestinalis en worden geheel uitgescheiden door de urine. Thiaziden worden gebruikt bij hypertensie, milde hartfalen (meestal zijn lisdiuretica hierbij de eerste keus), ernstig oedeem, om steenformatie te voorkomen bij ernstige hypercalciurie en bij nefrogene diabetes insipidus. De meest voorkomende bijwerking van thiaziden is erectiele dysfunctie. Deze dysfunctie is reversibel en dosis-afhankelijk. Ze kunnen zorgen voor hyperuricaemie en hyperglycaemie, wat het gebruikt in lage dosis bij diabetes mellitus patiënten niet tegenhoudt.

Distale tubulus - aldosteron-antagonisten (kaliumsparend)

Aldosteron-antagonisten hebben een minimaal diuretisch effect wanneer ze afzonderlijk toegediend worden. Ze hebben namelijk effect op de distale Na⁺/K⁺ uitwisseling en zorgt maar voor slechts 2% van de reabsorptie van natrium. Ze hebben wel een uitgesproken antihypertensief effect, verhogen de overleving bij patiënten met hartfalen en kunnen hypokaliaemien voorkomen in combinatie met lisdiuretica op thiaziden. Ze competeteren met aldosteron waardoor ze natrium absorptie en kaliumsecretie remmen. Het wordt oraal toegediend. Bijwerkingen kunnen optreden. Er kan een fatala hyperkalaemie ontstaan. Er mogen dus geen kaliumsupplementen bij gegeven worden. Ze kunnen maag-darmklachten veroorzaken, evenals gynaecomastie, testis atrofie en menstruele stoornissen.

Distale tubulus - triamtereen en amiloride (kaliumsparend)

Deze middelen hebben, net als aldosteron-antagonisten een beperkt diuretisch effect omdat ze ook op de distale tubulus werken waar slechts een klein percentage van het natrium wordt geresorbeerd. Ze werken op de verzamelbuis door natriumkanalen te blokkeren en daarmee natriumabsorptie te verlagen. Ook verlagen ze de kalium excretie. Ze kunnen in combinatie met kalium verliezende diuretica (lisdiuretica en thiaziden) gegeven worden op de kaliumbalans te behouden.

Triamtereen wordt snel opgenomen en werkt binnen twee uur en werkt dan voor 12-16 uur. Amiloride werkt na 6 uur en werkt daarna 24 uur. Het grootste deel wordt uitgescheiden via de urine. De grootste bijwerking is hyperkaliaemie en dit kan gevaarlijk zijn, vooral bij patiënten met zwakkere nierfunctie of patiënten die kalium verhogende medicatie gebruiken. Triamtereen kan voor nierstenen zorgen.

Diuretica die indirect werken door de samenstelling van het filtraat te modificeren zijn:

• Osmotische diuretica

Osmotische diuretica

Osmotische diuretica kunnen wel gefilterd worden door de glomerulus maar het geresorbeerd door de nefron (ze blijven dus in de tubulus). In de tubulus zorgen ze voor een bepaalde osmolariteit van de vloeistof waardoor water aangetrokken blijft. Ze werken dus op deze van het nefron die permeabel zijn voor water: de proximale tubulus, descenderende deel van de lis van Henle en (bij aanwezigheid van ADH) een verzamelbuis.

Het voornaamste effect van osmotische diuretica is dus het verhogen van de hoeveelheid gesecreteerd water. Dit soort diuretica kan gegeven worden bij nierfalen waarbij de glomerulaire filtratie is verminderd en reabsorptie van water en natrium compleet wordt in de distale tubulus waardoor het nefron praktisch uitdroogt. Osmotische diuretica worden intraveneus toegediend.

Farmacologie (Rang & Dale): Tractus gastrointestinalis (29)

De aansturing van de tractus gastrointestinalis

Bloedvaten en klieren in deze tractus worden zowel neuronaal en hormonaal aangestuurd. Er zijn twee plexussen die de tractus gastrointestinalis aansturen: myenterische plexus (plexus van Auerbach) die zich tussen de binnenste en buitenste spierlaag bevindt en de submucosale plexus (plexus van Meissner) die aan de luminale kant van de circulaire spierlaag zit. Ze ontvangen signalen vanuit de n. vagus.

Hormonen die een rol spelen kunnen endocrien (in het bloed uitgescheiden) en paracrien (hebben effect op omliggende cellen) zijn. Endocriene hormonen zijn bijvoorbeeld gastrine en CCK. Het belangrijkste paracriene hormoon is histamine.

Secretie van maagzuur

Per dag wordt ongeveer 2,5 L maagsap uitgescheiden door de maag. De hoofdcellen scheiden pro-enzymen uit, zoals pepsinogeen. De pariëtale cellen maken HCl en intrinsic factor. Zuur wordt uitgescheiden uit de pariëtale cel door protonpompen (K⁺/H⁺ ATPase). Ook zitten er mucus uitscheidende cellen in de maag. Er worden bicarbonaat ionen uitgescheiden in de mucus waardoor het een gelachtige barriere wordt met een neutraler pH. Alcohol en gal kunnen deze laag doorbreken.

De regulatie van maagzuur door pariëtale cellen is belangrijk bij de pathogenese van een maagzweer. Factoren die invloed hebben op de secretie van maagzuur door pariëtale cellen zijn gastrine (stimulatoir hormoon), ACh (stimulatoire neurotransmitter), histamine (stimulatoir lokaal hormoon) en prostaglandines E2 en I2 (inhibitoire lokale hormonen).

Gastrine is een hormoon dat wordt uitgescheiden door endocriene cellen van de mucosa in het antrum en duodenum. Het wordt in het portale bloed uitgescheiden. Het stimuleert de zuurproductie van parietale cellen. Gastrine zorgt ook indirect voor meer pepsinogeen productie, stimuleert de bloedstroom en verhoogd de gastrische motiliteit. Dit hormoon wordt gecontroleerd door neuronale transmitter, mediatoren in het bloed en de inhoud van de maag. Aminozuren en kleine peptides stimuleren de gastrine uitscheidende cellen.

Acetylcholine (ACh) wordt uitgescheiden door neuronen en stimuleert receptoren op de parietale cel en receptoren op mestcellen (histamine bevattende cellen).

In de maag liggen mestcellen dicht bij parietale cellen. Ze scheiden een stabiele hoeveelheid histamine uit en dit wordt verhoogd door gastrine en ACh. Histamine werkt op H2 receptoren op de pariëtale cel waardoor meer zuur wordt geproduceerd.

Er zijn dus drie routen waarop de maagzuursecretie beïnvloed kan worden, namelijk via ACh, histamine en gastrine. H2-receptorantagonisten blokkeren alleen de histamine route terwijl protonpompremmers de hele maagzuursecretie blokkeren.

Een maagzweer kan worden veroorzaakt door Helicobacter pylori of een verstoorde balans tussen de mucosale schade (zuur en pepsine) en mucosale bescherming (mucus, bicarbonaat, prostaglandines E2 en I2 en stikstofoxide (NO)).

Geneesmiddelen die maagzuursecretie remmen

Deze geneesmiddelen worden gegeven bij een ulcus van maar/duodenum, reflux oesofagitis en het Zollinger-Ellison syndroom. Prostaglandines beschermen de maag doordat ze de maagzuursecretie remmen en mucus- en bicarbonaatsecretie stimuleren. NSAIDs kunnen schade geven aan de maag doordat ze de aanmaak van prostaglandines remmen.

Antacida

Hiermee behandel je de symptomen van excessieve maagzuur secretie. Antacida neutraliseren het zuur. De meeste antacida zijn zouten van magenesium en aluminium. Magnesium kan voor diarree zorgen en aluminium voor constipatie. Om deze reden worden ze gecombineerd, waardoor de bijwerkingen opgeheven worden.

H₂ receptorantagonisten

Hierbij is er sprake van een competitieve inhibitie van histamine activiteit op alle H₂ receptoren. Hierdoor wordt er minder zuur uitgescheiden. Via een indirecte route inhiberen ze ook de histamine, gastrine en ACh gestimuleerde zuursecretie. Door de verminderde zuurproductie vindt er ook minder productie van pepsine plaats. Een bijwerking van cimetidine is gynaecomastie. Ook kan het symptomen van een maligniteit maskeren.

Protonpompremmers

Een protonpompremmer bewerkstelligt een permanente blokkade van de protonpomp. Hierdoor kan er geen zuur meer uitgescheiden worden. Protonpompremmers kunnen niet tegen een zuur milieu en worden daarom in capsulen gegeven met een coating die tegen zuur kan. Ze worden dan in de darm opgenomen en via het bloed komen ze bij de maag. Het gebruik van deze medicatie kan de symptomen van een maligniteit maskeren.

Behandeling van H. Pylori

Een infectie met H. Pylori kan zweren in de maag en het duodenum veroorzaken. Ook is het een risicofactor voor maagkanker. Wanneer een patient komt met suggestieve symptomen wordt er een test gedaan voor H. Pylori. Wanneer deze positief is, wordt er gestart met een eredicatietherapie. Deze therapie bestaat uit twee antibiotica (amoxicilline en metronidazol of clarithromycine) en een protonpompremmer. In het geval van een ulcus ventriculi wordt er nog 3 weken doorbehandeld met de protonpompremmer.

Mucosaprotectiva

Sucralfaat (dit wordt niet meer gebruikt) vormt een beschermlaag over de beschadiging en bevordert de genezing van peptische aandoeningen zonder de productie van maagzuur te remmen. Het zorgt op deze manier voor een verminderde invloed van maagzuur en pepsine op het epitheel.

Misoprostol is een prostaglandine analoog. Het stimuleert de prostaglandineproductie waardoor de maagzuursecretie wordt geremd. Het wordt gebruikt om schade van NSAIDs te voorkomen, want NSAIDs remmen de productie van prostaglandines. Ook stimuleert het de mucus- en bicarbonaat productie. Dit middel mag je niet geven aan zwangere vrouwen omdat het voor uteruscontracties kan zorgen en daarmee ook voor een miskraam.

Overgeven

Overgeven kan waardevol zijn wanneer er bijvoorbeeld een toxische substantie is ingeslikt. Overgeven kan ook een ongewenste bijwerking zijn van verschillende geneesmiddelen zoals opiaten en chemotherapie. Er bestaan verschillende anti-emetica (geneesmiddelen die overgeven tegengaan). Soorten anti-emetica zijn: histamine H₁ receptor antagonist, muscarine receptor antagonist, dopamine D­₂ antagonist, 5-HT₃receptor antagonist en cannabinoiden.

De motiliteit van het maagdarmkanaal

Geneesmiddelen die de motiliteit van het maagdarmkanaal beïnvloeden zijn:

• Purgeermiddelen

• Middelen die de motiliteit verhogen zonder te purgeren (bijv. domperidon)

• Anti-diarree middelen (bijv. loperamide)

• Krampstillende middelen

Farmacologie (Rang & Dale): De hypofyse en de bijnier (32)

De hypofyse en bijnier zijn van belang voor de secretie van hormonen die van belang zijn voor verschillende organen en andere onderdelen van het lichaam.

De hypofyse

De hypofyse bestaat uit 3 verschillende onderdelen:

1. De anterieure lob, ook wel de adenohypofyse
2. De intermediaire lob
3. De posterieure lob, ook wel de neurohypofyse

De eerste twee lobben komen uit het endoderm, terwijl het laatste deel uit het neurale ectoderm ontstaat.

De adenohypofyse bevat verschillende gespecialiseerde cellen zoals de corticotrofe, lactotrofe, somatotrofe, thyrotrofe en gonadotrofe cellen. Dit zijn ook wel hormoonsecreterende cellen. Tussen deze cellen zitten folicculo-stellate cellen die de voeding en regulatie van de hormoon-secreterende cellen beïnvloeden. De hypothalamus bevat verschillende effecthormonen die de hypofyse bereiken via het bloed. Via een primaire capillaire plexus komen deze effecthormonen in de portaalvaten die verder gaan naar een secundaire capillaire plexus in de adenohypofyse. De effecthormonen uit de hypothalamus hebben alleen een effect op de hormoonsecretie uit de adenohypofyse

Met behulp van negatieve feedback wegen kunnen de hormonen in de hand worden gehouden. Er bestaan hierbij twee routes:
Lange negatieve feedback: hierbij is er sprake van negatieve feedback vanuit de perifere klieren op de hypothalamus
Korte negatieve feedback: hierbij is er sprake van negatieve feedback vanuit de hypofyse op de hypothalamus.

Hieronder zal er een overzicht gegeven worden van hypothalamushormonen, de hypofysehormonen die hierdoor ontstaan en de werking van deze hypofysehormonen op het lichaam.

Hypothalamushormoon

Hypofysehormoon

Effect op lichaam

• GHRF/Groei-hormoonreleasing factor: dit kan IV, intranasaal of subcutaneus worden toegediend.

• Groeihormoon/ somatotrofine: Deze worden door somatrofe cellen gesecreteerd. Hoge niveaus worden bij nieuwgeborenen en in de puberteit bereikt. Direct effect op groei, indirect effect op groei door productie van IGF’s in de lever. GH stimuleert de opname van aminozuren en eiwitsynthese. IGF-1 kan voor negatieve feedback aan de hypothalamus zorgen.

• Somatostatine: heeft een inhibitoire werking op insuline en glucagon. Inhibeert de secretie van groeihormoon en TSH. Tegengestelde werking dan normaal.

TRH/ thyrotrofine-releasing hormoon

TSH: deze wordt door thyrotrofe cellen gesecreteerd. Het stimuleert de synthese en secretie van schildklierhormonen. Het behoudt de integriteit van de schildklier. T4 zorgt voor de negatieve feedback aan de hypothalamus

CRF/ corticotrofine-releasing factor zorgt naast de vorming van ACTH voor de productie van MSH peptides(melanocyt-stimulerend hormoon).

ACTH: dit hormoon wordt door corticotrofe cellen gesecreteerd
Het stimuleert de synthese en secretie van glucocorticoïden/ mineraalglucocorticoïden. Een trofische actie op de bijnier cellen en regulatie van mitochondriale steroïdogenische enzymen. Moet ervoor zorgen dat er geen atrofie ontstaan in de bijnier.

Gonadotrofine-releasing hormoon: FSH en LH worden gesecreteerd door gonadotrofe cellen
Stimuleert de groei van het ovarium en het Graafse follikel in de vrouw, en de gametogenese in de man. Het stimuleert de secretie van oestrogeen en progesteron. Het stimuleert de ovulatie en de ontwikkeling van het corpus luteum. FSH stimuleert de secretie van oestrogenen en progesteron en reguleert de testosteronsecretie.

Prolactine-releasing hormoon

De inhibitoire mediator is dopamine. Prolactine wordt gevormd uit de lactotrofe cellen. Oestrogeen productie verhoogt zowel de prolactine secretie als proliferatie.
Er bestaan receptoren in de ovaria, het hart en de longen. De belangrijkste functie is de controle over de melkproductie. Samen met andere hormonen is het ook van belang voor de proliferatie en differentiatie van mamillaire weefsel.

Bij al deze hormonen kan er een afwijking optreden:

• GH: Wanneer er een groeihormoondeficiëntie optreedt, kan er sprake zijn van vertraagde groei en ontwikkeling, wat kan leiden tot dwerggroei. Soms kan er ook sprake zijn van teveel groeihormoon, waardoor de kinderen reuzen kunnen worden. Excessieve productie bij volwassenen wordt vaak veroorzaakt door een hypofysetumor wat kan leiden tot acromegalie.

• Somatostatine kan leiden tot pijn op de plek waar het wordt toegediend en tot gastro-intestinale verstoringen. Er kan ook sprake zijn van galstenen en postprandiale hyperglycemie.

• TSH: bij een tekort aan TSH kan er hypothyroïdisme ontstaan, terwijl bij een teveel aan TSH, hyperthyreoïdisme kan ontstaan. Met behulp van protireline (TRH) kan er onderzocht worden of er sprake is van een afwijking aan de schildklier. Wanneer er sprake is van hyperthyreoïdisme door extra TSH zal protireline zorgen voor negatieve feedback op de adenohypofyse.

Naast de adenohypofyse produceert de neurohypofyse ook hormonen. ADH heeft een cruciale rol in de controle van water in het lichaam. Het werkt in op de cellen in de distale tubulus en de verzamelbuis van de nieren. De hypothalamische kernen die de vloeistofbalans controleren liggen dicht bij de kernen die ADH synthese en secretie beïnvloeden. Een stimuli voor ADH release is een verhoogde plasma osmolariteit. Hiernaast kan er ook gedacht worden aan hypovolemie. Diabetes insipidus is een verhoogde urineproductie door een verlaagde of afwezige ADH secretie. Het kan ook zo zijn dat de nieren een lagere sensitiviteit bevat op het hormoon.

Renaal: ADH bindt aan V2 receptoren aan de distale tubulus en verzamelbuisjes. Hierdoor komen er meer aquaporines, zodat er meer water wordt teruggeresorbeerd. Tevens wordt het transport van ureum gestimuleerd, zodat de Na+ absorptie in de distale tubulus ook stijgt.

Niet-renale functies: ADH zorgt voor contractie van gladde spieren, vooral van de vaten, door te binden aan de V1 receptor. Het stimuleert bloedplaatjesaggregatie. Door aan V3 receptoren te binden stimuleert het de afgifte van ACTH door de adenohypofyse.
Daarnaast produceert de neurohypofyse oxytocine.

Bijnier

De bijnier bestaat uit de medulla die catecholamines secreteert en de cortex die bijniersteroïden secreteert. Deze steroïden worden in verschillende zones geproduceerd. De zona glomerulosa, de buitenste laag, produceert mineralcorticosteroïden en de zona fasciculata produceert glucocorticoïden. Naast deze twee lagen bestaat er ook nog een zona reticularis, wat de binnenste laag is.

Glucocorticoïden

ACTH is van belang voor de synthese en secretie van adrenale steroïden. ACTH wordt door de positieve werking van CRF en ADH op de hypofyse gesecreteerd. De bijnieras is ook wel de functionele hypothalamische-hypofyse-bijnier unit met zijn negatieve feedback mechanisme. De hoogste concentratie van glucocorticoïden ligt in de morgen, waarbij het laagste punt in de avond/nacht wordt bereikt. De precursor van glucocorticoïden is cholesterol.

Farmacologie (Rang & Dale): Het voortplantingssysteem (34)

Hormonale systeem van de vrouw

De menstruele cyclus begint met de menstruatie. Gonadotropine-releasing hormoon wordt geproduceerd door de hypothalamus, wat inwerkt op de voorkwab van de hypofyse. Hier wordt vervolgens LH: luteïserend hormoon en FSH: follikel stimulerend hormoon geproduceerd. Deze hormonen werken in op de ovaria, waar één follikel zich tot een Graafse follikel ontwikkelt. Het Graafse follikel produceert oestrogenen, waardoor het endometrium dikker en meer gevasculariseerd wordt. De LH piek veroorzaakt een snelle zwelling van het Graafse follikel, waarna dit barst: de ovulatie. Het overblijfsel van het Graafse follikel wordt corpus luteum genoemd, welke progesteron produceert. Tegelijkertijd wordt het milieu van het endometrium gunstig voor sperma. Als de eicel niet bevrucht wordt, sterft het corpus luteum af en daalt het progesteron gehalte, waarna een menstruatie plaatsvindt. Als er wel bevruchting plaatsvindt, blijft het corpus luteum progesteron produceren totdat de placenta (het chorion) de functie kan overnemen door HCG (chorionic gonadotropine hormoon) te produceren. Progesteron stimuleert daarnaast de alveoli in de melkklieren en oestrogenen stimuleren de ductili. Prolactine stimuleert de lactatie en een hoge dosis aan oestrogenen kan dit onderdrukken.

Hormonale systeem van de man

FSH bij de man is belangrijk voor de aanleg van de tubuli seminiferi en wordt in de puberteit belangrijk voor de gametogenese door activatie van de Sertoli cellen, welke spermatozoa produceren. LH, wat bij de man ook interstitial cell-stimulating hormone (ICSH) wordt genoemd, zorgt voor de interstitiële celstimulatie. Het stimuleert de cellen van Leydig tot het maken van androgenen: testosteron. Testosteron zorgt voor maturatie van de geslachtsorganen en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken. De primaire functie van testosteron is spermatogenese en vruchtbaarheid. Als secundaire functie heeft testosteron anabole effecten, waardoor spieren zich ontwikkelen en een groeispurt ontstaat in de puberteit, waarna de epifysen sluiten. Secretie van testosteron gebeurd over het algemeen door LH/ ISCS, maar FSH speelt ook een rol, omdat de Sertoli cellen een gelijk product van GnRH uitscheiden. De interstitiële cellen hebben tevens een prolactine receptor, welke de testosteron productie beïnvloeden door het regelen van het aantal receptoren voor LH/ ICSH.

De hersenontwikkeling volgt de vrouwelijke ontwikkeling, totdat de hypothalamus blootgesteld wordt aan androgenen vroeg in de ontwikkeling. Oxytocine zorgt voor ouderlijke gevoelens.

Oestrogenen

Oestrogenen worden gemaakt door de ovaria en de placenta. Oestrogenen kun je onderverdelen in drie vormen: oestradiol, oestrone, en oestriol. Oestradiol komt het meeste voor en wordt geproduceerd door de ovaria. Voor de puberteit zorgen oestrogenen er vooral voor dat secundaire geslachtskenmerken zich ontwikkelen en dat de groei stopt. Als volwassene zorgen oestrogenen vooral voor anticonceptie/ contraceptie. Na de menopauze zorgt het voor verminderde botafbraak, maar verhoogd het de kans op een trombus/ embolie. Daarnaast voorkomen oestrogenen prostaat- en borstkanker. Antioestrogenen kunnen competitieve of partiële agonisten zijn. Ze kunnen gebruikt worden voor oestrogeen-sensitieve borstkanker (tamoxifen) en ze kunnen ovulatie inhiberen voor de behandeling van onvruchtbaarheid (clomiphene). Raloxifene wordt gebruikt tegen borstkanker, bloed coagulatie en verminderd het lipide metabolisme.

Progesteron

Progesteron wordt vooral geproduceerd door het corpus luteum en de placenta en in kleine mate door de testis en de bijnierschors. Progesteron kun je toedienen als natuurlijk hormoon (hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron en dydrogesteron), maar ook als derivaat (norethisterone, norgestrel en ethynodiol). Progesteron wordt gebruikt voor contraceptie, als vervagingstherapie, voor endometriose en voor een endometrium carcinoom. Antiprogesteron wordt gebruikt om niet zwanger te worden. Hiervoor wordt mifepristone in combinatie met een prostaglandine gebruikt. Dit is in principe medicamenteuze sterilisatie.

Postmenopauzale hormoonvervangingstherapie

In de menopauze neemt de hoeveelheid oestrogenen hard af doordat de ovarium functie verloren gaat. Hormone replacement therapy (HRT) kan worden toegepast ter preventie van osteoporose, vaginale droogheid en opvliegers. Echter heeft het nadelen: risico op een endometriumcarcinoom, borstkanker en een veneuze thrombus. Tibolone kan gebruikt worden voor een korte vervangingstherapie.

Testosteron kan gegeven worden bij manlijke hypogonadisme en hyposeksualiteit bij vrouwen na ovariëctomie. Het geeft een positieve uitwerking op de psychische stemming, maar verhoogd ook het libido. Echter verlaagd het wel de manlijke vruchtbaarheid door een afnemende spermatogenese. Daarnaast kan retentie met oedeem ontstaan en kan de huid dikker worden, waarna acné kan ontstaan. Testosteron kan niet oraal gegeven worden door de korte halfwaardetijd en het snel onschadelijk maken door de lever. Om deze reden wordt het subcutaan geïmplanteerd of het liefst intramusculair in estervorm geïnjecteerd. Ongewenste effecten bij het toedienen van testosteron zijn: onvruchtbaarheid, retentie met oedeem, levertumoren, het vroegtijdig sluiten van de epifysen bij kinderen, acné en het kan voor de ontwikkeling van manlijke kenmerken bij een vrouw leiden.

Anabolen verhogen de eiwitsynthese in de spieren. Nandrolone is hier een voorbeeld van. Anabolen hebben een tegenvallend effect in de praktijk. Door topsporters wordt het vaak misbruikt, waarna zij een verhoogde kans hebben op levertumoren en coronaire hartziekten.

Anti-androgenen worden gebruikt in de behandeling voor prostaatkanker, zoals flutamide en cryproterone. Cryproterone remt GnRH en kan daarom ook helpen om hyperseksualiteit bij mannen te verhelpen. Daarnaast werken flutamide, finasteride, terazosin en tamsulosin als antagonisten of enzymblokkerende stoffen in de omzetting van testosteron, waardoor beginnende hypertrofie van de prostaat geremd kan worden.

Gonadotropine releasing hormoon

Het gonadotropine releasing hormoon is een decapeptide dat de secretie van FSH en LH vanuit de voorkwab van de hypofyse reguleert. Door neuronale input vanuit verschillende delen van de hersenen wordt dit positief gestimuleerd en androgenen leveren negatieve feedback. Agonisten worden vooral gebruikt om onvruchtbaarheid te behandelen, zoals: Danazol, clomiphene. Het induceert de ovulatie. Deze medicatie moet in pulsaties subcutaan gegeven worden. In constante concentraties zorgt het voor downregulatie, waardoor het middel niet meer werkt. Nadelen van deze medicatie zijn opvliegers, vaginale droogheid, osteoporose en te weinig oestrogenen. Een patiënt met deze medicatie krijgt altijd flutamide erbij, een androgeen receptor, om botmetastasen te voorkomen. Danazol is een vorm van gemodificeerd progesteron, wat de GnRH productie van de hypothalamus en de FSH en LH productie van de voorkwab van de hypofyse remt. Gonadotrofinen zijn glycoproteïnen. Hiertoe behoren LH, FSH en HCG.

De anticonceptiepil

Bij de anticonceptiepil zijn er twee hoofvormen te onderscheiden: de gecombineerde anticonceptiepil en de anticonceptiepil met progesteron. De gecombineerde pil is een orale anticonceptiepil die enorm effectief is. Je slikt de pil 21 dagen, gevolgd door 7 dagen niks slikken, waarin de menstruatie plaatsvindt. De gecombineerde pil bevat: oestrogenen (welke FSH inhibeert), progesteron (welke LH inhibeert en daarmee de ovulatie) en bevat oestrogenen en progestogen, welke het endometrium ongeschikt maken voor implantatie. De nadelen van de gecombineerde pil zijn: gewichtstoename, depressieve/ geïrriteerde stemming en acne. De kans op trombose is licht verhoogd, de kans op ovaria en endometrium kanker is verlaagd en bij een aantal gebruikers daalt de bloeddruk iets na het gebruiken van de anticonceptiepil. Het reduceert aanzienlijk menstruele klachten.

De anticonceptiepil met alleen progesteron wordt iedere dag geslikt. Het maakt het slijmvlies ongeschikt voor zaadcellen en waarschijnlijk hindert het ook implantatie van de eicel. De anticonceptiepil met progesteron is minder betrouwbaar en veroorzaakt vaak onregelmatige bloedingen.

Levonorgestrel (oraal) is de morning-afterpil, welke 72 uur na onveilige seks gebruikt kan worden. Medroxyprogesteron is de prikpil, welke intramusculair gegeven kan worden. De prikpil is veilig, maar veroorzaakt regelmatige onregelmatige bloedingen en onvruchtbaarheid een aantal maanden nadat de prikpil is uitgewerkt. Levonorgestrel (subcutaan) wordt subcutaan geïmplementeerd en laat gedurende 5 jaar progesteron vrij. Onregelmatige bloedingen en hoofdpijn komt regelmatig voor.

Uterus

In de uterus zijn een aantal hormonen van belang. Oxytocine wordt geproduceerd wanneer er cervicale dilatatie optreedt en wanneer een kind melk drinkt. Oxytocine zorgt voor regelmatige contracties van de uterus, contraheert de cellen van de melkklieren en bindt aan receptoren in het limbische systeem, waardoor ouderlijke gevoelens ontstaan. Oxytocine kan gegeven worden om de weeën op gang te brengen. Nadelig is dat er vasodilatatie kan optreden, tachycardie en inactiviteit van lever en nieren. Atosiban is een antagonist van oxytocine en kan hiermee de geboorte uitstellen tot 48 uur. Vaak wordt hierbij glucocorticoïden therapie toegepast om de longen van het kindje te laten rijpen.

Ergometrine versterkt de weeën activiteit. Als de moeder moet bevallen, geeft dit een klein effect, maar in het begin van de zwangerschap laat het de uterus in één keer samentrekken, waarna vaak een abortus plaatsvindt. Het nadeel van dit middel is vasospasmen, minder zicht en hoofdpijn.

Prostaglandinen zorgen voor de onregelmatige contracties, welke de moeder voorbereid op de uiteindelijke bevalling, maar ook zorgt voor contracties als je niet zwanger bent. Het kan zorgen voor dysmenorrhoea: pijnlijke menstruatie en menorrhagia: veel bloedverlies. Prostaglandinen E en F worden geassocieerd met vroege abortus. Voorbeelden van prostaglandinen zijn verder: dinoprostone en dinoprost.

Betha-2-adrenoreceptoren inhiberen uteruscontracties als ze geactiveerd worden en alpha-adrenoreceptoren kunnen uteruscontracties stimuleren.

Erectiele dysfunctie

Erectiele dysfunctie is vaak de oorzaak van psychische en fysiologische factoren. Bij seksuele opwinding wordt stikstofoxide geproduceerd, wat guanylyl cyclase activeerd, waardoor GTP in cyclisch GMP omgezet kan worden. Hierna vindt vasodilatatie plaats en kan een erectie optreden. Fosfodiesterase type 5 inhibitoren (PDE V) zorgen ervoor dat er vasodilatatie optreedt. Bijwerkingen zijn: hoofdpijn, hypotensie en blozen.

Farmacologie (Rang & Dale): Botmetabolisme (35)

Het humane skelet ondergaat een voortdurend proces van remoddeling. Elke 10 jaar wordt het gehele skelet vervangen. Het humane skelet bestaat voor 80% uit corticaal bot en voor 20% uit trabekels. Corticaal bot is de buitenste laag van de botten: stevig en met een hoge dichtheid. De trabekels/ botbalkjes vormen het binnenste gedeelte van het bot. In bot zit vooral veel calcium en fosfaat.

Osteoblasten zijn botvormende cellen, die osteoïd uitscheiden. Osteoïd bestaat vooral uit collageen, maar bevat ook proteoglycanen, osteocalcine en fosforproteïnen. Osteoclasten resorberen bot en behoren tot de macrofagen familie. Osteocyten ontstaan uit osteoblasten, wanneer deze worden omringd door nieuw gevormd bot. Ze kunnen sclerostine uitscheiden, wat de botformatie remt.

“Remodelling” bot

De stoffen die invloed hebben op de bot remodelling zijn: parathyroid hormoon (PTH), vit. D, oestrogeen, groeihormoon (GH), steroïden, calcitonine en verschillende cytokines. Vanaf 35/40 jaar neemt je bothoeveelheid af door een verminderde hoeveelheid osteoblasten. Tijdens de menopauze wordt dit verlies 10x zo groot, veroorzaakt door een verhoogde osteoclasten activiteit. Voor remoddeling van bot moeten eerst de osteoclasten geactiveerd worden door cytokines. De osteoclasten gaan het trabeculaire bot in, waarna cytokines vanuit het osteoïd vrijkomen. Hierdoor worden osteoblasten geactiveerd, welke opnieuw osteoïd, IGF-1 en TGF-betha gaan produceren.

Calcium en fosfaat metabolisme

De plasma spiegels van calcium staan onder controle van PTH en Vit. D. Daarnaast speelt calcitonine een rol, wat een remmende werking heeft op de botresorptie. Voor de calciumabsorptie in de darm is een eiwit nodig dat calcium bindt. De aanmaak hiervan staat onder invloed van calcitriol.

Fosfaat is een belangrijk bestanddeel van bot, maar is ook belangrijk in de structuur en functie van allerlei cellen in het lichaam. Calcitriol reguleert de fosfaatabsorptie. PTH inhibeert reabsorptie van fosfaat in de nier, dus stimuleert het de excretie.

Hormonen betrokken bij het botmetabolisme

PTH zorgt voor het vrijmaken van calcium uit bot. Het stimuleert de reabsorptie door de nier en het stimuleert de synthese van calcitriol, wat zorgt voor een hogere calciumabsorptie in de darm. Het stimuleert fosfaatexcretie. Een teveel aan PTH inhibeert de osteoblasten activiteit. Een lage dosis verhoogt de osteoblasten activiteit. PTH productie en uitscheiding staat onder invloed van de plasmawaardes van calcium via negatieve feedback.

Vitamine D bestaat uit een groep lipofiele pre-hormonen die in het lichaam worden omgezet naar actieve metabolieten, welke werken als hormonen. Ze zorgen voor de absorptie van calcium uit de darm, verhoogde afbraak van bot om meer calcium vrij te krijgen en verminderen de excretie via de urine. Vitamine D kunnen we binnen krijgen via ergosterol in planten (Vit. D2) en via cholecalciferol (vit D3), welke in de huid gevormd wordt onder invloed van ultraviolet licht.

Calcitriol stimuleert de absorptie van calcium en fosfaat in de darm, het vrijmaken van calcium uit het bot en het verhoogd de calcium reabsorptie in de nieren. Daarnaast stimuleert het de aanmaak van osteocalcine: het calciumbindende eiwit in de botmatrix.

Oestrogenen hebben invloed op de osteoblasten en osteoclasten. Ze inhiberen de cytokines die de osteoclasten stimuleren en remmen de werking van PTH. Daarnaast verhogen ze de osteoblasten proliferatie. Door het wegvallen van oestrogeen kan osteoporose ontstaan.

Calcitonine wordt uitgescheiden door C-cellen in de schildklierfollikels. Het inhibeert botresorptie door als antagonist te binden aan receptoren van osteoclasten. Het verlaagt de reabsorptie van calcium en fosfaat in de nieren.

Andere hormonen zijn glucocorticoïden, welke nodig zijn voor de osteoblasten differentiatie. Bij extreem hoge spiegels wordt de botvorming geinhibeerd. Hierdoor kan osteoporose ontstaan, wat bij Cushing ook het geval kan zijn. Daarnaast stimuleert thyroxine de osteoclasten. Bij hyperthyreoïdie wordt daarom ook wel eens osteoporose gezien.

Botdefecten

Bij osteoporose is sprake van een verlaagde botmassa waarbij de botsamenstelling verminderd is. De meest voorkomende oorzaak is de postmenopauzale deficiëntie van oestrogeen. Osteoporose kan ook ontstaan als gevolg van rheumatoïde artritis, hyperthyreoïdie en teveel aan glucocorticoïden. Osteopenie is een reductie van de mineralen in het bot. Rachitis is de jeugdvorm van osteomalacie. Bij beide aandoeningen zijn er defecten in het bot voortkomend uit een tekortschietende mineralisatie van het bot door een tekort aan vit. D.

Er zijn twee soorten medicijnen die worden gebruikt als behandeling voor osteoporose:

1. Antiresorptie medicijnen, waardoor er minder bot verloren gaat: bifosfonaten, calcitonine, oestrogenen en calcium
2. Anabole stoffen die de botformatie verhogen: PTH en teriparatide.

Bifosfonaat is ter vervanging voor pyrofosfaat, een stof die in weefselvloeistof zit en veel aanwezig is in bot. Het inhibeert de botresorptie door osteoclasten te remmen. Ze binden aan calcium in het bot en stimuleren daar apoptose van osteoclasten. Ze voorkomen ook botresorptie door te binden aan plekken waar osteoclasten normaal binden.

Oestrogenen en gerelateerde producten

Raloxifene stimuleert osteoblasten en inhibeert osteoclasten. Het heeft tevens een agonistische werking op het cardiovasculaire systeem, het borstweefsel en de uterus. Bijwerkingen zijn gelijk aan overgangsklachten. PTH in lage dosis stimuleert osteoblasten en stimuleert daarmee de botformatie. Het wordt in lage dosis gebruikt voor patiënten met osteoporose. Teriparatide heeft een anabool effect op bot, het stimuleert botvorming. Strontium renelate inhibeert botresorptie en stimuleert botvorming. Het wordt gebruikt als alternatief voor bifosfonaat ter preventie van osteoporotische fracturen. Vitamine D preparaten worden gebruikt bij vit. D deficiënties, botproblemen door nierfalen en hypoparathyreoïdie. Teveel inname van vit. D kan leiden tot hypercalcaemie. Calcium slaat neer in de nier uitend in nierfalen of nierstenen.

Farmacologie (Rang & Dale): Chemische transmissie in het centraal zenuwstelsel & medicijnenwerking (36)

Doordat het centrale zenuwstelsel complexer functioneert dan elk ander systeem is het ook moeilijker te begrijpen hoe bepaalde medicijnen voor hun effecten zorgen. De wijze waarop medicijnen hun werking uitoefenen op het centraal zenuwstelsel blijft grotendeels mysterieus. De belangrijkste werking van medicijnen zal hier worden besproken.

Chemische signalering in het zenuwstelsel

Chemische signaleringsmechanismen hebben een verspreid gebied waarin ze hun werking uitoefenen. Ze kunnen in milliseconde zorgen voor snelle synaptische transmissie door bijvoorbeeld acetylcholine en kunnen ook in dagen/jaren zorgen voor structurele veranderingen in het zenuwstelsel met behulp van groeifactoren. De werking van de synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel is over het algemeen gelijk aan die van het perifere zenuwstelsel.

Chemische mediatoren kunnen zorgen voor langzame en langdurige effecten in de hersenen. Chemische mediatoren kunnen op verschillende afstanden van de uitscheidingsplaats verschillende effecten geven. Zo kan het voor verschillende effecten zorgen op de neurotransmitter uitscheiding en ook op de expressie van de neurotransmitter receptoren . Deze vorm van signalering wordt non-synaptische communicatie genoemd.

Neuromodulator is een verzamelnaam voor neuropeptide mediatoren en mediatoren als stikstof (NO) en steroïden. Over het algemeen wordt neuromodulatie gerelateerd aan synaptische plasticiteit met korte en lange termijn effecten. Lange neurotrofische effecten reguleren de groei en morfologie van neuronen. Neurotrofische factoren worden uitgescheiden door non-neuronale cellen en werken op tyrosine kinase-gereguleerde receptoren.

Naast neuromodulatoren spelen non-neuronale cellen in het centrale zenuwstelsel ook een belangrijke rol bij de signalering. Voorbeelden van deze cellen zijn gliacellen en ook astrocyten. Ze zorgen voor een groot scala aan receptoren en transporters die ook in neuronen en mediatoren aanwezig zijn. Astrocyten kunnen reageren op signalen van neuronen, andere astrocyten en microgliale cellen. Wanneer astrocyten op elkaar reageren, zorgt dit voor controle over een chemisch gebied waar neuronen in werken. Ze spelen een cruciale rol bij de communicatie in de hersenen.

Doeluiteinden voor medicijnen

Neuro-actieve medicijnen werken op één van de 4 types van eiwitdoeluiteinden. Er wordt voornamelijk een werking uitgebracht op de ionotropische receptoren en G-eiwit gekoppelde receptoren.

Medicijnwerking in het centrale zenuwstelsel

Er zijn verschillende factoren die het moeilijk maken om te begrijpen hoe medicijnen de hersenfunctie beïnvloeden en dat zijn:

• Het complexe systeem van interneuronale connecties: het wiring diagram.

• De invloed van gliacellen

• Een reeks van secundaire, adaptieve reacties die normaal gesproken geactiveerd worden door elke medicijnveroorzaakte verstoring op het systeem.

De classificatie van psychotrope medicatie

Psychotrope medicijnen zijn medicijnen die het gedrag en stemming beïnvloeden.

De classificatie is gebaseerd op de chemische structuur, de biochemische doeluiteinden, het effect op gedrag en het klinische gebruik.

Anaestetica: medicijnen die gebruikt worden om chirurgische anesthesie te veroorzaken. Vb propofol

Anxiolytica en sedativa: medicijnen die voor slaap en verminderen van angst zorgen. Vb barbituraten

Antipsychotica : medicijnen die psychoses voorkomen of verzachen en dus effectief zijn bij het verzachten van de symptomen van schizofrenie. Vb clozapine

Antidepressiva: medicijnen die de symptomen van een depressie verzachten. Vb selectieve serotonine reuptake inhibitors (SSRI’s).

Analgetica: medicijnen die gebruikt worden om pijn onder controle te houden. Vb opiaten

Psychomotorische stimulantia: medicijnen die voor een gevoel van euforie zorgen. Vb cafeïne

Psychotomimetica: medicijnen die een perceptieverstoring zorgen. Vb mescaline

Cognitie versterkers: medicijnen die het geheugen en de cognitieve prestatie verbeteren. Vb acetylcholinesterase inhibitors

Farmacologie (Rang & Dale): Aminozuurtransmitters (37)

In dit hoofdstuk worden de belangrijkste neurotransmitters in het centrale zenuwstelsel besproken. Hieronder vallen onder andere de excitatoire neurotransmitter glutamaat en de inhibitoire neurotransmitters GABA (gamma-amino butyric acid) en glycine.

Excitatoire neurotransmitters

L-glutamaat is de belangrijkste en meest bekende excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Aspartaat speelt een gelijke rol in bepaalde breingebieden, en mogelijk ook homocysteaat, maar dit is controversieel. Glutamaat wordt uniform door het gehele centrale zenuwstelsel uitgescheiden en de concentratie aldaar is veel hoger dan in andere weefsels.

Glutamaat ontstaat voornamelijk vanuit glucose (via de Krebs-cyclus), of via glutamine, dat wordt gemaakt door gliacellen en vervolgens wordt opgenomen door neuronen. Glutamaat is chemisch gezien nauw verwant aan bepaalde inhibitoire aminozuren, zoals GABA en glycine. Gelijk aan de situatie met andere neurotransmitters wordt glutamaat uitgescheiden in vesikels door middel van exocytose op het moment dat er calcium-afhankelijke influx is in het presynaptische neuron. De acties van glutamaat in de synapsspleet worden beëindigd als er sprake is van opname van glutamaat door naburige neuronen of astrocyten. Intracellulair wordt glutamaat vervolgens omgezet in glutamine en in deze vorm wordt het overgebracht aan neuronen. In het desbetreffende neuron wordt glutamine omgezet in glutamaat, waarna het weer functioneel is.

Op basis van uitgevoerde studies kan geconcludeerd worden dat er vier receptors onderscheiden kunnen worden die geactiveerd worden door excitatoire aminozuren. Deze receptoren zijn NMDA-, AMPA-, kainate- en metabotrope receptoren. De eerste drie zijn zogeheten ionotrope receptoren. De metabotrope receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor, die dus functioneert door intracellulaire second messenger systemen. Studies laten zien dat glutamaatreceptoren voornamelijk aanwezig zijn in de cortex, basale ganglia en sensibele banen. NMDA- en AMPA-receptoren komen vaak samen voor, maar kainate-receptoren hebben een veel beperktere distributie.

De NMDA-receptor met het geassocieerde kanaal is verreweg het meest bestudeerd en daarover weet men het meest. Zo is het kanaal (bij stimulering van de NMDA-receptor) zeer permeabel voor calcium en andere kationen, zoals natrium. Het kanaal wordt geblokkeerd door magnesium. Het kanaal gaat slechts open bij co-stimulatie van zowel glutamaat als glycine. Beide neurotransmitters moeten dus op een aparte plek op de NMDA-receptor inwerken om te bewerkstelligen dat het kanaal opengaat. Sommige bekende anaesthetica en psychotomimentische agentia, zoals ketamine en phencyclidine, zijn selectief blokkerende stoffen voor de NMDA-receptor.

Functionele rol van glutamaatreceptoren

De AMPA- en kainate-receptoren dienen om snelle excitatoire synaptische transmissie te bewerkstelligen. Ze zijn absoluut essentieel voor het brein om goed te kunnen functioneren. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn ofwel gekoppeld aan inositol trifosfaat (leidend tot intracellulaire afgifte van calcium), ofwel aan inhibitie van adenylyl cyclase. Over het algemeen lijkt het dat NMDA- en metabotrope receptoren een speciale rol spelen in pathologische veranderingen in het brein en deze zijn hiermee interessant voor potentiële medicijnontwikkeling. Twee aspecten van de functie van de glutamaatreceptor zijn specifiek van pathofysiologisch belang, namelijk synaptische plasticiteit (hieronder besproken) en excitotoxiciteit.

Synaptische plasticiteit is een algemene term om lange-termijn veranderingen in de synaptische verbindingen en doeltreffendheid, ofwel fysiologisch (bijvoorbeeld door leren en geheugen), ofwel pathologisch (epilepsie, medicijnafhankelijkheid) te beschrijven. Niet één systeem is hiervoor verantwoordelijk, maar één belangrijk systeem in dit kader is lange-termijn potentiatie, een fenomeen waarin glutamaat en de NMDA-receptor een essentiële rol speelt.

Lange-termijn potentiatie is een langdurige versterking van synaptische transmissie die voorkomt op verschillende synapsen in het centrale zenuwstelsel, volgend op een korte, hoogfrequente presynaptische stimulatie. De tegenhanger van lange-termijn potentiatie is lange-termijn depressie. Er wordt bediscussieerd dat lange-termijn potentiatie op zowel de presynaptische- als de postsynaptische membraan noodzakelijk is voor het leerproces. NMDA-antagonisten voorkómen het optreden van lange-termijn potentiatie.

Medicijnen die werken op glutamaatreceptoren

Aangezien NMDA-receptoren slechts gestimuleerd kunnen worden door de combinatie van glutamaat en glycine, kan ook de glycine-bindingsplek geblokkeerd worden bij antagonisme voor NMDA-receptoren. Kynureenzuur en 7-chloro-kynureenzuur werken op deze manier.

Potentiële therapeutische interventies op basis van NMDA-antagonisme (en dus inhibitie van de functie van glutamaat) kunnen een rol spelen bij epilepsie, infarcten en de ziekte van Alzheimer. Op dit moment zijn slechts twee medicijnen, ketamine (anesthesie en analgesie) en memantine (de ziekte van Alzheimer), in klinisch gebruik.

Gamma-aminoboterzuur (GABA)

GABA is de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in het brein. Het is voornamelijk in hoge concentraties aanwezig in het nigrostriatale systeem. GABA wordt gevormd uit glutamaat door het enzym glutamic acid decarboxylase. GABA wordt vernietigd door een transamineringsreactie, gemedieerd door GABA-transaminase. Dit enzym wordt geïnhibeerd door vigabatrine, een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van epilepsie. Ongeveer 20% van de neuronen in het centrale zenuwstelsel is GABA-erg. GABA werkt op twee aparte receptoren, namelijk de GABA_A-receptor (ligand-gemedieerd) en een GABA_B-receptor (G-eiwit gekoppeld). GABA_A-receptoren behoren tot dezelfde structurele klasse als nicotinerge acetylcholine receptoren.

GABA_A-receptoren zijn een belangrijk doelwit voor veel soorten medicatie, namelijk benzodiazepinen, barbituraten en neurosteroïden. Algemene anaesthetica werken ook op deze receptorklasse, naast andere receptoren. Antagonisten voor deze receptor zijn bijvoorbeeld flumazenil. Een voorbeeld van een GABA_B-agonist is het middel baclofen, dat wordt gebruikt bij de behandeling van spasticiteit en gerelateerde motorische stoornissen.

Een medicament dat werkt als een glycine-antagonist, is bijvoorbeeld strychnine. Het tetanus-toxine werkt ook voornamelijk door te interfereren met de glycine afgifte.

Farmacologie (Rang & Dale): Neurotransmitters en andere mediatoren (38)

Noradrenaline

De cellichamen van noradrenerge neuronen liggen in groepjes in de pons en de medulla. De grootste groep is de locus coeruleus in de pons. Vanuit hier lopen axonen naar de cortex, hippocampus, thalamus, hypothalamus en cerebellum. De neuronen zijn inactief tijdens slaap. Overdag zijn de neuronen actief. Bij een depressie is er een mogelijk een noraddrenaline tekort, waardoor men passief en vermoeid wordt. Bij mania zou precies het omgekeerde gebeuren.

Er zijn verschillende noradrenaline receptoren, verspreid over ht hele centrale zenuwstelsel. De α1 receptoren zitten door het hele centrale zenuwstelsel verspreid, maar het is onbekend waar deze receptor precies voor dient. α2 receptoren zijn belangrijk in het reguleren van de bloeddruk, sedatie en analgesie. β1 receptoren zitten in de cortex, striatum en hippocampus. β2 receptoren in het cerebelum. De β3 receptor is de enige receptor die zich niet in het centrale zenuwstelsel bevindt.

Noradrenaline wordt afgebroken door monamine oxidase, aldehyde reductase en catechol-O-methyl transferase.

Dopamine

Dopamine wordt gevormd uit tyrosine, dat wordt omgezet in dopa en vervolgens in dopamine. Dopamine kan bij aanwezigheid van β hydroxylase worden omgezet naar noradrenaline. Dopamine wordt afgebroken in dihydroxyfenylacetyl zuur (DOPAC) en homovanillezuur (HVA). Het gehalte van HVA in de urine wordt gebruikt om de dopamine turnover te meten.

Hoge concentraties dopamine worden gevonden in het corpus striatum, frontale cortex, limbische systeem en hypothalamus. Hierdoor is dopamine betrokken bij verschillende hersenfuncties, en kan een afwijking in het dopamine systeem ook verschillende aandoeningen veroorzaken, zoals Parkinson, schizofrenie en ADD. Ook speelt dopamine een rol in de afhankelijkheid van middelen en enkele endocriene stoornissen.

Er zijn vier dopaminerge pathways in de hersenen:

1. De nigrostriatale pathway. Deze bevat 75% van de dopamine. De cellichamen zitten in de substantia nigra met de axonen naar het striatum.

2. De mesolimbische pathway. Hierbij zitten de cellichamen in het ventrale tegmentale gebied met axonen naar de nucleus accumbens en de nucleus amygdaloideum in het limbische systeem.

3. De mesocorticale pathway. De cellichamen liggen in het ventrale tegmentale gebied en de axonen lopen naar de frontale cortex.

4. Het tuberohypofyse systeem. Hierbij lopen neuronen van de ventrale hypothalamus naar de mediane hypofyse. Deze pathway is betrokken bij de prolactine uitscheiding.

Er zijn vijf verschillende dopamine receptoren. D2, D3 en D5 zijn vooral farmacologisch belangrijk. D2 receptoren zorgen voor inhibitie van uitscheiding van dopamine uit een zenuw. Een antagonist van deze receptor zorgt dus juist wel voor uitscheiding. D1 receptoren zitten in alle gebieden in de hersenen met dopaminerge innervatie, maar ook in de periferie. Daar zorgen ze voor renale vasodilatatie en verhoogde contractiliteit van het hart.

Veel antipsychotische medicatie blokkeert de D2 receptor, maar stimuleert hiermee de prolactine uitscheiding. Ook wordt de productie van groeihormoon gestimuleerd. Daarnaast is de D2 receptor in de medulla waarschijnlijk van belang bij het ontstaan van misselijkheid en braken. Agonisten van deze receptor hebben misselijkheid en braken dan ook als bijwerking.

5-Hydroxytryptamine

5-HT, of serotonine, is betrokken bij verschillende fysiologische processen (slaap, eetlust, thermoregulatie en pijnperceptie), maar ook bij verschillende ziektebeelden (migraine, depressie, angst, obsessief compulsieve aandoeningen, schizofrenie en middelenmisbruik.

De cellichamen voor de neuronen liggen in de pons en de bovenste medulla, in de raphe nuclei. Vanuit hier verspreiden zich axonen over een groot deel van de hersengebieden (cortex, hippocampus, basale ganglia, limbische systeem, hypothalamus, cerebellum, medulla en ruggenmerg).

Ook voor 5-HT zijn er weer verschillende receptoren: 5-HT_1-7. De groepen 1 en 2 zijn ook weer onderverdeeld in subgroepen. De 5-HT_1A receptor is autoinhiberend. De receptoren zitten op neuronen en in het limbische systeem. Hierdoor zijn ze een aangrijpingspunt voor medicatie tegen angst en depressie (een agonist: buspirone). De 5-HT_1D receptoren zijn een aangrijpingspunt voor de behandeling in migraine. Er worden agonisten gebruikt, omdat ze inhiberend werken. Een voorbeeld is sumatriptaan. De 5-HT_2A/Creguleren de GABA en glutamaat afgifte. Antagonisten van deze receptoren worden gebruikt in de behandeling van migraine. De 5-HT₃ receptor is betrokken bij het ontstaan van misselijkheid en braken. Antagonisten (ondansetronn) van deze receptor zijn anti-emetisch. De 5-HT₄ receptor zit in de tractus gastro-intestianlis en verschillende delen van de hersenen. Ze stimuleren de acetylcholine afgifte, waardoor ze het cognitieve functioneren indirect stimuleren. Van de 5-HT_5/6/7 receptor is nog weinig bekend. Waarschijnlijk spelen de 5-HT₇ receptoren een rol in de regulatie van temperatuur, endocriene functies, gedrag, cognitieve functie en slaap.

Acetylcholine

Acetylcholine komt overal in de hersenen voor, behalve in het cerebellum. Deze neuronen spelen een rol in de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Er zijn twee verschillende receptoren: nicotinerge en muscarinerge receptoren. mutaties in de nicotinerge receptor spelen een rol in het ontstaan van sommige vormen van epilepsie, schizofrenie, ADHD, depressie, angsstoornissen, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. De muscarinerge receptoren spelen een rol bij verschillende vormen gedrag: opwinding, leren en korte termijn geheugen.

Purines

Purines zijn adenosine en ATP. Deze komen zowel in het centrale als in het perifere zenuwstelsel voor. Adenosine wordt intracellulair gevormd uit ATP. Het wordt na de productie direct uitgescheiden. In hoge concentraties kan ATP celschade geven, terwijl adenosine juist beschermend werkt.

Voor adenosine zijn er verschillende receptoren: 1, 2A, 2B en 3.

Adenosine heeft meestal een inhiberend effect en zorgt voor sufheid en sedatie, motorische gestoordheid, analgesie en het werkt anti-convulsief. Een 2A receptor antagonist werkt juist stimulerend en verhoogd de alertheid en opwinding. Een bekend voorbeeld is caffeïne.

Voor ATP zijn er twee receptoren: P2X en P2Y.

Histamine

Histmaine neuronen vertonen een circadiaan ritme, waardoor ze ’s nachts passief zijn en overdag actief. Ze spelen een rol in het wakker worden en blijven. Daarnaast hebben ze een regulerende functie in de voedsel- en waterinname.

Melatonine

Melatonine wordt geproduceerd in de pijnappelklier. Deze klier bevat een enzym dat nergens anders in het lichaam zit. Dit enzym kan 5-HT omzetten naar melatonine. De uitscheiding van melatonine is ’s nachts hoog en overdag laag. Er is een circaadiaan ritme, dat mede wordt bepaald door informatie vanuit de retina.

NO

NO is anders dan alle andere neurotransmitters, omdat het een gas is. Hierdoor is de verspreiding veel diffuser en is de werking niet zo gelokaliseerd als bij andere neurotransmitters. Waarschijnlijk speelt NO een rol bij het ontstaan van Parkinson, seniele dementie en ALS.

Farmacologie (Rang & Dale): Aandoeningen met zenuwcelverval (39)

Eiwitten, die door normale genexpressie tot stand komen, kunnen toch abnormale vormen gaan aannemen: misvouwing, genaamd. Dit leidt tot een grote, onoplosbare opeenhoping van eiwit. De eiwitvouwing, die het eiwit zijn ruimtelijke structuur geeft, is van belang om een functioneel eiwit te produceren. Deze stap gaat gemakkelijk verkeerd met misvouwing als gevolg. Misvouwde eiwitten kunnen niet terugkeren in hun correcte staat en hun functie is verloren gegaan. Vaak houdt de misvouwing in dat de hydrofobe delen die normaal in het midden van het eiwit verborgen liggen, nu aan het oppervlak liggen. Dit leidt ertoe dat moleculen gaan samenklonteren, eerst tot oligomeren en vervolgens tot onoplosbare aggregaten. Dit leidt tot intracellulaire en extracellulaire afzettingen. In het zenuwstelsel ontstaan er vaak amyloïd afzettingen. Deze afzettingen of hun voorgangers zijn neurotoxisch. Het is niet duidelijk hoe ze tot zenuwcelsterfte leidden. Amyloïd afzettingen zijn dan ook kenmerkende microscopische bevinden bij degeneratieve zenuwziekten. Misvouwingen kunnen spontaan ontstaan op een langzaam pitje, gedurende een mensenleven. Mogelijk worden ze bevorderd door prioninfecties of mutaties van het eiwit. Hoe ouder iemand wordt, hoe meer afzettingen hij of zij heeft. Er zijn ook processen in de hersenen die de vorming van de afzettingen tegengaan. Twee belangrijke mechanismen zijn de aanmaak van chaperone-eiwitten en de ubiquinatie-reactie. Chaperone-eiwitten binden aan nieuw gevormde of misvouwde eiwitten en zetten hen er aan toe om op de juiste wijze te vouwen. De ubiquinatie-reactie bereidt eiwitten voor op hun destructie binnen de cel.

Voorbeelden van ziekten waarbij eiwit afzettingen en misvouwingen ontstaan zijn: ALS, Alzheimer, Parkinson, Creutzfeld-Jacob en Huntington.

Zenuwcelbeschadiging

Wanneer cellen acuut beschadiging ondergaan, leidt dit tot necrose. Er is celzwelling, vacuole vorming en uiteindelijke lysis. Er is vaak sprake van een calcium overdosis in de cellen en membraanschade. De celinhoud komt in het omringende weefsel terecht. Dit zorgt voor een ontstekingsreactie. Apoptose, geprogrammeerde celdood, verloopt langzamer en is essentieel voor de ontwikkeling, weefselhermodellering en immuunregulatie. In vele neurodegeneratieve aandoeningen is er apoptose én necrose aanwezig. Of apoptose of necrose tot de degeneratie van zenuwcellen leiden is niet goed te onderscheiden. Daarom zijn beiden mogelijke doelen voor farmacologische interventie. Tegenwoordig is men vooral gericht op de necrose en het compenseren voor zenuwcelverlies met farmacologie.

Glutamaat is erg toxisch voor zenuwcellen, ookal is het een belangrijke neurotransmitter. Glutamaat zorgt voor excitotoxiciteit. Dat verloopt zo:

1. De N-metyl-D-asparaginezuur receptor (NMDA receptor), de 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)proprionzuur receptor (AMPA receptor) en de metabotropische glutamaat receptor (MGluR) in het neuron worden door glutamaat geactiveerd. AMPA receptor activatie leidt tot celdepolarisatie. Dit opent de NMDA kanalen, wat calcium influx mogelijk maakt. Voltage calciumkanalen openen ook door de depolarisatie. De MGluR zorgt ervoor dat de intracellulaire calciumvoorraad uit het endoplasmatisch reticulum vrijkomt. Natrium influx stimuleert de calcium influx via de uitwisseling van natrium voor calcium (natrium eruit, calcium erin). De depolarisatie draait de glutamaat opname in de synaps terug of remt het. Hierdoor stijgt de extracellulaire concentratie van glutamaat.

2. Het endoplasmatisch reticulum en de mitochondriën reguleren normaliter de calcium concentratie, doordat ze als calciumreservoiren dienen. Als de mitochondriën overvol raken, wordt hun functie belemmerd. De ATP productie daalt, er is minder energie voor calcium verzameling door het endoplasmatisch reticulum en voor de membraanpompen. Er worden ook meer zuurstofradicalen aangemaakt.

3. Door voorgaande processen stijgt de calciumconcentratie in de cel drastisch. Dit leidt tot een verhoogde glutamaat afgifte, verhoogde arachidonzuurafgifte, protease en lipase activatie en activatie van NO synthase. De verhoogde arachidonzuur afgifte leidt tot remming van de glutamaat opname in de synaps en voor vrije radicaal aanmaak. De lipasen en proteasen beschadigen het celmembraan. Lage concentratie van NO is zenuwbeschermend. Hoge concentratie met zuurstofradicalen niet, er worden hydroxyl vrije radicalen en peroxynitriet gemaakt. Deze stoffen beschadigen het DNA, membraanlipiden, eiwitten en andere belangrijke moleculen. Excitotoxiciteit heeft een aandeel in ischemische hersenschade. Men gelooft dat het ook een rol speelt bij andere neurodegeneratieve aandoeningen.

Bij apoptose wordt de cel stap voor stap afgebroken en de resten door macrofagen opgeruimd. Er is geen ontstekingsreactie. Apoptose kan op verschillende manieren geïnitieerd worden, maar de eindcascade is altijd de activatie van de caspasen (een protease familie). Neurotrofe factor uit de hersenen (brain derived neurotrofic factor) en zenuwgroeifactor zijn voorbeelden van zenuwgroeifactoren die apoptose van zenuwcellen vóórkomen. Ze reguleren de genexpressie van twee genproducten Bcl-2 (remt de apoptose) en Bax (stimuleert apoptose). Mogelijke farmacologische aangrijppunten voor zenuwbeschermende medicijnen zijn elementen in de apoptose cascade, waardoor apoptose geblokkeerd wordt. Hier zijn alleen nog geen resultaten van.

Oxidatieve stress ontstaat als er teveel vrije zuurstofradicalen (reactieve oxygen species, ROS) gemaakt worden. Ze kunnen als bijproduct ontstaan door arachidonzuur stofwisseling, NO synthese en de gemengde functie oxidase systeem. Ze ontstaan ook bij de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën, waarbij ATP wordt gemaakt. De hersenen hebben een hoge energiebehoefte, die bijna geheel door dit proces worden vervuld. Vrije zuurstofradicalen vallen belangrijke moleculen, zoals het DNA en de celmembraan aan. Antioxidanten (glutathion, vitamine E, ascorbinezuur) en bepaalde enzymen (catalase, superoxide dismutase) houden de zuurstofradicalen onder controle. Sommige cytokinen, zoals TNFα hebben ook een beschermend effect, gedeeltelijk door stimulatie van de superoxide dismutase aanmaak. Bij ALS, een degeneratieve aandoening met verlamming en de dood als gevolg, is het superoxide dismutase gen gemuteerd. Mutaties in de mitochondriële zuurstofketen kunnen mogelijk leiden tot een leeftijd gerelateerde of congenitale verhoogde gevoeligheid voor oxidatieve stress. Dit laatste is bij verschillende erfelijke (Huntington o.a.) en leeftijdsgerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen te vinden. Riluzol is een medicijn dat glutamaatafgifte remt en de postsynaptische activiteit van glutamaat ook afremt. Gebruikt bij ALS. Memantine is een zwakke NMDA receptor antagonist, gebruikt bij Alzheimer.

Zoals eerder aangekaart, speelt excitotoxiciteit een belangrijke rol bij ischemische hersenschade. Als de bloedvoorziening naar de hersenen in de problemen komt, dan wordt de excitotoxiciteit cascade in gang gezet. Er ontstaat daardoor ontsteking en oedeem, wat ook voor hersenschade kan zorgen. Na reperfusie treedt er ook schade op door vrije zuurstofradicalen, nu de zuurstofvoorziening weer gecorrigeerd is. Als een arterie dicht zit, dan ontstaat er een centrale kern van onomkeerbare zenuwcelnecrose. Hieromheen is er weefsel (penumbra) dat het moeilijk heeft, waar in een aantal uren apoptose en ontsteking plaats zal vinden. CVA is de derde meest voorkomende doodsoorzaak in Noord Amerika en Europa, ongeveer 85% van de infarcten is ischemisch. Het enige medicijn dat goedgekeurd is ter behandeling van een CVA is weefsel plasminogeen activator i.v. Dit moet binnen 3 uur bij een trombose toegediend worden. Contra-indicatie is beroerte door bloeding. Differentiatie is alleen mogelijk met een hersenscan, dus eigenlijk ontvangt maar 1-2% van de beroertepatiënten het medicijn. Aangezien dit niet zo optimaal is, is er veel onderzoek gedaan naar zenuw beschermende medicijnen. Voorbeelden zijn: NMDA receptor antagonisten (eliprodil, selfotel) en calcium/natrium kanaal blokkers (nimodipine). Alle geteste medicijnen hadden in klinische trials geen effect. Tot nu toe is er meer te halen in de preventie van CVA’s (aspirine) dan de behandeling.

Alzheimer

De ziekte van Alzheimer is een dementie waarvan de prevalentie stijgt met de leeftijd. Het heeft geen aanleidende oorzaak, zoals een hersentrauma, alcohol of een CVA. Er werd vroeger gedacht dat leeftijdgeassocieerde dementie ontstond door het verlies van zenuwcellen gedurende een mensenleven, maar onderzoek heeft uitgewezen dat specifieke mechanismen Alzheimer veroorzaken.

Bij Alzheimer is er hersenatrofie aanwezig (het brein is gekrompen) en focaal cholinerg zenuwverlies in de basale frontale hersenen en hippocampus. Er wordt gedacht dat deze laatste twee kenmerken verantwoordelijk zijn voor het verlies van het korte-termijn-geheugen en cognitie. De ziekte van Alzheimer wordt in de hersenen op microscopisch niveau gekenmerkt door: extracellulaire amyloïd plaques (β-amyloïd afzettingen) en intracellulaire neurofibrillaire tangles (bestaande uit gefosforyleerd Tau eiwit). Het Tau eiwit is betrokken bij de microtubuli. Misvouwing van eiwitten leidt tot deze plaques en tangles. Gezonde hersenen hebben deze afwijkingen ook, maar in veel mindere mate. Een alternatieve verwerking van het amyloïd precursor eiwit (APP), wordt nu gezien als het hoofdprobleem bij Alzheimer. Het APP gen ligt op chromosoom 21, bij Down zie je dan ook een vroege dementie die op Alzheimer lijkt.

APP is een celmembraaneiwit. APP wordt in kleinere peptiden ‘geknipt’ door drie proteasen: de α-,β-,γ- secretases. Alle drie de enzymen knippen APP af van het celmembraan, maar doen dit op verschillende manieren. De peptiden die ontstaan wanneer α-secretases knippen, zijn oplosbaar. De β- en γ- secretase zorgen door hun knippen voor het β-amyloïd 40 en β-amyloïd 42 eiwit. Het β amyloïd 40 wordt in de normale situatie in kleine hoeveelheden geproduceerd. Het β amyloïd 42 bestaat uit 42 aminozuren, bij een APP gen mutatie wordt dit overgeproduceerd. Het heeft ook een grotere neiging om te aggregeren. Aß-42 zorgt dus met name voor de plaques, de Aß-40:Aß-42 ratio verandert met meer Aß-42. De overproductie komt doordat γ- secretase op andere plekken gaat knippen, wat Aß-42 formatie bevordert. Preseniline genen mutaties zorgt voor een hogere activiteit van het γ- secretase. Het is onbekend hoe de amyloïd plaques exact zorgen voor neurodegeneratie. Een hogere gevoeligheid voor schade, ontsteking en apoptose spelen mogelijk een rol. Het is ook onduidelijk hoe de neurofibrillaire tangles voor neurodegeneratie zorgen, het is wel bekend dat fosforylering van Tau snelle axonale transport (afhankelijk van microtubuli) vermindert.

Medicatie

Memantine en cholinesterase remmers zijn hiervoor geregistreerd. Bij de cholinesterase remmers is het idee dat het bevorderen van het cholinerge transport, het verlies van cholinerge zenuwcellen compenseert. Bij Alzheimer is de acetylcholine hoeveelheid, choline acetyl transferase activiteit, de hoeveelheid nicotinerge receptoren en het cholinerge transport, allemaal verlaagd. De muscarinerge receptor dichtheid is intact. Tacrine is een cholinesterase remmer en het eerste Alzheimer medicijn. Cognitie en geheugen bij Alzheimer patiënten verbeterde in 40% van de gevallen, in studies naar dit medicijn, maar kwaliteit van leven niet. Bijwerkingen zijn: buikkrampen, misselijkheid en het is bij sommigen hepatotoxisch. Het moet 4x per dag ingenomen worden en werkt rond de 6 uur. Donepezil, galantamine en rivastigmine geven ook enige verbetering van de cognitie, maar zijn effectiever dan tacrine in het verbeteren van de kwaliteit van leven. Memantine is een NDMA receptor antagonist met als doel excitotoxiciteit te remmen. Uit studies blijkt het voor een lichte, maar significante verbetering van de cognitie te zorgen. Er zijn alleen milde bijwerkingen. Indicatie voor acetylcholineremmers of memantine is een milde tot matige Alzheimer.

Het ultieme medicijn moet de neurodegeneratie afremmen. Een aantal ontwikkelingen op dit gebied zijn: immunisatie tegen het amyloïd ß eiwit, bepaalde NSAIDS (ibuprofen en indometacine) verkleinen de kans op Alzheimer, cellen die zenuwgroeifactor afgeven, metaalbinders (amyloïd ß binden koper en zink, verwijder je ze dan lossen de plaques op).

Parkinson

Kenmerken van de ziekte van Parkinson zijn: spierrigiditeit, hypokinesie (onderdrukking van bewuste bewegingen) en rustremoren. Het komt met name bij ouderen voor. Het starten of stoppen van een beweging gaat moeizaam. Het ontstaat meestal zonder achterliggende oorzaak, hoewel het kan ontstaan door bijv. encefalitis, ischemie of medicatie (dopamine remmers). Twee belangrijke genen, die gemuteerd zijn bij familiare gevallen, zijn: parkin en synucleïne. De basale ganglia en andere delen van de hersenen zijn aangedaan. Dat laatste is waarschijnlijk de reden dat Parkinson vaak met dementie geassocieerd is. De dopamine hoeveelheid in het striatum en substantia nigra is verlaagd. Dit verlies ontstaat over jaren. Pas als het dopamine gehalte onder de 20-40% komt, treden er klachten op. Er is een duidelijk verband tussen hypokinesie en dopaminegebrek. In de gezonde situatie zorgt activiteit van de nigrostratiale dopamine zenuwcellen voor stimulatie van de striatonigrale zenuwcellen en remming van de striatumzenuwcellen die naar het globus pallidus lopen. Activiteit van de GABA zenuwcellen is geremd, de remming op de cortex en thalamus valt weg en zo ontstaat er stimulatie van de motorische zenuwcellen. De dopaminerge verbinding tussen het striatum en substantia nigra is verbroken bij Parkinson. Cholinerge interneuronen in het striatum spelen ook een rol bij Parkinson (ook bij Huntington). Dopamine remt acetylcholine, dopaminegebrek leidt dus tot overactiviteit, bij Huntington gebeurt het omgekeerde.

Met name omgevingsfactoren zouden Parkinson veroorzaken. In zeldzame gevallen is het familiair/erfelijk. Schade ontstaat door misvouwing, opeenhoping samen met de bekende factoren als oxidatieve stress, apoptose en excitotoxiciteit.

1-methyl-4-fenyl-1,2,3,5,-tetrahydropyridine (MPTP) zorgt voor onomkeerbare destructie van de nigrostratiale dopamine zenuwcellen. Het wordt omgezet in een toxische metaboliet, MPP+ genaamd, door monoamine oxidase (MAO). Het wordt opgenomen door dopaminerge zenuwcellen en remt mitochondriële oxidatiereacties. Dit zorgt voor oxidatieve stress en zo destructie. Dit MPTP model wordt gebruikt om nieuwe therapieën te testen. Een selectieve MAO-blokker is selegiline en wordt bij de behandeling van Parkinson gebruikt. Rotenon remt de mitochondriën en zorgt voor een syndroom dat op Parkinson lijkt bij dieren. Slechter werkende mitochondriën is ook bij menselijk Parkinson aanwezig, toxinen uit het milieu kunnen dus mogelijk ook een rol spelen.

Lewy bodies ontstaan bij Parkinson in de zenuwcellen. Dit is een misvouwing (bevorderd door milieufactoren of mutaties) van het α-synucleïne (een synapseiwit), die zich in de cel ophoopt. Het parkin gen maakt een eiwit die verkeerde eiwitten afbreekt in de cel, mutatie hiervan is ook gerelateerd aan Parkinson. De zo ontstane Lewy bodies zorgen voor een verminderde celfunctie. Als oxidatieve stress dan wordt verhoogd door bijv. mitochondriële eiwit mutaties of ischemie leidt dat tot celsterfte.

Medicatie

Hoofdmedicatie ter behandeling bij Parkinson zijn: levodopa en andere dopamine agonisten. Andere medicijnen zijn: muscarinerge acetylcholine receptor antagonisten, (benztropine), dopamine afgevers (amantadine) en MAO-B remmers (selegiline). Levodopa (halfwaarde tijd: 2 uur) wordt met een perifere dopadecarboxylase remmer (benserazide of carbidopa) gegeven. Dit om de bijwerkingen in de periferie te verlagen (levodopa decarboxyleert zo pas in de hersenen) en om een lagere dosis levodopa te kunnen geven. Het is onduidelijk of de werkzaamheid veroorzaakt wordt doordat de synapsen veel exogeen dopamine ontvangen of door verhoogde afgifte van dopamine door dopaminerge zenuwcellen. Bij patiënten met motorische veranderingen in klachten als de dosis uitwerkt, kun je levodopa met dopadecarboxylase remmer en entacapon geven. Initieel ontstaat er met levodopa bij veel (80%) patiënten verbetering van de klachten (met name van de hypokinesie en rigiditeit), maar de effectiviteit neemt af bij langer gebruik. Het verlengt het leven van de patiënt, maar sommige klachten (afname cognitie) verbeteren niet. Er zijn twee hoofdbijwerkingen: snelle verandering van klachten (de ene keer verergering, dan verlichting) en dyskinesieën (onvrijwillige bewegingen). Dyskinesie ontstaat als de plasmawaarde zijn piek bereikt en ontstaat binnen 2 jaar van behandeling. Acute bijwerkingen die binnen een paar weken weggaan zijn: verlaagde bloeddruk, misselijkheid en anorexie en psychologische klachten (20% desoriëntatie, insomnia).

MAO-B remming (selegiline) beschermt dopamine van afbraak in de zenuwcellen. MAO-B komt alleen in het centraal zenuwstelsel voor, dus perifere bijwerkingen ontstaan niet.

Dopamine receptor agonisten als bromocriptine werken langer dan levodopa (halfwaardetijd 6-8 uur). Bijwerkingen zijn: braken, misselijkheid en zelden peritoneale fibrose (ernstig!). Het remt ook prolactine. Nieuwere agonisten zijn: cabergoline, ropinirol, pergolide, pramipexol en lisuride. Ook zij werken langer dan levodopa. Ook zorgen ze minder vaak voor de klachtenverandering en dyskinesie die je bij levodopa ziet. Bijwerkingen zijn: slaapverstoring, verwardheid en soms wanen.

Vroeger werden acetylcholine antagonisten gegeven, maar de bijwerkingen (obstipatie, droge mond) zijn hinderlijk. Nu worden ze amper gebruikt. Transplantatie van stamcellen die voor nieuw zenuwcelaanmaak moeten zorgen wordt nog experimenteel onderzocht. Het is mogelijk effectief, maar de resultaten verschillen.

Huntington

Bij de ziekte van Huntington valt de GABAerge verbinding tussen globus pallidus en striatum weg. Hierdoor ontstaat het tegenovergestelde effect van Parkinson. Klachten zijn: dyskinesie en dementie. Het is autosomaal dominant erfelijk. De trinucleotide CAG wordt vaak herhaald, hoe langer de herhalingen, hoe eerder er klachten ontstaan. Huntingtin is het ziekte van Huntington gen, het eiwit dat hieruit gemaakt wordt interacteert met één van de caspasen (die een rol heeft in apoptose en excitotoxiciteit). Behandeling bestaat uit: GABA agonisten (baclofen) en dopamine antagonisten (chloorpromazine). Ze stoppen de vooruitgang niet en dementie ook niet.

Prionziekten

Deze ontstaan ook door misvouwing van een eiwit. Hierbij ontstaat een spongiforme encefalopathie. Ze worden door een infecterende prion overgebracht, maar in het algemeen is er geen transmissie tussen soorten. Mensen kunnen de ziekte van Creutzfeld-Jakob en kuru (in Papua Nieuw Guinea bij kannibalistische stammen) krijgen. Klachten bij deze ziekten zijn: motoriekcoördinatieuitval en dementie, die toeneemt en soms erg snel kan optreden. PrPc is een normaal eiwit dat zich in de hersenen bevindt, maar na misvouwing ontstaat PrPsc. Uiteindelijk ontstaan er opeenhopingen van onoplosbare PrPsc vezels. Dit zorgt voor zenuwcelverval. Chloorpromazine en quinacrine kunnen PrPsc ophoping in muizen remmen, wellicht kunnen ze ook bij mensen helpen.

Farmacologie (Rang & Dale): Algehele anesthesie (40)

Anesthesiologie

De eerste algehele anesthesie was in 1846 met ether. In 1946 werd gebruik gemaakt van endotracheale intubatie en curare als spierrelaxans. Het doel van de moderne algehele anesthesie is de mogelijkheid chirurgische en diagnostische ingrepen veilig en efficiënt uit te kunnen voeren. Hiervoor zijn drie principes noodzakelijk: bewustzijnsverlies, pijnstilling en verminderde reactie op chirurgische stimuli.

Bij de narcose door ether kunnen vier stadia van anesthesiediepte worden herkend:

1. Tijdens de inleiding van de anesthesie is er bewustzijnsverlies met intacte pijnreactie

2. De excitatiefase gaat vaak snel voorbij en wordt gekenmerkt door onrust, wijde pupillen en een divergente oogstand, onregelmatige ademhaling en soms ademstilstand.

3. Het chirurgisch stadium. De patiënt reageert niet meer op chirurgische prikkels.

4. Hierbij is er sprake van volledige ademstilstand door paralyse van het diafragma. Alle reflexactiviteiten zijn verdwenen. (als het goed is komt de patiënt niet in dit stadium terecht)

Voor de operatie wordt de algehele gezondheidstoestand van de patiënt in kaart gebracht. Er wordt voor een optimale toestand van de patiënt gezorgd door het geven van adviezen en/of het doorsturen naar specialisten. Er wordt besproken of de patiënt nuchter moet zijn en of deze moet stoppen met eigen medicatie. Er kan eventueel premedicatie worden voorgeschreven (paracetamol, anxiolyticum). Als laatste moet de patiënt op de hoogte gebracht worden van de anesthesietechnieken, de risico’s en de complicaties. Er wordt uiteindelijk een anesthesieplan gemaakt.

Op de operatiekamer (OK) worden een aantal zaken klaargelegd: anesthesiologische medicatie, infuusnaald + systeem, beademingsmasker, beademigsbuis, laryngoscoop en eventueel een urinekatheter en systemen voor invasieve bloeddrukmeting.

Wanneer de patiënt op de OK komt worden de patiënt gegevens gecontroleerd. Daarna wordt de patiënt aangesloten op de standaardbewaking waarna de uitgangswaarden worden vastgelegd. Er wordt een intraveneuze toegangsweg aangelegd.

Er zijn twee verschillende technieken waarop de patiënt ingeleid kan worden: inhalatie- en intraveneuze inleiding.

1. De inhalatietechniek wordt gebruikt bij kinderen, volwassenen met prikangst en bij patiënten met een tube of tracheostoma in situ. Het beademingsmasker wordt op zuurstof aangesloten en over de neus en mond van de patiënt gelegd. Na drie minuten wordt begonnen met een lage concentratie anestheticum die na drie teugen wordt opgevoerd. Als de ademhaling onvoldoende wordt of helemaal wegvalt wordt deze overgenomen. Vervolgens wordt een infuus aangebracht waardoor analgetica (meestal opioïden) en zo nodig spierrelaxans worden gegeven.

2. De intraveneuze techniek wordt gebruik bij patiënten met een infuus. Bij niet nuchtere patiënten wordt het altijd intraveneus gedaan. De patiënt wordt eerst gepreoxygeneerd waarna een opioïd intraveneus wordt toegediend. Daarna wordt het inleidingsmiddel ingespoten. Er wordt spierrelaxans toegediend om intuberen makkelijker te maken en schade te minimaliseren.

Er zijn verschillende manieren waarop een patiënt beademd kan worden. Voor korte ingrepen kan een beademingsmasker gebruikt worden, anders wordt geintubeerd. Het nadeel van het beademingsmasker is dat het anestheticum kan lekken naast de kap. Ook kan een larynxmasker gebruikt worden. Hiervoor moet de anesthesie diep genoeg zijn. De patiënt wordt in sniffing positie gebracht en er wordt een jaw thrust uitgevoerd (kaak naar voren). Het masker wordt ingebracht in de mond totdat het masker over de glottisopening komt te liggen. De luchtweg is niet gezekerd.

Een endotracheale tube zekert de luchtweg wel. Het is het meest invasief maar ook het meest veilig. Wanneer de anesthesie diep genoeg is wordt de patiënt in sniffing positie gebracht en wordt de laryngoscoop ingebracht. Nu is de glottis te zien. Wanneer de stembanden openstaan wordt de tube naar binnen gebracht. De cuff wordt opgeblazen net onder de stembanden. Dit voorkomt lekkage van lucht en aspiratie langs de tube wordt daarmee ook voorkomen. De volgende parameters vertellen je of de tube goed geplaatst is:

• Beide thoraxhelften gaan op en neer tijdens het beademen

• Tube beslaat bij uitademen

• Capnogram: CO₂ komt uit de longen

• Auscultatie: beiderzijds ademgeruis

Bij een niet-nuchtere patiënt bestaat het risico op braken en aspiratie. Ten eerste wordt er druk gegeven op het cricoïd zodat de oesofagus dichtvalt en de trachea (door de kraakbeenringen) openblijft. De patiënt wordt gepreoxygeneerd en vervolgens wordt het anestheticum toegediend waarna een spierrelaxans gegeven wordt. Vervolgens wordt de patiënt geintubeerd. Nu wordt de druk op het cricoïd opgeheven. Hierna wordt de maag leeggezogen.

Nadat de patiënt is ingeleid wordt deze in de goede positie gelegd afhankelijk van de ingreep. De rugligging wordt het meest toegepast. Er kan zenuwletsel optreden in de ulnaire groeve. Daarom moeten de armen in minder dan 90 graden abductie in supinatie op een zachte armsteun te leggen. Bij de steensnedeligging ligt de patiënt op de rug met de benen in steun. Hierbij kan schade van de n. peroneus ontstaan doordat het fibulakopje tegen de beensteun drukt. De zijligging kan problemen geven door compressie van de n. brachialis in de oksel. Een complicatie van de buikligging zijn decubitus.

Patiënten op de OK koelen makkelijk af. Het centrale temperatuurregulatiecentrum wordt door de anesthetica onderdrukt. De gevolgen van hypothermie zijn: verlaagde bloedstolling, verminderde werking van het hart door toegenomen belasting, medicatie werkt langer door tragere klaring, minder snel wakker worden en postoperatief rillen (dit leidt tot meer zuurstofverbruik).

Maatregelen die genomen kunnen worden om hypothermie te voorkomen zijn: beperken warmteverlies, verwarmen en bevochtigen van de beademingslucht, omgevingstemperatuur in de OK zo hoog mogelijk, patiënt met luchtdeken afdekken en de infusievloeistof verwarmen.

Tijdens de inductiefase wordt de patiënt beademd met 100% zuurstof en tijdens de onderhoudsfase is dit 40%. Er zijn verschillende vormen van beademing. Ten eerste heb je spontane ademhaling. Ook is er geassisteerde spontane ademhaling. Hierbij wordt bij een niet adequate ademhaling via de ballon een adem teug gegeven. Ook kan er zowel handmatig beademd worden als via het beademingsapparaat. Er wordt een frequentie van 12-16x/min en een volume van 0,8mL/kg aangehouden. De belangrijkste parameter waarmee de beademing wordt gemonitord is het eind expiratoire % CO₂.

Farmacologie (Rang & Dale): Verdovende middelen (41)

Pijn is een hoge frequentie van actiepotentialen in smalle, dus met een kleine diameter, primair afferente vezels van perifere zenuwen. Deze vezels hebben een hoge drempelwaarde. Er zijn twee soorten pijnvezels:

• Niet gemyeliniseerde C-vezels: deze hebben een lage geleidingssnelheid. De receptoren die aan de uiteindes zitten van deze vezels zijn zijn C-polymodal nociceptoren.
• De fijne gemyeliniseerde A-deltavezels hebben een snellere geleiding en een hogere drempelwaarde. Het zijn mechanoreceptoren.

Als er weefselschade is, komen er chemische stoffen vrij. Deze chemische stoffen vergroten of activeren de gevoeligheid van een zenuw. De cellichamen van spinale nociceptieve afferente vezels liggen in de dorsale ganglia. De vezels gaan het ruggenmerg binnen via de dorsale wortels, en eindigen in de grijze stof van de dorsale hoorn. Niet gemyeliniseerde afferente neuronen hebben verschillende neuropeptiden: substantie P en calcitonine gene-related peptide (CDRP). Deze spelen een belangrijke rol in de pathogenese van pijn.

Acute en chronische pijn

Acute pijn is in nociceptieve termen een veel te grote en slechte stimulus die zorgt voor een intense en onprettige sensatie. Acute pijn heeft een functie, want het voorkomt weefselbeschadiging. Chronische pijn heeft geen functie: er zijn afwijkingen van de normale fysiologie. Dit zorgt voor hyperalgesie (verhoogde pijn bij milde stimulus) en allodynie (reactie op een niet schadelijke stimulus) en spontane pijn.

Een onderdeel van de dorsale hoorn in het ruggenmerg is de substantia gelatinosa. Hierin liggen korte inhibitoire interneuronen. Ze projecteren naar andere gedeeltes binnen het ruggenmerg. Ze reguleren de transmissie op de 1^e synaps van de primair afferente vezels en de tractus spinothalamicus. Op deze manier kan de ‘gate-control theory’ begrepen worden. De cellen in de substantia gelatinosa reguleren verschillende impulsen en ‘pathways’. Het bevat opioid peptiden en receptoren. Een deel van dit systeem is het periaquaductal grey area (PAG) van de middenhersenen (op het centrale kanaal gelegen). Elektrische stimulatie van PAG zorgt voor analgesie. De pijnlijke sensaties zijn dus verdwenen.

De actiepotentiaal

Via de PAG gaat het naar de nucleus pahpe magnus (medulla) via dorsolaterale funiculus van het ruggenmerg naar de dorsale hoorn. 5-hydroxytryptamine en enkefaline remmen via interneuronen de ontlading van spinothalamische neuronen.

Opioïdpeptiden functioneren als transmitters. Naloxon zorgt onder pathologische omstandigheden voor hyperalgesie. Neuropathische pijn: neurologische ziekte waardoor de sensibele ‘pathway’ is aangedaan. Dit kan chronische pijn produceren zonder weefselschade. Beschadigde sensibele neuronen zorgen voor expressie van alfa-adrenoreceptoren en ontwikkelen gevoeligheid voor noradrenaline. De pijnstimuli in de huid zijn de valnilloid receptor (TRPV1) en Capsaicine. De TRPV1 receptor (transient receptor potential vanilloid receptor 1) reageert op schadelijke hitte en op capsaicine achtige agonisten. De lipide mediator anandamide is een agonist van vanilloid receptoren en een endogene cannabinoid receptor antagonist. Bradykinine en hallidine worden geproduceerd tijdens weefselschade door proteolytische klieving van actieve kininen. Bradykinie is pijn producerend. Het laat prostaglandinen vrij die de vrijlating van bradykinine in zenuwuiteinden weer vergroot. Het zorgt dus door eigen stimulatie voor vergroting van het effect. Via een hele cascade leidt dit uiteindelijk tot een gemakkelijkere opening van TRPV1. De cascade ziet er als volgt uit: bradykinine en G-coupled proteine worden B1 en B2 en vervolgens wordt B2 omgezet naar C(PKC etha). Dit wordt uiteindelijk TRPV1. Bradykinine in weefsels heeft een andere vorm, namelijk des-arg bradykinine. Dit werkt op B1 en is vooral hoog bij ontsteking. Incatibant is een competitieve antagonist voor B1 en B2 receptoren. Prostaglandinen vergroten de pijnsensatie, bijvoorbeeld 5-hydrozytriptamine/bradykinine. Prostaglandinen van de E en F serie komen vrij bij inflammatie en ischemie. Ze remmen natriumkanalen en laten pijn makkelijker door. ATP exiteert nociceptieve zenuwuiteinden. Verder speelt ATP met purine mediatoren een rol in de dorsale hoorn. Bij een lage pH exicteert het nociceptieve afferente neuronen door het openen van ‘proton activated’ kationkanalen.

Transmitters en modulatoren in nociceptieve pathway

Tachykinine familie substantie P zijn geassocieerd met nociceptieve afferente neuronen. De doelen: ze worden vrijgelaten in perifere en centrale uiteinden. In de periferie zorgt het voor neurogene inflammatie. In de dorsale hoorn zorgt het voor ‘windup’ en ‘central sensitisation’. Glutamaat wordt gebruikt voor synaptische transmissie in de eerste synaps in de dorsale hoorn. GABA wordt vrijgelaten door interneuronen in het ruggenmerg. Het remt neurotransmitter-vrijlating door primaire afferente terminale neuronen. 5-hydroxytryptamine is een transmitter van inhibitoire neuronen van NRM naar dorsale hoorn. Noradrenaline is een transmitter van de inhibitoire ‘pathway’ van de locus coeruleus naar dorsale hoorn. Adenosine: activatie van A1 zorgt voor analgesie. Activatie van A2 zorgt voor het omgekeerde.

Morfine-achtige medicijnen

Opioid: deze hebben een morfine-achtige reactie en worden geblokeerd door naloxon. Het wordt gevormd uit papaver somniferum. Het zorgt voor euforie, analgesie, slaap en diarree. Belangrijke morfine agonisten zijn diamorfine, codeine. Voorbeelden van partiële agonisten zijn nalorphine en nevallorphan. Voorbeelden van morfine analogen: phentanthrene derivaat met 2 planar ringen en 2 alifatische ringstructuren. Synthetische derivaten zijn phenylpiperidineseries (bijvoorbeeld fentanyl), methadon (werkt langer dan morfine en heeft het zelfde effect), benzomorphan (ander receptor-binding-profiel), thebaine derivaten (partiele agonisten, minder effect dan mirfine en antagoinst voor andere opioiden.) Er zijn 3 opioidreceptoren: mu, delta, en kappa. Het zijn allemaal G-coupled receptoren, want ze zorgen voor remming van adenylcyclase. cAMP wordt lager qua concentratie. De phosphorylation pathways en de celfunctie veranderen. Dit zorgt voor hyperpolarisatie door opening van kaliumkanalen en remmen van calciumkanalen. Vooral mu-receptoren zijn belangrijk bij analgesie, maar ook voor bijwerkingen als respiratoire depressie, euforie, sedaties en afhankelijkheid.

• Delta: vooral belangrijk in periferie en analgesie

• Kappa: analgesie op spinaal niveau, verder lokken ze sedatie en dysforie uit.

• Sigma: hierop interacteren sommige psychomimetische medicijnen.

Partiële agonisten zijn een combinatie van agonisten en antagonisten. Ze hebben activiteit op verschillende receptoren. Voorbeelden zijn nalorphine en pentazocine. Intrathecale opiaten zorgen binnen een minuut voor analgesie. Systemische opiaten zijn minder effectief. Spinale opiaten onderdrukken nociceptieve spinale reflexen en remmen substantie P.

Effecten van morfine op het centraal zenuwstelsel

• Analgesie

• Euforie (door de mu-receptoren, dit wordt gebalanceerd door dysforie van kappa-receptoren)

• Respiratoire depressie (door mu receptoren. Dit werkt los van de cardiovasculaire centra in de medulla)

• Depressie van hoestreflex

• Misselijkheid en braken (dit verdwijnt na herhaaldelijk toedienen)

• Pupilaire constrictie (door mu en kappa in de nucleus oculomotorius)

• Constipatie (door vertraagde opname van andere medicijnen. Ook stijgt de druk van de galblaas.)

• Vrijlating van histamine. Dit zorgt voor urticaria, bronchoconstrictie, hypotensie

• Tolerantie ontstaat al na een paar dagen.

• Abstinence syndroom: ontwenningsverschijnselen, dit zorgt voor tegenovergestelde effecten als het middel niet meer wordt ingenomen.
  Verslaving: fysieke afhankelijkheid is belangrijker dan psychologische afhankelijkheid.

Fysieke afhankelijkheid zorgt voor abstinence syndroom. In ratten brengt dit symptomen met zich mee als gewichtsverlies. Bij mensen zorgt het voor rusteloosheid, loopneus, diarree, rillen, en pilo-erectie.

Intraveneuze/intramusculaire morfine wordt gebruikt bij acute pijn. Orale morfine wordt gebruikt voor chronische pijn. De plasma halfwaardetijd van morfine is 3-6uur. Het wordt vooral afgebroken door hepatische metabolisme. Een overdosis morfine zorgt voor coma, respiratoire depressie en pupilvernauwing.

Andere opiod analgetica zijn als volgt:

• Diamorfine (heroïne) heeft hetzelfde effect als morfine. Het is beter vetoplosbaar dus gaat veel sneller door de bloed-hersen barrière.

• Codeïne wordt betrouwbaarder geabsorbeerd door de mond dan morfine maar heeft maar 20% analgetische capaciteit. Deze capaciteit stijgt niet bij hogere doses. Het zorgt zelden voor euforie en is zelden verslavend. Wel veroorzaak het constipatie.

• Oxycodon wordt gebruikt bij de behandeling van acute of chronische pijn. Dit medicijn wordt tegenwoordig meer en meer als ‘drug’ gebruikt.
  Fentanyl, alfentanyl, sufentanil en remifentanyl zijn derivaten met dezelfde effecten als morfine maar met een sneller begin en kortere duur van actie. Ze worden gebruikt voor anaesthesie en worden intrathecaal gegeven.

• Methadon wordt oraal gegeven. Het grootste verschil is dat het een veel langere reactie en plasma-halfwaardetijd heeft, wel langer dan 24 uur. Methadon wordt wereldwijd gebruikt om mensen te helpen van hun heroïne verslaving af te komen.

• Pethidine heeft dezelfde effecten als morfine maar zorgt in plaats van sedatie voor rusteloosheid. Verder heeft het anti-muscarine effecten die zorgen voor een droge mond en slechter zicht. De duur is korter dan bij morfine. Ook wordt het op een nadere manier gemetaboliseerd door de lever, namelijk N-demethylated.

• Etorphine heeft 1000 keer de potentie van morfine, dus dit wordt vooral in grote dieren gebruikt.

• Buprenorphine is een partiële agonist op mu receptoren en produceert sterke analgesie. Het werkt lang, maar naloxon werkt niet als antagonist op dit middel.

• Meptazinol is een opioid van ongebruikelijke chemische structuur. Het kan oraal gegeven worden en heeft een kortere duur dan morfine. Het zorgt voor misselijkheid, sedatie, en duizeligheid.

• Tramadol wordt vooral vaak gebruikt voor postoperatieve pijn. Het heeft een beter bijwerkingsprofiel dan opioiden. het wordt oraal of intramusculair of intraveneus gegeven bij ernstige pijn.

• Pentazocine is een gemixte agonist-antagonist met analgetische eigenschappen die hetzelfde zijn als die van morfine, maar er wordt ook dysforie, nachtmerries, hallucinaties en euforie gezien.

• Loperamine is een opioid die niet de hersenen werkt en daarom geen analgetisch effect heeft. Het remt de peristaltiek en wordt gebruikt tegen diarree.

Opioid antagonisten

Naloxon is de eerste pure opioidantagonist met affiniteit voor de mu, kappa en delta receptoren. Het blokkeert de acties van de endogene opioid peptiden. Als naloxon alleen wordt gegeven heeft het weinig effect. Het wordt snel gemetaboliseerd en werkt dus maar 2-4 uur. Naloxon heeft geen belangrijke ongewilde effecten en wordt gebruikt om verslaafden op te sporen. Naltrexon lijkt erg op naloxon, maar dit middel heeft een langere halfwaardetijd, rond de 10 uur. Het wordt gebruikt bij de behandeling van drugs- en alcoholverslaafden. Het heeft ook effecten in de behandeling van septische shock en chronische jeuk. Methylnaltrexonbromide en alvimopan zijn mu-opioid receptor antagonisten die niet door de bloed-hersenbarrière heen gaan. Ze worden gebruikt om bijwerkingen te voorkomen. Paracetamol wordt wereldwijd het meest gebruikt voor pijnklachten. De precieze werking is nog onbekend. Of het werkt via inhibitie van COX1 of COX2 weet men nog niet.

Medicijnen die worden gebruikt voor neuropathische pijn zijn:

• Opioiden kunnen effectief zijn op hogere doses als bij-effecten getolereerd worden.

• Verschillende antidepressiva als amitriptyline, nortriptyline en desipramine worden wereldwijd gebruikt. Ze remmen noradrenaline.

• Gabapentine en pregabaline worden nu meer gebruikt voor neuropathische pijn dan als anti-epilepticum.

• Carbamazepine en sommige andere anti-epileptica die natriumkanalen blokkeren kunnen effectief zijn voor trigeminus neuralgie.

• Lidocaïne kan voor verlichting zorgen als het lokaal of intraveneus gegeven worden.

Farmacologie (Rang & Dale): Lokale anesthetica (42)

Lokale anesthetica, verschillende anti-epileptica, anti-aritmica en analgetische medicijnen gebruiken voltage-natrium kanalen als aangrijpingspunt. Lokale anesthetica hebben een aromatisch deel aan een ester of amide die is gebonden aan een basische zijketen. Lokale anesthetica zijn zwak basisch. Dit is belangrijk om de zenuwschede en de axonmembraam te kunnen penetreren. Benzocaïne is een uitzondering, want deze heeft geen basische groep. Esters worden snel geïnactiveerd, amides niet. Er is bij de laatste categorie dus sprake van een langere halfwaardetijd. Het werkingsmechanisme van lokale anesthetica berust op de inhibitie van het ontstaan van een actiepotentiaal door het blokkeren van de voltage-afhankelijke stijging in het natriumgeleidingsvermogen. Een lokaal anestheticum blokkeert hierbij een transmembraan porie. Bij een hogere pH van de omgeving is er een betere activiteit van de lokale anesthetica. Bij een lage pH vindt er weinig penetratie plaats van de middelen. Bij verbrand weefsel is het weefsel zuur geworden. De lokale anesthetica hebben dan dus weinig effect.

Anti epileptica en klasse I anti-aritmica werken via een ‘use-dependent’ blokkeringssysteem: hoe meer kanalen geopend zijn, hoe groter het blokkerend vermogen wordt. De blokkering kan namelijk gemakkelijker ontstaan in een open kanaal. Er zijn drie toestanden waarin een transmembraan-kanaal zich kan bevinden: rustend, open of geïnactiveerd. De meeste anesthetica binden aan de geïnactiveerde vorm van een transmembraan-kanaal. De geïnactiveerde vorm en de open vorm zijn goed te blokkeren.

Lokale anesthetica blokkeren de geleiding in zenuwvezels met een kleine diameter. Nociceptieve impulsen gaan door middel van A-delta- en C-vezels, dus pijn wordt eerder geblokkeerd dan andere gevoelens (aanraking en proprioceptie). Motorneuronen worden namelijk (nog) niet geblokkeerd in hun functie door lokale anesthetica door de grotere diameter.Lokale anesthetica zijn in kleine hoeveelheden in staat om spontane ontladingen van actiepotentialen te onderdrukken. Dit gebeurt bij neuropathische pijn. Lidocaïne kan intraveneus tegen neuropathische pijn worden gebruikt.

Bijwerkingen

De meeste anesthetica produceren een combinatie van stimulerende en onderdrukkende effecten. De onderdrukkende effecten staan op de voorgrond als er lage plasmaconcentraties van een anestheticum aanwezig zijn. Bij hogere concentraties staan stimulerende effecten op de voorgrond. Dit resulteert in rusteloosheid, tremor, convulsies, verwarring. Hogere doses leiden tot een depressie van het centrale zenuwstelsel en het respiratoire stelsel, met eventueel de dood als gevolg. Cocaïne heeft een mono-amide opname, dus cocaïne heeft de effecten als convulsies en verwarring niet, maar hierbij ontstaat er juist een euforische situatie.

Cardiovasculaire gevolgen van anesthetica zijn vooral een myocarddepressie, een relatieve blokkering van het hartgeleidingssysteem en vasodilatatie. Als de natriumhoeveelheid vermindert, is er minder intracellulair calcium beschikbaar. Het gevolg is een verminderde myocardcontractie. Ropivacaine heeft minder cardiovasculaire effecten. Vasodilatatie treedt op als gevolg van het effect van een anestheticum op glad spierweefsel. Dit zorgt voor een lagere bloeddruk. Een derde bijwerking van het toedienen van een anestheticum kan eventueel het effect op de mucosa kunnen zijn. Het gaat hierbij om hypersensitiviteitreacties.

Farmacokinetische aspecten

De meeste anesthetica die aan een ester verbonden zijn (bijvoorbeeld tetracaïne) worden snel gehydrolyseerd door plasma cholinesterase. Het gevolg is dat de plasmahalfwaardetijd kort is. Anesthetica die aan een amine verbonden zijn (bijvoorbeeld lidocaïne, of prolocaïne) worden in de lever gemetaboliseerd.

Benzocaine is een lokaal anaestheticum dat slecht oplosbaar is. Daardoor heeft dit middel een lange halfwaardetijd. Het wordt gebruikt voor huidzweren.

De meeste lokale anesthetica zorgen voor lokale vasodilatatie. Het gevolg is een hogere absorptie in de systemische circulatie. Dit kan leiden tot potentiele toxiciteit en een verminderd lokaal effect. Vaak wordt er adrenaline of felypressine toegevoegd om te zorgen voor vasoconstrictie, zodat de lokale werking van het anestheticum behouden blijft.

Andere medicijnen die op natriumkanalen aangrijpen

Tetrodotoxine (TTX): dit is een stof die geproduceerd wordt door een zeebacterie. De stof hoopt zich op in het weefsel van de vis en daardoor is de vis giftig. Het zorgt bij het doelwit voor zwakte en progressieve tot complete verlamming. Saxitoxine (STX) wordt geproduceerd door andere micro-organismen die in de zee leven..

Sommige stoffen als veratridine, DDT en andere insecticiden zorgen voor het gemakkelijker opengaan van bijvoorbeeld natriumkanalen. Hierdoor treden er sneller actiepotentialen op in het zenuwstelsel. Ook remmen ze inactivatie van deze natriumkanalen, dus de kanalen sluiten niet meer als het membraan gedepolariseerd wordt. Eerst ontstaan er spontane excitaties, maar deze worden na verloop van tijd blijvend. Effecten van deze situatie op het hart zijn extrasystolen, aritmie en fibrilleren.

Lidocaïne is vetoplosbaar. Het wordt opgenomen via muceuze membranen en zodoende wordt lidocaïne gebruikt als een oppervlakte-anestheticum. Bupivacaine wordt gebruikt voor epidurale blokkade en als spinaal anestheticum.

Levobupivacaine (isomeer van buvacaine) heeft als voordeel dat het minder toxisch is voor het hart.

Farmacologie (Rang & Dale): Anxiolytica en hypnotica (43)

Angst en slapeloosheid worden behandeld met anxiolytica respectievelijk hypnotica. Er is wat overlap tussen de verschillende categorieën, maar er zijn ook verschillen. In hoge doseringen zorgen anxiolytica en hypnotica allebei voor een respiratoire en cardiovasculaire depressie, leidend tot de dood. Benzodiazepines vormen de belangrijkste medicijnengroep binnen de anxiolytica en hypnotica, maar de laatste tijd zijn ook medicijnen die een interactie hebben met serotonine (5-hydroxytryptamine)-receptoren in het brein, in gebruik geraakt.

De normale angstrespons op een bedreigende stimulus omvat verschillende componenten, zoals defensief gedrag, autonome reflexen, arousal en alertheid, secretie van corticosteroïden en negatieve emoties. In een langdurige angstige toestand ontstaan deze reacties onafhankelijk van externe factoren. Het onderscheid tussen fysiologisch en pathologisch is niet gemakkelijk te maken. Angststoornissen worden normaliter onderverdeeld in verschillende klinische syndromen:

• Gegeneraliseerde angststoornis (met of zonder agorafobie)

• Paniekstoornis (korte aanvallen met begeleidende somatische symptomen)

• Fobie (specifieke angststoornis)

• Post-traumatische stress-stoornis (angst uitgelokt door stressvolle gebeurtenissen)

• Obsessieve-compulsieve stoornis (bijv. angst voor besmetting)

Het verdient de voorkeur om deze stoornissen ook vanuit een psychologische benadering te behandelen, naast de medicamenteuze strategieën. Naast de hieronder beschreven anxiolytica kunnen antidepressiva (voornamelijk SSRI’s) en antipsychotica ook worden gebruikt om deze stoornissen te behandelen.

De classificatie van anxiolytica en hypnotica kan als volgt geschieden:

• Benzodiazepines: dit is de belangrijkste klasse, gebruikt als anxiolytica en hypnotica

• Buspiron: deze 5-HT-receptoragonist is anxiolytisch, mar niet sederend.

• Beta-adrenoreceptor antagonisten (bijvoorbeeld propanolol): deze worden gebruikt om bepaalde vormen van angst te behandelen, zeker degene die gepaard gaan met autonome verschijnselen als zweten, tremor en tachycardie.

• Zolpidem: dit hypnoticum is vergelijkbaar met benzodiazepines, maar het heeft geen anxiolytische werking.

• Barbituraten: deze worden tegenwoordig vrijwel niet meer gebruikt, behalve bij anesthesie en de behandeling van epilepsie.

De eerste benzodiazepine, chloordiazepoxide, werd per toeval ontdekt in 1961 in het lab van Hoffman-La Roche. Het bestaat uit een ring van zeven subunits, gekoppeld aan een aromatische ring. Er zijn tegenwoordig zo’n twintig soorten benzodiazepine ontwikkeld voor klinisch gebruik. Deze verschillen voornamelijk in farmacokinetisch profiel. Ook medicijnen die de werking van benzodiazepinen antagoneren, zoals flumazenil, zijn inmiddels ontwikkeld.

Benzodiazepinen werken op GABA_A-receptoren, die een inhiberende werking hebben op de synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel. Benzodiazepines versterken de werking van GABA door het faciliteren van de opening van GABA-geactiveerde chloridekanalen. Benzodiazepines hebben geen invloed op de receptoren voor andere aminozuren, zoals glycine of glutamaat.

Effecten van benzodiazepines

De belangrijkste effecten van benzodiazepinen zijn als volgt:

• Reductie van angst en agressie

• Sedatie en inductie van slaap

• Spierverslapping en verlies van coördinatie

• Anti-convulsief effect

• Anterograde amnesie

Met de mogelijke uitzondering van alprazolam hebben benzodiazepines geen antidepressief effect. Paradoxaal genoeg kunnen benzodiazepines in sommige mensen juist zorgen voor verhoogde irritatie en agressie. Vooral met het zeer kortwerkende triazolam lijkt dit het geval.

Benzodiazepines verminderen de tijd dat het duurt om in slaap te komen en ze verhogen de totale duur van de slaap, alhoewel beide effecten afnemen als benzodiazepinen regelmatig worden ingenomen gedurende 1-2 weken. De meeste hypnotica hebben vooral effect op de REM-slaap.

Clonazepam en diazepam worden om hun anti-convulsieve effect gebruikt in de behandeling van een epileptisch insult of een status epilepticus. Dit dient dan wel intraveneus of rectaal toegediend te worden, omdat de orale route onbereikbaar is geworden door de tonisch-klonische bewegingen.

Vanwege het effect van anterograde amnesie kunnen kleine chirurgische ingrepen worden gedaan met het effect van benzodiazepines. Deze zorgen ervoor dat er geen nare herinneringen achterblijven. In dit kader wordt er bij een ‘roesje’ vaak gebruik gemaakt van midazolam.

Farmacokinetische aspecten

Benzodiazepines worden snel opgenomen als ze oraal worden gegeven. Vaak bereikt de plasmaconcentratie het hoogtepunt na een uur. Ze binden sterk aan plasma-eiwit, maar zijn zeer lipofiel, waardoor ze accumuleren in het vetweefsel. Uiteindelijk worden ze gemetaboliseerd en uitgescheiden als glucuronide-conjugaat in de urine. Er zit een groot verschil in klaringsduur tussen de verschillende benzodiazepines. Zo werkt lorazepam en oxazepam relatief lang ten opzichte van diazepam of temazepam.

Ongewenste effecten

Onder de ongewenste effecten worden de volgende zaken geschaard:

• Toxische effecten door een overdosering

• Ongewenste effecten (bijwerkingen) bij een normale plasmaspiegel

• Toegenomen tolerantie en afhankelijkheid

Benzodiazepines zijn in overdosering een stuk minder gevaarlijk dan andere anxiolytica/hypnotica. In combinatie met alcohol kan het echter wel zeer gevaarlijk worden en kan het leiden tot een ademhalingsdepressie: hiertegen kan flumazenil worden toegediend.

Belangrijke bijwerkingen zijn verwardheid, amnesie en verstoorde coördinatie. Ze werken additief op andere stoffen, zoals alcohol. Gebruik van alle benzodiazepines leidt op den duur tot toegenomen tolerantie en afhankelijkheid. Bij abrupt staken van benzodiazepines kunnen dan ook onttrekkingsverschijnselen optreden. Deze dienen behandeld te worden door kortwerkende benzodiazepines, zoals triazolam.

Farmacologie (Rang & Dale): Anti-epileptica (44)

Epilepsie is een veelvoorkomende aandoening die gekarakteriseerd wordt door insulten die zich op verschillende manieren kunnen uiten. Deze insulten ontstaan door een episodische neuronale ontlading. De uiting van het insult is afhankelijk van het gebied in de hersenen dat is betrokken bij de ontlading. Meestal is er geen duidelijke oorzaak, hoewel het na bijvoorbeeld trauma kan ontstaan. Epilepsie wordt vooral medicamenteus behandeld. In sommige gevallen is hersenchirurgie effectief. Anti-epileptica worden gelimiteerd gebruikt, omdat ze veel bijwerkingen hebben.

Abnormale elektrische activiteit in de hersenen kan gemeten worden met een EEG. Hierbij worden elektroden op de scalp geplakt. Verschillende typen insulten kunnen op een EEG herkend worden.

Typen epilepsie

Er zijn verschillende typen epilepsie. Ten eerste is er een verschil tussen partiële en gegeneraliseerde insulten. Bij iedere vorm kan ook weer onderscheid gemaakt worden tussen simpele (bewustzijn is niet gedaald) en complexe insulten (bewustzijn is wel gedaald). Bij een partieel insult begint de ontlading lokaal en blijft ook gelokaliseerd. De symptomen hangen af van het betrokken hersengebied. Meestal is de EEG van slechts één hersenhelft afwijkend.

Bij gegeneraliseerde insulten is het hele brein betrokken. Een acuut verlies van bewustzijn is typisch voor een gegeneraliseerde aanval. Er zijn twee belangrijke categorieën: tonisch-clonische insulten en absence epilepsie. Een tonisch-clonische aanval bestaat uit een hevige contractie van alle spieren. Dit kan samengaan met een schreeuw. Dit wordt de tonische fase genoemd. Vervolgens begint de clonische fase waarbij de patiënt hevig schokt. Na de aanval voelt de patiënt zich ziek en verward.

Absence insulten komen vooral bij kinderen voor. Ze zijn minder dramatisch als de tonisch-clonische insulten maar komen wel vaker voor (meerdere aanvallen per dag is mogelijk).De patiënt stopt acuut met wat hij/zij aan het doen was (bijvoorbeeld spreken). De patiënt is even niet bewust van de omgeving. Het insult houdt abrupt op en de patiënt ervaart geen na-effecten.

De status epilepticus is een langdurig insult (>30 minuten) waardoor snel medische behandeling noodzakelijk is. Herhaalde epileptische ontlading kan neuronale dood veroorzaken. De huidige medicamenteuze therapie voor epilepsie is bij 75% van de patiënten effectief.

Mechanismen van anti-epileptica

Er zijn drie hoofdmechanismen waarop anti-epileptica kunnen werken. Ten eerste kunnen ze de elektrische exciteerbaarheid verlagen door een use-dependent blokkade van natriumkanalen. Ten tweede kunnen anti-epileptica de werking van GABA stimuleren. Ook kunnen anti-epileptica werken door inhibitie van de calciumkanalen. Dit laatste mechanisme is vooral belangrijk bij de behandeling van absence epilepsie. Er zijn ook anti-epileptica waarvan het werkingsmechanisme nog niet goed bekend is.

Meestal moeten patiënten gedurende langere periodes de anti-epileptica slikken. Om deze reden is het belangrijk om de bijwerkingen in te perken.

Carbamazepine

Dit is een van de meest gebruikte anti-epileptica. Het lijkt chemisch gezien veel op tricyclische antidepressiva. De werking lijkt op die van fenytoïne alleen heeft carbamazepine minder bijwerkingen. Het wordt gebruikt voor vele vormen epilepsie, behalve voor absence epilepsie. Het is vooral effectief als behandeling van complexe partiële insulten, zoals psychomotorische epilepsie. Het wordt ook gebruikt bij neuropathische pijn en depressies.

Carbamazepine kan de volgende bijwerkingen hebben: sufheid, duizeligheid, ataxie en ernstigere mentale en motorische verstoringen. Ook kan het water retentie als bijwerking hebben. De incidentie en intensiteit van de bijwerkingen is relatief laag. De behandeling begint met een lage dosis waarna deze wordt opgebouwd. Dit om dosisgerelateerde toxiciteit te voorkomen.

Carbamazepine kan over het algemeen gesproken niet met andere anti-epileptica gegeven worden, omdat het invloed heeft op de hepatische microsomale enzymen, waardoor het het metabolisme verhoogd van andere medicijnen. Ozcarbazepine lijkt qua werking erg op carbamazepine maar heeft minder effect op de drug-metaboliserende enzymen.

Fenytoïne

Dit middel wordt ondanks de sterke bijwerkingen en het onvoorspelbare farmacokinetische effect veel gebruikt bij verschillende vormen partiële en gegeneraliseerde epilepsie. Het werkt niet bij absence epilepsie, het kan dit zelfs erger maken. Het wordt goed geabsorbeerd wanneer het oraal wordt ingenomen. Fenytoïne heeft interacties met andere medicatie zoals salicylaten, fenylbutazon en valproaat. Deze beïnvloeden de werking van fenytoïne op een zeer onvoorspelbare manier. Wanneer de plasmaconcentratie van fenytoïne te hoog wordt kunnen bijwerkingen optreden. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn vertigo, ataxie, hoofdpijn, nystagmus, verwardheid en intellectuele achteruitgang. Deze bijwerkingen ontstaan acuut en zijn reversibel. Ook overgevoeligheidsreacties ontstaan niet zelden.

Valproaat

Valproaat lijkt chemisch gezien niet op andere anti-epileptica. Het geeft een verhoging van de hoeveelheid GABA in de hersenen. Het remt de enzymssystemen die GABA afbreken. Daarnaast inhibeert het de T-type calcium kanalen, waardoor het effectief is bij absence epilepsie. Valproaat heeft relatief weinig bijwerkingen. Bijwerkingen zijn kaalheid, teratogeniciteit (spina bifida bijvoorbeeld) en leverschade.

Ethosuximide

Dit is het anti-epilepticum dat vooral werkt tegen absence epilepsie. Het kan echter wel andere vormen van epilepsie uitlokken. Het werkt door de inhibitie van T-type calciumkanalen. De bijwerkingen die kunnen optreden zijn vermoeidheid en duizeligheid. Hypersensitiviteit komt zelden voor.

Fenobarbital

Fenobarbital is een erg sedatief middel. In de kliniek heeft fenytoïnde de voorkeur, omdat het minder sederend werkt.

Benzodiazepines

Ook enkele benzodiazepines kunnen als anti-epilepticum werken. Diazepam (intraveneus of rectaal) wordt gebruikt bij de behandeling van een status epilepticus. Het werkt heel erg snel vergeleken met andere middelen. Bij de meeste benzodiazepines is het sederende effect te groot om ze als onderhoudstherapie te gebruiken.

Nieuwere anti-epileptische middelen

Vigabatrine zorgt voor hogere GABA spiegels in de cerebrospinale vloeistof. Het remt het enzym GABA transaminase irreversibel, waardoor de werking lang is. Bijwerkingen op de lange termijn zijn verlies van het perifere gezichtsveld en depressie.

Lamotrigine is werkzaam bij verschillende vormen van epilepsie, ook bij absence epilepsie. Belangrijke bijwerkingen zijn misselijkheid, duizeligheid, ataxie en hypersensitiviteit.

Felbamaat heeft slechts een lichte werking door het blokkeren van natriumkanalen. De bijwerkingen zijn over het algemeen mild, maar aplastische anemie en hepatitis zijn serieuze bijwerkingen.

Gabapentine is werkzaam tegen partiële aanvallen. Bijwerkingen en interacties zijn er niet. Gabapentine wordt ook gebruikt bij neuropathische pijn.

Tiagabine zorgt ervoor dat GABA langer in de synapsspleet blijft. Het wordt alleen gebruikt bij partiële epilepsie en in combinatie met andere medicatie.

Topiramaat werkt volgens alle werkingsmechanismen. Het wordt zelden gebruikt.

Levetiracetam blokkeert de ontlading van neuronen.

Zonisamde werd bij toeval als anti-epilepticum ontdekt. Het blokkeert zowel natrium als T-type calcium kanalen. Als bijwerking onderdrukt het de eetlust en zorgt het voor gewichtsverlies. Om deze reden wordt het ook gebruikt bij overgewicht.

Rufinamide wordt gebruikt in de behandeling van het Lennox-Gastaut syndroom (geassocieerd met afname van intellectuele functie) en werkt bij partiële aanvallen.

Klinische toepassing

Voor tonisch-clonische insulten worden de volgende middelen gebruikt: carbamazepine (heeft een gunstig effectiviteit:risico ratio), fenytoïne en valproaat. Bij voorkeur wordt één middel gebruikt om interacties te voorkomen.

Bij partiële insulten worden de volgende middelen gebruikt: carbamazepine en valproaat. Als alternatief kunnen clonazepan of fenytoïne voorgeschreven worden. Ook de nieuwe middelen gabapentine, regabaline, lamotrigine, topiramate, levetircetam en zonisamide zijn werkzaam.

Bij absence epilepsie wordt ethosuximide, valproaat of lamotrigine gebruikt. Valproaat wordt gebruikt wanneer de absence insulten samen voorkomen met tonisch-clonische insulten, omdat de meeste medicatie gebruikt voor tonisch-clonische epilepsie absense epilepsie kunnen verergeren.

Voor myoclonische aanvallen en status epilepticus wordt diazepam gebruikt, voor neuropathische pijn carbamazepine of gabapentine.

Anti-epileptica kunnen ook voor andere aandoeningen gebruikt worden zoals cardiale aritmie (fenytoïne), bipolaire stoornis (valproaat, carbamezepine, oxcarbazepine, lamotrigine, topiramaat), migraine profylaxe (valproaat, gabapentine), angststoornissen (gabapentine) en neuropathische pijn (gabapentine, carbamazepine, lamotrigine).

Spierspasmes en spierrelaxantia

Veel aandoeningen van de hersenen en van het ruggenmerg verhogen de spiertonus. Dit kan zeer invaliderend zijn. De hoofdgroepen medicatie die worden gebruikt om de spiertonus te controleren zijn: baclofen, benzodiazepines, botuline toxine, tizanidine en dantroleen.

Farmacologie (Rang & Dale): Antipsychotica (45)

1% van de bevolking krijgt schizofrenie. Het is een van de meest belangrijkste psychiatrische stoornissen, omdat het vaak chronisch verloopt, erg veel disfuncties met zich meebrengt en met name bij jonge mensen voorkomt. Schizofrenie bestaat uit positieve symptomen, zoals (meestal akoestische) hallucinaties, verstoring in het denken (incoherentie), abnormaal gedrag en wanen (meestal paranoïde) en negatieve symptomen, zoals vervlakking van de gevoelens en terugtrekking uit het sociale leven. 10% van de gevallen leidt tot zelfmoord. Een kenmerk van schizofrenie is een stoornis van de selectieve aandacht, het onderscheid tussen gebeurtenissen/gedachten die aandacht behoeven en welke niet meer goed gemaakt kan worden. De latente inhibitie is een maat voor het remmende effect van een eerdere blootstelling aan een geconditioneerde prikkel op het aanleren van een geconditioneerde reactie. Bijvoorbeeld: Een hond wordt blootgesteld aan een geconditioneerde prikkel, zoals het geluid van een belletje en daarna wordt een ongeconditioneerde prikkel toegediend (een schok aan de poot), die vermeden kan worden door op een hendel te drukken. De hond zal in dit geval snel leren meteen na de bel op een hendel te drukken die de schok doet voorkomen. Laat je de bel eerst rinkelen zonder daarna een schok toe te dienen, dan zal het drukken op de hendel minder snel aangeleerd worden. Schizofrenie kan zich met name bij jongere patiënten presenteren met veel positieve klachten en met name bij oudere patiënten met negatieve klachten. Het negatieve klachtenbeeld heeft in het algemeen een slechtere prognose, omdat dit minder snel herkend wordt.

Oorzaken

De oorzaak van schizofrenie is nog onbekend, maar het is een multifactoriële aandoening, waarbij omgeving en genetische factoren een rol spelen. Er zijn associaties gevonden tussen verschillende genen en de kans op het krijgen van schizofrenie. Bij eerstegraadfamilieleden van een schizofrene patiënt is de kans dat iemand schizofrenie krijgt 10%. Bij monozygote tweelingen is dat 50%. Voorbeelden van genen zijn: neureguline-1, d-aminozuur oxidase gen en G72. Neureguline speelt een rol bij ontwikkeling van synapsen en beïnvloedt de expressie ven de NMDA receptor. D-aminozuuroxidase maakt D-serine die opening van de NMDA receptoren beïnvloedt en G72 activeert dit enzym. Deze genen spelen een rol in de glutamaat overdracht. Ook spelen amines, zoals dopamine, een rol bij schizofrenie. Met name virusinfecties bij de moeder schijnt predisponerend voor schizofrenie te zijn. Verder blijkt uit beeldvormend onderzoek dat er een verband is met een stoornis in de neurologische ontwikkeling, met name in de cortex. Er wordt nu gedacht dat wietgebruik ook een rol speelt.

Er zijn 2 belangrijke neurochemische theorieën over het ontstaan van schizofrenie bekend. De dopamine theorie is door Carlson gesteld nadat bleek dat amfetamine (dat zorgt voor dopamine afgifte in de hersenen) in mensen eenzelfde gedragingen als bij schizofrenie geeft en dat D2 dopamine receptor agonisten in dieren eenzelfde effect veroorzaken. Ook bleek de D2 agonisten en amfetamine de klachten van schizofrene patiënten te verergeren, terwijl dopamine antagonisten en dopamine opslag blokkeerders (resperpine) de positieve klachten verminderen. Hoe meer D2 receptoren geblokkeerd kunnen worden, hoe effectiever een medicijn is qua antipsychotische werking. Er is geen consistent biochemisch bewijs beschikbaar dat er sprake is van teveel dopamine aanmaak of afgifte bij schizofrenen. Beeldvormend onderzoek biedt het beste bewijst m.b.v. contrast, bij schizofrenen bleek de dopamine afgifte in het striatum 2 of meer groter te zien. Er is consistent bewijs gevonden voor een grotere dichtheid in dopamine receptoren, D4 receptor gen polymorfisme. Een variant op de dopamine theorie is: dat er een disbalans is tussen overactivatie van de D2 receptoren, subcorticaal en een gebrek aan D1 corticaal.

Volgens de glutamaat hypothese heeft glutamaat een remmend effect en dopamine een stimulerend effect op de GABAerge striatale zenuwcellen die naar de thalamus lopen. Dit wordt gezien als een sensorische poort die ‘dicht’ gaat als er teveel dopamine of te weinig glutamaat afgegeven wordt. Dit leidt ertoe dat alle stimuli richting de cortex kunnen lopen.

Er is consistent een lagere glutamaat receptordichtheid en glutamaat concentratie gevonden in de hersenen bij pathologisch onderzoek van schizofrenen. Er blijkt ook dat NMDA receptor antagonisten (ketamine, phencyclidine, dizicilpine) psychotische symptomen geven.

Een verminderde NMDA receptor activatie wordt ook gezien als de oorzaak van cognitieve stoornis, die deels verantwoordelijke is voor de negatieve klachten. Het is mogelijk dat het gebrek aan glutamaat leidt tot negatieve klachten en ene teveel aan dopamine leidt tot positieve klachten.

Andere neurotransmitters als noradrenaline en serotonine (5-HT, 5-hydroxytryptamine) spelen mogelijk ook een rol. Veel effectieve antipsychotica blokkeren ook 5-HT2a receptoren en zorgen voor minder extrapiramidale bijwerkingen. Het is onduidelijk of blokkering van de 5-HT2A receptoren direct voor het antipsychotische effect zorgen of dat dit alleen de bijwerkingen van de D2 receptor blokkade vermindert. Voorlopig is de dopamine hypothese het meest in zwang, maar de glutamaat hypothese is in opmars.

Antipsychotische medicatie

Antipsychotica worden ingedeeld in klassieke (typische, eerste generatie) medicatie en de nieuwe atypische medicatie. Deze indeling geeft een in de praktijk niet zo bruikbare tweedeling tussen de grote groep op elkaar lijkende eerste generatie middelen en de meer variërende nieuwere middelen. Met atypisch wordt vaak bedoeld dat er minder motorische bijwerkingen zijn. De eerstegeneratiemiddelen zijn: clopentixol, chloorpromazine, flupentixol, flufenazine, thiorizadine (wordt niet meer gebruikt, ventrikelfibrilleren!) en haloperidol. De tweedegeneratie middelen zijn: clozapine, sertindol, quetiapine, risperidon, zotepine, amisulpride en aripiprazol.

De Franse chirurg Laborit ontdekte dat promethazine een kalmerend effect heeft, die anders was dan gewone sedatie; hieruit is chloorpromazine ontwikkeld. Het bleek dat fenotiazinen meerdere mediatoren blokkeren waaronder catecholamines, acetylcholine, serotonine en histamine. De blokkering van dopamine is voornamelijk verantwoordelijk voor het antipsychotische effect. Er zijn 5 soorten dopaminereceptoren (D1t/m5), die worden ingedeeld in het D1 en D2 type. D1 zijn de D1 en D5 receptoren. D2 zijn de D2 t/m D4 receptoren. Voor een antipsychotisch effect moet ongeveer 70% van de D2 receptoren geblokkeerd zijn.

Uit dieronderzoek is gebleken dat alle antipsychotica eerst de elektrische activiteit in de dopaminerge zenuwcellen van het ventrale tegmentum en substantia nigra versterken en daarna verminderen. Er wordt verondersteld dat de antipsychotische effecten komen door invloed op de mesolimbische en mesocorticale dopamine banen. De motorische bijwerkingen worden verondersteld te komen door beïnvloeding van de nigrostratiele banen. De eerstegeneratie middelen, zoals haloperidol, hebben effect op beiden banen en zorgen dus ook voor extrapiramidale klachten. De nieuwe generatiemiddelen clozapine, apriprazol en zotepine zorgen helemaal niet voor deze klachten en werken dus vooral op de ventrale tegmentum zenuwcellen. Het duurt een aantal weken voordat antipsychotica gaan werken, terwijl ze wel meteen de receptoren blokkeren. Bij chronische toediening verdwijnt de initiële overactiviteit binnen 3 weken en ontstaat er remming. Bij chronisch gebruik ontstaat er na verloop van tijd ook een toename van het aantal dopaminereceptoren.

De eerstegeneratiemiddelen laten een voorkeur voor D2 receptoren zijn i.p.v. de D1 receptoren. Maar sommige nieuwe generatie middelen, zoals sulpiride, amisulpiride en remoxipride zijn erg selectief voor D2 receptoren. Een hoge affiniteit voor D4 receptoren, zonder een bepaalde selectie tussen D1 en D2 receptoren zie je bij clozapine. Het is nog onduidelijk hoe de affiniteit/selectiviteit aan een bepaalde receptor voor bepaalde therapeutische effecten zorgt.

Therapeutische effecten

Bij mensen zorgen antipsychotica voor initatiefverlies en apathie, de patiënt reageert langzaam op prikkels en laat weinig emotie zien. Ze hebben de neiging om weg te dutten, maar ze reageren wel goed op vragen en zijn snel alert te krijgen. De intellectuele functies verminderen niet. Vele antipsychotica zijn een anti-emetisch. Dit komt door de blokkering van muscarinerge, histaminerge, dopaminerege receptoren en wellicht de serotonine receptoren.

Indicaties en effectiviteit

Indicaties voor antipsychotica zijn: schizofrenie en acute gedragsnoodgevallen (manie, toxische delirium). Ze worden ook gebruikt als aanvulling bij manie en psychotische depressie. Van sulpiride wordt beweerd dat het ook antidepressief is, haloperidol wordt ook bij choreaklachten bij Huntington gebruikt en fenothiazinen als antiemeticum. Bij gedragsnoodgevallen worden klassieke antipsychotica gebruikt: dit kan snel psychoses bedwingen. Bij schizofrenie worden ook klassieke antipsychotica gebruikt en deze kunnen intramusculair gegeven worden als onderhoud, wanneer er oraal sprake is van therapieontrouw. Flupentixol heeft ook antidepressieve werking. De nieuwegeneratiemiddelen worden toegepast als de extrapyramidale bijwerkingen te erg worden of bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Clozapine wordt ingezet bij therapieresistente patiënten, die al 1 of meer antipsychotica hebben gehad, waarvan ≥1 een nieuwegeneratie middel. Het bloedbeeld wordt elke week gecontroleerd in de eerste 18 weken (vanwege de kans op de levensbedreigende bijwerking agranulocytose) en dan minder regelmatig als die periode voorbij is.

Antipsychotica zijn effectief in 70% van de schizofrene patiënten. Het is onbekend waarom het wel bij de een werkt en niet bij de ander, maar er zijn aanwijzingen dat 5-HT en dopamine polymorfismen mogelijk een rol spelen. Negatieve klachten worden niet door antipsychotica aangepakt. De nieuwere middelen laten wel enigszins verbetering zien van de negatieve klachten en laten enig effect zien in de therapieresistente patiënten (de 30%). Volgens een recente meta-analyse zijn de 2^e generatie middelen alleen beter op het gebied van minder extrapiramidale klachten en er wordt aangegeven dat de negatievere kijk op de klassieke middelen kan komen doordat de 1^e generatie middelen vaak overgedoseerd werden. Voor clozapine is er bewijs dat het effectiever is bij therapieresistente patiënten dan de 1^e generatie middelen.

Bijwerkingen

De twee belangrijkste bijwerkingen zijn tardieve dyskinesieën en acute dystonieën (de extrapiramidale symptomen). De tardieve dyskinesieën ontstaan na maanden en jaren bij het gebruik van de eerstegeneratie middelen in 20-40% van de patiënten. Dit zijn onwillekeurige bewegingen met name van de tong en het gezicht, maar het kan ook van de extremiteiten of romp zijn. Het komst met name bij patiënten ouder dan 50 voor. Het is vaak onomkeerbaar en het kan een erge handicap zijn. Er zijn een aantal ideeën over de oorzaak van deze dyskinesieën. Een theorie is dat het komt door de toename van D2 receptoren in het striatum, wat vooral bij de eerstegeneratiemiddelen voorkomt. Catecholamine en/of glutamaat afgifte wordt gestimuleerd door blokkering van de inhiberende dopamine receptoren leidt tot een excitotoxische zenuwcelverval. Waarom het dan niet bij de nieuwere middelen optreedt, is onduidelijk. Een mogelijke verklaring is een verschil in de snelheid waarin de stoffen van de D2 receptoren loskoppelen. Antimuscarinerge acitiviteit biedt tegenwicht aan de motorische effecten, clozapine heeft bijv. ook een antimuscarinerge werking. Thioridazine, risperidon, quetiapine, zotepine en chloorpromazine ook. Haloperidol heeft een klein beetje antimuscarinerg effect.

Acute dystonieën zijn onwillekeurige bewegingen die je met name in de eerste weken van de behandeling ziet. Ze verdwijnen na staken van de medicatie. Het tijdstip van optreden komt overeen met de blokkering van de dopaminerge nigrostratiele banen. Het kan zijn dat de reden dat de nieuwe generatie medicijnen minder voor deze bijwerking zorgen, doordat ze juist meer op de mesolimbische en mesocorticale banen gericht zijn.

Dan zijn er nog de hormooneffecten, door blokkering van D2 receptoren worden er geen dopamine meer in de eminentia media afgegeven, waardoor de rem van de prolactine afgifte verdwijnt. Dit leidt tot: gyneacomastie, lactatie en pijn (in beide seksen). Dit effect houdt aan tijdens de chronische toediening van antipsychotica. De antipsychotica blokkeren met name de 5HT, muscarinerge, noradrenerge en histamine receptoren in verschillende mate. Fenotiazinen (chloorpromazine, thioridazine) zijn antihistaminerg en zorgen zo voor een antiemetische en sederende werking. Droge mond, droge ogen, wazig zien, een hogere intraoculaire druk, urine retentie en obstipatie zijn allemaal bijwerkingen door antimuscarinerge werking. Het verminderd voorkomen van extrapiramidale bijwerkingen bij thioridazine en clozapine komt door hun sterke antimuscarinerge effect. Orthostatische hypotensie is een bijwerking door noradrenerge blokkade. Behalve sulpiride zorgen alle voor meer of mindere noradrenerge blokkering. Het aankomen in gewicht komt vaak voor en er is wellicht een verband met 5-HT blokkering. Dan zijn er nog de overgevoelige en vreemde reacties, zoals geelzucht bij chloorpromazine, wat snel weggaat wanneer het medicijn gestaakt wordt of vervangen. Vaak is er hierbij een verhoogd serum alkalische fosfatase. In de eerste weken van de behandeling kan er leukopenie en agranulocytose optreden. Olanzapine lijkt dit niet te veroorzaken. De incidentie van leukopenie is minder dan 1/10.000. Bij clozapine is het hoger: 1-2%. Daarom is bij clozapine gebruik een regelmatige controle van het bloedbeeld. Als de medicatie meteen gestopt wordt bij de 1^e tekenen, dan is het omkeerbaar. Huiduitslag in de vorm van urticaria komen vaak voor, overgevoeligheid voor UV licht kan ook optreden. Verder kan het zeldzame maar ernstige antipsychotische maligne syndroom (Engels, in NL: maligne neurolepticasyndroom) optreden. Hierbij treedt hyperthermie, verwardheid en spierrigiditeit op. Mortaliteit is 10-20% van de gevallen door cardiovasculair- of nierfalen. Het is vaak omkeerbaar bij snel en adequaat ingrijpen.

Farmacokinetiek

Chloorpromazine zoals vele andere fenotiazinen wordt op een onvoorspelbare wijze geabsorbeerd waardoor de plasmaspiegel moeilijk in te schatten is. Het verband tussen de plasmaspiegel en het therapeutisch effect is erg variabel. Hierdoor gebeurt aanpassing aan de hand van trial en error. Daarbij komt dat 40% van de patiënten therapieontrouw is. De halfwaardetijd van de meeste antipsychotica is 15-30 uur. De lever doet de verwerking. De middelen kunnen oraal of intramusculair gegeven worden. Intramusculair werkt het antipsychoticum voor 2-4 weken en het kan wel voor acute bijwerkingen in het begin zorgen.

Farmacologie (Rang & Dale): Antidepressiva (46)

Depressie is de meest voorkomende affectieve stoornis. Als eerste is er een verhoogd suïcide risico maar daarbij sterven mensen met een depressie eerder aan een andere stoornis. Depressie is vaak geassocieerd met psychiatrische stoornissen als angst, eetstoornissen en medicijnverslaving.

Emotionele symptomen van depressie zijn:

• Slecht humeur, veel gepieker met negatieve gedachten, apathie, pessimisme

• Slechte zelfwaardering, schudgevoelens, lelijkheid

• Onverschilligheid, verlies van motivatie

• Anhedonie (het niet meer kunnen ervaren van vreugde)

Biologische symptomen van depressie zijn:

• Vertraging van gedachte en acties

• Libidoverlies

• Verstoring van slaap en verlies van eetlust

Unipolaire depressie

Bij unipolaire depressie zijn er alleen maar depressieve episodes. Bij bipolaire stoornis zijn er ook episodes van manie. Manie is in veel opzichten het tegenovergestelde van depressie. Er is buitensporige uitbundigheid, enthousiasme, uitbundigheid, zelfvertrouwen, gecombineerd met impulsieve acties. Dit is vaak gecombineerd met geïrriteerdheid, ongeduldigheid en agressie. Unipolaire agressie is in de meeste gevallen niet familiair (75%), geassocieerd met stressvolle ‘life-events’ en vaak vergezeld met symptomen van angst en agitatie. Dit type depressie wordt ook wel reactieve depressie genoemd. De andere 25% heeft een familiair patroon, ongerelateerd aan externe stress en een iets andere symptomatologie.

Het is moeilijk om een milde bipolaire stoornis te onderscheiden van een unipolaire depressie. Ook kan een manie erg lijken op een psychose. De meest gebruikte theorie over depressie is de monoamine hypothese. Er wordt gezegd dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan monoamine transmitters, waaronder noradrenaline en 5-hydroxytryptamine (5-HT), op verschillende plekken in de hersenen. Manie ontstaat uit een teveel.

Het lijkt er klinisch op dat inhibitoren van noradrenaline reuptake en 5-HT reuptake even effectief zijn als antidepressiva. De neurochemische effecten van antidepressiva werken erg snel, maar de antidepressieve effecten hebben weken nodig om zich te ontwikkelen. Dit is het zelfde bij antipsychotische medicijnen en medicijnen voor angststoornissen. Er wordt aangenomen dat de secundaire adaptieve veranderingen in de hersenen verantwoordelijk zijn voor de klinische verbetering. Dus de monoaminen als regulatoren van langere termijn tropische effecten gaan parallel met de stemming.

Er wordt bij depressieve patiënten gezien dat de plasma cortisol concentratie erg hoog is en dat het niet lukt om deze plasmaspiegel te verlagen met synthetische steroïden als dexamethason. Deze dexamethason-suppressie-test wordt ook wel gedaan bij het syndroom van Cushing. Daarbij wordt ook gezien dat groeihormoon verlaagd is in het plasma, en het prolactinegehalte juist verhoogd is. Ook is CRH verhoogd in de hersenen en de cerebrale vloeistof. Dus ook dit zou een theorie kunnen zijn van depressie.

Depressief gedrag is vaak geassocieerd met verlaging van BDNF (braind-derived neurotrophic factor). En behandeling met antidepressiva verhoogt het BDNF niveau. Ook kunnen verandering in het glutamaterge neurotransmissie te maken hebben met depressie. Dit is verondersteld omdat mensen met depressie een verhoogd corticaal niveau van glutamaat hebben. Antidepressiva kan glutamaat release verminderen en onderdrukken de NMDA receptor.

Ook wordt er gedacht dat depressie is geassocieerd met neuronaal verlies van hippocampus en prefrontale cortex en dat antidepressieve therapieën werken door het remmen of omdraaien van dit verlies door neurogenese te stimuleren. Deze laatste theorie is versterkt doordat in post-mortem studies gezien werd dat er ventriculaire vergroting was en krimpen van de hippocampus en prefrontale cortex met verlies van neuronen en glia. Dit is ook bij dieren te zien met hoge glucocorticoïden zodat er een verhoogde cortisolspiegel was. Ook is er bij dieren te zien dat antidepressiva of andere behandelingen als elektroconvulsies de neurogenese promoten in deze regionen en de functionele activiteit weer waarborgen. Daarbij promoten 5-HT en noradrenaline neurogenese, waarschijnlijk door activatie van 5-HT1a receptoren en alfa-2-adrenoceptoren. Dit effect kan verkregen worden door BDNF.

Antidepressieve medicijnen

Er zijn verschillende categorieën antidepressieve medicijnen.

Inhibitoren van de monoamine opname

• Selectieve serotonine (5-HT) heropname remmers (SSRIs). Voorbeelden zijn fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, setraline, citalopram, escitalopram.

• Klassieke tricyclische antidepressiva (TCA’s). Voorbeelden zijn imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine. Deze variëren in hun mogelijkheid om noradrenaline en 5-HT opname te remmen.

• Gemixte 5-HT en noradrenaline heropname remmers. Voorbeelden zijn venlafaxine (redelijk selectief voor 5-HT), desvenlafaxine, duloxetine, milnacipran

• Noradrenaline heropname remmers. Voorbeelden zijn bupropion, reboxetine, atomoxetine.

• De kruiden zoals St. Janskruid. Het hoofdingrediënt hiervan is hyperforine. Het heeft dezelfde klinische effectiviteit als de vorige antidepressiva. Het is een zwakke monoamine heropname remmer.

Monoamine receptor antagonisten

• Medicijnen als mirtazapine, trazodone, mianserine zijn niet selectief en remmen een range van amine receptoren zoals alfa 2 adrenoceptoren en 5-HT2 receptoren. Ze hebben ook zwakke effecten op monoamine opname.

Monoamine oxidase inhibitoren (MAOIs)

• Irreversibele, niet-competitieve inhibitoren zoals phenelzine, tranylcypromine.

• Reversibele, MAO-A-selectieve inhibitoren zoals moclobemide.

Er kan ook gebruik gemaakt worden van electroconvulsieve therapie (ECT), electromagnetische therapie, diepe hersenstimulatie en vagusstimulatie. Dit is vaak effectiever en werkt vaak sneller dan antidepressieve medicijnen.

Er is ontdekt dat bèta1 en alfa2-adrenoceptoren zijn downgereguleerd door chronische antidepressieve behandeling en in sommige gevallen ook door elektroconvulsieve therapie. Receptor downregulatie gebeurt waarschijnlijk ook bij mensen want de endocriene respons op clonidine, een alfa2 adrenoceptor agonist, is verminderd door lange termijn antidepressiva.

Door lange behandeling wordt het gestegen niveau van 5-HT in de somatodendritische regio gedesensitiseerd in de 5-HT1a receptoren. Dit verlaagt de inhibitoire werking op 5-HT release van de zenuw uiteinden. Het is dus belangrijk om somatodendritische 5-HT1a receptoren te desensitiseren. Dit kan de langzame werking van antidepressiva misschien verklaren.

Blokkade van presynaptische alfa2 autoreceptoren op noradrenerge zenuwuiteinden door het hele zenuwstelsel zullen de negatieve feedback verminderen van vrije noradrenaline en dus verdere noradrenalinevrijlating vergroten. Als toevoeging kunnen alfa2 adrenoceptor antagonisten de 5-HT release indirect vergroten. Dit is mogelijk op verschillende manieren:

• Blokkade van inhibitoire alfa2 heteroreceptoren op 5-HT-bevattende zenuwuiteinden

• Blokkade van alfa2 autoreceptoren op noradrenerge zenuwuiteinden die cellichamen van 5-HT bevattende neuronen in de dorsale raphe remmen, de vergrote noradrenaline release zal excitatoire postsynatpsische alfa1 receptor activeren op de 5-HT bevattende neuronen. Dit verandert het actiepotentiaal en vergroot dus de 5-HT release.

Monoamine opname remmers

Selectieve 5-hydroxytryptamine opname remmers, vaak selectieve serotonine reuptake inhibitors of SSRIs genoemd, zoals fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, citalopram, escitalopram en sertraline zijn de meest voorgeschreven antidepressiva. Ze zorgen minder vaak dan TCAs voor anticholinerge bijwerkingen en zijn minder gevaarlijk in overdosis. In tegenstelling tot MAOIs zorgen ze niet voor ‘cheese reactions’ (nonpsychoactieve perifere sympathomimetische effecten). Ze zijn even krachtig als TCAs en MOAIs in de behandeling van milde depressies maar minder effectief dan TCAs in ernstige depressie. Ze worden ook gebruikt om angststoornissen te behandelen. Fluoxetine heeft een 5-HT2c antagonist activiteit net zoals andere non-SSRI antidepressiva. Het wordt ook wel gebruikt in de behandeling van anorexia en boulimia.

Sertraline is een zwakke inhibitor van dopamine opname

Escitalopram is een isomeer van citalopram. Het mist de antihistamine- en CYP2D6 remmende eigenschappen.

SSRIs worden goed opgenomen in het bloed en de meesten hebben een plasma halfwaardetijd van 18-24 uur. Net als bij andere antidepressiva is er een vertraging van 2 weken. Paroxetine en fluoxetine worden niet gebruikt in combinatie met TCAs omdat dit het hepatische metabolisme aanpakt.

Bijwerkingen: nausea, anoraexia, slapeloosheid, verlies van libido en orgasmefalen. Sommige bijwerkingen ontstaan door vergrootte stimulatie van postsynaptische 5-HT receptoren.

In combinatie met MAOIs kunnen SSRIs het serotonine syndroom veroorzaken. Dit wordt gekarakteriseerd door tremor, hyperthermie en cardiovasculaire collaps. Hierdoor kunnen mensen sterven. SSRIs worden liever niet gegeven aan kinderen onder de 18 jaar, omdat aan de effectiviteit wordt getwijfeld.

Tryicyclische antidepressiva

Voorbeelden zijn imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine.

Het hoofdeffect dat meteen optreedt, is de blokkade van de opname van amines door zenuwuiteinden. Dit gebeurt door competitie voor de bindingsplek van de amine tranporters. De meeste TCAs remmen noradrenaline en 5-HT opname maar hebben minder effect op dopamine opname. Verbetering van emotionele symptomen ontstaat vooral door vergroting van 5-HT gemedieerde transmissie terwijl vermindering van biologische symptomen resulteert van een gemakkelijkere noradrenerge transmissie.

De meeste TCAs grijpen ook aan op muscarinerge acetylcholine receptoren, histamine receptoren en 5-HT receptoren. De antimuscarinerge effecten zijn niet verantwoordelijk voor de antidepressieve effecten, maar wel voor verschillende bijwerkingen.

In niet-depressieve personen zorgen TCA’s voor sedatie, verwardheid en motorische incoördinatie. Dit gebeurt ook in depressieve personen maar dit verdwijnt na ongeveer 1-2 weken. Atropine-achtige effecten zijn droge mond, verstoord zicht, constipatie en urinaire retentie. Ook kan posturale hypotensie ontstaan. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn sedatie, slaperigheid en concentratieproblemen. Als er een overdosis TCAs wordt genomen kan dit resulteren in ventriculaire disrytmieen geassocieerd met verlenging van het QT-interval.

TCAs werken door gebruik te maken van het hepatische metabolisme bij microsomale CYP enzymen en ze kunnen geremd worden door competitie met andere medicijnen zoals antipsychotische medicijnen en steroïden. TCAs vergroten het effect van alcohol en anaesthetische middelen. Ook is er een interactie met antihypertensiva met mogelijk gevaarlijke consequenties.

TCAs zijn erg gevaarlijk in overdosis. Het hoofdeffect werkt op het centraal zenuwstelsel en het hart. Het initiële effect van TCAs is het veroorzaken van opwinding en delirium en dit kan gepaard gaan met convulsies. Dit wordt gevolgd door coma en respiratoire depressie die enkele dagen kan aanhouden. Ook zijn er een aantal atropine achtige consequenties als een droge mond en huid, mydriasis en inhibitie van darmen en blaas. Anticholinesterase medicijnen zijn een tijd gebruikt om tegen de atropine achtige effecten te werken maar worden nu niet meer aanbevolen.

TCAs worden snel geabsorbeerd als het oraal gegeven wordt. Het bind aan plasma albumine. Het kan ook binden aan extravasculair weefsel dus het heeft een groot distributievolume en weinig eliminatie. TCAs worden gemetaboliseerd door de lever door twee hoofdroutes: N-demethylatie en ring hydroxylatie. De halfwaarde tijd van TCAs is lang, 10-20 uur voor imipramine en desipramine, en 80uur voor protriptyline.

Andere niet selectieve monoamine opname remmers zijn venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine en milnacipran. Milnacipram heeft meer selectiviteit voor noradrenaline opname.

Bij venlafaxine: als de dosis is verhoogd, stijgt ook de effectiviteit. Het is een 5-HT opname inhibitor, maar het is minder selectief voor 5-HT versus noradrenaline dan SSRIs. Het wordt gemetaboliseerd tot desvenlafaxine en dit is ook een antidepressivum.

Duloxetine remt noradrenaline en 5-HT opname.

Bupropion is een noradrenaline en dopamine opname remmer.

Monoamine opname remmers zijn gelijk aan tricyclische antidepressiva maar missen de grote receptor blokkerende acties dus zijn er minderbijwerkingen. Er is een kleiner risico op op cardiale problematiek dus ook veiliger in overdosis dan tricyclische antidepressiva.

Ook kunnen middelen gebruikt worden in andere stoornissen. Venlafaxine, desvenlafaxine en duloxetine worden gebruikt bij angststoornissen, duloxetine en milnacipran wordt gebruikt bij neuropatische pijn en fibromyalgie. Duloxetine wordt gebruikt bij urinaire incontinentie.

Monoamine receptor antagonisten

Mirtazapine blokkeert alfa2 adrenoreceptor en andere receptoren zoals 5-HT2c receptoren. Blokkade van alfa2 adrenoreceptoren zal zorgen voor noradrenaline afgifte maar ook vergroting van 5-HT afgifte. Maar door het blokken van 5-HT2a en 5-HT3 receptoren zal het ongewenste effecten verminderen die door deze receptoren worden veroorzaakt, zoals nausea en seksuele dysfunctie. Ook worden H1 receptoren geblokkeerd en dit veroorzaakt sedatie. Mianserin is een andere alfa2 adrenoreceptor en dit blokkeert H1, 5-HT2a en alfa 1 adrenoreceptors. Het kan beenmergdepressie veroorzaken,

Monoamine oxidase inhibitors (MAO-remmers)

De meest bekende zijn phenelzine, tranylcypromine en iproniazide. Het zorgt voor irreversibele inhibitie van het enzym.

MAO-A heeft een substraat voorkeur voor 5-HT en is het hoofd target voor de antidepressieve MAOremmers. MAO-B heeft een substraat voorkeur voor phenylethylamine en dopamine. Type B wordt selectief geremd door selegiline dat wordt gebruikt in de behandeling van de ziekte van Parkinson.

MAO ligt intracellulair en is meestal geassocieerd met mitochondria. Het heeft twee functies

1. In de zenuwuiteinden zorgt MAO voor vrije intraneuronale concentratie van noradrenaline of 5-HT. Het is niet betrokken bij de inactivatie van vrijgelaten transmitter

2. MAO is belangrijk voor de inactivatie van endogene en door eten verkregen aminen zoals tyramine. Anders zou dit voor ongewenste effecten kunnen zorgen.

De meeste MAO-remmers hebben een reactieve groep die covalent kan binden aan het enzym zodat er een niet-competitieve en lang aanhoudende binding ontstaat.

Monoamine oxidase remmers veroorzaken een snelle verhoging van 5-HT, noradrenaline en dopamine hoeveelheden in het brein. Gelijke veranderingen gebeuren in de perifere weefsels zoals het hart, lever en darmen en ook de plasmaconcentratie van deze aminen zijn detecteerbaar. Hoewel MAO ook te vinden is in de zenuwen, is er niet meer transmitterstof vrijgelaten. Ook verhogen MAOs (in tegenstelling tot TCAs) niet de respons van perifere organen zoals het hart en bloedvaten. Het hoofdeffect van MAOs is het verhogen van cytoplasmatische concentratie van monoamines in zenuwuiteinden zonder de vesiculaire voorraad te veranderen. De verhoogde cytoplasmatische hoeveelheid zorgt voor verhoogde spontane ‘lek’ van monoaminen en een verhoogde release door indirect werkende sympathomimetische aminen zoals amphetamine en tyramine. Inhibitie van MAO verhoogt de hoeveelheid in de synaps en dus vergroot de respons.

MAO-remmers veroorzaken een onmiddellijke stijging in motoractiviteit. Euforie en opwinding stijgen in de loop van dagen.

Posturale hypertensie, atropine achtige effecten, gewichtstoename, CNS stimulatie dat zorgt voor rusteloosheid, insomnia, hepatotoxiciteit en neurotoxiciteit.

Acute overdosis veroorzaakt centraal zenuwstelsel simulatie en soms convulsies. Ook is er een ‘cheesereaction’. Dit is een ernstige hypertensieve reactie op tyramine bevattend voedsel (kaas, bier, wijn, gist of soya extracten). Deze reacties kunnen ontstaan tot 2 weken nadat de behandeling is gestopt.

Interacties met andere aminen (ephedrine, clomipramine en andere TCAs) en sommige andere medicijnen als pethidine zijn ook potentieel letaal.

Moclobemide wordt gebruikt voor grote depressie en sociale fobie. Cheese reactie en andere medicijneninteracties zijn minder ernstig en houden korter aan dan bij de irreversibele MAO-remmers. MAO-remmers worden minder vaak dan andere antidepressiva gebruikt door hun bijwerkingen en serieuze interacties. MAO-remmers zijn geïndiceerd bij ernstige depressie bij patiënten die niet gereageerd hebben op andere medicijnen.

Brein stimulatie therapieën zoals elektroconvulsieve therapie (ECT) en repetitive transcranial magnetic stimulation (TMS) worden gebruikt als laatste redmiddel bij patiënten die niet hebben gereageerd op andere antidepressieve middelen.

ECT zorgt voor stimulatie door electroden die geplaatst zijn op meerdere plaatsten op het hoofd. De patiënt is licht verdoofd en verlamd met een kort werkend neuromusculair medicijn zodat fysieke schade wordt voorkomen. Ook wordt de persoon kunstmatig beademd. Het is een effectieve behandeling voor ernstig suïcidale patiënten. Het nadeel van ECT is dat het verwardheid zorgt en geheugenverlies dat dagen tot weken kan blijven bestaan.

Er zijn een aantal medicijnen die nu worden gebruikt voor bipolaire stoornis

• Lithium

• Verschillende anti-epileptische medicijnen zoals carbamazepine, calporaat en lamotrogine

• Sommige atypische antipsychotische medicijnen zoals olanzapine, risperidone, quetiapine en aripiprazol.

Lithium en anti-epileptische middelen zijn vooral stemmingsstabilisatoren. Benzodiazepines zorgen voor kalmte, slaap en verminderen angst. Lithium is een anorganisch ion. Het wordt oraal ingenomen als lithiumcarbonaat. Werkingsmechanisme is nog niet bekend. Het interfereert met inositol tripshosphate vorming en remt kinasen. Anti-epileptische medicijnen hebben betere bijwerkingen en zijn veiliger.

Lithium wordt gebruikt als profylaxe en behandeling van manie en profylaxe van bipolaire of unipolaire stoornis. Er is een smal therapeutisch raam en lithium werkt erg lang. Acute toxische effecten zijn cerebellaire effecten, nefrogene diabetes insipidus en nierfalen. De dosis moet gegeven worden naar gelang de plasmaconcentratie. Eliminatie gaat via de nieren. Diuretica vergroten de activiteit van reabsorptieve mechanismen en kan daardoor zorgen voor lithium toxiciteit. Er kunnen schildklierstoornissen en cognitieve achteruitgang plaatsvinden door langdurend chronisch gebruik.

Carbamazepine valproaat en lamotrogine zijn natriumkanaalblokkers met anti-epileptische werking. Ze worden gebruikt voor de profylaxe en behandeling van manische episoden en patiënten met bipolaire stoornis en de behandeling van bipolaire depressie.

Olanzapine, risperidone, quetiapine en aripiprazole zijn atypische antipsychotische medicijnen en ze worden gebruikt om manie te behandelen.

Farmacologie (Rang & Dale): Stimulantia van het centrale zenuwstelsel en psychotomimetische middelen (47)

Medicijnen die een stimulerend effect op het centrale zenuwstelsel hebben kunnen onderverdeeld worden in drie groepen:

1. Epileptica en respiratoire stimulantia

2. Psychomotorische stimulantia

3. Psychomimetische medicijnen (zoals hallucinogenen)

Categorie 1 heeft weinig effect op de mentale functies en werken vooral op de hersenstam en ruggenmerg. Hier verhogen ze de reflexibiliteit, de activiteit van de respiratoire systeem, vasomotore centra en in hogere doseringen; convulsies.

Categorie 2 heeft wel een effect op de mentale functies en gedrag. Deze categorie zorgt voor een gevoel van opwinding en euforie, minder moeheid en een verhoogde motorische activiteit.

Categorie 3 heeft vooral effect op gedachte patronen en perceptie. De effecten lijken op een psychotische ziekte.

Epileptica en respiratoire stimulantia

Deze middelen worden ook wel analeptica genoemd. Het werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk. Deze middelen werken vroeger gebruikt om patiënten uit een diep coma te halen of bij patiënten met respiratoir falen. Echter, er bestond een groot risico op convulsies die de patiënt nog verder in een coma konden leiden. Van de respiratoire stimulantia wordt doxapram nog het meest gebruikt, omdat het risico op convulsies lager is. Doxapram wordt gebruik bij acuut respiratoir falen.

Middelen als strychnine, picrotoxine en pentylenatetrazol (PTZ) hebben ook weinig klinische waarde. Strychnine is een ‘convulsant poison’ die vooral werkt op het ruggenmerg door receptoren te blokkeren voor de inhibitoire transmitter glycine. Picrotoxine en bicuculline zijn GABA_A antagonisten; bicuculline blokkeert de GABA_A receptor en picrotoxine blokkeert het ionkanaal. Het werkingsmechanisme van PTZ is onbekend. Het wordt gebruikt om een epileptisch proefdiermodel te creëren om anti-epileptica te testen.

Psychomotorische stimulantia

Amfetamine en derivaten

Amfetamine en gerelateerde verbindingen vormen een groep waar onder andere straat-drugs zoals MDMA (methylenedioxymethamphetamine) in zit. Deze farmaca werken door het vrijlaten van monoaminen van zenuwuiteinden in het brein. Ze zijn substraten van neuronale uptake transporters voor noradrenaline, serotonine en dopamine. Ze zorgen voor een vrijlating van deze mediatoren.

Amfetamine (achtige medicatie) hebben acute effecten, maar bij chronisch gebruik zijn ze neurotoxisch. Dit is omdat ze degeneratie van amine-bevattende zenuwuiteinden veroorzaken en uiteindelijk tot celdood kunnen leiden.

De centrale effecten zijn locomotorische stimulatie, euforie en opwinding, anorexie en bij langer gebruik stereotype gedrag. Perifeer zorgen ze voor een hogere bloeddruk en inhibitie van de gastro-intestinale motiliteit. Deze effecten worden veroorzaakt door de vrijlating van catecholamines (vooral noradrenaline en dopamine). De effecten duren enkele uren en worden opgevolgd door depressie en angst.

Wanneer iemand voor langere tijd amfetamine slikte om euforisch en ‘high’ te worden kan een staat van amfetamine psychose ontstaan. Dit lijkt op een acuut schizofrene aanval. Tolerantie voor de perifere sympaticomimetische en anorectische effecten treedt snel op. Voor de andere effecten treedt het langzamer op.

Afhankelijkheid voor amfetamine wordt veroorzaakt door het ‘after-effect’ (depressie en angst) en door de herinnering aan het euforische gevoel wat ervoor zorgt dat je dat weer wilt bereiken.

Amfetamine wordt in de gastrointestinale tractus opgenomen en komt zo langs de bloed-hersenbarrière. Het wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Amfetamines worden vooral gebruikt bij de behandeling van narcolepsie (patiënt valt plotseling in slaap) en om hyperkinetische kinderen te controleren. Ze worden niet langer gebruikt als eetlust onderdrukkers omdat er risico bestaat op pulmonaire hypertensie. Amfetaminen worden vooral gebruik bij drugsmisbruik.

Cocaïne

Cocaïne wordt gewonnen uit een zuid Amerikaanse struik: coca. De bladeren van die struik werden vroeger gebruikt door de stimulerende eigenschappen. Cocaïne inhibeert catecholamine heropname van noradrenaline en dopamine in zenuwuiteinden. Hierdoor activeert het sympathische zenuwen en heeft stimulerende psychomotorische effecten. Cocaïne zorgt voor euforie, verhoogde motorische activiteit en uitvergroting van plezier. Deze effecten lijken op die van amfetamine. Echter, het zorgt minder voor stereotype gedrag, hallucinatie en paranoia. Ook de duur van het effect van cocaïne is korter dan dat van amfetamine.

De zoutvorm kan nasaal geïnhaleerd worden of intraveneus toegediend worden. Intraveneuze toediening geeft een acuut gevoel van euforie terwijl nasale inhalatie een minder dramatische ervaring veroorzaakt. Er is ook een risico op atrofie en necrose van de nasale mucosa en septum. Tegenwoordig is er ook een ‘freebase’ vorm op de markt (crack) die ook gerookt kan worden. Hierdoor ontstaat het effect ongeveer even snel als bij de intraveneuze toediening.

Toxische effecten van cocaïne komen veel voor bij cocaïne misbruikers. Het voornaamste gevaar zijn cardiovasculaire events. Cocaïne kan de ontwikkeling van de hersenen in utero sterk aantasten. De afhankelijkheid van cocaïne heeft een groot effect op de kwaliteit van leven.

Methylxanthinen

Verschillende dranken (zoals thee, koffie en chocolademelk) bevatten methylxanthinen waardoor deze dranken een licht stimulerend effect hebben. De verbindingen die hiervoor het meest verantwoordelijk zijn, zijn caffeïne en theophylline. Methylxanthinen hebben de volgende effecten: stimulatie van het centrale zenuwstelsel, diurese, stimulatie van de hartspier en relaxatie van gladde spiercellen (vooral bronchiaal). De voornaamste psychologische effecten zijn verminderd gevoel van moeheid, verbeterde mentale prestatie en geen euforie. Mehtylxanthinen werken vooral door het antagoneren van A₂ purine receptoren en deels door het remmen van fosfodiesterase, waardoor de effecten lijken of die van β-adrenoceptor agonisten. Caffeine wordt niet klinisch gebruik. Theophylline wordt klinisch gebruikt als bronchodilator.

Psychotomimetische medicijnen

Dit type medicatie hebben effect op gedachten, perceptie en stemming zonder psychomotorische stimulatie of depressie. De gedachten worden droomachtig. Deze groep medicatie is in drie groepen te verdelen:

• Lysergic acid diethylamide (LSD), psilocybin en mescaline (acties zijn gerelateerd aan 5-HT en catecholamines)

• Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)

• Phencyclidine

Het voornaamste effect is dat ze een sensorische distortie veroorzaken die fantastisch en hallucinatoir is van aard.

LSD is heel erg potent en geeft een lang bestaand gevoel van dissociatie en verwarde gedachten. Soms treden er beangstigende hallucinaties op die kunnen leiden tot agressie. LSD en phenycyclidine voorkomen schizofrene aanvallen in kwetsbare patiënten. LSD is een agonist van de 5-HT₂-receptor en onderdruk elektrische activiteit in 5-HT neuronen.

MDMA is een amfetamine analoog en heeft een krachtige psychostimulerende werking evenals een psychotomimetisch effect. MDMA kan zorgen voor een acute hyperthermische reactie, die soms fataal is. De ernstige lange-termijn effecten zijn gelijk aan die van LSD.

Psychotomimetische medicatie zorgen niet voor afhankelijkheid.

Farmacologie (Rang & Dale): Drugsverslaving (48)

Drugs hebben met elkaar gemeen dat ze een plezierig effect geven en dat men het dus herhaaldelijk wil innemen. Dit wordt problematisch wanneer het hele leven van de persoon om de drugs draait en de kwaliteit van leven zo achter uit gaat of wanneer de verslaving zelf schade oplevert voor het individu of de gemeenschap. Drugsafhankelijkheid of drugsverslaving geeft aan dat het innemen van de drug vóór elk andere behoefte gaan en compulsief wordt. Het is een staat van fysieke en psychologische afhankelijkheid. Je kunt drugs afhankelijkheid zien als een omkeerbare farmacologisch fenomeen en verslaving als een chronische menselijke aandoening.

Samen met het direct belonende/bekrachtigende effect van de drugs speelt de gewenning oftewel adaptatie een rol. Dit laatste zorgt ervoor dat wanneer het drug gestaakt wordt het een negatief effect heeft op de innemer: de onttrekkingsverschijnselen. Dit is een uiting van fysieke gewenning, maar er ontstaat ook psychologische gewenning. Met name psychologische gewenning speelt een rol in het onderhouden van het drugs opzoekende gedrag, meer dan de fysieke gewenning. Fysieke afhankelijkheid speelt dan ook geen grote rol bij de lange termijns drugs afhankelijkheid. Bij het onderhouden van de afhankelijkheid speelt conditionering ook een belangrijke rol. Een bepaalde locatie of het zien van een naald of sigaret wordt gekoppeld aan het plezierige effect van de drugsinname. Deze stimuli zorgen dus zelf voor de reactie. Dit persisteert in het algemeen erg en dit is waarschijnlijk waarom zo veel verslaafden terugvallen, nadat ze van de drugs af zijn.

Vrijwel alle afhankelijkheid inducerende middelen die tot nu toe getest zijn, activeren het mesolimbische dopaminerge circuit, ook wel het beloningscircuit genoemd. Dit loopt van via de mediale bundel van de voorhersenen, van het ventrale tegmentum gebied van de middenhersenen naar de nucleus accumbens en het limbisch gebied. De activatie van dit circuit zorgt voor het plezierige effect. Al deze drugs verhogen de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens, zoals door dopamine af te geven en de heropname daarvan te remmen (amfetamine, cocaïne) of A10 cellen te stimuleren. Uit onderzoek met muizen zijn er aanwijzingen gekomen dat het dopaminerge circuit zoals eerder genoemd, voor het positieve effect zorgt, maar niet voor de negatieve onttrekkingsverschijnselen. Deletie van D2 receptoren verwijderde het beloningsmechanisme, maar D2 receptor antagonisten zijn niet succesvol geweest in de behandeling van verslaving. Nu is er bewijs dat de D3 receptoren een belangrijke rol kunnen spelen. GABA, glutamaat en serotonine zouden ook een rol spelen in de conditionering.

Opoïden en cocaïne verhogen, bij chronische toediening, de activiteit van adenyl cyclase in hersengebieden als de nucleus accumbens. Dit compenseert voor het acute remmend effect op cAMP aanmaak. Dit zorgt voor een rebound verhoging van de cAMP wanneer de drug wordt gestaakt. Opoïden verhogen ook de hoeveelheid van de andere bestanddelen in de signaal route, zoals de proteïne kinases en de G-eiwitten. De verhoging van cAMP beïnvloedt veel celfuncties, o.a. de proteïne kinases die de ionkanalen reguleren (cel wordt prikkelbaarder), transcriptiefactoren en verschillende enzymen. De transcriptiefactor cAMP respons element-bindende eiwit, CREB, genaamd wordt upgereguleerd in de nucleus accumbens door lange toediening van cocaïne of opiaten. CREB heeft een belangrijk aandeel in het reguleren van delen van de cAMP signaal route. Proefdieren zonder CREB tonen geen onttrekkingsverschijnselen. Al deze genoemde veranderingen spelen waarschijnlijk een rol in het ontwikkelen van afhankelijkheid en tolerantie. De lange termijn neurochemische oorzaken van terugval en een hunkering naar het middel, worden nog niet goed begrepen.

Adenosine speelt ook een rol in drug afhankelijkheid, het is een belangrijke mediator in het centraalzenuwstelsel. Het staken van alcohol, opiaten of cocaïne zorgt voor een verhoging in de adenosine aanmaak. Dit stofje beïnvloedt de presynaptische A1 receptoren en inhibeert de afgifte van glutamaat in de prikkelbare synapsen. Dit remt dus de verhoogde prikkelbaarheid van de zenuwcellen, die ontstaat bij het staken van het middel (cAMP verhoogt immers bij staking, zie eerder). Adenosine agonisten zouden dus een rol kunnen spelen in de behandeling. Vele soorten van verschillende genen hebben elk een klein aandeel in de gevoeligheid van een individu voor verslaving. Een goed voorbeeld zijn de ethanol-metaboliserende genen, waarvan de polymorfismen hebben direct invloed op de neiging om een middel te misbruiken.

Drugs verslaving is dus een multifactorieel probleem waar genetische, neurofarmacologische en psychosociale elementen allemaal een rol spelen. Er zijn een aantal farmacologische aangrijppunten. Zoals blokkering van de reactie: naltrexon bij opiaten, mecamylamine bij nicotine, cocaïne/nicotine immunisatie (is nog geen bewijs voor), substitutie tegen onttrekkingsverschijnselen: benzodiazepine bij alcohol, kortdurend methadon bij opiaten, α2-adrenoreceptor agonisten (clonidine), negatieve effect therapie: disulfiram om een onplezierige reactie bij ethanol gebruik te verkrijgen, de hunkering veranderen: naltrexon, clonidine, acamprosaat (NMDA receptor antagonist) bij alcoholverslaving, bupropion (antidepressivum) en lange termijn substitutie (nicotine kauwgom/pleisters, methadon bij opiaten).

Nicotine

Tegenwoordig zijn er 1,1 miljard rokers wereldwijd (18% van het totaal). Per roker en per jaar worden er ongeveer 5000 sigaretten verkocht. Het enige farmacologisch actieve bestanddeel In tabak is nicotine, koolstofmonoxide en de carcinogene teren daar gelaten. Je kunt de directe effecten van roken nabootsen door nicotine in te spuiten. Mecamylamine is een antagonist van de neuronale nicotinerge acetylcholine receptoren (nAChR) en neutraliseert dit effect.

Centrale effecten

Nicotine werkt in op de α4ß2 subtype nAChR op celniveau. Deze receptoren bevinden zich verspreid in het brein, met name in de hippocampus en cortex. Van deze receptoren wordt gedacht dat ze een rol spelen in de cognitieve functies en in het ventrale tegmentum gebied (het beloningscircuit). De receptoren bevinden zich post- en presynaptisch en ze zorgen respectievelijk voor neuronale excitatie en transmitter afgifte. Een tweede effect van nicotine is desensitisatie. Chronisch nicotinegebruik leidt tot een stijging van het aantal nAChR. Dit kan een adaptatie zijn op de verlengde receptor desensitisatie. Je kunt het effect van nicotine samenvatten als een balans tussen nAChR activatie (neuronexcitatie) en desensitisatie (synaptische blokkering). Nicotine remt ruggenmergreflexen en zorgt zo voor ontspanning van skeletspieren. De oorzaak hiervan kan stimulatie van de inhiberende Renshaw cellen in de voorhoorn van het ruggenmerg zijn. Nicotine kan het hogere niveau functioneren van de hersenen, gemeten als een gevoel van alertheid of het EEG patroon, verhogen of verminderen, afhankelijk van de omstandigheden of dosis. Rokers zeggen dat roken hen wakkerder maakt als ze zich slaperig voelen en hen kalmeert als ze gespannen zijn. Het lijkt er ook op dat kleine doses nicotine voor arousal zorgen en grote doses juist het omgekeerde. Sensorische en motorische prestaties verbeteren door nicotine, verder heeft nicotine ook een pijnstillende werking. Dit geldt ook voor andere agonisten als epibatidine.

Perifere effecten

In het perifeerzenuwstelsel worden autonome reflexen gestimuleerd door nicotine. De perifere sensorische receptoren en autonome ganglia worden gestimuleerd. Dit zorgt voor een versnel hartslag, zweten, verminderde maag-darm motiliteit enz. Mensen hebben vaak last van misselijkheid en braken, als ze voor het eerst roken. Het mechanisme hier achter is waarschijnlijk stimulatie van de sensorische receptoren in de maag. Na herhalende dosering nemen de perifere effecten af. De centrale effecten houden aan. ADH secretie vermindert de urinelozing, (nor)adrenaline secretie van de bijniermerg voegt toe aan de cardiovasculaire effecten, de plasma concentratie van vrije vetzuren stijgt (waarschijnlijk door adrenaline secretie en sympathische stimulatie). Rokers wegen 4 kg minder dan niet rokers, met name door de verminderde voedselinname.

Farmacokinetiek

Een gemiddeld sigaret bevat 9-17 mg nicotine: hiervan wordt 10% geabsorbeerd door de roker, maar dit percentage verschilt per sigaret en rokersgewoontes. In de longen wordt nicotine uit de sigarettenrook snel geabsorbeerd en niet zo uit de nasopharynx of mond. Wanneer je een gemiddelde sigaret voor 10 minuten rookt, stijgt de plasma nicotine concentratie naar 15-30 ng/ml oftewel 100-200 nmol/L. Binnen 10 minuten halveert dit en daalt dan langzamer over 1-2 uur. De snelle daling komt door redistributie tussen bloed en andere weefsels. De langzame daling door de verwerking door de lever, voornamelijk door oxidatie tot het inactieve keton metaboliet cotinine. Nicotine pleisters die 1 hele dag blijven zitten zorgen voor een stijging naar 75-150 nmol/L gedurende na 6 uur en blijven ongeveer 20 uur constant. Kauwgom en neusspray zit tussen de nicotine pleisters en roken in.

De perifere effecten van nicotine laten snel tolerantie zien. Dit komt wellicht door nAChR desensitisatie door de nicotine. Bij hoge doses nicotine zorgt desensitisatie eerder voor de blokkering van de transmissie tussen ganglionen, dan stimulatie. Er ontstaat veel minder tolerantie centraal dan perifeer. Omdat de effecten op celniveau verminderen kan het zijn dat de vermeerdering in nAChR deze aanvullende receptoren desensitiseerde receptoren zijn en geen functionele. Nicotine is de stof in een sigaret die voor verslaving zorgt. Nicotine zorgt voor stimulatie van het mesolimbische beloningscircuit, net als andere verslavende middelen. In proefdieren zonder het gedeelte van de nAChR is er geen dopamine afgifte en beloningsreactie. De hoofdklachten van het fysieke onttrekkingssyndroom zijn: agressiviteit, verslechtering van psychomotorische prestaties, slaapproblemen en een verhoogde prikkelbaarheid. Dit duurt 2-3 weken. De symptomen kunnen verlicht worden door nicotine en amfetamine. De hunkering naar sigaretten duurt wel langer dan de onttrekkingsverschijnselen. Terugval vindt dan ook het meest voor, nadat de onttrekkingverschijnselen al lang verdwenen zijn.

Schadelijke gevolgen

1 op de 10 mensen sterft wereldwijd aan de gevolgen van roken. Het is de grootste te voorkomen doodsoorzaak. Roken is de enige doodsoorzaak die sterk aan het stijgen is, dit komt met name door het vermeerderen van roken in Zuid Amerika, Afrika en Azië. Rokers hebben en lagere levensverwachting dan niet-rokers. De belangrijkste gezondheidsrisico’s van roken zijn: chronische bronchitis, coronair lijden en andere perifere vaatlijden, schadelijke effecten in de zwangerschap en kanker met name van de longen en bovenste luchtwegen. Chronische bronchitis komt vaker bij rokers dan niet-rokers, toch is de prevalentie hiervan de laatste 50 jaar gedaald. Dit wordt toegeschreven aan sociale veranderingen en schonere lucht. Nu is roken de meest belangrijke oorzaak ervan. Het komt waarschijnlijk door de teer en andere irritantia in sigaretten dan door nicotine. De kans om te sterven aan coronaire trombose is veel groter bij rokers dan niet-rokers. Dit hogere risico is minder dan longkanker, maar het aantal extra doden door roken is groter. Dit komt omdat coronaire hartaandoeningen zo vaak voorkomen. Andere vaatziekten, zoals claudicatio, diabetische gangreen en beroerte hebben ook een sterk verband met roken. Nicotine blijkt vooral verantwoordelijk voor het negatieve effect van roken op de incidentie van hart en vaatziekten, een andere factor kan koolstofmono-oxide zijn. Bij sigaar en pijp rokers is er geen duidelijke verhoging in ischemisch hart ziekte. Terwijl hierbij vergelijkbare nicotine en carboxyhemoglobine niveau worden bereikt. Mogelijk spelen dus ook andere factoren een rol. Het geboortegewicht van baby’s met moeders die roken is lager, de perinatale mortaliteit is hoger, miskraam, vroeggeboorte en placenta praevia komen ook vaker voor bij rokende moeders. Er is bewijs dat kinderen van rokende moeders achterlopen in de mentale en fysieke ontwikkeling, maar tegen de tijd dat ze 11 jaar zijn is verschil niet meer significant. De volgorde waarin baby’s geboren worden en de sociale status beïnvloeden de ontwikkeling, geboortegewicht en perinatale mortaliteit meer dan roken. Nicotine loopt dermate over in het moedermelk, dat er tachycardie bij de baby kan ontstaan. Parkinson komt ±2x vaker voor in niet-rokers dan rokers, dit kan aan een beschermend effect van nicotine liggen of omgevings- en genetische factoren die zowel een rol spelen bij de gevoeligheid voor Parkinson en rookgedrag. Inflammatoire darmziekten klachten kunnen verminderd worden met roken. Er is geen bewijs dat Alzheimer minder vaak voorkomt bij rokers. Kanker door roken kan ook in de blaas, pancreas en slokdarm voorkomen, behalve eerder genoemde. Het risico op het krijgen van longkanker wordt ongeveer 10x groter, als je 20 sigaretten per dag rookt. Teer zorgt voor dit risico. 90% van de longkanker gevallen komen door roken. Sigaren en pijpen hebben een kleiner risico dan sigaretten, maar het risico blijft wel.

Teer en irritantia, zoals formaldehyde en stikstofmonoxide kunnen verantwoordelijk zijn voor de negatieve effecten van roken. In teer zitten carcinogene koolwaterstoffen en tumor promotors, die zorgen voor een verhoogde kanker risico. Deze irritantia zorgen waarschijnlijk ook voor emfyseem en bronchitis. Er zijn sigaretten waar minder teer en nicotine in zit, de lage teer sigaretten. Het probleem is alleen dat mensen die deze roken, meer sigaretten roken, diepe inhaleren etc. dan bij standaard sigaretten. Het eindresultaat zou mogelijk een iets kleiner ingenomen nicotine en teer kunnen zijn, maar het koolstofmono-oxide niveau is hoger. De veiligheid neemt zo netto niet toe. Nicotine zorgt waarschijnlijk voor een vertraagde foetale ontwikkeling door de vasoconstrictieve werking. Koolstofmono-oxide bindt graag aan hemoglobine. Sigarettenrokers hebben gemiddeld 2,5% carboxyhemoglobine in hun bloed zitten, tot 15% van het hemoglobine kan carboxyhemoglobine zijn, bij zware rokers. Die 15% beïnvloedt de foetale ontwikkeling in ratten. Het kan een bijdragende factor voor de hart en vaatziekten zijn. Fetale hemoglobine heeft een hogere affiniteit met koolstofmono-oxide in vergelijking met volwassene hemoglobine, de percentages zijn dan ook hoger bij de foetus dan in de moeder. COPD en vaatvernieuwing wordt mogelijk veroorzaakt door een verhoogde oxidatieve stress.

Stoppen met roken

Het lukt maar weinig rokers om roken geheel te stoppen. Nicotine substitutie en bupropion zijn de belangrijkste farmacologische behandelingen van nicotineverslaving. De substitutie verlicht de onttrekkingsverschijnselen, waardoor stoppen gemakkelijker wordt. In succesvolste klinieken waar mensen van de verslaving worden genezen, behalen ongeveer 25% patiënten van het totaal dat na 1 jaar nog rookvrij is. Nicotine substitutie wordt als kauwgom of als huidpleisters gegeven, omdat nicotine niet goed via het maag-darm kanaal geabsorbeerd wordt en kort werkt. Bijwerkingen zijn hoesten, maag-darm krampen, misselijkheid, spierspasmen en insomnia. Bij mensen met hartaandoeningen kan nicotine voor coronair spasme zorgen en de pleisters kunnen voor lokale jeuk en irritatie zorgen. Nicotine substitutie samen met ondersteunende therapie en professionele voorlichting kan de kans om van het roken af te komen verdubbelen, maar het succes percentage na 1 jaar na het stoppen van de behandeling blijft rond de 25%. Zonder ondersteuning en voorlichting is nicotine substitutie alleen niet effectiever dan placebo! Het lange termijn gebruik van nicotine kan sigaret verbruik verminderen, in Zweden wordt bijv. ‘rookvrije nicotine’ gebruik aangemoedigd en de aan roken gerelateerde mortaliteit is daar veel lager dan de rest van Europa en Noord Amerika. Recent is gebleken dat bupropion effectief lijkt te zijn als nicotine substitutie, zelfs bij niet-depressieve patiënten. Bupropion verlaagt wel de drempel voor insulten. Je moet het dus niet voorschrijven als een patiënt ook andere risicofactoren voor insulten heeft. Andere contra-indicaties zijn bipolaire stoornis of eetstoornissen. Bij mensen met nier- of leveraandoeningen moet je voorzichtig zijn. Daarom wordt nicotine nog steeds het meest gebruikt. Bupropion is een zwakke dopamine en noradrenaline remmer. Het is niet duidelijk of dit het mechanisme is waardoor het helpt bij nicotine afhankelijkheid. Het wordt vaak als langzame afgifte gegeven. Clonidine, een α2-adrenoreceptor agonist vermindert de onttrekkingsverschijnselen van een aantal drugs die voor afhankelijkheid zorgen (opoïden, nicotine, cocaïne). Het is ongeveer zo effectief als nicotine substitutie als hulp bij het stoppen. Bijwerkingen zijn: slaperigheid, lage bloeddruk en droge mond, hierdoor wordt het niet veel gebruikt. Mecamylamine is niet veelbelovend. Kleine doses vermeerderen het roken en grote doses geven veel autonome bijwerkingen. De compliantie is slecht. Mecamylamine vermindert wel het beloningseffect van nicotine, maar doet niks aan de hunkering die een rol speelt bij het stoppen. Tricyclische antidepressiva, MAO remmers en SSRI’s worden vooral als antidepressiva gebruikt. Het idee is dat depressieve perioden hiermee voorkomen worden. Depressieve perioden leiden namelijk vaak tot het heroppakken van het rookgedrag.

Een nieuwe ontwikkeling zijn vaccinaties tegen cocaïne en nicotine als behandelingsoptie, het antilichaam dat zo ontstaat, binden het stofje, waardoor het de hersenen niet bereikt. Bij proefdieren is het effectief gebleken, klinische trials bij mensen zijn onderweg. In de toekomst kunnen er mogelijk α4ß2 subtype nAChR selectieve agonisten ontwikkeld worden als nicotine substitutie.

Alcohol

Ethanol wordt in mol het meest geconsumeerd van alle middelen. 1 glas alcohol van normale grootte bevat meestal 8-12 gram/0,17-0,26 mol ethanol. Minimale effecten op het lichaam ontstaan bij 10 mmol/l (46 mg/100 ml). 10x deze concentratie kan dodelijk zijn. Voor vrouwen wordt geadviseerd maximaal 14 eenheden per week en voor mannen 21 eenheden per week. Een eenheid is gelijk aan 10 ml of 8 gram ethanol is gelijk aan 1 kleine glas wijn, 1 meting van sterke drank, een halve bierglas van normale sterkte.

Ethanol heeft vooral een inhiberende werking in het centraalzenuwstelsel. Op celniveau is het inhiberend en in sommige gebieden van het centraalzenuwstelsel stimuleert het zenuwcelactiviteit, met name in de mesolimbische circuit.

De belangrijkste theorieën over de werking van ethanol zijn: (1) inhibitie van adenosine transport, (2) inhibitie van calciuminflux via voltage-gated calciumkanalen, (3) versterking van de GABA inhibitie (zoals benzodiazepinen) en (4) inhibitie van de NMDA receptor.

Ethanol versterkt de effecten van GABA door GABA-A receptoren te beïnvloeden. Op dezelfde manier als benzodiazepinen. Het effect van ethanol is alleen minder consistent en kleiner dan dat van benzodiazepinen. Er is ook geen duidelijk effect bewezen op de inhiberende synaptische overdracht in het centraalzenuwstelsel. Flumazenil, een benzodiazepine antagonist, keert de centrale inhiberende werking van ethanol om. Maar dit lijkt door een fysiologisch antagonisme te komen in plaats van een directe farmacologische werking. Het gebruik van flumazenil om ethanol afhankelijkheid en intoxicatie te behandelen wordt niet aangeraden, omdat het risico bestaat op insulten en een verhoging van de ethanol inname kan veroorzaken (leidend tot intoxicaties).

Ethanol remt de afgifte van transmitters na de depolarisatie de zenuwuiteinde bereikt heeft, door het openen van de voltage gated calciumkanalen te remmen. De exciterende effecten van glutamaat worden geremd door ethanol bij concentraties die een inhiberende werking hebben op het centraalzenuwstelsel. De remming van NMDA receptoren ontstaat bij lagere concentraties dan van de AMPA receptoren. Ethanol zorgt ook voor een versterking van de excitatoire effecten door activatie van 5-HT3 receptoren en nAChR. Het is nog onduidelijk wat het algehele effect is op het CZS van al deze effecten.

In celkolonies zorgt ethanol voor een toename van extracellulaire adenosine door de remming van adenosine heropname. Er is ook wat bewijs dat sommige effecten van ethanol op het CZS door adenosine transporter remming komen. Het beloningseffect bij ethanol wordt verminderd door naltrexon, lichaamseigen opoïden spelen dus ook rol.

Effecten

Ethanol intoxicatie zorgt acuut voor een gevoel van euforie, incoördinatie van de motoriek, onduidelijk praten en een groter zelfvertrouwen. Het effect op de stemming verschilt per individu. De een wordt luider, de ander meer teruggetrokken. Bij een hoger niveau van intoxicatie wordt de stemming erg labiel, agressie, euforie, melancholie en onderwerping komen voor. Vaak wisselen ze elkaar af. Er is een verband tussen geweld en alcoholgebruik. Sensorische onderscheiding, motoriek en intellectuele prestaties verminderen allemaal door ethanol. De gebruikers zelf kunnen dit niet goed beoordelen. Rijden onder invloed van alcohol zorgt bij een concentratie van 80 mg/100 ml oftewel 17.4 mmol voor een 4x zo grote kans op een auto ongeluk. Bij 150 mg/100 ml was die kans 25x zo groot. Het verband tussen ethanol concentratie in het bloedplasma en het effect op het lichaam is erg variabel. Bij wie drinken een gewoonte is, ontstaat een weefsel tolerantie. Hierdoor is een hoger plasma concentratie nodig voor effect. Bij 400 mg/100 ml gaat iemand meestal in coma. Bij concentraties hoger dan 500 mg/100 ml is sterfte door respiratoir falen waarschijnlijk. Chronische inname heeft ook onomkeerbare neurologische effecten, de meerderheid van de zware drinkers krijgt namelijk een onomkeerbare dementie en motorische stoornis die verband heeft met het uitdunnen van de cerebrale cortex. Dit is te zien als een vergroting van de ventrikels. Dit kan wellicht door ethanol of door de metabolieten, zoals vetzuuresters en acetaldehyde komen. Ook kan er perifere neuropathie, degeneratie van de kleine hersenen en andere hersengebieden ontstaan. Sommige van deze veranderingen komen niet door ethanol maar het vitamine B1 (thiamine) gebrek dat vaak bij alcoholisten voorkomt. Ethanol versterkt ook het dempende effect in het CZS door antipsychotica, opiaten, antidepressiva en benzodiazepinen.

Ethanol zorgt voor de toename van maag secretie en speeksel afgifte. Sterke drank geeft chronische gastritis door direct beschadiging. De verhoogde zuursecretie en de gastritis zijn verantwoordelijk voor de hogere incidentie van maagbloedingen bij alcoholisten. Ethanol heeft ook hormonale effecten, het verhoogt de afgifte van bijnier steroïde hormonen, door stimulatie van de voorkwab van de hypofyse om meer ACTH aan te maken. Het pseudo-Cushing syndroom dat vaak bij alcoholisten wordt gezien komt gedeeltelijk door de remming van hydrocortiston metabolisme in de lever, door ethanol. Ethanol remt de ADH afgifte, waardoor de diurese toeneemt. Er ontstaat hier snel tolerantie voor, dus dit houdt niet aan. Oxytocine afgifte wordt ook geremd. Feminisatie en impotentie wordt vaak gezien bij mannelijke chronische alcoholisten, dit wordt in verband gebracht met de inductie van microsomal leverenzymen en een verstoorde steroïden aanmaak in de testes. Ethanol zorgt voor vasodilatatie in de huid. Hierdoor voelen mensen zich warm, maar wordt er meer warmte verloren.

Op lange termijn zijn hersenschade en leverschade de meest ernstige gevolgen. In de lever ontstaat er accumulatie van vet, wat leidt tot hepatitis, en dan tot lever necrose en fibrose. Accumulatie van vet ontstaat al na 1 hoge dosis van ethanol. Het ontstaat door: (1) een verstoorde vetzuuroxidatie, doordat ethanol zelf verwerkt moet worden en (2) een verhoogde afgifte van vetzuren uit vetweefsel, dit resulteert in een verhoging van de stress, waardoor de sympathicus geactiveerd wordt. Ondervoeding speelt een rol bij leverschade, alcoholisten krijgen veel van hun energie uit ethanol, maar dat heeft geen voedingswaarde. De veranderingen in de lever ontstaan wel met name door de toxiciteit tegen cellen van ethanol. Een verhoging van het leverenzym gamma-glutamyl transpeptidase is een indicatie voor leverbeschadiging (maar is niet specifiek voor ethanol).

3/1000 levendgeborenen heeft het volledige foetale alcohol syndroom (FAS). Dit syndroom bestaat uit: verminderde groei, lagere hoofdomtrek, mentale retardatie en gedragsabnormaliteiten (vaak moeite met sociale integratie of hyperactiviteit), abnormale ontwikkeling van het gezicht (kleine oogopeningen, smalle jukbeenderen, uit elkaar staande ogen) en andere anatomische afwijkingen (congenitale hartafwijkingen, oorafwijkingen bijv.) Alcohol gerelateerde neurologische stoornis (Engels: alcohol-related neurodevelopmental disorder, ARND) is een minder erge stoornis, en zorgt voor cognitieve en motorische gebreken en gedragsproblemen. De hersenen zijn vaak minder groot. Vooral bij moeders die sporadisch veel alcohol drinken ontstaat FAS. ARND komt 3x zo vaak voor. Er is geen bewijs dat minder dan 2 eenheden alcohol per dag tijdens de zwangerschap schadelijk zijn, maar er is geen duidelijke gedefinieerde veiligheidsdrempel vastgesteld. 1 studie geeft aan dat FAS incidentie een sterk verband heeft met ethanolgebruik vroeg in de zwangerschap, nog voor dat het duidelijk is dat iemand zwanger is. Alcohol gebruik zou dus ook af te raden zijn voor vrouwen die een hoge kans hebben om zwanger te worden.

Gematigd drinken verlaagt de mortaliteit door coronaire hartaandoeningen. Het meeste bewijs wijst in de richting dat ethanol hierbij een essentiële factor vormt. Men denkt aan 2 mechanismen als verklaring. Kleine dagelijkse doses ethanol kunnen de plasma concentratie van HDL verhogen. Zo ontstaat er een beschermend effect tegen atheroom vorming. Bij normale inname van ethanol wordt plaatjesaggregatie geremd, waarschijnlijk door de remming van de arachidonzuur vorming. Het effect is in mensen wel afhankelijk van de vetinname via voedsel.

Farmacokinetiek

Een groot deel van de ethanol wordt uit de maag geabsorbeerd. De absorptie vindt snel plaats. Een groot deel wordt verwerkt door first pass metabolisme in de lever. Voor de lever geldt dat bij lage ethanol concentraties saturatie optreedt. Het deel dat van de ethanol gemetaboliseerd wordt daalt dus als de concentratie die de lever bereikt hoger wordt. Dit is een van de redenen, waardoor drinken op een lege maag voor een groter effect zorgt in het lichaam. Distributie over het lichaamswater vindt snel plaats. 90% van de ethanol wordt gemetaboliseerd en 5-10% wordt onveranderd afgescheiden in de urine en uitgeademde lucht. De bloed/alveolaire lucht ratio van ethanol is best constant, waardoor het gebruikt kan worden in blaastesten. Metabolisme van ethanol vindt vrijwel geheel in de lever plaats. Het bestaat vooral uit een oxidaties die elkaar opvolgen, eerst van ethanol naar acetylaldehyde en dan daarvandaan naar azijnzuur. Doordat er in vergelijken met de meeste drugs/middelen veel ethanol wordt ingenomen, zorgt dit voor een belangrijke druk op de oxidatieve systemen in de lever. Er is veel nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) voor nodig. Vanwege de afhankelijkheid van NAD+ wordt de metabolisme snelheid langzamer en is er ook competitie met andere substraten voor het beschikbare NAD+. Acetylaldehyde is een toxische en reactieve stof. Deze stof draagt waarschijnlijk ook bij aan de hepatotoxiciteit. In de weefsels vindt ook klein beetje verestering plaats van ethanol met verschillende vetzuren. Deze esters kunnen ook een bijdragen leveren aan toxiciteit op lange termijn. Het enzym dat ethanol oxideert tot acetylaldehyde en tegelijkertijd NAD+ tot NADH reduceert is alcohol dehydrogenase. Het bevindt zich vooral in de lever en is een oplosbare cytoplasmatisch enzym. Door ethanol metabolisme daalt de ratio NAD+/NADH. Dit leidt tot o.a. een langzamere Krebs cyclus en een lactaat verhoging. Als middel om nuchter te worden is fructose geprobeerd, dat NAD+ regenereert. In hoge doses zorgt dit voor een meetbare verhoging van de metabolisme snelheid van ethanol, maar niet genoeg om mensen sneller nuchter te krijgen. Een klein deel van de ethanol wordt in normale situaties gemetaboliseerd door het gemixte functie oxidatiesysteem. Bij alcoholisten wordt dit systeem geïnduceerd. Medicatie als acenocoumarol, steroïden en fenobarbiton worden door hetzelfde systeem gemetaboliseerd. Ethanol kan dit dus beïnvloeden, initieel is dit een remmend effect, maar na enzym inductie, verhogend.

Vrijwel al het acetaldehyde wordt door aldehyde dehydrogenase omgezet in azijnzuur. Normaliter komt er maar weinig acetaldehyde uit de lever vrij het bloed in. Als disulfiram geslikt wordt, dan ontstaat er tachycardie, hyperventilatie, paniek en flushing, doordat er accumulatie is van acetylaldehyde in het bloed. Deze reactie is niet schadelijk en kan gebruikt worden als ontmoedigende therapie. Disulfiram remt namelijk aldehyde dehydrogenase. Disulfiram alleen, zonder ethanol inname doet niks. Metronidazol en daidzin wat in een Chinese kruidenmedicijn zit en andere medicatie, kunnen voor eenzelfde reactie op ethanol zorgen. De helft van de Aziatische mensen krijgt een ook een dergelijke reactie op ethanol, doordat ze een inactieve genetische variant van het aldehyde dehydrogenase gen hebben, ALDH-2. De incidentie van alcoholisme is in deze groep erg laag.

Alcoholverslaving

Er kan tolerantie voor ethanol ontstaan, dit wordt geassocieerd met tolerantie voor vele anesthetica. Alcoholisten zijn dan ook vaak moeilijk te anaesthetiseren met bijv. halothaan. Bij chronisch ethanol toediening ontstaat er een vermeerdering van NMDA receptoren en voltage gated calciumkanalen en een kleine vermindering van de GABA-A receptoren dichtheid. Calciuminflux herstelt zich dus weer bij chronische blootstelling (in tegenstelling tot de acute reactie). Bij het daarna staken van ethanol ontstaat er een hogere calciuminflux na depolarisatie en transmitter afgifte. Dit houdt wellicht verband met de fysieke onttrekkingsverschijnselen. De fysieke onttrekkingsklachten verminderen in een paar dagen, de hunkering en neiging tot terugval duurt langer. Na 8 uur beginnen de klachten: zweten, misselijkheid, tremor, soms hallucinaties, koorts, dit duurt ongeveer 1 dag. Hierna kunnen insulten optreden. Tijdens de volgende dagen ontstaat er delirium tremens: de patiënt is geagiteerd, verward, vaak agressief en kan ergere hallucinaties meemaken. Farmacologische aangrijppunten voor de behandeling van alcohol afhankelijkheid zijn: benzodiazepinen, clonidine, propranolol om de onttrekkingsklachten te verlichten, naltrexon om het beloningseffect te verminderen, disulfiram om de alcoholinname onplezierig te maken en acamprosaat om de hunkering te verminderen. Propanolol blokkeert de overmatige sympathische activiteit, clonidine remt de overmatige neurotransmitter afgifte en acamprosaat is een zwakke NMDA receptor antagonist, die de synaptische plasticiteit verstoort. Alcoholisme komt veel voor, 4-5% van de bevolking heeft het.

Wiet

∆9-tetrahydrocannabinol, THC is de meest farmacologisch actieve stof dat in hennepplantextracten (plant=Cannabis sativa) zit. Andere cannabinoiden zijn cannabidiol en cannabinol. THC vormt ook het grootste deel van de cannabisextracten. Het metaboliet 11-hydroxy-THC is actiever dan THC. THC beïnvloedt de cannabinoïde CB1-receptoren die wijdverspreid in de hersenen zitten. Deze receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren die gekoppeld zijn aan adenylyl cyclase inhibitie en aan calciumkanaal inhibitie en kaliumkanaal activatie. Neurotransmitter afgifte wordt zo dus geremd. Dit zorgt voor en mix van dempende en psychotomimetisch effect. Samen met perifere autonome effecten. CB1 receptoren bevinden zich met name in het cerebellum, substantia nigra, hippocampus, cortex en het mesolimbische dopaminerge circuit. De subjectieve effecten in mensen zijn met name: een gevoel van scherpere sensorisch bewustzijn; geluid lijkt meer intens bijv. en een gevoel van welzijn en ontspanning. Centrale effecten zijn: pijnstilling, verhoogde eetlust, katalepsie (onnatuurlijke vaste houdingen aannemen), verstoring van het korte termijngeheugen en simpel leren, anti-emetisch en verstoring van de motorische coördinatie.

Perifere effecten zijn vooral: bronchodilatatie, vasodilatatie (met name in de conjunctivae en sclerae), tachycardie en verminderde intra-oculaire druk. Omdat sommige van deze effecten bruikbaar zijn, zijn van bepaalde cannabinoide derivaten medicatie gevormd, zoals nabilon. Ze zijn minder bruikbaar, door de mogelijke verslavende effecten en centrale effecten. Er is een tweede cannabinoide receptor, CB2. Deze komt vooral in cellen van het immuunsysteem voor. Het is nog onduidelijk hoe belangrijke deze receptor is. Fysieke afhankelijkheid en tolerantie ontstaat alleen een beetje en met name bij zware gebruikers. De onttrekkingsverschijnselen lijken op die van opiaten en ethanol. Er is verwarring, tachycardie, zweten, agitatie enz. Ze zijn wel relatief mild en leiden niet tot een compulsieve behoefte om het middel te gebruiken. Psychologische afhankelijkheid met hunkering komt wel tot een zekere hoogte voor. Je kunt cannabis niet als echt verslavend aanmerken.

Rimonabant, een CB1-receptor antagonist, zorgt wel voor onttrekkingsverschijnselen in proefdieren na cannabistoediening. In ongeveer 1 uur heeft cannabis zijn volledige effect bereikt. Dit houdt aan voor 2-3 uren. Cannabis is te roken of IV te injecteren. Een deel wordt omgezet in 11-hydroxy THC, dit is een actievere stof dan THC. Het grootste deel wordt inactief gemaakt. THC en haar metabolieten zijn erg lipofiel, waardoor ze in lichaamsvet opgeslagen worden. Het blijft een aantal dagen na gebruik afgeven. THC ondergaat enterohepatische recirculatie.

Bijwerkingen

Bij overdosering leidt THC tot verwarring en slaperigheid, maar niet tot iets levensbedreigend. Het is dus veiliger dan vele andere middelen in dit opzicht. Slaperigheid en euforie ontstaan ook bij lage doseringen, ongelukken op de weg zijn dan ook significant groter na recent cannabisgebruik. Bij mensen is een verhoogde incidentie van chromosoom breuken gerapporteerd, dit is alleen niet specifiek voor cannabis en uit epidemiologische onderzoeken is geen verhoogde risico op kanker of foetale malformatie bij cannabis gebruikers gevonden. Een verminderd sperma-aantal en daling van plasma testosteron ontstaat, zijn de hormonale effecten. Uit epidemiologische onderzoek zijn er aanwijzingen ontstaan voor een verband tussen slechte cognitieve functie en veel cannabis gebruik. Na studies waaruit bleek dat mensen cannabis rookten tijdens de adolescentie 6x meer kans hadden op schizofrenie is de mogelijkheid geopperd dat cannabis psychotische stoornissen kan veroorzaken. Nu wordt er aangenomen dat cannabisgebruik in de adolescentie bij ‘prepsychotische’ individuen eerder voor een psychose kan zorgen dan normaal en dat het de klachten kan verergeren. Of cannabis psychoses kan uitlokken in mensen die anders nooit psychotisch zouden zijn geworden blijft onduidelijk.

THC en synthetische cannabinoiden zijn nog niet goed gekeurd voor klinisch gebruik in de VS en Europa. Er is anekdotisch bewijs dat het zou helpen bij pijn bij MS, aids, misselijkheid door chemotherapie. Cannabis lijkt een significante maar laag effect te hebben in het verminderen van pijn en spasticiteit bij MS. Zonder veel bijwerkingen. Bij andere neuropathische pijnen is dit ook gevonden. Er wordt ook onderzoek gedaan naar gebruik bij anorexia, Tourette en hoofdtrauma.

Argumenten voor legalisatie van cannabis zijn dat de wet ineffectief is, criminaliteit bevordert en dat er een lager gezondheidsrisico is dan bij tabak of ethanol. Argumenten tegen zijn dat legalisatie een slecht idee is, omdat later kan blijken dat het voor ernstige toxische effecten kan zorgen.

Farmacologie (Rang & Dale): Principes van antimicrobiële therapie (49)

Chemotherapie is origineel de term die wordt gebruikt om medicatie te beschrijven die selectief toxisch zijn voor invasieve micro-organismen, terwijl ze minimale effecten hebben op de gastheer. Tegenwoordig wordt het voornamelijk gebruikt om medicatie te beschrijven die een tumor bestrijdt.

De term chemotherapie werd voor het eerst gebruikt door Ehrlich aan het begin van de 20^e eeuw om het gebruik van synthetische chemische middelen te beschrijven die werden gebruikt om infectieuze pathogenen te doden. Helaas ontstaat er bij bestrijding van micro-organismen ook resistentie.

De moleculaire basis van chemotherapie

Het is belangrijk om te onthouden dat er veel micro-organismen zijn die in ons lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. Deze worden ook wel commensaal genoemd, maar ze kunnen potentieel pathogeen zijn op het moment dat een patiënt bijvoorbeeld immuungecompromitteerd is.

Levende organismen worden ofwel beschouwd als prokaryoten (cellen zonder een celkern, bijvoorbeeld bacteriën) ofwel als eukaryoten (cellen met een celkern, bijvoorbeeld protozoa, schimmels en wormen). In een aparte categorie vallen de virussen, die een gedeelte van de metabole machinerie van de gastheercellen moeten gebruiken. Een andere aparte categorie wordt gevormd door de prion-eiwitten, die ertoe leiden dat andere celeiwitten verkeerd worden gevouwd. Onder andere de ziekte van Creutzfeld-Jacob wordt veroorzaakt door een prion-eiwit.

Bacteriën veroorzaken de meeste infectieuze ziekten. De bacteriële cel wordt omgeven door een celwand die karakteristiek peptidoglycaan bevat. Peptidoglycaan is uniek in prokaryote cellen en heeft geen tegenhanger in eukaryote cellen. Binnen de celwand is er nog een celmembraan die lijkt op die van eukaryote cellen. De celwand en de celmembraan tezamen vormt de bacteriële envelop. Het cytosol van bacteriën bevat ribosomen, maar geen nucleus. Er is vaak één chromosoom die alle genetische informatie bevat en deze ligt in het cytosol. Het cytosol bevat geen mitochondriën. Sommige bacteriën bevatten ook additionele componenten, zoals een capsule en/of flagellae.

Er zijn in principe drie biochemische reacties in bacteriën die een potentieel doel vormen voor antibacteriële medicatie:

• Klasse I: het gebruik van glucose of een alternatieve koolstofbron voor de vorming van ATP.

• Klasse II: het gebruik van precursor-moleculen om aminozuren, nucleotiden, fosfolipiden, etc. te vormen

• Klasse III: het gebruik van deze aminozuren, nucleotiden, etc. om macromoleculen te vormen (bijvoorbeeld RNA, DNA, eiwit, etc.).

Andere doelwitten voor medicatie zijn de reeds gevormde structuren, zoals het celmembraan en de microtubuli.

Biochemische reacties als potentiële aangrijpingspunten

Klasse I-reacties zijn geen veelbelovende doelwitten voor antimicrobiële therapie om twee redenen. Ten eerste gebruiken bacteriële en humane cellen dezelfde mechanismen om energie te verkrijgen uit glucose. Ten tweede, zelfs al wordt de glucose-oxidatie-reactie geblokkeerd, toch kunnen er veel andere energiebronnen (zoals aminozuren, lactaat, etc.) door de bacterie worden gebruikt als alternatieve energiebron.

Klasse II-reacties zijn potentieel veelbelovender, omdat bacteriën sommige mechanismen wel bevatten, maar deze niet voorkomen in menselijke cellen. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de foliumzuur-pathway. De synthese van foliumzuur is een voorbeeld van een metabole pathway die wel in bacteriën aanwezig is, maar niet in mensen. Veel bacteriën moeten foliumzuur zelf synthetiseren, want anders kunnen ze het niet gebruiken voor de vereiste DNA-synthese. Een groep middelen die synthese van foliumzuur in bacteriën inhiberen zijn de sulfonamiden. Omdat een bacterie hierna niet meer kan delen, is deze groep middelen bacteriostatisch en niet bactericide. Een ander middel dat op een ander punt in de foliumzuursynthese aangrijpt, is trimethoprim. Menselijke enzymen die foliumzuur metaboliseren, zijn juist gevoelig voor de foliumzuurantagonist methotrexaat. Dit middel wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis en kanker.

Omdat pathogene cellen niet hun unieke macromoleculen uit de omgeving kunnen opnemen, zijn klasse III-reacties uitstekende aangrijpingspunten voor selectieve toxiciteit. Zo bevat de celwand van bacteriën peptidoglycaan, een substantie die niet voorkomt in eukaryote cellen. In Gram-negatieve bacteriën is deze laag niet zo dik, maar bij Gram-positieve bacteriën kunnen er tot wel 40 lagen peptidoglycaan voorkomen. De synthese van peptidoglycaan is een kwetsbare stap en deze kan op verschillende punten geblokkeerd worden door antibiotica. Zo inhibeert het antibioticum vancomycine het loslaten van een bouwsteen van peptidoglycaan door een carrier-eiwit, waardoor peptidoglycaan niet gesynthetiseerd kan worden. De beta-lactam antibiotica (o.a. penicilline, amoxicilline, flucloxacilline, cefalosporines en carbapenems) inhiberen dat er bepaalde cross-links gelegd kunnen worden tussen verschillende tetrapeptides. Hiervoor binden de beta-lactam antibiotica (die allen een beta-lactam ring bevatten) aan de zogeheten ‘penicillin-binding proteins’ (PCP), waardoor de correcte opbouw van peptidoglycaan geïnhibeerd wordt.

Er zijn ook antibiotica die hun aangrijpingspunten binnen de eiwitsynthese hebben. De eiwitsynthese vindt plaats binnen de ribosomen. Het bacteriële ribosoom bestaat uit een 50S- en een 30S-onderdeel. Daarnaast zijn andere belangrijke elementen het mRNA en het tRNA. Het ribosoom heeft drie bindingsplekken voor het tRNA, genaamd A, P en E. Competitie met de A-bindingsplek op het ribosoom vindt plaats met de tetracyclines. Abnormale codon:anticodon leidt tot het verkeerd lezen van de boodschap en hiervoor zorgen de aminoglycosiden, waaronder gentamicine. Inhibitie van de translocatie vindt plaats door erythromycine, een macrolide antibioticum.

Antimicrobiële middelen kunnen ook aangrijpen op het DNA of het RNA binnen een bacterie. Er zijn dan verschillende aangrijpingspunten:

• Door de synthese van nucleotiden te inhiberen

• Door het basenpaar-vormende eigenschap van de DNA-streng te veranderen

• Door ofwel DNA- ofwel RNA-polymerase te inhiberen (enzymen verantwoordelijk voor de duplicatie van DNA of RNA)

• Door DNA-gyrase (ook wel topoisomerase II genoemd) te inhiberen

• Door een direct effect op het DNA zelf

Inhibitie van de synthese van nucleotiden is een klasse II-reactie. Een voorbeeld van een middel die hierbij beschreven kan worden, is fluorouracil. Ook mercaptopurine en thioguanine leidt tot een inhibitie van de synthese van correcte nucleotiden. Inhibitie van DNA- of RNA-polymerase gebeurt bijvoorbeeld door middelen als rifampicine (op RNA-polymerase) en aciclovir (op DNA-polymerase). De (fluoro)chinolonen, waaronder ciprofloxacine en norfloxacine, inhiberen DNA-gyrase. Ze worden voornamelijk gebruikt bij Gram-negatieve bacteriën. Directe effecten op het DNA zelf worden gezien bij chemotherapeutica zoals mitomycine en bleomycine.

De reeds gevormde structuren als potentiële aangrijpingspunten

Het plasmamembraan van een bacteriële cel is nagenoeg hetzelfde als dat van een menselijke cel, maar het kan in bepaalde gevallen gemakkelijker kapot gemaakt worden. Polymixines zijn antibiotica die dit kunnen veroorzaken bij bacteriën. Schimmelcellen bevatten veel ergosterol in hun celmembraan, waardoor bepaalde antibiotica (o.a. nystatine en amfotericine), die specifiek hierop aangrijpen, gebruikt kunnen worden. Azolen, zoals itraconazol of fluconazol, inhiberen de synthese van ergosterol, waardoor de membraanfunctie verstoord wordt.

De benzimidazolen (bijvoorbeeld albendazol) oefenen hun functie tegen wormen uit door de formatie van microtubuli te verhinderen. Vinblastine en vincristine zijn chemotherapeutica die bij kanker worden ingezet om de functie van de microtubuli te verstoren tijdens de celdeling.

Resistentie tegen antibacteriële middelen

Resistentie kan niet alleen optreden in bacteriën, maar ook in protozoa, multicellulaire parasieten en maligne cellen. Hieronder gaat het echter voornamelijk om resistentievorming bij bacteriën. Resistentie voor antibiotica in bacteriën verspreidt zich op drie manieren:

• Door de overdracht van bacteriën tussen mensen

• Door de overdracht van resistentiegenen tussen verschillende bacteriën (vaak op plasmides)

• Door de overdracht van resistentiegenen tussen verschillende genetische elementen binnen één bacterie (vaak op transposons).

Overigens zijn plasmides extrachromosomale genetische elementen die onafhankelijk kunnen repliceren en deze kunnen genen dragen die coderen voor eiwitten die bijdragen aan de resistentie voor een antibioticum. De belangrijkste methode van overdracht van resistentiegenen van de ene bacterie naar de ander geschiedt via zogeheten ‘conjugative plasmids’. Hierbij vormt de bacterie een verbindende buis met de andere bacterie waardoor de plasmide kan passeren. Een minder vaak voorkomende methode is via transductie van een plasmide via een bacterieel virus (‘phage’).

Het belangrijkste voorbeeld van resistentie veroorzaakt door inactivatie van een antibioticum is die van de beta-lactam antibiotica. Het betrokken enzym, dat geproduceerd wordt door de bacterie om het beta-lactam antibioticum af te breken, heet een beta-lactamase. Sommige beta-lactamases breken vooral penicillines (o.a. penicilline, amoxicilline, flucloxacilline) af, terwijl andere juist cefalosporines afbreken. Er zijn ook de zogeheten ESBL-bacteriën (extended spectrum beta-lactamases) en deze breken ook de carbapenem-antibiotica af.

Chlooramfenicol wordt geïnactiveerd door chlooramfenicol acetyltransferase.

Er kan ook resistentie voor een antibioticum optreden door het wijzigen van een aangrijpingspunt voor het antibioticum. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een mutatie in het 50S-onderdeel van het ribosoom, waardoor erythromycine niet meer functioneel is. Een puntmutatie in DNA-gyrase kan ertoe leiden dat de (fluoro)chinolonen niet meer werkzaam zijn.

Resistentie tegen tetracyclines komt voor doordat er genen zijn gevonden die coderen voor inductie-eiwitten. Deze inductie-eiwitten zorgen voor een energie-afhankelijke efflux van tetracycline uit de bacteriële cel, waardoor dit antibioticum zijn werk niet meer kan doen.

De meest zorgelijke ontwikkeling van resistentie vindt plaats bij de stafylokokken. Er komt een variant voor, de MRSA (methicillin-resistant staphylococcus aureus), die resistent is tegen de beta-lactam antibiotica. Hierdoor wordt er vaak gekozen voor vancomycine, alhoewel de gevoeligheid van de MRSA voor vancomycine ook afneemt. De staphylococcus aureus kan ook resistent zijn tegen allerlei andere soorten antibiotica, waaronder streptomycine, chlooramfenicol, trimethoprim, sulfonamides, rifampicine en chinolonen.

Farmacologie (Rang & Dale): Antibacteriële middelen (50)

In 1928 vond Alexander Fleming uit dat de schimmel Penicillium penicilline produceerde dat de groei van bepaalde stafylokokken inhibeerde. Latere onderzoeken bewezen dat er geen toxische effecten te zien waren van dit middel, waardoor het op grote schaal geproduceerd werd.

Veel organismen kunnen worden geclassificeerd als ofwel Gram-positief ofwel Gram-negatief. Dit reflecteert een belangrijk verschil in de opbouw van de bacterie. Zo bevat een Gram-positieve bacterie een dikke peptidoglycaanlaag (ong. 50% van de dikte van de celwand). Dit heeft implicaties voor de behandelingsstrategie, want aangezien de celwand sterk polair wordt door de peptidoglycaanlaag kan er gemakkelijk penetratie plaatsvinden met sterk geladen moleculen zoals streptomycine.

De celwand van een Gram-negatieve bacterie is veel complexer. Vanaf het plasmamembraan gezien bestaat het uit de volgende onderdelen:

• Een periplasmatische ruimte die enzymen en andere componenten bevat.

• Een peptidoglycaanlaag met een dikte van 2 nm.

• Een buitenste membraan die bestaat uit een lipide dubbellaag en die aan de binnenkant vastzit aan de peptidoglycaanlaag via lipoproteïnes.

• Complexe polysachariden die belangrijke componenten van de buitenste oppervlakte vormen. Ze zijn de bron van endotoxines, die, in vivo, belangrijke aspecten van de inflammatoire reactie in gang zetten.

De moeilijkheid om deze buitenste laag te penetreren is waarschijnlijk de reden dat sommige antibiotica minder actief zijn tegen Gram-negatieve dan Gram-positieve bacteriën. Ook pseudomonas aeruginosa laat om deze reden een buitengewoon resistentiepatroon zien.

Antimicrobiële middelen die interfereren met foliumzuursynthese

De belangrijkste antimicrobiële middelen die hun actie uitoefenen op de foliumzuursynthese zijn de sulfonamiden en trimethoprim. De enige sulfonamiden die met de huidige resistentie nog worden gebruikt, zijn sulfamethoxazol (vaak wordt dit in combinatie met trimethoprim gebruikt, waardoor het co-trimoxazol genoemd wordt), sulfasalazine en sulfadiazine. Deze middelen gaan een competitie aan met p-aminobenzoic acid (PABA), een essentieel substraat voor de vorming van foliumzuur. Hierdoor wordt foliumzuur niet correct gevormd, waardoor de synthese van DNA en RNA in de bacterie niet kan plaatsvinden. Ernstige bijwerkingen zijn hepatitis, het Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermiolyse en anafylactische reacties.

Trimethoprim is ook een foliumzuurantagonist. Het is actief tegen de meeste bacteriële pathogenen, naast protozoa. Het is net als de sulfonamiden bacteriostatisch. Omdat trimethoprim iets lager in de pathway foliumzuur antagoneert, zorgt de combinatie met een sulfonamide voor een sterkere bacteriostatische werking. Trimethoprim bereikt hoge concentraties in de longen, de nieren en de cerebrospinale vloeistof. Foliumzuurdeficiëntie, leidend tot een megaloblastaire anemie, is een bijwerking. Bij urineweginfecties kan trimethoprim gebruikt worden. Bij een infectie met pneumocystis carinii wordt meestal co-trimoxazol in een hoge dosis voorgeschreven.

Beta-lactam antibiotica

Alle beta-lactam antibiotica interfereren met de synthese van de peptidoglycaanlaag in een bacteriële celwand. Het uiteindelijke bactericide effect komt tot stand door het inactiveren van een inhibitor van autolytische enzymen in de celwand, leidend tot de lysis van de bacterie. Onder de beta-lactam antibiotica valt bijvoorbeeld de natuurlijk voorkomende benzylpenicilline. Helaas wordt dit slecht geabsorbeerd in het gastro-intestinale traject, waardoor injecties nodig zijn. Onder de semisynthetische penicillines vallen bijvoorbeeld meticilline, flucloxacilline, amoxicilline (breedspectrum) en piperacilline (zeer breedspectrum). Amoxicilline wordt soms gegeven met clavulaanzuur (een remmer van beta-lactamase) en dan wordt het augmentin genoemd. Penicillines worden snel renaal geëlimineerd, waarbij 90% geschiedt door tubulaire secretie. Klinisch gebruik van de penicillines geschiedt in o.a. de volgende gevallen:

• Bacteriële meningitis (veroorzaakt door N. meningitidis, of S. pneumoniae): benzylpenicilline

• Bot- en gewrichtsinfecties (veroorzaakt door S. aureus): flucloxacilline

• Huidinfecties (door S. pyogenes of S. aureus): benzylpenicilline of flucloxacilline

• Pneumonie: amoxicilline

• Gecompliceerde urineweginfectie (door E. coli): augmentin

Penicillines veroorzaken in de regel weinig toxische effecten. Een allergische reactie in de vorm van een geneesmiddelexantheem of een anafylaxie kan voorkomen. Tot slot kan ieder gebruik van een antibioticum leiden tot pseudomembraneuze colitis, een situatie waarin er overgroei is in de darm van de bacterie Clostridium difficile.

Cefalosporines vallen ook onder de beta-lactam antibiotica en hebben eenzelfde werkingsmechanisme als de penicillines. Er zijn verschillende ‘generaties’ van cefalosporines. Middelen uit de derde generatie worden tegenwoordig vaak gebruikt. Voorbeelden hiervan zijn cefotaxim, ceftazidim en ceftriaxon. Tegenwoordig is er veel resistentie tegen cefalosporines doordat veel Gram-negatieve bacteriën een beta-lactamase bevatten. De meeste cefalosporines moeten intraveneus toegediend worden. Hypersensitiviteitsreacties kunnen voorkomen en ongeveer 10% van de mensen die allergisch zijn voor penicillines, zijn ook allergisch voor cefalosporines.

Carbapenems zijn ontwikkeld om de beta-lactamase producerende Gram-negatieve bacteriën die resistent zijn voor penicillines, te behandelen. Een voorbeeld is imipenem. Er zijn helaas al resistente stammen van de pseudomonas aeruginosa verschenen. De meeste carbapenems zijn niet oraal actief en worden alleen in bijzondere situaties toegepast.

Vancomycine is een glycopeptide, net als teicoplanine. Vancomycine vervult zijn werking door de celwandsynthese te inhiberen. Het is vooral werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën en wordt o.a. gegeven bij een infectie met MRSA. Het wordt normaliter intraveneus gegeven, omdat het niet wordt geabsorbeerd. Echter, bij een infectie met C. difficile (pseudomembraneuze colitis) wordt er ook vancomycine gegeven, maar dit gebeurt met een orale toedieningswijze. Belangrijke bijwerkingen zijn ototoxiciteit en nefrotoxiciteit.

Antimicrobiële middelen die de eiwitsynthese beïnvloeden

Tetracyclines zijn een groep van breedspectrum-antibiotica die zowel de Gram-positieve als de Gram-negatieve bacteriën beslaat. De groep bestaat o.a. uit tetracycline, doxycycline en minocycline. Tetracyclines inhiberen de eiwitsynthese in een bacteriële cel. Ze worden beschouwd als bacteriostatisch. Vaak worden de tetracyclines per os gegeven. De meest voorkomende bijwerkingen zijn van gastro-intestinale aard. Ze mogen niet gegeven worden aan kinderen (<8 jaar) of zwangere vrouwen.

Chlooramfenicol inhibeert de bacteriële eiwitsynthese door te binden aan het ribosomale 50S-onderdeel. Het is werkzaam voor een breed spectrum aan bacteriën. Het is bacteriostatisch voor de meeste organismen, maar het doodt de H. influenzae. De belangrijkste, ernstige bijwerking van dit antibioticum is pancytopenie (leukopenie, anemie en trombocytopenie). Daarom wordt het slechts gebruikt in zeldzame gevallen.

Een andere categorie van antibiotica die de eiwitsynthese blokkeren, zijn de aminoglycosiden. Hieronder vallen onder andere gentamicine, streptomycine, tobramycine en neomycine. Het effect van de aminoglycosiden is bactericide. Ze zijn effectief tegen veel aerobe Gram-negatieve bacteriën en tegen sommige Gram-positieve bacteriën. Ze kunnen samen met een penicilline worden gegeven bij infecties met Listeria spp. en p. aeruginosa. Ze worden meestal intramusculair of intraveneus toegediend. Belangrijke bijwerkingen zijn o.a. ototoxiciteit en nefrotoxiciteit. Om deze reden moet de plasmaspiegel van het medicijn gecontroleerd worden.

Macroliden inhiberen de eiwitsynthese door net als chlooramfenicol en clindamycine te binden aan het ribosomale 50S-onderdeel. Onder de macroliden vallen onder andere erythromycine, azitromycine en claritromycine. Het antimicrobiële spectrum van erythromycine is hetzelfde als dat van penicilline en dit middel kan dus gegeven worden bij patiënten die overgevoelig zijn voor penicilline. Azitromycine is minder effectief tegen Gram-positieve bacteriën dan erythromycine, maar het is veel effectiever tegen H. influenzae en het is waarschijnlijk effectiever tegen L. pneumophila. Vaak worden de macroliden per os toegediend. Bijwerkingen zijn voornamelijk gastro-intestinale verstoringen.

Antimicrobiële middelen die interfereren met topoisomerase

De (fluoro)chinolonen inhiberen het enzym topoisomerase II (een bacteriële DNA-gyrase), waardoor de replicatie van DNA verstoord wordt. Binnen deze klasse vallen bijvoorbeeld ciprofloxacine, levofloxacine en norfloxacine. Ciprofloxacine wordt het meest gebruikt en dit is zowel effectief tegen Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën. Zo is dit middel effectief tegen H. influenzae, N. gonorrhoeae en campylobacter spp. De chinolonen worden per os toegediend. Ze accumuleren in bepaalde weefsels, zoals de nier, de prostaat en de long. Zo worden ze gebruikt bij gecompliceerde urineweginfecties, luchtweginfecties (met pseudomonas aeruginosa) en prostatitis.

Minder gebruikelijke antimicrobiële middelen

Metronidazol wordt gebruikt als middel tegen protozoa. Het is ook effectief tegen Clostridium difficile. Het heeft een effect zoals disulfiram, dus er wordt aan patiënten geadviseerd om alcohol te mijden.

Clindamycine is een lincosamide die wordt gebruikt tegen Gram-positieve kokken. Het wordt voorgeschreven bij abcesvorming in botten of gewrichten. Een belangrijke bijwerking van dit antibioticum specifiek is de pseudomembraneuze colitis.

Nitrofurantoïne is een antibioticum waarvan het achterliggende mechanisme niet bekend is. Het is zeer hydrofiel waardoor het snel door de nieren wordt uitgescheiden. Bij een ongecompliceerde urineweginfectie wordt dit middel dan ook vaak voorgeschreven.

De eerstelijnstherapie tegen tuberculose bestaat uit isoniazide, rifampicine en ethambutol gedurende ongeveer 6 maanden.

Farmacologie (Rang & Dale): Variaties tussen mensen (56)

Mensen verschillen onderling in hun farmacodynamisch- en farmacokinetisch profiel. Er zijn daarnaast ook verschillen binnen één individu. Hieronder worden de effecten besproken van etniciteit, leeftijd, zwangerschap, genen, idiosyncratische reacties, ziekte en interacties met andere stoffen.

Etniciteit

Hoewel er ook binnen etnische groepen grote verschillen zijn, zijn er af en toe toch verschillen aan te wijzen tussen etnische groepen. Soms kunnen bijwerkingen ook voorspeld worden op basis van etniciteit. Het verschil kan komen door specifieke mutaties in het DNA, maar ook door cultureel gerelateerde omgevingsfactoren (bijvoorbeeld voeding). Het is echter belangrijk altijd te blijven kijken naar het individu.

Leeftijd

Er zijn verschillen aan te wijzen in de werking van geneesmiddelen bij baby’s en ouderen, ten opzichte van volwassenen met een gemiddelde leeftijd. Eliminatie is minder efficiënt bij baby’s en ouderen, waardoor het middel langer in het lichaam blijft en het een groter effect heeft. Met de leeftijd zijn er ook verschillen in farmacodynamische sensitiviteit, fysiologische factoren en pathologische factoren. Ook zijn er verschillen in de opbouw van het lichaam, voornamelijk de vetverdeling. Daarnaast slikken ouderen vaak meer (verschillende) medicijnen dan volwassenen met een gemiddelde leeftijd, en dit noemt men ‘polyfarmacie’.

De nier

De GFR (glomerular filtration rate) in een pasgeboren baby is 20% van de volwassen GFR, en de tubulaire functie is ook beperkter. Hierdoor blijven de medicijnen die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden langer in het lichaam. Met zes maanden is de renale functie echter twee maal zo groot als die van een volwassene. Vanaf 20-jarige leeftijd neemt de GFR af met 25% op 50-jarige leeftijd en 50% op 75-jarige leeftijd. Deze afname is niet terug te zien in een stijging van serumcreatinine. Doordat de totale spiermassa van ouderen afneemt, neemt namelijk ook het serumcreatinine af. Hierdoor lijkt de concentratie serumcreatinine op dezelfde waarde te blijven als bij volwassenen, en daardoor is niet te zien dat de GFR van ouderen eigenlijk sterk gedaald is.

Metabolisme

In neonaten zijn verschillende enzymen nog weinig actief. Het duurt minstens acht weken voor de enzymen net zo actief zijn als bij volwassenen. Er is onder andere sprake van verminderde conjugatie. Met het ouder worden neemt de activiteit van de enzymen langzaam af, maar er is een groot interindividueel verschil met betrekking tot de snelheid waarmee dit gaat. Met de leeftijd verandert ook het percentage lichaamsvet, waardoor het verdelingsvolume verandert. Door de verminderde activiteit van enzymen is de halfwaardetijd van geneesmiddelen langer. Bij overdosering treedt accumulatie op. Bij ouderen kunnen sommige bijwerkingen van geneesmiddelen worden toegeschreven aan ouderdom (bijvoorbeeld vergeetachtigheid), terwijl dit niet het geval is.

Sensitiviteit

Met de leeftijd verandert ook de sensitiviteit voor bepaalde geneesmiddelen, waardoor ze onder andere sneller of minder snel effectief zijn. Geneesmiddelen kunnen ook een ander effect sorteren bij verschillende leeftijdsgroepen. Zo veroorzaken benzodiazepines bij ouderen eerder verwardheid dan sedatie, zoals bij volwassenen.

Zwangerschap

In de zwangerschap ondergaat het lichaam van de vrouw allerlei fysiologische veranderingen. Deze veranderingen kunnen de afzetting van geneesmiddelen in moeder en kind beïnvloeden. Het plasma albumine is verlaagd, waardoor geneesmiddelen minder aan albumine kunnen binden. De cardiac output is verhoogd, waardoor er een verhoogde GFR is, en dus een verhoogde geneesmiddel excretie. Lipofiele geneesmiddelen kunnen vlot de placenta passeren, in tegenstelling tot hydrofiele geneesmiddelen. De placenta laat sommige geneesmiddelen helemaal niet door, maar de geneesmiddelen die het wel doorlaat, worden heel langzaam geëlimineerd. Dit komt doordat de leverenzymen van de ongeboren vrucht heel langzaam werken, en alles wat door de nieren uitgescheiden wordt in de urine, de foetus weer inslikt via het vruchtwater.

Genen

Er is veel genetische diversiteit tussen mensen in termen van farmacodynamiek en kinetiek, en de vatbaarheid voor idiosyncratische reacties (zie verder). Er zijn mutaties in het DNA die veelvoorkomend zijn, zogenaamde gebalanceerde polymorfismen. Deze zorgen ervoor dat er verschillende reacties zijn op geneesmiddelen, bijvoorbeeld op de farmacokinetiek (cytochroom P450) en farmacodynamiek (receptoren en enzymen). Door onderzoek naar deze polymorfismen zou een gepersonaliseerde vorm van geneeskunde mogelijk kunnen worden. Er zijn bijvoorbeeld polymorfismen bekend waarbij enzymen heel langzaam werken, of juist heel snel. Door te weten welk enzym iemand bezit, kun je de dosis daarop aanpassen.

Idiosyncratie

Een idiosyncratische reactie is een abnormale, vaak schadelijke reactie op een geneesmiddel. Het komt bij een klein aantal mensen voor. Vaak komt het door genetische mutaties. G6PD-deficiëntie veroorzaakt in reactie met het antimalaria medicijn primaquine haemolyse en een ernstige anemie. Het is een reactie die wordt geïnduceerd door het gebruik van het geneesmiddel.

Ziekte

Ziekte kan de farmacokinetiek en –dynamiek veranderen. Denk hierbij aan nier- en leverstoornissen. Het nefrotisch syndroom, dat gepaard gaat met proteïnurie, oedeem en een verlaagd plasma albumine, veroorzaakt ten eerste malabsorptie door oedeem in de darmmucosa, ten tweede verhoogde medicatie afzetting door verminderde albumine, en ten derde ongevoeligheid voor diuretica doordat het bindt aan albumine in de tubulusvloeistof. Verder kunnen (chronische) ziektes receptoren en signaaltransductie mechanismen beïnvloeden.

Interacties met geneesmiddelen

Veel patiënten gebruiken meerdere geneesmiddelen tegelijk. Deze kunnen interacties met elkaar aangaan. Geneesmiddelen kunnen ook interacties aangaan met voeding. Het gebruik van een geneesmiddel kan het andere geneesmiddel beïnvloeden doordat het (a) het farmacologische effect van het andere geneesmiddel verandert zonder de concentratie in het weefsel te veranderen, of (b) het de concentratie van het andere geneesmiddel verandert. Deze interacties zijn echter alleen klinisch relevant als het therapeutisch raam van het andere geneesmiddel smal is, en als de plasmaconcentratie-curve steil is. Veel geneesmiddelen voldoen niet aan deze voorwaarden.

Interacties kunnen plaatsvinden bij de absorptie, distributie, metabolisme en excretie van geneesmiddelen. De absorptie is afhankelijk van de motiliteit in het maag-darm kanaal. Interacties met de motiliteit kunnen de absorptiefase versnellen of vertragen. Ook kan het ene geneesmiddel de absorptie van het andere geneesmiddel versnellen of vertragen. Twee geneesmiddelen kunnen de distributie van elkaar beïnvloeden, maar dit is zelden klinisch relevant. Dit kan bijvoorbeeld komen doordat geneesmiddel A geneesmiddel B van de receptoren af laat gaan, waardoor de concentratie van ‘vrije’ geneesmiddel B in het plasma verhoogd wordt. Hierdoor wordt B echter ook sneller uitgescheiden, dus het maakt geen verschil. Het wordt klinisch relevant wanneer de stijging van de concentratie toxisch wordt voor de excretie. Verder kan competitie om albumine-bindplaatsen de vrije concentraties beïnvloeden. Geneesmiddelen kunnen metabolisme door enzymen inhiberen of induceren. Als geneesmiddel A een enzym induceert, zal dat enzym geneesmiddel B zeer snel metaboliseren, waardoor er een te lage concentratie overblijft om effectief te zijn. Als A een enzym inhibeert, verhoogt het de effectiviteit van B. Veranderingen in de bloedtoevoer naar de lever (bijvoorbeeld door hartfalen) verlagen de toestroom aan geneesmiddelen, waardoor de metabolisatiefase van geneesmiddelen langer duurt. De excretie kan beïnvloed worden doordat geneesmiddel A de eiwitbinding verandert, waardoor geneesmiddel B anders wordt gefiltreerd in de nier. Ook kan A de tubulaire secretie van B inhiberen (waardoor er minder uitscheiding van B optreedt), of de urinestroom en/of pH veranderen.

Advies: Wanneer je twijfelt over een interactie tussen geneesmiddelen, zoek het op!

Farmacologie (Rang & Dale): Schadelijkheid van drugs (57)

Alle geneesmiddelen hebben bijwerkingen. Deze kunnen gerelateerd zijn aan hun werking, maar ook ongerelateerd. Vaak zijn gerelateerde bijwerkingen voorspelbaar en ook omkeerbaar, omdat het werkingsmechanisme van het geneesmiddel bekend is. Deze reacties worden ook wel type A reacties genoemd. Type B reacties zijn ongerelateerd, onverwacht en vaak ernstig. Deze kunnen ontstaan door een overdosis, tijdens de zwangerschap of bij gepredisponeerde patiënten. Ook kunnen er idiosyncratische reacties optreden, zoals toxiciteit van de lever of nier, beenmerg suppressie en carcinogenese.

Testen van geneesmiddeltoxiciteit bij dieren

Geneesmiddeltoxiciteit wordt altijd eerst getest op proefdieren van verschillende soorten. Het geneesmiddel wordt langdurig toegediend in hoge concentraties en er wordt in de gaten gehouden hoe het fysiologisch gesteld is met het dier en of er biochemische afwijkingen optreden. Post-mortem wordt er gezocht naar grote of kleine histologische afwijkingen. Daarnaast worden er herstelonderzoeken gedaan om te kijken of de toxiciteit omkeerbaar is. Het onderzoek wordt op proefdieren gedaan, maar dat is niet altijd effectief en betrouwbaar, aangezien er grote verschillen zijn tussen soorten. De toxische effecten kunnen zeer gering zijn, maar ook heel ernstig. Als een ziekte ernstiger is, is een hogere toxiciteit van het geneesmiddel acceptabeler. De veiligheid van een geneesmiddel kan alleen getest worden op mensen.

Celschade en celdood

Toxiciteit kan necrose, maar ook apoptose veroorzaken. De chemisch actieve metabolieten van het geneesmiddel kunnen zowel covalente als non-covalente interacties aangaan. Bij toxiciteit is de grootste schade vaak aan de lever en de nier.

Non-covalente reacties zijn:

• Lipide peroxidatie: het lipide celmembraan wordt geoxideerd door reactieve metabolieten of vrije zuurstofradicalen.

• Vrije zuurstofradicalen: deze deeltjes ontstaan door metabolisme, zijn cytotoxisch en vormen een belangrijke oorzaak van excitotoxiciteit en neurodegeneratie.

• Depletie van GSH (glutathion peroxidase): GSH beschermt een cel tegen oxidatieve stress. Depletie hiervan veroorzaakt uiteindelijk celdood.

• Verandering van sulfhydryl groepen: losse sulfhydryl groepen zijn belangrijk voor katabole enzymen. Aantasting hiervan heeft verscheidene effecten.

Covalente reacties treden voornamelijk op met DNA, eiwitten, peptides, lipiden en carbohydraten. Covalente binding aan DNA veroorzaakt mutaties. Levertoxiciteit kan variëren van hepatitis tot alleen in het laboratorium aantoonbare afwijkingen. Deze laatste categorie kan bij chronische blootstelling echter ook gevaarlijk zijn. Niertoxiciteit komt soms voor bij gebruik van NSAID’s. NSAID’s veroorzaken een scala aan nierschade.

Mutatie en carcinogeniteit

Mutaties ontstaan door veranderingen in het DNA van een persoon. Dit DNA wordt doorgegeven aan dochtercellen. Het kan voorkomen dat de mutatie oncogenen veroorzaakt. Dit kan leiden tot carcinogenese. Vaak is er echter meer dan één mutatie nodig. Carcinogenen zijn chemische substanties die kanker kunnen veroorzaken. Er zijn twee groepen: genotoxische carcinogenen (mutaties) en epigenetische carcinogenen (veroorzaken zelf geen genetische schade, maar verhogen de kans dat er kanker ontstaat bij genetische schade). Genotoxische carcinogenen worden verder onderverdeeld in primair en secundair. Primaire carcinogenen werken direct op het DNA. Secundaire carcinogenen moeten eerst gemetaboliseerd worden in een reactief metaboliet, die vervolgens het DNA aantast.

Epigenetische carcinogenen kunnen zijn: promoters, cocarcinogenen en hormonen. Promoters veroorzaken kanker na een genotoxisch carcinogeen. Cocarcinogenen vergroten het effect van genotoxische carcinogenen als die tegelijk worden gegeven. Sommige tumoren zijn hormoon afhankelijk. Het meten van mutageniciteit en carcinogeniteit kan door in-vitro onderzoek, proefdiertesten op carcinogeniteit en proefdiertesten op teratogenese.

Teratogenese

Teratogenese kan leiden tot grote, structurele malformaties tijdens de foetale ontwikkeling. Een geneesmiddel is soms echter niet tijdens de hele zwangerschap teratogeen, maar alleen tijdens een bepaalde ontwikkelingsperiode. Er zijn drie grote fasen, namelijk blastocystformatie, organogenese, en histogenese/maturatie van functie.

Het testen op teratogeniciteit is moeilijk. Ten eerste komt spontane malformatie voor, en verschilt de mate hiervan per groep. Onderzoeken met embryo stamcellen geven redelijke resultaten. Daarnaast worden ook dierproeven gedaan, volgens de wet zowel in een knaagdier als in een niet-knaagdier. De betrouwbaarheid is echter laag. Van de volgende stoffen is wel bekend dat ze teratogeen zijn voor mensen:

• thalidomide: phocomelia, lange botten van de extremiteiten zijn afwezig
• cytotoxische geneesmiddelen: abortus
• retinoïden: voornamelijk skeletdeformaties
• zware metalen: lood, cadmium en kwik veroorzaken malformaties in de hersenen
• anti-epileptica: hazenlip, neurale buisdefecten, hypospadie
• warfarine: nasale hypoplasie en afwijkingen in het centrale zenuwstelsel

Allergische reacties

Allergische reacties op geneesmiddelen komen veel voor. Vaak is het niet het geneesmiddel dat de allergie veroorzaakt, maar de binding die de metaboliet aangaat met een eiwit, wat vervolgens een allergische reactie veroorzaakt. Het meest voorkomende symptoom is huiduitslag, maar ook anafylactische shock, hemolyse en beenmergsuppressie kan voorkomen.

Anafylactische shock is een type 1 hypersensitiviteitsreactie. Er is een enorme uitstoot van histamine door mestcellen, waardoor er huiduitslag ontstaat, zwelling, bronchoconstrictie en hypotensie. Toediening van penicilline bij patiënten met een allergie voor penicilline kan leiden tot een anafylactische shock.

Verder kan er ook allergische leverschade ontstaan. Dit komt voornamelijk door halothaan. Dit bindt aan hepatocyten en het eigen immuunsysteem doodt vervolgens deze cellen.

Farmacologie (Rang & Dale): Lifestyle drugs (58)

De term lifestyle-drugs refereert naar een groep middelen dat gebruikt wordt voor niet-medicinale doeleinden. Hieronder vallen ook geneesmiddelen die worden gebruikt om sportprestaties te verbeteren. Voorbeelden van lifestyle-drugs zijn bijvoorbeeld het gebruik van minoxidil (een antihypertensivum) voor de behandeling van alopecia androgenetica, of het gebruik van sildenafil (Viagra) voor erectiestoornissen in afwezigheid van een onderliggende oorzaak.

Lifestyle-drugs kunnen op een gegeven moment ook een medische indicatie krijgen. Zo werd atropine vroeger gebruikt om mooie, grote pupillen te krijgen, terwijl het nu een geneeskundig doeleinde heeft gekregen. Cocaïne is tijdelijk gebruikt als lokaal anaestheticum, maar tegenwoordig is het voornamelijk een lifestyle-drug. Cannabis wordt ook voor medicinale doeleinden gebruikt bij de behandeling van pijn en misselijkheid.

Het gebruik van geneesmiddelen om sportprestaties te verbeteren, is expliciet verboden. De WADA (World Anti-Doping Agency) publiceert jaarlijks een lijst van verboden middelen die niet gebruikt mogen worden door sporters zonder of in competitieverband. Onder deze middelen vallen bijvoorbeeld anabole agentia (steroïden, clenbuterol), hormonen (EPO, insuline, humaan groeihormoon), bèta-receptoragonisten (salbutamol), bèta-receptorantagonisten (propranolol), stimulantia (cafeïne, cocaïne, amfetamine), diuretica (thiazides, furosemide), etc.

Anabole steroïden vormen een belangrijk onderdeel van de lijst met verboden middelen. Een probleem is dat sommige medicijnen als endogene producten worden toegediend, waardoor het zeer moeilijk is om te bewijzen dat het exogeen toegediend is. Vaak worden deze middelen buiten competitie gebruikt, dus ook testen gedurende periode is noodzakelijk. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat anabole steroïden spierkracht en sportprestaties verbeteren buiten training om. Ze leiden wel tot serieuze bijwerkingen, zoals infertiliteit, masculinisatie (voor vrouwen), lever- en niertumoren en hypertensie. Depressie kan optreden bij het staken van deze middelen.

Humaan groeihormoon wordt soms ook gebruikt in de sportwereld. Dit moet per injectie worden toegediend. Het effect lijkt gelijk te zijn aan die van anabole steroïden. Het verhoogt de ‘lean body mass’ en het vermindert het vetpercentage. De belangrijkste bijwerking is het optreden van acromegalie. Erytropoëtine (EPO) wordt ook via een injectie toegediend. Dit verhoogt het gehalte erytrocyten, leidend tot een toegenomen zuurstofbindingscapaciteit.

Aan stimulerende middelen gebruiken sporters voornamelijk ephedrine en methylephedrine. Dit wordt geassocieerd met de dood van enkele sporters door coronaire insufficiëntie.

Detectie van middelen geschiedt voornamelijk in urine- of bloedmonsters. Voor endogene hormonen, zoals EPO, groeihormoon en testosteron, kan dit lastig zijn.

Abonneechapter met BulletPoints bij Farmacologie

Kernbegrippen

• Farmacodynamiek zijn effecten en bijwerkingen van een medicijn

• Farmacokinetiek is de opname, verdeling, omzetting en uitscheiding van het medicijn

• Farmacotherapeutisch raam: plasma concentraties waarbij effecten en bijwerkingen optreden

• Additie: twee geneesmiddelen die onderling uitwisselbaar zijn voor het verkrijgen van een effect

• Synergisme: twee geneesmiddelen die elkaars werking versterken

• Reboundfenomeen: na abrupt staken versterkt de tegenovergestelde toestand

• Tachyfylaxie: kortdurende verminderde gevoeligheid na toediening van enkele doses

• Tolerantie: langere tijd verminderde gevoeligheid na langdurige toediening (bijvoorbeeld enzyminductie)

• Klaring: hoeveelheid plasma dat per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt geschoond.

Kinetiek

• Eerste orde kinetiek: per tijdseenheid wordt een bepaald percentage van het medicijn omgezet of uitgescheiden. Bij het nulde orde proces is er geen verband tussen de concentratie en de hoeveelheid die omgezet wordt.

• Het verdelingsvolume is het volume over wat het geneesmiddel verdeeld zou zijn wanneer de concentratie in de weefsels gelijk is aan die van het plasma. Is het verdelingsvolume groter dan 1 l/kg dan vindt er opstapeling van het medicijn plaats in het lichaam. Is het verdelingsvolume kleiner dan 1 l/kg dan is het medicijn gebonden aan plasma eiwitten.

• De biologische beschikbaarheid is de fractie van het geneesmiddel dat in de algemene circulatie terecht komt. Dit wordt beïnvloed door het first-pass effect, dit is de klaring bij eerste passage door de lever. Bij intraveneuze toediening is de biologische beschikbaarheid altijd 1.

• Bij de eerste orde kinetiek ontstaat er na 4 tot 5 halfwaardetijden een plateau in de plasma concentratie. Dit is de kinetische steady state. Tijdens de steady state is de hoeveelheid middel over een dosisinterval in het lichaam constant.

Dosering

• De mate van cumulatie van het medicijn is afhankelijk van de verhouding tussen de halfwaardetijd en het doseringsinterval. Het verhogen van de dosering wordt bereikt door het verhogen van de frequentie van het toedienen van het farmacon. Een verlaging van de dosering wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer.

Celmembraan

• De diffusiesnelheid is voornamelijk afhankelijk van de moleculaire grootte. Kleine moleculen kunnen op 4 manieren over het celmembraan: diffusie door lipide laag, diffusie door aquaporines, solute carrier en door pinocytose.

• Niet-polaire moleculen kunnen vrij bewegen over membranen. Het permeabiliteit coëfficiënt (P) is het aantal moleculen over het membraan per gebied per tijd. Het zegt iets over de oplosbaarheid in het membraan en de mogelijkheid tot diffusie.

Molecuul

• Een geïoniseerd molecuul heeft een kleine vetoplosbaarheid. Ion trapping is het fenomeen waarbij een zuur molecuul in een omgeving met een hoge pH gaat zitte. Dit heet ook wel pH partition.

Plasma eiwit

• Bij het zuurder maken van de urine worden basen sneller uitgescheiden. Bij de alkalinisatie van de urine zal er veel zuurexcretie optreden. Als het plasma pH omlaag gaat, dan zullen zure medicijnen in het centraal zenuwstelsel gaan zitten wat toxisch kan zijn.

• De ongebonden fractie van het farmacon is actief in het lichaam. Albumine is het belangrijkste plasma eiwit en het bindt vooral zuren.

• De hoeveelheid stof gebonden aan een eiwit is afhankelijk van:

  • Concentratie vrije fractie
  • Affiniteit voor bindingsplaatsen
  • Concentratie van plasma eiwit

Gastro-intestinale absorptie

• Factoren van invloed op de gastro-intestinale absorptie: motiliteit, splanchnische bloedvoorziening, grootte van farmacon, fysiochemische factoren en pH. Zwakke zuren en basen worden goed geabsorbeerd.

• Fase 1 reacties zijn reacties in de lever die katabool zijn en bestaan uit oxidatie, reductie en hydrolyse. Hier wordt er vaak een reactieve groep aan het molecuul geplakt. Het vindt vooral in de lever plaats door de CYP enzymen.

• Fase 2 reacties zijn anabool en bestaat vooral uit conjugatie. Dit zorgt voor inactieve producten.

• Renale excretie is afhankelijk van: glomerulaire filtratie, actieve tubulaire secretie en passieve diffusie over tubulair epitheel. Vet oplosbare medicijnen worden passief geresorbeerd en dus niet efficiënt uitgescheiden.

Farmacokinetische variatie

• Farmacokinetische variatie is variatie in de ADME processen, wat veroorzaakt kan worden door leeftijd, genen, immunologie, pathologie en interacties.

• De eliminatie is minder efficiënt bij baby’s en ouderen; ook de lichaams samenstelling verandert (ouderen hebben meer vet). De GFR en tubulaire functie is lager bij baby’s en een baby heeft sommige enzymen nog niet (zoals glucuronyltransferase en acetyltransferase).

• Tijdens een zwangerschap heeft een vrouw: minder plasma albumine en hogere GFR en klaring. Lipofiele moleculen kunnen over de placenta.

Nefrotoxiciteit

• Nefrotoxiciteit kan komen door NSAIDs of ACE remmers. Dit komt door de inhibitie van prostaglandine synthese, waardoor vasoconstrictie optreedt en waardoor de GFR vermindert.

• COX-1 is een constitutief enzym die in de meeste weefsels zit. Het produceert prostaglandines die normaal zorgen voor maag bescherming, plaatjes aggregatie en renale autoregulatie. COX-2 is een inductief enzym en wordt geïnitieerd dor IL-1 of TNF alfa.

• NSAIDs remmen COX enzymen en remmen arachidonzuur oxidatie. Daardoor:

  • Anti-infammatoir effect: vasodilatatie en oedeem door verminderde prostaglandine productie

  • Antipyretisch effect: voorkomt IL-1 productie, prostaglandines in CNS waardoor de setpoint omhoog gaat en men koorts krijgt

  • Analgetisch effect: minder prostaglandines zorgen voor minder sensitisatie van nociceptieve zenuwen voor bradykinine en 5-hydroxytriptamine.

• Bijwerkingen van NSAIDs: dyspepsie, diarree, misselijkheid, huiduitslag, acute nierinsufficiëntie, bloeddruk verhoging en aspirine-gevoelige astma.

Aspirine

• Aspirine is acetylsalicylzuur en wordt gebruikt als plaatjesaggregatie remmer. Het molecuul is redelijk onoplosbaar, is een zwak zuur en wordt geprotoniseerd in de maag. Salicylisme is het verschijnsel van tinnitus, vertigo, verminderd horen en nausea. Dit komt voor bij een chronische overdosis. Het syndroom van Reye komt voor als hepatische encefalopathie en wordt gevolgd door een acute virus infectie.

Paracetamol

• Paracetamol is een non-narcotisch analgetisch-antipyretisch middel. Het werkt slecht anti-inflammatoir en is eigenlijk een selectieve COX-2 inhibitor. Het wordt geïnactiveerd en geconjugeerd in de lever. Een toxische dosis kan zorgen voor leverfalen door saturatie van het conjugatie enzym en zorgt voor veel N-acetyl-p-benzoquinoneimine wat de cellen doodt. Conjugatie door glutathion heft dit weer op.

Anaesthetica

• De potentie van anesthetica hangt vooral samen met de vetoplosbaarheid. Inhalatie anaesthetica zijn klein, vetoplosbaar en kunnen over het alveolaire membraan.

Inhalatie anesthetica

• Isofluraan: vermindert sympathische outflow, kan tractus respiratorius irriteren.

• NO/ketamine: verhoogde sympathische outflow en zorgt voor hogere hartfrequentie

• Desfluraan: snellere inductie en herstel

• Sevofluraan: meer potent en geeft geen respiratoire irritatie

• N₂O: laag bloed:gas coëfficient, accumuleert in gasholtes.

IV anesthetica

• Propofol: snelle onset en snelle verspreiding, geeft cardiovasculaire depressie

• Thiopental: barbituraat, hoge vetoplosbaarheid, wordt alleen gebruikt voor inductie

• Etomidaat: snel gemetaboliseerd, kan zorgen voor onwillekeurige bewegingen en adrenosuppressie

• Ketamine: slow onset en verhoogt intracraniële druk

• Midazolam: benzodiazepine dat gebruikt wordt om de patiënt preoperatief te kalmeren

Inductie of herstel

• De snelheid van inductie of herstel hangt af van:

  • blood:gas coëfficiënt,

  • olie:gas coëfficiënt,

  • alveolaire ventilatienselheid en

  • cardiac output.

• Hoe lager het bloed:gas coëfficiënt, hoe sneller de inductie.

Maligne hyperthermie

• Maligne hyperthermie is de toestand waarbij er hitteproductie plaats vindt in de spieren door calcium release door het sarcoplasmatisch reticulum. Het zorgt voor contracturen, acidose en een hoger metabolisme.

Opioid receptoren

• Verschillende soorten opioid receptoren:

  • Mu receptoren: meeste analgetische effect

  • Delta receptoren: analgesie en proconvulsant

  • Kappa receptoren: analgesie op spinaal niveau, kan zorgen voor sedatie, dysforie en hallucinaties

  • ORI1 receptoren: anti opioid effect supraspinaal, analgesie spinaal

• Opioiden zorgen voor het openen van kalium kanalen (en daarmee zorgen ze voor een hyperpolarisatie) en inhiberen het openen van de calcium kanalen. Hierdoor ontstaat er een verminderde membraan excitabiliteit en een verminderde neurotransmitterrelease.

• Er zijn 4 groepen opioiden:

1. Pure agonisten: methadon (hoge affiniteit voor mu receptoren)

2. Partiële agonist: morfine, codeïne

3. Mixed agonist-antagonist: pentazocine; zowel kappa agonist als mu antagonist

4. Volledige antagonist; naloxon

Lokale anesthetica

• Lokale anesthetica blokkeren natrium kanalen aan de intracellulaire kant. Het is belangrijk dat ze ongeïoniseerd zijn, want dan kunnen ze over het membraan heen. Bijwerkingen: CNS agitatie, verwarring, tremor, cardiale depressie en vasodilatatie. In combinatie met een vasoconstrictor hebben deze middelen een langer effect.

Use dependence

• Use dependence: meer blokkade bij meer actiepotentiaal doordat de anesthetische moleculen beter op open kanalen kunnen zitten en een hogere affiniteit hebben voor geïnactiveerde kanalen.

De BulletPoints sluiten aan bij Rang and Dale’s Pharmacology, hoofdstukken 8, 9, 10, 11, 56, 57, 26, 40, 41 en 42.