Abstract

Een stressrespons in het brein zorgt voor activatie van neuropeptide-secreterende systemen, met het uiteindelijke gevolg dat de bijnier corticosteroïden gaat produceren. Corticosteroïden kunnen binden aan twee types kernreceptoren, die als transcriptionele regulatoren functioneren. Op deze manier spelen corticosteroïden een grote rol in de regulatie van neuronale en netwerk responses die de grondslag vormen van gedragsaanpassing. Dit kan uiteraard ook fout gaan, waarbij stressgerelateerde hersenziektes ontstaan door ongunstige gebeurtenissen. De genen voor het voorspellen van kwetsbare fenotypes worden nu geïdentificeerd.

Introductie

De connectie tussen sensorische informatie en het beoordelingsproces wordt gevormd door het limbische systeem, die onder andere bestaat uit de prefrontale cortex, amygdala en de hippocampus. Er is sprake van en dynamische equilibrium, die kan worden verstoord door stressoren zoals fysieke of psychologische events. Er volgt dan een stressresponse van het sympathische zenuwstelsel, waarbij noradrenaline(vanuit vele synapsen) en adrenaline(uit de bijnier) vrijkomt. Indien de stressresponse snel wordt geactiveerd, wanneer dit nodig is, en efficiënt wordt beëindigd spreekt men van effectieve coping. Alle processen die behoren bij een stress response worden allostase genoemd. Men spreekt van ‘allostatic load’ indien er sprake is van een inadequate of een excessieve en verlengde stressresponse, waarbij het dynamische equilibrium niet makkelijk kan worden hersteld.

Werking in het brein

Het stresssysteem kent twee verschillende manieren:

• De snelle modus betreft het sympathisch gedreven corticotropine-releasing hormoon (CRH), wat wordt geproduceerd door de hypothalamus en wordt gemedieerd door de CRH1-receptor. Het gevolg is een typische ‘fight, flight and fright’ response. De CRH1-receptor activeert ook de hypothalamische-hypofyse-bijnier as (HPA-as), waarbij CRH en vasopressine worden gesecreteerd. Het uiteindelijke gevolg is dat de hypofyse ACTH gaat produceren, wat de adrenale cortex aanzet tot de productie van cortisol en corticosteron. Onder andere het limbische systeem en ascending herstenstam paden met viscerale en sensorische stimuli kunnen de hypothalamus aanzetten tot het produceren van CRH.

• De langzame modus wordt gemedieerd door de CRH2-receptor en deze modus bevordert aanpassing en herstel.

Corticosteroïden spelen een rol in beide manieren door mineralocorticoïde en glucocorticoïde receptoren, die voorkomen in het limbische systeem. Corticosteroïden circuleren in het bloed, waardoor ze ook in andere organen komen die een rol spelen in de coping met stress, herstel en adaptatie. Een gedetailleerdere uitleg kan men vinden in BOX2 ‘Diversity of mineralocorticoid and glucocorticoïd receptor signalling in limbic neurons’ op bladzijde 465. Mineralocorticoïde receptoren (MR) zijn verantwoordelijk voor het begin van de stress response, terwijl glucocorticoïde receptoren(GR) verantwoordelijk zijn voor het beëindigen van de stress response en het beginnen van het herstel. Beide receptoren binden aan hetzelfde receptormolecuul, alleen is de affiniteit voor een mineralocorticoïde receptor zeer veel groter. Daarnaast komt de glucocorticoïde receptor overal voor, maar is vaak wel oneven verdeeld. Corticoïde receptorfunctie, neurotransmitters en neuropeptiden zijn vaak onlosmakelijk met elkaar verbonden. De eigenschappen van het limbische systeem worden zodanig veranderd, dat ervaringen worden onthouden en een stress response wordt gehandhaafd voor gebeurtenissen in de toekomst.

Cellulaire en moleculaire veranderingen

Onderzoek heeft aangetoond dat corticosteroïden de expressie van genen coördineren, die de basis vormen voor celstofwisseling, celstructuur en synaptische transmissie. Daarnaast is aangetoond dat korte blootstelling aan stress tijdelijk de proliferatie remt en de apoptose verhoogd in de gyrus dentatus. De functionele relevantie is echter heel beperkt, maar dit kan relevant worden als het een algemene structurele reorganisatie betreft. Ook hebben deze hormonen een invloed op de elektrische eigenschappen van limbische cellen. Ook kunnen corticosteroïden invloed hebben op receptor signalling van andere receptoren, zoals de 5-HT_1A receptor.

De incidentie en prevalentie van autistische stoornissen zijn enorm toegenomen. Volgens het onderzoeksrapport ‘Buiten de boot’ van Stichting de Ombudsman is er onvoldoende zicht op de kenmerken van autisme en de late of onduidelijke diagnosestelling, die vaak pas op 9-jarige leeftijd wordt gesteld, leidt vaak tot sociale en educatieve problemen. Tegenwoordig komt er steeds meer zich op de neurobiologische grondslagen van deze stoornissen.

Er zijn verschillende factoren die hebben geleid tot de ‘epidemie’ van autismestoornissen, waaronder het verbreden van de diagnostische criteria en de toenemende herkenning. Er is meer aandacht voor zowel de lage als de hoge kant van het intelligentiespectrum en hun mogelijke sociale problemen. Patiënten met milde vormen van autisme kunnen zich minder goed handhaven op school en in hun werk, omdat in deze tijd er een overvloed is aan prikkels en er te veel gevraagd wordt van hun mentale flexibiliteit en het zelfstandig werken. Het diagnosticeren bij gedragsmatige syndromen kan nooit een compleet ‘schone’ diagnose en betrouwbare prevalenties opleveren.

In genetische eeneiige tweelingen-studies wordt tegenwoordig een hogere concordantie voor autisme gevonden dan vroeger, variërend van 60 tot 90 procent. Dit is mogelijk verklaarbaar doordat men niet alleen meer kijkt naar het klassieke autisme, maar ook verwachte stoornissen en een breder fenotype met excentriek gedrag en communicatiestoornissen. Naast tien of meer betrokken genen, hebben omgevingsfactoren een belangrijke rol in de vroege ontwikkeling van de hersenen tot het ontstaan van autisme. 10 tot 15 procent wordt veroorzaakt door een rubella-virus, onbehandelde metabole stoornis, anti-epileptica tijdens de zwangerschap of postnatale infecties als encefalitis. Dat autisme veroorzaakt zou worden door BMR-vaccinaties blijkt uit epidemiologisch onderzoek een fabel te zijn. Toxische substanties als kwik zijn momenteel voorwerp van onderzoek.

In een andere studie werd gevonden dat patiënten met autisme bij het kijken naar voorwerpen de fusiforme gyri van de temporale kwab activeren, wat normaal betrokken is bij het kijken naar gezichten en andersom de gebieden van het brein die zijn betrokken bij waarneming van voorwerpen activeren bij het kijken naar gezichten. Verschillende fMRI- en PET-studies wijzen uit dat autistische hersenen een lagere graad van synchronisatie hebben, doordat er afwijkingen zijn in de verbindingen tussen de frontale en pariëtale kwabben en de posterieur gelegen waarnemingsgebieden. Ook hebben autisten een afwijkend volume en verdeling van de witte stof, organisatie, aantal en grootte van de neuronen.

Een mogelijk verklaring hiervoor is dat bij autisten de geprogrammeerde celdood van zinloze connecties in de hersenen de eerste twee levensjaren niet voldoende optreedt, waardoor er sprake is van overconnectiviteit en raakt de patiënt snel overprikkeld. Autisten hebben ‘mindblindness’, ofwel blind voor de psyché van anderen of het missen van het vermogen tot ‘centrale coherentie’. Mensen met autisme hebben een sterk ontwikkelde detailwaarneming, maar kunnen het geheel niet overzien door onvoldoende communicatie tussen de frontale regio’s.

Doordat er steeds meer kennis over de neurobiologie komt, kan therapie beter ontwikkeld worden. Als het brein qua functie geheel in kaart gebracht kan worden, kan een biologische marker worden ontwikkeld die kan fungeren als een soort prothese. Ook kan effectievere, gedragsmatige therapie worden ontwikkeld. In de DIANE-studie is de effectiviteit gebleken van een training bij de ouders om basale vaardigheden voor wederkerige sociale communicatie te stimuleren bij hun kinderen met vroege signalen van autisme. Als je er vroeg bij bent, kunnen kinderen mogelijk een betere neurale connectiviteit ontwikkelen.

Momenteel bestaat er geen enkel medicijn die de kernsymptomen van autisme aanpakt. Lage doseringen van neuroleptica, SSRI’s en het atypisch antipsychoticum risperidon kunnen de comorbiditeit wel beperken en de arousal van patiënten zo reguleren dat de patiënt meer baat heeft bij gedragsmatige therapie en educatieve programma’s. Door de richting van het Kenniscentrum Kinder- en Jeugdpsychiatrie en de richtlijn van de Vereniging voor Psychiatrie kan een diagnose worden gesteld en kan worden bepaald wat de geprotocolleerde behandeling zou kunnen inhouden.

Ontwikkeling van borderline persoonlijkheidsstoornis in adolescentie en vroege volwassenheid

Borderline persoonlijkheidsstoornis (BPS) is een complexe en een slopende psychiatrische aandoening die moeilijk te behandelen is voor clinici. In de DSM criteria wordt gesproken van emotionele ontregeling, impulsiviteit, interpersoonlijke problemen, cognitieve en identiteitsstoornissen. De diagnose is heterogeen en gaat vaak samen met psychische comorbiditeit. De diagnose bij adolescenten gaat vaak gepaard met een negatief sociaal stigma, slechte behandelrespons, slechte sociale en beroepsuitkomsten. De prevalentie van BPS betreft 1 per 100-200 individuen.

BPS schijnt juist vaak op te komen in de jongvolwassenheid, aangezien in die periode er meer sprake is van autonomie, onafhankelijke emotieregulatie, zelfcontrole strategieën en zelfregulatie vaardigheden. 2/3e van de adolescenten met BPS doet aan zelfverminking. Ook middelenmisbruik en risicovol seksueel gedrag worden erger tijdens de adolescentie. Deze jonge patiënten hebben een verhoogd risico op slechte uitkomsten in de volwassenheid. Het stellen van een diagnose op vroegere leeftijd zou de uitkomsten kunnen verbeteren.

Er zijn echter tegenstanders van het stellen van een vroege diagnose, wegens gebrek aan effectieve behandeling gericht op adolescenten en ook bestaat het argument dat bij sommige patiënten na de adolescentie de BPS vanzelf weggaat. Maar besef van de prevalentie van jongeren met BPS is wel nodig, om het ontwikkelen van op adolescentie gerichte therapie te stimuleren. Er zijn veel studies die erop wijzen dat de therapie die wordt gebruikt voor volwassenen ook effectief kan zijn bij adolescenten.

Volgens de sociale baseline theorie is emotionele ontregeling een kostbaar biologisch proces, dat gecompenseerd zou kunnen worden door relaties. Bij BPS patiënten zijn deze relaties vaak onzeker, wat leidt tot meer problemen in de emotieregulatie, gedragscontrole en interpersoonlijk functioneren. Emotionele steun van zorgverleners is dus van essentieel belang. Deze theorie past bij een goed coherent ontwikkelingsmodel voor BPS.

Uit studies is gebleken dat ADHD, (vooral) ODD en marihuana-gebruik op jonge leeftijd een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van BPS in de volwassenheid, op een gemiddeld verwachte leeftijd van 24 jaar. CP, depressie en angst bleken niet gerelateerd te zijn aan BPS. Uit onderzoek bleek dat de eerste symptomen van ADHD en ODD gemiddeld optreden rond het 8e levensjaar en van BPS rond het 14e levensjaar. Een ander ontwikkelingsmodel gaat uit van impulsiviteit en emotie ontregeling als belangrijkste en meest kwetsbare eigenschappen bij BPS. Zelfbeschadiging is een goede marker om BPS vroegtijdig op te sporen.

Kortom met al deze modellen en voorspelde betere uitkomsten voor adolescenten is de hoop de discussie en onderzoeksinteresse omtrent dit onderwerp te stimuleren. Er zou meer onderzoek moeten worden verricht naar het effect van vroege hechtingsrelaties. Meer ervaring over BPS bij adolescenten zal een betere voorspelbaarheid van het ziektebeloop geven.