1.2.1. Samenvatting verplichte stof deel 1

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Functionele Histologie - Hoofdstuk 21, blz. 549

Inleiding
In meercellige organismes is communicatie tussen cellen van groot belang. Dit kan op twee manieren:

• Neuraal: met behulp van het zenuwstelsel.

• Humoraal: met behulp van chemische boodschappers (hormonen) die door endocriene klieren worden gevormd en uitgescheiden.

Endocriene klieren zijn vaak opgebouwd uit strengen en velden van epitheliale cellen met daartussenin een rijk capillair netwerk. Hier worden de hormonen geproduceerd en worden de hormonen afgegeven aan omliggende weefsels en/of de bloedbaan. Naast endocriene klieren bestaan er ook exocriene klieren. Deze geven hun producten af aan lichaamsholtes of het lichaamsoppervlak. Het orgaan waar de hormonen voor bedoeld zijn worden doelwitorganen genoemd.

Hormonen zijn organische-chemische verbindingen, die ingedeeld kunnen worden in drie groepen:

1. Van aminozuren afgeleid, zoals thyroxine, noradrenaline

2. Uit aminozuren, bijvoorbeeld oligopeptiden, glycoproteïnen

3. Van cholesterol: steroïdhormonen (cortisol, testosteron)

Deze twee systemen hebben ook weer invloed op elkaar. Afgifte van hormonen wordt gereguleerd door het zenuwstelsel en zenuwactiviteit kan ontstaan door aansturing van hormonen. Dit wordt het neuro-endocriene systeem genoemd.

Communicatie van het centraal zenuw stelsel (CZS) met de periferie door middel van humorale factoren geschiedt door middel van het hypothalamus-hypofyse systeem.

In kernen (nuclei) van de hypothalamus worden hormonen geproduceerd, die via verschillende banen (tractus) naar de hypofyse getransporteerd worden:

• Producten die naar de hypofyseachterkwab worden getransporteerd worden opgeslagen in axon-uiteinden. Via deze axon-uiteinden komen ze direct in de bloedbaan terecht (neurosecretie).

• Producten die naar de hypofysesteel worden getransporteerd, worden via een capillairnetwerk vervoerd naar de hypofysevoorkwab. Daar reguleren deze de secretie van de hormonen, die daar zijn opgeslagen en aangemaakt.
  De meeste hormonen in hypofysevoorkwab zijn specifiek gericht (-tropehormonen) op het aansturen van perifere endocriene klieren. Dit maakt het hypothalamus-hypofyse systeem een belangrijke aansturingbron van het hormoonstelsel.

Het centraal zenuwstelsel (CZS) is niet in staat binnendringers als virussen, bacteriën, etc. te herkennen. Hiervoor is het immuunsysteem. Het immuunsysteem communiceert met het CZS door middel van cytokinen, die worden geproduceerd bij de immuunreactie. Het CZS reageert op de informatie van het immuunsysteem door neurale en humorale boodschappen uit te zenden. Daarom wordt ook wel eens gesproken van het neuro-endocrino-immunologisch systeem.

Hypofyse (pituitary gland)

Ligt aan de schedelbasis in de sella turcica (Turkse zadel, uitholling in os sphenoidale). Door middel van de hypofysesteel is de hypofyse verbonden met de hypothalamus. De hypofyse heeft de grootte van ongeveer een bruine boon. De hypofyse is omgeven door een bindweefselkapsel, periost en een veneus netwerk om de hypofysesteel tussen het dak van de hypofyse en het sfenoïd.

De sella turcica is afgesloten door het diaphragma sellae dat de hypofysesteel omvat. Diafragma sellae is afgeleid van de dura mater.

Tijdens de embryologie is de hypofyse uit twee verschillende onderdelen ontstaan:

1. De neurohypofyse ontstaat uit neuronaal weefsel, namelijk het infundibulum. Dit is een deel van de bodem van het diencephalon.

2. De adenohypofyse ontstaat uit een uitstulping van het ectoderm van het dak van het monddak, genaamd het zakje van Rathke. In een later stadium verdwijnt de verbinding met het monddak.

Bloedvoorziening en innervatie

Bloedvoorziening van de hypofyse is vanuit de a. carotis interna die zich splitst in:

• A. hypophysialis inferior, deze voorziet de neurohypofyse en hypofysesteel

• B. hypophysialis superior, deze vertakt in emimentia mediana

Het vaatbed van de hypofyse bestaat uit een primair capillairnetwerk (eminentia mediana) dat overgaat in een veneus gedeelte, dat weer overgaat in wat het secundair capillairnetwerk genoemd wordt in de pars distalis.

Dit systeem waar twee capillaire vaatbedden worden gescheiden door een veneus gedeelte wordt het poortaderstelsel genoemd.

In het primair capillairnetwerk worden de hormonen die geproduceerd worden in de hypofyseachterkwab, de zogenaamde ‘releasing hormones’, afgegeven. Deze ‘releasing hormones’ bereiken via poortadervenen en het secundaire capillairnetwerk de pars distalis. Deze hormonen beïnvloeden de afgifte van de hormonen in de voorkwab.

Hormonen die in de eminentia worden afgegeven zijn afkomstig van de hypothalamus. De hormonen zijn dus van neuronale afkomst. Eminentia mediana wordt ook wel het neurohemaal gebied genoemd.

Bloedafvoer van de hypofyse geschiedt via korte veneuze kanalen naar de sinus cavernosus. De hypofysevoorkwab wordt geïnnerveerd door de plexus caroticus.

Neurohypofyse

Dit is de neurale component van de hypofyse.

De neurohypofyse bestaat uit:

• Hypofysesteel. De hypofyse steel bestaat uit de eminentia mediana en het infundibulum)

• Hypofyseachterkwab (pars posterior/ pars nervosa)

Adenohypofyse

Bestaat uit pars tuberalis, pars anterior, pars distalis en pars intermedia:

• Pars tuberalis rond de hypofysesteel (uit zakje van rathke)

• Hypofysevoorkwab (pars anterior / pars distalis) (uit zakje van rathke)

• Hypofysetussenkwab (pars intermedia) tussen de voor- en achterkwab (ontstaat uit de achterwand)

   

Pars distalis

Is onderdeel van de hypofysevorkwab. Ontstaat uit monddakectoderm. Bestaat uit secretoire cellen en is

rijkelijk doorschoten met een capillairnetwerk.

Het interstitium bevat weinig fibroblasten. Het pars distalis maakt qua massa ongeveer drie kwart van de hypofyse uit. Histologisch kunnen twee typen cellen onderscheiden worden, namelijk de chromofobe (kleur vresende) en chromofiele cellen:

Chromofobe cellen:

• Vormen de helft van de epitheelcellen van de voorkwab en liggen in groepjes bijeen.

• Geen/weinig secreetkorrels en kleine hoeveelheid lichtgekleurd cytoplasma.

• Heterogene populatie die bestaat uit reservecellen (stamcellen), zojuist gedegranuleerde chromofiele cellen en niet-epitheliale cellen (folliculo-stallate cellen als dendritische celen)

Chromofiele cellen:

Bevatten granula.

Er wordt een onderscheid gemaakt tussen acidofiele en basofiele cellen:

1. Acidofiele cellen: meestal in groepjes gelegen, kleuren onder de lichtmicroscoop goed aan met zure kleurstoffen. Produceren groeihormonen en prolactine.

2. Basofiele cellen: Zijn meestal solitair gelegen en kleuren aan bij basofiele kleurstoffen. Deze cellen produceren thyreotroop, gonadotroop en corticotroop hormoon.

Door betere onderzoekmethodes blijkt nu dat de acidofiele cellen op te splitsen zijn in twee types en de basofiele cellen in drie types:

Somatotrope cellen: (acidofiel) produceren groeihormoon (GH) ook wel somatotroop hormoon genoemd (STH) of somatotropine. Functies van groeihormoon zijn:

• Verschillende effecten op de stofwisselingstaat bekend om het effect op de epifisairschijven.

• Groeihormoon wordt in de lever omgezet waarbij de peptide somatomedine wordt gevormd, die inwerkt op de epifisairschijf, waardoor groei plaatsvindt.

• Toegename eiwit, DNA, RNA- synthese.

• Stijging glucosespiegel.

Mammotrope cellen: (acidofiel) produceren prolactine (PRL).

• Aantal cellen en omvang van de granula nemen toe tijdens zwangerschap en lactatie. Gedurende de zwangerschap stimuleert het de ontwikkeling van borstklierweefsel. Na de bevalling, als oestrogeen en progesteron niveaus weer wat zijn gedaald stimuleert het de productie van melk.

• Prolactine heeft een stimulerend effect op het immuunsysteem.

Gonadotrope cellen: (basofiel) produceren follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH).

• Hebben de gonaden als doelwitorgaan. Deze bevorderen dus de spermatogenese bij mannen en de follikelrijping bij vrouwen, evenals respectievelijk testosteron en oestrogeen/progesteron productie.

Thyrotrope cellen: (basofiel) produceren het thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) ook wel thyreotropine genoemd

• Stimulerend effect op vorming en afscheiding van schildklierhormoon.

Corticotrope cellen: (basofiel) produceren Pro-OpioMelanoCortrine (POMC) waaruit verschillende hormonen door afsplitsing vrijkomen:

• Adrenocorticotroophormoon (ACTH): zet cellen van bijnierschors aan tot vorming en afscheiding van steroïdhormonen en stimuleert de celvermenigvuldiging in de zona glomerulosa.

• Lipotroophormoon (LPH, beta-lipotropine): kan worden gesplitst in melanocytenstimulerend hormoon (MSH) en endorfinen.

   

Histofysiologie:

Hormonen die afkomstig zijn uit de hypothalamus zijn te verdelen in twee groepen. De ‘releasing’ hormonen en de inhibitoren. Deze hormonen komen vrij uit neuronen gelegen door de gehele hypothalamus en worden via axonen naar de eminentia mediana gebracht. De secretie van deze hormonen in het bloed heet neurosecretie. Vanuit de eminentia mediana, het primaire capillaire netwerk, worden zijn vervoerd door het poortadersysteem naar de cellen van het pars distalis. Receptoren op de hypofysevoorkwab hebben receptoren voor de verschillende hormonen uit de hypothalamus, waardoor de hypofysevoorkwab gestimuleerd wordt om hormonen af te geven aan het bloed.

De hormonen, die geproduceerd worden in de hypofysevoorkwab hebben vaak weer endocriene organen als doelorgaan. De hormonen die afgegeven worden door deze klieren hebben een negatief terugkoppelingseffect op de hypothalamus en maken zo deel uit van een terugkoppelingsmechanisme.

Pars tuberalis:

Omgeeft het infundibulum van de neurohypofyse. Hier eindigen de bovenste hypofyse arteriën die over gaan op het primaire capillairnetwerk. Dit maakt dit deel van de hypofyse zeer vaatrijk.

Meer dan de helft van het pars tuberalis bestaat uit gonadotrope cellen, die zowel FSH als LH produceren.

Pars intermedia:

Dit deel van de hypofyse is alleen tijdens het foetale stadium duidelijk af te grenzen als tussenkwab. In de volwassenheid is dit deel van de hypofyse rudimentair.

Belangrijke resterende bestanddelen zijn de basofiele cellen, die pro-opiomelanocortine vormen en waaruit alfa-melanocytenstimulerend hormoon en beta-endorfinen kan worden afgesplitst.

Neurohypofyse

Bestaat uit de eminentia mediana en het infundibulum, beide gelegen in de hypofysesteel en de pars nervosa of hypofyseachterkwab.

In de hypothalamus liggen twee kernen: de nucleus supraopticus en de nucleus paraventricularis.

Ongemyeliniseerde axonen lopen vanuit deze kernen naar de hypofyse achterkwam. De uitlopers van deze axonen zijn de neurosecretoire zennuwcellen. Dit wordt ook wel de tractus hypothalamohypophysialis genoemd.

Neurosecretoire cellen:

De neurosecretoire cellen hebben alle eigenschappen van normale zenuwcellen.

Rond de kern bevindt zich een uitgebreid ruw endoplasmatisch reticulum (Nissle

substantie) waar het secretie product wordt gevormd en afgegeven aan golgi-complex.

Vanaf het golgi-complex bereiken de secreetgranula via axonaal transport de uiteinden van de axonen in de hypofyseachterkwab.

Ophopingen van dit secreet heten de lichaampjes van Herring, die met de microscoop bekeken kunnen worden.

Aan het einde van een axon wordt via exocytose secreet afgegeven aan gevensterde capillairen.

Neurosecretoire cellen produceren (arginine-)vasopressine, ook wel antidiuretische hormoon genoemd (ADH) en het hormoon oxytocine. Ook produceren neurosecretoire cellen de voor ieder hormoon benodigde eiwitten.

Histofysiologie:

Vasopressine

In hoge dosis bevordert vasopressine de contractie van glad spierweefsel in de wand van de kleine bloedvaten waarbij de bloeddruk wordt verhoogd. In fysiologische concentratie zorgt vasopressine echter voor een verhoogde permeabiliteit voor water in de verzamelbuizen van het merg van de nier. Hierdoor wordt meer water teruggeresorbeerd, waardoor er minder, maar wel hypertone urine wordt geproduceerd. Daarom wordt het hormoon ook wel Anti-Diuretisch Hormoon (ADH) genoemd.

Secretie van ADH/vasopressine wordt geïnduceerd wanneer de osmotische waarde van het bloed stijgt. Als de osmotische waarde van het bloed stijgt, wordt er een signaal doorgegeven aan de hypothalamus. Vanuit de nucleus supraopticus wordt een signaal doorgegeven aan de hypofyse. Ook kunnen prikkels als pijn, morfine en nicotine de uitscheiding van ADH stimuleren. Alcohol en stress leiden tot een verminderde afgifte van ADH/vasopressine.

Oxytocine

Bevordert de contractie van het gladde spierweefsel van de uterus tijdens de coïtus en bij de uitdrijving van het kind tijdens de geboorte (weeën).

Daarnaast zorgt oxytocine ervoor dat myo-epotheliale cellen samentrekken die de alveoli en ductus alveolares van de borstklier omgeven.

Secretie van oxytocine wordt bevorderd door rekking van de vagina en/of cervix en bij zogen van het kind.

Pituïcyten

Dit zijn sterk vertakte cellen met uitlopers, die de axonen van neurosecretoire cellen omgeven en zo het proces van neurosecretie beïnvloeden.

Functionele Histologie - Hoofdstuk 22, blz. 563

In het vorige hoofdstuk is besproken hoe de hypothalamus en de hypofyse hormonen afgeven, die endocriene weefsels in het lichaam aansturen. In dit hoofdstuk zullen een aantal van de processen, die aangestuurd worden door het hypothalamus-hypofyse systeem besproken worden.

Bijnieren

De bijnieren liggen aan de bovenpolen van de nieren in vetweefsel ingebed. Ze zijn gemiddeld 7 gram. De bijnieren zijn opgebouwd uit twee onderdelen: de schors (cortex) en het merg (medulla).

De schors is afkomstig van de coeloombekleding en is dan ook van mesoderme afkomst.

Het merg is afkomstig van de neurale lijst.

Schors en merg vormen een endocriene klier met wijde sinuscapillairen. De hormonen die door de schors worden geproduceerd heten corticosteroïden, afgeleid van cholesterol.

De hormonen, die door het merg worden geproduceerd, zijn adrenaline en noradrenaline, afgeleid van het aminozuur tyrosine.

Vaatvoorziening van bijnieren

Bloed wordt aangevoerd vanuit de subcapsulaire vaatplexus. De loodrecht hierop gelegen capillairen gaan het orgaan binnen tussen celstrengen van de schors door en anastomoseren met veneuze sinussen in het merg.

Er ontspringen arteriën van deze vaten, die direct naar de medulla lopen (aa. Medullares) en daar een capillairenplexus vormen.

Het merg ontvangt dus arterieel en veneus bloed, dat handig is voor de hormonen die daar worden geproduceerd.

Veneuze sinussen en capillairen van het merg vormen samen mergvenen, die uitmonden in de v. suprarenalis.

De bijnierschors

De bijnierschors wordt ingedeeld in drie zones: de zona glomerulosa, zona fasciculata en zona reticularis.

Zona glomerulosa

De zona glomerulosa produceert mineralocorticosteroïden die betrokken zijn bij de elektrolyt- en waterhuishouding. Dit deel van de bijnier neemt ongeveer 15% van de gehele bijnier in beslag. Het vormt de buitenste laag van de schors en zijn cilinder/piramide vormige cellen. De cellen van de zona glomerulosa hebben een sterk ontwikkelde nucleolus en een acidofiel karakter.

Zona fasciculata

Dit deel van de bijnier produceert glucocorticosteroïden. De zona fasciculata neemt ongeveer 75% in van de gehele bijnier. Cellen van de zona fasciculata zijn gerangschikt in parallelle strengen. Het zijn grote, veelhoekige cellen. De kern ligt centraal in een licht basofiel cytoplasma. Het ruw endoplasmatisch reticulum is sterk ontwikkeld. In het cytoplasma bevinden zich meer en grotere lipidedruppels dan in het cytoplasma van de zona glomerulosa.

Zona reticularis

De zona reticularis produceert glucocorticosteroïden, androgenen en een klein beetje oestrogenen. Ongeveer 10% van de bijnier is onderdeel van de zona reticularis. De zona reticularis wordt gevormd door de binnenste laag van de schors. De cellen in deze binnenste laag zijn kleiner, bevatten minder lipidedruppeltjes en hebben langgerekte mitochondriën. Het cytoplasma is licht acidofiel en bevat glycogeen. Indien onregelmatige cellen en piknotische cellen aanwezig zijn, wijst dit op celdegeneratie.

Het aantal lysosomen neemt toe van de zona glomerulosa naar de zona reticularis. Er bestaat geen duidelijke grens tussen schors en merg.

Cellen van de bijnierschors hebben steroïd uitscheidende kenmerken. (dus geen secreetgranula), een lipofiel karakter, secreet verlaat de cel door diffusie.

De cellen hebben een uitgebreid glad endoplasmatisch reticulum. Het cytoplasma bevat lipidedruppeltjes met cholsterolen er zijn talrijke mitochondriën en er is een sterk ontwikkeld golgi-complex

Histofysiologie van de bijnierschors

Lipidendruppeltjes in het cytoplasma van de bijnierschorscellen bevatten cholesterolesters die als grondstoffen dienen voor verdere syntheseprocessen.

De voornaamste bron van cholesterol zijn LDL-partikels, aangevoerd door het bloed.

Cellen van de bijnierschors worden alleen door factoren in het bloed aangestuurd.

De zona glomerulosa wordt aangestuurd door: angiotensine II (stimuleert), natriuretische factor uit het hart (remt) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) (stimuleert). Ook een te hoge K+ concentratie stimuleert aldosteronuitscheiding.

De zona fasciculata en zona reticularis worden alleen gestimuleerd door ACTH uit de hypofysevoorkwab.

Op basis van hun effect kunnen de steroïden van de bijnierschors in drie groepen worden onderverdeeld:

1. Mineralocorticoïden

2. Glucocorticoïden

3. Geslachtshormonen

1. Mineralocorticoïden (Vooral aldosteron bij de mens) is belangrijk voor de natrium- en kaliumhuishouding. Ze bevorderen natriumterugresorptie in de nieren.

2. Glucocorticoïden (vooral cortisol bij de mens) is belangrijk bij de koolhydraatstofwisseling, eiwitten en vetten. Cortisol bevordert in de lever de opname van vetzuren en aminozuren en glucogeogenese.

3. Geslachtshormonen (vooral dehydro-epiandrosteron, DHEA). Van DHEA worden andere geslachtshormonen afgeleid.

Hoofdfuncties van de bijnierschors zijn:

1. Reguleren van essentiële homeostatische mechanismen van het milieu interieur

2. Het functioneren als stressorgaan:

3. stressfactoren induceren in het CZS de secretie van corticotropin-releasing hormone (CRH) door de hypothalamus. CRH stimuleert de hypofyse tot afgifte van ACTH waardoor de bijnierschors gestimuleerd wordt. Een hoge cortisolspiegel in het bloed heeft negatieve invloed op de productie van CRH en ACTH.

De bijnieren van neonaten zijn relatief groter dan die van volwassenen door de dikke laag foetale bijnierschors tussen de dunne buitenste laag en het merg. Ze produceren gesulfateerde androgenen die worden omgezet tot actieve androgene en oestrogene steroïde hormonen door de placenta.

Bijniermerg: relatie schors-merg

Het bijniermerg bestaat uit grote veelhoekige chroomaffiene cellen die in strengen zijn gerangschikt rond centraal gelegen capillairen.

Deze cellen hebben een grote kern, veel mitochondriën en een goed ontwikkeld Golgi-complex. Opvallend zijn de met een membraan omgeven secreetgranula. Deze zijn gelegen aan de apicale zijde van de cel. Dit wil zeggen de zijde van de cel, die gelegen is bij de veneuze bloedvaten. Aan de basale zijde liggen de preganglionaire zenuwuiteinden.

De functie van bijniermerg is secretie van de catecholaminen adrenaline en noradrenaline onder invloed van neurale regelmechanismen. Deze cellen kunnen worden aangetoond door te testen op de zogeheten chroomaffiene reactie. De secretiekorrels van de cellen, die catecholaminen produceren kleuren bruingeel aan bij behandeling met chroomzouten.

De granula bestaan uit matrix met daarin de eiwitten chromogranine, enkefaline, ATP en dopamine-ß-hydroxylase (zet dopamine in noradrenaline om). Synthese van catecholaminen vindt plaats met enzymen die zich in het cytoplasma bevinden. Alleen de omzetting van dopamine in noradrenaline vindt plaats in de granula met behulp van dopamine-beta-hydroxylase.

Door toevoer van bloed uit de cortex naar de veneuze sinussen komen veel glucocorticoïden in de schors terecht. Door de glucocorticoïden wordt de synthese van het enzym fenylethanolamine-N-methyltransferase. Dit enzym zet noradrenaline om in adrenaline door een extra methylgroep te koppelen.

Adrenaline en noradrenaline worden door verschillende cellen uitgescheiden. Adrenaline wordt uitgescheiden door adrenaline uitscheidende cellen. De granula van deze cellen zijn kleiner en matig elektronendicht. Noradrenaline wordt uitgescheiden door noradrenaline uitscheidende cellen. Deze cellen hebben een elektronendicht centrum, met een elektronendoorlatende laag onder de membraan. In de mens wordt adrenaline meer aangemaakt. 80% van de catecholamine die terecht komen in het veneuze netwerk is adrenaline.

Paraganglia zijn kleine orgaantjes in de buurt van thoracale en abdominale autonome ganglia langs de aorta. Ze bestaan uit hoofdcellen en steuncellen. De hoofdcellen hebben granula, vooral gevuld met noradrenaline. De hoofdcellen zijn van dezelfde herkomst als de cellen van het bijniermerg en hebben ook dezelfde functie. De steuncellen omgeven de hoofdcellen en hebben geen secreetgranula.

Eilandjes van Langerhans

De eilandjes van Langerhans vormen het endocriene gedeelte van de pancreas. Net als het exocriene weefsel vinden de eilandjes van Langerhans hun herkomst in het entoderm. De eilandjes van Langerhans liggen als lichtere celgroepen verspreid tussen het exocriene weefsel van de pancreas. De eilandjes van Langerhans worden overal in de pancreas gevonden, maar meer frequent in de staart van de pancreas. Ongeveer 1,5% van het pancreasweefsel wordt gevormd door eilandjes van Langerhans.

Ieder eilandje van Langerhans bestaat uit een complex van epitheelcellen en een capillairennetwerk. Er worden vier soorten cellen onderscheiden: De alpha-, bèta-, delta- en F- of PP- cellen. De alpha-, bèta- en delta-cellen hebben een matig ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum, vrije polysomen, een goed ontwikkeld Golgi-complex met secreetgranula, zoals van polypeptide sythetiserende cellen valt te verwachten. De vier celtypen hebben verschillende eigenschappen en functies:

• Alfa-cellen: ongeveer 20% van de eilandjes van Langerhans bestaan uit alfa cellen. Alfa-cellen zijn vaak centraal gelegen en hebben grote granula. De alfa-cellen scheiden glucagon uit. Glucagon beïnvloedt in de lever de glycogenolyse en de gluconeogenese met als gevolg een verhoging van de glucosespiegel.

• Bèta-cellen: is de meestvoorkomende cel soort in de eilandjes van Langerhans. Ongeveer 60-80% van de eilandjes van Langerhans bestaat uit beta-cellen. Beta-cellen secreteren insuline met als gevolg een daling van de glucosespiegel.
  In de ribosomen van het ruw endoplasmatisch reticulum wordt pre-pro-insuline gevormd dat bij passage van het membraan van het ruw endoplasmatisch reticulum overgaat in pro-insuline. Uit Pro-insuline wordt insuline gevormd door proteolytische afsplitsing van een C-peptide.

• Delta-cellen: bedraagt ongeveer 5% van de pancreas. Delta cellen vormen somatostatine, dat op paracriene wijze de secretie van insuline en glucagon remt.

• PP- of F-cellen: PP-cellen, ook wel F-cellen, produceren pancreaspolypeptide. Dit remt de exocriene secretie van bicarbonaat en van enzymen uit de pancreas. Het gevolg is een verslapping van de galblaas en een verminderde galsecretie.

De schildklier

De schildklier is gelegen in het halsgebied ter hoogte van de larynx. Het orgaan bestaat uit twee lobben die verenigd zijn door de isthmus. De schildklier ontstaat uit het kop-entoderm. De verbinding met de mondbodem (ductus thyroglossus) verdwijnt later. Het schildklierweefsel bestaat uit follikels in een rijk gevasculariseerd stroma. De follikels worden gevormd door epitheel en colloïd. De follikels zijn omgeven door de lamina basalis.

De belangrijkste regulator van de schildklierfunctie is het thyreotroop hormoon (thyroid-stimulating hormone, TSH) afkomstig uit de hypofysevoorkwab.

De innervatie van de schildklier heeft vooral een vasomotorische functie. Onder invloed van TSH neemt het epitheel in hoogte toe, waarbij de hoeveelheid colloïd per follikel en de grootte van de follikels afneemt. Het basale cytoplasma heeft een sterk ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum en een ronde kern die centraal in de cel ligt. Er zijn talrijke lysosomen en grote fagosomen. Het apicale celmembraan heeft onregelmatige microvilli.

Histofysiologie van de schildklier

De schildklier is de enige endocriene klier die secretiemateriaal kan opslaan en de behoefte van enkele maanden kan dekken. De opslag vindt plaats doordat kleine hormoondelen zijn ingebouwd in glycoproteïnemoleculen, het thyreoglobuline. Het thyreoglobuline vormt het colloïd van de follikels. Thyreoglobuline wordt gevormd door de epitheelcellen van follikels en dan wordt het uitgescheiden naar het lumen waar het gejodeerd wordt. Het gejodeerde thyreoglubuline wordt weer naar behoefte opgenomen, waaruit het actieve hormoon wordt gemaakt en deze wordt aan de bloedbaan afgegeven.

Basofiel cytoplasma wijst op grote activiteit. Acidofiel cytoplasma wijst op lage activiteit.

De activiteit van de folliculaire cellen staat onder invloed van TSH. Op deze manier wordt een adequate toevoer van thyroxine (T4) en tri-jodothyronine (T3) gewaarborgd.

Synthese van thyreoglobuline; jodering

De synthese van thyreoglobuline vindt plaats in vier stappen:

1. Synthese van thyreoglobuline

2. Opname van jodide uit het bloed door de schildklier door actief transport met een jodiumpomp. De pomp wordt door TSH gestimuleerd en geremd door perchloraat en thiocyanaat.

3. Oxidatie van het jodide met behulp van waterstofperoxide. Jodide wordt dan hypojodiet door reactie met schildklierperoxidase

4. Jodering van de tyrosylresiduen. Eerst wordt het eiwit monojodotyrosine (MIT) gevormd, daarna di-jodotyorosine (DIT) twee moleculen DIT worden samengevoegd tot tetrajoodthyronine(T4) (ook wel thyroxine genoemd) en tri-jodothyronine (T3)

Heropname van thyreoglobyline; afgifte van T3 en T4

T3 en T4 blijven in inactieve vorm totdat ze uit het follikellumen worden geëndocyteerd door de follikelcellen. Door de afbraak van lysosomen komen T3 en T4 vrij.

Onder invloed van TSH worden aan de apiale celgrensvlak lamellopodia gevormd, die colloïd omsluiten en in de cel opnemen.

De peptidebindingen in het thyreoglobuline worden verbroken door de lysosomale proteasen tot thyroxine, tri-jodothyronine, di-jodotyrosine, mono-jodotyrosine en andere aminozuren. Deze passeren celmembraan en worden afgegeven aan de capillairen.

Thyroxine

Thyroxine stimuleert het zuurstofverbruik en de oxidatieve fosforylering van de mitochondrieën. Door T3 en T4 (na conversie naar T3) neemt het aantal mitochondrieën toe en ook de mitochondriale enzymen. De eiwit afbraak neemt af. Schildklier hormonen hebben vooral effect op de basale celstofwisseling. Ze bevorderen de opname van koolhydraten in de darm en reguleren de vetstofwisseling.

Thyroxine bevordert de lichaamsgroei en stimuleert de ontwikkeling van het zenuwstelsel van het embryo en de pasgeborene.

Regulatie van de synthese van de schildklierhormonen T3 en T4

De activiteit van schildklierfollikels wordt bepaald door thyreotroophormoon (oftewel TSH). Stijging van schildklierhormoon in de circulatie verlaagt synthese van thyreotroophormoon. Als dit hormoon te laag wordt, wordt de secretie van TSH gestimuleerd. TSH wordt ook beïnvloed door koude en warmte.

C-cellen

C-cellen of parafolliculaire cellen liggen aan de buitenzijde van follikels.
parafolliculaire cellen hebben het karakter van polypeptidevormende cellen en bevatten veel granula. Ze produceren het hormoon calcitonine dat de calciumspiegel in het bloed verlaagd door remming van de botafbraak. C-cellen zijn in de embryonale fase afkomsitg uit de neurale lijst. Ze liggen tegen de capillairen aan.

Bijschildklieren

De mens heeft over het algemeen vier en soms zelfs vijf bijschildklieren (glandulae parathyroideae). De bijschildklieren ontstaan in de embryonale fase uit de derde en vierde kieuwboog. Ze liggen aan de achterzijde van de schildklier in het kapsel.

Elke bijschildklier wordt omgeven door een dun bindweefselkapsel. Het parenchym bestaat uit twee typen cellen, hoofdcellen en oxifiele cellen.

Tussen de endocriene cellen bevinden zich veel capillairen en vetcellen.

Hoofdcellen hebben een centraal gelegen ronde cel en acidofiel cytoplasma. Verder een sterk ontwikkeld golgi-complex en veel vrije ribosomen. In het cytoplasma liggen secreetgranula die het parathyreoïd hormoon (PTH, parathormoon) bevatten.

De oxifiele cellen ontstaan vanaf het 7de levensjaar en nemen in de puberteit in aantal toe. De oxifiele cellen zijn groter dan de hoofdcellen en met een fijnkorrelig cytoplasma. Het is onduidelijk wat de precieze functie is van de oxifiele cellen.

Histofysiologie van de bijschildklieren

De bijschildklieren regelen de concentratie van calcium- en fosfaationen in het bloed met de antagonist calcitonine van de C-cellen in de schildklier.

Daling van bloedcalciumgehalte stimuleert de secretie van PTH (dat aan osteoblasten bindt).

Osteoclasten worden geactiveerd en de calciumspiegel stijgt. PTH bevordert ook de fosfaatuitscheiding door de nieren dat op zichzelf ook een verhoging van de calciumconcentratie tot gevolg heeft.

Corpus Pineale (epifyse)

Corpus pineale of glandula pinealis (pijnappelklier, epifyse, epiphysis cerebri) ligt in het achterste deel van de derde ventrikel en steekt uit boven het dak van het diencephalon. Het parenchym bestaat uit pinealocyten en astrocyten (oftewel interstitiële cellen). De pinealocyten (soort zenuwcellen) hebben een basofiel cytoplasma, een onregelmatige kern en opvallende nucleoli. Ze produceren melatonine. Pinealocyten hebben lange uitlopers. De astrocyten hebben een donkere langgerekte kern met lange uitlopers met vele intermediaire filamenten.

In het stroma van de klier komen fibroblasten en mestcellen voor. Met de leeftijd neemt de hoeveelheid bindweefsel toe en kunnen kalkzouten ontstaan (ook wel corpora arenacea, psammoonlichaampjes of hersenzand genoemd).De epifyse worden geïnnerveerd door postganglionaire orthosympatische vezels van het bovenste cervicale sympatisch ganglion. De vezels lopen naar de hypofyse, zodra zij de hypofyse binnendringen dan verliezen de vezels hun myelinisatie. De ongemyeliniseerde axonen lopen naar de pinealocyten.

Histofysiologie van het corpus pineale

Het corpus pineale speelt een rol bij het dag- en nacht ritme. Lichtdeprivatie (zoals in lange winters) leidt tot verhoogde melatoninesecretie en verminderde gonadale functies. Bij opnieuw aan licht blootstellen (voorjaar) daalt de melatoninesecretie en herstelt het gonadale systeem.

Onderzoek heeft aangetoond dat afferente banen van het oog via een hele weg naar de glandula pinealis lopen.

Essential cell biology - Hoofdstuk 16: celcommunicatie (Blz. 531- 570)

Er bestaan eencellige organismes en meercellige organismes. Eencellige organismes communiceren met de buitenwereld om gevaar te detecteren en (eventueel) om voort te kunnen planten. De cellen in meercellige organismes moeten communiceren met de cellen om hun heen om een goede samenwerking te waarborgen en zo er voor te zorgen dat de taken goed verdeeld zijn over de cellen en dat de cellen op de juiste locatie komen te liggen. In dit hoofdstuk zullen de belangrijkste wijzen van communicatie tussen cellen, de manier waarop cellen signalen opvangen en hoe cellen signalen interpreteren worden besproken.

Algemene principes van signaaloverdracht tussen cellen

Bij de communicatie tussen cellen worden verschillende vormen signalen gebruikt. De overgang van de ene signaalvorm naar de andere, wordt signaaltransductie genoemd.

De ‘signalerende’ cel produceert een bepaald type signaalmolecuul. Signaalmoleculen kunnen proteïnen, peptiden, aminozuren, nucleotiden, steroïden, vetzuren of zelfs opgeloste gassen zijn. Deze wordt gedetecteerd door de cel waarvoor het signaal bedoeld is, de targetcel. De targetcel bezit receptorproteïnen die het signaal herkennen en een specifieke reactie op gang brengen.

Signaaltransductie begint als de receptorproteïne op een targetcel een extracellulair signaal ontvangt en het omzet naar een intracellulair signaal dat het gedrag van de cel verandert.

Typen signaaloverdracht

Er bestaan veel verschillende soorten signaalmoleculen om boodschappen van cel tot cel over te brengen. Er bestaan echter beperkte transportmogelijkheden om deze signaalstoffen bij de juiste cel te krijgen. Op basis hiervan bestaan er verschillende typen signaaloverdracht:

• Transport via het bloed (endocriene signaaloverdracht): signaalmoleculen die worden getransporteerd via het bloed heten hormonen. De weefsels, die deze stoffen aanmaken worden endocrien weefsel genoemd. Deze vorm van communicatie wordt gebruikt, indien signaalmoleculen verspreid dienen te worden over het gehele lichaam.

• Transport via extracellulaire vloeistof (paracriene signaaloverdracht): signaal- moleculen, die worden getransporteerd via de extracellulaire vloeistof heten ook wel local mediators. Op deze wijze worden vooral nabijgelegen cellen bereikt. Dit komt vooral voor bij ontstekingsreacties.

• Autocriene signaaloverdracht is een vorm van paracriene signaaloverdracht die voorkomt als cellen reageren op de local mediators die ze zelf produceren. Dit kan onder andere voorkomen bij kanker.

• Transport via zenuwen (neuronale signaaloverdracht): deze vorm van signaaloverdracht vindt plaats via de zenuwen. Het signaal is snel (tot 100 m/sec) en wordt geleverd aan specifieke target cells. Het signaal wordt over de zenuwen van neuron tot neuron verplaatst. De signalen worden in de synaps van de targetcel omgezet in een chemisch signaal door het vrijkomen van neurotransmitters. Cel-cel communicatie: hierbij wordt een signaalstof gekoppeld aan het membraan van de cel. Deze signaalstof maakt direct contact met een receptor van de targetcel.

Iedere cel reageert op een beperkte set aan signalen.

Of en hoe een cel reageert op een signaalmolecuul wordt gereguleerd door middel van receptoren. Een cel kan in de regel alleen reageren op signaalmoleculen, waarvoor de cel een receptor heeft. Hoe een cel reageert op een signaalmolecuul is zeer complex. Er zijn twee manieren te onderscheiden:

1. Indien een signaalmolecuul aan de receptor van een cel bindt, komt in de cel een cascade aan reacties opgang, waardoor de cel iets veranderd. Ten gevolge van zo’n signaal kan een verandering plaatsvinden in: de vorm van de cel, de beweging en het metabolisme, de genexpressie of combinaties hiervan. Deze intracellulaire cascade verschilt per type cel en kan dus ook verschillende reacties van de cel geven.

2. Een cel heeft verschillende receptoren en bindt dan ook verschillende signaalstoffen. De cascades binnenin de cel als reactie op deze verschillende signaalstoffen beïnvloeden elkaar en zo kunnen combinaties van verschillende signaalstoffen voor verschillende reacties van de cel zorgen.

Signaalstoffen

Een signaalstof wordt dus opgevangen door een specifieke receptor.

Extracellulair signaalmoleculen zijn onder te verdelen in twee klassen:

1. Moleculen die te groot zijn of te hydrofiel om door het plasmamembraan van de targetcel te gaan. Deze moleculen zijn dus afhankelijk van receptoren op de oppervlakte van de targetcel.

2. Kleine moleculen die klein genoeg of hydrofoob genoeg zijn om gemakkelijk door het plasmamembraan te kunnen. In de cel activeren deze moleculen intracellulaire enzymen of binden ze intracellulaire receptoren.

Kleine of hydrofobe moleculen

Steroïdhormonen, zoals cortisol, oestradiol, testosteron en schildklierhormoon zijn hydrofoob en kunnen het celmembraan direct passeren. In de cel binden de hormonen aan intracellulaire receptoren. Deze hormoonreceptoren zijn eiwitten, die in staat zijn tot genregulatie. Ongebonden zijn deze eiwitten inactief. Zodra een hormoon bindt aan een receptor wordt het eiwit geactiveerd, waardoor de transcriptie van specifieke targetgenen geactiveerd of geremd wordt.

Elk hormoon bindt aan een andere receptor, en elke receptor is aangesloten op een ander stuk DNA.

Naast hormonen kunnen ook sommige opgeloste gassen direct door het membraan naar het binnenste van de cel om daar een reactie teweeg te brengen. Dit is een zeer snelle manier om een reactie teweeg te brengen (binnen enkele seconden of minuten).

Stikstofmono-oxide (NO)

NO (stikstofmono-oxide) is hier een voorbeeld van. NO wordt gevormd uit het aminozuur arginine. NO heeft een paracrien effect (local mediator), omdat NO, indien de stof in contact komt met zuurstof of water, snel wordt omgezet in nitriet of nitraat. Endotheelcellen laten NO vrij als reactie op neurale stimulatie. Het vrijgekomen NO zorgt ervoor dat gladde spiercellen relaxeren zodat de bloedvaten wijder worden en het bloed gemakkelijker door de bloedvaten stroomt.

In de cellen bindt NO vaak aan het enzym guanylylcyclase en stimuleert daarmee de omzetting van GTP in cyclisch GMP. Cyclisch GMP vorm de volgende stap in de signaal cascade, die leidt tot de respons van de cel.

Grote of hydrofiele moleculen

Moleculen die te groot of te hydrofiel zijn om het plasmamembraan van de targetcel door te kunnen, binden aan een receptor op het membraan van de cel, de transmembraan receptor. Deze receptoren herkennen een signaal en geven dit signaal, in een nieuwe vorm, door naar het interieur van de cel. Als een soort van estafette worden deze intracellulaire signaalmoleculen doorgegeven totdat er een response wordt gevormd.

Deze intracellulaire cascade kan verschillende functies hebben:

1. Het signaal transformeren, zodat het doorgegeven kan worden of zijn functie uit kan oefenen.

2. Het signaal verplaatsen van waar het wordt opgevangen naar waar het daadwerkelijk moet zijn.

3. De amplitude vergroten, waardoor het signaal sterker wordt.

4. Het signaal verspreiden, zodat het verschillende processen tegelijk in gang kan zetten. Het signaal kan in iedere stap van de cascade opgedeeld worden, zodat het verschillende functies tegelijk kan handhaven.

In iedere stap van de cascade kan het effect aangepast worden door andere factoren in de cel.

Veel intracellulaire schakelaareiwitten gedragen zich als moleculaire switches: door specifieke signalen kunnen deze moleculen vanuit een non-actieve staat geactivieerd worden. Als deze moleculaire switches eenmaal actief zijn, kunnen ze ook andere moleculen activeren. Deze moleculen kunnen ook weer gedeactiveerd worden.

Elk mechanisme in de signaalroute heeft een bijbehorend mechanisme om het geactiveerde eiwit weer uit te zetten.

Intracellulaire schakelaareiwitten zijn te verdelen in twee groepen:

1. De grootste groep bestaat uit eiwitten die worden geactiveerd of gedeactiveerd door middel van fosforilering. Bij deze moleculen wordt de switch aangezet door middel van een proteïnekinase. Dit proteïnekinase bindt een fosfaatgroep aan het switchmolecuul. Het molecuul wordt gedeactiveerd door de fosfaatgroep te verwijderen. Dit kan door middel van een proteïnefosfatase. Meestal zijn deze switchmoleculen zelf kinases en georganiseerd in fosforylatiecascades. Dat wil zeggen dat de ene kinase bij activering de volgende weer activeert enzovoort, zodat een cascade ontstaat.
   De meest voorkomende proteïne kinasen zijn serine/threonine kinasen die proteïnen fosforileren op serinen of threoninen. Een andere bekende groep proteïnekinasen zijn de tyrosinen.

2. GTPase: GTPase werkt als een schakelmolecuul. GTPase is inactief indien deze verbonden is met een GDPeiwit. Het GDPeiwit kan losgemaakt worden en vervangen worden voor een GTPeiwit. Het GTPase bevindt zich dan in de actieve fase. Geactiveerd heeft GTPase een hydroliserende. Het GTPase hydrolyseert ook de GTP en zet zo het GTPeiwit weer om in een GDPeiwit, waardoor GTPase wederom inactief is.

Celoppervlakte receptoren

Celoppervlakte receptoren zijn te verdelen in drie hoofdklassen:

1. 1. Receptoren gekoppeld aan ionkanalen: wanneer een signaalstof zich aan één van deze receptoren bindt, vindt er een invloed of uitvloed van ionen plaats, waardoor de elektrische lading over het membraan verandert

   2. G-proteïne-gekoppelde receptoren: deze activeren het membraan- gebonden trimere GTP-bindings eiwit, waardoor een cascade aan reacties ontstaat in de cel.

   3. Enzymgekoppelde receptoren: deze gedragen zich als enzym of zijn geassocieerd met enzymen binnen de cel. Als deze gestimuleerd worden activeren de enzymen intracellulaire processen.

Het aantal verschillende receptoren binnen deze klasses is groter dan de variatie aan signaalmoleculen. Eenzelfde signaalstof kan dus aan verschillende klasses receptoren binden en zal dan een ander effect hebben binnen de cel.

Ionkanaal gekoppelde receptoren
Ionkanaal gekoppelde receptoren worden gebruikt voor de snelle transmissie van signalen langs de synapsen in het zenuwstelsel. Ze zetten een elektrisch signaal om in een chemisch signaal. Als een elektrisch signaal de synapsspleet bereikt, worden neurotransmitters afgegeven. De neutrotransmitter bindt aan de receptor, zodat het ionkanaal dat is aangesloten aan de receptor open gaat of juist gesloten wordt. De kanalen laten specifieke ionen door, zoals NA+, K+,Ca2+, of Cl- , waardoor de elektrochemische gradiënt zal veranderen. Hierdoor ontstaat een milliseconde lang een membraanpotentiaal, net lang genoeg zodat een zenuwimpuls geprikkeld kan worden of een reactie op gang gebracht kan worden. Naast ionkanalen in het zenuwstelsel bestaan er specifieke Ca2+ kanalen in de spieren.

Iongekoppelde receptoren worden slechts gebruikt in het zenuwstelsel en de spiercellen terwijl G-eiwit gekoppelde receptoren en enzymgekoppelde receptoren worden gebruikt in elk celtype van het lichaam.

G-eiwit gekoppelde receptoren

G-eiwit gekoppelde receptoren vormen de grootste groep van celoppervlakte receptoren in het lichaam. Ze kunnen reageren op een enorme diversiteit aan extracellulaire signaal moleculen als hormonen, local mediators en neurotransmitters.

Ondanks verschillen tussen G-eiwit gekoppelde receptoren, is elke receptor opgebouwd op dezelfde manier:

een enkele polypeptideketting die zeven keer door de lipide dubbellaag van het membraan gaat. Deze komt voor in rhodopsine (in de ogen), reuk receptoren en receptoren die actief zijn in de paringsrituelen van vertebraten.

Het G-eiwit bestaat in non-actieve staat uit drie delen. De zeven keer door membraan stekende polypeptide ketting, het α segment en het B y-segment. Aan het α segment is een GDP gekoppeld..

Stimulatie van de G-eiwit gekoppelde receptor gaat als volgt:

1. Indien een signaalmolecuul bindt aan de receptor, wordt het G-eiwit gestimuleerd: de alfa-subunit verliest zijn affiniteit voor GDP en krijgt affiniteit voor GTP.

2. De alfa-subunit laat los van beta-gamma en koppelt zich aan de polypeptide keten en er vindt een reactie plaats in de cel.

3. Het alfa- en beta-gamma complex kunnen apart bindingen aangaan met targeteiwitten. Secondes na activatie vindt hydrolyse van GTP plaats, waardoor de GTP aan het α-segment weer een GDP wordt en de receptor terugkeert naar zijn inactieve staat.

G-eiwit gebonden receptoren activeren of enzymen of ionkanalen in het plasmamembraan.

Als G-eiwit gekoppelde receptoren ionkanalen activeren veroorzaken ze onmiddellijke verandering van het gedrag in de cel. Een G-eiwit gekoppelde receptor kan ook enzymen activeren. Het enzym dat meestal geactiveerd worden door een G-eiwit gekoppelde receptor is LAdenylylcyclase: dit enzym is verantwoordelijk voor de productie van cyclisch AMPPhospholipase C: Dit enzym is verantwoordelijk voor de productie van inositol triphosphate en diacylglycerol. De kleine intracellulaire signaalmoleculen waaruit de cascade bestaat , worden vaak second messengers genoemd. Ze worden geproduceerd als de membraangebonden enzymen worden geactiveerd.

Cyclisch AMP

Extracellulaire signalen kunnen de activiteit van adenylylcyclase beïnvloeden en beïnvloeden zo ook de concentratie intracellulair cyclisch AMP. Meestal zorgt het actieve alfasegment van het G-eiwit voor een activatie van het adenylyl cyclase, waardoor in korte tijd zeer veel cyclisch AMP wordt gesynthetiseerd uit ATP. Omdat dit G-eiwit de cyclase activeert wordt het wel het Gs eiwit genoemd. Het signaal wordt stop gezet door het cyclisch AMP weer om te zetten in normaal AMP door middel van cyclisch-AMP-phosphodiesterase. Cyclisch-AMP-phosphodiesterase is continu aanwezig in de cel. Onder invloed van extracellulaire signalen kan de concentratie zeer snel stijgen en dalen.

Cyclisch-AMP kan cyclisch-AMP dependent protein kinase (PKA) activeren. Dit enzym is normaal inactief doordat het gekoppeld is aan een eiwit. Door PKA wordt deze koppeling verbroken. Vervolgens katalyseert het de fosforylering van serines of threonines, die gekoppeld zijn aan eiwitten. Door de fosforylering verandert de activiteit van de eiwitten. Welke eiwitten door PKA worden beïnvloed verschilt per cel, waardoor de fosforylering van serines en threonines verschillende uitkomsten kan hebben per cel.

Er worden dan ook vele soorten celresponsen veroorzaakt door cyclisch AMP.

Sommige effecten op cyclisch AMP zijn snel, de glucoseafbraak in skeletspieren bijvoorbeeld, maar andere effecten zoals genexpressie zijn zeer langzaam.

Voorbeelden van Cyclisch-AMP pathways zijn:

• Adrenaline werkt op het hart en zorgt voor een verhoogde contractiekracht en contractiesnelheid.

• Adrenaline werkt op de skeletspieren en zorgt voor glycogeenafbraak.

• Adrenaline, ACTH en glucagon werken op de vetcellen en zorgen voor vetafbraak.

• ACTH werkt op de bijnier en zorgt voor cortisolsecretie.

Inositol Phospholipide

In dit geval werkt de G-eiwit receptor door het membraangebonden enzym phospholipase C te activeren in plaats van adenylylcyclase. Dit werkt als volgt: in de binnenste helft van het celmembraan bevinden zich inosotolfosfolipides. Dit zijn fosfolipides waarbij het suiker inosotol aan de kop gebonden zit. Als door het actieve alfasegment van het G-eiwit, het fosfolipase C wordt geactiveerd, klieft deze het suiker-fosfaat van de inosotolfosfolipide, waardoor twee messenger moleculen ontstaan:

1. Inositol 1,4,5-triphosphate (IP3): IP3 diffundeert door het cytosol en gaat naar het endoplasmatisch reticulum. Hier bindt het aan Ca2+ kanalen die gelegen zijn in het endoplasmatisch reticulum. De Ca2+ ion-kanalen openen zich en Ca2+ stroomt het cytosol in.

2. Diacylglycerol (DAG): diaglycerol blijft gelegen in het plasmamembraan en helpt een proteïne kinase activeren. Het proteine kinase (PKC) moet binden aan Ca2+ om actief te worden. Het PKC fosforyleert vervolgens weer intercellulaire eiwitten.

Ca2+ heeft zeer veel zeer belangrijke functies. Normaal gesproken wordt de Ca2+ concentratie in het cytosol zo laag mogelijk gehouden door het Ca2+ uit het cytosol te pompen naar het endoplasmatisch reticulum of het exterieur van de cel. Als door een trigger de Ca2+ concentratie in het cytosol hoog wordt, komen de eiwitten die hier gevoelig voor zijn in actie. De meeste effecten van Ca2+ zijn indirect via zogeheten bindingseiwitten. Het meest bekende eiwit dat reageert op CA2+ is calmoduline, dat aanwezig is in het cytosol van alle eukaryote cellen. Als calmoduline geactiveerd wordt kan het veel eiwitten tegelijk activeren. Een van de meest bekende doeleiwitten is het CA2+/calmoduline-dependent proteine kinase (CaM kinase).

Deze zijn veel aanwezig in het brein en zijn van belang voor het goed functioneren van het geheugen.
 

Enzymgekoppelde receptoren

Enzymgekoppelde receptoren zijn membraangebonden eiwitten die hun ligand bindingen op het buitenste oppervlakte van het membraan hebben. Het cytoplasmatische deel van de receptor werkt als enzym.

Enzymgekoppelde receptoren zijn verantwoordelijk voor de groep, proliferatie, differentiatie en overleving van de cel. Daarnaast zijn zij in staat de vorm van het cytoskelet snel te veranderen en hebben ze zo invloed op de bewegelijkheid en vorm van de cel. Door zijn functies heeft de enzymgekoppelde receptor ook een rol in het ontstaan van kanker.

Het grootste deel van de enzymgekoppelde receptoren heeft een cytoplasmatisch deel dat functioneert als een tyrosine proteïne kinase, dat specifieke tyrosines op geselecteerde intracellulaire proteïnen fosforyleert. Deze receptoren worden ook wel receptor tyrosine kinases genoemd (RTKs)

Een enzymgekoppeld eiwit bestaat slechts uit één alfa-helix. Dit eiwit kan zichzelf dan ook moeilijk door middel van een intrinsieke modificatie activeren. Daarom werken twee enzymgekoppelde receptoren samen.

Binding van een signaalmolecuul veroorzaakt dat twee receptor moleculen samen komen in het membraan en een dimeer vormen. Vervolgens wordt de kinasefunctie geactiveerd. Een cascade van verschillende reacties komt op gang, die zorgt voor de complexe reacties van de cel, zoals celdeling. De respons wordt beëindigd door het eiwit tyrosine phosphatase te activeren of door de receptor door middel van endocytose op te nemen in een lysosoom en af te breken.

De meeste RTK’s communiceren met de kern door het GTPase RAS te activeren.

Een van de signaleringsroutes van RTKs is het signaleringscomplex Ras. Dit is een kleine GTP bindingseiwit, dat gebonden is door lipidestaarten aan de cytoplasmatische kant van het plasmamembraan.

RAS is deel ven de groep: monomere GTP-ases

RAS heeft verschillende statussen: actief als het gebonden is aan GTP en inactief als het aan GDP gebonden is. Interactie met een geactiveerde signaaleiwit zorgt dat RAS het GDP voor GTP omruilt en RAS is de actieve staat komt.

In actieve staat zorgt RAS dat de fosforylatiecascade op gang komt. Dit systeem brengt een signaal van het plasmamembraan naar de nucleus en maakt gebruik van drie kinase proteïnen: MAP-kinase signaling module, dat resulteert in 1 MAPkinase.

Deze signalering kan zorgen voor celproliferatie, de celoverleving bevorderen of een cel aanzetten tot celdifferentiatie.

Ongeveer 30% van de kankers is ontstaan door mutaties in RASgenen.

RTKs activeren PI3-kinase

Een ontzettend belangrijk signaleringspathway, dat RTKs activeert voor celgroei en overleving hangt af van het enzym phosphoinositide 3 kinase (PI3kinase) dat inositol phospholipiden in het plasmamembraan fosforileert. Deze plaatsen worden aanhechtingsplaatsen voor specifieke intracellulaire signaaleiwitten die zichzelf herplaatsen van het cytosol naar de plasmamembraam waar ze elkaar kunnen activeren.

Serine/threonine proteine kinase Akt stimuleert de groei en overleving van veel celtypen. Dit gebeurt vaak door signaaleiwitten te inactiveren die het fosforyleert.

Als Akt het cytosoleiwit Bad activeert, zorgt de cel zelf dat het sterft.

PI3-kinase-Akt signaleringspathway stimuleert ook celgroei.

Niet alle enzymgekoppelde receptoren werken via complexe cascades.

Sommige hormonen en lokale mediatoren als cytokinen, binden aan receptoren die transcriptieregulatoren activeren. Deze regulatoren zijn eerst in inactieve staat maar vanaf het moment dat ze geactiveerd zijn, heten ze STATs (signaal tranducers en activators van transcriptie). Vervolgens gaan ze naar de nucleus en stimuleren ze de transcriptie van specifieke genen.

Cytokinen en hormonen-receptoren die van STATs afhangen, hebben geen intrinsieke enzymactiviteit maar hangen af van cytoplasmatische tyrosinekinases, JAKs die geactiveerd worden als een cytokine of hormoon aan een receptor bindt.
Als deze JAKS geactiveerd zijn forforyleren en activeren ze STATs die vervolgens naar de nucleus migreren waar ze de transcriptie van specifieke genen stimuleren. (Voorbeeld: prolactine die melkproductie stimuleren door middel van activatie van STATs)

Essential Clinical Anatomy (Blz. 36-43)

Het autonome zenuwstelsel bestaat uit:

1. viscerale efferente (motorische) vezels die de gladde onvrijwillige spieren in de wand van de bloedvaten en organen stimuleren, en ook de hartspiercellen en klieren.

2. Viscerale afferente (sensorische) vezels die pijn en viscerale functies waarnemen.

Viscerale motorische innervatie bestaat uit:

• Sympathische (thoracalelumbale) verdeling. De effecten zijn katabolisch (vecht of vlucht)

• Parasympathische (craniosacrale) verdeling. De effecten zijn anabolisch (rust en verteer)

Het cellichaam van het presynaptische (preganglionische) neuron ligt in de grijze stof van het centrale zenuwstelsel. De axonen van dit presynaptische neuron liggen tegen het cellichaam van een postsynaptisch (postganglionisch) neuron. De axonen van dit tweede neuron eindigen op het effector-orgaan.

Postsynaptische neuronen laten twee neurotransmitters vrij:

1. Noradrenaline voor sympathische activatie (behalve bij zweetkliertjes).

2. Acetylcholine voor parasympathische activatie.

Sympathische viscerale motorische innervatie

• Cellichamen van presynaptische neuronen liggen in de intermediolaterale celkolommen in de grijze stof van het ruggenmerg tussen de segmenten Th1 en L2 of L3

• Cellichamen van post-synaptische neuronen liggen in twee locaties:

  • Paravertebrale ganglia: deze liggen links en rechts van de truncus sympathicus aan elke kant van de wervelkolom.
    Het superieure cercivale ganglion ligt aan de basis van de schedel
    Het inferieure ganglion (ganglion impar) ligt ter hoogte van de coccyx waar de twee trunci samen komen

  • Prevertebrale ganglia: dit zijn zenuwplexussen die om de hoofdtakken van de abdominale aorta liggen. (bijvoorbeeld truncus coeliacus)

De presynaptische vezels verlaten de anterieure rami van het ruggenmerg door de witte rami communicantes en gaan naar de truncus sympaticus. Vervolgens kunnen ze:

Naar boven of naar beneden gaan in de truncus sympathicus om te ‘synapsen’ met een post-synaptisch neuron van een hoger of lager paravertebrale ganglion

onmiddellijk met een postsynaptisch neuron of paravertebral ganglion op dat niveau synapsen door de truncus sympathicus gaan zonder te synapsen.

Presynaptische sympathische vezels innerveren het hoofd, nek, extremiteiten, en thoracale holte op de volgende manier: Ze synapsen door ofwel naar boven, ofwel naar beneden ofwel onmiddellijk naar een postsynaptisch neuron te gaan. en vervolgens met de paravertebrale ganglia.
Presynaptische sympatische vezels die het abdomen innerveren via de truncus sympathicus zonder te synapsen.

Postsynaptische sympatische vezels zijn bestemd voor de nek en extremiteiten.
Ze gaan via de paravertebrale ganglia van de truncus sympathicus naar de anterieure rami van het ruggenmerg en vervolgens door de grijze rami comminicantes. Als deze postsynaptische sympathische vezels zorgen voor kippenvel of vasoconstrictie gaan ze eerst binnen alle 31 paren van spinale zenuwen door.

Postsynaptische sympathische vezels die functies uitoefenen in het hoofd hebben hun cellichamen in het superieure cervicale ganglion. (dit is het bovenste ganglion van de truncus sympaticus). De vezels gaan van een cephalische arteriële tak en vormen daarbij peri-arteriale plexus die bestaat uit zenuwen. Vervolgens volgen de zenuwen de weg van de arterie carotis of gaan ze direct naar de craniale zenuwen.

Nervi splanchnici zijn efferente en afferente vezels van en naar organen van de thorax en abdomen.

Nervi splanchnici die bedoeld zijn voor organen in de thorax gaan naar de cardiopulmonaire splanchnische zenuwen om de cardiale, pulmonaire en eusophagale plexi te bereiken

Nervisplanchinici die bedoeld zijn voor organen in het abdomen gaan door de prevertebrale ganglia door abdominopelvische splanchnische zenuwen.

Alle presynaptische sympatische vezels van de abdominopelvische splanchnische zenuwen, behalve degene die betrokken zijn bij de glandulus suprarenalis (bijnier), synapsen in de prevertebrale ganglia.

De glandulus suprarenalus functioneert als een speciale post-synaptisch neuron omdat het in plaats van neurotransmitter af te geven, hormonen afgeven aan het bloedvatenstelsel.

Parasympathische viscerale motor innervatie

Presynaptische parasympathische neuron cellichamen bevinden zich op twee plaatsen in het centrale zenuwstelsel:

1. In de grijze stof van de hersenstam. De vezels verlaten het centrale zenuwstelsel met hersenzenuw CN III, CN VII, CN IX en CN X.Deze vezels vormen de ‘craniale parasympathische outflow’

2. In de grijze stof van de sacrale segmenten van het ruggenmerg (S2-S4).
   De vezels verlaten het Centrale zenuwstelsel anterieur.
   Deze vezels vormen de ‘sacrale parasympathische outflow’

Viscerale Afferente Sensatie
Dit zorgt voor informatie over de staat van het lichaam.

Essential Clinical Anatomy - Hoofdstuk 2, Abdomen (177-180)

Bijnieren (glandulus suprarenalus)

• Zijn gelegen superior van de nieren

• Zijn omgeven door bindweefsel en bevatten vet

• Zijn omsloten met de fascia renalis die aan de crura van het diafragma bevestigd is

• Gescheiden door de nieren door vezelachtig bindweefsel

De linker bijnier:

• Is piramidevormig

• Ligt anterior aan het diafragma en maakt contact met de vena cava superior en de lever.

De rechter bijnier:

• Is halvemaan vormig

• Heeft een relatie met de milt, maag, pancreas

De bijnieren hebben ieder twee delen:

• De cortex: secreert corticosteroïden en androgenen

• De medulla: secreert adrenaline en noradrenaline

Vascularisatie van de nieren, bijnieren en ureters

De aa. Renali:

onstaan op de hoogte van L2, L3.

De langere a. renalis dextra loopt posterior van de vena cava inferior.
De aa. Renali ontspringen voor de hilus in 5 segmentale (eind) arteriën die worden verspreid over de nieren en die vervolgens weer samen komen om de vena renalis te vormen. Deze vervoert het bloed naar de vena cava inferior. V. Renalis ligt anterior aan de a. renalis.
 

De arteriën naar de ureters:
ontstaan uit drie bronnen: de a. renalis, de arteriën van de ovaria of testikels en de abdominale aorta.

De venen van de ureters voeren het bloed af aan de venen van de ovaria of testikels

De a. suprarenalis

Ontstaan uit drie bronnen:

a. Suprarenalis superior, van de a. Phrenica inferior

b. Suprarenalis medius, van de abdominale aorta

c. Suprarenalis inferior, van de a. Renalis

De vena suprarenalis dextra voert het bloed af naar de vena cava inferior. De vena suprarenalis sinistra voert het bloed af naar de vena renalis dextra.

De lymfevaten van de nieren en het bovenste gedeelte van de ureter volgen de venen en draineren in de lumbale lymfeknopen. Lymfevaten van het middelste gedeelte van de ureter draineren in de lymfeknopen van de iliaca communis.

De lymfevaten van de bijnieren gaan naar de lumbale lymfeknopen

Zenuwen van de nieren, bijnieren en ureters.

Zenuwen ven de nieren en ureters komen van de renale zenuwplexus en bestaan uit sympathische, parasympathische en viscerale afferente vezels.

De zenuwen die de bijnieren innerveren komen van de plexus coeliacus en abdominopelvische splanchnische zenuwen. De zenuwen zijn vooral gemyeliniseerd, presynaptisch en sympathisch die ontspringen uit de laterale hoorn van het ruggenmerg.

Essential Clinical Anatomy - Hoofdstuk 2, Abdomen (182-184)

Pancreas

• Digestieve klier

• Ligt retroperitoniaal

• Vormt glucagon en insuline in de eilandjes van Langerhans

De pancreas bestaat uit 4 delen:

1. Hoofd van de pancreas: ligt tegen het duodenum aan
   Het processus uncinatus (onderste deel van het hoofd)

2. De nek: is kort en overlapt de bloedvaten mesenterica superior

3. Het lichaam: ligt lings van de arterie mesenterica superior en vena mesenterica superior

4. De staart: ligt bij de hilus van de milt, en gaat door ligamentum spenorenale

De ductus pancreaticus begint in de staart van de pancreas en gaat door het parenchym naar het hoofd.
De ductus choledochus (gal) loopt door de pancreas heen bij het hoofd.
De ductus pancreaticus en ductus choledochus samen vormen de ampulla hepatopancreaticus, die zich opent in het duodenum aan de top van de papilla duodenale major. In deze overgang bevinden zich verschillende sfincters.
De sfincter van de ductus pancreaticus voorkomt dat er gal in de ductus loopt, de sfincter van de ductus hepatopancreatis (sfincter van Oddi) rond de ampulla hepatomancreatus voorkomt dat de inhoud van het duodenum de pancreas in loopt.

De pancreasarteriën zijn vooral aftakkingen van de a. splenica.

De a. pancreaticoduodenale superior is een aftakking van de a. gastroduodenale.

De a. pancreaticoduodenale inferior arteriën zijn aftakkingen van a. mesenterica superior, en deze voorziet het hoofd van de pancreas van bloed.

De venen van de pancreas leiden naar de v. portae en de v. splenica.
 

De lymfevaten van de pancreas volgen de bloedvaten en de meesten eindigen in de pancreaticosplenische lymfeknopen langs de a. splenica. De overige lymfevaten eindigen in de lymfeknopen van de mesenterica superior of van de coeliacus.

De zenuwen van de pancreas vertakken uit de n.vagus en abdominopelvische splanchnische zenuwen door het diafragma.

De parasympathische en sympathische zenuwvezels lopen langs de arteriën van plexus coeliacus en plexus mesenterica superior en bereiken zo de pancreas.

De pancreas wordt vooral geactiveerd door de hormonen secretine en cholecystokinine (CCK) die gevormd worden in het duodenum.

Essential Clinical Anatomy - Hoofdstuk 8, Nek (819-822)

De nek

De organen in de nek kunnen onderverdeeld worden in drie lagen van binnen naar buiten:

1. endocriene laag (schildklier en bijschildklier)

2. respiratoire laag (larynx en trachea)

3. alimentaire laag (farynx en oesophagus)

De endocriene laag:

De schildklier produceert:

• Thyroid hormoon dat zorgt voor het metabolisme

• Calcitonine dat zorgt voor calcium metabolisme

De bijschildklier produceert produceert:

• Parathormoon (PTH) dat het metabolisme van fosfor en calcium in het bloed reguleert

De schildklier:

• Ligt anterior in de nek ter hoogte van C5 – Th1

• De linker en rechterlob liggen anterolateraal ten opzichte van de trachea en larynx

• De isthmus verenigt de lobben over de trachea

• Is omgeven door een fibreuze capsule waarover een losse fascia ’laag’ ligt.

De bloedvoorziening van de schildklier is van de aa. Thyroidiae superior en inferior.

Bij ongeveer 10% van de mensen ontspringt de a. thyroideus ima uit truncus brachiocephalicus.

Er zijn drie paar schildkliervenen:

1. v. thyroidea superior--> naar v. jugularis inferior

2. v. thyroidea medius-->naar v. jugularis inferior

3. v. thyroidea inferior--> naar v. brachiocephalica

De lymfevaten van de schildklier volgen de volgende route voor de lymfeafvoer:

Prelaryngeale - pretracheale – paratracheale lymfeknopen. Deze draineren in de superiore en inferiore diepe cervicale lymfeknopen.

De zenuwen van de schildklier ontspringen vanuit de superior, medius en inferiore cervicale sympathische ganglia.

De bijschildklieren

1. Liggen extern aan de fibreuze capsulen.

2. De meeste mensen hebben 4 bijschildklieren. De bovenste twee liggen ter hoogte van het cartilago cricoidius, de onderste bijschildklieren liggen op verschillende posities

3. De inferieure parathyroid arteriën voorzien de bovenste en onderste bijschildklieren van bloed.

4. De parathyroid venen draineren in de thyroidplexus

5. De lymfatische vezels van de bijschildklier draineren in de diepe cervicale en paratracheale lymfeknopen

6. De zenuwen van de bijschildklier zijn ontsprongen uit de thyroid takken van de cervicale sympathische ganglia.

Farmacologie - 2. How drugs act: general principles

Corpora non agunt nisi fixate--> Een medicijn zal niet werken tenzij het gebonden is.

Soorten regulatorproteïnen die op doelcellen van medicijnen zitten:

• Receptoren

• Enzymen

• Transportmoleculen

• Ionkanalen

Receptor= herkenningsmolecuul voor chemische mediatoren
Agonist= activeert de receptoren
Antagonist= kan binden op dezelfde plaats als de agonist zonder dat het de receptor activeert, blokkeert de werking van de agonist op de receptor
Activatie van receptoren = receptoren wordt beïnvloedt door gebonden moleculen op zodanige wijze dat een reactie van het weefsel wordt uitgelokt
Receptorantagonist= als een medicijn gebonden is aan de receptor zonder een activatie te veroorzaken en daarbij voorkomt dat de agonist bindt
Affiniteit= neiging van geneesmiddel om te binden met een receptor
Effectiviteit= werkzaamheid, neiging van activatie
Hoge affiniteit betekent dus dat bij een lage concentratie medicijn de receptor reageert.
Partiële agonist= medicijn waarvan de effectiviteit middelmatig is, zodat wanneer alle receptoren bezet zijn, de reactie van weefsel niet maximaal (submaximaal) is
Volle agonist= werkzaamheid is voldoende, waardoor ze een maximale weefselreactie creëren
Equilibrium= evenwichtstoestand
Als je specifieke binding uitzet tegen concentratie , is de curve een rechthoekige hyperbool. Als deze tegen elkaar uit worden gezet op een log-schaal wordt het een logistische curve (sigmoid)

We plotten de werking van bindingen in lichaam meestal als concentratie-effect of dosis-reactie curve.
EC50 en ED50 betekent de concentratie of dosis die nodig is om een 50% maximaal respons te krijgen.

De respons hangt af van transducer functie, intrinsieke effectiviteit, totaal aantal receptoren en de evenwichtsconstante.
Intrinsieke effectiviteit= vermogen van stofmiddel om een maximale functionele reactie te krijgen
Constitutieve activatie= onafhankelijke reactie, wordt niet gereguleerd, merkbare reactie terwijl er geen ligand aanwezig is
Inverse agonist= bindt aan dezelfde receptor als agonist voor die receptor en zorgt dat de constitutieve activiteit vermindert
Two-state model= reactie bestaat uit resting state (R)--> inverse agonist en activated state (R*)--> agonist, werkzaamheid wordt dus bepaald door affiniteit van ligand voor R en R*
Spare receptors/receptor reserve= overschot aan receptoren, hierdoor komt het soms voor dat volle agonisten zorgen voor maximale respons bij lage bezetting

Chemische antagonist= twee substanties zijn gecombineerd in oplossing, hierdoor gaat het actieve effect van geneesmiddel verloren
Farmacokinetisch antagonisme= de situatie waarin de drug die kan worden aangeduid met de antagonist in feite de concentratie van de werkzame stof, de agonist, vermindert

Mechanismen dat receptor-blok-antagonismen bevatten:

• Reversibel, competitief antagonisme

• Irreversibel, competitief antagonisme

Competitieve antagonist= een antagonist die selectief bindt aan een bepaalde receptor zonder activering van de receptor, maar op een manier zodanig dat het de binding van een agonist voorkomt.
Wanneer de concentratie van de agonist wordt verhoogt, zal in het geval van een competitieve antagonist de agonistbezetting weer toenemen.
Dosisratio= dosisverhouding, in welke verhouding de agonistconcentratie verhoogd moet worden om respons te herstellen als antagonist aanwezig is

Kenmerken reversibel antagonisme:

• Bij aanwezigheid van antagonist, gaat de log concentratie-effect curve van agonist naar rechts zonder te krommen of veranderde maximum. Shift grootte is een maat voor grootte van dosisratio.

• Er is een lineaire relatie tussen dosisratio en antagonistconcentratie. De kromming van de lijn is een maat voor de affiniteit van de antagonist aan de receptor.

Irreversibel antagonist= geen verandering in de bezetting van de receptor door de antagonist in de aanwezigheid van de agonist, deze vorm van antagonisme wordt soms ook beschreven als een niet-competitieve antagonist
Fysiologische antagonist= wanneer twee geneesmiddelen tegengestelde acties hebben en de neiging hebben elkaar te stoppen
Tachyphylaxis= desensitiviteit, effect van geneesmiddel neemt geleidelijk af wanneer het continu of herhaaldelijk wordt gegeven
Tolerantie= meer geleidelijke afname voor gevoeligheid van geneesmiddel, neemt dagen of weken in beslag om te ontwikkelen
Refractoriness= in relatie met verlies van therapeutische werking
Resistentie= effectiviteitsverlies van antimicrobiële of anti-tumor medicijnen

Oorzaken resistentie:

• Receptoren zijn veranderd

• Receptorenverlies

• Uitputting van mediatoren

• Verhoogde metabolische afbraak van medicijn

• Fysiologische adaptatie

• Actieve uitstoting van medicijn

De wet der massawerking= geeft het verband weer tussen chemische activiteiten van stoffen in chemisch evenwicht voor reversibele chemische reacties
Hill-Langmuir equation= bij evenwicht is de receptorbezetting gerelateerd aan concentratie van medicijn
Hoe hoger de affiniteit van een geneesmiddel aan de receptor, hoe lager de concentratie waarbij het een bepaald niveau van bezetting wordt gehaald.

Farmacologie - H.3 How drugs act: molecular aspects

Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal= is voorzien van een receptor en gaat alleen open als deze wordt bezet door de agonist
Voltageafhankelijk ionkanaal= wordt geactiveerd door veranderingen in elektrisch potentiaalverschil in de buurt van het kanaal
Medicijnen kunnen door indirecte interactie met receptoren de tunnels open maken (G-proteïne) of door directe interactie (medicijn bindt zelf aan kanaaleiwit en verandert zijn functie).
False substrates= medicijnmolecuul ondergaat chemische transformatie om een abnormaal product te vormen (en ondermijnt de normale metabolische weg)
Prodrug= zijn nog inactief, worden actief gemaakt door enzym
Blokkers bij ionkanalen= blokkeren het binnendringen van stoffen
Modulators bij ionkanalen= verhogen of verlagen de kans van openen
Carrier protein (transportmolecuul) transporteert ionen en kleine organische moleculen over het celmembraan, omdat ze vaak te polair zijn.
Symport= twee stoffen worden in dezelfde richting getransporteerd
Antiport= twee stoffen worden in tegengestelde richting getransporteerd
Expressieklonering= DNA dat codeert voor een eiwit van interesse, wordt gekloond in een plasmide

We onderscheiden vier receptortypen:

1. Ionotrope receptor of ligandafhankelijk ionkanaal--> snelle neurotransmitters

2. G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCRs), ookwel metabotropische receptoren--> hormonen en langzame neurotransmitters

3. Kinase-linked and related receptors--> proteïne mediatoren

4. Nucleaire receptoren--> reguleert genexpressie, komen in kern voor

G-proteïne gekoppelde receptoren= receptoren die gekoppeld zijn aan intracellulaire effectorsystemen via een G-proteïne
Kinase-linked and related receptors= hebben een extracellulair ligand-binding domein en een intracellulair domein intracelllair die verbonden zijn door een single transmembraan helix
Alternatieve mRNA splicing= een gen kan meerdere receptoren maken
Een proteïne isovorm= een proteïne dat gevormd wordt bij alternatieve splicing
Introns= niet-gecodeerde gebieden in mRNA
mRNA editing= moleculaire processen waarin de informatie-inhoud in een RNA-molecuul is veranderd door middel van een chemische verandering

Structuur/werking van typische ligandafhankelijk ionkanaal (nicotine acetylcholine receptor):

• Vijf receptor units: α2, β, γ en δ

• Vormen een cluster rondom centrale transmembraan porie

• Door negatief geladen aminozuren, wordt de porie selectief

• Er zijn twee bindingsplaatsen van acetulcholine op het extracellulaire deel van receptor, ieder tussen α en andere unit

• De alpha-helixen vormen de gate

• Wanneer acetylcholine bindt, worden de geknikte helixen recht en openen de kanaalporie

Dit kanaal opent zich in milliseconden.

Structuur/werking van G-proteïne gekoppelde receptoren:

• G-proteïne bestaat uit subunits α, β en γ, verankerd aan membraan door lipide residuen

• Als een receptor bezet is door agonist, komt er op de plek van GDP (op de α-unit) een GTP

• Het α-GTP complex verwijdert zich van de receptor en het βγ-complex en werkt in op een target-eiwit

• (Ook het βγ-complex kan in tussentijd op een ander target-eiwit inwerken)

• Wanneer het complex aan het target-eiwit is gebonden, wordt de GTP-ase activiteit van de α-unit verhoogd en dit leidt tot hydrolyse van GTP naar GDP

• De α-unit wordt nu weer herenigd met het βγ-complex

Het target-eiwit kan een enzym zijn of een ionkanaal.

Cyclisch adenosinemonofosfaat= wordt door adenylaatcyclase (membraanbindingsenzym) gesynthetiseerd uit ATP, activeert proteïnekinasen
Proteïnekinasen= reguleren functie van verschillende cellulaire proteïnen door het reguleren van eiwitfosforylering
PDEs= fosfodiësterase, enzym dat afbraak van cAMP tot AMP katalyseert
Adenylaatcyclase bevindt zich aan de intracellulaire zijde van het celmembraan en wordt geactiveerd door de hormonen glucagon en adrenaline, en door G-eiwitten.
cATP is een second messenger.

cAMP reguleert verschillende energie metabolismen:

1. Verhoogt lipolyse(triglyceride--> glycerol + 3 vetzuren)

2. Vermindert glycogeen synthese

3. Verhoogt afbraak van glycogeen tot glucose

Fosfolipase C= katalyseert de aanmaak van twee intracellulaire messengers van het membraan fosfolipide; IP3 en DAG
IP3= Inositoltrisfosfaat, second messenger, zorgt voor het verhogen van vrije cytosolische Ca2+ door het vrijmaken van Ca2+ uit de intracellulaire compartementen (Ca2+ zorgt voor o.a. contractie, secretie, enzymactivatie en membraan hyperpolarisatie)
 

DAG= diacylglycerol, second messenger, activeert proteïne kinase C, die op zijn beurt weer veel cellulaire functies handhaaft door eiwit fosforylering (blijft in membraan en niet zoals bij IP3 door cel)

G-proteïnen kunnen ook de ionkanalen handhaven door een mechanisme waarbij geen second messengers bij nodig zijn. Dit kan door een directe interactie tussen βγ-subunit en het kanaal. Bovendien handhaven ze ook de fosfolipase A2.
Het rho-kinase systeem= wordt geactiveerd door GPCR’s, fosforyleert eiwitten en handhaaft vele cellulaire functies

Heterologe desensitisatie= verminderde receptorgevoeligheid voor meerdere receptoren
Homologe desensitisatie= verminderde receptorgevoeligheid voor de groep van agonisten die specifiek op de receptor aangrijpen

RAMPs= receptor activity-modifying proteins, kan selectiviteit van receptor voor bepaald hormoon veranderen als ze geassocieerd worden met calcitonine receptor
RGS proteïnen= regulators of G protein signaling, eiwitten die een volgorde bevat dat specifiek aan Gα-units bindt, dat zorgt voor een grotere GTPase activiteit van de actieve GTP-Gα complex (zorgt voor hydrolyse GTP en inactivering van complex)

Kinase-linked and related receptors= heeft een receptordomein buiten de cel, een transmembraan α-helix door het membraan en een kinase domein binnen de cel

Er zijn verschillende kinase-linked and related receptors:

• RTK: receptor tyrosine kinases--> voorzien van tyrosine kinase groep in het intracellulair domein, hebben receptoren voor groeifactoren

• Serine/threonine kinases-->fosforyleren serine en threonine

• Cytokine receptoren--> cytokinen binden met receptor, hierdoor wordt second messenger in cel gestimuleerd en de second messenger veranderen celgedrag (celgroei en differentiatie)

• Guanylyl cyclase-linked receptoren--> enzym groep is guanylyl cyclase, oefenen effect uit door stimuleren van cGMP-vorming

Janus-kinase= JAK, cytosolische tyrosine kinase, geassocieerd met cytokine receptoren
RAS-eiwit= zorgt voor signaaltransductie , leidt signalen van buiten de cel naar kern, schakelaars die intracellulaire signaalketens controleren
MAP-kinase= keten van eiwitten in cel die een signaal van receptor ‘doorcommuniceert’ naar DNA in kern

Kinasen= enzym die fosfaatgroep aanbrengt aan molecuul, fosforylering
Fosfatase= enzym die fosfaatgroep afbreekt van molecuul, defosforylering
SH2 domein receptor= zit op eiwit, helpt eiwit zijn weg te vinden naar een ander eiwit door het herkennen van fosforyleerd tyrosine op de andere eiwitten

Stappen bij transductie mechanisme van kinase-linked receptoren:

• Er treedt dimerisatie op van kinases

• Dit zorgt voor autofosforylering van het intracellulair domein van elke receptor

• SH2 domein receptoren bindt aan de gefosforyleerde receptor en ondergaat ook fosforylering

• Er zijn vervolgens een aantal wegen die belopen kunnen worden; Jak/Stat of Ras/Raf

Jak/Stat= receptoractivatie zorgt voor activatie van kinase-functie Jak, hierdoor bindt Stat-eiwit aan gefosforyleerde receptor (het is dus een SH2-domein proteïne) en verplaatst naar celkern
Ras/Raf= door fosforylering van SH2-domein proteïne, activeert RAS de kinase cascade d.m.v. GTP om te zetten tot GDP

Orphan-receptoren= receptoren met nog niet goed geïdentificeerde ligands
Nucleaire receptoren= eiwitten die door bepaalde liganden kunnen worden geactiveerd en daardoor de expressie van belangrijke genen in cellen kunnen reguleren, zitten in cel cytosol of kern

Nucleaire receptor bestaat uit verschillende domeinen:

1. N-terminal regulatory domain--> bevat AF1 (activation function 1)

2. Core DNA binding domain met Zinc fingers--> zink zit tussen de loops

3. Hing region

4. Ligand binding domain

5. C-terminal domain

Classificatie van nucleaire receptoren:

4. Classe I--> in cytoplasma, vormen homodimeren met partner en migreren naar kern, ligands zijn vaak endocrien

5. Classe II--> in kern, vormt heterodimeer met retinoid X receptor, ligands zijn lipiden

6. Transduceren vooral endocriene signalen, maar functioneren als heterodimeren met retinoid X receptor

Cation-selective ionchannels= selectief door selectie van Na2+, Ca2+ of K+ of niet selectief en permeabel voor alle drie
Anion channels= permeabel voor Cl-

Voltage-gated channels= gaan open wanneer celmembraan depolariseert
Ligand-gated channels= worden geactiveerd door binden van chemische ligand aan kant van de kanaalmolecuul
Calcium-release channels= handhaaft de vrijmaking van Ca2+ vanuit de intracellulaire gedeelten
Store-operated calcium channels= zijn belangrijk in het mechanisme van GPCRs die CA2+ vrijmaking ontlokt

Farmacologie - 9. Chemische mediatoren en het autonome zenuwstelsel

Autonome zenuwstelsel bestaat uit:

• Sympathische zenuwstelsel

• Parasympathische zenuwstelsel

• Enterisch zenuwstelsel

Autonome zenuwstelsel regelt hoofdzakelijk:

1. Contractie en relaxatie

2. Exocriene en endocriene secretie

3. Kloppen van het hart

4. Energie metabolisme

De autonome efferente baan bestaat uit twee neuronen in serie en de somatische efferente baan bestaat uit een enkele motorneuron dat door skeletspiervezels verbonden is met centraal zenuwstelsel.
De neuronen van de autonomeautonome baan heten preganglionaire neuronen en postganglionaire neuronen.
De synapsen van het sympathische zenuwstelsel liggen in autonomeautonome ganglia. Bij het parasympathisch zenuwstelsel liggen de postganglionaire cellen hoofdzakelijk in de doelorganen en er zijn alleen ganglia in hoofd en nek.
Sympathische uitstroom verlaat het CNS in het thoracale en lumbale gedeelte. De parasympathische zenuwen verlaten het CNS craniaal en sacraal.
Nervi erigentes= bundel zenuwen vanuit sacrale gedeelte
Het enterisch zenuwstelsel bestaat uit cellichamen die in intramurale plexi van de darmwand liggen.
Fight or flight--> sympathisch zenuwstelsel.
Rest and digest--> parasympathisch zenuwstelsel.

Acetylcholine en noradrenaline zijn de hoofdneurotransmitters van het autonome zenuwstelsel.
Alle motorische zenuwvezels die het centraal zenuwstelsel verlaten, maken acetylcholine vrij die op nicotinereceptoren werken.
Alle postganglionaire parasympathische vezels maken acetylcholine vrij, die op muscarine receptoren inwerkren.
Alle postganglionaire sympathische vezels maken noradrenaline vrij, die op α- of β-adrenoceptoren inwerken (uitzondering zijn de zweetklieren).

Na denervatie worden de structuren supersensitief voor transmitters.

Mechanismen die zorgen voor supersensitiviteit:

• Proliferatie van receptoren

• Gebrek aan mechanisme die de transmitter verwijdert

• Verhoogde postjunctionale respons

Het presynaptische gedeelte dat transmitters synthetiseert en vrijmaakt als reactie op elektrische activiteit, zijn vaak zelf ook gevoelig voor transmitters. Zo inhibeert adrenaline de vrijmaking van acetylcholine.
Heterotrope interactie= een neurotransmitter beïnvloedt de afgifte van andere neurotransmitter.
Homotrope interactie= transmitter beïnvloedt de zenuwuiteinden waar hij vandaan komt door te binden met presynaptische autoreceptoren.
Er zijn ook een aantal cotransmitters die een rol spelen bij de reacties.
Presynaptische receptoren regelen transmitterafgifte hoofdzakelijk door de Ca2+ influx in het zenuwuiteinde. Meestal door G-proteïne gekoppelde typen die kanalen openzetten.
Transmitterafgifte wordt geïnhibeerd als de calciumkanaalopening is geïnhibeerd of wanneer de kaliumkanaalopening gestimuleerd is.
Neuromodulatie= pre- en postsynaptische effecten
Nonadrenergic noncholinergic (NANC)= wijze van overdracht die niet gebaseerd is op adrenerge of cholinerge neurotransmitters
Cotransmissie= vrijlating van verschillende soorten neurotransmitters uit zenuweinde.

Sympathische en parasympathische preganglionaire neuronen en parasympathische postganglionaire neuronen zijn dus cholinerg (acetylcholine) en sympathische postganglionaire neuronen zijn dus noradrenerg (noradrenaline).

Chemische mediatoren= kunnen de presynaptische transmitter vrijmaken en de neuronale prikkelbaarheid reguleren.
Autoinhibitory feedback= inhibitoire presynaptische autoreceptoren zitten op noradrenerge en cholinerge neuronen en veroorzaken een inhibitie voor hun eigen vrijmaking.

Farmacologie - 10. Cholinerge transmission

Typen activiteit van acetylcholine:

5. Muscarine

6. Nicotine

Acetylcholine zorgt voor vasodilatatie en secretie van zweetklieren.

Klassen nicotine acetylcholine receptoren:

4. Spiertype--> neuromusculaire junction

5. Gangliontype

6. CNS type

Nicotine acetylcholine receptoren zijn direct verbonden met ionkanalen.
De nicotine en muscarine receptoren zijn er zowel presynaptisch als postsynaptisch en regelen de afgifte van transmitters.
Muscarine receptoren zijn G-proteïne gekoppelde receptoren.

Muscarine receptoren zorgen voor:

• Activatie van fosfoliperase C

• Inhibitie van adelylyl cyclase

• Activatie van kaliumkanalen of inhibite van calciumkanalen

Soorten muscarine receptoren:

4. M1--> slome prikkeling van ganglia, geblokkeerd door pirenzepine - neuraal

5. M2--> verlaagt hartslag en contractiekracht, geblokkeerd door gallamine – cardiaal

6. M3--> veroorzaakt secretie, contractie van viscerale gladde spier en vasculaire relaxatie – glandulair

M4 en M5 geschieden in het CNS.
Atropine blokkeert de muscarine receptoren.
Acetylcholine activeert de muscarine receptoren.