Boeksamenvatting bij Medical Biochemistry - Baynes, Dominiczak - 3e druk

Medische biochemie: Wat is de functie van koolhydraten en vetten? - Chapter 3

Koolhydraten en vetten zijn hoofdenergiebronnen en worden in het lichaam opgeslagen als energiereserves (glycogeen en triglyceriden). Daarnaast hebben zij een belangrijke structurele en regulerende functie. Het zijn sterk gereduceerde verbindingen met nogal wat C-H-bindingen. Koolhydraten zijn hydrofiel. De kleine koolhydraten zijn oplosbaar in water, terwijl de grote polymeren vaak onoplosbaar zijn. Vetten zijn echter onoplosbaar in water (hydrofoob), maar oplosbaar in organische oplossingen.

Koolhydraten

Een koolhydraat bevat veel hydroxylgroepen (–OH) koolstofketen. Het achtervoegsel -ose duidt op een suiker. De volgende suikers zijn in ons lichaam van belang:

• Glucose (bloedsuiker)

• Fructose (vruchtensuiker)

• Lactose (melksuiker)

• Sucrose (tafelsuiker)

• Mannose

• Galactose.

Koolhydraten worden meestal gekoppeld via covalente bindingen, waardoor disachariden, trisachariden, oligosachariden en polysachariden ontstaan. Sachariden die uit een enkele suiker zijn opgebouwd, noemen we homoglycanen. Sachariden met een complexe samenstelling van meerdere soorten suikers noemen we heteroglycanen. Daarnaast kunnen de suikermonomeren op verschillende manieren met elkaar gekoppeld worden: door middel van een zuurstof-glycoside binding of stikstof-glycoside binding. De verschillende verbindingen zorgen voor verschillende eigenschappen.

Het kleinste koolhydraat heeft 3 C-atomen. Van moleculen met minder C-atomen kan ons lichaam geen koolhydraten maken. Vetzuren worden in ons lichaam afgebroken tot moleculen met 2 C-atomen, deze kunnen dus niet worden omgezet tot suikers. Vetzuren kunnen energie opleveren, maar kunnen koolhydraten niet vervangen op plaatsen waar energie uit koolhydraten nodig is.

Lipiden

Over het algemeen komen lipiden op drie plaatsen in ons lichaam voor: in plasma, in vetweefsel en in membranen. Vetzuren bestaan uit lange alkaanzuren met meestal 16 of 18 C-atomen. Zij kunnen verzadigd of onverzadigd (met een of meer dubbele verbindingen) zijn. Vetzuren met één dubbele binding noemen we mono-onverzadigd. Vetzuren met twee of meer dubbele bindingen noemen we poly-onverzadigd.

Het smeltpunt van vetzuren neemt toe als de keten langer wordt en neemt af als er meer dubbele bindingen voorkomen. Door de dubbele binding ontstaat een knik in de vetzuurketen. Dit verstoort de compactheid en leidt tot een lager smeltpunt.

Vetten worden in het menselijk lichaam opgeslagen in de vorm van triglyceriden. Deze bestaan uit 3 vetzuren, die gekoppeld worden aan glycerol. In het menselijk lichaam zijn deze triglyceriden in vaste vorm opgeslagen in vetweefsel. Ze worden weer afgebroken tot glycerol en vetzuren als reactie op hormonale signalen. Vervolgens worden zij in het plasma vrijgegeven voor de stofwisseling in andere weefsels. De esterverbindingen kunnen gemakkelijk gehydrolyseerd worden door sterke basen. Dit proces staat bekend als verzeping.

Medische biochemie: Wat is de rol van membranen bij transport van moleculen e.d.? - Chapter 8

Biomembranen zijn erg mobiele en dynamische structuren. Het plasmamembraan is de poortwachter van de cel. Het regelt het selectieve transport van moleculen en ionen de cel in en uit. Vooral transmembraaneiwitten spelen hierbij een belangrijke rol. Dit transport is meestal gedreven door energie afkomstig van ATP.

(Non-)polaire moleculen

Kleine non-polaire moleculen en kleine ongeladen polaire moleculen kunnen door middel van simpele diffusie door het plasmamembraan van cellen. Deze verplaatsing is passief en gaat in de richting van de concentratiegradiënt. Het is van belang dat deze moleculen niet te hydrofiel zijn, zodat ze door de lipiden laag heen kunnen. Bij deze simpele diffusie is geen enkel transporteiwit betrokken.

Transport van grotere polaire moleculen gaat door middel van transporter- of carriereiwitten. Deze zijn erg specifiek voor hun substraat, zodat ze maar bepaalde stoffen kunnen transporteren. Zij kunnen op twee manieren werken:

• Met behulp van gefaciliteerde diffusie (passief transport)

• Door middel van actief transport.

Gefaciliteerde diffusie gaat door middel van specifieke poriën of transporters. Deze vorm van diffusie is vaak sneller dan simpele diffusie. De drijvende kracht is de concentratiegradiënt. Hoewel watermoleculen door middel van diffusie door het membraan heen kunnen, gaat water vooral door speciale poriën de cel in en uit. Actief transport is een transport waarbij substraten getransporteerd worden tegen hun concentratiegradiënt in, hierdoor moet het gekoppeld zijn aan een energiereactie.

Geladen moleculen hebben naast een concentratiegradiënt tevens een elektrische gradiënt. De som van deze gradiënten bepaalt of de deeltjes de neiging hebben om de cel in of uit te stromen. Deze som wordt ook wel de elektrochemische gradiënt genoemd. Passief transport vindt plaats met deze elektrochemische gradiënt mee.

Transport van glucose

Het transport van glucose gaat m.b.v. substraatspecifieke transporteiwitten. Transport van bloedglucose gaat d.m.v. gefaciliteerde diffusie. De glucosetransporters bestaan uit de familie GLUT 1 tot en met 5. Deze GLUTs verschillen op verschillende vlakken met elkaar (zie tabel).

ATP is een stofwisselingsproduct met een hoge energiewaarde. Door het afsplitsen van een fosfaatgroep komt energie vrij voor vele processen. Deze energie wordt ook gebruikt voor actief transport tegen de concentratiegradiënt (elektrochemische gradiënt) in.

Primair actief transport gebruikt ATP om moleculen tegen hun concentratiegradiënt de cel in/uit te pompen. Secundair actief transport gebruikt de elektrochemische gradiënt van Na⁺ of H⁺ voor transport. Deze elektrochemische gradiënt van Na⁺ en H⁺ is ontstaan door primair actief transport. Er zijn drie vormen van secundair actief transport:

1. Uniport: er wordt slechts één stof door het membraan getransporteerd;

2. Symport: er worden twee stoffen in dezelfde richting door het membraan getransporteerd;

3. Antiport: er worden twee stoffen in tegenovergestelde richting door het membraan getransporteerd.

Het transport van glucose in cellen kan plaatsvinden door middel van gefaciliteerde diffusie, doordat de intracellulaire glucoseconcentratie lager is dan die van bloed. Het transport van glucose vanuit de darm via de epitheelcellen naar het bloed gaat echter zowel door middel van gefaciliteerde diffusie als door actief transport. De Na⁺-gekoppelde glucosesymporter (SGLT1) transporteert glucose actief vanuit de darm in de darmepitheelcellen. Deze pomp wordt gedreven door de elektrochemische Na⁺-gradiënt, die wordt veroorzaakt door de Na⁺/K⁺-pomp. Het transporteert één glucose molecuul samen met twee Na⁺-ionen de darmepitheelcel in (symport). Daarnaast transporteert GLUT-5 passief fructose de darmepitheelcellen in (gefaciliteerde diffusie).

Glucose, dat opgestapeld is in de epitheelcellen, wordt verder getransporteerd door het membraan naar het bloed door middel van GLUT-2 (gefaciliteerde diffusie).

Eenzelfde proces vindt plaats in de nier. Omdat de Na⁺-concentratie in het filtraat vele malen hoger is dan in de epitheelcellen (door de Na⁺/K⁺-pomp), kan deze elektrochemische gradiënt worden gebruikt voor het actief transport. Glucose, aminozuren, veel ionen en andere nutriënten in het ultrafiltraat worden bijna compleet geresorbeerd in de proximale tubules door middel van symporttransporters. Glucose wordt in epitheelcellen voornamelijk geresorbeerd door SGLT2. Kleinere hoeveelheden worden geresorbeerd door SGLT1 in een later segment. SGLT2 koppelt het transport van één molecuul glucose aan twee natriumionen.

Het maaglumen is zeer zuur door de aanwezigheid van een protonpomp (H⁺/K⁺-ATPase), die zich specifiek bevindt in de pariëtale cellen in de maag. In rustende cellen is de protonpomp gelokaliseerd naast vesicles. De H⁺/K⁺-ATPase pompt in actieve staat twee H⁺-ionen de cel uit en twee K⁺-ionen de cel in door hydrolyse van ATP. Het tegen-ion Cl^- wordt de cel uit getransporteerd door Cl^--kanalen. Hierdoor ontstaat HCl (zoutzuur) in de maag.

Medische biochemie: Wat is de rol van bioenergetica en oxidatief metabolisme bij het verkrijgen van energie? - Chapter 9

Het menselijk lichaam verkrijgt zijn energie uit het verbranden (oxideren) van voedingsstoffen. Brandstoffen zoals koolhydraten en lipiden worden verbrand tot koolstofdioxide en water. De energie die hierbij vrijkomt wordt opgeslagen in de vorm van ATP. De meeste energie wordt verkregen door redoxreacties in de mitochondriën, de motoren van de cel.

Wij verkrijgen onze energie uit vetzuren, suikers, eiwitten en soms ook uit alcohol. Atwater-factoren geven aan hoeveel energie deze verbindingen per gram bevatten. Hieronder staan de Atwaterfactoren weergegeven in een tabel:

Over het algemeen wordt ongeveer 40% van de voedselenergie bewaard als ATP en de resterende 60% komt vrij als warmte bij de verbranding. Vrijwel alle reacties in het lichaam zijn exotherm. De som van alle reacties die in rust plaatsvinden noemen we de basale stofwisseling (BMR). Het BMR kan op twee manieren worden gemeten:

• Door middel van directe calometrie: dit kan door de totale vrijgemaakte warmte van het dier te meten;

• Door middel van indirecte calometrie: dit kan door de verbruikte hoeveelheid zuurstof te meten.

Daarnaast wordt ook vaak het rustmetabolisme (RMR) gemeten. Dit is een maat voor het minimale energieverbruik in rust en is nagenoeg gelijk aan het BMR, maar wordt gemeten onder minder beperkende omstandigheden. Vaak is dit ongeveer 70% van de totale dagelijkse energie-uitgaven. Wetenschappers gebruiken vaak de term MET, metabolic equivalent task. Dit is een maat voor de energie uitgave in rust.

De energie uit gereduceerde verbindingen komt niet in een keer vrij, maar de verbindingen worden stapsgewijs afgebroken. De oxidatie van brandstof kan verdeeld worden in 2 stappen. Tijdens de eerste stap worden gereduceerde co-enzymen geproduceerd in een aantal reacties tijdens de oxidatie van brandstof. Tijdens de tweede stap wordt ATP gesynthetiseerd, waarbij gebruik gemaakt wordt van de vrijgekomen energie bij de eerste stap.

De energie moet van het ene molecuul naar een ander molecuul kunnen worden overgedragen, zonder dat er veel energie verloren gaat. Veel energie wordt overgedragen op ATP, de universele energie transducer. Wanneer energie van ATP moeten worden vrijgemaakt, wordt de hoge energiebinding van de fosfaatgroepen verbroken door hydrolyse. Hierdoor ontstaat respectievelijk ADP (met twee fosfaatgroepen) of AMP (met één fosfaatgroep). De energie die hierbij vrijkomt, kan worden gebruikt om andere reacties te laten verlopen.

Mitochondriale synthese van ATP

Mitochondriën zijn begrensd door een dubbel membraan. Het buitenmembraan is door de het eiwit porine doorlaatbaar voor vrijwel alle ionen, kleine moleculen en kleine eiwitten, Grotere eiwitten kunnen via translocator channels de mitochondriën binnenkomen. Het binnenste membraan is sterk geplooid (cristae) en ondoordringbaar voor de meeste ionen, kleine moleculen en eiwitten. Transporteiwitten kunnen selectief stoffen de mitochondriale matrix in transporteren.

Mitochondriën oxideren metabolische brandstoffen en synthetiseren ATP, zodat de vrijgekomen verbrandingsenergie kan worden opgeslagen. Het mitochondriale genoom (mtDNA) codeert 13 belangrijke bouwstenen voor protonpompen en ATP-synthase.

De energie die vrijkomt bij de oxidatie van brandstoffen kan op twee manieren worden opgeslagen in ATP:

1. Het enzym dat de oxidatiereactie uitvoert heeft ADP en P als cofactoren gebonden. Er wordt direct ATP gemaakt met de energie van de reactie.

2. De vrijkomende energie wordt eerst opgeslagen in andere, door het enzym gebonden cofactoren. (NAD⁺, FAD en FMN).

Redox co-enzymen die betrokken zijn bij het tweede proces zijn NAD⁺ en FAD en FMN. Tijdens de verbranding van koolhydraten en vetten worden twee elektronen en een aantal protonen op deze co-enzymen overgedragen. Ze worden gereduceerd tot NADH, FADH₂ en FMNH₂. De energie die in deze verbindingen is opgeslagen, kan worden vrijgemaakt door oxidatie in de elektronentransportketen. Deze energie kan dan worden opgeslagen in ATP. Dit proces gaat als volgt:

Elke stap in de elektronentransportketen omvat een redoxreactie, waarbij elektronen NADH, FADH₂ of FMNH₂ verlaten. De elektronen worden in een bepaalde volgorde overgedragen aan nucleotide co-enzymen met een lagere energetische waarde. Na elke stap zijn de elektronen hierdoor op een lager energieniveau. De energie die vrijkomt wordt gebruikt om protonen door het binnenmembraan van het mitochondrion heen te pompen. Uiteindelijk worden de elektronen en protonen overgedragen aan zuurstof, waardoor water ontstaat. De elektronen worden naar de opeenvolgende elektronentransporters vervoerd door zogenaamde flavo-eiwitten. Hiervan zijn vier belangrijke soorten: de soorten I, II, III en IV. Protonen worden vanuit de matrix in het binnenmembraan gepompt door flavo-eiwitten I, III en IV. Het zuurstof is dus de laatste elektronenacceptor aan het eind van de keten. Zoals genoemd is, wordt dit gereduceerd tot water bij de overdracht van vier elektronen vanaf flavo-eiwit IV.

De energie die vrijkomt bij oxidatie van NADH, FADH₂ en FMNH₂ wordt gebruikt om H⁺ door de protonpompen te voeren. Deze protonen stromen vervolgens terug door speciale kanalen, waardoor ATP kan worden gesynthetiseerd. Dit proces noemen we de oxidatieve fosforylering.

Het metabolisme van koolhydraten begint in het cytoplasma met de glycolyse. De NADH die hierbij ontstaat, kan niet door het binnenste membraan van de mitochondriën. Twee redoxshuttles verzorgen de oxidatie van het cytosolische NADH zonder dat deze de mitochondriën in hoeft. De glycerol-3-P-shuttle draagt de elektronen van cytosolisch NADH over aan FAD in het mitochondrion, waardoor FADH₂ ontstaat. Dit proces wordt gekatalyseerd door cytosolisch glycerol-3-P-dehydrogenase en mitochondriaal glycerol-3-P-dehydrogenase.

Het complete elektronentransportsysteem zit in het binnenste mitochondriale membraan. Er zijn 4 plekken waar elektronen binnen kunnen komen: 1 voor NADH (complex I) en 3 voor FADH₂ (complex II). Deze routes komen samen bij ubiquinone aan het begin van de normale elektronentransportroute, complex III (cytochroomcytochroom c) en complex IV. Protonen worden door de complexen I, III en IV de matrix ingepompt. De laatste elektronenacceptor is zuurstof, dat gereduceerd wordt tot water. NADH kan zorgen voor de vorming van gemiddeld 2,5 ATP, en FADH₂ kan zorgen voor de vorming van gemiddeld 1,5 ATP. Complex I (NADH-Q-reductase/NADH-dehydrogenase) is een flavo-proteine dat FMN bevat, dat zorgt voor genoeg energie om 1 mol ATP te maken.

Drie flavo-proteinen in complex II verplaatsen elektronen van substraten via FADH₂ naar ubiquinone:

1. Succinate- Q-reductase

2. Glycerol-3-fosfaat (glycerol-3-P)

3. Acyl CoA.

Complex III (ubiquinone-cytochroom c-reductase) oxideert ubiquinone en reduceert cytochroome c, waardoor 2 mol ATP wordt gevormd. Cytochroom c shuttelt elektronen van complex III naar complex IV. Complex IV (cytochroom c-oxidase) oxideert het mobiele cytochroom c en leidt elektronen door cytochroom a en a3 tot het uiteindelijk reduceren van zuurstof tot water. De synthese van ATP wordt gedreven door de stroom van protonen terug in de matrix volgens de elektrochemische gradiënt door ATP-synthase. Het ATP-synthase complex bestaat uit twee complexen:

1. De binnenste membraancomponent (F₀)bevat een protonkanaal en een ‘stalk piece’ waardoor protonen terug kunnen stromen naar het mitochondrion

2. Het F1-ATP-synthase, gebonden met F₀ d.m.v. de ‘stalk piece’. Het F1-ATP-syhtase bevat drie nucleotidebindingsplaatsen.

Ontkoppelaars laten de protongradiënt verdwijnen door het transporteren van protonen terug in de mitochondria. Dit stimuleert de ademhaling, doordat het systeem probeert de protongradiënt te herstellen door het oxideren van meer brandstof en het pompen van meer protonen de mitochondria uit.

Inhibitoren van het oxidatieve metabolisme kan als volgt plaatsvinden:

• Rotenone inhibeert complex I (NADH-Q-reductase). Dit veroorzaakt reductie van alle componenten vóór dit punt. Alle componenten ná dit punt worden gewoon geoxideerd.

• Antimycine inhibeert complex III (QH2-cytochroom c-reductase). Dit voorkomt de transfer van elektronen van ofwel complex I of complex II naar cytochroom c. Ascorbinezuur kan cytochroom c reduceren en additie kan de ademhaling herstellen.

• Cyanide en CO inhiberen complex IV (cytochroom c-oxidase). Men kan hier niet omheen, omdat dit de laatste stap is.

• Oligomycine inhibeert de ademhaling. In tegenstelling tot de transportinhibitors is dit niet een remmer van het elektronentransportsysteem.

Nieuw gevormde mitochondriale ATP en gebruikte cystolische ADP worden uitgewisseld door het mitochondriale ATP-ADP translocase.

Medische biochemie: Wat is de functie van het spijsverteringskanaal in vertering en absorptie van brandstoffen? - Chapter 10

Primaire bronnen voor brandstof zijn:

• koolhydraten

• vetten

• eiwitten .

Koolhydraten en vetten dienen voornamelijk als brandstof, maar zij hebben ook een niet-brandstoffunctie. Eiwitten worden bijna nooit als brandstof gebruikt; alleen onder bepaalde omstandigheden worden zij verbrand.

Het maagdarmkanaal is vooral een grote kronkelende buis, waaraan de lever en de pancreas worden verbonden door middel van afvoerkanaaltjes. De functie is het verteren en vervoeren van voedselcomponenten van buiten naar binnen in het lichaam. Het verteringskanaal bestaat uit verschillende onderdelen, en alle onderdelen hebben een specifieke functie in het verterings- en absorptie proces: de maag en duodenum mixen en verteren het voedsel, het jejunum gaat verder met het verteren en begint met de absorptie, het ileum absorbeert verteerde voedselcomponenten en de dikke darm absorbeert vloeistoffen en elektrolyten. Vertering is het proces waarbij voedingstoffen worden omgezet in compenten die kunnen worden ogenomen in de darm. Dit proces bestaat uit verschillende specifieke stappen. Absorptie is het proces waarbij verteringsproducten vanuit de darm door enterocyten in het lichaam worden opgenomen. Vertering en absorptie zijn nauw met elkaar verbonden. In het verteringskanaal worden constant vloeistoffen, elektrolyten en eiwitten toegevoegd om te helpen bij het mixen, hydrateren en verteren.

In de mond vindt mechanische vertering plaats door het kauwen van voedsel. Vervolgens wordt het voedsel ingeslikt en komt dit in de slokdarm terecht. Het voortbewegen van de voedselbrij door de slokdarm wordt gereguleerd door de slokdarmreflex. In de maag (en de darmen) vindt mechanische vertering plaats door de peristaltische bewegingen, waardoor het voedsel verder gemixt wordt met verteringssappen.

Volume en pH van vertetingssappen

Het behouden van specifieke concentratie H⁺-ionen in verschillende delen van het maagdarmkanaal is belangrijk voor de spijsvertering en voor het behoud van onderliggende weefsels. Speeksel is basisch, doordat het bicarbonaat bevat. Het lumen van de maag is erg zuur door de aanwezigheid van zoutzuur. De darmwand wordt beschermt door een basische slijmlaag. In de twaalfvingerige darm wordt de zure voedselbrij geneutraliseerd door de afgifte van basische pancreassappen.

Ons lichaam scheidt ruimschoots meer verteringssapen af dan dat het binnen krijgt op een dag door de voeding. De meeste van de vloeistoffen worden daarom weer geresorbeerd in de darm, waardoor er maar 150 tot 250 ml water in de ontlasting overblijft. Overmatig vochtverlies kan leiden tot verstoringen van het vocht-, elektrolyten- en zuur-base-evenwicht. Door braken verliest men direct water en chloride-ionen. Diarree wordt veroorzaakt door een verhoogde darmsecretie of door verminderde voedingsstofopname. Het kan leiden tot verlies van de basische darminhoud en uitdroging.

Vertering

De vertering wordt gekenmerkt door specifieke stappen, die in een bepaalde volgorde verlopen. De volgende processen zijn van belang bij de vertering:

• Het hydrateren en homogeniseren van voedingsstoffen door de secretie van vloeistoffen, te beginnen in de mond;

• De secretie van enzymen, die macr-moleculen afbreken tot oligomeren, monomeren en dimeren;

• De secretie van elektrolyten, waterstofionen en bicarbonaat om de omgevingsomstandigheden te optimaliseren voor enzymen in dat gebied;

• De secretie van galzuren, die vetten emulgeren;

• De vertering van oligomeren en dimeren in het jenunum door membraangebonden enzymen;

• Het specifieke transport van verteerd materiaal de enterocyt in. Vandaaruit worden de componenten door bloed en lymfe vervoerd.

Veel verteringsappen en bijbehorende organen zijn betrokken bij de verschillende stappen (zie tabel).

Functieverlies van bepaalde verterings- of absorptieonderdelen kan in kleine mate onopgemerkt blijven voor het individu, doordat de meeste verteringsorganen een soort reservefunctie hebben. Elk orgaan betrokken bij het proces van vertering/absorptie heeft de capaciteit zijn activiteit toe te laten nemen als reactie op een bepaalde stimulus. Delen van de darm kunnen zich aanpassen aan het verlies van een functie van een orgaan. Hierdoor kan het enige tijd duren voordat de diagnose voor het probleem gesteld wordt. Symptomen van een defecte vertering of absorptie wijzen daarom vaak op een aanzienlijke verslechtering van de structuur.

Verteringsenzymen en zymogenen

Uitgezonderd van speekselamylase en linguale lipases, worden verteringsenzymen van het maagdarmkanaal uitgescheiden als inactieve voorlopers, zymogenen genoemd. De organen bevatten gespecialiseerde cellen voor het maken, verpakken en transporteren van de enzymen naar het verteringskanaal, via de oppervlakte van de cel. Omdat het lumen ‘buiten het lichaam’ is, worden deze secreties exocrien genoemd.

Enzymen betrokken bij de eiwitvertering (proteasen) en lipase en fosfolipase A₂ worden gesynthetiseerd als inactieve zymogenen en zijn alleen actief als ze vrijgelaten worden in het lumen van de darm. Activering van de zymogenen kan worden veroorzaakt door veranderingen in de pH of door de werking van speciale enteropeptidases, die zijn gebonden aan het oppervlak van de twaalfvingerige darm. Als een zymogeen eenmaal actief is, kan hij andere zymogenen activeren.

De actie van alle verteringsenzymen is een proces van hydrolyse. De producten zijn oligomeren, dimeren en monomeren van het macromolecuul. Vetten worden afgebroken tot vetzuren, glycerol en mono- en diacylglycerol. Koolhydraten worden afgebroken tot disachariden en monosachariden. Eiwitten worden afgebroken tot di- en tripeptiden en aminozuren.

Afbraak en absorptie van koolhydraten

Het dieet van koolhydraten bestaat voornamelijk uit dierlijke en plantaardige polysachariden (glycogeen en zetmeel), sucrose en lactose (disachariden) en glucose, fructose en galactose (monosachariden). Monosachariden bestaan in verschillende isomeren, de D- en de L-vorm.

Monomeren kunnen direct wordt geabsorbeerd in de darm. Polysachariden moeten echter eerst worden afgebroken tot monomeren door hydrolyse. Zetmeel is een plantaardige polysacharide, waar glycogeen de dierlijke variant van is. Beide zijn opgebouwd uit lineaire ketens glucosemoleculen met α-1-4-verbindingen en vertakte ketens met α-1-6-bindingen. Glycogeen is veel meer vertakt dan zetmeel. De vertering van deze polysachariden wordt gereguleerd door endosacharidases en amylase, geproduceerd door de speekselklieren en de pancreas. De producten van hydrolyse zijn disachariden en trisachariden. Deze worden verder gehydrolyseerd door membraangebonden disacharidasen in de mucosalaag van de darmen Deze enzymen zijn aan de enterocyten gebonden in de zogenaamde brush border. Zij werken in op specifieke substraten en katalyseren de hydrolyse. Dit leidt tot de uiteindelijk vorming van de monosachariden.

Hoe meer disachariden in het darmlumen aanwezig zijn, des te meer disacharidasen actief betrokken zijn bij de vertering. De beperkende stap is de absorptie van monosachariden. De spijsvertering resulteert in een toename van de osmotische waarde in het darmlumen. Hierdoor neemt het transport van monosachariden door het enterocytmembraan toe.

Alle monosachariden kunnen het brush bordermembraan oversteken door middel van simpele diffusie, hoewel dit langzaam gaat. Het transport gebeurt daarom voornamelijk door specifieke carrier-mediated transportmechanismen voor monosachariden: Een Na⁺-afhankelijke cotransporter en een Na⁺-onafhankelijke transporter. De Na⁺-afhankelijke cotransporter bindt met glucose en Na⁺ op verschillende plaatsen en transporteert beide naar het cytosol van de enterocyt. Dit proces is mogelijk doordat de Na⁺-concentratie buiten de cel hoger is dan de Na⁺-concentratie binnen de cel. Na⁺ wordt zo met de concentratiegradiënt mee vervoerd, terwijl het glucose meeneemt (het is dus een gekoppelde transporter). Dit proces is afhankelijk van de Na⁺/K⁺-ATPase, die Na⁺ weer uit de cel haalt door uitwisseling met K⁺. Het transport van glucose is dus een secundair actief proces.

Het Na⁺-onafhankelijke gefaciliteerde diffusieproces vervoert fructose over het brush bordermembraan door middel van glucosetransporters, mogelijk GLUT-5, die aan de luminale zijde van de enterocyt zit. Daarnaast transporteert GLUT-2 glucose vanuit de enterocyt in de bloedbaan. Deze is aan de basale zijde gelegen.

Afbraak en absorptie van vetten

Het dieet van vet bestaat voornamelijk uit triglceriden, cholestrol, cholesterylesters, fosfolipiden en veresterde vetzuren. Door hun hydrofobe eigenschappen zijn zij aanwezig als vetbolletjes. De bolletjes moeten eerst worden geëmulgeerd voordat enzymatisch vertering plaats kan vinden. De verandering van de structuur van vetten begint in de maag doordat het warme milieu helpt de vetten vloeibaar te maken. Bovendien helpen peristaltische bewegingen bij het emulgeren. De emulgatie wordt ook beïnvloed door het speeksel en de maaglipases. Als de hydrolyse begint, worden de triglyceriden (TAGs) afgebroken tot vetzuren. Deze verlenen een hydrofiele bindplaats aan lipidedruppels en breken ze af tot kleinere deeltjes. Andere componenten uit het voedsel (zoals fosfolipiden en monoacylglycerolen) helpen ook bij het emulgeren en promoten de binding van de zure lipases aan het grensvlak.

De vetemulsie gaat van de maag naar de duodenum waar de vetten uit het voedsel de grootste vertering ondergaan onder invloed van enzymen, die worden uitgescheiden door de pancreas. De oplosbaarheid wordt verder verbeterd door galzouten uit de galblaas, die de vetten verder emulgeren. Het vrijkomen van gal wordt gestimuleerd door het hormoon cholecystokinine (CCK). Het belangrijkste enzym uit de pancreas is pancreatisch lipase, dit wordt echter geïnactiveerd als er galzouten aanwezig zijn. Het wordt normaal uitgescheiden als er vetvertering in de dunne darm is. Co-lipase (ook uit de pancreas) bindt aan het water-vetgrensvlak en aan pancreatisch lipase, waardoor het enzym weer actief wordt. Slechts een klein deel van vetten wordt volledig gehydrolyseerd tot glycerol en vetzuren. Pancreatisch lipase produceert vooral 2-monoacylglycerol (2-MAG).

Zonder galzouten kunnen verteerde vetten niet klaargemaakt worden voor absorptie. Galzouten hebben een hydrofobe bovenkant en een hydrofiele onderkant, en vormen aggregaten bij concentraties boven het kritieke niveau, de kritieke micellaire concentratie. De aggregaten worden micellen genoemd en staan gelijk aan vrije galzouten.

Galzoutmicellen kunnen andere vetten oplossen. Tijdens de vertering van triglyceriden worden de verteerde vetten verplaatst van de vetemulsiedruppels naar een structuur van micellen. Deze micellen bevorderen het proces van absorptie door de enterocyt. De opname van vetten is een proces van diffusie. Bijna 100% van de in water oplosbare vetzuren en 2-MAG worden geabsorbeerd. Niet in water oplosbare vetten worden slecht geabsorbeerd. Galzouten worden in het ileum geabsorbeerd en teruggetransporteerd naar de lever. Dit wordt ook wel de enterohepatische kringloop genoemd.

Medium- en korte-keten vetzuren (met minder dan 10 C-atomen) kunnen meteen door de cel naar de poortader worden vervoerd. Vetzuren met meer dan 12 C-atomen worden gebonden aan een vetzuurbindend eiwit en naar het ruwe ER gebracht voor resynthese naar triglyceriden. De glycerol die hiervoor nodig is, wordt geleverd door de geabsorbeerde 2-MAG, hydrolyse van 1-MAG of glycerol vanuit de glycolyse. Glycerol geproduceerd in het intestinale lumen wordt niet hergebruikt in de enterocyt voor de triglyceridensynthese, maar komen direct in de poortader.

De triglyceriden die geproduceerd worden in het RER worden naar het lymfesysteem vervoerd als chylomicronen. Apolipoproteine B48 is essentieel voor het vrijlaten van chylomicronen uit de enterocyt. Dit mechanisme voorkomt overbelasting van de lever na een maaltijd.

Afbraak en absorptie van eiwitten

De totale eiwitbelasting van de darm bestaat per dag uit 70-100 gram eiwitbehoefte vanuit voedsel en 35-200 gram endogeen eiwit. De endogene eiwitten zijn meestal afgescheiden enzymen en eiwitten uit het epitheelafval .

Eiwitten worden afgebroken door hydrolyse van peptidebindingen door enzymen (peptidasen). Deze enzymen kunnen op twee manieren een peptide splitsen:

• Door het splitsen van interne peptidebindingen door endopeptidasen;

• Door het splitsen van een aminozuur vanaf het COOH-einde of NH₂-einde met behulp van exopeptidasen.

De vertering en absorptie van eiwitten is extreem efficiënt. In de maag wordt HCl afgescheiden, wat voor een zuur milieu zorgt (pH van ongeveer 1-2). Onder invloed van het zure milieu denatureren eiwitten, waardoor ze toegankelijker worden voor de activiteit van proteasen (enzymen die eiwitketens afbreken). Bovendien wordt er in de maag pepsinogeen afgescheiden door cellen van de maagmucosa. Pepsinogeen is de voorloper van het enzym pepsine. Pepsine wordt geactiveerd als gevolg van een lage pH of door reeds actief pepsine. De producten die ontstaat zijn voornamelijk grote peptidenfragmenten en enkele losse aminozuren.

Vertering van eiwitten in de maag stimuleert de afgifte van cholecystokinine (CCK) door de twaalfvingerige darm, waardoor ook de alvleesklier belangrijke afbraakenzymen af gaat scheiden.

Enzymen die worden afgescheiden door de alvleesklier, zijn inactieve zymogenen. Enteropeptidasen (afgescheiden door de twaalfvingerige darm) zetten trypsinogeen om naar de actieve vorm, trypsine. Trypsine is in staat de rest van het trypsinogeen ook om te zetten naar de actieve vorm (autoactivatie) en alle andere zymogenen uit de alvleesklier te activeren (dit betreffen chymotrypsine, elastase en carboxypeptiden A en B). Dit is de belangrijkste functie van trypisine.

Trypsine splitst eiwitten bij arginine en lysine, chymotrypsine klieft bij aromatische aminozuren en elastase bij hydrofobe aminozuren. De effecten van de pancreatische enzymen zijn een overvloed aan vrije aminozuren en lichte peptideketens van 2 tot 8 residuen in lengte. Doordat pancreassap ook natriumcarbonaat bevat, wordt de voedselbrij geneutraliseerd. Dit bevordert de proteaseactiviteit.

De laatste afbraak van oligopeptiden wordt uitgevoerd door membraangebonden enzymen (endopeptidasen, dipeptidasen en aminopeptidasen). De eindproducten zijn vrije aminozuren en di- en tripeptiden, die door het membraan van enterocyten in het ileum geabsorbeerd kunnen worden door specifiek carriertransport. De laatste stap is de overdracht van vrije aminozuren aan het portaalbloed.

Medische biochemie: Wat is het belang van vitaminen, mineralen en voeding? - Chapter 11

Veel vitaminen en mineralen zijn essentiële voedingsstoffen. We verdelen vitaminen in twee groepen:

• De vetoplosbare vitamines A, D, E en K;

• De wateroplosbare vitamines B₁, B₂, B₃, B₅, B₆, B₁₂, folaat, biotine en vitamine C.

Het meten van circulerende vitamineniveaus is moeilijk in het geval van wateroplosbare vitamines, omdat hierbij de recente inname wordt weergegeven en niet de totale vitaminestatus. Metingen van enzymactiviteit geassocieerd met vitaminen is de beste oplossing voor dit probleem. Deze meting wordt uitgevoerd als stimulatietest. Hierbij wordt de enzymactiviteit gemeten voor en na de inname van vitamines. Wanneer de enzymactiviteit na toegevoegde vitamine toeneemt, wijst dit op een vitaminetekort.

Vetoplosbare vitamines worden opgeslagen in weefsels met circulerende concentraties. Een afname in de hoeveelheid van een vitamine in het bloed betekent niet gelijk een tekort. Dit kan namelijk ook worden veroorzaakt door meer opslag.

Wateroplosbaar B-complex

Alle water oplosbare vitamineskunnen kunnen niet worden opgeslagen (met uitzondering van vitamine B₁₂), daarom moeten ze aanwezig zijn in het voedsel. Een teveel wordt uitgescheiden via de urine. Er is geen toxisch effect bekend bij overconsumptie.

B-complex vitamines zijn noodzakelijk bij het metabolisme als co-enzymen. Een tekort van één B-vitamine is zeldzaam; als iemand een vitamine B-tekort heeft, dan heeft hij vaak een tekort aan meerdere B-vitaminen.

Hoe meer energie nodig, hoe meer vitaminen je nodig hebt naar aanleiding van een toename in de enzymactiviteit.

• Thiamine (vitamine B₁)is essentieel voor decarboxylering, gekatalyseerd door decarboxylase. Thiamine is nodig voor de transketolase reactie in de hexose monofosfaatroute.

• Riboflavine (vitamine B₂) is gebonden aan het suikeralcohol ribitol. Het is nodig voor het energiemetabolisme van suikers en vetten. Riboflavine is de voorloper van de cofactor voor FAD en FMN. De activiteit van riboflavine gaat via een ATP-afhankelijk enzymsysteem wat leidt tot productie van FMN en FAD.

• Niacine (vitamine B₃) is een actief deel van het co-enzym NAD+ en NADP+ in oxidoreductases. De actieve vorm is nicotinate. Om in de actieve vorm te komen, moet nicotinamide gedesamineerd worden alvorens de synthese van de co-enzymen. Niacine kan ook gesynthetiseerd worden uit tryptofaan, hiervoor is wel thiamine, pyridoxine en riboflavine nodig.

• Pyridoxine (vitamine B₆) is de inactieve vorm van pyridoxaalfosfaat. Het heeft een centrale rol als cofactor in het aminozuurmetabolisme. De behoefte neemt toe bij een toename van eiwitinname. Ook is het nodig voor de synthese van neurotransmitters, serotonine, noradrenaline en sphingosine.

Andere vitamines

Biotine (vitamine H) is een co-enzym in multi-enzymcomplexen dat betrokken is bij carboxyleringsreacties. Het is belangrijk bij de lipogenese, gluconeogenese en het katabolisme van vertakte aminozuren. Biotine wordt gesynthetiseerd in de darmen door intestinale bacteriën.

Pantotheenzuur is de voorloper van de co-factor van co-enzym A.

Foliumzuur is belangrijk bij enkele koolstofoverdrachtsreacties. Het is nodig bij de synthese van verschillende aminozuren en nucleotiden. Foliumzuur is een cofactor in het aminozuurmetabolisme en het is vereist voor de DNA-synthese. Foliumzuur is inactief totdat het wordt teruggebracht tot dihydrofoliumzuurreductase. Foliumzuurdeficiëntie is een van de meest voorkomende vitaminedeficiënties en de hematologische abnormaliteiten kunnen niet onderscheiden worden van een vitamine B₁₂-deficiëntie.

Vitamine B₁₂

Vitamine B₁₂ (cobalamine) wordt gesynthetiseerd door bacteriën en is vooral geconcentreerd in de lever in drie vormen: methylcobalamine, adenosylcobalamine en hydroxycobalmine. Vitamine B₁₂ is een cofactor in het aminozuurmetabolisme. De werking van vitamine B₁₂ is afhankelijk van foliumzuur. Een tekort aan een van beide vitamines zorgt voor dezelfde symptomen (anemie). Beide zijn betrokken bij de omzetting van homocysteïne naar methionine, een Methyleringsreactie.

Vitamine B₁₂ is verder alleen nodig bij de isomerisatie van methylmalonyl co-enzym A tot succinyl CoA. Vitamine B₁₂ is voor opname afhankelijk van het zogenaamde intrinsic factor dat door de pariëtale cellen in de maag wordt gesecreteerd. Gebonden aan deze intrinsieke factor kan cobalamine vervolgens in het distale deel van de ileum worden opgenomen. Vitamine B12 wordt verder uitgescheiden in de gal en er is een enterohepatische kringloop van.

Vitamine C

Vitamine C (ascorbinezuur) is essentieel in de voeding van de mens. In alle andere dieren is er een specifieke route voor de synthese. Vitamine C werkt als een reductie ‘agent’. De hoofdfunctie is om metalen cofactoren in hun laagste valentiestatus te houden. Dit vooral bij de synthese van collageen waar vitamine C nodig is voor de hydroxylatie van proline. Vitamine C neemt deel aan:

• De collageenbiosynthese

• De degradatie van tyrosine

• De synthese van adrenaline

• De vorming van galzuur

• De steroïdgenese

• Het absorberen van ijzer

• De synthese van botmineralen.

Scheurbuik staat in verband met defect bij de collageensynthese door Vitamine C deficiëntie. Vitamine C is nodig voor normale leukocytfunctie, het leukocyt-vitamine C niveau daalt na stress dat verband houdt met een trauma of infectie.

Mineralen en sporenelementen

Metaalionen zijn nodig als actieve componenten van verschillende eiwitten. De bekendste is ijzer voor het vervoeren van moleculaire zuurstof. Belangrijke sporenelementen zijn crhoom, selenium, mangaan, koper en zink.

Zink is een deel van verschillende enzymen dat nodig is bij het koolhydraat- en energiemetabolisme. De effecten zijn het best zichtbaar in het onderhoud van de huid en de betrokkenheid bij wondheling. Het is ook belangrijk voor het onderhouden van goede exocriene en endocriene functies van de pancreas. Spermatogenese is een zinkafhankelijk proces gebaseerd op de rol van metalen in het testosteronmetabolisme. Bij absorptie is zink gebonden aan het eiwit metallothioneine, een cysteïnerijk eiwit. De synthese is afhankelijk van de hoeveelheid zink in voedsel en speelt een rol bij het verminderen van de giftigheid.

Toegenomen orale dosis belemmert de koperabsorptie. Het meten van de zinkconcentraties in het serum is de normale methode om de zinkstatus te meten, hoewel vele condities en omgevingsfactoren dit kunnen beïnvloeden.

Koper staat in verband met verschillende oxygenases. onder andere cytochroomoxidase en superoxide dismutase (dat ook afhankelijk is van zinkactiviteit). Eén van de belangrijkste taken van koper is het zoeken van superoxide en andere vrije zuurstofradicalen. Koper is ook nodig voor de goede crosslinking van collageen. Hoge vezelinname reduceert de beschikbaarheid door complexvorming met koper. Koper stapelt zich op in weefsels en kan interfereren met andere metaaliionen, zoals ijzer en zink.

Medische biochemie: Hoe werkt het anaërobe metabolisme van glucose in de erythrocyt? - Chapter 12

Tijdens het rijpen van de rode bloedcel verliest het alle subcellulaire organellen. Omdat de rode bloedcel als gevolg hiervan geen mitochondriën bevat kan de rode bloedcel geen vetten oxideren en is hij afhankelijk van alleen glucose als brandstof. In de rode bloedcel vindt dus uitsluitend glycolyse plaats. Doordat mitochondriën ontbreken kan er geen verdere verwerking plaatsvinden (TCA-cyclus en oxidatieve fosforylering).

Pyruvaat is het eindproduct van de glycolyse. Er wordt 2 mol pyruvaat gevormd uit 1 mol glucose. In rode bloedcellen wordt pyruvaat gereduceerd tot lactaatzuur. Dit wordt de anaërobe glycolyse genoemd. Elke mol glucose geeft 2 mol lactaat, die vervolgens wordt uitgescheiden in het bloed. Deze splitsing levert precies genoeg energie op voor de vorming van 2 ATP. De rode bloedcel gebruikt de energie om de elektrochemische gradiënt en iongradiënten over het plasmamembraan in stand te houden. 10% van de glucose wordt omgeleid naar de pentose fosfaatpathway om hemoglobine en andere celonderdelen tegen oxidatieve beschadigingen te beschermen. De andere 10-20% wordt naar de synthese van 2,3-bifosfoglycerate gebracht, een allosterische regulator van de zuurstofaffiniteit voor Hb.

Glucose komt de rode bloedcel binnen door gefaciliteerde diffusie, via de insuline-onafhankelijke glucosetransporter GLUT-1. Glycolyse verloopt via een reeks gefosforyleerde tussenproducten, te beginnen met de synthese van glucose-6-fosfaat (Glc-6-P). Tijdens dit proces van 10 enzymatisch gekatalyseerde stappen worden twee moleculen ATP verbruikt (de ‘investment stage’). Er wordt een bijna symmetrisch tussenproduct, fructose-1,6-bisfosfaat (Fru-1,6BP) opgebouwd. Daarna komt de ‘splitting stage’, waarbij Fru-1,6-BP gesplitst wordt in twee 3-C triosefosfaten. De ‘yield stage’ (triosefosfaat wordt hierbij omgezet in lactaat) leidt tot de formatie van vier moleculen ATP. Netto worden er dan 2 moleculen ATP gevormd. Alleen glycolyse is een relatief inefficiënte route voor het winnen van energie uit glucose. Bij het verdere proces van oxidatie worden gemiddeld nog 30-32 moleculen ATP gewonnen.

De investment stage

Glucose wordt via GLUT-1 in de rode bloedcel opgenomen. De eerste stap is de fosforylering van glucose tot Glc-6-P, gekatalyseerd door hexokinase. De vorming van Glc-6-P is energetisch onvoordelig, waardoor hiervoor ATP nodig is. Doordat er geen transportsystemen voor suikerfosfaten in het lichaam zijn, zit de Glc-6-P vast in de rode bloedcellen.

De omzetting van Glc-6-P naar Fru-6-P gebeurt door middel van fosfoglucose isomerase. Fru-6-P kan nu bij het eerste C-atoom gefosforyleerd worden door fosfofructokinase-1 (PFK-1) tot fructose-1,6-biofosfaat (Fru-1,6-BP). PFK-1 heeft hier wel ATP voor nodig. Dit is een onomkeerbare reactie, daarom is dit ook de kritieke stap in het proces.

De splitting stage

In de ‘splitting stage’ wordt Fru-1,6-BP gesplitst in het midden door een ‘reverse-aldol-reactie’. Dit levert dihydroxyaceton fosfaat en glyceraldehyde 3-fosfaat op. Alleen glyceraldehyde -3-fosfaat gaat door naar de ‘yield stage’. Triosefosfaat isomerase katalyseert de omzetting van dihydroxyacetoon fosfaat in glyceraldeyde 3-fosfaat. Deze gaat daarna ook verder naar de ‘yield stage’, zodat beide helften van het glucosemolecuul uiteindelijk worden omgezet.

De yield stage

De synthese van ATP wordt gedaan door kinases die op het substraat-level fosforylering katalyseren, een proces waarbij een hoogenergetische fosfaatbinding zijn fosfaat aan ADP afgeeft. Hierdoor wordt ATP gesynthetiseerd. Voor de substraat-level fosforylering wordt de aldehydegroep van glyceraldehyde 3-fosfaat geoxideerd tot een carbonzuur. De energie die hierbij vrijkomt wordt gebruikt om fosfaten in de vorm van een acylfosfaat uit het cytoplasma te halen. De reactie wordt gekatalyseerd door glyceraldehyde 3-fosfaat dehydrogenase (G2PDH), wat 1,3-bifosfoglycerate (1,3-BPG) oplevert, samen met de reductie van NAD⁺ tot NADH.

Fosfoglyceraatkinase (PGK) katalyseert de overdracht van de fosfaatgroep van de hoge energie-binding naar ADP. Dit levert de eerste ATP in de glycolyse op. De resterende 3-fosfoglyceraat bevat onvoldoende energie om nog een ATP te synthetiseren. Er volgt een reeks van isomerisatie- en dehydratiereacties, waardoor de ester in een hoge energie fosfaat wordt omgezet. 3-fosfoglyceraat wordt omgezet in 2-fosfoglyceraat door het enzym fosfoglyceraat mutase. Er volgt dehydratatie door het enzym enolase. Dit levert de energierijke fosfaatbinding fosfoenolpyruvaat (PEP) op. Deze verbinding levert door middel van pyruvaatkinase de energie voor de tweede ATP-synthese.

Twee pyruvaatmoleculen bevatten evenveel C-atomen als glucose, maar er ontbreken 8 waterstofmoleculen (4 per pyruvaat). Die 4 moleculen zitten in de vorm van 2 NADH en 2 H⁺. NAD⁺ moet daarom als protonenacceptor aanwezig zijn in de glycolyse. Het is dus essentieel voor de glycolyse dat er een mechanisme voor reoxidatie van NADH en regeneratie van NAD⁺ aanwezig is om de glycolyse in stand te kunnen houden.

Deze instandhouding wordt gewaarborgd onder anaërobe omstandigheden door een reactie waarbij lactaat dehydrogenase (LDH) betrokken is en pyruvaat wordt gereduceerd tot lactaat, waarbij NADH tot NAD⁺ wordt geregenereerd. Onder aërobe omstandigheden wordt NADH door mitochondriale reacties geoxideerd tot NAD⁺ en pyruvaat tot CO₂ en H₂O.

Gevormd lactaat wordt in het bloed uitgescheiden en naar de lever vervoerd. Hier wordt het meestal gebruikt voor de gluconeogenese.

Regulatie van glycolyse

De balans tussen ATP-consumptie en -productie wordt allosterisch gecontroleerd op drie plaatsen door hexokinase, PFK-1 en pyruvaatkinasereacties. Hexokinase is aanwezig bij de laagste activiteit van alle glycolytische enzymen. Bij een hoge activiteit is het enzym onderhevig aan feedbackremming door het product Glc-6-P. Binding van Glc-6P aan het N-terminale domein remt de activiteit van het enzym en de productie van Glc-6-P.

PFK-1 heeft de dominante regulatierol in glycolyse. Het controleert de stroom van Fru-6-P en indirect de aanwezigheid van Glc-6-P en de inhibitie van hexokinase. De activiteit van PFK-1 en dus de snelheid van de glycolyse is afhankelijk van de ratio van (AMP + ADP) tot ATP-concentraties. PFK-1 wordt geremd door ATP en geactiveerd door AMP. Deze producten kunnen in elkaar omgezet worden door de adenylate kinasereactie. Wanneer ATP wordt verbruikt, neemt ADP toe. Hierdoor wordt er meer AMP gevormd in de adenylate kinasereactie. Dit leidt tot een verminderde remming van PFK-1.

Kleine veranderingen in ATP concentraties in de rode bloedcellen zorgen voor veel grotere veranderingen in AMP concentratie.

Pyruvaat kinase in de lever wordt geactiveerd door F-1,6-BP. Dit proces heet ‘feed-forward regulatie’ en kan in de rode bloedcellen belangrijk zijn om de opstapeling van reactieve triose fosfaatintermediairen te beperken.

De drie enzymen die betrokken zijn (hexokinase, PFK-1 en pyruvaat kinase) hebben dezelfde karakteristieken: ze zijn dimerische of tetramerische enzymen, aanwezig bij een lage V_max en katalyseren onomkeerbare reacties.

Medische biochemie: Hoe werkt het koolhydraatopslag en verwerking in lever en spier? - Chapter 13

De rode bloedcellen en hersencellen zijn alleen afhankelijk van glucose als brandstof. Zij verbruiken gemiddeld 80% van de 200 gram geconsumeerde glucose per dag. Er zit echter maximaal 10 gram glucose in plasma en extracellulaire vloeistof. Het bloedglucose moet dan ook voortdurend worden bijgevuld. Glycogeen is een polysacharideopslagvorm van glucose. Tijdens en onmiddellijk na een maaltijd wordt glucose omgezet in glycogeen (glycogenese). Glycogeen in de lever wordt tussen de maaltijden door geleidelijk afgebroken door de glycogenolyse. Hierdoor wordt glucose aan het bloed vrijgegeven, waardoor de glucoseconcentratie wordt behouden. Tijdens slaap vindt er een verschuiving plaats van de glycogenolyse naar de gluconeogenese. De lever gebruikt aminozuren van spiereiwitten als bron voor glucose. Vetten leveren de energie voor de gluconeogenese, maar kunnen ook worden omgevormd tot glucose (glycerol).

De concentratie glycogeen in de lever is hoger dan in de spier, maar de hoeveelheid spierweefsel is groter dan leverweefsel; daarom ligt er in totaal meer glycogeen in de spieren opgeslagen. Glycogeen is homoglucaan en heeft 2 glycosidische verbindingen: α-1-4 en α-1-6. De lever bezit veel GLUT-2, waardoor glucose zo opgenomen kan worden. Ook heeft het veel glucokinase, dat glucose omzet in glucose 6-fosfaat (G-6-P). Anders dan hexokinase wordt glucokinase niet geinhibeerd door G-6-P. Hierdoor wordt het glucose in alle routes van het glucosemetabolisme geduwd. Het glucose in de spier wordt gebruikt voor de synthese en opslag van glycogeen en in vetcellen als bron voor glycerol voor de triglyceridensynthese. Het glycogeen in spieren is niet beschikbaar voor de handhaving van de bloedglucose concentratie. Deze wordt alleen gebruikt tijdens fysieke activiteit.

Glycogenese

De lever is rijk aan hoge capaciteit en een lage affiniteit glucosetransporters. Hierdoor is deze vrij permeabel voor glucose tijdens hoge glucoseconcentraties in het bloed dat door de poortader stroomt. De levercellen zijn rijk aan glucokinase, een enzym dat glucose omzet in glucose-6-fosfaat. Dit enzym heeft een hoge affiniteit, waardoor de activiteit snel toeneemt na een glucosestijging.

De glycogenese van glucose gaat als volgt:

• Omzetting van G-6-P in glucose 1-fosfaat (G-1-P) door fosfoglucomutase;

• Activatie van G-1-P tot UDP-glucose door UDP-glucose pyrofosforylase;

• Overplaatsing van glucose tot α-1,4-bindingen door glycogeensynthase.

• Als er meer dan acht a-1-4 bindingen zijn, worden er een aantal bindingen verplaatst naar a-1-6 bindingen. Dit gebeurt door transglycosylase.

Glycogeensynthase reguleert de glycogenese.

Regulatie van glycogenese

Glycogenese en energieopslag treedt meestal direct na de maaltijd op. De energieopslag wordt gereguleerd door het polypeptidehormoon insuline. Insuline is in de β-cellen van de pancreas opgeslagen en kan hier ook worden gevormd. Als reactie op een hoge bloedglucoseconcentratie wordt insuline uitgescheiden. Vervolgens remt insuline de acties van glucagon en stimuleert het de opname van glucose in het perifere stelsel (spieren en vet). Er vindt synthese en opslag van glycogeen plaats. De regulering door middel van insuline kan door de volgende gebeurtenissen:

• Insuline bindt aan transmembrane receptoren en stimuleert de aggregatie van receptoren en de tyrosine kinaseactiviteit. Hierdoor worden intracellulaire eiwitten gefosforyleerd, waardoor verschillende pathways geactiveerd worden. GLUT-4 receptors worden naar het membraan vervoerd;

• Insuline kan daarnaast de glucagoneffecten remmen;

• Insuline kan ook receptorinternalisatie stimuleren;

• Insuline kan de synthese van enzymen onderdrukken die betrokken zijn bij de gluconeogenese en het katabolisme (afbraak);

• Tot slot kan insuline de synthese van enzymen stimuleren die betrokken zijn bij het anabolisme (opbouw).

Medische biochemie: Hoe werkt de citroenzuurcyclus? - Chapter 14

In de mitochondriën vindt de TCA-cyclus plaats, ook wel bekend als de Krebs- of citroenzuurcyclus. Het haalt door oxidatie elektronen uit de brandstoffen, die uiteindelijk worden gebruikt voor de vorming van ATP in de elektronentransportketen. De TCA-cyclus heeft twee belangrijk functies:

• Het produceren van energie;

• Het vormt een bron van moleculen voor bepaalde syntheseprocessen.

Vier oxidatieve stappen bieden energie voor de ATP-synthese. Acetyl-CoA wordt geoxideerd in de TCA-cyclus om gereduceerde co-enzymen te produceren. Er ontstaat NADH en FADH₂, die beide elektronen leveren aan de elektronentransportketen. Ook GTP wordt geproduceerd in de TCA.

De TCA-cyclus is ook betrokken bij vormen van glucose uit aminozuren en lactaat; dit gebeurt tijdens vasten (gluconeogenese). Daarnaast zet de TCA-cyclus koolhydraten om in vet na een kolhydraatrijke maaltijd. Ook is het een bron van essentiële aminozuren (aspartaat en glutamaat). De TCA-cyclus is dus betrokken bij veel metabole reacties.

Het is van belang dat de TCA-cyclus zich afspeelt in de mitochondria, zodat dezelfde stoffen binnen en buiten de mitochondria voor verschillende doeleinden gebruikt kunnen worden. Er komen zelden defecten voor in de citroenzuurcyclus, omdat het zo’n essentieel proces is.

De TCA-cyclus begint met Acetyl-CoA, afkomstig uit koolhydraten, vetzuren en eiwitten. Pyruvaat kan door decarboxylering omgevormd worden tot Acetyl-CoA. Ook vetzuren kunnen geoxideerd worden en zelfs eiwitten kunnen omgevormd worden tot Acetyl-CoA.

Eén mol Acetyl-CoA zorgt voor de synthese van 9 mol ATP (met GTP erbij zelfs 10 mol).

3 NADH - 7,5 ATP

1 FADH - 1,5 ATP

De totale opbrengst bedraagt dan 30-32 mol ATP.

Activiteit van de citroenzuurcyclus is afhankelijk van de aanwezigheid van NAD⁺, en dit hangt weer af van de NADH die wordt gebruikt bij de elektronentransportketen, wat weer afhangt van de vraag naar ATP. Ook regulerende enzymen hebben invloed. Activiteit van het pyruvaat dehydrogenase-complex en ATP remmen dit complex. Vetverbranding tijdens vasten leidt tot toename van de NADH en Acetyl-CoAAcetyl-CoA waardoor het complex wordt geremd en koolhydraten dus niet worden gebruikt voor de verbranding. Oxalaat is nodig voor Acetyl-CoADe toegang van Acetyl-CoA tot de citroenzuurcyclus.

Medische biochemie: Hoe werkt de synthese en opslag van vetten in de lever en het vetweefsel? - Chapter 16

Lipogenese: Het maken van vetzuren uit koolhydraten, die worden opgeslagen als triglyceriden in vetweefsel. Dit proces vindt plaats in het cytosol (in tegenstelling tot de afbraak, die plaats vindt in de mitochondriën). De lever is het belangrijkste orgaan in dit proces. De opbouw van vetzuren uit koolhydraten vindt vooral plaats bij een energieoverschot. Lipogenese speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van obesitas.

De route voor lipogenese is omgekeerd aan de oxidatie van vetzuren. Het vereist een geheel andere zet enzymen en vindt plaats in het cytosol (i.p.v. in mitochondrie). Bovendien wordt er NADP+ gebruikt als bron van reductief vermogen (i.p.v. NAD+).

De vetzuursynthese bestaat uit twee stappen die allebei AcCoA en multi-enzym complexen nodig hebben:

• Vorming van de sleutelvoorloper malonyl-CoA uit acetyl-CoA door AcCoA carboxylase. Dit is een biotine afhankelijk enzym. Het enzym is gesynthetiseerd als inactief protomeer met verschillende subeenheden. Reactie:

  • Carboxylering van biotine m.b.v. ATP.

  • Transport van carboxyl groep naar AcCoA zodat malonyl-CoA wordt gevormd.

  • Enzym-biotine complex wordt losgemaakt.

Protomeren worden actief bij aanwezigheid van citraat/isocitraat door polymerisatie. Deze reactie wordt geïnhibeerd door palmitoyl-CoA. Glugagon stimuleert fosforylatie en dus inhibitie van het enzym. Insuline stimuleert defosforylatie en dus activering van het enzym. Dit proces staat onder zulke sterke controle omdat het DE vereiste stap is voor vetzuursynthese.

• Verlenging van de vetzuurketen (met 2-Carbon) door vetzuursynthase.

Naast de behoefte aan verzadigde vetzuren heeft het lichaam ook een behoefte aan onverzadigde vetzuren. Sommige van deze moeten voorkomen in de voeding (linolzuur en linoleenzuur), deze vetzuren worden essentiele vetzuren genoemd.

Het desaturatie systeem vindt plaats in het endoplasmatisch reticulum en resulteert in de oxidatie van het vetzuur en NADH. Voor desaturatie is moleculair zuurstof, NADH en cythochroom b5 nodig.

Het systeem is niet in staat dubbele bindingen te creëren voorbij het negende C-atoom en het ω C-atoom (laatste methylgroep).

Opslag en transport van vetzuren

Zowel in de lever als in de vet wordt triaglycerol geproduceerd door een route met fosfatidezuur als tussenproduct. De bron van glycerol is echter verschillend in de twee weefsels. Glycerol is zelf de bron van fosfatidinezuur in de lever. In vetweefsel ontbreekt glycerolkinase. Daarom is de bron van glycerol daar glucose. De opslag van vetzuren in vetweefsel kan dus alleen plaatsvinden wanneer de glycolyse is geactiveerd.

Triaglycerol in de lever worden gecomplexeerd met cholestrol, fosfolipiden en apolipoprotiënen. Ze worden afgescheiden van het ER VLDL (very low density lipoprotein). De VLDL wordt vervolgens in het Golgi-apparaat en in de bloedbaan opgenomen. In de bloedbaan werkt LPL (lipoproteïne lipase) in op de VLDL. Deze zijn betrokken bij de opname van de vetzuren. LPL wordt uitgescheiden door adipocyten onder invloed van insuline. Insuline bevordert glucose opname in zowel de lever als vetweefsel. Hierdoor vindt meer glycolyse en dus vetzuursynthese plaats.

Regulatie van lichaamsvet opslag

Wanneer de energie inname wordt verhoogd, zonder dat het energie verbruik wordt verhoogd, leidt dit tot vetopslag. Dit proces wordt geassocieerd met obesitas. Het belangrijkste molecuul dat de vetvoorraden reguleert is leptine. Leptine signaleert de hoeveelheid vetweefsel dat aanwezig is. Het doorkruist de bloed-hersen barrière en werkt eetlustremmend en energieverbruik verhogend. Mensen met obesitas hebben echter een hoge conentratie leptine, zonder dat dit invloed heeft op hun gewicht.

Insuline niveaus worden ook beïnvloed door de hoeveelheid lichaamsvet. Bij insulineresistentie, dat vaak wordt gezien in combinatie met obesitas, wordt extra insuline afgescheiden. Insuline heeft daarbij een eetlust remmend effect op het centrale zenuwstelsel. Het remt de lypolyse.

Medische biochemie: Wat zijn lipiden en lipoproteïnen? - Chapter 18

Vetzuren zijn samen met glucose de belangrijkste bron voor energie. Zij kunnen worden opgeslagen, zodat in tijden van vasten een voorraad aanwezig is. De belangrijkste opslagplaats van vet is vetweefsel. De vetzuren moeten worden getransporteerd van hun plaats van synthese naar perifere weefsels. Vrije korter en middellange ketens verplaatsen zich door het plasma gebonden aan albumine. Lange ketens zijn te hydrofoob en worden vervoerd als lipoproteïnen. Deze maken transport tussen organen en weefsels mogelijk.

Cholesterol is belangrijk voor bepaalde processen in het lichaam. Het wordt gemaakt van acetyl CoA. Cellen verkrijgen cholesterol door hun LDL-receptoren, oftewel apoB/E receptoren. Er is evenwicht tussen de intracellulaire synthese van cholesterol en de invoer vanuit het plasma.

ApoB en apoE receptoren regelen lipoproteïne opname in cellen.

Structuur en functie van lipoproteïnen

De inhoud van lipoproteïne is hydrofoob en bevat cholesterolesters en triglyceriden. De buitenlaag bestaat uit amfipatische fosfolipiden, vrij cholesterol en apoproteïnen (bijv. apoB). De belangrijkste lipoproteïne klassen zijn:

• Chylomicronen

• Very low-density lipoprotein (VLDL)

• Low-density lipoprotein (LDL)

• High-density lipoprotein (HDL), die intermediair-density lipoprotein bevatten.

Volgorde grootte van lipoproteïnen (van groot naar klein):

• Chylomicron, VLDL (rijk aan trichlyceriden), IDL (rijk aan trichlyceriden), LDL (rijk aan cholesterol), HDL.

• Van chylomicron tot HDL wordt de dichtheid juist steeds groter.

• Apoproteïnen op de partikels binden met receptoren. Ook kunnen ze enzymen activeren/remmen.

Chylomicronen transporteren triglyceriden van darm naar rest lichaam. Ze bevatten apo’s, voornamelijk apoB48. Na de hydrolyse van chilomicronen door het enzym lipoproteïn lipase (LPL), worden de overblijfselen door de lever opgenomen. Dit proces wordt geregeld door apoE die aan de LDLreceptor bindt.

VLDL transporteert de triglyceriden van de lever verder door het lichaam. De belangrijkste apo van VLDL is apoB100. VLDL verliest onderweg triglyceriden o.i.v. LPL en zo verandert VLDL in IDL. IDL wordt opgenomen door de lever of verliest nog meer triglyceriden waardoor het verandert in LDL. Deze partikelveranderingen zorgen ervoor dat ze veel apo’s verliezen en dat er veel apo’s veranderen van vorm.

HDL brengt cholesterol weer terug naar de lever.

LPL verteert triglyceriden in chylomicronen en VLDL, en het bevrijdt vetzuren en glycerol voor celmetabolisme en opslag. HTGL (ook een lipase) werkt op partikels die al gedeeltelijk zijn verteerd door LPL: het zorgt voor de verandering van IDL naar LDL.

Lipoproteïn receptors

Cellen hebben cholesterol en andere lipiden nodig van buiten, dus hebben ze receptoren. De belangrijkste is de apoB/E receptor (ofwel LDLreceptor). Hieraan kan apoE en apoB100 binden. De intracellulaire cholesterolconcentratie regelt de hoeveelheid receptoren op de cel.

Scavenger receptors zijn zeer specifieke receptors (voor 1 ligand dus) en zitten op fagocyterende cellen bijv. macrofagen. Er is bij deze cellen geen terugkoppeling dus ze kunnen helemaal volraken met hun ligand.

Metabolisme van lipoproteïnen

Verschillende fasen nog eens op een rijtje:

• Het maken van partikels. Chylomicronen worden in de darm gevormd en VLDL in de lever.

• Vetzuren gaan van lipoproteïnen naar cellen. Dit wordt mogelijk gemaakt door de enzymen LPL en HTGL. Dit zorgt ervoor dat chilomicronen en VLDL omgevormd worden tot de ‘remnant particles’ (o.a. IDL).

• Binden van remnant particles aan receptors, opname in cel.

• Verandering van sommige remnant particles in LDL. Ook LDL wordt opgenomen door cellen via receptoren.

• Het weghalen van cholesterol uit dellen door HDL partikels. Het cholesterol wordt veresterd en teruggebracht naar de lever. Hier wordt het weer in andere lipoproteïnen gestopt en gaat het weer de VLDL-IDL-LDL route.

Chylomicronen gevormd in darm, gaan lymfe in, komen in bloed terecht, worden gehydroliseerd door LPL waardoor ze triglyceriden verliezen. De overgebleven kleinere chylomicron heet chylomicron remnant en wordt opgenomen door de lever.

VLDL wordt in de lever opgebouwd. ApoB100 bindt aan triglyceriden en zo worden deze door VLDL opgenomen. VLDL wordt in het plasma gehydroliseerd door LPL waardoor er VLDL remnants ontstaan. De meeste remnants worden opgenomen door de lever, maar niet allemaal. De overgebleven remnants worden verder gehydroliseerd door HTGL en zo ontstaat er IDL. Door nog meer triglyceriden te verliezen ontstaat er LDL. Nu heeft het partikel al zijn apo’s verloren, behalve apoB100.

Als een deeltje in de LDLvorm is, heeft het al veel triglyceriden verloren en zit er dus relatief veel cholesterol in het deeltje. Het meeste LDL wordt opgenomen in de lever m.b.v. apoB/E receptoren. Een ander deel wordt door andere weefsels opgenomen. Het metabolisme van chylomicronen en VLDL is functioneel voor het metabolisme. Daarom heet dit ‘the fuel transport pathway’. LDL is eigenlijk niet functioneel in het metabolisme. Het is eerder een bijproduct. Daarom heet de route van LDL ‘the overflow pathway’. Als een pathway overladen wordt kan dit komen door een te grote inname via voedsel of door een verminderde afbraak van lipoproteïnen.

Medische biochemie: Hoe werkt de synthese en degradatie van aminozuren? - Chapter 19

Aminozuren dienen als:

• bouwstoffen voor eiwitten en peptiden

• precursor van neurotransmitters en hormonen. Sommige aminozuren worden direct als neurotransmitter gebruikt, andere worden door modificatie omgezet in hormonen of neurotransmitters

• energiebron

Van de 20 aminozuren die gevormd kunnen worden, kunnen 18 aminozurenvia de gluconeogenese worden omgezet in glucose (= glycogenic aminozuren). 16 van die 18 aminozuren moeten eerst weer worden omgezet in glutamine en alanine. Sommige aminozuren kunnen ook worden omgezet tot Acetyl-CoA (ketogenese). Bij een overschot aan Acetyl-CoA vindt er een omzetting plaats in keton lichamen. Aminozuren hebben niet echt een opslagvorm zoals vet en koolhydraten wel hebben.

Bij metabolisme van aminozuren komt er stikstof vrij. Eigenlijk komt er ammoniak vrij, maar dit is giftig. Daarom wordt in de mens de ammoniak omgezet in ureum via de ureum cyclus in de lever. Een kleine hoeveelheid van het stikstof komt vrij in de vorm van urinezuur, creatinine en ammonium ionen.

In tegenstelling tot het katabole proces, worden er bij de synthese van niet-essentiële aminozuren, aminozuren toegevoegd aan de geschikte carbonskeletten (transaminering van een α-ketozuur).

Normaal gesproken worden aminozuren niet gebruikt voor de energieproductie. Bij langdurig vasten worden spiereiwitten afgebroken tot losse aminozuren. Hierdoor neemt de spiermassa af. Deze aminozuren worden gebruikt voor de gluconeogenese.

Er moeten essentiële aminozuren worden ingenomen om de normale eiwitsynthese op gang te kunnen houden. De eiwitten die hiervoor worden ingenomen, moeten daarom worden afgebroken tot losse aminozuren of kleine peptiden (voor verdere vertering hoofdstuk 9). Aminozuren die bestemd zijn voor energiemetabolisme moeten worden gedeamineerd, zodat ze hun carbonskelet kunnen afstaan.

Er zijn 3 manieren om de aminogroep af te splitsen van een aminozuur:

1. Transaminering: de overdracht van de aminogroep aan een geschikt ketozuur (meestal α-ketoglutarate of oxaloacetaat). Voor deze reactie zijn pyridoxale fosfaten nodig. Dit is een cofactor die voortkomt uit de vitamine B6 (pyridoxine).

2. Oxidatieve deaminering: de oxidatieve verwijdering van de aminogroep, ook resulterende in ketozuren. De aminozuur oxidasen zijn flavoproteïnen en produceren ammoniak. Verwijdering van een watermolecuul door een dehydratase (serine of threonine dehydratase). Deze reactie produceert een onstabiele, imine intermediair dat spontaan hydrolyseert waardoor ze een α-ketozuur en ammoniak kunnen afstaan.

3. Aminozuur transferases (transaminases) zijn in staat om de aminogroep van de meeste aminozuren te verwijderen en het corresponderende α-ketozuur te produceren.

Het transport van een aminogroep van het ene ketozuur carbonskelet naar het ander lijkt onproductief en niet gebruikelijk. Toch vindt deze vorm van transport plaats. Stikstofatomen ontstaan bij deze twee bronnen, die aminozuur katabolisme koppelen aan energiemetabolisme. Ammoniak, dat ontstaat uit glutamaat via de glutamaat dehydrogenase reactie (GDH), gaat de ureumcyclus binnen als carbamoyl fosfaat. Het tweede stikstofmolecuul wordt bijgedragen aan de ureum door asparagine zuur. Hierdoor wordt furmurate gevormd, wat wordt gerecycled via de TCA-cyclus tot oxaalacetaat. Dit kan weer een andere aminogroep binden om asparaat te hervormen of deel te nemen aan de TCA-cyclus of de gluconeogenese. Dus de “funneling” van aminogroepen van andere aminozuren in glutamaat en asparaat geven het stikstof voor de ureumsynthese af in een vorm geschikt voor de ureumcyclus.

De andere manieren waarbij aminogroepen worden losgemaakt van aminozuren door aminozuur oxidases of een dehydratase mechanisme, leveren relatief een kleine bijdrage aan de stroming van aminogroepen van aminozuren naar ureum. Glutamate dient niet alleen als transporter van de aminogroepen naar GDH (glutamaat dehydrogenase), maar ook als precursor van glutamine. Een proces waarbij een molecuul ammoniak wordt verbruikt. Glutamine is een key transporter van aminogroepen tussen verschillende weefsels en de lever. Glutamine komt in hogere concentraties voor in het bloed dan andere aminozuren. Glutamine kan dienen als: buffer voor ammoniakgebruik, bron voor ammoniak, transporter van aminogroepen.

De glutamaat dehydrogenase reactie is reversible onder fysiologische omstandigheden als de aminogroepen nodig zijn voor de biosynthese en de vorming van aminozuren. Ammoniak is giftig, daarom moet er een balans zijn tussen de productie en het verbruik van ammoniak. Alle aminozuren kunnen worden omgezet in intermediairen voor de glycolyse, TCA-cyclus of het vetmetabolisme. Er moet dan eerst een afbraak plaats vinden van de α-aminogroep door de transaminering naar oxaalacetaat en α-ketoglutarate, waarbij asparaat en glutamaat ontstaat (de bronnen voor stikstofatomen voor de ureumcyclus). Het verdere verloop is per aminozuur verschillend, maar over het algemeen ondergaan ze allemaal de glycolyse, de TCA-cyclus of het keton lichaam metabolisme. Andere vormen een metaboliet voor één van de genoemde metabolisme vormen. Lysine ondergaat geen transaminering.

Er zijn glucogenic (kunnen de glucose concentratie verhogen) en ketogenic (kunnen de keton lichaam concentratie verhogen).

• Glucogenic: aminozuren die kunnen worden omgezet in oxaalacetaat en α-ketoglutarate of die pyruvaat kunnen produceren. Door het produceren van pyruvaat kunnen ze bijdragen aan de synthese van glucose via de gluconeogenese.

• Ketogenic: de aminozuren die kunnen worden omgezet in Acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA.

De meeste aminozuren kunnen glucogenic en ketogenic tegelijk zijn. Uitzonderingen hierop zijn leucine en lysine (ketogenic).

Bij de glucogenic aminozuren wordt er door transaminering of oxidatieve deaminering een α-ketozuur gevormd. Deze dient als precursor van oxaalacetaat. Oxaalacetaat  PEP  glucose (via gluconeogenese). Andere glucogenic aminozuren komen in de TCA-cyclus terecht of dienen als metabolische intermediairen.

De biosynthese van de aminozuren betrekt de synthese van carbonskeletten voor de corresponderende α-ketozuren, gevolgd door de bijdrage van een aminogroep via de transaminering. De mens is echter in staat om de biosynthese van de carbonskeletten uit te voeren bij slechts ongeveer de helft van deze α-ketozuren.

Phenylketonuria (PKU) wordt veroorzaakt door een gebrek aan het enzym phenylalanine hydroxylase. De hydroxylering van phenylalanine is noodzakelijk voor de normale afbraak van het carbonskelet van dit aminozuur en voor de synthese van tyrosine. Onbehandeld kan deze ziekte leiden tot extreme urine secretie van phenylpyruvaat en phenyllactaat en mentale vertragingen. Verder hebben mensen met deze ziekte een lichte huid pigmentatie, een ongebruikelijke loop, sta en zithouding en een hoge frequentie van epilepsie.

Alkaptonuria (zwarte urine ziekte) wordt veroorzaakt door een gebrek aan het enzym dat de oxidatie van homogentisic zuur katalyseert. Het is een intermediair in het katabolisme van tyrosine en phenylalanine. Het homogentisic zuur hoopt zich op en wordt uitgescheiden via de urine. Dit veroorzaakt een zwarte kleur van de urine.

Maple syrup urine disease (MSUD) wordt veroorzaakt door een defect van het branched-chain ketozuur decarboxylase (multi enzym complex). Hierdoor vind er een opeenhoping plaats van de ketozuren die corresponderen met deze branched-chain aminozuren in het bloed. De ziekte kan fysieke en mentale vertraging op leveren van pasgeborene en het onderscheiden van de geur van ahornsiroop bij urine.

Medische biochemie: Hoe komt een balans tussen voeding en energie tot stand? - Chapter 22

Voedselopname wordt gereguleerd door honger (het verlangen om te eten) en trek (een verlangen naar een bepaald voedsel). Daarnaast spelen veel biologische factoren een rol, namelijk geslacht, verterings-, absorptie- en metabolismesnelheid, leeftijd en levensfase. Ook sociale factoren zoals de beschikbaarheid van voedsel zijn van belang. ‘trek’ wordt voornamelijk gereguleerd door de hypothalamus. De hersenen reguleren de energiehomeostase en daarmee ook het lichaamsgewicht. Signalen voor energi-opname ontstaan in vetweefsel, pancreas en maag. Deze weefsel scheiden signaalstoffen af (ghreline, insuline en leptine). De hypothalamus vertaald deze signalen in eetgedrag door de secretie van neuropeptiden: proopiomelanocortin (POMC) en Y/agouti-related eiwit (NPY/AgRP). Deze neuropeptiden worden vertaald door de hersenen en kunnen zorgen voor een toename (NYP/AgRP) of juist afname (POMC gekliefd in MSH) van het honger/trek-gevoel.

Vetweefsel slaat vet op en is daarnaast ook een endocrien orgaan van adipokines. Deze endogene activiteit beïnvloedt het ontstaan van obesitas en diabetes type 2. De belangrijkste adipokines zijn leptine en adiponectine.

De secretie van leptine is gekoppeld aan de massa van vetweefsel en de grootte van adipocyten (vetcellen). Opname van voedsel zorgt voor secretie van leptine, doordat vet en glucose de vetcellen instroomt. Secretie van leptine zorgt via de hersenen voor afname van energieopname. Daarnaast werkt het ook in op de skeletspieren, lever, vetweefsels en alvleesklier. Het stimuleert het vetzuurmetabolisme door vetzuuroxidatie en vermindert lipogenese.
Adiponectine stimuleert de glucosebenutting van spieren en de vetzuuroxidatie in de lever en spieren. Daarnaast vermindert het de glucoseproductie van de lever. Lage adiponectineconcentraties worden gekoppeld aan insulineresistentie. Lichamelijke training verhoogt de adiponectinesecretie. Anderzijds verlagen obesitas en diabetes type 2 de adiponectinesecretie.

Vetweefsel scheidt ook de ontstekingsbevorderende cytokines tumor necrosis factor α (TNF-α) en IL-6 uit. TNF-α komt veel tot uiting bij obesitas en bevordert insulineresistentie.

Bij verbranding worden ATP en creatine/fosfocreatine verbruikt. De stijging van AMP en de daling van creatine activeert AMPK (kinase). In spieren wordt AMPK geactiveerd gedurende spieractiviteit. Hier stimuleert het glucosetransport, glycolyse en vetzuuroxidatie en remt het vetzuursynthese. In de lever remt AMPK de lipogenese en cholestrolsynthese.

AMPK werkt ook op de hypothalamus en vermindert de voedselinname. Leptine en adiponectine stimuleren de activatie van AMPK.

De dagelijkse energie-uitgave is de som van het basaalmetabolisme, het effect van voedsel en het energieverbruik voor lichamelijke activiteit. Dit kan worden gemeten door directe calometrie, die is gebaseerd op het meten van de hitteproductie, of door indirecte calometrie, die is gebaseerd op de mate van zuurstofverbruik. De ratio van uitgeademd CO₂ en ingeademd O₂ is bekend als de respiratoire uitwisselingscoëfficiënt (RER). Voor koolhydraten is deze 1 en voor vetten 0,7.

Het energieverbruik van het lichaam in complete rust noemen we het basaalmetabolisme (BMR). Het basaalmetabolisme is afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsgewicht. De energie is nodig voor transport, synthese en afbraak in het lichaam, temperatuurbehoud, psychische activiteit en groei.

Voedingsbeoordeling

De voedingsbeoordeling omvat een klinische beoordeling van de voedingstoestand, voedingsgewoonte, dieetgeschiedenis, een aantal metingen en laboratoriumtesten.

De BMI drukt het lichaamsgewicht in relatie tot de lichaamslengte uit. Deze meetwaarde wordt gebruikt om de voedingsstatus te categoriseren. Andere metingen betreffen:

• De taille-tot-heup ratio

• De omtrek van de middenarm

• De dikte van de huidplooien.

De stikstofbalans is het verschil tussen de inname van stikstof en de uitscheiding ervan. Dit betreft de lichaamseiwiteisen. Een positieve stikstofbalans betekent dat er meer wordt ingenomen dan uitgescheiden. Een negatieve balans betekent dat er meer wordt uitgescheiden dan ingenomen. De 24-uurs urinesecretie is een schatting van de hoeveelheid gemetaboliseerde eiwitten. Er wordt echter ook stikstof uitgescheiden via ontlasting, haar en zweet.

De eiwitconcentraties in het plasma kunnen de voedingstoestand over een bepaalde tijdsperiode weerspiegelen. Meestal wordt hiervoor albumine of preabumine gebruikt. De lever synthetiseert albumine, met een halfwaardetijd van 20 dagen. In het bloed vormt het een complex met retinale eiwitten. Dit kan echter niet als enige meting gebruikt worden, omdat de eiwitconcentraties van vele factoren afhankelijk zijn.

Ondervoeding

Eiwitenergie ondervoeding (PEM) wordt gedefinieerd als een voedingstoestand ten gevolge van onvoldoende voedingsopname. Verminderde voedselopname leidt tot aanpassingen van het lichaam, zoals verminderde voedingstofvoorraden, veranderde lichaamsverhoudingen en efficiënter gebruik van brandstoffen. Er zijn twee ondervoedingsvormen:

• Marasmus: dit wordt veroorzaakt door langdurig onvoldoende calorie- en eiwit opname. Hierdoor neemt het spierweefsel en vetweefsel in massa af, met duidelijk gewichtsverlies.

• Kwashiorkor: een meer acute vorm van ondervoeding. Deze vorm ontwikkelt ten gevolge van onvoldoende eiwitopname. Kwashiorkor is soms te zien na een trauma of infectie. In tegenstelling tot marasmus worden hierbij ook de viscerale weefsels aangetast. Oedeem kan het gewichtsverlies maskeren.

Het is belangrijk dat een ondervoed persoon langzaam zijn voedselopname weer verhoogt. Wanneer dit te snel gebeurt, kan er een gevaarlijke situatie ontstaan. Dit staat bekend als het refeedingsyndroom en wordt gekenmerkt door een sterke afname van serumconcentraties van magnesium, fosfaat en kalium.

Overgewicht (obesitas) en diabetes mellitus type 2

1 op de 3 Nederlanders is te dik en het aantal mensen met overgewicht neemt toe. Complicaties van overgewicht zijn onder meer hart- en vaatziekten, diabetes mellitus type 2, bepaalde vormen van kanker en arthrose (slijtage) van de gewrichten. Belangrijke oorzaken van overgewicht zijn erfelijke aanleg, een verkeerd dieet en gebrek aan lichaamsbeweging. Er is dus sprake van een erfelijke component. Sommige mensen kunnen alles eten en worden nauwelijks dikker, anderen hebben veel meer aanleg voor overgewicht. Behalve het gewicht is ook de vetverdeling van belang. Vooral abdominaal vet is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Dit heeft te maken met de metabole processen in het abdominale vet.

Ondergewicht kan bij allerlei ziektes optreden. Bij ondergewicht door ondervoeding zijn er 2 vormen, namelijk marasmus en kwashiorkor. Marasmus is schrompeling en atrofie van weefsels en organen ten gevolge van onvoldoende voedselinname. De vetopslag verdwijnt en ook de spieren worden gebruikt als energiebron. De patiënt ziet er uitgemergeld uit. Kwashiorkor is een deficiëntieziekte door gebrek aan eiwitten (methioninedeficiëntie) in de voeding. Kenmerkend is de sterk opgezette buik (hongeroedeem).

Type 2 diabetes mellitus is een ziekte die op steeds grotere schaal over de hele wereld voorkomt. Zo’n 90% van alle gevallen van diabetes mellitus is type 2. Er is een duidelijke samenhang met het optreden van overgewicht.

Obesitas

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico’s. Om na te gaan of er sprake is van overgewicht gebruik je de Body Mass Index, oftewel de BMI. De BMI kan door iedereen gemakkelijk worden uitgerekend met de volgende berekening: lichaamsgewicht in kg/(lichaamslengte in m)². De normaalwaarde ligt tussen de 18 en de 25. Tussen de 25 en 30 is er sprake van overgewicht en boven de 30 is er sprake van obesitas/adipositas en wordt behandeling zeer sterk aangeraden.

De BMI maakt geen onderscheid tussen vetmassa en vetvrije massa (bijvoorbeeld het spierweefsel). Hierdoor kunnen meetfouten ontstaan.

Toch is het een uitstekende maat voor het bepalen van het gezond gewicht. De vetverdeling wordt gemeten via de tailleomvang:

• Vrouwen: ≥ 80 cm = verhoogd risico op aandoeningen
  ≥ 88 cm = sterk verhoogd risico op aandoeningen

• Mannen: ≥ 94 cm = verhoogd risico op aandoeningen
  ≥ 102 cm = sterk verhoogd risico op aandoeningen

Bij een centrale of androïde vetverdeling is het lichaam gevormd als een appel en zit het vet meer in de buikregio. Deze vorm van vetophoping is gevaarlijker omdat het vet zich rond de organen ophoopt waar het een schade aan kan richten. Bij een perifere of gynoïde vetverdeling is het lichaam gevormd als een peer met meer vet op de heupen.

Bij vasten zal de vetvoorraad worden aangebroken voor het genereren van energie (de lipaseactiviteit in vetweefsel wordt ontremd door de lage insulinespiegel). De plasmaconcentratie van leptine is evenredig met de vetvoorraad. Bij vasten zal het leptine-gehalte in het plasma dalen, onder andere ook omdat het normaliter gestimuleerd wordt door insuline. Het dalen van de plasmaleptineconcentratie is een sterk signaal tot eten.

Mensen worden dik wanneer ze geen leptine kunnen maken. Als er minder of geen leptine gemaakt wordt door vetweefsel, zal het plasmaleptinegehalte laag zijn in verhouding tot de hoeveelheid vetweefsel. Hierdoor worden deze mensen constant aangezet tot eten, zonder dat daar lichamelijke behoefte voor is. Bovendien zetten de hersenen het lichaam bij een lage leptineconcentratie aan tot minder activiteit. Obesitas ten gevolge van een deficiëntie in de leptineaanmaak komt echter nauwelijks voor.

Vaker hebben dikke mensen echter juist een hoge plasmaleptineconcentratie, omdat het vetweefsel goed in staat is om leptine te maken. Ondanks deze hoge plasmaleptinespiegels blijven dikke mensen toch eten. Ze zijn leptineresistent geworden. Hoewel leptinespiegels hoog zijn leidt dit dan dus niet tot een vermindering van de calorie-inname. De leptineresistentie bevindt zich in de hersenen: bij mensen die resistent zijn tegen leptine zit het defect erachter immers in de signaaltransductieroutes of in de neuropeptiden in de hypothalamus.

Activering door de melanocortine-4-receptor (MC4-receptor) in de hypothalamus remt normaliter de eetlust. Bij ongeveer 5% van zeer dikke kinderen is een afwijking van de MC4-receptor gevonden. Dit heeft te maken met het feit dat normaal gesproken leptine de afgifte van α-MSH in de hypothalamus stimuleert. Dit bindt aan de MC4-receptor, waardoor de voedselopname wordt geremd. Defecten in deze receptor leiden dus tot ongeremd eten.

De belangrijkste reden van obesitas is de grote beschikbaarheid van voedsel met veel calorieën en de afname van lichamelijk activiteit. Daarnaast bestaat er ook een genetische aanleg voor obesitas. Obesitas wordt gekoppeld met een verhoogd risico op verschillende ziekten:

• Type 2 diabetes door insulineresistentie

• Cardiovasculaire ziekten.

Voedingsgewoonte

Onder voedingsgewoonte verstaan we de hoeveelheid en samenstelling van het voedsel. De individuele voeding wordt bepaald door biologische, psychologische, sociologische en culturele factoren. Biologische factoren zijn verantwoordelijk voor de inname, vertering, absorptie en het metabolisme van voedingsstoffen. Psychische factoren spelen een belangrijke rol bij de voedselopname. Sociologische factoren bepalen de beschikbaarheid en prijs van voedsel. Culturele factoren bepalen het eetgedrag en het type voedsel.

De voedingsgewoonte kan worden bepaald door het afnemen van vragenlijsten.

Het is belangrijk om gevarieerd te eten. Daarnaast moeten de voedselinname en lichamelijke activiteit in balans zijn. Het dieet moet veel complexe koolhydraten bevatten in de vorm van graanproducten, groente en fruit. Cholesterol, verzadigde vetzuren, suikers en zouten mogen maar in beperkte mate aanwezig zijn. De voedselpiramide bestaat uit verschillende groepen van levensmiddelen die dagelijks moeten worden ingenomen.

Gewichtsverlies verhoogt de levensverwachting en insulinegevoeligheid. Daarnaast verlaagt het de bloeddruk en vetafzetting in aderen. Om gewicht te verliezen moet het evenwicht tussen voedselinname en verbruik veranderd worden. Het proces vraagt echter motivatie en tijd. Een combinatie van een dieet en beweging is veruit het effectiefst. Bij ernstige obesitas wordt soms ook gebruik gemaakt van vetopnameremmers en chirurgische behandelingen.

Voedingsstoffen die atherosclerose veroorzaken, zijn cholesterol, verzadigde vetten en transvetzuren. Hoge voedselopname van verzadigde vetten vermindert de expressie van LDL-receptoren. Hierdoor neemt het intracellulaire cholesterolgehalte toe. Om cardiovasculaire aandoeningen te voorkomen wordt een vet- en cholesterolarm dieet geadviseerd. Meestal leiden deze diëten tot een verminderd cholesterolgehalte. Vetarme diëten blijken helaas de HDL-aanwezigheid te verminderen.

Veel voedsel bevat geraffineerde suikers.. Die geraffineerde suikers hebben een groot aandeel in het ontstaan van obesitas. Met betrekking tot voedsel geldt verder het volgende:

• Gezond eten verlaagt het risico op verschillende ziekten;

• Verminderde suiker- en vetinname en verhoogde vezelinname vermindert het risico op diabetes;

• Het eten van veel fruit en groenten schijnt te beschermen tegen kanker. Waarschijnlijk komt dit door de aanwezigheid van antioxidanten en vezels.

Metabool syndroom (insulineresistentiesyndroom of syndroom X)

Het metabool syndroom (insulineresistentiesyndroom, syndroom X) is een chronisch stofwisselingsprobleem dat gekenmerkt wordt door een combinatie van de volgende problemen:

• Een gestoord bloedsuikergehalte met een verhoogd insulinegehalte en glucose-intolerantie;

• Een hoge bloeddruk;

• Obesitas;

• Atherogene dyslipidemie (laag HDL-cholesterol en hoog triglyceridengehalte);

• Stoornissen in de bloedstolling (protrombotische toestand).

De aandoening kan op lange termijn leiden tot onder meer cardiovasculaire aandoeningen en diabetes mellitus type 2, en mogelijk sommige vormen van kanker. Het syndroom komt meer voor bij mannen, maar het risico bij vrouwen neemt sterker toe naarmate er meer risicofactoren zijn. Het metabool syndroom komt voor bij ongeveer 15% van de (ogenschijnlijk) gezonde bevolking tussen 25 en 50 jaar. De aandoening neemt toe met de leeftijd: tussen 40 en 50 jaar zouden 30% van de mannen en 20% van de vrouwen het metabool syndroom hebben. Tussen 50 en 60 stijgt dat tot 40% bij de mannen en 35% bij de vrouwen. Vanaf 60 jaar steken de vrouwen de mannen voorbij.

Risicofactoren

Er zijn diverse onafhankelijke en geassociëerde risicofactoren in het spel. Er is sprake van het metabool syndroom als aan volgende criteria is voldaan.

• Een buikomtrek van meer dan 94 cm bij mannen of meer dan 80 cm bij vrouwen (abdominale obesitas), plus ten minste twee van de volgende kenmerken:

  • Een verhoogd suikergehalte (nuchtere plasmaglycaemie)of een eerder gestelde diagnose van diabetes;

  • Een verstoorde vetzuurhuishouding of een behandeling hiervoor;

  • Een verlaagde hoeveelheid HDL-cholesterol, of een behandeling hiervoor;

  • Een hoge bloeddruk of een behandeling van hypertensie.

• Abdominale obesitas (= zwaarlijvige buikomtrek) wordt beschouwd als een onafhankelijke indicator van (de moeilijker aan te tonen) insulineresistentie én als een noodzakelijke voorwaarde om over een metabool syndroom te kunnen spreken. Andere geassocieerde risicofactoren zijn:

  • Fysieke inactiviteit;

  • Veroudering;

  • Verstoorde hormonale balans;

  • Genetische aanleg (diabetes, cardiovasculaire aandoeningen).

Roken wordt niet als een aparte oorzakelijke risicofactor beschouwd, maar rookstop vormt wel een dwingend onderdeel van de behandeling van patiënten met het metabool syndroom.

De verschillende risicofactoren worden niet gewoon bij elkaar opgeteld, maar versterken elkaar. Twee risicofactoren tellen niet dubbel, maar vier of zelfs zes keer zo zwaar. De aanwezigheid van diabetes of een hoge bloeddruk verhoogt het risico van een hartaanval met 2,5 keer. Wanneer zowel diabetes als een hoge bloeddruk aanwezig zijn, is het risico 8 keer verhoogd. Dyslipidemie verhoogt het risico 16 keer; als dyslipidemie met hoge bloeddruk en/of diabetes aanwezig is, is het risico op een hartaanval 20 keer hoger. Andersom geldt hetzelfde: het wegnemen van één risicofactor telt voor een sterke daling in risico.

Oorzaak

Vooral overgewicht met teveel lichaamsvet en weinig lichaamsbeweging bevorderen de ontwikkeling van het metabole syndroom. Ook zou een gestoord dag-nachtritme bijdragen tot de ontwikkeling van het metabool syndroom. De exacte oorsprong of pathofysiologie van het metabool syndroom is nog niet bekend, maar de resistentie tegen insuline, die bij overgewicht en obesitas optreedt, lijkt van cruciaal belang. Meer dan 90% van de patiënten die het metabool syndroom hebben, zijn insulineresistent.

Insulineresistentie

Bij insulineresistentie zijn de cellen minder gevoelig voor het hormoon insuline. Insuline is nodig om glucose uit het bloed op te nemen in insulinegevoelige cellen. Daarbij kan insuline worden gezien als de sleutel die op het slot (receptor) past waarmee de deur van de cel voor glucose wordt geopend. In de cellen van spieren en andere weefsels wordt glucose vervolgens opgeslagen als glycogeen of meteen omgezet in energie, die nodig is voor het functioneren van cellen, weefsels en organen. Dat cellen bij insulineresistentie minder gevoelig zijn voor insuline komt door een afname van het aantal receptoren en/of een verminderde werking van deze receptoren.

Doordat het glucose onvoldoende in de cel wordt opgenomen, neemt het glucosegehalte van het bloed toe. Insulineresistentie wordt dan ook gekarakteriseerd door hogere bloedglucosewaarden in nuchtere toestand en na de maaltijd. Het lichaam reageert hierop door een hogere productie van insuline door de pancreas.

De meeste mensen met insulineresistentie zijn in staat voldoende insuline te produceren om voldoende lage, niet-diabetische glucosebloedwaarden te handhaven. Wanneer de pancreas er niet meer in slaagt met hoge insulinesecreties de verlaagde weefselgevoeligheid voor insuline te compenseren, ontwikkelt zich diabetes type 2.

Door insulineresistentie neemt de plasmainsulineconcentratie toe en ontstaan allerlei metabole veranderingen die leiden tot een verhoogd cardiovasculair risico. Insulineresistentie leidt ook tot het ontstaan van bekende risicofactoren zoals een laag HDL-cholesterol, (milde) hypertriglyceridemie en hypertensie.

Verband insulineresistentie en obesitas

De laatste jaren is duidelijk geworden dat een toename van de hoeveelheid vetweefsel (vooral het viscerale vetweefsel in de buikholte) leidt tot verminderde werking van insuline op het niveau van de skeletspier en lever. Hierbij is overigens niet alleen de absolute hoeveelheid vetweefsel van belang, maar ook de verdeling en lokalisatie van vet.

Lange tijd is gedacht dat vetweefsel alleen maar een opslagplaats is voor vet. Nu is echter duidelijk dat vetweefsel een actief endocrien orgaan is, dat talrijke (poly)peptiden produceert (adipocytokines), waaronder leptine, plasminogeen activator-inhibitor 1 (PAl-I), adipsine, adiponectine en resitine, en verder interleukine 6 (IL-6) en de cytokine tumor necrose factor α (TNF-α). Deze kunnen het functioneren van het vetweefsel zelf en van diverse andere organen beïnvloeden. Er zijn sterke aanwijzingen dat de bij obesitas waargenomen chronisch verhoogde concentraties van tumor necrose factor α (TNF-α), leptine, resitine en andere adipocytokines in het bloed in belangrijke mate bijdragen aan de ontwikkeling van insulineresistentie. Het nettoresultaat van al deze ontregelingen door adipocytokines is de start van een vicieuze cirkel. Meer adipocytokines leidt tot meer insulineresistentie en daarmee weer tot meer (vooral) visceraal vetweefsel, en dat weer tot de synthese van meer adipocytokines, enzovoorts.

Daarnaast spelen onder meer leptine en TNF-α ook een rol bij diverse andere processen waaronder pro-inflammatoire immuunreacties en oxidatieve stress, wat dan weer een rechtsreekse invloed heeft op het proces van slagaderverkalking. Verder speelt abdominaal vetweefsel een belangrijke rol in de (postprandiale) verwerking van vrije vetzuren, wat op zijn beurt insulineresistentie in de hand werkt.

Behandeling

Bij elke patiënt met hart- en vaatproblemen, bij hypertensiepatiënten en zeker bij obese patiënten, moeten huisarts en cardioloog rekening houden met mogelijke metabole stoornissen, en eventueel een metabole screening uitvoeren. Omgekeerd moeten patiënten met een metabool probleem en zeker diabetespatiënten ook systematisch gescreend worden op cardiovasculaire problemen.

Door vroegtijdig symptomen op te sporen die zouden kunnen passen bij het metabool syndroom en deze dan ook te behandelen, zijn de vooruitzichten voor mensen met deze aandoening veel gunstiger dan wanneer er pas ingegrepen gaat worden als er reeds klachten zijn ontstaan. Wanneer de diagnose van het metabool syndroom is gesteld, moet een agressieve en vastberaden behandeling ingesteld worden om het risico op cardiovasculair lijden en diabetes type 2 te verminderen. De behandeling moet op de eerste plaats gericht zijn op vermindering van het globale cardiovasculaire risico.

Aard en intensiteit van de behandeling zijn afhankelijk van het cardiovasculaire risicoprofiel op korte en lange termijn. Omwille van het sterk verhoogde risico op cardiovasculair lijden en diabetes type 2 op de lange termijn moeten ook patiënten met het metabool syndroom die op basis van de traditionele cardiovasculaire risicoscores geen verhoogd risico hebben om binnen de 10 jaar een fataal cardiovasculair accident te ontwikkelen, behandeld worden.

Er bestaat momenteel nog geen behandeling met geneesmiddelen die een directe impact heeft op de onderliggende oorzakelijke mechanismen van het metabool syndroom en op de cardiovasculaire en metabole complicaties. In afwachting dat een dergelijke behandeling wel mogelijk wordt, moet elke component van het metabool syndroom (obesitas, atherogene dyslipidemie, hyperglycemie en insulineresistentie, hypertensie) en elke onderliggende risicofactor daarom afzonderlijk aangepakt worden.

Leefstijlmaatregelen

Leefstijlmaatregelen die worden aanbevolen bij alle patiënten met het metabool syndroom, ongeacht hun cardiovasculair risicoprofiel over een periode van 10 jaar, zijn:

• Gewichtsverlies van 5 à 10% tijdens het eerste jaar van de behandeling. Wie een tiende van zijn lichaamsgewicht verliest, haalt in één klap ook zijn bloeddruk naar beneden en brengt zijn cholesterol beter in balans. Er werd aangetoond dat een gemiddelde gewichtsafname met 7% het risico op type 2 diabetes doet dalen met 58%;

• Nuttigen van gezonde ‘hartvriendelijke’ voeding (gevarieerd, caloriebeperkt dieet);

• Het krijgen van voldoende beweging (drie tot vier keer per week een inspanning van dertig minuten waardoor licht wordt getranspireerd en een kleine kortademigheid optreedt);

• Stoppen met roken. Alhoewel roken geen oorzaak is van het metabool syndroom, is het een belangrijke co-risicofactor in de ontwikkeling van hart- en vaataandoeningen en bij het ontwikkelen van diabetescomplicaties.

• Het hebben van een regelmatig dag- en nachtritme.

Geneesmiddelen

Bij patiënten met gekend cardiovasculair lijden of met een verhoogd cardiovasculair risico over een periode van 10 jaar, is ook een medicamenteuze behandeling vereist indien de leefstijlmaatregelen onvoldoende effect hebben. Medicijnen die kunnen worden voorgeschreven, betreffen:

• Bloeddrukverlagers (anti-hypertensiva)’;

• Medicijnen die zorgen voor een normalisatie van het lipidenprofiel (verhoging HDL, verlaging LDL en triglyceriden);

• Bloedsuikerverlagers (orale glycaemieverlagende middelen);

• Geneesmiddelen om te vermageren indien de gewone dieetmaatregelen onvoldoende resultaat geven.

In de toekomst zal ook specifieke insulinegevoeligheidbevorderende behandeling mogelijk een rol spelen in de behandeling.

Dag- en nachtritme

Essentieel bij de autonome regulatie is de centrale biologische klok in de hypothalamus. Die reageert op het daglicht en zorgt ervoor dat de sympathische en parasympathische activiteit elkaar ritmisch afwisselen. Bij het aanbreken van de dag geeft de biologische klok een signaal om het lichaam via het sympathische zenuwstelsel voor te bereiden op een periode van activiteit. Tegen de avond zet hij de parasympathische invloed op gang, zodat het lichaam weer kan herstellen. De biologische klok zorgt er samen met het autonoom zenuwstelsel voor dat onze energie zo effectief mogelijk gebruikt wordt, dat wil zeggen: alleen als het nodig is.

Het probleem is dat we tegenwoordig ook overdag voortdurend wisselen tussen actieve en inactieve fasen. Deze ontregeling wordt verergerd door een grotere inname van calorieën, ook tussendoor en later op de dag. Dat alles leidt tot tegenstrijdige informatie naar de biologische klok. Daardoor kan de biologische klok je niet goed voorbereiden op de volgende dag. Hierdoor wordt het hormoonritme ontregeld, waardoor de glucose die in het bloed circuleert, niet wordt verbrand, maar wordt omgezet in vet.

Diabetes mellitus

Er zijn verschillende vormen van diabetes mellitus:

• Type 1 diabetes betreft een autoimmuunziekte, waarbij de β-cellen worden vernietigd en insuline dus niet wordt aangemaakt;

• Type 2 diabetes betreft insulineresistentie en een insulineproductie die deze resistentie niet voldoende kan compenseren en dus te wensen over laat;

• Gastationale diabetes betreft een glucose-intolerantie tijdens de zwangerschap;

• Er zijn verder nog vele andere soorten diabetes, veroorzaakt door steeds andere onderliggende redenen (door ziekte pancreas, genetische defecten in de β-cellen, et cetera).

Voor dit blok is alleen type 2 diabetes van belang.

Diabetes mellitus type 2

Diabetes mellitus type 2 is een multifactoriële aandoening, wat inhoudt dat er zowel erfelijke aanleg als omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan van diabetes. Erfelijkheid speelt bij type 2 diabetes een grotere rol dan bij type 1 diabetes. Als bekend is dat dat type 2 diabetes in de familie zit, kan er extra worden gelet op het krijgen van voldoende lichaamsbeweging en het nuttigen van een gezonde voeding; het is wetenschappelijk bewezen dat door gezond te leven het risico op diabetes type 2 met 50% afneemt. Type 2 ontstaat meestal na het 40^ste levensjaar. Overgewicht verhoogt de kans op diabetes mellitus type 2. Het risico op type 2 diabetes ligt hoger bij families die niet van Nederlandse afkomst zijn, vooral binnen de Surinaamse, Turkse en Marokkaanse bevolkingsgroep.

Bij diabetes mellitus type 2 heeft het lichaam moeite met het opslaan van glucose. In tegenstelling tot bij diabetes mellitus type 1 produceert de pancreas nog wel insuline. Om die reden is type 2 diabetes niet insulineafhankelijk: de lichaamscellen zijn resistent voor insuline, waardoor het glucosegehalte in het bloed veel te hoog kan worden.

Werking van de lever ten aanzien van glucose

Glucose wordt door de darmen uit het voedsel gehaald en via het bloed als glycogeen opgeslagen in onder andere de lever en de spieren. Als het suikergehalte in het bloed daalt, wordt glycogeen uit uitsluitend de lever weer omgezet in glucose en via het bloed afgegeven.

De pancreas

De pancreas heeft twee belangrijke functies:

1. Het maken van pancreassappen;

2. Het afscheiden van verschillende hormonen, zoals insuline en glucagon.

Insuline is afkomstig uit de eilandjes van Langerhans. De eilandjes van Langerhans betreffen groepjes cellen in de pancreas die in contact staan met de bloedbaan.

Diabetes wordt door verschillende klachten gekenmerkt:

• Vermoeidheid;

• Overmatig drinken;

• Veel urineren;

• Het hebben van een droge mond;

• Het hebben van een verminderde weerstand tegen infecties, zoals urineweginfecties en schimmels.

Er is op den duur kans op complicaties als:

• Nierproblemen;

• Oogproblemen;

• Problemen aan benen en voeten;

• Problemen aan het hart- en vatenstelsel;

• Problemen aan het zenuwstelsel.

De diagnose kan gesteld worden aan de hand van de bovenstaande complicaties, bepaalde verschijnselen en door bloedsuikerwaardes. Als er twee glucosewaarden boven de normaalwaarde worden gevonden op twee verschillende dagen, of als er één te hoge waarde wordt gevonden in combinatie met klachten die passen bij hyperglycaemie, kan er worden gesproken van diabetes mellitus. De bloedsuikerwaarde kan worden bepaald door een vingerprik waarna bloed wordt afgegeven aan de glucosemeter, of via bloedonderzoek in het laboratorium.

De behandeling van diabetes mellitus type 2 richt zich op het onder controle houden van de bloedsuikerwaardes. Er wordt gestreefd naar het voorkomen van complicaties op de lange termijn. De behandeling kan bestaan uit:

• Stoppen met roken: roken is de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten;

• Voldoende bewegen: een kleine toename van lichaamsactiviteit is al gunstig voor een betere conditie en gewichtsverlies;

• Goede voeding: het nuttigen van minder verzadigd vet en meer onverzadigd vet en vezelrijke koolhydraten, en beperking van de alcoholconsumptie;

• Bij overgewicht: afvallen: bij patiënten met een BMI boven de 25 kan 5-10% gewichtsverlies al leiden tot lagere glucosewaarden. Verder is een afname in gewicht gunstig voor de vetstofwisseling en de bloeddruk.

• Medicatie:

• Sulfonylureumderivaten: bevorderen de afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas, waardoor de glucosewaarde van het bloed daalt;

• Meglitinnides: bevorderen tevens de afgifte van insuline, maar op een andere plaats, en werken korter dan sulfonylureumderivaten;

• Metformine: remt vooral de glucoseproductie van de lever;

• Thiazolidinedionen: verhogen de gevoeligheid voor insuline;

• α-glucosidase: vertraagt de opname van glucose.

Diabetes type 2 wordt voor een groot deel erfelijk bepaald, maar is vooral afhankelijk van leefstijlfactoren. Diabetes leidt tot veranderingen in de wand van smalle en grote slagaderen, ook wel macroangiopathie genoemd. De aantasting van die aderen leidt vaak tot nierfalen, staar of blindheid en verminderde autonome zenuwfunctie. Diabetische macroangiopathie wordt geassocieerd met een 2-3 maal hoger risico op een myocardinfarct. Daarnaast is diabetes een belangrijke oorzaak van amputatie door cardiovasculaire ziekten.

Type 2 diabetes ontwikkelt zich gebruikelijk pas rond de leeftijd van 40 jaar. De oorzaak is een combinatie van insulineresistentie en het onvermogen om meer insuline uit te scheiden.

Er is een sterke erfelijke component voor diabetes type 2. Er is ook een zeldzame autosomaal dominante vorm van diabetes type 2, MODY. MODY wordt veroorzaakt door mutaties in ten minste 6 genen.

Bij diabetes type 1 kan glucose niet de insulineafhankelijke cellen binnenkomen, doordat er een gebrek aan insuline is. Glycolyse en lipogenese worden geremd, terwijl de glycogenolyse, lipolyse, ketogenese en gluconeogenese worden gestimuleerd door glucagon. De lever blijft een constant glucoseproducerend orgaan. Dit leidt tot nuchtere hyperglycaemie. Door de hoge concentratie glucose in het plasma, wordt het vermogen van de nieren voor resorptie overschreden. Hierdoor plast men glucose uit. Dit leidt echter ook tot een veel groter vochtverlies, omdat glucose osmotisch actief is. Het vloeistofverlies leidt uiteindelijk tot uitdroging.

Er zijn grote overeenkomsten tussen het metabolisme tijdens vasten en het metabolisme in toestand van diabetes.

Een belangrijke complicatie van diabetes is hypoglycaemie. Dit ontstaat meestal door een combinatie van een verkeerde insulinedosis, het overslaan van een maaltijd en het verrichten van lichamelijke activiteit. Beweging verhoogt de glucoseopname in insuline-afhankelijke weefsels. Hierdoor ontstaat een tekort aan glucose in het plasma. Milde hypoglycaemie kan worden opgelost door het nuttigen van een zoetdrankje of het eten van suikers. Ernstige hypoglycaemie moet worden behandeld met het intraveneus toedienen van glucose, of een injectie met glucagon.

Obesitas is vaak nauw verbonden met insulineresistentie. Insulineresistentie presenteert zich als een hoog insulinegehalte, zonder invloed op een verminderde glucoseconcentratie. Wanneer de verhoogde insulineconcentratie niet in staat is de insulineresistentie te compenseren, zal de plasmaglucoseconcentratie toenemen tijdens vasten (IFG) en tijdens glucoseopname (IGT). IFG, impaired fasting glucose en IGT, impaired glucose tolerance, zijn beide voorspellers van diabetes, en IGT wordt gekoppeld aan een verhoogd risico op macrovasculaire complicaties. Wanneer de insuline-intolerantie nog verder toeneemt, zal dit leiden tot diabetes. Obesitas en diabetes worden gekoppeld door dyslipidemie en een verhoogde bloeddruk.

De giftigheid van glucose tijdens diabetes is het gevolg van de betrokkenheid in reacties die reactieve zuurstofverbindingen opleveren (ROS). Glucose bindt daarnaast ook aan lysine, valine, plasmaeiwitten, collageen, en vele andere lichaamseiwitten (eiwitglycatie). Glycatie tast de functie van de eiwitten aan, bijvoorbeeld hun binding aan membraanreceptoren. Glycatie vermindert daardoor bijvoorbeeld de opname van LDL-deeltjes.

Laboratoriummetingen

Twee type metingen die worden gebruikt om de diagnose diabetes te stellen, zijn:

• Het meten van de fasting glucoseconcentratie;

• Het meten van de glucoseconcentratie 2 uur na het innemen van een bepaalde hoeveelheid glucose.

IGT, impaired glucose tolerantie, verhoogt het risico op cardiovasculaire aandoeningen. IGT wordt gemeten wanneer de fasting concentratie normaal is, maar de concentratie na glucoseopname verhoogd is. IFG, impaired fasting tolerance, verhoogt echter het risico op het verder ontwikkelen van diabetes. Er is sprake van IFG bij een fasting glucose concentratie boven de 6.0 mmol/L.

De orale glucose tolerantie test (OGTT) wordt afgenomen bij mensen met een verhoogde fasting glucoseconcentratie. Eerst wordt de fasting glucoseconcentratie gemeten. Vervolgens krijgt de patiënt een bepaalde hoeveelheid glucosedrank. De glucose concentratie wordt weer gemeten na 120 minuten (soms ook nog op andere tijdstippen).

Behandeling

Het doel van de behandeling bij diabetes is het voorkomen van acute en chronische complicaties. Een dieet en meer beweging zijn de sleutelfactoren in de behandeling. Deze factoren voorkomen ook de verdere ontwikkeling van diabetes.

Om de bloedglucoseconcentratie onder controle te houden worden diabetes type 2-patiënten behandeld met orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen en insuline. Bij type 2 diabetes is de insulineproductie gedeeltelijk nog bewaard, waardoor de behandeling met antidiabetica vaak voldoende is. Wanneer een voldoende beheersing niet kan worden bereikt, kan ook insuline worden gebruikt voor de behandeling van de patiënt. De antidiabetica richten zich voornamelijk op de insulineresistentie en insulinesecretie.

Sulfonylureumderivaten betreffen medicijnen die de insulinesecretie verhogen. De derivaten binden aan receptoren in het plasmamembraan van β-cellen, die een ATP-gevoelig kanaal bevatten. Binding van het medicijn sluit het kanaal, depolariseert het membraan en opent Ca²⁺-kanalen. De hoge Ca²⁺-concentratie in het cytoplasma stimuleert de insulinesecretie.

Metformine vermindert de insulineresistentie door de gevoeligheid voor insuline te vergroten. Het vermindert de gluconeogenese van de lever en onderdrukt de effecten van glucagon. Het remt daarnaast de glycogenolyse door Glc-6-Pase te remmen. Het stimuleert de insulineafhankelijke glucoseopname van skeletspieren en vermindert vetzuuroxidatie.

Thiazolidinediones werken op transcriptieniveau en verminderen zo insulineresistentie. Daarnaast kunnen bepaalde medicijnen aangrijpen op de absorptie van koolhydraten in de darm.

Regulatie van de totale lichaamsvetopslag

Toename van energie-inname zonder toename van het energieverbruik, leidt tot toename in gewicht. Dit proces wordt geassocieerd met obesitas, gekenmerkt door een verhoogde vetopslag in de adipocyten. Vetweefsel is niet alleen een weefsel bedoeld voor opslag, maar ook een endocrien orgaan. Hormonen zoals leptine, adiponectine, resistine en groeifactoren worden geproduceerd door vetcellen.

Het nuttigen van een maaltijd stimuleert de insulinesecretie. Insuline stimuleert de glycolyse in de lever, waardoor de pyruvaatproductie wordt verhoogd. Van pyruvaat wordt vervolgens acetyl-CoA gemaakt. Acetyl-CoA stimuleert de vetzuursynthese. Er wordt hierdoor meer vet opgeslagen in vetweefsel.

Het belangrijkste molecuul dat informatie bevat over de vetopslag is leptine. Leptine-concentraties weerspiegelen de hoeveelheid vetweefsel. Leptine kan zich door de bloed-hersenbarrière begeven, vermindert het gevoel van honger en veroorzaakt een toename in energieverbruik. Wanneer het effect van leptine niet aanwezig is, veroorzaakt dit obesitas. Daarnaast hebben veel mensen met obesitas een zekere resistentie voor leptine ontwikkeld.

Het insulineniveau is ook betrokken bij de hoeveelheid lichaamsvet. Insulineresistentie en een verhoogd insulineniveau worden vaak gezien in combinatie met obesitas. Insuline heeft een eetlustonderdrukkend effect op het centrale zenuwstelsel, maar veroorzaakt vaak gewichtstoename bij mensen met diabetes en obesitas. Dit komt doordat insuline de lypolyse remt.