Hoorcolleges week 11 2B3

Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

Hoorcollege 1 Systemische auto-immuunziekten: vasculitis

Auto-immuunziekte: ziekte waarbij het afweersysteem zich richt tegen lichaamseigen bestanddelen/ lichaamseigen antigenen.

Auto-immuunziekten kunnen orgaanspecifiek zijn maar ook systemisch bijvoorbeeld SLE, RA en vasculitiden.

Definitie Vasculitis: ontsteking van de bloedvaten waarbij het klinisch beeld afhankelijk is van plaats en kaliber van de aangedane bloedvaten.

Vasculitis gaat gepaard met een vernauwd lumen (ischemie) en verzwakte vaatwand (aneurysmata) van bloedvaten door auto-immuunreactie tegen bloedvaten.

Indeling:

Oude indeling

• Primair of ideopatisch

• In het kader van en andere ziekte (endocarditis)

• Vasculitis look-alike (cholesterolembolieën, antifosfolipidensyndroom)

Nieuwe indeling

Indeling gebeurt naar grootte, want de klinische presentatie is heel verschillend bij verschillende groottes van bloedvaten:

• Grote vaten: Takayasu arteritis en groot cel arteritis aorta

• Middelgrote bloedvaten: klassieke polyarteritis nodosa (PAN) en Kawasaki ziekte kleine en middelgrote arterien

• Kleine bloedvaten (o.a. in de huid):

• ANCA-geassocieerd: Wegener, Churg-Strauss, microscopische polyangiitis

• Immuun-complex: hypersensitivity vasculitis (huidafwijkingen), cryoglobulinaemie, urticariële vasculitis, Behçet, Goodpasture, serum ziekte, infectie geïnduceerd.

Grote bloedvaten

Adventitia bevat onder andere dendritische cellen (waarschijnlijke rol is voorkomen van vasculitis) en T lymfocyten. Ze worden van zuurstof en voedingsstoffen voorzien door vasovasoren. Bij vasculitis worden op de dendritische cellen CD83 en CD86 tot expressie gebracht: dat zijn dus markers van arteritis. Hij blijft echter in de adventitia zitten (komt doordat ze chemokinereceptoren bevatten) en activeert de CD4+ T lymfocyten die daar aanwezig zijn. Deze gaan intereron en interleukines produceren, waarop er macrofagen komen. Deze maken cytokines (verzwakking van de bloedvatwand), maar ook groeifactoren (vernauwing van de bloedvatwand). Proces begint aan de buitenkant van het bloedvat

Kleine bloedvaten

Kleine bloedvaten hebben geen vasovasoren (geen DC en vasculitis begint aan de binnenkant) en hebben dus een andere pathologie.

• Immuuncomplexen: deze kunnen zich binden aan de vaatwand. Circulerende immuuncomplexen behoren weggevangen te worden door de lever en de milt. Bij deze vorm van vasculitis gebeurt dit niet en slaan de immuuncomplexen neer op de vaatwand. De gebonden immuuncomplexen verzorgen de complementactivatie, zodat er neutrofiele granulocyten op af komen. Dezen zorgen voor afbraak van de vaatwand.

• ANCA (Anti-neutrofiel cytoplasmatische antistoffen MDO en PR3): bij infectie worden neutrofiele granulocyten geactiveerd. Bepaalde antigenen verplaatsen zich dan naar de celwand, waarna de ANCA antistoffen (antistoffen tegen neutrofiele granulocyten) daaraan binden. Vervolgens hechten de neutrofiele granulocyten zich aan de vaatwand, die daardoor afgebroken wordt.

Diagnose

Symptomen bij vasculitiden:

• Vrijkomen van inflammatoire cytokinen: algemene malaise, koorts, gewichtsverlies.

• Ischaemische schade aan bepaalde weefsels

Het heeft meestal subacuut beloop (weken-maanden) - behalve bij hypersensitivity vasculitis – en gaat gepaard met pijn, tekenen van ontsteking (koorts, rash, artritis) en vaak multiorgaan dysfunctie. De gevolgen van vaatwandontsteking zijn vernauwing, trombose en vaatruptuur.

De diagnose moet altijd histologisch bevestigd worden (bij de grote bloedvaten kan er geen biopt genomen worden in verband met bloeding en wordt er een angiografie gedaan).

Verder:

• Ontsteking bepalen

• Organen betrokken

• Serologische testen

• Eventuele onderliggende ziekte

Soorten

Grote bloedvaten:

Artritis temporalis kan bij het lichamelijk onderzoek ontdekt worden: deze voelt namelijk verdikt aan. De meeste vasculitis van grote bloedvaten zijn dodelijk.

Middelgrote bloedvaten:

• Polyartritis nodosa doet bloedvaten aan in huid, zenuwen (gevoelsstoornissen en verlammingen), tractus digestivus en hart. Diagnose aan de hand van criteria: onder andere testispijn, HBV infectie, hypertensie, gewichtsverlies, afwijkend biopt (meestal bij de nier gebiopteerd), huidafwijkingen. Bij angiografie zijn vele aneurysmatische verwijdingen en vernauwingen te vinden. Behandeling bestaat uit hepatitisbehandeling (alleen indien HBV geassocieerd, plasmaferese) en prednison + cyclofosfamide.

• Kawasaki is een kinderziekte die voorkomt bij 10 op 100.000. Een symptoom daarvan is een aardbeientong, daarnaast ook huidafwijkingen. Vooral de coronairen zijn aangetast waardoor myocard infarct kan ontstaan. Behandeling is gammaglobuline (preventie coronair lijden) en aspirine.

Kleine bloedvaten: vaculitiden van de kleine bloedvaten leiden vaak tot huidafwijkingen (rode vlekken: door bloed en ontstoken vaten, dus niet wegdrukbaar). Huidafwijkingen beginnen bijna altijd aan de benen, omdat daar de druk groot is en ontstaat door barsten van kleine aneurysmata.

• Henoch-Schönlein: purpura, artritis, buikklachten, nierbetrokkenheid, koorts. Bloed bij de ontlasting. Vaak in aansluiting op infecties. Leukocytoclastische vasculitis, IgA deposities. Het komt met name voor bij kleine kinderen en heeft een goede prognose. Boven het 20^e levensjaar is er een grote kans dat er een blijvende nierinsufficiëntie overblijft. Behandeling is vaak expectatief met eventueel NSAID’s omdat het beloop mild is.

• Hypersensitivity vasculitis (immuuncomplex): Ontstaat doordat je IgG maakt wat leidt tot immuuncomplexen die neerslaan, ontstaat 10 tot 14 dagen (dan pas IgG antistoffen) na het gebruik van een geneesmiddel (bijvoorbeeld penicilline) en heeft een goede prognose doordat je de oorzaak kunt wegnemen. Bij tweede blootstelling van het medicijn ontstaat het beeld echter direct. ACR criteria: leeftijd > 16 jaar; geneesmiddelengebruik; palpabele purpura; maculopapulaire rash; leucocytoclastische vasculitis van arteriole of venule.

• Cryoglobulinaemie is een symptoom dat bij meerdere ziektes kan voorkomen. Cryoglobulines zijn antistoffen die neerslaan onder koude omstandigheden en oplossen bij warme omstandigheden. Het type kan wat zeggen over de ziekte die erbij hoort (type I, II en III). Klinisch syndroom bij Type II en III is vasculitis. Cryoglobulinaemie heeft symptomen aan huid, zenuwen en nieren. Geassocieerd met HCV.

Hoorcollege 2 is een geschiedeniscollege en bevat geen tentamenstof

Hoorcollege 3 Een patiënt met diarree en verlamming

Guillain-Barré syndroom kan binnen 24 uur zich uiten, dus ene dag nog niets aan de hand en volgende dag totaal verlamd.

Guillain-Barré syndroom is een acute post-infectieuze polyradiculoneuropathie. Het speelt zich af in het perifere zenuwstelsel, met het begin in de wortels. Zowel het axon als de myelineschedes kunnen zijn aangedaan. De zenuw wordt aangevallen door macrofagen. Antistoffen spelen hierin een hele belangrijke rol. Incidentie is 1-2 per 100.000 per jaar en komt meestal voor bij gezonde personen. Gesteld door hoog eiwitgehalte en laag aantal witte bloedcellen in liquor. Het komt frequenter bij mannen voor dan bij vrouwen. Alle leeftijden kunnen het syndroom ontwikkelen. Vaak zijn er voorafgaande infecties of vaccinaties 1-4 weken voor het begin van de neurologische uitval.. Het is een monofasische ziekte: snel progressief begin, spontaan herstel. Recidiefkans is kleiner dan 5%.

Klinische kenmerken zijn snel progressieve parese van armen/benen en areflexie. Gelaatszwakte en/of slikstoornissen (50%), gevoelsstoornissen (80%), respiratoire insufficiëntie (25%) en/of autonome dysfunctie (15%). Varianten zijn puur motore GBS (geen gevoelsstoornissen) en Miller Fish syndroom (MFS) met opthalmoplegie, ataxie en arefelexie. Behandeling gebeurt met behulp van intraveneuze immunoglobulinen. 25% overlijd of ontwikkelt ernstige invaliditeit.

Bij ernstig krachtsverlies en geen reflexen, is het geen ziekte van de hersenen maar van de zenuwen. Tetraplegie = alle ledematen zijn volledig verlamd (als niet volledig: tetraparese)

Het kenmerkt zich door snelle, opstijgende symmetrische spierzwakte met areflexie. De ademhalingsspieren zijn vaak aangedaan waardoor beademing soms nodig is. Soms zijn er ook sensibele en autonome afwijkingen. Het neemt in de eerste 2-3 weken in ernst toe, dan volgt een zeer langdurig (tot wel jaren) herstel (self-limiting). De diagnose kan worden

Bij dit ziektebeeld is het perifere zenuwstelsel aangedaan, dus niet de hersenen of het ruggenmerg. Bewustzijn is altijd goed. Meestal is het axon aangedaan, andere keren myeline (demyelinisatie). Bij bioptie kan soms een macrofaag in de myelineschede te zien zijn, als het axon is aangedaan wordt het axon omarmd door de macrofaag.

Met snel progressieve symmetrische verlamming en aflexie is de diagnose meestal al te stellen.

Ziektebeloop:

• Infectie

• Antistoffen tegen zenuwen

• Progressie en plateau fase

• Herstelfase

• Handicap

Antistoffen zijn gericht tegen anti-ganglioside die bestaan uit suikerstructuren met een vetzuurstaart (versuikerede vetzuren). Specificiteit van de antistoffen bepaalt waar de schade uiteindelijk op gaat treden.

Voorafgaande infecties

Voorafgaande infecties (=antecedent):

• Campylobacter jejuni (motorische uitval) 35%

• Cytomegalievirus (sensibele afwijkingen) 10%

• Epstein-Barr virus 10%

• Mycoplasma pneumoniae 5%

• Hemophilus influenzae 1 – 5%

Pas 1-2 weken na infectie beginnen de symptomen. Het is dus een post-infectieuze aandoening.

Campylobacter is de grootste veroorzaker van bacteriële diarree in de Westerse wereld. 2 op de 1000 Campylobacterinfecties resulteren in het Guillain Barre syndroom (ongeveer 250 per jaar). Besmetting via besmette kip of water. De Campylobacter kan zich door de darmwand heen vreten, waardoor een bacteriemie kan ontstaan (zeldzaam). Soms ontstaat reactieve artritis

1/3 deel van de patiënten met Guillain Barre had voorafgaande diarree met als verwekker Campylobacter. De wand van de campylobacter bestaat onder andere uit lipo-oligisacharide, waarvan de suikers dezelfde structuur hebben als ganglioside GM1. De antistoffen tegen het lipopolysaccharide van de Campylobacter gaan op de myelineschede rondom axonen zitten. Complement en Tcellen spelen ook een rol. Hierdoor worden macrofagen aangetrokken, die de myelineschede afbreken. Er ontstaan kale axonen die de neuronmusculaire overdracht niet kunnen voorgeleiden à verlamming.

Het principe van het ontstaan van Guillain Barre heet moleculaire mimicry. De bacterie laat zich dus lijken op ons lichaamsmateriaal. Dit principe heet ook wel immune evasion.Er bestaat dus een gelijkenis van componenten van het micro-organisme(LOS) en van de gastheer (gangliosiden = ggl). Bij de Guillain Barre patiënten is de Campylobacter niet altijd aan te tonen. Wel kan je anti-LOS IgG of anti-ggl As aantonen. Bepaalde gangliosiden hebben bepaalde soorten receptoren.

Bij een voorafgaande CMV infectie (GM2-like), krijg je meer sensibele Guillain Barre, bij een Campylobacter infectie vooral motorische(GM1-like). De voorafgaande infectie bepaalt dus het type dat je krijgt, doordat verschillende gangliosiden worden aangevallen. Het Miller Fisher syndroom is een variant van Guillain Barre en geeft alleen oogafwijkingen en evenwichtsstoornissen (GQ1b-like).

Herstel Guillain Barre: de weggevreten myelineschede kan opnieuw gevormd worden, mits er een intact axon is. Anders moet het axon helemaal opnieuw vanaf het ruggenmerg, naar bijvoorbeeld de teen, groeien. Dit gaat zeer langzaam (1 mm. per dag), vandaar het langdurige herstel van Guillain Barre.

Guillain Barre syndroom is dus een auto-immuunziekte door moleculaire mimicry.

Samenspel van microbiële factoren en gastheerfactoren leiden tot een infectie. Bacterie is een noodzakelijke factor, maar op zichzelf niet voldoende om infectie te veroorzaken.

Conclusie:

• GBS is een ernstige post-infectieuze polyradiculoneuropathie.

• C. jejuni is de meest voorkomende voorafgaande infectie van GBS.

• Moleculaire mimicry tussen C. jejuni (LOS) en zenuw (gangliosiden).

• C. jejuni infectie veroorzaakt een kruisreactieve antistofreactie tegen gangliosiden waardoor beschadiging van zenuw (wortels).

• Ontstaan GBS is mogelijk ook afhankelijk van gastheerfactoren.

Hoorcollege 4 – Endocarditis (Een jonge man met koorts en malaise)

Endocarditis: ontsteking van de hartklep. Meestal als gevolg van een bacterie.

Diagnose

Symptomen bij endocarditis zijn aspecifiek:

• koorts   90 %

• rillingen, kortademigheid, zwakte   40 %

• (nacht)zweten, anorexie  25 %

• Hoesten, huidafwijkingen, beroerte, misselijkheid, hoofdpijn  20 %

• gewrichts/spierpijn 15 %

Bij lichamelijk onderzoek:

• temperatuur boven 38 C   90 %

• hartgeruis    85 %

• Embolie    meer dan 50 %

• Huidafwijkingen    18 – 50 %

• Splenomegalie    20 – 57 %

Over het algemeen vind je bij veel patiënten met een endocarditis een anemie (70 – 90 %). Bij meer dan 90% van de patiënten zijn CRP en BSE verhoogd (anemie indien chronische ontsteking en linksverschuiving (voorloper cellen in bloed) passend bij een infectie) en is de kweek positief. Immuuncomplexen, proteïnurie en positieve reumafactoren komen bij meer dan 50% voor.

Bijzondere tekenen bij endocarditis:

• Osler knobbeltjes: vasculitis in capillair vaatbed als gevolg van immuuncomplexen (pijnlijk)

• Janeway lesies: micro-embolieën in huid waarin bacteriën aanwezig zijn (bacteriën kweken)

• Roth‘s spots: bloedinkjes met lymfocytenophoping en oedeem in het vaatbed van de retina

• Splinterbloedingen: lineaire bruine strepen in nagelbed

• Trommelstokvingers: vermeerdering bindweefsel laatste falanx

Voor endocarditis bestaat de classificatie volgens Duke:

• A: Endocarditis is zeker: microbiologie/histologie van vegetatie/abces is positief of voldoen aan set klinische criteria

• B: Endocarditis is mogelijk: per exclusionem A én C

• C: Endocarditis diagnose verworpen: andere zekere diagnose, of genezing binnen 4 dagen therapie, of microbiologie/histologie hart is negatief <4 dagen therapie.

De hoofdcriteria:

• Positieve bloedkweken met karakteristieke micro-organismen (2x) of met andere micro-organismen (meer dan 3x  of 2x met 12 uur interval)

• Positief echocardiogram (vegetatie, abces, loslaten kunstklep) of een nieuw klepgeruis.

Nevencriteria:

• Predispositie (hartafwijkingen en/of intraveneus drugsgebruik)

• Temperatuur >38 C

• Vasculaire afwijkingen (Janeway laesie, Roth spots)

• Immunologische afwijkingen (Osler knobbels, reumafactor, glomerulonefritis)

• Overige microbiologische-serologische aanwijzingen

• Niet-karakteristiek echografische hartafwijking

De diagnose endocarditis is zeker als er voldaan wordt aan de twee hoofdcriteria, één hoofdcriterium en drie nevencriteria of bij >vijf nevencriteria. 

Pathofysiologie

Natieve endocarditis kan verwekt worden door: streptococcen (vergroenende (tandplaque bijvoorbeeld)(55%)), hemolytische(in de keel en mondholten), S.Bovis (darm! Cave maligniteit!), S.pneumoniae), enterococcen, stafylococcen (S.aureus (16%), S.epidermidis) of overige species.

De pathogenese van endocarditis kan is op te delen in een aantal stappen:

• Turbulentie bloedstroom of een trauma waardoor een lesie ontstaat in het endocard endotheel.

• Depositie van trombocyten en fibrine waardoor er een niet-bacteriële trombolytische endocarditis ontstaat (NBTE).

• (Transiënte) bacteriëmie

• Adherentie aan en kolonisatie van de NBTE lesie

• Snelle bacteriële groei en toename van deposities van trombo’s en fibrine

• Infectiehaard, vegetatie of abces: groot inoculum van sessiele micro-organismen; constante strooiing (bacteriëmie); er is geen fagocytaire afweer in vegetatie; bacteriostatische antibiotica hebben geen effect (want de bacteriën delen langzaam).

Door de continue bacteriëmie kunnen er strooihaarden elders ontstaat en soms zelfs ernstige sepsis. Als gevolg van de immuunrespons kan er een immuuncomplexziekte ontstaan of vasculitis. Ook kunnen er embolieën ontstaan die kunnen leiden tot een herseninfarct of een mycotisch aneurysma. Een lokale complicatie kan natuurlijk acuut hartfalen zijn (vooral bij probleem aan de aortaklep). Abcessen komen ook veel voor (milt, longen en huid). 

Pathologische gevolgen van endocarditis zijn:

• Hart: vegetaties, abcessen, infarcten

• Nier: glomerulonefritis, abcessen, infarcten

• Vaatbed: aneurysma

• Hersenen: infarcten, abcessen, bloedingen (bv Roth spot)

• Milt: splenomegalie, infarcten, abcessen

• Long: infarcten, pneumonie, abces, empyeem

• Huid: petechieën, Osler knobbeltjes, Janeway lesies

Klinische gevolgen:

• Continue bacteriëmie: strooihaarden elders, soms ernstige sepsis

• Immuunresponse: immuuncomplexziekte, vasculitis

• Embolieën: herseninfarct, mycotisch aneurysma

• Lokale complicatie: acuut hartfalen

Behandeling:

• Minimaal 6 weken antibiotica, soortkeuze afhankelijk van gevoeligheid

Endocarditis zorgt voor een verandering van de stolling, waardoor een TIA e.d. kan ontstaan.

Hoorcollege 6 Syndroom van Sjogren (Een patiënt met branderige ogen en een droge mond)

De algemene Sjögren patiënt (secretie probleem van vloeistoffen):

1. Vrouw

2. Fenomeen van Raynaud: witte vingers (wit-blauw-rood).

3. Droge huid en vagina(bij de vrouw)

4. Speekselklierzwellingen

5. Moeheid

6. Gebitsproblemen (waarschijnlijk tandhalcaries)

7. Droge mond (cracker sign) en oogirritatie (als een vuiltje in je oog)

Lab: BSE en IgG verhoogd; anti-SSA/Ro, anti-SSB/La en reumafactor 400 IE. CRP normaal. Dit is kenmerkend voor Sjogren en SLE: CRP normaal terwijl BSE verhoogdheid.

1. Schirmertest (kijken naar traanvorming (zie plaatje dia van hoorcollege 6))

2. Bengaalsroodkleuring (aankleuring van wondjes/ ontstekingen)

Behandeling door kunsttranen, pilocarpine (stimulatie acethyl choline receptor: meer traanvocht) en hydroxychloroquine (antimalariamiddel, immuunsuppressie om de ontsteking tegen te gaan; werkt niet direct!).

Syndroom van Sjögren is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte met betrokkenheid van traanklieren en speekselklieren. Algemene verschijnselen zijn vermoeidheid, gewrichts- en spierpijn en een grieperig gevoel. Kwaliteit van leven is zeer beperkt.

De prevalentie is 0,22% tussen 40 en 44 jaar; 1,4% tussen 71 en 74 jaar (na de menopauze meer). Het komt 10 keer zo vaak bij vrouwen voor als bij mannen. Tussen eerste verschijnselen en diagnose zit er gemiddeld 9 jaar. Het is in principe niet erfelijk, maar er spelen wel erfelijke factoren mee. Het is na RA de meest voorkomende gegeneraliseerde auto-immuunziekte.

Diagnose

Belangrijk zijn droge ogen en droge mond.

Ogen: branderige ogen; zandkorrelgevoel; rode, vermoeide ogen; meer last bij tocht, rook, lezen, tv-kijken (spontane klacht van droge ogen is zeer zeldzaam).

Vooral verminderd functie van traan- en speekselklieren speelt daarbij een rol, dus gewoonlijk niet door destructie.

De traanfilm bestaat uit verschillende lagen:

• Cornea/conjunctiva

• Mucus: dit komt uit bekercellen in cornea en conjunctiva. Deze laag zorgt voor hechting van de traanfilm aan cornea/conjunctiva cellen. De Bengaals-roodkleuring toont problemen aan deze laag.

• Waterlaag (water 98%), lysozym, lactoferrine, IgA en IgG. Dit komt uit de traanklieren. Deze laag zorgt voor boeding en bescherming van de cornea en conjunctiva. Schirmertest toont problemen aan deze laag.

Lipiden komen uit de klieren van Meiboom. Ze voorkomen verdamping en maken het lensoppervlak meer glad. Een test om te kijken of hier het probleem zit is de break-up time (BUT).

De bron van klachten kan dus in elke laag liggen.

De speekselklieren zijn bij 1/3 van de patiënten vergroot (bij snel ontstaan denk eerder aan bacteriele oorzaak). Om de diagnose te bevestigen kan er een lipbiopt worden gedaan (kijken naar ontsteking: bij Sjögren met name focale ophopingen van lymfocyten om de afvoergangen van de speekselklieren (meer dan 50 foci, focusscore is aantal foci per 4 mm²: overigens heeft 18-40% van de patiënten een normale score).

Meer dan 50% van de patiënten heeft door het syndroom:

• Gewrichtspijn of –ontsteking (vluchtig, symmetrisch, niet erosief)

• Spierpijn, moeheid, grieperig gevoel

• Droge huid, neus, vagina

Bij 25-50%:

• Polyneuropathie

• Leukopenie

• Fenomeen van Raynaud

• Vasculitis

Overige complicaties zijn (5-25%): non-Hodgkin lymfoom; antifosfolipiden syndroom; schildklierziekte (hypothyreoïdie); carpaal tunnel syndroom.

Criteria:

• Kenmerkende oogklachten: als er alleen kenmerkende oogklachten zijn is er bij afwijkende oogtesten waarschijnlijk sprake van keratoconjunctivitis sicca.

• Kenmerkende mondklachten en/of speekselklierzwelling: als er alleen kenmerkende mondklachten zijn is bij een afwijkend lipbiopt waarschijnlijk sprake van focale lymfocytaire sialoadenitis.

• Oogtesten (Schirmertest < 5 mm en/of bengaalsroodkleuring (van Bijsterveldscore > 4)

• Lipbiopt: focusscore > 1

• Speekselklierfunctie (scan, flow); sialogram

• Auto-antistoffen (anti-SSA/Ro en/of –SSB/La)

4/6 moeten positief zijn.

Bij ongeveer 1/3 van de patiënten met reumatoïde artritis, lupus erythematodes disseminatus (LED) en systemische sclerose (sclerodermie) komt ook het syndroom van Sjögren voor ('secundair syndroom van Sjögren').

Een sjögrenpatiënt zonder LED maar met artritis; fotosensitiviteit; leukopenie; of ANA als onderdeel van het syndroom van Sjögren voldoet ook aan de criteria van LED.

Overlap met auto-immuunziekten

Pathofysiologie

Overzicht mogelijke oorzaken:

1. Auto-antistoffen (lichaam eigen antistoffen)

2. Immuuncomplexen

3. Infiltratie met lymfocyten

4. Maligne proliferatie van lymfocyten

5. Droge slijmvliezen

6. Verstoring electrolytenbalans

Er kunnen zich auto-antistoffen vormen tegen:

1. Muscarine M3-receptor: droge slijmvliezen

2. “Fosfolipiden”: antifosfolipidensyndroom

3. Bloedcellen: leukopenie, trombopenie, hemolytische anemie.

Deze vormen immuuncomplexen, waarna infiltratie met lymfocyten volgt o.a. door activering van complement. Er kan ook maligne proliferatie van lymfocyten ontstaan.

De droge slijmvliezen zorgen voor tandhalscariës en infectie met Candida-soorten (C. albicans, C. glabrata). Normaal zijn deze soorten bij 70% in mond aanwezig als gist. Bij Sjögren veroorzaakt het pseudohyphae en budding.

De droogte wordt veroorzaakt door onvoldoende stimulatie van de muscarine M3-receptoren (M3R) door blokkerende antistoffen tegen de M3R. De droogte kan optreden bij relatief normale speeksel- en traanklieren en verklaart het gunstige effect op de vochtproductie van de M3R- agonist pilocarpine ongeacht de ziekteduur.

Behandeling

1. Substitutie vocht (kunsttranen, kunstspeeksel)

2. Ontstekingsremming en ziekte-modulatie (hydroxychloroquine)

3. Stimulatie exocriene klieren met M3R agonisten (pilocarpine)

4. Behandeling complicaties (o.a. orale candidiasis)

Dus:

1. kwaliteit van leven: iets minder dan van patiënten met reumatoïde artritis

2. moeheid (beperkt), soms invaliderend

3. sociale problemen door siccaklachten

4. miskenning ziekte (thuis, werk, sociale instanties)

2. 5-8 % ontwikkelt non-Hodgkin lymfoom

3. betreft gewoonlijk MALT-lymfoom

3. levensverwachting vrijwel normaal

4. syndroom van Sjögren komt veel voor bij ongeveer 0,4% van de bevolking; v:m=10:1

5. gegeneraliseerde auto-immuunziekte (aiz); vaker ook orgaanspecifieke aiz erbij, soms ook gegeneraliseerde aiz

6. diagnose vlg. Amerikaans-Europese criteria

7. lipbiopt is niet doorslaggevend bij diagnostiek maar één van de zes items van de criteria exocriene klieren: vooral functionele afwijkingen

8. behandeling is mogelijk bij veel patiënten voor droogte, ontstekingen en preventie complicaties

Hoorcollege 7 Systemische Lupus Erythematodes (Een jonge vrouw met koorts, afvallen, malaise en vermoeidheid)

Neonatale lupus

Vrouwen die postief anti-SSA en positief anti-SSB zijn hebben de grootste kans op een baby met neonatale lupus.

De eerste paar maanden heeft een neonaat de meeste antistoffen nog van de moeder: deze worden overgebracht via de FcRN receptor. Deze receptor recyclet ook de gebruikte antistoffen. De receptor kan in de baarmoeder IgG antistoffen opnemen, maar niet IgM (want dat is te groot). Deze antistoffen van de moeder kunnen onder andere neonatale lupus veroorzaken. Dit kan huidafwijkingen en een congenitaal hartblock tot gevolg hebben. Verder kunnen leukopenie; trombopenie; anemie; en milde hepatitis optreden.

Oorzaak Nl:

Antistoffen tegen SS-A/Ro en/of SS-B/La via placenta van moeder naar kind(foetus).

De huidafwijkingen treden op bij blootstelling aan zonlicht en zijn hetzelfde als bij subacute cutane LE. Het congenitaal hartblock komt voor bij bij 15-30% van kinderen met neonatale lupus. Het is herkenbaar met foetaal cardiogram in 15-25e week (R/ moeder: dexamethason kan de placenta passeren, prednison niet). Alle afwijkingen (m.u.v. evt. hartblock) verdwijnen spontaan voor de leeftijd van 8-12 maanden. De kans op neonatale lupus als de moeder anti-SS-A/Ro en/of SS-B/La heeft is 10%, maar de recidiefkans is 25%.

Behandeling:

• Vermijden zonlicht

• Bij hartblock tijdens de zwangerschap tussen 15-25 weken toediening van Dexamethason aan de moeder.

Anti-SSA/Ro en/of anti-SS-B/La komt voor bij:

• Gezonde mensen <1%

• Syndroom van Sjögren 60-70%

• Subacute cutane LE 70-95%

• SLE, reumatoide artritis, systemische sclerose 25-30% (voornamelijk als er ook een secundair syndroom van Sjögren is).

SLE (systemic lupus erythematodes)

SLE of LED (lupus erythematodes disseminates) in het Nederlands kent de volgende symptomen (diagnose bij 4 of meer items):

• Vlinderfiguur: op het gezicht

• Discoïde uitslag (met verbindweefseling)

• Fotosensitiviteit

• Orale ulcera

• Artritis

• Serositis (pleuritis/ascites)

• Nierafwijkingen

• Neurologische afwijkingen (uitval, epilepsie maar ook psychoses)

• Hematologische afwijkingen (anemie, trombopenie)

• Anti-DNA, anti-Sm of APLA (risico trombose)

• ANA (antistoffen in bloed gericht tegen DNA van jezelf onderzoeken; niet-specifiek)

Opvallend is huiduitslag bij penicilline. Let op, dit gebeurt ook wel bij een allergie tegen een antibioticum waarin penicilline zit.

Verder is er bij een laag complement is er sprake van actieve ziekte.

SLE is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte gekenmerkt door het type huidafwijkingen (gevoeligheid voor zonlicht; immuuncomplexen (IgG en complement) op basale membraan (ook van normale huid)) en antinucleaire antistoffen.

Immuuncomplexen: anti-DNA / DNA: vasculitis, glomerulonefritis.

Auto-antistoffen: antistoffen tegen bloedcellen (trombopenie, leukopenie, hemolytische anemie), antifosfolipiden antistoffen (trombose, microtrombi, atherosclerose).

De ziekte komt veel vaker voor bij niet-blanke vrouwen (1 op 1250). Bij blanke vrouwen 1:2500, bij niet-blanke mannen 1:12500 en bij blanke mannen 1:25000. De ziekten verloopt ook heftiger bij niet-blanke vrouwen.

Algemene verschijnselen zijn:

• Moeheid

• Fenomeen van Raynaud

• Pijn en ontsteking gewrichten (niet-destructief)

• Erytheem, diffuse alopecia

• Pericarditis, endocarditis

• Pleuritis, pneumonitis

• Glomerulonefritis

• membraneus: nefrotisch syndroom

• diffuus proliferatief: hypertensie, uremie

• Neuropsychiatrische afwijkingen

• Cytopenie: granulocyten, erytrocyten, trombo's

• Atherosclerose komt 50-100 keer vaker voor in dezelfde leeftijdsklasse.

• Haaruitval

Behandeling

disease modifying – laat effect:

1. mycofenolaat mofetil

2. cyclofosfamide (indien zeer ernstig)

3. hydroxychloroquine (minder orgaanschade)

4. azathioprine

5. ciclosporine

symptomatisch – snel effect:

• corticosteroïden

• NSAID's waaronder selectieve cox-2 remmers (celecoxib, etoricoxib); oppassen want ze zijn nier-toxisch en de nieren zijn vaak betrokken (terwijl creatinine nog niet is gestegen; dus goed naar sediment kijken).

De overleving neemt af bij glomerulonefritis. Er valt verschil te maken in een milde en een ernstige SLE (vitale organen aangedaan). De grootste doodsoorzaak is infecties, gevolgd door problemen met de nieren. SLE verergert (in tegenstelling tot andere auto-immuunziekten) tijdens de zwangerschap. In het algemeen kan SLE heel snel verlopen en heeft in dat geval ook vaak de dood tot gevolg.

Hoorcollege 8 Een patiënt met koorts, purulente neusuitvloed, hoesten en bloederig sputum

Ziekte van Wegner (vasculitis van de kleine bloedvaten waarbij ANCA antistoffen aan te tonen zijn):

Vaak in het begin aspecifiek. De ziekte presenteert zich vaak in het KNO-gebied of met vasculitis, daarnaast zijn de longen en nieren vaak aangedaan.

KNO-gebied in principe niet ernstig maar uiterlijk wel veel verandering.

Definitie:

Systemische vasculitis van de kleine (en middelgrote vaten). Aantasting van de bovenste en onderste luchtwegen en nieren (maar eigenlijk van alle lichaamsdelen).

Epidemiologie:

Incidentie: 8.5 per 100000 persoonsjaren, iets vaker bij mannen dan bij vrouwen en met name op middelbare leeftijd.

Indeling:

• Gegeneraliseerde (klassieke) vorm

• Gelokaliseerde vorm (25%)

• Beperkt tot bovenste of onderste luchtwegen

• Geen nierbetrokkenheid

• Uiteindelijk groot deel toch andere systemische afwijkingen

Wegner symptomen:

• Bovenste luchtwegproblemen:

• 70% bij begin van ziekte

• Uiteindelijk >90%

• Rhinitis

• Zweerjtes en korstjes in de neus

• Neus uitvloed (bloederig)

• Septum perforatie (septumperforatie; kan ook door cocaïnegebruik, frequent neuspeuteren)

• Zadelneus vorming door verdwijning van septum

• Pulmonaal

• 45% bij begin van ziekte

• Uiteindelijk bijna 90%

• Hoesten

• Bloed opgeven

• Pleuritis

• Op de röntgenfoto van de thorax: longinfiltraten, granulomen, noduli, pleuravocht en longbloeding. In de bovenkwabben longen, abces lijkend met verminderde dichtheid in haart (holtevormend)

• Nierbetrokkenheid:

• 18% bij begin van de ziekte

• Uiteindelijk tot bijna 80%

• Van mild (proteïnurie, microscopische haematuri)

• Tot snel progressieve nierinsufficientie bij necrotiserende glomerulonefritis

• Huidafwijkingen (25%), met name onderste extremiteiten

• Neurologische afwijkingen (50% perifere zenuwen)

• Oogafwijkingen (50%) keratits, conjunctivitis, scleritis, episcleritis, retro-orbitale pseudotumor

• Hart (10%)

Differentiaaldiagnose Wegner:

• Syndroom van Goodpasture: ANCA-negatief, antistoffen GBM

• Churg- Strauss: astma, eosinofilie

• Microscopische polyangiitis?

Criteria:

1. Ontsteking van neus of mond

2. Afwijkende röntgenfoto van de thorax

3. Afwijkend urine sediment ((microscopische) haematurie of erythrocytencylinders)

4. Granulomateuze ontsteking bij bioptie

Labonderzoek:

• ANCA = anti-neutrophil cytoplasmic antibodies

• Aankleuring van bepaalde eiwitten in het cytoplasma van neutrophiele granulocyten en monocyten

• c-ANCA: cytoplasmic staining (PR3)

• p-ANCA: perinuclear staining (MPO)

Behandeling:

• Agressief

• Steroïden: solumedrol en prednison

• Cyclophosphamide

• Duur van behandelen: tenminste 2 jaar

• Cyclofosfamide = Endoxan

• Alkylerend cytostaticum

• Immunosuppressief

• Belangrijkste bijwerkingen: steriliteit, verhoogde infectiekans, haaruitval, misselijkheid, hemorrhagische cystitis, secundaire maligneiten (10 %)

Als je niet behandeld overlijdt 80% binnen een jaar.