VU - Geneeskunde - Blok 3.2.2 Psychisch Functioneren - Verplichte stof - Deel 2

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Leerboek psychiatrie - H.13.2 – 13.6: Stoornissen met somatische symptomen

Dissociatieve stoornissen (13.2)

De dissociatieve stoornissen vormen een reeks aandoeningen waarbij psychische functies – zoals geheugen, identiteit en waarneming – die onder normale omstandigheden geïntegreerd zijn in het bewustzijn, zijn afgesplitst of gedissocieerd.

De depersonalisatiestoornis wordt gekenmerkt door de ervaring buiten de eigen gevoelswereld of buiten het eigen lichaam te staan. De patiënten weten dat zijzelf of de buitenwereld niet echt veranderd zijn, maar het voelt wel zo aan. De realiteitstoetsing blijft intact. Gezien het gebrek aan systematisch verzamelde gegevens over de behandeling van de depersonalisatiestoornis lijkt het vooralsnog het meest aangewezen om te kiezen voor een therapie die het beste aansluit bij de individuele patiënt.

Dissociatieve amnesie houdt in dat er één of meer episoden voorkomen waarin iemand niet in staat is zich persoonlijke informatie te herinneren, waarbij het geheugenverlies verder gaat dan ‘gewone vergeetachtigheid’ en niet te verklaren is door andere stoornissen. Doorgaans zijn de episoden van traumatische of stressveroorzakende aard. Wanneer geen spontaan herstel optreedt, kan behandeling geboden zijn, bijv. met explorerende psychotherapie. Het doel is de herinneringen geleidelijk te integreren.

Een dissociatieve fugue (vlucht) is een relatief langdurige toestand van veranderd bewustzijn, waarbij de patiënt in staat blijft tot complexe handelingen. De patiënt gaat plotseling en onverwacht op reis, weg van huis of de gebruikelijke werkplek. Tijdens een dissociatieve fugue is er een omvangrijke amnesie, die zelf zo ver kan gaan dat de identiteit geheel of gedeeltelijk verloren raakt. Als de episode niet spontaan eindigt, heeft men de keuze tussen een behandeling gericht op de verbetering van coping t.o.v. de stressbron of een meer explorerende benadering.

Het meest opvallende van de dissociatieve identiteitsstoornis (DIS) is het bestaan van 2 of meer persoonlijkheidstoestanden of identiteiten (‘alters’), die de controle over het gedrag afwisselend overnemen. De patiënt lijdt onder ernstige geheugenproblemen, controleverlies en verwarring over wisselend gedrag, wensen en competenties. De meeste hulpverleners combineren psychotherapie en hypnose. Of een gefaseerde manier wordt gestreefd naar meer geïntegreerd functioneren van de gedissocieerde delen en zo mogelijk naar verwerking van de doorgemaakte trauma’s.

Eetstoornissen (13.3)

Dit is een abnormaal eetgedrag gekoppeld aan overmatige preoccupatie met gewicht of het fysieke voorkomen.

De criteria voor anorexia nervosa volgens de DSM-IV-TR zijn als volgt:

1. Weigering minimaal normaal lichaamsgewicht te handhaven

2. Intense angst in gewicht toe te nemen of dik te worden, terwijl er ondergewicht is

3. Stoornis in beleving lichaamsgewicht, erg grote invloed lichaamsgewicht of lichaamsvorm op oordeel over zichzelf, of ontkenning ernst lage lichaamsgewicht

4. Amenorroe bij meisjes

Er worden twee types anorexia nervosa onderscheiden:

• Beperkend type: gewichtsverlies door dieet, vasten of overmatig lichaamsbeweging

• Eetbuien/purgerend type: tijdens huidige episode eetbuien of purgerende maatregelen (zelfuitgelokt braken of laxantia-gebruik).

Anorexiapatiënten minimaliseren hun toestand vaak en staan afkerig tegenover hulpverlening. Differentieel-diagnostisch moet er gedacht worden aan obsessief-compulsieve stoornis. Een co-morbiditeit met depressie en middelenafhankelijkheid kan de diagnose doen missen. In adolescentie is de prevalentie van anorexia nervosa 1% van de vrouwen.

Het wordt in stand gehouden door vertraagde maagontlediging en een verstoring van het hongergevoel. Patiënten zijn perfectionistisch, hebben een negatief zelfbeeld en kunnen moeilijk relativeren (zwart-witdenken).

De behandeling vindt bij voorkeur ambulant of poliklinisch plaats. Hier is er ruimte voor het aanpakken van de eet- en gewichtsproblemen en veranderingen in zelfbeeld, lichaamsbeleving, sociaal functioneren en betekenisvolle relaties. Bij een zeer ernstige toestand (zeer laag BMI) of een gevaar op suïcide kan een patiënt opgenomen worden. Medicatie ter behandeling van anorexia nervosa is niet effectief gebleken. In 50-60% van de gevallen vindt ‘genezing’ of een gunstig verloop van de anorexia nervosa plaats. De mortaliteit is 5-10%. Anorexia nervosa kan verschuiven naar boulimia nervosa en/of een co-morbiditeit vooral met depressieve stoornis en alcohol/drugsmisbruik.

De criteria van de DSM-IV-TR voor boulimia nervosa zijn als volgt:

1. Recidiverende episoden van eetbuiten met inadequaat compensatoir gedrag om gewichtstoename te voorkomen

2. Eetbuien zijn frequent en houden aan

3. Oordeel over zichzelf wordt onevenredig beïnvloed door lichaamsvorm en –gewicht

4. Stoornis niet alleen tijdens episoden van anorexia nervosa

Er worden net als bij anorexia nervosa twee types van boulimia nervosa onderscheiden:

1. Purgerend: tijdens huidige episode geregeld bezig met braken of misbruik laxantia, diuretica of klysma’s

2. Niet-purgerend: tijdens huidige episode ander compensatoir mechanisme

Patiënten zijn vaak beschaamd over hun eigen gedrag en verbergen de maatregelen lange tijd. In adolescentie komt boulimia nervosa bij 1% van de vrouwen voor. Er is controleverlies tijdens de eetbui met teveel eten in een te korte tijd. Door teveel eten en braken kan pijnloze zwelling van speekselklieren ontstaan, oesofagitis en cariës. Laxantiamisbruik geeft verstoorde elektrolyten (cave hypokaliëmie). Gemiddeld krijgt een patiënt pas na 3-4 jaar hulp. Onderhoudende factor is de uitdijende maag die verstoring van het verzadigingsgevoel geeft. Ook hier spelen de cognitieve disfuncties een rol: zo is er sprake van een negatief zelfbeeld, veeleisendheid en zwart-witdenken.

De behandeling vindt bij voorkeur ambulant plaats, maar ernstige elektrolytenstoornis of risico op zelfdestructie gedrag kunnen indicaties zijn voor opname. Het gebruik van eetlustremmers bij boulima nervosa is af te raden. Een subgroep reageert goed op antidepressiva. Verder is psychologisch gezien cognitieve gedragstherapie de eerste keuze. 30-40% valt terug binnen 2 jaar, maar op langere termijn wordt er een 50% remissie bereikt.

De meest voorkomende co-morbiditeit is de stemmingsstoornis en misbruik van alcohol en/of drugs. Ook persoonlijkheidsstoornissen, met name cluster B, kunnen optreden – met stelen, automutilatie, promiscuïteit en woedebuien.

Seksuele disfuncties (13.4)

Seksuele stoornissen worden gekenmerkt door aanhoudende of recidiverende stoornissen in psychofysiologisch proces van de seksuele respons of door pijn die optreedt tijdens seksuele activiteit.

Normaliter wordt de seksuele responscyclus in navolging van die van Masters en Johnson beschreven. Deze responscyclus bestaat uit de volgende onderdelen: verlangen – opwinding – plateau - orgasme – herstel. Aangezien er in iedere categorie van deze cyclus stoornissen kunnen optreden, dient de seksuele responscyclus volgens Masters en Johnson centraal te staan bij de anamnese. Een voorbeeld van een stoornis in de opwindingsfase is bijvoorbeeld de erectiestoornis bij de man, terwijl een stoornis in de orgasmefase een vroegtijdig orgasme is.

Een seksuele stoornis met verminderd verlangen (stoornis in de fase van seksueel verlangen) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Aanhoudend of recidiverend gebrek aan (of ontbreken van) seksuele fantasieën en verlangen naar seksuele activiteit, waardoor er lijden en/of relatieproblemen ontstaan.

Veel chronische ziekten en psychische factoren kunnen leiden tot deze stoornis.

De seksuele aversiestoornis (stoornis in de fase van seksueel verlangen) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

1. Aanhoudende of recidiverende extreme aversie voor, en vermijding van elk genitaal contact met seksuele partner, waardoor last of relatieproblemen

2. Niet uitsluitend of tijdens een andere psychische stoornis, zoals OCS of depressie

De genitale opwindingsstoornis (stoornis in de fase van opwinding) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Aanhoudend onvermogen om een adequate lubricatie en zwelling/erectie te krijgen bij seksuele opwinding of in stand te houden tot eind seksuele activiteit -> last/relatieprobleem

De orgasmestoornis (stoornis in de fase van opwinding) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Aanhoudende vertraging of onderbreking van orgasme na normale seksuele opwinding. Steeds of in bepaalde omstandigheden. Geeft last of relatieproblemen.

De voortijdige orgasmestoornis (stoornis in de fase van orgasme) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Aanhoudend optreden van orgasme na minimale stimulatie voor, tijdens of kort na penetratie en eerder dan gewenst, waardoor last of relatieproblemen.

Vaak gaat deze stoornis gepaard met een niet volledige erectie. Vraag naar masturbatie. Verder is er vaak controleverlies.

Dyspareunie (stoornis gedurende de seksuele activiteit) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Recidiverende pijn voor, tijdens of na geslachtsgemeenschap, waardoor last of relatieproblemen. Onderscheid tussen oppervlakkig (bij introïtus) en diep (diep in de vagina).

Vaginisme (stoornis gedurende de seksuele activiteit) wordt als volgt omschreven door de DSM-IV-TR:

Recidiverende onwillekeurige spasmen van de musculatuur van onderste derde van de vagina. Hierdoor wordt geslachtsgemeenschap belemmerd en kunnen er relatieproblemen ontstaan.

Deze stoornis ontstaat vaak door een onbewuste angst voor pijn of penetratie. Meestal ontstaat het pas als de vrouw coïtus wil of bij een kinderwens.

Anhedonisch orgasme: zaadlozing zonder gevoel.

Voortijdig orgasme: zaadlozing te snel of na minimale stimulatie

Geremd orgasme: zaadlozing komt erg moeilijk tot stand of duurt erg lang

DD:

Van belang is levenslang (primair) of verworven (secundair) en gegeneraliseerd (niet afhankelijk van omstandigheden waarin de patiënt zich bevindt) of situatief (wel gekoppeld aan specifieke situaties waarin de stoornis optreedt). Een belangrijk gegeven in dit kader is of er nog wel ochtenderecties optreden bij de man (duidt op psychologisch probleem), maar in bepaalde situaties hij geen erectie meer kan krijgen. Als de man ook geen ochtenderecties heeft, duidt dit op een gegeneraliseerd, pathofysiologisch proces.

Bij langdurige somatisch, iatrogeen of medicamenteus veroorzaakte seksuele disfunctie houden psychische factoren deze disfunctie in stand. De meeste antidepressiva en antipsychotica remmen fasen van de seksuele responscyclus. Belangrijk is om te bepalen welke fase van seksuele responscyclus is verstoord.

De life-timeprevalentie van seksuele disfuncties is 17% bij mannen en 20% bij vrouwen. Echter, slechts 10% van de mannen en 7.5% van de vrouwen heeft behoefte aan professionele zorg met de zorgverlener.

De behandeling bestaat uit luisteren, verhelderen van problemen, geruststellen en informatie geven. Specialistische behandeling is cognitieve therapie (remmende gedachten en gevoelens bestrijden) en gedragstherapie (ontspanning en lustbevorderende oefeningen).

Slaapstoornissen (13.5)

Kenmerkende symptomen van slaapstoornissen zijn slaapklachten of storende klachten tijdens slaap die niet in verband gebracht kunnen worden met een psychiatrische stoornis, somatische aandoening of middel. Gemiddeld slaapt een volwassene 7-8 uur. Dit bestaat voor 50% uit lichte slaap, 20% diepe slaap en voor 25% REM-slaap (rapid-eye movement slaap).

De biologische klok van onze slaap zit in twee groepjes hypothalamaire cellen: de nucleus suprachiasmaticus. Vezels vanuit de oogzenuwen geven hier informatie af over de lichtintensiteit. Kunstlicht zorgt dan ook voor beïnvloeding van het slaap-waakritme. Als er kunstmatig veel licht in de ochtend wordt aangeboden, zorgt dit voor een vervroeging van de slaapperiode, terwijl licht in de avonduren juist zorgt voor een verlenging van de waakperiode.

Van een slaapstoornis wordt in de DSM-IV-TR alleen gesproken als het probleem gedurende minimaal één maand niet alleen het slapen, maar ook het sociale- of beroepsmatige functioneren beïnvloedt. De prevalentie van slaapstoornissen is 12%. 10-15% van de patiënten met slaapklachten heeft een psychiatrische stoornis (bv stemmingsstoornis). Insomnia komt omgekeerd bij 90% van de depressieve patiënten voor.

Slaapstoornissen worden omschreven als insomnie, hypersomnie, circadiane slaapstoornis (ongewone tijden) of parasomnie (storende klachten tijdens slaap). Onder de dyssomnieën vallen de primaire insomnie en hypersomnie, narcolepsie, slaapgebonden ademhalingsstoornis en slaapstoornis gebonden aan circadiane ritme. Dyssomnieën en parasomnieën zijn primaire slaapstoornissen.

Primaire insomnie wordt als volgt geclassificeerd volgens de DSM-IV-TR:

1. Moeite met inslapen, doorslapen of niet uitgerust na slaap, gedurende minimaal 1 maand

2. Stoornis gaat gepaard met vermoeidheid of minder functioneren overdag en duidelijk beperkingen in functioneren

Primaire hypersomnie wordt als volgt geclassificeerd volgens de DSM-IV-TR:

1. Overmatig slaperig gedurende meer dan 1 maand met verlengde slaapepisoden of dagelijks slaapepisoden overdag

2. Overmatig slaperigheid zorgt voor beperkingen in functioneren of duidelijk lijden

3. Overmatige slaperigheid wordt niet veroorzaakt door slaapgebrek

Slaapstoornis door somatische oorzaak of middel wordt als volgt geclassificeerd volgens de DSM-IV-TR:

• Opvallende slaapstoornis die zorgt voor belangrijke beperkingen in functioneren of lijden

• Er zijn aanwijzingen vanuit anamnese, lichamelijk onderzoek en lab dat de stoornis komt door somatische aandoening of middel

• (klachten ontstaan <1 maand na gebruik of onthouding van middel)

Voorbeelden van stoffen die deze stoornis kunnen veroorzaken, zijn: psychofarmaca, slaapmedicatie en genotmiddelen (alcohol, koffie, nicotine, drugs).

Insomnie in samenhang met psychiatrische stoornis wordt als volgt geclassificeerd volgens de DSM-IV-TR:

1. Moeite met inslapen of doorslapen of niet uitgerust zijn na slaap gedurende langer dan 1 maand

2. Dit gaat gepaard met vermoeidheid overdag en beperkingen in functioneren

3. De stoornis veroorzaakt lijden of beperkingen in het functioneren

4. Het wordt verondersteld verband te houden met psychiatrische stoornis, bv depressieve stoornis, gegeneraliseerde angststoornis, aanspanningsstoornis – maar voldoende ernstig om afzonderlijke zorg te rechtvaardigen.

De behandeling bestaat uit benzodiazepinen gecombineerd met slaaphygiënische adviezen, informatie over gewenning en afhankelijkheid en afspraken over verminderen en stoppen van stimulerende middelen.

Nagebootste stoornissen (13.6)

Diagnostische criteria voor de nagebootste stoornis zijn als volgt volgens de DSM-IV-TR:

1. Het opzettelijk veroorzaken of voorwenden van lichamelijke of psychische verschijnselen of klachten, met als motivatie de rol van zieke op zich te nemen.

2. Externe bekrachtiging is afwezig zoals bij simulatie.

3. Onderscheiden worden nagebootste stoornissen met:

   1. Hoofdzakelijk psychische verschijnselen en klachten

   2. Hoofdzakelijk lichamelijke verschijnselen en klachten

   3. Gecombineerde psychische en lichamelijke verschijnselen en klachten

Veel patiënten volstaan met erkenning in de eigen sociale omgeving van de zieken- of slachtofferrol. Maar er zijn patiënten die zich tot een dokter wenden. Naast niet op waarheid gebaseerde verhalen over eerder gediagnosticeerde somatische of psychiatrische ziekten kunnen patiënten subjectieve lachten met bijpassend gedrag presenteren, diagnostische tests vervalsen, behandelvoorschriften voor bestaande medische aandoeningen doelbewust niet opvolgen en objectieve ziekteverschijnselen induceren d.m.v. heimelijke zelfverwonding, zelfbesmetting, zelfmedicatie of zelfvergiftiging.

Diagnostische criteria voor simulatie:

4. Het essentiële kenmerk is het opzettelijk produceren van onechte of sterk overdreven lichamelijke of psychische symptomen.

5. De aanleiding wordt gevormd door externe motieven zoals het ontlopen van militaire dienst, het vermijden van werk, het verkrijgen van financiële tegemoetkomingen, het ontlopen van gerechtelijke vervolging of het verkrijgen van drugs.

Na ontdekking van het nagebootste karakter van de symptomatologie, kan de patiënt geconfronteerd worden of niet. Tegenstanders van confrontatie menen dat het veronderstelde wankele intrapsychische evenwicht van de patiënt verstoort wordt en kan resulteren in suïcide of psychose. Een ander belangrijk nadeel is het feit dat het meestal resulteert in ontkenning, ook bij onweerlegbaar bewijs, en soms in het weglopen van de patiënt, waardoor psychiatrische behandeling niet meer mogelijk is. Als therapeutische strategie wordt veelal gekozen voor een gezichtssparende suggestieve behandeling waarbij de patiënt zijn nagebootste symptomatologie opgeeft, om zich een diagnose van nagebootste stoornis te besparen.

Voorstanders van confrontatie de psychose of suïcide niet door de literatuur wordt ondersteund en dat ontkennen of weglopen een gunstige evolutie van het nabootsingsgedrag niet uitsluit. De patiënt heeft ook recht op zijn diagnose en voorlichting over risico’s en prognose. Vermelding van de diagnose in de ontslagbrief (alleen mogelijk wanneer het met de patiënt is besproken) is belangrijk omdat iatrogene schade door nieuwe behandelaars wordt voorkomen. Ook menen ze dat zonder eerlijkheid van de behandelaar over de aard van de stoornis geen zinvolle therapeutische relatie met de patiënt is op te bouwen. Een confrontatie waarbij de patiënt wordt erkend in zijn status van patiënt, zij het dat de ziekte waaraan hij lijdt, een nagebootste stoornis is, heeft het meest kans op succes.

Leerboek psychiatrie - H.14.2: Drangstoornissen

Een drang wordt pathologisch wanneer iemand erdoor een nadelige invloed ondervindt op zijn lichamelijke en geestelijke gezondheid en wanneer anderen erdoor geschaad worden in materieel opzicht of in hun lichamelijke en geestelijke integriteit. De drang heeft enerzijds een belevingsaspect in de vorm van een fantasie (dranggedachte) of emotie die met de dranggedachte verbonden is, en anderzijds afhankelijk is van de omstandigheden over de vervulling ervan (dranghandeling). Vaak treedt na een dranghandeling een gevoel van spijt op wanneer de handeling in tegenstrijd is met iemands geweten, gevoel van schaamte of gekrenktheid. Het gevoel van onbehagen kan weer leiden tot een hernieuwde aandrang als compensatie. Zo kan een vicieuze cirkel ontstaan.

Criteria voor drangstoornissen DSM-IV-TR:

1. Onvermogen weerstand te bieden aan een impuls, drijfveer of verleiding om een handeling uit te voeren die schadelijk is voor de betrokkene zelf of voor anderen.

2. Voor het uitvoeren van de handeling bestaat een toenemend gevoel van spanning of prikkelbaarheid.

3. Na het uitvoeren van de handeling treedt plezier, opluchting of voldoening op.

4. Een dranghandeling kan in strijd zijn met de wet of de goede zeden, waardoor de patiënt ernaar streeft deze te verbergen.

De classificatie van drangstoornissen

A. Seksuele drangstoornissen of parafilieën

• hands-off parafilieën: exhibitionisme, voyeurisme, fetisjisme, fetisjistisch transvestitisme, scatologie

• hands-on parafilieën: frotteurisme, pedofilie, seksueel sadisme, seksueel masochisme, zoöfilie, coprofilie en urofilie, necrofilie.

B. stoornissen in de impulsbeheersing: periodieke explosieve stoornis, pyromanie, kleptomanie, pathologisch gokken, pathologisch liegen, trichotillomanie, automutilatie

Bij een parafilie is er een preoccupatie met een bepaalde seksuele fantasie (dranggedachte), en het eraan verbonden verlangen naar het moment waarop seksuele bevrediging wordt verkregen (dranghandeling). Dit leidt tot masturbatie of daadwerkelijk seksueel contact. De voorkeur gaat uit naar materiële of gedeeltelijk menselijke lustvoorwerpen of kinderen in prepuberteit. Bij de hands-off parafilieën is er geen lichamelijk contact tussen de pleger en diens slachtoffer. Bij hands-on parafilieën is dit wel zo. Bij de pleger komt vaak agressiviteit naar voren.

Criteria voor parafilieën (DSM-IV-TR):

Recidiverende intense seksueel opwindende fantasieën, seksuele neiging of gedragingen waarbij in het algemeen sprake is van:

1. niet menselijke objecten

2. het lijden of vernederen van de eigen persoon of partner; of:

3. kinderen of andere niet instemmende personen

Exhibitionisme

Lust om genitaal te exposeren tegenover nietsvermoedende passanten, met de fantasie dat die daardoor geïmponeerd raken. De gedachte erachter is dat het slachtoffer de pleger zal begeren om zijn seksuele uiting. Dit wordt alleen door mannen gedaan en van hen zal verder geen seksueel gevaar verwacht worden.

Voyeurisme

Seksuele opwinding krijgen door het bespieden van personen zonder dat die dat weten, in alledaagse maar ook seksueel beladen situaties. Dit kan variëren zijn van zitten op de bank in de huiskamer tot actief met seksuele of andere intieme activiteiten. De neiging bestaat om zich steeds meer te laten gaan in hun activiteiten zodat die vervolgens leiden tot insluiping, aanranding en verkrachting.

Fetisjisme

Aan een voorwerp of lichaamsdeel wordt op een moment van seksuele prikkeling een aantrekkingskracht verbonden die uiteindelijk leidt tot een orgasme. De fetisj heeft vaak een algemene seksuele betekenis zoals onderkleding. De fantasieën kunnen zo groeien dat er aanranding of verkrachting gaat gebeuren.

Fetisjistisch transvestitisme

Dit is het zich herhaald kleden in de kledij van de andere sekse en daar seksueel opgewonden door raken, terwijl hij/zij zichzelf wel als heteroseksueel blijft ervaren.

Scatologie

Het intimiderend seksueel hijgen of obsceniteiten zeggen of schrijven via de telefoon of brief, terwijl men onbekend wil blijven.

Frotteurisme

Seksuele prikkeling ontlenen aan het aanraken of zich tegen iemand aandrukken zonder diens toestemming, bijvoorbeeld in de tram.

Pedofilie

Seksuele fantasieën en zoeken van seksueel contact met kinderen tot in de puberteit. Van pedoseksualiteit wordt gesproken als er sprake is van op zoek zijn naar en uitvoeren van seksuele handelingen. Bij incest is er meestal heteroseksueel contact binnen eigen gezin door (stief)vader of broers jegens de dochter.

Seksueel sadisme

Lust opwekken door het zien lijden van het slachtoffer bij het bewust toebrengen van lichamelijke pijn of vernederingen.

Seksueel masochisme

Seksuele lust verkrijgen uit lichamelijk lijden of vernedering die door iemand anders wordt toegebracht. Er is vaak sprake van een sadomasochistisch samenspel met actieve en passieve partner.

Zoöfilie

Via coïtus of lichamelijk contact met een dier wordt bij herhaling gestreefd naar seksuele opwinding of orgasme. Deze term is niet van toepassing wanneer het dier wordt gebruikt voor seksueel contact wanneer dat met mensen niet mogelijk is bijvoorbeeld vanwege eenzaamheid of contactstoornis.

Coprofilie en urofilie

Seksuele opwinding verkrijgen door het ruiken, tot zich nemen en smeren met feces of urine.

Necrofilie

Seksueel geprikkeld raken en seksueel contact hebben met dode of bewusteloze personen.

Periodieke explosieve stoornis

Met tussenpozen zijn er onbeheerste uitbarstingen van woede en agressie tegen anderen of materiële zaken zoals huisraad. Spijtgevoelens achteraf en niet-gewilde verwondingen van zichzelf of andere treden vaak op.

Pyromanie

Geleidelijk toenemende drang om brand te stichten zonder een materieel winstoogmerk te hebben of duidelijk motief. Er is een voorpret met lustvolle fantasieën over de brand, een aandrang tot handelen over te gaan en soms verzet daar tegen. De brandstichting gebeurt vaak in een impuls en ontspanning en trots zijn daarna het gevolg.

Er zijn vaak geen stoornissen bij de persoon. Vaak zijn patiënten toeschouwer bij hun eigen brand of betrokken bij de bluswerkzaamheden.

Kleptomanie

Drangmatig stelen van weinig waardevolle voorwerpen en daarna het ongezien wegkomen. Vaak is de aanleiding een depressieve stemming. Het wordt vooral gedaan door vrouwen.

Pathologisch gokken

Preoccupatie met gokken en daarbij behorende opwinding zijn elke dag aanwezig net zoals de herinneringen aan eerdere ervaring of bedenken van nieuwe behendigheid om te winnen. Er is steeds meer geld nodig. Als er niet wordt gegokt, treedt concentratieverlies op en rusteloosheid.

Pathologisch liegen

Het liegen is een manier van leven geworden doordat iemand er autonomie aan ontleent. Ze dienen vaak om identiteit te scheppen waaraan een groot gevoel van eigenwaarde wordt ontleend zoals wanneer men zich voordoet als arts of bankier.

Trichotillomanie

De haren op het hoofd, wenkbrauwen of wimpers worden uitgetrokken zodat er een zichtbare kale plek ontstaat. Bij het uittrekken ontstaat een gevoel van ontspanning.

Automutilatie

Zich drangmatig verwonden door te snijden, krabben, branden of plukken om eerder bestaande spanning of boosheid te verlichten. Er is geen doel om suïcide te plegen. De aandrang ontstaat na elke frustratie. Het kan op zichzelf bestaan maar ook onderdeel zijn van andere psychiatrische stoornis zoals depersonalisatiestoornis of borderline persoonlijkheidsstoornis.

Drangstoornissen moeten worden onderscheiden van obsessief compulsieve stoornis. De dwangstoornissen worden beleefd als niet behorend tot de eigen belevingswereld, vreemd en irrationeel, terwijl dranghandelingen deel uitmaken van de identiteit. Dwanggedachten zijn geassocieerd met angstgevoelens die verminderd worden door uitvoeren van dwanghandelingen. Dranggedachten gaan samen met spanning of prikkelbaarheid, die overgaan in lustgevoelens en ontspanning na het uitvoeren van de dranghandeling.

Combinaties van drangstoornissen worden in de praktijk niet gezien.

Een dranggedachte of handeling wordt veroorzaakt door een sterke impuls die niet tot het bewustzijn doordringt. Het kan dat de impuls te sterk is voor de zelfcontrole door het geweten of ideale beeld of dat de zelfcontrole verminderd is door invloed van lichamelijke ziekte of intoxicatie.

Parafilieën kenmerken zich tot sterke tendens tot herhaling. Er is wisselend succes met libidoremmers of testosteronantagonisten. Ook worden er redelijke resultaten gemeld bij cognitief-gerichte therapieën waarbij wordt geprobeerd het symptoomgedrag te voorkomen. Behandeling van parafilieën wordt meestal in opdracht van de rechtbank uitgevoerd als onderdeel van strafrechtelijk vonnis.

Bij stoornissen in impulsbeheersing kunnen ondersteunende gesprekken met behulp van impulsdempende medicatie, vooral uit de groep atypische antipsychotica zoals quetiapine en gerichte huiswerkopdrachten mogelijkheden daartoe bieden.

Drangstoornissen ontstaan vaak in de vroege adolescentie en lijken een symptoom van een slechte sociale ontwikkeling en aanpassing. Vele lijders zijn sociaal geïsoleerd. Meestal verbleken stoornissen na het vijftigste jaar tijdens de involutie: er is dus een chronisch beloop. Een onomkeerbare genezing wordt nooit bereikt.

Leerboek psychiatrie - H.17: Psychiatrie waarbij spoed vereist is

Er is sprake van spoedeisende psychiatrie als er een verstoring is van de cognitieve, affectieve en conatieve functies waarvoor onmiddellijk een behandeling nodig is. Het doel van de psychiatrische interventies is om een noodsituatie zo te herstructureren dat het op gang brengen of voortzetten van psychiatrisch hulpverlening op reguliere wijze weer mogelijk is.

Bij een crisisconsult is een zelfbewuste, duidelijke houding van een ervaren psychiater een belangrijk rustgevend instrument. De psychiater zal snel vaststellen of een patiënt weg mag als hij dat wil. Als de patiënt een gevaar oplevert voor zichzelf. Voor anderen of de openbare orde kan er een reden zijn om de politie te bellen. Soms neemt de psychiater zo’n patiënt tegen diens zin op in een psychiatrisch ziekenhuis.

In het begin is een doel van een gesprek de spanning af te nemen.

In de spoedeisende psychiatrie kan vaak geen compleet psychiatrisch onderzoek verricht worden. De psychiater screent snel de belangrijkste psychische functies.

Eerste indrukken:

• ziek

• onverzorgd/verwaarloost?

• Gestoord contact?

• Vijandige, argwanend, angstige houding?

Cognitieve functies

• bewustzijn, aandacht en oriëntatie

  • gedaald of vernauwd bewustzijn?

  • Geïntoxiceerd?

  • Hypovigiliteit/hypervigiliteit van de aandacht

  • Desoriëntatie in tijd of plaats?

• geheugen

  • stoornis in de antero- of retrograde geheugen?

  • Dissociatieve amnesie

• intellectuele functies

  • oordeels en kritiekstoornissen

  • ziektebesef

  • fatische stoornissen

• voorstelling, waarneming& zelfwaarneming

  • visuele of akoustische hallucinaties

  • derealisatie, depersonalisatie

  • dwangvoorstellingen

• denken: vorm

  • vertraagd

  • alogie, incoherent, chaotisch

  • versneld, verhoogd, associatief

• denken: inhoud

  • wanen

  • overwaardige denkbeelden

  • preoccupaties

  • homocide, suïcidegedachten

  • dwanggedachten

Affectieve functies

• stemming & affect

  • eufoor, dysfoor, depressief, anhedonisch, wanhopig, suïcidaal, angstig, paniekaanvallen, labiel affect, vlak affect?

• somatische klachten en verschijnselen

  • somatische symptomen van een stemmingsstoornis? Angstequivalenten? Pseudoneurologische verschijnselen?

Conatieve functies

• psychomotoriek & spraak

  • apraxie

  • katalepsie, echopraxie, verbale perseveratie

  • retardatie, stupor, mutisme?

  • Hyperactiviteit, agitatie

  • Luid spreken, logorroe

• gedrag

  • ontremd, agressief

  • apathisch, lethargisch

  • middelenmisbruik

  • dwanghandelingen

  • suïcidaal of impulsief gedrag

Persoonlijkheidstrekken:

• laagbegaafd, verstandelijk beperkt?

• Wantrouwend?

• Leugenachtig, impulsief, agressief, affectlabiel, onbeheerst, uitdagend, dramatiserend, arrogant?

Naast deze status mentalis bepaalt de psychiater de somatische gesteldheid en vraagt hij naar middelen en drugsgebruik. Hij beoordeelt de polsfrequentie, bloeddruk, ademhalingsfrequentie en huidskleur. Hij sluit ernstige neurologische problemen uit. Daarnaast wil hij weten waarom er juist op dit moment om hulp is gevraagd.

De belangrijkste reden van opname is uitputting van de omgeving van de patiënt, die de situatie niet meer aan kan of die niet meer met hem alleen thuis durft te blijven.

De patiënt die acuut opgenomen gaat worden moet voor het vervoer naar een ziekenhuis meestal gesedeerd worden met al dan niet gedwongen gegeven medicatie. Vaak benzodiazepine met antipsychoticum.

In de wet bijzondere opnemingen in psychiatrische ziekenhuizen (wet BOPZ) zijn er verschillende manieren om mensen gedwongen op te nemen in een psychiatrisch ziekenhuis of psychogeriatrische instelling. In spoedeisende psychiatrie heeft men vooral te maken met IBS.

Criteria voor gedwongen opname:

• de betrokkene is twaalf jaar of ouder en geeft geen blijk van de nodige bereidheid tot een opname.

• Er is het vermoeden van een stoornis van de geestesvermogens, die betrokkene onmiddellijk dreigend gevaar doet veroorzaken.

• Het gevaar kan niet worden afgewend door personen of instanties buiten een BOPZ instelling.

Als er een snel effect nodig is, worden lorazepam en clorazepaat toegediend.

Leerboek psychiatrie - H.22: Andere culturen

Inleiding

Er is nog veel meningsverschil over de integratie van allochtonen in Nederland. Zo ook in de psychiatrie. Sommige psychiaters denken dat allochtone patiënten gebruik mogen maken van de Nederlandse psychiatrie omdat onze behandelprotocollen ook op hen van toepassing zijn (universalisten), anderen vinden juist van niet (relativisten). De relativisten vinden dat de GGZ moet gaan interculturaliseren, dus dat de zorginhoud op de zorgbehoefte van de allochtonen moet worden aangepast. Er moet een balans gevonden worden tussen het relativisme en het universalisme.

Er is nog weinig onderzoek gedaan, dus op dit moment wordt er in de transculturele psychiatrie nog gehandeld op basis van trial and error. In dit hoofdstuk wordt een theoretisch referentiekader geschetst waaruit praktische oplossingen worden aangereikt voor problemen in de transculturele psychiatrie, gebaseerd op het idee van Henk Procee.

Absoluut universalisme

Het goede en ware stijgt boven ons uit en kunnen wij dus nooit doorgronden. Over absolute zaken is geen discussie mogelijk en absoluut universalisme heeft dus een fundamentalistisch karakter.

Communicatief universalisme

Het goede en ware komt tot stand door een dialoog, gebaseerd op consensus. De universele verklaring van de rechten van de mens is een voorbeeld.

Communicatief relativisme

Het goede en ware is relatief en wordt cultureel bepaald. Dit interculturele verschil is wel overbrugbaar, door met een dialoog een compromis te bereiken.

Absoluut relativisme

Ook dit heeft een fundamenteel karakter, omdat meningsverschillen tussen culturen principieel onoverbrugbaar zijn. Een voorbeeld is de vrouwenbesnijdenis.

Het absoluut relativisme en universalisme bieden geen ruimte tot discussie. We zullen daarom het communicatief relativisme of universalisme moeten gebruiken in de transculturele psychiatrie, afhankelijk van de soort aandoening en de soort activiteit van de arts. De soort activiteit van de arts wordt in drie soorten opgedeeld, gerelateerd aan de fase in het geneeskundig proces. Dit zijn het aangaan van een vertrouwensrelatie, vertaling van de bevindingen in een diagnose en het uitvoeren van de behandeling.

Aangaan van een vertrouwensrelatie

Dit is het fundament van de behandeling en heeft invloed op de therapietrouw. Arts en patiënt hebben een etnocentrische reflex, waarbij ze hun eigen normen en waarden als normaal beschouwen en zich ergeren aan anderen met andere normen en waarden. Dit zorgt voor minder empathie naar buitenlandse patiënten toe. De vertrouwensrelatie wordt dus bemoeilijkt door verschillen aan normen en waarden maar ook door het spreken van een andere taal. Dit kan opgelost worden vanuit het communicatief relativisme, waarbij ze, uitgaande van de gelijkheid van de culturen, tot een acceptabel compromis kunnen komen. De psychiater zal hierbij wellicht iets meer in moeten geven dan de patiënt, want de patiënt moet al zoveel moeite doen om geaccepteerd te worden in Nederland.

Diagnostisch proces

Een psychiatrische diagnose wordt gesteld door het ziektegedrag van de patiënt wat beïnvloed wordt door zijn cultuur. Per cultuur is namelijk het ziektegedrag, maar ook de ziektebeleving anders. De behandelend arts kan hierdoor op een dwaalspoor gebracht worden. De invloed van cultuur op de uiting van de psychopathologische aandoeningen wisselt. Een diagnose gesteld op lichamelijke afwijkingen (Down-syndroom) wordt minder door cultuur bepaald dan een diagnose gesteld op gedragsuiting (psychotische stoornis). De meeste psychiatrische diagnosen kunnen alleen gesteld worden aan de hand van de cultuurgebonden ‘tekens’ van de patiënt: het gedrag en verhaal. Per cultuur uit een patiënt een depressie anders en zul je dus ook andere vragen moeten stellen. De psychiater zal moeten achterhalen wat voor betekenis de patiënt aan zijn gedrag en verhaal verbindt en daarover in dialoog gaan en kennis krijgen van de cultuur.

Aandoeningen die te weinig overeenkomsten hebben met alles in de DSM-IV heet een culture bound syndrome.

Samenvattend moet transculturele psychiatrie benaderd worden vanuit een communicatief universalistisch perspectief waarbij de arts vanwege meer kennis meer inbreng moet hebben.

Behandeling

De behandeling moet professioneel zijn en inspelen op de verwachtingen van de patiënt (zorg op maat). Dit zorgt voor therapietrouw. Het vraagt om een communicatief relativistische opvatting, omdat de arts zijn terminologie aanpast aan de vraag van de patiënt. Ook het rolgedrag moet conform de cultuuropvatting van de patiënt zijn. Zo verwachten veel allochtone patiënten een paternalistische arts.

Pharmacology - H.33: Aminozuurtransmitters

In dit hoofdstuk worden de belangrijkste neurotransmitters in het centrale zenuwstelsel besproken. Hieronder vallen onder andere de excitatoire neurotransmitter glutamaat en de inhibitoire neurotransmitters GABA (gamma-amino butyric acid) en glycine.

Excitatoire neurotransmitters

L-glutamaat is de belangrijkste en meest bekende excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. Aspartaat speelt een gelijke rol in bepaalde breingebieden, en mogelijk ook homocysteaat, maar dit is controversieel. Glutamaat wordt uniform door het gehele centrale zenuwstelsel uitgescheiden en de concentratie aldaar is veel hoger dan in andere weefsels.

Glutamaat ontstaat voornamelijk vanuit glucose (via de Krebs-cyclus), of via glutamine, dat wordt gemaakt door gliacellen en vervolgens wordt opgenomen door neuronen. Glutamaat is chemisch gezien nauw verwant aan bepaalde inhibitoire aminozuren, zoals GABA en glycine. Gelijk aan de situatie met andere neurotransmitters wordt glutamaat uitgescheiden in vesikels door middel van exocytose op het moment dat er calcium-afhankelijke influx is in het presynaptische neuron. De acties van glutamaat in de synapsspleet worden beëindigd als er sprake is van opname van glutamaat door naburige neuronen of astrocyten. Intracellulair wordt glutamaat vervolgens omgezet in glutamine en in deze vorm wordt het overgebracht aan neuronen. In het desbetreffende neuron wordt glutamine omgezet in glutamaat, waarna het weer functioneel is.

Op basis van uitgevoerde studies kan geconcludeerd worden dat er vier receptors onderscheiden kunnen worden die geactiveerd worden door excitatoire aminozuren. Deze receptoren zijn NMDA-, AMPA-, kainate- en metabotrope receptoren. De eerste drie zijn zogeheten ionotrope receptoren. De metabotrope receptor is een G-eiwit gekoppelde receptor, die dus functioneert door intracellulaire second messenger systemen. Studies laten zien dat glutamaatreceptoren voornamelijk aanwezig zijn in de cortex, basale ganglia en sensibele banen. NMDA- en AMPA-receptoren komen vaak samen voor, maar kainate-receptoren hebben een veel beperktere distributie.

De NMDA-receptor met het geassocieerde kanaal is verreweg het meest bestudeerd en daarover weet men het meest. Zo is het kanaal (bij stimulering van de NMDA-receptor) zeer permeabel voor calcium en andere kationen, zoals natrium. Het kanaal wordt geblokkeerd door magnesium. Het kanaal gaat slechts open bij co-stimulatie van zowel glutamaat als glycine. Beide neurotransmitters moeten dus op een aparte plek op de NMDA-receptor inwerken om te bewerkstelligen dat het kanaal opengaat. Sommige bekende anaesthetica en psychotomimentische agentia, zoals ketamine en phencyclidine, zijn selectief blokkerende stoffen voor de NMDA-receptor.

Functionele rol van glutamaatreceptoren

De AMPA- en kainate-receptoren dienen om snelle excitatoire synaptische transmissie te bewerkstelligen. Ze zijn absoluut essentieel voor het brein om goed te kunnen functioneren. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn ofwel gekoppeld aan inositol trifosfaat (leidend tot intracellulaire afgifte van calcium), ofwel aan inhibitie van adenylyl cyclase. Over het algemeen lijkt het dat NMDA- en metabotrope receptoren een speciale rol spelen in pathologische veranderingen in het brein en deze zijn hiermee interessant voor potentiële medicijnontwikkeling. Twee aspecten van de functie van de glutamaatreceptor zijn specifiek van pathofysiologisch belang, namelijk synaptische plasticiteit (hieronder besproken) en excitotoxiciteit.

Synaptische plasticiteit is een algemene term om lange-termijn veranderingen in de synaptische verbindingen en doeltreffendheid, ofwel fysiologisch (bijvoorbeeld door leren en geheugen), ofwel pathologisch (epilepsie, medicijnafhankelijkheid) te beschrijven. Niet één systeem is hiervoor verantwoordelijk, maar één belangrijk systeem in dit kader is lange-termijn potentiatie, een fenomeen waarin glutamaat en de NMDA-receptor een essentiële rol speelt.

Lange-termijn potentiatie is een langdurige versterking van synaptische transmissie die voorkomt op verschillende synapsen in het centrale zenuwstelsel, volgend op een korte, hoogfrequente presynaptische stimulatie. De tegenhanger van lange-termijn potentiatie is lange-termijn depressie. Er wordt bediscussieerd dat lange-termijn potentiatie op zowel de presynaptische- als de postsynaptische membraan noodzakelijk is voor het leerproces. NMDA-antagonisten voorkómen het optreden van lange-termijn potentiatie.

Medicijnen die werken op glutamaatreceptoren

Aangezien NMDA-receptoren slechts gestimuleerd kunnen worden door de combinatie van glutamaat en glycine, kan ook de glycine-bindingsplek geblokkeerd worden bij antagonisme voor NMDA-receptoren. Kynureenzuur en 7-chloro-kynureenzuur werken op deze manier.

Potentiële therapeutische interventies op basis van NMDA-antagonisme (en dus inhibitie van de functie van glutamaat) kunnen een rol spelen bij epilepsie, infarcten en de ziekte van Alzheimer. Op dit moment zijn slechts twee medicijnen, ketamine (anesthesie en analgesie) en memantine (de ziekte van Alzheimer), in klinisch gebruik.

Gamma-aminoboterzuur (GABA)

GABA is de belangrijkste inhibitoire neurotransmitter in het brein. Het is voornamelijk in hoge concentraties aanwezig in het nigrostriatale systeem. GABA wordt gevormd uit glutamaat door het enzym glutamic acid decarboxylase. GABA wordt vernietigd door een transamineringsreactie, gemedieerd door GABA-transaminase. Dit enzym wordt geïnhibeerd door vigabatrine, een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van epilepsie. Ongeveer 20% van de neuronen in het centrale zenuwstelsel is GABA-erg. GABA werkt op twee aparte receptoren, namelijk de GABA_A-receptor (ligand-gemedieerd) en een GABA_B-receptor (G-eiwit gekoppeld). GABA_A-receptoren behoren tot dezelfde structurele klasse als nicotinerge acetylcholine receptoren.

GABA_A-receptoren zijn een belangrijk doelwit voor veel soorten medicatie, namelijk benzodiazepinen, barbituraten en neurosteroïden. Algemene anaesthetica werken ook op deze receptorklasse, naast andere receptoren. Antagonisten voor deze receptor zijn bijvoorbeeld flumazenil. Een voorbeeld van een GABA_B-agonist is het middel baclofen, dat wordt gebruikt bij de behandeling van spasticiteit en gerelateerde motorische stoornissen.

Een medicament dat werkt als een glycine-antagonist, is bijvoorbeeld strychnine. Het tetanus-toxine werkt ook voornamelijk door te interfereren met de glycine afgifte.

Pharmacology - H.37: Anxiolytica en hypnotica

Angst en slapeloosheid worden behandeld met anxiolytica respectievelijk hypnotica. Er is wat overlap tussen de verschillende categorieën, maar er zijn ook verschillen. In hoge doseringen zorgen anxiolytica en hypnotica allebei voor een respiratoire en cardiovasculaire depressie, leidend tot de dood. Benzodiazepines vormen de belangrijkste medicijnengroep binnen de anxiolytica en hypnotica, maar de laatste tijd zijn ook medicijnen die een interactie hebben met serotonine (5-hydroxytryptamine)-receptoren in het brein, in gebruik geraakt.

De normale angstrespons op een bedreigende stimulus omvat verschillende componenten, zoals defensief gedrag, autonome reflexen, arousal en alertheid, secretie van corticosteroïden en negatieve emoties. In een langdurige angstige toestand ontstaan deze reacties onafhankelijk van externe factoren. Het onderscheid tussen fysiologisch en pathologisch is niet gemakkelijk te maken. Angststoornissen worden normaliter onderverdeeld in verschillende klinische syndromen:

• Gegeneraliseerde angststoornis (met of zonder agorafobie)

• Paniekstoornis (korte aanvallen met begeleidende somatische symptomen)

• Fobie (specifieke angststoornis)

• Post-traumatische stress-stoornis (angst uitgelokt door stressvolle gebeurtenissen)

• Obsessieve-compulsieve stoornis (bijv. angst voor besmetting)

Het verdient de voorkeur om deze stoornissen ook vanuit een psychologische benadering te behandelen, naast de medicamenteuze strategieën. Naast de hieronder beschreven anxiolytica kunnen antidepressiva (voornamelijk SSRI’s) en antipsychotica ook worden gebruikt om deze stoornissen te behandelen.

De classificatie van anxiolytica en hypnotica kan als volgt geschieden:

• Benzodiazepines: dit is de belangrijkste klasse, gebruikt als anxiolytica en hypnotica

• Buspiron: deze 5-HT-receptoragonist is anxiolytisch, mar niet sederend.

• Beta-adrenoreceptor antagonisten (bijvoorbeeld propanolol): deze worden gebruikt om bepaalde vormen van angst te behandelen, zeker degene die gepaard gaan met autonome verschijnselen als zweten, tremor en tachycardie.

• Zolpidem: dit hypnoticum is vergelijkbaar met benzodiazepines, maar het heeft geen anxiolytische werking.

• Barbituraten: deze worden tegenwoordig vrijwel niet meer gebruikt, behalve bij anesthesie en de behandeling van epilepsie.

De eerste benzodiazepine, chloordiazepoxide, werd per toeval ontdekt in 1961 in het lab van Hoffman-La Roche. Het bestaat uit een ring van zeven subunits, gekoppeld aan een aromatische ring. Er zijn tegenwoordig zo’n twintig soorten benzodiazepine ontwikkeld voor klinisch gebruik. Deze verschillen voornamelijk in farmacokinetisch profiel. Ook medicijnen die de werking van benzodiazepinen antagoneren, zoals flumazenil, zijn inmiddels ontwikkeld.

Benzodiazepinen werken op GABA_A-receptoren, die een inhiberende werking hebben op de synaptische transmissie in het centrale zenuwstelsel. Benzodiazepines versterken de werking van GABA door het faciliteren van de opening van GABA-geactiveerde chloridekanalen. Benzodiazepines hebben geen invloed op de receptoren voor andere aminozuren, zoals glycine of glutamaat.

Effecten van benzodiazepines

De belangrijkste effecten van benzodiazepinen zijn als volgt:

• Reductie van angst en agressie

• Sedatie en inductie van slaap

• Spierverslapping en verlies van coördinatie

• Anti-convulsief effect

• Anterograde amnesie

Met de mogelijke uitzondering van alprazolam hebben benzodiazepines geen antidepressief effect. Paradoxaal genoeg kunnen benzodiazepines in sommige mensen juist zorgen voor verhoogde irritatie en agressie. Vooral met het zeer kortwerkende triazolam lijkt dit het geval.

Benzodiazepines verminderen de tijd dat het duurt om in slaap te komen en ze verhogen de totale duur van de slaap, alhoewel beide effecten afnemen als benzodiazepinen regelmatig worden ingenomen gedurende 1-2 weken. De meeste hypnotica hebben vooral effect op de REM-slaap.

Clonazepam en diazepam worden om hun anti-convulsieve effect gebruikt in de behandeling van een epileptisch insult of een status epilepticus. Dit dient dan wel intraveneus of rectaal toegediend te worden, omdat de orale route onbereikbaar is geworden door de tonisch-klonische bewegingen.

Vanwege het effect van anterograde amnesie kunnen kleine chirurgische ingrepen worden gedaan met het effect van benzodiazepines. Deze zorgen ervoor dat er geen nare herinneringen achterblijven. In dit kader wordt er bij een ‘roesje’ vaak gebruik gemaakt van midazolam.

Farmacokinetische aspecten

Benzodiazepines worden snel opgenomen als ze oraal worden gegeven. Vaak bereikt de plasmaconcentratie het hoogtepunt na een uur. Ze binden sterk aan plasma-eiwit, maar zijn zeer lipofiel, waardoor ze accumuleren in het vetweefsel. Uiteindelijk worden ze gemetaboliseerd en uitgescheiden als glucuronide-conjugaat in de urine. Er zit een groot verschil in klaringsduur tussen de verschillende benzodiazepines. Zo werkt lorazepam en oxazepam relatief lang ten opzichte van diazepam of temazepam.

Ongewenste effecten

Onder de ongewenste effecten worden de volgende zaken geschaard:

• Toxische effecten door een overdosering

• Ongewenste effecten (bijwerkingen) bij een normale plasmaspiegel

• Toegenomen tolerantie en afhankelijkheid

Benzodiazepines zijn in overdosering een stuk minder gevaarlijk dan andere anxiolytica/hypnotica. In combinatie met alcohol kan het echter wel zeer gevaarlijk worden en kan het leiden tot een ademhalingsdepressie: hiertegen kan flumazenil worden toegediend.

Belangrijke bijwerkingen zijn verwardheid, amnesie en verstoorde coördinatie. Ze werken additief op andere stoffen, zoals alcohol.

Gebruik van alle benzodiazepines leidt op den duur tot toegenomen tolerantie en afhankelijkheid. Bij abrupt staken van benzodiazepines kunnen dan ook onttrekkingsverschijnselen optreden. Deze dienen behandeld te worden door kortwerkende benzodiazepines, zoals triazolam.

Pharmacology - H.38: Antipsychotica

1% van de bevolking krijgt schizofrenie. Het is een van de meest belangrijkste psychiatrische stoornissen, omdat het vaak chronisch verloopt, erg veel disfuncties met zich meebrengt en met name bij jonge mensen voorkomt. Schizofrenie bestaat uit positieve symptomen, zoals (meestal akoestische) hallucinaties, verstoring in het denken (incoherentie), abnormaal gedrag en wanen (meestal paranoïde) en negatieve symptomen, zoals vervlakking van de gevoelens en terugtrekking uit het sociale leven. 10% van de gevallen leidt tot zelfmoord. Een kenmerk van schizofrenie is een stoornis van de selectieve aandacht, het onderscheid tussen gebeurtenissen/gedachten die aandacht behoeven en welke niet meer goed gemaakt kan worden. De latente inhibitie is een maat voor het remmende effect van een eerdere blootstelling aan een geconditioneerde prikkel op het aanleren van een geconditioneerde reactie. Bijvoorbeeld: Een hond wordt blootgesteld aan een geconditioneerde prikkel, zoals het geluid van een belletje en daarna wordt een ongeconditioneerde prikkel toegediend (een schok aan de poot), die vermeden kan worden door op een hendel te drukken. De hond zal in dit geval snel leren meteen na de bel op een hendel te drukken die de schok doet voorkomen. Laat je de bel eerst rinkelen zonder daarna een schok toe te dienen, dan zal het drukken op de hendel minder snel aangeleerd worden. Schizofrenie kan zich met name bij jongere patiënten presenteren met veel positieve klachten en met name bij oudere patiënten met negatieve klachten. Het negatieve klachtenbeeld heeft in het algemeen een slechtere prognose, omdat dit minder snel herkend wordt.

Oorzaken

De oorzaak van schizofrenie is nog onbekend, maar het is een multifactoriële aandoening, waarbij omgeving en genetische factoren een rol spelen. Er zijn associaties gevonden tussen verschillende genen en de kans op het krijgen van schizofrenie. Bij eerstegraadfamilieleden van een schizofrene patiënt is de kans dat iemand schizofrenie krijgt 10%. Bij monozygote tweelingen is dat 50%. Voorbeelden van genen zijn: neureguline-1, d-aminozuur oxidase gen en G72. Neureguline speelt een rol bij ontwikkeling van synapsen en beïnvloedt de expressie ven de NMDA receptor. D-aminozuuroxidase maakt D-serine die opening van de NMDA receptoren beïnvloedt en G72 activeert dit enzym. Deze genen spelen een rol in de glutamaat overdracht. Ook spelen amines, zoals dopamine, een rol bij schizofrenie. Met name virusinfecties bij de moeder schijnt predisponerend voor schizofrenie te zijn. Verder blijkt uit beeldvormend onderzoek dat er een verband is met een stoornis in de neurologische ontwikkeling, met name in de cortex. Er wordt nu gedacht dat wietgebruik ook een rol speelt.

Er zijn 2 belangrijke neurochemische theorieën over het ontstaan van schizofrenie bekend. De dopamine theorie is door Carlson gesteld nadat bleek dat amfetamine (dat zorgt voor dopamine afgifte in de hersenen) in mensen eenzelfde gedragingen als bij schizofrenie geeft en dat D2 dopamine receptor agonisten in dieren eenzelfde effect veroorzaken. Ook bleek de D2 agonisten en amfetamine de klachten van schizofrene patiënten te verergeren, terwijl dopamine antagonisten en dopamine opslag blokkeerders (resperpine) de positieve klachten verminderen. Hoe meer D2 receptoren geblokkeerd kunnen worden, hoe effectiever een medicijn is qua antipsychotische werking. Er is geen consistent biochemisch bewijs beschikbaar dat er sprake is van teveel dopamine aanmaak of afgifte bij schizofrenen. Beeldvormend onderzoek biedt het beste bewijst m.b.v. contrast, bij schizofrenen bleek de dopamine afgifte in het striatum 2 of meer groter te zien. Er is consistent bewijs gevonden voor een grotere dichtheid in dopamine receptoren, D4 receptor gen polymorfisme. Een variant op de dopamine theorie is: dat er een disbalans is tussen overactivatie van de D2 receptoren, subcorticaal en een gebrek aan D1 corticaal.

Volgens de glutamaat hypothese heeft glutamaat een remmend effect en dopamine een stimulerend effect op de GABAerge striatale zenuwcellen die naar de thalamus lopen. Dit wordt gezien als een sensorische poort die ‘dicht’ gaat als er teveel dopamine of te weinig glutamaat afgegeven wordt. Dit leidt ertoe dat alle stimuli richting de cortex kunnen lopen.

Er is consistent een lagere glutamaat receptordichtheid en glutamaat concentratie gevonden in de hersenen bij pathologisch onderzoek van schizofrenen. Er blijkt ook dat NMDA receptor antagonisten (ketamine, phencyclidine, dizicilpine) psychotische symptomen geven.

Een verminderde NMDA receptor activatie wordt ook gezien als de oorzaak van cognitieve stoornis, die deels verantwoordelijke is voor de negatieve klachten. Het is mogelijk dat het gebrek aan glutamaat leidt tot negatieve klachten en ene teveel aan dopamine leidt tot positieve klachten.

Andere neurotransmitters als noradrenaline en serotonine (5-HT, 5-hydroxytryptamine) spelen mogelijk ook een rol. Veel effectieve antipsychotica blokkeren ook 5-HT2a receptoren en zorgen voor minder extrapiramidale bijwerkingen. Het is onduidelijk of blokkering van de 5-HT2A receptoren direct voor het antipsychotische effect zorgen of dat dit alleen de bijwerkingen van de D2 receptor blokkade vermindert. Voorlopig is de dopamine hypothese het meest in zwang, maar de glutamaat hypothese is in opmars.

Antipsychotische medicatie

Antipsychotica worden ingedeeld in klassieke (typische, eerste generatie) medicatie en de nieuwe atypische medicatie. Deze indeling geeft een in de praktijk niet zo bruikbare tweedeling tussen de grote groep op elkaar lijkende eerste generatie middelen en de meer variërende nieuwere middelen. Met atypisch wordt vaak bedoeld dat er minder motorische bijwerkingen zijn. De eerstegeneratiemiddelen zijn: clopentixol, chloorpromazine, flupentixol, flufenazine, thiorizadine (wordt niet meer gebruikt, ventrikelfibrilleren!) en haloperidol. De tweedegeneratie middelen zijn: clozapine, sertindol, quetiapine, risperidon, zotepine, amisulpride en aripiprazol.

De Franse chirurg Laborit ontdekte dat promethazine een kalmerend effect heeft, die anders was dan gewone sedatie; hieruit is chloorpromazine ontwikkeld. Het bleek dat fenotiazinen meerdere mediatoren blokkeren waaronder catecholamines, acetylcholine, serotonine en histamine. De blokkering van dopamine is voornamelijk verantwoordelijk voor het antipsychotische effect. Er zijn 5 soorten dopaminereceptoren (D1t/m5), die worden ingedeeld in het D1 en D2 type. D1 zijn de D1 en D5 receptoren. D2 zijn de D2 t/m D4 receptoren. Voor een antipsychotisch effect moet ongeveer 70% van de D2 receptoren geblokkeerd zijn.

Uit dieronderzoek is gebleken dat alle antipsychotica eerst de elektrische activiteit in de dopaminerge zenuwcellen van het ventrale tegmentum en substantia nigra versterken en daarna verminderen. Er wordt verondersteld dat de antipsychotische effecten komen door invloed op de mesolimbische en mesocorticale dopamine banen. De motorische bijwerkingen worden verondersteld te komen door beïnvloeding van de nigrostratiele banen. De eerstegeneratie middelen, zoals haloperidol, hebben effect op beiden banen en zorgen dus ook voor extrapiramidale klachten. De nieuwe generatiemiddelen clozapine, apriprazol en zotepine zorgen helemaal niet voor deze klachten en werken dus vooral op de ventrale tegmentum zenuwcellen. Het duurt een aantal weken voordat antipsychotica gaan werken, terwijl ze wel meteen de receptoren blokkeren. Bij chronische toediening verdwijnt de initiële overactiviteit binnen 3 weken en ontstaat er remming. Bij chronisch gebruik ontstaat er na verloop van tijd ook een toename van het aantal dopaminereceptoren.

De eerstegeneratiemiddelen laten een voorkeur voor D2 receptoren zijn i.p.v. de D1 receptoren. Maar sommige nieuwe generatie middelen, zoals sulpiride, amisulpiride en remoxipride zijn erg selectief voor D2 receptoren. Een hoge affiniteit voor D4 receptoren, zonder een bepaalde selectie tussen D1 en D2 receptoren zie je bij clozapine. Het is nog onduidelijk hoe de affiniteit/selectiviteit aan een bepaalde receptor voor bepaalde therapeutische effecten zorgt.

Therapeutische effecten

Bij mensen zorgen antipsychotica voor initatiefverlies en apathie, de patiënt reageert langzaam op prikkels en laat weinig emotie zien. Ze hebben de neiging om weg te dutten, maar ze reageren wel goed op vragen en zijn snel alert te krijgen. De intellectuele functies verminderen niet. Vele antipsychotica zijn een anti-emetisch. Dit komt door de blokkering van muscarinerge, histaminerge, dopaminerege receptoren en wellicht de serotonine receptoren.

Indicaties en effectiviteit

Indicaties voor antipsychotica zijn: schizofrenie en acute gedragsnoodgevallen (manie, toxische delirium). Ze worden ook gebruikt als aanvulling bij manie en psychotische depressie. Van sulpiride wordt beweerd dat het ook antidepressief is, haloperidol wordt ook bij choreaklachten bij Huntington gebruikt en fenothiazinen als antiemeticum. Bij gedragsnoodgevallen worden klassieke antipsychotica gebruikt: dit kan snel psychoses bedwingen. Bij schizofrenie worden ook klassieke antipsychotica gebruikt en deze kunnen intramusculair gegeven worden als onderhoud, wanneer er oraal sprake is van therapieontrouw. Flupentixol heeft ook antidepressieve werking. De nieuwegeneratiemiddelen worden toegepast als de extrapyramidale bijwerkingen te erg worden of bij nieuw gediagnosticeerde patiënten. Clozapine wordt ingezet bij therapieresistente patiënten, die al 1 of meer antipsychotica hebben gehad, waarvan ≥1 een nieuwegeneratie middel. Het bloedbeeld wordt elke week gecontroleerd in de eerste 18 weken (vanwege de kans op de levensbedreigende bijwerking agranulocytose) en dan minder regelmatig als die periode voorbij is.

Antipsychotica zijn effectief in 70% van de schizofrene patiënten. Het is onbekend waarom het wel bij de een werkt en niet bij de ander, maar er zijn aanwijzingen dat 5-HT en dopamine polymorfismen mogelijk een rol spelen. Negatieve klachten worden niet door antipsychotica aangepakt. De nieuwere middelen laten wel enigszins verbetering zien van de negatieve klachten en laten enig effect zien in de therapieresistente patiënten (de 30%). Volgens een recente meta-analyse zijn de 2e generatie middelen alleen beter op het gebied van minder extrapiramidale klachten en er wordt aangegeven dat de negatievere kijk op de klassieke middelen kan komen doordat de 1e generatie middelen vaak overgedoseerd werden. Voor clozapine is er bewijs dat het effectiever is bij therapieresistente patiënten dan de 1e generatie middelen.

Bijwerkingen

De twee belangrijkste bijwerkingen zijn tardieve dyskinesieën en acute dystonieën (de extrapiramidale symptomen). De tardieve dyskinesieën ontstaan na maanden en jaren bij het gebruik van de eerstegeneratie middelen in 20-40% van de patiënten. Dit zijn onwillekeurige bewegingen met name van de tong en het gezicht, maar het kan ook van de extremiteiten of romp zijn. Het komst met name bij patiënten ouder dan 50 voor. Het is vaak onomkeerbaar en het kan een erge handicap zijn. Er zijn een aantal ideeën over de oorzaak van deze dyskinesieën. Een theorie is dat het komt door de toename van D2 receptoren in het striatum, wat vooral bij de eerstegeneratiemiddelen voorkomt. Catecholamine en/of glutamaat afgifte wordt gestimuleerd door blokkering van de inhiberende dopamine receptoren leidt tot een excitotoxische zenuwcelverval. Waarom het dan niet bij de nieuwere middelen optreedt, is onduidelijk. Een mogelijke verklaring is een verschil in de snelheid waarin de stoffen van de D2 receptoren loskoppelen. Antimuscarinerge acitiviteit biedt tegenwicht aan de motorische effecten, clozapine heeft bijv. ook een antimuscarinerge werking. Thioridazine, risperidon, quetiapine, zotepine en chloorpromazine ook. Haloperidol heeft een klein beetje antimuscarinerg effect.

Acute dystonieën zijn onwillekeurige bewegingen die je met name in de eerste weken van de behandeling ziet. Ze verdwijnen na staken van de medicatie. Het tijdstip van optreden komt overeen met de blokkering van de dopaminerge nigrostratiele banen. Het kan zijn dat de reden dat de nieuwe generatie medicijnen minder voor deze bijwerking zorgen, doordat ze juist meer op de mesolimbische en mesocorticale banen gericht zijn.

Dan zijn er nog de hormooneffecten, door blokkering van D2 receptoren worden er geen dopamine meer in de eminentia media afgegeven, waardoor de rem van de prolactine afgifte verdwijnt. Dit leidt tot: gyneacomastie, lactatie en pijn (in beide seksen). Dit effect houdt aan tijdens de chronische toediening van antipsychotica. De antipsychotica blokkeren met name de 5HT, muscarinerge, noradrenerge en histamine receptoren in verschillende mate. Fenotiazinen (chloorpromazine, thioridazine) zijn antihistaminerg en zorgen zo voor een antiemetische en sederende werking. Droge mond, droge ogen, wazig zien, een hogere intraoculaire druk, urine retentie en obstipatie zijn allemaal bijwerkingen door antimuscarinerge werking. Het verminderd voorkomen van extrapiramidale bijwerkingen bij thioridazine en clozapine komt door hun sterke antimuscarinerge effect. Orthostatische hypotensie is een bijwerking door noradrenerge blokkade. Behalve sulpiride zorgen alle voor meer of mindere noradrenerge blokkering. Het aankomen in gewicht komt vaak voor en er is wellicht een verband met 5-HT blokkering. Dan zijn er nog de overgevoelige en vreemde reacties, zoals geelzucht bij chloorpromazine, wat snel weggaat wanneer het medicijn gestaakt wordt of vervangen. Vaak is er hierbij een verhoogd serum alkalische fosfatase. In de eerste weken van de behandeling kan er leukopenie en agranulocytose optreden. Olanzapine lijkt dit niet te veroorzaken. De incidentie van leukopenie is minder dan 1/10.000. Bij clozapine is het hoger: 1-2%. Daarom is bij clozapine gebruik een regelmatige controle van het bloedbeeld. Als de medicatie meteen gestopt wordt bij de 1e tekenen, dan is het omkeerbaar. Huiduitslag in de vorm van urticaria komen vaak voor, overgevoeligheid voor UV licht kan ook optreden. Verder kan het zeldzame maar ernstige antipsychotische maligne syndroom (Engels, in NL: maligne neurolepticasyndroom) optreden. Hierbij treedt hyperthermie, verwardheid en spierrigiditeit op. Mortaliteit is 10-20% van de gevallen door cardiovasculair- of nierfalen. Het is vaak omkeerbaar bij snel en adequaat ingrijpen.

Farmacokinetiek

Chloorpromazine zoals vele andere fenotiazinen wordt op een onvoorspelbare wijze geabsorbeerd waardoor de plasmaspiegel moeilijk in te schatten is. Het verband tussen de plasmaspiegel en het therapeutisch effect is erg variabel. Hierdoor gebeurt aanpassing aan de hand van trial en error. Daarbij komt dat 40% van de patiënten therapieontrouw is. De halfwaardetijd van de meeste antipsychotica is 15-30 uur. De lever doet de verwerking. De middelen kunnen oraal of intramusculair gegeven worden. Intramusculair werkt het antipsychoticum voor 2-4 weken en het kan wel voor acute bijwerkingen in het begin zorgen.

Pharmacology - H.39: Antidepressiva

Depressie is de meest voorkomende affectieve stoornis. Als eerste is er een verhoogd suïcide risico maar daarbij sterven mensen met een depressie eerder aan een andere stoornis. Depressie is vaak geassocieerd met psychiatrische stoornissen als angst, eetstoornissen en medicijnverslaving.

Emotionele symptomen van depressie zijn:

• Slecht humeur, veel gepieker met negatieve gedachten, apathie, pessimisme

• Slechte zelfwaardering, schudgevoelens, lelijkheid

• Onverschilligheid, verlies van motivatie

• Anhedonie (het niet meer kunnen ervaren van vreugde)

Biologische symptomen van depressie zijn:

• Vertraging van gedachte en acties

• Libidoverlies

• Verstoring van slaap en verlies van eetlust

Bij unipolaire depressie zijn er alleen maar depressieve episodes. Bij bipolaire stoornis zijn er ook episodes van manie. Manie is in veel opzichten het tegenovergestelde van depressie. Er is buitensporige uitbundigheid, enthousiasme, uitbundigheid, zelfvertrouwen, gecombineerd met impulsieve acties. Dit is vaak gecombineerd met geïrriteerdheid, ongeduldigheid en agressie.

Unipolaire agressie is in de meeste gevallen niet familiair (75%), geassocieerd met stressvolle ‘life-events’ en vaak vergezeld met symptomen van angst en agitatie. Dit type depressie wordt ook wel reactieve depressie genoemd. De andere 25% heeft een familiair patroon, ongerelateerd aan externe stress en een iets andere symptomatologie.

Het is moeilijk om een milde bipolaire stoornis te onderscheiden van een unipolaire depressie. Ook kan een manie erg lijken op een psychose.

De meest gebruikte theorie over depressie is de monoamine hypothese. Er wordt gezegd dat depressie wordt veroorzaakt door een tekort aan monoamine transmitters, waaronder noradrenaline en 5-hydroxytryptamine (5-HT), op verschillende plekken in de hersenen. Manie ontstaat uit een teveel.

Het lijkt er klinisch op dat inhibitoren van noradrenaline reuptake en 5-HT reuptake even effectief zijn als antidepressiva.

De neurochemische effecten van antidepressiva werken erg snel, maar de antidepressieve effecten hebben weken nodig om zich te ontwikkelen. Dit is het zelfde bij antipsychotische medicijnen en medicijnen voor angststoornissen. Er wordt aangenomen dat de secundaire adaptieve veranderingen in de hersenen verantwoordelijk zijn voor de klinische verbetering. Dus de monoaminen als regulatoren van langere termijn tropische effecten gaan parallel met de stemming.

Er wordt bij depressieve patiënten gezien dat de plasma cortisol concentratie erg hoog is en dat het niet lukt om deze plasmaspiegel te verlagen met synthetische steroïden als dexamethason. Deze dexamethason-suppressie-test wordt ook wel gedaan bij het syndroom van Cushing. Daarbij wordt ook gezien dat groeihormoon verlaagd is in het plasma, en het prolactinegehalte juist verhoogd is. Ook is CRH verhoogd in de hersenen en de cerebrale vloeistof. Dus ook dit zou een theorie kunnen zijn van depressie.

Depressief gedrag is vaak geassocieerd met verlaging van BDNF (braind-derived neurotrophic factor). En behandeling met antidepressiva verhoogt het BDNF niveau.

Ook kunnen verandering in het glutamaterge neurotransmissie te maken hebben met depressie. Dit is verondersteld omdat mensen met depressie een verhoogd corticaal niveau van glutamaat hebben. Antidepressiva kan glutamaat release verminderen en onderdrukken de NMDA receptor.

Ook wordt er gedacht dat depressie is geassocieerd met neuronaal verlies van hippocampus en prefrontale cortex en dat antidepressieve therapieën werken door het remmen of omdraaien van dit verlies door neurogenese te stimuleren. Deze laatste theorie is versterkt doordat in post-mortem studies gezien werd dat er ventriculaire vergroting was en krimpen van de hippocampus en prefrontale cortex met verlies van neuronen en glia. Dit is ook bij dieren te zien met hoge glucocorticoïden zodat er een verhoogde cortisolspiegel was. Ook is er bij dieren te zien dat antidepressiva of andere behandelingen als elektroconvulsies de neurogenese promoten in deze regionen en de functionele activiteit weer waarborgen. Daarbij promoten 5-HT en noradrenaline neurogenese, waarschijnlijk door activatie van 5-HT1a receptoren en alfa-2-adrenoceptoren. Dit effect kan verkregen worden door BDNF.

Er zijn verschillende categorieën antidepressieve medicijnen.

Inhibitoren van de monoamine opname

• Selectieve serotonine (5-HT) heropname remmers (SSRIs). Voorbeelden zijn fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, setraline, citalopram, escitalopram.

• Klassieke tricyclische antidepressiva (TCA’s). Voorbeelden zijn imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine. Deze variëren in hun mogelijkheid om noradrenaline en 5-HT opname te remmen.

• Gemixte 5-HT en noradrenaline heropname remmers. Voorbeelden zijn venlafaxine (redelijk selectief voor 5-HT), desvenlafaxine, duloxetine, milnacipran

• Noradrenaline heropname remmers. Voorbeelden zijn bupropion, reboxetine, atomoxetine.

• De kruiden zoals St. Janskruid. Het hoofdingrediënt hiervan is hyperforine. Het heeft dezelfde klinische effectiviteit als de vorige antidepressiva. Het is een zwakke monoamine heropname remmer.

Monoamine receptor antagonisten

• Medicijnen als mirtazapine, trazodone, mianserine zijn niet selectief en remmen een range van amine receptoren zoals alfa 2 adrenoceptoren en 5-HT2 receptoren. Ze hebben ook zwakke effecten op monoamine opname.

Monoamine oxidase inhibitoren (MAOIs)

• Irreversibele, niet-competitieve inhibitoren zoals phenelzine, tranylcypromine.

• Reversibele, MAO-A-selectieve inhibitoren zoals moclobemide.

Er kan ook gebruik gemaakt worden van electroconvulsieve therapie (ECT), electromagnetische therapie, diepe hersenstimulatie en vagusstimulatie. Dit is vaak effectiever en werkt vaak sneller dan antidepressieve medicijnen.

Er is ontdekt dat bèta1 en alfa2-adrenoceptoren zijn downgereguleerd door chronische antidepressieve behandeling en in sommige gevallen ook door elektroconvulsieve therapie. Receptor downregulatie gebeurt waarschijnlijk ook bij mensen want de endocriene respons op clonidine, een alfa2 adrenoceptor agonist, is verminderd door lange termijn antidepressiva.

Door lange behandeling wordt het gestegen niveau van 5-HT in de somatodendritische regio gedesensitiseerd in de 5-HT1a receptoren. Dit verlaagt de inhibitoire werking op 5-HT release van de zenuw uiteinden.

Het is dus belangrijk om somatodendritische 5-HT1a receptoren te desensitiseren. Dit kan de langzame werking van antidepressiva misschien verklaren.

Blokkade van presynaptische alfa2 autoreceptoren op noradrenerge zenuwuiteinden door het hele zenuwstelsel zullen de negatieve feedback verminderen van vrije noradrenaline en dus verdere noradrenalinevrijlating vergroten. Als toevoeging kunnen alfa2 adrenoceptor antagonisten de 5-HT release indirect vergroten. Dit is mogelijk op verschillende manieren:

• Blokkade van inhibitoire alfa2 heteroreceptoren op 5-HT-bevattende zenuwuiteinden

• Blokkade van alfa2 autoreceptoren op noradrenerge zenuwuiteinden die cellichamen van 5-HT bevattende neuronen in de dorsale raphe remmen, de vergrote noradrenaline release zal excitatoire postsynatpsische alfa1 receptor activeren op de 5-HT bevattende neuronen. Dit verandert het actiepotentiaal en vergroot dus de 5-HT release.

Monoamine opname remmers

Selectieve 5-hydroxytryptamine opname remmers, vaak selectieve serotonine reuptake inhibitors of SSRIs genoemd, zoals fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, citalopram, escitalopram en sertraline zijn de meest voorgeschreven antidepressiva. Ze zorgen minder vaak dan TCAs voor anticholinerge bijwerkingen en zijn minder gevaarlijk in overdosis. In tegenstelling tot MAOIs zorgen ze niet voor ‘cheese reactions’ (nonpsychoactieve perifere sympathomimetische effecten). Ze zijn even krachtig als TCAs en MOAIs in de behandeling van milde depressies maar minder effectief dan TCAs in ernstige depressie. Ze worden ook gebruikt om angststoornissen te behandelen. Fluoxetine heeft een 5-HT2c antagonist activiteit net zoals andere non-SSRI antidepressiva. Het wordt ook wel gebruikt in de behandeling van anorexia en boulimia.

Sertraline is een zwakke inhibitor van dopamine opname.

Escitalopram is een isomeer van citalopram. Het mist de antihistamine- en CYP2D6 remmende eigenschappen.

SSRIs worden goed opgenomen in het bloed en de meesten hebben een plasma halfwaardetijd van 18-24 uur. Net als bij andere antidepressiva is er een vertraging van 2 weken. Paroxetine en fluoxetine worden niet gebruikt in combinatie met TCAs omdat dit het hepatische metabolisme aanpakt.

Bijwerkingen: nausea, anoraexia, slapeloosheid, verlies van libido en orgasmefalen. Sommige bijwerkingen ontstaan door vergrootte stimulatie van postsynaptische 5-HT receptoren.

In combinatie met MAOIs kunnen SSRIs het serotonine syndroom veroorzaken. Dit wordt gekarakteriseerd door tremor, hyperthermie en cardiovasculaire collaps. Hierdoor kunnen mensen sterven. SSRIs worden liever niet gegeven aan kinderen onder de 18 jaar, omdat aan de effectiviteit wordt getwijfeld.

Tryicyclische antidepressiva

Voorbeelden zijn imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, clomipramine.

Het hoofdeffect dat meteen optreedt, is de blokkade van de opname van amines door zenuwuiteinden. Dit gebeurt door competitie voor de bindingsplek van de amine tranporters. De meeste TCAs remmen noradrenaline en 5-HT opname maar hebben minder effect op dopamine opname. Verbetering van emotionele symptomen ontstaat vooral door vergroting van 5-HT gemedieerde transmissie terwijl vermindering van biologische symptomen resulteert van een gemakkelijkere noradrenerge transmissie.

De meeste TCAs grijpen ook aan op muscarinerge acetylcholine receptoren, histamine receptoren en 5-HT receptoren. De antimuscarinerge effecten zijn niet verantwoordelijk voor de antidepressieve effecten, maar wel voor verschillende bijwerkingen.

In niet-depressieve personen zorgen TCA’s voor sedatie, verwardheid en motorische incoördinatie. Dit gebeurt ook in depressieve personen maar dit verdwijnt na ongeveer 1-2 weken.

Atropine-achtige effecten zijn droge mond, verstoord zicht, constipatie en urinaire retentie. Ook kan posturale hypotensie ontstaan.

Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn sedatie, slaperigheid en concentratieproblemen.

Als er een overdosis TCAs wordt genomen kan dit resulteren in ventriculaire disrytmieen geassocieerd met verlenging van het QT-interval.

TCAs werken door gebruik te maken van het hepatische metabolisme bij microsomale CYP enzymen en ze kunnen geremd worden door competitie met andere medicijnen zoals antipsychotische medicijnen en steroïden. TCAs vergroten het effect van alcohol en anaesthetische middelen. Ook is er een interactie met antihypertensiva met mogelijk gevaarlijke consequenties.

TCAs zijn erg gevaarlijk in overdosis. Het hoofdeffect werkt op het centraal zenuwstelsel en het hart. Het initiële effect van TCAs is het veroorzaken van opwinding en delirium en dit kan gepaard gaan met convulsies. Dit wordt gevolgd door coma en respiratoire depressie die enkele dagen kan aanhouden. Ook zijn er een aantal atropine achtige consequenties als een droge mond en huid, mydriasis en inhibitie van darmen en blaas. Anticholinesterase medicijnen zijn een tijd gebruikt om tegen de atropine achtige effecten te werken maar worden nu niet meer aanbevolen.

TCAs worden snel geabsorbeerd als het oraal gegeven wordt. Het bind aan plasma albumine. Het kan ook binden aan extravasculair weefsel dus het heeft een groot distributievolume en weinig eliminatie. TCAs worden gemetaboliseerd door de lever door twee hoofdroutes: N-demethylatie en ring hydroxylatie.

De halfwaarde tijd van TCAs is lang, 10-20 uur voor imipramine en desipramine, en 80uur voor protriptyline.

Andere niet selectieve monoamine opname remmers zijn venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine en milnacipran.

Milnacipram heeft meer selectiviteit voor noradrenaline opname.

Bij venlafaxine: als de dosis is verhoogd, stijgt ook de effectiviteit. Het is een 5-HT opname inhibitor, maar het is minder selectief voor 5-HT versus noradrenaline dan SSRIs. Het wordt gemetaboliseerd tot desvenlafaxine en dit is ook een antidepressivum.

Duloxetine remt noradrenaline en 5-HT opname.

Bupropion is een noradrenaline en dopamine opname remmer.

Monoamine opname remmers zijn gelijk aan tricyclische antidepressiva maar missen de grote receptor blokkerende acties dus zijn er minderbijwerkingen. Er is een kleiner risico op op cardiale problematiek dus ook veiliger in overdosis dan tricyclische antidepressiva.

Ook kunnen middelen gebruikt worden in andere stoornissen. Venlafaxine, desvenlafaxine en duloxetine worden gebruikt bij angststoornissen, duloxetine en milnacipran wordt gebruikt bij neuropatische pijn en fibromyalgie. Duloxetine wordt gebruikt bij urinaire incontinentie.

Monoamine receptor antagonisten

Mirtazapine blokkeert alfa2 adrenoreceptor en andere receptoren zoals 5-HT2c receptoren. Blokkade van alfa2 adrenoreceptoren zal zorgen voor noradrenaline afgifte maar ook vergroting van 5-HT afgifte. Maar door het blokken van 5-HT2a en 5-HT3 receptoren zal het ongewenste effecten verminderen die door deze receptoren worden veroorzaakt, zoals nausea en seksuele dysfunctie. Ook worden H1 receptoren geblokkeerd en dit veroorzaakt sedatie.

Mianserin is een andere alfa2 adrenoreceptor en dit blokkeert H1, 5-HT2a en alfa 1 adrenoreceptors. Het kan beenmergdepressie veroorzaken,

Monoamine oxidase inhibitors (MAO-remmers)

De meest bekende zijn phenelzine, tranylcypromine en iproniazide. Het zorgt voor irreversibele inhibitie van het enzym.

MAO-A heeft een substraat voorkeur voor 5-HT en is het hoofd target voor de antidepressieve MAOremmers. MAO-B heeft een substraat voorkeur voor phenylethylamine en dopamine. Type B wordt selectief geremd door selegiline dat wordt gebruikt in de behandeling van de ziekte van Parkinson.

MAO ligt intracellulair en is meestal geassocieerd met mitochondria. Het heeft twee functies

1. In de zenuwuiteinden zorgt MAO voor vrije intraneuronale concentratie van noradrenaline of 5-HT. Het is niet betrokken bij de inactivatie van vrijgelaten transmitter

2. MAO is belangrijk voor de inactivatie van endogene en door eten verkregen aminen zoals tyramine. Anders zou dit voor ongewenste effecten kunnen zorgen.

De meeste MAO-remmers hebben een reactieve groep die covalent kan binden aan het enzym zodat er een niet-competitieve en lang aanhoudende binding ontstaat.

Monoamine oxidase remmers veroorzaken een snelle verhoging van 5-HT, noradrenaline en dopamine hoeveelheden in het brein. Gelijke veranderingen gebeuren in de perifere weefsels zoals het hart, lever en darmen en ook de plasmaconcentratie van deze aminen zijn detecteerbaar. Hoewel MAO ook te vinden is in de zenuwen, is er niet meer transmitterstof vrijgelaten. Ook verhogen MAOs (in tegenstelling tot TCAs) niet de respons van perifere organen zoals het hart en bloedvaten. Het hoofdeffect van MAOs is het verhogen van cytoplasmatische concentratie van monoamines in zenuwuiteinden zonder de vesiculaire voorraad te veranderen. De verhoogde cytoplasmatische hoeveelheid zorgt voor verhoogde spontane ‘lek’ van monoaminen en een verhoogde release door indirect werkende sympathomimetische aminen zoals amphetamine en tyramine. Inhibitie van MAO verhoogt de hoeveelheid in de synaps en dus vergroot de respons.

MAO-remmers veroorzaken een onmiddellijke stijging in motoractiviteit. Euforie en opwinding stijgen in de loop van dagen.

Posturale hypertensie,, atropine achtige effecten, gewichtstoename, CNS stimulatie dat zorgt voor rusteloosheid, insomnia, hepatotoxiciteit en neurotoxiciteit.

Acute overdosis veroorzaakt centraal zenuwstelsel simulatie en soms convulsies. Ook is er een ‘cheesereaction’. Dit is een ernstige hypertensieve reactie op tyramine bevattend voedsel (kaas, bier, wijn, gist of soya extracten). Deze reacties kunnen ontstaan tot 2 weken nadat de behandeling is gestopt.

Interacties met andere aminen (ephedrine, clomipramine en andere TCAs) en sommige andere medicijnen als pethidine zijn ook potentieel letaal.

Moclobemide wordt gebruikt voor grote depressie en sociale fobie. Cheese reactie en andere medicijneninteracties zijn minder ernstig en houden korter aan dan bij de irreversibele MAO-remmers.

MAO-remmers worden minder vaak dan andere antidepressiva gebruikt door hun bijwerkingen en serieuze interacties.

MAO-remmers zijn geïndiceerd bij ernstige depressie bij patiënten die niet gereageerd hebben op andere medicijnen.

Brein stimulatie therapieën zoals elektroconvulsieve therapie (ECT) en repetitive transcranial magnetic stimulation (TMS) worden gebruikt als laatste redmiddel bij patiënten die niet hebben gereageerd op andere antidepressieve middelen.

ECT zorgt voor stimulatie door electroden die geplaatst zijn op meerdere plaatsten op het hoofd. De patiënt is licht verdoofd en verlamd met een kort werkend neuromusculair medicijn zodat fysieke schade wordt voorkomen. Ook wordt de persoon kunstmatig beademd. Het is een effectieve behandeling voor ernstig suïcidale patiënten. Het nadeel van ECT is dat het verwardheid zorgt en geheugenverlies dat dagen tot weken kan blijven bestaan.

Er zijn een aantal medicijnen die nu worden gebruikt voor bipolaire stoornis

• Lithium

• Verschillende anti-epileptische medicijnen zoals carbamazepine, calporaat en lamotrogine

• Sommige atypische antipsychotische medicijnen zoals olanzapine, risperidone, quetiapine en aripiprazol.

Lithium en anti-epileptische middelen zijn vooral stemmingsstabilisatoren.

Benzodiazepines zorgen voor kalmte, slaap en verminderen angst.

Lithium is een anorganisch ion. Het wordt oraal ingenomen als lithiumcarbonaat. Werkingsmechanisme is nog niet bekend. Het interfereert met inositol tripshosphate vorming en remt kinasen. Anti-epileptische medicijnen hebben betere bijwerkingen en zijn veiliger.

Lithium wordt gebruikt als profylaxe en behandeling van manie en profylaxe van bipolaire of unipolaire stoornis. Er is een smal therapeutisch raam en lithium werkt erg lang. Acute toxische effecten zijn cerebellaire effecten, nefrogene diabetes insipidus en nierfalen. De dosis moet gegeven worden naar gelang de plasmaconcentratie. Eliminatie gaat via de nieren. Diuretica vergroten de activiteit van reabsorptieve mechanismen en kan daardoor zorgen voor lithium toxiciteit. Er kunnen schildklierstoornissen en cognitieve achteruitgang plaatsvinden door langdurend chronisch gebruik.

Carbamazepine valproaat en lamotrogine zijn natriumkanaalblokkers met anti-epileptische werking. Ze worden gebruikt voor de profylaxe en behandeling van manische episoden en patiënten met bipolaire stoornis en de behandeling van bipolaire depressie.

Olanzapine, risperidone, quetiapine en aripiprazole zijn atypische antipsychotische medicijnen en ze worden gebruikt om manie te behandelen.

Pharmacology - H.43: Drugsverslaving

Drugs hebben met elkaar gemeen dat ze een plezierig effect geven en dat men het dus herhaaldelijk wil innemen. Dit wordt problematisch wanneer het hele leven van de persoon om de drugs draait en de kwaliteit van leven zo achter uit gaat of wanneer de verslaving zelf schade oplevert voor het individu of de gemeenschap. Drugsafhankelijkheid of drugsverslaving geeft aan dat het innemen van de drug vóór elk andere behoefte gaan en compulsief wordt. Het is een staat van fysieke en psychologische afhankelijkheid. Je kunt drugs afhankelijkheid zien als een omkeerbare farmacologisch fenomeen en verslaving als een chronische menselijke aandoening.

Samen met het direct belonende/bekrachtigende effect van de drugs speelt de gewenning oftewel adaptatie een rol. Dit laatste zorgt ervoor dat wanneer het drug gestaakt wordt het een negatief effect heeft op de innemer: de onttrekkingsverschijnselen. Dit is een uiting van fysieke gewenning, maar er ontstaat ook psychologische gewenning. Met name psychologische gewenning speelt een rol in het onderhouden van het drugs opzoekende gedrag, meer dan de fysieke gewenning. Fysieke afhankelijkheid speelt dan ook geen grote rol bij de lange termijns drugs afhankelijkheid. Bij het onderhouden van de afhankelijkheid speelt conditionering ook een belangrijke rol. Een bepaalde locatie of het zien van een naald of sigaret wordt gekoppeld aan het plezierige effect van de drugsinname. Deze stimuli zorgen dus zelf voor de reactie. Dit persisteert in het algemeen erg en dit is waarschijnlijk waarom zo veel verslaafden terugvallen, nadat ze van de drugs af zijn.

Vrijwel alle afhankelijkheid inducerende middelen die tot nu toe getest zijn, activeren het mesolimbische dopaminerge circuit, ook wel het beloningscircuit genoemd. Dit loopt van via de mediale bundel van de voorhersenen, van het ventrale tegmentum gebied van de middenhersenen naar de nucleus accumbens en het limbisch gebied. De activatie van dit circuit zorgt voor het plezierige effect. Al deze drugs verhogen de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens, zoals door dopamine af te geven en de heropname daarvan te remmen (amfetamine, cocaïne) of A10 cellen te stimuleren. Uit onderzoek met muizen zijn er aanwijzingen gekomen dat het dopaminerge circuit zoals eerder genoemd, voor het positieve effect zorgt, maar niet voor de negatieve onttrekkingsverschijnselen. Deletie van D2 receptoren verwijderde het beloningsmechanisme, maar D2 receptor antagonisten zijn niet succesvol geweest in de behandeling van verslaving. Nu is er bewijs dat de D3 receptoren een belangrijke rol kunnen spelen. GABA, glutamaat en serotonine zouden ook een rol spelen in de conditionering.

Opoïden en cocaïne verhogen, bij chronische toediening, de activiteit van adenyl cyclase in hersengebieden als de nucleus accumbens. Dit compenseert voor het acute remmend effect op cAMP aanmaak. Dit zorgt voor een rebound verhoging van de cAMP wanneer de drug wordt gestaakt. Opoïden verhogen ook de hoeveelheid van de andere bestanddelen in de signaal route, zoals de proteïne kinases en de G-eiwitten. De verhoging van cAMP beïnvloedt veel celfuncties, o.a. de proteïne kinases die de ionkanalen reguleren (cel wordt prikkelbaarder), transcriptiefactoren en verschillende enzymen. De transcriptiefactor cAMP respons element-bindende eiwit, CREB, genaamd wordt upgereguleerd in de nucleus accumbens door lange toediening van cocaïne of opiaten. CREB heeft een belangrijk aandeel in het reguleren van delen van de cAMP signaal route. Proefdieren zonder CREB tonen geen onttrekkingsverschijnselen. Al deze genoemde veranderingen spelen waarschijnlijk een rol in het ontwikkelen van afhankelijkheid en tolerantie. De lange termijn neurochemische oorzaken van terugval en een hunkering naar het middel, worden nog niet goed begrepen.

Adenosine speelt ook een rol in drug afhankelijkheid, het is een belangrijke mediator in het centraalzenuwstelsel. Het staken van alcohol, opiaten of cocaïne zorgt voor een verhoging in de adenosine aanmaak. Dit stofje beïnvloedt de presynaptische A1 receptoren en inhibeert de afgifte van glutamaat in de prikkelbare synapsen. Dit remt dus de verhoogde prikkelbaarheid van de zenuwcellen, die ontstaat bij het staken van het middel (cAMP verhoogt immers bij staking, zie eerder). Adenosine agonisten zouden dus een rol kunnen spelen in de behandeling. Vele soorten van verschillende genen hebben elk een klein aandeel in de gevoeligheid van een individu voor verslaving. Een goed voorbeeld zijn de ethanol-metaboliserende genen, waarvan de polymorfismen hebben direct invloed op de neiging om een middel te misbruiken.

Drugs verslaving is dus een multifactorieel probleem waar genetische, neurofarmacologische en psychosociale elementen allemaal een rol spelen. Er zijn een aantal farmacologische aangrijppunten. Zoals blokkering van de reactie: naltrexon bij opiaten, mecamylamine bij nicotine, cocaïne/nicotine immunisatie (is nog geen bewijs voor), substitutie tegen onttrekkingsverschijnselen: benzodiazepine bij alcohol, kortdurend methadon bij opiaten, α2-adrenoreceptor agonisten (clonidine), negatieve effect therapie: disulfiram om een onplezierige reactie bij ethanol gebruik te verkrijgen, de hunkering veranderen: naltrexon, clonidine, acamprosaat (NMDA receptor antagonist) bij alcoholverslaving, bupropion (antidepressivum) en lange termijn substitutie (nicotine kauwgom/pleisters, methadon bij opiaten).

Nicotine

Tegenwoordig zijn er 1,1 miljard rokers wereldwijd (18% van het totaal). Per roker en per jaar worden er ongeveer 5000 sigaretten verkocht. Het enige farmacologisch actieve bestanddeel In tabak is nicotine, koolstofmonoxide en de carcinogene teren daar gelaten. Je kunt de directe effecten van roken nabootsen door nicotine in te spuiten. Mecamylamine is een antagonist van de neuronale nicotinerge acetylcholine receptoren (nAChR) en neutraliseert dit effect.

Centrale effecten

Nicotine werkt in op de α4ß2 subtype nAChR op celniveau. Deze receptoren bevinden zich verspreid in het brein, met name in de hippocampus en cortex. Van deze receptoren wordt gedacht dat ze een rol spelen in de cognitieve functies en in het ventrale tegmentum gebied (het beloningscircuit). De receptoren bevinden zich post- en presynaptisch en ze zorgen respectievelijk voor neuronale excitatie en transmitter afgifte. Een tweede effect van nicotine is desensitisatie. Chronisch nicotinegebruik leidt tot een stijging van het aantal nAChR. Dit kan een adaptatie zijn op de verlengde receptor desensitisatie. Je kunt het effect van nicotine samenvatten als een balans tussen nAChR activatie (neuronexcitatie) en desensitisatie (synaptische blokkering). Nicotine remt ruggenmergreflexen en zorgt zo voor ontspanning van skeletspieren. De oorzaak hiervan kan stimulatie van de inhiberende Renshaw cellen in de voorhoorn van het ruggenmerg zijn. Nicotine kan het hogere niveau functioneren van de hersenen, gemeten als een gevoel van alertheid of het EEG patroon, verhogen of verminderen, afhankelijk van de omstandigheden of dosis. Rokers zeggen dat roken hen wakkerder maakt als ze zich slaperig voelen en hen kalmeert als ze gespannen zijn. Het lijkt er ook op dat kleine doses nicotine voor arousal zorgen en grote doses juist het omgekeerde. Sensorische en motorische prestaties verbeteren door nicotine, verder heeft nicotine ook een pijnstillende werking. Dit geldt ook voor andere agonisten als epibatidine.

Perifere effecten

In het perifeerzenuwstelsel worden autonome reflexen gestimuleerd door nicotine. De perifere sensorische receptoren en autonome ganglia worden gestimuleerd. Dit zorgt voor een versnel hartslag, zweten, verminderde maag-darm motiliteit enz. Mensen hebben vaak last van misselijkheid en braken, als ze voor het eerst roken. Het mechanisme hier achter is waarschijnlijk stimulatie van de sensorische receptoren in de maag. Na herhalende dosering nemen de perifere effecten af. De centrale effecten houden aan. ADH secretie vermindert de urinelozing, (nor)adrenaline secretie van de bijniermerg voegt toe aan de cardiovasculaire effecten, de plasma concentratie van vrije vetzuren stijgt (waarschijnlijk door adrenaline secretie en sympathische stimulatie). Rokers wegen 4 kg minder dan niet rokers, met name door de verminderde voedselinname.

Farmacokinetiek

Een gemiddeld sigaret bevat 9-17 mg nicotine: hiervan wordt 10% geabsorbeerd door de roker, maar dit percentage verschilt per sigaret en rokersgewoontes. In de longen wordt nicotine uit de sigarettenrook snel geabsorbeerd en niet zo uit de nasopharynx of mond. Wanneer je een gemiddelde sigaret voor 10 minuten rookt, stijgt de plasma nicotine concentratie naar 15-30 ng/ml oftewel 100-200 nmol/L. Binnen 10 minuten halveert dit en daalt dan langzamer over 1-2 uur. De snelle daling komt door redistributie tussen bloed en andere weefsels. De langzame daling door de verwerking door de lever, voornamelijk door oxidatie tot het inactieve keton metaboliet cotinine. Nicotine pleisters die 1 hele dag blijven zitten zorgen voor een stijging naar 75-150 nmol/L gedurende na 6 uur en blijven ongeveer 20 uur constant. Kauwgom en neusspray zit tussen de nicotine pleisters en roken in.

De perifere effecten van nicotine laten snel tolerantie zien. Dit komt wellicht door nAChR desensitisatie door de nicotine. Bij hoge doses nicotine zorgt desensitisatie eerder voor de blokkering van de transmissie tussen ganglionen, dan stimulatie. Er ontstaat veel minder tolerantie centraal dan perifeer. Omdat de effecten op celniveau verminderen kan het zijn dat de vermeerdering in nAChR deze aanvullende receptoren desensitiseerde receptoren zijn en geen functionele. Nicotine is de stof in een sigaret die voor verslaving zorgt. Nicotine zorgt voor stimulatie van het mesolimbische beloningscircuit, net als andere verslavende middelen. In proefdieren zonder het gedeelte van de nAChR is er geen dopamine afgifte en beloningsreactie. De hoofdklachten van het fysieke onttrekkingssyndroom zijn: agressiviteit, verslechtering van psychomotorische prestaties, slaapproblemen en een verhoogde prikkelbaarheid. Dit duurt 2-3 weken. De symptomen kunnen verlicht worden door nicotine en amfetamine. De hunkering naar sigaretten duurt wel langer dan de onttrekkingsverschijnselen. Terugval vindt dan ook het meest voor, nadat de onttrekkingverschijnselen al lang verdwenen zijn.

Schadelijke gevolgen

1 op de 10 mensen sterft wereldwijd aan de gevolgen van roken. Het is de grootste te voorkomen doodsoorzaak. Roken is de enige doodsoorzaak die sterk aan het stijgen is, dit komt met name door het vermeerderen van roken in Zuid Amerika, Afrika en Azië. Rokers hebben en lagere levensverwachting dan niet-rokers. De belangrijkste gezondheidsrisico’s van roken zijn: chronische bronchitis, coronair lijden en andere perifere vaatlijden, schadelijke effecten in de zwangerschap en kanker met name van de longen en bovenste luchtwegen. Chronische bronchitis komt vaker bij rokers dan niet-rokers, toch is de prevalentie hiervan de laatste 50 jaar gedaald. Dit wordt toegeschreven aan sociale veranderingen en schonere lucht. Nu is roken de meest belangrijke oorzaak ervan. Het komt waarschijnlijk door de teer en andere irritantia in sigaretten dan door nicotine. De kans om te sterven aan coronaire trombose is veel groter bij rokers dan niet-rokers. Dit hogere risico is minder dan longkanker, maar het aantal extra doden door roken is groter. Dit komt omdat coronaire hartaandoeningen zo vaak voorkomen. Andere vaatziekten, zoals claudicatio, diabetische gangreen en beroerte hebben ook een sterk verband met roken. Nicotine blijkt vooral verantwoordelijk voor het negatieve effect van roken op de incidentie van hart en vaatziekten, een andere factor kan koolstofmono-oxide zijn. Bij sigaar en pijp rokers is er geen duidelijke verhoging in ischemisch hart ziekte. Terwijl hierbij vergelijkbare nicotine en carboxyhemoglobine niveau worden bereikt. Mogelijk spelen dus ook andere factoren een rol. Het geboortegewicht van baby’s met moeders die roken is lager, de perinatale mortaliteit is hoger, miskraam, vroeggeboorte en placenta praevia komen ook vaker voor bij rokende moeders. Er is bewijs dat kinderen van rokende moeders achterlopen in de mentale en fysieke ontwikkeling, maar tegen de tijd dat ze 11 jaar zijn is verschil niet meer significant. De volgorde waarin baby’s geboren worden en de sociale status beïnvloeden de ontwikkeling, geboortegewicht en perinatale mortaliteit meer dan roken. Nicotine loopt dermate over in het moedermelk, dat er tachycardie bij de baby kan ontstaan. Parkinson komt ±2x vaker voor in niet-rokers dan rokers, dit kan aan een beschermend effect van nicotine liggen of omgevings- en genetische factoren die zowel een rol spelen bij de gevoeligheid voor Parkinson en rookgedrag. Inflammatoire darmziekten klachten kunnen verminderd worden met roken. Er is geen bewijs dat Alzheimer minder vaak voorkomt bij rokers. Kanker door roken kan ook in de blaas, pancreas en slokdarm voorkomen, behalve eerder genoemde. Het risico op het krijgen van longkanker wordt ongeveer 10x groter, als je 20 sigaretten per dag rookt. Teer zorgt voor dit risico. 90% van de longkanker gevallen komen door roken. Sigaren en pijpen hebben een kleiner risico dan sigaretten, maar het risico blijft wel.

Teer en irritantia, zoals formaldehyde en stikstofmonoxide kunnen verantwoordelijk zijn voor de negatieve effecten van roken. In teer zitten carcinogene koolwaterstoffen en tumor promotors, die zorgen voor een verhoogde kanker risico. Deze irritantia zorgen waarschijnlijk ook voor emfyseem en bronchitis. Er zijn sigaretten waar minder teer en nicotine in zit, de lage teer sigaretten. Het probleem is alleen dat mensen die deze roken, meer sigaretten roken, diepe inhaleren etc. dan bij standaard sigaretten. Het eindresultaat zou mogelijk een iets kleiner ingenomen nicotine en teer kunnen zijn, maar het koolstofmono-oxide niveau is hoger. De veiligheid neemt zo netto niet toe. Nicotine zorgt waarschijnlijk voor een vertraagde foetale ontwikkeling door de vasoconstrictieve werking. Koolstofmono-oxide bindt graag aan hemoglobine. Sigarettenrokers hebben gemiddeld 2,5% carboxyhemoglobine in hun bloed zitten, tot 15% van het hemoglobine kan carboxyhemoglobine zijn, bij zware rokers. Die 15% beïnvloedt de foetale ontwikkeling in ratten. Het kan een bijdragende factor voor de hart en vaatziekten zijn. Fetale hemoglobine heeft een hogere affiniteit met koolstofmono-oxide in vergelijking met volwassene hemoglobine, de percentages zijn dan ook hoger bij de foetus dan in de moeder. COPD en vaatvernieuwing wordt mogelijk veroorzaakt door een verhoogde oxidatieve stress.

Stoppen met roken

Het lukt maar weinig rokers om roken geheel te stoppen. Nicotine substitutie en bupropion zijn de belangrijkste farmacologische behandelingen van nicotineverslaving. De substitutie verlicht de onttrekkingsverschijnselen, waardoor stoppen gemakkelijker wordt. In succesvolste klinieken waar mensen van de verslaving worden genezen, behalen ongeveer 25% patiënten van het totaal dat na 1 jaar nog rookvrij is. Nicotine substitutie wordt als kauwgom of als huidpleisters gegeven, omdat nicotine niet goed via het maag-darm kanaal geabsorbeerd wordt en kort werkt. Bijwerkingen zijn hoesten, maag-darm krampen, misselijkheid, spierspasmen en insomnia. Bij mensen met hartaandoeningen kan nicotine voor coronair spasme zorgen en de pleisters kunnen voor lokale jeuk en irritatie zorgen. Nicotine substitutie samen met ondersteunende therapie en professionele voorlichting kan de kans om van het roken af te komen verdubbelen, maar het succes percentage na 1 jaar na het stoppen van de behandeling blijft rond de 25%. Zonder ondersteuning en voorlichting is nicotine substitutie alleen niet effectiever dan placebo! Het lange termijn gebruik van nicotine kan sigaret verbruik verminderen, in Zweden wordt bijv. ‘rookvrije nicotine’ gebruik aangemoedigd en de aan roken gerelateerde mortaliteit is daar veel lager dan de rest van Europa en Noord Amerika. Recent is gebleken dat bupropion effectief lijkt te zijn als nicotine substitutie, zelfs bij niet-depressieve patiënten. Bupropion verlaagt wel de drempel voor insulten. Je moet het dus niet voorschrijven als een patiënt ook andere risicofactoren voor insulten heeft. Andere contra-indicaties zijn bipolaire stoornis of eetstoornissen. Bij mensen met nier- of leveraandoeningen moet je voorzichtig zijn. Daarom wordt nicotine nog steeds het meest gebruikt. Bupropion is een zwakke dopamine en noradrenaline remmer. Het is niet duidelijk of dit het mechanisme is waardoor het helpt bij nicotine afhankelijkheid. Het wordt vaak als langzame afgifte gegeven. Clonidine, een α2-adrenoreceptor agonist vermindert de onttrekkingsverschijnselen van een aantal drugs die voor afhankelijkheid zorgen (opoïden, nicotine, cocaïne). Het is ongeveer zo effectief als nicotine substitutie als hulp bij het stoppen. Bijwerkingen zijn: slaperigheid, lage bloeddruk en droge mond, hierdoor wordt het niet veel gebruikt. Mecamylamine is niet veelbelovend. Kleine doses vermeerderen het roken en grote doses geven veel autonome bijwerkingen. De compliantie is slecht. Mecamylamine vermindert wel het beloningseffect van nicotine, maar doet niks aan de hunkering die een rol speelt bij het stoppen. Tricyclische antidepressiva, MAO remmers en SSRI’s worden vooral als antidepressiva gebruikt. Het idee is dat depressieve perioden hiermee voorkomen worden. Depressieve perioden leiden namelijk vaak tot het heroppakken van het rookgedrag.

Een nieuwe ontwikkeling zijn vaccinaties tegen cocaïne en nicotine als behandelingsoptie, het antilichaam dat zo ontstaat, binden het stofje, waardoor het de hersenen niet bereikt. Bij proefdieren is het effectief gebleken, klinische trials bij mensen zijn onderweg.

In de toekomst kunnen er mogelijk α4ß2 subtype nAChR selectieve agonisten ontwikkeld worden als nicotine substitutie.

Alcohol

Ethanol wordt in mol het meest geconsumeerd van alle middelen. 1 glas alcohol van normale grootte bevat meestal 8-12 gram/0,17-0,26 mol ethanol. Minimale effecten op het lichaam ontstaan bij 10 mmol/l (46 mg/100 ml). 10x deze concentratie kan dodelijk zijn. Voor vrouwen wordt geadviseerd maximaal 14 eenheden per week en voor mannen 21 eenheden per week. Een eenheid is gelijk aan 10 ml of 8 gram ethanol is gelijk aan 1 kleine glas wijn, 1 meting van sterke drank, een halve bierglas van normale sterkte.

Ethanol heeft vooral een inhiberende werking in het centraalzenuwstelsel. Op celniveau is het inhiberend en in sommige gebieden van het centraalzenuwstelsel stimuleert het zenuwcelactiviteit, met name in de mesolimbische circuit.

De belangrijkste theorieën over de werking van ethanol zijn: (1) inhibitie van adenosine transport, (2) inhibitie van calciuminflux via voltage-gated calciumkanalen, (3) versterking van de GABA inhibitie (zoals benzodiazepinen) en (4) inhibitie van de NMDA receptor.

Ethanol versterkt de effecten van GABA door GABA-A receptoren te beïnvloeden. Op dezelfde manier als benzodiazepinen. Het effect van ethanol is alleen minder consistent en kleiner dan dat van benzodiazepinen. Er is ook geen duidelijk effect bewezen op de inhiberende synaptische overdracht in het centraalzenuwstelsel. Flumazenil, een benzodiazepine antagonist, keert de centrale inhiberende werking van ethanol om. Maar dit lijkt door een fysiologisch antagonisme te komen in plaats van een directe farmacologische werking. Het gebruik van flumazenil om ethanol afhankelijkheid en intoxicatie te behandelen wordt niet aangeraden, omdat het risico bestaat op insulten en een verhoging van de ethanol inname kan veroorzaken (leidend tot intoxicaties).

Ethanol remt de afgifte van transmitters na de depolarisatie de zenuwuiteinde bereikt heeft, door het openen van de voltage gated calciumkanalen te remmen. De exciterende effecten van glutamaat worden geremd door ethanol bij concentraties die een inhiberende werking hebben op het centraalzenuwstelsel. De remming van NMDA receptoren ontstaat bij lagere concentraties dan van de AMPA receptoren. Ethanol zorgt ook voor een versterking van de excitatoire effecten door activatie van 5-HT3 receptoren en nAChR. Het is nog onduidelijk wat het algehele effect is op het CZS van al deze effecten.

In celkolonies zorgt ethanol voor een toename van extracellulaire adenosine door de remming van adenosine heropname. Er is ook wat bewijs dat sommige effecten van ethanol op het CZS door adenosine transporter remming komen. Het beloningseffect bij ethanol wordt verminderd door naltrexon, lichaamseigen opoïden spelen dus ook rol.

Effecten

Ethanol intoxicatie zorgt acuut voor een gevoel van euforie, incoördinatie van de motoriek, onduidelijk praten en een groter zelfvertrouwen. Het effect op de stemming verschilt per individu. De een wordt luider, de ander meer teruggetrokken. Bij een hoger niveau van intoxicatie wordt de stemming erg labiel, agressie, euforie, melancholie en onderwerping komen voor. Vaak wisselen ze elkaar af. Er is een verband tussen geweld en alcoholgebruik. Sensorische onderscheiding, motoriek en intellectuele prestaties verminderen allemaal door ethanol. De gebruikers zelf kunnen dit niet goed beoordelen. Rijden onder invloed van alcohol zorgt bij een concentratie van 80 mg/100 ml oftewel 17.4 mmol voor een 4x zo grote kans op een auto ongeluk. Bij 150 mg/100 ml was die kans 25x zo groot. Het verband tussen ethanol concentratie in het bloedplasma en het effect op het lichaam is erg variabel. Bij wie drinken een gewoonte is, ontstaat een weefsel tolerantie. Hierdoor is een hoger plasma concentratie nodig voor effect. Bij 400 mg/100 ml gaat iemand meestal in coma. Bij concentraties hoger dan 500 mg/100 ml is sterfte door respiratoir falen waarschijnlijk. Chronische inname heeft ook onomkeerbare neurologische effecten, de meerderheid van de zware drinkers krijgt namelijk een onomkeerbare dementie en motorische stoornis die verband heeft met het uitdunnen van de cerebrale cortex. Dit is te zien als een vergroting van de ventrikels. Dit kan wellicht door ethanol of door de metabolieten, zoals vetzuuresters en acetaldehyde komen. Ook kan er perifere neuropathie, degeneratie van de kleine hersenen en andere hersengebieden ontstaan. Sommige van deze veranderingen komen niet door ethanol maar het vitamine B1 (thiamine) gebrek dat vaak bij alcoholisten voorkomt. Ethanol versterkt ook het dempende effect in het CZS door antipsychotica, opiaten, antidepressiva en benzodiazepinen.

Ethanol zorgt voor de toename van maag secretie en speeksel afgifte. Sterke drank geeft chronische gastritis door direct beschadiging. De verhoogde zuursecretie en de gastritis zijn verantwoordelijk voor de hogere incidentie van maagbloedingen bij alcoholisten. Ethanol heeft ook hormonale effecten, het verhoogt de afgifte van bijnier steroïde hormonen, door stimulatie van de voorkwab van de hypofyse om meer ACTH aan te maken. Het pseudo-Cushing syndroom dat vaak bij alcoholisten wordt gezien komt gedeeltelijk door de remming van hydrocortiston metabolisme in de lever, door ethanol. Ethanol remt de ADH afgifte, waardoor de diurese toeneemt. Er ontstaat hier snel tolerantie voor, dus dit houdt niet aan. Oxytocine afgifte wordt ook geremd. Feminisatie en impotentie wordt vaak gezien bij mannelijke chronische alcoholisten, dit wordt in verband gebracht met de inductie van microsomal leverenzymen en een verstoorde steroïden aanmaak in de testes. Ethanol zorgt voor vasodilatatie in de huid. Hierdoor voelen mensen zich warm, maar wordt er meer warmte verloren.

Op lange termijn zijn hersenschade en leverschade de meest ernstige gevolgen. In de lever ontstaat er accumulatie van vet, wat leidt tot hepatitis, en dan tot lever necrose en fibrose. Accumulatie van vet ontstaat al na 1 hoge dosis van ethanol. Het ontstaat door: (1) een verstoorde vetzuuroxidatie, doordat ethanol zelf verwerkt moet worden en (2) een verhoogde afgifte van vetzuren uit vetweefsel, dit resulteert in een verhoging van de stress, waardoor de sympathicus geactiveerd wordt. Ondervoeding speelt een rol bij leverschade, alcoholisten krijgen veel van hun energie uit ethanol, maar dat heeft geen voedingswaarde. De veranderingen in de lever ontstaan wel met name door de toxiciteit tegen cellen van ethanol. Een verhoging van het leverenzym gamma-glutamyl transpeptidase is een indicatie voor leverbeschadiging (maar is niet specifiek voor ethanol).

3/1000 levendgeborenen heeft het volledige foetale alcohol syndroom (FAS). Dit syndroom bestaat uit: verminderde groei, lagere hoofdomtrek, mentale retardatie en gedragsabnormaliteiten (vaak moeite met sociale integratie of hyperactiviteit), abnormale ontwikkeling van het gezicht (kleine oogopeningen, smalle jukbeenderen, uit elkaar staande ogen) en andere anatomische afwijkingen (congenitale hartafwijkingen, oorafwijkingen bijv.) Alcohol gerelateerde neurologische stoornis (Engels: alcohol-related neurodevelopmental disorder, ARND) is een minder erge stoornis, en zorgt voor cognitieve en motorische gebreken en gedragsproblemen. De hersenen zijn vaak minder groot. Vooral bij moeders die sporadisch veel alcohol drinken ontstaat FAS. ARND komt 3x zo vaak voor. Er is geen bewijs dat minder dan 2 eenheden alcohol per dag tijdens de zwangerschap schadelijk zijn, maar er is geen duidelijke gedefinieerde veiligheidsdrempel vastgesteld. 1 studie geeft aan dat FAS incidentie een sterk verband heeft met ethanolgebruik vroeg in de zwangerschap, nog voor dat het duidelijk is dat iemand zwanger is. Alcohol gebruik zou dus ook af te raden zijn voor vrouwen die een hoge kans hebben om zwanger te worden.

Gematigd drinken verlaagt de mortaliteit door coronaire hartaandoeningen. Het meeste bewijs wijst in de richting dat ethanol hierbij een essentiële factor vormt. Men denkt aan 2 mechanismen als verklaring. Kleine dagelijkse doses ethanol kunnen de plasma concentratie van HDL verhogen. Zo ontstaat er een beschermend effect tegen atheroom vorming. Bij normale inname van ethanol wordt plaatjesaggregatie geremd, waarschijnlijk door de remming van de arachidonzuur vorming. Het effect is in mensen wel afhankelijk van de vetinname via voedsel.

Farmacokinetiek

Een groot deel van de ethanol wordt uit de maag geabsorbeerd. De absorptie vindt snel plaats. Een groot deel wordt verwerkt door first pass metabolisme in de lever. Voor de lever geldt dat bij lage ethanol concentraties saturatie optreedt. Het deel dat van de ethanol gemetaboliseerd wordt daalt dus als de concentratie die de lever bereikt hoger wordt. Dit is een van de redenen, waardoor drinken op een lege maag voor een groter effect zorgt in het lichaam. Distributie over het lichaamswater vindt snel plaats. 90% van de ethanol wordt gemetaboliseerd en 5-10% wordt onveranderd afgescheiden in de urine en uitgeademde lucht. De bloed/alveolaire lucht ratio van ethanol is best constant, waardoor het gebruikt kan worden in blaastesten. Metabolisme van ethanol vindt vrijwel geheel in de lever plaats. Het bestaat vooral uit een oxidaties die elkaar opvolgen, eerst van ethanol naar acetylaldehyde en dan daarvandaan naar azijnzuur. Doordat er in vergelijken met de meeste drugs/middelen veel ethanol wordt ingenomen, zorgt dit voor een belangrijke druk op de oxidatieve systemen in de lever. Er is veel nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) voor nodig. Vanwege de afhankelijkheid van NAD+ wordt de metabolisme snelheid langzamer en is er ook competitie met andere substraten voor het beschikbare NAD+. Acetylaldehyde is een toxische en reactieve stof. Deze stof draagt waarschijnlijk ook bij aan de hepatotoxiciteit. In de weefsels vindt ook klein beetje verestering plaats van ethanol met verschillende vetzuren. Deze esters kunnen ook een bijdragen leveren aan toxiciteit op lange termijn. Het enzym dat ethanol oxideert tot acetylaldehyde en tegelijkertijd NAD+ tot NADH reduceert is alcohol dehydrogenase. Het bevindt zich vooral in de lever en is een oplosbare cytoplasmatisch enzym. Door ethanol metabolisme daalt de ratio NAD+/NADH. Dit leidt tot o.a. een langzamere Krebs cyclus en een lactaat verhoging. Als middel om nuchter te worden is fructose geprobeerd, dat NAD+ regenereert. In hoge doses zorgt dit voor een meetbare verhoging van de metabolisme snelheid van ethanol, maar niet genoeg om mensen sneller nuchter te krijgen. Een klein deel van de ethanol wordt in normale situaties gemetaboliseerd door het gemixte functie oxidatiesysteem. Bij alcoholisten wordt dit systeem geïnduceerd. Medicatie als acenocoumarol, steroïden en fenobarbiton worden door hetzelfde systeem gemetaboliseerd. Ethanol kan dit dus beïnvloeden, initieel is dit een remmend effect, maar na enzym inductie, verhogend.

Vrijwel al het acetaldehyde wordt door aldehyde dehydrogenase omgezet in azijnzuur. Normaliter komt er maar weinig acetaldehyde uit de lever vrij het bloed in. Als disulfiram geslikt wordt, dan ontstaat er tachycardie, hyperventilatie, paniek en flushing, doordat er accumulatie is van acetylaldehyde in het bloed. Deze reactie is niet schadelijk en kan gebruikt worden als ontmoedigende therapie. Disulfiram remt namelijk aldehyde dehydrogenase. Disulfiram alleen, zonder ethanol inname doet niks. Metronidazol en daidzin wat in een Chinese kruidenmedicijn zit en andere medicatie, kunnen voor eenzelfde reactie op ethanol zorgen. De helft van de Aziatische mensen krijgt een ook een dergelijke reactie op ethanol, doordat ze een inactieve genetische variant van het aldehyde dehydrogenase gen hebben, ALDH-2. De incidentie van alcoholisme is in deze groep erg laag.

Alcoholverslaving

Er kan tolerantie voor ethanol ontstaan, dit wordt geassocieerd met tolerantie voor vele anesthetica. Alcoholisten zijn dan ook vaak moeilijk te anaesthetiseren met bijv. halothaan. Bij chronisch ethanol toediening ontstaat er een vermeerdering van NMDA receptoren en voltage gated calciumkanalen en een kleine vermindering van de GABA-A receptoren dichtheid. Calciuminflux herstelt zich dus weer bij chronische blootstelling (in tegenstelling tot de acute reactie). Bij het daarna staken van ethanol ontstaat er een hogere calciuminflux na depolarisatie en transmitter afgifte. Dit houdt wellicht verband met de fysieke onttrekkingsverschijnselen. De fysieke onttrekkingsklachten verminderen in een paar dagen, de hunkering en neiging tot terugval duurt langer. Na 8 uur beginnen de klachten: zweten, misselijkheid, tremor, soms hallucinaties, koorts, dit duurt ongeveer 1 dag. Hierna kunnen insulten optreden. Tijdens de volgende dagen ontstaat er delirium tremens: de patiënt is geagiteerd, verward, vaak agressief en kan ergere hallucinaties meemaken. Farmacologische aangrijppunten voor de behandeling van alcohol afhankelijkheid zijn: benzodiazepinen, clonidine, propranolol om de onttrekkingsklachten te verlichten, naltrexon om het beloningseffect te verminderen, disulfiram om de alcoholinname onplezierig te maken en acamprosaat om de hunkering te verminderen. Propanolol blokkeert de overmatige sympathische activiteit, clonidine remt de overmatige neurotransmitter afgifte en acamprosaat is een zwakke NMDA receptor antagonist, die de synaptische plasticiteit verstoort. Alcoholisme komt veel voor, 4-5% van de bevolking heeft het.

Wiet

∆9-tetrahydrocannabinol, THC is de meest farmacologisch actieve stof dat in hennepplantextracten (plant=Cannabis sativa) zit. Andere cannabinoiden zijn cannabidiol en cannabinol. THC vormt ook het grootste deel van de cannabisextracten. Het metaboliet 11-hydroxy-THC is actiever dan THC. THC beïnvloedt de cannabinoïde CB1-receptoren die wijdverspreid in de hersenen zitten. Deze receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren die gekoppeld zijn aan adenylyl cyclase inhibitie en aan calciumkanaal inhibitie en kaliumkanaal activatie. Neurotransmitter afgifte wordt zo dus geremd. Dit zorgt voor en mix van dempende en psychotomimetisch effect. Samen met perifere autonome effecten. CB1 receptoren bevinden zich met name in het cerebellum, substantia nigra, hippocampus, cortex en het mesolimbische dopaminerge circuit. De subjectieve effecten in mensen zijn met name: een gevoel van scherpere sensorisch bewustzijn; geluid lijkt meer intens bijv. en een gevoel van welzijn en ontspanning. Centrale effecten zijn: pijnstilling, verhoogde eetlust, katalepsie (onnatuurlijke vaste houdingen aannemen), verstoring van het korte termijngeheugen en simpel leren, anti-emetisch en verstoring van de motorische coördinatie. Perifere effecten zijn vooral: bronchodilatatie, vasodilatatie (met name in de conjunctivae en sclerae), tachycardie en verminderde intra-oculaire druk. Omdat sommige van deze effecten bruikbaar zijn, zijn van bepaalde cannabinoide derivaten medicatie gevormd, zoals nabilon. Ze zijn minder bruikbaar, door de mogelijke verslavende effecten en centrale effecten. Er is een tweede cannabinoide receptor, CB2. Deze komt vooral in cellen van het immuunsysteem voor. Het is nog onduidelijk hoe belangrijke deze receptor is. Fysieke afhankelijkheid en tolerantie ontstaat alleen een beetje en met name bij zware gebruikers. De onttrekkingsverschijnselen lijken op die van opiaten en ethanol. Er is verwarring, tachycardie, zweten, agitatie enz. Ze zijn wel relatief mild en leiden niet tot een compulsieve behoefte om het middel te gebruiken. Psychologische afhankelijkheid met hunkering komt wel tot een zekere hoogte voor. Je kunt cannabis niet als echt verslavend aanmerken. Rimonabant, een CB1-receptor antagonist, zorgt wel voor onttrekkingsverschijnselen in proefdieren na cannabistoediening. In ongeveer 1 uur heeft cannabis zijn volledige effect bereikt. Dit houdt aan voor 2-3 uren. Cannabis is te roken of IV te injecteren. Een deel wordt omgezet in 11-hydroxy THC, dit is een actievere stof dan THC. Het grootste deel wordt inactief gemaakt. THC en haar metabolieten zijn erg lipofiel, waardoor ze in lichaamsvet opgeslagen worden. Het blijft een aantal dagen na gebruik afgeven. THC ondergaat enterohepatische recirculatie.

Bijwerkingen

Bij overdosering leidt THC tot verwarring en slaperigheid, maar niet tot iets levensbedreigend. Het is dus veiliger dan vele andere middelen in dit opzicht. Slaperigheid en euforie ontstaan ook bij lage doseringen, ongelukken op de weg zijn dan ook significant groter na recent cannabisgebruik. Bij mensen is een verhoogde incidentie van chromosoom breuken gerapporteerd, dit is alleen niet specifiek voor cannabis en uit epidemiologische onderzoeken is geen verhoogde risico op kanker of foetale malformatie bij cannabis gebruikers gevonden. Een verminderd sperma-aantal en daling van plasma testosteron ontstaat, zijn de hormonale effecten. Uit epidemiologische onderzoek zijn er aanwijzingen ontstaan voor een verband tussen slechte cognitieve functie en veel cannabis gebruik. Na studies waaruit bleek dat mensen cannabis rookten tijdens de adolescentie 6x meer kans hadden op schizofrenie is de mogelijkheid geopperd dat cannabis psychotische stoornissen kan veroorzaken. Nu wordt er aangenomen dat cannabisgebruik in de adolescentie bij ‘prepsychotische’ individuen eerder voor een psychose kan zorgen dan normaal en dat het de klachten kan verergeren. Of cannabis psychoses kan uitlokken in mensen die anders nooit psychotisch zouden zijn geworden blijft onduidelijk.

THC en synthetische cannabinoiden zijn nog niet goed gekeurd voor klinisch gebruik in de VS en Europa. Er is anekdotisch bewijs dat het zou helpen bij pijn bij MS, aids, misselijkheid door chemotherapie. Cannabis lijkt een significante maar laag effect te hebben in het verminderen van pijn en spasticiteit bij MS. Zonder veel bijwerkingen. Bij andere neuropathische pijnen is dit ook gevonden. Er wordt ook onderzoek gedaan naar gebruik bij anorexia, Tourette en hoofdtrauma.

Argumenten voor legalisatie van cannabis zijn dat de wet ineffectief is, criminaliteit bevordert en dat er een lager gezondheidsrisico is dan bij tabak of ethanol. Argumenten tegen zijn dat legalisatie een slecht idee is, omdat later kan blijken dat het voor ernstige toxische effecten kan zorgen.

Pharmacology - H.42: Stimulantia van het centrale zenuwstelsel en psychotomimetische middelen

Medicijnen die een stimulerend effect op het centrale zenuwstelsel hebben kunnen onderverdeeld worden in drie groepen:

1. Epileptica en respiratoire stimulantia

2. Psychomotorische stimulantia

3. Psychomimetische medicijnen (zoals hallucinogenen)

Categorie 1 heeft weinig effect op de mentale functies en werken vooral op de hersenstam en ruggenmerg. Hier verhogen ze de reflexibiliteit, de activiteit van de respiratoire systeem, vasomotore centra en in hogere doseringen; convulsies.

Categorie 2 heeft wel een effect op de mentale functies en gedrag. Deze categorie zorgt voor een gevoel van opwinding en euforie, minder moeheid en een verhoogde motorische activiteit.

Categorie 3 heeft vooral effect op gedachte patronen en perceptie. De effecten lijken op een psychotische ziekte.

Epileptica en respiratoire stimulantia

Deze middelen worden ook wel analeptica genoemd. Het werkingsmechanisme is niet geheel duidelijk. Deze middelen werken vroeger gebruikt om patiënten uit een diep coma te halen of bij patiënten met respiratoir falen. Echter, er bestond een groot risico op convulsies die de patiënt nog verder in een coma konden leiden. Van de respiratoire stimulantia wordt doxapram nog het meest gebruikt, omdat het risico op convulsies lager is. Doxapram wordt gebruik bij acuut respiratoir falen.

Middelen als strychnine, picrotoxine en pentylenatetrazol (PTZ) hebben ook weinig klinische waarde. Strychnine is een ‘convulsant poison’ die vooral werkt op het ruggenmerg door receptoren te blokkeren voor de inhibitoire transmitter glycine. Picrotoxine en bicuculline zijn GABA_A antagonisten; bicuculline blokkeert de GABA_A receptor en picrotoxine blokkeert het ionkanaal. Het werkingsmechanisme van PTZ is onbekend. Het wordt gebruikt om een epileptisch proefdiermodel te creëren om anti-epileptica te testen.

Psychomotorische stimulantia

Amfetamine en derivaten

Amfetamine en gerelateerde verbindingen vormen een groep waar onder andere straat-drugs zoals MDMA (methylenedioxymethamphetamine) in zit. Deze farmaca werken door het vrijlaten van monoaminen van zenuwuiteinden in het brein. Ze zijn substraten van neuronale uptake transporters voor noradrenaline, serotonine en dopamine. Ze zorgen voor een vrijlating van deze mediatoren.

Amfetamine (achtige medicatie) hebben acute effecten, maar bij chronisch gebruik zijn ze neurotoxisch. Dit is omdat ze degeneratie van amine-bevattende zenuwuiteinden veroorzaken en uiteindelijk tot celdood kunnen leiden.

De centrale effecten zijn locomotorische stimulatie, euforie en opwinding, anorexie en bij langer gebruik stereotype gedrag. Perifeer zorgen ze voor een hogere bloeddruk en inhibitie van de gastro-intestinale motiliteit. Deze effecten worden veroorzaakt door de vrijlating van catecholamines (vooral noradrenaline en dopamine). De effecten duren enkele uren en worden opgevolgd door depressie en angst.

Wanneer iemand voor langere tijd amfetamine slikte om euforisch en ‘high’ te worden kan een staat van amfetamine psychose ontstaan. Dit lijkt op een acuut schizofrene aanval. Tolerantie voor de perifere sympaticomimetische en anorectische effecten treedt snel op. Voor de andere effecten treedt het langzamer op.

Afhankelijkheid voor amfetamine wordt veroorzaakt door het ‘after-effect’ (depressie en angst) en door de herinnering aan het euforische gevoel wat ervoor zorgt dat je dat weer wilt bereiken.

Amfetamine wordt in de gastrointestinale tractus opgenomen en komt zo langs de bloed-hersenbarrière. Het wordt onveranderd uitgescheiden in de urine.

Amfetamines worden vooral gebruikt bij de behandeling van narcolepsie (patiënt valt plotseling in slaap) en om hyperkinetische kinderen te controleren. Ze worden niet langer gebruikt als eetlust onderdrukkers omdat er risico bestaat op pulmonaire hypertensie.

Amfetaminen worden vooral gebruik bij drugsmisbruik.

Cocaïne

Cocaïne wordt gewonnen uit een zuid Amerikaanse struik: coca. De bladeren van die struik werden vroeger gebruikt door de stimulerende eigenschappen.

Cocaïne inhibeert catecholamine heropname van noradrenaline en dopamine in zenuwuiteinden. Hierdoor activeert het sympathische zenuwen en heeft stimulerende psychomotorische effecten. Cocaïne zorgt voor euforie, verhoogde motorische activiteit en uitvergroting van plezier. Deze effecten lijken op die van amfetamine. Echter, het zorgt minder voor stereotype gedrag, hallucinatie en paranoia. Ook de duur van het effect van cocaïne is korter dan dat van amfetamine.

De zoutvorm kan nasaal geïnhaleerd worden of intraveneus toegediend worden. Intraveneuze toediening geeft een acuut gevoel van euforie terwijl nasale inhalatie een minder dramatische ervaring veroorzaakt. Er is ook een risico op atrofie en necrose van de nasale mucosa en septum. Tegenwoordig is er ook een ‘freebase’ vorm op de markt (crack) die ook gerookt kan worden. Hierdoor ontstaat het effect ongeveer even snel als bij de intraveneuze toediening.

Toxische effecten van cocaïne komen veel voor bij cocaïne misbruikers. Het voornaamste gevaar zijn cardiovasculaire events. Cocaïne kan de ontwikkeling van de hersenen in utero sterk aantasten. De afhankelijkheid van cocaïne heeft een groot effect op de kwaliteit van leven.

Methylxanthinen

Verschillende dranken (zoals thee, koffie en chocolademelk) bevatten methylxanthinen waardoor deze dranken een licht stimulerend effect hebben. De verbindingen die hiervoor het meest verantwoordelijk zijn, zijn caffeïne en theophylline.

Methylxanthinen hebben de volgende effecten: stimulatie van het centrale zenuwstelsel, diurese, stimulatie van de hartspier en relaxatie van gladde spiercellen (vooral bronchiaal).

De voornaamste psychologische effecten zijn verminderd gevoel van moeheid, verbeterde mentale prestatie en geen euforie.

Mehtylxanthinen werken vooral door het antagoneren van A₂ purine receptoren en deels door het remmen van fosfodiesterase, waardoor de effecten lijken of die van β-adrenoceptor agonisten.

Caffeine wordt niet klinisch gebruik. Theophylline wordt klinisch gebruikt als bronchodilator.

Psychotomimetische medicijnen

Dit type medicatie hebben effect op gedachten, perceptie en stemming zonder psychomotorische stimulatie of depressie. De gedachten worden droomachtig. Deze groep medicatie is in drie groepen te verdelen:

• Lysergic acid diethylamide (LSD), psilocybin en mescaline (acties zijn gerelateerd aan 5-HT en catecholamines)

• Methylenedioxymethamphetamine (MDMA)

• Phencyclidine

Het voornaamste effect is dat ze een sensorische distortie veroorzaken die fantastisch en hallucinatoir is van aard.

LSD is heel erg potent en geeft een lang bestaand gevoel van dissociatie en verwarde gedachten. Soms treden er beangstigende hallucinaties op die kunnen leiden tot agressie. LSD en phenycyclidine voorkomen schizofrene aanvallen in kwetsbare patiënten. LSD is een agonist van de 5-HT₂-receptor en onderdruk elektrische activiteit in 5-HT neuronen.

MDMA is een amfetamine analoog en heeft een krachtige psychostimulerende werking evenals een psychotomimetisch effect. MDMA kan zorgen voor een acute hyperthermische reactie, die soms fataal is. De ernstige lange-termijn effecten zijn gelijk aan die van LSD.

Psychotomimetische medicatie zorgen niet voor afhankelijkheid.

Pharmacology - H.54: Lifestyle drugs

De term lifestyle-drugs refereert naar een groep middelen dat gebruikt wordt voor niet-medicinale doeleinden. Hieronder vallen ook geneesmiddelen die worden gebruikt om sportprestaties te verbeteren. Voorbeelden van lifestyle-drugs zijn bijvoorbeeld het gebruik van minoxidil (een antihypertensivum) voor de behandeling van alopecia androgenetica, of het gebruik van sildenafil (Viagra) voor erectiestoornissen in afwezigheid van een onderliggende oorzaak.

Lifestyle-drugs kunnen op een gegeven moment ook een medische indicatie krijgen. Zo werd atropine vroeger gebruikt om mooie, grote pupillen te krijgen, terwijl het nu een geneeskundig doeleinde heeft gekregen. Cocaïne is tijdelijk gebruikt als lokaal anaestheticum, maar tegenwoordig is het voornamelijk een lifestyle-drug. Cannabis wordt ook voor medicinale doeleinden gebruikt bij de behandeling van pijn en misselijkheid.

Het gebruik van geneesmiddelen om sportprestaties te verbeteren, is expliciet verboden. De WADA (World Anti-Doping Agency) publiceert jaarlijks een lijst van verboden middelen die niet gebruikt mogen worden door sporters zonder of in competitieverband. Onder deze middelen vallen bijvoorbeeld anabole agentia (steroïden, clenbuterol), hormonen (EPO, insuline, humaan groeihormoon), bèta-receptoragonisten (salbutamol), bèta-receptorantagonisten (propranolol), stimulantia (cafeïne, cocaïne, amfetamine), diuretica (thiazides, furosemide), etc.

Anabole steroïden vormen een belangrijk onderdeel van de lijst met verboden middelen. Een probleem is dat sommige medicijnen als endogene producten worden toegediend, waardoor het zeer moeilijk is om te bewijzen dat het exogeen toegediend is. Vaak worden deze middelen buiten competitie gebruikt, dus ook testen gedurende periode is noodzakelijk. Er is geen wetenschappelijk bewijs dat anabole steroïden spierkracht en sportprestaties verbeteren buiten training om. Ze leiden wel tot serieuze bijwerkingen, zoals infertiliteit, masculinisatie (voor vrouwen), lever- en niertumoren en hypertensie. Depressie kan optreden bij het staken van deze middelen.

Humaan groeihormoon wordt soms ook gebruikt in de sportwereld. Dit moet per injectie worden toegediend. Het effect lijkt gelijk te zijn aan die van anabole steroïden. Het verhoogt de ‘lean body mass’ en het vermindert het vetpercentage. De belangrijkste bijwerking is het optreden van acromegalie. Erytropoëtine (EPO) wordt ook via een injectie toegediend. Dit verhoogt het gehalte erytrocyten, leidend tot een toegenomen zuurstofbindingscapaciteit.

Aan stimulerende middelen gebruiken sporters voornamelijk ephedrine en methylephedrine. Dit wordt geassocieerd met de dood van enkele sporters door coronaire insufficiëntie.

Detectie van middelen geschiedt voornamelijk in urine- of bloedmonsters. Voor endogene hormonen, zoals EPO, groeihormoon en testosteron, kan dit lastig zijn.