Waarom is het bestuderen van embryologie belangrijk?

Het bestuderen van de embryologie is belangrijk om malformaties te kunnen ontdekken bij ongeborenen. Malformatie is een misvorming, een geboortedefect (3-4%).

Perioden van de menselijke embryologie

De ontwikkeling kan op twee manieren worden onderverdeeld. De eerste onderverdeling is in drie intervallen van ieder drie maanden:

7. 1^e trimester

8. 2^e trimester

9. 3^e trimester

Een tweede onderverdeling (volgens embryologen) is als volgt:

• Periode van de eicel; duurt ongeveer 1 week, vanaf de bevruchting tot de vorming van de blastocyt en de innesteling daarvan in de baarmoederwand. Verdeeld in 3 stadia: zygote, morule en blastocyste. (preimplantatie embryo/conceptus)

• Periode van het embryo; duurt tot acht weken na de bevruchting en wordt ook wel postimplantatie embryo of postimplantatie conceptus genoemd.

• Periode van de foetus; begint na eindiging van periode van embryo, begint 9 weken na gestatie (willekeurig gekozen), hier vindt groei en functionele maturatie van organen plaats.

Begrippen

Fasen van menselijke embryologie

• Gametogenese; vorming van gameten, door meiose

• Fertilisatie; bevruchting (conceptie)

• Splijting; deling zygote (cleavage), ontstaan van morula

• Gastrulatie; verandering van positie van cellen binnen de blastocyste

• Formatie van lichaamsplan; morfogenese

• Organogenese

De conceptus: Fertilisatie kan plaatsvinden na de ovulatie van de eicelen, de verplaatsing van de eicel naar de eileider en de verplaatsing van het sperma van de vagina naar de uterus en uiteindelijk de eileider. De eicel wordt door de fertilisatie geactiveerd om naar de volgende fase te gaan.

Tijdens gastrulatie wisselen de cellen informatie met elkaar uit. Doel van gastrulatie is het vormen van kiembladen. Kiembladen zijn een laag cellen waarin het embryo in een vroeg stadium is verdeeld en waaruit specifieke lichaamsdelen/-weefsels ontstaan.

Er zijn 3 kiembladen:

1. Ectoderm; voor de communicatie met de buitenwereld (centraal zenuwstelsel, mondepitheel, epidermis)

2. Mesoderm; scheidt ectoderm en endoderm; (kraak)been, spierweefsel, hart, vaten, uro-stelsel, milt)

3. Endoderm; bekleding tractus digestivus en respiratorius, lever, pancreas

Alle organen ontwikkelen zich uit parenchymcellen.

De drie hoofdassen van embryo worden belangrijk tijdens gastrulatie:

• Dorsaal (rugzijde) – Ventraal (buikzijde)

• Craniaal (aan de hoofdkant) – Caudaal (aan de staartkant)

• Mediaal (aan de binnenzijde) – Lateraal (aan de buitenzijde)

Tube-within-a-tube body plan:

• Buitenste buis (gevormd door ectoderm laag): primitieve huid

• Binnenste buis (gevormd door endoderm laag): primitieve buik

Het bestuderen van de embryologie is belangrijk om malformaties te kunnen ontdekken bij ongeborenen. Malformatie is een misvorming, een geboortedefect (3-4%).

Wat ontwikkelt zich in de eerste week? - Chapter 1

Primordiale geslachtscellen

Voorlopercellen van geslachtscellen bevinden zich in de dooierzak. Deze voorlopercellen worden ook wel de PGC’s (‘primordial germ cells’), de primordiale kiem-/geslachtscellen genoemd. Ze kunnen herkend worden door hun aparte bleke cytoplasma en eivormige vorm en ze kleuren wanneer ze in aanraking komen met het enzym alkaline phosphatase. Tussen de 4^e en 6^e week vindt er migratie plaats van de dooierzak via het darmkanaal en zijn mesenterium naar de dorsale lichaamswand. De meeste primordiale geslachtscellen komen op het niveau te liggen van waar de geslachtsorganen komen te liggen. Wanneer ze op andere plekken terecht komen, kan dit leiden tot een teratoom. Een teratoom is een tumor die uit alle drie de kiembladen uit primordiale kiemcellen ontstaat.

Wanneer de primordiale kiemcellen in het geslachtsgebied terechtkomen, stimuleren ze cellen in dat epitheel te prolifereren en somatische helpercellen te vormen. Proliferatie zorgt voor zwellingen. Deze zwellingen zijn de primitieve geslachtsklieren. Somatische helpercellen zijn van belang voor de hoeveelheid primordiale kiemcellen en vormen de weefsels die voor de voeding en ontwikkeling zullen zorgen van de geslachtsfollikels. Wanneer er geen somatische helpercellen zijn, zullen geslachtscellen zich niet kunnen ontwikkelen.

Gametogenese

Wanneer de primordiale geslachtscellen verdere mitotische delingen ondergaan, komen ze op een moment dat ze zich verder zullen ontwikkelen tot volwaardige geslachtscellen (follikels bij vrouwen en spermatogonia bij mannen). Bij de vrouwen vindt er na stimulatie van de somatische helpercellen een verdere deling plaats en uiteindelijk een differentiatie tot een oögonium. Vanaf de 5^e maand vindt er dan meiose I plaats voor al deze cellen waarna het primaire oöcyten worden. Tijdens deze meiose zullen de cellen in een slaapstand komen totdat de puberteit voor meisjes begint. Vanaf de puberteit zal onder invloed van hormonen bepaalde primaire oöcyten vrijkomen en één oöcyt zich tot een secundaire oöcyt ontwikkelen waarna de ovulatie plaats zal vinden.

Bij de mannen vindt de meiose pas veel later plaats. Vanaf de 6^e week van de embryonale ontwikkeling tot aan de puberteit bevinden de cellen zich in een “winterslaap”. Tijdens de puberteit zullen er bepaalde tubuli ontstaan waarin de spermacellen zich met behulp van meiose kunnen ontwikkelen.

Ook al vinden deze processen op een ander moment plaats, de basis van het proces blijft hetzelfde. De behandeling van de chromosomen is hetzelfde voor beide geslachten. Alle somatische cellen en dus ook de primordiale kiemcellen bevatten 23 chromosoomparen, waarvan er 1 uit geslachtschromosomen bestaat. Twee termen die vaak door elkaar worden gehaald zijn de ploïdie van een cel en zijn N-nummer. De ploïdie refereert naar het aantal kopieën van elk chromosoom dat aanwezig is in de celkern en het N-nummer naar het aantal kopieën van elke unieke dubbelstrengs-DNA molecuul in de kern. Elk chromosoom bevat één of twee moleculen DNA waardoor de ploïdie en het N-getal niet altijd hetzelfde zullen zijn.

Hieronder wordt de mitose en meiose met elkaar vergeleken en kun je zien wat de verschillen zijn.

Er zal nu verder ingegaan worden op de spermatogenese en de oögenese. Hierdoor zul je de verschillen kunnen ontdekken.

Spermatogenese

Vanaf de puberteit wordt het hormoon testosteron in grote mate geproduceerd. Het triggert de testes om te groeien, de seminifereuze tubuli zich verder te ontwikkelen en het begin van de spermatogenese in te zetten. De primordiale kiemcellen vervolgen hun ontwikkelingen, delen zich door mitose en differentiëren dan verder in spermatogonia. De Sertoli cellen differentiëren zich in de tubuli en staan in verbinding met de spermatogonia met behulp van gespecialiseerde membranen. Wanneer er mitose heeft plaatsgevonden, migreren de cellen zich tussen de Sertoli cellen van de basale kant naar de luminale kant van het seminifereuze epitheel. Dit vindt plaats tijdens de spermatogenese. Tijdens deze verplaatsing vindt de meiose plaats waaruit er secundaire spermatocyten ontstaan en uiteindelijk 4 spermatiden. Deze worden volwassen spermacellen. Het proces waarbij er uiteindelijk spermacellen worden ontwikkeld, wordt de spermiogenese genoemd.

De spermatogenese vindt plaats in een cyclus van 64 dagen, waarbij er 16 dagen aanwezig zijn voor de mitose, 8 dagen voor de eerste meiotische deling, 16 dagen voor de tweede deling en nog 24 dagen voor de spermiogenese.

Tijdens de spermiogenese krimpt het cytoplasma van ontwikkelende gameten enorm. Dit cytoplasma wordt door de Sertoli cellen verplaatst. Een spermacel bestaat uit 3 verschillende onderdelen:

1. Hoofd: dit wordt omhuld door een vesikel met hydrolytische enzymen, de acrosoom. Deze speelt een rol in de fertilisatie. Hiernaast bevat het de kern.

2. Middenstuk: deze bevat lange, spiraalvormige mitochondria. Het is van belang voor de energie van het voortbewegen.

3. Staart: bevat microtubuli voor het “motorsysteem”van de cel.

Er kunnen ook problemen ontstaan wanneer de spermatogenese of spermiogenese niet goed verlopen. Zo kunnen er smalle, peervormige hoofden ontstaan, of juist meerdere hoofden, acrosomale defecten of dubbele staarten. Wanneer meer dan 50% van de spermatozoa die tijdens een ejaculatie aanwezig is, defecten vertoond, kan er sprake zijn van subfertiliteit.

Oögenese

Zoals hiervoor al gezegd is, vindt het eerste deel van het proces tot eicelvorming plaats in de embryonale fase en het tweede deel vanaf de puberteit tot aan de menopauze. Vanaf de 12^e week zullen de oögonia de eerste meiotische profase starten en bijna gelijk “bevroren” worden. De kern bevat gedeeltelijk gecondenseerde chromosomen die heel lang en waterig worden. De kern wordt ook wel een germinale vesikel genoemd. Doordat het gezwollen is, kan het voor langdurige bescherming zorgen van het DNA. Een capsule van epitheliale follikelcellen die afkomstig zijn van de somatische helpercellen, omhullen de primaire oöcyt. Ze vormen hierdoor een primordiale follikel.

Vanaf de puberteit tot aan de menopauze vindt er een maandelijkse cyclus plaats van secretie van hypothalame-, hypofysaire- en ovariële hormonen. Deze reguleren de menstruatiecyclus. De cyclus begint bij het afscheiden van het baarmoederslijmvlies van de vorige cyclus. Vanaf de 5^e dag, dus de 5^e dag vanaf het begin van de menstruatie, zal er een verhoogde secretie plaatsvinden van het gonadotropine-releasing hormoon (GRH) die de hypofyse ertoe stimuleert om FSH en LH uit te scheiden. Hieronder kun je zien hoe de verschillende hormonen aanwezig zijn tijdens de cyclus.

Één van de 5-12 groeiende follikels vervolgt het proces van groei door het absorberen van vloeistof. De andere follikels zullen echter degenereren. De follikel bevindt zich in het antrum, wat een centraal gevulde holte is met vloeistof. Het blijft echter verbonden met een laag van follikelcellen die aan de grenzen liggen van deze holte en ten grondslag liggen aan het basismembraan van de follikel. Deze laag wordt de membrana granulosa genoemd. De grote, gezwollen follikel wordt de mature vesiculaire follikel genoemd. Ook al is de cel nu een mature vesiculaire follikel, deze is nog niet klaar met de meiose.

Zowel bij de spermatogenese als bij de oögenese kunnen er abnormaliteiten voorkomen. Wanneer er mutaties plaatsvinden in de chromosomen kan er een spontane abortus plaatsvinden. Het kan echter ook zo zijn dat de foetus zich verder ontwikkelt, maar een bepaald syndroom zal opleveren, zoals het Down-syndroom. Down-syndroom kan ontstaan wanneer er tijdens de eerste of tweede meiotische anafase of gametogenese geen scheiding plaatsvindt van het chromosomenpaar 21. Dit leidt tot een trisomie van het chromosoom 21. Soms kan het echter ook voorkomen dat er een translocatie plaatsvindt van het chromosomenpaar 14, waardoor er een chromosoom naar 21 zal verplaatsen.

Voortplantingscycli bij de vrouw

Deze maandelijkse cycli beginnen met de puberteit, en bereiden een vrouw voor op zwangerschap. Als eerste produceert de hypothalamus gonadotropine-afgevend hormoon. Dit zorgt voor het afgeven van follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH) uit de hypofyse. FSH zorgt voor de productie van oestrogeen door de follikelcellen en de ontwikkeling van follikels. LH zorgt voor de productie van progesteron door het corpus luteum en de follikelcellen en activeert de ovulatie. De ontwikkeling van een follikel heeft de volgende kenmerken:

• Groei en differentiatie van de primaire oöcyt

• Snelle toename van follikelcellen

• Het vormen van de zona pellucida

• Ontwikkeling van de theca folliculi

Halverwege de cyclus - onder invloed van FSH en LH - groeit de follikel zeer snel. Hierdoor ontstaat een cyste, omgeven door het weefsel: de theca folliculi. Onder invloed van het FSH zwelt deze cyste tot een soort ballon. Als deze ballon barst gaat de oöcyt uit de follikel onder invloed van LH en FSH: de ovulatie. De oöcyt is nu omgeven door de zona pellucida en een laag follikelcellen, de corona radiata. Kort na de ovulatie storten de follikel en de theca folliculi in elkaar en vormen, onder invloed van LH het corpus luteum. Als de oöcyt bevrucht wordt, groeit het corpus luteum, om meer hormoon te kunnen produceren. Het corpus luteum is de eerste 20 weken van de zwangerschap actief. Hierna neemt de placenta de functie over. Als de oöcyt niet wordt bevrucht, degenereert het corpus luteum 10 tot 12 dagen na de ovulatie.

De menstruatiecyclus heeft verschillende fasen:

• De menstruele fase: de functionele laag van de baarmoederwand laat los en wordt uitgescheiden. Dit heet menses (“het maandelijkse bloeden”). Het duurt gemiddeld 4 tot 5 dagen.

• De proliferatie fase: dit loopt gelijk met de groei van de follikel, en gebeurt onder invloed van oestrogeen. Hierbij wordt het endometrium 2 tot 3 keer dikker. Het duurt gemiddeld 9 dagen.

• De luteale fase: dit duurt gemiddeld 13 dagen en loopt gelijk met de ontwikkeling van het corpus luteum. Het endometrium wordt onder invloed van progesteron nog dikker en het bloedvatenstelsel wordt zeer uitgebreid.

Als er geen bevruchting plaatsvindt, zijn dit de volgende stappen:

• Het corpus luteum degenereert

• In de ischemische fase trekken de arteriën samen onder invloed van een verminderde bloedtoevoer. Dit heeft veneuze stase tot gevolg en het zorg voor necrose en het loslaten van het opgebouwde endometrium. Daarna volgt de menstruele fase.

Als er wel bevruchting plaatsvindt, gebeurt het volgende:

• Er is klievingsdeling van de zygote en er vindt blastogenese plaats.

• De blastocyst nestelt zich in het endometrium op de 6^e dag van de luteale fase.

• Het corpus luteum blijft intact en produceert oestrogeen en progesteron, waardoor de luteale fase doorgaat en er geen menstruatie plaatsvindt.

• Zwangerschapsfase: na de zwangerschap is de menstruatiecyclus meestal weer normaal na 6 tot 10 weken.

Bij de bevruchting van een oöcyt door een spermacel, dringt de spermacel eerst de corona radiata binnen. Wanneer de spermacel bij de zona pellucida komt, treedt er een zona reactie op en wordt de zona pellucida ondoordringbaar voor andere spermacellen. Zodra de spermacel de oöcyt binnengaat, laat de staart los van het hoofd. Het hoofd vormt de mannelijke pronucleus. Wanneer een oöcyt in contact komt met een spermacel, wordt de tweede meiotische deling afgemaakt. Zo worden een rijpe oöcyt en een tweede polair lichaampje gevormd. De kern van de rijpe oöcyt wordt de vrouwelijke pronucleus. De fertilisatie is compleet wanneer de mannelijke en de vrouwelijke pronuclei samensmelten en de maternale en paternale chromosomen samenkomen tijdens de metafase van de eerste mitotische deling van de zygoot.

Via de uterine tuba gaat de zygoot naar de uterus. Tijdens deze “reis” ondergaat de zygote een aantal klievingsdelingen, zodat er kleinere cellen, blastomeren, ontstaan. De eerste deling is na ongeveer 30 uur. De klievingsdelingen vinden plaats binnen de zona pellucida. Ongeveer drie dagen na de fertilisatie komt er een klompje van ongeveer twaalf cellen de uterus in.

Dat klompje cellen, de morula, vormt een holte. Hierdoor ontstaat een blastocyst, die bestaat uit een embryoblast (inner cell mass), een blastocystische holte en een trofoblast (outer cell mass). De trofoblast omsluit de embryoblast en de holte en vormt later de extra embryonale structuren en het embryonale gedeelte van de placenta.

Vier tot vijf dagen na de bevruchting wordt de zona pellucida afgebroken en bindt de trofoblast aan het endometrisch epitheel.

Wanneer de trofoblast aan de embryonale pool zit, differentieert hij in twee lagen: een buitenste syncytiotrofoblast, en een binnenste cytotrofoblast. De syncytiotrofoblast gaat het endometriumepitheel en het onderliggende bindweefsel in. Tegelijkertijd vormt zich een kubische laag van hypoblast op het oppervlak van de embryoblast. Aan het eind van de eerst week is de blastocyst oppervlakkig geïnfiltreerd in het endometrium.

Ovulatie

Op de 13-14^e dag van de menstruele cyclus zullen de niveaus van FSH en LH enorm stijgen. Het zorgt ervoor dat de primaire oöcyt gestimuleerd wordt om de meiose te vervolgen. Wanneer deze stijging begint, kan er na 15 uur gezien worden dat de oöcyt de meiose vervolgt en de gezwollen kern afbreekt. Na 20 uur is er al sprake van metafase. De secundaire oöcyt (die is ontstaan uit de meiose I) begint hierna aan de tweedeling, maar na 3 uur voor de ovulatie, wordt de cel vastgehouden in de tweede meiotische metafase.

Wanneer de vesikel afbreekt, zullen de omhullende cellen disaggregeren omdat er geen cel-naar-cel connecties meer aanwezig zijn. Deze cellen en de oöcyten zullen vervolgens naar de antrale holte gaan. Het proces van ovulatie wordt gelinkt aan een inflammatoire reactie. Het wordt gedacht dat de cascade van acties van de ovulatie ontstaan door secretie van histamine en prostaglandines. Na de stijging aan FSH en LH zal de follikel meer gevasculariseerd worden, krijgt het een roze kleur en is het oedemateus. Wanneer de ovulatie eraan zit te komen, zal de wand dunner worden, waardoor er een dun uitsteeksel ontstaat, genaamd een stigma.

Ovulatie vindt 38 uur plaats na het begin van de ovulatoire surge, dus de stijging aan LH. Na de ovulatie zullen de cellen van het membrana granulosa van de gerupteerde folliculaire wand prolifereren en een begin vormen van de luteale cellen van het corpus luteum (gele lichaam). Het corpus secreteert steroïden (o.a. progesteron) die het baarmoederslijmvlies in stand moet houden voor als er een embryo zal ontstaan. Wanneer dit niet plaatsvindt, zal het corpus luteum na 14 dagen degenereren. Dit leidt het begin van de menstruatiecyclus in.

Menstruele cyclus

Vanaf de vijfde dag van de cyclus worden oestrogenen uitgescheiden. Deze hormonen zorgen ervoor dat er in de baarmoeder proliferatie van het endometriale slijmvlies plaatsvindt. De proliferatiefase vindt plaatst tot de 14^e dag. Na de ovulatie zorgen cellen in het corpus luteum voor de secretie van oestrogenen, maar vooral voor een hoge concentratie progesteron. Progesteron stimuleert het baarmoederslijmvlies om dikker te worden (en zich meer te differentiëren) en zorgt hierbij voor een vergrote vascularisatie. Wanneer er geen embryo in het baarmoederslijmvlies innestelt, zal het corpus luteum krimpen en zal de concentratie progesteron dalen. Het endometrium krimpt hierdoor ook, wordt vervolgens afgestoten en dit leidt tot bloedverlies tijdens de menstruatiecyclus.

Fertilisatie

Wanneer een spermacel de zona pelludica rondom de oöcyt bereikt, bindt het met behulp van een glycoproteine spermareceptor-molecuul aan de zona. Door deze binding zal de acrosoom degeneratieve enzymen vrijlaten zodat de spermacel de zona pellucida kan doorboren. Wanneer de oöcyt bereikt wordt, zullen de celmembranen van de beide cellen fuseren. Hiervoor zijn een eiwit van de eicel en een eiwit van de spermacel van belang. Wanneer er membraanfusie plaatsvindt, zullen er twee processen plaatsvinden. Deze processen zijn:

• Formatie van een calciumgolf

• Vrijkomen van de inhoud van corticale granules die gelokaliseerd zijn onder het celmembraan van de oöcyt en terecht zullen komen in de perivitelline ruimte. Dit is de ruimte tussen het membraan en de zona pellucida.

Door deze twee processen zal de zona niet meer open zijn voor andere spermacellen. Door de fusie zal de oöcyt verder gaan met meiose II. Na dit proces zal er een volwaardige oöcyt gevormd zijn. Doordat het gepenetreerd is door een spermacel, kan het ook een zygote worden genoemd. Na penetratie zullen de kernen van de oöcyt en spermacel zich opzwellen in de zygote. Ze worden de vrouwelijke en mannelijke pronuclei genoemd.

Splijting

24 uur na de fertilisatie zal de zygote een snelle serie van mitoses ondergaan, wat de splijting wordt genoemd. Tijdens deze delingen, vindt er geen celgroei plaats, maar wel celduplicatie, waardoor er meerdere kleinere dochtercellen, blastomeren, kunnen ontstaan. Het embryo zal tijdens de splijting niet vergroten en zal omhuld blijven door de zona pellucida. Na 4 dagen zijn er 16-32 cellen en bevindt het embryo zich in een fase die de morula wordt genoemd. De morula zal voor de vorming zorgen van membranen, maar ook voor de placenta en gerelateerde structuren.

Eind van de eerste week: initiatie van de implantatie

De morula bereikt de uterus tussen de 3^e en 4^e dag van de ontwikkeling. Op de vijfde dag zullen de blastocyten uit de zona pellucida een interactie aangaan met het endometrium. De blastocyten zullen aan de rand van de uterus liggen en de cellen van de endometriale stroma zullen hierop reageren en op de secretie van progesteron, waardoor er differentiatie zal plaatsvinden tot actieve, secretoire cellen die deciduale cellen worden genoemd. Er wordt gedacht dat deze cellen en de endometriale klieren ervoor zorgen dat het endometrium zal gaan groeien, doordat ze groeifactoren en metabolieten bevatten die de groei van de implanterende embryo bevorderen. Wanneer er een embryo aanwezig is, zal het corpus luteum bijeen worden gehouden door een hormoon dat geproduceerd wordt door cellen van de trofoblast. Dit hormoon wordt ook wel beta-human chorionic gonadotropin (β-HCG) genoemd. De zwangerschapstest is gestoeld op het aantonen van β-HCG in de urine. Het corpus luteum zal vervolgens nog 11-12 weken voor secretie progesteron zorgen. Hierna zal de placenta zelf progesteron produceren.

Voorlopercellen van geslachtscellen bevinden zich in de dooierzak. Deze voorlopercellen worden ook wel de PGC’s (‘primordial germ cells’), de primordiale kiem-/geslachtscellen genoemd. Ze kunnen herkend worden door hun aparte bleke cytoplasma en eivormige vorm en ze kleuren wanneer ze in aanraking komen met het enzym alkaline phosphatase. Tussen de 4^e en 6^e week vindt er migratie plaats van de dooierzak via het darmkanaal en zijn mesenterium naar de dorsale lichaamswand. De meeste primordiale geslachtscellen komen op het niveau te liggen van waar de geslachtsorganen komen te liggen. Wanneer ze op andere plekken terecht komen, kan dit leiden tot een teratoom. Een teratoom is een tumor die uit alle drie de kiembladen uit primordiale kiemcellen ontstaat.

Wat ontwikkelt zich in de tweede week? - Chapter 2

In Chapter 1 is er gesproken over het hele proces van ontwikkeling van primordiale kiemcellen naar geslachtscellen en hoe deze zich ontwikkelen en uiteindelijk een zygote kunnen vormen. In dit hoofdstuk zal er verder worden gekeken en specifiek naar de tweede week van de embryonale ontwikkeling.

Volledige inprenting

Aan het eind van de eerste week zullen de blastocyten zich hechten aan de wand van de baarmoeder. Contact met het endometrium zorgt ervoor dat de trofoblast zich zal prolifereren. Sommige prolifererende cellen verliezen hun celmembraan en groeien samen tot een syncytiotrofoblast. Deze bestaat uit een massa van cytoplasma met veel verspreide nuclei. De cellen van de trofoblast die rondom de wand van de blastocyste zitten, behouden over het algemeen hun celmembraan en vormen de cytotrofoblast. Tussen de 6^e en 9^e dag zal de embryo volledig ingeprent kunnen worden in het endometrium. De extracellulaire matrix tussen de endometriale cellen wordt afgebroken door proteolytische enzymen. Op de 9^e dag sluit een plug van acellulair materiaal, genaamd de coagulatie plug, de smalle holte waardoorheen de blastocyst zich een weg heeft gebaand in het endometrium.

Voordat de implantatie echter kan plaatsvinden, moeten er veranderingen optreden in zowel de blastocyst als het epitheel van de baarmoeder. Dit moet gebeuren omdat deze beide structuren 7 dagen voor de fertilisatie nog geen adhesiemogelijkheden bevatten.

Voor de implantatie differentiëren cellen van de embryoblast zich al tot twee epitheliale lagen. Op de 8^e dag bevat de embryoblast dan al een externe laag van columnaire cellen die de epiblast wordt genoemd en een interne laag van cuboidale cellen, ook wel de hypoblast of het primitieve endoderm, genoemd. Deze laag zorgt voor een bilaminair blastoderm.

Ontwikkeling van de amniotische holte

De eerste nieuwe holte die gevormd moet worden tijdens de tweede week is de amniotische holte. Deze ontstaat op de 8^ste dag als een vloeistof en verzamelt dan ruimte tussen cellen van de epiblast en de overliggende trofoblast. Een laag van epiblastcellen breidt zich uit en differentieert in een dun membraan, waardoor de nieuwe holte kan ontstaan. Het membraan omlijnt het amnion en scheidt de holte van de cytotrofoblast. De holte is eerst kleiner dan de blastocysteholte, maar het groeit zeer hard en verspreidt zich snel. Rond de 8^e week omhult het amnion de gehele embryo. In de amniotische holte bevindt zich het vruchtwater dat als stootkussen dient voor het zich ontwikkelende embryo.

Ontwikkeling van de dooierzak en de chorionholte

Proliferatie van cellen van de hypoblast, gevolgd door twee golven van celmigratie, worden gezien als het begin van de vorming van de membranen van de dooierzak. Deze is aanwezig tussen de hypoblast en de blastocystholte. De eerste migratie vindt plaats op de 8^e dag en vormt de primaire dooierzak. Op de 12^e dag wordt de primaire dooierzak verplaatst door een tweede golf van migrerende cellen, waardoor de secundaire dooierzak ontstaat. Hierdoor zal er een nieuwe ruimte, de chorionholte, gevormd kunnen worden. Het splitst het extraembryonische mesoderm namelijk in twee lagen.

Ontwikkeling van het uteroplacentale circulatoire systeem

Tijdens de eerste week van ontwikkeling zal de embryo voedingsstoffen via difussie opnemen. De afvoer van afvalstoffen zal ook via diffusie plaatsvinden. Op de 9^e dag begint echter de vorming van een circulatoir systeem waarbij het moederlijke bloed en het bloed van de foetus door de placenta lopen. Hierdoor kan er goed via diffusie gewerkt worden. In de syncytiotrofoblast vormen zich lacunes. Maternale capillairen vormen sinusoiden die anastomoseren met de lacunes. Tussen dag 11 en 13 zal de cytotrofoblast zich prolifereren zodat er uitsteeksels kunnen groeien die de syncytiotrofoblast zullen omhullen. Deze uitsteeksels groeien in de bloedgevulde lacunes. Het resulteert in primaire chorionische ‘stem villi’. Pas op de 16^e dag ontwikkelen ze zich tot secundaire ‘stem villi’. Aan het eind van de derde week zal dit villeuze mesoderm een begin vormen voor bloedvaten die met het embryo in contact zullen komen. Heel belangrijk is dat er gekeken wordt naar de afbeeldingen in het boek. Deze leggen goed uit hoe de verschillende structuren ontstaan.

In Chapter 1 is er gesproken over het hele proces van ontwikkeling van primordiale kiemcellen naar geslachtscellen en hoe deze zich ontwikkelen en uiteindelijk een zygote kunnen vormen. In dit hoofdstuk zal er verder worden gekeken en specifiek naar de tweede week van de embryonale ontwikkeling.

Wat ontwikkelt zich in de derde week? - Chapter 3

In dag 15 van de ontwikkeling wordt er een verdikte midline groeve gevormd. Dit wordt de primitieve streepgenoemd en de groeve die daaruit voorkomt heet de primitieve groeve. De primitieve streep wordt gevormd langs de caudale midline van de nu bilaminaire embryonale schijf. Aan het craniale einde van de groeve zit de primitieve knop. De vorming van de primitieve streep is het begin van het proces van gastrulatie. Tijdens deze gastrulatie gaan de epiblastcellen naar de primitieve streep toe en migreren daar vandaan als individuele cellen (ingressie). De vorming van de primitieve streep zorgt ook voor de vorming van lichaamsassen. Er is een craniaal-caudale as en een mediale-laterale as, maar ook een links-rechts as.

Op dag 16 gaan de epiblastcellen naar de primitieve streep en ondergaan daar een epithelial-to-mesenchymal-transformation (EMT). De epiblast cellen worden hierdoor langer, fles-vormig en ze laten los van hun naburige cellen waardoor ze met hun pseudopodia kunnen migreren. Deze epiblastcellen gaan óf tussen de epiblast en de hypoblast zitten, of in de hypoblast zelf. Dit proces heet gastrulatie: de vorming van een 3 lagig embryo. De eerste epiblastcellen duwen de hypoblast cellen weg en gaan daarvoor in de plaats liggen, hierdoor is het hypoblast helemaal vernieuwd en heet nu definitief endoderm.

Andere epiblast cellen gaan niet in het hypoblast liggen, maar tussen het epiblast en hypoblast in. Hier zullen zij het intraembryonale mesoderm gaan vormen. De cellen migreren naar de ruimte tussen het epiblast en de hypoblast en gaan daar los tegen elkaar aanliggen. Daarna gaan de cellen reorganiseren en vormen 4 soorten mesoderm:

• Axiaal/cardiogeen mesoderm

• Paraxiaal mesoderm

• Intermediair mesoderm

• Zijplaat mesoderm

Een 5^e groep van mesenchymale cellen migreren craniaal naar de primitieve knoop en gaan daar een dikwandige midline tube vormen (notochordal process)

Als de vorming van het endoderm en mesoderm compleet is, kunnen de cellen nergens meer migreren en gaan dus bovenop de lagen liggen. Hier vormen ze het ectoderm, wat differentieert in de neurale plaat en oppervlakkig ectoderm. Hierna is het proces van gastrulatie compleet. Nu is er een trilaminaire embryonale schijf ontstaan (ectoderm, mesoderm, endoderm), die allemaal afkomstig zijn van de epiblast.

In het ectoderm vormen zich twee inkepingen, één craniaal (over de prechordale plaat) en de ander caudaal achter de primitieve streep. Dit ectoderm gaat sterk fuseren met het endoderm (en sluit hiermee het mesoderm uit) en vormen zo bilaminaire membranen. Hieruit komen craniaal het oropharyngeale membraan en caudaal het cloacale membraan. Het oropharyngeale membraan wordt in de 4^e week afgebroken en vormt de mondholte, het cloacale membraan wordt rond de 7^e week afgebroken en vormt de openingen van de anus en het urogenitale stelsel.
Uit experimenten blijkt dat veel epiblast cellen en cellen uit de primitieve streek nog pluripotent zijn, dat wil zeggen dat ze nog alle cellen kunnen worden die ze willen. Die cel worden ze uiteindelijk door cel-cel interactie die plaatsvindt tijdens de migratie.

Het notochordale proces resulteert in een notochordale plaat, gevormd na ongeveer dag 20. Dan laat de notochordale plaat compleet los van het endoderm, rolt op en is nu het notochord. Het notochord is belangrijk voor de inductie vroeg in de ontwikkeling en is belangrijk voor de inductie van de wervellichamen.

Het paraxiaal mesoderm gaat vorming geven aan somieten (eigenlijk niet meer dan condensatie van mesoderm). Het eerste paar somieten wordt rond dag 20 gevormd. Dit gaat door met een snelheid van ongeveer 3-4 per dag, en het proces is klaar rond dag 30. De somieten liggen naast het notochord en gaan van caudaal naar craniaal. Uit deze somieten ontstaat het axiale skelet, waaronder de wervelkolom en de willekeurige spieren van de nek en de extremiteiten. Vorming van somieten is dus erg belangrijk voor de organisatie van de lichaamsstructuren.

• De eerste 4 paren somieten vormen de occipitale regio; deze zorgen voor de ontwikkeling van het occipitale gedeelte van de schedel, de botten om de neus, oren, ogen, spieren van de ogen en tong.

• De volgende 8 paren somieten vormen de cervicale regio, waar ze de cervicale wervels en de spieren gaan vormen.

• De volgende 12 paren somieten vormen de thoracale regio, waar ze de thoracale wervels vormen, de musculatuur en botten van de thoracale wand en de thoracale huid. Somieten van zowel cervicaal als thoracaal gaan migreren naar de limb buds en gaan daar ook de musculatuur van de extremiteiten vormen.

• De 5 lumbale somieten vormen de abdominale dermis, musculatuur en lumbale wervels, de 5 sacrale somieten vormen daar ook de dermis en musculatuur. Cellen van de lumbale somieten zorgen hier voor de vorming van spieren van de extremiteiten.

Uit het intermediaire mesoderm ontstaat het urogenitale systeem en de nieren. Het zijplaatmesoderm splitst weer in twee lagen:

• Splanchinische mesoderm: bedekt het viscerale gedeelte van de organen

• Somatische mesoderm: bedekt het pariëtale gedeelte van de organen

Rond dag 18 vindt de eerste vorming van het centraal zenuwstelsel plaats door een verdikking want de neurale plaat wordt genoemd. De vorming van deze neurale plaat wordt geïnduceerd door de primitieve knoop (neurale inductie). Als gevolg van deze neurale inductie differentiëren de ectodermale cellen tot neuro-ectoderm. De neurale plaat vormt zich craniaal en differentieert naar caudaal. In de 4^e week vouwt de neurale plaat zich tot de neurale buis.

Aan het einde van de primtieve streep wordt een tail bud gevormd. De vorming van het tail bud geeft een reservoir aan cellen die ervoor zorgen dat het embryo nog caudaal verder kan groeien en het heeft vooral bijdrage aan de cellen van de neurale buis en aan de caudale somieten.

In dag 15 van de ontwikkeling wordt er een verdikte midline groeve gevormd. Dit wordt de primitieve streepgenoemd en de groeve die daaruit voorkomt heet de primitieve groeve. De primitieve streep wordt gevormd langs de caudale midline van de nu bilaminaire embryonale schijf. Aan het craniale einde van de groeve zit de primitieve knop. De vorming van de primitieve streep is het begin van het proces van gastrulatie. Tijdens deze gastrulatie gaan de epiblastcellen naar de primitieve streep toe en migreren daar vandaan als individuele cellen (ingressie). De vorming van de primitieve streep zorgt ook voor de vorming van lichaamsassen. Er is een craniaal-caudale as en een mediale-laterale as, maar ook een links-rechts as.

Waaruit bestaat het embryo? - Chapter 4

Lichaamsplan: buis in een buis

Aan het begin van de vierde week is het embryo een platte, trilaminaire discus. Gedurende de vierde week groeit het embryo heel snel. Het ondergaat vouwingen (body folds) die een driedimensionale vorm creëren. De vouwingen ontstaan door verschillen in de snelheid waarmee de cellen groeien. De meeste vouwing treedt op in de dunne en flexibele buitenste rand van de trilaminaire discus. Er zijn vier plaatsen van vouwing: craniaal, caudaal en twee lateraal. Deze komen op een gegeven moment samen op de locatie van de toekomstige umbilicus (navelstreng).

De craniale rand van de discus, craniaal ten opzichte van de neurale plaat, bevat het oropharyngeale membraan (vormt de mond). Craniaal van het oropharyngeale membraan ligt de cardiogene zone (vormt het hart). Craniaal van de cardiogene zone ligt het septum transversum (deelt het coeloom). Wanneer de neurale plaat craniaal groeit, vouwt deze de discus onderlangs, waardoor de bovenstaande structuren ventraal komen te liggen. Wanneer de neurale buis caudaal begint te groeien, vouwt deze ook de caudale rand van de discus onderlangs. De caudale rand komt dan ook ventraal te liggen.

De linker en rechter kanten (laterale kanten) van de discus vouwen naar ventraal. Craniaal en caudaal komen de laterale zijdes samen en ritsen als het ware van boven naar caudaal en van beneden naar craniaal tot ze samenkomen bij de toekomstige umbilicus. De drie lagen van de discus fuseren met dezelfde laag cellen. Het ectoderm vormt zo de buitenkant (toekomstige huid) en het endoderm vormt de toekomstige bekleding van het maag-darm kanaal.

Waar de vier vouwingen fuseren, vormen de caudale en craniale delen van het endoderm de toekomstige voor- en achterdarm. De middendarm ligt nog in vrij contact met de dooierzak, maar na verloop van tijd sluit deze verbinding. Het craniale deel van de voordarm is bedekt met het oropharyngeale membraan. Het caudale deel van de achterdarm is bedekt met het cloacale membraan.

Het laterale plaat mesoderm wordt gesplitst in twee lagen: het somatische mesoderm en het splanchnische mesoderm. Het somatische mesoderm plakt aan het ectoderm, het splanchnische mesoderm plakt aan het endoderm. Wanneer de vouwingen van het embryo fuseren wordt de ruimte tussen deze twee cellagen een holte. Dit is het intraembryonische coelum. Het intraembryonische coelum wordt bedekt door een sereus membraan van het laterale plaat mesoderm. Het somatische mesoderm bedekt de binnenkant van de wand van het lichaam, het splanchnische mesoderm bedekt de organen.

Door de lichaamsvouwingen ontstaat er een buis in een buis. De buitenste buis is ectodermaal en vormt de huid, de binnenste buis is endodermaal en vormt het maag-darmkanaal. Tussen de twee buizen zit mesoderm. Het mesoderm splitst zich en vormt het coelum (lichaamsholte). De neurale buis bestaat ook uit ectoderm. Dit ectoderm wordt door middel van neurulatie geïnternaliseerd.

Neurulatie

Aan het begin van de vierde week bestaat de neurale plaat uit een craniaal breed deel en een caudaal smal deel. Het brede deel gaat de hersenen vormen, het smalle deel het ruggenmerg. Gedurende de vierde week gaat de neurale plaat groeien, maar veel sterker aan het smalle deel. Het groeien van de neurale plaat komt door convergente extensie van het neuroepitheel.

Neurulatie is de vorming van de neurale buis uit de neurale plaat. De vier opeenvolgende stappen zijn:

• Vorming van de neurale plaat
• Shaping van de neurale plaat
• Buiging van de neurale plaat
• Sluiting van de neurale groeve

1. De vorming van de neurale plaat ontstaat door de apicobasale verlenging van de ectodermale cellen, en vervolgens de vorming van de verdikte éénlagige neurale plaat.

2. De shaping ontstaat door convergente extensie: de neurale plaat wordt transversaal dunner en longitudinaal langer.

3. Buiging van de neurale plaat onstaat doordat de laterale zijden neurale vouwingen worden, die bestaan uit neuroepitheel en oppervlakte ectoderm. De vouwingen buigen dorsaal rond de median hinge point, boven de notochord. De neurale groeve ontstaat in de neurale plaat tijdens de buiging.

4. Het sluiten van de neurale groeve gebeurt doordat de neurale vouwingen met elkaar fuseren. Er ontstaan dan twee epitheellagen: roof plate of the neural tube en surface ectoderm. Tussen de twee epitheellagen bevinden zich neural crest cells. De sluiting begint in de cervicale regio en gaat naar zowel craniaal en caudaal. De uiteindelijke sluitingen zijn bij de craniale en caudale neuroporiën.

Secundaire neurulatie

Secundaire neurulatie ontstaat nog caudaal van de caudale neuroporie. Onder de caudal neuroporie ontstaat er een zogeheten ‘tail bud’, die condenseert tot de medullary cord. De medullary cord vormt een lumen en bindt aan het caudale einde van de neurale buis. De tail bud ontstaat uit neural crest cells en somieten.

Reorganisatie van de neurale buis

De neurale buis wordt van craniaal naar caudaal ingedeeld in de voorhersenen (prosencephalon), middenhersenen (mesencephalon), achterhersenen (rhombencephalon) en het ruggenmerg. Tussen het mesencephalon en het prosencephalon zit een scherpe buiging: de flexura mesencephalica.

Neural crest cells

Neural crest cells ontstaan uit het dorsale neuroepitheel in de neurale buis. Ze ondergaan epithelial-to-mesenchymal transformation (EMT). Vervolgens migreren ze naar specifieke locaties in het lichaam, waar ze kunnen differentiëren in vele verschillende celtypes zoals Schwann cellen, maar ook chondrocyten.

Migratie en differentiatie ontstaat van craniaal naar caudaal. De cellen in het mesencephalon migreren voordat de neurale vouwingen gesloten zijn. De cellen in het ruggenmerg migreren nadat de neurale vouwingen gesloten zijn. De cellen uit de medullary cord migreren nadat de caudale neuroporie gesloten is. De migratie gaat langs duidelijke wegen. Ze migreren naar alle delen van het lichaam en differentiëren in vele verschillende celtypes. De soorten celtypes kunnen wel verschillen tussen de regio’s waar de neural crest cel vandaan komt.

De neurale crest cellen kunnen in vier klassen verdeeld worden op basis van waar ze bijdragen in het embryo.

Craniale neurale crest cellen zitten tussen de caudale voorhersenen tot rhombomeer 6 in het myelencephalon. Uit de voorhersenen en middenhersenen worden gevormd: het parasympathische ganglion van craniale zenuw 3 en delen van het oog zoals zenuwen, spieren, en hoornvlies. Uit de middenhersenen en achterhersenen ontstaan pharyngeale bogen (kraakbeen van gezicht), de dermis, gladde spieren en vet van het gezicht en tot slot odontoblasten van de tanden. Uit het rhombencephalon ontstaan parafolliculaire cellen voor de schildklier, enkele craniale zenuw ganglia en alle gliacellen en de craniale zenuwen van het parasympathische zenuwstelsel. Sommige craniale neurale crest cellen migreren naar de huid om melanocyten te vormen.

Vagale neurale crest cellen zitten van somiet 1 tot 7. Deze vormen het aorticopulmonaire septum, zenuwen in het maagdarmkanaal (enterische zenuwstelsel) en parafolliculaire cellen van de schildklier.

Romp neurale crest cellen bevinden zich van somiet 8 tot 28. Deze vormen voornamelijk de zenuwen van het perifere zenuwstelsel en de betrokken gliacellen. De neurale crest cellen klonteren ook samen op bepaalde plaatsen, waar ze de dorsale wortel ganglia van zenuwcellen vormen en de ganglia van het sympathische zenuwstelsel. Ook vormen de romp neurale crest cellen prevertebrale en preaortische ganglia en ganglia van het parasympathische zenuwstelsel. De celtypen die ontstaan uit neurale crest cellen zijn de pia mater en arachnoidea, Schwann cellen en de neurosecretoire chromaffine cellen van het bijniermerg.

Sacrale/lumbosacrale neurale crest cellen zitten onder somiet 28. Deze cellen zorgen voornamelijk voor zenuwcellen die het maag-darm kanaal innerveren.

Somieten

De somieten differentiëren in dermamyotomen (epitheel) en sclerotomen (mesenchymaal). Sclerotomen ontstaan ook door epithelial-to-mesenchymal transformation. Sclerotomen vormen uiteindelijk de ruggenwervels. Dermomyotomen delen nog in dermatomen en myotomen. Dermatomen liggen onder het oppervlakte ectoderm en myotomen liggen onder het erbijhorende dermatoom. Dermatomen vormen de dermis en myotomen de spieren van de lichaamswanden en extremiteiten.

Aan het begin van de vierde week is het embryo een platte, trilaminaire discus. Gedurende de vierde week groeit het embryo heel snel. Het ondergaat vouwingen (body folds) die een driedimensionale vorm creëren. De vouwingen ontstaan door verschillen in de snelheid waarmee de cellen groeien. De meeste vouwing treedt op in de dunne en flexibele buitenste rand van de trilaminaire discus. Er zijn vier plaatsen van vouwing: craniaal, caudaal en twee lateraal. Deze komen op een gegeven moment samen op de locatie van de toekomstige umbilicus (navelstreng).

Wat zijn de beginselen en mechanismen van morfogenese en dysmorfogenese? - Chapter 5

Het drie-lagige embryo ondergaat morfogenese om organen te vormen. Morfogenese is een resultaat van differential growth. Differential growth hangt af van een aantal cellulaire aspecten, zoals veranderingen in cel vorm, grootte, positie en aantal. Als deze factoren worden gestoord tijdens de embryogenese door een genetische mutatie, omgevingsfactor of beiden, dan resulteert dit in dysmorfogenese.

Dysmorfogenese kan zorgen voor een malformatie of een deformatie. Een malformatie is een primair morfologisch defect dat komt door iets wat er direct is fout gegaan met dat orgaan. Bijvoorbeeld, als de neurale groeve niet goed sluit resulteert dat in een malformatie, namelijk een neurale buis defect. Een deformatie is een secundair morfologisch defect dat indirect komt door een fout in de ontwikkeling. Bijvoorbeeld, als er te weinig vruchtwater wordt gevormd, betekent dit weinig ruimte voor het kind, verdrukking voor de extremiteiten en daardoor een klompvoetje. Als de dysmorfogenese in meerdere organen tegelijk voorkomt door één oorzaak (en hier een patroon in zit), heet dit een syndroom.

Immunohistochemie wordt gebruikt om patronen van eiwit expressie te laten zien en herkenbaar te maken in een preparaat. In situ hybridisatie wordt gebruikt om RNA expressie toonbaar te maken.

Humane embryo’s zijn tijdens de embryogenese voornamelijk afhankelijk van cel-cel interacties. De cascades van intercellulaire signalen bepalen het lot voor veel cellen tijdens hun ontwikkeling. Dit wordt vooral gereguleerd door genen. Er zijn dus regulatoire genen die er voor zorgen dat andere genen worden geïnduceerd, die op hun beurt weer cellen induceren. De belangrijkste genen die betrokken zijn in dit proces bij de mens zijn de Hox genen. Er zijn een aantal belangrijke pathways die een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van de mens:

• Wnt pathway: geproduceerd door cellen en binden aan Wnt receptoren (Frizzleds). Een fout in dit pathway kan leiden tot kanker, osteoarthritis of retinopathie.

• Hedgehog pathway: vooral de Sonic Hedgehog is belangrijk in de mens. Een fout in dit pathway resulteert in kanker, holoprosencephalie en polydactily.

• TGF beta pathway: belangrijk bij de neurale inductie en links-rechts symmetrie. Fouten in deze signallering kan leiden tot kanker, pulmonaire hypertensie en afwijkingen in het skelet of de vaten.

• Tyrosine kinase pathway: dit pathway bestaat uit heel veel verschillende routes, zoals fibroblast growth factor (Fgfs), epidermal growth factor (Egf), insuline-like growth factor (Igf) en nog vele anderen.

Het drie-lagige embryo ondergaat morfogenese om organen te vormen. Morfogenese is een resultaat van differential growth. Differential growth hangt af van een aantal cellulaire aspecten, zoals veranderingen in cel vorm, grootte, positie en aantal. Als deze factoren worden gestoord tijdens de embryogenese door een genetische mutatie, omgevingsfactor of beiden, dan resulteert dit in dysmorfogenese.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van de foetus? - Chapter 6

De eerste 8 weken vanaf de bevruchting is de embryonale periode. De volgende 8-38 weken is de foetale periode. In de embryonale periode worden de orgaansystemen aangelegd en in de foetale periode worden de orgaansystemen afgemaakt en groeit het kindje. De orgaansystemen zijn aan het begin van de foetale periode wel aanwezig, maar nog niet functioneel, met uitzondering van het hart en bloedvaten. Sommige organen zijn zelfs na de geboorte nog steeds niet compleet functioneel, zoals de hersenen.

Placenta en navelstreng

Placenta

Wanneer de blastocyste zich innestelt in de baarmoeder, ontstaat er een zogeheten ‘decidual reaction’: een reactie van het baarmoeder endometrium. De cellen van het stroma van het endometrium nemen veel lipiden en glycogeen op en vormen de decidual cells. Het stroma wordt dikker en gevasculariseerd. Het geheel van stroma en endometrium is de decidua.

De abembryonische pool van het embryo steekt uit in de baarmoeder. Dit uitstekende deel wordt bedekt met endometrium: decidua capsularis. De niet-uitstekende kant wordt bedekt door decidua basalis. De rest van de decidua wordt de decidua pariëtalis genoemd. Als de foetus groeit, worden de decidua capsularis en decidua pariëtalis tegen elkaar aangedrukt.

De vorming van de bloedvaten in de placenta begint met het ontstaan van trophoblastische lacunae. Dit zijn gaten in het syncytiotrophoblast van het chorion. De trophoblastische lacunae fuseren met capillairen van de moeder. Bloedvaten van de foetus ontwikkelen zich aan het einde van de derde week. De vaten ontwikkelen zich in de connecting stalk en het extraembryonische mesoderm.

Uit het extraembryonische mesoderm ontstaan ook tertiaire ‘stem villi’. De villi aan de abembryonische pool van het chorion verdwijnen en dit chorion heet dan glad chorion. De villi blijven groeien. Aan het begin van de negende week worden de tertiaire villi langer doordat er mesenchymale villi ontstaan. Deze heten ook wel immature intermediaire villi. Aan het einde van het tweede trimester vormen er uit de tertiaire stem villi mature intermediaire villi. Gevormde mature intermediaire villi vormen terminale villi. In de ruimte tussen de villi zit syncytiothrophoblast. De moederkant van de placenta, de ‘basal plate’, bestaat uit syncytiothrophoblast en een laag decidua basalis. De foetale kant van de placenta, de chorionic plate, bestaat uit chorion.

Navelstreng

Terwijl het embryo groeit, groeit het amnion (vruchtvlies) mee. Het omsluit het hele embryo, behalve waar de navelstreng gaat komen. Er is een toename in de productie van amniotische vloeistof. Wanneer het amnion in contact komt met het chorion, fuseert het extraembryonische mesoderm wat over het amnion en het chorion heen ligt. Het amnion vormt vervolgens een buis om de connecting stalk en de ductus vitellini. Dit is de navelstreng. De functie van de navelstreng is het verzorgen van de bloedstroom tussen de placenta en het embryo.

Stofuitwisseling in de placenta

Het bloed van de moeder komt in de ruimten tussen de villi (intervilleuze ruimten) door spiraalarteriën, en verlaat deze ruimtes weer door endometriale arteriën. In de intervilleuze ruimten vindt er uitwisseling plaats tussen het maternale- en foetale bloed. De foetus neemt voedingsstoffen en zuurstof op en geeft afvalstoffen af. Antilichamen van de moeder kunnen ook door de placenta.

De uitwisseling van antilichamen geeft de foetus weerstand. Soms kunnen de antilichamen echter de foetus aanvallen. De Rh factor (Rhesusfactor) is een antigeenmolecuul dat op rode bloedcellen kan zitten. Veel mensen hebben dit (ongeveer 85%), maar niet iedereen. Een moeder die Rh- is (dus geen Rh factoren heeft) kan antilichamen ontwikkelen tegen de Rhesusfactor als zij in contact komt met Rh+ bloed. Als het kind ook Rh+ is (door genen van de vader), kunnen de rode bloedcellen van de foetus worden aangevallen. Dit gebeurt voornamelijk tijdens de bevalling omdat er dan veel bloedcontact is, dus het levert geen gevaar op voor de foetus. Wanneer de moeder echter zwanger is van een tweede Rh+ kindje, kunnen de antilichamen de rode bloedcellen van het kindje afbreken. Hierdoor ontstaan de ziektes hemolytic disease of the newborn, hydrops foetalis (water ophoping in de foetus) of accumulatie van bilirubine dat tot hersenschade kan leiden (kernicterus). Dit alles kan voorkomen worden als de moeder tijdens de bevalling van het eerste kindje een injectie krijgt met anti-Rh antilichamen (passieve immunisatie). Deze breken de rode bloedcellen van het kindje die in haar lichaam terecht komen tijdens de bevalling af, voordat het immuun systeem van de moeder in actie kan komen.

Ook pathogenen kunnen door de placenta heen en de foetus infecteren. Dit zijn de pathogenen TORCH: toxoplasma virus, other viruses (parvovirus en varicella-zoster virus), rubella virus, cytomegalovirus en herpes simplex virus.

Het HIV virus kan tijdens de partus en borstvoeding ook overgegeven worden aan het kind. De infectie kan soms via de placenta gebeuren. Moeders die medicijnen gebruiken, hebben een veel kleinere kans om het virus door te geven aan hun kind. Een kindje dat geïnfecteerd raakt, zal rond het 3e levensjaar AIDS ontwikkelen.

Teratogenen zijn substanties uit de omgeving die afwijkingen kunnen veroorzaken bij de ongeboren vrucht, wanneer ze in hoge doses en in kritieke fases van de ontwikkeling worden toegediend. Drie principes van teratologie zijn:

• Het kind is alleen kwetsbaar tijdens bepaalde kritieke, sensitieve perioden. Dit zijn vaak perioden van actieve differentiatie.
• Het kind is alleen kwetsbaar als het teratogeen in een dosis aanwezig is die boven een aanvaardbare drempelwaarde is.
• De kwetsbaarheid voor een teratogeen is ook afhankelijk van de genetische opmaak van het kind.

Teratogenen zijn vaak lastig op te sporen. Ze kunnen onderzocht worden met epidemiologische studies bij mensen en met prospectieve studies bij dieren. Er zijn medicijnen die teratogeen zijn voor het kind, zoals vitamine A en antiepileptica. Ook drugs, roken en alcohol zijn teratogeen. Kinderen van vrouwen die drugs gebruiken kunnen zowel verslaafd als te vroeg geboren worden. Dit heeft natuurlijk negatieve effecten op de ontwikkeling van het kind.

Intrauterine growth restriction (IUGR) is een aandoening waarbij de foetus te klein is voor zijn leeftijd. Er is hierbij een hogere kans op morbiditeit of mortaliteit. Het is een aandoening die door vele verschillende factoren veroorzaakt kan worden, maar het raakt de hele foetus en niet slechts een orgaan.

De gezondheid van de moeder is ook erg belangrijk. Moeders met diabetes of obesitas voorafgaand aan de zwangerschap hebben een grotere kans op kinderen met een geboorteafwijking. Moeders met zwangerschapsobesitas hebben geen grotere kans op kinderen met een geboorteafwijking. Als de diabetes slecht gereguleerd is in beide soorten, kan het kind erg groot zijn (macrosomie).

De placenta produceert veel verschillende steroïde- en eiwithormonen, naast prostaglandines. Progesteron en oestrogeen behouden de zwangerschap en voorkomen abortus of bevalling. Human chorionic gonadotropin (hCG) wordt afgegeven door het embryo en verhindert de atrofiëring van het corpus luteum. Prostaglandinen behouden de zwangerschap en zetten de bevalling in.

Amniotische vloeistof (vruchtwater) zit overal om de foetus heen. Het wordt constant geproduceerd, gedronken door de foetus en weer uitgeplast. Een overschot aan vruchtwater wordt via de placenta opgenomen in de circulatie van de moeder. Wanneer de foetus niet kan plassen, ontstaat een tekort aan vruchtwater (oligohydramnion). Hierdoor kan de foetus niet goed groeien vanwege gebrek aan ruimte. Als de foetus niet kan drinken, ontstaat er een overschot aan vruchtwater (hydramnion of polyhydramnion).

Tweelingen kunnen uit één embryo ontstaan: monozygote of identieke (één-eiige) tweelingen. Deze kinderen hebben exact dezelfde genen en lijken op elkaar. Identieke tweelingen komen minder vaak voor dan twee-eiige of dizygote tweelingen. Twee-eiige tweelingen hebben niet dezelfde genetische opmaak.

Tweelingen ontstaan spontaan. De blastocysten van twee-eiige tweelingen nestelen altijd op een andere plaats in de placenta in. Eén-eiige tweelingen kunnen op verschillende manieren innestelen, afhankelijk van de tijd van deling:

Als de splitsing optreedt voor het blastocyst-stadium, nestelen ze apart in. Als de splitsing optreedt tijdens het blastocyst-stadium, nestelen ze in hetzelfde chorion maar hebben ze aparte amnion en placenta. Als de splitsing optreedt tijdens de fase van de bilaminaire embryonische schijf, zitten ze in hetzelfde amnion.

Tweelingen hebben een aantal risico’s. Ten eerste kan het zijn dat, als de bloedvaten fuseren, dit gevaar kan opleveren voor één van de twee. Als één overlijdt of de bloeddruk wordt erg laag, heeft dit nadelige gevolgen.

Ten tweede kan het ook voorkomen dat er in de placenta bloedvaten fuseren. Twin-twin transfusion syndrome (TTTS) heeft dan als gevolg dat één embryo veel meer bloed krijgt en de andere veel minder. Twin-twin arterial perfusion (TRAP) heeft als gevolg dat het hart van één beide embryo’s van bloed voorziet. Dit hart wordt veels te groot en kan de druk niet meer aan, terwijl het andere hart niet voor zichzelf kan zorgen. Zo komen beide kinderen te overlijden.

Prenatale screening

Maternale serum screening

Maternale serum screening is het onderzoeken van foetale eiwitten in het bloed van het serum van de moeder. Er zijn twee types screening: triple en quadruple. Bij triple worden de serumconcentraties van alpha-foetoproteïne (AFP), human chorionic gonadotropin (hCG) en estriol (uE3) onderzocht. Bij quadruple wordt ook nog inhibine-A getest. De concentraties van de eiwitten verschillen per tijd in de zwangerschap. Door de individuele concentraties te vergelijken ten opzichte van de normaalwaarden, kan de kans op een afwijking aangetoond worden. Als er afwijkingen zijn, moeten er daarna nog andere tests gedaan worden.

Echografie

Door middel van ultrageluid kan het kindje worden afgebeeld op een scherm. Door hiernaar te kijken kan gekeken worden of het kindje normaal groeit, of dat er structurele afwijkingen aanwezig zijn.

Amnioncentese

Amnioncentese is een vruchtwaterpunctie. Er wordt door middel van een naald vruchtwater opgezogen en dit wordt onderzocht. Er wordt gekeken naar metabole producten en het DNA kan onderzocht worden.

Chorionic Villus Sampling

Chorionic villus sampling is een vlokkentest. Er wordt een biopt genomen van het chorion door een naald. De cellen hiervan kunnen onderzocht worden op DNA-afwijkingen. Het kan vanaf 10-12 weken gebeuren.

De eerste 8 weken vanaf de bevruchting is de embryonale periode. De volgende 8-38 weken is de foetale periode. In de embryonale periode worden de orgaansystemen aangelegd en in de foetale periode worden de orgaansystemen afgemaakt en groeit het kindje. De orgaansystemen zijn aan het begin van de foetale periode wel aanwezig, maar nog niet functioneel, met uitzondering van het hart en bloedvaten. Sommige organen zijn zelfs na de geboorte nog steeds niet compleet functioneel, zoals de hersenen.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel? - Chapter 9

Het zenuwstelsel bestaat uit het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) en het perifere zenuwstelsel (alle zenuwen en ganglia buiten het CZS). Daarnaast zijn er twee functionele divisies: het somatische zenuwstelsel en het viscerale zenuwstelsel. Het somatische zenuwstelsel innerveert de huid en de meeste skeletspieren. Het viscerale zenuwstelsel innerveert de organen, gladde spieren en klieren van het lichaam. Dit wordt ook wel het autonome zenuwstelsel genoemd en bestaat uit een sympathisch en parasympatisch deel.

Embryologie

Buiging van de neurale plaat begint op dag 22 en het craniale gedeelte sluit op dag 24. Na vorming van de neurale plaat zijn de zich ontwikkelende hersenen zichtbaar als een breder craniaal gedeelte. Er zijn daar al drie gedeelten zichtbaar: het prosencephalon, het mesencephalon en het rhombencephalon. In de 5^e week vergroot het mesencephalon. Het proencephalon en rhombencephalon delen ziche beide in tweeën. Uit de drie primaire blaasjes ontstaan dus vijf secundaire blaasjes.

Het prosencephalon deelt in een craniaal telencephalon en een caudaal diencephalon. Uit het diencephalon vormen zich uitstulpingen die de ogen zullen worden. Het rhombencephalon deelt in een craniaal metencephalon en een caudaal myelencephalon. Gedurende dit proces deelt het rhombencephalon zich in kleine segmenten: de rhombomeren.

In elk hersenblaasje ontwikkelt het neurale kanaal zich tot een primitief ventrikel. De verschillende ventrikels worden door de volgende hersenblaasjes gevormd:

• Rhombencephalon – vierde ventrikel

• Mesencephalon - aquaductus cerebralis

• Diencephalon - derde ventrikel

• Prosencephalon - laterale ventikels.

Tussen de 4^e en de 8^e week vouwen de hersenen scherp op drie lokaties. De eerste van deze vouwingen is de flexura mesencephalicus, in de regio van het mesencephalon. De tweede is de flexura cervicalis, tussen de verbinding van het myelencephalon en het ruggenmerg. Beide vouwingen zijn ventraal gericht. De derde vouwing is dorsaal gericht en wordt de flexura pontina genoemd, deze vouwing begint op de locatie van de ontwikkelende pons. Hierdoor wordt het metencephalon terug op het myelencephalon gevouwen.

Cytodifferentiatie van de neurale buis begint in de 4^e week in het rhombencephalon. Gedurende dit proces deelt het neuro-epitheel van de neurale buis om neuronen, gliacellen en ependymcellen te produceren. De laag neuro-epitheelcellen wordt ook wel de ventrikellaag genoemd. De eerste groep cellen die ontstaat, is de groep jonge neuronen. Deze jonge neuronen migreren vervolgens en vormen een tweede laag buiten de ventrikellaag, de mantellaag. Deze neuronbevattende laag ontwikkelt zich later tot grijze stof. De axonen van de mantellaag groeien perifeer en vormen een derde laag: de marginale laag. Deze laag ontwikkelt zicht tot de witte stof.

Nadat de neuronen zijn gevormd, produceert de ventrikellaag een nieuw celtype: de glioblast. Deze cellen differentiëren tot gliacellen, die metabool en structureel steun geven aan het zenuwstelsel. Daarnaast worden er ependymcellen gevormd. Deze bedekken de ventrikels en het centrale kanaal van de hersenen en het ruggenmerg. Uitbreidingen van de cellen zorgen voor de productie van cerebrospinale vloeistof.

De differentiatie van het ruggenmerg is vergelijkbaar met die van de hersenen. Aan het einde van de 4^e week wordt de mantellaag georganiseerd in vier platen die de gehele lengte van het ruggenmerg bedekken: twee dorsale (alare) platen en twee ventrale (basale) platen. Lateraal van de twee platen grenst de sulcus limitans. De platen zijn dorsaal en ventraal verbonden door twee niet-neurogene structuren: de dakplaat en grond-plaat.

De ventrale kolommen ontwikkelen zich tot het somatische en motorische gedeelte van het ruggenmerg. Deze innerveren somatische en motorische structuren. De cellen van de dorsale kolommen ontwikkelen tot associatieneuronen. Deze neuronen staan in verbinding met sensorische neuronen van de dorsale wortel-ganglia. Daarnaast kan een axon van een associatieneuron in verbinding staan met motorneuronen aan dezelfde (ipsilateraal) of tegengestelde (contralateraal) kant van het ruggenmerg. Zo vormen zij een reflexboog. De efferente zenuwen verlaten het ruggenmerg via ventrale wortels.

De hersenen kunnen worden ingedeeld in twee delen: de hersenstam (voortzetting van het ruggenmerg) en de hogere centra. De hersenstam is hetzelfde georganiseerd als het ruggenmerg. Het ontstaat uit het myelencephalon (medulla), metencephalon (pons) en het mesencephalon. Het fundamentele patroon van ventrale en dorsale kolommen met ventrale en dorsale wortelen blijft in de hersenstam behouden. Alle 12 craniale zenuwen, behalve de eerste gehoorzenuw en de tweede optische zenuw, hebben nuclei in de hersenstam.

De hogere centra zijn extreem gespecialiseerd en zijn dan ook anders georganiseerd. De hogere centra bestaan uit het metencephalon (cerebellum) en het prosencephalon.

Rhombencephalon

Het neurale kanaal in het rhombencepahlon is diamantvormig. Het dunne dak bestaat voornamelijk uit ependymcellen en is bedekt met de goed gevasculeerde pia mater (tela choroidea). De pia mater en de ependymcellen vormen een vingerachtige structuur: de plexus choroideus. De plexus choroideus is gespecialiseerd in de productie van cerebrospinale vloeistof. De plexus choroideus ontwikkelt zich in alle ventrikels. De cerebrospinale vloeistof circuleert constant in het centrale kanaal, de ventrikels en de subarachnoïdale ruimte, waarna het wordt opgenomen in het bloed. De vloeistof kan de subarachnoïdale holte betreden door drie foramina in het vierde ventrikel: het foramina magendia en twee foramina luschka.

Medulla, pons en cerebellum

Het myelencephalon differentieert en vormt de medulla. De medulla bevat vele craniale zenuwnuclei en transporteert informatie tussen ruggenmerg en brein. Daarnaast bevat het centra die ademhaling, hartslag en bewegingsreflexen reguleren.

Uit het metencephalon ontstaat de pons en het cerebellum. De pons geeft signalen door tussen het cerebellum en het ruggenmerg. Het bevat vele tracti van axonen. Het cerebellum is een centra voor balans en houding. In de derde maand stulpt het groeiende cerebellum uit en vormt het een haltervormige zwelling aan het craniale eind van het rhombencephalon. Het cerebellum is dan gescheiden in een craniaal en caudaal gedeelte door de fissura posterolateralis. Het caudale gedeelte is het meest primitieve gedeelte. Het grotere craniale gedeelte koppelt via de vermis aan de cerebrale hemisferen. Het craniale gedeelte groeit vele malen harder, waardoor deze het dominante gedeelte van het cerebellum vormt.

De cerebellaire hemisferen en de cerebellaire vermis ondergaan vouwingen tijdens de ontwikkeling. Een belangrijke primaire vouwing in de derde maand deelt de vermis en de hemisferen in een craniale voorste kwab en een caudale middelste kwab. Deze kwabben worden vervolgens verdeeld in meer kwabben, doordat zich transversale fissurae ontwikkelen. De kwabben krijgen een boomachtige structuur door gyri folia. Deze vergroten het oppervlak van de cerebrale cortex. Het cerebellum heeft twee typen grijze stof: een groep diepe interne cerebellaire nuclei en de externe cerebellaire cortex. Vloeistof uit het derde ventrikel kan zo naar het vierde ventrikel stromen.

Mesencephalon

Veel van het mesencephalon bestaat uit witte stof, die voornamelijk het prosencephalon met het rhombencephalon en ruggenmerg verbindt. Tijdens de ontwikkeling wordt het primitieve ventrikel van het mesencephalon gevormd tot de aquaductus cerebralis. Tijdens de foetale ontwikkeling kan deze verstopt raken en ontstaat een hydrocephalon. De derde en laterale ventrikels zwellen op, de cerebrale cortex blijft dun en de sutura van de schedel worden opzij gedrukt. De schedel is abnormaal van grootte.

Hogere centra

Het prosencephalon heeft geen basale/ventrale plaat en bestaat uit twee secundaire hersenblaasjes: het diencephalon en het telencephalon. De alare/dorsale plaat van het diencephalon is verdeeld in een dorsaal en ventraal gedeelte door de sulcus hypothalamicus. Een zwelling ventraal van deze groeve ontwikkelt zich tot de hypothalamus. Deze controleert de orgaanactiviteit. Achter de sulcus hypothalamicus ligt een zwelling die zich ontwikkelt tot thalamus. Deze geeft subcorticale informatie door aan de cortex. Een derde zwelling is de oorsprong voor de epithalamus.

Een ventrale uitgroei van het diencephalon, ook wel het infundibulum genoemd, en een uitstulping, Rathke’s pouch, differentiëren samen tot de hypofyse. Uit het telencephalon ontstaan de cerebrale hemisferen. Het wordt verdeeld in een dorsaal pallium en een ventraal subpallium. Het subpallium vormt later de basale ganglia. De corticale structuren ontstaan als laterale uitgroeiingen van het pallium. Deze groeien snel en bedekken uiteindelijk het diencephalon en mesencephalon. De hemisferen zijn gekoppeld door de craniale lamina terminalis en de commissures, deels in het corpus callosum.

De gehoorbulb en gehoortractus vormen vanuit het craniale telencephalon. De hemisferen ontstaan als uitstulpingen op dag 32. Vervolgens groeien zij snel en bedekken zij het diencephalon. Het dunne dak van de laterale wanden ontwikkelt zich tot de cerebrale cortex. De vloer is dikker en is de oorsprong voor basale ganglia. Door de druk van de cerebrale hemisferen tegen het diencephalon verdwijnen de meningeale lagen ertussen. Vervolgen kruisen axonen (capsula interna) tussen de verschillende structuren en zijn zij gebonden. De cortex van de hemisferen vouwt zich in vele gyri en sulci. In de hemisferen groeien de axonen naar binnen en vormen daar de witte stof. Het caudale gedeelte van de hemisferen groeit hard en buigt vervolgens naar voren. Dit vormt de temporale kwab. Elke cerebrale hemisfeer heeft een lateraal ventrikel. De twee laterale ventrikels monden samen uit via het foramina van Monro. Uit het diencephalon ontstaat de prethalamus, hypothalamus, thalamus en epithalamus.

Bij de geboorte zijn de hersenen maar 25% van hun uiteindelijk grootte. Een deel van de groei wordt veroorzaakt doordat de neurale cellen groter worden. Daarnaast groeien de hersenen doordat de axonen gemyeliniseerd worden.

Het zenuwstelsel bestaat uit het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg) en het perifere zenuwstelsel (alle zenuwen en ganglia buiten het CZS). Daarnaast zijn er twee functionele divisies: het somatische zenuwstelsel en het viscerale zenuwstelsel. Het somatische zenuwstelsel innerveert de huid en de meeste skeletspieren. Het viscerale zenuwstelsel innerveert de organen, gladde spieren en klieren van het lichaam. Dit wordt ook wel het autonome zenuwstelsel genoemd en bestaat uit een sympathisch en parasympatisch deel.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van het ademhalingsstelsel en lichaamsholten? - Chapter 11

De ontwikkeling van de longen en bronchi

De ontwikkeling van de longen begint op dag 22 (4^e week) met de ontwikkeling van het respiratoire divertikel. Deze wordt geformeerd van een ventraal uitsteeksel van de endodermale primitieve voordarm. Hieruit ontwikkelen zich achtereenvolgens het epitheel en de klieren van de larynx, de trachea en de bronchi en het respiratoire epitheel van de longblaasjes. Nadat de uitstulping is ontstaan, neemt het gedeelte van de voordarm (caudaal van de uitstulping) snel in lengte toe. Dit vormt later de oesofagus en de trachea. Uiteindelijk blijft er alleen craniaal een kleine opening over tussen de latere farynx en de latere larynx. Tijdens de periode van ontwikkeling van de trachea en oesofagus, vertakt het caudale einde van de ventrale uitstulping van de voordarm zich dichotoom, dit zijn de eerste vertakkingen van de bronchiaalboom. Samen met het mesoderm vormen zijn de longknoppen.

Vanaf de 4^e maand ontwikkelen zich de respiratoire delen van de bronchiaalboom. Na 16 weken ontstaan de terminale takken van de bronchiolen. Vanaf de 30^e week worden de primitieve alveoli gevormd, ze bestaan nu uit platte cellen en gaan de boedvatcapillairen tegen de cellen leggen, de type I alveolaire cellen. De type II alveolaire cellen produceren surfactans. Vanaf week 36 ontstaan om de eerst gevromde primitieve alveoli een netwerk van capillairen. Vanaf nu kan er gasuitwisseling plaatsvinden, maar niet genoeg om te overleven zonder ingreep. Het proces van differentiatie en vorming van de longen eindigt 8 jaar na de geboorte. Sommige baby”s worden geboren met oesofageale aresia en tracheo-oesofageale fistula waardoor het bovenste deel van de slokdarm doodloopt en het onderste deel vande slokdarm nog aan de trachea vastzit,bij drinken loopt de vloeistof dus de longen in.

Begrippen

Ontstaan van het coelom en formatie van het diafragma

In het begin van de 4^e week wordt het intraembryonische coelom gevormd. Craniaal hiervan ligt het septum transversum en wordt de pericard holte gevormd. Caudaal wordt de pleurale en peritoneale holten gevormd.

Na formatie van het omvouwen van het hoofd, is de intraembryonische coelom hervormt in:

• De primitieve pericardiale holte: ventraal craniaal uitzetting

• Pericardioperitoneal kanalen: nauwe kanalen, worden de pleurale ruimten

• Twee caudaal gebieden: worden de periotenale ruimten

Aan eind van 5^de week fuseren de folds met primitieve voordarm mesenchym en verdeelt de primitieve pericardiale holte in drie componenten:

• Ventrale definitieve pericardiale holte

• Twee dorsolaterale pleurale holten

Pericardioperitoneale kanalen verbinden de holten nu met elkaar. De weefselplooi, het pleuroperitoneaal membraan, dat uitsteekt in pericardioperitoneal kanaal, ontstaan aan het begin van 5^de week. Deze fuseert uiteindelijk met septum transversum waardoor de kanalen verdwijnen (7^de week) en de pericardiale holte en pleurale holten van elkaar worden gescheiden.

Het diafragma verenigt zich met vier structuren:

• Septum transversum

• Pleuroperitoneale membranen

• Mesoderm van de lichaamswand

• Oesofageaal mesenchym

De diafragma spier wordt geïnnerveerd door de nervus phrenicus. De buitenste ring van diafragmaspieren ontstaat uit een mesoderm ring van de lichaamswand (uiteindelijk uit mesoderm).

De ontwikkeling van de longen begint op dag 22 (4^e week) met de ontwikkeling van het respiratoire divertikel. Deze wordt geformeerd van een ventraal uitsteeksel van de endodermale primitieve voordarm. Hieruit ontwikkelen zich achtereenvolgens het epitheel en de klieren van de larynx, de trachea en de bronchi en het respiratoire epitheel van de longblaasjes. Nadat de uitstulping is ontstaan, neemt het gedeelte van de voordarm (caudaal van de uitstulping) snel in lengte toe. Dit vormt later de oesofagus en de trachea. Uiteindelijk blijft er alleen craniaal een kleine opening over tussen de latere farynx en de latere larynx. Tijdens de periode van ontwikkeling van de trachea en oesofagus, vertakt het caudale einde van de ventrale uitstulping van de voordarm zich dichotoom, dit zijn de eerste vertakkingen van de bronchiaalboom. Samen met het mesoderm vormen zijn de longknoppen.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van het hart? - Chapter 12

Ontstaan van het hart

Het hart is het eerste functionerende orgaan van het lichaam. Het hart begint te kloppen vanaf de 22ste dag van de embryonale fase en het pompt bloed rond vanaf de 24-25ste dag. Gedurende grote delen van de ontwikkeling van het hart pompt het hart al bloed rond. Dit is nodig om tijdens de ontwikkeling het lichaam van voedingsstoffen en zuurstof te voorzien en afvalstoffen te verwijderen. Voor deze tijd was het embryo afhankelijk van de voorziening van zuurstof en voedingsstoffen en afvoer van afvalstoffen door diffusie van en naar de zich ontwikkelende placenta.

Het hart is in de eerste instantie een enkele buis, die bestaat uit contractiel myocard, dat de binnenste endocardiale buis omgeeft.

De voorlopercellen van het hart ontstaan uit het ‘intra embryonale mesoderm’ (IEM). Ze komen van het craniale éénderde van de primitiefstreek tijdens de vroege gastrulatie. Deze cellen migreren naar beide zijden van de primitiefstreek. Voor deze migratie van cardiale cellen naar de craniale regio van het embryo zijn Mesp1 en Mesp2 nodig. De voorlopercellen komen terecht in het craniolaterale plaatmesoderm aan beide kanten van het embryo. De voorlopercellen vormen een cardiale halve maan. De cellen in de cardiale halve maan vormen het primaire hartveld.

Formatie van de primitieve hartbuis

Het laterale plaatmesoderm verdeelt zich in het somatische deel en het inwendige deel. De cardiale halve maan vormt zich in het inwendige deel van het mesoderm. Tijdens het vouwen van het lichaam vouwt het meest craniale deel van de cardiale halve maan naar ventraal, naar het voordarm endoderm.

Tijdens het naar lateraal vouwen van het embryonale lichaam komen de linker- en de rechter kant van de cardiale halve maan samen en fuseren ze in het midden. Dit gebeurt caudaal aan de hartvouw en ventraal aan de voordarm. Het fuseert aan het anterieure intestinale portaal van craniaal naar caudaal. Deze fusie zorgt voor de vorming van de endocardiale buizen. Deze ontstaan in elk ledemaat van de cardiale halve maan. Het proces waarbij deze kanalen gevormd worden, heet de vasculogenese. Vascular endothelial growth factor (VEGF), afkomstig van het craniale endoderm, zet cellen in de cardiale halve maan aan om te delen richting het endotheel / de endocardiale cellijn.

De endocardiale kanalen fuseren en vormen zo het primitieve hartkanaal. Als dit niet goed gebeurt, blijven er twee losse buizen bestaan en ontstaat een cardia bifida. Zo meteen zal het herschikken van de vaten besproken worden. Dit gebeurt dan met beide ontstane buizen.

n dit primitieve hartkanaal zitten de voorlopercellen van de atria, ventrikels en het endocard. Er worden steeds meer caudale hartsegmenten toegevoegd door celproliferatie van het primitieve hartveld. In het laatste deel van de derde week zorgt craniale lichaamsvouwing ervoor dat het hart kanaal in de thoracale regio terecht komt.

Op dag 21 bestaat het primitieve endocardiale kanaal uit:

• een endotheel omgeven door veel inwendig mesoderm

• dit endotheel heeft cardiomyocytische voorlopercellen waar het myocard uit ontstaat.

• Cardiale gel (extracellulaire matrix) wordt door het ontwikkelende myocard afgezet, waardoor het zich distantieert van het hartkanaal.

• Endocardiaal kanaal omgeven door cardiale gel, omgeven door een myocardiaal kanaal.

• Het epicard ontstaat later als inwendig mesodermale cellen migreren naar de buitenkant van het myocard.

Tijdens de volgende 5 weken groeit het primitieve hartkanaal in de lengte. Een aantal vernauwingen (sulci) en verbredingen vormen het kanaal en de hartkamers en -boezems.

Van caudaal (bloedinstroom) naar craniaal (bloeduitstroom) zijn de volgende embryologische structuren te onderscheiden:

• Sinus venosus: heeft een linker en rechter sinus hoorn, waar de craniale venen in draineren.

• Primitieve atrium en ventrikel: deze worden van elkaar gescheiden door de atrioventriculaire sulcus.

  • Het primitieve atrium vormt beide atria.

  • Het primitieve ventrikel vormt de linker ventrikel.

• Boven het primitieve ventrikel ligt de bulboventriculaire sulcus.

• Boven de bulboventriculaire sulcus ligt de bulbus cordis. Dit vormt het grootste deel van de rechter ventrikel.

• Als bovenste onderdeel: dit is het outflow gedeelte, ook wel het conotruncale segment. Dit is het distale uitstroomgedeelte voor beide ventrikels.

• In het conotruncale segment vinden de volgende chronologische gebeurtenissen plaats:

  • Splitsing in conus arteriosus of conus cordis

  • Deze worden opgenomen in de beide ventrikels en de truncus arteriosus

  • De truncus arteriosus splitst in de aorta ascendens en arteria pulmonalis. Deze truncus is craniaal verbonden aan de ‘aortic sac’.

  • De aortic sac is de eerste aortaboog en later de andere vier aorta bogen.

  • De aortabogen vormen de grote arteriën naar hoofd en romp.

Het primitieve hartkanaal ligt in het dorsale mesocardium in de zich ontwikkelende pericardiale holte. Dit dorsale mesocardium bestaat uit inwendig mesoderm onder de voordarm. Het dorsale mesocardium scheurt plotseling, waardoor het hart in de pericaldiale holte blijft door het spierweefsel. Waar het dorsale mesocardium is gescheurd, ontstaat de transversale pericardiale sinus in de pericadial sac van het volwassen hart. Deze sinus scheidt de cardiale instroom van de uitstroombloedvaten.

Niet alle cellen komen uit het primaire hartveld. Andere voorlopercellen komen van het mesoderm vlak aan de cardiale halve maan. Terwijl het hart zich ontwikkelt, komen er steeds meer voorlopercellen bij aan zowel de arteriële (craniale, uitstroom) pool als de veneuze (caudale, instroom) pool.

Deze cellen komen van het zogenaamde secundaire hartveld mesoderm. Het primitieve hartkanaal wordt langer aan beide kanten, maar meer aan de arteriële pool. Onderzoeken suggereren dat grote delen van het hart van dit secundaire hartveld komen.

Cardiale looping

Vanaf dag 23 begint het primitieve hartkanaal zich te verlengen en tegelijkertijd te buigen in een C-vormige structuur, waarbij de buiging naar de rechterkant is. Het hartkanaal draait langs de craniocaudale as, waarbij de ventrale kant van het hartkanaal de buitenste curve wordt en het dorsale deel de binnenste curve van de C-vorm.

Het hartkanaal blijft zich zowel aan de arteriële als aan de veneuze pool verlengen, waardoor de C-vorm verandert in een S-vorm. Bij beide bovengenoemde processen veranderen een aantal structuren van locatie:

• de bulbus cordis verplaatst zich naar caudaal, ventraal en naar rechts

• het primitieve ventrikel verplaatst zich naar links

• het primitieve atrium verplaatst zich dorsaal en craniaal

Op dag 28 is het verlengen van het hartkanaal compleet, maar er zijn nog steeds veranderingen. De arteriële pool komt tussen de twee toekomstige atria te liggen. Het doel van de lusvorming van het hartkanaal is de vier toekomstige hartkamers in de juiste ruimtelijke configuratie te brengen.

Formatie van de primitieve bloedvaten uitgaande van de endocardiale buis

De meeste grote bloedvaten van het embryo ontwikkelen zich tegelijk met het hartkanaal. De bloedvaten die in en uit het hart stromen maken zich vast aan het hart voordat deze naar de thorax worden verplaatst.

Gecoördineerde remodeling van de hartbuis en de primitieve vasculatuur vormt de systemische en pulmonale circulatie

Op dag 22

• begint het hart te pompen

• is de primitieve circulatie bilateraal symmetrisch

  • de linker en rechter cardiale venen (communis, anterior en posterior) draineren beide kanten van het lichaam

  • het hart pompt bloed in de linker- en rechteraortabogen en dorsale aortae

• in de vierde week fuseren de gepaarde dorsale aortae op niveau T4 en L4 en vormen zo één (midline) dorsale aorta

• het veneuze systeem verandert van vorm

  • de venae cavae superior en inferior worden gevormd

  • al het veneuze bloed stroom via de venae cavae in het rechter atrium

Vanaf dag 24

• bloed begint te circuleren

• veneus bloed stroomt eerst in de linker en rechter sinus hoorns via de cardiale venen, maar later verandert dit

• het veneuze bloed stroomt nu alleen in de rechter sinus hoorn, via de venae cavae superior en inferior

• de linker sinus hoorn stopt dan met groeien en verandert in een kleine veneuze zak aan de posterieure kant van het hart

• deze veneuze zak zal de coronaire sinus en de kleine vena obliquus van het linker atrium worden

De rechter sinus hoorn en de venae cavae groeien tezamen met het hart. Hierdoor wordt de rechterkant van de sinus venosus opgenomen in de caudaal/dorsale wand van het rechter atrium. Dit zorgt ervoor dat de rechterhelft van de atriale wand meer naar rechts wordt verplaatst.

Ook zorgt het ervoor dat de vestigiale linker sinus hoorn (de toekomstige coronaire sinus) naar rechts wordt verplaatst.

Sinus venarum: nieuwe naam voor het deel van het atrium waar de sinus venosus in is geïntegreerd.

In het volwassen hart kan de sinus venarum onderscheiden worden doordat het een gladde wand heeft. Ook ontwikkelt het rechter atrium een klein aanhangsel, het hartoortje, dat ook samentrekt.

Door intussusception van de rechter sinus venosus worden de openingen van de venae cavae en de toekomstige coronaire sinus in de dorsale wand van het rechter atrium geïntegreerd.

Intussusception: vouwen van een buitenste laag naar binnen

Ostia: openingen (van bijvoorbeeld de venae cavae)

Deze ostia worden de

• orifices (openingen) van de venae cavae superior en inferior

• orifices van de coronaire sinus

Aan elke kant van deze drie ostia vormt zich een paar weefselflappen: de linker en rechter veneuze kleppen.

Craniaal aan deze sinuatriale orifices fuseren de linker en rechter kleppen, waardoor er een kortstondig septum ontstaat. Dit septum heet septum spurium (‘vals’ septum).

De linkerklep wordt een deel van het septum secundum (deel van de scheiding van de atria). De rechterklep vormt de kleppen van de vena cava inferior en de coronaire sinus.

De crista terminalis scheidt de sinus venarum van de rest van het rechter atrium. Deze crista terminalis bevat vezels die impulsen versturen van de sinoatriale knoop naar de atrioventriculaire knoop.

Het linker atrium ondergaat ook veranderingen in de vierde en vijfde week.

Tijdens de vierde week:

• de vena pulmonalis ontstaat als een middenlijn structuur in het caudale deel van het dorsale mesocardium.

• deze v. pulmonalis verbindt de long aan de dorsale wand van het atrium

• vervolgens schuift de v. pulmonalis van de middenlijn naar links. Dit komt doordat de spina vestibuli asymmetrisch groeit.

• de v. pulmonalis vertakt zich in de linker en rechter pulmonale takken, die zich weer splitsen, waardoor er vier pulmonale venen ontstaan.

Tijdens de vijfde week:

• de eerste twee pulmonaire takken worden door intussusception in de caudale wand van de linker kant van het primitieve atrium geïntegreerd. Dit zal later de gladde wand van het linker atrium worden.

• de trabeculaire linkerkant van het primitieve atrium wordt naar ventraal en naar links verplaatst. Hier wordt het linker hartoortje gevormd.

• Door intussusception ontstaat er in het linker atrium eerst één opening door de pulmonaire venen, maar uiteindelijk ontstaan er vier openingen.

Septatie van het hart

Tussen dag 28 en 37 worden de vier kamers in het hart gemaakt, doordat er septa in het primitieve atrium, ventrikel en het uitstroomkanaal ontstaan.

Er zijn twee processen nodig om de septa te creëren, namelijk differentiële groei en remodeling, maar ook het vormen van kussenweefsel.

Differentiële groei en remodeling:

• Creëren de musculaire septa tussen de ventrikels en de atria

Vorming van kussenweefsel:

• Cellen komen uit het endocard en neural crest cell.

• Tussen het endocard en het myocard wordt er extracellulaire matrix afgezet door het myocard.

• Hierdoor zwelt het endocard op in het lumen

• Als de cardiac looping bijna is afgerond, differentiëren sommige endocardcellen in de atrioventriculaire en uitstroom regio’s.

• Deze cellen differentiëren van epitheel-naar-mesenchym transformatie (EMT).

• Dit mesenchym gaat in de extracellulaire matrix zitten en differentieert zich in bindweefsel.

• In de atrioventriculaire regio ontstaan er mesenchymale uitstulpingen, en in het uitstroom kanaal ontstaan er mesenchymale “ruggen”.

• Deze uitstulpingen en ruggen van mesenchym worden kussenweefsels genoemd.

Het kussenweefsel van het uitstroom kanaal bestaat echter niet alleen uit cellen uit het endocard maar ook uit neural crest cells. Het wordt beide mesenchym genoemd.

• De cellen die uit het endocard komen heten mesodermaal mesenchym (endocardial-derived cushion tissue)

• De cellen die uit de neural crest cells komen heten ectodermaal mesenchym (neural crest cell-derived cushion tissue)

Dit kussenweefsel is essentieel voor:

• het maken van de (bindweefseldelen van de) interventriculaire en interatriale septa.

• het scheiden van de aorta en de arteria pulmonalis.

• het vormen van het cardiale skelet van het hart.

• het vormen van de AV-kleppen en de arteriële kleppen.

Septatie van de atria

Voor het vormen van de systemische en pulmonaire circulatie is het nodig om:

• de definitieve atria deels te scheiden.

• het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal in linker en rechter kanalen te scheiden.

Het interatriale septum wordt gevormd door de fusie van twee embryonale partiële musculaire septa. Deze heten de septum primum en septum secundum.

Deze septa hebben grote openingen zodat het bloed van de linker en rechter atria kan mengen. Dit is nodig voor:

• normale ontwikkeling van het linker atrium en -ventrikel

• zuurstofrijk bloed uit de navelstreng hoeft niet door de zich ontwikkelende pulmonaire circulatie, maar kan meteen de systemische circulatie in

Rond dag 26: het dak van het atrium vormt een depressie langs de middenlijn, onder het uitstroom kanaal

Op dag 28: de steeds dieper wordende depressie vormt uiteindelijk een halvemaan vormige myocardiale wig. Dit wig heet het septum primum. Terwijl de primitieve atriale kamer steeds groter wordt, reikt het septum primum het atrium in langs de craniaal-dorsale wand.

Aan de veneuze pool komen er een aantal cellen afkomstig van het dorsale mesocardium in het atrium. Deze cellen heten spina vestibuli of ‘atrial spine’. Deze komen samen in het septum primum en dragen zo bij aan de vorming van het atriale septum.

Tijdens de vijfde week: het septum primum en de spina vestibuli groeien richting het atrioventriculaire kanaal. Hierdoor worden het linker en rechter atrium langzaam gescheiden. Het foramen tussen de atria, die langzaam kleiner wordt, heet het foramen primum of ostium primum.

Terwijl het septum primum blijft groeien, ontwikkelen twee endocardiale ‘cushion tissues’ rond de periferie van het atrioventriculaire kanaal. Deze twee cushion tissues zijn het dorsale of superior endocardial cushion en het ventrale of inferior endocardial cushion.

Aan het einde van de zesde week:

• de dorsale en ventrale cushion tissues fuseren

• hierdoor wordt het atrioventriculaire septum of septum intermedium gevormd

• dit septum scheidt het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal in de linker en rechter atrioventriculaire kanalen

• de groeiende rand van het atrioventriculaire septum fuseert met het septum primum. Hierdoor verdwijnt het foramen primum.

Hoewel het foramen primum zich sluit, ontstaat er een foramen secundum of ostium secundum door apoptose. Dit foramen vormt zich aan de dorsale kant van het septum primum door kleine perforaties die samensmelten. Het foramen secundum opent zich voor het foramen primum zich sluit.

Terwijl het septum primum langer wordt, ontstaat ook het septum secundum. Dit is dik en gespierd, in tegenstelling tot het septum primum. Het ontstaat als een halve maanvormige “rug” van weefsel op het plafond van het rechter atrium, grenzend aan de rechterkant van het septum primum.

De rand van het septum secundum groeit van craniaal naar caudaal en van ventraal naar dorsaal, maar het raakt het atrioventriculaire septum niet. De opening die zo ontstaat, heet het foramen ovale en ligt vlakbij de vloer van het rechter atrium.

Het bloed dat tijdens de foetale ontwikkeling van het rechter atrium naar het linker atrium gaat, gaat door twee openingen:

Foramen ovale: aan de vloer van het rechter atrium

Foramen secundum: aan het dak van het linker atrium

Het bloed kan van het rechter atrium naar het linker atrium stromen, maar niet terug, omdat het septum primum dan tegen het septum secundum botst.

Tijdens de geboorte sluit dit foramen zich. Dit komt doordat:

• de pulmonaire vasculatuur plotseling dilateert

• de bloedstroom vanuit de navelstreng stopt

• door het drukverschil wordt het septum primum permanent tegen het septum secundum aangedrukt

Herbelegging van de primitieve kamers van het ontwikkelende hart

Na de cardiale lusvorming is het atrioventriculaire kanaal alleen een direct pathway tussen het toekomstige atrium en het toekomstige linker ventrikel. Sterker nog, het craniale deel van de rechter ventrikel ligt in één lijn met het uitstroom kanaal.

Er is cardiale lusvorming, kamerexpansie en -herschikking nodig om het atrioventriculaire kanaal in één lijn te krijgen met het rechteratrium en -ventrikel en om de linkerventrikel direct te verbinden met het uitstroom kanaal.

Het atrioventriculaire kanaal ligt eerst tussen het primitieve linkeratrium en het toekomstige linkerventrikel. Het is onbekend hoe de linker en rechter atrioventriculaire kanalen in één lijn komen te liggen met de toekomstige ventrikels. Het zou kunnen door remodeling van de dorsale bulboventriculaire sulcus.

Het dorsale atrioventriculaire cushion tissue ligt continu met de proximale zijde van de conotruncale cushion rug. Deze cushion cellen worden vervangen door myocardiale cellen tijdens een proces genaamd myocardialization.

Tijdens myocardialization:

• ontstaan de myocardiale cellen in de conale cushions

• vele cushion cells ondergaan apoptose

• de binnenste curve wordt dunner, waardoor waarschijnlijk het uitstroom kanaal beter naar links kan positioneren

• door apoptose van het myocardial tunic en het korter worden aan de distale kant, zou het uitstroomkanaal beter over het atrioventriculaire kanaal kunnen komen te liggen

Tegelijk met de myocardialization wordt het atrioventriculaire kanaal in linker en rechter kanalen gesplitst. Dit gebeurt door de groei van de dorsale en ventrale endocardiale cushions.

Tegen de tijd dat het gemeenschappelijke atrioventriculaire kanaal is gesplitst, zullen de linker- en rechteratrioventriculaire kanalen op de juiste manier gerangschikt zijn met de juiste atria en ventrikels.

Als alles goed gerangschikt ligt, dan:

• kunnen de artiale septa afgemaakt worden

• kunnen de ventriculaire septa gemaakt worden

• kan het uitstroom kanaal scheiden in de aorta ascendens en arteria pulmonalis

• kunnen hartkleppen gevormd worden

• kan de coronaire vasculatuur gevormd worden

• kan het geleidingssysteem gevormd worden

Initiatie van de septatie van de ventrikels

Aan het einde van de vierde week begint de ventrale bulboventriculaire sulcus in het cardiale lumen te steken. Dit gebeurt tussen het toekomstige linker- en rechterventrikel. Dit uitsteeksel heet het musculaire interventriculaire septum. Dit septum vormt zich terwijl de groeiende wanden van de ventrikels dichterbij elkaar komen.

Tijdens week 7 stopt de groei van het septum, zonder dat dit het atrioventriculaire septum raakt. Als dit wel zou gebeuren, zou het linkerventrikel geen contact meer kunnen maken met het ventriculaire uitstroom kanaal. Tegelijkertijd met de vorming van het musculaire interventriculaire septum, begint het myocard te verdikken en trabeculae (myocardale “ruggen”) te vormen aan de binnenwand van de ventrikels. Dit proces begint in de vierde week en begint op de grote curve van het hart.

De trabeculaire ruggen veranderen in gefenestreerde trabeculaire platen. Tegelijk profileren cardiomyocyten nabij het primitieve epicard, om een buitenste laag van myocard te vormen. De trabeculaire laag is dikker dan de buitenste myocardiale laag.

Het ventrale deel van het musculaire interventriculaire septum wordt ook trabeculair en heet het primaire ventriculaire vouwing of -septum. Het dorsale deel van het septum heeft een gladde wand en heet het inlet septum.

De rechter wand van het musculaire interventriculaire septum is de grens tussen het primaire ventriculaire septum en het inlet septum: een duidelijke trabecula. Deze trabecula heet the moderator band of septomarginal trabecula. De moderator band verbindt het musculaire septum met de anterior papillary muscle. Deze spier zit vast aan de rechter atrioventriculaire klep.

De moderator band vormt zich door een vergroting van de rechter ventrikel vlakbij het atrioventriculaire kanaal en het dorsale interventriculaire musculaire septum. Deze vergroting zorgt voor een groot deel van het volwassen rechter ventrikel.

Ontwikkeling van de atrioventriculaire kleppen

De vorming van de atrioventriculaire (AV) kleppen begint tussen de vijfde en achtste week. De kleppen bestaan uit “blaadjes” (leaflets of cusps). Deze leaflets zitten vast aan de rand van de linker en rechter atrioventriculaire kanalen. Ze komen waarschijnlijk voort door proliferatie en differentiatie uit het aangrenzende endocardiale cushion tissue. Hoe de volwassen kleppen gevormd worden, is nog niet helemaal duidelijk.

Door remodeling en erosie van de ventriculaire myocardiale wand komen de leaflets los. Er ontstaan ventriculaire outpockets waardoor er chordae tendineae en papillary muscles (kleine heuveltje van myocard) ontstaan.

De klep leaflets zijn zo gevormd dat ze terugvouwen zodra er bloed in de ventrikels kan stromen, maar sluiten als de ventrikels contraheren zodat er geen bloed terugstroomt in de atria.

De linker AV-klep heeft een anterior en een posterior leaflet en heet daarom de bicuspidaal klep of mitralis klep.

De rechter AV-klep heeft vaak een derde leaflet (septal cusp) en heet daarom de tricuspidaal klep.

Septatie van de uitstroom tractus en afronding van de septatie van de kamers

Wanneer het musculaire interventriculaire septum stopt met groeien, kan er nog steeds bloed tussen de ventrikels stromen tussen het interventriculaire foramen.

Het is een complex proces om het uitstroom kanaal en de ventrikels te scheiden, waardoor er ook veel defecten kunnen ontstaan.

Het cardiale uitstroom kanaal wordt verdeeld door de vorming van conotruncal swellings. Dit zijn er twee en ze worden bedekt met endocard. Ze groeien naar binnen langs het conotruncale segment. De conotruncale zwellingen fuseren tot een septum, het conotruncale septum (of aorticopulmonaire septum). Dit septum scheidt de linker en rechter ventriculaire uitstroom kanalen helemaal.

De zwellingen worden bevolkt door endocardiaal en neural crest cell cushion cells.

De zwellingen gaan in een spiraal langs de wand van het uitstroom kanaal, in plaats van recht. Dit is nodig zodat het rechter ventrikel met de pulmonaire en het linker ventrikel met de systemische circulatie gekoppeld kan worden. Dit resulteert erin dat de aorta en de arteria pulmonalis in een helix om elkaar heen draaien. Deze helix zou deels kunnen ontstaan door de rotaties door de cardiale lusvorming.

De vorming van het conotruncale septum is een complex proces:

• er ontstaat een mesenchymale wig van weefsel tussen de vierde en zesde aortaboog vaten in het dak van de aorta zak

• door deze wig worden de toekomstige systemische en pulmonaire circulaties gescheiden

• de wig groeit tot aan de conotruncale zwellingen en fuseert vervolgens

• de fusie begint aan de distale truncus arteriosus en gaat naar proximaal (bloedstroom opwaarts). De fusie komt dus eerst langs de truncus arteriosus en daarna langs de conus arteriorus

• vervolgens wordt de conotruncale regio in twee vaten verdeeld

• de scheiding van de linker en rechter ventrikels is compleet wanneer het musculaire interventriculaire septum fuseert met het conotruncale septum en de ventriculaire kant van het atrioventriculaire septum

• het septum dat ontstaat door deze fusie heet het membraneuze ventriculaire septum

• dit septum ontstaat tussen week vijf en week acht

• als deze fusie niet lukt, ontstaat er een ventriculair septaal defect

Zodra het conotruncale septum af is, ontstaan er ook nog wat veranderingen in de conus arteriosus:

• de cushion cells worden vervangen door myocardiale cellen (myocardialization)

• de myocardiale cellen gaan rond het conotruncus septum zitten en zorgen dat hier spiercellen ontstaan

• zo ontstaan de uitstroom regio’s van de definitieve linker en rechter ventrikels

• bij mensen met Down syndroom (trisomie 21) kan er geen myocardialisatie plaatsvinden, waardoor er meer septale defecten ontstaan

Ontwikkeling van de halvemaanvormige kleppen

De halvemaanvormige kleppen (of arteriële kleppen) zijn klaar in de negende week.

Tegelijkertijd met de vorming van het conotruncale septum ontstaan er twee kleinere cushion tissues. Deze heten de intercalated cushion tissue en ontstaan in de andere quadranten van het uitstroom kanaal.

In het distale segment vormt het intercalated cushion tissue door remodeling twee holten. Deze holten heten de primordia van de halvemaan vormige sinussen. Ze liggen aan de oorsprong van de toekomstige aorta ascendens en arteria pulmonalis. Ook vormt zich er een holte aan zowel de aorta- als de pulmonaire kant van het conotruncale septum op hetzelfde niveau. Deze holten en weefsels zijn de primordia voor de arteriële kleppen en sinussen van de kleppen.

De leaflets van de arteriële kleppen zijn van endocardiaal cushion tissue, in tegenstelling tot het conotruncale septum en de tunics van de aorta en pulmonalis, die neural cerst cell cushion tissue hebben. Onderzoek suggereert wel dat de interacties tussen endocardiaal en neural crest cell cushion tissues nodig zijn voor normale arteriële klepvorming.

Ontwikkeling van het pacemaker en conductiesysteem

Het hart moet bijna meteen wanneer het gevormd wordt, beginnen met functioneren. De actiepotentialen ontstaan spontaan in het hartspierweefsel en verspreiden zich van cel tot cel. De neurale input ontstaat later en verandert de hartfrequentie, maar zorgt niet voor het ontstaan van contracties.

Cardiomyocyten uit het primitieve hartkanaal beginnen gecoördineerd samen te trekken wanneer ze aan elkaar verbonden worden. In een volwassen hart start een samentrekking van het hart in de sinoatriale (SA) knoop (de pacemaker). De depolarisatie verspreidt zich dan over het hart via geleidingsbanen. Deze zorgen voor de timing en efficiëntie van het samentrekken van het hart.

In het primitieve hartkanaal contraheren de cardiomyocyten eerst asynchroon. Deze pacemaker functie wordt spoedig overgenomen door een groepje cellen in de sinoatriale regio. Deze cellen komen ofwel uit de rechter ‘common cardinal vein’ ofwel uit de rechter sinus venosus. Deze cellen differentiëren later en worden de pacemaker cellen van de SA-knoop. Nadat de SA-knoop is gevormd vormen andere cellen de atrioventriculaire (AV) knoop. Deze cellen liggen in de atrioventriculaire junction, grenzend aan de endocardial cushion. De geleidingsbaan tussen de SA-knoop en de AV-knoop is de crista terminalis.

Tegelijk met de vorming van de AV-knoop is de vorming van de bundel van His, een bundel van gespecialiseerde geleidingscellen. Eén tak van de bundel van His gaat naar de linker ventrikel en een andere tak gaat naar de rechter ventrikel. Takken van de vezels van Purkinje ontspringen uit de bundels van His. Deze zorgen dat het depolarisatiesignaal de rest van het ventriculaire myocard bereikt.

Details over de ontogenie van het cardiale geleidingssysteem zijn nog onbekend. Het lijkt er echter op dat de meeste cellen uit het cardiogene mesoderm en uit cardiomyocyten ontstaan. De myocardiale cellen van het geleidingssysteem zijn contractiele cellen, maar differentiëren in cellen die actiepotentialen opwekken en verspreiden.

Het is belangrijk te begrijpen hoe dit geleidingsnetwerk zich ontwikkelt, omdat vele volwassenen lijden aan aritmieën. Er zijn aanwijzingen dat afwijkingen in genen gevolgen kunnen hebben voor de ontwikkeling van het netwerk.

Ontwikkeling van het epicard en de coronaire vasculatuur

Proepicardiaal orgaan

• de voorloper van het epicard

• bestaat uit een speciale groep van mesodermale cellen van het splanchnische deel

• deze cellen vormen zich in het dorsale posterior mesocardium ofwel het septum transversum junction.

• de cellen migreren over het hele myocardoppervlak als een epitheel

• zodra het over het myocard zit scheidt het een extracellulaire matrix uit tussen het epicardiale epitheel en het myocard

• hierna ontstaat een epitheel-naar-mesenchymaal transformatie (EMT) van het epicardiale epitheel

• hierdoor ontstaat een mesenchymale celpopulatie in de subepicardale extracellulaire matrix

• deze epicardial-derived mesenchymal cells:

  • vormen het bindweefsel van het epicard

  • zijn voorlopercellen voor het coronaire endotheel en gladde spiercellen

Angiogenese: het ontstaan van bloedvaten uit al reeds bestaande bloedvaten (na vasculogenese)

Angiogenese ontstaat in de wanden van het myocard, omdat door het dikker worden van de myocardwand er een gebrek aan zuurstof ontstaat. Er zijn veel dezelfde signaal moleculen en mechanismen nodig tijdens de vasculogenese en angiogenese voor het vormen van coronaire vasculatuur als in de rest van het embryo.

De connectie tussen de aorta en de zich ontwikkelende coronaire vasculatuur ontstaan, doordat de coronaire arteriën in de wand van de aorta ascendens gaan zitten. Het is nog niet duidelijk waarom er maar twee coronaire arteriën vormen en hoe deze aan de aortische sinussen gaan zitten. Factoren die uitgescheiden worden door de neural crest cell parasympathische ganglia zouden invloed kunnen hebben.

Het hart is het eerste functionerende orgaan van het lichaam. Het hart begint te kloppen vanaf de 22ste dag van de embryonale fase en het pompt bloed rond vanaf de 24-25ste dag. Gedurende grote delen van de ontwikkeling van het hart pompt het hart al bloed rond. Dit is nodig om tijdens de ontwikkeling het lichaam van voedingsstoffen en zuurstof te voorzien en afvalstoffen te verwijderen. Voor deze tijd was het embryo afhankelijk van de voorziening van zuurstof en voedingsstoffen en afvoer van afvalstoffen door diffusie van en naar de zich ontwikkelende placenta.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van de vaten? - Chapter 13

De formatie van het vaatstelsel begint vroeg in de derde week van de ontwikkeling. Hemapoëtische stamcellen (HSCs) en endotheelcellen zijn de eerste cellen die differentiëren tot een functioneel fenotype in een embryo. Vanaf de 17^e dag wordt het begin van het bloed en de bloedvaten gezien in de vorm van hemangioblastische aggregaten. Ze ontwikkelen zich in het mesoderm van het chorion en in de navelstreng. Hieronder zie je dat er uiteindelijk hematopoietische cellen en endotheel precursor cellen ontstaan.

De HSCs vormen de erytropoietische cellen via een proces dat de hematopoïese wordt genoemd. Via hemangioblasten in de bloedeilandjes ontwikkelen er ook endotheelcellen en hieruit kunnen er kleine capillairvaten ontstaan door vasculogenese. Ze zorgen voor een vasculair netwerk, dat in de 3^e week voor een complete vascularisatie in de embryonale circulatie zorgt.

Vanaf de 60^e dag functioneert de dooierzak niet meer als bloedcelaanbieder, maar zorgen intraembryonische organen hiervoor. Voorafgaand aan een functioneel circulatoir systeem bevolken primitieve HSCs deze organen. De eerste is de lever. Het blijft het belangrijkste hematopoïetische orgaan van het embryo en de foetus totdat er bloedvormend beenmerg is.

Vasculogenese

Bloedformatie in het intraembryonische mesoderm wordt niet gekoppeld aan hematopoïese. Verschillende stoffen die uit het endoderm worden uitgescheiden, zorgen voor differentiatie van cellen uit het mesoderm tot EPCs (endothelial progenitor cells). Deze ontwikkelen zich tot endotheelcellen en vormen samen kleine vesiculeuze structuren. Deze structuren groeien samen tot lange vaten. Dit gehele proces wordt vasculogenese genoemd. Via 4 processen groeit en verspreidt dit netwerk zich:

1. Voortzetten van formatie, migratie en samengroeiing van EPCs

2. Angiogenese: opbloeien en uit laten lopen van nieuwe vaten uit endotheelcellen.

3. Vasculaire inschuiving: hierbij splitsen de bestaande vaten in nieuwe vaten

4. Opnemen van nieuwe EPCs in de wanden van bestaande vaten.

Ontwikkeling van takken aan de aorta

Het eerste paar van de vertakkingen ontwikkelt zich tussen de 22^ste en 24^ste dag. Ventraal ontstaan de aortavertakkingen vanuit de aortazak. Dorsaal staan ze in contact met de linker en rechter dorsale aorta. Vanaf dag 26-29 ontwikkelen zich de 2^e, 3^e, 4^e en 6^e vertakkingen via vasculogenese en angiogenese.

Vanaf de 35^e dag verdwijnen de segmenten van de dorsale aorta die in contact zijn met de 3^e en 4^e vertakking. De derde vertakking vormt de rechter en linker aa. carotis communes. Hiernaast vormt het ook het proximale deel van de rechter en linker arteria carotis interna.

Vanaf de 7^e week ontwikkelt zich de rechter 7^e cervicale inter-segmentale arterie. De rechter a. subclavia ontwikkelt zich uit de rechter 4^e boog, de rechter dorsale aorta en de rechter zevende intersegmentale arterie.

De 4^e linkeraortaboog wordt de aortaboog en het craniale deel van de descenderende aorta.

De rechter en linker 6^e boog zijn een apart verhaal. Het rechter deel verdwijnt en het linker deel ontwikkelt zich tot de ductus arteriosus (ductus van Botalli). Via deze kan bloed vanuit de truncus pulmonalis naar de descenderende aorta vloeien. Bij de geboorte sluit dit deel en verandert het in het ligamentum arteriosus. Deze zorgt voor een ligamentaire binding van de truncus pulmonalis aan de aorta.

‘Vitelline system’ = vaten naar/vanaf dooierzak. Deze ontstaan uit de wand van de dooierzak en deze vormen verschillende arteriën en venen. De rechter en linker vitelline plexi vloeien samen tot aantal grote arteriën die anastomosen vormen met vasculaire plexi van de toekomstige darm en een deel van de aorta. Uiteindelijk laten ze de dooierzak los en zijn het dus arteriën geworden dat bloed brengt van de dorsale aorta naar het gastrointestinale traject.
Craniaal van het diafragma zijn er ong. 5 arteriën, anastomosen met dorsale aorta, die de oesofagus van bloed gaan voorzien. Caudaal van het diafragma zijn er 3 arteriën die naar het abdominale darmkanaal gaan.

Vanwege de 3 arteriën wordt het gastrointestinale traject ingedeeld in:

• Voordarm (foregut)

• Middendarm (midgut)

• Achterdarm (hindgut)

Abdominale vitelline arteriën met hun bloedvoorzieningsgebieden:

• arteria coeliacus: voordarm (van oesofagus tot descenderende deel van duodenum, lever, pancreas, galblaas, milt)

• arteria mesenterica superior: middendarm (van descenderende deel duodenum tot colon transversum)

• arteria mesenterica inferior: achterdarm (van colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum en rectum)

Arteria suprarenalis = voornaamste toevoer naar bijnieren

Gonadal arteries = vasculariseren de presumptieve gonaden. De gonaden dalen af naar beneden tijdens ontwikkeling, dus zo ook de arteriën. Als de gonaden nog verder afdalen (vooral de testes), verlengen de arteriën zich (en blijven bij L3/L4).
De nieren ontstaan juist in het sacrale gedeelte en migreren naar boven, net onder bijnieren. De arteriën die de nieren voeden, verlengen zich niet, maar degenereren en worden vervangen door arteriën superior ervan.

Arteria renalis = de uiteindelijke arteriën die een serie vormen in het bovenste lumbale gedeelte

Accessory renal arteries = arteriënpaar, inferior van arteria renalis

Vasculogenese = proces van bloedvatvorming door de novo productie van endotheelcellen

Somiet = primitief segment, tak in embryonale fase. Aan eind van 3^de week ontstaan kleine posterolaterale takjes door vasculogenese tussen somieten op cervicale hoogte tot sacraal niveau. De dorsale tak van deze intersegmentale vaten vasculariseren de neurale buis (tube) en epimeren die de diepe spieren in nek en rug zullen vormen.

Intercostale arterieën = ontstaan uit thoracale regio uit deze ventrale takjes. De lumbale en laterale sacrale arteriën ontstaan uit de lumbale en sacrale regio’s.

A. sacralis mediana = korte voortzetting van dorsale aorta. Deze gaat voorbij de bifurcatie naar aa. iliacae. Intersegmentale takjes in de cervicale regio vormen anastomosen met elkaar. Hierdoor ontstaan de a. vertebralis, a. cervicalis profunda (diepe cervicale arteriën), a. cervicalis ascendens, a. intercostalis suprema, a. thoracica interna, a. epigastrica superior en a. epigastrica inferior.

A. umbilicalis (rechts en links) = navelstrengslagaders. Dit zijn de vroegste embryonale arteriën en deze ontstaan in 4^de week. Ze vormen een verbinding met het dorsale aortapaar in het sacrale gebied.

A. iliaca interna = deze arterie ontstaat doordat een eerdere verbinding verdwijnt en er een verbinding ontstaat met 5 lumbale intersegmentale arterietakjes. Ook de a. iliaca externa en a. iliaca communis ontstaan vanuit de lumbale intersegmentale arteriën.

De arteriën die ontwikkeld worden voor de bovenste en onderste extremiteiten, komen vooral van de 7^de cervicale en de 5^de lumbale intersegmentale arteriën. De 7^de cervicale intersegmentale arteriën groeien in de ledemaatknopen (limb buds) en gaan samen met de axiale arteriën.

Axiale arteriën = hieruit ontstaan dan arm-arteriën (a. subclavia, a. brachialis) en voor de onderste extremiteit ontstaan er ook arteriën (a. poplitea, a. fibularis). De 5^de lumbale intersegmentale arteriën gaan met de axiale arteriën in de onderste extremiteit.

Arteriën in de bovenste extremiteit die ontstaan vanuit axiale arteriën zijn de volgende:

• a. brachialis en a. interossea anterior: ontstaan vanuit ontwikkelde axiale arterie

• arcus palmaris profundus: ontstaat vanuit een axiale arterie

• a. radialis en a. ulnaris: ontstaan vanuit uitlopers van een axiale arterie

A. iliaca externa = (onderste extremiteit) deze arterie ontstaat uit de 5^de lumbale intersegmentale arteriën. De axiale arterie (onderste extremiteit) bestaat uit drie overblijfselen:

• a. glutea inferior (vanuit de a. ischiadica)

• segment van a. poplitea

• deel van a. fibularis

Dysfagie = problemen bij slikken. Dit kan ontstaan door malformatie van aortaboog.

Afwijking aan rechter a. subclavia komt voor bij een groot deel van de patiënten met het syndroom van Down. De aortaboog kan door een foutieve aanleg ook naar rechts lopen, wat zorgt voor problemen met de oesofagus en de trachea.

Onderbroken aortaboog = rechter en linker vier aortabogen degenereren en de rechter dorsale aorta blijft over.

Patente ductus arteriosus = wanneer ductus arteriosus (ook wel ductus Botalli) na geboorte niet sluit.

Cyanose = blauw worden van huid door aanwezigheid van gedeoxygeneerd hemoglobine in de bloedvaten.

Syndroom van Alagille = waarschijnlijk door mutaties in JAGGED1 en NOTCH2. Dit is een complexe aandoening van aantal orgaansystemen, voornamelijk lever, hart, ogen, gelaat en skelet.

Syndroom van Noonan = mutatie in PTPN11. Dit is een hartaandoening, waarbij de patiënt een kort gestalte heeft en bepaalde kenmerkende gelaatstrekken.

Er zijn drie hoofdvenensystemen in het embryo:

• vitteline system: gastrointestinale tract

• umbilical system: vanuit placenta

• cardinal system: hoofd, nek en lichaamswand

Vitteline venen = ontstaan uit capillaire plexi in dooierzak. Rechter en linker vitteline plexi vormen ook septum transversum en verbinden met de vitteline venen.

Lever sinusoïden = netwerk van anastomose in de veneuze ruimte, ontstaan uit de plexi.
In 3^de maand is de linker vitelline vene verdwenen in de sinus venosus regio. Bloed vanuit het linker gedeelte van de abdominale viscera wordt nu door de rechter vitelline vene via transverse anastomosen geleid. Dan verliest de linker vitelline vene zijn connecties met hart.

Vena cava inferior = ontstaat uit craniaal gedeelte (tussen lever en hart) van rechter vitelline vene

Portale systeem = ontstaat uit caudele gedeelte van rechter vitelline vene
Een segment van rechter vitteline vene caudaal van lever wordt de v. portae hepatis (portaalvene) en de v. mesenterica superior.

Links-naar-rechts vitelline anastomosen zorgen dat het bloed zich verplaatst naar het distale eind van de portale vene.
Dit gaat via twee venen:

• v. lienalis

• v. mesenterica inferior

Door formatie van de lever verliest de linker umbilicale vene zijn verbinding met het linker sinusdeel en vormt deze nieuwe anastomosen met de ductus venosus. Zuurstofrijkbloed gaat van de placenta naar het hart via een enkele umbilicale vene en de ductus venosus. De cardinale venen bestaan uit posterior- en anterior-gelegen cardinale venen. De posterior cardinale venen worden later vervangen door subcardinaal en supracardinale venen. Door remodeling gaat bloed vanuit organen, die vervoerd worden door rechter en linker subcardinale venen, nu terug naar rechteratrium via de v. cava inferior. Supracardinale venen voeren het bloed af via segmentale intercostale venen.

v. hemiazygos = linker thoracale supracardinale vene. Deze verliest zijn connectie met de linker posterior cardinale vene en bloed gaat dan naar het rechter supracardinaal systeem.

v. azygos = rechter supracardinale vene

Delen van v. cava inferior (van superior naar inferior):

• rechter vitelline segment= terminale segment

• rechter subcardinale vene= segment tussen lever en nieren

• rechter supracardinale vene= abdominaal segment

• rechter en linker posterior cardinale venen + anastomose = sacraal segment

v. obliqua atrii sinistri = v. obliqua van het linkeratrium, direct onder hart, en deze ontvangt bloed van linker atriale regio en eindigt bij coronaire sinus.

v. jugularis interna = ontstaat uit craniale delen van anterior cardinale venen. Capillairen in het gezicht worden verbonden met deze venen en vormen de v. jugularis externa.

v. subclavia = verenigt zich met venenplexus van bovenste extremiteit, komt uit in proximale linker anterior cardinale vene

v. brachiocephalica sinistra = krijgt bloed vanuit linker bovenste extremiteit en linkerkant van hoofd

v. brachiocephalica dextra = voert bloed af vanuit rechter bovenste extremiteit en rechterkant van hoofd

v. cava superior = klein segment van rechter anterior cardinale vene tussen v. brachiocephalica sinistra en v. brachiocephalica dextra

Aan eind van 8^ste week krijgt v. cava superior bloed vanuit:

• beide kanten van hoofd

• beide kanten bovenste extremiteit

• thoracale lichaamswand (via v. azygos)

Abnormaliteiten van v. cava zijn bijvoorbeeld: dubbele v. cava inferior, dubbele linker v. cava superior en single linker v. cava superior. Lymfevaten ontstaan (pas in 5^de week) via vasculogenese en angiogenese vanuit mesoderme precursors.

Jugulaire lymfezakken = jugular lymph sacs. Deze ontstaan aan het einde van de 5^de week, en ontvangen vloeistof vanuit lymfevaten vanuit bovenste extremiteiten, bovenste deel van de romp, het hoofd en de nek. In 6^de week ontstaan vier lymfezakken voor onderste extremiteiten:

• retroperitoneale lymfezak

• cysterna chyli

• gepaarde posterior lymfezakken

Ductus thoracicus = wanneer de twee thoracale lymfatische ducti (waar cysterna chyli in uitkomt) verdwijnen, ontstaat de ductus thoracicus vanuit het caudale deel van de rechterductus en het craniale deel van linkerductus.

Erfelijke lymfoedeem = lymfevocht hoopt op, en dit verstoort het evenwicht tussen de productie en de afvoer van lymfe.

Syndroom van Turner = chromosomale afwijking (bij vrouwen), en deze wordt geassocieerd met lymfezwelling in de benen.

Cystic hygromas = blokkade van lymfevaten in de nek en de bovenste extremiteiten waardoor er een soort cyste ontstaat die met lymfe is gevuld.

Ziekte van Milroy = genetisch bepaald (mutatie in VEGFR3 gen), primair lymfatisch syndroom.

In de foetale circulatie gaat zuurstofrijk bloed het lichaam binnen door de linker umbilicale vene.

Ductus venosus = het zuurstofrijk bloed vermengt met een kleine hoeveelheid zuurstofarm bloed en gaat dan naar v. cava inferior. Daar mengt het bloed met zuurstofarm bloed vanuit benen en de romp. Van rechterkamer kan bloed naar de linkerkamer via het foramen ovale. De rechterkamer bestaat uit zuurstofrijk bloed vanuit de v. cava inferior en zuurstofarm bloed vanuit de v. cava superior.

In het linkeratrium wordt het bloed gemengd met bloed vanuit de pulmonale venen. Vanuit het linkeratrium gaat bloed door de aorta naar het hoofd, de nek en de armen en via de aorta descendens naar de romp en de onderste extremiteiten. Maar bij aorta descendens wordt het bloed ook gemengd met zuurstofarm bloed vanuit de ductus arteriosus (dus bloed naar hersenen en armen is zuurstofrijker dan bloed naar benen). Vervolgens gaat het bloed naar de umbilicale arteriën en gaat het naar de placenta om weer zuurstofrijk te worden.

Wanneer kind geboren wordt en de alveoli gevuld worden met lucht, gaan de pulmonale vaten open en wordt de pulmonale weerstand kleiner. Het niveau van stikstof synthese wordt hoog tijdens de geboorte, waardoor de concentratie stikstof dus ook hoog wordt en de vaten dilateren. Opening van de pulmonale circulatie en stopzetting van umbilicale stroom zorgt voor verandering in bloeddruk en -stroom in de ductus arteriosus. Hierdoor gaat het foramen ovale dicht. Waarschijnlijk door enorme stroom zuurstof door de ductus arteriosus gaat deze contraheren en komt hier geen bloed meer doorheen (constrictie is binnen 24 uur na geboorte). Het septum primum en septum secundum fuseren normaal gesproken ongeveer 3 maanden na de geboorte. De ductus venosus gaat ook snel dicht na geboorte.

Prostaglandinen = spelen mogelijk een rol bij het behouden van de doorgang van de ductus venosus tijdens het foetale leven.

Maternale rodehond = rubella infectie. De incidentie van een open ductus arteriosus is hierbij hoger. Een open ductus arteriosus kan verholpen worden met prostaglandine inhibitoren, zoals indomethacine. Ibuprofen wordt als alternatief gebruikt vanwege vele bijwerkingen bij indomethacine. Een abnormale bloedstroom kan risico van bacteriële endocarditis verhogen.

Endocarditis = ontstekingsreactie van hartkleppen

De formatie van het vaatstelsel begint vroeg in de derde week van de ontwikkeling. Hemapoëtische stamcellen (HSCs) en endotheelcellen zijn de eerste cellen die differentiëren tot een functioneel fenotype in een embryo. Vanaf de 17^e dag wordt het begin van het bloed en de bloedvaten gezien in de vorm van hemangioblastische aggregaten. Ze ontwikkelen zich in het mesoderm van het chorion en in de navelstreng. Hieronder zie je dat er uiteindelijk hematopoietische cellen en endotheel precursor cellen ontstaan.

De HSCs vormen de erytropoietische cellen via een proces dat de hematopoïese wordt genoemd. Via hemangioblasten in de bloedeilandjes ontwikkelen er ook endotheelcellen en hieruit kunnen er kleine capillairvaten ontstaan door vasculogenese. Ze zorgen voor een vasculair netwerk, dat in de 3^e week voor een complete vascularisatie in de embryonale circulatie zorgt.

Vanaf de 60^e dag functioneert de dooierzak niet meer als bloedcelaanbieder, maar zorgen intraembryonische organen hiervoor. Voorafgaand aan een functioneel circulatoir systeem bevolken primitieve HSCs deze organen. De eerste is de lever. Het blijft het belangrijkste hematopoïetische orgaan van het embryo en de foetus totdat er bloedvormend beenmerg is.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van het maagdarmstelsel? - Chapter 14

Ontwikkeling van de primitieve darm en de mesenteria in de buik

De organen van de tractus digestivus ontwikkelen zich uit de primitieve darm.

De primitieve darm is te verdelen in drie delen, waaruit zich aparte organen ontwikkelen en die ook een eigen bloedvoorziening hebben.

• De voordarm

• een deel van de slokdarm

• de maag

• een stuk van het duodenum

• een stuk van de pancreas

Vascularisatie door truncus coeliacus.

• De middendarm

• rest dunne darm

• groot deel colon

Vascularisatie door a.mesenterica superior

• De achterdarm

• rest colon

Vascularisatie door a.mesenterica inferior

De groei van de maag, de dunne darm en de dikke darm begint in de vijfde week van de ontwikkeling met vormveranderingen aan de primitieve darm. De verdere ontwikkeling wordt gekenmerkt door asymmetrie. De middendarm ontwikkelt zich sterk, deze wordt vooral veel langer. Tijdelijk zal darm niet in de buikholte liggen, door ruimtegebrek. De darm gaat kronkelen, waardoor darmlissen ontstaan. De darm ondergaat een rotatie en komt vervolgens weer in de buikholte te liggen. Door de draaiingen van de darm liggen enkele delen hiervan tijdens de ontwikkeling op verschillende plaatsen. Aan het einde van de ontwikkeling ligt de darm grotendeel intraperitoneaal.

Retroperitoneaal liggen:

• duodenum

• colon ascendens

• colon descendens

Het septum transversum induceert in de vierde week van de ontwikkeling de groei van het leverdiverticulum. Hieruit ontwikkelt:

• de lever

• de galblaas

• de ductus cysticus

Uit het andere deel van het septum transversum ontwikkelt zich een gedeelte van het diafragma. De lever zal zich losmaken van het septum transversum en het diafragma, een klein deel blijft wel contact houden met het diafragma. Dit deel kan niet worden bekleed met peritoneum en wordt daarom de area nuda genoemd. Al tijdens de ontwikkeling heeft de lever een belangrijke functie, vanaf de zesde week is de lever de belangrijkste producent van erytrocyten en leukocyten. Vanaf de tiende week neemt het beenmerg deze functie over.

Begrippen

De groei van de maag, de dunne darm en de dikke darm begint in de vijfde week van de ontwikkeling met vormveranderingen aan de primitieve darm. De verdere ontwikkeling wordt gekenmerkt door asymmetrie. De middendarm ontwikkelt zich sterk, deze wordt vooral veel langer. Tijdelijk zal darm niet in de buikholte liggen, door ruimtegebrek. De darm gaat kronkelen, waardoor darmlissen ontstaan. De darm ondergaat een rotatie en komt vervolgens weer in de buikholte te liggen. Door de draaiingen van de darm liggen enkele delen hiervan tijdens de ontwikkeling op verschillende plaatsen. Aan het einde van de ontwikkeling ligt de darm grotendeel intraperitoneaal.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van het urogenitale systeem? - Chapter 15

Het mesoderm differentieert in het paraxiale, intermediate en latereale plaat mesoderm, waarna uit het intermediate mesoderm de nierstructuren, bijnieren, gonaden en genitale kanalen ontstaan. In het begin van de vierde week wordt er een smalle ductus gemaakt door epithelialisatie van het intermediate mesoderm: de buis van Wolff (ductus mesonephricus). Rondom deze buis reorganiseert het esoderm tot een serie van epitheliale knoppen, die uithollen en de pronephros vormen. Ze verdwijnen rond dag 24/25 weer.

De buizen ontwikkelen verder richting caudaal en induceren de vorming van de tubules mesonephricus vanuit het mesenchym; zodat de mesonephros gevormd kan worden. Op dag 26 fuseren de caudale tubules met de ventrolaterale wanden van de cloaca; dit deel zal later de achterwand van de blaas vormen.

De craniale regio’s gaan aan het einde van week 5 in regressie zodat er nog ongeveer 20 paar tubules over zijn (rond L1-L3). Deze differentiëren naar excretoire units, waarbij het mediale einde het kapsel van Bowman wordt, wat een nierlichaam vormt rondom een kluwen van capillairen (glomerulus). Het laterale deel fuseert met de ductus mesonephricus en vormt zo een doorgang naar de cloaca. Tussen week 6 en 10 worden de nierlichaampjes functioneel en na week 10 gaan ze in regressie. In mannen blijven de ductus mesonephricus wel bestaan om elementen van het genitaalstelsel te vormen.

De definitieve nieren bestaan uit een excretoir en functioneel deel. De vorming begint met ureterknoppen in het sacrale intermediate mesoderm rond dag 28. Rond dag 32 penetreren ze allemaal het metanefrisch blasteem en gaan ze splitsen en al de gevormde ampullen zorgen dat het metanefros gelobt wordt. Uit de ureterknoppen worden de ureteren en verzamelbuisjes gevormd, de nefronen komen uit het metanefrisch blasteem. Ze hebben signalen van elkaar nodig om tot ontwikkeling te komen. Het aantal nefronen dat wordt gevormd is afhankelijk van de groei en vertakking van de ureterknoppen, mesenchymale condensaties en conversie naar epitheliale buizen. Bij het eerste contact van de ureterknop met het metanefrisch blasteem wordt het uiteinde een ampulla die de renale pelvis gaat vormen. Tijdens de zesde week zijn er 4 splitsingen, die 16 takken vormen. Die vormen dan 2 tot 4 calices. In week 7 worden de kleine calices gevormd. Tegen de 32 weken zijn er 1-3 miljoen takjes die de toekomstige verzamelbuisjes worden.

Elk nefron begint als een epitheliale vesikel rind de ampul van een verzamelbuisje. Het wordt dan eerst een komma-vormige structuur en dan een S-vormig buisje, wat fuseert met de ureterbuis en een buis vormt. Ondertussen vormt het nierlichaampje het de buitenste laag van het kapsel van Bowman. De tubuli vormen de overige elementen: proximale tubulus, lis van Henle en distale tubulus.

De bloedvoorziening tijdens de ontwikkeling is niet goed begrepen. Tijdens week 10 beginnen de uiteinden van de distale tubules verbindingen te maken met de verzamelbuisjes en wordt het systeem functioneel. Fetale urine is niet belangrijk om afvalstoffen kwijt te raken (dit doet de placenta) maar voor het vruchtwater. Het autonome zenuwstelsel van de nier, dat de bloeddoorstroming en secretoire functie reguleert, komt van neurale lijstcellen die in het begin van de ontwikkeling de metanefroi invaseren.

Tussen week 6 en 9 stijgen de nieren op richting lumbaal, net onder de bijnieren. De opstijgende nier wordt gevasculariseerd door takjes vanuit de dorsale aorta terwijl de originele nierarterie verdwijnt.

Tijdens dit proces kunnen verschillende afwijkingen ontstaan. Soms ontstaan accessoire nierarterien doordat geen regressie optreedt. Zelden stijgt een nier niet op en blijft in de pelvix. De inferieure delen van de nier kunnen fuseren, zodat ze een hoefijzernier vormen die blijft steken onder de a. Mestenterica inferior.

De rechternier blijft gewoonlijk iets lager dan de linkernier door de lever.

Het urorectale septum verdeelt de cloaca in de ventrale urogenitale sinus en het dorsale anorectale kanaal. De urogenitale sinus bestaat uit structuren die de blaas, urethra en het phallic segment dat onder het genitale tuberkel ligt. Bij mannen wordt de urethra de membraneuze en prostatische urethra, en het phallic segment de ureter. Bij vrouwen wordt de urethra de membraneuze urethra en het phallic segment draagt bij aan de vorming van de vagina.

Extrosofie is het proces waarbij de distale delen van de mesonefrische kanalen en ureters inbedden in de achterwand van de blaas. Er een driehoekig gebied; het trigonum. Dit is later nog zichtbaar tussen de opening van de ureteren (lateraal, superieur) en de urethra (inferieur). In de 12^e week wordt het spierweefsel van de blaas gevormd door splanchisch mesoderm.

De bijnier is een essentieel onderdeel van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as, verantwoordelijk voor stressreactie en metabolisme. In beginsel de vorming hiervan ligt dicht bij de gonadenvorming maar dit splitst als primordiale kiemcellen de gonadale regio binnenkomen. In week 9 zijn de suprarenale primordia omgeven door een kapsel. Tijdens week 5 van de ontwikkeling prolifereert het coeloom-epitheel en komen cellen het onderliggende mesoderm binnen waar ze differentiëren en foetale suprarenale corticale cellen vormen. Een nieuwe groep cellen migreert en vormt een dunnere definitieve cortex hieromheen.

Tijdens het tweede semester groeit de foetale corticale laag en begint DHEA te produceren (dehydroepiandrosteron), wat door de placenta omgezet wordt in oestradiol, om de zwangerschap in stand te houden. Producten van de bijnier zorgen ook voor rijping van de longen, lever en gastro-intestinale systeem en zouden invloed hebben op de bevalling. Tijdens de tweede postnatale maand gaat deze cortex in regressie en vormen de overgebleven cellen de zona glomerulosa, zona fasciculata en zona reticularis.

Neurale lijstcellen migreren naar de medullaire regio en differentiëren als chromaffine cellen; dit zijn postganglionaire sympatische neuronen die voor de excretie van epinefrine en norepinefrine zorgen bij sympatische stimuatie

Genitaalstelsel

Bij bevruchting is het geslacht al bepaald, dit genotype is bepalend voor de ontwikkeling van de geslachtsorganen. Vorming en differentiatie begint bij beide geslachten met primordiale kiemcellen in het intermediate mesoderm. Dece cellen migreren vanuit de dooierzak via het dorsale mesenterium naar het dorsale mesenchym. Dan verplaatsen ze naar het coeloom-epitheel; medio-ventraal van de nier in ontwikkeling. Het coeloom-epitheel gaat prolifereren, verdikken en vormt samen met de kiemcellen zwellingen: de primitieve gonaden. Tijdens de 6^e week vormen cellen van het coeloom-epitheel ondersteunende cellen, essentieel voor de ontwikkeling van kiemcellen. Dan ontstaan ook de buizen van Müller, lateraal van de buizen van Wolff; de caudale delen groeien aan elkaar en maken verbinding met de urethra in ontwikkeling. De vraniale uiteindes vormen opening in het coeloom

Aan het einde van de 6^e week lijken beide genitale systemen hetzelfde. Vanaf week 7 ontwikkelen ze verschllend. De ontwikkeling hangt niet alleen af van de geslachtschromosomen, maar ook van autosomen.

Een bepalende factor is het SRY-gen (Seks-determining region of the Y-chromosome): als deze factor aanwezig is vindt een mannelijke ontwikkeling plaats. Ondersteunende cellen differentiëren als Sertolicellen. Als er geen SRY is worden dit ovariële follikelcellen. De Sertolicellen vormen samen met de cellen van Leydig testis cords, die tijdens de puberteit de seminifereuze kanalen vormen. In een andere regio vormen de Sertoli cellen de rete testes; die de seminifereuze kanalen verbinden met de buizen van Wolff en die later de epidydimis, vas deferens en vesiculae seminales vormen.

Tijdens de 7^e week worden de testes rond en het coeloom-epitheel wordt ervan gescheiden.

Cel-celcontact tussen Sertolicellen en primordiale kiemcellen zorgt voor de ontwikkeling van gameten. Dit voorkomt de meiose. Verdere ontwikkeling komt 3 maanden na de geboorte, als ze differentiëren naar type A spermatogonen, de volgende fases komen pas in de puberteit.

Pre-Sertolicellen die beginnen aan de differentiatie onder invloed van SRY gaan ook Anti-Muller hormoon uitscheiden (AMH) vanaf week 8-10. Dit zorgt voor de regressie van de buizen van Muller, er blijven echter een aantal kleine buisjes bestaan. Er zijn mutaties in receptoren die zorgen voor het persisteren van buizen van Muller in mannen en die voor een syndroom zorgen met cryptorchidisme of ectopische testes met inguinale hernia’s.

In week 9 of 10 ontwikkelen Leydig cellen zich vanuit Mesonefrische mesenchymale cellen. Zij produceren testosteron, wat zorgt voor het blijven bestaan van de buizen van Wolff. De secreyie is gereguleerd bij het peptidehormoon chorionisch gonadotropine (placenta). Later neemt de hypofyse dit over door androgeen-productie. Het aantal Leydigcellen en de hoeveelheid testosteron zijn het hoogst bij 14-18 weken zwangerschap (LH-receptors op Leydigcellen komen vanaf 12 weken). Na week 16 daalt dit als de hypofyse het overneemt. Foetale Leydigcellen maken testosteron voor ontwikkeling van epidydimis, vas deferens en seminale vesikel. 5alfa-reductase maakt hier dihydrotestosteron van, zodat de urethra, prostaat, penis en scrotum ontwikkelen (en later indalen). Tijdens de puberteit ontwikkelen volwassen Leudigcellen zich; de androgenen die zij ontwikkelen spelen een grote rol bij masculinisatie van de hersenen, mannelijk gedrag en spermatogenese.

Het grootste deel van de buizen van Wolff vormt het vas deferens, de craniale delen degenereren en laten de appedix epidydimis over. Tijdens week 9 maken 5 tot 12 mesonefrische tubulus contact met de toekomstige rete testis, maar ze fuseren pas in de derde maand.

De zaadblaasjes (week 10), prostaat (week 10)en bulbourethrale klier (tijdens prostaatontwikkeling) ontwikkelen bij de overgang van buizen van wolf en urethra. Uiteindelijk dragen al hun secreten bij aan het geproduceerde semen dat de zaadcellen beschermt na ejaculatie.

Bij vrouwen is het SRY-gen niet aanwezig, er ontstaan dus geen Sertolicellen maar follikelcellen en er wordt geen AMH en testosteron geproduceerd. De buizen van Müller blijven bestaan en worden eileiders, uterus en het bovenste deel van de vagina.

De kiemcellen differentiëren wel door en komen in meiose I, waar primaire oocyten worden gevormd. Zij stimuleren andere ondersteuende cellen om follikelcellen te vormen die oocyten omgeven en primordiale follikels vormen, corticaal in de ovaria. In de medullaire regio vormen zich vaten, zenuwen en bindweefsel.

In plaats van Leydigcellen ontstaan bij vrouwen thecale cellen; deze hebben slechts lichte expressie van genen om testosteron te maken. Als de gefuseerde einden van de buizen van Müller verbinding maken met de wand van de urethra beginnen ze te fuseren en vormen zo een buis met 1 lumen: het uterovaginale kanaal. Dit wordt de uterus en het bovenste deel van de vagina. De niet-gefuseerde craniale delen vormen de eileiders. De ontwikkeling van de vagina zelf is nog niet helemaal begrepen. Het onderste deel ontstaat tussen de derde en vierde maand vanuit de vaginale plaat. Het lijkt onder invloed te zijn van androgeen-afhankelijke negatieve feedback.

Het urorectale septum scheidt de urogenitale sinus van het anorectale kanaal. Mesoderm expandeert om het genitale tuberkel te vormen wat de Phallus zal vormen. Als het cloacale membraan ruptureert ontstaat de urethrale plaat. In het begin van de 5^e week intwikkelen de urogenital folds aan beide kanten van de urethrale plaat door verdikking van mesoderm. Ook de anal folds ontwikkelen zich op deze manier. Aan beide kanten ontstaan labioscrotale zwellingen.

Externe genitaliën ontwikkelen zich bij man en vrouw gelijk tot 12 weken. De urethrale groeve die tijdens de 6^e week is ontstaan eindigt distaal, maar de urethrale plaat groeit door. De urethrale folds fuseren in het midden, wat de urethra voor de penis vormt. Vanaf de 4^e maand begin je de effecten van dihydrotestosteron te zien in de ontwikkeling van de mannelijke geslachtsorganen; scrotum, urethra (gesloten bij 14 weken).

Bij vrouwen wordt het primitieve peritoneum niet langer en fuseren de folds niet. De phallus wordt de clitoris en het phallische deel van de urogenitale sinus wordt het vestibulum van de vagina. De urethrale vouwen vormen de labia minora en de labioscrotale zwellingen de labia majora.

Het craniale suspensoire ligament loopt van het craniale deel van het mesonefrische gonadencomplex naar het diafragma. Het gubernaculum zit vast aan het caudale deel van het complex en loopt tot de bekkenbodem.

Aan drie zijdes van elk gubernaculum vindt evagatie plaats, een holte wordt gevormd. Een van de holtes is het inguinale kanaal, het bestaat uit meerdere lagen van de abdominale wand: transversalis fascia, m. obliquus internus en m. obliquus externus. Er zitten een diepe en superficale ring in het kanaal. Bij vrouwen degenereert dit proces.

De testes en ovaria dalen vanaf thoracale 10 naar beneden. Dit proces is afhankelijk van het ligamentaire gubernaculum. De extra-inguinale delen hiervan worden korter tussen week 7 en 12. De testes blijven in de diepe inguinale ring van de derde tot zevende maand en gaan dan het inguinale kanaal binnen door hernieuwde verkorting van het gubernaculum. Dit proces wordt geholpen door de groei van abdominale organen. In de 9^e maand liggen ze in het scrotum en is het gubernaculum slechts een klein ligament

Bij vrouwen vindt geen verkorting/verdikking van het gubernaculum plaats. De ovaira dalen rond de 3^e maand in het borad ligament doordat het gubernaculum tijdens week 7 vast komt te zitten aan de buizen van Müller, die bij fuseren de ligamenten en dus de ovaria meenemen. Het gubernaculum blijft intact en groeit mee, het inferieure deel dit wordt het round ligament van de uterus, dat de fascia van de labia majora verbind met de uterus, het superieure deel wordt het round ligament van de ovaria, die de uterus met de ovaria verbinden.

Ontwikkeling van de nieren

Het mesoderm verdeelt zich in 3 subdelen: het paraxiale mesoderm, intermediaire mesoderm (nefrotoom) en het laterale plaat mesoderm. Uit het intermediaire mesoderm ontwikkelen de nefritische structuren, delen van de bijnieren, de gonaden en de het genitale buizensysteem. De nefritische structuren zijn de pronefros, mesonefros en metanefros. De metanefros vormen uiteindelijk de definitieve nieren. De pronefros nier vormt de basis voor het mesonefros, en deze vormt weer de basis voor de metanefros.

Vroeg in de vierde week ontwikkelen zich ter hoogte van de cervicale as, uit het intermediaire mesoderm, de nierbuisjes (buis van Wolff; mesonephric duct). Deze groeien naar caudaal. Ventromediaal aan de nierbuisjes ontstaan de pronephroi (voornieren). Deze verdwijnen ook weer vroeg in de ontwikkeling (voor het einde van week4). De nierbuisjes groeien verder naar caudaal, waardoor ze het mesenchym daar aanzetten tot het vormen van nieuwe buizen (mesonephric tubules). Deze fuseren met de cloaca op dag 26. Dit vormt de achterwand van de blaas. Aan het uiteinde van de voormalige nierbuisjes ontstaat de ureterknop.

De mesonephros tubuli ontwikkelen van de thorax tot aan de lumbaal regio. De caudale tubuli differentiëren, de craniale tubuli gaan in regressie. Uiteindelijk blijft 20 paar tubuli over. Deze vormen uiteindelijk de nefronen. Het mediale eind van de tubuli vormt het kapsel van Bowman. De laterale kant van de tubuli fuseert met de buis van Wolff. Op dit moment begint er al een klein beetje urine te vormen. Bij de man blijft de buis van Wolff bestaan, om delen van het genitale systeem te vormen. Bij de vrouw gaat deze buis geheel in regressie.

Het metanefros vormt uiteindelijk de definitieve nieren. Deze bestaan uit een excretoir deel en een verzamel deel. Uit de ureterknop vormt het metanefros blasteem. De knop gaat splitsen en ontwikkelt verschillende vertakkingen. Elke tak heeft een eigen metanefros blasteem. In week 6 bestaat het metanefros nog uit 2 lobben, in week 16 uit 14-16 lobben. De nefronen differentiëren verder uit het metanefros blasteem. Wanneer de ureterknop niet ontwikkelt is, wordt er geen nier gevormd. Het hele verzamelbuizen systeem, de calyces, de pelvis en de ureters worden gevormd uit de ureterknop.

Het nefron wordt gevormd uit een vesikel dat een tubulus vormt en fuseert met de buisjes uit de ureterknop. Dit wordt dan een urinifereuze tubulus genoemd. De nefros tubulus vormt dan het kapsel van Bowman en de podocyten.

De ontstaanswijze van de vasculatuur van de nier is minder duidelijk dat de embryologie van de nier zelf. Waarschijnlijk ontstaat het grootste deel door angiogenese.

In week 10 zijn de nieren al functioneel. De functie van deze nieren is het produceren van vruchtwater. Bij bilaterale nieragenesie wordt er geen vruchtwater geproduceerd, waardoor de Potter sequentie ontstaat. Deze kinderen worden dood geboren of overlijden een paar dagen na de geboorte. Bij unilaterale agenesie vindt er een compenserende hypertrofie van de nier plaats, waardoor deze kinderen wel overleven. Vaak zijn er ook afwijkingen van het genitale systeem aan de ipsilaterale zijde van de nieragenesie. Wanneer de buis van Wolff niet ontstaat, wordt de vas deferens niet gevormd.

De autonome innervatie van de nier ontstaat uit neurale lijst cellen, die de metanefroi invaderen.

Tussen week 6-9 dalen de nieren van hun lage positie in het bekken naar de lumbale positie waar ze in het volgroeide lichaam zitten. Er vormen nieuwe arteriën om de nier van bloed te voorzien. De oorspronkelijke arteriën gaan in regressie. Het komt voor dat het in regressie gaan misloopt, waardoor de nier wordt gevasculariseerd door meerdere arteriën. Het kan ook voorkomen dat de nier niet goed omhoog kruipt en in het bekken blijft zitten. Bij een hoefijzernier zijn de twee onderpolen van de nier met elkaar gefuseerdd.

Bij de cloaca vormt zicht een urogenitale sinus en een anorectaal kanaal. De urogenitale sinus vormt de blaas, de urethra en delen van het genitale systeem, zoals het vestibulum bij de vrouw.

Ontwikkeling van de bijnier

De gonaden en de bijnieren ontwikkelen uit een gelijksoortige regio van het intermediaire mesoderm. In week 9 worden de primordiale bijnieren volledig omgeven door een kapsel. Epitheel cellen van de gonadale lijst prolifereren en enkele daarvan gaan het onderliggende mesoderm in. Daar differentiëren ze in acidofiele cellen, om de bijnierschors cellen te vormen. Dit gebeurt nog een keer, waardoor de definitieve cortex ontstaat. De bijnieren gaan uiteindelijk dehydroepiandrosteron (DHEA) produceren, wat in de placenta wordt omgezet in oestradiol, wat nodig is om de zwangerschap in stand te houden. Daarnaast worden door de bijnieren stoffen geproduceerd die nodig zijn om de longen, lever en tractus digestivus goed te laten ontwikkelen. De bijnier wordt vervolgens geïnvadeerd door neurale lijst cellen, die chroomaffine cellen vormen. Dit worden de postganglionaire sympathische neuronen.

Ontwikkeling van het inwendige genitale systeem

Het ontstaan en differentiëren van de gonaden begint met primordiale kiemcellen in het intermediaire mesoderm. Deze cellen komen uit de dooierzak. De cellen gaan naar het coelom epitheel, mediaal en ventraal van de mesonefros nier. Dit epitheel prolifereert en samen met de primordiale kiemcellen vormt het de genitale lijst. Daarnaast worden ook somatische support cellen gevormd, welke nodig zijn voor de differentiatie tussen man en vrouw.

In week 6 ontstaan lateraal van de buizen van Wolff de buizen van Müller. Deze groeien naar caudaal en fuseren met de urethra en met elkaar. De foetus is nu ambiseksueel.

Man

Naast het genetische geslacht (XX/XY), wordt het geslacht ook bepaald door hormonen en enkele genen op andere chromosomen. Voor de mannelijke ontwikkeling is de transcriptie facotr SRY (sex determining region of the Y chromosome) gen van belang. Dit heet primaire sekse determinatie. Wanneer deze factor afwezig is, ontwikkelt zich een vrouw.

Onder invloed van SRY differentiëren de somatische support cellen zich in Sertoli cellen en kiemcellen. Wanneer SRY afwezig is, ontwikkelen zich ovarium follikel cellen en kiemcellen.

De gangen van Wolff ontwikkelen zich tot de epididymis, vasa deferentia en vesicula seminalis. De Sertoli-cellen produceren Anti-müller hormoon, waardoor de buizen van müller in regressie gaan. Daarnaast hebben de Sertoli cellendirect celcontact met de primordiale kiemcellen. Deze worden geremd voor verdere mitose en meiose. Pas na de geboorte differentiëren ze verder naar type A spermatogonia. In week 9-10 ontstaan Leydig cellen uit mesonefros mesenchym cellen, die worden gestimuleerd door de Sertoli cellen. Deze cellen produceren testosteron. Deze secretie wordt gereguleerd door chorion gonadotropine, uitgescheiden door de placenta. Bij een abnormaal lage testosteron productie, kan mannelijk pseudohermaphrodisme ontstaan. 5α-reductase zorgt voor de omzetting van testosteron naar dihydrotestosterone, wat nodig is voor het ontwikkelen van de urethra, prostaat, penis en scrotum en voor het indalen van de testes. Later in de ontwikkeling komen er andere Leydig cellen, die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van het mannelijke brein.

Het ontwikkelen van de vas deferens gaat lang niet altijd goed. 10% van de obstructieve azoöspermie wordt veroorzaakt door congenitale bilaterale aplasie van de vas deferens.

Vrouw

Bij het vrouwelijke embryo is er geen SRY, waardoor de somatische support cellen differentiëren in follikel cellen. omdat er hierdoor ook geen anti-müller hormoon wordt geproduceerd, blijven de buizen van müller aanwezig. Deze differentiëren in de eileiders, uterus en bovenste deel van de vagina.

In tegenstelling tot bij de mannelijke ontwikkeling, gaat de proliferatie van de primordiale kiemcellen wel door en ontwikkelt een oogonia, met vervolgens een meiose waardoor een primaire oöcyt ontstaat. De omliggende primordiale kiemcellen vormen primordiale follikels. Deze follikels liggen vooral in de cortex van de ovaria.

Naast de primordiale follikels ontstaan ook thecale cellen (homoloog aan Leydig cellen). deze maken een kleine hoeveelheid testosteron. Omdat de buizen van Wolff veel meer testosteron nodig hebben, gaan ze in regressie. De restanten kunnen Gartner’s cysten vormen rond de vagina. Vlak voor de buizen van müller de urethra in gaan, fuseren ze met elkaar. Dit lumen groeit verder tot het uterovaginale kanaal, welke uiteindelijk de uterus en vagina vormt. De delen van de buizen van müller die niet gefuseerd zijn, worden de eileiders. De uiteindes vormen de infundibula. Het posteriore deel van de urethra groeit verder naar caudaal en vormt later het onderste deel van de vagina. De vagina is dan nog niet open: het hymen resteert. De ontwikkeling van de vagina staat onder controle van androgenen. Vrouwen die niet gevoelig zijn voor androgenen hebben een korte vagina.

Bij een abnormale fusie of regressie van het caudale deel van de buizen van müller, kunnen verschillende afwijkingen van de vagina en uterus ontstaan. Voorbeelden zijn een dubbele uterus en dubbele vagina, een dubbele uterus, een uterus met twee hoornen, een septum in de uterus, een uterus met één hoorn en dus ook één eileider of atresie van de cervix.

Van 1947-1971 kregen vrouwen die eerder een miskraam hadden gehad het medicijn diethylstilbestrol (DES). Later bleek dat dochters van deze vrouwen een verhoogde kans hadden op het ontstaan van een heldercellig adenocarcinoom van de vagina. Daarnaast waren er ook andere afwijkingen in de ontwikkeling van vagina en uterus. Ook bij mannen werden afwijkingen gezien, zoals hypospadie en cryptorchisme.

Ontwikkeling van het uitwendige genitale systeem

Het urorectale septum scheidt de urogenitale sinus van het anorectale kanaal. Mesoderm van de urogenitale sinus groeit uit, waardoor het de genitale tuberkel vormt. Deze ontwikkelt tot de phallus. Wanneer het cloacale membraan vervolgens breekt, het de phallus geen bodem meer. Er vormt een endodermale vervanging: de urethrale plaat. In de lengte van deze plaat ontstaan de urogenitale verdikkingen, welke naar elkaar toe groeien. Hierdoor vormt een urethra. Hetzelfde principe gebeurt om de anus. Aan beide zijdens van de urethrale verdikkingen ontstaan labioscrotale verdikkingen. Dit gebeurt in week 12 van de ontwikkeling.

Man

De genitale tuberkel groeit uit om de penis te vormen. Bij mannen groeit de urethrale plaat door tot de glans urethra en de externe meatus, onder invloed van dihydrotestosteron. Wanneer dit niet goed gaat en de urethrale verdikkingen niet goed fuseren, kan hypopadie ontstaan. Uit de labioscrotale verdikkingen ontstaat het scrotum. De urethra is volledig gesloten bij 14 weken zwangerschap.

Vrouw

Bij vrouwen groeien de urethrale verdikkingen en de labioscrotale verdikkingen niet volledig dicht. De phallus buigt om en vormt de clitoris. De urthrale verdikkingen vormen de labia minora, de labioscrotale verdikkingen de labia majora.

Het ophangsysteem van de genitaliën

Het mesonefros-gonadale systeem wordt uiteindelijk gescheiden van het intermediaire mesoderm, maar blijft in contact door twee ligamenten: het craniale ligamentum suspensorium en het gubernaculum. Het lig. suspensorium loopt van de bovenkant van het mesonefros-gonaden complex naar het diafragma. Het gubernaculum gaat van het caudale deel van het mesonefros-gonadale complex naar de peritoneum bodem.

Lieskanalen

Aan drie kanten van het gubernaculum ontstaat een processus vaginalis. Hierdoor ontstaat een blind-eindigende holte. Uiteindelijk groeit dit uit tot het lieskanaal. De wand van de evaginatie bestaat uit verschillende lagen. De eerste laag is de fascie transversalis. Dit wordt de interne fascie spermaticus. Vervolgens is er de fascie van de m. obliquus interna. Deze worden de cremaster fascie. Vervolgens is er een laag van de m. obliquus externa, wat de externe fascie wordt. De processus vaginalis zakt bij mannen zo ver uit dat het scrotum ontstaat met testes. Bij vrouwen blijft er slechts een rudiment over.

Indaling

De testes en ovaria ontwikkelen zich op niveau Th10. Door verkorting van het lig. gubernaculum dalen de gonaden in. Aan het eind van de zwangerschap horen de testes in het scrotum te liggen. Wanneer dit niet goed gaat, kan cryptorchidisme ontstaan. Dit gaat gepaard met een verhoogde kans op maligniteit van de testes. Na ongeveer 6 maanden kan voor een orchipexie worden gekozen, waarbij de testes met chirurgie in het scrotum worden gebracht.

Aan het eind van het eerste jaar na de geboorte sluit de processus vaginalis, waarbij de tunica vaginalis ventraal van de testis ligt. Wanneer het lumen hiervan te klein is, kan een hydrokèle ontstaan. Bij vrouwen wordt het gubernaculum niet zo kort als bij mannen. Het inferiore gubernaculum vormt het lig. rotundum van de uterus. Deze verbindt de fascie van de labia majora met de uterus. Het superiore deel van het gubernaculum vormt het ronde ligament van de ovaria. De processus vaginalis raakt gesloten.

(Pseudo)hermafroditisme

Bij pseudohermafroditisme zijn de sekschromosomen en gonaden van het andere geslacht dan de secundaire geslachtskenmerken. Wanneer het gaat om een man (46, XY) met vrouwelijke geslachtskenmerken, spreekt men van mannelijk pseudohermafroditisme. Genetische vrouwen (46, XX) met mannelijke geslachtskenmerken zijn vrouwelijke pseudohermafrodieten. Pseudohermafroditisme ontstaat meestal door afwijkende spiegels geslachtshormonen of een afwijkende receptor.

Bij genetische mannen komt het erop neer dat het lichaam niet reageert op testosteron. Wanneer er sprake is van een 5α-reductase deficiëntie zijn vooral de externe geslachtsorganen veranderd. Er zijn wel testes aanwezig. Omdat de testes ook testosteron produceren, zijn de buizen van müller vaak niet aanwezig. In de puberteit kan de sterke toename van testosteron nog zorgen voor de verdere ontwikkeling, waardoor de geslachtskenmerken wel mannelijk worden. Bij een testosteron deficiëntie zijn de externe genitalia en de genderidentiteit vrouw. Omdat de testes wel AMH produceren, zijn de buizen van müller wel in regressie gegaan.

Bij het androgeen ongevoeligheidssyndroom is er vaak een blind-eindigende vagina. Het fenotype is vrouwelijk. Deze vrouwen komen echter niet in de puberteit. Bij vrouwelijk pseudohermafroditisme is de vrouwelijke foetus blootgesteld aan extreem hoge testosteron spiegels of androgenen, bijvoorbeeld door hyperplastische bijnieren. Dit kan leiden tot clitoris hypertrofie en fusie van de urethrale en labioscrotale verdikkingen. Er zijn geen testes en geen AMH, waardoor de vagina, uterus en eileiders wel ontwikkelen.

Hypogonadisme

Wanneer de gonaden niet adequaat reageren op gonadotropines, spreekt men van primair hypogonadisme. Bij mannen is de oorzaak vaak het Klinefelter syndroom. Hierbij is er sprake van een extra X chromosoom, meestal gaat het dan om 47, XXY. De Leydig cellen produceren niet genoeg mannelijke steroïden, waardoor de testis klein zijn, er sprake is van azoöspermie of oligospermie, gynaecomastie en eunuchoidisme. Bij vrouwen is primair hypogonadisme vaak de oorzaak van het Turner syndroom. Hierbij is er sprake van een ontbrekend X chromosoom.

Het mesoderm differentieert in het paraxiale, intermediate en latereale plaat mesoderm, waarna uit het intermediate mesoderm de nierstructuren, bijnieren, gonaden en genitale kanalen ontstaan. In het begin van de vierde week wordt er een smalle ductus gemaakt door epithelialisatie van het intermediate mesoderm: de buis van Wolff (ductus mesonephricus). Rondom deze buis reorganiseert het esoderm tot een serie van epitheliale knoppen, die uithollen en de pronephros vormen. Ze verdwijnen rond dag 24/25 weer.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van de pharynx en het gezicht?- Chapter 17

Het skelet van het hoofd en de pharynx is opgebouwd uit het neurocranium (de botten die het brein en de sensorische organen beschermen en ondersteunen) en het viscerocranium (de botten van het gezicht en de faryngeale bogen).

Verder zijn er twee typen bot in het hoofd, namelijk enchondraal bot en dermaal bot. Het eerste type ontstaat uit cartilagineus weefsel en verkalkt. Dit proces wordt enchondrale ossificatie genoemd. Alle botten die ontstaan volgens dit proces worden tezamen het chondrocranium genoemd. Het tweede type bot ontstaat via intramembraneuze ossificatie direct in het mesenchym. De kaak en de schedel bestaan bijna volledig uit dermaal bot. Veel skeletachtige structuren in het hoofd wijken af van de rest van het lichaam omdat ze gevormd worden uit ‘neural crest cells’ en niet uit mesoderm, zoals de rest van het lichaam.

Normaal bevat de schedel bij geboorte nog twee fontanellen, uitsparingen waardoor de hersenen relatief onbeschermd liggen. Deze fontanellen zijn de grote anterieure fontanel en de kleine posterieure fontanel.

In mensen vormen zich 5 gepaarde faryngeale bogen beginnend op dag 22 van de embryogenese. Elke boog heeft een buitenste laag ectoderm, een binnenste laag van endoderm en een kern van mesenchym. Iedere boog bevat een cartilagineus element, een aortaboogarteriesegment en een hersenzenuw geassocieerd met de bepaalde boog. Hieronder vallen bijvoorbeeld segmenten van hersenzenuwen V, VII, IX en X. De farynxbogen worden gescheiden door ‘pharyngeal clefts’ en intern door ‘pharyngeal pouches’.

De eerste boog vormt de voorbijgaande Meckel’s en palatopterygoquadrate kraakbeen, die uiteindelijk de malleus en incus van het middenoor vormen. De tweede boog vormt het Reichert’s kraakbeen en later de stapes, m. stylohyoideus en het bovenste gedeelte van het os hyoideum. De derde farynxboog vormt het onderste gedeelte van het os hyoideum.

Het menselijk gezicht wordt gevormd tussen de 4^e en 10^e week door de fusie van vijf uitstulpingen: de frontonasale uitstulping, een paar maxillaire uitstulpingen, en een paar mandibulaire uitstulpingen. Gedurende de 5^e week ontwikkelt zich een paar dikke ectodermale nasale placodes op de frontonasale uitstulping die vervolgens invagineren om aanleiding te geven tot het ontstaan van de neusholtes. Hierdoor wordt de nasale uitstulping verdeeld in een mediaal- en lateraal gedeelte. Het mediale gedeelte geeft later gestalte aan de neusbrug, het filtrum en het primaire palatum. Uit het laterale gedeelte ontstaat de maxillaire uitstulpingen die het grootste deel van de wangen vormen.

Iedere ‘pouch’ van een farynxboog vormt ook een structuur in de volwassen vorm. Zo vormt de eerste ‘pouch’ het trommelvlies en de buis van Eustachius. De tweede ‘pouch’ zorgt ervoor dat de tonsillen zich vormen. De derde ‘pouch’ geeft aanleiding tot het ontstaan van de thymus en de inferiore glandulae parathyroideae. De vierder ‘pouch’ vormt de superiore glandulae parathyroideae. De schildklier vormt zich als een ventrale, endodermale evaginatie van de farynx. Het punt van evaginatie kan men op volwassen leeftijd terugvinden als het foramen coecum op het bovenste oppervlakte van de tong. De tong ontstaat uit endodermale zwellingen op de bodem van de farynx. Het voorste tweederde gedeelte ontstaat uit de eerste boog, het achterste eenderde gedeelte ontstaat uit de derde en vierde boog.

Slechts de eerste faryngeale ‘cleft’ (ruimte tussen twee faryngeale bogen) vormt de meatus acusticus externus, maar de overige faryngeale ‘clefts’ oblitereren normaliter.

Het skelet van het hoofd en de pharynx is opgebouwd uit het neurocranium (de botten die het brein en de sensorische organen beschermen en ondersteunen) en het viscerocranium (de botten van het gezicht en de faryngeale bogen).

Verder zijn er twee typen bot in het hoofd, namelijk enchondraal bot en dermaal bot. Het eerste type ontstaat uit cartilagineus weefsel en verkalkt. Dit proces wordt enchondrale ossificatie genoemd. Alle botten die ontstaan volgens dit proces worden tezamen het chondrocranium genoemd. Het tweede type bot ontstaat via intramembraneuze ossificatie direct in het mesenchym. De kaak en de schedel bestaan bijna volledig uit dermaal bot. Veel skeletachtige structuren in het hoofd wijken af van de rest van het lichaam omdat ze gevormd worden uit ‘neural crest cells’ en niet uit mesoderm, zoals de rest van het lichaam.

Waaruit bestaat de ontwikkeling van de oren? - Chapter 18

Het oor is een structuur met meerdere embryologische origines. Zo ontstaan het externe- en het middenoor uit de eerste twee farynxbogen, terwijl het binnenoor ontstaat uit een ectodermale oorplacode die aan beide zijden van de neurale buis ontstaat ter hoogte van het uiteindelijke rhombencephalon. Aan het einde van de derde week invagineert deze oorplacode en breekt af om een oorvesikel (otocyste) te vormen. Deze differentieert snel in drie onderdelen, namelijk een dunne ductus endolymphaticus, het vergrote pars superior en een pars inferior. Vanaf de vierde tot de zevende week differentieert dit pars superior om de drie semicirculaire kanalen en de utriculus te vormen. Het pars inferior verlengt en krult zich op om de ductus cochlearis distaal en de sacculus proximaal te vormen. Alle structuren die ontstaan uit deze otocyste worden gezamenlijk het membraneuze labyrint genoemd. De oorplacode geeft ook aanleiding tot het ontstaan van de sensibele ganglia van de n. vestibulocochlearis (n. VIII).

Vanaf week 9 tot week 23 verkalkt de otische capsule, een mesenchymale condensatie die het membraneuze labyrint omgeeft, om het benige labyrint te vormen in het petreuze gedeelte van het os temporale. De eerste faryngeale boog verlengt zich om de recessus tubotympanicus te vormen, die vervolgens differentieert in de tympanische holte en de buis van Eustachius. De malleus en incus worden gevormd uit de eerste faryngeale boog, terwijl de stapes ontstaat uit de tweede boog.

De auriculus (pinna) van het externe oor vormt zich uit zes auriculaire ‘hillocks’, die ontstaan gedurende de zesde week op de laterale randen van de eerste en tweede faryngeale boog. De eerste faryngeale ‘cleft’ verlengt zich om het primordium van het externe oorkanaal te vormen. Het trommelvlies bestaat uit drie lagen, namelijk een externe laag van ectoderm, een middelste laag van ectoderm die is ontstaan uit ‘neural crest cells’ en een binnenste laag van endoderm.

Het oor is een structuur met meerdere embryologische origines. Zo ontstaan het externe- en het middenoor uit de eerste twee farynxbogen, terwijl het binnenoor ontstaat uit een ectodermale oorplacode die aan beide zijden van de neurale buis ontstaat ter hoogte van het uiteindelijke rhombencephalon. Aan het einde van de derde week invagineert deze oorplacode en breekt af om een oorvesikel (otocyste) te vormen. Deze differentieert snel in drie onderdelen, namelijk een dunne ductus endolymphaticus, het vergrote pars superior en een pars inferior. Vanaf de vierde tot de zevende week differentieert dit pars superior om de drie semicirculaire kanalen en de utriculus te vormen. Het pars inferior verlengt en krult zich op om de ductus cochlearis distaal en de sacculus proximaal te vormen. Alle structuren die ontstaan uit deze otocyste worden gezamenlijk het membraneuze labyrint genoemd. De oorplacode geeft ook aanleiding tot het ontstaan van de sensibele ganglia van de n. vestibulocochlearis (n. VIII).

Waaruit bestaat de ontwikkeling van de ogen? - Chapter 19

De ogen ontstaan gedurende de 4^e week uit een paar van laterale groeven, de optische sulci, die evagineren uit het prosencephalon om de optische vesikels te vormen. Zodra het distale uiteinde van de optische vesikel het oppervlakte ectoderm bereikt, invagineert het, waardoor de vesikel wordt omgevormd tot een optische beker die verbonden is met het prosencephalon middels een ‘optic stalk’. Het naburig gelegen oppervlakte-ectoderm verdikt zich om een lensplacode te vormen, waarna deze invagineert en loslaat om de lens te vormen. De achterste cellen van de lens vormen de anterioposterior gerichte primaire lensvezels. De voorste cellen van de lens bedekken de lens en geven oorsprong aan de secundaire lensvezels, die uiteindelijk het grootste deel van de lens gaan uitmaken.

De binnenwand van de optische beker geeft aanleiding tot het ontstaan van de retina, terwijl de buitenwand zorgt voor het ontstaan van de dunne, melanine-bevattende pigmentlaag. De differentiatie van de neurale retina vindt plaats vanaf de zesde week tot de achtste maand. Zes types neuronale cellen en één type glia-cel (Muller) worden geproduceerd in het buitenste deel van de neurale retina, die drie cellagen vormen in de volwassen retina, namelijk de ganglion-cellaag, de binnenste kernlaag (met de amacriene, horizontale en bipolaire cellen), en een buitenste kernlaag (met de staafjes en kegeltjes). Axonen van de neurale retina groeien door de ‘optic stalk’ om de n. opticus te vormen.

De ontwikkelende lens en retina worden van bloed voorzien door een terminale tak van de a. ophtalmica, de a. hyaloideus, die de optische vesikel binnentreedt via een groeve die wordt aangeduid met de naam ‘choroideal fissure’. Deze arterie vormt uiteindelijk de a. centralis retinae. Bij de differentiatie van de optische vesikel wordt er mesenchym gevormd die zorgen dat de choroidea en de sclera ontstaan. Verder ontstaat ook het pupillaire membraan, die degenereert en aanleiding geeft tot het ontstaan van de pupil. De rand van de optische beker differentieert zich in de iris en het corpus ciliare. Mesoderm dat direct naast de optische beker ligt, differentieert zich in de 5^e en 6^e week in de extrinsieke oogspieren.

De ogen ontstaan gedurende de 4^e week uit een paar van laterale groeven, de optische sulci, die evagineren uit het prosencephalon om de optische vesikels te vormen. Zodra het distale uiteinde van de optische vesikel het oppervlakte ectoderm bereikt, invagineert het, waardoor de vesikel wordt omgevormd tot een optische beker die verbonden is met het prosencephalon middels een ‘optic stalk’. Het naburig gelegen oppervlakte-ectoderm verdikt zich om een lensplacode te vormen, waarna deze invagineert en loslaat om de lens te vormen. De achterste cellen van de lens vormen de anterioposterior gerichte primaire lensvezels. De voorste cellen van de lens bedekken de lens en geven oorsprong aan de secundaire lensvezels, die uiteindelijk het grootste deel van de lens gaan uitmaken.

Leeswijzer bij Larsen's Human Embryology van Schoenwolf e.a.

Over het boek

Opbouw van het boek

• Het boek werkt als een goed georganiseerde, eenvoudige gids voor dit zeer complexe onderwerp, waarbij de nadruk wordt gelegd op de klinische toepassing van embryologie en het op een gemakkelijk verteerbare manier presenteert.

• Duidelijke beschrijvingen en verklaringen van menselijke embryonale ontwikkeling, gebaseerd op alle actuele wetenschappelijke ontdekkingen en begrippen

Gebruik van het boek

• Het boek is geschreven voor het academische onderwijs, maar kan uiteraard ook dienen als naslagwerk in de (para)medische wetenschap of in de praktijk.

Historie van het boek

Gegevens bij de 5e druk:

• Auteur(s): Gary C. Schoenwolf PhD, Steven B. Bleyl MD, PhD, Philip R. Brauer PhD, Philippa H. Francis-West PhD

• ISBN: 9781455706846

• Jaar van uitgave: 2014

• Aantal hoofdstukken: 20

Gegevens bij de 4e druk:

• Auteur(s): Gary C. Schoenwolf PhD, Steven B. Bleyl MD, PhD, Philip R. Brauer PhD, Philippa H. Francis-West PhD

• ISBN: 9780443068119

• Jaar van uitgave: 2009