Samenvatting bij de 2e druk van Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach van Boron en Boulpaep

Medische Fysiologie - De bouwstenen van de fysiologie - BulletPoints - Chapter 1

• Fysiologie is de studie naar het functioneren van organismes, waarbij ook de organen, cellen en moleculen betrokken zijn. Fysiologie houdt zich bezig met levende organismes, welke vier kenmerken hebben. Fysiologie is ook betrokken bij het bepalen van de functie van een gen. Als een fysiologische parameter beïnvloedt wordt door verschillende genen wordt dit polymorfisme genoemd.

• Orgaansystemen moeten samenwerken. Hiervoor is communicatie tussen organen en cellen noodzakelijk. Deze communicatie gaat meestal op moleculair niveau. Alles wordt georganiseerd door het genoom.

• Een organisme heeft een milieu exterieur wat in contact staat met de buitenwereld en een milieu interieur dat is afgescheiden van de buitenwereld en waarin de cellen en weefsels zich bevinden. Het milieu interieur wordt ook wel extracellulaire vloeistof genoemd en speelt een belangrijke rol bij het constant houden van vitale parameters.

• Levende wezens wisselen stoffen en energie uit met de omgeving. Levende wezens kunnen signalen van buiten ontvangen en daarop reageren. Levende wezens kunnen zich ontwikkelen en voortplanten. Levende wezens kunnen zich aanpassen aan veranderende omstandigheden.

• Homeostase is het controleren van vitale parameters. Homeostase wordt voor een groot deel door negatieve terugkoppeling geregeld. Dit bestaat uit vier onderdelen:

1. de input waarde wordt gemeten;

2. de input waarde wordt vergeleken met een referentiewaarde, die setpoint wordt genoemd zodat het verschil tussen deze waardes kan worden bepaald;

3. vervolgens wordt gekeken wat en hoeveel er aan gepast moet worden;

4. en ten slotte wordt een effector mechanisme geactiveerd dat tegenovergesteld is aan het input signaal zodat de parameter richting het setpoint verschuift.

Soms wordt ook positieve terugkoppeling gebruikt. Een kenmerk van homeostase is dat er meerdere systemen zijn voor één parameter, dit heet redundantie.

• Als het in stand houden van homeostase geen energie kost, noemen we het een equilibrium. Als een parameter gereguleerd wordt en zo in de steady state gehouden wordt, kost dit wel energie. Dit wordt non-equilibrium genoemd.

• Het belang van het lichaam gaat altijd vóór het belang van een specifiek orgaan, vandaar dat als parameters elkaar tegenwerken, de parameter die het belangrijkst is voor het lichaam altijd voorrang krijgt. De mogelijkheid om te reageren op aanpassingen is afhankelijk van de flexibiliteit, welke onder andere wordt beïnvloed door vroegere omstandigheden waaraan het genoom zich heeft aangepast.

Medische Fysiologie - De bouwstenen van cellen - BulletPoints - Chapter 2

• Het cytoplasma heeft unieke eigenschappen, die anders zijn dan de omgeving van de cel. Dit verschil wordt mogelijk gemaakt door de plasmamembraan, welke impermeabel is voor grote moleculen en selectief permeabel voor kleine moleculen. Naast deze vorm van passief transport, kan er met behulp van actief transport ook gezorgd worden voor een gradiënt tussen het cytoplasma en de omgeving van de cel.

• De plasmamembraan is opgebouwd uit eiwitten en lipiden, voornamelijk fosforlipiden. Deze bestaan uit een glycerolketen gebonden aan drie hydroxylgroepen, waarvan er twee met behulp van esterbindingen gebonden zijn aan vetzuren of acylgroepen en één gebonden is aan een fosfaatgroep met hieraan een klein molecuul. Dit kleine molecuul wordt ook wel hoofdgroep genoemd en bepaald meestal de naam en de belangrijke eigenschappen van het fosforlipide. Vetzuren zijn hydrofoob, maar hoofdgroepen zijn hydrofiel, waardoor fosforlipiden amfipathische moleculen zijn (zowel hydrofoob als hydrofiel).

• Fosforlipiden zullen een lipiden bilaag vormen, waarbij de hoofdgroepen aan de buitenkant zitten en interactie met de waterige omgeving aangaan en de vetzuurstaarten zullen aan de binnenkant zitten, afgescheiden van het water. Detergenten zijn ook amfipatisch en kunnen hierdoor interactie aan gaan met de fosforlipiden en zo de plasmamembraan afbreken.

• Transmembraaneiwitten bevinden zich in de membraan en zijn meestal hydrofobe alfa-helices. Sommige membraaneiwitten kunnen zich bewegen over de bilaag. Membraaneiwitten kunnen zowel integraal als perifeer verbonden zijn met de plasmamembraan. Enkele membraaneiwitten kunnen zich verplaatsen over de bilaag. Integrale membraaneiwitten kunnen dienen als receptoren, kunnen dienen als adhesiemoleculen, kunnen helpen bij het transport van wateroplosbare substanties over de membraan, kunnen enzymen zijn, kunnen helpen bij intracellulaire signalering en kunnen een cytoskelet vormen.

• Geladen moleculen kunnen niet getransporteerd worden over de fosforlipiden bilaag.

• Organellen vervullen diverse functies binnen de cel. De kern is belangrijk voor de genetische informatie, lysosomen zijn belangrijk voor de afbraak, mitochondriën zijn betrokken bij oxidatieve energieproductie, het cytoplasma wordt in stand gehouden door het cytoskelet, intermediaire filamenten zorgen voor structuur, microtubili zorgen naast structuur ook voor sub cellulaire mobiliteit en daarnaast bevat iedere cel actine en myosine.

• Secretoire en membraaneiwitten worden gemaakt met behulp van het ruw endoplasmatisch reticulum. Signaalherkenning en translocatiemachinerie spelen een belangrijke rol bij eiwitsynthese en translocatie, wat gelijktijdig plaatsvindt. Insertie van membraaneiwitten heeft start en stopsequenties nodig. Nieuw gesynthetiseerde eiwitten ondergaan post-translationele modificatie en vouwing in het lumen van het RER. Secretoire en membraaneiwitten volgen de secretoire pathway door de cel, die door carrier vesicles gecontroleerd wordt.

• Nieuw gesynthetiseerde eiwitten worden opgeslagen in het trans-golgi netwerk. Een mannose 6-fosfaat marker zorgt voor transport van hydrolytische enzymen naar lysosomen. Extracellulair materiaal wordt met behulp van endocytose in cellen getransporteerd.

• Epitheel cellen vormen de barrière tussen intern en extern milieu en zijn polair geladen.

Medische Fysiologie - Signaaltransductie - BulletPoints - Chapter 3

• Communicatie tussen cellen is essentieel. Externe signalen kunnen functioneren als chemische messengers. Deze binden meestal aan receptoren op de celmembraan en triggeren hiermee een intracellulaire cascade waarbij second-messengers betrokken zijn. Hydrofobe messengers hebben daarentegen vaak een receptor in de kern of het cytosol.

• Een hormoon is een substantie die geproduceerd wordt in één weefsel of orgaan, wordt vrijgelaten in het bloed en getransporteerd naar andere organen (targets), waar ze een bepaalde respons teweeg brengen.

• Communicatie kan op verschillende manieren plaatsvinden. Endocriene communicatie gaat via het bloed, paracriene communicatie gaat over korte afstand en autocriene communicatie heeft zijn functie op dezelfde cel als waardoor het molecuul wordt uitgescheiden.

• Er zijn vier typen chemicaliën die kunnen functioneren als extracellulaire signaalmoleculen:

1. Amines

2. Peptiden en eiwitten

3. Steroïden

4. Andere kleine moleculen

• Receptoren kunnen worden ingedeeld in vier categorieën gebaseerd op hun mechanismen van signaaltransductie:

1. Ligand-gated ion kanalen

2. G eiwit gekoppelde receptoren

3. Katalytische receptoren

4. Nucleaire receptoren

• Signaaltransductie vindt plaats in 6 stappen:

1. Herkenning

2. Transductie (vaak met behulp van second messengers)

3. Transmissie

4. Modulatie (mogelijk met kinasen en fosfatasen)

5. Respons

6. Terminatie

• Daarnaast kunnen cellen ook communiceren via directe verbindingen tussen cellen. Dit kan door middel van gap junctions, adhering junctions en tight junctions. Daarnaast zijn er ook nog membraan geassocieerde liganden.

• Second messengers zijn ideaal voor amplificatie van het signaal en integratie van responsen tussen verschillen celtypes. Veel second-messengers binden aan receptoren die fosfoïnositide afbraak activeren. Inositol trifosfaat maakt calcium vrij dat intracellulaire opslagen was. Calcium kan vervolgens weer calmoduline afhankelijke eiwit kinasen activeren. Diacylglycerol kan samen met calcium proteïne kinase C (PKC) activeren.

• Een signaal kan zowel een genomisch als een nongenomisch signaal zijn.

• Ligand-gated ion kanalen zetten een chemisch signaal om in een elektrisch signaal.

• G-eiwitten zijn heterotrimeren die bestaan uit combinaties van verschillende alfa, bèta en gamma subunits. Activatie van G-eiwitten verloopt via een cyclus. Geactiveerde alfa subunits kunnen verschillende effectoren activeren of juist inactiveren, waaronder: enzymen, ionkanalen en membraanmechanismen. Daarnaast kan de bèta-gamma subunit ook effectoren activeren.

• Bij signalering zijn ook kleine GTP-bindende eiwitten betrokken. Deze kunnen worden geïnactiveerd met behulp van GTPase activating proteins (GAPs) en kunnen worden geactiveerd met behulp van guanine nucleotide exchange proteins (GEFs). Deze GTP-bindende eiwitten zijn vaak ontregeld bij kanker.

• cAMP kan de activiteit van eiwit kinase A (PKA) verhogen. cAMP is een second messenger van G-eiwitten. PKA kan serines en threonines fosforyleren.

• cGMP is ook een second messenger en kan non selectieve kation kanalen in de retina stimuleren.

• Arachidonzuur en eicosanoïden kunnen ook functioneren als second messengers van G-eiwitten. Fosfolipase A2 is het enzym dat verantwoordelijk is voor het vrijlaten van arachidonzuur, terwijl cyclooxygenases, lipoxygenases, en epoxygenases de formatie van biologisch actieve eicosanoïden reguleren. Eicosanoïden worden getermineerd door degradatie.

• Prostaglandines, prostacyclines en thromboxanen (cyclooxygenase producten) zijn vaso-actief, reguleren functioneren van bloedplaatjes en moduleren ion transport. Platelet-activating-factor (PAF) is een lipide mediator, die onafhankelijk van arachidonzuur kan functioneren. Leukotrines (5-lipoxygenase producten) hebben een grote rol in de inflammatoire respons.

• HETEs en EETs (epoxygenase producten) verhogen het vrij maken van calcium, wat intracellulair was opgeslagen en verhogen celproliferatie.

• Er zijn vijf types catalytische receptoren:

1. Receptor guanylyl cyclasen

2. Receptor serine/threonine kinasen

3. Receptor tyrosine kinasen

4. Tyrosine-kinase-geassocieerde receptoren

5. Receptor tyrosine fosfatasen

• Steroïde en thyroïde hormonen gaan de cel in en binden hier aan een receptor in het cytoplasma of de kern.

Medische Fysiologie - Regulatie van genexpressie - BulletPoints - Chapter 4

• Er is sprake van weefsel-specifieke genexpressie in ons lichaam. De expressie levels binnen weefsels veranderen van tijd tot tijd afhankelijk van stimuli, er is dus sprake van induceerbare genexpressie.

• DNA wordt zowel gebruikt voor het opslaan van genetische informatie, als voor genexpressie. Genexpressie bestaat uit twee processen: transcriptie en translatie. Transcriptie vindt plaats in de kern en translatie vindt plaats op ribosomen in het cytoplasma. mRNA wordt getransporteerd van de kern naar het cytoplasma om dit mogelijk te maken.

• Aan de 5’ kant van een gen bevindt zich een 5’ flanking regio en aan de 3’ kant een 3’ flanking regio. Genexpressie wordt vaak gereguleerd vanuit deze regio’s waar zich regulatoire elementen bevinden. Transcriptie begint aan de transcriptie initiatie site en eindigt bij de transcriptie terminatie site. Na de transcriptie terminatie site bevindt zich een polyadenylatie signaal. Eerst wordt er een primair transcript afgeschreven van het gen. Dit wordt vervolgens omgezet in mRNA. Hiervoor wordt pre-mRNA splicing gedaan waarbij de introns worden verwijderd. Ook wordt er een 5’ methyl cap toegevoegd, die betrokken is bij transport naar het cytoplasma en translatie. Vervolgens wordt er een klieving uitgevoerd van 20 nucleotiden van het polyadenylatie signaal aan het 3’ uiteinde. Ten slotte wordt er een poly(A) staart toegevoegd.

• DNA is vaak verpakt in chromatine. Chromatine bestaat uit DNA met histonen en andere nucleaire eiwitten. Histon worden zo opgerold dat er octameren ontstaan waarin DNA ligt opgeslagen, een nucleosoom. Voordat dit DNA getranscribeerd kan worden is chromatine remodeling vereist. Dit kan plaatsvinden door acetylatie van het DNA. Histon acetyltransferases (HATs) kunnen histonen acetyleren en hiermee transcriptie bevorderen. Histone deacetylases (HDACs) verwijderen deze acetylgroepen juist. Daarnaast kan chromatine remodeling ook plaatsvinden met behulp van de SWI/SNF eiwitfamilie.

• Genexpressie bestaat uit 8 stappen:

1. Chromatine remodeling

2. Transcriptie initiatie

3. Transcriptie elongatie

4. Transcriptie terminatie

5. RNA bewerking

6. Transport van de kern naar het cytoplasma

7. Translatie

8. mRNA degradatie

• Transcriptie factoren zijn eiwitten die transcriptie reguleren. Deze binden aan specifieke sequenties op het DNA, regulator elementen. Wanneer deze eiwitten aan het DNA binden kunnen ze transcriptie stimuleren én inhiberen.

• Genen worden getranscribeerd door het enzym RNA polymerase. Pol II zorgt voor transcriptie tot mRNA. Er zijn algemene transcriptie factoren nodig, waarmee Pol II kan binden aan het DNA. Het complex van transcriptiefactoren en het polymerase wordt basale transcriptie machinerie, RNA polymerase holoenzym of pre initiatie complex genoemd. Dit complex bindt aan de gen promotor op het DNA.

• De promotor bepaald zowel de locatie waar transcriptie begint als de richting waarin transcriptie plaatsvindt. Bijna iedere promotor bevat een TATA box.

Medische Fysiologie - Watertransport en opgeloste stoffen - BulletPoints - Chapter 5

• De vloeistof in cellen wordt intracellulaire vloeistof (ICF) genoemd en de vloeistof om de cellen heen wordt extracellulaire vloeistof genoemd (ECF). ECF bestaat uit bloedplasma, interstitiële vloeistof en trans cellulaire vloeistof. Een membraan is noodzakelijk om het verschil tussen deze vloeistoffen in stand te houden. Intracellulaire vloeistof bevat veel kalium en weinig natrium en chloor, terwijl extracellulaire vloeistof juist veel natrium en chloor bevat en weinig kalium.

• Het bloedvolume wordt bepaald door het plasmavolume (~3L) en de erythrocyten, leukocyten en bloedplaatjes (~2,5L) welke gezamenlijk ook wel hematocriet genoemd worden.

• Osmolaliteit is de concentratie van alle opgeloste deeltjes in een vloeistof.

• Een substantie kan passief van het ene compartiment naar het andere diffunderen als er genoeg drijvende kracht is en de membraan permeabel is voor deze substantie. Deze kracht kan chemisch zijn (osmose) of elektrisch. Het wordt daarom de elektrochemische gradiënt genoemd. Unigerichte flux is transport dat één kant uit gaat en net flux is de totale som van transport, dus zowel influx (transport de cel in) als efflux (transport de cel uit). Als er geen netto transport is, is er sprake van een equilibrium. Steady state houdt in dat er wél krachten heersen, maar het transport blijft in evenwicht. Hiervoor wordt vaak gebruik gemaakt van een actieve pomp.

• Het verschil in voltage over het membraan wordt de membraanpotentiaal genoemd. Als deze nul is, zal de substantie in evenwicht zijn. De Nernstvergelijking wordt gebruikt om de omstandigheden te beschrijven waarbij een ion in equilibrium is.

• Meestal zijn transportsystemen te complex om een eenduidige relatie te leggen tussen de transportsnelheid en de drijvende kracht op een ion. De meest simpele vorm, namelijk diffusie, kan hier wel voor gebruikt worden. De snelheid waarmee ongeladen, hydrofobe moleculen kunnen diffunderen door de bilipidenlaag van het celmembraan, wordt flux genoemd. Flux wordt uitgedrukt in het aantal mol van stof X dat per tijdseenheid een bepaalde oppervlakte doorkruist. Een hogere flux is mogelijk bij een hogere deeltjescoëfficiënt (oplosbaarheid in lipiden), een hogere diffusiecoëfficiënt (vlotte beweging door het membraan) en een kleinere dikte van het membraan (kortere afstand). Deze drie factoren worden gecombineerd in de permeabiliteitscoëfficiënt, omschreven in Fick’s wet.

• De meeste ionen kunnen niet zomaar passief diffunderen door de bilipidenlaag van het celmembraan. Hier zijn speciale routes voor nodig. Meestal wordt gebruik gemaakt van geïntegreerde membraanproteïnes. Er bestaan drie soorten:

1. Poriën die altijd openstaan. Dit zijn rechte, open buisjes.

2. Kanalen die open en dicht kunnen door middel van barrières/poorten, ook wel ionkanalen genoemd.

3. Transporteiwitten (carriers), waarbij minstens twee poorten de doorgang blokkeren. Deze staan nooit tegelijk open. Binnen de poorten bevindt zich een compartiment waar bindingsplaatsen voor ionen zitten.

Het aantal deeltjes dat kan diffunderen door het celmembraan is het hoogst bij poriën, daarna bij ionkanalen en het laagste bij transporteiwitten. Echter je hebt ze alle drie nodig.

• Ionkanalen bevatten meerdere onderdelen. Allereerst is er de poort die open en dicht kan, waarbij het eiwit een andere conformatie aanneemt. Daarnaast heeft het kanaal vaak één of meerdere sensoren die verschillende signalen kunnen verwerken. Deze signalen bepalen of het kanaal open of dicht moet staan. Een derde component van het kanaal is een selectiviteitsfilter dat bepaalde ionen wel of niet laat passeren. Als laatste bevat dit kanaal ook een doorlopende structuur: een open-kanaal porie.

• Transporteiwitten hebben specifieke bindingen voor één of een klein aantal opgeloste stoffen. Ze kunnen zorgen voor vergemakkelijkte diffusie, cotransport of uitwisseling (exchanger). Alle transporteiwitten die geen ATP verbruiken of elektronen nodig hebben, vallen onder dezelfde groep; de Solute Carrier (SLC) superfamily.

• De vergemakkelijkte diffusie kan alleen passief plaatsvinden. Daarbij is er een vast aantal transporters beschikbaar en hebben die een beperkte snelheid. Dit betekent dat er een maximum verbonden zit aan de influx, in tegenstelling tot de normale diffusie. Dit maximum is te vergelijken met de verzadiging van enzymen. Hier is de Michaelis-Menten formule op toe te passen.

• Actief transport is het verplaatsen van een substantie tegen de elektrochemische gradiënt in. Bij primair actief transport wordt een energetische reactie gebruikt (meestal ATP-hydrolyse). Bij secundair actief transport wordt de energiewinst van een passief proces gebruikt om een actief proces mogelijk te maken. Typisch primair actief transport is een pomp. Meestal worden deze door ATP-hydrolyse gedreven en worden daarom ATP-asen genoemd. Als er meer positieve lading de cel uit wordt verplaatst, wordt dit een elektrogenetisch proces genoemd. Als de lading die naar binnen en buiten gaat gelijk aan elkaar is, wordt dit een gelijkende pomp genoemd.

• In de mitochondria kan ATP gemaakt worden uit NADH en FADH2. Hierbij wordt H+ afgesplitst van NADH of FADH2, welke vervolgens door een H+-transporterende ATPase (ATP synthase) de cel in getransporteerd worden. Hierbij wordt 2,5 ATP gemaakt per NADH en 1,5 ATP per FADH2. Deze pomp wordt de F-type pomp genoemd.

• Secundair actief transport kan plaatsvinden met behulp van cotransporters of antiporters (exchangers). Cotransporters transporteren meerdere ionen dezelfde richting op, terwijl bij antiporters het transport in verschillende richtingen verloopt. Dankzij de elektrochemische gradiënt van het ene ion, kan het andere ion als het ware meeliften.

• De natrium-kalium pomp is belangrijk voor het in stand houden van de elektrochemische gradiënt. In de eerste plaats doordat het 3 Na+ de cel uit transporteert, en slecht 2 K+ de cel in. Hierdoor komt er meer kalium in de cel dan buiten de cel, waardoor kalium door de kaliumporiën weer de cel uit gaat, wat een grote bijdrage heeft aan de negatieve lading in de cel.

• Watertransport is altijd passief en vindt plaats door middel van osmose. De osmolaliteit, de concentratie van opgeloste stoffen, bepaalt of en hoeveel water er getransporteerd wordt. Het verschil in osmolaliteit tussen de binnenkant en de buitenkant van de cel wordt osmotisch drukverschil genoemd. Met behulp van actief transport wordt dit verschil zo constant mogelijk gehouden, omdat zwelling of krimping van de cel schadelijk kan zijn voor het functioneren. Bij krimping (hyperosmolariteit in de cel) wordt een proces ingeschakeld dat regulatoire volume verhoging (RVI) heet. Hierbij zijn onder andere de Na-H exchanger en de Na/K/Cl cotransporter betrokken. Bij zwelling (hypo-osmolariteit in de cel) wordt een proces ingeschakeld dat regulatoire volume verlaging (RVD) heet. Hierbij wordt vaak gebruik gemaakt van de K/Cl cotransporter en de kalium en chloride kanalen. Naast deze aanpassing op de korte termijn, kan er ook chronische aanpassing plaatsvinden door middel van accumulatie van osmolyten (organische oplosmiddelen).

• Een isotone oplossing heeft dezelfde effectieve osmolaliteit als de referentievloeistof; een hypertone oplossing heeft een hogere effectieve osmolaliteit als de referentievloeistof; en een hypotone oplossing heeft een lagere effectieve osmolaliteit als de referentievloeistof. Effectieve osmolaliteit wordt ook wel toniciteit genoemd.

• De hoeveelheid water in het lichaam heeft voornamelijk invloed op de osmolatiliteit, terwijl de ECF vooral beïnvloed wordt door de natrium concentratie.

• Epitheel scheidt het milieu exterieur (ECF) af van de buitenwereld. Epitheel bestaat uit een ononderbroken laag cellen die aan elkaar verbonden zijn. Deze verbindingen zijn selectief permeabel, waardoor stoffen uitgewisseld kunnen worden. De apicale membraan wordt ook wel borstelgrens, mucosale membraan of luminale membraan genoemd, terwijl de basolaterale membraan ook wel serosale of peritubulaire membraan wordt genoemd.

• Als een substantie via de basolaterale en apicale membraan getransporteerd wordt, heet dit transcellulair transport. Paracellulair transport is transport door tight junctions en laterale intercellulaire ruimtes.

• De Na-K pomp bevindt zich aan de basolaterale zijde van de cel (behalve bij de choroid plexus) en ook de K kanalen zijn hier te vinden.

Medische Fysiologie - Celmembraan en elektrofysiologie - BulletPoints - Chapter 6

• Over de meeste plasmamembranen staat een membraanpotentiaal. Hiervan wordt gebruik gemaakt bij actiepotentialen. De lading over de membraan wordt uitgedrukt in Coulomb (C). De aantrekkingskracht tussen twee ionen (F) is irreversibel met de dielektrische constante.

• Het elektrische veld (E) is het elektrisch potentiaalverschil over de membraan gedeeld door de afstand over de membraan.

• De membraanpotentiaal in evenwicht, zonder dat er netto transport plaatsvindt over de membraan, wordt de rustpotentiaal genoemd.

• Elektrogene transporters zijn iontransporters die ervoor zorgen dat er een membraanpotentiaal ontstaat. Ze verbruiken energie in de vorm van ATP om de membraanpotentiaal in stand te houden (vaak tegen de concentratiegradiënt in). Daarbij kunnen cellen ook secundaire actieve transporters hebben, die ook elektrogeen zijn. Onderzoek heeft uitgewezen dat de primaire energiebron van het membraanpotentiaal niet het pompen van ionen is, maar potentiele energie, opgeslagen in de concentratiegradiënt.

• Er zijn veel modellen gemaakt om de membraanpotentiaal en de concentratiegradiënt te bekijken van verschillende ionen. Hieruit is de Nernstvergelijking voortgekomen. Deze vergelijking kan voorspellen wat de membraanpotentiaal zal zijn, als de concentraties van een ion bekend zijn. De membraanpotentiaal wordt ook bepaald door de relatieve permeabiliteit van het celmembraan ten opzichte van de verschillende ionen. Toen ionkanalen nog niet ontdekt waren, was er ook een manier om het membraanpotentiaal te voorspellen. Gedacht werd dat dit ging via elektrodiffusie. Hiermee kon het redelijk nauwkeurig bepaald worden.

• Volgens de wet van Ohm is de ion current proportioneel met de elektrochemische drijvende kracht.

• De capacitatieve current (Ic) is proportioneel met de snelheid van voltage veranderingen over de membraan.

• Een voltage clamp is een methode om de totale membraan current (Im) over een celmembraan te bepalen.

• Met een patch-clamp kan de membraanpotentiaal over één enkel ion-kanaal worden bepaald. Hierbij moet rekening gehouden worden met het feit dat deze kanalen zowel open als gesloten kunnen zijn.

• Ionkanalen kunnen worden ingedeeld op basis van elektrofysiologische, farmacologische en fysiologische liganden, op basis van hun intracellulaire messengers en sequentie homologie.

• Veel kanalen worden gevormd door een radiale symmetrische verdeling van subunits of domeinen om een centrale porie.

• Gap junctions zijn kanalen die gemaakt zijn van twee connexonen, welke bestaan uit zes identieke subunits die connexinen worden genoemd. Als deze dimeren bestaan uit twee dezelfde hexameren is dit een homotypisch kanaal. Terwijl een dimeer met twee verschillende hexameren een heterotypisch kanaal wordt genoemd.

• Nicotine acetylcholine receptorkanalen zijn alfa-2-beta-gamma-delta pentameren die gemaakt zijn van vier homologe subunits.

• Met behulp van een dendrogram kan de relatie tussen ionkanalen worden weergegeven. Orthologe genen geven aan dat twee genen in verschillende organismen mogelijk dezelfde functie hebben.

• Hydrofobe domeinen van kanaaleiwitten zitten vaak in de membraan.

• Er zijn veel verschillende soorten kanalen waarvan de volgende de meest voorkomende zijn:

  • Connexines

  • Kalium kanalen

  • HCN, CNG en TRP kanalen

  • Voltage-gated natrium kanalen

  • Voltage-gated calcium kanalen

  • Ligand-gated kanalen

Medische Fysiologie - Elektrisch exciteren en actiepotentiaal - BulletPoints - Chapter 7

• Een actiepotentiaal is een tijdelijke depolarisatie veroorzaakt door depolarisatie boven een bepaalde drempelwaarde. De drempelwaarde, amplitude, tijdsverloop en duur van een actiepotentiaal zijn afhankelijk van:

  • Het openen en sluiten van specifieke ionkanalen en hun permeabiliteit

  • Intracellulaire en extracellulaire ion concentraties, van ionen die deze ionkanalen passeren

  • Eigenschappen van de membraan zoals capaciteit, weerstand en geometrie van de cel.

• In tegenstelling tot actiepotentialen, bestaan er ook gegradeerde responsen, waarvan de respons proportioneel is met de intensiteit en deze wordt minder wanneer de afstand van het punt op het axon tot de stimulus groter wordt.

• Exciteerbaarheid van een zenuw of spier is afhankelijk van het product van kracht en duur van de stimulus én van de refractoire periode van de cellen. Actiepotentialen ontstaan door veranderingen in membraanpermeabiliteit van natrium en kalium, dit kan onder andere komen door het openen en sluiten van diverse ionkanalen.

• Het openen of sluiten van sommige ionkanalen is afhankelijk van het voltage. Natriumkanalen verzorgen de snelle depolarisatiefase van het actiepotentiaal. Deze kanalen kunnen worden geblokkeerd door neurotoxinen of lokale anesthetica. Calciumkanalen dragen in sommige cellen ook bij aan het actiepotentiaal en zijn betrokken bij elektrische en chemische koppeling aan mechanismen. Kaliumkanalen bepalen de rustpotentiaal en reguleren de frequentie en terminatie van actiepotentialen.

• De propagatie van elektrische signalen in het zenuwstelsel wordt veroorzaakt door lokale loops van de lading. Myeline zorgt voor een snelle propagatie van actiepotentialen over het axon. Daarnaast bepalen de eigenschappen van het membraan en het cytoplasma de snelheid van de propagatie.

Medische Fysiologie - Synaptische transmissie - BulletPoints - Chapter 8

• Elektrische signalen worden doorgegeven met behulp van synaptische transmissie. De regio tussen twee cellen waarover dit signaal moet worden doorgegeven, wordt synaps genoemd. Dit signaal kan elektrisch of chemisch (met behulp van een neurotransmitter) zijn.

• Dit signaal wordt doorgegeven van een presynaptische naar een post synaptische cel. Bij elektrische synapsen liggen deze ongeveer 3 nm uit elkaar (bijvoorbeeld een gap junction). Bij chemische synapsen liggen deze cellen ongeveer 30 tot 50 nm uit elkaar. Bij chemische synapsen wordt gebruik gemaakt van vesicles. Chemische signalering kan ionotroop of metabotroop zijn. Elektrische signalering gaat erg snel vanwege de korte afstand, terwijl chemische signalering langzamer is.

• Een elektrische synaps bestaat uit connexon kanalen (gap junctions). Als deze synaps twee kanten op kan verlopen, wordt dit een reciproke synaps genoemd. Als dit slecht één kant op kan verlopen, heet dit rectificerende synaps.

• Neurologische signalering kan slecht één kant op verlopen. Wel kunnen post synaptische cellen signalen afgeven om het functioneren van de presynaptische cel te beïnvloeden.

• Neurotransmitters kunnen zowel ionotrope als metabotrope receptoren activeren. Ionotrope receptoren functioneren veel sneller dan metabotrope receptoren. Ionotrope receptoren bestaan uit ionkanalen en metabotrope receptoren bestaan uit G-eiwitten.

• Neuromusculaire verbinden zijn speciale synapsen tussen motorneuronen en skeletspieren. Dit is een chemische synaps. Een motor unit bestaat uit alle spiervezels die geïnnerveerd worden door een axon van één motorneuron. De neuromusculaire verbinding of eind plaat is waar de axon contact maakt met de skeletspiervezel. Boutons zijn de uiteinden van deze plaat die contact maken met de spiervezels. Postjunctionele vouwingen vergroten de oppervlakte van de spierplasmamembraan in de post synaptische regio.

• Acetylcholine wordt gemaakt uit choline en acetyl coenzyme A met het enzym choline acetyltransferase. Acetylcholine wordt afscheiden in de actieve zone van de presynaptische membraan. Acetylcholine activeert nicotine acetylcholine receptoren, wat resulteert in een membraanpotentiaal op de postsynaptische regio. Dit signaal wordt ook wel eindplaat potentiaal genoemd.

• Excitatoire postsynaptische potentialen zijn kation selectief en leiden tot depolarisatie, terwijl inhibitoire postsynaptische potentialen anion specifiek zijn en leiden tot hyperpolarisatie.

• De nicotine acetylcholine receptor behoort tot de pentamere cys-loop receptor familie van ligand-gated ion kanalen. De acetylcholinereceptor wordt geactiveerd door binding van twee acetylcholinemoleculen.

• Facilitatie is een kortdurende verhoging van de EPP als reactie op een tijdelijke frequentieverhoging van zenuwstimulatie. Potentiatie is ditzelfde maar dan bij een langdurige frequentieverhoging waardoor de EPP langere tijd verhoogd zal zijn. Synaptische depressie is een tijdelijke verlaging van de efficiëntie van transmitterafgifte en daarmee een verlaging van de EPP respons.

• Neurotransmitters worden opgenomen, opgeslagen en afgegeven door vesicles. Ontluikende synaptische vesicles worden geproduceerd in een neuronaal cellichaam in een proces dat op de secretoire pathway lijkt. Aan het einde van de zenuwterminal worden deze vesicles dense-core secretoire granules genoemd.

• De release van neurotransmitters vindt plaats door exocytose van synaptische vesicles. Heropname of klieving van neurotransmitters inhibeert de functie van de neurotransmitters.

• Tetrodotoxine en saxitoxine zijn kleine guanidinium neurotoxines die natrium kanalen blokkeren en daarmee zorgen voor depolarisatie. Dendrotoxine heeft een tegenovergesteld effect en stimuleert acetylcholine afgifte.

• W-Conotoxine blokkeert calcium kanalen, die calcium influx in zenuwcellen mediëren. Hiermee wordt de synaptische transmissie geremd.

• Bacteriële toxinen zoals tetanus en botuline toxinen klieven eiwitten die betrokken zijn bij exocytose en voorkomen daarmee de fusie van synaptische vesicles.

• Zowel agonisten als antagonisten van de nicotine acetylcholinereceptor kunnen synaptische transmissie voorkomen. Daarnaast kunnen remmers van acetylcholinesterase de eindplaatpotentiaal vergroten en verlengen.

Medische Fysiologie - Spierweefsel en spiercellen - BulletPoints - Chapter 9

• Er zijn drie verschillende soorten spierweefsel: glad spierweefsel, skeletspierweefsel en hartspierweefsel. Deze drie soorten zijn fundamenteel verschillend van elkaar. Spieren kunnen gestimuleerd worden door chemische neurotransmitters, een paracriene factor of door elektrische stimulatie.

• Een myovezel is de kleinste contractiele unit van een skeletspier, en heeft meerdere nuclei. Hieromheen zit een beschermende laag, het endomysium. Een bundel van parallel gelegen myovezels vormt een fascicle. Een fascicle is ook omgeven door een beschermende laag, het perimysium. Veel fasciclebundels samen vormen een spier. Om de spier zit ook weer een laagje, het epimysium. Onder elk endomysium zit het plasmamembraan van de spiercel: het sarcolemma. Iedere spiercel heeft een laagje van dicht op elkaar gelegen cilindrische elementen, genaamd myofibrillen. Myofibrillen bestaan uit sarcomeren, die uit verschillende (myo)filamenten bestaan.

• Excitatie-contractie koppeling is het proces waarbij elektrische prikkeling van het membraan zorgt voor een toename van de calciumconcentratie in de cel. Actiepotentialen die aan de membraanoppervlakte van skeletspiercellen ontstaan komen via speciale openingen in de cel terecht. Dit zijn een soort tubes en heten transverse of t-tubuli. T-tubuli zitten om elke myofibril, bij de overgang van A- naar I-band. T-tubuli maken contact met twee cisternae (holtes), speciale regio’s van het sarcoplasmatisch reticulum (SR).

• Als er een actiepotentiaal binnenkomt in de t-tubuli wordt de triade (de combinatie van een t-tubulus en 2 cisternae) gedepolariseerd waardoor de L-type-calciumkanalen open gaan staan. Deze hebben een a-, b- en c-unit. Dan gebeuren er 2 dingen: calcium kan de cel in, en door de subunits gaat het calciumkanaal in het SR open staan. Dit kanaal heet ook wel de ryanodine-receptor omdat het geïnhibeerd kan worden door ryanodine. Nu komt calcium vanuit het SR de cel in. Dit gaat binden aan troponine-C waardoor dit van vorm verandert. De bindingsplaats komt nu vrij en er kunnen crossbridges tussen myofilamenten worden gemaakt.

• Er zijn dikke en dunne filamenten: actine (dun) en myosine (dik). Een sarcomeer is het gebied tussen twee Z-lijnen. In een dwarsdoorsnede is zichtbaar dat elk myosine is omgeven door zes actinefilamenten. De koppen van myosine zitten in hoeken van 60 graden, zodat ze goed georiënteerd zijn.

• De actinefilamenten zitten aan elkaar vast bij de Z-lijn. In de lichte banden van een sarcomeer zit alleen actine, en overlapt het niet met myosine. Actine bestaat uit twee rond elkaar gedraaide kralensnoeren, bestaande uit veel globulaire actine-eiwitten. Hier zitten myosine bindingsites op. Ook zit er een tropomyosine-eiwit, dat van belang is voor de regulatie van de interactie tussen actine en myosine. Hierop zit het troponinecomplex. Dit bestaat uit drie substructuren: TnT (bindt aan tropomyosine), TnC (kan aan calcium hechten) en TnI (bindt aan actine).

• De myosinefilamenten vormen de A-band. Myosinefilamenten hebben drie subregio’s. Een myosinefilament bestaat uit honderden myosine-eiwitten die bij de staarten aan elkaar vastzitten. Ook bevat het een scharnier, waarmee het kan buigen, en twee koppen. Eén van de koppen is voor de binding met actine, de ander voor de binding met ATP.

• Contractie is een cyclus waarbij myosinekoppen aan actine binden, deze crossbridges buigen en vervolgens het actine los laten. Energie komt van ATP-hydrolyse. De myosinekop heeft deze energie nodig om de actine los te laten. Als er geen ATP is blijft dit dus vastzitten en treedt stijfheid op. De crossbridge-cyclus verloopt in vijf stappen:

1. ATP bindt aan de myosinekop waardoor deze loslaat van actine (relaxatie).

2. ATP hydrolyseert in ADP en P maar deze blijven aan myosine vastzitten. De myosinekop klapt om en draait een beetje, zodat hij opnieuw kan binden (2 bindingsplaatsen verder).

3. Crossbridges worden gevormd doordat myosine aan actine bindt.

4. De P laat los van myosine waardoor de myosinekop buigt en het actinefilament richting de myosinestaart trekt. Hierdoor wordt kracht en beweging gegenereerd.

5. ADP laat los en het actine-myosinecomplex blijft in deze vorm tot er weer een nieuw ATP-molecuul bindt.

Als er geen calcium meer beschikbaar is in de cel wordt de cyclus stopgezet.

• Als er te weinig ATP aanwezig is in de cel moet de cel zelf ATP vormen uit ADP. Dit wordt geregeld door fosfocreatine. Het enzym creatinekinase transformeert fosfaat van fosfocreatine naar ADP waardoor weer ATP wordt gemaakt. Titine is een heel lang eiwit en zit op het dunne deel in het sarcomeer. Het zorgt ervoor dat de spier alsmaar stijver wordt wanneer je hem verder uitrekt.

• Om de contractie te stoppen moet calcium de cel uit. Dit gebeurt door twee mechanismes.

1. Na-Ca exchanger

2. Ca2+-pomp.

• Er zijn twee verschillende soorten contractie:

1. Isometrisch: de aanhechtingspunten zijn immobiel, de lengte verandert niet, maar de tensie/spanning wel. Deze kracht hangt af van de beginlengte van de spier.

2. Isotonisch: één van de aanhechtingsplaatsen is mobiel.

• De tensie voor de contractie heet de passieve tensie. De tensie na contractie, als de spier een kleinere lengte of grotere tensie heeft, heet actieve tensie. Dit hangt ook af van de spierlengte: als de spier te lang wordt is de maximale actieve tensie klein. Maar als de spier te kort wordt, is er ook geen maximale contractie.

• Cardiale myocyten zijn korter, vertakt en van eind naar eind verbonden via geïntercaleerde disks, bestaande uit desmosomen en gap junctions. Hierdoor worden elektrische signalen doorgegeven en functioneert het als syncytium. Contractie komt niet van neuronen maar van een pacemaker, de sinusknoop, ook wel SA-knoop. Door gap junctions worden buurcellen gedepolariseerd. Cardiale myocyten krijgen synaptische input van autonome neuronen, maar dit is meer voor de modulatie, of verandering, van de hartfrequentie, dan de initiatie ervan.

• Voor hartcontractie is binnenkomst van calcium door de L-type-calciumkanalen nodig. Bij skeletspiercellen hoeft dit niet per se, bij hartcellen wel. De tubuli zorgen ervoor dat dit kan. Hierdoor gaat het calcium uit het SR.

• In hartspiercellen is de SERCA pomp (die calcium het SR in pompt) geïnhibeerd door fosfolambam. Maar als de fosfolambam gefosforyleerd wordt (door middel van het cAMP proteïne kinase) gaat de rem er als het ware af en gaat de pomp juist harder werken. Zo kun je dus sneller calcium het SR in pompen: snellere relaxatie. Dit heet een lusitroop mechanisme, en bevordert dus de relaxatie.

• Hoe meer calcium de cel inkomt, hoe groter en sterker de samentrekking is. Norepinephrine kan de hartslag verhogen. Dit hormoon zorgt dat de B-type-receptor cAMP gaat aanmaken, waardoor het eiwit kinase geactiveerd wordt en de L-type-Ca2+kanalen gefosforyleerd worden. Hierdoor komt meer calcium de cel in, wat tot een grotere contractiekracht leidt. De kracht is ook groter bij een grotere vezellengte. De onderliggende mechanismen die de lengteafhankelijkheid verklaren worden beschreven door de Frank-Starling relatie. Het gaat hierbij over:

  • Overlap tussen actine en myosine

  • Reduced lattice spacing: als er kracht wordt gezet op een sarcomeer dan wordt het langer en dunner. Dan komen actine en myosine dichterbij elkaar, dit is gunstig voor het vormen van crossbridges.

  • Altered myosin head orientation: de hoek van de kop wordt anders als er kracht op wordt gezet.

  • Calciumgevoeligheid: de hoeveelheid beschikbare calcium is van invloed op de contractiekracht. Bij uitrekken kan calcium er makkelijker bij komen.

Medische Fysiologie - Zenuwstelselorganisatie - BulletPoints - Chapter 10

• Het zenuwstelsel kan worden onderverdeeld in het centrale zenuwstelsel (CNS), het perifere zenuwstelsel (PNS) en het autonome zenuwstelsel (ANS). De sensorische neuronen die van het perifere zenuwstelsel naar het centrale zenuwstelsel lopen zijn de afferente neuronen. De motorneuronen die van het centrale zenuwstelsel naar het perifere zenuwstelsel lopen, worden efferente neuronen genoemd. Perifere ganglia zijn groepjes neuronen die buiten het centraal zenuwstelsel liggen.

• Ieder deel van het zenuwstelsel heeft unieke zenuwcellen en een verschillende functie.

• Het zenuwstelsel bestaat uit veel verschillende individuele signaal eenheden: de neuronen. Zenuwcellen hebben vier gespecialiseerde regio’s: cellichaam, dendriet, axon en presynaptische terminal.

• Het cytoskelet zorgt voor compartimentalisatie van het neuron en dankzij dit cytoskelet zijn er paden waarover materialen getransporteerd worden binnen het neuron. Er zijn verschillende transportmogelijkheden: snel axonaal, snel retrograad en langzaam axonaal transport.

• Neuronen kunnen worden geclassificeerd op verschillende manieren: hun axonale projectie, hun dendritische geometrie en het aantal processen dat gehecht is aan één cellichaam. Gliacellen zorgen voor een fysiologisch geschikte omgeving voor neuronen.

• Neuronen ontstaan uit het neuroectoderm. Neuronen en gliacellen zijn afkomstig van cellen in de delende kiemmatrix dichtbij de ventrikels. Met behulp van adhesiemoleculen migreren neuronen naar de juiste positie in de hersenen. Neuronen kunnen niet regenereren.

• Het centraal zenuwstelsel bestaat uit het telencefalon, cerebellum, diencefalon, middenhersen, pons, medulla en het ruggenmerg.

• Het perifeer zenuwstelsel bestaat uit de craniale en spinale zenuwen, hun sensore ganglia en verschillende sensore receptoren.

• Het autonome zenuwstelsel innerveert effectoren die niet onder vrijwillige controle staan maar automatisch plaatsvinden.

Medische Fysiologie - De neuronale micro-omgeving - BulletPoints - Chapter 11

• Extracellulaire vloeistof in de hersenen zorgt voor een sterk gereguleerde omgeving voor neuronen van het centraal zenuwstelsel. Dit is noodzakelijk omdat de hersenen zowel fysiek als metabool fragiel zijn.

• De ventrikels en subarachnoïdale ruimte is gevuld met cerebrospinale vloeistof (CSF). CSF zorgt voor schockabsorptie in de hersenen. CSF wordt uitgescheiden in de ventrikels door de epitheelcellen in de choroid plexus, waarna het door de arachnoïdale granulaties geabsorbeerd wordt.

• Neuronen, gliacellen en capillairen liggen dicht bij elkaar in het centraal zenuwstelsel. Het centraal zenuwstelsel communiceert met de extracellulaire vloeistof in de hersenen, waardoor de compositie van de neuronale micro-omgeving stabiel blijft. De fluctuaties van ionen die noodzakelijk zijn voor neuronale activiteit veroorzaken grote veranderingen in extracellulaire ion concentraties.

• Dankzij de bloed-hersenbarrière kunnen niet alle stoffen doordringen in de extracellulaire ruimte van de hersenen. Tight junctions verbinden capillaire endotheelcellen in de hersenen met elkaar. Enkele ongeladen, vet oplosbare moleculen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. Transport door capillaire endotheelcellen draagt bij aan de bloed-hersenbarrière.

• Meer dan de helft van het volume van de hersenen bestaat uit gliacellen.

• Astrocyten zorgen voor het transport van melkzuur naar de neuronen, wat hier kan dienen als brandstof. Astrocyten zijn permeabel voor kalium en helpen bij het reguleren van de kaliumconcentratie buiten de cel. Gap junctions verbinden astrocyten met elkaar, waardoor diffusie van kleine moleculen mogelijk is. Astrocyten maken neurotransmitters, nemen ze op vanuit de extracellulaire ruimte en hebben receptoren voor neurotransmitters. Astrocyten scheiden trofische factoren uit die neuronale overleving en synaptogenese bevorderen. De uiteindes van astrocyten zijn betrokken bij de regulatie van bloedstroom door de hersenen.

• Oligodendrocyten en Schwann cellen maken en behouden myeline. Oligodendrocyten zorgen daarnaast voor pH regulatie en ijzermetabolisme in de hersenen.

• Microgliacellen zijn de macrofagen van het centraal zenuwstelsel.

Medische Fysiologie - Fysiologie van neuronen - BulletPoints - Chapter 12

• Neuronen ontvangen, combineren, transformeren, zenden en slaan de informatie die ze ontvangen op. Neuronale informatie gaat van dendriet via soma en axon naar de synaps.

• Dendrieten versterken synaptische potentialen, met behulp van hun voltage afhankelijke ionkanalen.

• Neuronen kunnen één input verwerken tot diverse output signalen in het soma. Intrinsieke patroneren zijn afhankelijk van ionstromen met een relatief langzame kinetiek.

• Axonen zijn gespecialiseerd in snelle, efficiënte en betrouwbare transmissie van elektrische signalen. Actiepotentialen worden geïnitieerd bij het initiële segment. Geleidingssnelheid van een gemyeleerd axon neemt lineair met de diameter toe. Gedemyeliseerde axonen geleiden actiepotentialen slecht, onbetrouwbaar of zelfs helemaal niet.

Medische Fysiologie - Synaptische transmissie in het zenuwstelsel - BulletPoints - Chapter 13

• De moleculaire mechanismen van neuronale synapsen zijn min of meer gelijk aan de mechanismen bij de neuromusculaire verbinding.

• Presynaptische uiteinden maken contact met neuronen bij de dendriet, soma of axon en bevatten zowel vesicles als granules met een dichte kern. De postsynaptische membraan bevat transmitter receptoren en in de postsynaptische dichtheid zitten verschillende eiwitten geclusterd. Sommige transmitters worden door diffuseerbaar verdeelde systemen van neuronen gebruikt om de exciteerbaarheid van de hersen te beïnvloeden. Elektrische synapsen spelen een belangrijke rol in het zenuwstelsel van zoogdieren.

• De meeste transmitters in de hersenen zijn biochemicaliën. Synaptische transmitters kunnen stimulerend, remmend of modulerend zijn voor de postsynaptische neuronen. G-eiwitten beïnvloeden ionkanalen direct of indirect via second messengers. Signaalcascades maken amplificatie, regulatie en een lange duur van een transmitter respons mogelijk. Neurotransmitters kunnen zowel convergerende als divergerende effecten vertonen.

• De meeste excitatoire postsynaptische potentialen in de hersen worden gemedieerd door twee typen glutamaat kanalen. De meeste inhibitoire postsynaptische potentialen in de hersenen verlopen via de GABAA receptor, die geactiveerd kan worden door verschillende medicijnen. De ionotrope receptoren voor acetylcholine, serotonine, GABA en glycine horen tot de superfamilie van ligand-gemedieerde/pentamere kanalen. De meeste neuronale synapsen laten per actiepotentiaal maar een heel kleine hoeveelheid transmitter vrijkomen. Wanneer er verschillende transmitters co-lokaliseren in dezelfde synaps, is stimulatie op hoge frequentie noodzakelijk voor de exocytose van grote vesicles.

• Gebruikers-afhankelijke veranderingen in de synaptische kracht, is het mechanisme achter verschillende vormen van leren. Kortdurende synaptische plasticiteit is meestal het gevolg van presynaptische veranderingen. Terwijl, langdurende potentialen in de hippocampus kunnen dagen of weken duren. Er zijn verschillende vormen van langdurige depressie, wanneer dit plaatsvindt in het cerebellum kan dit belangrijk zijn voor het motorische leren.

Medische Fysiologie - Het autonome zenuwstelsel - BulletPoints - Chapter 14

• Somatische motorneuronen zijn aanwezig in skeletspieren en autonome motorneuronen zijn aanwezig in gladde spieren, hartspieren, uitscheidend epitheel en klieren.

• Het autonome zenuwstelsel wordt onderverdeeld in sympathisch, parasympatisch en enterisch. Het sympathisch en parasympatische zenuwstelsel hebben preganglionische neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg en postganglionische neuronen in de perifere ganglia, van waaruit axonen naar de doelcellen gaan. Het enterische deel van het autonome zenuwstelsel bevat afferente neuronen, interneuronen en motorneuronen, die netwerken vormen die plexusen worden genoemd en het gastro-intestinale darmkanaal omgeven.

• Preganglionaire neuronen bevinden zich in het thoracale en bovenste lumbale ruggenmerg tussen T1 en L3. Autonome neuronen bevinden zich in de intermediolaterale cel kolom, ook wel laterale hoorn genoemd.

• Paraganglionaire neuronen grenzen aan de wervelkolom. De superieure cervicale ganglion ontstaat door fusie van C1 tot C4 en is betrokken bij neuronentransport naar hoofd en nek. Vervolgens zijn er twee middelste cervicale ganglia ontstaan door fusie van C5 en C6 en de inferieure cervicale ganglion is ontstaan door fusie van C7 en C8 en is gefuseerd met de eerste thoracale ganglion zodat het stellate ganglion gevormd wordt. De middelste cervicale en de stellate ganglia innerveren het hart, de longen en de bronchiën. De paravertebrale ganglia innerveren organen en de lichaamswand.

• De prevertebrale plexus bevindt zich voor de aorta en zijn grotere vertakkingen. Elke preganglionaire synaptische vezel is verbonden met meerdere postganglionaire neuronen. Hierdoor kan één signaal meerdere responsen teweeg brengen.

• Postganglionaire neuronen bevinden zich in de paravertebrale ganglia en de axonen lopen door de grijze rami communicanten, die bij de spinale zenuwen behoren.

• De sympathische of thoracolumbaire neuronen liggen in de thorax en het lumbale ruggenmerg, terwijl de parasympatische of craniosacrale neuronen craniaal en sacraal liggen. Postganglionaire parasympatische neuronen liggen in de terminale ganglia.

• De preganglionaire parasympatische neuronen zijn verdeeld over CN 3, 7 en 9 en bevatten drie soorten nuclei:

1. De Edinger-Westphal nucleus, welke betrokken is bij de oculomotorische zenuw.

2. De superior salivatory nucleus, welke betrokken is bij de gelaatszenuw.

3. De inferior salivatory nucleus en de nucleus ambiguus, welke betrokken zijn bij de glossofaryngeale zenuw.

• Parasympatische neuronen maken vooral gebruik van de vagus zenuw. Deze neuronen zijn te vinden in de nucleus ambiguus en de dorsale motorneuronen van de vagus.

• Het merendeel van de viscerale afferente neuronen bevindt zich in de vagus zenuw, welke afferente input naar het centraal zenuwstelsel brengt vanuit de abdominale en thoracale viscera.

• Het enterische zenuwstelsel bestaat uit zenuwplexusen die de gastro-intestinale organen (en de pancreas en galblaas) omgeven. Dit zenuwstelsel ontvangt signalen vanuit zowel het sympathische als het parasympatische zenuwstelsel.

• Het parasympatisch zenuwstelsel is actief in rust en het sympathische zenuwstelsel is dan geïnhibeerd. Bij activiteit is dit juist omgekeerd.

• In zowel het sympathisch als het parasympatisch zenuwstel is transmissie gereguleerd door acetylcholine wat werkt op de nicotine receptoren. Binding van acetylcholine leidt tot depolarisatie omdat de receptoren dan permeabel worden voor natrium en kalium.

• Alle postganglionaire parasympatische neuronen stimuleren muscarine receptoren met behulp van acetylcholine. Dit kan de cel zowel activeren als inhiberen en is afhankelijk van de intracellulaire signalering.

• De meeste postganglionaire sympathische neuronen reguleren hun doelcellen met behulp van norepinefrine dat aan adrenerge receptoren bindt. Er zijn twee typen adrenerge receptor, te weten alfa en bèta.

• Cotransmissie is mogelijk in het centraal zenuwstelsel. Dit betekent dat er meer dan één neurotransmitter gebruikt wordt. Er kunnen meerdere neurotransmitters gevonden worden in één neuron en dit wordt co-lokalisatie genoemd.

• De vechten-of-vluchten respons is een primair mechanisme dat ervoor zorgt dat het hele lichaam snel reageert op een stressvolle situatie. Een paniek aanval vindt plaats volgens hetzelfde mechanisme maar dan zonder dat dit noodzakelijk is.

• Voor reflexen wordt gebruik gemaakt van het parasympatisch zenuwstelsel. Hierbij is meestal ook de hersenstam betrokken.

• De nucleus tractus solitarii (NTS) bevat sensore neuronen die input ontvangen van alle perifere chemoreceptoren en baroreceptoren en daarnaast ook vanuit de organen in de thorax en abdomen. De NTS wordt omgeven door zenuwvezels, die tractus solitarius worden genoemd.

• De paraventriculaire nucleus van de hypothalamus is betrokken bij autonome coördinatie. Daarnaast is de hypothalamus betrokken bij de vechten-of-vluchten respons.

Medische Fysiologie - Sensoriële transductie - BulletPoints - Chapter 15

• Sensoriële receptoren zetten energie uit de omgeving om in neurale signalen. Sensoriële transductie maakt gebruik van adaptaties van moleculaire signaal mechanismen. Voor sensoriële transductie zijn detectie en amplificatie noodzakelijk. Dit wordt meestal gevolgd door een lokale receptorpotentiaal.

• Chemoreceptoren zijn veelvoorkomend, divers en al lang geleden in de evolutie ontstaan. Smaakreceptoren zijn bewerkte epitheelcellen, terwijl olfactorische receptoren neuronen zijn.

• Complexe smaken zijn afgeleid van een paar verschillende smaakreceptoren, met bijdrage van de sensoriële reukreceptoren, temperatuur, textuur en pijn. Bij smaaktransductie zijn veel verschillende type moleculaire signaalsystemen betrokken.

• Olfactorische transductie bestaat uit een speciale receptor, G-eiwit gekoppelde signalering en een cyclisch nucleotide werkend ionkanaal.

• De optische componenten van het oog verzamelen licht en brengen dit op de retina. De retina is een klein, verplaatst deel van het centraal zenuwstelsel. Er zijn twee primaire typen fotoreceptoren: staafjes en kegeltjes. Fotoreceptoren hyperpolariseren als reactie op licht. Rodopsine is een G-eiwit gekoppelde receptor voor licht. Het oog gebruikt verschillende mechanismen om aan te passen aan de verschillende lichtniveaus. Het zien van kleuren is afhankelijk van de verschillende spectrale gevoeligheid van de drie types kegeltjes.

• Het buigen van stereovilli van haarcellen over één bepaalde as veroorzaakt kation kanalen om open en dicht te gaan. De otolitische organen detecteren de oriëntatie en lineaire acceleratie van het hoofd. De semicirculaire kanalen detecteren de hoekige accelaratie van het hoofd. Het buiten- en middenoor verzamelen en conditioneren luchtdrukgolven voor transductie in het binnenoor.

• Het slakkenhuis is een spiraal van drie parallelle, met vloeistof gevulde buisjes. Binnenhaarcellen transduceren geluid, terwijl actieve beweging van buitenhaarcellen het signaal versterkt. De frequentie gevoeligheid van auditoire haarcellen is afhankelijk van hun positie op de basilaire membraan van het slakkenhuis.

• Een verscheidenheid van sensoriële uiteinden in de huid transduceren mechanische, thermale en chemische stimuli. Mechanoreceptoren in de huid zorgen voor sensitiviteit voor bepaalde stimuli, zoals vibratie en stabiele druk. Separate thermoreceptoren detecteren warmte en kou. Nocireceptoren zijn gespecialiseerde sensoriële uiteindes die pijnlijke stimuli transduceren. Spierspoelen nemen veranderingen in de lengte van skeletspiervezels waar terwijl Golgi pees organen de spierkracht peilen.

Medische Fysiologie - Kringlopen van het centraal zenuwstelsel - BulletPoints - Chapter 16

• Neuronale kringlopen bewerken sensore informatie, genereren motoroutput en creëren spontane activiteit.

• De meeste lokale kringlopen bestaan uit drie elementen: input axonen, interneuronen en projectie (output) neuronen.

• Passieve strekking van een skeletspier veroorzaakt reflectieve contractie van diezelfde spier en relaxatie van de antagonist. Wanneer er kracht geleverd wordt op het Golgi pees orgaan tijdens actieve spiercontractie veroorzaakt dit relaxatie van deze spier en contractie van de agonist.

• Schadelijke stimuli kunnen complexe reflexmatige bewegingen veroorzaken. Reflexen die via het ruggenmerg lopen, worden beïnvloed door controle centra in de hersenen.

• Centrale model generatoren in het ruggenmerg kunnen zonder sensore feedback een complex motorprogramma opwekken. Zowel pacemaker cellen als synaptische interconnecties dragen bij aan centrale model generatoren. Centrale model generatoren in het ruggenmerg hebben de volgende voordelen: er is sensore feedback, er zijn interconnecties tussen spinale segmenten en er is interactie met controle centra in de hersenstam.

• Het zenuwstelsel bevat zowel ‘kaarten’ met sensore informatie als motor informatie. De cerebrale cortex heeft meerdere visuotopische kaarten. Kaarten van somatische sensore informatie maken sommige delen van het lichaam belangrijker dan anderen. De cerebrale cortex heeft een motor kaart in de buurt van de somatosensorische kaart en werkt hier nauw mee samen.

• Om geluid te lokaliseren gebruiken de hersenen de tijd en intensiteit van de input in het oor. De hersenen meten interaurale timing met behulp van een combinatie van neurale vertragingsbanen en toevalsdetectie.

Medische Fysiologie - Cardiovasculaire systeem - BulletPoints - Chapter 17

• Grotere organismen hebben een circulatiesysteem nodig om stoffen tussen intern en extern milieu uit te wisselen. Voor eencelligen en kleinere organismes is diffusie voldoende. Bij zoogdieren en vogels is het circulatiesysteem zo geëvolueerd dat we twee pompen hebben, één naar de longen en één naar de rest van het lichaam. Het belangrijkste doel van het circulatiesysteem is de verspreiding van opgeloste gassen en voedingsstoffen. Maar het zorgt ook voor verspreiding van neurotransmitters en hormonen, warmteafgifte aan het lichaamsoppervlak en verdediging tegen micro-organismes. Het systeem bestaat uit een pomp (het hart) die de vloeistof (het bloed) door buizen (de vaten) transporteert. Hoeveel circulatie er nodig is, hangt af van de omstandigheden.

• Het hart bestaat uit twee pompen, een linker pomp (ook hoofdpomp genoemd) en een rechter pomp (stimulerende pomp). De pompen werken samen en de output is gelijk. We noemen de twee circulaties respectievelijk de systemische en de pulmonale circulatie. Het circulatiesysteem kan zich gemakkelijk aanpassen en kan zichzelf repareren door middel van angiogenese.

• Om de theorie over druk te versimpelen, nemen we aan dat het bloed stabiel, en niet in pulsaties, door het lichaam gepompt wordt. Om deze stabiele flow te begrijpen, gebruiken we de wet van Ohm: ΔP=F*R, dus het drukverschil tussen twee punten is gelijk aan de flow maal de weerstand tussen deze twee punten. Het drukverschil tussen de aorta en de vena cava blijkt vrij constant te zijn. De flow en de weerstand zijn minder constant. Het bloed kan via vele wegen van de linker naar de rechter harthelft. Bloed van de rechterharthelft gaat alleen via de pulmonale circulatie naar de linker harthelft. Een deel van het bloed gaat via shunts ook van de linker harthelft terug naar de linker harthelft. De belangrijkste route hierbij is de bronchiale circulatie. De totale weerstand in een serie schakeling is een optelling van alle weerstanden. In een parallel schakeling geldt 1/Rtotaal = 1/R1 + 1/R2 + 1/R3 etc.

• De bloeddruk wordt altijd als een drukverschil gezien. Deze is uit te rekenen met P=pgh, waar P staat voor de druk, p voor de vloeistofdichtheid, g voor de zwaartekrachtconstante en h voor de hoogte van de kolom bloed. Omdat g en p niet veel variëren, kunnen we h als een maatstaf voor de bloeddruk nemen. Dit schrijven we meestal op in mm Hg (millimeters kwikdruk). Druk kan je ook berekenen met P=F/A, F is kracht en A is oppervlakte. We vergelijken de bloeddruk altijd met de druk in de barometer (Pb), de bloeddruk die je meet is dus niet de echte druk van het bloed. Aangezien druk altijd tussen twee punten is, hebben we ook een drukgradiënt: ΔP/Δx, waarbij Δx de afstand tussen de twee punten is. We kunnen hier drie soorten van onderscheiden:

1. Stuwende druk: de druk tussen twee punten binnen een vat. In het lichaam meten we altijd het verschil tussen arterieel en veneus.

2. Transmurale druk: het drukverschil tussen het bloedvat en het weefsel eromheen. Dit zorgt voornamelijk voor de weerstand.

3. Hydrostatische druk: als het vat verticaal loopt, is er een drukverschil tussen hoger en lager gelegen punten, omdat er een kolom bloed op lager gelegen punten drukt. Deze kan je ook weer uitrekenen met P=pgh.

• De totale bloedstroom noemen we de hart output (CO). Deze is het resultaat van de output per slag, het slagvolume (SV) en de hoeveelheid slagen per minuut, de hartratio (HR). CO=SV*HR. In een mens van 70 kg is de CO ongeveer 5L/min. De hart index is het aantal liter per minuut per vierkante meter, dit is gemiddeld 3L/min/m2. Om de flow constant te houden, moet er evenveel de linker harthelft in- als uitgaan. Daarom moet de flow van de rechter harthelft gelijk zijn aan die van de linker.

• De wet van Poiseuille beschrijft de flow als de eigenschappen van het vat en de vloeistof bekend zijn. De formule hiervan is F=ΔP*((πr4)/8l). F is de flow, ΔP het drukverschil, r de straal, l de lengte en η de viscositeit. Hiervoor moeten zowel de drukkracht als de flow constant zijn. Hieruit volgt dat de flow evenredig is met ΔP en de vierde macht van r. Ook zegt de wet dat de flow en de lengte en viscositeit omgekeerd evenredig zijn. Deze wet geldt alleen voor rechte, cilindrische tubes, de wet van Ohm geldt voor alle tubes.

• De losse onderdelen van de totale perifere weerstand worden afgekort tot PRU’s. Als een vat aan de voorwaardes van de wet van Poiseuille voldoet, kunnen we de weerstand uitrekenen met R=(8/π)*((η*l)/r4). Vaatweerstand is dus rechtevenredig met de lengte en viscositeit, en omgekeerd evenredig met de vierde macht van de straal.

• Viscositeit is een mate van gladheid tussen twee vloeistoflagen. Stel je voor dat twee lagen vloeistof langs elkaar bewegen. De snelheid van de langzame in v, de snellere heeft snelheid v + Δv. De snelheidsgradiënt is dit verschil in snelheid over het verschil in afstand, dus Δv/Δx. Dit noemen we de shear-rate. De kracht die het kost om de ene laag sneller te laten bewegen heet de shear-stress. Hoe groter de plaat, hoe meer kracht er nodig is, dus wordt de shear stress uitgedrukt in F/A. De viscositeit is de hoeveelheid shear-stress die nodig is voor een bepaalde shear-rate, dus η=shear stress/shear rate. Dit wordt (F/A)/(Δv/Δx). De eenheid van viscositeit is poise (P). In de vaten moet je de lagen zien als cilinders. De cilinder helemaal aan de binnenkant gaat het snelst, de dunne aan de buitenkant beweegt helemaal niet door krachten van de wand.

• Om aan de wet van Poiseuille te voldoen, zijn er een aantal eisen:

  • De vloeistof is niet indrukbaar

  • De tube is recht, stijf, cilindrisch, onvertakt en met een constante straal

  • De snelheid van de dunne laag aan de buitenkant is 0

  • De flow is laminair

  • De flow is stabiel, niet in pulsen

  • De viscositeit van de vloeistof is constant

• De meeste van de punten zijn redelijk tot goed aanwezig bij het bloed. Het vierde en het vijfde punt zijn dit niet, dit gaat wel in pulsaties en de flow is niet altijd laminair. Dit heeft te maken met het feit dat als de flow een bepaalde waarde bereikt, de R opeens gaat toenemen. Daardoor wordt de flow turbulent, en stroomt het niet meer netjes één richting uit. Om uit te rekenen of dit gebeurt, gebruik je het Reynoldsgetal. Dit bereken je met Re=(2rvp)/η, waarbij Re het Reynoldsgetal is en p de vloeistofdichtheid. Als dit onder de 2000 is, stroomt het bloed laminair. Boven de 3000 stroomt het turbulent. Dit is dus het geval bij een grote straal of snelheid. Ook lage viscositeit draagt hieraan bij. Het verschil tussen laminair en turbulent is ook te horen, turbulente vloeistof maakt een mompelend geluid. Als het erg turbulent wordt, kan er zelfs een trilling gevoeld worden.

• Het bloed gaat in pulsaties, er is een vullings- en een ejectiefase van het hart. De bloeddruk heeft als de systolische arteriële druk als hoogtepunt (bij gezonde mensen ongeveer 120 mm Hg) en de diastolische arteriële druk als laagste punt (bij gezonde mensen ongeveer 80 mm Hg). Het verschil tussen deze twee heet de pulsatiedruk (pulse pressure, pp). Omdat de systolische fase korter duurt dan de diastolische, is de gemiddelde druk ongeveer 95 mm Hg. Omdat zowel de druk als de flow pulsief zijn, kunnen we de wet van Ohm niet hanteren.

• Er zijn vier factoren die helpen om druk te creëren in de vaten: zwaartekracht, compliantie, weerstand en traagheid. Of het lichaam rechtop staat of ligt heeft veel gevolgen voor de druk. Als iemand staat, hebben we namelijk kolommen bloed die op het bloed eronder drukken. De druk in het lagere bloed is dus veel groter, soms wel dubbel zo groot. Bloed naar het hoofd heeft juist minder druk. Gelukkig zijn er opslagplaatsen voor bloed in de vaten, waardoor de ledematen niet al die druk te verwerken krijgen. Het drukverschil tussen arteriën en venen blijft wel constant, ondanks dat de bloeddrukken tussen de ledematen zo verschillen.

• Vaten hebben geen vast volume, ze zijn niet helemaal stijf en rekken dus uit als de druk toeneemt. De relatie tussen volume en druk, ook wel compliantie genoemd, is een vast gegeven. Hoe groter de weerstand, hoe groter de druk die uitgeoefend moet worden om de flow constant te houden.

• Ook de pulsatie in snelheid van het bloed, die veroorzaakt wordt door de wisselende systole en diastole, draagt bij aan de intervasculaire druk. De energie van de snelheid wordt omgezet in energie van druk, het Bernouilleffect beschrijft dit. Als vloeistof door een buis stroomt die in het midden dunner is dan aan de uiteindes, zal de druk in het midden lager zijn dan aan de uiteindes. Dit klinkt paradoxaal, maar de vloeistof in het midden heeft een hogere snelheid, het heeft meer kinetische energie. Met dit effect moet rekening worden gehouden tijdens het meten van de bloeddruk.

Medische Fysiologie - Bloed - BulletPoints - Chapter 18

• Bloed is een suspensie van cellen in plasma. De cellulaire elementen in het bloed zijn rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.

• Bloed is een suspensie van cellulaire elementen in plasma. In het beenmerg worden de meeste bloedcellen gemaakt. Rode bloedcellen bestaan vooral uit hemoglobine, terwijl leukocyten vooral belangrijk zijn bij de afweer tegen infecties. Leukocyten kunnen worden onderverdeeld in neutrofielen, eosinofielen, basofielen, lymfocyten en monocyten (macrofagen). Bloedplaatjes zijn celfragmenten zonder kern.

• Bloed heeft een abnormale viscositeit. De viscositeit wordt groter wanneer de hematocriet en de fibrinogeen plasma concentratie stijgt.

• Plaatjes kunnen pluggen vormen in gaatjes van vezels, terwijl een gecontroleerde cascade van proteolyse een bloedprop kan creëren. Dit kan via de intrinsieke pathway, de extrinsieke pathway (weefsel factor activatie) en via de gewone pathway. Anticoagulantia zorgen ervoor dat er niet te veel stolling plaatsvindt.

Medische Fysiologie - Aders en slagaders - BulletPoints - Chapter 19

• Fysieke eigenschappen van vezels zijn vooral afhankelijk van het aantal vertakkingen in het circuit. Het meeste bloed volume zit in de aders van de systemische circulatie.

• De intravasculaire druk in de systemische circulatie is hoger dan in de pulmonale circulatie. Onder normale omstandigheden is het grootste bloeddrukdaling in de systemische circulatie in de arteriolen, omdat hier de meeste vasculaire weerstand is. De lokale intravasculaire druk is namelijk afhankelijk van de bijdrage van vasculaire weerstand.

• Bloedvezels zijn elastische buisjes. Verschillen in compliantie zorgen ervoor dat slagaders functioneren als de weerstand en aders als de condensator.

• Laplace’s wet beschrijft hoe druk in de vezelwand de transmurale druk verhoogt. De vaatwand is aangepast om wandspanning tegen te gaan, maar kan dit niet met transmurale druk.

• Elastine en collageen dragen beiden bij aan de wandspanning van vezels. Wanneer men ouder wordt, wordt de rekbaarheid van slagaders minder.

• Actieve druk, afkomstig van actieve gladde spieren, draagt bij aan de elastische spanning van vezels. Elastische spanning helpt bij het stabiliseren van vezels onder vasomotorische controle.

Medische Fysiologie - De microcirculatie - BulletPoints - Chapter 20

• De microcirculatie heeft naast het vervoeren van voedingsstoffen ook andere taken. De microcirculatie loopt van de arteriolen tot de venules.

• De uitwisseling van O₂ en CO₂ over capillairen is afhankelijk van de diffusionele eigenschappen van het omliggend weefsel. De O₂ extractie ratio van een heel orgaan is primair afhankelijk van bloedstroom en metabole eisen.

• Zoals is beschreven in de wet van Fick is de diffusie van een kleine, wateroplosbare stof over een capillairwand afhankelijk van de permeabiliteit en de concentratiegradiënt.

• De hele orgaan extractie ratio voor kleine, hydrofiele stoffen is een schatting voor de doorlaatbaarheid van de capillairen voor deze stoffen. Kleine polaire moleculen hebben een relatief lage permeabiliteit doordat ze de capillairwand alleen kunnen passeren door diffusie door met water gevulde poriën. De uitwisseling van macromoleculen over capillairen vindt plaats door middel van transcytose.

• Vloeistoftransport over capillairen is convectief en afhankelijk van netto hydrostatische en osmotische krachten.

• De capillaire bloeddruk gaat van ongeveer 35 mm Hg aan de arteriële zijde naar ongeveer 15 mm Hg aan de veneuze zijde. Interstitiële vloeistof druk is een klein beetje negatief, met uitzondering van de ingekapselde organen. De capillaire colloïdeuze osmotische druk reflecteert de aanwezigheid van plasma eiwitten en is ongeveer 25 mm Hg. Interstitiële vloeistof colloïdeuze osmotische druk varieert tussen 0 en 10 mm Hg en is afhankelijk van het orgaan.

• Op basis van het Starling principe is het te verwachten dat er ultrafiltratie plaatsvindt aan de arteriolaire zijde en absorptie aan de veneuze zijde van de meeste capillairbedden. Voor continue capillairen is de endotheelbarrière voor vloeistofuitwisseling complexer dan het Starling principe.

• Lymfevaten brengen het overschot aan interstitiële vloeistof terug naar het bloed. De circulatie van extracellulaire vloeistoffen bevat drie convectieve ‘loops’: bloed, interstitiële vloeistof en lymfe.

• De actieve contractie van een vasculaire gladde spier reguleert de precapillaire weerstand, dat de capillaire bloedstroom controleert. Weefselmetabolieten reguleren lokale bloedstroom in specifieke vasculaire bedden, onafhankelijk van de systemische circulatie. Het endotheel van capillairbedden is de bron van verschillen vasoactieve componenten, waaronder NO, EDHF en endotheline.

• Autoregulatie stabiliseert bloedstroom ondanks de grote fluctuaties in systemische arteriële druk. Nieuwe bloedvezels delen als reactie op groeifactoren in een proces dat angiogenese wordt genoemd.

Medische Fysiologie - Elektrofysiologie in het hart en ECG - BulletPoints - Chapter 21

• De Nernstvergelijking beschrijft de omstandigheden waarin een ion in equilibrium is door een membraan. Z is de lading. Je berekent Ex, het equilibrium potentiaal: bij welke waarde hij in evenwicht is. De Nernstpotentiaal voor Kalium, Calcium en Natrium schrijf je als EK, ECa, ENa.

• Sommige proteïnen kunnen voor een potentiaal zorgen over het membraan. Op het moment dat de ionen gaan verplaatsen komt een potentiaalverschil tot stand.

• De cardiale actiepotentiaal begint in speciale spieren in de sinusknoop, waarna het door het hart wordt gestuurd: deze knoop heet ook wel de pacemaker. Hartcellen zijn elektrisch gekoppeld via gap-junctions waardoor het potentiaal goed door wordt gegeven. Het signaal gaat naar de atria en naar de atrioventriculaire knoop. Door het fibreuze skelet van het hart gaat het potentiaal niet meteen naar de ventrikels. Vanuit de AV-knoop gaat het naar het His-Purkinje-vezelsysteem dat het naar de ventrikels stuurt.

• Als cel A depolariseert, gaan de ionkanalen open en er komt veel positieve lading de cel in: dit wordt meteen ook doorgestuurd naar cel B (intracellulaire stroom). Dit zorgt ervoor dat de extracellulaire ionen bij het membraan van cel B loslaten en richting de buitenkant van cel A stromen (extracellulaire stroom).

• Een cardiaal actiepotentiaal heeft vijf fasen. Het hangt van een aantal stromen af.

• Na+-stroom zorgt voor de depolarisatie van de actiepotentiaal in de atria, ventrikels en de Purkinjevezels

• Ca2+-stroom zorgt voor de snelle depolarisatie van de SA en AV-knoop. Ook zorgt het voor de contractie in alle cardiale spiercellen

• K+-stroom zorgt voor de repolarisatie van de actiepotentiaal in alle cellen

• Pacemaker stroom/funny current zorgt voor de pacemaker activiteit in SA cellen, AV cellen en Purkinjevezels. Ook de Na/Ca- en de Na/K-pomp zijn belangrijk. De 5 fasen zijn:

1. Het begin van de actiepotentiaal. Als deze veroorzaakt is door de ICa is deze langzaam, dit is in pacemakercellen zo. Als hij veroorzaakt is door zowel ICa als INa is deze snel: dit is in myocardcellen zo. Dit heet ook wel de upstroke.

2. De snelle repolarisatie van de actiepotentiaal. Deze komt door totale inactivatie van Ina of ICa (wat in fase 0 al plaatsvindt) en de uitstroom van Kalium. De membraanpotentiaal herstelt zich.

3. De ‘plateaufase’: vooral aanwezig in de ventrikelspier. Kalium gaat eruit en calcium komt erin: een soort rechte lijn omdat het elkaar opheft.

4. Het repolarisatie component, doordat de kaliumefflux de calciuminflux overschrijdt. De calciumionen worden teruggepompt het SR in. Ook wordt door de Calcium-natrium exchanger het calcium de cel uit en natrium de cel in gedaan.

5. Het membraan herstelt zich. Nu wil je natrium eruit en Kalium erin: dit proces kost energie in de vorm van ATP. Dit gebeurt als je in rust zit, dus einde fase 4. In deze fase kunnen cellen worden beïnvloed door andere cellen, leidend tot een fase 0: actiepotentiaal. Dit is de rustfase met een membraanpotentiaal van -90mV.

• De Na+-stroom is de grootste stroom in de hartspier. Er zijn veel natriumkanalen in de ventriculaire en atriale spieren en Purkinjevezels, maar niet in de SA en AV-knoop. Het is een voltage-gated kanaal met a en b subunits. Subunit a heeft fosforylisatieplekken: hij kan door het cAMP-afhankelijke proteïne kinase gestimuleerd kan worden.

• Bij de rustpotentiaal zijn de natriumkanalen dicht, ze gaan open en zorgen voor een grote instroom als er depolarisatie plaatsvindt. Als dit positief wordt worden de kanalen weer inactief.

• De Ca2+stroom komt voor in alle hartcellen. In de SA-knoop zorgt de ICa voor de pacemakeractiviteit. In zowel de SA- als de AV-knoop is de inwaartse Ca-stroom verantwoordelijk voor de fase 0. Hier zijn de upstrokes (fases 0) langzamer dan in ventrikel en atriumcellen, aangezien er geen Ina aanwezig is. Deze traagheid zorgt voor een elektrische vertraging/delay tussen de atriale en ventriculaire contractie waardoor er meer bloed in de ventrikels kan stromen.

• In hartcellen duurt de potentiaal langer dan in spiercellen aangezien de K+-stroom die depolariseert, erg langzaam op gang komt.

• De Ifunny, ofwel de pacemaker-stroom vind je in SA-, AV-knopen en in Purkinje vezels. Zowel K+ en Na+ worden erdoor doorgegeven. De potentiaal van If is zo’n -20, aangezien K+ -90 en Na+ + 50 mV heeft. Deze kanaaltjes worden geactiveerd door de hyperpolarisatie aan het einde van fase 3.

• Het hart heeft drie pacemakerweefsels: de SA- en AV-knoop en de Purkinjevezels. Pacemaker activiteit betekent het spontane, tijd-afhankelijke depolariseren van het celmembraan dat tot een actiepotentiaal leidt. De snelste pacemaker beïnvloedt en stuurt de langzame pacemakers.

• De SA-knoop ligt op het rechter atrium en is de snelste pacemaker (60 bpm). De werking hangt af van de stroom van Ca, K en F. De som van de uitgaande K en inkomende Ca en F zorgen voor een langzame pacemaker depolarisatie.

• De AV-knoop ligt net boven de AV-ring. De werking hangt af van de stroom van K, Ca en F. Hij lijkt erg op de SA-knoop. De snelheid van de AV-knoop is langzamer (40 BPM): het heeft dus niet de leiding, maar zou het hartritme over kunnen nemen als de SA-knoop faalt.

• De bundel van his splitst in een linker- en rechtertak: de linker tak splitst ook nog in de linker anteriorsuperior faciale en de linker posteriorinferior faciale. Purkinjevezels zijn de langzaamste pacemakers, dit is dus de tertiaire pacemaker. Toch geven ze de actiepotentiaal het snelste door. Het actiepotentiaal hangt af van 4 instromen: Ca, K, F en Na.

• Atriale en ventriculaire myocyten kunnen ook actiepotentialen beginnen, maar hebben geen pacemakeractiviteit.

• In de atriale spier is geen spontane actie. De actiepotentiaal wordt voortgeleid door de stroom van Na, K en Ca. De atriale spier heeft 4 geleidende bundels. Een, de Bachman’s bundel, zit in het atrium en geleidt de potentiaal van de SA-knoop naar het linker atrium. De 3 anderen geleiden van de SA- naar de AV-knoop. Als het pad geblokkeerd is, vindt er geen ventrikelpotentiaal plaats.

• Na de AV-knoop gaat de potentiaal via de His-Purkinje-bundels naar de ventriculaire spier. Het is afhankelijk van de stromen Na, K en Ca. Er is geen If of pacemakeractiviteit. De snelle upstroke komt door Na. De Ca-stroom is belangrijk omdat het zorgt voor de instroom van Ca, die het vrijlaten van Ca door het Sarcoplasmatisch reticulum activeert.

• Wanneer een ventriculaire spiercel geactiveerd is, kan het niet opnieuw gedepolariseerd worden. Deze effectieve weerbaarheidsperiode komt door de inwaartse stromen van Na en Ca, die zorgen voor de activatie maar vervolgens geïnactiveerd zijn door de depolarisatie. De effectieve weerbaarheidsperiode is hetzelfde als de absolute weerbaarheidsperiode in skeletcellen. Tijdens deze periode heeft een elektrische stimulus geen effect. Als bij de repolarisatie Ca en Na weer gaan herstellen van inactivatie, begint de relatieve weerbaarheidsperiode. Tijdens deze periode kan een elektrische stimulus een actiepotentiaal veroorzaken (kleiner dan normaal).

• Acetylcholine en catecholamines moduleren de pacemaker activiteit en geleidingssnelheid.

• De SA-knoop kan vertragen via 3 mechanismen:

1. De steilheid van de depolarisatiefase bij fase 4 vermindert: het duurt langer om de drempelwaarde te bereiken. Diastole duurt langer.

2. De maximale diastolische potentiaal wordt meer negatief. Als je op een lager niveau begint duurt het langer om de drempelwaarde te bereiken.

3. De drempelwaarde voor een actiepotentiaal ligt hoger.

• Acetylcholine: de parasympatische nervus vagus laat acetylcholine los in de SA- en AV-knoop en gebruikt alle 3 de mechanismes om de hartslag te verlangzamen:

  • Vermindert de If: de steilheid van fase 4 wordt minder.

  • Opent kanalen waardoor K+ toeneemt en de maximale diastolische potentiaal van SA-knoopcellen afneemt.

  • Vermindert de hoeveelheid Ca in de SA-knoop waardoor de steilheid afneemt en de drempelwaarde hoger wordt.

• Catecholamines: de sympatische innervatie zorgt voor een verhoogde hartslag via 2 wegen:

1. Catecholamines zorgen voor een grotere If, waardoor de steilheid van depolarisatiefase van fase 4 omhoog gaat.

2. Catecholamines verhogen de hoeveelheid Ca in alle myocardcellen, dus ook in de SA en AV-knoop: hierdoor verhoogt de steilheid en verlaagt de drempelwaarde. Ook zorgt het in de atriale en ventriculaire spieren voor een betere contractie: positieve inotropische effect.

Medische Fysiologie - Het hart pompt bloed rond - BulletPoints - Chapter 22

• De hartcyclus is de volgorde van mechanische en elektrische gebeurtenissen die zich met elke hartslag herhalen. De duur daarvan is de reciproke van de hartslag (60/hartslag). Onder normale omstandigheden wordt de duur van de hartcyclus bepaald door de elektrische pacemaker van het hart in de sinusknoop.

• De hartcyclus kan worden opgedeeld in een aantal fasen (gezien vanuit linker kamer):

  • Inflow fase. Het sluiten van de mitralisklep stopt hier. De P-top vindt plaats, dit is het samentrekken van de boezems om het bloed naar de kamers te pompen.

  • Isovolumetrische contractie. Hier begint de systole. De kamers trekken samen en de druk in de kamers wordt hoger dan die in de boezems waardoor de mitralisklep dichtgaat. Nu trekt de kamer een aantal keer samen maar het bloed kan nergens heen omdat de aortaklep nog gesloten is.

  • Outflow fase. De druk in de kamer wordt op een gegeven moment zo hoog dat de aortaklep open gaat, een snelle ejectie is het gevolg. Deze wordt echter steeds langzamer.

  • Isovolumetrische relaxatie. Wanneer er te weinig bloed vanuit het hart de aorta instroomt of zelfs terugkeert, sluit de aortaklep. Nu daalt de druk in de kamer sterk. In het begin van fase 1 opent de mitralisklep.

Systole is fase 2+3 en diastole is fase 4+1.

• Er zijn een aantal hartgeluiden die gehoord kunnen worden:

  • S1: Het sluiten van de AV-kleppen.

  • S2: Het sluiten van de arteriële kleppen.

  • S3: Het ‘overvullen van de kamers’.

  • S4: Boezemcontractie.

S1, S2 en S3 samen noemt men protodiastolische gallop.

S4, S1 en S2 samen noemt men presystolische gallop.

• Hoe verder het bloed van het hart afkomt hoe meer de bloeddruk zakt (afhankelijk van de weerstand van de bloedvaten). In de terminale arteriën en arteriolen worden de arteriën smaller en daarmee neemt de weerstand toe, ook zijn het parallelle vaten met een groot oppervlak in totaal, waardoor ze meer weerstand bieden wat een lagere druk veroorzaakt.

• In de capillairen is de bloeddruk zo ver afgenomen dat het bloed daar eigenlijk continu stroomt. Een drukgolf gaat sneller dan het bloed, hierdoor voel je de hartslag ook op de pols terwijl het bloed daar nog lang niet is. Hoe hoger de frequentie van het hart, hoe meer het signaal afgezwakt wordt en hoe stijver de wanden van de vaten, hoe beter de geleiding gaat.

• De drukgolf in venen (veneuze puls) wordt door 3 mechanismen bepaald:

• Teruggaande actie van de hartslag tijdens de hartcyclus.

• De ademhalingscyclus

• De contractie van skeletspieren.

• Het septum interventriculaire is de wand van het ventrikel dat tussen beide ventrikels in ligt.

• Contractie gaat als volgt: er wordt een impuls opgewekt in de sinusknoop gelegen op de rechter boezem, deze wordt door de boezem myocyten en gespecialiseerde bundels voortgeleid. Dan komt de impuls in de AV-knoop die het vervolgens vertraagd verder geleid naar de bundel van His, die het op zijn beurt doorgeeft naar de purkinjevezels.

• De samentrekking van het rechter ventrikel gaat als volgt: de longitudinale as van het ventrikel verkort waardoor de vrije wand van het rechter ventrikel zich verplaatst richting het septum interventriculaire. De contractie van de circulaire vezels in het linker kamer zorgen ervoor dat het septum in de rechter kamer terecht komt.

• De samentrekking van het linker ventrikel gaat als volgt: de circulaire spierlagen trekken samen waardoor spirale spieren samentrekken samen en er een volledige contractie optreedt. De samentrekking van de circulaire spierlagen is het meest krachtig en verantwoordelijk voor de hoge druk die door de linker kamer kan worden bereikt.

• De rechter boezem contraheert voor de linker boezem, maar het linker ventrikel contraheert voor het rechter ventrikel. De longklep opent voor de aortaklep en sluit pas na de aortaklep omdat hij minder drukgevoelig is. De isovolumetrische relaxatie is korter aan de rechterkant van het hart dan in de linker kant.

• SV is de afkorting voor het slagvolume. Dit is het verschil tussen het eind-diastolische volume (EDV) en het ventriculaire eind-systolische volume. De ejectiefractie (EF) is de SV/EDV. Dit is dus de hoeveelheid bloed van de totale hoeveelheid in het ventrikel die daadwerkelijk uitgepompt wordt.

• De druk-volume lus (PV-lus) laat het verband zien tussen de druk in de ventrikels en het volume van het bloed in de ventrikels ten opzichte van de tijd. Als de mitralisklep open gaat vullen de ventrikels zich. Omdat de kamers volledig relaxeren daalt de druk in de kamers enigszins. Als de kamers volledig gevuld zijn sluit de mitralisklep, hierna vindt een fase van Isovolumetrische contractie plaats. Vervolgens opent de aortaklep en wordt het bloed naar buiten gepompt via een fase van snelle ejectie. Als daarna de ventrikels beginnen te relaxeren, daalt de druk in de kamers. Dan eindigt de systole (eind-systolische druk en volume) en treedt er een periode van Isovolumetrische ontspanning op, waarna de cyclus weer opnieuw kan beginnen.

• Het hart vertoont zowel isometrische (de spier verandert van spanning maar niet van lengte) als isotonische contractie (de spier veranderd van lengte maar niet van spanning). Dit wordt ook wel auxotone contractie genoemd. De mechanisme efficiëntie van de ventrikel wordt bepaald door de arbeid (W) die de ventrikel levert ten opzichte van de energie-investering (E) (W/E).

• Het verschil tussen contractie van hartspiercellen en contractie van skeletspiercellen is dat de depolarisatie anders tot stand komt. In skeletspiercellen wordt de actiepotentiaal van het presynaptisch membraan op de motoreindplaat overgeleverd en in hartspiercellen plant de actiepotentiaal zich juist voort via gap junctions. Daar wordt de actiepotentiaal opgewekt in de sinusknoop van het hart. Het signaal plant zich voort en komt zo ook in de T-tubelen terecht. In skeletspieren zijn die alleen radiaal geplaatst, maar in hartspiercellen ook axiaal (dus in de lengte van de spiercel). Een ander verschil is hoe de L-type calciumkanalen de Ca2+-release kanalen in het SR activeren. In skeletspieren is deze verbinding mechanisch en heeft het geen Ca2+-instroom van buitenaf nodig. In hartspiercellen is de influx noodzakelijk voor het verhogen van de Ca2+-concentratie in de buurt van de RYR2-kanalen in het SR. Deze worden daardoor geactiveerd en gaan Ca2+ afgeven.

• De relaxatie van de gecontraheerde eiwitten gaat via 3 processen:

• De verplaatsing van calcium naar de extracellulaire vloeistof. Dit gaat via de Na-Ca uitwisselaar in het sarcolemma (NCXI1) of door de calciumpomp in het sarcolemma (PMCA).

• Het heropnemen van Ca2+ in het SR. Dit gaat via de SERCA2a pomp. Phosholamban (PLN) is een SR membraan eiwit die de SERCA reguleert. Normaal inhibeert hij SERCA, maar wanneer het eiwit gefosforyleerd wordt valt deze inhibitie weg en kan de spier dus relaxeren. Dit gaat via PKA, dit is ook de reden waarom β-blokkers de spier kunnen relaxeren (werken ook via de PKA-cAMP pathway).

• Dissociatie van Ca2+ van Troponine C. Dit gaat via de fosforylatie van troponine I.

• Het lengte-kracht diagram van de hartspier verschilt van dat van de skeletspier op een aantal punten:

  • Het passieve lengte-kracht diagram is hoger. De reden hiervoor is dat de delen van de hartspier minder rekbaar zijn. Het meest belangrijke elastische deel van de hartspier is het grote eiwit titine, dat tegenkracht geeft bij uitrekking en kracht opslaat tijdens verkorting.

  • Het actieve lengte-kracht diagram verschilt in die zin nauwelijks van die van de skeletspier op het interval 1.8 – 2,6. Die van de hartspier heeft 1 grote piek. Deze verhoging van kracht bij grotere sarcomeer-lengten heeft twee oorzaken:

  • Een verhoging van de Calciumsensitiviteit, dit kan worden veroorzaakt door de ruimte tussen de filamenten (afgenomen in rek) of door een verhoogde druk op titine.

  • Een verhoging van de kracht op de rek-afhankelijke calciumkanalen in het membraan van het sarcolemma, hierdoor komt er meer calcium in de cel en vindt er dus meer CICR (calcium-induced calcium release) plaats.

  • De wet van Starling houdt in dat de mechanische energie die vrijkomt van de rustfase naar de actieve fase van het hart, een functie is van de lengte van de spiervezel. De lengte van de spiervezel is daarbij proportioneel aan het eind-diastolische volume (EDV) en de spanning in de spieren is proportioneel aan de systolische druk. Oftewel, de wet van Starling houdt eigenlijk in dat wat het hart weer inkomt, dat dat er ook weer uit gaat. Positieve inotropische stoffen zijn stoffen die een verhoging van de myocardiale contractiliteit als gevolg hebben.

  • Contractiliteit is een intrinsieke maat voor de cardiale prestatie. De contractiliteit kan gemeten worden aan de hand van de ejectiefractie, deze hangt echter af van het EDV (preload) en is dus een extrinsieke factor (en geen intrinsieke). Twee betere maten om de contractiliteit aan te geven zijn dus het tempo van drukopbouw en de snelheid van ejectie. De ESPVR (end-systolic pressure volume relation) is een lijn getrokken door de punten van verschillende PV-lussen en hun maximale diastolisch volume.

• Inotrope middelen hebben de mogelijkheid om de intracellulaire calciumconcentratie, en daarmee de contractiliteit, te veranderen. Er zijn twee soorten inotrope middelen:

  1. De positieve inotrope middelen. Deze zorgen voor een verhoging van de Calciumconcentratie in de cel. Dit doen ze door of de calciumkanalen te openen, of de Na-Ca uitwisselaar te remmen, of de Ca2+ pomp te remmen .

  2. De negatieve inotrope middelen. Deze middelen verlagen de intracellulaire Ca2+ concentratie.

Medische Fysiologie - Hartregulatie van arteriële druk en output - BulletPoints - Chapter 23

• De gemiddelde systemische arteriële bloeddruk is de variabele die het cardiovasculaire systeem controleert. Neurale reflexen mediëren de kortdurende regulatie van de gemiddelde arteriële bloeddruk.

• Hoge druk baroreceptoren bij de sinus in de hartslagader en de aortaboog zijn stretchreceptoren die veranderingen in arteriële druk waarnemen. Verhoogde arteriële druk laat de vuursnelheid van afferente baroreceptor zenuwen toenemen.

• De medulla coördineert afferente baroreceptor signalen. De efferente pathways van de baroreceptor respons bevatten zowel sympathische als parasympatische delen van het autonome zenuwstelsel.

• De effectoren die betrokken zijn bij de neurale controle van arteriële druk zijn het hart, de slagaders, de aders en de medulla van de bijnier.

• De unieke combinatie van agonisten en receptoren bepaald de eindrespons in hart- en vasculaire effectorcellen.

• Het medullaire cardiovasculaire centrum zorgt voor tonische handhaving van de bloeddruk en staat onder controle van hogere hersencentra. Secundaire neurale regulatie van arteriële bloeddruk is afhankelijk van chemoreceptoren.

• Mechanismen die zowel intrinsiek als extrinsiek van het hart liggen moduleren de hartslag en het slagvolume.

• Lage druk baroreceptoren in de atriums reageren op verhoogde vulling van het vasculaire systeem, door tachycardie te triggeren, door renale vasodilatie en door diurese.

• Hartoutput is min of meer proportioneel aan het effectief circulerende bloedvolume.

• Verhoging van de hartoutput veroorzaakt daling van de druk in het rechter atrium. Veranderingen in bloedvolume verplaatsen de vasculaire functie curve naar een andere druk in het rechter atrium, terwijl verandering in de arteriolaire spanning de helling van de curve beïnvloeden.

• Omdat de vasculaire functie en hartfunctie afhankelijk van elkaar zijn komen de hartoutput en veneuze return samen bij exact één waarde van de druk in het rechter atrium.

• Endocriene en paracriene vasoactieve componenten controleren het circulatie systeem op een intermediair op langdurige basis.

• Pathways voor de renale controle van het extracellulaire vloeistof volume zijn de primaire langdurige regulatoren van de gemiddelde arteriële druk.

Medische Fysiologie - Speciale circulaties - BulletPoints - Chapter 24

• De bloedtoevoer naar verschillende organen moet variëren om te voldoen aan de behoeftes van het specifieke orgaan, maar ook van het hele lichaam. De manier waarop het circulatiesysteem de bloedtoevoer verdeelt moet flexibel zijn om in verschillende omstandigheden de bloedtoevoer naar bepaalde delen van het lichaam te veranderen. Bij inspanning bijvoorbeeld gaat er veel meer bloed naar de skeletspieren, de coronaire arteriën en de huid. Tegelijkertijd gaat er minder bloed naar het verteringsstelsel, maar blijft de toevoer naar de hersenen gelijk. Er zijn vier mechanismen in het lichaam die de bloedtoevoer kunnen beïnvloeden.

• Neurale mechanisme: De weerstandsvaatjes van bijna ieder orgaan worden geïnnerveerd door het autonome zenuwstelsel. Dit reguleert de bloeddruk en cardiac output, maar ook de lokale bloedtoevoer naar specifieke weefsels.

• Myogene mechanisme: Veel vaten, vooral de musculaire arteriën en arteriolen, reageren op veranderingen in transmurale druk. Een verhoogde druk zorgt voor vasoconstrictie. Deze myogene reactie speelt een belangrijke rol in de autoregulatie van de vaten van de hersenen, hart, skeletspieren en nieren.

• Metabole mechanisme: Bloedvaten die de bloedtoevoer reguleren zijn gevoelig voor lokale metabole behoeften van parenchymcellen. Bij een lage pH bijvoorbeeld treedt er vasodilatatie op, net als bij een verhoogde extracellulaire kaliumconcentratie.

• Endothele mechanisme: Endotheelcellen scheiden vasoactieve substanties uit, zoals stikstofoxide. Dit zorgt voor relaxatie van de vasculaire gladde spiercellen.

• De hersenen ontvangen 15% van de cardiac output en kunnen dan ook zeer slecht tegen ischemie. De cirkel van Willes is van belang voor voldoende toevoer naar de hersenen. De bloed-hersenbarrière voorkomt dat zomaar alle stoffen naar de hersenen getransporteerd worden. Enkel water, O2 en CO2 kunnen hier snel en efficiënt over getransporteerd worden. In de hersenen vindt neuronale controle, metabolische controle en myogenische controle plaats.

• De coronaire circulatie ontvangt in rust ongeveer 5% van de totale cardiac output, terwijl het maar 0,5% van het totale lichaamsgewicht is. Normaal gesproken maakt het hart gebruik van oxidatieve fosforylering om genoeg ATP te maken. Bij hypoxie kan het hart nog even pompen door de afbraak van glycogeen, maar als het lang aanhoudt treedt er pijn op, ook wel bekend als angina pectoris. Wanneer er weefsel necrotisch begint te worden spreekt men van een hartinfarct.

• De bloedstroom naar de skeletspieren verschilt enorm afhankelijk van de mate van activiteit. Spieren die actief zijn geven metabolieten af die betrokken zijn bij vaatverwijding en daarmee dus een verhoging van de bloedstroom.

• Er is ook een circulatie door de maag, dunne darm, dikke darm, pancreas, milt en lever. Dit wordt de inwendige circulatie genoemd.

• De circulatie naar de huid wordt vooral beïnvloed door de temperatuur en in mindere mate door metabolieten.

Medische Fysiologie - Geïntegreerde controle van het cardiovasculaire systeem - BulletPoints - Chapter 25

• De controle van het cardiovasculaire systeem bestaat uit lineaire, vertakte en verbonden interacties. Regulatie van het hele cardiovasculaire systeem is afhankelijk van de geïntegreerde actie van verschillende subsysteemcontroles en de noncardiovasculaire controles.

• Door de zwaartekracht, zal bloed van het hoofd en hart naar de aderen in de benen stromen wanneer men rechtop staat. Het autonome zenuwstelsel heeft een orthostatische respons dat in deze situatie de hartslag en perifere vasculaire weerstand verhoogd, waardoor de gemiddelde arteriële druk behouden blijft.

• De vechten-of-vluchten reactie is een sympathische respons die centraal gecontroleerd wordt door de cortex en hypothalamus. Flauwvallen is een parasympatische respons veroorzaakt door emotionele stress.

• Lang geleden suggereerden fysiologen dat spiercontractie leidt tot mechanische en chemische veranderingen die een verhoging van de hart output te weeg brengen. De mechanische respons vindt plaats in de vorm van een verhoogde veneuze return, terwijl de chemische respons een lokale vasodilatie in actieve spieren is.

• De cardiovasculaire respons op sportuitoefening is centraal georganiseerd. Spier en baroreceptor reflexen, metabolieten, veneuze return, epinefrine en verhoogde temperatuur versterken de respons op sportuitoefening.

• Na een bloeding, zorgen cardiovasculaire reflexen ervoor dat de gemiddelde arteriële druk gehandhaafd wordt. Transcapillaire vulling, vloeistof conservatie en dorst zorgen in dat geval voor een toename van een bloedvolume. Positieve feedback mechanismen kunnen leiden tot een irreversibele shock als gevolg van de bloeding.

Medische Fysiologie - Het respiratoire systeem - BulletPoints - Chapter 26

• Ademen is essentieel voor leven. Pas in 1750 werd ontdekt dat er CO2 ontstaat bij verbranding en dat planten O2 produceren. Verbranding van O2 en productie van CO2 wordt interne ademhaling genoemd, het proces dat O2 van de atmosfeer naar de mitochondria krijgt en CO2 van de mitochondria naar de atmosfeer heet externe ademhaling.

• Zuurstof en CO2 wordt voornamelijk getransporteerd door middel van diffusie.

• Het respiratoire systeem zorgt voor het vervoer van O2 en CO2 op lange afstand, en de diffusie van deze gassen op korte afstand. Het heeft de volgende componenten:

• Luchtpomp: deze bestaat uit een buis naar boven en lange luchtwegen. Ook de thoraxholte, botten en skeletspieren worden hierbij gerekend. Zij zorgen dat er lucht in en uit de alveolaire ruimtes gaat, dit heet alveolaire ventilatie. Door het volume in de thoraxholte te laten toenemen, zuigen de longen lucht naar binnen.

• Mechanismen om O2 en CO2 te vervoeren. Rode bloedcellen zorgen voor het transport van deze gassen in het bloed. Hemoglobine zorgt voor deze binding, en zorgt ook voor een buffer tegen H+ en HCO3- dat door CO2 gevormd kan worden.

• Oppervlakte voor gasuitwisseling: de alveoli vormen een groot maar erg dun oppervlak waar passieve diffusie gemakkelijk gaat. Hetzelfde gebeurt in de capillairen en mitochondria.

• Circulatiesysteem: de bloedstroom door de longen wordt perfusie genoemd.

• Mechanisme voor het lokaal regelen van ventilatie en perfusie. De verhouding van ventilatie en perfusie is belangrijk voor een optimale diffusie. Beide zijn variabel, vandaar dat de longen een nauwgezet terugkoppelingssysteem hebben.

• Mechanismen voor het centraal regelen van ventilatie. De ademhalingsspieren, en daarmee de ventilatie, worden door het centrale zenuwstelsel geregeld. Sensoren voor pO2, pCO2 en pH helpen met terugkoppelen.

• De longen zijn ook belangrijk voor het filteren van bloed, als reservoir voor het linker ventrikel en voor enkele biochemische processen.

• Met een spirometer is het mogelijk veranderingen in longvolume te meten. Daarnaast kan het restvolume bepaalt worden door de verdeling van helium of stikstof te meten. Ditzelfde kan ook geschat worden met een plethysmograaf in combinatie met Boyle’s wet.

Medische Fysiologie - Ventilatiemogelijkheden - BulletPoints - Chapter 27

• Watermoleculen in een vloeistof ondervinden evenveel kracht in iedere richting, omdat er in iedere richting evenveel watermoleculen zijn. De nettokracht is daarom 0. Watermoleculen aan de oppervlakte ondervinden ook krachten van andere watermoleculen, behalve in de richting van de lucht. Daardoor is er een nettokracht richting de andere watermoleculen. Dit veroorzaakt de oppervlaktespanning.

• Om de oppervlakte te vergroten, moeten moleculen uit het cluster verspreid worden over het oppervlak. Dit kost kracht, hoe groter de radius hoe minder kracht er nodig is, volgens de wet van Laplace. Als er twee waterbellen zijn waarvan de één een grotere radius heeft, zal de inhoud van de kleinere bel in de grotere bel vloeien, omdat een kleinere radius resulteert in een grotere oppervlaktespanning. Hoe meer er uit de kleine vloeit, hoe kleiner de bel wordt en dus hoe groter de oppervlaktespanning. Dit gebeurt ook in de longen, maar gehele implosie wordt voorkomen doordat de alveoli elkaar openhouden.

• Surfactant is ook betrokken bij het voorkomen van een implosie. Surfactant heeft hydrofiele en hydrofobe regio's, waardoor het de watermoleculen over het oppervlak kan verdelen en clustering kan voorkomen. Surfactant bestaat uit vetten en eiwitten en wordt geproduceerd door type II cellen. Claracellen produceren enkele componenten van surfactant. De meest voorkomende component van surfactant is de fosfolipide DPPC. 10% van surfactant wordt gevormd door proteïnes. SP-A (surfactant proteïne A) en SP-D zijn wateroplosbaar, zij dragen ook bij aan het afweersysteem. SP-B en SP-C zijn hydrofoob en zorgen voor de organisatie van watermoleculen op het oppervlak. In de waterige laag die surfactant creëert neemt surfactant de vorm van een tubulaire myeline aan.

• Secretie van surfactant gaat via exocytose en komt pas vlak voor de geboorte op gang. Surfactant heeft drie hoofdeffecten:

1. Door de oppervlaktespanning te verminderen verhoogt surfactant de compliantie. Hierdoor is het makkelijker om de longen te vullen.

2. Door vermindering van oppervlaktespanning, minimaliseert de vloeistofophoping in de alveoli. Hierdoor wordt het samenvallen van de alveolus voorkomen.

3. Door surfactant blijven alle alveoli ongeveer even groot, zodat ze niet in elkaar leeglopen en de diffusie overal even groot is. Als het vloeistofgehalte teveel toeneemt, helpt ook surfactant niet meer en neemt de oppervlaktespanning toe. Surfactant zorgt er dan voor dat de toe- en afname in volume geleidelijk gaat, waardoor de oppervlaktespanning minder snel toeneemt en het evenwicht snel hersteld kan worden.

• Luchtstroom is evenredig met het verschil tussen de alveolaire en atmosferische druk, en omgekeerd evenredig met de luchtwegweerstand. Het volume van de long is te berekenen door het drukverschil te delen door de totale luchtwegweerstand. Het drukverschil is het verschil tussen alveolaire druk en barometrische druk. Als luchtstroom laminair is, is de wet van Poiseuille redelijk toepasbaar. De luchtstroom is dus erg afhankelijk van de radius, als deze een klein beetje afneemt, neemt de weerstand al flink toe. Om de weerstand te berekenen deel je het drukverschil door het volume. Het volume bereken je met een flowmeter, het drukverschil met de wet van Boyle en een plethysmograaf.

• Er ontstaat ook weerstand doordat de weefsels van de longen langs elkaar schuiven bij expansie. Dit veroorzaakt 20% van de longweerstand. De luchtstroom wordt turbulent boven een bepaalde snelheid, er ontstaan dan meerdere stromen. Een stroom is laminair als het getal van Reynolds (Re) kleiner dan 2000 is. Boven de 3000 is de stroom turbulent. De luchtwegen zijn niet perfect geschikt om het getal van Reynolds te berekenen, ze zijn kort, gekromd, ruw en vertakt. Door de vertakkingen is de luchtstroom transitioneel. De gemiddelde luchtwegweerstand is 1,5 cm H2O. Slechts 0,3 cm H2O komt door de kleine luchtwegen. Dit komt doordat deze parallel liggen.

• Noradrenaline van het sympathische zenuwstelsel verlaagt de weerstand. Epinefrine uit de medulla doet dit ook. Het parasympatische zenuwstelsel verhoogt de weerstand met acetylcholine. Histamine doet dit ook door de bronchioli te vernauwen.

• De weerstand is ook afhankelijk van het volume, hoe groter het volume, hoe kleiner de weerstand. Dit komt doordat de radii van de luchtwegen groter worden. Bij COPD is de weerstand verhoogd, vooral in de kleine luchtwegen. Ziektes van de luchtwegen zijn restrictief (heeft invloed op de ventilatie) of obstructief (heeft invloed op de weerstand). De ziekte kan acuut zijn (obstructie in de longen, slijmophoping, astma-aanval) of chronisch. COPD is de stijging van de weerstand door chronische bronchitis en/of longemfyseem. Astma is voornamelijk een ontsteking met spasmes als resultaat. De behandeling is met een inhaler waardoor bepaalde receptoren worden geblokkeerd. Als er veel aanvallen zijn, is een behandeling met corticosteroïden aangeraden.

• Intrapleurale druk (PIP) heeft een statische component die het longvolume bepaald (PTP) en een dynamische component die de luchtstroom bepaald (PA). Deze twee optellen geeft de PIP. PTP is de kracht die nodig is om de elastische terugslag tegen te gaan. Een daling in de compliantie kan tot restrictieve longziektes leiden. Dit is voornamelijk in de geleidende delen van het ademhalingsstelsel. Een toename in de weerstand kan tot obstructieve longziektes leiden. In een rustige ademhalingscyclus wordt de PA eerst negatief en dan positief. Als het volume van de long toeneemt, neemt ook de PTP toe. Voor de in- en uitademing is PIP gelijk aan PTP, tijdens de inademing is hij negatiever en tijdens de uitademing positiever. Bij inademing daalt PA snel, tijdens uitademing stijgt deze juist. Eerst gaat er veel energie naar het negatief maken van de PA zodat er veel volume bij kan, daarna gaat de energie naar de PTP zodat het volume tijdelijk vastgehouden wordt. De volumevergroting neemt exponentieel af, na 0,2 seconde is al 63% bereikt, na 0,4 seconden 86% en na 0,6 seconden 95%. Dit interval van 0,2 noemen we de tijdsconstante.

• Hoe sneller de ademhaling, hoe minder het volume per ademhaling. Omdat dit exponentieel afneemt, zijn er veel frequenties waarbij deze volumeverandering nauwelijks merkbaar is. Als de weerstand toeneemt, neemt de tijdsconstante met dezelfde grootte toe. Sommige alveoli hebben een langere tijdsconstante dan andere. De volumeverandering in de cyclus is aan te duiden met de cyclische compliantie.

• Het zenuwstelsel, de hormonen en het volume hebben invloed op de weerstand in de luchtwegen. Luchtstroom zorgt voor verandering in de transmurale druk (PTM), waardoor de luchtweg uitzet of inklapt. Als er geen luchtstroom is, is de druk in de luchtwegen 0. In dit geval zorgt de transmurale druk ervoor dat de thoracale luchtwegen uitzetten voor zover hun compliantie dit toelaat (want PIP is negatief). Bij inademing is de PTM groter hoe verder het van de alveoli afzit, waardoor hier veel neiging tot uitzetten is. Dit wordt in de hoofdbronchi en trachea tegengegaan door het kraakbeen. Omdat de PIP bij uitademing lager blijft dan de PA klappen de alveoli niet in. PTM gaat van positief (inflatie) naar negatief (deflatie) waardoor de weerstand toeneemt. Gelukkig hebben de delen van de luchtweg waar de PTM zo negatief is dat deze in een zouden klappen, kraakbeenringen.

• Bij longemfyseem zijn de longen meer compliant waardoor uitademing moeilijker gaat. Dit wordt makkelijker door langzamer uit te ademen, met een hoger volume te ademen en door met getuite lippen uit te ademen. Dit laatste zorgt voor meer weerstand en dus een hogere druk.

Medische Fysiologie - Zuren en basen - BulletPoints - Chapter 28

• Zuur-base fysiologie is eigenlijk de studie van het proton (H+): een zuur kan een proton afstaan, een base (of alkali) kan een proton opnemen. Ondanks dat protonen slechts in kleine hoeveelheden voorkomen, spelen ze een belangrijke rol in het lichaam. De pH is een manier om de concentratie van protonen aan te geven, je berekent deze met –log10[H+]. Hierdoor geeft een verandering van een tienvoud in de [H+] een verandering van 1 in de pH. Kleine pH veranderingen kunnen grote gevolgen hebben, het is dus van belang de pH goed te controleren.

• Een buffer is een substantie die zowel protonen kan opnemen als afstaan. Buffers voorkomen geen pH-schommelingen, maar minimaliseren deze wel. Een buffer geef je aan als HB(n+1)/B(n), waarbij HB een zwak zuur is en B de geconjugeerde zwakke base. De totale bufferconcentratie [TB] is de som van [HB] en [B]. Elke buffer heeft een dissociatie constante, K. Deze bereken je met ([B]*[H])/[HB]. Als je aan een buffer een sterk zuur toevoegt, zal elke H+ die gebufferd wordt een B kosten en zo een HB vormen. De protonen die niet gebufferd worden, zorgen voor een verandering van de pH. Het omgekeerde doet zich voor als er een sterke base wordt toegevoegd, OH- wordt gebufferd door Hb, de OH- die niet gebufferd wordt, zorgt voor een verandering in pH. De kracht van een buffer wordt aangegeven met β. Dit zegt hoeveel mol sterke base aan een oplossing van 1 liter moet worden toegevoegd om de pH met 1 te doen stijgen. β=Δ(sterkte base)(mol/liter)/ΔpH=-Δ(sterk zuur)(mol/liter)/ΔpH. Zonder de CO2-HCO3- buffer is de β van het bloed 25 mM/pH. Dit wordt ook wel de non-HCO3- bufferkracht genoemd.

• De CO2-HCO3- buffer is de belangrijkste buffer van het bloed. Dit komt doordat de longen de CO2-concentratie in het bloed kunnen regelen. Met de wet van Henry is te berekenen wat de concentratie opgeloste CO2 is, dit is [CO2]dis=s*PCO2. Hierbij is s de oplosbaarheids-coëfficiënt. S in bloedplasma is -0,03mM/mm Hg, PCO2 is 40mmHg, dus [CO2]dis=1,2 mM arterieel bloed. CO2 is zelf geen zuur of base, maar via de CO2 hydratatie reactie reageert het langzaam met H2O tot H2CO3. Het enzym carbonanhydrase zet dit vervolgens om in H+ en CO3-. Hierdoor daalt de pH, ondanks dat er ook een zwakke base gevormd wordt. De tweede reactie gaat erg snel. De dissociatie constante van deze buffer is ([H+]/[HCO3-])/[CO2]. Dit kan je omzetten naar pH=pK + log[HCO3-]/[CO2]. Door hier de wet van Henry op toe te passen krijgen we pH=pK + log[HCO3-]/(s*PCO2). Dit laatste noemen we de Henderson-Hasselbalch vergelijking. Deze vergelijking maakt duidelijk dat de verhouding van [HCO3-] en PCO2 belangrijk is voor de pH, niet een van deze waarden afzonderlijk.

• De kracht van een buffer is afhankelijk van de bufferconcentratie, de pH van de oplossing en of het systeem open of gesloten is. Als noch de base noch het zuur van de buffer het systeem kan verlaten, is het een gesloten systeem. Een voorbeeld hiervan is anorganisch fosfaat. Elke buffer heeft een optimum pH, in een bell-shaped curve loopt deze af. Alle buffers in het bloed hebben een optimum pH, maar samen zorgen ze voor een grote bufferkracht tussen pH 6 en 8.

• In een open systeem kan het zuur of de base het systeem verlaten of binnenkomen. Omdat CO2 hoge waarden kan aannemen, is dit een erg krachtige buffer. De CO2 verlaat het systeem waardoor het evenwicht naar die kant schuift en er alleen nog protonen worden opgenomen en niet worden afgestoten. Hierdoor is de pH schommeling bij een sterk zuur minimaal. Als er een sterke base wordt toegevoegd, wordt er juist CO2 aangevoerd. De buffer is alleen afhankelijk van [HCO3-]. De CO2-HCO3- buffer heeft dan ook een β van 55 mM/pH, meer dan het dubbele van de β van het gesloten systeem. Als de CO2-HCO3- buffer in een gesloten systeem wordt gezet, is deze een stuk minder krachtig. Dit is het geval bij ischemie, waarbij de weefsels niet genoeg doorbloed zijn.

• Als we de PCO2 verhogen, zal [CO2] ook toenemen en daardoor zal er meer H+ en HCO3- gevormd worden. Dit is een respiratoire acidosis. Acidosis betekent verzuring, respiratoir omdat de meeste gevallen van een verhoogde PCO2 komen door ademhalingsproblemen. Als er geen andere buffers aanwezig zouden zijn, zou er niks zijn om de nieuw gevormde protonen op te vangen. [HCO3-] neemt echter weinig toe, bij verdubbeling van [CO2] daalt de pH naar 7,1.

• Bij alkalose, ‘te basisch’, is er te weinig PCO2, bij halvering van de [CO2] stijgt de pH naar 7,7. Beide hebben een verschil van 0,3, wat dan ook de log10 van 2 is (verdubbeling/halvering van de [CO2]. Hetzelfde zien we bij de [HCO3-], verdubbelen we deze dan stijgt de pH met 0,3, halveren we deze dan daalt de pH met 0,3. Om verhoging van [HCO3-] te bereiken, kunnen we ook een sterke base toevoegen of een sterk zuur weghalen. Dit alles heet metabolische alkalose, omdat de PCO2 vaststaat. Door een sterke base weg te halen of een sterk zuur toe te voegen krijg je metabolische acidosis.

Medische Fysiologie - Bloedtransport van koolstofdioxide en zuurstof - BulletPoints - Chapter 29

• De hoeveelheid zuurstof, die opgelost is in het bloed is veel te klein om te voldoen aan de metabole behoefte van het lichaam. Hemoglobine bestaat uit twee alfa en twee bèta subunits, die allen bestaan uit ijzer-bevattend hemoglobine en een polypeptide globine.

• De Hb-O₂ dissociatie curve is sigmoïdaal vormig door de coöperativiteit van de vier subunits van het hemoglobine molecuul. Verhoging van de temperatuur, koolstofdioxide concentratie en waterstofconcentratie, wat allen karakteristieken zijn van metabool actieve weefsels, zorgen voor het loslaten van zuurstof door hemoglobine.

• 2,3-difosfoglyceraat vermindert de affiniteit van volwassen maar niet van foetaal hemoglobine.

• CO₂ in het bloed wordt meestal getransporteerd als HCO₃. CO₂ transport is afhankelijk van de koolzuuranhydraseremmer, de Cl-HCO₃ verwisselaar en hemoglobine. Een hoge P_O2 in de longen zorgt ervoor dat CO₂ uitgescheiden wordt. Het O₂-CO₂ diagram beschrijft de interactie van de P_O2 en P_CO2 in het bloed.

Medische Fysiologie - Gasuitwisseling in de longen - BulletPoints - Chapter 30

• De longen hebben twee hoofddoelen: O2 van de alveoli in de pulmonale capillairen laten stromen en CO2 in omgekeerde richting laten diffunderen. De grootte van deze stroom is afhankelijk van de diffusiecapaciteit (DL) en de concentratiegradiënt. Voor de diffusie zelf is geen energie nodig, voor de ventilatie en circulatie wel. De grootte van diffusie is de partiële druk in het ene compartiment min de partiële druk in het andere compartiment, dus P1-P2. De flow geeft de gasstroom weer in mol/seconde. De flux betrekt hier ook de oppervlakte bij: mol/(cm2*s).

• De DL is afhankelijk van twee eigenschappen van het gas: het moleculaire gewicht en de oplosbaarheid in water. Als het gewicht toeneemt, neemt de beweeglijkheid af. Volgens de wet van Graham is de diffusie omgekeerd evenredig met de wortel van het moleculaire gewicht (MW). Volgens de wet van Henry is de concentratiegradiënt voor oplosbaarheid in water (s) evenredig met de diffusie. DL is evenredig met het oppervlak (A) en omgekeerd evenredig met de dikte van de barrière (a). Bij de dikte wordt de waterlaag meegerekend. Een constante, k, geeft de interactie tussen de barrière en het gas weer.

• Er zijn verschillende oorzaken waardoor de diffusie niet overal en altijd hetzelfde is. In de longen neemt het oppervlak bij inspiratie toe, waardoor DLO2 maximaal is aan het eind van de inspiratie. Dit heet een temporeel verschil. De dikte is verschillend in verschillende delen van de long, dit heet een ruimtelijk verschil. Door de zwaartekracht is PaO2 groter in de apex en de diffusie daar dus minder. Dit is een ruimtelijk verschil, net als onderlinge verschillen in vaatvernauwing. In het capillair zelf zitten ook verschillen: aan het begin is er meer diffusie van zowel CO2 als O2 dan aan het eind. Door deze verschillen kunnen we de wet van Fick niet op de gehele longen toepassen, maar op een stukje alveolaire wand op een gegeven tijdstip. Door dit voor alle stukken alveolaire wand en alle tijdstippen uit te rekenen, is de totale flow te berekenen. Wel moet rekening gehouden worden met het feit dat het bloed dat naar de longen gaat nog zuurstof bevat. De flow is dus de hoeveelheid zuurstof die door het bloed wordt opgenomen min de hoeveelheid zuurstof die door het bloed wordt afgestaan. Dus, de totale VO2 = Q. Dit laatste heet het principe van Fick, zowel deze als de wet van Fick zijn geschikt om de flow uit te rekenen.

• De barrière bestaat echter niet uit 1 laag, maar bestaat uit drie structuren: alveolaire wand, capillaire wand en tussenliggend bindweefsel. Het heeft een groot oppervlak, is erg dun en erg sterk. Dit laatste komt doordat het bindweefsel veel type-IV collageen bevat. Van alveolaire lucht naar hemoglobine in een erytrocyt worden 12 membranen gepasseerd, elk met een eigen diffusiecapaciteit. Deze dragen bij aan de gezamenlijke diffusiecapaciteit (DM). De weerstand hierbij bereken je als bij een parallelschakeling. De ratio in hoeverre O2 door hemoglobine wordt opgenomen is (θ*VC)PO2. Θ is een constante die zegt hoeveel ml O2 per minuut en per mm Hg aan Hb bindt in 1 ml bloed. CO2 bindt beter aan Hb maar langzamer, daarbij speelt θ*VC dus een grotere rol. De oplosbaarheid van CO2 in water is veel hoger (23 keer) dan die van O2, maar de diffusie is slechts 3 tot 5 keer zo snel. Dit komt door de hechte binding tussen Hb en CO2. Naast diffusie is de interactie met Hb dus ook belangrijk voor de afgifte van CO2.

• De opname van CO is diffusie-gelimiteerd. Dit komt doordat CO erg sterk hecht aan hemoglobine en het vrije CO in het bloed nauwelijks toeneemt, waardoor het verschil in pCO2 tussen de alveoli en het bloed altijd groot blijft. Doordat er weinig CO in de lucht zit, is PCCO laag en daardoor de flux ook.

• De totale flow bereken je door de CO te vermenigvuldigen met CO-inhoud van bloed aan het eind van de capillairen min de CO-inhoud van het bloed aan het begin van de capillairen, oftewel Flow=Q * (CCCO – CVCO). Ook dit is ook uit te rekenen met de wet van Fick, waarbij we de uitwisseling voor elk stukje alveolaire wand apart bekijken op verschillende tijden in de ademhaling. De diffusiecapaciteit is evenredig met de flow van CO in het bloed. Echter, wordt de pCO van het bloed hoger dan die van de alveoli, dan zal de diffusie de andere kant op gaan. De flow van het bloed loopt omgekeerd evenredig met flow van CO, hoe langzamer het bloed stroomt, hoe meer tijd voor diffusie. Maar, omdat het volume afneemt, zal VCO gelijk blijven. De opname van CO is dus onafhankelijk van de bloed flow. Omdat de opname van CO alleen van de DL afhankelijk is, noemen we dit diffusie-gelimiteerd. Deze gassen zijn te herkennen aan een nauwelijks toegenomen partiële druk aan het einde van de pulmonale capillairen.

• Gassen die niet aan Hb binden, hebben al snel na het begin van de pulmonale capillair dezelfde druk in de capillair en in de alveolus. Dit noemen we een diffusie equilibrium, oftewel een evenwicht in de diffusie die plaats vindt. Als we de diffusiecapaciteit vergroten, zal de diffusiesnelheid toenemen. Omdat het equilibrium al bereikt werd bij een lagere diffusiecapaciteit, zal er niet meer diffusie plaatsvinden. De enige verandering is dat het equilibrium eerder bereikt wordt. Als de flow afneemt, zal het equilibrium ook eerder bereikt worden. Maar omdat het volume ook van de flow afhankelijk is, zal dit afnemen. Daarom zijn gassen die niet aan Hb binden perfusie-gelimiteerd.

• Diffusie-gelimiteerde gassen kunnen perfusie-gelimiteerd worden en andersom. Als een diffusie-gelimiteerd gas een DL heeft die hoog genoeg is, wordt het toch afhankelijk van de perfusie, omdat er anders niet genoeg Hb is om het gas in op te slaan. En als een perfusie-gelimiteerd gas een hoge flow heeft maar niet genoeg diffusie, dan wordt het bloed niet genoeg gevuld.

• Zowel O2 als CO2 zijn onder normale omstandigheden perfusie gelimiteerd. Na ongeveer 1/3 van een pulmonale capillair bereikt O2 het diffusie equilibrium. Dit is later dan CO, hiervoor zijn drie redenen. Ten eerste is veel van het Hb in het veneuze bloed nog gebonden aan O2, waardoor CO beter bindt. Ten tweede is de partiële druk van CO in de alveolus veel kleiner en wordt hierdoor het equilibrium al bij een lagere druk bereikt. Ten derde is de DL van O2 groter dan die van CO waardoor de diffusie moeilijker gaat. Omdat O2 zo snel het equilibrium bereikt, kan de DL vele waarden aannemen zonder dat de pO2 van het bloed daalt. Dit noemen we een DL-reserve. Deze is erg belangrijk tijdens inspanning. De flow kan met een factor 3 toenemen. Als de flow meer toeneemt of door ziekte de DL afneemt, wordt de O2 diffusie-gelimiteerd.

• Grote hoogte doet de pO2 afnemen. Dit zorgt ervoor dat het absolute O2 transport afneemt, de pO2 van de lucht in de alveoli is immers lager. Daarnaast is ook de pO2 van het bloed lager, waardoor het Hb minder O2 opneemt.

• De DL van CO2 is 3 tot 5 keer hoger dan die van O2. Twee factoren vertragen de diffusie van CO2. Zo is de diffusiegradiënt in het begin van een pulmonale capillair slechts 10% van de initiële gradiënt. Daarnaast is de grafiek van pCO2 en CO2 veel steiler, waardoor een afname van CO2 een relatief kleine afname van de pCO2 veroorzaakt. Hierdoor is het equilibrium van CO2 even snel of zelfs langzamer bereikt dan dat van O2. Door verschillende ziektes neemt de DL van CO2 af en wordt dit gas diffusie gelimiteerd.

• Bij pulmonale fibrose worden de wanden tussen de alveoli en capillairen dikker en raken delen van capillairen beschadigd, waardoor de DL van gassen toeneemt. Bij COPD wordt de weerstand van de geleidende luchtwegen groter waardoor de vaatbedden beschadigd kunnen raken. Hierdoor nemen zowel het diffusieoppervlak als het totale aantal Hb af (DL neemt dus ook af). Hetzelfde gebeurt als er (door een operatie) longoppervlak verloren gaat. Bij anemie neemt de hoeveelheid Hb af, waardoor θ*VC afneemt en daarmee de DL.

• Niet altijd wordt hypoxemie door een afname in de DL veroorzaakt, dit kan ook door verstoring van ventilatie en/of perfusie komen. Door de DL reserve zou de DL tot een derde moeten afnemen om een verschil in O2 transport te leiden, maar een afgenomen DL in combinatie met andere oorzaken kan wel tot hypoxemie leiden, de echte oorzaak is vaak moeilijk te vinden.

Medische Fysiologie - Ventilatie en perfusie in de longen - BulletPoints - Chapter 31

• Ventilatie is de beweging van lucht tussen de atmosfeer en de alveoli. Perfusie is de beweging van het bloed. De totale ventilatie is het volume dat de longen per tijdseenheid uitstoten. Het is de lucht die de longen verlaat na een serie van uitademingen. Het is dus het resultaat van het ademvolume en de ademfrequentie. We drukken dit uit in liter per minuut: de minuutventilatie. Ongeveer 30% van de ventilatie gaat naar anatomische 'dode ruimte', hier is geen perfusie en vindt dus geen gaswisseling plaats. Dit komt doordat van de 500 ml lucht die wordt ingeademd, slechts 350 ml de alveoli bereikt. Omdat ook bij uitademing niet alle lucht uit de alveoli verdwijnt, blijft hier ook 150 ml achter. Er is dus 150 ml frisse lucht tussen de atmosfeer en de luchtwegen die telkens heen en weer gaat, en 150 ml “muffe” lucht tussen de luchtwegen en alveoli. Dit noemen we het doderuimtevolume. De alveolaire ventilatie is de frisse lucht die in de alveoli komt, of de muffe lucht die in de atmosfeer komt. Bij elke inademing mengt er verse lucht met de lucht die nog in de longen zit.

• Door het ademvolume min de dode ruimte te doen, weten we het alveolaire volume. We kunnen dit ook uitrekenen met behulp van de pCO2. De productie van CO2 en de uitstoot moet gelijk zijn. Als we de partiële druk en het volume van de CO2 weten, weten we ook de gehele alveolaire ventilatie. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met de lichaamstemperatuur en -druk (BTPS) en de standaard temperatuur en druk (ATPS).

• De alveolaire pCO2 is omgekeerd evenredig met de alveolaire ventilatie. Immers, hoe groter het ingeademde volume, hoe meer verse lucht en hoe minder CO2 in de alveoli. Omdat alveolaire en arteriële pCO2 virtueel gelijk zijn, heeft VA ook invloed op de arteriële pCO2. De alveolaire pCO2 bereken je door de geproduceerde lucht van een tijdseenheid te delen door de ingeademde lucht in een tijdseenheid. Dit doe je maal 0,863 door het temperatuur verschil binnen en buiten het lichaam.

• Hyperventilatie ontstaat doordat er meer CO2 het lichaam uitgaat dan dat er aangemaakt wordt, hierbij daalt het CO2 niveau van het bloed. Doordat de alveolaire pCO2 aan die van het bloed gekoppeld is, daalt deze ook en ontstaat er respiratoire alkalose. Hypoventilatie is het omgekeerde van hyperventilatie, nu wordt er meer geproduceerd per tijdseenheid dan dat er uitgestoten wordt. Dit lijdt tot een respiratoire acidose.

• De alveolaire pO2 is afhankelijk van VA, hoe meer lucht wordt ingeademd, hoe hoger de pO2 is. De pO2 is ook afhankelijk van andere partiële drukken, waaronder die van H2O, N2 en CO2. Samen vormen deze de barometrische druk (PB). N2 wordt niet gemetaboliseerd en dient om de barometrische druk op 760 mm Hg te houden, meestal is het 78% van de druk zonder H2O. De pH2O is 47, waardoor O2 en CO2 als variabelen overblijven. De CO2 die het lichaam produceert is afhankelijk van de hoeveelheid verbranding, maar ook van de brandstof die verbrand wordt. Elke brandstof heeft een respiratoire quotiënt, Vco2/Vo2. Dit zegt hoeveel CO2 geproduceerd wordt bij de verbranding van 1 O2. Als deze 1 is, bereken je de PAO2 door de PIO2 min de PACO2 te doen. Vet heeft een quotiënt van 0,8 waardoor het totale volume van de lucht afneemt en de hoeveelheid O2 wordt verdund.

• De ventilatie in de apex van de long is bij een rechtopstaand persoon minder dan die in de basis. De intrapleurale druk bij de apex is groter dan die bij de basis. Hierdoor zijn de alveoli in de apex al meer uitgerekt dan die in de basis, en is er dus meer statische compliantie in de basis. Hierdoor kan er bij inspiratie meer verse lucht in de alveoli van de basis en deze volumeverandering bepaalt de ventilatie. Dit komt door de zwaartekracht, dus als een persoon op de kop hangt of op de zij ligt, geldt hetzelfde: de zijde van de long die het dichtst bij de grond is, heeft de meeste ventilatie.

• Ook zonder zwaartekracht is de ventilatie in de long niet uniform. Dit komt door kleine verschillen in compliantie en luchtwegweerstand, dit heeft grotere invloed op de verschillen dan de zwaartekracht. Restrictieve en obstructieve aandoeningen beïnvloeden respectievelijk de compliantie en de luchtwegweerstand.

• De pulmonale circulatie heeft dezelfde output als de systematische circulatie, maar heeft een veel minder hoge druk. Dit komt doordat de systematische circulatie een grote afstand met veel weerstand moet overbruggen, terwijl de longcirculatie een veel kleinere afstand aflegt en een hoge druk hier voor longoedeem zou zorgen. De weerstand is aan te geven als ΔP/Q, dit geeft PRU's (perifere weerstand units). De systematische circulatie heeft een PRU van 1,1 en de pulmonale van 0,08. De weerstand in de longen is dus veel lager, waardoor een lage druk voldoende is. In de longen daalt de lucht het meest in de arteriën en de uiteindes van de capillairen. Er zijn 280 miljard capillairen voor 300 miljoen alveoli, waardoor het vaatbed rond de alveoli continu in beweging is. Daarnaast zijn de pulmonale vaten wijder en korter dan de systemische. Ook zijn de wanden erg dun, waardoor ze een grote compliantie hebben. Hierdoor veroorzaken grote volumeverschillen, zoals wanneer een staand persoon gaat liggen, geen grote toename in weerstand. Bovendien is er hierdoor een lage pulse pressure.

• De compliantie brengt wel met zich mee dat de vaten extreem beïnvloedbaar zijn door de omgeving. Alveolaire vaten hebben een transmurale druk die veroorzaakt wordt door het verschil in druk tussen het lumen van het vat en de omringende alveoli. Het eerste is afhankelijk van de hartcyclus, het tweede van de positie van de alveolus in de long en de respiratoire cyclus. Als VL toeneemt, worden de alveolaire vaten uitgerekt en samengedrukt. Beide verhogen de weerstand.

• De extra-alveolaire vaten zijn niet omringd door alveoli en dus afhankelijk van de interpleurale druk. Voor een hoger VL neemt ook de PIP toe, waardoor de transmurale druk toeneemt en de extra-alveolaire vaten groter worden. Doordat toename in VL de weerstand in de alveolaire vaten doet toenemen maar in de extra-alveolaire vaten doet toenemen, en afname in VL het omgekeerde doet, is het netto effect bifasisch.

• Tijdens inspanning wordt de pulmonale weerstand nog lager, waardoor de vergrote CO de druk nauwelijks doet toenemen. Dit komt door passieve mechanismes. In rust hebben sommige openstaande capillairen geen perfusie, dit komt door kleine verschillen in druk en weerstand, die bij een lage druk al snel zorgen dat sommige vaten nauwelijks gebruikt worden. Sommige capillairen zijn in rust gesloten. Als de bloedflow toeneemt, gaan sommige gesloten capillairen open en krijgen de niet gebruikte capillairen ook stroom. Doordat er nu meer wegen zijn, blijft de weerstand laag. Als de druk van het bloed toeneemt, verhoogt de PTM en dilateert het vat, waardoor de weerstand lager wordt en de druk ook. Veranderingen in de pO2, pCO2 en pH veroorzaken in de pulmonale circulatie het omgekeerde als in de systemische circulatie.

• De invloed van het zenuwstelsel op de pulmonale circulatie is veel kleiner dan op de systematische circulatie. Sympathisch zorgt voor meer stijfheid van de arteriën zonder toename van weerstand, parasympatische voor vasodilatatie. Ook bij perfusie geldt dat er verschillen tussen de alveoli zijn. Dit komt door kleine verschillen in de compliantie en weerstand, maar ook door de zwaartekracht. Dit werkt hetzelfde als bij de ventilatie: de perfusie in de basis van de long is groter dan die in de apex bij een rechtopstaand persoon. Verandering van houding levert ook verandering van perfusie. Bij inspanning wordt het verschil kleiner.

• Er zijn vier verschillende drukverhoudingen in de long:

• Zone 1: PA>PPA>PPV. Dit kan in de apex voorkomen. De druk in de vaten daalt bij de toename in hoogte, waardoor de druk in de alveoli groot genoeg is om de vaten te verdrukken en voor een grote afname in flow zorgt. Bij gezonde personen komt dit niet voor.

• Zone 2: PPA>PA>PPV. Dit komt normaal gesproken van de apex tot in het midden van de long voor. Deze vaten zijn geschikt voor de vergroting van het stroomoppervlak bij toenemende inspanning, ze zijn in rust niet allemaal open omdat de alveolaire druk de capillairen aan het veneuze eind samendrukt.

• Zone 3: PPA>PPV>PA. Dit komt voor vanaf het midden tot lager in de long. Hier is de transmurale druk groot genoeg om het vat open te houden. Hoe lager in de long, hoe meer de vaten gedilateerd zijn. In hoeverre de transmurale druk de flow beïnvloedt is een Starling weerstand.

• Zone 4: PPA>PPV>PA. Onderin de base zijn de alveolaire vaten hetzelfde als in zone 3, maar zijn de extra-alveolaire vaten anders. Onderin is de interpleurale druk lager, waardoor de weerstand van de extra-alveolaire vaten toeneemt. Hierdoor neemt de flow af aan de uiterste onderkant van de long.

• De grenzen van deze zones zijn fysiologisch, ze zijn niet gefixeerd. Positieve drukventilatie (waardoor PA omhoog gaat) laat de grenzen naar beneden zakken, inspanning verhoogt PPA en laat de grenzen omhoog gaan. Daarbij veranderen de drukken gedurende de circulaire en pulmonale cyclus.

• Hoe groter de ventilatie, hoe meer de PAO2 en PACO2 op de waardes in de lucht lijken. Dit gaat om de gehele long, want zoals gezegd verschillen de alveoli onderling. Hoe groter de ventilatie in een groep alveoli, hoe meer de alveolaire lucht op de atmosferische lucht lijkt, en hoe groter de perfusie in een groep alveoli, hoe meer de compositie van de alveolaire lucht op die van het gemixte veneuze bloed lijkt. De ventilatie/perfusie verhouding (V/Q) bepaalt dus de lokale PAO2 en PACO2. Door de zwaartekracht is deze verhouding in de apex groter dan in de base. Dit komt doordat de perfusie sneller afneemt naarmate de hoogte toeneemt dan de ventilatie. Ter hoogte van de derde rib is de V/Q verhouding 1 en dus ideaal. Omdat O2 en CO2 perfusieafhankelijk zijn, zullen deze drukken dezelfde waarde als in de ingeademde lucht bereiken. Dit lijdt tot een respiratoire alkalose in de apex. In de base is dit omgekeerd, door de lagere verhouding neigen de alveolaire pO2 en pCO2 meer naar de waardes in het bloed. Omdat er meer perfusie in de base is, is de bijdrage aan de bloedcompositie van de base groter dan die van de apex. De V/Q verhouding van ingeademde lucht is oneindig, omdat het nog geen perfusie heeft gehad. De V/Q verhouding van gemixt veneus bloed is 0 omdat het nog niet in contact is geweest met lucht.

• Door de zwaartekracht zijn er grote verschillen in de V/Q verhouding in een gezonde long. Als de verhouding niet ideaal, dus niet 1 is, noemen we het een V/Q-mismatch. In een extreem geval is er totaal geen perfusie, V/Q is dan oneindig. Dit noemen we dode ruimte ventilatie, dit maakt deel uit van de fysiologische dode ruimte. De lucht bij dode ruimte ventilatie gaat naarmate de tijd toeneemt op atmosferische lucht lijken. De lage pCO2 die hierbij ontstaat, zorgt voor bronchiale constrictie, waardoor er meer lucht naar andere gebieden gaat, waar wel perfusie is.

• Als een hele long geen bloed krijgt, dan is de helft van het ventilatieoppervlak dode-ruimte-ventilatie. De andere long kan nog steeds alle CO2 uitstoten, maar de pCO2 is wel verdubbeld, waardoor respiratoire acidose ontstaat. Ook kan de long genoeg O2 opnemen, maar is de pO2 wel gehalveerd. Het lichaam heeft allerlei manieren om deze problemen op te lossen en te zorgen dat de druk in het bloed weer normaal worden.

• Een shunt is het omgekeerde van dode ruimte ventilatie: er is wel perfusie maar geen ventilatie. Dit kan door een obstructie van de luchtweg of door het dichtklappen van de alveoli (atelectase). Hierdoor blijft de pO2 van het bloed laag en ontstaat hypoxemie. Door de obstructie wordt de lucht naar andere gebieden van de long geleid, waardoor het verschil in V/Q nog groter wordt. In het geval van een shunt neemt het vat waar, dat de pO2 en pH van de omgeving dalen en de pCO2 stijgt, waardoor hypoxische pulmonale vasoconstrictie optreedt. Hierdoor gaat er meer flow naar andere bloedvaten en wordt de V/Q verhouding op zowel de plaats van de shunt als in andere gebieden van de long verbeterd. De vaatvernauwing kan in extreme gevallen tot verhoging van de algehele longweerstand leiden.

• Als een hele long geen lucht krijgt, heeft de andere long wel normale gaswisseling, maar vindt slechts bij de helft van het bloed gaswisseling plaats. Het mengen van geventileerd en niet geventileerd bloed heet veneuze bijmenging. Dit is ook bij een gezond persoon het geval via de anatomische shunts. De long kan dus zijn werk goed uitvoeren maar de pCO2 neemt toe. Hetzelfde geldt voor de O2, slechts de helft van het bloed krijgt genoeg O2 en dus neemt de pO2 af, terwijl er wel genoeg O2 voor het lichaam is. Het lichaam kan de hoge pCO2 verhelpen met vasoconstrictie in de niet geperfuseerde long, maar doordat de HbO2 dissociatie curve slechts weinig toename in pO2 toelaat bij verhoging van de hoeveelheid O2, kan de hypoxemie niet worden voorkomen.

• De anatomische shunts zijn de venen (van sommige hartspieren en de helft van de bronchiale) die op de pulmonale venen uitkomen en dus zuurstofarm bloed aan de pulmonale venen toevoegen. Pathologische shunts ontstaan als bij de geboorte de luchtweg inklapt, de foramen ovale of ductus arteriosus blijft dan open.

• Door de V/Q-mismatches en de veneuze bijmenging krijgt het linker ventrikel een mix van bloed, de V/Q verhouding in de longen is nooit ideaal. Als dit niet gecompenseerd wordt, ontstaat altijd acidose en hypoxemie. Non-uniformiteit is te diagnosticeren door andere mogelijkheden uit te sluiten. Dit kan door de waardes van het bloed en de functie van de ademhaling te testen. Karakteristiek voor V/Q-mismatches is een vergrote alveolaire-arteriële (A-a) gradiënt voor pO2. Deze gradiënt is een mate van ernst van de V/Q-mismatch. Hierbij wordt de druk in het bloed gemeten en hiermee wordt de druk voor de alveoli uitgerekend. Het nadeel is dat V/Q-mismatch ook tot een A-a verschil in pCO2 geeft en je er bij de berekeningen vanuit gaat dat deze bij A en a gelijk is. Met het geven van zuurstof kan gekeken worden of de longen elkaar in balans houden (één gehyperventileerd, de ander gehypoventileerd) of dat een long in het geheel niet wordt geventileerd. In het eerste geval zal de zuurstofsaturatie bij het geven van pure zuurstof hoog zijn, in het tweede geval niet omdat één hele long niet geventileerd wordt en dus een grote veneuze bijmenging geeft.

Medische Fysiologie - Ventilatoire controle - BulletPoints - Chapter 32

• Automatische centra in de hersenstam activeren de ademhalingsspieren ritmisch en onbewust. Hierbij zijn vooral perifere en centrale chemoreceptoren belangrijk die de P_O2, P_co2 en pH registreren. Daarnaast zijn er ook andere receptoren en hogere hersen centra betrokken bij het controleren van de ventilatie.

• Neuronen in de medulla genereren het ademritme. De pons moduleert de respiratoire output, maar dit kan ook plaatsvinden zonder de pons. De dorsale en ventrale respiratoire groepen bevatten veel neuronen die gelijktijdig vuren met de respiratoire motor output. De dorsale respiratoire groep verwerkt sensore input en bevat vooral inspiratoire neuronen, terwijl de ventrale respiratoire groep de motor is en zowel inspiratoire als expiratoire neuronen bevat.

• Verschillende RRNs vuren op verschillende tijdstippen tijdens in- en uitademing, dit is afhankelijk van de ionkanalen in hun membranen en de synaptische input. Daarnaast zijn pacemaker eigenschappen en synaptische interacties betrokken bij de generatie van het respiratoire ritme.

• Perifere chemoreceptoren (carotide en aortische lichamen) reageren op hypoxie, hypercapnie en acidose. De glomus cel is de chemosensor in de carotide en aortische lichamen. Hypoxie, hypercapnie en acidose remmen kalium kanalen, verhogen de intracellulaire calciumconcentratie in glomus cellen en maken neurotransmitters vrij. De bloed-hersenbarrière scheidt de centrale chemoreceptoren in de medulla van het arteriële bloed. Centrale chemoreceptoren zitten in de ventrolaterale medulla en andere hersenstam kernen of gebieden. Sommige neuronen van de medulla zijn pH gevoelig.

• De acute respons van respiratoire acidose wordt gekenmerkt door hypoxie. De acute respons van hypoxie wordt gekenmerkt door respiratoire acidose.

• Stretch en chemische receptoren in de luchtwaren en longparenchym bevatten feedbackmechanismen over het longvolume en de aanwezigheid van prikkelende stoffen.

• Hogere hersengebieden coördineren ventilatie met andere mechanismen en kunnen met hun eigen respons, de respons van de hersenstam ongedaan maken.

Medische Fysiologie - Het urinaire systeem - BulletPoints - Chapter 33

• De nieren zorgen voor de afvoer van afval, de vochtbalans, ion verhouding en zuur-base verhouding en de productie van hormonen. Het functionele deel van een nier heet een nefron. Over de nier zit een fibreus kapsel heen, in een knik, de hilus genoemd, komt de nierader de nier binnen. De hilus komt uit in de renale sinus, die ook de ruimtes met urine bevat. Dit zijn de renale pelvis en de major en minor calyces. De nier bestaat uit de cortex aan de buitenkant en de medulla aan de binnenkant. In de cortex bevinden zich de glomeruli, in de medulla alleen dunne bloedvaten. De medulla is opgebouwd uit renale piramides, waarvan de toppen in de renale pelvis uitkomen. De nieren krijgen 20% van het bloedvolume, terwijl ze minder dan 0,5% van het lichaamsgewicht innemen. Een enkele renale arterie komt de hilus binnen en splitst daar in verschillende takken (posterieur en anterieur). De posterieure arteriën vormen afferente arteriolen, die glomeruli vormen de efferente arteriolen. Deze zorgen onder andere voor het transport van O2 en voedingsstoffen naar de cortex.

• Bij capillairen door het hele lichaam zorgen Starling-krachten dat vloeistof deels door de wanden in het interstitium terecht komt. Bij de glomeruli in de nieren is dit niet anders, behalve dat de vloeistof in het kapsel van Bouwman terecht komt en vervolgens in de proximale tubulus.

• De functie van de nieren is voornamelijk om zoveel mogelijk belangrijke stoffen te reabsorberen. Dit gebeurt vooral in de proximale tubulus (NaCl, NaHCO3, gefilterde voedingsstoffen, divalente ionen en water). Hier wordt ook NH4+ gesecreteerd. In de lis van Henle wordt de urine geconcentreerder. NaCl wordt het interstitium ingepompt via een impermeabel membraan voor water. Hierdoor ontstaat een hypertoon interstitium dat bij de ductus colligens (verzamelbuis) juist water kan onttrekken. De distale tubulus en de ductus colligens zorgen voor de laatste excretie van NaCl en water. Op deze plaatsen oefenen de meeste hormonen hun invloed uit.

• Elk nefron bevat het juxtaglomerulaire apparaat. Hier vindt contact plaats tussen de TAL (thick ascending limb) en de glomerulus. Dit wordt ook wel de macula densa genoemd. Op dit punt is sprake van tubuloglomerulaire feedback en kunnen baroreceptoren bemerken wanneer renine afgegeven dient te worden om de arteriële druk onder controle te houden.

• De innervatie van de nieren is alleen sympathisch. De neuronen vertrekken vanuit de plexus coeliacus via dezelfde route als de arteriën naar de nieren. Hier kunnen norepinefrine en dopamine aan de vasculatuur afgegeven worden. Deze catecholamines zorgen voor vasoconstrictie, verhoogde natriumabsorptie in de proximale tubulus en sterk verhoogde reninesecretie. Afferente (oftewel sensorische) vertakkingen geven signalen door van de baro- en chemoreceptoren uit de nier. De chemoreceptoren reageren waarschijnlijk op een hoog extracellulair gehalte K+ of H+.

• De nieren produceren meerdere hormonen. Naast renine zijn dit:

  • 1,25-dihydroxyvitamine D; reguleert Ca2+ en fosfor, naast de ontwikkeling en versteviging van de botstructuur

  • EPO; verhoogt de productie van rode bloedcellen

  • Prostaglandines en kinines; reguleren de circulatie in de nier

  • Lokale secretie van angiotensine, bradykinine, cAMP en ATP wordt nog niet begrepen

• Om de werking van de nieren te meten, zijn er twee methodes. Allereerst kan met moderne beeldtechnieken macroscopisch gekeken worden naar de flow, filtratie en excretie. Daarnaast kan gekeken worden naar de klaring van de nieren; de bekwaamheid van nieren om water en opgeloste stoffen te verwerken. Bij klaring wordt het verschil gemeten tussen de hoeveelheid stof die wordt gefiltreerd door de glomeruli en de hoeveelheid stof die omgezet wordt in urine. Zo kunnen drie functies tegelijk beoordeeld worden, namelijk filtratie, reabsorptie en secretie. Nadeel aan deze methode is dat alle nefronen tegelijk worden bekeken plus alle verschillende mechanismen binnen eenzelfde nefron. De informatie is dus minder precies.

• Klaring is gedefinieerd als de hoeveelheid virtueel volume bloedplasma per tijdseenheid om een hoeveelheid opgeloste stof aan te leveren die zich in de urine bevindt. De snelheid waarmee een hoeveelheid opgeloste stof verdwijnt uit het plasma is over het algemeen gelijk aan de snelheid waarmee de nieren deze hoeveelheid opgeloste stof excreteren in de urine. Dit is alleen zo in gevallen waarbij de opgeloste stof niet door de nier wordt geproduceerd, opgeslagen of verbruikt. Voor deze stoffen geldt dat er maar één aanvoerende route bestaat (de renale arterie) en twee afvoerende routes (de renale vene en de ureter). Hierdoor ontstaat de volgende formule.

  • PX,a * RPFa = PX,v * RPFv + UX * V (arteriële input = veneuze output + urinaire output). RPF betekent renale plasma flow.

• Bij klaring wordt aangenomen dat er geen veneuze output is en dat alle binnenstromende deeltjes X worden verwerkt door de nieren. Hierbij verandert PX,v * RPFv in waarde 0 en RPFa wordt CX genoemd; de klaring van X. De nieuwe formule om Cx te berekenen, ziet er dan als volgt uit: Cx = (Ux * V) / Px.

• Voor de meeste opgeloste stoffen blijft een bepaalde hoeveelheid zich bevinden in het veneuze plasma. De klaring geeft dus een kleinere waarde dan de totale RPF. De klaring beschrijft bij deze stoffen dus hoeveel er theoretisch volledig wordt verwijderd, maar in werkelijkheid is dit een veel grotere hoeveelheid plasma die gedeeltelijk wordt geklaard.

• Een andere parameter is de GFR (glomerulaire filtratiesnelheid). Dit is het volume gefilterde vloeistof in het kapsel van Bowman per tijdseenheid. Er wordt verondersteld dat de hoeveelheid van opgeloste stof X in de urine per tijdseenheid gelijk is aan de hoeveelheid die de glomeruli filteren per tijdseenheid. Door GFR vrij te maken, is de volgende formule: GFR = (UX * V) / PX. Zoals te zien is, is deze formule gelijk aan de klaringsformule bij dezelfde veronderstellingen. Een ideale stof hiervoor is inuline.

• Renale excretie in het algemeen bevat dus nog een aantal andere factoren. Voor stoffen in het algemeen geldt het volgende per tijdseenheid. EX = FX – RX + SX (Hoeveelheid geëxcreteerd = hoeveelheid gefilterd – hoeveelheid geresorbeerd + hoeveelheid gesecreteerd). Een andere geschikte formule vergelijkt de hoeveelheid stof die geëxcreteerd is ten opzichte van de gefilterde hoeveelheid. Dit wordt de fractionele excretie genoemd. FEX = CX / GFR.

• Zelfs aan deze formules zijn nog consequenties verbonden. Soms hechten stoffen namelijk wel eens aan proteïnes (denk aan calcium-, fosfaat- en magnesiumionen). Het is dan van belang dat deze waarde gemeten wordt in het plasma om de uitkomst te corrigeren.

Medische Fysiologie - Filtratie en bloedstroom in de nieren - BulletPoints - Chapter 34

• De samenstelling van het filtraat van renale glomeruli is gelijk aan dat van andere capillairen; het is een ultrafiltraat dat geen bloedelementen meer bevat. De hoeveelheid filtraat is echter vele malen meer. De normale glomerulaire filtratieratio (GFR) van beide nieren samen is 125 milliliter per minuut, dus 180 liter per dag. Dit betekent dat het gehele extracellulaire volume per dag tien keer de nieren passeert. Hierdoor worden toxische elementen snel uitgescheiden en dit zorgt ervoor dat stoffen, die alleen door middel van filtratie kunnen worden uitgescheiden, op een continu niveau kunnen blijven.

• Om de GFR te meten, zijn alleen stoffen geschikt die in het glomerulair filtraat dezelfde concentratie hebben als in plasma. Daarnaast mogen deze stoffen niet geresorbeerd of gesecreteerd worden in de nefronen, niet toxisch zijn, niet gemetaboliseerd of gesynthetiseerd worden door de nier en mogen ze geen effect hebben op de GFR.

• De GFR is gerelateerd aan het lichaamsoppervlakte. De waarde is stabiel vanaf twee tot ongeveer veertig jaar. Hierna neemt de GFR af met de leeftijd door verlies van functionerende nefronen.

• Creatinine is een redelijke schatting van de GFR, omdat het naast de eigenschappen van inuline ook een endogene stof is die dus niet toegediend hoeft te worden. Er is wel sprake van tubule-excretie, maar overschatte plasmaniveaus heffen dit verschil op.

• Bij afbraak van spieren, is meer creatinine aanwezig. Om deze effecten te compenseren wordt de GFR berekend met behulp van 24-uurs urine in plaats van een momentopname en het plasma wordt afgenomen voor het ontbijt.

• Welke elementen de glomerulaire filtratiebarrière kunnen passeren is afhankelijk van grootte, vorm en elektrische lading van de stoffen. De barrière bestaat uit endotheel, de glomerulaire basaalmembraan en epitheliale podocyten. Stoffen met een laag moleculair gewicht, zoals water, glucose, ureum en insuline, kunnen makkelijk door de poriën dringen en hebben dus een gelijke concentratie in het filtraat en plasma. Hoe groter het moleculair gewicht, hoe kleiner de fractie die overblijft in het ultrafiltraat. De basaalmembraan en de podocyten zijn negatief geladen, waardoor kationen makkelijker filtreren dan anionen. Bij nefritis wordt een gedeelte van de negatief geladen stukken afgebroken, waardoor anionen makkelijker kunnen passeren. Albumine is negatief geladen, waardoor in vroege stadia van nierziekten er al sprake is van een albuminurie. Tot slot kunnen ook makkelijk vervormbare moleculen gemakkelijk de barrière passeren.

• Glomerulaire ultrafiltratie wordt geholpen door de hydrostatische druk in de glomerulaire capillairen en de oncotische druk in het kapsel van Bowman. De oncotische druk in de capillairen en de hydrostatische druk in het kapsel van Bowman werken dit effect echter tegen. De drijvende kracht voor ultrafiltratie is dus het verschil tussen de hydrostatische drukken en de oncotische drukken tussen de capillairen en de Ruimte van Bowman. Wanneer er equilibrium heerst, vindt er geen filtratie plaats.

• Van de cardiale output van 5 L/min, gaat ongeveer 1 L/min naar de nieren. Relatief is dit zeven keer meer dan de flow naar de hersenen. Renale plasma flow (RPF) = ( 1 – Hematocriet ) x Renale Bloed Flow (RBF). Normaal is de RPF ongeveer 600 ml/min. Wanneer deze flow vergroot, wordt de GFR ook groter. Het equilibrium bij filtratie wordt dan niet meer bereikt of gaat verder richting het efferente eind van de arteriole. Het geheel van het filtratieoppervlak kan dan gebruikt worden en de druk is groter. Het effect is niet lineair: het effect van een afname van RPF op GFR is groter dan een toename. De Filtratie Fractie (FF) = GFR/RPF. Normaal is de FF ongeveer 0,2.

• Doordat de nieren bij zowel afferente als efferente arteriolen de weerstand kunnen controleren en omdat ze twee in serie geschakelde capillairnetwerken hebben (de glomerulaire en de peritubulaire), kunnen grote drukverschillen plaatsvinden. Hierdoor is de glomerulocapillaire druk vrij hoog en de peritubulaire druk vrij laag. Zowel GPF als GFR worden gecontroleerd door de weerstand van de afferente en efferente arteriolen, waarbij aanpassing van de weerstand zorgt voor een zeer nauwkeurige controle. Bij lagere weerstanden vergroot de GFR met de efferente weerstand. Bij grotere weerstanden wordt de GFR juist minder, omdat het effect van een verminderende RPF gaat domineren.

• Peritubulaire capillairen transporteren voedingsstoffen naar de tubuli en vangen de geresorbeerde vloeistof op. De efferente arteriolen van de oppervlakkige glomeruli lopen over in de peritubulaire capillairen in de cortex. De efferente arteriolen van de juxtamedullaire glomeruli komen voor in nefronen in de medulla en worden vasa recta genoemd. In de capillairen is voornamelijk aan het begin een sterke druk in de richting van opname. Een verandering in de tubulaire dynamica zorgt voor een vermindering van opname van interstitiële vloeistof.

• Lymfatische capillairen zitten voornamelijk in de cortex. Ze zorgen voor verwijdering van eiwitten uit de interstitiële vloeistof dat lekt vanuit de peritubulaire capillairen. De nieren zorgen voor een lage lymfatische flow.

• Ruim 90 procent van de renale bloedflow gaat naar de cortex, doordat de lange vasa recta een grote weerstand hebben. Hierdoor is er weinig lekkage uit de hypertonische vloeistof in de medulla, waardoor de urine geconcentreerd kan blijven.

• Om RPF te meten, kan elk substraat gebruikt worden dat in de urine is te meten. Echter zou je dan ook bloed moeten kunnen afnemen uit de nierader. De renale plasma flow wordt in de praktijk gemeten met behulp van de klaring van para-aminohippuraat, omdat het bijna in zijn geheel naar de urine gaat en niet naar de vene zolang er niet teveel van dit PAH wordt toegediend. Dit toedienen gebeurt intraveneus.

• Net als in het hart en de hersenen vindt er in de nieren autoregulatie plaats, omdat ook bij hypotensieve shock perfusie behouden moet blijven. Dit is onafhankelijk van zenuwen of hormonen. De autorespons vindt plaats in de afferente arteriolen door het vergroten van de vaatweerstand, wanneer de perfusiedruk toeneemt. Er bestaan hiervoor twee mechanismen:

1. Myogenische respons: De spieren in de vaatwanden reageren automatisch door aan te spannen wanneer ze opgerekt worden.

2. Tubuloglomerulaire feedback: De macula densa in de TAL (thick ascending limb, het dikkere gedeelte van de lus van Henle) merken een toename van de GFR en zorgen voor verhoogde vaatweerstand van de afferente arteriolen. Hierdoor neemt de GFR af. Deze feedback wordt verminderd in geval van volume-expansie, omdat de toename van extracellulair volume zorgt voor een verminderde sensitiviteit van het feedbacksysteem. Ook kan een eiwitrijkdieet de feedback verminderen. Wanneer sprake is van nierziekten kan dit zorgen voor permanente schade aan de glomerulus.

• Factoren die RBF en GFR beïnvloeden, hebben effect op het Effectief Circulerend Volume:

  • RAAS systeem: Angiotensine-II werkt direct op de nieren en vermindert de renale flow en GFR

  • Sympathisch deel van het autonome zenuwstelsel: Als reactie op pijn, bloeding, beweging of stress wordt norepinefrine geproduceerd waardoor zowel efferente als afferente vaatweerstand stijgen en GFR en RBF enorm kunnen reduceren. Ook wordt door het sympathisch systeem renine vrijgelaten en wordt meer natrium geresorbeerd in de tubuli.

  • Vasopressine (AVP)(=ADH): Wordt vrijgelaten bij verhoogde extracellulaire oncotische druk. Naast water absorptie zorgt het ook voor verhoogde vasculaire weerstand. Door verminderde flow naar de medulla wordt gezorgd dat de urine nog wel goed geconcentreerd kan worden.

  • Atrial Natriuretisch Peptide (ANP): zorgt voor vasodilatatie van efferente en afferente arteriolen waardoor flow wordt vermeerderd en het feedback mechanisme wordt verminderd. RPF en GFR worden groter. Ook is er een indirecte werking door vermindering van renine- en AVP-afgifte.

Veel andere vasoactieve stoffen kunnen ook RBF en GFR beïnvloeden, zoals epinefrine (dosisafhankelijk), dopamine (vasodilatatie), endotheline (vasoconstrictie dus afname), prostaglandinen (buffer tegen extreme vasoconstrictie), leukotrinen (sterke vasoconstrictie) en NO (vasodilatatie).

Medische Fysiologie - Natrium en chloride transport - BulletPoints - Chapter 35

• De natriumresorptie is het grootst in de proximale tubulus (67%), dan de lis van Henle (25%), en vervolgens in de klassieke distale tubulus en de verzameltubuli en verzamelducti. Resorptie in de proximale tubulus is iso-osmotisch: de Na-concentratie is gelijk in het plasma en in de vloeistof die geresorbeerd wordt. In de lis van Henle wordt vooral Na geresorbeerd, met minder water. De tubulus resorbeert Na via twee wegen:

• transcellulair (de cel in en dan aan de andere kant er uit): eerst vindt passief transport plaats door het apicale membraan, veroorzaakt door de elektrochemische gradiënt. Daarna wordt het actief uitgescheiden over de basolaterale membraan door middel van de Na/K-pomp.

• paracellulair (tussen de tight junctions tussen de cellen door): de elektrochemische gradiënt zorgt voor passieve resorptie. In het S2- en S3-segment van de proximale tubulus en in de TAL is de netto kracht positief, in alle andere segmenten is de netto kracht negatief.

• In de eerste helft van de proximale tubulus heeft de apicale membraan verschillende cotransporters die natrium met glucose, aminozuren, fosfaten, sulfaat, lactaat en andere stoffen uitwisselt. De meeste zijn electrogeen: de positieve lading wordt de cel in getransporteerd. Zowel cotransporters als uitwisselaars gebruiken de natriumgradiënt die gecreëerd wordt door de Na/K-pompen in de basolaterale membranen. De Na/K-pomp zorgt ook voor het natriumtransport van lumen naar bloed. Kaliumkanalen zorgen dat kalium continu gerecycled wordt, waardoor ook de negatieve lading blijft bestaan. Een derde van het getransporteerde natrium lekt weer terug via de paracellulaire pathway.

• Het natriumtransport in de dunne afdalende en dunne stijgende stukken van de lis van Henle is bijna helemaal passief en paracellulair. In het dikke opstijgende deel van de lis van Henle (Tall Ascending Limb, TAL) bevindt zich een transcellulaire pathway, die gebruik maakt van een electroneutrale cotransporter (Na:K:Cl – 1:1:2) die gedreven wordt door de concentratiegradiënten van Na en Cl. De pathway maakt ook gebruik van een Na/H-uitwisselaar. In de TAL is ook een transcellulaire pathway. Deze maakt gebruikt van de positieve lading van het lumen. Dit zorgt ook voor passieve resorptie van K, Ca en Mg. De vloeistof die overblijft is hypo-osmotisch.

• De natriumresorptie in de distale tubulus contortus is bijna geheel transcellulair, apicaal door de Na/Cl-cotransporter, basolateraal door de Na/K-pomp. De natriumresorptie in de initiële en corticale verzamelbuizen is transcellulair, apicaal via de ENaC’s en basolateraal via de Na/K-pomp. Slechts 3% van het natrium wordt in de medullaire verzamelbuis geresorbeerd, apicaal door de ENaC’s en basolateraal door de Na/K-pomp. Ook chloride wordt zowel transcellulair als paracellulair geresorbeerd. Aan het begin van de proximale tubulus is het vooral paracellulair, maar later vooral transcellulair. Apicaal wordt chloride uitgewisseld tegen andere anionen, basolateraal gaat het via chloridekanalen en een K/Cl-cotransporter. In de TAL gaat de chlorideresorptie apicaal voornamelijk via Na/K/Cl-cotransporters en basolateraal via chloridekanalen. Slechts 50% van de natriumresorptie is in de TAL transcellulair, in tegenstelling tot de chlorideresorptie, die 100% transcellulair gaat. De hoeveelheid is uiteindelijk wel hetzelfde, doordat 2 chloride-ionen worden verplaatst met 1 natrium-ion. In de distale tubulus contortus gaat de chlorideresorptie apicaal vooral via een Na/Cl-cotransporter, basolateraal gaat het hetzelfde als in de TAL. In de verzamelbuizen zijn er twee mechanismen: paracellulair door een ladingverschil en transcellulair met behulp van een Cl/HCO3-uitwisselaar apicaal en chloridekanalen basolateraal.

• Waterresorptie is altijd passief en ondergeschikt aan ion transport. Door waterresorptie in de proximale tubulus wordt het lumen ligt hypo-osmotisch. De concentratie van natrium en water in de geresorbeerde vloeistof is ongeveer gelijk aan die van het lumen, waardoor het transport iso-osmotisch wordt. In de lis van Henle en het distale nefron is er een relatief lage waterpermeabiliteit wanneer er geen AVP aanwezig is.

• Ondanks dat de nier maar ongeveer 0,5% van het totale lichaamsgewicht is, verbruikt het ongeveer 7-10% van de totale hoeveelheid zuurstof. Dit is een teken van veel actief natriumtransport, omdat dat grotendeels gebeurt door de ATP-afhankelijke Na/K-pomp. Daarnaast gebruikt de nier nog een basishoeveelheid zuurstof voor de basale metabole behoefte.

• Het lichaam reguleert de natriumexcretie via de volgende drie mechanismen:

1. Verandering in hemodynamica van de nieren zorgt voor een verandering van de hoeveelheid natrium die de nieren aangeboden krijgen. Ook past het de snelheid van de NaCl-resorptie in de proximale tubulus aan, door middel van de glomerulotubulaire (GT) balans. Als de GFR aangepast wordt door hemodynamische veranderingen, gaan de proximale tubuli een constante fractie van het aangeboden natrium resorberen. Dit is de GT balans. Het is onafhankelijk van externe neuronale en hormonale invloeden.

2. Drie factoren die het effectief circulerend volume (ECV) aanpassen doen dit deels door de natriumresorptie te beïnvloeden (deze worden uitgebreider behandeld in hoofdstuk 39):

3. Renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) zorgt voor een toename in natriumresorptie in de verzamelbuizen door ENaC’s, de apicale kaliumkanalen, de basolaterale Na/K-pompen en het mitochondriale metabolisme te activeren.

• Het sympathische zenuwstelsel zorgt voor uitscheiding van norepinefrine. Dit zorgt voor minder renale bloedtoevoer en dus minder natriumexcretie. Ook zorgt het voor afgifte van renine waardoor het RAAS weer geactiveerd wordt.

• AVP (=ADH) zorgt dat water wordt vastgehouden en hyperosmotische urine wordt geproduceerd door de permeabiliteit van de verzamelbuizen voor water te vergroten. Ook zorgt het voor meer natriumresorptie door apicaal meer natriumkanalen te openen.

• Er zijn vier verschillende natriuretische hormonale factoren die de natriumresorptie verminderen:

  1. Atriaal natriuretisch peptide (ANP) zorgt voor een toename in natriumexcretie door de GFR te verhogen en meer renine en AVP uit te scheiden.

  2. Endogene ATPase inhibitor: Na/K-pompen worden geremd waardoor meer natrium wordt uitgescheiden.

  3. Prostaglandinen en bradykinine remmen de natriumresorptie

  4. Dopamine inhibeert de apicale Na/H-uitwisselaar en de basolaterale Na/K-pomp.

Medische Fysiologie - Urea, glucose, fosfaat, calcium, magnesium en organische opgeloste stoffen transport - BulletPoints - Chapter 36

• De nieren filteren, reabsorberen en secreteren urea. De urea excretie neemt toe, wanneer de urinaire flow toeneemt.

• De proximale tubulus reabsorbeert glucose door een apicale, elektrogene natrium/glucose cotransporter en een basolateraal gefaciliteerd diffusiemechanisme (GLUT). Glucose excretie in de urine vindt alleen plaats als de plasmaconcentratie boven een bepaalde drempelwaarde komt.

• De proximale tubulus reabsorbeert aminozuren met verschillende apicale en basolaterale transporters.

• Een waterstof gedreven cotransporter neemt oligopeptides op over de apicale membraan, terwijl eiwitten en andere grote organische moleculen worden opgenomen met behulp van endocytose.

• Twee verschillende apicale natrium gedreven cotransporters reabsorberen monocarboxylaten en dicarboxylaten/tricarboxylaten.

• In de proximale tubulus vindt zowel reabsorptie en secretie van uraat plaats, maar reabsorptie vindt plaats in grotere hoeveelheden.

• De late proximale tubulus secreteert verschillende organische kationen.

• De nonionische diffusie of neutrale zwakke zuren en basen promoot hun transport over tubuli en verklaart waarom hun secretie pH afhankelijk is.

• De proximale tubulus reabsorbeert fosfaat door een apicale natrium/fosfaat cotransporter (NaPi).

• Fosfaatexcretie in de urine vindt al plaats bij fysiologische plasmaconcentraties.

• Parathyreoïd hormoon (PTH) is een regulator van fosfaat excretie en inhibeert apicale natrium/fosfaat opname.

• De filtratie en reabsorptie van calcium wordt beïnvloed door binding van plasma-eiwitten en formatie van calcium anion complexen.

• De proximale tubulus reabsorbeert een grote fractie gefilterd calcium, terwijl de dikke opgaande limb (TAL) en de distale opgerolde tubulus (DCT) kleinere hoeveelheden reabsorberen.

• PTH en vitamine D stimuleren calcium reabsorptie, terwijl hoge plasma calciumconcentraties dit inhiberen.

• Magnesium reabsorptie vindt voornamelijk plaats in de TAL.

Medische Fysiologie - Kaliumtransport - BulletPoints - Chapter 37

• De verdeling van K+ verschilt van die van Na+, omdat K+ vooral in de cel aanwezig is en Na+ hoofdzakelijk buiten de cel aanwezig is. Slechts 2% van het K+ zit buiten de cel. Een hoge [K+] in de cellen beïnvloedt het cel volume, de pH-waarde, het functioneren van enzymen, synthese van eiwitten en DNA en celgroei. De lage [K+] buiten de cel is belangrijk voor het genereren van potentiaalverschillen. Daarom kan een verandering in de extracellulaire [K+] ook grote effecten hebben op het lichaam, vooral op het cardiale ritme. Chronisch K+-tekort gooit het metabolisme ernstig in de war.

• De kaliumbalans wordt beïnvloed door de inname, de uitscheiding en de verdeling over de intra- en extracellulaire vloeistof. Deze drie zijn op te delen in de externe balans (inname en uitscheiding) en de interne balans (intracellulaire vloeistof versus extracellulaire vloeistof).

• De externe balans is afhankelijk van de inname en de uitscheiding van K+. De inname van K+ is normaal gesproken gelijk aan die van Na+, 80-120 mmol/dag. Dat is meer dan de totale hoeveelheid K+ in het extracellulaire compartiment, dit is namelijk 70 mmol. De excretie is dus belangrijk om de [K+] constant te houden. Gezien het feit dat de inname van K+ variabel is, moet het excretiesysteem ook flexibel zijn. Excretie gebeurt voornamelijk via de nieren (90% tot 95%) en voor een klein deel door het colon.

• De excretie in het colon is niet onafhankelijk van stimuli, maar is niet in staat zelfstandig de K+-balans te handhaven. De nieren kunnen dat in principe wel. De kaliumbalans is echter niet alleen afhankelijk van de in- en output van K+, maar wordt ook sterk beïnvloed door de interne verdeling van K+. Zo ligt verreweg het grootste gedeelte van K+ in de spieren en andere lichaamscellen, waardoor de balans erg gevoelig is. Een kleine verandering in de intracellulaire [K+] kan zo grote gevolgen hebben.

• Om te voorkomen dat er vanuit inname teveel K+ in het extracellulaire compartiment terecht komt, wordt veel K+ (ongeveer 80%) vanuit opname tijdelijk ondergebracht in de cellen. Met een kleine vertraging beginnen de nieren het overschot uit te scheiden. Op die manier heeft het lichaam na een uur het overschot aan K+ al weer opgeruimd. De tijdelijke opname in cellen wordt onder andere beïnvloed door aldosteron, door diens werking op de Na+/K+-pomp. Zuur/base-verstoringen hebben ook invloed op K+. Over het algemeen is er bij acidose verlies van K+. Dit kan men onthouden door zich voor te stellen dat er uitwisseling plaatsvindt van overtallig H+ tegenover K+, waarvan de laatste dan verloren gaat. Alkalose werkt de andere kant uit en geeft verhoogde K+-opname. Tot slot kan een sterke verandering in het extracellulair volume ook de [K+] verstoren.

• De glomeruli van de nieren filteren gemiddeld zo’n 800 mmol per dag, wat veel meer is dan de 80-120 mmol die per dag ingenomen wordt. De balans wordt gehouden door een systeem waarin K+ gefiltreerd wordt, om vervolgens door middel van resorptie en secretie in de juiste hoeveelheid uitgescheiden te worden. De manier waarop deze drie processen op elkaar afgestemd zijn, is afhankelijk van de K+-intake.

• Nadat de nier K+ gefilterd heeft, wordt het in de proximale tubulus (80%) en in de lis van Henle (10%) voor een groot gedeelte weer geresorbeerd. De afstemming tussen alle onderdelen van het nefron bepaalt uiteindelijk de totale uitscheiding. Als er weinig K+-intake is, zal het nefron zoveel mogelijk resorberen. De capaciteit om K+ te resorberen is, in vergelijking met Na+, niet groot genoeg om K+-verlies volledig te voorkomen. Bij een chronisch lage K+-intake is er dus risico op hypokaliaemie. Bij een hoge intake moet de nier juist K+ uitscheiden, wat gebeurt door middel van secretie in de verzamelbuis.

• Deze secretie vindt voornamelijk plaats in het proximale gedeelte van de verzamelbuis. Dit is mogelijk doordat er in het medullaire (distale!) gedeelte van het nefron van de nier K+ opgeslagen wordt. Dit proces is een vorm van recycling en bestaat uit drie stappen, eerst wordt er in dalende tak van de lis van Henle (dat door het K+-rijke merg loopt) passief K+ uitgescheiden, dezelfde K+ wordt in de opstijgende tak van de lis weer geresorbeerd naar het merg, om tot slot nog K+ te resorberen in de verzamelbuis. Hierdoor is er een grote buffer aan K+ in het merg rondom het distale gedeelte van de verzamelbuis. Vanuit die buffer is de K+-uitscheiding het meest efficiënt te reguleren. Bij een hoge K+-intake wordt er namelijk desondanks veel K+ geresorbeerd in het proximale nefron, maar kan er door de grote buffer K+ rond de verzamelbuis toch netto voldoende K+ uitgescheiden worden.

• In de proximale tubulus vindt een groot gedeelte van de resorptie plaats. Dit gebeurt op basis van watertransport en positieve lading. Water wordt geresorbeerd en neemt K+ mee. Naarmate je meer distaal in de tubulus komt, wordt de lading positiever en wordt er logischerwijs meer K+ uit het lumen gedreven. Beide processen drijven K+ het lumen uit via het paracellulaire pad, de weg van de minste weerstand. Het K+-transport over de apicale en basolaterale membranen verschilt nogal. De basolaterale membraan heeft een Na+/K+-pomp (K+ de tubuluscel in), een K+-kanaal (K+ de cel uit) en een K+/Cl--transporter (K+ de cel uit). Dit is een dynamisch systeem (gedeeltelijk onder invloed van ATP), dat zichzelf in balans houdt.

• Op de apicale membraan zitten K+-kanalen, maar die hebben meestal weinig functie. Zelfs als deze kanalen vaker open zouden zijn zou er weinig K+ de cel uit gaan naar het lumen, vanwege de elektrochemische K+-gradiënt. Langs het opstijgende gedeelte van de lis van Henle wordt K+ ook voornamelijk geresorbeerd. De paracellulaire resorptie is gebaseerd op de K+-gradiënt en de lading. Het opstijgende deel gaat naar de cortex, waar de [K+] laag is en in het lumen is deze hoger. Bovendien is de lading aan het apicale membraan positiever dan die op het basolaterale membraan. Hierdoor wordt K+ uit het lumen geresorbeerd. Er is tevens sprake van actieve resorptie middels de apicale en het basolaterale membraan. Op het apicale membraan worden Na+, Cl- en K+ gezamenlijk getransporteerd. Dit is een proces dat onder andere geannuleerd kan worden door het wegnemen van één van de drie ionen, of door het toedienen van een lisdiureticum.

• Op de basolaterale membraan wordt K+ voornamelijk middels een actieve Na/K-pomp op de basolaterale membraan naar het interstitium gepompt. Het proximale gedeelte van de verzamelbuis heeft cellen die resorberen en cellen die secreteren. De geïntercaleerde cellen resorberen door een actieve H+/K+ pomp op de apicale membraan en lekken hun K+ in het interstitium via een passief K+-kanaal op de basolaterale membraan. De H+-secretie vindt ook plaats in deze cellen. De principle cellen secreteren het K+, voornamelijk in het begingedeelte en het corticale gedeelte van de verzamelbuis. Met een Na+/K+-pomp wordt via de basolaterale membraan K+ de cel ingepompt. De apicale membraan is erg permeabel voor K+, de elektrochemische gradiënt is gunstig voor secretie van K+, en er is een K+/Cl--cotransporter die beide ionen in het lumen secreteert. Naarmate men in het medullaire gedeelte van de verzamelbuis komt, neemt het vermogen tot secretie af. Er kan passief worden geresorbeerd via de paracellulaire weg en daarnaast kan er via H+/K+-pompen (gelijkend op die van de geïntercaleerde cellen) actief K+ opgenomen worden.

• Een verhoogde flow in het lumen geeft een verhoogde secretie van K+. De flow neemt het gesecreteerde K+ voortdurend mee, waardoor de apicale membranen K+ kunnen blijven uitscheiden. Dit werkt vergelijkbaar voor Na+. Een negatief potentieel in het lumen verhoogt logischerwijs ook de K+-secretie, vanwege de elektrochemische gradiënt over de apicale membraan van de proximale verzamelbuis. Maar let op, ondanks de lading leidt een hoge [Na+] in het lumen via hyperpolarisatie van het apicale membraan juist tot vergrote K+-secretie. Het kalium sparende diureticum amiloride werkt vergelijkbaar. Een lage [Cl-] in het lumen geeft, ondanks de lading, een verhoogde K+-secretie. Dit komt door de K+/Cl--cotransporter. Een verhoogd aldosteron geeft een verhoogde K+-secretie.

• De werking van aldosteron, het natuurlijke mineralocorticosteroïd van het lichaam, is drieledig en werkt op de proximale verzamelbuis. In enkele uren wordt de basolaterale membraan zo veranderd dat er meer K+ in de tubuluscel komt. Tevens wordt de apicale membraan gedepolariseerd, waardoor K+ elektrochemisch gezien makkelijker naar het lumen gaat en tot slot verhoogt aldosteron de permeabiliteit van de apicale membraan voor K+. In principe zorgt aldosteron voor het vasthouden van Na+ en het uitscheiden van K+, maar bij een dreigend tekort aan Na+ kan dit mechanisme omzeild worden. Deze escape geldt niet voor K+, dus een teveel aan aldosteron kan een K+-tekort induceren.

• Glucocorticosteroïden verhogen ook K+-secretie, door een hogere GFR en een verhoging van de flow in het lumen. Een hoge K+-intake verhoogt de K+-secretie door een hoge plasma-[K+]. Hierdoor stijgt onder andere de activiteit van de basolaterale membranen van de principle cellen, is er een verhoogde aanmaak van aldosteron en een verhoogde flow en [Na+] in het lumen. Een lage K+-intake verlaagt de K+-secretie vanwege een lagere activiteit van de principle cellen en een lagere aldosteronproductie. In de medullaire verzamelbuis is een verhoogde resorptie en in de geïntercaleerde cellen van het proximale gedeelte is er een verhoging in de activiteit van de apicale membranen.

• Alkalose geeft een verhoogde K+-secretie, acidose vermindert in principe K+-secretie. Doordat acidose een verhoogde flow geeft, wat K+-secretie juist stimuleert, is het effect van acidose op de K+-secretie variabel. Epinefrine geeft een verlaagde K+-excretie, het Antidiuretisch Hormoon (ADH) geeft in principe verhoogde K+-secretie. ADH stimuleert secretie, maar vermindert ook de flow met, op diens beurt, een verlaagde secretie tot gevolg. Dit kan elkaar compenseren, waardoor de K+-excretie onveranderd blijft.

• Een toename in volume is ook een voorbeeld van een proces dat de K+-secretie zowel stimuleert als inhibeert. De aldosteronproductie daalt, met verminder secretie tot gevolg. Tevens neemt de flow in het lumen toe, waardoor er meer secretie is. Een afname in volume werkt ook op de aldosteronproductie en flow, maar dan met tegengesteld effect. Er zijn ook processen die zichzelf versterken, zoals in het geval van metabole alkalose, hyperkaliaemie en het toedienen van diuretica.

• In de kliniek komt men zowel hypokaliaemie als hyperkaliaemie tegen. Hypokaliaemie kan optreden als gevolg van verlies in de nieren (lis- en thiazidediuretica), verlies in het spijsverteringssysteem (braken en diarree) en de huid (langdurige hitte en ernstige verbranding). Hyperkaliaemie kan ontstaan door afbraak van cellen, maar mensen met nierfalen hebben de grootste kans dit te ontwikkelen. Het hartritme kan hier ernstig door in gevaar komen. Een hypokaliaemie geeft geleidingsstoornissen, waar bij een hyperkaliaemie de P-top kan verdwijnen, het QRS-complex kan ontsporen en kan samengaan met de T-top. Dit kan leiden tot ventrikelfibrilleren; een levensbedreigende situatie. In de kliniek is hyperkaliaemie dan ook een gevaarlijke situatie die snel behandeld dient te worden.

Medische Fysiologie - Concentratie en verdunning van urine - BulletPoints - Chapter 38

• Water komt het lichaam vooral binnen via drinken, voedsel en door het aerobe metabolisme van mitochondriën. Het grootste waterverlies is via de nieren en daarnaast ook via feces, zweten en uitademing. De nieren scheiden ongeveer 600 mOsmol uit per dag, het volume kan echter variëren van 0.5 tot 20 liter per dag. Meestal is dit verspreid over een urineoutput van 1500 ml en dus 400 mOsmol/liter. De waterbalans wordt positief genoemd als de nier urine produceert die minder geconcentreerd is dan het plasma, en negatief als hij geconcentreerder is. De nier past dit aan door water toe te voegen of te resorberen. Wanneer het geen aanpassing doet aan het vrije watergehalte, is de urine iso-osmotisch met plasma.

• Osmolaire klaring is de hypothetische hoeveelheid bloed die de nieren kunnen klaren in een bepaalde tijd. Als de osmolaliteit van urine en plasma gelijk is, dan is de osmolaire klaring gelijk aan urineflow. Er is dan dus geen vrije-water klaring. Als de urine meer verdund is dan plasma, dan is het verschil de positieve vrije water-klaring. Als de urine geconcentreerder is dan plasma, dan is het verschil de negatieve vrije water-klaring. De vrije waterklaring is maximaal +18 liter/dag en minimaal –1.5 liter/dag.

• De nier gebruikt osmose om water van het lumen van de tubuli naar het hypertone interstitium van de medulla te verplaatsen via het waterdoorlaatbare epitheel. Dit zorgt voor de productie van geconcentreerde urine. De proximale tubulus resorbeert altijd twee derde van de vloeistof, onafhankelijk van de uiteindelijke osmolaliteit. De vloeistof is nu dus iso-osmotisch. De lis van Henle resorbeert zouten, waardoor de vloeistof die de distale tubulus ingaat hypo-osmotisch is. Bepalend voor de uiteindelijke osmolaliteit is het resorberen van water in de distale segmenten. Dit wordt gereguleerd door arginine vasopressine (AVP), ook wel bekend als antidiuretisch hormoon (ADH).

• De lis van Henle is de belangrijkste factor voor verdunning en concentratie van urine, vooral door het verplaatsen van NaCl naar de medulla. Door de redelijke impermeabiliteit voor water, is de vloeistof altijd hypo-osmotisch. De NaCl-gradiënt wordt nooit meer dan ongeveer 200 mOsmol. Door de heen-en-weergaande structuur in de vorm van een haarspeld in de lis van Henle kan dit effect vele malen vergroot worden. In de verzamelbuizen ontstaat een equilibrium tussen de osmolaliteit van de urine en dat van het hyperosmotische interstitium, wat er voor zorgt dat de urine geconcentreerd wordt.

• Het dunne opstijgende gedeelte van de lis van Henle heeft vooral passieve NaCl-resorptie, het dikke gedeelte (de TAL) heeft vooral actieve resorptie. De TAL gebruikt paracellulaire en transcellulaire routes. De transcellulaire route gebruikt apicaal een Na/K/Cl-transporter en basolateraal Na/K-pompen en chloridekanalen. De paracellulaire route wordt gedreven door een spanningsverschil over de tight junctions. In het dunne gedeelte van de Lis is passieve verplaatsing van NaCl mogelijk door de hoge interstitiële concentratie van NaCl en ureum.

• Ureum ontstaat als afbraakproduct van eiwitten. Bij een eiwitrijk dieet is de concentratiemogelijkheid van de nier dan ook groter. De nier scheidt 15-60% van het ureum uit die het filtreert, maar het is uiteindelijk tot tien maal geconcentreerder dan in het plasma. De binnenste medullaire verzamelbuis resorbeert ureum, waardoor het een hoge concentratie ureum creëert in het interstitium van de binnenste medulla. Het wordt gerecycled doordat het vanuit het interstitium wordt uitgescheiden in de dunne opstijgende lis en dan weer terug komt in de binnenste medullaire verzamelbuis. Door deze gesloten cirkel kan een hoge ureumconcentratie ontstaan. Uiteindelijke verwijdering van het ureum gaat via de vasa recta. Bij een laag AVP-niveau is de verzamelbuis minder permeabel voor ureum en water, waardoor de concentratie ureum in het interstitium lager is en er meer wordt uitgescheiden in de urine. Om te voorkomen dat bloedflow de hypertonie van de medulla wegspoelt, heeft het een uitwisselingsmechanisme met zichzelf tussen de opstijgende en de afdalende lus in de vorm van een haarspeld. Ook heeft het een relatief lage bloedflow. Alleen het overschot aan ureum wordt uitgescheiden via de urine.

• Bij toegenomen osmolaliteit of afgenomen effectief circulerend volume komt AVP vrij. AVP wordt gesynthetiseerd in nuclei in de hypothalamus. De neuronen transporteren het naar de posterior hypofyse, waar het via de bloedhersenbarrière naar de systemische circulatie gaat. AVP zorgt bij hoge concentraties voor vasoconstrictie van glad spierweefsel. AVP is de belangrijkste regulator van waterexcretie in de nieren door de permeabiliteit van water in de verzamelbuizen te vergoten, ureumtransport te bevorderen en NaCl-resorptie in de TAL te verhogen.

• AVP werkt via cAMP om de blaasjes met aquaporinekanalen te laten fuseren met de apicale membraan van de cellen in de verzamelbuizen, waardoor permeabiliteit verhoogd en watertransport mogelijk wordt. Stoffen die effect hebben op de hoeveelheid cAMP kunnen dus ook zorgen voor verhoogde of verlaagde concentratie van urine door de permeabiliteit aan te passen. Daarnaast stimuleert AVP de ureumtransporter UT1 in de binnenste medullaire verzamelbuizen, waardoor ureumresorptie verhoogd wordt. Ook cAMP heeft hierop effect.

• Er zijn twee soorten diabetes insipidus: centraal en nefrogeen. De centrale variant ontstaat door het ontbreken van AVP-secretie. Dit kan allerlei oorzaken hebben, en de secretie kan zowel in de hypofyse als in de hypothalamus belemmert worden. De nefrogene variant ontstaat doordat de nieren inadequaat reageren op normale concentraties AVP. Patiënten presenteren zich met polyurie en polydipsie. Onbehandeld kan dit lijden tot hypernatriëmie, hypotensie en shock.

• Het Syndroom van Onvoldoende Hormoonsecretie (SIADH) is het tegenovergestelde van Diabetes Insipidus. Er wordt te veel AVP uitgescheiden waardoor nieren de urine extreem concentreren en het lichaam water vasthoudt. Dit lijdt tot hyponatriëmie, wat weer zorgt voor hoofdpijn, misselijkheid en gedragsveranderingen. Coma kan het gevolg zijn. Dit kan veroorzaakt worden door onder andere maligniteiten, neurologische problemen, niet-maligne longaandoeningen en verschillende medicijnen.

Medische Fysiologie - Zuur- en basetransport - BulletPoints - Chapter 39

• De longen en de nieren zijn verantwoordelijk voor de zuur-basebalans in het bloed. De longen doen dat voornamelijk door het uitscheiden van het vluchtige zuur CO2, wat ontstaat bij de verbranding van vetzuren, eiwitten en koolhydraten. De nieren zijn actief met de niet-vluchtige zuren en basen in ons lichaam. Om de pH van het lichaam in stand te houden, moet de nier compenseren voor deze zuren en basen. Hiervoor is het splitsen van H2CO3 in HCO3- (basisch) en H+ (zuur) belangrijk.

• Om dit te bewerkstelligen, moeten nieren namelijk zoveel mogelijk HCO3- resorberen. Daarnaast moeten de nieren ook de niet-vluchtige zuren kunnen verwerken. Die zuren kunnen niet zomaar in de urine worden uitgescheiden, want dan zou de pH van de urine te laag worden. Daartoe hebben de nieren enkele buffers, waaronder fosfaat, creatinine en uraat. Ook maken de nieren zelf NH3/NH4+.

• Om met een overmatige hoeveelheid zuur om te gaan heeft het lichaam het volgende systeem. Het losse H+ wordt met HCO3- omgezet in water en CO2, wat vervolgens door de longen kan worden uitgescheiden. Het bloed heeft nog meer buffers, die worden aangegeven als B-, die ook een H+ opnemen. Het resultaat is niet door de longen uit te scheiden, maar moet vervolgens weer naar de nieren om de H+ met een omweg alsnog met een HCO3- samen te voegen. Je krijgt dan de volgende formules:

  • H+ + HCO3-  CO2 + H2O

  • B- + H+  BH

  • HCO3- + BH  B- + CO2 + H2O

• Op deze manier komen er in de urine verschillende zuur-basegerelateerde stoffen terecht. De netto zuuruitscheiding in de nier is 1+2-3:

1. De H+ gebonden aan fosfaat, creatinine en uraat (titreerbaar zuur (TZ)).

2. De H+ gebonden aan NH3 (tot NH4+)

3. De HCO3-.

• Om met een overmatige hoeveelheid base om te gaan, houden de nieren zoveel mogelijk TZ en NH4+ vast (samen dus de zure deeltjes in de urine) en scheiden ze zoveel mogelijk HCO3- uit. Uit de vergelijking 1+2-3 komt dus een negatieve uitkomst; er wordt netto meer base uitgescheiden.

• Als H+ gesecreteerd is, kunnen er drie dingen gebeuren: het kan reageren met HCO3-, het kan met een andere buffer reageren (fosfaat, creatinine en uraat), of het kan met NH3 reageren. De hoeveelheid H+ die in het lumen reageert met een buffer, wordt bepaald door de hoeveelheid buffer in het glomerulaire filtraat. Ook de pK-waarde, de zuurwaarde van een buffer, bepaalt hoeveel H+ er geprotoneerd wordt en de pH-graad van de urine speelt tevens een rol. Als de pH-graad heel laag is, is er veel zuur aan de buffers geprotoneerd. Ook bij deze buffers wordt er, nadat er protonatie heeft plaatsgevonden, een HCO3--molecuul geproduceerd voor in het bloed. De ammoniumbuffer (NH3/NH4+) werkt iets anders, want NH3 wordt niet gefiltreerd door de glomerulus, maar bevindt zich in de tubuluscel. Ook bij dit proces wordt er een HCO3- in het bloed uitgescheiden. Om alles in perspectief te kunnen zien: de nieren secreteren 4390 mmol H+ per dag en daarvan wordt 98% via dit type reacties weer teruggehaald. Daardoor verliest het lichaam weinig HCO3-. Uiteindelijk wordt 70 mmol H+ per dag uitgescheiden.

• De proximale tubulus resorbeert het meeste HCO3-, zo’n 80%. In het dikke opstijgende deel van de lis van Henle wordt vervolgens nog 10% geresorbeerd. In het gedeelte van het nefron dat daarvan distaal ligt wordt de rest uit de voorurine gehaald. Afhankelijk van de zuurgraad wordt er minstens 99,99% van het HCO3- geresorbeerd. De nier maakt nieuw HCO3- op twee manieren, via buffers zoals fosfaat en via de ammoniumbuffer. Fosfaat is een belangrijke buffer voor titreerbaar zuur, aan het eind van de proximale tubulus. Dit heeft te maken met de pH daar en de pK (zuurconstante) van fosfaat. Zo is creatinine ter hoogte van de proximale tubulus minder werkzaam. Ammoniumexcretie is verantwoordelijk voor 60% van de netto HCO3--productie dat een samenspel tussen meerdere processen en reacties is.

• De nier heeft drie manieren om H+ via de apicale membraan naar het lumen te transporteren. De Na+/H+-uitwisselaar is de belangrijkste, want deze zorgt voor het meest H+-transport naar het lumen. Deze zit in heel de proximale tubulus, het opstijgende deel van de lis van Henle en zelfs in het begin van de verzamelbuis. Een ATP-afhankelijke H+-pomp is tevens in staat om H+ tegen de pH-gradiënt in te pompen. Ze komen in dezelfde nefrongedeeltes voor als de Na+/H+-pomp. De activiteit is afhankelijk van het transepithele potentieel, van aldosteron en van acidose/alkalose. Bij een mutatie in deze pomp kan er acidose in de distale tubulus ontstaan. Tot slot is er de al eerder besproken H+/K+-uitwisselaar in de proximale verzamelbuis.

• Carbon Anhydrase (CA) is een belangrijke factor in de reactie tussen HCO3- en H+. Er zijn verschillende types, in het cytoplasma en op de apicale en basolaterale membranen. Zonder de CA IV (apicale CA) zou H+ niet snel genoeg reageren in het lumen en zich daar ophopen. Dit is proximaal belangrijker dan distaal, omdat er distaal minder H+-secretie is en er daar makkelijker tegen een hoge H+-gradiënt ingepompt kan worden. Het CA II (cytoplasma) produceert de HCO3- die via de basolaterale membraan in het bloed wordt afgegeven. Van de werking van CA op de basolaterale membraan weet men nog weinig. Blokkade van CA, zoals door het medicijn acetazolamide, heeft een diuretische werking.

• De uitstroom van HCO3- over de basolaterale membraan gaat via twee pompen. De Na+/ HCO3--cotransporter zit voornamelijk in het meest proximale gedeelte van de proximale tubulus. Als iemand een mutatie in de Na+/HCO3--pomp heeft, kan diegene een proximale renale acidose ontwikkelen. Acidose, hypokaliaemie en hyperfiltratie stimuleren deze pomp extra. De andere pomp is een uitwisselaar van Cl- en HCO3-, deze bevindt zich vooral wat meer distaal in de proximale tubulus, het opstijgende gedeelte van de lis van Henle en in de verzamelbuis.

• NH4+-synthese vindt voornamelijk plaats in de proximale tubulus. Bij dit proces is glutamine betrokken en de bijproducten hebben invloed op de gluconeogenese. Als resultaat wordt voor elke secretie van molecuul NH4+ molecuul HCO3- in het bloed uitgescheiden. NH4+ kan niet makkelijk door de membraan heen vanwege de lading, NH3 kan dat wel. In de juxtamedullaire nefronen (nefronen met hun onderdelen in het merg van de nier), wordt er in het dikke afdalende gedeelte van de lis van Henle zowel NH3 gesecreteerd als geresorbeerd. In de opstijgende tak wordt er veel geresorbeerd, dus in de verzamelbuis zit nauwelijks NH4+ meer. De cellen hebben twee transporters op de apicale membraan, een Na+/Cl-/K+-transporter en een K+-kanaal. Het geresorbeerd NH4+ komt in het bloed terecht via de basolaterale membraan en hierdoor zit er veel NH4+ in het merg. Daar kan een aantal dingen mee gebeuren; een deel valt uit elkaar en wordt vervolgens gerecycled en een deel komt in het lumen terecht om met H+ te reageren en een deel komt via een Na+/K+-pomp, waar NH4+ de plek van K+ kan innemen, in de verzamelbuis. Hierbij omzeilt het NH4+ het corticale gedeelte van de verzamelbuis. Het laatste deel komt weer in de systemische circulatie terecht. De lever maakt daarvan samen met glutamine glutamaat. Dat is voor de productie van NH4+, maar zorgt wel voor een hoge concentratie van (toxische) aminen. Hier maakt de lever vooral (95%) veel ureum van, de rest gaat op in glutamine.

• Een aantal factoren heeft invloed op de H+-secretie en de NH3-synthese. Respiratoire acidose is een van de vier verstoringen in het pH-evenwicht. Tijdens elk van deze typen verstoringen probeert het lichaam de pH-schommeling zoveel mogelijk te beperken. In dit geval door H+-secretie te verhogen. Dit gebeurt direct in het geval dat de PCO2 acuut stijgt, in een chronisch geval wordt het zuurtransport op de apicale en basolaterale membraan opgereguleerd.

• Bij metabole acidose wordt in eerste instantie de alveolaire ventilatie verhoogd. Een acute [HCO3-]-daling stimuleert H+-secretie, in een chronisch geval is de respons vergelijkbaar met die bij respiratoire acidose. Er wordt meer HCO3- geresorbeerd en er wordt meer NH3 (base) geproduceerd, vooral die laatste is erg belangrijk. Het NH3 reageert vervolgens in het lumen met H+ tot NH4+, waardoor er in het geval van metabole acidose altijd (relatief) veel NH4+ in de urine zit. Metabole alkalose vermindert in de proximale tubulus juist de H+-secretie. In principe geldt dat hoe hoger [HCO3-] in het lumen, hoe hoger de H+-secretie. In het geval van metabole alkalose wordt die secretie echter zo laag mogelijk gehouden. In het begingedeelte en het corticale gedeelte van de verzamelbuis is er een verandering.

• Een aantal cellen die H+ secreteren, maken na een paar dagen plaats voor soortgelijke cellen die juist HCO3- secreteren. Door het basische HCO3- uit te scheiden wordt de alkalose gecorrigeerd. Een verhoogde flow of [HCO3-] in het lumen verhoogt ook de H+-secretie. Dit komt door de verhoogde flow en pH als gevolg hiervan. De glomerulus kan echter ook de HCO3--filtratie beperken als dat voor de zuur-basebalans belangrijk zou zijn. Ook een afname in extracellulair volume verhoogt de H+-secretie, bij volumedepletie stijgt namelijk het angiotensine II, het aldosteron en de sympathische activiteit, waarvan de laatste norepinefrine productie tot gevolg heeft. Hun effect op de H+-secretie ligt voornamelijk in het gekoppelde Na+/H+-transport. Hypokaliaemie komt vaak samen voor met metabole acidose; een zeer kaliumarm milieu is een zuur milieu. Dit heeft gevolgen voor het apicale transport en bovendien is er K+/H+-uitwisseling in de proximale verzamelbuis. Waar bij hypokaliaemie de H+-secretie dus verhoogd is, is er bij hyperkaliaemie juist een tegengesteld effect. Er is dan vaak sprake van metabole alkalose en de H+-secretie is juist verlaagd.

• Glucocorticosteroïden en mineralocorticosteroïden verhogen ook beide de H+-secretie. De eerste verhoogt de Na+/H+-uitwisseling, met secretie van H+ als gevolg. De tweede heeft direct invloed op de H+-pomp in de verzamelbuis, wat direct H+ secreteert. Daarnaast verlaagt het ook het voltage van het lumen en zorgt het voor kaliumverlies, wat beide ook H+-secretie induceert. Kalium sparende diuretica maken de urine meer basisch en verlagen de H+-secretie. De lis- en thiazidediuretica zorgen juist voor meer excretie van zuur en dus van H+, via een volumeafname, een verlaagd lumenvoltage en een verlaging van [K+].

Medische Fysiologie - Zout- en waterbalans - BulletPoints - Chapter 40

• Het extracellulair volume (ECV) moet goed gereguleerd worden om de bloeddruk op peil te houden. Dit wordt gedaan door middel van NaCl regulatie. De natriumbalans wordt aangepast met behulp van sensoren van het bloedvolume. Snelle aanpassing vindt plaats in hart en bloedvaten, langdurige aanpassing gebeurt door uitscheiding van natrium in de nieren.

• Een hyper- of hypotone extracellulaire osmolaliteit zorgt ervoor dat de cel verandert van grootte, wat de functie belemmert. De extracellulaire osmolaliteit wordt gereguleerd door het aanpassen van de waterbalans. Afwijkingen worden gedetecteerd door de hypothalamus, en aangepast door afgifte van vasopressine (AVP), ook wel bekend als antidiuretisch hormoon (ADH), en door het creëren of verminderen van dorst.

• Natrium is het meest voorkomende ion in het lichaam, 65% ervan bevindt zich extracellulair. De plasmaconcentratie is 135-145 mM. Chloride heeft een plasmanormaalwaarde van 100-108 mM. Hiervan bevindt zich 85% extracellulair. Het beweegt in principe mee met natrium. Normaliter is de natriuminname via voeding gelijk aan de natriumuitscheiding via de nieren. Dit wordt anders bij grote hoeveelheden extrarenale natriumuitscheiding.

• De nieren reageren op de totale hoeveelheid natrium, dus op de hoeveelheid, en niet op de concentratie. Bij een acuut verhoogde inname van natrium, verhoogt de plasma-osmolaliteit, waardoor je dorst krijgt en AVP wordt uitgescheiden. De nieren houden meer water vast waardoor de natriumconcentratie hetzelfde blijft. Het verhoogde volume zorgt voor verhoogde natriumuitscheiding.

• Baroreceptoren herkennen een verlaagd ECV en gebruiken vier paden om renale natriumexcretie te verminderen.

• Een verlaagd ECV activeert het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Renine wordt afgegeven door het juxtaglomerulaire apparaat wanneer er een verlaagde systemische bloeddruk is, een verlaagde NaCl-concentratie wordt waargenomen in de macula densa of als er een verlaagde renale perfusie is. Verder hebben ook prostaglandines, calcium en endotheline invloed. Renine katalyseert de omzetting van angiotensinogeen naar angiotensine-1. Angiotensine-converting enzym (ACE) zet dit om in het actieve angiotensine-2. Ang2 stimuleert aldosteronafgifte van de glomerulosacellen in de bijnierschors, vasoconstrictie, tubuloglomerulaire feedback, Na/H-uitwisseling, hypertrofie van de nieren, dorst en AVP-afgifte.

• Afferente neuronen zorgen via de hersenstam voor activatie van het sympathische zenuwstelsel waardoor renale natriumexcretie vermindert. Hierdoor vergroot de renale vasculaire weerstand en is meer renine afgifte en tubulaire resorptie van natrium. Natrium wordt dus vastgehouden en GFR vermindert, waardoor het ECV vergroot.

• De posterieure hypofyse zorgt voor meer AVP-afgifte waardoor water wordt vastgehouden. AVP wordt voornamelijk afgegeven als reactie op verhoogde osmolaliteit, maar ook als reactie op verminderde ECV. Het zorgt dat de permeabiliteit van de distale nefronen wordt vergoot, waardoor meer water wordt vastgehouden.

• Meer Atrial Natriuretisch Peptide (ANP) wordt afgegeven, waardoor natriumexcretie vermindert. Activatie van de andere systemen zorgt allemaal voor natriumretentie. ANP zorgt juist voor natriumexcretie. Het effect is vooral hemodynamisch: het zorgt voor renale vasodilatatie en meer bloedflow naar de nieren. Meer flow in het distale nefron zorgt voor meer natriumexcretie.

Naast het effect van de neuronale en hormonale paden als reactie op een verhoogd ECV, heeft een verhoogde arteriële druk ook direct effect op de natriumexcretie door puur hemodynamische effecten.

• De helft van ons lichaamsgewicht wordt gevormd door water. Veranderingen van het totale watervolume zorgen voor een verandering van osmolaliteit, waarvoor het centraal zenuwstelsel erg gevoelig is. Het watergehalte wordt gereguleerd door de nieren, AVP, en dorstmechanismen.

• Een verhoogde plasmaosmolaliteit zorgt ervoor dat osmoreceptoren in de hypothalamus AVP afgeven uit de posterior hypofyse, waardoor minder water wordt uitgescheiden. De afbraak van AVP wordt gedaan door lever en nieren, ziektes in deze organen kunnen dus zorgen voor waterretentie.

• Normaal worden osmolaliteit en volume los van elkaar geregeld. Wanneer ernstige afwijkingen in water- of zoutbalans plaatsvinden, kiest het lichaam voor behoud van volume boven behoud van osmolaliteit. Alleen bij ernstig waterverlies wordt eerst de hyperosmolaliteit gecorrigeerd, door waterintake en waterretentie te stimuleren en natrium uit te scheiden.

Medische Fysiologie - Het gastrointestinale systeem - BulletPoints - Chapter 41

• Het spijsverteringsstelsel begint bij de mond, waar het eten vermalen wordt en speeksel wordt toegevoegd. Hierdoor vindt het begin van de afbraak van koolhydraten en vetten plaats. Via de oesophagus gaat het naar de maag, een tijdelijke opslagplek, waar proteasen en zuren worden toegevoegd. Alleen stukjes kleiner dan 2 mm kunnen door de pylorus naar de dunne darm. De dunne darm is de voornaamste plek voor opname van voedingsstoffen. De dikke darm resorbeert vloeistof en elektrolyten en slaat de feces op voordat dat het lichaam verlaat. De pancreas scheidt verteringsenzymen af in het duodenum, en ook HCO3- (bicarbonaat) om het zuur te neutraliseren. De lever scheidt gal af, dat de galblaas opslaat tot het wordt afgegeven. Het bevat galzuren, die belangrijk zijn in de vertering van vet.

• De darmwand varieert in verschillende delen, maar er is wel een karakteristieke opbouw:

  • Mucosa: epitheel, een lamina propria bestaande uit losmazig bindweefsel en een dunne laag glad spierweefsel. Plooien en villi zorgen voor een vergroting van het oppervlak.

  • Submucosa: losmazig bindweefsel en grotere vaten, soms ook klieren.

  • Spierlaag: twee lagen glad spierweefsel, de binnenste circulair en de buitenste longitudinaal. Tussen de lagen zijn er neuronen.

  • Serosa: Een laag bindweefsel, bedekt door epitheelcellen.

• Er kan maar een beperkt aantal nutriënten geabsorbeerd worden door de darmwand. Daarom moeten er een hoop chemische conversies plaatsvinden. Dat begint in de mond met amylase voor koolhydraten en lipase voor lipiden. Eiwitafbraak begint in de maag door proteasen. In de maag wordt ook een kleine hoeveelheid lipase uitgescheiden. In de dunne darm spelen zowel pancreasenzymen zoals lipase, chymotrypsine (voor eiwitten) en amylase een rol, alsmede lokale enzymen.

• Verschillende osmoreceptoren, chemische en mechanische receptoren zorgen voor de neuronale respons om de maag- en pancreassappen af te geven.

• Naast de voedingsopname, zorgt het spijsverteringsstelsel ook voor de uitscheiding van afvalstoffen, die in gal worden uitgescheiden en niet worden geresorbeerd in de darmen. Ook speelt het spijsverteringsstelsel een grote rol in de vloeistof- en elektrolytenbalans, door meer of minder water uit te scheiden. In de mucosa bevindt zich het gut-associated lymphoid tissue (GALT), waardoor het ook een immunologische functie heeft. GALT biedt bescherming tegen pathogenen en bewerkstelligt tolerantie voor de normaal aanwezige bacteriën en voedingsstoffen.

• Ook zijn er non-immunologische afweermechanismen, waaronder zuurafscheiding, peristaltiek en de epitheliale permabiliteitsbarrière. Wanneer de peristaltiek ontbreekt, ontstaan er ophopingen van grote aantallen bacteriën, waardoor diarree of steatorrhoe ontstaat.

• Het enterisch zenuwstelsel (ENS) is als een klein brein met sensoren, interneuronen en motorneuronen. Het is naast het sympathische en parasympatische, het derde onderdeel van het autonome zenuwstelsel (ANS). Het controleert de spijsverteringsfunctie zelfstandig, maar kan wel beïnvloed worden door de hersenen. Het is met name gevestigd in de submucosale plexus (in de submucosa van de darmen) en het myenterische plexus, tussen de circulaire en longitudinale spierlaag door het hele maag-darmkanaal. De sensorische (afferente) paden reageren op rek, chemie en mechanische stimulatie. De efferenten hebben effect op allerlei cellen, zoals spier-, epitheliale en endocriene cellen.

• ACh (Acetylcholine) is de voornaamste neurotransmitter die zowel secretie als spieractiviteit regelt in het stelsel. Daarnaast is VIP (Vasoactieve Intestinaal Polypeptide) belangrijk voor inhibitie van het gladde spierweefsel en stimulatie van vocht en elektrolytsecretie.

• De hersen-darmas is een systeem dat de gastrointestinale functie controleert, voornamelijk middels het parasympatische deel van het autonome zenuwstelsel. Dit gaat voornamelijk via de nervus vagus, gastrointestinale hormonen en het immuunsysteem. De vasovagale respons is de terugkoppeling van de afferenten uit het enterisch zenuwstelsel naar de hersenstam. De connectie werkt twee kanten uit.

• Tonische en ritmische contracties van het gladde spierweefsel zorgen voor vermaling, peristaltiek en de reservoir functie. Segmentale contracties zorgen niet voor voortstuwing, waardoor vermaling en vermenging plaatsvindt van de darminhoud. Een progressieve golf van relaxatie en daarna contractie zorgt voor stuwing van de darminhoud. Tot slot zorgt motorische activiteit van holle organen voor samentrekking van sfincters, waardoor ze als reservoir kunnen dienen. De meeste excitatoire activiteit wordt gemedieerd door ACh, de inhibitoire door VIP en NO (stikstofoxide).

• Het maagdarmkanaal bevat bijna alleen maar glad spierweefsel, bestaande uit een binnenste circulaire en een buitenste longitudinale laag met daartussen het enterisch zenuwstelsel. Alleen de bovenste oesofagiale sfincter, het bovenste derde deel van de oesophagus en de externe anale sfincter bevatten dwarsgestreept spierweefsel. Verhoogde stimuli (voor een sfincter) zorgen voor ontspanning van de sfincter, terwijl verlaagde stimuli juist voor contractie van de sfincter zorgen, om terugvloed te voorkomen. Er zijn zes sfincters in het maag-darm kanaal:

• Bovenste oesofagiale sfincter (UES). Wordt gereguleerd door het slikcentrum in de medulla door hersenzenuwen. Bij de ademhaling is de sfincter gesloten, bij slikken is hij open en de ademweg juist afgesloten.

• Onderste oesofagiale sfincter (LES). Zit tussen oesophagus en maag: Relaxatie vindt pas plaats nadat de UES weer op de rustspanning is. Een verlaagde rustdruk kan zorgen voor gastro-oesofageale reflux, waardoor oesofagitis kan ontstaan. Peristaltiek van de oesophagus zorgt dat de bolus (voedselbrok) wordt voortgestuwd. Het is primair wanneer het wordt ingezet door slikken, het wordt secundair genoemd als reactie op distensie van de oesophagus.

• Pylorussfincter. Zit tussen maag en duodenum, vrij zwakke sfincter.

• Ileocaecale sfincter. Zit tussen ileum en blinde darm.

• Interne en externe anale sphincter. De interne bestaat uit circulair en longitudinaal glad spierweefsel en is onvrijwillig. De externe bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel en is zowel vrijwillig als onvrijwillig te beheersen.

• De sfincter van Oddi. Zit tussen de galwegen en het duodenum.

• Een Migrating Motor Complex (MMC) bestaat uit de ritmische contracties van de dunne darm tijdens vasten. Deze vinden elke 90-120 minuten plaats en zorgen voor de afvoer van restmateriaal, zoals bacteriën en stukjes groter dan 2 mm. Een van de determinanten is het hormoon motiline, gesecreteerd door de duodenale mucosa.

• De functies van de dikke darm zijn:

  • Resorptie van grote hoeveelheden vloeistoffen en elektrolyten

  • Absorptie van vetzuren die gevormd zijn door het metabolisme van koolhydraten die niet door de dunne darm zijn opgenomen

  • Reservoirfunctie

  • Defecatie

• Om dit te bewerkstelligen, werkt het colon eigenlijk als twee delen: het colon ascendens en transversum zorgen met name voor de eerste twee functies, de descendens en het rectosigmoïd voor de laatste twee. Het eerste gedeelte wordt parasympatisch geïnnerveerd door de n. vagus, het laatste gedeelte door bekkenzenuwen uit het sacrale ruggenmerg. Segmentale contracties zorgen voor vermenging. Er is sprake van zogenaamde massaperistaltiek, die in een keer de bolus 20 cm vooruitduwt. Dit kan worden uitgelokt door eten. Het colon heeft haustrae (zakvormige uitstulpingen), die verdwijnen bij dergelijke peristaltiek.

• Bij achalasie is er een vernauwing van de LES, waarboven een verwijding van de oesophagus. Bij onderzoek is zowel een onvermogen voor de LES om te ontspannen, als een verminderde peristaltiek in het onderste twee-derde gedeelte van de oesophagus waar te nemen. Dit is het gedeelte dat uit glad spierweefsel bestaat en gedraagt zich alsof het geen zenuwen meer bevat. Een verlies van neuronen is waarschijnlijk de oorzaak. Behandeling is door de LES dan wel op te rekken, dan wel chirurgisch in te knippen.

• Normaliter bij een grotere hoeveelheid feces in het rectum ontspant de uit glad spierweefsel bestaande interne anale sfincter en spant de externe sfincter, dat uit dwarsgestreept spierweefsel bestaat, zich juist samen. De erfelijke Ziekte van Hirschsprung zorgt voor een verlies aan neuronen, waardoor een vernauwd segment van het rectum ontstaat. Hierdoor ontstaan verstopping en een megacolon. De interne sfincter ontspant zich niet goed, de externe werkt normaal. Behandeling bestaat uit chirurgische verwijdering van het segment.

Medische Fysiologie - Maagfunctie - BulletPoints - Chapter 42

• De proximale maag secreteert naast zuur ook slijm, bicarbonaat (beide door oppervlakte-epitheel), pepsinogeen, intrinsic factor en water, om de vertering die in de mond is begonnen voort te zetten en daarnaast de maagwand te beschermen. Het distale gedeelte scheidt twee hormonen uit: gastrine en somatostatine. In totaal is dit 2 liter vloeistof per dag. Er is sprake van een wisselwerking; wanneer er meer zuur (H+) uit de pariëtale cellen komt, komt er minder Na+ uit de non-pariëtale cellen en vice versa.

• De wandopbouw van de maag is gelijk aan dat in andere delen van het maag-darmkanaal. Wel wordt de maag onderverdeeld in drie (functionele) segmenten:

  1. Cardia: Zit net na de oesophagusovergang, bevat de pariëtale cellen die voor zuur zorgen

  2. Corpus: Is het grootste gedeelte, proximaal heet het de fundus. Hierin zitten onder andere pariëtale cellen, deze produceren zuur en intrinsic factor, dat zorgt voor Vitamine B12 absorptie in het ileum. Ook zitten er ‘Chief cells’, die pepsinogeen produceren, maar geen zuur. Pepsinogeen zorgt voor de start van peptideafbraak, bij een lage zuurtegraad. Er zijn ook mucussecreterende cellen voor de slijmproductie en er zijn een aantal endocriene cellen, waaronder degene die histamine vrijlaten.

  3. Antrum: Heeft geen pariëtale cellen, maar wel endocriene cellen, die onder andere gastrine (G-cellen) en somatostatine (D-cellen) produceren en ‘Chief cells’. Beiden reguleren de zuursecretie.

• Vloeistoffen worden primair door glad spierweefsel van de proximale maag geloosd, vaste stoffen door glad spierweefsel van het antrum.

• Wanneer zuursecretie gestimuleerd wordt, komen er meer H+/K+-pompen aan het oppervlak van de pariëtale cel, er is dan een groter maagoppervlak, wat te zien is als microvilli. Omeprazol is een medicijn dat pariëtale H+/K+-activiteit inhibeert. De zuursecretie vanuit het apicale membraan door middel van de H+/K+-pomp zorgt voor een verhoogde pH in de pariëtale cel. Dit wordt gecompenseerd door meer passieve opname van CO2 en H2O, die door carbo-anhydrase worden omgezet in HCO3- en H+. HCO3- verlaat de cel door een Cl-/HCO3- -exchanger op het basolaterale membraan.

• Acetylcholine, gastrine en histamine induceren zowel direct als indirect zuursecretie door de pariëtale cel. De indirecte actie van ACh en gastrine vindt plaats door de histamine afgifte te bevorderen uit de endocriene ECL-cellen in de lamina propria. Alle drie werken ze door te binden aan ‘G-proteïne-gekoppelde receptoren op het pariëtale celmembraan. De functies van gastrine zijn stimulatie van zuurafscheiding, afgifte van histamine uit ECL-cellen en regulatie van spiergroei in het corpus van de maag, de dunne en de dikke darm.

• Somatostatine (uit D-cellen in corpus en antrum), is de voornaamste inhibitor van zuursecretie. Behalve in de maag, wordt het ook uitgescheiden door de deltacellen van de pancreaseilandjes en door neuronen in de hypothalamus. Het werkt direct door als antagonist tegen de stimulerende effecten van histamine te werken. Indirect door zowel histamineafgifte uit ECL-cellen, als gastrine-afgifte uit de G-cellen te blokkeren. Verschillende enterische hormonen en prostaglandinen inhiberen ook de zuursecretie. Negatieve feedback vindt plaats door zuur en vetten vanuit duodenum en jejunum.

• Secretine lijkt een van de hormonen die hiervoor verantwoordelijk is, door gastrine afgifte te remmen, somatostatine afgifte te stimuleren en de pariëtale cellen direct te downreguleren. Vetzuren in duodenum en begin van de dunne darm zorgen voor afgifte van GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide) en CCK (Cholecystokinine). GIP vermindert zuursecretie direct en indirect door gastrine te remmen. Ook zorgt het voor insulineafgifte door de pancreaseilandjes, bij duodenale glucose en vetzuren. CCK vermindert direct de zuursecretie. Prostaglandine-E2 inhibeert zuursecretie door de histamineactivatie te remmen.

• Er zijn verschillende (overlappende) fasen van zuursecretie door de maag:

1. Basale toestand: Weinig zuur tussen de maaltijden, meer direct na de maaltijd. Het houdt een circadiaans ritme aan: minste zuur ’s ochtends en het meeste ’s avonds. De basale secretie is erg variabel, waardoor normale pH-range 3-7 is.

2. Cefale fase: Door reuk, zien, smaak, gedachten en slikken van eten wordt de dorsale motorkern van de n. vagus in de medulla geactiveerd, waardoor parasympatische efferenten worden geactiveerd. Een insuline geïnduceerde hypoglycaemie zorgt ook op deze manier voor zuursecretie. Het zorgt voor:

   • ACh-afgifte in het corpus, waardoor direct meer pariëtale zuursecretie

   • ACh-afgifte in het corpus, waardoor histamine afgifte uit ECL-cellen

   • Zenuwen in het antrum geven GRP af, waardoor gastrine-afgifte uit G-cellen

   • N. vagus inhibeert in antrum en corpus somatostatine-afgifte uit D-cellen.

Deze fase zorgt voor ongeveer 30% van de totale zuursecretie en begint nog voor het eten in de maag beland.

3. Gastric fase: zorgt voor 50-60% van de zuursecretie

   • Mucosa wordt uitgerekt door het binnenkomende eten, waardoor de vasovagale reflex en lokale reflexen van het enterisch zenuwstelsel worden geactiveerd.

   • Gedeeltelijk verteerde proteïnen stimuleren antrale G-cellen.

   • Klassieke negatieve feedbackloop zorgt voor inhibitie van zuursecretie

4. Intestinale fase: Aminozuren en gedeeltelijk verteerde peptiden in de proximale dunne darm zorgen voor zuursecretie, via:

   • Gastrine secretie uit duodenale G-cellen

   • Het hormoon entero-oxyntine

   • Eén derde mechanisme door aminozuuropname in de proximale dunne darm.

Deze fase zorgt voor 5-10% van de zuursecretie

• Pepsinogenen zijn proteolytische pro-enzymen die worden omgezet in pepsinen. Pepsinen zijn endopeptidasen die zorgen voor hydrolyse van proteïnen. Secretie gaat vaak gepaard met zuursecretie, maar het mechanisme is wel anders. cAMP en Calcium pathways zorgen voor activatie van Chief cells, waardoor pepsinogenen worden vrijgegeven. Secretoire granulen fuseren met het apicale membraan, waardoor exocytose plaatsvindt. De belangrijkste agonist is ACh als gevolg van stimulatie van de n. vagus. Het maagzuur zorgt voor extra pepsinogeensecretie als gevolg van een cholinergische reflex na pH-daling, en door S-cellen in het duodenum meer secretine te laten produceren. Een lage pH (<5) is nodig om pepsinogeen te activeren en is nodig voor pepsine activiteit.

• Een fysiologische en anatomische gastrische diffusie barrière zorgt ervoor dat de maagcellen niet zelf verteerd worden door pepsinen of door het zuur én dat de gradiënten aanwezig blijven om de Na+-concentraties en pH te behouden.

• Het apicale membraan en de tight junctions zijn relatief impermeabel voor zuur.

• Een slijmlaag bedekt de epitheelcellen. Deze bestaat uit mucine, elektrolyten en water. Slijmafgifte wordt zowel gestimuleerd door de n. vagus (via ACh) als door fysieke en chemische irritatie door voedsel.

• Er is een bicarbonaatmicroklimaat rond het oppervlakte epitheel, onder de slijmlaag dat zorgt voor een relatief hoge lokale pH. Afgifte van het bicarbonaat wordt gestimuleerd door ACh, zuur en prostaglandinen.

• Het zuur dat afgegeven wordt door de klieren, lijkt recht omhoog door de bicarbonaatvloeistof en de slijmlaag te gaan, zonder die omgeving aan te tasten. Dit wordt viscous fingering’ genoemd. Wanneer zuur het duodenum bereikt (pH<4.5), wordt secretine afgegeven door S-cellen. Hierdoor wordt bicarbonaat gesecreteerd door de pancreas en onder invloed van prostaglandinen ook het proximale duodenum. Hierdoor wordt het zuur geneutraliseerd.

• Veel Intensive Care-patiënten ontvangen profylactische medicatie die maagzuur neutraliseert, dan wel de secretie remt. Dit is omdat bij mechanische ventilatie of bij coagulatiestoornissen er een verhoogde kans is op bloeden van maagzweren. Ondanks dat het effectief is, zorgt de verhoogde maag-pH dat er een verminderde barrière is voor gramnegatieve bacteriën. Bij de patiënten is er vaak reflux en aspiratie van de reflux, waardoor een pneumonie kan ontstaan.

• Gastrinoom of Zollinger-Ellisonsyndroom is een zeldzame aandoening waarbij patiënten met maagzweren meer zuursecretie hebben als gevolg van verhoogde gastrine niveaus. Deze wordt dan uitgescheiden door een cel adenoom in de pancreaseilandjes of door een gastrinoom. De zuursecretie wordt dan niet normaal gereguleerd. Omeprazol is de meest effectieve behandeling. Patiënten met een duodenale zweer hebben juist bijna normale gastrineniveaus in het serum. Patiënten met pernicieuze anemie hebben minder pariëtale cellen en dus minder zuursecretie. Hierdoor wordt de D-cel ook niet gestimuleerd en geen somatostatine afgegeven, waardoor ook er weinig inhibitie van gastrine is. Er is dan dus veel gastrine, maar nauwelijks H+.

• Wanneer de maagbarrière wordt afgebroken door onder andere galzuren en ethanol kan dit zorgen voor zweren en rediffusie van zuur. Zuur dat de mucosa in gaat, zorgt voor beschadiging van mestcellen, waardoor inflammatie ontstaat onder invloed van histamine. Wanneer de inflammatie hevig is, worden allerlei inflammatiefactoren vrijgelaten en vindt ernstige beschadiging van het weefsel plaats. Prostaglandinen zorgen voor de mucoseale integriteit, door zuursecretie te remmen, bicarbonaat en slijmafgifte te bevorderen, flow te vergroten en de inflammatoire respons te activeren.

• De meeste maagzweren worden veroorzaakt door de bacterie Helicobacter Pylori (H. Pylori). NSAID’s zijn verantwoordelijk voor 20% van de gevallen. Veel mensen met H. Pylori krijgen geen zweren. H. Pylori inhibeert de somatostatine-afgifte door D-cellen in het antrum. Door minder remming is er dan dus meer gastrine. Inhibitie van de zuursecretie vermindert, maar geneest de zweren niet. Antibiotica kan het wel genezen.

• Overgeven wordt geactiveerd vanuit de hersencentra. Het begint met het stoppen van de intestinale slow-wave activiteit. Die wordt dan vervangen door retrograde contracties vanaf het ileum naar de maag. De buik en ademhalingsspieren spannen zich samen tegen de gesloten glottis, waardoor de intra-abdominale druk stijgt, de sfincters openen en er wordt overgegeven. Er zijn drie oorzaken:

1. Irriterende stoffen in de maag en peritonitis, via vagale pathway

2. Dysfunctie van het binnenoor en wagenziekte, via n. vestibularis

3. Medicijnen en chemotherapieën activeren een triggerzone in de hersenen

Medische Fysiologie - Pancreas en speekselklieren - BulletPoints - Chapter 43

• Zowel de pancreas als de speekselklieren zijn exocriene klieren. Speeksel zorgt voor lubricatie van voedsel en voor de vertering van zetmeel. Pancreassap is rijk aan bicarbonaat en verterende enzymen en zorgt voor neutralisatie van de zure maaginhoud (die de dunne darm binnengaat) en voltooit de vertering van koolhydraten, proteïnen en vet. Beide klieren zijn verdeeld in lobuli, die via lobulaire ducti in een hoofdductus en dan in het maagdarmkanaal draineren. Elke secretoire eenheid bestaat uit een acinus en een kleine ductus. Elke acinus bestaat uit 15-100 acinaire cellen die proteïnen synthetiseren en afgeven. In de pancreas zijn dit ongeveer 20 enzymen en hun precursors. In de speekselklier is dit amylase, mucine en proline rijke proteïnen. Ook scheiden ze een transportvloeistof uit, wat tezamen de primaire secretie vormt. Deze wordt nog aangepast door de cellen uit de ductus waar het doorheen loopt. Verder bevatten de klieren sympathische en parasympatische zenuwen en een uitgebreide vasculatuur die, naast zuurstof, ook hormonen vervoeren naar de klier.

• De acinaire cellen zijn epitheelcellen gespecialiseerd in het synthetiseren van grote hoeveelheden proteïnen. Ze bevatten daarom veel endoplasmatisch reticulum en veel granulen die de proteïnen opslaan. De secretoire proteïnen verlaten het Golgicomplex in gecondenseerde vacuolen, die een erg lage pH hebben. Ze worden opgeslagen in zymogene granulen in de apicale regio van de cel. De proteïnen worden uitgescheiden doordat de granule fuseert met de celmembraan, waardoor exocytose plaatsvindt.

• Ductuscellen zijn epitheelcellen gespecialiseerd in transport van vocht en elektrolyten als reactie op neurohumorale stimuli. Ze hebben veel mitochondriën om de energie te leveren voor het vele actieve transport. Ook hebben ze plooien om een groter oppervlak te bewerkstelligen. Gobletcellen scheiden mucine uit, dat voor slijmvorming (mucus) zorgt.

• Pancreataire acinaire cellen scheiden verteringsenzymen zowel neurohumoraal gestimuleerd, als ongestimuleerd (op een laag niveau) uit. De secretie is dan monofasisch, dan wel bifasisch. Monofasisch houdt in dat een agonist een dosis-respons relatie creëert tot een maximumniveau, dat niet afneemt wanneer de concentratie hoger wordt. Bifasisch houdt in dat de secretie zal afnemen nadat er een maximumniveau is bereikt. De secretie wordt gereguleerd door CCK en muscarinerge (ACh) receptoren. Activatie van verschillende pathways kan een additief effect hebben. Ook kan het er voor zorgen dat een cel die eerder gestimuleerd is, tijdelijk in een herstelfase is en niet gestimuleerd kan worden. Dit wordt desensitisatie genoemd. Een verhoging van de Ca2+-concentratie is de voornaamste second messenger voor proteïnesecretie. Een toename van de frequentie van oscillaties is de belangrijkste activator. Daarnaast spelen ook cGMP en cAMP een rol. Behalve proteïnen, wordt ook een NaCl-rijke plasma-achtige vloeistof uitgescheiden om het gesecreteerde proteïnerijke materiaal te hydrateren. Het vormt ongeveer 25% van de totale pancreataire vloeistofsecretie.

• De pancreataire ductuscel secreteert isotonische NaHCO3, dat de proteïnerijke primaire secretie alkaliseert en hydrateert. De cel zorgt voor ongeveer 75% van de totale pancreataire secretie. Drie basolaterale transporters zorgen direct of indirect voor de intracellulaire HCO3- die nodig is voor de secretie: een elektrogene Na+/HCO3--transporter, een Na+/H+-exchanger en een H+-pomp. Secretine (via cAMP) en ACh (via calcium) stimuleren de HCO3--secretie. Chloridekanalen zijn belangrijk voor de neurohumorale regulatie. Secretine kan zorgen voor secretie van glycoproteïnen naast de belangrijkere afgifte van water en HCO3-. De samenstelling is anders dan die van het slijm gevormd door de slijmbekercellen. Waarschijnlijk beschermen ze tegen beschadiging door proteasen.

• Elke dag produceren we ongeveer 1.5L pancreassappen. De pancreas produceert allerlei proteïnen, grotendeels (pro-)enzymen. Ze worden verdeeld in proteasen (hydrolysatie van proteïnen), amylase (vertering van koolhydraten), lipasen en fosfolipasen (lipide afbraak) en nucleasen (vertering van nucleïnezuren). Hiernaast is het pancreassap rijk aan HCO3- en Calcium. Het bicarbonaat neutraliseert in het duodenum de zure maagsappen om verteringsenzymen goed te kunnen laten werken. Tijdens vasten, is de secretie maximaal 10-20% van de hoeveelheid tijdens eten. Dan is de secretie wel variabel, namelijk met de motiliteit van de darm. Tijdens een MMC is de secretie dan dus maximaal. De regulatie is parasympatisch. CCK uit neuro-endocriene duodenale cellen stimuleert direct en indirect (door middel van het parasympatisch zenuwstelsel) enzymsecretie door de acini. Secretine uit S-cellen stimuleert HCO3- - en vochtsecretie door de ducti. De exocriene pancreas wordt ook beïnvloed door insuline, andere hormonen die door de pancreaseilandjes worden uitgescheiden én andere hormonen uit de darmen.

• Een maaltijd triggert cefale, gastrische en intestinale fasen van pancreassecretie, die worden gemedieerd door een complex netwerk van neurohumorale interacties.

• Cefale fase: zien, proeven en ruiken van eten zorgt voor een kleine vermeerdering van vocht- en elektrolytensecretie. Wél zorgt het voor een sterke vermeerdering van de enzymsecretie. Er is vagale stimulatie door Ach en blokkade door atropine. Het wordt gemedieerd door de stimulatie van muscarinerge receptoren op de acinaire cel.

• Gastrische fase: aanwezigheid van voedsel in de maag stimuleert pancreassecretie door hormoonafgifte (onder andere gastrine), neurale pathways (via een vasovagale reflex als reactie op rek op de maag) en door aangepaste pH en beschikbaarheid van nutriënten in de proximale dunne darm.

• Intestinale fase: onder andere maagzuur dat de darm binnenkomt en afgifte van secretine stimuleert, waardoor ductuscellen HCO3- en vocht gaan afgeven. Ook stimuleren lipiden CCK-afgifte uit duodenale cellen waardoor acinaire cellen verteringsenzymen gaan afgeven. Tot slot is er de vasovagale reflex die acinaire cellen stimuleert.

• Het patroon en de hoeveelheid van secretie is sterk afhankelijk van de hoeveelheid en de ingrediënten van de ingenomen voeding. De pancreas kan zijn reserves aanpassen aan de hand van een langdurig voedingspatroon. Het heeft de grootste reserves van enzymen voor de vertering koolhydraten en proteïnen. Ondanks dat de reserve voor lipiden een stuk kleiner is, is het mogelijk om 80% van de pancreas weg te halen voordat de vetafbraak wordt aangetast. De secretie van pancreassap wordt afgeremd doordat het vet aankomt in het einde van de dunne darm. De inhibitie vindt plaats door peptide YY, somatostatine en glucagon.

• De pancreas verteert zichzelf niet, door de volgende mechanismen.

  • Verteringsenzymen zijn vaak inactief en verpakt in granulen

  • Het granulaire membraan is impermeabel voor proteïnen

  • In elke granule zitten inhibitors van enzymen

  • Enzymactiviteit wordt geremd door een lage pH, condensatie en ion conditie

  • Enzymen die prematuur actief worden binnen de acinaire cellen worden gedegradeerd of direct uitgescheiden.

• De opbouw van de speekselklier is gelijksoortig als dat van de pancreas. De acinaire cellen zijn echter verdeeld in twee groepen, die elk andere proteïnen secreteren. De cellen van de parotisklier secreteren een waterachtig secreet met veel amylase. De linguale klieren secreteren een slijmachtig product bestaand uit mucine-glycoproteïnen. De submandibulaire klieren bevatten beide typen cellen. De secretie wordt niet (zoals in de pancreas) hoofdzakelijk humoraal geregeld, maar vooral neuronaal door het autonome zenuwstelsel. ACh en norepinefrine zijn de grootste agonisten. Proteïne secretie is net als in de pancreas afhankelijk van toename van cAMP en Calcium. Gestimuleerd bestaat 90% van de secretie uit vocht en elektrolyten.

• De ductuscellen produceren een hypotonische vloeistof arm in NaCl en rijk aan KHCO3. Parasympatische stimulatie (ACh) zorgt voor verminderde Na+-absorptie, het hormoon aldosteron vermeerdert deze absorptie juist. De ductuscellen secreteren ook proteïnen, waaronder verteringsenzymen zoals amylase. Dit wordt sympathisch geregeld.

• Afhankelijk van de proteïnen, kan de secretie uit speekselklieren waterachtig (veel amylase), slijmachtig (veel mucine) of een mengvorm (sublinguaal, submandibulair) zijn. Parotis- en submandibulair speeksel is vooral erg rijk aan prolinerijke proteïnen. Deze werken antimicrobieel, bevochtigen het voedsel en spelen een belangrijke rol in het neutraliseren van tannine, dat anders epitheel zou kunnen beschadigen. Zonder speeksel neemt smaak en deels ook reuk sterk af. De pancreas kan alleen wel alle soorten voeding verteren. Wanneer de pancreas afwezig is, kan speeksel een klein deel van de vertering opvangen.

• Bij lage flow is speeksel hypotoon en rijk aan kalium. Bij een hogere flow is het meer plasma-achtig. De speekselsecretie wordt verhoogd door parasympatische stimulatie. Normaal is dit 1.5L per dag. Sommige medicijnen hebben een anticholinergisch effect, wat een droge mond als bijwerking heeft. Het sympathisch zenuwstelsel kan ook de speekselproductie beïnvloeden, door de bloedflow naar de klieren aan te passen.

• Cystische fibrosis (CF), taaislijmziekte, is de meest voorkomende lethale genetische ziekte (chromosoom 7) onder blanken. Verdikte secreties zorgt voor orgaandysfunctie, met name insufficiëntie van pancreas en longen. Er is een verkeerd gevouwen CFTR eiwit. Een dikke, taaie laag slijm in de longen zorgt voor een inflammatoire afbraak van het weefsel. De ziekte wordt meestal bij kinderen gediagnostiseerd door een onbestrijdbare hoest en terugkerende luchtweginfecties.

• Acute pancreatitis wordt meestal veroorzaakt door alcohol of galstenen. Een over stimulatie door ACh of CCK kan ook zorgen voor pancreatitis door een premature activatie van zymogenen.

• Het syndroom van Sjögren is een progressieve en chronische auto-immuunziekte. Antilichamen reageren op speekselklieren, waardoor minder speekselsecretie kan plaatsvinden. Het kan als primaire ziekte voor komen, of secundair bij andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. Het komt vooral voor bij vrouwen, en wordt niet systemisch. Patiënten hebben een droge mond (xerostomie) en droge ogen (keratoconjunctivitis sicca), waardoor smaak, kauwen en soms spraak zijn aangetast. Er is geen behandeling, anders dan oogdruppels en het innemen van veel vocht.

Medische Fysiologie - Intestinale vloeistof en elektrolyten - BulletPoints - Chapter 44

• Absorptie van nutriënten is een functie van de dunne darm. Vocht- en elektrolytenopname vindt in zowel de dunne darm als de dikke darm plaats, door zowel vergelijkbare als door verschillende mechanismen. Secretie vindt in zowel dunne als dikke darm met hetzelfde mechanisme plaats. De dunne darm bestaat uit villi (soort vingertjes) met daaromheen de crypten van Lieberkühn. Beiden worden bedekt door kubische epitheelcellen. De crypten doen voornamelijk secretie, de villi absorptie. Het colon heeft geen villi, maar is glad met crypten/klieren er tussendoor.

• Celproliferatie vindt plaats onderin de crypten uit een stamcel progenitorcel. Deze verplaatsen zich in 48-96 uur naar het oppervlak, om daarna met de darminhoud afgevoerd te worden.

• Om het lumen verder te vergroten tot zo’n 200m2 heeft de dunne darm vouwen van Kerckring, villi met crypten en microvilli. Het colonoppervlak wordt minder vergroot, doordat het geen villi heeft.

• Er is 8-9L vochtaanbod per dag aan de darm. Via de mond nemen we 1.5-2.5L per dag in, er komt 7.5L bij uit speeksel, maagsap, pancreassap en gal en er is 1L secretie uit de darm zelf. 6.5L hiervan wordt opgenomen in de dunne darm, de overige 2L gaat de dikke darm in. Daar wordt vervolgens nog eens 1.9L opgenomen. Netto neemt de dunne darm water, Na+, Cl- en K+ op en secreteert het HCO3- . De dikke darm absorbeert netto water, Na+ en Cl- en secreteert zowel K+ als HCO3-. Met netto wordt hierbij bedoeld, dat wat er overblijft als de vochtstromen in tegengestelde richtingen van elkaar worden afgetrokken. Er is een verschil tussen verschillende stukken van de darm onderling, net als tussen de stukken van het oppervlak en ook tussen gelijksoortige cellen. Darmepitheel heeft een duidelijke basolaterale en apicale kant, gescheiden door de tight junctions. Transport kan zowel actief als passief, en transcellulair of paracellulair plaatsvinden. Waterverplaatsing is secundair aan actief ion transport, voornamelijk paracellulair. Ook kunnen ionen door middel van ‘solvent drag’ met de vloeistof paracellulair meegetrokken worden.

• Trans epitheliale weerstand bestaat uit cellulaire en paracellulaire weerstand, en is omgekeerd evenredig met de permeabiliteit. De paracellulaire weerstand is lager dan de transcellulaire, de permeabiliteit hangt hierdoor dus vooral samen met de weerstand van de tight junctions. Hoe verder in de darm, hoe groter de weerstand wordt.

• Het meeste natrium wordt geabsorbeerd door het epitheel van de villi in de dunne darm en het oppervlakte-epitheel in de dikke darm. De Na+/ K+-pomp speelt een grote rol in transport van Na+ van cel naar bloed. Deze pomp zorgt ook voor de sterke gradiënt waardoor het Na+ apicaal wordt opgenomen. Er zijn vier apicale processen:

1. Na+/glucose- en Na+/aminozuren-cotransport in de dunne darm spelen een grote rol bij Na-absorptie postprandiaal (na eten), wat plaatsvindt in de villi. Dit is het enige systeem dat niet geïnhibeerd wordt door cAMP of Ca2+.

2. De electroneutrale Na+/ H+-exchanger in het duodenum en het jejunum is verantwoordelijk voor Na+-absorptie. Het wordt gestimuleerd door een luminale verhoogde pH of een verlaagde intracellulaire pH. De luminale alkaliteit (verhoogde pH) is het gevolg van pancreas-, gal- en duodenumsecreties.

3. Parallelle Na+/ H+- en Cl-/HCO3--uitwisseling in het ileum en proximale colon. Dit is het voornaamste mechanisme tussen het eten door.

4. In het distale colon zorgen epitheliale Na+-kanalen voor elektrogene Na+-absorptie. De groep medicijnen mineralocorticoïden (bijvoorbeeld aldosteron) stimuleert deze absorptie sterk.

• Chloridetransport is vaak gekoppeld aan natriumtransport, dan wel door een elektrochemisch gradiënt, dan wel door de pH. In de villi van de dunne darm en het oppervlakte-epitheel van de dikke darm vindt, los van Na+, ook Cl-/HCO3--uitwisseling plaats. Tussen de maaltijden word Cl--absorptie in het ileum en het proximale colon gemedieerd door parallelle Na+/ H+-uitwisseling. Elektrogene secretie vindt plaats in de crypten van zowel dunne als dikke darm. Normaal is er weinig secretie doordat de apicale membraan Cl--kanalen niet aanwezig of gesloten zijn. Activatie gebeurt door middel van bacteriële exotoxinen, hormonen en neurotransmitters, immuunsysteem en laxantia.

• Netto wordt K+ geabsorbeerd in de dunne darm en gesecreteerd in de dikke darm, maar de voornaamste K+-regulatie is in de nieren. Het meeste aanbod aan de darmen komt uit pancreassap en gal, niet uit het dieet. In de dunne darm vindt de absorptie waarschijnlijk plaats door solvent drag, passief transport. De dikke darm gebruikt zowel passief als actief transport. Passief wordt gedreven door een voltageverschil paracellulair. Het actieve systeem wordt gedreven door aldosteron (oppervlakte epitheel) en cAMP (crypten). In het distale colon vindt naast absorptie ook actieve secretie plaats, gedreven door een apicale H+/ K+-pomp.

• Mediatoren van het enterisch zenuwstelsel (zoals ACh), endocriene cellen (zoals aldosteron) en immuun cellen kunnen zowel helpen bij secretie als bij absorptie. De agonisten, die secretie veroorzaken, worden verdeeld op basis van het type en op basis van de second messenger (cAMP, cGMP of Ca2+) die ze gebruiken. De verschillende typen zijn:

  • Bacteriële exotoxinen: een toxine die door bacteriën wordt uitgescheiden, maar die los van de bacterie werkt. Een enterotoxine is een exotoxine die zorgt voor verandering in vloeistof- en elektrolyttransport.

  • Hormonen en neurotransmitters

  • Producten van immuun cellen

  • Laxantia

• Absorberende mediatoren zijn mineralocorticoïden (bijvoorbeeld aldosteron), die Na+-absorptie en K+-secretie in het distale colon stimuleren, glucocorticoïden, die electroneutrale NaCl-absorptie in zowel dunne als dikke darm stimuleren en somatostatine, dat electroneutrale NaCl-absorptie en HCO3--secretie stimuleert.

• Bij congenitale Chloridorroe is er een congenitaal gemis aan apicale Cl-/HCO3--exchanger. Kinderen met deze aandoening hebben een ontlasting met hoge Cl--concentratie en zijn alkalisch door de verhoogde hoeveelheid bicarbonaat die achter blijft. Het gen ligt op chromosoom 7q31.

• Secretoire diarree wordt ingedeeld in twee typen naar oorzaak:

1. Osmotische diarree: door een nutriënt dat niet geabsorbeerd kan worden.

2. Secretoire diarree: door endogene secreties uit de darmen door een verhoging van de second messengers.

• Oral rehydration solution (ORS) is een combinatie van natrium en glucose, dat opgelost dient te worden in water. ORS is een goede behandeling bij secretoire diarree, om grote hoeveelheden vloeistofverlies tegen te gaan en dus dehydratie en metabole acidose te voorkomen.

Medische Fysiologie - Vertering en absorptie van nutriënten - BulletPoints - Chapter 45

• Voor de meeste onderdelen van ons dieet is absorptie erg efficiënt. Alleen kunnen we de voedingsstoffen meestal niet direct in geschikte vorm opnemen.

• Koolhydraten in ons dieet zijn monosacchariden, oligosachariden of polysachariden. De tweede en derde groep moeten eerst door hydrolyse omgezet worden in monosacchariden voor ze geabsorbeerd kunnen worden. De koolhydraten die niet omgezet kunnen worden, zijn vezels. 45-60% van de koolhydraten in de voeding is zetmeel, dat een polysacharide is. Dit is de plantaardige opslagvorm van koolhydraten, de dierlijke vorm is glycogeen. De meest ingenomen oligosachariden (30-40%) zijn sucrose en lactose. De vertering vindt plaats in twee stappen:

1. Intraluminale hydrolyse: van zetmeel naar oligosachariden. Door speeksel- en pancreataire amylasen uit de acinaire cellen.

2. Membraanvertering: van oligosachariden naar monosacchariden. Door brush border-disacharidasen in de darm, zoals lactase en maltase. De activiteit is het hoogst in het proximale ileum.

• De producten van koolhydraatvertering zijn glucose, galactose en fructose. Deze worden in twee stappen opgenomen in de dunne darm. Apicaal worden glucose en galactose opgenomen door een Na+-gekoppeld actief transport (een Na+/Glucosetransporter) (SGLT1), fructose door GLUT-5. Basolateraal worden alle drie de monosacchariden door middel van gefaciliteerde diffusie uitgescheiden door GLUT-2.

• Proteïnen (eiwitten) moeten eerst gehydrolyseerd worden tot oligopeptides of aminozuren voordat ze geabsorbeerd kunnen worden door de enterocyten van de dunne darm. Er zijn vier pathways:

1. Luminale enzymen van maag en pancreas kunnen de proteïnen hydrolyseren naar peptiden en dan naar aminozuren die opgenomen kunnen worden

2. Luminale enzymen verteren proteïnes naar peptiden, waarna brush border- enzymen er aminozuren van maken

3. Luminale enzymen verteren proteïnes naar peptiden, die dan direct als oligopeptiden opgenomen worden door enterocyten. Enzymen in het cytosol maken er dan intracellulaire aminozuren van.

4. Luminale enzymen verteren proteïnen tot oligopeptiden, enterocyten nemen ze op en scheiden ze direct uit aan het bloed.

• Luminale vertering wordt gedaan door maag- en pancreasproteasen. Deze worden uitgescheiden als pro-enzymen. In de maag is dit pepsinogeen (pro-enzym voor pepsine). De enzymen van de pancreas zijn trypsine, chymotrypsine en elastase, welke endopeptidasen zijn, en carboxypeptidasen A en B, welke exopeptidasen zijn. De pathways zijn erg efficiënt, waardoor slechts 4% wordt uitgescheiden in de feces. Dierlijke eiwitten worden beter verteerd dan plantaardige.

• Vijftig procent van de eiwitten in de dunne darm worden door het lichaam zelf geproduceerd. Een deel van alle proteïnen wordt essentieel genoemd. Dit betekent dat ze ingenomen moeten worden met voeding, omdat het lichaam ze niet zelf kan produceren.

• Kort na de geboorte absorberen epitheelcellen complete eiwitten via endocytose. Dit is een manier om passieve immuniteit van moeder naar kind over te brengen. Na 6 maanden zorgen hormonen ervoor dat dit proces niet meer kan plaatsvinden. Het toedienen van corticosteroïden zorgt voor een vervroegde beëindiging. Een volwassene kan slechts kleine hoeveelheden eiwitten in het geheel opnemen. Het wordt dan afgebroken in enterocyten in lysosomen. In de dunne darm liggen boven de Peyer’s patches M-cellen in plaats van enterocyten. Deze hebben weinig microvilli en kunnen ook direct hele proteïnen opnemen. Ze hebben echter niet de mogelijkheid tot lysosomale eiwitafbraak, maar verpakken de eiwitten (met name antigenen) in blaasjes. Die scheiden ze vervolgens uit naar de lamina propria en diens Peyer’s patches.

• Opname van oligopeptiden is een passief proces dat door een proton-gradiënt gaat, in plaats van een Na+-gradiënt. Een cotransporter is efficiënter dan een aminozuurtransporter, waardoor het nuttiger is om medicatie toe te dienen in de vorm van oligopeptiden dan aminozuren. De opname van aminozuren in de enterocyten gebeurt door zeven verschillende unieke transporters. De basolaterale uitscheiding gebeurt door drie verschillende Na+-onafhankelijke transporters. Ook kunnen ze basolateraal worden opgenomen. Dit gebeurt dan door twee typen Na+-afhankelijke transporters.

• Lipiden zijn een deel van onze voeding en bestaan uit koolstof, waterstof en zuurstof. Ze zijn niet goed oplosbaar in water. Non-polaire lipiden zijn compleet onoplosbaar, polaire lipiden hebben een hydrofiel en een hydrofoob gedeelte. Triacylglycerol (TAG) is vet, maar de term vetten wordt vaak gebruikt voor alle lipiden. TAG’s zijn de voornaamste voedingslipiden. Daarnaast zijn er ook membraanlipiden (fosfolipiden), vitaminen en vetoplosbare chemicaliën (uit het milieu) in de voeding. De ratio verzadigde vetten/onverzadigde vetten is relatief hoog in dierlijke vetten en laag in plantaardige vetten. Niet-veresterd cholesterol is ook onderdeel van dierlijke celmembranen. Veresterd cholesterol komt bijna alleen voor in voeding die van bloedproducten en lever is gemaakt. Endogene lipiden zijn met name lecithine en cholesterol uit gal en membraanlipiden van intestinale epitheelcellen.

• Lipasen katalyseren de hydrolyse van lipiden in het waterige milieu van de darmen, waarna het opgenomen kan worden door enterocyten. De eerste stap is de emulsificatie van de lipiden tot lipidedruppels door voedselbereiding, kauwen en vermaling in de maag. De druppeltjes worden gestabiliseerd om te voorkomen dat ze zich weer samenvoegen. Hierdoor is er meer oppervlakte en wordt het vet gemakkelijker verteerd door lipasen uit speeksel en uit de Chief cells in de maag. De vertering in de maag is ongeveer 15%.

• De vertering wordt voltooid in de proximale dunne darm, voornamelijk door enzymen uit de acinaire cellen van de pancreas. Het galzoutlipase uit moedermelk helpt ook bij de vertering. Vetzuren uit de maag bereiken het duodenum, waar ze de afgifte van CCK (cholecystokinine) en GIP (gastric inhibitory polypeptide) triggeren. CCK zorgt voor meer galflow naar het duodenum en voor secretie van pancreasenzymen als lipase en esterasen.

• De producten van lipolyse gaan de darm in als blaasjes, gemengde micellen en monomeren.

• De verschillende geactiveerde pancreataire lipasen en galzouten, lecithine en cholesterol adsorberen de emulsie druppels. Multilamellaire blaasjes worden eerst getransformeerd tot unilamellaire blaasjes en daarna tot gemende micellen, die bestaan uit galzouten en gemengde lipiden (zoals vetzuren en cholesterol). In de vorm van micellen of monomeren vindt diffusie plaats door de slijmlaag, door de waterlaag op het oppervlak van de jejunale mucosa en door de brush border van de enterocyt. De diffusie van micellen duurt langer dan die van monomeren, maar is wel efficiënter.

• In de enterocyt verlaten de monomeren, het cholesterol en de fosfolipiden de micellen. De overblijvende galzouten gaan terug naar het lumen. Daar worden ze passief geabsorbeerd door de gehele darm en actief in het distale ileum. De lipiden producten worden in de enterocyt opnieuw veresterd en vormen samen met verschillende apolipoproteine dan chylomicronen. In plaats van de deeltjes af te afbreken en te verkleinen, worden ze nu dus juist weer vergroot. De chylomicronen worden tijdens de voedingsfase afgegeven aan de lymfe, dat in de v. subclavia sinistra in het bloed terecht komt en uiteindelijk bij verschillende organen. Tijdens vasten geven de enterocyten ver-low-density lipoproteïnen (VLDL’s).

• De absorptie van vetoplosbare vitaminen volgt dezelfde pathways als die van de lipiden. Het gaat om de vitamines K, A, D, E. Wanneer de vetabsorptie verminderd is, bijvoorbeeld door leverfalen, medicijnen of een operatie, is er dus ook een deficiëntie aan deze vitaminen. Als gevolg hiervan kunnen blindheid en andere oogproblemen (Vitamine A), botdemineralisatie en -resorptie (Vitamine D), afwijkingen in de erytrocyten, neurologische en neuromusculaire afwijkingen (Vitamine E) en een sterk verminderde of juist verhoogde stolling (Vitamine K) optreden. Foliumzuur wordt gedeconjugeerd door brush border-enzymen, waarna het geabsorbeerd kan worden door een anion-exchanger in het apicale membraan. Een deficiëntie kan zorgen voor verminderde DNA synthese en celdeling. Dit is vooral merkbaar in het beenmerg, omdat daar de cel turnover het hoogst is. Er ontstaat een megaloblastaire anemie. Extra foliumzuur toediening tijdens de zwangerschap vermindert de kans op neurale buisdefecten.

• Vitamine B12 bindt aan haptocorrine in de maag en daarna aan intrinsic factor (uit de pariëtale cellen van de maag) in de dunne darm, alvorens endocytose kan plaatsvinden door de enterocyten in het ileum. De helft komt ongeveer uit gal, de andere helft uit voeding. De inname is vooral door dierlijke producten. Een tekort kan zorgen voor hematologische problemen, waaronder megaloblastaire anemie. Daarnaast kan het ook allerlei neurologische en psychiatrische afwijkingen veroorzaken.

• Calciumopname wordt primair gereguleerd door vitamine D en vindt plaats via actief transcellulair transport in het duodenum. Daarnaast vindt het onafhankelijk van Vitamine D plaats door middel van paracellulaire diffusie in de dunne darm. Het meeste komt uit de voeding, namelijk uit melk en melkproducten. Vitamine D wordt, als reactie op zonlicht, uit cholesterol geproduceerd door de huid.

• Magnesiumabsorptie vindt actief plaats in het ileum. Het is een co-enzym bij veel neurologische geleiding en bij spiercontracties. Een deficiëntie kan dan ook effect hebben op de neuromusculaire, cardiovasculaire en gastro-intestinale functie. Ook is het belangrijk voor de reactie op parathyreoïd hormoon, waardoor een deficiëntie kan zorgen voor een hypocalciëmie. We verkrijgen het vooral uit groente, vlees en graansoorten.

• Vrije ijzer en ijzer als onderdeel van heem worden geabsorbeerd in het duodenum bij specifieke cellulaire mechanismen. Een tekort zorgt voor anemie, een overschot voor hemochromatose. Het meeste ingenomen ijzer wordt ook daadwerkelijk gebruikt, maar het slechts 50% tijdens de menstruatie. Het is met name in te nemen via vlees (vooral lever en vis) en groenten. IJzer komt in alle lichaamscellen voor, maar de opslag vindt (in de vorm van ferritine) plaats, in de lever en het reticulo-endotheliale systeem.

• Er is geen absolute dagelijkse vereiste aan calorieën, vet of koolhydraten. Over het algemeen zijn minder calorieën nodig bij meer vetweefsel, doordat vetweefsel een laag metabolisme heeft. Mannen hebben hierdoor over het algemeen een iets hogere calorische intake per kg lichaamsgewicht nodig dan vrouwen. Het niveau van activiteit is de voornaamste determinant voor de benodigde intake, zowel actief als wanneer in rust.

• Een dieet, laag in calorieën, zorgt voor een verhoogde afbraak van weefseleiwitten en daardoor afbraak van onder andere spier en vet. Dit zorgt voor een hoog gehalte ketonen in het bloed. De dagelijkse eiwitbehoefte is 0.8gr/kg lichaamsgewicht. Dit is hoger voor zwangere vrouwen, postoperatieve patiënten en atleten. De essentiële aminozuren moeten in ieder geval ingenomen worden. Een van de vele functies van eiwitten is die van slijmlaag, als barrière. Hierdoor is bij een gebrek aan eiwitten sprake van een verminderde afweer.

• Vitaminen en mineralen zijn niet zozeer energiebronnen, maar ze zijn wel erg belangrijk in verschillende processen in het lichaam. Een teveel kan echter soms slecht zijn, maar soms ook goed. Een teveel aan wateroplosbare vitaminen vormt geen probleem, deze worden uitgeplast.

• Lactase activiteit vermindert na de periode van borstvoeding. Veel niet-blanken en een klein aantal blanke volwassenen hebben een lactase deficiëntie. Wanneer lactose wordt ingenomen door melkproducten, maar er een lactasedeficiëntie bestaat, verschijnen allerlei gastro-intestinale klachten zoals diarree, krampen en flatulentie. De enige behandeling is het vermijden van lactose.

• Pernicieuze anemie is atrofie van de mucosa van de maagcorpus en een gemis aan pariëtale cellen. Dit zorgt voor te weinig maagzuur en intrinsic factor. Vitamine B12 kan niet goed opgenomen worden door het gemis aan intrinsic factor. Door minder maagzuur, en daardoor minder somatostatine, vindt ook weinig afgifte van gastrine plaats. Door de B12 deficiëntie ontstaat een megaloblastaire anemie en neuropathie. De eerste tekenen zijn perifere neuropathieën. Uiteindelijk zorgt het via aantasting van het ruggenmerg voor ataxie (verstoring van het evenwicht en de bewegingscoördinatie), geheugenverlies, depressie en dementie.

• De autosomaal recessieve aandoening hereditaire hemochromatose komt relatief veel voor. Het lichaam absorbeert te veel ijzer uit de voeding. Het teveel wordt opgeslagen in de lever, wat bij hoge concentraties toxisch wordt. Er ontstaat levercirrose, een verhoogd risico op een hepatocellulair carcinoom (of ook wel levercelcarcinoom), pancreasbeschadiging (namelijk diabetes mellitus), verkleuring van de huid, artritis, cardiomyopathie en dysfunctie van voortplantingsorganen en hypofyse. De ziekte wordt opgemerkt na het 30e jaar bij mannen, doordat de opstapeling dan toxisch wordt. Bij vrouwen kan het pas na de menopauze ontstaan, doordat de menstruatie zorgt voor ijzerafvoer. De behandeling is aderlating.

Medische Fysiologie - Hepatobiliaire functie - BulletPoints - Chapter 46

• De lever ontvangt bloed uit de maag, dunne darm, dikke darm, pancreas en milt. De lever verwerkt ingenomen nutriënten, heeft een chemische functie, maakt onderdeel uit van het uitscheidingssysteem en heeft een exocriene én endocriene functie. De voornaamste functie is het metaboliseren, ontgiften en inactiveren van endogene en exogene substanties. De sterke vasculariteit en veelheid van de cellen van Kupffer (fagocyten) zorgen ervoor dat het een belangrijk filtermechanisme is voor de circulatie.

• Een aantal belangrijke hormonen en vitaminen worden door de lever in een actievere vorm omgezet. Lipofiele chemicaliën worden omgezet in een metaboliet die makkelijker in water oplosbaar is, waardoor ze uitgescheiden kunnen worden in gal. Gal is het secretoire product dat de lever produceert. Het zorgt voor uitscheiding van veel endogene en exogene afvalstoffen. De tweede functie is het bevorderen van de vertering en absorptie van lipiden in de darm. De lever slaat koolhydraten, lipiden, vitaminen en mineralen op. Het synthetiseert koolhydraten, eiwitten en intermediaire metabolieten. De lever moet zorgen voor een voorziening van brandstoffen voor andere organen, met name tijdens vasten.

• De exocriene en de endogene moleculen worden eerst over het basolaterale membraan getransporteerd vanuit de bloedsomloop naar de lever. Dit transport wordt gefaciliteerd door de Na+/K+-pomp. De meeste galzouten en –zuren worden geproduceerd in de lever. In het bloed zijn ze gebonden aan albumine. Ze worden aangeboden aan de lever voor reabsorptie. Op deze manier ontstaat de enterohepatische circulatie. Verouderde erytrocyten worden door macrofagen opgenomen in het reticulo-endotheliale systeem, waar de afbraak van hemoglobine zorgt voor het vrijkomen van bilirubine in de circulatie. De opname van eiwitten vindt zowel plaats via specifieke receptor gemedieerde endocytose als via niet-specifieke pinocytose.

• Na opname worden de producten binnen de cel getransporteerd. De eerste stap in de biotransformatie (intracellulaire modificatie of afbraak) in de hepatocyten wordt meestal gedaan door cytochroom P-450 enzymen. Zij voegen een zuurstofmolecuul toe aan het metaboliet en bestaan uit een apoproteïne-gedeelte en een heem-element. Een daaropvolgende fase-2-reactie bestaat meestal uit conjugatie, waardoor het product meer wateroplosbaar wordt en het gesecreteerd kan worden in gal. Er vindt conjugatie naar glucuronaat, naar sulfaat of naar glutathion plaats. Fase-1- en fase-2-reacties worden gecontroleerd door interactie van xenobiotica met nucleusreceptoren. Na de fase-2-reactie worden de galzuren, organische anionen, kationen en lipiden over het apicale membraan naar de gal getransporteerd.

• De formatie van gal gebeurt in drie stappen:

1. Gal wordt actief gesecreteerd in de galcanaliculi

2. Intra- en extrahepatische galgangen transporteren gal en voegen er een waterige, bicarbonaatrijke vloeistof aan toe. De secretie van deze vloeistof uit cholangiocyten wordt gestimuleerd door secretine. Somatostatine heeft het tegenovergestelde effect.

3. Tussen de maaltijden door, wordt de helft van de gal naar de galblaas geleid om opgeslagen te worden. Het wordt geconcentreerd opgeslagen met minder zout en water.

• De gal die het duodenum binnenkomt, is een mengsel van levergal en geconcentreerde gal. Omdat de druk in de canaliculli hoger is dan in de sinusoïden, vindt geen ultrafiltratie plaats zoals in de nieren. Het is echter een actief proces om gal te formeren, water volgt de concentratie passief. De flow van de gal is afhankelijk van zowel een galzuurafhankelijk als -onafhankelijk (gedreven door organische moleculen) component.

• In de galblaas wordt de geconcentreerde gal zuurder, waardoor intraluminale componenten vloeibaar blijven en er geen galstenen ontstaan. Een gellaag van slijm zorgt dat het epitheel van de galblaas beschermd is voor haar inhoud. Of gal naar het duodenum of naar de galblaas gaat, wordt bepaald door de tonus van de galblaas en de sfincter van Oddi. De sfincter zorgt er ook voor dat geen terugvloed plaatsvindt van duodenum naar galwegen. Het eerder besproken cholecystokinine (CCK) dat vrijkomt bij veel lipiden in de voeding, zorgt voor samentrekken van de galblaas, ontspanning van de sfincter van Oddi en meer pancreassecretie.

• De enterohepatische circulatie is een kringloop die bestaat uit secretie door de lever, reabsorptie door de darm en terugkeer via portaal bloed (gebonden aan albumine of lipoproteïnen) naar de lever om opnieuw uitgescheiden te worden in het gal. Het kleine gedeelte dat per dag wordt verloren aan gal in de feces, wordt gecompenseerd door aanmaak door de lever van gal uit cholesterol. Om te zorgen dat de concentratie in de darm op peil blijft, wordt het pas actief geresorbeerd in het terminale ileum. Een klein gedeelte wordt wel al eerder passief opgenomen.

• De kringloop wordt op twee manieren aangedreven: door motorische activiteit van de galblaas en door de peristaltiek van de darmen om de galzuren naar het terminale ileum en colon te krijgen. De chemische pompen zijn de energie-afhankelijke transporters in het terminale ileum en de eveneens energie-afhankelijke transporters in de hepatocyt.

• De lever speelt een sleutelrol in de glucosehuishouding. Het kan als bron van glucose werken, door het synthetiseren van glucose (gluconeogenese) en door het afbreken van glycogeen (glycogenolyse). Glycogenolyse in de lever zorgt voor de omzetting naar glucose, dit in tegenstelling tot in het spierweefsel, waar het wordt omgezet in lactaatzuur. Wanneer de insulineniveaus juist relatief hoog zijn, zorgt de lever voor afvoer van glucose door het op te nemen uit het portale bloed en af te breken (glycolyse) of op te slaan als glycogeen. Koolhydraten die niet worden geoxideerd of opgeslagen als glycogeen, worden opgeslagen als vet.

• De lever synthetiseert verschillende plasmaproteïnen. Tevens metaboliseert de lever ook aminozuren uit de voeding. Aminozuren kunnen niet opgeslagen worden, dus worden óf direct gebruikt, óf ze worden afgebroken door deaminatie. De lever neemt chylomicronen op via receptor-gemedieerde endocytose om triglyceriden en cholesterol uit het dieet te ontvangen. De chylomicronen zorgen voor transport van de triglyceriden naar vet- en spierweefsel. Cholesterol wordt primair gesynthetiseerd door de lever. Het is een belangrijke component van celmembranen en is een precursor voor galzuren en steroïdhormonen. De lever beheert het cholesterolmetabolisme door cholesterol en andere lipiden als VLDL’s uit te scheiden en LDL uit bloed op te nemen. VLDL zorgt voor het transport van triglyceriden naar vet- of spierweefsel, het wordt dan het kleinere IDL en het nog kleinere LDL.

• Naast het opslaan en metaboliseren van de vetoplosbare vitaminen, slaat de lever ook koper en ijzer op. Koper wordt opgenomen uit voeding in het jejunum en gaat dan, gebonden aan albumine, naar de lever. IJzer wordt in het duodenum opgenomen en dan gebonden aan transferrine, om vervolgens getransporteerd te worden naar de lever. Door de binding kan het ijzer de cel niet beschadigen.

• Bij geelzicht is de gele kleur het best te zien op de huid en in de sclera (oogwit) Het wordt veroorzaakt door een opstapeling van bilirubine in de extracellulaire ruimte. Het ontstaat bijvoorbeeld wanneer de afbraak van rode bloedcellen verhoogd is. Hierdoor wordt het vrije, ongeconjugeerd bilirubine vrijgelaten in de circulatie. Wanneer de oorzaak een obstructie van de galwegen is, komt het geconjugeerde bilirubine terug in de circulatie. Dit zorgt voor een donkergele kleur van de urine.

• Cholestase houdt in dat er minder galsecretie plaatsvindt. De onderdelen van de gal blijven in de hepatocyt en worden terug opgenomen in de circulatie. Dit zorgt er voor dat er geelzucht en jeuk ontstaan, hepatocyten beschadigd raken (om vervolgens enzymen af te geven) én er een verminderde vertering en opname is van lipiden (doordat de galzuren niet in het duodenum terecht komen). Verschillende leveraandoeningen kunnen zorgen voor cholestase door de outflow in de galwegen mechanisch te belemmeren.

• Galstenen (cholelithiasis) treden meestal op wanneer gal- en fosfolipidesecretie belemmerd worden. Wanneer er niet genoeg galzuren zijn om het aanwezige cholesterol te vinden, blijft het cholesterol achter in blaasjes. Deze blaasjes zijn instabiel en voegen samen tot grotere massa’s cholesterol.

• De Ziekte van Wilson is een autosomaal recessieve aandoening die de pomp voor koper aantast in het Golgi apparaat. Het koper stapelt zich op in de cellen, wat toxisch is voor lever, hersenen, nieren, hoornvlies en andere weefsels. Het is een zeldzame ziekte, maar er moet aan gedacht worden bij patiënten jonger dan 30 met een leveraandoening. De verschijnselen zijn neuro psychiatrisch; ataxie, tremors, toename in speekselproductie en veranderingen in gedrag.

Medische Fysiologie - Het endocriene systeem - BulletPoints - Chapter 47

• Het endocriene systeem coördineert de functie van organen door hormonen die worden afgegeven door endocriene weefsels of klieren aan de extracellulaire vloeistof. Hierna kunnen ze door receptoren herkend worden bij hun doelweefsel, waar vervolgens de signaaltransductie kan plaatsvinden.

• Hormonen kunnen functioneren op endocriene, paracriene of autocriene wijze. Endocriene hormonen worden geproduceerd in de hypofyse, de schildklier, de bijschildklieren, de testes, de eierstokken, de bijnieren (cortex en medulla) of de endocriene pancreas. Interleukinen, lymfokinen en groeifactoren behoren tot de paracriene hormonen.

• Hormonen worden ingedeeld in drie categorieën: peptide hormonen, catecholamines (gemaakt van tyrosine) en steroïde hormonen (gemaakt van cholesterol).

• Hormonen kunnen vrij circuleren in het bloed of gebonden zijn aan eiwitten. Deze binding aan eiwitten heeft als voordeel dat deze hormonen kunnen dienen als buffer en hebben een langere halfwaardetijd.

• Hormonen kunnen complementair zijn, waarbij ze elkaars functie versterken maar ook antagonisten waarbij het functioneren van het orgaan afhankelijk is van de balans tussen verschillende hormonen.

• Regulatie van hormoonsystemen wordt gedaan met behulp van feedback mechanismen. Feedback kan hiërarchisch en kan plaatsvinden via het centraal zenuwstelsel of via het endocriene systeem.

• De anterieure hypofyse scheidt zes peptide hormonen uit: GH, TSH, ACTH, LH, FSH en PRL. Waarvan TSH, ACTH, LH en FSH de secretie van andere hormonen stimuleren. Deze zes hormonen reguleren reproductie, groei, energie metabolisme en de stressreactie. Secretie van deze hormonen wordt gecontroleerd door de hypothalamus.

• De posterieure hypofyse scheidt vasopressine (AVP) en oxytocine uit, wat beiden neuropeptiden zijn. Dit wordt ook gecontroleerd door de hypothalamus. Deze hormonen kunnen de bloed-hersenbarrière passeren. AVP wordt ook wel antidiuretisch hormoon (ADH) genoemd en is betrokken bij waterreabsorptie in de nieren. Oxytocine zorgt voor samentrekking van spieren in de baarmoeder tijdens de bevalling en bij het produceren van melk in de borstklier.

• Peptidehormonen worden uitgescheiden via de gereguleerde pathway of de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway kan veel grotere hoeveelheden hormoon uitscheiden dan de constitutieve pathway. De gereguleerde pathway is in staat nauwkeuriger te reageren op stimuli dan de constitutieve pathway.

• De receptoren voor peptidehormonen bevinden zich op de celmembraan. Dit zijn intrinsieke membraan eiwitten met een hoge affiniteit voor de hormonen.

• G-eiwitten gekoppeld aan adenylaat cyclase functioneren als volgt:

1. Activatie van een heterotrimeer G eiwit

2. Activatie of inhibitie van adenylaat cyclase

3. ATP wordt omgezet in cAMP

4. Binding van cAMP aan proteïne kinase A (PKA)

5. Catalytische subunits van PKA worden afgescheiden van de regulatoire subunits

6. Fosforylatie van serine en threonines

7. Modifactie van cellulaire functies

• G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase C functioneren als volgt:

1. Activatie van G-alfa-q

2. Activatie van fosfolipase C (PLC)

3. Klieving van PIP2, waardoor IP3 en DAG gemaakt worden

4. IP3 binding aan een receptor van het endoplasmatisch reticulum

5. Vrijmaken van calcium

6. Activatie van calciumafhankelijke eiwitkinasen

7. Verandering in celfunctie

• G-eiwitten gekoppeld aan fosfolipase A2 functioneren als volgt:

1. Activatie van G-alfa-q of G-alfa-11

2. Stimulatie van PLA2

3. Klieving van PLA2 zodat lysofosfolipide en arachidonzuur geproduceerd worden

4. Omzetting van arachidonzuur in verschillende eicosanoïden

• Hormonen kunnen ook binden aan guanylaat cyclase die GTP omzet in cGMP, waardoor cGMP, cGMP-afhankelijke kinasen, fosfatasen of ion kanalen geactiveerd kunnen worden.

• Daarnaast zijn er receptoren die tyrosine kinase activiteit bezitten, de receptor tyrosine kinasen. Hierbij autofosforyleert de kinase tyrosines in de hormoonreceptoren en substraten in het cytosol, waardoor een cascade van fosforylatiereacties ontstaat. Ook zijn er peptidehormonen die een cytoplasmatisch tyrosine kinase kunnen activeren. Waarna het functioneren gelijk is aan dat van de receptor tyrosine kinasen.

• Tot de aminehormonen behoren epinefrine en norepinefrine, die in de medulla van de bijnier gemaakt worden van tyrosine, de neurotransmitter DA die ook gemaakt is van tyrosine en serotonine dat gemaakt is van tryptofaan in de mucosa van de darmen. Afgifte van deze hormonen staat onder controle van het zenuwstelsel. Feedback vindt niet plaats op basis van concentraties maar op basis van effecten in het lichaam. Aminehormonen binden aan adrenerge receptoren of adrenoreceptoren op de membranen van doelcellen. Dit zijn G-eiwit gekoppelde receptoren.

• Steroïde hormonen worden gemaakt van cholesterol. De cortex van de bijnier maakt cortisol, aldosteron en androgeen. De gonaden maken estrogeen en progesteron of testosteron. Afgifte van deze hormonen wordt gereguleerd door de hypofyse. Aldosteron afgifte wordt daarnaast ook gereguleerd door het renine-angiotensine systeem.

• Cholesterol kan worden gemaakt uit LDL of kan de novo worden gesynthetiseerd. De precursor van alle steroïde hormonen is pregnenolone. Steroïde hormonen worden gemaakt op het moment dat ze nodig zijn en dus niet opgeslagen in vesicles. In de bloedbaan worden deze hormonen gebonden aan eiwitten.

• De receptoren van steroïde hormonen bevinden zich intracellulair, in de kern of het cytosol. Het receptor hormoon-complex kan binden aan een DNA sequentie (SRE), waarmee transcriptie gereguleerd wordt.

• Schildklierhormonen zijn T3 en T4, welke een intracellulaire receptor hebben in het cytosol of de kern. Deze receptoren werken hetzelfde als bij de steroïde hormonen. Deze hormonen zijn vooral betrokken bij het metabolisme. Steroïde en schildklierhormonen kunnen naast hun functie op het genoom ook een functie hebben die niet betrokken is bij het genoom en dus veel sneller plaats kan vinden.

Medische Fysiologie - Endocriene regulatie van groei en massa van het lichaam - BulletPoints - Chapter 48

• Bij groei zijn zowel hyperplasie als hypertrofie betrokken. Hyperplasie is een toename in de hoeveelheid cellen en hypertrofie is een vergroting van de cellen.

• Groeihormoon (GH) is de belangrijkste endocriene regulator van lineaire groei. Dit hormoon wordt uitgescheiden door somatotropen in de anterieure hypofyse. Gigantisme ontstaat wanneer tijdens de ontwikkeling te hoge hoeveelheden GH worden uitgescheiden, terwijl te lage hoeveelheden kunnen leiden tot hypofyse dwerggroei. Wanneer deze verhoging pas optreedt na de puberteit kan acromegalie ontstaan.

• Er zijn vier hormonen die homologie vertonen met het humane groeihormoon, dit zijn: placentale variant van het groeihormoon (pvGH), humaan CS1 (HCS1), humaan CS2 (HCS2) en het hypofyse hormoon prolactine (PRL).

• De groeihormonen worden uitgescheiden in pulsen. Dit kan worden gestimuleerd door groei hormoon releasing hormoon (GHRH), terwijl somatostatine het uitscheiden van GH kan remmen. Zowel GHRH als somatostatine worden gesynthetiseerd in de hypothalamus. Daarnaast kan ghreline, weliswaar in mindere mate, ook zorgen voor een toename van GH.

• Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) werkt op een paracriene of autocriene manier om lokale weefselgroei te bevorderen. Daarnaast kan IGF-1 ook de GH secretie remmen. GH secretie kan direct of indirect plaatsvinden. GH remt de somatotropen en IGF-1 kan dit ook doen. Daarnaast kan IGF-1 GHRH secretie remmen en somatostatine secretie stimuleren.

• GH kan de glucose opname in spieren remmen en de lipolyse en gluconeogenese stimuleren. Daarnaast kan het leiden tot insuline resistentie in zowel spieren, vet als lever. Omdat deze effecten tegengesteld zijn aan het effect van insuline worden deze verschijnselen ook wel anti-insuline of diabetogene acties van GH genoemd.

• GH stimuleert groei op een indirecte manier. GH heeft namelijk geen direct effect op groei, maar stimuleert de aanmaak van IGF’s, wat groei kan stimuleren. IGF in de circulatie is vaak gebonden aan IGF-1 bindende eiwitten. IGF-1 bindt aan een receptor tyrosine kinase.

• De productie van IGF-2 is in veel mindere mate afhankelijk van GH dan IGF-1. IGF-2 kan binden aan de IGF-1 receptor, maar heeft ook een eigen receptor. IGF-2 kan net als IGF-1 (en net als insuline) leiden tot weefselgroei en acute hypoglykemie.

• Schildklierhormonen, steroïden en insuline zijn hormonen die eveneens betrokken zijn bij groei. Dit zijn de schildklierhormonen thyroxine en triiodothyronine. Seks steroïden kunnen het tijdsbestek waarin kinderen groeien verkleinen, wanneer deze in hoge concentraties aanwezig zijn. De totale hoeveelheid groei zal wel gelijk blijven. Een verhoging van de hoeveelheid glucocorticoïden leidt tot een remming van groei, terwijl een verlaging van deze hoeveelheid de groei nauwelijks beïnvloedt. Insuline is een intra-uteriene groeifactor. Hyperinsulinemie leidt tot macrosomie en hypoinsulinemie leidt tot zeer kleine baby’s.

• Naast IGF-1 en GH spelen ook andere groeifactoren een rol bij somatische groei. Dit zijn: zenuw groeifactor (NGF), fibroblast groeifactor (FGF), angiogenese factor, vasculaire endothele groeifactor (VEGF), epidermale groeifactor (EGF) en hepatocyt groeifactor (HGF).

• De lichaamsmassa wordt bepaald door de balans tussen energie inname en energieverbruik. Energieverbruik is in te delen in drie groepen: rust metabole snelheid (RMR), activiteit gerelateerd energieverbruik en dieet geïnduceerde thermogenese.

• In de hypothalamus is zowel het verzadigingscentrum als het hongercentrum te vinden. Lesies in deze centra kunnen leiden tot hyperfagie (voedsel inname wanneer verzadigd) of afagie (geen voedsel inname wanneer noodzakelijk).

• Leptine zorgt voor een verzadigingssignaal. Leptine reguleert de voedingsinname gedurende een langere periode, terwijl insuline dit over een kortere periode reguleert. Vandaar dat de plasmalevels van leptine stabieler zijn dan de plasmalevels van insuline.

• Leptine en insuline stimuleren de pro-opiomelanocortine (POMC) neuronen, die vervolgens POMC gaan produceren. Dit is een teken van verzadiging en daarmee een anorexigeen neuron. Daarnaast onderdrukken leptine en insuline neuropeptide Y (NPY) en agouti-gerelateerde eiwitten (AgRP), welke eetgedrag stimuleren en daarmee orexigeen zijn.

• Ghreline is een orexigeen signaal voor de hypothalamus. Dit wordt geproduceerd tijdens het vasten door speciale endocriene cellen in de mucosa van de maag.

Medische Fysiologie - Werking van de schildklier - BulletPoints - Chapter 49

• Schildklierhormonen zorgen voor een stimulatie van het basale metabolisme, het adrenerge systeem, groei en differentiatie van het skelet en hersenontwikkeling in de foetus. TRH (thyrotropin releasing hormone) uit de hypothalamus bindt aan receptoren op de hypofyse voorkwab, waar onder invloed van cAMP, TSH (thyroid stimulating hormone) wordt afgegeven. TSH zorgt na binding aan de schildkliercel (ook via cAMP) dat het T3 en T4 gaat produceren. Deze zorgen via negatieve terugkoppeling voor een vermindering van TSH-afgifte. T4 wordt door de lever omgezet in T3, dat drie keer krachtiger is dan T4.

• Jodium wordt actief via de NIS (natrium/jodide-symporter) het epitheel van de schildklier in getransporteerd en verlaat het via de I-/Cl--transporter pendrine naar het lumen. Het colloïd van de follikels bestaat uit thyroglobuline (TG), wat onder invloed van thyroïdperoxidase (TPO) wordt gejodeerd. Dejodases zorgen ervoor dat thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) vrijkomen, die vervolgens worden opgenomen in de bloedbaan. 99,5% is gebonden aan thyroïd bindend globuline (TBG, 70%), transthyrenine (10-15%) of albumine (15-20%). Alleen het vrije T4 (0.03%) en T3 (0.3%) zijn biologisch actief. Wanneer er een jodiumtekort is, wordt een hoger percentage opgenomen door de schildklier. Er wordt ook meer T3 dan T4 gevormd om jodium te sparen. Bij een overschot wordt juist minder opgenomen.

• TSH zorgt op verschillende manieren voor verhoogde schildklierhormoonproductie, onder andere door activatie van NIS en pendrine waardoor er meer jodium de schildklier in komt, meer TG, meer TPO en meer afgifte van T3/T4. De schildklier kan anatomisch aangedaan zijn of de functie kan aangedaan zijn.

• De schildklierhormonen zijn de enige die afhankelijk zijn van een extern product, namelijk iodine. Het feit dat het hormoon opgeslagen wordt om het eiwitrijke colloïde is tevens kenmerkend. Het colloïde bestaat voornamelijk uit thyroglobuline, dat T4 en T3 bevat. Net als de steroïde hormonen, binden schildklierhormonen aan nucleaire receptoren. Naast het schildklierhormoon, maakt de schildklier in parafolliculaire C-cellen ook calcitonine aan. Calcitonine is belangrijk voor de calcium- en fosfaathuishouding.

• T3 is veel actiever dan T4. Reverse-T3 heeft helemaal geen activiteit. De eerste stap in de productie is iodineopname. De darm is erg permeabel voor jodium, waarna het actief via een natrium/jodide-symporter (NIS) wordt opgenomen in de folliculaire epitheelcel aan de basolaterale zijde. Apicaal zorgt pendrine dat het jodide naar het lumen wordt getransporteerd. Parallel hieraan wordt ook thyroglobuline uitgescheiden naar het lumen in secretoire blaasjes, welke ook thyroid peroxidase (TPO) bevatten. Schildklierhormoon wordt gemaakt door de jodering van thyroxine residuen van thyroglobuline. Ze worden opgeslagen als onderdeel van de thyroglobulinemoleculen in de follikels.

• Folliculaire cellen nemen het gejodeerde thyroglobuline via endocytose terug op, hydrolyseren het en geven daarna de T4 (90%) en T3 (10%) af aan het bloed. Perifeer wordt T4 omgezet in T3 en rT3, met name in lever en nieren. In het bloed zijn de schildklierhormonen grotendeels (>99%) gekoppeld aan thyroïd-binding globuline (TBG), albumine en transthyrenine (TTR). Een kleine hoeveelheid vrije, ongebonden schildklierhormoon is ook daadwerkelijk werkzaam. Klinisch moet dus, na meting van totaal schildklierhormoon, ook altijd de hoeveelheid vrij hormoon bepaald worden. Perifere weefsels dejoderen T4 om T3 (en rT3) te maken, welke verder afgebroken kunnen worden tot de niet-biologisch actieve DIT (2 jodiden) en MIT (1 jodide). T0 is thyroxine. Bij een laagcalorisch dieet of tijdens stress, wordt een van de twee dejodase-processen geremd, waardoor er minder T4 wordt omgezet naar T3 en het metabolisme wordt vertraagd. Omdat het tweede mechanisme, dat vooral aanwezig is in de hypofyse en het centraal zenuwstelsel, niet geremd wordt, wordt stijging van de TSH-niveaus ook geremd.

• Thyroïd hormonen werken op verschillende weefsels en hebben zowel metabole uitwerkingen als ontwikkelingseffecten. Ze binden op nucleaire receptoren om deze te activeren. Deze receptoren zijn gebonden aan chromatine en kunnen transcriptie beïnvloeden. Ook zijn er een aantal kleinere pathways, hierdoor kan het schildklierhormoon werken zonder aan een celkern te binden. Het versterkt zo de mitochondriële oxidatieve fosforylatie. Ook lijkt het direct te werken op ionkanalen, second messengers en proteïne kinasen. T3 is biologisch actiever dan T4 doordat:

  • Het minder sterk gebonden is aan TBG. 0,5% is vrij, bij T4 is dat 0,02%

  • T3 en T4 concentratie is gelijk in doelcellen, omdat T4 hierin wordt omgezet naar T3

  • De thyroïdreceptor in de celkernen heeft tien keer meer affiniteit voor T3 dan voor T4, waardoor 90% van de receptoren wordt bezet door T3.

• De schildklierhormonen zorgen voor een verhoging van de Basal Metabolic Rate.

  • Koolhydraten: glucoseproductie in de lever wordt verhoogd via gluconeogenese. De pancreas gaat echter meer insuline produceren, waardoor de glucoseconcentratie in het plasma niet stijgt.

  • Eiwitmetabolisme: Meer proteolyse moet plaatsvinden om de aminozuren te leveren voor de hepatische gluconeogenese, met name in spieren. Het schildklierhormoon zorgt ook voor eiwitsynthese, maar netto is er een verlies aan spiereiwit.

  • Vetmetabolisme: Er moeten meer triglyceriden afgebroken worden om de hepatische gluconeogenese mogelijk te maken. De schildklierhormonen zorgen tegelijkertijd ook wel voor een verhoogde aanmaak (lipogenese).

Om deze processen mogelijk te maken, is energie nodig. Hierdoor wordt meer zuurstof verbruikt.

• De hypofyse reguleert de synthese en afgifte van thyroïdhormonen door middel van de afgifte van thyrotropin (= thyroid stimulating hormone, TSH). TSH-afgifte wordt door thyrotropin releasing hormone (TRH) gestimuleerd. Circulerend thyroïdhormoon zorgt voor negatieve feedback naar beide processen.

• In gebieden waar een sterk jodiumtekort is, ontstaat cretinisme. Zeewater en zeevruchten bevatten veel jodium, dus deze aandoening komt vaker voor in de binnenlanden. Bij een jodiumtekort wordt meer TSH vrijgegeven om opname van jodide in de schildklier te bevorderen. Ook wordt de schildklier hierom vergroot. Dit is een struma. Cretinisme gaat gepaard met mentale retardatie, een kleine lengte, vertraagde motorische ontwikkeling, ruw haar en een uitpuilende buik. Zuigelingen worden binnen enkele dagen gecontroleerd op Hypothyreoïdie, om deze gevolgen te voorkomen. Groeivertraging kan vaak nog gecompenseerd worden na start van de behandeling, bij mentale retardatie is dat moeilijker.

• B-lymfocyten kunnen immunoglobulinen produceren die binden aan de TSH-receptor en deze activeren. Alle effecten van TSH worden bereikt, maar het is geen gereguleerd proces. Hierdoor wordt er meer jodide vastgehouden, meer thyroïdhormoon gesecreteerd en ontstaat er een struma. De hyperthyreoïdie uit zich met een verhoogde basaal metabolisme, gewichtsverlies, zweten, verhoogde hartslag, spierafbraak, tremors, concentratieproblemen en veranderingen in haar- en huidstructuur. Omdat TSH de gehele schildklier stimuleert, is de vergroting ook symmetrisch. Deze symptomen en de aanwezigheid van het immunoglobuline (thyroid stimulating immunoglobuline, TSI) worden samen de Ziekte van Graves genoemd. De antilichamen kunnen ook spier rond de ogen en dermis verdikken. De infiltratieve oftalmopathie zorgt voor dubbelzien en uitpuilende ogen (exopthalmus). De verdikte dermis kan op de benen zorgen voor pretibiaal myxoedeem.

• Eén tot twee procent van de volwassenen maakt een episode van hypothyreoïdie door, meer vrouwen dan mannen. Jodiumtekort is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak een. In de Westerse wereld is de oorzaak vaak Hashimoto thyreoïditis. Hashimoto’s zorgt net als Graves’ voor een abnormale immuunrespons, maar dan tegen folliculaire cellen, microsomen en TSH-receptoren. Ze stimuleren de receptoren niet, maar blokkeren deze juist waardoor schildklierfunctie wordt verminderd. De ziekte ontwikkelt zich langzaam en wordt vaak al vroeg ontdekt door verhoogde TSH-niveaus bij normale T3- en T4-concentraties. Het toedienen van thyroïdhormoon kan voorkomen dat er zich symptomen ontwikkelen zoals struma, huidveranderingen, perifeer oedeem, obstipatie, hoofdpijn, gewrichtspijnen, moeheid en anovulatie. Op een gegeven moment ontwikkelen zich ook andere auto-immuun ziekten, zoals pernicieuze anemie, MG (Myasthenia Gravis), Ziekte van Addison, Diabetes en ovarium falen. De ernstige variant is het myxoedemateuze coma, dit is zeldzaam maar dodelijk.

Medische Fysiologie - Het functioneren van bijnieren - BulletPoints - Chapter 50

• De bijnieren van de mens wegen elk ongeveer vier gram en zijn gelokaliseerd bovenop beide nieren in de retroperitoneale ruimte. Ze produceren vier hormonen: cortisol, aldosteron, epinefrine (adrenaline) en norepinefrine. Elke bijnier bestaat uit een binnenste gedeelte, de medulla (embryologisch gezien afkomstig van neurale lijstcellen) en een buitenste gedeelte, de cortex (embryologisch gezien afkomstig van mesoderm). De cortex produceert cortisol en aldosteron (steroïden) en de medulla produceert epinefrine (adrenaline) en norepinefrine (precursor epinefrine). De cortex van de bijnier kan als volgt worden ingedeeld:

• Glomerulosalaag: De buitenste laag. Hier wordt aldosteron gemaakt, het belangrijkste mineralocorticoïde.

• Fasciculatalaag: De middelste laag. Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de reticularislaag.

• Reticularislaag: De binnenste laag. Hier wordt cortisol gemaakt, het belangrijkste glucocorticoïd, net als in de fasciculatalaag.

• Aldosteron bevordert zout- en waterretentie door de nieren. Natrium in het extracellulaire volume bevordert waterretentie naar diezelfde ruimte. Door dit principe speelt aldosteron een zeer belangrijke rol in het behouden van de bloeddruk. Cortisol verhoogt de plasmaglucose door aminozuren uit eiwitten te mobiliseren en vervolgens de lever aan te zetten tot het omzetten van deze aminozuren in glucose en glycogeen door middel van gluconeogenese. Cortisoldeficiëntie kan daarom leiden tot hypoglykemie. Wat betreft structuur lijken aldosteron en cortisol heel erg veel op elkaar. Het enige verschil is dat aldosteron één OH-groep minder en één aldehydegroep meer bevat. Synthese van alle steroïden begint met cholesterol. De bijnieren hebben twee bronnen van cholesterol:

  • Importeren van cholesterol vanuit circulerende low-density lipoproteïnen (die cholesterol bevatten), LDL-receptor-mediated endocytose. (Verreweg het belangrijkst)

  • Synthetiseren van cholesterol de novo vanuit acetaat.

• Acties van cortisol, naast toename van glucose in de lever en glycogeensynthese:

  • Lever: Cortisol induceert de synthese van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van aminozuren, wat conversie naar koolhydraten door gluconeogenese makkelijker maakt.

  • Spier: Cortisol stimuleert het afbreken van spiereiwit, en zorgt hierdoor voor meer aminozuursubstraat in de circulatie en voornamelijk voor de lever.

  • Vetweefsel: Cortisol zet aan tot mobilisatie van vet uit subcutaan vetweefsel. Dit omdat vetzuren in de circulatie dienen als een alternatieve energiebron van glucose. Zo neemt de beschikbaarheid van glucose in de circulatie toe.

  • Immunosuppressieve functie

  • Anti-inflammatoire functie

  • Psychologische effecten

• Productie van cortisol: Corticotropine-releasing hormoon (CRH) uit de hypothalamus stimuleert de voorkwab van de hypofyse om ACTH, ook wel corticotropine genoemd, te produceren. Dat zorgt weer voor directe stimulatie van de fasciculata- en reticularislaag in de bijnieren, evenals voor productie en secretie van cortisol. Circulerend cortisol heeft vervolgens weer een negatieve feedback op de secretie van CRH en ACTH. CRH wordt ófwel geproduceerd in een normaal dagelijks circadiaan ritme, ófwel gedreven door centrale stress.

• Syndroom/ziekte van Cushing: Overmatige glucocorticoïd-secretie, met als symptomen Vollemaansgezicht, Buffalo hump, striae, dikke buik en zeer dunne ledematen, hypertensie, hyperglykemie en spierzwakte. Dit kan veroorzaakt worden door dan wel een primaire cortisolproducerende bijniertumor, dan wel een secundaire ACTH-producerende hypofysetumor.

• Ziekte van Addison: Glucocorticoïd-deficiëntie (bijnierdeficiëntie) leidt tot een zeer hoge concentratie van circulerend ACTH. Hierdoor ontstaan hyperpigmentatie van de huid, hypoglykemie, hypotensie en hyperkaliëmie. Het effect van aldosteron op het extracellulaire volume mag niet verward worden met de functie van het hormoon arginine vasopressine/antidiuretisch hormone (AVP of ook wel ADH). Aldosteron kan gezien worden als primaire regulator van het extracellulaire volume (door renale Natrium-reabsorptie) en AVP kan gezien worden als primaire regulator van plasmaosmolaliteit (door effect op de ‘vrije water’-balans).

• In tegenstelling tot bij cortisol, is er géén voorraad van (al van tevoren gesynthetiseerd) aldosteron aanwezig in de glomerulosacellen voor snelle secretie. Secretie van aldosteron door de bijnieren wordt dus gelimiteerd door de snelheid waarmee de glomerulosacellen aldosteron kunnen produceren. Secretie stimulerend op de aldosteronproductie zijn:

  • Toename van Angiotensine II (door toename van renine-angiotensine), de allerbelangrijkste van deze drie.

  • Toename van extracellulair kalium (hyperkaliaemie leidt tot aldosteronsecretie, wat kaliumexcretie tot gevolg heeft). Dit mechanisme speelt waarschijnlijk een zeer belangrijke rol bij het voorkomen van grote variaties in de plasmaconcentratie van kalium, als antwoord op de incidentele inname van grote hoeveelheden kalium (door inname van voedsel).

  • ACTH vanuit de hypofyse (speelt een erg kleine rol).

• De voornaamste functie van aldosteron is het stimuleren van natrium- en waterreabsorptie en kaliumexcretie door de niertubuli. Daarnaast heeft aldosteron dezelfde effecten op zout- en watertransport in het colon en in de speeksel- en de zweetklieren.

• Toelichting Angiotensine II: Angiotensinogeen is een zeer groot eiwit dat door de lever wordt gesynthetiseerd. Het wordt gesplitst door het enzym renine (gesynthetiseerd door de granulaire cellen in het juxtaglomerulaire apparaat in de nieren), waardoor Angiotensine I ontstaat. Reninesecretie, vanuit het juxtaglomerulaire apparaat, wordt op twee manieren gestimuleerd:

• Een afgenomen systemische arteriële bloeddruk stimuleert de baroreceptorreflex, wat medullaire controleplekken aanzet tot sympathische stimulatie van het juxtaglomerulaire apparaat. Zowel α- als β-stimulatie zet aan tot reninesecretie.

• Renale baroreceptoren in de afferente arteriolen reageren op een afname van de druk binnen de afferente arteriole zelf; er komt minder druk te staan op de arteriolaire wand. Vervolgens splitst het angiotensine-converting enzym (ACE) Angiotensine I op daaraan Angiotensine II over te houden. ANG II (‘leeft’ slechts maximaal 1 minuut omdat het daarna wordt gesplitst tot ANG III) heeft een sterke vasoconstrictieve actie op vasculair glad spierweefsel tot gevolg.

• Aldosteron oefent een indirecte negatieve feedback uit op de renine-angiotensine-as door:

  • Het effectief circulerende volume te doen toenemen

  • De plasmaconcentratie van kalium te doen dalen.

• Hyperaldosteronisme/syndroom van Conn: spontane toename van aldosteronsynthese door aanwezigheid van een tumor in de glomerulosacellen. Deze ziekte wordt gekenmerkt door hypertensie en hypokaliaemie. Bij deze vorm van hypertensie is renine vaak onderdrukt.

• De renine-angiotensine-as speelt een belangrijke rol bij het behouden van extracellulair volume en arteriële bloeddruk. Daarom is er een medicijn bedacht om deze as te doorbreken als behandeling tegen hypertensie. Spironolacton (ACE-remmer) is een diureticum dat het effect van aldosteron op de renale tubuli direct remt. Het is geen sterk diureticum maar is vooral belangrijk bij behandeling van patiënten met ascites (vrij vocht in de buik). Ook wordt het gegeven aan patiënten met congestief hartfalen en/of hypertensie als toevoeging aan een thiazidediureticum. Dit met het doel kaliumverlies te voorkomen.

• In de medulla van de bijnier produceren chromaffinecellen epinefrine (vooral) en norepinefrine (voorloper van epinefrine, een klein beetje). Adrenaline is een catecholamine, dat wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur thyroxine. Chromaffinecellen zijn de structurele en functionele equivalenten van postganglionaire neuronen in het sympathische zenuwstelsel. De preganglionaire sympathische vezels van de splanchische zenuwen, die acetylcholine (Ach) vrijlaten, zijn de voornaamste regulatoren van de adrenomedullaire hormoonsecretie. Deze chromaffinecellen, gelegen in de medulla van de bijnieren, zijn de enige cellen in het menselijk lichaam die over het enzym beschikken om epinefrine te synthetiseren. De vasculaire bloedtoevoer naar de medulla van de bijnieren is ongewoon; het bloed komt uit vezels die beginnen in de subcapsulaire plexus van de bijniercortex. Vervolgens vertakken deze vaten over de cortex en daarna vertakken ze pas in een secundair netwerk dat naar de medulla leidt. Deze portale bloedtoevoer stelt de medulla van de bijnier dus bloot aan de hoogste concentraties van glucocorticoïden en mineralocorticoïden.

• De synthese van epinefrine wordt gecontroleerd door de CRH-ACTH-cortisol-as op twee manieren:

• ACTH stimuleert de synthese van dopamine en norepinefrine

• Cortisol, dat door de portale circulatie (hierboven beschreven) wordt getransporteerd van de bijniercortex naar de medulla van de bijnier, zorgt dat chromaffinecellen worden geactiveerd.

Dit heeft synergie tussen de CRH-ACTH-cortisol-as en de nervus sympathicus-epinefrine-as als resultaat. Het vrijkomen van Ach wordt geregeld door het centrale zenuwstelsel. Postganglionaire chromaffinecellen worden gedepolariseerd, wat (via een aantal wegen) exocytose van epinefrine tot gevolg heeft.

• Functies van epinefrine bij beweging:

  • De bloedstroom naar spieren wordt gestimuleerd (meer zuurstof naar de spieren). Tevens ontspant het bronchiaal gladde spierweefsel onder invloed van epinefrine, dit om te kunnen voldoen aan de grotere vraag naar ventilatie.

  • Activatie van lipolyse in vetweefsel voor aminozuren als energiebron.

  • In de lever stimuleert epinefrine glycogenolyse, om de concentratie van glucose in het bloed stabiel te houden.

  • Circulerend epinefrine stimuleert de secretie van insuline.

Medische Fysiologie - De pancreas als endocrien orgaan - BulletPoints - Chapter 51

• De pancreas heeft twee typen klierweefsel. Het exocriene weefsel, dat verteringsenzymen in het duodenum uitscheidt en het endocriene weefsel, ook wel de eilandjes van Langerhans genoemd. Van deze eilandjes zijn er zo’n 500.000 tot enkele miljoenen en ze bestaan voornamelijk uit de volgende vier typen cellen. De α-cellen secreteren glucagon, de β-cellen zijn het meest talrijk en produceren voornamelijk insuline, de δ-cellen produceren somatostatine en de F-cellen produceren polipeptiden.

• De afgifte van deze hormonen wordt door drie verschillende processen bepaald. De humorale communicatie tussen de hormonen wordt veroorzaakt door de manier waarop de verschillende cellen over de eilandjes verspreid liggen (sommige meer centraal, andere meer perifeer). De concentratie van bepaalde hormonen heeft invloed op de afgifte van andere hormonen, vanwege de richting van de bloedstroom. Er is tevens sprake van intercellulaire communicatie, middels gap junctions en tight junctions. Tot slot is er neurale communicatie, dat via de sympathische en parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel verloopt.

• De ontdekking van insuline heeft veel betekend voor de geneeskunde. Eind 19e eeuw werd de invloed van insuline op de suikerspiegel ontdekt. Daarvóór waren mensen met suikerziekte (diabetes mellitus - DM) ten dode opgeschreven, maar door deze ontdekking kon er vanaf de 20e eeuw aan een behandeling gewerkt worden. Insuline is daarna een van de meest onderzochte lichaamsstoffen geworden, maar toch is er nog veel onbegrepen.

• De werking van insuline heeft voornamelijk te maken met het brandstofgebruik tijdens het metabolisme. De voedingsstoffen zitten enerzijds in het bloed voor direct gebruik en anderzijds in de verschillende weefsels ter opslag. In het geval van een periode van vasten zorgt insuline ervoor dat het dreigende tekort aan beschikbare voedingsstoffen wordt gecompenseerd. Dat houdt in dat er voedingsstoffen worden opgenomen in het bloed vanuit de weefsels. In een periode van consumptie werkt het precies de andere kant uit, dan worden er juist voedingsstoffen opgenomen in de weefsels en aldaar opgeslagen voor later. Tevens wordt de productie van onder andere ketonen verminderd.

• Voor een goede brandstofbalans zorgt insuline voor een juiste concentratie van glucose in het bloed. Als er te weinig glucose in het bloed zit heet dit hypoglykemie, waarbij mensen flauw kunnen vallen en in coma kunnen raken. Bij een te hoge bloedsuikerspiegel, hyperglykemie, kunnen mensen ernstig uitgedroogd raken. Diabetes Mellitus is een overkoepelende naam voor verschillende ziektes waarbij de bloedsuikerspiegel ontregeld is. Dit geeft een sterk verhoogde kans op schade van bloedvaten, wat onder andere kan leiden tot hart- en vaatziekten, nierfalen en blindheid. Bij Diabetes Mellitus type I is er een autodestructief proces dat de β-cellen vernietigt, waardoor er nauwelijks insulineproductie is. Hierdoor komt er een overschot aan glucose en ketonen in het bloed. Door deze ketonzuren kan er diabetische metabole acidose (verzuring) ontstaan, wat erg schadelijk is voor verschillende organen. De bloedsuikerspiegel van mensen met type I diabetes kan door toediening van insuline goed gereguleerd worden. Dit type heet daarom ook wel insulineafhankelijke diabetes.

• Bij type II is de pathogenese die tot hyperglykemie leidt complexer en niet zomaar te behandelen met het toedienen van insuline. Er zijn twee voorname defecten. Enerzijds zijn de β-cellen wel in staat tot het produceren van insuline, maar zijn ze ongevoelig voor glucoseconcentraties in het bloed. Anderzijds zijn de andere weefsels ongevoelig voor insuline. Deze ongevoeligheid gaat vaak samen met hypertensie, obesitas en een verhoogde hoeveelheid vetzuren in het bloed. Deze combinatie van symptomen wordt ook wel het metabool syndroom genoemd. De complicaties van diabetes kunnen zoveel mogelijk voorkomen worden door de glucosespiegel gedurende het leven strak te reguleren. Bij type II gaat dit minder goed met insuline, vanwege de ongevoeligheid hiervoor, maar helpt sulfonylurea wel. Deze stof kan oraal toegediend worden.

• De insulinesynthese vindt plaats in de β-cellen en bestaat uit meerdere stappen. Eerst wordt er preproinsuline wordt geproduceerd, dat wordt omgezet in proinsuline. Dit wordt voor een fors gedeelte omgezet in insuline. Bij dit proces ontstaat ook het, verder onwerkzame, C-peptide. Deze drie stoffen worden uiteindelijk gesecreteerd. Veel insuline wordt de eerste keer dat het door de lever komt gemetaboliseerd en daardoor is het moeilijk de insulineproductie rechtstreeks te meten. C-peptide ontstaat in dezelfde molaire verhouding maar wordt niet door de lever afgebroken en is daardoor geschikt als indicatie van de insulineproductie. Overigens is de productie van insuline een ingewikkeld proces. Na veel onderzoek is bekend geworden dat de twee ketens van het insulinemolecuul (A- en B-ketens) bij bijna iedere patiënt hetzelfde zijn, maar bij zeldzame diabetespatiënten kunnen afwijken.

• Logischerwijs heeft glucose een grote invloed op de insulinesecretie. Na een nacht slapen (zonder eten) is de concentratie glucose tussen de 4 en 5 mM (mmol per liter), na een forse maaltijd is deze hoger, maar het komt in principe niet boven de 10 mM uit. Dit komt door een toename van insulineproductie bij een glucosestijging in het bloed. Bij een intraveneuze toediening van glucose is de respons sneller dan bij een orale toediening van dezelfde hoeveelheid glucose. De totale insulinerespons is echter bij intraveneus minder groot dan bij oraal. Dit laatste wordt het incretine-effect genoemd.

• Als we op cellulair niveau naar de insulinesecretie kijken, zien we dat de belangrijkste factoren de ATP-afhankelijke K+-kanalen en de voltageafhankelijke Ca2+-kanalen zijn. De productie wordt slechts door enkele suikergroepen beïnvloed, namelijk door glucose, galactose en mannose. Er is veel neurale innervatie vanuit het autonome zenuwstelsel van de β-cellen. De β-adrenerge en parasympatische stimulatie zorgen voor een toename van insulinesecretie. De α-adrenerge en sympathische stimulatie zorgen voor een afname van insulinesecretie. Deze afname van secretie is vooral belangrijk tijdens inspanning. Om te voorkomen dat de suikerspiegel te ver zou kunnen dalen en dus hypoglykemie te voorkomen, wordt de secretie van insuline afgeremd door α-adrenerge stimulatie. Tijdens voeding spelen andere mechanismen een voorname rol. Als glucose via orale voeding binnen komt, zijn er een aantal stoffen, geproduceerd in het spijsverteringskanaal, die een extra stimulatie van insulinesecretie teweeg brengt. Deze stoffen heten de incretines.

• De receptor voor insuline is van het type thyroxine-kinase-receptor. Deze receptor bestaat uit twee α-ketens (geheel buiten de cel gelegen) en uit twee β-ketens (deels buiten en deels binnen de cel gelegen). Een glucosemolecuul bindt aan de buitenkant, de binnenkant geeft verhoogde thyroxine-kinase-activiteit aan de cel door, door verschillende substraten te fosforyleren. Deze activiteit bestaat uit drie pathways, met elk hun eigen functie. Het effect dat insuline op de doelcellen heeft, is afhankelijk van drie zaken, namelijk het aantal receptoren, de affiniteit van de receptoren met insuline en het vermogen van de receptoren om de signalen naar de cel over te brengen. Structurele afwijkingen aan de receptoren zelf komen voor en kunnen verschillende ziekten veroorzaken, maar zijn meestal niet de oorzaak van diabetes.

• Het aantal insulinereceptoren op het celmembraan is van drie factoren afhankelijk, ten eerste de synthese van receptoren, ten tweede het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en gerecycled wordt en tot slot het gedeelte receptoren dat endocytose ondervindt en afgebroken wordt. Als cellen voortdurend aan een hoge concentratie insuline blootgesteld worden, leidt dit tot een vermindering van het aantal receptoren via deze processen. Dit het downregulatie. Bij mensen met diabetes type II zitten er minder receptoren op het membraan. Bovendien moet er van die receptoren ook nog een groter percentage bezet zijn door insuline om dezelfde werking te hebben. Het grootste probleem bij diabetes type II zit hem echter in het feit dat de activiteit van thyroxine-molecuul naar de cel sterk verminderd is. Samen geeft dit insulineresistentie.

• Insuline heeft effect op voornamelijk drie typen weefsel: lever, spierweefsel en vetweefsel. De lever is op twee manieren belangrijk, deels omdat insuline aangrijpt op de lever en deels omdat de lever een groot gedeelte van de insuline afbreekt. In de lever is er een viertal voedingsstof gerelateerde processen dat door insuline beïnvloed wordt.

• Zo wordt de synthese van glycogeen, de belangrijkste opslagvorm van glucose in de lever en in spierweefsel, gestimuleerd. Er zijn twee verschillende enzymen actief, met tegengesteld effect op de opslag van glycogeen. Insuline heeft effect op beide, met als netto resultaat dat er glucose wordt opgeslagen als glycogeen.

• Het tweede effect is op de glycolyse en gluconeogenese. Insuline promoot deze processen, door aan te grijpen op verschillende stappen van het productieproces. Overigens heeft insuline op een aantal stappen ook een inhiberend effect, maar dit wordt netto overschaduwd door de stimulerende actie van insuline.

• Het derde effect is de productie van vet (lipogenese). Insuline zorgt ervoor dat vet opgenomen wordt in de weefsels en inhibeert tevens de verbranding van vetzuren. Via verschillende factoren heeft dit een verhoogde synthese van triglyceriden tot gevolg. Hierdoor komen er vetdeeltjes vrij, die opgeslagen worden in de lever en elders in het lichaam.

• Tot slot heeft insuline invloed op de het eiwitmetabolisme. Van het bijbehorende mechanisme wordt veel minder begrepen dan van dat van de koolhydraten en vetten, maar de kern is dat insuline ervoor zorgt dat er meer eiwitten worden geproduceerd en er minder eiwit wordt afgebroken. Dit betekent dat de lever, net als de rest van het lichaam, eerst koolhydraten verbrandt en vervolgens pas eiwitten als brandstof gaat gebruiken.

• In spierweefsel heeft insuline ook een aantal belangrijke effecten. De spier heeft, in tegenstelling tot de lever, insulinegevoelige glucosetransporters. Insuline zorgt voor een verhoogde activiteit van die transporters en daarmee voor een verhoogde opname van glucose. Daarnaast zorgt insuline ervoor dat glucose wordt omgezet in glycogeen en dat glucose meer wordt afgebroken en geoxideerd. Tot slot wordt er meer eiwit gemaakt en minder eiwit afgebroken. Het resultaat is een grotere spiermassa en opslag van nuttige brandstoffen voor later.

• In vetweefsel oefent insuline ook invloed uit op meerdere gebieden. Er is een vergelijkbare glucosetransporter als in spierweefsel, die ook gestimuleerd wordt door insuline. Ten tweede stimuleert insuline de omzetting van glucose naar metabolieten die geschikt zijn voor triglyceridenproductie. Ook via een ander pad wordt er door insuline extra triglyceride geproduceerd. Tot slot stimuleert insuline de productie van het enzym lipoproteïne lipase. Dit hormoon grijpt aan op vetdeeltjes die in het bloed zitten en vervolgens kunnen hechten aan het endotheel van bloedvaten. Deze deeltjes worden zó door dit enzym bewerkt dat ze weer opgenomen worden in het vetweefsel en niet aan de bloedvaten blijven kleven.

• Glucagon is een ander belangrijk hormoon van de pancreaseilandjes en wordt geproduceerd in de α-cellen. Glucagonproductie wordt voornamelijk gestimuleerd door eiwit, hoewel het er wel sterk op lijkt dat er ook andere factoren een (kleine) rol spelen. Glucose inhibeert glucagonproductie. In de darmen zit speciaal zenuwweefsel met een eigen vorm van glucagonproductie. Er worden daar twee stoffen gemaakt, waarvan de ene (GLP-1) vergelijkbare werking heeft en de ander (GLP-2) weinig bekende werking heeft.

• In de lever, net als in de rest van het lichaam, heeft glucagon ten opzichte van insuline over het algemeen een tegengesteld effect. Glucagon zorgt er voor dat er minder glycogeensynthese plaatsvindt, minder glycolyse plaatsvindt en minder vet wordt opgeslagen. Dit heeft als effect dat de lever, overigens via het enzym cAMP, zorgt voor een verhoogde glucosesynthese en een verminderde opslag van glycogeen. Door al deze tegengestelde effecten van glucagon en insuline is het lichaam in staat een evenwicht te bewaren. Zo raakt het lichaam bijvoorbeeld niet uit balans van een koolhydraatarme maaltijd (insulineproductie, maar geen glucosetoevoer), vanwege glucoseproductie die onder invloed van glucagon altijd plaatsvindt. Glucagon zorgt tevens voor verhoogde oxidatie van vetzuren, waarbij ook ketonzuren kunnen ontstaan. Onder invloed van glucagon kan er ook vetzuur worden omgezet tot ketonzuren. Dit is nodig voor het centrale zenuwstelsel, dat wel ketonzuren kan verbranden maar geen vetzuren. Beide kunnen leiden tot een ophoping van ketonzuren en daarmee de eerder genoemde ketoacidose. Daarnaast zorgt glucagon in vet- en spierweefsel voor afbraak van vetten.

• Somatostatine wordt gemaakt in de δ-cellen van de eilandjes, maar ook in speciale cellen van het maagdarmkanaal en in de hypothalamus. Somatostatine onderdrukt de hormoonproductie van verschillende weefsels, zoals insuline, glucagon en groeihormoon (hypothalamus). Dit geeft therapeutische mogelijkheden voor de behandeling van onder andere hormoonafhankelijke tumoren. Doordat de δ-cellen downstream liggen van de β-cellen is de invloed op de insulineproductie beperkt. Er worden nog meer stoffen gemaakt in de eilandcellen, zoals onder andere in de F-cellen, maar daarvan is er weinig bekend over het effect op het metabolisme.

Medische Fysiologie - De bijschildklieren en vitamine D - BulletPoints - Chapter 52

• De twee belangrijkste bottypes zijn dicht corticaal bot en het meer netvormige trabeculaire bot. De extracellulaire matrix vormt de niche waarin de nucleatie van hydroxyapatiet kristallen plaatsvindt. Botverversing is afhankelijk van de activiteit van osteoblasten en osteoclasten, die nauw met elkaar verbonden zijn.

• De hoeveelheid calcium in het plasma reguleert de synthese en secretie van PTH. Een hoge hoeveelheid calcium in het plasma inhibeert de synthese het vrijkomen van PTH. De PTH receptor zit via G-eiwitten gekoppeld aan adenylyl cyclase of fosfolipase C. In de nieren zorgt PTH voor de reabsorptie van calcium, het uitscheiden van PO4 en de 1-hydroxylatie van 25-hydroxyvitamine D.

• In botten kan PTH zorgen voor netto resorptie of afzetting, door indirecte stimulatie van osteoclasten of een reductie in bot matrix.

• De actieve vorm van vitamine D is de 1,25-dihydroxy metaboliet. Vitamine D kan, via de dunne darm en nieren, de calcium concentratie in het plasma verhogen en daarna botmineralisatie bevorderen.

• Inname van calcium verlaagd de PTH en 1,25-dihydroxy vitamine D levels terwijl PO4 inname leidt tot een stijging van zowel PTH als 1,25-dihydroxy vitamine D.

• Calcitonine remt kortstondig osteoclasten. Seks steroïde hormonen veroorzaken botafzetting, terwijl glucocorticoïden resorptie stimuleren.

• PTH-gerelateerd peptide, gecodeerd door een gen dat verschillend is van dat voor PTH, kan hypocalciëmie veroorzaken bij verschillende ziektes.

Medische Fysiologie - Seksuele differentiatie - BulletPoints - Chapter 53

• Meiose vindt alleen plaats in kiemcellen en leidt tot mannelijke en vrouwelijke gameten. Wanneer sperma (X- of Y-dragend) een oöcyt bevrucht, wordt het geslacht van de zygote vastgelegd.

• Differentiatie van ongedifferentieerde geslachtsorganen in eierstokken vindt enkel plaats wanneer er twee intacte X chromosomen aanwezig zijn. Het gen wat leidt tot differentiatie van deze geslachthormonen in de testis, ligt op het Y-chromosoom. Endocriene en paracriene messengers verzorgen de fenotype differentiatie.

• Na migratie van de kiemcellen van de dooierzak, ontwikkelen de ongedifferentieerde geslachtsorganen zich in testis of eierstokken. De geslachtsorganen bepalen de ontwikkeling van de interne geslachtshormonen en het externe seksuele fenotype.

• Bij mannen worden de mesonefronen de epididymis en de mesonefrotische (wolffian) buizen worden de vas deferens, seminale vesicles en de ejaculatiebuis. Voor de ontwikkeling van de wolffian buizen is testosteron nodig en voor de regressie van de müllerian buizen is het antimülleriaanse hormoon nodig.

• Bij vrouwen worden de paramesonefrotische (müllerian) buizen de eileiders, de baarmoeder en het bovenste gedeelte van de vagina.

• De urogenitale sinus ontwikkelt zich tot urineblaas, urethra en bij vrouwen tot het onderste gedeelte van de vagina. De externe geslachtsorganen van zowel mannen als vrouwen ontwikkelen zich vanuit dezelfde ‘oorsprong’.

• Het SRY gen zorgt voor ontwikkeling van de testis, waarna androgenen en AMH nodig zijn voor de mannelijke seksuele differentiatie. Androgenen zorgen bij mannen voor seksuele differentiatie van de interne buizen, het urogenitaal stelsel en de externe geslachtsorganen. Daarnaast zorgen androgenen en estrogenen voor seksuele differentiatie van de hersenen.

• De secundaire geslachtskenmerken die ontstaan gedurende de puberteit zorgen voor het afronden van de seksuele differentiatie en ontwikkeling.

Medische Fysiologie - Voortplantingsstelsel van de man - BulletPoints - Chapter 54

• De secundaire geslachtskenmerken van de man komen tot uiting door androgenen. Spierontwikkeling en groei zijn beide afhankelijk van androgenen.

• GnRH wordt uitgescheiden door de hypothalamus, waarna het een functie uitoefent op gonadotropen in de anterieure hypofyse. Vervolgens scheidt de anterieure hypofyse LH en FSH uit. Luteïniserend hormoon stimuleert de Leydig cellen van de testis om testosteron te gaan produceren. Follikel stimulerend hormoon stimuleert de sertoli cellen om producten te synthetiseren die nodig zijn voor de Leydig cellen en de spermatogonia. De hypothalamus-hypofyse-testis route kan geïnhibeerd worden door testis hormonen en inhibine.

• De Leydig cellen van de testis synthetiseren en secreteren testosteron. Andere organen, waaronder vetweefsel, huid en de androgene cortex, produceren ook testosteron en androgenen. Testosteron kan zijn functie uitoefenen door te binden aan een receptor in de kern. Metabolisme van testosteron vindt voornamelijk plaats in de lever en prostaat.

• Spermatogenese bestaat uit de mitotische deling van spermatogonia, de meiotische deling van spermatocyten in haploïde spermatiden en het uitrijpen van spermatozoa. Sertoli cellen zijn betrokken bij de spermatogenese en de ‘uitrijping’ vindt plaats in de epididymis. De zaadblaasjes, prostaat en bulbourethale klieren zorgen voor de productie van het zaadplasma.

• De sympathische en parasympatische delen van het autonome zenuwstelsel controleren het mannelijk genitale systeem. De erectie wordt voornamelijk parasympatisch gecontroleerd, terwijl de emissie juist onder sympathische controle staat. Ejaculatie is een spinale reflex.

Medische Fysiologie - Voortplantingsstelsel van de vrouw - BulletPoints - Chapter 55

• De menstruele cyclus wordt gevormd door twee cycli. De endometriale cyclus bestaat uit menstruele, proliferatieve en secretoire fasen. De gemiddelde cyclus duurt 28 dagen, maar hierin is veel variatie mogelijk. Vooral rond de menarche (eerste eisprong) en in de periode vóór de menopauze. De ovariële cyclus bestaat uit 3 fasen:

1. Folliculaire fase: FSH stimuleert rijping van het follikel. Dit duurt ongeveer 14 dagen vanaf het begin van de menstruatie. Oestradiol zorgt er voor dat het endometrium zich gaat ontwikkelen. Dit komt overeen met de proliferatieve fase van het endometrium.

2. De ovulatie: getriggerd door een snelle stijging van oestradiol.

3. Luteale fase: de follikel vormt het corpus luteum. Het produceert progesteron en oestrogeen, wat voor verdere groei en ontwikkeling van het endometrium zorgt. Dit komt overeen met de secretoire fase. Een snelle afname van deze hormonen zorgt voor de menstruatie.

• De hypothalamus produceert GnRH, slaat het op en geeft het af naar de voorkwab van de hypofyse. Deze afgifte is pulsatiel, ongeveer één keer per uur. De halfwaardetijd van GnRH is 2 tot 4 minuten. De pulsen zorgen voor opregulatie van de receptoren, waardoor gonadotropen telkens worden afgegeven. Wanneer GnRH echter constant zou worden toegediend, dan zouden de receptoren worden gedownreguleerd.

• Als respons op GnRH produceert de hypofyse FSH en LH, om dit vervolgens uit te scheiden. LH en FSH hebben dezelfde alfaketen als TSH en hCG. Zij stimuleren de ovaria om oestrogenen en progestagenen te produceren. De thecacellen van het follikel hebben LH-receptoren, de granulosacellen hebben zowel LH- als FSH-receptoren. Ook produceren ze inhibines (die FSH-secretie inhiberen) en activines (die secretie activeren).

• De steroïden (oestrogenen en progestagenen) en de peptiden (activines en inhibines) zorgen voor feedback op hypothalamus en hypofyse. Meestal is de feedback negatief. Aan het einde van de folliculaire fase is het echter positief. De oestrogeenspiegel wordt dan langzaam hoger tijdens de eerste helft en stijgt sterk tijdens de tweede helft van de fase. Een verhoogd progesteronniveau tijdens het einde van de folliculaire fase zorgt ook voor positieve feedback en werkt daardoor ook mee aan de LH-piek.

• Rond dag 13/14 van de cyclus vindt de LH-piek gedurende 48 uur plaats. Ook is er een kleine FSH-piek. Door die piek vindt ovulatie en daarna luteïnisatie plaats. Luteïnisatie zorgt ervoor dat granulosacellen progesteron produceren en ze samen met de thecacellen veranderen om het corpus luteum te vormen. Langzaam wordt de synthese van oestradiol, progesteron en inhibine verhoogd, waardoor gonadotropineniveaus dalen ten gevolge van negatieve feedback. Twee dagen voor de menstruatie is LH-afgifte gedaald tot een puls elke 3-4 uur. De afbraak van het corpus luteum zorgt voor een vermindering van oestradiol, progesteron en inhibine. Na de start van de menstruatie keert het systeem terug naar de folliculaire fase van LH-secretie.

• De ovaria produceren uit cholesterol oestradiol (het voornaamste oestrogeen) en progesteron (het voornaamste progestageen). Oestrogenen worden ook geproduceerd door de bijnier en door adipeus weefsel. LH stimuleert een thecacel om meer LDL-receptoren te produceren. Deze gaat dan meer androsteendion produceren dat naar de granulosacel gaat. FSH stimuleert deze om aromatase te produceren, dat androsteendion omzet in oestron. Op deze manier worden theca-geproduceerde androgenen in de granulosacel omgezet in oestrogenen.

• De functie van oestrogenen is de stimulatie van cellulaire proliferatie en de groei van geslachtsorganen en andere weefsels. In de circulatie is 60% gebonden aan albumine, slechts een kleine fractie (2%) is ongebonden. Progestagenen zorgen voor klieruitscheiding in en volgroeiing van reproductieve weefsels, vooral het endometrium.

• Als de foetus 7 weken is, heeft het al ongeveer 10000 oögonia. Deze worden door meiose-1 primaire oöcyten. Rond 20 weken zijn er 6 miljoen, bij de geboorte 2 miljoen en aan het begin van de puberteit 40.000. Ze blijven primaire oöcyten in de profase-1 van meiose tot vlak voor de eisprong. Ze ondergaan veranderingen naar primordiale follikel, dan primaire follikel, vervolgens secundaire follikel, dan vroege tertiaire follikel (het heeft nu een vochtholte) en tot slot Graafs follikel in de folliculaire fase.

• De selectie van follikels om tot ontwikkeling te komen, is niet helemaal duidelijk. De selectie van de groep potentiële follikels lijkt onder invloed te zijn van FSH, de selectie van de dominante follikel lijkt met oestrogeen te maken te hebben. De dominante follikel heeft meer FSH-receptoren, meer vasculariteit en staat meer onder invloed van FSH dan de andere follikels, die op gegeven moment atresie ondergaan. Oestradiolsecretie door de dominante follikel triggert de LH-piek, die vervolgens weer ovulatie veroorzaakt.

• Tijdens de LH-piek wordt de meiose afgerond, er is dan een klein polair lichaam en een grote secundaire oöcyt. Het gaat dan in meiose 2, maar pauzeert in de metafase tot aan een eventuele bevruchting. Het is omgeven door de zona pellucida en één of meer lagen folliculaire cellen die de corona radiata vormen. LH en progesteron stimuleren eiwit afbrekende enzymen, waardoor de folliculaire wand dunner en zwakker wordt. Er ontstaat een stigma (een plek) die gaat uitpuilen en uiteindelijk scheurt, waardoor ovulatie plaatsvindt. De fimbriae van de eileider vangen de eicel op, waarna het eventueel wordt bevrucht in de ampulla van de eileider. Het blijft hier ongeveer 72 uur, hierna nog 2 of 3 dagen in de uterus, waarna het aan de uteruswand hecht.

Medische Fysiologie - Van bevruchting tot geboorte - BulletPoints - Chapter 56

• Libido is een ingewikkeld fenomeen, bestaande uit fysieke en psychologische componenten en gemoduleerd door sekssteroïden. Libido varieert gedurende de cyclus, zo is er meer seksuele activiteit rond de eisprong door de effecten van de LH-piek. De seksuele respons bestaat volgens Masters and Johnson uit vier fasen:

1. Opwinding: veroorzaakt door allerlei verschillende fysieke en psychologische factoren. De respons komt voornamelijk door parasympatische activiteit van het autonome zenuwstelsel. De psychische stimuli op het cerebrum zorgt voor een verhoogde spanning van het lichaam.

2. Plateau: Rond de piek van opwinding is er een plateaufase. Er is op dat moment sprake van vasocongestie door het lichaam.

3. Orgasme: Deze intensieve ontlading (climax) zorgt voor een myotonische respons door het hele lichaam. De samentrekkingen duren van 2-4 seconden na de start van het orgasme en zijn ritmisch elke 0.8 seconden. Het komt vanuit het sympathische deel van het zenuwstelsel. Een ruggenmergreflex zorgt voor ritmische contracties van de perineale spieren.

4. Ontspanning, herstel: een bevredigend gevoel. Een vrouw kan nu direct een nieuwe seksuele cyclus beginnen. Er is dan geen herstelperiode nodig zoals bij de man.

• Vasodilatatie zorgt voor het vollopen van erectiele weefsels met bloed, erectie van de clitoris en vernauwing van het onderste deel van de vagina. Het parasympatische systeem zorgt voor genoeg lubricatie door middel van activering van de klieren van Bartholin. De vrouwelijke seksuele respons zorgt voor een beter transport van zaadcellen, door de cervix te verwijden en oxytocine af te geven, dat uteruscontracties bevordert.

• Menopauze is het einde van de vruchtbare periode van de vrouw: de menstruatie stopt en zwangerschap is meestal niet meer mogelijk. In de VS vindt dit gemiddeld plaats na 51,5 jaar. Omdat de ovariële follikels niet meer functioneel zijn, is er minder oestrogeenproductie. Dit heeft een verminderde negatieve feedback naar de hypofyse tot gevolg. Ook een verminderde inhibineproductie zorgt voor een stijging van FSH.

• Een groot deel van de seksuele organen heeft een dubbele innervatie, van zowel de sympathische als van de parasympatische zenuwen van het autonome zenuwstelsel. De penis ontvangt somatisch efferente (motorische) en afferente (sensorische) innervatie via de n. pudendus uit wervelniveau S2-S4. De sympathisch efferente zenuwen komen uit wel vijf neurale plexi: de plexus coeliacus, mesenterica superior, mesenterica inferior, hypogastricus superior, hypogastricus inferior. Het parasympatische effect op de penis is dat deze zorgt voor ontspanning van het gladde spierweefsel. Hierdoor stroomt er meer bloed naar de penis, wat zorgt voor een toename van volume en rigiditeit. De drie grootste motorische effecten (efferent) zijn parasympatisch (n. pelvicus), sympathisch (n. hypogastricus) en somatisch (n. pudendus).

• Bij ejaculatie zorgen afferente (sensorische) vezels voor het sein naar de ruggenmerg. Efferente somatische motorneuronen zorgen via de n. pudendus voor ritmische contracties waardoor het zaad uit het lichaam wordt gepompt via de urethra. Ook zorgt het voor contractie van de heupspieren en anale sfincter. Tijdens ejaculatie zorgt het sympathisch systeem voor samentrekking van de interne sfincter van de blaas, om retrograde ejaculatie (ejaculatie naar de blaas) te voorkomen.

• Prostaglandinen zorgen voor de start van baarmoedercontracties. Prostaglandinen en oxytocine zorgen er voor dat de bevalling in stand wordt gehouden. Prostaglandinen worden geproduceerd door uterus, placenta en foetale membranen. Het effect van prostaglandinen is een contractie van de gladde spiercellen van de uterus. Net als oestradiol, zorgen ze tevens voor meer gap junctions tussen de gladde spiercellen en voor verzachting, dilatatie en verdunning van de baarmoederhals. In de kliniek kunnen prostaglandinen soms gebruikt worden om een bevalling te induceren. Aspirine is een COX-inhibitor, waardoor deze effecten worden tegengegaan.

• Oxytocine en AVP (uit de supraoptische en paraventriculaire kernen in de hypothalamus) zorgen voor een contractie van het gladde spierweefsel van de uterus, en zorgen ook voor meer productie van prostaglandine. Relaxine, dat door de placenta en het corpus luteum wordt geproduceerd, zorgt voor relaxatie van de uterus tijdens de zwangerschap. Tijdens de bevalling neemt de hoeveelheid toe, en helpt het de cervix te ontspannen. De mechanische uitrekking van de spiercellen zorgt voor ritmische contracties van deze cellen.

• Oestrogenen en progesteron zorgen voor de ontwikkeling van de borsten. De hormonen die zijn betrokken bij de lactatie zijn: mammogene (proliferatie alveoli en ducts), lactogene (melk productie), galactokinetische (melkejectie) en galactopoietische (in stand houden van melkproductie) hormonen. Groepjes van alveoli die samen een lobulus vormen komen uit in ductuli, die draineren in een ductus. De ampulla is een klein reservoir. Melk is een emulsie van vetten in een waterige oplossing, die suikers, eiwitten en ionen bevat. De eerste dagen na de bevalling wordt colostrum uitgescheiden, een dunne, gelige substantie. Een pasgeborene verdraagt geen koemelk, dat geconcentreerder is en een andere samenstelling heeft. Zuigen aan de tepel is een sterke stimulus voor prolactinesecretie bij de moeder, dat essentieel is voor melkproductie. Oxytocine is een stimulus voor samentrekking van de cellen rondom de alveoli en helpt zo ook de borstvoeding. Ook psychische factoren zijn van invloed, zo kan het horen van de baby de melkproductie bevorderen, terwijl angst en boosheid deze juist kunnen deze afremmen. Borstvoeding geven, zorgt voor een sterk verminderde GnRH afgifte, waardoor de menstruele cyclus geremd wordt.

Medische Fysiologie - Fysiologie van de foetus en neonaten - BulletPoints - Chapter 57

• Een orgaan kan ontstaan door hyperplasie, hypertrofie of een combinatie hiervan.

• Tijdens de eerste helft van de zwangerschap wordt groei voornamelijk bepaald door genetische factoren, terwijl epigenetische factoren een rol spelen gedurende de tweede helft van de zwangerschap. Bij epigenetische factoren moet gedacht worden aan placentale, hormonale, omgevings- en metabole factoren.

• Als de massa van de placenta toeneemt, neemt ook de oppervlakte van de villi in de placenta toe, wat uitwisseling van gassen (CO2 en O2) en voedingsstoffen, makkelijker maakt. Intra-uteriene groei restrictie (IUGR) kan ontstaan wanneer er een verminderd placentaal reserve is, omdat de placenta te klein is.

• Glucose is de belangrijkste energiebron voor de foetus. Glucocorticoïden zorgen voor de opslag van glucose in de vorm van glycogeen in de lever. Dit reserve is belangrijk tijdens en na de geboorte. Foetussen kunnen ook insuline produceren, wanneer er veel glucose van de moeder naar de foetus wordt getransporteerd via de placenta. Wanneer dit niet tijdelijk maar continu plaatsvindt, kan dit leiden tot organomegalie en macrosomie.

• IGF-1 en IGF-2 zijn belangrijke groeihormonen. Na de eerste drie maanden van de zwangerschap, zijn deze hormonen aanwezig in zowel moeder als kind en deze hoeveelheid neemt vervolgens alleen maar toe. Foetale IGF-2 levels zijn veel hoger dan IGF-1 levels, dit hersteld zich snel na de geboorte. In de foetus zijn deze levels nauwelijks gecorreleerd met GH levels.

• EGF is betrokken bij de mitogene ontwikkeling van het ectoderm en mesoderm.

• Schildklierhormonen zijn betrokken bij normale groei en ontwikkeling. Wanneer deze hoeveelheid te laag is, zullen verschillende organen, waaronder het hart, de nieren, de lever, de spieren en de milt, kleiner blijven.

• Peptide hormonen worden uitgescheiden door de placenta en kunnen groei en differentiatie in verschillende orgaansystemen teweeg brengen.

• Erythropoiesis vindt vanaf de derde week van de zwangerschap plaats in de dooierzak en placenta, terwijl vanaf de vierde week het endotheel van de bloedvezels en het mesenchym ook rode bloedcellen gaan produceren, gevolgd door de lever. Na ongeveer drie maanden, wordt dit gedaan door het beenmerg, de milt en andere lymfoïde weefsels. Foetussen hebben hemoglobine type HbF, wat later vervangen wordt door HbA en in mindere mate door HbA2.

• Het foetale gastrointestinale en urinaire systeem scheiden stoffen uit in de amniotische vloeistof. Volledige ontwikkeling van het renale systeem vindt pas enkele maanden na de geboorte plaats.

• Gedurende de laatste drie maanden van de zwangerschap neemt de eiwitsynthese toe, voornamelijk in de lever en spieren.

Medische Fysiologie - Metabolisme - BulletPoints - Chapter 58

• Katabole processen zorgen voor afbraak, anabole processen zorgen voor de formatie van substraten. De Resting Metabolic Rate (RMR) is het aantal calorieën dat een persoon in rust nodig heeft per dag, gebaseerd op lichaamsgewicht. De calorische behoefte stijgt bij inspanning, kou, ziekte en stress. De Basal Metabolic Rate (BMR) is de maat voor metabolisme dat we meten onder gestandaardiseerde condities. Deze wordt uitgedrukt in kcal per uur en per vierkante meter lichaamsoppervlak. Het BMR is lager dan het RMR, eerstgenoemde daalt tevens met de leeftijd.

• Insuline is het hormoon dat voornamelijk de energiehuishouding reguleert. Glucagon, catecholamines, cortisol en groeihormonen spelen ook een grote rol bij de regulatie. De organen die hierbij betrokken zijn, zijn de lever (glucoseproductie), spier- en vetweefsel (als reactie op insuline, energie opslaan als glycogeen en vet) en de hersenen (veel glucoseconsumptie).

• De meeste energie komt van afbraak van koolstofverbindingen, die gevormd worden door fotosynthese in planten. We krijgen energie binnen via monosacchariden (glucose, fructose en galactose) uit koolhydraten, aminozuren uit proteïnen en vetzuren uit lipiden. Glucose wordt opgeslagen als glycogeen in cytoplasmagranulen van bijna alle lichaamsweefsels, maar met name in lever en spieren. Het meeste bevindt zich in de spieren, maar belangrijker is het glycogeen in de lever, dat snel is af te breken door middel van glycogenolyse naar glucose, om de hersenen te voorzien van glucose in het geval van hypoglykemie.

• Eiwitten zorgen voor een veel grotere energievoorraad, maar zijn niet de primaire voorziening. Wel hebben ze een structurele en functionele functie. Structurele eiwitten vormen huid, collageen, ligamenten en pezen. De functionele eiwitten zijn onder andere enzymen, spierfilamenten en hormonen. In rust zorgen eiwitten voor slechts 5% van de energiebehoefte, maar tijdens vasten kan dit oplopen tot 15% wanneer de koolhydraten op raken. De aminozuren uit eiwitten die niet direct nodig zijn, worden afgebroken tot CO2 en dan omgezet in glycogeen of in triacylglycerol (TAG).

• Lipiden bevatten de meeste energie, ze komen meestal voor als TAG’s die door het darmkanaal worden afgebroken tot gesatureerde of ongesatureerde vetzuren. Omdat vetten zonder water worden opgeslagen, zijn ze geconcentreerder en is er meer energie uit te halen. De meeste opslag is in subcutaan vet, een kleinere hoeveelheid in spieren en viscerale weefsels.

• De wet van behoud van energie is ook op het lichaam van toepassing. Intake staat dus gelijk aan output en opslag. Ook worden bij de afbraak van voedingsstoffen warmte en afvalproducten geproduceerd, dit moet ook meegenomen worden. Wanneer de balans positief is, kom je aan in gewicht. De nitrogeenbalans is de som van afbraak en synthese van eiwitten. Het kan berekend worden aan de hand van eiwitten in het dieet en de hoeveelheid nitrogeen (ureum) in de urine. Tijdens groei is deze balans positief, omdat de aminozuren worden opgeslagen als eiwitten. Bij spierverlies of afbraak is de balans negatief. Chemische omzettingen kosten altijd energie, ze zijn nooit 100% efficiënt. Deze verspilling is in de vorm van warmte. Vrije energie wordt bewaard in de vorm van ATP. ATP kan energie opslaan of vrijgeven en verschaft de energie voor cellulaire processen.

• Bij de glycolyse wordt een glucosemolecuul van zes koolstofatomen omgezet in twee pyruvaatmoleculen, die elk drie koolstofatomen bevatten. Wanneer zuurstof aanwezig is, is dit aerobe glycolyse. Wanneer het afwezig is, is het anaeroob. Met de energie die hierbij vrijkomt, kan per mol glucose 2 ATP vastgehouden worden. Onder aerobe omstandigheden kunnen drie tot vijf extra ATP moleculen gemaakt worden. Cellen met weinig of geen mitochondriën zijn volledig afhankelijk van anaerobe glycolyse voor hun energie. Bij de anaerobe omzetting van pyruvaat naar lactaat komt melkzuur vrij. Constante spieractiviteit zou dan zorgen voor verzuring. Daarom is in dit geval ook aeroob metabolisme nodig.

• Anaerobe weefsels, zoals bloedproducten, beenmerg en niermerg, maar ook de hersenen zijn afhankelijk van glucose als primaire energiebron. Bij gluconeogenese wordt een glucosemolecuul met zes koolstofatomen gecreëerd. De producten die hiervoor gebruikt kunnen worden, zijn onder andere lactaat en pyruvaat, aminozuren, onderdelen van de citroenzuurcyclus en glycerol. De pathways gaan via oxaloacetaat. Dit proces vindt vooral in de lever en ook in de nierschors plaats. Ondanks dat gluconeogenese het omgekeerde proces is van glycolyse, is de omzetting niet precies hetzelfde. Gluconeogenese gebruikt in tegenstelling tot glycolyse vier ATP, twee GTP en twee NADH moleculen per gevormd glucosemolecuul. De enzymen voor glycolyse bevinden zich in het cytosol, de enzymen voor gluconeogenese in de mitochondriën en het endoplasmatisch reticulum. Om te voorkomen dat er onnodig energie verloren gaat (neogenese kost meer energie dan afbraak van glycolyse oplevert), zorgt de lever dat de beide processen niet tegelijkertijd plaatsvinden.

• Cellen van met name de lever kunnen glucose of aminozuren omzetten in vetzuren. Vetzuren worden opgebouwd uit en afgebroken naar CoA. Vetzuren worden veresterd tot glycerol om TAG’s te maken, welke als VLDL’s aan het bloed afgegeven worden. Het lichaam hanteert een hiërarchie voor energieomzettingen; niet alle omzettingen kunnen plaatsvinden. Aminozuren kunnen omgezet worden in glucose en vet, glucose kan omgezet worden in vet of aminozuren. Vetten kunnen echter niet omgezet worden in glucose of aminozuren, ze kunnen alleen opgeslagen of geoxideerd worden.

• Wanneer meer energie wordt ingenomen dan dat er wordt geoxideerd, wordt het opgeslagen als glycogeen of vet. Deze omzettingen kosten wel een hoop energie. Na een koolhydraatrijke maaltijd wordt een deel van de glucose verbrand en de rest wordt opgeslagen als glycogeen of TAG’s. Om te zorgen dat er geen hyperglykemie ontstaat, zorgt de lever dat er geen glucose meer wordt geproduceerd. Tevens gaat de lever meer glucose opnemen en als glycogeen opslaan. Daarnaast slaan perifere weefsels ook glucose op. Het glucose in het eten zorgt voor insulineafgifte door de pancreas, wat het glucosemetabolisme coördineert. Een koolhydraatrijk dieet, hyperglykemie en insuline zorgen in de lever voor een directe pathway van glycogeenproductie uit exogene glucose. Lage glucoselevels, glucagonverhoging en een verminderde koolhydraatintake stimuleren de indirecte pathway van glycogeenproductie uit gluconeogenese. De opname van glucose in spieren en in vet worden geregeld door insuline.

• De eerste stap van het katabolisme is de afbraak van glycogeen of TAG’s naar kleinere bestanddelen, meestal gebruiken de pathways hiervoor cAMP. De afbraak van glycogeen in spierweefsel wordt getriggerd door epinefrine, in de lever is dit door glucagon. Na de afbraak van koolhydraten tot glycogeen, vindt glycolyse plaats. Het vrijgemaakte glucose uit de lever is niet alleen lokaal werkzaam, maar vervult de energiebehoefte van het hele lichaam via het bloed. Het wordt dan met name door het centrale zenuwstelsel gebruikt.

• Lipolyse van vetcellen, waardoor TAG’s worden afgebroken, wordt gestimuleerd door epinefrine en groeihormonen. De slecht oplosbare vetzuren binden aan albumine, dat ze naar energiebehoeftige gebieden transporteert. De vetzuren worden vervolgens in de mitochondriën geoxideerd. het is dus niet mogelijk, zoals bij glucoseafbraak, dat ATP vrijkomt door glycolyse zonder de aanwezigheid van O2. De laatste stap in de oxidatie van zowel koolhydraten, TAG’s als eiwitten naar CO2 is de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. Bij langdurig vasten, een caloriearm dieet of een slecht gereguleerde diabetes ontstaat meer CoA dan gebruikt wordt door de onvolledige vetzuuroxidatie. De ontstane ketonen (waaronder aceton) zorgen voor een metabole acidose, wat goed te ruiken is in de adem.

• Gesatureerde vetten zorgen voor de grootste energieproductie, maar gebruiken ook de meeste zuurstof. Per gebruikt zuurstofmolecuul zorgt oxidatie van de verschillende brandstoffen wel voor een gelijke hoeveelheid energie. Koolhydraten hebben wel een iets grotere energieopbrengst, waardoor ze de voorkeur hebben wanneer weinig zuurstof beschikbaar is. Wanneer de inspanning lang duurt en er genoeg zuurstof en brandstoffen zijn, heeft vet de voorkeur. Anaerobe glycolyse is veel minder efficiënt dan aerobe. Het produceert slechts twee moleculen ATP per molecuul glucose, terwijl aerobe glycolyse wel 30-32 moleculen ATP oplevert. Wel is het proces veel sneller. Vetten bevatten veel minder zuurstofmoleculen dan koolhydraten, waardoor meer externe zuurstof nodig is. Het respiratoire quotiënt geeft de ratio aan van het aantal mol CO2 productie per gebruikte mol O2.

• De hersenen slaan zelf weinig energie op als vet of TAG’s, maar zijn afhankelijk van de lever en nieren voor glucose en ketonlichamen. Tijdens het eten en aan het begin van vasten komt bijna alle energie van oxidatie van glucose, omdat ketonlichamen niet beschikbaar zijn en de bloed-hersenbarrière impermeabel is voor vetzuren. De andere weefsels verkrijgen energie door het oxideren van vetzuren. Wanneer er meer dan twee dagen gevast wordt, breekt de lever vetzuren af om meer ketonlichamen vrij te maken zodat de hersenen genoeg brandstof krijgen. De hoogste prioriteit is het voorzien van de hersenen, daarna het op peil houden van de eiwitreserves. De energieopslag is na energievoorziening ook belangrijk. De eerste prioriteit is het aanvullen van de glycogeenreserves na een maaltijd. Nadat de reserve aangevuld is, wordt overblijvende energie uit koolhydraten en eiwitten omgezet naar vet door de lever en spieren. Tijdens de slaap zorgen glycogenolyse en gluconeogenese er voor dat de plasma glucose concentratie op peil blijft. Vier tot vijf uur na een maaltijd zorgt de concentratiedaling van insuline en concentratiestijging van glucagon er voor dat de lever glycogeenreserves gaat afbreken naar glucose. Ook produceren lever en nieren glucose via gluconeogenese. De glycogenolyse en de gluconeogenese zorgen beide voor ongeveer de helft van de glucoseproductie.

• De Cori cyclus is ook erg belangrijk: anaerobe weefsels breken glucose af tot lactaat en pyruvaat, welke door de lever gebruikt worden voor gluconeogenese. Dit kost energie. De glucose wordt door de lever weer afgegeven aan dezelfde anaerobe weefsels.

• Daarnaast is er ook nog de Glucose-Alanine cyclus: spieren en orgaanweefsel breken eiwitten af en geven aminozuren, voornamelijk alanine en glutamine, af aan het bloed. De darmen gebruiken een deel van het glutamine als brandstof en geven de aminoketens af aan het portale bloed in de vorm van alanine of ammonia. De aminozuren leveren in de lever de koolstof voor gluconeogenese. Na een nacht niet eten heeft het lichaam een negatieve stikstofbalans. Deze cyclus zorgt er naast glucoseproductie ook voor dat er geen toxisch ammonia in de lever terecht komt. De lever kan van het alanine ureum maken, dat vervolgens door de nieren wordt uitgescheiden. Glutamine, dat ook een van de aminozuren is in het stikstofmetabolisme, wordt door de spier afgegeven aan darm, lever en nieren. De nieren kunnen dit gebruiken voor gluconeogenese en de aminegroepen omzetten in ammonia, om dit vervolgens direct uit te scheiden. Deze uitscheiding is belangrijk voor de zuur/basebalans tijdens vasten.

• Beide cycli hergebruiken de koolstofketens, om energie tussen vet en spier over te brengen. De energie voor glucosesynthese in de lever wordt geleverd door vetverbranding in de lever. De daling van insulineconcentraties na de slaap zorgt er voor dat vetzuren en glycerol worden vrijgemaakt uit vet. De lipolyse zorgt voor voldoende energie voor niet-cerebrale weefsels en voor genoeg glycerol voor gluconeogenese in de lever. Het is echter niet genoeg voor de omzetting van vetzuren naar ketonlichamen in de lever.

• Langer vasten dan een nacht zorgt voor meer gluconeogenese dan lipolyse. De neogenese wordt efficiënter; er zijn immers niet méér bouwstoffen aanwezig, maar juist minder. Dit wordt gedaan door de upregulatie van enzymen. Vetzuren zorgen voor minder glucoseconsumptie en meer beschikbaarheid van de vetzuren, door verbranding door spierweefsel. Hierdoor is meer glucose beschikbaar voor andere weefsels. Langdurig vasten zorgt voor minder eiwitafbraak, minder gluconeogenese in lever, verhoogde gluconeogenese in nieren en een versnelde lipolyse, waardoor ketonlichamen vrij komen. Iemand komt pas te overlijden wanneer de vetreserves helemaal op zijn, er niet genoeg water beschikbaar is en eiwitverspilling er voor zorgt dat de ademhalingsspieren falen. Door dit falen ontstaat atelectase en vervolgens een terminale pneumonie.

Medische Fysiologie - Lichaamstemperatuur - BulletPoints - Chapter 59

• De mens is een homeotherme soort, wat betekent dat de lichaamstemperatuur zelfstandig (onafhankelijk van de omgeving) gereguleerd kan worden. Het thermoregulatie systeem zorgt ervoor dat het interne milieu redelijk stabiel blijft, rond het optimum voor reactiesnelheden. Het bestaat uit sensoren, afferente paden, het centrale zenuwstelsel, efferente paden en organen.

• De normale lichaamstemperatuur is ligt tussen de 36 en 37.5 graden Celsius, gemeten in het oor, rectum of onder de tong. Het rectum geeft de meest betrouwbare meting. Deze kerntemperatuur is afhankelijk van tijdstip (op zijn laagst tussen 03-06uur, op zijn hoogst tussen 15-18u), menstruatiecyclus (+0.5 graden rond de ovulatie), mate van activiteit en leeftijd. Kleine kinderen en ouderen kunnen hun temperatuur minder goed reguleren. Kinderen door een hoge oppervlakte/gewicht ratio en het onvermogen om te zweten of rillen, ouderen door een verminderde gevoeligheid en verminderd vermogen om warmte te produceren of kwijt te raken.

• De productie van warmte door het lichaam is variabel. Het kwijtraken van warmte is hierop afgestemd, zodat de warmtebalans wordt gehandhaafd. Thermoreceptoren zijn speciale vrije sensorische zenuwuiteinden, die verspreid zijn over het gehele huidoppervlak (perifere sensoren) en zijn aanwezig in de lichaamskern (centrale sensoren). Vooral in het pre optisch gebied en de anterieur hypothalamus. De hypothalamus verwerkt de thermale informatie en kan de efferente activiteit aanpassen.

• De huidsensoren werken goed bij veranderingen van de omgevingstemperatuur, maar niet goed bij lichaamsbeweging. Bij laatstgenoemde duurt het namelijk erg lang voordat de huid in temperatuur stijgt. Er zijn thermoreceptoren voor kou en voor warmte. Een temperatuursverandering zorgt voor een aanpassing van de vuursnelheid van de neuronen, dit kan statisch (lang) of dynamisch (kort) zijn. De informatie van de huidsensoren gaat ook naar de cerebrale cortex, waardoor we ons bewust worden van de omgevingstemperatuur. Omdat de huid haar temperatuur niet zelf kan aanpassen, wordt de verandering vooral gezien als een anticiperend en niet als een negatief feedbacksysteem.

• De sensoren in de kern kunnen juist veranderingen van de omgevingstemperatuur niet goed waarnemen, maar een verhoging door lichaamsbeweging wel. De voornaamste sensor zit in de hypothalamus. De sensoren in de lichaamskern vormen onderdeel van een negatief feedbacksysteem. Deze sensoren werken waarschijnlijk samen op een manier waarbij de huidsensoren de sensitiviteit voor het signaal van de kern aanpassen.

• De effectoren van het thermale systeem zijn de subcutane vaten, de zweetklieren en de spieren die verantwoordelijk zijn voor rillen. Aanpassing van de gladde spierspanning van de vaten door het autonome zenuwstelsel zorgt voor een aangepaste bloedflow en dus warmteafgifte naar de huid.

• Wanneer tijdens het sporten de kerntemperatuur stijgt, probeert het lichaam meer warmte kwijt te raken. Op een gegeven moment wordt evenveel warmte afgescheiden als geproduceerd. Er is dan al een verhoogde kerntemperatuur, een hyperthermie, veroorzaakt door de disbalans die in eerste instantie ontstaan was. Deze hyperthermie houdt aan, totdat het sporten gestaakt wordt.

• Wanneer de omgevingstemperatuur stijgt, kan er steeds minder warmte kwijtgeraakt worden door middel van straling en convectie. Wanneer de omgevingstemperatuur rond de 30 graden is, is zweten nog de enige overgebleven manier. Wanneer er ook een hoge luchtvochtigheidsgraad is, wordt verdamping echter ook verminderd. Er kan dan sprake zijn van progressieve hyperthermie.

• Hypothermie wordt meestal veroorzaakt door een langdurig verblijf in koud water. Water is een betere geleider dan lucht, dus je koelt veel sneller af. Vasoconstrictie kan zorgen voor meer isolatie, rillen voor meer warmteproductie.

• Wanneer de lichaamskerntemperatuur ernstig stijgt, zorgt vasodilatatie voor een verminderde arteriële bloeddruk en daardoor een verminderde hersenperfusie. Wanneer de kerntemperatuur de 41 graden nadert, treedt verwardheid en uiteindelijk bewustzijnsverlies op. Dit staat bekend als zonnesteek. Afbraak van spieren treedt op en bloedstolling wordt minder waardoor bloedingen en trombose kunnen optreden.

Medische Fysiologie - Sporten - BulletPoints - Chapter 60

• De motorunit is het functionele element van de spiercontractie. Wanneer het aantal motorunits en de frequentie waarmee deze actief zijn toeneemt, stijgt de kracht waarmee een spier kan samentrekken.

• Spiervezels van type 2b zijn sneller en sterker dan van type 1, maar raken mede hierdoor eerder uitgeput. Voor uithoudingsvermogen zijn we dus vooral afhankelijk van type 1, terwijl we voor kracht afhankelijk zijn van type 2b.

• ATP en fosfocreatine kunnen energie leveren die nodig is voor het aanspannen van onze spieren. ATP kan geleverd worden door anaerobe glycolyse, maar dit is niet erg effectief en wordt dus ook enkel in extreme situaties gebruikt. De voorkeur gaat dan ook uit naar het gebruik van glucose, lactaat, en vetzuren voor het maken van ATP.

• Vermoeidheid in spieren kan ontstaan door een tekort aan ATP, het stapelen van melkzuur en het opraken van glycogeen.

• Voor oxidatieve fosforylering is zuurstof nodig. Hiervoor zijn opname, levering en extractie van zuurstof van belang.

• Eccriene zweetklieren kunnen bijdragen aan temperatuurregulatie van het lichaam. Apocriene zweetklieren zijn hier niet toe in staat. De hoeveelheid NaCl van zweet neemt toe met de secretiesnelheid maar neemt af bij acclimatisatie aan warmte.

• Aerobe training verhoogt de maximale zuurstof levering door het plasmavolume en de cardiac output te verhogen. Daarnaast wordt zuurstof diffusie in spieren verhoogd, evenals het aantal mitochondria. Mitochondria gaan ook beter werken naarmate de hoeveelheid lichaamsbeweging toeneemt.

Medische Fysiologie - Omgevingsfysiologie - BulletPoints - Chapter 61

• Mensen kunnen zich aanpassen aan de barometrische druk en gravitatie tot een bepaald niveau, maar wanneer dit te hoog wordt zijn er hulpmiddelen nodig.

• Er zijn verschillende mogelijkheden om ons aan te passen aan onze omgeving. Deze aanpassingen variëren van het veranderen van kleding bij warm/koud weer tot het aanzetten van de airco als het binnen te warm wordt.

• Ook tijdens het diepzeeduiken, bergbeklimmen en in de luchtvaart worden we blootgesteld aan extreme situaties. Om ons hieraan aan te kunnen passen, hebben we hulpmiddelen nodig.

Medische Fysiologie - Veroudering - BulletPoints - Chapter 62

• De leeftijd van een organisme wordt beschreven als de lengte in tijd waarin een organisme heeft bestaan. Veroudering wordt omschreven als de progressieve verslechterende veranderingen, tijdens de volwassen periode van het leven, welke ten grondslag liggen aan verhoogde kwetsbaarheid en daarmee de overlevingskansen van het organisme verkleinen.

• Er wordt onderscheid gemaakt tussen biologische leeftijd en chronologische leeftijd.

• Tijdens het leven vinden er keer op keer mutaties plaats, wat leidt tot een accumulatie van mutaties naarmate men ouder wordt.

• Wanneer veroudering bestudeerd wordt aan de hand van een cross-sectional design zijn er twee nadelen: cohort effect (verschillende omgevingsfactoren) en selectieve mortaliteit. Veroudering kan ook bestudeerd worden met een longitudinaal design.

• Verouderingsgeassocieerde ziektes zijn ziektes waaraan je pas overlijdt op een bepaalde leeftijd. Deze ziektes kunnen in sommige gevallen wel al op jongere leeftijd ontstaan.

• Primaire veroudering heeft te maken met intrinsieke veranderingen en secundaire veroudering heeft te maken met omgevingsfactoren en ziektes.

• Drie cellulaire en moleculaire processen die bijdragen aan veroudering zijn:

  • schade door oxidatieve stress en andere factoren

  • onjuiste reparatie van schade

  • disregulatie van het aantal cellen

• Veroudering zorgt voor afname in lengte en afname van lichaamsgewicht, maar voor toename en herverdeling van vet.

• Veroudering zorgt voor een dunnere huid en een zwakker en stijver bewegingsapparaat.

• Gezonde oudere personen merken een afname in signaaltransductiesnelheid.

• In sommige personen neemt de glomerulaire filtratiesnelheid af naar mate men ouder wordt.

• Het hormonale en verteringsstelsel blijft redelijk goed functioneren bij veroudering.

• Beperking van inname in calorieën gaat veroudering tegen, en daarnaast kunnen genetische aanpassingen de levensduur verlengen.

Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach - Boron, Boulpaep - Oefenen

Oefenvragen (meerkeuze)

1. Waar vindt de eiwitsynthese plaats:

a. in het golgi-complex

b. in de mitochondriëen

c. in het ruw-endoplastmatisch reticulum

2. Energie wordt in het lichaam het meest efficiënt opgeslagen als?

a. koolhydraten

b. vetten

c. eiwitten

3. De hoogste productie van energie vindt plaats in?

a. golgi- complex

b. mitochondriëen

c. lysosomen

4. Hoe verloopt secundair actief transport over de celmembraan?

a. is niet mogelijk

b. verloopt via ander direct actief transport

c. verloopt gelijktijdig met passief transport

5. De rustpotentiaal van cellen hangt samen met de verdeling van kaliumionen binnen en buiten de cel en de intracellulaire concentratie af van:

a. negatief geladen eiwitten

b. natriumionen

c. calciumionen

6. Verandering van de pH van de extracellulaire vloeistof worden het snelst richting de normaal waarde gebracht door:

a. inspanning

b. de temperatuur

c. de ventilatie

7. De affiniteit van hemoglobine voor zuurstof stijgt als:

a. de H+ concentratie stijgt

b. de H+ concentratie daalt

c. stijging van de temperatuur

8. Wat is het Haldane-effect?

a. de bevordering van CO2 dissociatie door de oxygenatie van hemoglobine

b. de bevordering van CO2 opname door de oxygenatie van hemoglobine

c. de afname van CO2 dissociatie door de oxygenatie van hemoglobine

9. Het gemiddelde ademvolume van een volwassene is;

a. 400 mL

b. 500 mL

c. 600mL

10. Bij ouder worden neemt de:

a. RV en VC toe , de TLC neemt af en blijft de FRC gelijk

b. FRC toe, de RV, de VC af en blijft de TLC gelijk

c. RV en FRC toe, VC af en blijft de TLC gelijk

11. Welk deel van de bronchiaalboom is het meest gevoelig voor inklappen:

a. trachea

b. bronchoili

c. bronchi

12. Bij een oude man is er een compliantie van de longen. Door deze verhoogde compliantie kost uitademen:

a. meer energie dan normaal

b. minder energie dan normaal

c. compliantie heeft geen invloed op uitademen

13. Aan het begin van de inspiratie:

a. neemt de alveolaire druk af

b neemt de alveolaire druk toe

c. geen van bovenstaande

14. De wet van Laplace houdt in dat:

a. de spanning van de longblaasje recht evenredig is met de oppervlakte spanning van de blaasjes

b. de spanning van de longblaasjes is omgekeerd evenredig met de oppervlakte spanning van de blaasjes

c. de spanning van de longblaasjes is omgekeerd evenredig met de straal van de blaasjes

15. Na normaal extra uitademen bedraagt de ERV

a. +/- 600 mL

b. +/- 1200 mL

c. +/- 2400 mL

16. Bij gezonde volwassene in rust verloopt de uitademing:

a. passief door terugveren van de longen

b. actief door het middenrif

c. passief door rek van de borstkasspieren

17. Voor welke verandering is de ventilatie het meest gevoelig?

a. verandering van de PCO2

b. verandering van de temperatuur

c. verandering van de PO2

18. De vorming van nieuwe bloedcellen vindt plaats in?

a. de lever

b. het beenmerg

c. het ruggenmerg

19. Erytrocyten zijn cellen die:

a. ijzer vervoeren

b. zuurstof vervoeren

c. vocht vervoeren

20. B- lymfocyten produceren?

a. anti- lichamen

b. geactiveerde T-lymfocyten

c. basofiele lymfocyten

21. De hemostase is een opeenvolging van gebeurtenissen, wat is de juiste volgorde?

a. bloedstolling, vasoconstrictie, plaatjes aggregatie

b. bloedstolling, plaatjes aggregatie, vasoconstrictie

c. vasoconstrictie, plaatjes aggregatie, bloedstolling

22. In welk deel van het geleidingssysteem van het hart is de voortgeleidingsnselheid het laagst?

a. de Purkinje vezels

b. de SA-knoop

c. AV-knoop

23. Wat geeft het QRS-complex weer?

a. depolarisatie van de atria

b. depolarisatie van de ventrikels

c. repolarisatie van de ventrikels

24. Het Frank-Starling mechanisme houdt in dat de hartdebiet teoeneemt als:

a. het einddiastolisch volume (EDV) van de ventrikels toeneemt

b. het einddiastolisch volume (EDV) van de ventrikels afneemt

c. het einddiastolisch volume (EDV) van de ventrikels gelijk blijft

25. Een patiënt krijgt tijdens een behandeling bloed toegediend. Welke effect heeft de bloedtoediening op de ventriculaire voorbelasting?

a. de ventriculaire voorbelasting neemt toe

b. de ventriculaire voorbelasting neemt af

c. de ventriculaire voorbelasting blijft gelijk

26. Een tweede harttoon volgt op de T-top van het ECG, waardoor wordt deze tweede harttoon veroorzaakt?

a. atriumcontractie

b. het sluiten van de aorta- en pulmonaalklep

c. het sluiten van de SL-kleppen

27. De AV-kleppen sluiten:

a. als de druk in de ventrikels hoger wordt dan de druk in de atria

b. de druk in de atria hoger wordt dan de druk in de ventrikels

c. de druk in het rechter ventrikel even groot is als de druk in het linker ventrikel

28. De ventriculaire nabelasting (afterload) neemt af door:

a. arteriële dilatatie

b. veneuze dilatatie

c. veneuze constrictie

29. Een overwegend drukbelasting leidt tot (1) en een overwegend volume belasting leidt tot (2)

a. 1: hypertrofie , 2: constrictie

b. 1:hypertrofie, 2: dilatatie

c. 1: atrofie, 2; dilatatie

30. Het grootste deel van het bloed bevindt zich in?

a. de arteriën

b. hart

c. de venen

31. De cardiac output neemt af door?

a. veneuze vasodilatatie

b. veneuze vasoconstrictie

c. arteriële vasoconstrictie

32. Bij gering bloedverlies wordt ondanks de aanvankelijke vermindering in veneuze terugstroom, de bloeddruk al snel genormaliseerd doordat:

a. de perifere weerstand afneemt

b. de perifere weerstand toeneemt

c. geen van bovenstaande

33. In welk bloedvat is de stroomsterkte het laagst?

a. de aorta

b. de capillairen

c. de venen

34. In welke volgorde van hoog naar laag loopt de gemiddelde bloeddruk in het vaatstelsel

a. arteriën , arteriolen, venulen, venen, capilliaren

b. arteriolen, arteriën, venen, venulen, capilliaren

c. arteriën, arteriolen, capiliaren, venulen, venen

35. De hartcyclus bestaat uit een aantal fases. Welke fase volgt erop de isometrische contractiefase?

a. ejectie

b. atriumcontractie

c. isovolumetrische relaxatie

36. Welk deel heeft de laagste druk

a. de gemiddelde linker atriumdruk

b. de gemiddelde rechter atriumdruk

c. de gemiddelde aorta druk

37. Waar bevindt zich de mitraalklep?

a. tussen het rechter atrium en het rechter ventrikel

b. tussen het linker atrium en het linker ventrikel

c. tussen het rechter atrium en het linker ventrikel

38. Waardoor wordt de eerste harttoon veroorzaakt?

a. werveling van het bloed in de ventrikels en vibratie van de vetrikelwanden

b. werveling van het bloed in de atria en vibratie van de atriumwanden

c. werveling van het bloed in de ventrikels en vibratie van de atriumwanden

39. Als iemand tijdens sport veel zweet en weinig drinkt:

a. daalt zijn bloeddruk door een bloedvolume afname

b. stijgt de vasopressine concentratie in het bloed

c. stijgt zijn temperatuur

40. De glomerulaire filtratie snelheid (GFR) neemt toe bij?

a. vasoconstrictie van de afferente arteriolen

b. dilatatie van de afferente arteriolen

c. vasoconstrictie van de efferente arteriolen

41. Hoeveel liter water wordt er per dag gefiltreerd?

a. 150 L

b. 180 L

c. 200 L

42. Een druppel gaat via de niet naar de urine, hoe loopt zijn weg?

a. dunne opstijgende deel, dikke opstijgende deel, afdalende deel v/d lis van Henle, distale tubulus, verzamelbuis

b. dunne opstijgende deel, afdalende deel v/d lis van Henle, dikke opstijgende deel, distale tubulus, verzamelbuis

c. afdalende deel lis van Henle, dunne opstijgende deel, dikke opstijgende deel, distale tubulus, verzamelbuis

43. Als de filtratie snelheid van een stof X groter is dan de excretie van stof X is er:

a. een netto afgaven van stof X

b. een netto terugresoptie van stof X

c. behoud van stof X

44. Bij een kleine hoeveelheid vetweefsel is de leptine hoeveelheid?

a. laag

b. hoog

c. normaal

45. De intrinsic factor (IF) zorgt voor?

a. opname B12 in het ileum

b opname B6 in het ileum

c. opname B1 in het ileum

46. Welke bewegingen in de dunne darm zorgt voor een goede menging?

a. propulsievebewegingen

b. pendelbewegingen

c. segmentalecontracties

47. Welke bewegingen in de dunne darm zorgen niet voor resorptie van de spijsbrij?

a. rimpeling slijmvlies

b. darmvlokbewegingen

c. propulsievebewegingen

48. Vetoplosbare vitamenis zijn?

a. E,A,K,D

b. B, A,K,D

c. C,E,A,K,D

49. Bij koorts wordt:

a. de hypofyse setpoint verhoogd

b. de hypothalamus setpoint verhoogd

c. de medulla setpoint verhoogd

50. Rillen is een reflex:

a. waarbij warmte wordt geproduceerd

b. die ontstaat door koorts

c. die te oncontroleerbaar is

51. Van de energie die het lichaam produceert:

a. verlaat een deel het lichaam als potentiële energie

b. verlaat een deel het lichaam als kinetische energie

c. verlaat een deel het lichaam als vocht

52. Bij veroudering:

a. verandert het slaappatroon in kortere slaap periodes verdeeld over de nachtrust

b. verandert het slaappatroon in langere slaap periodes verdeeld over een etmaal

c. verandert het slaappatroon in korte slaap periodes verdeeld over een etmaal

53. Een kenmerk van veroudering is:

a. hypertrofie van het hart

b. atrofie van de hersenen

c. hypertrofie van de organen

54. Afname van de hart prestatie op hogere leeftijd wordt het beste waargenomen bij?

a. inspanning

b. tijdens rust

c. in slaap

55. necrose verschilt van apoptose omdat:

a. er geen sprake is van geprogrammeerde celdood

b er wel sprake is van geprogrammeerde celdood

c. geen van bovenstaande

56. Welke drie variabelen beïnvloeden de hartprestatie?

a. voorbelasting, nabelasting

b. voorbelasting, nabelasting, contractiliteit

c. nabelasting, contractiliteit

57. Wat is de voorbelasting (preload)?

a. de druk in de rechter hartkamer aan het einde van de diastole

b. de druk in de linker hartkamer aan het einde van de systole

c. de druk in de linker hartkamer aan het einde van de diastole

58. Wat is de nabelasting (afterload)?

a. de tegendruk die het uit de linker hartkamer gepompte bloed in de aorta ondervindt

b. de tegendruk die het uit de rechter atrium gepompte bloed in het ventrikel ondervindt

c. de tegendruk die het uit de linker atrium gepompte bloed in het ventrikel ondervindt

59. Wat zorgt ervoor dat de verschuiving van de dissociatie curve naar rechts gaat?

a. een stijging van de PCO2, stijging van de pH, stijging van de temperatuur

b. een stijging van de PCO2, daling van de pH, stijging van de temperatuur

c. een daling van de PCO2, daling van de pH, daling van de temperatuur

60. Waar bestaat het cytoskelet uit?

a. tubuline filamenten

b. actinefilamenten

c. zowel a als b

Antwoorden

60 oefenvragen met antwoordsluitel behorende bij het boek 'Medische Fysiologie' van Bouman, Bernard & Boddeke. Gebaseerd op de 2e druk uit 2008, ook bruikbaar bij andere (meer recente) drukken.