Samenvatting bij de 14e druk van Interne Geneeskunde van Van der Meer

Interne Geneeskunde - Wat houdt klinische epidemiologie in? - Chapter 1

Het wordt steeds belangrijker dat artsen hun handelen baseren op wetenschappelijk bewijs. Volgens evidence-based medicine moet elk medisch handelen gebaseerd worden op het huidige beste klinisch-epidemiologische onderzoek. Evidence-based medicine is het combineren van bewijzen uit onderzoeken en persoonlijke ervaringen.

In de geneeskunde heersen veel onzekerheden. Ook al is er een bepaald bewijs voor een behandeling, het is niet zeker dat dat bewijs voor een bepaalde patiënt ook geldt. Er is op meerdere punten in het medisch proces onzekerheid: bij de diagnose, het beloop en het effect van de behandeling. Om deze onzekerheid te kwantificeren worden kansen/waarschijnlijkheden gebruikt.

Onderzoek

Klinische epidemiologisch onderzoek kan op verschillende manieren worden onderverdeeld: voorspellend of causaal, experimenteel of observationeel, longitudinaal of transversaal en cohort of patiënt-controleonderzoek. Bij causaal onderzoek zijn confounders belangrijk terwijl dit bij voorspellend onderzoek niet aan de orde is. Bij experimenteel onderzoek bepaalt de onderzoeker welke blootstelling plaatsvindt terwijl bij observationeel onderzoek de onderzoeker hier geen invloed op heeft. Bij observationeel onderzoek is het moeilijk om een causaal verband te bewijzen. Bij transverzaal (cross-sectioneel) onderzoek worden determinant en uitkomst op hetzelfde moment vastgesteld. Bij longitudinaal onderzoek wordt de determinant gemeten voordat de uitkomst wordt gemeten. Ieder experimenteel onderzoek is dus longitudinaal. Observationeel onderzoek kan beiden zijn. Het verschil tussen cohort en patiënt-controle is de manier waarop de onderzoeksgroep wordt samengesteld. Bij cohortonderzoek hebben alle mensen een gemeenschappelijk kenmerk. Bij patiënt-controle onderzoek hebben alle mensen dezelfde aandoening en een groep zonder die aandoening. De frequentie van blootstelling onder die mensen wordt gemeten.

Meta-analyse is weer een totaal ander soort onderzoek. Een meta-analyse wordt gebruikt om gegevens uit verschillende onderzoeken kwantitatief samen te vatten. De nauwkeurigheid van een onderzoek is de mate waarin, als het onderzoek herhaalt wordt, dezelfde resultaten gevonden worden. Het zegt dus iets over de reproduceerbaarheid en niet over of de resultaten kloppen. De nauwkeurigheid kan weergegeven worden als een 95%-betrouwbaarheidsinterval. Bij 95% van de potentiele herhaling vallen de resultaten binnen dat interval. De nauwkeurigheid kan ook worden uitgedrukt in een p-waarde. De p-waarde geeft aan hoeveel kans er is dat de nulhypothese (geen effect) juist is. Als een p-waarde onder de 0,05 valt, kan er gezegd worden dat er een verband bestaat. Wanneer de nulwaarde (bij relatief risico is dit 1) buiten het 95% betrouwbaarheidsinterval zit, betekent het dat er een statistisch significant verband is. Het 95%-betrouwbaarheidsinterval geeft veel meer informatie dan een p-waarde. Het geeft namelijk aan tussen welke waarden de resultaten kunnen vallen.

Validiteit

Ook de validiteit zegt wat over de bruikbaarheid van de resultaten van het onderzoek. Er kan verschil gemaakt worden tussen interne en externe validiteit. De externe validiteit geeft de generaliseerbaarheid van het onderzoek aan. De interne validiteit is de mate waarin het gevonden effect ook het daadwerkelijke effect is. Bias tast de interne validiteit aan. Selectiebias treedt op wanneer het uitkiezen van proefpersonen niet onafhankelijk gebeurd van de determinant. Dit kan worden voorkomen door randomisatie. Een informatiebias is een fout in het waarnemen van de uitkomsten. Dit kan worden tegengegaan door blindering.

Een andere vorm van bias is confounding. Hierbij is er sprake van een derde variabele die samenhangt met de determinant. De confounder beïnvloedt de uitkomst. Confounding kan worden voorkomen door de onderzoeksgroep te beperken, er kan matching worden toegepast (de confounder is gelijk verdeeld over beide groepen) en er kan statistisch gecorrigeerd worden voor een confounder. Deze zaken zijn niet allemaal even belangrijk. Er bestaat een bepaalde hiërarchie: ten eerste komt de interne validiteit, daarna de nauwkeurigheid en daarna pas de generaliseerbaarheid.

Risico

In de klinische epidemiologie betekent risico de kans op het ontstaan van een ziekte. Om achter het risico te komen, moet men het vóórkomen van de ziekte weten. Hierbij zijn de incidentie (de nieuw ontstane gevallen) en de prevalentie (het aantal reeds bestaande gevallen) van belang. Incidentie kan gemeten worden uit de cumulatieve incidentie of uit het incidentiecijfers.

De cumulatieve incidentie is het aantal nieuwe gevallen in een bepaalde tijdsperiode gedeeld door het aantal personen at risk (ziektevrij) aan het begin van de periode. Het incidentiecijfer is het aantal nieuwe patiënten gedeeld door het aantal persoonsjaren van follow up. Dit is een getal tussen 0-1. Het incidentiecijfer is moeilijker te interpreteren dan de cumulatieve incidentie. De cumulatieve incidentie geeft namelijk direct het risico weer. Het is een getal boven 0.

Er zijn twee vormen van risico, namelijk het absolute en het relatieve risico. Het absolute risico is de kans op iets. Het wordt altijd over een bepaalde tijdsperiode aangegeven. Over een lange periode is de cumulatieve incidentie 1. De bekendste vormen van het aangeven van het absolute risico is de vijf- of tienjaarsoverleving.

Het relatieve risico is het risico van de ene groep tegenover de andere groep. De odds ratio is een benadering van het relatieve risico. Het is de verhouding in blootstelling tussen patiënten en controles. Het relatieve risico moet altijd in combinatie met het absolute risico worden beoordeeld. Als het relatief risico hoog is, maar het absoluut risico laag is, heeft het alsnog weinig waarde. Het risicoverschil geeft het verschil tussen twee absolute risico’s aan. De reciproke waarde van het risicoverschil is het numer needed to treat. De gezamenlijke invloed van meerdere factoren kan worden samengevat in een risicofunctie.

Diagnose

Diagnostische tests worden gebruikt in het diagnostisch proces. De sensitiviteit van die test is het deel ziekte mensen met een positieve test uitslag. De specificiteit is het deel gezonde mensen met een negatieve test. Uit deze twee waarden kan de voorspellende waarde van de test berekend worden. De positief voorspellende waarde is het deel zieke mensen van alle mensen met een positieve testuitslag. De negatief voorspellende waarde is het deel mensen zonder ziekte van alle mensen met een negatieve testuitslag.

Een diagnose wordt gesteld op basis van bepaalde bevindingen en diagnostische tests (leeftijd, geslacht, etc.). De sensitiviteit en specificiteit van een test zijn belangrijk bij het schatten van de waarde van de test. Er kan een ROC-curve gemaakt worden op het verband tussen de sensitiviteit en 1-specificiteit. Hoe groter het oppervlakte onder de curve hoe beter de voorspellende waarde.

Prognose

De prognose is de kans op een bepaalde uitkomst na een bepaalde periode, rekening gehouden met de karakteristieken van de ziekte en de prognostische indicators van die patiënt.

Interventie

Het doel van een interventie is het verkleinen van een bepaalde ziekte uitkomst (dood, functieverlies, etc.). Ook kan een interventie preventieve doeleinden hebben. De effectiviteit van een interventie is de bedoelde werking. Dit kan onderzocht worden door middel van experimenteel onderzoek. De veiligheid (bijwerkingen en onbedoelde effecten) kunnen met observationeel onderzoek worden onderzocht.

In een experimenteel onderzoek wordt het effect van een interventie in kwantitatieve termen uitgedrukt. Bij het meten van het effect krijgt de onderzoeker te maken met drie elementen: het beloop van de ziekte die per patiënt sterk varieert, meetfouten en het effect hangt ook af van het farmacologische effect. Om het verschil in beloop tussen patiënten zo weinig mogelijk invloed te laten hebben op de resultaten kan randomisatie gebruikt worden. Hierdoor zijn de interventiegroep en de controlegroep vergelijkbaar. Om waarnemingen subjectief te maken, wordt blindering toegepast.

Het fenomeen regressie naar het gemiddelde treedt op wanneer mensen met een hoge waarde geselecteerd worden en nog een keer gemeten worden structureel een lagere waarde hebben. Het fenomeen is gevolg van individuele variatie. Mensen die bij de eerste meting een hoge waarde hadden, hebben een grotere kans om bij de tweede meting een lagere waarde te hebben.

Door te randomiseren zijn de twee groepen vergelijkbaar. Toch kunnen er ondanks randomisatie toch per toeval verschillen zijn tussen de groepen. Blindering wordt toegepast ter voorkoming van informatiebias. Door een placebo in te stellen weet niemand welke interventie die persoon krijgt.

Er zijn verschillende mogelijkheden voor de opzet van een onderzoek. Ten eerste het klassieke design met twee parallelle groepen die met elkaar vergeleken worden. Een ander design is het cross-overdesign waarbij de interventie en de placebo in een willekeurige volgorde worden toegediend. Hierbij kan het carry-over effect optreden, waarbij het middel uit de eerste periode doorwerkt in de tweede periode. Daarom wordt er meestal een moment tussen de twee periodes niks gegeven. Het voordeel van cross-overstudies is dat er een vergelijking gemaakt kan worden binnen een patiëntgroep in plaats van tussen twee groepen. De n=1 trial bestaat uit verschillende medicatie(vormen) die aan één patiënt worden toegediend.

De doelmatigheid (efficiëntie) is de verhouding tussen kosten en gezondheidswinst. Het gaat hierbij om de doelmatigheid van een bepaalde interventie tegenover een andere. De doelmatigheid moet meegewogen worden in de beslissing van de arts.

De onbedoelde effecten en bijwerkingen kunnen in een observationele studie niet goed worden gemeten. Studies die wel de bijwerkingen kunnen oppikken zijn: vase report/patiëntserie, cohortonderzoek/follow-uponderzoek en patiënt-controle onderzoek.

Meta-analyse richt zich op het combineren van resultaten van meerdere onderzoeken waardoor het totale effect van de interventie kan worden bepaald. Dit wordt gebruikt bij het maken van richtlijnen. Bij het samenvoegen van resultaten moeten studies eerst op waarde geschat worden. Ook moet rekening gehouden worden met de grootte van de verschillende studies. Een probleem bij het samenvatten van alle resultaten is dat statistisch significante bevindingen eerder gepubliceerd worden dan niet significante uitslagen. Er treedt dan een publicatiebias op: het effect lijkt groter dat het daadwerkelijk is.

Interne Geneeskunde - Wat houdt klinische genetica in? - Chapter 4

Genetica bij kanker

Tumoren ontstaan door mutaties

Slechts een klein deel van alle tumoren is erfelijk. Wanneer een tumor echter erfelijk is, is de kans groot dat de patiënt een tumor ontwikkelt. Tumoren ontstaan – zowel erfelijk als verworven – door mutaties in genen. Er moeten een aantal opeenvolgende mutaties ontstaan voordat de cel een tumorcel wordt (zie afbeelding 4.9; dit is ook wel het ‘multiple hits’-principe). Een tumorcel moet echter een aantal eigenschappen hebben voor deze tumorgroei kan vertonen. Ten eerste moet de cel onafhankelijk en ongevoelig zijn voor externe groeibevorderende en groeiremmende signalen. Ten tweede moet de cel zowel apoptose vermijden als oneindig kunnen delen. Als laatste moet de cel vaatgroei in zijn omgeving stimuleren en in de omliggende weefsels infiltreren en metastaseren. Het enige zekere kenmerk van een maligne tumor is daarbij metastasering.

Mutaties kunnen ontstaan door blootstelling aan carcinogenen. Carcinogenen zijn externe invloeden die tot mutaties in het DNA kunnen leiden. Als de mutaties somatisch zijn, zijn ze niet erfelijk en kunnen ze niet worden doorgegeven aan het nageslacht. Als de mutaties in de kiembanen zitten (van sperma- of eicellen), zijn ze wel erfelijk. Van de erfelijke variant is vaak één gemuteerd allel voldoende om een tumor te ontwikkelen. Dezelfde mutatie kan interfamiliaire (tussen families) en intrafamiliaire (binnen de familie) variabiliteit vertonen. Oorzaken hiervoor zijn leeftijd, omgevingsfactoren, stochastische effecten (moment van ontstaan van de mutatie) en modifier genes (andere beïnvloedende gemuteerde genen).

Er zijn drie soorten genen die betrokken kunnen zijn bij erfelijke tumoren: oncogenen, tumorsuppressor genen en genfusie genen.

• Oncogenen coderen voor eiwitten die celdeling stimuleren. Eén enkele mutatie kan al verstrekkende gevolgen hebben, omdat dit kan leiden tot ongecontroleerde celdeling. Een proto-oncogen is het nog niet-gemuteerde gen.

• Tumorsuppressor genen remmen het ontstaan van kanker door het (zorgen voor het) juist uitvoeren van de celcyclus en de celdeling. Om kanker te veroorzaken, moeten beide allelen gemuteerd zijn.

• Genfusie genen ontstaan bij chromosoom translocatie tijdens chromosomale herschikking. Bijvoorbeeld de reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Hierbij bindt het BCR (breakpoint cluster region) met ABL (Abelson muizenleukemievirus homoloog) waardoor een tyrosinekinase geactiveerd wordt. Dit geeft aanleiding tot het ontstaan van chronische myeloïde leukemie (CML). Het chromosoom met een 9;22-translocatie wordt ook wel het Philadelphia-chromosoom genoemd.

Diagnostiek en preventie

Sequentieanalyse is belangrijk bij het bepalen van de nucleotide volgorde, waarmee puntmutaties kunnen worden aangetoond. De klinische betekenis is afhankelijk van de penetrantie van het ziektebeeld: welk percentage van de mensen met de mutatie daadwerkelijk de ziekte ontwikkelt.

Bij aandoeningen waarbij de mutatie zeker ziekte veroorzaakt, is een preventieve maatregel bijna onvermijdelijk. Bij aandoeningen waarbij de penetrantie echter niet volledig is, is preventie lastiger. Bijvoorbeeld bij een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen (BReast CAncer gene), waarbij preventief de borst kan worden geamputeerd, maar er geen zekerheid bestaat vooraf of iemand met een gemuteerd BRCA-gen daadwerkelijk borstkanker ontwikkelt.

Hemochromatose is een ijzerstapelingsziekte en dit kan erfelijk zijn. Dit kan komen door twee recessieve mutaties tegelijk in het HFE-gen op chromosoom 6. De mutaties kunnen homozygoot of heterozygoot zijn. De ernst van de ijzerstapeling heeft echter een grote interpersoonlijke variatie. Omgevingsfactoren als het ijzergehalte in het dieet en alcoholgebruik hebben invloed. Daarnaast hebben ook modifier genes invloed. Dit maakt preventie moeilijk.

Interne Geneeskunde - Wat houdt de pathologie van het immuunsysteem in? - Chapter 5

De cellen van het immuunsysteem zijn de B-lymfocyt, de T-lymfocyt (CD4 reguleert andere cellen, CD8 is cytotoxisch), de NK (natural killer) cel (cytotoxisch), de macrofaag en monocyt, de granulocyten en de dendritische cellen (zie tabel 5.1). Deze cellen ontstaan uit pluripotente stamcellen in het beenmerg. Het immuunsysteem heeft ook humorale componenten, dit zijn antistoffen, het complementsysteem en cytokinen.

Het immuunsysteem is te onderscheiden in een specifieke en een aspecifieke component. De cellen van het specifieke immuunsysteem richten zich op één micro-organisme (na de activatie door het lichaamsvreemde antigeen), de cellen van het aspecifieke immuunsysteem tegen allerlei verschillende micro-organismen (niet specifiek gericht tegen een bepaalde verwekker). De twee onderdelen werken geïntegreerd samen: eerst komt het aspecifieke immuunsysteem snel op gang terwijl het specifieke immuunsysteem wat later (na ongeveer 4-5 dagen) optimaal functioneert.

Immunopathologie is de leer van pathologie van het immuunsysteem. Normaal gesproken reageren beide systemen niet tegen lichaamseigen bestanddelen. Een slecht functionerend immuunsysteem geeft een verhoogde kans op infecties, maar ook op maligniteiten.

Begrippen

CD-markers (clusters of designation-markers)

Lymfocyten hebben membraaneiwitten die communicatie met de ‘buitenwereld’ mogelijk maken. Het eiwit kan een interactie aangaan met andere cellen of stoffen. Lymfocyten hebben membraaneiwitten met een CD-nummer. Verschillende (sub)typen lymfocyten hebben dezelfde CD-membraan eiwitten en kunnen aan de hand hiervan herkend worden. De CD-membraan eiwitten worden CD-markers genoemd (zie tabel 5.5).

Major Histocompatability Complex (MHC)/Human Leukocyt Antigens

MHC (ook wel HLA) moleculen zitten op alle kernhoudende lichaamscellen en op bloedplaatjes. De functie van MHC moleculen is het presenteren van antigenen aan T-lymfocyt antigeen receptoren. Er zijn twee klassen MHC-moleculen: MHC-klasse-I moleculen en MHC-klasse-II moleculen. Op beide chromosomen 6 liggen een HLA-A, een HLA-B en een HLA-C gen (6 genen in totaal dus) die coderen voor MHC-klasse-I moleculen. Er zijn vele allelen voor de genen, waardoor een individu vaak zes verschillende MHC-klasse-I moleculen heeft op het celmembraan. Hetzelfde geldt voor de MHC-klasse-II moleculen, maar de genen die hiervoor coderen heten echter anders: HLA-DR, HLA-DP en HLA-DQ.

MHC-klasse-I moleculen zitten op alle kernhoudende cellen, terwijl MHC-klasse-II moleculen voornamelijk op leukocyten zitten. MHC-moleculen presenteren antigenen aan T-lymfocyten. Op MHC-klasse-I moleculen worden eiwitten die intracellulair zijn afgebroken (bijv. fragmenten van virussen) aan CD8 cytotoxische T-lymfocyten gepresenteerd, terwijl op MHC-klasse-II moleculen eiwitten worden gepresenteerd die oorspronkelijk van extracellulair komen (bijv. bacteriefragmenten) aan CD4 T-helpercellen.

Elke cel kan geïnfecteerd worden door een virus, dus alle cellen bevatten MHC-klasse-I moleculen. De antigenen die in MHC-klasse-II moleculen worden gepresenteerd, worden uit lysosomen gehaald. Dit zijn bijvoorbeeld delen van extracellulaire micro-organismen die door fagocytose zijn opgenomen. MHC-klasse-II moleculen zitten dus alleen op fagocyterende cellen zoals de B-lymfocyt, de macrofaag en de dendritische cel. Bepaalde ziekten zijn geassocieerd met bepaalde HLA-allelen. De ziekte van Bechterew is bijvoorbeeld geassocieerd met HLA-B27.

Cytokinen en chemokinen

Cytokinen kunnen door allerlei cellen gemaakt worden en binden ook aan allerlei cellen. De cellen van het immuunsysteem communiceren met elkaar met behulp van interleukinen (IL-).

Chemokinen zijn chemotactische stoffen en deze reguleren interacties tussen leukocyten en endotheel, waarnaast ze op basis van een chemische gradiënt leukocyten aantrekken. Chemokinen worden ingedeeld in vier groepen: CC, CXC, C en CX3C.

Het verworven afweersysteem

Het humorale specifieke immuunsysteem bestaat uit antistoffen, terwijl het cellulaire deel uit de B-, T-lymfocyt en de NK-cel bestaat. Antistoffen worden geproduceerd door plasmacellen en dit zijn gedifferentieerde B-lymfocyten. Een antistof bestaat uit twee zware ketens en twee lichte ketens. De C-terminale helft van de zware ketens is het Fc-fragment. De N-terminale helft van de zware en lichte ketens samen is het Fab-fragment (fragment-antigen binding). Het Fc fragment is constant en is het effector-deel, zoals voor complementactivatie en de binding aan fagocyten, die vervolgens overgaan tot fagocytose. Het Fab fragment is de bindingsplaats voor het antigeen en de volgorde van de aminozuren varieert sterk. Het variabele deel van de antistof is de N-terminale helft van zowel de zware als de lichte ketens. Het constante deel is de C-terminale helft van de lichte ketens en driekwart van het C-terminale deel van de zware ketens. Het constante deel van de zware ketens kan worden ingedeeld in vijf isotypen: IgM, IgD, IgG, IgE en IgA. De lichte ketens kunnen worden verdeeld in kappa en lambda klassen. IgM is een pentameer en heeft tien bindingsplaatsen voor antigeen. De andere antistoffen hebben twee bindingsplaatsen. IgA kan ook meerdere bindingsplaatsen hebben.

Er zijn verschillende soorten lymfocyten, maar ze worden grof onderscheiden in B-lymfocyten en T-lymfocyten. De B-lymfoctyten maken antistoffen, oftewel immunoglobulinen. De immunologische specificiteit ontstaat door genherschikking van een aantal gensegmenten: V, D en J. Elk segment codeert voor het variabele deel van het immunoglobuline. De zware keten heeft alle drie de gensegmenten, de lichte keten alleen de V en J segmenten. De verschillende combinaties van deze segmenten zorgen voor de grote variabiliteit van de antistoffen. Daarnaast is de recombinatie van de segmenten ook onnauwkeurig wat de variabiliteit nog vergroot. Na de genherschikking zal de B-cel nog maar één antistof maken. Na het tot expressie brengen van membraan-gebonden antistof komen de B-cellen in het secundaire lymfoïde weefsel in een ruststadium (naïeve B-cellen) tot ze eventueel geactiveerd worden door een passend antigeen. Wanneer ze niet geactiveerd worden, gaan ze dood.

De T-lymfocyten reguleren de immuunrespons. De ontwikkeling lijkt op die van de B-cel, maar vindt plaats in de thymus, terwijl de B-cel zich ontwikkelt in het beenmerg.

De T-lymfocyt heeft een T-celreceptor (TCR). Deze bestaat uit de TCR-alfa en TCR-bèta ketens. Deze ketens hebben beide een constant en een variabel deel. Ook de T-lymfocyt heeft gensegmenten die recombineren. De twee ketens komen samen met het CD3-complex en vormen zo de TCR. De TCR heeft affiniteit voor MHC-moleculen, maar deze affiniteit varieert per cel en per haplotype MHC. Alleen de T-cellen met een TCR die een intermediaire affiniteit heeft voor MHC-moleculen overleven: een te sterke affiniteit en een te lage affiniteit leiden tot apoptose. Affiniteit voor MHC-klasse-I moleculen maakt de T-cel CD8 positief. Affiniteit voor MHC-klasse-II moleculen maakt de cel CD4 positief.

Na contact met antigeen wordt de lymfocyt gestimuleerd tot klonale proliferatie: de cel gaat zich zeer vaak delen. T-cellen hebben twee signalen nodig om geactiveerd en gestimuleerd te worden. Het eerste signaal is herkenning door TCR van het antigeen gebonden aan MHC. Het tweede signaal is costimulatie via membraanmoleculen op de antigeenpresenterende cel (APC). Het sterkste costimulatoire signaal is de binding van CD80 op de APC met CD28 op de T-cel. Dit laatste signaal zorgt ervoor dat de T-cel alleen door APC’s geactiveerd kan worden. Er zijn verschillende soorten T-cellen: T-helpercellen (CD4 positief), cytotoxische T-cellen (CD8 positief) en regulatoire T-cellen (CD4 en CD25 positief). Activatie van T-helpercellen door APC’s leidt tot klonale proliferatie en effectorfuncties. Deze effectorfuncties zijn stimulatie en activatie van andere lymfocyten, remming van andere lymfocyten en de productie van cytokinen. Cytokinen die geproduceerd worden, zijn stimulatoren van de hemopoëse, pro-inflammatoire cytokinen en pro-inflammatoire cytokinen die de deling van andere celtypen remmen.

B-cellen worden geactiveerd door twee signalen. Ten eerste bindt het antigeen aan het membraangebonden IgM, ten tweede is er interactie van CD40 op de B-cel met het CD40-ligand (CD40L) op de geactiveerde T-cel. Deze twee signalen samen activeren de B-cel tot proliferatie en differentiatie tot plasmacel. Ook dit is onder invloed van cytokinen van de T-helper cellen. Door bepaalde cytokinen verandert de B-cel het isotype van de uitgescheiden antistoffen (‘isotype switching’), waarbij het variabele deel gelijk blijft, maar het constante gedeelte verandert. Ook ontstaan er in hoge mate puntmutaties tijdens het delen van de B-cel in de DNA-sequentie die codeert voor de lichte keten van het immunoglobuline, waardoor er een hogere affiniteit ontstaat voor het antigeen. De verandering van B-cel naar plasmacel ontstaat door alternatieve splicing van het mRNA, waardoor het transmembrane deel van het immunoglobuline niet meer wordt gemaakt en het kan worden uitgescheiden.

Casus: patiënte met transfusiereactie

Een vrouw van 40 jaar wordt gediagnostiseerd met de aandoening common variable immunodeficiency. Ze wordt behandeld met intraveneus immunoglobuline 400 mg per kg, om haar te beschermen tegen infecties. Tijdens het inlopen van het infuus wordt de vrouw dyspnoeïsch, waardoor het infuus moet worden gestopt. Mevrouw heeft IgE antistoffen tegen IgA gemaakt, waardoor deze binden aan IgA sporen in het immunoglobuline preparaat. De binding leidt tot basofielen- en mestcellenactivatie in de longen waardoor mevrouw dyspnoeïsch werd. Om dit op te lossen werd mevrouw eerst een aantal keren subcutaan ingespoten met immunoglobulinen. Na een aantal maanden werd de intraveneuze toediening heel voorzichtig met lage infuussnelheid gegeven. Er ontstonden geen bijwerkingen.

Reacties tegen soorteigen lichaamsvreemde antistoffen

Bloed bevat verschillende potentiële antigenen. Allotypische varianten van membraaneiwitten op erytrocyten, leukocyten en trombocyten vormen de bloedgroepen. Ook plasma-eiwitten en MHC-moleculen hebben allotypische varianten. Dit geheel kan transfusiereacties veroorzaken. Het AB0- en het resussysteem zijn de belangrijkste bloedgroepensystemen. Bloedgroepen in het AB0-systeem (spreek uit ‘a, b, nul-systeem’) verschillen in de suikergroep op de H-substantie: de genen die coderen voor een suikertransferase dat de suikergroepen aan de H-substantie bindt, hebben verschillende allelen. Dit geeft de verschillen in bloedgroepen. Bloedgroep 0 heeft geen transferase en dus geen suiker op de H-substantie. Bloedgroep A heeft N-acetylgalactosamine op de H-substantie. Bloedgroep B heeft D-galactose op de H-substantie. De transfusiereactie ontstaat doordat antistoffen van de patiënt binden aan de getransfundeerde cellen van de donor, waarna complement en fagocyten worden geactiveerd. Bij immunodeficiënte patiënten kan het transplantaat van de donor een immuunreactie tegen de patiënt veroorzaken (graft-versus-host).

In de zwangerschap kan bloed van de foetus in de circulatie van de moeder terecht komen. Moeder en kind zijn genetisch niet identiek, waardoor de moeder antistoffen tegen het bloed van het kind maakt. IgG isotype antistoffen kunnen de placenta passeren en de foetus aanvallen, in het bijzonder erytrocyten (hemolyse), trombocyten en neutrofiele granulocyten.

Een groot gevaar bij orgaantransplantatie is het afstoten van het transplantaat door de patiënt. Dit komt door immuunreacties tegen de alloantigenen op het transplantaat. De alloantigenen zijn voornamelijk van de MHC-moleculen en het AB0-bloedgroepensysteem. Het succes van een transplantatie is afhankelijk van de overeenkomsten in allotype tussen ontvanger en donor. Voor de transplantatie moeten ontvanger en donor MHC- en AB0-getypeerd worden. In Europees verband wordt er gekeken naar de meest geschikte ontvanger bij elk orgaan. Deze ontvanger heeft het meest identieke MHC-fenotype. Vanaf de dag van de transplantatie worden immunosuppressieve middelen toegediend. Dit zijn corticosteroïden, een calcineurineremmer (ciclosporine of tacrolimus) en mycofenolaatmofetil. Ook worden er profylactisch kortdurend CD25 monoklonale antistoffen gegeven.

Een hyperacute afstoting ontstaat vaak doordat antistoffen binden aan de MHC-klasse-I moleculen of aan monocyten- of endotheelantigenen van het transplantaat. Bij acute afstoting is er een cytotoxische T-cel reactie tegen de MHC-moleculen op het transplantaat. Dit kan goed behandeld worden met immunosuppressiva. Chronische afstotingsreacties ontstaan mogelijk door allo-immuunreacties zoals het bovenstaande, maar ook door een vertraagde initiële transplantaatfunctie (koude-ischemietijd), hypertensie, hyperlipidemie, cytomegalovirusinfectie en toxiciteit van de immunosuppressiva.

Beenmergtransplantaties zijn speciaal. Bij autologe transplantaties wordt bij de patiënt het eigen beenmerg verwijderd, waarna het wordt gedestrueerd met chemotherapie/bestraling. Vervolgens wordt het beenmerg dat eruit gehaald is, teruggeplaatst. Bij een allogene transplantaties wordt het beenmerg van een donor in de patiënt ingebracht voor de behandeling van maligniteiten, aplastische anemie of erfelijke ziekten. Een complicatie van allogene transplantaties is het ontstaan van graft-versus-host-disease. De immuuncompetente lymfocyten van het donor beenmerg vallen antigenen van de ontvanger aan. Het risico op deze ziekte wordt verminderd door T-lymfocyten uit het transplantaat te verwijderen, maar de kans op het aanslaan van het transplantaat wordt hierdoor verminderd. Enige mate van graft-versus-host-disease wordt als gunstig gezien, omdat er dan ook een therapeutisch effect is op de ziekte.

Immuuntherapie voor behandeling van ziekten

Immuuntherapie is een vorm van therapie waarbij gebruik wordt gemaakt van het immuunsysteem. Voorbeelden zijn de toediening van cytokinen of monoklonale antistoffen, maar er kunnen bijvoorbeeld ook specifieke cytotoxische T-cellen worden toegediend.

TNF-alfablokkers worden bijvoorbeeld gebruikt bij reumatoïde artritis. Momenteel wordt ook onderzoek gedaan naar de toepassing van cytokineremmers bij sepsis en de ziekte van Crohn. Recombinant-cytokinen worden geproduceerd met behulp van moleculair-biologische technieken. Een cytokine induceert ook bijwerkingen. Van sommige cytokinen kunnen te hoge doseringen het vascular leak syndroom veroorzaken. De cytokine zet mononucleaire leukocyten aan tot het vrijmaken van andere cytokinen, die op hun beurt weer neutrofielen en NK-cellen activeren. Deze cellen hechten aan het endotheel en beschadigen dit. Er ontstaat een verhoogde vasopermeabiliteit, waardoor interstitieel oedeem, gewichtstoename, daling van het plasma-albumine en vasodilatatie ontstaan. Hierdoor kan de bloeddruk wegvallen en kan er multiple organ failure (MOF) ontstaan. Vascular leak syndroom kan ongedaan maken door het staken van de toediening van het cytokine.

Monoklonale antistoffen zijn het product van één kloon van B-lymfocyten. De antistoffen hebben identieke antigeenbindingsplaatsen. Ze worden geproduceerd met behulp van hybridomatechniek. Een hybridoma is een cel die ontstaat uit de versmelting van twee andere cellen, een maligne cel (muizen-plasmacytoomcel) en een B-cel (van muizen geïmmuniseerd met het antigeen waartegen een antistof opgewekt moet worden). Een hybridoma kan in vitro groeien en delen en vele dezelfde antistoffen produceren. Het nadeel van deze muizen antistoffen is dat er een immuunreactie door de patiënt opgewekt kan worden tegen de muizen antistoffen. De oplossing hiervoor is het humaniseren van de muizen monoklonale antistoffen. Dit wordt gedaan door middel van moleculair-biologische technieken waarbij de constante gebieden van de muizen antistof worden vervangen door humane immunoglobulinen.

Voorbeelden:

• OKT3: immuunsuppresivum, tegen CD3 molecuul op T-lymfocyt bij afstoting van orgaantransplantaten.

• Campath-1: immuunsuppresivum, tegen CD52 op alle witte bloedcellen bij leukemie en lymfoom.

• Anti-TNF: neutraliseert activiteit van TNF bij rheumatoïde artritis, ziekte van Bechterew en Crohn.

• Anti-CD11/CD18: voorkomt adhesie van neutrofielen aan het endotheel bij ischemieperfusie en ontstekingen.

• Anti-IL-6: remt IL-6 bij ziekte van Kahler. IL-6 is bij de ziekte van Kahler een belangrijke groeifactor voor de maligne plasmacellen.

• Anti-gp-IIa/IIIb: plaatjesremmer bij onder andere instabiele angina pectoris.

• Anti-CD20: vernietigt CD20-positieve cellen bij de behandeling van sommige non-hodgkinlymfomen.

Interne Geneeskunde - Wat houden infectieziekten in? - Chapter 6

Infectieziekten zijn ziekten veroorzaakt door levende micro-organismen. Huid en slijmvliezen vormen het belangrijkste verdedigingsmechanisme tegen het binnendringen van micro-organismen. Het begrip pathogeniciteit is het vermogen van een micro-organisme te concurreren met de omgevende microflora, weefsel te beschadigen en verdedigingsmechanismen van de gastheer te doorbreken. Opportunistische infecties zijn infecties die ontstaan door micro-organismen die weinig pathogeen zijn maar door verminderde afweer van de persoon toch een infectie kunnen veroorzaken.

Hoe werkt antimicrobiële therapie?

Antimicrobiële therapie is gericht tegen micro-organismen en is een causale therapie. Om antimicrobiële therapie in te stellen moet men de verwekker kennen of vermoeden.

De interactie tussen pathogene en commensale micro-organismen kunnen worden omschreven als kolonisatie en kolonisatieresistentie. Kolonisatieresistentie is het vermogen van commensale micro-organismen om kolonisatie met andere, meestal potentieel pathogene micro-organismen, tegen te gaan. Denk bijvoorbeeld aan het microbiologisch evenwicht in de colon. Dit ontstaat waarschijnlijk door competitie om nutriënten. Met antibiotica kan het hele microbiotische evenwicht verstoord worden.

De criteria voor de keuze van een antimicrobieel middel zijn de volgende:

• Actief tegen de vermoede verwekker

• Goed doordringen op de plaats van infectie

• Weinig toxisch

• Weinig aanleiding geven tot het verschijnen van resistente micro-organismen bij patiënten en in zijn omgeving

• Op de gewenste wijze kan worden toegediend

• Het goedkoopst is

Het verbreden van het spectrum vergroot de kans op het verschijnen van resistente micro-organismen. Ook kunnen combinaties antagonistisch werken. Ook is het dan moeilijk om te bedenken welk middel voor bijwerkingen verantwoordelijk is. Het heeft maar in een paar gevallen zin om middelen te combineren, namelijk bij:

• Synergisme. Voorbeelden zijn combinatie van penicilline en aminoglycoside bij infecties door enterokokken., trimethoprim en sulfamethoxazol, amfotericine B en 5-fluxytosine.

• Het voorkomen van resistentie bij de verwekker van een infectie. Resistentie kan het gevolg zijn van de antimicrobiële therapie of de eigenschap van de bacterie.

• Ernstige infecties worden vaak breed behandeld zodat de bacterie zich gegarandeerd niet verspreidt. Het middel wordt toegediend voordat de verwekker bekend is.

• Menginjecties. Voorbeelden zijn aërobe en anaërobe mengflora in een intra-abdominaal of pulmonaal abces.

Als het goede middel wordt gegeven, is er binnen 1-3 dagen al effect waar te nemen. Als het behandelingsresultaat niet in overeenstemming is met de verwachting moet er naar de oorzaak gezocht worden en niet meteen een ander antibioticum worden gegeven. Punten die op dat moment moeten worden overwogen zijn:

• Duur van de behandeling is te kort geweest voor een klinisch effect

• De klinische of microbiologische diagnose is onjuist

• De therapie is onjuist, dus verkeerde antibiotica of de infectie wordt onvoldoende bereikt doordat de dosis te laag is, de resorptie na orale toediening slecht, de infectiehaard moeilijk bereikbaar als gevolg van vascularisatiestoornissen, abces of empyeem, corpus alienum of infectie in moeilijk bereikbaar compartiment.

Koorts

Koorts is een toestand waarbij de lichaamstemperatuur is verhoogd door een verhoging van de setpoint voor lichaamstemperatuur in de hypothalamus. Hyperthermie is de toestand waarbij de temperatuur is verhoogd zonder een verhoogd setpoint in de hypothalamus.

Koorts ontstaat doordat exogene pyrogenen (bijv. bacteriële antigenen) cellen van het mononucleaire fagocytensysteem en andere cellen als lymfocyten en natural-killercellen stimuleren tot de secretie van endogene pyrogenen. De belangrijkste endogene pyrogenen zijn de cytokinen interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6) en tumornecrosisfactor (TNF). Dit zijn eiwitten die in staat zijn prostaglandinesynthese in de area preoptica van de hypothalamus aan te zetten. Verder stimuleren deze eiwitten de productie van de acutefase-eiwitten in de lever (Zoals C-reactive protein, fibrinogeen en complementfactoren) en ze verhogen de functionaliteit van T- en B lymfocyten en granulocyten.

De registratie van koorts is van klinisch belang omdat elke soort ziekte een verschillende soort koorts heeft. Zo is er bijvoorbeeld pel-ebstein-koorts bij de ziekte van Hodgkin.

Febris e causa ignota oftewel febris e.c.i. is koorts die minstens 3 weken bestaat en er na één week intensief onderzoek in het ziekenhuis geen oorzaak wordt gevonden. Bij diagnostiek moet men zich behalve door het koortstype ook door begeleidende verschijnselen laten leiden. Vaak is er nog sprake van een infectie, neoplasma, of een niet-infectieuze inflammatoire ziekte.

Auto-inflammatoire ziekten zijn zeldzame ziekten waarbij chronische ontstekingsreacties optreden, meestal door een stimulus uit de buitenwereld. Er is bij deze ziekten een te sterke productie van pro-inflammatoire cytokinen of onvoldoende productie van remmers van de ontstekingsreactie. Er is geen sprake van een auto-immuunziekte, want er is geen sprake van autoagressieve T-lymfocyten of antistoffen.

De familiaire Middellandse Zeekoorts (FMF), de ziekte van Behcet, Hyper-IgD–syndroom (HIDS) en TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) zijn familiair of geografisch bepaald. FMF, HIDS en TRAPS worden gekenmerkt door aanvallen van koorts, gelokaliseerde ontsteking en acutefasereactie.

De aanvallen bij auto-inflammatoire syndromen gaan gepaard met een acutefasereactie (stijging van CRP en leukocytose).

Als therapie werken NSAID’s en steroïden over het algemeen onvoldoende. FMF wordt behandeld met colchicine. De meeste auto-inflammatoire syndromen reageren zeer goed op subcutane toediening van anakinra. Dit is een recombinante IL-1-receptorantagonist. De belangrijkste complicatie bij auto-inflammatoire syndromen is amyloïdose.

Sepsis

Sepsis is een ernstig klinisch ziektebeeld waarbij de bloedbaan geïnfecteerd is met bacteriën of schimmels. Tegenwoordig wordt sepsis gedefinieerd als door een infectie veroorzaakt systemisch inflammatoire-responssyndroom (SIRS) gekenmerkt door minimaal 2 van de onderstaande verschijnselen:

• Koorts ( temperatuur >38,3) of ondertemperatuur (<36C)

• Hartfrequentie >90/min

• Tachtpnoe (ademfrequentie > 20/min)

• Leukocytengehalte >12 x 10⁹/l of <4 x 10⁹/l of in de differentiatie > 10⁵ staafvormige granulocyten

Bij ernstige sepsis is er ook sprake van orgaanfalen. Dit uit zich in verwardheid, acute oligurie (<0,5 ml/kg/uur) of tekenen van ARDS (acute respiratory distress syndroom). Bij een septische shock is er ook sprake van hypotensie ondanks adequate toediening van intraveneus vocht.

Bij sepsis moet de primaire infectiehaard onderzocht worden en men moet altijd bedacht zijn op strooihaarden. Dit laatste is vooral een eigenschap van grampositieve kokken, vooral staphylococcus aureus en streptokokken en salmonellae.

De kernmerken van sepsis kunnen ook gevonden worden zonder dat micro-organismen in de bloedbaan zijn, bij intra-abdominale abcessen, pancreatitis, ernstig trauma en brandwonden. Deze ziektebeelden leiden tot dezelfde soort cytokinemie als klassieke bacteriële sepsis.

Alle pathogene bacteriën kunnen sepsis veroorzaken. Sommige omstandigheden maken het waarschijnlijk dat het een bepaalde verwekker is:

• Patiënt komt van huis: staphylococcus aureus, streptokokken, meningokokken en escherichia coli

• Patiënt komt uit het ziekenhuis: E. coli en Gram-negatieve bacteriën

• Bij ernstige huidinfecties moet men rekening houden met community acquired meticillineresistente stafylokokken (c-MRSA) die een exotoxine, het panton-valentineleukocidine, produceren. Vanuit urinewegen zie je vooral E. coli en andere aerobe Gram-negatieve staven als verwekkers. Vanuit de galwegen zie je vooral Gram-negatieve staven en streptokokken (enterokokken), vanuit de darm en de vrouwelijke inwendige genitalia vooral aerobe en anaerobe Gram-negatieve staven en streptokokken. Bij buiksymptomatologie komt salmonella-sepsis vaak voor en vanuit de luchtwegen vooral pneumokokken.

• Strooihaarden zie je vooral bij staphylococcus aureus en salmonellae

• Als de patiënt net met antibiotica is behandeld, kan de patiënt gekoloniseerd geraakt zijn met micro-organismen die resistent zijn tegen deze antibiotica. Nu moet je ook met andere verwekkers rekening houden.

• Komt de patiënt uit het buitenland, denk dan aan MRSA.

Meestal begint sepsis acuut met rillingen, koorts en algemene klachten van slechte eetlust, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijnen. Vooral bij artralgieën (gewrichtspijnen) bij wat langer bestaande koorts en weinig lokale afwijkingen moet je gaan denken aan sepsis. De patiënt ligt vaak in bed met verlaagd bewustzijn en verwardheid, eventueel met een koortsdelier. De ademhaling is versneld en de pols is snel en soms zwak. Soms vindt men een vergrote lever en milt. Bij infectie door Gram-positieve micro-organismen worden er vaak huidafwijkingen gezien, de strooihaarden. Bij Gram-negatieve micro-organismen komt men op het spoor van sepsis als bij de ernstig zieke patiënt drukpijn in de galblaasstreek voorkomt, wat wijst op een cholecystitis, of als men drukpijn of palpabele afwijkingen links onder in de buik vindt, door bijvoorbeeld een diverticulitis.

Oudere mensen, mensen met corticosteroïdgebruik en mensen met nierinsufficiëntie kunnen vaak een vertekend beeld geven van sepsis. Kenmerkend voor pseudomonas-sepsis zijn necrotiserende, door bloeding blauwzwarte huidinfiltraten en blaren.

Het bewijs van sepsis is alleen te leveren door een positieve bloedkweek. Meestal is de bezinkingssnelheid verhoogd, een leukocytose met linksverschuiving en vaak een trombocytopenie.

Als therapie geeft men de voorkeur aan bactericide middelen. De duur van de behandeling hangt af van de snelheid van sterilisatie van de bloedbaan. Dit duurt meestal enkele uren tot dagen. Voor de eliminatie van de porte d’entrée en de behandeling van eventuele strooihaarden neemt meestal enkele weken in beslag.

Toxischeshocksyndroom (tamponziekte en streptokokken-toxischeshocksyndroom)

De ziekte wordt veroorzaakt door een exotoxine van staphylococcus aureus. Een soortgelijk beeld kan door hemolytische streptokokken worden veroorzaakt. Meestal is er ook sprake van sepsis. Bij het stafylokokken-toxischeshocksyndroom is de bloedkweek in de regel steriel. Vaak is de streptokokkeninfectie geassocieerd met necrotiserende fasciitis.

De besmetting loopt het vaakst via de vagina door sterkabsorberende tampons, maar ook huidinfecties, bijholten of de long kunnen de primaire focus zijn. Waarschijnlijk stimuleert het toxine macrofagen en lymfocyten tot een productie van cytokinen zoals IL-1 en tumornecrosisfactor, waardoor de sepsissymptomen tot stand komen.

De incubatietijd bedraagt enkele uren tot dagen.

De meeste patiënten zijn menstruerende vrouwen. Er is vaak koorts, een diffuus erytheem, vooral op de handpalmen en voetzolen, en er is hypotensie aanwezig. De Centers for Disease Control (CDC) in Atlanta hebben criteria opgesteld waaraan er 3 moeten voldoen:

1. Gastro-intestinale verschijnselen (braken, diarree)

2. Spiersymptomen (myalgie of een tweemaal verhoogde CK in het serum)

3. Exantheem en enantheem (mond, vagina, conjunctiva)

4. Nierfunctiestoornis, steriele leukocyturie

5. Leverbiochemiestoornissen

6. Desoriëntatie of bewustzijnsveranderingen.

Andere infectieziekten dienen te worden uitgesloten.

Het afnemen van kweken uit de vagina en andere verdachte plaatsten is aangewezen. Een gekweekte stafylokok kan op de productie van toxischeshocksyndroom-toxine-1 (TSST-1) worden onderzocht. Bij patiënten zijn er dan veel antistoffen tegen TSST-1 aanwezig.

De behandeling is vooral symptomatisch. De behandeling met antibiotica, met name flucloxacilline, beïnvloedt de prognose niet maar wordt gegeven tegen een recidief. Bij een actief toxischeshocksyndroom is antibiotische therapie geïndiceerd met de combinatie van benzylpenicilline en clindamycine. Complicaties zijn vooral nierinsufficiëntie en ARDS.

Influenza

Er zijn 3 typen influenza, namelijk A, B en C. De besmetting gaat via druppel- en contactinfectie. Influenzavirussen kunnen de oppervlakteantigenen veranderen, daarom komen ze vaak in epidemieën voor. Bij influenza type A is er vaak sprake van antigene shifts, zodat door dit type vaak pandemieën ontstaan. De incubatietijd bedraagt ongeveer 2-4 dagen. De patiënt wordt meestal acuut ziek met koorts, vaak voorafgegaan door een koude rilling. Er is malaise, spierpijn, hoofdpijn en niet-productieve hoest met keelpijn en verkoudheid met niezen. De ziekteverschijnselen verdwijnen in de loop van de dagen. De ziekte kan door middel van PCR of serologisch onderzoek bevestigd worden. Meestal is er geen behandeling nodig. Bij patiënten met een verhoogd risico wordt amantadine of neuraminidaseremmer voorgeschreven.

Influenza kan gecompliceerd worden door encefalitis, door Guillain-Barré en door pneumonie. Pneumonie kan veroorzaakt worden door het virus zelf (ARDS) of door secundaire bacteriële infectie. H. influenzae, groep A streptokokken en staphylococcus aureus kunnen zorgen voor ernstige longontstekingen. Vooral stafylokokkenpneumonie is gevreesd. Deze wordt meteen behandeld met een cefalosporine.

Een vaccin tegen H. Influenzae wordt jaarlijks gegeven en biedt 80% bescherming. Het wordt aanbevolen bij iedereen boven de 60 en bij patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen, patiënten met afwijkingen die kunnen leiden tot decompensatio cordis, patiënten met DM, chronische nierinsufficiëntie en chronische stafylokokkeninfecties en verminderde weerstand. Neuraminidaseremmers wordt soms ook gebruikt als profylaxe.

SARS-coronavirus

Besmetting gaat via druppels met contacttransmissie. De ziekste patiënten zijn het meest besmettelijk. SARS staat voor severe acute respiratory syndrome. Het is een levensbedreigende infectie, veroorzaakt door het coronavirus. De incubatietijd bedraagt 2-10 dagen. Klinische verschijnselen zijn longontsteking met hoge koorts, voorafgegaan door een prodromaal stadium met malaise, koorts, hoofdpijn, myalgie, keelpijn en diarree.

Er is geen therapie bekend. Complicaties zijn progressieve respiratoire insufficiëntie. Risico op sterven is bij mensen ouder dan 50 veel hoger dan bij jongeren. Als preventie kunnen mensen gecontroleerd worden op temperatuur. Tevens zijn bronisolatie en FFP2-mondneusmaskers effectief.

Q-koorts

Q-koorts wordt veroorzaakt door Coxiella burnetii, een intracellulaire gramnegatieve coccoïde bacterie. De besmetting gaat aerosol of via besmette melkproducten. Als bron van besmetting in Nederland worden besmette dieren op geitenmelkbedrijven genoemd. De incubatietijd bedraagt 2-6 weken. In 60% van de gevallen verloopt de infectie asymptomatisch. Bij een symptomatische acute infectie krijgt de patiënt een griepachtig ziektebeeld met koorts. Er is malaise, vaak heftige hoofdpijn, spierpijn, dyspnoe en een niet-productieve hoest. Vaak is er dan een infiltraat. Chronische Q-koorts komt bij 1-2% voor met endocarditis als de meest voorkomende vorm.

Bij laboratoriumonderzoek wordt vaak een acutefasereactie gezien met stijging van transaminasen en CK. Het resultaat wordt pas vaak na 3 weken bekend. Bij serologie wordt gebruik gemaakt van twee soorten antigenen van C. burnetii (fase-1 en fase-2 antigenen); antistoffen tegen fase 2 zijn in de acute fase het hoogst, terwijl fase-1 antistoffen later verschijnen en passen bij chronische Q-koorts. Behandeling bij acute symptomatische Q-koorts is doxycycline. Herstel wordt versneld en de kans op een recidief verminderd. Bij zwangeren wordt cotrimoxazol geadviseerd. Sterfte is ongeveer 1%.

Infectieziekten in het zenuwstelsel kunnen zorgen voor meningitis, encefalitis of ruimte-innemend. Ook infecties in de buurt van het zenuwstelsel zoals een epiduraal abces en een geïnfecteerde sinus-carvernosus-trombose veroorzaken neurologische verschijnselen.

Bij verhoogde hersendruk ontstaat nekstijfheid. Het teken van Brudzinski-1 is dat als het hoofd wordt voorovergebogen, de knieën reflectoir meebuigen. Het teken van Brudzinski-2 is dat bij het buigen van een been in de heup, en daarna strekken van dit been in de knie de andere knie wordt gebogen. Het symptoom van Kernig is als volgt: bij passief heffen kunnen de benen slechts een kleine hoek met het bed maken. Laat men de patiënt overeind zitten, dan steunt hij zich met de handen achter de rug. Dit is het symptoom van Moro.

Andere symptomen van verhoogde hersendruk zijn braken, langzame pols, convulsies, gestuwde papillae nervi optici. Patiënten met nekstijfheid en koorts hebben een acute indicatie voor een lumbaalpunctie. Hiervoor moet echter wel een CT-scan gemaakt worden om te bekijken of er geen verhoogde hersendruk bestaat.

Infectieziekten van het CZS

Meningitis cerebrospinalis epidemica

Neisseria meningitidis (meningokok) bereikt de meningen vanuit de keel via een bacteriëmie. De infectie gaat druppelsgewijs. Doorgaans leidt overdracht tot een asymptomatische infectie. In Nederland werden de meeste zieken veroorzaakt door de serogroepen B en C. In de tropen komt vooral type A veel voor. Meningokokkenziekte komt vooral voor bij kinderen tussen de 3 maanden en 5 jaar. Pasgeborenen zijn beschermd door maternale antistoffen. De incubatietijd bedraagt 3-4 dagen. Er zijn infectieuze verschijnselen, meningeale verschijnselen en cerebrale verschijnselen. Er is meestal sprake van een accuut begin met temperatuursverhoging, hoofdpijn, misselijkheid, braken, convulsies en bewustzijnsstoornissen. Bij onderzoek vindt men meningeale prikkelingsverschijnselen, hoge temperatuur, bradycardie, soms urineretentie en een gestoord bewustzijn. Door druk op de hersenen ontstaan er uitvalsverschijnselen en spastische paresen. Soms uit de ziekte zich als een meningokokkensepsis. Dan is er sprake van een heftiger beeld. Een kenmerk is bloedinkjes in de huid, uiteenlopend van petechieën tot ecchymosen. Als de meningokokkensepsis gepaard gaat met shock is er sprake van het Waterhouse-Friderichsen syndroom dit gaat gepaard met intravasale stolling.

De therapie bestaat uit penicilline, intraveneus, in een 24uursdosering. Tijdens de therapie verdwijnt de koorts bij meningokokkenmeningitis en sepsis in enkele dagen. Bij een meningokokkensepsis is opname in de intensive care noodzakelijk. Bij verdenking op bijnierschorsinsufficiëntie is glucocorticosteroidsubstitutie aangewezen. Een tweede episode van artralgie of artritis door de immuuncomplexen is geen reden om de antibiotica te veranderen.

Complicaties kunnen zijn: otitis media acuta, pericarditis, artritis purulenta, immuuncomplexartritis, acute bijnierschorsinsufficiëntie. Profylaxe kan geschieden met rifampicine. Alternatieven zijn ceftriaxon en ciprofloxacine. Sinds 2002 worden Nederlanders gevaccineerd voor groep C meningokokken.

Meningitis purulenta door andere bacteriën

Deze aandoening ontstaat als lokalisatie van een sepsis, soms secundair aan ontstekingsprocessen in de buurt van hersenvliezen. Verwekkers zijn meestal pneumokokken (vooral ouderen en schedeltrauma), Haemophilus influenza type B (kinderen jonger dan 10) groep B-streptokokken en E. coli bij neonaten en stafylokokken bij sinus-cavernosus- trombose. Bij neurochirurgische patiënten zie je soms meningitis door Gram-negatieve darmbacteriën (E. coli, pseudomonas aeruginosa). Patiënten met stoornissen van cellulaire immuniteit hebben vaker listeria monocytogenes en gisten als cryptococcus neoformans als verwekker. Listeria meningitis wordt ook gezien bij patiënten met ijzerstapeling.

Klinische verschijnselen van meningitis purulenta door pneumokokken, H.influenzae, of stafylokokken reageren nog heftiger dan meningokokkenmeningitis met dezelfde klachten en verschijnselen. Onbehandeld loopt dit 3-5 dagen fataal af.

Een snelle diagnose is beschikbaar door een agglutinatietest op pneumokokken en haemophilus-antigeen. Het is belangrijk om zo snel mogelijk met antibiotica te beginnen, voorafgaand hieraan worden glucocorticosteroïden gegeven tegen complicaties.

• Haemophilus influenzae: cefalosporinen

• Pneumokokken: penicilline

• Staphylococcus aureus: flucloxacilline

• Listeria monocytogenes: amoxicilline

• Onbekende verwekkers: breedspectrum antibiotica. Zodra de verwekker bekend is, wordt het spectrum versmald.

• Cryptokokken: combinatie van amfotericine B en flucytosine

Nu wordt iedereen gevaccineerd tegen haemophilus influenzae type B. Rifampicineprofylaxe wordt gegeven aan familie en aan kinderen uit de crèche.

Meningitis tuberculosa

De verwekker is mycobacterium tuberculosis. De besmetting gaat door uitzaaiing van tuberculose elders, vanuit de longen bijvoorbeeld. De incubatietijd is afhankelijk van de primaire tuberculeuze infectie. Klinische verschijnselen zijn geleidelijk in twee weken toenemende lusteloosheid, hangerigheid, hoofdpijn, koorts, sufheid en andere psychische veranderingen. Tenslotte ziet men een zwaar zieke patiënt met hoge koorts, nekstijfheid en dubbelzien. Liquor cerebrospinalis heeft een verhoogde druk, kleurloos, helder met veel cellen, voornamelijk lymfocyten. Liquor wordt ook onderzocht met PCR naar mycobacteriële nucleïnezuren. De Mantoux-test is meestal positief. De therapie bestaat uit isoniazide (INH) rifampicine parenteraal, pyrazinamide en amikacine. Complicaties zijn hydrocefalie, hersenzenuwbeschadigingen en andere neurologische restverschijnselen. Resistentie van de tuberkelbacil maakt de behandeling moeilijk.

Extrapulmonale tuberculose

De verwekker van extrapulmonale tuberculose is mycobacterium tuberculosis of mycobacterium bovis. Het ontstaat als primaire tuberculose wanneer tuberkelbacillen zich niet in de luchtwegen nestelen maar via de mond de tonsillen, de halsklieren of de darm bereiken. Extrapulmonale tuberculose treedt vooral op wanneer endogene reactivatie van tuberkelbacillen optreedt, vaak door immuunsupressie.

Klinische verschijnselen als lymfekliertuberculose kan op veel plaatsen voorkomen. Koorts, algemeen ziek zijn, vermagering, buikverschijnselen met ascites zijn de belangrijkste verschijnselen. Waar de tuberculose zich nestelt, zullen complicaties optreden, in de botten bijvoorbeeld vooral in de wervelkolom, niertuberculose uit zich in dysurie, hematurie en een pijnlijke nierloge.

Met een Löwensteinkweek worden mycobacteriën aangetoond. Histologisch onderzoek wordt ook altijd ingezet. De diagnostiek is verbeterd door de komst van PCR. De therapie is hetzelfde als bij longtuberculose.

Meningitis serosa

Oorzaken van meningitis serosa kunnen de volgende zijn:

• Virussen: enterovirussen (feco-oraal), adenovirus (druppelinfectie), bofvirus (druppelinfectie) Epstein-barr).

• Bacteriën

• Parasieten (naegleria, amoebe)

De patiënt wordt plotseling ziek en heeft daarbij hoofdpijn, koorts, misselijkheid en soms braken. Men vindt nekstijfheid bij onderzoek en soms geringe neurologische afwijkingen. Men was bang voor poliomyelitis acuta anterior met een opstijgende verlamming. Denk hier altijd aan als de knie/achillespeesreflex niet aanwezig is.

De therapie is meestal alleen symptomatisch omdat de oorzaak meestal viraal is. Meestal is het verloop goed. Door DKTP-vaccinatie is poliomyelitis zeldzaam geworden.

Encefalitis

Dit kan ontstaan na infectieziekten als mazelen, waterpokken, bof, herpessimplex en herpes zoster. De incubatietijd is afhankelijk van de verwekker. Bij postinfectieuze encefalitis is dit ongeveer 10 dagen. Klinische verschijnselen omvatten plotselinge hoge koorts, convulsies, sopor, neurologische haardverschijnselen met uitval. Nekstijfheid hoeft niet perse te bestaan. De koorts die wel 40°C kan bereiken, daalt vaak in een dag of 5 waarna verbetering van uitvalsverschijnselen kan plaatshebben. Prognose is ernstig door uitval van vitale organen.

Liquor is meestal helder kleurloos, maar men vindt vaak een verhoogd eiwit- en glucosegehalte. De therapie berust op zorgvuldige verpleging en opletten op ademhalings- en slikverlammingen. Complicaties zijn neurologische en psychische restverschijnselen als karakterveranderingen, retardatie, verlammingen en myocarditis.

Tetanus (kaak- of wondklem)

Dit wordt veroorzaakt door de bacterie Clostridium tetani. Besmetting gaat door wondinfectie. De exotoxinen zorgen voor ziekteverschijnselen als ze de motorische zenuwcellen hebben bereikt. Gunstige omstandigheden zijn necrotisch weefsel en anaerobie. De incubatietijd bedraagt 2 dagen tot enkele weken. Tetanus heeft alleen een slechte prognose als het binnen 7 dagen optreedt. De ziekte begint met een strak gevoel rond de mond en in de kaakspieren. Ook ontstaan rigiditeit van buikspieren en lange rugspieren en een trismus (kaakklem). Als de ziekte ernstiger verloopt, ontstaan ook spierkrampen en dan het eerst in het gelaat: risus sardonicus. Uiteindelijk ontstaan aanvallen van zeer pijnlijke krampen in alle spieren van het lichaam waarbij de extensoren overheersen. Tussen de aanvallen is de patiënt rigide en angstig. Er kan ook retentio urinae en obstipatie worden vermeld. Oorzaak van de dood kan een temperatuur van 40-42 graden zijn met daling van de bloeddruk en collaps door hersenstamintoxicatie. Geen laboratoriumonderzoek is nuttig. Eventueel kunnen uit de wond bacteriën worden gekweekt.

Therapie omvat het zo snel mogelijk inspuiten van menselijke antitetanusimmunoglobuline (MATIG), excisie van de geïnfecteerde wond en penicilline om de eventueel aanwezige clostridia te vernietigen. Behandeling van rigiditeit wordt gedaan met benzodiazepinen, kunstmatig beademen en voeden met maagsonde en handhaven van blaasfunctie door katheter.

Complicaties zijn hyperpyrexie en vasomotorische collaps, verslikpneumonieën en collaps van longgedeelten door spasmen, amagatonie en paralytische ileus. Preventie geschiedt door bij elke verwonde persoon MATIG profylaxe en tetanusinjectie in de andere arm te injecteren. Tetanus laat geen immuniteit achter.

Infectieziekten met diarree

Vergiftigingen door chemische stoffen en al in het voedsel gevormde bacteriële toxinen hebben in het algemeen een korte incubatietijd, van minuten tot uren na het nuttigen van een maaltijd. Incubatietijd van bacteriële en virale darminfecties is langer. Vraag bij het overwegen van een infectieziekte altijd naar verblijf in het buitenland. Zie figuur 6.10 voor bepaalde ziekten + kenmerken. Feces moet macroscopisch geïnspecteerd worden naar consistentie, kleur, bijmenging van slijm, bloed en etter. In een direct preparaat kan men Giardia en Entamoeba histolytica aantonen. Door midedl van een Gram- of Giemsa-preparaat kan men leukocyten, macrofagen en erytrocyten onderscheiden. Hierdoor wordt een ontsteking van het maag-darmkanaal zeker. Men dient te denken aan Salmonellae, shigellae, yersiniae, campylobacter, clostridium perfringens, vibrio cholerae en bij zuigelingen aan enteropathogene E. Coli. Voor virale oorzaken wordt er ter diagnostiek een PCR gedaan. Om Clostridium difficile aan te tonen wordt er onderzoek op de toxine gedaan.

Voedselvergiftiging door chemische verontreiniging

De incubatietijd is minuten tot een half uur. Klinische verschijnselen zijn plotselinge misselijkheid, braken, pijn in bovenbuik (gastritisverschijnselen) en diarree. Door de korte duur van de verschijnselen wordt er geen therapie ingesteld. Er zijn geen complicaties.

Voedselvergiftiging door microbiële toxinen

Oorzaken kunnen zijn toxinen van stafylokokken (meest voorkomend), clostridium perfringens, bacillus cereus en clostridium botulinum. Besmetting gaat via voedsel.

Stafylokokkenendotoxinen worden niet onschadelijk door verhitten/verkoelen. Er ontstaat een plotseling ziektegevoel met geeuwen, speekselvloed, misselijkheid, pijn in bovenbuik, hevig braken en soms diarree. Patiënten zijn bleek en transpireren. Eventueel is er sprake van een lichte shock met snelle, zwakke pols en een lage bloeddruk. Er is sprake van een drukpijnlijke buik. De verschijnselen duren enkele uren/dag. Er is geen sprake van koorts. Clostridium perfringens en bacillus cereus hebben ongeveer hetzelfde verloop.

Met botulisme wordt een besmetting met clostridium botulinum bedoeld. Er is dan ook een neurologisch ziektebeeld aanwezig: verlammingen, maar geen diarree.

Salmonella-enteritis

Er zijn 2000 serotypen salmonellae behorend tot de groepen A, B en C. Besmetting geschiedt via voedsel. Het belangrijkste type in Nederland is salmonella typhimurium door onvoldoende verhitte eiproducten en besmet vleeswaar en afgeleide dierproducten. De incubatietijd is acht uur tot 2 dagen. Er is een acuut begin met buikkrampen, diarree, malaise, rillerigheid en temperatuurverhoging. De beginfase lijkt op een gastro-enteritis. De diarree is meestal groen van kleur en kan bloederig slijm bevatten. Er is vaak een diffuse drukpijn van de buik. De slijmvliezen en huid kunnen uitgedroogd zijn. Na 3-5 dagen daalt de temperatuur weer. Er kunnen septische verschijnselen ontstaan zoals een snelle, zwakke pols. Het kan fataal zijn door te weinig hydratatie. Salmonella is te kweken uit feces en urine. Buiten een dieet en streven naar goede waterhuishouding is er geen therapie. Loperamide wordt bij diarree zonder bloed en zonder koorts gebruikt. Antibiotica heeft geen invloed. De complicaties zijn uitdroging en septische strooihaarden. Een gecompliceerd en atypisch beloop wordt gezien bij mensen met verminderde cellulaire immuniteit.

Febris typhoidea (buiktyfus, tyfoïd) paratyfus A, B en C

Verwekker is salmonella typhi (uit salmonella groep D) en sommige paratyfusbacteriën. De besmetting gaat via voedsel en drank dat is besmet door een mens. Mensen met hydrodichloorydrie worden gemakkelijker geïnfecteerd. De ziekte komt alleen voor bij de mens. De mens besmet het eten, of besmetting gaat via direct mens-menscontact. Mensen in Nederland met dit ziektebeeld komen veelal net terug uit de tropen. De incubatietijd is 10-14 dagen. Klinische verschijnselen zijn als volgt: sluipend begin met geleidelijk toenemende rillerigheid, hoofdpijn, vage spier- en gewrichtsklachten en een slechte eetlust. Patiënt kucht een beetje en de temperatuur stijgt geleidelijk. Vervolgens wordt de patiënt geobstipeerd. Patiënt maakt een matte indruk en lijdt soms aan een koortsdelier. Er is sprake van een verlaagde turgor en een trillende tong, bedekt met beslag. Er ontstaat een opvallend langzame pols met vaak een vergrote, palpabele milt. De klinische diagnose staat vast als er roseolae worden gevonden: dit zijn 2-4 mm kleine, roze, wegdrukbare maculae op de huid van de buik, onderste helft van de borst, bovenbenen, rug of lendenstreek. De verschijnselen ontstaan door vermeerdering van de binnengedrongen salmonellae in het lymfatische weefsel van de dunne darm tijdens de incubatietijd. Eerst bereiken de salmonellae de ductus thoracicus door de bloedbaan en er kan een sepsis ontstaan. Aan het einde van de ziekte prolifereren de salmonellae in de macrofagen van de lever, milt en in de platen van Peyer met ulceratie naar het dunnedarmslijmvlies. Uiteindelijk ontwikkelt een T-celimmuniteit dat ertoe leidt dat macrofagen worden geactiveerd die de bacteriën doden.

Er is een leukopenie met linksverschuiving en aneosinofielie. Soms komt ook een leukocytose voor. De bezinkingssnelheid is licht verhoogd. De salmonellae typhi is te kweken uit het bloed, beenmerg, duodenaal vocht, feces en urine. Eerste keus van therapie is ciprofloxacine. Alternatieven zijn amoxycilline of co-trimoxazol. Complicaties zijn darmbloeding, perforatie, veneuze trombose, osteomyelitis en een mycotisch aneurysma. Vaak is er sprake van langdurig dragerschap in de galblaas.

Brucellose (ziekte van bang of februs undulans; maltakoorts)

De verwekker is brucella. Het is een zoönose. Besmetting geschiedt via melkproducten. Besmetting komt vooral voorbij dierenartsen. Veel bacteriën zijn te vinden in de placenta en koeienfoetussen. De mens is niet besmettelijk. Er is geen transplacentaire besmetting bij de mens bekend. De incubatietijd bedraagt 5 dagen tot 3 weken.

De klinische verschijnselen zijn als volgt: het begin is acuut met koorts, koude rillingen, transpireren en spierpijn. 10 tot 14 dagen is er een verhoogde temperatuur die vervolgens spontaan daalt. Lever, milt en lymfeklieren kunnen vergroot en palpabel zijn. Koortsperioden kunnen na het afnemen van de koorts weer enkele malen terugkeren. Als diagnostiek is de agglutinatiereactie positief. Therapie is gebaseerd op doxycycline gecombineerd met streptomycine. Mogelijke complicaties zijn spondylitis, artritis, meningitis en endocarditis.

Shigellose (bacillaire dysenterie)

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een van de vele serotypen van shigella dysenteriae, S. flexneri, S. boydii en S. sonnei. Besmetting gaat feco-oraal of oro-anaal. De infectie verspreidt zich snel onder kleuters en mensen met een laag hygiënisch niveau. De incubatietijd bedraagt 3-7 dagen. De klinische verschijnselen zijn gelijk aan de enterische vorm van salmonellosen met als verschil koorts en ziektegevoel, buikkrampen en diarree die voorafgaat. De diarree is bruin met slijm en bloed. Shigella is te kweken uit de feces en bloed. Therapie is meestal niet nodig. Soms kan er ciprofloxacine gestart worden. De grootste complicatie is uitdroging. De enige werkzame preventie is een goede hygiëne.

Yersina – infectie

De verwekker is yersinia enterocolitica. De besmetting gaat via de tractus digestivus. Mensen met ijzerstapeling hebben een grotere kans. Yersiniose is een zoönose die de mens bereikt via vlees of rauwe melk. De incubatietijd is 3-7 dagen. Klinische verschijnselen zijn enteritis met diarree die enige weken kan blijven duren, diffuse buikpijn en pijn rechtsonder in de buik (lijkt op appendicitis). 30% van de gevallen heeft koorts en abcesvorming of febris e.c.i. komen voor. Yersiniae is te kweken uit feces. De therapie bestaat uit fluorochinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine), terwijl doxycycline een alternatief is. Complicaties zijn sepsis en abcesvorming. Preventie gebeurt door verhitting van vlees en adequate hygiëne.

Campylobacterinfectie

De verwekker is campylobacter jejuni. Besmetting loopt via de tractus digestivus, vooral door rauw of onvoldoende verhit kippenvlees. Besmetting met campylobacter is de meest voorkomende voedselbesmetting in Nederland. Pluimvee is vrijwel altijd besmet. De incubatietijd bedraagt 2-4 dagen. Verschijnselen zijn een acuut begin met koorts, algemene klachten met hoofdpijn, verwardheid, buikkrampen, misselijkheid, diarree. De feces is waterdun, slijmerig, stinkend, en in 50% van de gevallen bloederig. Het ziektebeeld lijkt dus op shigellose. De duur kan 3-6 weken zijn. Campylobacter zijn gramnegatieve kromme staafjes. Het is te kweken uit feces en soms uit bloed. De therapie omvat handhaving van de vochthuishouding en het nastreven van een adequaat dieet. Ernstige vormen worden behandeld met antibiotica, namelijk erytromycine. Een mogelijke complicaties is uitdroging. Preventie geschiedt door het voldoende verhitten van vlees.

Enterotoxinevormende E. Coli darminfectie

De infectie met E. Coli veroorzaakt een thermostabiel exotoxine die secretorische diarree opwekt op een manier die te vergelijken is met een infectie met cholera. Besmetting gaat door e. coli in voedsel en drank, dus feco-oraal. Het komt vooral voor bij reizigers in tropische en subtropische gebieden. De incubatietijd is 12-72 uur. Er is sprake van reizigersdiarree. Dit is een plotselinge diarree, waterdun, zonder bloed, buikkrampen, geen temperatuurverhoging. De duur is 1-3 dagen. Vochthuishouding handhaven is voldoende. Zelden complicaties als uitdroging.

Overige E. coli darminfecties

Deze kunnen ontstekingsverschijnselen veroorzaken van het slijmvlies van de dunne en dikke darm. Besmetting gaat feco-oraal. Vaak ontstaat besmetting in het buitenland. De incubatietijd is 12-72 uur. Verschijnselen zijn een op dysenterie lijkend ziektebeeld waarbij ontsteking van het colon kan leiden tot hoge koorts en diarree met slijm en bloedbijmenging. Regeling van de vochthuishouding is voldoende. Een complicatie kan extreme uitdroging zijn. Bij kinderen ontstaat soms het hemolytisch uremisch syndroom. Preventie omvat een goede hygiënische voedselbereiding en scrupuleuze hygiëne bij de verzorging van zuigelingen.

Cholera

Verwekkers zijn vibrio eltor en vibrio cholera. De besmetting loopt via drank en voedsel. De incubatietijd is 1-5 dagen. Cholera verspreid zich in pandemieën. De ziekte begint zeer acuut met braken, waterige diarree, uitdroging en shock. Er zijn geen buikkrampen en temperatuurverhoging. De rijstwaterdiarree wordt veroorzaakt door exotoxinen die worden geproduceerd door de vibrionen. Dit veroorzaakt een toename van cyclisch AMP waardoor de NaCl-resorptie geremd wordt en de Cl-excretie naar de darm gestimuleerd wordt waardoor vocht volgt. De vibrionen zijn te kweken uit feces en braaksel.

De therapie is het snel toedienen van fysiologisch zout, aangevuld met kalium en bicarbonaat. In enkele uren leidt dit tot verbetering. Als antibiotica worden tetracyclinepreparaten gegeven. Preventie is vooral goede hygiëne en schoon drinkwater. Belangrijk voor besmetting zijn de symptoomloze dragers.

Enteritis door virussen

Verwekkers zijn norovirus, rotavirus, adenovirus en enterovirus. Besmetting gaat feco-oraal of via de voeding. Norovirussen komen vooral voor in de winter en bij alle leeftijdsgroepen. Rotavirus komt vooral voor bij zuigelingen en jonge kleuters. Overdracht gaat via direct contact of via voedsel of water. Vooral schelpdieren zorgen voor virale infecties. Incubatietijd is afhankelijk van het virus, maar het is meestal 1-4 dagen. Verschijnselen zijn kortdurende koorts, braken en diarree. Een mogelijke complicatie is uitdroging.

Infectieziekten met exanthemen

Een aantal infectieziekten gaat gepaard met exantheem. Als het slijmvlies geïnfecteerd is, noem je het enantheem. Bij inspectie op exantheem let je op verdeling over de huid en slijmvliezen, de dichtheid van de laesies, de aard en kleur van de laesies. Erytheem is roodheid door capillairverwijding en deze is wegdrukbaar. Maculae zijn vlekken in het niveau van de huid. Papulae zijn laesies iets boven de oppervlakte verheven. Vesiculae zijn blaasjes gevuld met betrekkelijk helder vocht. Pustulae zijn gevuld met troebel vocht of pus. Bullae zijn grotere blaren. Crustae zijn korsten, door indrogen van het exsudaat. Petechiën en purpura zijn puntvormige of iets grotere streperige bloedinkjes die niet wegdrukbaar zijn.

Roodvonk (scarlatina)

De verwekker is streptococcus pyogenes (= haemolytische streptokok groep A).

De besmetting loopt via druppelinfectie, en zelden door wondinfectie. De piek van de infecties ligt in de winter. De incubatietijd is 1-2 dagen. Verschijnselen zijn een acuut begin met koorts, keelpijn, hoofdpijn, misselijkheid en braken. Na 3 dagen daalt de koorts weer. Het folliculaire exantheem ontstaat soms enkele uren of enkele dagen. Het is een erytheem met iets verheven extrarode puntjes ten gevolge van capillairverwijding in de haarfollikels onder invloed van de erytrogene toxine van de streptokok. Het begint vaak op de borst en verspreidt zich over de romp, ledematen en gelaat. Het laat het narcosekapje vrij. Het jeukt en er is een strak prikkelend gevoel. In de plooien zijn bloedinkjes te zien. Er is een dermographie blanche (er blijft een witte streep over na wrijven). In het begin vertoont de farynx enantheem. Er is angina, een pijnlijke zwelling van de lymfeklieren in de hals. De beslagen tong wordt na 2 dagen felrood met gezwollen papillen. Rond de 10^e ziektedag ontstaat een vervelling van de huid, beginnend op de vinger- en teentoppen.

Er is een eosinofilie in het perifere bloed. De therapie bestaat uit penicilline. Complicaties zijn peritonsillitis, otitis media acuta, lymfadenitis colli, acuut reuma, acute glomerulonefritis en toxischeshocksyndroom.

Preventie: na acuut reuma na scarlatina wordt 10 jaar lang penicillineprofylaxe gegeven.

Erysipelas (wondroos, belroos)

De verwekker is streptococcus pyogenes (hemolytische streptokok groep A). Het syndroom wordt veroorzaakt door het erytrogeen exotoxine van de bacterie. Incubatietijd is 1-2 dagen. Het ontstaat vooral bij oudere mensen. Verschijnselen zijn een acuut begin en erytheem dat zich uitbreidt vanuit de plaats van invasie, vaak felrood, iets boven de oppervlakte verheven. Er is een scherpe begrenzing. Het is een pijnlijk strak gevoel. Er ontstaan slappe, vlakke met troebel geel vocht gevulde blaren (erysipelas bullosa) dat door exogene toxinen wordt veroorzaakt. Na genezing ontstaat er schilfering. Het begin gaat gepaard met hoge koorts. Predisponerend zijn oedeem, ulcera cruris en diabetes. Erysipelas kan nog wel terugkomen op dezelfde plaats.

Meestal is er een leukocytose en linksverschuiving te zien. De therapie bestaat uit penicilline. Wanneer de therapie niet aanslaat, moet men rekening houden met staphylococcus aureus als verwekker waarbij de therapie flucloxacilline is. Complicaties zijn sepsis en toxischeshocksyndroom, abcesvorming, necrotiserende fasciitis en acute glomerulonefritis.

Preventie omvat een goede verzorging van de huid.

Mazelen (Morbilli)

De verwekker is het mazelenvirus. De besmetting loopt aërogeen. De ziekte is infectieus vanaf het prodromale stadium (4 dagen voor het uitbreken van exantheem) tot 4 dagen nadat het exantheem is verdwenen. De incubatietijd is 10 dagen.

De infectie begint bij de bovenste luchtwegen, met een waterige conjunctivitis, veel afscheiding van het neusslijmvlies en een droge kuch die overgaat in een blafhoest. Verder krijgt de persoon koorts. De prodromale tijd duurt 2-4 dagen. In het wangslijmvlies zijn witte vlekjes van Koplik te zien. Daarna ontstaat het mazelenexantheem dat begint als lichtrode vlekjes achter de oren en tussen het haar, dat zich uitbreid op hals, gelaat, borst rug en armen. Tussen de vlekjes is normale huid te zien. De temperatuur daalt na 5 dagen. Nadat het exantheem verdwenen is, ontstaat diffuse schilfering.

Laboratoriumonderzoek bestaat uit een specifieke antimazelen IgM bepaling, een titerstijging in IgG antistoffen of virusisolatie. Er is geen therapie. Complicaties zijn pseudokroep, bronchopneumonie, otitis media acuta en acute encefalitis. Immunisatie wordt verricht bij kinderen van 9 maanden en 9 jaar.

Rodehond (rubella)

De verwekker is het rubellavirus. De besmetting gaat via druppelinfectie. Het virus is al een week voor het uitbreken van de huideruptie in de keel aantoonbaar. Het is minder besmettelijk dan mazelen omdat hoesten geen onderdeel van de ziekte is. De incubatietijd is 2-3 weken. Klinische verschijnselen zijn lichte prodromen als anorexie, malaise, conjunctivitis, hoofdpijn en lichte temperatuursverhoging. Naast het exantheem op het gelaat hebben de patiënten ook een strak gevoel in de huid. De uitslag breidt zich snel uit. De conjunctivae zijn licht geïnjiceerd. Lymfeklieren kunnen palpabel worden. Patiënten zijn nauwelijks ziek en de temperatuur is bijna niet verhoogd. Na 3-5 dagen verdwijnt het exantheem. Er kan serologisch onderzoek gedaan worden naar een toename van IgG-antistoffen. In de eerste dagen kan het virus ook gekweekt worden. Er is geen therapie.

Complicaties zijn zelden. Wat eventueel kan optreden is postinfectieuze encefalitis of purpura ten gevolge van trombocytopenie. Verder kan de infectie bij vrouwen in de eerste zestien weken van de graviditeit congenitale misvormingen van de vrucht verzorgen. Het kind kan na 1 jaar nog ziekteverschijnselen krijgen (late-onset disease) als exantheem, interstitiële pneumonie, doofheid, chronische diarree en hypogammaglobulinemie. Preventie bestaat uit vaccinatie met een verzwakt levend vaccin. Ongemak na inenting kan artralgie zijn.

Erythema infectiosum (vijfde ziekte)

De verwekker is het humaan parvovirus B19. De besmetting gaat via druppels. Het is een typische ziekte van de kinderleeftijd. De incubatietijd is ongeveer 10 dagen. Verschijnselen zijn exantheem dat begint op de wangen als kleine rode vlekjes op de wang. Het verspreidt zich later verder tot een diffuus erytheem. Het is scherp begrensd (slapped cheek). De uitbreiding loopt verder tot aan de billen, of de bovenste ledematen. De grove bevlekking verbleekt en er komt een guirlandevormig exantheem (ringelröteln). Het lijkt in het beginstadium erg op roodvonk/rubella. De temperatuur kan verhoogd zijn naar 38 graden Celsius. Lymfeklieren kunnen iets vergroot zijn. De ziekte geneest binnen 3-5 dagen. Bij volwassenen wordt er in plaats van exantheem vaak asymmetrische artralgie of artritis gezien. Diagnostiek bestaat uit antistofbepaling. Er is geen therapie. Complicaties zijn aplastische crisis bij patiënten met een chronische hemolytische anemie. Verder kan het virus zorgen voor een abortus of extra-uteriene graviditeit.

Exantheem subitum

De verwekker is het humaan herpesvirus type 6 (HHV-6). De besmetting is waarschijnlijk een druppelinfectie. Dit is de meest voorkomende infectie bij het kind tot 4 jaar. De incubatietijd is 8-10 dagen. Klinische verschijnselen zijn koorts en bij fysisch onderzoek geen afwijkingen vast te stellen. Als de koorts is gedaald na 3 dagen blijkt het kind plotseling onder het exantheem te zitten, een zeer kleinvlekkige lichtroze uitslag, vooral op de romp, gelaat, ledematen en voetzolen. Het verdwijnt ongeveer in 3 dagen. Er is geen therapie. Er zijn reactivaties beschreven.

Waterpokken (varicella)

De verwekker is het varicellazoster virus (VZV). De besmetting loopt aërogeen en via druppelinfectie. Het is besmettelijk en komt vooral tijdens de schoolleeftijd voor. De besmettelijkheid begint vanaf 5 dagen voor het uitbreken van het exantheem en duurt tot een week na het verschijnen van de laatste groep nieuwe blaasjes.

De incubatietijd is 2-3 weken. Klinische verschijnselen zijn een acuut begin met koorts en een typisch exantheem op dezelfde dag. Soms is het exantheem zeer dicht gezaaid. Het doorloopt een bepaalde ontwikkeling. Eerst zijn het kleine rode vlekjes, met een iets verheven centrum met een blaasje op de top. Het is eerst gevuld met vocht en de kleur wordt naderhand grijs. De vesikels barsten gemakkelijk en er ontstaan korstjes. Tussen de korstjes ontstaan ook weer nieuwe waterpokken. Bij mensen met een afweerstoornis kunnen er huidafwijkingen en ernstige ontstekingsverschijnselen van interne organen als longen, hart en hersenen ontstaan. Er is dan sprake van een diffuse verspreiding en vermeerdering van het virus in de cellen van de organen.

Het virus kan worden gekweekt uit de inhoud van de blaasjes in de eerste weken. Tegenwoordig wordt er vaker PCR gedaan. Therapie is lokaal mentholpoeder tegen de jeuk. Bij gestoorde immuniteit wordt ook aciclovir of valaciclovir gegeven. Complicaties zijn pneumonie, otitis media acuta en encefalitis. Er is onder normale omstandigheden geen preventie aangewezen.

Gordelroos (herpes zoster virus, VZV)

Besmetting gaat via endogene herinfectie. De ziekte kan waterpokken veroorzaken bij vatbare kinderen en volwassenen in de omgeving. De ziekte begint met pijn in een huidsegment waar enige dagen tot een week later de typische afwijking ontstaat. Bijna altijd gebeurt dit eenzijdig. Het bestaat uit vesikels, gegroepeerd op een erythemateus gebied. De blaren zijn gevuld met een troebel grijsgeel vocht en vloeien soms ineen tot vlakke pustels die secundair geïnfecteerd kunnen raken. Na enige dagen groeien ze uit tot korsten. De infectie beperkt zich tot een zone, als een gordel om de romp. Het strekt zich uit van de mediaanlijn voor tot de mediaanlijn achter. Het virus blijft na het doormaken van de infectie in de achterwortelganglia. De pijn kan soms snijdend en stekend aanvoelen en dit maakt de persoon soms wanhopig en depressief. De pijn kan uitlopen van begin voor de huiduitslag, tot maanden of weken erna.

Het virus kan worden aangetoond uit blaasvocht door PCR of kweek. Ook is een stijging in IgG aan te tonen, evenals anti-VZV-IgM. Therapie berust vooral op pijnbestrijding, maar bij patiënten met cellulaire immuundeficiënties en sterke generalisatie, bij patiënten met zoster van de voorhoofdstak en met hevige pijnen heeft aciclovir een gunstige invloed. De toediening heeft alleen zin als er nog blaasjes zijn.

Complicaties zijn meningitis serosa, verlamming van de motorische hersenzenuwen, ptosis, oogspierverlammingen en stoornissen in de pupilreactie. Ook perifere verlamming in arm of been kan ontstaan. Ernstige neurologische complicaties worden alleen bij mensen met AIDS gezien.

Infectieziekten met lumfklierzwellingen e.d.

Herpessimplexinfectie

De verwekker is het herpessimplexvirus (HSV) type 1 en 2. De besmetting gaat via direct contact en endogene herinfectie. Het virus blijft in de ganglioncellen. De primaire besmetting met type 1 komt meestal voor bij kinderen tussen de 1 en 3 jaar. In 90% van de gevallen verloopt de ziekte symptoomloos. Op 5-jarige leeftijd is 50% besmet met dit virus. Infectie met type 2 verloopt meestal door geslachtsverkeer. Genitale herpes wordt meestal veroorzaakt door type 2, maar in toenemende mate door type 1. De incubatietijd bij een primaire infectie is tot 2 weken. Kinderen kunnen door type 1 een ontsteking van de gedeelten van het mondslijmvlies en kaakranden krijgen met witte blaasjes en ulcera. Pijn maakt het slikken vaak onmogelijk. Vaak is er sprake van koorts, soms wel gedurende een week. Daarna verdwijnt de koorts, de pijn vermindert, en enige dagen later verdwijnt ook het beslag.

Herpes geneest door vorming en afstoting van korstjes. Bij volwassenen kan de infectie zich voordoen als lymfocytaire meningitis, ook de ernstige meningo-encefalitis komt voor. Dit heeft een slechte prognose.

Herpes simplex type 1 zorgt boven het diafragma voor de herpes. Herpes onder het diafragma is in 80% van de gevallen type 2. Herpes genitalis hoort tot de seksueel overdraagbare aandoeningen. De primaire infectie gaat dan gepaard met algemeen ziekzijn en bij de vrouw met ernstige dysurie. Hierbij is in primo de laesie vaak tweezijdig, maar bij een recidief vaak eenzijdig.

Biopten en kweek zijn vooral geïndiceerd bij ernstige infecties, bij bijvoorbeeld een vermoeden van herpesencefalitis. Bepaling van antistoffen moeten vooral gedaan worden bij een primaire infectie. Bij ernstige primaire infecties en herpepssimplexvirusinfecties bij patiënten met een verlaagde immuniteit geef je vooral aciclovir intraveneus of valaciclovir.

Bij herpes genitalis geef je vooral valaciclovirtabletten. Keratitis dendritica wordt behandeld met plaatselijke acicloviroogzalf of trifluorthymidine-zalf.

Complicaties zijn een primaire infectie, oogbeschadiging, uitdroging bij stomatitis, inklemming bij encefalitis en urineretentie bij primo-infectie van herpes genitalis bij de vrouw. Bij zwangeren met een primaire symptomatische genitale HSC-infectie tijdens de laatste twee weken van de zwangerschap is een sectio geïndiceerd.

Erythema chronicum migrans (ECM) en lyme-borreliose

De verwekker is borrelia burgdorferi. Het is een door een tekenbeet overgebrachte infectie met Borrelia. Transmissie vindt pas plaats als de teek zich enkele uren in de huid heeft ingeboord om zich met bloed te voeden. De incubatietijd is 3 maanden na de tekenbeet. Na de beet ontstaat een chronisch verlopend, centrifugaal uitbreidend maculeus erytheem dat de doorsnede van 50 cm kan bereiken. Het erytheem is vooral gelokaliseerd op de aan de insectenbeet blootgestelde lichaamsdelen. Soms gaat de aandoening gepaard met koorts, hoofdpijn, algehele malaise, verspringende artralgie en lymfadenopathie dat soms enkele weken kan aanhouden. Aan de zijde van het zenuwstelsel zie je soms meningopolyneuritis, aseptische meningitis, encefalitis en paralyse. Deze verschijnselen kunnen maanden aanhouden. Weken of maanden na infectie kan artritis, vooral bij de knieën, ontstaan.

De belangrijkste pijler is de klinische beoordeling, maar stijgende antistoffen in serum of PCR kunnen ook bepaald/uitgevoerd worden.

ECM wordt behandeld met doxyxycline, maar voor latere en intensievere behandelingen wordt ceftriaxon gedurende enkele weken geadviseerd.

Fièvre boutonneuse

De verwekker is rickettsia conorii. De besmetting vindt plaats door de (honden) teek. De hondenteek komt vooral voor rond de Middellandse zee en in India. De incubatietijd bedraagt vijf tot zeven dagen. Er is daarna sprake van een koorts met een laesie op de plaats van de tekenbeet. De laesie (tache noir, eschar) bestaat uit een klein ulcus met een doorsnede van 2-5 mm en een zwart centrum. Regionale lymfeklieren zijn vergroot.

Na 4/5 dagen na het verdwijnen van de koorts ontstaat een maculopapuleus exantheem dat ongeveer een week blijft bestaan.

Als diagnostiek kan een antistofbepaling gedaan worden. Tetracycline of chlooramfenicol is de therapie. Complicaties zijn meningo-encefalitis, uveïtis en vasculitis. Andere rickettsiosen die met eschar gepaard kunnen gaan zijn:

• Queensland tick typhus: de verwekker is T. australis, overgebracht door een teek.

• North asian tick typhus: de verwekker is t. siberica, overgebracht door een teek.

• Ricketssia pox: de verwekker is r. akari, overgebracht door een mijt. Dit komt vooral voor in de US, vroegere Sovjet Unie, Korea en Afrika.

Bij mazelen, rubella en ECHO-virusinfecties zijn de lymfeklieren klein, elastisch en op multipele plaatsen te vinden, namelijk submandibulair, in de hals achter de musculus sternocleidomastoideus en in de nek. Bij roodvonk en erysipelas door de streptococcus pyogenes en bij geïnfecteerde verwondingen zijn ze vaak wat groter, pijnlijker en kunnen ze lokaal voorkomen, namelijk submandibulair of in de regionale lymfeklieren.

Acute keelontsteking (tonsillitis, faryngitis, angina follicularis)

De verwekkers kunnen de volgende zijn: streptococcus pyogenes en virussen als ECHO- en coxsackievirussen, adeno- en andere verkoudheidsvirussen en het Epstein-Barr-virus.

De incubatietijd is afhankelijk van de verwekker.

De klinische verschijnselen zijn het plotseling ziek worden, rillerig, koorts en keelpijn bij het slikken. De tonsillen zijn rood en gezwollen, soms met stipvormige of grotere witte beslagen. Ook gehemeltebogen, farynxachterwand, palatum en uvula kunnen rood zijn. Aan het klinisch beeld kan men niet zeggen of de verwekker viraal of bacterieel is, maar klierzwelling in de voorste halsdriehoek is een argument voor een streptokokkeninfectie. Hoestklachten pleiten vooral voor een virale genese. Keelontsteking bij adenovirusinfecties gaat vaak gepaard met conjunctivitis en een infectie van de bovenste luchtwegen. Bij angina van Plaut-Vincent zie je eenzijdige ulceratie met vuil witgroen beslag en weinig algemene ziekteverschijnselen.

Bij een ernstige keelontsteking moet aan agranulocytose en acute leukemie worden gedacht.

Symptomatische therapie is over het algemeen voldoende. Ook bij virusinfecties wordt alleen symptomatische therapie gegeven, maar natuurlijk geen antibiotica!

Bij Plaut-Vincent geef je symptomatische therapie, maar als het niet snel geneest, kun je penicilline geven. Orofaryngeale gonorroe is moeilijk te behandelen, maar er wordt penicilline en spectinomycine gegeven.

Bij angina door bacteriën kan er een peritonsillitis of peritonsilliar abces ontstaan. De peritonsillitis verbetert door penicilline, het abces moet ingesneden en gedraineerd worden. Andere complicaties zijn een parafaryngeaal abces, lymphadenitis colli, acute glomerulonefritis en acuut reuma. Bij virusangina zijn er over het algemeen geen complicaties.

Mononucleosis infectiosa (klierkoorts, ziekte van Pfeiffer)

De verwekker is het Epstein-Barr-virus (EBV). De besmetting gaat door intiem contact (kissing disease) via speeksel. Het virus nestelt zich in speekselklierepitheelcellen en B-lymfocyten. Op jongere leeftijd verloopt de ziekte vaak asymptomatisch, maar op hogere leeftijd als de klassieke mononucleosis. 15-20% van de volwassenen is drager van het virus in de keel.

Het klinisch beeld is als volgt: na 2 weken moeheid en malaise ontstaat koorts met keelpijn, vaak met pijnlijke lymfeklierzwellingen. Deze kunnen zich uitbreiden tot alle lymfestations. De eetlust is verminderd. Het meest voorkomend beeld is een jongvolwassene met koorts, oedemateus gezwollen bovenste oogleden, foetor ex ore, roodheid van de farynx en gezwollen tonsillen, bedekt met vettig witte tot gele beslagen. De lymfeklieren zijn pijnlijk, niet gefixeerd en de milt is meestal vergroot. De lever kan vergroot zijn, elastisch en pijnlijk bij palpatie. De temperatuur kan gedurende 3 weken verhoogd zijn. Bij een enkeling ontstaat een icterus of ontstaat exantheem.

Bij bloeduitstrijkje zie je overheersend lymfocyten van abnormale grootte, vorm en kleur. Men kan donkerblauw protoplasma zien met eventueel een linksverschuiving. De leverbiochemie is bij 90% licht gestoord. Voor diagnostiek van chronische EBV-infecties (inclusief Burkitt lymfoom en nasofaryngeal carcinoom) is PCR voor circulerend EBV-DNA aangewezen.

Therapie is symptomatisch en bedrust. Antibiotica heeft geen zin. Complicaties zijn meningitis serosa, primaire atypische pneumonie, hemolytische anemie, trombocytopenie en syndroom van Guillain-Barré. Er is geen profylaxe.

Toxoplasmose

De verwekker is toxoplasma gondii. De besmetting gaat door het eten van rauw vlees. Contact met kattenfeces waarin infectieuze oöcyten bevinden is ook een belangrijke infectieweg. Er is een geslachtelijke voortplanting van toxoplasma in het darmkanaal van de kat aangetoond. Ongeveer de helft van de wereldbevolking maakt een infectie hiermee door. Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

Primaire infectie van de zwangere vrouw kan zorgen voor intra-uteriene infectie van de vrucht, waardor abortus, partus immaturus of partus prematurus kan volgen. Een levend geboren kind kan ziek zijn met koorts, hepatosplenomegalie, icterus, anemie, exantheem en zwelling van enkele lymfeklieren. Andere kinderen lijken in eerste instantie gezond en blijken daarna ernstige hersenbeschadiging te hebben als hydrocefalie, spasticiteit en verlammingen. Ze kunnen daarbij convulsies krijgen.

Postnatale verkregen toxoplasmose geeft zelden infecties, maar vooral koortsige ziekte met malaise. Er kan sprake zijn van lymfeklierzwellingen, vergroting van lever en milt en een maculeus exantheem. De moeheid kan weken tot maanden duren.

Bewijzend voor aanwezigheid van de acute ziekte is aanwezigheid van IgM-antistoffen of een viervoudige titerstijging van IgG. Bij zuigelingen met congenitale toxoplasmose zijn IgM-antistoffen, die de placenta niet passeren, bewijzend voor een actieve infectie. Andere hulpmiddelen voor diagnose is pathologisch anatomisch onderzoek van een lymfeklier of van andere weefsel, waarbij een karakteristiek beeld wordt gezien en het micro-organisme soms wordt gelokaliseerd.

De diagnose wordt meestal zo laat gesteld dat de persoon al herstellende is. Bij ernstige infecties geeft men sulfonamindepreparaat en pyrimethamine. Ook clindamycine blijkt werkzaam. Als preventie wordt aangeraden geen rauw vlees te eten en zo min mogelijk in aanraking komen van kattenontlasting. Nadat een moeder een kind heeft gekregen met congenitale toxoplasma-infectie, kunnen volgende kinderen dit niet meer krijgen omdat de moeder door verworven immuniteit beschermd zijn.

Kattenkrabziekte

De verwekker is bartonella henselae, een Gram-negatieve bacterie. Besmetting gaat door een kattenkrab. Veel katten zijn asymptomatisch chronisch geïnfecteerd. De incubatietijd is 3-5 dagen. Verschijnselen zijn lymfadenopathie en een papel of pustel ter plaatste van de krab. Vervolgens kan er een regionale lymfadenitis ontstaan. Algemene ziekte verschijnselen zijn beperkt. Bij patiënten met AIDS en andere stoornissen van de cellulaire immuniteit kan de infectie zich manifesteren als bacillaire angiomatose, een cutane angiomateuze papel, nodus of zelfs een exofytisch groeiende tumor.

Diagnose wordt gesteld op grond van serologie. Het biopt heeft een granulomateuze ontsteking. De lymfadenitis verdwijnt meestal spontaan, maar ciprofloxacine, doxycycline en macroliden zouden kunnen helpen. Complicaties kunnen meningo-encefalitis, myelitis transversa en granulomateuze hepatitis zijn.

Cytomegalovirusinfectie

Verwekker is het cytomegalovirus (CMV), een herpes virus. Besmetting gaat via de placenta of na de geboorte door bijvoorbeeld borstvoeding. Op latere leeftijd gaat de besmetting via contact met urine, speeksel of sperma. Postnatale infecties verlopen meestal asymptomatisch. De incubatietijd is onbekend. Verschijnselen zijn hetzelfde als de ernstige verschijnselen van toxoplasmose. Vaak ontstaat de ziekte na operaties waarbij immuunsupressie wordt veroorzaakt.

Diagnostiek bestaat vaak uit het aantonen van IgM-anti-CMV of een toename van antistoffen in een serumpaar. Ook het aantonen van p65 antigeen van het CMV is een belangrijk diagnosticum, want het wijst op een ernstige symptomatische infectie.

De therapie bestaat uit ganciclovir of foscarnet.

Humaan immunodeficiëntievirusinfecties, HIV (AIDS en met AIDS verwante ziektebeelden)

De verwekker is het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Dit is een retrovirus. Het behoort tot de familie der lentivirussen. Men onderscheidt HIV-1 en HIV-2.

De besmetting verloopt door seksueel contact, via besmette injectienaalden, bloed en bloedproducten of congenitaal. Het heeft een grote affiniteit met T-lymfocyten en mononucleaire fagocyten. Het CD4-molecuul en chemokinereceptoren CCR5 en CXCR4 vormen de receptoren voor het virus. Als een persoon geïnfecteerd wordt met HIV ontstaat na 6-8 weken een influenza-achtig, soms pfeifferachtig ziektebeeld. De infectie gaat vrijwel altijd over in AIDS. De tijd hiertussen kan verschillen tussen 6 maanden tot 15 jaar. In de periode voor de seroconversie is de patiënt al besmettelijk en kan het HIV door middel van PCR in grote hoeveelheid in het bloed worden aangetoond. De window-periode (periode tussen besmetting en het moment dat antistoffen tegen het HIV kunnen worden aangetoond) is vooral van belang voor bloed- en orgaandonaties, aangezien overdracht van het virus dan wel al mogelijk is. In de periode voordat de klinische verschijnselen ontstaan, neemt de hoeveelheid HIV toe en ook de besmettelijkheid van de patiënt.

Het aantal HIV-geïnfecteerden in Nederland wordt geschat op 18.000. Hierbij gaat het vooral om homoseksuele mannen of heteroseksuelen uit het buitenland. De incubatietijd is afhankelijk van het ziektebeeld: voor een acute infectie is dit 1 maand, tot 15 jaar voor het ontstaan van AIDS. De gemiddelde incubatietijd van seroconversie tot AIDS is 8-10 jaar.

Acute HIV-infecties verlopen meestal asymptomatisch, maar patiënten hebben soms een episode van malaise, gezwollen lymfeklieren en koorts. In deze periode komen hoofdpijn, spierpijn, gewrichtsklachten, maculopapuleuze huidafwijkingen en trombocytopenie voor.

Een chronisch ziektebeeld uit zich meer in als persisterende lymfadenopathie. Sommigen hebben ook last van nachtzweten, moeheid, splenomegalie, leukopenie, trombocytopenie, diarree en candidasis van het mondslijmvlies. Geleidelijk aan verdwijnen CD4+-cellen en ontstaan er ernstigere infecties.

AIDS is een klinische diagnose die wordt gekenmerkt door een ernstige stoornis in de cellulaire immuniteit. Hierdoor ontstaan er opportunistische tumoren als kaposisarcoom, non-hodgkinlymfoom, en opportunistische infecties. Ook zijn er hardnekkige darminfecties.

IgG antistoffen tegen HIV is bewijzend voor de aanwezigheid ervan. Ter uitsluiting van fout-positieven moet er ook een western blotting worden uitgevoerd.

De prognose wordt bepaald aan de hand van de hoeveelheid virus in het bloed (viral load) en het aantal CD4 positieve T-lymfocyten. Aanwezigheid van virulente stammen is prognostisch ongunstig.

De aanwezige opportunistische infecties worden gediagnostiseerd door kweken, serologie, antistofbepaling, etc.

Er zijn een aantal antiretrovirale therapieën die de prognose gunstig beïnvloeden. Deze combinatie wordt HAART genoemd (highly active antiretroviral treatment). Hierbij wordt een combinatie met verschillende aangrijpingspunten gekozen en wordt een antiretroviraal effect bewerkstelligd. Ook wordt de resistentieontwikkling van HIV zoveel mogelijk tegengegaan.

Gonorroe

De verwekker is neisseria gonorrhoeae, een gonokok. Dit is een gramnegatieve intracellualire diplokok.

De besmetting verloopt bijna altijd via de mens via genitale weg, maar het kan ook via anaal of oraal seksueel contact worden overgedragen. De gonokok overleeft niet buiten het menselijk slijmvlies. De incubatietijd bedraagt twee dagen tot twee weken.

Klinische verschijnselen zijn bij de man een branderige mictie met groengele uitvloed uit de penis. Gonorroe wordt daarom ook wel een druiper genoemd. In 10% van de gevallen verloopt de infectie asymptomatisch.

Bij de vrouw verloopt het in 40% van de gevallen asymptomatisch, of er zijn mictieklachten met fluor, bartholinitis of een beeld van pelvic inflammatory disease (PID).

In een Gram-preparaat van uitvloed zijn gramnegatieve intracellulaire diplokokken te zien. Een dubbelinfectie met chlamydia trachomatis komt vaak voor. De behandeling van eerste keus is vaak ceftriaxon.

Complicaties zijn bij de vrouw perihepatitis bij PID. Bij de man is dit prostatitis en epididymitis en bij langdurige onbehandelde infectie stricturen in de urethra. Ook een gedissimineerde gonorroïsche infectie kan ontstaan. Een infectie tijdens zwangerschap kan zorgen voor een septische abortus, chorio-amnionitis, te vroeg gebroken vliezen en endometritis.

Preventie geschiedt door veilige seks.

Syfilis (lues)

De verwekker is treponema pallidum. Dit is een gramnegatieve spirocheet die eruitziet als een kurkentrekker en die niet kweekbaar is in vitro. De besmetting gaat via mens op mens via genitale, anale of orale seks. Het micro-organisme dringt binnen via kleine laesies die ontstaan bij seksueel contact. De incubatietijd is 10-90 dagen, maar gemiddeld 3 weken. Het tweede stadium ontstaat 1-6 maanden na besmetting en het derde stadium ontstaat 2-30 jaar na de besmetting.

De klinische verschijnselen zijn onderverdeeld in 3 stadia. In het eerste stadium begint de infectie met een niet-pijnlijke ulcus op de geslachtsorganen. Het heeft een harde bodem (ulcus durum, harde sjanker) en het gaat gepaard met een niet-pijnlijke zwelling van de regionale lymfeklieren. Dit stadium gaat na 6 weken voorbij. Bij onbehandelde mensen volgt hierop een latent stadium dat vervolgens overgaat in secundaire syfilis. Dit gebeurt door de hematogene verspreiding van spirocheten. De belangrijkste kenmerken zijn dan niet-jeukende huidafwijkingen en maculopapuleus exantheem. Soms zijn er ook slijmvliesafwijkingen en/of condylomata lata. Dit zijn verheven laesies aan de anus of genitalia. Een ander verschijnsel is de pleksgewijze moth-eaten alopecia. Daarnaast is er vaak koorts, malaise, mictiepijn en lymfadenopathie. Deze fase kan zeer variërend zijn, daardoor wordt het ook wel la grande simulatrice genoemd.

Het tertiaire stadium bestaat uit gummata, neurosyfilis of cardiovasculaire syfilis.

Gummata zijn nodeuze nodulaire proliferatieve ontstekingen die in huid, slijmvliezen, botten en inwendige organen voorkomen en zich als ruimte-innemende processen gedragen. Neurosyfilis heeft verschillende manifestaties als meningitis, vasculitis, gummata, tabes dorsalis (uitval van de achterstreng met gevoelsstoornissen en pijnen) en dementia paralytica. Tabes dorsalis en dementia paralytica zijn zeer late manifestaties.

Cardiovasculaire syfilis ontstaat na 20-30 jaar. Het is vorming van een aneurysma van de aorta ascendens en aortaklepinsufficiëntie.

Diagnostiek wordt gedaan door van laesies verkregen materiaal te bekijken onder de microscoop. In het tweede en derde stadium is klinisch denken vooral belangrijk. Serologie is ook belangrijk. De belangrijkste serologische testen zijn TPPA, FTA-Abs, western blot en VDRL.

Er wordt benzylpenicilline gegeven. De dosis en behandelingsduur verschilt afhankelijk van de fase waarin er behandeld wordt.

Syfilis in de zwangerschap kan zorgen voor congenitale syfilis met abortus, intra-uteriene vruchtdood of ernstige congenitale afwijkingen.

Difterie

De verwekker is corynebacterium diphtheriae. Besmetting geschiedt via druppels. Het wordt alleen nog gevonden bij kinderen van buitenlandse werknemers. De incubatietijd is 2-5 dagen, soms langer. Het klinische beeld hangt af van de locatie. Er bestaat keeldifterie: membraneus beslag met necrotiserende ontsteking in de oppervlakkige lagen van het epitheel van de tonsillen, farynxbogen, farynxachterwand en palatum. Het bloedt een beetje bij pogingen tot afstrijken. Het beslag is vuilgrijs. De halsklieren zijn gezwollen. De difteriebacterie vormt exotoxinen die kunnen zorgen voor myocarditis, verlammingen door uitval van hersenzenuwen en polyneuropathie.

De therapie bestaat uit difterieantitoxine en erytromycine. Preventie bestaat uit het toedienen van erytromycine bij dragers, en DKTP vaccin op 2, 3, 4 en 11 maanden en op 4 en 9 jaar DTP herhalingsinjectie.

Bof (parotitis epidemica)

De verwekker is het bofvirus. Besmetting geschiedt aërogeen. Bij 35% van de gevallen verloopt de infectie zonder klinische verschijnselen. Er is evenveel kans op besmetting als bij andere kinderziekten. De incubatietijd is 2-3 weken.

Verschijnselen zijn koorts en pijn bij het kauwen, pijnlijke zwelling van oorspeekselklieren en ook de glandulae submandibularis zijn vaak gezwollen. De lichaamstemperatuur is verhoogd. Bij inspectie van het wangslijmvlies zijn de uitmondingen van de ducti parotidei vaak als rode stipjes te zien en is er sereus vocht uit te drukken.

Het bofvirus is te kweken uit het speeksel en de keeluitstrijk. Er zijn specifieke IgM antistoffen aantoonbaar in het bloed. Therapie is symptomatisch. Complicaties zijn orchitis, meestal eenzijdig bij ongeveer een kwart van door de ziekte getroffen adolescenten, ook strak aanvoelend pijnlijk oedeem van de huid van de hals en bovenste gedeelte van de borst, lichte pancreatitis, epididymitis, mastitis, myocarditis, blijvende doofheid eenzijdig en andere geïsoleerde hersenzenuwaandoeningen.

Preventie is het vaccin tegen bof met een verzwakt levend virusvaccin. Sinds de invoering van het vaccin is de bof vrijwel verdwenen uit Nederland.

Kinkhoest (pertussis)

De verwekker is bordetella pertussis. De besmetting gaat via druppels en aërogeen. Ondanks vaccinatie komt het vrij veel voor, waarschijnlijk door optredende mutaties. De incubatietijd is 1-3 weken. Kenmerkend zijn de typische hoestbuien waarin een reeks achtereenvolgende, krampachtige expiratiestoten wordt beëindigd door een gierende inspiratie of bij een zuigeling door klaaglijk huilen. Tijdens een aanval is er ernstige ademnood, cyanose en veel braken. Dit convulsieve stadium wordt voorafgegaan door catarraal stadium van 1-2 weken met een verkoudheidsachtige tijd die een beetje lang duurt, met koorts en waterige afscheiding. Kinkhoest is ook te herkennen door een ulcus frenuli linguae door beschadiging van de tongriem tijdens het hoesten waarbij de tong een beetje wordt uitgestoken.

B. pertussis is te kweken uit farynx tijdens het catarrale stadium. Het bloed toont een leukocytose.

Therapie is het handhaven van een goede vochtbalans en voedingstoestand. Behandeling is symptomatisch.

Complicaties zijn bronchopneumonie, longcollaps en een encefalopathie.

Door de vaccinatie DKTP wordt een hoge vaccinatiegraad bereikt.

De ziekte van Weil

De verwekker is leptospira icterohaemorrhagiae. Het is een zoönose. Het is de ziekte van de bruine rat. Het komt in de urine vrij in zoet water en dringt door de slijmvliezen van oog en neus bij de mens naar binnen. Het komt het meest voor bij mensen die zwemmen in verontreinigd oppervlaktewater, bij drenkelingen, rioolwerkers en landarbeiders.

Klinische verschijnselen zijn een acuut begin met rillerigheid, hoofdpijn, hoge koorts en spijerpijn vooral in de kuiten. De urine wordt donkerder en de productie ervan vermindert. Men vindt een snelle weke pols, zieke indruk, icterus met oranje bijtint, conjunctivale vaatinjectie, donkere urine met eiwit en sedimentafwijkingen in de vorm van erytrocyten en cilinders. De lever is drukpijnlijk en vergroot. Vaak is er sprake van nekstijfheid als gevolg van sereuze meningitis.

Leptospieren kunnen het uit bloed worden gekweekt en vanaf de tiende ziektedag ook uit urine. Verder zie je tekenen van nefritis met uremie, leverbiochemiestoornissen en trombocytopenie. De therapie bestaat uit toediening van penicilline. Bij ernstige gevallen kan er ook nierdialyse toegepast worden. Complicaties zijn anurie, leverinsufficiëntie en bloedingen.

Een ziekenhuisinfectie oftewel nosocomiale infectie is een klinisch duidelijke of microbiologisch bewezen infectie die na het verstrijken van de incubatieperiode of als de incubatietijd niet bekend is, minstens 48 uur na opname begint bij een in een ziekenhuisopgenomen patiënt. Bij ouderen kom het vaker voor.

De frequentie van ziekenhuisinfecties verschilt per afdeling. Staphylococcus aureus, coagulasenegatieve stafylokokken, gramnegatieve bacteriën en candida zijn belangrijke nosocomiale infecties. Men is nu vooral bang voor MRSA. Er wordt nu veel handalcohol gebruikt om kruisinfectie te voorkomen (besmetting via andere zorgdragers, medewerkers, handdoeken of apparaten).

Opportunistische infecties

Micro-organismen die normaal gesproken geen infecties veroorzaken bij mensen met een goed immuunsysteem, kunnen wel infecties veroorzaken bij patiënten met een verlaagde weerstand. Dit type infectie heet een opportunistische infectie. Het micro-organisme maakt gebruik van de stoornis in de afweer. De afweer kan verstoord raken voor verschillende ziekteprocessen, maar ook door therapeutische interventies. In tabel 6.21 staat de relatie tussen type afweerstoornis en ziekteverwekker weergegeven.

Primaire immuundeficiënties zijn aangeboren en zeldzaam. Verworven afweerstoornissen kunnen het gevolg zijn van virusinfecties (HIV), maligniteiten, ziekten (diabetes mellitus) of behandeling met immunosuppressiva, bestraling of beenmergtransplantatie. Een aantal factoren bepalen daarnaast ook de kwaliteit van de afweer: voedingstoestand, ijzerstatus en leeftijd.

Bij verschillende ziekten of behandelingen raken bepaalde aspecten van de afweer verstoord (tabel 6.22). Ook kunnen er stoornissen in de eerste verdedigingslinie ontstaan (huid bijvoorbeeld), onder andere door iatrogene schade. Lang bestaande afweerstoornissen met recidiverende infecties kunnen anatomische afwijkingen tot gevolg hebben, die weer predisponeren tot infecties.

Een belangrijk klinisch probleem is een longinfiltraat bij een patiënt met een verminderde afweer en koorts. Het is erg belangrijk om zo snel en simpel mogelijk de verwekker van de ziekte te achterhalen en de therapie in te stellen. Bij patiënten met granulopenie en patiënten met een gestoorde cellulaire immuniteit geven infecties zeer grote problemen. Granulocytopenische patiënten hebben bij bacteriële infecties altijd focale afwijkingen op de thoraxfoto. Schimmelinfecties kunnen zowel focaal als diffuus eruit zien. Invasieve diagnostiek is bij granulocytopenische patiënten geen goed idee, omdat er ook sprake is van trombocytopenie. Patiënten met een gestoorde cellulaire immuniteit laten op de thoraxfoto vaak eerst focale afwijkingen en daarna diffuus en fijnvlekkige afwijkingen zien. Zonder invasieve diagnostiek is de juiste behandeling niet te stellen. Bronchoalveolaire lavage is een uitstekende techniek om een diagnose te proberen te stellen. Patiënten met neutropenie en koorts zijn, tenzij er duidelijke afwijkingen worden gevonden, ook moeilijk te diagnosticeren. De diagnostische mogelijkheden zijn beperkt. Na het afnemen van een kweek kan therapie worden ingesteld.

Interne Geneeskunde - Wat houden stollingsstoornissen, trombose, atherosclerose en vaatziekten in? - Chapter 7

Het systeem van bloedstolling zorgt ervoor dat het bloed vloeibaar is in het vat en dat het stolt buiten het vat. Een stolling in veneuze vaten is meestal het gevolg van een afwijking in het bloedstollingssysteem of van verminderde bloeddoorstroming zoals bij immobilisatie. Een trombose in arteriële vaten ontstaat bijna alleen door een ruptuur van een pre-existent gevormde atherosclerotische plaque.

Bloedstolling bestaat uit primaire hemostase, vorming van een bloedstolsel en fibrinolyse. Bij de primaire hemostase zorgen de bloedplaatjes voor de vorming van een bloedplaatjesprot op de plaats van het defect. Daarbij helpt vasoconstrictie. Als de wand is gemaakt, wordt het stolsel afgebroken door het fibrinolytische systeem dat bestaat uit bloedeiwitten met als eindproduct plasmine, dat het netwerk enzymatisch afbreekt.

Bij een defect aan de vaatwand komt collageen in contact met bloed waardoor er een activatie van trombocyten plaatsvindt. De bloedplaatjesreceptor die zich op de buitenmembraan bevindt (glycoproteïne Ib-receptor) bindt weer aan de von Willebrand factor en dit bindt weer aan collageen. Als gevolg van adhesie raakt het bloedplaatje verder geactiveerd en leidt tot vormverandering van het bloedplaatje met als gevolg dat een andere receptor van de trombocyt, de glycoproteïne IIb/IIIa-receptor, door omkering van de plaatjesmembraan tijdens het proces van activatie (het flip-flopfenomeen) aan de oppervlakte van het bloedplaatje verschijnt en via het fibrinogeen verbindingen maakt met andere bloedplaatjes. Deficiënties van elk van de genoemde receptoren of liganden leidt tot een verminderde functie van primaire hemostase en daardoor tot een verhoogde bloedingsneiging.

Belangrijke stoffen die naar buiten worden gestoten tijdens activatie van bloedplaatjes zijn ADP, collageen, adrenaline en trombine. Een belangrijke omzetting is die van arachidonzuur uit het bloedplaatjesmembraan naar tromboxaan A2 dat onder andere een sterk vaatvernauwend effect heeft. De omzetting vindt plaats onder invloed van cyclo-oxygenase. Dit cyclo-oxigenase wordt volledig geremd door acetylsalicylzuur.

Het fibrinestolsel

Stollingsfactoren zijn in het bloed aanwezig in een niet-actief voorstadium (zymogeen). Er zijn meer dan 10 stollingsfactoren die met een Romeins cijfer worden aangeduid. De actieve vorm krijgt een ‘a’ achter het cijfer. Het eindstadium van dit deel van de bloedstolling is de vorming van onoplosbare fibrine. Fibrine ontstaat uit fibrinogeen door omzetting.

De stolling begint als celgebonden eiwit, tissue factor (ook wel tromboplastine genaamd) dat in aanraking komt met het stromende bloed. Het tromboplastine is namelijk normaal gelegen onder het endotheel. Tissue factor bindt aan stollingsfactor VII uit het bloed waarop een tissue/factor VII-complex ontstaat en activatie tot factor VIIa plaatsvindt. Dit gevormde complex (tissuefactor/factor VIIa complex) bindt aan factor X en activeert X tot Xa.

Bij het ontbreken van factor VIII ontstaat er hemofilie A en bij het ontbreken van factor IX ontstaat hemofilie B. deze mensen hebben een ernstige bloedingsneiging. Een tweede versterkingslus ontstaat door de activering van XI door het gevormde trombine. XIa kan IX activeren wat resulteert in factor X en vervolgens protrombineactivering. Trombine kan op deze wijze dus eigen vorming stimuleren.

Crosslinking van fibrinepolymeren vindt plaats onder invloed van transglutaminasefactor XIIIa die ontstaat na activatie van de zymogene factor XIII onder invloed van trombine. Bijna alle stollingsfactoren worden door de lever geproduceerd. Vitamine K is een essentiële voorwaarde voor het vermogen van de stollingsfactoren II, VII, IZ en X om fosfolipiden te binden. Bij een tekort aan vitamine K ontstaat er een verminderde werking van bloedstolling.

Fysiologische stollingsremmers werken op drie niveaus:

• Remming van de tissuefactor/factor VIIa-complexdoor tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
• Remming van de cofactoren V en VIII door het geactiveerde proteïne C-systeem
• Remming van factor Xa en IIa (trombine) door anti-trombine

Antitrombine is een serineproteaseremmer die bindt aan het reactieve centrum van de geactiveerde factoren X en II waardoor deze volledig en irreversibel inactief worden. In aanwezigheid van heparine-achtige stoffen neemt de reactie 1000x toe in efficiëntie.

Geactiveerde proteïne C breekt cofactoren van Va en factor VIIIa af. Proteine C wordt geactiveerd door het aan het endotheeloppervlak aanwezige trombomoduline dat op zijn beurt wordt geactiveerd door trombine. Trombine heeft dus ook een negatieve feedback. De co-factor van proteine C is proteine S.

Trombofilie is het tekort aan stollingsremmers. Vooral antitrombinedeficiëntie, proteïne C-deficiëntie en proteïne S-deficiëntie zijn goed bekend. Verder is er ook een afwijking waarbij er wel voldoende proteïne C is, maar waarbij factor C is veranderd en hij verminderd gevoelig is voor proteïne C. Men spreekt dan van geactiveerde vitamine C resistentie (APC-resistentie) die wordt veroorzaakt door een mutatie in het factor V-molecuul (factor V leiden).

Een andere mutatie die zorgt voor verhoogde stollingsneiging is protrombine-20210-mutatie die leidt tot verhoogde protromineconcentraties in het bloed.

Het fibrinolytische systeem

Het eindproduct van het fibrinolytische systeem is het eiwit plasmine dat in staat is om onoplosbare fibrine om te zetten in oplosbare fibrineafbraakproducten. Plasmine is een geactiveerde vorm van een circulerend zymogeen, het plasminogeen. Plasminogeenactivatoren zijn eiwitten die in hoge concentraties in endotheelcellen zitten en die daaruit kunnen worden vrijgemaakt. De belangrijkste plasminogeenactivatoren zijn weefselplasminogeenactivator (tissue plasminogeenactivator, t-PA) en urokinase plasminogeenactivator (u-PA). Streptokinase is een medicament dat ook plasminogeen acitveert.

Remming vindt plaats op twee niveaus: het plasmine wordt direct geremd door de serineproteaseremmer alfa-2-antiplasmine. Alfa-2-antiplasmine wordt onder invloed van factor XIIIa in het stolsel ingevlochten waardoor in het zich vormende fibrinenetwerk een mate van bescherming tegen fibrinolyse wordt ingebouwd. Fibrinolyse kan ook worden geremd door plasminogeenactivatoren te remmen door plasminogeenactivatorinhibitor type 1 (PAI-1).

Stollingsstoornissen

Bloed verliezen op verschillende plaatsen past bij een stollingsstoornis.

Stollingsstoornissen kunnen aangeboren zijn of verworven.

Aangeboren afwijkingen

• Ziekte van Von Willebrand
• Trombasthenie van Glanzmann
• Ziekte van Bernard-Soulier
• Storage pool disease
• Trombocytopathie

Verworven afwijkingen

• Trombocytopenie
  • Aanmaakstoornis (leukemie of chemotherapie)
  • Verhoogde afbraak (auto-immuun trombocytopenie)
  • Verlies (zeer ernstige bloeding)
• Nierinsufficientie (uremie)
• Levercirrose
• Medicatie
  • Acetylsalicylzuur en andere NSAIDs
  • Antibiotica
  • Vele andere medicamenten zoals antidepressiva uit de groep van serotonineantagonisten

Onder normale omstandigheden bevat het bloed 150-300 x 10^9 bloedplaatjes per liter. Voor het adequaat functioneren van de stolling zijn ten minste 30-50x10^9 bloedplaatjes nodig.

Stoornissen in primaire hemostase kunnen ook ontstaan door inadequaat functioneren van de bloedplaatjes (trombocytopathie). Voorbeelden zijn het ontbreken van glycoproteïne Ib-receptor (ziekte van Bernard Zoulier) of het ontbreken van de glycoproteïne IIb/IIIa-reeptor (trombasthenie van Glanzmann).

De ziekte van Von Willebrand is het tekort aan de belangrijkste ligand bij de adhesie van de trombocyten aan de vaatwand. Bij deze ziekte staan vooral slijmvliesbloedingen op de voorgrond. Ook is de Von Willebrand factor belangrijk bij de stabilisatie van stollingsfactor VIII, dus kan bij een ernstig tekort ook een stoornis ontstaan bij fibrinevorming. Het erft autosomaal dominant over. Het wordt behandeld met geneesmiddelen die zorgen voor een stijging van de concentratie van endogene Von Willebrandfactor in het bloed door activatie van de release vanuit opslagplaatsen in de endotheelcellen (bijvoorbeeld door infusie van desamino-D-arginine vasopressine (DDAVP), een vasopressineanaloog).

Het storage pool disease is een afwijking die wordt gekenmerkt door deficiëntie van de inhoud van de granula van de bloedplaatjes of het onvermogen de inhoud van deze granula vrij te maken.

Bij een nierinsufficiëntie (uremie) ten gevolge van onvoldoende leverfunctie (cirrose) veroorzaakt de ophoping van onvoldoende geklaarde afvalstoffen voor een verminderde functie van de bloedplaatjes.

Afwijkingen in de vorming van het fibrinestolsel

Aangeboren afwijkingen

• Hemofilie A en B
• - Andere stollingsfactordeficiënties

Verworven afwijkingen

• Leverinsufficiëntie
• Vitamine K- deficiëntie
• Massaal bloedverlies
• Antistolingsmedicatie (cumarine of heparine)

Hemofilie A is een aangeboren tekort aan stolingsfacctor VIII. Hemofilie B is een tekort aan factor IX. Bij de ernstige vorm ontbreekt de factor in zijn geheel en heeft het kind spontane bloedingen vooral in spieren en gewrichten. Dit kan leiden tot ernstige invaliditeit.

De behandeling van hemofilie bestaat uit intraveneuze toediening van een concentraat van de ontrekende stollingsfactor. Hemofilie is een erfelijke ziekte met geslachtsgebonden overerving en komt dus alleen bij mannen voor. De incidentie van hemofilie is 1:10.000 baby’s (85% hemofilie A en 15% hemofilie B).

Er kan eigenlijk in elke stollingsfactor een deficiëntie ontstaan. Het komt vooral voor in de Joodse bevolking van oost-europese origine, waar een factor XI tekort is. De lever produceert vrijwel alle stollingsfactoren dus bij verminderde leverfunctie kunnen ernstige deficiënties ontstaan. Daarbij ontstaat door bij levercirrose vaak portale hypertensie met splenomegalie waardoor een trombocytopenie kan ontstaan.

Een globaal tekort aan stollingsfactoren kan bij een bloeding worden behandeld door toediening van plasma.Vitamine K is nodig bij stollingsfactoren II, VII, IX en X. Vitamine K tekort kan dus ook zorgen voor een deficiëntie. Vitamine K1 is aanwezig in planten en groten, en vitamine K2 wordt door de darmbacteriën geproduceerd. Vitamine K is vetoplosbaar dus wordt opgenomen met behulp van galzouten. Bij volledige verstopping zullen er geen of weinig galzouten in de darm terecht komen en is de opname van vitamine K gestoord. Door antibioticagebruik kan de darmflora niet genoeg vitamine K2 opnemen.

Behandeling bestaat uit toediening van vitamine K. Is er directe stolling nodig dan kan uit een donorplasma gezuiverd concentraat van de vier vitamine K-afhankelijke factoren (protrombinecomplexconcentraat) worden toegediend. Bij diffuse intravasale stolling (DIS) zorgt een onderliggende oorzaak als sepsis, trauma, maligniteit, voor een systemische activatie van het stollingssysteem met als gevolg een wijdvestpreide depositie van fibrinestolsels in middelgrote en kleine bloedplaatjes. Dit leidt tot verminderde orgaanperfusie en kan zorgen voor ernstig orgaanfalen.

Vasculaire afwijkingen die leiden tot een verhoogde bloedingsneiging

Ook vaatafwijkingen kunnen tot een hogere bloedingsneiging leiden. Hereditaire hemorragische teleangiëctasie, oftewel ziekte van Rendu-Osler-Weber heeft een autosomaal dominant overervingspatroon. Er komen op verschillende plaatsen vaatverwijdingen voor die worden veroorzaakt door het ontbreken van gladde spiercellen in de vaatwand. De afwijking is vooral gelokaliseerd in het neusslijmvlies, maar ook op mondslijmvlies, tong, lippen handen en voeten. De behandeling bestaat uit lasertherapie. Herhaalde behandeling is vaak nodig.

Verschillende typen van de ziekte van Ehlers Danlos kunnen gepaard gaan met verhoogde bloedingsneiging door een verhoogde fragiliteit van bloedvaten. Er is namelijk een afwijking in het collageen. De verschillende ziekten kunnen zorgen voor purpura. Dit kan ontstaan door vasculitis of een ernstige infectieziekte.

Bij een vitamine C deficiëntie gaat de hydroxylering van het aminozuur proline in het collageen niet goed waardoor het sterk verminderd is in stevigheid. Dit geeft het beeld van scheurbuik en kan ook zorgen voor tandvleesbloedingen, bloedingen in gewrichten, zwelling en pijn van de onderste extremiteiten en huidafwijkingen.

Diagnostiek van stollingsstoornissen

De anamnese is van grootste belang. Bij mensen waar op verschillende plaatsen in het lichaam gemakkelijk bloedingen ontstaan zijn de mensen met een stoornis in de hemostase. Als er een kiesextractie of andere ingreep heeft plaatsgevonden zonder bloedingscomplicaties is de aanwezigheid van een aangeboren stollingsdefect onaannemelijk.

Screening van de primaire hemostase kan worden volstaan met de bepaling van het aantal trombocyten in het bloed door de bloedingstijd. Vervolgens wordt nagegaan of de bloedplaatjes goed functioneren. Bij de bloedingstijd wordt met een mesje een klein krasje in de huid gezet en wordt gekeken hoelang het duurt voordat dit gestold is. Sensitiviteit en specificiteit zijn beperkt.

Fibrinevorming wordt gemeten aan de hand van afgenomen bloed waarbij een bloedstollingsactivator als tissuefactor wordt toegevoegd waarna wordt nagegaan hoe lang het duurt tot zich een fibrinestolsel heeft gevormd. Met de protrombinetijd (PT) en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) kan het functioneren van het hele stollingssyteem worden nagegaan. Tussen verschillende laboratoria kunnen verschillende testuitslagen ontstaan. Voor de PT is het belangrijk om een goede uitslag te krijgen, omdat het wordt gebruikt om de intensiteit van antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonisten (cumarinederivaten) te monitoren. Daarom wordt de uitslag van PT uitgedrukt in International Normalized Ratio (INR) zodat deze wel vergelijkbaar is.

Antistollingsmedicamenten

Antistollingsmedicamenten remmen het bloedstollingssysteem, waardoor trombose wordt voorkomen of verdere aangroei van een gevormde trombus wordt geremd. De werking van primaire hemostase wordt tegengegaan door bloedplaatjesaggregatieremmers

(acetylsalicylzuur) terwijl ook de vorming van fibrine kan worden vertraagd (heparine of vitamine K-antagonisten). De meest voorkomende complicatie van antistollingsbehandeling is het optreden van een bloeding. Bij een bloeding bij een patiënt met een stollingsstoornis moet naast de gebruikelijke behandeling onmiddellijk de stolling worden gecorrigeerd.

Acetylsalicylzuur kan het bloedplaatjesenzym cyclo-oxygenase remmen waardoor de vorming van tromboxaan A2 afneemt. Dit zorgt voor remming van de primaire hemostase. Het effect is niet afhankelijk van de dosis dus een kleine hoeveelheid zorgt al voor antihemostatisch effect terwijl de bijwerkingen wel dosisafhankelijk zijn. Bijwerkingen zijn verhoogd risico op bloeding, risico op afwijkingen van het maag-darmslijmvlies variërend van lichte beschadiging (erosies) tot ulcera. Het effect op de bloedplaatjes is irreversibel. De levensduur van een bloedplaatje is 10 dagen dus het effect zal pas na 10 dagen zijn uitgewerkt. De nieuwe vorm van trombocytenaggregatieremmers is gericht tegen ADP-receptor op bloedplaatjes. Voorbeelden zijn clopidogrel en prasugrel.

Remmers van fibrinevorming

Cumarinederivaten zoals acenocoumarol of fenprocoumon zijn vitamine K-antagonisten. Stollingsfactoren II, VII, IX en X zijn afhankelijk van vitamine K. Bij het gebruik van cumarinederivaten neemt de concentratie van deze factoren in het bloed af, dus zorgt het voor afname van fibrinevorming.

Het nadeel van cumarinederivaten is de grote variabiliteit binnen patiënten. De intensiteit van antistolling moet dus regelmatig worden gecontroleerd en de uitslag wordt dan uitgedrukt in INR. De belangrijkste bijwerking is bloeding.

Heparine is een mengsel van gesulfateerde stoffen. Het remt factor IIa (trombine) en factor Xa. De werking berust op het versterken van het effect van antitrombine. Een nadeel is dat het intraveneus/subcutaan moet worden ingebracht en dat de werking varieert bij patiënten. Het moet dus vaak worden gecontrolleerd door de aPPT. Nadroparine en enoxaparine zijn ook een heparinefractie maar hebben een langere halveringstijd en is de antistollende werking beter te voorspellen. Laagmoleculairegewicht heparine heeft nauwelijks effect op de aPPT. De belangrijkste bijwerking is een bloeding en een gevreesde complicatie is door heparine geïnduceerde trombopenie (HIT). Daarbij ontstaat een antistof tegen een complex van heparine en in bloedplaatjes voorkomende plaatjesfactor 4. Dit leidt tot krachtige bloedplaatjesactivatie met verbruik van de trombocyten en in veel gevallen tot trombose. Er is dus een paradoxale trombose. Bij HIT moet heparine meteen worden gestaakt.

Dabigatran kan direct trombine remmen en rivaroxaban kan direct factor Xa remmen.

Trombolytica

Trombolytische therapie berust op een sterke activatie van het stolseloplossende systeem door toediening van hoge concentraties plasminogeenactivatoren. Voorbeelden zijn recombinant t-PA of door streptokokken geproduceerd streptokinase of urokinase. Bijwerkingen van deze middelen zijn het optreden van ernstige bloedingen.

Een trombose in een oppervlakkig gelegen ader gaat in bijna alle gevallen samen met en ontsteking van de vaatwand en wordt tromboflebitis genoemd. Diepveneuze trombose is gelegen in diepere vaten en komt het meest voor in het been. Als het losschiet wordt het een embolie genoemd en zal het in de longcirculatie terecht komen. Ook kan er trombose ontstaan in het rechter atrium vooral als het atrium niet regelmatig samentrekt zoals bij atriumfibrilleren.

Symptomen van een trombosebeen zijn het gevolg van het verstoppen van de ader. Het been wordt dik, rood, warm en pijnlijk. Ook kunnen de oppervlakkige vaten opzetten, omdat het bloed een weg uit het been probeert te vinden. Wat moeilijk is, is dat deze symptomen ook door andere aandoeningen kunnen ontstaan, en dat bij een trombosebeen niet alle symptomen aanwezig hoeven te zijn. Tegenwoordig wordt onderzoek gedaan met echografie waarbij de samendrukbaarheid van het vat wordt gemeten. Onder normale omstandigheden is dit vat dicht te knijpen maar bij trombose niet geheel.

Pijn, roodheid en zwelling van been of arm kunnen ook worden veroorzaakt door een oppervlakkige tromboflebitis. Dit is een ontsteking van een oppervlakkig gelegen venen eventueel met trombose in het betreffende bloedvat. Bij onderzoek is een harde, roodverkleurende streng palpabel in het verloop van een oppervlakkige vene. Een geïnfecteerd wondje aan armen of benen kan een tromboflebitis uitlokken maar meestal is er geen duidelijke oorzaak. Risicofactoren zijn maligniteiten of verhoogde tromboseneiging.

Symptomen van een longembolie ontstaan acuut en bestaan uit pijn bij ademhalen, kortademigheid, subfebriele temperatuursstijging en soms ophoesten van bloed. Bij een ernstige embolie kan de patiënt in shock raken, maar dit gebeurt alleen als de embolie vast raakt in de vertakking van de grote longslagader (ruiterembolus). Op röntgenfoto van de longen kunnen aanwijzigen zichtbaar zijn, bijvoorbeeld een driehoekige schaduw in het gebied van de embolie of vocht in de pleuraholte. Bij labonderzoek kan de zuurstofspanning verlaagd zijn. Tegenwoordig wordt er vooral gebruik gemaakt van een spiraal CTscan met contrastmiddel. Een negatieve D-dimeertest kan bij een patiënt met een lage klinische verdenking de diagnose veneuze trombose of longembolie uitsluiten.

De behandeling van een veneuze trombo-embolie bestaat uit antistolling, namelijk cumarinederivaten 3 tot 6 maanden. Omdat cumarinederivaten pas na enkele dagen werkzaam zijn en de beginperiode erg belangrijk is, wordt ter overbrugging gedurende ongeveer een week heparine bijgegeven. Heparine werkt namelijk meteen. In de praktijk wordt een patiënt met klinische verschijnselen van een longembolie opgenomen in het ziekenhuis. Bij een ernstige levensbedreigende longembolie met respiratoire of circulatoire instabiliteit kan trombolytische therapie met recombinant t-PA voor verbetering zorgen.

Bij de behandeling van cumarinederivatne wordt de patiënt elke week tot een keer per drie weken gecontroleerd. De dosis wordt aangepast door de trombosedienst. Factoren die de instelling op cumarinederivaten kunnen verstoren zijn veranderingen in het dieet met bijvoorbeeld meer vitamine K bevattende voedingsmiddelen, episodes van diarree of antibioticagebruik (dit tast ook vitamine K-producerende darmflora aan) of gebruik van andere geneesmiddelen, waardoor de binding van cumarine aan plasma-eiwitten kan veranderen.

De behandeling van een trombosebeen gaat vaak goed. Soms is er sprake van blijvende schade aan de kleppen en ontstaat klepinsufficïentie. Door de slecht circulatie kunnen slecht of niet-genezende wonden ontstaan (veneuze ulcera). Dit posttrommbotische syndroom wordt voorkomen met een elastische steunkous.

Risicofactoren voor een veneuze trombo-embolie volgens de trias van Virchow

• een verhoogde stolbaarheid van het bloed
• een vertraagde bloedstroom
• een beschadiging van de vaatwand

Er kan sprake zijn van een erfelijke aandoening als factor V leiden, afwijkingen bij het homocysteïnemetabolisme dat geassocieerd is met een verhoogd risico op een veneuze trombo-embolie.

Afwijkingen in het bloed

Congenitaal (maar hier zal de meerderheid nooit een trombose krijgen)

• antitrombinedeficiëntie
• proteïne C-deficiëntie
• proteïne S- deficiëntie
• factor V Leiden mutatie
• protrombine-20210-mutatie
• hyperhomocysteïnemie

Verworven

• antifosfolipiden-/ anticardiolipineantistoffen (vorming van autoantistoffen tegen het celmembraanbestanddeel cardiolipine, of een lupus anticoagulans)

Klinische omstandigheden

• immobilisatie

• trauma

• na operatie

• maligniteit

• zwangerschap en kraambed

• gebruik van orale anticonceptiva

De meeste arteriële vaataandoeningen zijn geassocieerd met atherosclerose. Zeldzamer zijn ontstekingsziekten. Atherosclerose is een langzaam progressieve degeneratieve aandoening van de arteriële vaatwand. Een atherosclerotische plaque bestaat uit lipiden voornamelijk afkomstig uit plasma, atheroom met necrotisch bindweefsel, gladde spiercellen en ontstekingscellen. Een laag bindweefsel bedekt deze bestanddelen van het atheroom en scheidt ze van de bloedstroom. Als de inhoud van de atherosclerotische laesie in contact komt met de bloedstroom door ruptuur van de binweefsekap vormt zich een stolsel. Dit leidt tot (gedeeltelijke) afsluiting.

Een atherosclerotisch gerelateerde ziekte is in de westerse wereld verantwoordelijk voor de helft van de totale sterfte.

LDL cholesterol (low density lipoproteine) kan door de endotheelcellaag infiltreren naar de intima. Daar krijgen de enzymen en vrije zuurstofradicalen uit endotheelcellen en gladde spiercellen de kans op het LDL in te werken zodat er oxidatieve veranderingen plaatsvinden. LDL heeft als biochemische functie chemoattractie van monocyten en cytotoxiciteit. De monocyten die komen zorgen voor schuimcelvorming. De endotheelcellen gaan scheurtjes vormen waardoor schuimcellen en bindweefselmatrix in contact komt met de bloedstroom. Daardoor vindt bloedplaatjesadhesie en aggregatie plaats waarbij stoffen uit bloedplaatjes vrijkomen. Mitogene factoren uit bloedplaatjes als platelet-derived growth factor (PDGF) monocyten en endotheelcellen stimuleren de groei van gladdespiercellen in de intima die naar de subendotheliale ruimte migreren.

Gladde spiercellen uit de intima bezitten een vermogen tot proliferatie, uitgelokt door groeifactoren, verder zijn ze in staat bindweefselcomponenten te produceren als collageen,, elastine en glucosaminoglycanen die in de plaque worden aangetroffen. Daarnaast zijn ze net zoals weefselmacrofagen in staat lipoproteïnen te fagocyteren, zodat ook uit gladde spiercellen schuimcellen kunnen ontstaan.

De fatty streak kan al worden gevonden in de aorta en in grote en middelgrote arteriën van kinderen van 10 jaar. Bij oudere mensen zie je het ook in coronaire en cerebrale arteriën. Sommige plaques gaan spontaan in regressie.

De atheromateuze plaue wordt gekarakteriseerd door cholesterolkristallen, claciumneerslagenen herstelreacties. Er kunnen daarnaast vascularisatie, bloedingen en ulceratie voorkomen, waardoor een ruptuur kan ontstaan.

Risicofactoren voor atherosclerose

Niet modificeerbaar

• Leeftijd; voor 30 jaar zijn hartinfarcten extreem zeldzaam
• Mannelijk geslacht; voor de menopauze heeft een vrouw 6x zo weinig kans op een myocardinfarct
• Familieanamnese

Modificeerbaar

• Verhoogd LDL-cholesterol (>2,5 mmol/L)
• Verlaagd HDL-cholesterol (<1 mmol/l bij mannen en <1,2 mmol/l bij vrouwen)
• Roken
• Hypertensie (>140/90 mmHg)
• Diabetes mellitus
• Overgewicht en obesitas
• Hyperhomocysteïnemie (>12-15 micromol/L)

Een verhoogd LDL-cholesterol kan ontstaan als excesscholesterol niet goed door de lever kan worden opgenomen zoals bij een tekort aan LDL receptoren. Een congenitale deficiëntie van LDL-receptor is de oorzaak van familiaire hypercholesterolemie. Als cholesterol zich ophoopt in cellen zoals in macrofagen in atherosclerotische plaques, kan hij via het ABCA-transportsysteem van het celmembraan worden uitgepompt als HDL-cholesterol en ook weer door de lever worden opgenomen. Een laag HDL-cholesterol is dus een reflectie van een slechte functie van dit cholesterolopruimsysteem.

Atherosclerose van de kransslagadervaten van het hart leidt tot angina pectoris, gekenmerkt door pijn op de borst bij inspanning met uitstraling naar armen of kaken.

Atherosclerose van hersenvaten leidt in de regel niet tot symtpomatologie door de vele anastomosen. Een ruptuur van een plaque en arteriële trombose leidt wel tot problemen in een vorm van transient ischaemic attack (TIA) of herseninfarct. Het gevolg is neurologische uitval waarvan de aard en intensiteit afhankelijk is van lokalisatie van stolsel.

Atherosclerose van de aorta is vrijwel altijd asymptomatisch zelfs als het aanleiding geeft tot aneurysmatische verwijding. Een aneurysma wordt vaak pas gevonden bij lichamelijk onderzoek door een pulserende massa palpabel midden in de buik. Een acute complicatie is een aortadissectie waarbij de intima van het vat scheurt zodat bloed tussen de intima en media terecht kan komen. Meestal wordt gekozen voor acuut chirurgisch ingrijpen. Een nieuwe strategie is het plaatsen van een endoprothese in de aorta via de arteria femoralis. Complicaties van aortadissectie zijn een ruptuur van de aorta of het ontstaan van een pericardtamponnade.

Bij ruptuur van een aneurysmatisch verwijde aorta ontstaat ernstige shock. Er wordt een aortabuisinplantatie gedaan.

Een coarctatio aortae is een aangeboren vernauwing van de aorta descendens, ter hoogte van of net onder de afgang van de arterie subclavia. Kenmerkend is de hoge bloeddruk aan de armen, in combinatie met slecht voelbare pulsaties van de arteriae femorales en een verlaagde bloeddruk in de benen. Het kan voorkomen in combinatie met een bicuspidale aortaklep. Dit kan leiden tot aortaklepinsufficiëntie.

Atherosclerose van de beenarteriën komt frequent voor en leidt soms tot klachten: claudicatio intermittens. Er is pijn in de benen, meestal in de kuiten, bij lopen die direct weer verdwijnt bij stilstaan (etalagebenen). Bij lichamelijk onderzoek worden dikwijls afwezige of verminderde perifere pulsaties en een verlaagde enkel-armindex (bloeddruk aan de benen ten opzichte van de armen) vastgesteld, en soms zijn er trofische stoornissen zoals een droge schilferende huid, slecht genezende wondjes, haarverlies en verkalking en verhoorning van de teennagels die wijzen op langdurig bestaande ischemie van het been.

Het wordt ingedeeld in 4 stadia:

1. stadium 1: geen typische klachten
2. stadium 2: typische claudicatioklachten bij een loopafstand van >100m (2a) of <100m (2b)
3. stadium 3: klachten in rust
4. stadium 4: ulcera of dreigende necrose.

Er kan echo-duplexonderzoek worden gedaan van beenartreriën of arteriografie. Een andere mogelijkheid is bypasschirurgie. De arteriële trombose kan leiden tot acute afsluiting en er ontstaat een acuut pijnlijk, wit en koud been met afwezige pulsaties.

Stoppen met roken heeft een gunstige invloed. Met looptraining neemt de pijnvrije afstand met 100 tot 200% toe. Acetylsalicylzuur of andere bloedplaatjesaggregatieremmers hebben weinig effect op claudicatioklachten of beloop maar het heeft wel een goed effect op andere manifestaties van atherosclerose

Trombangiitis obliterans (ziekte van Buerger) is een zeldzame segmentale inflammatoire ziekte van kleine en middelgrote arteriën en venen van het been met onduidelijke origine. Het komt voor bij jonge mannen die veel roken/ de ontstekingsreactie van arteriën en venen kan zorgen voor trombose. Stoppen met roken draagt bij aan een betere prognose.

Atherosclerose van de nierarteriën kan leiden tot een nierarteriestenose. Het kan de oorzaak zijn van ernstige hypertensie of verminderde nierfunctie. Er kan gedacht worden aan nierarteriestose als je ruis over de nierarterie hoort. Een niet –atherosclerotische vernauwing van de nierarteriën is de fibromusculaire dysplasie die bij jonge vrouwen voorkomt.

Atherosclerose van arteriële bloedvoorziening kan leiden tot angina abdominalis. Dit is buikpijn na het eten/ een acute atherotrombotische afsluiting van een mesenteriaal vat kan leiden tot acute darmischemie. De patiënt heeft dan hevige buikpijn en peritoneale prikkeling, koorts en lage bloeddruk en bij laboratoriumonderzoek een leukocytose en metabole acidose met verhoogd lactaatgehalte. Het heeft een grote mortaliteit en leidt tot verwijderen van grote delen van de necrotische darm.

Preventie betreft aanpassing van de leefstijl met stoppen met roken en gewichtsreductie. Dit gaat gepaard met lagere prevalentie van diabetes, dislipidemie en hypertensie. Daarnaast kan ook een verhoogd cholesterolgehalte worden behandeld. Ook heeft het voorschrijven van acetylsalicylzuur als trombocytenaggregatieremmer nut.

Interne Geneeskunde - Wat houdt hematologie in? - Chapter 8

Bloed bestaat uit cellen in plasma (eiwitten en zouten opgelost in water). De hematologie bestudeert de fysiologie en pathologie van bloed en bloedvormende organen. Alle bloedcellen ontstaan uit de pluripotente stamcellen. Deze cellen repliceren zichzelf en differentiëren via verschillende stadia tot alle bloedcellen. De pluripotente stamcellen zitten in het beenmerg en worden gecommiteerde stamcellen: cellen die één type bloedcel gaan vormen. Deze cellen heten ook wel colony-forming units (CFU). De differentiatie gebeurt onder invloed van groei- en differentiatiefactoren (colony-stimulating factors, CFS). Het effect van deze CFS is afhankelijk van de targetcel en speelt een cruciale rol in de aanpassing van de hematopoëse.

Alle bloedcellen, behalve de T-lymfocyten, rijpen uit in het beenmerg in het stroma. Rood beenmerg bevat hematopoëtische cellen, geel beenmerg bevat vet. In volwassenen zit rood beenmerg alleen in het axiale skelet (d.w.z. schedel, ruggenwervels, scapulae) en in de bovenste delen van de humeri en femurs. De levensloop van de verschillende bloedcellen, de levensduur en hun locatie in het lichaam verschilt onderling sterk. Zo leeft een erytrocyt 120 dagen, een granulocyt 3-4 dagen en een trombocyt 10 dagen. Met behulp van morfologisch onderzoek naar het beenmerg kan de kwaliteit en kwantiteit van de hematopoëse worden onderzocht. Met beenmergaspiraat kunnen de cytologische details van de bloedcellen goed beoordeeld worden. Met een botbiopsie krijgt men goed inzicht in de celrijkdom en architectuur van het beenmerg. Aspiraat en bioptonderzoek zijn complementair, maar de relatieve waarde verschilt per ziektebeeld. Zie hiervoor tabel 8.1.

Stamcelziekten kunnen in drie groepen worden verdeeld: reversibel/permanente insufficiëntie (aplastische anemie); kwalitatieve afwijkingen aan de stamcel (myelodysplasie); en maligne proliferatie (myeloproliferatieve ziekten).

De rode bloedcellen (erytrocyten)

Erytrocyten zijn flexibele, biconcave schijfjes die een lipidedubbellaagmembraan hebben met glycoproteïnen. Deze laatste zijn de dragers van de bloedgroepantigenen. Haemoglobine is het belangrijkste eiwit, het bestaat uit globine en haem. Globine bestaat uit vier polypeptideketens, met op een specifieke locatie een haemgroep. Haem bestaat uit een protoporfyrinemolecuul met een ijzeratoom. Haemoglobine heeft als functie het transport van zuurstof. Zuurstof bindt reversibel aan het ijzeratoom, afhankelijk van de zuurstofspanning. De zuurstofdissociatiecurve geeft het verband aan tussen de zuurstofspanning en de verzadiging van hemoglobine met zuurstof. Als de curve naar rechts verschuift, neemt de zuurstofafgifte aan de weefsels toe, naar links neemt de zuurstofafgifte af. De curve verschuift naar rechts door een lagere pH, een verhoging van de concentratie 2,3-difosfoglyceraat en een hogere temperatuur.

De voorlopercel van de erytrocyt is de colony-forming unit-erytrocyt (CFU-e). Deze vormt een hechte kolonie van hemoglobinebevattende cellen. Deze cel vormt eerst de pro-erytroblast, dan achtereenvolgens de basofiele erytroblast en polychromatische erytroblast tot de reticulocyt. Tijdens de differentiatie neemt het hemoglobinegehalte toe, verdwijnen de mitochondriën en het eiwitsynthetiserende apparaat, condenseert de kern en wordt deze uitgestoten. De cellen zijn gevoelig voor erytropoëtine, een glycoproteïne dat de proliferatie van gecommitteerde stamcellen en de uitrijping van reitculocyten stimuleert. Cellen in de nier (in het juxtaglomerulaire apparaat) produceren meer of minder erytropoëtine afhankelijk van de zuurstofspanning. Anemie bij chronische nierziekten is vooral het gevolg van een tekort aan erytropoëtine. De reticulocyten verblijven één of twee dagen in het beenmerg, migreren dan naar het bloed en raken de rest van de celorganellen kwijt. Op dat moment zijn ze rijpe erytrocyten. De eventueel resterende celorganellen die nog achter zijn gebleven, worden door de milt verwijderd. Bij een versterkte aanmaak van erytrocyten neemt het percentage reticulocyten in het bloed (1-2% van de erytrocyten) toe.

Erytrocyten leven 120 dagen en worden verwijderd door milt, lever en beenmerg. Het hemoglobine wordt afgebroken tot ijzer, globine en porfyrine. IJzer en globine worden gerecycled, porfyrine wordt uitgescheiden in een aantal stappen:

1. Porfyrine wordt afgebroken tot biliverdine

2. Biliverdine wordt gereduceerd tot bilirubine, komt in de bloedbaan en bindt aan albumine

3. Bilirubine reageert indirect in de reactie van Hijmans van den Bergh

4. Bilirubine wordt veresterd aan glucuronzuur tot diglucuronide van het bilirubine (in de lever) en is dan geconjugeerd bilirubine

5. Geconjugeerd bilirubine reageert direct in de reactie van Hijmans van den Bergh en wordt met de gal uitgescheiden

6. In de darm wordt bilirubine gereduceerd tot stercobilinogeen (urobilinogeen) door bacteriën en vervolgens door lucht geoxideerd tot stercobiline (urobiline)

7. Een deel van het urobilinogeen komt in de enterohepatische kringloop en een deel wordt uitgescheiden in de faeces.

8. Het deel urobilinogeen in de enterohepatische kringloop komt in de bloedbaan en wordt gedeeltelijk door de lever weer uitgescheiden als bilirubine, maar gedeeltelijk ook als urobilinogeen door de nier.

Als er een verhoogde bloedafbraak is, zal het indirect reagerende bilirubine in het plasma en de uitscheiding van urobilinogeen in de urine toenemen. Daarnaast bindt er meer intact hemoglobine aan haptoglobine, waardoor de haptoglobinespiegel in het bloed daalt. Dit complex wordt in de lever afgebroken.

Bij een niet-functionerende of afwezige milt zijn er veel erytrocyten met aanwezige kernresten te zien in het bloeduitstrijkje. Dit worden ook wel howell-jolly-lichaampjes genoemd.

Anemie

Anemie is een toestand waarbij het aantal erytrocyten of de hemoglobineconcentratie in het perifere bloed lager is dan normaal voor de leeftijd en het geslacht van de patiënt. Anemie kan ontstaan door één van drie oorzaken: een gestoorde aanmaak van erytrocyten, een verhoogde afbraak of een verhoogd verlies. Een verstoring van de aanmaak kan vele oorzaken hebben, zoals een foutieve pluripotente stamcel, slecht stroma, niet voldoende groeifactoren of een verkeerde hemoglobinesynthese.

Een anemie kan bepaald worden aan de hand van het aantal erytrocyten, het hemoglobinegehalte (Hb) en het hematocriet (Ht). Normaalwaarden zijn:

Uit deze parameters kunnen indices (afgeleide waarden) worden berekend. Het mean cell volume (MCV) is het gemiddelde volume van de erytrocyten. Dit wordt berekend door het Ht te delen door het aantal erytrocyten per liter. Het mean cell hemoglobin (MHC) is de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per erytrocyt, berekend door de hemoglobineconcentratie per liter te delen door het aantal erytrocyten per liter. Het mean cell hemoglobin concentration (MCHC) is de gemiddelde hemoglobineconcentratie per erytrocyt. Dit wordt berekend door de hemoglobineconcentratie per liter te delen door het Ht. De normaalwaarden zijn:

Deze indices zijn belangrijk voor de classificatie van de bloedarmoede. Een uitstrijkje is echter ook nog steeds erg belangrijk, omdat het ook informatie geeft over de grootte en kleuringsintensiteit, variatie in celgrootte (anisocytose), vormafwijkingen (poikilocytose) of abnormale insluitsels.

Symptomen

Anemie geeft algemene symptomen: vermoeidheid, lusteloosheid, zwakte, bleke huid en bleke slijmvliezen. Daarnaast kan het soms leiden tot hartkloppingen, duizeligheid, kortademigheid bij inspanning, hoofdpijn en oorsuizen. Bij mensen met een zwak hart kan er decompensatio cordis optreden, omdat het hart nog harder moet werken. Daarnaast kan er ook angina pectoris optreden. De ernst van de klachten is afhankelijk van de snelheid waarmee de anemie ontstaat.

Classificatie

Er zijn twee manieren om anemieën te classificeren. De eerste op basis van de pathogenese (verstoorde aanmaak, afbraak of verhoogd verlies), de tweede op basis van de indices (voornamelijk het MCV).

Een verstoorde aanmaak kan zijn bij beenmergafwijkingen (stamceldefect, infiltratie), door immunologische oorzaak (pure red cel aplasia) of door een gebrek aan productiefactoren (deficiënties van ijzer, foliumzuur, vitamine B12 en erytropoëtine). Een verhoogde afbraak kan ontstaan door intracellulaire factoren (membraanafwijkingen, enzymdeficiënties en hemoglobineafwijkingen) of door extracellulaire factoren (antistoffen, mechanisch of infecties). Een verhoogd verlies als laatste kan acuut (trauma) of chronisch (coloncarcinoom) zijn.

De classificatie op basis van indices is in drie groepen: microcytair (MCV is te laag), normocytair (MCV is normaal) of macrocytair (MCV is te hoog). Hierbij komen ook uitzonderingen en mengvormen voor, ook afhankelijk van het moment waarop er onderzoek wordt gedaan. Ijzergebreksanemie is de meest frequente oorzaak van anemie.

• Microcytaire anemie: ijzergebrek, thalassemie en andere hemoglobineopathieën of sideroblastaire anemie

• Normocytaire anemie: aplastische anemie, nierinsufficiëntie (waarbij er te weinig erytropoetine wordt aangemaakt), de meeste andere anemieën

• Macrocytaire anemie: vitamine B12 of foliumzuurgebrek, hemolytische anemieën (door reticulocytose, want dit zijn zeer grote cellen), hypothyreoïdie, leverziekten

Gestoorde aanmaak

Ziektebeelden van anemie die vallen onder een gestoorde aanmaak zijn: aplastische anemie, sideroblastaire anemie, beenmerginfiltratie, pure red cell aplasia, ijzergebreksanemie, vitamine B12 deficiëntie, foliumzuurdeficiëntie of een erytropoëtinedeficiëntie.

Aplastische anemie is een aandoening waarbij de pluripotente stamcel onvoldoende cellen aanmaakt. Er is hierbij dus niet alleen sprake van een anemie, maar van een pancytopenie (anemie + leukopenie + trombopenie). Oorzaken zijn congenitaal of verworven. De meest voorkomende oorzaak is idiopathisch, waarschijnlijk doordat T-cellen de pluripotente stamcellen kapotmaken. Een andere oorzaak kan zijn beschadiging door een geneesmiddel of door toxinen. Dit is een acute beschadiging, waarbij met name een granulocytopenie op de voorgrond staat, omdat deze cellen de kortste levensduur en langste aanmaakduur hebben.

Aplastische anemie presenteert zich met een sluipende anemie met tekenen van infecties en bloedingen. De bloedingen komen voor op de huid (petechieën, hematomen), maar ook in neus, tandvlees, retina, het maag-darmkanaal en urinewegen. Er zijn geen palpabele lymfeklieren, lever of milt. Vaak is er een normocytaire anemie met een laag reticulocytenaantal, verlaagde trombocytenaantal, een absolute granulocytopenie, monocytopenie en bij 50% van de patiënten een lymfocytopenie. Er moet een botbiopsie worden gedaan om te kunnen differentiëren tussen de verschillende oorzaken van pancytopenie. In het biopt is een celarm en vetrijk beenmerg te zien met soms lymfocytaire infiltraten.

Een milde aplastische anemie wordt behandeld met supportive care. Een complete aplastische anemie vereist met spoed behandeling: onbehandeld wordt dit de patiënt namelijk fataal door een infectie of een bloeding. Patiënten jonger dan 40 jaar en met een passende familiedonor krijgen een allogene stamceltransplantatie. Hierbij geneest 60-90% van de patiënten. De andere patiënten krijgen immuunsuppressieve therapie van antithymocytenglobuline (ATG) en ciclosporine. Dit leidt bij 60-70% van de patiënt tot verbetering, maar 20-35% heeft kans op een recidief binnen vijf jaar. De infectiepreventie, infectiebehandeling en transfusie in specifieke situaties zijn daarnaast belangrijk voor de behandeling.

Sideroblastaire anemie is een myelodysplatisch syndroom dat ontstaat door een ijzerinbouwstoornis in het hemoglobine. Dit kan leiden tot een microcytaire- of soms macrocytaire anemie met lage reticulocytenaantal en een normaal of hoog serumijzer. Morfologisch is in het beenmerg te zien dat er erytroblasten met ijzerkorrels aanwezig zijn. Daarnaast is het beenmerg hyperplastisch en kunnen cytogenetische afwijkingen worden gevonden. De cellen hebben verworven klonale preleukemische stamcelafwijkingen. In zeldzame gevallen kan de afwijking ook geïnduceerd worden door bepaalde stoffen: dan is het beenmerg hypocellulair.

Een infiltratie in het beenmerg van maligne cellen of granulomateus ontstekingsweefsel (tbc of sarcoïdose) kan ook tot een anemie leiden. Hier is dan ook sprake van een pancytopenie met symptomen die passen bij de onderliggende ziekte.

Pure red cell aplasia (PRCA) is een aandoening waarbij er een geïsoleerde stoornis is in de aanmaak van de rode bloedcellen. Er zijn nauwelijks voorlopers van rode bloedcellen en geen reticulocyten. Er is een associatie met thymustumoren, soms is de oorzaak auto-antistoffen tegen erytroblasten. Bij een thymustumor werkt verwijdering van de tumor goed als behandeling. Medicamenteuze behandeling kan met cyclofosfamide en prednison, of met ciclosporine. Een andere oorzaak van PRCA is een infectie met parvovirus B19, waarbij de behandeling bestaat uit intraveneuze toediening van gammaglobuline.

Anemie kan ook ontstaan door gebrek aan ijzer. IJzer is zeer belangrijk voor de aanmaak van haem. De ijzervoorraden in het lichaam zijn 800 tot 1500 mg. Het lichaam scheidt niet meer dan 1 mg ijzer per dag uit, en heeft dus ook niet meer nodig. Menstruerende vrouwen hebben echter 25-50 mg extra ijzer per maand nodig, en zwangere vrouwen hebben 2,5 mg per dag nodig. IJzer in de voeding kan in haem zitten (vlees) of in een driewaardige ijzercomplexverbinding (in planten). IJzer in haem wordt zodanig opgenomen door de darmcellen. IJzer in planten wordt in de maag gereduceerd tot tweewaardig ijzer en zo opgenomen via specifieke receptoren: divalente metaalion-transporters. Een deel van het ijzer wordt weer driewaardig gemaakt en gebonden aan apoferritine, wat dan ferritine wordt. Het moet binnen twee of drie dagen worden opgenomen in de bloedbaan, omdat het anders samen met de darmcel (die ‘afschilfert’) verdwijnt in het darmlumen. Het overgebleven tweewaardige ijzer gaat aan de basolaterale zijde van de darmcel door een ferroportine in het plasma. Het vrije ijzer in het plasma wordt in driewaardige vorm weer gebonden aan transferrine. Transferrine is onder normale omstandigheden niet compleet verzadigd met ijzer. Het onverzadigde deel heet de ijzerbindingscapaciteit. Hepcidine is een acute-fase eiwit dat geproduceerd wordt door de lever. Het remt ferroportine, waardoor het zowel de intestinale ijzerresorptie als het vrijkomen van ijzer uit macrofagen remt.

Het grootste deel van het ijzer gaat vervolgens naar het beenmerg, en een deel naar de lever en milt. In de lever en milt wordt het ijzer opgeslagen in macrofagen. In het beenmerg nemen de erytrocyt voorlopercellen het ijzer op via transferrine receptoren (TfR) en vormen zo het hemoglobine. TfR komt ook vrij in het plasma voor, bij ijzergebrek en een toename van het aantal voorloper rode bloedcellen stijgt de concentratie. Bepaalde voorlopercellen bevatten ook ferritine, deze cellen heten sideroblasten. Al het overtollige ijzer wordt door de milt verwijderd. Ringsideroblasten zijn abnormale sideroblasten waarbij het ijzer in mitochondriën is opgeslagen waar het niet hoort. Bij een abnormale lichaamsijzervoorraad kan de absorptie van ijzer verhoogd worden en kan ijzerstapeling ontstaan.

IIzergebreksanemie is de meest voorkomende soort anemie. Het komt vaker voor bij (menstruerende) vrouwen. De belangrijkste oorzaak van ijzergebreksanemie is chronisch bloedverlies uit bijvoorbeeld de tractus digestivus. Ook een opnamestoornis van ijzer kan de oorzaak zijn, maar dit komt veel minder voor. Dit kan komen door deficiënte voeding of door een resorptiestoornis. De algemene symptomen zijn vaak iets ernstiger dan verwacht wordt bij een anemie, omdat ook cytochrome enzymen ijzer gebruiken. Ook kan ernstig ijzergebrek leiden tot epitheelafwijkingen: het syndroom van Plummer-Vinson. Er is een hypochrome (weinig hemoglobine) microcytaire anemie, ragaden, glossitis en dysfagie door atrofie van het slijmvlies van mond en slokdarm. Daarnaast zijn de nagels afgeplat, hol, brokkelig en overlangs gegroefd.

Laboratoriumonderzoek van een ijzergebreksanemie laat hypochrome, microcytaire erytrocyten zien. Er is anisocytose en het MCV, MCH en MCHC zijn allemaal verlaagd. Ook het aantal reticulocyten is verlaagd. Het trombocytenaantal kan verhoogd zijn door verhoogde erytropoëtinespoegels, die ook enigszins een groeiprikkel voorzien voor de differentiatie van trombocyten. Het leukocytenaantal is normaal. In het beenmerg is een versterkte erytropoëse te zijn, maar er is geen ijzer aantoonbaar bij een kleuring. Het serumijzergehalte is zeer laag en de totale bindingscapaciteit verhoogd. Ook is het serumferritine verlaagd.

In de differentiaal diagnose van ijzergebreksanemie staan andere vormen van anemie die microcytair en hypochroom zijn. Hemoglobinopathieën hebben een hoog-normaal aantal erytrocyten met afwijkende vormen en een verhoogd serumijzergehalte en een verhoogd verzadigingspercentage. Bij anemie der chronische ziekten is er soms een microcytair hypochroom beeld. Het serumijzergehalte en de ijzerbindingscapaciteit zijn verlaagd. Het ferritinegehalte is normaal of verhoogd. Dit heeft mogelijk verband met cytokinen.

De behandeling bestaat uit ijzersuppletie. Als er geen resorptiestoornis is, kunnen orale ijzerzouten gegeven worden. Meestal is dit driemaal daags 200 mg ferrofumaraat. Slow release-preparaten ijzer werken niet. Deze medicatie leidt vaak tot bijwerkingen als maagklachten, diarree of obstipatie.

Foliumzuur (vitamine B11) en vitamine B12 zijn belangrijk voor DNA-synthese (afbeelding 8.9). foliumzuur wordt in de darmcellen omgezet in N⁵-mTHF, dat door weefselcellen wordt omgezet in THF. THF speelt een belangrijke rol bij de synthese van thymidine en purinen, die een belangrijke bouwsteen zijn voor DNA. Vitamine B12 is belangrijk voor de omzetting van N⁵-mTHF naar THF. Daarnaast wordt tijdens deze reactie methionine gemaakt, wat belangrijk is voor myelinesynthese van zenuwcellen. Foliumzuur- en vitamine B12-deficiënties leiden dus tot een verstoorde DNA synthese en vitamine B12-deficiënties kunnen daarnaast neurologische afwijkingen veroorzaken.

Foliumzuur zit voornamelijk in bladgroenten, lever, bonen en noten. Het wordt gemakkelijk geresorbeerd. De dagelijkse behoefte is 300 microgram, maar de lichaamsvoorraad in de lever is vrij klein. Stoornissen in inname en/of opname van foliumzuur zullen sneller leiden tot afwijkingen (binnen enkele weken) dan bij vitamine B12, wat een grote voorraad heeft (pas na 2-3 jaar kan dit klachten veroorzaken). Oorzaken van foliumzuur tekort zijn een deficiënt dieet (oude alleenwonende mensen en alcoholisten zijn risicogroepen), verhoogde behoefte (zwangeren of hemolytische patiënten), malabsorptie (door spruw), of door bepaald geneesmiddelengebruik.

Bij een foliumzuurdeficiëntie is in het beenmerg een megaloblastaire anemie te zien. Megaloblastair betekent dat de voorlopercellen abnormaal groot en gestructureerd eruitzien. Dit komt doordat de DNA-synthese vertraagd is, maar er normale eiwit-synthese is. Dit heeft als gevolg een dissociatie tussen kern- en cytoplasmarijping.

De kern is jonger, en de cel zelf is groter omdat er minder celdelingen plaatsvinden. Ditzelfde komt ook in de andere cellijnen voor. Er is dan ook sprake van een perifere granulocytopenie en een trombocytopenie. In het perifere bloed is een macrocytaire anemie te zien. Het MCV is verhoogd. De erytrocyten zijn anders, er is poikilocytose (variatie in vorm) en anisocytose (variatie in grootte). De erytrocyt heet een macro-ovalocyt: hij is ovaal, egaal gekleurd, groot, en soms met insluitsels zoals basofiele stippels en ringen van Cabot. Ook de trombocyten kunnen vergroot zijn en de neutrofielen hebben hypersegmentatie (zes of meer kernlobben). De anemie ontstaat door een ineffectieve erytropoëse en er zijn weinig reticulocyten. Veel voorlopercellen gaan kapot: intramedullaire hemolyse. Het ongeconjugeerde bilirubine is hierdoor te hoog, het haptoglobine is te laag, en het serumijzer is ook verhoogd. Naast deze verschijnselen in de bloedcellijnen is er ook sprake van een glossitis, atrofie van de tongpapillen en een gladde tong waarbij de patiënt pijn krijgt in de tong bij het drinken van zure dranken. Er kan malabsorptie in de dunne darm zijn door vlokatrofie (foliumzuur wordt in het jejunum opgenomen). De diagnose is uiteindelijk met zekerheid te stellen door de foliumzuurbepaling in het bloed. De behandeling bestaat uit 300 microgram foliumzuur per dag oraal. Bij hele zieke patiënten kan eerst 10-15 mg foliumzuur intramusculair gegeven worden.

Vitamine B12 zit in vlees, lever, eieren, kaas en melk. De lever heeft een voorraad vitamine B12 voor ongeveer 2-3 jaar. De dagelijkse behoefte is 2-5 microgram. De pariëtale cellen van de maag produceren intrinsic factor. In het duodenum bindt het vitamine B12 aan intrinsic factor. In het terminale ileum wordt dit complex via specifieke receptoren opgenomen. In de darmcel wordt het gesplitst in intrinsic factor en cobalamine. Een deel van het cobalamine bindt aan het transporteiwit transcobalamine-2 (TC2) en komt zo in de portale circulatie. Het grootste deel van het cobalamine wordt opgeslagen in de lever, terwijl de rest gebruikt wordt door weefselcellen. Het grootste deel van cobalamine bindt echter aan transcobalamine-1 (TC1) en dit is een pure opslagvorm, waarbij het cobalamine niet kan worden gebruikt door de weefselcellen.

De ziekte van Addison en Biermer (pernicieuze anemie), op basis van een auto-immuungastritis, leidt tot chronische atrofie van het maagslijmvlies. Dit heeft onder andere tot gevolg dat er een verminderde productie van intrinsic factor is en dit geeft pernicieuze anemie. Het aantonen van antistoffen tegen intrinsic factor is 100% specifiek, terwijl het aantonen tegen de pariëtale cel in de kliniek geschiedt. Deze aandoening komt meer voor bij vrouwen ouder dan 50 jaar en gaat vaak gepaard met andere auto-immuunziekten. De patiënten zijn daarnaast vaak blond met blauwe ogen en worden vroeg grijs.

Een vitamine B12 deficiëntie geeft naast de afwijkingen die gevonden worden bij macrocytaire anemie ook neurologische afwijkingen door demyelinisatie van de perifere zenuwen, dorsale en laterale ruggenmergbanen en soms ook de hersenen. De neurologische afwijkingen zijn paresthesieën aan handen en voeten, een zwaar gevoel in de benen en moeilijkheden met lopen. Bij ernstige gevallen kan er subacute gecombineerde strengaandoening ontstaan: stoornis in het diepe gevoel, de vibratiezin en voetzoolreflex volgens Babinski. Demyelinisatie van de hersenen kan psychische stoornissen of dementie veroorzaken. De diagnose is te stellen aan de hand van serumspiegels vitamine B12, maar voor de behandeling moet de oorzaak worden uitgezocht. Dit kan met behulp van de Schilling-test:

1. Men geeft een subcutane injectie van een hoge dosis niet-radioactief cobalamine, zodat het circulerende transcobalamine 1 en 2 verzadigd wordt.

2. Dan geeft men een kleine dosis radioactief cobalamine per os.

3. Normaal gesproken wordt in de 48-uurs urine 15-30% in de urine uitgescheiden, als dit lager is wijst dit op een verminderde intestinale absorptie.

4. Om onderscheid te maken tussen malabsorptie door intrinsic factor deficiëntie wordt vervolgens de test herhaald, maar wordt er intrinsic factor tegelijk met de radioactieve cobalamine gegeven. Als er sprake is van malabsorptie door intrinsic factor deficiëntie stijgt de 48 uurs urine uitscheiding van het radioactieve cobalamine.

De behandeling bestaat uit toediening van vitamine B12, ofwel door injectie (bij resorptiestoornissen) ofwel oraal. Dit kan levenslang nodig zijn. De parenterale methode is middels intramusculaire injectie. De eerste week wordt om de dag 1000 microgram gegeven, vervolgens 4 weken 1000 microgram per week en daarna elke twee maanden 1000 microgram levenslang. Het effect kan in het bloed nagegaan worden door het aantal reticulocyten te meten. Deze moeten verhoogd zijn vanaf de derde of vierde dag.

Patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen hebben bijna altijd een ernstige normocytaire anemie door onvoldoende productie van erytropoëtine. Door recombinante-DNA-technieken is humaan erytropoëtine beschikbaar voor de therapie. Bijwerkingen zijn echter hypertensie en zeer zelden trombo-embolische complicaties.

Hemolytische anemie

Hemolytische anemie is een anemie veroorzaakt door verhoogde afbraak van erytrocyten. Patiënten hebben algemene symptomen van anemie, en daarnaast zijn ze icterisch. Het bloedplasma is geel doordat er meer bilirubine is door afgebroken hemoglobine. Er is ook urobilinurie. Het serum-LDH (lactaat-dehydrogenase) is verhoogd en het haptoglobine is verlaagd. Veelal is er extravasculaire hemolyse (milt), maar soms ook intravasculair. In het eerste geval is de milt vergroot, in het tweede geval niet, maar in de urine en in het plasma is vrij hemoglobine aanwezig. Dit wordt geoxideerd tot methemoglobine waardoor het plasma en de urine rood worden. Daarnaast is er bij intravasculaire hemolyse hemosiderinurie. De proximale tubuluscellen hebben ijzer uit afgebroken hemoglobine opgeslagen als hemosiderine. Deze cellen worden afgestoten en dit kan leiden tot secundaire ijzerdeficiëntie. Er is altijd sprake van een compensatoire versterkte erytrocytenaanmaak, met een verhoogd aantal reticulocyten en soms zelfs normoblasten in het perifere bloed. Bij chronische hemolyse kunnen er galstenen ontstaan.

Patiënten kunnen door een parvovirusinfectie acute beenmergsuppresie krijgen: aplastische crisis. De reticulocyten verdwijnen uit het bloed en het hemoglobinegehalte daalt abrupt. Hemolytische anemie kan ontstaan door een afwijking in de rode bloedcel (veelal erfelijk) of door een extracellulaire factor (veelal verworven). Intracellulaire oorzaken kunnen zijn: membraanafwijkingen, enzymdeficiënties, of hemoglobineafwijkingen. Extracellulaire oorzaken kunnen zijn: auto-immuniteit of toxische stoffen.

Membraanafwijkingen zijn hereditaire sferocytose, hereditaire elliptocytose en paroxismale nachtelijke hemoglobinurie.

Hereditaire sferocytose is een aandoening waarbij de rode bloedcellen een kleinere oppervlakte-volumeratio hebben. Er is geen centrale opheldering te zien in een bloeduitstrijkje. De oorzaak is een tekort aan spectrine, een eiwit dat belangrijk is voor het membraancytoskelet. Hoe lager dit gehalte, hoe erger de ziekte. De ziekte heeft een dominante en een recessieve overerving. De recessieve overerving is milder dan de dominante. Sferocytose veroorzaakt hemolyse, doordat de cellen slechter tegen glucosetekort kunnen dan normale cellen. In de milt is er enige stasis van de erytrocyten wat leidt tot glucosetekort waar de sferocytische cellen niet goed tegen kunnen. Daarnaast worden de sferocyten afgebroken in de milt. De milt is bijna altijd vergroot, en daarnaast zijn er verschijnselen van extravasculaire hemolyse. Soms heeft een patiënt een ulcus cruris. De behandeling bestaat uit het verwijderen van de milt (miltextirpatie), maar patiënten zonder milt zijn erg gevoelig voor bepaalde infecties. Daarom moet de patiënt altijd goed gevaccineerd worden: polyvalent pneumokokkenvaccin, meningokokkenvaccin en vaccinatie tegen H. influenzae bij kinderen.

Hereditaire elliptocytose is een dominant erfelijke aandoening die in 10 tot 15% van de gevallen leidt tot klinisch manifeste hemolyse. In het bloeduitstrijkje zijn ovale cellen te zien: elliptocyten of ovalocyten. De behandeling bestaat ook uit miltextirpatie.

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) ontstaat door een verworven mutatie in een enzym. Hierdoor kunnen bepaalde membraaneiwitten niet in het membraan verankerd worden (o.a. DAF, CD55, CD59, etc.), zoals eiwitten die bij binding van complement het complement inactiveren. De cellen zijn hierdoor verhoogd gevoelig voor lysis door het eigen immuunsysteem. De mate van hemolyse is afhankelijk van de grootte van de stamcelkloon. Ernstige gevallen geven intravasculaire hemolyse (hemoglobinemie, hemoglobinurie en hemosiderinurie). Daarnaast kan ijzerverlies leiden tot secundaire ijzerdeficiëntie. De patiënt heeft ook een verhoogde tromboseneiging. Dit is het gevolg van aggregatie door verhoogde complementdepositie en een missende urokinasereceptor. Daarnaast geeft verhoogde gevoeligheid voor complement een granulocytopenie. Als laatste kan er ook beenmerghypoplasie en daardoor pancytopenie optreden. De diagnose kan worden gesteld aan de hand van de volgende testen: suikerwatertest, acid-Ham test of met antistoffen. In de suikerwatertest wordt de binding van complement bevorderd door de ze in een medium met lage ionsterkte te plaatsen. Normale erytrocyten zullen hier niet hemolyseren, maar PNH-erytrocyten wel. Ditzelfde principe werkt met de verlaging van de pH in de acid-Ham test. Tegenwoordig wordt gebruik gemaakt van monoklonale antistoffen die het ontbreken van de membraaneiwitten rechtstreeks aantonen. De ziekte kan alleen genezen worden met een allogene stamceltransplantatie, maar dit heeft bij deze groep patiënten een hoge mortaliteit. Er kunnen bloedtransfusies gegeven worden, maar zonder complement en ijzer. Met de monoklonale antistof eculizumab tegen complementfactor C5 zijn hele goede resultaten bereikt. Ook immunosuppressiva werken soms. De patiënten moeten ook levenslang worden behandeld met antistolling. Gevaren zijn de overgang naar een aplastische anemie of een acute myeloïde leukemie.

Hereditaire enzymafwijkingen zijn glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie (G6PD) en pyruvaatkinasedeficiëntie (PK-deficiëntie). G6PD is een enzym betrokken bij het verwijderen van reactieve oxidatoren die in de erytrocyt kunnen ontstaan bij de omzetting van zuurstof. Als hier een deficiëntie in is, kunnen deze reactieve producten niet verwijderd worden en maken ze zowel het celmembraan als het hemoglobine van de erytrocyt kapot. Deze deficiëntie komt veel voor in landen rond de Middellandse Zee en in enkele tropische gebieden. Het gen voor G6PD ligt op het X-chromosoom, dus het komt met name bij mannen voor. De levensduur van de erytrocyt is bij deze aandoening normaal, maar bij het gebruik van oxiderende geneesmiddelen, soms na infectie of soms na het eten van tuinbonen (Vicia fava) kan er een ernstige hemolyse ontstaan. De hemolyse vindt met name intravasculair plaats. De symptomen en bevindingen passen hier ook bij. Een deel van de erytrocyten is onvoldoende beschadigd om intravasculair kapot te gaan, maar bevat wel gedenatureerd hemoglobine dat onder de microscoop zichtbaar is als Heinz-lichaampjes. De milt breekt de erytrocyten daardoor af. De diagnose wordt bevestigd door het intracellulaire G6PD in de erytrocyt te meten. De behandeling bestaat met name uit profylaxe. De patiënt moet altijd een lijst bij zich hebben waarop staat welke geneesmiddelen en voedingsmiddelen vermeden moeten worden.

PK-deficiëntie (pyruvaatkinasedeficiëntie) is een autosomaal recessieve afwijking die met name in West- en Noord-Europa voorkomt. Pyruvaatkinase is belangrijk voor de glucosestofwisseling. Al vanaf de geboorte zijn er tekenen van niet-sferocytaire hemolytische anemie, icterus en splenomegalie. De diagnose wordt gesteld door het pyruvaatkinasegehalte in de erytrocyt te meten. Alleen patiënten met ernstige hemolytische anemie en een grote transfusiebehoefte krijgen een splenectomie.

Hemoglobineafwijkingen zijn bètathalassemie, alfathalassemie, sikkelcelanemie, etc.

Het hemoglobine HbA₁ molecuul bestaat uit twee alfa- en twee bètaketens. Er zijn vele aandoeningen die afwijkingen hierin geven. Foetaal hemoglobine is HbF: dit bestaat uit twee alfa- en twee gammaketens. HbA₂ is hemoglobine dat bestaat uit twee alfa- en twee deltaketens. Dit komt, samen met foetaal hemoglobine, in kleine hoeveelheden voor naast het HbA₁ hemoglobine. De verschillende vormen van hemoglobine en structureel afwijkende hemoglobinen kunnen worden onderscheiden met behulp van hemoglobine-elektroforese.

Bètathalassemie is een aandoening waarbij er minder bètaketens worden gemaakt. Dit kan een sterk verminderde (β⁺-thalassemie) of een compleet afwezige (β⁰-thalassemie) synthese zijn. Om deze verminderde productie te compenseren worden er meer gamma en deltaketens gemaakt (om HbA₂ en HbF te produceren). Ook in de lever en milt vindt hematopoëse plaats. Het totale hemoglobine van de erytrocyt blijft echter laag, en er ontstaat ook een overschot aan vrije alfa-ketens. Dit is een gevaar, omdat deze onstabiel zijn en de cel ten gronde gaat in het beenmerg. De cellen die wel het beenmerg uitkomen worden in de milt afgebroken. De aandoening is autosomaal overervend. De homozygote vorm is thalassaemia major. Dit is een zeer ernstige aandoening waarbij de patiënten vaak op kinderleeftijd overlijden aan decompensatio cordis. De heterozygote vorm heet thalassaemia minor. De ziekte komt voornamelijk voor in een brede gordel boven de evenaar en in het gebied rond de Middellandse Zee.

De klinische verschijnselen bij een bètathalassemia major zijn een vergrote milt en lever, grove jukbeenderen en een welvend voorhoofd. Ulcera cruris en galstenen komen ook vaak voor in het klinisch beeld. In het perifere bloed is anisocytose, polychromasie met veel schietschijfcellen, ovale cellen en basofiele punctatie te zien. Het aantal erytrocyten is relatief minder afgenomen dan het Hb. Er is sprake van een reticulocytose. Het plasma-ijzer is verhoogd. Patiënten met bètathalassemia minor hebben dezelfde afwijkingen in het bloed maar veel minder en hoeven helemaal geen klachten te hebben. De behandeling bestaat met name uit het geven van extra foliumzuur en bloedtransfusies bij jonge bètathalassemia major patiënten. IJzer mag nooit gegeven worden, het moet juist regelmatig onttrokken worden met behulp van parenteraal deferoxamine. Artsen maken op dit punt twee fouten: ten eerste wordt bij een microcytaire anemie aangenomen dat het een ijzerdeficiëntie is en ten tweede vraagt men zich niet af wat de oorzaak van het zogenaamde ijzergebrek is. Verwijdering van de milt wordt alleen gedaan bij te grote transfusiebehoefte bij een te grote milt. Allogene stamceltransplantatie bij thalassemia major heeft goede resultaten. Bètathalassemia minor behoeft geen behandeling.

Alfathalassemie is een tekort aan alfa-ketens. Er zijn vier genen die voor de alfa-ketens coderen. Een afwijking in één of twee genen geeft dragerschap (trait), maar geen klachten. Een afwijking in drie genen geeft HbH-ziekte. Hierbij associëren vrije bètaketens vanwege het tekort aan alfa-ketens met elkaar tot een hemoglobine van vier bèta-ketens (HbH, tetrameren). In de perinatale periode vormen in plaats van vier bèta-ketens vier gamma-ketens een hemoglobine (HB-Barts), omdat een foetus nog geen bèta-ketens produceert. Er zijn te weinig normale hemoglobine-moleculen en de tetrameren zijn instabiel, denatureren en vormen Heinz-lichaampjes. Afwijkingen in alle vier de genen maakt dat de foetus in utero overlijdt vanwege hydrops fetalis.

Patiënten met een alfathalassemie trait hebben geen klachten, maar wel licht microcytair hypochrome erytrocyten met af en toe Heinz-lichaampjes. Het aantal erytrocyten is verhoogd, maar het HbA₁ en HbF gehalte is verlaagd. De diagnose wordt gesteld op basis van DNA-onderzoek. Patiënten met HbH-ziekte hebben anemie, icterus en hepatosplenomegalie. Een patiënt met een trait heeft geen therapie nodig. Bij HbH ziekte bestaat de behandeling uit infectiebehandeling en transfusies en zo nodig ijzeronttrekkingstherapie.

Sikkelcelanemie ontstaat door een puntmutatie in één of beide genen coderend voor de bèta-keten van het hemoglobine-molecuul (HbS). Hierdoor wordt het aminozuur glutaminezuur vervangen voor valine. Bij lage zuurstofspanning gaat het HbS polymeriseren waardoor er sikkelcelvormige cellen ontstaan die zeer slecht vervormbaar zijn (drepanocyten). Drepanocyten verstoppen de microcirculatie en worden versneld afgebroken in de milt. De ziekte komt met name voor in tropisch Afrika, maar ook in de Verenigde Staten, Curaçao en Suriname. De ziekte erft autosomaal recessief over. Heterozygote patiënten hebben de sikkelcel trait en hebben geen klachten. Homozygote patiënten overlijden meestal op jonge leeftijd. Als de patiënt ook drager is van een bèta-thalassemie trait zijn de symptomen minder ernstig omdat er minder bètaketens worden gemaakt en dus meer HbF en HbA₂. Door de hemolyse heeft de patiënt ernstige anemie, hepatosplenomegalie en icterus. Door parvovirusinfecties kunnen er ook aplastische crises optreden. Daarnaast kunnen er vaso-occlusieve crises optreden. Er is dan heel veel intravasculaire aggregatie van sikkelcellen die de microcirculatie obstrueren waardoor het achterliggende weefsel infarceert. Dit wordt uitgelokt door infectie en dehydratie. De patiënt heeft koorts en hevige pijnen in onderarmen, onderbenen, de rug of thorax. De anemie verergert echter niet. Er kunnen door de infarcering snel infecties ontstaan, met name infectie met Salmonella die osteomyelitis veroorzaakt. Ook zuurstoftekort verergert de infarcering.

In een bloeduitstrijk zijn sikkelcellen te zien. Als de milt door infarcering niet goed meer werkt zijn ook howel-jolly-lichaampjes en ringen van Cabot te zien. Met behulp van elektroforese kan HbS snel en gemakkelijk aangetoond worden. Patiënten krijgen extra foliumzuur voor de verhoogde behoefte. Daarnaast is het voorkomen van crises erg belangrijk: niet te veel lichamelijk inspannen, infecties snel behandelen. Een crisis wordt behandeld met pijnstilling en rehydratie. Zeer zelden zijn bloedtransfusies nodig en bij asplenie is vaccinatie nodig.

Naast de bovenstaande drie aandoeningen zijn er nog vele genetische afwijkingen die hemoglobineafwijkingen veroorzaken. Porfyrieën zijn ziekten waarbij een stoornis bestaat in het biosynhese van de porfyrinering en het haem. Ook deze ziekten hebben een zeer breed spectrum.

Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) kan komen door warmte-autoantistoffen of door koude-autoantistoffen. AIHA door warmte-autoantistoffen is met name door IgG tegen het resusbloedgroepsysteem. Meestal ontstaat het idiopathisch. Erytrocyten worden geopsoniseerd met IgG en vervolgens gefagocyteerd of beschadigd in de milt. Beschadiging geeft verworven sferocytose. Er is dus extravasculaire hemolyse met bijbehorende symptomen. Door middel van de Coombs-test (directe antiglobulinetest) kunnen met IgG autoantistoffen gesensibiliseerde erytrocyten worden aangetoond. De therapie bestaat met name uit corticosteroïden, en eventueel splenectomie. Rituximab (monoklonale anti-CD20-antistof) tegen B-cel antigeen geeft ook goede resultaten. Ook met ciclosporine (immunosuppressivum) zijn goede resultaten geboekt.

AIHA door koude-autoantistoffen is met name door IgM tegen het bloedgroep I-antigeen. De antistoffen kunnen monoklonaal zijn of polyklonaal door een infectieziekte (met name Mycoplasma pneumoniae en Epstein-Barr-virus). De antistoffen binden optimaal bij lagere temperaturen, dus met name in vingers, tenen, neus en oorlellen. De binding van IgM aan de erytrocyten kan agglutinatie van erytrocyten in kleine bloedvaatjes veroorzaken. Ook kan het paroxismale koude acrocyanose en vervolgens intravasale hemolyse door complement veroorzaken. Dit heet koudeagglutinatieziekte en geeft de symptomen van intravasale hemolyse. De milt is niet vergroot. Het belangrijkste van de therapie is vermijden van koude. Daarnaast kan de aanmaak van antistoffen onderdrukt worden met monoklonale anti-CD20-antistof.

Als laatste kan AIHA ontstaan door bifasische hemolysinen. Dit komt ook door koudeantistoffen maar van IgG. Deze zijn gericht tegen bloedgroep P-antigeen. Er ontstaat door koude uitgelokte intravasale hemolyse en geen acrocyanose. Dit gebeurt bij tertiaire lues of na een virale infectie met name op de kinderleeftijd.

Hemolyse kan ook komen door trauma of ten gevolge van infectie. Door trauma ontstaat mechanische destructie van de erytrocyten in turbulente bloedstromen of bij stollingen of beschadigde vaatwanden. In het bloeduitstrijkje zijn dan fragmentocyten/schistocyten te zijn: gefragmenteerde erytrocyten. Er ontstaat intravasculaire hemolyse. Sommige infecties kunnen intravasculaire hemolyse geven, bijvoorbeeld malaria. Clostridium perfringens secerneert een toxine dat fosfolipiden in het celmembraan van de erytrocyt beschadigt.

Diagnostiek bij anemie

De diagnostiek bij anemie is erg systematisch. Op basis van een goede anamnese, lichamelijk onderzoek, een bloeduitstrijkje en bepaling van rodecelindices (MCV), reticulocyten, trombocyten en leukocyten kan een diagnose worden gesteld (zie afbeelding 8.17). Een vermoeden van ijzergebreksanemie moet bevestigd worden door het serumijzer, serumferritine en de ijzerbindingscapaciteit te bepalen. Vermoeden op hemolyse moet bevestigd worden door het bilirubine te onderzoeken in urine, plasma en het haptoglobine en LDH te onderzoeken. De oorzaak van hemolyse kan worden onderzocht door middel van de directe antiglobulinetest, elektroforese, enzymbepaling, PNH-tests en zoeken naar fragmentocyten. Bij een macrocytaire anemie moeten de foliumzuur en vitamine B12 spiegels bepaald worden. In het bloeduitstrijkje is er hypersegmentatie van neutrofiele granulocyten te zien.

De leukocytencellijn

Leukocyten zijn zowel de granulocyten, als de lymfocyten als de monocyten.

Neutrofiele granulocyten hebben twee tot vijf kernlobben. Het cytoplasma is lichtroze gekleurd met vele zeer fijne roodviolette korreltjes. De eosinofiele granulocyt heeft maximaal twee kernlobben. Het cytoplasma bevat vele grote goed begrensde rood-oranje korrels. Basofiele granulocyten hebben betrekkelijk weinig maar zeer grove donkerblauwe korrels die de kern overdekken.

Lymfocyten hebben een ronde kern, soms aan één kant ingedeukt en een smalle rand licht- tot donkerblauw cytoplasma. NK-cellen hebben iets meer cytoplasma en enkele grove rode korrels. Monocyten hebben een ronde kern met dof grauwblauw cytoplasma en zeer fijne rode korreling. Plasmacellen zijn ellipsvormig, hebben een excentrisch gelegen kern met om de kern een heldere zone en diepblauw cytoplasma.

Granulocyten en monocyten hebben dezelfde gecommitteerde stamcel. De myeloblast is de voorlopercel van de granulocyten. Granulocyten blijven eerst een aantal dagen in het beenmerg, circuleren vervolgens een aantal uur in het bloed en leven daarna nog een aantal dagen (3-4) in de weefsels. Neutrofiele granulocyten fagocyteren met name bacteriën en schimmels. Eosinofielen zijn belangrijk in de afweer tegen parasieten en spelen ook een rol bij het ontstaan van allergieën. Monocyten circuleren een aantal dagen in het bloed en worden daarna macrofagen in de weefsels waar ze enkele maanden leven. Monocyten kunnen antigeen presenteren. Lymfocyten zijn belangrijk voor de specifieke cellulaire en humerale immuniteit.

Pathologie van leukocyten

Pathologie van leukocyten kan zitten in een afwijking in het aantal, een stoornis in de functie of maligne proliferatie van de witte reeks.

Leukopenie is een tekort aan leukocyten (< 4 x 10⁹/L). Leukocytose is een overschot aan leukocyten (> 10 x 10⁹/L). Belangrijk is het onderscheid tussen welke leukocyten toegenomen of afgenomen zijn: neutropenie/neutrofilie, lymfocytopenie/lymfocytose, etc. Bij neutropenie zijn er minder dan 1,8 x 10⁹/L neutrofiele granulocyten. Er zijn nauwelijks granulocyten zichtbaar in het bloeduitstrijkje. Hb en trombocyten zijn normaal. Dit geeft een sterk verhoogd risico op bacteriële infecties. Bij cyclische neutropenie is er een cyclische activiteit van de stamcel, waarbij er om en om neutropenie voor enkele dagen is. Dit kan erfelijk zijn of ontstaan door geneesmiddelen. Patiënten met neutropenie overleden vaak aan infecties, met name sepsis, maar door antibiotica is de overlevingskans gestegen. Neutropenie kan ook ontstaan door auto-immuun ziekten. Pure white cell aplasia is een aandoening waarbij autoantistoffen zijn gericht tegen granulocyten-voorlopercellen in het beenmerg. Hierbij is dus slechts de leukocytenreeks ‘uitgeschakeld’ en zijn er geen afwijkingen in de erytrocyten- en trombocytenreeks.

Neutrofilie is een neutrofielenaantal van meer dan 7 x 10⁹/L. het komt door stimulatie van de granulocytopoëse of een toegenomen release uit het beenmerg. Linksverschuiving is een verschijnsel waarbij bij een acute bacteriële infectie meer voorstadia van granulocyten in het bloed gezien worden.

Monocytose is een monocytenaantal van meer dan 0,9 x 10⁹/L. Monocytopenie is een monocytenaantal van minder dan 0,2 x 10⁹/L. Monocytose kan ontstaan in de herstelfase van infecties. Monocytopenie kan ontstaan bij aplastische anemie en agranulocytose. Ook kan het ontstaan bij het zeldzame haarcelleukemie.

Lymfocytopenie is minder dan 1,5 x 10⁹/L lymfocyten, lymfocytose meer dan 4 x 10⁹/L. Oorzaken van lymfocytopenie zijn onder andere hiv-infectie en tuberculose. Oorzaken van lymfocytose zijn onder andere non-hodgkinlymfomen. Belangrijk onderzoek voor de diagnose is immunofenotypering.

De trombocyten cellijnen

Trombocyten zijn kleine ovale schijfjes die worden gevormd tijdens het uiteenvallen van megakaryocyten. Megakaryocyten zijn hele grote cellen met DNA-replicatie zonder kerndeling. Hierdoor ontstaat een enorme celkern. Als de cel uiteenvalt gaan de trombocyten het bloed in en wordt de kern gefagocyteerd. Eén megakaryocyt produceert ongeveer 3000-5000 trombocyten. Trombopoëtine (TPO) wordt geproduceerd in de lever en is de groeifactor voor trombocyten. Trombocyten blijven 10 dagen in de circulatie en verdwijnen deels door kleine vaatwandlaesies en deels doordat de milt oude trombocyten opruimt.

Trombocytopenie is een trombocytenaantal van minder dan 150 x 10⁹/L. Bij een trombocytenaantal van minder dan 50 ontstaan petechieën en hematomen. Ernstige vormen van trombopenie veroorzaken tandvleesbloedingen, hematurie en retinabloedingen. Daarnaast zijn intracraniële bloedingen erg gevaarlijk. Oorzaken zitten ofwel in een te geringe aanmaak, ofwel in een verhoogd verbruik. Om dit onderscheid te maken, is het belangrijk te kijken naar het megakaryocytenaantal in het beenmerg.

Trombocytopenie kan het gevolg zijn van een auto-immuunziekte met antistoffen: ziekte van Werlhof/auto-immuuntrombocytopenie (AITP). De trombocyten worden door de antistoffen opgeruimd in milt en lever. Het kan chronisch zijn (bij ouderen) of acuut (bij kinderen na virale infectie).

De behandeling bij trombocytopenie is afhankelijk van de bloedingsneiging. Bij AITP worden corticosteroïden gebruikt. Ook kan splenectomie worden uitgevoerd met de nodige vaccinaties. Ook rituximab, immunosuppressiva en intraveneuze gammaglobuline kunnen worden gebruikt.

Trombocytose is een trombocytenaantal van meer dan 450 x 10⁹/L. Dit kan reactief ontstaan op grote bloedingen, bij ijzergebrek, bij ontstekingen en soms bij maligniteiten, soms bij splenectomie. De kans op veneuze trombose en embolie is groot bij deze patiënten. Essentiële trombocytose is een stamcelafwijking behorende bij de myeloproliferatieve ziekten. Hierbij is er in 50% van de gevallen sprake van een JAK-2-mutatie.

Bloedtransfusies

Er zijn tegenwoordig verschillende soorten bloedtransfusies bestaande uit de verschillende bloedcomponenten. Er zijn erytrocytentransfusies, trombocytentransfusies, granulocytentransfusies en plasmaproducten.

Bij erytrocytentransfusies worden erytrocyten gegeven bij een tekort aan zuurstoftransportcapaciteit. Wanneer dit geïndiceerd is, is afhankelijk van de individuele patiënt en de klachten van de patiënt. Eén eenheid van erytrocytenconcentraat (één ‘packet-cell’) leidt tot een hemoglobinestijging van ongeveer 0,5 mmol/L. Het donorbloed moet compatibel zijn met betrekking tot het AB0- en het resus-systeem. Voor de transfusie moet een kruisproef gedaan worden. Hierbij wordt de compatibiliteit gecontroleerd. ‘Gewassen’ erytrocyten is wanneer uit het concentraat het bloedplasma is weggewassen. Dit is belangrijk voor patiënten met IgA-deficiëntie en ernstige koortsreacties. Patiënten die zeer veel incompatibele antistoffen hebben, kunnen hun bloed in laten vriezen voor later.

Trombocyten worden toegediend aan patiënten die een te laag trombocytengetal hebben (vaak pas onder de 10), patiënten met trombocytopenie die bloeden, profylactisch bij patiënten die een te laag trombocytengetal hebben en die geopereerd gaan worden en bij patiënten die massaal bloedverlies hebben geleden. Een kruisproef is niet nodig, maar het is wel belangrijk dat de AB0-groep compatibel is tussen donor en ontvanger.

Granulocytentransfusies worden tegenwoordig nauwelijks meer uitgevoerd vanwege de vele problemen.

Plasma bevat verschillende producten. Het plasma kan zo worden bewaard dat alle producten behouden blijven, of er kunnen stollingsfactoren uit gehaald worden. Dan wordt het ook wel ‘serum’ genoemd. Compleet plasma moet alleen worden gegeven bij patiënten met bloedingen met stollingsfactordeficiënties, en dan alleen als er geen losse stollingsfactoren beschikbaar zijn.

Risico’s

Bloedtransfusies brengen een aantal risico’s met zich mee. Er zijn vroege en late transfusiereacties, ieder immunologisch of niet-immunologisch.

Vroege immunologische transfusiereacties ontstaan wanneer antistoffen van de ontvanger verschillende componenten van het bloed van de donor aanvallen. Een ernstig ziektebeeld is acute hemolytische transfusiereactie. Hierbij worden rode bloedcellen gelyseerd. Door goede controle vooraf (bloedgroepbepaling en kruisproef) is de kans hierop zeer onwaarschijnlijk. De patiënt krijgt koorts, koude rillingen en hyperbilirubinemie, een verlaagd haptoglobine, verhoogd serum-LDH en hemoglobinemie en hemoglobinurie. Ook kan er acute nierinsufficiëntie en intravasale stolling ontstaan.

HLA antigenen kunnen ook vroege immunologische transfusiereacties veroorzaken. Er ontstaan dan koortsreacties met koude rillingen en botpijnen. TRALI is een van de ernstige transfusiereacties (transfusion-induced acute lung injury), waarbij longoedeem ontstaat binnen zes uur na transfusie. Antistoffen tegen granulocyten veroorzaken dit. Ook anafylactische reacties kunnen ontstaan: misselijkheid, braken, buikkrampen en diarree, hypotensie en bronchospasme. De behandeling bestaat uit adrenaline, corticosteroïden en antihistaminica.

Vroege, niet-immunologische transfusiereacties zijn sepsis met hoge koorts, soms bloeddrukdaling en hemolyse. Bij massale erytrocytenconcentraten transfusie kan er hypothermie ontstaan.

Late immunologische transfusiereacties ontstaan een week na een transfusie. Dit kan een uitgestelde hemolytische transfusiereactie zijn. De patiënt is heel lang geleden geïmmuniseerd, waardoor op het moment van de transfusie zo weinig antistoffen aanwezig zijn dat ze niet aangetoond kunnen worden tijdens de kruisproef. Na een aantal dagen treedt dan toch hemolyse op. Posttransfusionele purpura (PTP) is een ernstige trombocytopenie met hemorragische diathese. Er ontstaan alloantistoffen tegen het HPA-1a-antigeen. De behandeling bestaat uit intraveneus gammaglobuline, trombocytentransfusie en corticosteroïden of plasmaferese. Bij ernstige immunodeficiënte patiënten kunnen achtergebleven leukocyten graft-versus-hostziekte geven. Dit kan voorkomen worden door het donorbloed te bestralen.

Late, niet-immunologische transfusiereacties ontstaan door overgebrachte infecties: hepatitis B en C, HIV, cytalomegalovirus en epstein-barr-virus. Ook Creutzfeldt-Jakob kan mogelijk worden doorgegeven. Alle donors worden voor elke bloeddonatie getest op ziekte en de donatieproducten worden op verschillende manieren virusveilig gemaakt. IJzerstapeling kan ontstaan als patiënten frequent transfusies krijgen zonder ijzerverlies van meer dan 1 mg per dag, bijvoorbeeld bij hemolytische anemie en aplastische anemie. Het ijzer stapelt zich op in lever, hart en endocriene klieren met als gevolg orgaanfalen. Met deferoxamine kan het ijzer onttrokken worden.

Interne Geneeskunde - Wat houdt hemato-oncologie in? - Chapter 9

De hemato-oncologie is het specialisme voor maligne aandoeningen van bloed, beenmerg en lymfeklieren. In het beenmerg worden de bloedcellen aangemaakt, maar met het verstrijken van de jaren vindt er echter steeds meer vervetting plaats en minder hematopoëse. Bij sommige ziekten vindt er een omzetting plaats van vet naar opnieuw hematopoëtische cellen. Ook kan de hematopoëse zich helemaal naar de lever en milt uitbreiden, dit heet extramedullaire hematopoëse. In het beenmerg zorgen stromale cellen dat bloedcellen binden en prolifereren en differentiëren. De productie van bloedcellen duurt ongeveer één week, de overlevingsduur van de verschillende bloedcellen in het bloed verschilt zeer. Een afwijking in één cellijn kan het gevolg zijn van een beenmergziekte, maar ook van verhoogde afbraak, verbruik of verlies van die cellijn. Een afwijking in twee of meer cellijnen komt eigenlijk altijd door een aanmaakstoornis, door ofwel een beenmergziekte ofwel door een tekort aan nutriënten voor de hematopoëse.

Een beenmergpunctie wordt gedaan voor het verkrijgen van beenmerg voor diagnostisch onderzoek. Onder plaatselijke verdoving wordt in de spina iliaca posterior superior geprikt met een speciale naald die het beenmerg kan opzuigen (‘aspiratie’). Met dit beenmerg kunnen verschillende onderzoeken worden gedaan: cytologisch onderzoek (uitstrijkje), immunofenotypering (oppervlaktekenmerken), of cytogenetisch en moleculair-biologisch onderzoek (chromosomale afwijkingen). Een beenmergbiopt wordt afgenomen door een pijpje beenmerg inclusief botbalkjes af te nemen. Dit pijpje wordt gefixeerd en ontkalkt, waarna er coupes worden gemaakt. Botbiopten geven beter inzicht in de celrijkheid en de beenmergarchitectuur.

B-, T-, en NK-cellen zijn lymfocyten. B-cellen worden in het beenmerg gemaakt en als ze rijp zijn, migreren ze naar lymfeweefsel, lymfeklieren en de milt. T-cellen worden in het beenmerg gemaakt, maar rijpen uit in de thymus. Daar differentiëren ze tot ofwel een T-helpercel (CD4) ofwel een cytotoxische T-cel (CD8). NK-cellen zijn niet specifiek maar doden pathogenen en cellen op algemene kenmerken. Het lymfatisch apparaat bestaat uit lymfeklieren, beenmerg, milt en ander lymfoïd weefsel. Lymfeproliferatieve aandoeningen komen altijd systemisch voor, omdat het weefsel over het hele lichaam verspreid is.

De incidentie van hematologische maligniteiten hangt af van het type aandoening, maar varieert tussen de 1 en 20 per 100.000 inwoners per jaar. Bij kinderen komt acute lymfatische leukemie vaker voor, bij ouderen chronische lymfatische leukemie of multipel myeloom. Voor veel aandoeningen is de etiologie nog niet bekend. Sommige maligne proliferaties kunnen mede ontstaan door virussen. Het Epstein-Barr-virus is mede verantwoordelijk voor het burkitt-lymfoom, een type non-hodgkinlymfoom dat veel in Afrika voorkomt. Het HTLV-1-virus (human T-cell leukemia/lymphoma virs) is een T-cellymfoom dat veel in het Caribisch gebied en in Japan voorkomt.

Wat is myelodysplasie?

Een groep aandoeningen van de pluripotente hematopoëtische stamcel valt onder myelodysplasie. Bij myelodysplasie is er sprake van ineffectieve hematopoëse door vroegtijdige apoptose en een differentiatiestoornis van de cellen. Dit komt door een gestoorde respons op groeifactoren. De hematopoëtische voorlopercellen laten hyperproliferatie zien er is een perifere (pan)cytopenie. Als de ziekte langer bestaat, kan het omslaan tot een acute myeloïde leukemie (AML). De voortschrijdende stoornis in differentiatie veroorzaakt dat er een toename is van de klonale populatie van myeloblasten. AML zonder vooraf waargenomen myelodysplasie is een de-novo-AML.

Myelodysplasie komt met name bij ouderen voor, hoewel het op alle leeftijden kan ontstaan. In de helft van de gevallen wordt een verworven cytogenetische afwijking gevonden. De chromosomale afwijkingen zijn geassocieerd met bepaalde vormen van myelodysplasie en geven een prognose. De prognose wordt ook bepaald door het subtype myelodysplasie. De subtypen worden onderscheiden op morfologische gronden. Ten eerste op de mate van dysplasie, dus in één of in meerdere cellijnen en ten tweede op het aantal blasten.

1. Een refractaire cytopenie met dysplasie in één cellijn.

2. RARS: Een refractaire anemie met ringed sideroblasten.

3. Een refractaire cytopenie met dysplasie in verschillende cellijnen.

4. RAEB: een refractaire anemie met te veel blasten.

5. 5q-syndroom: een myelodysplasie met geïsoleerde deletie 5q.

6. Een myelodysplasie die niet te classificeren valt.

7. Een myelodysplasie bij kinderen.

De diagnose myelodysplasie wordt gesteld op basis van het klinisch beeld, bloedonderzoek (perifere bloedmorfologie) en morfologie van het beenmerg. Bij het lichamelijk onderzoek bestaan er geen specifieke kenmerken voor myelodysplasie.

De behandeling van mensen zonder slechte prognostische kenmerken bestaat uit het gunstig beïnvloeden van de ineffectieve hematopoëse door middel van recombinante humane groeifactoren. Mensen met slechte prognostische kenmerken (meerdere cytopeniën, veel blasten of meerdere cytogenetische afwijkingen) worden behandeld met een intensieve chemotherapie. Dit kan bij de helft van de patiënten tot een tijdelijke remissie leiden. De chemotherapie leidt eerst tot een langdurige pancytopenie, wat tot herstel van de hematopoëse kan leiden. Een kleine subgroep van jonge patiënten kunnen na een hoog gedoseerde chemo(radio)therapie een allogene stamceltransplantatie krijgen en genezen. Een ander belangrijk onderdeel van de therapie is begeleiding van de patiënten op adequate ondersteunende zorg.

Wat is acute leukemie?

Acute leukemie ontstaat door een blokkade in de differentiatie van een hematopoëtische cellijn. De immature voorlopercellen gaan prolifereren en accumuleren, waardoor ze het normale hematopoëtische weefsel verdringen. Hierdoor ontstaat er een pancytopenie (leukopenie, anemie, trombopenie). Als het beenmerg zo vol komt te zitten met immature voorlopercellen komen ze ook in het perifere bloed.

Er zijn twee grote hoofdgroepen acute leukemie: acute lymfatische leukemie en acute myeloïde leukemie. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen de twee, omdat de behandeling namelijk sterk verschilt. De frequentie van voorkomen van acute myeloïde leukemie neemt toe met de leeftijd. Acute lymfatische leukemie komt veel vaker voor op de kinderleeftijd, daarna daalt de frequentie maar neemt bij ouderen ook toe met de leeftijd. De oorzaak is vaak onbekend, maar meestal zijn de verschillende vormen van leukemie verbonden met specifieke chromosomale afwijkingen. Deze verworven genetische afwijkingen kunnen bijvoorbeeld proto-oncogenen activeren of tumorsuppressorgenen inactiveren.

Wat is acute myeloïde leukemie?

Acute myeloïde leukemie (AML) is een maligne proliferatie met een blokkade in de myeloïde reeks. De leukemieën worden ingedeeld op grond van de locatie van de blokkade. Er zijn nieuwe classificaties gemaakt op basis van cytologie en immunofenotypering die nuttiger zijn gebleken, maar de klassieke classificatie op locatie van de blokkade wordt nog gebruikt:

• M0: acute myeloblastenleukemie zonder uitrijping. Minder dan 3% aankleuring met Sudan Black-kleuring.

• M1: acute myeloblastenleukemie zonder uitrijping. Met of met meer dan 3% aankleuring met Sudan Black-kleuring.

• M2: acute myeloblastenleukemie met uitrijping

• M3: acute promyelocytenleukemie

• M4: acute myelomonocytenleukemie

• M5: acute monocytenleukemie

• Erytroleukemie

• Megakaryoblastenleukemie

Immunofenotypering is een techniek waarbij immunologische kenmerken van de leukemie onderzocht kunnen worden, bijvoorbeeld door middel van CD-antigenen. Met cytologisch onderzoek wordt er gekeken naar chromosomale afwijkingen (translocaties, deleties en duplicaties). Soms kunnen aan de hand van morfologische kenmerken de cytologische afwijkingen al voorspeld worden. Bij een AML-M3 zijn “takkenbossen” te zien die duiden op een translocatie 15-17. Bij een AML-M4 e.o. worden naast de monocyten ook afwijkende eosinofiele granulocyten gezien, die duiden op een inversie 16.

Klinische presentatie

De patiënten zijn bleek, snel vermoeid en hebben dyspnée d’effort. Dit komt door de anemie, recidiverende infecties door granulocytopenie en trombocytopenie met als gevolg hemorragische diathese. Dit laatste kan zich uiten in alles van petechieën (puntbloedingen) tot cerebrovasculaire bloedingen. AML-M3 heeft specifieke symptomen: zeer ernstige bloedingsneiging door verhoogde fibrinolyse en verbruik van stollingsfactoren door diffuse intravasale stolling. Bij AML-4 en AML05 komen extramedullaire lokalisaties voor: hypertrofisch tandvlees en huidinfiltraten.

In de perifere bloeduitstrijk kunnen een sterke trombocytopenie en granulocytopenie, en/of een aanwezigheid van maligne blasten de diagnose al doen vermoeden. Er moet echter altijd een beenmergonderzoek worden uitgevoerd. Er moet op het beenmerg zowel morfologisch, als immunolofisch als cytogenetisch onderzoek worden gedaan. Het percentage blasten moet hoger dan 20% zijn om de diagnose te kunnen stellen. Acute myeloïde leukemie wordt gekenmerkt door Auerse staven in de blasten, of als de blasten kleuren bij een Sudan Black-kleuring. De informatie die uit immunologisch en cytogenetisch onderzoek naar voren komt geeft een nog duidelijkere specificatie en prognose, en kan daarnaast helpen bij de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Behandeling

De behandeling van AML verschilt per type leukemie. Als de patiënt tekenen heeft van hyperviscositeit, zoals wazig zien of sufheid, en er zijn veel blasten in het bloed, moet de patiënt eerst leukaferese ondergaan. Het bloed van de patiënt wordt door een centrifuge geleid waarbij de maligne blasten verwijderd worden en plasma en fysiologisch zout teruggegeven worden.

Vervolgens krijgt elke patiënt als agressieve kuren combinatiechemotherapie. 60 tot 80% van de patiënten bereikt na maximaal twee kuren een complete remissie. Een complete remissie kenmerkt zich doordat het aantal blasten in het beenmerg minder dan 5% is geworden en het perifere bloedbeeld zich hersteld heeft. AML-M3 (promyelocytenleukemie) reageert erg goed op het vitamine A-metaboliet transtretinoïnezuur. Bij de translocatie 15-17 is het gen voor de tretinoïnezuur receptor betrokken en als dit medicijn gegeven wordt, gaan de promyelocyten alsnog differentiëren. Na de chemotherapie gaan veel cellen in het beenmerg dood, waardoor de patiënt drie tot vier weken een diepe pancytopenie heeft en erg kwetsbaar is. De patiënt krijgt dan ondersteunende zorg.

Als de patiënt na een aantal kuren in complete remissie is, wordt consolidatietherapie gegeven. Dit is therapie om het laatste aantal, niet te detecteren leukemiecellen (minimal residual disease) te verwijderen en de kans op een recidief zo veel mogelijk te verkleinen. Het type leukemie bepaald de therapie. De opties zijn: combinatiechemotherapie, autologe of allogene stamceltransplantatie. De genezing verschilt ook aanzienlijk per type leukemie.

Wat is acute lymfatische leukemie?

Acute lymfatische leukemie (ALL) is een proliferatie met een blokkade in de lymfoïde reeks. Het komt met name voor bij kinderen tussen de twee en tien jaar. De klinische presentatie komt overeen met AML, met daarnaast soms hepatosplenomegalie en vergrote lymfeklieren. Voorkeurslocaties voor de ALL zijn het centrale zenuwstelsel en de testikels. Er is sprake van een pancytopenie met soms een toename van het aantal lymfoblasten. In het beenmerg zijn veel lymfoblasten te zien met immunofluorescentietechnieken. De classificatie van ALL is net als bij AML op basis van de lokalisatie van de blokkade in de differentiatie. De classificatie is als volgt:

• Pro-B-ALL

• Pre-B-ALL

• B-ALL

• Pre-T-ALL

• T-ALL

Twee belangrijke markers voor ALL zijn CD10 en TdT (terminaal deoxynucleodityltransferase). Het verschil tussen ALL en lymfomen is dat bij lymfomen de maligne cellen rijp zijn en bij ALL nog niet. Ook verschillende subtypen ALL zijn geassocieerd met chromosomale afwijkingen, die ieder een andere prognose geven. De translocatie 9-22 (Philadelphia-chromosoom, dit komt vooral voor bij chronische myeloïde leukemie) geeft een slechtere prognose, terwijl hyperdiploïdie juist een gunstigere prognose geeft.

Behandeling

De behandeling van ALL bestaat uit agressieve combinatietherapie, corticosteroïden en het enzym asparaginase. Ook krijgen de patiënten intrathecaal methotrexaat om te voorkomen dat de ALL cellen in het centrale zenuwstelsel uitgroeien. Wanneer de patiënt in remissie is, krijgt hij of zij ook hier consolidatiechemotherapie. Daarna wordt er gedurende twee jaar een lager gedoseerde onderhoudsbehandeling gegeven. Bij een slechte prognose wordt er een allogene transplantatie toegepast.

De prognose is voor kinderen veel beter dan voor volwassenen. Indicaties voor een slechtere prognose zijn leukocytose bij diagnose, meningeale lokalisatie en sommige cytogenetische afwijkingen.

Wat is chronische myeloïde leukemie?

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een vorm van leukemie dat voornamelijk bij volwassenen voorkomt. Er is altijd sprake van een translocatie 9-22. Het abl-oncogen op chromosoom negen gaan over naar chromosoom 22, waar het philadephia-chromosoom (Ph) ontstaat. Op dit chromosoom ontstaat een fusie van het abl-oncogen met het bcr-gen, waardoor er een fusiegen ontstaat. Dit fusiegen codeert voor een eiwit met een verhoogd tyrosinekinaseactiviteit. Dit eiwit geeft daardoor toegenomen proliferatie van hematopoëtische stamcellen.

Bij CML is er sprake van proliferatie in alle cellijnen. 50% van de patiënten heeft klachten: moeheid, anorexie door splenomegalie, gewichtsverlies, nachtzweten en jichtaanvallen. In het bloeduitstrijkje zijn alle voorstadia van de granulopoëse te zien, vaak met een toename van basofielen en/of eosinofielen. Het beenmerg is zeer celrijk met veel granulopoëse en megakaryopoëse, en fibrose. Na een aantal jaar gaat de CML over in een blastencrisis die zowel myeloïde als lymfatisch kan zijn. Bij een blastencrisis is hetzelfde klinische beeld te zien als bij een acute leukemie. Daarnaast kan er koorts, gewichtsverlies, progressieve hepatosplenomegalie en leukocytose en/of trombocytose zijn.

De behandeling in de chronische fase is met imatinib. Imatinib bestaat uit een molecuul dat het tyrosinekinase eiwit remt. Dit geeft bij alle patiënten een normalisatie van het bloedbeeld en geneest in 80% alle patiënten, Daarnaast voorkomt het ook een blastencrisis. Bij patiënten waarbij imatinib niet goed aanslaat, kunnen nieuwe tyrosinekinaseremmers zorgen voor remissie, en anders moet er een allogene stamceltransplantatie worden gedaan.

Wat zijn chronische myeloproliferatieve ziekten?

De meest voorkomende chronische myeloproliferatieve (stamcel)ziekten zijn chronische myeloïde leukemie, polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en idiopathische myelofibrose. Bij deze aandoeningen is er meestal wel goede differentiatie van de cellijnen.

Polycythaemia vera

Polycythaemia vera (PV) uit zich in een blauwrood gelaat, hoofdpijn, duizeligheid, jeuk na het douchen, overmatig transpireren en vaak splenomegalie. Bij deze aandoening is er proliferatie van de erytroïde reeks (wat zich uit in een zeer hoog hematocriet). Trombose en bloedingen zijn de grote gevaren en de aandoening kan overgaan in myelofibrose of soms in een AML. Uit laboratoriumonderzoek komt een hoog hemoglobinegehalte, hoog hematocriet en een trombocyten van meer dan 10 tot 12 x 10¹²/L. Vaak is er ook een leukocytose en trombocytose.

Bij 98% van de patiënten is er sprake van een JAK2-mutatie. Dit gen codeert voor het JAN2 signaaltransductie-eiwit, die onder andere betrokken is bij de erytropoëtine-receptor. Door de mutatie is de het eiwit continu actief. Om onderscheid te kunnen maken tussen PV of een andere aandoening wanneer er geen aantoonbare JAK2-mutatie is, is het erytropoëtine gehalte noodzakelijk. Bij een laag erytropoëtinegehalte is er sprake van PV.

De behandeling bestaat uit aderlaten. Als aderlaten niet voldoende helpt kan er hydrooxycarbamide of interferon-alfa worden gegeven.

Essentiële trombocytemie

Bij essentiële trombocytemie (ET) is er sprake van megakaryopoëse, waardoor er een trombocytengetal boven de 450 x 10⁹/L gevonden wordt. De klinische kenmerken zijn verhoogde bloedingsneiging en trombose. Over het algemeen heeft de patiënt geen klachten, alleen als er trombose ontstaat. Bloedingen komen minder snel voor.

Er wordt eerst gekeken of er een JAK-2 mutatie aanwezig is. De diagnose mag echter alleen ET zijn als er geen andere verschijnselen zijn dan de trombocytemie. De patiënt wordt behandeld bij een trombocytengetal boven de 1500, een trombotische gebeurtenis of als de patiënt ouder dan 65 jaar is. De geneesmiddelen voor de behandeling zijn interferon-alfa, hydroxycarbamide en anagrelide. Als de patiënt geen bloedingsneiging heeft wordt ook acetylsalicylzuur gegeven om trombose te voorkomen.

Idiopathische myelofibrose

Idiopathische myelofibrose (IMF) is een aandoening waarbij het hematopoëtisch beenmerg langzaamaan wordt vervangen door bindweefsel. IMF kan secundair aan PV, CML of ET ontstaan. IMF komt met name voor bij mensen ouder dan 60 jaar. Fibroblasten en vaatvorminginducerende factoren die door megakaryocyten gemaakt, worden induceren het proces.

De presentatie is vaak met klachten passend bij anemie of trombotische verschijnselen. Ook kan er extramedullaire hematopoëse ontstaan in vele organen (milt, lever, maar ook long en pericard) die specifieke klachten geven. Uit laboratoriumonderzoek komt een normochrome, normocytaire anemie met in de uitstrijkjes anisocytose en druppelvormige cellen. Er zijn daarnaast kernhoudende voorlopercellen van erytrocyten als myeloïde voorlopercellen zichtbaar. Leukocyten zijn vaak verhoogd. Een beenmergaspiratie geeft geen beenmerg door de fibrose. Dit heet een dry tap. Er moet dus een beenmergbiopt genomen worden. Chronische myeloproliferatieve aandoeningen moeten worden uitgesloten. De behandeling is symptomatisch. Er moeten bijvoorbeeld transfusies met erytrocyten gegeven worden bij anemie. Bij jongere patiënten zou een allogene stamceltransplantatie uitgevoerd kunnen worden. De prognose is afhankelijk van de ernst van de ziekte.

Mastocytose

Ook mastocytose is een chronische myeloproliferatieve ziekte. Het is een klonale proliferatie van afwijkende mestcellen in allerlei weefsels: huid, beenmerg, milt, lever en lymfeklieren. Vaak is er een mutatie in het gen voor de KIT-receptor. Er is daardoor een continue verhoogde activiteit. Symptomen zijn huidafwijkingen, osteopenie, jeuk, en hoofdpijn. Al deze symptomen ontstaan door de mediatoren die de mestcellen produceren. De prognose is meestal goed, tenzij de cellen in de organen infiltreren of in de circulatie voorkomen (mestcellenleukemie). De behandeling bestaat uit het onderdrukken van de symptomen door histaminereceptoren te blokkeren.

Wat is multipel myeloom?

Multipel myeloom (MM) is een plasmacel aandoening. Het wordt ook wel de ziekte van Kahler (M Kahler) genoemd. De plasmacellen produceren monoklonale immunoglobulinen (M-proteïne) van het isotype IgG of IgA (soms IgD). Deze M-proteïnen kunnen met eiwitelektroforese worden aangetoond.

Bij multipel myeloom woekeren monoklonale plasmacellen, met name in botten. Het komt met name voor bij mensen ouder dan 40 jaar. De patiënt is moe, heeft botpijn met name in de rug en fracturen. Daarnaast kan de patiënt klachten krijgen door hypercalciëmie. Dit zijn traagheid, verwardheid, misselijkheid, braken, obstipatie en polydipsie.

Het grote gevaar van MM is het gevaar op infecties, doordat de normale immunoglobulinen minder geproduceerd worden. Uit laboratoriumonderzoek komt een anemie en een BSE van meer dan 100 mm. Met gelelektroforese kan het M-proteïne worden vastgesteld. Dit kan in zowel het serum als de urine. In de urine komen de lichte ketens van de monoklonaal geproduceerde immunoglobulines voor en dit worden ook wel Bence-Jones eiwitten genoemd. M-proteïne hoeft echter niet altijd aanwezig te zijn. Met cytogenetisch en immunofluorescentieonderzoek kunnen de monoklonale plasmacellen worden aangetoond. Er zijn verschillende genetische afwijkingen. Als de plasmacellen in het bloed terecht komen, ontwikkelt de patiënt een plasmacelleukemie. Hypercalciëmie ontstaat doordat er osteolyse is, wat een gestoorde nierfunctie kan veroorzaken. De nierfunctie kan ook gestoord worden doordat de lichte ketens neerslaan. Dit wordt dan amyloïd genoemd.

De diagnose kan worden gesteld door een combinatie van de bovenstaande symptomen. Multipel myeloom veroorzaakt ook botziekte. Dit is beter op een MRI-scan te zien. Hier kunnen plasmacytomen in de wervelkolom worden ontdekt die myelumcompressie kunnen geven.

De therapie wordt gestart zodra er symptomen of orgaanaantastingen zijn. Bij MM is de behandeling afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. Als de patiënt jonger is dan 65 jaar, zal men met chemotherapie remissie proberen te bewerkstelligen. Als de remissie optreedt zullen er stamcellen geoogst worden. Vervolgens wordt er een hele hoge chemotherapie gegeven, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie. Dit zal de aandoening vrijwel genezen. Bij oudere patiënten wordt op klassieke wijze behandeld: melfalan met prednison en thalidomide of bortezomib (protease-inhibitor).

Bij deze aandoening is de preventie van osteolytische haarden erg belangrijk, omdat dit niet meer verdwijnt. De preventie bestaat uit één tot tweemaal per jaar intraveneuze toediening van bisfosfonaten. Infecties moeten agressief worden bestreden. De behandeling van hypercalciëmie is met hydratie en diuretica, corticosteroïden en bisfosfonaat. Bij ernstige osteolyse met pijn en dreiging van fracturen wordt lokaal radiotherapie toegepast.

Af en toe komen geïsoleerde plasmaceltumoren voor in het bot of in weke delen (solitair plasmacytoom van het bot en extramedullair plasmacytoom). Ook hier wordt lokaal radiotherapie gegeven.

Monoklonale gammopathie van onzekere betekenis

Monoklonale gammopathie van onzekere betekenis (MGUS) is een aandoening die lijkt op MM. Het verschilt in de hoeveelheid M-proteïnen die gemaakt worden en de hoeveelheid plasmacellen. De hoeveelheid M-proteïne moet onder de 30 g/L zijn, de plasmacellen onder de 10%. Deze aandoening heeft een onzekere betekenis: er is geen actie vereist behalve een halfjaarlijkse controle om te controleren dat er geen MM ontstaat.

Aanverwante ziekten aan multipel myeloom

Macroglobulinemie van waldenström (MW) is een lymfoplasmocytair lymfoom. Het is een zeldzame aandoening bij met name oudere mensen (63 jaar). Er is monoklonale gammopathie van IgM. De cellen die het veroorzaken zijn cellen in het overgangsgebied van rijpe B-lymfocyt naar plasmacel. Hierin verschilt het met de ziekte van Kahler die niet ontstaat vanuit een rijpe B-cel, maar vanuit een plasmacel. De patiënt heeft hepatosplenomegalie, vergrote lymfeklieren, en soms het hyperviscositeitssyndroom: neurologische afwijkingen, diffuse slijmvliesbloedingen, visusstoornissen en hartfalen. Ook kan de patiënt last krijgen van het Raynaud-fenomeen: paroxismale ischemie van de uiteinden van de extremiteiten bij koude.

Bij een derde van de patiënten is er distale polyneuropathie door M-proteïne die neerslaat in de zenuwvezels. Uit het laboratoriumonderzoek komt naar voren dat er monoklonaal IgM-kappa of IgM-labda aanwezig is. In het beenmerg en perifere bloed zitten monoklonale lymfoplasmacytoïde cellen. Het BSE is sterk verhoogd en er is anemie door verschillende oorzaken. De behandeling is gelijk aan indolent non-hodgkinlymfoom (zie verder).

‘Heavy chain disease’ is een groep aandoeningen waarbij er veel incomplete zware ketens van IgM, IgA en IgG aanwezig zijn. In de tractus digestivus hopen IgA producerende cellen zich op, met klachten van malabsorptie, diarree en buikpijn. De aandoening heeft spontane exacerbaties en remissies. Als de ziekte zich tot een non-Hodgkinlymfoom ontwikkelt, wordt er combinatiechemotherapie gegeven. IgM en IgG ketens veroorzaken vergrote lymfeklieren en hepatosplenomegalie als maligne lymfomen.

Amyloïdose is een aandoening waarbij er eiwitten in abnormale fibrillaire structuren extracellulair neerslaan. Er zijn verschillende typen amyloïdose, afhankelijk van het type eiwit dat neerslaat. Lymfoïde en plasmacellulaire maligniteiten kunnen M-globuline maken dat snel neerslaat: systemische AL-amyloïdose. De symptomen zijn afhankelijk van de plaats en mate van de neerslag. De behandeling is hiervan afhankelijk, evenals de prognose. Chemotherapie met stamceltransplantatie geeft bij patiënten jonger dan 65 jaar goede resultaten.

Wat zijn maligne lymfomen?

Onder de maligne lymfomen vallen de Hodgkin- en non-Hodgkin lymfomen. Er is woekering van lymfocyten in lymfeklier, milt en beenmerg. De lymfomen verspreiden zich snel door het lichaam. De diagnose kan steeds specifieker worden gemaakt door te kijken naar het type lymfocyt, immunotype, genetica en de architectuur van de lymfeklier.

Hodgkinlymfoom

Het hodgkinlymfoom heeft een relatie met het Epstein-Barr virus. De patiënt heeft een gelokaliseerd lymfekliergezwel in de hals, oksel of in het mediastinum. Dit gezwel wordt steeds groter. Daarnaast kan de patiënt last hebben van gewichtsverlies, koorts en nachtzweten, jeuk of pijn bij het gezwel na gebruik van alcohol. De zogeheten B-symptomen zijn koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. De patiënt heeft meer last van virale infecties.

Bij lichamelijk worden één of meerdere vergrote, niet-pijnlijke klieren gevonden, soms met hepatosplenomegalie. Voor de diagnose moet een lymfeklierbiopt genomen worden. Daarin is een reactief beeld te zien met zeer grote mononucleaire hodgkincellen: reed-sternberg-cellen (RS-cellen). RS-cellen zijn monoklonale B-cellen die allerlei factoren produceren. De classificatie is tegenwoordig klassieke hodgkin en niet-klassieke hodgkin. Deze laatste vorm heeft een overmaat aan lymfocyten, net als een indolent B-cel nonhodgkinlymfoom.

In het laboratoriumonderzoek wordt gevonden: verhoogd BSE, eosinofilie, lymfopenie, normochrome anemie en trombocytose. Bij leverinfiltratie is een verhoogd alkalische fosfatase en gamma-GT in het serum aantoonbaar. De vroege fase is ziekte in stadium1 of 2 zonder B-symptomen of grote tumormassa. Intermediaire fase is stadium 1 of 2 met klinische verschijnselen. De vergevorderde fase is ziekte in stadium 3 of 4. De stadia zijn:

1. één lymfeklierstation betrokken

2. meer dan één lymfeklierstation betrokken, maar aan één zijde van het middenrif

3. lymfeklierstations aan beide zijden van het middenrif zijn aangedaan

4. uitgebreide ziekte in extranodale organen

Om de stadia te bepalen wordt er verschillend onderzoek gedaan. Belangrijk is de fluordeoxyglucose (FDG) PET/CT scan. Met deze scan kunnen de lokalisaties van de aangedane lymfeklierstations goed bepaald worden.

Voor hodgkinlymfomen bestaat curatieve behandeling met radiotherapie of chemotherapie. Ziekte in de vroege fase wordt bestreden met een aantal chemotherapiekuren en daarna lokale bestraling. Intermediaire of vergevorderde ziekte wordt bestreden met intensievere combinatiechemotherapie, eventueel ook met lokale bestraling. Er zijn bij deze aandoening belangrijke latere complicaties als gevolg van de chemotherapie en bestraling, namelijk infertiliteit en secundaire tumoren. Bij een recidief wordt er behandeld met een hoog gedoseerde chemotherapie, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie.

Non-hodgkin lymfoom

Non-hodgkinlymfomen (NHL) zijn maligne proliferaties van B-, T- of NK-cellen. Het type lymfoom is afhankelijk van het type cel en het stadium van differentiatie. Voor het grootste gedeelte is de oorzaak van het lymfoom onduidelijk. De klinische presentatie en lichamelijk onderzoek bevindingen zijn vrijwel gelijk aan die van het hodgkinlymfoom. De diagnose wordt gesteld op basis van een lymfeklierbiopt. De moderne classificatie is op basis van morfologie, immunofenotypering en genetische afwijkingen.

De meeste non-hodgkinlymfomen bestaan uit B-cellen. B-cel NHL kan agressief of indolent zijn. De agressieve vorm heeft grote B-lymfocyten die snel groeien en snel symptomen geven, waardoor het in een vroeg stadium ontdekt wordt. De behandeling bestaat uit chemotherapie met monoklonale anti-CD20-antistof. De indolente vorm bestaat uit kleine lymfocyten die in follikelcentra van de lymfeklieren zitten en niet snel klachten geven. De ziekte wordt daardoor pas in een laat stadium ontdekt.

T-cel lymfomen presenteren zich vaak buiten de klieren, zoals in de huid. De prognose van T-cellymfomen is vaak slechter dan B-cellymfomen.

Om een goede diagnose te stellen is immunohistochemisch onderzoek noodzakelijk. Ook kan moleculair-biologisch onderzoek gedaan worden omdat er soms chromosomale afwijkingen zijn. In laboratoriumonderzoek komt vaak naar voren: anemie, granulocytopenie, trombopenie. Dit kan komen door zowel beenmerginfiltratie als auto-immuunantistoffen. Het serumlactaatdehydrogenase (LDH) correleert met de agressiviteit van het lymfoom: hoe hoger hoe agressiever. De stagering wordt op dezelfde manier gedaan als bij hodgkinlymfomen.

Indolente B-cel NHL heeft vaak een chromosomale translocatie 14-18, waarbij het bcl-2-oncogen geactiveerd wordt. Dit veroorzaakt dat er remming is van apoptose en zo een verlengde levensduur. De behandeling bestaat in stadium 1 uit lokale radiotherapie. Patiënten in latere stadia worden eerst afwachtend behandeld, omdat er geen genezing mogelijk is. Pas bij klachten worden de patiënten behandeld. In eerste instantie met chemotherapie, wat kan leiden tot remissie maar altijd recidiveert. Als er een recidief optreedt wordt er met fludarabine oraal gestart. Dat geeft weinig klachten, behalve infecties door T-cel depletie. Alle vormen van therapie bij indolent B-cel NHL worden gecombineerd met rituximab: een monoklonale antistoftherapie tegen CD20- antigeen. Dit antigeen zit op alle rijpe B-cellen. Jongere patiënten met een aantal recidieven krijgen een autologe of allogene stamceltransplantatie. Een indolent B-cel NHL kan agressiever ontaarden, waarbij agressieve combinatiechemotherapie nodig is. Dit leidt tot een kortdurende remissie, waarbij consolidatietherapie en zo snel mogelijk transplanteren nodig is.

Agressief NHL kan zowel van B-cel als van T-cel origine zijn. Er is volledige verstoring van de normale klierstructuur door agressief groeigedrag. Er zijn een aantal subtypen met translocaties van chromosoom 14 (genen coderend door immunoglobulinen en T-celreceptoren). De translocatie 8-14 activeert het c-myc-oncogen, waardoor er verhoogde proliferatie en verminderde differentiatie van de cellen is. De agressieve B-cel NHL wordt behandeld met de CHOP-kuur in combinatie met rituximab. De CHOP-kuur bestaat uit cyclofosfamide, adriamycine, oncovin en prednison. Het T-cellymfoom wordt behandeld als een grootcellige B-cellymfoom, maar zonder rituximab. Het lymfoblastaire lymfoom en Burkitt-lymfoom worden behandeld als een ALL, inclusief centraalzenuwstelseprofylaxe. Een recidief van een agressief NHL kan alleen met stamceltransplantatie genezen worden.

Wat zijn chronische lymfatische leukemieën?

Chronische lymfatische leukemieën (CLL) zijn eigenlijk indolente B-celmaligniteiten die zich in het bloed en beenmerg bevinden. Er is woekering van kleine lymfatische cellen, waardoor er recidiverende infecties zijn door granulocytopenie en verminderde afweer. Bij lichamelijk onderzoek wordt er generaliseerde niet pijnlijke lymfadenopathie en hepatosplenomegalie gevonden. Uit laboratoriumonderzoek komt naar voren: lymfocytose, massale beenmerginfiltratie, anemie, granulocytopenie en trombopenie.

De stadia kunnen worden ingedeeld volgens het stageringsschema van Rai. Het stadium is belangrijk voor de prognose.

• stadium 0: lymfocytose van meer dan 15 x 10⁹/L.

• stadium 1: lymfocytose van meer dan 15 x 10⁹/L en vergrote lymfeklieren

• stadium 2: lymfocytose van meer dan 15 x 10⁹/L, vergrote lymfeklieren en hepatomegalie en/of splenomegalie

• stadium 3: lymfocytose van meer dan 15 x 10⁹/L, vergrote lymfeklieren, hepatomegalie en/of splenomegalie en anemie (Hb < 7,2 mmol/L)

• stadium 4: lymfocytose van meer dan 15 x 10⁹/L, vergrote lymfeklieren, hepatomegalie en/of splenomegalie, anemie (Hb < 7,2 mmol/L) en trombocytopenie van minder dan 100 x 10⁹/L

Daarnaast is voor de prognose van belang of de B-cellen al somatische mutatie voor de variabele delen van de immunoglobulineketens hebben ondergaan. De niet-gemuteerde vorm is agressiever dan de gemuteerde vorm.

De behandeling wordt pas ingesteld als er een leukocytose van meer dan 100 x 10⁹/L is, als er een anemie of trombopenie is, of als de lymfadenopathie klachten geeft. De chemotherapie is gelijk aan indolente kleincellige NHL met lage maligniteitsgraad. Bij een slechte prognose wordt bij jonge patiënten een allogene stamceltransplantatie gedaan. Om de kans op infectie te verkleinen kunnen herhaalde intraveneuze infusies met hoge dosis gammaglobuline gegeven worden. Een klein deel van de CLL patiënten ontwikkelen het syndroom van Richter: de CLL verandert in een sterk maligne NHL. Symptomen zijn koorts, gewichtverlies, overmatig transpireren, algemene malaise, snelgroeiende klieren en milt. De behandeling bestaat uit agressieve combinatiechemotherapie, maar de prognose is slecht.

Prolymfocytenleukemie

Prolymfocytenleukemie (PLL) is de agressieve variant van CLL. Er is sprake van splenomegalie en lymfocytose. Het merg is geïnfiltreerd met grote prolymfocyten van B-cel of T-cel origine. De behandeling bestaat uit agressieve chemotherapie, maar de prognose is slecht.

Hairy-cell leukemie

Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame vorm van lymfoproliferatieve leukemie van B-cel origine. De cellen hebben harige uitsteeksels op het celmembraan. De patiënten hebben een vergrote milt, perifere pancytopenie en klinische verschijnselen daarvan. De klinische verschijnselen vormen de grootste doodsoorzaak, want de prognose is goed. Met een 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) kan effectief behandeld worden: binnen één week gaan alle patiënten in langdurige complete remissie zonder bijwerkingen.

Stamceltransplantatie

Het beenmerg is de dosislimiterende factor bij de behandeling, door pancytopenie. Het antitumoreffect vermindert hierdoor echter. Bij een stamceltransplantatie (SCT) kan er maximaal gedoseerd worden. Er zijn twee soorten SCTs: autoloog met stamcellen van de patiënt zelf en allogeen met stamcellen van een donor. Als het beenmerg van de patiënt niet is aangetast of nauwelijks meer ziekte draagt, worden de stamcellen van de patiënt zelf verworven en ingevroren, en na de intensieve chemotherapie weer teruggegeven. Na twee weken is er weer herstelde hematopoëse. Als het beenmerg van de patiënt niet goed meer is, kan beenmerg van een donor verkregen worden en na chemotherapie aan de patiënt gegeven worden. De donor moet HLA-identiek zijn. Dit kan een broer of zus, ander familielid, of een vrijwillige onverwante donor uit een computerbestand zijn.

De stamcellen worden tegenwoordig verworven uit het bloed: PBSCT perifeer-bloed-stamceltransplantatie. Met een groeifactor (G-CSF) kunnen de stamcellen uit het beenmerg gemobiliseerd worden, zowel bij donor als bij patiënt. De stamcellen worden vervolgens door leukaferese verzameld en via een intraveneus infuus aan de patiënt gegeven.

Een andere, belangrijke reden voor allogene transplantatie is het antitumoreffect van de donorlymfocyten tegen de tumorcellen van de patiënt: graft-versus-disease. De T-cellen van de donor kunnen zich echter ook tegen gezonde weefsels van de patiënt keren, dan ontstaat graft-versus-host-disease (GVHD). De T-lymfocyten vallen met name cellen in de huid, lever en darmen aan. Om dit te voorkomen worden er na de transplantatie immunosuppressiva gegeven.

Reduced intensity-stamceltransplantatie (RIST) is een vorm van stamceltransplantatie die bij oudere patiënten gegeven kan worden. De patiënt krijgt voor de transplantatie geen chemotherapie, maar alleen immunosuppressiva. De donorstamcellen worden gegeven en men vertrouwt op het graft-versus-disease effect.

Belangrijke complicaties bij SCT zijn opportunistische infecties, met name door cytomegalovirus, pneumocystis carinii (tegenwoordig pneumocystis jiroveci) en Aspergillus in de long. Hiervoor moet altijd profylaxe worden gegeven. Een aantal late bijwerkingen zijn steriliteit, cataract en bij kinderen stoornis van de skeletgroei. De resultaten van de behandeling verschillen sterk per leeftijd, ziekte en ziektestatus.

Supportive care

In de hemato-oncologie wordt behandeld met agressieve middelen. Het is belangrijk om complicaties te voorkomen en te bestrijden. Transfusies van erytrocyten en trombocyten zijn belangrijk, om het Hb en hematocriet hoog te houden en spontane bloedingen te voorkomen. Met name de infectiepreventie is belangrijk. Infecties kunnen komen uit de darmflora bij granulocyten minder dan 0,5 x 10⁹/L. Bij immuungecompromitteerde patiënten met koorts moet er onmiddellijk een bloedkweek afgenomen worden en intraveneus breedspectrumantibiotica gegeven worden, eventueel aangevuld met antischimmelmiddelen. Men mag voor de therapie niet wachten op de uitslag van de kweek. Om infecties van buitenaf te voorkomen moeten patiënten in een speciale down-flow-isolatiekamer gelegd worden. Patiënten die ambulant behandeld worden moeten een noodnummer hebben zodat ze kunnen bellen bij de eerste tekenen van infectie.

Interne Geneeskunde - Wat zijn tumoren? - Chapter 10

De incidentie van kanker en de kankersterfte stijgen met de leeftijd. De rangorde bij mannen van één naar vijf is: long, prostaat, dikke darm, blaas en huid. Bij vrouwen: borst, dikke darm, long, eierstok en baarmoeder. Diverse factoren kunnen bijdragen aan het ontstaan van kanker. Deze factoren zijn onder te verdelen in carcinogene stoffen, virussen, hormonale invloeden, erfelijke invloeden, immunologische factoren en fysische invloeden.

Carcinogenese is het proces waarin een normale cel geleidelijk een kankercel wordt. Dit komt meestal door mutagene carcinogenen: de carcinogenen brengen mutaties in het DNA aan. Carcinogenese kent drie fasen:

1. initiatie: DNA mutatie

2. promotie: (via receptormoleculen wordt het) gen geactiveerd

3. progressie: het irreversibele proces waarbij de maligne cel zich ontwikkelt en er instabiliteit van het genoom is.

De betrokken genen kunnen zijn: proto-oncogenen, cellulaire oncogenen en tumor-suppressorgenen. Proto-oncogenen hebben een gelijkenis met het genoom van een oncogeen virus. Cellulaire oncogenen hebben deze gelijkenis niet. Tumorsuppressorgenen onderdrukken in de normale situatie het ontstaan van kanker. Vaak zijn de genen laagpenetrant en zijn er specifieke omgevingsfactoren nodig om kanker te ontwikkelen. Er zijn echter ook mutaties die een grote kans op kanker geven. Ook zijn er vormen van kanker met een sterke erfelijke factor. Als patiënten op jonge leeftijd een maligniteit ontwikkelen en er meerdere personen in de familie dezelfde maligniteit ontwikkelen moet aan een erfelijke vorm gedacht worden.

Kankercellen van een bepaald weefsel vertonen gelijkenissen, maar zeker ook verschillen met het omliggende weefsel. Elke kankercel vertoont morfologische veranderingen in de kern en er ontstaat ook DNA-instabiliteit. Ook gaan sommige functies verloren of worden andere functies juist verworven.

De regulatie van groei is verstoord. De groeisnelheid wordt uitgedrukt in de verdubbelingstijd. Infiltratieve groei is het vermogen van de tumor om in het omliggende weefsel te infiltreren en bloed en lymfevaten te penetreren. Metastasering is de eigenschap van tumorcellen om via lymfe of bloed naar andere locaties in het lichaam te reizen en ook daar een tumor te veroorzaken. De tumorcel hecht aan de wand van capillairen en gaat hier doorheen en vermeerdert buiten het vat tot een nieuwe tumor. De locatie van de metastase is afhankelijk van de anatomische verhoudingen. Niet alle tumoren metastaseren en ook niet in alle weefsels kunnen metastasen optreden.

In Nederland is er screening voor cervix- en mammacarcinoom. De bedoeling hiervan is het vroegtijdig opsporen van ziekte zodat de sterfte in de populatie afneemt. Bij mensen met een familiair verhoogd risico zijn aparte screeningprogramma’s.

Diagnostiek en stagering van tumoren

Voor de meeste tumoren zijn richtlijnen opgesteld voor diagnostiek en behandeling. De diagnostiek is in eerste instantie gebaseerd op anamnese en lichamelijk onderzoek. Daarnaast moet gelet worden op verschijnselen ten gevolge van ectopische hormoonproductie en paraneoplastische verschijnselen.

Laboratoriumonderzoek is op hematologische afwijkingen en tumormerkstoffen. Vaak is er sprake van (verschillende vormen van) anemie. Ook kan de biochemie afwijkend zijn. Dit is niet zozeer belangrijk voor de diagnostiek, maar wel belangrijk voor het monitoren of een latere behandeling aanslaat. Tumormerkstoffen zijn stoffen die de aanwezige tumormassa in het lichaam weerspiegelen. Ook deze zijn niet van belang voor de diagnostiek, maar wel voor follow-up. Belangrijk voor de diagnostiek is eveneens histologisch, cytologisch en immunohistochemisch onderzoek.

Voor de stagering van tumoren zijn verschillende onderzoeken belangrijk, afhankelijk van het type tumor. Röntgenonderzoek, echografie, MRI en CT zijn vaak onmisbaar. Ook PET-scan, endoscopisch onderzoek en skeletscintigrafie zijn erg nuttig. De stagering zelf is op basis van het TNM-systeem. T staat voor de grootte en uitbreiding van de primaire tumor, N voor het aantal regionaal aangetaste lymfeklieren en M voor de metastasen op afstand. Ieder type tumor heeft een eigen TNM-classificatie.

Mogelijke therapieën bij tumoren

Tumoren kunnen op verschillende manieren aangepakt worden, namelijk met: chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormonale therapie, immunotherapie en moleculair gerichte therapieën. Daarnaast is ondersteunende zorg erg belangrijk en palliatieve behandeling is soms ook noodzakelijk. Veelal is er een multidisciplinaire aanpak nodig.

De cruciale vraag bij het opstellen van het behandelplan is of de behandeling curatief of palliatief is. Om deze vraag te beantwoorden moet goede stagering zijn uitgevoerd. Een curatieve behandeling heeft als doel het genezen van de patiënt, terwijl een palliatieve behandeling symptoombeheersing en levensverlenging tot doel heeft. Omdat er een multidisciplinaire aanpak is, bepaalt het zwaartepunt van de behandeling wie de hoofdbehandelaar is. Zeldzame vormen van kanker moeten in gespecialiseerde centra worden behandeld. Voor die zeldzame vormen is vaak geen standaardbehandeling. Het kan voorkomen dat de patiënt voor de behandeling meedoet aan een wetenschappelijk onderzoek.

Chirurgische therapie

Er zijn tal van chirurgische ingrepen voor de behandeling. Vaak begint het met een biopsie van het gezwel. Dit kan verwijdering van de gehele tumor (excisiebiopsie) of een gedeelte van de tumor (incisiebiopsie) zijn. Chirurgie levert de grootste bijdrage aan de genezing van kankerpatiënten. Een chemotherapie kan voorafgaande aan de ingreep (neoadjuvant) worden gedaan, of achteraf (adjuvant). Hetzelfde geldt voor radiotherapie.

Radiotherapie (bestraling)

Het principe van radiotherapie is met behulp van radioactieve straling het DNA van de tumorcellen of de omliggende vasculatuur zo te beschadigen dat de tumorcellen ten gronde gaan. Bij radiotherapie wordt er gestreefd om de optimale dosis bij de tumor en een minimale dosis bij de omliggende weefsels te geven. Een bestraling wordt meestal uitwendig gedaan, maar dit kan ook inwendig geschieden. Dit laatste heet brachytherapie: de radioactieve bron wordt zo dicht mogelijk bij/in het tumorweefsel ingebracht. De uitwendige bestraling wordt vanuit verschillende hoeken gedaan om het gezonde weefsel te sparen.

Sommige tumorcellen zijn gevoeliger voor straling dan andere. Bestraling kan als primaire curatieve behandeling worden uitgevoerd, bijvoorbeeld bij Hodgkin. Ook kan het preoperatief worden uitgevoerd, zodat het tumorproces resectabel wordt. Aan de andere kant kan het ook postoperatief worden uitgevoerd, om eventuele rest tumorcellen te verwijderen. Radiotherapie kan ook met chemotherapie worden gecombineerd. Sequentieel wordt het gegeven als chemotherapie eerst het tumorvolume heeft gereduceerd zodat het bestralingsgebied kleiner is. Simultaan wordt het uitgevoerd om de kans op recidief te verkleinen. Als laatste kan radiotherapie gegeven worden in het kader van palliatieve zorg, bijvoorbeeld om analgetica bij botpijnen te verminderen.

Chemotherapie

Of een tumor goed reageert op chemotherapie is afhankelijk van de doorbloeding van de tumor, de intrinsieke gevoeligheid van de tumorcellen en eventuele aanwezige resistentiemechanismen. Resistentiemechanismen kunnen primair of secundair (verworven) zijn. Voorbeelden zijn versnelde afbraak of omzetting van het cytostaticum, of verminderde opname. Secundaire resistentie ontstaat door mutaties in het DNA die een cel resistent maken. Met combinatiechemotherapie wordt resistentie voorkomen.

De limiterende factor voor veel cytostatica is de toxiciteit op met name het beenmerg, de huid, slijmvliezen, nieren, het hart, longen (fibrose) en zenuwen. Ook hierin is het onderscheid tussen curatieve en palliatieve behandeling van belang: bij een curatieve behandeling zijn meer bijwerkingen acceptabel. Chemotherapie kan, net als de bovenstaande therapieën, in combinatie worden toegepast.

Bij het geven van chemotherapie is het essentieel de reactie van de tumor te meten en te volgen. Voor de behandeling moet een parameter gekozen worden (bijvoorbeeld grootte van de zwelling of een tumormarker), die na een aantal kuren wordt geëvalueerd. Met deze parameter kan de tumorrespons worden vastgesteld. Een complete respons is een complete remissie, oftewel het volledig verdwijnen van alle meetbare ziekteactiviteit. Een partiële respons is wel een respons, maar niet een complete remissie. Stabiele ziekte is geen respons, maar ook geen progressie van de ziekte. Progressie is een toename van ziekteactiviteit. Bij een complete respons, een partiële respons en soms bij stabiele ziekte is voortzetting van de behandeling verantwoord. Na verloop van tijd moet blijken of een complete respons ook genezing inhoudt.

Cytostatica zijn de medicamenten van chemotherapie. Er zijn vele verschillende soorten. Ze worden vaak intraveneus toegediend, maar er zijn ook orale middelen. In specifieke situaties kunnen de cytostatica ook heel lokaal worden toegediend. Cytostatica zijn niet alleen toxisch op het tumorweefsel, dus ze veroorzaken bijwerkingen. De belangrijkste bijwerking is beenmergsuppressie. Dit komt voor bij vrijwel alle cytostatica, behalve bij bleomycine, vincristine en asparaginase. Het dieptepunt van de daling heet de nadir. Dit treedt op tussen de tiende en veertiende dag en is erg belangrijk voor de volgende kuur. Met groeifactor G-CSF (neulasta) kan de duur van de suppressie soms worden verkort. Het gevaar ligt voornamelijk in infecties (sepsis). Bij het kleinste teken van koorts moet dan ook direct breedspectrum antibiotica worden gegeven. Andere bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, diarree, bij sommige middelen nierbeschadiging. Een nare complicatie is het ontstaan van therapiegeïnduceerde (secundaire) tumoren. Ook kan er infertiliteit ontstaan. Dit is echter afhankelijk van het soort cytostaticum, de leeftijd, de dosering en het geslacht. De testes zijn bijzonder gevoelig voor radio- en chemotherapie. Er kan testisatrofie, oligospermie of aspermie ontstaan. Het invriezen van semen voor de therapie kan een oplossing zijn voor mannen met een toekomstige kinderwens. De vrouw krijgt last van amenorroe, met name door alkylerende monotherapie. Chemotherapie lijkt geen kans te geven op een verhoogde kans op aangeboren afwijkingen bij toekomstige kinderen.

Hormonale en moleculaire therapieën

Sommige tumoren reageren op hormonen: met hormonale therapieën wordt hierop ingespeeld. Bijvoorbeeld positieve oestrogeenreceptorstatus mammacarcinomen reageren goed op oestrogeentherapie (bijv. tamoxifen of aromatase-remmers). Met hormonale therapie wordt het hormonale milieu van de tumor zo beïnvloed dat de groei geremd wordt, ofwel door toevoeging ofwel door onttrekking van hormonen.

Moleculaire therapieën zijn tegen specifieke, ontregelde onderdelen van tumorcellen gericht. Bijvoorbeeld groeireceptoren die teveel tot expressie komen, kunnen met een bepaald molecuul worden geïnhibeerd. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die selectief de bcr-abl-tyrosinekinaseactiviteit bij CML en c-kit in GIST (gastro-intestinale stromaceltumoren) remt. Ook hier is resistentie niet uitgesloten.

Ondersteunende en palliatieve zorg bij kanker

Een ondersteunende behandeling bestaat uit maatregelen die de kwaliteit van leven rond een kankerbehandeling verbeteren. Anti-emetica zijn medicijnen die goed werken tegen de misselijkheid die ontstaat door cytostatica. De misselijkheid begint vaak binnen een uur of twee na het begin van de toediening, maar het kan ook laat optreden. Dexamethason gecombineerd met serotonineantagonisten werken goed bij acute misselijkheid, aprepitant bij late misselijkheid.

Palliatieve behandeling moet klachten verlichten. Dit kan door antitumortherapie, maar ook door symptomen te bestrijden. Pijnbestrijding wordt vaak gedaan door multidisciplinaire pijnteams. Pijnbestrijding is medicamenteus, tenzij dit niet goed werkt. Dan kan er nog een plexusblokkade, epidurale analgesie of chordotomie worden uitgevoerd. Analgetica worden vaak in een aantal fasen gegeven, en als de pijn toeneemt, wordt er een analgeticum uit een hogere fase gebruikt. Behalve pijnbestrijding kan ook medicamenteuze angstbestrijding belangrijk zijn.

Corticosteroïden worden op enkele specifieke indicaties gegeven, bij hersenmetastasen, lymfangitis en levermetastasen in terminale fase. Bij pleuritis carcinomatosa raakt de pleuraholte zo vol met vocht dat het pijn gaat doen en dat er compressie van de longen ontstaat. Een pleurapunctie ontlast snel maar kortdurend, en kunnen herhaald complicaties veroorzaken. Een effectieve behandeling is thoraxdrainage gevolgd door pleurodese met talk of bleomycine. De behandeling is succesvol als de long zich volledig ontplooit. De behandeling van maligne ascites is erg moeilijk. Het beste is met systemische antitumorbehandeling. Tumorhypercalciëmie kan ontstaan bij botmetastasen. De symptomen hierbij zijn dehydratie, gewichtsverlies, dorst, braken, moeheid, verwardheid, lethargie en het kan uitdraaien op coma. In eerste instantie is een snelle behandeling met intraveneuze vochttoediening en bisfosfonaten belangrijk. Daarna moet chemotherapie, hormoontherapie of radiotherapie gegeven worden. Corticosteroïden werken ook goed bij de behandeling.

Hoofd-halstumoren

Hoofd-halstumoren zijn maligniteiten gelokaliseerd in de bovenste adem- en voedingsweg. Overmatig alcohol en tabaksgebruik geeft een verhoogd risico. Bij diagnose is het vaak een lokaal proces met lymfekliermetastasen. Later in het ziektebeloop ontstaat er hematogene metastasering naar longen en/of botten. In 90% van de gevallen betreft het een plaveiselcelcarcinoom.

Epitheliaal adenocarcinoom van het ovarium (de ‘silent killer’)

Deze aandoening wordt pas in een laat stadium ontdekt. De patiënt heeft last van vage buikpijn en soms ascites. Vaak is er met beeldvormend onderzoek geen primaire tumormassa te vinden. Laparotomie is nodig voor histologische diagnose, optimale stagering en maximale verwijdering van de diffuus verspreide tumorafzettingen.

In stadium 1A en 2A kan na optimale chirurgie nog platinumbevattende adjuvante chemotherapie worden gegeven. De vijfjaarsoverleving is goed: 80-100%. Bij latere stadia moet na chirurgie altijd chemotherapie worden gegeven. De voorkeurstherapie bestaat uit carboplatine met paclitaxel gedurende zes kuren. De parameters zijn het gynaecologisch onderzoek, een CT-scan en de CA I25 spiegel, een tumormarker. De vijfjaarsoverleving is 25%. Bij een recidief kan hetzelfde schema opnieuw gebruikt worden met dezelfde resultaten.

Borstkanker

De diagnostiek van het invasieve mammacarcinoom berust op de triple diagnostiek: lichamelijk onderzoek, beeldvormende onderzoeken (o.a. mammogram) en cytologisch onderzoek. Bij lichamelijk onderzoek moet worden gelet op asymmetrie en vormverandering van de mamma, intrekking van de huid of tepel, vochtafscheiding en de aanwezigheid van een palpabele afwijking. Met echografie kan onderscheid gemaakt worden tussen een cyste en een solide afwijking. Met een MRI kan onderzoek worden gedaan naar de uitgebreidheid van de tumor. Een cytologische punctie voor morfologisch onderzoek kan nadere informatie geven. Wanneer de resultaten alle drie onderzoeken wijzen op een mammacarcinoom wordt overgegaan op een chirurgische behandeling.

De therapie bestaat uit chirurgische verwijdering van tumorweefsel, en het sparen van zoveel mogelijk gezond weefsel (mammasparende therapie, MST). Bij MST wordt een lumpectomie met sentinel node procedure uitgevoerd. Dit laatste is een procedure waarbij wordt gekeken of in de eerste drainerende lymfeklier tumorcellen worden gevonden. Zo ja, dan wordt ook een okselklierdissectie uitgevoerd. MST’s hebben een hogere kans op een recidief. Daarom wordt deze altijd gevolgd door bestraling. Een GRM is een gemodificeerde radicale mastectomie. Hierbij wordt de hele mamma inclusief fascie van de m. pectoralis major verwijderd en een okselklierdissectie uitgevoerd. Een GRM wordt uitgevoerd bij contra-indicaties voor MST. Voor de operatie kan neoadjuvante chemotherapie worden gegeven.

De prognose wordt bepaald door de tumorkenmerken: grootte en graad, receptoren voor hormonen en HER2, human epidermal growth factor receptor 2. Ook het aantal aangedane okselklieren zijn belangrijk voor de prognose.

De adjuvante therapie kan bestaan uit chemotherapie, hormonale therapie en trastuzumab (antilichaamtherapie tegen de HER2-NEU receptor). Het recidiefrisico wordt hiermee verkleind, de mate afhankelijk van tumor en patiënteigenschappen. Adjuvante therapie is geïndiceerd bij patiënten met een agressieve groeiende primaire tumor en/of patiënten met aangetaste okselklieren. Chemotherapeutisch wordt behandeld met antracyclinen en taxanen. Altijd combinatiechemotherapie omdat dit effectiever is. Als de tumor HER2 positief is, wordt met trastuzumab vervolgd, positieve hormoonreceptoren geven aanleiding tot antihormonale therapie (o.a. tamoxifen of aromatase-remmers).

Palliatieve behandeling kan lokaal of systemisch gegeven worden. Een lokaal recidief kan lokaal curatief behandeld worden, bijvoorbeeld een secundaire ablatio mammae. Het type systemische therapie wordt gekozen op basis van de leeftijd en conditie van de patiënte, aanwezigheid van tumorreceptoren en/of HER2, het ziekte-vrije interval, snelheid van progressie en ernst van de klachten. Een oudere patiënte met en langzame progressie zal vaak hormoontherapie krijgen. Een patiënte met een kort ziektevrij interval en een snelle progressie én een negatieve oestrogeenreceptorstatus zal met chemotherapie behandeld worden. Hormonale therapie in de palliatieve setting is met aromataseremmers of tamoxifen, eventueel gecombineerd met het uitschakelen van de eierstokfunctie. Als derdelijnsbehandeling kan fulvestrant gegeven worden, dit is een oestrogeenreceptor down-regulator. Hormoonpositieve tumoren kunnen echter altijd resistent worden tegen de medicatie.

Voor een snelle respons is chemotherapie geschikt. Een gemetastaseerd mammacarcinoom reageert goed op antracyclinen en taxanen. De keuze van behandelschema is afhankelijk van de adjuvante behandeling, eventuele toxiciteit en patiënt en tumorkenmerken.

Ziekte van Paget

De ziekte van Paget is een redelijk zeldzame vorm van mammacarcinoom. Er is sprake van lymfangitis van de huid van de tepel. Er zit vrijwel altijd een ductaal carcinoom in situ in de ductuli direct achter de tepel. Ook kan er een invasief ductaal carcinoom zijn, die het epitheliale basale membraan invaseert. De paget-cellen zijn typische grote cellen met helder cytoplasma en prominente regulaire kernen. De behandeling van een non-invasief carcinoom is mammasparend met chirurgie en radiotherapie. De behandeling van een invasief carcinoom is gelijk aan een invasief mammacarcinoom.

Een endometriumcarcinoom

Een endometriumcarcinoom presenteert zich door middel van bloedverlies na de menopauze. Vrouwen met adipositas, hypertensie, diabetes mellitus, lage pariteit en langdurig gebruik van oestrogenen of tamoxifen hebben een groter risico. De behandeling bestaat uit hysterectomie en ook verwijdering van beide adnexa. Afhankelijk van het postoperatieve stadium wordt radiotherapie gegeven. Metastasen op afstand worden behandeld met hormonale therapie. Als dit niet goed werkt, wordt er behandeld met een combinatiechemotherapie van carboplatine en paclitaxel.

Een testiscarcinoom

Een patiënt met testiscarcioom komt met een pijnloze zwelling of lage rugpijn door retroperitoneale lymfekliermetastasen. Ook kan er bilaterale gynaecomastie zijn door verhoogde serumconcentraties van tumormerkstof bèta-HCG. De diagnostiek is door middel van echografie, inguinale orchidectomie, stageringsonderzoek door CT-thorax/abdomen en tumormerkstofbepaling. Na de inguinale orchidectomie wordt stageringsonderzoek uitgevoerd door middel van tumormerkstoffen LDH, bèta-HCG en AFP (alfa-foetoproteine), en een CT-scan thorax abdomen. Bij het lichamelijk onderzoek moet er goed gelet worden op supraclaviculaire lymfeklieren en gynaecomastie. Een tumor die alleen in de testikel zit, is stadium 1.

Een testiscarcinoom is ofwel een seminoom, ofwel een non-seminoom. Dit onderscheid is belangrijk vanwege het verschillende metastaseringspatroon. Een non-seminoom metastaseert naar retroperitoneale lymfeklieren en longen. Daarnaast produceert het non-seminoom bèta-HCG en AFP tumormerkstoffen. Een non-seminoom in stadium 1 wordt in eerste instantie behandeld met het wait-and-see beleid. De patiënt wordt nauwkeurig gecontroleerd. Er wordt lichamelijk onderzoek gedaan, tumormerkstoffen worden bepaald en er worden CR-scans van thorax en abdomen gemaakt na 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden na de diagnose. Deze patiënten hebben grote kans op het ontwikkelen van een metastase retroperitoneaal of pulmonaal. De ziekte is curatief te behandelen. Een gemetastaseerd non-seminoom wordt met chemotherapie behandeld, en wel met drie of vier BEP kuren: bleomycine, etoposide en cisplatine. Dit wordt elke drie weken gegeven. Er zijn drie prognostische groepen: good risk, intermediate risk en poor risk. Na behandeling met de BEP-kuur zijn de vijfjaarsoverlevingskansen respectievelijk 90, 80 en 50%. De bijwerkingen zijn ernstig: alopecia, misselijkehid, braken, beenmergdepressie, neuro- en nefrotoxiciteit door cisplatine, pneumonitis en huidafwijkingen door bleomycine, en infertiliteit. Voor dit laatste wordt voor de behandeling semen gepreserveerd en ingevroren. De behandeling kan het beste in een gespecialiseerd centrum plaatsvinden, vanwege de zeldzaamheid en complexiteit.

Een seminoom metastaseert ook naar retroperitoneale lymfeklieren, maar pas veel later naar longen en skelet. Het seminoom is een zeer radiosensitieve tumor. Een seminoom in stadium 1 wordt op drie mogelijke manieren behandeld. Er wordt waakzaam afgewacht net als bij het non-seminoom, er wordt adjuvante radiotherapie gegeven voor de para-aortale lymfeklieren onder het diafragma of er wordt adjuvante chemotherapie gegeven in de vorm van een keer carboplatine. De curatiekans is 95%. Een gemetastaseerd seminoom kan, als deze klein is, lokaal met radiotherapie worden behandeld.

Een prostaatcarcinoom

Vanaf het veertigste levensjaar neemt de incidentie van prostaatcarcinoom toe. Het kan als toevalsbevinding worden ontdekt, door symptomatische metastasen of door een verhoogd prostaat specifiek antigeen (PSA). De diagnose wordt gesteld op basis van histologische biopsie. De classificatie van prostaatcarcinoom is op basis van het TNM-systeem maar ook volgens de Gleason score op basis van histologie. De behandeling kan totale prostatectomie of lokale primaire radiotherapie zijn. Het toevoegen van een LHRH-analoog (hormonale therapie) verbetert de overleving. Als de behandeling niet curatief kan, kan hormonale therapie worden gegeven. Dit is erop gericht de testosteronconcentratie te verlagen. Bijwerkingen zijn opvliegers, verlies van libido, impotentie, gewichtstoename, gynaecomastie en verlies van bot en spiermassa. Als er een progressief carcinoom is kan palliatief chemotherapie met docetaxel gegeven worden, eens in de drie weken, maximaal tien kuren, in combinatie met prednisolon.

Een blaascarcinoom

Een blaascarcinoom is vaak een oppervlak groeiende, lokaal goed behandelbare, maar veel recidiverende tumor. Een goede follow-up is noodzakelijk. Het eerste symptoom is een vaak niet pijnlijke hematurie. De diagnose wordt gesteld door cytologisch onderzoek van urine en histologisch onderzoek door cystoscopie. Een metastase wordt behandeld met combinatiechemotherapie. Dit kan echter niet genezen worden. De grootste risicofactor voor het ontstaan van blaascarcinoom is roken.

Een niercelcarcinoom

Een niercelcarcinoom uit zich het meest in hematurie. De klassieke trias bestaat uit flankpijn, hematurie en een palpabele massa, maar dit komt pas in een laat stadium. Er wordt laboratoriumonderzoek en een CT-scan van thorax en abdomen gemaakt. De diagnose wordt gesteld op basis van nefrectomie of een histologische punctie. Het meest voorkomende subtype is het heldercellige niercelcarcinoom, waarbij een mutatie in het von-hippel-lindau gen aanwezig is. Deze mutatie veroorzaakt dat er continue VEGF uitscheiding en dus angiogenese is. De tumor gaat uit van de tubuli en de cortex van de nier. Een nefrectomie kan curatief zijn als de tumor alleen in de cortex zit. Echter, omdat de symptomen pas in een laat stadium ontstaan is de ziekte vaak al gemetastaseerd. Een gemetastaseerde niercelcarcinoom heeft geen kans op curatie.

Met behulp van de motzer-criteria kan de patiënt in een prognostische groep worden ingedeeld: interval tussen de metastasen en nefrectomie < 1 jaar, karnofsky performance score < 80, LDH > 1,5 maal de normaal waarde, anemie en hypercalciëmie. De good-risk groep heeft geen van de factoren, de intermediate risk groep maximaal twee en de poor risk groep tussen 3 en 5 factoren. De behandeling bestaat voor de good en intermediate risk groep uit IFN-alfa met een medicijn tegen de VEGF pathway. Poor-risk patiënten krijgen temsirolimus. Progressieve patiënten krijgen everolimus per os. De behandelingen moeten lange tijd gegeven worden en hebben ernstige bijwerkingen: mucositis, stomatitis, hypertesie, hand-voetsyndroom en hypothyreoïdie.

Coloncarcinoom

De primaire behandeling van een coloncarcinoom is chirurgie, waarbij de tumor en afvoerende lymfevaten worden verwijderd. Daarnaast wordt gekeken of er levermetastasen zijn en zo mogelijk worden deze ook verwijderd. Daarna volgt adjuvante chemotherapie: 5-fluoro-uracil in combinatie met oxaliplatine. CEA (carcinoembryonic antigen) kan gebruikt worden als tumormerkstof in de follow-up.

Metastasen zijn met name naar de lever en long. Er kan lokale chirurgische behandeling worden gedaan, maar ook combinatiechemotherapie met fluoro-uracil, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en cetuximab. Na curatieve behandeling volgt een intensieve follow-up door middel van colonoscopie.

Rectumcarcinoom

Voor de chirurgische behandeling vindt er vaak radiotherapie plaats. De chirurgische behandeling bestaat uit totale mesorectale excisie (TME). De primaire tumor en het mesorectum inclusief lymfeklieren worden verwijderd. De helft van de patiënten zal een lokaal recidief ontwikkelen. Metastasebehandeling is gelijk aan die van coloncarcinomen.

Sarcomen

Een sarcoom is een wekedelen- of skelettumor. Sarcomen zijn zeldzame tumoren, en moeten in een speciaal centrum behandeld worden. Een wekedelen sarcoom uit zich in een pijnloze zwelling, deze bestaat meestal al enkele weken of maanden. Belangrijk zijn de anamnese, het lichamelijk onderzoek, röntgenfoto’s, CT-scan en MRI-scan. De diagnose wordt echter met een biopt gesteld. De behandeling is curatief met chirurgie en/of radiotherapie. Bij metastase is de behandeling palliatief met chemotherapie: doxorubicine, ifosfamide en dacarbazine. GIST gaat uit van de interstitiële cellen van Cajal, door een mutatie is c-kit geactiveerd. Metastasering is intra-abdominaal en naar de lever. De behandeling met imatinib werkt goed maar er is kans op resistentie.

Sarcomen van het skelet zijn het osteosarcoom en het Ewing-sarcoom, die beide op jonge leeftijd ontstaan. De patiënt heeft een enkele weken tot maanden bestaande pijn en zwelling. Met röntgenfoto’s en MRI wordt het gebied zichtbaar gemaakt, met CT- worden metastasen onderzocht. De diagnose is wederom met een biopsie. De behandeling bestaat uit chemotherapie, chirurgie en weer chemotherapie. Metastasering is vaak naar longen. Het Ewing-sarcoom is erg stralingsgevoelig.

Maligniteiten bij immunosuppressie

Bij maligniteiten door immunosuppressie spelen drie factoren een rol:

• het immuunapparaat herkent en vernietigt maligne cellen niet

• er is een verstoorde relatie tussen celproliferatie en celdifferentiatie

• er is chronische expositie aan sommige antigenen of virussen

Bij aids is er een verhoogde incidentie van het Kaposi-sarcoom, anogenitale plaveiselcelcarcinoom en non-hodgkinlymfoom. Het kaposi-sarcoom is klassiek met name op de onderbenen en bestaat uit endotheel. De incidentie bij aids patiënten is door de HAART behandeling afgenomen. De presentatie is anders, er zijn met name cutane en viscerale locaties, in het bijzonder in de tractus digestivus en longen. De therapie is palliatief, lokale radiotherapie of chemotherapie met weinig toxische middelen en immunomodulerende therapie.

Anogenitale tumoren zoals anuscarcinoom en cervixcarcinoom hebben een agressief beloop, mede veroorzaakt door humane papillomavirussen.

De NHL-incidentie is door HAART ook afgenomen. Het betreft met name B-cellymfomen met hoge gradering, met DNA sequenties van het EBV (Epstein-Barr virus). De lymfomen zitten met name extranodaal in de tractus digestivus en de hersenen. De therapie wordt bemoeilijkt door de slechte conditie en verminderde beenmergreserve bij aids-patiënten.

Neuro-endocriene- en hersentumoren

Neuro-endocriene tumoren zijn zeldzaam. Ze groeien vaak langzaam en produceren neuro-endocriene hormonen. Carcinoïd syndroom: flushing, diarree, bronchoconstrictie en hartklepafwijkingen. Carcinoïd kan gediagnosticeerd worden door verhoogde excretie van 5-hydroxyindolazijnzuur in urine, of verhoogd serotonine in trombocyten. Chromogranine A in het serum is ook een marker. De primaire behandeling is chirurgisch, ook bij metastasen. Een gemetastaseerd carcinoïd reageert ook goed op octreotide.

Hersentumoren (intracerebrale tumoren) kunnen van verschillende cellen binnen de schedel uitgaan. Een adenoom is een tumor in de hypofyse, meestal goedaardig. Meningeomen gaan uit van de hersenvliezen, dit is ook goedaardig, maar kan door de druk op de hersenen gevaarlijk zijn. Een hersenmetastase kan komen uit de long, borst en een melanoom. Een glioom is een primaire hersentumor uitgaande van de steuncellen (glia). Astrocytomen komen het meeste voor. Een laaggradig glioom groeit langzaam, maar is niet scherp begrensd. De behandeling bestaat uit radiotherapie of chirurgie. Een hooggradig glioom is ook niet scherp begrensd, maar deze gedraagt zich toch meer maligne. De behandeling bestaat uit een excisie gevolgd door zes weken chemotherapie (temozolomide) gecombineerd met radiotherapie en vervolgens een aantal kuren chemotherapie alleen. Een glioom metastaseert zelden.

Interne Geneeskunde - Wat houden stoornissen in de bloedcirculatie in? - Chapter 11

Bij kan onderscheid gemaakt worden tussen acute afwijkingen zoals een myocardinfarct of grote bloeding en tussen chronischer verlopende circulatiestoornissen als decompensatio cordis (hartfalen). De extracellulaire vloeistof kan van samenstelling veranderen door de hoge glucoseconcentratie bij diabetes mellitus, of de lage natriumconcentratie als de nier onvoldoende water uitscheid.

Het hartminuutvolume, de perfusiedruk en de totale perifere vaatweerstand bepalen de kwaliteit van de circulatie. De grootte van het hartminuutvolume is afhankelijk van de lengte van de hartspier bij het begin van contractie (de preload), de mate van inotropie (contractiliteit), de druk die in de ventrikelwand wordt opgebouwd tijdens contractie (afterload) en de hartfrequentie.

De perfusiedruk is het verschil tussen de arteriële en veneuze druk. In de praktijk wordt deze gelijk gesteld aan de arteriële bloeddruk. De perifere vaatweerstand wordt bepaald door de diameter van het totale arteriolaire vaatbed. Deze varieert met de contractietoestand van de afzonderlijke arteriolen.

Hartminuutvolume en vaatweerstand samen bepalen bij een bepaalde vullingstoestand van het arteriële stelsel de hoogte van de bloeddruk. Het interstitiële deel van het extracellulaire volume staat op het niveau van de capillairen. Het is in evenwicht met het intracasculaire deel. De hoeveelheid water en natrium dat wordt uitgescheiden door de nier is afhankelijk van de mate waarin het arteriële systeem gevuld is. Men spreekt van effectief circulerend volume. Bij overmatige vulling wordt veel natrium en water uigescheiden (Circulatoire diurese) waardoor de extracellulaire vloeistof weer normaal wordt. Bij ondervulling kan de excretie van natrium 0 worden. Een tweede diuresepatroon is de kaliumdiurese waarbij er naast water en natrium ook kalium wordt uitgescheiden. Er is sprake van 24uurs patroon met dip in de nacht.

De functie van de nier is ook afhankelijk van het frank starling mechanisme. Het werkt als volgt: bij overschot aan vocht neemt het bloedvolume toe waardoor de veneuze vullingsdruk van het hart stijgt. Daardoor ook de druk op de hartspier via de wet van frank starling, waardoor ook de hartprestatie verbeterd. Deze hartprestatie wordt door de nier gesignaleerd en omgezet in een prikkel tot uitscheiding van extra water en zout. Het omgekeerde gebeurt bij te weinig vocht.

Verder wordt de hoeveelheid natrium van de lichaamsvloeistoffen door osmoreceptoren heel snel herkend waarna via de hypofyseachterkwab de secretie van antidiuretisch hormoon wordt aangepast. Enerzijds wordt de wateruitscheiding bijgeregeld en ook het dorstgevoel beïnvloed. Bij een daling van het effectief circulerend volume wordt het RAAS (Renine-angiotensine-aldosteronsysteem) geactiveerd en het atriaal natriuretische peptide (ANP) onderdrukt. Hierdoor ontstaat vasoconstrictie en toegenomen retentie van natrium door de nier. Als het effectief circulerend volume te laag wordt, komen er een aantal compensatiemechanismen tot stand:

Het adrenerge systeem komt op gang. De dempende adrenerge prikkels die bij iedere polsgolf worden vrijgelaten om hypertensie tegen te gaan, worden losgelaten, waardoor het volgende gebeurt:

• Constrictie van de kleine venen waardoor de veneuze terugvloed naar het hart wordt vergroot. Het hartminuutvolume zal toenemen volgens het frank-starling mechanisme

• Toename van contractiliteit van hartspier en hartspierfrequentie die op zichzelf ook weer de contractiliteit verhoogt zorgt voor een hoger hartminuutvolume

• Constrictie van de arteriolen en daardoor een verhoging van de perifere vaatweerstand waarbij de sympathicusactiviteit de autoregulatie overtreft.

Vervolgens ontstaat er een redistributie van hersenen en hart, waardoor de vitale organen beter doorbloed worden.

Door de vasoconstrictie zijn ook de vaten in de nier minder doorbloed. Dit zorgt voor een versterkte water en natriumretentie. Daarbij wordt het RAAS gestimuleerd met als gevolg een verdere arteriolenconstrictie via angiotensine 2 en verdere zoutretentie via het secundair hyperaldosteronisme. Het antidiuretisch hormoon veroorzaakt behalve retentie van water ook vasoconstrictie.

Er kunnen ook fouten ontstaan, zo kan het gebeuren dat de nier door gaat met retineren van extracellulaire vloeistof zolang er een te klein effectief circulerend volume bestaat (forward failure). Dit kan rampzalige gevolgen hebben zoals longoedeem als de functie van het rechterventrikel veel beter is dan die van het linkerventrikel.

Bij toenemende forward failure ontstaat de neiging tot enorme waterretentie door grote hoeveelheden antidiuretisch hormoon. De hypofyseachterkwab ontvangt door verminderde circulatie en stimulatie door angiotensine II prikkels die boven osmoregulatie uitgaan. Hierdoor ontstaat een verdunningshyponatriëmie die kan zorgen voor misselijkheid, braken, krampen en verwardheid.

Onderzoeksmethoden

Er wordt gezocht naar verschijnselen als shock, dyspnoe, cyanose, galopritme, longstuwing en oedeemvorming. Daarnaast geven lichaamsgewicht en bloedchemie (labwaarden) belangrijke informatie over het al dan niet verbeteren van de toestand.

Het lichamelijk onderzoek is bij circulatiestoornissen van belang voor het verkrijgen van aanwijzingen omtrent de etiologie. Zo kan een lage centrale veneuze druk pleiten tegen cardiale oorzaak. Een warme huid pleit voor sepsis.

Het schatten van de ernst van de stoornis kan gedaan worden aan de hand van tachycardie bij iemand met bloedverlies mar nog een normale bloeddruk kan wijzen op hemodynamische instabiliteit.

De methode van lewis-borst-molhuysen

Bij 80% van de patiënten is door belichting een goed ontwikkelde v. jugularis te zien. Het niveau van de collaps op de grafiek geeft de minimale druk in het rechteratrium weer. De vene kan als manometer fungeren voor de vullingsdruk van het rechter atrium. Het centrum van het rechter atrium bevindt zich ongeveer 5 cm onder de angulus ludovici.

Om compressie door spieren tegen te gaan laat men de patiënt in passieve lichte hyperextensie liggen met één of meer kussens onder de nek en schoudergordel. Tijdens de meting houdt men de bloedstroom in de vene door lichte druk bij de kaakhoek tegen. Het collapsniveau wordt aangeschreept tijdens het 2- en y-dal van de venepols bij een normale inspiratie. Er is dus altijd een minimale indruk van de atriumdruk.

De centrale veneuze druk kan worden uitgedrukt in een getal dat verkregen wordt door meting van de verticale afstand tussen het gemerkte collapsniveau en de aanhechting van de tweede rib. Het normale traject is tussen de R-4 en R-8.

Syncope

Syncope (flauwvallen) is een vanzelf voorbijgaand verlies van bewustzijn die wordt veroorzaakt door een plotselinge daling van de cerebrale circulatie. Het herstelt snel zonder restverschijnselen.

Een vasovagale collaps doet zich voor in staande houding maar ook door andere factoren zoals pijn emoties of angst. Vaak is er sprake van paradoxale werking van autonome zenuwstelsel, en vooral van snelwerkende adrenerge componenten gericht tegen de negatieve invloed van de zwaartekracht op de circulatie. Daarbij speelt de verminderde mechanische invloed van kuitspiercontracties een rol waardoor de veneuze return erg verminderd is. Een vasovagale collaps komt dus voor bij passief staan, dus bij weinig kuitspieractiviteit. De vasovagale collaps gebeurt vaak na voortekenen als geeuwen, oorsuizen, zien van vlekken of braken. Als de patiënt is gecollabeerd ziet de patiënt bleek, transpireert en heeft een redelijk gevulde trage pols.

Bij het syndroom van de overgevoelige sinus caroticus leidt lichte druk op deze sinus tot extreme bradycardie, asystolie of vasodilatatie. Het is vooral bij ouderen of na bestraling of operatie in het halsgebied. Andere oorzaken van syncope zijn reflexsyncope die ontstaat bij persen waarbij de intrathoracale maar ook intracraniale druk groter is. Zelden is een ernstige stoornis in de functie van het autonome zenuwstelsel een oorzaak voor syncope.

Iatrogene oorzaken zijn meestal gepaard met orthostatische hypotensie. Middelen die hiervoor verantwoordelijk zijn, zijn: nitroglycerine, bloeddrukverlagende middelen, tricyclische antidepressiva en diuretica. Therapeutische middelen bij syncope zijn beperkt.

Stoornissen in de osmoregulatie

De osmolariteit van de extracellulaire vloeistof (Posm) wordt bepaald door de concentraties van natriumzouten, glucose en ureum en kan geschat worden aan de hand van:

Posm = 2x Na+ + [glucose] + [ureum].

Als de werkelijke osmolariteit hoger uitvalt dan op de grond van bovenstaande formule is er sprake van osmolal gap. Dit duidt op de aanwezigheid in de extracellulaire vloeistof van andere osmotische actieve moleculen zoals methanol of ethyleenglucol.

Isotoon = als er geen netto waterverplaatsing optreedt tussen intra- en extracellulaire ruimte isotone oplossingen zijn per definitie iso-osmotisch. Het omgekeerde is echter niet waar, omdat ook iso-osmotische oplossingen in de nier water mee kunnen laten diffunderen. De iso-osmotische ureumoplossing gedraagt zich als een hypotone vloeistof.

Plasma – [Na+] = (totale hoeveelheid natrium + kalium)/ totaal lichaamswater

Dus hypo/hypernatriëmie kan een gevolg zijn van een tekort of overmaat aan natrium of kalium. Osmoregulatie is altijd ondergeschikt aan volumeregulatie.

Oorzaken van hyponatriëmie/hypo-osmolariteit

Gestoorde waterexcretie:

• Tekort aan zout à verkleind effectief circulerend volume met interstitiële volumedepletie
• Teveel aan water
• Verkleind effectief circulerend volume met interstitiële volume expansie (hartfalen, levercirrose, hypoalbuminemie)
• Nierinsufficiëntie
• Excessieve secretie van ADH
• Inappropriate ADH-syndroom
• Endocriene stoornissen (hypothyreoïdie, cortisoldeficiëntie)
• Verminderde opname van osmolen (bierdrinkers)

Normale waterexcretie:

• Psychogene polydipsie
• Resetting van de osmostat (zwangerschap)

Omdat de nier heel veel vocht kan uitscheiden wijst een hyponatriëmie vrijwel altijd op een gestoorde waterexcretie. Hyponatriëmie als gevolg van diureticagebruik betreft bijna altijd thiaziden.

De verminderde wateruitscheiding bij hypothyreoïdie en bijnierinsufficiëntie is het gevolg van een toegenomen ADH-secretie. Ook zijn er syndromen die zorgen voor excessieve afgifte van ADH: het syndroom van de inappropriate ADH-secretie (SIADH). Bij SIADH is de ADH-spiegel ondanks een lage plasma osmolariteit toch verhoogd. Klinische tekenen van dehydratie, gestegen creatinine in het bloed en een lage uitscheiding van natrium in de urine pleiten voor hyponatriëmie terwijl euvolemie, creatinine in het bloed laag is en de uitscheiding van natrium in de urine meer is.

Symptomen van hyponatriëme zijn vooral neurologisch en kunnen variëren van lichte verwardheid tot coma. De behandeling moet gericht zijn op onderliggend lijden en bevat bij tekort aan extracellulair volume toediening van isotone zoutoplossing en/of restrictie van water/ de correctie mag niet te snel gaan omdat dit tot ernstige neurologisch afwijkingen kan leiden.

Hypernatriëmie

Dit kan gevolg zijn van overmatige zoutbelasting maar is in praktijk vaak niet het geval. Veel voorkomende oorzaken zijn osmotische diarree en versterkte persiratio insensibilis bij koorts. Ook bij glucoseverlies met de urine kan door osmotische diurese zoveel water worden uitgescheiden dat het natriumgehalte in het plasmawater stijgt/ hypernatriëmie kan ook ontstaan na zware lichamelijke inspanning, omdat er dan water van extracellulaire naar intracellulaire component gaat. Reactie van het lichaam hierop is afgifte van ADH en stimulatie van het dorstcentrum. Ouderen ontwikkelen sneller hypernatriëmie, omdat bij hen het dorstcentrum minder efficiënt werkt. Verder kan diabetes insipidus een oorzaak zijn. Symptomen van hypernatriëmie zijn neurologisch van aard: sufheid, algehele zwakte, insulten, coma leiden uiteindelijk tot dood.

Interne Geneeskunde - Wat houdt het zuur-basenevenwicht in? - Chapter 12

Klinische situaties die gepaard gaan met verstoringen in de H+ en K+ huishouding zijn braken, diarree, gebruik van medicatie (diuretica), nierfunctiestoornissen, hormoonstoornissen (bijnierschorsinsufficiëntie, diabetische ontregeling), intoxicaties enzovoort.

Het zuur-basenevenwicht

Tijdens metabolisme ontstaan organische zuren. De aerobe verbranding van organische zuren levert geen netto zuurproductie op, omdat de dagelijkse productie van ongeveer 15.000 mmol CO2 door de longen wordt geventileerd. Bij een stagnerende klaring kan er melkzuuracidose, ketoacidose en intoxicaties ontstaan. CO2 wordt geventileerd. Fosfaat en sulfaat zijn zuren die renaal worden geklaard. Per dag wordt 70mmol H+ geproduceerd. Het bicarbonaatbuffersysteem is erg belangrijk voor het opvangen H+-ionen, omdat ophoping van H+ ionen de ademhaling stimuleert en leidt tot hyperventilatie en verlaging van CO2 concentraties in het bloed. Daarbij is bicarbonaat in overcapaciteit aanwezig. Belangrijke intracellulaire buffersystemen zijn eiwitten, fosfaten en hemoglobine. Daarnaast spelen alkalische calciumzouten in bot, hydroxyapatiet ook een rol in bufferen van H+. De nier genereert HCO3- door een H+ uit te scheiden waardoor er ook 70 mmol HCO3- aanwezig is als buffer. Het ontstane H+ wordt naar het lumen van de verzamelbuis uitgescheiden via de H+/ ATPase en H+/K+-ATPase-transporters.

De nier kan de dagelijkse H+-productie nauwelijks als vrij H+-ion uitscheiden, maar buffert H+ aan stoffen als HPO4, HSO4 of NH3 die renaal worden geklaard. De nieren kunnen alleen de H+-secretie variëren door de NH4 excretie te variëren. Renale aanpassing is dus veel langzamer dan pulmonale aanpassing. H+-excretie staat onder invloed van plasma-pH, pCO2, kalium en aldosteronconcentratie.

Uit de vergelijking van Henderson- Hasselbach kan worden begrepen dat er bij een metabole acidose een verlaagd bicarbonaat is. Bij een verhoogd pCO2 is er sprake van respiratoire acidose. Als de pH te hoog is, is er sprake van alkemie.

Bij een metabole acidose kan sprake zijn van zuuraccumulatie of verlies van bicarbonaat. Dit gebeurt bij lactaatacidose, ketoacidose, of intoxicaties met bijvoorbeeld salicylaat, ethyleenglycol of methanol of als gevolg van chronische nierinsufficiëntie. Als er sprake is van zuuraccumulatie is er een aniongap te vinden. Het aniongap is het verschil tussen de [Na+] en de som van [Cl-] en [HCO3-]. De uitkomst is het denkbeeldige verschil tussen ongemeten kationen en anionen. Het verschil hoort constant te zijn en ligt tussen de 6-12 mmol/l. Het belangrijkste anion is plasma-albumine. Bij nefrotisch syndroom of levercirrose kan sprake zijn van hypoalbuminemmie. Dan dient de waarde van het aniongap gecorrigeerd te worden. Verklaringen voor een te laag aniongap zijn vergeten correctie voor hypoalbuminemie, aanwezigheid van kationische paraproteïnen of toegenomen concentraties van ongemeten kationen als hypercalciëmie, hyperkaliëmie, etc.

Het osmolgap wordt gebruikt om onderscheid te maken tussen accumulatie van zuren (melkzuur, ketozuren, fosfaten, sulfaten bij chronische nierinsufficiëntie) door interne verstoring van metabolisme of door exogene stoffen bij hoge anion gap metabole acidose. De osmolariteit van het bloed wordt bepaald door elektrolyten, glucose en ureum.

De normale osmolgap is <10 mosmol/L. Een osmolgap groter dan 10 kan wijzen op intoxicaties met stoffen als tolueen, paraldehyde, salicylaat, athyleenglycol methanol, isopropyl-alcohol.

Bij normale aniongap metabole acidose (hyperchloremische acidose) is er sprake van bicarbonaatverlies door bijvoorbeeld diarree, ileus, fistel, of vanuit de nier door proximale renale tubulaire acidose, gebruik an koolzuuranhydraseremmers zoals acetazolamide of topiramaat. Ook kan de generatie van bicarbonaat gestoord zijn. Kalium helpt vaak te onderscheiden tussen verschillende oorzaken. Meestal gaat acidose samen met hyperkaliëmie.

Het urine anion gap wordt gebruikt om renale acidificatiedefecten op te sporen. De urine aniongap ligt tussen de -10 en +10mmol/l. bij distale tubulaire stoornissen en afname van renale NH4+-excretie zal Cl- excretie verminderd zijn en de urine anion gap >10 mmol/l worden. Het urineaniongap is niet zinvol bij ketoacidose of hypovolemie. Bij hypovolemie zal het urine-Cl meestal minder dan 25 mmol/l worden, waardoor te weinig chloor distaal wordt aangeboden om NH4 te kunnen uitscheiden. Ketonen zijn anionen en refereren daarom aan aniongap.

Een metabole acidose stimuleert chemoreceptoren in sinus caroticus en ademhalingscentrum in de hersenstam. De ventilatie neemt toe en CO2 wordt uitgeblazen waardoor de arteriële pCO2 verlaagt en de pH stijgt tot aan de grens van normaal. Dit is respiratoire compensatie.

Belangrijkste symptoom bij ernstige acidose is hyperventilatie. Bij extreem lage pH is de contractiekracht van het hart verminderd en komen ventriculaire ritmestoornissen voor. Neurologische stoornissen (lethargie of coma) kunnen ontstaan bij langer bestaande acidose.

Bij acute acidose wordt natriumbicarbonaat gegeven. De kaliumconcentratie kan door veranderingen in de pH sterk dalen. Daling van H+ in plasma kan worden aangevuld door een H+shift uit het intracellulaire compartiment. Om neutraliteit te behouden gaat K+ van extra- naar intracellulair. Er ontstaat risico op hypokaliëmie.

Er zijn veel complicaties, zo kan er cerebrale acidose ontstaan met coma tot gevolg, decompensatio cordis door toediening naHCO3, of osteomalacie door buffering van H+-ionen door calciumzouten.

Een metabole alkalose heeft verhoogde HCO3- en verhoogde pH. Eerst moeten exogene alkali uitgesloten worden. Endogene oorzaak kan zijn verlies van Cl- of H+ in tractus digestivus of urine.

Bij een metabole alkalose is het urine-Cl een betere maat voor verminderd effectief volume dan Na omdat in het beginstadium van metabole alkalose eerst het exces aan natriumbicarbonaat wordt uitgescheiden.

Contractie alkalose is alkalose door gebruik van diuretica. Ook een verhoogd aldosteron kan bijdragen, omdat verlaagd extracellulair volume de H+-atp-ase pomp in de corticale en medullaire verzamelbuisjes stimuleert, waardoor er een netto H-secretie plaatsvindt. Dit betekent dat volumedepletie een van de belangrijkste oorzaken is voor een chronische metabole alkalose. Er zijn verschillende redenen waarom een metabole alkalose persisteert, als een verlaagd effectief volume, een verhoogde aldosteronconcentratie, hypokaliëmie, een verhoogde pCO2, met als gevolg een verhoogde distale HCO3- terugresorptie en H+ excretie.

Bij hyperaldosterinisme of aldosteronachtige werking die niet secundair is aan een verminderd effectief circulerend volume is het volume juist geëxpandeerd. Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Conn, ziekte van Cushing of drop- en zoethoutgebruik (glycerretinezuur). De ratio plasma-renine en plasma aldosteron kan helpen om verder onderscheid te maken in de oorzaak.

Een metabool verhoogde pH onderdrukt het ademhalingscentrum in de hersenstam. Ventilatie neemt af en minder CO2 wordt afgeblazen. De arteriële pCO2 stijgt en de pH daalt tot aan de grens van normaal. Bij patiënten met chronische longziekten die vaak diuretica gebruiken, kan zich een mengbeeld voordoen en leiden tot hypoxie. Als de daadwerkelijke pCO2 lager is dan voorspeld, is er ook sprake van respiratoire alkalose. Bij het mengbeeld komt de pH niet tot aan de grens van normaal maar komt de pH binnen het referentieinterval te liggen.

Benhandeling van hypovolemie bestaat uit het aanvullen van Na, K en Cl tekort. Bij mineralcorticoïd kan een aldosteronblokker gegeven worden of een kalium sparend diureticum. Een laag kaliumgehalte is een belangrijke factor waarmee de metabole alkalose gehandhaafd blijft. Hierdoor ontstaat een intracellulaire acidose (K gaat de cel uit, H+ gaat de cel in).

Onder normale omstandigheden wordt ongeveer 10 mmol CO2 per minuut geproduceerd. Bij grote inspanning kan dit sterk toenemen. Hypoventilatie leidt tot een respiratoire acidose en hyperventilatie leidt tot een respiratoire alkalose. Ademhalingsfrequentie wordt onder andere gereguleerd door centrale en perifere chemoreceptoren die reageren op een verandering in de H+-concentratie in het bloed. Bij een primaire respiratoire acidose is er dus sprake van een verhoogde PaCO2- en H+-concentratie in het bloed. De oorzaak is primair gelegen in een onvermogen om de dagelijkse CO2-productie af te blazen.

Een andere stimulus voor ventilatie (respiratory drive) is de oxygenatie van het bloed. Mensen met chronische gecompenseerde respiratoire acidose (COPD) is hypoxie een belangrijke stimulus voor ademhaling.

De A-a (alveolair-arteriële) gradiënt van O2 geeft antwoord op de vraag of de longen zuurstof adequaat transporteren van de atmosfeer naar de longcirculatie. Dit transport is goed als de A-a-gradiënt normaal is. De a-a-gradiënt is normaal bij hypoventilatie door narcotica-intoxicatie en verhoogd bij aspiratie, atelectase, pneumonie of longembolieën.

Bij jongere is de pO2 0,5-1,3 kPA lager en bij ouderen 2,0 – 2,6 kPa lager dan de pO2 in de alveoli. Bij hyperventilatie dient de pO2 bij gezonde mensen boven de 13 kPa te komen. De A-a gradiënt is vooral handig om te berekenen als men geen goede schatting kan maken of er een adequate stijging of daling is van de pO2 bij een gegeven ventilatie.

Een acute respiratoire acidose leidt tot een stijging van bicarbonaat. In chronische situatie zal ook de ammoniagenese door de nier toenemen en zal een toename van 1,3 kPa in de pCO2 resulteren in een toename van 3,5 mmol/l in de plasma HCO3-.

Voor respiratoire alkalose geldt het omgekeerde.

Behandeling bestaat niet het verhelpen van onderliggende aandoening. Bij ernstige hypoxie moet zuurstof gegeven worden.

Gemengde zuur-basenstoornissen

Hierbij is het van belang om goede informatie over de voorgeschiedenis, anamnese en lichamelijk onderzoek te krijgen. Ook moeten labwaarden bekeken worden en aniongap gemeten. De belangrijkste labwaarden zijn plasmakaliumgehalte, glucose, ureum, creatinine, osmolariteit en urineonderzoek naar pH, ketonurie, Cl- concentratie en kristalurie. Ook is toxicologisch onderzoek soms noodzakelijk.

Behandeling bestaat uit het behandelen van afzonderlijke componenten. De meest voorkomende gemengde zuur-basestoornis is de combinatie van een respiratoire acidose en een metabole alkalose. Er bestaat een risicotoename van alkalose.

Kaliumhuishouding

Kalium is het belangrijkste intracellulaire ion in het lichaam. Een normale ratio tussen extra en intracellulaire concentraties van K+ is belangrijk voor handhaving van rustmembraanpotentiaal en normale neuromusculaire functie. Normale dagelijkse kaliumintake is tussen 40-100 mmol. Na opname door de darm komt K in het extracellulaire volume, maar wordt vervolgens geredistribueerd naar intracellulaire compartiment door postprandiale stijging van insuline. Verder wordt kaliumopname bevorderd door catecholaminen en geneesmiddelen die B2-adrenoceptor stimuleren. Ook wordt het medebepaald door de H+ concentratie in het bloed. Bij acidose gaat H+ de cel in en K+ eruit om een goede elektrische neutraliteit te handhaven. Bij alkalose gebeurt het omgekeerde.

De uiteindelijke kaliumexcretie vindt in de verzamelbuisjes van de nier plaats. Ook kan hier actieve secretie van kalium plaatsvinden. Dit gebeurt onder invloed van aldosteron dat natriumresorptie in epitheliale Na+-kanaaltjes in de hoofdcelen van de verzamelbuisjes doet toenemen door te activeren. Na wordt dan uitgewisseld tegen kaliumuitscheiding naar de urine.

Hypokaliëmie is een concentratie lager dan 3,5 mmol/L. Op spiercelniveau kan dit leiden tot een laag plasmakalium tot hyperpolarisatie. Dit leidt tot spierzwakte en myalgie. Bij zeer ernstige hypokaliëmie kan er zelfs paralyse en ileus ontstaan en in hartspiercellen kan het leiden tot een hyperpolarisatie met verlengd QT-interval. Ook kan een afplatting van de T-golf en U-golf waargenomen worden.

Oorzaken kunnen de volgende zijn:

• Redistributie van kalium naar intracellulaire compartiment bij metabole alkalose, catecholaminen en insuline.

• Extrarenale verliezen van kalium, vaak door de huid door zweten, door tractus digestivus bij laxantia, secretoire diarree en vipoma.

• Renaal verlies van kalium door toegenomen mineralocorticoïdeffecten (ziekte van Conn) bij toegenomen distaal aanbod van natrium en toegenomen aanbod van anionen.

Hyperkaliëmie

Dit is een kaliumconcentratie in het plasma hoger dan 5 mmol/L. Het wordt vooral gezien bij chronische nierinsufficiëntie. Het grootste risico van hyperkaliëmie is een toegenomen geleiding in het hart en vooral een versnelde repolarisatie. Op het ECG is een verhoogde T-golf. Ook het basale membraanpotentiaal zal negatiever worden en uiteindelijk zullen de natriumkanaaltjes in het geleidingssysteem gestoord raken en kan atrioventriculair nodaal blok ontstaan. Er ontstaat een verlengd PR interval en verwijding van QRS-complex. Dit kan overgaan in ventrikel fibrilleren en asystolie.

Oorzaken

Een shift van kalium uit intracellulaire volume naar extracellulaire volume en een gestoorde kaliumexcretie door de nier. Voorbeelden zijn afwezigheid van mineralocorticoïdeffecten (addison, diabetische nefropathie) en gebruik van geneesmiddelen die de vorming van aldosteron remmen (ACE-remmers, NSAID’s) of werking van aldosteron blokkeren (spironolacton).

Behandeling:

1. Effect op de hartgeleiding moet zo snel mogelijk ongedaan gemaakt worden door bijvoorbeeld intracellulaire opname van kalium te bevorderen.

2. Kaliumexcretie bevorderen door lisdiureticum, klysma’s met polystyreensulfonaat geven voor de darm

3. Bij tegelijkertijd bestaan van nierfunctiestoornissen moet dialysebehandeling overwogen worden

Interne Geneeskunde - Wat houdt hypertensie in? - Chapter 13

Te hoge bloeddruk

Er is geen scherpe grens tussen een normale en een te hoge bloeddruk. Het verband tussen bloeddruk en het risico op cardiovasculaire complicaties gaat volgens een geleidende schaal. Een zeer hoge bloeddruk geeft veel morbiditeit, maar omdat er zeer weinig mensen zijn met een zeer hoge bloeddruk zorgt het niet voor een grote ziektelast. De ziektelast is het grootst voor de mensen met een licht verhoogde bloeddruk. Om praktische redenen zijn er grenzen getrokken tussen de waarden van bloeddruk:

• Optimaal: systolisch < 120 en diastolisch < 80

• Normaal: systolisch 120-129 en diastolisch 80-84

• Hoog-normaal: systolisch 130-139 en diastolisch 85-89

• Hypertensie graad 1: systolisch 140-159 en diastolisch 90-99

• Hypertensie graad 2: systolisch 160-179 en diastolisch 100-109

• Hypertensie graad 3: systolisch > 180 en diastolisch > 110

• Geïsoleerde systolische hypertensie: systolisch > 140 en diastolisch <90

Om de bloeddruk vast te stellen moeten er tenminste drie bloeddruk metingen uitgevoerd worden tijdens drie afzonderlijke gelegenheden.

Het meten van de bloeddruk

De bloeddruk kan direct (intra-arterieel) en indirect gemeten worden. In de praktijk wordt vooral de indirecte meting gebruikt. Hierbij wordt gemeten hoeveel tegendruk in een manchet nodig is om de pulsaties te laten verdwijnen. Wanneer de tegendruk beneden de systolische bloeddruk komt, worden korotkov-tonen gehoord. De druk die op de manchet staat bij het verdwijnen van de tonen is de diastolische bloeddruk. Tijdens de zwangerschap kunnen spontane tonen ontstaan waardoor deze methode lastig uit te voeren wordt. De manchet moet aangepast worden aan de grootte van de bovenarm van de patiënt.

De patiënt moet rustig zijn en de arm moet op harthoogte zitten. Er kan een meetfout optreden door de aanwezigheid van een ‘silent gap’. Hierbij zijn de tonen even niet te horen tussen de systolische en diastolische bloeddruk. Vooral bij ouderen kan er sprake zijn van orthostatische hypotensie. Om dit op te sporen moet de bloeddruk staand en zittend gemeten worden. In het geval van orthostatische hypotensie is de bloeddruk staand lager.

Bij de indirecte methode van de bloeddruk meten, kunnen de waarden sterk verschillen door meerdere oorzaken (invloed van emoties, wishful thinking, etc.). De meeste van deze verstorende variabelen kunnen worden tegengegaan door een 24-uurs meting te verrichten met een automatische bloeddrukmeter. Bloeddrukmeters die volgens het ausculatoire principe werken, meten de diastolische en systolische bloeddruk. De meters die volgens het oscillometrische principe meet de gemiddelde bloeddruk en berekent de diastolische en systolische bloeddruk waardoor de systolische te laat en de diastolische te hoog wordt aangegeven.

Variatie in bloeddruk

De bloeddruk varieert sterk. Dit komt bijvoorbeeld door inspanning, emoties en prikkels, maar ook in rust varieert de bloeddruk. Wanneer iemand slaapt heeft is er een lagere bloeddruk. Door deze variabiliteit is het ook moeilijk om een grens tussen normaal en te hoog te trekken. De diagnose hypertensie mag pas gesteld worden wanneer op drie afzonderlijke gelegenheden een te hoge bloeddruk is gemeten.

Meestal is de bloeddruk hoger wanneer deze in het spreekuur wordt gemeten dan wanneer dit thuis met een automatische meter wordt gedaan. Dit fenomeen heet spreekuur-hypertensie of wittejas-hypertensie. Wanneer de bloeddruk tijdens het spreekuur juist lager is dan thuis spreken we van gemaskeerde hypertensie.

De bloeddruk hangt af van het hartminuutvolume, de perifere vaatweerstand en de rekbaarheid van de arteriën. Hypertensie kan veroorzaakt worden door een verhoogd hartminuutvolume en een verhoogde perifere vaatweerstand. Bij geïsoleerde systolische hypertensie kan de oorzaak liggen bij een verhoogd slagvolume of een verminderde rekbaarheid van de grote arteriën.

De regulatie van de bloeddruk

De hartspier wordt aangestuurd door het autonome zenuwstelsel, stimulerende signalen gaan via het adrenerge systeem en remmende impulsen via de nervus vagus. De perifere vaatweerstand wordt ook beïnvloed door het adrenerge systeem. De stimulatie van sympathische zenuwen leidt tot vasoconstrictie in de meeste weefsels. Het sympathische zenuwstelsel krijgt informatie over de bloeddruk via baroreceptoren. Wanneer de baroreceptoren gestimuleerd worden verminderen de sympathische signalen naar het hart en bloedvaten en neemt de parasympathische prikkeling toe (bloeddruk daalt).

De weerstand in de arteriolen wordt gereguleerd door angiotensine II. Deze stof werkt vaatvernauwend en ontstaat in de bloedbaan onder invloed van renine. Dit wordt in de nier geproduceerd door de juxtaglomulaire cellen. De secretie van renine wordt gereguleerd door baroreceptoren in het vas afferens.

Bij de indirecte methode van Riva-Rocci wordt nagegaan hoeveel tegendruk in een manchet nodig is om de arteriële pulsaties perifeer van de manchet te laten verdwijnen. Bij auscultatie worden, zodra de tegendruk daalt tot beneden de systolische druk, de zogenoemde Korotkoff-tonen hoorbaar die in fasen zijn verdeeld:

• Fase 1: het begin van hoorbare vaattonen. Hier wordt de systolische druk gemeten.

• Fase 4: het dof worden van de tonen (‘muffling’)

• Fase 5: het verdwijnen van de vaattonen. Hier wordt de diastolische druk gemeten.

Bij bloeddruk meting moet de manchet aangepast worden aan de omvang van de bovenarm van de patiënt. De stand van de bovenarm moet ongeveer ter hoogte van het hart zijn. De manchet moet tot boven de verwachte druk worden opgepompt. Vervolgens laat men de manchetdruk met 2 a 3 mmHg per seconde leeglopen.

Een foutief lage meetwaarde voor de systolische druk kan zich voordoen in geval van een ‘silent gap’: in het traject tussen systolische en diastolische druk zijn de tonen dan even niet te horen. Interpretatie, concentratievermogen en wishful thinking kan de uitkomst van de meting beïnvloeden. De barometer moet op ooghoogte afgelezen worden. Bij ouderen is het van belang om de bloeddruk staand en zittend te meten om orthostatische hypotensie te meten.

De intra-arteriële meting geeft de beste schatting van de fluctuaties van de bloeddruk.
Automatische bloeddrukmeters die volgens het auscultatoire principe werken, meten de systolische en diastolische druk.

Automatische bloeddrukmeters die volgens het oscillometrische principe werken, meten de gemiddelde bloeddruk en berekenen daaruit de systolische en de diastolische druk. Daarbij wordt de systolische druk nogal eens te laag aangegeven en de diastolische druk te hoog.

De diagnose hypertensie mag pas gegeven worden als de bloeddruk een aantal malen bij tenminste drie afzonderlijke gelegenheden verhoogd is. Tijdens het spreekuur is de bloeddruk vaak verhoogd door eventuele stress bij de patiënt; men spreekt hierbij van het spreekuurhypertensie of wittejashypertensie. Bij gemaskeerde hypertensie is de bloeddruk op het spreekuur juist normaal, maar daarbuiten verhoogd. Tijdens slaap daalt de bloeddruk in het algemeen. De hoogte van de bloeddruk wordt bepaald door de verhouding tussen de hoeveelheid bloed die per tijdseenheid het arteriële vaatstelsel binnenstroomt (het hartminuutvolume), de weerstand die de arteriolen bieden aan de bloedstroom (perifere vaatweerstand) en de compliance (rekbaarheid) van de wanden van de aorta en de afgaande grote arterietakken. In principe kan hypertensie zowel het gevolg zijn van een toegenomen hartminuutvolume als van een verhoogde vaatweerstand.

Het hartminuutvolume is afhankelijk van de hoeveelheid bloed in het vaatstelsel en het de werking van het hart. De hartspier staat onder invloed van het autonome zenuwstelsel. Stimulerende impulsen worden aangevoerd via het adrenerge systeem, terwijl remmende impulsen via de n.vagus worden doorgeleid. Stimulatie van de sympatische zenuwen leidt tot verhoogde afgifte van catecholaminen en veroorzaakt in de meeste weefsels vasoconstrictie.

Door stimulering van de baroreceptoren (die in feite geen druk-, maar mechanoreceptoren zijn) neemt de sympatische prikkeling van hart en bloedvaten af en neemt het parasympatische effect op het hart toe. Baroreceptoren zitten in de sinus caroticus en de aortaboog.

De activering van presynaptische alfa-2-receptoren door hoge concentraties noradrenaline in de synapsspleet zal de verdere afgifte van noradrenaline remmen, terwijl activering van presynaptische bètareceptoren (waarschijnlijk door adrenaline) deze afgifte juist bevordert. De door noradrenaline gestimuleerde receptoren zijn betrokken bij de regulatie van de vaattonus en bij de afgifte van diverse hormonen.

De weerstand van de arteriolen wordt ook door de octapeptide angiotensine II bepaald. Dit veroorzaakt vasoconstrictie en activeert het adrenerge systeem. Ook stimuleert het de afgifte van aldosteron door de zona glomerulosa van de bijnierschors. Aldosteron bevordert reabsorptie van natrium in de distale tubulus. Daardoor zal door stimulering ook de retentie van water toenemen. Renine wordt geproduceerd in de juxtaglomerulaire cellen. De secretie van renine wordt beïnvloed door baroreceptoren in het vas afferens, die de intrarenale bloeddruk waarnemen, door de cellen van de macula densa, die informatie doorgeven over de hoeveelheid natrium in de distale tubulus, en door adrenerge stimulatie van bètareceptoren op het juxtaglomerulaire apparaat. Verder hebben lokale hormonen (o.a. bradykinine, prostaglandinen, stikstofoxide) en/of natriuretische peptiden (ANP) effecten op de bloeddruk, doordat ze effect hebben op de contractietoestand van gladde spiercellen in de vaatwand, of effecten op de zouthuishouding.

Bij een verhoogde bloeddruk wordt het linker ventrikel chronisch overbelast, waardoor hypertrofie van het myocard ontstaat. De vereiste versterking van de hartspierdoorbloeding blijft uit. Verder kan er coronaire sclerose met secundaire ischemie optreden. Patiënten met hypertensie hebben een verhoogde kans op angina pectoris, myocardinfarct en decompensatio cordis. Bloeddrukverhoging leidt in de grote vaten tot een toegenomen stijfheid door verlies aan elastische vezels. Deze vaten zijn daardoor minder goed in staat drukschommelingen op te vangen. Een toegenomen stijfheid van de vaten zal vooral leiden tot het verder oplopen van de systolische druk door o.a. een grotere polsgolf. Hoe elastischer het vaatstelsel is, hoe meer de systolische druk gedempt wordt en hoe trager de polsgolf in de periferie aankomt. Als de grote vaten door toegenomen stijfheid hun windketelfunctie verliezen zal de golf steeds harder lopen. Deze komt eerder in de periferie aan en zal ook sneller teruggekaatst worden. Dan zal de systolische druk in de periferie hoger worden.

Deze afwijking gaat gepaard met disfunctie van het endotheel en het ontstaan van atherosclerose. Verder kan er mediahypertrofie van de musculeuze arteriën ontstaan.

Arteriolosclerose is een verdikking van de wand van de arteriolen door afzetting van hyalien materiaal in de intima. Dit gaat samen met elastose (verdikking van de intima door nieuw gevormde elastische vezels) en dit proces vindt vooral plaats in de nier.

Hersenen kunnen ook ernstig worden aangetast (TIA, ischemische infarcten, multi-infarctdementie). Bij het ontstaan van deze aandoeningen is vooral de diastolische druk een belangrijke prognostische factor.

Fibrinoïde necrose van de arteriolen is ook een belangrijk pathologisch proces, waarbij er afzetting van fibrinoïd materiaal in de media plaatsvindt. Dit zorgt voor necrose van de vaatwandmusculatuur.

Complicaties door hypertensie

Een verhoogde bloeddruk zorgt voor schade aan het hart en vaatstelsel. De linker hartkamer wordt overbelast, omdat deze tegen een hoge druk in moet pompen. Ook treedt er coronaire sclerose op waardoor ischemie kan ontstaan. Uiteindelijk bestaat er een verhoogd risico op angina pectoris, myocardinfarct en decompensatio cordis.

Er treedt verlies op van elastische vezels in grote vaten, waardoor de stijfheid toeneemt. Hierdoor zal de systolische druk nog meer stijgen. Dit heeft te maken met de reflectie van de polsgolf vanuit de perifere vaten. Wanneer de polsgolf op de microcirculatie stuit wordt deze teruggekaatst naar waar het vandaan kwam. Wanneer de vaten elastisch zijn, kan deze druk gedempt worden en langzaam richting periferie gaan. Als de vaten stijf zijn, zal de golf harder gaan en wordt sneller teruggekaatst, zodat de twee golven tegelijkertijd in het vat zijn. De systolische druk zal stijgen door de summatie van de twee drukgolven.

Door de verhoogde druk kan nierfalen ontstaan, maar ook kunnen tijdelijke uitvalsverschijnselen in de hersenen (TIA, transient ischaemic attacks) ontstaan. Uiteindelijk kunnen ook hersenbloedingen ontstaan. De hoogte van de diastolische druk correleert sterk met het vóórkomen van deze bloedingen. Schade door hypertensie treedt dus op in hersenen, hart, nieren en perifere vaten. De risico’s worden hoger wanneer er ook sprake is van andere afwijkingen zoals diabetes mellitus, roken, hypercholesterolemie en overgewicht.

Klinische vormen van hypertensie

Hypertensie kan als symptoom voorkomen van verschillende aandoeningen, maar enkel in 5% van de gevallen kan daadwerkelijk een oorzaak aangewezen worden. Dan spreekt men van secundaire hypertensie. Indien geen oorzaak gevonden wordt voor de hypertensie, spreekt men van essentiële, oftewel primaire hypertensie. Hiervan is dus in 95% van de gevallen sprake.

Het is nuttig een oorzaak te vinden, omdat door eliminatie van de causale factor de hypertensie aangepakt kan worden. Het wegnemen van de oorzaak heeft echter niet altijd een normalisatie van de bloeddruk tot gevolg. Dit is vooral het geval indien de hypertensie al lang bestaat. Waarschijnlijk zijn er dan secundaire mechanismes die de bloeddruk, ondanks het verdwijnen van de oorzaak, (te) hoog houden.

Secundaire vormen van hypertensie kunnen worden ingedeeld naar belangrijkste pathofysiologische mechanisme of naar ziektebeeld. In het eerste geval spreekt men van:

• Volumeafhankelijk

• Renineafhankelijk

• Catecholamineafhankelijk (neurogene hypertensie)

Vaak zal er echter sprake zijn van een combinatie van deze mechanismen. In de praktijk zijn renovasculaire hypertensie, primair hyperaldosteronisme en feochromocytoom (catecholamine-producerende tumor in het bijniermerg) de belangrijkste vormen van secundaire hypertensie.

Renovasculaire hypertensie

De bloeddrukverhoging berust op een nierarteriestenose die meestal het gevolg is van atheromateuze plaques, dubbel- of enkelzijdig. Rokers hebben hier dan ook een grotere kans op. Een oorzaak van nierarteriestenose die vooral bij (jonge) vrouwen voorkomst is fibromusculaire dysplasie.

In renovasculaire hypertensie worden drie fases onderscheiden:

1. Fase I: Lagere perfusiedruk in de nier, ter hoogte van het juxtaglomerulaire apparaat. Hierdoor wordt het RAAS geactiveerd, waardoor verhoogde spiegels ontstaan van renine en angiotensine II. Hierdoor ontstaat vasoconstrictie, waardoor er een verhoging van de bloeddruk ontstaat. Er is dus sprake van een renineafhankelijke hypertensie

2. Fase II: Indien de afwijking langer bestaat, zal natriumretentie door de verhoogde aldosteron productie en de verhoogde adrenerge activiteit mede een rol gaan spelen en zal het reninegehalte afnemen. In deze fase is er zowel sprake van een reninecomponent als een volumecomponent.

3. Fase III: Door grote vaatveranderingen in de niet-stenotische nier blijft de bloeddruk verhoogd.

Renovasculaire hypertensie wordt zelden in de eerste fase ontdekt, daarom moet er rekening mee gehouden worden dat de hypertensie vaak niet alleen of zelfs geheel niet meer renineafhankelijk is. In geval van atherosclerotische plaques zal er gedotterd worden en eventueel een stent geplaatst worden. In geval van fibromusculaire dysplasie zal men altijd proberen te dotteren.

Renale hypertensie

Dit is een hypertensie ten gevolgen van schade aan het nierparenchym. Dit is vaak dubbelzijdig. Bij het stellen van de diagnose is voorzichtigheid geboden, want schade aan de nier kan ook komen door een reeds bestaande essentiële hypertensie. Veel nieraandoeningen kunnen zorgen voor hypertensie. Dit is echter vooral het geval bij acute glomerulonefritis. De reninespiegels zijn hierbij laag. Deze vorm van hypertensie is vooral volume afhankelijk. Renine kan ook een grote rol spelen, zoals bij een renine producerende tumor. Een bijzondere vorm van renale hypertensie is die bij dialysepatiënten, waarbij de volumefactor een zeer grote rol speelt, naast vele andere factoren.

Mineralocorticoïdafhankelijke hypertensie

Primair hyperaldosteronisme (ziekte van Conn)

Er is hier sprake van een volumeafhankelijke hypertensie, doordat de nieren geen water en natrium kunnen uitscheiden. Twee belangrijkste oorzaken zijn een aldosteron-producerend adenoom en bilaterale hyperplasie van de zona glomerulosa. Aldosteron bevordert de terugresorptie van natrium en de secretie van kalium in de distale tubulus. Hierdoor neemt het extracellulaire volume toe.

Het lichaam reageert door de bloeddruk te verhogen en de vaatweerstand te vergroten, waardoor de natriumuitscheiding weer toeneemt en de natriumbalans in evenwicht komt. Dit wordt het escape fenomeen genoemd. De kaliumuitscheiding blijft ondertussen wel doorgaan, waardoor een ernstige kaliumdepletie kan ontstaan. In anamnese bij primair hyperaldosteronisme moet gekeken worden naar spierzwakte, nycturie en tetanie.

Syndroom van Liddle

Door een genetische afwijking worden natriumkanalen in de distale tubuli continu geactiveerd, waardoor volume-expansie en hypertensie ontstaan. Het verschil tussen het syndroom van Liddle en ziekte van Conn is dat bij Liddle de renine- en aldosteronspiegels laag zijn door negatieve feedback.

Syndroom van apparent mineralocorticoid excess

Hierbij is er sprake van een 11-β-hydroxysteroïddehydrogenasedeficiëntie, die nodig is voor de omzetting van cortisol tot cortison in nier. Door het ontstaan van een overmaat aan cortisol worden de mineralocorticoïdreceptoren gestimuleerd, waardoor natrium wordt vastgehouden en de bloeddruk stijgt.

Drop, ongeacht of het ‘zoute’ of ‘zoete’ drop is, verhoogt de bloeddruk op ongeveer dezelfde manier. In drop zit glycyrrhizinezuur, dat de activiteit van 11-β-hydroxysteroïddehydrogenase remt.

Bij een primair hyperaldosteronisme door een adenoom is chirurgie de aangewezen behandeling. In de overige gevallen is de behandeling medicamenteus.

Glucocorticoïdafhankelijke hypertensie

Bij het syndroom van Cushing bestaat een overproductie van cortisol. De hypertensie berust hier vooral op het feit dat het glucocorticoïd de vaatweerstand verhoogt. Dit is deels een direct effect en deels doordat cortisol andere vasoconstrictoren versterkt. Behandeling is in principe chirurgisch.

Feochromocytoom

Dit is een tumor die catecholaminen uitscheidt. Meestal gaat deze tumor uit van de chroomaffiene cellen van het bijniermerg, maar dit hoeft niet. De tumor kan zich ook bevinden in het autonoom zenuwstelsel of in de urineblaas. Er moet direct behandeld worden met alfablokkerende middelen ter afwachting van de chirurgische verwijdering van de tumor.

Door een toename van noradrenaline ontstaat vasoconstrictie en dus hypertensie. Daarnaast zorgt adrenaline voor toename van de hartfrequentie. De afgifte van catecholaminen verloopt vaak in episoden, waardoor er niet sprake is van een continue beeld, maar meer van aanvallen. Andere mogelijke symptomen zijn: excessief transpireren, orthostatische hypotensie en hyperglykemie. Er kan ook sprake zijn van een lage bloeddruk of zelfs shock. Dan wordt er (in plaats van noradrenaline) adrenaline, dopamine of dopa geproduceerd.

Andere vormen van secundaire hypertensie

Acromegalie, hypothyroïdie en coarctatio aortae kunnen ook oorzaak zijn van secundaire hypertensie. Een andere mogelijkheid is exogene hypertensie. Dit kan bijvoorbeeld het geval zijn van de anticonceptiepil. Na het staken van dit middel kan de hypertensie nog vele maanden voortduren.

Zwangerschapshypertensie

Dit kan het geval zijn door een al bestaande hypertensie of bloeddrukverhoging door graviditeit. In geval van zwangerschap neemt het plasmavolume af en wordt de vaatwand gevoeliger voor angiotensine II. Zwangerschapshypertensie ontstaat vaak pas in het tweede trimester of nog later en komt vooral voor bij nulliparae. Aangezien bij zwangeren de korotkoff tonen nogal eens niet verdwijnen, moet men zich voor de diagnose vaak behelpen met de tijdens fase 4 gemeten diastolische waarde, die onder de 90mmHg moet liggen.

Essentiële hypertensie

Bij essentiële hypertensie (primaire hypertensie) is er geen sprake van een aanwijsbare oorzaak. De regulatie van vloeistofbalans, het hartminuutvolume en de vaatwandtonus zijn verstoord. Het bloedvolume is in het begin vaak juist laag en het renine gehalte ook. Daarnaast neemt het renine gehalte af naar mate de leeftijd hoger wordt en hoe hoger de bloeddruk wordt. Er zijn verschillende theorieën bedacht, maar geen daarvan geeft een sluitende verklaring voor de hypertensie.

Maligne hypertensie

Alle vormen van hypertensie, die net besproken zijn, kunnen leiden tot maligne hypertensie. Hiervan wordt gesproken als er sprake is van een ernstig hoge bloeddruk, veelal diastolisch hoger dan 130 mmHg. Zonder behandeling heeft de hypertensie een ernstig beloop. Complicaties zijn asthma cardiale, hypertensieve encefalopathie, hersenbloedingen en nierinsufficiëntie. Er is sprake van fibrinoïde necrose van arteriolen, waarschijnlijk door het geweld van de harde bloedstroom. De kans op maligne hypertensie is groter bij een hoge diastolische bloeddruk, maar ook indien de hoge druk sneller ontstaat. Daarom kan in acute situaties bij een lagere diastolische bloeddruk al een maligne hypertensie gezien worden. De maligne hypertensie heeft ook schade aan de glomeruli van de nier ten gevolg, waardoor de reninesecretie sterk toeneemt en de bloeddruk nog verder zal stijgen. Zo komt het organisme in een vicieuze cirkel terecht.

Onderzoek bij hypertensie

Hypertensie op zichzelf geeft geen klachten. Er ontstaan wel symptomen wanneer door de hoge bloeddruk het hart- en vaatstelsel beschadigd raakt. Ook zijn er symptomen bij de hypertensie wanneer deze secundair is. Het diagnostisch onderzoek bij hypertensie is gericht op het vaststellen van de ernst van de hypertensie, het uitzoeken van de oorzaak en het vaststellen van risicofactoren.

Als eerste wordt tijdens de anamnese de klachten uitgevraagd. Klachten die voor kunnen komen zijn hoofdpijn, visusvermindering, oorsuizingen, duizeligheid, hevig transpireren en palpitaties. Tijdens de anamnese moet rekening gehouden worden met de volgende factoren: nierziekten, zwangerschap, drop, orale anticonceptiva, zout eten, alcoholgebruik, roken, gebruik van medicamenten, de familieanamnese en de sociale anamnese.

Tijdens het lichamelijk onderzoek moet gelet worden op vetzucht of ‘cushing-gezicht’. Ook dient uiteraard de bloeddruk zorgvuldig gemeten te worden. Bij tekenen van maligne hypertensie moet gekeken worden naar de oogfundus. De ernst van hypertensieve retinopathie kan volgens de criteria van Keith-Wagener-Barker worden vastgesteld. Bij graad 3 en 4 moet snel ingegrepen worden. Tijdens het lichamelijk onderzoek kan ook de carotisarterie beluisterd worden. Ook dient naar het hart geluisterd te worden. De nieren kunnen gepalpeerd worden.

Het labonderzoek kan worden verdeeld in algemene bepalingen (moet bij iedereen met hypertensie gedaan worden) en gespecialiseerde bepalingen (alleen op indicatie). Het standaardonderzoek bestaat uit bloed- (kalium, creatinine, nuchter glucose, cholesterol, lipidenprofiel), urineonderzoek ((micro)albumine, sediment) en een ECG. Een normaal ECG sluit afwijkingen aan het hart uit. Het doen van gespecialiseerd onderzoek is alleen nuttig als aan de uitkomsten ook therapeutische consequenties verbonden zijn.

De behandeling van hypertensie

De behandeling van hypertensie heeft twee functies, namelijk het voorkomen van maligne hypertensie en het voorkomen van door hypertensie veroorzaakte hart- en vaatziekten. Bij het wel of niet behandelen van een patiënt met hypertensie speelt het absolute risico op hart- en vaatziekten een belangrijk rol. De afspraken omtrent de behandeling van hypertensie luiden:

• Iemand zonder hart- en vaatziekten (HVZ) of diabetes mellitus type 2 (DM2) wordt behandeld bij een systolische bloeddruk hoger dan 140 en een tienjaarsrisico van sterfte door HVZ > 10%

• Bij een positieve familieanamnese en het bestaan van orgaanschade kan behandeld worden bij een tienjaarsrisico op sterfte door HVZ < 10%

• Een systolische bloeddruk hoger dan 180 wordt altijd behandeld (met leefstijladviezen en anders medicamenteus)

• Bij patiënten met HVZ en/of DM2 worden behandeld als de systolische bloeddruk > 140.

Bij de behandeling moet gestreefd worden naar een systolische bloeddruk rond de 140 en een diastolische rond de 90. Voor patiënten met nierziekten en diabeten probeer je zo laag mogelijk te komen. Het is verstandig om bij patiënten met matig verhoogde bloeddruk een periode van controle in te lassen.

Patiënten met hypertensie voelen zich niet ziek, dus moet er echt een goede reden zijn om ze jaren achtereenvolgens te behandelen. Het is daarom ook verstandig om bij lichte hypertensie eerst een periode van controle in te lassen. Als in deze periode de bloeddruk (bijna) niet daalt kan overgegaan worden tot het geven van leefstijladviezen (afvallen, minder zout, minder alcohol en eventueel staken van de anticonceptiepil). Als ondanks deze maatregelen de bloeddruk nog steeds hoog, is kan overgegaan worden op medicatie. Hiervoor kunnen vele soorten middelen worden gebruikt. De middel van eerste keus zijn: diuretica, bèta-receptorblokkeerders, ACE-remmers, AT₁-receptorblokkeerders en calciumantagonisten.

Bij het gebruik van diuretica worden thiazide (achtige) stoffen gebruikt en bij verminderde nierfunctie wordt een lisdiuretica gegeven. Zwakwerkende diuretica worden gebruikt bij hypertensie veroorzaakt door mineralocorticoïde activiteit. De belangrijkste bijwerking van thiaziden is hyperkaliëmie door kaliumverlies in de urine. Door lage dosering en een goed dieet kan dit voorkomen worden.

Het meest gebruikte anti-adrenerge middel is de bèta-blokker. Bij hypertensieve patiënten met bronchospasmen wordt gebruik gemaakt van een bèta1-selectief middel. Bijwerkingen zijn bronchospasmen en koude extremiteiten. In combinatie met insuline kan het ernstige hypoglycemie veroorzaken. Ook kunnen bèta-blokkers hartfalen uitlokken. Er kan ook gebruik gemaakt worden van alfa-blokkers (doxazosine). Centraal werkende anti-hypertensiva worden niet veel gebruikt, omdat ze ernstige bijwerkingen kunnen geven (sedering, depressie en droge mond). Dit wordt alleen gebruikt bij ernstige vormen van hypertensie en bij zwangere vrouwen.

Een andere groep is de remmers van het renine-angiotensinesysteem. ACE-remmers kunnen als monotherapie worden gegeven of in combinatie met diuretica. Dit wordt vooral bij decompensatio toegepast. AT1-receptorantagonisten hebben vrijwel geen bijwerkingen. Tegenwoordig bestaan er ook renineremmers. Hiervan zijn de lange termijn effecten echter nog onduidelijk.

Bij calciumantagonisten kan onderscheid gemaakt worden tussen dihydropyridinen en overige middelen. Bijwerkingen van dihydropyridinen zijn hartkloppingen en flushes. Ze kunnen als monotherapie worden gegeven of in combinatie met diuretica of ACE-remmers. Oedeem is een belangrijke bijwerking.

Directe vaatverwijders, zoals hydralazine, kunnen niet als monotherapie worden gegeven. Het moet altijd worden gecombineerd met een bètablokker, omdat het leidt tot tekenen van een hyperdynamische circulatie (hoofdpijn, onrust, etc.).

De keuze tussen deze verschillende middelen hangt af van de neveneffecten. Mensen met angina pectoris of palpitaties krijgen eerder bètablokkers voorgeschreven terwijl patiënten met decompesatio cordis eerder een diureticum, ACE-remmer of AT1-receptorantagonist voorgeschreven krijgt. Bij niet insuline afhankelijke diabetes worden diuretica vermeden. Bij de keuze weegt ook het kostenaspect mee.

De dosering van de middelen is verschillend per patiënt. Er moet met een zo laag mogelijke dosis worden begonnen. Het instellen berust op trial-and-error. Voorafgaand aan het geven van medicatie moeten ook leefstijladviezen gegeven worden. Wanneer onvoldoende effect wordt gezien van de behandeling moet gedacht worden aan slechte therapietrouw. Er wordt gestreefd naar een waarde van de bloeddruk <140/90 mmHg.

Interne Geneeskunde - Wat houden nierziekten in? - Chapter 14

Wat is de structuur en functie van de nieren?

De nier speelt een rol bij het verwijderen van afvalstoffen uit het lichaam en bij de regulatie van het extracellulaire volume, de water-zout huishouding en het zuur-base-evenwicht. Nierziekten komen steeds vaker voor door de toegenomen prevalentie van atherosclerose bij een ouder wordende patiëntenpopulatie en de complexiteit van het medisch handelen. Meestal kan er niet causaal behandeld worden, maar wordt een conservatieve behandeling ingesteld. Nierpatiënten zitten vaak levenslang vast aan een therapie.

De nieren liggen retroperitoneaal in de buik. De nier is opgebouwd uit de schors en het merg (opgebouwd uit piramiden). De nier wordt van arterieel bloed voorzien door de a. renalis (aftakking van de aorta). Deze vertakt de afferente arteriolen in een capillair netwerk (glomerulaire convoluut). Dit netwerk gaat over in efferente arteriolen waaruit een tweede capillaire netwerk ontstaat die de tubuli omringt en daarna uitmondt in die venulen. Het veneuze bloed komt uiteindelijk in de v. renalis die uitmondt in de v. cava.

De glomeruli die boven de schors-merggrens liggen worden juxtamedullaire glomeruli genoemd. Van deze glomeruli lopen de efferente vaten als de vasa recta tot diep in de mergpiramiden en weer terug naar de schors.

De functionele eenheid van de nier wordt een nefron genoemd. De functie van een nefron is het uitscheiden van afvalstoffen, de regulatie van het effectief circulerend volume en het evenwicht onderhouden van het interne milieu. In de glomerulus wordt de voorurine gevormd en uiteindelijk wordt door processen in de tubulus de eindurine gevormd.

De glomerulaire filter bestaat uit gefenestreerd capillair endotheel, een basaal membraan (negatief geladen) en visceraal epitheel. De viscerale epitheelcellen heten podocyten.

Het tubulus-systeem bestaat uit de proximale tubulus, de lis van Henle, de distale tubulus en de verzamelbuis. 15% Van de nefronen zijn lang en lopen met de vasa recta van de juxtaglomerulaire glomerulus tot in de piramide van het merg van de nier. Dit is nodig voor het opbouwen van een osmotische gradiënt in het niermerg.

Glomerulaire filtratie wordt bepaald door het drukverschil over het capillaire membraan, het filtratieoppervlak, de permeabiliteit en de plasmastroom. De filtratiesnelheid in de glomerulus is hoog. Bij de filtratie van macromoleculen is er sprake van selectiviteit op basis van grootte en lading. Hoe groter het molecuul hoe moeilijker deze passeert. Dit hangt af van de ruimte tussen de podocyten (visceraal epitheel). De selectiviteit op basis van lading wordt veroorzaakt door het negatief geladen basaal membraan. Normale urine bevat vrijwel geen eiwit.

Dilatatie van de afferente arteriolen en constrictie van de efferente arteriolen verhogen de intraglomerulaire druk en verhogen dus de filtratie. Bij constrictie van afferente arteriolen en dilatatie van efferente arteriolen wordt de druk lager en dus ook de filtratie. NSAID’s veroorzaken vasoconstrictie van het afferente vat terwijl bijvoorbeeld ACE-remmers efferente dilatatie veroorzaken. De combinatie van die middelen kan zorgen voor een (te) sterke afname van de glomerulaire filtratie rate (GFR).

De klaring kun je bereken door het urinegehalte te vermenigvuldigen met het urinevolume te delen door het plasmagehalte. Wanneer een stof volledig geklaard wordt, zegt de klaring wat over de renale plasmastroom (RPF: renale plasmaflow). Wanneer een niet-eiwitgebonden ultrafiltreerbare stof in de tubulus blijft (filtratie hoeveelheid is hetzelfde als de in de urine uitgescheiden hoeveelheid), dan zegt de klaring van deze stof iets over de GFR. Kenmerken voor een stof als deze zijn: niet-eiwitgebonden, ongehinderde passage door de tubulus, wordt niet door het lichaam afgebroken (inter) en er vindt geen tubulaire secretie of reabsorptie plaats. Een voorbeeld van een stof als deze is insuline.

De GFR ligt rond de 123 mL/min/1,73m². De RPF ligt rond de 600 mL/min/1,73m². De filtratiefractie (GFR/RPF) is ongeveer 0,20. Er wordt dus 20% aan de renale plasmastroom onttrokken en in de urine uitgescheiden.

Wanneer de klaring lager is dan de GFR is er sprake van netto reabsorptie. Wanneer de klaring hoger is dan de GFR is er sprake van netto secretie. De natriumreabsorptie is kwantitatief gezien het belangrijkst. De terugresorptie vindt op de volgende plaatsten plaats: 60-65% is de proximale tubulus, 25-30% in de lis van Henle en 10% in de distale tubulus en verzamelbuis.

Voor het grootste deel is de reabsorptie van natrium een actief proces. Na/K-ATPase is hierbij betrokken en is alleen aanwezig in de basolaterale membraan. Het pompt natrium de cel uit en kalium de cel in (ratio 3:2). Na/K-ATPase zorgt voor een chemische en elektrische gradiënt waardoor transport van andere bloedbestanddelen (bijv. aminozuren, glucose) kunnen plaatsvinden.

Door H⁺ uit te scheiden kan bicarbonaat geresorbeerd worden. Het enzym carboanhydrase speelt hier een belangrijke rol bij. Ook zorgt de actieve natriumresorptie voor een osmotische gradiënt. Deze is verantwoordelijk voor het watertransport. Dit watertransport is mogelijk door de hoge permeabiliteit van de tight-junctions in de proximale tubulus.

De natrium reabsorptie in het opstijgende deel van de lis van Henle gaat via de Na⁺-K⁺-2CL^--transporter. Deze transporter is ook het aangrijpingspunt van lisdiuretica. Bijwerking bij lang gebruik van dit type diuretica zijn hypokaliëmie, metabole alkalose en hypercalciurie. Lisdiuretica kunnen aanleiding geven tot het syndroom van Bartter.

In de distale tubulus vindt natriumreabsorptie plaats door de Na⁺-Cl^—cotransporter. Dit is het aangrijpingspunt voor thiazidediuretica.Door lang gebruik van dit type diuretica kan een patiënt het sndroom van Gitelman ontwikkelen: hypokaliaemie, metabole alkalose, verlaagde calciumuitscheiding en hypomagnesiëmie.

In de verzamelbuis wordt natrium geresorbeerd via epitheliale natriumkanalen. Deze worden gestimuleerd door aldosteron en geremd door diuretica die hierop aangrijpen (bijv. amiloride). Bij het syndroom van Liddle is er een verhoogde expressie van dit kanaal. Het wordt gekenmerkt door hypertensie en hypokaliëmie.

Diuretica kunnen worden verdeeld in groepen op basis van de plaats waar de aangrijpen: acetazolamide remt de natriumbicarbonaatreabsorptie in de proximale tubulus, furosemide remt de natrium reabsorptie in de lis van Henle, thiazidediuretica remmen de natriumcholidereabsorptie in de distale tubulus en amiloride remt de natriumreabsorptie in de verzamelbuis.

In de verzamelbuis zitten aquaporines die na stimulatie van de vasopressinereceptoren tot expressie komen. Vervolgens vindt er watertransport plaats onder invloed van de osmotische gradiënt die opgebouwd is in de lis van Henle. Deze gradiënt wordt in de lis opgebouwd door het tegenstroommultiplicatieprincipe. In het afdalende deel vindt alleen watertransport plaats waardoor de natriumconcentratie toeneemt. Het opstijgende deel is niet doorlaatbaar voor water.

De actieve uitscheiding van zwakke zuren en basen vindt plaats in de proximale tubulus. De nier kan hierdoor stoffen uit het lichaam verwijderen. De transport van deze stoffen vindt plaats via anion-kationtransporters. In de proximale tubulus wordt ook urinezuur getransporteerd. Urinezuur wordt geassocieerd met jicht.

De regulatie van het extracellulair volume staat ongeveer gelijk aan de regulatie van de natriumabsorptie. In een normale situatie staat de natriuminname gelijk aan de natriumuitscheiding. Het RAAS (renine-angiotensinesysteem) speelt hier een belangrijke rol bij. Renine wordt gevormd is bepaalde cellen van de afferente arteriolen onder invloed van signalen afkomstig uit het juxta-glomerulaire apparaat in de afferente arteriool. Natrium kan wordt opgeslagen in het onderhuidse interstitium.

H⁺ wordt in de urine gebonden aan ammoniumzouten en bufferzouten (fosfaten). De ammonium wordt geproduceerd in de proximale tubulus en wordt beïnvloedt door het kalium gehalte: een hoog kaliumgehalte remt de ammoniumproductie. De regulatie van het kaliumtransport vindt in de distale tubulus en verzamelbuis plaats.

De osmoregulatie staat ongeveer gelijk aan de regulatie van waterexcretie. Deze regulatie staat onder invloed van het dorstmechanisme en het antidiuretisch hormoon (ADH). ADH beïnvloedt het watertransport in de distale tubulus en verzamelbuis.

De nieren produceren ook hormonen en vasoactieve stoffen.

• Renine wordt gevormd door cellen in het juxtaglomerulaire apparaat. Renine zorgt voor de productie van angiotensine I. Deze stof is weinig actief en wordt door ACE (angiotensin-converting enzyme) omgezet in het actieve angiotensine II.

• EPO wordt gevormd door het endotheel van de peritubulaire capillairen.

• De nier heeft een rol in de activering van vitamine D.

• De prostaglandines die de nier produceert hebben vooral een lokale werking. Deze zorgen lokaal voor vasodilatatie zodat de nier beschermt blijft tegen ischemie. Daarom kan toediening van NSAID’s (prostaglandinesynthetaseremmers) bij een verminderd effectief circulerend volume zorgen voor nierinsufficiëntie.

Onderzoek van de nieren

De nierfunctie (eigenlijk de GFR) wordt afgeleid uit de klaring van endogeen creatinine.

ECC = U_creat x V/S_creat. Creatinine wordt bijna niet gemetaboliseerd en volledig gefiltreerd. De creatinineklaring overschat de GFR met ongeveer 20%. Bij mensen met een slechte nierfunctie kun je beter het gemiddelde nemen van de klaring van creatinine en ureum:

GFR = [ECC + C_ureum]/2. De GFR kan ook worden berekend middel de formule van Cockroft en Gault: ECC = (140 - leeftijd) x lichaamsgewicht (kg) x 1,23/S_creat (μmol/L). Voor vrouwen moet je de ECC vermenigvuldigen met 0,85. Ook kan de GFR berekend worden met de MDRD formule: GFR = 175 x [S_creat (μmol/L) x 0,0113]^-1,154x [leeftijd in jaren]^-0,203 x [0,742 indien vrouw] x [1,212 indien zwarte huidskleur]. Ook kan de GFR benaderd worden met 1/S_creat.

Al deze formules zijn niet geschikt voor kinderen en patiënten met een abnormaal lichaamsgewicht of verminderde spiermassa. Door middel van een RIA- of ELISE-techniek kan de albumine uitscheiding worden gedetecteerd. Microalbumineurie is een geringe hoeveelheid albumine in de urine (30-300 mg/24 uur). Voor patiënten met diabetes mellitus en hypertensie geeft dit een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en op verlies van GFR.

Erytrocyten in de urine kunnen uit de nieren afkomstig zijn of uit de urinewegen. Erytrocyten die via glomerulaire lekkage de urine bereiken, zijn vaak dysmorf en zijn er erytrocyten cilinders in de urine te vinden. Om nierziekten vast te stellen is radiologisch onderzoek onmisbaar. Een echo is veilig, niet-invasief en kan de grootte van de nier en de aan-/afwezigheid van obstructies, tumoren en cysten aantonen. Met echo-Doppler onderzoek kan de bloedflow gemeten worden.

Een intraveneus pyelogram wordt gemaakt door het toedienen van een door de nier uitgescheiden contrastmiddel. Dit middel is potentieel nefrotoxisch. Het geeft gedetailleerd informatie over anatomische afwijkingen. Dit onderzoek is vaak vervangen door CT onderzoek.

Voor onderzoek van de niervasculatuur wordt vaak gebruik gemaakt van CT-angiografie en MRA (magnetische resonatieangiografie). Hierbij wordt ook contrast ingespoten.

Ook kan er een nierbiopt genomen worden. Dit kan meestal percutaan worden uitgevoerd. Er zit risico aan dit onderzoek, dus er moet een sterke indicatie voor zijn.

H₂O, Na en K - huishoudingsstoornissen

Nierinsufficiëntie is een verminderd GFR. Er wordt van acute nierinsufficiëntie gesproken wanneer de nierfunctie binnen enkele uren, dagen of weken sterk daalt. Bij een geleidelijke daling spreek je van een chronische nierinsufficiëntie. Wanneer de GFR onder de 5-10 mL/min is gedaald is er sprake van een terminale nierinsufficiëntie. Deze patiënten moeten worden behandeld met nierfunctie vervangende therapie.

Acute nierinsufficiëntie

Dit gaat in 60% van de gevallen gepaard met oligurie (< 400 ml/24u) of anurie (geen urineproductie). Dit samen met een stijging van het serumcreatinine is bewijzend voor het bestaan van een acute nierinsufficiëntie. Een afgenomen niergrootte (< 9cm), neuropathie, myopathie, secundaire amenorroe en tekenen van hyperparathyreoïdie (subperiostale erosies, vaatcalcificaties) wijzen op een chronische nierinsufficiëntie.

De oorzaken van acute nierinsufficiëntie kunnen ingedeeld worden in prerenaal, renaal en postrenaal. Prerenale oorzaken zijn gebaseerd op een verminderd effectief circulerend volume en/of een afname van de renale perfusiedruk. De GFR is afgenomen maar de structuur van de nier is nog wel intact. Dit is af te leiden uit de lage natriumconcentratie in de urine. Postrenale oorzaken zijn gebaseerd op een obstructie van de urethra, blaas of ureter. De renale oorzaken worden onderverdeeld op basis van plaats in het parenchym: glomerulair, tubulo-interstitieel of vasculair.

Een acute nierinsufficiëntie kan ook het gevolg zijn van een trombo-embolie. Afsluiting van de v. renalis leidt meestal niet tot nierinsufficiëntie. Afsluiting van beide nier-arteriën leidt wel tot acute nierinsufficiëntie. De symptomen hiervan zijn flankpijn, misselijkheid, braken en het plotseling ontstaan van oligoanurie met macroscopische of microscopische hematurie en proteïnurie. Door de vorming van een collaterale circulatie kan de nier vitaal blijven.

Athero-embolieën zijn een vaak voorkomende oorzaak van nierinsufficiëntie. Risicofactoren hiervoor zijn gebruik van orale antistolling, invasieve procedures en bekend vaatlijden.

Het kan ook gevolg zijn van afwijkingen van de niertubuli. Wanneer er sprake is van ischemische of toxische beschadiging van het tubulusepitheel spreekt met van acute tubulusnecrose (ATN). Er treedt een plotse daling van de nierfunctie op, evenals een stijging van het ureum en creatinine. Het concentrerend en verdunnend vermogen van de nier zijn verstoord. De osmolariteit van de urine is gelijk aan die van het plasma (isostenurie). Deze fase duurt 1-4 weken.

Na vier weken komt een nieuwe fase die tot vier weken duurt. De diurese stijgt. Er treedt herstel van de nierfunctie op. Er bestaan meestal wel ernstige onderliggende aandoeningen zoals sepsis en shock. De mortaliteit van ATN ligt tussen de 70-80%. Bij een acute tubulusnecrose kunnen de tubuli geen actief transport meer uitvoeren.

Rabdomyolyse is een vorm van ATN die wordt veroorzaakt door het nefrotoxische haempigment wat vrijkomt bij spiernecrose. Nierschorsnecrose kan optreden bij ernstige vormen van nierischemie. Meestal herstelt de nierfunctie zich niet.

De belangrijkste oorzaken van acute nierinsufficiëntie buiten het ziekenhuis zijn postrenale obstructie (35%), verminderde renale perfusie (21%), late postoperatieve complicatie (14%), sepsis (10%), complicatie van een hematologische aandoening (6%) en geneesmiddelen gebruik (2,5%). De belangrijkste oorzaak buiten het ziekenhuis is acute tubulusnecrose.

Complicaties die levensbedreigend zijn, zijn: overhydratie, hyperkaliëmie, ernstige acidose, sterk verhoog calciumfosfaatproduct, pericarditis, hartritmestoornissen, bloedingen en darmparalyse.

Om een acute nierinsufficiëntie vast te stellen, zijn de volgende diagnostische middelen van belang:

• Anamnese: gebeurtenissen, geneesmiddelgebruik

• Lichamelijk onderzoek: hypertensie, longoedeem, tachypnoe, pericardwrijven

• Echografie nier

• Schatting extracellulair volume: bloeddruk, natriumconcentratie in de urine

• Urineonderzoek

• Lab-onderzoek: bloedgas, Hb, Na⁺, K⁺, calcium, fosfaat

• Thoraxfoto

• ECG: om de ernst van de hyperkaliëmie vast te stellen: spitse T-toppen en een verbreed QRS complex

Snelle diagnostiek is noodzakelijk. Een echo geeft informatie over de niergrootte en of er sprake is van dilatatie van nieren of urinewegen. Om de diagnose van een renale oorzaak te stellen moeten pre- en postrenale oorzaken worden uitgesloten. Door laboratoriumonderzoek kan er ook een onderscheid gemaakt worden tussen prerenale en renale oorzaken: bij prerenale oorzaken is de natrium bijvoorbeeld onder de 20 mmol/L, terwijl bij renale oorzaken deze boven de 40 mmol/L is.

Anurie, een vergrote blaas en voelbare weerstanden in de onderbuik wijzen op een postrenale oorzaak van de acute nierinsufficiëntie. Postrenale oorzaken kunnen worden uitgesloten door een echo-onderzoek te verrichten.

Een acute nierinsufficiëntie behoeft vaak snelle behandeling. Hyperkaliëmie bijvoorbeeld is levensbedreigend. De ernst hiervan kan beoordeeld worden op een ECG. Hyperkaliëmie leidt tot het ontstaan van smalle spitse T-toppen, de verkorting van het QT-interval, de verbreding van het QRS-complex en het verdwijnen van de P-golf. Het myocardpotentiaal kan gestabiliseerd worden door toediening van calciumgluconaat. Om de cellulaire kaliuminflux te bevorderen kunnen de volgende middelen gebruikt worden: insuline + glucose, natriumcarbonaat en salbutamol. Om kalium uit het lichaam te verwijderen wordt natriumpolystyreensulfonaat toegediend of hemodialyse toegepast.

Overhydratie kan worden behandeld met een hoge dosis lisdiuretica, vochtbeperking en vaatverwijders. Acidose kan worden behandeld met bicarbonaatinfusen. Bij ernstige gevallen van overhydratie en/of acidose is dialyse nodig. Ook moeten pericarditis paralytische ileus en de verhoogde bloedingsneiging met dialyse behandeld worden. Acute tubulusnecrose kan niet effectief behandeld worden, het moet preventief worden behandeld door het corrigeren van predisponerende factoren (volumedepletie, diabetes mellitus, bestaand nierinsufficiëntie, icterus, gebruik van bepaalde medicatie).

Chronische nierinsufficiëntie

Er is sprake van chronische nierinsufficiëntie wanneer er > 3 maanden albuminurie, erytrocyturie of verlaagde eGFR bestaat (< 60 mL/min/1,73m²). Chronische nierinsufficiëntie is een risicofactor voor nierfalen en hart- en vaatziekten. Het wordt vaak veroorzaakt door hypertensie, diabetes mellitus type 2 en renovasculaire aandoeningen.

Het serumcreatininegehalte is een goede maat om het beloop van de GFR te volgen. De mate waarmee de nierfunctie achteruitgaat, is meestal lineair met de tijd. Dit lineair verband treedt op wanneer de nierfunctie onder een bepaalde waarde is gedaald. Het histologisch beeld in deze fase wordt gekenmerkt door glomerulaire afwijkingen en tubulo-interstitiële afwijkingen. Een belangrijke factor voor de achteruitgang van het nierweefsel is de verhoogde intraglomerulaire druk. Deze druk treedt op om de afname in functionele nefronen te compenseren. Uiteindelijk leidt dit tot beschadiging van weefsel waardoor proteïnurie ontstaat. Dit leidt weer tot verdere beschadiging.

De afname van de GFR leidt tot stapeling van schadelijke stoffen wat verantwoordelijk is voor orgaanstoornissen die gezien worden bij chronische nierinsufficiëntie. Het vermogen om de homeostase te handhaven, neemt ook af doordat het aantal functionele nefronen afneemt. Door een te hoge zoutinname kan daarom hypervolemie en daarmee ook hypertensie ontstaan. Dit treedt bij >80% van de patiënten met nierinsufficiëntie op. Een chronische nierinsufficiëntie geeft pas laat klachten. Hypertensie is een van de eerste symptomen.

De behandeling bestaat uit het voorkomen van progressie door de bloeddruk en proteïnurie te behandelen. Ook dienen de complicaties behandeld te worden (anemie, hyperfosfatemie, hyperparathyreoïdie, acidose en hyperkaliëmie). De symptomen, zoals jeuk en oedeem, kunnen ook behandeld worden. Als laatste dient de patiënt goed geïnformeerd te worden over eventueel toekomstige nierfunctievervangende therapie.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben meestal een te hoge bloeddruk. Adequate behandeling van deze bloeddruk remt de progressie van het nierfunctieverlies. Wanneer de patiënt ook proteïnurie heeft dient de hypertensie behandeld te worden met ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers.

Naast hypertensie geeft chronische nierinsufficiëntie ook problemen van de calciumfosfaathuishouding. Dit kan behandeld worden met fosfaatbinders, vitamine D of een remmer van de calcium-sensing receptor.

Anemie veroorzaakt door chronische nierinsufficiëntie kan worden behandeld door de subcutane toediening van erytropoëtine (EPO).

Nefrogene hypertensie

De nieren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van hypertensie. Er wordt gedacht dat een verminderd vermogen van de nier om zout uit te scheiden bijdraagt aan het ontstaan van essentiële hypertensie. De term nefrogene hypertensie wordt hier gebruikt voor hypertensie als gevolg van parenchymateuze nierziekte of door een nierarteriestenose. De kans op hypertensie wordt hoger bij het afnemen van de nierfunctie. Ook versnelt hypertensie de achteruitgang van de nierfunctie waardoor een vicieuze cirkel ontstaat.

Er zijn verschillende mechanismen waardoor de nieren hypertensie kunnen veroorzaken

• Bij patiënten met een nierarteriestenose is activatie van het RAAS verantwoordelijk voor het ontstaan van hypertensie. Wanneer deze stenose langere tijd bestaat, herstelt de bloeddruk zich niet meer.

• Bij patiënten met een parenchymateuze nierziekte is het verminderd vermogen om natrium uit te scheiden het meest verantwoordelijk voor de ontstane hypertensie. Andere factoren die een rol spelen, zijn de overproductie van vasoconstrictieve factoren, een verminderde productie van bloeddrukverlagende stoffen, een verhoogde concentratie antagonist voor NO (NO is vaatverwijdend) en een verhoogde sympathicusactiviteit.

Nierarteriestenose is de meest voorkomende oorzaak van nefrogene hypertensie en wordt meestal veroorzaakt door atherosclerose. Dit komt meestal voor bij oudere patiënten. Ook kan een nierarteriestenose veroorzaakt worden door fibromusculaire dysplasie. Dit komt meestal voor bij jongere vrouwelijke patiënten. Wanneer de volgende symptomen optreden moet je bedacht zijn op een nierarteriestenose:

• De hypertensie ontstaat plotseling

• De hypertensie ontstaat voor het 50^ste levensjaar

• De hypertensie is niet met twee geneesmiddelen te behandelen

• Er zijn tekenen van gegeneraliseerd vaatlijden

• De patiënt rookt

• Een negatieve familie-anamnese voor hypertensie

• De afwezigheid van een souffle in de buik

• Sterke stijging van het serumcreatinine na het starten van ACE-remmers

• Recidiverend acuut longoedeem

• Hypokaliëmie

• Aanwezigheid van graad III- of graad IV-fundusafwijkingen

• Bij een lengteverschil tussen de nieren > 1 cm

De diagnose kan worden bevestigd door middel van angiografisch onderzoek (meestal een CT of MRA).

De stenose kan worden behandeld door percutane transluminale angioplastiek. Hierbij wordt door het opblazen van een ballon ter plaatse van de stenose de stenose opgeheven. Wanneer de stenose werd veroorzaakt door fibromusculaire dysplasie zal de bloeddruk zich waarschijnlijk herstellen. Wanneer atherosclerose de oorzaak was, is dit minder waarschijnlijk. Indicaties voor invasieve therapie als behandeling voor de stenose zijn recidiverend longoedeem, oncontroleerbare bloeddruk ondanks >3 middelen of een snelle afname van de nierfunctie.

In het geval van een nierarteriestenose wordt de GFR in stand gehouden door het RAAS. Wanneer de hypertensie behandeld wordt met ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers kan de GFR dus sterk afnemen.

Nefrogene hypertensie is een oorzaak van hypertensieve crises. Dit is een snel ontstane hypertensie die gepaard gaat met orgaanschade. Dit kan ook maligne hypertensie worden. Deze wordt gekenmerkt door een extreem hoge bloeddruk met oogfundusafwijkingen. De aanvankelijke bloeddrukdaling mag niet meer dan 25% zijn, omdat bij een grotere daling in de bloeddruk ischemische complicaties kunnen optreden.

Glomerulaire aandoeningen

Dit zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door afwijkingen of beschadigingen aan de glomerulus. Glomerulonefritis gaat gepaard met een toename van glomerulaire cellen (te zien bij lichtmicroscopisch onderzoek). Wanneer er geen vermeerdering van cellen zichtbaar is, spreekt men van een glomerulopathie. Bij glomerulosclerose is er een toename van bindweefsel. Glomerulaire trombose komt voor bij microangiopathische ziektebeelden.

Om de diagnose te stellen van een glomerulaire aandoening is een nierbiopt nodig. Vervolgens kunnen door middel van een lichtmicroscoop de afwijkingen beschreven worden. Of er sprake is van neerslag van immunoglobulinen en/of complement kan zichtbaar gemaakt worden door middel van immunofluorescentie. Vervolgens wordt onderzoek met de elektronenmicroscoop gebruikt om de bevindingen te bevestigen en om afwijkingen van het glomerulair basaal membraan zichtbaar te maken.

De symptomen van een beschadigde glomerulus zijn hematurie, proteïnurie en afname van de GFR. Wanneer er een onderliggende ziekte aanwezig is of als de glomerulaire aandoening het gevolg is van het gebruik van geneesmiddelen, wordt er gesproken van een secundaire glomerulaire aandoening. Wanneer dit niet het geval is, is er sprake van een primaire glomerulaire aandoening.

Het nefrotisch syndroom (let op: anders dan nefritisch syndroom) wordt gekenmerkt door proteïnurie (>3,5 g/dag), hypoalbuminemie en oedeem. In de meeste gevallen is er ook sprake van hypercholesterolemie. Het acute nefrotisch syndroom wordt gekenmerkt door een progressieve daling van de nierfunctie samengaand met glomerulaire hematurie, proteïnurie, hypertensie en meestal oligurie. Asymptomatische urineafwijkingen zijn proteïnurie en glomerulaire hematurie. Bij een chronische glomerulonefritis wordt een verlaagd GFR gezien met glomerulaire hematurie en/of proteïnurie.

Bij de pathogenese van glomerulonefritiden spelen antilichaam-antigeenreacties een rol. Een voorbeeld is de serumziekte. Dit wordt veroorzaakt door toediening van een vreemd eiwit, waarop er vervolgens veel antilichamen worden aangemaakt. Vervolgens slaan immuuncomplexen neer in de vaatwand. Het is ook mogelijk dat antilichamen binden aan reeds in de glomerulus aanwezige antigenen.

Bij anti-GBM-glomerulonefritis is een antistof gericht tegen een intrinsiek antigeen van het GBM (glomerulaire basaalmembraan). Het basaal membraan raakt beschadigd waardoor er extracapillaire glomerulonefritis ontstaan met vorming van halve manen (crescents).

De ziekte van Alport komt door een verandering in de structuur van de glomerulaire basaalmembraan. Dit wordt veroorzaakt door een fout in de codering voor collageen IV. De permeabiliteit veranderd, waardoor proteïnurie en hematurie ontstaan. Symptomen van deze ziekte zijn hematurie nierinsufficiëntie en doofheid.

Ook kunnen afwijkingen van de podocyten (visceraal) aanleiding geven tot het nefrotisch syndroom. Dit wordt dan histologisch gekenmerkt door focale glomerulosclerose.

Nefritisch syndroom

Het acuut nefritisch syndroom (niet nefrotisch) gaat gepaard met glomerulaire hematurie, proteïnurie, nierfunctieverlies en vaak ook met hypertensie en oligurie.

Acute postinfectieuze glomerulonefritis is een immuuncomplexglomerulonefritis. De symptomen hiervan zijn hepaturie, oedeem en overhydratie. Dit ontstaan 10-20 dagen na de infectie.

Bij de snel progressieve glomerulonefritis is er sprake van crescent (of halvemaan)-vorming. Dit is het gevolg van een defect in de glomerulaire wand van de capillaire lis en wordt veel gezien bij proliferatieve glomerulonefritiden.

De ziekte van Goodpature (antiGBManfritis) is een vorm van een snel progressieve glomerulonefritis. Het wordt veroorzaak door antistoffen gericht geen collageen van het GBM. Deze antistoffen kunnen ook de membranen van de alveoli in de long aantasten. De symptomen zijn acute nierinsufficiëntie, oligurie en hematurie. Zonder behandeling ontstaat terminale nierinsufficiëntie. Er kan in de vroege fase behandeld worden met plasmaferese en immuunsuppressiva (prednison en cyclofosfamide).

Er is een associatie gevonden tussen het optreden van snel progressieve glomerulonefritiden en de aanwezigheid van ANCA. ANCA gerelateerd vasculitiden zijn Wegener, microscopische polyarteriitis, renal-limited vasculitis en het Churg-Strauss syndroom.

Bij de derde groep patiënten met een snel progressieve glomerulonefritis is er sprake van extracapillaire proliferatie met granulaire immuundepositie. Dit moet meteen behandeld worden met immuunsuppressiva. Ook kan plasmaferese zinvol zijn.

Ook kan bij SLE nefritis voorkomen, dit wordt dan SLE nefritis genoemd. Er zijn antistoffen tegen DNA, nucleosomen en histonen. De vorming van immuuncomplexen leidt tot een ontstekingsreactie.

Het syndroom van Henoch-Schonlein manifesteert zich met purpura, gewrichtsklachten, buikklachten en glomerulonefritis. Het is een systeemziekte die wordt gekenmerkt door het neerslaan van IgA in de bloedvaten (ook in de nier).

Nefrotisch syndroom

Dit syndroom wordt gekenmerkt door het verlies van eiwitten in de urine door een verhoogde permeabiliteit van de glomeruli. De symptomen hiervan zijn proteïnurie, hypoproteïnemie en oedeem. Door het overmatige verlies van eiwitten gaan ook belangrijke eiwitten verloren. Er ontstaat bijvoorbeeld een hogere kans op infectie en tromboseneiging. De behandeling en prognose hangt af van de onderliggende aandoening. De prognose is beter als er sprake is van een selectieve proteïnurie (alleen kleine eiwitten lekken, zoals albumine).

Minimal change glomerulopathie is de belangrijkste oorzaak van nefrotisch syndroom bij kinderen en adolescenten. Het leidt vooral tot verlies van albumine.

Primaire (idiopathische) focale glomerulsclerose lijkt in het begin een beetje op minimal change glomerulopathie. Het zit niet in alle glomeruli, dus wordt bij een biopt soms gemist. Het gaat gepaard met nefrotisch syndroom en dient behandeld te worden met glucocorticoïden of calcineurineremmers.

Membraneuze glomerulopathie is de meest voorkomende oorzaak van het nefrotisch syndroom. In 25% van de gevallen ontstaat spontane remissie en daarom is het soms ook beter om alleen de symptomen te behandelen. Bij ongeveer de helft van de patiënten ontstaat terminale nierinsufficiëntie. Wanneer het serum creatinine gaat stijgen, wordt de kans op spontane remissie zeer klein. In deze fase moet er behandeld worden met cyclofosfamide of ciclosporine. Ook bij mesangiocapillaire glomerulonefritis is een chronische proliferatieve immuuncomplex-gemedieerde glomerulonefritis

Secundaire oorzaken van nefrotisch syndroom zijn diabetes mellitus (type 1 en 2) en amyloïdose. Bij alle nefrotische syndromen is behandeling van het oedeem belangrijk. Dit kan gedaan worden door zoutbeperking en behandeling met diuretica. Er is een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten bij mensen met een nefrotisch syndroom. Dit komt door het verhoogde LDL-cholesterol, verlaagde HDL-cholesterol en hypertriglyceridemie (atherogene lipidenprofiel).

Chronisch glomerulonefritis is een niet genezende glomerulonefritis en kan verschillende oorzaken hebben. Het gaat vaak gepaard met proteïnurie, sedimentafwijkingen (ery’s, leuko’s en cilinders) en hypertensie. De ziekte mondt uiteindelijk uit in terminale nierinsufficiëntie. Er is geen therapeutische behandeling voor handen. De achteruitgang kan wel worden uitgesteld door antihypertensieve en antiproteïnuretische therapie. IgA-nefropathie (ziekte van Berger) is de meest voorkomende oorzaak van chronische glomerulonefritis. Hierbij is IgA neergeslagen in het mesangium.

De ziekte van Alport (hereditaire nefritis met perceptiedoofheid) lijkt qua beloop op chronische glomerulonefritis. Bij onderzoek met de elektronenmicroscoop is het basaalmembraan gelaagd. Het wordt X-gebonden overgeërfd en de penetrantie is wisselend. Niet iedereen met de ziekte van Alport heeft last van perceptiedoofheid. Er bestaan afwijkingen in collageen type IV door mutaties van genen op het X-chromosoom.

Asymptomatische proteïnurie (>1g/dag) kan het begin zijn van ernstig nierlijden die zich aan het ontwikkelen is. Het is onschuldig wanneer er sprake is van orthostatische proteïnurie (alleen proteïnurie wanneer je staat). Patiënten met proteïnurie moeten behandeld worden met ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers. Wanneer de proteïnurie blijft bestaan, moet diagnostiek gedaan worden naar de oorzaak.

In het geval van hematurie moet er onderscheid gemaakt worden tussen een urologische of een nefrologische hematurie. Wanneer het een nefrologische oorzaak heeft zijn de erytrocyten dysmorf. De patiënt behoeft dan geen urologisch onderzoek. Benigne hematurie is hematurie bij patiënten met een normale nierfunctie (zonder proteïnurie). Dit kan gevolg zijn van een glomerulaire ziekte (IgA-nefropathie) of een afwijking van het basale membraan (dunne basaalmembraannefropathie).

Tubulo-interstitiële nefritis en urineweginfecties

Er zijn twee vormen tubulo-interstitiële nefritiden, namelijk de acute en de chronische vorm. De histologie van de acute vorm wordt gekenmerkt door infiltraten met lymfo’s, plasmacellen en neutrofiele granulocyten. Bij de chronische vorm is er atrofie van de tubuli en fibrose van het interstitium ontstaan. Tubulo-interstitiële nefritis beperkt zich meestal tot het merg van de nier en kan daarom in het nierbiopt gemist worden. In het nierbiopt is het eveneens moeilijk te herkennen door het aspecifieke beeld.

De belangrijkste oorzaak van tubulo-interstitiële nefritis is een bacteriële infectie van het nierparenchym. Wanneer deze infectie opgestegen is vanuit de urinewegen wordt het een pyelonefritis genoemd.

Symptomen van acute, niet bacteriële nefritis zijn acute nierinsufficiëntie en kenmerken van de oorzakelijke aandoening. Dit kan worden veroorzaakt door geneesmiddelen. Chronische interstitiële nefritis lijkt qua symptomen op chronische nierinsufficiëntie. Toch zijn er een aantal typische kenmerken: tubulusfunctiestoornissen (stoornissen in het concentrerend vermogen, het niet kunnen uitscheiden van H⁺ en natriumverlies). Bij een tubulo-interstitiële nefritis e.c.i. moet je altijd denken aan sarcoïdose.

Normaal gesproken is urine steriel maar is wel een goede voedingsbodem voor bacteriën. Echter, de urine blijft de kort in de urinewegen voor de bacteriën om te kunnen nestelen. Factoren die het ontstaan van een urineweginfectie mogelijk maken zijn:

• Vergemakkelijking van contaminatie van blaasurine (bijv. korte urethra, pratur, geslachtsgemeenschap, etc.)

• Stase van urine (reflux van urine in ureter, nierstenen, bedlegerigheid, etc.)

• Vermindering van de weerstand tegen infecties (diabetes mellitus, etc.)

• Overige factoren (virulentie van bacteriën en antibacteriële werking van prostaatvocht)

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen een gecompliceerde en ongecompliceerde UWI. Dit onderscheid is vooral van belang bij het bepalen van de duur van de behandeling. Ongecompliceerde UWI’s worden als volgt gedefinieerd: een cystitis bij een gezonde, niet-zwangere, volwassen vrouw zonder urologische (anatomische) afwijkingen. In de volgende gevallen in de UWI gecompliceerd: als er sprake is van een pyelonefritis of prostatitis, als de patiënt man is, < 12 jaar is, zwanger is, diabetes heeft, anatomische afwijkingen aan de tractus urogenitalis heeft of een verminderde weerstand heeft.

De symptomen van een ongecompliceerde UWI zijn: frequentie pijnlijke mictie, loze aandrang, troebele urine met soms hematurie en pijn in de onderbuik. De meest voorkomende verwekker is E. Coli.

De diagnose UWI kan worden gesteld op basis van urineonderzoek. Dit urinemonster mag niet gecontamineerd zijn. In sommige gevallen, wanneer het niet mogelijk is op de normale wijze een urinemonster af te nemen, kan een suprapubische blaaspunctie worden verricht. De urine moet na afname worden bewaard < 4°C.

Ten eerste wordt de urine getest met een papierstrip. Een positieve nitriet maakt de aanwezigheid van een UWI zeer waarschijnlijk. Gramnegatieve bacteriën zetten nitraat in de urine om in nitriet. Wanneer de test negatief is, is een UWI niet uitgesloten. Wanneer de leuko’s op deze papierstrip positief zijn maakt dit een leukocyturie zeer waarschijnlijk. Wanneer er leuko’s in de urine zitten moet het urinesediment bekeken worden.

Verder wordt er een kweek gemaakt van de urine. Wanneer er meer van 10⁵ kolonies kunnen worden geteld dan is de UWI zeker. Het soort bacterie en de gevoeligheid kan met een kweek worden bepaald. Een urinekweek is geïndiceerd bij een recidiverende of persisterende UWI of een gecompliceerde UWI.

Chlamydia en gonorroe kunnen ook een UWI veroorzaken. De behandeling van een ongecompliceerde UWI is nitrofuratoïne 5 dagen 2 dd 100 mg. Ook kan trimethoprim 1 dd 300 mg 3 dagen of fosfomycine eenmalig 3 gram gebruikt worden. Wanneer er vaker dan 3x per jaar een ongecompliceerde UWI voorkomt bij een vrouw moet gedacht worden aan profylactische behandeling. Bij postmenopauzale vrouwen kan vaginaal oestrol effectief zijn als preventief middel.

Een acute pyelonefritis uit zich met koorts > 38°C, lendenpijn en/of slagpijn in de flanken. Een urosepsis uit zich als met systemische symptomen, hypotensie en/of koude rillingen. Ook bij gecompliceerde UWIs is E.Coli de meest voorkomende verwekker. Bij de behandeling moeten antibiotica worden gebruikt die goed doordringen in weefsels waardoor nitrofurantoïne en fosfomycine afvallen.

Nierstenen

De helft van de patiënten met nierstenen krijgt binnen een jaar een recidief. Ze komen ongeveer twee keer vaker voor bij mannen dan vrouwen. Er is sprake van een familiaire predispositie. De symptomen van nierstenen zijn: koliekpijn of pijn in de flank, hematurie en urinewegobstructie. De stenen kunnen uit de volgende bestanddelen bestaan (van meest naar minst voorkomend: calciumozolaat (40-50%), calciumozalaat en calciumfosfaat (13-30%), calciumfosfaat (6-19%), magnesiumammoniumfosfaat (struviet) (11%), urinezuur (4-5%), cystine (1-2%) en overige (5%).

De stenen ontstaan door de kristallisatie van zouten. Dit kan gebeuren wanneer er meer in de urine zit dan dat er in opgelost kan worden. De oplosbaarheid is o.a. afhankelijk van de pH. Dit proces gaat al helemaal makkelijk wanneer er al kristallisatie heeft plaatsgevonden.

Calciumoxalaatstenen hebben een ruw oppervlakte en zorgen voor hematurie. Vaak lossen ze vanzelf op. In de acute fase worden de koliekpijn behandeld met NSAID’s of, bij onvoldoende effect, morfine. Wanneer de steen niet vanzelf oplost moet radiologisch onderzoek gedaan worden. Een alfablokker kan toegediend worden bij een distale steen om de spontane lozing te bevorderen. De steen kan ook door de uroloog verwijderd worden door ESWL (steenvergruizing, extracorporeal shock wave lithotripsy), percutane nefrolithotomie of uterorenoscopie.

Na de eerste koliekaanval kunnen adviezen gegeven zoals: veel dingen en het beperking van de zout/natrium inname.

5% Van de bevolking maakt een niersteenaanval mee. Het beperken van calcium is niet zinvol tegen nierstenen.

Om achter de oorzaak van calciumstenen te komen kan worden gekeken naar een verhoogde uitscheiding in de urine van calcium, urinezuur, oxaalzuur of fosfaat, of een verlaagde uitscheiding van citraat. Citraat bevordert de vorming van calciumstenen doordat het de beschikbaarheid van calcium in de urine verlaagt. Citraat is ook een remmer van kristallisatie. De verlaging van het uitscheiden van citraat komt door acidose. De behandeling van calciumstenen in een ruime vochtinname (2,5 L/24 u). Ook moet gebruik van eiwit en zout worden vermeden. Ook kan een diureticum effect hebben.

Magnesiumammoniumfosfaatstenen zijn ‘infectie’-stenen en ontstaan wanneer de urine geïnfecteerd is met ureumsplitsende bacteriën. Deze stenen groeien snel. Ze moeten behandeld worden met chirurgische verwijdering en langdurige toediening van antibiotica.

Chronische hyperuricosurie leidt tot urinezuurstenen. Deze zijn zichtbaar bij röntgen onderzoek. Ze ontstaan in een zuur milieu: urine met een lage pH. Het kan behandeld worden door de aanmaak van urinezuur te verminderen met allopurinol.

Cystinestenen ontstaan doordat alleen het aminozuur cystine in neutrale en zure urine slecht oplost. Ze zijn matig contrastrijk op röntgen.

Tubulusaandoeningen

Afwijkingen aan de proximale tubulus leiden tot aminoacidurie, fosfaturie, glucosurie, hyperuricosurie en bicarbotanurie. Beschadiging van de distale tubulus leidt tot renaal zoutverlies, acidose (doordat H⁺ niet kan worden uitgescheiden) of diabetes insipidus.

Bij het syndroom van Liddle is er een toegenomen activiteit van het natriumkanaal in de distale tubulus. Hierdoor ontstaat hypertensie en hypokaliëmie.

Nefrogene diabetes insipidus wordt gekenmerkt door polyurie (en daardoor polydipsie), neiging tot hypernatriëmie met hypotonie van de urine die niet te corrigeren is door toediening van vasopressine. Wanneer er te weinig water wordt opgenomen ontstaan symptomen van uitdroging. Aangeboren vormen van diabetes insipidus berusten op een defect van de vasopressinereceptor of een defect in de aquaporines. Verworven vormen komen echter vaker voor. Dit komt voor bij hypokaliëmie, lithiumgebruik, tubulo-interstitiële nefritis, obstructief nierlijden en hypercalciëmie. De behandeling bestaat uit zout- en eiwitbeperking en de behandeling met een thiazidediureticum.

Misvormingen en tumoren

Enkelvoudige niercysten zijn meestal onschuldig. Wat wel een betekenis kan hebben, zijn grote aantallen cysten en cysteuze verwijdingen van tubuli.

Een autosomaal recessieve erfelijke vorm van polycysteuze nierziekten komt bij kinderen voor. Er zitten dan veel cysten in de nier die berusten op de verwijding van verzamelbuizen. De ziekte gaat gepaard met hypertensie, tubulusdisfunctie en pyurie. De meeste patiënten hebben voor hun 15^de terminale nierinsufficiëntie.

Een autosomaal dominante erfelijke vorm van polycysteuze nierziekten komt bij volwassenen voor. De helft van de patiënten heeft voor het 65^ste levensjaar terminale nierinsufficiëntie.

Meestal geven polycysteutische nieren pas tussen de 20-40 jaar klachten. Symptomen die kunnen optreden zijn lendenpijn, hematurie, hypertensie of infectie van de cystes. Met behulp van echografie kan de diagnose worden gesteld. 25-40% Heeft een negatieve familieanamnese.

De therapie is nog niet helemaal uitgedacht. De hypertensie moet behandeld worden.

Een niertumor bij een kind heet een nefroblastoom (wilms-tumor). Dit is zeer kwaadaardig. Deze kan weggehaald worden middels chirurgie en eventueel kan bestraling nodig zijn, al dan niet gecombineerd met cytostatica. 80% Van de patiënten geneest volledig. De niertumor van een volwassen persoon is een niercarcinoom (grawitz-tumor). Dit gaat gepaard met algehele malaise, tekenen van metastasen, hematurie, lendenpijn, koorts en een verhoogde BSE.

Vervanging van de nierfunctie

Terminale nierinsufficiëntie kan worden behandeld met nierfunctie vervangende therapie. Hiervan bestaan twee vormen, namelijk dialyse en niertransplantatie.

Met dialyse kunnen afvalstoffen uit het lichaam worden verwijderd en tekorten worden aangevuld. Niertransplantatie verbetert de overleving en de kwaliteit van leven van de patiënt. Er is echter een groot tekort aan donoren. Transplantaties van een nier uit een levend persoon zijn succesvoller. Wanneer een niertransplantatie is uitgevoerd is levenslange behandeling met immunosuppressiva noodzakelijk.

Er zijn verschillende manieren om de nierfunctie te vervangen (terminale nierinsufficiëntie):

1. Dialyse

2. Niertransplantatie

Dialyse

Door middel van dialyse kunnen afvalstoffen, ionen en overtollig water worden verwijderd en ion tekorten worden aangevuld.

Hemodialyse

Het bloed van de patiënt wordt door een kunstnier geleid. Dit is een buis met een groot aantal capillairen (semipermeabel). Gedurende de hemodialyse loopt het bloed van de patiënt door de capillairen. Aan de andere kant van de capillairen loopt een badvloeistof met een specifieke samenstelling. Door diffusie vindt uitwisseling van afvalstoffen en voedingsstoffen plaats tussen het bloed en de vloeistof. Dit wordt hemofiltratie genoemd.

Een dialysemachine zorgt voor hoge bloedstroom en dialysaatstroomsnelheid. Bij de patiënten wordt een zogenaamde Cimino-shunt aangelegd. Dit is een verbinding tussen een arterie en een vene in onderarm. Dit zorgt voor een goede vasculaire toegang zodat de gewenste bloedstroomsnelheden kunnen worden bereikt.

Bij een ECC/GFR (glomerular filtration rate) minder dan 10ml/min is een nierfunctievervangende behandeling nodig. Hemodialyse wordt drie keer per week ongeveer vier uur uitgevoerd (intermitterende hemodialyse).

Kt/V: ureumklaring/verdelingsvolume van ureum. Door middel van deze formule wordt de effectiviteit en adequaatheid van de dialysetechniek (bij hemodialyse wordt 1,2 per behandeling nagestreefd) gemonitord. De meest frequente doodsoorzaak bij dialysepatiënten is op cardiovasculair gebied. Op lange termijn bij gebruik van dialyse ontstaan klachten (uremische toxiciteit; neuropathie, osteodystrofie, verminderde cerebrale functies en jeuk). Deze verdwijnen door kunstnieren te gebruiken met een hoog doorlaatbaar membraan.
Convectief transport: afvalstoffen worden verwijderd en worden samen met water onttrokken door drukverschil.

Peritoneale dialyse

Peritoneale dialyse (CAPD: continue ambulante peritoneale dialyse): er is sprake van peritoneale dialyse, indien het dialysaat aangebracht wordt in de buikholte en via diffusie over het peritoneale membraan uitwisseling van afvalstoffen plaatsvindt (osmotische drukverschil, snelheid hangt af van grootte van moleculen). Een glucosepolymeer wordt gebruikt als osmotisch agens. Peritonitis komt vaak voor bij CAPD en dit moet met antibiotica behandeld worden.

Niertransplantatie

Een donornier kan 36 uur bewaard worden. De donornier wordt geplaatst in de fossa iliaca van de patiënt. De eigen nieren worden niet altijd verwijderd als het niet voor infectie/belemmering zorgt. De niervaten van donornier worden aangesloten op de bekkenvaten van patiënt en de ureter van de donornier op de blaas van patiënt.
Er is sprake van pre-emptieve transplantatie indien de niertransplantatie gebeurt voordat gestart is met een dialysebehandeling. De prognose van de patiënt is dan het best.

HLA-A-, HLA-B- en HLA-DR-antigenen spelen een rol bij afstoting van getransplanteerd orgaan. De acute of cellulaire rejectie vindt plaats in de beginfase van de afstotingsreactie. De toxische lymfocyten spelen hierbij een rol. Humorale rejectie vindt plaats in een later stadium. Anti-HLA-antistoffen worden gevormd en versterken de afstotingsreactie. Humorale rejectie speelt grote rol bij chronische rejectie.

Hyperacute rejectie is wanneer de ontvanger (patiënt) al anti-HLA-antistoffen gevormd heeft, bijvoorbeeld door eerder contact met transplantatieantigenen, zoals door bloedtransfusie. Er ontstaat heftige reactie waarbij antistoffen aan endotheel van orgaan binden en er complementactivatie en intravasale stolling optreedt.

Immunosuppresiva worden gegeven als onderhoudsbehandeling. Dit is van belang bij het voorkomen en terugdringen van de afstotingsreactie. Infecties, maligniteiten en cardiovasculaire ziekten zijn de belangrijkste complicaties bij niertransplantaties.

Bij transplantatie van een nier van een levend persoon produceert de lever na transplantatie meteen urine, bij een postmortale donor produceert de lever bij 70-85% van de gevallen urine. Als dat niet zo is, is er sprake van acute tubulusnecrose (acute nierinsufficiëntie door ischemische beschadiging). Er wordt dan geprobeerd om dit te verminderen.

Behandeling na transplantatie wordt verzorgd met behulp van:

• Azathioprine en prednison (70% van patiënten ontwikkelt afstotingsreactie)

• Immunosuppressieve middelen (tacrolimus, mycofenolaatmofetil, rapamycine, IL-2-receptorantistoffen)

• Triple therapie (combinatie van prednison, mycofenolaatmotefil, ciclosporine of tacrolimus)

• Corticosteroïden of antistoffen gericht tegen T-lymfocyten

Een chronische afstotingsreactie kan leiden tot terminale nierinsuffiëntie. Nefrotoxiciteit is een nierfunctiestoornis die veroorzaakt is door gebruik van geneesmiddelen. Door gestoorde nierfunctie kan het zijn dat geneesmiddelen die in urine ontplooien, onwerkzaam zullen zijn.

Vier processen zijn betrokken bij de uitscheiding van geneesmiddelen via de nier:

• Glomerulaire filtratie

• Actieve tubulaire secretie

• Actieve reabsorptie

• Passieve diffusie

Bij nierinsufficiëntie moet de dosis verlaagd worden of het doseringsinterval worden verlengd.
Bij mensen met chronische nierziekte is vaak de mate van eiwitbinding gestoord of verminderd (ongebonden geneesmiddel is actief). Bij terminale nierinsufficiëntie kan het geneesmiddel door dialyse worden verwijderd.

Nefrotoxiciteit van geneesmiddelen kan zich in nefrologische syndromen uiten:

• Acute nierinsufficiëntie

• Chronische nierinsufficiëntie

• Nefrotisch syndroom

• Tubulopathieën

Interne Geneeskunde - Hoe uiten zich hartziekten? - Chapter 15

Pijn op de borst

Pijn op de borst is het typische klachtenpatroon van het syndroom van angina pectoris en omschrijft een dof, drukkend gevoel op of onder het borstbeen, soms uitstralend naar de kaken, linkerschouder, linker arm of tussen de schouderbladen in de rug. Soms wordt het onaangename gevoel zelfs alleen in de uitstralingsgebieden gevoeld, hetgeen de diagnose zal bemoeilijken.

Kenmerken voor angina pectoris zijn:

• Het karakter van het gevoel; zwaar, dof, benauwd

• De relatie met inspanning, temperatuurwisselingen en emoties

• Het verdwijnen; wanneer de inspanning wordt gestaakt

• De duur; meestal trekt het gevoel na enkele (5-10) minuten weg

• De plaats; midden in de borst en vandaar uitstralend

Angina pectoris is een gevoel dat ontstaat door myocardischemie. Angina pectoris ontstaat wanneer aan een verhoogde O2 behoefte van het myocard niet kan worden voldaan. Door de ischemie hopen zich afvalstoffen op die de afferente zenuwen stimuleren. De zenuwen geleiden het signaal naar de hersenen, alwaar het signaal leidt tot de perceptie van een onaangenaam gevoel.

Angina pectoris kan op bepaalde uren van de dag eerder optreden dan op andere momenten. Dit wordt veroorzaakt door een wisselende vaattonus van de coronair arteriën. Vaak zijn daardoor de klachten in de ochtend heviger dan later op de dag. Kenmerkend voor angina pectoris is overigens dat de klachten voorspelbaar zijn, door een bepaalde hoeveelheid inspanning ontstaat het onaangename gevoel en verdwijnt het in rust.

Wanneer angina pectoris langer duurt dan 5-10 minuten en niet verdwijnt in rust of na het toedienen van nitroglycerine, moet worden gedacht aan acute, uiteindelijk irreversibele ischemie van het myocard, zoals bij een myocardinfarct, of er is een andere aandoening die de onaangename sensaties in de borst veroorzaakt. Dit kan bijv. zijn; pericarditis, dissectie van de aorta, slokdarmkrampen, longaandoeningen enz.

Kortademigheid bij inspanning of dyspnoe d’effort

Bij de klacht kortademigheid bij inspanning zal men moeten nagaan hoeveel en welke inspanning voor de betrokkene tot het normale leefpatroon behoort of behoorde en of datgene wat zonder klachten kan worden gepresenteerd misschien veranderd is. Wanneer iemand eerst altijd in huis twee trappen op moet en dat plotseling niet meer kan zonder ondertussen uit te rusten, dan is dat abnormaal.

De klacht kan een cardiale oorzaak hebben, maar kan ook worden veroorzaakt door een aandoening van de longen. Meestal treedt piepen of productief hoesten op wanneer er een acute pulmonale oorzaak is. Bij een cardiale oorzaak is een onproductieve kuch een vaker voorkomend verschijnsel. De cardiaal bepaalde kortademigheid treedt voorspelbaar op na steeds eenzelfde hoeveelheid inspanning en zakt meestal snel bij rusten: ‘ uitblazen’.

Kortademigheid bij inspanning

Meestal is kortademigheid in rust een vorm van nachtelijke dyspnoe, dit wordt veroorzaakt door falen van de linker ventrikel. Na het naar bed gaan wordt vocht geresorbeerd uit de benen en de buik, er treedt een verhoogd aanbod van veneus bloed aan het hart op, dat wel verwekt kan worden door de rechter ventrikel maar niet door de linker ventrikel. Door dit falen van de linker ventrikel treedt backward failure op en daardoor ontstaat stuwing in de longen, de patiënt voelt zich benauwd. Dus de horizontale lichaamshouding is de oorzaak van de herverdeling van het lichaamsvocht.

Orthopnoe is kortademigheid die optreedt wanneer men plat gaat liggen en weer verdwijnt als men gaat zitten. Deze patiënten liggen dan ook in bed te slapen met 3 tot 4 kussens onder hun hoofd.

Longoedeem of astma cardiale is een extreme vorm van (nachtelijke ) kortademigheid die plotseling optreedt en niet verdwijnt wanneer de patiënt weer gaat zitten of staan. De patiënt voelt zich hevig kortademig, is angstig en hoest soms schuimend sputum op. De oorzaak is een acute decompensatie van de linker harthelft met extravasatie van vocht in de longalveoli.

Cheyne - Stokes – ademhaling

Dit is een vorm van kortademigheid die meestal niet door de patiënt wordt opgemerkt, maar wel door de mensen in de omgeving. De stoornis ontstaat door cerebrale ischemie, waardoor het ademhalingscentrum minder wordt geprikkeld.

Men observeert perioden van zeer diep, snel adem halen, afgewisseld met een korte periode van apnoe (totaal geen ademhaling), na deze periode gaat de patiënt weer plotseling diep en snel ademhalen.

Hartkloppingen

Hartkloppingen (zoals bijvoorbeeld het bonzen van het hart of het over slaan van het hart veroorzaakt door een of meer extra systolen) kunnen een cardiale oorzaak hebben maar ook andere niet-cardiale oorzaken zoals een anemie, zwangerschap of hyperthyreoïdie.

Belangrijk voor de herkenning van niet-cardiale hartkloppingen is dat het optreedt in rust, het verdwijnen bij inspanning en het ontbreken van bijkomende klachten zoals duizeligheid of kortademigheid. Bij een cardiale oorzaak zie je de klachten optreden bij of vlak na inspanning en gaan soms gepaard met een licht gevoel in het hoofd, duizeligheid of kortademigheid -> met andere woorden, bij deze kortdurende hartritmestoornis is het hart even minder efficiënt.

Bij de anamnese van hartritmestoornissen zijn de volgende vragen van belang:

• Hoe snel was de hartslag

• Was de hartslag regelmatig dit is belangrijk als je een onderscheidt wilt maken tussen atriumfibrilleren en andere afwijkingen.

• Waren er bijkomende klachten zoals duizeligheid en kortademigheid

Andere cardiale klachten

Oedeem aan de benen worden meestal niet als een ernstige klacht gezien. Het verschijnsel kan berusten op een decompensatie van de rechter harthelft, daarnaast kan ook veneuze insufficiëntie (enkel) oedeem veroorzaken. Ook obesitas kan oedeem veroorzaken doordat obesitas de veneuze terugvloed belemmerd en daardoor dus (enkel) oedeem kan veroorzaken.

Ascites daarentegen is vaak een teken van een verhoogde druk in het portale systeem, hetzij door levercirrose of door decompensatie van het rechter atrium.

Syncope kan ook ontstaan door cardiale stoornissen. Een kortdurende hartritmestoornis met daardoor een circulatie stilstand kan bewusteloosheid veroorzaken, men noemt dit een Adem - Stokes - aanval, die zowel door een korte asystolie als door een ( zeer snelle ) tachycardie kan optreden. De patiënt voelt de aanval zelf niet aankomen, valt plotseling bewusteloos voor ongeveer 10-15 sec. (niet langer dan 1 minuut!!) en is daarna weer geheel normaal, de patiënt ziet wit tijdens de aanval en heeft een blos op de wangen na de aanval.

Cyanose is een blauwe verkleuring van de huid, veroorzaakt door een verhoogd gehalte onverzadigd hemoglobine in het bloed, Hb is lager dan 3 mmol/l, dit betekent dat dan een derde van het bloed nog maar met O2 is verzadigd. Bij een centrale cyanose is er een arteriële zuurstofonderverzadiging door een rechts - links shunt in het hart of door een slechte O2 opname door de longen. Men ziet o.a. blauwe lippen en een blauwe verkleuring van de extremiteiten.

Perifere cyanose wordt veroorzaakt door een onderverzadiging van uitsluitend het perifere bloed, als gevolg van een sterke perifere vasoconstrictie

Functionele classificatie

• Klasse 1 ; zijn die patiënten die wel een hartafwijking hebben maar er verder geen beperkingen op na houden zoals kortademigheid, vermoeidheid of pijn op de borst.

• Klasse 2 ; deze patiënten hebben geen klachten in rust of bij lichte bezigheden maar wel bij zwaardere lichamelijke inspanning.

• Klasse 3 ; deze patiënten hebben ook klachten tijdens lichte lichamelijke inspanning.

• Klasse 4 ; deze patiënten hebben ook klachten in rust die erger worden bij de minste geringste inspanning.

Het lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek omvat de volgende punten:

• Inspectie ; wat is je globale indruk van de patiënt, is hij angstig transpireert de patiënt enz.

• Het voelen van de pols ; in ieder verslag van het L.O. dient te worden vermeld of de pols regulair of irregulair is, equaal d.w.z. steeds dezelfde vullingskarakteristiek had, of inequaal d.w.z. steeds verschillend gevuld dit kan o.a. optreden bij atriumfibrilleren.

• Het meten van de arteriële en veneuze bloeddruk hierbij dient men de verkregen waarden altijd met de contra - laterale zijde te vergelijken, een verschil van 5 - 10 mmHg is normaal, daar boven is het pathologisch.

• Inspectie van de thorax

• Palpatie, percussie en auscultatie van de thorax.

Hartonen

De eerste toon wordt gevormd door het aanspannen van de chordea tendinea en het sluiten van de mitraal en tricuspidaalklep. De tweede toon wordt gevormd door het dichtslaan van de aorta en pulmonalisklep. Tijdens expiratie sluiten deze kleppen tegelijkertijd maar tijdens inspiratie is de rechter ventrikel sterker gevuld en sluit de aortaklep eerder dan de pulmonaalklep. De derde toon wordt gevormd doordat het bloed zich vanuit de atria in de ventrikels stort, hierdoor komt de ventrikelwand in trilling en dit is te horen als een toon. Is tevens het openen van de mitralisklep te horen, dan spreekt men van een openingssnap, deze is te horen tussen de tweede en de derde harttoon. De fase tussen de tweede en de derde harttoon wordt de isovolumetrische relaxatie genoemd.

De vierde toon ontstaat op dezelfde wijze als de derde toon maar nu onder invloed van de toegenomen bloedstroom van de atria naar de ventrikels bij de atriacontractie. Bij atriumfibrilleren kan geen vierde toon worden gehoord want er is geen atriumcontractie. De derde toon wordt vooral bij jonge mensen gehoord tot het 40e jaar wordt hij daarna nog steeds gehoord dan is er sprake van en pathologische situatie. Een vierde toon wordt vaak niet bij jongeren gehoord maar alleen bij ouderen. Een komen en gaan van de derde en vierde toon, noemt men ook wel een galoptoon en kan worden waargenomen bij ene aanval van angina pectoris.

Een systolische ‘click’ wordt gehoord in het midden van de systole en wordt veroorzaakt door het plotseling uitklappen of uitbollen van de dan al gesloten mitralisklep. Deze ‘click’ wordt gehoord bij mitralisklepprolaps.

Hartgeruis

Is er een hartgeruis dan wordt daarvan het volgende genoteerd:

• Het wordt geplaatst in de hartcyclus: hoor je het geluid tijdens systole of diastole

• Wat is de vorm van het geluid

• Wat is de lengte van het geluid, omvat het de hele systole of alleen het laatste deel enz.

De indeling van het geluid is subjectief, afhankelijk van de gehoorscherpte van de onderzoeker, de gebruikte stehoscoop en het weefsel tussen het hart en de huid van de patiënt.

• Bij een mitralisklepstenose ontstaat een dialstolische ruis en bij mitralisklep-insufficiëntie ontstaat een systolisch geruis

• Bij aortaklep of pulmonaalklep stenose ontstaat een systolische ruis vlak na d eerste toon, en bij aorta - of pulmonaalinsufficientie ontstaat een diastolische ruis, dit komt omdat bij de diastole de aortaklep gesloten hoort te zijn maar bij een insufficiëntie is de klep niet (helemaal) gesloten en stroomt er dus al tijdens de diastole bloed de aorta ( of pulmonalis ) in. Bij aortaklep stenose ontstaat er door de vernauwing van de klep een turbulente stroming, hierdoor ontstaat een geruis dat naast hoog frequente geluiden ook laag frequente geluiden bevat, zodat een hard, ruw geluid ontstaat.

Onderzoeksmethoden

Röntgenonderzoek van de thorax

Het röntgenonderzoek van de thorax is een belangrijk onderdeel van de cardiologische diagnostiek, omdat het op een eenvoudige manier informatie kan geven over de vorm en de grote van het hart en de grote vaten. Tevens kunnen de gevolgen van cardiovasculaire afwijkingen zichtbaar zijn buiten het hart in de kleine circulatie, zoals longstuwing / longoedeem dit uit zich voornamelijk als een relatieve afname van de doorbloeding in de onderste longvelden en een toename van de doorbloeding in de bovenste longvelden (redistributie), echte longoedeem laat zich zien als wazige verdichtingen over beide longvelden.

ECG

In rust is de hartspiercel gepolariseerd, waarbij het inwendige van de cel negatief geladen is ten opzichte van de omgeving van de cel (ca. - 90 mV). Een aantal gespecialiseerde celgroepen vertoont vel malen per minuut een spontane depolarisatie tot aan de drempelwaarde, waarna een actiepotentiaal volgt. Deze celgroepen kunnen worden beschouwd als autonome pacemakers. De pacemaker met de hoogste frequentie, die meestal in de SA-knoop gelegen is, bepaalt de frequentie van het hart als geheel. Indien de SA-knoop niet meer functioneert zal een celgroep met een lagere autonome frequentie (bijvoorbeeld de AV-knoop) als nieuwe pacemaker voor het hart gaan optreden.

In de normaal functionerende hartspier ontstaat een prikkel in de SA-knoop, waarna de atria depolariseren en contraheren. De atrioventriculaire geleiding is vertraagd, zodat de atriacontractie kan worden voltooid en de vulling van de ventrikels volledig is voordat de contractie van de ventrikels plaats vindt. Hierna wordt het interventriculaire septum gedepolariseerd, waarna via de bundels van His de overige delen van de ventrikels volgen.

De voortgang van het depolaristie front door atria en ventrikels veroorzaakt geringe potentiaal verschillen aan het lichaamsoppervlak, die geregisseerd kunnen worden door het ECG - apparatuur.

De elektrische activatie van de ventrikels, zoals waargenomen op het ECG, wordt in de hoofdzaak bepaald door het linker ventrikel omdat deze de grootste spiermassa heeft.

ECG:

• P - top; atriale activiteit

• PQ - tijd; het begin van de atriale activiteit tot het begin van de ventriculaire activiteit.

• QRS - complex; ventriculaire activiteit

• ST - segment; de tijd dat de ventrikels volledig gedepolariseerd zijn

• T - top; repolarisatie van de ventrikels

• QT -tijd; het begin van de activiteit van de ventrikels totdat de ventriculaire repolarisatie voltooid is

Het is altijd van belang een gemaakt ECG te vergelijken met een eventueel eerder gemaakt ECG!!

Inspannings - ECG

Myocard ischemie brengt belangrijke veranderingen op het ECG met zich mee en dit is dan ook de reden dat tegenwoordig steeds vaker een ECG wordt gemaakt gedurende inspanning. De belangrijkste electrocardiografische uiting van myocardischemie tijdens inspanning is ST - segmentdepressie.

Ambulante ECG

Bij langdurige ECG - registraties wordt door middel van een cassetterecorder gedurende 12, 24, of 48 uur het ECG vastgelegd. In een dagboekje noteert de patiënt zijn activiteiten en eventuele klachten zodat deze later kunnen worden gerelateerd aan de electrocardiografische bevindingen.

Echocardiografie

Door middel van ultrageluid wordt informatie verkregen over de vorm en de functie van het hart, de functie kan worden bestudeert omdat je met het echo apparatuur bewegende structuren kunt waarnemen. Aangezien de passage van ultrageluid wordt tegengehouden door bot en longweefsel kan het hart alleen vanuit een bepaald aantal plaatsen (de ‘akoestische vensters’) worden benaderd. Met echografie kan men het hart eendimensionaal weergeven (M-mode) of tweedimensionaal.

Echografie kan ook gecombineerd worden met Doppler (met Doppler kun je de snelheid en de richting van de bloedstroom weergeven), de combinatie echo + Doppler wordt Duplex-echografie genoemd.

Tegenwoordig wordt het hart soms ook vanuit de slokdarm door een fiberscoop bekeken. Door de nauwe anatomische relatie tussen slokdarm en linker atrium, zonder tussenliggende structuren, is de beeldvorming uitstekend.

Radionuclidenonderzoek

met dit onderzoek kan men o.a. infarcten detecteren door middel van radioactieve stoffen die worden opgenomen door het necrotische hartspierweefsel. De radioactiviteit die nu wordt uitgestraald kan m.b.v. een speciale camera worden vastgelegd.

Hartcatheterisatie en contrastangiografie

Hierbij wordt een catheter via de a. femoralis, retrograad (dus tegen de bloedstroom in) naar het hart toe geschoven. Op deze manier kan men de druk in het hart meten en het HMV, tevens kan men afwijkingen van het hart en de (coronair) vaten detecteren zoals een stenose van de kleppen of de vaten. Tevens kan men met behulp van angiografie het slagvolume en de ejectiefase berekenen.

Afwijkingen van het hart

Hartfalen

Een falende circulatie is een algemene benaming om aan te geven dat het cardiovasculaire systeem niet in staat is aan de eerste behoeften van het lichaam te voldoen, dus waarbij onvoldoende O2 naar de lichaamsweefsels kan worden getransporteerd of metabole afvalstoffen niet snel genoeg kunnen worden afgevoerd. De oorzaak voor een falende circulatie kan in het hart liggen (bijvoorbeeld een pompfunctiestoornis na een infarct) of daarbuiten.

Hartfalen op zichzelf bestaat wanneer het hart niet in staat is bij normale vullingsdrukken voldoende bloed rond te pompen om aan de metabole behoeften van het lichaam te voldoen. Een voorbeeld van voorbeeld van hartfalen is decompensatio cordis, een toestand waarbij het veneuze systeem overvuld is terwijl het HMV nog normaal is.

Links decompensatio gaat vooral gepaard met stuwing van de long waardoor longoedeem ontstaat, als daarnaast door langdurige overbelasting van de linker ventrikel ook forward failure ontstaat, wordt het HMV onvoldoend en krijgen de weefsel dus te weinig bloed en O2 aangeboden. Klinisch uit dit zich onder andere door vermoeidheid en een gevoel van koude. Rechts decompensatio gaat gepaard met leverstuwing, verhoogde veneuze druk, enkeloedeem en soms acites.

Etiologie

De oorzaken van hartfalen kunnen in 3 groepen verdeeld worden :

• Een verhoogde belasting van het hart bijvoorbeeld ten gevolge van hypertrofie van de hartspier of aortaklep stenose of aorta - of mitralisklep insufficiëntie.

• Een instroombelemmering ten gevolge van mitralis- of tricuspidaalklepstenose, verder kan dit ook ontstaan doordat het hart niet in staat is tijdens de vullingsfase snel een groot bloedvolume op te nemen ; een verlaagde elasticiteit dus bijvoorbeeld ten gevolge van een infiltraat

• Een hartspierafwijking bijvoorbeeld ten gevolge van een infarct of cardiomyopathie.

Hartfalen ten gevolge van verlittekening van het myocard door het doormaken van meerdere infarcten is in Nederland de belangrijkste oorzaak van hartfalen.

Pathofysiologie

De aanpassingsmechanismen van het lichaam om de circulatie in stand te houden zijn; verhoging van de contractiliteit van het hart en verhoging van de hartfrequentie. Door deze twee factoren kan het HMV dat dreigt te dalen door het hartfalen in stand worden gehouden.

HMV = hartfrequentie * slagvolume (als de contractiliteit stijgt, stijgt ook het slagvolume)

Het verhogen van de HF en de contractiliteit wordt bereikt doordat tijdens hartfalen de sympaticusactiviteit is toegenomen, hierdoor heb je dus een hogere concentratie van catecholamines in het bloed.

Men onderscheidt een systolische en een diastolische component in de functie van het hart. Bij een systolisch falend hart is er een dysfunctie in het contractiele element van de hartspier en zal eenzelfde voorrekking of voorbelasting corresponderen met een lagere contractiekracht en dus met een lager slagvolume. De diastolische dysfunctie van de kamer wordt gekenmerkt door een toegenomen weerstand bij de vulling van het hart, hierdoor neemt de druk in het hart toe en daardoor neemt ook de druk in de atria en de longvenen toe, hetgeen zich klinisch uit als dyspnoe

Bij hartfalen zal onder hormonale invloed een vaatvernauwing optreden, waardoor de perifere weerstand stijgt en dus ook de nabelasting (afterload) toeneemt. Hierdoor daalt echter wel het slagvolume en dit komt het in stand houden van het HMV niet ten goede.

Als de compensatiemechanismen te lang geactiveerd blijven, zal dit uiteindelijk averechts werken. Zo ziet men door de vasoconstrictie (ten gevolge van de verhoogde sympaticustonus en de activatie van het renine - angiotensine systeem) de druk in de longvenen stijgen waardoor longoedeem optreedt. De gaswisseling in de longen wordt hierdoor bemoeilijkt en er ontstaat een arteriele onderverzadiging van O2.

Aanpassingsmechanismen voor het op peil houden van hartminuutvolume:

• Frank-Starling-mechanisme: bij een hogere vullingsgraad van de ventrikels zullen de spiervezels sterker worden gerekt en daardoor krachtiger samentrekken.

• Contractiele toestand van het hart: Bij eenzelfde vulling, worden de spiervezels krachtiger samengetrokken.

• Hartfrequentie

De functie van het hart wordt aan verschillende componenten gemeten:

• Druk in de linker harthelft. Onder normale omstandigheden bedraagt deze druk niet hoger dan 12 mmHg.

• Ejaculatiefractie: welk deel van einddiastolisch volume per slag wordt uitgepompt.

• Het slagvolume. Deze bedraagt normaal meer dan de helft van het totale einddiastolische volume. Deze kan tot 10% afnemen.

Een hart kan zowel systolisch als diastolisch falen. Bij een systolisch falend hart is er een disfunctie van de hartspiercontractie. Bij eenzelfde voorrekking zal een minder krachtige slag volgen. Een hogere einddiastolische vulling is nodig om het slagvolume in stand te houden.

Bij een diastolisch falend hart is de weerstand bij vulling van hart toegenomen, de elasticiteit van de kamerwand is afgenomen en bij linkszijdige problemen zal dyspnoe ontstaat.

Bij een verminderde cardiac output neemt de nierdoorstroming af. De nier reageert door activatie van RAAS (renine-angiotensine-aldosteron systeem). Door ontstaan van angiotensine II zal er lokale vasoconstrictie optreden. Door de activatie van het sympathisch zenuwstelsel zal de contractiliteit van het hart vergroten en neemt de hartfrequentie toe. Dit zal bij een cardiogene shock een positieve invloed hebben, maar bij hartfalen zorgt dit voor een extra belasting van het hart en zullen de problemen juist groter worden.

Symptomen van hartfalen

Decompensatio cordis links/backward failure links:

1. Kortademigheid bij inspanning
2. Nachtelijke kortademigheid (niet plat kunnen liggen)
3. Droge, niet-productieve hoest

Decompensatio cordis rechts/backward failure rechts:

4. Dikke enkels en voeten (’s avonds aanwezig, ’s morgens verdwenen)
5. Nycturie (’s nachts >2 keer naar het toilet)
6. Ascites in lever, waardoor buik opzet

Verlaagd hartritmevolume/forward failure:

7. Vermoeidheid
8. Concentratiestoornissen
9. Koude gevoel
10. Kortademigheid bij geringe inspanning
11. Minder eetlust, vermagering
12. Potentieverlies op seksueel gebied

Diagnostiek

Anamnese

De anamnese is van groot belang bij de diagnose hartfalen. De anamnese is specifiek afhankelijk van het soort hartfalen.

Lichamelijk onderzoek

Bij lichamelijk onderzoek zie je bij decompensatio cordis links dat diegene niet plat kan liggen en hoor je crepitaties over longen.

Lab

In het bloed kan het brain natriuretisch peptide (BNP) gemeten worden. Dit wordt in het hart aangemaakt als reactie op rek en verhoogde druk van de ventrikels. Hiermee kan men onderscheid maken tussen een pulmonale of een cardiale oorzaak.

Aanvullend onderzoek

• Aanvullend onderzoek bestaat uit:

  • elektrocardiogram (ECG): een normaal ECG sluit hartfalen nagenoeg uit.

  • Röntgenfoto van de thorax: Hart-thorax ratio >0,5

  • Tekenen van overvulling van het longvaatbedechocardiogram moet overwogen worden. Dit is een non-invasief diagnosticum.

Therapie

Behandeling van de patiënt met acute decompensatie met falen van de linker ventrikel:
door de acute links decompensatie treedt kortademigheid en longoedeem op. De behandeling is gericht op het verlichten van de kortademigheid met morfine en verlaging van de pre en afterload door toediening van nitraten ( nitraten werken nl. als vasodilatantia) en diuretica.

Behandeling van de patiënt met chronisch hartfalen: doel van deze behandeling is de pre en afterload van het hart te verlagen door bv ACE-remmers en diuretica en door een natrium beperkt dieet en de contractiliteit van het hart te verhogen door positief inotrope GM (zoals digitalis of als dat niet helpt met dopamine).

Men dient digitalis niet te geven bij atrio-ventriculaire geleidingsstoornissen, omdat digitalis deze stoornissen verergeren.

Als de hartfunctie echt heel slecht is dan zal men naast een medicamenteuze behandeling ook een invasieve behandeling moeten toepassen, zoals het plaatsen van een balloncatheter, hierdoor wordt de afterload van het hart verlaagd en daardoor stijgt de HMV. Als eindstadium in een behandeling moet soms een harttransplantatie overwogen worden.

Niet - specifieke behandeling

Antistolling

Bij ernstig hartfalen bestaat er eigenlijk altijd een sterke dilatatie van de ventrikels. Deze verwijding veroorzaakt langs de wand van de ventrikels een stroompatroon van het bloed die trager is dan normaal, op die plaatsen kunnen dan gemakkelijk stolsels ontstaan, die als een bron van emboliën kunnen fungeren. Anti-stolling is dus geïndiceerd bij hartfalen.

Anti-arrhythmica

Ritmestoornissen komen vaak voor bij hartfalen, zelden als oorzakelijke factor, maar meestal als begeleidend verschijnsel van de onderliggende hartziekten.

Indien de ritmestoornis niet ernstig is wordt behandeling afgeraden. Dit doordat de anti-arrhytmische geneesmiddelen die voor de behandeling worden gebruikt bij altijd een negatief inotroop effect hebben, waardoor dus de contractiliteit van de ventrikels wordt verminderd en het slagvolume en dus het HMV worden verlaagd.

Prognose

De prognose van patiënten met hartfalen is slecht, ongeacht de oorzaak. Indien eenmaal symptomen van een falende linker ventrikel zijn ontstaan, dan is na 4 jaar de helft van de mannen en een derde van de vrouwen overleden.

Hartritme- en geleidingsstoornissen

Hartritme stoornissen kunnen optreden door te trage of te snelle prikkelvorming in de sinusknoop zelf of elders in het hart. De prikkel kan ook abnormaal worden voortgeleid.

De geleidingsstoornissen tussen atria en ventrikels zijn;

• Eerstegraads AV – block: waarbij de PQ - tijd verlengd is zonder dat dit consequenties heeft voor het hartritme

• Tweedegraads AV – block: hierbij worden enkele impulsen vanuit de atria niet voortgeleid naar de ventrikels. Je ziet dit op het ECG als een P - top die niet wordt gevolgd door een QRS - complex. Dit is uiting van een blokkade die distaal in de AV - geleiding is gelokaliseerd en vaak overgaat in een derdegraads AV - block.

• Derdegraads AV - block (totaal block): dit wordt gekenmerkt door een volledige onderbreking van de atrioventriculaire geleiding en door een atriaal en ventriculair ritme die onafhankelijk van elkaar bestaan. Het trage ventriculaire ritme geeft meestal aanleiding tot klachten als duizeligheid en syncope (Adams - Stoke). Implantatie van een pacemaker is bij dit ritme noodzakelijk.

Bundeltak block: hierbij wordt het hartritme niet beïnvloed, maar is de duur van het QRS - complex verlengd.

Ritmestoornissen

Ritmestoornissen worden in het algemeen benoemd naar de plaats waar zij zijn ontstaan:

• Supraventriculair = atriale en AV - knoop

• Ventriculaire ritmestoornissen

Daarnaast worden ritmestoornissen ook wel verdeeld in bradycardieën ( HF < 60 ) en tachycardieën ( HF > 100 ).

Supraventriculaire ritmestoornissen

Bij een sinusarrest is de prikkelgeleiding in de SA - knoop afwezig en wordt de hartfrequentie overgenomen door pacemakercellen met een lagere frequentie zoals de AV - knoop.

Een supraventriculaire extrasystole is een voortijdige activatie van de atria ventrikels vanuit een supraventriculair gelegen focus. De P- top in het ECG is meestal anders dan bij een gewone activatie vanuit de SA – knoop. Bij atriumflutter is er geen sprake van 1 focus, maar ontstaat de tachycardie door een atriaal re - entry circuit.

Een andere veel voorkomende supraventriculaire ritmestoornis is de atrium fibrilatie, gekenmerkt door een chaotische electrische activatie waarbij talloze kleine gedeelten van de atria worden geactiveerd, op het ECG zijn hierbij geen P - toppen te zien, want de atria contraheren niet.

Bij atriumfibrillatie is altijd anti-stolling geïnduceerd.

Atriumfibrilleren

Dit is de belangrijkste supraventriculaire ritmestoornis. Het wordt gekenmerkt door een chaotische elektrische activiteit, waarbij talloze kleine stukjes van de atria worden geactiveerd. Een klein deel van de prikkels kan met wisselende intervallen de AV-knoop passeren en zorgen voor een volstrekt onregelmatig hartritme. P-toppen en fluttergolven zijn afwezig.

• Anamnese: Klachten kunnen zijn hartkloppingen, duizeligheid en een verminderde inspanningstolerantie. Er moet gelet worden op verschillende comorbiditeiten als hypertensie, hypothyreoïdie, een TIA of CVA, angina pectoris, myocardinfarct of hartfalen.

• Lichamelijk onderzoek: Een inequale en irregulaire pols wordt gevonden.

• Aanvullend onderzoek: het ECG is het belangrijkst. Hierop kan het volgende gezien worden:

  • fijne fibrillatiegolven

  • irregulariteit van het ritme

• Laboratoriumonderzoek: schildklierfunctie, hemoglobine en glucoseconcentratie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen:

  • Eerste aanval atriumfibrilleren, bestaat korter dan 48 uur

  • Gedurende langere tijd wisselende aanvallen van atriumfibrilleren (paroxismaal atriumfibrilleren)

  • Aanhoudend/chronisch atriumfibrilleren, langer dan 48 uur

• Behandeling:In de eerste plaats probeert men sinusritme te verkrijgen d.m.v. medicamenteuze behandeling: bètablokkers, calciumantagonisten of digitalis. Dit wordt ook wel chemische cardioversie genoemd. Als dat niet lukt, gaat men over tot elektrische cardioversie d.m.v. elektrische shocks. Bij herhaaldelijk terugkomen van het atriumfibrilleren kan men overgaan tot ablatie: het wegbranden van cellen in hartwand voor het behandelen van afwijking in prikkelgeleidingssysteem. Atriumfibrilleren is een indicatie om antistollingsmiddelen te geven, omdat herseninfarct en hartfalen de belangrijkste complicaties zijn van atriumfibrilleren. Daarnaast moet extra aandacht worden besteed aan hartfalen.

Atriumflutter

Atriumflutter is een tachycardie (circa 300/min) die ontstaat door een atriaal re-entry circuit. In het ECG worden typische fluttergolven herkend. Vaak ontstaat door een 2:1 geleiding een hartritme van ongeveer 150 slagen/min.

Sinusarrest

Dit is een afwezigheid van prikkelvorming in sinusknoop, waardoor een ander deel de pacemakerfunctie overneemt. Hierdoor ontstaat escaperitme, waarvoor eventueel pacemakerimplantaties nodig kan zijn als behandeling. Een langzaam ritme kan ook gewoon voorkomen bij slaap of bij een goed getraind iemand. Kan ook veroorzaakt worden door medicatie. Bij jonge mensen komt een sinusarrest synchroon met de ademhaling fysiologisch voor.

Supraventriculaire extrasystole

Dit is een voortijdige activatie van atria en ventrikels vanuit een supraventriculair gelegen focus. Op de ECG wordt een andere vorm P-top gezien, dan bij een activatiefront vanuit de sinusknoop. Indien er geen klachten zijn, hoeft dit niet behandeld te worden.

Sinustachycardieën

Deze kunnen secundair voorkomen bij grote belasting van het hart, medicijnen en sick sinus syndrome (disfunctie sinusknoop). Hierbij wordt zowel een sinusarrest, een sinusbradycardie als een sinustachycardie gezien.

Atriale of AV-nodale tachycardieën

Er bestaat hierbij een focus of re-entry circuit in atria of AV-knoop met een hogere frequentie dan de sinusknoop. Hierbij ontstaan klachten als kortademigheid, duizeligheid, pijn op de borst, hartkloppingen en angst. Behandeling kan door calciumantagonisten of bètablokkers.

Wolff-parkinson-white syndroom

Er is sprake van een re-entry circuit, dat bestaat uit atria, AV-geleidingssysteem, ventrikels en een extra AV-knoop verbinding: accessoire atrioventriculaire verbinding, die al bestaat vanaf de geboorte (bundel van Kent).

Op het ECG ziet men;

• Delta-golf: de PQ tijd is verkort en eerste gedeelte QRS top is verbreed.

• Meestal een smal complex

• Hoge ventrikel frequentie

Behandeling bestaat uit:

• Verapamil (calcium-antagonist)

• Sotalol (betablokker)

• Amiodaron (anti-aritmicum)

• Verbreken van de extra AV verbinding.

• Radio-frequency katheterablatie: onderbreken van accessoire bundel door met katheter de plaats van abnormale verbinding te bepalen en deze te vernietigen

Ventriculaire ritmestoornissen

Bij de ventriculaire extrasystole ontstaat een prikkel vanuit een focus in de ventrikels. Als de ventrikels vanuit deze focus worden geactiveerd ontstaat op het ECG een voortijdig QRS - complex, dat meestal verbreed is. De ventriculaire extrasystole kunnen o.a. ontstaan tgv ischemie maar behoeven als zij verder geen klachten geven geen behandeling.

Een ventriculaire tachycardie ( VT ) ontstaat als een ventriculaire focus of een re - entry circuit ontlaadt met een frequentie van meer dan 100 slagen per minuut. Een VT kan ontstaan na een myocardinfarct.

Bij ventrikelfibrilleren heb je net zoals A - fibrilleren een chaotische activiteit doordat talloze groepen spiercellen in de ventrikels zich ontladen en kleine gedeelten van de hartspier laten contraheren, zonder functie van de hartspier als geheel. Deze ritmestoornis treedt frequent op in de acute fase van een hartinfarct.

Circulatiestilstand

Een circulatiestilstand is een plotseling uitblijven van de effectieve pompwerking van het hart, hetgeen veroorzaakt kan worden door een asystole maar meestal is de oorzaak een ventrikelfibrillatie. Deze ventrikelfibrillatie wordt in 75 % van de gevallen veroorzaakt door myocardischemie. De behandeling bestaat uit cardiopulmonale resuscitatie (reanimatie).

Ventriculaire extrasystole

Er ontstaat een prikkel vanuit een focus in de ventrikels, dat zorgt voor een extra QRS complex. Dit QRS complex is vaak verbreed en hierna komt vaak een compensatoire pauze voor. Een ventriculaire extrasystole kan voorkomen als twee of drie opeenvolgende complexen (doublet of triplet) of afgewisseld worden door normaal voortgeleide sinusslagen (bigeminie). Behandeling is alleen geïndiceerd indien er klachten zijn.

Ventriculaire tachycardie

Dit ontstaat indien een ventriculaire focus of re-entry circuit ontlaadt met frequentie van meer dan 100 slagen/min en het sinusritme overheerst.

Ventriculaire tachycardie worden onderscheiden in:

1. Non-sustained:korter dan 30 sec en zonder symptomen (geen therapie)

2. Sustained: langer dan 30 sec. Komt in het bijzonder voor na een hartinfarct en is symptomatisch (therapie geïndiceerd).

Ventrikelfibrilleren

Chaotische en snelle activiteit van spiercelgroepjes in de ventrikels. Deze ontladen en contraheren kleine delen van de hartspier, zonder functie van de hartspier in zijn geheel. Elektrische cardioversie moet binnen paar minuten plaatsvinden, omdat de patiënt anders overlijdt. Dit wordt veel gezien bij de acute fase van een hartinfarct. Na elektrische cardioversie moet intraveneus antiarrhythmica (bijvoorbeeld lidocaïne of procaïnamide) worden toegediend gedurende tenminste 24 uur. Hierna is het ontstaan van levensbedreigende ritmestoornissen meestal verdwenen.

Ziekten van het hart

35% van de Nederlandse bevolking sterft aan hart- en vaatziekten. Kransslagvaatafwijkingen zijn de belangrijkste doodsoorzaak.

Coronairlijden

Verschijnselen coronairlijden:

• Angina pectoris

• Plotselinge dood

• Acuut myocardinfarct

• Hartfalen

• Ritmestoornissen (soms)

Etiologie

Oorzaak van coronaire hartziekten zijn vernauwingen in kransslagaders. Hierdoor wordt bloedstroom naar myocard belemmerd. Vernauwingen komen door atherosclerotische laesies of coronairsclerose. Risicofactoren hiervoor zijn leeftijd, hypertensie, verhoogd serumcholesterol, roken, diabetes mellitus en het familiair voorkomen van coronaire hartziekten op jonge leeftijd.

Pathofysiologie

Door de zonet genoemde risicofactoren ontstaat blijvende schade aan het endotheel van de vaatwand. Door het endotheel worden een aantal factoren aangemaakt waardoor leukocyten worden aangetrokken en opgenomen worden naar subendotheliaal. De leukocyten transformeren naar macrofagen. Wanneer de macrofagen lipiden opnemen worden deze schuimcellen. Onder invloed van andere endotheliale factoren worden proliferatie en migratie van het gladde spierweefsel van de intima gestimuleerd (intima proliferatie).

Eerst heeft de plaque de neiging naar binnen te groeien, waarbij het lumen dezelfde grootte houdt (positieve remodellering), maar op een gegeven moment zal het ook zorgen voor een vernauwing van het lumen.

Door vernauwen kan ischemie ontstaan, dit uit zich vaak in angina pectoris. Over de plaque komt een fibreuze kap. Erosie van deze plaque kan tot trombusvorming leiden. Dit kan leiden tot een totale afsluiting. Een kortdurende afsluiting, die weer wordt opgeheven kan leiden tot instabiele angina pectoris, oftewel een acuut coronair syndroom. Wanneer de fibreuze kap scheurt kan dit leiden tot een volledige afsluiting. Dit veroorzaakt een myocardinfarct.

Angina pectoris

Angina pectoris wordt onderverdeeld in:

• Stabiele angina pectoris (stille ischemie)

• Instabiele angina pectoris (niet-afsluitende trombus).

• Instabiele angina pectoris wordt gedefinieerd als:

• Toename van stabiele angina pectoris

• Recent ontstane angina pectoris (< 2 maanden)

• Klachten in rust

Patiënten hebben alleen klachten tijdens een aanval.

Anamnese

• Bleekheid

• Transpiratie (soms)

Lichamelijk onderzoek

• Hartfrequentie en bloeddruk hoger (emotie, angst)

• Er wordt derde of vierde toon gehoord aan hart (myocard wordt stijver door ischemie, derde toon is snelle vulling van kamer, vierde toon is bloedstroom door boezemcontractie)

• Laat-systolisch bandvormig geruis aan hartpunt (door papillairspierinsufficiëntie zodat mitralisklep tijdelijk lekt)

Aanvullend onderzoek

• Elektrocardiogram. Voegt weinig toe als iemand geen klachten heeft en wordt alleen vervaardigd om andere klachten, als eerder doorgemaakte infarcten op te sporen.

• Inspanningsonderzoek: Indien de klachten uitgelokt kunnen worden en dan op het ECG een ischemische repolarisatie stoornissen te zien zijn, is er waarschijnlijk sprake van een vernauwing van coronairvaten. Ook kunnen perfusiescintigrafie en stressechocardiografie een toegevoegde waarde hebben.

• Coronairangiografie: Hiermee kunnen de vaten en vernauwingen in beeld gebracht worden en met zekerheid aangetoond worden. Dit is invasief, kostbaar en met een zeker risico. Moet dus goed over nagedacht worden.

Behandeling

Wanneer veroorzaakt door coronairsclerose

• Medicamenteuze therapie > milde en geringe afwijkingen

• Percutane coronaire interventie (PCI) (dotterprocedure) > ernstige vorm coronairinsufficiëntie en coronairsclerose

• Coronaire bypassoperatie > ernstige vorm coronairinsufficiëntie en coronairsclerose

Acute coronaire syndromen

Acute coronaire syndromen is een levensbedreigende situatie. Acute interventies zijn nodig. Het beeld omvat het acute myocardinfarct (AMI) en instabiele angina pectoris (IAP). Acute coronaire syndromen worden ook wel onderverdeeld in

• non-STEMI: non-ST-elevatie myocard infarct, gediagnosticeerd door een specifieke anamnese en een verhoogde waarde van troponine.

• STEMI: ST-elevatie myocard infarct, gediagnosticeerd door zowel ST-elevaties op het ECG als een verhoogde waarde van troponine.

Bij non-STEMI is er sprake van een instabiele atherosclerotische plaque met trombus die het coronairvat niet geheel afsluit.

Verschijnselen van een non-STEMI zijn:

• Klam en zweterig

• Misselijk

• Bleek

Om te zien of er hartschade heeft opgetreden kan de

CK-MB-massa en hartspecifiek troponine I of T bepaald worden. Risicostratificatie bestaat uit twee onderdelen:

• a-priori-risico (leeftijd, eerdere myocardinfract, hartfalen, diabetes, dislipidemie, roken)

• acute ischemische risico (ernst van bloedstroomafname, hoeveelheid bedreigd myocard, mate cardiale disfunctie)

Therapie is vooral gericht op remmen van trombusvorming.

Aspirine remt plaatjesaggregatie door blokkeren van cyclo-oxygenase en tromboxaan-A2 vorming.

Adenosinedifosfaatremmer clopidogrel kan ook nog voor extra plaatjesremming zorgen. Meestal worden deze twee gecombineerd. Clopidogrel wordt tot een jaar na het infarct gegeven. Glycoproteïne IIb/IIIa-remmer is ook een plaatjesaggregatieremmer. Naast plaatjesremmers worden ook trombineremmers gebruikt (laagmoleculaire heparines). Ook moet anti-ischemische therapie gebruikt worden (bètablokker en nitraten).

Echter, in de praktijk worden patiënten met een non-STEMI vaak direct doorgestuurd voor PCI.

Primaire en secundaire preventie van coronairsclerose

Risicofactoren coronairsclerose:

• Roken

• Bloeddruk

• Serumlipiden (serumcholesterol)

• Lichamelijke inactiviteit

Rokers hebben twee keer zoveel kans op het krijgen van ischemische hartziekten. Roken wordt als oorzaak gezien bij zo’n 40% van de myocardinfarcten. We spreken van hypertensie bij bloeddruk hoger dan 140/90 mmHg. De Europese richtlijn schrijft 120/80mmHg als ideale bloeddruk voor. Cholesterolsyntheseremmers zorgen voor mindere incidentie van coronaire hartziekten.
Risicofactoren moeten met elkaar worden vermenigvuldigd en niet worden opgeteld. (6% kans door roken en 3% kans door inactiviteit is dan 18% kans en niet 9% kans).

Kans van diabetespatiënt op myocardinfarct is even groot als iemand die al een myocardinfarct heeft gehad.

Acuut reuma

Acuut reuma ontstaat in aansluiting op een infectie met beta - hemolytische streptococcen uit groep A (bovenste luchtwegen, roodvonk),waarop een abnormale immuumrespons op ontstaat. Wereldwijd blijkt acuut reuma de meest voorkomende oorzaak van hartklepafwijkingen (van voornamelijk de mitralisklep).

Klepafwijkingen

Aortaklepstenose

Aortaklepstenose (AoS) is een obstructie van de bloedstroom vanuit de linkerventrikel door een vernauwing van de klep. Klachten ontstaan wanneer de klep meer dan 25% is vernauwd. Dit veroorzaakt een drukbelasting in de ventrikel, het geen hypertrofie van de kamer als gevolg heeft. Hierdoor kan de functie van het hart worden aangetast wat zich uiteindelijk ontwikkelt in hartfalen.

De oorzaak van aortastenose is bij jongere mensen meestal een aangeboren afwijking en bij ouderen ( > 30 jaar ) is het meestal een gevolg van acuut rheuma. In onze maatschappij zij een bicuspidale aortaklep en klepsclerose de meest voorkomende oorzaken van aortastenose. Zodra iemand klachten ondervindt van de aortaklepstenose, is de prognose slecht (ongeveer 5 jaar).

Klinische presentatie

De klassieke symptomen zijn kortademigheid (voornamelijk bij inspanning), angina pectoris en syncope. Later wanneer er ook pompfunctiestoornissen zijn, kan nachtelijke dyspnoe optreden, terwijl uiteindelijk ook longoedeem kan voorkomen.

Bij lichamelijk onderzoek valt een kleine polsdruk en een vergroot hart op. Bij auscultatie is een ruw geruis te horen ( fremissement ). Soms is een ejectie - click te horen, vlak na de eerste toon. Het ECG toont in de regel een sinusritme en linkerkamerhypertrofie ( te zien in het QRS - complex ).

Therapie

Asymptomatische patiënten met AoS behoeven geen therapie, behalve endocarditisprofylaxe. Als er wel klachten optreden, wordt de AoS medicamenteus behandeld en eventueel vindt een invasieve behandeling plaats in de vorm van oprekken van de vernauwde klep door ballondilatatie of vervanging van de klep.

Aortaklep insufficiëntie (AI)

Aortaklep insufficiëntie bestaat wanneer een gedeelte van het bloed dat in de systole voorwaarts wordt uitgepompt, tijdens de diastole weer terug stroomt van de aorta naar de linkerventrikel.

De oorzaken kunnen zijn:

• Bacteriële endocarditis

• Aorta dissectie

• Degeneratie van een in aanleg normale klep

• Syndroom van Marfan (hierbij is er abnormaal steunweefsel)

De klepinsufficiëntie veroorzaakt een volume - overbelasting van het hart, waardoor dilatatie van de linker ventrikel optreedt. Bij chronische AI neemt uiteindelijk de contractiliteit van de hartspier af, waardoor de LV wordt overvuld. De LV is meestal niet in staat dit extra volume op te nemen zonder diastolische drukverhoging, waardoor overvulling van de longvaten ontstaat (gevolg is longoedeem). De klachten bij AI bestaan dan ook meestal uit kortademigheid bij inspanning. Bij lichamelijk onderzoek wordt een hoge polsdruk gevonden. De systolische RR is verhoogd, terwijl de diastolische RR verlaagd is. Het hart is vergroot. Bij auscultatie is direct aansluitend op de tweede harttoon is een hoogfrequentie ruis te horen. Het ECG toont tekenen van linkerventrikel hypertrofie.

Therapie

De therapie bestaat altijd uit het toedienen van endocarditis profylaxe. Wanneer er tevens (ernstige) klachten ontstaan door de AI zal de klep moeten worden vervangen.

Mitralisklepstenose (MS)

Mitralisstenose is een stroombelemmering tussen linker atria en linker ventrikel tijdens de diastole van de hartcyclus. De oorzaak van MS is bijna altijd acuut reuma. Door de reumatische ontsteking verkleven de klepvliezen, waardoor de bewegingsmogelijkheden van beide klepdelen verminderd. Een stroombelemmering treedt op wanneer de klep met 50% is vernauwd, een verhoging van de druk in het linker atrium is dan het gevolg. Op de lange duur kan dan pulmonale hypertensie ontstaan.

In de anamnese overweegt de klacht kortademigheid, vooral samengaand met inspanning. Soms is er ook sprake van pijn op de borst, die moeilijk te onderscheiden is van angina pectoris, men neemt aan dat deze pijn ontstaat door overrekking van de rechter ventrikel.

Hartkloppingen komen voor bij ernstige vormen van MS, men ziet soms atriumfibrilleren. Een gevreesde complicatie hierbij is het ontwikkelen van trombi die aanleiding kunnen geven tot de ontwikkeling van emboli. Deze embolie kunnen de cerebrale circulatie inschieten en daar aanleiding geven tot CVA’s.

Bij het lichamelijk onderzoek worden vaak paars - rode blosjes op de wangen gezien. Bij auscultatie wordt een luide eerste toon gehoord, waarschijnlijk door de hoge druk in het linkeratrium na sluiting van de mitralisklep. De opening van de mitralisklep is meestal te horen als een aparte toon; de ‘openingssnap’, meteen daarna volgt een laagfrequent geruis ( roulement ). Het ECG kan normaal zijn, maar toont vaak linkeratrium hypertrofie (die ook zichtbaar is op de X - thorax), en rechterventrikel overbelasting. Echocardiografie is een belangrijk onderzoeksmiddel. In de eerste plaats voor de diagnostiek (verminderde beweeglijkheid van de klepbladen) en in de tweede plaats voor de beoordeling van de ernst van de afwijking.

Therapie

De farmacologische therapie is vooral gericht op verlaging van de veneuze overvulling en dit wordt bereikt door een NaCl beperkt dieet en diuretica. Alle patiënten met MS en linkeratrium vergroting moeten anti - stolling gebruiken om de vorming van trombi te voorkomen. Als invasieve therapie heeft men de mogelijkheid tot oprekken van de klep met ballondilatatie of vervanging van de klep.

Mitralisinsufficiëntie (MI)

MI bestaat wanneer tijdens de systole bloed terug stroomt van de linkerventrikel naar de linkerboezem. Men onderscheidt een acute en een chronische MI. De acute vorm wordt meestal veroorzaakt door een ruptuur van het klepophangapparaat (bijvoorbeeld een ruptuur van de papillairspier ten gevolge van een infarct). Chronische MI komt tegenwoordig het meest voor als gevolg van papillairdysfunctie bij ischemische hartziekten, acuut reuma, mitralisklepprollaps en het syndroom van Marfan.

Bij een acute MI treedt een plotselinge volume-overbelasting op van het atrium met normale afmetingen. Dit geeft sterke overvulling en drukverhoging in de longvenen met ernstige linksdecompensatie. Bij de ontwikkeling van dit ziektebeeld is ook de nabelasting (afterload) van de ventrikel belangrijk, hoe hoger de nabelasting, des te meer bloed terugstroomt naar de atria. Systemische hypertensie is dus een ongunstige factor bij de ontwikkeling van dit ziektebeeld.

Klinisch beeld

In de acute vorm van MI ontstaat plotselinge hevige kortademigheid en longoedeem. Chronische MI gaat altijd gepaard met een vergrote linkerventrikel, dit kan leiden tot LVH en dus tot hartfalen. Op de X-thorax ziet men dat het hart vergroot i en meer naar links is gelegen. Er is bij auscultatie een hoog frequent geruis hoorbaar, en tevens soms ook een derde en vierde toon. Het ECG laat linker - atriumoverbelasting en LVH zien. Aangezien ischemische hartziekten zo vaak MI veroorzaken, wordt bij het aanvullend onderzoek een angiografie van de coronairarteriën gemaakt.

Therapie

De medicamenteuze behandeling is gericht op vermindering van de veneuze overvulling door NaCl beperkt dieet en diuretica, verhoging van de contractie met digitalis en anti - stolling. Indien dit niet voldoende is kan overwogen worden de klep chirurgisch te vervangen. De combinatie van mitralisstenose en insufficiëntie komt vaak voor bij een rheumatische klepafwijking.

Tricuspidaalstenose (TS)

TS is een obstructie van de bloedstroom van het rechter atria naar de rechterventrikel. De meest voorkomende oorzaak is acuut reuma. De stenose komt nooit geïsoleerd voor, de mitralisklep is ook altijd aangedaan. De verschijnselen zijn die van een instroombelemmering in de rechterharthelft ; hoge veneuze druk, sterk vergrote lever en perifeer oedeem. Soms ziet men als bijkomende klachten vermoeidheid en kortademigheid.

Tricuspidaalinsufficiëntie (TI)

TI is een terugstroom van bloed tijdens de systole van het rechterventrikel naar het rechteratria. De meest voorkomende oorzaken zijn aan de linkerzijde van het hart gelegen: Wanneer de verhoogde druk in het linkeratrium ( door welke oorzaak dan ook ) een pulmonale hypertensie veroorzaakt, zal de rechterventrikel neiging tot dilateren vertonen, waardoor de tricuspidaalklep insufficiënt wordt. Bij lichamelijk onderzoek vindt men verschijnselen van een sterk verhoogde veneuze druk, met gestuwde halsvaten. De eerste toon is normaal, de tweede toon is vaak luidt en er is ook een derde toon hoorbaar. Tevens wordt een hoogfrequent geruis gehoord.

Pulmonalisklepstenose

Stenose van de pulmonalisklep is een aangeboren afwijking. De klinische presentatie is vaak zonder symptomen, maar meestal is op de kinderleeftijd een geruis te horen. Bij L.O. kan links naast het sternum de rechterventrikel worden gevoeld tijdens de systole, dit noem je een ‘ right ventriculair haeve’. Het natuurlijk beloop is vrij goedaardig. Is de stenose bij jong volwassene niet ernstig, dan treedt ook geen progressie op. Is de stenose wel ernstig, dan kan de klep worden verwijd met behulp van ballondilatatie.

Pulmonalisinsufficiëntie

PI treedt meestal op secundair aan pulmonale hypertensie met welke oorzaak dan ook. Een enkele maal ontstaat PI congenitaal of kan zij door endocarditis ontstaan. Het klinische beeld van PI wordt overschaduwd door het oorzakelijke hartlijden. Het geluid behorend bij PI is een hoogfrequent geluid dat te horen is bij de tweede toon.

Kunstkleppen

Men onderscheidt de bioprothesen (gemaakt van biologisch materiaal zoals varkenskleppen) en de mechanische kleppen. Het voordeel van een bioprothese is dat geen antistollingsbehandeling noodzakelijk is. Het nadeel is echter dat de levensduur beperkt is (5 - 10 jaar) . Na enkele jaren treedt namelijk fibrosering van de klep op. De verwachte levensduur voor mechanische kleppen ligt hoger; zo rond de 15 - 20 jaar, een nadeel is echter dat de patiënt zijn verder leven een anti-stollingsbehandeling moet ondergaan. Dit kan een probleem vormen bij zwangerschap aangezien de Coumarine derivaten teratogeen zijn. Voorts is de kans op een endocarditis groot. Bacteriën hechten zich namelijk gemakkelijk aan de klep en daardoor zijn ze moeilijk te behandelen met antibiotica, doordat de klep niet doorbloed is.

Andere complicaties van kunstkleppen zijn:

• Paravalvulaire lekkage (de klepring is niet goed vastgehecht)

• Hemolyse in de klep door mechanische beschadiging van ery’s

• Ingroei van weefsel in de klep, zodat de functie belemmerd raakt

Ook zijn alle kunstkleppen in meer of minderde mate insufficiënt. Een lichte lekkage bij het dichtklappen van de kunstklep, behoort bij zijn normale functie.

Ziekten van het pericard

Pericarditis

Pericarditis is een ontsteking van de pericardvliezen. De oorzaken zijn onder andere

• Virale infectie van de bovenste luchtwegen

• Bacteriële infecties

• Het myocardinfarct

• Acuut reuma en andere auto immuun afwijkingen

• Bestraling en trauma

De belangrijkste klacht is pijn op de borst, die soms kan uitstralen naar de kaken of de schouders. Specifiek is dat de pijn houdingsafhankelijk is: bij rechtop zitten wordt minder pijn ervaren dan bij voorover leunen. Het beloop van de pericarditis is geheel afhankelijk van de oorzaak. Het grote gevaar van een pericarditis is het optreden van een harttamponade. Bij een tamponade kan het hart zich niet vullen tijdens de diastole door een sterk verhoogde druk in de pericardholte. Op het ECG kunnen ST - elevaties zichtbaar zijn. Echocardiografie is de meest gevoelige onderzoeksmethode om vocht in het pericard aan te tonen.

Pericarditis constructiva

Dit ontstaat wanneer het pericard verbindweefselt of verkalkt. Hierdoor ontstaat een instroombelemmering in het hart omdat expansie van het hart tijdens de diastole niet meer mogelijk is. De klachten ontstaan geleidelijk en bestaan uit kortademigheid n tekenen van rechtsdecompensatio. Bij onderzoek vindt men een klein hart, dit is een belangrijk gegeven!

Ziekten van het myocard

De primaire myocardziekten zijn vrij zeldzame afwijkingen die niet zijn ontstaan tgv hypertensie, klepafwijkingen, artherosclerose. De ziekten van het myocard zijn myocarditis en cardiomyopathie.

Myocarditis

Hierbij wordt een aspecifieke ontstekingsreactie gevonden in het myocard. De ontsteking treedt vaak op als begeleidend verschijnsel van vooral virale infecties (zoals Coxsackie - B, mazelen, maar ook HIV). Men vindt klinisch vaak geringe afwijkingen zoals vermoeidheid, een snelle hartslag en extrasystole. Slechts zelden is het hart vergroot en zijn er tekenen van decompensatio cordis.

Cardiomyopathie

Dit is een hartspierafwijking die primair en secundair kan zijn. Bij primaire cardiomyopathie is er geen andere afwijking dan die aan de hartspier. De secundaire vorm is een bijkomend verschijnsel bij andere afwijkingen zoals SLE, amyloïdose, sarcoïdose enz.

Er zijn 3 vormen van cardiomyopathie:

Gedilateerde cardiomyopathie

Hierbij is het hart verwijd wat een systolische dysfunctie geeft. Het voornaamste kenmerk is de aantasting van de pompfunctie van het hart met een sterk verlaagde ejectiefase, daardoor neemt de vulling van het hart toe, waardoor dilatatie van de ventrikels optreedt.

De klinische presentatie wordt gekenmerkt door kortademigheid bij inspanning. Bij L.O. wordt vaak en vergroot hart gevonden en is er bij auscultatie vaak een geruis hoorbaar. De derde of vierde harttoon is ook vaak hoorbaar. Afhankelijk van welke ventrikel er is aangetast, is er sprake van een rechts -of een linksdecompensatio.

Hypertrofische cardiomyopathie

Hierbij is er een idiopatische toename van de hartspiermassa, zonder verwijding van de ventrikels. Hierdoor wordt het hart stug en ontstaat er een diastolische dysfunctie. Klachten die hierbij kunnen optreden zijn kortademigheid, pijn op de borst en syncope, maar soms zijn er ook helemaal geen klachten. Tevens treden vaak hartritmestoornissen op en is endocarditis mogelijk.

Restrictieve cardiomyopathie

Hierbij is er een storing in de vulling van het hart door fibrose van het endomyocard. De ziekte wordt gekenmerkt door hartfalen zonder dat het hart vergroot is.

Ziekten van het endocard

Infectieuze endocarditis

Dit is een ontsteking van het endocard of de hartkleppen. Tevens komt non-infectieuze endocarditis voor, waarbij steriele vegetaties worden gezien, die bestaan uit trombocytenaggregaten. Het hebben van een kunstklep is een risicofactor voor het krijgen van endocarditis. Endocarditis aan de rechterzijde van het hart zijn zeldzaam, behalve bij intraveneuze druggebruikers.

De theorie over de ontstaanswijze van de endocarditis is als volgt: door een versterkte bloedstroom wordt het endotheel van het hart beschadigt en ontstaat er op die plek een trombus. Dit is de fase van de non - bacteriële endocarditis. Wanneer door een of andere oorzaak bacterie ontstaat, kunnen bacteriën zich aan de trombus hechten en zich daar vermenigvuldigen. De veroorzakers van endocarditis zijn de normaal in het lichaam voorkomende bacteriën (voornamelijk de vergroenende streptococcen: de bron moet dan gezocht worden in de mond - keelholte in het bijzonder het gebit).

Bij bacteriële endocarditis bestaat een ophoping van fibrine, trombocyten en bacteriën op de plaats van het beschadigde endotheel; dit wordt een vegetatie genoemd. Door deze vegetatie wordt de bacterie afgeschermd voor de toxische werking van de leukocyten en van antibiotica. Een endocarditis is daardoor ook moeilijk te behandelen (men behandelt met 6 weken lange antibiotica).

Door de vegetatie kan de klep zo beschadigt raken dat hij ruptureert. Ook kunne vegetaties zo groot worden dat de bloedstroom in het hart wordt belemmerd. Tevens kan een deel van de vegetatie losraken en de circulatie inschieten: embolie. Infectieuze endocarditis is een klinische diagnose waaraan altijd gedacht moet worden bij een combinatie van anemie, koorts en een geruis aan het hart. In het bloed zijn vaak immuuncomplexen zichtbaar.

Het hart en zwangerschap

Tijdens de zwangerschap neemt de arbeid die het hart moet verrichten toe. Het bloedvolume stijgt met 50%, en het HMV wordt 30 -40 % hoger. Dit gebeurt enerzijds onder invloed van oestrogenen en progesteron en anderzijds doordat nu en groter vaatbed moet worden gevuld!

Bij het lichamelijk onderzoek valt ene hoge hartfrequentie op, bovendien wordt bijna altijd een uitdrijvingsgeruis over de hartbasis gehoord (ten gevolge van het grotere slagvolume). Bij het merendeel van de zwangeren is een derde toon hoorbaar.

Het hart en sport

Bij plotselinge inspanning zal men het volgende zien:

• Toename van de hartfrequentie

• Toename van het HMV

• Verhoging van het slagvolume en de systolische bloeddruk

• Activatie van het sympathische systeem

Bij duurbelasting is de O2 opname verhoogd, terwijl in rust de O2 extractie is verhoogd.

Op het ECG ziet men in rust vaak een traag sinusritme, en daarnaast kan het QRS- complex tekenen van hypertrofie vertonen.

Het hart en genotmiddelen

Roken gaat gepaard met een hoger risico op hart- en vaatziekte. Dit verband is associatief dat wil zeggen bestaat de neiging tot artherosclerose dan zal dit versterkt worden door het roken van sigaretten.

Alcohol verlaagt het risico op hart en vaatziekten, welke soort alcohol is niet van belang. Dit komt omdat door het gebruik van alcohol de concentratie HDL in het bloed stijgt en tevens wekt alcohol bloed verdunnend (de natuurlijke fibrinolytische activiteit door circulerende plasminogeenactivatoren wordt vergroot). Nadelige effect van alcohol voor het hart is dat het de bloeddruk verhoogt. Tevens remt alcohol de eiwitsynthese in alle spieren, dus ook die van het hart.

Het gebruik van koffie wordt vaak afgeraden bij mensen met hartritmestoornissen, dit omdat cafeïne een aritmogeen effect op het hart heeft. Tevens wordt door het gebruik van koffie de bloeddruk verhoogd. Matig gebruik levert echter geen problemen.

Interne Geneeskunde - Wat houden longziekten in? - Chapter 16

Longen

Veel ziekteprocessen van de longen hebben te maken met de (kwaliteit van) de ingeademde lucht. De pulmonale circulatie heeft een hoge bloeddoorstroming en een lage druk. Dit wordt bepaald door de drukopbouw in de rechter ventrikel. De ventilatie wordt bepaald door de zuurstof- en koolstofdioxide gehalten in het bloed. Het vaatbed past zich aan aan de behoeften van het lichaam.

De rechter hoofdbronchus loopt meer verticaal dan de linker hoofdbronchus, waardoor deze vaker betrokken is bij een aspiratie. Twee centimeter na de splitsing van de trachea (hoofdcarina) splitst van de rechter hoofdbronchus de tak af naar de rechter bovenkwab, daarna de middenkwab en als laatste blijft de onderkwab over. De grote bronchi splitsen zich steeds verder en de totale diameter neemt toe, waardoor de luchtstroomsnelheid afneemt tot uiteindelijk nul in de alveoli. De alveoli zijn bedekt met surfactans, dat de alveoli openhoudt doordat het de oppervlakte spanning verlaagt.

De ventilatie en het hartminuutvolume gaan samen sneller of langzamer, waardoor er altijd optimale gaswisseling is. De druk in de arteria pulmonalis is lager dan in de systemische circulatie. Bij chronische veranderingen in het longvaatbed kan pulmonale hypertensie optreden ter compensatie. De arteriae bronchiales voorzien de longen van zuurstofrijk bloed, maar de longen hebben deze arteriën niet nodig om te kunnen functioneren.

Er zijn twee lymfesystemen bij de longen:

• Vlak onder de pleura: dicht netwerk van lymfebanen.

• Peribronchovasculair: rond de bronchiën en bloedvaten.

Beide systemen draineren naar de longhilus, van binnen naar buiten. De stroom is afhankelijk van de adembeweging. Het lymfe reinigt de longen.

De innervatie van de longen is via drie systemen: het parasympathische, het sympathische en het non-adrenerge non-cholinerge (NANC) systeem. Bij parasympathische stimulatie treedt er bronchoconstrictie op. Dit is belangrijk bij obstructieve longaandoeningen. De nervus vagus geeft hoog in de thorax de nervus laryngeus recurrens rechts af. Deze innerveert de larynx. Bij de ductus arteriosus van Botalli geeft de nervus vagus de nervus laryngeus recurrens links af. Deze loopt door de longhilus en kan aangetast worden door een longmetastase en een stembandverlamming veroorzaken. Het afferente parasympathische systeem bestaat onder andere uit irritant receptoren. Deze receptoren veroorzaken bij stimulatie reflexmatig bronchoconstrictie en hoesten. Het efferente parasympathische systeem veroorzaakt bronchoconstrictie en een verhoogde mucussecretie. Er zijn drie typen muscarine-receptoren: M1 tot en met 3. M₁ zit op ganglia en is excitatoir. M₂ remt de overstimulatie bij de ganglia. M₃ zit in de gladde spieren en veroorzaakt de bronchoconstrictie.

De sympathische innervatie zit alleen op bloedvaten, niet op spieren. In plaats daarvan zitten op spieren bèta-adrenerge receptoren die geactiveerd worden door circulerend adrenaline en bronchodilatatie veroorzaken.

Het NANC systeem bestaat uit zenuwen die vasoactieve peptiden uitstoten. Deze hebben een effect op de vaattonus en spierspanning.

Het diafragma is de belangrijkste spier voor ventilatie. De innervatie van het diafragma is door de nervus phrenicus, die ontspringt uit C4. Een dwarslaesie boven het niveau van C4 kan ernstige consequenties hebben voor de ademhaling.

Het onderzoek van de longen

Anamnese dyspneu

Er zijn veel oorzaken voor dyspneu. Deze kunnen in allerlei systemen liggen: in het hart, in de longen of metabolisch. Dyspneu is subjectief: het gevoel moeite te moeten doen om genoeg lucht binnen te krijgen. Er is geen duidelijke relatie tussen de mate van dyspneu en de ernst van de ziekte. Verschillende oorzaken geven wel specifieke karakteristieken van dyspneu. Pulmonale oorzaken zijn vaak makkelijk op te sporen.

Anamnese hoest

Hoest is een hoge, explosieve luchtstroom om slijm te verwijderen. Het ontstaat door prikkeling van irritant receptoren. Vaak is de oorzaak van hoest een virale luchtweginfectie of roken. Maar ook bij chronisch lijden, zoals bij COPD, een carcinoom, longontsteking, recidiverende aspiraties en chronische sinusitis kan er sprake zijn van hoest. Zeldzamere oorzaken van hoesten zijn linksdecompensatie, een longabces, longfibrose, longembolie of medicatie.

Anamnese hemoptoë

Een belangrijke vraag bij hemoptoë is waar het bloed vandaag komt. Komt het echt uit de long, of komt het uit de neus of oesofagus? Als het echt uit de long komt, is het belangrijk dat er altijd verder onderzoek wordt gedaan. De oorzaken zijn afhankelijk van de patiënt, van zijn/haar voorgeschiedenis, of dat hij/zij rookt. Veelvoorkomende oorzaken zijn bronchiëctasieën, longkanker, infecties, longembolus, aspiratie, corpus alienum, cardiaal (linksdecompensatie/mitralisstenose), verhoogde bloedingsneiging.

Anamnese pijn

Bij pijn op de borst kan dit in de longen zitten. Als het vast zit aan de ademhaling komt de pijn door de pleura (bijv. embolie). De anamnese bij pijn is erg belangrijk, omdat er vele verschillende oorzaken zijn: cardiaal, embolus, in de borstwand, de pleura, pneumothorax, luchtwegen, mediastinum, aortadissectie, refluxoesofagitis, bovenbuik (ulcus, maagperforatie, galstenen).

Anamnese sputum

Sputumretentie is een disbalans tussen mucusproductie en mucusafvoer. Bij retentie ontstaat er hoest door irritant receptor prikkeling. COPD is de meest voorkomende oorzaak.

• Sliertje bloed: bronchuscarcinoom

• Helderrood bloed: longinfarct

• Schuimend rood: longoedeem

• Bruin: pneumonie

Er moet bij aanvullend onderzoek een Gram-preparaat worden gemaakt om te kijken naar bacteriën, afweercellen en eosinofielen.

Lichamelijk onderzoek

Bij de inspectie moet er gekeken worden naar de voedingstoestand van de patiënt, cyanose, tekenen van rechtsdecompensatie (oedeem benen), diepveneuze trombose (longembolie), trommelstokvingers bij chronische long- en hartaandoeningen, ademhalingsmanier (frequentie, diepte, spiergebruik) en dyspneu. Ook de vorm van de thorax is belangrijk om naar te kijken. Een pectus carinatum en excavatum zijn onschuldig. Kyfoscoliose kan ventilatieproblemen geven. Emfyseem en eindstadia van cystic fibrosis geven een vergrote longinhoud, waardoor er een vergroting is van de voor-achterwaartse diameter. Asymmetrie kan wijzen op een pneumothorax.

Met percussie worden dempingen opgespoord bij pneumonie.

Bij auscultatie moet de patiënt diep in- en uitademen met open mond. Links en rechts moet altijd vergeleken worden. De geluiden die je kunt horen, zijn het ademgeruis en bijgeluiden. Bij het ademgeruis moet geluisterd worden naar het karakter van het geruis (vesiculair/normaal, verscherpt, bronchiaal), de intensiteit, en de tijdsverhouding tussen het in- en uitademen. De bijgeluiden komen uit de pleura of zijn bronchopulmonaal (rhonchi en crepitaties).

Vesiculair ademgeruis is harder bij het inademen. Het klinkt ruisend. Verscherpt ademgeruis is hoorbaar in de grote luchtwegen. Het is te beluisteren hoog tussen de schouderbladen. Bij kinderen is dit normaal. Bronchiaal ademgeruis is wat je hoort als je over de trachea luistert, het klinkt hoger en luider dan verscherpt ademgeruis. Dit is te horen bij een pneumonie.

De intensiteit van het ademgeruis is bij emfyseem lager, vanwege een trage luchtstroom en grote luchthoudendheid. Dit dempt het geruis. Een verlengd expirium is te horen bij obstructieve longaandoeningen zoals COPD en astma. Een verlengd inspirium is te horen bij een obstructie hoog in de trachea. Vaak is hierbij ook stridor te horen.

Pleurale bijgeluiden zijn te horen bij pleuraprikkeling. Pleurawrijven klinkt krakend en dit is met name te horen aan het einde van de ademhaling. Het onderscheid tussen pleurawrijven en crepitaties is moeilijk. Bronchopulmonale bijgeluiden zijn rhonchi en crepitaties. Rhonchi zijn te horen bij obstructie. Er zijn twee soorten rhonchi: hoogfrequent (piepend of fluitend) en laagfrequent (brommend of zagend). Hoogfrequent is te horen bij astma, laagfrequent bij COPD. Crepitaties klinken ook fijn of grof. Fijn is te horen als gecollabeerde kleine luchtwegen openspringen. Dit kan gebeuren bij diffuse interstitiële longaandoeningen, longontsteking, decompensatio cordis links en bij bedlegerige patiënten. Grof is lucht in slijm in de longen. Dit kan zijn door sputum, bloed of etter.

Aanvullend beeldvormend onderzoek

Röntgenthoraxfoto wordt in de anterieur-posterieur richting gemaakt. De patiënt staat en ademt diep in. Zo is een foto is goed te beoordelen door verschil in röntgenologische dichtheid van lucht, bot, etc. Een bedthoraxfoto is moeilijker te beoordelen. Bij COPD is er hyperinflatie met horizontaal ribverloop en een laagstaand, afgeplat diafragma. Emfyseem is te zien als bullae. Een acute bronchitis geeft geen afwijkingen. Bij chronisch hoesten kunnen verdikte bronchuswanden te zien zijn. Bij een pneumonie is er een onscherp begrensde densiteit. Bij een bronchuscarcinoom is informatie te verkrijgen over de grootte en plaats en of er metastasen zijn. Atelectase is volumeverlies van longdelen of een gehele long door een verminderde luchthoudendheid. Er zijn twee soorten atelectasen:

• Resorptie atelectase: resorptie van lucht uit longweefsel achter een obstructie. De long(delen) zijn kleiner, er is een hoogstand van het diafragma en verplaatsing van mediastinum en hart naar de aangedane zijde. Er kan obstructie ontstaan door een tumor of sputum. In 24 uur wordt al het lucht geresorbeerd.

• Passieve of compressie atelectase: compressie van buitenaf geeft een verminderde luchthoudendheid.

Een pneumothorax laat lucht zien buiten longparenchym. Bij longfibrose zijn de longvelden wit korrelig of conflueren sterker. Bij cardiale afwijkingen kan gezien worden welk deel van het hart vergroot is. Decompensatio cordis links geeft vergroting van de hartschaduw ter hoogte van de linkerventrikel en het linker atrium.

Een CT wordt met name gebruikt voor beoordeling van het mediastinum bij tumordiagnostiek. Een high-resolution CT scan kan de aard en mate van longfibrose en longemfyseem (COPD) duidelijker maken. Een spiraal CT scan (CT-angiografie) van de borstkas kan gemaakt worden voor een longembolie of een kleine pneumothorax. Een PET-CT scan kan ook tumoren en infecties aantonen in de longen. Het onderscheid tussen een infectie en een tumor is moeilijk te maken.

Met een echo kan met name pleuravocht aangetoond worden. Daarnaast kan een echo via de oesofagus het mediastinum en klierstations zichtbaar maken.

Met bronchoscopie wordt een bronchoscoop in de long ingebracht voor de visuele beoordeling van de lagere luchtwegen. Daarnaast kan er ook een biopsietang bij zitten voor een luchtwegbiopsie of een transbronchiale biopsie (longweefsel). De risico’s zijn gering. Een biopt kan worden gebruikt voor een cytologisch of histologisch onderzoek. Een bronchoscoop kan ook gebruikt worden voor therapeutische doeleinden, zoals het verwijderen van slijm of geaspireerd materiaal. De bronchoscoop kan flexibel of star zijn. De starre variant wordt bijna niet meer gebruikt, alleen voor grote biopsieën en het verwijderen van een corpus alienum of het plaatsen van een stent. De flexibele variant kan gebruikt worden om slijm uit de lagere luchtwegen op de zuigen. Dit slijm kan gebruikt worden voor microbiologisch onderzoek bij verdenking op pneumonie. Een broncho-alveolaire lavage wordt ook gedaan met een flexibele bronchoscoop. De bronchoscoop wordt opgeschoven tot het vastloopt. Daar wordt een fysiologische zoutoplossing ingespoten en zachtjes teruggezogen. Het opgezogen materiaal (cellen en vloeistof) wordt onderzocht naar de aard en ernst van de ziekte.

Longfunctieonderzoek

Longfunctieonderzoek wordt uitgevoerd om de functie van de longen te kunnen beoordelen. Spirometrie wordt uitgevoerd met behulp van een flowvolumemeter:

1. De patiënt ademt eerst langzaam zo diep mogelijk uit en daarna zo diep mogelijk in.

2. Vervolgens wordt met behulp van de gegevens de inspiratoire vitale capaciteit berekend (IVC).

3. Na een maximale inademing moet de patiënt vervolgens zo snel en krachtig mogelijk diep uitademen.

4. Met deze gegevens worden de FEV₁ en FVC (maximale geforceerde expiratoire capaciteit) berekend.

5. De gemeten waarden worden gerelateerd aan voor de patiënt geldende referentiewaarden. Ook wordt de FEV₁/FVC verhouding bekeken.

Naast diagnostiek kan er ook het effect van medicatie geëvalueerd worden.

Met behulp van een verdunningsreeks van helium kan de totale hoeveelheid gas bij ventilatie bepaald worden. Uit het bekende volume van de spirometer en de mate van verdunning kan de hoeveelheid gas in de longen op FRC niveau berekend worden (FRC is functionele residuale capaciteit). Met bepaling van de ERV (expiratoir reserve volume = maximale volume lucht na normale uitademing) kan het residuaal volume (RV) bepaald worden: FRC - ERV = RV. De vitale capaciteit (VC) en het residuaal volume (RV) vormen samen de totale longcapaciteit (TLC).

Een pneumotachograaf meet de luchtstroomsnelheid. Het meet het drukverschil over een bekende weerstand en berekent en integreert dit naar volume. Bij lagere longvolumina (bijna uitgeademd) is de flow afhankelijk van de elastische eigenschappen van de longen. Bij emfyseem is er geen elasticiteit, dus is er een knik te zien in de uitademingscurve. Bij luchtwegobstructies is de curve concaaf. De piekstroommeter meet de maximale luchtstroom bij geforceerde uitademing.

De lichaamsplethysmograaf of bodybox kan het thoracale gasvolume (TGV) en de luchtwegweerstand meten. Het TGV is bij maximale uitademing de functionele residuale capaciteit. Normaal is dit hetzelfde als de FRC gemeten bij de heliummethode, maar bij patiënten met ernstig emfyseem is dit niet zo. De FRC zal lager zijn, waardoor ook het RV wordt onderschat en de TGV te laag wordt gemeten. Het verschil tussen de TGV en de FRC is ‘trapped air’: de lucht in de longen die bij een emfyseem patiënt niet mee ventileert.

Transport van zuurstof is door diffusie van gas over de alveolocapillaire membraan, gevolgd door een biochemische reactie met hemoglobine. Bij longfibrose is er verdikking van de alveolocapillaire membraan, bij emfyseem is er destructie van het longvaatbed waardoor bij beide aandoeningen diffusie verstoord raakt. Met behulp van koolmonoxide inhalatie kan een indruk worden verkregen van de ernst van de diffusiestoornis.

Met inspanningsonderzoek kan de functionele reserve van het lichaam onderzocht worden. Bij het transport van zuurstof zijn vele organen betrokken: onder andere longen, hart en vaten. Het is van belang om de zwakste schakel in de keten te ontdekken. Arteriële hypoxemie kan ontstaan door pulmonale en extra-pulmonale oorzaken. Pulmonale oorzaken geven een gestoorde alveoloarteriële gradiënt voor zuurstof, extra-pulmonale oorzaken geven een normale alveoloarteriële gradiënt voor zuurstof. Normaal is de alveolaire zuurstofspanning lager dan in de ingeademde lucht. Door de arteriële zuurstofspanning van de alveolaire zuurstofspanning af te trekken, krijg je het alveolaire zuurstofspanningsverschil. Dit is ook wel de A-a-gradiënt voor zuurstof en normaal is deze maximaal 10-15 mmHg. Als deze parameter normaal is, ligt de oorzaak van arteriële hypoxemie extrapulmonaal. Als deze parameter verhoogd is, is de oorzaak pulmonaal.

Extrapulmonale oorzaken kunnen zijn centrale stoornissen (ademcentrum), zenuwaandoeningen, spieraandoeningen, borstkasafwijkingen en een luchtwegobstructie. Pulmonale oorzaken zijn iets ingewikkelder. De ventilatie-perfusie verhoudingen zijn de mate waarin ventilatie en perfusie (bloedstroom) op elkaar zijn afgestemd. Optimale afstemming is nodig voor goede ventilatie. Door de ventilatie in liter per minuut te delen door de cardiac output in liter per minuut krijg je de ventilatie-perfusie verhouding (V/Q verhouding). Deze varieert in rust van 0,6-3,0 over de hele longen. Bij pathologie waarbij de ventilatie en perfusie niet goed afgestemd zijn kan de range veel groter worden.

• Doderuimteventilatie geeft een oneindige V/Q verhouding. De dode ruimte is de ruimte waar geen perfusie is (luchtwegen en ingeklapte alveoli). In rust is de fysiologische dode ruimte 30%, tijdens inspanning 15%. Dit komt doordat in rust niet-doorbloede vaatgebieden opengaan (recruitment) en capillairen wijder worden (distention). Bij pathologie neemt de fysiologische dode ruimte toe.

• Bij een shunt is er een deel van de alveoli die niet geventileerd worden: de V/Q verhouding is nul. Er zijn anatomische shunts, maar ook pathologische shunts als de ziekte van Rendu-Osler.

• Diffusiestoornissen worden kenbaar eerst tijdens inspanning. De passagetijd van de erytrocyt wordt verkort, waardoor het door de minder goede diffusie niet genoeg zuurstof kan op nemen en de arteriële zuurstofspanning daalt.

Bij veel ziektebeelden komt het bovenstaande gecombineerd voor. Er zijn delen die te weinig geperfundeerd en overgeventileerd worden (doderuimteventilatie) en delen die te veel geperfundeerd en te weinig geventileerd worden (shunt). Dit wordt een ventilatie-perfusie mismatch genoemd.

Bij onderzoeken met 100% zuurstof zou bij gezonde personen de arteriële zuurstofspanning moeten stijgen tot 600 mmHg. Bij pathologie waarbij niet genoeg zuurstof opname is, wordt zo een hoge arteriële zuurstofspanning niet gehaald. Bij astma is er sprake van reversibele obstructie. De FVC en de FEV1 zijn beide verlaagd maar het FEV1 nog net iets meer. De Tiffenau-index (FEV1/FCV) is dan ook iets verlaagd. Daarnaast is de luchtwegweerstand duidelijk verhoogd. Dit alles is echter omkeerbaar door salbutamol.

Bij emfyseem is er een sterk verlaagde FEV1, ook in verhouding met het FVC, waardoor er een expiratoire obstructie is zonder reversibiliteit. Ook is er een verhoogde luchtwegweerstand. Daarnaast is er een sterk verhoogde RV en TLC wat wijst op hyperinflatie. Het FRC gemeten met helium is lager dan het TGV wat wijst op air trapping. De diffusiecapaciteit is iets verminderd.

Bij longfibrose is er restrictie: de TLC is lager. De FVC en RV zijn ook lager, maar de verhouding is normaal. Er is een beperking van het longvolume. De FEV1 is sterk verlaagd maar het FVC ook, dus ook hier is de verhouding normaal. Er is echter wel een sterk verlaagde diffusie.

Interne Geneeskunde - Wat houden maag-, pancreas- en darmstoornissen in? - Chapter 17

Wat is de structuur en functie?

De oesofagus

De speekselklieren zijn de gandulae parotideae, de glandulae submandibulares en de glandulae sublinguales. Vooral de glandula parotideae bevat amylase. Amylase wordt in het zure milieu van de maag geïnactiveerd. De andere glandulae produceren mucinen. Dit zijn eiwitketens waaraan lange koolhydraatketens zijn gebonden die ervoor zorgen dat het speeksel slijmerig van aard is.

Andere functies van speeksel zijn als volgt: uitdroging voorkomen, smaakstoffen oplossen, antibacteriële stoffen bevatten en daarnaast houdt het de slokdarm schoon.

De farynx bestaat uit de nasofarynx, orofarynx en hypofarynx. De musculus cricopharyngeus is de sfincter van de slokdarmingang, de bovenste slokdarmsfincter. Bij het slikken contraheren de bovenste farynxspieren en de slokdarmsfincter ontspant zich waardoor de spijsbrok in de slokdarm komt.

Het 1/3^e bovenste gedeelte van de slokdarm bestaat uit dwarsgestreept spierweefsel. De rest van de spierlaag rondom de oesofagus is opgebouwd uit glad spierweefsel. De onderste sfincter voorkomt gastro-oesofagale reflux. De klepwerking wordt toegeschreven aan de hoek van His. Deze wordt gevormd door het abdominale deel van de slokdarm met de rechterzijde van de maagfundus. Doordat de druk van de maag iets hoger is, blijft de sfincter gesloten. Op de grens van de sfincter wordt het meerlagige plaveiselepitheel van de slokdarm eenlagig cilindrisch epitheel van de maag.

Peristaltiek is het belangrijkste onderdeel van het zakken van het voedsel door de slokdarm. De zwaartekracht speelt slechts een ondergeschikte rol.

De maag

Het proximale deel van de maag bestaat uit corpus en fundus (85%) en het distale gedeelte wordt het antrum genoemd. De fundus en corpus van de maag produceren maagzuur (HCl), maar het antrum niet. De angulus is de scherpe bocht bij de overgang tussen corpus en antrum. In het corpus en in de fundus bevinden zich in de klierbuizen slijmcellen, HCl- en intrinsic factor producerende pariëtale cellen en pepsinogeensecernerende hoofdcellen (‘chief cells’). In het antrum bevatten de klierbuizen alleen slijmcellen en gastrineproducerende cellen (G-cellen).

Pariëtale cellen bevatten 3 receptoren: voor histamine, acetylcholine en gastrine. Als één of meer van deze receptoren wordt bezet door deze stoffen, komt er een proces op gang waardoor uiteindelijk de protonpomp in gang wordt gezet voor het uitpompen van H+.

Stimulatie van zuursecretie door acetylcholine ontstaat door nervus vagus (n. X). Deze neurocriene stimulatie wordt ook wel de cefale fase van de zuursecretie genoemd. De receptor van acetylcholine kan geblokkeerd worden door het parasympathicolyticum atropine en daarmee verwante stoffen. G-cellen die te vinden zijn in het antrum en duodenumslijmvlies produceren gastrine dat via de bloedbaan de pariëtale cellen bereikt. Gastrine wordt afgegeven aan de bloedbaan als de maag uitzet en onder invloed van eiwit en eiwitafbraakproducten in de maag en duodenum. Deze manier van stimulatie wordt de gastrische en intestinale fase van maagzuursecretie genoemd. Zure maaginhoud onderdrukt de productie en secretie van gastrine.

Maagzuursecretie wordt geremd door zuur, vet of hypertone oplossingen in het duodenum, door secretie van secretine en cholecystokinine. Pariëtale cellen secerneren zuur en intrinsic factor (IF). Dit is een glycoproteïne die in het maag/darm lumen vitamine B12 bindt. Het ileumepitheel bezit receptoren voor B12-IF-complex waardoor resorptie van B12 mogelijk wordt.

Het maagslijmvlies produceert ook pepsinogeen, dat bij een lage pH (zuur milieu) wordt omgezet naar pepsine. Maagslijm wordt geproduceerd door slijmcellen van de hele maag. Het slijm bestaat uit polymeren van glycoproteïnen die water opnemen. Het vormt een beschermende laag voor het epitheel. Ook produceren de slijmcellen HCO₃^- die het HCl neutraliseren in de slijmlaag.

Prostaglandinen stimuleren de vorming van slijm en HCO₃^-. Salicylaten en niet-steroïde anti-inflammatoire middelen als diclofenac verminderen de synthese van glycoproteïnen en daardoor de dikte en de kwaliteit van de beschermende slijmlaag.

De maag wordt voorzien van bloed door takken van de truncus coeliacus en anastomosen ter hoogte van de cardia. Het wordt afgevoerd naar de vena portae. Als er stuwing is bij de vena portae kan het bloed worden afgevoerd naar de vena azygos en vervolgens naar de vena cava superior. Lymfeklieren van de maag draineren naar de ductus thoracicus die uitmondt in de vena subclavia links. Lymfekliermetastasen bij maagcarcinoom worden ook links supraclaviculair gevonden (klieren van Virchow).

Innervatie van de maag geschiedt door de nervus splanchnicus en de nervus vagus. De voorste tak geeft vezels af naar de voorzijde van de maag, pylorus, lever, galblaas en darm. De achterste tak naar de achterzijde van de maag en pancreas.

De snelheid van maagontlediging hang af van verschillende dingen. Vloeistoffen verlaten de maag sneller dan vast voedsel. Hoe groter het vochtvolume, hoe sneller de ontlediging. Koolhydraten verlaten sneller dan eiwitten en vetten en hyperosmolaire oplossingen blijven het langst in de maag. Tussen 2 maaltijden in zijn er om de twee uur krachtige peristaltische bewegingen die minder goed verteerde restanten naar het duodenum brengen.

Het duodenum

De dunne darm is in totaal 2,5-3,5 meter lang. Het duodenum gaat ter plaatse van het ligament van Treitz met een knik over in het jejunum. Er is niet echt een scheiding tussen het jejunum en het ileum. De grens wordt arbitrair gesteld op tweederde van de totale lengte van de dunne darm.

Van buiten naar binnen bestaat de dunne darm uit de serosa, lamina muscularis propria, submucosa en de mucosa. Vooral in het proximale jejunum is de darm erg geplooid. Deze plooien van Kerckring zijn duplicaties van de mucosa. Villi en vlokken vergroten het oppervlakte ook enorm. Villi zijn 0,5-1mm lang en bevinden zich in de crypteopeningen.

De cellen worden elke 5 dagen vervangen door stamcellen die ze naar boven drukken. Door de snelle deling zijn ze erg gevoelig voor cytostatica.

Aan de lumenzijde bevindt zich de borstelzoom. Dit is een verzameling cilindrische celuitlopertjes, de microvilli. Ze vergroten het darmoppervlak 30x. Op de borstelzoom liggen glycoproteïnen, de glycocalyx.

Men schat de totale oppervlakte van het scheidingsvlakken tussen enterocyten en darmlumen 200m². Het colon bedraagt maar 4m² aan oppervlakte.

De beweging in de darm die ontstaat wanneer een persoon nuchter is, wordt ook wel het Migrerend Motorisch Complex (MMC) genoemd. Dit is een beweging die bij een nuchtere maag elke 1.5 - 2 uur plaatsvindt. Van boven in de darm worden de voedselresten, afgestoten darmepitheel en bacteriën voortgestuwd naar de ileumlis. Als de ileumlis is bereikt, ontstaat er een nieuwe contractiegolf.

Het postprandiale motorische patroon (na een maaltijd) wordt gekenmerkt door contracties die zich slechts over een korte afstand voortplanten. Het MMC voorkomt bacteriële overgroei in de darm.

Voor vetvertering en resorptie is pancreaslipase en gal nodig. Na een maaltijd scheiden endocriene cellen in het duodenumslijmvlies en hoog in het jejunum CCK (cholecystokinine) uit na stimulatie door verteringsproducten van vet en eiwit. CCK laat de galblaas contraheren en zet de pancreas aan tot secretie van enzymen. De pancreas scheidt NaHCO3 uit onder invloed van secretine dat wordt afgegeven als het duodenumslijmvlies in contact komt met maagzuur.

Lipase breekt triglyceriden af tot vetzuren en monoglyceriden. Vervolgens worden deze afbraakproducten opgenomen in galzuurmicellen. Hierin kunnen ze diffunderen van de epitheelwand naar het cytoplasma. Daar worden de monoglyceriden en vetzuren weer triglyceriden die tot kleine bolletjes aggregeren en, omgeven door een laag fosfolipiden, cholesterol en eiwit (apolipoproteïne), als chylomicronen door exocytose de cel verlaten. Via lymfevaten in vlokken worden deze naar grotere lymfebanen afgevoerd die uitmonden in de ductus thoracicus. Deze mondt uit in de linker vena subclavia.

De microvilli bevatten disacharidasen die disachariden splitsen in monosachariden.

De vertering van eiwit begint in de maag onder invloed van pepsine. In de darm wordt dit proces voortgezet door trypsine en chymotrypsine uit de alvleesklier en peptidasen uit het dunnedarmslijmvlies.

Het colon

De buitenste spierlaag van het colon verloopt in drie longitudinale banden tot aan het rectum (taenia coli). De haustratie ontstaat doordat de wand door contracties steeds op wisselende plaatsen is ingesnoerd. Het slijmvlies heeft geen villi maar wel crypten. Het bestaat uit epitheel met slijmbekercellen, cellen met resorptiefunctie en endocriene cellen. In de lamina propria zijn lymfeklierfollikels te vinden. Het colon wordt geïnnerveerd door de n. vagus en de n. splanchnicus.

Er is een stabiele bacterieflora. Niet-geresorbeerde koolhydraten (voedingsvezels) die het colon bereiken worden door bacteriën gemetaboliseerd waarbij vluchtige vetzuren zoals azijnzuur, propionzuur en boterzuur worden gevormd. Deze zuren worden deels als energiebron geresorbeerd en deels met feces uitgescheiden.

Gal wordt grotendeels reresorbeerd in het colon. Chenodesoxy- en desoxycholzuur remmen resorptie van water en mineralen en stimuleren de secretie ervan in het colon. Per etmaal bereikt ongeveer 1500 ml water het colon, waarvan slechts 150 ml wordt uitgescheiden.

Resorptieprocessen spelen zich vooral af in het rechter gedeelte van het colon. Gas in het colon bestaat vooral uit N₂ dat deels uit ingeslikte lucht en deels vanuit de bloedbaan naar het lumen diffundeert. H₂ en CH₄ ontstaan in het colon door bacteriële omzetting van koolhydraten.

Dagelijks wordt er gemiddeld 600ml flatus geloosd. Normale fecesproductie is gemiddeld 150-120g per dag. Er zijn vooral segmentale contracties (haustra) waardoor de inhoud optimaal in contact met slijmvlies kan worden gebracht. Enkele keren per dag komt er een krachtige peristaltische contractie tot gang die de inhoud naar sigmoïd en colon transversum verplaatsen. Dit komt vooral voor na maaltijden en lichamelijke inspanning (gastrocolische reflex).

Obstiperende geneesmiddelen als loperamide remmen de massaverplaatsing. Codeïne en morfine versterken segmentale contracties. Laxeermiddelen (antrachinonderivaten) versterken peristaltische contractiegolven of verminderen resorptie van water en elektrolyten.

Anus en rectum

De inwendige sfincter wordt gevormd door het verdikte onderuiteinde van de circulaire laag van glad spierweefsel in de rectumwand. De uitwendige laag is een onderdeel van de dwarsgestreepte musculus levator ani of bekkenbodemspier.

De bloedvoorziening wordt verzorgd door takken van de arteria mesenterica inferior en arteria hypogastrica. Veneuze afvoer vindt plaats door plexus haemorrhoidalis superior en plexus haemorrhoidalis inferior.

Rondom het anale kanaal liggen drie ruimten waar zich pus ophoopt bij ontsteking: de ischiorectale ruimte, de pelvirectale ruimte en de perianale ruimte.

In het slijmvlies van het anale kanaal bevinden zich receptoren voor prikkels die ons informeren over de aard van de rectuminhoud (gas, vloeistof, vaste feces).

De pancreas

De pancreas produceert dagelijks vocht met pH van 7,5-8,0 door hoge HCO₃^- -concentratie. Het exocriene gedeelte bestaat voor 95% uit acinuscellen die trypsine, amylase, lipase en protease produceren. De ductuluscellen scheiden water en HCO₃^- uit. Secretie van water, elektrolyten en enzymen wordt bevorderd door acetylcholine. Dit wordt gestimuleerd door de n. vagus en hormonen (CCK en secretine). Verder stimuleren insuline, vasoactief intestinaal polypeptide (VIP), neurotensine ook de acinus en ductuluscellen. Somatostatine, glucagon en pancreaspolypeptide (PP) remmen de acinus en de ductuluscellen.

In het weefsel liggen 1-2 miljoen eilandjes van Langerhans met bètacellen die insuline produceren en alfacellen die glucagon produceren en delta-cellen die somatostatine produceren.

Onderzoek

• Pijn door de oesofagus voel je retrosternaal en kan uitstralen naar kaken, keel, rug en linkerarm.

• Pijn door aandoeningen in de maag, duodenum en pancreaskop voel je in het epigastrium (gedeelte van het abdomen onder de ribben).

• Pijn gelokaliseerd in de pancreas straalt vaak uit naar de rug.

• Pijn door de galblaas, galwegen of lever voel je rechtsboven, en minder in het epigastrium. Galblaaspijn wordt ook nog gevoeld in het rechterschouderblad (‘referred pain’).

• Pijn door dunnedarmaandoeningen wordt vooral rondom de navel aangegeven.

• Pijn door het laatste deel van ileum en appendix wordt gelokaliseerd in de rechteronderbuik.

• Pijn door de colon is niet scherp gelokaliseerd, maar in het midden van de buik of onderbuik.

• Pijn door divertikels in sigmoïd en colon descendens worden vooral in de linkeronderbuik aangegeven.

Refluxpijn is brandend. Ulcuspijn is knagend, zeurend en zakt na gebruik van voedsel of antacida. Bij obstructie lijkt pijn op koliekpijn (aanvalsgewijze pijn met daarbij bewegingsdrang). Ontstekingen geven continue pijn. Als het peritoneum pariëtale is aangedaan, is er lokale drukpijn, spierverzet, loslaatpijn en défense musculaire.

Braken wordt gestuurd door een centrum in de formatio reticularis in de medulla oblongata (dit is het braakcentrum). Dit centrum ontvangt informatie uit chemoreceptortriggerzone dat de samenstelling van bloed controleert. Bij braken is er geen retrograde peristaltiek, maar het braken ontstaat door het samentrekken van de buikspieren.

• Bij braken door een obstructie zal de patiënt ongeveer een uur na het eten braken.

• Bij verhoging van de hersendruk (door tumor of hematoom) kan projectielbraken optreden.

Rumineren is het braken tijdens of vlak na de maaltijd. Er gaat geen misselijkheid aan vooraf. Er wordt door een semibewuste samentrekking van de buikspieren eten omhoog geperst.

Dyspepsie

Dyspepsie is een onaangenaam, pijnlijk gevoel in de bovenbuik dat samenhangt met eten en gepaard kan gaan met misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel, ructus (boeren) en verlies van eetlust. Het kan vele oorzaken hebben, waaronder:

• Maagaandoeningen:

  1. Ulcus

  2. Carcinoom

  3. Acute gastritis/chronische gastritis/duodenitis

  4. Pylorusstenose

• Motiliteitsstoornissen:

  1. Na vagotomie (doorsnijden van de nervus vagus)

  2. Diabetische neuropathie

• Andere buikaandoeningen:

  1. Chronische pancreatitis

  2. Prikkelbare darmsyndroom

  3. Darmvernauwing/hardnekkige obstipatie

  4. Ascites

• Psychische oorzaken:

  1. Depressie/angst

• Geneesmiddelen:

  1. Anticholinergica (parasympathicolytica)

  2. Antidepressiva

  3. Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID’s)

Je kunt alleen de diagnose functionele dyspepsie geven als andere oorzaken zijn uitgesloten. Het is daarmee een diagnose ‘per exclusionem’. Alarmsymptomen zijn vermagering, passageklachten en bloedverlies. Hierbij moet er gezocht worden naar een organische aandoening.

Foetor ex ore: slechte adem (halitose)

Onvoldoende mondhygiëne is de belangrijkste oorzaak van foetor ex ore. Het komt vooral voor bij ouderen. Verdere oorzaken kunnen zijn: coma hepaticum, diabetisch coma, uremie. Deze syndromen gaan gepaard met vluchtige stoffen die uitgeademd worden (o.a. acetonlucht bij het diabetische coma). Bij pseudohalitose denken mensen dat ze slechte adem hebben, terwijl anderen dat niet vinden.

Dysfagie

Dit bestaat uit twee onderdelen:

• Slik- en verslikklachten (orofaryngeale dysfagie). De patiënt geeft dan aan dat hij het voedsel niet kan doorslikken.

• Voedselpassageklachten (oesofageale dysfagie). Dan zakt het voedsel niet goed door de slokdarm.

Odynofagie is pijn tijdens passage van voedsel door de slokdarm.

Pyrosis is zuurbranden. Het geeft een retrosternale pijn. Soms doet het denken aan angina pectoris, vooral omdat het kan uitstralen naar de kaken, hals en armen. Als er echter een non-cardiale oorzaak wordt gevonden, spreekt men van ‘non cardiac chest pain’.

Regurgitatie is het oprispen van een kleine hoeveelheid maaginhoud. Het kan worden veroorzaakt door abrupte contractie van buik- of maagwand of door terugvloeien van maag of slokdarminhoud in de mond zonder dat er sprake is van opvallende spiercontracties.

Klachten die op aspiratie wijzen (inademen van voedsel of andere bestanddelen), zijn hoesten na slikken, ’s nachts hoesten en recidiverende bronchopneumonieën.

Een globus (hystericus) is het gevoel van een brok in de keel of het gevoel dat er iets in de keel vast zit zonder dat er een organische afwijking gevonden wordt. Dit gevoel verdwijnt na slikken van voedsel.

Lichamelijk onderzoek

Voor sedatie tijdens endoscopie wordt vaak midazolam gebruikt. Voor colonoscopie moeten patiënten vaak hun darm thuis schoonspoelen met een osmotisch actieve spoelvloeistof. Naast het inspecteren van het slijmvlies kan er ook tegelijkertijd een biopt worden genomen, of poliepectomie, argonplasma- of elektrocoagulatie van (potentieel) bloedende laesies.

Colonoscopie wordt gedaan na manifest/occult bloedverlies, langer durende diarree of verandering van het defecatiepatroon. Ook geschiedt het om colitis ulcerosa/ziekte van Crohn (IBD) vast te stellen.

ERCP = endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie. De belangrijkste indicatie is het opheffen van obstructies in de gal- of pancreasafvoergang.

Videocapsule-endoscopie wordt toegepast bij diagnostiek van onbegrepen bloedverlies uit het maag-darmkanaal.

Ballonenteroscopie wordt gedaan bij handelingen waar geen operatie voor nodig is omdat het endoscopisch behandeld kan worden.

Bij röntgenonderzoek van de slokdarm (vaak met radioactieve bariumpap) wordt gelet op dilatatie, divertikels, vullingsdefecten, peristaltiek, lekkage, anatomie en bewegingen.

Bij een buikoverzichtsfoto kunnen darmlissen, verkalkingen en luchtvloeistofspiegels zichtbaar zijn. Bij een chronische pancreatitis kunnen met een buikoverzichtsfoto verkalkingen te zien zijn in de pancreasregio. Middels echografie kan informatie worden verkregen over de vorm, weefselstructuur, ductuli en cysten.

CT geeft informatie over alle buikorganen. Deze is gevoeliger. Verder kunnen vaatstructuren gezien worden.

Magnetische resonantiecholangiopancreaticografie (MRCP) is een techniek om op niet invasieve wijze afbeeldingen te maken van de galwegen en de ductus pancreaticus.

Slokdarmmanometrie (op verscheidene plaatsen in de slokdarm een manometer plaatsen die de plaatselijke druk registreert) helpt bij het stellen van de diagnose achalasie, diffuse slokdarmspasmen, notenkrakersslokdarm, ineffectieve slokdarmmotoriek en insufficiëntie van de onderste slokdarmsfincter.

Een ambulante pH-meting in de slokdarm meet de pH 5cm boven de onderste slokdarmsfincter. Men let op invloed van houding. Men kan aangeven wanneer er klachten zijn.

Maagledigingsonderzoek wordt gedaan met een niet-radioactief isotoop (13C). Het wordt vaak gedaan na vagotomie. De uitgeademde lucht wordt dan gemeten na een testmaaltijd.

Serumgastrinebepaling wordt gedaan bij vermoeden op Zollinger-Ellison-syndroom (gastrinoom), bij achloorhydrie en hyperfunctie van antrum-G-cellen. Een normale serumgastrinespiegel is tussen 10 en 90 pg/ml.

H2-ademtest principe berust op bacteriële omzetting van koolhydraten in het colon. Hiermee kan bijvoorbeeld worden aangetoond of er sprake is van een lactose-intolerantie. Pancreasfunctieonderzoek is niet erg gevoelig en niet erg specifiek.

Aandoeningen van mondslijmvlies, tong en speekselklieren

Cariës komt door wegvreting van glazuur en tandbeen door zuurvormende bacteriën. Er ontstaat een plaque. Candida albicans veroorzaakt schimmelinfecties in de mond. Dit komt vooral voor bij ernstige ontstekingen met koorts bij immuundeficiënties zoals AIDS of behandeling met cytostatica en immunosuppressiva of antibiotica met corticosteroïden of diabetes mellitus. Het wordt behandeld met een antimycoticum (nystatine, fluconazol, etc.).

Aften zijn pijnlijke erosies met rode hof van het mond- en tongslijmvlies en de binnenzijde van de lippen. Het wordt ook wel stomatitis aphtosa genoemd. Het geneest spontaan na enkele dagen of weken, maar men ziet soms jarenlang recidieven. De oorzaak is onbekend.

Ragaden zijn ontstoken mondhoeken. Het kan een gevolg zijn van slecht zittende gebitsprotheses, overgevoeligheidsreactie (lippenstift) en deficiënties (vit. B en ijzer).

Bij tumoren van de tong is er meestal sprake van plaveiselcelcarcinoom. Het komt vooral voor bij rokers en chronisch fors alcoholgebruik. Ze beginnen met verhardingen die gaan ulcereren en niet genezen. Carcinomen van de tongbasis en oro- en hypofarynx zijn moeilijk te zien en metastaseren snel naar de halsklieren.

Witte, min of meer gladde plekken die chronisch aanwezig zijn (leukoplakieën) kunnen een stadium zijn in de ontwikkeling van een carcinoom. De bof is een ontsteking van de speekselklieren. Vooral zwelling van de glandula parotideae komt bij deze infectie voor.

Bij het syndroom van Sjögren of siccasyndroom komen xerostomie en keratoconjunctivitis sicca voor. Xerostomie is verminderde speekselvloed met een droge mond, terwijl keratoconjunctivitis sicca slaat op de verminderde traanproductie, waardoor men droge ogen heeft. Het is een auto-immuunziekte. Het kan ook in combinatie gaan met reumatoïde artritis, sarcoïdose en primaire biliaire cirrose.

Hypofarynxdivertikel zijn het vaakst aan de (zwakste) dorsale zijde net boven de musculus cricopharyngeus (bovenste slokdarmsfincter) gelokaliseerd. Men spreekt dan van een Zenker divertikel. Er ontstaan vaak pas klachten als er een soort zakje ontstaat waar ook etensresten in blijven. Er ontstaat orofaryngeale dysfagie, voedsel komt terug en er ontstaat foetor ex ore. Het wordt door een röntgenopname bevestigd. Divertikels kunnen chirurgisch en endoscopisch worden behandeld.

Slokdarmaandoeningen

Achalasie

Achalasie is een verdwenen slokdarmperistaltiek. Er is een te grote druk op de onderste slokdarmsfincter waardoor deze zich niet relaxeert na slikken. Het gevolg is een compensatoir uitgezette slokdarm. Het wordt veroorzaakt door een innervatiestoornis. De patiënt meldt oesofageale dysfagie die in de loop van de jaren tot maanden toeneemt.

In latere stadia van de ziekte zijn bevindingen bij röntgenfoto’s karakteristiek: er is een uitgezette slokdarm te zien die ter plaatse van de onderste sfincter overgaat in een lumen met de omvang van een gladde muizenstaart van enkele centimeters lang. In vroege stadia kan de diagnose bij röntgenopnames nog wel gemist worden omdat de slokdarm dan nog niet zo is uitgezet.

De behandeling bestaat uit verschillende mogelijkheden:

• Endoscopische dilatatie. Er wordt een ballonnetje opgeblazen ter hoogte van de sfincter. Het effect is niet altijd blijvend

• Chirurgische myotomie, oftewel de operatie van Heller. De wand van de cardia wordt in de lengte gekliefd tot op het slijmvlies.

• Inspuiting (endoscopisch) met botulinetoxine. Dit effect is echter tijdelijk.

Bij mensen met achalasie is de kans op een slokdarmcarcinoom toegenomen als gevolg van irritatie van de slokdarm door voedselresten.

Diffuse slokdarmspasmen

Diffuse slokdarmspasmen zijn tertiaire contracties die niet worden voortgeleid en dus geen onderdeel zijn van de normale peristaltiekgolf. Het kan ontstaan door stress of gebruik van koude dranken. Er is aanvalsgewijs optredende pijn achter het borstbeen die erg lijkt op angineuze pijn en ook kan uitstralen naar arm en keel. De pijn zakt na gebruik van nitroglycerine. Ook kan het gebeuren dat het voedsel niet goed wil zakken. De onderste slokdarmsfincter is normaal. De diagnose wordt gesteld bij manometrisch onderzoek. Er wordt aangeraden niet te veel koude of warme dranken te drinken en bij pijn kan men nitroglycerine of calciumantagonisten geven.

Notenkrakersslokdarm

Ook dit is een motiliteitsstoornis die gepaard gaat met pijn achter het borstbeen. Er is een verhoogde amplitude van slokdarmcontracties. De behandeling bestaat uit nitroglycerinederivaten, calciumantagonisten en geruststelling.

De meest frequente motoriekstoornis van de slokdarm is ineffectieve slokdarmmotoriek. De diagnose kan worden gesteld als ten minste 30% van de door te slikken teweeggebrachte golven afwijkend zijn. Er is geen behandeling beschikbaar.

Sclerodermie

Sclerodermie is een ziekte waarbij er een verharding bestaat van de huid, subcutane weefsel, hart, longen, nieren en maagdarmkanaal. Er is sprake van atrofie van het gladde spierweefsel met een toename van bindweefsel. Het dwarsgestreepte weefsel wordt niet aangedaan zodat er alleen een probleem ontstaat in het distale 2/3^e gedeelte. Hierdoor verdwijnen in dit gedeelte de contractiegolven. Ook zal de sfincter niet goed werken waardoor er vaak reflux optreedt. De hoofdklacht is zuurbranden. Therapie is slechts symptomatisch.

Slokdarmhernia

Er zijn twee typen hernia die kunnen ontstaat bij de slokdarm:

• Een glijbreuk (sliding hernia): hierbij glijdt de cardia met een deel van de maag naar de thoraxholte. Het ontstaat door verslapping van het bindweefselmembraan. Door een hoge druk in de buikholte is de kans op ontstaan toegenomen. Het veroorzaakt geen klachten tenzij er reflux optreedt.

• Een paraoesofageale hernia ontstaat doordat de cardia ter hoogte van het diafragma blijft maar maagfundus door de hiatus heen in de borstholte komt. Soms is er een drukgevoel achter het sternum. Dit type hernia komt veel minder vaak voor.

Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ)

De gestoorde functie van de onderste slokdarmsfincter speelt bijna altijd een rol bij GORZ. Bij de niet-erosieve reflux ziekte (non-erosive reflux disease, NERD) en bij de GORZ komt een verhoogde incidentie van spontane, niet door slikken geïnduceerde relaxaties van de sfincter voor. Dit komt door zogeheten ‘transient lower oesophageal sfincter relaxations’ (TLOSR) of hypotonie van de sfincter. Door de zure reflux kunnen de lagen gaan fibroseren. Deze fibrosering heeft een contraherende werking en er ontstaan stricturen. Meestal is de structuur precies boven de overgang tussen slokdarm en maagslijmvlies. Het belangrijkste symptoom is pijn achter het borstbeen en hoog in de maagkuil. Het kan soms uitstralen. Bij stricturen kan het voedsel ook niet goed zakken.

Bij patiënten die klagen over hoesten of een piepende ademhaling ‘s nachts en die onvoldoende reageren op de gebruikelijke therapie, moet worden gedacht aan gastro-oesofageale reflux. De diagnose wordt gesteld door middel van oesofagoscopie. De ernst wordt ingedeeld volgens de Los Angeles classificatie.

De behandeling bestaat uit de volgende maatregelen: het verwijderen van knellende kleding om de buik, vermageren, geen grote maaltijden gebruiken, niet eten voor het slapen gaan, niet roken, niet bukken maar door de knieën gaan, oppassen met tillen en slapen in een bed met een verhoogd hoofdeinde.

Met een lichte refluxoesofagitis worden H₂-receptorblokkers gegeven (cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine). Protonpompremmers hebben een krachtiger effect. Operatieve behandeling is vooral geïndiceerd bij jonge mensen met een hardnekkige oesofagitis.

Barrett-oesofagus

Doordat het plaveiselepitheel wordt beschadigd, wordt het vervangen door cilindrisch epitheel. Dit is hetzelfde type epitheel als van de maag. Bij een Barrett-oesofagus ontstaan stricturen die hoger zijn gelegen dan normaal. Verder is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom.

Dysplasie is een voorstadium van een maligne tumor van slijmvlies. Het weefsel heeft dan verschillende soorten kernen en toegenomen epitheelcellen en atypische buizen.

Slokdarmvarices

Varices zijn gedilateerde submucosale venen in de distale slokdarm. Meestal ontstaan deze als gevolg van portale hypertensie. Dit kan aanleiding geven tot bloedingen. De behandeling bestaat in eerste instantie uit rubberbandligatie. Verder kan er een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) worden aangelegd.

Eosinofiele oesofagitis

Dit gaat gepaard met dysfagie en voedselimpactie. Het komt vooral voor bij kinderen en jonge mannen. De diagnose wordt gesteld door een groot aantal eosinofiele granulocyten in de slokdarm. Deze granulocyten zitten langs de gehele wand van de slokdarm en niet, zoals bij GORZ, slechts in het distale einde van de slokdarm. Er wordt meestal gebruik gemaakt van een combinatie van een protonpompremmer en lokale behandeling met een corticosteroïd.

Infecties van de slokdarm

Schimmelinfecties

Deze komen meestal bij mensen met een matige algemene toestand voor, bijvoorbeeld patiënten met een maligniteit of bij behandeling met antibiotica. Slikklachten en pijn bij het slikken komen ongeveer bij de helt van de patiënten voor. Meestal is er sprake van candidiasis.

Virusinfecties

Dit komt vooral voor bij sterk verzwakte mensen. De meest voorkomende verwekkers zijn cytomegalovirus (CMV) en herpes. Flinke pijn is het hoofdsymptoom.

Caustische verbrandingen

Hete vloeistoffen die verbranding veroorzaken van het slijmvlies in de orofarynx en slokdarm. Langdurig gebruik van hete dranken verhoogt de kans op slokdarmkanker.

Er worden twee soorten caustische stoffen onderscheiden, namelijk zuren en logen. Er zijn twee reacties te onderscheiden. De acute fase en een latere fase met ulceratie, perforatie en stricturen. Zuren zijn erg vervelend om in de mond te hebben en worden daarom snel uitgespuwd, maar logen niet perse (bij suïcide). Alkalische vloeistoffen lossen weefsels op en kunnen diep doordringen in de spierlaag. Zuren coaguleren de weefsels. Het leidt eerder tot algemene reacties zoals nierbeschadiging en shock.

Bij drinken van kokende vloeistof is er geen behandeling. Laesies zijn beperkt tot mond en farynx. Bij caustische middelen moet alles gedaan worden om shock te voorkomen.

Tetracyclines en bisfosfonaten kunnen ulcera in de darm veroorzaken. Het ontstaat vooral bij patiënten die tabletten innemen zonder water te drinken. Er ontstaat dan een aantal uur na het slikken een hevige pijn achter het sternum. Er wordt meestal sucralfaat gegeven. Dit geeft een beschermende laag over het geülcereerde gebied.

Tumoren van de slokdarm

Goedaardige tumoren zijn zeldzaam. Cysten puilen soms uit en zorgen voor passagestoornissen.

Carcinomen rond de onderste slokdarmsfincter zijn vaak adenocarcinomen. Meer proximaal is er sprake van een plaveiselcelcarcinoom. Carcinomen door een Barrett-oesofagus zijn bijna altijd adenocarcinomen. Uitzaaiing vindt zowel hematogeen als lymfogeen plaats. Tumoren in het bovenste deel metastaseren naar lymfeklieren supraclaviculair en in de hals terwijl tumoren van het middelste derde deel naar het mediastinum en supraclaviculair metastaseren. Tumoren rond de onderste sfincter metastaseren naar de lymfeklieren in de buikholte.

Relaties tussen slokdarmtumoren zijn: alcoholgebruik, roken, temperatuur van voedsel en dranken, stenosen in de slokdarm, (bijvorbeeld door loogverbranding), Barrett-slokdarm en achalasie. Symptomen zijn in het begin erger wordende passageklachten, vermagering en hoestbuien.

Diagnostiek wordt meestal gedaan door röntgenfoto met contrast. Aanvullend onderzoek bestaat uit inspectie van de larynx om een paralyse van de nervus laryngeus recurrens op te sporen, bronchoscopie, CT van het mediastinum en bovenbuik en echo-endoscopie.

Behandeling kan bestaan uit resectie van de tumor, chemotherapie en bestraling. De prognose is niet heel goed. Bij patiënten die niet geopereerd kunnen worden, is de gemiddelde overlevingsduur ongeveer 6 maanden. Patiënten met een in opzet curatieve resectie hebben een vijfjaarsoverleving van 20-30%.

Aandoeningen van maag en duodenum

Functionele dyspepsie

Als er geen verklaring wordt gevonden, spreek je van functionele of niet-ulcererende dyspepsie. De meest voorkomende functiestoornissen zijn een verminderde motoriek van het distale deel van de maag met als gevolg een gestoorde maagontlediging, verminderde relaxatie van de proximale maag bij het eten en een verhoogde gevoeligheid.

Men onderscheidt het ulcer-like dyspepsie, met epigastrische pijn, en dysmotility-like dyspepsie waar vooral misselijk en een snel optredend vol gevoel van verzadiging op de voorgrond staan. Bij ulcer-like dyspepsie worden zuursecretieremmers gegeven.

Gastroparese

Dit is vertraagde maaglediging. Oorzaken kunnen diabetische autonome neuropathie zijn of status na vagotomie. Vaak is er echter sprake van een idiopathische oorzaak. Er kunnen prokinetica als domperidon en metoclopramide worden gebruikt. Verder kan erytromycine worden overwogen.

Gastritis

Deze maagontsteking kan het gevolg zijn van:

• Virale en bacteriële infectie (helicobacter pylori, CMV, herpessimplex, candida)

• Alcohol

• Remming van prostaglandinesynthese dor salicylaten en andere NSAIDs

• Immunologische factoren. Dit kan op lange termijn leiden tot maagslijmvliesatrofie. Een tekort aan intrinsic factor zal leiden tot een megaloblastaire anemie.

Heliobacter pylori komt voor in de slijmlaag op het epitheel, vooral in het antrum, maar ook in corpus en fundus en duodenum wanneer het dunnedarmepitheel is vervangen door maagepitheel. Onder het epitheel ontstaat een infiltraat in de lamina propria van lymfocyten en plasmacellen. Dit is kenmerkend voor een chronische ontsteking. Ook zijn er vaak granulocyten die doordringen in de klierbuisjes (klierbuisabcesjes) en tussen epitheelcellen.

Aanwezigheid van H. Pylori is een risicofactor voor het ontstaan van maagcarcinoom. Het is bij deze personen 6x verhoogd.

Kliniek en behandeling

Endoscopie is nodig om de aard van de laesie te achterhalen. Verhoging van de pH kan de genezing bevorderen en de bloedingskans verminderen.

Bij chronische gastritis zijn er vaak geen verschijnselen, maar ontstaat er na een jaar achloorhydrie door slijmvliesatrofie. Dit veroorzaakt na enkele jaren megaloblastaire anemie en moet 2 maanden met 1 mg vitamine B behandeld worden. Antrumgastritis komt het meeste voor en veroorzaakt meestal geen klachten. H. pylori kan worden aangetoond met microscopie (maagbiopt), kweek en urease-testen. Tot slot kan H. pylori ook worden aangetoond in de feces.

Ulcusziekte

het ulcus ventriculi (UV) en ulcus duodeni (UD) zijn de meest voorkomende aandoeningen. Toename in sterfte en ulcuscomplicaties bij ouderen lijken het gevolg van een toegenomen gebruik van NSAIDs door ouderen in verband met klachten van het bewegingsapparaat.

Ulcera genezen in 30-70% van de gevallen spontaan maar recidiveren vaak. Het ulcus ventriculi is vooral gelokaliseerd aan de kleine curvatuur op de grens van antrum en corpus. Het ulcus duodeni wordt vooral gevonden in de bulbus duodeni.

Bij het ontstaan van een ulcus speelt maagzuur natuurlijk een rol, maar ook de weerstand die het slijmvlies kan bieden. Dit is vooral bij een infectie van H. pylori van belang. Slechts 5-15% van de met H. pylori geïnfecteerde mensen ontwikkelt een ulcus, maar 100% van de mensen met UD is geïnfecteerd door H. pylori. Bij een UV is dit 70-80%.

Klachten bij een UD zijn voornamelijk pijn bij een lege maag en ’s nachts en vermindering van pijn bij voedselgebruik. Klachten die horen bij UV is toenemende pijn bij voedselinname. Misselijkheid en braken komt ook vaak voor: dit leidt tot een vermindering van de klachten. Opboeren (ructus) en hartwater (overmatig speekselgebruik) zijn ook klachten.

Om de diagnose te stellen wordt vooral endoscopie gedaan. Twee dingen die erg belangrijk zijn bij de behandeling is niet roken, en geen geneesmiddelen gebruiken die het risico op een ulcus verhogen (zoals NSAIDs). Verder is het belangrijk om bij een H. pylori-positief ulcus de bacterie te eradiceren. Bij H. pylori-negatieve patiënten is het belangrijk om een zuursecretieremmer toe te dienen. Verder kan er mucosaprotectie gegeven worden met behulp van prostaglandineanalogon zoals misoprostol. Een nadeel hiervan is hinderlijke diarree. Bij een niet op maximale medicamenteuze therapie reagerende of frequent recidiverende ulcera in antrum of duodenum kan een distale maagresectie worden uitgevoerd. Bijwerkingen kunnen vagotomie zijn. Verder komt dumping ook wel voor. Vroege dumpingverschijnselen zijn gevoel van slapte, opgeblazen gevoel in de buik, slaperigheid, hartkloppingen en neiging tot flauwvallen kort na een maaltijd. Dit komt waarschijnlijk door snelle verplaatsing van hypertone maaginhoud naar het jejunum als gevolg van operaties. Late dumpingsverschijnselen zijn het gevolg van hypoglykemieën. Door het plotseling enorme aanbod van suikers ontstaat er een hoge serumspiegel insuline die 1,5 uur later leidt tot een hypoglykemie.

Ulcuscomplicaties

Bloedende ulcera gaan gepaard met een mortaliteit van 10%. Het bloeden kan gestopt worden met elektrocoagulatie of injectietherapie met insuline of het plaatsen van een klip.

Bij een perforatie is er acuut hevige pijn in de bovenbuik met défense musculaire. Na enkele uren ontstaat een peritonitis met een stille buik. Door diafragmaprikkeling kan pijn in de schouder ontstaan.

Bij perforatie in de bulbus wordt slechts overhecht, bij een perforatie in de maag zal een resectie gedaan worden. Een pylorusstenose ontstaat door recidiverende ulcera rond en in de stenose waardoor er littekenweefsel ontstaat dat gaat verschrompelen.

Zollinger-Ellison syndroom

Vooral in de pancreas ontstaan kleine endocriene tumoren die een overmaat aan gastrine produceren. Het leidt tot grote zuurproductie en verbreding en verdikking van de maagplooien door hyperplasie van de klierbuizen en pariëtale cellen. Verder komen er ook ulcera van het duodenum voor of diarree. Resectie heeft niet altijd resultaat door het multipel voorkomen. Gastrinomen kunnen alleen voorkomen of onderdeel zijn van het multipele endocriene neoplasie MEN-syndroom.

Maagcarcinoom

Dit is bijna altijd een adenomcarcinoom. In gebieden waar het voedsel of drinkwater veel nitraat bevat, is de maagcarcinoomincidentie hoger. Diverse conserveermiddelen als roken en zouten van voedsel zouden ook een negatief effect kunnen hebben. Verder is er ook een predispositie bij een H. pylori infectie. De helft van de adenomateuze poliepen in de maag mondt uit in het ontstaan van een carcinoom. Bij een resectiemaag is het risico op een carcinoom verdubbeld. De tumor gaat uit van de slijmcellen aan de oppervlakte van het epitheel in de klierbuizen. Ze kunnen als een polypeuze massa in het lumen uitpuilen, ulcereren, door de wand heen groeien of uitgebreid in de wand infiltreren. De sterk infiltratieve groei onder de normaal ogende mucosa wordt ook wel linitis plastica genoemd. Metastasering vindt plaats naar de regionale lymfeklieren aan de linker zijde supraclaviculair gelegen klier van Virchow en minder frequent via lymfevaten naar de longen.

Klachten zijn soms pijn lijkende op een ulcus en vermagering door anorexie. Cardiatumoren veroorzaken slokdarmpassageklachten en tumoren bij de pylorus kunnen obstructie met maagkrampen en braken veroorzaken. Occult bloedverlies en ijzergebreksanemie zijn niet ongewoon. Gastropie wordt vaak als eerste diagnostische middel toegepast.

Vijfjaarsoverleving van een curatieve resectie is 30-50%. Er wordt vaak gebruik gemaakt van een TNM-indeling (Tumor-Node-Metastasis).

Andere tumoren zijn zeldzaam en maken ongeveer 5% van het totaal uit. Maaglymfomen ontstaan uit het lymfatische weefsel in mucosa en submucosa. Door woekering ontstaan verdikte plooien en hobbelige polypeuze partijen. Symptomen zijn gelijk aan die van het adenocarcinoom. De prognose wordt bepaald door de mate van invasie van het woekerende lymfatische weefsel in klieren, lever, milt, darm, peritoneum beenmerg en in weefsels boven het diafragma. Deze stagering is nodig om de aard van de therapie vast te stellen. Behandeling bestaat uit resectie en bestraling. Bij metastases wordt er ook chemotherapie of radiotherapie toegepast.

MALT = mucosa associated lymphoid tissue. Dit zijn oppervlakkige eilandjes van lymfoomweefsel in de mucosa met vooral B-cellymfomen. Dit zit vaak in de gebieden met chronische actieve gastritis door een H. pylori-infectie.

Leiomyoom (benigne) en leiomyosarcoom (maligne) gaan uit van spierweefsel. In het centrum ontstaat een necrotische krater waaruit bloedingen kunnen ontstaan.

Aandoeningen van de dunne darm

Bacteriële overgroei

Oorzaken kunnen de volgende zijn: anatomische afwijkingen waarbij stase of aanhoudende contaminatie in de darm optreedt, bijvoorbeeld stenosen, divertikels etc. Ook kan het gebeuren door motiliteitsstoornissen als door sclerodermie, of hypogammaglobulinemie waardoor er een sterke IgA en IgM daling ontstaat.

Oorzaken zijn afhankelijk van aard, omvang en lokalisatie. Bij anaerobe bacteriën proximaal in de dunne darm ontstaat steatorroe (vettige ontlasting) als gevolg van deconjungatie door bacteriën, afbraak van koolhydraten, diarree als gevolg van malabsorptie van vet en malabsorptie van vitamine B12. Klinische kenmerken zijn verschillend van aard. Soms is er een megaloblastaire anemie te zien, verder is er vaak sprake van opgezette buik, rommelingen en overmatige gasvormig door vergisting van koolhydraten door bacteriën.

Coeliakie

80% wordt ontdekt bij een leeftijd tussen 30 en 40 jaar waarbij klinisch manifeste diarree op de voorgrond staat. Kenmerkend zijn afwezigheid van slijmvliesvilli. Slijmvliesveranderingen moeten duidelijk aanwezig zijn in jejunumbiopt wil de diagnose gesteld kunnen worden. Daarbij moeten deze structurele veranderingen verdwijnen bij een glutenvrij dieet. Door slijmvliesveranderingen ontstaat malabsorptie. Coeliakie komt vooral voor in landen met een westerse levensstijl. Het komt bij ongeveer 1:100 tot 1:1000 personen voor.

Patiënten presenteren zich vooral met diarree, gewichtsverlies, moeheid en gebrek aan eetlust. Verder kunnen er symptomen zijn van chronische malabsorptie (osteoporose, groeiachterstand, ijzergebreksanemie, megaloblastaire anemie en foliumzuurgebrek).

Belangrijkste klachten zijn vermagering, algemene malaise en diarree en bij 1/5^e van de personen komen misvormingen van thorax en wervelkolom voor door osteomalacie, subfebriele temperatuur, braken en droge, schilferende huid, glossitis en stomatitis aphthosa. Verder zie je ook een te klein postuur, duizeligheid en kortademigheid als gevolg van anemie, hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging), hematurie, tekort aan vitamine K afhankelijke stollingsfactoren en spontane fracturen.

Bij een jejunumbiopt kunnen er ook andere oorzaken zijn van afwijkende darmwand.

De behandeling bestaat uit een glutenvrij dieet. Als dit niet helpt, kunnen corticosteroïden gegeven worden en in ernstige gevallen ciclosporine. De prognose is over het algemeen goed. Wel komen er vaker maligniteiten van de dunnedarmwand, pancreas en slokdarm voor en ook de incidentie van T-cel lymfomen is verhoogd met een ongunstige prognose.

Tropische spruw

Dit wordt gekenmerkt door malaise, diarree en vermagering. Er zijn afwijkende vlokken. De klachten verdwijnen snel na een behandeling met tetracycline en foliumzuur.

Ziekte van Whipple

Dit wordt veroorzaakt door de tropheryma whipplei. Het is een zeldzame aandoening waarbij elk orgaan betrokken kan zijn. Er ontstaat ernstige malabsorptie met diarree en anorexie. Ook gewrichtsklachten en koorts komen vaak voor. Patiënten reageren goed op breedspectrumantibiotica.

Lactasedeficiëntie

De belangrijkste disachariden zijn sacharose (biet of rietsuiker), lactose (melksuiker) en maltose. Deze disachariden worden normaal gesplitst naar monosachariden die opgenomen kunnen worden door het epitheel. Bij 70% van de wereldbevolking neemt de lactaseactiviteit na de eerste levensjaren af tot 5-10%. Vooral bij West-Europeanen en afstammelingen hiervan komt dit vrij weinig voor. Dus naast de erfelijke vorm van lactasedeficiëntie kan het ook voorkomen bij beschadiging van verschillende dunnedarmepitheelcellen als coeliakie, tropische spruw, giardiasis, bacteriële overgroei en uitgebreide dunnedarmresecties. Lactasetekort leidt tot vergisting door bacteriën van niet-gesplitste en geresorbeerde melksuiker in het colon. Men spreekt van lactose-intolerantie als dit ook klachten veroorzaakt. Klachten zijn opgezette buik, krampen, overmatige flatulentie en diarree. Er kan een H2 ademtest gedaan worden. Behandeling bestaat uit het achterwege laten van melk, karnemelk etc.

Intestinale lymfangiëctasieën

De aangeboren vorm komt door een aanlegstoornis van het lymfevaatstelsel die ook op andere plaatsen voorkomt. Als lymfe niet snel kan wegstromen, ontstaan uitgezette lymfevaten in submucosa en serosa. De lymfevaten kunnen barsten.

Obstructies die ontstaan op latere leeftijd kunnen ook het gevolg zijn van retroperitoneale fibrose, tumoren, ontstekingen in en rond de pancreas, ontstekingsprocessen in lymfeklieren van het mesenterium, etc. Stuwing ontstaat alleen bij sterke veneuze stuwing van de lever door pericarditis constrictiva of langdurige decompensatio cordis door klepgebreken. Dit gaat gepaard met lymfe- en dus eiwitverlies. Er is dus een lymfopenie te zien. De diagnose wordt bevestigd door een jejunumbiopt. De behandeling bestaat onder andere uit minder vetgebruik, want door vetgebruik neemt de lymfestroom in de darmwand sterk toe.

Voedselallergie

Bij een voedselallergie ontstaat er binnen een uur na gebruik diarree en eventueel andere verschijnselen als braken, hoofdpijn, urticaria, anafylactische shock en bronchospasmen. Na eliminatie van dit middel moeten de klachten verdwijnen. Er kan sprake zijn van IgE ophoping in de mucosa. Patiënten hebben vaak ook andere uitingen als rinitis, hooikoorts, astma en eczeem. Voedselintolerantie wordt vaak ten onrechte voedselallergie genoemd.

Dunnedarmdivertikels komen het meest voor aan de mesenteriale zijde van de darm op plaatsen waar bloedvaten uit het mesenterium de darm binnen dringen. Divertikels komen vooral voor boven de 50 jaar. Er bestaan zelden klachten behalve als er overgroei van bacteriën ontstaat.

Het meckeldivertikel is een restant van de ductus omphalomesentericus die tijdens de foetale ontwikkeling de verbinding vormt tussen de darm en de dooierzak. Meestal veroorzaak het geen klachten. Is dat wel zo, dan wordt het gevonden bij jonge kinderen. Er kunnen bloedingen ontstaan door een ulcus door zuursecretie door ectopisch maagslijmvlies.

Intestinale pseudo-obstructie geven klachten als bij een echte obstructie, maar er is geen sprake van mechanische obstructie. Oorzaken kunnen zijn: beschadiging van spierweefsel, stoornissen van innervatie, endocriene afwijkingen, langdurig gebruik van sommige geneesmiddelen en andere oorzaken. Bij onbekende oorzaken spreek je van chronische idiopathische intestinale pseudo-obstructie (CIIP). Van niet-idiopathische vorm van pseudo-obstructie zijn sclerodermie, hypothyreoïdie en diabetische neuropathie de belangrijkste veroorzakers.

Bestralingseffecten van het abdomen zijn vaak pas na jaren te zien. De risico’s worden groter als er ook cytostatica zijn gebruikt.

Van hypo-immunoglobulinemie (of hypogammaglobulinemie) wordt gesproken wanneer de IgA- en IgM-concentraties in het serum zeer laag zijn en de IgG spiegel ook laag is. Dit gaat gepaard met recidiverende luchtweginfecties, buikklachten en diarree door malabsorptie en giardiasis. Ook is het geassocieerd met coeliakie. Het kan deel uitmaken van het common variable immuundeficiëntie. In de darmmucosa ontbreken plasmacellen en er worden vaak lymfefollikels gezien. De kans op non-hodgkinlymfomen is behoorlijk toegenomen. Vaak leiden de personen aan giardiasis en is de kans op een infectie met campylobacter jejuni toegenomen.

Benigne tumoren veroorzaken vaak geen klachten. Proximaal gelegen tumoren veroorzaken vaker bovenbuikklachten en obstructieverschijnselen.

Het syndroom van Peutz-Jeghers

Kenmerkend hiervoor zijn pigmentvlekjes rond de mond, neusopeningen en op de lippen, handen vingers en voetzolen, wangslijmvlies, gehemelte en rectumslijmvlies. Verder hebben de patiënten ook poliepen in de darm en soms ook in de neus, maag en colon. De poliepen geven vaak aanleiding tot bloedverlies waardoor er een anemie kan ontstaan. De poliepen zijn hamartomen. Dit zijn ongeordende woekering van weefselcomponenten die ook onder normale omstandigheden in het orgaan voorkomen en waarbij een van de componenten meestal overheerst. Na uitgebreide dunnedarmresectie is adaptatie van het resterende weefsel mogelijk.

Maligne tumoren

De meest voorkomende tumoren zijn adenocarcinoom, maligne lymfoom en leimyosarcoom. Klachten zijn vooral buikpijn, bloedverlies en obstructieverschijnselen. Adenocarcinoom komt het meest voor, meestal in het duodenum en proximale jejunum.

Maligne lymfomen komen door een woekering van lymfatische cellen, histiocyten of beide celsoorten. Het vindt plaats waar al een ophoping is van histiocytaire elementen in de lamina propria. Ulceratie veroorzaakt bloedingen.

Short-bowel-syndroom

Hier spreekt men van als 2m of 70% van de dunne darm is verwijderd. Oorzaken hiervan zijn volvulus met strangulatie van de dunne darm, resecties bij patiënten met de ziekte van Crohn en bij oudere personen een afsluiting van de arteria mesenterica superior. Als gevolg hiervan ontstaan vaak vermagering en voedingsdeficiënties door een te snelle passage en het ontbreken van de enterohepatische kringloop van galzouten. Orale voeding is nog mogelijk tot 50cm dunne darm.

Na een jaar zijn de deficiënties grotendeels verdwenen en is de diarree afgenomen. Dit komt door hyperplasie van het epitheel in de resterende dunne darm. Er is dus een toename van epitheelcellen per darmvillus. Dit proces heet intestinale adaptatie.

Als er delen van het colon missen, zijn de problemen groter. Het colon is namelijk verantwoordelijk voor wateropname. Als dit mis gaat, ontstaat er dehydratie en prerenale nierinsufficiëntie. Complicaties van dunnedarmresecties zijn het ontstaan van galstenen en nierstenen.

Aandoeningen van de dikke darm

Appendicitis

Bij ontsteking ontstaat er pijn in de rechteronderbuik op het drukpunt van McBurney, op één derde van de afstand van de rechter spina iliaca superior anterior tot de navel. Verder is er misselijkheid en diarree. Het gaat gepaard met peritoneale prikkeling (percussiepijn, loslaatpijn) en défense musculaire. In de DD moet ook de ziekte van Crohn, salpingitis of een andere gynaecologische aandoening worden overwogen.

Diverticulose

Divertikels ontstaan door een hoge druk in het colon waardoor het slijmvlies naar buiten kan uitpuilen op plaatsen waar de spierlagen geen doorlopend geheel vormen. Dit is bijvoorbeeld te zien waar bloedvaten door de wand lopen. Ook komen de divertikels door een toegenomen hoeveelheid elastische vezels waardoor de wand in lengte wordt verkort. In de meerderheid komen de divertikels alleen voor in het sigmoïd. Het komt vooral voor door het Westerse vezelarme dieet. Patiënten hebben soms klachten vergelijkbaar met het prikkelbaredarmsyndroom (‘irritable bowel syndrome’, IBS).

Diverticulitis

Dit is een ontsteking van één of meerdere divertikels. Het geeft vaak ook een ontsteking in het omliggende gebied. Personen presenteren zich met pijn in de linkeronderbuik, koorts met leukocytose met linksverschuiving en een verhoogd CRP. Verder kunnen er fistels ontstaan naar andere organen. De diagnose wordt vooral gesteld door CT.

Behandeling van (peri)diverticulitis is voedselonthouding, parenteraal vocht en of voeding en antibiotica tegen fecale flora (amoxicilline, co-trimoxazol, metronidazol).

Obstipatie

Met obstipatie wordt bedoeld een te harde, vaste feces of weinig frequente defecatie. Een normaal defecatiepatroon is 3 maal per dag tot 2 maal per week. Een frequentie van minder dan 2 maal per week is afwijkend. Vaak vindt men geen organische verklaring voor obstipatie. Men voldoet aan functionele obstipatie als men aan de Rome III criteria voldoet:

• Persen bij ten minste 25% van de defecatie

• Keutelige of harde ontlasting bij ten minste 25% van de defecaties

• Gevoel van onvolledige lediging bij ten minste 25% van de defecaties

• Gevoel van anorectale obstructie/blokkade bij ten minste 25% van de defecaties

• Manuele hulp bij ten minste 25% van de defecaties (digitale uitruiming, steunen van de bekkenbodem)

• Minder dan 3 defecaties per week

• Zelden dunne ontlasting zonder gebruik van laxeermiddelen

• Onvoldoende criteria voor prikkelbare darmsyndroom

De meeste mensen hebben geen buikpijn, in ieder geval niet als prominent symptoom. Dit is anders dan bij het prikkelbare darmsyndroom.

Oorzaken van obstipatie

Functioneel: functionele obstipatie, prikkelbare darmsyndroom, spastische bekkenbodemsyndroom

Organisch:

• Stenosen (in het colon of anaal kanaal)

• Enterokèle, intussusceptie (uitstulping van de darm in aangrenzend gedeelte)

• Pijn in anusgebied

• Metabole stoornissen: hypothyreoïdie, hypokaliemie, hypercalciemie, porfyrie (gestoorde hemoglobinevorming), zwangerschap

• Neurologisch stoornissen: paraplegie (verlamming aan beide lichaamshelften), laesies van de nervus sacralis, cauda equina, multiple sclerose, ziekte van Parkinson

• Ziekte van Hirschprung

• Psychische stoornissen: chronische depressie, anorexia nervosa, voorgewende obstipatie

• Spier en bindweefselaandoeningen: sclerodermie, dystrofie myotonica

• Geneesmiddelen: spierrelaxantia, anticholinergica, narcotische analgetica, neuroleptica, tricyclische antidepressiva, slaapmiddelen en sedativa, anti-epileptica, aluminium en calcium bevattende antacida, ijzer en bismutpreparaten, diuretica.

Prikkelbare darmsyndroom (‘irritable bowel syndrome’, IBS)

Dit is de meest voorkomende gastro-intestinale aandoening in de huisartsenpraktijk.

Voor dit syndroom zijn de Rome III criteria opgesteld. In de voorafgaande drie maanden had de patiënt gedurende minstens drie dagen per maand klachten van abdominaal ongemak of pijn met ten minste twee van de volgende drie kenmerken:

1. Klachten verminderen na defecatie;

2. Het begin van een exacerbatie van de symptomen hangt samen met een verandering in de defecatiepatroonfrequentie;

3. Het begin van een exacerbatie van de symptomen hangt samen met een verandering in de vorm en consistentie van de ontlasting.

De drie belangrijkste mechanismen die een rol spelen, zijn afwijkingen in de dunnedarm- en colonmotoriek, verhoogde viscerale perceptie en psychische factoren.

Als diarree op de voorgrond staat, wordt er vaak gebruik gemaakt van loperamide. Als obstipatie op de voorgrond staat, wordt er vooral gebruik gemaakt van bulkvormers of osmotische laxantia.

Bij pijnklachten kunnen er spasmolytica gegeven worden als mebeverine of loperamide. Doordat er geen pijnstillers zijn voor de viscerale overgangen ten hoogte van het maag-darmkanaal, worden er ook wel antidepressiva gegeven. Dat verhoogt de pijndrempel van de darm. Daarnaast is er bij patiënten jonger dan 50 jaar een duidelijk symptoom reducerend effect van hypnotherapie beschreven.

Spastische bekkenbodemsyndroom

Dit syndroom veroorzaakt een obstructie ter hoogte van het anale kanaal door de bekkenbodemspieren. De puborectalis-lus (een versterkt deel van de musculus levator ani) trekt tijdens contractie het anorectum naar voren waardoor er een hoek ontstaat tijdens defecatie. Het functioneren van de lus kan bekeken worden met defecografie. Dit is een onderzoek waarbij de patiënt bariumsap uitperst. Defecatie lukt vaak alleen maar door een klysma te nemen of een vinger in het anale kanaal te brengen. Met gedragstherapie (biofeedbacktraining) lukt het soms de bekkenbodemspier tijdens defecatie beter te laten verslappen. Verder moet er benadrukt worden dat patiënten met obstipatie door gestoord defecatiemechanisme in hun jeugd vaak getraumatiseerd zijn door seksueel misbruik.

Ziekte van Hirschsprung

Dit berust op de afwezigheid van ganglioncellen in de plexus van Auerbach. Dit heeft tot gevolg dat het betreffende colongedeelte niet kan relaxeren. Dit leidt tot uitzetting van het erboven gelegen deel. Chronische en ernstige obstipatie is de hoofdklacht. Röntgenbeelden laten een aganglionair segment zien, met daarboven het uitgezette colon. Voor een bevestiging moet een biopt genomen worden.

Endometriose

Dit is het op een verkeerde plek groeiend endometriumweefsel. Ter plaatse van de ingroei wordt het vaak fibrotisch wat zorgt voor plaatselijke stricturen waardoor er ileusklachten kunnen ontstaan. Er ontstaan vooral pijnklachten bij defecatie rondom menstruatie en dysmenorroe. Ook kan er bloedverlies per anum voorkomen en kan de woekering op röntgenfoto’s en colonoscopie op een maligne tumor lijken.

Angiodysplasie

Dit komt vooral voor bij patiënten met een aortastenose of andere klepvitia. Het kan in het hele maagdarmstelsel voorkomen, maar vooral in het caecum en colon ascendens. Een bloeding uit een angiodysplasie kan zorgen voor een chronisch occult bloedverlies of meer acute en massale bloedingen. De laesies kunnen effectief worden behandeld met elektrocoagulatie of lasercoagulatie. Soms is resectie nodig.

Colonpoliepen (adenomen)

Een poliep is een weefselmassa die uitpuilt in het lumen en bekleed is met hetzelfde epitheel. Ze kunnen gesteeld zijn of breed (sessiel). Vaak komen poliepen multipel voor. Als je er meer dan 100 vindt (van het adenomateuze type), dan spreek je van familiaire adenomateuze polyposis (FAP). 1-2% van de poliepen ontaardt maligne, het merendeel in het rectum en het sigmoïd. De kans op maligniteiten neemt toe met de leeftijd. De kans op maligne ontaarding neemt toe naarmate de poliep groter is. Ook neemt de infiltratiekans toe. Villeuze adenomen hebben een grotere kans op maligne ontaarding dan tubulaire adenomen. Voordat een adenoom een carcinoom wordt, ontstaat er dysplasie. De klierbuizen liggen dicht tegen elkaar aan en de kernen van de epitheelcellen zijn groot, onregelmatig en hebben een donker chromatinepatroon. De slijmproductie is praktisch verdwenen. Als de woekering door de muscularis mucosae heen is, wordt er gesproken van een infiltrerend carcinoom. Ontwikkeling van adenoom naar poliep duurt ongeveer 5-15 jaar.

Bij familiaire adenomateuze polyposis is de eerste stap een mutatie op chromosoom 5. Verder zorgt een deletie van chromosoom 17 voor verlies van p53. p53 is een tumorgroei-onderdrukkende factor. Er bestaat een positieve relatie tussen vet en eiwitgehalte, en een negatieve relatie met vezelgehalte. Een hoog vetgehalte leidt namelijk tot galzoutstroom. Een vezelrijke voeding versnelt de doorstroom, waardoor het contact met het slijmvlies korter is. Verder verlaagt de bacteriële vergisting de pH waardoor het gal minder lang actief is.

Poliepen verraden zich door bloedverlies. Gesteelde poliepen zorgen nog wel voor krampen. Diagnostiek vindt plaats middels colonoscopie, maar daar kunnen poliepen ook mee worden gemist. De behandeling bestaat uit poliepectomie bij gesteelde poliepen. Sessiele poliepen worden eventueel in delen weggenomen. Bij een gesteeld carcinoom is het wegnemen van de poliep voldoende. Bij een sessiel carcinoom dient chirurgie plaats te vinden. De kans op metastasen is erg klein als het infiltrerend carcinoom het snijvlak van de poliepsteel niet heeft bereikt. Wanneer bij een patiënt met colonadenomen alle poliepen zijn verwijderd, is routinematige colonoscopische controle om de 6 jaar geïndiceerd.

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP of polyposis coli)

Dit is een autosomaal dominante aandoening waarbij er minimaal 100 poliepen zijn. Het is een gevolg van een mutatie van het FAP-gen op chromosoom 5(5q-22). Maligne ontaarding treedt altijd op. Het colon wordt verwijderd zodra de diagnose is gesteld. Er wordt op dit moment een ileoanale anastomose gelegd. Dit garandeert een normale continentie. De gemiddelde leeftijd waarop maligne ontaarding optreedt, is 40 jaar. FAP kan vele verschijningsvormen hebben, ook in combinatie met mesenchymale tumoren en cysten als bij het syndroom van Gardner, en in combinatie met hersentumoren zoals bij het syndroom van Turcot. Prostaglandinesyntheseremmers, zoals sulindac, blijken werkzaam te zijn bij het onderdrukken van de groei van deze colontumoren zolang ze in het niet-maligne stadium zijn.

Hyperplastische of metaplastische poliepen

Deze zijn kleiner dan 1cm, sessiel en verschillen qua het bedekkende slijmvlies niet van de omgeving. Vooral in het rectum en sigmoid. Ze hebben geen potentie tot maligne ontaarding.

Ontstekingspoliepen (pseudopoliepen)

Dit komt voor bij colitis ulcerosa en ziekte van Crohn van het colon. Ze zijn dun en niet gesegmenteerd. Het bestaat uit granulatieweefsel dat is bekleed met normaal epitheel. Er is geen maligne degeneratie.

Juveniele poliepen

Dit zijn hamartomen die op kinderleeftijd ontstaan. Het zijn ongeordende woekeringen van weefselcomponenten die ook onder normale omstandigheden in het orgaan voorkomen waarbij een van de componenten overheerst. Maligne degeneratie is zeldzaam. Ze zijn vaak multipel en ze kunnen groot worden en gesteeld zijn. Ze worden ontdekt door bloedverlies door de anus.

Colorectaal carcinoom

Dit is de op een na meest voorkomende kankervorm die zorgt voor sterfte in Nederland. Het komt vooral voor bij patiënten ouder dan 50 jaar. De groei is betrekkelijk traag. De prognose hangt af van de doorgroei in de wand en het al dan niet aanwezig zijn van metastasen. Men gebruikt de TNM classificatie. T (‘tumor’) staat voor groei door verschillende lagen in de darm. N (‘nodes’) staat voor de aangedane lymfeklierstations en M (‘metastasis’) voor metastasen op afstand, meestal in de lever. Bij FAP worden de carcinomen eerder gevonden, en ook in andere lagen als andere organen als endometrium, ovarium, maag dunne darm, pyelum etc. Bijna bij alle aangedane personen kan een mutatie worden gevonden in het replicatiesysteem van DNA (microsatellietinstabiliteit). Tumoren in caecum en colon ascendens zorgen vooral voor bloedverlies en daarom anemie, terwijl in het linkercolongedeelte veel vaker obstructieverschijnselen optreden met pijn die minder wordt na obstructie. Bij rectumcarcinomen is loze aandrang vaak het eerste teken. Bij LO voel je de tumor soms door de buikwand. Rectumcarcinomen zijn palpabel bij rectaal toucher.

Diagnostiek vindt plaats middels een colonscopie. Een coloncarcinoom in het sigmoïd is soms moeilijk te onderscheiden van een diverticulitis of andere ziekte. CEA (carcino-embryonaal antigeen) zorgt voor veel fout-positieven, maar als de concentratie na resectie normaal is, en daarna stijgt, is er vaak sprake van een recidief.

De behandeling bestaat uit resectie. Radiotherapie vermindert de kans op recidieven. Bij stadium II coloncarcinoom wordt standaard adjuvante chemotherapie gegeven. Er wordt dan fluoruracil, leucovorine en oxiliplatine gegeven. Patiënten met een rectumcarcinoom worden behandeld met preoperatieve bestraling op de tumor.

De prognose is afhankelijk van de mate van doorgroei van de tumor door de wand en de aanwezigheid van metastasen. Vijfjaarsoverleving bij stadium 1 is 80-90% bij stadium 3 30%.

Collageneuze colitis

Belangrijkste kenmerken zijn ernstige secretoire diarree met subepitheliale depositie van collageen dat niet onderbroken is. De oorzaak is onbekend en meestal is het beeld macroscopisch normaal. De andere functies van de tractus digestivus zijn ook normaal. Er kan loperamide gegeven worden of eventueel bulkvormers, 5-ASA-preparaten of corticosteroïden.

Chronische darmontstekingen

Met chronische darmontstekingen wordt IBD (inflammatory bowel disease) bedoeld. IBD bestaat grofweg uit colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Vooral jonge mensen zijn de dupe. Ongeveer 50.000 mensen in Nederland hebben de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa.

Colitis ulcerosa

Dit is een ontsteking die begint in het rectum en zich uitstrekt van distaal naar proximaal. De ziekte kan jaren in het rectum blijven. Het slijmvlies is rood, gezwollen en bloedt gemakkelijk. Bij een ernstige ontsteking kan het slijmvlies vervangen worden door granulatieweefsel. Eilandjes granulatieweefsel kunnen uitpuilen als pseudopoliepen. Het hoofdkenmerk van de ziekte is ook bloedverlies met of zonder feces. Gevolgen zijn onder andere ferriprieve anemie. Bij een ernstige ontsteking kan een atoon en gedilateerd colon ontstaan. Het gaat gepaard met koorts, snelle pols en leukocytose met linksverschuiving. Men spreekt dan van een toxisch megacolon. Als dit het geval is, moet er met spoed een colectomie uitgevoerd worden. Het slijmvlies heeft tussen de crypten een infiltraat met granulocyten en verminderde slijmbekercellen, oedeem van het slijmvlies en abcessen van de crypten. Als het slijmvlies wordt afgestoten, ontstaan er ulcera. Als het slijmvlies geneest, krijgt het min of meer zijn normale bouw terug.

Klachten hangen echt af van de ernst. Bij een ernstige ontsteking kan er sprake zijn van krampen, algemene ziekteverschijnselen als koorts, anorexie, vermagering, bloed bij feces, maar bij een minder ernstige ontsteking is er alleen een toegenomen defecatiedrang en een beetje bloed bij het slijmvlies. Blij flink bloedverlies is de huid wit en er is tachycardie. Meestal is er drukpijn over het colon. Bij een toxisch megacolon is de buik ook opgezet.
CRP, hemoglobine en serumalbumine worden gemeten om de ernst te bekijken. Voor het stellen van de diagnose is scopie essentieel.

De ziekte van Crohn

Hierbij kunnen alle delen van het maagdarmkanaal zijn aangedaan. Bij 40% is de ontsteking alleen in de dunne darm aanwezig. De eerste kenmerken zijn aftoïde ulcera, kleine erosies of ulcera midden in normaal weefsel. Daarna worden de ulcera groter die over de lengterichting van de darm lopen en door verschillende lagen ook buiten de mucosa. Er zijn vooral lymfocyten en plasmacellen, minder granulocyten. Er ontstaat vaak ontsteking van de laatste ileumlis waardoor deze fibroseert en later krimpt. De darmlis wordt dus een starre buis waar zich vaak grote lymfeklieren bevinden. Het vetweefsel in het mesenterium kruipt over het zieke darmoppervlak. Het patroon van ulcera doet op röntgenfoto’s denken aan kinderhoofdjes (cobble stones). Andere afwijkingen zijn fissuren waardoor ook fistels kunnen ontstaan met andere holle organen zoals darmlissen, blaas, vagina en soms ook met de huid. Perforaties in de vrije buikholte komen zelden voor. In tegenstelling tot colitis ulcerosa is de ontsteking vaak segmenteel. Zieke darmgedeelten (skip lesions) zijn van elkaar gescheiden door macroscopisch normale delen.

De klachten hangen af van de locatie. Als er alleen last is bij het colon is er sprake van diarree. Bij het distale ileum is er meer sprake van pijn in de rechter onderbuik. Als de ontsteking volledig zijn, is er sprake van subileusaanvallen met koliekachtige pijn die plotseling kan zakken met luid gerommel. Koorts is meestal afwezig. Bij abcessen kan koorts een hoofdsymptoom zijn en zijn andere klachten afwezig. De intestinale klachten zijn meestal hetzelfde als die van colitis ulcerosa. Er is vaak gewichtsverlies aanwezig en bloedarmoede. Soms verkleeft de lis met andere darmlissen. Afwijkingen rond de anus komen veel voor zoals sterk verdikte en vergrote anale plooien, marisken of anal tags, fissuren en perianale fistels. Endoscopie is de belangrijkste diagnostische techniek: het segmentele karakter valt dan op.

Toxisch megacolon en toxische colitis

Toxisch megacolon komt vooral voor bij colitis ulcerosa. Hierbij heeft de ontsteking alle lagen aangetast. De wand zet sterk uit door tonusverlies. Meestal is er sprake van koorts, tachycardie en andere toxische verschijnselen. De buik is opgezet. De mortaliteit is 10%. Toxische colitis is een ernstige complicatie van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa waarbij er ook sprake is van ernstige colitis met aantasting van alle lagen van het colon en toxische verschijnselen door sepsis.

Coloncarcinoom

Langdurige IBD geeft aanleiding tot een verhoogd risico op coloncarcinoom. Het meeste risico hebben patiënten met langer dan 10 jaar bestaande colitis. De klachten lijken vaak op de symptomen die de patiënt al heeft en daardoor wordt het vaak niet opgemerkt.

Extra-intestinale verschijnselen

Soms hebben personen met een ontsteking van de darm ook erythema nodosum, artralgieën of artritis van de grotere gewrichten. Verder komen oogontstekingen, galwegontstekingen en leverfunctiestoornissen voor. Gewrichtsklachten zijn de meest voorkomende extra-intestinale manifestaties.

Behandeling

Als eerste wordt de voedingstoestand behandeld door het chronische verlies van nutriënten. Verder wordt bij de ziekte van Crohn en colitis ulcrosa corticosteroïden, 5-aminosalicylzuurverbindingen (5-ASA), azathioprine of methotrexaat en TNF-receptorblokkers gegeven. Bij ernstige ontstekingen wordt ook nog prednison gegeven. Er zijn nog een aantal medicijnen die worden gebruikt bij verschillende manifestaties.

Resectie van het colon komt bij colitis ulcerosa in aanmerking als er sprake is van een toxisch megacolon dat niet geneest of een coloncarcinoom of niet goed te behandelen colitis. Het colon wordt verwijderd en er wordt een ileoanale anastomose aangelegd. De patiënt is daarna genezen. Ook wordt er soms een stoma aangelegd.

Diarree

Men spreekt van diarree als de ontlasting minder vorm heeft, dun is, de productie per dag meer dan 200 gram is en de defecatiefrequentie is toegenomen tot drie keer per dag.

Verhoogde water- en zout excretie die kenmerkend is voor diarree kan het gevolg zijn van een verminderde waterresorptie in een ziek colon (colitis) of door een sterk verhoogd wateraanbod. Onder normale omstandigheden resorbeert het colon 1,5 L per dag.

Diarree kan worden ingedeeld in osmotische en secretoire diarree of naar het beloop in acute of chronische diarree.

Bij osmotische diarree worden sulfaat- en magnesiumionen slecht geresorbeerd. Hierdoor wordt de darminhoud hypertoon met als gevolg verplaatsing van vocht naar het lumen. Lactasedeficiëntie zorgt ook voor osmotische diarree. Osmotische diarree kan dus worden veroorzaakt door osmotisch actieve stoffen of door koolhydraatmalabsorptie.

Om de oorzaak van de diarree vast te stellen worden de concentraties Na⁺, K⁺, Cl^- en K^-concentratie bekeken. Een belangrijk kenmerk van osmotische diarree is dat de diarree stopt bij vasten.

Secretoire diarree ontstaat doordat secretagogen de concentraties van Cl^- resorptie en Na⁺ secretie bepalen. Bekende voorbeelden van secretagogen zijn choleratoxinen, toxinen van sommige E. coli-stammen, dihydroxygalzuren, hydroxyvetzuren, VIP (vaso-actief intestinaal polypeptide) en de neurotransmitter serotonine. Secretoire diarree kan dus worden veroorzaakt door toxinen, galzuren, of tumoren die hormonen of transmitterstoffen produceren. Kenmerkend aan secretoire diarree is dat het blijft bestaan bij vasten.

Complicaties van diarree zijn uitdroging, hypokaliëmie en acidose. Hoe meer Na⁺ in het colon, hoe meer K⁺ verlies met overschot aan water. Hetzelfde geldt voor HCO3^- tegen Cl^-. Het resulteert dus in dehydratie, hypokaliëmie, acidose, eventueel hyponatriëmie en hypochloremie.

Bij acute diarree let je bij de feces op consistentie, kleur, hoeveelheid, bijmenging met bloed, slijm of pus. Bij lichamelijk onderzoek kijk je naar uitdroging, voedingstoestand, koorts en afwijkingen in het abdomen. Je kijkt naar aanwezigheid van bacteriën.

Na antibioticagebruik kunnen geelgrijze pseudomembraneuze plaques van ontstekingsmateriaal ontstaan. Er is dan sprake van pseudomembraneuze colitis. Ze bevinden zich op ontstoken gedeelten en ulcera van het colon en soms van de dunne darm. Het wordt veroorzaakt door de toxinen van Clostridium difficile. Na het staken duurt het nog 1-2 weken voordat de diarree verdwijnt. Diarree kan ook worden veroorzaakt door digitalispreparaten, NSAIDs, diuretica, bètablokkers, antibiotica of cytostatica.

Het prikkelbare darmsyndroom veroorzaakt pijn in de linkerbuikhelft afwisselend met diarree met obstipatie. Parasitaire darminfecties hebben vaak een chronisch beloop. Malabsorptie manifesteert zich als diarree met gewichtsverlies. Galzoutdiarree komt voor na ileumresecties. Alcohol en slecht resorbeerbare suikers kunnen ook diarree veroorzaken. Bij diabetische neuropathie komt naast obstipatie ook soms diarree voor. Het is dan moeilijk te behandelen. Endocriene tumoren kunnen ook een oorzaak zijn. Bij carcinoïdsyndroom speelt de productie van serotonine (5-hydroxytryptamine) een rol. De patiënt kan er zelfs aan overlijden. Men geeft dan somatostatineanaloga (octreotide). Bij het syndroom van Verner- Morrison ontstaat diarree door endocriene pancreastumor met overmatige productie van vasoacief intestinaal polypeptide (VIP).

Aandoeningen van anus en rectum

Hemorroïden (aambeien)

Hemorroïden zijn varikeuze dilataties van de plexus hemorrhoidalis superior boven de linea pectinea (=linea pubis) of van de plexus haemorrhoidalis inferior (uitwendige hemorroïden). Een rol hierbij spelen obstipatie, een zittend leven en soms zwangerschap door het langdurige persen en het tegelijkertijd aanwezig zijn van een hypertonie van de inwendige sfincter waardoor de afvloed van het veneuze bloed wordt bemoeilijkt. De fysiologische zwellichamen van het anale kanaal worden groter en ze gaan uitpuilen. Hemorroïden zijn te herkennen aan de blauwachtige weke zwellingen die opzwellen tijdens het persen en vaak veroorzaken ze jeuk. Pijn ontstaat pas door trombose van de aambeien. Als hemorroïden gaan bloeden, gebeurt dit pas vaak aan het eind van de defecatie.

Inwendige hemorroïden zijn met behulp van scopie te ontdekken als venentrossen die tot buiten het anale kanaal kunnen uitpuilen. Aambeien worden alleen behandeld met klachten. Men kan een rubberbandje plaatsten of infraroodcoagulatie. Omdat hemorroïden vaak ontstaan door obstipatie is het belangrijk om patiënten vocht en veel vezels te laten eten.

Fissura ani

Dit is een scheurtje in de lengterichting van het anale kanaal. Er kan pijn ontstaan door aanwezigheid van spasmen, of bloedverlies. Het geneest binnen enkele weken met een celluloserijkdieet en veel vocht. Lokale behandeling met een zalf die verslappend op de gladde spier werkt, is effectief.

Perianale abcessen en fistels

Dit ontstaat vaak door een cryptitis uitbreidend tot een submuceus abces. Fistels kunnen door de sfincters heenlopen. Het abces veroorzaakt erge pijn, koorts, en rectale zwelling. De behandeling bestaat uit openen en draineren van het abces. De fistelgangen worden opgelegd. Men moet altijd bedacht zijn op de ziekte van Crohn.

Proctitis

Dit is een lokale ontsteking van het slijmvlies van het rectum. Bij chronische ontsteking spreek je van idiopathische proctitis (een milde variant van colitis ulcerosa of ziekte van Crohn). Bij anamnese moet ook zeker aan een gonokokken of chlamydia infectie gedacht worden. Bij scopie zie je makkelijk bloedend oedemateus slijmvlies met kleine erosies en ulceraties met een pusbeslag. De behandeling bestaat uit zetpillen met eventueel klysma’s of steroïden.

Enterokèle, intussusceptie en rectokèle

Een enterokèle is het uitzakken van de dunne darm tussen de vagina en het rectum of tussen de blaas en het rectum. Het kan een obstructie veroorzaken ter hoogte van het rectum bij persen. Diagnose vindt plaats op basis van fecografisch onderzoek en behandeling is chirurgisch.

Intussusceptie is het instulpen van de rectumwand in zichzelf. Het wordt aangetoond door defecografie. Een rectokèle is een uitstulping van de voorwand van het rectum in de richting van de vagina. Het is een gevolg van obstipatie. De diagnose wordt gesteld tijdens inspectie tijdens persen en rectaal toucher. Diagnose wordt bevestigd met defecografie.

Prolapsus ani en recti

Deze slijmvlies prolaps is meestal het gevolg van inwendige hemorroïden of een perineumscheur. Een volledige rectumprolaps is meestal het gevolg van invaginatie door een tumor of poliep, of slappe bekkenbodem als gevolg van trauma, neurologische stoornissen of uterusextirpatie. De rectumprolaps wordt behandeld door rectopexie.

Incontinentia alvi

Incontinentie is meestal het gevolg van insufficiënte sfincters door:

• Verwondingen (uitwendig trauma, ruptuur, fisteloperatie of hemorroïdectomie)

• Ouderdom

• Neurologische stoornissen

• Volledige rectumprolaps

• Onbekende oorzaken.

Lichte incontinentie kan behandeld worden met sfincteroefeningen en biofeedback.

Pruritus ani

Soms bestaat er jeuk met onbeheersbare neiging tot krabben. De laesies kunnen de jeuk verergeren. Oorzaken van pruritus ani zijn:

• Laesies van de anus met incontinentie of afscheiding van vocht

• Diarree

• Worminfecties

• Stafylokokkeninfecties van de huid om de anus

• Schimmelinfecties van vulva of vagina

• Overgevoeligheid voor zalven en andere producten

• Anale aandoeningen als cryptitus, fissuren en hemorroïden

De behandeling bestaat uit het goed reinigen van de anus na defecatie en vervolgens droogdeppen. Er kunnen eventueel antischimmelmiddelen gebruikt worden.

Proctalgia fugax

Dit is aanvalsgewijs optredende pijn in anus of laag in het rectum, vooral ’s nachts. De duur is 10-30 minuten. Men neemt aan dat het wordt veroorzaakt door krampen van de bekkenbodemspieren. Warme zitbaden of lokale warmteapplicatie helpen soms.

Carcinoom van de anus

Ze metastaseren naar de lymfeklieren in de lies. Patiënten klagen over pijn, bloedverlies, voelbare massa of verharding van het weefsel of jeuk. Chirurgische behandeling is nodig met eventueel radiotherapie.

Bloedingen in het maag-darmkanaal

Mensen met bloedingen worden vaak opgenomen om het bloedvolume aan te vullen of shock te bestrijden, de bloeding te stoppen en recidieven te voorkomen. Hoge bloedingen zijn bloedingen proximaal van het ligament van Treitz. Lage bloedingen liggen distaal hiervan.

Oorzaken van bloedingen kunnen de volgende zijn:

Hoge bloedingen:

• Ulcus ventriculi of duodeni

• Slokdarmvarices

• Hemorragische gastritis

• Maagtumoren

• Mallory-weiss-laesies (bloeding op de overgang van oesofagus naar maag door een longitudinale mucosascheur die ontstaat door hoesten of overgeven)

• Oesofagitis

• Dieulafoy-laesie (= grote arteriole in de maagwand die bloedt)

• Aortoduodenale fistel (na aneurysmachirurgie)

Oorzaken van lage bloedingen:

• Proctocolitis (infectieus, door colitis ulcerosa of ziekte van Crohn)

• Colontumoren

• Darmischemie

• Colondivertikels

• Angiodysplasieën van colon en dunne darm

• Ziekte van Crohn in de dunne darm

• Meckel divertikel met ulcus (= uitstulping van de dunne darm)

• Hemorroïden, fissura ani, thermometer- of canulelaesie

Een acute bloeding kan herkend worden door de volgende zaken: bloedbraken wijst op een hoge bloeding. Daarbij is meer bruingekleurd bloed vaak de oorzaak van inwerking van maagzuur. Zwarte ontlasting (melaena) wijst op een bloeding proximaal van de flexura lienalis coli. Ook wijst rood bloed op een acute bloeding omdat de bacteriën niet de tijd hebben om haem om te zetten.

Bij patiënten met chronisch bloedverlies is er vaak sprake van ijzergebreksanemie.

Bij acute hoge tractus-digestivus bloedingen is het belangrijk meteen endoscopie te doen om de oorzaak te kunnen opsporen. Als er geen oorzaak gevonden wordt, kan er angiografie of scintigrafie (=registratie van radioactieve vervalprocessen) gedaan worden.

Bij lage bloedingen wordt er meestal een sigmoïdscopie gedaan. Mocht er geen oorzaak worden gevonden, wordt er ook een colonscopie gedaan en eventueel angiografie. Ook wordt er tegenwoordig vaak een CT scan gedaan.

Bij de behandeling van darmbloedingen let je in eerste plaats op de circulatie. Zo stijgt het creatinine- en ureumgehalte snel bij hoge tractus-digestivus bloedingen door de vele bloedeiwitproducten in de darm en resorptie van de afbraakproducten. Orthostatische hypotensie ontstaat bij een dreigende shock.

Een van de meest gebruikte endoscopische middelen tegen shock is het injecteren van adrenaline waarbij het bloedvat wordt behandeld met elektro- of thermoregulatie.

Ischemie van de darm

Maag en darmen worden van bloed voorzien door de truncus coeliacus, arteria mesenterica superior en de arteria mesenterica inferior. Deze drie arteriën hebben onderlinge verbindingen. De a. marginalis is de verbinding tussen a. mesenterica superior en a. mesenterica inferior. De anastamosis intermesenterica van Riolan is ook een anastomose van deze twee arteriën.

Acute stoornissen in de bloedvoorziening kunnen gevolg zijn van acute arteriële afsluiting door trombose, embolus, of bloeddrukdaling of acute trombose in een vene. Chronische doorbloedingsstoornissen kunnen het gevolg zijn van atherosclerose vooral van het splanchnicusgebied.

Bij acute afsluiting van de arteria mesenterica superior is er plotselinge hevige pijn rondom de navel en in de loop van uren ontstaat er een paralytische ileus met braken en verschijnselen van peritonitis. Er ontstaan snel shockverschijnselen met koorts. De ontlasting wordt bloederig. Door behandeling wordt getracht het necrotiserende gedeelte weg te halen en revascularisatie te bewerkstelligen voor vitale darmgedeelten. Emboli in de darmarteriën ontstaan vooral bij patiënten met wandtrombi in het hart en atherosclerotische plaques op hoger gelegen delen van de aorta.

De meeste aneurysmata ontstaan distaal van de afsplitsing van de a. renales. Er ontstaan pas klachten bij complicaties als lekken van bloed. Aneurysmata zijn goed palpabel als een pulserende massa met behulp van echo en CT.

Bij een spontaan optredende trombose in de buikvenen moet men zoeken naar syndromen met een verhoogde stollingsneiging.

Bij angina abdominalis zijn er meerdere buikarteriën vernauwd. Er ontstaat pijn na de maaltijd omdat er dan een grotere bloedbehoefte is naar de darm. Patiënten vermageren omdat ze niet durven te eten.

Men spreekt over ischemische colitis als een van de vaten naar de wand van het colon is onderbroken. Omdat er veel collateralen zijn leidt dit niet meteen tot necrose, maar de wand wordt wel beschadigd. Het komt vooral voor in het gebied tussen flexura lienalis en sigmoïd. Symptomen doen soms een acute buik vermoeden maar meestal zijn symptomen minder erg. Er is diarree met bloed, pijn, misselijkheid, braken. Palpatie van de linkerbuikhelft is zeer pijnlijk, soms defense musculaire. Er is altijd een leukocytose. Het albuminegehalte daalt als gevolg van het lekken van serumeiwitten uit het beschadigde slijmvlies.

Aandoeningen van de pancreas

De pancreas

Het exocriene deel van de pancreas bestaat uit voor 95% uit acinuscellen die trypsine, amylase en lipase produceren. Secretie van water, elektrolyten en enzymen worden gestimuleerd door acetylcholine en door hormonen. Secretine wordt door de endocriene cellen in het duodenumslijmvlies aan het bloed afgegeven en dit wordt gestimuleerd door H⁺ uit het maagsap. Ductuluscellen hebben receptoren voor secretine. Koppeling leidt tot secretie van bicarbonaat en water.

CCK (= cholecystokinine) wordt onder invloed van aminozuren, peptiden, vetzuren en monoglyceriden door CCK-cellen in het duodenum en jejunumslijmvlies in de bloedbaan uitgescheiden. Daarbij stimuleren insuline, VIP en neurotensine de acinus- en ductuscellen, en remmen somatostatine, glucagon en pancreaspolypeptide de acinus- en ductuluscellen.

In de pancreas liggen 1-2 miljoen eilandjes van Langerhans, namelijk de insulineproducerende bètacellen en de glucagon producerende alfa-cellen en delta-cellen die somatostatine secerneren. Verspreid in het weefsel liggen de PP cellen die pancreaspolypeptide uitscheiden.

Een van de vele voordelen van echografie bij pancreasonderzoek is het aantonen van de galwegen. Chronische pancreatitis en pancreaskopcarcinoom kunnen de ductus choledochus vernauwen. Tumoren groter dan 1 cm kunnen gezien worden dor een CT. Door ERCP (endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie) kunnen afbeeldingen worden verkregen van de ductus pancreaticus met de belangrijkste zijtakken en de ductus choledochus en hoger gelegen galwegen. Als men galstenen verwacht, doet men ERCP omdat men dan meteen de galstenen kan verwijderen.

Acute pancreatitis

Een acute ontsteking veroorzaakt oedeem en zwelling en bij ernstige gevallen autodigestie met necrose. Het veroorzaakt soms hevige pijn en hoge spiegels van pancreasenzymen in serum en urine. Belangrijke oorzaken zijn alcoholmisbruik, galstenen en idiopathisch. Er wordt verondersteld dat autodigestie van pancreasweefsel door proteolytische pancreasenzymen veroorzaakt wordt. Verschijnselen zijn aanhoudende, niet-koliekachtige pijn in epigastrio die na uren uitstraalt naar de rug, borst of linkerschouder en minder wordt bij vooroverbuigen met opgetrokken knieën. Eten verergert de pijn.

Bij vermoeden op een acute pancreatitis wordt het serumamylase en serumlipase bepaald. In de eerste dagen is dit sterk verhoogd. Bij de meeste mensen is de pancreas vergroot.

De complicaties zijn als volgt: flegmone (dit is een ontstoken weefselmassa in en rond de pancreas), necrose, abces, bloeding, vetnecrose met haarden op peritoneum en omentum, darmnecrose, intraperitoneale bloeding, icterus door dichtdrukken van de ductus choledochus en pseudocysten (= een holte gevuld met vocht en necrotische weefselrestanten zonder epitheelbekleding). In andere organen kan pleura-exsudaat links, atelectase, respiratoire insufficiëntie, hypotensie, shock hypoxie, acute nierinsufficiëntie, hemorragische gastritis, ulcera, diffuse intravasale stolling, hypocalciemie, hyperglykemie en vetnecrose van subcutaan vetweefsel optreden.

Behandeling bevat pijnbestrijding, geen voedsel per os, intraveneus vocht, elektrolyten en glucose op peil houden, bestrijden van shock en bloedgassen op peil houden.

Een ERCP is geïndiceerd als galstenen de oorzaak zijn van de pancreatitis. Pseudocysten kunnen bij zowel bij acute als bij chronische pancreatitis ontstaan.

Chronische pancreatitis

Men spreekt van chronische pancreatitis als er een destructie bestaat van exocrien pancreasweefsel door ontsteking en fibrosering waardoor de afvoergangen vernauwd worden. Vooral bij alcohol pancreatitis is dit het geval. Andere oorzaken zijn langdurige afvloedbelemmering in het pancreas door stenen in de ductus van Wirsung, een tumor, stenose van de papil van Vater of fibrose van het pancreas met afsnoering van de ductus. Verder leiden mucoviscidose en ijzerstapeling tot destructie van pancreasweefsel.

De belangrijkste klinische verschijnselen zijn pijn, gewichtsverlies, steatorroe, diabetes mellitus en geelzucht. Pijn staat hierbij op de voorgrond. Hoe meer er verloren gaat, hoe minder de pijn. Patiënten zitten voorovergebogen met opgetrokken knieën. Steatorroe wijst op ernstige destructie van pancreasweefsel. Diabetes ontstaat door jarenlange destructie van de eilandjes van Langerhans. Icterus is het gevolg van het dichtdrukken van de ductus choledochus. Complicaties zijn pseudocysten die soms een obstructie van het duodenum veroorzaken, compressie van ductus choledochus en verslaving aan morfinepreparaten.

Behandeling is afhankelijk van de oorzaak. Exocriene pancreasinsufficiëntie wordt behandeld met pancreasenzympreparaten.

Mucoviscidose of cystische fibrose

Ongeveer 80% van de patiënten bereik het 20^e levensjaar. De oorzaak van de ziekte is een stoornis in de Cl^-secretie door epitheel van onder andere luchtwegen, zweetklieren, darmepitheel, galgangen en pancreasductuli. De ziekteverschijnselen zijn het gevolg van de productie van taai slijm waardoor afvoergangen verstopt raken. Er zijn vooral respiratoire problemen die vaak ook de doodsoorzaak zijn. Pancreasinsufficiëntie is het gevolg van destructie van pancreasweefsel. Er komt vaak steatorroe en lage serumspiegels van vetoplosbare vitaminen voor en een geringe stijging van pancreaspolypeptide na een maaltijd. Vaak ziet men een meconium ileus. Behandeling kan zijn door N-acetylcysteïne, klysma’s met zeer hypertone gastrografine waardoor water naar het colonlumen wordt aangezogen. Galstenen komen ook voor. Een van de oorzaken hiervan is steatorroe.

De diagnose kan worden gesteld door het chloride-gehalte in zweet.

Pancreascarcinoom

Het adenocarcinoom bevindt zich meestal op het epitheel van de ductus of ductuli en soms in het klierparenchym. Het is de laatste tijd toegenomen: men denkt door voedsel. Het ontstaat rond het 50^e of 60^e levensjaar. De 5-jaars overleving is minder dan 5%. Pijnloze icterus is meestal het eerste symptoom.

De belangrijkste andere symptomen zijn gewichtsverlies en pijn (vooral bij corpus- en caudatumoren). De pijn bevindt zich in epigastrio of links in de bovenbuik en straalt vaak uit naar de rug en vermindert in voorovergebogen houding met opgetrokken knieën zoals bij een chronische pancreatitis. Verder komen icterus, jeuk, anorexie, misselijkheid, lusteloosheid, opgeblazen gevoel en diarree ook voor. Diabetes mellitus bij oudere, magere personen met een blanco familieanamnese moeten aan dit type carcinoom doen denken.

Bij uitgezette galwegen op een echo wordt het vermoeden sterker en wordt er een ERCP gedaan. Nu heeft de MRCP (magnetische resonantie cholangiopancreaticografie) de plaats van de ERCP grotendeels overgenomen. Alleen bij resectie (operatie van Whipple) kan genezing worden verwacht, maar deze kans is klein. Bij palliatie van een inoperabel pancreaskopcarcinoom speelt endoscopische plaatsing van een choledochusendoprothese een belangrijke rol.

Maag-darmhormonen en hormoonproducerende tumoren

Maag-darmhormonen

Alle peptidesecernerende cellen hebben bepaalde gemeenschappelijke kenmerken die te maken hebben met de wijze waarop ze aminen voor de peptidesynthese gebruiken. Daarom worden ze ook wel APUD-cellen genoemd (amine-precursor-uptake and decarboxylation). De tumoren die veel van deze endocriene cellen bevatten noemt men apudomen.

Een carcinoïd ontstaat in de enterochromaffiene cellen in het maag-darmkanaal. Ze produceren serotonine, kininen, histamine en prostaglandinen die de symptomen van dit carcinoïd veroorzaken. Voorkeurslocaties van het carcinoïd zijn ileum, appendix en rectum. Bij lokalisaties in het maag-darmkanaal worden de secretieproducten bij het passeren van de lever door de hepatocyten geïnactiveerd. In en rond metastasen ontstaat vaak fibrotisch materiaal dat zorgt voor obstructies. Ook komt er nog wel fibrose op het endocard voor.

Kenmerkend aan het carcinoïdsyndroom is hypermotiliteit. Dit komt waarschijnlijk door serotonine. Bij diagnostiek is de bepaling van de uitscheiding van 5-HIAA (5-hydroxy-indolazijnzuur) in de urine erg belangrijk.

De verwijdering van de tumor met zo veel mogelijk levermetastasen is nuttig, omdat daardoor de productie van de vele actieve tumormetabolieten, die verantwoordelijk zijn voor het syndroom, sterk kan afnemen.

Peritoneum

Het peritoneum is de bekleding van buikorganen en buikwand. De laag is permeabel waardoor de kleinere moleculen uit de buikholte naar de bloedbaan kunnen en omgekeerd. Grotere moleculen worden opgenomen door lymfe.

Ascites kan het gevolg zijn van transsudaat of exsudaat. Transsudaat heeft een laag eiwitgehalte en weinig cellen. Het ontstaat door portale hypertensie en hypoproteïnemie. Exsudaat is soms hemorragisch met en hoger eiwitgehalte en ontstekings- of tumorcellen. Het komt voor bij ontstekingen of tumoren in de buikholte. Bij percussie van de buik zijn de flanken mat en verplaatst de matheid zich bij liggingsveranderingen.

Peritonitis

Dit ontstaat meestal door bacteriën door perforatie van de darm, soms hematogeen en soms via de tuba bij onder andere chlamydia trachomatis. Het veroorzaakt een exsudaat en kan leiden tot verkleving. Soms komt peritonitis voor bij patiënten met levercirrose of patiënten uit het buitenland. Er is dan sprake van een tuberculeuze ascites.

Een mesothelioom komt vooral voor bij personen die met asbest gewerkt hebben. De tumor bevindt zich in de pleura.

Er zijn een aantal infecties van de tractus digestivus die gerelateerd zijn aan HIV. De meest voorkomende ontsteking is diffuse candidiasis van de mond-keelholte en slokdarm. Ook kunnen er tumoren van organen van de tractus digestivus ontstaan met als bekendste het Kaposi-sarcoom dat in de mondholte, colon en lever voorkomt. Ook wordt het non-Hodgkin-B-cellymfoom nog wel eens gezien.

Dysfagie en diarree en malabsorptie zijn veel voorkomende eerste symptomen bij de aanwezigheid van AIDS. Aan AIDS gerelateerde aandoeningen van de lever en galwegen kunnen zich voordoen als cholestatische hepatitis waarbij er sprake is van steatose, infecties met mycobacteriën of cryptosporidium.

Enterale en parenterale voeding

Energiebehoefte is afhankelijk van lichaamsactiviteit, lichaamsgewicht, basale metabolisme, leeftijd, geslacht en omgevingstemperatuur. Een duidelijk syndroom met ondervoeding op kinderleeftijd noemt men marasmus. Bij volwassenen noemt men dit cachexie. Bij cachexie zie je symptomen als ingevallen gelaat, holle ogen, royale huidplooien, spierverval en sterk vermagerde buik (rimpels).

Koolhydraten en eiwitten leveren 4 kcal/g, alcohol 7kcal/g en vet ongeveer 9 kcal/gram. Kilojoules is kilo calorie x 4,18.

De hoeveelheid energie die men in rust verbruikt is (resting energy expenditure, REE):

• Mannen: kcal/24 uur = 66,473 + 13,7516 x gewicht (kg) + 5,0033 x lengte (in cm) – 6,7550x leeftijd (in jaren.

• Vrouwen: kcal/24 uur = 655,0955 + 9,5634 x gewicht (kg) + 1,8496 x lengte (cm) – 4,6756 (jaren)

De uitkomst hiervan moet nog vermenigvuldigd worden met de REE activiteitsfactor.

Er zijn 9 essentiële aminozuren die in het dieet moeten zitten: histidine, threonine, lysine, fenylalanine, leucine, isoleucine, valine, methionine en tryptofaan. Deze aminozuren kan het lichaam namelijk zelf niet maken. Er wordt meestal niet meer dan 20% van de energiebehoefte met eiwitten gevuld. Voor het meten van de energiebalans wordt vaak het stikstofgehalte gemeten, dat berust op de omvang van de eiwitinname.

Er is geen limiet aan koolhydraattoediening. Verder kunnen ze geheel door eiwitten en vetten worden vervangen. Ongeveer 10-20 gram worden als onverteerbare koolhydraten opgenomen. De reële behoefte aan vet is beperkt tot essentiële vetzuren zoals linoleenzuur en arachidonzuur.

Dagelijks haalt men 700-1liter vocht uit het voedsel. De rest moet rechtstreeks in de vorm van waterige oplossing worden gedronken. De in totaal 2,5 liter is noodzakelijk voor het goed functioneren van het menselijk lichaam. Voor het op peil houden van de normale lichaamsvoorraad is 40-50mmol kalium per dag nodig.

Vitaminen A, D, E en K zijn noodzakelijk voor processen in het lichaam. Vitamine A is belangrijk voor celgroei en opbouw van mucosa en huid en visus. Een overschot zorgt voor stapeling in vetweefsel en in de lever. Het bevindt zich in visolie en groenten, meestal in bètacaroteen dat wordt omgezet in vitamine A. Vitamine D is een essentiële vitamine die belangrijk is voor de calciumstofwisseling en skeletopbouw. Het wordt opgenomen door melk en melkhoudende producten in de vorm van D2 of D3. Ook kan het worden gemaakt door blootstelling aan ultraviolet licht. Te veel blootstelling kan eventueel voor botcomplicaties zorgen.

Vitamine E deficiëntie uit zich in stoornissen van hematopoiese en opbouw van spier-, vaat- en centraal zenuwstelsel. Het is werkzaam als anti-oxidant. Er bevindt zich veel in slaolie, vetten, margarines, fruit, groenten en graanproducten. Vitamine K is belangrijk voor de stollingsfactoren II (protrombine), VII, IX en X. Bij wateroplosbare vitaminen is het vaak niet gevaarlijk om een overmaat te nemen.

Thiamine (vitamine B1) is belangrijk als katalysator van enzymen. Bij een deficiëntie kunnen er 2 dingen gebeuren: de ‘natte beriberi’ met een high output decompensatio cordis waarbij perifere oedemen op de voorgrond staan, naast een metabole acidose.

Een ‘droge beriberi’ gaat gepaard met een polyneuritis en het Wernicke-Korsakov-syndroom. Hierbij bestaat er een symmetrische motorische en sensorische disfunctie van de vier extremiteiten, psychose, nystagmus gevolgd door oftalmoplegie en een ataxie. De behandeling bestaat uit toediening van thiamine.

Riboflavine (vitamine B2) is belangrijk voor de opbouw van nucleïnezuren en nucleotiden. Symptomen van een deficiëntie zijn stomatitis, glossitis en dermatitis en anemie. Pyridoxine (vitamine B6) is cofactor bij de stofwisseling van aminozuren. Deficiënties zorgen voor spierzwakte en microcytaire anemie.

Foliumzuur zorgt met vitamine b12 voor een rol bij myelinesynthese. Bij een deficiëntie zijn symptomen een megaloblastaire anemie en glossitis.

Vitamine B12 wordt na vertering gesplitst en aan R-proteine uit het speeksel gebonden. Het wordt weer gehdrolyseerd door trypsine. Vervolgens wordt het gebonden aan intrinsic factor uit de maag. Vitamine-IF-complexen binden aan receptoren in het ileum. Symptomen van deficiënties zijn megaloblastaire anemie en myelopathie (‘gecombineerde strengziekte’).

Vitamine C is belangrijk als antioxidant en speelt een rol bij hydroxylering van een aantal aminozuren in het proces van eiwitsynthese.

Bij een deficiëntie zie je meteen folliculaire hyperkeratose, bloedingen in de huid, gewrichten en slijmvlies (scheurbuik).

Aanbevelingen voor verstandige voeding:

• Vermindering van de totale energie-inname (relatie met overgewicht en carcinomen van uterus, galblaas, nier, maag, colon en mamma).

• Een voeding rijk aan vezels met hoogcomplexe koolhydraten. Het zorgt voor preventie van coloncarcinoom.

• Verlaagde totale inname van vet in een dieet. Zowel verzadigde als onverzadigde vetten stimuleren tumorgroei.

• NaCl, nitraat, nitriet en gerookt voedsel geeft een hogere kans op slokdarm- en maagkanker.

• Alcoholgebruik zorgt voor een verhoogd risico op tumoren in de mondholte, larynx, long, slokdarm en pancreas.

• Het nuttigen van adequate hoeveelheid vocht.

• Een adequate hoeveelheid mineralen, spoorelementen en calcium.

Bij langdurige afhankelijkheid van sondevoeding moet een percutane endoscopische gastrostomie (PEG) worden overwogen.

Orale rehydratievloeistof (ORS) bevat natrium, zouten en glucose.

Elementaire kunstvoeding biedt meestal geen voordelen boven polymere voedingsproducten. Parenterale voeding kan alleen via een centrale vene of onderhuids aangelegde arterioveneuze fistel worden toegediend. Het is bij deficiënties altijd belangrijk om de oorzaak te achterhalen.

Interne Geneeskunde - Wat houden ziekten van lever en galwegen in? - Chapter 18

Anatomie van de lever

De lever ligt in de rechterbovenbuik en wordt met het diafragma en de voorste buikwand verbonden door het ligamentum falciforme. De lever wordt van bloed voorzien door de vena portae en de arteria hepatica. Elk van de acht segmenten waaruit de lever is opgebouwd, wordt voorzien van een tak van de vene en de arterie. Ook heeft ieder segment een segmentale galgang waardoor de galafvloed plaatsvindt.

De arteria hepatica ontspringt meestal uit de truncus coeliacus en voorziet de lever van bloed. De vena portae voert het veneuze bloed vanuit de maag, darm en milt naar de lever. Dit is 70% van de totale hoeveelheid bloed die naar de lever stroomt. Bloed verlaat de lever via drie venae hepaticae en het bloed van de lobus caudatus (ook wel segment I genoemd) gaat rechtstreeks naar de vena cava inferior.

Het leverlobje is de microscopische functionele eenheid van de lever. Deze wordt gemarkeerd door porta driehoekjes (bestaande uit een takje van de arteria hepatica, een takje van de vena portae en een galafvoergang) en de venae centrales. Het bloed stroomt vanaf de porta driehoekjes via sinusoïden (waarbij levercellen worden gepasseerd) naar de vena centralis. De belangrijkste functionele levercellen zijn: hepatocyten, galwegepitheel en Kupffer cellen. De cellen van Kupffer horen tot het mononucleaire fagocytensysteem.

Het galwegensysteem begint in de galcapillair (galcanaliculus) in de lever, gevormd door de celmembraan van twee aan elkaar gelegen levercellen. Vervolgens gaat deze over in de galductulus. Deze wordt bekleed door galwegepitheel. Vanuit hier vloeit de gal in de interlobulaire galductus gelegen in het portadriehoekje. Vervolgens komt de gal in de grote intrahepatische galwegen: de rechter en linker ductus hepaticus. Uiteindelijk gaat het gal uit de lever en komen de linker en rechter ductus hepaticus samen in de ductus hepaticus communis. Deze komt samen met de ductus cysticus (die een verbinding vormt tussen de galblaas en het centrale afvoersysteem) en vormt dan de ductus choledochus. De ductus choledochus mondt uit in het duodenum na een kort verloop door de pancreas. De plek waar gal het duodenum in stroomt, wordt ook wel de papil van Vater genoemd. Ook de ductus pancreaticus (de afvoergang van alle exocriene pancreasproducten naar het darmlumen) mondt uit in de papil van Vater. De papil van Vater wordt omgeven door de sfincter van Oddi.

Fysiologie van de lever

Gal wordt voor twee derde geproduceerd door de hepatocyten (canaliculaire gal) en voor een derde door de galductuluscellen (ductulaire gal). Canaliculair gal bestaat uit galzuren, fosfolipiden, cholesterol en geconjugeerd bilirubine. Ductulaire gal bestaat vooral uit elektrolyten. Tijdens en enige tijd na het nuttigen van een maaltijd is de sfincter van Oddi ontspannen, waardoor gal het duodenum in kan stromen. Cholecystokinine wordt gemaakt in het duodenum en jejunum onder invloed van de aanwezigheid van vet en aminozuren. Dit zorgt ervoor dat de sfincter van Oddi relaxeert en de galblaas contraheert. Na een uur is de galblaas leeg.

Galzuren zijn moleculen afgeleid van cholesterol. 90% van de galzuren wordt door de darm weer geresorbeerd. In het jejunum gebeurt dit door passieve diffusie en in het ileum door actief transport. 10% bereikt het colon en wordt daar gedeconjugeerd en bacterieel getransformeerd tot secundaire galzouten. Deze worden ook door de colon weer geresorbeerd. De geresorbeerde galzouten gaan met het portale bloed terug naar de lever.

De lever zorgt voor een continue beschikbaarheid van glucose, ondanks dat er niet continu voedsel opgenomen wordt. Na het eten van een maaltijd worden de monosacchariden in de darm opgenomen en naar de lever getransporteerd door de vena portae. De moleculen die niet meteen worden verbruikt, worden omgezet naar glycogeen. Dit wordt in de hepatocyt gestapeld. Wanneer het weer nodig is, wordt het afgebroken. Als er 12 uur niks gegeten wordt, raakt de glycogeenvoorraad op en gaat er gluconeogenese plaatsvinden. Hierbij worden aminozuren omgezet in glucose.

Aminozuren die door de darm worden opgenomen, gaan naar de lever en worden omgevormd tot ketonen. Dit zijn bouwstenen van vele eiwitten die ofwel door de lever zelf gebruikt worden ,ofwel worden uitgescheiden om elders in het lichaam gebruikt te worden.

In de lever wordt cholesterol gevormd en uitgescheiden via het gal of omgezet in galzuren.

Hepatocyten zijn opslagplaatsen voor vitaminen (D, E, K, B12) en metalen (ijzer en koper). De stellaatcellen van de lever, die zich in de ruimte van Disse bevinden, slaan vitamine A op.

De lever speelt een belangrijke rol in het ontgiften en de eliminatie van lichaamsvreemde stoffen (geneesmiddelen, voedseltoevoegingen, etc.). Bij deze processen wordt onderscheid gemaakt tussen fase-1-reacties (oxidatie, reductie en deacetylatie) die worden gekatalyseerd door het cytochroom P450-systeem, en de fase-2-reacties (conjugatie). Het P450-systeem is een verzameling enzymen die een rol speelt bij de eliminatie van geneesmiddelen en waarvan de activiteit per persoon verschilt.

Bilirubine komt vrij bij de afbraak van hemoglobine, haem en enzymen. In het bloed wordt bilirubine gebonden aan albumine. De levercel neemt het op en daar wordt het geconjugeerd aan glucuronzuur. Via actief transport wordt het uitgescheiden in de gal. Om te voorkomen dat het door de darm weer wordt opgenomen, ondergaat het bacteriële deconjugatie en transformatie waardoor het uitgescheiden wordt met de feces als urobilinogeen. Een klein deel wordt toch opgenomen en teruggevoerd naar de lever. Het deel wat niet wordt opgenomen door de lever wordt uitgescheiden door de nier.

Ammoniak komt vrij bij het metabolisme van aminozuren. Het wordt opgenomen door de levercel en door enzymen omgezet in ureum. Ureum wordt grotendeels uitgescheiden door de nier maar een deel komt ook via het darmlumen in de lever. Er is dus ook een enterohepatische kringloop van ammoniak en ureum.

Onderzoek van de lever (functie)

Bij de anamnese moet aandacht gegeven worden aan de volgende zaken: toediening van bloed(producten), verblijf in gebied met leverinfecties, drugsgebruik, alcoholgebruik en geneesmiddelengebruik. Bij het lichamelijk onderzoek ligt de patiënt uitgestrekt waardoor de grootte van de lever vastgesteld kan worden (ondergrens door palpatie en bovengrens door percussie). Meestal is de lever bij gezonde mensen niet palpabel, maar als dit wel het geval is, is de ondergrens glad en regelmatig. Palpatie hoort niet zeer pijnlijk te zijn. Een hobbelig oppervlakte is verdacht voor cirrose of een tumor. Tekenen van leverinsufficiëntie zijn als volgt: icterus, spider naevi, erythema palmare, gynaecomastie, testisatrofie, foetor hepatica en flapping tremor. Tekenen van portale hypertensie zijn: splenomegalie (miltvergroting), ascites en buikwandvarices. Tekenen van cholestase zijn krabeffecten, xanthelasmata en een palpabele galblaas.

Het serumbilirubine ligt normaal tussen de 5-17 μmol/L. Bij een bilirubine van boven de 50 μmol/L wordt een persoon icterisch. Bij gezonde mensen is bilirubine in de ongeconjugeerde vorm aanwezig, maar bij hemolyse of stoornis in conjugatie is er een verhoogd ongeconjugeerd bilirubine in het serum aanwezig. Bij hepatitis en cholestase bevat ook het bloed geconjugeerd bilirubine.

ALAT en ASAT zijn serumtransaminasen die in de lever voorkomen. Deze enzymen zijn rijkelijk aanwezig in de levercel en ASAT komt ook in spierweefsel voor. Bij beschadiging van de levercel zijn de ALAT en ASAT gehalten in het serum verhoogd. Bij beschadiging van de spiercel (bijvoorbeeld bij een myocardinfarct) is alleen de ASAT verhoogd. Meestal is de ALAT hoger dan de ASAT. Wanneer het andersom is, kan er sprake zijn van cirrose (door alcohol of een auto-immuunziekte).

Het enzym alkalische fosfatase (AF) wordt gemaakt door hepatocyten, botweefsel, dunne darm en de placenta. Het enzym gamma-GT worden voornamelijk door hepatocyten geproduceerd. Bij cholestase zijn beide enzymconcentraties in het bloed verhoogd. Bij beschadiging van de hepatocyten kan de gamma-GT samen met ALAT en ASAT verhoogd zijn. Een sterk verhoogde gamma-GT komt voor bij overmatig alcoholgebruik, bij gebruik van geneesmiddelen die levermetabolisme induceren, obesitas, diabetes en hyperthyreoïdie.

Serumeiwitten zijn een belangrijke maat voor de leverfunctie. Het serumalbuminegehalte is normaal 36-53 g/L. Dit gaat samen met de stollingsfactoren omlaag in het geval van leverinsufficiëntie.

Echografie geeft een goed beeld van de morfologie van de lever. Hiermee kunnen de volgende zaken bepaald worden: grootte en contouren en het levenparenchym. In nuchtere toestand is de galblaas herkenbaar als een echo-vrij gebied. De volgende bevindingen wijzen op afwijkingen: abnormale grootte, hobbelig oppervlak, diffuse afwijkingen in het parenchym (bijv. steatose), focale afwijkingen in het parenchym (tumor, abces, verkalking, focale steatose), trombus of dilatatie in de vaten en galwegen. Ook galstenen kunnen met echografie in beeld gebracht worden. Het gebied achter de obstructie is dan verwijd. Echografie met contrast wordt gebruikt bij de diagnostiek van tumoren. Voordelen van echo-onderzoek zijn: goedkoop, pijnlijk, geen stralingsbelasting en kan aan bed uitgevoerd worden.

Een CT-scan geeft een 3D beeld van de lever en omliggende structuren. De dichtheid van de lever kan bepaald worden. Een afgenomen dichtheid kan wijzen op steatose en een toegenomen dichtheid kan wijzen op hemochromatose. Een belangrijk nadeel van CT is de stralingsbelasting.

Ook door middel van MRI kan de lever in beeld gebracht worden. Hiermee kunnen bepaalde onderdelen van de lever uitgelicht worden. Om een afbeelding van de galwegen te maken, wordt magnetische resonantiecholangiopancreaticografie (MRCP) gebruikt. Door de opkomst van MRI worden puncties minder vaak uitgevoerd.

Bij cholangiografie wordt er na het inbrengen van röntgencontrastmiddel een röntgenfoto gemaakt. Het contrast wordt direct in de galwegen gespoten (middels een ERCP). Dit wordt vooral nog gebruikt als therapeutische ingreep waarbij galstenen verwijderd worden en stents geplaatst kunnen worden.

Ook kan er een leverbiopsie gedaan worden om morfologisch onderzoek van de lever uit te sluiten. Er wordt onder begeleiding van echografie of laparoscopie een pijpje leverweefsel uit de lever genomen. Het verkregen leverpijpje wordt onder de microscoop bekeken waardoor de architectuur beoordeeld kan worden. Ook kan de mate van fibrose, ontsteking en celnecrose bepaald worden. Complicaties van een leverbiopsie zijn vasovagale collaps, pneumothorax, bloeding in lever, buik, thorax of thoraxwand, intrahepatische arterioveneuze fistel, en nog meer. Ernstige complicaties komen echter bij minder dan 0,1% van de gevallen voor.

Pathofysiologische syndromen van de lever

Het doel van leverdiagnostiek is om eerst het type en de ernst van de leverziekte te bepalen.

Hepatitis

Hepatitis betekent letterlijk een ontsteking van de lever. Dit is echter niet altijd het geval. Kenmerken van hepatitis zijn verhoogde ALAT en ASAT. Er wordt vaak onderscheid gemaakt tussen een chronische en acute vorm. De acute vorm ontstaat na een virusinfectie, geneesmiddelentoxiciteit of hypoxie waarbij de patiënt daarvoor gezond was. Deze vorm kan met of zonder icterus voorkomen. Er wordt van een chronische hepatitis gesproken wanneer de ontsteking langer dan zes maanden aanhoudt. Dit komt meestal voor bij persisterende virusinfecties of auto-immuunhepatitis. Chronische hepatitis leidt meestal tot fibrose en levercelregeneratie. Ook kan er uiteindelijk levercirrose ontstaan. Aan de hoogte van de ALAT kan de hepatitisactiviteit afgeleid worden.

Cholestase

Bij cholestase is er sprake van een verminderde of opgeheven galproductie of galafvloed. Kenmerken zijn verhoogde alkalische fosfatase en gamma-GT en jeuk- en krabeffecten. Bij een toenemende cholestase kan icterus ontstaan, samen met ontkleurde ontlasting (steatorroe) en gewichtsverlies. Langdurige cholestase leidt vaak tot een verhoogd serumcholesterol en subcutane vetophoping (vooral bij de oogleden: xanthelasmata).

Cholestase kan van extra- en intrahepatische origine zijn. Bij extrahepatische cholestase is er een obstructie van de grote galwegen buiten de lever. Oorzaken kunnen zijn: galstenen in de ductus choledochus, kanker (pancreas, papil van Vater, ductus choledochus, galblaas, ductus hepaticus) en strictuur na galblaaschirurgie. Intrahepatische cholestase wordt veroorzaakt door een stoornis van de hepatocyt, de galcanaliculus of de intrahepatische galductuli. Onderscheid tussen deze twee kan gemaakt worden met echo-onderzoek of MRCP.

Icterus (geelzucht)

Icterus is een veelvoorkomend symptoom bij cholestatische leveraandoeningen. Icterus ontstaat door een verhoogde bilirubinegehalte in het bloed. Een verhoogd serumbilirubine kan gevolg zijn van:

• Verhoogd aanbod van bilirubine (hemolyse, resorptie van een hematoom)

• Hepatocellulaire stoornis in opname, conjugatie en excretie van bilirubine

• Afvloedbelemmering van gal

Door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en oriënterend labonderzoek met meting van het totaal bilirubine kan worden bepaald wat de oorzaak is. Bij het syndroom van Gilbert is de activiteit van UDP-glucuronyltransferase verlaagd. De diagnose wordt gesteld op basis van een licht verhoogde serumbilirubine (25-70 μmol/L) en een normaal serumgalzuurspiegel. Dit syndroom komt vaak voor, is goedaardig en behoeft geen behandeling.

Cirrose

Cirrose is een diffuse afwijking van lever gekenmerkt door fibrose en structuurveranderingen in afzonderlijke noduli. De volgens onderverdeling wordt gebruikt:

• Micronodulair (diameter van de noduli is kleiner dan 3 mm) – door alcoholgebruik, en non-alcoholische steatohepatitis

• Macronodulair (diameter van de noduli is groter dan 3 mm) – door chronische hepatitis B, C, auto-immuunhepatitis en cryptogene cirrose

• Gemengd micro- en macronodulair – door primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis en secundaire biliaire cirrose

Kernmerken van cirrose zijn: vast-harde leverconsistentie, een verlaagde portale flow en hobbelige contouren. Als bij een leverbiopt tenminste één nodus omgeven door bindweefsel wordt gevonden in combinatie met een op cirrose wijzend echobeeld is dit bewijzend voor cirrose. Het stellen van de diagnose cirrose is belangrijk omdat de complicaties (varicesbloedingen en het ontwikkelen van hepatocellulair carcinoom) en sterfte voorkomen bij een vergevorderd stadium van cirrose.

De behandeling bestaat uit het wegnemen van de oorzaak. De ziekte kan ook in het cirrotische stadium inactiveren en de verschijnselen kunnen dan weer verdwijnen. In sommige gevallen is levercirrose dus wel een omkeerbaar proces.

Als een leverziekte samengaat met levercirrose gaat dit gepaard met een verhoogd risico op complicaties en mortaliteit. Wanneer tijdens een leverziekte nog er geen sprake is van cirrose is er bepakte morbiditeit en een minimale mortaliteit.

Leverinsufficiëntie (leverfalen)

Kenmerken van leverinsufficiëntie zijn: spider naevi, verhoogd serumbilirubine, verlaagd serumalbumine en een verlaagde protrombine. Bij een toenemende insufficiëntie kan het volgende ontstaan: encefalopathie, flapping tremor, desoriëntatie en coma. Ook kan amenorroe bij de vrouw en gynaecomastie bij de man ontstaan. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de acute en chronische vorm. Van acuut leverfalen wordt gesproken als de leverziekte niet langer dan drie maanden manifest is. Dit komt voor bij virusinfecties (hepatitis A, B, D en zeldzamen gevallen van HSV), intoxicaties, idiosyncratische geneesmiddelenreacties, immunologische ziekten, circulatiestoornissen, stofwisselingziekten en massale tumorgroei van de lever. Chronische leverfalen ontstaat bij levercirrose als de oorzaak van de ziekte aanhoudt of als de cirrotische lever beschadigd wordt door hypoxie, shock, toxinen, medicamenten of infecties.

Hepatische encefalopathie

Dit wordt veroorzaakt door metabole veranderingen bij leverfalen en is een reversibel neuropsychiatrisch syndroom. Ook kan portosystemische shunting voor dit syndroom zorgen. Hepatische encefalopathie komt voor bij ernstige acute hepatitis, cirrose met leverfalen en portale hypertensie. Afbraakproducten van eiwit of andere stikstofhoudende verbindingen komen uit de darm en zijn toxisch voor de hersenen. Ammoniak is de belangrijkste toxische stof.

De volgende klinische verschijnselen kunnen optreden:

• Veranderingen in bewustzijn (verstoring van dag/nachtritme, verminderd reactievermogen, schemertoestand, coma)

• Veranderingen in persoonlijkheid

• Veranderingen in intellectuele functies (geheugenverlies, desoriëntatie in tijd, plaats en persoon)

• Veranderingen in motoriek

Therapeutische aspecten

Jeuk (pruritus) komt veel voor bij leverziekten (vooral bij cholestase). De jeuk kan heel ernstig zijn en door krabben kan de huid beschadigd worden. De precieze oorzaak van het ontstaan van jeuk is niet bekend. Het gebruik van vochtinbrengende crèmes of menthol hebben soms een gunstig effect. De volgende middelen worden opeenvolgend gebruikt: colestyramine, rifampicine en naltrexon.

Ook vermoeidheid komt veel voor bij leverziekten, vooral bij auto-immuunaandoeningen. De pathogenese in onbekend. Door de lichamelijke conditie te verbeteren kan de klacht verminderen.

De behandeling van hepatische encefalopathie is gericht op het behandelen van de onderliggende leverziekte en het wegnemen van uitlokkende factoren (bloedingen, infecties, dehydratie en obstipatie). Minder eiwitten in het dieet kan zorgen voor een verlaging van het ammoniakgehalte in het lichaam. Dit wordt echter bijna nooit toegepast omdat de patiënten met encefalopathie al een slechte voedingstoestand hebben. De medicamenteuze behandeling bestaat uit lactulose (siroop of klysma). Dit heeft een laxerend effect waardoor uiteindelijk het ammoniakgehalte daalt. Ook kan er antibiotica gegeven worden om de bacteriële ammoniakvorming te onderdrukken. Door diuretica te stoppen vermindert de ammoniakproductie door de nieren.

Een patiënt met leverziekte moet goede voeding krijgen. Bij een acute hepatitis zijn veel calorieën belangrijk om de ziekteduur te verkorten. Bij alcoholische hepatitis is sondevoeding noodzakelijk. Bij chronische leverziekten moet voor de nachtrust gegeten worden om nachtelijke katabolie tegen te gaan. Bij cholestase moet de hoeveelheid vet niet worden verminderd, bij een chronische vorm moet wel suppletie van vitamine A, D, E en K gegeven worden. Bij ascites moet de natriuminname beperkt worden. Chronische leverziekten zorgen voor een verhoogd risico op osteoporose en dus is calcium en vitamine D belangrijk.

Zoveel mogelijk medicatie en alcoholgebruik moet gestaakt worden. Orale anticonceptiva kunnen meestal wel gebruikt worden. Ook paracetamol kan (in mindere mate) gebruikt worden als pijnstiller.

Vrouwen met een chronische leverziekte zijn minder vruchtbaar, maar zwangerschap wordt goed verdragen. Als er sprake is van cirrose en slokdarmvarices is er een verhoogde kans op bloedingen tijdens de partus. Het libido kan verlaagd zijn. Patiënten met acute hepatitis hebben een verhoogd risico op overlijden na een operatie.

Portale hypertensie

Portale hypertensie is een blijvende drukverhoging in het portale systeem. Deze druk wordt bepaald door het volume en de weerstand in het portale systeem. De portale bloeddruk wordt weergegeven als drukverschil tussen vena portae en de vena hepatica of de vena portae. Wanneer dit verschil boven de 12 mmHg komt, komen varicesbloedingen voor met bloedingsrisico.

Portale hypertensie wordt onderverdeeld naar het niveau van veneuze obstructie:

• Linkszijdig – obstructie van de vena lienalis (bijv. door pancreasaandoeningen)

• Prehepatisch – trombose van de vena portae of obstructie door maligniteit. Gaat meestal niet gepaard met ascites.

• Intrahepatisch – o.a. door levercirrose. Dit komt het meeste voor en dit gaat vaak gepaard met ascites.

• Posthepatisch – trombose vena cava inferior, pericarditis constrictiva of rechtszijdige decompensatio cordis. Dit is zeer zeldzaam.

Er zijn twee mechanismen die kunnen leiden tot portale hypertensie, namelijk een obstructie van de vaten en een toegenomen instroom van bloed.

Als complicatie van portale hypertensie kunnen portosystemische collateralen ontstaan. Deze venen voeren portaal bloed af naar de systemische veneuze circulatie waardoor het portale systeem ontlast wordt (portosystemische shunting). Portale hypertensie leidt bijna in alle gevallen tot asymptomatische miltvergroting.

De ernstigste complicatie van levercirrose is bloedingen uit oesofagus en maagvarices. De symptomen hiervan zijn bloedbraken en dunne teerzwarte ontlasting. Hoe ernstiger de leverziekte, hoe meer kans op bloedingen. De niet-selectieve bètablokker propranolol kan de kans op bloedingen uit varices met de helft doen afnemen. Varicesbloedingen worden meestal op de intensive care behandeld. Er wordt dan een endoscopie verricht waardoor de oorzaak van de bloeding kan worden vastgesteld. Bij acute varicesbloedingen wordt tripletherapie gegeven die bestaat uit: antibiotica, vasoactieve gemeesmiddelen (o.a. octreotide of terlipressine) en een endoscopische behandeling (rubberbandligatie bij oesofagusvaricesbloedingen en weefsellijminjectie bij maagvaricesbloedingen). Na de behandeling van de acute fase moet behandeld worden om recidieven te voorkomen. De tweedelijnsbehandeling is TIPS (transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt).

Door portale hypertensie kan in de maag een mozaïek- of slangenhuidaspect gevonden worden. GAVE (gastric antral vascular ectasia) wordt gekarakteriseerd door verspreide, rode, puntvormige mucosa-afwijkingen in het antrum van de maag. Dit kan leiden tot chronische bloedverlies.

Ascites is een ophoping van vocht in de peritoneale ruimte. Het gaat meestal gepaard met hernia’s van de liezen, navel en littekens. De meest voorkomende oorzaak is levercirrose. Vooral posthepatische portale hypertensie geeft vrijwel zeker ascites. Bij minder dan 1-1,5 liter zijn er geen afwijkingen bij lichamelijk onderzoek. Met echografisch onderzoek kan ascites worden vastgesteld. Het bepalen van het albuminegehalte in de ascites ten opzichte van het gehalte in het serum kan informatie geven over de oorzaak. Een serum-ascites-albuminegradiënt (SAAG) ≥ 11g/L duidt op portale hypertensie als oorzaak van de ascites, terwijl een SAAG ≤ 11g/L op andere oorzaken wijst, zoals tuberculose of peritonitis carcinomatosa. De behandeling bestaat uit het wegnemen van de oorzaak, een natriumarm dieet en toediening van diuretica (zoals aldosteron en/of furosemide).

Sommige patiënten met cirrose ontwikkelen een hepatische hydrothorax (pleurale effusie zonder pulmonale of cardiale oorzaak). Er is transport van ascites naar de pleuraholte door defecten in het diafragma. De behandeling is hetzelfde als die van ascites.

Spontane bacteriële peritonitis (SBP) is een infectie van ascites. Het ontstaat door translocatie van bacteriën door de darmwand die via lymfeklieren en veneuze circulatie tot een bacteriëmie kunnen leiden met kolonisatie van ascites. De meest voorkomende verwekker is E. Coli. De diagnose kan gesteld worden op basis van het aantal neutrofiele granulocyten in de ascites. Er wordt behandeld met antibiotica.

Het hepatorenaal syndroom houdt in dat ernstige renale vasoconstrictie leidt tot functionele nierinsufficiëntie. Er kan worden behandeld met terlipressine, een vasoconstrictor, en albumine. Dit werkt bij een deel van de patiënten.

Het hepatopulmonaal syndroom is een zuurstofonderverzadiging in het bloed door verminderde alveolaire gasuitwisseling als gevolg van pulmonale vasodilatatie. De oorzaak is waarschijnlijk een teveel aan vasodilaterende stoffen bij cirrose. De symptomen zijn kortademigheid bij inspanning en bij rechtop zitten (platypneu), cyanose en trommelstokvingers. Als tijdelijke behandeling kan zuurstof gegeven worden.

Virale hepatitis

Het hepatitis-A-virus is een RNA-enterovirus. Het worden overgedragen via de feco-orale route. De incubatietijd is 2-6 weken. Na de besmetting gaat het virus naar de lever waar het zich gaat vermenigvuldigen. Na een week wordt het uitgescheiden via de gal en na een week zijn er ook IgMs tegen het hepatitis-A-virus in het bloed aantoonbaar. Bij kinderen verloopt de ziekten over het algemeen asymptomatisch. Hoe ouder de patiënt, hoe meer kans op de icterische vorm. Het geneest meestal volledig en er komen weinig complicaties voor.

Het hepatitis-B-virus is een DNA-virus. Het wordt overgedragen via de parenterale route. Het virus is opgebouwd uit een mantel en een kern. De mantel bevat antigenen zoals HBsAg en de kern HBcAg. Deze antigenen komen voor in het serum. De incubatietijd is 2-6 maanden. Na besmetting gaat het virus naar de lever en vermenigvuldigt het zich. Na 1-4 maanden zijn de antigenen in het serum aan te tonen en beginnen de klachten. Na infectie ontstaat er immuniteit. Bij kinderen is de ziekte asymptomatisch, maar de helft ontwikkelt een chronische hepatitis. Deze chronische vorm kan na 5-30 jaar overgaan in levercirrose. Bij minder dan 5% van de volwassenen gaat een acute hepatitis B over in een chronische vorm (die uiteindelijk kan leiden tot de ontwikkeling van cirrose).

Het hepatitis-D-virus in het virus die voor overdracht afhankelijk is van het hepatitis-B-virus. Het is een RNA virus die de mantel heeft van het hepatitis B virus en een eigen kern. Een infectie met hepatitis B en D tezamen leidt tot een ernstigere infectie dan een infectie met slechts hepatitis B.

Het hepatitis-B-virus is een RNA virus dat vooral parenteraal wordt overgedragen. Het aantonen van anti-HCV wordt pas laat positief. Het wordt zelden seksueel overgedragen en dan vooral bij HIV geïnfecteerde mannen. De incubatietijd is 6-8 weken. Hepatitis C kan ook zorgen voor een chronische infectie. Meer dan de helft van de patiënten met een chronische ontsteking ontwikkelt persisterende leverontsteking (ALAT verhoogd).

Het hepatitis-E-virus lijkt op hepatitis A en komt vooral voor in Azië en Afrika.

Een acute hepatitis kan asymptomatisch verlopen maar er kan ook een fulminante hepatitis met icterus en coma veroorzaakt worden. Dit komt het meeste voor bij hepatitis B en D. De ernst van het beloop van de ziekte hangt van de gastheer af. Oudere mensen hebben meer kans op een ernstiger beloop. De icterische vorm begint vaak met prodromen (symptomen die de ontwikkeling van een ziekte aangeeft). Er ontstaan klachten van moeheid, verminderde eetlust, misselijkheid, braken en soms pijn in de rechter bovenbuik. Als de patiënt icterisch wordt, verdwijnen deze symptomen. Ook de urine is donker gekleurd en de feces zijn normaal gekleurd of ontkleurd. In het begin is het serumbilirubine verhoogd, maar dit daalt na 2-6 weken tot normale waarden. Soms ontwikkelen patiënten fulminante hepatitis wat wordt gekenmerkt door hepatische encefalopathie en andere tekenen van ernstig leverfalen.

Bij acute virale hepatitis is er sprake van een sterke verhoging van de serumtransaminasegehaltes. Meestal is de ALAT 30 keer hoger dan de normale waarde. Na 6-8 weken gaat dit weer naar de normale waarde. Bij fulminante hepatitis worden meestal wel normale ALAT waarden gevonden, omdat de meeste levercellen dood zijn. Bij de icterische vorm is het serumbilirubine verhoogd, bij de anicterische vorm normaal en bij de fulminante vorm sterk verhoogd. Alkalische fosfatase en gamma-GT zijn normaal tot licht verhoogd. Serumalbumine is altijd normaal.

Acute hepatitis A, B, D of E geneest bij 90% van de patiënten spontaan. De behandeling is daarom alleen maar symptomatisch. Acute hepatitis C geneest bij 30 % van de patiënten spontaan. Er wordt daarom behandeld met interferon-alfa of peg-interferon om het virus uit te schakelen.

De preventie van besmetting met hepatitis virussen is belangrijk. Preventieve maatregelen zijn:

• Hepatitis A: goede sanitaire voorzieningen, voedselhygiëne, vaccineren (langdurig effectief)

• Hepatitis B: screening van transfusiebloed, steriele naalden gebruiken, hepatitis-B immuunglobuline (vermindert ernst van beloop na besmetting), vaccineren (patiënten die de ziekte al hebben doorgemaakt zijn immuun, vaccinatie is langdurig effectief)

• Hepatitis C: screenen van bloeddonors, schone naalden gebruiken.

• Er bestaat aangifteplicht voor virushepatitis

Er zijn ook andere virussen die voor een virale hepatitis kunnen zorgen. Het Epstein-Barr virus gaat bijna altijd gepaard met lichte leverontsteking. Serumtransaminasen zijn licht verhoogd en er is geen sprake van icterus. Het cytomegalovirus (CMV) kan ook acute hepatitis veroorzaken. Deze ziekte komt vooral voor bij patiënten met immunosuppressieve therapie. Biochemische afwijking zijn mild en er is geen icterus. Tijdens histologisch onderzoek kunnen insluitlichaampjes in de hepatocyten gezien worden. Het herpessimplexvirus kan is zeldzame gevallen voor hepatitis zorgen met een zeer ernstig beloop.

Chronische hepatitis wordt gekarakteriseerd door een diffuse ontsteking van de lever die langer dan zes maanden aanhoudt. Het is meestal een gevolg van een acute hepatitis B, C of D infectie. De laboratoriumbevindingen zijn vaak normaal met in sommige gevallen verhoogde serumtransaminasen. Wanneer de ALAT 5-10 maal de normale waarde heeft, wordt de chronische hepatitis als ernstig geclassificeerd.

Bij chronische hepatitis hangen de morfologische bevindingen samen met de prognose. Er wordt onderscheid gemaakt tussen de volgende vormen: minimale afwijkingen, chronische hepatitis zonder fibrose, chronische hepatitis met fibrose, en cirrose. Chronische virale hepatitis wordt gekenmerkt door een mononucleair infiltraat in de portale velden. Periportale interface-hepatitis is de typische vorm van letsel die optreedt bij virale chronische hepatitis. Hierbij gaan groepjes levercellen op de grens tussen parenchym en bindweefsel van de portale velden in apoptose. Vervolgens kunnen er actieve septa gevormd worden. Bij verdere uitbereiding is er sprake van necrose.

Cirrose wordt gekenmerkt door een afwijkende architectuur met fibreuze septa en regeneratienodi. Cirrose duidt op een vergevorderd stadium. De prognose van chronische virale hepatitis wordt bepaald door het eventueel ontstaan van hepatocellulair carcinoom.

In het begin is het beloop van chronische hepatitis mild. Er kan sprake zijn van enige vermoeidheid, pijn in de leverstreek en gewrichtspijnen. Als de ziekte overgaat in cirrose komen spider naevi, erythema palmare en splenomegalie voor. Vervolgens kunnen icterus en ascites optreden.

Patiënten met chronische hepatitis B presenteren zich in vier fasen:

• Immunotolerante fase (10-30 jaar) – ALAT normaal, HBsAg en hepatitis Be-antigeen (HBeAg) aantoonbaar, hoge HBV-DNA concentratie in het bloed, minimale necro-inflammatie in leverbiopt

• Immunoactieve fase – HbsAg en HBeAg aantoonbaar, hoge HBV-DNA concentratie in het bloed, verhoogde ALAT, actieve necro-inflammatie in leverbiopt, actieve afweer tegen het virus.

• Inactieve fase – aanwezigheid van HBsAg, lage HBV-DNA concentratie in het bloed, ALAT normaal.

• HBeAg-negatieve chronische hepatitis (20-30% ontwikkelt na de inactieve vorm toch weer een actieve hepatitis) – geen HBeAg aantoonbaar, HBsAg en anti-HBe wel aantoonbaar, verhoogde HBV-DNA concentratie in het bloed, actieve necro-inflammatie in leverbiopt, fluctuerend beloop van ALAT

Ontwikkeling van cirrose geeft een verhoogde kans op de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom, maar hepatitis B heeft zelf ook een carcinogene werking.

Bij chronische hepatitis C zijn er meestal geen symptomen. Levercirrose ontwikkelt bij 5-20% van de patiënten 10-20 jaar na de besmetting. De mate van progressie wordt bepaald door alcoholgebruik, comorbiditeit en co-infecties met hepatitis B en HIV. Hepatocellulair carcinoom ontwikkelt zich alleen na ontstaan van cirrose, want hepatitis C heeft geen directe carcinogene werking.

Chronische virale hepatitis B, C of D geneest meestal niet spontaan. Als behandeling kan antivirale therapie gegeven worden om het virus te onderdrukken. Bij chronische hepatitis B wordt volledige remissie bereikt bij meer dan 90% door behandeling met peginterferon (immuuncontrole) of nucleosideanalogen (volledige virus suppressie). Bij chronische hepatitis C geeft peginterferon en ribavirine genezing van 50-90% van de patiënten. Het behandelen van chronische hepatitis D is heel moeilijk. Peginterferon is bij een beperkt aantal patiënten effectief.

Bacteriële en andere leverinfecties

Bij bacteriële infecties van de lever heb je geen diffuse hepatitis maar een focaal abces of diffuse cholestase.

Een leverabces kan ontstaan door verplaatsing van bacteriën vanuit een abdominale focus (appendix, diverticulitis of cholangitis) naar de lever, maar in de meeste gevallen wordt er geen oorzaak gevonden. De belangrijkste verwekkers zijn anaerobe bacteriën en Klebsiella. Ook kunnen parasieten (amoeben) bij patiënten die in de (sub)tropen zijn geweest een leverabces veroorzaken. De symptomen die optreden bij een leverabces zijn koorts met koude rillingen, pijn in de rechterbovenbuik uitstralend naar de rechterschouder en soms een drukpijnlijke lever. Biochemisch onderzoek geeft een verhoogd CRP en leukocytose. Levertesten geven meestal weinig afwijkingen. Echografie en CT zijn de belangrijkste technieken bij het stellen van de diagnose. De behandeling bestaat uit antibiotica tegen anaerobe gramnegatieve bacteriën. Als vermoedelijk het leverabces wordt veroorzaakt door amoeben wordt metronidazol gegeven. Bijna altijd wordt een echografisch geleide punctie met drainage van het leverabces uitgevoerd.

Alcoholische leverziekte

Alcohol wordt veel gebruikt onder de bevolking. Alcoholmisbruik komt vooral voor bij mannen. Wanneer alcohol in grote hoeveelheden wordt ingenomen is dit toxisch voor de lever. Leverschade door alcohol is erger bij patiënten met hepatitis B en C en hemochromatose.

Door de volgende mechanismen treedt er leverschade op bij gebruik van alcohol:

• Verval van de hepatocyt door acetaldehyde (metaboliet van ethanol/alcohol)

• Verandering van de hepatocyt door hepatocytaire anoxie door hypermetabolisme als gevolg van de oxidatie van alcohol

• Verval van de hepatocyt door een immunologische reactie na het staken van alcoholinname

• Direct effect van ethanol op de productie van collageen voor de stellaatcellen in de sinuswand

• Er ontstaat macrovesiculaire steatose doordat ethanol de oxidatie van vetzuren vermindert

De anamnese is bij alcoholische leverziekten belangrijk. Misbruik wordt vaak ontkend en gebagatelliseerd. Hierbij kunnen de CAGE-criteria (cut down, annoyed by criticism, guilty about drinking, eye opener) helpen. De voorgeschiedenis is ook belangrijk: fracturen door geweld, bekeuringen, ontzegging van rijbevoegdheid en problemen in relaties.

Leverafwijkingen die ontstaan door overmatig alcoholgebruik, zijn steatose (meestal diffuus), hepatitis en cirrose (of een mengvorm). De hepatitis wordt gekenmerkt door acidofiele necrose, eosinofiele insluitlichaampjes (mallory-lichaampjes), polynucleair infiltraat en kupffer-celhyperplasie. Alcoholische levercirrose is over het algemeen micronodulair. Soms neemt de grootte van de lever toe door bindweefselvorming, maar meestal is er sprake van een afname van volume van de lever door atrofie van de levercellen.

Leversteatose verloopt meestal asymptomatisch hoewel de lever bij lichamelijk onderzoek vergroot kan zijn. Alcoholische hepatitis kan voorkomen met icterus. Bij patiënten zonder icterus komen meestal geen klachten voor en bij patiënten met icterus komt pijn in de rechter bovenbuik en koorts voor. Patiënten met ernstige leverschade door alcoholgebruik zijn vaak vermagerd.

De gamma-GT is verhoogd. De alkalische fosfatase is normaal tot licht verhoogd. De ASAT is licht verhoogd en de ALAT is normaal tot licht verhoogd. Het MCV is vaak toegenomen. Er zijn geen specifieke echografische kenmerken die de diagnose leverschade door alcoholgebruik kunnen bevestigen.

De therapie van alcoholische leverschade is het stoppen met nuttigen van alcohol. Het ziekteproces kan dan geheel omkeerbaar zijn. Het is een ernstig ziektebeeld waarvan de diagnose gesteld wordt op klinische kenmerken (koorts, anorexie, hepatomegalie, leukocytose, hyperbilirubinemie, ASAT en ALAT verhoging) en histologische bevindingen (necrose, mallory lichaampjes, infiltraat met segmentkernige leukocyten). Een leverbiopsie kan door stollingsstoornissen vaak niet worden gedaan. Het staken van de alcohol heeft niet altijd effect en de ziekte kan uiteindelijk toch leiden tot de dood. Soms wordt overgegaan tot behandeling met prednison. Patiënten waarbij het ziektebeeld niet verbetert na het zes maanden niet drinken van alcohol komen in aanmerking voor een levertransplantatie.

Niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Steatose is een vervetting van de lever. Dit is een onschuldige aandoening die door aanpassing van de levensstijl omkeerbaar is. NASH daarentegen is een wat ernstiger ziektebeeld. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is een verzamelterm waar NASH onder valt. Bij NASH is er sprake van steatose, ontsteking en fibrose van de lever. Bij 20% leidt het tot cirrose en kan het ook leiden tot hepatocellulair carcinoom. De aandoening wordt geassocieerd met overgewicht en bepaalde leefstijlen, maar de overgang naar cirrose wordt waarschijnlijk genetisch bepaald.

Bij de pathogenese van NASH speelt insulineresistentie en een compensatoire verhoging van de insulinespiegel een belangrijke rol. Insuline zorgt voor lipolyse in vetweefsel waardoor er een te groot aanbod vrije vetzuren is aan de lever. Er ontstaat stapeling van triglyceriden die reageren met reactieve zuurstofradicalen. Hierdoor ontstaat beschadiging van de levercel en celdood. Het gevolg hiervan is een ontstekingsreactie waardoor fibrose en cirrose kan ontstaan.

NASH wordt geassocieerd met het metabool syndroom (DM type II, hypertensie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie en centrale obesitas). Om de diagnose NASH te stellen mag de patiënt niet meer dan 2 eenheden alcohol per dag drinken. Voor het onderscheid tussen alcoholische en non-alcoholische steatohepatitis kan gebruik gemaakt worden van de ASAT/ALAT verhouding: bij alcoholische leverziekte is ASAT > ALAT en bij NASH is ASAT < ALAT. Bij NASH komt hepatomegalie voor. Bij veel NASH patiënten is er sprake van insuline resistentie.

De behandeling van NASH bestaat uit het behandelen van het metabole syndroom. Vooral afvallen is belangrijk. Dit kan bereikt worden met een dieet met weinig enkelvoudige suikers en verzadigde vetten en lichaamsbeweging. Ook het gebruik van alcohol kan het beste worden gestopt.

NASH is de meest voorkomende oorzaak van een verhoogd ALAT. NASH is een welvaartsziekte waarvan de incidentie stijgt.

Toxische hepatitis

Toxische hepatitis is een hepatitis als gevolg van inname van exogene stoffen die bij grote hoeveelheden of overgevoeligheid van de gastheer toxisch zijn voor de lever. Medicamenteuze hepatitis ontstaat door een afwijking aan het normale metabolisme. Normaal wordt tijdens de fase-1 reactie (oxidatie in de microsomen via het cytochroom P450-systeem) het geneesmiddel inactief en tijdens de fase-2 reactie vindt er conjugatie plaats. Bij hepatotoxiciteit van het directe type wordt tijdens de fase-1 reactie een zeer reactief metaboliet gevormd die bindt met de macromoleculen van de hepatocyt. Bij hepatotoxiciteit van het indirecte type is er een reactie tussen het geneesmiddel of metaboliet en een macromolecuul waarna een immunologische reactie voor celdestructie zorgt.

Er zijn twee beloopvormen van toxische hepatitis, namelijk choleostatische toxische hepatitis, cytolytische toxische hepatitis en een gemengde vorm. Bij de choleostatische vorm zijn er tekenen van cholestase waarbij na het staken van het geneesmiddel de cholestase geleidelijk afneemt. Bij de cytolytische vorm ontstaat er necrose van de levercellen waarbij er kans is op het ontstaan van leverfalen.

Bij het onderzoeken naar de oorzaak van een leverziekte is het van belang om de totale lijst aan geneesmiddelen die een patiënt gebruikt, door te nemen. Hierbij kan een causale relatie gevonden worden. De behandeling hiervoor is logischerwijs het staken van het innemen van het geneesmiddel.

Auto-immune leverziekten

Dit is een chronische leverontsteking met onbekende oorzaak en waarbij de leverbeschadiging het gevolg is van auto-immunologische reacties. De ALAT en ASAT zijn sterk verhoogd evenals het IgG. De ziekte komt vaak voor in combinatie met PBC (primaire biliaire cirrose) en PSC (primaire scleroserende cholangitis). PBC is een aandoening waarbij er destructie van de kleine intrahepatische galwegen plaatsvindt. Alleen in de eindfase treedt er cirrose op. Een effectieve therapie is ursodeoxycholzuur. PSC is een aandoening van de intra- en extrahepatische galwegen waarbij vernauwingen en dilataties optreden. PSC komt vooral voor bij mannen <45 jaar en in meer dan 70% van de gevallen is er ook een chronische inflammatoire darmziekte (IBD). Er bestaat geen effectieve therapie behalve levertransplantatie.

Galstenen en cholangitis

Galstenen

Er zijn twee typen galstenen: cholesterolstenen (80%) en bilirubinepigmentstenen (20%). Bilirubinepigmentstenen ontstaan door een verhoogde secretie van ongeconjugeerd bilirubine in de gal. Dit komt vooral voor bij chronische hemolyse en cirrose. Het ontstaan van cholesterolstenen duurt heel lang en deze ontstaan bij incomplete lediging van de galblaas. Meestal zijn galstenen asymptomatisch. Een galsteen in de ductus choledochus kan icterus veroorzaken. Bij afwezigheid van symptomen is behandeling niet geïndiceerd.

Cholecystitis (ontsteking van de galblaas)

Acute cholecystitis ontstaat meestal door een obstructie met de ductus cysticus waardoor de galblaas zich vergroot en de druk toeneemt. Hierdoor ontstaat er een ontsteking van de galblaas. Uiteindelijk kunnen ischemische necrose en perforatie optreden. De symptomen beginnen met pijn en vervolgens klachten van peritonitis. Koorts, een snelle oppervlakkige ademhaling en défense musculaire met een drukpijnlijke rechterbovenbuik worden dan gezien. De behandeling bestaat uit analgetica en cholecystectomie.

Chronische cholecystitis is een histologische diagnose waarbij de galblaas verschrompeld is met een verdikte wand.

Soms wordt bij radiologisch onderzoek kalk in de galblaaswand gevonden. Dit heet een porseleingalblaas. De galblaas moet dan verwijderd worden door de verhoogde kans op maligniteiten van de galblaas. Ook bij poliepen van de galblaas moet de galblaas verwijderd worden omdat deze maligne kunnen worden.

Choledochusstenen

Galstenen gelegen in de ductus choledochus zijn meestal afkomstig uit de galblaas. Soms zijn ze afkomstig uit de galwegen in de lever. Het kan ook zijn dat ze in de ductus choledochus zelf zijn ontstaan. Tekenen van choledochusstenen zijn koliekaanvallen, cholestase en een verhoogd serumbilirubine. De ALAT en ASAT kunnen ook kort verhoogd zijn. Er is een grote kans dat door bacteriën uit de darm een cholangitis ontstaat. De behandeling bestaat uit endoscopische papillotomie en extractie.

Intrahepatische galstenen

Dit type galstenen wordt geassocieerd met anatomische afwijkingen van de galgang of een parasitaire infectie. De diagnose wordt gesteld met behulp van echografie en cholangiografie.

Ziekten van de bloedvaten

Afwijkingen in de lever kunnen zorgen voor cardiale afwijkingen door verhoogde veneuze druk in de vena cava en het rechter atrium.

Stofwisselingsziekten

Hematochromatose

Dit is een erfelijke ziekte die gepaard gaat met ijzerstapeling in de lever. De ziekte wordt autosomaal recessief overgeërfd. In 90% van de gevallen betreft het een mutatie van het HFE-gen. IJzer stapelt in het lichaam door toegenomen intestinale absorptie. De hepatocyt produceert hepcidine onder invloed van het HFE-gen. Hepcidine reguleert de opname van ijzer in de duodenocyt. Door de mutatie ontstaat er een laag hepcidine gehalte waardoor ongecontroleerde opname van ijzer ontstaat. Vervolgens ontstaat er een verhoogd circulerend ijzergehalte in het bloed en stapeling in organen. Histochemisch is deze ijzerstapeling aan te tonen, verder is de lever normaal. Uiteindelijk kan er fibrose en cirrose ontstaan. Bij de aanwezigheid van cirrose bestaat er een verhoogde kans op de ontwikkeling van het hepatocellulair carcinoom.

Bij vrouwen manifesteert de ziekte zich later (na de menopauze) omdat zij ijzer verliezen tijdens de menstruatie en tijdens de zwangerschap. Bij mannen begint het rond het 30^ste levensjaar. Symptomen zijn vermoeidheid, artralgie, donkere huid, hepatomegalie, diabetes en impotentie. Wanneer er geen behandeling wordt gestart, leidt de ziekte tot de dood als gevolg van de complicaties.

De diagnose wordt gesteld op basis van verhoogde verzadiging van serumtransferrine en een verhoogd ferritinegehalte. Ook kan er genetisch onderzoek gedaan worden naar de mutatie. De behandeling bestaat uit aderlaten totdat het serumferritine naar normaal is gedaald.

Ziekte van Wilson

Dit is een zeldzame erfelijke ziekte waarbij koperstapeling optreedt in de lever en hersenen. Het erft autosomaal recessief over. De stapeling is het gevolg van een verminderde koperexcretie met de gal. De symptomen ontstaan vrijwel altijd voor het 30^ste levensjaar. De ziekte kan zich presenteren als een virale hepatitis in combinatie met hemolytische anemie. Er kan ook cirrose ontstaan. Vaak ontstaan neuropsychiatrische symptomen.

Het stellen van de diagnose berust op het aantonen van de ring van Kayser-Fleischer (koperdepositie aan de periferie van de cornea), verhoging van koperexcretie in de urine en een verlaagd serum-ceruloplasminegehalte. De ziekte kan behandeld worden door ontkopering met D-penicillamine of zink.

α₁-antitrypsinedeficiëntie

α₁-antitrypsine is een door de lever geproduceerde glycoproteïne. Omdat door een genafwijking de hepatocyt het niet kan uitscheiden, ontstaat er stapeling in de levercel. Hierdoor is er een tekort van in het plasma en in de longen. Hierdoor verliezen de alveoli elasticiteit. De symptomen van de ziekte zijn neonatale hepatitis en longemfyseem of levercirrose op latere leeftijd.

De diagnose kan gesteld worden op basis van het aantonen van α₁-antitrypsinestapeling in hepatocyten van een leverbiopt. Ook een lage serumspiegel van α₁-antitrypsine duidt op deze ziekte. De behandeling bestaat uit een levertransplantatie.

Porfyrie

Dit is een verzamelnaam voor afwijkingen van een enzym in de haemsynthese. Bij een afwijking van een enzym die werkzaam is bij het poryrinemetabolisme kan porfyrine zich ophopen. Porfyrieaanvallen worden uitgelokt door exogene factoren (medicamenten, alcohol en infecties). De ophoping kan in de erytrocyten of in de hepatocyten plaatsvinden (erytropoëtische en hepatische porfyrie). De behandeling bestaat uit aderlaten.

Zwangerschap en de lever

Spider naevi en erythema palmare kunnen tijdens de zwangerschap ontstaan. Dit komt door een verhoogde oestrogeenspiegel zonder dat er sprake is van een gestoorde leverfunctie. De alkalische fosfatase neemt tijdens de zwangerschap toe terwijl de gamma-GT normaal blijft. Ook icterus kan voorkomen.

Er kan zwangerschapcholestase optreden. Dit komt weinig voor in West-Europa. Dit wordt gekenmerkt door jeuk en icterus in het laatste trimester. Er is sprake van cholestase die na een week na de bevalling weer verdwijnt.

Ook kan leververvetting voorkomen in het derde trimester. Klachten zijn braken, misselijkheid en buikpijn samen met tekenen van leverfalen. De patiënt kan hieraan overlijden. Onmiddellijke beëindiging van de zwangerschap is geïndiceerd als er sprake is van leverfalen.

Benigne tumoren

Tumoren van de lever kunnen worden onderverdeeld in cysten en solide tumoren.

Een solitaire levercyste is een holte die gevuld is met sereus vocht. Meestal is het asymptomatisch. Deze is aan te tonen met echografie, CT of MRI. Asymptomatische cysten hoeven niet behandeld te worden. Een punctie kan ontlastend werken.

Er zijn twee vormen van polycysteuze leverziekten. Bij de ene komen er ook cysten voor in de nieren, bij de ander niet. Bij kleine cysten komen geen klachten voor. Aspiratie van cystevocht is geïndiceerd bij klachten.

Een hemangioom is een afwijking afgegrensd door endotheelcellen gevuld met bloed. Ze worden door de a. hepatica gevoed. Deze benigne tumoren zijn het meest voorkomend. Het wordt meestal per toeval ontdekt bij echografisch onderzoek. Vaak verloopt het asymptomatisch en behandeling is meestal niet nodig.

Een leveradenoom is opgebouwd uit normale hepatocyten zonder sinusoïden of portale velden. Het adenoom wordt gevoed door de a. hepatica. Het komt meer voor bij gebruik van orale anticonceptiva. Kleine adenomen zijn vaak asymptomatisch terwijl grote adenomen pijn in de bovenbuik kunnen veroorzaken. De diagnose wordt gesteld met echografie gevolgd door CT en MRI. Behandeling bestaat uit stoppen van hormonale geneesmiddelen.

Maligne tumoren

Primaire maligne tumoren van de lever ontstaan uit hepatocyten, galwegepitheel of sinuswandcellen. Secundaire maligne tumoren ontstaan uit tumoren elders in het lichaam (metastasen).

Het hepatocellulair carcinoom (HCC) is één van de de meest voorkomende tumoren wereldwijd. In drie kwart van de gevallen gaat er cirrose aan vooraf. Etiologische factoren zijn infectie met hepatitis B en C. Morfologisch is de tumor goed gedifferentieerd. HCC kan vroeg worden opgespoord door echo-onderzoek bij cirrosepatiënten. Echografie, CT en MRI worden gebruikt bij het stellen van de diagnose. Afhankelijk van de tumor varieert de behandeling tussen pijnbestrijding en levertransplantatie.

Galblaascarcinomen komen vooral voor bij patiënten boven de 60 jaar. Meestal kunnen er grote galstenen in de galblaas aangetoond worden. De tumor bereidt zich snel uit tot in de lever en andere omliggende organen. De behandeling is cholecystectomie, maar vaak is de tumor al te ver uitgebreid.

Een galwegcarcinoom komt voor de in extrahepatische galwegen en zorgt voor dilatatie van de achterliggende galwegen. De behandeling bestaat uit chirurgische resectie wanneer dit nog mogelijk is.

Als er metastasen in de lever zitten, zijn deze meestal afkomstig uit het colon, de maag, de pancreas, de mamma of de bronchus. Om de diagnose te stellen, wordt gebruik gemaakt van radiologisch en cytologisch of histologisch onderzoek.

Trauma

Trauma (verkeersongeluk of steek/schietwond) van de lever kan een scheur in het kapsel of parenchym veroorzaken (leverruptuur). Een trauma van de galwegen kan leiden tot vernauwing (strictuur) van de extrahepatische galwegen. Vaak is dit een complicatie van cholecystectomie. De galblaas of galwegen kunnen perforeren als gevolg van trauma. Hierdoor stroomt gal in de buikholte. Dit zorgt voor hevige pijn en kan leiden tot shock. Hemobilie is een bloeding in de galwegen waarbij het bloed door de galwegen in het duodenum komt. Meestal wordt dit veroorzaakt door een trauma.

Levertransplantatie

Het eindstadium kan op dit moment alleen nog behandeld worden met een levertransplantatie. Er zijn vijf indicaties: eindstadium chronische leverziekte, levertumor, acuut leverfalen, metabole stoornis en retransplantatie. Meestal wordt een orthotope levertransplantatie toegepast: de lever wordt helemaal verwijderd en vervangen door een donorlever. Er kan ook alleen een kwab worden getransplanteerd als de ontvanger en de donor genoeg lever over moeten houden. De lever groeit vanzelf weer tot normale grootte. Na een transplantatie worden er levenslang immunosupressiva gegeven om afstoting te voorkomen.

Interne Geneeskunde - Wat houdt diabetes mellitus in? - Chapter 20

Suikerziekte, of te wel diabetes mellitus is een stofwisselingsziekte. Hierbij is sprake van een gebrek aan insuline. De prevaneltie is ongeveer 3 procent en neemt toe naarmate de leeftijd toeneemt tot zo’n 20 procent bij personen boven de 80 jaar. Normale glucosewaarden in het bloed varieëren tussen de 4 en 8 milimol per liter. Dit wordt bewerkstelligd door afgifte van insuline. Wanneer er sprake is van een tekort aan insuline, raakt de glucosehuishouding ontregelt. Dit noemt men diabetes mellitus.

Normale glucose- en insulinehuishouding

Glucose wordt vanuit twee plaatsen gegenereerd, namelijk de lever en de darm:

1. In de lever vinden twee processen plaats:

   1. Glycogenolyse: glycogeen is een stof die zich in de lever bevind. Bij tekort aan glucoseopname uit de darm wordt glycogeen afgebroken tot glucose.

   2. Gluconeogenese: Uit aminozuren en glycerol wordt direct glucose gevormd.

2. In de dunne darm: Abdorptie van glucose uit koolhydraten.

Wanneer er een tijd wordt gevast is er een tekort aan koolhydraten in de darm omvoldoende glucose te maken. De lever zal dit overnemen middels glycogenolyse en gluconeogenese. Tegelijkertijd vindt er lipolyse plaats; triglyceriden in vetcellen worden afgebroken tot vetzuren die in de lever omgezet worden tot acetylazijnzuur. Acetylazijnzuur is een ketonlichaam.

Tijdens de maaltijd neemt de concentratie glucose in het bloed toe. Als reactie hierop wordt in de pancreas insuline afgegeven, wat de gluconeogenese en glycogenolyse remd en dus ook de vorming van het ketonlichaam acetylazijnzuur remt. Hierdoor blijven de glucosewaarden binnen de normale grenzen. Wanneer het glucosegehalte in het bloed weer binnen de normaalwaarden daalt, zal de afgifte van insuline weer dalen. Wanneer er echter sprake is van langdurig vasten, zal de voorraad uitgeput raken waardoor geen nieuwe glucose gevormd wordt. Insuline wordt wel geproduceerd, waardoor het bloedglucosegehalte onder de normaalwaarden komt; er is sprake van een hypoglykemie (glucose gehalte < 3,8 mmol/L). Wanneer dit het geval is zal glucagon en adrenaline geproduceerd worden, wat een soort glucose booster geeft. Tegelijkertijd zal de concentratie groeihormoon en ACTH stijgen, ACTH leidt tot een verhoging van cortisol. Cortisol en groeihormoon geven ook een stimulans aan de gluconeogenese, hetzij veel langzamer dan adrenaline en glucagon.

In het kort

• Glucose te hoog: insuline productie (pancreas) verlaagt dit.

• Glucose te laag: Absorptie van glucose uit koolhydraten in de darm en glyconeogenese en glycogenolyse in de lever, insulineafgifte wordt geremd.

• Glucose veel te laag: productie adrenaline en glucagon (snelle stimulatie gluconeogenese) en cortisol (via ACTH) en groeihormoon (langzame stimulatie gluconeogenese)

Insuline wordt geproduceerd door de betacellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, de sterkste trigger voor productie is het glucosegehalte in het bloed. Insuline zorgt er voor dat glucose opgenomen kan worden in spier- en vetcellen. Op deze weefsels bevinden zich insulinereceptoren die zorgen dat glucose de cel binnen kan, wat leidt tot een afname van het bloedglucosegehalte. Insuline zorgt tevens voor glycolyse ( afbraak van glucose) en vorming van glycogeen.

In het kort

Toename van insuline geeft een afname van het glucosegehalte.

Insuline geeft een toename van:

• glycogeensynthese (omzetten van glucose),

• glycolyse (afbraak glucose) ,

• eiwitsynthese (opname glucose uit het bloed in de cel)

Insuline geeft een afname van:

• glycogenolyse(vrijkomen glucose uit glycogeen),

• gluconeogenese (vorming glucose),

• lipolyse en dus ketogenese (vorming van ketonlichamen)

Verstoorde glucose- en insulinehuishouding

Wanneer er sprake is van een tekort aan insuline spreekt men van diabetes mellitus. De diagnose diabetes mellitus wordt gesteld wanneer er sprake is van een bloedglucosegehalte van boven de 11 milimol per liter bij een niet nuchtere patiënt. Vooor een nuchtere patiënt geldt een glucosegehalte van 7 millimol per liter. Voor het ontstaan van diabetes is bij jonge patiënten (type I diabetes mellitus) vaak al glucose in de urine aanwezig, echter dit komt ook voor als onschuldige aandoening.

Er worden twee type diabetes mellitus onderscheiden, namelijk type I en type II.

Diabetes mellitus type I

Type I diabetes mellitus is een erfelijke aandoening waarbij ook auto-immuniteit een rol speelt. Door gebrek aan insuline zal het glucosegehalte blijven stijgen, de remming ontbreekt immers, waardoor glyconeogenese en glycogenolyse onbeperkt door kunnen gaan. Tevens is er een stoornis in opslag van glucose in de weke delen. Lipolyse en ketogenese vindt volop plaats. In het bloed stijgt het gehalte ketonen, wat kan leiden tot een ketoacidose en een ketoacidotisch coma, wat weer overlijden tot gevolg kan hebben.

Absolute deficiëntie van insuline door destructie van betacellen. Er is sprake van een afname van afgifte van insuline. De oorzaak is idiopathisch of er is sprake immuungemedieerdheid.

• Verminderde remming glucoseproductie

• Verminderde opname glucose

• Gebrek aan insuline

Begint in puberteid, acuut begin met heftige symptomen; vermagering, ketoacidose

Diabetes mellitus type II

Type II diabetes mellitus is een erfelijke aandoening. Hiernaast spelen omgevingsfactoren een belangrijke rol. Bij type II is er sprake van een verminderde capaciteit om insuline af te geven en is de betacel minder gevoelig voor hogere glucosegehaltes in het bloed. Obesitas zorgt ook voor afname van de gevoeligheid voor insuline.

Resistentie voor insuline. De productie van insuline in normaal, echter het effect is verminderd. Oorzaak is glucosetoxiciteit wanneer er chronisch sprake is van hyperglycemieën.

• Verminderde afgifte insuline

• Minder gevoeligheid voor hoge glucosespiegels

• Verminderde werking insuline

Hogere leeftijd, langzaam begin, weinig klachten, vaak bij metabool syndroom, ketoacidose is zeldzaam.

Overige oorzaken: Pancreatitis, Syndroom van Cushing, toediening van glucocorticoïden, genetische defecten (zoals MODY: maturity onset diabetes of the young), infecties, zwangerschapsdiabetes.

Symptomen

Door het langdurige hoge glucosegehalte in het bloed neemt de doorlaatbaarheid voor glucose in de nieren toe, hierdoor ontstaat glucosurie. Wanneer een grote hoeveelheid glucose via de urine uitgescheiden wordt zal dot gepaard gaan met osmotische diurese: polyurie en polydipsie (vaak en veel plassen). Hoge glucosespiegels in het bloed kunnen aanleiding geven voor refractieafwijkingen, dit is niet hetzelfde als retinopathie (wat pas op latere leeftijd ontstaat). Dit komt door een lage oogboldruk; glucose dringt moeilijk door in de oogbol, de osmotische druk in het omliggende weefsel zal hoger zijn waardoor de oogboldruk laag is. Wanneer gestart wordt met insulinetherapie zullen deze symptomen afnemen. Door de hyperglycemie kunnen candida infecties ontstaan doordat de afweer verminderd.

Behandeling diabetes mellitus type 1

Doel van de behandeling van diabetes mellitus is het voorkomen van complicaties op lange termijn, dit gebeurt door zoveel te streven naar normoglycemie, een normaal bloedglucosegehalte. Bij patiënten met diabetes mellitus type 1 wordt dit gerealiseerd door een goede balans te vinden tussen dieet, insulinedosering en lichamelijke inspanning. Behandeling met insuline dient afgestemd te worden op de hoogte van het bloedglucosegehalte. Er zijn vier verschillende soorten insuline:

1. Zeer kortwerkend insuline

2. Kortwerkende insuline

3. Middellangwerkende insuline

4. Langwerkende insuline

Patiënten hebben gedurende de dag een basisbehoefte aan insuline, hier wordt in voorzien middels lang- of middellangwerkende insuline. Maaltijden en tussendoortjes geven schommelingen in bloedglucosewaarden, dit dient gecoupeerd te worden met zeer kortwerkend of kortwerkend insuline. Er bestaan mengsels van kortwerkende en langwerkende insulines in één pen, dit verminderd de prikfrequentie. Het glucosegehalte wordt gecontroleerd via een vingerprik en dient tussen de vier en acht milimol te zijn. Meten van het HbA1c gehalte in het bloed is een maat om het gemiddelde glucose over een bepaalde peridoe te meten.

Behandeling diabetes mellitus type 2

Bij type twee diabetes dient de vraag naar insuline verminderd te worden of het aanbod vergroot te worden. Insuline is vaak niet nodig in de behandeling en wordt pas gegeven wanneer orale medicatie ontoerijkend is. Diabetes mellitus type 2 kan grotendeels behandeld worden door leefstijladviezen. Belangrijk is bewegen, afvallen en gezond eten, hierdoor wordt de productie van insuline bevorderd. Behandeling vind in eerste instantie plaats met biguaniden (metformine) of sulfoneumderivaten (tolbutamide, glimepiride, glicazide). Andere orale bloedverlagende geneesmiddelen zijn glucosidaseremmers en thiazolidinedionen:

Te lage bloedglucosewaarden

Wanneer het bloedglucosegehalte te laag is spreekt met van een hypoglycemie. Vaak is de oorzaak een te veel aan insuline, bijvoorbeeld door niet te eten of zeer intensieve inspanning te beoefenen. Symptomen die optreden bij een hypoglycemie zijn tachycardie, tremoren, onrust en zweten. Als het glucosegehalte verder daalt zullen cellen in de hersenen te weinig glucose krijgen waardoor neurogene verschijnselen ontstaan zoals dubbelzien, hoofdpijn, concentratiestoornissen, verwardheid en dysartrie. Wanneer het glucosegehalte onder de 1,5 mmol per liter daalt wordt de patiënt somnolent, hierna ontstaan insulten en uiteindelijk zal de patiënt comateus worden. Soms is er sprake van hypoglycaemia unawareness. Hierbij is er regelmatig sprake van hypoglycaemieën waardoor de waarscchuwingssymptomen verminderd of niet optreden, waardoor coma makkelijker optreedt. Wanneer er sprake is van hypoglycaemia unawareness dient een hoger basaal glucosegehalte geaccepteerd te worden. Indien een hypoglykemisch coma optreedt dient de patiënt 50 mililiter 50% glucoseoplossing geinjecteerd te krijgen. Wanneer dit ontoerijkend is kan een miligram glucagon toegedient worden. Patiënt zal binnen een kwartier bijkomen uit het hypoglycemisch coma doordat de glycogenolyse op gang gebracht wordt. Nadat de patiënt bij bewustzijn is dienen koolhydraten genuttigd te worden (langwerkende suikers, glucose en glucagon hebben een korte werkingsduur).

Te hoge bloedglucosewaarden

Wanneer het glucoseghalte in het bloed extreem hoog wordt bestaat de kans op ketoacidose. Dit treedt meestal op bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Doordat de insulinehoeveelheid afneemt en er stresshormonen gevormd worden wordt lipolyse in gang gezet. Hierbij worden ketonlichamen gevormd. Er ontstaat een metabole acidose. Om zuur af te blazen zal de patiënt gaan hyperventileren. Deze manier van ademhalen in combinatie met de ketoacidsoe wordt de kussmaul-ademhaling genoemd. Er is sprake van een acetonlucht bij uitademen. In de urine zijn ketonlichamen meetbaar. De patiënt kan in coma raken (ketoacidotisch coma). De circulatie dient zo snel mogelijk herstelt te worden, er dient vocht toegedient te worden en gestart te worden met kleine doseringen insuline. Meestal is er sprake van een luxerende factor voor een dergelijke toestand. Vaak zijn dit maag-darm-klachten of een luchtweginfectie.

Op de lange termijn kan hyperglycemie leiden tot schade aan bloedvaten, ogen en nieren:

• Diabetische retinopathie

• Diabetische nefropathie

• Macroangiopathie (atherosclerose)

• Neuropathie

Dit zijn gevreesde complicaties, optredend bij ozwel type 1 als type 2 diabetes mellitus. Preventie van deze aandoeningen vind plaats door het zo veel mogelijk nastreven van normoglycemie.

Interne Geneeskunde - Wat houden stofwisselingsstoornissen in? - Chapter 21

Vetstofwisselingsstoornissen kunnen primair (genetische bepaald) of secundair (door een stoornis of metabole factoren) ontstaan. Het kan samengaan met hart- en vaatziekten op jongere leeftijd, ophopingen vet in de huid en pezen of acute pancreatitis. Hyperlipidemie is een verhoogd lipidengehalte in het bloed. Dit kan een verhoging zijn van cholesterol, triglyceriden of allebei tegelijk.

Stoornissen in de vetstofwisseling

De belangrijkste lipiden in het lichaam zijn cholesterol en triglyceriden. De functie van cholesterol is het bijdragen aan de opbouw van de celwand en bij de hormoonhuishouding. De functie van triglyceriden is bijdragen aan de energiehuishouding. Ze worden in het bloed en interstitiële vloeistof vervoerd in de vorm van macromoleculaire vet-eiwitcomplexen (plasmalipoproteïnen), omdat ze niet wateroplosbaar zijn. Een verhoogde spiegel plasmalipoproteïnen kan worden veroorzaakt door een mutatie (primair) of veel zitten, overgewicht en een verzadigd vetrijk dieet.

De eiwitonderdelen van het lipoproteïne wordt apolipoproteïne genoemd. Deze bepalen, samen met bepaalde enzymen, de flux van lipiden naar weefsels. Lipoproteïnen kunnen ingedeeld worden in; chylomicronen, very-low-density lipoproteïnen (VLDL, intermediate-density lipoproteïnen (IDL), high-density lipoproteïnen (HDL) en lipoproteine (a). De eerste twee bevatten veel triglyceriden, de rest veel cholesterol. De hoeveelheid LDL in het bloed weerspiegelt de hoeveelheid cholesterol en VLDL weerspiegelt de hoeveelheid triglyceriden. Het LDL-cholesterolghalte wordt berekend op basis van het serumcholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden. [LDL-chol] = [totaal chol] – [HDL-chol] – 0,45 x [triglyceriden]

95% Van de vetten en 50% van het cholesterol uit voeding wordt door het lichaam opgenomen. Vetten worden in de darm gehydrolyseerd tot vetzuren en monoglyceriden onder invloed van lipase. Emulsificatie vindt plaats door galzouten waardoor micellen ontstaan. Vetzuren, cholesterol en vetoplosbare vitaminen worden geabsorbeerd in de proximale dunne darm. Deze komen de darmcel weer uit als chylomicronen en gaan via de lymfe en bereiken de circulatie via de ductus thoracicus. De triglyceriden worden in spieren verbrand voor energie of opgeslagen. Het cholesterol bereikt de lever en wordt gebruikt bij de vorming van galzouten, vorming van membranen, weer in de circulatie worden gepompt of uitgescheiden worden met gal.

Monocytmacrofagen (cellen van de vaatwand) kunnen chylomicronen ook opnemen en schuimcellen vormen. Dit geeft aanleiding tot een fatty streak en plaque-vorming.

In de lever worden triglyceriden (uit vetzuren) en cholesterol verpakt tot VLDL en uitgescheiden. Het merendeel bestaat uit triglyceriden, waardoor VLDL’s lijken op chylomicronen. Ze zijn alleen kleiner van stuk en hebben relatief iets meer cholesterol. De grootte van het VLDL deeltje wordt bepaald door de beschikbare hoeveelheid triglyceriden.

In de circulatie komen vetzuren vrij en kunnen gebruikt worden voor energie of opgeslagen worden in vetweefsel. De VLDL deeltjes worden daardoor kleiner en heten dan IDL. De cholesterol-triglyceriden ratio is ongeveer 1:1. De helft van het VLDL wordt omgezet in LDL de andere helft wordt opgenomen door de lever. LDL bevat bijna alleen nog maar cholesterol. Ieder deeltjes (VLDL, IDL of LDL) bevat één apoB-mulecuul, waardoor dat een goede maat is voor de hoeveelheid atherogene deeltjes. LDL wordt uiteindelijk opgenomen door de lever en de rest wordt afgegeven aan perifere weefsels (bijnieren en gonaden) waar cholesterol een voorloper is van steroïd- en geslachtshormonen.

Vooral LDL wordt geassocieerd met atherosclerotische vaatlijden. LPL (enzym lipoproteïnelipase) speelt een essentiële rol bij de hydrolyse van triglyceriden in chylomicronen en VLDL en bevindt zich op endotheel van spier- en vetweefsel.

HDL zijn de kleinste lipoproteïnen en hebben de hoogste dichtheid (veel cholesterol). Vetarme vormen van HDL worden door de lever gemaakt en kunnen vrij cholesterol uit het bloed opnemen door middel van actief en passief transport. HDL brengt cholesterol als het ware terug naar de lever via twee manieren: uitwisseling van cholesterol in ruil voor triglyceriden of via direct opname van cholesterol uit HDL door de lever.

Alleen de lever en de darm kunnen actief cholesterol uit het lichaam scheiden. Een hoog HDL-gehalte wordt geassocieerd met een beschermende werking tegen hart- en vaatziekten. Bij vrouwen is de concentratie HDL hoger dan bij mannen. Bij het beschermend mechanisme speelt de omgekeerde cholesterol transport een rol: HDL voert overtollig cholesterol van weefsels naar de lever.

Primaire stoornissen van de vetstofwisseling

Familiaire hypercholesterolemie (FH) wordt autosomaal dominant overgeërfd. Het komt bij 1 op de 4/500 mensen voor. Het LDL-cholesterolgehalte is verhoogd doordat te weinig LDL uit de bloedbaan verwijderd worden.

Bij heterozygote patiënten zijn er minder goed-functionerende receptoren. Er kan atherosclerose en xanthomen optreden. Xanthomen zijn verdikkingen van pezen door macrofagen gevuld met cholesterol. De pezen van de hand en achillespees zijn het meest aangedaan. Wanneer FH niet wordt behandeld bestaat er een sterk verhoogde kans op coronair vaatlijden voor het 60^ste jaar.

Bij homozygote patiënten komen op vroege leeftijd overal xanthomen voor. Ook komt ernstige atherosclerose voor. Behandeling heeft geen zin, omdat er geen gen meer is die gestimuleerd kan worden tot synthese van LDL-receptoren. De meest patiënten overlijden voor het 20^ste levensjaar. Er kan wel een levertransplantatie gedaan worden of selectieve LDL-aferese (vetdialyse) worden toegepast.

Een andere vorm van een primaire vetstofwisselingstoornis is familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH). Deze vorm erft autosomaal dominant over en komt voor bij 1 op de 2/300 mensen (meest voorkomende erfelijke hyperlipidemie). De kans op vaatlijden is ook hier sterk verhoogd. Bij deze aandoening ontstaat de stoornis pas na 20 jaar. Er komen geen specifieke klinische kenmerken voor. Familieonderzoek is noodzakelijk bij het stellen van de diagnose. Vaak is er sprake van een overproductie van apoB en/of een gestoorde klaring van VLDL uit het bloed. Hierdoor stijgt het VLDL en apoB gehalte in het bloed en daalt het HDL gehalte.

Insulineresistentie, centrale adipositas en hypertensie komt vaak voor bij deze patiënten. Bij HCF zijn de LDL-receptoren wel erkend waardoor deze stoornis beter reageert op verandering van dieet en medicamenteuze therapie. Wanneer er sprake is van adipositas moet de patiënt afvallen. Statinen en fibraten kunnen gebruikt worden om het LDL en VLDL gehalte te verlagen.

Familiaire hypertriglyceridemie (FHT) is ook een autosomaal dominante stoornis die op volwassen leeftijd tot uiting komt. Er is een verhoogde productie door de lever van grote VLDL deeltjes met veel triglyceriden. Het komt bij ongeveer 1 op de 500 mensen voor. Waarden die gevonden worden zijn: triglyceridengehalte verhoogd, LDL normaal en HDL verlaagd. Het lage LDL gehalte komt doordat het triglyceridengehalte hoog is en er daarom weinig omzetting is van VLDL naar LDL.

Er kunnen xanthomen voorkomen en een risico op pancreatitis. In de ogen kan lipaemia retinalis worden gezien waarbij de bloedvaten wit zijn geworden door de verhoogde hoeveelheid vet. De behandeling bestaat uit een vetarm dieet en behandeling van risicofactoren: ongeregelde diabetes, overgewicht en overmatig alcoholgebruik. Ook kunnen fibraten gebruikt worden. Visolieconcentraat verlaagd het triglyceridengehalte waardoor de omzetten van VLDL naar LDL verbetert en het LDL stijgt. Ook kunnen statines gegeven worden.

Familiaire dysbètalipoproteïnemie (FD) is een zeldzame stoornis waarbij de plasmaspiegels van cholesterol en triglyceriden sterk verhoogd is. Het komt voor bij 1 op de 5000 mensen en bij mannen op de volwassen leeftijd en bij vrouwen na de menopauze. Er bestaat een ophoping van afbraakproducten van chylomicronen en VLDL die vertraagd opgenomen kunnen worden door de lever. Kenmerken zijn tubero-eruptieve xanthomen, handlijnxanthomen en een sterk verhoogd risico op perifeer- en coronair vaatlijden. Dieetmaatregelen zijn een goede behandeling. Ook kunnen statinen en fibraten gegeven worden.

Familiaire HDL-deficiëntie is een stoornis waarbij geïsoleerde de HDL-cholesterol concentratie sterk verlaagd is. De overerving is autosomaal dominant. Er kan atherosclerose voorkomen. Er is sprake van een mutatie in een gen die betrokken is bij de vorming en het metabolisme van HDL.

Polygenetische hypercholesterolemie wordt veroorzaakt door meerdere genetische en milieufactoren. 15-20% Van de mensen in NL met een verhoogd cholesterolgehalte heeft dit. Er is een overmatige productie en een vertraagde klaring van LDL-deeltjes. De behandeling is dieetmaatregelen, afvallen en behandelen van andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten.

Hypertriglyceridemie moet alleen behandeld worden bij een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, positieve familieanamnese of bij sterk verhoogde waarden. Wanneer er sprake is van een pancreatitis moet gedacht worden een hypertriglyceridemie.

Secundaire stoornissen van de vetstofwisseling

Naast een erfelijke oorzaak kunnen ook andere stoornissen of factoren de vetstofwisseling verstoren. Meestal zijn organen die betrokken zijn bij de vetstofwisseling (nieren, lever en vetweefsel) betrokken bij deze stoornis. Ook kunnen er stoornissen zijn in de hormoonhuishouding, zoals insuline, schildklierhormoon en corticosteroïden. LPL staat onder invloed van insuline. Ook kunnen sommige medicamenten effect op de vetstofwisseling.

De belangrijkste oorzaken van een secundair verhoogd LDL-cholesterol gehalte zijn hypothyreoïdie en nefrotisch syndroom. De concentratie plasmatriglyceriden wordt verhoogd door overgewicht, alcoholgebruik en DM type 2. Cholesterol wordt hierbij niet verhoogd. Hypertriglyceridemie wordt vaak primair en secundair tegelijkertijd veroorzaakt. Op het triglyceridegehalte te verlagen kunnen fibraten, nicotinezuur (visolie) worden gebruikt. Statinen zijn tweede keus. Ook werkt lichaamsbeweging triglyceride verlagend.

Stoornissen in de koolhydraatstofwisseling

Glycogeenstapelingsziekten worden recessief overgeërfd en komen bij 1 op de 20.000 mensen voor. Er is sprake van stapeling van glycogeen in de weefsels, vooral in lever en spieren. Er is een defect in de enzymen die nodig zijn voor de afbraak of normale opbouw van glycogeen. Er zijn verschillende typen:

1. Type I (ziekte van Von Gierke) – G6PD leidt tot stapeling van glycogeen in de lever, nieren en darmmucosa. Er kan sprake zijn van groeivertraging, vetverdeling rond het gelaat/romp, hypotrofie van spieren, hepatomegalie, leveradenomen, ernstige hypoglykemie bij vasten, hyperlipidemie, lactaatacidose en hyperurikemie. Prognose verbetert door vaak te eten en het eten van rauwe maïzena.

2. Type II (ziekte van Pompe) – Er is sprake van een lysosomale α-glucosidase. Hart en skeletspieren worden aangetast door intralysosomale stapeling van glycogeen. Meestal sterven de patiënten op jonge leeftijd.

3. Type III – Door een deficiëntie van dextrinose wordt minder glucose vrijgemaakt uit glycogeen. De klinische presentatie lijkt op type I, maar is milder.

4. Type V (ziekte van McArdle) – Er is sprake van een glycogeenfosforylase deficiëntie in de skeletspier. Kenmerken zijn spierzwakte en krampen bij inspanning en verminderde inspanningstolerantie. Er is sprake van een verhoogd uraat en CK-waarden.

Bij galactosemie is er sprake van een defect van drie enzymen die betrokken zijn bij de omzetting van galactose in glucose. Kenmerken zijn neonatale hepatosplenomegalie, cataract, icterus en hersenschade. Galactose moet uit het dieet worden gehaald.

Bij fructose-intolerantie hoopt fructose-1-fosfaat op waardoor maag-darmklachten, hypoglykemie, het fanconi syndroom en lever/nierfalen kunnen ontstaan. Sucrose en fructose moet uit het dieet gehaald worden. Dit zit veel in fruit waardoor vitamine suppletie gegeven moet worden.

Anorexia nervosa

Anorexia nervosa komt vooral voor bij jonge vrouwen. Het komt voor bij 1 op de 200 mensen. 5% Van de patiënten overlijdt aan de ziekte. Patiënten hebben een gestoord beeld van hun eigen lichaam. Meestal begint het tussen het 12^de en 25^ste levensjaar. Er is een verminderde voedselinname waardoor de patiënt vermagert. Amenorroe ontstaan meestal en de handen en voeten zijn cyanotisch en koud. Lanugohaar kan gaan groeien op onderarmen en rug. Patiënten kunnen zelf braken om het eten uit te spugen. Ook worden hiervoor laxantia en diuretica gebruikt. Hierdoor kan hypokaliëmie vóórkomen.

Bij het stellen van de diagnose moeten andere lichamelijke aandoeningen die tot cachexie kunnen leiden uitgesloten worden. Er kunnen endocriene afwijkingen gevonden worden die secundair zijn aan een psychische afwijking.

Boulimia

Boulimia wordt gekenmerkt door vraatzucht voor een specifiek soort voedingsmiddel. Nadat ze de voeding hebben ingenomen wordt het meteen weer uitgebraakt. Patiënten kunnen of mager, of juist dik zijn.

Therapie voor anorexia en boulimia zijn kunstmatige voeding in het ziekenhuis (bij ernstige gevallen). Dieetadviezen werken niet. Patiënten moeten worden behandeld door een psychiater om de onderliggende ziekte te behandelen.

Vetzucht

Er is sprake van overgewicht bij een BMI > 24 bij mannen en bij vrouwen > 25. Een BMI > 30 is obesitas. Het BMI houdt geen rekening met de samenstelling van het lichaam. Een atleet met veel spiermassa kan een te zwaar BMI hebben terwijl deze geen overgewicht heeft. Overgewicht zorgt voor een verkorte levensduur en een verhoogde morbiditeit. Vetweefsel is de belangrijkste opslagplaats voor vet.

Vetzuren en glucose zijn de belangrijkste energiebronnen van het lichaam. Deze stoffen worden opgeslagen omdat vetzuren schadelijk kunnen zijn en glucose osmotisch actief is. Triglyceriden bevatten 9kcal/gram en glucose 4kcal/gram. Glucose heeft in het lichaam, door het aanhangende water een energetische waarde van 0,8 kcal/gram.

Het percentage mensen met overgewicht neemt met de jaren toe. Bij het ontstaan hiervan spelen genetische (50%), psychologische en omgevingsfactoren een belangrijke rol. Eetlust wordt deels geregeld door de hypothalamus. Leptine is het hormoon dat wordt geproduceerd door vetweefsel en remt de eetlust. Ook wordt de energiehuishouding beïnvloed door het autonome zenuwstelsel.

Een verhoogde waist-hip-ratio (mannen > 0,90 en vrouwen >0,80) en een vergrote tailleomvang (mannen > 102 cm en vrouwen > 88 cm) zijn kenmerken van centrale adipositas). De buik ziet er bolrond uit en de navel is ondiep, dit duidt op weinig subcutaan vet (het vet zit intraperitoneaal).

Overgewicht wordt sterk geassocieerd met diabetes mellitus type 2, hart- en vaatziekten, aandoeningen van de galblaas, aandoeningen van het bewegingsapparaat, aandoeningen van de longen, menstruatiestoornissen en onvruchtbaarheid bij vrouwen. Overbelasting van gewrichten kan voor artrose zorgen. Het vetweefsel kan ook meer bijnierandrogenen in oestrogenen omzetten. In de gal komt meer cholesterol voor. Vet kan ook in andere organen gaan zitten en daar zorgen voor functieverlies. Ook kan door de grote massa apnoe ontstaan (het pickwick syndroom).

De behandeling van overgewicht is afvallen. In het begin van het dieet verliest de patiënt vocht. Bij een energietekort van 500 kcal per dag verlies je een pond per week. Extreem afvallen kan ook voor problemen zorgen. Ook is lichaamsbeweging belangrijk. Medicamenten worden bijna niet gebruikt. Maagverkleining met een aanpasbare maagband is een effectieve behandeling bij patiënten met morbide adipositas.

Interne Geneeskunde - Wat houdt reuma in? - Chapter 22

Reuma is een verzamelnaam voor pijnlijke aandoeningen van spieren en gewrichten, niet veroorzaakt door een ongeval. Het omvat een breed spectrum van aandoeningen.

Het bewegingsapparaat

De belangrijkste klachten bij reumatische ziekten zijn pijn en functiebeperking. Het bewegingsapparaat bestaat voornamelijk uit vele verschillende soorten bindweefsels, zoals bot en kraakbeen. Gewrichten zijn dan ook verschillende soorten bindweefsels die beweging mogelijk maken. Om te kunnen bewegen, is innervatie van belang. Bindweefsels hebben een grote regeneratieve capaciteit.

Bindweefsel

Bindweefsels kunnen de directe oorzaak zijn van reumatische aandoeningen, maar ook ‘het slachtoffer’. Bij reumatoïde artritis raakt met name het synovium in gewrichten ontstoken. Bij het syndroom van Marfan wordt het bindweefsel verkeerd aangelegd, waardoor ziekte ontstaat. Bij dit syndroom heeft de patiënt afwijkingen aan de ogen, het bewegingsapparaat en het cardiovasculaire systeem. Er is een autosomaal dominante mutatie in het gen dat codeert voor fibrilline 1. Dit is een eiwit dat deel uitmaakt van de extracellulaire bindweefselmatrix. Symptomen bij de patiënt zijn: lang en vaak mager postuur, lange dunne vingers (arachnodactylie), hypermobiliteit, subluxatie van de ooglens, myopie, verwijding van de aorta ascendens met kans op ruptuur, aortaklepinsufficiëntie en mitralisklepprolaps of mitralisklepinsufficiëntie. Om klachten aan het bewegingsapparaat te begrijpen, moet je het als een geïntegreerde keten zien: een afwijking in de voet kan leiden tot lage rugklachten.

Verschillende typen bindweefsels hebben verschillende structuren, geoptimaliseerd voor hun functie. Bindweefsels bestaan uit cellen en extracellulaire matrix (macromoleculen en interstitieel vocht). De verschillen in structuur ontstaan door verschillen in samenstelling van de extracellulaire matrix. De macromoleculen zijn eiwitten en complexe polysachariden. Eiwitten zijn collageen (vezels), elastine (vezels) en fibronectine. Fibronectine hecht macromoleculen aan celoppervlakken. Complexe polysachariden zijn proteoglycanen en hyaluronzuur. Proteoglycanen hebben een centraal eiwit waaraan talrijke repeterende disacharideketens vastzitten. Hyaluronzuur kan ook aan het proteoglycaan zitten waardoor er een proteoglycaanaggregaat ontstaat.

Gewrichten

Gewrichten zijn structurele en functionele eenheden die zorgen voor beweging of geen beweging tussen botten. Beweging wordt mogelijk gemaakt door het neuromusculaire systeem. Er zijn drie typen gewrichten:

1. Synartrosen: fibreuze gewrichten die geen of weinig beweging mogelijk maken. De benige uiteinden worden bij elkaar gehouden door fibreus weefsel.

2. Amfiartrosen: kraakbenige gewrichten waarbij kraakbeen en ligament de voornaamste verbinding vormen.

3. Diartrosen: synoviale gewrichten met een gewrichtsholte waardoor er veel bewegingsvrijheid is, omgeven door een gewrichtskapsel van verschillende dikten, soms verstevigd door pezen en ligamenten. Het kapsel, de pezen en de ligamenten bestaan uit type-1 collageenvezels met een vezelbeloop in de as van de trekkracht. De botten zijn bekleed met hyalien kraakbeen, de andere delen met synoviaal weefsel. Synoviaal weefsel is rijk gevasculariseerd, heeft één tot drie lagen dekcellen en produceert hyaluronzuur voor het synoviale vocht. Daarnaast hebben de cellen een fagocyterende functie: ze houden de gewrichtsholte schoon. De gewrichtsholte is gevuld met zeer visceuze synoviale vloeistof. Door het hyaliene kraakbeen, de synoviale vloeistof en het synoviale weefsel ontstaat wrijvingsloze beweging.

Hyalien kraakbeen heeft geen bloedvaten, lymfevaten of zenuwweefsel. Kraakbeen bevat weinig cellen, maar veel type-2 collageenvezels en proteoglycaanaggregaten. De matrix zorgt voor transport van voedingsmiddelen door diffusie vanuit het synoviale weefsel door het synoviale vocht naar het hyaliene kraakbeen. Beweging stimuleert de diffusie. Omdat een gewricht een eenheid is, kan een afwijking in één weefsel leiden tot schade in andere weefsels. Een ontsteking van het synovium kan leiden tot kraakbeenbeschadiging.

Bot is zeer sterk en heeft daardoor een ondersteunende (beweging) en beschermende functie. Het heeft ook een essentiële rol in de calciumstofwisseling, omdat het functioneert als groot calciumreservoir. Het is opgebouwd uit type-1 collageen (sterk tegen trekkrachten) en apatiet (sterk tegen drukkrachten). Er zijn twee soorten botweefsel: trabeculair en corticaal. Corticaal bot is de buitenste rand van botten, terwijl trabeculair bot de binnenkant vormt. Verschillende botten hebben verschillende verhoudingen trabeculair en corticaal bot, vanwege verschillende functies. Trabeculair bot is gevoeliger voor metabole veranderingen, omdat het een grotere verhouding heeft van vrije oppervlakken ten opzichte van botvolume. Bot ondergaat voortdurend remodellering door basic metabolic units van osteoclasten en osteoblasten. Osteoclasten resorberen voortdurend bot, terwijl osteoblasten het bot voortdurend aanvullen. Er zijn heel veel mediatoren die de functies van deze twee cellen beïnvloeden, zoals ontstekingsmediatoren, hormonen en groeifactoren.

Het immuunsysteem

Systemische auto-immuunziekten hebben drie klinisch-pathologische kenmerken:

1. Klachten en verschijnselen van het bewegingsapparaat

2. Niet-orgaanspecifieke autoantistoffen

3. Associatie met bepaalde typen MHC moleculen

Voorbeelden zijn: reumatoïde artritis, SLE, syndroom van Sjögren, dermatomyositis, sclerodermie en vasculitiden. De oorzaken zijn nog onbekend. Er is vaak een chronisch wisselend beloop van de ziekteactiviteit, waarbij de ziekte zo veel mogelijk tot rust gebracht moet worden om schade aan de gewrichten te voorkomen. Er kan sprake zijn van aanhoudende stimulatie van de immuunrespons tegen (auto)antigeen, een gestoorde regulatie van de immuunrespons, of het autonoom worden van de ontstekingsreactie doordat de eigenschappen van cellen veranderd zijn. Erfelijke factoren spelen een grote rol, met name de genen van het MHC. Het MHC bepaalt namelijk in belangrijke mate de aard en intensiteit van de immuunrespons.

Reumatologische aandoeningen in de praktijk

Anamnese

De patiënt komt over het algemeen met gewrichtspijn. Vragen die gesteld moeten worden, zijn: locatie, karakter, tijdstip van ontstaan, progressie en beloop in de tijd. Hieruit kan de classificatie worden opgesteld: acuut, subacuut of chronisch. Daarnaast kan bepaald worden of er sprake is van mono-, oligo- of polyarticulaire pijn. Belangrijk is ook om te kijken naar lokale en/of systemische ontstekingsverschijnselen. Lokale verschijnselen zijn: zwelling, warmte, roodheid, pijn en gestoorde functie. Acute ontstekingen zijn vaak heftiger en meer uitgesproken. Systemische verschijnselen zijn meer uitgesproken bij acute en infectieuze ontstekingen. Na deze informatie moeten hypothese toetsende vragen gesteld worden op basis van de differentiaal diagnose die je hebt opgesteld naar aanleiding van de bovenstaande vragen. Ook is het belangrijk een systematische tractusanamnese af te nemen om geen andere verschijnselen over het hoofd te zien.

Lichamelijk onderzoek

Zie figuren 22.5-22.14. Er moet bij verdenking op reumatologische aandoeningen eerst een algemeen lichamelijk onderzoek gedaan worden en vervolgens gewrichtsonderzoek. Gewrichten moeten beoordeeld worden op of het gewricht normaal is, en zo nee, welke structuren zijn abnormaal en wat is de aard van de abnormaliteit? Let op de stand, zwelling, atrofie, kleur, deformatie, warmte, hydrops, crepiteren, pijn en stabiliteit. De mogelijke symptomen verschillen per gewricht.

Klinische redenatie

Eerst moet je bepalen of de pijn articulair of periarticulair is. Articulair is pijn ter hoogte van de gewrichtsspleet met zwelling en beperkte beweeglijkheid, met name aan het einde van het bewegingstraject. Periarticulair is lokale pijn ter hoogte van de aangetaste structuur, erger bij druk of beweging. Periarticulaire aandoeningen zijn: tendovaginitis, enthesitis (waar een pees of ligament aan het bot vasthecht) en bursitis. Als de pijn in het gewricht zit, moet je je afvragen of het een inflammatoir proces is of niet. Inflammatie is te herkennen aan warmte, roodheid en een deegachtig gevoel bij synoviale zwelling. Hydrops kan voorkomen bij zowel inflammatie als niet-inflammatie. Een recent trauma en slotverschijnselen kunnen duiden op een niet-inflammatoir proces. Benige zwellingen en crepiteren bij ouderen wijzen op artrose. Als er sprake zou zijn van artritis is het klinisch patroon van belang voor de diagnose:

• Het aantal betrokken gewrichten: polyartritis (vier of meer gewrichten), oligoartritis (twee of drie gewrichten) of monoartritis (één gewricht).

• Distributie van de betrokken gewrichten: de locatie geeft aanwijzingen voor de diagnose.

• Andere klinische gegevens als koorts met koude rillingen (infectieuze artritis) of een recent doorgemaakte slijmvliesinfectie (reactieve artritis).

• Het demografisch profiel van de patiënt: leeftijd, geslacht, familieanamnese, voorgeschiedenis.

Zorgvuldig aanvullend onderzoek kan de klinische diagnose en de differentiële diagnoses bevestigen of verwerpen.

Aanvullend onderzoek

Er zijn verschillende vormen van aanvullend onderzoek die gedaan kunnen worden: analyse van synoviaal vocht, beeldvormend onderzoek, immunologisch onderzoek, antilichamen tegen gecitrullineerde peptiden (anti-CCP), antinucleaire antistoffen onderzoek, acutefasereactie en synoviumbiopsie.

Synoviaal vocht kan worden afgenomen met een punctie. Normaal vocht ziet er heldergeel en visceus uit en heeft minder dan 200 leukocyten per mL. In een gewricht met artrose is het vocht ook heldergeen en visceus, maar zijn er tienmaal zoveel leukocyten, maar nog steeds onder de 2000. Bij chronische artritis is het vocht troebel en waterig en zijn er meer dan 2000 leukocyten. Bij septische artritis bevat het vocht pus er zijn er meer dan 20.000 leukocyten en zijn er ook bacteriën aanwezig. Bij jicht of pseudojicht is het synoviale vocht troebel en waterig, zijn er meer dan 20.000 leukocyten aanwezig en zijn er kristallen aantoonbaar in het vocht. Bij een acute monoartritis moet snel onderzocht worden of er bacteriën in de synoviale vloeistof aanwezig zijn. Dit kan echter niet altijd aangetoond worden, dus een acute zeer actieve monoartritis met bacteriëmie is ook voldoende bewijs. Met gepolariseerd licht kunnen kristallen aangetoond worden: uraat bij jicht en calciumpyrofosfaat bij pseudojicht. De kristallen kunnen onderscheiden worden op vorm en afbuigingspatroon van het licht. Als het synoviale vocht te laat na het ontstaan van de ontsteking wordt afgenomen, kunnen de kristallen al opgelost zijn.

Echografie heeft grote vooruitgang geboekt. Met echografie kan er goed inzicht verkregen worden in de lokalisatie en aard van de klachten en kunnen er gerichte puncties en injecties gedaan/gegeven worden.

Op een klassieke röntgenfoto zie je pas na enige tijd kenmerkende afwijkingen. Ontstekingsprocessen zijn te herkennen aan periarticulaire ontkalking en in latere stadia door erosieve afwijkingen. Er ontstaat bij zowel inflammatoire afwijkingen als degeneratieve aandoeningen aantasting van het gewrichtskraakbeen, waardoor een versmalde gewrichtsspleet te zien is. Bij degeneratieve afwijkingen zijn daarnaast sclerose van de botuiteinden en botuitsteeksels (osteofyten) te zien.

MRI kan weke delen zeer nauwkeurig laten zien, waardoor bijvoorbeeld osteonecrose en metastasen goed zichtbaar worden gemaakt. CT is juist heel gevoelig voor harde weefsels, waardoor met name fracturen goed zichtbaar worden. Botscintigrafie met technetium kan osteoblastenactiviteit zichtbaar maken, maar dit is niet specifiek. Als er positieve bevindingen zijn, moet altijd nader onderzoek gedaan worden.

Immunologisch onderzoek is gebaseerd op reumafactoren (RF). Dit zijn (IgM)-antistoffen gericht tegen het constante deel van de zware keten van IgG. RF komt in lage concentraties bij vrijwel iedereen voor. Ook bij infecties, immuuncomplexziekten, maligniteiten en boosterimmunisaties kan RF aangetoond worden. De grenswaarde is zo gekozen dat bij maximaal 5% van gezonde mensen een positieve RF kan worden gevonden. Ongeveer 70% van de patiënten met reumatoïde artritis heeft IgM-RF. De diagnostische waarde van een RF-test is in de gehele populatie erg laag. Als er geen artritis aanwezig is, dan kan er geen reumatoïde artritis zijn, ook al is de IgM-RF positief. Andersom, als de IgM-RF negatief is, kan er nog steeds sprake zijn van reumatoïde artritis.

Antilichamen tegen gecitrullineerde peptiden komen voor bij meer dan 80% van de reumatoïde artritis patiënten. De test hiervoor is de anti-CCP-test (anti-cyclic citrullinated peptide). De specificiteit van deze test is hoger dan IgM-RF.

Antinucleaire antistoffen (ANA) kunnen ook voorkomen bij een systemische auto-immuun ziekte. Een positieve test is echter maar een zwakke aanwijzing. Je moet het pas aanvragen als je een vermoeden hebt op een systemische auto-immuun ziekte. De test voor ANA is een fluorescentietest. Als de test positief is, moet verder onderzoek aantonen tegen welke specifieke kernantigenen de ANA gericht zijn.

De BSE is een goede parameter voor de activiteit van het ontstekingsproces, maar wordt door verschillende factoren bepaald. Het serum-CRP gehalte geeft directer de onstekingsactiviteit weer.

Een synoviumbiopsie is zelden noodzakelijk om de diagnose te stellen, behalve als er geen andere manier is. Dit komt vooral voor bij monoartritis en infectieuze artritis. Bij infectieuze artritis kan het synoviale vocht vrij zijn van bacteriën, maar het membraan kan wel bacteriën bevatten. Bij sarcoïdose kunnen granulomen te zien zijn, bij jicht en pseudojicht kristaldeposities, bij diverse aandoeningen amyloïddeposities. Bij hemachromatose is er depositie van goudbruin hemosiderinepigment in de synoviale lining cells. Ook kunnen er benigne en maligne tumoren aanwezig zijn, en synoviitis villonodularis pigmentose: een premaligne aandoening van het synoviale weefsel.

Behandeling

De behandeling van reumatische ziekten is sterk verbeterd door betere inzichten in het ontstaan, de diagnostiek en behandeling ervan. De hoekstenen van de behandeling zijn waar mogelijk genezing en anders onderdrukking van de ziekteactiviteit, vermijden van schade en bestrijding van pijn en stijfheid met behoud van functie. Naast farmacotherapie zijn ook de volgende zaken belangrijk: gewrichtsvervangende operaties, houdings- en conditieverbetering en gewrichtsbescherming.

Pijnbestrijding en ontstekingsbestrijding

De medicamenteuze pijnbestrijding is zoals beschreven in de pijnladder van de WHO. (1) eenvoudige analgetica (paracetamol), (2) zowel pijnstillend als ontstekingsremmend NSAID’s, (3) opiaten. De opioiden moeten bij chronische behandeling slechts bij hoge uitzondering worden gegeven, vanwege de kans op verslaving en gewenning. De niet-opioiden werken op het perifere zenuwstelsel.

Enkelvoudige analgetica worden gebruikt bij beperkte pijn en afwezigheid van inflammatie.

Anti-inflammatoire analgetica zijn de NSAID’s. NSAID’s bestrijden pijn en ontsteking. Ze zijn zeer effectief, maar kennen ook bijwerkingen. Het werkingsmechanisme berust op de remming van de prostaglandinesynthese door remming van het COX-enzym. Daarnaast werken ze waarschijnlijk ook op andere mediatoren zoals leukotriënen. De effectiviteit van verschillende NSAID’s is over het algemeen vergelijkbaar, maar er zijn grote individuele verschillen in werking en verdraagzaamheid. Daarom, als de ene NSAID niet goed werkt, kan er een andere gegeven worden. Er moeten nooit meerdere soorten NSAID’s tegelijk gegeven worden, omdat de werking niet beter wordt en er alleen maar meer bijwerkingen optreden. De salicylaten werken door acetylering van de bindingsplaats en blokkeren het enzym blijvend. Bij hogere doseringen tot zeven gram per dag worden ze ook anti-inflammatoir.

Een belangrijke bijwerking van NSAID’s is ulceratie van de tractus digestivus door inhibitie van COX-1. Selectieve remming van COX-2 leek een uitkomst, maar het gaf een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten. Dit komt omdat COX-2 ook tot expressie komt in de bloedvaten van cardiovasculair gecompromitteerde patiënten en via de lokale productie het vaatverwijdende prostacycline vaatafsluiting tegengaat. Selectieve COX-2 remmers worden alleen aan patiënten gegeven die geen risicofactoren hebben voor cardiovasculair lijden en die een verhoogd risico hebben op gastro-intestinale aandoeningen. Andere bijwerkingen zijn beenmergdepressie, ulcera van maag en duodenum, soms met maagbloedingen en perforaties. Voor maagproblemen kan er comedicatie gegeven worden van protonpompremmers als omeprazol. Er kan ook nierschade optreden bij gecompromitteerde patiënten, dus moeten er bij uitzondering NSAID’s gegeven worden.

DMARDs

DMARDs zijn disease-modifying antirheumatic drugs. Ze werken tegen de symptomen van reumatoïde artritis, maar bestrijden ook de oorzaak van de ziekte. Er zijn vier groepen: DMARDs met onbekend werkingsmechanisme, biologicals, corticosteroïden en overige. De enige gemeenschappelijke eigenschap van DMARDs is dat ze de ziekte kunnen modificeren en in remissie kunnen brengen.

De stoffen met onbekend werkingsmechanisme zijn hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexaat en leflunomide. Methotrexaat is de hoeksteen van elke behandeling. Het is in zijn eentje in staat om 50% van de patiënten in remissie te brengen en te houden en het werkt synergistisch met andere medicatie.

Biologicals zijn DMARDs met een bekende target waar selectief wordt ingegrepen. Biologicals worden gegeven als monotherapie met een DMARD met onbekend werkingsmechanisme niet genoeg werkt. Voor een optimale behandeling is snelle diagnostiek en strikte controle van de ziekte, en het daarop aanpassen van de behandeling, noodzakelijk. Actieve of latente (ernstige) infecties zoals tuberculose moeten worden opgespoord en behandeld voor de behandeling kan beginnen. Voorbeelden van biologicals zijn als volgt: TNF-blokker infliximab, adalimumab en etanercept; B-celdepletie rituximab, CTLA-4-lg, abatacept, anti-IL6R en tocilizumab.

Glucocorticoïden zijn sterk ontstekingsremmend en dus ook belangrijk in de behandeling. In hoge doseringen (+ 40mg per dag) geeft het ook immunosuppressieve effecten. Lage doseringen (5-15 mg per dag) worden gegeven bij reumatoïde artritis en zijn dan ook DMARDs. De corticosteroïden kunnen lokaal in of rond een gewricht worden geïnjecteerd als er een lokale ontsteking is. Ze hebben een verscheidenheid aan bijwerkingen, afhankelijk van de dosis en duur van de behandeling.

De overige DMARDs zijn azathioprine, cyclofosfamide en ciclosporine. Deze zijn belangrijk om alle patiënten zo lang en zo goed mogelijk te kunnen blijven behandelen.

Overige therapieën, niet medicamenteus

Reumatoïde artritis is een chronische aandoening met actieve en rustige periodes. In de actieve periode is gedoseerde rust afgewisseld met oefeningen noodzakelijk. Daarna moet de patiënt weer actief worden om verlies van conditie en functie te voorkomen:

• Fysiotherapie richt zich op houding en beweging.

• Oefentherapie richt zich op gewrichten om bewegingsbeperking te voorkomen.

• Actieve oefentherapie en spierversterkende oefeningen verbeteren de conditie en functie.

• Ergotherapie zorgt voor gewrichtsbescherming door hulpmiddelen, aanpassing van woon- en werkomgeving, instructie en leefregels.

• Als een gewricht verloren is gegaan, zal een reumachirurgisch team bestaande uit een reumatoloog en reumachirurg een gewrichtsvervangende operatie uitvoeren.

Bij de behandeling zijn vele disciplines betrokken: reumatoloog, huisarts, orthopeed, fysiotherapeut, ergotherapeut, reumaverpleegkundige, wijkverpleegkundige, instrumentmaker, orthopedisch schoenmaker, revalidatiearts, maatschappelijk werker en psycholoog. Maar omdat het een chronische aandoening is, is de mening en de rol van de patiënt erg belangrijk. De patiënt moet educatie krijgen om mee te beslissen over de behandelopties, maar ook om eigen prioriteiten en besluiten over te brengen aan de artsen. De patiënt is uiteindelijk degene die zijn/haar kwaliteit van leven beoordeelt.

Auto-immuun aandoeningen die systemische problemen geven

Reumatoïde artritis (RA)

RA is een chronische polyarticulaire symmetrische perifere gewrichtsontsteking met een destructief beloop. Het is van belang de patiënt zo snel mogelijk te verwijzen naar de reumatoloog. Hiervoor is een transmurale afspraak gemaakt die vroege diagnostiek en verwijzing mogelijk maakt. Het aantonen van artritis door een expert is het belangrijkste voor de diagnose. Het klinisch beeld en beeldvormend onderzoek zijn belangrijk. De verspreiding en het aantal aangedane gewrichten bepaalt de waarschijnlijkheid. Het typische beeld is perifere symmetrische polyartritis. De aanwezigheid van een acutefasereactie, reumafactoren en anti-CCP-antistoffen maakt de diagnose nog waarschijnlijker. Soms kan een punctie van synoviaal vocht of een biopt van het synoviale membraan nodig zijn om andere oorzaken aan te tonen dan wel uit te sluiten. RA kan op alle leeftijden ontstaan, maar komt het meeste voor bij vrouwen rond de zestig jaar.

De patiënt komt in eerste instantie met klachten van pijn en stijfheid van de kleine hand- en voetgewrichten. Bij 30-40% van de patiënt is er een mono- of oligoartritis. Alle gewrichten kunnen uiteindelijk betrokken raken bij de ziekte, maar dit gebeurt niet altijd. Vaak zijn er ook zwellingen van peesscheden en bursae. De patiënt heeft last van moeheid, gewrichtspijn en algemene stijfheid die in de loop van de ochtend afneemt. Het beloop is chronisch, maar de ernst en ziekte uitkomst verschilt van patiënt tot patiënt. Het kan bestaan uit gewrichtsdeformaties, bewegingsbeperking en invaliditeit. Ook is er kans op neurologische complicaties door gewrichtdestructie, met als ernstigste geval een levensbedreigende myelumcompressie. Dit ontstaat alleen bij patiënten met een ernstig destructief beloop. Alarmsignalen als krachtsverlies, sensibiliteitsverlies en afwijkende reflexen zijn moeilijk vast te stellen. Nog een complicatie is het pseudotrombosebeen. Door de gewrichtsdestructie ontstaat een geruptureerde kniekuilcyste waarvan synoviaal vocht naar de kuit lekt en het klinisch beeld lijkt op een diepveneuze trombose. Patiënten met RA hebben ook meer kans op infecties, met name septische artritis. Dit komt door verminderde immuniteit door de ziekte en de behandeling en door verlaagde lokale immuniteit door prothesen of intra-articulaire injecties. Als laatste, extra-articulaire manifestaties komen ook bij reumatoïde artritis voor, zoals noduli, pericarditis en amyloïdose. Dit is vaker bij patiënten met lang bestaande RA en een sterk verhoogde serumtiter van reumafactoren.

Met behulp van de ACR-EULAR-criteria kan de diagnose vroeg gesteld worden. Per criterium krijgt de patiënt punten, bij zes of meer punten en andere oorzaken uitgesloten kan de diagnose RA definitief gesteld worden.

De oorzaak van reumatoïde artritis is onbekend: de hypothese is dat in genetisch gepredisponeerde mensen een onbekend antigeen een ontstekingsreactie in gang zet. Hierbij is uiteindelijk een heel netwerk van geactiveerde leukocyten en synoviale fibroblasten betrokken. Ze geven een chronisch autonoom ontstekingsproces in het synovium, dat zorgt voor irreversibele schade. Ook belangrijk zijn de betrokken cytokinen, onder andere tumornecrosisfactor (TNF), interleukine-6 (IL-6), en IL-17. Het synoviale weefsel gaat woekeren (pannus) en vasthechten aan alles in het gewricht. Uiteindelijk verdwijnt het kraakbeen, het bot wordt aangetast en het gewrichtskapsel fibroseert. Dit geeft ernstig functieverlies en verlies van het gewricht.

De behandeling is gericht op het onderdrukken van ziekteactiviteit, het beheersen van de klachten en het voorkomen van schade en extra-articulaire manifestaties. Met de nieuwe medicijnen is bij een groot deel van de patiënten een lage ziekteactiviteit en remissie te realiseren, maar helaas niet zonder medicijnen. De behandeling duurt lang en de controles zijn talrijk. De ziekteactiviteitsscore wordt gemeten met de DAS28. Bij een DAS28>3,2 is er actieve ziekte, bij DAS28<2,6 is er remissie. De effecten van TNF-blokkers en corticosteroïden zijn zeer snel, maar van de meeste DMARDs moet drie maanden therapie gegeven worden om een oordeel te geven over de effectiviteit van de behandeling. De initiële behandeling is met methotrexaat, vervolgens op geleide van de ziekteactiviteit wordt de medicatie aangepast. Eerst komt er een biological bij (meestal een TNF-blokker) en als dit niet werkt een andere biological. Als de ziekte opvlamt, kunnen er corticosteroïdinjecties intra-articulair gegeven worden. Chirurgische therapie is soms ook nodig, ter bestrijding van pijn, behoud van functie en het voorkomen van neurologische schade. Meestal wordt er een prothese geplaatst als er dreigend verlies is van zelfredzaamheid, invaliditeit en ernstige pijn.

Indicatoren voor een ernstige ziekte uitkomst zijn:

• Continue hoge ziekteactiviteit

• Hoge serumtiters van reumafactoren en acute-fase eiwitten

• Erosies vroeg in het beloop van de ziekte

Lupus erythematodes

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een chronische auto-immuun inflammatoire aandoening. De oorzaak is onbekend. Het komt met name voor bij jonge vrouwen en kan fataal verlopen. Er zijn afwisselend uitgesproken exacerbaties en remissies. De belangrijkste doodsoorzaken zijn: stoornissen in vitale organen, infectie, hart- en vaatziekten en complicaties van de behandeling. De klachten en verschijnselen zijn uitgesproken divers. Er zijn algemene klachten van moeheid, malaise of koorts en meer specifieke klachten van artralgieën, artritiden en huidafwijkingen. De huidafwijkingen zijn vlinderexantheem, discoïde LE, livide-rode chronische erupties, purpura, ulceraties, livedo reticularis en haaruitval. Vlinderexantheem zit over de wangen en neusrug. Discoïde LE zijn schotelvormige plekken met hyperkeratose en atrofie met een aangevreten aspect. De huidafwijkingen worden erger door zonlicht. Patiënten hebben een verhoogd risico op trombose en een moeilijke zwangerschap, met name de patiënten met een verhoogde serumtiter van anticardiolipineantilichamen.

Aanvullend onderzoek bestaat uit bloedonderzoek om anemie, trombocytopenie en leukocytopenie op te sporen. Het meest karakteristiek is de aanwezigheid van een verhoogde serumtiter auto-antilichamen: antinucleaire antistoffen (ANA), antistoffen tegen dubbelstrengs DNA (anti-ds-DNA) en Sm-antigeen (Smooth-muscle antigeen). Vaak zijn ook circulerende immuuncomplexen en verlaagde concentraties van complement C3 en C4 aanwezig. In nieren en huid kunnen granulaire afzettingen van immuunglobulinen en complementfactoren gevonden worden.

Het stellen van de diagnose kan moeilijk zijn door de verschillende presentaties. Classificatiecriteria zijn:

• Erytheem van het gelaat

• Chronische discoïde huidlaesies

• Zonlichtovergevoeligheid

• Orale of nasofaryngeale ulcera

• Artritis

• Serositis

• Nierafwijkingen

• Neurologische stoornissen

• Hematologische stoornissen

• Immunologische stoornissen

• Antinucleaire antistoffen

De patiënt moet vier criteria hebben, maar deze hoeven niet tegelijkertijd aanwezig te zijn. Sommige medicijnen kunnen SLE induceren: drug-induced SLE. De verschijnselen ontstaan na het innemen van chloorpromazine, methyldopa, hydralazine, procaïnamide en isoniazide en verdwijnen wel na het staken van de medicatie. De pathofysiologie is nog onbekend, maar de hypothese is dat er depositie of vorming van immuuncomplexen in de weefsels is die aanleiding geeft tot ontsteking. Genetische factoren, hormonale factoren en uitwendige factoren spelen een rol.

De therapie hangt af van de ziekteverschijnselen. NSAIDs worden gegeven bij artralgieën en klachten van serositis. Antimalariamiddelen werken tegen dermatitis en artritis. Corticosteroïden in hoge doses worden gegeven bij bedreiging van orgaanfuncties, in lage dosis bij niet-levensbedreigende exacerbaties. Bij ernstige exacerbaties kunnen ook cytostatica erbij gegeven worden: azathioprine, cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil. Bij het Raynaud-fenomeen worden vaatverwijdende middelen gegeven en bij huidafwijkingen steroïdhoudende crèmes. Bij het antifosfolipidensyndroom worden bloedverdunners gegeven. De prognose is afhankelijk van de aantasting van hersenen en nieren, maar de tienjaarsoverleving is 90%.

Het antifosfolipidensyndroom

Antilichamen gericht tegen fosfolipiden zijn lupusanticoagulans en anticardiolipineantilichamen. Bij dit beeld is er sprake van trombose, miskramen en trombocytopenie. Vaak zijn er ook symptomen die bij SLE voorkomen, en bij SLE kan ook het antifosfolipidensyndroom voorkomen. Met behulp van ELISA-technieken kunnen de antilichamen worden aangetoond. Als de patiënt trombose doormaakt, moet langdurig antistolling gegeven worden. Bij zwangere vrouwen waarvan bekend is dat ze het antifosfolipidensyndroom hebben, moeten anticoagulantia en soms prednison, immunosuppressiva of intraveneus gammaglobuline gegeven worden.

Sclerodermie

Sclerodermie is een aandoening waarbij in het hele lichaam fibrotisering kan optreden. Bij veel patiënten wordt eerst het Raynaud-fenomeen gezien. Hierbij kleuren de vingers, neus oren of tong eerst wit, dan paarsblauw en daarna rood bij reperfusie. Dit ontstaat na blootstelling aan kou of na stress en geeft pijn en een doof gevoel. Het Raynaud-fenomeen kan voorkomen bij mensen met sclerodermie, mensen met de ziekte van Buerger en als primaire variant. Ongeveer 10% van de patiënten met het Raynaud-fenomeen ontwikkelt sclerodermie, ook wel secundair Raynaud-fenomeen genoemd.

Bij sclerodermie ontstaat fibrose in de huid, waardoor de handen opzwellen en de huid strak aanvoelt. Dit verspreidt zich ook over de armen, romp en het gezicht. Op de huid zijn ook depigmentaties en teleangiëctasieën aanwezig. Ook kunnen de vingertoppen afsterven door doorbloedingsstoornissen door de strakke huid. Er kunnen slikklachten zijn, omdat de slokdarm niet goed meebeweegt. Kortademigheid kan optreden bij longfibrose en pulmonale arteriële hypertensie. Ook algemene spierzwakte komt voor. Als de nieren fibrotiseren ontstaat er een hypertensieve crisis, met plotseling optredende maligne hypertensie en een snel progressieve nierinsufficiëntie.

Bij 90% van de patiënten zijn er antinucleaire antistoffen en bij 50% antitopo-isomerase-1-antilichamen. De laatste zijn specifieker voor sclerodermie. De oorzaak is nog onbekend. Histologisch is er te zien dat er endotheelcelproliferatie is met als gevolg een gestoorde microcirculatie en ook een overvloedige collageensynthese. Het is een zeldzame auto-immuunaandoening met vele verschillende uitingsvormen. De behandeling is met D-penicillamine, ciclosporine, methotrexaat, prednison en imatinib. Daarnaast moet soms ook symptomatische behandeling gegeven worden zoals ACE-remmers bij een hypertensieve crisis. Voor pulmonale hypertensie kunnen prostacyclineanaloga en endothelinereceptorantagonisten worden gegeven. Door oefentherapie worden contracturen voorkomen. De prognose is afhankelijk van de uitbreiding van de ziekte.

Poly- en dermatomyositis

Polymyositis is een aandoening van gegeneraliseerde ontsteking van dwarsgestreepte spieren. Bij dermatomyositis zijn naast ontsteking van de spieren ook huidafwijkingen aanwezig. Het kan op elke leeftijd ontstaan. De patiënt presenteert zich met zwakte van de spieren proximaal in de extremiteiten en soms met rode glanzende plaques over de metacarpofalangeale en proximale interfalangeale gewrichten (Gottron papels) en een paarsrode verkleuring in het gezicht (heliotrope rash). De patiënten hebben verhoogde spierenzymconcentraties en typische afwijkingen op MRI. In een spierbiopt is mononucleair celinfiltraat en necrose van myofibrillen te zien. 50% van de patiënten heeft antinucleaire antilichamen. Specifiekere antilichamen zijn tegen PM-I-antigeen en Jo-I-antigeen.

Om de diagnose te stellen moet de patiënt voldoen aan vier van de vijf criteria:

• Symmetrische spierzwakte van schouder- en bekkengordel

• Necrose van spiervezels met ontstekingsinfiltraat

• Verhoogd gehalte spierenzymen: CK, aldolase, ASAT, ALAT en LDH

• Elektromyografische afwijkingen passend bij myositis

• Huidverschijnselen: lila-achtige verkleuring van de oogleden; periorbitaal oedeem; schilferend erytheem ter hoogte van de metacarpofalangeale en interfalangeale gewrichten, knieën, ellebogen, nek en bovenste deel van de rug

De oorzaak is nog onbekend. De behandeling bestaat uit corticosteroïden, 1-1,5 mg/kg. Als dit niet werkt, worden er binnen twee tot drie maanden cytostatica toegevoegd: azathioprine, cyclofosfamide of methotrexaat. Fysiotherapie kan nuttig zijn voor voorkoming van contracturen en behoud van functie. De tienjaarsoverleving is 70%, de meeste patiënten overlijden door insufficiëntie van ademhalings- of farynxspieren of complicaties van de therapie.

Het syndroom van Sjögren

Bij dit syndroom is er mononucleair celinfiltraat in exocriene klieren, waardoor deze gaan ontsteken. Hierdoor ontstaat met name verminderde speeksel- en traanproductie, waardoor de ogen en mond uitdrogen en er keratoconjunctivitis sicca (droge ogen) en xerostomie (droge mond) ontstaan. De ziekte kan primair zijn of secundair aan een andere reumatische ziekte. De verhouding mannen:vrouwen bij het primaire syndroom is 1:10. De patiënt komt met droge, branderige ogen of een vreemd-lichaam gevoel in de ogen. Belangrijk is vragen naar siccaklachten in de mond, huid of vagina. Daarnaast zijn er algemene klachten, artralgieën en afwijkingen die bij andere ziekten kunnen passen. De parotiden en glandulae submandibulares kunnen gezwollen zijn. De patiënt heeft een vergrote kans op lymfoproliferatieve ziekte.

De traanproductie kan met een schirmertest worden gemeten. Er wordt een filtreerpapiertje in het onderste ooglid gehangen. Als na vijf minuten minder dan vijf millimeter vochtig is, is de traanproductie gestoord. In een speekselklierbiopt kunnen lymfocyten aangetoond worden. Er zijn ook vaak circulerende auto-antilichamen. De classificatiecriteria zijn:

• Keratoconjunctivitis sicca met een afwijkende test voor traanproductie

• Xerostomie

• Aanwezigheid van lymfocytaire infiltraten in speekselklierbiopt

• Circulerende auto-antilichamen: reumafactoren, antinucleaire antilichamen, antilichamen tegen SS-A of SS-B

Als aan alle vier criteria wordt voldaan, is de diagnose van het syndroom definitief, bij drie criteria is het waarschijnlijk. Bij 75% zijn antinucleaire antilichamen en reumafactoren aanwezig. Bij het primaire syndroom zijn bij 65% antistoffen tegen SS-A of SS-B aanwezig, bij het secundaire syndroom bij 5%. Het syndroom is geassocieerd met HLA-B8 en HLA-DR3. Bij de meeste patiënten verloopt de ziekte mild en is de behandeling symptomatisch: kunsttranen of pilocarpine, tandheelkundige zorg en maatregelen om de speekselproductie te stimuleren. Bij ernstige vormen kan rituximab werken. Immunosuppressiva worden alleen gegeven bij levensbedreigende orgaanschade.

Het polymyalgia rheumatica syndroom

Dit is een syndroom waarbij pijn en stijfheid in de schouder- en/of bekkengordel in combinatie met een verhoogd BSE aanwezig zijn. De ziekte komt voor bij mensen ouder dan 50 jaar en tweemaal zo veel bij vrouwen. Er zijn ook klachten van algemeen ziek zijn, ochtendstijfheid en nachtelijke pijn. Er is matige actieve maar goede passieve beweeglijkheid in de gewrichten. 20% van de patiënten krijgt ook reuscelarteriitis. De behandeling verschilt als er ook reuscelarteriitis aanwezig is, dus daar moet voortdurend op gecontroleerd worden. Dit wordt gedaan met een arteria-temporalisbiopt. Een negatief biopt sluit de ziekte niet uit, maar een positief biopt is bewijzend.

De oorzaak is nog onbekend. Er komt veel synovitis voor. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinisch beeld. De behandeling bestaat uit corticosteroïden, beginnend met 10-20 mg prednison per dag en afbouwend op geleide van klachten, BSE en CRP. De BSE en het CRP moeten normaal worden voor remissie en normaal blijven tijdens het afbouwen. De medicamenteuze therapie duurt wel één tot twee jaar. Als er ook arteriitis is, is de prognose minder goed en kunnen als complicaties visusverlies, neurologische afwijkingen en effecten van prednisongebruik optreden.

Vasculitiden

Vasculitiden zijn ontstekingen van bloedvaten, soms met necrose. De diagnose kan histologisch definitief gesteld worden. Er zijn vier grote groepen: polyarteriitis nodosa, vasculitiden van de kleine vaten, granulomateuze vasculitiden en reuscelarteriitis.

Polyarteriitis nodosa (PAN) kent een aantal vormen: klassiek, cutaan, microscopisch en de ziekte van Kawasaki. De klassieke vorm geeft necrotiserende ontsteking van kleine en middelgrote musculaire arteriën. Het kan acuut of sluipend beginnen met aspecifieke algemene symptomen. De cutane vorm komt voor in de huid en geeft subcutane noduli, livedo reticularis en ulcera. Microscopische PAN tast kleine arteriën aan en geeft met name necrotiserende glomerulonefritis. De ziekte van Kawasaki komt voor bij kinderen onder de vijf jaar en geeft koorts, lymfadenopathie, aantasting van tong, mondmucosa en lippen en rode handpalmen en voetzolen.

Vasculitiden van de kleine vaten tasten capillairen en postcapillaire venulen aan. Er ontstaat fibrinoïde necrose van de bloedvatwand, extravasatie van rode bloedcellen en infiltratie van polymorfonucleairen waarbij kernverval (leukocytoclasie) ontstaat. Het komt met name voor in de huid. Er zijn palpabele purpura, soms urticaria, koorts en artralgieën. Het syndroom van Henoch-Schönlein is meestal een goedaardige aandoening die valt onder de vasculitiden van de kleine vaten. Er zijn artralgieën, gastro-intestinale anfwijkingen, glomerulonefritis en purpura. Het komt voor bij kinderen en jongvolwassenen, enkele weken na een respiratoire infectie. Er is een associatie met circulerende IgA-immuuncomplexen. De ziekte van Behçet kan vele organen aantasten. Het is een vasculitis van zowel kleine vaten als grotere arteriën en venen. Er is een sterke associatie met HLA-B51. Er zijn ulcera aan het slijmvlies van mond of genitaliën, recidiverende artritis, aanvalsgewijs optredende uveïtis en iridocyclitis, huidafwijkingen, petechiae, tromboflebitis, meningitisencefalitis en intestinale ulceraties.

Granulomateuze vasculitiden geven granulomateuze laesies. De ziekte van Wegener is een vasculitis van de kleine bloedvaten met intra- of perivasculaire necrotiserende granulomateuze laesies. Met name de nieren en longen worden aangetast.

Reuscelarteriitis tast grote en middelgrote arteriën aan. Arteriitis temporalis komt voor bij mensen ouder dan 50 jaar. Er is eerst een mononucleair celinfiltraat rond de lamina elastica, later granuloomvorming met reuscellen, histiocyten en macrofagen. De patiënt heeft last van malaise, koorts, gewichtsverlies, temporale en occipitale hoofdpijn en zwelling. De pulsaties kunnen afwezig zijn. Een ernstige complicatie is irreversibel visusverlies. Takayasu-arteriitis is een panarteriitis van de aortaboog en grote aftakkingen. Er ontstaan granulomen en reuscellen. Met name jonge vrouwen krijgen deze aandoening en hebben algemene klachten. Er ontstaat ischemie in het verzorgingsgebied van de aangetaste arterie.

Je moet aan een vasculitis denken als je onverklaarde klachten hebt van koorts, malaise, vermagering, palpabele purpura, chronische urticaria, mononeuritis multiplex, myositis, nefritis, artritis, afwijkingen van meerdere organen en bij reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus.

Het aanvullend onderzoek bestaat uit oriënterend labonderzoek en meer specifiek onderzoek: reumafactoren, antinucleaire factoren, antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA), cryoglobuline, HBsAG, circulerende immuuncomplexen, complementprofiel, angiografie, EMG en histologisch onderzoek. Zowel de humorale als de cellulaire immuniteit spelen een rol bij de pathofysiologie, als ook hemodynamische factoren en de zwaartekracht.

De prognose van leukoclastische vasculitis beperkt tot de huid is goed, want meestal treedt er spontane genezing op. PAN en de ziekte van Wegener moeten behandeld worden omdat ze organen aantasten. De vijfjaarsoverleving van PAN is 60%, van Wegener 80%. Vasculitis van de huid hoeft niet behandeld te worden. Vasculitis die organen aantast moet met immunosuppressiva worden behandeld. PAN en de ziekte van Wegener moeten met corticosteroïden in combinatie met cyclofosfamide en azathioprine worden behandeld. Arteriitis temporalis en de ziekte van Takayasu worden behandeld met hoge dosis corticosteroïden en indien er geen remissie optreedt moeten immunosuppressiva worden toegevoegd.

Sarcoïdose

Sarcoïdose is en acute of chronische systemische ontstekingsziekte die granulomen vormt. Vaak zijn de longen betrokken. Erythema nodosum is een huidafwijking die voorkomt. Vaak treedt ook oligoartritis op met betrokkenheid van de enkels. Met een synoviumbiopsie kan de diagnose definitief gesteld worden.

Spondylartritiden

Spondylartritiden hebben gemeenschappelijke klinische, radiologische en genetische kenmerken. De ziektebeelden zijn: spondylitis ankylopoetica, reactieve artritis, artritis psoriatica en artropathieën bij chronische inflammatoire darmziekten.

Ziekte van Bechterew

De ziekte van Bechterew is spondylitis ankylopoetica, of SA. SA is een chronische systemische inflammatoire aandoening. Er is ontsteking van de sacro-iliacale gewrichten en de wervelkolomgewrichten. De ontsteking kan overgaan in benigne vergroeiingen. 90% van de SA-patiënten is HLA-B27 positief en heeft een positieve familieanamnese. De ziekte ontstaat vaak op jongvolwassen leeftijd, twee tot drie maal vaker bij mannen.

De klachten beginnen met nachtelijke doffe rugpijn en stijfheid, die vermindert door beweging. Ook kunnen er algemene ziekteverschijnselen optreden. Er kan perifere artritis van centrale grote gewrichten optreden (heupen en schouders). De lumbale wervelkolom is verminderd beweeglijk; dit wordt naar mate de tijd vordert erger, de lumbale lordose verdwijnt en de lumbale wervelkolom raakt gefixeerd. De bewegingsbeperking is uiteindelijk aanwezig in alle richtingen. De pijn en stijfheid nemen dan af. Er kan makkelijk een fractuur ontstaan bij trauma. Patiënten kunnen ook acute uveitis anterior (AUA) ontwikkelen: een plotselinge pijn in het oog met roodheid, verminderde visus en lichtschuwheid. Dit is een spoedindicatie voor oogheelkunde en moet meteen behandeld worden met oogdruppels corticosteroïden en pupilverwijders.

De diagnose berust op anamnese, lichamelijk onderzoek en radiologische diagnostiek. Er kunnen tekenen van bilaterale ontsteking van de sacro-iliacale gewrichten zijn. Het duurt lang voor er afwijkingen te zien zijn op een röntgenfoto. Een MRI geeft al veel eerder afwijkingen: bilateraal oedeem van het os sacrum en het os ilium rond beide gewrichten. Op een röntgenfoto zijn erosies, onregelmatige sclerose en lokale vernauwing zichtbaar. De wervelkolom vertoont squaring: de wervels worden vierkant en er ontstaan bruggen tussen de wervels (syndesmofyten). De familieanamnese geeft ook belangrijke aanwijzingen, net als de aanwezigheid van chronische inflammatoire lage rugklachten en bewegingsbeperking van de lumbale wervelkolom.

De behandeling bestaat uit NSAID’s tegen vermindering van pijn en stijfheid, maar ze werken ook tegen de progressie van de ziekte. TNF-blokkers kunnen toegepast worden als de NSAID’s niet genoeg verlichting geven, maar deze werken niet tegen de progressie van de schade. Oefeningen zorgen voor behoud van functionele mogelijkheden. De behandeling is gericht op het verminderen van klachten, behouden van de functie en het herstellen en voorkomen van schade.

Reactieve artritis

Reactieve artritis is een steriele ontsteking die ontstaat in aansluiting op een infectie. Een vorm van reactieve artritis is de trias van Reiter: artritis, conjunctivitis en urethritis, tegelijk of na elkaar ontstaan. De verwekkers waarna reactieve artritis ontstaan zijn SSYC (salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica en Campylobacter jejuni), Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis en Ureaplasma urealyticum. Het ontstaat meestal tussen de twintig en veertig jaar. Er is associatie met HLA-B27. De artritis is oligoarticulair, waarbij met name de grote gewrichten van de onderste extremiteiten zijn aangedaan, en asymmetrisch. Er kan inflammatoire rugpijn met radiologische sacro-iliitis voorkomen. Daarnaast kunnen de volgende aandoeningen extra-articulair ontstaan: conjunctivitis, uveïtis, eryhtema nodosum, balanitis, keratoderma blenorhagicum.

De aandoening is niet destructief en zelflimiterend. Antibiotica werkt niet tegen de klachten, terwijl NSAID’s dat wel doen, maar deze geven geen complete remissie. Lokale corticosteroïdinjecties werken ook.

Artritis psoriatica

Bij deze aandoening komen artritis en psoriasis samen voor, en zijn er geen aantoonbare reumafactoren en anti-CCP. Het komt bij 5% van de psoriasis patiënten voor. Er is sprake van een asymmetrische oligoartritis: het zit met name in de distale interfalangeale gewrichten, er is ernstige destructie van de vingergewrichten. De sacro-iliitis en spondylitis kunnen asymptomatisch verlopen en bij de vingers en tenen kan worstvormige zwelling optreden die geassocieerd is met HLA-B27. De behandeling komt overeen met die van reumatoïde artritis.

Artropathie geassocieerd met maagdarm aandoeningen (enterogene artropathieën)

Na bypassoperaties van de darm, bij idiopathische inflammatoire darmziekten zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, bij infectieuze enterocolitis, bij de ziekte van Whipple en coeliakie kan artritis optreden. Het komt bij mannen en vrouwen even vaak voor en ontstaat tussen de 25 en 45 jaar. De ziekte van Whipple en na bypass zijn vaak zelflimiterende en symmetrische polyartritiden. Het patroon is over het algemeen een asymmetrische oligoartritis. Vaak is het zelflimiterend, maar met recidieven, en soms is het ook chronisch.

Infectieuze en reactieve artritiden

Infectieuze artritis

Infectieuze artritis is een gewrichtsontsteking door een micro-organisme. De mortaliteit is 10%, dus snelle diagnostiek en behandeling zijn erg belangrijk. Voor diagnostiek moet het synoviale vocht geaspireerd worden voor een Gram-preparaat en kweek. Het vocht is pusachtig en bevat meer dan 20x10⁹/L leukocyten. De Gram-kleuringen zijn niet altijd positief, maar kweken vaak wel. Als er nog twijfel bestaat, kan er een bloedkweek en kweek van een synoviumbiopt gedaan worden. De verwekker komt hematogeen of per continuitatem (direct) in het gewricht. De belangrijkste risicofactor is een verminderde weerstand. De behandeling bestaat uit antibiotica parenteraal en in hoge doses, evacuatie van pus en rust.

Ontsteking tussenwervelschijf

Spondylodiscitis is een ontsteking van een tussenwervelschijf door hematogene verspreiding. Het begint met rugpijn in combinatie met algemene ziekteverschijnselen. Er is kloppijn over de tussenwervelschijf. Met MRI en scintigrafie kan de infectie opgespoord worden. Als de bloedkweek negatief is, is het moeilijk om de verwekker aan te tonen. De behandeling bestaat uit hoge doses antibiotica en rust.

Ziekte van Lyme

De ziekte van Lyme, ook wel borreliose, wordt veroorzaakt door de bacterie Borrelia burgdorferi. Het kan de huid, het zenuwstelsel, het hart en de gewrichten aantasten. De gewrichtssymptomen ontstaan vaak vroeg in het beloop. Het zijn acute intermitterende asymmetrische mono- of oligoartritiden van de grote gewrichten. In latere stadia kan chronische artritis optreden, waarbij kraakbeen verloren gaat en boterosies ontstaan. De diagnose wordt gesteld door middel van antistof detectie met ELISA-technieken. De behandeling bestaat uit het antibioticum doxycycline gedurende 30 dagen. Helaas kan de ziekte zelfs na adequate behandeling recidiveren.

Virale veroorzakers van artritis

Virale veroorzakers van artritis zijn rubella, hepatitis B, humaan parvovirus B19 en HIV. De meeste artritiden zijn zelflimiterend en duren korter dan zes weken. Rubella-infectie of vaccinatie kan een acute migrerende polyartralgie veroorzaken. Hepatitis B kan artralgie en artritis veroorzaken, in combinatie met een urticariële uitslag en koorts. De gewrichtsklachten houden enkele dagen tot weken aan. Humaan parvovirus B19 veroorzaakt soms vluchtige symmetrische artritis van de kleine gewrichten.

Acuut reuma

Acuut reuma is een soort reactieve artritis, maar dit is niet geassocieerd met HLA-B27 of spondylartritiden. Het ontstaat bij kinderen tussen de drie en vijftien jaar, ruim twee weken na een keelontsteking met groep A-streptokokken. Er ontstaat koorts met gewrichtspijnen: er is sprake van een verspringende polyartritis. Het is met name een groot gewricht dat maximaal een week is aangedaan. De helft krijgt ook cardiale problemen waardoor cardiale beschadiging ontstaat. Een aanval duurt drie maanden en recidieven kunnen optreden bij een nieuwe infectie. In het bloed is een stijging van de antristreptolysinetiter (AST), een verhoging van het BSE en het CRP, aanwezig. De behandeling bestaat uit bedrust en een ontstekingsremmer totdat de koorts en artritis verdwenen zijn. Minstens vijf jaar moeten maandelijks benzathine-benzylpenicilline-injecties toegediend worden als profylaxe. De prognose is afhankelijk van de cardiale beschadiging.

Artrose (osteoartrose)

Artrose is een progressief verlies van gewrichtskraakbeen, gecombineerd met toegenomen reactieve activiteit van het subchondrale bot. Het kan primair of secundair aan een eerder gewrichtsprobleem zijn. De prevalentie neemt toe met de leeftijd. Factoren die bijdragen aan het ontstaan zijn: metabole stoornissen, genetische factoren, gewrichtsontsteking, surmenage, (micro)traumata en anatomische afwijkingen, genetische afwijkingen en er zijn associaties met overbelasting en overgewicht.

Klinische symptomen zijn pijn, vormverandering en crepiteren bij belasten en bewegen, startpijn na een periode van rust, nachtelijke pijn in latere fasen en secundaire gewrichtsontsteking. De presentatie is zeer wisselend. Artrose van de wervelkolom vaststellen is zeer lastig, omdat de klinische symptomen en de röntgenafwijkingen niet goed correleren. De pijn komt ’s avonds na belasting opzetten en is niet erg uitgesproken.

In het kraakbeen ontstaat eerst een toename van het watergehalte door verlies van de structurele integriteit van de collageenvezels. Daarna ontstaan fissuren en erosies in het kraakbeen die uiteindelijk leiden tot het verdwijnen van het kraakbeen. Hierdoor komt het subchondrale bot bloot te liggen, dat gaat remodelleren. De diagnostiek is op basis van de anamnese en radiologisch onderzoek. Bij radiologisch onderzoek kan gewrichtsspleetversmalling gezien worden, wat duidt op kraakbeenverlies, subchondrale sclerose, subchondrale botcysten en osteofyten.

Gewrichtaandoeningen door metabole oorzaken

Artritis door kristallen

Verschillende kristallen kunnen in of rond gewrichten worden afgezet, waardoor artritis ontstaat. Jicht wordt veroorzaakt door natriumuraat kristallen, chondrocalcinose en pseudojicht door calciumpyrofosfaat.

De verhouding man:vrouw bij jicht is 10:1. Mannen ontwikkelen jicht vanaf 40 jaar, vrouwen vanaf 55 jaar. Het ontstaat binnen enkele uren. De patiënt krijgt pijn, zwelling, roodheid en warmte van één gewricht, meestal het eerste metatarsofalangeale gewricht (MTP-1, van de grote teen). Risicofactoren voor het ontwikkelen van jicht zijn overgewicht en overmatige alcoholconsumptie. Daarnaast zijn er associaties met hypertensie, hypertriglyceridemie, ischemische hartziekten en nierstenen. Er kan temperatuurverhoging zijn en er kunnen tophi zijn. Tophi zijn uraatdeposities die als knobbels onder de huid waarneembaar zijn. In de differentiaal diagnose staan pseudojicht en septische artritis. De kristallen die neerslaan in het synovium worden gefagocyteerd door macrofagen, die een ontstekingsreactie in gang zetten. Primaire jicht is wanneer er geen oorzaak voor gevonden kan worden. Secundaire jicht is wanneer er een verhoogde productie en/of verminderde uitscheiding van urinezuren is. Een hoge serumuraatconcentratie in het bloedplasma is een risicofactor voor het krijgen van jicht. De behandeling bestaat uit NSAID’s en colchicine. Colchicine wordt in combinatie met of in plaats van NSAID’s gegeven. Het remt de leukocyt reactie. Ook een koud kompres werkt tegen pijn, net als een corticosteroïdinjectie in het gewricht. Bij meer dan drie jichtaanvallen per jaar moet levenslang preventie gegeven worden met urinezuurverlagende middelen zoals allopurinol, febuxostat of een uricosuricum.

Bij chronische uraatartropathie (door onbehandelde jicht) ontstaat destructie van gewrichten met persisterende ontstekingsverschijnselen. Hierdoor ontstaan functiebeperkingen. Urinezuurverlagende therapie kan hiertegen helpen. De keuze van het medicament is afhankelijk van de eigenschappen van de geneesmiddelen en het uraatgehalte in de urine. Alle patiënten krijgen in eerste instantie allopurinol, want dit dit verlaagt de urinezuurproductie. Bij intolerantie voor allopurinol kan febuxostat gegeven worden. Bij intolerantie voor beide middelen en geen hoge uraatuitscheiding in de urine kan benzbromaron gegeven worden, een uricosuricum.

Pseudojicht ontstaat door calciumpyrofosfaatkristallen. Het pathofysiologisch mechanisme is hetzelfde als bij jicht. Het is een acute monoartritis, veel voorkomend bij oudere mensen en iets meer bij vrouwen. De lokalisatie is anders dan bij jicht: knieën, polsen, ellebogen en schouders zijn vaker aangedaan. Er kan koorts zijn. Het aangedane gewricht heeft vaak afwijkingen als artrose. Het ontstaat ook vaak in een periode van lichamelijke stress. De prognose is goed, zelfs zonder behandeling gaat de aanval over binnen één tot acht weken, hoewel recidieven wel voorkomen. De behandeling is gelijk aan die van jicht, behalve de urinezuurverlagende therapie.

Een hydroxyapatiet neerslag komt met name periarticulair voor. Het veroorzaakt reumatische klachten. Bij acute periartritis is er een acuut optredende pijn, zeer pijnlijk en soms rood gewricht. Het ontstaat met name in de schouder in de subacromiale bursa of periarticulaire weefsels. Het gaat vanzelf over zonder restverschijnselen, maar er kunnen koude pakkingen, lokale immobilisatie en NSAID’s gegeven worden. Ook een injectie met corticosteroïden kan helpen. Destructieve hydroxyapatietartropathie is een zeldzame aandoening waarbij er boterosies en gewrichtsdestructie is met name in de schouder. Onderzoek op hydroxyapatiet is moeilijk en wordt weinig toegepast in de praktijk.

Zeldzame aandoeningen

Ochronose is een zeldzame erfelijke aandoening. Er is een tekort aan het enzym homogentisinezuuroxidase, waardoor er een teveel aan homogentisinezuur is. Dit slaat neer als zwart pigment in bindweefsel. Kenmerkend is een donkere verkleuring van sclerae en ogen, secundair kan artrose optreden in met name knieën, heupen en schouders.

Hemochromatose kan een neerslag geven van hemosiderine in de gewrichten. Dit geeft artropathie.

De ziekte van Wilson is een zeldzame erfelijke stoornis is het kopermetabolisme. Er ontstaan skeletafwijkingen: ontkalking, recidiverende fracturen, osteochondritis dissecans en vroegtijdige artrose.

Endocriene afwijkingen

Gewrichtsklachten zijn minder belangrijk bij de meeste endocriene aandoeningen, maar komen desalniettemin voor.

Bij hypothyreoïdie kan het carpaletunnelsyndroom, een klinisch beeld dat lijkt op polymyalgia rheumatica en artritis ontstaan. Bij behandeling van de hypothyreoïdie gaan de reumatische klachten ook voorbij. Hyperthyreoïdie kan pijnlijke handen en voeten geven. Het kan leiden tot ernstige osteoporose. Hyperparathyreoïdie geeft met name bot- en gewrichtsafwijkingen. Er is een toename van activiteit van osteoclasten, waardoor cysten en bruine tumoren in de botten ontstaan. Botpijnen en spontane fracturen kunnen ontstaan.

Diabetes mellitus kan gewrichtsklachten geven door gemeenschappelijke risicofactoren. Het kan cheirartropathie geven, specifiek voor diabetes mellitus. Het begint met het strakker worden van de huid van de vingers, soms gepaard gaand met pijn. De patiënt kan zijn handen niet meer tegen elkaar leggen en de beweeglijkheid van de vingers is beperkt. Behandeling is niet nodig, want de aandoening is zelflimiterend. Ook kan bij diabetes mellitus neuropathische gewrichtsaantasting ontstaan. Er is geen gevoel meer in de gewrichten, waardoor microtraumata ontstaan die leiden tot artrose.

Acromegalie geeft verdikking van gewrichtskraakbeen dat vatbaar is voor ontsteking en reparatie. Het komt met name voor in de knieën. Er zijn verwijde gewrichtsspleten zichtbaar, waarna ernstige secundaire artrose kan ontstaan. Daarnaast kan het carpaletunnelsyndroom voorkomen en zijn er vaak rugklachten.

Aandoeningen aan botten

Het reflexalgoneurodystrofisch syndroom is een aandoening waarbij pijn op de voorgrond staat, met een neurogene component en dystrofie van huid, bloedvaten en bot. Er is dus sprake van pijn, zwelling en vasomotorische stoornissen in een extremiteit. Ook is er hypergevoeligheid in de periarticulaire streken. De pijn is brandend. Er komen trofische huidafwijkingen voor, variërend van atrofische huid, hypertrichose en haarverlies tot nagelveranderingen en verdikking van de handpalmfascie. Vasomotorische instabiliteit is aanwezig, soms is er ook bewegingsbeperking in één van de gewrichten. Er zijn drie stadia die nog al eens kunnen overlappen:

1. Acute warme stadium: pijn door inflammatie, vaak ’s nachts opvlammend, lokaal oedeem en tekenen van vasomotorische stoornissen in de huid: glanzende, warme, vochtige en licht cyanotische huid.

2. Dystrofische koude stadium: fibrosering en verstijving van het gewricht, de huidplooien verdwijnen en er ontstaan functionele beperking.

3. Atrofische herstelperiode: de trofische stoornissen verbeteren, maar contracturen van spieren en kapsels kunnen blijven bestaan.

Het kan zes maanden tot drie jaar duren voordat de ziekte overgaat. Er zijn karakteristieke röntgenologische afwijkingen: vlekkige ontkalking van het aangetaste gebied, subperiostale, intracorticale, endostale en subchondrale resorptie. Als vroeg wordt behandeld, zijn de resultaten beter. De behandeling bestaat uit analgetica, anti-inflammatoire middelen, wisselbaden met koud en warm water en mobiliserende oefeningen.

Ischemische botnecrose treedt meer op in de femur- en humeruskop, het proximale deel van het os naviculare, het os lunatum en de talus. Osteonecrose kan ontstaan door fracturen of luxaties, systeemaandoeningen, langdurig corticosteroïdgebruik, maar het kan ook idiopathisch optreden. Osteonecrose ontstaat door een onderbreking van de bloedvoorziening. Eerst is het symptoomloos, maar geleidelijk ontstaat pijn. Er treedt dan fragmentatie van het verzwakte bot op. Het bot kan zichzelf herstellen, door geleidelijke revascularisatie en verwijdering van dood bot en opbouw van nieuw bot. Het proces is alleen erg traag en veroorzaakt daardoor gewrichtdestructie. Het begin is sluipend, er is pijn in rust en bewegingsbeperking vaak door flexiecontractuur. Er is atrofie van de musculatuur.

Reumatische aandoeningen van de weke delen

Wekedelenreuma is een verzamelnaam voor pijnklachten van het bewegingsapparaat, buiten de gewrichten. Fibromyalgie is een chronische diffuse pijn. De oorzaak en pathofysiologie zijn onbekend. Er lijkt een rol voor culturele en maatschappelijke opvattingen, emotionele stress en psychologisch trauma. Er is geen schade of disfunctioneren van (zenuw)weefsel. Er zijn chronische diffuse spier- en gewrichtsklachten met drukpijn op bepaalde plaatsen. Het komt zesmaal vaker voor bij vrouwen. Het begin wordt vaak gekenmerkt door een infectieperiode, mechanische overbelasting of trauma. De pijn is continu aanwezig, moeilijk lokaliseerbaar en wisselt van intensiteit, weersgevoelig en erger bij inspanning, stress en slaaptekort. Bij 90% van de gevallen komt moeheid voor. Stemmingsstoornissen, cognitieve stoornissen, hoofdpijn en migraine komen voor. Bij het lichamelijk onderzoek is niks specifieks, behalve drukpijn op de anatomische pijnpunten (tenderpoints).

Het is belangrijk om differentiaal diagnostische overwegingen uit te sluiten. Er zijn classificatiecriteria, geformuleerd door het American College of Rheumatology. Het onderzoek van de tenderpoints is nog lastig. Het moet gestandaardiseerd worden uitgevoerd (druk) en er moeten controlepunten worden gebruikt. Als elf of meer van de achttien tenderpoint positief zijn, is de test positief, maar is de diagnose nog niet gesteld. Uit laboratoriumonderzoek en beeldvormend onderzoek komen geen bijzonderheden. Onderzoek naar neuropsychologisch functioneren, psychiatrische aandoeningen en stoornissen van het autonome zenuwstelsel kan passen bij fibromyalgie.

Uit onderzoek is gebleken dat er een gestoorde pijnregulatie is met centrale sensitatie. Genetische factoren, perifere en centrale pijnverwerking spelen allemaal een rol, want met functionele MRI wordt gezien dat pijncentra actief worden. Het doel van de behandeling is het functioneren verbeteren. De behandeling bestaat vooral uit educatie, oefentherapie en cognitieve therapie.

Interne Geneeskunde - Wat houdt intensieve zorg in? - Chapter 24

Bloedsomloop

Een van de belangrijkste functies van de bloedsomloop is het de weefsels voorzien van zuurstof. De zuurstofvoorziening kan op verschillende manieren beïnvloed worden: door het hartminuutvolume, de hoeveelheid hemoglobine in het bloed, en de verzadiging ervan.

Informatie over shock

Shock is een toestand waarbij het lichaamsweefsel onvoldoende van bloed worden voorzien. We onderscheiden verschillende soorten shock:

• Hypovolemische shock: de oorzaak van de shock ligt in het feit dat er onvoldoende bloedvolume is. Dit kan veroorzaakt worden door verschillende factoren, waarbij er gedacht kan worden aan diarree, trauma en brandwonden.

• Cardiogene shock: de oorzaak van shock ligt in het hart. De hartspier heeft onvoldoende kracht om de weefsels te voorzien van bloed. Hierbij kan je denken aan een myocardinfarct of ritmestoornissen.

• Obstructieve shock: er is sprake van een obstructie in de circulatie. Een voorbeeld hiervan is een longembolie of harttamponnade.

• Distributieve shock: hierbij is er een verstoring in de weefsels zelf, waardoor de verdeling van zuurstof in het weefsel verstoord raakt.

Bij behandeling van shock wordt er vooral gezorgd dat het bloedvolume wordt verhoogd en er wordt gebruik gemaakt van vaatverwijdende medicatie.

Bij septische shock is er sprake van een ontsteking, waarbij er bacteriën in de bloedbaan komen. Septische shock wordt vastgesteld op basis van een aantal kenmerken:

• Temp >38 of < 36

• Hartfrequentie: > 90 per minuut

• Ademfrequentie: >20 per minuut of PaCO2 < 32 mmHg

• Aantal witte bloedcellen: > 12*10^9 /l of < 4*10^9/l of 10 % staafkeringen

In de praktijk zie je dat de patiënt verward is, een droge en warme huid heeft, het hartminuutvolume is afgenomen, evenals de perifere vaatweerstand.
De behandeling van septische shock bestaat uit het toedienen van vloeistof en antibiotica. Daarnaast moet de oorzaak van de ontsteking verwijderd worden.

Shock wordt gedefinieerd als een toestand van inadequate weefselperfusie met als gevolg anaëroob metabolisme. Het anaeroob metabolisme leidt tot metabole acidose en lactaatproductie.

Oorzaken van shock

• Hypovolemische shock > tekort circulerend volume

• Cardiogene shock > contractiekracht van hartspier is onvoldoende

• Obstructieve shock > centraal deel van circulatie is afgesloten

• Distributieve shock > zuurstofverdeling binnen weefsels is inadequaat en shunting vindt plaats

• (Neurogene shock > dwarslaesie boven niveau TH6)

Verschijnselen bij shock:

• Verminderd bewustzijn

• Koude acra (koude vingers en tenen)

• Oligurie (vermindering van urineproductie)

• Hypotensie, sympathicusactivatie, tachycardie of klamme huid

• Verhoogd lactaatgehalte, waardoor metabole acidose

Naast het behandelen van de shocktoestand en het monitoren van de vitale functies, moet door middel van aanvullend onderzoek op zoek gegaan worden naar de oorzaak van de shock.

Voor bloeddrukbewaking tijdens shock gebruiken we vaak een katheter in a. radialis of a. femoralis. Daarnaast wordt vaak ook een centraal veneuze lijn ingebracht in v. subclavia of v. jugularis. Tip van katheter ligt in v. cava superior.

Arteriapulmonalis-katheter wordt ook via v. subclavia of v. jugularis ingebracht en meet het hartritmevolume door thermodilutie. Transoesofageale dopplertechniek meet bloedstroom in aorta descendens.

Behandelen van symptomen van de shock

Ten eerste wordt hartminuutvolume geprobeerd te verhogen door toediening van infuusvloeistof (preload verhogen). De verschillende soorten infuusvloeistoffen hebben geen grote verschillen qua uitkomst.

Hersenen en ruggenmerg

Onze hersenen en ruggenmerg (CZS) wordt normaal doorbloed met ongeveer 600-700 ml/min. Er zijn verschillende manieren waarop dit beïnvloed kan worden: allereerst door het metabolisme, maar daarnaast de mogelijkheid van het orgaan om een constante toevoer van bloed te onderhouden, ondanks veranderingen in druk. Verder zijn ook de PaCO2 en de PaO2 van belang.

Interne Geneeskunde - Wat houdt differentiele diagnostiek in? - Chapter 25

Lymfoom

Iedere zwelling van een lymfeklier is een lymfoom, zowel benigne als maligne. Een differentiaal diagnose is te vinden in tabel 25.12. Bij een metastase in een lymfeklier bepaalt de gebruikelijke lymfedrainage naar die lymfeklier uit welk orgaan een metastase kan komen. Een cervixcarcinoom metastaseert naar de lies, mamacarcinoom naar de oksel, maagcarcinoom soms naar de fossa supraclavicularis links, testiscarcinoom naar retroperitoneaal. Allerlei infecties in de mond-keelholte kunnen pijnlijke lymfadenopathieën veroorzaken in de hals.

Een belangrijke lymfeklier is de klier supraclaviculair. Een ontsteking hier moet uit de arm komen, maar dan is er al eerder een zwelling in de oksel. Een ontsteking is dus erg onwaarschijnlijk. Een gezwollen lymfeklier supraclaviculair is eigenlijk altijd een alarmsignaal voor één of andere vorm van kanker.

Met lichamelijk onderzoek is het niet met zekerheid te stellen of een lymfoom maligne of benigne is. Er zijn wel hulpmiddelen: een ontsteking is vaker een pijnlijke, elastische zwelling met roodheid van de overliggende huid. Een maligne klier is vaker niet-pijnlijk, vast aanvoelend en verkleefd aan de onder- of bovenlaag.

Dorst en polyurie

Men spreekt van polyurie als het urinevolume groter is dan 3 liter per etmaal. Pollakisurie betekent te frequentie mictie en nycturie betekent te frequentie nachtelijke mictie.

Dorst en drinken is een belangrijk compensatie mechanisme van hyperosmolaliteit of van een verminderd effectief circulerend volume. Polyurie kan primair het gevolg zijn van te veel drinken (primaire polyurie), van een stoornis in het concentrerend vermogen van de nier of van een geforceerde diurese.

Dorstproef: de patiënt dorst een geruime periode en moet op gezette tijden de plasma- en urine osmolaliteit worden gemeten. Bij een stoornis in het concentrerend vermogen van de nier blijft de urineosmolaliteit laag (ook bij langdurig niet drinken). Een zeldzame oorzaak van zo’n concentratiestoornis is diabetes insipidus. De oorzaak hiervan kan een deficiëntie van ADH zijn, maar ook ongevoeligheid van de nier voor ADH (kan door geneesmiddelen komen). Belangrijk voor het vervolgen van de volume status in de tijd is een seriële bepaling van het lichaamsgewicht. Diabetes insipidus begint vaak met nycturie. Het onderscheid tussen primaire polydipsie en diabetes insipidus kan worden gemaakt op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek op basis van plasma natriumconcentratie (bij diabetes insipidus natriumconcentratie verhoogd, bij primaire polydipsie vaak verlaagd)

Dorst kan veroorzaakt worden door:

• Hypernatriëmie

• Hyperglycaemie

• Shock

• Droge slijmvliezen (Sjögren)

Polyurie kan veroorzaakt worden door:

• Primaire polydipsie

• Diabetes insipidus (centraal/nefrogeen)

• Geforceerde diurese (diuretica/hyperglycaemie)

• Polyurische fase acte tubulusnecrose

De dikgedrukte items zijn veelvoorkomende oorzaken ofwel ziektebeelden of syndromen waarvan de diagnose zo snel mogelijk moet worden gesteld.

Bij de anamnese kan men letten op de volgende aspecten:

• Probeer een beeld te krijgen van de ernst en het verloop van de klachten: hoeveel drinkt u precies? Wanneer zijn de klachten begonnen?

• Bij dorst en veel drinken is een inventarisatie van de urineproductie van belang; vraag naar polyurie en nycturie.

• Vraag naar medicatie (diuretica, lithium), stemmingsveranderingen (depressie bij hypercalciëmie), nierstenen gehad (hypercalciëmie), familie anamnese (ketoacidose door diabetes mellitus), laatste tijd afgevallen (glucosurie) en koorts of andere tekenen van infectie (luxerende factor voor beginnende diabetes mellitus).

• Let bij lichamelijk onderzoek op tekenen van ondervulling (polsfrequentie, orthostatische hypotensie)