HC10: Impulsvorming en geleiding

Algemene informatie

• Welke onderwerpen worden behandeld in het hoorcollege?
  • In dit college wordt uitgelegd wat een pacemaker is en hoe impulsvorming in het hart ontstaat en verder verloopt
• Welke onderwerpen worden besproken die niet worden behandeld in de literatuur?
  • Alle onderwerpen in dit college worden ook behandeld in de literatuur
• Welke recente ontwikkelingen in het vakgebied worden besproken?
  • Er zijn geen recente ontwikkelingen besproken
• Welke opmerkingen worden er tijdens het college gedaan door de docent met betrekking tot het tentamen?
  • Er zijn geen opmerkingen over het tentamen gemaakt
• Welke vragen worden behandeld die gesteld kunnen worden op het tentamen?
  • Er zijn geen mogelijke vragen behandeld

De pacemaker

Gewone myocieten kunnen niet zelf depolariseren → ze zijn voor hun activatie afhankelijk van buurcellen die de membraanpotentiaal naar -65 mV tillen. De pacemakercel is de cel die aan impulsvorming doet. Dit vindt vooral plaats in de sinusknoop, als deze het niet doet in de AV-knoop en als deze geblokkeerd is zitten er in de bundeltakken cellen die de taak kunnen overnemen. Impulsvorming in de AV-knoop en in de purkinjevezels gebeurt wel op een langzamer tempo. De sinusknoop, de AV-knoop en de purkinjevezels zijn natuurlijke pacemakers en bestaan uit cellen die zelf kunnen depolariseren: intrinsieke automaticiteit. Dit doen ze met verschillende frequenties:

• Sinusknoop (SA): 60-80 bpm
  • Meestal bepaalt de sinusknoop de frequentie
• AV-knoop: 40-50 bpm
  • Neemt het over als de SA-knoop stopt
• Purkinjevezels: 15-30 bpm
  • Zitten aan het einde van de bundeltakken

Het tempo van de AV-knoop en purkinjevezels moet lager zijn, omdat alles gecoördineerd vanuit de sinusknoop moet worden.

De werking van een pacemaker is gebaseerd op calciumionen die de cel in komen, i.p.v. natriumionen → calcium is de aanzetter van de actiepotentiaal. De actiepotentiaal van een pacemaker is anders dan de "normale" actiepotentiaal van het hart:

• Fase 0: minder steil
• Fase 4: niet vlak
• Fase 2: geen plateau
  • Calcium hoeft de snel niet binnen te komen, omdat sinusknopen niet hoeven te contraheren

Werking van een pacemaker:

Pacemakercellen genereren autonoom een actiepotentiaal. Dit gebeurt als volgt:

1. Begin fase 4: "funny current", If, speelt een rol
   • Dit is een mix tussen instroom van natriumionen en uitstroom van kaliumionen
     • Natrium overheerst → de binnenkant van de cel wordt iets positiever → membraanpotentiaal stijgt
2. Halverwege fase 4: de "funny current" wordt overgenomen door een kortdurende (transient) calciumstroom I(Ca)T→ de membraanpotentiaal wordt nog positiever (-50 mV)
3. Eind fase 4: eerste deel van de langdurende calciumstroom (I(Ca)L) begint 
   • Brengt de pacemakercel naar de depolarisatiedrempel
4. Fase 0: wordt geïnitieerd door I(Ca)L
   • Natrium speelt geen rol
5. Fase 3: de cel repolariseert door IK
   • Fase 2 is niet (duidelijk) aanwezig: er is geen excitatie-contractiekoppeling
     • Dit is ook niet de taak van pacemakercellen

Opbouw van de sinusknoop:

Een pacemakercel/sinusknoop bestaat uit 2 typen cellen:

• Pacemaker-cellen ("P"-cellen): genereren een impuls
• Transitiecellen ("T"-cellen): geleiden impulsen naar het rechteratrium
  • Een aantal ritmestoornissen kunnen herleid worden tot niet goed functionerende T-cellen

De transitiecellen zitten als een schil om de pacemakercellen heen.

Modulatie van de sinusknoop:

Pacemakercellen worden beïnvloed door het autonome zenuwstelsel. De impulsvorming wordt door zowel sympathische als parasympathische zenuwen gemoduleerd:

• Sympathisch: adrenaline (nor/epi) stimuleert β-adrenerge receptoren
  • Hierdoor gaan de inwaartse "funny current" en calciumstroom omhoog → de pacingsnelheid stijgt
  • Grotere Ifen ICa
    • Grotere influx positieve lading
    • Steilere fase 4 → depolarisatiesnelheid is hoger
    • Lagere drempelpotentiaal
• Parasympathisch/vagaal: acetylcholine stimuleert muscarie M2-receptoren
  • De uitwaartse kaliumstroom gaat omhoog → de pacingsnelheid gaat omlaag
  • Grotere IK
    • Kleinere influx positieve lading
    • Vlakkere fase 4 → depolarisatiesnelheid is lager
    • Lagere maximale diastolische potentiaal → er wordt vanaf aan lager punt begonnen aan de depolarisatie
      • Er ontstaat een hogere drempelpotentiaal → het duurt langer voordat de depolarisatie is bereikt
  • Door de nervus vagus

Als de sinusknoop helemaal niet gemoduleerd zou worden, zou zijn eigen intrinsieke frequentie 100 bpm zijn.

Verlaging van de hartfrequentie

Bètareceptoren zorgen voor een toename van de hartfrequentie. Het verlagen van de hartslag kan in bepaalde gevallen therapeutische voordelen hebben → een lager zuurstofverbruik kan voordelen hebben bij een ischemische hartziekte. Door toename van de diastolische fase verhoogt de myocard perfusie. De hartfrequentie kan op verschillende manieren verlaagd worden:

• Bètablokkers → aangrijpen het systeem van de β-adrenerge receptoren
  • Blokkeren bètareceptoren
  • Atenolol, betaxolol, metoprolol, etc.
  • Heeft bijwerkingen
    • Diarree, maagkrampen, misselijkheid, etc.
    • Blokkering van de luchtwegen
    • Kunnen voorkomen worden door medicijnen die de "funny current" inhiberen
• Ivabradine → grijpt aan op de "funny-current"
  • De eerste If-inhibitor (kwam in 2005 op de markt)
  • Specifiek voor If
  • Lichte fenomenen
  • Hoofdpijn
  • Duizeligheid
  • Atrium fibrillatie
  • Bradycardie

Impulsgeleiding

Als de impuls is ontstaan, moet het nog worden doorgegeven aan de rest van het hart. Positieve ionen worden vanuit de pacemaker (SA-knoopt) via gap junctions naar de volgende cel verplaatst. Elke hartcel is via gap junctions verbonden met andere hartcellen. Het hart is een functioneel syncytium.

Gap junctions en intercalated discs:

Als er non conductie (geen verbinding) tussen de cardiomyocyten is, zal er als één cel aan het kloppen is niks gebeuren. Conductie is mogelijk door het vormen van 

intercalated discs. IC-discs vormen een mechanische en elektrische verbinding. Gap-junctions en intercalated discs bestaan uit connexines:

• 6 connexines vormen 1 connexon
• 2 connexons van 2 verschillende cellen vormen een gap-junction

Gap-junctions worden dynamisch gevormd: cellen "vinden" elkaar. Door de mechanische stress die erop staat zijn cellen gestrekt. De gap-junctions bevinden zich op de tussengrenzen tussen de gestrekte cellen, dus in de lengterichting. Het signaal wordt in de lengte doorgegeven.

Actieve geleiding:

Er is actieve cel-cel geleiding → voor succesvolle geleiding moeten de cellen actief deelnemen. Dit doen ze door een actiepotentiaal te genereren:

• Als de cel kapot is, gebeurt dit minder of niet
• Als te veel cellen dit doen, ontstaat er een blokkade of ritmestoornissen

Gedurende activatie "lekt" een deel van de instroom in cel A via de gap-junctions door naar cel B:

1. Een gedepolariseerde cel links van cel A "injecteert" stroom in de nog gepolariseerde buurcellen → komen op of dichterbij de drempelwaarde
2. Een gedepolariseerde cel injecteert o.a. natrium in de gepolariseerde buurcel → de depolarisatie drempelwaarde wordt bereikt
   • Hoe verder de cel, hoe minder invloed
3. Geïnjecteerd natrium verlaat de cel → de buitenkant van de buurcel is t.o.v. de binnenkant positief geladen
   • Bij de begincel is de buitenkant juist negatief geleden t.o.v. de binnenkant (positieve ionen gaan de cel in)

Sucrose gap experiment:

Een "sucrose gap experiment" van een hartspiervezel wordt als volgt gedaan:

1. De proximale (P) en distale (D) einden worden in Ringer's fluid (voedingsstoffen, ionen, etc.) gehouden
2. Het middenstuk (de "gap") wordt in een sucrose oplossing gehouden → de "gap" geleidt nog steeds, maar kan geen actiepotentialen genereren
   • Er is namelijk geen natrium en kalium aanwezig
3. De P-kant wordt gestimuleerd en geeft een actiepotentiaal aan
4. De actiepotentiaal brengt aan de D-kant de cellen richting de drempelpotentiaal
5. Als de drempelpotentiaal is bereikt volgt aan de D-kant een actiepotentiaal
   • Dit proces duurt 121 ms

Door een hartspiercel op deze manier neer te leggen, kan men experimenteren met conductie. Het middelste deel kan geen actiepotentialen meer genereren. Delen die dicht bij het proximale deel liggen, gaan heel snel omhoog. Delen in het distale deel gaan minder snel omhoog. Als de hoeveelheid in sucrose-oplossing wordt verhoogd, kan op een gegeven moment het proximale deel niet meer genoeg positieve ionen wegpompen om ze in het distale deel te krijgen → de drempelwaarde wordt niet bereikt → er vindt geen depolarisatie plaats. Dit heeft gevolgen:

• Langzame geleiding: door de condities te verslechteren wordt de geleiding trager 
• Blok: door de condities nog verder te verslechteren ontstaat er een blok (geen actiepotentiaal)

Dit kan leiden tot ritmestoornissen.

Geleidingssnelheid

De geleidingssnelheid is afhankelijk van een aantal factoren:

• De helling van de actiepotentiaal-fase 0: hoe steiler hoe sneller
  • Pacemakercellen hebben een tragere actiepotentiaal
• De breedte van de actiepotentiaal-piek
• De doorsnede van de vezels: dik is sneller dan dun
  • De linker bundeltak van het hart is een dikke bundel → de linkerventrikel wordt sneller geactiveerd
  • De rechter bundeltak is een dunne bundel
• De richting van de vezels: longitudinaal is sneller dan transversaal
  • Normaal gesproken gaat de geleiding in longitudinale richting
  • Een vertakkende gap junction geleidt de elektrische impuls naar een naastgelegen vezel

De snelheden liggen tussen en 0,05 en 5 m/s:

• Atriale wanden: 0,5 m/s
• AV-bundel: 0,05 m/s
  • De AV-knoop is een netwerk van dunne vezels → trage geleiding
  • De actiepotentialen in het midden zijn van het Ca²⁺type en hebben een minder steile fase 0
  • De AV-knoop heeft een "geprogrammeerde" vertraging tussen atria en de ventrikels
    • Hierdoor is al het bloed in de ventrikels voordat ze samentrekken
• Bundel van His (takken): 2 m/s
  • Bundeltakken liggen in het endocard
  • Worden geactiveerd van endocard naar epicard
  • De linker bundeltak is groter dan de rechter bundeltak → geleiding gaat hier sneller
• Purkinjevezels: 4-5 m/s
• Ventriculair weefsel: 0,5 m/s

Activatievolgorde

Normale activatie van de ventrikels:

1. Geleiding vindt plaats via de bundeltakken
2. De actiepotentiaal start in de bundel van His en loopt via de apex naar de base
   • De eerste samentrekking vindt plaats in de apex: het hart pompt van onder naar boven

Bundeltakken liggen in het endocard → activatie vindt plaats van endocard naar epicard.

Relatie tussen AP en ECG

De AP-fases zijn op een ECG af te lezen:

• Atriaal
  • Fase 0 = de P-top
  • Fase 1 t/m 4 zijn niet van elkaar te onderscheiden
• Ventriculair
  • Fase 0 = het QRS-complex
  • Fase 2 = het ST-segment
  • Fase 3 = de T-golf
  • Fase 4 = de TP-tijd