Pharmacology (Lijn Farmacologie) - Geneeskunde - UL - jaar 1 & jaar 2 - Notes (2015-2016)

Hoorcolleges Jaar 1

HC: Inleiding in de farmacologie

Er zijn duizenden medicijnen die voorgeschreven kunnen worden aan patiënten. Het kan moeilijk zijn om te bepalen welk medicijn het best voorgeschreven kan worden aan welke patiënt. Hierin ligt de uitdaging voor de farmacologie. Het blijkt dat afgestudeerde geneeskunde studenten niet in staat zijn om rationeel en adequaat medicatie voor te schrijven. Het is zelfs zo dat 50% een verkeerd middel kiest en dat 35% een onjuist recept voorschrijft. 70% geeft de patiënt verkeerde informatie.

Veranderingen in de samenleving en de gezondheidszorg zorgen voor veranderingen in de farmacologie. Onder deze veranderingen vallen de wetenschappelijke ontwikkelingen, de maatschappelijke ontwikkelingen en de politieke ontwikkelingen. Alle medicijnen kunnen giftig zijn (toxiciteit), maar de dosis waarin medicatie wordt voorgeschreven maakt dat het niet giftig is. Dit is waar de farmacologie naar kijkt. Verder kan elk geneesmiddel bijwerkingen hebben. Het probleem is dat bij de farmaceutische industrie geld een belangrijke rol speelt. Op populatieniveau zijn sommige geneesmiddelen te duur voor het voordeel wat ze opleveren.

Een geneeskundige die een geneesmiddel voorschrijft, moet in elk geval weten hoe het medicijn werkt, wat de bijwerkingen zijn en hoe het uit het lichaam verwijderd wordt. Verder moet de geneeskundige niet alleen letten op de richtlijnen of standaarden, want elke patiënt is uniek. Een medisch hulpverlener moet dus altijd kritiek blijven. Ten slotte moet er altijd sprake zijn van overleg met de patiënt. Het is gebleken dat de behandeling beter werkt als de patiënt goed op de hoogte is. De patiënt is dan ook meer gemotiveerd zijn medicijnen te nemen.

De totale kosten aan farmaceutische hulp stijgen nog elk jaar. Meestal stijgt het met ongeveer 5% per jaar. De kosten stijging moet zo veel mogelijk onderdrukt worden. Generieke middelen zijn geneesmiddelen die op de markt gebracht kunnen worden voor een veel lagere prijs dan de prijs van het originele geneesmiddel. Het is dus de goedkopere variant van een merk geneesmiddel. Een voorbeeld hiervan is de aspirine tegenover acetylsalicylzuur. Er is een bedrijf dat het patent heeft op de officiële aspirine, maar er zijn al heel veel andere versies van de aspirine die veel goedkoper verkocht kunnen worden.

Farmacologie is de wetenschap die de effecten van geneesmiddelen op levende organismen onderzoekt. Het is dus een heel breed gebied, want het gaat om alle levende organismen. Dit betekent dat er ook veel dier- en celstudies gedaan worden. Bij de klinische farmacologie gaat het puur om de gezonde of de zieke mensen. De farmacotherapie is de behandeling van de patiënten met geneesmiddelen. Bij het toedienen van een geneesmiddel zijn een aantal factoren van belang. Een aantal hiervan zijn de bijwerkingen, de kosten, de toedieningsvorm, de chemische structuur, het aangrijpingspunt etcetera. De farmacodynamiek gaat om de vraag ‘wat doet het geneesmiddel in het lichaam?’ De Farmacokinetiek gaat erom wat het lichaam met het geneesmiddel doet.

HC: Receptoren & binding

Medicatie die wordt ingenomen, bootst vaak een proces na dat zich afspeelt in het lichaam. Farmacodynamiek is hoe het geneesmiddel werkt. Hier gaat het om de interactie tussen het geneesmiddel en de receptor. Als een stof eenmaal opgenomen is in het bloed, dan zal de stof ergens aan gaan binden. Wat deze binding betreft kan er veel onderzocht worden. Verder is de relatie tussen de dosis en het effect van belang bij de farmacodynamiek. Het is bij een aantal geneesmiddelen zo dat het niet in de optimale dosis kan worden voorgeschreven, omdat de bijwerkingen te zwaar zijn. Als een geneesmiddel met een receptor bindt, dan kunnen er twee dingen gebeuren: de receptor kan geactiveerd of geïnactiveerd worden.

Farmacologen hebben het over liganten: de stoffen die moeten binden aan een aangrijpingspunt. Deze liganten kunnen (volledige of partiële) agonisten of antagonisten zijn. Wat voor ligant het is, bepaalt de reactie van de receptor. Een stof bindt aan een receptor (een eiwit), waarna het eiwit iets doet waardoor de cel gaat reageren. Agonisten zijn stoffen die binden aan een receptor en die het effect van de lichaamseigen stof nabootsen. Antagonisten zijn stoffen die binden aan een receptor en die de werking van de receptor blokkeren. Een volledige agonist zorgt voor een sterk effect in de doelcel en een partiële agonist zorgt voor een kleiner effect.

Een bètablokker remt de bèta-adrenerge receptoren. Ze kunnen gebruikt worden bij een hoge hartslag, hoge bloeddruk of bij stress. De bètablokkers zijn dus antagonisten, die ervoor zorgen dat de receptor geblokkeerd wordt.

Het feit dat men heel gevoelig is voor opium, betekent dat het lichaam ook opiumachtige stoffen maakt (opiaten). Dit is zo met alle stoffen waarvoor het lichaam gevoelig is (en waar het dus receptoren voor heeft). Door het opium dat men vroeger gebruikt heeft, heeft men kunnen ontdekken dat het lichaam ook opiumachtige stoffen maakt.

In de actie van een medicijn zijn er drie ‘spelers’: het geneesmiddel, de receptor en het endogene ligant. Wat bepaalt nou of het geneesmiddel op de receptor gaat zitten? Een aantal factoren zijn de concentratie, affiniteit (de vorm bepaalt of een stof past) en lading (bepaalt of de stof blijft zitten op de bindingsplek).

Er zijn een aantal chemische/moleculaire interacties die het effect van geneesmiddelen kunnen verklaren. Een aantal bindingen zijn de van der Waals binding, de ionbinding, de covalente binding en de waterstofbrug. Covalente binding betekent ‘binding voor de levensduur van het receptor’.

Stereospecificiteit: als twee stoffen elkaars spiegelbeeld zijn, dan hebben ze een andere bindingscapaciteit. Dit soort stoffen bestaan en er kan sprake van stereospecificiteit zijn als er een koolstofatoom is met hieraan vier bindingen. De atomen/groepen die aan deze vier bindingen zitten, moeten dan gespiegeld aan elkaar zijn. De waarde van een stof betekent hoe goed deze stof bindt.

Liganten kunnen aan verschillende soorten eiwitten binden. Humane targets zijn receptoren, enzymen, ion kanalen, transporters, pompen of nucleïnezuren. Heel veel medicatie heeft geen lichaamseigen aangrijpingspunt: niet humane targets. Niet humane targets zijn bijvoorbeeld ionen, surfactans en micro-organismen. Receptoren kunnen reageren op endogene signaalmoleculen, zoals target hormonen, neurotransmitters, vitamines en metabolieten. Andere targets, zoals pompen, enzymen en kanalen, zijn ook belangrijk maar ze zijn niet bedoeld voor intracellulaire signalering.

Er zijn heel veel aangrijpingspunten voor geneesmiddelen. Er zijn vier soorten receptoren:

1. Ion-kanalen en transporteiwitten in het celmembraan. Als een agonist bindt, dan zal het inkarnaat open gaan. Een voorbeeld is GABA of glutamaat. Binnen milliseconden na de binding van het ligant zal er invloed zijn.

2. G-eiwit gekoppelde receptoren in het membraan. Dit zijn enzymatische reacties en ze gaan iets langzamer (seconden). Deze reacties lopen via second messengers. Een voorbeeld is (nor)adrenaline.

3. Kinase receptoren. Deze werken via fosforylatie en ze zijn nog iets langzamer (minuten). Een voorbeeld is insuline.

4. Kernreceptoren zitten niet in het celmembraan, maar ze zitten in de cel zelf. De liganten moeten dus door het celmembraan komen. Het ligant moet dan chemisch anders zijn dan bijvoorbeeld GABA. Ze moeten namelijk in vet oplosbaar zijn of er moet een eiwit in het membraan zitten dat de stof naar binnen pompt. De stof gaat direct op het DNA zitten, waarna het als transcriptiefactor gaat werken. Een voorbeeld is een steroïde. Bij deze receptoren zorgt de farmacodynamiek voor de langzame reactie (uren).

Ionkanalen staan zonder ligant een beetje open of dicht. Het ligant bindt en hierdoor zal het ionkanaal zijn werking gaan uitvoeren (ionen gaan stromen) of het zal juist geblokt worden door een antagonist.

G-eiwit gekoppelde receptoren zorgen uiteindelijk dat GTP wordt omgezet in GDP. Hierna worden bepaalde stoffen (de alfa en bèta subunits) losgemaakt en deze gaan de cel in. Er komt een kettingreactie, waarin het ene eiwit het andere eiwit gaat aanzetten. De precieze werking is als volgt: er is binding van het ligant, waarna de receptor wordt geactiveerd. Hierna ontstaat er enzymactiviteit en er komt een second messenger (cAMP). Hierdoor ontstaan er proteïne kinases die naar de effectoren gaan. Sommige G-eiwitten zijn inhiberend en sommige zijn stimulerend.

Bij tyrosine kinases is er na de binding eerst een dimerisatie. Hierna zullen de dimeren gaan autofosforyleren. Dit leidt tot een cascade van enzym activatie.

Nucleaire receptoren hebben als effector mechanisme de synthese van mRNA.

Er zijn receptoren die heel veel verschillende stoffen kunnen binden. Al deze stoffen zullen de werking van een bepaalde stof nabootsen. Deze verschillende stoffen noemt men modulerende factoren. GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het brein en het zorgt voor hyperpolarisatie van een neuron. De GABA-A receptor heeft diverse plaatsen voor interactie. Andere stoffen die aan deze receptor binden zijn alcohol, benzodiazepines (zoals valium) en barbituraat (een slaapmiddel). Deze kunnen ervoor zorgen dat het kanaal nog verder open gaat dan het met alleen GABA-A kan.

HC: Agonisme & antagonisme

‘Vagusstof’ is acetylcholine. Langley heeft ontdekt dat pilocarpine het hart langzamer liet kloppen en dat atropine het sneller liet kloppen. Loewi heeft ontdekt dat er bij stimulatie van de nervus vagus acetylcholine vrijkomt, wat leidt tot een bradycardie. De agonist is hier pilocarpine, want het werkt hetzelfde als de endogene substantie en het activeert de receptor. De antagonist is hier atropine, want het blokkeert het effect van de agonist door de binden aan dezelfde receptor.

Er is een associatie snelheid: de snelheid waarmee een ligant-receptor binding tot stand komt (L+R  LR). Er is ook een dissociatie snelheid: de snelheid waarmee het complex weer in twee delen uiteen valt (LR  L+R). De mate waarin de receptor gebonden wordt door de ligant, dat is de affiniteit. Hoe hoger de affiniteit, hoe beter de ligant bindt. Dat betekent dat als er een hoge associatie snelheid is en een lage dissociatie snelheid, dat dan de affiniteit hoog is. De affiniteit wordt uitgedrukt in mol per liter: molair. De affiniteitsconstante (K_A) is de dissociatie snelheid (K_-1) gedeeld door de associatie snelheid (K₊₁). Dit betekent dat hoe lager de K_Ais, hoe hoger de affiniteit is. De K_A is precies die concentratie waarbij de helft van de receptoren bezet is. De P_A kan gebruikt worden om te beschrijven hoeveel van een receptor populatie bezet is door liganten. Bij saturatie is er verzadiging van de bindingen; vanaf dat punt zal het aantal bindingen niet of nauwelijks meer stijgen. Farmacologen gebruiken in een grafiek altijd een logaritmische verdeling op de x-as. Er kan bijvoorbeeld een grafiek worden gemaakt met op de x-as de concentratie ligant en op de y-as de bezettingsgraad van de receptoren. De P_A = [L] / (K_A + [L]), met [L] is de concentratie van het ligant. Bij een hele hoge [L] ( dus als [L] >> K_A), dan is de bezettingsgraad bijna 100%. Als de [L] veel kleiner is dan de K_A ([L] << K_A) dan zal de bezettingsgraad heel laag zijn. Als de [L] even groot is als K_A, dan is de bezettingsgraad precies 50%.

Voorbeeld: als de concentratie van het ligant tien keer zo klein is als de K_A, wat is dan de bezettingsgraad? Hier is [L] = 1/10 en K_A = 1. Dit invullen in de formule geeft P_A = 1/10 : (1/10+1) = 1/10 : 11/10. Deze berekening is nodig als er een grafiek getekend moet worden met de concentratie ligant tegen de bezettingsgraad. De concentratie–bindingscurve geeft informatie over de hoeveelheid receptoren (dit geldt alleen als er op de Y-as absolute waardes staan) en over de affiniteit van de receptor voor het ligant. Als voor twee verschillende stoffen een concentratie-bindingscurve getekend is, waarbij de receptor hetzelfde is, dan kan gekeken worden welke stof de hoogste affiniteit heeft. Dit is altijd de curve die het meest naar links ligt (want hoe lager K_A, hoe hoger de affiniteit).

Als er heel veel aangrijpingspunten zijn voor een stof, dan zullen er ook heel veel bijwerkingen zijn. Daarom willen we een stof met een hoge affiniteit voor een receptor. Ook moet het een specifieke binding zijn, zodat de stof niet zal binden aan meerdere receptoren.

Alleen binding is niet genoeg om een receptor te activeren. Er moet ook een effect zijn na deze binding. De agonisten moeten een stof na gaan bootsen en antagonisten moeten de werking van een receptor tegengaan. De affiniteit zegt niks over het wel of niet geactiveerd worden van een receptor. Concentratie-binding is dus niet hetzelfde als concentratie-effect. Wat moet er dan gebeuren? Als een agonist bindt, zal er een signaal doorgegeven moeten worden.

Maar hoe zorgt de binding van de agonist aan de recepter er nu voor dat er aan de andere kant van het celmembraan een effect is? Dit komt door een conformatie verandering van het receptoreiwit, oftwel: het receptoreiwit verandert van vorm. Deze vormverandering kan plaatsvinden doordat er door interacties van het ligant aan de receptor iets meer getrokken wordt aan bepaalde positieve aminozuren en iets meer geduwd tegen negatieve aminozuren. Hierna komt het receptoreiwit in de actieve vorm. De concentratie ligant waarbij er maximale binding is, hoeft niet de concentratie te zijn waarbij er maximale response is. EC₅₀: hierbij is er een half maximaal effect (response is 50% van het maximum). Niet alle receptoren zijn nodig om een maximaal effect te genereren. Dit noemt men de receptor reserve: er zijn meer receptoren op het weefsel dan er nodig zijn om een bepaald effect te krijgen. Zonder binding zal er nooit een effect zijn , dus binding en effect hebben wel met elkaar te maken. Het effect is afhankelijk van de binding, van het aantal receptoren op het weefsel (R_t) en de intrinsieke werkzaamheid van een stof (ε). De intrinsieke werkzaamheid is een maat voor hoe goed een stof in staat is om de vormverandering van een receptor te veroorzaken. Voor een volledige agonist is deze 1 en voor een antagonist is deze 0. Effect: (ε x R_tx [L])/(K_A+[L]). Er zit een verschil tussen de concentratie-effect curve en de dosis-effect curve. Het is namelijk zo dat men bij een patiënt wel de toegediende dosis weet van een stof, maar men weet niet in welke concentratie de stof bij de receptor terecht komt. Empirisch wordt in het lab de concentratie-effect curve gebruikt, want dit is de meest precieze manier om het verband tussen het geneesmiddel en het effect te beschrijven. In de praktijk wordt de dosis-effect curve gebruikt, omdat die relevant is voor de patiënt.

HC: Receptorreactie

Bij het beschrijven hoe goed een stof werkt, zijn er twee begrippen: potentie en werkzaamheid. De werkzaamheid (efficacy) zegt iets over hoe goed een stof in staat is om de receptor te activeren // de grootte van het effect na binding. De potentie (potency) zegt hoe ver naar links of naar rechts op de x-as de EC₅₀ ligt. Een potent geneesmiddel (met een hoge potentie) werkt al goed bij een lage dosering. Dan ligt de EC₅₀ dus dichtbij de oorsprong van de grafiek (links). Een stof met een hele lage affiniteit heeft per definitie ook een vrij lage potentie. Er is dan namelijk veel stof nodig om de receptoren te bezetten, dus is er ook veel stof nodig om de EC₅₀ te bereiken.

Binding affiniteit en potentie hoeven niet automatisch uit elkaar te volgen. Dit heeft onder andere te maken met de receptor reserve die er kan zijn. De affiniteit van een ligant zal in principe overal hetzelfde zijn. De werkzaamheid kan wel verschillen, want per celtype kan er een groot verschil zijn wat betreft de gehele intracellulaire cyclus die gaat optreden na binding. De potentie en de werkzaamheid zijn hierdoor heel systeemafhankelijk. Deze twee begrippen zijn hierdoor niet handig voor het beschrijven van de intrinsieke eigenschappen van een ligant.

De intrinsieke activiteit van een volle agonist is 1. Een volle antagonist heeft een intrinsieke activiteit van 0. Een antagonist is een stof die bindt aan receptor, maar die vervolgens niks met de receptor doet. Het effect van een antagonist is per definitie 0, want het effect was (ε x R_tx [A])/(K_A+[A]).

In het lichaam zijn er hele specifieke receptoren voor opiaten. Deze receptoren zitten daar voor intern gebruik. Alles wat iemand tot zich neemt en wat een specifiek effect heeft, daarvoor zal er een specifieke receptor zijn. Die specifieke receptoren zitten daar omdat er een lichaamseigen stof is die ook aan deze receptoren bindt. Hiervan is ook sprake bij lichaamseigen pijnstilling. Bij een runners high zijn er opiaten die binden aan receptoren. Dit kan worden bewezen door toediening van antagonisten. Als mensen dan onder dezelfde omstandigheden geen runners high krijgen, kan de conclusie getrokken worden dat de antagonisten ervoor zorgen dat de opiaten niet konden binden aan de receptoren, waardoor er geen runners high was. Antagonisten kunnen dus in medisch onderzoek heel goed gebruikt worden om te bewijzen dat een lichaamseigen stof te maken heeft met een bepaald proces.

Als een antagonist op een receptor zit, kan deze twee dingen doen: de bezettingsgraad verlagen door competitie of het aantal receptoren dat beschikbaar is voor binding verlagen. Als ze competitief binden, dan kunnen ze ook weer loslaten. Een niet-competitieve antagonist zal nooit meer loslaten.

Als het aantal beschikbare receptoren minder wordt, dan zal de concentratie-effect curve ten opzichte van de x-as lager komen te liggen. Ook zal het maximale effect niet worden bereikt. Dit wordt bewerkstelligd door een niet competitieve antagonist. De bezettingsgraad kan verlaagd worden door competitie: het toevoegen van een stof B die ook bindt aan de receptoren waaraan stof A bindt. Als dit het geval is, dan zal de concentratie-effect curve meer naar rechts komen te liggen, maar het maximale effect kan wel bereikt worden waardoor de nieuwe curve de oude curve zal gaan naderen. In dit geval is er een hogere concentratie nodig voor hetzelfde effect.

Antagonisten worden eindeloos vaak voorgeschreven, want vaak moet er een proces in het lichaam geremd worden. Competitieve antagonisten lijken op agonisten, alleen kunnen ze niet een vormverandering teweegbrengen, waardoor er geen effect zal zijn. Hoe meer competitieve antagonist er zal zijn, hoe meer de concentratie-effect curve naar rechts zal verschuiven. Er kan altijd duizend maal meer agonist toegediend worden dan antagonist, waardoor alle curves uiteindelijk het 100% effect zullen bereiken.

Niet-reversibele bindingen zijn een vorm van niet-competitieve antagonisten. Dit zijn covalent bindende stoffen. Er is dan geen sprake van evenwicht. Als een irreversibele binding aan een receptor zit, kan dit de rest van het leven zo blijven. Er zal dan een downshift zijn van de concentratie-effect curve en van de concentratie-bindingscurve.

Er zijn ook stoffen die een intrinsieke activiteit hebben die ergens tussen 0 en 1 ligt. Dit zijn stoffen die goed binden aan de receptor, maar die slechts deels in staat zijn om de vormverandering teweeg te brengen. Dit noemt men partiële agonisten. De werkzaamheid zal dan lager zijn dan bij een volle agonist. De concentratie-response curve van een partiële agonist zal nooit tot de 100% komen. Als de intrinsieke activiteit 0,3 is, dan zal de curve tot maximaal 30% van het maximale effect komen. Dat iets een partiële agonist is, zegt niets over hoe ver de curve naar links of rechts ligt; het zegt dus niks over de potentie. Het is een partiële agonist doordat hij goed past in de receptor en er goed in blijft hangen, maar hij mist net iets wat een volle agonist wel heeft. Hierdoor is de agonist net niet goed in staat om de receptor te activeren.

De werking van een volle agonist kunnen we bekijken in de aanwezigheid van een constante hoeveelheid van een partiële agonist. Dit bekijken we in een concentratie-effect curve. Het eerste deel van deze curve zal hoger liggen dan de curve van de volle agonist alleen. Dit komt doordat er al een partiële agonist is toegediend, die voor een response zal zorgen. Hierna komt de volle agonist erbij, waarna de curve gaat stijgen. Dit is het tweede deel van de curve. Er komt een moment dat deze combinatie een lagere response geeft dan de volle agonist alleen. Dit punt is in de grafiek te zien, want het is het snijpunt van deze curve met de curve van de volle agonist alleen. Hierna komt het derde deel van de grafiek. Daar ligt de nieuwe curve lager, wat wordt veroorzaakt door competitie tussen de volle en de partiële agonist. Receptoren die door de volle agonist bezet zijn, zullen een groter effect veroorzaken dan de receptoren die door de partiële agonist bezet zijn. Doordat er receptoren bezet zijn door de partiële agonist, zal het effect minder groot zijn dan wanneer er alleen maar volle agonisten zijn. De partiële agonist heeft hier in feite een antagonistische werking. Het vierde en laatste deel van de curve geeft het moment dat de volle agonist alle partiële agonisten heeft weggecompeteerd. Hierdoor zal het effect uiteindelijk 100% worden. Een partiële agonist kan de activiteit van een volle agonist dus potentiëren of inhiberen, of het kan werken als een antagonist. Partiële agonisten spelen een belangrijke rol bij medicatie. Patiënten kunnen zich namelijk nooit overdoseren met partiële agonisten.

Bij de ziekte van Parkinson is er een tekort aan dopamine. Bij psychoses is er juist een teveel aan dopamine. Bij een patiënt die last heeft van beide is er dus een probleem wat betreft de medicatie. Er wordt dopamine toegediend om de ziekte van Parkinson te bestrijden, maar er mag niet te veel worden toegediend omdat de psychoses anders erger worden.

HC: Receptorregulatie

Er zijn ook inverse agonisten. Een inverse agonist is een stof met een negatieve werkzaamheid; het heeft dus een negatief effect op het effectormechanisme en het vermindert de activiteit van het weefsel. De receptor moet constitutief actief zijn: hij moet basale activiteit hebben. Deze basale activiteit kan dan geremd worden door de inverse agonist. Deze constitutieve activiteit is noodzakelijk om een inverse agonist te krijgen. GABA is een remmende neurotransmitter die de ionkanalen remt. De ionkanalenreceptoren lekken altijd een beetje, doordat ze altijd open staan. Zelfs als er geen ligand is, stromen er ionen doorheen. Bij toediening van een agonist zal het kanaal verder gaan openstaan, zodat er een effect is, namelijk hyperpolarisatie. Bij toediening van een antagonist zal er niks gebeuren. Bij toediening van een inverse agonist, dan zal er het effect tegenovergesteld zijn aan het effect van de agonist. Dit wordt verklaard door de zekere basisactiviteit die teniet wordt gedaan door de inverse agonist. De ε is dan negatief.

Een ligand kan een hoge affiniteit en potentie hebben voor een bepaald type receptoren. Er is dan een hoge specificiteit (=selectiviteit). Bijwerkingen kunnen worden veroorzaakt door een hele lage specificiteit. Een ligand moet een hele hoge affiniteit hebben en dus moet de selectiviteit zo hoog mogelijk zijn.

In de dosis-response curve van gewenste en niet gewenste binding moeten de curves zo ver mogelijk uit elkaar liggen. Hiervan is bijvoorbeeld sprake bij een medicijn, waarbij de ongewenste binding een bijwerking kan zijn. Dit is de therapeutische index: hoe goed kan een stof gebruikt worden zonder de bijwerking te krijgen. De therapeutische index (TI) = Dosis waarbij 50% last heeft van bijwerkingen (TD₅₀) / dosis waarbij het effect 50% is (ED₅₀). De TI moet zo hoog mogelijk zijn, want de dosis waarbij 50% last heeft van bijwerkingen moet heel hoog zijn en de dosis waarbij het effect 50% is moet zo laag mogelijk zijn. Dan is er namelijk een lage dosis waarbij het effect optimaal is en de bijwerkingen niet of nauwelijks aanwezig zijn. Deze index zegt niet alles. De TI kan bij twee medicijnen namelijk 5 zijn, maar bij de één kan er wel een dosis gekozen worden waarbij er 100% effect is en 0% bijwerkingen en bij het andere medicijn kan deze dosis niet gevonden worden. Hieruit blijkt dat de vorm van de dosis-response curve ook nog veel kan zeggen.

Er zal een weinig specifiek effect zijn als een stof op heel veel receptortypes aangrijpt. Het kan ook gaan om een heel specifieke stof, waarbij een weinig specifiek effect optreedt. Dit kan komen doordat het receptortype op heel veel verschillende weefsels te vinden is (lokalisatie). Dit is onder andere het geval bij veel steroïde receptoren. Het gaat er dus ook om hoe selectief een receptortype is bij het beïnvloeden van een ziekteproces. De receptor selectiviteit is dus niet het enige wat belangrijk is, maar ook de lokalisatie van de receptoren in het lichaam.

Constante stimulatie kan leiden tot een verlies aan response: tachyfylaxie of tolerantie. Het systeem is hier gedesensitiseerd: desensitisatie. Hierbij moet er niet méér van de stof toegediend worden, want dan zal het proces steeds erger worden. Als het mogelijk is, moet de stof onttrokken worden aan de patiënt. Constante signalering leidt dus tot ongevoelige systemen. Eén mogelijk mechanisme hiervoor is receptor down-regulation. Er komt dan eerst een signaalstof op de receptoren. Doordat er vervolgens overstimulatie is, worden de receptoren heel sterk gestimuleerd. Het systeem gaat als reactie hierop receptoren wegnemen van het oppervlakte van de cel. Dit leidt tot een verminderde receptor expressie. Als vervolgens de stof wordt weggenomen, kan het proces zichzelf weer herstellen. Supersensitisatie is het tegenovergestelde van desensitisatie. Het is heel belangrijk bij processen zoals verslaving. Bij dit proces is er sprake van receptor up-regulatie.

HC: Autonome zenuwstelsel (ANS) en noradrenaline systemen

Het autonome zenuwstelsel is het perifere efferente zenuwstelsel, waar men geen controle over heeft. Het is te verdelen in het parasympatische en het sympathische zenuwstelsel. Het sympathische zenuwstelsel gaat over actie (fight, fright, flight) en het parasympatische zenuwstelsel gaat over rust. Het autonome zenuwstelsel controleert klieren en gladde spieren en daarmee wordt het 'finetunen' van het lichaam geregeld. Veel medicatie werkt in op het zenuwstelsel. Bètablokkers blokkeren bijvoorbeeld de werking van het sympathische zenuwstelsel (adrenaline antagonist). Er zijn ook veel stoornissen die gemedieerd worden door het autonome zenuwstelsel.

Bij inspanning zal er veel meer bloed door het lichaam worden gepompt. In rust gaat er relatief veel bloed naar de interne organen (ongeveer 5/6 deel) en maar een beetje bloed naar de spieren en het hart. Wanneer er sprake is van inspanning, dan verandert deze verhouding drastisch. Er gaat dan ongeveer 9 keer zoveel bloed naar de spieren en het hart in verhouding tot de interne organen.

Het sympathische zenuwstelsel werkt met (nor)adrenaline als ligand. Het parasympatisch zenuwstelsel werkt met acetylcholine. Preganglionair wordt altijd acetylcholine gebruikt, dit is nicotinerg. Bij een nicotieantagonist worden dus alle autonome reflexen onderdrukt. Postganglionair gebruikt het sympathisch zenuwstelsel noradrenaline, behalve voor de zweetklieren. Daar wordt net als voor het parasympatische zenuwstelsel acetylcholine gebruikt.

De postganglionaire neuronen van het parasympatisch zenuwstelsel maken ook acetylcholine aan. Als de neuronen geactiveerd worden, wordt er acetylcholine afgegeven naar het doelorgaan. Daarop zit ook een receptor: de muscarinerge acetylcholine receptoren. Deze receptoren mediëren dus alle parasympatische effecten.

Het sympathisch zenuwstelsel heeft preganglionaire neuronen die acetylcholine produceren. De postganglionaire neuronen maken noradrenaline aan en op de target issues zit daarom een noradrenaline receptor. Bijna alle effecten van het sympathisch zenuwstelsel worden gemedieerd door noradrenaline. Een uitzondering zijn de zweetklieren. Deze klieren worden geïnnerveerd door acetylcholinerge neuronen. Het bijniermerg maakt adrenaline, wat geen neurotransmitter is maar een hormoon. Het adrenaline wordt hierna in het bloed gepompt, waardoor het bij alle organen kan komen. De cellen in het bijniermerg zijn qua ontwikkeling verwant met postganglionaire neuronen. Adrenaline is hetzelfde als epinefrine en deze twee benamingen worden door elkaar gebruikt.

Medicijnen die inwerken op het (para)-sympathische zenuwstelsel zijn (para)-sympathicolyticum en (para)-sympathicomimeticum. Een –lyticum heeft een remmende werking op het betreffende zenuwstelsel en het heeft het tegenovergestelde effect van de endogene release. Een –mimeticum heeft een stimulerende werking en het imiteert/versterkt de endogene release. Een –lyticum is dus een antagonist en een –mimeticum een agonist. Deze twee medicijnen werken via het verhogen/verlagen van de release van neurotransmitters of het verhogen/verlagen van de heropname van de neurotransmitters. Mimetica zijn agonisten op de postsynaptische receptor. Op meerdere manieren kan er tussen de werking van het autonome zenuwstelsel gekomen worden, namelijk door:

• Initiatie. Dit kan door het initiëren van transmitter synthese en release.

• Effect. Dit kan door het beïnvloeden van de actie van de receptor.

• Terminatie. Dit betekent dat het signaal gestopt wordt.

Het gegeven dat iets een agonist of een antagonist is, zegt niks over de werking van het medicijn op het weefsel. Het zegt wel iets over het effect op de receptoren. Iets kan namelijk en antagonist zijn, maar een bepaald proces wel versterken.

HC: ANS en acetylcholine-systemen

De nicotinerge acetylcholine receptoren zijn in feite ionkanalen, waarvan er drie klassen zijn. Er zijn vijf soorten muscarine acetylcholine receptoren (M₁-M₅). De noradrenerge receptoren komen in 5 vormen voor (α1 en α2, β1, β2, β3).

Ganglion blokkers blokkeren de overgang van het preganglionaire neuron naar het postganglionaire neuron. De receptoren kunnen op verschillende plekken zitten, want er zijn postsynaptische receptoren en presynaptische receptoren. Bij presynaptische receptoren bindt de stof aan het membraan waar het zojuist is uitgekomen. Bij de postsynaptische receptoren bindt de stof aan het membraan van het postsynaptische neuron.

Noradrenaline wordt gemaakt uit thyroxine. Thyroxine kan omgezet worden in L-dopa en in dopamine. Dit wordt vervolgens omgezet in noradrenaline, waarna het wordt afgegeven aan de synapsspleet. Een noradrenerge cel lijkt dus op een dopaminerge cel, alleen is er een enzym extra aanwezig voor het produceren van het noradrenaline. Als die proces beïnvloed kan worden, dan ook de sympathische activiteit beïnvloedt worden. In het bijniermerg wordt noradrenaline ook nog omgezet in adrenaline. Hier is dus weer een extra enzym aanwezig.

In de synaps vindt afbraak en verwijdering plaats van de neurotransmitters. Dit gebeurt om er voor te zorgen dat de signalen weer worden afgebroken. Het verwijderen van neurotransmitters is een passief proces als het weg diffundeert, maar het is een actief proces als het heropgenomen wordt in de weefsels. Wanneer er heropname is door het presynaptisch membraan, dan kan de neurotransmitter gerecycled worden of worden afgebroken. Uiteindelijk wordt de concentratie dan te laag om binding te krijgen aan de receptoren. Er zijn ook veel eiwitten die een rol spelen in het gehele proces. Door deze eiwitten te beïnvloeden, kan ook het signaal beïnvloed worden. Cocaïne bindt aan de heropname pomp voor noradrenaline. Noradrenaline wordt dan in veel mindere mate terug getransporteerd, waardoor het signaal langer aanwezig is. Het heeft hierdoor de werking van een sympathicomimeticum.

De α2 noradrenerge receptor is een autoreceptor. Als er veel noradrenaline aanwezig is in de synaps, dan wordt deze receptor gestimuleerd. De receptor is negatief gekoppeld aan cAMP, waardoor er een negatief effect is op de cel. De cel weet hierdoor dat er afgifte is geweest van de neurotransmitter en hierna wordt de afgifte binnen de perken gehouden. Dit is een sympathicolyticum. Het hormoon adrenaline komt via de bloedbaan aan bij de weefsels het en kan aan de postsynaptische sympathische neuronen binden. Dit kan het effect sterker maken.

Bij astma patiënten wil men dat de longen zich verder open gaan zetten. Medicatie die hierop gericht is, zorgt ervoor dat de werking van het sympathisch zenuwstelsel bevorderd wordt. De spieren rond de longblaasjes gaan zich dan ontspannen, waardoor ze zich gaan vergroten. Bij een astma patiënt moet er dus gezorgd worden voor noradrenaline activiteit. De β2 receptoren zitten in de longen en ze zorgen voor de ontspanning van de spiertjes in de longblaasjes. Er is dus een β2 receptor agonist nodig, zoals salbutamol. De medicatie moet wel heel selectief werken via de β2 receptor. Als namelijk alle β-receptoren geactiveerd zouden worden, dan zouden er heel veel bijwerkingen zijn, zoals op het hart. Het sympathisch zenuwstelsel zorgt voor een verhoging van de hartslag en dit is geen gewenst effect bij astma patiënten. De β1-receptor moet om deze reden niet geactiveerd worden. Een hart patiënt wil men juist een β-blokker geven, maar deze medicatie moet de β2-receptor met rust laten, want anders zou er longvernauwing optreden. De affiniteit moet dus heel hoog zijn voor de β1-receptor en heel laag voor de β2-receptor. De α1 en β2 receptoren zitten rond spiertjes in de bloedvatwand. De α1-receptor zorgt voor vasoconstrictie (intern en in de huid) doordat ze positief gekoppeld zijn met cAMP. De β2-receptor zorgt voor vasodilatatie in de spieren, doordat ze negatief gekoppeld zijn met cAMP. De herverdeling van bloed tijdens actie wordt dus geregeld via deze twee receptoren.

Noradrenaline en adrenaline binden aan bijna dezelfde receptoren, behalve de β2-receptoren. Noradrenaline heeft weinig affiniteit met de β2-receptor en het bindt er dus heel slecht aan. Tijdens inspanning hebben de spieren meer glucose en zuurstof nodig en hier is dus voldoende adrenaline voor nodig.

Noradrenaline zorgt voor vasoconstrictie en een verhoogd hartritme. Dit leidt tot een verhoging van de bloeddruk. Welke dosis er ook wordt gegeven, er zal een bloeddruk verhoging zijn. De α2-receptor is een presynaptische receptor, dus deze zou de noradrenaline afgifte moeten verminderen. Het gaat nu om het toedienen van een dosis. Bij het toedienen van een dosis, maakt de hoeveelheid endogene stof niet uit. De toegediende dosis zal hierdoor de receptoren gaan activeren. De autoreceptoren hebben alleen een rol bij lichaamseigen afgifte van een stof.

Adrenaline zorgt bij bepaalde dosering voor een bloeddrukverlaging en bij andere dosering voor een bloeddrukverhoging. Er was ook hoge affiniteit voor de β2-receptor, waardoor er een bloeddrukverlaging kan worden geïndiceerd. Uiteindelijk leidt de vaatvernauwing tot een bloeddrukverhoging.

HC: Glucocorticoïden

Er zijn verschillende redenen waarom een medicijn bijwerkingen kan geven:

• Het medicijn is niet specifiek voor het ligand.

• Receptoren zijn ook aanwezig buiten het target weefsel of orgaan.

Een voorbeeld van een medicijn met bijwerkingen is cortisol. Dit wordt ook wel hydrocortisol of glucocorticoïd genoemd. Cortisol is een lichaamseigen stof en wordt vooral afgegeven bij een stressvolle situatie. Daarnaast heeft cortisol ook een onderdrukkend effect op een inflammatie (ontsteking), het remt dus de ontstekingsreactie door de remming van RNA transcriptie door te binden aan transcriptiefactoren. Hierdoor wordt cortisol veelvoudig als symtoombestrijder gebruikt bij diverse ontstekingen. Receptoren indiceren meerdere signaal transductiepaden, als alleen het pad activeert wat nodig is, voorkomt dat bijwerkingen.

Het is een van de 48 stoffen die aan een kernreceptor bindt. Dit houdt in dat cortisol in de cel moet komen om aan zijn receptor te binden. Wanneer dit gebeurt verplaatst dit complex van het cytoplasma naar de kern van de cel.

Helaas zorgt cortisol wel voor veel bijwerkingen, omdat de dominante receptoren voor cortisol bijna overal in het lichaam zitten. Dit kan ook psychiatrische klachten veroorzaken, en dit zorgt ervoor dat mensen het niet meer willen nemen. Wanneer je glucocorticoïden centraal toedient werkt dit dus in op bijna alle organen.

Ziekte van Cushing wordt veroorzaakt door een goedaardige tumor in de hypofyse die ACTH afgeeft. Dit stimuleert de bijnier om cortisol aan te maken, waardoor hypercortisolisme ontstaat. Hierdoor ontstaan ook alle bijwerkingen zoals bij prednison. Dit wordt behandeld met een operatie waarbij de hypofyse wordt verwijderd. Een belangrijk verschil is dat dit endogene cortisol is en in het lichaam wordt aangemaakt. Het toedienen van cortisol als medicijn is exogeen en is niet in het lichaam aangemaakt.

Cortisol/glucocorticoïde is een heel specifieke stof, want het is een agonist voor slechts 2 typen receptoren.

• Glucocorticoïde –receptor (GR) in alle cellen, dexamethason bindt hier goed aan.

• Mineralocorticoide-receptor (MR) in de nier, dikke darm, speekselklier en zweetklier.

Deze heeft een hogere affiniteit dan de GR receptor. Prednison bindt meer aan GR maar ook nog aan MR en veroorzaakt daardoor veel bijwerkingen.

Aldosteron bindt aan dezelfde MR-receptor als glucocorticoïden. Wanneer er dus veel glucocorticoïden aan de receptor binden, ‘meet ’ het lichaam dat er heel veel aldosteron wordt gebonden. Hierdoor gaat het lichaam water en Na+ reabsorberen, waardoor het circulerend volume groter wordt. Dit zorgt voor een hoge bloeddruk.

De nier heeft een systeem om dit te voorkomen, namelijk het enzym 11B-hydroxysteroid-dehydragenase-Type 2. Dit enzym zet cortisol om in cortison. Cortison is inactief en bindt dus niet aan de MR receptor, waardoor aldosteron weer de enige stof wordt die aan de MR-receptor wil binden. Wanneer dit enzym niet meer goed werkt, wordt er dus geen cortisol in cortison omgezet. Dit resulteert in een teveel aan cortisol, wat dus door het lichaam wordt gemeten als een teveel aan aldosteron. Dit wordt ook wel pseudo-hyperaldosteronisme genoemd. In drop zit een stof die dit in werking zet, vandaar dat een zak drop eten kan resulteren in hypertensie.

In de lever vindt ditzelfde proces plaats, maar dan precies andersom. Hier wordt dus cortison omgezet in cortisol. Het enzym wat dit doet wordt 11B-hydroxysteroid-dehydragenase-Type1 genoemd.

Om de bijwerkingen van glucocorticoïden te beperken, wordt het medicijn plaatselijk toegediend. Denk hierbij aan het smeren van glucocorticoïden op de huid bij eczeem, of het inhaleren van glucocorticoïden tegen astma. Dit kan helaas niet altijd, denk maar aan reuma. Ook is het soms het geval dat mensen te gevoelig zijn en toch van de creme of inhalatie bijwerkingen krijgen.

In de cel kan de receptor op 2 manieren effect hebben.

• Transactivatie = Het complex zorgt meteen voor gentranscriptie. Transactivatie vindt plaats in metabole genen (gluconeogenese). Het resultaat is dat er meer glucose in het bloed komt. Dit is handig, omdat cortisol in stressvolle situaties meer wordt afgegeven. Dit alles zorgt er onder andere voor dat er een flight,fright fight effect kan optreden.

• Transrepressie: het bindt aan een andere transcriptiefactor wat de gentranscriptie remt.

Men zoekt nu gedissocieerde liganden, die alleen transrepressie kunnen genereren en geen transactivatie. Dit zijn selectieve GR modulatoren. Ze zorgen dus dat er maar één werkingsmechanismen mogelijk is. Er zijn stoffen die op het ene proces veel beter werken dan op het andere proces.

Selectieve modulatie, biased signaling gebeurt ook bij beta-eiwitten. Sommige stoffen hebben dominante werking op de ene route en niet op de andere route.

Hoorcolleges Jaar 2

HC: Herhaling - jaar 1

Farmacologie gaat over stoffen die iets doen met het lichaam. Deze stoffen maken je beter of ze onderdrukken de symptomen.

Farmacologische stoffen zijn moleculen die binden aan andere moleculen die meestal al in het lichaam aanwezig zullen zijn. Vaak zijn het kleine moleculen die binden aan grote moleculen. Je kunt denken aan een neurotransmitter of een hormoon dat aan een receptor op een membraan kan binden. Een receptor noemt men een aangrijpingspunt. Naast de receptor op een membraan kunnen de moleculen ook binden aan een enzym, een pomp of zelfs aan het DNA. We zullen ons vooral richten op stoffen (hormonen of neurotransmitters) die binden aan een receptor. Bij medicatie onderscheiden we de agonist, de antagonist en de partiële agonist:

• De agonist activeert de receptor en heeft een grote affiniteit voor de receptor. Onder affiniteit verstaat men de geneigdheid om een binding aan te gaan. Het binden van de agonist kan leiden tot zowel stimulatie als remming van de receptor. Een agonist zegt niks over het effect op het weefsel (stimulerend of remmend), maar het betekent dat de receptor wordt geactiveerd.

• Een antagonist heeft net als de agonist een grote affiniteit voor de receptor maar deze zorgt daarentegen niet voor het activeren van de receptor, maar zorgt er juist voor dat de receptor inactief blijft. Als een antagonist bindt aan een receptor kunnen er geen andere moleculen (lichaamseigen stoffen) niet meer binden.

• Een partiële agonist zit tussen de agonist en de antagonist in. Deze zorgt net als een agonist voor activatie van de receptor, maar dan in mindere mate. Ondanks dat de partiële agonist maar een deel van de receptor blokkeert, zorgt dit er toch voor dat lichaamseigen stoffen niet meer kunnen binden.

Voor het binden van een ligand aan een receptor zijn chemische interacties nodig. Er kan sprake zijn van:

• Ionische wisselwerking

• Van-der-waalsbindingen

• Waterstofbruggen

• Covalente bindingen (er zit een elektronenpaar tussen de ligand en de receptor)

De ligand moet ook de juiste grootte, vorm en lading hebben om te kunnen binden. Je moet ook rekening houden met symmetrische moleculen. Het zijn isovormen. De ene vorm van de ligand kan wel binden aan de receptor maar de andere variant niet. Je hebt verschillende soorten receptoren. Ionkanalen: Als een ionkanaal wordt geactiveerd heb je binnen milliseconde een effect. G-gekoppelde receptoren: Deze zitten op het celmembraan. Deze receptoren zorgen niet zelf voor het effect maar maken gebruik van een second-messenger. Er zitten enzymen in de cel die worden aangezet en via signaaltransductie voor een effect zorgen. Dit duurt enkele seconden. Kinase receptoren: Deze zitten ook in het celmembraan en gaan een dimeer vormen die zorgt voor fosforylering. Hier duurt het enkele minuten totdat er een effect is. Nucleaire receptoren: Deze zitten niet in de nucleus maar ze zitten in het cytosol. De stof wordt opgenomen door de cel en bindt dan in de cel aan de receptor. Het heeft effect op transcriptiereceptoren in de nucleus.

Het is belangrijk om te beseffen dat zowel een agonist als een antagonist moeten binden aan een receptor voordat er überhaupt iets gebeurd. De mate waarin een agonist of antagonist een binding aan gaat met een receptor noemt men dus de affiniteit. Naast de affiniteit kijkt men nog naar de bezettingsgraad: hoeveel receptoren van een receptor populatie zijn er bezet? De bezettingsgraad hangt af van zowel de concentratie als de affiniteitsconstante.

De Affiniteitsconstante (Ka) is de concentratie waarbij de helft van de receptoren bezet zijn. Dus hoe hoger de affiniteit voor een bepaalde receptor, des te lager de concentratie zal zijn waarbij de helft van de receptoren bezet zal zijn. Dit betekent dus een lagere affiniteitsconstante. Uit de affiniteitsconstante en de concentratie kan men berekenen hoeveel van de receptoren bezet zullen zijn: P(a). Deze kan een waarde tussen 0 en 1 aannemen. Bij 0 zijn er geen receptoren bezet en bij 1 zijn alle receptoren bezet. De formule voor het aantal receptoren: Pa = [A] / (Ka + [A]). Hierbij is [A] de concentratie van agonist of antagonist.

Uit de bovenstaande formule kan men een grafiek verkrijgen: de concentratie-bindingscurve. Dit is een S-vormige curve waarbij het buigpunt de affiniteitsconstante inhoudt. De curve van een stof met een hoge affiniteit is meer naar links verschoven en die van stoffen met een lage affiniteit dus meer naar rechts.

Als een ligand bindt aan een receptor wordt er een bepaalde respons opgewekt. De mate waarin een stof een maximale functionele respons opwekt noemt met de intrinsieke activiteit. De intrinsieke activiteit van een antagonist is dus 0, want deze wekt helemaal geen respons op. Die van een agonist is 1 en die van een partiële agonist zal tussen de 0 en de 1 in liggen. Naast de maat voor de functionele respons is er ook een maat voor de grote van de respons. Dit noemt met de efficacy (werkzaamheid). Als laatste heeft een medicijn nog een bepaalde potentie. Dit is de dosis waarbij er een effect op zal treden. Als een stof een hoge potentie heeft, betekent dit dat het effect bij een lagere concentratie al plaatsvindt. Een hoge potentie zal zorgen voor een laag EC 50 (half maximale effectieve concentratie).

Men onderscheid twee soorten antagonisten; competitieve en niet competitieve antagonisten. Bij competitieve antagonisten is er competitie tussen een ligand en een antagonist voor een plek op de receptor. De competitieve antagonist is reversibel en kan dus weer loslaten van de receptor. In de aanwezigheid van de competitieve antagonist zal er meer van het ligand nodig zijn om uiteindelijk een maximale binding te bereiken. Dit betekent dat er een rechtsverschuiving van de curve zal zijn. Er kan wel een maximale binding worden bereikt, maar er is meer ligand voor nodig. Bij niet competitieve antagonisten gaat dit een beetje anders. Een competitieve antagonist is irreversibel en zal vast blijven zitten op de receptor. Dit zorgt ervoor dat er geen mogelijkheid meer is voor het ligand om nog te binden, hoe hoog de concentratie ook zal zijn. In aanwezigheid van de niet competitieve antagonist is er een neerverschuiving van de curve en kan er geen maximale binding door het ligand worden bereikt.

Mensen met Parkinson krijgen levodopa toegediend, dit is een voorloper medicijn van dopamine. Door teveel dopamine kan men last krijgen van een psychose of hyperkinesie. Bij dit soort behandeling wordt de werking van een partiële agonist toegepast. Met de partiële agonist krijgt men niet de maximale werking, maar ook niet de maximale nadelige gevolgen. De partiële agonist heeft genoeg effect om de Parkinson te behandelen, maar niet genoeg om een psychose te veroorzaken.

Iedere medicatie kan bijwerkingen veroorzaken, maar men kan wel proberen deze te voorkomen door selectieve binders. Dit houdt in dat men een medicijn ontwikkelt dat op hele specifieke receptortypes aangrijpt. Als een stof op verschillende receptoren kan aangrijpen noemt men het medicijn een dirty drug. Als de dosis-respons curve heel dicht op elkaar ligt, weet men dat dit medicijn voor veel bijwerkingen zal zorgen. Men probeert dus een medicijn te ontwikkelen waarbij de dosis-respons curve ver uit elkaar ligt.

HC: ANS – 5HT systemen

Een partiële agonist zou als een antagonist kunnen werken. De partiële agonist gaat namelijk competitie aan met de agonist (de lichaamseigen stof). Wanneer de partiële agonist gebonden is aan de receptor kan de agonist dus niet meer binden. Op deze manier krijgt men een lager effect van de agonist, maar wordt het effect niet volledig geblokkeerd.

We onderscheiden clean en dirty drugs. Het verschilt heel erg per medicijn of het juist op veel receptoren inwerkt of maar op heel weinig. Cortisol werkt maar op twee receptortypes, dus je zou denken dat dit best een specifieke behandeling zou zijn. Maar, helaas hebben mensen die cortisol toegediend krijgen toch veel bijwerkingen. Dit komt doordat de cortisol receptoren door het hele lichaam verspreid zitten. Dus als je een effect wil veroorzaken op een specifieke plek, gaat dit met een systemische cortisol opname niet lukken. De bijwerkingen kunnen voorkomen worden door cortisol als crème te gebruiken. Cortisol bindt aan een receptor in het cytosol van de cel. Vervolgens vind er een conformatie verandering plaats waardoor het in de kern van de cel komt en bindt aan het DNA. De transcriptie van het DNA wordt geactiveerd en dit zorgt voor een toename in expressie voor een aantal eiwitten.

Het autonome zenuwstelsel van verdeeld worden in het sympatische en parasympatische zenuwstelsel. Het sympatische zenuwstelsel is ook wel het fight-flight systeem. De neuronen van het sympatische zenuwstelsel komen vanaf het thoracale en lumbale deel van het ruggenmerg. Bij het sympatisch zenuwstelsel ligt het ganlion dichtbij het ruggenmerg. Het parasympatische zenuwstelsel is in rust actief. Het is belangrijk voor je vegetatieve functies. Het ganglion ligt hier dicht bij het target orgaan. De belangrijkste neurotransmitter voor het sympatische zenuwstelsel is noradrenaline en voor het parasympatisch zenuwstelsel is dit acethylcholine. Het autonome zenuwstelsel heeft heel veel verschillende receptoren.

Serotonine is eigenlijk het tegenovergestelde van cortisol. 90% van het serotonine wordt gesynthetiseerd door de endocriene cellen van de darmwand. Hier zorgt het voor de activatie van het maag-darmkanaal en de peristaltiek neemt dus toe. Serotonine is ook aanwezig in het bloed en wordt opgeslagen in bloedplaatjes. Als er weefselschade is wordt het serotonine weer afgegeven door het bloed en kan het lokaal gaan werken. Ook is het een belangrijke neurotransmitter in het mesencephalon. Het wordt gemaakt in de Raphe kernen en verspreid zich daarna door het hele lichaam heen. De hoeveelheid hangt af van de hersenactiviteit. Hier speelt het een belangrijke rol bij de regulatie van pijn, slaap, eetgedrag en stemming. Vanuit de Raphe kernen wordt het serotonine via neuronen verspreid naar de hypothalamus de middenhersenen en de thalamus. Er gaan ook neuronen via het ruggenmerg.

Deze neurotransmitter kan op heel veel verschillende typen receptoren aangrijpen. De meeste receptoren zijn G-gekoppelde receptoren maar er zijn ook veel ionkanalen. Het feit dat er zoveel verschillende receptortypen zijn zorgt ervoor dat elk weefsel weer anders zal reageren wanneer er serotonine aanwezig is. Echter zorgt de grote verscheidenheid in receptoren er wel voor dat het mogelijk is om een specifiek medicijn te maken. Als men kan bereiken dat het medicijn nog maar op 1 specifieke receptor zou binden, zouden de bijwerkingen voorkomen worden.

Serotonine wordt gemaakt uit een aminozuur tryptofaan. Hier zijn 2 enzymatische stappen voor nodig. Tryptofaan is een essentieel aminozuur en dit kan men alleen maar binnen krijgen via de voeding. Niet alleen zijn er veel verschillende receptoren, maar ook heeft serotonine op elke receptor weer een ander effect. Er is verscheidenheid in affiniteit voor de receptor, de receptor kan geremd of juist gestimuleerd worden en de snelheid waarmee een receptor reageert kan verschillen. Serotonine kan binden aan receptoren op het presynaptisch membraan en aan receptoren op het postsynaptisch membraan.

Een aparte vorm van medicatie is serotonine die aangrijpt op de 5-HT1a receptor. Deze receptor bevindt zich juist op het presynaptisch membraan, terwijl de meeste receptoren op het postsynaptisch membraan zitten. Men noemt de receptor een auto-inhibitor receptor. Hij kan worden gestimuleerd door serotonine dat zich in de synapsspleet bevindt. Op het moment van stimulatie zorgt deze receptor ervoor dat de afgifte van serotonine in de synapsspleet sterk wordt geremd. Wanneer men dus een specifiek ligand voor deze receptor zal gebruiken, is er eerder een effect bij een lagere dosis.

Na afgifte wordt serotonine weer afgebroken door heropname in de cel. Dit transport remt de vorming van de neurotransmitter en eenmaal in de cel aangekomen zal de stof helemaal worden afgebroken.

Serotonine wordt vaak gebruikt in antidepressiva, maar ook tegen migraine, vasoconstrictie en motiliteit. Om een bepaalde stof te gebruiken als medicijn, kan men het medicijn op verschillende plekken laten inwerken. Als men wil dat er minder serotonine aanwezig is, kan men ervoor zorgen dat er geen tryptofaan inname meer zal zijn. Als dit niet aanwezig is zal er ook geen serotonine worden gemaakt. Hier grijpt men dus in op de synthese. Verder kan het medicijn inwerken op de receptoractie, de receptor kan geremd of gestimuleerd worden. Als laatste kan men ervoor zorgen dat er minder afbraak is van de neurotransmitter. Door de heropname pomp te blokkeren, kan het niet worden opgenomen en dus niet worden afgebroken.

HC: Administratie and absorptie

Medicijnen kunnen aan eiwitten worden gebonden in het bloed. Wanneer dit gebeurt, kunnen deze stoffen de bloedbaan niet verlaten. Wanneer de medicatie in vrije fractie door het bloed gaat, kunnen ze via de darmen en de nieren het lichaam verlaten. De organen scheiden de medicatie uit, maar de lever kan de stoffen ook eerst verwerken. Met al deze zaken moet men rekening houden, wanneer er een dosis moet worden bepaald. Medicijnen kunnen op verschillende manieren toegediend worden:

• Oraal: Het duurt even voordat het middel werkt, omdat het medicijn eerst door het spijsverteringskanaal moet voordat het in de bloedbaan zal worden opgenomen.

• Rectaal: Hierdoor gaat de medicatie niet langs de lever en zal er een hogere concentratie in het bloed blijven. Voor kinderen is het fijn om rectale medicatie te krijgen, omdat ze dan geen grote pillen hoeven door te slikken.

• Intramusculair: Spieren zijn goed gevasculariseerd dus de medicatie wordt makkelijk in het bloed opgenomen. Het nadeel is dat dit toxisch kan zijn voor de spier. De spier is namelijk niet gemaakt om stoffen te verwerken, de lever is dat bijvoorbeeld wel.

• Intra-oculair: Er zijn maar weinig medicijnen die via het oog gegeven worden.

• Inhaleren: In de eerste plaats wordt inhalatie alleen gebruikt om de longen zelf te behandelen. Ook deze medicatie omzeilt hierdoor het portaalsysteem.

• Subcutaan transdermaal: Hiermee spuit men het medicijn onder de huid. Het nadeel hiervan is dit slecht gevasculariseerd is.

• Intraveneus. Dit is de makkelijkste manier en omzeilt het poortsysteem. Dit gebruik je als er snel iets moet gebeuren.

Wanneer men een medicijn oraal toedient, komt het tablet terecht in de maag. Het nadeel hiervan is dat het maagzuur heel veel medicatie meteen afbreekt. Na de maag komt het medicijn in de darm waar de pH ongeveer 7 (neutraal) is. Op dat moment is het een soort poeder geworden. Afhankelijk van de vascularisatie van de darm wordt het sneller of langzamer afgegeven. Ook kan een medicijn binden met andere chemische stoffen. Op dat moment kan het niet worden opgenomen door de darm. Vaak kan je dus bepaalde medicijnen niet innemen met sommige voedingsmiddelen. Medicijnen met een grote massa worden niet geabsorbeerd door de darm en worden daarom niet oraal gegeven. Eiwitten bijvoorbeeld hebben een grote massa, maar deze worden afgebroken door de enzymen in de darm tot aminozuren. We onderscheiden lipofiele en hydrofiele medicatie. Lipofiele medicamenten lossen op in vet en worden hierdoor makkelijk opgenomen. Ze verplaatsen door het vethoudende celmembraan aan de hand van diffusie. Hydrofiele medicamenten lossen juist goed op in water. Deze worden opgenomen via actief transport (via transporters) of tussen de cellen door (paracellulair). De P glycoproteinepomp is 1 van de pompen die in staat is om medicijnen die zijn binnengekomen er weer uit te pompen. Er zijn medicijnen die deze pomp, per ongeluk, remmen.

De lever bevat enzymen die medicijnen afbreken en maakt alles wat binnenkomt in water oplosbaar. Dit systeem werkt niet snel genoeg waardoor er na een circulatie alsnog een fractie van de dosis in het bloed zal zitten. Er is medicatie die erg goed wordt opgenomen in de darm, maar op het moment dat het in de lever terecht komt wordt alles in één keer afgebroken. Dit noemt men het first-pass effect. Door dit effect komt er dus niets van het medicijn in het bloed terecht. Medicatie waarbij dit effect optreedt, wordt vrijwel altijd intraveneus toegediend. Het percentage van een medicijn dat uiteindelijk in het bloed terecht komt, noemt men de bioavailability. Bij een bioavailability van 100% houdt het in dat het gehele medicijn wordt opgenomen in het bloed. Dit is vaak alleen het geval als men het intraveneus toedient. Er zijn verschillende factoren die bepalen hoe groot de bioavailability zal zijn. Zo ligt het aan hoeveel medicijn toedient. Daarnaast verdeelt het medicijn zich over de lichaamscompartimenten en wordt het ook uiteindelijk weer afgebroken door het lichaam. Vanuit dit laatste gegeven kan men dus zeggen dat de concentratie in het bloed niet gelijk blijft, maar exponentieel afneemt met de tijd.

HC: Distributie

Om de concentratie van een medicijn in het bloed te bepalen, na het geven van een bepaalde dosis hebben we een aantal gegevens nodig: de gegeven dosis en het volume waar het medicijn zich in verspreid. Met deze gegevens kan men een formule opzetten, waarmee te concentratie kan worden berekend. Als je een emmer hebt met een volume van 5 liter waar 5 moleculen in zitten, dan is de concentratie 1 molecuul/L. Uit deze gegevens haalt men de formule: Concentratie=Dosis/Volume.

Nu weten we dat niet de gehele dosis ook in het bloed terecht komt. Om de concentratie te kunnen bepalen hebben we dus ook de bioavailability nodig. Bioavailability (F) is de fractie tussen 0 en 1. De bioavailability wordt dus ook in deze formule verwerkt. De formule wordt dan: C=(DxF)/ V.

Voor de bepaling van de dosis moeten dus, F, V en C bekend zijn. C is de therapeutische concentratie. Men wil zich wel precies aan deze concentratie houden, want anders zullen er bijwerkingen optreden. De therapeutische concentratie van een geneesmiddel kan men niet weten, dat moet worden onderzocht. Dit wordt gedaan aan de hand van klinische onderzoeken. Om de therapeutische concentratie te bepalen geeft men een proefpersoon een bepaalde dosis van de medicatie. Aan de hand van bloedonderzoek wordt dan de concentratie bepaald. Het volume kan men uit dit onderzoek ook bepalen aan de hand van de formule. De dosis en concentratie zijn inmiddels bekend en de bioavailability is 1 omdat men het intraveneus toedient.

Voorbeeld: We kijken naar het medicijn Digoxine: oraal = 67% en een plasmaspiegel (concentratie) van 1 nanogram/ml. Het verdelingsvolume is 73 L/kg. We hebben een patiënt van 73 jaar met een gewicht van 80 Kg. Het verdelingsvolume zal dan 73 x 80 = 583L zijn. Een hoog verdelingsvolume betekent dat er maar een kleine fractie van het medicijn is dat zich in het bloed bevindt. We kunnen nu uitrekenen wat de dosis is:

C=(D x F)/V  DxF=C x V =1 nanogram/ml x 583L.

Dit moet je omzetten naar liters = 1 microgram /L x 583L = 583 microgram.

De berekende dosis is dus 583 microgram. In dit geval hebben we gedaan alsof de bioavailability 1 is, maar deze was eigenlijk 67%. Dit betekend dat je 33% meer moet geven. In het voorbeeld hierboven hadden we een vrij groot verdelingsvolume (538L). Een groot verdelingsvolume zegt dat de medicatie voornamelijk in de weefsels zit. Een klein verdelingsvolume zegt juist dat het medicijn voornamelijk in het bloed zit.

Naast de plek waar de medicatie zit wordt het verdelingsvolume ook beïnvloedt door de leeftijd. Als je ouder wordt neemt je vetpercentage toe, en de hoeveelheid vocht in het lichaam daalt. Dit zorgt ervoor dat oudere mensen vak een lagere dosis zullen krijgen dan jonge mensen. Er zijn twee verschillende barrières waar een medicijn door heen moet voor het bij het weefsel komt. Het endotheel van een bloedvat is de eerste barrière, kleine moleculen gaan gemakkelijker door het endotheel dan grote moleculen. Daarna moet het medicijn een cel in (2e barrière). Kleine vettige moleculen gaan hier makkelijk in.

HC: Klaring

Het lichaam klaart steeds een vaste fractie van een medicijn. Dit gebeurt met enzym- of transportprocessen. Doordat het medicijn met een bepaalde fractie uit het lichaam gescheiden wordt, is de curve die hierbij hoort een exponentiele curve. Het verdelingsvolume gaat door het klaringsorgaan met een bepaalde stroomsnelheid (Q). Het klaringsorgaan bestaat uit een aanvoerend en afvoerend vat. De concentratie van een geneesmiddel in het aanvoerende vat noemen we Ca. De concentratie van een geneesmiddel is het afvoerende vat noemen we Cv. Uit deze gegevens kunnen we nu een formule opzetten waarmee de totale klaring berekend kan worden. Als we de concentratie in het afvoerende vat aftrekken van de concentratie in het aanvoerende vat, weten we hoeveel er verdwenen is: Ca - Cv. Als we dit nu vermenigvuldigen met de stroomsnelheid hebben we de concentratie die verwijderd wordt per tijdseenheid: (Ca – Cv) x Q . We delen het verschil door de totale concentratie die erin wordt gestopt. De formule voor klaring: ((Ca – Cv)/Ca) x Q. Klaring betekend: Het deel van het volume dat per tijdseenheid helemaal schoon wordt gemaakt van een geneesmiddel. Door de formule van de klaring wat om te buigen kan men berekenen wat het verdelingsvolume is. We gaan beide kanten van de formule vermenigvuldigen met Ca: (Ca – Cv) x Q = klaring x Ca. Hierbij geldt dat (Ca – Cv) x Q = D. Dus er zal gelden: D= klaring x Ca. Uit de bovenstaande formules kan men een plasmaconcentratie curve maken. Deze verschilt voor een intraveneuze en orale toediening.

Als alle concentraties in de tijd worden opgeteld, dan krijg je de integraal van de plasmaconcentratiecurve (AUC). Op deze manier kan aan de hand van de AUC de klaring worden vastgesteld. Men geeft een bekende dosis aan een proefpersoon en de concentraties kunnen hierna in het bloed gemeten worden. Hieruit kan men de AUC berekenen en op deze manier volgt met de dosis (min of meer) de klaring. Voor deze proef is het wel nodig dat de dosis volledig in het bloed terecht komt, dus de beste manier is het intraveneus toedienen van de medicatie. Zoals gezegd daalt de concentratie na opname van een medicijn exponentieel. Als je de gegevens met een logaritmische-schaal weergeeft, krijg je een rechte lijn. Wanneer men deze rechte lijn heeft, kan hieruit de halfwaardetijd worden berekend. De halfwaardetijd is de tijd die het klaringsorgaan nodig heeft om de helft van de concentratie uit het lichaam te verwijderen. Deze tijd wordt bepaald door de klaring. Wanneer men de halfwaardetijd wil berekenen zijn hier twee gegevens voor nodig: het verdelingsvolume en de klaring. T1/2 = (Vd/Cl) x 0,7.

Bij een intraveneuze toediening van een medicijn waarbij er een continue toediening van de medicatie is, gaat de concentratie in het bloed in eerst instantie omhoog, daarna vlakt de concentratie iets af en ontstaat er een steady state (Css) situatie. Hierbij gaat er net zoveel medicatie in het bloed als dat er weer geklaard wordt. Wat er in gaat noemen we de infuussnelheid en wat er uit gaat is weer de formule: (Ca – Cv) x Q. Omdat dit beide snelheden zijn kunnen de formules aan elkaar gelijk gesteld worden en krijgt men de formule voor een steady state: IR = (Ca – Cv) x Q. Als je nu beide kanten deelt door Ca krijg je: IR/Ca = ((Ca – Cv)/Ca) x Q à IR/Ca = klaring Omdat de aanvoerende concentratie gelijk is aan de afvoerende concentratie noemen we Ca nu Css van Steady State. Dit betekent dus dat de infuussnelheid(IR) gelijk zal zijn aan de klaring(Cl) maal de steady state concentratie (Css) Als je de klaring en de plasmaconcentratie ( Css) weet kan je de infuussnelheid berekenen. Het bereiken van een steady state duurt ongeveer 5 halfwaardetijden. Bij orale toediening is de toedieningssnelheid niet constant zoals bij een intraveneus infuus.

Creatinineklaring

Creatinine wordt door het lichaam gemaakt als afbraakproduct van spieren. Dit is een continu proces. Creatinine wordt bijna volledig door de glomerulaire filtratie geklaard. De klaring is daarom ongeveer gelijk aan de glomerulaire filtratiesnelheid. Het creatininegehalte in het bloed is in steady state. De hoeveelheid creatinine die in een bepaalde tijd uitgescheiden wordt kan men bepalen door de 24-uurs urine op te vangen. Een formule van de creatinineklaring geldt niet altijd. Als iemand heel erg gespierd is, zal er een veel hoger creatinine gehalte in het bloed zijn. Een hogere plasmaconcentratie zal daardoor uiteindelijk ook zorgen voor een hogere klaring. Als iemand juist weinig spieren heeft, heeft die persoon ook een lage creatinine concentratie in het bloed. Om een dosis te kunnen bepalen heb je 3 waarden nodig:
- De plasmaconcentraties of de concentratie waarbij het middel therapeutisch is.
- De waarde waarbij het middel toxisch is
- Halfwaardetijd, klaring en klaringsmechanisme

HC: Half-life steady-state

De therapeutische concentratie kan berekend worden met de formule (C) = (FxD)/V .Hierbij is F de biobeschikbaarheid, D de dosis en V het verdelingsvolume.

Men kan de concentratie van een geneesmiddel in het bloed meten. Wanneer er niets wordt gevonden kunnen er twee dingen aan de hand zijn. Ten eerste kan er sprake zijn van een heel groot volume. Ten tweede zou het kunnen dat het geneesmiddel al volledig in een orgaan aanwezig is.

Klaring

De formule voor de klaring is: Cl = (Ca-Cv)/(CaxQ). Hierbij is Ca de concentratie in het aanvoerende deel en Cv de concentratie in het afvoerende deel. Met deze formule berekent men hoeveel van het verdelingsvolume wordt schoongemaakt. Wanneer je een plasmaconcentratiecurve tekent, kan je de oppervlakte onder de grafiek gebruiken om te achterhalen wat de klaring is. De formule die hierbij hoort is Cl = D/AUC. Hierbij is AUC dus de oppervlakte onder de curve.

Door middel van de creatinineklaring meet men de hoeveelheid creatinine die met de urine meegaat per uur. Er gaat steeds een vaste fractie (percentage) uit. Dit zorgt ervoor dat de curve exponentieel zal gaan lopen.

De halfwaardetijd hangt af van het volume. Een kleiner volume is sneller schoon dan een groter volume, dus de halfwaardetijd van een kleiner volume is kleiner dan die van een groter volume. Dit kunnen we zien aan de formule: T1/2 = 0,7 x (Vd/Cl)

Bij de klaring van stoffen spelen enzymen een belangrijke rol. Op een bepaald moment raken deze enzymen echter verzadigd. Dit betekent dat de enzymen niets meer kunnen omzetten en dan is er dus ook geen klaring van de stof meer. Op het moment van verzadiging verandert er iets in de

AUC – dosis curve. In eerste instantie zal dit een rechte lijn zijn (er was een lineair verband), maar bij verzadiging wordt dit een kromme curve.

Als een geneesmiddel oraal wordt toegediend komt het als eerste naar de maag terecht en gaat het vervolgens door naar de darmen. De meeste geneesmiddelen worden oraal toegediend als tablet en deze zal in de darmen uit elkaar vallen.

De biobeschikbaarheid (F) is de fractie van de totale dosis die binnenkomt.

HC: Renale excretie

Op een bepaald moment is er zo veel van een geneesmiddel toegediend, dat het klaringsmechanisme er net zo veel uithaalt als dat erin wordt gestopt. Dit noemt men de steady state concentratie (Css). Css = (DxF)/(ClxInterval). Met deze formule kan een doseringsregime worden uitgerekend. Als er geen constante toediening van een geneesmiddel is kan er veel variatie in de concentratie zijn. Dit kan men veranderen door het toedieningsinterval aan te passen. Door het interval kleiner te maken, zorgt men ervoor dat er minder variatie optreedt. Hoe langer men wacht met toedienen, hoe meer variatie er is in de concentratie.

Iemand met nierproblemen zal een kleinere variatie in concentratie hebben, omdat er gewoonweg nog een grotere concentratie aanwezig is in het lichaam. Het klaringsmechanisme van deze nieren werkt niet meer goed, dus er wordt minder uitgescheiden. Op het moment dat de volgende dosis wordt toegediend is er dus nog een aanzienlijke hoeveelheid stof in het bloed aanwezig.

Stel dat er een geneesmiddel is met een halfwaardetijd van 24 uur en dit wordt iedere 12 uur toegediend. De concentratie wordt dan twee keer zo hoog. De dosis wordt dus steeds hoger en op een bepaald moment wordt dan de Css bereikt. Hoe langer de halfwaardetijd is, hoe langer het duurt voordat de steady state bereikt wordt. Om dit te vermijden kan men als eerste dosis een hogere dosis toedienen, dit wordt ook wel een oplaaddosis genoemd. Als er een medicijn is dat deels door de lever en deels door nier wordt geklaard kun je de klaring van beide organen bij elkaar op tellen. Hier komt, bij normaal functionerende organen, dan weer hetzelfde getal uit als wanneer het medicijn alleen door de nier zou worden geklaard. Renale klaring Bloed en geneesmiddelen worden in de nier gefiltreerd. Het filtraat komt dan in de urine terecht. In de nier gebeuren een aantal die ervoor zorgen dat stoffen uiteindelijk met de urine uitscheiden worden. Allereerst is er glomerulaire filtratie (GFR). Hierbij worden stoffen vanuit de glomerulus in de proximale tubulus gefiltreerd. Ten tweede is er de tubulaire secretie (TS). Dit houdt in dat stoffen vanuit het de peritubulaire vaten naar de tubulus worden getransporteerd. Als laatste is er nog de tubulaire reabsorptie (TA), waarbij stoffen vanuit de tubulus naar de peritubulaire vaten worden getransporteerd. De reabsorptie zorgt er dus juist voor dat bepaalde stoffen niet worden uitgescheiden. Uit al deze processen kan men dan uiteindelijk de klaring van de nier berekenen: Crenaal = GFR + TS – TA. Door tubulaire secretie kan een stof in de urine terechtkomen.

HC: Voorbeeldberekeningen

Een oudere patiënt heeft meer vet dan een jongere patiënt. Een lipofiel geneesmiddel heeft een hoge affiniteit met vetcellen en dit betekent dat het verdelingsvolume groter is. Hierdoor zal de plasma concentratie verlagen. Er is dan minder geneesmiddel voor de receptor beschikbaar, dus gekeken naar het verdelingsvolume zou de dosis hoger moeten zijn. Echter neemt de nierfunctie bij oudere patiënten af, waardoor de klaring afneemt. Bij een hogere dosering zou de oudere patiënt dan in feite een overdosis krijgen. Dus puur gekeken naar het verdelingsvolume, klopt het dat de dosis van een lipofiel geneesmiddel hoger zou moeten zijn bij een ouder persoon. Maar door andere factoren mee te nemen, zou dit toch niet moeten gebeuren.

Hoe lang duurt het voordat een steady state concentratie bereikt wordt? Typisch is het zo dat na één halfwaardetijd (t1/2) nog 50% aanwezig is. Na twee halfwaardetijden is 75% van het oorspronkelijke middel geklaard (50% + 25%). Na drie halfwaardetijden is 87,5% geklaard. Na vier halfwaardetijden is 93,75% geklaard. Na vijf halfwaardetijden is 96,875% geklaard. 4 tot 5 halfwaardetijden duurt het ongeveer tot de steady state concentratie bereikt wordt. Dit is nog niet de uiteindelijke steady state concentratie, want formeel gezien is deze concentratie nog niet bereikt, doordat na elke halfwaardetijd weer een beetje meer van de originele concentratie geklaard is. Wanneer de halfwaardetijd lager wordt, moet er een hogere dosis gegeven worden. De formules waarmee alle rekenopdrachten gemaakt kunnen worden zijn:

• C= (D x F) / V.

Hierin is C de concentratie, D de dosis, F de bioavailability en V het verdelingsvolume.

• Cl= (0,7 x V) / t1/2.

Hierin is Cl de klaring, V het verdelingsvolume en t1/2 de halfwaardetijd.

• Cl= D / AUC

Hierin is Cl de klaring, D de dosis en AUC het oppervlakte onder de curve.

• Css= IR / Cl

Hierin is CSS de steady state, IR de infuussnelheid en Cl de klaring.

• IR= D / t

Hierin is IR de infuussnelheid, D de dosis en t het tijdsinterval.

Op blackboard staan verschillende uitwerkingen van voorbeeldvragen, deze vragen kunnen met behulp van de bovengenoemde formules opgelost worden.

HC: Metabolisme interacties & CYP450

De vier belangrijke farmacokinetische processen zijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie. In dit college wordt het proces metabolisme besproken.

Het lichaam wordt constant blootgesteld aan lichaamsvreemde stoffen. Dit kan onbewust gaan, door voeding en milieu, maar het kan ook bewust gaan, via bijvoorbeeld geneesmiddelen. Er zijn verschillende organen in het lichaam die ervoor zorgen dat deze stoffen zo snel mogelijk het lichaam verlaten. De longen, de lever, de darmen en de nieren spelen een belangrijke rol. De renale excretie is het belangrijkste mechanisme in dit proces.

Voordat stoffen door de nieren kunnen worden uitgescheiden moeten ze hydrofiel gemaakt worden. De meeste geneesmiddelen zijn echter lipofiel. De nieren hebben moeite met het verwijderen van deze stoffen. Daarom moeten stoffen eerst geschikt gemaakt worden voor uitscheiding via de nieren in de urine. Er moet een chemische omzetting plaatsvinden, door enzymen. Dit noemt men metabolisme of biotransformatie. Biotransformatie kan verdeeld worden in fase 1 reacties en fase 2 reacties. Bij fase 1 wordt er via oxidatie, reductie of hydrolyse een polaire stof gekoppeld, zodat er verlies of versterking van de activiteit is. De stof die ontstaat, noemt men een metaboliet. Bij een fase 2 reactie vindt er een conjugatie reactie plaats, waarbij een lichaamseigen stof gekoppeld wordt aan het farmacon. Dit zijn stoffen zoals sulfaat, glycine, acetaat, glucuronzuur en glutathion. Het metaboliet wordt hierdoor hydrofiel en er is dan verlies van activiteit. Vaak wordt een fase 1 reactie gevolgd door een fase 2 reactie. Wanneer een geneesmiddel al een functionele groep heeft kan er meteen een conjugatie reactie plaatsvinden. Dit is ook zo als de stof al polair is.

Het metabolisme maakt gebruik van enzymen. Deze enzymen bevinden zich bijvoorbeeld in de darmen, longen en in het bloed, maar de belangrijkste plek is in de lever.

Er zijn verschillende enzym systemen, waarvan één systeem heel belangrijk is: het cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP). Dit systeem zorgt voor oxidatie, en hoort dus bij een fase 1 reactie. Meestal zijn het lichaamseigen stoffen die worden gemetaboliseerd door deze enzymen, maar een aantal zijn belangrijk voor de biotransformatie van geneesmiddelen. CYP3A4/5, CYP2D6, CYP1A/2 en CYP2C8/9 zijn de enzymen die de geneesmiddelen metaboliseren. CYP1, 2 en 3 zijn er voor het metabolisme van farmaca. De rest zorgt voor het metaboliseren van lichaamseigen stoffen.

Biotransformatie reacties zorgen voor een betere wateroplosbaarheid en daarmee voor een betere uitscheiding door de nieren. De reactie kan zorgen voor het verliezen van de biologische werking, oftewel bio-inactivatie. Een voorbeeld hiervan is ibuprofen. In de lever vindt een fase 1 reactie plaats, waardoor er twee inactieve metabolieten ontstaan. Verder is er bioactivatie. Dit zorgt voor een versterkte farmacologische activiteit. Steeds meer geneesmiddelen zijn afhankelijk van deze bioactivatie. Ze worden dan in inactieve vorm toegediend, maar door het metabolisme veranderen ze in actieve medicijnen.

Geneesmiddelen die via dit mechanisme werken noemt men pro-medicatie. Een voorbeeld is statine. Dit remt de cholesterol synthese en het wordt dus toegediend bij een te hoog cholesterol. Statine wordt omgezet door CYP3A4 enzymen, waarna het een actief metaboliet is. Ten slotte is er een derde mogelijkheid, namelijk toxificatie. Er kunnen namelijk metabolieten ontstaan die schadelijk zijn voor het lichaam. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een overdosis paracetamol. Normaal gesproken (bij een therapeutischedosis) wordt paracetamol via een fase 2 reactie in de lever omgezet. Ongeveer 60% wordt gekoppeld aan glucuronzuur en 35% aan sulfaat. Dit wordt vervolgens via de nieren uitgescheiden. De overige 5% wordt omgezet door een fase 1 reactie, door CYP2E1. Het metaboliet dat bij deze reactie ontstaat is schadelijk. Bij een therapeutische dosis volgt er echter direct een fase 2 reactie met glutathion, waardoor het metaboliet onschadelijk gemaakt wordt. Pas als er een heel hoge dosis paracetamol wordt ingenomen, dan wordt het systeem uitgeput, dit noemt men verzadiging. Hierdoor zijn er minder fase 2 reacties en er wordt dan steeds meer omgezet via een fase 1 reactie. Als er voldoende glutathion is in het lichaam, dan is er niets aan de hand omdat het reactieve metaboliet direct onschadelijk gemaakt wordt. Bij een heel hoge concentratie paracetamol kan de concentratie glutathion uitgeput raken, waardoor het metaboliet gaat binden aan eiwitten in levercellen. Deze cellen zullen kapot gaan, waardoor er uiteindelijk leverschade ontstaat. Als er veel van de reactieve metaboliet ontstaat, dan moet er binnen 24 uur een antidotum toegevoegd worden. In dit geval wordt gebruik gemaakt van acetylcysteïne, wat zorgt voor een beperking van de leverschade door het reactieve metaboliet weg te vangen. CYP inducerende medicatie zorgt er dus voor dat de enzymen sneller zullen gaan werken.

Dit betekent dat een geneesmiddel sneller zal worden gemetaboliseerd en sneller uit het lichaam zal verdwijnen. Deze situatie kan men schetsen in een plasmaconcentratie curve. Op het moment dat er inducerende medicatie wordt toegevoegd zal het een paar dagen duren voor er een lage plasmaconcentratie van het al aanwezige middel zichtbaar zal zijn. Maximale effecten van deze inducerende medicatie zullen echter pas na een week te zien zijn. Van de inhiberende medicatie kan men natuurlijk ook een plasmaconcentratie curve maken. Hierbij zal men meteen een stijging van het al aanwezige medicijn in het bloed waarnemen bij toevoeging van de inhiberende medicatie. Op het moment dat de inhiberende stof uit het bloed gaat, zal de concentratie van het al aanwezige medicijn ook snel weer gaan dalen.

Er zijn een aantal factoren die het metabolisme kunnen beïnvloeden, met elk hun eigen klinische effect. Dit kan ertoe leiden dat de therapie aangepast moet worden. De factoren zijn:

• Leeftijd – jongeren en ouderen hebben over het algemeen een vertraagd metabolisme.

• Ziekten

• Voeding en geneesmiddelen – er zitten stoffen in die de enzym capaciteit kunnen verhogen (inductie) of verlagen (inhibitie). Bij enzyminductie wordt de toename van enzym synthese verhoogd, waardoor er een verhoogde enzymcapaciteit is.

• Genetische factoren – hierbij gaat het om de farmacogenetica. Variaties in enzymactiviteit van CYP enzymen kunnen leiden tot variaties in de snelheid van metabolisme van bepaalde geneesmiddelen. Het belangrijkst is dat genetische variatie kan zorgen voor een andere reactie op een geneesmiddel, waardoor de dosis moet worden aangepast per groep (snel of langzaam metabolisme).

Ten slotte is het First pass effect belangrijk. Ook hierbij spelen enzymen een belangrijke rol en dus kan het beïnvloed worden. Wanneer een medicijn oraal wordt toegediend gaat het via de maag naar de darmen en uiteindelijk door de poortader naar de lever. Wanneer het medicijn in de lever meteen in zijn geheel gemetaboliseerd wordt noemt men dit het first pass effect. Er komt dus niets van de stof uiteindelijk in het bloed. Ook kan het zijn dat er slechts een heel klein percentage van het geneesmiddel in de systemische circulatie komt. Dit noemt men de bioavailability. Hierbij zijn een aantal enzymen betrokken en deze oefenen hun werking uit in de darmen. Als er een bepaalde stof wordt toegediend, die effect heeft op de enzymsystemen in de darmen, dan kan de bioavailability gevarieerd worden. Een voorbeeld is felodipine. Dit wordt normaal al in de darm omgezet door CYP3A4, waardoor er slechts 30% in de poortader terecht komt. In de lever wordt het vervolgens weer omgezet, waardoor slechts 15% de systemische circulatie haalt. Als felodipine nu tegelijk wordt toegediend met grapefruitsap, dan wordt het CYP3A4 geremd. Hierdoor zal er veel meer felodipine in de poortader terecht komen en daarmee ook meer in de systemische circulatie (45%). Er zijn dus ook enzymsystemen in de darmen die een belangrijke rol spelen bij het metabolisme.

HC: Bijwerkingen drug events

Een geneesmiddel heeft een therapeutisch gebied waarin het werkzaam is. Hoe hoger de dosis is die wordt toegediend, hoe groter de kans op toxiciteit (bijwerkingen). Dit gebeurt bij het ene medicijn sneller dan bij het andere en er is geen enkel medicijn zonder bijwerkingen. Bijwerkingen kunnen ook in het therapeutisch gebied optreden. De definitie van een bijwerking is officieel: een schadelijk en/of onbedoeld effect dat optreedt bij de toepassing van een geneesmiddel in de gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose of behandeling van een ziekte of aandoening. Bijwerkingen worden ingedeeld volgens een ADR classificatie, in type A of type B.

• Type A is gerelateerd aan het geneesmiddel. Vaak is dit gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme van een geneesmiddel. Type B is patiënt gerelateerd (idiosyncratisch) en dus niet gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme.

• Type A is dosis afhankelijk en type B niet.

• Type A heeft een duidelijke tijdsrelatie. Bij type B is dit veel minder duidelijk.

• Type A heeft een relatief hogere incidentie (>1%) en is daardoor ook makkelijke reproduceerbaar in experimentele onderzoeken. Type B heeft een relatief lagere incidentie (<1%) en is meestal niet reproduceerbaar in andere patiënten.

• Type A bijwerkingen zijn van tevoren al bekend door pre-registratie onderzoeken, waardoor ze vaak in de bijsluiter vermeldt staan. Type B bijwerkingen worden pas ontdekt nadat het geneesmiddel op de markt gebracht is.

• Type B is vaak ernstiger.

• Een type A bijwerking is bijvoorbeeld een bloeding na inname van een aspirine. Een type B bijwerking is bijvoorbeeld het Stevens-Johnson syndroom (wat leidt tot huidbeschadiging).

Een bijwerking kan dus wel of niet gerelateerd zijn aan het farmacologisch werkingsmechanisme van een geneesmiddel. Als dit wel zo is, dan zijn de bijwerkingen vermijdbaar en worden ze toegeschreven aan het primaire of secundaire farmacologische werkingsmechanisme. Bijwerkingen die niet gerelateerd zijn, zijn onvoorspelbaar en onvermijdelijk.

Het risico op het krijgen van bijwerking is verschillend per patiënt. Patiënt A zal niet net zoveel risico op een bepaalde bijwerking hebben als patiënt B. Er zijn dus bepaalde patiënt gevoeligheden. Er zijn bepaalde karakteristieken van invloed:

• Genetische eigenschappen. Deze kunnen een immunologische bijwerking veroorzaken (type B). Voorbeelden zijn profyrie en maligne hyperthermie. Er kan worden gescreend op abnormaliteiten of bepaalde medicijnen kunnen gemeden worden.

• Leeftijd. Baby's en oudere mensen vormen een risicogroep. De dosis moet worden aangepast aan de leeftijd.

• Geslacht. Hiervan is bijvoorbeeld sprake bij alcohol intoxicaties. Mannen en vrouwen moeten verschillende doses krijgen van een bepaald medicijn.

• Fysiologische veranderingen, zoals een zwangerschap.

• Exogene factoren. Hierbij gaat het bijvoorbeeld om interacties met andere geneesmiddelen of met voedsel.

• Ziektes. Renale insufficiëntie en hepatische cirrose zijn hier voorbeelden van.

Waarom is de indeling van de bijwerkingen zo belangrijk? Het is goed om het onderscheid te maken, want op het moment dat er een bijwerking optreedt weet men wat ze eraan kunnen doen. Er zijn een aantal manieren om de bijwerkingen te managen: voorkomen of behandelen.

Men kan bijwerkingen voorkomen door rekening te houden met de patiënten karakteristieken. Men kan starten meteen lagere dosis of er kan preventieve co-medicatie worden toegediend. Dit zijn algemene maatregelen. Bij type A kan er, afhankelijk van de situatie, het volgende gedaan worden: dosis verlagen, overstappen naar een ander geneesmiddel met een heel ander werkingsmechanisme, overstappen naar een geneesmiddel met een specifieker mechanisme of een geneesmiddel toevoegen dat de symptomen verhelpt. Bij type B is de enige optie vaak het stoppen met de medicatie. Eventueel kan er een lagere dosis gegeven worden, onder strikte bewaking, kan er overgestapt worden naar een ander geneesmiddel of kan er een geneesmiddel worden toegediend voor het verhelpen van symptomen.

Casussen

Amitriptyline is een tricyclisch antidepressivum, dat werkt door de heropname van onder andere noradrenaline en serotonine in de synapsspleet te remmen. Een bijwerking is sedatie. Dit is gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme. Het middel heeft meerdere receptor affiniteiten, zoals ook voor de H1 receptor. Deze receptor kan sedatie geven. In deze situatie moet je overstappen naar een ander geneesmiddel dat specifieker op serotonerge en noradrenerge receptoren werkt.

Carvedilol (een bètablokker) wordt gegeven bij een astma patiënt. Dit leidt tot bradycardie en bronchoconstrictie. Dit is gerelateerd aan de werking van het geneesmiddel. Een bètablokker zorgt bij het hart (bèta 1 receptor) voor een lagere hartslag. Er zitten echter ook bètareceptoren op de longen (bèta 2), waardoor er bronchoconstrictie is. Deze bijwerking kan voorkomen worden door de dosering te verlagen. De werking op de longen is secundair. Dit kan voorkomen worden door een selectieve bètablokker te geven, zoals metoprolol.

Clozapine is een anti-psychoticum. Een ernstige bijwerking is agranulocytose. Deze bijwerking is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Wat kan er gedaan worden? Meteen stoppen met het geneesmiddel. Het is een immuun gemedieerd type III reactie. Men moet overstappen naar een ander geneesmiddel. Er kan ook van te voren rekening worden gehouden met patiënt karakteristieken: als patiënten al een lage witte bloedcel concentratie en een laag absoluut aantal neutrofielen hebben, dan moet men niet starten met clozapine.

NSAID’s en aspirine geven bovenste gastro-intestinale zweren en bloedingen. Dit is wel gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme. NSAID’s remmen cyclo-oxygenase en daardoor wordt de prostaglandine synthese geremd. Dit heeft invloed op pijn en koorts, maar er zijn ook prostaglandines die zorgen voor maag bescherming. Door remming van COX-1 en COX-2 worden ook de goede prostaglandines geremd. Dit leidt tot ulceraties. Hier kan een ander geneesmiddel toegevoegd worden aan de therapie, zodat de maag beschermd worden. Dit kan bijvoorbeeld door middel van een protonpomp inhibitor. Dit kan al vooraf toegediend worden. Er kan ook overgestapt worden naar een ander medicijn, zoals paracetamol of clopidrogel. NSAID’s kunnen ook leiden tot nefrotoxiciteit. Enerzijds is er een bijwerking op de nieren die komt door prostaglandine synthese remming, omdat de doorbloeding van de nieren verminderd kan worden. Anderzijds kan er allergische interstitiële nefritis zijn. Dit kan optreden na maanden of na jaren. Dit laatste is een type B bijwerking. In de kliniek moet er onderscheid gemaakt worden tussen deze twee. De type A bijwerking komt vaak voor bij hogere dosering, bij langer gebruik en bij patiënten die er gevoelig voor zijn. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten met hartfalen. De NSAID’s moeten dan in lagere dosis en voor een kortere periode toegediend worden.

Antipsychotica kunnen parkinsonisme geven. Dit is gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Antipsychotica blokkeren de post synaptische D2 receptor. Dit leidt tot extrapiramidale symptomen. Het gaat om balans tussen dopamine en acetylcholine in de synapsspleet. Het kan beperkt worden door de dosis te veranderen of door een parasympathicoliticum toe te voegen dat de hoeveelheid acetylcholine verlaagd, zodat de balans weer herstelt. Paracetamol kan toxiciteit van de lever geven. Dit is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Het is een overgevoeligheidsreactie. De dosis kan dan worden verlaagd. Bij toxiciteit moet er een antidotum gegeven worden: acetylcysteïne. Dit zorgt voor de vorming van glutathion, waardoor het reactieve metaboliet weer weggevangen kan worden.

ACE-inhibitors kunnen leiden tot angio oedeem: een gezwollen tong. Dit is gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Naast remming van ACE wordt er een accumulatie van bradykinine geïnduceerd. Dit treedt maar op bij een heel klein percentage van de patiënten en het is heel onvoorspelbaar: het kan snel, maar kan ook na jaren van therapie nog optreden. Het enige dat gedaan kan worden is het overstappen naar een ander geneesmiddel.

Carbamazepine is een anti-epilecticum en deze kan leiden tot Stevens Johnson syndroom (SJS), wat een heel ernstige huidaandoening is. Deze bijwerking is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme, maar iemand kan er genetische aanleg voor hebben. De bijwerking wordt veroorzaakt door een bepaald allel dat aanwezig is: HLA-B*1502. Dit komt vooral voor bij Chinezen of mensen van Thaise afkomst.

Abacavir (HIV medicatie) kan leiden tot een serieuze hypersensitiviteitsreactie. Er ontstaan symptomen van koorts, uitslag, respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Dit is immunologisch en het is genetisch bepaald. Het allel waar het om gaat, is het HLA-B*5701 allel. Voor toediening van het geneesmiddel zou er dus gescreend moeten worden op dit allel.

Er zijn steeds meer genen en allelen bekend, die een risico geven op ADR. Hier gaat het om farmacogenomische biomarkers. Er kan gescreend worden op bepaalde genen of allelen, zodat het risico op bepaalde bijwerkingen geschat kan worden. Dit gebeurt steeds vaker en het is nog een relatief nieuw concept.

Bij een bepaald klinisch symptoom vraagt men zich af hoe waarschijnlijk het een bijwerking is. Dus wat is de causaliteit? Dit is lastig te bepalen, maar men heeft hier de beoordelingscriteria van Naranjo voor.

1. Is het symptoom bekend in de literatuur als bijwerking van het middel?

2. Trad de reactie op na toediening van het geneesmiddel?

3. Verbeterde de reactie nadat het gebruik was gestaakt of na toediening van een specifieke antagonist?

4. Kwam de reactie weer terug nadat het geneesmiddel opnieuw was toegediend?

5. Zijn er andere oorzaken dan het geneesmiddel die op zichzelf de reactie kunnen hebben veroorzaakt?

6. Kwam de reactie weer terug nadat een placebo was toegediend?

7. Werd het geneesmiddel aangetoond in bloed of in andere lichaamsvloeistof in concentraties waarvan bekend is dat ze toxisch zijn?

8. Was de reactie ernstiger als de dosis werd verhoogd of minder ernstig bij een verlaagde dosis?

9. Had de patiënt een overeenkomstige reactie op hetzelfde of gelijkend geneesmiddel bij eerdere blootstelling?

10. Kon de reactie worden bevestigd door enig objectief bewijs?

De causaliteit is zeker bij hoger of gelijk aan 9. Van 5-8 is het waarschijnlijk. Van 1-4 is het mogelijk. Bij 0 of lager is het twijfelachtig.

HC: Farmacotherapie I

Het geneeskundig proces bestaat uit vier verschillende onderdelen. Wanneer dit proces goed is doorlopen heeft men een juiste diagnose gemaakt en de juiste therapie voorgeschreven. De vier onderdelen zijn:

1. Klinische presentatie. Onder de klinische presentatie wordt er naar de medische voorgeschiedenis van de patiënt gekeken. Er wordt een anamnese uitgevoerd. Daarnaast kan er lichamelijk onderzoek uitgevoerd worden. In sommige casussen is het van belang om naar labresultaten te kijken.

2. Differentiaal diagnose. In deze stap wordt er aan de hand van de klinische gegevens een differentiaal diagnose opgesteld. Deze diagnose wordt op basis van waarschijnlijkheid opgesteld. Op plaats 1 staat de meest waarschijnlijke diagnose.

3. Diagnostisch actieplan. In deze fase wordt er gericht aanvullend onderzoek uitgevoerd. Hierbij wordt de meest waarschijnlijke diagnose als eerst getest. Vervolgens wordt de juiste waarschijnlijkheidsdiagnose vastgesteld.

4. Therapeutisch actieplan. Tijdens deze fase worden er 6 belangrijke stappen ondernomen. Dit wordt ook wel 6STEP genoemd.

Het 6-stappenplan bestaat uit de volgende elementen:

1. Evalueer de problemen van de patiënt. Hierbij wordt de werkdiagnose opgesteld en de ernst van de problemen worden vastgesteld. Ook wordt er gekeken naar (mogelijke) eerdere behandelingen van deze patiënt. Daarnaast wordt er gekeken naar de ernst en de oorzaak van het probleem.

2. Geef de gewenste behandeldoelen. Wat moet het resultaat van de behandeling worden? Bij suikerziekte is dit bijvoorbeeld micro-vasculaire aandoeningen voorkomen.

3. Inventariseer de behandelmogelijkheden. Hierbij wordt er gebruik gemaakt van richtlijnen (NHG-standaard), websites, boeken, etc. Er wordt gekeken naar de standaard procedures die bij deze klacht horen. Er wordt zowel naar de medicamenteuze als niet-medicamenteuze oplossingen gezocht; dus zowel naar medicatie als naar bijvoorbeeld leefstijl aanpassingen of chirurgische ingrepen.

4. Kies en beargumenteer de meest geschikte behandeling voor deze patiënt. Er wordt gekeken wat voor deze patiënt de beste behandeling is. Er wordt bijvoorbeeld gekeken naar de dagelijkse activiteiten van de patiënt, naar mogelijke co-morbiditeiten en naar persoonlijke voorkeuren van de patiënt. Hierbij wordt er gekeken naar de GASPED factoren: Genetics, Age (baby's en ouderen zijn extra gevoelig voor medicatie), Sex (verschillende gebruikte dosissen in mannen en vrouwen), Physiology altered (niet alle medicatie kan men voorschijven bij een zwangerschap), Exogenous factoren (interacties met andere medicijnen of voedselinname) en Disease (nier en of lever-falen).

5. Stel de definitieve behandeling vast. De meest geschikte behandeling van de patiënt wordt in deze fase vastgesteld. Men schrijft een behandeling voor; welk medicijn? In welke dosis? Hoe vaak? In welke periode?

6. Bepaal de controlemaatregelen / follow-up. In deze fase wordt er gekeken of de behandeling resultaat boekt, of de patiënt therapietrouw is aan de behandeling en of er mogelijke bijwerkingen zijn opgetreden bij de patiënt.

Het doel van deze 6STEPS is het opstellen van een goed onderbouwd behandelplan. Aan de hand van deze 6 stappen wordt er een duidelijke structuur opgesteld voor een behandelplan. Hierdoor is er een eenvoudige en heldere communicatie mogelijk met zowel de patiënt als met mede-behandelaars. Deze 6 stappen moeten echter niet met te veel details geschreven worden; houdt het zo beknopt mogelijk!