Study Notes bij Academische Wetenschappelijke Vorming - Jaar 1 - Geneeskunde UL (2015-2016)

HC Opzet blok

De klassieke benadering voor het aanleren van wetenschappelijke vorming:

• Eerst: veel theorie.

• Oefenen met fictieve voorbeelden.

• Luisteren naar voorbeelden van de docent.

• Literatuuronderzoek doen.

• Wetenschapsstage.

Bij LUMC leert met wetenschappelijke vorming op een eigen manier aan:

• Integratie met kliniek.

• Zelf doen.

Doel: het beantwoorden van de eigen vraagstelling door literatuur te zoeken, gegevens te analyseren, een verslag te schrijven en de resultaten te presenteren.

Toetsing: In dit blok wordt er een tentamen gehouden dat voor 60% meetelt. Daarnaast moet je een presentatie houden en een verslag schrijven over je onderzoek die elk voor 20% meetellen.

Aanvullende eisen:

• Data verzamelen (zorgstage)

• Actieve deelname in de werkgroepen

• Verslag van je onderzoek inleveren aan begin van de werkgroep 3

• Presentatie houden over je onderzoek in werkgroep 3.

HC Onderzoek in de praktijk

Wetenschappelijk onderzoek is vaak nauw verbonden met de klinische praktijk.

Een vrouw (86 jaar) valt:

• Konden we dit zien aankomen?

• Voorspellen?

• Voorkomen? (Bijvoorbeeld door medicatie, wooninrichting, etc.)

• Hard maken? (Helpt het om het bed in de laagste stand te zetten?)

• Evidence nodig? (Vroeger was er bijvoorbeeld geen onderzoek)

Vallen heeft met meerdere factoren te maken. Bij ouderen kan het te maken hebben met medicatie, BMI, ziekten, woonomstandigheden etc. Aan de hand van verschillende onderzoeken zijn bepaalde richtlijnen opgesteld.

Arts in de praktijk: hoe kan ik deze patiënt beter helpen?

Biomedische onderzoeker: ziekte onderzoeken

Er is soms sprake van een tegenstelling tussen wat de arts in praktijk nodig heeft om de patiënt te helpen en wat biomedische onderzoekers gevonden hebben bij het onderzoeken van de ziekte.

Er is nog zeer veel wat men nog niet weet. Wel zijn er ideeën over wat goed is, maar nog niet over alles is er evidence. Vragen stellen, nadenken en kritisch zijn, zijn belangrijke vaardigheden die vallen onder wetenschappelijke vorming.

Bij onderzoek maakt men vaak gebruik van twee groepen: 1 groep met de onderzochte factor en 1 groep zonder de onderzochte factor (de controle groep).

Vaak maakt men gebruik van observationeel onderzoek. Hierbij worden mensen geselecteerd (op basis van restrictie of stratificatie) en voor een bepaalde tijd geobserveerd.

Wanneer mensen gevolgd worden in de tijd: follow-up onderzoek (cohort onderzoek). Hierbij worden eerst mensen geselecteerd en vervolgens stelt men een risicofactor vast. Hierna zoekt men naar een uitkomst. Dit kan op twee manieren gebeuren:

1. Vooruitkijkend/prospectief: participanten worden geselecteerd op een bepaalde factor en later in de tijd wordt de uitkomst gemeten. Hierbij is meer controle, maar het is niet waterdicht.

2. Terugkijkend/retrospectief: de metingen of waarnemingen zijn al verricht en de participanten zijn al geselecteerd. Dit kost minder tijd, maar de gegevens zijn iets minder.

Retrospectief en prospectief onderzoek kunnen even goed zijn, maar dit hoeft niet.

Iemand kan prospectief gegevens verzamelen, maar voor de persoon die deze gegevens gaat gebruiken zijn de gegevens retrospectief verkregen.

Voor een grotere betrouwbaarheid is een grote onderzoeksgroep nodig. De groep moet echter niet zó groot zijn, dat het onderzoek niet meer efficiënt is.

Case-control studie (patiënt-controle onderzoek): hierbij wordt er gekeken naar 2 groepen mensen: 1 groep met de cases (bijv. een heupfractuur) en 1 groep zonder de aandoening (de controles, in dit geval zonder heupfractuur). Een voorbeeld hierbij: roken en longkanker (dit is een arche-type).

RCT: Randomized Control Trial: patiënten worden random/willekeurig toegewezen aan de controle of interventie groep. Dit wordt vaak gebruikt bij onderzoek naar effect van medicatie.

Cross-sectioneel onderzoek: risicofactor en de uitkomst meten op hetzelfde moment (er kan geen oorzaak-gevolg vastgesteld worden).

Case report: beschrijving van één of enkele patiënten.

Case serie: beschrijving van een groepje patiënten.

HC Beschrijvende statistiek

Numerieke waarnemingen en kansen

Veel waarnemingen vormen samen een normale verdeling, want zij zijn normaal verdeeld. Dit houdt in dat de ene waarneming wat meer naar rechts ligt, de andere waarneming wat meer naar links en de meeste waarnemingen op of rond het midden. Een normale verdeling heeft een μ=gemiddelde en een σ=standaarddeviatie (gemiddelde afwijking / spreiding). Je kunt kansen direct uitrekenen als je uit kunt gaan van een normale verdeling van de populatie en het gemiddelde en de standaarddeviatie kent. In een normaal verdeelde populatie ligt 95% van de populatie tussen μ-1,96σ en μ+1,96σ : dit is de normaalwaarde of het referentie interval. Hierbuiten: zeer hoge/lage waarden.

De populatie is afhankelijk van je onderzoek. De populatie kan bijvoorbeeld de bevolking van Nederland zijn of alle mannen van de wereld. Dit is de groep waarover je met je onderzoek iets wilt zeggen. Aangezien deze groep over het algemeen heel groot is en je nooit alle mensen uit die groep kunt onderzoeken, trek je een steekproef. Je steekproef is een deel van de populatie die je gaat onderzoeken.

Statistiek is het afleiden van kenmerken van een populatie uit kenmerken van een steekproef. Een aanname bij alle statistiek is de steekproef is aselect (willekeurig).

Beschrijvende statistiek is het beschrijven van kenmerken van de steekproef.

De Wet van de grote aantallen houdt in dat als de steekproef steeds groter wordt, de kenmerken van de steekproef steeds meer gaan lijken op de kenmerken van de populatie. Steekproeven zijn variabel. De kenmerken van een steekproef zijn altijd ongeveer gelijk aan die van de populatie. Onze conclusies over de populatie zijn daardoor altijd onzeker. Via een grote steekproef kan een populatie vaak adequaat beschreven worden.

Toetsende statistiek: realiseer je dat steekproeven altijd een beetje afwijken van de populatie, ook wel: het kwantificeren van de onzekerheid.

Twee typen variabelen:

1. Categorisch: data zijn categorieën

   1. Nominaal: zonder volgorde (beroep of geslacht).

   2. Ordinaal: met volgorde (tumorstadium of 5-punts schaal).

2. Numeriek: data zijn getallen

   1. Discreet: tellingen; alleen gehele getallen (pariteit of apgar score).

   2. Continu: kan niet-gehele waarden aannemen (lengte of bloeddruk).

Categorische variabelen beschrijven we in een frequentietabel. Visualiseren kan m.b.v. een cirkeldiagram of een staafdiagram.

Numerieke variabelen beschrijven:

• Locatiematen

  • Gemiddelde: de som van alle getallen gedeeld door het aantal getallen.

  • Mediaan: hierbij sorteert men de getallen van klein naar groot en kiest men het middelste getal als de mediaan. Wanneer er een even aantal getallen is, is de mediaan de gemiddelde van de middelste twee.

  • Modus: het meest voorkomende getal.

Gemiddelde en mediaan zijn maten voor de centrale tendentie. Dit is de meest ‘typische’ waarde die de variabele kan hebben.

HC Beschrijvende statistiek

Spreiding: hoe ver ligt een waarde ‘typisch’ van het gemiddelde af.

• Spreidingsmaten

  • Standaarddeviatie: de ‘typische’ afstand tot het gemiddelde. Dit wordt gemeten door het verschil tussen het gemiddelde en de waarneming in het kwadraat. Van alle waarnemingen wordt dit bij elkaar geteld en gedeeld door het aantal waarnemingen - 1. Vervolgens wordt daar de wortel van genomen.

  • Kwartielen; interkwartielafstand: de ‘typische’ afstand tot de mediaan.

  • 1^ekwartiel (Q1): de middelste van alle waarnemingen onder de mediaan. 25% van de waarnemingen ligt onder het 1^e kwartiel en 75% van de waarnemingen ligt erboven.

  • 3ekwartiel (Q3): de middelste van alle waarnemingen boven de mediaan. 75% van de waarnemingen ligt onder het 3^e kwartiel en 25% van de waarnemingen ligt erboven.

Een kwartiel is een lijn: Bij 25%, 50% en 75%. 1^e kwartiel berekenen: de waarden onder de mediaan en hier het gemiddelde van nemen.

Interkwartielafstand: het verschil tussen twee kwartielen (Q3-Q1).

K-de percentiel: de waarde waaronder k% van de data ligt. Het 97,5-de percentiel

van de standaardnormale verdeling ligt op 1,96.

De mediaan is het 50^ste percentiel.

• Overige kenmerken

  • Scheefheid

  • Uitbijters

Boxplot: hierin zijn de uitbijters (hele extreme waarden), de kwartielen en de mediaan te zien. Uitbijters kunnen meetfouten of schrijffouten zijn, maar het kunnen ook extreme waarden zijn die biologisch correct zijn. Het gemiddelde en de standaarddeviatie wordt meer beïnvloed door uitbijters dan de mediaan en de kwartielen. Bij uitbijters is het advies om de mediaan te gebruiken.

Histogram: een staafdiagram. Scheve verdelingen hebben een grote staart naar één kant en de gemiddelde is groter of kleiner dan de mediaan. Symmetrische verdeling: het gemiddelde is gelijk aan de mediaan; aan beide kanten zijn staarten.

Herhaalde steekproeven

De centrale limietstelling stelt dat in grotere steekproeven de waarde van een schatting van een gemiddelde of proportie altijd normaal verdeeld is met gemiddelde = gemiddelde van proportie in de populatie, en standaarddeviatie = de standaardfout van de schatter. De standaardfout (standard error) van een gemiddelde is, SE = s / √n. S is de standaarddeviatie van de populatie. De standaardfout van een proportie is, SE = √p(1-p) / √n. P is de proportie in de populatie. Hoe groter de steekproef is, hoe nauwkeuriger de schatting.

De standaarddeviatie is een maat voor spreiding in de populatie. Hoe groter de steekproef, hoe kleiner de SE. Bij een grotere steekproef blijft de standaarddeviatie van de populatie gelijk. Schattingen variëren van steekproef tot steekproef. De schattingen liggen vaak dichtbij de echte populatiewaarde, maar daar soms verder van af. Dit betekent dat de bepaling van kenmerken van een populatie via een steekproef onzeker is. Hoe onzeker dit is wordt onderzocht met toetsende statistiek.

HC Betrouwbaarheid van gegevens

Meten is weten, maar niet bij iedereen komen er dezelfde meetwaardes uit (bijv. bloeddruk). Dit komt door variatie:

• Biologische variatie: tussen personen en binnen een individu

• Meetfouten

  • Systematische fouten: steeds terugkerende fouten bij herhaalde metingen die veroorzaakt worden door dezelfde oorzaak.

  • Random fouten: willekeurige verstoringen die verschillend van invloed kunnen zijn, elkaar op kunnen heffen en verdwijnen bij herhaalde metingen.

Precisie: reproduceerbaarheid. Er zijn dan weinig random fouten.

Validiteit: ‘meten wat je wilt meten’. Er zijn dan weinig systematische fouten.

Random fouten zijn voor een individu wel ernstig, maar voor een groep niet. Het gemiddelde is goed, maar de standaarddeviatie is te groot, net als de standard error. Het betrouwbaarheidsinterval is te groot (verschillen zijn niet significant). Random fouten kunnen voorkomen worden door te:

1. Standaardiseren (instructie/procedures)

2. Herhaald te meten bij dezelfde person

3. Synoniemen (dezelfde vraag stellen, maar in andere woorden)

4. Meer mensen in onderzoek op te nemen.

Of systematische fouten erg zijn is afhankelijk van het doel van de meting. Het is minder erg bij de evaluatie van verandering, maar wel erg bij classificatie of onderscheiding.

Inherente variabiliteit: tussen twee metingen van dezelfde persoon kan er variëteit zijn. Als er een uitschieter is, dan is er niet meteen iets aan de hand. Na een nieuwe meting kan de waarde weer tussen de normale grenswaarden zitten. Hierdoor is er weer regressie naar het gemiddelde zijn (dit is wanneer men selecteert op extremen en vervolgens nog een meting doet. Er zullen mensen zijn die ‘per toeval’ 1x een extreme waarde hadden en boven het afkappunt zaten, maar bij de tweede meting een heel andere waarde hebben. Hierdoor halen ze het gemiddelde naar beneden/boven).

HC Confounding

Bias: onzuiverheid. Bias heeft betrekking op de aanwezigheid van systematische fouten en dus op problemen met de validiteit. Deze worden ingedeeld naar de bron van de fout:

• Selectie bias: probleem door selectie onvergelijkbare groepen; probleem zoals het zoeken van een controle groep.

• Informatie bias: probleem door onvergelijkbare informatieverzameling, bijvoorbeeld door het liegen over bepaalde informatie over de controle en index groep. De meeste vormen van informatiebias leiden tot misclassificatie (van de determinant of uitkomst).

• Confounding bias: probleem wordt veroorzaakt door vertekening door een andere risicofactor. In tegenstelling tot de andere vormen van bias kan hiervoor gecorrigeerd worden tijdens de studie. Voorbeeld: mensen die meer verjaardagen hebben, leven langer.

Hoe groter de steekproefgrootte, hoe minder random fouten er gemaakt worden. Het aantal systematische fouten neemt echter niet af.

Misclassificatie: verwijst naar meetfouten.

Non-differentiële misclassificatie – onafhankelijk van de blootstellingsstatus of uitkomst; de proportie misclassificatie is dan in beide groepen hetzelfde: leidt tot een onderschatting van het effect (verdunning/uitdoving).

Differentiële misclassificatie – afhankelijk van de blootstellingsstatus of uitkomst; de proportie misclassificatie is dan in beide groepen ongelijk: effect kan twee kanten opgaan: onderschatting of overschatting van het effect.

Confounding – vermenging van het effect van de bestudeerde determinant op de uitkomst door andere determinanten. Een determinant is een confounder als deze zelf een onafhankelijke determinant is van de bestudeerde uitkomst én gerelateerd is met de bestudeerde determinant, maar geen tussenschakel is in de keten tussen de bestudeerde determinant en de uitkomst.

HC De empirische cyclus

Op basis van waarnemingen (empirie) wordt geconcludeerd of een hypothese waar kan zijn, of dat die verworpen moet worden. Deze hypothesen worden afgeleid (deductie) van een bepaalde theorie. Deze theorie is zelf weer gebaseerd (inductie) op eerder onderzoek of waarnemingen.

Empirische cyclus is als volgt: Probleemstelling - literatuur - vraagstelling - methode - dataverzameling - analyse - interpretatie - publicatie - literatuur (enzovoort)

Werkelijkheid - observatie - inductie - deductie - toetsing - evaluatie - werkelijkheid (enzovoort)

De werkelijkheid, observatie en inductie zijn kwalitatief en deductie, toetsing en evaluatie kwantitatief. Bewijs wordt alleen gevonden met falsificatie.

Een artikel is als volgt opgebouwd: Inleiding – vraagstelling – methode – resultaten (analyse bij de empirische cyclus) – discussie (interpretatie bij cyclus).

Een vraagstelling is precies, concreet, duidelijk; beperkt; wetenschappelijk (reproduceerbaar); relevant; onderzoekbaar. In een algemene vraagstelling komt aan bod:

• Doelgroep

• Determinant

• Uitkomst

Voorbeeld: Wat is het effect van determinant X op uitkomst Y? Dit leidt tot een 2X2 tabel.

Een alternatief voor de vraagstelling is de pico.

PICO:

P – patiënt / probleem

I – interventie

C – controle groep

O – outcome

HC Hoe schrijf ik mijn verslag?

Taalgebruik:

• Schrijftaal gebruiken in plaats van spreektaal.

• Passieve vorm gebruiken niet de actieve (dus niet ‘ik onderzocht’, maar ‘onderzocht werd’).

• Tijd: Inleiding tegenwoordige tijd, methode verleden tijd, resultaten verleden tijd, conclusie tegenwoordige tijd.

• Spel en stijlfouten moeten vermeden worden, dit maakt een onprofessionele indruk.

Lay-out:

• Genoeg regelafstand (ruimte voor commentaar, geen enkel werk is perfect).

• Indelen in alinea’s (structuur, leesbaarder).

Opbouw wetenschappelijk artikel:

Inleiding: Betoog, de lezer moet het antwoord op de vraagstelling willen weten.

Óf: algemeen probleem - specifiek probleem - vraagstelling (breed naar smal)

Óf: Wat is bekend - wat is niet bekend - vraagstelling.

Methode: design (case control/follow-up), patiënten (inclusiecriteria, exclusiecriteria, wervingsprocedure), verzamelde gegevens (welke belangrijk zijn voor het onderzoek), statistische analyse.

Resultaten: logische volgorde (populatie beschrijven, tabel 1, belangrijkste resultaten, tabel 2); naar elke tabel verwijzen in de tekst; tekst leesbaar zonder tabellen; niet tabel overschrijven in tekst; alleen feiten, geen meningen/interpretaties.

Tabellen: helder en beknopt; geen verticale lijnen; nummers volgens tekst; tabel duidelijk zonder tekst, eventueel voetnoot. Zie sheets voor een voorbeeld van een tabel.

Grafieken: helder en beknopt; alle assen een label; alle assen beginnen bij ‘nul’; geen 3D effecten. Zie voorbeeld in sheets.

Discussie: hoofdresultaat, beperkingen, referentie naar voorgaand onderzoek, interpretatie/ mechanisme, klinische relevantie, conclusie.

Schrijven (inleiding): Per alinea één boodschap. Eerst een alineaschema maken, dan referenties en daarna pas schrijven.

Eisen voor het verslag: 1 A4 + 2 tabellen + 3 referenties.

Pas op voor plagiaat!

HC Hypothese toetsen/ statistisch toetsen

Nulhypothese (H0): een veronderstelling over de populatie.

Alternatieve hypothese (Ha): het tegenovergestelde van de nulhypothese.

Statisch toetsen: doel: weten hoe je het resultaat moet interpreteren. Twee mogelijke uitkomsten:

• Verwerpen van de nulhypothese: het is onwaarschijnlijk dat de nulhypothese waar is.

• Niet verwerpen van de nulhypothese: het zou kunnen dat de nulhypothese waar is.

Toetsstatistiek (V = verschil): het criterium waarop we de steekproef met de veronderstelde populatie vergelijken; meet hoezeer de steekproef afwijkt van een typische steekproef onder H0. Dit is het verschil tussen de twee kansen (P) of metingen.

Verdeling van de toetsstatistiek: de verdeling van de toetsstatistiek in typische steekproeven als H0 waar is.

Centrale limietstelling: Verschil is ongeveer normaal verdeeld met gemiddelde mu=0 en standaarderror sigma = wortel (p(1-p)/n). De grens van 95% van de steekproeven loopt van gemiddelde - 1,96*standaarderror tot gemiddelde + 1.96*standaarderror.

Als het verschil niet binnen de 95% van de steekproeven valt (en dus een extreme waarde is), dan is de data geen steekproef uit de veronderstelde populatie.

Extreme waarden: de 2,5% grootste en 2,5% kleinste waarden: P-waarde < 5%: verwerp H0. P-waarde > 5%: verwerp H0 niet. Met: P-waarde: het percentage van de verdeling van V dat meer extreem is dan de gevonden waarde van V.

Extreme toetsstatistiek; kleine P-waarde: H0 wordt verworpen.

Niet-extreme toetsstatistiek; grote P-waarde: H0 wordt geaccepteerd, maar het is niet bewezen dat H0 waar is.

Twee fouten bij het wel/niet verwerpen van H0:

• Type I: men verwerpt H0 als H0 waar is: kans: 5%.

• Type II: men verwerpt H0 niet als H0 niet waar is.

Power: 1- de kans op een type II fout. Dit is de kans dat het lukt om H0 te verwerpen als hij niet waar is.

Betrouwbaarheidsinterval: alle waarden die niet onwaarschijnlijk zijn.

Hoe groter de steekproef, hoe smaller het betrouwbaarheidsinterval.

Binnen betrouwbaarheidsinterval: H0 niet verwerpen.

Buiten betrouwbaarheidsinterval: H0 verwerpen.

Wald-betrouwbaarheidsintervallen: eenvoudige manier van maken van betrouwbaarheidsintervallen: schatter - 1,96 * standaarderror tot schatter + 1,96 * standaarderror.

HC Welke statistische toets?

Er zijn verschillende statistische analysemethoden:

Parametrisch (op basis van gemiddelde):

• 1 steekproef: t-toets voor één steekproef

• 2 steekproeven: gepaard = gepaarde t-toets, ongepaard = ongepaarde t-toets

• >2 steekproeven: ongepaard = ANOVA F-toets

Niet-parametrisch (op basis van mediaan):

• 1 steekproef: tekentoets (wordt niet verder besproken)

• 2 steekproeven: gepaard = Wilcoxon rangtekentoets, ongepaard = Mann-Whitney toets

• >2 steekproeven: ongepaard = Kruskall-Wallis toets (wordt niet verder besproken)

Proporties

• 1 steekproef: binominale toets

• 2 steekproeven: ongepaard = McNemar’s toets, ongepaard = Chi-kwadraat toets

• >2 steekproeven: ongepaard = Chi-kwadraat toets

Numerieke data: parametrische toetsen en niet-parametrische toetsen.

Parametrisch: nulhypothese in termen van gemiddelde.

Niet-parametrisch: nulhypothese in termen van de mediaan (gebruiken bij uitbijters).

Categorisch: toetsen voor proporties (zoveel procent heeft iets, … procent heeft iets niet).

Eén steekproef: toetsen voor één steekproef vergelijken met een vooraf gegeven waarde.

Proporties: binomiale toets.

Gepaarde data: er is twee x gemeten en iedere meting in de tweede steekproef hoort bij precies één meting uit de eerste. De twee steekproeven zijn altijd precies even groot.

Ongepaarde data: er is twee x gemeten, maar in verschillende groepen. De twee steekproeven kunnen in omvang verschillen.

Meer steekproeven: er is meer dan 2 x gemeten, en in verschillende groepen. Steekproeven kunnen ongelijke grootte hebben. Gepaarde meerdere steekproeven worden niet behandeld.

Eén of tweezijdig toetsen?

Een alternatieve hypothese kan op verschillende manieren getoetst worden:

• Eenzijdig: het is groter dan… x: niet geïnteresseerd in bijv. de negatieve uitkomst.

• Tweezijdig: het is niet hetzelfde als… x: Kan zowel groter als kleiner zijn. Dit is wat afgesproken is te gebruiken wordt.

Kenmerken van SPSS output per toets (zie sheets):

• Eén steekproef t-toets

sig. (2-tailed) = P-waarde

95% confidence interval of the difference (lower, upper) = grenzen van betrouwbaarheidsinterval (gebaseerd op mean difference). t = toetsstatistiek (valt buiten 95% confidence interval of the difference -> H0 verwerpen)

• Gepaarde t-toets

Twee metingen per patiënt, het verschil per patiënt wordt gemeten. De SPSS output zelfde als bij één steekproef t-toets. Het verschil tussen de metingen is een één-steekproef t-toets.

• Ongepaarde t-toets

Twee varianten: Student’s toets (gelijke spreiding) en Welch’s toets (ongelijke spreiding).

Welch toets is altijd goed (gebruik deze!).

SPSS output: Levene’s test negeren (eerste 2 kolommen). Onderste P-waarde (sig. (2-tailed)) is Welch’s test. Betrouwbaarheidsintervallen ook de ondersten nemen.

• Niet-parametrische toetsen (niet normaal verdeeld)

Er is geen betrouwbaarheidsinterval, want je vergelijkt de medianen. Wilcoxon ranktekentoets gaat over gepaarde tweevoudige steekproeven. Mann-Whitney toets gebruik je bij ongepaarde tweevoudige steekproeven. Je vergelijkt de sig. (de P-waarde) met 0,05: kleiner dan verwerp je de H0, groter dan verwerp je de H0 niet.

• ANOVA F-toets

Meer dan twee ongepaarde steekproeven. H0 is dat het resultaat van alle steekproeven gelijk is. Wanneer de H0 wordt verworpen houdt het dus in dat er minstens twee resultaten van de steekproeven verschillen. Dat houdt dus niet in dat ze alle drie verschillen.

• Binomiale toets (eerder al uitgebreid behandeld)

Eén steekproef vergelijken met een verwachting. Dit is een test van proporties dus wel of niet, geen geleide schaal. Dit gebruik je bij categorische data. SPSS output: test prop. is de H0, exact sig. (1-sided tailed) = P-waarde, vergelijken met 0,05. Observed prop. is het resultaat van het onderzoek.

• Chi-kwadraat toets, proporties, meerdere ongepaarde steekproeven.

De nulhypothese kan op twee manieren worden beschreven. Bijvoorbeeld: H0: Het percentage patiënten is onder mannen en vrouwen gelijk of H0: het percentage mannen onder patiënten en niet-patiënten is gelijk. SPSS output: De verschillende testen hebben kleine verschillen. Fisher’s exact test is altijd goed. Exact sig. (2-sided)) = P-waarde.

• McNemar’s toets, proporties, gepaarde tweevoudige test.

Voor gepaarde categorische data. Ander soort kruistabel nodig. Informatie zit in de mensen die omwisselen van wel naar niet ziek of vice versa.

HC Effectmaten

Verschillende vraagstellingen en onderzoeken:

1. Welke ziekte heeft mijn patiënt (diagnose)?

2. Hoe is het beloop van de ziekte (prognose)?

3. Wat zijn de oorzaken van de ziekte (etiologie)?

4. Is er een behandeling voor de ziekte?

Onderzoek begint op tijd 0: het moment dat de patiënt in het onderzoek komt.

Diagnostisch onderzoek: op tijdstip 0 kijken naar een diagnostisch criterium.

Prognostisch onderzoek: op tijdstip 0 beginnen en volgen in de tijd, vervolgens kijken of bepaalde determinanten van ziekten samenhangen met bepaalde ziekten.

Therapeutisch onderzoek: of een bepaalde therapie werkt bij een bepaalde ziekte.

Onderzoek is:

• predictief of voorspellend: diagnostisch en prognostisch onderzoek.

• causaal of oorzakelijk: etiologisch of therapeutisch onderzoek.

• transversaal/cross-sectioneel/dwarsdoorsnede: verticaal kijken: diagnostisch.

• longitudinaal/follow-up: door de tijd heen kijken: prognostisch/etiologisch/ therapeutisch.

• observationeel: diagnostisch, prognostisch en etiologisch. Dit is het niet manipuleren, maar kijken wat er gebeurt.

• experimenteel: gerandomiseerd onderzoek / therapeutisch.

Effectmaten bij diagnostisch onderzoek

• Sensitiviteit: P (test + | echt +)

• Specificiteit: P (test - | echt -)

• Positief voorspellende waarde: P (echt + | test +)

• Negatief voorspellende waarde: P (echt - | test -)

Een hoge sensitiviteit en specificiteit kunnen een lage PVW geven. Dit is vaak het geval bij lage prevalentie (zeldzame aandoeningen).

Likelihood ratio LR: het percentage testpositieven onder de zieken, gedeeld door het percentage testpositieven onder de niet zieken. De verhouding tussen deze percentages is de LR. Deze kan worden uitgerekend voor de positieve en voor de negatieve test: bij de negatieve test is het de verhouding van het percentage negatief getest onder de zieken, gedeeld door het percentage negatief getest onder de niet-zieken. Als LR=1, test is niet discriminatief / predictief.

Post-Test-Probability: de kans dat iemand met een positieve test ook echt ziek is óf de kans dat iemand met een negatieve test toch ziek is. Deze volgt na de Pre-Test-Probability uit de LR.

Effectmaten bij prognostisch onderzoek

Incidentie: aantal nieuwe gevallen in een periode

Incidentiecijfer: aantal nieuwe gevallen met de ziekte gedeeld door aantal persoonsjaren ‘met risico’.

Cumulatieve risico: de kans / risico (op een ziekte / op overlijden).

Relatief risico: risico in de positief geteste groep gedeeld door het risico in de negatief geteste groep, dit noemt men ook wel risico ratio (RR).

Odds: kans op dood / kans op niet-dood = aantal dood / aantal niet-dood.

Odds ratio: verhouding van twee odds’en (de odds’en van de positief en negatief geteste groep). kans op dood met risicofactor / kans op niet-dood met risicofactor / kans op dood zonder risicofactor / kans op niet-door zonder risicofactor.

Persoonstijd: tijd dat een persoon in een onderzoek zit. Kan visueel gemaakt worden met de Kaplan-Meier overlevingscurve.

Cumulatieve incidentie: aantal nieuwe gevallen / totaal aantal aan het begin.

Hazard: risico op het event (ziekte/dood).

Hazard ratio (HR): gevaar bij mensen die zijn blootgesteld / gevaar bij niet-blootgestelden. HR is te beschouwen als relatief risico.

Etiologisch onderzoek

Etiologisch onderzoek – op zoek naar oorzaken. Lijkt vaak op prognostisch onderzoek, maar de interpretatie is anders. Bij prognostisch: er is een verband, maar het maakt niet uit of het oorzakelijk gerelateerd is. Bij etiologisch is het juist belangrijk of iets oorzakelijk gerelateerd is.

Effectmaten bij therapeutisch onderzoek

Therapeutisch onderzoek – het lot bepaalt wie welke behandeling gaat krijgen en wie niet: randomisatie.

Risicoverschil (RV): verschil tussen het risico bij toepassing van de therapie en het risico bij geen toepassing van de therapie.

Number-needed-to-treat: NNT: 1 / RV (in decimaal getal).

HC Valkuilen van statistisch toetsen

Toetsstatistiek: meet hoezeer de steekproef afwijkt van wat men verwacht als H0 waar zou zijn.

Alles wat men uit een steekproef berekent, is variabel:

• Steekproefgemiddelde en – standaarddeviatie

• Boxplot: visualisatie van spreiding

• Histogram: visualisatie van de verdeling van de variabele

• P-waarde

• Betrouwbaarheidsinterval

Hoe groter de steekproef, hoe kleiner de variabiliteit.

Type I fout: fout positief: De uitkomst lijkt positief maar is dit niet, de nulhypothese is onterecht verworpen. Dit veroorzaakt fouten in de publicaties. Dit is bij p ≤ 0,05 de kans hierop is 5%, het komt dus 1 op 20 keer voor.

Type II fout: fout negatief: De nulhypothese is onterecht niet verworpen, dit komt veel vaker voor.

Betrouwbaarheidsintervallen variëren in locatie en lengte. Het betrouwbaarheidsinterval klopt niet als de echte waarde in die populatie niet binnen het betrouwbaarheidsinterval valt. Er is 5% kans dat het betrouwbaarheidsinterval niet klopt. Vanwege dit gegeven spreekt men vaak van een 95% betrouwbaarheidsinterval.

Als de nulhypothese is dat er geen verschil is, moet 0 buiten het betrouwbaarheidsinterval vallen om de hypothese te verwerpen. De p-waarde (sig. (2-tailed)) is dan ook kleiner dan 0,05.

De p-waarde zegt hoeveel waarden er nog extremer zijn. De p-waarde zegt hoe zeker men weet dat het effect niet nul is; het zegt niet direct iets over de grootte van het effect. Een p-waarde van kleiner dan 0,05 is significant.

Wanneer de p-waarde kleiner is dan 0,05 en de 0 valt binnen het betrouwbaarheidsinterval, is er een fout of je werkt met een odds ratio.

Als de Odds ratio 1 is: er gebeurt niks. Als 1 binnen het betrouwbaarheidsinterval valt, dan verwerp je de H0 niet.

Bij een ongepaarde t-toets worden twee verschillende groepen met elkaar vergeleken. H0 is dat er geen verschil is tussen de twee groepen.

Bij een gepaarde t-toets worden bij één groep twee keer metingen gedaan en deze worden met elkaar vergeleken. H0 is dat er tussen de eerste en tweede meting geen verschil is.

Regressie naar het gemiddelde: uitschieters naar boven of beneden trekken bij een tweede meting gemiddeld recht, bij de tweede meting lijken de slechtste het dus veel beter te doen. Komt voor bij gerandomiseerd onderzoek met een controlegroep.

Bij een Anova F-toets wordt gebruikt bij het vergelijken van een heleboel groepen, bijvoorbeeld verdeeld over maanden. H0 is dan dat alle groepen gelijk zijn, de alternatieve hypothese is dat er minstens twee groepen zijn die significant verschillen.

Wanneer je de hoogste met de laagste vergelijkt met een ongepaarde t-toets kom je te snel op een significant verschil uit. Dat is een type 1 fout. Dat is omdat je eigenlijk heel veel toetsen doet, dan kom je type 1 fouten tegen. Met 12 maanden heb je 12x 5% kans op een type I fout. Hiervoor moet je compenseren. Dit voorkom je door per onderzoeksvraag slechts één toets te doen en dit van te voren vast te leggen.

HC Integriteit

Medisch wetenschappelijk onderzoek kan op verschillende manieren plaatsvinden, aangezien er verschillende typen van onderzoek bestaan. De meest gebruikte typen van onderzoek zijn:

• Onderzoek met mensen

• Onderzoek met dieren

• Onderzoek met humaan lichaamsmateriaal

• Onderzoek met persoonsgegevens

Er zijn verschillende wetten en regels over het uitvoeren van medisch wetenschappelijk onderzoek. Deze regels staan opgesteld in de Nederlandse wetgeving. Zo bestaat er de wet ‘Wet Medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen’ en de wet ‘geneeskundige behandelingsovereenkomst.

De definitie van wetenschappelijk onderzoek is: onderzoek waarvan deel uitmaakt het onderwerpen van personen aan handelingen of het opleggen aan personen van een bepaalde gedragswijze.

Er zijn diverse thema’s die betrekking hebben op de wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (bijvoorbeeld de thema’s: protocol plicht, bescherming van kwetsbare personen, strafbepalingen, informatie en toestemming, etc.). Medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen is aanvaardbaar wanneer het wetenschappelijk is, de patiënt toestemming heeft en als het aan de medisch-ethische toetsing (de duur van het onderzoek, de beperkingen, hospitalisering). voldoet.

Bij het uitvoeren van medisch-wetenschappelijk onderzoek wordt er vooral gekeken naar de volgende kernwoorden:

• Wilsbekwaam / wilsonbekwaam

• Therapeutisch / niet-therapeutisch

• Observatie / interventie

• Niet-invasief / invasief

Geanonimiseerde persoonsgegevens zijn geen persoonsgegevens en kunnen dus vrij gemakkelijk voor onderzoek gebruikt worden. Gecodeerde gegevens zijn wel persoonsgegevens.

In alle universiteit wordt gewerkt met de Nederlandse Gedragscode Wetenschapsbeoefening met principes van goed wetenschappelijk onderwijs en onderzoek. De uitgangspunten zijn: eerlijkheid en zorgvuldigheid, betrouwbaarheid, controleerbaarheid, onpartijdigheid, onafhankelijkheid en verantwoordelijkheid. Daarnaast is er de LUMC code integriteit en onderwijs, LUMC code integriteit onderzoek en de LUMC integriteitscode (zie de sheets voor de belangrijkste punten in de codes).

In het kader van onpartijdigheid/onafhankelijkheid is het van belang contact/relaties met de farmaceutische industrie waar deze niet strikt noodzakelijk zijn, zoals congresbezoek of adviesrol. Streef samenwerking en openheid na en voorkom persoonlijk voordeel, bijvoorbeeld op financieel gebied. Problemen met betrekking tot de betrouwbaarheid/controleerbaarheid zijn fabricatie van gegevens, falsificatie en plagiaat. Daarnaast geldt er verantwoordelijkheid voor auteurschap.