Samenvatting Stofwisseling 2 - UU - week 2 - 1314

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014. De online samenvattingen zijn nog te gebruiken.

Deel 1 – Hoorcolleges

HC 5 – Diabetes Mellitus type 1 – Acute en chronische complicaties

Diabetes kan primair of secundair zijn:

-        Primair. De ziekte staat op zichzelf en is niet secundair aan een andere ziekte. Dit komt verreweg het meeste voor.

o   Type 1 diabetes mellitus. Dit is insuline-afhankelijke diabetes. Deze patiënten sterven als ze geen insuline krijgen.

o   Type 2 diabetes mellitus. Dit is een insuline-behoeftige diabetes. Deze patiënten worden ziek als ze geen insuline krijgen.

§  LADA staat voor late auto-immune diabetes in adults. De patiënten zijn relatief oud om een type 1 te ontwikkelen, maar vertonen toch tekenen van een auto-immuniteit. Een auto-immuundiabetes kan worden aangetoond met behulp van antistoffen (anti-GAD) in het bloed. Bij LADA is er dus sprake van een type 2 fenotype, maar met antistoffen. 

§  Zwangerschapsdiabetes wordt voor het eerst gevonden in de zwangerschap maar is een voorloper van de type 2 diabetes. De placentahormonen verlagen de gevoeligheid voor insuline.

-        Secundair. Dit is het gevolg van een andere ziekte of ingreep. Bijvoorbeeld:

o   Destructie van de pancreas (pancreatitis, cystic fibrosis)

o   Endocriene afwijkingen zoals m. Cushing, acromegalie en hyperthyreoïdie. Deze ziekten geven een verhoging van de insuline resistentie.

o   Virale infecties, zoals rubella (rode hond) of HIV. Bij HIV wordt de diabetes ofwel door het virus zelf, ofwel door de behandeling veroorzaakt.

o   Medicatie-geïnduceerde diabetes. Dit kan worden veroorzaakt door prednison.

o   Genetische beelden:

§  Somatische mutaties (MODY = ouderdomssuikerziekte bij een kind. Door een genetische mutatie werkt de bèta cel minder goed).

§  Mitochondriale mutaties.

§  Specifieke syndromen (DIDMOAD).

Het verschil tussen type 1 en type 2 is in theorie niet heel moeilijk. Type 1 diabetes is een selectieve auto-immuungemedieerde destructie van de β-cellen in de pancreas door T-cellen. Dit geeft een absolute insuline-deficiëntie en daardoor ontstaat een hyperglykemie. Omdat er destructie van de β-cellen optreedt worden er allerlei intracellulaire eiwitten voor het eerst blootgesteld aan het immuunsysteem. Hierdoor worden B-cellen geactiveerd en worden antistoffen geproduceerd. Deze kunnen, in tegenstelling tot de T-cellen, wel worden gemeten in het bloed. Dit kan dus worden gebruikt om de diagnose te stellen. 

De type 2 diabetes ligt iets ingewikkelder:

-        De patiënt is insuline-resistent. Hij heeft meer insuline nodig voor hetzelfde effect. De resistentie ligt op celniveau en komt door de intracellulaire signaalverwerking die optreedt wanneer insuline bindt aan de receptor. Dit proces kan beïnvloedt worden door exogene en genetische invloeden.

-        Er is ook een mate van insuline deficiëntie. De β-cellen schieten tekort in de insulineproductie. Dit is gebaseerd op genetische invloeden.

De insuline resistentie neemt toe naarmate de leeftijd stijgt en de secretie van insuline neemt af naarmate de leeftijd stijgt. Bij een gezonde persoon kruisen de lijnen elkaar niet. In een normale situatie ontwikkelt zich dus geen diabetes. Bij diabetes mellitus type 1 is het zo zijn dat de secretie van insuline daalt omdat de β-cellen niet meer functioneren. De daling in secretie is heel snel en geheel tot 0. . Bij diabetes type 2 kan het zo zijn dat de secretie ook afneemt. Dit is echter een geleidelijke afname. Deze patiënten ontwikkelen op latere leeftijd diabetes. Het kan bij diabetes type 2 ook voorkomen dat de insuline-resistentie met de leeftijd sterker toeneemt dan bij een normaal persoon. Hierdoor zullen de cellen op een gegeven moment niet meer goed kunnen reageren op de concentratie insuline in het bloed, waardoor zich diabetes type 2 ontwikkelt.  De insuline resistentie wordt voor een deel beïnvloed door exogene factoren, waar nog wat aan gedaan kan worden(obesitas, inactiviteit, medicatie). Er zijn ook mensen met diabetes type 2 die zowel een insuline-resistentie als een insuline-deficiëntie ontwikkelen, deze mensen ontwikkelen op een jongere leeftijd diabetes. De term ‘ouderdomsdiabetes’ is feitelijk geschrapt omdat type 2 diabetes zich op steeds jongere leeftijd openbaart.

De symptomen van diabetes verschillen per leeftijd waarop de ziekte zich presenteert. Bij kinderen is er een relatief acute presentatie (dagen-weken)  met frequent keto-acidose bij de eerste episode. Bij volwassenen is er een veel langzamere presentatie (maanden-jaren).

Er zijn een aantal theorieën over hoe DM1 zich nou precies ontwikkelt. Er is sprake van een genetische achtergrond. Sommige HLA haplotypes geven een hoger risico op het ontwikkelen van diabetes type 1. Andere hebben juist een beschermende werking. De vraag is nu waarom patiënten hun DM1 op een specifiek moment ontwikkelen. Dit heeft waarschijnlijk te maken met bepaalde triggers zoals een specifieke virusinfectie doormaken of in aanraking komen met bepaalde stoffen als koemelk. Deze triggers zijn per persoon verschillend.

Er is dus een genetische achtergrond die tot een vorm van auto-immuniteit leidt wanneer de patiënt tegen een trigger aanloopt. Dan ontstaat er destructie van de β-cellen door T-cellen. De diabetes type 1 kan vastgesteld worden aan de hand van GAD en ICA (tekenen van B-cel activiteit). Dit zijn antistoffen die door B-cellen worden geactiveerd als reactie op het vrijkomen van eiwitten uit de β-cellen.

Een belangrijk begrip bij type 1 diabetes is de honeymoon fase. Dit is een periode waarin de lijnen van secretie en resistentie vlak naast elkaar lopen. Feitelijk wordt er nog net genoeg insuline geproduceerd om bij de huidige insuline resistentie een reactie in de cellen te weeg te brengen. De diabetes komt in deze periode af en toe tot uiting wanneer er ook een andere ziekte is, bijvoorbeeld bij een infectie. Door de ontstekingsreactie wordt de insulineresistentie hoger (dit is een normaal verschijnsel). Hierdoor wordt de is de resistentie kortdurend hoger dan de secretie, waardoor de diabetes zich tijdelijk manifesteert. Als de insulineresistentie dan weer verminderd is heeft de patiënt weer een tijdje voldoende β-cellen en dus geen insuline nodig. De fase tussen het begin van de ziekte en het moment dat er nog maar zodanig weinig β-cellen over zijn dat er zonder een uitlokkende factor insuline nodig is wordt de honeymoonfase genoemd. Deze fase kan maanden duren.

Wanneer de diabetes zich presenteert bij een kind jonger dan 6 maanden kan er sprake zijn van diabetes type 1. Er kan echter ook sprake zijn van een andere vorm van diabetes, bijvoorbeeld door een spontane mutatie waardoor er een defect in de bèta cellen is ontstaan. Zo kan er sprake zijn van een defect in het kalium kanaal van de bèta cellen. Wanneer er een hoog glucose in het bloed wordt dit geregistreerd in de bèta cel. Normaal gesproken wordt als reactie hierop het kalium-kanaal geactiveerd. Dit leidt tot een depolarisatie van de cel, waardoor het calcium kanaal in het celmembraan ook actief wordt. Calcium kan nu de cel instromen. De verhoogde intracellulaire calcium concentratie zorgt er voor dat insuline kan worden afgegeven aan het bloed. Wanneer het kaliumkanaal door een mutatie niet functioneert, kan er dus geen insuline worden uitgescheiden.

De chronische complicaties kunnen als volgt worden ingedeeld:

-        Macro-vasculaire schade. Dit kan overal voorkomen:

o   Cerebraal: TIA, ischemisch infarct.

o   Coronair: angina pectoris, myocardinfarct en acute dood.

o   Perifeer: claudicatio intermittens en de diabetische voet.

-        Micro-vasculaire schade. Dit betreft een aantal aandoeningen:

o   De retinopathie. Dit heeft een vaste volgorde van ontwikkeling:

§  Achtergrondsretinopathie. Het begint met kleine afwijkingen, deze hebben geen invloed op  het gezichtsvermogen van de patiënt:

·        Micro-aneurysmata. Kleine uitbochtingen in de capillairen.

·        Harde exudaten. Dit is lekkage van eiwitten vanuit de bloedvaten naar de retina. Dit is te zien als een soort streep of driekhoekje in het netvlies. Dit zijn eiwitten die door de vaatwand heen lekken.

·        Kleine bloedingen in het netvlies.

·        De zachte exudaten. Dit zijn een soort wollige, witte stipjes die betekenen dat er ischemie in de retina is opgetreden. Het probleem van ischemie is dat er nieuwe bloedvaten worden aangemaakt om het stukje netvlies te redden. Dit is een haastklus, de bloedvaten groeien ook het glasvocht in. Er komen dan bloedvaten te zitten op plekken waar ze niet horen. Bovendien zijn ze van slechtere kwaliteit, waardoor ze kunnen gaan. De bloedingen kunnen leiden tot fibrose. Er ontstaan dan littekens tussen de retina en het glasvocht. Samen met de ontstekingsreactie zorgt dit ervoor dat het litteken gaat samentrekken. Het netvlies wordt dan als het ware losgetrokken van de onderlaag. Hierdoor kan de retina niet meer goed functioneren. Het belangrijkste deel van het netvlies is de macula. Dit deel moet hoe dan ook gespaard blijven. . Bij de behandeling wordt er een klein stuk van het netvlies opgeofferd om te voorkomen dat alles stuk gaat. Dit kan met een laser. Patiënten gaan niet beter zien, maar het is een preventieve behandeling om ervoor te zorgen dat ze niet veel slechter gaan zien.

·        Exudatieve retinopathie.

o   Oedeem van de macula (oedemateuze vorm).

o   Ischemie van de macula (ischemische vorm).

§  Preproliferatieve retinopathie.

§  Proliferatieve retinopathie. Hierbij ontstaat wel zicht vermindering.

o   De nefropathie. Dit is een hele belangrijke morbiditeit bij patiënten met diabetes en een duidelijk bijdragende factor aan de mortaliteit. Er is een internationale classificatie bedacht om de ernst van de nierschade aan te geven. Deze indeling is gebaseerd op: de eGFR en de micro/macro albuminurie.

§  Stadium 1: hyperfiltratie > 90 ml/min/1.73m² en verhoogde eiwit uitscheiding

§  Stadium 2: normale klaring 60-90 met verhoogde eiwituitscheiding

§  Stadium 3: verminderde klaring 30-60

§  Stadium 4: nierfalen 15-30

§  Stadium 5: nierfalen <15

o   De neuropathie. Hier zijn een aantal verschillende vormen van:

§  Polyneuropathie. Deze vorm is het meest voorkomend bij diabetes mellitus. Het houdt in dat de lange banen naar de voet en eventueel later naar de handen beschadigd zijn geraakt. Het gaat om een langzaam progressieve schade en de klachten stijgen dus ook langzaam op. Kenmerken:

·        Een verminderd gevoel (negatieve symptomen). De patiënt voelt dingen niet, die er wel zijn.

·        Een afwijkend gevoel (neuropathische pijn). De patiënt voelt dingen wel die er niet zijn. De beschadigde neuronen worden geactiveerd waardoor het net lijkt alsof de patiënt op een brandende plaat staat.

·        Meestal is de polyneuropathie sensibel van aard. Er worden meestal geen grove motorische afwijkingen zien. Wel is de innervatie anders waardoor patiënten vooral op de voorvoet staan.

§  Autonome neuropathie. Hieronder vallen:

·        Stoornissen in de motoriek van de darm.

·        Ontledigingsstoornissen van de blaas.

·        Niet meer goed kunnen zweten

§  Mononeuropathie. Hierbij is er slechts één zenuw beschadigd, bijvoorbeeld de n. medianus in de hand. Hierdoor ontstaat het carpaal tunnel syndroom waarbij er 3 specifieke vingers afwijkingen vertonen in de sensibiliteit. Dit kan ook in de voet optreden. Een ander voorbeeld zijn oogbewegingsstoornissen door beschadiging van de betreffende hersenzenuw.

o   Bindweefel. Dit kan een limited joint mobility geven. Iemand kan de handen dan niet tegen elkaar leggen.

o   Erectiele dysfunctie.

o   Psychische problemen, met name depressie komt veel voor.

Waarschijnlijk is er een gemeenschappelijke pathofysiologie van de microvasculaire complicaties. Waarschijnlijk heeft dit te maken met overproductie van superoxide. Dit leidt tot intracellulaire schade en dysfunctie.

Er kunnen ook problemen optreden met de verzekering in verband met ziektekosten en het werk is ook nogal eens een probleem.

Het doel van de behandeling bij diabetes is verbetering van de kwaliteit van leven. Hiernaast wordt geprobeerd acute en chronische complicaties te voorkomen. Om dit te bereiken moet de glucose zo optimaal mogelijk gereguleerd worden. Dit kan worden bereikt door de patiënt goed in te lichten over de diabetes, dieet adviezen mee te geven en medicatie voor te schrijven. Bij diabetes type 2 wordt meestal eerst gestart met orale medicatie. Bij diabetes type 1 moet insuline gespoten worden. Dit kan door de patiënt zelf gespoten worden of via een insuline pomp worden gereguleerd. Soms moeten mensen met diabetes type 2 op een later moment ook overstappen op insuline. Daarnaast moet met de therapie de bloeddruk en het lipiden spectrum van de patiënt goed gecontroleerd en gereguleerd worden. Wanneer er complicaties optreden, moeten deze natuurlijk ook behandeld worden. De behandeling van diabetes vraagt een intensieve begeleiding van de patiënt.

De insuline behoefte van de patiënt schommelt gedurende de dag. In de ochtend is de insuline behoefte het hoogst. Daarna zijn er weer pieken rond de lunch en rond het avondeten. Deze schommeling is niet elke dag hetzelfde. Zo zorgt een snack in de avond voor een toename van de insuline behoefte op dat moment, terwijl sporten in de avond, juist voor een afname zorgt. De patiënt moet zijn insuline medicatie hier constant op aanpassen.

De positieve effecten van de medicamenteuze behandeling van diabetes is dat het glucose in het bloed verlaagd wordt. Hierdoor wordt geprobeerd om complicaties te voorkomen. Daarnaast heeft de behandeling een positieve invloed op het beloop van de ziekte door de invloed op de bèta cel massa. Nadelen van de behandeling zijn echter dat er vaak ook hypoglykemie optreedt. Daarnaast heeft de medicatie vaak een negatieve invloed op het gewicht en bestaat er door gebruik van sommige medicatie een verhoogd risico op CV-afwijkingen en maligniteiten.

De orale middelen die worden gegeven bij diabetes type 2 kunnen op verschillende punten aangrijpen:

• Vermindering insuline resistentie (TZD, metformine)
• Verandering glucose opname (acarbose)
• Verhoging glucose uitscheiding (SGLT2 remmers)
• Verhoging insuline productie (SU-preparaat, DPP4-remmers, GLP1-agonist)
• Vermindering glucagon secretie/actie (metformine, DPP4-remmers, GLP1-agonist)

De glucose concentratie in het bloed wordt normaal sterk gereguleerd door afgifte van insuline door de bèta cel en afgifte van glucagon door de alfa-cel. Wanneer er exogeen veel glucose wordt ingenomen zal de insulineafgifte stijgen en de glucagon afgifte dalen. Hierdoor wordt de hoge bloedsuikerspiegel weer verlaagd. Wanneer de bloedsuikerspiegel te laag is moet er endogeen glucose worden geproduceerd. Hierbij spelen de lever en de nier een belangrijke rol. Door de lage bloedsuikerspiegel daalt de afgifte van insuline. Hierdoor wordt de afgifte van glucagon niet meer geremd, waardoor deze stijgt. Hierdoor wordt de gluconeogenese gestimuleerd. Wanneer de bèta cellen defect zijn zoals bij diabetes type 2 is het insuline altijd laag. Hierdoor zal de afgifte van glucagon niet geremd zijn, waardoor de concentratie glucagon in het bloed altijd hoog is. Er is daardoor constante stimulatie van de eiwitproductie in de lever. Er treedt dan vaak keto-acidose op.

HC 6 – Diabetische nefropathie

De diagnose diabetische nefropathie is een klinische diagnose. De typische karakteristieken zijn:

-        Een eiwitverlies van 300 mg/24 uur of meer in de urine.

-        Er kan geen andere verklaring worden gevonden voor de albuminurie.

-        Meestal treedt het op bij patiënten die al langer dan 5 jaar bekend zijn met DM.

-        Er is bijna altijd ook sprake van een retinopathie.

-        Patiënten hebben vaak ook een verhoogde bloeddruk.

-        Er is zelden een nierbiopt nodig voor het stellen van de diagnose.

We spreken van normo-abluminurie wanneer er minder dan 30 mg eiwit wordt uitgescheiden in de urine per 24 uur, van micro-albuminurie bij 30-300 mg per 24 uur en van macro-albuminurie van meer dan 300 mg per 24 uur. De term is 25 jaar geleden ontstaan toen de detectiegrens in het laboratorium verbeterd werd. Daardoor bleken sommige mensen opeens wel albuminurie te hebben terwijl ze dit eerst niet hadden. Dit werd micro-albuminurie genoemd.

Het is belangrijk het eiwitverlies vast te stellen omdat deze de mate van nierfunctieverlies kan voorspellen. Het is het eerste teken van nierschade. De behandeling van het eindstadium van nierfalen is erg belastend voor de patiënt en daarbij ook voor de organisatie: het is duur en ingewikkeld. Nadat de diagnose nierziekte is gesteld is het dus van belang om het proces richting noodzaak tot nierfunctievervangende behandeling te vertragen.

Bij de pathogenese van diabetisch nefropathie spelen ten minste twee mechanismen een belangrijke rol: metabole ontregeling (hoge glucose waarden in het bloed) en de hemodynamische ontregeling. Deze zorgen via allerlei paden tot nierschade en proteïnurie.

Bij een nierziekte gaan er glomeruli verloren. De achtergebleven glomeruli hebben dan de neiging om harder te gaan werken. Zij gaan de GFR verhogen door de mate van vasoconstrictie in het efferente vat te verhogen en de mate van vasodilatatie in het afferente vat te verhogen. Hierdoor neemt de glomerulaire druk in die nefronen toe waardoor ook de totale glomerulaire filtratie toeneemt. De single-nefron GFR (SN-GFR) neemt dus toe. Dit lijkt op korte termijn wel handig maar op de langere termijn is dit het niet omdat de hoge intraglomerulaire druk leidt tot meer schade en sclerose, wat vervolgens weer leidt tot verlies van meer niermassa. Dit leidt tot een hoge bloeddruk en geeft weer een toename van de intraglomerulaire hypertensie en daardoor meer verlies van nierweefsel op zichzelf. Dit is een zichzelf versterkend proces.

Bij diabetische nefropathie is intraglomerulaire hypertensie al aanwezig zonder dat er eerdere schade is opgetreden. Zo ontstaat de cirkel in een relatief vroege fase. Factoren die daarbij een rol spelen zijn: een gestoorde glucose huishouding, lipidenspectrum en de proteïnurie zelf.

Het beloop van de nierfunctie bij diabetes is als volgt: De nierfunctie is tijdelijk hoger dan normaal. Daarna neemt dit geleidelijk steeds meer af. De albuminurie ontstaat geleidelijk.

Preventie kan door:

-        Het glucose zo goed mogelijk te reguleren.

-        De systemische hypertensie zo goed mogelijk te behandelen.

-        De intraglomerulaire hypertensie zo goed mogelijk te behandelen.

-        De overige betrokken factoren zo goed mogelijk te behandelen.

De systemische en intraglomerulaire hypertensie kunnen het beste behandeld worden door remming van het RAAS. Dit leidt tot een dilatatie van het vas efferens, waardoor de intraglomerulaire druk afneemt. Daarbij neemt ook de systemische bloeddruk af. Alles bij elkaar leidt dan tot een afname van de intraglomerulaire druk.

De volgende behandelingsadviezen kunnen worden nagestreefd:

-        Voor de normoalbuminurie:

o   Zo goed mogelijke regulatie van de glucosespiegel.

o   Periodiek urineonderzoek op albumine.

-        Voor de microalbuminurie:

o   Zo goed mogelijke regulatie van de glucosespiegel.

o   Regulatie van de bloeddruk onder de 130/80 mmHg en behandeling met een ACE-remmer of een ANG II receptor blokker.

-        Voor de macroalbuminurie:

o   Zo goed mogelijke regulatie van de glucosespiegel.

o   Regulatie van de bloeddruk onder de 130/80 mmHg en behandeling met een ACE-remmer of ANG II receptor blokker, eventueel in combinatie met een diureticum.

In elke fase van de ziekte moeten overige cardiovasculaire risicofactoren vermeden of behandeld worden. Zoals de lipidenstoornis, het roken en het overgewicht.

Het eiwitverlies is een aankondiging van het nierfunctieverlies. Door te gaan behandelen kan dit geremd worden. Hiermee wordt geprobeerd te patiënt te behoeden voor de behandeling van het eindstadium nierfalen. Dit is namelijk erg belastend voor de patiënt en heeft een hoge mortaliteit en morbiditeit. Daarnaast is nierfalen geassocieerd met een sterk verhoogd risico op hart- en vaataandoeningen.

HC 7 – Pathologie van diabetische nefropathie

Eigenlijk wordt er bij verdenking op diabetische nefropathie nooit een nierbiopt genomen. De klinische presentatie is vaak duidelijk genoeg. Er wordt wel een nierbiopt genomen wanneer er sprake is van ongebruikelijke symptomen of een ongebruikelijk tijdstip/beloop van de diabetische nefropathie. Voorbeelden hiervan zijn:

• Ongebruikelijk symptomen:
  • Geen retinopathie en/of neuropathie
  • Nefritisch beeld, actief sediment
  • Nefrotisch beeld
• Ongebruikelijk tijdsstip/beloop:
• Presentatie te vroeg (<10 jaar na het stellen van de diagnose DM)
• Presentatie laat (>25-30 jaar naar het stellen van de diagnose DM)
• Acuut ontstaan/snelle progressie

De volgende afwijkingen kunnen worden gevonden in het biopt bij een patiënt met diabetische nefropathie:

• Glomeruli
  • Verdikking glomerulaire basaalmembraan. Dit is niet heel specifiek voor patiënten met diabetische nefropathie. Je ziet het ook al bij patiënten die hier nog geen klachten van hebben. De normale dikte van de GBM ligt tussen de 300-350 nm. Bij diabetische nefropathie is dit flink toegenomen tot wel 400-500 nm. Dit is te waar te nemen met elektronenmicroscopie.
  • Toename mesangium
    • Diffuse toename. Er is strengvorming verbreding van het mesangium, door toename van extracellulaire matrix aanmaak door de mesangiale cellen. Dit treedt later op dan de verdikking van GBM.
    • Nodulaire toename. Dit wordt ook wel kimmelstiel-wilson laesies genoemd. Dit is erg kenmerkend voor diabetische nefropathie. De laesies ontstaan doordat er trombi ontstaan. Er hoopt zich fibrine materiaal op in de capillairen. Als dit langer bestaat treedt er verbindweefseling op. Dit ontwikkelt zich tot een Kimmelstiel-Wilson noduli. Kenmerkend is dat deze noduli gelaagd zijn. Een nodulaire toename van het mesangium duidt op een vergevorderde diabetische nefropathie.
  • Capsular drop. Eiwitophoping tussen de pariëtaalcellen en het kapsel van Bowman. Dit is ook erg karakteristiek voor diabetische nefropathie.
• Tubulo-interstitium
• Verdikking tubulaire basaalmembraan
• Tubulusatrofie. Normale tubuli liggen dicht tegen elkaar. Nu bestaat er ruimte tussen de tubuli. Dit is niet specifiek.
• Interstitiële fibrose
• Arteriolaire hyalinose. Dit is ook specifiek voor diabetische nefropathie. Er is beschading van het endotheel, waardoor er eiwitten in de media lekken. Je ziet geen spiercellen meer terug. Het geeft een glasachtig aspect.
• Intimafibrose. Toename van de media in de grote vaten. Dit is niet specifiek.
• Vaten

HC 8 – Monitoring

Een insulinepomp zorgt voor continue toediening van insuline. Er wordt alleen maar kortwerkend insuline mee toegediend. Er wordt extra afgegeven na de maaltijd (bolussen). Hiervan zijn verschillende vormen. Insulinepompen kunnen tijdelijk worden gebruikt voor verlaging van de basale insuline of juist voor verhoging van de basale insuline.

In uitzonderlijke gevallen wordt er bij diabetes overgegaan op pancreastransplantatie. Het nadeel hiervan is dat de patiënt levenslang immunosuppressiva moeten gebruiken. Deze werken diabetogeen. Hierdoor bestaat er dus een risico om na een tijdje weer diabetes te ontwikkelen.

Een andere optie is alleen de transplantatie van bètacellen. Hierbij worden de bètacellen van een overleden persoon via de vena porta via infusie ingebracht. Deze zullen zich vervolgens innestelen in de lever. Ook hierbij zijn immunosuppressiva nodig.

Monitoring van de bloedsuiker is belangrijk, maar erg lastig. Vroeger werd dit gedaan door op bepaalde tijdstippen op de dag via een vingerprik het bloedsuiker te bepalen in het capillaire bloed. Nu is het mogelijk om een continue glucose meting toe te passen. Hierbij wordt er een naald subcutaan ingebracht. Deze naald wordt 3-5 dagen laten zitten, waarin het de glucosewaarden bijhoudt. Na deze dagen wordt de naald weer verwijderd en geanalyseerd. Deze is nog verder verbeterd door de uitslag live zichtbaar te maken.

HC 9 – diabetes en zwangerschap

Een moeder met diabetes moet goed gereguleerd worden tijdens de zwangerschap. Hogere HbA1c waarden geven namelijk een verhoogde kans op congenitale afwijkingen. Daarnaast zijn een groter deel hiervan ook ernstige afwijkingen. Hoe beter de glucose is geregeld, hoe minder kans op afwijkingen van het kind.

Daarnaast is de perinatale sterfte van kinderen met een moeder met diabetes verhoogd. Kinderen worden vaak te groot en te zwaar geboren (macrosomie). Hierbij kan ook placenta insufficiëntie optreden, doordat de placenta minder hard groeit dan het kind)Om dit te voorkomen moet de glucose goed gereguleerd worden. Omstandigheden moeten zo constant mogelijk worden gehouden. Hypoglykemie moeten worden voorkomen door toediening van analoge insuline met een pomp en continue glucose metingen.

Naast de risico’s voor het kind bestaan er ook risico’s voor de moeder. De sterfte van een zwangere vrouw met diabetes type 1 is hoger dan bij normale zwangere vrouwen. Sterk reguleren van bloedsuiker is beter voor het kind, maar hypoglykemiën bij de moeder treden vaker op en  deze zijn vaker unaware.

Zwangere vrouwen met diabetes 2 hebben dezelfde risico’s.

HC 10 – De diabetische voet

Bij een diabetische voet is er vaak sprake van een defect (ulcus) van de huid ter plaatse van het MTP-gewricht. Het defect is vaak dieper dan dat je aan het zicht zou denken. Daarnaast is er vaak op meerdere plekken van de voet hyperkeratose te zien.

Bij het onderzoek van de diabetische voet wordt gelet op de kleur en beharing van de huid. Er wordt speciaal gelet op de aanwezigheid van gangreen (ischemie van de voet). Bij palpatie wordt gevoeld naar de temperatuur van de voet. Ook wordt de a. dorsalis pedes (op de voetrug naast de strekpees van de grote teen) en de a. tibilais posterios (achter de mediale malleolus) gepalpeerd. Daarnaast capillairy refill wordt bepaald. Bij auscultatie wordt vooral gelet op souffles over de grote vaten.

Bij het ontstaan van de diabetische voet kunnen meerdere pathologische mechanismen een rol spelen:

• Vasculaire factoren

Risicofactoren als hoge bloeddruk, ongunstig lipiden spectrum, hoog glucose en roken hebben een negatieve invloed op de vaten. Hierdoor ontstaat vaatschade en daardoor kan ischemie ontstaan.

• Neurologische factoren

Er is onderscheid te maken tussen:

• Gestoorde sensibiliteit: er kan sprake zijn van te weinig signalen waardoor er dingen niet meer gevoeld worden (negatieve verschijnselen) of juist te veel signalen waardoor ervaringen van pijn of tintelingen kunnen ontstaan (positieve verschijnselen).
• Motorische gevolgen

Stansafwijkingen door hyperflexie in de MTP.

• Autonome gevolgen

Gevolgen hiervan zijn droge huid en veranderde capillaire sfincterspanning met oppervlakkige dilatatie (warme voeten) maar juist in de diepere lagen contraheren.

• Infectie factoren
• Omgevingsfactoren

De diagnose wordt gesteld op basis van de inspectie en de palpatie. Daarnaast kan de vibratiezin getest worden. Dit is de het eerste dat bij neurologische schade door diabetes uit zal vallen. Daarnaast kan protectieve sensibiliteit getest worden door middel van het monofilament. Hierbij wordt met een stugge haar de fijne tastzin getest. Verdere bijkomende neurofysiologische testen en zenuwbiopsie is vaak niet nodig.

Deel 2 – IC

Zelfstudie IC 1 - Hypoglycemie

Men spreekt van een hypoglykemie wanneer de glucosewaarde kleiner of gelijk is dan 3.9 mmol/l en er symptomen zijn passen bij hypoglykemie. Hypoglykemie kan verder worden onderverdeeld in ernst. Er wordt gesproken van een ernstige hypoglykemie, wanneer er hulp van anderen nodig is, onafhankelijk van hoe hoog de waarde van het bloedsuiker is. Ook is hiervan sprake bij een bewustzijnsdaling of een coma, een insult of een overlijden met hypoglykemie als waarschijnlijke oorzaak.

De symptomen van hypoglykemie kunnen worden onderverdeeld in adrenerge en neuroglycopene symptomen. Adrenerge symptomen kunnen zijn: beven, trillen, hartkloppingen en hoofdpijn. Neuroglycopene symptomen zijn de symptomen die ontstaan door glucosegebrek in de hersenen. Dit zijn afwijkend gedrag, afwijkende stemming, trage reactie, verminderd begrip, verminderd functioneren en insulten, verlaagd bewustzijn en sterfte. Hypoglykemiën zijn dus potentiele levensbedreigende situaties. Hypoglykemie komt alleen voor als consequentie van de behandeling.

Bij een langzame daling in de glucosewaarde treden eerst adrenerge symptomen op (trillen, hartkloppingen, honger). Dit is een waarschuwing dat de bloedsuiker te laag wordt. Je wordt als het ware gewaarschuwd om het bloedsuiker te gaan verhogen, zodat je geen neuroglycopene symptomen krijgt. De adrenerge symptomen hebben dus een belangrijke rol.

In de loop van de ziekte kan het zo zijn dat de drempelwaarde van de adrenerge symptomen lager komt te liggen dan de drempel voor de neuroglycopene symptomen. Bij een hypoglykemie zullen er dan eerst klachten als stemmingsstoornissen opreden. Deze symptomen worden door de patiënt niet zo goed opgemerkt als de adrenerge symptomen. Later treden pas de adrenerge symptomen op. Hierdoor wordt de hypoglykemie minder snel opgemerkt.

Deze situatie kan nog ernstiger worden wanneer de adrenerge symptomen niet meer optreden. De patiënt heeft dan bij een hypoglykemie alleen last van de neuroglycopene symptomen. Deze situatie is typisch voor de hypoglykemie unawereness. Je merkt hierbij geen waarschuwingssymptomen op en je wordt overvallen door potentieel levensbedreigende symptomen.

De differentiaal diagnose bij bewustzijnsverlies door een ernstige hypoglykemie is:

·        CVA

·        Ritmestoornis

·        Longembolie

·        Alcohol

Het cardiale ritme veranderd bij een hypoglykemie. Hierbij treden voornamelijk ventriculaire extra systolen op. Hoe lager de glucosewaarde, hoe meer extra systolen en hoe hoger het risico op andere ritmestoornissen. Ook een milde hypoglykemie kunnen bij sommige patiënten tot gevaarlijke situaties lijden.

Ernstige hypoglykemiën komen relatief weinig voor bij mensen met diabetes type 2 die gebruik maken van orale medicatie of nog maar kort insuline gebruiken. Bij langer gebruik neemt de kans op een ernstige hypoglykemie toe. Patiënten met een type 1 diabetes hebben meer hypoglykemieën dan mensen met een type 2 diabetes.

Bij een hypoglykemie unawareness is de andrenaline respons van een patiënt bij hypoglykemie veel minder snel aanwezig. Hierdoor krijgt de patiënt geen adrenerge symptomen. Dit is erg gevaarlijk. De behandeling van hypoglykemie unawareness is erg moeilijk. Hierbij moet de patiënt langere tijd geen hypoglykemie krijgen. De scherpte van de regulatie van diabetes dient verminderd te worden.

De diagnose van een hypoglykemie kan worden gedaan door de glucosewaarde te bepalen door middel van een vingerprik. Dit is echter niet altijd mogelijk. Bij volledig bewustzijn dient de patiënt een vloeibaar of vast koolhydraatrijk product te nuttigen. Wanneer de patiënt niet volledig bij bewustzijn is, kan dit niet omdat er dan een risico bestaat op aspiratie. Er moet dan intramusculair glucagon worden toegediend of intraveneus glucose.

IC 1 – Hypoglykemie

Joop de Groot is 34 jaar. Hij is in goede conditie maar heeft wel type 1 diabetes mellitus sedert zijn 12e levensjaar. In het begin 2dd gemengde insuline gespoten, daarna een

intensiever 4dd schema en nu sedert een jaar of 5 een insulinepompje. Daarmee is hij best goed gereguleerd. Hij heeft geen andere aandoeningen. Zijn internist vertelde hem dat zijn laatste HbA1c-waarde 42 mmol/mol was. Tot eenmaal of 3 geleden had hij nog wel eens hypo's, maar de laatste tijd niet meer. Vindt hij eigenlijk wel zo prettig. Want de symptomen waren niet zo leuk, zoals zijn vriendin Marith hem wel duidelijk heeft gemaakt. Ze had

als eens met de koffer bij de deur gestaan.

Er wordt gesproken van een hypoglykemie wanneer de plasma glucose waarden lager zijn dan of gelijk zijn aan 3.9 mmol/liter en er symptomen optreden die passen bij een hypoglykemie. Adrenerge symptomen die hierbij passen zijn: beven, trillen, hartkloppingen en hoofdpijn. De neuroglycopene symptomen die hierbij passen zijn afwijkend gedrag, afwijkende stemming, trage reactie, verminderd begrip, verminderd functioneren, insulten, verlaagd bewustzijn en sterfte.

Men maakt onderscheid tussen een milde en een ernstige hypoglykemie. In principe kan een milde hypoglykemie al gevaarlijk zijn. Al bij een milde hypo verlengd het QT-interval waardoor een hartritmestoornissen kunnen ontstaan. Een milde hypo kan nog zelf opgelost worden. Bij een ernstige hypoglykemie heeft de patiënt hulp nodig van anderen om er uit te komen. Er kunnen dan insulten, bewustzijnsdaling/coma en sterfte optreden. De patiënt moet hieruit gehaald worden door hem te injecteren met glucagon of met glucose. Door te injecteren met glucagon wordt de gluconeogenese gestimuleerd, waardoor de glucose spiegel in het bloed weer zal stijgen.

Een hypoglykemie bij DM kan veroorzaakt worden door enerzijds een teveel aan insuline. Dit kan bijvoorbeeld doordat de patiënt te veel insuline heeft gespoten of overdosis een SU heeft genomen. Anderzijds kan het veroorzaakt worden doordat er minder insuline behoefte was. Dit kan doordat de patiënt minder heeft gegeten of is gaan sporten (meer verbranden). Ook kan dit optreden bij hypothyreoidie en hypocortisolisme.

Oorzaken van hypoglykemie bij iemand zonder DM kunnen zijn:

·        Verminderde inflow

o   Hepatocellulaire ziekte (stoornis in de gluconeogenese in de lever)

o   Nierfalen (draagt ook bij aan de gluconeogenese)

o   Hartfalen

o   Medicamenten

o   Alcohol

o   Starvering

·        Verhoogde outflowinsuline aanmaak

o   Insulinoom (carcinoom in pancreas die te veel insuline produceert)

o   Nesidioblastosis (diffuus in de hele pancreas overproductie)

o   Hypothyreoidie

o   Hypocortisolisme

o   Glucose verlagende medicatie (insuline, SU)

o   Insuline antistoffen

o   Insuline receptor antistoffen.

In principe treedt er bij iemand zonder diabetes geen hypoglykemie op, omdat er in het lichaam hiertegen allerlei verdedigingsmechanismen zijn ingebouwd. Zo zal er bij een lichte daling al een remming van de insulinesecretie optreden. Bij verdere daling neemt de secretie van glucagon, adrenaline en groeihormoon toe. Wanneer de glucose concentratie nog verder daalt zullen de autonome symptomen optreden en daarna de neuroglycopene symptomen.

Joop zijn leven gaat zij gangetje totdat Joop zijn Toyota Prius op onverklaarbare wijze tegen een boom had gezet en weinig helder achter het stuur we aangetroffen. Zij bloedsuiker was door een slimme agent gemeten en die was 2.3 mmol/l.

In principe treden de adrenerge symptomen als eerste op. Deze dienen als een waarschuwing aan de patiënt dat er een hypoglykemie is en dat er snel neuroglycopene symptomen zullen optreden, wanneer de patiënt er niks tegen doet. Wanneer de patiënten vaker last hebben van hypoglykemiën, zullen de adrenerge symptomen steeds later optreden en kunnen deze uiteindelijk helemaal verdwijnen. Deze patiënten hebben hierdoor bij een hypoglykemie geen waarschuwingssignaal, waardoor er gevaarlijke situaties kunnen ontstaan. Dit wordt hypoglykemie unawareness genoemd: de hypoglykemie wordt pas bij een waarde lager dan normaal gevoeld (lager dan de 3.8 mmol/l) of helemaal niet.

Dit wordt behandeld door de hypoglykemiën voor langere tijd te voorkomen. Hierbij moet gedacht worden aan 3-4 weken.  Dit wordt gedaan door de glycose minder goed te reguleren.  Hierdoor zullen de adrenerge symptomen na een tijdje weer terugkomen. Bij mensen met langer diabetes of andere complicaties werkt dit steeds minder goed.

Patiënten met diabetes type 1 moeten rekening houden met de beroepskeuze. Door het risico op hypoglykemieën waarin de patiënt anders gaan reageren mogen zij bepaalde beroepen niet uitoefenen. Dit omdat er dan een gevaar kan ontstaan voor de mensen in de omgeving. Denk bijvoorbeeld aan het beroep van piloot.

Hoe een hypoglykemie wordt behandeld is afhankelijk van de mate van bewustzijnsverlies. Wanneer de patiënt nog bij bewust zijn is kan hij/zij oraal glucose innemen. Wanneer de patiënt niet meer goed bij bewustzijn is, kan dit niet worden gedaan omdat er een risico bestaat op aspiratie. Er dient dan intramusculair glucagon of intraveneus glucose toegediend te worden.

Zelfstudie IC 2 - Ketoacidose

Ketoacidose is een acute levensbedreigende complicatie bij patiënten met een type 1 diabetes. Er is dan sprake van een metabole acidose met een Ph lager dan 7.35. Het bicarbonaat is verlaagd en het pCO2 is verlaagd. Daarnaast moet er bij diabetische ketoacidose ook ketonen zijn. Deze kunnen worden aangetoond in de urine en in het plasma. Er is ook een afwijkende anion gap.

Iemand met een keto-acidose presenteert zich met ziekzien, veel plasma (osmotische diurese bij hyperglykemie), dorst en dehydratie. Soms is er ook koorts aanwezig. Dit kan veroorzaakt worden door een onderliggende ziekte die de uitlokkende factor voor de ketoacidose heeft gevormd.

De acidose wordt veroorzaakt door lipolyse en ketogenese. Deze worden aangezet door de lage insuline spiegel en de hoge glucagon spiegel. Bij de acidose wordt bicarbonaat gebruikt voor de buffering en blaast de patiënt CO2 af ter compensatie. Door de dehydratie neemt de doorbloeding van de nier af en daardoor de nierfunctie. Door de osmotische diurese en polyurie is er massaal verlies van kalium, fosfaat en magnesium. Bij de behandeling moeten deze materialen dan ook worden teruggeven.

Het probleem van diabetische ketoacidose ontstaat door een uitlokkend moment van stress of ontsteking. Dit veroorzaakt een verhoogde insuline resistentie. Er is dus relatief te weinig insuline. De glucagon productie neemt toe. Er ontstaat een hyperglykemie. Boven de nierdrempel (14 mmol/L) ontstaat er glucosurie en polyurie. Dit leidt weer tot verlies van kalium, fosfaat en magnesium, polydipsie, maar ook tot dehydratie (aan te tonen door verminderde turgor en een meer gestegen plasma ureum dan plasma creatinine). Als reactie op de dehydratie wordt het ADH geactiveerd. Dit kan leiden tot een hypernatriëmie. Door de dehydratie ontstaat er hypotensie. De nieren worden minder goed doorbloedt, waardoor de nierfunctie verminderd (verhoging plasmacreatine).

Door de verhoogde concentratie glucagon wordt de lipolyse en de ketogenese aangezet. Dit leidt tot ketonurie. Door de ketonlichamen treedt ook de metabole acidose op. Hierdoor treedt er efflux van kalium uit de cel op. Er ontstaat een flink tekort aan kalium intracellulair. Dit kalium wordt massaal uitgeplast. Dit kan beteken dat het plasma kalium normaal lijkt, terwijl het totaal lichaamskalium veel te laag is. Bij behandeling worden deze rollen omgedraaid: het kalium gaat weer de cel in. Daarom moet er bij de behandeling kalium worden toegediend, omdat er anders een ernstige hypokaliëmie kan ontstaan.

De acidose kan versterkt worden doordat er door de hypotensie cellulaire hypoxie is opgetreden. De cel gaat van aerobe verbranding over op de anaerobe verbranding. Er wordt dan lactaat gevormd.

Een diabetische ketoacidose kan uitgelokt worden door een intercurrente infectie. Bij behandeling daarvan is de patiënt voor een tijdje weer ‘zonder’ diabetes. Deze periode wordt de honeymoon fase genoemd. Deze fase gaat altijd voorbij. Het duurt weken tot manden. In deze fase liggen de lijnen van de insuline secretie en de insuline resistentie dicht tegen elkaar. Bij een infectie neemt de insuline resistentie tijdelijk toe, waardoor de lijnen elkaar kruisen en er een insuline deficiëntie ontstaat. Bij behandeling zal dit verholpen worden.

IC 2 - Ketoacidose

Puck is 22 jaar oud en studeert communicatiewetenschappen. Zij heeft sinds haar 16e

 type 1 diabetes mellitus en wordt behandeld met een intensief 4-daags schema iom de internist-endocrinoloog, Het intensieve schema bestaat uit 1-maal langwerkend en 3-4 maal kortwerkend insuline. Althans in theorie. In werkelijheid komt de diabetes vaak niet uit en slaat ze weleens een injectie over. Om van het zelfmeten van de glucosewaarden maar te zwijgen. Niet dat haar internist dit eigenlijk niet weet, de uitslagen bekijkend. De HbA1c-waarde is 77 mmol/mol (9.2%) en de spaarzame dagcurves laten forse uitschieters zien en ook wat lage waarden, zonder duidelijk patroon. Hypo’s voelt zij overigens heel goed aankomen, behalve als zij veel gedronken heeft. Op een decemberochtend wordt zij na een beperkt avondje stappen wakker met een katterig gevoel; zij heeft overal spierpijn en ook een zere keel. De temperatuur is 38.6 en de bloedsuiker 19 mmol/l. Zij spuit wat insuline bij. De dag trekt traag voorbij en de bloedsuiker wil niet lekker zakken. In de avond stijgt de temperatuur tot 39.2 en de bloedsuiker naar 22 mmol/l. Zij plast meer en moet ook veel drinken. Ook kan zij zich minder goed concentreren. Dat komt slecht uit met het tentamen na het weekend. Zij heeft nu ook pijn midden in de buik en is misselijk. Haar huisgenoten worden ongerust en bellen, zeer tegen haar zin, haar ouders wat te doen. Zij hebben Puck nog niet vaak zo gezien. Haar moeder vertelt hen naar de Spoed Eisende Hulp (SEH) te gaan in het nabijgelegen ziekenhuis. Op de SEH kijkt de dienstdoende arts naar haar en voert een aantal onderzoeken uit.

De risico’s van een dergelijk zelfmanagement zijn groot. Er kan ketoacidotische ontregeling ontstaan, hypoglycemie eventueel leidend tot coma en het dead in bed syndroom.

De differentiaal diagnose van een patiënt met een ketoacidose is:

• Urineweginfectie
• Pancreatitis
• Ulcus pepticum
• Appendicitis
• Cholecystitis
• Pneumonie

Om te differentiëren tussen deze verschillende diagnose moet er labonderzoek gedaan worden naar het bloed, het urine en het bloedgas. Daarnaast kan er nog beeldvorming worden gemaakt en bloedkweken worden afgenomen. Het onderzoek heeft twee doelen: de diabetische conditie moet in kaart gebracht worden en een eventuele andere oorzaak moet achterhaald worden.

Er is sprake van een diabetische ketoacidose wanneer er sprake is van een metabole acidose met een pH lager dan 7.35. Hierbij is het bicarbonaat verlaagd en het pCO2 verlaagd. Daarnaast zijn er ketonen in de urine en het plasma aanwezig. Ook is anion gap afwijkend. De anion gap krijg je door de kationen en anionen bij elkaar op te tellen (Na-Cl-bicarbonaat). Normaal is dit ongeveer 9-14 mmol/l (net iets meer negatieve deeltjes). Bij acidose zijn er veel meer negatief geladen deeltjes.

Bij diabetische ketoacidose treedt er vaak misselijkheid en buikpijn op. Dit komt door de maagatonie.

De therapie van een diabetische ketoacidose is:

• Rehydreren
• Insuline geven
• Bicarbonaat toevoegen wanneer de pH lager is dan 7.0
• Kalium toedienen
• Fosfaat toedienen wanneer het plasma fosfaat lager is dan 0.4 mmol/L

Daarnaast moet de onderliggende oorzaak onderzocht en behandeld worden,

De prognose bij een ketoacidose is goed wanneer de behandeling is ingesteld. Na een aantal dagen ziek te zijn zullen de patiënten weer volledig herstellen. Op langer termijn dient de glucose beter gereguleerd te worden.

Diabetische ketoacidose treedt in principe alleen op bij diabetes type 1.Soms treedt dit ook op bij mensen met diabetes type 2. Voornamelijk bij mensen van west-afrikaanse afkomst.

Maar nu de 82-jarige Godelieve Janssen, al 20 jaar bekend met type 2 diabetes mellitus, behandeld met orale glucose verlagende middelen. Zij heeft een iets verminderde nierfunctie, reageert matig op aanspreken en heeft 8 jaar geleden een myocard infarct gehad. Zij woont in een seniorenhuis net ziekenboegje. Zij heeft ook koorts, is lamlendig en haar bloedsuikers zijn gelijk aan die van Puck. Ook de laboratoriumuitslagen, alleen heeft zij geen acidose en geen ketonen in de urine. Maar weer wel een leucocyturie.

Er kan hier sprake zijn van een non-ketonische hyperglycemische coma uitgelokt door een urineweginfectie, een CVA, een myocardinfarct, een longembolie of een koortsende ziekte. Door de stresst zal de glucagon concentratie stijgen. Er zal echter geen lipolyse optreden door enige rest insuline secretie. Er is dus wel een ernstige hyperglykemie, dehydratie, kalium verlies (minder ernstig) en hypernatriëmie, maar geen ketoacidose.

De behandeling bestaat uit rehydratie. Er wordt ook insuline gegeven, maar in mindere mate. Ook het tekort aan kalium moet worden aangevuld, maar dit is niet zo groot als bij ketoacidose.

De prognose is wel slechter door de onderliggende oorzaak.

Deel 3 – Werkgroepen

Casus 1

Peter de Bie is 48 jaar oud en heeft sinds 14 jaar diabetes mellitus type 1. In eerste instantie ging het goed met een insuline schema waarbij hij zichzelf 4 maal daags een injectie toediende, maar sinds 4 jaar heeft hij een draagbare insuline pomp. Zover hij weet zokm er geen orgaancomplicaties geconstateerd. De regulatie lijkt best wel goed met een HbA1c-waarde van 54 mmol/mol (7.1%). Bij het laatste bezoek aan de internist in het ziekenhuid werd er eiwit in de urine gevonden

1. Was hij niet wat oud om diabetes type 1 te ontwikkelen?

Diabetes type 1 kun zich in principe ook ontwikkelen op oudere leeftijd. Bij diabetes mellitus type 1 is sprake van een genetische achtergrond. Deze personen hebben een bepaald HLA haplotype hoger risico op het ontwikkelen van diabetes type 1. De aanwezigheid van dat haplotype betekent niet dat je direct diabetes ontwikkelt. Om diabetes te ontwikkelen dient de persoon in aanraking te komen met een bepaalde specifieke trigger. Dit kan een virusinfectie zijn, maar ook dat je in aanraking komt met bepaalde stoffen zoals koemelk. Deze triggers zijn per persoon verschillend. Een persoon kan ook pas op latere leeftijd zijn trigger tegenkomen.

2. Wat wilt u nog meer weten wanneer er ‘eiwit’ in de urine wordt gerapporteerd? Wat is de differentiaal diagnose?

Je wilt weten hoeveel eiwit er in de urine voorkomt, hoe de creatinine klaring is, of er ook erytrocyten en/of leukocyten in de urine zitten en wat de bloeddruk is.

De differentiaal diagnose is:

·        Diabetische nefropathie (hierbij moet ook onderzoek worden verricht om een eventuele retinopathie vast te stellen)

·        Hypertensie

·        Acute glomerulonefritis

·        Nierstenen

·        Medicijnen bijwerking

·        Allergische reactie

·        Acute tubulus necrose

De lab-uitslagen laten een normale nierfunctie zien (berekende creatinineklaring MDRD) 70 ml/min, met een normaal sediment en een verhoogde albumine excretie (micro albumine/creatinine: 50/7 = 7). De bloeddruk is 145/90, bij herhaling gemeten. De diagnose micro-albuminurie kan nu wel worden gesteld.

3. Wat wil micro-albuminurie zeggen? Wat is de definitie?
   Een uitscheiding van 30-300 mg eiwit per 24 uur in de urine. De dagurine wordt meestal echter niet gespaard en daarom wordt de ratio gebruikt van albumine/creatinine. Deze moet onder de 2.5 liggen voor mannen en onder de 3.5 voor vrouwen. Micro-albuminurie is het eerste teken van het optreden van diabetische nefropathie.
4. In wel stadium (kadoqi score) van nefropathie bevindt deze patiënt zich?

De GFR is 70 ml/min en er is proteïnurie, dit is stadium 2. (stadium 2: GFR van 60-90 met proteïnurie)

5. Welke factoren spelen een rol in de pathogenese van de micro-albuminurie?

Genetische aanleg, slecht gereguleerde diabetes, hoge bloeddruk en de duur van de diabetes.

6. Wat is de Kimmelstiel-Wilson afwijking?
   Dit is een nodulaire glomerulosclerose van het mesangium. Dit is het gevolg van een constant verhoogde intraglomerulaire druk waardoor schade ontstaat aan de bloedvaten. Het mesangium gaat hierop reageren door te scleroseren. Dit is erg kenmerkend voor diabetische nefropathie
7. Welke interventies (medicamenteus/niet-medicamenteus) zou u overwegen?

ACE-remmers worden hier gegeven om de nier te beschermen en de bloeddruk te laten dalen. Met behulp van ACE-remmers kan de intraglomerulaire druk verbeterd worden. (Ace remt de omzetting van angiotensine I in angiotensine II. Angiotensine II zorgt normaal gesproken voor perifere vasoconstrictie en constrictie van de efferente arteriole, het stimuleert de aldosteron productie in de bijnierschors en verzorgt een dorstprikkel.
Glucose goed reguleren

De bloeddruk is hoog, eventueel kan er nog aanvullende medicatie voor de bloeddruk worden gegeven (ACE, ANGII-antagonsiten, diuretica). Je wilt geen bèta blokker geven omdat hierbij de adrenerge symptomen bij een hypoglykemie niet meer optreden)

Ongunstig lipiden spectrum behandelen met statines

Eiwitbeperkt dieet voorschrijven

8.     Met welke bloeddruk bent u tevreden?

Onder de 130/80.

9.     Het is altijd de vraag of de nefropathie bij patiënten met diabetes wordt veroorzaakt door de diabetes, of dat de nefropathie optreedt bij een patiënt met diabetes. Welke andere oorzaken kunt u bedenken bij deze patiënt en hoe kom je erachter?

De kans op diabetes nefropathie is kleiner wanneer de nefropathie zich binnen 5 jaar na de diagnose manifesteert. Daarnaast wordt diabetisch nefropathie waarschijnlijker als er ook andere diabetische complicaties zijn (retinopathie). Eerst wordt bloedonderzoek en urineonderzoek gedaan. Wanneer er nog getwijfeld wordt aan de diagnose kan nog een echo worden gemaakt. Hier kunnen bijvoorbeeld nierstenen worden vastgesteld. 

Casus 2

Daryll-Ann is 30 jaar en heeft vanaf haar 9^de levensjaar type 1 diabetes mellitus. Zij heeft sinds een aantal maanden een moeilijk te omschrijven gevoel. Het voelt alsof zij op watten loopt. Tot nu toe viel die diabetes mellitus wel mee, behalve in haar puberteit. Toen was er met haar en haar diabetes vaak geen land te bezeilen. Er waren bij haar laatste bezoek aan de internist geen problemen en geen aanwijzingen voor orgaancomplicaties. De HbA1c-waarde was toen best redelijk vond zij, 60 mmol/mol (7.7%).

1.     U denkt waarschijnlijk aan een perifere polyneurpathie bij diabetes. Hoe zou u op een simpele wijze de diagnose kunnen stellen?

Met behulp van een sensibiliteitstesten. De vibratiezin valt als eerste uit, deze moet dus als eerste getest worden. Eventueel kan de fijne tastzin worden getest (met microfilament of watje) en de pijnzin. 

2.      Wat zijn de risicofactoren voor het ontwikkelen van een polyneuropathie? Hoe dragen deze bij aan de schade aan de zenuwen?

·        Hoge bloedsuikerwaarde (niet goed gecontroleerde diabetes)

·        Ontstaan van diabetes op jonge leeftijd

·        Nierziekte (door de nierziekte is er een hogere concentratie toxinen in het bloed, die bijdragen aan het ontstaan van de nefropathie)

·        Roken (brengt ook schade aan de zenuwen en verslechterd de bloedtoevoer)

·        Mannen

3.     Beschrijf de vasculaire en de metabole theorie over het ontstaan van de perifere polyneuropathie.

1. Metabool. Door de hoge glucosespiontstaat sorbitol, wat ook leidt tot een verstoring van de myoinositol concentratie. Myoinositol speelt een rol bij het functioneren van de zenuwen. Hiervan ontstaan een tekort. De NAD-NADH systemen raken ook verstoord, waardoor er zuurstofradicalen ontstaan.
2. Vasculair. Het endotheel van de vasa nervorum (vaatjes van de zenuwen) raken beschadigd door het hoge glucose in het bloed. Deze afwijkingen bevorderen de vorming van micro-trombi en verstopping van de bloedvaten. Dit leidt tot ischemie van alle kleine bloedvaatjes.

4.     De symptomen van diabetische nefropathie worden wel omschreven als positieve en negatieve symptomen. Kunt u aangeven wat positieve en negatieve symptomen kunnen zijn?

Positieve symptomen: afwijkend gevoel. Een voorbeeld is neuropathische pijn. Je voelt iets wat er niet is. Voorbeelden zijn pijn, branden en tintelingen.

Negatieve symptomen: verminderd gevoel. Zo kunnen patiënten het gevoel hebben op watten te lopen en wondjes krijgen zonder dat te merken.

Naast sensibele afwijkingen zijn er ook in mindere mate motorische afwijkingen en afwijkingen van het autonome zenuwstelsel. De motorische afwijkingen veroorzaken de karakteristieke vorm van de voet bij een gevorderde polyneuropathie.

5.     Hoe is deze karakteristieke vorm en waar zit het klassieke neuropathische uclus?

De motorische neuropathie geeft klauw/hamertenen. Dit wil zeggen dat er in de PIP en DIP hyperflexie is en in het MTP hyperextensie. 
De klassieke ulcus bevindt zich aan de onderkant van de voet bij het MTP gewricht. Het ontstaat door het verlies aan pijnsensatie. Zij voelen niet wanneer een bepaalde plek op de voet te veel drukbelasting krijgt. Als dit doorgaat veroorzaakt dit weefselschade en ulceratie. Deze

6.     Wat zijn de twee functiestoornissen bij de autonome neuropathie van de voet?

Geen zweetvoeten meer en oppervlakkige vasodilatatie van de vaten in de voeten (warme voeten), maar in dieper in het weefsel juist vasoconstrictie waardoor wondjes niet goed herstellen.

7.     Waarvan denkt u dat een patiënt met een pijnloze neuropathie in het dagelijks leven het meeste last heeft c.q. de meeste hinder van ondervindt?

Door het verminderde gevoel hebben de patiënten vaak last van instabiliteit.

8.     Het is altijd de vraag of de polyneuropathie bij patiënten met diabetes mellitus wordt veroorzaakt door de diabetes of dat de polyneuropathie optreedt bij een patiënt met diabetes. Aan welke vitamine deficiëntie zou u bij een patiënte denken speciaal gezien haar soort diabetes en waarom?

Bij patiënten met diabetes is er vaak een verlaagd magnesium. Dit kan ook leiden tot een polyneuropathie. Diabetes type 1 is een auto-immuun ziekte. Hierbij komen vaak ook andere auto-immuunziekten voor. Zo kan er een atrofische gastritis voorkomen. Hierbij is er een auto-immuunreactie op de parietaal cellen in de maag. Deze cellen produceren normaal HCl en intrinsic factor. Intrinsic factor zorgt in het distale ileum voor de opname van vitamine B12. Bij atrofische gastritis ontstaat daardoor een vitamine B12 deficiëntie. Dit kan leiden tot een pernicieuze anemie en polyneuropathie.

Deel 4 – Verplichte literatuur

Introductie Diabetes Mellitus

Algemene begrippen

Diabetes Mellitus (DM) is een chronische aandoening die wordt veroorzaakt door een hoge concentratie glucose in het bloed. Bij diabetes mellitus kan het lichaam de bloedsuikerspiegel niet meer binnen de normaalwaarde reguleren. Normaal is het nuchter glucose onder de 6.0 mmol/L en het random glucose <7.8 mmol/L. Je hebt DM wanneer

-        nuchter glucose >6.9 mmol/L

-        random glucose > 11.0 mmol/L

Alles tussen de normale bloedsuiker en de waarden voor diabetes, betekent dat je een voorstadium hebt van DM. Dit wordt aangeduid met de term IFG (impaired fasting glucose) als het nuchter glucose te hoog is, en met IGT (impaired glucose tolerance) wanneer het random glucose te hoog is. Deze waarneming betekent niet alleen dat je een hoog risico loopt om DM te ontwikkelen, maar ook dat je kans op macrovasculaire aandoeningen al verhoogd is.

http://taysidedn.dundee.ac.uk/Images/GlucoseToleranceTest_diagram.PNG

DM kan primair of secundair ontstaan.

Primaire oorzaken komen het meest voor (98%) en zijn:

-        type 1  (insuline afhankelijke diabetes mellitus)

-        type 2 (insuline onafhankelijke diabetes mellitus)

o               non-obees

o               obees

-        Zwangerschapsdiabetes

-        Malnutritiediabetes (zeer zeldzaam in de westerse wereld)

Secundaire oorzaken komen veel minder vaak voor (1-2%). Het is wel belangrijk om secundaire oorzaken te kennen, omdat deze vorm van diabetes vaak een hele andere therapie nodig heeft. Voorbeelden van secundaire oorzaken zijn:

-        pancreaspathologie met destructie van de eilandjes van Langerhans

-        medicatie: corticosteroïden, diuretica, bètablokkers

-        insulinreceptorpathologie

-        genetische aandoeningen zoals CF

-        andere endocriene ziekte

Type 1 en type 2 DM zijn niet zo absoluut verschillend, soms lijken de ziektebeelden erg veel op elkaar. Zo staat het niet kunnen secreteren van insuline op de voorgrond bij type 1, maar dit kan soms ook bij type 2 voorkomen.

Bij diabetes mellitus type 2 reageert het lichaam niet meer goed op insuline (insuline resistentie). Hierdoor wordt de glucose niet goed in de cellen opgenomen, en is de glucosespiegel in het bloed hoog. Het typische beeld betreft een patiënt, die weinig beweegt, overgewicht en erfelijke aanleg. We noemen deze vorm van diabetes ook wel ouderdomsdiabetes.

Bij diabetes mellitus type 1 maakt het lichaam zelf geen insuline meer aan. Het afweersysteem heeft de bètacellen (die insuline maken) beschadigd. Patiënten hebben antistoffen tegen deze bètacellen. Deze vorm werd ook wel jeugd diabetes genoemd.

Kliniek

De drie klassieke symptomen zijn (Trias):

1 polyurie

2 dorst

3 gewichtsverlies

1. De nier heeft eendrempelwaarde voor glucose. Wanneer de glucose in het bloed zo hoog is dat het de drempelwaarde overstijgt zal de glucose in de urine terechtkomen. Water volgt de glucose osmotisch. Dit leidt tot polyurie.
2. Doordat er zoveel vocht en elektrolyten worden uitgeplast, heeft het lichaam behoefte aan vocht om dit tekort op te heffen.
3. De polyurie leidt tot vochttekort. Vanwege het tekort aan insuline hebben cellen te weinig energie tot hun beschikking, wat leidt tot de afbraak van vetten en eiwitten om toch aan ATP te komen. De combinatie van vochtverlies en eiwitafbraak leidt tot een gewichtsverlies. Dit zie je mn bij kinderen met DM type 1.

De symptomen van diabetes type 2 ontstaan langzaam, waardoor mensen dit soms niet goed merken. Mensen met diabetes type 1 ontwikkelen heel snel, ernstige klachten en voelen zich vaak erg ziek.

De triad aan symptomen is erg belangrijk. Ten gevolge van het hoge glucose ontstaan er ook andere klachten. Deze zijn minder klassiek, maar komen ook vaak voor:

1. energieverlies
2. wazig zien
3. schimmelinfecties
4. bacteriële huidinfecties
5. polyneuropathie

De regulatie van glucose

De cellen in het lichaam gebruiken glucose als brandstof, daarom is het belangrijk dat de concentratie in het bloed gereguleerd wordt. Normaal gesproken schommelt het glucosegehalte in het bloed tussen de 3,5 en 8,0 mmol/L, met mogelijk uitschieters tussen de 2.5 en 11.0 mmol/L. De glucosespiegel in het bloed kan worden verstoord door voeding (hyperglykemie) en metabolisme (hypoglykemie). Deze veranderingen in de bloedsuikerspiegel worden tegengegaan door een aantal hormonale regulatiemechanisme.

-        Een verhoogde bloedsuikerspiegel stimuleert de bètacellen in de pancreas tot secretie van insuline. Insuline zorgt voor transport van glucose door de celmembraan en omzetting van glucose in glycogeen. Hierdoor zal de bloedsuikerspiegel weer dalen.

-        Een verlaagde bloedsuikerspiegel stimuleert verschillende hormoonsystemen, die de glucosespiegel weer kunnen verhogen (glucagon, groeihormoon, ACTH, LH, cortisol, adrenaline en thyroxine).

De lever speelt een centrale rol bij de glucosehomeostase. De lever slaat glucose op in de vorm van glycogeen. Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed daalt (tussen de maaltijden in), zorgt de lever ervoor dat er vanuit de lever glucose wordt gemobiliseerd naar het bloed. Dit doet de lever door glycogeen weer af te breken. De lever is daarnaast ook in staat om nieuwe glucose maken. Dit proces wordt gluconeogenese genoemd. De bouwstenen die de lever hiervoor gebruikt zijn: glycerol (vet), lactaat (spier) en alanine (eiwit).

Glucose aanmaak: Er wordt 200g aangemaakt. >90% maakt de lever aan uit opgeslagen glycogeen en hepatische gluconeogenese.

Glucose verbruik: Er wordt gemiddeld 200g verbruikt. 100g wordt door de hersenen gebruikt (gebruiken glucose als enige brandstof). Afhankelijk van de fysieke inspanning wordt er glucose gebruikt.

Insuline

De bètacellen van de pancreas maken insuline. Insuline is initieel gebonden aan C-peptide en wordt pas actief als die binding verbroken wordt bij exocystose. C-peptide is een maat van insulinesecretie die gemeten kan worden in het bloed.

Insuline reguleert het glucosemetabolisme doordat het transport van glucose over het celmembraan bevorderd.  Insuline afgifte wordt weer gereguleerd door andere hormonen, te weten: glucagon, adrenaline, cortisol en GH.

De insulinereceptor zit op het celmembraan van bijna alle cellen van het lichaam. De receptor bestaat uit 2 alfa subunits die extracellulair zitten en insuline kunnen binden. Als insuline bindt ontstaat er een conformatieverandering van de intracellulaire bèta subunits. Een intracellulaire cascade treedt in werking met als gevolg de migratie van GLUT-4 glucose transporters naar het celmembraan. Deze GLUT-4 glucose transporters kunnen nu glucose van buiten naar binnen de cel transporteren.

Als deze actie heeft plaatsgevonden degradeert insuline en wordt de receptor gerecycled.

http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Obenrader/insulin_recept.gif

Diabetes Mellitus typen en geassocieerde syndromen

Type 1

DM type 1 (DM1) is de insuline afhankelijke vorm. Dit komt door de ernstige insuline deficiëntie. Er zijn meerdere subvormen:

- 1A                 auto-immuun

- 1B                 subacute pancreatitis

- LADA Latent auto-immuun diabetes in adults

Type 1A komt in de westerse wereld het meest voor. De ziekte kan zich op elke leeftijd presenteren, maar heeft een piekincidentie rond de puberteit. De ziekte komt steeds vaker voor, met name bij jonge kinderen.

1 op de 400 mensen krijgt DM. Bij een identieke tweeling waarbij een van de twee DM1 heeft, heeft de ander 50% kans het ook te krijgen. Dit pleit voor een omgevingsfactor die noodzakelijk is voor het ontwikkelen van DM1.

DM1 is een chronisch progressieve auto-immuunziekte die geïnduceerd wordt door omgevingsfactoren in een persoon die daar ontvankelijk voor is (predispositie).

De combinatie van omgevingsfactoren en genetische ontvankelijkheid leidt tot activatie van T-lymfocyten en de productie van autoantilichamen. Dit heeft als gevolg dat de eilandjes van Langerhans kapot gaan.

Predictie van DM1 is erg nauwkeurig. Autoantilichamen zijn vaak al jaren voor de start van klinische symptomen aantoonbaar.

Type 2

DM2 is wereldwijd een veelvoorkomend probleem. In tegenstelling tot DM1 komt de ziekte voornamelijk voor bij volwassenen. In de UK is de prevalentie 2%. De ontwikkelde landen hebben de hoogste prevalentie. Risicofactoren zijn:

1. Ras
2. Oudere leeftijd
3. Te grote intake van calorieën/ persistente hyperglykemie
4. Obesitas
5. Te weinig lichaamsbeweging
6. Zwangerschap
7. Bepaalde medicijnen
8. Onderliggende ziekte
9. Familie met DM

Een zeldzaam subtype van DM2 is MODY (maturity onset diabetes of the young). Deze ziekte erft dominant over. De diagnose moet je overwegen als je een jonge patiënt met diabetes hebt, waarbij >50% van de familieleden ook DM hebben.

DM2 heeft een verhoogde associatie met hypertensie, dyslipidemie, obesitas, atherosclerose, polycysteus ovariumsyndroom.

Als een persoon van een identieke tweeling DM2 heeft, heeft de ander >90% kans ook DM2 te ontwikkelen. Een genetische component is daarom erg waarschijnlijk, maar tot nu toe is er nog geen duidelijke genafwijking geïdentificeerd.

Er is een associatie tussen DM2 en verlaagde insuline secretie danwel insuline resistentie.

Er zijn geen aanwijzingen dat een immunologische component een rol speelt. Toch heeft 10% van de patiënten autoantilichamen ten tijde van de diagnose. Deze subgroep patiënten heeft een erg grote kans om insuline afhankelijk te worden (progressie naar DM1).

Bij DM2 kan insuline normaal binden aan de insuline receptor. Omdat de gevoeligheid van de receptor lager is dan anders, wordt er een verminderd signaal intracellulair doorgegeven. Deze inadequate ‘sensing’ van insuline leidt tot verhoogde glucoseproductie door de lever en tot inadequate opname van glucose door de cel.

De predictie van DM2 is lang niet zo goed als die van DM1. Het is wel bekend dat het veel beter voorkomen kan worden. Veranderingen in levensstijl en medicijnen om risicofactoren te behandelen maken de kans op het ontwikkelen van DM2 aanzienlijk kleiner.

http://www2.domusmedica.be/files/AB_diabetes_fig1.jpg

Metabool syndroom

Het metabool syndroom is een clustering van risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Deze clustering komt vaker voor dan op basis van kans verwacht mag worden. 10 – 20 % van de patiënten met DM2 heeft dit syndroom. Het cluster bestaat uit:

1. hypertensie
2. dyslipidemie
3. obesitas (bmi>30)
4. microalbuminemie

Complicaties

Introductie

Er is een grote populatie van mensen met DM die na verloop van jaren complicaties krijgen. Deze hebben een grote impact op de levensverwachting (mensen met DM leven gemiddeld 1/3 korter dan mensen zonder DM). De meeste complicaties doen zich voor tussen de 10 en 20 jaar na de diagnose DM. Veel van deze complicaties kunnen voorkomen worden door goede medische zorg: een goede controle van de bloedsuiker en tijdige herkenning van complicaties zijn hierbij essentieel. Ook zijn er een aantal factoren die het complicatierisico negatief beïnvloeden: gebrek aan lichaamsbeweging; hypertensie; hyperlipidemie; roken; hyperglykemie en positieve familieanamnese voor complicaties.

Waar je als dokter op moet letten:

1. wondgenezing
2. oog-, zenuw-, vaat-, en nierproblemen
3. metabole ontregeling: hypo- en hyperglykemie
4. verhoogde gevoeligheid voor infecties
5. complicaties tijdens de zwangerschap

Complicaties zijn pathofysiologisch in te delen in:

1. macrovasculaire complicaties
2. microvasculaire complicaties

Pathogenese macrovasculaire complicaties bij DM

Macrovasculaire complicaties zijn complicaties die ontstaan doordat het vaatstelsel diffuus aangetast wordt; dit proces is beter bekend als atherosclerose. Het betreft dus zowel de grote als de kleine vaten. De belangrijkste complicaties uit deze categorie zijn:

1. Stroke
2. Cardiovasculaire aandoeningen
3. Renovasculaire aandoeningen
4. Perifere vasculaire aandoeningen

Pathogenese microvasculaire aandoeningen bij DM

Microvasculaire complicaties zijn complicaties die ontstaan door schade aan de capillairen. De 2 belangrijkste oorzaken hiervoor zijn: atherosclerose en schade door hyperglykemie.

De hyperglykemie induceert schade op verschillende manieren:

1. De overmaat van glucose in het bloed reageert met eiwitten. Hierdoor ontstaan veel geglycoseerde eiwiten. In het begin van dit proces zijn deze reacties nog reversibel, maar later niet meer en spreken we over zogenaamde AGEs (advanced glycation end-products).  AGEs hebben invloed op de functie van andere eiwitten, dit leidt tot een pro-inflammatoire respons, wat atherosclerose en endotheeldysfunctie weer bevorderd.
2. Hyperglykemie zorgt voor meer zuurstofradicalen, ook wel ROS (reactive oxygen species) genoemd. ROS downreguleert NO (nitraat oxide). NO heeft als eigenschappen: anti-inflammatoir, antiproliferatief en anti-adhesief. Bij downregulatie van NO wordt het inflammatoire proces daarom bevorderd.
3. NO en AGEs zorgen voor activatie van NFkappaB. Dit is een intracellulaire transcriptiefactor die een pro-inflammatoire respons medieert.
4. Glucose en NADPH kunnen reageren tot Sorbitol. De accumulatie van sorbitol in cellen kan leiden tot verstoring van de osmoregulatie en daarmee tot een verminderde celfunctie en apoptose. Dit gebeurt vnl bij zenuwcellen en niercellen.
5. Een intracellulair hoog glucose kan protein kinase C activeren. Dit enzym speelt een belangrijke rol bij vasculaire permeabiliteit, contractiliteit en proliferatie. Daarnaast is het nodig bij de productie van bepaalde groeifactoren. In diabetische retinopathie speelt de activatie van dit enzym waarschijnlijk een grote rol.
6. De hyperglykemie zorgt voor hemodynamische veranderingen. Zo is de bloedflow door de vaten verhoogd, is er een verhoogde viscositeit van het bloed, worden de vaten stugger, is er een verhoogde bloedingsneiging en neiging tot plugging, worden capillairen nauwer en is er een verhoogde proliferatie van nieuwe vaten. Al deze veranderingen samen hebben een verminderde weefseldoorbloeding (chronische hypoxie) tot gevolg. Ook is er veel fibreus weefsel.

Alle bovenstaande effecten van hyperglykemie zijn in te delen in drie groepen:

1. dysfunctie endotheel (membraanverdikking, abnormale secretie endotheelcelproducten, verhoogde permeabiliteit)
2. dysfunctie hemodynamiek (verhoogde flow/bloeddruk, verhoogde microvasculaire druk)
3. dysfunctie bloed (verhoogde viscositeit, abnormale plaatjesfunctie)

Deze 3 dysfunctionele systemen leiden tot weefselhypoxie en schade.

Monitoring

Het mag nu duidelijk zijn dat hyperglykemie een belangrijke rol in het proces speelt en dat monitoring van de mate van hyperglykemie belangrijk is. Monitoring van hyperglykemie gebeurt door het meten van HbA1c. Dit is geglycosyleerd hemoglobine. Het percentage van het Hb dat geglycosyleerd is, staat direct in relatie met de glucose concentratie in het bloed. Dit percentage is geen goede maat voor de glucoseconcentratie op dit moment, maar zegt iets over de glucose concentratie over een periode van 6-12 weken (6-12 weken is de levensduur van een erytrocyt). Als een patiënt rode bloedcellen heeft die korter overleven (bijv. bij een hemolytische anemie) is deze maat niet meer betrouwbaar. 

Voor iedere 1% dat het HbA1c lager wordt, wordt het risico op microvasculaire complicaties 25% kleiner.

Vasculaire complicaties kunnen worden voorkomen door glucose verlagende middelen; antihypertensiva, cholesterolverlagers (farmaceutisch is dit de – statine groep); aspirine en stoppen met roken. Interessant is dat ongeacht of je cholesterol normaal of hoog is, iedereen baat heeft bij een statine. Aspirine is alleen weggelegd voor de patiënten met hoog risico op cardiovasculaire events.

Tabel: Klinische doelstellingen die haalbaar kunnen zijn bij de meeste mensen met diabetes.

De streefwaarden voor de BD zijn iets lager bij nefropathie (<125/75 mm Hg)

bH

Klinisch uit microvasculaire pathologie zich in:

1. Neuropathie en de diabetische voet
2. retinopathie
3. nefropathie (glomerulopathie)

Dit zal in de volgende paragrafen uitgebreid besproken worden.

Infecties

De matige weefseldoorbloeding door de microangiopathie in combinatie met verstoorde immuunrespons door de hyperglykemie predisponeert patiënten met DM voor infecties. Patiënten hebben significant vaker een bacteriële, schimmel-, urineweg-, huid- en tuberculose infectie. Er kan een vicieuze cirkel ontstaan doordat infecties weer kunnen leiden tot glykemische disbalans; er treedt regelmatig een ketoacidose op tijdens een infectie. Het is daarom belangrijk om infecties bij DM patiënten snel en adequaat te behandelen.

Neuropathie

Diabetische neuropathie is de meest voorkomende complicatie van DM. De zenuwen in het lichaam worden beschadigd door een langdurig te hoog glucosegehalte. De eerste verandering is een vertraagde geleidingssnelheid van de zenuw. Hierbij ziet men histologisch demyelinisatie door schade aan Schwanncellen. In het begin van de ziekte is deze schade reversibel, maar naarmate de DM vordert is de axonale degeneratie irreversibel.

Er zijn verschillende soorten neuropathie die kunnen optreden:

1                 acute sensorische neuropathie

2                 chronische sensorische neuropathie

3                 acute motorische neuropathie

4                 autonome neuropathie

1. Acute sensorische neuropathie

Acute sensorische neuropathie is vaak diffuus en pijnlijk, maar in sommige gevallen is het focaal. Belangrijk is dat het sowieso tijdelijk is. De pijn zit met name in de benen en is ’s nachts erger dan overdag. Zoals bij elke perifere polyneuropathie zijn de reflexen verlaagd. Deze vorm van polyneuropathie ontstaat typisch bij plotse verbetering van de hyperglykemie en verdwijnt vaak spontaan binnen drie maanden. Het is belangrijk de glucose onder controle te houden en neurale pijn tegen te gaan met behulp van tricyclische antidepressiva (vb: amytriptilline). Een subvorm is de acute multipele mononeuropathie, waarbij er plots een of meerdere zenuwen uitvallen. Er kan bij deze vorm overwogen worden om over te gaan op insulinetherapie.

De belangrijkste karakteristieken op een rij:

Aard:               sensorisch, pijnlijk

Beloop:            acuut ontstaan, spontaan herstel binnen maanden

Locatie:           benen. Vaak assymetrisch en verspringend.

Prevalentie:     relatief zeldzaam

Therapie:         Spontaan herstel. Symptoombestrijding dmv TCA.

2. Chronische sensorische neuropathie

Dit is de meest voorkomende vorm van polyneuropathie. Vroege signalen zijn verlies van vibratiezin, verlies van pijn- en temperatuursensatie. In een meer gevorderd stadium zeggen patiënten vaak dat ze het gevoel hebben ‘op watten te lopen’. Ze verliezen de balans, door het gemis aan proprioceptie. De voeten en benen zijn het frequentst aangedaan, maar sensorische neuropathie aan de handen wordt ook gezien.

Complicaties van deze chronische sensorische neuropathie zijn wonden op drukpunten, die gaan ulcereren. De disbalans wordt vaak gecompenseerd door tractie van de lange flexoren, wat op den duur leidt tot een typische stand: een gebogen (plantarflexie) voet met klauwtenen. Dit geeft weer abnormale drukpunten, wat het ontstaan van ulcererende wonden bevorderd.

Behandeling is symptomatisch. Een orthopedisch schoenmaker kan schoenen aanpassen aan de individuele patiënt. Instabiele gewrichten kunnen chirurgisch gereconstrueerd worden, maar dit gebeurt pas in een vergevorderd stadium. Intraveneuze behandeling met bisfosfonaten onderdrukt de osteoblastactiviteit. De behandeling van de diabetische voet wordt verderop besproken.

De belangrijkste karakteristieken op een rij:

Aard:               sensorisch, niet pijnlijk

Beloop:            chronisch progressief

Locatie:           voeten en benen, soms ook handen. Symmetrisch patroon.

Complicaties:  niet genezende ulcera

Prevalentie:     veel voorkomend

Therapie:         ondersteunend: orthopedisch schoenmaker in consult. In laat stadium evt.  bisfosfonaten en/of chirurgie.

3. Acute motorische neuropathie

Diabetische amyotrofie is een motorneuropathie die erg zeldzaam is. Je ziet dit weleens bij oudere mannen. Klinisch zie je vaak een combinatie van symptomen: pijnlijk assymetrisch spierverval, gewichtsverlies, depressie. De aangedane spier(groep) is vaak extreem pijnlijk bij aanraking (allodynie). Deze vorm van neuropathie is geassocieerd met slechte metabole instelling. Wanneer de metabole situatie hersteld wordt, treedt vaak ook herstel van deze neuropathie op. Bedrust is soms nodig bij ernstig spierverval. (tijdelijke) insulinetherapie is te overwegen.

De belangrijkste karakteristieken op een rij:

Aard:               pijnlijk, geen sensorische uitval

Beloop:            vaak na metabole ontregeling

Locatie:           de quadriceps spieren zijn het meest frequent aangedaan.

Prevalentie:     zeldzaam. Bij oudere mannen vaker.

Therapie:         Tijdelijke insulinetherapie is te overwegen.

4. Autonome neuropathie

Asymptomatische autonome neuropathie komt vaak voor. Symptomatische autonome neuropathie komt minder vaak voor. Zowel de sympathische als de parasympatische zenuwen kunnen zijn aangedaan. Klinisch uit zich dit in:

Cardiovasculaire problemen: tachycardie, orthostatische hypotensie, perifere vasodilatatie met warme gezwollen extremiteiten. Hypotensie kan gecorrigeerd worden met EPO en cortisonen.

Gastrointestinale problemen: gastroparese met braken, incontinentie voor feces, bacteriële overgroei. Antibiotica is soms nodig.

Blaasproblemen: stase van urine, verlies van tonus van de blaas, urineweginfecties en blaasretentie. Catheterisatie en antibiotica kunnen dit verhelpen.

Erectiele problemen: Dit is een veelvoorkomende complicatie. Impotentie en seksuele dysfunctie komen bij mannen veel voor. Retrograde ejaculatie is een symptoom wat ook regelmatig voorkomt. Seksuele problemen worden vaak versterkt door angst, depressie, alcohol, etc. Het is belangrijk deze factoren ook te herkennen. Er zijn verschillende therapieën mogelijk: fosfodiesterase remmers (viagra); prostaglandine E en chirurgische interventie.

De belangrijkste karakteristieken op een rij:

Aard:               autonome uitval

Beloop:            chronisch

Locatie:           erectiele dysfunctie komt het meest voor, maar andere orgaansystemen kunnen ook aangedaan zijn.

Prevalentie:     zeldzaam

De ischemische voet

Ulcera op de extremiteiten zijn een veelvoorkomend en ernstig probleem bij DM. Wanneer patiënten een diabetische neuropathie ontwikkelen, hebben zij verminderd gevoel in de voet. Daarnaast krijgen patiënten ook een veranderde spierspanning, waardoor met name de bal van de voet veel zwaarder belast wordt. Deze drukverhoging vormt een risico voor het ontwikkelen van een ulcus. Door het verminderde gevoel hebben diabeten ook niet door wanneer de voet beschadigd wordt. Hierdoor kunnen er makkelijker wondjes ontstaan.

Wanneer een ulcus ischemisch wordt , spreken we van het bekende fenomeen de ‘diabetische voet’. Van alle amputaties die er verricht worden, is de helft te wijten aan een diabetische voet. Er zijn drie onderliggende oorzakelijke factoren bij dit proces:

1. perifere neuropathie
2. perifeer arterieel lijden
3. infectie bij trauma of ulceratie.

Bij de behandeling ligt de nadruk op:

1.     Infectie.

Infecties moeten vroeg en agressief behandeld worden. Naast passende antibiotica, moet er ook debridement (schoonmaken) van het ulcus en callusverwijdering plaatsvinden. Om infecties te voorkomen is het nodig drukpunten te beschermen. Als het bot mogelijk betrokken is bij de infectie (osteomyelitis) moet een foto worden gemaakt.

2.     Ischemie

Door verminderde bloedtoevoer wordt het weefsel kwetsbaarder en treedt er moeilijk herstel op. Ischemie kan daarnaast zorgen voor necrose.
Met een Dopplerecho kan ischemie worden vastgesteld. De pulsaties zullen afwezig zijn. Indien mogelijk is bypasschirurgie, stenten of angioplastiek een optie. Pas als er niets anders mogelijk meer is, zal amputatie plaatsvinden.

3.     Abnormale drukpunten

Door de beschadiging van zenuwen, veranderd ook de motorische innervatie. De vorm van de voet veranderd, waardoor deze ook anders belast wordt. Verwijdering van callusvorming, goed schoeisel en gewichtsreductie bij obesitas verminderen het risico voor het ontstaan van abnormale drukpunten (en daarmee ulcera).

4.     Wondbehandeling

Er zijn veel hulpmiddelen voor wondbehandeling die contaminatie helpen voorkomen.

5.     Amputatie

Zoals onder kopje 2 genoemd is amputatie een laatste redmiddel.

Retinopathie

Patiënten met DM hebben meer kans op vele oogziekten zoals cataract, glaucoom, oogzenuwletsel en retinopathie. In dit hoofdstuk zal voornamelijk op de retinopathie worden ingegaan. 60% van de diabetes mellitus patiënten ontwikkelen een vorm van retinopathie. 1 op de 20 DM patiënten wordt binnen 30 jaar blind door retinopathie, dit is dan ook de meest voorkomende oorzaak van blindheid.

Retinopathie kan weer worden onderverdeeld in 5 categorieën:

1. Achtergrond retinopathie
2. Preproliferatieve retinopathie
3. Proliferatieve retinopathie
4. Gevorderde diabetische oogpathologie
5. Maculopathie

1. Achtergrond retinopathie

Hyperglykemie zorgt voor verdikking van het basale membraan en voor verhoogde permeabiliteit van capillairen. Deze afwijkingen zijn zichtbaar als puntbloedinkjes en harde exsudaten bij fundoscopie.

2. Preproliferatieve retinopathie

Bij progressie van achtergrond retinopathie kan ischemie van de retina optreden hierdoor ontstaat preproliferatieve retinopathie. Dit is al een bedreiging voor de visus. Bij fundusonderzoek zie je cotton-wool spots, dit zijn grijzige spots met een onscherpe begrenzing.

3. Proliferatieve retinopathie

Bij dit stadium vindt er proliferatie van nieuwe vaten plaats. Dit kan zowel op de retina als in het glasachtig lichaam zijn. Deze vaten zijn vaak fragiel en leiden makkelijk tot bloedingen. Dit geeft acuut verminderde visus. Er is door de proliferatie, bloedinkjes en tractie een verhoogde kans op retina loslating.

     5.    Maculopathie

Maculopathie kan exsudatief, oedemateus of ischemisch van aard zijn. Het komt voornamelijk voor bij DM2. Het is belangrijk patiënten hier regelmatig op te screenen.

Pathologie van het oog kan voorkomen worden door goede glykemische instelling en bloeddrukcontrole. Dit is dan ook de hoeksteen van de behandeling. Diabetes patiënten worden jaarlijks gecontroleerd bij de oogarts. Wanneer er verschijnselen van retinopathie optreden, gebeurt dit vaker. Er is nu geen specifieke behandeling voor achtergrond retinopathie. ACE remmers worden gebruikt, laser coagulatie en chirurgisch herstel van retina loslating zijn de mogelijke behandelopties.

Nefropathie

De nier van een diabetische patiënt ondervindt op 3 manieren schade:

1. glomerulaire schade
2. ischemie
3. opstijgende infecties

DM is de belangrijkste oorzaak van nierfalen in de westerse wereld. Genetische predispositie speelt een belangrijke rol.

Er zijn 5 klinische stadia van nefropathie:

1. Functionele veranderingen.

            De GFR is verhoogd.

2. Structurele veranderingen.

Het basaalmembraan van de glomerulus wordt dikker. Secundair hieraan dilateert het systeem voor de glomerulus: de afferente arteriole verwijdt. Er kan nu een groter volume de glomerulus bereiken, de druk wordt hoger in de glomerulus, wat bijdraagt aan de schade. Histologisch noemt men dit glomerulaire hypertrofie met sclerose.

3. Microalbuminurie

De glomerulaire filter functioneert steeds minder goed, waardoor progressief steeds meer grote moleculen (eiwitten) in de urine terechtkomen.

4. Ernstige klinische nefropathie

            We spreken over stadium 4 nefropathie als de glomerulaire filtratie nihil is, en             bloeddruk, plasma creatinine en proteïnurie toenemen.

5. Nierfalen

Het eind stadium van nefropathie is nierfalen. Hierbij zijn alle functies van de nier verstoord: er treedt een anemie op door het tekort aan EPO productie; het calciummetabolisme raakt in dysbalans, hypertensie treedt op en dyslipidemie ontwikkelt. 

De belangrijkste parameter bij nierpathologie bij diabetespatiënten is proteïnurie. Dit moet dan ook routinematig gecontroleerd worden. Er kan laagdrempelig gestart worden met ACE remmers, antihypertensiva (doel: 130>80 mmHg) en goede glykemische controle. Daarnaast is het aanbeveelbaar om statines te gebruiken, te stoppen met roken en eiwitrestrictie in te voeren.

Wanneer er sprake is van eind stadium nierfalen moet de arts ook denken aan: fosfaatbinders, vitamine D analogen, EPO, multivitaminen en antiacida.

Niervervangende therapie komt in beeld zodra het creat >500 umol/L is, zeker als er symptomen van nierfalen optreden. Er zijn 3 vormen van nierverangende therapie:

1. CAPD (continue ambulante peritoneaal dialyse)
2. Hemodialyse
3. Transplantatie

De CAPD is het meest toegepast. Transplantatie is de therapie die de beste lange termijn resultaten heeft.

Acute metabole ontregeling

Acute metabole ontregeling komt bij veel diabetes patiënten voor en is fataal als er niet juist wordt ingegrepen. De belangrijkste ontregelingen ontstaan door: hypoglykemie, diabetische ketoacidose, hyperosmolair non-ketonische (HONK) hyperglykemie, lactaatacidose of uremie.

Ketoacidose

Een ketoacidose treedt op als eerste presentatie van DM; bij het stoppen van insuline inname en bij DM patiënten die ziek worden.

Ketoacidose ontstaat door ongecontroleerde katabolisme (afbraak) bij insuline deficiëntie. Insuline deficiëntie is een voorwaarde voor het ontwikkelen van ketoacidose, omdat zelfs maar een minimale hoeveelheid insuline genoeg is om deze toestand te voorkomen. Hieronder staat beschreven hoe de ketoacidose ontstaat:

1. Door de insuline deficiëntie kan er in perifere cellen geen glucose opgenomen worden en gaat de lever ter compensatie glucose produceren uit vetten (lipolyse) en eiwitten (proteolyse).
2. Daarnaast ontstaat er door de osmotische diurese, waardoor een vochttekort ontstaat. Dehoge glucose concentratie overschrijdt de drempelwaarde van de nier en komt in de urine. Water volgt osmotisch actief glucose en zo ontstaat een polyurie.  Het vochttekort zorgt ervoor dat de concentratie glucose nog hoger wordt.
3. De snelle lipolyse (zie 1) leidt tot het vrijkomen van vrije vetzuren. Er worden als reactie counterregulatoire hormonen aangemaakt, wat de insuline deficiëntie versterkt. Er ontstaan ketonlichaampjes bij dit proces, accumulatie hiervan leidt tot ketoacidose.
4. Ketoacidose is meetbaar in de urine, maar je ruikt het ook aan iemands adem (het ruikt naar nagellakremover).
5. Om de metabole acidose te compenseren gaat iemand vaak hyperventileren (respiratoire compensatie). Braken komt ook zeer frequent voor.

De dehydratie wordt steeds ernstiger en leidt op den duur naar renale dysfunctie.

Waterstofionen (H) kunnen niet meer worden gesecreteerd, waardoor de acidose verergert.

Klinische symptomen zijn:

1. braken
2. dorst
3. polyurie
4. gewichtsverlies
5. buikpijn

Bij lichamelijk onderzoek vind je:

1. dehydratie
2. tachycardie
3. hypotensie
4. warme, droge huid
5. hyperventilatie (Kussmaul ademhaling)
6. adem die ruikt naar aceton
7. verwardheid en coma

Aanvullend onderzoek:

1. lab: glucose, creat, elektrolyten, ketonen, bloedbeeld
2. bloedgas met pH
3. urine onderzoek op ketonen, bloed en eiwitten
4. ECG (veranderingen in de Kalium spiegel kunnen effecten op het hart hebben)
5. CT bij verdenking cerebraal oedeem
6. Echo buik
7. Uitsluiten andere oorzaken van coma (stroke, epilepsie, trauma, intoxicatie)

http://www.dtc.ucsf.edu/images/charts/5.e_rev1.jpg

Behandeling:

1. Insuline toedienen. Dit is het belangrijkst!
2. Intraveneus vocht tot de vochtbalans hersteld is.
3. Elektrolytenbalans herstellen
4. pH herstellen
5. Zoek naar onderliggende oorzaak

Mogelijke complicaties:

1. Aspiratiepneumonie bij coma
2. Cerebraal oedeem. Dit is vaak fataal.
3. Hypotensie met (prerenaal) nierfalen.
4. Hypothermie
5. Diepveneuze trombose.
6. Wanneer er teveel gecorrigeerd wordt, kan er een hypoglykemie, hypokaliemie of overvullingsbeeld ontstaan.

Behandeling

Algemeen

Diabetes Mellitus is een chronische ziekte die progressief klachten geeft. Er zijn daarom in verschillende stadia van de ziekte verschillende behandelstrategieën aangewezen:

Stap 1  Aanpassing voeding en beweging

Stap 2  Aanpassing voeding en beweging, orale antidiabetica

Stap 3  Aanpassing voeding en beweging, combinatie van orale antidiabetica

Stap 4  Aanpassing voeding en beweging, combinatie orale antidiabetica met insuline

                        Of: Aanpassing voeding en beweging, insuline

Werk, geld, sport en operaties

Werk waarbij anderen in gevaar zouden kunnen komen indien de patiënt een hypoglykemie zou krijgen, mag niet uitgeoefend worden (denk aan piloot, buschauffeur, etc). Er kan net als bij elke andere chronische ziekte een hogere premie worden gevraagd voor verzekeringen.

Het is juist voor DM patiënten belangrijk om te blijven sporten. Het is wel belangrijk om te realiseren dat er bij intensieve inspanning een reëel risico op een hypoglykemie is. Om dit te voorkomen moet de patiënt:

1. zijn bloedglucose meten voor het sporten;
2. iedere 45 minuten 20g carbonhydraten (suikers) innemen
3. snelwerkende glucosepreparaten altijd meenemen in hun zak
4. gevaarlijke situaties vermijden (zoals alleen op open water zwemmen)

Bij veel diabetespatiënten moet rondom een operatie de antidiabetica worden veranderd of gestaakt. Dit is afhankelijk van welke antidiabetica de patiënt gebruikt.

Voedingsadviezen

Het is aanbeveelbaar om de volgende zaken te mijden:

1. samengestelde suikers
2. grote maaltijden
3. calorierijke, vette en zoute voeding
4. alcohol

Orale medicatie

Wanneer leefstijladviezen niet voldoende zijn, kan er met orale antidiabetica worden gestart. Het is afhankelijk van de karakteristieken van de patiënt wat het best passende middel is. Hier staan de belangrijkste antidiabetica op een rij:

1       Metformine

Metformine behoort tot de groep van de biguaniden en is het middel van eerste keuze bij obesitas en insulineresistentie. Het reduceert significant het risico op hart- en vaatziekten bij diabetespatiënten.

Het is nog niet precies duidelijk hoe Metformine werkt, maar het verlaagd de gluconeogenese van de lever en verhoogd de gevoeligheid van de lever voor insuline. Daarnaast kunnen de spieren meer glucose opnemen. Deze processen leiden tot een verlaagde concentratie van glucose in het bloed.

Het is belangrijk dit middel te stoppen voor een operatie en voor het toedienen van contrastvloeistof.

De belangrijkste bijwerkingen zijn: maag- darmklachten, lactaatacidose. Hoewel lactaatacidose zeldzaam is, is ter voorkoming van deze aandoening het gecontra-indiceerd om metformine bij verlaagde nierfunctie te gebruiken.

http://www.pharmainfo.net/files/images/stories/article_images/Metformin%20activates%20AMPK%20in%20liver%20and%20muscle.jpg

2       Sulfonylureums

Sulfonylureumderivaten zijn geïndiceerd bij een defect in insuline secretie, en niet zoals bij metformine bij een defect in de insuline resistentie. Ze verhogen de insulineproductie in de pancreas door ATP-gevoelige kaliumkanalen te sluiten. Het mechanisme dat zo in gang wordt gezet zorgt ervoor dat zowel het nuchter glucose als het postprandiale glucose lager wordt. Voorbeelden uit deze categorie zijn; tolbutamide en glimepiride.

Bijwerkingen: de belangrijkste bijwerking is een hypoglykemie. Dit gebeurt meestal postprandiaal of ’s nachts. Bij ouderen en bij mensen met een verlaagde nierfunctie moet je extra bedacht zijn op een hypoglykemie.

3       Meglitiniden

Deze groep antidiabetica heeft dezelfde werking als sulfonylureumderivaten, maar het werkt sneller. Ze zijn zinvol om vlak voor de maaltijd te nemen, maar het risico op postprandiale hypoglykemie is aanwezig. Ze worden gebruikt voor patiënten die geen sulfonylureumderivaten kunnen gebruiken.

4       Thiazolidinedionen

Thiazolidinedionen werken via PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), mn PPAR-gamma. Deze PPAR receptoren reguleren DNA expressie en beïnvloeden zo ook het vetmetabolisme. Het is nog onduidelijk hoe het precies werkt, maar het resulteert in verhoging van de insulinegevoeligheid in de perifere weefsels. Het is dus vooral een zinvol middel voor mensen met DM type 2. Ze kunnen ook in combinatie worden gebruikt met metformine, er treedt dan een synergetisch effect op. Het is wel belangrijk om voorzichtig te zijn met de combinatie: insuline en thiazolidinedionen. Er kan gewichtstoename, vochtretentie en hartfalen ontstaan.

http://www.pharmainfo.net/files/images/stories/article_images/Mechanism%20of%20action%20of%20thiazolidinediones.jpg

Insuline

Fysiologisch fluctueert de insuline afgifte over de dag. Het is erg moeilijk om dit na te bootsen, maar om dit zo goed mogelijk te doen zijn er verschillende insulinepreparaten op de markt. Zo zijn er snelwerkende preparaten die een korte werkingsduur hebben, preparaten die lang werken door een trage absorptie, en slow-release preparaten die pH-gevoelig zijn. Er is geen standaard insulinetherapie, dit moet voor iedereen individueel bekeken worden. Een bekend voorbeeld van insulinetherapie is: een langwerkend preparaat ’s morgens plus kortwerkende preparaten voor iedere maaltijd.

Bij ontregeling van de DM (hypoglykemie) moet je aan de volgende mogelijke oorzaken denken:

1. Verkeerd gebruik van insuline. Er is sprake van een (relatieve of absolute) overdosering van insuline, waardoor een hypoglykemie onstaat. Dit is de meest voorkomende oorzaak.
2. Wanneer iemand een hypo heeft gekregen, blijft hij gedurende 2 weken gevoeliger voor een nieuwe hypoglykemie. De balans is snel verstoord.
3. Endocriene oorzaken. Er valt te denken aan bijnierschorsinsufficiëntie of premenstruele insulinegevoeligheid.
4. Pancreaspahotlogie
5. Diabetische gastroparese
6. Nierfalen. DM tast op den duur de nierfunctie aan. Insuline wordt geklaard door de nieren, problemen hiermee kunnen leiden tot ontregeling.
7. Opzettelijk verkeerd gebruik van insuline. Dit zie je mn in de puberteit.
8. Chaotisch eetpatroon, lijnen, of eetproblematiek. Dit zie je mn bij meisjes in de puberteit en jonge vrouwen.

Complicaties van insulinetherapie kunnen zijn:

Allergie voor insuline, dosisafhankelijke effecten (hypo/ gewichtstoename) en dosisonafhankelijke effecten (lipohypertrofie op de plaats van injectie, insuline oedeem).

Hypoglykemie bij insulinegebruik

Een hypoglykemie is de meest voorkomende complicatie bij insulinegebruik. Het is een redelijk acuut beeld, waarbij de symptomen ontstaan als de glucose in het bloed onder de 3 zakt. Dit ontstaat vaak binnen een aantal minuten. Het lichaam maakt als reactie op de hypoglykemie glucagon en catecholamines aan. Dit beschermende mechanisme is vaak aangedaan in patiënten die al jaren DM hebben.

Bijna alle patiënten krijgen te maken in hun leven met een hypo, de een erger dan de ander. Eén op de drie patiënten maakt in hun leven een coma ten gevolge van een hypoglykemie door.

http://care.diabetesjournals.org/content/28/12/2948/F1.large.jpg

Therapie bij milde hypoglykemie

Een snel absorbeerbare suiker zal de symptomen snel verhelpen. Veel DM patiënten hebben altijd glucose of andere zoete stoffen op zak.

Therapie bij ernstige hypoglykemie

Deze patiënten hebben zeer snel glucose nodig; er kan intramusculair glucagon of intraveneus glucose worden gespoten. Orale glucose wordt vaak gegeven  om de glycogeenreserves weer aan te maken wanneer de patiënt weer bij is.

Problemen in de zwangerschap

Tijdens de zwangerschap vinden er veel fysiologische veranderingen plaats. Mensen met DM hebben meer kans op diabetische complicaties hierdoor. Een zeer goede metabole controle is essentieel. Daarnaast is de zwangerschap gevaarlijk voor een vrouw als ze tgv haar DM een van de volgende kenmerken heeft:

1. Bekend met angina pectoris of ischemie van het hart
2. Vergevorderde nefropathie
3. Ernstige retinopathie
4. Ernstige symptomatische autonome neuropathie.

Er kunnen verschillende dingen mis gaan. Het is niet ongebruikelijk dat er metabole ontregeling optreedt. Daarnaast kan er een verergering optreden van de micro- en macrovasculaire complicaties. Mensen met DM hebben een verhoogde kans op een urineweginfectie, pre-eclampsie en er worden vaker sectio’s uitgevoerd.

Ook het kind loopt meer risico op complicaties dan een kind van een gezonde moeder. Er is een verhoogde kans op congenitale malformaties (vnl ontregeling moeder in het eerste trimester, omdat dan de aanleg plaatsvindt), intrauteriene dood, perinatale problemen, neonatale icterus, en de kans is groter dat deze kinderen later in het leven DM ontwikkelen. In de neonatale periode is er een grote kans op:

1. macrosomie door het hoge glucose aanbod
2. hyaline membraan ziekte van de longen
3. neonale hypoglykemie (de pancreas van de zuigeling produceert meer insuline dan nodig is, omdat dit tijdens de zwangerschap nuttig was om de hoeveelheid glucose te hanteren)
4. tijdelijke cardiomyopathie
5. hypocalciemie
6. hypomagnesemie
7. polycythemie
8. geelzucht.

Zwangerschapsdiabetes is een aparte vorm van diabetes waarbij tijdens de zwangerschap een glucose-intolerantie ontstaat die er voor de zwangerschap niet was. In de westerse wereld betreft dit zo’n 2% van de zwangere vrouwen. Risicofactoren zijn:

1. voorgeschiedenis van zwangerschapdiabetes
2. oudere vrouwen
3. overgewicht
4. voorgeschiedenis van large-for-gestational-age kinderen bij geboorte

Meestal wordt het bij routine onderzoek ontdekt, de meeste vrouwen zijn Asymptomatisch. Behandeling is in eerste instantie met aangepaste voeding. 30% van deze vrouwen heeft toch zo’n ernstige vorm dat ze insuline nodig hebben.

Farmacologie

Als het hormoon insuline niet voldoende werkt ontstaat het ziektebeeld diabetes mellitus. Type 1 ontstaat als gevolg van uitval van de B-cellen in de pancreas, type 2 ontstaat door een insulineresistentie van de doelcellen.

Insuline is een eiwit (MG 5800) dat bestaat uit twee peptideketens (A en B) die met elkaar verbonden zijn door zwavelbruggen. Wanneer er koolhydraten met de voeding binnen komen, wordt er insuline afgescheiden. Insuline bindt aan de bijbehorende receptor, waardoor de glucoseopname wordt bevordert. Bij diabetes mellitus kunnen insulinepreparaten toegediend worden als substitutietherapie. Ook kan tegenwoordig menselijk insuline in grote hoeveelheden worden geproduceerd. Bij gentechnisch gewijzigde insuline worden farmacokinetische eigenschappen gemodificeerd. Het is dan van belang dat de preparaten hun specificiteit voor de insulinereceptor bewaren.

Insuline is niet geschikt voor orale toediening omdat het een peptide is. De  insulinepreparaten worden daarom subcutaan geïnjecteerd. De werkingsduur kan variëren.

Opgeloste insuline wordt ook wel gewone exogene insuline genoemd. Dit is kortwerkende insuline. Deze vorm kan bij een hyperglykemisch coma toegediend worden. Bij de subcutane toediening begint de werking na 15-20 minuten en wordt na 2 uur de maximale werking bereikt. De werking houdt ongeveer 6 uur aan.

Bij insulinesuspensies wordt er een suspensie geïnjecteerd van insulinehoudende deeltjes die langzaam oplossen in het subcutane vetweefsel. Dit wordt ook wel vertraagde insuline genoemd. Langwerkende insuline werkt 24 uur of langer.

Behandeling van diabetes mellitus type 1

Insulineafhankelijke diabetes begint meestal al op jonge leeftijd (juveniele diabetes mellitus). De ziekte ontstaat doordat de B-cellen in de pancreas afgebroken worden. De ziekte is het gevolg van een genetische predispositie in combinatie met een factor die de zeikte veroorzaakt (bijvoorbeeld een virus). Ten gevolge van diabetes type 1 maakt het lichaam zelf geen insuline meer aan. Er is geen manier om dit te genezen. Om type 1 te behandelen moet insuline gesubstitueerd worden, door van buitenaf insuline te injecteren. Hiervoor moet de patiënt ook regelmatige de bloedsuiker controleren, zodat hij/zij weet hoeveel insuline bij gespoten moet worden.

 Behandeldoelen zijn:

1. het vermijden van hyperglykemische coma
2. het vermijden van diabetische ziekten: kortdurende pathologische stijgingen van de glucoseconcentratie in het bloed voorkomen
3. het vermijden van insulineoverdosering (hypoglykemische shock)

Bij iemand met diabetes kan laat op de avond langwerkende insuline toegediend worden, waardoor er een basale spiegel tot stand komt. Voor de maaltijden kan een snel werkende insuline worden gebruikt. De dosis wordt bepaald door eerst de bloedsuikerspiegel te meten. Dit is echter een intensieve insulinetherapie en de patiënt zal goed geïnstrueerd, bereidwillig en bekwaam moeten zijn.

Voordat een patiënt een hypoglykemie krijgt, wordt deze aangekondigd door waarschuwingssymptomen: tachycardie, onrust, trillen, bleekheid, uitbreken van zweet. Om een hypoglykemie te voorkomen kan er glucose toegediend worden, snel resorbeerbare koolhydraten oraal of 10-20 gram glucose intraveneus. Soms kan er geïnjecteerd worden met glucagon.
 

NB: ondanks een goede instelling, kan subcutane toediening van insuline nooit de fysiologische situatie volledig nabootsen.

Behandeling van diabetes mellitus type 2

Bij type 2 is er een relatief insulinetekort, doordat de cellen minder gevoelig zijn voor insuline. Daarnaast is er vaak een afgenomen insulinesecretie (bij een grotere behoefte). Vroeger kwam type 2 vooral voor bij ouderen met overgewicht (ouderdomsdiabetes). Tegenwoordig is de gemiddelde leeftijd echter lager geworden.

De werkzaamheid van de insuline neemt af door een vermindering van receptordichtheid in de doelcellen. Bovendien is er een geringere efficiëntie van de signaaloverdracht.

Latente diabetes mellitus: het vermogen van de pancreas om insuline af te geven neemt af, waardoor de glucoseconcentratie omhoog gaat.

Manifeste diabetes mellitus: verdere afname van insulineafgifte, waardoor de nuchtere waarde van de bloedsuikerspiegel niet meer kan worden gehandhaafd

Wanneer het gewicht vermindert leidt dit tot een stijging van de insulinegevoeligheid. Dit gebeurt al voordat er een normaal gewicht bereikt is. Met lichamelijke activiteit wordt het perifere glucoseverbruik verhoogd. Als een dieet en lichamelijke activiteit niet voldoende werkt kunnen orale antidiabetica aangeraden worden.

Je spreekt van een metabool syndroom als:

1. verhoogde bloedsuiker
2. verhoogde bloedvet
3. obesitas
4. verlaagde HDL
5. hypertensie

Deze combinatie van risicofactoren verlaagt de levensverachting en moeten daarom behandeld worden.

Orale antidiabetica

Metformine vermindert de glucoseafgifte uit de lever. Het bevordert niet de insulinesecretie, waardoor de patiënt niet het risico op een hypoglykemie loopt. Bij type 2 diabetes mellitus kan metformine als enige medicament gebruikt wordt. Het kan ook met andere antidiabetica of insuline gecombineerd worden. Bijwerkingen zijn: verlies van eetlust, misselijkheid en diarree. Een zeldzame, gevaarlijke bijwerking is overproductie van melkzuur (lactacidose). Contra-indicaties zijn een beperkte nierfunctie en ziekten die met hypoxemie gepaard gaan.

Sulfonylureumtype antidiabetica bevorderen de afgifte van insuline door de pancreas. Ze remmen de K-kanalen en veroorzaken zo een membraandepolarisatie. Voorbeelden zijn glibenclamide en glimepiride. De voedselinname moet worden afgestemd op het antidiabeticum. De belangrijkste bijwerking is een hypoglykemie.

Andere orale antidiabetica zijn incretine-mimetica, glitazonen (thiazolidinedionderivaten) en acarbose.