PD: Nier

Casus

Een vrouw kreeg in haar jeugd last van dikke ledematen en dikke ogen → oedeem. Daarnaast had ze veel last van vermoeidheid. Dit ging geleidelijk, waardoor het niet opviel. Bij de huisarts moest ze urine inleveren. Hieruit bleek dat er eiwit in de urine zat, waardoor de patiënt direct opgenomen moest worden. Hier raakte ze 10 kg vocht kwijt, wat na een paar weken weer terugkwam. Er werd toen een biopt afgenomen. Hieruit kwam minimal change nefrotisch syndroom. Na een behandeling met prednison verminderden de klachten.

Toen de prednison werd gestopt, ging het een tijdje goed. Later keerden de klachten echter terug. Er is weer begonnen met prednison, dat weer even hielp en later weer niet. Na 3 behandelingen kreeg de patiënt cyclosporine. Ook dit ging weer even goed, maar na het staken van de behandeling keerden de klachten opnieuw terug. Ze slikt nu nog steeds cyclosporine, maar heeft dit 10 jaar onderbroken door tacrolimus te slikken. Tacrolimus kan leiden tot hoge bloedsuikergehaltes, waardoor er later weer is gewisseld naar cyclosporine.

Achtergrond

Nefrotisch syndroom wordt gekenmerkt door:

• >3,5 gram eiwitverlies in de 24-uurs urine
• <30 gram albumine per liter in het bloed
• Verhoogd cholesterol en triglyceriden in het bloed
• Verhoogde tromboseneiging
• Verhoogde infectiegevoeligheid
• Oedeem
  • Pitting oedeem
  • Peri-orbitaal oedeem

80% van de kinderen met nefrotisch syndroom heeft minimal change nefropathie. In eerste instantie is de behandeling van minimal change nefropathie prednison. Er kan overgestapt worden op cyclosporine of tacrolimus. Vaak wordt de behandeling aangevuld met zoutbeperking, diuretica en ACE-remming.

Bij minimal change nefropathie zijn onder de microscoop nauwelijks afwijkingen zichtbaar. Alleen met een elektronenmicroscoop zijn veranderingen in de podocyten zichtbaar. T- cellen tasten de podocyten aan, waardoor de barrièrefunctie verloren gaat.

HC18: Nierfysiologie

Nierfunctie

Een goede nierfunctie is belangrijk voor de homeostase:

• Urineproductie
  • Uitscheiding van afvalstoffen
  • Volumeregulatie
  • Osmoregulatie
  • Kaliumbalans
  • Zuur-base regulatie
• Hormoon- en enzymproductie
  • Renine
  • Erythropoietine
  • Actief vitamine D

Filter

Een nefron is de functionele eenheid van de nier. Per nier zijn ongeveer 1 miljoen nefronen aanwezig. De nieren zijn filters voor stoffen uit het bloed. De eerste filter waar het bloed langskomt is de glomerulus:

1. Afferente en efferente arteriolen
2. Endotheel
3. Glomerulaire basaalmembraan
4. Podocyten
5. Ruimte van Bowman

Na de glomerulus komt de voorurine langs de proximale tubulus, lis van Henle, distale tubulus en de verzamelbuis.

Urine

Productie:

De productie van urine bestaat uit 4 stappen:

1. Filtratie: van de glomerulaire capillairen naar de tubuli
   • 120 ml per minuut
   • Van ultrafiltraat: plasma zonder eiwit
2. Resorptie: van de tubuli naar de peritubulaire capillairen
   • Vindt plaats in het gehele nefron
     • 60-70% in de proximale tubulus
     • 25-30% in de lis van Henle
     • 5-15% in de distale tubulus en verzamelbuis
   • Van water, Na, Cl, glucose, ureum, urinezuur, eiwit, aminozuren, HCO3, P, Ca en Mg
3. Secretie: van de peritubulaire capillairen naar de tubuli
   • Van H, K, NH4, creatinine en medicijnen
4. Excretie: van de verzamelbuizen naar het nierbekken naar de blaas
   • Van urine

Hoeveelheid:

De hoeveelheid urine per dag wordt bepaald door de hoeveelheid uitgescheiden osmolen per dag ofwel de osmolaliteit van de urine:

• Dagelijks is er 600 mOsm aan uit te scheiden stoffen
  • Creatinine: 10 mmol
  • Ureum: 360 mmol
  • Na: 100 mmol
  • Cl: 75 mmol
  • K: 50 mmol
• De osmolaliteit varieert tussen de 50 en 1200 mOsm/kg
• Het volume varieert tussen de 500 ml en 12 liter
• Urineproductie = (600 mOsm)/(300 mOsm/kg) = 2 L
  • Bij consumptie van 600 mOsm en productie van 2 L urine, is de osmolaliteit 300 mOsm/kg

Klaring

Glomerulaire filtratie:

De glomerulaire filtratie (GFR) bestaat uit de filtratie van alle nefronen bij elkaar opgeteld. De GFR kan gemeten worden door de klaring te bepalen. De klaring is de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid door de nier van een stof ontdaan wordt.

De GFR wordt bepaald door de netto filtratiedruk:

• Netto filtratiedruk = hydrostatische druk – colloïd osmotische druk – druk in het kapsel van Bowman
  • Hydrostatische druk: de bloeddruk
  • Colloïd osmotische druk: druk bepaald door eiwitten in het bloed van de glomerulaire capillairen

Voor een stof zoals inuline die niet door de tubuli geresorbeerd of uitgescheiden wordt geldt het volgende:

• Hoeveelheid gefiltreerd = hoeveelheid uitgescheiden GFR x plasmaconcentratie = UFR x urineconcentratie

De GFR kan dan als volgt berekend worden:

• GFR = UFR x (urineconcentratie/plasmaconcentratie)
• GFR = (UxV)/P
  • U = de totale hoeveelheid urine
  • V = de concentratie van de stof in de urine
  • P = plasmaconcentratie

Endogene creatinine klaring:

Creatinine wordt gebruikt om de klaring van de nieren in te schatten omdat het erg veel tijd en geld kost om inuline te meten. De endogene creatinine klaring (ECC) is de hoeveelheid plasma die per tijdseenheid door de nier van creatinine wordt ontdaan. De ECC wordt gebruikt om de GFR in te schatten. Omdat creatinine door de glomeruli wordt gefiltreerd en door de tubuli niet geresorbeerd maar wel uitgescheiden wordt, overschat de ECC de GFR met 10%.

De ECC kan als volgt berekend worden:

• ECC = (creatinineurine/creatinineserum) x (volumeurine/(tijduren x 60))

Het is belangrijk om hierbij de eenheden te corrigeren. De normale klaring van creatinine is tussen de 90 en 125 ml/min.

Ureum

Ureum is een afbraakproduct van het eiwitmetabolisme. Het gehalte van ureum wordt bepaald door:

• Eiwit in het dieet
• Tractus digestivus bloeding
• GFR
• Tubulaire resorptie

Omdat het van zoveel factoren afhankelijk is, is het geen betrouwbare maat voor de nierfunctie.

Creatinine

Creatinine is een afbraakproduct uit spierweefsel. Het gehalte wordt bepaald door:

• Vlees in het dieet
• Spiermassa
  • Geslacht
  • Leeftijd
  • Ziekte
• GFR
• Tubulaire secretie

De referentiewaarde voor creatinine is 64-104 μmol/L.

GFR en creatinine balans:

Bij een halvering van de nierfunctie verdubbelt het serum creatinine om de balans tussen de productie en uitscheiding van creatinine te handhaven. Hierdoor blijft het creatinine in de urine gelijk. Bij een verdubbeling van het serum creatinine door een grotere spiermassa stijgt het creatinine in de urine wel.

Handhaving GFR

De GFR wordt constant gehouden door verschillende componenten → door autoregulatie blijft de druk in de glomerulus constant:

• Sympathicus: vasoconstrictie van de afferente arteriolen
  • De GFR daalt
• Angiotensine-II: vasoconstrictie van de afferente en met name de efferente arteriolen
  • De GFR stijgt
• Prostaglandine: gaat vasoconstrictie van de sympathicus en angiotensine-II tegen
  • NSAIDs remmen prostaglandines → zorgen voor vasoconstrictie van de afferenten → de perfusie vermindert, waardoor de nierfunctie daalt
  • ACE-remmers zorgen voor vasodilatatie van de efferenten → de nierfunctie daalt

Arterieel volume

Het arterieel volume betreft het deel van het extracellulaire volume dat zich in de arteriën bevindt en de weefsels effectief van bloed voorziet:

• In normale condities varieert het arterieel volume met het extracellulaire volume (ECV)
• In pathologische condities kan het arterieel volume verlaagd zijn in de setting van een laag, normaal of hoog ECV

Arteriële ondervulling:

Arteriële ondervulling kan verschillende oorzaken hebben:

• Lage cardiac output
• Systemische arteriële vasodilatatie
  • De perifere weerstand is verlaagd → verminderde perfusie

Ondervulling kan door baroreceptoren opgemerkt worden. Baroreceptoren zijn een soort vasculaire sensoren:

• Lage druk
  • Cardiaal: boezems
  • Longen: vaatbed
• Hoge druk
  • Sinus carotis
  • Aortaboog
  • Juxta-glomerulaire apparaat van de nieren

Deze sensoren zorgen ervoor dat bij een lager ECV een compensatiemechanisme ingezet wordt om te zorgen dat de druk gelijk blijft. Er zijn verschillende compensatiemechanismen:

• RAAS: renine zorgt ervoor dat angiotensine-II en aldosteron wordt aangemaakt → er wordt meer natrium terug geresorbeerd
• Sympathicussysteem
• Meer ADH
• Minder ANP
  • Normaal zorgt ANP voor het uitplassen van veel natrium, maar bij een bloeding/verminderd ECV wordt er minder ANP aangemaakt

Al deze mechanismen zorgen ervoor dat er minder natrium wordt uitgeplast, waardoor de bloeddruk stijgt.

pH

De homeostase van de pH wordt nauwgezet gecontroleerd. Normaalwaardes zijn:

• Extracellulair: 7,4
• Bloed: 7,35-7,45

pH waardes van <6,8 of >8 zijn niet met leven verenigbaar. Er is sprake van acidose bij een pH <7,35 en van alkalose bij een pH >7,45. Dit kan veroorzaakt worden door bijvoorbeeld:

• Acidose
  • Hyperkaliëmie
    • Door hoge gehaltes gaat kalium de cel in → H+ gaat de cel uit → de zuurgraad stijgt
  • COPD
    • CO2 kan niet uitgeblazen worden → respiratoire acidose
• Alkalose
  • Hyperventilatie
    • Er wordt te veel CO2 uitgeblazen → respiratoire alkalose

Bij een metabole acidose is de HCO3- concentratie verlaagd, bij een respiratoire acidose niet. Als hierbij de pCO2 waarde onder de referentiewaarde ligt, is er sprake van respiratoire compensatie.

Nieren:

De nier kan zowel zuren als basen uitscheiden:

• HCO3- wordt in de proximale tubulus geresorbeerd
• H+ wordt uitgescheiden in de urine door te binden aan NH3 of door buffers als H+

Respiratoire compensatiemechanismen duren minuten tot uren, renale compensatiemechanismen duren uren tot dagen.

Henderson-Hasselbalch vergelijking:

De pH wordt als volgt berekend met de Henderson-Hasselbalch vergelijking:

• pH = 6,1 + log(HCO3-/(0,0301 x pCO2))

Hierbij is de pCO2 in mmHg en niet in kPa → kan omgezet worden door te vermenigvuldigen met 7,5.

Osmoregulatie en waterbalans

Osmolaliteit is de concentratie osmotisch actieve stoffen per kg water. Als dit per L water is, heet het osmolariteit. De belangrijkste component van de plasma osmolaliteit is natrium met de anionen Cl en HCO3-.

De osmolaliteit is nauw geregeld → mag niet meer dan 1-2% afwijken van 290 mOsm/kg. Als er grotere schommelingen zijn, dan is er schade.

Omdat water vrij de grenzen passeert is de osmolaliteit in alle lichaamscompartimenten gelijk, m.u.v. de medulla van de nier → kan hier oplopen tot 1200. De formule van de plasma osmolaiteit is:

• 2 x [Na] + [glucose]
  • [Na] = normaal 140 

De waterbalans wordt gehandhaafd door de waterinname en waterexcretie te reguleren:

• Meer waterinname
  • ADH zorgt voor dorst en terugresorptie van water in de verzamelbuis
  • De osmolaliteit in de medulla wordt 1200 mOsm/kg
• Meer waterexcretie
  • Er is geen ADH aanwezig
  • De osmolaliteit in de medulla wordt 50 mOsm/kg

Endocriene functie

De nieren hebben ook een endocriene functie:

• RAAS-activatie
  • Leidt tot vermindering van de natriumexcretie
• EPO-productie
  • Proliferatie en differentiatie van erythrocyt voorlopers
  • Remt de apoptose
• Vitamine D activatie
  • Nodig voor botopbouw
    • Te weinig vitamine D is slecht voor de botten

Nierschade

Er kan dus op veel vlakken iets misgaan in de nieren, wat veel gevolgen heeft:

• Volume en bloeddruk regulatie
  • Hypertensie
  • Overvulling
• Aanmaak van rode bloedcellen
  • Anemie
  • Linkerventrikel hypertrofie
• Fosfaatuitscheiding
  • Hoge fosfaatgehaltes veroorzaken vaatcalcificatie
• Productie van HCO3-
  • Uitscheiding van zuren gaat niet goed → metabole acidose
• Activering van vitamine D
  • Renale osteodystrofie
    • Vitamine D tekort veroorzaakt problemen met de botten
• Uitscheiding van aminozuurmetabolieten
  • Uremie
  • Kaliumproblemen
  • Vaatschade

HC19: Proteinurie

Proteinurie

Proteinurie is de naam voor eiwitten in de urine. Proteinurie kan een uiting zijn van vrijwel alle nierziekten. Er is sprake van proteinurie als er >0,3 gram eiwit/dag in de urine zit. De oorzaken van proteinurie kunnen verdeeld worden in 3 groepen:

• Overflow van lichte ketens
  • De ziekte van Kahler
    • Er is eiwit in de urine, maar geen albumine
• Tubulair
  • Tubulointerstitiële nefritis
• Glomerulair
  • Nefrotisch syndroom
    • Primair
      • Minimal change nefropathie
      • FSGS
      • Membraneuze nefropathie
    • Secundair
      • Diabetische nefropathie
      • SLE
      • Amyloïdose
  • Niet-nefrotisch
    • Nefrosclerose
      • Littekenvorming in de nier gepaard met hypertensie
    • Diabetes
    • Milde vormen van FSGS
      • FSGS: laesies in de glomeruli t.g.v. andere ziektes

Nefrotisch syndroom:

Bij nefrotisch syndroom is er zoveel eiwitverlies dat patiënten ook daadwerkelijk een eiwitprobleem krijgen. Hierdoor ontstaat een oedeem. Bij nefrotisch syndroom is er >3,5 gram eiwit/dag in de urine.

Minimal change nefropathie resulteert vaak in een nefrotisch syndroom.

Waardes:

Normaalwaardes voor eiwitten in de urine zijn:

• <100 mg eiwit per dag
  • <30 mg albumine per dag
  • 30-50 mg Tamm-horsfall eiwit per dag
    • Het Tamm-horsfall eiwit is een eiwit van het tubulus epitheel

Als er te veel eiwit aanwezig is, zijn er verschillende aanduidingen:

• Normaal
  • 24-uurs urine: albumine <30 mg
  • Urineportie: albumine/creatinine <3 mg/mmol
• Microalbuminurie: een teken van vroege nierschade
  • 24-uurs urine: albumine 30-300 mg
  • Urineportie: albumine/creatinine 3-30 mg/mmol
• Macroalbuminurie
  • 24-uurs urine: albumine >300 mg
  • Urineportie: albumine/creatinine >30 mg/mmol
• Proteinurie
  • 24-uurs urine: totaal eiwit >300 mg
  • Urineportie: eiwit/creatinine >30 mg/mmol

Boven een albumine- of eiwitscheiding van 300 mg/24 uur of 30 mg/mmol creatinine is er dus sprake van macroalbuminurie of proteinurie.

ANCA-vasculitis

Casus:

Een man van 53 jaar leidt aan pollakisurie → vaak kleine beetjes plassen. Dit is een typisch symptoom van een blaasontsteking. Er wordt daarom een dipstick genomen → het eiwit in de urine en hematurie wordt gemeten. De man heeft inderdaad een urineweginfectie en krijgt een antibioticakuur.

Een paar maanden later is er een bedrijfskeurig, waar blijkt dat de man een hoge bloeddruk van 180/110 mm Hg heeft. De huisarts start een bloeddrukbehandeling, waarna de bloeddruk daalt tot 140/90 mm Hg.

Weer later komt de patiënt terug bij de huisarts met de volgende klachten:

• Kortademig
• Hemoptoë
• Malaise

De arts voert onderzoek uit:

• Creatinine: 900 μmol/L
• Hemoglobine: 4,5 mmol/L
• Dipstick: proteinurie + hematurie
• X-thorax: longbloedingen

Dit klinische beeld wordt verklaard door een ANCA-vasculitis met betrokkenheid van zowel de long als nier.

Presentatie:

ANCA-vasculitis is een systeemziekte waarbij er ontstekingen ontstaan van de kleine vaatjes in de nieren en longen → leidt tot acute nierinsufficiëntie en longbloedingen. Andere organen kunnen ook aangedaan zijn.

Diagnostiek:

Het volgende aanvullend onderzoek kan gedaan worden voor het diagnosticeren van ANCA-vasculitis:

• Serologie
  • ANCA+
  • Anti-PR3

• Nierbiopt
  • Erg veel cellen in de glomerulus
  • Proliferatieve laesies
• Longfoto
  • Alveolaire bloedingen

Etiologie

Bij de glomerulus zijn verschillende structuren, die bij schade proteinurie kunnen veroorzaken:

• Gefenesteerd endotheel
  • Alleen bij de capillairen van de nieren
  • Fenestrae zorgen ervoor dat stoffen naar het kapsel van Bowman kunnen passeren → filtratie
  • Bevat glycocalyx
    • Suikermoleculen
    • Erg belangrijk voor de barrièrefunctie → verlies resulteert in vaatschade
    • Zorgt ervoor dat adhesiemoleculen niet bereikbaar zijn voor circulerende moleculen → pas als glycocalyx weg is, kunnen moleculen zoals ontstekingsmoleculen hechten aan de receptoren
• Podocyten
  • Cellen in het die ervoor zorgen dat grote moleculen er niet doorheen kunnen
  • Bedekken de buitenkant van het basaalmembraan
  • Hebben voetjes die door middel van eiwitstructuren aan elkaar zitten → voorkomt lekkage
  • Versmelten bij ontsteking van de nieren → de barrièrefunctie gaat verloren waardoor eiwitten kunnen lekken
    • Bijv. door diabetes
  • Familiaire FSGS: mutatie waardoor podocyten niet kunnen vasthouden → er ontstaat proteinurie en nefrotisch syndroom
• Tubuli
  • Resorberen water, zout en eiwitten
    • Albumine dat langs de podocyten is gelekt wordt in de tubuli terug geresorbeerd
  • Tubulo-interstitiële schade: de terugresorptie capaciteit van de tubuli raakt verstoord → proteinurie

Diabetes nefropathie

Casus:

Een man van 57 jaar heeft veel dorst en moet vaak plassen. Hij heeft een BMI van 30 en een bloeddruk van 160/95. Hij blijkt diabetes te hebben. De arts voert enkele bloedonderzoekjes uit:

• Glucose nuchter: 17 mmol/L
• Albustix negatief
• Geen hematurie
• Creatinine: 90 μmol/L

Ontwikkeling:

Diabetes nefropathie ontstaat als volgt:

1. Door insulineresistentie ontstaat hyperglycemie
2. Eiwitten in het bloed worden geöxigineerd → leidt tot een ontstekingsproces in de nieren
   • Podocyten en glycocalyx gaan kapot
   • Door toegenomen celproliferatie ontstaat mesangiale hypertrofie
3. Door obesitas ontstaat hypertensie, dus ook in de glomeruli
4. Er ontstaat hyperfiltratie en een kleine albuminurie
   • Dit loopt langzaam op → kan jaren duren
5. Gedurende een aantal jaar wordt de hyperfiltratie en albuminurie steeds erger
6. Op een gegeven moment gaat de filtratie langzaam achteruit
7. Er is nierfunctie-vervangende behandeling nodig

Hyperfiltratie is dus schadelijk voor de nieren → het is goed als er al bij hyperfiltratie ingegrepen wordt om verdere schade te voorkomen. Dit kan via medicatie en leefstijladviezen.

25 jaar na de diagnose diabetes type II heeft 40% albuminurie. Albuminurie is een goede voorspellende marker voor:

• Het ontwikkelen van nierfalen
• Het krijgen van cardiovasculaire events

Behandeling en prognose:

20% van alle dialysepatiënten met diabetes nefropathie komt binnen een jaar te overlijden.Met een hemodialyse wordt slechts een creatinine klaring van 10% bereikt, terwijl dit met transplantatie 60-70% is. De meest effectieve medicamenteuze behandeling voor diabetes nefropathie zijn RAAS-inhibitors:

• ACE-remmers
• Angiotensinereceptorblokkers

Diabetische nefropathie kan reversibel zijn. Zo kan een pancreastransplantatie bij diabetes type I leiden tot normalisatie van de nefropathie en verbetering van de nierfunctie. Goed behandelde diabetes kan dus verder nierfunctieverlies voorkomen en mogelijk leiden tot herstel van de nier. Ook bloeddrukbehandeling reduceert het risico op diabetische nefropathie.

HC20: Nefrotisch syndroom

Klinische presentatie glomerulaire ziekte

Glomerulaire ziekten zijn vaak asymptomatisch, maar hebben verschillende presentaties:

• Macroscopische hematurie
  • Door een urologisch probleem of door een glomerulaire oorzaak
    • Glomerulaire oorzaak: er zijn dysmorfe erythrocyten of cilinders
• Nefrotisch syndroom
  • Proteinurie van >3,5 gram/dag
  • Sluipend beloop
  • Oedeem
  • Normale bloeddruk
  • Kan gepaard gaan met hematurie
  • Lage serum albumine
  • Normale nierfunctie
  • Verhoogd lipidenprofiel
  • Hypercholesterolemie
• Nefritisch syndroom
  • Snel beloop
  • Verlaagde nierfunctie
  • Hoge bloeddruk
  • Hematurie
  • Normaal serum albumine
•  “Rapidly progressive” glomerulonefritis (RPGN)
  • Heeft een snel beloop
• Chronische glomerulonefritis
  • Houdt langer aan dan 3 maanden

Definitie

Nefrotisch syndroom is een syndroom en dus geen ziekte. Het wordt veroorzaakt door veel verschillende nierziekten, waarbij er in de glomerulus problemen ontstaan. Het beloop en de prognose zijn afhankelijk van de onderliggende ziekte. Er is sprake van nefrotisch syndroom in de volgende gevallen:

• >3,5 gram/dag proteinurie
• <3 gram/L of <22 mmol/L hypoalbuminurie
• Gegeneraliseerd oedeem of hypercholesterolemie

Boven een albumine of eiwitscheiding van 300 mg/24 uur of 30 mg/mmol is er sprake van macroalbuminurie of proteinurie. Deze hoeveelheid is met een teststrook vast te stellen.

Etiologie

Bij nefrotisch syndroom is het belangrijk om te achterhalen of de oorzaak primair of secundair is:

• Primair
  • Minimal change nefropathie
    • Het meest frequent bij kinderen
      • Er is geen biopt nodig
    • Wordt behandeld met steroïden
  • Membraneuze nefropathie
  • Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)
    • Komt meer voor bij negroïde rassen
  • Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN)
    • Het meest frequent bij mensen op middelbare leeftijd
• Secundair
  • Diabetes mellitus
    • Het meest voorkomend
  • SLE
  • Amyloïdose
  • Infecties
    • Hepatitis B
    • Hepatitis C
    • HIV
    • Syphyllis
    • Post-streptokokken
  • Maligniteit
    • Multipel myeloom
    • Hodgkin lymfoom
    • Solide tumor
  • Medicatie
    • NSAIDs
    • Goud
    • Penicillamine
    • Zwarte metalen

Vaak zijn er afwijkingen van de structuur van podocyten waardoor er lekkage van eiwitten plaatsvindt. Deze schade van podocyten kan verschillende oorzaken hebben:

• Immunologisch
  • Door B-cellen of T-cellen
• Familiair
  • Problemen met nefrine
    • Nefrine: verbindingsstukjes tussen de podocyten
• Hyperfiltratie
  • Door diabetes mellitus of hypertensie

Bij veel patiënten worden antistoffen tegen de PLA2 receptor gevonden.

Bijkomende klachten

Nefrotisch syndroom kan gepaard gaan met:

• Oedeem rondom de ogen en perifere ledematen
  • Door verhoogde activiteit van ENaC
    • ENaC zorgt ervoor dat natrium en water in de verzamelbuis terug worden geresorbeerd
  • Behandeling:
    • Natrium beperking
      • Te controleren via de 24-uurs urine
    • Diuretica: lisdiureticum + een ander diureticum
      • Lisdiuretica: zijn alleen onvoldoende
        • Verminderde beschikbaarheid t.g.v. lage serum albumine
        • Niet effectief t.g.v. verhoogde distale natriumresorptie
      • Overige diuretica:
        • Amiloride/triamtereen → blokkeren ENaC
        • Aldosteron blokkade → blokkeren Na/K ATPase
• Vet rondom de ogen
  • Verhoogde lipiden zorgen ervoor dat vet kan neerslaan rondom de ogen
• Verhoogde stollingsneiging
  • Versterkte fibrinogeen productie door de lever en verlies van anti-thrombine-3 geeft thrombo-embolische complicaties → verhoogde stollingsneiging
  • Met name bij membraneuze nefropathie
  • Indien het serum albumine <20 gram/L is, wordt profylaxe tegen trombose gegeven
• Hyperlipidemie
  • Verminderde klaring van lipoproteïnen zorgt voor hoog cholesterol en verhoogde triglyceriden
    • Naast stimulatie van eiwitsynthese ontstaat er een stimulatie van lipoproteïne synthese
  • Behandeling met statines heeft weinig zin
• Infecties
  • Doordat immuunglobulines verloren gaan via de urine
  • Door behandeling met corticosteroïden

Membraneuze nefropathie

Casus:

Een vrouw van 35 jaar heeft een blanco voorgeschiedenis. Ze komt bij de arts met een pitting oedeem in de onderbenen en last van vermoeidheid. Bij pitting oedeem blijft er na het uitvoeren van druk een putje staan. Haar bloeddruk is 140/90 mm Hg. De differentiaal diagnose bestaat uit:

• Hartfalen
• Nefrotisch syndroom

Anamnese:

De anamnese bestaat uit:

• Nierziekten in de voorgeschiedenis
• Nierziekten in de familie
• Maligniteit
• Auto-immuunziekten
• Diabetes
• Infecties
• Macroscopische hematurie
• Medicatie

Lichamelijk onderzoek:

Het lichamelijk onderzoek bestaat uit:

• Bloeddruk
• Huid/gewrichten
• Mammae/prostaat/lymfeklieren

Aanvullend onderzoek:

Om de diagnose te verfijnen voert de arts bloed- en urineonderzoek uit:

• Bloed
  • Creatinine: 75 μmol/L → normaal
  • Albumine: 21 gram/L → verlaagd
  • Cholesterol: 8,5 mmol/L → verhoogd
• 24-uurs urine
  • Totaal eiwit: 10 gram → verhoogd
  • Na: 10 mmol → verlaagd
  • Creatinine: 11 mmol → normaal

Vervolgens voert de arts immuunserologie uit:

• ANA
• Complementen voor hepatitis B en C
• Anti-PLA2 receptor

De patiënt is Anti-PLA2 receptor positief. De diagnose is membraneuze nefropathie.

Behandeling:

De behandeling van membraneuze nefropathie bestaat uit:

• Expectatief
• Prednison
• Bij slechte prognose rituximab in combinatie met prednison
  • De antistofproductie tegen de anti-PLA2 receptor wordt stilgelegd
  • Rituximab werkt tegen de B-cellen

Bloedvolume

De meeste patiënten met nefrotisch syndroom hebben een normaal of verhoogd bloedvolume:

• Capillaire en interstitiële oncotische druk nemen gelijktijdig af
• Het RAAS is meestal niet geactiveerd

Een verhoogd bloedvolume ontstaat als verhoogde activiteit van ENaC leidt tot oedeem en Na-retentie. Hier moet de diuretische therapie op gericht zijn.

Een verlaagd bloedvolume door een snelle daling van plasma albumine kan alleen ontstaan bij kinderen of bij het acuut ontstaan van ernstig nefrotisch syndroom.

HC21: Nierpathologie

Achtergrond

De meeste nierziekten zijn ontstekingsziekten die gekenmerkt worden door immuuncomplexen. Bij bijna elke vorm van “end stage renal disease” komt glomerulosclerose voor. Glomerulosclerose is de fibrotische verlittekening van de glomerulus. Patiënten met “end stage renal disease” zijn afhankelijk van dialyse. De meest voorkomende oorzaak van “end stage renal disease” is ouderdom:

1. De wanden van bloedvaten worden dikker
   • Vaak door atherosclerose
2. De bloed flow door de nier neemt af
3. Er komt minder zuurstof bij de glomeruli
4. Door ischemie gaat de nierfunctie achteruit
5. Omdat er minder urine wordt geproduceerd ontstaat atrofie en inflammatie van de tubuli

Vormen

Er zijn 4 vormen van glomerulosclerose:

• Focaal: <50% van alle glomeruli zijn aangetast
• Diffuus: >50% van alle glomeruli zijn aangetast
• Segmentaal: het merendeel van de aangetaste glomeruli heeft sclerose in <50% van de “cut surface”
• Globaal: het merendeel van de aangetaste glomeruli heeft sclerose in >50% van de “cut surface”

Bij oudere mensen komt focale globale glomerulosclerose t.g.v. atherosclerose dus veel voor. Bij andere oorzaken is er meestal sprake van focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).

Oorzaken

Oorzaken van glomerulosclerose zijn:

• Ischemie
  • Veroudering
  • Arteriosclerose
• Inflammatie
  • Glomerulonefritis
  • (Chronische) afstoting na transplantatie
    • Vindt vooral plaats in het interstitium
• Endocrien
  • Diabetische nefropathie
• Epitheliale schade
  • Genetisch
    • Congenitaal nefrotisch syndroom
    • “Polycystic kidney disease” (PKD)
  • “Minimal change disease”
  • FSGS
• Infectie
  • HIV
  • CMV
  • Hepatitis C
• Hyperperfusie
  • Nefronverlies
  • Celschade
• Onduidelijk
  • Primaire FSGS

De meest voorkomende oorzaak van glomerulosclerose is inflammatie. Hier spelen antilichamen een grote rol → vormen immuuncomplexen in de glomeruli, waardoor de inflammatie ontstaat.

Locatie

Glomerulosclerose kan in meerdere gebieden van de glomerulus optreden:

• Tussen het endotheel en het basaalmembraan
• In de basaalmembraan
• Onder het epitheel
• In het mesangium
  • Het mesangium houdt de glomerulus bij elkaar

Tussen het endotheel en het basaalmembraan:

Glomerulosclerose tussen het endotheel en het basaalmembraan ontstaat als volgt:

1. Immuuncomplexen komen vanuit het bloed
   • Met allo-antigenen t.g.v. infecties → sub-endotheliale immuuncomplexen
   • Met auto-antigenen t.g.v. auto-immuun ziektes → anti-DNA immuuncomplexen
     • Bijv. SLE
2. De immuuncomplexen nestelen zich in het gefenestreerde epitheel van de nier
3. De immuuncomplexen gaan zich opstapelen
4. Precursor moleculen worden door de immuuncomplexen geactiveerd → activeren het complementsysteem
5. Als de complementen binden, gaan granulocyten binden aan het immuuncomplex → degranuleren
   • Degranuleren: proteasen worden uitgescheiden
6. Proteasen vernietigen zowel immuuncomplexen als gezond weefsel → er ontstaan gaten in de capillairen
7. Er is lekkage van erythrocyten en leukocyten → er ontstaat hematurie
8. Granulocyten produceren groeifactoren om de normale architectuur terug te krijgen
9. De groeifactoren zijn niet specifiek en laten alles prolifereren → het bloed kan minder goed gefilterd worden
10. Omdat de bloed flow afneemt wordt het RAAS geactiveerd
11. Er ontstaat hypertensie en de nierfunctie gaat achteruit

Er ontstaat dus een nefritisch syndroom, dat gekenmerkt wordt door:

• Hematurie
• Renale dysfunctie
• Hypertensie

Bij urineonderzoek is er hematurie. Hierbij laat aanwezigheid van dysmorfe erythrocyten en cilinders zien dat het probleem in de glomeruli zit.

De behandeling van glomerulosclerose tussen het endotheel en het basaalmembraan bestaat uit:

• Steroïden
• Cytostatica

In het basaalmembraan:

Glomerulosclerose in het basaalmembraan is altijd een auto-imuunziekte → het immuuncomplex wordt ter plekke gevormd en het betreft daarom antilichamen tegen het basaalmembraan.Meestal zijn er alleen immuuncomplexen tegen de nier, maar omdat er overeenkomsten zijn tussen het basaalmembraan van de nieren en longen kan de ziekte ook optreden in de alveoli. Er is dan sprake van het Goodpasture Syndroom.

Glomerulosclerose in het glomerulaire basaalmembraan (GBM) ontstaat op vergelijkbare wijze als tussen het endotheel en het basaalmembraan:

1. Er ontstaan anti-GBM antilichamen
   • Met allo-antigenen
   • Met auto-antigenen
2. Circulerende antilichamen binden aan hun target en vormen immuuncomplexen
   • Er zijn dus geen circulerende immuuncomplexen zoals bij glomerulosclerose tussen het endotheel en het basaalmembraan
   • Er is een lineair patroon
3. Granulocyten zorgen voor complement activatie
4. Groeifactoren komen vrij
5. Er ontstaan veel cellen in de glomerulus
6. Het RAAS wordt geactiveerd
7. Er ontstaat hypertensie

De klinische symptomen van glomerulosclerose in het basaalmembraan zijn dus hetzelfde, maar de behandeling verschilt. De behandeling van glomerulosclerrose in het basaalmembraan bestaat uit:

• Steroïden
• Cytostatica
• Plasmaferese
  • Is mogelijk omdat er circulerende vrije antilichamen zijn

Onder het epitheel:

Glomerulosclerose onder het epitheel is een membraneuze glomerulopathie. Dit kan 2 soorten immuuncomplexen betreffen:

• Auto-antistoffen tegen epitopen onder het epitheel
• Immuuncomplexen die heel klein zijn en een lage bindingsaffiniteit hebben → gaan door de filtratie heen en komen onder het epitheel

Glomerulosclerose onder het epitheel kan de granulocyt wel binden → er is wel chemotaxis. Echter is dit niet succesvol omdat de granulocyt niet door de basaalmembraan past → er vindt geen degranulatie plaats. Dit heet gefrustreerde chemotaxis. Er ontstaat dus geen nefritisch syndroom, waardoor er na enige tijd problemen ontstaan:

1. Door de subepitheliale immuuncomplexen ontstaan er fouten in het basaalmembraan
   • De dikte wordt onregelmatig
   • De poriën worden groter
   • Verlies van lading
2. Meerdere proteïnen kunnen weglekken → hypoproteïnemie
3. Er ontstaat membraneuze glomerulopathie
   • Dit is geen glomerulonefritis
   • Er zijn kraters rondom de plaatsen van de immuuncomplexen
   • Soms ontstaat post-infectieuze glomerulonefritis
4. Er ontstaat een nefrotisch syndroom:
   • Oedeem
   • Jeuk
   • Vermoeidheid

De behandeling van glomerulosclerose onder het epitheel is lastig, maar de prognose is goed.

In het mesangium:

Glomerulosclerose in het mesangium ontstaat als er antistoffen met een abnormale structuur zijn. Vaak gaat het dan om IgA. Als misvormde IgA immuuncomplexen in het mesangium binden, ontstaat er IgA nefropathie. Omdat het mesangium lastig te bereiken is, is de complement activatie veel langzamer. Hierdoor ontstaat er pas veel later hematurie en een ontsteking. IgA nefropathie is dus geen acute ziekte → wordt per ongeluk gevonden als er om andere redenen onderzoek gedaan moet worden. Als IgA nefropathie lang genoeg aanwezig is, gebeurt het volgende:

1. Er ontstaat fibrotisering
2. De filtratie wordt minder
3. De glomerulus raakt beschadigd

Als de IgA immuuncomplexen in de kleine capillairen in de huid gaan zitten, ontstaat Henoch-Schönlein purpura.

HC22: Immunologie en nierziekten

Herkenning van antigenen

Antilichamen kunnen antigenen herkennen → het variabele Fab-gedeelte van het antilichaam herkent een antigeen. Een antilichaam heeft ook een constant Fc-gedeelte, dat belangrijk is voor de effectorfunctie van het geheel.

Renale auto-immuunziektes

Er zijn 3 veelvoorkomende renale auto-immuunziektes:

• Goodpasture’s syndroom
  • Antilichamen die de nier aanvallen
• SLE
  • Immuuncomplexen slaan neer in de nier
• Wegener’s granulomatose/GPA
  • Door proteinase 3 antistoffen
    • Eiwitten uit neutrofielen
  • Er vindt een Pauci immuunproces plaats → er zijn geen aantoonbare antistoffen

Complementsysteem

De complement cascade kan op 3 manieren geactiveerd worden:

• Klassieke route: het antigeen-antistof complex bindt aan C1 en wordt geactiveerd → via verschillende cascades ontstaat C3
  • IgM, IgG1 en IgG3 kunnen de klassieke route activeren
• Lectine route: via mannose wordt C1 geactiveerd → via verschillende cascades ontstaat C3
• Alternatieve route: via de bacteriële celwand wordt C3 geactiveerd

De centrale component in dit systeem is C3:

1. C3 wordt geknipt in fragmenten → C3a en C3b
2. Er vinden 3 processen plaats:
   • Opsonisatie: C3b gaat op pathogenen zitten
   • Inflammatie: C3a is een inflammatoire factor
   • Activatie van het “membrane-attack complex”: C5 wordt geknipt in C5a en C5b → het C5-9 complex wordt geïnitieerd

De alternatieve route dient ook wel als een amplificatieroute → via C3b en andere proteases kan extra activatie van C3 plaatsvinden. Hiervoor is ook regulatie nodig:

• Via factor H
  • Een component van het bloed
• Via membraancomplexen

Atypisch hemolytisch uremisch syndroom

Het atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS) wordt gekenmerkt door thrombotische microangiopathie → er zijn kleine stolsels die de capillairen verstoppen. Dit wordt veroorzaakt door hemolyse van thrombocyten → er is dus een verlaagd trombocyten aantal. Er is een dysfunctie van factor H van het complementsysteem.

Een gevolg van aHUS is acuut nierfalen. Het heeft een familiaire achtergrond → er zijn genetische abnormaliteiten in de complement regulatoren. aHUS heeft een slechte prognose.

Systemische lupus erythematosus

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een auto-immuunziekte met een systemische presentatie. SLE wordt gekarakteriseerd door het algemeen doorbreken van de tolerantie voor meerdere auto-antigenen → er ontstaan antilichamen. Er zijn al lange tijd voor de diagnose meerdere antigenen aanwezig.

De prevalentie van SLE is 40-200/100.000. Meestal zijn vrouwen aangedaan. Symptomen van SLE zijn:

• Longproblemen
• Hartproblemen
• Lupus nefritis
• Artritis
• Raynaudfenomeen
• “Butterfly rash”

Lupus nefritis:

Bij lupus nefritis zijn er IgG immuuncomplexen aanwezig, wat de volgende reactie in gang zet:

1. C1q complement activatie
   • Dit gebeurt via de klassieke route
2. Depositie van C4 in de glomerulus
3. Verdere complement activatie → C3 wordt geactiveerd
4. Systemische complement consumptie

IgA nefropathie

IgA nefropathie is de meest voorkomende vorm van primaire glomerulonefritis. Het wordt gekarakteriseerd door mesangiale IgA1 depositie. 50% van de gevallen van IgA nefropathie eindigt in eindstadium nierfalen. Na een transplantatie is er vaak terugkeer van de ziekte → er is opnieuw depositie van IgA in de donornier.

Op een nierbiopt bij IgA nefropathie is het volgende zichtbaar:

• Altijd IgA depositie
• Bijna altijd C3 depositie
• In sommige gevallen IgG en C1q depositie

Soms wordt er daarnaast C4d gevonden, een activatieproduct van het C4 molecuul. Hierdoor is het onbekend of er sprake is van de alternatieve of lectine route. In 25% van de gevallen is er depositie van C4d en heeft de lectine route dus plaatsgevonden.

Membraneuze nefropathie

Membraneuze nefropathie is een Pauci immuunziekte. Er is depositie van C3 en complement activatie. Hoewel er depositie van IgG4 is, geeft dit geen aanleiding tot initiatie van de klassieke route. Hierdoor is het mechanisme onzeker.

Transplantatie

Bij een niertransplantatie maakt de patiënt antistoffen aan tegen de donornier. Dit kunnen 2 soorten antistoffen zijn:

• Antistoffen tegen HLA
  • Worden gericht tegen de peritubulaire capillairen
• Antistoffen tegen anti-ABO

CD4 is een kenmerk van antistof-gemedieerde humorale afstoting.

Laboratoriummethoden bij het complementsysteem

Om bij laboratoriumonderzoek het complementsysteem te onderzoeken kan er gekeken worden naar tekenen van complementactivatie in het weefsel en naar de betrokkenheid van bepaalde factoren. Er kan in het bloed worden gezocht naar activatieproducten en de activiteit van het serum:

• Kijken naar lokale activatie via deposities
  • MBL
  • C4d
  • C3d
  • C5b-9
• Complementactiviteit in het serum van de patiënt meten → er ontstaat lyse van erythrocyten
  • CH50 via de klassieke route
  • AP50 via de alternatieve route

Therapie

Therapie tegen immunologische nierziekten is vooral gericht tegen B-lymfocyten → maken antistoffen en staan dus aan het begin van de cascade. Behandelingsmogelijkheden zijn:

• Het remmen of wegvangen van B-cellen
  • Rituximab
    • Een antistof gericht tegen CD20
    • Een receptor specifiek voor B-cellen
• Het wegvangen van antilichamen
  • Aspecifiek via plasmaferese van hoogmoleculaire componenten of antigenen
  • Specifiek via immuunabsorptie
• Het remmen van de effector functie via complementremming
  • C1-inhibitor
    • Remt de klassieke en lectine route
  • Eculizumab
    • Een anti-C5 antilichaam

HC23: Hematurie

Diagnostiek

Bij nefrotisch syndroom staat proteinurie op de voorgrond, bij nefritisch syndroom staat hematurie op de voorgrond. Bij hematurie kan het bloed van 2 regio’s afkomstig zijn:

• Renaal
• Postrenaal

Er zijn 2 soorten hematurie:

• Macroscopische hematurie: zichtbaar in de urine
• Microscopische hematurie: te meten met een dipstick

Soms hebben patiënten extra urologische evaluatie nodig:

• Bij macroscopische hematurie
• Bij microscopische hematurie >50 jaar

Dipstick:

Een dipstick wordt als volgt geanalyseerd:

1. Centrifuge
2. Positief of negatief voor heemgroepen
   • Positieve uitslagen worden veroorzaakt door:
     • Myoglobine
       • Een afbraakproduct van spiercellen
     • Hemoglobine
     • Erythrocyturie
   • Negatieve uitslagen worden veroorzaakt door:
     • Voeding
       • Bijv. bieten en bramen
     • Medicatie
       • Bijv. rifampicine, nitrofurantoïne, porpheria
3. Plasma analyse
   • Helder plasma → myoglobine
   • Rood plasma → hemoglobine

Bij een negatieve dipstick hoeft er geen verder onderzoek gedaan te worden, behalve als er een risico op blaaskanker is. Bij een positieve dipstick moet er microscopische urineanalyse gedaan worden → differentieert in renale en post-renale oorzaken.

Microscopische hematurie

Analyse:

Bij het analyseren van microscopische hematurie moeten oorzaken zoals infecties en menstruatie uitgesloten worden.

De eerste stop bij hematurie is het kijken of het postrenaal of renaal is → hematurie kan glomerulair of non-glomerulair zijn:

• Glomerulair
  • Kleur: rood of bruin
  • Bloedproppen: afwezig
  • Proteinurie: >500 mg/dag
  • Erythrocyten morfologie: dysmorfe erythrocyten en cilinders
  • Afgietsels van erythrocyten: aanwezig
• Non-glomerulair
  • Kleur: rood of roze
  • Bloedproppen: aanwezig
  • Proteinurie: <500 mg/dag
  • Erythrocyten morfologie: normaal
  • Afgietsels van erythrocyten: afwezig

Identificatie van glomeruli als de oorzaak van bloedingen is van belang → voorkomt onnodige invasieve diagnostiek om ernstige urologische oorzaken uit te sluiten. Ancanthocyten zijn donut-vormige cellen die specifiek zijn voor glomerulaire bloedingen.

Non-glomerulaire hematurie:

Veelvoorkomende non-glomerulaire oorzaken van hematurie verschillen per leeftijd, maar in alle gevallen is nefrolithiase de grootste oorzaak. Bij patiënten >50 jaar moet de arts extra alert zijn op maligniteiten → komt meer voor.

Glomerulaire hematurie:

Bij een glomerulaire oorzaak van hematurie is er een probleem van de nierfilters → gaat vaak gepaard met proteinurie. In het urinesediment moet er dus ook gekeken worden naar proteinurie.

Polycysteuze nierziekten:

Hematurie kan gepaard gaan met pijn in de flanken, bijvoorbeeld door polycysteuze nierziekten. Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is een erfelijke ziekte waarbij er meerdere cysten in de nieren zitten. Vaak krijgen patiënten klachten tussen de 30-50 jaar, waarna de nierfunctie erg achteruitgaat.

Differentiaal diagnose:

De differentiaal diagnose van microscopische glomerulaire hematurie is:

• Primaire glomerulonefritis
  • IgA nefropathie
  • Post-streptokokken
  • Membranoproliferatief
• Secundaire glomerulonefritis
  • Immuunstoornissen: er is depletie van immuuncomplexen
  • Pauci-immuunstoornissen: er is geen depletie van immuuncomplexen
• Erfelijke oorzaken
  • “Thin basement membrane” nefropathie
  • Alport syndroom
  • Ziekte van Fabry
  • Nagel-patella syndroom

3 van deze ziektes vormen >50% van de gevallen:

• IgA nefropathie
  • Bij macroscopische hematurie en een negatieve familiegeschiedenis
• “Thin basement membrane” nefropathie
  • Bij persisterende microscopische hematurie, maar geen nierfalen, in de familiegeschiedenis
• Alport syndroom
  • Bij nierfalen en gevallen van doofheid in de familiegeschiedenis

Post-streptokokken glomerulonefritis

Casus:

Een 7-jarige jongen heeft last van hematurie t.g.v. een bovenste luchtweginfectie. Hij heeft een iets te hoge bloeddruk en een oedeem in de enkel. Bij aanvullend onderzoek blijkt het volgende:

• Bruin urinesediment
• Hemoglobine en eiwit positieve dipstick

Differentiaal diagnose:

De differentiaal diagnose is als volgt:

• IgA nefropathie
  • Een veelvoorkomende oorzaak
• Post-streptokokken glomerulonefritis
  • Hoog risico bij kinderen <7 jaar
• Niet-specifieke mesangioproliferatieve glomerulonefritis
  • Wordt geassocieerd met infectieuze ziektes

Aanvullend onderzoek:

Bij acute post-streptokokken glomerulonefritis is het volgende zichtbaar:

• Licht microscopie
  • Dunne of kwetsbare lussen
  • Normale aantallen endotheliale en mesangiale cellen
• Immunofluorescentie
  • Irregulair granulair patroon van imuunglobulines en complementen in de capillairen
• Kweek
  • β-hemolytische groep A streptokokken

De diagnose is post-streptokokken glomerulonefritis. In de loop der jaren is post-streptokokken glomerulonefritis post-infectieuze glomerulonefritis gaan heten, omdat meerdere infecties hetzelfde beeld geven.

Klinisch beeld:

Post-streptokokken glomerulonefritis geeft het volgende klinische beeld:

• Asymptomatische microscopische hematurie
• Nefritisch syndroom
  • Hematurie
  • Proteinurie
  • Hypertensie
  • Zelden nierfalen

Typisch treedt post-streptokokken glomerulonefritis 2 weken na een luchtweginfectie of 3 weken na een huidinfectie op. Het komt vooral voor bij kinderen en minder vaak in Westerse landen. De prognose is goed.

Behandeling:

De behandeling van post-streptokokken glomerulonefritis is afwachtend, waarbij er in sommige gevallen antibiotica wordt gegeven.

IgA nefropathie

Casus:

Een jongen van 16 heeft sinds 3 dagen rode urine. Hij heeft recent luchtwegklachten gehad. Hij heeft een normale bloeddruk en lichamelijk onderzoek is normaal. Er zijn geen nierziekten in de familiegeschiedenis.

Aanvullend onderzoek:

Het volgende aanvullend onderzoek wordt verricht:

• Bloedtesten
  • Normaal serum creatinine
• Urinedipstick
  • Positief voor hemoglobine
  • Negatief voor albumine
• Echo
  • Normale nieren
• Urineanalyse
  • 60% dysmorfe rode bloedcellen

Diagnose:

De diagnose is IgA nefropathie. Deze diagnose kan alleen met zekerheid worden gesteld als er een nierbiopt is genomen, waarop het volgende te zien is:

• IgA binnen het mesangium
• Diffuse mesangiale cel-proliferatie en matrix uitbreiding
• Mesangiaal fluorescentie patroon met antistoffen tegen IgA

Achtergrond:

IgA wordt vooral in het gastro-intestinale systeem gemaakt. Primaire IgA nefropathie is de meest voorkomende oorzaak van primaire glomerulonefritis in Westerse landen en heeft de volgende presentatie:

• 40-50% macroscopische hematurie
  • Vaak <3-5 dagen na een bovenste luchtweginfectie
• 30-40% asymptomatische hematurie

De multiple hit hypothese zegt dat om IgA nefropathie te ontwikkelen, het volgende plaatsvindt:

1. IgA heeft een afwijkende morfologie
2. Antistoffen tegen IgA worden gemaakt
3. Er ontstaan immuuncomplexen in het mesangium

Er zijn 2 soorten ziekten met glomerulaire IgA depositie:

• Primair
  • IgA nefropathie
  • Henoch Schonlein Purpura
    • Een systemische variant
• Secundair
  • Leverziekten of -cirrose
  • Coeliakie
  • HIV-infecties
  • Zeldzamere associaties

Alport syndroom

Casus:

Een 45-jarige vrouw wil een nier doneren aan haar zus met nierfalen. Bij de screening worden echter erythrocyten in de urine gevonden → er is sprake van asymptomatische hematurie. Om te kijken of ze alsnog een nier kan doneren, is extra informatie nodig. Zo moet een urinesediment nogmaals afgenomen worden en wordt de familiegeschiedenis uitgebreid bekeken.

Uit de familiegeschiedenis blijkt dat 1 van haar zussen een nierziekte heeft en de andere microscopische hematurie heeft. Er is sprake van Alport syndroom of “thin basement membrane” nefropathie (TBMN).

Achtergrond:

Het Alport syndroom is de meest voorkomende familiaire glomerulaire afwijking waarbij de anatomie van de basaalmembraan verstoord is. Het heeft een familiaire oorzaak waarbij er afwijkingen in de collageenketens zijn waardoor filters niet helemaal intact zijn → erythrocyten worden doorgelaten. Het gaat hier om erfelijke afwijkingen van collageen type IV:

• 85% is X-gebonden
• 10% is autosomaal recessief
• 5% is autosomaal dominant

Klinisch beeld:

Het klassieke Alport syndroom treedt op in de X-gebonden vorm bij mannen en gaat gepaard met:

• Glomerulaire ziekten die ontwikkelend tot eind-stadium nierfalen
• Sensorisch gehoorverlies
• Oogproblemen

Vaak begint de ziekte met asymptomatische microscopische hematurie, waarna er uiteindelijk hypertensie, proteinurie en nierfalen ontstaan.

Behandeling:

Er is geen specifieke behandeling voor het Alport syndroom.

“Thin basement membrane” nefropathie:

TBMN is een veelvoorkomende aandoening → komt voor bij 5-9% van de bevolking. De prognose is vaak goed en er is geen specifieke behandeling nodig. Ongeveer 40% van de patiënten met TBMN heeft hetrozygote mutaties in COL4A3 of COL4A4 → worden gezien als autosomaal recessieve dragers van het Alport syndroom. 14% van deze dragers lijdt op 60-jarige leeftijd aan nierfalen.

HC24: Screening

Niercheck

De niercheck is een gratis urineonderzoek ontstaan in 2006 die patiënten thuis toegestuurd kunnen krijgen om te screenen op nierziekten. Het doel is het opsporen van gevallen van macroalbuminurie of proteinurie. Naar schatting gaat dit om 0,6% van de volwassen bevolking, waarvan 75% niet bij de huisarts bekend is. De nierstichting hoopt hierbij mensen op te sporen die niet bekend zijn bij de huisarts. In totaal zijn >1 miljoen testen aangevraagd.

Wilson en Jungner Criteria

De criteria van Wilson en Jungner geven aan wanneer screening op een ziekte, bijvoorbeeld chronische nierziekten, aanvaardbaar is:

• Belangrijk probleem
• Aanvaarde behandelingswijze
• Beschikbare voorzieningen
• Herkenbaar latent stadium
• Geschikte tests of onderzoeksmethode
• Aanvaardbare test
• Bekend natuurlijk beloop
• Identiteit van de patiënt
• Kosten/baten
• Continu proces

Aanvaardbare test:

Er is een geschikte test op macroalbuminurie beschikbaar → een stickje in de urine genaamd “albustick”. Echter had 19% een zwak-positief resultaat, wat erg veel is. Dit was een gevolg van een te geringe specificiteit van hoe de test is uitgevoerd. Veel mensen voeren de test namelijk uit in de wc of badkamer, waar het licht zwak is. Het thuis testen van eiwit in de urine wordt daarom niet aangeraden → het wetenschappelijk bewijs is zwak.

Natuurlijk beloop:

Het blijkt dat screenen op nierfalen weinig effectief is. Ook worden via screening relatief veel mensen met een mild beloop van nierfalen en weinig met een snel beloop gevonden, terwijl deze laatste groep het meeste van belang is.

Screening heeft vooral zin bij een lange latente periode van de ziekte. Bij een korte latente periode zou de screening erg vaak herhaald moeten worden, wat niet praktisch is.

Number needed to screen

Met de “number needed to screen” (NNS) kan bekeken worden hoeveel mensen uit 1 groep gescreend moeten worden om 1 patiënt op de sporen. Op basis van wanneer de NNS gunstig is, kan bepaald worden welke groep mensen gescreend moet worden.

Lead-time bias

Door lead-time bias kan het lijken alsof een patiënt door te screening langer leeft, terwijl dit alleen maar zo lijkt omdat de ziekte eerder opgespoord wordt en het tellen dus eerder begint → de prognose lijkt beter.

Bloeddruk

Bij oudere mensen zorgt een lage bloeddruk ervoor dat de GFR en dus de nierfunctie afneemt, terwijl dit bij jongeren door autoregulatie niet zo is. Hierdoor moet mogelijk de behandeling van nierfalen bij oude mensen aangepast worden.