Aanvulling collegeaantekeningen week 3 Wetenschappelijke Vorming

Deze samenvatting is geschreven in collegejaar 2012-2013.

WG2 Studieopzet

RCT

Een RCT is altijd prospectief. In tegenstelling tot een follow-up onderzoek kun je bij een RCT zelf de blootstelling indelen, waardoor de confounding minimaal zal zijn.

Voordelen:

• Randomisatie

• Concealment

• Blindering

Deze drie voorkomen bias en randomisatie voorkomt ook confounding.

Nadelen:

• Duurt lang

• Duur

• Randomisatie is niet altijd mogelijk i.v.m. ethische aspecten

RCTs worden vooral gebruikt voor therapeutische onderzoeken.

Bij RCTs wordt vaak een 2:1 ratio gebruikt bij de verdeling van de patiënten, vooral voor de veiligheid en de voorkeuren van de patiënten.

Confounding kan voorkomen worden door:

• de studieopzet: restrictie van bepaalde factoren (bijv. geslacht) waarvan je denkt dat ze confounding zullen veroorzaken.

• Analyse: stratificeren of regressie-analyse.

Follow-up onderzoek

Bij follow-up onderzoek kan er retrospectief of prospectief gewerkt worden. Verschil zit in de identificatie van de onderzoeksgroepen (vroeger of nu).

Bij follow-up onderzoek kijk je naar de expositie (wel of niet blootgesteld) en kijk je vervolgens hoeveel uitkomsten er zijn in iedere groep.

Voordeel retrospectief: je hebt een grote onderzoeksgroep.

Nadeel retrospectief: je moet tevreden zijn met de info die je hebt.

Voordeel prospectief: je hebt de gegevensverzameling zelf in de hand.

Nadeel prospectief: door drop-out e.d. kan er verlies zijn van gegevens.

Follow-up onderzoek wordt gebruikt bij zeldzame blootstelling, niet bij zeldzame uitkomsten.

Case-control onderzoek

Bij case-control onderzoek kan er retrospectief of prospectief gewerkt worden. Verschil zit in de identificatie van de onderzoeksgroepen (vroeger of nu).

Bij case-control onderzoek kijk je naar de uitkomst (wel of geen ziekte) en kijk je vervolgens hoe patiënten er blootgesteld zijn (geweest) in iedere groep. De controlegroep wordt gebruikt om te kijken naar de expositie in de algemene bevolking. Op deze manier is de odds-ratio te bereken.

Voordeel:

- conceptuele eenvoud

Nadeel:

- keuze voor de controle groepen

Case-control onderzoek wordt gebruikt bij zeldzame uitkomsten, niet bij zeldzame blootstelling.

Uiteraard hangt de keuze voor de onderzoeksvorm altijd af van de situatie.

HC 21 (22-5-2013 8.30)

Bij dit college is er gewerkt met een trial waarbij de verschillen werden bekijken bij de behandeling van migraine. Er blijkt dat er statistische verschillen zijn tussen de behandeling met acupunctuur en een wachtlijst. Ook heeft 51% van de patiënten met migraine een vermindering van dagen met migraine met 50% (responders) t.o.v. 15% bij wachtlijst. De valkuil is dat er geen goed controlegroep is; er is geen placebo toegediend. Wanneer er een controlegroep gebruikt worden, is er na drie maanden geen verschil tussen de acupunctuurgroep en de ‘’sham’’ (placebo)-groep. Ook het aantal responders verschilt niet (51 t.o.v. 53%). Iets doen is beter dan niets doen, maar er is geen verschil tussen acupunctuur en placebo.

Er zijn verschillende redenen voor verbetering na interventie:

• Werkelijk effect van behandeling (farmacologisch, chirurgisch, gedragsmatig);

• Spontane verbetering door natuurlijk beloop. Patiënten denken heel vaak dat iets werkt, terwijl het spontane beloop een rol speelt. Bijv. de patiënt met een verkoudheid die na vijf dagen naar de huisarts gaan voor een antibioticakuur en na inname van mening is dat de kuur hem beter heeft gemaakt, terwijl het eigenlijk vooral komt door het natuurlijk beloop. Elke ziekte heeft een fluctuerend beloop. Patiënten gaan vaak meedoen aan trials als ze op het ergste punt van hun ziektebeloop zijn; er is daarna dan al vaak sprake van spontane verbetering. Dit noemen we de regression to the mean. Dit is zowel bij ‘lichte’ als chronische ziekten. Patiënten die naar de arts gingen voor behandeling en patiënten die geen behandeling zochten zijn onderzocht in trial hierover.

• Inaccurate ziektediagnose;

• Irrelevante of inaccurate metingen: er moet gemeten worden wat belangrijk is, wat je kunt meten moet niet belangrijk gemaakt worden;

• Placebo effect: behandelingseffect alleen door de placebo.

Verbetering na interventie kan dus ontstaan door één van de bovenstaande redenen.

Verbetering na placebo kan ook door alle bovenstaande redenen ontstaan, behalve het werkelijke verschil. Er is dus een verschil tussen de placebo respons en het placebo effect. Het placebo effect speelt maar in een klein deel van de gevallen een rol.

Placebo effect: aangetoonde neurobiologische mechanismen werkzaam; dit effect kun je beïnvloeden vooral door middel van het verwachtingspatroon te beïnvloeden.

Terug naar de acupunctuur trial: de groep patiënten met een hoog verwachtingspatroon hebben een significant meer verbeterd effect dan patiënten met een laag verwachtingspatroon.

Placeborespons misvattingen:

• Alle verbetering na placebobehandeling komt door placebo effect;

• Bewijs van psychologische zwakte;

• Geen neurobiologische basis;

• Komt niet voor in langdurig bestaan chronische ziekten;

Voorbeeld: TENS vs Sham TENS in langdurige lage rug pijn:

Verbetering na 1 maand:

- TENS: 47%

- SHAM: 42%

• Een langzaam begin, maar kortdurig effect van placeborespons; er is een snel begin en lange duur van placeborespons; ook al is het soms minder effectief.

• Altijd ongeveer 35%. Placebo respons hangt heel erg af van hoe hard je uitkomstmaat is. Bij softere maat (bij verbetering) is de placeborespons hoger. Bij hardere maat (bijv. geen pijn) is de placeborespons veel lager.

Placebo respons kan worden gebruikt als interne standaard om het effect van medicijnen te vergelijken die zijn getest in verschillende trials. Vergelijking van medicijnen kan je op de volgende manier doen:

• Als je kijkt naar absolute verbetering is de hoogste activiteit het best;

• Als je kijkt naar de ratio actief middel/placebo dan ga je uit van multiplicatieve relatie tussen actief en placebo. Dit wordt meestal gebruikt bij het voorkomen van zeldzame gebeurtenissen, bijv. myocardinfarct.

• Placebo subtracted rates (therapeutic gain): uitgaande van additieve relatie tussen actief medicijn en placebo. Dit wordt vooral gebruikt bij 'gevoelskwesties' (intuïtief), vaak gebruikt in trials over pijn.

• Number needed to treat (omgekeerde van therapeutic gain): uitgaande van additieve relatie tussen actief medicijn en placebo. Dit wordt om de zelfde redenen gebruikt als therapeutic gain, aangezien het het omgekeerde ervan is. Dus ook intuïtief, wordt vaak gebruikt in trials over pijn.

Voorbeeld:

Middel A (80% werking actief middel/35% werking placebo): ratio 2.29, TG 45% en NNT 2.2

Middel B (60%werking actief middel/20% werking placebo): ration 3.25, TG 45% en NNT 2.2

Middel C (65% werking actief middel/35% werking placebo): ratio 1.86, TG 30% en NNT 3.3

Nocebo: na placebo kunnen ook bijwerkingen, verslechtering en verminderde effectiviteit optreden.

Voorbeeld trial: percentage bijwerkingen na nieuw middel: 30% van de mensen heeft 1 of meer bijwerkingen. MAAR: in de placebogroep waren exact even veel bijwerkingen!

HC 22 (22-5-2013, 9.30)

Bij vergelijking van het behandeleffect kan het effect van de middelen worden uitgedrukt met gemiddelde en standaarddeviatie.

Termen die vandaag aanbod komen:

• Statistische significantie

• type 1 fout (alfa): fout positief

• risico van meerdere testen

• type 2 fout (beta): het ten onrechte niet vinden van het verschil; fout negatief

• equivalentie

• risico van een te kleine steekproef

• betrouwbaarheidsinterval

Als voorbeeld gaan we kijken naar het effect van Apple Grower A en Apple Placebo Grower P.

Stel, we zijn in staat om alle appels in de wereld te behandelen met ofwel P en A en er is geen verschil tussen de middelen, dan zien we in de werkelijke populatie geen verschil. We kunnen alleen niet alle appels behandelen, dus we moeten steekproeven nemen. Hoe groter de steekproef, hoe groter het vertrouwen is dat je puntschatting voor het gemiddelde accuraat is. Het is nooit 100% accuraat. Helaas kun je niet altijd hele grote steekproeven nemen. Een verkeerde steekproef kan niet overeen komen met de waarheid; dit komt puur en alleen door pech.

Als je maar vaak genoeg een trial herhaald, met verschillende samples, is het risico van per ongeluk een verschil vinden groter, terwijl er geen verschil is: type 1 fout (alfa).

De kans van ten onrechte vinden van een verschil in minder dan 5 van 100 herhaalde trials (p < 0.05) is acceptabel.

Bij p < 0,05 is er dus minder dan 5% kans dat het verschil dat gevonden is niet overeenkomt met de waarheid.

Als, in werkelijkheid, er geen verschil is, dan kunnen er 5 van de 100 trials een vals positief resultaat hebben.

Type 1 error bij 1 test is 5%. Bij 5 trials is er bij 20% ten onrechte een verschil. Bij 13 trials is er bij 40% ten onrechte een verschil. Hoe vaker je dus een trial herhaald met verschillende steekproeven, hoe groter de kans is dat je ten onrechte een verschil vindt.

Dit kun je corrigeren met de Bonferronicorrectie: je deelt de significantiegrens (0.05) door het aantal testen. Dus bij 5 testen is de significantie grens 0.01. Dit is een overdreven correctie, maar gevoelsmatig werkt het heel makkelijk.

Meerdere eindpunten verhoogt de kans op een vals positief resultaat.

Simpele uitleg multiple statistische testen:

- middel A is beter dan placebo (p<0.05)

- minder dan 5% kans dat deze bewering onjuist is

- Hoe meer effectmaten vergeleken worden, des te groter de kans is dat we in deze steekproef ten onrechte een voordeel voor middel A vinden.

- bij 7 effectmaten foutkans 30%

- Correctie significantie grens nodig

Betrouwbaarheidsinterval (CI) voor puntschatting (95%): 95% CI = +- 1.96SD/wortel N

Hoe groter het aantal N, hoe smaller het CI wordt. CI geeft dat er 5% kans dat het werkelijke populatie gemiddelde buiten de grenzen van de CI valt. DUS als we de studie 100x zouden herhalen met verschillende steekproeven, zal de puntschatting in 5 van de 100 trials buiten het CI vallen. Je kunt ook het 99% CI berekenen. Dan is de kans maar 1% dat het werkelijke populatiegemiddelde buiten de grenzen van de CI valt. Als het betrouwbaarheidsinterval voor het verschil heel wijd is en het getal 0 zit er in, dan is het statistisch niet significant. Als het betrouwbaarheidsinterval smaller wordt, dan kan het zijn dat de 0 er niet meer inzit; opeens is met het groeien van de steekproeven de test significant geworden. Het is niet alleen belangrijk of iets statistisch significant is, het is ook belangrijk om te kijken naar de uitkomst maat en dus te kijken of het klinisch relevant is.

Je zou ook kunnen vragen of er geen verschil is tussen twee middelen. Om te weten of er geen klinisch relevant verschil is moet je weten of de steekproeven groot genoeg zijn. Bij kleine steekproeven is het CI wijd en weet je dus niet of ze gelijk zijn. Uit een andere trial kan blijken dat een middel dan veel beter of slechter is. Als de steekproef groter wordt, wordt de CI kleiner en is dus de kans groter dat er geen verschil is (dichter rondom 0). Een klinisch relevant verschil wordt steeds kleiner en de kans dat de middelen gelijk zijn is steeds groter.

Voorbeeld trial: Nieuw medicijn migraine veilig bij patiënten met cardiovasculaire ziekten? conclusie: geen verschil in ischemische gebeurtenissen, er wordt dus gesteld dat het middel veilig is bij patiënten met migraine en coronaire hartziekten/ MAAR: het aantal patiënten was niet groot genoeg om aan te tonen dat er geen verschil was (75 patiënten per groep). Dit was vooral omdat de absolute incidentie van ischemische gebeurtenissen heel laag is. Je kunt uitrekenen wat je power is om een verschil te vinden in een groep met 75 patiënten. Dit is nu maar 8%. In trials wil je een power hebben van 80% of hoger en hiervoor zijn minstens 2000 patiënten nodig in elke groep. Dit kun je van te voren uitrekenen, dus de trial is onethisch.

Afwezigheid van bewijs is geen bewijs van afwezigheid.

Type 2 error (beta): niet vinden van een verschil, terwijl er in werkelijkheid wel een verschil is. Dit kan door pech, bijv. door de verkeerde steekproef, komen, of door een te kleine steekproef en dus power.

De afwezigheid van een klinisch relevant behandelingsverschil (equivalentie) kan alleen bewezen worden bij grote steekproeven, het verschil is dan nauw en het CI ook.

Het belang van een betrouwbaarheidsinterval:

- Betrouwbaarheid van je puntschatting; hoe smaller het CI, hoe dichter bij de waarheid.

- Schatting van grootte van behandelingsverschil; klinische relevantie.

- Statistische significantie: 0 in CI betekent dat het niet significant is.

- Power van de studie om verschil te ontdekken.