Stafylococcen

Stafylococcen zijn Grampositieve coccen die in groepen of trossen bijeen gelegen zijn. Ze bezitten geen flagellae, zijn dus niet beweeglijk en kunnen geen sporen vormen. Ze groeien het best onder aerobe omstandigheden, maar groeien soms ook anaeroob. . In tegenstelling tot streptococcen produceren stafylococcen katalase. Meer dan een dozijn soorten stafylococcen koloniseren ons lichaam. De drie bekendste soorten zijn echter de S. aureus, de S. epidermidis en de S. saprophyticus. Wereldwijd is Staphylococcus aureus een van de meest voorkomende oorzaken van acute purulente infecties en onderscheidt het zich van de rest door de productie van coagulase.

Stafylococcus aureus

• Morfologie: de cellen van de S. aureus zijn regelmatig van vorm en passen als clusters goed in elkaar. In de celwand bevindt zich peptidoglycaan, wat typisch is voor Grampositieve bacteriën, en moleculen ribitol-teichoide zuur, wat relatief specifiek is voor S. aureus. Op de wand bevinden zich oppervlakte eiwitten, waaronder eiwit A, dat aan de Fc regio van IgG moleculen bindt. Hierdoor komt de Fab regio (het specifieke gedeelte) naar buiten toe te liggen, waardoor de bacterie niet herkend wordt en opsonisatie niet plaatsvindt.

• Identificatie kenmerken: kolonies die groeien op bloed agar zijn te herkennen aan hun wit-gouden kleur met meestal beta-hemolyse eromheen. S. aureus onderscheidt zich van andere bacteriën door de productie van coagulase. Hierdoor wordt fibrine klontering in gang gezet. De ‘slide clumping test’ kan uitgevoerd worden om te kijken of er coagulase plaatsvindt.

• Toxinen: α-toxinen lyseren celmembranen door gaatjes te maken in de lipidelaag. Hierdoor verdwijnen vitale moleculen uit de cel zodat deze doodgaat. Dit lijkt op de activiteit van andere cytolysinen, zoals streptolysine O. Exfoliatine vernietigt de intercellulaire junctions. Het zorgt voor intercellulaire splitsing van de epidermis tussen het stratum spinosum en het stratum granulosum. De pyrogene toxine superantigenen binden zeer sterk aan T-cellen en macrofagen die hierdoor grote hoeveelheden cytokinen vrijlaten. Enterotoxinen zijn zeer stabiel en stimuleren braken via neurale receptoren. Het innemen van alleen de enterotoxinen aanwezig in rauw voedsel kan leiden tot voedselvergiftiging. Sommige toxinen (toxisch shock syndroom toxinen, TSST-1)) kunnen een toxische shock veroorzaken.

• Ziekte; infecties door S. aureus zijn acute, agressieve, lokaal vernietigende, purulente laesies. De meest bekende is de steenpuist. Infecties van andere organen dan de huid, zoals de longen, nieren of bot hebben een grotere potentie om uit te breiden in het orgaan, naar het bloed en andere organen. Deze infecties leiden tot hoge koorts, systemische toxiciteit en kunnen al binnen een paar dagen fataal worden.

• Epidemiologie: de S. aureus is bij ongeveer 30 % van de mensen achter in de neus aanwezig. Er bestaan virulente en minder virulente varianten van de bacterie, maar dit onderscheid is lastig te maken. S. aureus kan langere perioden van droogte overleven. In ziekenhuizen kunnen mini-epidemieën ontstaan van virulente varianten. Voedsel kan geïnfecteerd raken wanneer de bereider een neusdrager is of een stafylococcen laesie heeft. De toxinen zijn resistent tegen de hitte van koken.

• Pathogenese: oppervlakte moleculen van de bacterie binden aan weefsel componenten. S. aureus heeft enige resistentie tegen fagocytose door eiwit A. Door deze verminderde fagocytose vindt productie van α-toxine plaats, waardoor gastheercellen doodgaan. Verminderde migratie van fagocyten naar de ontsteking toe wordt veroorzaakt door productie van coagulase. Als de bacterie zich door het lichaam verspreidt kan er necrose van weefsels en organen plaatsvinden. Cytotoxinen kunnen leiden tot celvernietiging holten en enorme necrose veroorzaakt. De aanwezigheid van bacteriën en peptidoglycaan fragmenten in de bloedbaan kunnen leiden tot een septische shock. Hoe ernstig de symptomen zijn hangt af van hoe goed de gastheer de verspreiding weet te voorkomen.

• Toxine-gemedieerde ziekte: als de S. aureus ook exotoxinen produceert (dit verschilt), komt dit ook nog bij de effecten van infectie. De primaire infectie zorgt voor een plaats voor absorptie van de toxinen. Bij bijv. staphylococcen voedselvergiftiging is er geen primaire infectie, maar produceert de bactier pyrogene exotoxinen in het voedsel dat binnen een paar uur een enterotoxische werking heeft. Exfoliatine producerende soorten zorgen voor blaren en ‘’verbrande huid’’ syndroom.

• In staphylococcen TSS wordt TSST-1 geproduceerd. Dit gebeurt niet zomaar. In bijv. de vagina moet S. aureus aanwezig zijn en TSST-1 kunnen produceren. De combinatie van menstruatie en een tampon zorgt voor groeicondities die leiden tot de productie van TSST-1. Toxinen kunnen dan circuleren. Andere PTSAgs kunnen ook zogen voor TSS, vaak non-menstrueel.

• Immuniteit: de immuniteit tegen stafylococcen is van korte duur en incompleet.

Coagulase-negatieve staphylococcen

S. epidermis en een aantal andere coagulase-negatieve staphylococcen zijn normale commensalen van de huis, anterior nares en oorkanalen van de mens. Vanwege hun grote aantallen komen ze vaak voor in specimens. Door het gebruik van katheters en protheses zijn ze belangrijke bronnen van ziekenhuis-verkregen infecties, vooral bij immuungecomprimeerde en neutropene patiënten.

Organismen kunnen medische instrumenten contamineren tijdens implantatie, tijdens een bacteremie, of bij kortdurende disconnectie of manipulatie. De besmetting hangt af van de mogelijkheid van de microbe om te hechten aan en te vermenigvuldigen op het vreemde voorwerp. Dmv een natuurlijke hydrofobe natuur van de cocci en de gefaciliteerde hydrofobe natuur van het object ontstaat hechting. Hierna wordt een visceuze, extracellulaire polysaccharide biofilm gevormd voor extra adhesie en een mechanische barrière voor antibiotica en afweermechanismen. Ook hebben veel cocci resistentie tegen verschillende antibiotica, waaronder penicilline en methicilline. Infecties zijn meestal minimaal, maar moeten wel gecontroleerd worden om ernstige of fatale schade te voorkomen.

De cocci worden vaak gevonden in culturen, vaak door contaminatie van de huid, soms door infectie. Meerdere dezelfde organismen of herhaalde isolatie van de zelfde streng wijzen op infectie.

Streptococcen

Streptococcen zijn Grampositieve coccen die in ketens gelegen zijn. Ze vormen een groot deel van de flora van de orofarynx.

• Morfologie: de cellen zijn meer ovaalvormig en kleiner dan stafylococcen. Ze liggen in ketens aan elkaar vast. Dit kan een keten van twee of van dertig zijn.

• Biochemische karakteristieken: streptococcen groeien onder aerobe en anaerobe condities (facultatief), in aanwezigheid van koolstofdioxide. De kolonies zijn klein en vertonen hemolytische activiteit. β-hemolyse is helder, terwijl α-hemolyse troebel is door incomplete hemolyse. Bovendien vindt bij α-hemolyse groene verkleuring van het agar plaats. Streptococci reageren negatief op de catalasetest, in tegenstelling tot stafylococci.

• Classificatie: voor de classificatie wordt het type hemolyse en bepaalde biochemische reacties gebruikt. Er zijn drie typen streptococcen:

• Pyogene Streptococci: Lancefield liet carbohydraat antigenen in de celwand van β-hemolytische streptococci zien. Vervolgens zijn deze virulente Lancefield antigenen typerend voor pyogene streptococcen geworden. β-hemolyse komt alleen voor bij pyogene streptococcen. Van de vele Lancefield groepen worden de groepen A (S. pyogenes) en B (S. agalactiae) het meest uit mensen geïsoleerd. Groep D carbohydraat wordt gevonden in enterococci.

• Pneumococci; deze categorie bestaat uit één soort: S. pneumoniae. Pneumococcen bezitten een antigene polysaccharide capsule. De S. pneumoniae is α-hemolytisch.

• Viridans en andere streptococci: viridans streptococci zijn α-hemolytisch en bezitten geen carbohydraat antigenen (die de pyogene streptococci wel bevatten) en geen polysacchariden in de capsule (die de pneumococci wel bevatten). Ook niet-hemolytische soorten bezitten geen Lancefield antigenen of capsules.

Streptococcus pyogenes (groep A streptococcus)

Groep A streptococci zijn de oorzaak van een acute ontsteking van de pharynx en tonsillen waarbij koorts en pijnlijk slikken ontstaat. Ook veroorzaken pyogene streptococci respiratoire, huid, wond- en genitale infecties.

• Morfologie: de cellen zijn meer eivormig en kleiner dan stafylococcen. Ze liggen in kleine tot gemiddelde ketens (4-10 cellen) aan elkaar vast. De kolonies zijn klein en ze zijn omringd door β-hemolyse. β-hemolyse wordt veroorzaakt door streptolysine S en O. Stammen zonder streptolysine S zijn alleen β-hemolytisch onder anaerobe omstandigheden, omdat streptolysine O zuurstofafhankelijk is.

• Structuur: de celwand is opgebouwd uit peptidoglycaan (antigeen) met oppervlakte moleculen die hieruit naar buiten steken. M proteïne is hiervan een voorbeeld. Dit eiwit lijkt structureel erg op myosine en heeft zeer veel functies, waaronder binding aan moleculen. Binnen de M proteïne bestaan er meer dan 80 serotypen door variaties in antigenen en functie. Andere oppervlaktemoleculen zijn proteïne F en LTA die aan fibronectine binden. Bovendien kunnen groep A streptococci een hyaluronisch zuur capsule bevatten.

Biologische producten

• Streptolysine O: dit is een cytotoxine dat celmembranen van leukocyten, weefselcellen en bloedplaatjes lyseert door gaatjes te maken in de lipidelaag. Als gevolg hiervan kunnen ionen de cellen binnendringen en celdood veroorzaken.

• Pyrogene exotoxinen: Streptococcale pyrogene exotoxinen (SPE’s) zijn superantigenen, waarvan sommige een enzymatische werking hebben. Ze worden geproduceerd door 10% van de groep A streptococci.

• Andere extracellulaire producten zoals C5a peptidase (degradeert complement, waardoor er geen fagocyten worden aangetrokken naar de plaats van infectie), streptokinase (veroorzaakt lyse van fibrineklontering door plasminogeen in plasmine om te zetten), hyaluronidase en nucleases.

• Ziekte: oorzaak van keelontsteking door streptococci, een acute inflammatie van de pharynx en tonsillen. Huid en weefselinfecties variëren van puistjes (impetigo) tot ernstig toxische en invasieve ziekten. Groep A streptococci zijn verantwoordelijk voor inflammatoire ziekten die niet direct infecteren maar waarbij de immuunreactie op de antigenen leidt tot schade, zoals acute reumatische koorts. Acute glomerulonephritis is ook een voorbeeld.

• Epidemiologie: de bacterie kan worden overgedragen door druppeltjes uit de keel, via de huid of via wonden. Hieronder een aantal voorbeelden:

• Pharyngitis is de meest voorkomende bacteriële oorzaak van zere keel bij kinderen tussen 5-15 jaar. De verspreiding van pharyngitis gaat via niezen, hoesten en praten, met name tijdens de herfst- en wintermaanden. Zolang een patiënt niet wordt behandeld blijven de organismen nog 1-4 weken hangen na het verdwijning van de symptomen.

• Impetigo: treedt vooral tijdens de zomermaanden op wanneer huid kolonisatie gecombineerd wordt met kleine trauma’s zoals insectenbeten. Het M proteïne type van S. pyogenes, dat geassocieerd is met impetigo, verschilt van het type dat respiratoire infecties veroorzakend.

• Postoperatieve wondinfecties komen tegenwoordig weinig voor maar werden vaak veroorzaakt door groep A streptococci.

• Streptococcaal Toxisch Shock Syndroom (STSS): komt voor wanneer de bacterie zich door het lichaam verspreidt en toxinen vrijlaat. Dit kan fataal voor een fatale afloop hebben.

• Poststreptococcale aandoeningen; groep A streptococcale pharyngitis is vaak geassocieerd met de ontstekingsziekte acute reumatoïde koorts (ARF) en een verhoogde immuunrespons tegen streptococcale producten (glomerulonefritis). Wanneer ARF vaak voorkomt kan reumatische hartziekte ontstaan. Glomerulonefritis ontstaat na ofwel respiratoire ofwel huid infecties door groep A streptococcus; terwijl ARF alleen na respiratoire streptococcale infectie ontstaat.

Pathogenese

• Acute infecties; oppervlaktemoleculen (o.a. proteïne M en F) van de bacterie binden aan weefsel componenten zoals fibronectine, een belangrijke eerste stap. Proteïne M stimuleert nasopharyngeale- en huidceladhesie (en proteïne F) door interactie met subcorneale keratinocyten. Bij veranderende concentraties zuurstof en koolstofdioxide worden de proteïnen M en F tot uiting gebracht. Groep A streptococci zijn erg invasief door meerdere factoren, maar de activiteit van proteïne M, immunoglobuline-bindende eiwitten en C5a peptidase zorgen ervoor dat een streptococcale infectie voortduurt. proteïne M heeft een anti-fagocytotisch effect door binding van fibrinogeen en factor H, waardoor minder complement kan binden afzetting van C3b wordt verminderd. Door C5a peptidase wordt complement gedegradeerd, waardoor er geen fagocyten worden aangetrokken naar de plaats van infectie. Ook de hyaluronidezuur capsule draagt bij aan fagocytoseweerstand. Andere virulentiefactoren, zoals streptokinase, DNAase en hyaluronidase voorkomen lokalisatie van de infectie en de streptolysinen produceren weefselschade en zijn toxisch voor phagocyten. Superantigeniciteit speelt een rol bij STSS. De invasieve componenten zijn niet bekend.

• Poststreptococcocale aandoeningen: het is gebleken dat na een infectie met een streptococcus er een grotere kans bestaat op aandoeningen zoals reumatische hartziekte of glomerulonefritis. Acute reumatische koorts is een auto-immuunziekte die geïnduceerd wordt door streptococcale infectie. De overeenkomst tussen M-Proteïne en hartcelmembranen (molecular mimicry) zorgt ervoor dat ook hartcellen worden aangevallen. Antilichamen tegen groep A carbohydraat veroorzaken dan schade aan hartkleppen. Maar een klein deel van de mensen met groep A streptococci ontwikkelen ARF, waaruit blijkt dat genetische factoren ook een belangrijke rol spelen. Acute glomerulonefritis wordt veroorzaakt door depositie van immuuncomplexen in de nieren, waardoor een ontsteking ontstaat.

• Immuniteit: antilichamen gericht tegen M-proteine zijn alleen werkzaam tegen dezelfde soort M-proteine: type-specifieke immuniteit. IgG bindt aan het werkzame deel van het eiwit, waardoor deze zijn functies niet meer uit kan oefenen. Meerdere infecties en ARF ontstaan door meerdere M types.

Streptococcus pneumoniae (pneumococcen)

• Morfologie: de cellen zijn Grampositieve, ovale cocci en liggen in paren (diplococci). De pneumococcen bezitten een specifieke antigene polysacchariden capsule, die kenmerkend is. Belangrijk is het choline bindings eiwit, dat zowel aan de pneumococcen celwand cholinen bindt als aan de koolhydraten op de epitheelcellen. Op een bloed agar worden koloniën omringd door α-hemolyse. Het versnellen van het autolyse proces met galzouten is de basis van de gal oplosbaarheidtest dat pneumococcen scheidt van andere α-hemolytische streptococcen.

• Extracellulaire producten: pneumococcen produceren pneumolysine, wat dezelfde werking heeft als α-toxine: het vormen van gaatjes in cellen waardoor deze stuk gaan. Pneumolysine komt vrij na lyse van de organismen door autolysinen, pneumococcen enzymen die peptidoglycaan afbreken.

• Ziekte: de meest voorkomende vorm van een infectie met S. pneumoniae is een pneumonie. De symptomen beginnen met koorts en rillingen, later gevolgd door moeilijkheden met ademen en ophoesten van purulent sputum, soms met bloed. Een gedeelte van de long wordt geïnfiltreerd door ontstekingscellen. Wanneer bacteriën in de bloedstroom terecht komen kunnen ze in het CZS een meningitis veroorzaken.

• Epidemiologie: S. pneunomiae veroorzaakt verschillende ziekten: pneumonie, meningitis, bacteriemie en otitis media. Voornamelijk jonge kinderen en oude mensen raken geïnfecteerd. Infecties komen door kolonisatie van de nasopharynx. Respiratoire secreties met pneumococcen kunnen overgedragen worden van persoon tot persoon via direct contact of via microaerosolen met hoesten en niezen.

• Pathogenese: pneumococcen hechten zich aan nasopharyngale cellen, met behulp van choline bindings eiwit. Inademing van de ziekteverwekker leidt gewoonlijk niet tot ziekte, door hoesten, mucus, cilia en alveolaire macrofagen. Pas bij een verzwakte bescherming, door bijvoorbeeld roken, krijgt de bacterie een kans om de alveoli te bereiken en daar te delen. De ziekteverwekker ontsnapt aan fagocytose en laat zijn schadelijke stoffen vrij. De capsule is de oorzaak voor de virulentie. Dit blokkeert namelijk de binding van complement.

• Pneumolysine maakt gastheercellen en cilia kapot. Pneumolysine heeft ook directe effecten op fagocyten en onderdrukt de gastheer zijn ontstekings- en immuunfuncties.

• Pneumococcen oppervlakte proteïne A grijpt in op complement depositie en heeft een rol in adhesie. Celwandcomponenten (o.a. peptidoglycaan) ontketenen een ontstekingsreactie. Na een pneumococcen infectie blijft er geen structurele schade aan de long.

• Immuniteit: er bestaan antilichamen gericht tegen de capsule. Wanneer antigen is gebonden, wordt via de klassieke pathway het complementsysteem geactiveerd. Het aantal serotypen is echter groot.

Haemophilus

Haemophili zijn kleine, gramnegatieve coccobacilli. De celwand heeft de zelfde structuur als andere gramnegatieve bacteriën. H. influenzae hebben soms een polysaccharide capsule, andere soorten niet. De verschillende soorten Haemophili hebben andere eigenschappen.

Haemophilus influenzae

• Morfologie: sommige hebben een capsule, welke weer zijn onderverdeeld in zes serotypen, type a t/m f. De type b capsule is gemaakt van een polymeer van ribose, ribitol en fosfaat, de polyribitolfosfaat (PRP). Deze zijn geassocieerd met sterkte virulentie, vooral H. influenzae type b (Hib). De ongekapselde H. influenzae zijn geclassifeerd op andere kenmerken.

• Ziekte: Hib veroorzaakt acute, levensbedreigende infecties van het CNS, de epiglottis en zacht weefsel, vooral bij kinderen. Ziekte begint koorts en lethargie en kunnen bij meningitis zorgen voor coma en dood H. influenzae zorg ook voor minder ernstige infecties van de bronchi, sinussen en het binnenste oor.

• Epidemiologie: Nasopharyngeale kolonisatie is normaal. Ongeveer 1 op de 200 kinderen ontwikkeld een invasief Hib onder 5 jaar. Immunisatie heeft de ziekte sterk verminderd, dus vooral landen zonder vaccinatieprogramma zijn doelwit. Verspreiding wordt tegengegaan door de vaccinaties en profylaxis.

• Pathogenese: Alleen gekapselde stammen zijn invasief; 90% van de invasieve stammen zijn type b. Adhesie gebeurt dmv pili en andere adhesins. Dit lijkt een complexe cascade te zijn. Invasie gaat tussen twee cellen van het respiratoire epitheel. Eenmaal door de mucosa heen, beschermt de antifagotische capsule tegen opsonizatie. Endotoxinen in de celwand werken op de ciliaire respiratoire cellen, maar leiden meestal niet tot endotoxemie. H. influenzae produceert geen exotoxinen.

• Immuniteit: anticapsulaire antilichamen zijn bactericide en beschermend. De infecties ontstaan dus op leeftijden waarop de antilichamen er nog niet zijn. Hib werkt als een T-cel onafhankelijke antigeen. De T-cel onafhankelijke respons is laag tot 18 maanden. Conjugatie van PRP na eiwitten door middel van een vaccin lokken de T-cel respons uit, waardoor het kind beschermd is.

Mycobacteria

• Morfologie: mycobacteria zijn kleine, Grampositieve zuurvaste bacillen. Ze groeien langzaam (door hydrofobe cel oppervlakte), zijn niet beweeglijk, vormen geen sporen en zijn strikt aeroob. De celwand bevat veel lipiden zoals mycolzuur en lipoarabinomannan (LAM). Doordat de celwand zeer hydrofoob is, zijn deze bacteriën lastig om aan te kleuren, maar wanneer ze eenmaal aangekleurd zijn, kunnen ze niet ontkleurd worden. Dit worden zuurvaste staven genoemd, en dat onderscheidt de mycobacteria van andere bacteriën onder de microscoop bij kleuring met carbol fuchsin (Ziehl-Neelsentechniek) of met fluorochromen (zoals auramine).

• Classificatie: mycobacteria worden geclassificeerd aan de hand van kweek kenmerken, biochemische reacties en pathogeniciteit. Steeds vaker maakt het classificatie systeem gebruik van moleculair gebaseerde technieken.

• Ziekte: er zijn veel niet-pathogene soorten. De pathogene soorten veroorzaken langzaam ontwikkelende ziekten die een chronisch verloop hebben, en een granulomateuze reactie opwekken. De besmetting is vrij hoog, maar virulentie voor gezonde mensen is laag. De bacteriën produceren geen endo- of exotoxinen, maar hun eiwitten kunnen een vertraagde hypersensitiviteitsreactie (type 4) oproepen, wat leidt tot destructie van niet-geactiveerde macrofagen die organismen bevinden. Cel gemedieerde immuniteit zorgt verder voor de activatie van macrofagen, zodat zij mycobacteriën kunnen verwoesten die zij in hun cytoplasma dragen. De balans tussen deze twee reacties bepaalt de pathologie en klinische reactie op een mycobacteriële infectie.

Mycobacterium tuberculosis

• Bacteriologie: groei vereist een medium rijk aan nutriënten en koolstofdioxide. Biochemische testen onderscheiden de tuberkelbacil van andere bacteriën. Zo kan M. tuberculosis grote hoeveelheden niacine produceren, wat niet vaak voorkomt bij andere bacteriën.

• M. tuberculosis is zeer resistent tegen droogte en desinfectans door het hydrofobe oppervlakte, maar niet tegen hitte.

• Ziekte: tuberculose is een systemische infectie. In sommige gevallen heeft de ziekte een snelle progressie, maar vaak (re)activeert de ziekte na vele jaren. Er ontstaat dan een chronische pneumonie met hoesten, koorts, bloederig sputum en afvallen. Soms vindt verspreiding uit de longen plaats, waarbij vooral aantasting van het CZS gevaarlijk is.

• Epidemiologie: grootschalige infecties in de 18e en 19e eeuw. Met behulp van antimicrobiële medicijnen is de ziekte onder controle gebracht. In ontwikkelings-landen is het aantal infecties echter nog steeds hoog. Verspreiding vindt plaats door hoesten. De vele druppels met het organisme die in de lucht komen kunnen andere mensen besmetten. Epidemiologische data laat zien dat een grotere dosis of langdurige blootstelling in kleinere dosissen is nodig om een infectie in mensen te starten. Een derde van de wereldbevolking is geïnfecteerd met M. tuberculosis. Vooral met betrekking op de toekomst is het zorgverwekkend dat patiënten met AIDS verhoogd gevoelig zijn voor M. tuberculosis en ook de groeiende resistentie van M. tuberculosis tegen de antibiotica is zorgverwekkend.

Pathogenese

• Primaire infectie: de geïnhaleerde tuberkel bacilli komen terecht in de perifere respiratoire alveoli, waar ze worden opgenomen door macrofagen. In de macrofaag gaan ze zich voortplanten, en als de macrofaag de mycobacterie niet kan verwijderen, zal deze blijven vermenigvuldigen tot de macrofaag openbarst. Zij worden dan vervolgens opgenomen door bloed macrofagen. De macrofagen verspreiden zich door het hele lichaam, en zo ook de bacterie. In de longen ontstaan tuberkels, microscopische granulomen die bestaan uit Langhans cellen, epithelioid cellen en worden omgeven door lymfocyten en fibroblasten. De primaire infectie wordt door het lichaam goed afgeweerd. De bacterie stopt met vermenigvuldigen, maar blijft wel in het lichaam aanwezig en kan gereactiveerd worden bij een verminderde weerstand van de gastheer.

• Reactivatie van tuberculose: gebeurt vaak in de long (hoge zuurstofspanning en weinig lymfe drainage). Er ontstaan veel tuberkels en verkazende necrose. Chronische koorts en gewichtsverlies kan deels gemedieerd worden door TNF geproduceerd door macrofagen.

• Virulentie: weinig begrepen. Componenten van de celwand van de bacterie zijn betrokken bij het binden aan alveolaire macrofagen. Zodra hij binden is, dragen er veel factoren bij aan overleving en vermenigvuldiging. LAM, mycolzuur en eiwitten inhiberen fagosoom-lysosoom interactie en inhiberen doding.

• Immuniteit: de aangeboren immuniteit tegen TBC is hoog. Het verloop van de infectie is afhankelijk van de balans tussen de vertraagde hypersensitiviteitsreactie en cellulair gemedieerde immuniteit. Mycobacteriële antigenen worden gepresenteerd door geïnfecteerde macrofagen. Lymfocyten reageren hierop met de productie van cytokinen. De cytokinen die vrijkomen kunnen echter weefselschade veroorzaken. De adaptieve immuniteit is cel-gemedieerd, maar niet compleet.

Neisseria

Neisseria zijn Gram-negatieve diplococcen. In paren hebben zij een boon-achtige vorm. Ze zijn niet beweeglijk, niet zuurvast en vormen geen sporen. Allen zijn oxidase positief. De twee belangrijkste soorten zijn de N. meningitidis (veroorzaker van meningitis) en de N. gonorrhoea (veroorzaker van gonorroe). De meeste pathogene soorten bevatten pili, met een verschillende antigen compositie en ook verschillende buitenste membraan eiwitten. Het lipopolysaccharide van Neisseria heeft korte zijketens en wordt lipooligosaccharide (LOS) genoemd.

Neisseria Meningitidis

• Bacteriologie: er bestaan twaalf verschillende serogroepen op basis van de polysacchariden capsule. B, C, en Y zijn daarvan de meest voorkomende. N. gonorrhoeae heeft geen polysaccharide capsule.

• Ziekte: meningococcen komen bij 10% van de bevolking als commensaal in de nasopharynx voor, maar kunnen via infectie van de bloedstroom het CZS bereiken. Er ontstaat dan een acute meningitis met hoofdpijn, koortsberoerte, mentale signalen en toegenomen craniale druk, die binnen een dag dodelijk kan zijn. Andere infecties van meningitis zijn te herkennen aan uitslag, purpura en trombocytopenie die ontstaan door de endotoxinen.

• Epidemiologie: verspreiding van de bacterie vindt plaats via uitgeademde druppeltjes. Tussen mensen die dicht bij elkaar leven verspreidt N. meningitidis snel maar ziekte ontstaat alleen in mensen zonder beschermende antilichamen. Groep A stammen kunnen epidemieën veroorzaken.

• Pathogenese: in de neus: dragers van de bacterie bezitten beschermende antilichamen, maar verspreiding vanuit de neus naar het bloed gebeurt zo snel, dat zich geen adequate immuunrespons kan ontwikkelen. Pili van de bacteriën hechten aan nasofarynx epitheelcellen en dringen deze binnen. Zij verlaten de cellen weer en gaan de submucosa in, en beschadigen hierbij cellen, waarschijnlijk door endotoxinen. De polysaccharide capsule is anti-fagocytotisch want hij verhindert complement depositie. De chemische structuur van LOS lijkt om sphingolipiden die worden gevonden in de hersenen, en daarom worden ze herkend als eigen cellen door het immuunsysteem. Verder kunnen zij siaalzuur in hun celwand opnemen wat complement depositie tegengaat.

• In het CZS kan de bacterie een systemische endotoxemie veroorzaken. Of het CZS geïnfecteerd wordt, hangt af van de ernst van de bacteriemie. In het CZS veroorzaken LPS en peptidoglycaan de vrijlating van cytokinen, waardoor ontsteking ontstaat.

• Immuniteit: er bestaan groep specifieke antilichamen tegen de capsule van de bacterie. Deze ontstaan zowel door infectie of dragerschap van de ziekteverwekker als cross-reactions met andere neisseria. Ook het complement systeem speelt een grote rol, want in tegenstelling tot andere pathogenen met capsule, hebben individuen met deficiënties in het complement systeem een verhoogde kans voor meningococcen.

• Diagnose: Directe Gram kleuring van cerebrospinaal vloeistof in meningitis laat vaak de boonvormige Gram-negatieve diplococci zien. Definitieve diagnose wordt gesteld door het kweken van cerebrospinaal vloeistof, bloed of huid laesies.

• Penicilline wordt gebruikt bij de behandeling want het heeft goede antimeningococcen activiteit en goede penetratie in de cerebrospinale vloeistof.

Neisseria Gonorrhoeae

• Bacteriologie: een chocolade agar en koolstofdioxide zijn nodig voor de groei van N. gonorrhoeae. Zij bevatten pili. De buitenste membraan bestaat uit LPS, LOS en verschillende buitenste membraan proteïnen. N. gonorrhoeae en N. meningititis behoren tot de micro-organismen waarvan de oppervlakte structuren antigenetisch kunnen veranderen van generatie op generatie. Dit komt door het veranderen van pili, Opa eiwitten en LOS.

• Ziekte: gonorroe is vooral aanwezig op mucosale oppervlakten en er is weinig verspreiding. Een infectie wordt seksueel overgedragen en de eerste manifestaties zijn pijn en purulente uitscheiding op de geïnfecteerde plekken. Bij mannen is dit vaak de urethra en bij vouwen de cervix. Bij vrouwen kan het uiteindelijk leiden tot onvruchtbaarheid.

• Epidemiologie: komt vooral veel voor bij adolescenten. Het belangrijkste reservoir voor verspreiding is de asymptomatische patiënt.

• Pathogenese: Gonococcen behoren normaal niet tot de flora. Pili en Opa eiwitten zorgen voor hechting aan epitheel. Hierna gaan de gonococci de epitheelcellen binnen, via parasietgestuurde endocytose. De bacterie gaat de cel weer uit om de submucosa te bereiken. De celwand met daarin siaalzuur gaat C3b depositie tegen. Sommige antilichamen die binden aan buitenste membraan eiwitten blokkeren de bacterie dodende activiteit. Pili en Opa eiwitten gaan effectieve fagocytose tegen en ze kunnen beschermen tegen doding in de fagocyt door verhoging van catalase productie.

• Immuniteit: na een infectie worden antilichamen geproduceerd maar dit zijn er vaak weinig. Ook de antigenetische varianten stelt de gonococcen in staat het immuunsysteem te ontwijken.

Enterobacteriaceae

Enterobacteriën zijn een grote familie van de Gram-negatieve staven die veel voorkomen in het menselijk lichaam. Ze groeien zeer snel, zowel aeroob als anaeroob, en zijn metabolisch actief. Ze zijn de vaakst voorkomende oorzaak van urineweginfecties en een deel van de enterobacteriën zijn belangrijke veroorzakers van diarree. Verspreiding naar het bloed kan leiden tot septische shock.

• Morfologie: staven van enterobacteriën zijn groot. Ze vormen geen sporen en zijn geen zuurvaste staven. De celwand is opgebouwd zoals alle Gram-negatieve bacteriën. Het buitenmembraan bestaat uit LPS (O antigen), de capsule uit polysacchariden (K antigen). Ook bezitten de beweegbare soorten flagellae (H antigen) en Enterobacteriën hebben pili. Alle Enterobacteriën fermenteren glucose, zetten nitraat om in nitriet en zijn oxidase negatief.

• Classificatie: onderscheid tussen de verschillende soorten wordt gemaakt op basis van biochemische kenmerken, antigene kenmerken vormen een verdere onderverdeling in serotypen binnen soorten.

• Toxinen: elke enterobacterie bezit endotoxine LPS. Sommige bacteriën produceren daarnaast nog eens eiwit exotoxinen die gastheercellen beschadigen, door het beschadigen van membranen, het inhiberen van eiwit synthese of het veranderen van metabole wegen. Hierdoor gaan cellen dood (cytotoxinen) of verandert hun functie. Zo kunnen enterotoxinen werken op intestinale enterocyten, wat leidt tot netto secretie van water en elektrolyten in de darmen en dus diarree.

• Epidemiologie: de meeste enterobacteriën koloniseren het colon, de vrouwelijke genitale tractus en soms zijn ze transient aanwezig op de huid.

Pathogenese

• Opportunistische infecties: wanneer bacteriën die normaal al aanwezig zijn in het lichaam in steriele lichaamsdelen terecht komen kunnen ze ziekte veroorzaken. De ziekte wordt veroorzaakt door LPS en exotoxinen. Een urineweginfectie kan bijvoorbeeld ontstaan wanneer Enterobacteriën toegang krijgen tot de blaas door een klein trauma en zij gaan vastzitten aan de uroepitheel cellen.

• Intestinale infecties: door hun invasieve mogelijkheden en virulentie factoren als cytotoxinen en enterotoxinen zijn salmonella, shigella, yersinia enterolitica en E. coli in staat tot het veroorzaken van ziekte in de tractus intestinalis. Hun cytotoxinen en enterotoxinen correleren met de soort diarree die ze veroorzaken. Vaak leiden de invasieve en cytotoxische soorten tot een ontstekingsdiarree genaamd dysenterie met witte bloedcellen en/of bloed in de feces. Enterotoxinen veroorzaken waterige diarree. Enterische koorts veroorzaakt door salmonella is een systemische ziekte.

• Virulentie: sommige bacteriën hebben contact secretie systemen, waarbij virulentiegenen ervoor zorgen dat de juiste virulentiefactoren in gastheercellen wordt gespoten op het juiste moment.

• Immuniteit: antilichamen tegen LPS zorgen voor protectie tegen Gram-negatieve bacteriën, maar de diversiteit van de antigenen en virulentie factoren onder de Enterobacteriën is te groot om brede immuniteit te creëren. De immuniteit is vaak van korte duur.

Escherichia coli

• Classificatie: er zijn ontzettend veel verschillende typen E. coli. Veel typen vergisten lactose en produceren indole.

• Pili: pili zijn aanwezig op het celoppervlak van E. coli bacteriën. Pili binden aan specifieke receptoren op de gastheercel. Type I pili binden aan mannose, het meeste voorkomend. Meer gespecialiseerde pili zoals P pili binden aan uroepitheliale cellen en CFA’s (colonization factor antigens) en BFP’s (bundle-forming pili) binden aan enterocyten. Pili expressie kan variëren onder bepaalde omstandigheden.

• Toxinen: E. coli kan elke toxine produceren die onder de enterobacteriën voorkomt. Onder andere poriën vormende toxinen (α-hemolysine), inhibitie van proteïne synthese door ribosomale binding (door Shiga toxine, geproduceerd door Shigella en E. coli) en andere cellulaire processen (door stabiele en labiele toxines).

• Urinary tract infection (UTI) is een opportunistische infectie dat eenvoudige cystitis tot een infectie van de gehele tractus urinarius omvat. Meer dan 90% van de zieken door cystitis en pyelonefritis wordt door E. coli veroorzaakt. Relatief kleine trauma’s of seks maken dat E. coli de blaas kan bereiken. UTI is gerelateerd aan normale virulentie factoren zoals α-hemolysine met pili-gemedieerde adherentie aan uroepitheliale cellen. Type I pili zijn belangrijk in de blaas.

• Een andere opportunistische infectie door E. coli is bijvoorbeeld neonatale meningitis. Dit kan voorkomen door infectie van de vaginale flora zoals groep B streptococci.

• E. coli kan ook intestinale infecties veroorzaken:

• Enterotoxigenisch E. coli (ETEC); de meest voorkomende oorzaak van reizigersdiarree bij kinderen in ontwikkelingslanden. Dit wordt verspreid middels voedsel en water dat besmet is. De enterotoxinen (die aan pili klasse CFA binden) zorgen dat vloeistof in de dunne darm uitgescheiden wordt. Vaak wordt wel immuniteit ontwikkeld middels sIgA tegen de enterotoxines en CFA’s.

• Enteropathogenisch E. coli (EPEC); veroorzaakt diarree bij verplegers in westerse landen doordat EPEC bindt aan enterocyten door pili type BFP te gebruiken om clusters microkolonies te vormen. Deze clusters vormen attachment and effacing (A/E) laesies. EPEC is vaak uit feces te isoleren.

• Enterohemmorhage E. coli (EHEC); deze ziekte, gepaard gaande met hemolytisch uremisch syndroom, is het gevolg van consumptie van dieren die gekoloniseerd zijn met EHEC ketens. Hierdoor ontstaat bloederige diarree. Bij EHEC worden zowel A/E laesies als Shiga toxines geproduceerd.

• Enteroinvasieve E. coli (EIEC); dit lijkt enorm op Shigella.

• Enteroaggregatieve E. coli (EAEC); is geassocieerd met mucoide, waterige diarree bij kinderen in ontwikkelingslanden.

Salmonella

Er zijn zeer veel verschillende salmonella serotypen, die nu allemaal worden ondergebracht als serotypen van Salmonella enterica. Complexiteit van LPS O, capsule K en flagella H antigenen leidt tot zoveel serotypen. Verschillende soorten leven op verschillende gastheren. De S. typhi infecteert alleen mensen. Salmonella bacteriën hebben pili, waarvan een type kan binden aan D-mannose receptoren op verschillende eukaryotische celtypen, en flagella en zijn dus ook beweeglijk.

Salmonella Gastroenteritis (s. enterica)

• Ziekte: het typische voorbeeld van salmonella is een voedselvergiftiging door bedorven voedsel (vaak kip). De symptomen treden pas na 2 dagen op en zijn misselijkheid, buikpijn, braken en diarree. Deze klachten houden 3-4 dagen aan.

• Epidemiologie: Het is moeilijk om de ziekte van mens op mens over te brengen omdat een hoge dosis nodig is, wil je er ziek van worden. Toch komen mini-epidemieën in ziekenhuizen en dergelijke regelmatig voor.

• Pathogenese: ingeslikte salmonella die bestand zijn tegen maagzuur binden aan enterocyten en M cellen in de darmen, vooral gemedieerd door pili. Hierdoor vindt herschikking van het cytoskelet plaats zodat de bacteriën via endocytotische vacuolen in de cel worden opgenomen.

• Eenmaal bij de lamina propria zorgt de bacterie voor ontsteking. Fagocyten die proberen de ziekteverwekker op te ruimen worden tot apoptose aangezet. Er zijn wat enterotoxinen beschreven met Salmonella, maar hun rol in darree is niet duidelijk. Diarree wordt veroorzaakt door invasie van enterocyten samen met verhoogde vasculaire permeabiliteit en ontstekingsreactie in de darmen.

• Immuniteit: het is onbekend hoe de immuunafweer tegen de bacterie verloopt. Waarschijnlijk spelen zowel humorale als cellulaire mechanismen een rol.

Enterische (typhoid) koorts

• Ziekte: Enterische (typhoid) koorts wordt veroorzaakt door de Salmonella serotype typhi. Het ziektebeeld kan een aantal weken duren en kan eindigen in de dood door complicaties (scheuren van de milt, darmen) of geleidelijke resolutie. Diarree kan een of twee keer voorkomen tijdens de ziekte maar is niet consistent aanwezig.

• Epidemiologie: de ziekte komt alleen bij mensen voor en is dus altijd te herleiden tot een bron. Dit zijn vaak chronische dragers van de bacterie. Overdracht gebeurt via de fecale-orale route. Typhoid koorts is nog steeds een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit wereldwijd. Een afname in de ziekte in ontwikkelde landen komt door schoon water toevoer en betere afvoer van feces.

• Pathogenese: ook hier vindt vernietiging van intestinale cellen en macrofagen plaats. De verschillen zijn het oppervlakte polysaccharide Vi antigen en dat de S. typhi veel langer overleeft en deelt in de macrofaag. In de submucosa vertraagt het Vi antigen neutrofiel fagocytose door te hinderen in complement depositie. Als de Typhi vermenigvuldigt in macrofagen, wordt de bacterie door het hele lichaam verspreidt. Wanneer de bacterie in de bloedbaan komt, wordt door het LPS een ernstige immunologische respons opgewekt, waardoor ook de koorts veroorzaakt wordt.

• Immuniteit: de immuunrespons is zowel humoraal als cellulair. Humoraal antilichaam en macrofagen weten meestal de ziekte binnen drie weken onder controle te krijgen.

Vibrio cholerae

Vibrio’s zijn gekromde, Gram-negatieve staven die in zout water worden gevonden. Ze zijn zeer beweeglijk, oxidase positief, vormen geen sporen en groeien zowel onder aerobe of anaerobe omstandigheden.

• Groei: de V. cholerae groeit onder alkalische condities die de groei van andere Gram-negatieve bacteriën juist inhibeert. De bacterie wordt onderscheiden door zijn biochemische reacties, LPS, antigene structuur en de productie van cholera toxine.

• Cholera toxine: het effect van CT is hypersecretie van water en elektrolyten uit cellen. Dat leidt tot dramatisch waterige diarree.

• Epidemiologie: epidemische cholera wordt veroorzaakt door besmet water door slechte sanitaire hygiëne. De overdracht gaat via de fecale-orale weg. Cholera is endemisch in India en Afrika. V. Cholerae overleeft tussen de epidemieën door te ‘slapen’ in plankton.

• Pathogenese: er is een grote dosis van de bacterie nodig om de zure maag te doorstaan. De overgebleven bacteriën hechten zich aan het epitheliale oppervlak van de dunne darmen via pili. Vervolgens gaat de bacterie toxinen produceren, waardoor er ziekteverschijnselen ontstaan. De darmcellen staan water en elektrolyten af aan de ontlasting, waardoor een zeer ernstige diarree ontstaat. De mate van vloeistofverlies hangt af van de hoeveelheid bacteriële groei, toxine productie, vloeistof secretie en vloeistof absorptie. De gevaren hiervan zijn dehydratie, hypokaliëmie en metabole acidose. (door verlies aan bicarbonaat)

• Genetische regulatie van virulentie vindt plaats middels 20 chromosomale genen. Het regulatoire systeem, vooral het transmembraaneiwit ToxR, stimuleert cholera toxinen en TCP onder invloed van veranderingen van het milieu, zoals de pH, osmolariteit en temperatuur. ToxT, een tweede regulatoir eiwit, activeert transcriptie van virulentiegenen in de pathogene eilanden waar CT en CTP worden gemaakt.

• Immuniteit: niet-specifieke immuniteit tegen V. cholerae omvat maagzuur, darmbewegingen en mucus in de darmen. Ook zijn er antilichamen tegen LPS. Immuniteit is geassocieerd met secretoir IgA van de lymfocyten in de subepitheliale gebieden rond de gastrointestinale tractus.

Campylobacter

Oxidase-positief, beweeglijke gramnegatieve staven, die qua morfologie gelijk zijn aan vibrio’s, met een polair flanel. In paren lijken de bacteriën op een “s” of zeepaardje. Er is meer dan een dozijn soorten Campylobacter. C. jejuni, C. coli komen het meeste voor.

Campylobacter jejuni

• Morfologie: Het is een micro-aerofiele bacterie (groeit best bij 5-10% zuurstof).

• Ziekte: begint vaak met lage abdominale pijn, na een aantal uur ontstaat waterige diarree met eventueel bloed en pus. De meeste patiënten zijn koortsig en na een week verdwijnt de ziekte weer.

• Epidemiologie: C. jejuni is de hoofdveroorzaker van gastritis in ontwikkelde landen, heeft een lage dosis nodig voor infectie en leeft in dieren (normale flora). Transmissie via besmet voedsel (rauwe kip/niet gepasteuriseerde melk) of direct contact met het dier.

• Pathogenese: De bacteriën koloniseren de mucosa van de darmen na orale binnenkomst. In het lichaam bewegen ze in associatie met de microtubule structuur van de cel. Verdere virulentie mechanismen zijn onbekend, cytolethal distending toxine stopt cel divisie terwijl het cytoplasma doorgroeit, en is een mogelijke virulentie factor. Er is wel een verband met het Guillain-Barré syndroom (demyeliniserende neuropathie), wat kan volgen na infectie. Er wordt gedacht dat het LPS van de C. jejuni structuren bevat die op ganglioside lijken. Dit kan dus anti-ganglioside antilichamen geven die reageren op neuraal weefsel.

• Immuniteit: Na besmetting zijn patiënten waarschijnlijk immuun voor een tweede besmetting. Het vaak voorkomen van Campylobacter infectie bij patiënten met AIDS suggereert dat cellulaire immuun mechanismen belangrijk zijn.

• Manifestatie: Na 1 tot 7 dagen treedt er koorts en lage buikpijn op gevolgd door diarree vaak met bloed en pus. De duur is 3 tot 5 dagen of 1 tot 2 weken. De diagnose wordt bevestigd door isolatie van het organisme in de feces.

• Behandeling: Er wordt meestal niet behandeld maar bij een duur langer dan een week wordt erythromycine gegeven.

Anaerobe bacteriën

Anaerobe bacteriën kunnen niet groeien onder aerobe omstandigheden. De zuurstof tolerantie verschilt per bacterie. De meeste bacteriën hebben geen afweermechanisme tegen zuurstof(producten) en gaan dood als ze ermee in aanraking komen. Anaeroben missen de cytochromen die nodig zijn om uit zuurstof energie te produceren, en genereren dus alleen energie middels gisting. Daarnaast missen ze enzymen zoals catalase en superoxide dismutase, waardoor ze schade ondervinden wanneer producten van zuurstof (hydrogeen peroxide en superoxide) worden gevormd.

• Classificatie. Er bestaan honderden soorten anaeroben. Classificatie vindt plaats op basis van biochemische, kweek en moleculaire kenmerken.

• Anaerobe cocci: Alle anaerobe Grampositieve coccen worden peptostreptococcen genoemd. Alle anaerobe Gram-negatieve coccen worden Veillonella genoemd.

• Clostridia zijn grote, sporen vormende, Grampositieve bacillen. De sporen zijn zeer resistent tegen hitte, desinfectanten, et cetera. Clostridia zijn in staat tot productie van hemolysine, neurotoxine en enterotoxine: stoffen die ziekte veroorzaken.

• Normale flora: in de normale flora komen Grampositieve bacillen voor die geen sporen vormen. Zij behoren tot de groep propionibacterium.

• Gramnegatieve, niet-sporen vormende bacteriën: veroorzaken voornamelijk de anaerobe infecties.

• Epidemiologie: de zuurstof-vrije plaatsen in ons lichaam worden gecreëerd door andere organismen die de zuurstof gebruiken. Op die plaatsen kunnen anaeroben koloniseren. Infectie treedt meestal op door verspreiding van de normale flora door het lichaam.

• Pathogenese: normaal gesproken leven anaerobe bacteriën schadeloos in een lichaam. Wanneer ze echter terechtkomen op normaal gesproken steriele weefsels kunnen deze organismen levensgevaarlijke infecties veroorzaken. Hersenabcessen, aspiratie pneumonie, longabcessen en empyeem worden meestal veroorzaakt door anaerobe bacteriën.

Clostridium difficile

• Bacteriologie: C. Difficile is een grampositieve staaf die sporen vormt. Zoals bij andere clostridia, kan C. difficile toxinen produceren die de signaaltransductie van het cytoskelet onderbreken. In deze soort spelen twee grote polypeptide toxinen, A en B, een rol. De A toxine is een enterotoxine die zorgt voor cel ‘’ronding’’ en het onderbreken van intercellulaire verbindingen, gevolgd door een veranderde membraanpermeabiliteit en vloeistofsecretie. Inflammatie en cytotoxische activiteit zijn ook aanwezig. De B toxine is een cytotoxine met een tien keer hogere cytotoxische activiteit dan toxine A.

• Ziekte: belangrijkste oorzaak van diarree geassocieerd met antibioticagebruik. Dit kan variëren in ernst. Er is inflammatie en formatie van een pseudomembraan.

• Epidemiologie: de bron is endogeen of exogeen (dit kan dus verschillen). C. Difficile is de belangrijkste oorzaak van AAD (antibiotica-associated diarrhea).

• Pathogenese: normaal gesproken wordt het aantal C. difficile overspeeld door de normale flora. Veranderingen in de flora door antibiotica, helpt C difficile op twee manieren. Ten eerste kunnen resistente stammen groeien en een dominante rol in de flora gaan spelen. Ten tweede overleven de sporenvormende, dus ook C. difficile, gemakkelijker dan de niet-sporenvormende bacteriën in een antimicrobiaal milieu. Het aantal C. difficile groeit dus naar een punt waar de toxinen daadwerkelijk effect hebben op de mucosa van het colon.

• Het enterotoxische aandeel van toxine A zorgt voor waterige diarree en is op die manier dominant. Toxine B zorgt voor inflammatie en pseudomembraan formatie, wat kan zorgen voor het levensbedreigende PMC, pseudomembranous colitis.

• Immuniteit: antilichamen tegen toxine A zorgen voor resolutie van ziekte in experimenten. Dit en de inverse relatie tussen ernst van ziekte en aantal anti-A antilichamen ondersteunt het belang van humorale immuniteit. Over Anti-B antilichamen is minder bekend.

Spirocheten

Spirocheten zijn bacteriën met een spiraalvorm.

• Morfologie: spirocheten zijn zeer kleine bacteriën die zeer bewegelijk zijn. De celwand bestaat uit peptidoglycaan die om fibrillen heen is gewonden, waaruit de spiraalvorm ontstaat. Deze fibrillen worden endoflagella genoemd. De rest van de celwand is hetzelfde als die van Gram-negatieve bacteriën. Omdat ze zo dun zijn, zijn ze niet te zien met de lichtmicroscoop.

• Groei: er bestaan verschillende typen spirocheten, waarvan sommige aeroob en anderen anaeroob groeien. Ze groeien over het algemeen lastig op een kweek.

• Spirochetale ziekten: sommige spirocheet typen maken deel uit van de normale flora, voornamelijk orofaryngeaal, sommigen leven vrij. De belangrijkste spirochetale ziekten worden door enkele soorten veroorzaakt die niet in de normale flora te vinden zijn: Treponema (T. pallidum), Leptospira (L. interrogans) en de Borrelia (B. recurrentis, B. hermsii en B. burgdorferi). Treponema wordt overgedragen via seksuele contacten, Leptospira en Borrelia springen over van dieren op mensen.

Borellia burgdorferi

• Bacteriologie: B. burgdorferi is een micro-aerofiel en omvat ongeveer tien subsoorten. Er zijn verschillende klassen van OMPs met antigenetische variatie. Één van de klassen zijn de outer surface proteins (Osps), die verschillen in de fase van infectie. OspA en OspC werken bij de ziekte van Lyme.

• Ziekte van Lyme: acute Lyme ziekte wordt gekenmerkt door koorts, huiduitslag, spier en gewrichtspijn en vaak meningeale irritatie. De chronische vorm kan leiden tot meningoencephalitis, myocarditis en terugkomende artritis. De B. burgdorferi wordt overgebracht door Ixodes teken.

• Epidemiologie: B. burgdorferi leeft in een complexe cyclus met teken, muizen en herten. Het primaire reservoir van B. burgdorferi is een bepaalde muis. De levenscyclus van de Ixodes teken bestaat uit knaagdieren voor de vroege fasen en herten voor de latere fasen. De bacterie wordt vervolgens overgebracht op de mens door een tekenbeet.

• Pathogenese: OspA is de belangrijkste buitenste oppervlak eiwit van B. burgdorferi in teken, dit verandert naar OspC wanneer het wordt overgebracht op de mens. Sommige oppervlakte eiwitten en lipoproteïnen van de spirocheet zijn belangrijk voor het hechten aan integrinen, bloedplaatjes en ECM. Van hieruit verspreidt de bacterie zich door het lichaam en kan het peptidoglycaan ontsteking veroorzaken. Het LPS verschilt van andere Gram-negatieve endotoxinen. Patiënten met de ziekte van Lyme hebben een verminderde immuunrespons, als gevolg van remming van mononucleaire cellen, NK-cel activiteit, lymfocyt proliferatie en cytokine productie. Dit draagt bij aan het ontwikkelen van de chronische ziekte. Anti-OspA antilichaam kan kruislings reageren en heeft auto-immuun activiteiten.

• Immuniteit: voornamelijk antilichamen. Neutrofielen en macrofagen spelen ook een rol, want zij kunnen geopsoniseerde spirocheten fagocyteren.

Treponema pallidum

T. pallidum is de veroorzaker van syfilis, dat in de 16^e eeuw snel over Europa verspreidde geassocieerd met verstedelijking en militaire campagnes. Syfilis ontstaat door direct contact van mucosale membranen en bloed tijdens de seks.

• Morfologie: de T. pallidum is een kleine spirocheet met regelmatige spiralen die lijken op een kurkentrekker, is zeer beweeglijk en kan gezien worden door fluorescentie microscopie.

• Groei: de bacterie groeit langzaam, het liefst in een omgeving met weinig zuurstof (al is het geen anaeroob). De bacterie gaat snel dood door hitte, droogte en desinfectans.

• Antigeenstructuur: het buitenste membraan en oppervlak bevatten relatief weinig eiwitten en andere antigenen.

• Ziekte: Syfilis wordt typisch verkregen door direct contact van muceuze membranen tijdens de seks. Het begint met een laesie, een genitale ulcer. Na genezing van de ulcer verspreidt het organisme zich systemisch. De ziekte komt weken later terug als een gegeneraliseerde maculopapilaire uitslag, secundaire syfilis. Vervolgens is er een tweede fase van latentie. Tertiaire syfilis is gekarakteriseerd door focale laesies. Geïsoleerde foci in bot of lever worden vaak niet opgemerkt, maar in het cardiovasculaire of zenuwsysteem heeft het ernstige gevolgen, zoals dementie of een aorta aneurysma.

• Epidemiologie: T. pallidum komt alleen onder mensen voor. Het wordt overgedragen door contact met mucosale oppervlakten of bloed. Congenitale infecties wordt door de placenta heen overgedragen. Het aantal nieuwe casussen met syfilis neemt af.

• Pathogenese. Wanneer ketens van T. pallidum zich in de huid, cornea of testikels van dierlijke laesies vestigen kan primaire syfilis worden geproduceerd.

• De spirocheet bereikt de subepitheliale weefsels door onderbrekingen in de huid of mogelijk door passage tussen de epitheelcellen van mucosale membranen, waar het zich langzaam verdubbelt met een kleine eerste weefselreactie. Wanneer de bacterie groeit, ontwikkelen endarteritis en granulomen. Deze worden door het lichaam opgeruimd, maar ondertussen heeft de bacterie zich al verspreidt naar de lymfevaten en het bloed. Dan, onverklaarbaar, blijft syfilis latent. Hier binden complement en antilichamen, waardoor immuuncomplexen ontstaan. Hierdoor ontstaat ontsteking en schade. Ook ontstaat er een vertraagde hypersensitiviteitsreactie (type 4) die schade veroorzaakt.

• Immuniteit: de immuniteit ontwikkelt zich langzaam en incompleet. Zowel cellulair als humoraal.

Mycoplasma

Mycoplasma zijn de kleinste vrij levende organismen en bezitten geen celwand. Hierdoor kunnen ze ook niet aangekleurd worden. Ze bezitten wel een celmembraan dat is opgebouwd uit sterolen, in tegenstelling tot andere bacteriën. Ze groeien langzaam. De drie soorten die in staat zijn ziekte te veroorzaken zijn M. pneumoniae (tractus respiratorius), M. hominis en Ureaplasma urealyticum (tractus urogenitalis).

Mycoplasma Pneumoniae

• Ziekte: M. pneumoniae is een aerobe bacterie die een vorm van pneumonie kan veroorzaken die vooral bij 5-15 jarige voorkomt. De ziekteverschijnselen zijn niet productief hoesten, koorts, hoofdpijn.

• Morfologie: kolonies van de bacterie binden rode bloedcellen (hemadsorptie)

• Epidemiologie: 10% van alle pneumonieën wordt veroorzaakt door de M. pneumoniae.

• De bacterie wordt overgebracht in uitgeademde druppeltjes, waarvan slechts een lage dosis nodig is om iemand te infecteren. Mini-epidemieën ontstaan vooral binnen families en hechte gemeenschappen, waarbij de ziekte ook asymptomatisch kan verlopen.

• Pathogenese: het organisme hecht zich aan de cilia van cellen die de trachea, bronchiën en bronchiolen omlijnen. Deze hechting wordt tot stand gebracht door een oppervlakte mycoplasma cytadhesie (P1) eiwit. De organismen bemoeien zich met de werking van cilia en leiden tot ontschilfering van de mucosa, en zorgen voor een ontstekingsreactie.

• Immuniteit: zowel lokale als systemische immuunresponsen treden op. Voornamelijk antilichamen (zoals lokaal IgA) en complement spelen een grote rol. Doordat de antilichamen na een jaar uit het lichaam zijn verdwenen is er geen volledige immuniteit. Reinfectie met de bacterie treedt dan ook vaak op.

Chlamydia

Chlamydia zijn strikt intracellulaire bacteriën zonder stevige celwand. Van de drie soorten chlamydia die ziekte veroorzaken in de mens is C. trachomatis de meest belangrijkste. Het veroorzaakt genitale infecties en conjunctivitis, wat tot blindheid kan leiden. Chlamydia pneumoniae en chlamydia psittaci zijn respiratoire pathogenen.

Chlamydia trachomatis

• Morfologie: doordat zich geen peptidoglycaan laag tussen de membranen bevindt bezit de bacterie geen stevige celwand. De envelop die de cellen omgeeft bevat LPS en eiwitten die gelijk zijn aan de Gram-negatieve bacteriën.

• Replicatie: de bacterie komt in twee vormen voor in het lichaam. De EB is een kleine, harde infectieuze bacterie en de RB is de grotere intracellulaire replicatie vorm. De EB komt cellen binnen door endocytose (vaak cilindrische of transitie epitheel cellen). Eenmaal in de cel wordt het een RB die zich vele malen repliceert. Endosomen met C. trachomatis EB’s houden een bijna neutrale pH en fuseren met elkaar maar niet met lysosomen. Na 24-72 uur worden de gevormde RB’s weer EB’s, die vervolgens de cel verlaten en andere cellen infecteren. C. trachomatis inhibeert ook apoptose van epitheelcellen, zodat ze de replicatie cyclus compleet kunnen maken.

• Ziekte: verlittekening in het oog door ontsteking kan leiden tot blindheid. Ook genitale infecties kunnen chronische ontsteking veroorzaken.

• Epidemiologie: de ziekte wordt voornamelijk door seksueel contact overgedragen. Neonatale conjunctivitis wordt veroorzaakt doordat de baby direct in aanraking komt met de besmette tractus genitalis van de moeder. Trachoma, een chronische folliculaire conjunctivitis, wordt vaak verkregen in de kindertijd. Verspreiding gaat door contact met geïnfecteerde menselijke secreties, via handen naar de ogen of via vliegen.

• Pathogenese: wanneer de bacterie eenmaal in het lichaam is, beginnen geïnfecteerde epitheelcellen meteen met het vrijlaten van ontstekingscytokinen, zoals IL-8. Ook de LPS van de chlamydia spelen hierbij een belangrijke rol. In een later stadium, wanneer niet behandeld wordt of het immuunsysteem faalt, kan hierdoor fibrose en verlittekening ontstaan.

• Immuniteit: de lokale productie van antilichamen en CD4+ lymfocyten spelen een dominante rol in de immuniteitsreactie. De immuniteit tegen de ziekte is slechts van korte duur.

Coxiella burnetii

• Bacteriologie: c. Burnetii is de oorzaak van Q koorts, en heeft morfologische kenmerken gelijkend op rickettsiae, verschillend in DNA compositie. Fase variatie van de oppervlakte polysaccheride als reactie op omgevingsfactoren werken virulent. Het organismen wordt opgenomen in de gastheercel door fagocytose. Het repliceert in de fagolysosoom, vooral omdat het aangepast is om te groeien bij een lage pH en lysosomale enzymen kan weerstaan. C. Burnetii is bestand tegen droogte.

• Ziekte: Q koorts wordt vooral overgebracht via dieren door inhalatie, soms door ingestie. Q koorts komt dus ook vooral voor bij mensen die veel in contact zijn met geïnfecteerde dieren, zoals boeren en slagers.

• C. burnetii heeft affiniteit voor het reticulo-endotheliale susteem, maar weinig is bekend van de pathologie. Het gaat om een systemische infectie zonder uitslag, die zorg voor koorts, rillingen, hoofdpijn en soms een droge hoest. Hepatosplenomegalie en abnormale leverfuncties zijn normaal, ernstige complicaties zeldzaam. Diagnostiek is serologisch.

Legionella pneumophila

Legionella wordt geïnhaleerd in de longen vanuit een waterige bron in de omgeving.

• Morfologie: Het is een dun (0,5-0,7 μm), pleomorfisch, gramnegatief staafje dat uit kan groeien tot een filament van 20 μm lang. Het heeft veel overeenkomsten met Gram-negatieve bacteriën zoals een typisch buitenste membraan, een dunne peptidoglycaanlaag en een cytoplasmatisch membraan. De kleuringen gaan echter erg lastig en de LPS is minder giftig dan bij andere Gram-negatieve bacteriën. De bacterie heeft polaire, subpolaire en laterale flanel en kan dus goed bewegen. Er worden geen sporen gevonden.

• Groei: voor de groei is er een lage PH en ijzer nodig. Legionella kan niet op gewone bloed agar groeien. Kleuring en kweek zijn daardoor lastig. L. pneumophila bevat 14 serogroepen en meer dan 30 andere soorten.

• Epidemiologie: Legionella soorten bevinden zich in fris water bij voornamelijk warm weer. Daar worden ze ook gevonden in protozoa, inclusief een aantal soorten amoeben die dan als reservoir fungeren. Ze worden overgedragen op mensen door bijvoorbeeld besmetting van water in hotels of ziekenhuizen. Besmetting treedt op na inademing van verdampt, besmet water, de hoeveelheid gevolgde infecties is laag. De mogelijkheid tot transmissie naar andere mensen is nog niet bekend.

• Pathogenese: Ingeademde Legionella bacteriën bereiken de alveoli waar ze zich voortplanten in macrofagen. Ze voorkomen de fusie van fagosoom met lysosoom door het uitscheiden van een eiwit die ‘het verkeer’ in de cel reguleert.

• De bacterie kan ook ijzer uit de cel halen voor replicatie in de vacuole. Uiteindelijk ontwikkelt er necrotiserende multifocale pneumonie.

• Immuniteit: Uiteindelijk kunnen macrofagen die door cytokine geactiveerd zijn de intracellulaire groei onderdrukken. Inhibitie dmv. cel-gemedieerde mechanismen is dus het belangrijkst. Antilichamen spelen dus een kleine rol.

• Manifestatie: Hoge koorts en hoofdpijn zijn de eerste symptomen die gevolgd kunnen worden door koude rillingen, pijn op de borst, overgeven, diarree, delier en lever falen. Ernstige infecties kunnen eindigen in shock en/of respiratoir falen. Pontiac fever komt minder vaak voor en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een hypersensitiviteit reactie tegen componenten van de bacterie.

• Diagnose: Door middel van een kweek van het geïnfecteerde weefsel en DFA (Direct Fluorescent Antibody). Kweek op een BCYE (bufferd charcoal yeast extract) medium. DFA is maar 50% sensitief en werkt dus confirmerend.

• Behandeling: Erythromycine wordt gebruikt als behandeling en tetracycline, rifampine en quinolonen zijn alternatieven,

• Preventie: Resistent tegen warmte (50°C) en chloor. Niet resistent tegen warmte (70°C) en zilver en koper ionisatie.