Collegeaantekeningen Farmacologie

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Hoorcollege 1 Opfriscollege

Farmacologie gaat over stoffen die iets doen met het lichaam. Deze stoffen maken je beter of ze onderdrukken de symptomen.
Farmacologische stoffen zijn moleculen die binden aan andere moleculen die meestal al in het lichaam aanwezig zullen zijn. Vaak zijn het kleine moleculen die binden aan grote moleculen. Je kunt denken aan een neurotransmitter of een hormoon dat aan een receptor op een membraan kan binden. Een receptor noemt men een aangrijpingspunt. Naast de receptor op een membraan kunnen de moleculen ook binden aan een enzym, een pomp of zelfs aan het DNA. We zullen ons vooral richten op stoffen (hormonen of neurotransmitters) die binden aan een receptor.
Bij medicatie onderscheiden we de agonist, de antagonist en de partiële agonist.
- De agonist activeert de receptor en heeft een grote affiniteit voor de receptor. Onder affiniteit verstaat men de geneigdheid om een binding aan te gaan. Het binden van de agonist kan leiden tot zowel stimulatie als remming van de receptor. Een agonist zegt niks over het effect op het weefsel (stimulerend of remmend), maar het betekent dat de receptor wordt geactiveerd.
- Een antagonist heeft net als de agonist een grote affiniteit voor de receptor maar deze zorgt daarentegen niet voor het activeren van de receptor, maar zorgt er juist voor dat de receptor inactief blijft. Als een antagonist bindt aan een receptor kunnen er geen andere moleculen (lichaamseigen stoffen) niet meer binden.
- Een partiële agonist zit tussen de agonist en de antagonist in. Deze zorgt net als een agonist voor activatie van de receptor, maar dan in mindere mate. Ondanks dat de partiële agonist maar een deel van de receptor blokkeert, zorgt dit er toch voor dat lichaamseigen stoffen niet meer kunnen binden.
Het is belangrijk om te beseffen dat zowel een agonist als een antagonist moeten binden aan een receptor voordat er überhaupt iets gebeurd. De mate waarin een agonist of antagonist een binding aan gaat met een receptor noemt men dus de affiniteit. Naast de affiniteit kijkt men nog naar de bezettingsgraad: hoeveel receptoren van een receptor populatie zijn er bezet? De bezettingsgraad hangt af van zowel de concentratie als de affiniteitsconstante.
 

De Affiniteitsconstante (Ka) is de concentratie waarbij de helft van de receptoren bezet zijn. Dus hoe hoger de affiniteit voor een bepaalde receptor, des te lager de concentratie zal zijn waarbij de helft van de receptoren bezet zal zijn. Dit betekent dus een lagere affiniteitsconstante. Uit de affiniteitsconstante en de concentratie kan men berekenen hoeveel van de receptoren bezet zullen zijn: P(a). Deze kan een waarde tussen 0 en 1 aannemen. Bij 0 zijn er geen receptoren bezet en bij 1 zijn alle receptoren bezet. De formule voor het aantal receptoren: Pa = [A] / (Ka + [A]). Hierbij is [A] de concentratie van agonist of antagonist.
Uit de bovenstaande formule kan men een grafiek verkrijgen: de concentratie-bindingscurve. Dit is een S-vormige curve waarbij het buigpunt de affiniteitsconstante inhoudt. De curve van een stof met een hoge affiniteit is meer naar links verschoven en die van stoffen met een lage affiniteit dus meer naar rechts.
Als een ligand bindt aan een receptor wordt er een bepaalde respons opgewekt. De mate waarin een stof een maximale functionele respons opwekt noemt met de intrinsieke activiteit. De intrinsieke activiteit van een antagonist is dus 0, want deze wekt helemaal geen respons op. Die van een agonist is 1 en die van een partiële agonist zal tussen de 0 en de 1 in liggen. Naast de maat voor de functionele respons is er ook een maat voor de grote van de respons. Dit noemt met de efficacy (werkzaamheid). Als laatste heeft een medicijn nog een bepaalde potentie. Dit is de dosis waarbij er een effect op zal treden. Als een stof een hoge potentie heeft, betekent dit dat het effect bij een lagere concentratie al plaatsvindt. Een hoge potentie zal zorgen voor een laag EC 50 (half maximale effectieve concentratie).
Men onderscheid twee soorten antagonisten; competitieve en niet competitieve antagonisten. Bij competitieve antagonisten is er competitie tussen een ligand en een antagonist voor een plek op de receptor. De competitieve antagonist is reversibel en kan dus weer loslaten van de receptor. In de aanwezigheid van de competitieve antagonist zal er meer van het ligand nodig zijn om uiteindelijk een maximale binding te bereiken. Dit betekent dat er een rechtsverschuiving van de curve zal zijn. Er kan wel een maximale binding worden bereikt, maar er is meer ligand voor nodig. Bij niet competitieve antagonisten gaat dit een beetje anders. Een competitieve antagonist is irreversibel en zal vast blijven zitten op de receptor. Dit zorgt ervoor dat er geen mogelijkheid meer is voor het ligand om nog te binden, hoe hoog de concentratie ook zal zijn. In aanwezigheid van de niet competitieve antagonist is er een neerverschuiving van de curve en kan er geen maximale binding door het ligand worden bereikt.
 

Mensen met Parkinson krijgen levodopa toegediend, dit is een voorloper medicijn van dopamine. Door teveel dopamine kan men last krijgen van een psychose of hyperkinesie. Bij dit soort behandeling wordt de werking van een partiële agonist toegepast. Met de partiële agonist krijgt men niet de maximale werking, maar ook niet de maximale nadelige gevolgen. De partiële agonist heeft genoeg effect om de Parkinson te behandelen, maar niet genoeg om een psychose te veroorzaken.
Iedere medicatie kan bijwerkingen veroorzaken, maar men kan wel proberen deze te voorkomen door selectieve binders. Dit houdt in dat men een medicijn ontwikkelt dat op hele specifieke receptortypes aangrijpt. Als een stof op verschillende receptoren kan aangrijpen noemt men het medicijn een dirty drug. Als de dosis-respons curve heel dicht op elkaar ligt, weet men dat dit medicijn voor veel bijwerkingen zal zorgen. Men probeert dus een medicijn te ontwikkelen waarbij de dosis-respons curve ver uit elkaar ligt.

Hoorcollege 2, 5-HT systems

Een partiële agonist zou als een antagonist kunnen werken. De partiële agonist gaat namelijk competitie aan met de agonist (de lichaamseigen stof). Wanneer de partiële agonist gebonden is aan de receptor kan de agonist dus niet meer binden. Op deze manier krijgt men een lager effect van de agonist, maar wordt het effect niet volledig geblokkeerd.
 
We onderscheiden clean en dirty drugs. Het verschilt heel erg per medicijn of het juist op veel receptoren inwerkt of maar op heel weinig. Cortisol werkt maar op twee receptortypes, dus je zou denken dat dit best een specifieke behandeling zou zijn. Maar, helaas hebben mensen die cortisol toegediend krijgen toch veel bijwerkingen. Dit komt doordat de cortisol receptoren door het hele lichaam verspreid zitten. Dus als je een effect wil veroorzaken op een specifieke plek, gaat dit met een systemische cortisol opname niet lukken. De bijwerkingen kunnen voorkomen worden door cortisol als crème te gebruiken.
Serotonine is eigenlijk het tegenovergestelde van cortisol. Het wordt gemaakt in de Raphe kernen en verspreid zich daarna door het hele lichaam heen. De hoeveelheid hangt af van de hersenactiviteit.
Deze neurotransmitter kan op heel veel verschillende typen receptoren aangrijpen. Het feit dat er zoveel verschillende receptortypen zijn zorgt ervoor dat elk weefsel weer anders zal reageren wanneer er serotonine aanwezig is. Echter zorgt de grote verscheidenheid in receptoren er wel voor dat het mogelijk is om een specifiek medicijn te maken. Als men kan bereiken dat het medicijn nog maar op 1 specifieke receptor zou binden, zouden de bijwerkingen voorkomen worden.

Serotonine wordt gemaakt uit een aminozuur tryptofaan. Tryptofaan is een essentieel aminozuur en dit kan men alleen maar binnen krijgen via de voeding. Niet alleen zijn er veel verschillende receptoren, maar ook heeft serotonine op elke receptor weer een ander effect. Er is verscheidenheid in affiniteit voor de receptor, de receptor kan geremd of juist gestimuleerd worden en de snelheid waarmee een receptor reageert kan verschillen. Serotonine kan binden aan receptoren op het presynaptisch membraan en aan receptoren op het post-synaptisch membraan.

Een aparte vorm van medicatie is serotonine die aangrijpt op de 5-HT1a receptor. Deze receptor bevindt zich juist op het presynaptisch membraan, terwijl de meeste receptoren op het post-synaptisch membraan zitten. Men noemt de receptor een auto-inhibitor receptor. Hij kan worden gestimuleerd door serotonine dat zich in de synapsspleet bevindt. Op het moment van stimulatie zorgt deze receptor ervoor dat de afgifte van serotonine in de synapsspleet sterk wordt geremd. Wanneer men dus een specifiek ligand voor deze receptor zal gebruiken, is er eerder een effect bij een lagere dosis.

Na afgifte wordt serotonine weer afgebroken door heropname in de cel. Dit transport remt de vorming van de neurotransmitter en eenmaal in de cel aangekomen zal de stof helemaal worden afgebroken.

Serotonine wordt vaak gebruikt in antidepressiva, maar ook tegen migraine, vasoconstrictie en motiliteit. Om een bepaalde stof te gebruiken als medicijn, kan men het medicijn op verschillende plekken laten inwerken. Als men wil dat er minder serotonine aanwezig is, kan men ervoor zorgen dat er geen tryptofaan inname meer zal zijn. Als dit niet aanwezig is zal er ook geen serotonine worden gemaakt. Hier grijpt men dus in op de synthese. Verder kan het medicijn inwerken op de receptoractie, de receptor kan geremd of gestimuleerd worden. Als laatste kan men ervoor zorgen dat er minder afbraak is van de neurotransmitter. Door de heropname pomp te blokkeren, kan het niet worden opgenomen en dus niet worden afgebroken.

Hoorcollege 3 Toediening en absorptie

Medicijnen kunnen aan eiwitten geboden worden in het bloed. Wanneer dit gebeurt, kunnen deze stoffen de bloedbaan niet verlaten. Wanneer de medicatie in vrije fractie door het bloed gaat, kunnen ze via de darmen en de nieren het lichaam verlaten. De organen scheiden de medicatie uit, maar de lever kan de stoffen ook eerst verwerken. Met al deze zaken moet men rekening houden, wanneer er een dosis moet worden bepaald.

Casus
We zien een man van 73 jaar in remissie van een non Hodgkin lymfoom. Hij heeft door de bestraling nog maar 1 nier, omdat het orgaan in het bestralingsgebied zat. De nier is beschadigd en er is hierdoor bindweefselvorming opgetreden, dit zorgde voor een verslechtering van de nierfunctie. Meneer had in toenemende mate last van kortademigheid.  Er werd een ECG gemaakt en daar werd aangetoond dat meneer last had van atriumfibrilleren. Dit leidt tot een versnelde output en daardoor hoopt er zich vocht op in de pleura. Vorige week heeft hij een elektrische cardioversie ondergaan met verbetering van de klachten. Maar nu gaat het veel slechter en is meneer 3 Kg aangekomen.
Meneer kreeg Dioxine om zijn hartslag te verlagen en om de pompkracht van zijn hart te vergroten.
 
Het bepalen van de dosis van een medicijn is lastig. Aan de ene kant moet de dosis niet te laag zijn omdat er dan geen effect optreedt, maar bij een te hoge dosis zal er teveel toxiciteit zijn. Vanwege de toxiciteit maakt men de medicatie op een dergelijke manier dat er bijvoorbeeld een vertraagde afgifte is. Daarnaast heeft men tegenwoordig medicatie waar een capsule omheen zit. Deze capsule zorgt ervoor dat het medicijn pas in het doelorgaan zijn werking gaat doen, maar ook dat het medicijn niet te vroeg wordt afgebroken.
Absorptie: opname van stoffen uit een bepaald orgaan. Absorptie kan alleen plaatsvinden als een medicijn extravasculair gegeven wordt. Hiervoor zijn verschillende manieren:
- Oraal: Het duurt even voordat het middel werkt. Dit komt omdat het medicijn eerst door het spijsverteringskanaal moet voordat het in de bloedbaan zal worden opgenomen.
- Rectaal: Dit doet men om het portaalsysteem te omzeilen. Hierdoor gaat de medicatie niet langs de lever en zal er een hogere concentratie in het bloed blijven. Voor kinderen is het fijn om rectale medicatie te krijgen, omdat ze dan geen grote pillen hoeven door te slikken.
- Intramusculair: Spieren zijn goed gevasculariseerd dus de medicatie wordt makkelijk in het bloed opgenomen. Het nadeel is dat dit toxisch kan zijn voor de spier. De spier is namelijk niet gemaakt om stoffen te verwerken zoals de lever.
- Intra-oculair: Er zijn maar weinig medicijnen die via het oog gegeven worden.
- Inhaleren: In de eerste plaats wordt inhalatie alleen gebruikt om de longen zelf te behandelen. Ook deze medicatie omzeilt hierdoor het portaalsysteem. Denk maar aan nicotine, dit gaat van de longen, via het bloed, naar de hersenen.
- Subcutaan transdermaal: Hiermee spuit men het medicijn onder de huid. Het nadeel hiervan is dat dit slecht gevasculariseerd is.

De laatste toedieningsmogelijkheid is intraveneus. Dit is de makkelijkste manier en omzeilt het poortsysteem. Dit gebruik je als er snel iets moet gebeuren.

We gaan kijken welke weg een medicijn aflegt na orale inname. Allereerst komt het tablet terecht in de maag. Het nadeel hiervan is dat het maagzuur heel veel medicatie meteen afbreekt. Na de maag komt het medicijn in de darm waar de pH ongeveer 7 (neutraal) is.
Op dat moment is het een soort poeder geworden. Afhankelijk van de vascularisatie van de darm wordt het sneller of langzamer afgegeven.  Ook kan een medicijn binden met andere chemische stoffen. Op dat moment kan het niet worden opgenomen door de darm. Vaak kan je dus bepaalde medicijnen niet innemen met sommige voedingsmiddelen.
Medicijnen met een grote massa worden niet geabsorbeerd door de darm en worden daarom niet oraal gegeven.  Eiwitten bijvoorbeeld hebben een grote massa, maar deze worden afgebroken door de enzymen in de darm tot aminozuren. Als dit niet zou gebeuren dan zouden we allemaal doodgaan omdat alle eiwitten door de darm heen zouden gaan en dan voor een allergie zouden zorgen. Insuline kan daarom bijvoorbeeld niet oraal worden ingenomen.
We onderscheiden lipofiele en hydrofiele medicatie. Lipofiele medicamenten lossen op in vet en worden hierdoor makkelijk opgenomen. Ze verplaatsen door het vethoudende celmembraan aan de hand van diffusie. Hydrofiele medicamenten lossen juist goed op in water. Deze worden opgenomen via actief transport (via transporters) of tussen de cellen door (paracellulair).
 

De P glycoproteinepomp is 1 van de pompen die in staat is om medicijnen die zijn binnengekomen er weer uit te pompen. Er zijn medicijnen die deze pomp, per ongeluk, remmen. Wanneer men bijvoorbeeld cytostatica geeft in combinatie met medicatie die de pomp remt, worden de cytostatica dus meer opgenomen. Dit zorgt dus voor dosis verhoging. Dit moet je wel weten anders geef je iemand een te hoge dosis.
Vanuit de darmen komen de medicijnen terecht in het in het portaalsysteem. De lever bevat enzymen die medicijnen afbreken en maakt alles wat binnenkomt in water oplosbaar. Dit systeem werkt niet snel genoeg waardoor er na een circulatie alsnog een fractie van de dosis in het bloed zal zitten.

Er is medicatie die erg goed wordt opgenomen in de darm, maar op het moment dat het in de lever terecht komt wordt alles in één keer afgebroken. Dit noemt men het first-pass effect. Door dit effect komt er dus niets van het medicijn in het bloed terecht. Medicatie waarbij dit effect optreedt, wordt vrijwel altijd intraveneus toegediend. Het percentage van een medicijn dat uiteindelijk in het bloed terecht komt, noemt men de bioavailability. Bij een bioavailability van 100% houdt het in dat het gehele medicijn wordt opgenomen in het bloed. Dit is vaak alleen het geval als men het intraveneus toedient.

Er zijn verschillende factoren die bepalen hoe groot de bioavailability zal zijn. Zo ligt het aan hoeveel medicijn toedient. Daarnaast verdeelt het medicijn zich over de lichaamscompartimenten en wordt het ook uiteindelijk weer afgebroken door het lichaam. Vanuit dit laatste gegeven kan men dus zeggen dat de concentratie in het bloed niet gelijk blijft, maar exponentieel afneemt met de tijd. Bij orale inname zal men een aparte vorm van curve zien: de concentratie in het bloed neemt eerst toe en bereikt dan een maximum.
 

Hoorcollege 4 Distributie

Om de concentratie van een medicijn in het bloed te bepalen na het geven van een bepaalde dosis hebben we een aantal gegevens nodig: de gegeven dosis en het volume waar het medicijn zich in verspreid. Met deze gegevens kan men een formule opzetten, waarmee te concentratie kan worden berekend. Als me een emmer heeft met een volume van 5 liter waar 5 moleculen in zitten, dan is de concentratie 1 molecuul/L. Uit deze gegevens haalt men de formule:
C_oncentrtie=D_osis/V_olume
Nu weten we dat niet de gehele dosis ook in het bloed terecht komt.  Om de concentratie te kunnen bepalen hebben we dus ook de bioavailability nodig.
Bioavailability (F):  Is de fractie tussen 0 en 1.Het zegt hoeveel procent van het medicijn uiteindelijk daadwerkelijk in het bloed terecht komt. De bioavailability gaan we dus ook verwerken in de formule. De formule wordt dan:
C=(DxF)/ V
In de patiëntenzorg wil men meestal weten welke dosis moet worden toegediend. Hiervoor moet men dus drie dingen weten: F, V en C.
C noemen we dan de therapeutische concentratie. Men wil zich wel precies aan deze concentratie houden, want anders zullen er bijwerkingen optreden. De therapeutische concentratie van een geneesmiddel kan men niet weten, dat moet worden onderzocht. Dit  wordt gedaan aan de hand van klinische onderzoeken. Om de therapeutische concentratie te bepalen geeft men een proefpersoon een bepaalde dosis van de medicatie. Aan de hand van bloedonderzoek wordt dan de concentratie bepaald. Het volume kan men uit dit onderzoek ook bepalen aan de hand van de formule. De dosis en concentratie zijn inmiddels bekend en de bioavailability is 1 omdat men het intraveneus toedient.

Voorbeeld
We kijken naar het medicijn Digoxine: F_oraal = 67% en een plasmaspiegel (concentratie) van 1 nanogram/ml. Het verdelingsvolume is 73 L/kg. We hebben een patiënt van 73 jaar met een gewicht van 80 Kg. Het verdelingsvolume zal dan 73 x 80 = 583L zijn. Een hoog verdelingsvolume betekent dat er maar een kleine fractie van het medicijn is dat zich in het bloed bevindt.
We kunnen nu uitrekenen wat de dosis is:
C=( D x F)/V
DxF=C x V
       =1 nanogram/ml x 583L  (Dit moet je omzetten naar liters)
       = 1 microgram /L x 583L
       = 583 microgram
De berekende dosis is dus 583 microgram. In dit geval hebben we gedaan alsof de bioavailability 1 is, maar deze was eigenlijk 67%. Dit betekend dat je 33% meer moet geven.
In het voorbeeld hierboven hadden we een vrij groot verdelingsvolume (538L). Een groot verdelingsvolume zegt dat de medicatie voornamelijk in de weefsels zit. Éen klein verdelingsvolume zegt juist dat het medicijn voornamelijk in het bloed zit.

Naast de plek waar de medicatie zit wordt het verdelingsvolume ook beïnvloedt door de leeftijd. Als je ouder wordt word je vetter en droger. Dit zorgt ervoor dat oudere mensen vak een lagere dosis zullen krijgen dan jonge mensen.

Er zijn verschillende barrières waar een medicijn door heen moet voor het bij het weefsel komt. Het endotheel van een bloedvat is de eerste barrière, kleine moleculen gaan gemakkelijker door het endotheel dan grote moleculen. Daarna moet het medicijn een cel in (2^e barrière). Kleine vettige moleculen gaan hier makkelijk in. Een aparte, maar belangrijke barrière is de bloed-hersenbarrière. De hersenen zijn goed beschermd en stoffen die in het bloed zitten kunnen niet zomaar bij de hersenen komen.
Albumine is een eiwit in het bloed en heeft de neiging om medicijnen te binden. Hierdoor blijft het medicijn in het bloed. Dit soort medicijnen hebben een klein verdelingsvolume, alleen de vrije fractie kan als medicijn dienen. Bij een bloedmeting meet je zowel de gebonden als vrije fractie. Alles wat gebonden is aan albumine werkt niet als medicijn. De dosis moet dus worden aangepast aan de eiwitbinding. Een medicijn dat aan eiwitten bindt  geeft geen problemen. Dit blijft namelijk in evenwicht met de vrije fractie.  Soms kan het wel een probleem geven als er nog een medicijn is dat de eiwitbinding beïnvloed. Waardoor de hoeveelheid medicijn dus eigenlijk toeneemt. Maar dit zie je niet vaak. De klaring vind niet plaats op de medicijnen dat gebonden is aan eiwitten.  En zodra zo’n medicijn loslaat van zijn eiwit kan het verwijderingsmechanisme er weer vat op hebben.
 

Hoorcollege 5 Klaring

Het lichaam klaart elke keer een vaste fractie van een medicijn. Dit gebeurt met enzym- of transportprocessen. Doordat het medicijn met een bepaalde fractie uit het lichaam gescheiden wordt is de curve die hierbij hoort een dalende exponentiele curve.
Het verdelingsvolume gaat door het klaringsorgaan met een bepaalde stroomsnelheid (Q).
Het klaringsorgaan bestaat uit een aanvoerend en afvoerend vat.  De concentratie van een geneesmiddel in het aanvoerende vat noemen we Ca. De concentratie van een geneesmiddel is het afvoerende vat noemen we Cv. Uit deze gegevens kunnen we nu een formule opzetten waarmee de totale klaring berekend kan worden. Als we de concentratie in het afvoerende vat aftrekken van de concentratie in het aanvoerende vat, weten we hoeveel er verdwenen is: Ca - Cv. Als we dit nu vermenigvuldigen met de stroomsnelheid hebben we de concentratie die verwijderd wordt per tijdseenheid: (Ca – Cv) x Q . De formule die hier beschreven wordt berekend nog niet de klaring, hiervoor is nog een stap nodig. We delen het verschil door de totale concentratie die erin wordt gestopt: ((Ca – Cv)/Ca) x Q.
Klaring betekend: Het deel van het volume dat per tijdseenheid helemaal schoon wordt gemaakt van een geneesmiddel.
Door de formule van de klaring wat om te buigen kan men berekenen wat het verdelingsvolume is. We gaan beide kanten van de formule vermenigvuldigen met Ca:
(Ca – Cv) x Q = klaring x Ca. Hierbij geldt dat (Ca – Cv) x Q = D. Dus er zal gelden:
D= klaring x Ca.
Uit de bovenstaande formules kan men een plasmaconcentratie curve maken. Deze verschilt voor een intraveneuze en orale toediening. Als alle concentraties in de tijd worden opgeteld, dan krijg je de integraal van de plasmaconcentratiecurve (AUC). Op deze manier kan aan de hand van de AUC de klaring worden vastgesteld. Men geeft een bekende dosis aan een proefpersoon en de concentraties kunnen hierna in het bloed gemeten worden. Hieruit kan men de AUC berekenen en op deze manier volgt met de dosis (min of meer) de klaring. Voor deze proef is het wel nodig dat de dosis volledig in het bloed terecht komt, dus de beste manier is het intraveneus toedienen van de medicatie.
Zoals gezegd daalt de concentratie na opname van een medicijn exponentieel. Als je de gegevens met een logschaal weergeeft, krijg je een rechte lijn. Wanneer men deze rechte lijn heeft, kan hieruit de halfwaardetijd worden berekend. De halfwaardetijd is de tijd die het klaringsorgaan nodig heeft om de helft van de concentratie uit het lichaam te verwijderen. Deze tijd wordt bepaald door de klaring. Als de klaring groter is wordt de halfwaardetijd korter. Wanneer men de halfwaardetijd wil berekenen zijn hier twee gegevens voor nodig: het verdelingsvolume en de klaring. T1/2 = (Vd/Cl) x 0,7.
Als een bepaalde hoeveelheid medicijn in een groot verdelingsvolume zit, heb je een kleinere beginconcentratie. Dit betekent dat het klaringsorgaan een lager aangeboden concentratie krijgt.
Het klaringsorgaan doet er dan langer over om het verdelingsvolume ‘schoon’ te krijgen. Dit kan men uit de formule opmaken: een hoger verdelingsvolume en een lagere klaring zorgen voor een langere halfwaardetijd. Wanneer bij iemand de nierfunctie nog maar voor de helft werkt, is een lagere klaring bij een gelijk blijvend verdelingsvolume. Dit betekent dat de halfwaardetijd dus twee keer zo lang zal zijn. Het is belangrijk om dit te weten, omdat men heel snel een overdosering kan krijgen bij een slechtere nierfunctie. 

Bij een intraveneuze toediening van een medicijn waarbij er een continue toediening van de medicatie is, gaat de concentratie in het bloed in eerst instantie omhoog, daarna vlakt de concentratie iets af en ontstaat er een steady state situatie. Hierbij gaat er net zoveel medicatie in het bloed als dat er weer geklaard wordt. Wat er in gaat noemen we de infuussnelheid en wat er uit gaat is weer de formule: (Ca – Cv) x Q. Omdat dit beide snelheden zijn kunnen de formules aan elkaar gelijk gesteld worden en krijgt men de formule voor een steady state:
IR = (Ca – Cv) x Q.
Als je nu beide kanten deelt door Ca krijg je:
IR/Ca = ((Ca – Cv)/Ca) x Q  IR/Ca = klaring
Omdat  de aanvoerende concentratie gelijk is aan de afvoerende concentratie noemen we Ca nu Css van Steady State. Dit betekent dus dat de infuussnelheid(IR) gelijk zal zijn aan de klaring(Cl) maal de steady state concentratie (Css)
Als je de klaring en de plasmaconcentratie ( Css) weet kan je de infuussnelheid berekenen.
Het bereiken van een steady state duurt ongeveer 5 halfwaardetijden.
Bij orale toediening is de toedieningssnelheid niet constant zoals bij een intraveneus infuus. De toedieningssnelheid gaat met stapjes.  De maximale concentratie wordt bereikt als de hoeveelheid uit de darm binnenkomt gelijk is aan wat het orgaan klaart.  Als er een hoge klaring is en een lage inputsnelheid dan komt de maximale concentratie pas later en de piekconcentratie zal kleiner zijn. Dit komt omdat er meer uit het bloed wordt verwijderd per tijdseenheid dan dat er wordt opgenomen in de darm. Als de piekconcentratie is bereikt, gaat de concentratie weer omlaag (net als bij de intraveneuze toediening). Voor de gemiddelde concentratie na orale toediening kan je dezelfde formule gebruiken als voor de intraveneuze toediening. Bij het korter maken van het doseringsinterval wordt de plasmaconcentratie groter: je voegt meer toe in een kortere tijd, terwijl er een constante klaring blijft. Als er een herhaalde orale toediening plaatsvindt, kan men de infuussnelheid anders schrijven. Er geldt dan ((D x F)/interval) = Css x klaring. Het interval wordt meestal gezien als een aantal uur. Bijvoorbeeld de dosis per 24 uur. 
Creatinineklaring
Creatinine wordt door het lichaam gemaakt als afbraakproduct van spieren. Dit is een continu proces en zou daarom beschouwd kunnen worden als een intraveneus infuus. Creatinine wordt bijna volledig door de glomerulaire filtratie geklaard. De klaring is daarom ongeveer gelijk aan de glomerulaire filtratiesnelheid.
Het creatininegehalte in het bloed is in steady state. De hoeveelheid creatinine die in een bepaalde tijd uitgescheiden wordt kan men bepalen door de 24-uurs urine op te vangen. Hiermee kan men zowel de infuussnelheid als de klaring berekenen. 
 

Stel: de concentratie creatinine in de urine is 6mmol/L is, het volume van de urine is 1500 ml is en het plasmacreatine is 234 micromol/L. 
We gebruiken de formule: Klaring = D / Ca 
We willen weten hoeveel mol creatinine er aanwezig is. Om makkelijke berekeningen te maken is het handig alle gegevens in dezelfde eenheden te schrijven. 1500 ml is dus 1,5L. Met bovenstaande gegevens kunnen we berekenen dat er 1,5L x 6 mmol/L = 9 mmol creatinine aanwezig is in de urine. 
De plasmaconcentratie is 234 micromol/L = 0,234 mmol/L Nu kunnen we de formule invullen. 9 mmol x 0,234 mmol/L = 2,106 mmol per 24 uur. Dit is dus de klaring. 
Men kan niet altijd alleen maar uit gaan van de creatinine klaring. Als iemand heel erg gespierd is, denk maar aan een bodybuilder, zal er een veel hoger creatinine gehalte in het bloed zijn. Een hogere plasmaconcentratie zal daardoor uiteindelijk ook zorgen voor een hogere klaring. Als iemand juist weinig spieren heeft, heeft die persoon ook een lage creatinine concentratie in het bloed.
Om een dosis te kunnen bepalen heb je 3 dingen nodig:
- De plasmaconcentraties of de concentratie waarbij het middel therapeutisch is.
- De waarde waarbij het middel toxisch is (men wil deze concentratie liever niet bereiken)
- Halfwaardetijd, klaring en klaringsmechanisme

Hoorcollege 6 - Half-life steady-state

De therapeutische concentratie kunnen we berekenen met de formule (C) = (FxD)/V
Het volume is er alleen maar om de dosis aan de concentratie te kunnen relateren. Dit volume heeft verder geen fysiologische betekenis.

Men kan de concentratie van een geneesmiddel in het bloed meten. Wanneer er niets wordt gevonden kunnen er twee dingen aan de hand zijn. Ten eerste kan er sprake zijn van een heel groot volume. Ten tweede zou het kunnen dat het geneesmiddel al volledig in een orgaan aanwezig is. Dan kan het niet meer worden gemeten in de systemische circulatie.

Klaring

De formule voor de klaring was: Cl = (Ca-Cv)/(CaxQ). Hierbij was Ca de concentratie in het aanvoerende deel en Cv de concentratie in het afvoerende deel.
Met deze formule berekent men hoeveel van het verdelingsvolume wordt schoongemaakt.
Wanneer je een plasmaconcentratiecurve tekent, kan je de oppervlakte onder de grafiek gebruiken om te achterhalen wat de klaring is. De formule die hierbij hoort is Cl = D/AUC. Hierbij is AUC dus de oppervlakte onder de curve.

Stel je nu voor dat we twee monsters van hetzelfde medicijn hebben, maar monster 2 heeft een twee keer zo hoge dosis als monster 1. Om te kijken wat er nu zal gebeuren met de plasmaconcentratiecurves, gebruiken we weer de formule AUC = D/Cl. De klaring voor beide monsters is hetzelfde. Dit betekent dat de AUC van monster 2 twee keer zo groot zal zijn als de AUC van monster 1. Hier is dus sprake van een lineair verband.

Door middel van de creatinineklaring meet men de hoeveelheid creatinine die met de urine meegaat per uur. Er gaat steeds een vaste fractie (percentage) uit. Dit zorgt ervoor dat de curve exponentieel zal gaan lopen.

De halfwaardetijd hangt af van het volume. Een kleiner volume is sneller schoon dan een groter volume, dus de halfwaardetijd van een kleiner volume is kleiner dan die van een groter volume. Dit kunnen we zien aan de formule:
T1/2 = 0,7 x (Vd/Cl)

Bij de klaring van stoffen spelen enzymen een belangrijke rol. Er komt alleen een moment waarop deze enzymen verzadigd raken. Dit betekent dat de enzymen niets meer kunnen omzetten en dan is er dus ook geen klaring van de stof meer. Op het moment van verzadiging verandert er iets in de AUC – dosis curve. In eerste instantie zal dit een rechte lijn zijn (er was een lineair verband), maar bij verzadiging wordt dit een kromme curve.

Fenytoïne is een geneesmiddel tegen epilepsie en heeft een smalle therapeutische index, waarbij snel verzadiging optreedt. Ook bij alcohol treedt snel verzadiging op.

In de grafiek hiernaast is de concentratie alcohol uitgezet tegen de tijd; het is een verwijderingscurve. De onderste curve is de normale situatie, de bovenste is de verwijderingscurve.
De verwijdering van het geneesmiddel (in dit geval alcohol) is niet meer exponentieel maar lineair. Dit betekent dat het op het moment dat een proces verzadigd raakt er niet langer een vaste fractie wordt uitgescheiden, maar een vaste hoeveelheid.
Wanneer een geneesmiddel direct volledig uit het bloed wordt gefilterd door de lever zal de veneuze concentratie 0 zijn. Als we dit invullen in de formule Cl = (C_a-C_v)/(C_axQ), betekent dit dat er geld Cl = Q. De klaring is dus gelijk aan de stroomsnelheid. Met dit gegeven is het dus mogelijk om vanuit de klaring de orgaan bloed flow te berekenen.
 

Als een geneesmiddel oraal wordt toegediend komt het als eerste naar de maag terecht en gaat het door naar de darmen. De meeste geneesmiddelen worden oraal toegediend als tablet en deze zal in de darmen uit elkaar vallen. Het wordt een klein infuus in de darm. Vooral in de dunne darm is er goede absorptie van de stoffen.

De biobeschikbaarheid (F) is de fractie van de totale dosis die binnenkomt. Stel dat men een geneesmiddel inneemt, maar het valt niet uit elkaar in het lichaam, dan is de concentratie van dit geneesmiddel in het lichaam 0.

Wanneer een geneesmiddel langzaam uit elkaar valt in het lichaam zal er geen piek ontstaan. Het geneesmiddel wordt op deze manier geleidelijk afgegeven. Zo kan men bijwerkingen voorkomen. Dit langzaam afgeven noem je de ‘sustained release’. In de grafiek hiernaast is de curve met de piek de klaring en de onderste curve is de sustained release.

Hoorcollege 7 – Renale excretie

Op een bepaald moment is er zo veel van een geneesmiddel toegediend, dat het klaringsmechanisme er net zo veel uithaalt als dat erin wordt gestopt. Dit noemt men de steady state concentratie (C_ss).
C_ss = (DxF)/(ClxInterval). Met deze formule kan een doseringsregime worden uitgerekend.
Als er geen constante toediening van een geneesmiddel is kan er veel variatie in de concentratie zijn. Dit kan men veranderen door het toedieningsinterval aan te passen. Door het interval kleiner te maken, zorgt men ervoor dat er minder variatie optreedt. Hoe langer men wacht met toedienen, hoe meer variatie er is in de concentratie.
Iemand met nierproblemen zal een kleinere variatie in concentratie hebben, omdat er gewoonweg nog een grotere concentratie aanwezig is in het lichaam. Het klaringsmechanisme van deze nieren werkt niet meer goed, dus er wordt minder uitgescheiden. Op het moment dat de volgende dosis wordt toegediend is er dus nog een aanzienlijke hoeveelheid stof in het bloed aanwezig.

Stel dat er een geneesmiddel is met een halfwaardetijd van 24 uur en dit wordt iedere 12 uur toegediend. De concentratie wordt dan twee keer zo hoog. De dosis wordt dus steeds hoger en op een bepaald moment wordt dan de C_ss bereikt.
Gentamicine is een geneesmiddel dat ototoxisch en nefrotoxisch is als het te lang boven een bepaalde concentratie blijft. Stel dat er iemand is met sepsis en deze persoon heeft gentamicine nodig. De eerste dosis die men toedient is afhankelijk van het verdelingsvolume. Wanneer de volgende dosis wordt toegediend hangt af van de halfwaardetijd.

Hoe langer de halfwaardetijd is, hoe langer het duurt voordat de steady state bereikt wordt. Om dit te vermijden kan men als eerste dosis een hogere dosis toedienen, dit wordt ook wel een oplaaddosis genoemd.

Als er een medicijn is dat deels door de lever en deels door nier wordt geklaard kun je de klaring van beide organen bij elkaar op tellen. Hier komt dan weer hetzelfde getal uit als wanneer het medicijn alleen door de nier zou worden geklaard. De klaring is dus additief.
Renale klaring
Bloed en geneesmiddelen worden in de nier gefiltreerd. Het filtraat komt dan in de urine terecht (alleen geneesmiddelen die in water oplosbaar zijn komen in de urine terecht).
In de nier gebeuren een aantal die ervoor zorgen dat stoffen uiteindelijk met de urine uitscheiden worden. Allereerst is er glomerulaire filtratie (GFR). Hierbij worden stoffen vanuit de glomerulus in de proximale tubulus gefiltreerd. Alleen vrij fracties kunnen hierbij worden gefiltreerd, stoffen gebonden aan eiwitten doen niet mee aan de glomerulaire filtratie. Ten tweede is er de tubulaire secretie (TS). Dit houdt in dat stoffen vanuit het de peritubulaire vaten naar de tubulus worden getransporteerd. Als laatste is er nog de tubulaire reabsorptie (TA), waarbij stoffen vanuit de tubulus naar de peritubulaire vaten worden getransporteerd. De reabsorptie zorgt er dus juist voor dat bepaalde stoffen niet worden uitgescheiden.
Uit al deze processen kan men dan uiteindelijk de klaring van de nier berekenen:
Crenaal = GFR + TS - TA
Door tubulaire secretie kan een stof in de nier terechtkomen. Er is sprake van tubulaire secretie wanneer de klaring hoger is dan de normale klaring door de nier.

Hoorcollege 8 – Voorbeeld berekeningen

Een oudere patiënt heeft meer vet dan een jongere patiënt. Een lipofiel geneesmiddel heeft een hoge affiniteit met vetcellen en dit betekent dat het verdelingsvolume groter is. Hierdoor zal de plasma concentratie verlagen. Er is dan minder geneesmiddel voor de receptor beschikbaar, dus gekeken naar het verdelingsvolume zou de dosis hoger moeten zijn. Er is echter een grote maar: de nierfunctie neemt bij oudere patiënten af, waardoor de klaring afneemt. Bij een hogere dosering zou de oudere patiënt dan in feite een overdosis krijgen.

Dus puur gekeken naar het verdelingsvolume, klopt het dat de dosis van een lipofiel geneesmiddel hoger zou moeten zijn bij een ouder persoon. Maar door andere factoren mee te nemen, zou dit toch niet moeten gebeuren.

Hoe lang duurt het voordat een steady state concentratie bereikt wordt? Typisch is het zo dat na één halfwaardetijd (t_1/2) nog 50% aanwezig is. Na twee halfwaardetijden is 75% van het oorspronkelijke middel geklaard (50% + 25%). Na drie halfwaardetijden is 87,5% geklaard. Na vier halfwaardetijden is 93,75% geklaard. Na vijf halfwaardetijden is 96,875% geklaard. 3 tot 5 halfwaardetijden duurt het ongeveer tot de steady state concentratie bereikt wordt. Dit is nog niet de uiteindelijke steady state concentratie, want formeel gezien is deze concentratie nog niet bereikt, doordat na elke halfwaardetijd weer een beetje meer van de originele concentratie geklaard is.

Rekenvoorbeelden

Een vrouw wordt behandeld met gentamicine, wat intraveneus wordt toegediend. De patiënt weegt 60 kg. Gentamicine kan bij een hoge plasmaconcentratie ototoxiciteit (schade aan het gehoor) veroorzaken en ook nefrotoxiciteit. De wenselijke plasmaconcentratie ligt tussen 7 en 12 mg/L. Het wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Verder is het verdelingsvolume 0,3 L/kg. De klaring is 4,6 L/uur en de halfwaardetijd is 2 uur.

Is een dosis van 30mg veilig en effectief? De bijbehorende formule is c = D/V.

Het verdelingsvolume is 0,3 L/kg x 60 = 18 Liter.

Als we nu de formule invullen geeft dat: maximale D = C x V = 12 x 18 = 216 mg en de minimale D is D = 7 x 18 = 126 mg. 30 mg is dus wel veilig, want de toxische waarden worden niet gehaald. Echter ligt deze dosis ver onder de wenselijke dosis en zal er dus geen klinische effect zijn.

Vanwege de korte halfwaardetijd van gentamicine gaat men een infuus aanleggen om een steady state plasmaconcentratie van 7500 μg/L aan te houden. Op welke snelheid stelt u het infuus in?

7500 μg/L = 7,5 mg/L.

De formule die hierbij van belang is, is C_ss = IR / Cl, met IR = infusion rate en Cl = klaring.

De C_ss is 7,5 mg/L.

De klaring is 4,6 L/uur.

Dus IR = 7,5 x 4,6 = 34,5 mg/uur.

De nierfunctie van de patiënt blijkt te verslechteren, waardoor de halfwaardetijd van gentamicine verdubbelt. Moet de infuussnelheid nu aangepast worden? Ja, de dosering moet verlaagd worden. In de formule t_1/2 = V / Cl x 0,7 is te zien dat als t_1/2 verdubbelt, de Cl twee keer zo klein wordt. De Vd blijft immers hetzelfde. In de formule C_ss = IR / Cl, wordt de Cl dan ook lager. De IR moet dan ook lager worden, omdat de C_ss anders veel te hoog (toxisch) zal worden.

Een andere formule die we moeten weten, is Cl = D / AUC.

Een patiënt heeft een toxische dosering aspirine genomen. De werkzame stof in aspirine (acetylsalicylzuur, ASZ) is een zwak zuur. Wat kan er gedaan worden om ervoor te zorgen dat er meer ASZ in de urine wordt uitgescheiden? Het evenwicht dat hierbij geldt, is COOH ↔ H⁺ + COO^-. We willen de polaire vorm hebben. Als er een zuur wordt toegevoegd, dan zal de reactie naar links gaan liggen, waardoor de apolaire vorm ontstaat, wat niet de bedoeling is. Dus we moeten een base toevoegen, om de reactie naar rechts te laten overwegen. Door de base toe te voegen, zal er meer geïoniseerd ASZ in de urine zijn. Er moet dus intraveneuze toediening zijn van een isotone zoutoplossing met een base.

Als er orale toediening van een medicijn is, dan moet er rekening gehouden worden met de biobeschikbaarheid. Het is dan namelijk zo dat slechts een fractie van het geneesmiddel in de systemische circulatie terecht komt.

In de formule IR = C_ss x klaring kan bij een herhaalde orale toediening IR vervangen worden door FxD / interval. De formule wordt dan FxD/interval = C_ss x klaring. De klaring kan worden vervangen door 0,7 x Vd/t_1/2. Dus FxD/interval = C_ss * (0,7 x Vd/t_1/2).

Hoorcollege 9 Metabolisme

De vier belangrijke farmacokinetische processen zijn absorptie, distributie, metabolisme en excretie. We gaan het vandaag hebben over metabolisme en over hoe dit de plasmaconcentratie van geneesmiddelen kan beïnvloeden.

Het lichaam wordt constant blootgesteld aan lichaamsvreemde stoffen. Dit kan onbewust gaan, door voeding en milieu, maar het kan ook bewust gaan, via bijvoorbeeld geneesmiddelen. Er zijn verschillende organen in het lichaam die ervoor zorgen dat deze stoffen zo snel mogelijk het lichaam verlaten. De longen, de lever, de darmen en de nieren spelen een belangrijke rol. De renale excretie is het belangrijkste mechanisme in dit proces. Voordat stoffen door de nieren kunnen worden uitgescheiden moeten ze hydrofiel gemaakt worden. De meeste geneesmiddelen zijn echter lipofiel, omdat ze dankzij deze eigenschap celmembranen kunnen passeren en op de plek kunnen komen waar ze hun werking moeten uitoefenen. De nieren hebben moeite met het verwijderen van deze stoffen. Daarom moeten stoffen eerst geschikt gemaakt worden voor uitscheiding via de nieren in de urine. Er moet een chemische omzetting plaatsvinden, door enzymen, zodat de stoffen beter water oplosbaar gemaakt worden. Dit noemt men metabolisme of biotransformatie. Biotransformatie kan verdeeld worden in fase 1 reacties en fase 2 reacties. Bij fase 1 wordt er via oxidatie, reductie of hydrolyse een polaire stof gekoppeld (-OH, -SH, -NH₂, - COOH), zodat er verlies of versterking van de activiteit is. De stof die ontstaat, noemt men een metaboliet. Bij een fase 2 reactie vindt er een conjugatie reactie plaats, waarbij een lichaamseigen stof gekoppeld wordt aan het farmacon. Dit zijn stoffen zoals sulfaat, glycine, acetaat, glucuronzuur en glutathion. Het metaboliet wordt hierdoor hydrofiel en er is dan verlies van activiteit. Vaak wordt een fase 1 reactie gevolgd door een fase 2 reactie. Wanneer een geneesmiddel al een functionele groep heeft kan er meteen een conjugatie reactie plaatsvinden. Dit is ook zo als de stof al polair is.

Het metabolisme maakt gebruik van enzymen. Deze enzymen bevinden zich bijvoorbeeld in de darmen, longen en in het bloed, maar de belangrijkste plek is echter de lever. Daar is een grote capaciteit en een grote verscheidenheid. Er is een heel efficiënte doorbloeding (1,5 liter bloed/minuut, waarvan 75% vanuit de poortader). Ook heeft de lever een poortwachter functie, dus vandaar dat de lever een belangrijk orgaan is bij de biotransformatie.

Er zijn verschillende enzym systemen, waarvan één systeem heel belangrijk is: het cytochroom P450 mono-oxygenase systeem (CYP). Dit systeem zorgt voor oxidatie, en hoort dus bij een fase 1 reactie. De CYP enzymen zijn gelokaliseerd in de ER membranen van levercellen. Meestal zijn het lichaamseigen stoffen die worden gemetaboliseerd door deze enzymen, maar een aantal zijn belangrijk voor de biotransformatie van geneesmiddelen. CYP3A4/5, CYP2D6, CYP1A/2 en CYP2C8/9 zijn de enzymen die de geneesmiddelen metaboliseren. CYP1, 2 en 3 zijn er voor het metabolisme van farmaca. De rest zorgt voor het metaboliseren van lichaamseigen stoffen.

Biotransformatie reacties zorgen voor een betere wateroplosbaarheid en daarmee voor een betere uitscheiding door de nieren. De reactie kan zorgen voor het verliezen van de biologische werking, oftewel bio-inactivatie. Een voorbeeld hiervan is ibuprofen. In de lever vindt een fase 1 reactie plaats, waardoor er twee inactieve metabolieten ontstaan. Verder is er bioactivatie. Dit zorgt voor een versterkte farmacologische activiteit. Steeds meer geneesmiddelen zijn afhankelijk van deze bioactivatie. Ze worden dan in inactieve vorm toegediend, maar door het metabolisme veranderen ze in actieve medicijnen. Geneesmiddelen die via dit mechanisme werken noemt men pro-medicatie. Een voorbeeld is statine. Dit remt de cholesterol synthese en het wordt dus toegediend bij een te hoog cholesterol. Statine wordt omgezet door CYP3A4 enzymen, waarna het een actief metaboliet is. Dan is het medicijn pas werkzaam. Ten slotte is er een derde mogelijkheid, namelijk toxificatie. Er kunnen namelijk metabolieten ontstaan die schadelijk zijn voor het lichaam. Dit gebeurt bijvoorbeeld bij een overdosis paracetamol. Normaal gesproken (bij een therapeutische dosis) wordt paracetamol via een fase 2 reactie in de lever omgezet. Ongeveer 60% wordt gekoppeld aan glucuronzuur en 35% aan sulfaat. Dit wordt vervolgens via de nieren uitgescheiden. De overige 5% wordt omgezet door een fase 1 reactie, door CYP2E1. Het metaboliet dat bij deze reactie ontstaat is schadelijk. Bij een therapeutische dosis volgt er echter direct een fase 2 reactie met glutathion, waardoor het metaboliet onschadelijk gemaakt wordt. Pas als er een heel hoge dosis paracetamol wordt ingenomen, dan wordt het systeem uitgeput: verzadiging. Hierdoor zijn er minder fase 2 reacties en er wordt dan steeds meer omgezet via een fase 1 reactie. Als er voldoende glutathion is in het lichaam, dan is er niets aan de hand omdat het reactieve metaboliet direct onschadelijk gemaakt wordt. Bij een heel hoge concentratie paracetamol kan de concentratie glutathion uitgeput raken, waardoor het metaboliet gaat binden aan eiwitten in levercellen. Deze cellen zullen kapot gaan, waardoor er uiteindelijk leverschade ontstaat. Als er veel van de reactieve metaboliet ontstaat, dan moet er binnen 24 uur een antidotum toegevoegd worden. In dit geval wordt gebruik gemaakt van acetylcysteïne, wat zorgt voor een beperking van de leverschade door het reactieve metaboliet weg te vangen.
CYP inducerende medicatie zorgt er dus voor dat de enzymen sneller zullen gaan werken. Dit betekent dat een geneesmiddel sneller zal worden gemetaboliseerd en sneller uit het lichaam zal verdwijnen. Deze situatie kan men schetsen in een plasmaconcentratie curve. Op het moment dat er inducerende medicatie wordt toegevoegd zal het een paar dagen duren voor er een lage plasmaconcentratie van het al aanwezige middel zichtbaar zal zijn. Maximale effecten van deze inducerende medicatie zullen echter pas na een week te zien zijn. Van de inhiberende medicatie kan men natuurlijk ook een plasmaconcentratie curve maken. Hierbij zal men meteen een stijging van het al aanwezige medicijn in het bloed waarnemen bij toevoeging van de inhiberende medicatie. Op het moment dat de inhiberende stof uit het bloed gaat, zal de concentratie van het al aanwezige medicijn ook snel weer gaan dalen.

Het is voor een arts lastig in te schatten hoeveel paracetamol een patiënt heeft ingenomen, als deze bij de EHBO komt. Voor de schatting wordt gebruik gemaakt van een nomogram. Dit helpt bij het schatten van de kans op leverschade: is deze groot of niet? Verder helpt het bij de vraag of er wel of geen antidotum nodig is. Op de x-as staat het aantal uren na inname en op de y-as staat de plasmaconcentratie paracetamol. Als een patiënt binnenkomt, dan moet zo snel mogelijk de paracetamol concentratie bepaald worden en dan moet geschat worden hoeveel uur geleden het is ingenomen. Stel nu dat er 50 microgram/ml paracetamol is, 8 uur na inname. Het snijpunt ligt dan aan de linkerkant van de grenslijn in het nomogram, waardoor de kans op leverschade erg klein is. De enzymsystemen zijn dan niet uitgeput. Bij een patiënt met 50 microgram/ml op 20 uur na inname, ligt het snijpunt rechts van de grenslijn, waardoor lever toxiciteit waarschijnlijk is.

Er zijn een aantal factoren die het metabolisme kunnen beïnvloeden, met elk hun eigen klinische effect. Dit kan ertoe leiden dat de therapie aangepast moet worden. De factoren zijn:

• Leeftijd – veel te vroeg geboren baby’s hebben een vertraagd metabolisme, doordat het enzym systemen nog niet volledig gerijpt zijn. Geneesmiddelen worden dan minder snel geklaard, dus er is meer kans op een overdosis. Bij ouderen is er ook vaak een vertraagd metabolisme, doordat de organen niet meer goed functioneren. Hierbij gaat het voornamelijk om de lever. Ook nierinsufficiëntie kan zorgen voor langzame klaring van geneesmiddelen.

• Ziekten – leverziekten (acute hepatitis en alcohol beschadigingen aan de lever) kunnen zorgen voor een vertraagde biotransformatie. Hartinsufficiëntie kan ervoor zorgen dat er een vertraagd metabolisme is, doordat een verlaging van cardiale output ervoor zorgt dat de lever bijvoorbeeld minder goed doorbloed wordt.

• Voeding en geneesmiddelen – er zitten stoffen in die de enzym capaciteit kunnen verhogen (enzyminductie) of verlagen (enzyminhibitie). Bij enzyminductie wordt de toename van enzym synthese verhoogd, waardoor er een verhoogde enzymcapaciteit is. Voorbeelden zijn alcohol, sint-janskruid en tabak. Voorbeelden uit geneesmiddelen zijn Rifampicine, fenytoïne (epilepsie) en carbamazepine. Deze stoffen kunnen één of meerdere enzymen beïnvloeden. Een verhoogde enzym capaciteit zorgt ervoor dat het metabolisme sneller gaat. Dus er is een versneld metabolisme substraat. De klaring gaat dan ook sneller, waardoor de plasmaconcentratie van het geneesmiddel gaat dalen. Als het onder de minimale effectieve concentratie komt, dan kan dit vervelende bijwerkingen hebben. Bij acenocoumarol is er bijvoorbeeld een verhoogde kans op trombose. De dosis van dit medicijn moet dan verhoogd worden. Er kan dus ook enzyminhibitie zijn en gebeurt vaak als meer stoffen competitie hebben voor zelfde bindingsplek bij een enzym. Voorbeelden zijn grapefruitsap, ketoconazol, metronidazole en verapamil. Deze kunnen het metabolisme van het substraat beïnvloeden. De plasmaconcentratie van een geneesmiddel zal dan stijgen, want het wordt minder gemetaboliseerd. Bij acenocoumarol is er dan kans op bloedingen. De toedieningdosis van dergelijke medicijnen moet verlaagd worden.

• Genetische factoren – hierbij gaat het om de farmacogenetica. Variaties in enzymactiviteit van CYP enzymen kunnen leiden tot variaties in de snelheid van metabolisme van bepaalde geneesmiddelen. Er is onderzoek gedaan door plasmaconcentraties Isoniazide (tbc middel) te bepalen in verschillende mensen. Na toediening bleek dat er twee groepen ontstonden: één groep met concentratie 20 micromol per liter. Deze stof wordt gemetaboliseerd door een fase 2 reactie in de lever (acetylering zorgt voor acetyl-transferase). Bij de groep met hoge enzym activiteit. Hierdoor zijn de plasmaconcentraties relatief lager. De tweede groep had langzame acetyl-transferases. Deze vertraagde activiteit zorgt voor een veel hogere plasmaconcentratie, door langzamere klaring. Dit effect wordt bij meerdere geneesmiddelen gezien, zoals bij nortriptyline. Het belangrijkst is dat genetische variatie kan zorgen voor een andere reactie op een geneesmiddel, waardoor de dosis moet worden aangepast per groep (snel of langzaam metabolisme). Als men van te voren weet in welke groep een patiënt valt, dan kan men de dosis per persoon aanpassen: gepersonaliseerde medicijnen. Hiervoor zou het genetisch profiel getest moeten worden.

Ten slotte is het First pass effect belangrijk. Ook hierbij spelen enzymen een belangrijke rol en dus kan het beïnvloed worden. Wanneer een medicijn oraal wordt toegediend gaat het via de maag naar de darmen en uiteindelijk door de poortader naar de lever. Wanneer het medicijn in de lever meteen in zijn geheel gemetaboliseerd wordt noemt men dit het first pass effect. Er komt dus niets van de stof uiteindelijk in het bloed. Ook kan het zijn dat er slechts een heel klein percentage van het geneesmiddel in de systemische circulatie komt. Dit noemt men de biobeschikbaarheid. Hierbij zijn een aantal enzymen betrokken en deze oefenen hun werking uit in de darmen. Als er een bepaalde stof wordt toegediend, die effect heeft op de enzymsystemen in de darmen, dan kan de biobeschikbaarheid gevarieerd worden. Een voorbeeld is felodipine. Dit wordt normaal al in de darm omgezet door CYP3A4, waardoor er slechts 30% in de poortader terecht komt. In de lever wordt het vervolgens weer omgezet, waardoor slechts 15% de systemische circulatie haalt. Als felodipine nu tegelijk wordt toegediend met grapefruitsap, dan wordt het CYP3A4 geremd. Hierdoor zal er veel meer felodipine in de poortader terecht komen en daarmee ook meer in de systemische circulatie (45%). Er zijn dus ook enzymsystemen in de darmen die een belangrijke rol spelen bij het metabolisme.

Hoorcollege 10 Adverse drug reacties

Een geneesmiddel heeft een therapeutisch gebied waarin het werkzaam is. Hoe hoger de dosis is die wordt toegediend, hoe groter de kans op toxiciteit (bijwerkingen). Dit gebeurt bij het ene medicijn sneller dan bij het andere en er is geen enkel medicijn zonder bijwerkingen. Bijwerkingen kunnen ook in het therapeutisch gebied optreden. De definitie van een bijwerking is officieel: een schadelijk en/of onbedoeld effect dat optreedt bij de toepassing van een geneesmiddel in de gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose of behandeling van een ziekte of aandoening. Hier wordt dus gezegd dat het alleen een bijwerking is als het optreedt in het therapeutisch gebied en dus officieel niet bij een overdosis. Dan zou het namelijk een toxisch effect zijn. Het is in de praktijk echter niet zo zwart wit of er een overdosis wordt gegeven of niet. Bijwerkingen zijn niet onbelangrijk, want ze kunnen ook aanleiding zijn tot ziekenhuisopname. Een studie liet zijn dat 6% van de ongeplande opnames medicatie gerelateerd was. Deze patiënten hadden dusdanig ernstige symptomen van hun medicijnen dat ze moesten worden opgenomen. 50% van deze gevallen was te voorkomen.

Bijwerkingen worden ingedeeld volgens een ADR classificatie, in type A of type B.

• Type A is gerelateerd aan het geneesmiddel. Vaak is dit gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme van een geneesmiddel. Type B is patiënt gerelateerd (idiosyncratisch) en dus niet gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme.

• Type A is dosis afhankelijk en type B niet.

• Type A heeft een duidelijke tijdsrelatie, oftewel: het is duidelijk binnen welke tijd na toediening van het geneesmiddel de bijwerking begint. Bij type B is dit veel minder duidelijk.

• Type A heeft een relatief hogere incidentie (>1%) en is daardoor ook makkelijke reproduceerbaar in experimentele onderzoeken. Type B heeft een relatief lagere incidentie (

• Type A bijwerkingen treden al op tijdens de pre-registratie onderzoeken, waardoor ze vaak in de bijsluiter vermeldt staan. Type B bijwerkingen worden pas ontdekt nadat het geneesmiddel op de markt gebracht is.

• Type B is vaak ernstiger van aard.

• Een type A bijwerking is bijvoorbeeld een bloeding na inname van een aspirine. Een type B bijwerking is bijvoorbeeld het Stevens-Johnson syndroom.

Een bijwerking kan dus wel of niet gerelateerd zijn aan het farmacologisch werkingsmechanisme van een geneesmiddel. Als dit wel zo is, dan zijn de bijwerkingen vermijdbaar en worden ze toegeschreven aan het primaire of secundaire farmacologische werkingsmechanisme. Een voorbeeld van een primaire bijwerking is antistollingsmedicatie. Deze medicatie kan er helaas wel voor zorgen dat er sneller bloedingen optreden. Obstipatie als gevolg van het gebruik van codeïne is een secundaire bijwerking gerelateerd aan het farmacologisch mechanisme. Bijwerkingen die niet gerelateerd zijn, zijn onvoorspelbaar en onvermijdelijk. Er is een onderscheid tussen een idiosyncratische en een allergische reactie, maar dit onderscheid is in de praktijk heel lastig te maken.

Het risico op het krijgen van bijwerking is verschillend per patiënt. Patiënt A zal niet net zoveel risico op een bepaalde bijwerking hebben als patiënt B. Er zijn dus bepaalde patiënt gevoeligheden. Er zijn bepaalde karakteristieken van invloed:

• Genetische eigenschappen. Deze kunnen een immunologische bijwerking veroorzaken (type B). Voorbeelden zijn profyrie en maligne hyperthermie. Er kan worden gescreend op abnormaliteiten of bepaalde medicijnen kunnen gemeden worden.

• Leeftijd. Neonaten zijn bijvoorbeeld gevoelig voor de hematologische bijwerking van chloramfenicol. Dit wordt vaak bij baby’s gegeven, maar het mag niet langer dan een aantal weken gegeven worden, want dan wordt de systemische blootstelling te hoog. Ook oudere mensen vormen een risicogroep. De dosis moet worden aangepast aan de leeftijd.

• Geslacht. Hiervan is bijvoorbeeld sprake bij alcohol intoxicaties. Mannen en vrouwen moeten verschillende doses krijgen van een bepaald medicijn.

• Fysiologische veranderingen, zoals een zwangerschap. Zwangere vrouwen zijn gevoeliger voor bijwerkingen van anti-epileptica.

• Exogene factoren. Hierbij gaat het bijvoorbeeld om interacties met andere geneesmiddelen of met voedsel.

• Ziektes. Renale insufficiëntie en hepatische cirrose zijn hier voorbeelden van. Er is dan een hogere spiegel van een geneesmiddel dat kan leiden tot eerdere bijwerkingen. Deze patiënten moeten behandeld worden met lagere doses.

Een immunologische bijwerking is een type B reactie. Hierbij zijn vaak de huid, nieren, lever, longen, het bloed of het systeem betrokken. Bij de huid kan er huiduitslag zijn, in verschillende maten van ernst. In het bloed kan er trombocytopenie zijn. In de lever cholestatische of hepatocellulaire hepatitis. In de nieren kan er een interstitiële nefritis of glomerulonefritis zijn. In de longen kan er een pneumonitis ontstaan. Ten slotte kunnen er systemisch anafylaxie, SLE, serumziektes of vasculitis ontstaan.
Waarom is de indeling van de bijwerkingen zo belangrijk? Het is goed om het onderscheid te maken, want op het moment dat er een bijwerking optreedt weet men wat ze eraan kunnen doen. Er zijn een aantal manieren om de bijwerkingen te managen: voorkomen of behandelen.

Men kan bijwerkingen voorkomen door rekening te houden met de patiënten karakteristieken. Men kan starten meteen lagere dosis of er kan preventieve co-medicatie worden toegediend. Dit zijn algemene maatregelen. Bij type A kan er, afhankelijk van de situatie, het volgende gedaan worden: dosis verlagen, overstappen naar een ander geneesmiddel met een heel ander mechanisme, overstappen naar een geneesmiddel met een specifieker mechanisme of een geneesmiddel toevoegen dat de symptomen verhelpt. Bij type B is de enige optie vaak het stoppen met de medicatie. Eventueel kan er een lagere dosis gegeven worden, onder strikte bewaking, kan er overgestapt worden naar een ander geneesmiddel of kan er een geneesmiddel worden toegediend voor het verhelpen van symptomen. Dit laatste gebeurt bijvoorbeeld bij hypersensitiviteit voor een geneesmiddel.
 

Voorbeelden + wat doe je?

Amitriptyline is een tricyclisch antidepressivum, dat werkt door de heropname van onder andere noradrenaline en serotonine in de synapsspleet te remmen. Een bijwerking is sedatie. Dit is gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme. Het middel heeft meerdere receptor affiniteiten, zoals ook voor de H₁ receptor. Deze receptor kan sedatie geven. In deze situatie moet je
overstappen naar een ander geneesmiddel dat specifieker op serotonerge en noradrenerge receptoren werkt. Dus: nortriptyline of SSRI.
 

Carvedilol (een bètablokker) wordt gegeven bij een astma patiënt. Dit leidt tot bradycardie en bronchoconstrictie. Dit is gerelateerd aan de werking van het geneesmiddel. Een bètablokker zorgt bij het hart (bèta 1 receptor) voor een lagere hartslag. Er zitten echter ook bètareceptoren op de longen (bèta 2), waardoor er bronchoconstrictie is. De werking op het hart is het primaire werkingsmechanisme, al moet hier niet te ver in gegaan worden. Dit kan voorkomen worden door de dosering te verlagen. De werking op de longen is secundair. Dit kan voorkomen worden door een selectieve bètablokker te geven, zoals metoprolol.

Clozapine is een anti-psychoticum, geen eerste keus (in feite is het een reserve medicijn), maar het is wel heel effectief. Het kan gebruikt worden bij therapie resistente patiënten. Een ernstige bijwerking is agranulocytose. Dit kan een fatale afloop hebben. Deze bijwerking is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Wat kan er gedaan worden? Meteen stoppen met het geneesmiddel. Het is een immuun gemedieerd type III reactie. Men moet overstappen naar een ander geneesmiddel. Er kan ook van te voren rekening worden gehouden met patiënt karakteristieken: als patiënten al een lage witte bloedcel concentratie en een laag absoluut aantal neutrofielen hebben, dan moet men niet starten met clozapine.

NSAID’s en aspirine geven bovenste gastro-intestinale zweren en bloedingen. Dit is wel gerelateerd aan het farmacologisch werkingsmechanisme. NSAID’s remmen cyclo-oxygenase en daardoor wordt de prostaglandine synthese geremd. Dit heeft invloed op pijn en koorts, maar er zijn ook prostaglandines die zorgen voor maag bescherming. Door remming van COX-1 en COX-2 worden ook de goede prostaglandines geremd. Dit leidt tot ulceraties. Hier kan een ander geneesmiddel toegevoegd worden aan de therapie, zodat de maag beschermd worden. Dit kan bijvoorbeeld door middel van een protonpomp inhibitor. Dit kan al vooraf toegediend worden. Er kan ook overgestapt worden naar een ander medicijn, zoals paracetamol of clopidrogel.

NSAID’s kunnen ook leiden tot nefrotoxiciteit. In de praktijk ziet men vaak dat dit aanleiding geeft tot ziekenhuisopname. Enerzijds is er een bijwerking op de nieren die komt door prostaglandine synthese remming, omdat de doorbloeding van de nieren verminderd kan worden. Anderzijds kan er allergische interstitiële nefritis zijn. Dit is onvoorspelbaar. Dit kan optreden na maanden of na jaren. Dit laatste is een type B bijwerking. In de kliniek moet er onderscheid gemaakt worden tussen deze twee. De type A bijwerking komt vaak voor bij hogere dosering, bij langer gebruik en bij patiënten die er gevoelig voor zijn. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten met hartfalen. De NSAID’s moeten dan in lagere dosis en voor een kortere periode toegediend worden.

Antipsychotica kunnen parkinsonisme geven. Dit uit zich in hypokinesie, rigiditeit, verminderde mimiek, een schuifelgang en monotone spraak. Dit is gerelateerd aan het farmacologische mechanisme. Antipsychotica blokkeren de post synaptische D2 receptor. Dit leidt tot extrapiramidale symptomen. Het gaat om balans tussen dopamine en acetylcholine in de synapsspleet. Vooral in de eerste weken treedt er disbalans op. Het kan beperkt worden door de dosis te veranderen of door een parasympathicoliticum toe te voegen dat de hoeveelheid acetylcholine verlaagd, zodat de balans weer herstelt. Het nadeel van dit medicijn is dat het cognitief disfunctioneren nog meer verslechtert. Het is moeilijk om hier de juiste balans in te vinden. Verder is het vaak lastig om over te stappen naar een ander antipsychoticum, omdat niet elke bij iedereen even goed werkt.

Paracetamol kan toxiciteit van de lever geven. Dit is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Het is een overgevoeligheidsreactie. Normaal gesproken wordt het gemetaboliseerd, maar bij te veel paracetamol raakt het mechanisme verzadigd. Dan ontstaat er een reactief metaboliet: NAPQI. Dit kan niet weggevangen worden door glutathion, waardoor er toxische effecten zijn op de lever. Dit kan ook bij lagere doseringen gebeuren maar dan was er al een leverafwijking. De dosis kan dan worden verlaagd. Bij toxiciteit moet er een antidotum gegeven worden: acetylcysteïne. Dit zorgt voor de vorming van glutathion, waardoor het reactieve metaboliet weer weggevangen kan worden.

ACE-inhibitors kunnen leiden tot angio oedeem: een gezwollen tong. Dit is gerelateerd aan het werkingsmechanisme. Naast remming van ACE wordt er een accumulatie van bradykinine geïnduceerd. Dit treedt maar op bij een heel klein percentage van de patiënten en het is heel onvoorspelbaar: het kan snel, maar kan ook na jaren van therapie nog optreden. Het enige dat gedaan kan worden is het overstappen naar een ander geneesmiddel. Doordat het gerelateerd is aan het werkingsmechanisme, heeft toediening van een anti-histaminicum of adrenaline geen nut. Het is namelijk niet immunologisch van aard.

Carbamazepine is een anti-epilecticum en deze kan leiden tot Stevens Johnson syndroom (SJS), wat een heel ernstige huidaandoening is. Het is zelfs potentieel levensbedreigend. Deze bijwerking is niet gerelateerd aan het werkingsmechanisme, maar iemand kan er genetische aanleg voor hebben. De bijwerking wordt veroorzaakt door een bepaald allel dat aanwezig is: HLA-B*1502. Dit komt vooral voor bij Han Chinezen of mensen van Thaise afkomst. Een drager heeft een tien keer groter risico dan een patiënt die geen drager is.

Abacavir (HIV medicatie) kan leiden tot een serieuze hypersensitiviteitsreactie. Er ontstaan symptomen van koorts, uitslag, respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Dit is immunologisch en het is genetisch bepaald. Het allel waar het om gaat, is het HLA-B*5701 allel. Voor toediening van het geneesmiddel zou er dus gescreend moeten worden op dit allel.

Er zijn steeds meer genen en allelen bekend, die een risico geven op ADR. Hier gaat het om farmacogenomische biomarkers. Er kan gescreend worden op bepaalde genen of allelen, zodat het risico op bepaalde bijwerkingen geschat kan worden. Dit gebeurt steeds vaker en het is nog een relatief nieuw concept.

Bij een bepaald klinisch symptoom vraagt men zich af hoe waarschijnlijk het een bijwerking is. Dus wat is de causaliteit? Dit is lastig te bepalen, maar men heeft hier bijvoorbeeld de beoordelingscriteria van Naranjo voor.

1. Is het symptoom bekend in de literatuur als bijwerking van het middel?

2. Trad de reactie op na toediening van het geneesmiddel?

3. Verbeterde de reactie nadat het gebruik was gestaakt of na toediening van een specifieke antagonist?

4. Kwam de reactie weer terug nadat het geneesmiddel opnieuw was toegediend?

5. Zijn er andere oorzaken dan het geneesmiddel die op zichzelf de reactie kunnen hebben veroorzaakt?

6. Kwam de reactie weer terug nadat een placebo was toegediend?

7. Werd het geneesmiddel aangetoond in bloed of in andere lichaamsvloeistof in concentraties waarvan bekend is dat ze toxisch zijn?

8. Was de reactie ernstiger als de dosis werd verhoogd of minder ernstig bij een verlaagde dosis?

9. Had de patiënt een overeenkomstige reactie op hetzelfde of gelijkend geneesmiddel bij eerdere blootstelling?

10. Kon de reactie worden bevestigd door enig objectief bewijs?

De causaliteit is zeker bij hoger of gelijk aan 9. Van 5-8 is het waarschijnlijk. Van 1-4 is het mogelijk. Bij 0 of lager is het twijfelachtig. Er kunnen allergie testen uitgevoerd worden bij geneesmiddelen, om beter te onderbouwen wat de relatie is.

Softenon affaire (thalidomide): dit middel werd op de markt gebracht als slaapmiddel en het werd vooral gebruikt door zwangere vrouwen. Men kwam er achter dat er in die tijd veel baby’s (12.000 wereldwijd) geboren werden met malformaties van de ledematen en men concludeerde dat dit door de softenon kwam. Dit is een teratogeen effect (effect op een ongeboren kind). De bijwerking was onverwacht, want uit testen op ratten/muizen kwam niks vreemds. Men is er heel erg van geschrokken en dit incident is aanleiding geweest tot een wereldwijd systeem voor uitvoerig onderzoek voordat een geneesmiddel op de markt komt en in mensen klinisch mag worden voorgeschreven en toegepast. Pas een jaar of 50 geleden is dit begonnen en er zijn toen een aantal dingen besloten. Tegenwoordig zijn er meer wereldwijde richtlijnen, waarin er wordt gekeken naar effectiviteit, kwaliteit en veiligheid van geneesmiddelen. Ook moest er een systeem komen voor het rapporteren van bijwerkingen, zodat er veel sneller op gelet kan worden, als iets op de markt is en er treden vreemde bijwerkingen op. Men weet dan beter wat er aan gedaan kan worden. In 1963 is het college ter beoordeling van geneesmiddelen opgericht. Dit zegt welke geneesmiddelen op de markt mogen komen en welke niet. In 1991 kwam er de landelijke registratie en evaluatie van bijwerkingen (LAREB). Zoals de naam al zegt werd hier geregistreerd welke bijwerkingen er waren bij bepaalde geneesmiddelen.