Study Notes bij Academische Wetenschappelijke Vorming - Jaar 2 - Geneeskunde UL (2015-2016)

Blok Wetenschappelijke Vorming Jaar 2

23/11/2015 – 01/12/2015

HC-01: Introduction (23/11/2015) - inleidend college, geen samenvatting nodig

HC-02: Study designs/The research question (24/11/2015)

Het doel van een epidemiologisch onderzoek is om de associatie tussen een blootstelling en een uitkomst te bestuderen. Met blootstelling kan worden gedacht aan een risicofactor, therapie, genetische variant etc. en met de uitkomst kan er worden gedacht aan een ziekte, mortaliteit, verbetering van de gezondheid etc. Er zijn verschillende onderzoeksmethoden om vergelijkbare onderzoeksvragen te beantwoorden.

Er zijn verschillende onderzoeksopzetten:

• Case studie/ case report:

Eén, twee, of meer gevallen worden gevolgd en worden in detail bestudeerd. Het geeft een indicatie om verder onderzoek te doen naar de associatie bij opmerkelijke bevindingen. Dit wordt vaak gebruikt bij nieuwe ziekten, ontdekking van een mogelijke oorzaak/ mechanisme, een nieuwe therapie of educatie.

• Case series:

Er wordt een groep met dezelfde opmerkelijke bevinding gevolgd en in detail bestudeerd. Het versterkt de suggestie van een associatie.

• Case controle-studie:

Er wordt een groep met de uitkomst vergeleken met een gezonde controlegroep (zonder de uitkomst) en dan wordt in het verleden gekeken of de blootstelling bij de groep met de uitkomst meer voorkwam dan bij de controlegroep. Het versterkt de suggestie van een associatie.

• Cohort studie (follow-up studie):

Er wordt een groep met blootstelling vergeleken met een groep zonder blootstelling en gevolgd in de tijd, waarbij er wordt gekeken of de uitkomst meer optreedt bij de groep met dan zonder blootstelling. De blootstelling wordt bepaald door de deelnemer zelf of door de situatie. De associatie en het absolute risico kan in de tijd bepaald worden. Een cohort studie kan zowel prospectief als retrospectief zijn, de directie van blootstelling  uitkomst blijft echter hetzelfde.

• Gerandomiseerd klinisch onderzoek:

Het is een interventiestudie, waarbij er twee groepen (vaak geblindeerd en) gerandomiseerd worden geclassificeerd in een groep met en een groep zonder blootstelling. Vervolgens wordt de associatie met de uitkomst bestudeerd met de tijd. Deze onderzoeksopzet wordt gebruikt om te kijken of bepaalde bijwerkingen voorkomen kunnen worden. In een RCT kan er rekening worden gehouden met confounders van indicatie door enkel, dubbel of drievoudig te blinderen.

De bewijs-piramide geeft op volgorde aan hoe sterk het bewijs van een bepaalde onderzoeksmogelijkheid is. Een onderzoek is betrouwbaarder zodra er een controlegroep is en wanneer er wordt gevolgd in de prospectieve tijd. Een gerandomiseerd (dubbel geblindeerd) klinisch onderzoek geeft het sterkste bewijs, maar is niet altijd mogelijk, ethisch en noodzakelijk. Dit wordt gevolgd door de observationele onderzoeken op volgorde: cohort studie, case controle-studie, case series, case report, onderzoek in dieren, ideeën, editorials en meningen en als laatste in vitro onderzoeken. Bij observationele onderzoeken is er heel veel kans op confounders, maar dit kan met statistische technieken op de computer soms gecorrigeerd worden.

Er zijn verschillende onderzoeksvragen. Vaak gaan deze over een bepaalde diagnose, prognose, therapie of over etiologie. Therapeutisch wordt vaak met een gerandomiseerd klinisch onderzoek bestudeerd en etiologie met een observationele studie. Een onderzoeksvraag moet vier componenten bevatten, namelijk Populatie/Patiënt, Interventie, Controle en Uitkomst (Outcome): PICO. Een voorbeeld is: Is roken in vergelijking met niet-roken een risicofactor voor coronaire arterieziekten in jonge vrouwen?

HC-03: Critical appraisal of evidence (24/11/2015)

Als wetenschapper moet men medische literatuur als farmaceutische advertenties en klinisch onderzoeken kritisch kunnen beoordelen, de fouten kunnen vinden en kunnen beoordelen of het toepasselijke informatie bevat. Kritisch lezen is belangrijk, omdat men wil weten of de resultaten die in een artikel staan ook echt waar zijn. Er is een richtlijn voor de medische literatuur. De JAMA richtlijn zegt bijvoorbeeld hoe men medische literatuur moet lezen en moet gebruiken, niet hoe deze geschreven moet worden. Er zijn vragen die men zich kan stellen: Wat zijn de resultaten? Wat is de absolute relevantie en zijn ze toepasselijk bij mijn patiënten? Zijn de resultaten geloofwaardig? Is de studie correct uitgevoerd (validiteit) en was de studie groot genoeg (precisie)?

Om te beoordelen of de resultaten valide zijn wordt een checklist gebruikt. Deze checklist bestaat uit een lijst aan vragen (terug te vinden in het blokboek of op de PowerPoint), waar onder andere wordt gevraagd naar de juiste onderzoeksvraag (PICO), manier van randomisatie en blindering, exclusiecriteria, manier van analyseren en of het onderzoek rechtvaardig is uitgevoerd. Achteraf wordt gekeken of het wetenschappelijke artikel toepasselijk is bij de casus van de patiënt.

Er is een botsing tussen de dokter en de wetenschapper. De wetenschapper wil namelijk dat er twee groepen zijn met een gelijk baseline risico. De dokter weet echter welke patiënt er het best of het slechtst aan toe is en deze wil het juiste medicijn voor bepaalde patiënten.

Een abstract is een samenvatting van een groot artikel. Aan het eind van de inleiding staat meestal de onderzoeksvraag. Bij de methode staan de patiënt recruitment, het studie design en definities en de analyses. Tabel 1 beschrijft de patiënten populatie, oftewel het studie domein. De resultaten omvatten alles wat er gebeurt na de start van de trial. Voorbeelden zijn de follow-up, het effect en de veiligheid. De discussie is het deel van het artikel waarin de onderzoeker het meest vrij is om iets te vertellen. De lezer moet over dit stuk het meest kritisch zijn. De discussie is een korte samenvatting van de belangrijkste resultaten. Verder staan er de sterktes en zwaktes van het onderzoek in. Het is in feite een interpretatie van de auteurs.

PD 4.1 (24/11/2015)

Een 60-jarige patiënte kwam op de eerste hulp met klachten van kortademigheid en uitgeput zijn. Ze heeft kortgelegen een operatie aan haar oog gehad, waarbij tijdens de operatie een hoge bloeddruk werd geconstateerd. Nadat ze de operatie heeft gehad is ze een lange tijd immobiel geweest. In de laatste weken is de mevrouw 4 à 5 kilo onopgemerkt afgevallen, zonder verandering van eetlust. Haar benen waren echter niet dik. Toen ze mocht lopen, moest ze na elke 100 meter stoppen om op adem te komen. Ze vertelde heel snel geagiteerd te zijn.

Jaren geleden heeft ze een epische vorm van atriumfibrilleren gehad en daardoor slikt mevrouw metaprolol (een bètablokker). Hartklachten zit in de familie, want haar broer was plotseling overleden aan een hartstilstand en haar moeder heeft ook atriumfibrilleren gehad. Ook gebruikt de mevrouw oogdruppels met dexamethason.

In het lichamelijk onderzoek bij hart-gerelateerde klachten wil je als eerst de vitale parameters weten: bloeddruk, pols, hartritme en pulmonale saturatie. Bij de mevrouw worden volgende waarden gemeten: bloeddruk is normaal, pols is verhoogd, hartritme is irregulair en bij luisteren naar de longen wordt geen crepiteren geconstateerd. De schildklier is niet vergroot. Achteraf is een ECG gemaakt. Haar hartritme is versneld en onregelmatig, want de RR intervallen zijn verkort en onregelmatig, maar je ziet her en der nog wel P-toppen. Dit duidt op atriumfibrilleren.

Bij een ECG:

• P-top: prikkeling van de boezems

• QRS-complex: prikkeling van de kamers

• T-top: herstelfase

Bij boezemfibrilleren is er sprake van abnormale geleiding, doordat er een lekkage optreedt van atrium naar ventrikel. Atriumfibrilleren heeft geen opvallende symptomen, maar soms klachten van palpaties, kortademigheid en vermoeidheid. Overerfbare risicofactoren voor atriumfibrilleren zijn hartklepafwijkingen, ischemische hartzieken, hartfalen, diabetes mellitus en hypertensie.

Beïnvloedbare risicofactoren zijn stress, koorts, anemie, gebruik van koffie, alcohol, drugs en geneesmiddelen. Bepaalde medicatie kan hyperthyroïdie of juist bloedingen en blauwe plekken induceren.

Atriumfibrilleren geeft een verhoogd risico op het optreden van een trombo-embolie, omdat in het linker hartoor een trombus kan ontstaan naar mate atriumfibrilleren langer bestaat. Omdat het hart inefficiënt werkt kan je ook verandering van de hartwand, cardiomyopathie, krijgen wat resulteert in hartfalen.

Om het risico voor de patiënt in te schatten wordt de CHA2DS2-VASc-score gebruikt. Hierin worden extra risicopunten gegeven voor: hartfalen, hypertensie, leeftijd >75 jaar, diabetes mellitus, CVA/ TIA/ trombo-embolie, vaatlijden, leeftijd tussen 65-74 jaar en het vrouwelijke geslacht.

Bestaat atriumfibrilleren langer dan 48 uur, dan is het risico groot dat er een bloedpropje in het hartoor is ontstaan. Bestaat het korter dan 48 uur, dan moet je overwegen om het hart van de patiënt terug te brengen naar een sinusritme, want er is dan 50% kans op herstel.

Bij de behandeling kan er worden gekozen voor frequentiecontrole of ritmecontrole. Als er geen vocht in de longen zit kan er worden gekozen voor frequentiecontrole met een bètablokker. Op de eerste hulp wordt in dit geval meestal digoxine gebruikt. Ook kan gekozen worden voor ritmecontrole met elektrische cardioversie en als dat niet lukt worden medicamenten toegediend als amiodaron, sotalol of flecainide.

De mevrouw is medicamenteus behandeld met digoxine, heparine en een bètablokker daarbij. Vervolgens is zij overgestapt op amiodaronen, omdat de klachten maar terug bleven komen. Bij het gebruik van amiodaronen wordt de jodiumintake sterk verhoogd. Jodium komt de schildkliercellen in, dat wordt gekoppeld aan thyreoglobulinen. Daardoor heeft de mevrouw als bijwerkingen een hyperthyreoïdie gekregen. Een hyperthyreoïdie kan het atriumfibrilleren weer uitlokken. Vanaf dat moment werd er gestart met PTU-behandeling en toediening van hoog prednison en propanolol, die helpen bij de omzetting van T4 naar actief T3. De schildklier kon met medicatie toch niet onder controle worden gehouden, dus de arts had besloten dat een schildklier resectie uitgevoerd zou moeten worden.

PD 4.2 (24/11/2015)

Op vrijdag 13 november werd meneer misselijk met lichtelijke buikpijn. Hij kreeg ernstige neiging om te braken, maar er kwam niets uit. Hij had zijn ‘ingewanden uitgebraakt’. Zaterdag werd hij wakker met een andere soort buikpijn, namelijk koliekpijnen. Zondag ging hij naar de huisarts en de arts dacht aan nierstenen (blindedarmontsteking of galstenen). Galstenen kon het niet zijn, want de galblaas was vijftig jaar geleden bij de man al verwijderd. De patiënt werd naar huis gestuurd met pijnstillers en werd geadviseerd 112 te bellen wanneer klachten zouden blijven of erger zouden worden. Toen had de meneer 112 gebeld, waarbij de man eerst niet ‘kon worden geholpen’, maar vervolgens werd doorverwezen naar de GAP.

De GAP liet meteen een ambulance komen. Daarbij werd een hypotensie van 60/75 mmHg, een leukocytopenie en een sterk verhoogd CRP van 313 (normaal <5) gemeten. De nachtarts vreesde voor een aneurysma, maar dat werd binnen een minuut uitgesloten. De arts tikte op zijn rug, waarbij slagpijn op de rechter nier-regio werd geconstateerd. Op een CT-scan werd een ontsteking ontdekt rond het caecum, met luchtbelletjes rond het caecum. Op basis daarvan werd een hevige appendicitis vastgesteld met een geperforeerde appendix (gesprongen blinde darm) en werd de man snel daarna geopereerd met een appendectomie via een zogenaamde wisselsnede. Hierbij wordt een snee rechts onderin de buik gemaakt (dus niet met scopie) en wordt de appendix vermiformis verwijderd.

Achteraf was er sprake van een wondabces met pus in de buikholte en bij de buikwand. De patiënt moest daarom nog een keer geopereerd en gespoeld worden. De man kreeg tijdelijk para enterale voeding. Door de maagsonde (slangetje in de neus), moest de man hevig groen-waterige substantie braken. Momenteel voelt de patiënt zich redelijk goed en wordt hij behandeld met veel antibiotica.

Na een buikoperatie van de darmen ligt de peristaltiek altijd even een beetje stil. Daarbij kan als bijwerking een ileus optreden. Dat is een belemmering in de spijsweg. Bij een mechanisme ileus is er sprake van obstructie door bijvoorbeeld een beklemde liesbreuk of bij bolletjes slikkers. Bij een paralytische ileus is er een inefficiëntie peristaltiek, waardoor de spijsweg niet goed doorloopt. Er zijn dan klachten van overloopdiarree. Bij de man was er sprake van een paralytische ileus.

Koliekpijn wordt veroorzaakt door obstructie in een hol orgaan (= met een lumen) en daarbij moet worden gedacht aan nierstenen, galstenen in de galblaas (en galwegen) en een mechanische ileus.

HC-04: Philosophy of science part I (25/11/2015)

In de wetenschap is het heel moeilijk om te achterhalen of een hypothese waar of onwaar is. Het verdere beleid bestaat uit verificatie en falsificatie, om mogelijk een hypothese (on)waarschijnlijker te maken. Men kan pogen om hypothesen te bevestigen of te verwerpen.

Hume (1711-1776) introduceerde het inductie probleem. Dat wil zeggen, algemeen geldige oordelen ontstaan door gewenning (van het brein), maar dat betekent dat een oordeel nooit zeker is. Een volgende waarneming zou anders kunnen zijn. Empirische kennis uit de werkelijkheid om je heen en wat men ziet geeft dus geen zekerheid.

Karl Popper (1902-1994) was het eens met Hume, maar introduceerde het idee dat men een hypothese wel kan weerleggen. Theorieën kunnen niet worden geverifieerd, maar wel enkel worden gefalsificeerd. In het geval van het inductieprobleem geldt: uit alle X = Yn volgt niet logisch dat X₁=Yn, X₂=Yn, X₃=Yn, etc. Maar in het geval van falsificatie geldt: als X₄ ≠ Yn, dan is de stelling ‘alle X = Yn’ weerlegd.

Falsificatie werkt goed voor hypothesen die geen uitzondering toelaten en die duidelijk geformuleerd zijn. Meer globale uitspraken zijn moeilijk te weerleggen. Vaak zijn wetenschappers niet geneigd om hun hypothese te verwerpen, omdat ze willen geloven wat ze met hun eigen onderzoek hebben aangetoond of omdat een bepaald resultaat hun een voordeel oplevert. Dit treedt vaak op door psychologische, sociale en methodologische redenen. Er kunnen bijvoorbeeld meetfouten worden gemaakt of eigenschappen als niet essentieel worden beschouwd. Ook treedt het op dat een hypothese niet in isolatie wordt getest.

Men wil wetenschap kunnen demarqueren (afbakenen) van niet-wetenschap. Het streven is dus om uitspraken te doen die weerlegbaar zijn, die makkelijk passen in Popper’s denken. Wetenschappers streven vaak niet naar weerlegbaarheid. Sommige vakgebieden kennen niet weerlegbare hypothesen. Popperiaans denken past niet in de geneeskunde, want:

• De meeste wetenschappelijke hypothesen lenen zich niet voor (strenge) falsificatie

• De patiëntenzorg kan niet zonder confirmatie

• Geneeskundig statistisch hypothesen toetsen heeft niet veel te maken met falsificeren in de zin van Popper

Er moet een goed onderscheid gemaakt worden tussen algemene uitspraken en singuliere uitspraken. Algemene uitspraken gaan over groepen (gemiddelde waardes) en zijn zowel moeilijk te falsificeren als te verifiëren. Singuliere uitspraken gaan over de individuele patiënt en daarbij spelen zowel falsificatie als verificatie een rol. Voor een individuele patiënt kunnen we zowel confirmeren als falsificeren. We kunnen diagnosen uitsluiten (falsificeren) met een test met een hoge negatief voorspellende waarde, maar we kunnen ook een diagnose aantonen (verifiëren) door middel van een test met hoge positief voorspellende waarde.

De P-waarde wordt gebruikt als beslissend instrument om significatie aan te tonen. Het ultieme doel is P<0,05, wat duidt op een significant verschil. Er kan echter een publicatie bias optreden, want soms wordt niet alles gepubliceerd. Soms worden alleen de gewenste resultaten gepubliceerd, worden negatieve resultaten weggelaten en dat kan een overschatting van positieve effecten geven. Dat kan leiden tot een P-waarde bias. Een P-waarde bias kan ontstaan wanneer de interesse voor een niet significante uitkomst stopt of wanneer er sprake is van P-waarde hacking.

HC-05: Philosophy of science part II (25/11/2015)

De P-waarde is de waarschijnlijkheid dat een bepaald resultaat gevonden wordt gegeven dat de nulhypothese bevestigt. Hoe hoger de P-waarde, hoe waarschijnlijker het is dat de nulhypothese waar is. In sommige gevallen, bijvoorbeeld bij grote effecten, mag de P-waarde genegeerd worden. Dit is in overeenstemming met de invulling van P-waardes door Fisher. Hij gebruikte de P-waarde als maat. Dus de P-waarde was initieel niet bedoeld als beslissings-instrument, maar eerder als een geleidende schaal.

Neyman en Pearson stelden een minder subjectieve manier voor om met P-waardes om te gaan, namelijk het verwerpen en accepteren van hypothesen op basis van de P-waarde (P<0,05 is significant). Popper stelde voor dat een wetenschapper moet pogen om de eigen (nul)hypothese te weerleggen door middel van statisch toetsen.

Bij een resultaat waar geldt P<0,05, is er 5% kans op een fout-negatieve uitslag dat de nulhypothese wel waar is en is er 50% kans op een goed-positieve uitslag dat de nulhypothese verworpen kan worden. De meeste studies ondervinden iets in hun onderzoek, wat eigenlijk niet representatief is voor de werkelijkheid.

Bij een resultaat waar geldt P>0,05, is er 50% kans op een fout-positieve uitslag dat de nulhypothese niet waar is en is er 95% kans op een goed-negatieve uitslag dat de nulhypothese waar is. Er wordt heel vaak een vals positief alarm gevonden.

Significantie hoeft dus niet te betekenen dat dit de waarheid is. Standaard interpretatie is dat wanneer P<0,05 er 5% kans is dat de gevonden associatie niet waar is. De interpretatie is dan niet correct. De kans dat een gevonden associatie niet correct is ondanks p<0,05 (uit observationeel onderzoek) is 50%.

Falsificatie in de zin van Popper gaat om zekerheid van andere orde. We denken dat we iets verworpen hebben, maar hebben vaak te maken met vals-positieve ondervindingen. Geen significantie betekent niet dat er geen associatie is.

HC-06: Cohort studies (26/11/2015)

Cohort studies zijn heel belangrijk om het absolute risico vast te stellen. Ze kunnen worden gebruikt om bepaalde bijwerkingen van een medicatie vast te stellen. De definitie van een cohort: een groep van individuen, die een bepaalde karaktereigenschap deelt. Deze groep wordt in een cohortstudie gevolgd over een bepaalde tijdsperiode. Andere namen voor cohort studies zijn ook longitudinale studies en follow-up studies. Men begint met een groep met en een groep zonder de blootstelling en vergelijkt de uitkomst.

Een cohort is een sample van een dynamische populatie. Een deelnemer wordt op een bepaald moment geïncludeerd, doordat de persoon op dat moment een aantal karakteristieken heeft. Er kunnen geen mensen later deelnemen en het aantal (levende) deelnemers kan alleen afnemen gedurende tijd. De karakteristieken (bijvoorbeeld de leeftijd) van deze deelnemers zullen veranderen in de loop van de tijd. Voorbeeld cohort: Alle mensen die in 2010 zijn geboren in Leiden.

In tegenstelling tot bij een cohortstudie is bij een dynamische populatie studie de deelname open en kunnen alle mensen geïncludeerd worden op elk moment. Deelnemers worden vervangen in het verloop van de tijd. Het aantal deelnemers kan omhoog of omlaag gaan. Het kan ook stabiel blijven. Karakteristieken blijven onveranderd in verloop van de tijd. Bijvoorbeeld: Studentenpopulatie in Leiden.

­

In cohort studies is men geïnteresseerd in de relatie tussen blootstelling en uitkomst of de identificatie van de groep met of zonder blootstelling. In een experimenteel onderzoek wordt de blootstelling bepaald door de wetenschapper door middel van randomisatie. Randomisatie is niet altijd nodig of mogelijk door ethische of genetische redenen. Bij observationeel onderzoek heeft de wetenschapper alleen de taak om te observeren uit een al bestaande situatie en kan daarop zijn beweringen baseren. Een observationeel onderzoek is dus niet willekeurig. Soms wordt een natuurlijke distributie van blootstelling gebruikt voor een studie. Het nadeel hiervan dat er onvergelijkbaarheid, confounding en bias op kan treden. Dit kan mogelijk statistisch gecorrigeerd worden.

Er zijn prospectieve (vooruitkijkende) en retrospectieve (terugkijkende) cohort studies, maar als wetenschapper worden deze woorden nauwelijks gebruikt en nauwelijks vernoemd in wetenschappelijke artikelen, omdat deze termen vaak door elkaar worden gebruikt. Een retrospectieve studie is sneller en zuiniger uit te voeren dan een prospectieve studie. Bij een prospectieve studie is er meer controle over de data collectie en bij een retrospectieve studie is men afhankelijk van de beschikbare data.

Een cohortstudie is niet handig in het geval dat de uitkomst zelden voorkomt. Dan kan er beter gekozen worden voor een case-control studie. Het verschil tussen een case control en een retrospectieve cohortstudie is: bij een case control wordt gekeken naar een groep met en zonder de ziekte op het moment van nu en kijkt men in de tijd terug of er sprake was van expositie aan een bepaalde risicofactor. Bij een retrospectieve cohortstudie wordt er gekeken naar een groep met en zonder blootstelling aan een factor in het verleden en wordt er op het moment van nu gekeken of ze een bepaalde ziekte hebben gekregen.

Bij een cohortstudie kunnen berekeningen worden toegepast. Stel dat er vijf patiënten over een periode van twee jaar worden gevolgd. Twee patiënten van de vijf overlijden na één jaar. Dus het risico is 2/5. De odds ratio is het aantal gevallen met risico gedeeld door het aantal gevallen zonder risico, dus in dit geval 2/3. De rate is het aantal gevallen over een bepaalde tijd, waarbij wordt gerekend met persoonsjaren (personen x het aantal ervaren jaren per persoon). In dit voorbeeld zijn er twee patiënten die één jaar hebben geleefd en drie patiënten die twee jaar hebben geleefd, dus 2 x 1 + 3 x 2 = 8 persoonsjaren. De rate is dan 2 per 8 persoonsjaren.

Het risico is het aantal gevallen gedeeld door het totaal aantal personen. De cumulatieve incidentie is 1 – het risico van het niet krijgen van een event tijdens de volgperiode. In het eerste volgjaar zijn er drie personen van de vijf die geen risico hebben en in het tweede volgjaar zijn er drie personen van de drie die geen risico hebben. Dus de cumulatieve incidentie in dit voorbeeld is 1 – (3/5) x (3/3) = 2/5. Als de follow-up compleet is zal het cumulatieve risico niet veranderen als de patiënten op een andere tijd overlijden. Als de follow-up van alle vijf patiënten niet volledig is, zal de cumulatieve incidentie wel veranderen. De cumulatieve incidentie zal dan hoger zijn.

Uit deze tabel kunnen dus verschillende risico’s berekend worden:

• Cumulatieve incidentie (CI) = het absolute risico om een ziekte te ontwikkelen

• Risico onder blootgestelden = A / (A+B)

• Risico onder niet-blootgestelden = C / (C+D)

• Risico ratio (RR) = risico (blootgesteld) / risico (niet-blootgesteld) = [A / (A+B)] / [C / (C+D)]

• Incidentie rate = het aantal gevallen per persoonsjaren

• Rate ratio (RR) = rate (blootgesteld) / rate (niet-blootgesteld)

Cohortstudies worden dus uitgevoerd om het absolute risico te berekenen en om blootstelling (frequentie) te controleren.

Zowel in een gesloten cohort als in een dynamische populatie kan men goed gebruik maken van het incidentiecijfer. Het risico kan men niet gebruiken in een dynamische populatie en in een gesloten cohort alleen als de periode van follow up kort zal zijn. De cumulatieve incidentie is beter te gebruiken bij een cohort, wanneer er sprake is van verlies van follow-up van individuen. De rate kan echter in zowel cohort als dynamische populatie studies worden gebruikt.

HC-07: Case-control studies (26/11/2015)

Case-control studies zijn eigenlijk het tegenovergestelde van cohort studies, maar wel met hetzelfde (etiologische) doel. Bij een case-control studie wordt er begonnen met een groep die wel en niet de ziekte (uitkomst) hebben ontwikkeld op het moment van nu en wordt er teruggekeken in het verleden of de persoon wel of niet was blootgesteld aan de risicofactor. Een case-control studie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd om een verband te vinden tussen diep veneuze trombose en orale contraceptiva. Hiervoor heb je vrouwen nodig met en zonder diep veneuze trombose en vervolgens achterhaal je of deze vrouwen regelmatig orale contraceptiva hebben gebruikt. Hiermee zou je een 2x2 tabel kunnen maken. Orale contraceptiva is de factor waaraan de vrouwen worden blootgesteld en deze zal dus ook in de verticale rij staan.

Men gebruikt hier een case-control studie omdat de uitkomst (in dit geval diep veneuze trombose) een lage prevalentie heeft. Om überhaupt een case-control studie te beginnen moet men wel weten of er een causale relatie zou kunnen zijn tussen de twee factoren (diep veneuze trombose en orale contraceptiva).

Een steekproef is voldoende, men hoeft niet alle mensen te vragen. Voor de studie zal je dus alle mensen met diep veneuze trombose binnen een bepaalde tijd moeten gaan verzamelen. Dit zijn de cases. De controle groep is een steekproef van de normale populatie. Aan de hand van deze groepen vergelijk je de frequentie van blootstelling in mensen met de blootstelling en mensen zonder de blootstelling.

Bij case-control studies maakt men vaak gebruik van de Odds-Ratio: deze kan men ook weer berekenen aan de hand van een 2x2 tabel. (De odds ratio is vergelijkbaar het relatieve risico.) In een case-control studie wordt er geen gebruik gemaakt van het absolute risico en het risicoverschil. Het maakt niet uit hoe groot men de groep van onderzoek maakt, de odds zal altijd gelijk blijven. Bij een case-control studie moet er altijd een odds-ratio worden vermeld. De odds ratio wordt berekend door middel van: de kans van blootstelling in de zieken/ kans van blootstelling in de controlegroep.

De odds-ratio kan men dan berekenen door OR = (A/C) / (B/D),

maar ook door OR = (AxD) / (BxC). De odds = p/(1-p).

Als de OR = 1, betekent het dat er geen associatie is tussen de blootstelling aan een factor en de ziekte. Wanneer OR > 1, betekent het dat blootstelling het risico op ziekte vergroot. Wanneer OR < 1, betekent het dat blootstelling het risico op ziekte verkleint, ofwel werkt als beschermende factor.

In een case-control studie moeten er nieuwe cases zijn en er mag absoluut geen selectie plaatsvinden. Het vinden van een goede controlegroep is echter best lastig. Men vraagt vaak partners of vrienden van de patiënt. Verder kunnen er andere mensen in het ziekenhuis worden gevraagd of neemt men gewoon een random groep uit de populatie.

Verschillen tussen cohort en case-control
In case-control kan men maar één uitkomst bestuderen, terwijl er in een cohort meerdere uitkomsten kunnen worden bekeken. In een cohort maakt men gebruik van een absoluut en een relatief risico en in de case-control studies is er alleen een relatief risico (hetzelfde als de OR). Case-control studies worden gedaan bij ziektes (uitkomsten) die zeldzaam zijn.

HC-08: Confounding (26/11/2015)

In etiologisch onderzoek onderzoekt men een associatie tussen blootstelling en een mogelijke uitkomst. Door deze associatie komt men tot een interpretatie. Confounding zou de uitkomst over de associatie kunnen beïnvloeden, waardoor er misinterpretatie kan ontstaan over de associatie. Een confounder is geassocieerd met de uitkomst en met de blootstelling en kan niet het resultaat zijn van de blootstelling.­

Confounding is het ‘onderbuikgevoel’, het gevoel dat er ‘iets anders’ moet zijn. Confounding is dat men het effect van een effector met het effect van een andere effector verwart. Het ‘effect’ van de blootstelling op de ziekte is in feite het effect van de confounder. Een variabele verstoort de oorzaak-effect relatie van een andere variabele. Een heel simpel voorbeeld is een studie van het effect van grijs haar op het risico om te overlijden. Kan er dan uit het onderzoek geconcludeerd worden dat grijs haar een hoger risico geeft op overlijden? Nee. Er is ook een relatie tussen grijs haar en leeftijd. Er is ook een relatie tussen leeftijd en het risico om te overlijden. Er is geen effect van haarkleur met een subgroep van leeftijd. Het effect van haarkleur wordt uitgelegd door leeftijd, leeftijd is een confounder.

Criteria voor een confounder zijn:

1. Een confounder wordt geassocieerd met de uitkomst (conditioneel op de blootstelling; niet noodzakelijk direct causaal, maar correleert aan de causale factor).

2. Een confounder wordt geassocieerd met een blootstelling.

3. Een confounder kan niet het resultaat zijn van de blootstelling; het mag niet in de causale pathway zitten. De confounder moet de blootstelling beïnvloeden.

Hiervan kan een schema gemaakt worden:

De dubbele pijl tussen confounder en exposure laat een associatie zien. Een confounder mag géén consequentie zijn van de blootstelling, maar een oorzaak van de blootstelling.

In observationele studies moet confounding vermeden worden. Vermijden kan via:

• Restrictie: alleen een bepaalde subgroep analyseren d.m.v. exclusiecriteria.

• Matching: kan gedaan worden in een cohort studie. Er zijn blootgestelde mensen en niet blootgestelde mensen. Voor elke patiënt moet er dan een passende controle gevonden worden.

• Stratificatie: het analyseren in subgroepen.

• Statistische aanpassingen.

In welke studie designs kan er het probleem van confounding zijn:

1. Case-control studie

2. Retrospectieve cohort studies

3. Prospectieve cohort studies

4. Gerandomiseerde klinische trials

In epidemiologische studies is het belangrijk om bias te vermijden en aan te passen voor confounding. Bias is een fout/inaccuraatheid van de onderzoeker en confounding is dit niet. Confounding is het verwarren van het effect van twee determinanten. Het is een risicofactor voor de uitkomst, die in voorgaande studies ontdekt is.

HC-09: Bias (26/11/2015)

In de epidemiologie wordt er meestal vergeleken tussen (twee) groepen. Met een case control studie is men geïnteresseerd in de associatie op basis van selectie van ziekte. Met een cohort studie is men geïnteresseerd in de associatie op basis van selectie van blootstelling aan een factor. Een associatie kan verklaard worden door een causale relatie, een kans, bias en door confounding. In het zoeken naar een associatie kan altijd bias voorkomen worden. Bias is wanneer iets verkeerd wordt gedaan.

De systematische fout die gemaakt wordt door de onderzoeker, is bias. Dit kan niet opgelost worden tijdens de analyse van de resultaten. Confounding is aanwezig in natura. Er zijn verschillende associaties en uitkomsten en dit kan wel opgelost worden tijdens de analyse van de resultaten. Precisie zegt hoe groot de kans is dat verschillende studies dezelfde resultaten vinden als in een bepaalde studie. Precisie en validiteit kan uitgelegd worden in de vorm van een dartbord.

We gaan kijken naar vier situaties:

• Een dartbord met rechtsboven vijf darts dicht bij elkaar. Hier zijn vijf studies die bijna dezelfde resultaten vinden (heel precies), maar ze bevinden zich ver van de roos (niet valide). Er is dus een gebrek aan validiteit: systematische fouten.

• Een dartbord met in het midden één dart en verder bovenin, onderin, rechts en links een pijl. Dit is niet precies, maar gemiddeld zitten de darts in de roos: valide. Er is dus een gebrek aan precisie: random fouten. De fouten die gemaakt worden zijn bij elke studie anders.

• Een dartbord met vijf darts op heel verschillende plekken, maar niet in de roos. In dit geval is het niet precies en niet valide.

• Een dartbord met vijf darts dichtbij of in de roos. Deze studie is heel precies (dezelfde resultaten) en heel valide (allemaal in/dichtbij de roos).

Een random fout in een case-control studie (een niet-differentiële misclassificatie) is niet verschillend in de patiënten of de controlegroep. Stel dat 1/3 van de personen met blootstelling verkeerd geclassificeerd wordt als niet blootgesteld, dan wordt de odds ratio lager (hij komt dichter bij één te liggen) dan bij een studie waarbij het perfect gemeten is. Als de odds ratio één is, dan is er geen verschil. Bij random fouten neigt het dus meer naar ‘geen effect’. Random fouten geven altijd een onderschatting van het echte risico en nooit een overschatting.

Bij een systematische fout gebeurt er juist iets heel anders. Er wordt een grafiek gemaakt met op de x-as de steekproef grootte en op de y-as de fouten. De hoeveelheid random fouten kan verkleind worden door het vergroten van de steekproef. Systematische fouten zullen echter niet minder worden door het vergroten van de steekproef. Als iemand een systematische fout gemaakt heeft, dan kan dit niet opgelost worden door het doorgaan met includeren van patiënten. Bias is dus een systematische error in het design of het uitvoeren van een studie. Men kan niet zeggen in welke richting het zal gaan: een random error zorgt voor een onderschatting, maar een systematische fout kan voor meer dingen zorgen. Er zijn 3 categorieën van bias:

• Selectie bias – verkeerde vergelijking door een verschillende selectie van groepen. Dus er is een fout gemaakt in de selectie van de groepen.

• Informatie bias – slechte vergelijking door verschillende methodes van data collectie.

• Confounding bias

Selectie bias is voornamelijk een probleem in case-control studies. Het is een probleem als men de cases of de controle groep selecteert en men te veel (overselectie) of te weinig (onderselectie) mensen selecteert met een bepaalde blootstelling. Dit is voornamelijk een probleem bij de controle groep. Stel dat men de relatie tussen roken en longkanker onderzoekt, dan is er een bepaald percentage van de mensen dat rookt. In de controlegroep kan er dan een andere frequentie van rokers zijn dan in de normale bevolking. Als er overselectie is van rokers, dan zal er een onderschatting zijn van de relatie. Bij onderselectie, is er overschatting. Het is dus belangrijk waar men de controles vandaan haalt. Het doel van de controlegroep is het schatten van de frequentie van de blootstelling in de bron populatie van de cases. De selectie hangt dus af van de blootstelling. In case-control studies kan er selectie bias zijn. Hieronder volgen enkele voorbeelden:

• Relatie tussen roken en MI? Controles worden geselecteerd vanuit hetzelfde ziekenhuis. Hierbij is er een probleem in de controlegroep: de kansen van het vinden van een hogere frequentie van roken is waarschijnlijk, omdat patiënten die het ziekenhuis wegens ziekte bezoeken over het algemeen meer roken dan de algemene gezonde bevolking. Er is dan een overselectie in de controles en dus een onderschatting van het risico.

• Relatie tussen hormoontherapie en MI? Controles worden geselecteerd vanuit vrouwen met een heup fractuur. Hormoontherapie beschermt tegen heupfracturen. Het probleem bij deze controles is dan dat de vrouwen waarschijnlijk minder hormoontherapie doen, want anders hadden ze hun heup niet gebroken. Er is een onderselectie en dus een overschatting van het risico.

• Relatie tussen alcohol en oesophagus carcinoom? De controles zijn vrienden van de patiënten met oesophaguskanker. Vrienden lijken op elkaar wat betreft het sociaal gedrag, dus de vrienden zullen meer drinken dan gemiddeld. Er is een overselectie en dus een onderschatting van het risico.

In follow-up studies kan selectie bias optreden, wanneer er sprake is van differentieel verlies van follow-up. De hoeveelheid mensen ‘loss to follow-up’ verschilt van groep tot groep, door een aantal factoren:

• Migratie – verlies van heel gezonde individuen

• Weigering tot follow-up – meestal minder gezonde individuen.

• Overlijden door andere oorzaken – een voorbeeld is dat rokers overlijden aan longkanker in een onderzoek naar MI.

Informatie bias is onvergelijkbaarheid door verschillende methodes van data collecties. Dit kan in observationele studies gebeuren. In case-control studies wordt er begonnen met mensen die de uitkomst hebben en niet. Data collectie op blootstelling verschilt tussen casussen en controles. Het interviewen van cases gaat bijvoorbeeld voor de studie en het interviewen van controles pas na de studie. Bij een cohort studie begint men met wel en niet blootgestelde mensen en men wil informatie verkrijgen over de uitkomst. Als men hier anders naar zoekt of andere criteria gebruikt in de twee groepen, dan zal er bias ontstaan. Voorbeelden zijn recall bias en observer bias.

Recall bias heeft te maken met het geheugen van deelnemers en het gebeurt alleen bij case-control studies. Er zijn al uitkomsten en daarna gaat men vragen of mensen wel of niet zijn blootgesteld aan bepaalde factoren. Een voorbeeld is: vrouwen die een baby krijgen met een geboortedefect, die herinneren beter welke medicijnen ze gebruikt hebben tijdens de zwangerschap dan vrouwen die gezonde baby’s krijgen. Er zal hierdoor een overschatting zijn van het risico. Er is dan namelijk meer blootstelling in de cases dan in de controles, doordat de controles het niet zullen herinneren.

Observer bias kan in case-control studies en in cohort studies voorkomen. De persoon die de data verzamelt, differentieert deze data in de vergeleken groepen. De informatie over de blootstelling beïnvloedt de classificatie van de uitkomst of andersom. Een voorbeeld is onderzoek naar de relatie tussen roken en longkanker. De observer vraagt een case gedetailleerder naar zijn rook gewoontes dan een patiënt uit de controle groep. Ook dit leidt tot een overschatting van het risico.

Publicatie bias is dat positieve studies vaker gepubliceerd worden dan negatieve studies.

Voor informatie bias zijn er enkele oplossingen:

1. Objectieve data collectie, door farmacologische informatie.

2. Blinderen van de patiënt, dokter en observeerder voor de status van de deelnemer.

3. Instructie en gevalideerde data collectie gereedschappen voor interviewers.

4. Voor recall bias: kies een controle groep met een gelijke recall.

HC-10: Mendelian randomization (26/11/2015)

Soms vind je dat iets gerandomiseerd is door omstandigheden, ofwel door natuurlijk variatie. Dit worden instrumentale variabelen genoemd. Een instrumentale variabele is meestal iets wat je meet en wat je uitkomst beïnvloed, maar waar je niet geïnteresseerd in bent.

Na randomisatie wil men een ‘intention-to-treat’ analyse doen. Dat wil zeggen dat je de patiënten altijd in de armen laat waarin ze zijn gerandomiseerd, ongeacht of ze extra hulpmiddelen hebben gebruikt of dat ze hun medicatie tijdelijk niet hebben ingenomen. Het geeft namelijk een realistisch beeld van de werkelijkheid. Dit wordt vooral gebruikt bij studies waar men wil aantonen dat er een significant verschil is tussen twee therapieën.

Bij een instrumentele variabele (natuurlijke randomisatie) wordt de intention-to-treat analyse nauwelijks gebruikt. Bij een instrumentele variabel analyse van een gerandomiseerde trial moet er rekening worden gehouden met personen die van groep veranderen, bijvoorbeeld patiënten die het medicijn niet innemen of veranderen van behandeling. De instrumentele variabele analyse gaat er vanuit dat het verschil tussen beide groepen groter zal zijn, wanneer iedere proefpersoon zich zou houden aan het protocol van een bepaalde groep. Dit is een non-inferiority trial, waarbij individuen die zich niet houden aan het protocol uit het onderzoek worden gehaald. Dit wordt ook gedaan bij studies waar men wil aantonen dat er geen significant verschil is.

Er bestaan gevallen waarbij een andere risicofactor effect kan hebben op de associatie die wordt gevonden in een studie tussen een risicofactor en een ziekte. Bij de relatie tussen pilgebruik en veneuze trombose is factor V Leiden geen confounder, maar een risicofactor. Als iemand de pil voorschrijft, dan zal er niet worden gescreend op factor V Leiden. Als dit voorbeeld wordt omgedraaid, kunnen we kijken naar het risico op een veneuze trombose voor mensen met een factor V Leiden mutatie. Is pilgebruik hierbij een confounder? Er is geen associatie tussen pilgebruik en een factor V Leiden mutatie, dus het is geen confounder. Dit is het principe van Mendeliaanse randomisatie: als er genetische risicofactoren bestudeerd worden, dan is er bijna nooit een probleem van confounding, maar alsnog heeft een andere risicofactor invloed op de uitkomst. Het is nooit zo dat er een pijl is van een bepaalde blootstelling naar een genetische factor. Natuurlijk zijn hier wel uitzonderingen op.

Het probleem wat zich nu voordoet is dat een bepaalde blootstelling schijnbaar het risico op een ziekte verhoogt, maar wat men eigenlijk meet is een soort voorstadium (predispositie) van een ziekte, waarbij de blootstelling een versnelde invloed uitoefent bij het optreden van de ziekte. Een oplossing hiervoor is een Mendeliaanse randomisatie analyse.

Mendeliaanse randomisatie heeft drie wetten:

5. Wet van segregatie

6. Wet van onafhankelijke verscheidenheid

7. Wet van dominantie

De belangrijkste wet bij Mendeliaanse randomisatie is de wet van onafhankelijke verscheidenheid. Dat betekent dat twee genetische variabelen onafhankelijk van elkaar overgeërfd moeten zijn om mendeliaanse randomisatie te kunnen toepassen. Men is geïnteresseerd in het effect van een biomarker op een ziekte. Een genetische variant kan deze biomarker veranderen. Deze genetische variant hoeft niet geassocieerd te zijn met de ziekte, maar wel met de biomarker. Er zijn redenen waarom het wel geassocieerd zou zijn met een bepaalde ziekte, namelijk in het geval van pleiotrofie (andere effecten van hetzelfde gen) en confounding, waaronder linkage disequilibrium (als genen afhankelijk van elkaar zijn overgeërfd), populatiestratificatie en kennis over genetische risicofactoren (verandering van levensstijl).

De wereldwijde populatie wordt door een natuurlijke variatie random ingedeeld naar afkomst. Men bepaald niet waar die geboren wordt en wordt als het ware gerandomiseerd. Dit fenomeen heet populatie stratificatie. Bepaalde ziekten komen vaker voor bij bepaalde stammen, door genetisch variabele predisposities.

Welk allel iemand van welke ouder krijgt, wordt random verdeeld over de nakomelingen. Dus de kans op het hebben/krijgen van een bepaald allel van een bepaalde mutatie wordt random verdeeld. Er is in feite een soort natuurlijke randomisatie van genotypen. Eigenlijk is er een soort trial gemaakt als er naar genotypen wordt gekeken, omdat men random wordt ingedeeld naar expositie.

Bij Mendeliaanse randomisatie gebruikt men dus een genotype om een bepaald fenotype te kunnen beschrijven. Stel dat men geïnteresseerd is in cholesterol niveaus, dan gaat men niet de niveaus zelf meten, omdat er dan heel veel confounding is. Wat men gaat doen is een genotype meten dat verklarend is voor de blootstelling waarin men geïnteresseerd is. Als er bijvoorbeeld een allel is, waardoor men, als iemand drager is, een hoog niveau van stollingsfactoren heeft, dan wordt dat genotype genomen als expositie, als proxy voor die stollingsfactoren. Dan is er dus natuurlijke randomisatie van die genen. Er is dan geen hoog niveau stollingsfactoren door roken of ouderdom o.i.d. Het is random toebedeeld door de ouders. Genotype is hier een instrument om het fenotype te beschrijven. Dit gebruikt men en het voorkomt confounding en het verlaagt de kans op reverse causality. Wanneer men naar een genetische variant kijkt, die intrinsiek zorgt dat iemand een hoger niveau stollingsfactoren heeft, dan kijkt men niet naar kortdurende fluctuaties door bijvoorbeeld medicijnen. Men kijkt dan naar life-time exposure. Hiermee wordt het effect van reverse causality weggehaald. Het kan ook geschreven worden als een RCT. De random distributie van de allelen is analoog aan de random toebedeling van behandeling of placebo aan patiënten in een RCT.

Bij een Mendeliaanse randomisatie wordt men dus random ingedeeld naar risico allel, en daarmee worden confounders gelijk verdeeld. Dit komt doordat er een natuurlijk randomisatie proces is. Dan is er dus in feite een trial.

Een voorbeeld: men heeft gezien dat mensen met colonkanker een lager LDL cholesterol hadden dan mensen zonder colonkanker. Dit is gek, want een laag LDL cholesterol is dan misschien een risicofactor voor het krijgen van colonkanker. Men wil hierop het antwoord weten. Statines zijn medicijnen die het LDL cholesterol omlaag krijgen. Er wordt uitgezocht of er een causale associatie is, of dat er sprake is van confounding. De associatie tussen een laag LDL cholesterol en kanker kan verklaard worden door allerlei dingen. Het kan echt een oorzakelijk verband zijn, maar er kan ook sprake zijn van allerlei confounders (geslacht, leeftijd, BMI). Ook kan er sprake zijn van reverse causality. Een voorstadium van kanker kan LDL niveaus beïnvloeden en op dat moment is er nog geen kanker gediagnosticeerd, maar er is al wel effect op het LDL cholesterol.

In de studie wordt er mendeliaanse randomisatie gedaan en er wordt een genetische variant (instrument) gezocht wat die LDL cholesterol niveaus beïnvloedt. Er wordt gekeken naar een associatie tussen het instrument en de uitkomst en er is geen last meer van confounding. Alle mogelijke confounders beïnvloeden namelijk niet of iemand wel of geen genetische allel heeft. Een SNP is een single nucleotide polymorfisme. Dit is een variatie van één nucleotide lang en heel vaak is er niet bekend wat dit is, maar heel veel mensen hebben dit. 99% van de genetische variaties zijn SNP’s en meestal zijn ze onschuldig. Ze geven dus geen voor- of nadeel op een bepaald iets. Sommige SNP’s hebben wel effect op bepaalde fenotypes, waarin men geïnteresseerd kan zijn bij een onderzoek. Bij de relatie tussen LDL cholesterol en kanker kan het zijn dat er allerlei confounders zijn. Binnen de groepen met LDL cholesterol (hoog of laag) zijn er veel factoren verschillend, zoals hypertensie. Mensen met een laag LDL cholesterol hebben een lagere bloeddruk, dus dit zou een confounder kunnen zijn. Er is een associatie van confounders met LDL en het zijn risicofactoren voor colonkanker.

Hiervoor moet men dus corrigeren. Dit kan op verschillende manieren: in het design of tijdens de analyse. In studie design kan er bijvoorbeeld randomisatie (bekende en onbekende confounders), restrictie (bekende confounders) of matching (bekende confounders) gedaan worden. Bij de analyse kan met stratificatie of een multivariaat analyse doen. Dit is beide voor bekende confounders. Dit werd gedaan en er moest randomisatie gedaan worden, zodat de onbekende confounders (hopelijk) gelijk zouden verdelen over de groepen. Er werd toen een genetische variatie gebonden: APOE gen. Als dit als instrument wordt genomen, dan kan de associatie bekeken worden tussen gen en uitkomst, zonder confounders.

Mendeliaanse randomisatie heeft voordelen, want het geeft namelijk correctie voor bekende en onbekende confounders en het maakt reverse causality onwaarschijnlijk. Bij mendeliaanse randomisatie gaat het om chronische expositie, omdat je het gen je hele leven bij je draagt. Het probleem bij mendeliaanse randomisatie is dat het heel moeilijk is om een bijpassende genetische variant te vinden en om een grote sample size te verkrijgen. Maar als de juiste genetische variant wordt gekozen en je gelooft dat de aannames blijven gelden, zou dit DE oplossing zijn voor het omzeilen van confounders.

HC-11: Presentation techniques (26/11/2015)

Het doel van deze lezing is om je formele presentatievaardigheden te ontwikkelen. Vaak wil je je publiek informeren of overtuigen, wil je geloofwaardig overkomen en wil je dat het publiek jouw presentatie nooit meer vergeet.

De structuur van een presentatie bestaat uit:

• Een inleiding

• Het centrale gedeelte

• De afsluiting met een conclusie

Het is van belang je te houden aan een formele registratie. Daarbij hoort het gebruik van (Engelse) taal, interactie met het publiek, structuur en timing en passend gebruik van aanvullende visuele beelden (slides, illustraties, tabellen, grafieken en video’s). Powerpoint slides zouden niet moeten afleiden van wat de spreker wil zeggen, maar zouden juist de spreker moeten ondersteunen. Het is een extra mogelijkheid om het publiek te bereiken. Slides bevatten meestal sleutelwoorden en kleine zinnetjes. Een georganiseerde structuur vereist voorbereiding. Je kan van tevoren oefenen wat je precies wil zeggen en daarmee al inschatten hoeveel tijd je nodig hebt om over een bepaald onderwerp te spreken.

HC-12: Regression analysis (30/11/2015)

Voorbeeld: Bij 40 kinderen wordt de longfunctie FEV-1 gemeten in liter. Gemiddelde FEV1 = 3,16 liter en de standaarddeviatie = 0,41 liter. Ongeveer 95% van de observaties ligt 2SD van het gemiddelde af. Dus tussen 3,16-2x0,41=2,34 en 3,16+2x0,41=3,84 liter. Er zijn kinderen van 2 tot 12 jaar in de studie. Kinderen van 12 jaar hebben een grotere longinhoud dan kinderen van 2 jaar. Het is dus beter om per leeftijdscategorie een aparte longinhoud te berekenen. Dus men moet de gemiddelde longinhoud berekenen als functie van de leeftijd. Hier komt een formule uit, namelijk: FEV1 = 2,281+0,119xleeftijd. Een jaar ouder geeft een gemiddelde verhoging van 0,119 liter longinhoud. Met al deze waarden kan je een regressielijn maken, wat eigenlijk het gemiddelde weergeeft op verschillende leeftijden.

Bij lineaire regressie berekent een regressie lijn de gemiddelde waarde van Y voor een waarde van X. Y is de afhankelijke variabele, de uitkomst of de reactie variabele. X is de onafhankelijke variabele, de covariant, de risicofactor, de predictor of de voorspellende variabele. Het model ziet er als volgt uit: Y = α+βx + e met e ~ N(0,σ²). α is de constante en β is de richtingscoëfficiënt. e zijn de regressie residuen. σ toont aan hoeveel observaties variëren rondom de regressie lijn (SD). Als X één eenheid toeneemt, dan zal het gemiddelde van Y verhogen met β.

De regressie lijn kan geschat worden met behulp van SPSS. De lijn Y = α+βx is de onbekende echte regressie lijn in de populatie. Er worden dan waardes voor α en β gekozen, zodat de lijn zo dicht mogelijk bij de waardes ligt. Voor alle waardes wordt de afstand tot de lijn bepaald en dan wordt die lijn genomen, waarbij de som van alle kwadratische afstanden tussen observaties en regressielijn zo klein mogelijk is. Dit is de kleinste kwadraten methode. Voor elk punt van alle personen wordt de afstand rondom de regressielijn bepaald. Ook wordt de standaard deviatie rondom de regressielijn bepaald.

De schattingen van α en β zijn niet exact. Er worden hier standaarderrors (se) gemaakt. In ons voorbeeld is het gebaseerd op 40 kinderen. Hoe onnauwkeurig de schatting is, wordt bepaald door de standaardfout van α en β. Dit wordt gebruikt om de betrouwbaarheidsintervallen (c.i.) voor de echte onbekende α en β te maken. Het 95% c.i. voor β ligt bij (β -2se(β), β +2se(β)). Om dit heel netjes te doen, neemt men niet 2, maar neemt men t_0,5/2 in de t-tabel met n-2 graden van vrijheid. Dit wordt gedaan door SPSS. Een voorbeeld voor het c.i. is β=0,119 en se(β)=0,011. Hierbij is c.i. (0.097, 0.141). Deze populatiewaardes passen heel goed bij de data. De echte, onbekende richtingscoëfficiënt in de populatie ligt 95% zeker in dit c.i. De waarde van 0 (geen associatie) tussen leeftijd en FEV is heel onwaarschijnlijk want deze ligt niet in het c.i.

Als er een lineaire relatie is tussen X en Y, dan wordt er een toets gedaan. H₀ is dat er geen relatie is, dus β=0. H₁ zegt β≠0 en dan is er wel een relatie. Als statistische test gebruikt men t= β/se(β). Verwerp H0 als |t| heel groot is of bereken de p-waarde (de waarschijnlijkheid om |t| extremer te observeren als H₀ waar is). H₀ wordt ook verworpen als de p-waarde kleiner is dan 0,05.

Er kan ook een c.i. gemaakt worden voor de gemiddelde Y. Het 95% c.i. voor gemiddelde Y= α+βx voor een gegeven waarde van x is: (α+βx-2se(α+βx), α+βx+2se(α+βx)). Se(α+βx) kan SPSS berekenen. De echte regressie lijn ligt tussen deze twee grenzen. In het midden liggen de se-lijnen dichter bij elkaar dan bij de uiteinden, omdat in het midden er meer beschikbare waarden zijn, dus de regressielijn kan daar accurater bepaald worden. Hoe groter de groep, hoe kleiner de se zal zijn.

De regressie lijn kan gebruikt worden om waardes te voorspellen. Men kan bijvoorbeeld de verwachte FEV-1 van een kind van 6 jaar berekenen door de formule van de regressie lijn in te vullen. Er zijn twee bronnen van variatie: onnauwkeurigheid in de geschatte regressie lijn, se(α+βx) en de spreiding rond de regressie, lijn σ. Wanneer dit gecombineerd wordt, geeft dit het 95% referentie of voorspellingsinterval voor een nieuwe observatie. Dit is het interval waartussen 95% van de waardes van de populaties in valt.

De X kan ook categorisch zijn. Stel dat X astma behandeling indiceert, dan is X=0 geen behandeling en X=1 wel behandeling. Kinderen die wel behandeld zijn, die hebben iets meer longinhoud. De gegevens worden in een regressie model gestopt. Hieruit komen weer een constante en een richtingscoëfficiënt. In dit geval is de richtingscoëfficiënt het verschil in longfunctie tussen kinderen die wel en niet behandeld zijn. Wat er in feite gedaan wordt, is het vergelijken van het gemiddelde van de behandelde en de niet behandelde kinderen. Dit is equivalent aan een ongepaarde t-toets. Bij het maken van een grafiek van het 95% voorspel (referentie) interval is een SD nodig.

Er kunnen meerdere variabelen zijn die de uitkomst kunnen beïnvloeden. Men kan meerdere X’en tegelijk bestuderen. Dus bijvoorbeeld: hoe varieert de gemiddelde Y als functie van X1, X2,…., Xp? Kan ik Y voorspellen als X1, X2, …., Xp bekend zijn? Wat is de invloed van X1 op Y, gecorrigeerd voor X2,…,XP? Welke combinatie van X’en is gerelateerd aan Y?

Stel: X2=leeftijd, XP=geslacht en X1=wel of niet behandeld. In de tabel die SPSS van de gegevens maakt, zijn er meerdere dingen te zien, namelijk: een constante en meerdere richtingscoëfficiënten (rico). De gemiddelde Y-waarde = constante + rico x leeftijd + rico x lengte. De uitkomst is dus afhankelijk van twee X-waarden. De rico van leeftijd is hier 0,058 en van lengte 0,008. De rico van leeftijd is hier heel anders dan in het vorige voorbeeld. Dit komt doordat deze nu gecorrigeerd is voor de lengte. Het gaat hier om een multipele lineaire regressie. Het model ziet er als volgt uit: Y = β₀ + β₁X₁ + β₂X₂ + e, met e ~ N(0,σ²). De geschatte regressie vergelijking is Y = β₀ + β₁X₁ + β β₂X₂. Wat gebeurt er bij dit voorbeeld als X₁ met één eenheid stijgt? Dan zal Y stijgen met β₁. De interpretatie van β₁ is de hoeveelheid die het gemiddelde van Y zal stijgen als X₁ één eenheid verhoogt en alle andere X’en constant gehouden worden. Na deze correctie voor lengte is de relatie tussen longinhoud en leeftijd net niet meer significant (p=0,058). Als iets niet significant is, betekent dit niet dat er geen effect is. Het betekent dus niet dat de leeftijd geen invloed heeft op de longfunctie, maar het gaat er om dat een dergelijke waarde ook voor zou kunnen komen als er geen effect zou zijn (toeval).

In de output van SPSS worden nog meer waarden berekend. R is bijvoorbeeld de correlatie tussen de voorspelde FEV en de geobserveerde FEV. Het gaat hier om R². Hoe dichter deze bij de 1 ligt, hoe meer samenhang er is. Dan is het ook een betere voorspeller. Ook ziet men de standaardfout van het geschatte. Dit is de geschatte σ, of de standaarddeviatie rond de regressie vergelijking. Hiermee kan men de referentie intervallen maken.

Bij ons voorbeeld zag men dat de mensen die behandeld waren, een grotere longfunctie hadden. Toen dit werd gecorrigeerd voor de leeftijd, werd het effect van de behandeling negatief. Hier is er sprake van confounding: een verstoring. Het lijkt dan alsof de behandeling effect heeft, maar dit komt waarschijnlijk door de leeftijd. De reactie van het effect verandert. Leeftijd is in dit geval de confounder. Jonge kinderen hebben een lagere FEV-1 en ze worden minder vaak behandeld dan oudere kinderen.

Er zijn verschillende types regressie modellen voor verschillende types van uitkomst:

Waarom gebruikt men lineaire regressie?

• Om te voorspellen – wat is de gemiddelde FEV voor kinderen van 7 jaar, 1,30 m en zonder medicatie gebruik?

• Om te corrigeren voor confounders – wat is het effect van behandeling op FEV, na aanpassing voor de leeftijd?

• In RCT om de precisie te verhogen – aanpassing voor de variabiliteit van belangrijke risico variabelen.

HC-13: Sample size calculation (30/11/2015)

Statistiek is het doen van uitspraken over een grote populatie, waarin men niet iedereen kan meten, door een steekproef te nemen waarop allerlei berekeningen gedaan worden.

Een randomised controlled trial (RCT) gaat ervan uit dat er een onderzoeksvraag is (vaak gaat het om een nieuw middel waarvan men wil weten of het beter is dan een oud middel), maar meestal zijn er twee groepen die random gemaakt zijn. De ene groep krijgt medicijn A en de andere groep krijgt medicijn B. Wat doet men? Men selecteert mensen voor de studie. Daarna randomiseert men de mensen voor behandeling A en B. Maar een belangrijke vraag die vaak gesteld wordt, is: hoeveel mensen heb ik nodig voor een studie? Waarom wil men dit weten? Er zijn nadelen als er maar heel weinig mensen gebruikt worden, want dan zijn de uitkomsten onnauwkeurig. Er kunnen dan geen uitspraken gedaan worden met zekerheid. Men is dan niet in staat om verschillen te detecteren en dit noemt men ook wel een onderzoek zonder power. Wat is het nadeel van te veel mensen? Dit kost te veel tijd, geld en energie. Ook is het niet medisch-ethisch verantwoord om meer mensen te gebruiken, dan dat nodig is. Het is te belastend voor mensen.

De grootte van de steekproef hangt af van een aantal factoren:

• Haalbaarheid:

  1. Als er onderzoek wordt gedaan naar een bepaalde ziekte, hangt het af van de populatie met die ziekte.

  2. Hoeveel van deze patiënten met de ziekte willen er meedoen?

  3. Tijd

  4. Geld – een subsidie kan bijvoorbeeld op zijn.

• Statistische argumenten:

  1. Hoe groot effect kan ontdekt worden met dit aantal patiënten?

De meeste studies die uitgevoerd worden zijn rechttoe, rechtaan: een nieuw middel en een oud middel worden met elkaar vergeleken. Hoe gaat men hier de steekproef grootte berekenen? Er zijn een aantal dingen die men hiervoor moet weten:

• Men moet weten wat de primaire uitkomst van de trial is.

• Is de uitkomst numeriek (gemiddeldes vergelijken en wat is de standaarddeviatie), binair (ja/nee) of proportioneel (procenten)?

• Hoe groot effect wil je detecteren (als het verschil bestaat)?

• Wat is waarschijnlijk? Wil je 80% zekerheid of 90%? Of….? 100% zekerheid is in feite onmogelijk door toeval.

Voorbeeld: Er wordt een RCT gedaan om de werkzaamheid van gabapentin in migraine profylaxe in kaart te brengen. Patiënte met migraine worden behandeld met gabapentin (nieuw medicijn) of een placebo. De belangrijkste uitkomst is de frequentie van hoofdpijn aanvallen in vier weken. De frequentie van hoofdpijn bij dit soort patiënten heeft een standaarddeviatie van 3,5 aanvallen per maand. Een verschil van twee aanvallen per maand is relevant.

Nu gaat men de hypothese testen. De nulhypothese is dat gabapentin niet werkt; er is geen verschil in de frequentie hoofdpijn aanvallen tussen de twee behandelingen. H1: er is een verschil. Als de nulhypothese waar is, dan wordt er een verschil van bijna 0 verwacht. Wat dichtbij en niet dichtbij 0 is, hangt af van de standaardfout van het geschatte verschil.

Stel dat er twee groepen zijn van 30 patiënten en de nulhypothese is waar. Er is dan een grafiek met een normale verdeling met een top bij 0 en een paar uitschieters naar 3. Er wordt dan gekeken waar 95% van de mensen tussen valt en als er een dergelijk verschil wordt gevonden dan wordt de nulhypothese niet verworpen. Als het verschil in de extreme 5% valt, dan wordt de nulhypothese wel verworpen. Met behulp van een grafiek met de verspreiding van de verschillen kan de power worden berekend. Stel dat H1 waar is voor een verschil van 2 aanvallen per maand. Dan krijg je weer eenzelfde verspreiding maar dan met als gemiddelde 2. De 2 grafieken zullen elkaar overlappen. Je hebt in dit geval 60% kans dat je een significant verschil vindt. De power is hier 60%. Dit is bij twee groepen van 30. Bij twee groepen van 40 mensen, dan is de power 72%. Zo kan men doorgaan met het vergroten van de onderzoeksgroep. Bij twee groepen van 50 is er 81% power en bij twee groepen van 70 is er een power van 92%.

Dus: men gaat fluctueren en per steekproef grootte wordt er gekeken wat de power is. Er wordt gevarieerd tot een power waar men tevreden mee is. Bij het vergroten van de groep zal de standaarddeviatie niet veranderen, maar de standaardfout zal kleiner worden (die zegt hoe goed het gemiddelde geschat is).

Er is ook een formule voor die het aantal patiënten geeft dat nodig is per groep:

N=2 (z_α/2+ z_β)²s²/d².

N is het aantal mensen;

d is het verschil van interest tussen de gemiddeldes van de groepen;

s is de standaarddeviatie van de uitkomst variabele;

α is het significantie niveau (meestal 0,05);

β is de type 2 fout (1-power), vaak =0,20 of =0,10;

Z_α en z_β zijn waardes die in de normale verdeling opgezocht kunnen worden. Als α=0,05, dan is z_α 1,96 (de waarde waarin 95% valt) en bij z_β wordt één kant uitgekeken en is hetzelfde maar dan voor de type 2 fout. Bij β=0,80 dan z_β=0,84.

Ons voorbeeld komt uit op 48 patiënten nodig per groep. d=2; s=3,5; α=0,05, power is 80% en dus β=0,20, dan n= 48. Als de power 90% is en β=0,10 (dan z_β=1,2) dan zijn er 64 patiënten per groep nodig.

Als de uitkomst binair is (ja/nee):

• P1 = de waarschijnlijkheid van succes in groep 1;

• P2 = de waarschijnlijkheid van succes in groep 2 (onder H₁);

Aantal patiënten nodig per groep:

N=2 (z_α/2+ z_β)²(1-)/d²met =(p1+p2)/2 en d=p1-p2.

Na het doen van een calculatie wordt er vaak gevonden dat de steekproef te groot zou moeten zijn. Om de steekproef grootte te verkleinen, kan men een aantal dingen doen. Men kan het relevante verschil kleiner maken, α groter maken, de power verkleinen en het verschil (d) vergroten. Het verkleinen van de power kan wel, maar dit wordt niet altijd geaccepteerd. Het verhogen van α is ongewoon om te doen. Ook kan de SD kleiner gemaakt worden, door een nauwkeurige maat te meten. Dit kan door bijvoorbeeld het BMI te gebruiken in plaats van overgewicht ja/nee.

HC-14: Statistics 1 (01-12-2015)

Bij veel onderzoeken wordt survival data (overlevingsdata) of time to event data (tijd tot gebeurtenis data) gebruikt. Bijvoorbeeld bij kankeronderzoek is het startpunt bij het stellen van de diagnose en het eindpunt bij overlijden. De uitkomst kan ook positief zijn, bijvoorbeeld bij een IVF-behandeling met als uitkomst zwangerschap. Hierbij zijn enkele vragen, zoals: hoe zijn de overlevingstijden verdeeld? Is er een verschil in verwachte overleving als iemand op een andere manier behandeld wordt? Wat is de snelste manier om zwanger te worden? Welke factoren voorspellen de 5-jaars overleving?

Overlevingskansen en overlevingstijden kunnen worden vergeleken met een T-toets of een Chi square test. Hierbij zijn een aantal problemen, want niet alle patiënten overlijden, niet alle patiënten hebben dezelfde follow-up tijd en soms raken patiënten ‘kwijt’ (door verhuizing of migratie). We nemen een voorbeeld: er worden 6 patiënten gevolgd en de follow-up is 24 maanden. Het eindpunt bij deze studie is overlijden. Patiënt 1 overlijdt na 14 maanden. Patiënt 2 is aan het einde van het onderzoek nog in leven. Persoon 3 is kwijt geraakt. Patiënt 4 is na 13 maanden overleden. Patiënt 15 wordt nog gevolgd. Patiënt 16 was aan het einde nog in leven. Dit maakt het gecompliceerd om de gegevens te analyseren, want men weet niet van iedereen wat nodig is.

Bij de gecensureerde overlevingstijd, wordt er niet gekeken naar de tijd van overlijden, maar naar de tijd wanneer de patiënt voor het laatst is gezien. Iedere patiënt wordt in het onderzoek gelaten, ongeacht ze wel of niet zijn overleden. Alle informatie wordt gebruikt tot een patiënt verdwijnt uit het onderzoek. Stel dat er in een dialyse studie 653 mensen peritoneale dialyse krijgen. 207 van deze patiënten overlijden en 446 patiënten zijn nog in leven. De patiënten zijn voor het laatst gezien tussen de 0,8 en 5 jaar na de start van de dialyse. De 446 niet-overleden personen mogen niet uit de studie verwijderd worden, want dat deze personen na 5 jaar nog leven zijn is juist heel informatief.

Men wil een overlevingsfunctie S(t) schatten. S(t) is de kans dat iemand op tijdstip t nog in leven is. Het schatten van de overlevingswaarschijnlijkheid kan via de Kaplan-Meier methode. Hier wordt informatie van elke patiënt gebruikt tot de dood, ofwel censurering. Een voorbeeld van 10 personen: 3, 4, 7+, 9, 10, 11+, 12, 20, 20, 25+. Een + betekent dat deze persoon gecensureerd is. Verticaal worden alle tijdstippen neergezet waarop er iets gebeurt.

Van deze tabel kan een Kaplan-Meier curve gemaakt worden, gebaseerd op de informatie die er is over de tijd dat de patiënten in het onderzoek zaten. Op de x-as staat de tijd en op de y-as de overlevingswaarschijnlijkheid. In de powerpoint is deze weergegeven. Bij tijdstip 7 en 11 is er niemand overleden, maar mogelijk wel iemand kwijtgeraakt. Er kunnen standaardfouten van de schattingen door SPSS berekend worden. Hiermee kan een 95% betrouwbaarheidsinterval gemaakt worden van de overlevingswaarschijnlijk: (S(t)-1,96 x se, S(t)+1,96 x se), met S(t) is de overlevingswaarschijnlijkheid op tijdstip t.

De mediane overlevingstijd is het tijdstip waarop 50% van de patiënten nog in leven is. Kaplan-Meier is nauwkeurig: als de overlevingswaarschijnlijkheden hetzelfde zijn voor personen die vroeg of laat in de studie gerekruteerd zijn, als de gecensureerde patiënten op elk tijdstip dezelfde overlevingsprognose hebben als de patiënten in de studie (onafhankelijke censurering) en als de tijdstippen van de gebeurtenissen exact bekend zijn.

Met behulp van de log rank test kunnen overlevingscurves vergeleken worden. De nulhypothese H₀ zegt dat de twee curves gelijk zijn en de alternatieve hypothese H₁ zegt dat de curves verschillend zijn. De geobserveerde curves worden vergeleken met dat wat men zou verwachten als de nulhypothese waar is. Een maat hiervoor is de statistische toets X². Deze berekend de afstanden van de punten tot de lijn in het kwadraat. Er wordt kansberekening gebruikt om te bedenken wat er met X² zou gebeuren als de nulhypothese waar is. Dit heeft een chi-kwadraat verdeling met één vrijheidsgraad, onder H₀. Dit wordt gebruikt om de p-waarde te berekenen. Als X² groot is en de bijbehorende p-waarde klein, dan kan de nulhypothese verworpen worden, want er is dan een significant verschil.

HC-15: Statistics 2 (01-12-2015)

Men moet niet slechts naar de p-waardes kijken, want bij grote groepen is deze bijna altijd significant. Men moet ook kijken naar de effectmaten en de precisie. Bij overlevingsdata is de effectmaat de hazard ratio. De hazard functie is de waarschijnlijkheid dat een individu, levend net voor tijdstip t, overlijdt op tijdstip t. Een voorbeeld is dat S(12) = 0,40 en S(13) = 0,20. De Hazard is dan h(12) = ((S(12)-S(13))/S(12) = 0,5. Ofwel 50% van de individuen zal na tijdstip 12 overleden zijn. Een hazard functie kan omgezet worden in een overlevingsfunctie en andersom. De algemene definitie van de hazard functie is: h(t) = lim ( (S(t)-S(t+Δ)) / Δ) / S(t) = (-S(t)^’) / S(t).

De hazard ratio kan gebruikt worden om een verschil in overleving te meten. We nemen als voorbeeld het onderzoek met hemodialyse patiënten en peritoneale dialyse patiënten. Hemodialyse heeft hazard functie h₀(t) en peritoneale dialyse h₁(t). Men neemt aan dat h₁(t)/h₀(t) constant is. Deze verhouding is de hazard ratio. Dus HR = h₁(t) / h₀(t) en daaruit kunnen een aantal getallen komen:

HR > 1 – dan is de overleving in de h₁(t) groep lager dan in de h₀(t) groep.

HR < 1 – dan is de overleving in de h₁(t) groep hoger dan in de h₀(t) groep.

HR = 1 – dan is de overleving in beide groepen gelijk.

Bij ons voorbeeld is HR = 0,58 (peritoneaal/hemodialyse). Dit betekent dat de overleving in de groep met peritoneale dialyse beter is. Het 95% betrouwbaarheidsinterval is hierbij (0.48, 0.66) en dus valt de 1 hier niet in. Hierdoor is het statistisch significant. Nu is de vraag: is deze vergelijking (peritoneaal tegen hemodialyse) wel eerlijk? In de groep met hemodialyse patiënten is de gemiddelde leeftijd hoger. Hiervoor is een oplossing, want men kan ook gecorrigeerde hazard ratio’s berekenen, wat in dit geval nodig is vanwege confounders. Dit kan gedaan worden met behulp van SPSS.

Het Cox model geeft proportionele hazards. Hierbij geldt de formule h₁(t) = h₀(t) x HR. Op de logaritmische schaal wordt dit: ln(h₁(t)) = ln(h₀(t)) + ln(HR). Ln is het natuurlijke logaritme. Een HR is altijd een positief getal. Rekenen met een logaritme maakt het gemakkelijker om alle waarden te kunnen gebruiken (dus ook negatieve getallen). De formule kan ook geschreven worden als ln(h₁(t)) = ln(h₀(t)) + β₁X₁ + … + β_pX_p. β₁ is de verhoging in ln-hazard wanneer X₁ met één eenheid omhoog gaat en X₂, …, X_p hetzelfde blijven. De hazard ratio wordt exponentieel β₁ keer groter.

Hazards zijn niet altijd proportioneel, dus de hazards over de tijd zijn niet altijd proportioneel. De tumorgrootte is bijvoorbeeld heel prognostisch voor de eerste jaren van kanker overleving, maar later minder. Bij een operatie in een gastrische kanker trial wordt gelimiteerde lymfeknoop dissectie (D1) vergeleken met uitgebreide lymfeknoop dissectie (D2). De overleving in de eerste twee jaar was beter voor D1, maar op de langere termijn was de overleving van D2 beter. Bij D2 zijn de tumorcellen namelijk beter weggehaald. Een oplossing is het berekenen van hazard ratio’s per jaar.

PD 5 (01/12/2015)

Een 23-jarige mevrouw presenteerde zich acht jaar geleden bij de huisarts met klachten van vermoeidheid, gigantische spierpijn en het altijd koud hebben. De mevrouw was op dat moment ook zwanger, ze kwam 35 kilogram aan, hield veel vocht vast en werd ook kortademig. Deze klacht werd niet serieus genomen door de arts, omdat het werd geïnterpreteerd als klachten behorend bij de zwangerschap. Zwangere vrouwen kunnen kortademig worden, doordat de groter wordende uterus op het diafragma kan drukken. Haar dochter was uiteindelijk twee weken te vroeg geboren en het geboortegewicht was opmerkelijk laag. De symptomen bleven bestaan na de zwangerschap. Eerst werd dit verward met een postnatale depressie. Mevrouw kreeg later uit haaruitval, een droge huid en struma. Ze had ook veel pijn in de buik en moeite met de ontlasting. Dit zijn allemaal verschijnselen van hypothyreoïdie.

Na metingen bleken de TSH-waarden verhoogd en de T4 waarden opvallend laag. In de hersenen zit de adenohypofyse, die produceert TSH. TSH stimuleert de schildklier tot de aanmaak van T3 en T4. De schildklier neemt jodium uit de circulatie op. Het jodium wordt gebonden aan de folliculaire zijde van thyroïdglobuline en zo wordt T4 geproduceerd. T4 komt in de circulatie en T3 voor maar een deel. Het meeste T3 wordt weer omgezet in T4. Bij een hypothyreoïdie werkt de schildklier te langzaam, daardoor is de T4-productie erg laag geworden en zal er minder TSH worden omgezet. Dit leidt tot een verhoogde TSH-waarde. Een ernstige vorm van hypothyreoïdie wordt myxoedeem genoemd.

Hashimoto is een hypothyreoïdie die overgeërfd of verworven kan ontstaan. De verworven vorm ontstaat door anti-thyreoïd antilichamen. Deze antilichamen kunnen stimuleren en dan krijg je een versnelde schildklierwerking, maar ze kunnen ook remmen en dan krijg je een vertraagde schildklierwerking. Hashimoto treedt meer op bij vrouwen dan bij mannen, meestal rond de leeftijd 40-50 jaar. De klachten die meestal optreden bij Hashimoto is: vermoeidheid, zwakheid, koud intolerantie, dyspneu op exertie, gewichtstoename, cognitieve dysfunctie, mentale retardatie, constipatie en groeiachterstand. Een tekort aan schildklierhormoon kan tijdens de zwangerschap leiden tot placenta-atrofie en dat leidt tot een verstoorde groei en ontwikkeling van het kind.

Na het vaststellen van de diagnose hashimoto kreeg de mevrouw een volle dosering thyrax (levothyroxine/ T4) tabletten toegediend. De mevrouw kon niet meer slapen, kreeg hartkloppingen, ging zweten en voelde zich helemaal niet goed. Bij overbehandeling met thyrax kunnen cardiovasculaire klachten optreden. Het is niet verstandig om een patiënt meteen met volle dosering te behandelen. De dosering zou langzaam opgebouwd moeten worden. Ze is teruggegaan naar de internist in het ziekenhuis en had niet het gevoel dat ze begrepen werd. Ze moest het doen met die medicatie die ze al kreeg.

Toen is de mevrouw overgestapt naar een andere huisarts. Dit is inmiddels zes jaar geleden. Toen had de mevrouw het gevoel dat er wel naar haar werd geluisterd. De mevrouw en haar kind kregen bloedonderzoek ter controle en de vrouw werd doorverwezen naar een endocrinoloog. De reden hiervoor was dat het bij de vrouw lang duurde voordat alle hormoonwaarden weer normaal waren. Het biochemische streven is om een stabiele TSH te verkrijgen. Het kind wordt door de kinderarts gecontroleerd en ontwikkelt zich momenteel normaal.

De mevrouw heeft nog heel lang last gehad van spierpijn en het koud hebben. De mevrouw heeft pas het gevoel dat het sinds de laatste twee jaar beter gaat. In de familie komen wel auto-immuunziekten voor, maar geen hashimoto. Hashimoto heeft wel een relatie met auto-immuunziekten als diabetes. De mevrouw heeft geen familiaire vorm, omdat de antilichamen aangetoond konden worden.