HC17: Anatomie van de lever en galwegen

De galwegen

Anatomie:

De galweg ontspringt in de lever en is 1 van de 3 structuren in het ligamentum hepatoduodenale:

• Vena portae
  • Is het grootst en ligt onderin
• Arteria hepatica propria
• Ductus choledochus

De galwegen bestaan uit:

• Ductus hepaticus
  • Vanuit de lever
  • Ontspringt uit de ductus hepaticus dextra en ductus hepaticus sinistra in de leverhilus
• Ductus cysticus
  • Naar de galblaas
• Ductus choledochus
  • Vanuit de galblaas en de lever
• Ductus pancreaticus
  • Vanuit de pancreas
• Papilla minor
  • Opening in het duodenum voor de ductus pancreaticus
• Papilla major/papil van Vater
  • Opening in het duodenum voor de ductus pancreaticus en ductus choledochus

Vascularisatie:

De bloedvoorziening van de lever en galwegen wordt gedaan door verschillende vaten:

• Arteriën: vertakken zich

• Arteria hepatica communis: splitst zich in tweeën
  • Arteria gastroduodenalis
  • Arteria hepatica propria: splitst zich in tweeën
    • Arteria hepatica dextra
      • Arteria cystica
    • Arteria hepatica sinistra

• Venen
  • Vena portae
    • Is geen levervene → zorgt voor bloedtoevoer
    • Levert het meeste bloed aan de lever
  • 3 vena hepaticae: draineert niet op de vena portae
    • Draineren in de vena cava inferior

De arteria cystica loopt naar de galblaas. De vena portae komt van de achterkant van de pancreas. De galweg zit aan de voorkant van het ligamentum hepatoduodenale. De arteria hepatica zit anterior superior van het ligamentum hepatoduodenale.

Open cholecystectomie:

Bij cholecystectomie, een galblaasoperatie, moet er bovenin de leverhilus geprepareerd worden. De configuratie van structuren binnen de leverhilus kan per patiënt verschillen. Zo kan de arteria cystica, die de galblaas vasculariseert, verschillende routes hebben. Om deze reden moet de arts tijdens cholecystectomie goed opletten. Hierbij kan hij trucjes zoals de driehoek van Calot gebruiken. De driehoek van Calot bestaat uit 3 randen die gevormd worden door de:

• Galblaas/onderzijde van de lever
• Ductus cysticus
• Ductus hepaticus communis

Binnen deze driehoek hoort de arteria cystica te liggen.De driehoek van Calot kan per patiënt verschillen → soms is er geen ductus cysticus of is er een fibreuze connectie tussen de ductus cysticus en ductus hepaticus communis.

Laparoscopische cholecystectomie:

Bij laparoscopische cholecystectomie wordt de “critical view of safety” gebruikt als veiligheidscheck:

1. Het ligamentum hepatoduodenale wordt opengemaakt → de arteria cystica en ductus cysticus worden zichtbaar
2. De structuren worden voor 1-2 cm zodanig vrijgemaakt dat er omheen gekeken kan worden

De structuren die de galblaas ingaan worden dus opengelegd.

Endoscopische retrograde cholangio pancreaticografie:

Een endoscopische retrograde cholangio pancreaticografie (ERCP) werkt als volgt:

1. Een endoscoop wordt door de mond van de patiënt naar binnen gebracht
2. De endoscoop passeert de maag en komt in het duodenum → hier bevindt zich de papil van Vater
   • De papil van Vater is de uitmonding van de galgang
   • Hier kunnen instrumenten worden opgevoerd
3. Er wordt contrastvloeistof in de galgang gespoten
4. Er worden röntgenfoto's gemaakt die de galgang en ductus pancreaticus afbeelden
   • De contrastvloeistof wordt dus in omgekeerde richting ingespoten, namelijk vanaf de papil van Vater
     • Als er een blokkade is, zit het contrast onder de blokkade

Een ERCP is vergelijkbaar met een MRCP, maar bij een MRCP wordt er geen scoop gebruikt en wordt er een MRI gemaakt. Het voordeel van een MRCP is dat het minder invasief is, het voordeel van een ERCP is dat het ook gebruikt kan worden als therapie. Zo kan indien er een steen is, deze onmiddellijk verwijderd worden.

Casus:

Een 56 jarige man met icterus komt bij de arts. Na een ERCP blijkt dat hij verwijde galgangen en een verwijde ductus pancreaticus heeft → het “double duct sign”. Dit kan duiden op een pancreaskopcarcinoom. Een pancreaskopcarcinoom heeft een slechte prognose.

De lever

Vascularisatie:

De vascularisatie van de lever ziet er als volgt uit:

• Bloedaanvoer: via de arteria hepatica en de vena portae
  • De vena portae wordt niet als levervene beschouwd
• Bloedafvoer: via 3 venulen naar de vena cava

Het bloed gaat door de lever naar de hepatische venen die vervolgens weer uitkomen in de vena cava. Al het bloed vanaf de oesophagus in het diafragma tot aan het rectum gaat eerst naar de lever.

Portale hypertensie:

Bij levercirrose is de doorstroming vanuit de lever verminderd. Hierdoor hoopt bloed zich op in de vena portae → er ontstaat portale hypertensie. Bij portale hypertensie kunnen er gevaarlijke complicaties ontstaan:

• Portocavale anastomosen met oesophagusvarices
  • Zijn erg gevaarlijk
• Caput medusae: zichtbaar vergrote vena epigastrica superficialis op het abdomen

Als een patiënt last heeft van bloed overgeven, kan het zijn dat hij portale hypertensie heeft.

Portale hypertensie kan ontlast worden met een “transjugular intrahepatic portosystemic shunt” (TIPS). Dit is een soort catheter in de lever die vanaf de vena portae naar de vena cava gaat → het is een portocavale anastomose. Foetaal heeft iedereen zo’n anastomose → de vena umbilicalis en de ductus venosus. Later wordt de vena umbilicalis het ligamentum teres en wordt de ductus venosus het ligamentum venosum.

Ligamenten:

De lever bevat 3 ligamenten:

• Ligamentum coronarium
  • Craniaal gebied bij de lever waar het peritoneum richting het diafragma afbuigt
  • De area nuda is het gedeelte van de lever waar geen peritoneum over zit
• Ligamentum falciforme
  • Wordt aangetroffen als de maag geopend wordt
• Ligamentum teres
  • Loopt over in het ligamentum venosum

H-ezelsbrug:

Om de structuren aan de posterio-inferieure zijde van de lever te identificeren kan de H-ezelsbrug gebruikt worden:

• Ligamentum venosum
• Vena cava inferior
• Porta hepatis
• Ligamentum teres
• Galblaas

De rechterzijde van de “H” geven de scheiding van de bloedvoorziening van de linker- en rechterleverhelft aan.

Segmenten:

De lever heeft 4 segmenten en 2 lobben:

• Lobben
  • Lobus caudatus
    • Ligt craniaal
  • Lobus quadratus
    • Ligt caudaal
• Segmenten
  • Segmentum posterius laterale
  • Segmentum anterius mediale
  • Segmentum mediale
  • Segmentum anterius laterale

Deze segmenten worden verdeeld door de levervenen. Tussen de segmenten ligt de lijn van Cantlie → verdeelt de lever in een linker- en rechterhelft. De lijn van Cantlie is een lijn tussen de vena cava en de galblaas.

Pancreas

Opbouw:

De pancreas bestaat uit verschillende onderdelen:

• Processus uncinatus
• Caput (kop)
• Collum (nek)
• Corpus (lichaam)
• Cauda (staart)

Embryologie:

In de embryologie bestaat de pancreas uit een ventraal en dorsaal deel:

• Ventraal deel: wordt de processus uncinatus en een deel van het caput
• Dorsaal deel: wordt het andere deel van het caput, de collum, het corpus en de staart

Doordat de pancreas uit 2 delen bestond zijn er 2 ducten die uiteindelijk in de pancreas samenvoegen:

• Ductus pancreaticus: ontstaat uit het ventrale gedeelte
  • Ook wel bekend als Wirsung’s duct
• Ductus pancreaticus accessorius: ontstaat uit het dorsale gedeelte
  • Ook wel bekend als Santorini’s duct

Het kan ook voorkomen dat de pancreas tijdens de embryonale ontwikkeling niet goed draait, waardoor het ventrale gedeelte om het duodenum draait → pancreas anulare.

Vascularisatie:

De bloedvoorziening van de pancreas ziet er als volgt uit:

• Arteriën
  • Truncus coeliacus
    • Arteria gastroduodenalis
      • Arteria pancreaticoduodenalis: voorziet de kop van de pancreas van bloed
        • Heeft heel veel takjes
    • Arteria splenica/lienalis: voorziet de staart van de pancreas van bloed
      • Heeft veel takjes die de pancreas voorzien
  • Arteria mesenterica superior
    • Sluiten ook aan op de arteria pancreaticoduodenalis
• Venen
  • Vena portae
    • Ontstaat achter de pancreas uit de vena mesenterica inferior en de vena lienalis
    • Kan door een pancreaskopcarcinoom aangedaan zijn

Kenmerkend voor de pancreas en het duodenum is dat ze op de grenslijn van het gebied van de truncus coeliacus en arteria mesenterica superior zitten. Bij de pancreas zit er dus een soort anastomosegebied tussen de truncus coeliacus en arteria mesenterica superior.

Routes naar de pancreas:

Een arts kan hier via verschillende routes komen bij de pancreas komen:

1. Via de Kocher manoeuvre
   • De lever en pancreaskop worden omgeklapt → de pancreaskop en het duodenum worden losgemaakt
2. Door het ligamentum hepatogastricum
   • Geeft relatief weinig toegangsruimte
3. Door het ligamentum gastrocolicum los te maken
   • Wordt veel gebruikt
4. Door het omentum majus van het colon transversum los te maken
   • Wordt veel gebruikt

Milt

De milt ligt in het dorsale mesenterium en wordt omringd door een soort tent met ligamenten:

• Ligamentum splenorenalis
• Ligamentum gastrosplenicum
  • Bevat de:
    • Arteria en vena gastrica brevis
      • Voorziet de fundus van de maag van bloed
    • Arteria en vena gastro-omentalis sinistra

De bloedvaten maken handig gebruik van de dubbele peritoneumlaag door een omweggetje te maken.

HC18: Icterus

Definitie

Icterus (geelzucht) wordt veroorzaakt door een toename van de hoeveelheid bilirubine in weefsels. Dit is voor het eerst zichtbaar in de oogwitten. Later wordt ook de huid geel. De bilirubineconcentatie in het serum kan toenemen door:

• Dysbalans van de vorming of uitscheiding van bilirubine door hemolyse
• Problemen in de lever/galwegen

Problemen van het bilirubine-metabolisme zijn:

• Ongeconjugeerd bilirubine is niet in water oplosbaar
  • Er is geen transport in het bloed
  • Er is geen uitscheiding in de gal of urine
• Ongeconjugeerd bilirubine is wel in vet oplosbaar → cave weefselbeschadiging
  • Het kan makkelijk in vettige weefsels zoals de buik en hersenen zitten
  • Icterus in de hersenen staat ook wel bekend als kernicterus

Oplossingen hiervoor zijn:

• • Binding van bilirubine aan albumine in het bloed
  • Glucoronidering van bilirubine
    • De hepatocyten hangen een H-groep eraan

Hierdoor wordt bilirubine zowel oplosbaar in vet als in water.

Bilirubinecirculatie

Bilirubine ontstaat vanuit de rode bloedcellen:

5. Macrofagen verteren rode bloedcellen waardoor heemgroepen vrijkomen
   • Een heemgroep bestaat uit een ijzergroep en porfyrine ring
6. Uit de porfyrinering ontstaat ongeconjugeerd bilirubine
   • Ongeconjugeerd bilirubine in bloed is toxisch
7. Albumine koppelt aan het ongeconjugeerde bilirubine → er ontstaat een ongeconjugeerd bilirubine-albumine complex
8. In de lever ontstaat geconjugeerd bilirubine
   1. Albumine komt aan bij de sinusoïden en komt in de ruimte van Disse → wordt gescheiden van bilirubine
      • Ruimte van Disse: tussen de hepatocyt en het endotheel
      • Albumine blijft in de bloedbaan, bilirubine gaat door het endotheel
   2. Bilirubine gaat de hepatocyt binnen → het enzym UDP zet bilirubine om in bilirubine monoglucoronide
   3. Vanuit bilirubine monoglucoronide ontstaat bilirubine diglucoronide
      • Bilirubine difgucoronide is wateroplosbaar
   4. Het enzym MRP2 zet bilirubine diglucoronide om in geconjugeerd bilirubine
      • Geconjugeerd bilirubine is bilirubine met water eraan
9. De lever maakt gal waar bilirubine in zit
   • Gal is nodig om vet uit het eten op te nemen
   • Als dit niet gebeurt ontstaat er geelzucht (icterus)
10. Vanuit de lever wordt gal als volgt getransporteerd:
    1. Gal komt terecht in de rechter en linker ductus hepaticus
    2. Gal wordt tijdelijk opgeslagen in de galblaas
    3. Pancreassap + gal komen samen in het duodenum
11. Bilirubine wordt uitgescheiden in de darmen en omgezet in urobilinogeen
    • Urobilinogeen is geel
12. Urobilinogeen gaat naar de ontlasting, urine of enterohepatische circulatie
    • Ontlasting: urobilinogeen wordt in de dikke darm stercobilinogeen en vervolgens geoxideerd tot stercobiline
      • Stercobilinogeen is lichtbruin
      • Stercobiline is donkerbruin → geeft kleur aan de ontlasting
    • Urine: urobilinogeen wordt omgezet in urobiline
      • Urobiline is geel → geeft kleur aan de urine
      • 1% van het urobilinogeen gaat naar de urine
    • Enterohepatische circulatie: urobilinogeen wordt opnieuw opgenomen en gaat terug naar de lever
      • Dit gebeurt in het terminale ileum

Gestoorde bilirubine circulatie

Er zijn verschillende aandoeningen waarbij de bilirubine circulatie verstoord is, waardoor icterus ontstaat:

• Crigler Najjar
  • Wordt vastgesteld op neonatale leeftijd
    • Baby’s kleuren erg geel
  • Heel erg zeldzaam, maar wel dodelijk
  • Defect in het gen dat codeert voor UDP glucuronyl transferase
  • Een stapeling van ongeconjugeerd bilirubine in de lever en het bloed → geen omzetting naar bilirubine dat gebonden kan worden door vet en water
  • Er zijn 2 types
    • Type 1: helemaal geen functie
      • Vaak is een spoedtransplantatie nodig
    • Type 2: een paar % functie
      • Mildere versie van type 1
      • De volwassen leeftijd wordt gehaald, maar patiënten zien wel erg geel
• Syndroom van Gilbert
  • Matig defect van het gen dat codeert voor UDP glucuronyl transferase
  • 10-15% activiteit
  • Niet heel ernstig
  • Komt voor bij 15% van de bevolking
  • Er is een verhoogd gehalte ongeconjugeerd bilirubine
  • Wordt zichtbaar bij een verminderde weerstand → er ontstaat een lichte ongeconjugeerde hyperbilirubinemie
    • Patiënten gaan als ze griep hebben geel zien
• Dubin Johnson
  • Probleem met het MRP2 eiwit
  • Bilirubine is al geconjugeerd en dus niet meer schadelijk, maar kan de cel niet meer verlaten → hoopt op in de cel
  • Transporteiwitten werken niet goed
  • Is niet toxisch omdat het gaat om geconjugeerd bilirubine
• Rotors
  • Lijkt op Dubin Johnson
• PFIC (progressieve familiaire intrahepatische cholestase) en BRIC (benigne recurrent intrahepatische cholestase)
  • PFIC is chronisch, BRIC is aanvalsgewijs
    • PFIC is ernstig
    • BRIC wordt gekenmerkt door adolescenten met cholestase aanvallen
  • Een bouwfout in het bilirubine transporteiwit → het eiwit kan bilirubine niet de cel uit krijgen
    • De pomp die bilirubine de lever uitpompt is defect
  • 3 varianten die allemaal op een iets andere mutatie berusten
  • Een genetische autosomaal recessieve aandoening

Uitscheiding in de nieren

Normaliter is er geen bilirubine in de urine, maar alleen urobilinogeen → ongeconjugeerd bilirubine is normaal gebonden aan albumine.Geconjugeerd bilirubine komt alleen in de urine als de concentratie in het bloed verhoogd is, bijvoorbeeld door:

• Lekkage van kapotte hepatocyten
• Lekkage van gal-canaliculi
  • Bijv. doordat galstenen de druk verhogen

Geconjugeerd bilirubine is minder sterk gebonden aan albumine dan ongeconjugeerd bilirubine. Het is wateroplosbaar en wordt gefiltreerd door de glomerulus.

Urobilinogeen:

Urobilinogeen is geconjugeerd en is fysiologisch wel te vinden in de urine → is wateroplosbaar.Bij volledige obstructie van de galwegen zal er geen urobilinogeen in de urine zijn omdat bilirubine pas in de darm wordt omgezet tot urobilinogeen.

Mechanisme

Icterus heet ook wel hyperbilirubinemie. Het kan veroorzaakt worden door verschillende mechanismen:

• Verhoogde productie → hemolyse
• Verlaagde uptake in de hepatocyten
• Verlaagde conjugering in de hepatocyten
• Verlaagde excretie → deficiëntie
  • Lekkage uit kapotte hepatocyten
    • Door celverval
  • Intrahepatische obstructie van galafvloed
    • Ernstige hepatitis
    • Occlusie van galcanaliculi
• Intestinaal of extra-hepatisch
  • Stuwing in de galwegen → stuwing in hepatocyten → lekkage terug naar het bloed

Classificering:

Icterus wordt dus als volgt geclassificeerd:

• Prehepatisch
  • Verhoogde productie van bilirubine
• Intrahepatisch
  • Verlaagde opname in de hepatocyt
  • Verlaagde glucoronidering
  • Verlaagde excretie van de hepatocyten
• Posthepatisch
  • Galstenen
  • Pancreatitis
  • Carcinomen
  • Scleroserence cholangitis
  • Strictuur
  • Atresie

Zwangerschap

Tijdens de zwangerschap neemt het gehalte prostegonen toe. Dit kan ook leverfalen met geelzucht als gevolg veroorzaken.

Geconjugeerd cholestatisch patroon van leverwaarden

Bij icterus is er een geconjugeerd cholestatisch patroon van leverwaarden. Oorzaken van geconjugeerd hyperbilirubinemie zijn:

• Soms intrahepatisch
  • Virale hepatitis
  • Geneesmiddelen toxiciteit
  • Primaire biliaire cholangitis (PBC)
  • Primaire scleroserende cholangitis (PSC)
• Meestal posthepatisch
  • In de galwegen
    • Galstenen
    • Cholangiocarcinoom
    • Primair scleroserence cholangitis (PSC)
  • Buiten de galwegen
    • Pancreaskopcarcinoom
    • Lymfekliermetastasen
    • Pancreatitis

Waarden:

Leverwaarden van een geconjugeerd cholestatisch patroon zijn:

• Bilirubine: 200 μmol/L
  • n <20
• Alkalisch fosfatase: 350 U/L
  • n <100
• γ-GT: 400 U/L
  • n <40
• ASAT: 35 U/L
  • n <31
• ALAT: 40 U/L
  • n <35

Analyse

De analyse van verhoogd bilirubine is erop gebaseerd of het vooral ongeconjugeerd of geconjugeerd is:

• Vooral ongeconjugeerd → bepaal LDH en het reticulocytenaantal
  • Verhoogd → hemolyse
  • Normaal → syndroom van Gilbert
• Vooral geconjugeerd → beoordeel het patroon van de leverwaarden
  • Als ASAT en ALAT > γ-GT en AF → intrahepatische oorzaak
  • Als AF en γ-GT > ASAT en ALAT → posthepatische oorzaak

Anamnese

Bij de anamnese van icterus moet er gevraagd worden naar:

• Cholestaseklachten
  • Jeuk
  • Ontkleurde ontlasting
  • Colakleurige urine
• Bijkomende klachten
  • Anorexie, misselijkheid, braken
  • Myalgieën en arthralgiën
    • Myalgie: spierklachten
    • Arthralgie: gewrichtsklachten
  • Alarmsymptomen
    • Bijv. koorts en gewichtsverlies
• Buikpijn, kolieken, onaangenaam gevoel
• Galstenen in de familie
• Intoxicaties en sociale context
  • Medicijnen
  • Alcohol
  • Drugs
  • Bloedcontact
    • Hepatitis B en C
  • Seksuele anamnese
  • Reisanamnese en herkomst

Lichamelijk onderzoek

Bij lichamelijk onderzoek bij icterus moet er gekeken worden naar:

• Buiten de buik
  • Bewustzijn
  • Voedingstoestand, anemie en foetor
    • Foetor: vreemde geur uit de mond
  • Huid
    • Krabeffecten
    • Spider naevi
    • Hematomen
  • Handen
    • Erythema palmare
    • Flapping tremor
  • Benen
    • Spieratrofie
    • Neuropathie
    • Oedeem
  • Gynaecomastie en testisatrofie
    • Gynaecomastie: borstvorming
    • Tekenen van levercirrose
• Aan de buik
  • Uitzetting en toename van de buikomvang
  • Aspect van de navel
    • Of er littekens zijn
  • Caput medusae
  • Ascites
    • “Shifting dullness”
    • Undulatie
      • Golvende beweging van de buik
  • Levergrootte
    • Of de galblaas en milt palpabel zijn

Aanvullend onderzoek

Aanvullend onderzoek bij icterus bestaat meestal uit een echo van het abdomen en wordt na het bloedprikken gedaan. Dit heeft veel voordelen:

• Niet invasief
• Sensitief
• Geen straling
• Detecteert galstenen
  • Een CT doet dit vaak niet
• Ascites of tumoren zijn direct aan te prikken

HC20: Virale hepatitis

Achtergrond

Er zijn verschillende soorten hepatitis:

• Hepatitis A
• Hepatitis B
• Hepatitis C
• Hepatitis D
• Hepatitis E

Onderscheid:

Deze soorten hepatitis verschillen in:

• Virussen zelf
  • Structuur
  • Replicatie
• Wijze van overdracht
• Incubatietijd: van besmetting tot de symptomen
• “Windowfase”: van besmetting tot de antistof-antigeen respons
• Diagnostiek
  • Antistoffen
  • Antigenen
  • Genoomdetectie
• Klinische gevolgen
  • Acuut
  • Chronisch
• Preventie en therapie
  • Vaccins
  • Passieve immunisatie
  • Antiviraal

Alle soorten hepatitis veroorzaken icterus en het onderscheid kan in de kliniek niet makkelijk gemaakt worden:

• Faeco-orale overdracht: hepatitis A en E
  • Er ontstaan geen chronische infecties
• Parenterale transmissie: hepatitis B en C
  • Er ontstaan chronische infecties
• Incubatietijd
  • Hepatitis B heeft de langste incubatietijd → 2-6 maanden
• Hepatitis D is gekoppeld aan hepatitis B
• Moleculaire diagnostiek: is nodig voor de detectie van hepatitis C
  • Het duurt 3 maanden voordat er hepatitis C antistoffen ontstaan als het virus in het lichaam zit

Hepatitis A

Hepatitis A is familie van de pico RNA virussen → het is een RNA virus van 27 nm. Hepatitis A bestaat uit:

• RNA
  • Omdat het een RNA virus is, ontstaat er niet snel een chronische infectie
• Een klein eiwitje
• Een capside

Het hepatitis A virus heeft een menselijke cel nodig om zich voort te planten. De incubatietijd duurt ongeveer 1 maand en maximaal 6 weken. Het is symptomatisch via IgM of IgG aantoonbaar. Het virus is vanaf 1 week voor tot 1 week na de klachten besmettelijk.

Overdracht:

Hepatitis A wordt faeco-oraal overgedragen, met name via:

• Slechte hygiëne
• Drinkwater/riolering
• Voedselhygiëne
• Gezinscontacten

Steeds minder mensen lopen de ziekte op → de immuniteit verschuift. Dit heeft te maken met de verbeterde hygiëne in Nederland. Met name reizigers hebben een hoog risico op hepatitis A.

Preventie en therapie:

Preventie tegen een hepatitis A infectie bestaat uit actieve immunisatie in de vorm van een vaccin. Er is ook passieve immunisatie via immuunglobulines bij post-expositie en outbreaks. Het is een meldingsplichtige ziekte en de GGD doet brononderzoek bij uitbraken.

Therapie tegen hepatitis A wordt geven in de symptomatische fase en bestaat uit:

• Symptoombestrijding
• In ernstige gevallen levertransplantatie
  • In <1% van de gevallen
• Verbeteren van de hygiëne en alleen het eigen toilet gebruiken

Hepatitis B

Hepatitis B komt vooral voor in Afrika, Azië en Zuid-Amerika. Het is een DNA-virus en veroorzaakt dus een chronische infectie.Het virus bestaat uit:

• Een jasje met een “surface eiwit”
• Een envelop met lipiden waaraan alle receptoren zitten

Hepatitis B heeft een lange incubatietijd van gemiddeld 3-6 maanden. Het veroorzaakt veelal icterus bij volwassenen:

• <5% ontwikkelt icterus binnen 5 jaar
• 30-50% ontwikkelt icterus na 5 jaar

De reactie van het afweersysteem zorgt bij volwassenen voor icterus. Kinderen ontwikkelen geen icterus, maar hebben wel een grotere kans op een chronische infectie doordat het immuunsysteem tolerant is.

Overdracht:

Hepatitis B wordt via het bloed overgedragen:

• Transfusiebloed
  • Vroeger
• IV-drugsgebruik
• Perinataal
• Prikaccident
• Tatoeage/piercing
• Zichtbaar met bloed verontreinigde lichaamsvloeistoffen
  • Tandenborstels
  • Scheermeesjes
• Seksuele transmissie
  • De virusconcentratie is 1000x lager dan in het bloed → minder frequent

Diagnostiek:

Hepatitis B wordt vooral gediagnosticeerd via serologie → er zijn hepatitis B markers aanwezig in het serum:

• Hepatitis B surface antigeen (HBsAg): het virus zelf wordt gemeten
  • Bij een acute of chronische infectie
  • Er is een actieve hepatitis B infectie
• Hepatitis B envelop antigeen (HBeAg)
• Antistof tegen het hepatitis core eiwit (anti-HBcore)
  • Bij een acute, chronische of geklaarde infectie
    • Ooit is er contact geweest met een hepatitis B virus
  • Is levenslang aanwezig
• Antistof tegen het hepatitis surface antigeen (Anti-HBs)
  • Moet per se aanwezig zijn om aan te tonen dat de infectie geklaard is
  • Door immuniteit na infectie of na een effectief vaccin

Therapie:

Normaliter is er geen indicatie voor therapie van hepatitis B → in 85-95% van de gevallen klaart het virus binnen een half jaar vanzelf. Indicaties voor behandeling zijn:

• Cirrose
• Een virusload van >2000 IU/ml of verhoogde ALAT en histologische laesies

In deze gevallen worden nucleoside analogen toegediend. Het doel is om cirrose en een hepatocellulair carcinoom te voorkomen. Als het ALAT gehalte genormaliseerd is zal er geen cirrose meer ontstaan. Het virus zelf wordt niet geklaard met deze therapie.

Sinds 2011 is hepatitis B in het rijksvaccinatieprogramma.

Hepatitis C

Hepatitis C staat ook wel bekend als de “sleeping giant” → patiënten merken vaak niet dat ze het oplopen. Vaak is er ook geen sprake van icterus. Het virus komt voor in Afrika en Zuid-Amerika.

Overdracht:

De overdracht van hepatitis C vindt plaats via het bloed:

• IV-drugsgebruik
  • De meest voorkomende oorzaak
• Seksuele transmissie
• Werk in de gezondheidszorg
• Bloedtransfusie
  • Vroeger
• Huishouden/tandenborstels/scheergerei

80% van de gevallen worden chronisch, waarvan 20% cirrose ontwikkelt.

Diagnostiek:

Hepatitis C kan niet goed via serologie aangetoond worden. Er is slechts 1 antistofmarker, anti-HCV, aanwezig. Met PCR kan wel het genoom aangetoond worden.

Preventie en therapie:

Er is nog geen vaccin voor hepatitis C → preventie vindt vooral plaats via screening.

Hepatitis C kan bestreden worden via antivirale therapie. Dit moet na 12 weken altijd overwogen worden. Het doel is directe genezing en dus klaring van het virus. Veelal worden hier direct actin antivirals (DAAs) voor gebruikt. Dit zijn polymeraseremmers en proteaseremmers waarvan diverse combinatiemogelijkheden mogelijk zijn.

Na een behandeling van 3 maanden kan 95% van de patiënten met chronische hepatitis C genezen worden. DAAs zijn dus zeer effectief.

Hepatitis D

Hepatitis D is eigenlijk geen virus, maar een subviraal partikel → infectie is alleen maar mogelijk in combinatie met het hepatitis B virus.Hepatitis D gebruikt namelijk het jasje van hepatitis B in plaats van een antigeen. Hepatitis D kan op 2 manieren opgelopen worden:

• Co-infectie: het optreden van beide virussen tegelijkertijd
• Superinfectie: hepatitis D bij een al bestaande chronische hepatitis B infectie

Het beloop is ernstiger dan als er alleen een hepatitis B infectie is en is vaak fulminant. Hepatitis D komt niet heel veel voor.

Diagnostiek:

In het geval van een hepatitis D infectie zijn in het bloed een surface antigeen en antistoffen tegen het hepatitis D virus aanwezig. IgM kan gebruikt worden als vroege marker.

Preventie en therapie:

Er is geen specifieke HDV-therapie of profylaxe. Wel is er een hepatitis B-vaccin, waardoor hepatitis D ook niet kan optreden.

Hepatitis E

Hepatitis E komt voor in Europa en in de VS, maar in een andere vorm in Midden-Amerika, Azië en Afrika → er zijn 4 verschillende genotypen:

• Epidemische varianten: hepatitis E type 1 en 2
  • Vooral importziektes uit Azië, Afrika en Mexico
• Autochtone varianten: hepatitis E type 3 en 4
  • In Nederland komt met name genotype 3 voor
  • Zijn minder klinisch

Het beloop van hepatitis E kan ernstig zijn in het geval van:

• Hogere leeftijd
• Immuun-gecompromitteerden
  • Transplantatiepatiënten krijgen vaak een chronische infectie
    • De therapie bestaat dan uit verlaging van immuunsuppressie
• Zwangeren
• Neurologische complicaties

Overdracht:

Hepatitis E wordt faeco-oraal overgedragen:

• Drinkwater
• Leverworst
  • Genotype 3: zoönose → wordt geassocieerd met varkens

Het vaccin voor hepatitis E is nog in ontwikkeling. Ondanks dat hepatitis E een RNA-virus is, is het chronisch.

HC21: Inleiding casus icterus

Achtergrond

Een man van 78 meldt zich met bij de huisarts en wordt doorverwezen vanwege de volgende klachten:

• Malaise
• Gewichtsverlies
• Icterus

In de verwijsbrief staat verder dat hij al langere tijd een vreemd gevoel in de bovenbuik, verminderde eetlust en gewichtsverlies heeft. Sinds enkele dagen ziet hij geel. Hij heeft pantoprazol geprobeerd, maar dit hielp niet.

De patiënt heeft de volgende voorgeschiedenis:

• Paroxysmaal atriumfibrilleren
  • Paroxysmaal: af en toe
• Benigne prostaat hypertrofie

Hij slikt de volgende medicatie:

• Fenprocoumon
• Tamsulosine
• Metoprolol
• Pantoprazol
• Symbicort

Eerste polibezoek

Anamnese:

Bij het eerste polibezoek moet het volgende aan de patiënt gevraagd worden:

• Wanneer zijn de klachten begonnen?
  • 6 weken geleden
  • De klachten zijn progressief
• Zijn er veranderingen in de ontlasting en urine?
  • De ontlasting is lichter
  • De urine is donkerder
• Heeft u last van koorts?
  • Nee
• Wat heeft u gedaan om de klachten te minderen?
  • Minder zware maaltijden en beter eten
• Bent u afgevallen?
  • Ja, ongeveer 4 kg in 6 weken
• Heeft u buikpijn aanvallen?
  • Nee
• Heeft u jeuk?
  • Af en toe op de benen en armen
• Komen er ziektes voor in uw familie?
  • Nee

Lichamelijk onderzoek:

Bij lichamelijk onderzoek moet er gelet worden op:

• Algemene indruk
• Grootte van de lever
  • D.m.v. percussie en palpatie
• Ascites
  • “Shifting dullness”
  • Gedempte percussie in de flank
• Caput medusae op de buik
  • Wijst op portale hypertensie
• Lymfeklieren
  • Voor metastasen van tumoren

Bij de patiënt zijn, behalve icterus, geen grote abnormaliteiten te zien.

Differentiaal diagnose:

Op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek bestaat de differentiaal diagnose uit:

• Pancreaskopcarcinoom
• Galwegcarcinoom
• Auto-immuun pancreatitis
• Cholestatische leverziekte
  • Primaire scleroserende cholangitis (PSC)
  • Primaire biliaire cholangitis (PBC)
• Acute hepatitis
• Levercirrose
  • Met hepatocellulair carcinoom (HCC)
  • Zonder hepatocellulair carcinoom (HCC)

Laboratoriumonderzoek:

Op basis van bovenstaande gegevens moet laboratoriumonderzoek aangevraagd worden voor:

• ASAT/ALAT: zijn normaal
• Geconjugeerd bilirubine: 76 μmol/L
  • Normaal: <17 μmol/L
• γ-GT: 76 U/L
  • Normaal: <55 U/L
• Alkalisch fosfatase: 170 U/L
  • Normaal: <115 U/L
• Bloedbeeld: normaal
• Nierfunctie: normaal
• INR: 2,5
  • De patiënt gebruikt fenprocoumon → maakt de INR afwijkend
    • Fenprocoumon is een bloedverdunner
• Albumine: 44 gram/L

De oorzaak van icterus is post-hepatisch → het geconjugeerd bilirubine is hoog en de ASAT en ALAT zijn normaal. Er zijn dus tekenen van obstructie van de galwegen met een normale leversynthesefunctie.

Als vervolgonderzoek wordt een echo-abdomen afgenomen door de radioloog. Hierop is het volgende zichtbaar:

• Echo-arme laesie met een doorsnede van 5 cm in de kop van de pancreas
  • Sterk verdacht voor een pancreaskopcarcinoom
  • Echo-arm: donkere plekken op de echo
  • Echo-rijk: lichtere plekken op de echo
• Galwegen komen slecht in beeld, zonder aanwijzingen voor afvloedbelemmeringen
• Geen galblaas stenen
• Lever komt matig in beeld, zonder aanwijzingen voor haarden
• De milt en nieren zijn normaal
• Screenend onderzoek van de darmen is normaal

De bevindingen van de echo zijn een goede verklaring voor de icterus omdat door een pancreaskopcarcinoom de ductus choledochus wordt dichtgedrukt → het gal en dus de bilirubine kan niet worden afgevoerd. Dit hoeft niet per se zichtbaar te zijn op de echo omdat het beeld door andere organen geblokkeerd kan worden.

Vervolg

Na de echo is de diagnose nog niet zeker → er moet verder onderzoek worden gedaan:

• CT-scan
• Naaldbiopt d.m.v. endo-echografie
  • Om te bevestigen dat er sprake is van een carcinoom
• MRI

Een ERCP wordt alleen gemaakt als de galwegen ernstig vernauwd zijn.

HC22: Live EUS

Endo-echoscopie

Endo-echoscopie (EUS) bestaat uit een slang met een echoapparaat aan het einde. Met geluidsgolven kunnen afwijkingen zichtbaar gemaakt worden. EUS wordt vaak gebruikt om massa’s zoals pancreascarcinomen te visualiseren. Het is een medische procedure waarbij endoscopie, het inbrengen van een sonde in een hol orgaan, wordt gecombineerd met echografie om beelden te verkrijgen van de inwendige organen in de thorax en het abdomen. Het kan worden gebruikt om wanden te visualiseren of om naar aangrenzende structuren te kijken. Daarnaast kunnen in combinatie met Doppler-beeldvorming nabijgelegen bloedvaten worden geëvalueerd.

EUS van de pancreas

Omdat dankzij de scoop het echoapparaat erg dichtbij de pancreas kan komen, kunnen zeer gedetailleerde afbeeldingen worden gemaakt en worden zelfs kleine tumoren van de pancreas zichtbaar. Voor EUS van de pancreas wordt het volgende gedaan:

1. De endoscoop wordt door de mond gevoerd en door de oesophagus naar het verdachte gebied geleid
2. De pancreas en de gastro-intestinale wand zelf worden vanuit verschillende posities vanaf het duodenum afgebeeld
3. Er wordt een biopt van de pancreas genomen via fijne naaldaspiratie (FNA)
   • De naald gaat dan door het werkkanaal van de scoop
   • Wordt heel frequent gedaan
   • Door heen en weer te gaan met de naald probeert de arts telkens weer een nieuw stukje van de tumor op te boren
   • Verschillende onderdelen van de pancreas kunnen onderzocht worden:
     • Via het duodenum: weefsel van de uncus, kop en nek
     • Via de maag: weefsel van de nek, corpus en staart
   • De kans op metastasering bij EUS puncties is <2%
   • Om maligniteiten verder te differentiëren kan een EUS fijne naald biopt (FNB) genomen worden → histologische aspecten blijven intact

Stadiëring

De rol van een EUS bij de stadiëring van patiënten met pancreascarcinomen is beperkt tot lokale metastasen. Echter kan het in combinatie met een CT-scan die informatie geeft over regionale metastasen een uitstekende beeldvormingsmethode voor de diagnose en stadiëring van een pancreascarcinoom geven.

HC23: Patiënt journey – MDO pancreas

Inleiding

Een man van 78 jaar lijdt aan stille icterus:

• Klachten
  • Icterus
  • Zeurend gevoel in de bovenbuik
  • Verminderde eetlust en gewichtsverlies
• Voorgeschiedenis
  • Paroxysmaal atriumfibrilleren
  • Benigne prostaat hypertrofie
• Lichamelijk onderzoek
  • Icterus
• Laboratoriumonderzoek
  • Verhoogd geconjugeerd bilirubine
  • Licht verhoogd alkalisch fosfatase en γ-GT
  • Normale ASAT en ALAT
  • Verhoogd bloedbeeld en nierfunctie
• Echo abdomen
  • Laesie van de pancreaskop
  • Galwegen zijn niet goed te vervolgen

De werkdiagnose is pancreaskopcarcinoom.

Radiologie

Het volgende aanvullende onderzoek is gedaan:

• CT-thorax-abdomen
  • Via een scala van protocollen
  • Vaak is het belangrijk dat de patiënt van tevoren niks gegeten of gedronken heeft
  • Er wordt contrast geïnjecteerd
  • De patiënt wordt van top tot teen in de scan geplaatst
  • Opnames:
    • Axiaal
    • Coronaal
    • Sagittaal
  • Er is een arteriële en veneuze fase
    • Arteriële fase: 20-30 seconden na toediening van IV-contrast
      • Goed voor de beoordeling van de arteriën en hypervasculaire levermetastasen
    • Portaal veneuze fase: 60-80 seconden na toediening van IV-contrast
      • Goed voor de beoordeling van afwijkingen in het abdomen en hypovasculaire levermetastasen
  • Zichtbaar:
    • Uitgezette galwegen
    • Bij de pancreaskop is de galweg niet meer zichtbaar → indicatie voor een massa die een obstructie veroorzaakt
    • Hypodense stukjes t.o.v. de rest van de pancreas
    • Hoe atrofischer het pancreasparenchym, hoe duidelijker de duct wordt
  • De stadiëring wordt gemaakt: er wordt naar verschillende structuren gekeken om te zien of de zwelling verwijderd kan worden
    • Relatie met de vaten
    • Lymfeklieren
    • Afstandsmetastasen
    • Longen
    • Lever
    • Peritoneum
• MRI pancreas
  • Brengt de afwijkingen beter in kaart
  • MRCP: alles dat met vocht is gevuld wordt zichtbaar
    • Alle structuren zonder vocht worden “onderdrukt”

Endoscopie

Naast voor de diagnostiek, zijn er enkele endoscopische behandelopties bij pancreascomplicaties. Voorbeelden van zulke complicaties zijn:

• Hyperbilirubinemie: door gal-afvloedbelemmering
  • De ductus choledochus wordt dichtgedrukt door de tumor → kan door endoscopie vrijgemaakt worden
  • Er ontstaat “obstructie icterus”
• Passageproblemen
  • De tumor groeit buiten de pancreas → drukt het duodenum dicht
  • Patiënten hebben een vol gevoel of last van braken
• Pancreasinsufficiëntie
  • De tumor zorgt voor een afvoerprobleem van de pancreasenzymen
  • Klachten:
    • Gewichtsverlies en malabsorptie
      • Malabsorptie: vettige en plakkerige ontlasting
    • Obstructie icterus
  • Alvleesklierenzymen moeten in een capsule ingenomen worden

Ten behoeve van de diagnose wordt een EUS geleide punctie gemaakt.

Pancreasinsufficiëntie

Obstructie icterus:

Klachten van obstructie icterus zijn:

• Geelzucht
• Jeuk
• Cholangitis
• Metabole ontregeling/nierinsufficiëntie
• Donkere urine en stopverf ontlasting

De patiënt heeft verhoogde bilirubine en alkalisch fosfatase. Behandelingsopties zijn:

• ERCP: een endoscopische stent
  • Er wordt een stent via een natuurlijke route geplaatst
  • Lastig na een veranderde anatomie
• PTCD: een percutane galdrain
  • Wordt gebruikt als ERCP mislukt
  • Percutaan: er zit een drain aan de buitenkant die door de huid gaat
  • Wordt gedaan door de radioloog
  • Veroorzaakt frequent drain-problemen

Passageproblemen:

Klachten van passageproblemen t.g.v. darmobstructie zijn:

• Vol gevoel
• Buikpijn
• Verminderde eetlust
• Braken

Passageproblemen kunnen met beeldvormend onderzoek gediagnosticeerd worden:

• CT-abdomen
  • Maagdistorsie
  • Tapering/massawerking van het lumen van het duodenum
• X-maagpassage
  • Vertraagde/afwezige maagontlediging
  • Wordt nauwelijks meer gedaan
• EUS
  • Via de endoscoop wordt met een naald in de massa van het duodenum en de pancreas geprikt → gaat naar de patholoog

Behandelingsopties voor passageproblemen zijn:

• Enterale stent
  • Contrast laat zien waar de stent geplaatst moet worden
    • De stent wordt over een voerdraad gevoerd
  • Voordelen:
    • Minimaal invasief
    • Voeding kan dezelfde dag hervat worden
  • Nadelen:
    • Het succes is afhankelijk van de locatie en lengte van de stenose
    • Kans op stentobstructie → voedselblokkade en ingroei
• Chirurgische gastro-enterostomie
  • Laparoscopisch uitvoerbaar
  • Er wordt een verbinding tussen de maag en dunne darm gemaakt → het probleemgebied wordt omzeild
  • Voordelen:
    • Ruime anastomose t.b.v. de passage
  • Nadelen:
    • Invasief
    • De voeding kan pas na 4-7 dagen hervat worden
    • Lastiger na eerdere chirurgie of een recidief
• EUS-geleide enterostomie
  • Een nieuwe techniek
  • Middels endo-echografie wordt een gastro-enterostomie gemaakt
  • Middels blauw contrast wordt gekeken of de stent goed zit

Pathologie

Voordat een behandeling wordt gekozen, moet de diagnose bewezen worden.

Cytologie van de normale pancreas:

De normale pancreas bestaat uit 2 soorten cellen:

• Acinaire cellen: exocriene functie van de pancreas
  • Predominant aanwezig
  • Pyramide of driehoek vormig
  • Uitgebreid granulair cytoplasma
  • Ronde, excentrische of centrale nucleï
  • Fijne chromatinedraden en zichtbare nucleoli
• Ductale cellen: endocriene functie van de pancreas
  • 2-dimensionale platte cellen met een honingraatpatroon
  • “Picked-fence arrangement” met basale nucleï → cellen zijn netjes georganiseerd
  • Kubisch of kolomvormig
  • Karige, bleke cytoplasma
  • Flauwe nucleoli

Deze cellen kunnen er afhankelijk van of het cytologie of histologie is verschillend uitzien. Daarnaast kan contaminatie optreden → andere cellen zijn aanwezig:

• Mesotheel
• Hepatocyten
• Duodenum mucosa
• Maag mucosa

De arts moet ervan bewust zijn dat dit niet afwijkend is, maar gewoon weefsel.

Cytologie van pancreatisch ductaal adenocarcinoom:

Een pancreatisch ductaal adenocarcinoom (PDC) bestaat uit een vaste massa en vormt 85-90% van alle gevallen van pancreascarcinomen. Een cytologisch plaatje van een PDC kan op 3 niveaus worden bekeken:

• Low power: niet ver ingezoomd
  • Cellulariteit
  • Cellulaire rangschikking
  • Cohesie
  • Achtergrond
• Intermediate power
  • Compositie van de celgroepen
  • Organisatie van de celgroepen
    • Polariteit
    • Groepsvorming
    • 2D versus 3D
• High power: veel ingezoomd
  • Nucleaire eigenschappen
    • Grootte
    • Chromatine
    • Contouren
    • Anisonucleose
    • Nucleoli
    • Mitose

Cytologische kenmerken van een PDC zijn:

• Hoge cellulariteit
• Vooral ductale cellen
• Celgroepen met een overvolle en chaotische rangschikking
• Geïsoleerde atypische cellen
• Atypische nucleus
  • Kernen zijn te groot
• Immunohistochemische kenmerken

Materiaal inblokken:

Materiaal inblokken, ofwel de Agar methode, is een tussenvorm van cytologie en histologie:

1. Cellen die opgenomen zijn in een buisje worden in een buis met formaline gespoten
   • Bij cytologie worden de cellen direct op het plaatje gespoten
2. De cellen fixeren en vormen een klontje
3. Het klontje komt in een paraffine blokje → er ontstaat een histologisch blokje

Het voordeel hiervan is dat er aanvullend immunohistochemisch onderzoek gedaan kan worden.

Moleculair onderzoek:

Als cytologie en histologie niet voldoende zijn kunnen er 2 dingen gedaan worden:

• Opnieuw biopteren
• Moleculair onderzoek

De ontwikkeling van kanker is een stapsgewijs proces, waarbij bij iedere stap een additionele mutatie plaatsvindt en de atypie van de cellen toeneemt. Moleculair onderzoek wordt uitgevoerd als er te weinig materiaal is of als er onzekerheid is over de dysplastische afwijkingen. Het volgende wordt dan gedaan:

1. DNA-isoleren
2. Next generation sequencing analyse
3. Zoeken naar kankergenen
   • KRAS
   • P53
   • SMAD4
   • CDKN2a

Indien er geen mutaties gevonden worden, is er sprake van atypie maar geen zekere dysplasie. Als er wel mutaties zijn, is er een proliferatief dysplastisch proces.

Post-operatieve diagnostiek:

Diagnostiek kan ook post-operatief plaatsvinden. Dit wordt gedaan met een preparaat, waarbij er gekeken wordt naar:

• Positieve snijvlakken
• Respons op neo-adjuvante therapie
• TNM-classificatie

Bij de patiënt wordt de volgende TNM-classificatie vastgesteld:

• T: grillige massa zonder deformatie of trombose van de venen
• N: enkele langwerpige borderline lymfeklieren in het ligamentum hepatoduodenale, geen evident suspecte klieren
• M: geen afstandsmetastasen

Hij heeft een borderline resectabel adenocarcinoom van de pancreaskop.

Behandeling

Chirurgisch:

De TNM-classificatie kan gebruik worden om de prognose te bepalen, maar ook om te kijken welke behandeling het meest geschikt is en of chirurgische resectie mogelijk is. Als een tumor wordt verwijderd, moet er altijd ook een stuk gezond weefsel worden weggenomen om zeker te weten dat er geen tumorrestanten in het lichaam blijven. Echter kunnen structuren zoals bloedvaten en zenuwen zo’n ruime resectie beperken. Met het blote oog zijn op basis hiervan 3 categorieën vast te stellen:

• Resectabel
  • Arteria mesenterica superior: geen contact
  • Truncus coeliacus: geen contact
  • Arteria hepatica communis: geen contact
  • Vena mesenterica superior en vena porta: <90° contact
• Borderline resectabel
  • Arteria mesenterica superior: <90° contact
  • Truncus coeliacus: <90° contact
  • Arteria hepatica communis: <90° contact
  • Vena mesenterica superior en vena porta: 90-270° contact
• Irresectabel
  • Arteria mesenterica superior: >90° contact
  • Truncus coeliacus: >90° contact
  • Arteria hepatica communis: >90° contact
  • Vena mesenterica superior en vena porta: >270° contact of occlusie

Er moet dus niet altijd een operatie uitgevoerd worden → soms zijn de gevolgen van de operatie erger dan de ziekte zelf. Ook als er tijdens de operatie pas metastasen worden gevonden wordt de operatie direct gestopt.

Er zijn 2 operatieve opties:

• Open benadering: via een snee in de buik
  • De eerste keuze als vaten gereconstrueerd moeten worden
• Kijkoperatie: een robot-geassisteerde benadering via buisjes in de buikwand
  • Heet ook wel een laparoscopische operatie

Een laparoscopische operatie wordt dus in opzet gedaan met een robot, maar indien dit vasculair lastig is vindt er conversie plaats. De volgorde van resectie is als volgt:

1. Inspectie
   • Kijken naar uitzaaiingen
2. Kocherse manoeuvre + de bursa openen
   • Alles aan de rechterkant van de aorta en vena cava wordt losgemaakt en omgeklapt naar links
3. De dunne darm en maag doornemen → de pancreas wordt goed in beeld gebracht
4. Arteriën vrijleggen en doornemen
5. De galblaas en ductus choledochus doornemen
6. De pancreas doornemen
7. De vena mesenterica superior, vena confluens en vena porta vrijmaken
   • De tumor ligt altijd tegen deze vaten aan
   • Eventueel moet er worden overgeschakeld naar een open operatie
8. 3x reconstructie

In totaal duurt de operatie 7-8 uur. Vaak wordt de operatie in tweeën gesplitst zodat de arts niet zo lang bezig hoeft te zijn.

Chemotherapie en radiotherapie:

Naast chirurgie zijn er ook andere behandelmodaliteiten mogelijk voor een pancreascarcinoom:

• Chemotherapie
• Radiotherapie

Dit kan curatief of palliatief zijn:

• Curatief
  • Neo-adjuvant: pre-operatief → voor “downstaging” van de tumor
  • Adjuvant: post-operatief → voor het verwijderen van micrometastasen
• Palliatief
  • Levensverlenging
  • Klachtenbestrijding

Indien er bij een pancreascarcinoom chemotherapie wordt gegeven, zijn er 2 opties:

• Gemcitabine combinaties
  • Gemcitabine wordt gegeven in combinatie met een andere chemo- of radiotherapie
  • 4 weken lang een kuur op dag 1, 8 en 15
    • De patiënt wordt 1 uur opgenomen
  • In combinatie met radiotherapie gedurende 3 weken maandag t/m vrijdag bestraling
    • De patiënt wordt dus 15 keer bestraald
    • Gemcitabine werkt als radiosensitizer
• Folfirinox: 5-FU + irinotecan + oxaliplatin
  • 2 weken lang 1 hele dag in het ziekenhuis + 2 dagen thuis chemotherapie
    • 5-FU wordt thuis gegeven → heeft het minste bijwerkingen
    • Chemotherapie kan via een port-a-catheter thuis gegeven worden

In totaal duurt de behandeling 6 maanden. Chemotherapie bij een pancreascarcinoom heeft wel enkele bijwerkingen:

• Gemcitabine
  • Moeheid
  • Beenmergsuppressie
  • Misselijkheid
  • Oedeem
• Folfirinox
  • Moeheid
  • Beenmergsuppressie
  • Misselijkheid/braken
  • Diarree
  • Neuropathie
  • Haarverlies
• Radiotherapie
  • Moeheid
  • Misselijkheid
  • Buikpijn

Gemcitabine is een relatief milde chemotherapie, maar de bijwerkingen van radiotherapie komen er later ook bij. De bijwerkingen van folfirinox zijn zeer ernstig en juist vooral in het eerste deel van de behandeling zwaar. Het is belangrijk dat de arts de dosis zo aanpast dat er een acceptabele kwaliteit van leven is. Tegen bijwerkingen kunnen witte bloedcellen en anti-emetica worden gegeven.

De 5-jaarsoverleving na een pancreascarcinoom is 30%. De meeste winst kan gehaald worden uit folfirinox-kuren.

“Shared decision making”:

De behandeling van een pancreascarcinoom is multidisciplinair. Er moet rekening gehouden worden met de conditie en wensen van de patiënt → “shared decision making”:

• Wat kan de patiënt aan?
• Conditie
  • Op basis van WHO-status
• Comorbiditeit
  • Cardiovasculaire ziekten
  • Diabetes met diabetische neuropathie

Patiënt:

De patiënt heeft een borderline resectabel pancreascarcinoom. Ondanks dat hij 78 jaar oud is, is het een vitale man. Zijn behandeling bestaat daarom uit neoadjuvante therapie gerandomiseerd voor folfirinox → preopanc 2.  Vervolgens is er restadiëring uitgevoerd, waaruit het volgende bleek:

• Afname van de omvang van het pancreaskopcarcinoom
• Persisterend vaatcontact met de vena mesenterica superior
• Geen afstandsmetastasen

Uit deze gegevens blijkt dat resectie nu wel mogelijk is. De operatie begint laparoscopisch, maar indien nodig kan er nog conversie naar een open operatie plaatsvinden.

HC24+25: Whipple heelkunde

Ligging van de pancreas

De pancreas ligt retroperitoneaal in het abdomen en staat in contact met:

• Organen
  • Duodenum
  • Maag
  • Colon transversum
• Arteriën
  • Aorta
  • Arteria mesenterica superior
  • Arteria hepatica
  • Arteria gastroduodenalis
  • Arteria lienalis
  • Arteria colica media
• Venen
  • Vena cava
  • Vena mesenterica superior
  • Vena hepatica
  • Vena gastroduodenalis
  • Vena lienalis
  • Vena colica media
• Galwegen
  • Ductus choledochus/Wirsung
  • Ductus pancreacticus/Santorini
• Zenuwen
  • Plexus coeliacus

De vaten moeten bij operaties veelal vrijgelegd en doorgenomen worden. Doordat er veel organen tegenaan liggen, is het lastig om met de pancreaskop in contact te komen.

De operatie

Bij een pancreascarcinoom kan een pancreasresectie gedaan worden. Een pancreaskopresectie heet ook wel de whipple operatie en verloopt als volgt:

1. Controle of er geen uitzaaiingen in de buik zijn
   • Wordt gedaan d.m.v. laparoscopie
     • Laparoscopie is nodig omdat metastasen niet zichtbaar zijn op de CT
       • Het wordt soms pas tijdens de operatie duidelijk of een operatieve verwijdering mogelijk is
   • Als uitzaaiingen worden gevonden, heeft het weghalen van het pancreascarcinoom geen voordelen meer
2. Als er geen uitzaaiingen zijn, wordt gekeken of de tumor verwijderd kan worden
   • In sommige gevallen is de tumor buiten de pancreas gegroeid en is deze vast gaan zitten aan andere structuren om de pancreas heen → de tumor kan niet verwijderd worden
3. De incisie wordt gemaakt: kan op 4 manieren → er moet genoeg ruimte zijn om de pancreas in beeld te brengen
   • In een boog
   • Recht door het midden
   • Schuin
   • In een lichte boog onder de pancreas
4. De buikwand wordt van de rest van de organen gehouden door er voortdurend CO2in te blazen → CO2insoufflatie
   • Hiervoor moet de buikwand van de patiënt volledig ontspannen zijn
   • Er wordt vanaf caudaal gekeken
5. De Kocher manoeuvre wordt gedaan om de achterkant van het duodenum vrij te leggen

1. Het peritoneum is ingesneden aan de rechterkant van het duodenum
2. Het duodenum en de kop van de pancreas worden in tegenovergestelde richting gereflecteerd → gaan naar links

6. Het omentum wordt losgemaakt van de voorste buikwand → de rechter en linker leverkwab en maag worden zichtbaar
7. De pancreas wordt bereikt door de maag omhoog te klappen en de bursa omentalis te openen
   • Er kunnen geen marges gemaakt worden omdat de pancreas heel dun is
8. Als de pancreas tegen de plexus duwt en dit heel veel pijn veroorzaakt, wordt het ganglion stilgelegd met alcohol
   • De plexus ligt vlak achter de pancreas
   • Tumoren kunnen via de plexus verspreiden → prognostisch heel slecht en erg pijnlijk
9. De chirurg verwijdert de volgende weefsels:
   • De kop of staart van de pancreas waar de tumor zit
     • Een pancreasstaart en -kop resectie is gemakkelijker dan een resectie in het midden → er is meer ruimte
     • Bij een staartresectie vanwege een tumor wordt ook de milt verwijderd
       • De patiënt moet dan 2 jaar antibiotica slikken en nieuwe vaccinaties krijgen
   • De galblaas en galwegen
     • De galblaas wordt profylactisch verwijderd
     • De snede wordt vlak boven de splitsing van de ductus cysticus gemaakt
   • Het duodenum
   • Soms de pylorus van de maag
   • Lymfeklieren
     • Worden en bloc verwijderd om metastasering te voorkomen
10. De vena mesenterica superior, vena confluens en vena porta worden vrijgemaakt
    • Een arteriële resectie mag niet gedaan worden
      • Beschadiging van de arteria mesenterica superior veroorzaakt problemen van de darmen en andere organen
    • Vaatjes die gaan bloeden kunnen tijdens de operatie “geseald” worden
11. Na de operatie worden met de dunne darm nieuwe verbindingen gemaakt → de pancreas, galblaas en het duodenum worden weer met elkaar en met de maag in verbinding gezet
    • Door de nieuwe verbinding komen de galzouten alsnog in het duodenum
    • De gangen worden wel korter → hoger risico op infecties

Drains:

De chirurg kan tijdens de operatie 1 of meerdere drains achterlaten → slangen die via de huid in het operatiegebied liggen om het wondvocht af te voeren. Deze worden meestal de derde dag na de operatie verwijderd, afhankelijk van de productie.

Prognose

Hoewel de operatie curatief is, is de overlevingskans na 5 jaar vanwege lever- en longmetastasen slechts 25%. De prognose kan verbeterd worden met (neo)adjuvante chemotherapie of radiotherapie.

Preopanc studies:

In verschillende preopanc studies is gekeken of de voorbehandeling van de patiënt invloed heeft op de resultaten. Zo bestond de preopanc 1 studie uit de volgende 2 armen:

• Arm A: patiënten met een pancreaskop of -straat carcinoom die na de operatie adjuvante chemotherapie kregen
• Arm B: patiënten met een pancreaskop of -straat carcinoom die neo-adjuvante radiotherapie en chemotherapie en adjuvante chemotherapie kregen

Hieruit bleek het volgende:

• De overleving van de patiënten bij arm B is significant hoger
• De kans op recidief en op nieuwe ziektes bij arm B is lager

Voorbehandeling is dus effectief in het verbeteren van de prognose van patiënten met pancreaskopcarcinoom.

Er is ook een tweede preopanc studie uitgevoerd. De preopanc 2 studie verschilde met de preopanc 1 studie doordat arm B geen adjuvante chemotherapie meer na de operatie kreeg. De resultaten van deze studie moeten nog bepaald worden.

Poligesprekken:

Bij het bepalen of de patiënt eerst neo-adjuvante therapie krijgt en de operatie dus later plaatsvindt, is het belangrijk om de boodschap te synchroniseren en de polikliniek gesprekken met de patiënt te analyseren. De wens van de patiënt moet in acht gehouden worden → “shared decision making” is belangrijk.

Tijdens het eerste poligesprek wordt dus het volgende besproken:

1. Introductie
2. Uitkomst van het multidisciplinaire overleg
3. Opties, inclusief risico’s
   • Whipple operatie
   • Bypass operatie
   • Staartoperatie
   • Stent
   • Chemotherapie
4. Verwachtingen en voorkeur van de patiënt
5. Aanvullend onderzoek
   • CT-thorax
   • MRI van de lever
   • EUS + punctie
6. Samenvatting
7. Aanvullende vragen

Achtergrond van kanker

Behandeling van kanker:

Naast operatie, zijn er ook andere behandelingsmogelijkheden voor kanker:

• Chemotherapie/radiotherapie
• Tyrosine kinase inhibitors
  • Eindigen op “-mib”
• Monoclonale antilichamen
  • Eindigen op “-mab’
• Gemodificeerde T-cellen

Eigenschappen van kanker:

Eigenschappen van kanker zijn:

• Snelle proliferatie
• Ontwijken van apoptose
• Geen controle van de celcyclus
• Invasief
• Dedifferentiatie
  • Kanker heeft een stamcel fenotype → veel onvolwassen kenmerken

Stamcelvaccinatie tegen kanker:

Embryonale stamcellen zijn pluripotente stamcellen en kunnen elke cel worden. Volwassen stamcellen zijn multipotente stamcellen en kunnen niet meer elke soort cel vormen. Multipotente stamcellen kunnen een vaccinatie voor kanker zijn → vallen de kanker aan.

Er zijn enkele bezwaren tegen het gebruik van pluripotente stamcellen tegen kanker:

• Ethische overwegingen
• Het is geen persoonlijk vaccin
  • Het is een allogeen → altijd afkomstig van een ander persoon

Sinds 2008 kunnen er “induced pluripotent stem cells” (IPS cellen) gemaakt worden. Dit zijn in het lab gemaakte stamcellen die precies hetzelfde zijn als embryonale stamcellen → somatische cellen worden gereprogrammeerd tot stamcellen.

HC26: Patiënt journey – live macro PA whipple

Macrosopisch onderzoek

Macroscopisch onderzoek van een pancreaspreparaat verloopt als volgt:

1. Het preparaat wordt georiënteerd
   • Een pancreaspreparaat is lastiger te oriënteren dan een oesophaguspreparaat → is anatomisch complexer
   • Het preparaat bevat enkele andere structuren:
     • Duodenum
       • Loopt in een bocht om de pancreas heen
     • Galblaas
     • Vetweefsel met klieren
   • Bij een PPPD wordt de pylorus van de maag niet meegenomen, bij andere operaties wel
2. Formaline wordt in het weefsel gespoten
   • Er worden alvast een paar sneden in de tumor gemaakt zodat formaline makkelijker kan binnendringen en het weefsel kan fixeren
3. De resectievlakken worden afgenomen en apart in een cassette gedaan
   • De pancreas heeft 5 resectievlakken, die ontstaan op de plaatsen waar structuren worden afgenomen:
     • Proximaal duodenum resectievlak
     • Distaal duodenum resectievlak
     • Ductus choledochus resectievlak
     • Arteria gastroduodenalis resectievlak
     • Pancreas resectievlak
4. De resectieranden worden bepaald
   • Meerdere kleuren inkt worden gebruikt om de resectieranden van verschillende anatomische structuren te onderscheiden → laat zien waar de tumor irradicaal is
5. Het weefsel wordt in plakjes gesneden
   • Sneden die al gemaakt waren worden vervolgd
   • De pancreas heeft een structuur bestaande uit allerlei lobjes
   • Indien er witte verkleuring in een plakje is, is dit suspect
6. Er worden coupes van structuren genomen en in cassettes gedaan
7. Het vetweefsel wordt op basis van tast en zicht onderzocht naar lymfeklieren
   • Hele kleine metastasen kunnen alleen onder de microscoop bekeken worden

Uitsnijden

De manier waarop er wordt uitgesneden wordt bepaald door hoe de meeste informatie uit het preparaat gehaald kan worden. Zo wordt bij een pancreasstaartcarcinoom de pancreas in 1 keer dwars doormidden gesneden, omdat er anders het risico is dat de papil van Vater wordt doorgesneden.

“Double duct sign”

Als beide ducten zodanig gedilateerd zijn dat ze bij beeldvorming zichtbaar zijn, is er sprake van het “double duct sign” → dit is een alarmsymptoom. Een “double duct sign” is vooral aanwezig bij papil carcinomen. Meestal hebben patiënten met pancreaskopcarcinomen dus geen “double duct sign”.