Samenvatting bij Klinische nefrologie van de Jong, Koomans en Weening

Nefrologie: De waterhuishouding, regulatie en stoornissen - Chapter 5

Stoornissen in de waterhuishouding veroorzaken een afwijkende plasma-osmolaliteit. De osmolaliteit is de bepalende factor voor het transport van water tussen de intra- en de extracellulaire ruimte. Water kan vrij diffunderen over de celmembraan, waardoor de osmolaliteit intra- en extracellulair gelijk is. Het intracellulaire compartiment bevat twee maal zo veel osmotisch actieve stoffen en dus ook twee maal zo veel water als het extracellulaire compartiment. Als er een verandering in het gehalte aan osmotisch actieve stoffen of water in één van de twee ruimten ontstaat, gaat water zich meteen herverdelen, om zo het evenwicht weer in te stellen.

De plasma-osmolaliteit wordt bepaald door het aantal opgeloste deeltjes in een kilogram water. De belangrijkste osmotisch actieve stoffen extracellulair zijn Na+ en zijn gekoppelde anionen Cl- en HCO3-. Daarnaast speelt glucose ook een rol. Ureum kan traag over het membraan heen diffunderen, waardoor deze geen effect heeft op het waterevenwicht (dus niet osmotisch actief). Tot de effectieve osmol dragen alleen stoffen bij die selectief extracellulaire blijven en daardoor geldt: de effectieve plasma-osmolaliteit = (2 x plasma [Na+]) + glucose.

Er kan alleen een evenwicht zijn als de effectieve plasma osmol (extracellulair) gelijk is aan de effectieve intracellulaire osmol. De belangrijkste intracellulaire osmol is K+ met het gekoppelde anionen. Door verlies van intracellulair K+-zout zal water zich vanuit de cel naar het plasma begeven en zal ook de plasma-osmolaliteit dalen.

Zowel verlies van effectieve osmolen uit het intracellulaire volume (K+-zouten) als uit het extracellulaire volume (Na+-zouten) verlagen bij een constante waterbalans de effectieve plasma-osmol. Voor de plasma-osmolaliteit maakt het dus niet uit of een osmotisch actief deeltje verloren ging uit de intra- of extracellulaire ruimte. De formule voor de effectieve plasma-osmol wordt daarom:

effectieve plasma-osmol = 2 x plasma [Na+] = 2 x (uitwisselbaar [Na+] + [K+]) / totale lichaamswater.

Waarbij met de uitwisselbare hoeveelheid Na+ en K+ de totale hoeveelheid niet gebonden (zoals in bot) ionen wordt bedoeld.

Regulatie, dorstmechanisme en AVP

De plasma-osmol wordt binnen nauwe grenzen gehouden door de regulatie van inname (vooral drinken) en uitscheiding (vooral urineren) van water. De waterinname wordt gereguleerd door het dorstmechanisme, de wateruitscheiding wordt gereguleerd door de afgifte van ADH en door verdunning en concentratie van de urine in de nier.

Het dorstmechanisme werkt als volgt: een stijgende plasma-osmol is een directe prikkel voor receptoren in de hypothalamus. Dorst wordt daarnaast ook gestimuleerd door een afname van het effectief circulerend volume, hierbij speelt waarschijnlijk angiotensine II een rol.

Daarnaast wordt de hypothalamus ook gestimuleerd tot afgifte van AVP (ADH), deze zorgt voor een antidiuretische respons. De afgifte van AVP wordt gereguleerd door zowel osmotische als niet-osmotische stimuli. AVP wordt vanaf een bepaalde drempelwaarde afgegeven, daarna stijgt de afgifte lineair met de plasma-osmolaliteit. De AVP-afgifte is gevoeliger voor een osmotische prikkel dan voor een volumeprikkel.

Het handhaven van het effectief circulerend volume heeft wel altijd prioriteit boven het handhaven dan de osmolaliteit. De hypothalamus past zich in situaties van hypovolemie zodanig aan dat de osmotische drempel voor AVP-afgifte verlaagd wordt en dat de gevoeligheid voor osmotische stimulatie is toegenomen. Er wordt dan sneller AVP afgegeven en meer water vastgehouden dan normaal bij de betreffende plasma-osmol. Hierdoor zie je bij een verminderd effectief circulerend volume vaak een hyponatriëmie. Bij een verhoogd effectief circulerend volume is het tegengestelde het geval en is er vaak sprake van een (neiging tot) hypernatriemie.

Regulatie, renaal verdunnend en concentrerend vermogen

Een persoon met een normale voeding moet dagelijks ongeveer 900 mOsmol via de nieren uitscheiden. Deze osmotische belasting betreft voornamelijk Na+- en K+-zouten en ureum. De nier heeft mechanismen om de urine te verdunnen of te concentreren. Als de osmolaliteit van de urine lager is dan van het plasma spreekt men van een ‘vrij-waterklaring’. Als de urine-osmolaliteit hoger is dan de plasma-osmolaliteit dan is er een ‘vrij-waterterugresorptie’.

Het aanbod van NaCl aan de lis van Henle wordt bepaald in de glomerulus en de proximale tubulus. In de proximale tubulus worden Na+ en H2O iso-osmotisch terug geresorbeerd, er is hier dus geen concentrerend vermogen. Bij een afgenomen GFR of een toegenomen proximale resorptie gaat er minder NaCl en water naar de lis van Henle en kan er dus minder NaCl worden terug geresorbeerd, waardoor de maximale urineconcentratie, maar ook de maximale wateruitscheiding wordt verstoord.

De uitscheiding van vrij water is verder afhankelijk van de selectieve NaCl-terugresorptie (zonder water) in het dikke been van de lis van Henle, waardoor hypertoniciteit in het niermerg ontstaat. Dit wordt ook wel het concentrerende segment genoemd. Door AVP worden de verzamelbuisjes doorlaatbaar voor water, waardoor water vanuit de buisjes naar het hypertone interstitium stroomt. De urine wordt geconcentreerd. ‘Verstoringen’ die kunnen leiden tot vrijwater-uitscheiding zijn onder andere diuretica: deze remmen NaCl-resorptie in het verdunnende segment. De vrij-waterterugresorptie is afhankelijk van het creëren en handhaven van de osmotische gradiënt in het merg en van de resorptie van water uit het verzamelsysteem met behulp van AVP. De vrij-waterterugresorptie is gestoord als er geen gradiënt kan worden opgebouwd of gehandhaafd, als er geen AVP-afgifte plaatsvindt of als de verzamelbuis niet of verminderd gevoelig is voor AVP.

Pseudohyponatriëmie

Pseudohyponatriëmie is een te lage concentratie Na+ bij een normale of verhoogde plasma-osmol. Dit kan ontstaan als door een hoge plasma-osmol van een andere osmotische actieve stof, bijvoorbeeld bij hyperproteïnemie en hyperlipidemie., hyperglykemie, toediening van mannitol of hyperlipidemie.

Test

Het maximaal verdunnende vermogen van de nier kun je testen met een waterbelastingstest. Je geeft een patiënt in een uur 2-3 procent van zijn lichaamsgewicht aan water, waardoor de plasma-osmol daalt met ongeveer 10mosmol/kg. Normaal wordt op dat moment de afgifte van AVP volledig onderdrukt en is na een uur de urine-osmolaliteit <50mosmol/kg, de minimaal mogelijke hoeveelheid. Daarnaast wordt ook de vrije-waterklaring berekend.

Het maximaal concentrerende vermogen kun je testen met een dorstproef. Je laat dan iemand 20-24 uur dorsten. Bij een gezond persoon stijgt de urine-osmol dan naar de maximale waarde van 900-1400 mosmol/kg. Als de urine-osmol onvoldoende stijgt (minder dan 30mosmol/kg per drie urineporties en duidelijk lager is dan 900 mosmol/kg) is het concentrerend vermogen gestoord. Dit komt bijvoorbeeld voor bij diabetes insipidus.

Hyponatriëmie

Hyponatriëmie ontstaat als gevolg van teveel aan totaal lichaamswater, een tekort aan lichaamsnatrium of –kalium of een combinatie. Bij de differentiaal diagnose houd je er rekening mee dat verlies van natrium en kalium meestal iso-osmotisch plaatsvindt, dus er gaat in verhouding evenveel water weg als dat er elektrolyten verloren gaan. Dit verlies kan op zichzelf geen hypo-osmolaliteit veroorzaken: hyponatriëmie kan alleen ontstaan als je bij zo’n verlies water inneemt in plaats van isotone vloeistof. Waterinname is dus een vereiste voor hyponatriëmie. Als iemand hyponatriëmie (en dus hypo-osmolaliteit) heeft, wordt normaliter de AVP afgifte onderdrukt en is er meer urineproductie. De urine productie neemt toe, waardoor er meer water wordt uitgescheiden en de plasma-osmolaliteit zich kan herstellen. Het vermogen tot wateruitscheiding is zeer groot en hyponatriemie kan alleen onderhouden worden als er een defect bestaat in de renale wateruitscheiding. Alleen wanneer er te weinig water wordt gegenereerd in het verdunnende deel of als er water kan terug diffunderen vanuit de verzamelbuizen, kan een hyponatriëmie dus in stand blijven.

Er zijn drie categorieën oorzaken voor hyponatriëmie:

• een wateroverschot (normovolemetisch met een normaal totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl-tekort (hypovolemisch met een laag totaal lichaamsnatrium)

• een NaCl overschot in combinatie met een nog groter wateroverschot (hypervolemetisch met een hoog totaal lichaamsnatrium)

Het effect van alle drie is intracellulaire overhydratatie.

Hyponatriëmie op basis van een water overschot

Hierbij is er sprake van een nagenoeg normale hoeveelheid lichaamsnatrium met een normaal of licht verhoogd circulerend volume. Omdat een mens in staat is 20-25 liter water per dag via de urine uit te scheiden, kan hyponatriëmie niet ontstaan door verhoogde waterinname. Dit alleen ontstaan als er ook een lagere GRF is, waardoor er minder water wordt uitgescheiden. Het kan ook worden veroorzaakt door een sterk verlaagde osmotische belasting, als er een teveel aan AVP in het bloed is of als de nieren verhoogd gevoelig zijn voor AVP.

Hypothyreoïdie en een glucocorticoïd-tekort kunnen leiden tot minder NaCl-aanbod aan het verdunnende segment en tot een verhoogde AVP-afgifte. Pijn en emoties kunnen de AVP afgifte ook verhogen. Bij het syndroom van reset-osmostat is de drempel voor AVP-afgifte verlaagd en treedt er dus al AVP afgifte op bij een lagere plasma-osmol. Een dergelijk beeld treedt bijvoorbeeld op bij ernstige chronische ziekten. Ook geneesmiddelen kunnen de oorzaak zijn, zoals ADH-analogen, diuretica en middelen die de AVP-afgifte stimuleren zoals antipsychotica, antidepressiva en bijvoorbeeld nicotine.

Het syndroom van inappropriate ADH productie (SIADH) is de meest voorkomende oorzaak van hyponatriëmie op basis van een wateroverschot. De overmatige ADH productie, leidt tot waterretentie. Dit leidt tot een hogere NaCl-excretie en urinezuur uitscheiding.

Hyponatriëmie op basis van een tekort aan Na+ of K+

Hierbij zijn primair Na+ of K+ zouten verloren gegaan. Hierdoor treedt hypovolemie op waardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Het gevolg hiervan is dat het netto zoutverlies groter is dan het waterverlies en er ontstaat een hyponatriëmie. Patiënten komen in de eerste plaats met symptomen passend bij een tekort aan extracellulair volume (ondervulling) zoals gewichtsverlies, (orthostatische) hypotensie en tachycardie. De oorzaak van het zoutverlies kan renaal of extra-renaal zijn. Renaal zoutverlies treedt op bij gebruik van diuretica, mineralocorticoïddeficiëntie en bij nierziekten waarbij er niet goed meer zout kan worden geresorbeerd, zoals bij tubulaire ziekten. Het kan ook optreden bij renale tubulaire acidose, metabole alkalose en ketonurie (zoals bij jongeren en diabetes mellitus). Extrarenaal zoutverlies zie je bij braken, diarree en bij brandwonden.

Hyponatriëmie op basis van een overschot aan hypotone vloeistof

Hierbij is er sprake van een verhoogd extracellulair volume welke zich onder andere kenmerkt door oedeem. Hier zijn verschillende oorzaken voor. Allereerst zijn er aandoeningen waarbij het effectief circulerende volume is afgenomen en daardoor de AVP-afgifte wordt gestimuleerd. Er wordt dan water vastgehouden ten koste van de plasma-osmolaliteit van natrium. Dit komt voor bij decompensatio cordis en levercirrose. Daarnaast bestaan er aandoeningen waarbij er door een verlaagd GFR een absoluut tekort bestaat aan de NaCl-terugresorptie en de vrij-watergeneratie in het verdunnende segment. Dit wordt onder andere gezien bij acute en chronische nierinsufficiëntie (intrarenale defecten). Ook het nefrotisch syndroom kan aanleiding geven tot hyponatriëmie door een hypotone vloeistof.

In de kliniek

De symptomen bij een patiënt met hyponatriëmie ontstaan doordat water naar intracellulaire ruimte stroomt. Er ontstaat dan celzwelling. Vooral in de hersenen is dit ernstig. De belangrijkste manifestaties zijn dan ook neurologisch van aard: patiënten worden suf, verward, hebben hoofdpijn en in het ergste geval kunnen ze insulten krijgen of in coma raken. De ernst van de symptomen heeft te maken met de mate van hyponatriëmie en met de snelheid van ontstaan ervan. Bij langzaam ontstaande hyponatriëmie kunnen cellen zich namelijk aanpassen, door hun osmotisch actieve stoffen te verlagen. Over het algemeen zullen klachten pas optreden wanneer het serumnatrium <125mmol/l is en bij een daling onder de 115 mmol/l zullen insulten en coma kunnen voorkomen. Daarnaast worden de symptomen bepaald door de oorzaak van de hyponatriëmie: is er sprake van een hypo-, hyper- of normovolemie.

De diagnostiek bij hyponatriëmie bestaat uit de anamnese en lichamelijk onderzoek. Hierbij kun je al differentiëren tussen normovolemisch, hypovolemisch en hypervolemisch.

De urine-concentratie van natrium is laag als er sprake is van een verminderd effectief circulerend volume op basis van extrarenaal zoutverlies, decompensatio cordis en levercirrose en zal laag blijven na zouttoediening. Het urine-natrium is niet verlaagd als er een primair wateroverschot is of een verminderde GFR. Het urine-osmol heeft een beperkte waarde. Andere dingen die je kunt meten zijn plasma-urinezuur, plasma[K+] en plasma[HCO3]. Daarnaast is het van belang om pseudo-hyponatriëmie uit te sluiten.

De behandeling moet vooral de onderliggende oorzaak van de hyponatriëmie aanpakken. De correctie van de afwijkende concentratie natrium in het plasma mag niet te snel plaatsvinden en zeker bij een geleidelijk opgetreden hypo- of hypernatriëmie is geleidelijke correctie de norm. Je mag dus nooit ineens veel zout geven, mede omdat dan de hersencellen dan opeens gaan krimpen, omdat er adaptie heeft plaats gevonden aan de lagere osmolariteit. Dit kan leiden tot ernstige en vaak blijvende neurologische schade. Bij hyponatriëmie op basis van een wateroverschot geef je waterbeperking, omdat de wateruitscheiding groter moet worden dan waterinname, en kun je hypertoon NaCl gebruiken. De zoutinname kan normaal blijven. Bij een hypovolemische hyponatriëmie geef je (hypertoon) zout. Omdat er ook vaak hypokaliëmie is, geef je daarnaast kaliumsuppletie. Bij hypervolemische hyponatriëmie, waarbij er een tekort is aan effectief circulerend volume (door hartfalen, levercirrose) moet een patiënt waterbeperking toepassen om verdere daling van de concentratie natrium in het plasma te voorkomen. Bij ernstigere gevallen kan men behandelen met suppletie van zout of met dialyse.

Hypernatriëmie

Hypernatriëmie kan drie oorzaken hebben. Dit zijn:

• een tekort aan lichaamswater

• een overschot aan NaCl

• een tekort aan NaCl, gecombineerd met een nog groter watertekort.

Hypernatriëmie is een van de belangrijkste oorzaken van hyperosmolaliteit en hypertoniciteit. Een andere oorzaak is hyperglykemie. Het resulteert in wateronttrekking aan de cel.

Door hypernatriëmie wordt in een gezond persoon het dorstsysteem aangezet en wordt er AVP afgegeven. Daardoor neem je meer water in (want je krijgt dorst) en houd je meer water vast en daalt je plasma-natrium. Vooral de dorstprikkel is erg belangrijk en diabetes insipidus patiënten zijn zelfs afhankelijk van een vrije toegang tot water. In feite komt hypernatriëmie ten gevolge van waterverlies alleen voor bij patiënten die een onvoldoende dorstprikkel hebben of onvoldoende om water vragen, zoals kinderen of ouderen. Je moet bij de differentiaal diagnose letten op de volumestatus, de hoeveelheid natrium in de urine en de osmolaliteit van de urine (lager of hoger dan de plasma-osmol). Alle drie de oorzaken hebben hetzelfde effect op de cel: intracellulaire dehydratie. De cellen zullen krimpen.

Hypernatriëmie op basis van een tekort aan lichaamswater

Er is hierbij sprake van een tekort aan totaal lichaamswater met een normaal totaal lichaamsnatrium. Deze patiënten presenteren zich met dorst en dehydratie. Alleen in extreme gevallen zal hypovolemie optreden. Er kan een renale of een extrarenale oorzaak zijn voor een tekort aan lichaamswater. Renaal waterverlies treedt op bij centrale of nefrogene diabetes insipidus en bij hypodipsie (essentiële hypernatriëmie). Bij centrale diabetes insipidus is er een verminderde afgifte van AVP. Oorzaken hiervan zijn afwijkingen in het hypothalamus-hypofyse gebied. Bij nefrogene diabetes insipidus reageert de nier niet goed op AVP: het concentrerend vermogen van de nier is niet adequaat ondanks de aanwezigheid van AVP. Dat kan komen doordat er geen goede osmotische gradiënt kan worden opgebouwd of onderhouden in het merg of omdat er geen water uit de verzamelbuis kan worden teruggehaald. Bij hypodipsie zijn de osmoreceptoren in de hypothalamus verminderd gevoelig, waardoor de AVP-afgifte en de dorstprikkel pas plaatsvinden bij een hogere plasma-osmol dan normaal: reset osmostat. Extrarenaal waterverlies kan optreden via de huid (bij koorts, hoge omgevingstemperatuur, zware inspanning of brandwonden) of via de longen (tachypneu, kunstmatige beademing). In deze gevallen is de afgifte van AVP gestimuleerd en de nierfunctie in principe normaal, waardoor er geconcentreerde urine zal worden gevormd.

Hypernatriëmie door een overschot aan lichaamsnatrium

Dit ontstaat in combinatie met een hypervolemie. Vaak ontstaat het als gevolg van medisch handelen (iatrogene oorzaak), bijvoorbeeld bij toedienen van natriumbicarbonaat bij melkzuuracidose of bij hypertone zouttoediening. Het kan ook optreden bij hyperaldosteronisme, bij het eten van veel drop en zout, bij het syndroom van Cushing en door dialyse. Door de hypervolemie schuift de AVP-afgifte naar een hoger plasma-osmolniveau.

Hypernatriëmie door verlies van hypotone vloeistof (tekort aan lichaamsnatrium met een nog groter tekort aan lichaamswater)

Er is hier niet alleen sprake van verlies van zout, maar ook van water en er is dus ook hypovolemie. Er zullen tekenen zijn van dehydratie, tachycardie en (orthostatische) hypotensie. De oorzaak kan renaal zijn, er is dan meestal sprake van osmotische diurese. De urine van de patiënt is hypo- of isotoon. Extrarenaal verlies zie je bij overmatig zweten, bij braken of diarree. In dat geval is de urine-osmolaliteit verhoogd maar de concentratie natrium in de urine verlaagd, omdat NaCl als gevolg van de hypovolemie wordt terug geresorbeerd.

In de kliniek

De symptomen bij hypernatriëmie zijn ook vooral neurologisch van aard en bestaan uit sufheid, moeheid, prikkelbaarheid, spiertrekkingen, verhoogde reflexen en in de ergste gevallen uit insulten en coma. Deze worden veroorzaakt door krimpingen van de hersencellen. De ernst van de klachten hangt af van de hoogte van de plasma-osmol en van het tempo van het ontstaan hiervan. Bij een langzaam ontstaan gaan de cellen ter compensatie osmotisch actieve stoffen produceren om dehydratie te voorkomen. De overige symptomen hangen samen met de mate van hyper- of hypovolemie van de patiënt.

De diagnostiek bestaat uit het meten van de plasma [Na+] en de plasma-osmol en uit het meten van de urine [Na+] en de urine-osmol. De dorstproef kan je helpen te differentiëren tussen nefrogene en centrale diabetes insipidus. Wanneer je iemand laat dorsten en vervolgens AVP geeft, zal bij een normale nier en bij centrale diabetes insipidus de urine-osmol stijgen met meer dan 100 mOsmol/kg, terwijl bij nefrogene diabetes insipidus geen of een lagere stijging optreedt.

De behandeling bestaat primair uit het behandelen van de oorzaak. Correctie met hypotone vloeistof moet je wederom langzaam doen, om te voorkomen dat de hersencellen gaan zwellen. Bij hypernatriëmie door watertekort moet de patiënt goed drinken. Indien dit niet mogelijk is, geef je een infuus met 5% glucose. Wanneer de oorzaak extrarenaal is, kan hiermee meestal worden volstaan. Wanneer er sprake is van een renale oorzaak, zal soms aanvullende therapie nodig zijn. Bij centrale diabetes insipidus geef je een AVP-analoog. Om hyponatriëmie te voorkomen, mag een patiënt alleen drinken bij dorst. Voor effectiviteit van een dergelijke behandeling moet het dorstcentrum intact zijn. Bij een nefrogene diabetes insipidus behandel je de oorzaak. Aangeboren nefrogene diabetes insipidus kun je daarnaast behandelen met een zout- en eiwitbeperkt dieet en een diureticum. Hierdoor wordt een lichte volumedepletie veroorzaakt. Als reactie hierop zal de proximale NaCl terugresorptie worden gestimuleerd. de osmotische belasting neemt af, waardoor er minder water naar het verdunnende segment wordt gevoerd en er dus minder water wordt uitgescheiden. Als lithium de oorzaak is van de nefrogene diabetes insipidus, moet je de spiegel hiervan goed in de gaten houden. Alternatief is een NSAID, dit bevordert de terugresorptie van water. Naast de behandeling van de oorzaak is meestal geen specifieke therapie nodig. Bij verlies van hypotone vloeistof als oorzaak voor hypernatriëmie moet je hypotoon NaCl toedienen. Als de hypovolemie echter op de voorgrond staat, kan je beter eerst isotoon NaCl geven om de hypovolemie zo snel mogelijk te corrigeren. Als een zoutoverschot de oorzaak is van de hypernatriëmie kun je het best behandelen met een diureticum en drinken van alleen water.

Hyperosmolaliteit op basis van hyperglykemie

Bij deze metabole stoornis kunnen verschillende complexe ontregelingen betrokken zijn. Zo kan de hyperosmolaliteit gepaard gaan met een verlaagd, verhoogd of normaal plasmanatrium en plasmakalium. Tevens kan het voorkomen in combinatie met een ernstige metabole acidose of zonder een stoornis in het zuur-base-evenwicht. De hyperosmolaliteit bij hyperglykemie is het gevolg van osmotische diurese met verlies van hypotone vloeistof.

Bij de ontregelingen kunnen twee beelden worden onderscheiden: de diabetische ketoacidose (meestal bij insulineafhankelijk diabetes) en de niet-ketotische hyperglykemie (meestal bij niet-insulineafhankelijk diabetes). Bij beide vormen is er sprake van een verhoogde plasmaglucoseconcentratie. Bij de eerste vorm gaat deze gepaard met een vaak ernstige metabole acidose, terwijl dit ontbreekt bij de laatste vorm. Bij beide vormen zal er als gevolg van de glucosurie, polyurie en polydipsie optreden. Door het verlies aan vocht treedt er gewichtsverlies met hypovolemie op, waardoor hypotensie en tachycardie kunnen voorkomen. Daarnaast kunnen er klachten bestaan van misselijkheid en braken en van neurologische klachten zoals sufheid, insulten en coma. Voor de diagnostiek is het handig de plasmaglucoseconcentratie te meten. De therapie bestaat primair uit insuline en volumerepletie. Restitutie met hypotoon zout is theoretisch aangewezen, omdat het volumetekort wordt veroorzaakt door verlies van hypotoon vocht. De follow-up is (zeker de eerste 12-48 uur) erg intensief.

Nefrologie: De kaliumhuishouding: regulatie en stoornissen - Chapter 6

De normale inname van kalium via de voeding omvat 80-100 mmol per dag, dat bijna volledig uit de darm wordt opgenomen. Normaal wordt ongeveer 90% hiervan via de nier en 10% via de darm uitgescheiden. Kaliumretentie kan alleen het gevolg zijn van een nierziekte, maar kaliumverlies kan zowel via de nier als via de darm optreden.

Kalium bevindt zich voor het grootste deel intracellulair. De concentratie intracellulair bedraagt ongeveer 140 mmol/l en extracellulair ongeveer 4,0-4,5 mmol/l. Beide kaliumpools bevinden zich in een dynamisch evenwicht. Deze verhouding tussen intracellulair en extracellulair kalium is bepalend voor veel celfuncties, voornamelijk van exciteerbare cellen.

Kalium speelt voornamelijk een belangrijke rol bij het ontstaan van de rustmembraanpotentiaal van de celmembraan. Deze berust voornamelijk op de verhouding tussen de kaliumconcentraties binnen en buiten de cel. Omdat deze rustmembraanpotentiaal essentieel is voor de ontwikkeling van actiepotentialen, is kalium van groot belang voor het goed functioneren van de spierkracht, de contractiekracht en het hartritme. Daarnaast is kalium van belang voor het celmetabolisme. De regulatie van de kaliumbalans kent twee componenten:

• De interne balans: regulatie en distributie van het kalium over de intra- en extracellulaire ruimte, onafhankelijk van de externe balans

• De externe balans: regulatie van het totale lichaamskalium door kaliumexcretie

De interne kaliumbalans

Voor de interne kaliumbalans zijn twee factoren van belang: de activiteit van de Na+/K+-pomp en de membraanpermeabiliteit voor kalium. Doordat de Na+/K+-pomp actief drie natriumionen de cel uitpompt voor elke 2 kaliumionen die de cel ingepompt worden en doordat K+ gemakkelijker de cel kan verlaten, ontstaat een membraanpotentiaal van -90mV. De ontstane gradiënt en daarmee de distributie van kalium over de intra- en extracellulaire ruimte kan acuut en chronisch worden beïnvloed.

Na een maaltijd stijgt het kalium in het bloed, kalium wordt dan snel in de cellen opgeslagen (vooral in de spieren) en vervolgens wordt het langzaam aan de nier afgegeven en uitgescheiden. De stijging van het [K+] in het plasma stimuleert de nier tot een verhoogde K+ secretie. Na ongeveer 6 tot 8 uur is de gehele kaliumdosis uitgescheiden.

De tijdelijke opslag (voornamelijk in spieren) behoedt het lichaam voor gevaarlijke hyperkaliëmie. Er zijn naast de plasmaconcentratie van kalium zelf nog een aantal andere factoren die de cellulaire opslag bevorderen.

• Insuline dat wordt afgegeven na een maaltijd stimuleert de Na+/K+-pomp en zo de opslag van kalium. Dit gebeurt vooral in de lever en later in de spieren.

• Catecholaminen (β-adrenerge prikkels) kunnen ook zorgen voor stimulatie van de Na+/K+-pomp en dus voor K+ opslag in cellen. Stimulatie van de alfareceptor vermindert juist de cellulaire opslag van kalium en versterkt daardoor het hyperkaliëmische effect van K+-toediening.

• Mineralocorticoïden lijken de opslag van K+ in cellen te stimuleren. Bovendien stimuleert K+-inname acuut het vrijkomen van aldosteron vanuit de bijnieren waardoor de cellulaire opslag verder wordt bevorderd. Waarschijnlijk stimuleert aldosteron ook chronisch de opslag van kalium.

• Een toename van de plasma-osmolaliteit zorgt ervoor dat water uit de cellen wordt gehaald naar het plasma. Daarbij gaat K+ mee, omdat de concentratie kalium hierin erg hoog is.

• Het zuurbase-evenwicht speelt tot slot ook een rol bij de interne kaliumbalans. Bij een acidose is er te veel H+ in het bloed aanwezig en de H+-ionen moeten in de cel worden opgeslagen. Om de elektronnegativiteit van de cel op peil te houden, moet K+ de cel uitgaan. Acidose en hyperkaliëmie gaan daarom samen. Andersom zal bij een alkalose H+ uit de cel gaan en moet K+ juist de cel in. Alkalose gaat dus samen met hypokaliëmie.

Ontregelingen van de genoemde factoren gaan gepaard met stoornissen van de intra/extracellulaire kalium-distributie en dus ook met stoornissen van de plasma-[K+].

De externe kaliumbalans

Directe en efficiënte regulatie van de K+-excretie vindt alleen plaats in de nier. Wanneer je te veel kalium binnenkrijgt, zal dit voor 90% renaal uitgescheiden worden. De overige 10% zal via de darm worden uitgescheiden, maar deze excretie kan niet goed worden gereguleerd. Pathologische K+-retentie (hyperkaliëmie) kan daarom alleen het gevolg zijn van een nierziekte.

De kaliumterugresorptie in de nier is passief in de proximale tubulus (hier wordt 60-70% van het gefiltreerde kalium passief teruggehaald) en actief in de lis van Henle. Het passief transport gaat samen met water en Na+, waardoor de concentratie gelijk blijft aan het plasma. De feitelijke regulatie van de renale kaliumuitscheiding vindt plaats in de verbindingsbuis en de verzamelbuis van het nefron. In dit segment kan kalium worden gesecerneerd (via hoofdcellen) of geresorbeerd (via intercalaire cellen). Netto-secretie en dus renale kalium uitscheiding wordt bevorderd door een stijging van de concentratie kalium in het plasma, door aldosteron, luminaal natriumaanbod en door daling van de concentratie van H+ in het plasma. Voor netto-terugresorptie geldt het omgekeerde.

Kaliumsecretie vindt plaats in de hoofdcellen van de corticale verzamelbuizen en verbindingsbuizen. Deze cellen nemen aan de luminale zijde Na+ op en scheiden K+ uit. Hierop zijn een aantal factoren van invloed:

• Een stijging van de concentratie kalium in het plasma stimuleert direct de basale Na+/K+-pomp en de K+ permeabiliteit van de hoofdcellen en indirect door stimulatie van de aldosteronafgifte. Dit leidt tot meer Na+ terugresorptie en meer uitscheiding van K+.

• De plasma-aldosteronconcentratie stimuleert eveneens de basale Na/K-pomp en de luminale permeabiliteit van Na+ en K+.

• De waterstroomsnelheid in het lumen. Als het filtraat in het lumen sneller stroomt, is er een snellere wegstroom van het kalium en kan er meer kalium gesecerneerd worden.

• De hoeveelheid Na+ in het lumen. Als er weinig Na+ is geresorbeerd in de proximale tubulus, komt er veel Na+ langs de verzamelbuis en kan er veel K+ tegen Na+ worden uitgewisseld.

• De Na/Cl-verhouding in het lumen. Hoe meer Na+ zonder Cl- aankomt, des te meer Na+ wordt uitgewisseld met K+

• Plasma[H+]. Bij acidose is er weinig K+ intracellulair en dus weinig K+-secretie. Bij alkalose is er veel K+ intracellulair en dus veel secretie.

• Plasma-AVP. AVP stimuleert K+-afgifte

K+-terugresorptie vindt plaats in de intercalaire cellen in de verbindingsbuis en de verzamelbuizen. K+ wordt samen met Cl- opgenomen of uitgewisseld tegen H+. Dit wordt bevorderd door:

• Een hoge [K+] in het lumen

• Een lage [K+] in het plasma

• Een hoge [H+] in het plasma. (Dit zorgt voor een lage cel [K+] en zo voor luminale K+-opname).

• Een hoog plasma-aldosteron. Dit stimuleert vooral de luminale H+-secretie en daarmee de K+-terugresorptie.

De resultante van de K+-secretie door de hoofdcellen en K+-resorptie door de intercalaire cellen bepaalt het netto-effect: bij hoge concentratie kalium in het plasma overheerst de secretie en bij een lage concentratie juist de resorptie. Bovendien ontstaat hier de samenhang tussen de K+- en H+-excretie: een lage plasma-[K+] veroorzaakt H+-verlies en vise versa. Bovendien veroorzaakt een hoge plasma-[K+] een retentie van H+ en vise versa.

Regulatie K+ uitscheiding door de nier

De nier reguleert de kaliuminname in een aantal situaties. Hier volgen de belangrijkste drie:

1. Situatie 1: variatie in de kaliuminname.

Als iemand veel K+ binnenkrijgt, stijgt de plasma kalium concentratie en gebeuren er drie dingen: De tubulaire K+ excretie wordt bevorderd. Daarnaast zorgt het voor een toename van water en Na+ aanbod in het distale deel (waarschijnlijk door remming van NaCl absorptie in de lis van Henle), dit effect wordt echter bijna volledig teniet gedaan door toegenomen Na+ resorptie in het distale nefron. Tenslotte wordt de aldosteron afgifte door de bijnieren gestimuleerd. Het effect van deze factoren is een versterkte kaliurese.

2. Situatie 2: variatie in de natriuminname.

Als de plasma-[Na+] toeneemt, moet er meer Na+ worden uitgescheiden en wordt er dus minder Na+ geresorbeerd. Meer Na+ zal daardoor aankomen bij de verbindings- en verzamelbuizen. Je verwacht daardoor meer Na+ resorptie en K+ secretie, maar het hoge plasma-[Na+] remt ook de afgifte van renine en aldosteron, waardoor ook de kaliumsecretie wordt geremd. Deze tegengestelde effecten heffen elkaar op, zodat normaal gesproken veranderingen in de natriuminname niet of nauwelijks effect heeft op de kaliumbalans.

3. Situatie 3: variatie in waterinname

Veel waterinname zorgt voor onderdrukking van ADH. Je verwacht dus een geremde K+ secretie. De vloeistofstroom in de tubulus neemt echter ook toe en daarmee ook de diffusiegradiënt voor K+. Dit heft elkaar dus op en de K+-balans blijft gehandhaafd. Hierdoor kan het lichaam over een groot bereik van waterinname de wateruitscheiding aanpassen zonder dat dit gevolgen heeft voor de kaliumbalans.

Dit systeem is bijna maar niet geheel perfect: een extreme Na+-beperking gaat wel gepaard met K+-retentie en een extreem hoge Na+-inname gaat gepaard met enig verlies van kalium. Dit geldt ook tegengesteld bij een veranderde kaliuminname. Vrijwel alle ontregelingen in de renale K+-excretie ontstaan door een verstoring van de normale relatie tussen het distale Na+-aanbod en plasma-aldosteron.

Pathofysiologie: hypokaliëmie

Je spreekt van hypokaliëmie bij een daling van het plasmakalium beneden een waarde van 3,5 mmol/l. Hypokaliëmie kan het gevolg zijn van een K+-shift (van extra- naar intracellulair) of van een K+-tekort. Acute hypokaliëmie ontstaat altijd spontaan door een shift van extra- naar intracellulair. Oorzaken zijn acute stress (door adrenaline), periodieke paralyse, toediening insuline of B2-sympathimimetica. Chronische hypokaliëmie kan ontstaan door kaliumdeficiëntie voeding of door renaal of enteraal (diarree) kaliumverlies.

Hieronder worden enkele oorzaken van hypokaliëmie besproken:

• Alkalose: veroorzaakt een inwaartse shift van K+, waarbij H+ de cel wordt uitgepompt.

• Insuline: vooral bij langer bestaande hyperglykemie. Wanneer insuline wordt toegediend kan de plasma concentratie snel dalen.

• Verhoogde sympathicus tonus (stress) verlaagd het plasma K+ tijdelijk. Dit levert meestal geen problemen op. Bij mensen met een recent doorgemaakt myocardinfarct vormt dit wel een gevaar, omdat dit de kans op ventrikelfibrillatie vergroot. Toedienen van B2-sympathimimetica veroorzaken ook een daling van het plasma K+.

• Periodieke paralyse (zeldzaam): hierbij is de normale K+ shift versterkt. De oorzaak is niet bekend. Patiënten presenteren zich met spierzwakte en verlammingen. De aanvallen gaan vanzelf over, maar brengen wel gevaren met zich mee.

• Versnelde celaanmaak: vooral bij het begin van de behandeling van anemie.

Renaal K+ verlies: ontstaat wanneer de uitscheiding de dagelijkse inname overtreft. Ondanks de hypokaliëmie is de renale kalium uitscheiding normaal. Als de oorzaak niet-renaal is, dan is de [K+] in de urine laag. Vaak wordt de verhoogde renale uitscheiding veroorzaakt door een te hoog Na+ aanbod bij de verzamelbuis en/of door een te hoog plasma-aldosteron gehalte t.o.v. het luminale natrium aanbod.

• Primair hyperaldosteronisme: hierbij produceert de bijnier spontaan te veel aldosteron. Dit versterkt de Na+-resorptie in het distale nefron, waardoor ook volumeretentie optreedt. Deze volumeretentie onderdrukt de Na+-resorptie in de proximale tubuli, waardoor er weer meer Na+ aan het distale nefron zal worden aangeboden. Hierdoor ontstaat er een combinatie van een verhoogd distaal Na+-aanbod en gestimuleerd aldosteron. Beide zorgen voor een verhoogd renaal K+- en H+-verlies. De Na+-retentie heeft hypertensie maar meestal geen oedeem tot gevolg. Er bestaan verder nog een metabole alkalose, hoog plasma-aldosteron en een laag plasma-renine. Primair hyperaldosteronisme kan het gevolg zijn van bijnierschorshyperplasie of van een eenzijdig adenoom.

• Hoog plasmacortisol. Dit zie je bij de ziekte van Cushing en bij overmatig dropgebruik. Cortisol bindt ook aan de aldosteronreceptoren in de nier en heeft daardoor hetzelfde effect als aldosteron op de nier. In tegenstelling tot bij primair hyperaldosteronisme zijn bij deze oorzaken niet alleen de concentratie van renine, maar ook de concentratie van aldosteron in het plasma laag.

• Secundair hyperaldosteronisme kan voorkomen bij gebruik van diuretica, het syndroom van Bartter, metabole alkalose, magnesiumdeficiënties en renale tubulaire acidose. Alle diuretica die de Na+-resorptie remmen, veroorzaken een verhoogd Na+-aanbod aan het distale nefron. Na+ wordt uitgewisseld tegen kalium. Het kan ook voorkomen bij het syndroom van Bartter, wat een zeldzame oorzaak is van hypokaliëmie. Patiënten hebben hierbij een aangeboren defect in het Na-2Cl-K-transportsysteem in de lis van Henle, waardoor de NaCl-resorptie in de lis van Henle chronisch wordt onderdrukt. Tot slot bestaat er het syndroom van Gitelman. Hierbij is er een defect in de NaCl-cotransporter in de distale tubulus.

Tot slot kan hypokaliëmie langzaam ontstaan door K+-verlies via het maagdarmkanaal.

Symptomen, diagnostiek en therapie bij hypokaliëmie

Bij hypokaliëmie kunnen spierzwakte, krampen en paresthesieën optreden. De reden hiervoor is de toegenomen rustmembraanpotentiaal (meer negatief, hyperpolarisatie). Het kost daardoor meer moeite om de drempelwaarde voor een actiepotentiaal te halen. Hyperpolarisatie treedt alleen op als de hypokaliëmie het gevolg is van redistributie van K+ en er zich dus veel K+ intracellulair bevindt.

Als ook intracellulair de hoeveelheid K+ is gedaald, kan de rustmembraanpotentiaal bij hypokaliëmie namelijk normaal zijn. Daarom wordt chronisch verlies van kalium veel beter verdragen. Bij extreme hypokaliëmie kan rabdomyolyse voorkomen.

Hypokaliëmie kan zorgen voor hartritmestoornissen. De depolarisatie is versneld en de automaticiteit van het geleidingssysteem is toegenomen. Op het ECG zijn vlakke T-toppen en versterkte U-golven zichtbaar. Hypokaliëmie kan ook nierfunctiestoornissen tot gevolg hebben. Een K+ tekort zorgt voor een metabole alkalose, doordat K+ de cel uit en H+ de cel in wordt gevoerd. In de nier wordt ook meer H+ uitgescheiden. Een kaliumtekort vermindert daarnaast het concentrerende vermogen van de nier, omdat het de opbouw van de osmolaire gradiënt in het merg remt. Er kan oedeem of juist een volume tekort optreden, omdat tijdens hypokaliëmie de NaCl-excretie niet maximaal meer kan worden gevarieerd. Langdurige hypokaliëmie gaat daarnaast gepaard met interstitiële nefritis en uiteindelijk met nierfunctieverlies.

Bij de anamnese van een patiënt met hypokaliëmie zijn de voorgeschiedenis en gebruik van medicatie vooral belangrijk. Bij het lichamelijk onderzoek let je vooral op de volumestatus. In het bloed bepaal je de concentraties HCO3-, Na+, Cl-, Ca2+, Mg2+, glucose en creatinine. Daarnaast bepaalt men de urineconcentraties van K+, Na+ en Cl-.

Acute symptomatische (paralyse of ritmestoornissen) hypokaliëmie moet direct worden behandeld. Een snelle correctie is echter gevaarlijk, daarom moet het plasma K+ maar een klein beetje worden verhoogd. De therapie bestaat uit intraveneus of (bij voorkeur) oraal K+. Bij chronische hypokaliëmie kun je ook K+ toedienen. Therapie met K+ toediening wordt vooral gebruikt bij patiënten met een risico. Dit is wel effectief bij intestinaal verlies, maar niet erg effectief bij renaal verlies van kalium. Alleen verhoging van de drempel voor renale K+-excretie is hierbij effectief. Hiervoor worden spironolacton, amiloride, triatereen, soms ACE-remmers en NSAID’s gegeven. Daarnaast moet het gepaard gaande Mg++ tekort worden aangevuld. Je kiest daarnaast voor KCl als een patiënt een alkalose heeft en voor KHCO3 als een patiënt een acidose heeft.

Pathofysiologie: hyperkaliëmie

Je spreekt van een hyperkaliëmie bij een waarde van het plasmakalium boven de 5,5 mmol/l. Acute hyperkaliëmie ontstaat als gevolg van een verschuiving van kalium de cel uit. Een verschuiving van kalium uit de cel komt voor bij metabole acidose, insulinetekort, inspanning bij β-blokkers, digitalusintoxicatie (digitalis remt de Na+/K+-pomp) en versterkte weefselafbraak door trauma, rabdomyolyse en snelle tumorlysis. Soms kan acute hyperkaliëmie ontstaan ten gevolge van een overmatige kaliumtoediening. Binnen een paar uur hebben normaal functionerende nieren voldoende kalium uitgescheiden en zal er geen chronische hyperkaliëmie optreden. Er bestaat namelijk een grote overcapaciteit van de renale K+-excretie. Bij (chronische) hyperkaliëmie is er dus altijd sprake van een renale K+-excretiestoornis. Deze berust ofwel op een verminderde GFR ofwel op een discrepantie tussen het distale Na+-aanbod en het plasma-aldosteron. Dit kan het gevolg zijn van:

• Nierinsufficiëntie: een verminderde GFR zorgt voor minder kaliumsecretie.

• Bij een mineralocorticoïddeficiëntie. Hierdoor wordt K+-secretie niet meer gestimuleerd en bestaat er tegelijkertijd de neiging tot Na+-verlies. Dit laatste stimuleert de proximale NaCl-resorptie. De retentie van kalium is dus het gevolg van zowel een tekort aan aldosteron als een laag distaal Na+-aanbod. Er bestaat de neiging tot acidose.

• Door het gebruik van aldosteronreceptorantagonisten en ACE-remmers. Deze remmen het effect van aldosteron en de aanmaak van aldosteron, waardoor de K+ secretie wordt verminderd.

• Bij hyporeninemisch hyperaldosteronisme. Hierbij is er sprake van een mindere reninesecretie dan je verwacht bij een bepaalde volumestatus.

• Een sterk verminderd circulerend volume door hartfalen, levercirrose en Na+-tekort. Hierdoor is er heel weinig Na+ aanbod distaal door proximale Na+-resorptie, waardoor er weinig K+ kan worden uitgescheiden.

Symptomen, diagnostiek en therapie bij hyperkaliëmie

Spierzwakte kan alleen ontstaan bij sterke hyperkaliëmie, omdat daarbij de rustpotentiaal gedaald kan zijn tot voorbij de drempelpotentiaal. Ook kunnen hartritmestoornissen ontstaan. Kenmerkend hierbij zijn een snelle repolarisatie een trage depolarisatie. Op het ECG zijn verkorting van de QT-tijd, hoge spitse T-toppen en verbreding van de QRS-complexen zichtbaar. Uiteindelijk kan een hartstilstand optreden.

De diagnostiek bestaat uit het uitvragen en testen van dezelfde dingen als bij een hypokaliëmie. Kenmerkend voor een chronische hyperkaliëmie is dat de renale kaliumuitscheiding altijd te laag is ten opzichte van de plasma-[K+].

De behandeling hangt af van de ernst van de hyperkaliëmie en de ontstaanswijze hiervan. Een eventuele metabole acidose of hyperglykemie moet eerst worden gecorrigeerd. K+-verhogende medicijnen en K+-toevoer moeten worden gestaakt.

De therapie bij ernstige hyperkaliëmie bestaat uit toediening van calcium, dit is het snelste effectief. Dit heeft geen effect op de K+ plasmaconcentratie, maar verlaagt de drempelpotentiaal van exciteerbare cellen, waardoor het effect van de hyperkaliëmie op de rustmembraanpotentiaal wordt geneutraliseerd. Door glucose toe te dienen, wordt endogene afgifte van insuline gestimuleerd, waardoor de cellulaire glucose- en kaliumopname worden versneld. Dit effect is echter maar tijdelijk.

Er is bijna altijd sprake van een kaliumoverschot: een K+-overschot kun je alleen definitief corrigeren als je K+ verwijderd. Dit kan met Na+/K+-uitwisselende harsen. Deze binden kalium in de darm. Hemodialyse is een goed alternatief, maar peritoneale dialyse blijkt weinig effectief.

Bij chronische hyperkaliëmie is de behandeling primair gericht op het verbeteren van de renale K+-excretie door verhoging van het distale Na+-aanbod en/of stimulatie van de aldosteronsecretie. Belangrijk voor het bepalen van het beleid hierbij zijn de nierfunctie en het effectief circulerend volume. Bij hyporeninemisch hyperaldosteronisme (nierfunctie is vrijwel normaal en de bloeddruk is licht of sterk verhoogd) kun je een diureticum geven en bij primair hypoaldosteronisme (nierfunctie vrijwel normaal met een lage bloeddruk) corrigeer je tevens het plasmakalium. Bij een verminderde nierfunctie geef je iemand een kaliumbeperkt dieet of een harspreparaat.

Nefrologie: Stoornissen en regulatie van het zuur-base-evenwicht - Chapter 7

Vele processen in het lichaam zijn afhankelijk van de [H+]. De [H+] is erg laag (40 nanomol/L) en wordt uitgedrukt als pH = -log[H+]. De pH waarde in het bloed is gemiddeld 7.4. De dagelijkse aanslag op de pH is enorm. Het lichaam heeft echter drie manieren om veranderingen tegen te gaan:

• Chemische buffering: gebeurt altijd als eerste en betreft geen regulatiemechanisme.

• Uitscheiding van CO2 (vluchtig zuur) door de long.

• Uitscheiding van H+ of HCO3- (niet vluchtig zuur en base) door de nier.

Chemische buffering

Bij de systemen van chemische buffering wordt H+ gebonden aan opgeloste zuurresten (zoals HCO3 of HPO4). Deze systemen kunnen plotselinge pH veranderingen beperken, maar niet volledig voorkomen. Chemische buffering verloopt volgens de volgende reacties:

• HCO3- + H+ ↔ H2CO3 ↔ H2O +CO2

• HPO42- + H+ ↔ H2PO4

Extracellulair is het HCO3-/H2CO3 systeem het belangrijkst. [HCO3-] kan worden gereguleerd door de nier, en [H2CO3] door de long. Dit systeem kan alleen worden gebruikt voor het bufferen van niet-vluchtige zuren. Dit buffersysteem zou eindigen wanneer het [H2CO2] sterk is toegenomen. Dit gebeurt niet doordat CO2 wordt uitgescheiden door de longen.

De long reguleert de pCO2 door variatie van CO2 uitscheiding, zodat deze ongeveer 40 mmHg is. De nier reguleert de [HCO3] rond 24 mmol/L. Omdat deze twee factoren apart gereguleerd kunnen worden, is het HCO3/H2CO3 systeem zo belangrijk. Hierdoor is de pH extracellulair redelijk constant. Men gaat er ook vanuit dat de concentratie H+ intracellulair gelijk is aan de concentratie extracellulair. De concentratie intracellulair is echter moeilijk te bepalen.

De longen kunnen het CO2 uitscheiden, ook het CO2 dat ontstaat uit het HCO3-/H2CO3 systeem kan door de longen worden uitgescheiden. Er wordt hierbij HCO3 verbruikt. De concentratie [HCO3] zal daarom hersteld moeten worden, door regeneratie van HCO3. Daarnaast moeten overgebleven zuurresten (fosfaat en sulfaat) ook worden uitgescheiden. Dit vindt beide plaats via de nieren.

De zuurresten worden samen met Na+ gefiltreerd in de nier. Het Na+ wordt samen met het HCO3 in de niertubuli terug geresorbeerd. De zuurresten en het tubulair geproduceerde H+ worden uitgescheiden.

Intracellulair zijn de belangrijkste buffers eiwitten, fosfaten en in de erytrocyten hemoglobine. De cellen kunnen H+ ionen opnemen door deze uit te wisselen met Na+ of K+. Of er wordt samen met het H+ ion ook en Cl- ion de cel ingepompt.

• Alkalose = verhoging pH = lage concentratie H+

• Acidose = verlaging pH = hoge concentratie H+

We noemen een stoornis respirator, als de pH verandering wordt veroorzaakt door een stoornis van de pCO2. Het lichaam zal dit proberen te compenseren door veranderingen in de [HCO3-]. We noemen een stoornis metabool, als de pH verandering wordt veroorzaakt door stoornissen van de [HCO3-]. Het lichaam zal dit proberen te compenseren door veranderingen in de pCO2 (hyperventilatie) en in eerste instantie ook door extracellulaire/intracellulaire buffering.

De respiratoire regulatie van de pH

De pH wordt via de longen geregeld door de uitwas van CO2. Voor ventilatie zijn een daling van de pH en de pO2 belangrijke prikkels. De chemoreceptoren die pH veranderingen registreren bevinden zich in de sinus caroticus en in de hersenstam (CO2 kan namelijk gemakkelijk door de hersenbarrière). De chemoreceptoren in de sinus caroticus registereren daarnaast ook dalingen in de pO2. De invloed hiervan op de ventilatie is echter klein.

De respiratoire compensatie van metabole pH-stoornissen komt traag op gang. Bij daling van de [HCO3] (metabole acidose) meten de arteriële receptoren acidose, waardoor zij de ventilatie stimuleren (hyperventilatie). Dit veroorzaakt een daling van de pCO2 en daarmee een stijging van de pH. Bij metabole alkalose wordt juist hypoventilatie gestimuleerd.

De renale regulatie van de pH

De nier reguleert de pH door de concentratie HCO3- te reguleren. Deze regulatie is te verdelen in twee fasen:

• Terugresorptie van gefiltreerd HCO3-: normaal gesproken wordt al het gefiltreerde HCO3 terug geresorbeerd met een gelijke hoeveelheid natrium. Er is echter een resorptielimiet, waardoor dit proces wordt gelimiteerd. Wanneer de urine meer HCO3 bevat dan dit maximum, wordt de rest uitgescheiden met de urine. Hierdoor wordt een bepaalde bovengrens van de plasmaconcentratie HCO3 bewaakt. Als de [HCO3-] hierboven stijgt dan wordt er ter compensatie meer HCO3 uitgescheiden. Het mechanisme van HCO3 terugresorptie wordt beïnvloed door het circulerend volume, de pH, de pCO2 en de plasma [K+].

• De nettoproductie van HCO3-: de intercalaire cellen in de verzamelbuizen scheiden H+ uit. De H+ secretie is een ingewikkeld transport waarbij NaHCO3 wordt geresorbeerd en H+ wordt uitgescheiden. In het lumen wordt vervolgens een H+ gradiënt opgebouwd en er ontstaat urine met een lage pH. Luminaal H+ kan worden gebonden aan NH3, waardoor NH4+ ontstaat. Hierdoor wordt de urine pH daling en de osmotische gradiënt beperkt, waardoor H+ secretie door kan blijven gaan. H+ kan daarnaast ook binden aan andere zuurresten zoals fosfaat of creatinine. NH4+ wordt samen met andere zuurresten door de nier uitgescheiden.

Deze twee fasen reguleren samen de plasma [HCO3], zodat deze rond een waarde van 24 mmol/L blijft.

Wanneer er pH-stoornissen zijn, past de nier de H+ uitscheiding en daarmee de HCO3 productie aan. Dit is mogelijk op twee manieren:

• Bij metabole stoornissen wordt de H+ uitscheiding chronisch verhoogd of verlaagd, zodat [HCO3] wordt hersteld naar de normaalwaarde.

• Bij respiratoire stoornissen wordt de [HCO3] verhoogd of verlaagd als reactie op de verhoogde of verlaagde pCO2. Hiervoor wordt de H+ uitscheiding tijdelijk verhoogd of verlaagd.

Respiratoire acidose

Een ventilatiestoornis kan gepaard gaan met een sterke acidose die snel ontstaat. De reden is de opstapeling van CO2. De chemische buffering voor CO2 is beperkt en verkleint de pH-daling nauwelijks. Alleen verhoging van de [HCO3] door de nier kan de pH compenseren. De metabole compensatie verloopt echter traag (dagen). Bij vele chronische longziekten waarbij de verhouding tussen pulmonale ventilatie en perfusie verstoord is kan er een chronische respiratoire acidose ontstaan. De pH daling is dan echter beperkt omdat de renale compensatie op gang is gekomen.

Respiratoire alkalose

Hyperventilatie veroorzaakt een snelle daling van de pCO2, met als gevolg levering van H+ uit de cellen en daling van de [HCO3-]. Ook hier is het effect gering. Oorzaken van acute hyperventilatie zijn: hypoxemie (longembolie) of direct stimulatie van het ademcentrum (gram-negatieve sepsis, salicylaatintoxicatie of hersenstamlaesies). Ook kan het psychogeen zijn.

Bij een chronische respiratoire alkalose kan de pH (voor een deel) gecorrigeerd worden door de nier.

Metabole acidose

Een metabole acidose is een primaire daling van de HCO3- concentratie. Deze daling kan het gevolg zijn van:

• HCO3- verbruik door een overmatige productie van zuur

• HCO3- verlies

• Onvoldoende aanmaak van HCO3- door de nier

Het effect op de pH wordt beperkt door de long en later ook door de nier (verhoogde H+ uitscheiding en HCO3- productie).

Een metabole acidose kan op verschillende manieren ontstaan, voorbeelden zijn: melkzuuracidose, ketoacidose, acidose door nierfunctieverlies, acidose bij acuut ernstig celverval, acidose door intoxicaties, acidose door HCO3- verlies door de darm/nier of een proximale renale tubulaire acidose.

Metabole alkalose

Een metabole alkalose ontstaat als gevolg van Cl- verlies, of door een verhoogde renale HCO3- productie. Overtollig HCO3- kan makkelijk door de nier worden uitgescheiden, tenzij de uitscheidingsdrempel is verhoogd. De drempel kan verhoogd zijn door een verhoogde productie in de proximale tubulus of verzamelbuis of in beide.

Nefrologie: Nefrotisch syndroom - Chapter 12

Het nefrotisch syndroom is een symptomencomplex dat de volgende symptomen omvat:

• Proteïnurie (>3,5 g per dag). Deze mate van proteïnurie wijst bijna altijd op een glomerulaire aandoening en het kan gepaard gaan met de andere kenmerken van het nefrotisch syndroom, die echter niet altijd obligaat aanwezig hoeven te zijn.

• Hypoalbuminemie

• Oedeem

• Hyperlipidemie

• Hypercoagulabiliteit

• Verhoogde infectiegevoeligheid

Pathogenese

Proteïnurie

Het nefrotisch syndroom ontstaat ten gevolge van ernstige proteïnurie. De glomerulaire capillairwand vormt normaal een goede, maar niet volledige barrière voor plasma-eiwitten, zodat deze niet/nauwelijks naar de ruimte van Bowman kunnen. Er bestaat een selectieve permeabiliteit, die afhankelijk is van molecuulgrootte en lading (negatief geladen capillairwand). Een deel van de doorgelaten moleculen worden in de nier gemetaboliseerd.

Wanneer de glomerulus is aangetast, kunnen er echter zoveel eiwitten in de voorurine komen, waardoor de resorptiecapaciteit tekort schiet en proteïnurie ontstaat. Door tubulointerstiële schade zou de verwerking van eiwitten kunnen worden aangetast, waardoor ook proteïnurie ontstaat.

Door de selectiviteitsindex te behalen, wordt er een indruk verkregen van de glomerulaire en tubulaire schade die ontstaan is. Er is sprake van selectieve proteïnurie wanneer de ratio tussen de klaring van IgG en albumine kleiner is dan 20%. Dit past dan bij een vroege fase van glomerulaire nierziekte. Een ratio van boven de 20% of een uitscheiding van >250 mg IgG per dag duidt op de aanwezigheid van grote poriën en is prognostisch ongunstig.

Bij het nefrotisch syndroom berust de toegenomen glomerulaire eiwitpassage op pathologie van het glomerulaire filter, meestal door toxische of immunologische aantasting van de podocyten.

Hypoalbuminemie

Bij het nefrotisch syndroom kan hypoalbuminemie worden verklaard door de proteïnurie in combinatie met een verhoogd tubulair katabolisme van albumine. De glomerulaire filtratie van albumine neemt sterk toe, met potentieel meer tubulaire resorptie en afbraak. De albuminesynthese in de lever is ter compensatie verhoogd, maar niet voldoende om het ontstane tekort te compenseren met dat wat er verloren gaat. De lever verhoogt de eiwit synthese als reactie op de verlaagde coloïd osmotische druk, die door albumine verlies ontstaat. Naast albumine gaat de lever ook meer globuline en lipoproteïnen produceren. Hierdoor hebben patiënten met een nefrotisch syndroom verhoogde concentraties van sommige eiwitten.

Oedeem

Over het ontstaan van oedeem bij het nefrotisch syndroom bestaan twee theorieën: de overvullingstheorie en de ondervullingstheorie.

• Overvulling kan het gevolg zijn van primaire zoutretentie door de zieke nier. De tubulaire natriumresoprtie neemt toe door de grote hoeveelheden eiwitten in de urine. De gevoeligheid voor ANP neemt af en er worden meer Na+ transporters geactiveerd. De bloeddruk en het bloedvolume zijn hierdoor normaal/verhoogd. Het oedeem ontstaat door verhoogde permeabiliteit van de endotheelcellen. Er is geen verlaagde plasma osmotische druk, doordat het albumine zich herverdeeld vanuit de weefsels. De gradiënt tussen intravasculaire en interstitiële coloïd-osmotische druk blijft gelijk als het nefrotisch syndroom geleidelijk ontstaat.

• Ondervulling ontstaat door een sterk verlaagde colloid-osmotische druk (COD) door hypoalbuminemie. Hierdoor zou er veel verlies van vocht uit de bloedbaan naar de interstitiële ruimte zijn, door verminderde terugresorptie naar de bloedbaan. Hierdoor daalt het bloedvolume en ontstaat hypovolumie en hypotensie, In de nier wordt hierdoor RAAS, sympathicus en ADH geactiveerd, waardoor water en zout retentie optreedt. ., met renale zoutretentie als secundair fenomeen.

De ondervullingstheorie schijnt echter tegenwoordig achterhaald te zijn. Een nieuwe theorie is het verlies van de negatieve lading van het membraan. Hierdoor kunnen ook negatief geladen eiwitten, zoals albumine, worden gefiltreerd. Tubuli merken dit op en houden zouten en water vast.

Hyperlipidemie

Het verband tussen het nefrotisch syndroom en afwijkingen in het lipidenspectrum is al lange tijd bekend. Verhoging van het cholesterol staat hierbij het meeste op de voorgrond. Het LDL-cholesterol kan sterk verhoogd zijn en het HDL-cholesterol is meestal verlaagd. Tevens bestaat er meestal een milde hypertriglyceridemie, welke bij mensen met ernstige proteïnurie meer uitgesproken kan zijn. Ten gevolge van de lage osmotische druk in het plasma (albumine verlies), gaat de lever de eiwit synthese verhogen, waaronder ook lipoproteïnen. Door de toegenomen lipoproteïneproductie neemt ook het cholesterol gehalte in de lever toe. Daarnaast is er mogelijk verlies in de urine van een enzym dat VLDL afbreekt. Het HDL is verlaagd als gevolg van het verhoogde VLDL en door verlies in de urine van het enzym dat nodig is voor de maturatie van HDL.

Hypercoagulabiliteit

Ook dit wordt multifactorieel bepaald. Het gaat zowel om een toename van stollingsbevorderende factoren als om een afname van stollingsremmers. De lever gaat meer stollingsfactoren produceren als reactie op de hypoalbuminemie. Verlies met de urine van plasminogeen en antitrombine III (remmers van de bloedstolling) kan bijdragen aan de hypercoagulabiliteit.

Secundair aan het nefrotisch syndroom bestaat ook een activatie van bloedplaatjes, dat geassocieerd is met hypoalbuminemie en hyperlipidemie. Ook kan de hypercoagulabiliteit een uiting zijn van systemische endotheeldisfunctie.

Symptomen en complicaties

Oedeem

Het nefrotisch syndroom kent in de beginfase vaak een schommelend en geleidelijk beloop. Er is dan onbegrepen gewichtstoename, ’s morgens gelaatoedeem en/of ’s avonds enkeloedeem. Later breidt dit oedeem zich uit. Het oedeem is afhankelijk van de zoutinname en kan uiteindelijk oplopen tot soms meer dan 20 liter. Dit wordt anasarca genoemd. Hoewel dit oedeem niet direct levensbedreigend is, zoals wel het geval is bij longoedeem, leidt het vaak tot moeheid en mechanische problemen. Oedeem is daarom voor veel patiënten het lastigste symptoom.

Nierinsufficiëntie

Het nefrotisch syndroom gaat soms gepaard met acute nierinsufficiëntie. Dit is te zien door ‘minimal change’- of membraneuze nefropathie. Dit wordt vaak geduid op prerenaal op basis van de ondervullingstheorie. Vaker is de nierinsufficiëntie te verklaren door tubulaire obstructie ten gevolge van massale tubulaire proteïnurie of door een gestoorde glomerulaire permeabiliteit als gevolg van een directe aantasting van de podocyten.

Chronische nierinsufficiëntie ontstaat als de ziekte, die aan het nefrotisch syndroom ten grondslag ligt, laat wordt ontdekt of met de behandeling onvoldoende onder controle is gekomen. Histologisch uit zich dit als globale glomerulosclerose, tubulusatrofie en interstitiële fibrose. Daarnaast bestaan er aanwijzingen dat een langer bestaande proteïnurie niet alleen een indicator is voor glomerulaire schade, maar op zichzelf ook tubulotoxisch is. Er is namelijk gebleken dat proximale tubuluscellen onder andere door activatie van het gefiltreerde complement cytokinen en chemokinen gaan produceren. Deze ontstekingsreactie kan uiteindelijk leiden tot interstitiële fibrose. Andere factoren die het nierfunctieverlies bevorderen zijn hypertensie en hyperlipidemie.

Trombo-embolische complicaties

Bij het nefrotisch syndroom bestaat er een sterk verhoogd risico op trombo-embolische complicaties, zowel veneus als arterieel. Diepe veneuze trombose in de onderste en bovenste extremiteiten komen het meeste voor, maar zijn door aanwezigheid van oedeem weinig symptomatisch en dus moeilijk te herkennen. Daardoor is de kans op longembolie sterk verhoogd. Niervenetrombose is opvallend sterk geassocieerd met het nefrotisch syndroom, niet als oorzaak maar als gevolg. De symptomen waarmee een patiënt zich presenteert, zijn erg variabel.

Hart- en vaatziekten

Door toename van het aantal cholesterolbepalingen komt het nefrotisch syndroom steeds vaker aan het licht bij een adequate analyse van ernstige hyperlipidemie. Het cardiovasculaire risico is bij deze patiënten flink toegenomen, vooral indien er sprake is van een nierfunctiestoornis. Dit wordt bepaald door een verhoogde prevalentie van de risicofactoren hypertensie, linkerventrikelhypertrofie, diabetes, anemie, hyperfosfatemie, sympathicusactivatie, hyperhomocysteïnemie en oxidatieve stress.

Infecties

Patiënten met het nefrotisch syndroom zijn verhoogd vatbaar voor infecties. Bij forse proteïnurie is er namelijk verlies van gammaglobulinen in de urine, waarbij de hoeveelheid kan dalen tot 20% van de uitgangswaarde.

Vooral de waarde van IgG in het plasma is verlaagd. Infecties komen vooral voor bij kinderen in de vorm van een spontane bacteriële peritonitis of bacteriemie door pneumokokken of gramnegatieve micro-organismen. Bij fors oedeem bestaat een verhoogd risico op cellulitis.

Metabole veranderingen

Door verlies van transporteiwitten voor cortisol en thyroxine in de urine kunnen verlaagde spiegels voor deze stoffen worden aangetroffen. De vrije hormoonfracties en het TSH zijn daarbij echter normaal, waardoor er geen sprake is van hypocorticisme en hypothyreoïdie. De forse hypocalciëmie die ontstaat, is primair het gevolg van hypoalbuminemie. Het gehalte aan actief vitamine D kan verlaagd zijn. Ook komt bij het nefrotisch syndroom een verlies van aan transferrine gebonden ijzer voor, maar meestal geeft dit geen aanleiding tot klinische symptomen.

Differentiaaldiagnose

Het nefrotisch syndroom kan worden ingedeeld naar primaire en secundaire oorzaken. Bij ongeveer de helft van de patiënten is het nefrotisch syndroom ontstaan ten gevolgen van een andere aandoening of door het gebruik van geneesmiddelen. We spreken dan van secundair nefrotisch syndroom. De andere helft heeft een primair nefrotisch syndroom.

Primair:

• Minimal change-nefrotisch syndroom (MCNS).

• Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS).

• Membraneuze glomerulopathie (MGP).

• Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN).

• IgA-nefropathie.

Secundair:

• Diabetes mellitus leidend tot diabetische nefropathie, meestal in combinatie met diabetische retinopathie.

• Plasmaceldyscrasie zoals AL-amyloidose, monoklonale immunoglobulinedepositieziekte, fibrillaire/immunotacoide glomerulopathie en de ziekte van Waldenstrom (MPGN).

• Auto-immuunziekten zoals SLE, primair antifosfolipidensyndroom, ziekte van Sjögren, mixed connective tissue disease, microscopische polyangiitis, ziekte van Henoch-Scholein en anti-GBM-nefritis.

• Infecties zoals poststreptokokken-glomerulonefritis, endocarditis, HIV-nefropathie, hepatitis B en hepatitis C.

• Maligne aandoeningen zoals bij solide tumoren, ziekte van Hodgkin en het non-Hodgkin-lymfoom/CLL.

• Geneesmiddelen zoals NSAID’s en goud (MGP).

• Overig zoals AA-amyloidose, congenitaal nefrotisch syndroom, adipositas (FSGS) en transplantglomerulopathie.

Diagnostiek

Het diagnostisch plan bij een patiënt met oedeem en proteïnurie richt zich enerzijds op het nefrotisch syndroom en anderzijds op de oorzaak hiervan. Om de oorzaak te kunnen behandelen, moet deze eerst worden opgespoord. Meestal is hiervoor een nierbiopsie nodig. Bloedonderzoek kan informatie geven over de nierfunctie. Daarnaast kunnen er soms aanwijzing worden gevonden voor een secundaire oorzaak.

De ernst van het nefrotisch syndroom kan blijken uit de snelheid van ontstaan van het oedeem en de toename van het gewicht in relatie tot de zoutinname. Ook kan er gevraagd worden naar schuimende urine. Verder is de anamnese gefocust op de aanwezigheid van andere ziekten en het gebruik van geneesmiddelen, waarbij vooral NSAID’s belangrijk zijn.

Het lichamelijk onderzoek richt zich op de bloeddruk, het gewicht, de aanwezigheid van pitting oedeem en aanwijzingen voor trombo-embolische complicaties.

De behandeling van het nefrotisch syndroom is afhankelijk van de onderliggende oorzaak en deze moet dus eerst opgespoord worden. Er is vaak een nierbiopsie nodig om dit precies vast te stellen. Hierbij moeten de therapeutische consequenties worden meegewogen. Daarnaast spelen bloedonderzoek en urineonderzoek een rol. Voor de diagnostiek van het primair nefrotisch syndroom zijn geen specifieke testen beschikbaar. Bij een primair nefrotisch syndroom helpen het al dan niet aanwezig zijn van hypertensie, nierinsufficiëntie, erytrocyturie en de selectiviteit van de proteïnurie bij de differentiatie tussen de verschillende vormen van glomerulonefritis.

Therapie

Primair staat de behandeling van de onderliggende nierziekte. Het behandelen van de oorzaak leidt echter vaak niet tot een snel resultaat, zodat ook een symptomatische behandeling nodig is.

Oedeem

De indicatie en de methode van de behandeling van oedeem hangen vooral samen met de ernst en/of de begeleidende hypertensie. Ter bestrijding van oedeem bij het nefrotisch syndroom zijn lisdiuretica in combinatie met een zoutbeperkt dieet het meest effectief. Vanwege diuretica-resistentie is vaak een combinatie van diuretica met een verschillend aangrijpingspunt nodig.

Proteïnurie

Omdat proteïnurie de primaire gebeurtenis is die aan de andere componenten van het nefrotisch syndroom ten grondslag ligt, is het rationeel om deze te bestrijden. Om de proteïnurie te halveren, kan je ACE-remmers en angiotensine-II-receptorblokkers gebruiken: deze verlagen de proteïnurie door afname van de glomerulaire druk en doorlaatbaarheid voor eiwit. Hiervoor is het essentieel dat een volumeoverschot met zoutbeperking en lisdiuretica is bestreden.

Hyperlipidemie

De behandeling van hyperlipidemie bestaat uit het aanpakken van de onderliggende ziekte, dieetmaatregelen en medicatie. Statines zouden een gunstig effect kunnen hebben op het nierfunctieverlies, de proteïnurie en de ontstekingsparameter CRP. Fibraten remmen de synthese van cholesterol en triglyceriden in de lever en bevorderen de activiteit van lipoproteïnelipase. Een combinatie van beide klassen lipidenverlagers verhoogt het risico op spiertoxiciteit.

Trombo-embolische complicaties

De behandeling hierbij bestaat uit heparine en anticoagulantia. De antistollingstherapie moet worden gecontinueerd zolang er sprake is van een hypoalbuminemie. Bij een acute niervenetrombose kan trombolyse worden overwogen, maar ook met alleen orale antistolling zal de nierfunctie vrij snel herstellen. Profylactische toediening van orale antistolling is aangewezen bij patiënten met een hoog risico op complicaties. Bij een minder ernstige proteïnurie kan er ook een aspirinepreparaat toegediend worden ter preventie van een hartinfarct en een CVA.

Prognose

De prognose van het nefrotisch syndroom wordt bepaald door de mate en duur van de proteïnurie en het optreden van chronische nierinsufficiëntie. Dit hangt vooral af van de onderliggende oorzaak en het succes van de behandeling. De uiteindelijke renale prognose wordt bepaald door het moment waarop de ziekte wordt ontdekt en het in remissie komen van het nefrotisch syndroom. Bij een secundair nefrotisch syndroom bepaalt de onderliggende ziekte de prognose.

Nefrologie: Acute insufficiëntie van de nier - Chapter 13

Acute nierinsufficiëntie (ANI) wordt gekenmerkt door een snelle daling van de glomerulaire filtratiesnelheid. Met behulp van RIFLE wordt acute nierinsufficiëntie ingedeeld in mate van ernst en de klinische uitkomst. De mate van ernst wordt ingedeeld in 3 klassen. Klinisch kan men twee categorieën patiënten met acute nierinsufficiëntie onderscheiden: de eerste groep ontwikkelt een ANI meestal buiten het ziekenhuis en de tweede groep ontwikkelt een ANI als onderdeel van multipel orgaanfalen. Deze laatste groep vormt momenteel de meerderheid en deze vorm ontstaat meestal in het ziekenhuis bij patiënten die zijn opgenomen op intensive-careafdelingen. De prognose hierbij is vaak ongunstig en de behandeling multidisciplinair. De meest voorkomende ziektebeelden zijn prerenale acute nierinsufficiëntie en acute tubulusnecrose (ATN). Deze twee oorzaken vormen samen tweederde van alle gevallen van acute nierinsufficiëntie.

De oorzaken van acute nierinsufficiëntie

Ten eerste maak je een onderverdeling bij de oorzaken van acute nierinsufficiëntie in prerenaal, (intra)renaal of postrenaal. De renale oorzaken omvatten vaataandoeningen, glomerulaire aandoeningen, interstitiële nefritis en acute tubulusnecrose. Soms zijn er echter meer oorzaken aanwezig: vooral bij patiënten die zijn opgenomen op een intensive-careafdeling kunnen verschillende oorzaken in het spel zijn. Het is belangrijk snel te differentiëren tussen prerenale acute nierinsufficiëntie en acute tubulusnecrose, omdat een snelle correctie van de renale hypoperfusie in de prerenale fase de nierfunctie zal herstellen en daardoor het ontstaan van acute tubulusnecrose kan voorkomen.

Prerenale acute nierinsufficiëntie

Hierbij is de oorzaak meestal gelegen in de bloeddoorstroming door de structureel intacte nier, waardoor de nier faalt. De doorstroming is verminderd en daardoor daalt de GFR. De oorzaken voor de verminderde bloeddoorstroming zijn meestal veranderingen in de systeemcirculatie zoals een hypovolemie, een vergroting van het vaatbed of een te lage cardiac output. De nier gaat dit compenseren om de doorbloeding in de nier te waarborgen door vasoconstrictie met behulp van RAAS, de sympathicus en andere vaatvernauwers. De regulatie van de GFR wordt gedaan door efferente vasoconstrictie door angiotensine II. Het extracellulair volume wordt verhoogd door een toegenomen zout- en waterretentie door een toegenomen tubulaire zout- en waterterugresorptie. Als de nier heel ernstig beschadigd is, wordt de krachtige vaatvernauwer endotheline lokaal geproduceerd. Dit is echter voor dat er nog minder bloed bij de nier komt. Hierdoor ontstaat er acute nierinsufficiëntie. De pathogenese berust dus op een daling van de nierdoorbloeding met als gevolg veranderingen in de systeemcirculatie, waarbij de renale compensatiemechanismen van autoregulatie worden overruled.

Acute tubulusnecrose

ATN is een syndroom dat optreedt ten gevolge van een of meerdere ischemische en/of nefrotoxische insulten. Kenmerkend is dat het herstel van de nierfunctie niet gelijk optreedt nadat de uitlokkende factor wordt weggehaald. Er is sprake van een intrinsieke cellulaire beschadiging die wordt gevolgd door een proces van celregeneratie waarbij tijd nodig is voor herstel van de nierfunctie. De daling van de GFR bij acute tubulusnecrose kan met de tubulaire theorie en met de vasculaire theorie worden verklaard. Waarschijnlijk is er sprake van een combinatie van beide mechanisme. In de ontstaansfase speelt een afname van de doorbloeding van de nier door renale vaatvernauwing een belangrijke rol. Door afname van de nierdoorbloeding daalt de GFR. Tubulaire schade kan ook een afname van het GFR veroorzaken door middel van de tubuloglomerulaire feedback, medullaire congestie of tubulaire obstructie.

De pathogenese berust op een combinatie van ischemische en/of toxische beschadigingen aan het epitheel van de tubulus, waarbij tubulusobstructie en terugdiffusie van urine (backleak) door het epitheel optreden. Bij onherstelbare celbeschadiging verliest het tubulusepitheel haar polariteit en treedt celdood op ofwel door necrose ofwel door apoptose. De tubuluscellen die zijn losgekomen, kunnen tubulaire cilinders vormen en het lumen van de tubulus verstoppen.

Acute tubulusnecrose kan dus verschillende oorzaken hebben. De meest voorkomende oorzaak is ischemie: ongeveer 50% van alle gevallen van acute nierinsufficiëntie berust op postischemische acute tubulusnecrose. Andere mogelijkheden zijn nefrotoxische letsels zoals bij bepaalde antibiotica, cytostatica en immunosuppressiva en kristalgeïnduceerde letsels. Bij een ATN zie je een daling van de GFR omdat de tubuluscel na een chemische of toxische beschadiging in apoptose of in necrose zal gaan, waardoor verstopping in het lumen plaatsvindt. Omdat de druk voor deze tubulaire obstructie oploopt, neemt de GFR van dit individuele nefron af. Daarnaast kan er dus backleak optreden omdat de tubuluscellen niet meer netjes een afsluitende epitheellaag vormen. Deze mechanismen zouden vooral in de onderhoudsfase kunnen verklaren waarom de GFR laag blijft. Ook door hemodynamische factoren (renale vasoconstrictie) wordt de GFR verlaagd.

Prerenale oorzaken

Verminderd hartvolume

• Myocardinfarct

• Hartritmestoornissen

• Ernstige hartinsufficiëntie

• Harttamponnade

• Longembolie

• Positievedrukbeademing

Hypovolemie met/zonder hypotensie

• Verminderde vochtinname

• Extern verlies van extracellulair vocht

• Renaal verlies (polyurie)

• Gastro-intestinaal verlies (diarree, braken)

• Vochtverlies via de huid (verbrandingen)

Onderbreking renale autoregulatie

• Prostaglandineremmers

• ACE-remmers

Intern verlies, redistributie in ‘derde ruimte’

• Hypoalbuminemie

• Levercirrose

• Nefrotisch syndroom

• Pancreatitis

• Weefseltrauma

• Peritonitis

• Darmobstructie

• Verbrandingen

Perifere vasodilatatie

• Sepsis

• Shock

• Leverinsufficiëntie

• Antihypertensieve medicatie

• Intoxicaties

Renale oorzaken

Vaataandoeningen

Maligne hypertensie

• Vasculitis

• Hemolytisch-uremisch syndroom

• Trombotische trombocytopenische purpura

• Zwangerschapstoxicose

• Postpartumnefrosclerose

• Cholesterolembolieën

Glomerulaire aandoeningen

• Acute postinfectieuze glomerulonephritis

• Syndroom van Goodpasture

• Rapidly progressive glomerulonephritis (RPGN)

• Lupusnefritis

• IgA-nefropathie

Interstitiële nefritis

• Infectieuze oorzaken

• Infiltratieve oorzaken

• Medicamenteuze oorzaken (onder andere bij bepaalde antibiotica, NSAID’s, thiazidediuretica)

• Onbekende oorzaken

Tubulaire aandoeningen

• Ischemische letsels (onder andere bij geprolongeerde prerenale ischemie, shock, postoperatieve renale ischemie, ernstige traumata)

• Renale vaatocclusie (onder andere bij embolie, trombose, vasculitis, vatcompressie)

• Nefrotoxische letsels (onder andere bij antibiotica (aminoglycosiden), contraststoffen, anesthetica, chemotherapeutica, immunosuppressiva)

• Pigmentletsels

• Kristalgeïnduceerde letsels

• Metabole oorzaken

Postrenale oorzaken

• Intra-uretrale obstructie zoals bloedstolsels en stenen.

• Extra-uretrale obstructie zoals door tumoren en afbinden van de ureter.

• Lage-urinewegobstructies, onder andere bij prostaataandoeningen, blaas- en cervixcarcinomen.

Symptomen

Bij verdenking op een prerenale acute nierinsufficiëntie moet worden gelet op de volumestatus van een patiënt: je kijkt naar tekenen van volumedepletie zoals een verminderde huidturgor, een ingevallen v. jugularis, orthostatische hypotensie, tachycardie en tekenen van perifere vasoconstrictie zoals een klamme huid en perifere cyanose. Indien mogelijk moeten de vochtbalans en het lichaamsgewicht van de patiënt in de periode voor de nierbeschadiging worden nagegaan. De aanwezigheid van oedeem sluit een prerenale oorzaak zeker niet uit, er kan immers sprake zijn van een verminderd effectief circulerend volume.

Acute tubulusnecrose moet je onderscheiden van andere ziektebeelden die leiden tot acute nierinsufficiëntie zoals glomerulonephritis, vasculitis en interstitiële nefritis. Hypotensie ten gevolge van operatie, trauma of sepsis is een veelvoorkomende risicofactor voor tubulusnecrose. Occlusies van de nierarteriën ten gevolge van vaatwanddissecties of renale embolieën kunnen een nierinfarct met tubulusnecrose veroorzaken. Een postrenale acute nierinsufficiëntie ontwikkelt zich alleen bij bilaterale obstructie of bij een unilaterale obstructie van de urinewegen bij een patiënt die slechts 1 nier heeft. Er bestaan veel verschillende oorzaken. Het ontstaan is vaak sluipend, maar het is een belangrijk symptoom wanneer polyurie en anurie wisselend optreden en uiteindelijk leiden tot totale anurie. Een zeldzame maar zeer ernstige vorm van acute nierinsufficiëntie is het gevolg van een volledige of gedeeltelijke vernietiging van alle corticale structuren door acute bilaterale schorsnecrose. Meestal ontstaat dit als een complicatie van zwangerschap of hypovolemische of septische shock, die vaak worden veroorzaakt door intravasale stolling. Klinisch vindt men hierbij volledige anurie die enkele weken kan duren.

Diagnostiek

Kijk naar de beslisboom (de Jong, 4e herziene druk 2009, blz 234, figuur 13-1), diagnostische en therapeutische benadering van een patiënt met acute nierinsufficiëntie. Eerst doe je de anamnese, vervolgens een internistisch onderzoek met rectaal en/of vaginaal toucher. Het klinische onderzoek moet gericht zijn op zowel de beoordeling van de volumestatus als op de oorzakelijke ziekten die tot de acute nierinsufficiëntie konden leiden.

Het urinevolume kan een aanwijzing geven voor het onderliggende ziektebeeld.

• Bij volledige anurie (<50 ml. urine per dag) denk je aan een urinewegobstructie, ernstige glomerulonefritis, bilaterale cortexnecrose en ernstige acute tubulusnecrose.

• Als anurie en polyurie elkaar afwisselen, moet je denken aan obstructie van de urinewegen.

• Oligurie (een urine-volume van 50-400 ml/dag) is een van de belangrijkste kenmerken van ATN, maar kan ook bij andere renale, postrenale en prerenale oorzaken passen. Daarnaast worden er steeds vaker niet-oligurische vormen van acute tubulusnecrose gezien.

Het urinesediment kan je ook goed helpen bij het stellen van de diagnose. Rode bloedcellen wijzen richting een glomerulaire oorzaak zoals glomerulonefritis en kunnen ook passen bij vasculitis, interstitiële nefritis en ATN. Tubulaire epitheelcellen, leukocyten en eosinofielen wijzen richting ATN.

Als je kijkt naar de samenstelling van de urine kan je differentiëren tussen een prerenale oorzaak en ATN. Bij een prerenale oorzaak wordt er minder urine gevormd, maar de urine die wordt gevormd is in principe van goede kwaliteit. Doordat de tubulus nog intact is, wordt er nog veel zout en water terug geresorbeerd, waardoor de urine geconcentreerd is en weinig Na+ bevat. Bij acute tubulusnecrose reageert de nier echter niet meer goed op ADH en aldosteron en ontstaat urine met een te lage osmolariteit en een te hoog Na+: de kwaliteit van de urine is afwijkend, omdat uit het ultrafiltraat niet of nauwelijks meer terugresorptie plaatsvindt.

In het bloed zie je bij ATN een acute stijging van creatinine en ureum in het plasma. Van het beeldvormend onderzoek is vooral renale echografie belangrijk bij acute nierinsufficiëntie: je kan er postrenale obstructie mee uitsluiten of bevestigen en verder is de grootte en de symmetrie van de nieren te zien.

In ongeveer 20% van de gevallen is na de bovenstaande onderzoeken de oorzaak van de acute nierinsufficiëntie nog niet duidelijk en dit geldt vooral bij een aantal intrarenale oorzaken. Er kan dan nog een nierbiopt genomen worden.

Therapie en preventie

Bij het voorkomen van acute nierinsufficiëntie (bijvoorbeeld door toxische stoffen) is het vooral belangrijk dat er een optimale volumestatus van de patiënt wordt bereikt. Als iemand een oligurische ATN heeft en je lisdiuretica en mannitol binnen twee dagen toedient, kan de diurese toenemen. Dit maakt het vochtbeleid van de patiënt makkelijker, maar geeft geen betere prognose. Diuretica mogen alleen worden gegeven wanneer adequaat is gehydreerd en wanneer het verlies van vocht en elektrolyten zorgvuldig wordt gecompenseerd.

Het nut van dopamine, calciuminstroomblokkers, aminozuren en parenterale voeding bij de patiënten met ATN staat ter discussie.

Wanneer de besproken maatregelen niet snel genoeg resulteren in herstel van de nierfunctie, moet er worden gestart met conservatieve therapie. De conservatieve behandeling bij acute nierinsufficiëntie bestaat uit:

• Een dagelijks accuraat vochtbeleid op basis van het gewicht en de volumestatus van de patiënt.

• De voeding moet veel calorieën bevatten, maar niet te veel eiwit.

• Behandeling van de hyperkaliemie: bij hyperkaliëmie geef je intraveneus calciumgluconaat of (als het acuut is) glucose en insuline

• Behandeling van de acidose middels bicarbonaat

• Bij hyperfosfatisme geef je de patiënt fosfaatbinders

Wanneer deze maatregelen onvoldoende zijn om de symptomen van het uremisch syndroom te voorkomen, moet een patiënt tijdig gaan dialyseren.

De complicaties

De belangrijkste bedreiging voor oligurische patiënten is acute overvulling, leidend tot longoedeem. Er kan respiratoire insufficiëntie ontstaan en wanneer dit ernstig is, wordt de patiënt afhankelijk van kunstmatige beademing. Dit leidt tot een slechtere prognose. Een andere complicatie is ontsteking, bijvoorbeeld via de katheter. Preventie van infecties is vaak niet gemakkelijk gezien de soms immuungecomprimiteerde toestand van de patiënten. Acuut uremische patiënten reageren daarnaast vaak atypisch op infecties. Als een patiënt dan antibiotica krijgt, dient er rekening te houden geworden met de veranderde klaring hiervan. Er kan verder anemie ontstaan ten gevolge van bloedverlies of hemolyse. Daarnaast kan een verlengde bloedingstijd voorkomen.

De prognose

De prognose hangt af van de oorzaak en van het al dan niet samengaan met multipel orgaanfalen. Prognostisch ongunstige factoren zijn naast multipel orgaanfalen ook langdurige oligurie, de aanwezigheid van een sepsis, de noodzaak tot kunstmatige beademing, een hoge leeftijd en een slechte gezondheidstoestand voor het ontstaan van acuut nierfalen. Wetenschappelijk onderzoek heeft geen overtuigende argumenten geleverd dat intermitterende of continue dialyse de prognose van de patiënt significant verbeteren.

Nefrologie: Chronische nierinsufficiëntie - Chapter 14

Chronische nierinsufficiëntie is een langdurige achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Welk stadium van nierinsufficiëntie iemand heeft, hangt af van de geschatte GFR (met behulp van de MDRD-formule) en de aanwezigheid van microscopische albuminurie of proteïnurie gedurende ten minste 3 maanden. De volgende tabel geeft dit goed weer:

Aangepaste tabel, naar: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4e druk 2009, blz. 244, tabel 14.1

Personen in stadium 1 en 2 hebben een normale nierfunctie of een licht verminderde nierfunctie, met tekenen van nierschade. Er is sprake van nierschade indien bij herhaalde metingen een albuminurie groter of gelijk aan 30 mg/dag of een proteïnurie wordt gevonden. Bij stadium 3, 4 en 5 is albuminurie en proteïnurie geen vereiste meer, maar is het stadium afhankelijk van de GFR. Vanaf een GFR van 60 ml/min zijn er objectieve afwijkingen waar te nemen bij een patiënt met chronisch nierfunctieverlies. Vanaf een GFR van 25 ml/min ontstaan daarnaast subjectieve afwijkingen. Bij een GFR rond de 10 ml/min wordt begonnen met chronische nierfunctievervangende therapie.

De prevalentie van nierinsufficiëntie wordt per stadium als volgt geschat:

• Stadium 1 3.3%

• Stadium 2 3.0%

• Stadium 3 4.3%

• Stadium 4 0.2%

• Stadium 5 0.2%

Vermoedelijk zijn deze getallen iets te hoog, maar het geeft wel een beeld van de omvang van het probleem.

Chronische nierinsufficiëntie

Bij onherstelbaar verlies van functioneel nierweefsel blijkt dat de nier lang in staat is om haar taken uit te voeren en het interne milieu te handhaven. Wanneer er verlies van nefronen optreedt, gaan de resterende nefronen zich functioneel en structureel aanpassen om de totale GFR op peil te houden. Dit principe wordt ook wel de intact nefronhypothese genoemd. De overgebleven nefronen passen de water- en zoutbalans aan, zodat de GFR per nefron zal toenemen. Deze aanpassingen houden het interne milieu constant, maar zorgen ook voor een hogere werkdruk op de nefronen. Ook zullen er veranderingen optreden in de nierfunctieregulerende neuronen: een stijging van het plasma-aldosteron en het parathormoon en een daling van ADH. De resterende intacte nefronen staan dus onder invloed van sterkere omgevingsstimulatoren. Op de korte termijn houden de nefronen de nierfunctie op peil, maar doordat ze chronisch overbelast worden, is hun levensduur verkort.

Ook bij gezonde mensen neemt de GFR met de leeftijd af, maar dit blijft echter meestal zonder klinische gevolgen. Bij mensen met een chronische nierziekte, ongeacht de oorzaak, gaat de nierfunctie progressief, lineair achteruit. Een knik in deze lijn wijst waarschijnlijk op een additionele aandoening met nierfunctieverlies.

De achteruitgang van de nierfunctie berust op glomerulosclerose, die het gevolg is van de hemodynamische overbelasting van nefronen (Brennerhypothese): een hogere intraglomerulaire druk en een toegenomen filtratie van macromoleculen. Dit heeft mechanische schade tot gevolg, wat uiteindelijk leidt tot epitheelproliferatie, vacuolisatie en loslating van de epitheelcel van de basale membraan. Hierdoor zal de passage van macromoleculen weer toenemen. Uiteindelijk worden ook de mesangiumcellen aangetast, waardoor deze ook gaan proliferen en de matrix productie toeneemt. De verhoogde intraglomerulaire druk kan het gevolg zijn van een of een combinatie van:

• afferente (preglomerulaire) vasodilatatie

• efferente (postglomerulaire) vasoconstrictie veroorzaakt door angiotensine II, één van de compensatiemechanismen van de intacte nefronen

• toegenomen systemische bloeddruk zonder adequate afferente vasoconstrictie

Volgens de Remuzzi-hypothese is proteïnurie niet alleen een symptoom van nierschade, maar verergert dit ook de nierschade. Het zou namelijk leiden tot tubulo-interstitiële schade en daardoor een centrale rol spelen in de pathogenese van progressief nierfalen. Proteïnurie is dan ook een belangrijk te beïnvloeden parameter met een renaal beschermend resultaat.

Andere factoren die bijdragen aan een versnelde glomerulosclerose zijn genetische factoren, hyperlipidemie, glomerulaire trombosering, calcium- en fosfaatstoornissen en tubulo-interstiële schade.

De meest voorkomende oorzaken van chronische nierinsufficiëntie zijn: glomerulonephritis (7.6), Diabetes Mellitus (43.6%), congenitale/erfelijke urologische ziekten (o.a. cystenieren)(4.3%) en hypertensie (26.6%).

De diagnostiek

Als een patiënt een gestoorde nierfunctie blijkt te hebben, moet worden vastgesteld of het om een acuut, subacuut of chronisch nierfunctieverlies gaat. Acuut vindt in uren tot dagen plaats. Subacuut in dagen tot weken. Chronisch van weken tot jaren. In het geval van acute nierinsufficiëntie is de schade vaak nog (deels) reversibel als er snel ingegrepen wordt en daarom moet er versneld diagnostiek naar het onderliggende lijden worden uitgevoerd. De differentiatie is ook belangrijk, omdat als er sprake is van een chronische nierinsufficiëntie is het niet verstandig om een biopt te nemen. Dit komt omdat bij een chronische nierinsufficiëntie de nier vaak verschrompeld is en bij een biopt vaak bloedingen geeft. Ook is in het biopt vaak weinig te zien door het littekenweefsel.

Belangrijk bij de differentiatie zijn:

• Oude plasmacreatininewaarden: verhoogde waarden wijzen richting chronisch, normale waarden richting acuut.

• Echografie: kleine (<9cm) verschrompelde nieren pleiten voor chronische nierinsufficiëntie.

• Laboratoriumwaarden: een combinatie van anemie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie en een verhoogd parathormoon treedt pas op bij chronische nierinsufficiëntie.

Als er sprake is van chronische nierinsufficiëntie moet in de eerste plaats de oorzaak achterhaald worden. Op deze manier kan worden vastgesteld of er mogelijkheden zijn voor therapeutisch ingrijpen, waardoor verder verlies van nierfunctie kan worden voorkomen. Wanneer hiervan geen sprake meer is, zal de diagnostiek zich vooral richten op de gevolgen van nierfunctieverlies om op die manier de symptomen te bestrijden. Belangrijk hierbij is dat een groot deel van deze symptomen een verdere achteruitgang van de nierfunctie kunnen bevorderen. Men probeert de risicofactoren te beperken. Het meten van de plasmacreatininewaarde moet regelmatig gebeuren om (het verlies van) de nierfunctie en het effect van therapie te vervolgen. De controlefrequentie is afhankelijk van de klachten, ernst en progressie.

De nierfunctie kan op verschillende manieren worden bepaald:

• Schatting met behulp van de Cockroft-Gault of MDRD formule.

• Klaring van creatinine meten

• Klaring van radioactief gelabelde markers meten

Preventieve therapie

De preventieve therapie bij chronische nierinsufficiëntie bestaat uit een dieet en medicamenteuze behandeling. Het progressieve nierfalen bij patiënten met een nierziekte wordt namelijk veroorzaakt door een hoge (glomerulaire) bloeddruk en/of proteïnurie. Daarom zijn strikte bloeddrukregulatie, ACE-remmers en een eiwitbeperkt dieet geïndiceerd om deze progressie van nierfunctieverlies af te remmen. Bij patiënten met een GFR hoger dan 60 ml/min moet normalisering van de eiwitinname plaatsvinden (1,1 g/kg/dag). Bij een GFR lager dan 60 ml/min wordt er een eiwitbeperkt dieet (0,75 g/kg/dag) ingesteld. Hiermee kan de progressie van het nierfunctieverlies worden geremd. Op korte termijn verslechtert de nierfunctie door een eiwitbeperkt dieet, waarschijnlijk doordat de intraglomerulaire druk daalt. Op de lange termijn is de nierfunctie echter beter, omdat de glomeruli minder beschadigen en de proteïnurie afneemt.

De medicamenteuze therapie bestaat in de eerste plaats uit het verlagen van de bloeddruk naar de streefwaarde van 125/75 mmHg (bij patiënten met proteïnurie <1 gram) en 130/85 (bij patiënten met proteïnurie >1gram). ACE-remmers hebben naast hun werking als antihypertensiva een extra rol: ze verlagen naast de systemische bloeddruk ook de intraglomerulaire bloeddruk (door dilatatie van de efferente arteriole), ze verminderen de proteïnurie en ze hebben ook een antifibrotische werking. Hierdoor hebben zij een renoprotectief effect. Een voorwaarde voor een effectieve behandeling met ACE-remmers is een gestimuleerd renine-angiotensinesysteem. Dit kan bereikt worden door een zoutbeperking of co-prescriptie van diuretica. Je begint met een lage dosering van de ACE-remmer. De reden hiervoor is het sterke hypotensieve effect en het feit dat ACE-remmers renaal geklaard worden. Uiteindelijk wordt er naar gestreefd deze middelen zo hoog mogelijk toe te dienen. Ongewenste effecten van ACE-remmers zijn hypotensie en stijging van het plasmakalium. Vlak na toediening van ACE-remmers zal de GFR dalen, dit wordt geaccepteerd omdat dit wijst op afname van de intraglomerulaire druk en dit is op langere termijn gunstig. Omdat er bij ernstige nierinsufficiëntie vaak ook een volumeoverschot is (bijdragend aan de aanwezige hypertensie), wordt er ook behandeld met diuretica. Lisdiuretica zijn de middelen van eerste keus. Ook van ANGII-antagonisten is aangetoond dat zij de nierfunctie op lange termijn beschermen. Bij bijwerkingen van ACE-remmers kan worden overgegaan op deze middelen.

Nierfunctievervangende therapie

Veel patiënten met chronische nierinsufficiëntie zullen ondanks het dieet en de medicamenteuze maatregelen, uiteindelijk nierfunctievervangende therapie nodig hebben. Met nierfunctievervangende behandeling wordt over het algemeen gestart bij een GFR van <10 ml/min, maar bij patiënten met Diabetes Mellitus vaak eerder. Niervervangende therapie heeft veel invloed op het dagelijks leven van de patiënt. Onder nierfunctievervangende therapie wordt onder andere dialyse of een transplantatie verstaan.

Uremisch syndroom

Er zijn twee factoren bepalend voor de symptomen van een patiënt met chronische nierinsufficiëntie. Ten eerste de specifieke ziekte die ten grondslag ligt aan de nierinsufficiëntie en ten tweede de algemene gevolgen van de nierinsufficiëntie, die we ook wel het uremisch syndroom noemen. Pas in late stadia van nierinsufficiëntie ontstaan subjectieve klachten van het uremisch syndroom. In vroege stadia bestaan er echter al afwijkingen die behandeld moeten worden.

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben een hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Deze problemen nemen niet alleen toe bij terminale nierinsufficiëntie, maar zelfs bij een matig gestoorde nierfunctie blijkt dit al het geval te zijn. Er zijn meerdere oorzaken voor de cardiovasculaire complicaties:

• Hypertensie

• Een ongunstig lipidenprofiel

• Ophoping van homocysteïne en AGE’s, door verminderde renale klaring hiervan.

• Afwijkingen in het calcium-fosfaatmetabolisme leidend tot versnelde atherosclerose. Calcium-fosfaatverbindingen slaan neer in onder andere de coronairarteriën. Daarnaast kunnen er klepstenoses ontstaan.

• Anemie, met als gevolg een toegenomen hartfrequentie en een hogere cardiac output (hyperdynamisch hart). Dit kan angina pectoris veroorzaken.

• Decompensatio cordis en linkerventrikelhypertrofie door een verhoogde afterload (door hypertensie en/of aortaklepstenose) en een verhoogde preload (door overvulling). Ook metabole acidose en elektrolytenstoornissen spelen hierbij een rol.

• Ritmestoornissen door hyperkaliëmie en/of myocardcalcificaties.

Belangrijk is om te vermelden dat niet alleen een gestoorde nierfunctie leidt tot cardiovasculaire problemen, maar dat ook patiënten met hart- en vaatziekten een versnelde achteruitgang van de nierfunctie tonen.

Naast cardiale problemen zijn er ook nog vele andere gevolgen van een chronische nierinsufficiëntie. Het verstoorde calcium-fosfaatmetabolisme. De normale nier maakt actief vitamine D, dat de calciumopname in de darm bevordert. De vitamine-D-productie neemt af, wanneer de nierfunctie verslechtert. Hierdoor daalt het plasma calcium. Ook de stijging van de parathormoon-spiegel bij achteruitgang van de GFR speelt een rol. Daarnaast treedt er bij een lage GFR fosfaatretentie op, met de daaraan gekoppelde stijging van het plasmafosfaat. Te hoge plasmafosfaatspiegels leiden tot calcium-fosfaatcomplexen waardoor er minder vrij calcium is. Door de verstoorde calcium en fosfaat huishouding wordt ook de botstofwisseling gestoord (renale osteodystrofie). Door de hypocalciëmie wordt de secretie van PTH ook bevorderd. En PTH zorgt voor verhoogde botresorptie, die wordt versterkt door metabole acidose.

De calciumfostaatcomplexen kunnen daarnaast neerslaan in gewrichten en in bloedvaten en zo zorgen voor atherosclerose. Als er sprake is van hyperfosfatemie krijgt een patiënt een fosfaatbeperkt dieet, waarbij wordt gestreefd naar een plasmafosfaat onder de 1,50 mmol/L. Ook kunnen fosfaatbinders tijdens de maaltijd gegeven worden, deze binden fosfaat in de tractus digestivus, waardoor het niet wordt opgenomen in het lichaam. Fosfaatbinders worden terughoudend toegepast. Als er hypocalciëmie is, moet een patiënt meer calcium binnenkrijgen met zijn dieet en bij een plasmacalcium beneden de 2,30 mmol/l geef je calciumsuppletie (met calciumcarbonaat per os). Tot slot geef je de patiënt actief vitamine D.

Deze afwijkingen in de calcium- en fosfaathuishouding hebben tot gevolg dat de botstofwisseling vrijwel altijd gestoord is bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Dit wordt renale osteodystrofie genoemd. Skeletafwijkingen die hierbij kunnen optreden, variëren van een abnormaal snelle tot abnormaal langzame bot-turnover. Renale osteodystrofie zal altijd ontstaan wanneer er niet tijdig maatregelen worden getroffen.

Anemie zal bij bijna alle patiënten met een nierinsufficiëntie ontstaan. Het is vooral het gevolg van een verminderde EPO-productie door de zieke nier. Daarnaast spelen eventueel gastro-intestinaal bloedverlies, een verminderde levensduur van erytrocyten en circulerende erytropoëseremmers een rol bij het ontstaan van anemie. De anemie treedt op bij een GFR <45 ml/min. Behandeling wordt toegepast bij patiënten met angina pectoris of een Hb<6,6 mmol/L. Bij een lage ijzervoorraad begint de behandeling met ijzersubstitutie (ferrofumaraat). Daarna kan eventueel EPO subcutaan worden voorgeschreven. ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten kunnen het gehalte aan EPO verlagen, met als gevolg verergering van de anemie. Bij een Hb van minder dan 6,6mmol/l geef je een patiënt subcutaan EPO. Als er sprake is van ijzerdepletie begin je eerst met ijzersubstitutie. Behandeling is ook geïndiceerd indien de patiënt angina pectoris heeft.

Metabole acidose ontstaat doordat insufficiënte nieren minder zuur kunnen uitscheiden. Ook is de bicarbonaatresorptie in de proximale tubulus verminderd. Metabole acidose verergert hyperkaliëmie, bevordert het eiwitkatabolisme en verhoogt de botresorptie. Dit zijn allemaal negatieve effecten. De behandeling van metabole acidose bestaat uit een eiwitbeperkt dieet en natrium- of calciumcarbonaat-tabletten.

Jicht is het gevolg van een verminderde urinezuuruitscheiding door de nieren en van diureticagebruik. Urinezuur is een afbraakproduct van het purinemetabolisme en ongeveer twee derde van de dagelijkse urinezuurbelasting wordt door de nieren uitgescheiden. Het overige een derde deel wordt in de darmen afgebroken. Door de verminderde uitscheiding en het gebruik van de diuretica zal het urinezuur gehalte in het plasma stijgen. Een deel van de patiënten zal dan jicht ontwikkelen. Een ander gevolg van verhoogd urinezuur zijn uraatstenen. Behandeling van jicht in de acute fase is lastig, je zou het liefst een NSAID geven, maar die zijn gecontra-indiceerd bij ernstige nierinsufficiëntie. De behandeling bestaat uit colchicine, stoppen met de diuretica, dieetaanpassingen en preventief allopurinol.

Hyperkaliëmie komt doordat de distale kaliumsecretie niet kan compenseren voor een hoger plasmakalium, door metabole acidose en door kaliumverhogende medicatie (ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten en aldosteronantagonisten).

De verhoogde bloedingsneiging bij chronische nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt door circulerende uremische toxinen en door een verandering in het metabolisme van factor VIII. Bij een stollingsstoornis kun je dDVAP geven. Ook oestrogeenpleisters blijken effectief te zijn. Bij ernstige bloedingsstoornissen zijn crypoprecipaat, fresh-frozen plasma of nierfunctievervangende behandeling geïndiceerd.

Overvulling is ook iets waar patiënten met chronische nierinsufficiëntie last van krijgen. Het maximaal concentrerend en verdunnend vermogen van de nier neemt bij hen geleidelijk af. De oorzaken hiervan zijn een hogere osmolaire belasting per nefron en structurele veranderingen in het niermerg. Als een patiënt meer water drinkt dan normaal, ontstaat al snel renale overvulling en een verdunningshyponatriëmie. Daarnaast geldt dat een patiënt die acuut veel zout nuttigt een hypervolemie zal krijgen en een patiënt die ineens geen zout meer eet een hypovolemie.

Gastro-intestinale afwijkingen zoals een gastritis worden vaker gezien bij chronische nierinsufficiëntie met uremie. De oorzaak hiervan is niet geheel bekend, maar er zijn aanwijzingen dat de diffusie van ureum, dat bacterieel tot ammoniak wordt omgezet, leidt tot een verhoogde zuurbelasting van het weefsel.

Dermatologische klachten bestaan uit jeuk, bleekheid (door anemie), extra pigmentatie en soms purpura en echymosen (bij stollingstoornissen). De nagels kunnen daarnaast bruine banden tonen. Het rode-ogensyndroom ontstaat door calcium-depositie in de conjunctivae. Infecties en immunologische klachten ontstaan door uremische toxinen, malnutritie en deficiënties. Dit ontstaat door stoornissen in zowel de humorale als de cellulaire afweer. De uremische patiënt is niet alleen gevoeliger voor infecties, maar deze kunnen ook minder symptomen veroorzaken en daardoor sluipender verlopen. Ze ontwikkelen bijvoorbeeld minder makkelijk koorts. Verder zijn er endocriene problemen, zoals een verminderde glucosetolerantie door een combinatie van afgenomen weefselgevoeligheid voor insuline en een geremde productie van insuline. Hierdoor ontstaat insulineresistentie. Tevens zijn er bij ernstige nierfunctiestoornissen vaak stoornissen in de hypofysaire-gonodale as.

Neurologische problemen zijn het gevolg van uremische toxinen en bestaan uit perifere neuropathie (symmetrische en sensorische polyneuropathie van voornamelijk de benen ten gevolge van secundaire demyelinisatie), gedragsveranderingen, lethargie, geheugenstoornissen, concentratiestoornissen, traagheid, fasciculatie en ataxie. In zeldzame en ernstige gevallen kunnen zelfs organische psychosen, convulsies en coma optreden. Neurologische verschijnselen zijn voor een (groot) deel reversibel als er adequaat wordt behandeld met nierfunctievervangende therapie.

Nefrologie: Renale hypertensie vs. renovasculaire hypertensie - Chapter 15

Renale hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een ziekte van het nierparenchym. Renovasculaire hypertensie is een hoge bloeddruk als gevolg van een vaatvernauwing in een nierarterie.

Renale hypertensie

Renale hypertensie kan veroorzaakt worden door een volumeoverschot (op basis van bemoeilijkte water- en zoutuitscheiding) of te veel vasoconstrictie.

1. De water- en zoutbalans is afhankelijk van de uitscheiding van de nier en deze wordt verminderd wanneer de nierfunctie afneemt. De bloeddruk zal stijgen om de water- en zoutbalans te kunnen blijven handhaven. Door de NaCl-inname te beperken of door NaCl-uitscheiding te verhogen met een diureticum, daalt de bloeddruk. Bij dialyse kan de bloeddruk worden verlaagd door ultrafiltratie.

2. Nierpatiënten hebben vaak een te hoge activiteit van het RAAS en van de sympathicus (teveel vaatvernauwende factoren). Deze zorgen voor vasoconstrictie waardoor de bloeddruk stijgt. Het is een reactie van de nier om zijn eigen doorbloeding te handhaven.

Normaal wordt renine bij een laag volume gestimuleerd en bij een hoog volume onderdrukt. Bij nierpatiënten is het renine ook bij een hoog volume aanwezig door een te actief RAAS. Overstimulatie van het RAAS is een gevolg van de nierziekte. Doordat de nierdoorbloeding verslechtert, worden sommige nefronen slecht doorbloed ten gevolge van vasculaire schade of anatomische veranderingen. Deze nefronen zullen renine produceren, waardoor in de gehele nier NaCl retentie optreedt en volume wordt vastgehouden. Het gevolg is hypertensie. Nefronen die niet zijn aangedaan, zullen geen renine produceren (nephron heterogeneity). Er is een ACE remmer nodig om de bloeddruk te corrigeren. De sympathicus activiteit bij nierziekte wordt ook veroorzaakt door nierischemie. Daarnaast stimuleer ANGII ook de sympathicus.

Een groot deel (80-90%) van de patiënten met een gevorderde nierinsufficiëntie heeft uitgesproken hypertensie. Wanneer de GFR nog weinig gestoord is, is er meestal sprake van een normale of licht verhoogde bloeddruk. Dit kan erg wisselen afhankelijk van de aard van de nierziekte.

Het klinische beeld is afhankelijk van de mate van nierinsufficiëntie. Verschijnselen zijn linkerkamerhypertrofie en hartfalen, oogfundusafwijkingen, versnelde progressie van nierfunctie verlies, proteïnurie en soms progressie tot maligne hypertensie. Retentie van NaCl zorgt voor overvulling, waardoor er verschijnselen van oedeem, kortademigheid, hartvergroting en een verhoogde centraal veneuze druk optreden.

Vaststellen van de aard van de nierziekte is van groot belang voor de behandeling.

De behandeling van renale hypertensie berust op het herstellen van het volume door middel van een diureticum of een zoutarm dieet. Ook kan de dialysebehandeling worden aangepast. Om de reninefactor te bestrijden, kunnen er ACEremmers of angiotensinereceptorblokkers gebruikt worden. Vlak na het starten van de behandeling kan de plasmakreatininewaarde stijgen. Dit berust op een relatieve ischemie van de nog functionerende nefronen. Deze stijging is functioneel in moet in principe worden geaccepteerd. Er wordt gestreefd naar een bloeddruk van 130/80 mmHg. Het corrigeren van de bloeddruk is belangrijk, omdat er anders grotere kans is op atherosclerose, secundaire orgaanschade en progressie van de nierschade.

Renovasculaire hypertensie

Renovasculaire hypertensie wordt veroorzaakt door eenzijdige, dan wel tweezijdige nierarteriestenose. Meestal kan de diagnose pas achteraf worden gesteld, wanneer de bloeddruk normaliseert na opheffing van de stenose. Pathofysiologisch is er een verschil tussen eenzijdige en tweezijdige stenose: de hypertensie bij een eenzijdige stenose wordt veroorzaakt door RAAS, bij een tweezijdige stenose door teveel volume.

Als een eenzijdige stenose lang blijft bestaan, raakt de gezonde nier vaak ook beschadigd, waardoor er geen verschil meer is met een tweezijdige stenose. Bij tweezijdige nierstenose, ontstaat er in beide nieren ischemie. Hierdoor wordt RAAS geactiveerd en beide nieren gaan meer water en zout vasthouden. De bloeddruk zal hierdoor stijgen en de nierdoorbloeding neemt weer toe, waarna de RAAS-activiteit afneemt. In deze fase is er alleen nog sprake van een teveel aan water en zout (volume hypertensie).

Bij eenzijdige nierstenose is er eenzijdig ischemie, waardoor het RAAS in deze nier geactiveerd wordt en volume en zout retentie en vasoconstrictie optreedt. De bloeddruk zal hierdoor stijgen. Dit wordt geregistreerd door de normale nier, die meer volume gaat uitscheiden om de te hoge bloeddruk te corrigeren. Tegelijkertijd reageert deze nier echter ook op het vrije renine (RAAS uit de ziek nier), door zoutretentie. Al met al ontstaat er een hoge bloeddruk, met geactiveerde RAAS en enig volumetekort.

Een stenose kan ontstaan als gevolg van fibromusculaire dysplasie of als gevolg van atherosclerose. Aan de hand van klinische kenmerken kan het verschil tussen deze twee gemaakt worden:

Er is geen screeningstest beschikbaar om een nierarteriestenose vroegtijdig te kunnen opsporen. Er wordt bij verdenking op een nierarteriestenose alleen diagnostiek gedaan als men radiologische interventie overweegt. Het gaat dan bij atherosclerose om patiënten met een snel verslechterende nierfunctie. Bij FMD wordt ook ingegrepen voor de hypertensie.

De behandeling van renovasculaire hypertensie is hetzelfde als bij renale hypertensie.

• ACE-remmers voor RAAS-blokkade

• Diuretica

• B-blokker om sympathicus activiteit te corrigeren

Daarnaast kan de stenose worden opgeheven met PTA of stent-plaatsing. Bij atherosclerose is het echter twijfelachtig of de behandeling effectief is.

Nefrologie: Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) - Chapter 21

Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door een Coombs-negatieve hemolytische anemie, trombocytopenie, koorts, purpura en psychische veranderingen, met of zonder focale neurologische verschijnselen en nierfunctiestoornissen.

Het hemolytisch syndroom (HUS) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door het optreden van een acute nierinsufficiëntie, Coombs-negatieve hemolytische anemie en trombocytopenie. Meestal treedt HUS op na een infectie van de bovenste luchtwegen of darmen.

TTP en HUS zijn lastig van elkaar te onderscheiden. Het komt soms zelfs voor, dat beide ziektebeelden tegelijk voorkomen. De ziekten lijken eenzelfde pathogenese te hebben en bij pathologisch-anatomisch onderzoek zijn de vaatafwijkingen evenmin van elkaar te onderscheiden. De ziekten lijken alleen te verschillen door het overheersen van de symptomen, die toe te schrijven zijn aan de betrokkenheid van een bepaald vaatbed, namelijk de hersenen bij TTP en de nieren bij HUS.

De incidentie van TTP is 0,1 per 100.000 per jaar. Het kan in principe op elke leeftijd voorkomen, maar het wordt het meeste gezien tussen het 30e-40e levensjaar. De incidentie van HUS is het hoogste bij kinderen met een incidentie van 2,7-3 per 100.000 per jaar. Daarna daalt de incidentie snel. E. Coli speelt hierbij een belangrijke rol bij, door het veroorzaken van bacteriële infecties op jeugdige leeftijd. Vooral op volwassen leeftijd komt een sporadische of atypische vorm van HUS voor.

Pathogenese

Bij TTP is er vaak geen uitlokkend moment of geassocieerde aandoening aanwijsbaar. Bij HUS op kinderleeftijd is bij het merendeel van de gevallen een (vaak bacteriële) infectie in het spel. Soms spelen erfelijke factoren een rol.

Zowel bij TTP als bij HUS staat microangiopathie centraal, variërend van arteriële beschadiging in diverse organen tot glomerulaire microangiopathie. De typische glomerulaire afwijkingen zijn: meerdere thrombi, die de capillairen afsluiten en gepaard gaan met een zwelling van de endotheelcellen ter plaatse. Oedeemvorming kan hierbij leiden tot expansie van het mesangium en zelfs tot mesangiolyse. In de acute fase kunnen necrose, een influx van ontstekingscellen en crescentformatie worden gevonden. De arteriële afwijking berust op oedeem van de intima van arteriolen, die afgesloten zijn geraakt. Groeifactoren afkomstig uit deze bloedplaatjes en het beschadigde endotheel zijn vermoedelijk verantwoordelijk voor de chronische arteriële afwijkingen. Het is echter nog niet duidelijk of de initiatie van de trombose plaatsvindt op het niveau van de bloedplaatjes of het endotheel. Directe endotheelbeschadiging zou vooral bij HUS een rol spelen.

Symptomen

Klinisch tonen HUS en TTP een grote overlap. De aandoeningen worden gekenmerkt door Coombs-negatieve hemolytische anemie, fragmentocyten in de perifere bloeduitstrijk, trombocytopenie en meestal een normale plasmatische stolling. Wel wordt er bij het overheersen van een nierfunctiestoornis meestal gesproken van een HUS en bij neurologische manifestaties juist vooral van TTP. Onder deze neurologische symptomen vallen hoofdpijn, verwarring, uitvals- of prikkelingsverschijnselen, insulten of coma. Deze symptomen kunnen snel veranderen, vermoedelijk als uiting van het verspringende karakter van de microvasculaire beschadigingen. Bij HUS zijn er vaak prodromale verschijnselen zoals darmklachten en/of symptomen van de bovenste luchtwegen aanwezig. Bij ruim 30% van de patiënten met HUS komt een acute nierinsufficiëntie voor, die enkele dagen tot weken kan duren. Ook bij ruim 11% van de patiënten met TTP komt acute nierinsufficiëntie voor. Andere klachten die kunnen voorkomen zijn: koorts, purpura, buikpijn, gastro-intestinale bloedingen, geelzucht, spierpijn en gewrichtsklachten.

Diagnostiek

Als de bovengenoemde symptomen worden vastgesteld en er bij laboratoriumonderzoek Coombs-negatieve hemolytische anemie, trombocytopenie en vrijwel ongestoorde parameters voor plasmatische stolling worden vastgesteld, kan er gesproken worden van TTP of HUS. Het feit dat de verschillende stollingsparameters vrijwel ongestoord zijn, is een belangrijk kenmerk dat HUS en TTP onderscheidt van diffuse intravasale stolling. Weefselonderzoek is meestal niet nodig. Een tijdelijk of permanent tekort aan vWF-proteaseactiviteit onderscheidt TTP van HUS.

Therapie en prognose

Bij het behandelen van een TTP speelt, naast de ondersteunende maatregelen zoals bloedtransfusies, het bestrijden en voorkomen van insulten, bloeddrukregulatie en nierfunctievervangende behandeling, een combinatie van plasmaferese en infusie van vers bevroren plasma een belangrijke rol. De therapie is ook bruikbaar om recidieven te voorkomen. De effectiviteit van deze behandeling berust mogelijk op het verwijderen van plaatjesaggregerende stoffen middels plasmaferese en het herstellen van de proteaseactiviteit door infusie. Bij patiënten die hier niet goed op reageren (bij ernstige TTP), kan soms het vers bevroren plasma vervangen worden door cryosupernatant. Dit bevat wel veel proteaseactiviteit, maar de grote vWF-multimeren ontbreken. In lichtere gevallen lijken corticosteroïden alleen voldoende effectief. Therapie met heparine, fibrinolytica en antiplaatjestherapie zijn waarschijnlijk niet van waarde.

Bij kinderen met een typische HUS volstaat ondersteunende therapie en heeft onderzoek nog geen bewezen effectiviteit van plasmatherapie laten zien. Bij volwassenen met HUS, recidiverende vormen van HUS en wanneer er neurologische symptomen zijn, wordt er wel plasmatherapie toegepast. Dit heeft een nuttig effect op de hematologische afwijkingen, maar het is onduidelijk of plasmatherapie invloed heeft op het nierfunctieherstel.

Bij de vormen van HUS en TTP waar een duidelijk uitlokkend moment aan te tonen is, richt de primaire behandeling zich ook hierop. De prognose van de typische vorm van HUS is goed. De atypische vorm heeft een duidelijk somberdere prognose: deze vorm recidiveert vaker en leidt nogal eens tot nierinsufficiëntie.

Nefrologie: De diabetische nefropathie - Chapter 22

Diabetische nefropathie wordt gedefinieerd als proteïnurie >0,5 g/dag gepaard gaand met een verminderde GFR en hypertensie. Het is een microvasculaire complicatie van diabetes mellitus. De eerste klinische aanwijzing is van oudsher eiwit in de urine, dat wijst op microvasculaire schade in de nier. Bij patiënten met DM type 1 komt diabetische nefropathie bij ongeveer 50% van de patiënten voor. Hoe eerder de microalbuminurie ontstaat (binnen 10 jaar), hoe groter de kans is op progressie tot macroalbuminurie en nierinsufficiëntie. De laatste tijd wordt aangenomen dat patiënten met DM1 even veel kans hebben op het ontstaan van diabetische nefropathie als patiënten met DM2.

Diabetische nefropathie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire complicaties. Door effectieve regulatie van de bloedsuikerspiegel en bloeddrukcontrole kan het ontstaan van diabetische nefropathie of de progressie worden vertraagd.

Er is sprake van microalbuminurie als de albuminewaarde in 24-uursurine enkele malen achter elkaar tussen de 30 en 300 mg/dag ligt. Hierbij mag er geen sprake zijn van koortsende of cardiovasculaire ziekte of zware lichamelijke inspanning.

Tegenwoordig wordt ook wel gebruik gemaakt van de albumine-creatinineratio. Als de ratio bij mannen hoger is dan 2,5 g/mol en bij vrouwen hoger dan 3,5 g/mol (door kleinere spiermassa is bij vrouwen de waarde hoger), spreekt men van microalbuminurie. Deze meting wordt gebruikt voor screening. Als de ratio verhoogd is, wordt geadviseerd de bepaling binnen drie maanden te herhalen, maar wanneer de ratio drie maal verhoogd is, wordt er al gesproken van persisterende microalbuminurie. Dit is een indicatie voor behandeling.

Patiënten met DM1 hoeven de eerste 5 jaar niet te worden gecontroleerd, tenzij er sprake is van hypertensie, maar na 5 jaar wordt elk jaar gecontroleerd op microalbuminurie. Bij DM2 moet er na 5 jaar elk jaar worden gecontroleerd middels bepaling van de albumine-creatinineratio in een portie ochtendurine.

Pathologie

Glomerulosclerose bij diabetische nefropathie, is vaak het gevolg van een te hoge bloeddruk. In een nierbiopt is diabetische nefropathie te herkennen aan:

• Verdikking van de glomerulaire basale membraan (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Toename van het mesangiale matrixmateriaal (vooral het gevolg van lang bestaande hyperglykemie)

• Glomerulosclerose (in het kader van diabetische nefropathie is dit vaak een uiting van hoge bloeddruk of ischemie). Als hierbij ook nodulaire verdikkingen aanwezig zijn, dan wordt gesproken van Kimmelstiel-Wilson-laesies. Hierbij is er ook vaak sprake van hyaliene afzettingen in de glomerulaire arteriolen door deposities van plasma-eiwitten in de vaatwand.

Risicofactoren voor diabetische nefropathie zijn:

• Genetische aanleg en ras: de kans op diabetische nefropathie is groter wanneer een nauwe verwant met diabetes ook diabetische nefropathie heeft ontwikkeld. Ditzelfde geldt voor hypertensie. Er wordt nog onderzocht of er een specifiek gen is waarmee dit voorspeld kan worden. Negroïde personen met DM2 hebben in vergelijking met blanke personen een sterk verhoogd risico, ongeveer 15x hoger.

• Slechte metabole regulatie (hyperglykemie): een slechte bloedsuikerregulatie verhoogt het risico op microvasculaire complicaties. Dit geldt vooral bij patiënten met een hoog HbA1c. Hyperglykemie kan via verschillende mechanismen microvasculaire schade veroorzaken, door stollings- en ontstekingsreacties. Patiënten met een persisterende hyperglykemie en patiënten met diabetische nefropathie hebben een gestoorde renale autoregulatie, waardoor in de nier de systemische bloeddruk minder goed wordt verzwakt. Hierdoor ontstaat er glomerulaire hypertensie en hyperfiltratie. Dit bevordert het ontstaan van diabetische nefropathie.

• Glomerulaire hyperfiltratie: bij ongeveer de helft van de patiënten met DM wordt in de eerste 5 jaar van de ziekte een GFR gevonden die 25-50% hoger is dan die van personen zonder DM. Vaak is hierbij een toegenomen niergrootte te zien en glomerulaire hypertrofie. Een toegenomen GFR wijst op vaatverwijding van de preglomerulaire bloedvaten, waardoor de glomerulaire bloeddoorstroming en glomerulaire bloeddruk toenemen. Dit leidt tot een verhoogde glomerulaire filtratie. Hierbij spelen waarschijnlijk insulin-like growth factor I (IGF-I), hyperglykemie via intracellulaire ophoping van sorbitol en de vorming van geglycosyleerde eiwitten een rol. Ook is bij deze patiënten te zien dat de renale autoregulatie gestoord is. De systemische bloeddruk wordt minder goed gebufferd en kan makkelijk glomerulaire hypertensie veroorzaken. Het gevolg hiervan is glomerulaire schade of een snelle toename van deze schade. Glomerulaire hyperfiltratie is daarom een risicofactor voor diabetische nefropathie.

• Hypertensie: bij patiënten met diabetes mellitus wordt bijna tweemaal zo vaak hypertensie gevonden als bij een gezonde controlegroep. De genetische aanleg voor primaire hypertensie lijkt hierbij een rol te spelen. Het kan komen door een toename van sodium-lithium countertransport van rode bloedcellen en gladde spiercellen. Hypertensie kan hierdoor mede ontstaan door een toegenomen perifere weerstand.

Risicomarkers zijn:

• Microalbuminurie.

• Verhoogde serumprorenineconcentratie.

• Verhoogde serum-vWF-concentratie.

Er bestaat een relatie tussen diabetische retinopathie en diabetische nefropathie en deze relatie is duidelijker bij DM1 dan bij DM2. Daarom is het altijd belangrijk ook een oogarts naar de patiënt te laten kijken. Dit voorkomt dat er een biopt moet worden genomen. Bij DM2 had 60% van de patiënten die diabetische nefropathie had ook diabetische retinopathie. Als er geen diabetische nefropathie gevonden werd, was er ook geen sprake van retinopathie.

Behandeling

Doelen van de behandeling zijn het voorkomen van progressie van de nierinsufficiëntie, het voorkomen van late complicaties van chronisch nierfalen en het reduceren van het sterk verhoogde risico op cardiovasculaire complicaties.

De behandeling bestaat uit de volgende onderdelen:

• Intensieve bloedsuikerregulatie: glykemische controle waarbij wordt gestreefd naar een HbA1c <7%. Het is aangetoond dat dit de glomerulaire hypertrofie en hyperfiltratie tegen gaat. Hierdoor wordt ook het ontstaan van microalbuminurie uitgesteld of verminderd. Uiteindelijk leidt dit tot een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie.

• Goede bloeddrukregulatie door remmen van RAAS door middel van ACE-remmers of angiotensine-II-antagonisten in combinatie met een diureticum en/of een matige zoutbeperking, eventueel in combinatie met een bètablokker bij onvoldoende resultaat. Streefwaarde is een RR <130/80 mmHg. De bloeddrukverhoging bij diabetes wordt voornamelijk veroorzaakt door een gestimuleerd RAAS, natriumretentie en verhoogde sympathicus activiteit.

• Eiwitbeperkt dieet: 0,6-0,8 g/kg per dag. Dit resulteert in een minder snelle achteruitgang van de GFR. Daarnaast vermindert het de fosfaatbelasting. Er moet worden gestreefd naar een proteïnurie van minder dan 1 gram per dag, omdat is aangetoond dat eiwitverlies in de urine bijdraagt aan de progressie van het nierfunctieverlies.

• Behandeling hyperlipidemie met statines, omdat dit geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico.

• Stoppen met roken, omdat dit het cardiovasculaire risico verhoogt en leidt tot snellere achteruitgang van de nierfunctie bij patiënten met DM2 en nefropathie.

• Gewichtsreductie. Dit kan leiden tot een aanzienlijke daling van de proteïnurie.

• Nierfunctievervangende behandeling middels hemodialyse of peritoneale dialyse wanneer er sprake is van eindstadium nierfalen. Bij jonge mensen kan ook een niertransplantatie worden overwogen, vaak in combinatie met een pancreastransplantatie.

Nefrologie: Ziekte van de nier: tubulo-interstitiële nefritis - Chapter 25

Tubulo-interstitiële nefritis is een ontstekingsreactie ter hoogte van het interstitium, waardoor de tubuli worden beschadigd. De glomeruli en vaten worden hierbij niet aangetast. We kunnen onderscheidt maken tussen acute en chronische tubulo-interstitiële nefritis.

Acute tubulo-interstitiële nefritis

Hierbij treden plotseling symptomen op van acute nierinsufficiëntie, soms met oligoanurie. Hypertensie en oedeem worden niet vaak aangetroffen bij de acute vorm. Steriele pyurie en leukocytcilinders worden vaak aangetroffen. De urine heeft geen goede samenstelling: glucosurie, aminoacidurie, uricosurie, verminderde fosfaatterugresoprtie, natriumverlies en verminderde kaliumexcretie. De verminderde GFR wordt verklaard door een toegenomen druk in het interstitium, waardoor de filtratie wordt tegengegaan (terugvloeien van filtraat, beschadigde tubuli en toegenomen tubuloglomerulaire feedback). De diagnose kan alleen worden bevestigd met een nierbiopt, waarin ontstekingsinfiltraat en oedeem wordt gevonden, maar geen interstitiële fibrose (kenmerk van de chronische vorm). De tubuli worden ernstig beschadigd, meestal is er ontstekingsinfiltratie door het epitheel, necrose en celproliferatie. Acute tubulo-interstitiële nefritis is veel voorkomend, en is meestal geassocieerd met het gebruik van bepaalde geneesmiddelen. Andere oorzaken zijn: infectieziekte, systeemaandoeningen en rejectie van een nier transplantaat. Op de echo zijn meestal homogeen grote nieren te zien. Acute tubulo-interstitiële nefritis wordt gezien als een overgevoeligheidsreactie op een bepaald geneesmiddel. Vaak is er sprake van een cellulaire immuunrespons, waarbij ontstekingscellen het interstitium infiltreren. Begeleidende symptomen zijn vaak koorts, huiduitslag, perifere eosinofilie en artralgieën passen bij een geneesmiddelenreactie.

Als het mogelijk is, wordt de oorzakelijke factor aangepakt. Eventueel kunnen corticosteroïden het herstel bevorderen (het effect is nog niet helemaal duidelijk). Acute tubulo-interstitiële nefritis heeft een goede prognose. Na enkele maanden kan de nierfunctie volledig herstellen. Soms kan er verslechtering naar chronische tubulo-interstitiële nefritis plaatsvinden. Hierbij kan geen totale herstel meer optreden.

Chronische tubulo-interstitiële nefritis

Bij chronische tubulo-interstitiële nefritis ziet men infiltratie, oedeem en interstitiële fibrose. Het ontstekingsinfiltraat is langdurig aanwezig en gaat gepaard met atrofie van de tubulus en fibrose. Er is daarnaast verlies van epitheliale celadhesie, doorbreken van het tubulaire basaalmembraan en verhoogde celmigratie. Het klinisch beeld van chronische pyelonefritis is traag en sluimerend. Er is een verminderd concentrerend vermogen van de nier, met verlies van water en zout, verminderde K+ secretie en acidose. De diagnose kan worden bevestigd door radiologisch onderzoek en pathologische bevindingen. Hieronder staan verschillende oorzaken:

• Toxische stoffen en geneesmiddelen

• Analgetica-nefropathie
  Het gaat om combinatie preparaten van pijnstillers en verslavingsverwekkende stoffen. Deze kunnen een trage nieraantasting met papilnecrose geven.

Infecties en obstructieve nieraandoeningen

Obstructieve aandoeningen zijn onder andere vesico-ureterale reflux, obstructie van de urinewegen, analgeticanefropathie.
Bij infectie zijn er symptomen die lijken op lage urineweginfectie, flank- en buikpijn, asymptomatische bacteriurie en lichte temperatuurstijging.

Nefrologie: De hemo(dia)filtratie en hemodialyse - Chapter 27

Het doel van een dialysebehandeling is het zo goed mogelijk imiteren van de functies van de nier. Het is echter niet in staat alle functies van de nier over te nemen, maar wel de volgende:

• Verwijderen van de overtollige hoeveelheid water.

• Verwijderen van bepaalde elektrolyten.

• Verwijderen van spoorelementen en toxische metabolieten.

• Corrigeren van het zuur-base-evenwicht.

Hierbij wordt er gebruik gemaakt van een semipermeabele kunstmembraan, die niet doorgankelijk is voor grote moleculaire stoffen zoals eiwitten, maar wel doorlaatbaar is voor kleinere stoffen. Er zijn verschillende technieken beschikbaar.

Hemodialyse

Bij hemodialyse wordt er gebruik gemaakt van een bloed- en dialysaatcompartiment. Dialysaat is een waterige oplossing met een gebalanceerde samenstelling van elektrolyten en bicarbonaat. Tijdens de behandeling vindt er uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed en het dialysaat op basis van concentratieverschillen (diffusie). De snelheid en mate waarin een stof diffundeert, hangen af van de volgende factoren:

• Concentratie verschil: dit kan verhoogd worden door gebruik te maken van het tegenstroomprincipe.

• Molecuulgrootte.

• Doorlaatbaarheid.

• Oppervlak van de membraan.

• Beschikbaarheid van de stof voor diffusie.

• Tijdsduur waarin uitwisseling plaats kan vinden.

Er kan tijdens hemodialyse water worden onttrokken door ultrafiltratie op basis van drukverschillen. Dit kan door in het dialysaatcompartiment een negatieve druk ten opzichte van het bloedcompartiment aan te brengen. Het water wordt dan aangezogen naar het dialysaatcompartiment. Een belangrijke maat hierbij is de waterdoorlaatbaarheid van de gebruikte membraan. Sommige opgeloste stoffen worden meegezogen met het water, er is sprake van convectief transport. In de kunstnier wordt gebruik gemaakt van het tegenstroomprincipe waardoor het concentratieverschil tussen bloed en dialysaat wordt verhoogd.

Hemofiltratie

Hierbij vindt er transport van water en opgeloste stoffen plaats op basis van hydrostatische drukverschillen. Dit transport van opgeloste stoffen wordt convectie genoemd. Er worden bij hemofiltratie hoogdoorlatende kunstnieren gebruikt met relatief dunne membranen met grote poriën en een lage inwendige stroomsnelheid. De hoeveelheid filtraat dat wordt afgenomen, moet worden vervangen door infusie van steriele substitutievloeistof. De klaring is maximaal gelijk aan de filtraatproductie. Bij hemodialyse is de kleinmoleculaire klaring hoger dan de middelmoleculaire klaring, bij hemofiltratie is de klaring in principe gelijk: door het principe van convectieve verwijdering van de wateroplosbare stoffen is bij hemofiltratie de klaring van grotere moleculen ongeveer gelijk aan de klaring van kleine moleculen.

Bij een chronische hemofiltratiebehandeling is het alleen effectief om per sessie 60% van het lichaamsgewicht te filtreren. De substitutievloeistof kan voor (predilutie) of achter (postdilutie) het filter worden geïnfundeerd. Bij predilutie is twee keer zoveel substitutievloeistof nodig in vergelijking met de postdilutiebenadering.

Hemodiafiltratie

Dit is een combinatie van hemodialyse (diffusie) en hemofiltratie (convectie). Hiervoor is een kunstnier met een hoog doorlaatbare membraan nodig. Het dialysaat stroomt door het dialysaatcompartiment en tegelijkertijd vindt er filtratie plaats en wordt er steriele substitutievloeistof geïnfundeerd.

Het extracorporele circuit

Bij de bovenstaande technieken moet het bloed door een kunstnier worden geleid. Om dit mogelijk te maken zijn er verschillende toepassingen nodig. De toegang tot de bloedbaan, de aan- en afvoerlijnen van het bloed naar en van de kunstnier en de kunstnier zelf vormen het extracorporele circuit, waardoor het bloed wordt geleid. De dialysemodule is noodzakelijk voor de bloedstroom, de dialysaatstroom, de dialysaataanmaak en de controle van de samenstelling hiervan.

De toegang tot de bloedbaan: voor een effectieve dialysebehandeling is er een bloedstroom van 250ml/min of meer nodig. Om dit mogelijk te maken wordt er vaak een centraal-veneuze katheter aangelegd. Deze kunnen worden ingebracht in de v. femoralis, v. subclavia of de v. jugularis. Een nadeel hiervan is wel dat de patiënt een erg beperkte mobiliteit en een hoog infectierisico heeft. Daarnaast geeft langdurig gebruik van subclaviakatheters een grote kans op een stenose van de v. subclavia.

Bij chronische intermitterende hemodialyse is een permanente toegang tot de bloedbaan noodzakelijk. Hierbij wordt er bij voorkeur een arterioveneuze fistel aangelegd in de onderarm tussen de a. radialis en de v. cephalica: de Cimino-fistel. Een groot deel (70-80%) van deze fistels functioneert nog na 3 jaar. De belangrijkste complicatie hierbij is trombose ten gevolge van een stenose in de proximale vene. Wanneer een fistel niet aangelegd kan worden, kan er gebruik worden gemaakt van een PTFE-graft. Hierbij functioneert slechts 30-50% nog na 3 jaar. Bij patiënten met ernstige toegangsproblemen wordt ook wel gebruik gemaakt van getunnelde dialysekatheters. Hierbij is de kans op infecties en trombose groter.

Als de Cimino-fistel niet functioneert, wordt er een verbinding gemaakt in de bovenarm tussen de v. cephalica en de a. ulnaris.

De kunstnieren kunnen op een aantal punten van elkaar verschillen:

• Opbouw: de meest gebruikte kunstnieren zijn de capillairnieren. Deze bestaan uit duizenden capillairen waar het bloed doorheen stroomt. Het dialysaat stroomt hier omheen.

• Soort membraan: er zijn drie typen membranen beschikbaar: cellulosemembraan, gemodificeerde cellulosemembraan en synthetische membraan.

• Membraandoorlaatbaarheid: deze hangt sterk af van de dikte en poriëngrootte. De ultrafiltratiecoëfficiënt geeft de waterdoorlaatbaarheid weer.

• Wijze van steriliseren.

Het dialysaat kan verschillen in samenstelling wat betreft de concentratie van elektrolyten (met name natrium, kalium en calcium) en de gebruikte buffer met zijn concentratie. De meest gebruikte dialysaatbuffer is bicarbonaat. Het dialysaat moet aan strikte bacteriologische en chemische eisen voldoen. Een hogere natriumconcentratie van het dialysaat leidt tot een betere handhaving van de bloeddruk, maar gaat mogelijk ten koste van meer dorst en een hogere interdialytische gewichtstoename. Gezien het negatief inotrope effect moet men bij cardiaal gecompromitteerde patiënten voorzichtig zijn met een lage calciumconcentratie van het dialysaat.

Chronische hemodialyse

Bij GFR lager dan 6-8 ml/min, moet er gestart worden met nierfunctievervangende therapie. Als er sprake is van overhydratie, ondervoeding, hyperkaliëmie en algehele malaise wordt er soms al bij een GFR van 9-15 ml/min gestart. Bij diabetische nefropathie wordt er ook eerder gestart. Het moment van starten hangt dus af van de mate van nierfunctieverlies en de klinische symptomatologie van de patiënt.

Relatieve contra-indicaties voor chronische hemodialyse zijn ernstige hartaandoeningen en het niet goed kunnen aanleggen van een arterioveneuze fistel. Leeftijd op zichzelf is geen contra-indicatie.

Voor elke patiënt wordt er een keuze gemaakt welke behandeling het beste is en er wordt een individuele keuze gemaakt ten aanzien van de dialysaatsamenstelling. Er wordt een streefgewicht gekozen (gewicht waarbij geschat wordt dat de volumestatus van de patiënt optimaal is) waarbij rekening wordt gehouden met de volumestatus, maar dit kan soms erg lastig zijn.

Optimale voeding is bij dialysepatiënten van groot belang, omdat zij vaak een slechte voedingstoestand hebben. Hierbij moet er gelet worden op eiwitten, de calorieën, cholesterolbeperking, zoutbeperking en kaliumbeperking. Daarnaast wordt er vitaminesuppletie geadviseerd in de vorm van een vitamine-B-complex, vitamine C en foliumzuur. Soms wordt er ook EPO toegepast wanneer het hemoglobinegehalte in de stabiele situatie minder dan 6,2-6,8 mmol/liter bedraagt. Er moet geen eiwitbeperking worden voorgeschreven.

Het dialyse schema (duur en frequentie) zijn afhankelijk van de effectiviteit van de dialyseprocedure, het lichaamsgewicht, eiwitinname met de voeding en de restfunctie van de eigen nieren. Onderdialyse verhoogt de morbiditeit en mortaliteit.

Complicaties tijdens dialyse

Hypotensie is de meest voorkomende complicatie tijdens dialyse. Dit wordt veroorzaakt door een sterke daling van het bloedvolume, die te weinig opgevangen wordt door een vasculaire respons. Deze inadequate vasculaire respons is gerelateerd aan de thermische balans over het extracorporele circuit. Andere complicaties zijn spierkrampen, misselijkheid en braken en hoofdpijn. In ernstige gevallen kan snelle daling van de osmolaliteit zelfs leiden tot hersenoedeem.

De complicaties op lange termijn bestaan uit cardiovasculaire problemen, ondervoeding, osteodystrofie, aluminiumtoxiciteit, met dialyse geassocieerde amyloïdose, polyneuropathie, infectieuze complicaties, hormonale stoornissen en gastro-intestinale stoornissen. De cardiovasculaire aandoeningen zijn hierbij de belangrijkste bron van mortaliteit. Deze zijn 10-100x verhoogd en multifactorieel bepaald. Verschillende factoren spelen hierbij dus een rol: hypertensie, wisselende volumebelasting, stoornissen in het fosfaat- en calciummetabolisme, roken, anemie en een gestoord lipidenspectrum waardoor de cardiovasculaire afwijkingen ontstaan of in stand worden gehouden. Een agressieve benadering van deze risicofactoren lijkt van groot belang.

De prognose van chronische dialysepatiënten is slecht: er is een gemiddelde mortaliteit van 15-20% per jaar. Individueel is dit echter heel variabel en mede afhankelijk af van de primaire nierziekte, leeftijd en complicaties op lange termijn.

Indicaties voor chronische hemofiltratie

Er worden op dit moment weinig mensen behandeld met hemofiltratie. Voor de lange termijn resultaten van hemofiltratie is alleen voor diabetespatiënten en ouderen patiënten in retrospectieve onderzoeken een verbeterde overleving aangetoond. Gezien de betere bloeddrukrespons kunnen vooral patiënten met ischemische hartziekten, cardiomyopathie, ernstige autonome neuropathie, diabetes mellitus en ouderen echter beter reageren op hemofiltratie dan op hemodialyse.

Indicaties voor chronische hemodiafiltratie

Het voordeel is dat er naast kleinmoleculaire stoffen ook meer middelmoleculaire stoffen worden geklaard. Over de resultaten op de lange termijn zijn nog geen goede onderzoeken voorhanden.

Acute nierfunctievervangende therapie

Dit wordt toegepast bij patiënten met acute nierinsufficiëntie. Vaak zijn dit IC-patiënten waarbij de nierinsufficiëntie deel uitmaakt van multi-orgaanfalen en er hemodynamische instabiliteit bestaat. Bij acute therapie kan er gekozen worden uit acute hemodialyse of een continue nierfunctievervangende therapie. De correctie van het milieu interieur verloopt geleidelijker bij continue nierfunctievervangende technieken.

Acute hemodialyse

Acute hemodialyse wordt toegepast bij patiënten met een acute nierfunctie stoornis. De techniek bij acute hemodialyse is vergelijkbaar met die bij chronische hemodialyse. Er wordt meestal gebruik gemaakt van centraal-veneuze katheters. De belangrijkste en meest bedreigende complicaties zijn hypotensie en ritmestoornissen. Hemofiltratie is de basiscomponent van de meeste continue nierfunctievervangende behandelingen. Continue behandeling verdient de voorkeur bij hemodynamisch instabiele patiënten. Antistolling is vaak een probleem bij continue nierfunctievervangende technieken.

Continue arterioveneuze hemofi ltratie (CAVH) of hemodiafiltratie (CAVHDF)

CAVH is een continue hemofiltratietechniek, waarbij de bloedstroom door het hemofilter gegenereerd wordt door de arteriële bloeddruk. Er is hierbij geen dialysemachine nodig en met name geen bloedpomp. De bloedaanvoer vindt plaats via een arteriële katheter en de afvoer vindt ook plaats via een katheter uit een grote vene. Continu wordt er een hoeveelheid substitutievloeistof geïnfundeerd, die gelijk is aan de filtraatopbrengst per uur minus de hoeveelheid vocht die men netto per uur wil onttrekken. In principe is er continue antistolling vereist. Opgeloste stoffen worden geklaard op basis van convectief transport.

De klaring van het systeem kan vergroot worden door het dialysaatcompartiment door te spoelen met dialysevloeistof, dan wordt het CAVHDF genoemd.

Deze techniek maakt het mogelijk een grote hoeveelheid vloeistof te onttrekken en bovendien zijn er geen apparatuur en geen grote investeringen nodig. De complicaties zijn vooral gerelateerd aan de katheters. Het geeft een geringe belasting van het cardiovasculaire systeem.

Continue venoveneuze hemofiltratie (CVVH) of hemodiafiltratie (CVVHDF)

Dit is een vorm van hemofiltratietechniek. De vaattoegang is nu een dubbellumen centraal-veneuze katheter. Hierbij is dus wel een bloedpomp nodig die stroom door de kunstnier genereert, in tegenstelling tot bij CAVH. De middenmoleculaire klaring zal door de hoge convectieve klaring groter zijn dan bij CAVH of acute hemodialyse. De klein moleculaire klaring kan vergroot worden door CVVHDF. Hierbij laat men dialysaat door het dialysaatcompartiment van de kunstnier stromen. Er is hier, net als bij CAVH, sprake van een geleidelijke osmolaire daling en een isotone geleidelijke ultrafiltratie. Een frequent voorkomend probleem bij continue technieken is de keuze van antistolling.

Een vorm van CVVH die de laatste tijd veel aandacht heeft gekregen is de hoog-volume-CVVH. Hierbij worden hoge ultrafiltratievolumes gebruikt. Bij septische patiënten zal hiermee wellicht een verbetering van de hemodynamiek en gaswisseling worden bereikt door hogere klaring van pro-inflammatoire cytokinen.

Nefrologie: De peritoneale dialyse - Chapter 28

Dit is een vorm van nierfunctievervangende behandeling die zowel bij acute als chronische nierinsufficiëntie wordt toegepast. Uremische toxinen en vocht kunnen aan het lichaam worden onttrokken en andere stoffen (bijvoorbeeld medicamenten) kunnen worden toegediend. Het peritoneum werkt hierbij als dialysemembraan tussen het bloed in de peritoneale capillairen en het dialysaat in de buikholte. Het membraan bestaat uit het capillaire endotheel, de capillaire basale membraan, interstitieel weefsel en een laag mesotheelcellen die op een basaal membraan liggen.

Het aantal geperfundeerde peritoneale capillairen is de meest belangrijke bepalende factor voor de transportcapaciteit. Er is gebleken dat de aanwezigheid van het dialysaat in de buikholte leidt tot een sterkere doorbloeding van het peritoneum.

Pathofysiologie tijdens peritoneale dialyse

Vloeistoftransport

Het transport van water van en naar de buikholte wordt bepaald door de hydrostatische en osmotische druk en door de afvloed via de lymfebanen. Het dialysaat bevat hoge concentraties glucose en door middel van osmose water wordt aangetrokken (glucose kan namelijk moeilijk door het membraan). De concentratiegradiënten van glucose en ureum zijn maximaal tijdens het begin van de dialyse en nemen tijdens het verblijf van het dialysaat in de buikholte af. De oorzaken hiervan zijn resorptie van glucose vanuit het dialysaat en toename van de concentratie ureum in het dialysaat. Glucose is een effectief osmotisch agens ondanks zijn lage reflectiecoëfficiënt, omdat het transport door waterkanalen induceert. Verschillende osmotische agentia hebben een verschillende effectiviteit bij dezelfde duur in de buikholte. Zo blijkt dat icodextrine vooral effectief is bij een lange verblijfsduur.

Deeltjestransport naar de buikholte

Transport van stoffen vanuit het bloed naar het dialysaat in de buikholte vindt plaats via diffusie en convectie. Convectie is het transport van in water opgeloste deeltjes samen met het vloeistoftransport. Convectie is daardoor afhankelijk van de ultrafiltratie-snelheid. Het peritoneale transport van kleinmoleculaire stoffen vindt ook vooral via diffusie plaats.

De snelheid van de diffusie van een stof vanuit het bloed naar het peritoneale dialysaat hangt af van:

• Eigenschappen van de membraan (doorbloeding, oppervlakte, permeabiliteit).

• De vrije diffusiecoëfficiënt van de stof in water (voornamelijk bepaald door molecuulgewicht).

• De transperitoneale concentratiegradiënt van de stof (hangt af van volume en verblijfstijd van het dialysaat, de dialysaatstroomsnelheid).

Deeltjestransport vanuit de buikholte

Deeltjestransport vanuit de buikholte vindt niet alleen plaats via diffusie, maar er is ook sprake van grootte-onafhankelijk convectief transport van gemiddeld 1,5 ml/min.

Vormen en uitvoering

Verschillende vormen zijn:

• Continue ambulante peritoneale dialyse (CAPD): dit is de meest toegepaste vorm. Hierbij is er voortdurend dialysaat in de buikholte van de patiënt aanwezig. Het dialysaat wordt 4x per dag verwisseld, dit kan door de inhoud door de zwaartekracht in een lege zak te laten lopen. Daarna kan een spoelvloeistof weer de buik inlopen. De verblijfsduur van de dialysevloeistof is meestal 4-6 uur voor dagwisselingen en 6-12 uur voor nachtwisselingen.

• Continue cyclische peritoneale dialyse (CCPD): hierbij wordt er gebruik gemaakt van een cycler, een geautomatiseerd apparaat voor toediening en drainage van dialysaat. Gedurende de nacht is de patiënt op deze cycler aangesloten en er vinden 3 tot 4 wisselingen van vloeistof plaats. Hierbij is de dialysevloeistof 2 tot 3 uur in de buik aanwezig. Overdag bevindt zich continu 2 liter dialysaat in de buikholte.

• Intermitterende peritoneale dialyse (IPD): dit is de oudste vorm. De dialyse vindt hierbij 2 keer per week 20 uur lang plaats met behulp van een cycler. De verblijfsduur van de 2 liter dialysaat is meestal 1 uur. Vaak treden hierbij symptomen van onderdialyse en cachexie op.

• Nachtelijke peritoneale dialyse (NPD): dit is een variant van CCPD, waarbij er zich overdag geen dialysaat in de buik bevindt. Deze vorm kan worden toegepast bij patiënten met een hoge peritoneale resorptie van glucose. Hierdoor kan er geen vocht uit het lichaam worden onttrokken. Het is echter weinig effectief in het transport van ureum en creatinine.

Indicaties en contra-indicaties

De keuze tussen hemodialyse en peritoneale dialyse wordt vaak gemaakt door de patiënt zelf. Bij de meeste patiënten met terminale nierinsufficiëntie kunnen beide principes worden toegepast. Vanuit medisch oogpunt is het belangrijk dat de patiënt zich in een stationaire toestand bevindt met een stabiele samenstelling van de extracellulaire vloeistof. Het belang van deze stationaire toestand speelt vooral een rol bij cardiovasculair instabiele patiënten. Patiënten zullen daarnaast voor CAPD kiezen vanwege de vrijheid bij deze zelfdialyse. Contra-indicaties voor peritoneale dialyse worden vooral bepaald door lokale factoren, zoals meerdere buikoperaties in de voorgeschiedenis met het risico op adhesievorming, een zeer slappe buikwand, niet corrigeerbare breuken, inflammatoire darmziekten en een slechte longfunctie.

Metabole controle

Patiënten die worden behandeld met een continue vorm van peritoneale dialyse hebben vaak geen uremische klachten, ondanks een hogere gemiddelde plasma-ureumconcentratie dan hemodialysepatiënten. De hydratietoestand kan meestal goed worden gereguleerd door de toepassing van dialysaat met verschillende glucoseconcentraties. Daarnaast kan bestaande hypertensie ook goed gereguleerd worden.

De anemie is bij peritoneale-dialysepatiënten meestal minder ernstig dan bij hemodialyse, maar toch is bij ongeveer twee derde van de patiënten behandeling met EPO nodig. Tijdens peritoneale dialyse treedt verlies op van plasma-eiwitten in het dialysaat. Tijdens een peritonitis kan dit eiwitverlies verdubbelen. Ook is er verlies van aminozuren en wateroplosbare vitaminen.

Van de glucose in de dialysevloeistof wordt meer dan de helft geresorbeerd tijdens CAPD. Dit heeft een gemiddelde extra calorie inname van ongeveer 500 kcal per dag tot gevolg. Door al deze fenomenen kunnen er enerzijds cachexie en deficiënties ontstaan en anderzijds obesitas. Daarnaast kunnen zich afwijkingen in het lipidenspectrum voordoen, omdat de peritoneale glucoseresorptie kan leiden tot hypertriglyceridemie.

Peritonitis

Buikvliesontsteking is een belangrijke complicatie van peritoneale dialyse. De incidentie is verschillend, maar in de meeste centra ongeveer 1 keer per anderhalf jaar. De incidentie per patiënt is zeer variabel, waaruit blijkt dat niet alleen onzorgvuldigheden in de techniek van belang zijn, maar dat ook lokale verdedigingsmechanismen van de gastheer een rol spelen. Voor de diagnose peritonitis moet er aan twee van de volgende drie criteria worden voldaan:

• Buiksymptomen

• Troebel dialysaat door een leukocytengetal > 100x106/liter

• Micro-organismen in het dialysaat

Ongeveer 75% van alle peritonitisepisoden wordt veroorzaakt door grampositieve huidflora. Dit ontstaat meestal door besmetting tijdens het overzetten van het toedieningssysteem van de ene dialysaatzak op de andere. Het gaat dan ook om intraluminale besmetting, meestal met S. epidermis. Het klinische beeld is doorgaans mild met een goede reactie op antibiotica.

Gramnegatieve bacteriën zijn verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de episoden. Wanneer er sprake is van een kweek met meer dan 1 gramnegatieve staaf, moet de mogelijkheid van fecale peritonitis worden overwogen.

Meestal is er sprake van een geperforeerd colondivertikel of een appendicitis. De resultaten van uitsluitend antibiotische behandeling zijn over het algemeen slecht. In alle gevallen betekent dit het einde van de peritoneale dialyse.

Schimmels en gisten zijn de belangrijkste verwekkers van de overgebleven episoden. Hierbij moet de katheter vrijwel altijd worden verwijderd.

Direct na het stellen van de diagnose moet er begonnen worden met de behandeling met intraperitoneaal toegediende antibiotica. In eerste instantie moet er een breedspectrum antibiotica worden toegepast. De initiële behandeling bestaat uit intraperitoneale toediening van een eerste generatie cefalosporine, eventueel in combinatie met een aminoglycoside. De dialysebehandeling wordt tijdens de peritonitis voortgezet. De ontsteking heeft echter invloed op de peritoneale transportkinetiek. Zo is er sprake van een toegenomen permeabiliteit voor macromoleculen en een toegenomen vasculaire oppervlak. Gevolgen hiervan zijn een sterke toename van de glucoseresorptie en eiwitverlies, met als gevolg overhydratie en hypoalbuminemie. Bij de meeste patiënten is aanpassing van het dialyseschema dan ook aan te bevelen.

Overige complicaties

• Huidpoort- en tunnelinfecties: roodheid, induratie van de huid of een purulente afscheiding uit de uittredeplaats van de katheter wijzen op een geïnfecteerde huidpoort.

• Chirurgische en mechanische complicaties: dislocatie en huidpoortlekkage zijn complicaties die meestal vroeg na de katheterimplantatie optreden. Dislocatie gaat samen met een eenzijdige obstructie: het dialysaat loopt goed in, maar draineert slecht. De positie kan worden vastgesteld door een foto en weer goed gezet worden.

Mechanische complicaties van peritoneale dialyse zijn meestal het gevolg van een hoge intra-abdominale druk.

Langetermijn complicaties

De belangrijkste complicaties zijn verlies van ultrafiltratie en het optreden van peritoneale sclerose bij langdurige CAPD-behandeling. Ultrafiltratiefalen (het onvermogen om via het buikvlies voldoende vocht aan het lichaam te onttrekken) komt zelden voor in de eerste jaren van peritoneale dialyse, maar bij meer dan 30% van de patiënten die langer dan vier jaar worden behandeld. Dit kan leiden tot hypertensie, dat een belangrijke bijdrage kan leveren aan de hoge cardiovasculaire mortaliteit.

De oorzaken van een te gering gedraineerd volume kunnen mechanisch (malposities, lekkages) of gerelateerd aan de functie van de peritoneale membraan zijn. Oorzaken die aan het peritoneale membraan zijn gerelateerd:

• De aanwezigheid van een groot peritoneaal vasculair oppervlak.

• Een verminderd osmotische effect van glucose.

• Een grote lymfatische absorptie vanuit de buikholte.

• De aanwezigheid van een klein peritoneaal oppervlak.

De door glucose geïnduceerde peritoneale neo-angiogenese in combinatie met verminderde osmotische effectiviteit van glucose, is de belangrijkste oorzaak van ultrafiltratiefalen bij langdurige peritoneale dialyse. Peritoneale sclerose komt vooral voor bij langdurige peritoneale dialyse. Het is mogelijk het eindstadium van de morfologische veranderingen in het peritoneum, die zich reeds in een eerder stadium uiten als ultrafiltratiefalen. Het is een levensbedreigende complicatie. Klinische symptomen zijn misselijkheid en braken, gewichtsverlies, buikpijn en soms een bloederig dialysaat. Late verschijnselen zijn perioden met gedeeltelijk of complete darmobstructies, pseudocysten en ascites.

Langetermijn resultaten

De patiëntenoverleving van peritoneale dialyse is hoger dan die van hemodialyse in de eerste twee jaar van de behandeling. Hierna verandert dit ten gunste van de hemodialyse. De techniekoverleving van peritoneale dialyse is korter, maar neemt gelukkig de laatste tijd toe. Recidiverende peritonitis is echter de belangrijkste reden voor het staken van de behandeling in de eerste jaren. Ultrafiltratiefalen is de belangrijkste reden bij langdurig behandelde patiënten voor het staken van de behandeling.

Hypertensie

Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Arterosclerose bevindt zich in feite in drie organen waarbij het een ernstige ziekte veroorzaakt:

• Hart: hartinfarct.

• Hersenen: herseninfarct door thrombi en rupturen.

• Nier: nierinsufficiëntie.

Risicofactoren voor arterosclerose zijn hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en roken. Men spreekt van een hoge bloeddruk wanneer de bloeddruk boven de 140/90 mmHg ligt. Dit zijn geen vaste waarden, maar richtlijnen. Bij diabetes mellitus is er bij 130/80 mmHg al sprake van hypertensie. Risicofactoren voor hypertensie zijn leeftijd, geslacht, roken, hyperlipidemie, diabetes mellitus en hypertrofie van het linker ventrikel.

Behandeldoelen zijn:

• Voorkomen van orgaanbeschadiging.

• Reductie van mortaliteit.

Om deze doelen te realiseren moet de patiënt zich aan de volgende afspraken houden:

• Lichaamsgewicht verlagen.

• Alcoholconsumptie verminderen.

• Stoppen met roken.

• Inname van keukenzout beperken.

De volgende medicatie kan worden gegeven:

• Diuretica: vooral de thiaziden zijn aan te bevelen.

• ACE-remmers

• AT1-antagonisten.

• β-blokkers: er worden vooral selectieve β1-blokkers ingezet.

• Ca-antagonisten: vooral dihydropyridinen met een lange halfwaardetijd worden aangeraden. Kortwerkende stoffen kunnen namelijk leiden tot een snelle bloeddrukdaling, wat tachycardie kan veroorzaken.

De keuze van deze middelen wordt gemaakt op basis van secundaire ziekteverschijnselen en mogelijke contra-indicaties. Minder dan 50% van de patiënten met hypertensie heeft aan 1 medicijn voldoende. Er moeten dan ook vaak combinaties gebruikt worden om het effect van de therapie zo gunstig mogelijk te laten zijn.

Middelen tegen hypertensie

De meest voorkomende oorzaken van secundaire hypertensie zijn orale anticonceptiva, een nierarteriestenose en nieraandoeningen. Er lijkt een genetische component te zijn. De levensverwachting zonder behandeling is minder dan 5 jaar en dus vergelijkbaar met kwaadaardige tumoren. Er zijn een heleboel middelen tegen hypertensie beschikbaar en hier worden er een aantal besproken.

Diuretica

In de proximale tubulus wordt ongeveer 60% van het filtraat isotoon geresorbeerd. H+ wordt uitgewisseld voor HCO3- en Na+. De H+ ionen worden geproduceerd door koolzuuranhydrase. De vloeistof in de lis van Henle is hypertoon omdat de proximale tubulus doorlaatbaarder is voor water dan voor osmolen. 20-25% van het filtraat wordt in de lis van Henle geresorbeerd. In het opstijgend deel van de lis van Henle is de doorlaatbaarheid voor water gering en worden er vooral Na+ en Cl- terug geresorbeerd. In de distale tubulus wordt 15-20% van het filtraat terug geresorbeerd. Door de Na+ resorptie is de urine hypotoon geworden. Er zijn verschillende soorten diuretica:

• Osmotische diuretica. Deze zorgen ervoor dat er tubulair geen Na+ wordt geresorbeerd en verhogen daarmee de osmolariteit van de urine waardoor water volgt. Er wordt meer water geplast. Een voorbeeld is Mannitol.

• Koolzuuranhydraseremmers, bijvoorbeeld acetazolamide. Deze worden vaak gebruikt om de oogboldruk te verlagen.

• Thiazidediuretica. Deze remmen de natriumresorptie in de distale tubulus door middel van remming van een Na+-Cl- transportsysteem. Dit kan leiden tot een lichte hypovolemie, maar deze verdwijnt door homeostatische mechanismen. Een bijwerking is hypokaliëmie, dat kan leiden tot spierzwakte, obstipatie, verminderde eetlust en misselijkheid. Bij een ernstig kaliumtekort kunnen de volgende maatregelen genomen worden:

  • Voldoende aanbod van kalium in het voedsel.

  • Een combinatie met een kaliumsparend diureticum.

  • Toediening van KCl in de vorm van een ‘slow release’ preparaat of drank.

Ook verhogen de thiazidediuretica de calciumconcentratie in het bloed en zorgen ze voor een stijging van het urinezuur. Dit kan bij gevoelige mensen een jichtaanval tot gevolg hebben. De glucosetolerantie gaat omlaag waardoor diabetes mellitus type 2 kan ontstaan. Dit geldt in het algemeen voor diuretica. Thiazidediuretica worden oraal toegediend en hebben een sterke binding aan erythrocyten. Ze worden onveranderd renaal geklaard door filtratie en tubulaire secretie. Deze middelen zijn vaak de eerste keus bij hypertensie.

• Lisdiuretica. Deze zijn vooral werkzaam in het opstijgende deel van de lis van Henle. Furosemide is een voorbeeld. De lisdiuretica kunnen 20-30% van de gefiltreerde natriumhoeveelheid uitscheiden door remming van een Na+-K+-Cl- cotransporter. Een bijwerking is hypokaliëmie. Ze worden snel en deels onveranderd in de urine uitgescheiden, zowel door filtratie als secretie. Een klein gedeelte wordt met de gal uitgescheiden in de tractus digestivus. Lisdiuretica kunnen de nefro- en ototoxiciteit van aminoglycosiden versterken, evenals de nefrotoxiciteit van cefalosporinen. De lisdiuretica zijn middelen van eerste keus bij hartfalen, nefrotisch syndroom en ascites ten gevolge van levercirrose.

• Kaliumsparende diuretica. Deze zorgen voor uitscheiding van Na+, Cl- en HCO3- met gelijktijdige remming van de K+-excretie. Triamtereen en amiloride zijn voorbeelden van kaliumsparende diuretica. Amiloride wordt grotendeels onveranderd met de urine uitgescheiden. Triamtereen wordt in de lever omgezet, waarbij een farmacologisch werkzame metaboliet wordt gevormd.

• Aldosteronantagonisten. Deze hebben affiniteit voor de aldosteronreceptoren in het meest distale gedeelte van de tubulus. Ook hebben ze een intrinsieke activiteit waardoor ze de werking van endogeen aldosteron remmen. Een voorbeeld is spironolacton.

Diuretica kunnen de lithiumexcretie verminderen. De activiteit van diuretica wordt beïnvloedt door prostaglandinesyntheseremmers. In combinatie met ACE-remmers kan er hypotensie optreden.

Middelen die invloed hebben op het sympathisch zenuwstelsel

• β- adrenoceptorantagonisten. Deze zorgen voor een daling van de hartfrequentie (HF) en het hartminuutvolume (HMV). Vaak neemt de perifere weerstand toe door vasculaire effecten en de baroreflex als gevolg van een verlaagd HMV. Hierdoor is de bloeddrukdaling eerst gering en het kan enkele weken duren voordat het antihypertensieve effect volledig tot stand komt. Ook vindt er remming van de renineafgifte plaats en een rechtstreekse beïnvloeding van de tubulaire natrium- en waterresorptie. Er zijn veel verschillen in β-blokkers wat betreft de lipofiliteit. Dit bepaalt in hoeverre ze de bloed-hersen-barrière (BHB) kunnen passeren. Bijwerkingen zijn bradycardie, hartfalen en hypotensie, bronchoconstrictie en perifere doorbloedingsstoornissen. Ook kan er een verminderde glucosemobilisatie en -tolerantie ontstaan waardoor diabetes mellitus type 2 zich kan ontwikkelen. Bovendien vindt er een toename plaats van het LDL-cholesterol en kan er een geringe stijging van de plasma K+ concentratie plaatsvinden. Centrale verschijnselen zijn slaapstoornissen, een levendig droompatroon en moeheid. Met plotseling staken van de therapie moet worden opgepast, omdat dit tot overstimulering van de β-receptoren kan leiden. Sommige β-blokkers worden gebiotransformeerd in de lever, andere worden onveranderd door de nier uitgescheiden. Uit klinisch onderzoek blijkt dat bij de behandeling van hypertensie kan worden volstaan met een een- tot tweemaal daagse inname van β-blokkers. β-blokkers hebben een korte plasmahalfwaardetijd. Combinaties met andere negatief-inotrope, -chronotrope en -dromotrope stoffen moeten worden vermeden, omdat deze elkaars effect kunnen versterken. Voorbeelden zijn Ca2+-antagonisten, digoxine en prostaglandinesyntheseremmers.

• α-adrenoceptorantagonisten. α1-receptoren bevinden zich vooral in de grote arteriën en bloedvaten, α2 bevindt zich ook in de kleinere vaten (de microcirculatie). α1 is betrokken bij de volgende cardiovasculaire effecten:

  • Vasoconstrictie van de grote arteriën en weerstandsvaten.

  • Positief inotrope effecten op het hart.

  • Activering van het sympathisch zenuwstelsel door middel van effecten in de hersenen.

α1 receptoren spelen ook een rol bij de langetermijnregulatie van de structuur van de vaatwand. Hoofdwerkingen zijn arteriolaire dilatatie, de baroreflex en een gunstig effect op de plasma-triglyceriden en HDL-LDL concentratie. Bijwerkingen zijn duizeligheid, vermoeidheid en orthostatische hypotensie. Meer dan 90% van deze stoffen wordt aan eiwitten gebonden. Gelijktijdig gebruik van andere antihypertensiva kan een sterke hypotensie als gevolg hebben. De K+ concentratie moet sterk in de gaten worden gehouden wanneer deze stoffen worden gebruikt in combinatie met een diureticum.

Centraal werkende stoffen tegen hypertensie

De hoofdwerking van deze stoffen is stimulering van de α2 receptoren in de hersenstam en hypothalamus wat leidt tot een vermindering van de sympathische activiteit. Beschikbaar zijn clondine, α-methyldopa en moxonidine. Clondine en moxonidine blokkeren de receptor, α-methyldopa is centraal een agonist maar perifeer een valse transmitter. De intrarenale effecten dragen bij tot het uitblijven van de water- en zoutretentie in de nier tijdens een langdurige behandeling met deze stoffen. Bijwerkingen zijn sedering en een droge mond. Er treedt een rebound-effect op bij het plotseling staken van de therapie, die kan leiden tot een tachycardie en verhoging van de catecholamineconcentratie. α-methyldopa brengt hepatotoxiciteit met zich mee. De werking van kalmerende middelen zoals slaapmiddelen en alcohol worden door clondine en verwante stoffen versterkt.

Remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem

Het RAAS reguleert de bloeddruk en de water- en zouthuishouding in het lichaam. Renine komt is afkomstig van gespecialiseerde gladde spiercellen van de afferente arteriolen van de nierglomeruli (juxtaglomerulair apparaat). Stimuli voor renineafgifte zijn:

• Daling van de renale perfusiedruk.

• Sympathicus gemedieerde activering van β1-adrenoceptoren in de juxtaglomerulaire cellen.

Het enzym ACE zorgt voor de omzetting van angiotensine I tot werkzaam angiotensine II. ACE circuleert in het plasma en bevindt zich aan het oppervlak van endotheelcellen. Angiotensine II kan verschillende G-proteïnegekoppelde receptoren activeren, namelijk de AT1- en AT2-receptoren. Angiotensine II kan op verschillende manieren de bloeddruk verhogen:

• Via vasoconstrictie in de arteriële en veneuze tak van de bloedbaan.

• Via stimulering van de aldosteronsecretie (renale terugresorptie, bloedvolume neemt toe).

• Via centrale verhoging van de sympathicotonus.

ACE-remmers bezetten het actieve centrum van het enzym ACE, zodat splitsing van angiotensine I competitief wordt geremd. Indicaties bestaan uit chronische hartspierinsufficiëntie en hypertensie. Verlaging van de bloeddruk berust voornamelijk op de verhindering van de vorming van angiotensine II. Bij zout- en waterverlies bij hartfalen en bij nierarteriestenose is het RAAS geactiveerd. ACE-remmers kunnen daarom in het begin van de therapie een te grote daling van de bloeddruk veroorzaken. Er moet dus goed op deze ongewenste effecten gelet worden. Bezetting van de AT1-receptor door een antagonist onderdrukt de werking van angiotensine II ook. Sinds 2007 is er een renineremmer beschikbaar die direct werkt. Deze wordt vooral gebruikt voor de behandeling van hypertensie. Het werkingsbeeld komt sterk overeen met dat van AT1-receptorantagonisten.

Nefrologie: Transplantatie van de nier - Chapter 29

Een niertransplantatie heeft meestal betere resultaten dan dialyse: een betere levensverwachting en verbeterde kwaliteit van leven van de patiënt. Afvalstoffen kunnen er veel beter mee geklaard worden en patiënten zijn verlost van de dialyseprocedure en de bijbehorende complicaties. Op de lange termijn is transplantatie ook goedkoper. Er zijn te weinig donoren in Nederland, hierdoor zijn er meer dan 1100 nierpatiënten in Nederland die wachten op een donor met een gemiddelde wachttijd op een postmortale nier van vier jaar. Transplantatie met nieren van levende donoren is een betere optie. Hierdoor kan soms al voordat een patiënt moet dialyseren een transplantatie plaatsvinden. Deze pre-emptieve transplantatie geeft betere resultaten en is uitermate kosteneffectief. Daarnaast is gebleken dat HLA-matching een beperktere rol speelt als donor en ontvanger geen bloedverwantschap hebben. De bloedverwantschap is dus het belangrijkste.

Selectie en voorbereiding van de patiënt

Voordat een patiënt in aanmerking kan komen voor niertransplantatie wordt een routineonderzoek verricht. Hierin staan:

Tabel uit: de Jong, Koomans, Weening, Klinische Nefrologie, Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 4e druk 2009, blz. 442, tabel 29.1

Vooral bij ouderen en patiënten met cardiovasculaire morbiditeit dienen de voordelen en de risico’s van de transplantatie goed te worden afgewogen. Kennis van de oorzaak van de nierziekte maakt het treffen van additionele preoperatieve maatregelen mogelijk en is van belang voor het schatten van de kans op een recidief van de oorspronkelijke nieraandoening in het transplantaat. Uiteindelijk zal in het transplantatiecentrum worden beoordeeld of een patiënt wel of niet geschikt is als ontvanger van een transplantatie nier. Er zijn slechts enkele absolute contra-indicaties: korte levensverwachting (<2 jaar), actieve infectie, aanwezigheid van levercirrose of een maligniteit en verslaving aan alcohol en drugs. Als relatieve contra-indicaties gelden diverse andere vormen van co-morbiditeit en eerder verlies van een transplantatie nier door non-compliance.

Complicerende factoren bij een transplantatie kunnen de volgende factoren zijn:

• Urologische problemen, bijvoorbeeld functionele of anatomische afwijkingen aan de lagere urinewegen en Diabetes Mellitus. Door co-morbiditeit bestaat er veel meer risico op complicaties.

• Cardiovasculaire ziekten: bij patiënten die als voorbereiding op de transplantatie een coronaire revascularisatieprocedure moeten ondergaan, moet men zorgvuldig overwegen of een dialysebehandeling niet de voorkeur verdient boven transplantatie.

• Maligne tumoren in de voorgeschiedenis: in verband met de recidiefkans wordt minimaal twee jaar gewacht met de transplantatie. Bij colon- en mammacarcinomen wordt zelfs een wachttijd van ten minste vijf jaar aangeraden. De kans op een recidief wordt verhoogd, doordat na de transplantatie immunosuppressiva wordt gegeven. De microscopische tumorcellen kunnen daardoor weer gaan groeien.

• Hepatitis B: er bestaat kans op reactivatie door gebruik van immunosuppressiva. Bij verdenking op actieve Hepatitis B moet je voor de transplantatie een leverbiopt doen en de ziekte behandelen. Levercirrose is altijd een contra-indicatie voor niertransplantatie.

• Hepatitis C: bij patiënten met een hepatitis-C-infectie wordt het beloop van de leverziekte niet sterk beïnvloed door de immunosuppressiva na een transplantatie. In het algemeen wordt aangeraden een leverbiopsie te verrichten, maar hiervan kan worden afgezien indien er geen klinische of biochemische verschijnselen bestaan van een leveraandoening. Net als bij een hepatitis-B-infectie vormt de aanwezigheid van levercirrose een contra-indicatie voor transplantatie.

• HIV: bij HIV-patiënten wordt zelden een niertransplantatie gedaan. De immunosuppressieve behandeling zorgt voor een veel snellere progressie van de ziekte.

Er is bij sommige ziekten een kans dat het oorspronkelijke lijden ook in het transplantaat weer tot uiting zal komen. Dit is vooral het geval bij IgA-nefropathie en diabetische nefropathie. Als er kans op recidivering bestaat, moet dit voor transplantatie met de patiënt besproken worden. Ook aan een levende donor dient dit verteld te worden, zodat dit in de overweging om te doneren kan worden meegenomen. Het beloop van de recidieven kunnen sterk wisselen. Bij enkele vormen zijn de klinische verschijnselen zo mild dat de transplantaatoverleving niet nadelig wordt beïnvloed. Bij andere verloopt het recidief echter juist agressiever dan de oorspronkelijke nierziekte. Voor de meeste recidieven van een oorspronkelijke nierziekte geldt dat er geen therapeutische opties beschikbaar zijn.

Soms moeten er speciale therapeutische of preoperatieve maatregelen plaatsvinden. In sommige gevallen wordt pre-operatieve nefrectomie gedaan, waarbij de eigen nieren van de patiënt worden verwijderd. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan bij grote nierstenen en cystenieren. In de meeste gevallen laat men de eigen nieren echter zitten. Over het wel of niet geven van bloedtransfusies bestaat geen consensus. Bij hooggeïmmuniseerde patiënten (na zwangerschap, eerdere transplantatie of bloedtransfusies) is de kans op afstoting verhoogd, omdat ze antistoffen tegen veel HLA-typen bezitten. Je moet dan voor de operatie in het serum testen op HLA-eiwitten waar geen antistoffen tegen gemaakt worden.

Het HLA-systeem

Er vindt een afstotingsreactie plaats wanneer er vreemde antigenen worden herkend op het transplantaat. Dit is de herkenningsfase. Dit leidt tot de activatie van lymfocyten en macrofagen, resulterend in producten die het transplantaat zullen beschadigen (effectorfase). De moleculen die bij de afstoting de hoofdrol spelen, zijn de MHC-antigenen. Bij het HLA-systeem gaat het dus om de MHC-antigenen (major histocompatibility complex-antigenen). MHC-antigenen bevinden zich op bijna alle kernhoudende cellen van het lichaam en vormen in het algemeen de doelwitantigenen in de effectorfase. Er is een grote interindividuele variatie in MHC-antigenen en dit systeem wordt dan ook gekenmerkt door een sterk polymorfisme.

Herkenning van MHC-antigenen gaat via twee wegen: via de directe route, waarbij T-cellen van de patiënt reageren op MHC-antigenen van de donor welke aanwezig zijn op het oppervlak van de donorcellen, of via de indirecte route, waarbij antigeenpresenterende cellen stukjes van donor MHC presenteren aan T-cellen. De laatste jaren zijn er veel aanwijzingen gevonden dat deze indirecte wijze van antigeenpresentatie een belangrijke rol speelt bij de sluimerend verlopende chronische transplantaatafstoting.

De transplantaatoverleving is hoger naarmate de match in MHC-antigenen van de donor en de ontvanger meer overeenkomst vertonen. Ondanks verbeterde immunosuppressieve behandelingsmethoden heeft de mate van HLA-matching nog steeds een significante invloed op de resultaten van niertransplantatie.

Afstotingsreactie

Er zijn twee manieren waarop een nier kan worden afgestoten: cellulair (door cytotoxische T-cellen) en humoraal (door antistoffen). Als iemand tevoren niet geïmmuniseerd was, treedt er gewoonlijk eerst een cellulaire afstoting op. Daarbij bindt een cytotoxische T-cel zich, met hulp van een T-helpercel, aan het lichaamsvreemde MHC en veroorzaakt cellysis. De T-helpercel scheidt daarnaast interleukines af die macrofagen aantrekken en activeren. In tweede instantie kan de humorale afweer op gang komen. Hierbij gaan B-cellen met behulp van de T-helpercellen uitrijpen tot plasmacellen. De plasmacellen produceren antistoffen tegen het lichaamsvreemde MHC. Vooral van antistoffen tegen MHC1 is bekend dat ze cellysis veroorzaken in het transplantaat door complementactivatie en het aantrekken van neutrofiele granulocyten. Ook het stollingssysteem wordt geactiveerd. Dit kan bij een hevige reactie aanleiding geven tot onmiddellijke intravasale stolling.

Door het gebruik van immunosuppressiva wordt de klinische diagnostiek van rejectie bemoeilijkt: rejectie kan gemitigeerd verlopen en de cellulaire en humorale respons kunnen tegelijkertijd aanwezig zijn. In de kliniek worden drie vormen van rejectie onderscheiden:

• Bij hyperacute rejectie had een patiënt al antistoffen tegen het MHC van de donor. Dit leidt, als de antistoftiters hoog genoeg worden, al binnen een paar uur nadat de vaatanastomose is aangelegd tot intravasale stolling. Hyperacute rejectie kan nagenoeg voorkomen worden door de kruisproef. Hierbij test je of er een reactie is tussen ontvanger-lymfocyten en donor-serum. Wanneer de kruisproef negatief is, is hyperacute rejectie zo goed als uitgesloten. Als er een hyperacute rejectie plaatsvindt, moet de nier direct worden weggegooid.

• Ondanks basis-immunosuppressiva ontstaat acute rejectie bij 15-30% van de patiënten. Het treedt meestal binnen 3 maanden na de transplantatie op. Vroeger zag je een patiënt met koorts, een soms pijnlijk en gezwollen transplantaat, verminderde urineproductie, natriumretentie met gewichtsstijging en oedeem, hypertensie, verhoogd plasmacreatinine en proteïnurie. Sinds de opkomst van sterke immunosuppressiva wordt alleen het verhoogde plasmacreatinine nog gezien. Bij de acute interstitiële rejectie is er voornamelijk sprake van cellulaire rejectie, terwijl er bij acute vasculaire rejectie juist vooral sprake is van een humorale rejectie.

• Bij chronische rejectie worden geleidelijk antistoffen gemaakt tegen de donornier. De nierfunctie neemt hierbij geleidelijk af, een patiënt krijgt proteïnurie en hypertensie.

Rejecties kunnen standaard gediagnosticeerd worden met behulp van een biopsie van de transplantatie nier. Er kan op histologische gronden onderscheid worden gemaakt tussen acute en chronische rejecties. De acute rejectie kan worden gedomineerd door een cellulaire of een humorale respons, maar kan ook het gevolg zijn van een combinatie van beide. Bij chronische rejecties spelen waarschijnlijk vooral antistoffen een rol in de pathogenese.

Immunosuppressiva

Immunosuppressiva zijn middelen die aselectief het immuunsysteem onderdrukken. Ze doen dit dus niet specifiek voor het transplantaat, maar ze hebben effect op het gehele immuunsysteem. Immunosuppressiva zijn eigenlijk altijd nodig na een niertransplantatie door de grote interindividuele verscheidenheid in het HLA-systeem. Alleen eeneiige tweelingen zijn hierin identiek. Doordat men aangewezen is op niet-specifieke immunosuppressiva loopt de patiënt een groter risico op infecties en een hogere frequentie van maligniteiten.

Er zijn verschillende soorten immunosuppressiva voorhanden en de laatste jaren zijn er steeds meer medicijnen beschikbaar gekomen. Dit maakt een meer gedifferentieerde behandeling mogelijk, afhankelijk van de effectiviteit, bijwerkingen en specifieke problemen bij een individu.

Je hebt azathioprine, dat de proliferatie van lymfoïde cellen remt. Corticosteroïden remmen de productie van verschillende cytokines en ze verminderen de hoeveelheid lymfocyten in de bloedbaan door enerzijds apoptose en anderzijds redistributie. Daarnaast kennen ze een anti-inflammatoir effect door remming van de macrofaagfunctie en verlaging van de expressie van adhesiemoleculen. De meest gebruikte is prednison. Calcineurineremmers (ciclosporine en tacrolimus) remmen het enzym calcineurine dat er voor zorgt dat de IL-2 productie wordt geremd en daarmee ook de rijping van T-cellen wordt geremd. Ze hebben echter veel bijwerkingen, waarvan de nefrotoxiciteit de belangrijkste is. Om die reden kunnen ze niet langdurig worden gegeven. Mycofenolaat motefil remt een enzym dat belangrijk is voor de B- en T-cel proliferatie. Het werkt selectiever dan de andere proliferatieve middelen, maar desondanks ontstaan toch anemie en leukopenie als bijwerkingen. Andere immunosuppressiva zijn sirolimus en everolimus (macroliden met immunosuppressieve activiteit door remming van de door IL-2 gemedieerde signaaltransductie) en monoklonale of polyklonale anti-T-celantistoffen.

Op dit moment krijgt de patiënt een combinatie van mycofenolaat motefil met een calcineurineremmer en prednison. De therapie met deze drie medicijnen wordt in het algemeen voortgezet tot drie a zes maanden na de transplantatie. Als er op dat moment een stabiele situatie is bereikt zonder tekenen van afstoting, wordt met 1 (of soms twee) van deze drie middelen gestaakt. Bij acute rejectie geeft men een serie intraveneuze pulsen met methylprednison. Als dit onvoldoende effect heeft, gebruikt men anti-T-celantistoffen. Bij chronische rejectie heeft het niet zoveel zin om de dosis van immunosuppressiva op te hogen. Het beste kun je factoren als hypertensie, proteïnurie en hypercholesterolemie aanpakken, met als doel de nierfunctie zo lang mogelijk goed te houden.

Complicaties

Eén van de complicatie bij niertransplantatie is acute nierinsufficiëntie, dit wordt meestal veroorzaakt door acute tubulusnecrose. Vaak wordt dit gezien bij postmortale nieren. Factoren die verder een rol spelen zijn de circulatie (hypotensie en hartstilstand), de warme en de koude ischemietijd, de leeftijd van de donor, de hydratatietoestand van de ontvanger en eventuele sensibilisatie na een eerdere transplantatie. Er kunnen ook chirurgische complicaties optreden. De transplantatie nier wordt links of rechts in de onderbuik geplaatst en er worden vaatanastomosen gemaakt met de v. iliaca externa of v. iliaca communis. Daarna wordt de donorureter in de blaas van de ontvanger gehecht.

Chirurgische complicaties bestaan uit bloedingen, vaatnaadlekkages, arteriële of veneuze trombose en een lek of obstructie bij de ureter-blaasovergang. De belangrijkste late chirurgische complicaties zijn nierarteriestenose en ureterstenose.

Een andere complicatie is infectie. Door de immunosuppressiva wordt het immuunsysteem aspecifiek onderdrukt, waardoor de patiënt ook minder weerstand kan bieden tegen pathogenen. In de eerste maand na transplantatie hangen de infecties samen met de katheter of met de wonddrain. Na ruim een maand wordt het effect van de immunosuppressiva duidelijk merkbaar. Meestal moet de immunosuppressiva worden verlaagd.

Een andere complicatie na transplantatie is het verhoogde risico op het ontstaan van maligne tumoren, ook vanwege het onderdrukte immuunsysteem. Gemiddeld is de kans hierop driemaal groter dan in een vergelijkbare controlegroep. Meestal speelt een virus een rol bij de kankersoorten die na transplantatie ontstaan (huid- en cervixcarcinomen, maligne lymfomen en het Kaposi-sarcoom). Lymfomen kunnen snel na transplantatie ontstaan, de meeste andere kankersoorten ontstaan na 2 tot 3 jaar. De immunosuppressiva bij transplantatiepatiënten zorgen voor een ongunstiger beloop van de kanker dan bij andere patiënten: de tumoren hebben vrijwel altijd een agressiever beloop. Staken of verminderen van de immunosuppressiva lijkt dan ook een voor de hand liggende therapeutische mogelijkheid, maar men dient er wel rekening mee te houden dat het volledig staken van de behandeling meestal leidt tot afstoting van het transplantaat.

Resultaten van niertransplantatie

Door betere operatietechnieken, weefseltypering, gebruik van effectievere immunosuppressiva en betere behandeling en profylaxe van infecties is het verloop na niertransplantatie de afgelopen jaren sterk verbeterd. De éénjaarsmortaliteit is 5%. Het beste resultaat van transplantatie wordt verkregen met een nier van een levende donor, in het bijzonder wanneer de transplantatie wordt uitgevoerd voordat de patiënt met dialyse is gestart. De kans op succes is het grootst bij identieke HLA-match. Bij levende nieren blijkt HLA-match niet van belang. De resultaten op lange termijn worden voornamelijk bepaald door het vroegtijdig overlijden van de patiënt (meestal door cardiovasculaire aandoeningen) en chronische transplantaatnefropathie. Om een transplantaat zo lang mogelijk te laten overleven, moet het cardiovasculaire risicoprofiel van de patiënt zo veel mogelijk verbeterd worden en moet er goede bloeddrukregulatie en bestrijding van proteïnurie plaatsvinden, zodat progressie van nierinsufficiëntie wordt tegengegaan.