Collegeverslagen Stofwisseling I, week 5 (gebaseerd op 2012-2013)

Deze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013. Bekijk hier ons huidige aanbod.

College 11

Obesitas is een chronische ziekte waarbij er een zodanig overmatige vetstapeling in het lichaam bestaat, dat dit aanleiding geeft tot gezondheidsrisico's.

Kwantiteit van vetstapeling: hoeveel vet is er

Gewicht en vet gaan vaak samen. Er zijn verschillende manieren om vet te meten:

• Onderwaterweging. Iemand wordt ondergedompeld in water en je weegt het gewicht onder water. Via een formule en het gewicht boven water kun je vet meten. De dichtheid van vet is kleiner dan die van andere componenten in je lichaam, waardoor iemand met veel vet een negatief gewicht kan hebben onder water. Probleem: Nederland heeft twee geschikte baden om dit te doen.

• huidplooimeting met een tang voor de biceps, achter de triceps, onder het schouderblad en boven het heupbeen. De gevonden waarden vergelijk je met een tabel. Uit de som van de vier plooien bereken je de hoeveelheid vet. Deze meting is niet heel betrouwbaar. Elke onderzoeker meet andere waarden en hoe meer vet je hebt, hoe onbetrouwbaarder de meting wordt.

• Levensverzekeringstabellen gingen uit van het ideale gewicht, waarbij de minste ziektekosten werden gemaakt. Deze tabellen gebruikte men vroeger.

• Quetelet-index of Body Mass Index (BMI) wordt tegenwoordig het meest gebruikt. De Belg Quetelet verzon in 1902 deze formule: BMI = gewicht (kg) / (lengte (m))² .

Een BMI > 25 betekend overgewicht. Een BMI>30 betekent obesitas. Bij kinderen en bodybuilders klopt de formule niet.

Kwaliteit van vetstapeling: waar zit het vet

De plaats van vet, verklaart het risico op ziektes. Er zijn twee soorten figuren voor mensen:

• appelfiguur. Deze mensen hebben een centrale of androïde vetverdeling met veel vet in de buikholte, rond organen. Dit heet ook wel visceraal of intra-abdominaal vet.

• peerfiguur. Deze mensen hebben een perifere of gynoïde ververdeling. Ze hebben vet rond de dijen en heupen, genaamd subcutaan vet.

Vetcellen maken ook een soort hormonen, genaamd adipocytokines. Deze hormonen zijn meestal schadelijk voor lipide- en glucosehuishouding.

De locatie van vet te bepalen met een CT scan op navelhoogte of met taille-omvang meting. De taille-omvang is samen met het BMI een maat om het verhoogd risico op bepaalde ziekten te bepalen.

In Amerika is obesitas in nog geen twintig jaar enorm gestegen. 2/3 van de Amerikanen heeft nu overgewicht (BMI >25), waarvan de helft obesitas (BMI>30). Eilanden in de Pacific hebben veel overgewicht door genetische aanleg. In Europa hebben Duitsland, Engeland, Griekenland, Tsjechië en Cyprus een hoge obesitasprevalentie. Frankrijk, een aantal Scandinavische landen en Nederland hebben een lage obesitasprevalentie. In Nederland groeit obesitas gelijk aan Amerika, al begint de groei de laatste jaren af te vlakken. Vooral de noordelijke provincies hebben een hoge prevalentie. In Nederland heeft 11% obesitas en 45% overgewicht. Bij kinderen is de toename hetzelfde als bij volwassenen.

De obesitasprevalentie neemt af naarmate het opleidingsniveau hoger is. Obesitas komt dus vaker voor bij mensen met alleen een MAVO opleiding dan bij mensen die WO hebben gevolgd. Obesen gaan eerder dood en het leven dat ze leiden zit vol klachten. Het verband tussen het BMI en sterfte loopt in een J-curve. Bij een BMI tussen de 20 en de 25 is de mortaliteit het laagst. Wanneer het BMI lager is, wordt de mortaliteit iets hoger. Naarmate het BMI hoger is stijgt de mortaliteit sterk. Als je op een leeftijd van 40 obees bent, lever je als vrouw zeven jaar van je leven in en als man bijna zes jaar. Bij overgewicht ongeveer drie jaar. Mensen gaan eerder dood aan:

• coronair lijden (hart-en vaatziekten) door metabole syndroom (syndroom X). Metabool syndroom is een verzamelnaam voor diabetes, vetstofwisselingsstoornissen en hoge bloeddruk.

• hormoongevoelige kanker aan borst, baarmoeder, baarmoederhals, dikke darm, slokdarm, pancreas, nier en prostaat.

Andere problemen waar obese mensen mee te maken kunnen krijgen zijn psychosociale problemen en depressies (door omgeving veroorzaakt), CVA, longaandoeningen, ademhalingsstoornissen, obstructief slaap apneu, leververvetting (eindstadium: levercirrhose), galstenen, menstruatiestoornissen, slecht werkenede aderen, gewrichtsontstekingen, artrose en verminderde vruchtbaarheid.

De grootste correlatie met obesitas heeft diabetes type 2 (voor 57%). Ook binnen de gezonde BMI grens is een verschil in diabetes type 2 prevalentie. Naarmate het BMI hoger is neemt de insulineresistentie prevalentie toe. Hoe hoger het BMI hoe meer kans op insuline resistentie. Daarnaast is bij deze mensen de insuline secretie verhoogd. Dit is om de resistentie te compenseren. Er ontstaat hyperinsulinemie. Op een gegeven moment gaan de eilandjes van Langerhans minder insuline afgeven, omdat de β-cellen defect raken. maar blijft de resistentie. Dan is er sprake van diabetes type 2. Insulineresistentie -en secretie loopt recht evenredig met het BMI.

De diagnose metabool syndroom wordt gesteld als een persoon aan minstens drie van de volgende criteria voldoet:

• grotere tailleomvang dan normale mensen (vrouwen >88 cm, mannen > 102 cm)

• een bloeddruk groter of gelijk aan 130/85 óf medicijngebruik tegen een hoge bloeddruk.

• nuchtere triglyceriden van groter dan of gelijk aan 1,7 mmol/L óf medicatiegebruik tegen een te hoge triglyceriden concentratie in het bloed.

• nuchter HDL cholesterol van minder dan of gelijk aan 1,04 (mannen) of 1,30 mmol/L (vrouwen), óf medicijngebruik om de HDL cholesterol waarde te verhogen.

• nuchter plasmaglucose van groter of gelijk aan 5,6 óf de diagnose diabetes.

Het metabool syndroom vloeit voort uit intra-abdominaal vet. Hieronder staat de drie onderdelen van het metabool syndroom en de reden waarom zij ontstaan beschreven:

• diabetes

  • Door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vetweefsel bij mensen met obesitas wordt de productie van adipocytokinen verstoord. De meeste adipocytokinen worden versterkt, behalve adiponectine. Dit leidt tot insuline resistentie

  • Daarnaast is door de verhoogde hoeveelheid abdominaal vet de concentratie vrij vetzuren in het lichaam verhoogd. De gaan een soort van competitie aan met de glucose transporters, waardoor er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed komt. Er wordt als reactie meer insuline geproduceerd. Dit leidt tot insuline resistentie.

  • Licht verhoogde glucosewaarden zorgen voor slechter functionerende eilandjes van Langerhans. Dit heet glucotoxiciteit. Vetdruppeltjes slaan bij obesen overal neer, dus ook op de eilandjes van Langerhans in de pancreas. Dit zorgt ook voor verslechterde functie en heet lipotoxiciteit. Extra glucoseproductie (vanwege insulineresistentie) wordt hierdoor verminderd.

• vetstoffelingsstoornissen

• Intra-abdominaal vet geeft veel vrije vetzuren af in de portale circulatie. Hierdoor stijgt de concententratie VLDL, LDL en triglyceriden en daalt HDL dyslipidemie

• Uit alle vetweefsels komt het hormoon leptine vrij. Leptine helpt onze eetlust te verminderen. Hoe meer vet je hebt, hoe meer leptine je maakt. Leptine verhoogt het parasympathisch zenuwstelsel, waardoor je een verhoogd hartvolume krijgt. Door de sympaticus en insuline retenteer je ook meer water en zouten. Het verhoogde hartvolume en deze grotere retentie verhogen de bloeddruk (hypertensie).

• hoge bloeddruk

Obesen nemen meer energie op dan ze verbruiken. De energie die niet gebruikt wordt, wordt opgeslagen in vet. Obese mensen onderraporteren 47% van wat ze eten. Dikke mensen zeggen dat ze meer bewegen dan dat ze werkelijk doen en overraporteren dit met 51%. Normale mensen onderraporteren eten met 19% en overraporteren beweging voor 30%. Obesitas is niet de schuld van de obees, want je bent maar ten dele verantwoordelijk voor je hongergevoel. Veel gaat buiten de eigen wil om. Obesitas is dus geen ‘Eigen schuld, dikke bult’.

Er zijn ook andere, zeldzame oorzaken (

• hypothyreoïdie: trage schildklierfunctie

• syndroom van Cushing: ziekte van de bijnieren waarbij je te veel cortisol maakt.

• Hypothalamuslaesie: afwijkingen in de hypothalamus. De hypothalamus bevat grotendeels ons honger- en verzadigingssysteem.

• insulinoom: tumor die heel veel insuline maakt. Je krijgt hypoglycemie om dit niet te krijgen moet je veel bijeten.

• congenitale afwijkingen: sydroom van Prader-Willi, syndroom van Baret-Biedl en andere zeldzame afwijkingen.

• laterogeen (bepaalde geneesmiddelen): predinison, cortosteroïden.

De meeste energie verbruikt je door te leven (65%). Dit gedeelte wordt de ruststofwisseling genoemd. Een groter gewicht geeft een groter energieverbruik in de ruststofwisseling. Bij mensen met obesitas is deze ruststofwisseling zo'n 1000 kcal/dag. Als een obees afvalt, neemt het energieverbruik in rust ook af. Daarom is het nodig blijvend minder te eten om het lagere gewicht te behouden. Dit betekent een verandering in levensstijl. Dit is het grootste probleem bij afvallen. De meeste obesen hebben het overgewicht gekregen door een structureel licht overschot aan energie.

Genen spelen een grote rol in het krijgen van obesitas. Dit blijkt vooral uit adoptiestudies: het BMI van adoptiekinderen relateert aan het BMI van de biologische ouders. Daarnaast blijkt dit ook uit tweelingstudies. Bij tweelingstudies worden eeneiige tweelingen (hetzelfde genetisch materiaal) vergeleken met twee-eiige tweelingen (verschillend genetisch materiaal. Bij eeneiige tweelingen is de lengte en het BMI vrijwel hetzelfde, terwijl er bij twee-eiige tweelingen grote verschillen kunnen bestaan. Ook weten we dat genen een rol spelen bij het krijgen van obesitas door de mono genetische oorzaken van obesitas. Maar ook de omgeving speelt een rol bij het krijgen van obesitas. Zonder een obesogene omgeving (veel energrierijk voedsel en weinig eten), kun je geen obesitas krijgen. Genen en milieu zorgen dus samen voor obesitas.

Obesitas is een chronische ziekte. Het is levenslang aawezig, dus er is ook levenslange therapie nodig. De behandeling is gericht het energieverbruik groter te maken dan de energie-inname en gewicht te handhaven. Het doel is dat de energieopname kleiner wordt dan het energieverbruik, zodat deze mensen zullen afvallen. De therapie bevat daarom voedingsadviezen, bewegingsadviezen en gedragsmodificatie. Daarnaast kan er in sommige gevallen ook farmacotherapie worden toegepast of een bariatrische chirurgische ingreep worden uitgevoerd. Het soort dieet dat mensen volgen maakt niet uit, zolang ze zich er maar aan houden.

Mensen krijgen voedingsadviezen en beweegadviezen. Een obees moet niet meteen veel gaan sporten. Dit leidt tot blessures. Hij kan beter meer in het dagelijks leven gaan bewegen. Ook wordt een verandering in gedrag gestimuleerd (gedragsmodificatie). Sommige mensen kunnen geholpen worden met medicijnen. Medicijnen worden gebruikt in combinatie met andere therapieën. Medicijnen verlagen het hongergevoel, zorgen voor mindere voedingsstofabsorptie en voor een toename in de verzadiging. Het energieverbruik door het basaal metabolisme wordt verhoogd. Het enige middel dat nog op de markt is, is Orlistat (Xenical) dat ook wel Alli wordt genoemd. Dit remt de lipase-activiteit in de darm, waardoor 30% van de vetten niet gesplitst wordt. Bij hele erge gevallen wordt bariatrische chirurgie toegepast. Patiënten die geopereerd worden, hebben een BMI groter dan 40 óf een BMI groter dan 35 en een hoog risico op comorbiditeit. Ze hebben meerdere afvalpogingen gedaan en leven regels na (compliance). Deze patiënten krijgen een maagverkleining. Er zijn verschillende mogelijkheden:

• adjustable gastric banding: om het bovenste deel van de maag plaatst de chirurg een bandje, waaruit een snoertje loopt, dat uitkomt op een reservoir onder de huid. Via een injectie in dat recervoir kan het bandje meer aangesnoerd worden. Het maagvolume wordt 10-15mL.

• gastric bypass: een stuk dunne darm wordt doorgesneden en het distale deel ervan wordt vastgemaakt aan het bovenste maaggedeelte. Een groot deel van de maag is dichtgemaakt met een nietdraadje. Hierdoor kan voedsel vanuit het bovenste deel van de maag naar de distale dunne darm. Maag, darm en galsecretie komen via een opening in de distale dunne darm bij het voedsel. Er is minder voedsel in- en opname.

Chirurgie met 20 tot 30 procent gewichtsverlies na tien jaar het meest succesvol op lange termijn. Als het niet lukt om obese patiënten aan een normaal gewicht te helpen, is dit geen ramp. Al een licht gewichtsverlies (10%) geeft een veel grotere daling in risico voor comorbiditeit. Een therapie is bij obesitas dus al succesvol bij een matig gewichtsverlies, maar een daardoor grote risicoreductie.

Bron: college aantekeningen

Zelfstudie 8

Als iemand aanzienlijk te zwaar is, kunnen zijn broers, zussen en (eeneiige) tweelingbroer ook te zwaar zijn. Dit hangt af van de genetische aanleg die iemand heeft voor obesitas en van de omgevingsfactoren. Broers en zussen hebben echter andere genen, dus de kans dat zij allen te zwaar zijn is niet zo groot. Een eeneiige tweelingbroer heeft wel dezelfde genen. De kans dat hij wel te zwaar is, is wel groot.

Overgewicht wordt uitgedrukt in BMI in kg/m². Iemand met een BMI tussen de 25 en 30 heeft overgewicht. ¹ Een maat voor de vetverdeling is de taille-omvang.

Bij overgewicht komen de ziekten diabetes mellitus type 2, hart en vaatzieksten, kanker, galsteenlijden en artrose veel voor. Vooral diabetes mellitus is gerelateerd aan overgewicht.

Twee soorten ondervoeding zijn:

• marasmus wordt veroorzaakt door chronisch tekort aan calorieopname en eiwitopname. Spierweefsel en subcutaan vet verdwijnen. Viscerale weefsels (zoals albumine) worden gespaard. Er treedt gewichtsverlies op.³

• kwashiorkor is een meer acute vorm van ondervoeding en kan op de achtergrond van masamus meespelen. Kwashiorkor kan zich ook ontwikkelen na een trauma of infectie. In tegenstelling tot marasmus worden viscerale weefsels hier niet gespaard. Hierdoor wordt de concentratie albumine lager en gaat zwellingsdruk verloren. Oedeem kan gewichtsverlies verbergen. Kwashiorkor kan leiden tot dehydratie, hypoglycemie, hypothermia, ionverstoringen en bloedvergiftiging.

Het verschil tussen beiden is dat bij kwashiorkor oedeem optreedt doordat er een ernstig gebrek aan albumine is.

Wanneer een sterk ondervoed persoon snel wordt gevoed, kan er een probleem optreden. Dit probleem wordt het refeeding syndroom genoemd. Het lichaam neemt namelijk alles op wat mogelijk is. Hierdoor kan de hoeveelheid elektrolyten in het plasma gevaarlijk dalen. Diyt kan een hartritme stoornis en ademhalingspierzwakte tot gevolg hebben.

Normaal remt activering van de melanocortine-4 receptor (MC4-receptor) in de hypothalamus de eetlust. De MC4-receptor wordt geactiveerd door α-MSH, dat wordt afgeven als gevolg van de stimulatie door leptine in de hypothalamus. Bij afwijkingen van de MC4-receptor kan het zijn dat de receptor niet goed werkt en de eetlust niet remt, waardoor de mensen maar blijven eten. Hierdoor kunnen mensen dik worden.

Leptine vermindert de eetlust en zorgt voor een stijging in het energieverbruik. Bij vasten wordt de vetvoorraad als energiebron gebruikt. De plasmaconcentratie van leptine is evenredig met de vet opslag. Bij vasten daalt de hoeveelheidvetopslag, doordat dit als energie wordt gebruikt. De concentratie leptine in het bloed daalt ook. Dit is logisch, want op deze manier wordt eetlust niet meer geremd. Er wordt nu een sterk signaal tot eten gegeven. In perioden dat er veel wordt gegeten en weinig wordt bewogen, neemt de hoeveelheid vetopslag toe. Hiermee neemt dus ook de concentratie leptine in het plasma toe. Leptine remt de eetlust. \

Wanneer er minder of geen leptine kan worden gemaakt is de plasmaconcentratie van leptine altijd laag. Hierdoor wordt de eetlust nooit geremd. Mensen die geen leptine produceren blijven dus maar eten. Er is nu een grote kans dat de energie-inname groter is dan het energieverbruik. Dit leidt tot overgewicht.

Dikke mensen hebben een hoog leptinegehalte. Blijkbaar zijn de vetcellen goed in staat om leptine te maken. Toch blijven veel mensen maar eten. Dit komt omdat zij resistent voor leptine zijn geworden. De hoge concentratie leptine leidt dan niet meer tot vermindering van de eetlust.

Na voedselinname neemt de flux van glucose en vetzuren in adipocyten toe, waardoor transcriptie van het ob-gen geactiveerd wordt. Ook stijgt de insuline-concentratie in het plasma, waardoor de productie van leptine nog verder omhoog gaat.

Bij sommige mensen met obesitas kan behandeling met leptine een uitkomst bieden. Dit is het geval bij patiënten die geen leptine kunnen maken of te weinig leptine maken. Daarnaast kan het een uitkomts bieden na een periode van afvallen. Door het afvallen is de lpetine concentratie in het bloed vaak sterk gedaald. Dit veroorzaakt eetprikkels, waardoor een jojo effect van het gewicht ontstaat. Met een leptine therapie wordt dit voorkomen.l

College 12

Evolutionair zijn we er vooral op toegerust om eten vast te houden. Dat past niet bij onze huidige maatschappij waarin eten overvloed aanwezig is. Obesitas wordt veroorzaakt door:

• genetische factoren: monogenetische syndromen en susceptibility genen. Deze laatste genen bepalen de gevoeligheid voor complexe ziekten, zoals obesitas. Monogenetische syndromen zijn zeldzaam, maar leerzaam. Ze hebben inzichten gegeven in de regulatiemechanismen waar ons gewicht door bepaald wordt. Deze inzichten bieden hopelijk aangrijpingspunten voor mogelijke therapieën.

• milieufactoren: metabole tempo, lichaamsbeweging, cultuur, voedselconsumptie.

Studies met tweelingen tonen aan dat een ziekte een genetische component heeft, voor gewicht is dat 40 tot 70 procent.

Genetische (natuurlijke) variatie in een populatie ontstaat door subtiele verschillen in genen. Die subtiele verschillen heten SNP(single nucleotide polymophisms). De SNP worden onderzocht door middel van grote populatiestudies, genaamd genome-wide association studies (GWAS). Zulke onderzoeken zijn geschikt om uit te vinden welke genen betrokken zijn bij complexe, multifactoriële aandoeningen.

De hormonale regulatie van eetgedrag gebeurt door anorexigenen en orexigenen. Anorexigenen remmen de eetlust en geven een gevoel van verzadiging. Een hormoon die deze werking heeft is leptine. Leptine wordt gemaakt en uitgescheiden door vetweefsel. Ook het cholecystokinine (CCK) dat wordt uitgescheiden in het duodenum en in de hersenen, heeft een effect op de hersenen waardoor het de eetlust kan remmen. GLP1 (glucagonlike peptide), dat wordt gemaakt in de darm, PYY en POMPC/MSH remmen ook de eetlust.

Orexigenen bevorderen de eetlust. Ghreline is een van de belangrijkste stoffen en wordt gemaakt in de maag. Verder zijn NPY, AgRP ook orexigene stoffen.

Gerald Reaven beschreef het metabool syndroom (Reaven syndroom). Ook benoemde hij het vetweefsel tot vierde musketier, omdat vetweefsel een belangrijke rol in de glucoseregulatie inneemt. Vetweefsel zelf neemt niet veel glucose op, maar speelt wel een belangrike rol in de regulatie van glucose. De lever is een van de andere musketiers. De lever produceert en slaat glucose op in de vorm van vet of glycogeen. Spieren behoren ook tot de musketiers, want het slaat glucose op in de vorm van glycogeen. Ten slotte hoort de pancreas ook in het rijtje thuis door zijn insuline productie.

Vetweefsel is zeer actief metabool weefsel, dat ook allerlei producten produceert. Vetweefsel bestaat uit verschillende celtypen. Vetcellen zelf heten adipocyten. In vetweefsel liggen ook voorlopers van vetcellen, genaamd pre-adipocyten. Ook bevat vetweefsel bindweefsel (fibroblasen), bloedvaten (endotheel) en macrofagen. Naarmate mensen dikker worden, hebben ze meer en grotere vetcellen. Ook komen er meer ontstekingsinfiltraten voor, die waarschijnlijk bijdragen aan de comorbiditeit. Tenslotte bevat vetweefsel van dikke mensen uitscheiding van acute fasestoffen (dit zie je ook bij ontstekingen) en hormonen (o.a. leptine). Iemand met een vergote hoeveelheid vetweefsel heeft adipositas.

In de natuur komen stammen muizen voor die door mutaties heel dik kunnen worden. Met muizen van zo'n stam zijn parabiose onderzoeken gedaan, waarbij de bloedbanen van twee muizen met elkaar verbonden werden. Als de bloedsomloop van een dikke muis (OB=obese) verbonden was met die van een gewone muis, nam het gewicht van de dikke muis af. Toen de bloedbanen van een diabete, dikke muis (DB) verbonden werd met een gewone muis, werd de gewone muis dunner en bleef de dikke muis dik. Toen een dikke (OB) muis en een dikke, diabete muis (DB) verbonden werden, werd de OB muis dunner en de DB muis niet.

De OB muis is leptine deficiënt en maakt dus geen leptine. Leptinedeficiëntie is heel zeldzaam en is te behandelen met leptine. De DB muis is leptineresistent en reageert niet op leptine. Beide muizen hebben hyperfagie en obesitas. Ook hebben ze een insulineresistentie, die bij de DB muis heeft geleid tot diabetes. Verder hebben ze een laag basaal metabolisme en zijn ze onvruchtbaar. Tot slot erft de mutatie bij allebei autosomaal over.

Bij dikke mensen treedt door een defect in de signaleringsroute leptineresistentie op. Dit is deels de oorzaak van obesitas. Bij sommige mensen is leptine deficiëntie de oorzaak van overgewicht. In dit geval kan het overgewicht behandeld worden met een leptine therapie. Het leptine wordt niet door het lichaam zelf aangemaakt, maar komt via de medicatie in het bloed, waardoor het wel zijn functie kan uitoefenen. Door de therapie treedt er wel een eetlust remmend effect op, waardoor deze mensen weer op een normaal gewicht kunnen komen.

Bij normale mensen neemt de leptinespiegel toe bij toenemend lichaamsgewicht of vetpercentage. Bij licht gewichtsverlies gaan de leptinespiegels relatief met een veel groter percentage omlaag, wat zorgt voor grote toename van het hongergevoel. Daarom is het zo moeilijk om het lagere gewicht vast te houden.

Normaal gesproken is leptine in staat het gewicht te reguleren. Wanneer iemand te dik is, is er te veel vetweefsel. De concentratie leptine in het bloed is evenredig met de hoeveelhied vetopslag. Bij een dik persoon is de leptine concentartie dus hoog, wordt de eetlust sterk geremd en gaat het energieverbruik omhoog. Hierdoor zal de muis afvallen. Bij een te dun persoom is er weinig vetopslag. De concentratie leptine in het bloed is dan ook laag. Hierdoor wordt de eetlust niet meer geremd en gaat het energie verbruik omlaag. De persoon krijgt hierdoor weer een normaal gewicht.

Bij een persoon met obesitas is er sprake van leptine resistentie of leptine deficiëntie. Ondanks de grote hoeveelheid vetopslag is er geen grote hoeveelheid leptine in het bloed, of de cellen reageren hier niet meer op. Als gevolg blijft de eetlust gestimuleerd en blijft het energieverbruik laaf. Hierdoor wordt een persoon met obesitas steeds dikker.

De hypothalamus is het centrum van honger en verzadiging van de mens. De signalen voor ons eetgedrag komen in de hersenen samen. Factoren worden er gemaakt of grijpen er aan. Ook reguleren de hersenen de glucoseproductie door de lever. Daarom kun je de hersenen ook wel de vijfde musketier noemen. De hypothalamus bevat een aantal kernen (plaatsen waar neuronen dicht op elkaar liggen) waar signalen binnenkomen, die bepalen hoeveel een dier gaat eten. Als je het verzadigingscentrum beschadigt gaat het dier eten.

Wanneer leptine in de hypothalamus aankomt, grijpt hij aan op zijn leptine receptor. Deze receptor geleidt het signaal verder naar de MC4-receptor die veel in de hypothalamuskern zit waaruit een anorexigeen signaal wordt gezonden. De MC4-receptor is belangrijk, omdat die zorgt dat er signalen verstuurd worden die de eetlust onderdrukken. Leptine onderdrukt de werking van NPY (neuropeptide Y). NPY zendt normaal een orexigeen signaal uit. Door deze twee mechanismen neemt het dier minder eten op.

Leptineresistentie: de leptinereceptor werkt niet goed, met als gevolg obesitas. In ongeveer 5% van de zeer dikke kinderen is er een mutatie in de MC4-receptor. In dit geval kan leptine zijn werking niet uitoefenen en wordt de eetlust nooit geremd.

Ghreline wordt gemaakt in de maag en werkt op de hypothalamus. Ghreline stimuleert het hongergevoel, heeft effect op de uitscheiding van groeihormonen (centrale werking) en speelt een rol bij de regulatie van de energie homeostase (perifere werking). Het piekt vlak voor het eetgedrag en daalt direct na het eten. Mensen met obesitas hebben een lagere concentratie ghreline dan normale mensen. Dit is waarschijnlijk een compensatiemechanisme, zodat dikke mensen minder gaan eten. Na gewichtsverlies stijgen de ghrelinespiegels, zodat iemand weer meer wil eten. Dit maakt het behouden van het gewicht na gewichtsverlies moeilijk. Na een gastric bypass blijft de ghrelinespiegel constant, wat resulteert in een afgenomen eetlust. Waarschijnlijk zijn daarom de operaties ook zo effectief bij mensen met obesitas.

Één afwijkend gen kan alleen al tot obesitas leiden. De volgende genen kunnen dit doen:

• leptine (op chromosoom 7)

• lepinereceptor (op chromosoom 1)

• MC4 receptor: Dit wordt aangetroffen in 5% van de zeer dikke kinderen.

• Prader-Willi syndroom: deletie van een deel van chromosoom 15. Mensen krijgen hyperfagie en obesitas, hormonale afwijkingen en hebben mentale retardatie.
  De ghreline spiegels zijn juist hoger (i.t.t. mensen met ‘normaal’ overgewicht).Ook nemen deze minder af na een maaltijd.

Afvallen is heel lastig. Bij een licht gewichtsverlies (10%), daalt je basale metabolisme flink (20-30%). Spieren gaan efficiënter werken en leptine daalt. Bovendien gaan de ghrelinespiegels omhoog. Deze effecten zijn blijvend.
 

Interactief college

Pathofysiologie

Bij overwicht gaat vet zich verzamelen op plaatsen waar dat eigenlijk niet hoort, zoals in de lever (vooral), spier en het hart. Deze vetstapelingen heten NASH. Door het vele vet, werkt insuline minder goed in het lever, spier en vetweefsel. Dit heet insulineresistentie. De vetcellen (adipocyten) worden ook groter. Tussen de cellen ontstaat ontstekingsinfiltraat, er groeien macrofagen en leucocyten in. De vergrote adipocyt produceert meer vrije vetzuren. Als reactie op de insulineresistentie gaat de pancreas meer insuline produceren. Zij kunnen vervolgens beschadigd raken, waardoor er onvoldoende insuline secretie is. Er ontstaat hyperinsulinemie. Daarnaast zijn er meer vrije vetzuren en ontstaat er dyslipidemie (verstoring in de vetstofwisseling). Door de stijging van vrije vetzuren, gaat ook de concentratie triglyceriden omhoog, wat resulteert in laag HDL. De verstoring in de vetstofwisseling leidt tot atherosclerose en daarmee hart- en vaatziekten.

De vetcel is een endocrien orgaan. Het is verantwoordelijk voor de secretie van stoffen, zoals leptine en adiponectine.

Een metabool syndroom kan ontstaan door een combinatie van genetische factoren en omgevingsfactoren. Er treedt obesitas en diabetes type 2 op. Door de verhoogde hoeveelheid insuline in het bloed treden er vetstofwisselingsstoornissen op, wat kan leiden tot artherosclerose. Daarnaast is er ook een verhoogde concentratie glucose in het bloed. Alle hebben een verhoogd risico op coronaire hartziekten tot gevolg.

Diabetes type 2 is voor veertig procent erfelijk, maar de omgevingsfactoren spelen ook een grote rol. De erfelijkheid leidt tot insulineresistentie en tot obesitas. Obesitas leidt ook tot insulineresistentie. Erfelijkheid zorgt ten slotte voor een verstoorde glucose tolerantie, waardoor het lichaam glucose niet goed kan verwerken. Genetica, overwicht, de werking van de pancreas en de vetstofwisseling hangen samen. Dit zie je ook terug bij het metabool syndroom. De afkappunten van het metabool syndroom zijn tamelijk willekeurig. De buikomvang is de belangrijkste determinant voor het risico op diabetes en hart- en vaatziekten. Andere factoren zijn een verhoogde bloeddruk, verhoogde bloedglucose- en insulinespiegels, verhoogde triglyceridenspiegels, verlaagde HDL-cholesterolspiegels. Mensen met het metabool syndroom hebben een twee tot drie keer zo grote kans om te sterven aan hart- en vaatziekten.

Een normaal glucosegehalte ligt tussen de 4,5 en 5,5 mmol/L. Voordat je diabetes krijgt, zie je een hoge glucoseconcentratie (vanwege de insulineresistentie). Dit is de gestoorde glucose tolerantie. Als gevolg hiervan gaat de pancreas meer insuline produceren. Je hebt dan nog geen diabetes. Bij nog verdere gewichtstoename kan de bètacel het niet langer volhouden en krijg je een bètacel disfunctie. De glucose is dan bij verhoogde concentratie toxisch voor de bètacel. Vanaf dat moment spreken we van diabetes type 2. De glucose concentratie in het bloed is nog steeds hoog, maar de insuline concentratie is laag.

Wanneer glucose in het bloed komt, zie je de bètacel in twee fasen reageren. Eerst is er sprake van een hele snelle secretie van opgeslagen glucose. Die dooft binnen tien minuten weer uit. Dit wordt de fase I reactie genoemd. De tweede fase komt wat langzamer op gang. In deze fase is er een nieuwe aanmaak van insuline, deze reactie is langzamer en kan uren aanhouden.

Om secretie te starten wordt glucose eerst gemetaboliseerd in de bètacel. De bètacellen signaleren de glucoseverandering en passen de hoeveelheid insuline aan door veranderingen in hun metabolisme. Glucokinase is hierbij de glucose-sensor en bepaalt de snelheid van de volgende stappen. Calcium triggert de exocytose van insuline direct. Als reactie hierop versmelten de insulinegranula met de plasmamembraan.

Darmhormonen reguleren de eilandjes van langerhans. Wanneer glucose in de darm komt, stimuleren incretinen (GLP-1 en GIP) ook insulinesecretie en remmen de glucagon secretie. Orale toediening van glucose geeft een grotere insulinereactie door het incretine-effect, dan veneuze toediening van glucose. Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 is er een grote afname van het incretine-effect.

Epidemiologie

In 1997 was de prevalentie van DM type 2 1.7%. Uit studies is gebleken dat dit nu 4-5% is.
Tegenwoordig zijn er 700.000 mensen met diabetes mellitus type 2. Elke huisartsenpraktijk heeft ongeveer honderd van deze mensen. De toename in diabetici komt door:

• Toename overgewicht (meer eten, minder bewegen)

• mensen worden ouder, waardoor de bètacelfunctie minder wordt (vergrijzing)

• iedereen is er alerter op geworden (dokter en mensen zelf), dus eerder opsporen

• frequenter opsporen

De eerste jaren van diabetes zijn zonder klachten, want de overgang euglycemie naar hypoglycemie loopt heel geleidelijk. Pas als de glucose echt heel hoog wordt krijgen mensen klachten. Ze gaan naar de huisarts en dan wordt de diagnose gesteld. Vanaf 2006 zijn huisartsen mensen vanaf 45 jaar met veel risico's op gaan sporen. De risico's zijn naast overgewicht, vetstofwisselingsstoornissen en manifeste van hart- en vaatziekten, ook hypertensie en familie (broers, ouders) met diabetes mellitus type 2. Verder speelt genetica nog een rol: mensen van Marokkaanse, Turkse of Hindoestaanse afkomst hebben een grotere kans DM2 te krijgen.

Met levensstijlverandering kun je het risico op diabetes met 58% verlagen. Mensen met voldoende beweging en een normaal BMI hebben een lagere kans om diabetes te krijgen. De prevalentie van diabetes type 2 is vier procent en de helft van de mensen is ouder dan zeventig jaar.

90% van de diabetici wordt behandeld en begeleid vanuit de huisartspraktijk. Per huisarts hebben ongeveer 100 mensen diabetes.

Diagnostiek

<

p>Een deel van de klachten komt door het hoge glucosegehalte (>10-15 mmol/L), zoals dorst, pruritus vulvae (jeuk aan vrouwelijk geslachtsdeel) en problemen met zien. Dit laatste omdat glucose zich ophoopt in de lens, waardoor een wisselend zicht optreedt. Verder zijn de klachten polyurie (vermeerderde urinelozing), vermagering, moeheid en malaise. Mono-neuropathie en sensibiliteitsstoornissen geven ook nog klachten. Doordat iedereen alerter is geworden op diabetes, komen ze in de huisartsenpraktijk veel minder voor (<25%).

Wanneer er wel een patiënt is die met deze klachten komt wordt de glucose gemeten en aan de hand van deze waarde wordt de diagnose gesteld.

Tegenwoordig laten mensen met een groot risico op diabetes een keer per jaar glucose prikken. Wordt deze glucosewaarde steeds hoger, dan kan de huisarts de patiënt stimuleren meer te gaan bewegen en gezonder te gaan eten. De schommelende waardes maken het moeilijk vast te stellen of iemand echt diabetes heeft. Daarom wordt een patiënt minstens twee keer geprikt. De tijd tussen de twee meetwaarden moet niet te ruim zijn, anders gaan mensen zich aanpassen (extra veel bewegen) om hun glucose te laten dalen. Bij mensen die bij de eerste meting een te hoog glucosegehalte hebben en al een van bovenstaande klachten hebbem, hoeven geen tweede keer meer geprikt te worden. Zij krijgen direct de diagnose diabetes mellitus.

De diagnose diabetes wordt gebaseerd op een afkappunt van 7 mmol/L, omdat het een duidelijke drempel is voor wat betreft het voorkomen van retinopathie in meerdere populaties.

HbA1_c is geglycolyseerd hemoglobine. Het wordt niet gebruikt voor de diagnose, maar voor de voortgang van de behandeling. Het geeft een weerspiegeling van de laatste 4-8 weken en correleert goed met nuchter glucose bij patiënten die geen insuline spuiten.

Bij een gestoord nuchter glucose is er een vergrootte kans op het ontwikkelen van diabetes. Daarnaast hebben deze mensen al een verhoogde kans op een cardiovasculaire aandoening. Deze mensen worden daarom één keer in de drie maanden gecontroleerd.

Complicaties, sterfte en kwaliteit van leven

Er zijn twee soorten complicaties:

• microvasculair (kleine vaatjes): nierfunctiestoornissen (GFR), retinopathie (ogen) en autonome en perifere neuropathie. Dit loopt evenredig met het (hoge) glucosegehalte.

• macrovasculair (grotere vaten): angina pectoris, hartinfarct, hartfalen, CVA, TIA, claudicatie (etalageziekten). Dit hangt minder af van het glucosegehalte.

Combinatie van beide soorten geven amputaties en erectiele dysfunctie als complicaties.

Hoe sneller de behandeling, hoe meer voordeel het oplevert voor de patiënt. Schade aan vaten die diabetespatiënten in het begin oplopen, kun je niet meer herstellen. Diabetes tikt harder aan bij vrouwen. Zonder zorg zouden er meer dan 50% mensen (met diabetes) meer doodgaan aan hart en vaatziekten. Door goede opsporing sterft geen 50 tot 70 procent van de diabetespatiënt meer. Naarmate je ouder wordt, neemt de invloed van diabetes op de levensverwachting af. Zolang een patiënt geen complicaties krijgt, is zijn kwaliteit van leven even goed als iemand zonder diabetes. Bij micro –of macrovasculaire complicaties verslechtert de kwaliteit van leven. Een intensieve behandeling beïnvloed de complicaties niet negatief.

Beleid: niet medicamenteus

De doelstelling van de behandeling is vooral klachten vermijden en wanneer mogelijk de levensduur verlengen en microvasculaire en macrovasculaire complicaties voorkomen. Dit gebeurt door een multifactoriële, niet-medicamenteuze behandeling, die bestaat uit:

• stoppen met roken

• een half uur per dag bewegen: ook zonder gewichtsverlies levert dit gezondheidswinst op.

• goede voeding

  • vooral beperking van verzadigd vet

  • meer onverzadigd vet en/ of vezelrijke koolhydraten.

  • beperking alcoholconsumptie (2 eenheden per dag)

  • verwijzing naar de diëtist: om eetpatroon aan te passen

Patiënten moeten geïnstrueerd hoe ze met hun diabetes moeten omgaan. Ten eerste moeten er streefwaarden geformuleerd worden. Een patiënt zal beter de behandeling volgen, als hij mag meedenken door haalbare doelen te formuleren. Mensen moeten dagelijks hun voeten inspecteren op wonden en voor die moeilijke voeten ook passend schoeisel met sokken zonder naden kopen. Verder moeten de ogen regelmatig gecontroleerd worden door een oogarts. Om adequaat te kunnen handelen bij een hyper- of hypoglycemie, moeten de patiënten het kunnen herkennen en weten hoe ze erop moeten reageren. Soms moeten patiënten hun glucoseconcentratie zelf meten.

Behandeling bloedglucose / bloeddruk / dislipidemie

Iedere daling van het HbA1_c met één procent heeft gunstige gevolgen voor risicoreductie op bijvoorbeeld dood door diabetes (-21%). Ook treden micro vasculaire complicaties minder op. De streefwaarde van het HbA_c ligt onder de zeven (in januari 53). Dit is afhankelijk van levensverwachting, comorbiditeit en functioneren.

Er zijn verschillende onderzoeken gedaan om een juiste behandeling bij diabetes te vinden. Een van deze onderzoeken van UKPDS. Hierbij werd een groep waarbij streng een strenge behandeling werd gegeven om de concentratie HbA1c te laten dalen, vergeleken met een groep die de normale behandeling kregen de conclussie was als volgt:

Ondanks het feit dat de HbA1c winst door deelname aan het onderzoek, na het stoppen van het onderzoek snel verloren gaat is het risico op micro vasculaire complicaties verlaagt en ook het risico op MI en mortaliteit.

Bij een ander onderzoek (VADT) werd geprobeerd het effect te bepalen van een intensieve glycemische controle op cardiovasculaire dood, myocardinfarct, CVA, revascularisatie en hartfalen. Het onderzoek werd gedaan bij mensen die al langere tijd een slecht gereguleerde glucosespiegel hadden. Bij deze mensen waren alle andere risicofactoren optimaal. Uit het onderzoek bleek echter dat dit geen effect had.

Uit deze en andere studies blijkt dat een intensieve HbA1c verlaging alleen effectief is bij mensen met een korte diabetes duur, lagere HbA1c waarden bij de start en de afwezigheid van hart en vaatziekten. Bij een vergevorderde artherosclerose is een behandeling van hyperglykemie nauwelijks meer van belang.

Aan de hand van deze studies zijn richtlijnen vastgesteld hoe stringent een bepaald persoon met diabetes behandeld moet worden.

Orale bloedglucose verlagende medicatie kan zijn werking op verschillende plekken hebben. De mogelijkheden zijn:

• pancreas: meer insulinesecretie (sulphonylureumderivaten, DPP4-remmers, GLP-1 analoog)

• lever: glucoseproductie daling (metformine = startmedicijn bij behandeling, thiazolidinedionen)

• darm: verminderde opname koolhydraten (α-glucosidase, remmer acarbose)

• vet en spier: afname insulineresistentie (thiazolidinedionen)

Metformine verlaagt de glucoseproductie in de lever, verhoogd de perifere gevoeligheid voor insuline en verlaagt absorptie van glucose in de darm. Daarnaast heeft het medicijn geen gevolgen voor het gewicht en veroorzaakt het geen hypoglykemie.

Sulphonylureumderivaten: binden aan sulphonylureumreceptor op de β-cel en zorgen voor de sluiting van het kaliumkanaal. Het bevordert de insulinesecretie, maar heeft geen effect op de insulineresisitentie. Het verlaagt het HbA_c met 1-1,5%. De bijwerkingen zijn een risico op hypoglycemie en gewichtstoename (ongeveer 2 kg).

Thiazolidinedionen verhogen de insuline gevoeligheid. Zij zijn echter van de markt gehaald omdat zij naast de bekende bijwerking gewichtstoename ook de kans op hartfalen en blaaskanker vergroten.

Glucagon like peptides (GLP) uit de darmen komen op de GLP-1 receptor van de β-cel en dit zorgt voor insulinesecretie. DPP4 verbreken echter deze verbinding vrij snel (1 minuut). Door DPP4 te remmen of door een analogen GLP-1 te gebruiken kun je het effect van GLP langer vasthouden. DPP4-remmers verlagen het HbA1_c met 0,6 tot 0,7 procent. Ook van dit product staat de veiligheid nog niet vast. De bijwerking is meer bovenste luchtweginfecties. Het middel veroorzaakt geen hypoglycemie of gewichtstoename. Het moet een maal per dag genomen worden (tabletten). Het is een duur middel.

De vraag bij nieuwe medicijnen moet altijd zijn hoe effectief ze zijn en welke bijwerkingen ze hebben. Voor de patiënt is het gebruiksgemak erg belangrijk. De effecten op lange termijn moet je ook in acht nemen. Ten slotte is het de vraag of het medicijn de prijs waard is en of ze de nu beschikbare medicijnen verrijken.

NNT: number needed to treat. Dit laat de kern van preventie behandeling zien. Een berekening gaat als volgt.

Van de 100 krijgen 25 mensen de aandoening.

Absolute risico = 25 %

Er komt een nieuw middel. Het risico wordt met 40 % verminderd. Dit is een relatief risico.

Het nieuwe absolute risico is 15 %.

Er wordt dus 100 mensen 10 jaar lang tabletten gegeven om 10 mensen te ‘redden’. Om één hartinfarct te sparen moet er 10 jaar lang 10 mensen een tablet gegeven worden.

complexiteit

Cardiovasculaire ziekten en dood kun je bij diabetes goed voorkomen. Je moet samenwerken met hulpverleners en de patiënt en duidelijke afspraken maken. De ziekte moet goed gecoördineerd worden en er moet effectief met de tijd omgegaan worden. Veel uitleg in één keer is niet effectief.

Werkgroep 8

Opdracht a

Insuline wordt gesynthetiseerd in de vorm van een precursor, namelijk pro-insuline. In de intracellulaire granules wordt het pro-insulin gesplits in het actieve insuline en C-peptide. Beide komen na secretie in de poortader terecht.

Wanneer de glucoseconcentratie in het bloed stijgt, wordt het glucose door de GLUT-2 transporters de cel in getransporteerd. Deze transporters werken pas bij een hoge concentratie glucose en hebben dus een hoge km waarde (=lage affiniteit voor glucose). Zij hebben wel een hoge capaciteit. Hierdoor is het mogelijk dat de intracellulaire concentratie gelijk wordt aan de omringende extracellulaire vloeistof. Dit maakt het mogelijk dat de cellen de concentratie in de circulatie waarnemen. In de cel wordt het opgenomen glucose gefosforyleert door glucukinas, waarbij glucose-6-fosfaat wordt gevormd. Ook het glucokinase heeft een hoge km waarde, waardoor het goed een te hoge glucosewaarde kan signaleren. Bij de verdere afbraak van glucose-6-fosfaat in tot CO2 en H2O wordt ATP gevormd. Hierdoor wordt de ATP/ADP ratio verhoogd. De k+ kanalen worden gesloten, waardoor de kalium ionen niet langer de cel worden uitgepomp. Dit leidt tot depolaristaie van het celmembraan. Hierdoor opent een Ca2+ kanaal en stroomt het del cel in. Dit veroorzaakt een concentratie toename, waardoor de afgifte van insuline wordt gestimuleerd.

Het ATP afhankelijke kalium kanaal bestaat uit twee subunits. Het feitelijke kanaal en een regulatoire subunit. Door een mutatie in een van beide subunits kan persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy ontstaan. Er is sprake van een permanente membraan polarisatie en dus een constante secretie van insuline. De glucose concentratie in het bloed is hierdoor erg laag. Milde vormen kunnen worden behandeld met diazoxide of met een dieet. Bij ergere vormen moet de pancreas verwijderd worden, waardoor diabetes ontstaat.

Opdracht b

Insulineresistentie treedt op bij de insuline gevoelige weefsels. Dit zijn de spieren, lever en het vetweefsel. Vetten en cholesterol worden in de circulatie getransporteerd als lipoproteine particels. Deze bestaan uit fosfolipiden en eiwitten. Veranderingen in de samenstelling van lipiden en lipoproteïnen kunnen bijdragen aan het onstaan van insulineresistentie. De factoren die een rol spelen zijn:

• Verhoogd gehalte triglyceriden

• Verhoogd gehalte vrije vetzuren

• Verhoogd VLDL

• Verhoogd LDL en apoB spiegels

• Verlaagd LDL en APOA-1 spiegels

Vooral de vrije vetzuren dragen bij aan het ontstaan van insuline resistentie. Door de vrije vetzuren wordt de signaaltransductie door de insulinereceptor op de levercellen en spiercellen geremd. In de spier wordt hierdoor de translokatie van GLUT-4 naar het celmembraan onderdrukt. In de lever wordt glucokinase en glycogeen synthase geremd.

Vetcellen produceren hormonen die adipocytokines worden genoemd. Sommige dragen bij de aan insulineresistentie.

Door de grote vraag naar insuline raakt de β-cel uiteindelijk uitgeput. Hierdoor onstaat een terkot aan insuline, wat leidt tot diabetes. De neerslag van eiwitplaques is de belangrijkste factor bij het ten gronde gaan van de β-cel. Tijdens de secretie van insuline vindt ook de secretie van IAPP plaats. Doordat er meer insuline wordt uitgescheiden, wordt er ook meer IAPP uitgescheiden. Wanneer de concentratie te hoog wordt, ontstaan oligomeren. Dit leidt uiteindelijk tot de neerslag van amyloid-plaques. Deze plaques doorboren het membraan van de β-cellen die daardoor ten gronde gaan. Normaal gesproken lijkt IAPP de glacagon secretie te remmen.

Opdracht c

Om de diagnose DM te kunnen stellen moeten op twee verschillende dagen twee glucosewaarden (bloed- of plasma-) boven de afkappunten zijn gemeten of wanneer één meting boven de 11 mmol/l glucose uitkomt in combinatie met klachten die passen bij hyperglykemie. Voor zo’n test hebben nuchterwaarden de voorkeur, wat betekent dat de 8 uur ervoor geen calorieën zin ingenomen. Bij een niet-nuchtere waarde wordt de glucosebepaling enkele dagen later in nuchtere toestand aanbevolen.

Klachten als gevolg van DM zijn meestal aanleiding tot het meten van de glucosewaarden. De klachten zijn onder andere: dorst, polyurie, vermagering, pruritus vulvae op oudere leeftijd, mononeuropathie, neurogene pijnen en sensibiliteitsstoornissen.

Bij diabetes type 1 maken de β-cellen in de alvleesklier onvoldoende insuline aan ten gevolge van de uitgebreide vernietiging. Hier is sprake van een absoluut tekort aan insuline. Oorzaken hiervan kunnen bijvoorbeeld zijn: auto-immuundestructie van de β-cellen, infectueuze destructie van de β-cellen en een algemeen alvleesklier-probleem.

De meeste gevallen van type 1 ontstaan door de auto-immuundestructie die vaak al vroeg begint; er zijn gevallen waarbij deze vorm zich al openbaart in het tweede levensjaar. Het is echter ook mogelijk dat dit pas na de leeftijd van 25 jaar het geval is; men spreekt dan van LADA's, wat een afkorting is van Latent Auto-immune Diabetes in.

Bij diabetes type 2 wordt te weinig insuline gevormd. Oorzaken hiervan kunnen zijn: te weinig receptoren op de cellen en insulineresistentie (defect in de insulinecascade (bijv. GLUT’s)). Type 2 komt ook voor op alle leeftijden, maar met name bij ouderen en bij mensen met overgewicht.

Bij MODY 2 is er een mutatie in het gen voor glucokinase. Deze glucokinase (alleen in lever en eilandjes van langerhans) zorgen voor een ontregeling in de pancreatische bètacellen. Het glucokinase speelt een belangrijke rol in het registreren van de bloedglucosewaarde, een soort van glucosesensor van de pancreas. Op te hoge bloedglucose waarden kan gereageerd worden door de secretie van insuline. Normaliter wordt bij een bloedglucose van 5 mM al tot secretie aangezet. Bij MODY 2, gebeurt dit pas bij bloedglucose tussen de 7 en 9 mM. . Van kinds af aan hebben mensen met MODY2 dus al licht verhoogde glucosewaarden tussen de 7 en 9 mmol/l. Het bijzondere van dit ziektebeeld is dat dit gedurende het hele leven zo blijft, het verergert niet. Vaak kom je er toevallig achter dat kinderen of volwassenen MODY2 hebben.

Bij MODY2 begint de insulineproducerende bètacel dus pas bij hogere glucosewaarden insuline te produceren, maar eenmaal op gang functioneren ze goed. Dit ligt anders bij de andere vormen van MODY. De overige 5 types MODY’s ontstaan door mutaties in transcriptiefactoren die belangrijk zijn voor de normale differentiatie en functie van de bètacellen (welk eiwit een defect vertoont, bepaalt welk type MODY de persoon heeft.). Deze bètacellen merken wel dat de bloedglucose hoog is, maar zijn onvoldoende in staat om insuline af te geven. Deze vormen van MODY zijn progressieve aandoeningen, wat wil zeggen dat de diabetes in de loop van de jaren steeds erger wordt.

HbA1c bestaat uit een Hemoglobine A1 eiwit waaraan glucose is gebonden. Dit doet het aan de uiteinden van de betaketens. Met de HbA1c hoeveelheid in het bloed kan de totale hoeveelheid hemoglobine in het bloed worden berekend. Het HbA1c is een goede parameter voor de glucoseconcentratie waardoor er met deze waarde makkelijk kan worden gecontroleerd. Het geeft de gemiddelde glucoseconcentratie in het bloed weer van ongeveer 6 tot 8 weken. Een hoeveelheid van HbA1c die kleiner is dan 7% van het totale hemoglobine, of 53 mmol/mol totale hoeveeheid Hb is de streefwaarde

Opdracht d

Niet medicamenteuze behandeling bij diabetes mellitus type 2

• Stoppen met roken. Hierdoor wordt het risico op hart en vaatziekten verminderd. Vooral de motivatie van de patiënt speelt een rol of deze behandeling succes heeft. Daarnaast kan de patiënt bij de behandeling geholpen worden door nicotinevervangers te gebruiken.

• Voldoende bewegen. Door de patiënt te stimuleren om een actievere levensstijl aan te nemen, wordt gezondheidswinst gehaald. De huisarts kan een patiënt adviseren, zodat er een actievere levensstijl wordt gevonden die past bij de mogelijkheden, de motivatie en de dagelijkse routine van de patiënt.

• Goede voeding. Er wordt een voedingsadvies gegeven die gebaseerd op de Richtlijnen Gezonde Voeding. In deze richtlijnen staat dat het voornamelijk van belang is dat de patiënt minder verzadigd vet en meer onverzadigd vet gaat consumeren. Ook dient de alcoholconsumptie terug te worden gedrongen tot maximaal twee eenheden per dag. Voor advies en begeleiding kan de patiënt doorverwezen worden naar een diëtist.

Deze twee laatst genoemde maatregelen hebben betrekking op energierestrictie. Bij nieuw ontdekte diabetes type 2 patiënten kan men met alleen deze maatregelen bij 10-20 % van de gevallen een goede glucoseregulering bereiken.

Mogelijke medicamenteuze behandelingen bij diabetes mellitus type 2

• Sulfonylureumderivaten. Dit geneesmiddel bevorderd de afgifte van insuline door de β-cellen van de pancreas. Het verbeterd dus de functie van de β-cellen. De glucoseconcentratie in het bloed daalt, waardoor de toxische werking wordt verminderd. Daarnaast verminderd het de kans op micro vasculaire complicaties.

• Metformine. Dit geneesmiddel remt de glucoseproductie van de lever en verbeterd de insuline gevoeligheid van perifere weefsels. Ook daalt de concentratie LDL in het bloed. Dit geneesmiddel vormt de eerste keus. Het is aangetoond dat door gebruik van dit geneesmiddel bij diabetes type 2 de mortaliteit van macro vasculaire en diabetes gerelateerde aandoeningen daalt.

• Alfa glucosidase remmers. Dit geneesmiddel remt de afbraak van oligosacchariden in de darm. Dit vertraagd de opname van glucose, waardoor de glucoseconcentratie in het bloed meer constant wordt gehouden. 50% van de patiënten krijgt bij gebruik van dit geneesmiddel last van gastro-intestinale bijwerking.