BulletPoints bij Hematologie en oncologie - Geneeskunde - VU (2013-2014)

Beknopte samenvatting van de verplichte stof bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2013-2014. 

• Leerstof over hematologie: Interne Geneeskunde hoofdstuk 4, 5, 6, 8, 9 en 25, Basic Pathology hoofdstuk 11 en Recepten voor een goed gesprek hoofdstuk 1, 4, 5 en 6.
• Leerstof over oncologie: Interne Geneeskunde hoofdstuk 10, 17, 18 en Basic Pathology hoofdstuk 5, 14, 17, 18 en 23.

Hematologie

Leerstof: Interne Geneeskunde hoofdstuk 4, 5, 6, 8, 9 en 25, Basic Pathology hoofdstuk 11 en Recepten voor een goed gesprek hoofdstuk 1, 4, 5 en 6.

• Judoën: meegeven met de weerstand door middel van parafrase en gevoelsreflectie. Hierbij legt de arts de weerstand terug bij de patiënt.

• Hoe om te gaan met weerstand? Herken en signaleer, onderzoek, ga na of je het wel of niet wil bespreken, benoem en bespreek.

• Fasen gedragsverandering:
  - Precontemplatie: niet van plan te veranderen
  - Contemplatie: men overweegt om ooit te veranderen
  - Preparatie: men overweegt om binnen 1 maand het gedrag te veranderen
  - Actie: stappen zijn ondernomen om het gedrag te veranderen
  - Gedragsbehoud: het gedrag is meer dan 6 maanden veranderd

• Stappen in het slecht nieuws gesprek: voorbereiding, mededeling, reactie, uitleg/vragen, afsluiting.

• Pseudovragen: verwerkingsvragen door verwarring

• 10 zorgdomeinen binnen de palliatieve zorg: pijn/symptoombestrijding, ondersteunen van het functioneren, psychosociale problemen, ziektelast, communicatie, kwaliteit van leven, aandacht voor de naasten, zorgplan opstellen en organisatie.

• Fasen van Ross: ontkenning, woede, marchanderen (voornemens), depressie en aanvaarding.

• Een tumor is ‘succesvol’ als: het onafhankelijk is van externe groei signalen en ongevoelig voor externe groei remmende signalen, vermijden van apoptose, oneindig doorgaan met delen, stimuleren van vaatgroei en omliggende weefsels infiltreren en metastaseren.

• De meeste genetische veranderingen die tot tumorgroei leiden, zijn somatische mutaties door blootstelling aan carcinogenen. Slechts 5-10% van de carcinomen is erfelijk bepaald.

• Hemochromatose is een ijzerstapelingsziekte en kan veroorzaakt worden door mutaties TFR2, SLC11A3 en HAMP-gen. De ontwikkeling van de ziekte hangt af van het ijzergehalte in het dieet, alcoholgebruik en gen modifiers.

• De volgende cellen brengen de volgende antigenen tot expressie:
  - NK cellen: CD2, CD8, CD16 en CD56
  - Granulocyten/macrofagen: CD16
  - T-lymfocyten: CD2, CD3, CD4, CD8 en CD25
  - B-lymfocyten: CD19

• EPO wordt gemaakt door de peritubulaire cellen in de nieren. Trombopoëtine wordt gemaakt door de lever.

• SCF = stam cel factor, wordt gemaakt door fibroblasten, heeft een sterk synergisme met CSF. CSF is belangrijk bij het aanpassen van de hematopoëse voor verhoogde productie.

• Voor een optimale hematopoëse is er nodig: een interactie van stamcellen, beenmergstroma en groeifactoren. IL-3 is een cytokine dat de hematopoëse stuurt.

• Bij een botbiopt is goed de celrijkdom, de architectuur, fibrose en maligne cellen te zien.

• CFU-e (gecommitteerde stamcel) vormt een hechte kolonie van Hb-bevattende cellen. EPO stimuleert proliferatie van CFU en versnelt de uitrijping van reticulocyten. Bij een lage pO₂ in de nier is er stimulatie van de aanmaak van EPO en is er een compensatoire toename van de erytrocytaanmaak.

• CFU-e wordt een proerytroblast en ontwikkelt zich binnen 5 dagen tot reticulocyt. Belangrijke veranderingen: toename Hb gehalte, verlies mitochondriën, Golgi, RNA, ribosomen, en kerncondensatie en kernuitstoting. De reticulocyt bevat nog DNA resten en membranen, maar na 24 tot 48 uur raken ze alles kwijt en worden ze erytrocyt.

• “Pitting” functie milt: verwijdering van de intracellulaire vormsels. Als de milt minder goed functioneert, blijven er kernresten zitten. Hierdoor zie je Howell-Jolly lichaampjes en ringen van Cabot.

• Bij hemolyse is er vrijkomend Hb dat bindt aan haptoglobine, waardoor de haptoglobine spiegels laag zijn. Dit is niet zo bij een infectie, want het haptoglobine is ook een acute fase eiwit (dus dan zijn de spiegels verhoogd).

• Anisocytose is variatie in celgrootte en poikilocytose is vormafwijkingen van de cel.

• Klachten bij een anemie: moeheid, lusteloosheid, zwakte, bleke huid, hartkloppingen, kortademig en hoofdpijn.

• Pathologische classificatie:
  - Gestoorde aanmaak (beenmergsuppressie, immunologisch, gebrek aan stoffen)
  - Verhoogde afbraak (door enzymen of door antistoffen)
  - Verhoogd verlies (acuut of chronisch bloedverlies)

• Microcytaire anemie (MCV

• Normocytaire anemie (MCV tussen 75-96) door aplastische anemie, nierinsufficiëntie

• Macrocytaire anemie (MCV > 96) door vitamine B12 tekort, foliumzuur tekort, door hemolyse of door leverinsufficiëntie.

• Aplastische anemie: incidentie van 1/100000. Er is hierbij sprake van een pancytopenie door destructie van stamcellen. Het kan idiopathisch zijn, medicamenteus of postinfectieus. Klachten: anemie, verminderde granulocyten en trombocyten (hemorragische diasthese). Er is hierbij een normochrome, normocytaire anemie met lage reticulocyten. Onder de 40 jaar wordt vaak nog een stamceltransplantatie gedaan, 60-90% geneest daarmee.

• Sideroblastaire anemie: door stoornis in de inbouw van ijzer in het hemoglobine. Hierdoor een microcytaire anemie, lage reti’s en hoog serum ijzergehalte. Het kan geïnduceerd worden door alcohol, loodintoxicatie of geneesmiddelen. Histologisch ziet men erytroblasten met ijzerkorrels en een hyperplastisch beenmerg.

• Pure red cell aplasia (PRCA): geïsoleerde aanmaakstoornis van rode bloedcellen, geen reticulocyten. Komt vaak voor bij thymustumoren of bij infectie met parvovirus B19.

• Syndroom van Plummer-Vinson: ernstig ijzergebrek, hierbij microcytaire anemie, glossitis, dysfagie, afgeplatte nagels en een droge huid. Als er geen resorptiestoornis is dan kan oraal ijzer worden gegeven van 200mg.

• Foliumzuur speelt een rol bij de synthese van thymidine. Het wordt opgenomen in het duodenum en de proximale dunne darm. Vitamine B12 is nodig voor de omzetting van foliumzuur in de actieve vorm. Bij een tekort aan vitamine B12 is er ook een afwijking in de aanmaak van methionine dus ook een tekort aan myeline. Vitamine B12 wordt opgenomen in het terminale ileum en bindt in het duodenum al aan intrinsic factor. Bij beiden bestaat dus een gestoorde DNA synthese dus een gestoorde bloedcelaanmaak.

• Foliumzuurdeficiëntie: oorzaken zijn deficiënt dieet, verhoogde behoefte, malabsorptie of medicatie. Hierbij zie je een megaloblastaire anemie. Een megaloblast ontstaat door vertraagde DNA synthese! Er is ook hypersigmentatie door een defect in de kernsegmentatie van de granulocyten. Sluit voordat je een foliumzuur tekort vast stelt, altijd een vitamine B12 tekort uit.

• Vitamine B12 deficiëntie: oorzaken zijn intrinsic factor deficiëntie (maagresectie), malabsorptie (aandoening terminale ileum), verbruik in de darm (obstructie, divertikels), deficiënt dieet (vegetariërs, alcohol) en medicatie (metformine). Bij een vitamine B12 tekort is er sprake van demyelinisatie van perifere zenuwen. Hierdoor kan een patiënt parasthesieën hebben. Bij toediening van vitamine B12 zullen de reticulocyten in het bloed stijgen.

• Hemolytische anemie: er is sprake van een verhoogde afbraak van erytrocyten. Er is een icterus door verhoogd bilirubine en urobilinurie en de reti’s zijn verhoogd.

• Er kunnen aplastische crises ontstaan door het verdwijnen van de reti’s en een abrupte daling van het Hb (door bijvoorbeeld een infectie). Bij een hemolytische anemie is het haptoglobine verlaagd en LDH verhoogd.

• Anemie der chronische ziekten ontstaat bij:
  - Chronische infecties (osteomyelitis, abces, endocarditis)
  - Chronische immuunstoornis (reumatoïde artritis, enteritis)
  - Neoplasmata (Hodgkin, long/borst carcinomen, komt door hogere spiegels hepcidine door IL-6).

• Hereditaire sferocytose: kleinere oppervlakte-volume ratio van de erytrocyt door een tekort aan spectrine. Hierbij zijn er vaak galstenen en crises. De microsferocyten hebben een verminderde osmotische resistentie. De behandeling hiervan is miltextirpatie.

• Paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH): mutatie in membraaneiwitten op de erytrocyten en de leukocyten waardoor complement niet meer geïnactiveerd wordt. Trias aan klachten: hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie.

• Glucose-6-fosfaat-deficiëntie (G6PD): deficiëntie van dit enzym waardoor de erytrocyt gevoeliger wordt voor oxidatieve beschadiging. Hierbij veel intravasale hemolyse en je ziet Heinz lichaampjes (geoxideerd hemoglobine). Enzym is betrokken bij productie van glutathion dat de cel normaal beschermt tegen oxidatieve schade. Het geeft geen symptomen tot de patiënt bloot wordt gesteld aan oxidanten.

• HbA1 heeft 2 alfa ketens en twee beta ketens. HbA2 heeft twee alfa en twee delta ketens, HbF heeft twee alfa en twee gamma ketens.

• Beta thalassemie: verminderde of afwezige synthese van beta ketens. Er is een overschot aan vrije alfa ketens en dus intramedullaire hemolyse. Alfa ketens binden aan elkaar en verwoesten daarmee het membraan. Je ziet hierbij schietschijfcellen. Bij een alfa thalassemie is er minder aanmaak van alfa ketens. Als er 3 alfaketens missen, gaan de beta ketens (HbH) en gamma ketens (HbBart) tetrameren vormen.

• Sikkelcelanemie: door mutatie een afwijkende beta keten. Deoxy-HbS heeft de neiging tot polymerisatie, waardoor de erytrocyten slecht kunnen vervormen. Hierbij ontstaan vaso-occlusieve crises als gevolg van intravasculaire aggregatie van sikkelcellen, obstructie en infarcering uitgelokt door infectie en dehyratie (polymerisatie gebeurt bij een lage zuurstofspanning). De patiënt heeft hierbij koorts en pijn in de onderarmen en benen. Hierbij ook Howell-Jolly cellen en ring van Cabot. HbF beschermt tegen polymerisatie van HbS. Crise wordt behandeld met IV vocht, pijnstilling, antibiotica en zuurstof. Als de longen en milt zijn aangedaan, is een bloedtransfusie nodig. Er is sprake van een chronische hemolytische anemie met een compensatoire reticulocytose.

• Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) door warmte antistoffen: meestal IgG op erytrocyten, deze worden gefagocyteerd in de milt. Hierbij extravasculaire hemolyse, anemie, icterus, splenomegalie, hyperbilirubinemie, verlaagd haptoglobine en verhoogd LDH. Het is aan te tonen door een directe Coombs test.

• Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) door koude antistoffen: IgM op de erytrocyt, antistoffen binden optimaal aan de cel bij koude temperatuur. Hierbij paroxismale acrocyanose en intravasale hemolyse.

• Trombocyten ontstaan door endomitose, door het uiteenvallen van een rijpe megakaryocyt. Il-6 en trombopoëtine stimuleren dit proces. Bij een trombocytopenie (

• Een vroege bloedtransfusie reactie geeft: acute hemolyse met koorts, koude rillingen of anafylactische reacties

• Een late transfusiereactie geeft uitgestelde hemolyse, posttransfusionele purpura, infecties en ijzerstapeling.

• Een niet-pijnlijke, vaste en verkleefde lymfeklier is vaak een aanwijzing voor maligniteit.

• Stromale cellen beïnvloeden de mate van proliferatie en differentiatie van stamcellen door het mogelijk maken van adhesie van hematopoëtische cellen en door productie van interleukinen en groeifactoren.

• Myelodysplasie: ineffectieve hematopoëse door apoptose en differentiatie stoornis. Er is een hyperproliferatie van voorlopercellen en een perifere pancytopenie. Morfologie: hypogranulatie, pseudo-pelger-huet kern vorm van de granulocyten, macrotrombocyten.

• Acute myeloïde leukemie: maturatiestop myeloïde cellijn en proliferatie immature cellen. Hierbij een percentage blasten hoger dan 20 en Auerse staven zijn kenmerkend. Er wordt gesproken van complete remissie als de blasten in het beenmerg onder de 5% zijn en het perifere bloedbeeld is hersteld. Het specifieke type AML-M3 (acute promyelocyten leukemie) heeft een takkenbossen morfologie en een typische (15;17) translatie.

• Een hoog percentage blasten kan zorgen voor hyperviscositeit, wat kan zorgen voor wazig zien, sufheid, verwardheid, dyspnoe en nierinsufficiëntie.

• Acute lymfatische leukemie: piekincidentie tussen de 2 en 10 jaar. De voorkeurslokaties zijn het centraal zenuwstelsel en de testikels. Er is een sterke toename van lymfoblasten (kunnen herkend worden door TdT en CD10). Vaak een t(9;22) wat het Philedelphia chromosoom wordt, dit heeft bij dit type leukemie een ongunstige prognose. Hyperdiploïdie heeft daarentegen wel een gunstige prognose bij ALL. Bij een ALL wordt vaak methotrexaat intrathecaal gegeven.

• Chronische myeloïde leukemie: veroorzaakt door een t(9;22) wat zorgt voor een fusie van het BCR en ABL gen, wat zorgt voor een bcr-abl eiwit dat een verhoogde tyrosine kinase activiteit heeft wat zorgt voor een verhoogde proliferatie. Er is in het perifere bloed een toename van alle cellen van de granulopoëse. De ziekte wordt behandeld met imatinib, dit remt het bcr-abl eiwit.

• Polycythemia vera (PV): klassieke presentatie met pletorisch uiterlijk (blauwrood gelaat), hoofdpijn, duizelig, jeuk na het douchen en hevig transpireren. Lab: verhoogd hemoglobine, hematocriet en verlaagd EPO. Als het plasmavolume verlaagd is, is er sprake van een relatieve polycythemia en dat heet polycythemia spuria. PV kan secundair ontstaan door chronisch longlijden, hartziekte en nierlijden en het kan ontstaan door een JAK2 mutatie (hierdoor continue EPO activatie).

• Essentiële trombocythemie (ET): toegenomen megakaryopoëse zonder proliferatie andere cellijnen. Soms ook een JAK2 mutaite, behandelen met interferon alfa.

• Myelofibrose: verbindweefseling van het beenmerg, secundair aan myeloproliferatief proces, veroorzaakt door fibroblasten en vaatvorming-inducerende factoren. Klachten: anemie, trombopenische verschijnselen, progressieve splenomegalie. In het perifere bloed zijn teardrop cellen te zien.

• MGUS = monoklonale gammopathie of unknown significance. De plasmacellen zijn hierbij nog onder de 10% en het M-proteïne nog onder de 30g/l. Er is hierbij een halfjaarlijke controle om te zorgen dat het niet verergert tot een multipel myeloom.

• Multipel myeloom = ziekte van Kahler, klachten hierbij zijn moeheid, botpijn, fracturen, hypercalciëmie, verhoogde kans op infectie. Er is een verhoogde bezinking en hierbij ziet men geldrolvorming van de erytrocyten. Typische verschijnselen (CRAB): anemie, hypercalciëmie, nierfunctiestoornissen en botziekte. Behandeling met: lenalidomine, thalidomide, bortezomib en bisfosfonaten. M-proteïne in de urine heet Bence-Jones eiwitten.

• Ziekte van Waldenström: monoklonale gammopathie van IgM; dit geeft hepatosplenomegalie, vergrote lymfeklieren en hyperviscositeitssyndroom. Hierbij vaak visuele problemen.

• Hodgkin lymfoom: piekfrequentie tussen 20 en 25 jaar. Gelokaliseerde lymfeklierzwelling, B-symptomen (koorts, gewichtsverlies en nachtzweten) als klachten. Reed-Sternberg cellen worden gezien.
  - Vroege fase: stadium I of II zonder B-symtpomen
  - Intermediaire fase: stadium I of II met klinische verschijnselen
  - Vergevorderde fase: stadium III of IV

• Géén infertiliteit bij adriamycine, bleomycine, vincristine en DTIC. Bestraling op de thorax geeft verhoogde kans op coronaria lijden.

• Ann Arbor stadium indeling Hodgkin lymfoom:
  - Stadium I: één lymfeklierstation is aangedaan
  - Stadium I-E: één extranodale locatie
  - Stadium II: meer dan één lymfeklierstation is aangedaan, maar 1 kant van het diafragma
  - Stadium II-E: meer dan één extranodale locatie
  - Stadium III: lymfeklierstations aan beide zijde van het diafragma aangedaan
  - Stadium IV: uitgebreide ziekte in de organen

• Non-Hodgkin lymfoom: B, T of NK cellen en zijn vaak buiten lymfoïde organen gelokaliseerd.

• Bij graft-versus-host disease vallen de T cellen vooral de huid, lever en darmen aan (mucosa, ook longen). De late bijwerkingen van een transplantatie zijn: steriliteit, catarat en een stoornis in de skeletgroei.

• Directe Coombs test: rode bloedcellen van de patiënt met specifieke antilichamen

• Indirecte Coombs test: serum van de patiënt met rode bloedcellen om te kijken welke bloedcellen met antigenen reageren

Oncologie

Leerstof: Interne Geneeskunde hoofdstuk 10, 17, 18 en Basic Pathology hoofdstuk 5, 14, 17, 18 en 23.

• Slokdarmtumoren: 1,5-2,5% van alle tumoren komen voor in de slokdarm, vaak bij patiënten ouder dan 50 jaar. Proximaal in de slokdarm vaak plaveiselcarcinoom, distaal vaak adenocarcinoom. Symptomen: passageklachten, heesheid bij ingroei, dysfagie. Een oesofagoscopie wordt gedaan om de diagnose te bevestigen. Let hierbij of de larynx vrij is. Behandeling: resectie, chemotherapie en bestraling, daarmee 20-30% 5-jaarsoverleving. Er zijn twee typen slokdarmcarcinomen:
  - Adenocarcinoom: komt vaak voor bij Barrett oesofagus en GERD, tabak gebruik en obesitas. Komt 7 keer vaker voor bij mannen. Vaak in het distale deel van de oesofagus.
  - Plaveiselcelcarcinoom: risicofactoren combinatie van alcohol en tabak, heet drinken en radiatie. Komt vaak voor in onderontwikkelde landen door deficiëntie van voedingsstoffen. Vaak in het midden van de slokdarm of proximaal.

• Maagcarcinomen zijn vaak adenocarcinomen. Dit type carcinoom heeft een hoge incidentie daar waar het voedsel en water hoge concentratie nitraat bevat. Ook zijn de helicobacter pylori, erfelijkheid, poliepen en resectie predisponerende factoren. De eerste lymfeklier die is aangedaan is altijd de supraclaviculaire klier, de klier van Virchow. Soms zitten er ook GIST tumoren in het gastro-intestinale systeem, dit is een gastro-intestinale stromacel tumor.

• Slechts 1-5% van de tumoren die in het maag-darm stelsel voorkomen, zijn tumoren (vaak adenocarcinoom) van de dunne darm. Het komt vaak voor bij patiënten met bijvoorbeeld coeliakie of er groeien poliepen bij het syndroom van Peutz-Jeghers. Klachten: buikpijn, bloedverlies, obstructie.

• Het pancreascarcinoom geeft vaak pas klachten als het te laat is voor curatie. De 5-jaarsoverleving ligt dan ook symptoom van Courvoisier: palpabele galblaas door choledochusobstructie.

• Een poliep is een weefselmassa die uitpuilt in het lumen en bekleed is met hetzelfde epitheel als het orgaan. Er zijn gesteelde poliepen en sessiele poliepen.

• Adenomateuze colonpoliepen zijn voorlopers van carcinomen. Dit komt door dysplasie van het poliepepitheel.

• Bij coloncarcinoom is er vaak een deletie van chromosoom 17 waardoor het p53 gen verloren gaat. Er is ook een relatie tussen coloncarcinoom en vet en eiwitgehalte in de voeding. Dit komt omdat bij een hoog vetgehalte er een grotere galstroom is, hierdoor veel bacteriële omzettingsproducten en die zijn carcinogeen.

• Bij polyposis coli of familiaire adenomateuze polyposis (FAP) groeien er meer dan 100 adenomen door een mutatie in het APC gen 5q-22.

• Het colorectaal carcinoom zit in 60% van de gevallen in het rectosigmoid. Het heeft vaak een trage groei. Het linkercolon geeft vaak klachten, een rechtszijdige tumor geeft vaak alleen een anemie. Chemotherapie in stadium III: 5-FU, leucovorine en oxaliplatine, verlaagt de kans op een recidief met 40% en in combinatie met bestraling 50%. Kans op overleving in stadium I is 80-90%, stadium II is 60-70%, stadium III is 30% en stadium IV is 15%.

• Het hepatocellulaircarcinoom heeft als etiologische factor een vroegere of persisterende hepatitis B of hepatitis C infectie door het ontstaan van levercirrose. Bij symptomatische ziekte is de prognose slechts 6 maanden.

• Galblaascarcinoom komt vaak voor bij ouderen boven de 60 jaar. Klachten hierbij zijn pijn in de rechterbovenbuik, vermagering en geelzucht. Het galwegcarcinoom zit vaak ter hoogte van de papil van Vater en geeft jeuk, icterus en vermagering.

• Prostaatcarcinoom is een adenocarcinoom van de prostaat, factoren van invloed: androgenen, erfelijkheid (MYC oncogeen), omgevingsfactoren en verworden mutaties. Vaak zit het carcinoom perifeer in de prostaat, dus zorgt het niet gelijk voor obstructie.

• PSA wordt gemaakt door het epitheel van de prostaat, maar is ook verhoogd bij prostatitis, benigne prostaat hypertrofie, ejaculatie etc. De behandeling van een prostaatcarcinoom is prostatectomie en radiotherapie.

• Testiscarcinoom heeft een piekincidentie tussen de 15 en 34 jaar. Cryptorchidisme geeft een 3 tot 5 keer verhoogd risico.
  - Seminoom: grote, uniforme cellen, tumor is begrensd
  - Non-seminoom: bestaat uit spermatocytisch seminoom, embryonaal carcinoom, yolksac tumoren, chorioncarcinoom en teratoom. Deze tumoren metastaseren snel.
  Klachten: pijnloze, niet licht-doorlatende zwelling. De tumor markers in het bloed zijn: AFP, beta HCF en LDH.

• Seborrheïsche keratose is een gepigmenteerde epidermale tumor door een mutatie in FGF3. Het heeft geen klinische relevantie, tenzij het met 100 tumoren tegelijk komt, dan heet het paraneoplastisch syndroom of teken van Lesser-Trelat, wat vaak voor komt bij gastro-intestinale tumoren.

• Actinische keratose zijn dysplastisch veranderingen en hyperplasie van de basale cellen. Het komt voor op de huid dat aan de zon wordt blootgesteld.

• Plaveiselcelcarcinoom: voorkomende tumor op aan de zon blootgestelde huid, ook littekens, straling, carcinogenen en chronische ulcera.

• Basaalcelcarcinoom: groeit langzaam en metastaseert weinig. Hierbij mutaties in het PTCH gen en Hedgehog pathway. Typisch voor deze tumor is telangiectasie, veel bloedvaatjes naar de tumor.

• Melanoom ontstaat door intense intermittent exposure, kan door mutaties in CDKN2A gen, of BRAF en NRAS mutatie. Het heeft irregulaire grenzen en veel kleuren. De Breslow dikte is de verticale groei van het melanoom.

• Warning signs: snelle vergroting van de naevus, jeuk of pijn, nieuwe naevus, irregulariteit van de grenzen, verschillende kleuren binnen de laesie. (ABCDE = assymetrie, border, color, diameter, evolution).

• Fibroadenoom is benigne, bestaat uit fibroblastisch strome en epitheel. Verhoogd oestrogeen kan zorgen voor de ontwikkeling. Ook Phyllodes tumor lijkt hierop.

• Mammacarcinoom: overexpressie van de Her2Neu receptor heeft een slechte prognose. Transtuzumab inhibeert Her2Neu. Kanker ontstaat als zowel BRCA1 als BRCA2 geïnactiveerd worden.

• DCIS is ductaal carcinoom in situ, heeft veel calcificaties wat te zien is op een Röntgen foto. Metastasen gaan naar de longen, botten, lever en bijnieren. Met uitzaaiingen een 5-jaarsoverleving van 15%. Het is gunstig als een tumor hormoonreceptoren heeft voor oestrogeen en progesteron. (tamoxifen is antioestrogeen therapie).

• Hereditair nonpolyposis colorectaal carcinoom = Lynch syndroom is een syndroom waarbij coloncarcinoom vaak rechts voorkomt maar ook in andere organen, komt door mutatie in MSH2 en MLH1.

• APC/beta catenine pathway: bij 80% van de tumoren zijn beide APC genen geïnactiveerd. APC bindt normaal aan beta catenine en zorgt dat dit degenereert. Zo niet, dan gaat beta catenine naar de kern en zorgt het voor transcriptie en proliferatie.

• Microsatellite instability pathway: hierbij een DNA mismatch repair mutatie in BAX en TGF beta.

• Hallmarks of cancer: groei is autonoom en ongereguleerd, verminderde respons op inhibitoire groeisignalen, vermijden van celdood, grenzeloos replicatievermogen, ontwikkeling angiogenese, mogelijkheid te infiltreren en metastaseren, reprogrammeren van metabolische pathways, mogelijkheid het immuunsysteem te ontwijken.

• Tumoren bestaan uit parenchym en stroma van de gastheercel, bestaande uit bindweefsel en bloedvaten.

• Benigne tumoren zijn goed gedifferentieerd en hebben weinig mitosen. Bij “lack of differentation” is er anaplasie en dat is een teken voor maligniteit. Er zijn dan ook veel en atypische mitosen. Dysplasie is het verlies van uniformiteit van cellen en hun architectuele oriëntatie.

• Een gebalanceerde translocatie (8;14) zorgt voor overexpressie van het MYC gen wat vaak voorkomt bij het Burkitt lymfoom.

• Aneuploïdie: een chromosoomnummer dat niet haploid is en dus niet te vermenigvuldigen met 23, dit zorgt voor fouten in mitotisch checkpoint.

• RAS-eiwit is inactief als het gebonden is aan GDP. Stimulatie door groeifactoren leidt tot omzetting van GDP in GTP en hierdoor wordt RAS actief. Het self-limiting GTPase zorgt ervoor dat GTP weer wordt omgezet in GDP en zorgt ervoor dat RAS weer inactief wordt. Bij een mutatie in GTPase is RAS altijd actief en zorgt voor continue celproliferatie. Ook het bcr-able tyrosine kinase zorgt voor activering van het RAS pathway.

• Het G1-S checkpoint is een rate-limiting checkpoint in de replicatie. Hier binden cyclines aan cycline dependent kinases (CDK). Het CDK-cycline complex zorgt voor fosforylering van het eiwit. Het Rb gen ligt op 13q14, en homozygoot verlies hiervan komt bij vele tumoren voor. Als Rb actief is, dan is het gehypofosforyleerd. Als Rb actief is, dan is er géén transcriptie. Als Rb inactief is, dan is het gehyperfosforyleerd.

• Het p53 gen zorgt voor:
  - Quiescence: activatie van het stoppen van de celcyclus
  - Senescence: inductie van permanente stop van de celcyclus
  - Aptoptose: triggeren van celdood

• Bij het Li-Fraumeni syndroom is er een p53 mutatie.

• Als een cel in stress is, wordt het proteine kinase ATM geactiveerd waardoor de halfwaardetijd van p53 wordt verlengd, zodat het langer actief kan zijn. Als MDM2 spiegels weer omhoog gaan, dat wordt p53 afgebroken.

• P21 gen inhibeert het CDK-cycline complex, waardoor er geen fosforylatie plaats vindt en geen transcriptie, hierdoor is er tijd om DNA repair toe te passen.

• Telomeren worden steeds korter na een aantal celdelingen, dit wordt herkend als een dubbelstrengs DNA breuk en de celdeling wordt gestopt. Bij tumorcelen gaat deze deling door en zorgt voor chromosomale instabiliteit en mitotische crisis. Tumorcellen kunnen telomerase activeren, waardoor ze dit weer kunnen opheffen.

• Angiogenic switch: productie stimulerende factoren en minder inhiberende factoren zorgen voor angiogenese bij tumoren. Hypoxie in de tumor zorgt voor pro-angiogenetische cytokines (VEGF door activatie van HIF 1-alfa). Von Hippel Lindau gen inhibeert HIF 1-alfa, dus bij een mutatie in dit gen komt veel kanker voor zoals niercelkanker en feochromocytoom.

• Warburg effect: tumorcellen schakelen hun glucose metabolisme over op aerobe glycolyse.

• Radiatie zorgt voor dubbelstrengs DNA breuken, terwijl UV licht zorgt voor het vormen van pyrimidine dimeren.

• Hoe ontsnapt kanker aan het immuunsysteem?
  - Selectieve expressie antigeen-negatieve varianten
  - Verminderde HLA expressie
  - Immunosuppressie (TFG beta)
  - Antigeen maskeren door glycocalyx moleculen
  - Downregulatie co-stimulatoire moleculen

• Brachytherapie is interstitiële radiotherapie en hierdoor ontstaat er DNA beschadiging waardoor de cel in apoptose gaat en er remming van angiogenese plaats vindt. Bijwerkingen acuut: moe, malaise, mucositis, stralendermatitis. Bijwerkingen laat: chronische enteritis, longfibrose, steriliteit, secundaire tumoren, arteriosclerose en osteonecrose.

• Adjuvante chemotherapie: doel om micrometastasen te behandelen, neo-adjuvante chemotherapie heeft als doel een sparende, lokale behandeling.

• Cytostatica:
  - Antimetabolieten: remmen productie stoffen, 5-FU en capecitabine.
  - Alkylerende agentia: binden DNA en blokkeren celdeling, cyclofosfamide en mitomycine.
  - Antibiotische cytostatica: binden DNA, bleomycine en doxorubicine.
  - Vinca alkaloïden: binden aan tubuline, vincristine en vinblastine.
  - Taxoïden: irreversibele stabilisatie microtubuli, paclitaxel, docetaxel.
  - Topo-isomerase 1 remmers: blokkeren topo isomerase 1, irinotecan, topotecan
  - Topo-isomerase 2 remmers: blokkeren topo isomerase 2, etoposide, teniposide
  - Platinumanalogen: remmen DNA synthese door vormen platina verbindingen, cisplatine en oxaliplatine.

• Bij het geven van cytostatica vindt er tussen de 10^e en 14^e dag een beenmergsuppressie plaats, dit wordt nadir genoemd. De meest voorkomende secundaire maligniteit na de chemotherapie is een AML.

• Bijwerkingen:
  - Cisplatine: nefrotoxisch
  - Methotrexaat: lever en longfibrose
  - Cyclofosfamide: cystitis, alopecia, hyperpigmentatie
  - Bleomycine: alopecia, hyperpigmentatie, pneumonitis, fibrose
  - Doxorubicine: alopecia, hyperpigmentatie, cardiomyopathie, geeft veel misselijkheid.

• Anti-emetica die worden gegeven (meestal: dexamethason + serotonine antagonisten)
  - Dopamine antagonisten (domperidon)
  - Dexamethason
  - Benzodiazepinen (lorazepam, voor anxiolyse)
  - Serotonine antagonisten (tropisetron, ondansetron)
  - NK1 antagonisten (aprepitant voor late misselijkheid)

• Chemotherapie bij mammacarcinoom wordt gekozen voor antracyclines en taxanen. Antracyclinen en trastuzumab geven samen cardiotoxiciteit!

• Testiscarcinoom wordt verdeeld in 3 groepen, good risk groep heeft 90% kans op overleving, intermediate groep 80% en poor risk groep 50%. Bij het testiscarcinoom stadium I wordt carboplatine gegeven, bij een gemetastaseerd carcinoom wordt begonnen met de BEP kuur, bleomycine, etoposide en cisplatine.

• Bij prostaatcarcinoom kan ook hormonale therapie gegeven worden, er wordt dan een LHRH analoog gebruikt. Hormonale therapie is meestal palliatief.