Regulatie en Integratie Oefenpakket

De oefententamens zijn gebaseerd op voorgaande jaren en bieden geen garantie dat de literatuur ongewijzigd is gebleven. Alle antwoorden zijn onder voorbehoud.

Oefententamens

Oefententamen 1 (2013)

1. Gegeven is een geregeld systeem zonder uitwendige storingen waarin de geregelde grootheid precies de streefwaarde (setpoint-waarde) heeft. Wat zal er gebeuren met de geregelde grootheid als de gevoeligheid van de receptor wordt. De geregelde grootheid zal:

1. groter worden

2. kleiner worden

3. niet veranderen

2. Welke relatie geeft de Frank-Starling-curve weer?

1. Hoe groter de druk in het hart is des te krachtiger zal het hart contraheren.

2. Hoe beter het hart gevuld wordt des te krachtiger zal het hart contraheren.

3. In welke situatie wordt het setpoint van de borneostaat aangepast? In het geval van:

1. bloeddrukregulatie tijdens inspanning

2. temperatuurregulatie tijdens inspanning

4. Bij een anafylactische shock wordt een dosis adrenaline gegeven ter bestrijding van de lage bloeddruk. Wat is het effect van adrenaline?

1. een vasoconstrictie door stimulatie van de bèta-reeptoren in het hart

2. een vasoconstrictie van de bloedvaten in het maag-darmkanaal via de bèta-receptoren

3. een gegeneraliseerde vasoconstrictie via de alfa-receptoren

5. De bloeddruk wordt geregeld door een centrum in het centrale zenuwstelsel. In welk deel van het centrale zenuwstelsel bevindt zich dit centrum?

1. in de hersenstam

2. in de kleine hersenen

3. in de grote hersenen

6. Wat is I zijn bij de acute regulatie van de bloeddruk de effector(en)?

1. het autonome zenuwstelsel

2. hart en bloedvaten

3. hart en nieren

7. Bij iemand die betrokken is bij een Iicht verkeersongeval wordt een lage bloeddruk {8 0140 mm Hg) en een lage hartfrequentie (40 slagen per minuut) gemeten. Wat is hiervoor de meest waarschijnlijke verklaring? Het slachtoffer ...

1. heeft mogelijk veel bloed verloren

2. gebruikt mogelijk medicatie met een adrenerge bijwerking

3. heeft een shock I vasovagale collaps

8. Sommige farmaca hebben een hoog first-pass-effect. Het begrip first-pass-effect heeft hierbij betrekking op:

1. de farmacadynamiek van het geneesmiddel

2. de farmacakinetiek van het geneesmiddel

3. de farmaceutische vorm van het geneesmiddel

9. Welke van de volgende receptoren geven het snelst een verandering in celfunctie na stimulatie door een agonist? De ...

1. G-eiwit-gekoppelde receptoren

2. ion-kanaal-gekoppelde receptoren

3. nucleaire receptoren

10. Bij een ex-heroïne-verslaafde die wordt behandeld met een onderhoudsdosis methadon wordt een partiële morfinereceptoragonist gestart. Welke bijwerking treedt op na starten vandit medicament?

1. opiaatintoxicatie

2. opiaat-onttrekkingsverschijnselen

11. Het renine-angiotensine-aldosteron-systeem speelt een belangrijke rol in de renale regulatie van de volumehomeostase. Door welk hormoon wordt de aldosteronafgifte gestimuleerd?

1. angiotensine 1

2. angiotensine 11

3. angiotensinogeen

4. renine

12. De osmoregulatie wordt in de hypothalamus aangestuurd door osmoreceptoren. Wat is in het regelsysteem van de osmolariteit de osmoreceptor? Dat is:

1. de effector

2. de camparator

3. de sensor

4. een variabele

13. Een postparturn thyreoiditis kan tbyreotoxischc klachten geven. Wat is hiervoor de beste behandeling?

1. propranolol

2. radio-actiefjodium

3. thyreostatica

14. Welk effectororgaan speelt een rol bij de regulatie van de bloed-pH?

1. het brein

2. de nier

3. de lever

4. de schildklier

15. Diabetes insipidus is het gevolg van een verminderde productie van het antidiuretisch hormoon (ADH). De oorzaak kan in het centraal zenuwstelsel of in de nieren liggen. Bij welke vorm is behandeling met ADH zinvol? Bij:

1. centrale diabetes insipidus

2. nefrogene diabetes insipidus

16 Hyperthyreoïdie kan worden veroorzaakt door een toxisch adenoom. Een toxisch adenoom wordt bij voorkeur behandeld met:

1. hemithyreoidectomie

2. radioactiefjodium

3. thyreostaticum

17. Een 48-jarige man klaagt over vermoeidheid en lusteloosheid. De huisarts laat bloedonderzoek doen: TSH 4.8 m.E/1 (normaal 0.4- 4.0 mE/1), ff4 10 pmol/1 (normaal 8-22 pmol/1). De interpretatie van deze uitslagen luidt:

1. euthyreoïdie

2. secundaire hypothyreoïdie

3. subklinische hypothyreoïdie

18. Een verschuiving van de normaalcurve in figuur 2 in de richting van curve A vindt plaats bij :

1. hypervoJemie

2. hypematriêmie

3. hypovalemie

4. hyponatriëmie

19. Een 72-jarige vrouw heeft vanwege hartfalen last van oedeem. Welke van de volgende factoren speelt hierbij een belangrijke rol?

1. verlaagde Na+ uitscheiding in de urine

2. verhoogde Na ~ uitscheiding in de urine

20. Bij een patiënte worden de volgende laboratoriumuitslagen gevonden: serum TSH normaal, serum totaal T4 verhoogd, serum vrij T4 normaal. Deze vrouw is:

1. euthyreoot

2. hyperthyreoot

3. hypothyreoot

21. Het hormoon TSH (thyroïd stimulerend hormoon) is van belang voor:

1. het concentreren van jodide in de schildkliercel

2. het omzetten van T4 in T3 in levercellen

3. de afbraak van schildklierhormoon in de weefsels

22. De diagnose M. Graves kan worden gesteld met laboratoriumonderzoek. Welke combinatie van uitslagen past bij M. Graves? Verlaagd TSH (thyroid stimulerend hormoon), verhoogd IT4 (vrij thyroxine) en positieve ...

1. TSH-receptorblokkerende antistoffen

2. TSH-receptorstimulerende antistoffen

23. De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de:

1. hoeveelheid van het middel dat de algemene circulatie bereikt

2. snelheid waarmee het middel de algemene circulatie bereikt

24. Voor een nieuw cholesterolverlagend middel (RU 1025) werden in een eerste klinisch-farmacokinetische studie bij gezonde vrijwilligers de volgende parameters gevonden: F = 0,45, V= 500 liter, CL= 10 liter/uur. Welke steady-state-plasmaconcentratie (Css) van RUI 025 wordt bereikt wanneer een dosis van 80 mg éénmaal daags oraal wordt gegeven? Een Css van

l. 0,15 mg/liter

2. 0,55 mglliter

3. 1,55 mglliter

4. 3,55 mglliter

25. Na hoeveel dagen wordt voor bovengenoemd middel RU1025 de Css bereikt?

1. na 3-5 dagen

2. na 5-7 dagen

3. na 7-9 dagen

4. na 9-12 dagen

26. Van het geneesmiddel Tragenine is bekend dat de maximale plasrnaconcentratie in steady- state 1,0 mg/liter is bij een dosis van 100 mgldag. De volgende gegevens zijn bekend: F=0,5, V= 200 liter. Welke startdosis moet worden gebruikt om direct de steady-state situatie te bereiken?

1. 200 mg

2. 300 mg

3. 400 mg

4. 500 mg

27. Met welke orale dosis van het hartglycoside convallatoxine wordt een gemiddelde plasmaconcentratie van 2,5 mierog/liter bereikt? Gegevens: F=0,8 en CL=83 liter/uur. Met een dosis van:

1. 0,38 mgldag

2. 2,6 mgldag

3. 6,2 mgldag

4. 33,2 mgldag

28. Welke van de onderstaande parameters beïnvloedt de halfwaardetijd van een geneesmiddel?

1. first-pass-effect

2. doseerinterval

3. klaring

29. Biotransforrnatiereacties van lichaamsvreemde stoffen worden onderverdeeld in fase I- en fase II-reacties. Fase I-biotransforrnatiereacties leiden doorgaans tot:

1. minder chemisch-reactieve producten die farmacologisch actief kunnen zijn, maar ook toxisch of carcinogeen

2. meer chemisch-reactieve producten die farmacologisch actiefkunnen zijn, maar ook toxisch of carcinogeen

30. Orthostatische hypotensie is een te sterke bloeddrukdaling wanneer een patiënt van een liggende naar een staande lichaamshouding gaat. Van welke van de volgende geneesmiddelen is orthostatische hypotensie als bijwerking te verwachten?

1. antimuscarinerge parasympathicolytica

2. bèta-adrenerge sympathicolytica

3. alfa-adrenerge sympathicolytica

31. De trommelvliestemperatuur, gemeten met de contactloze infrarood thermometer, is:

1. lager dan de kerntemperatuur

2. hoger dan de kerntemperatuur

32. Wanneer iemand zich in een koude omgeving bevindt, kan het dalen van de kerntemperatuur worden voorkomen door:

l. vasoconstrictie van de huid

2. vasodilatatie van de huid

33. Ten gevolge van het verwijderen van een halsturnor, wordt aan die zijde de hersenzenuw X (N. Vagus) doorgesneden. Wat is een gevolg hiervan voor de zweetproductie?

1. Dezelfde zijde van het aangezicht kan niet meer zweten.

2. De tegenovergestelde zijde van het lichaam, behalve het hoofd, kan niet meer zweten.

3. De gehele zelfde zijde van het lichaam kan niet meer zweten.

4. Dit heeft geen gevolgen voor het vermogen te zweten.

34. Bij de bepaling van de gevoelstemperatuur bij afkoeling wordt door het KNMI de JAG!fl-methode gebruikt. Welke weersgegevens worden hierbij gebruikt? Gebruikt worden de droge luchttemperatuur in de schaduw, en

1. de droge luchttemperatuur in de zon 2. de luchtvochtigheid

3. de windsnelheid

4. de windsnelheid en de luchtvochtigheid

35. Een man van 27 jaar met hoge koorts neemt paracetamol waarna hij flink begint te zweten. Dit komt door:

1. daling van de lichaamstemperatuur

2. directe stimulatie van zweetklieren

3. verlaging van het lichaamstemperatuur-setpoint

4. remming van de ontsteking

36. De activiteit van de groeihormoon-IGF-1 as is niet op elke leeftijd hetzelfde. Op welke leeftijd is de concentratie van IGF-1 in het bloed het hoogst?

1. 12jaar

2. 20 jaar

3. 30 jaar

37. Glycogeen is ruim voorradig op een aantal plaatsen in het lichaam. Waar is van de totale hoeveelheid glycogeen in het lichaam de grootste hoeveelheid opgeslagen? In de

1. alvleesklier

2. lever

3. spieren

38. Na de ovulatie ontstaat het corpus luteum. Welke hormonen worden door het corpus luteum gemaakt?

1. oestrogeen en humaan chorionic gonadotrofine (HCG)

2. oestrogeen en progesteron

3. progesteron en HCG

39. Spieren nemen glucose op via een zogenaamde GLUT-transporter. In spieren betreft dit vooral de:

1. Glut-1-transporter

2. Glut-2-transporter

3. Glut-3-transporter

4. Glut-4-transporter

40. Bij renaal geklaarde geneesmiddelen is doorgaans sprake van stoffen met een:

1. lage plasma-eiwitbinding

2. hoge plasma-eiwitbinding

41. Een patiënt met astma en hypertensie gebruikt gelijktijdig de niet-selectieve bèta-receptorblokker propranol en de bèta2-receptoragonist salbutamol. Dit geeft een klinisch-relevante interactie. Deze interactie is:

1. farmacodynamisch

2. farmacokinetisch

42. Een 76-jarige man gebruikt, nadat hij is gedotterd, onder andere clopidrogel (bloedplaaljesaggregatieremmer) om eenstenttrombose te voorkomen. Daarnaast gebruikt hij de maagbeschermer omeprazol. Clopidrogel is een pro-drug die door CYP2C19 in de lever moet worden omgezet in een actieve metaboliet. Omeprazol is een remmer van dit enzym. Wat is het verwachte effect van omeprazol op de werking van clopidrogel? Er is:

1. een verhoogde werking

2. een verminderde werking

3. geen effect I een gelijke werking

43. Neurotransmissie wordt beëindigd door verwijdering van de neurotransmitter uit de synapsspleet Hoe wordt de neurotransmitter acetylcholine verwijderd uit de synapsspleet? Dit gebeurt door:

1. heropname van het acetylcholine

2. omzetting door acetylcholinesterase

3. uiteenvallen in choline en acetaat

44. Postganglionarre sympathische vezels van het autonome zenuwstelsel dragen bij aan de pupilreflex. Uit welk deel van het centrale zenuwstelsel zijn deze vezels afkomstig?

1. de hersenstam

2. het thoracale ruggenmerg

45. Het ledigen van de blaas door de m. detrusor wordt geregeld door het autonome zenuwstelsel. Welk deel van het autonome zenuwstelsel zorgt voor de contractie van de blaas?

1. sacrale parasympathische vezels

2. sacrale sympathische vezels

46. De ganglia van het para- en orthosympathische zenuwstelsel hebben een karakteristiek verschillende ligging. Waar liggen de ganglia van de parasympathicus?

1. dicht bij het doelorgaan

2. ver van het doelorgaan

47. In patiënten die een harttransplantatie hebben ondergaan, bestaat de bijzondere situatie dat het hart geen sympathische en parasympathische innervatie meer heeft. Toch zal de hartfrequentie tijdens sporten kunnen toenemen. Welke neurotransmitter is hiervoor verantwoordelijk?

1. noradrenaline

2. adrenaline

3. acetylcholine

48. Hormonen kunnen ingedeeld worden in verschillende klassen. Tot welke klasse behoort het groeihormoon? Tot de klasse van de

1. catecholamines

2. eiwithormonen

3. steroïdhormonen

49. Een oudere vrouw wordt in verband met een depressie behandeld met het antidepressivum amitriptyline. Na enkele dagen klaagt zij over een droge mond. Welke werking van amitriptyline kan dit verklaren? Remming van

1. musearinerge receptoren

2. acetylcholinesterase

3. bèta-adrenerge receptoren

4. alpha-adrenerge receptoren

50. Voor een aantal geneesmiddelen geldt dat ze een enterohepatische kringloop ondergaan. Dit heeft tot gevolg dat de werkingsduur van het geneesmiddel wordt:

1. verkort

2. verlengd

51. Wat wordt bedoeld met "inductie van microsomale enzymen"?

1. verhoging van de activiteit van de biotransforrnerende enzymen

2. verhoging van de hoeveelheid biotransforrnerende enzymen

3. verlaging van de activiteit van de biotransforrnerende enzymen

4. verlaging van de hoeveelheid biotransforrnerende enzymen

52. T4 moet in de lever worden omgezet in T3. Welke stof is hiervoor het meest van belang?

1. het enzym 5'-deiodinase

2. reverse T3

3. thyroïd stimulerend hormoon (TSH)

53. Welk mechanisme van renale uitscheiding van geneesmiddelen wordt beïnvloed door de ionisatiegraad van de stof?

1. passieve tubulaire reabsorptie

2. glomerulaire filtratie

3. actieve tubulaire reabsorptie

54. Welk deel van het in het plasma aanwezige farmacon wordt geklaard als er sprake is van nulde-orde kinetiek?

1. een vast percentage

2. een afnemend percentage

3. een vaste hoeveelheid

4. een afuemende hoeveelheid

55. Farmaca A en B worden beide op de Intensive Care toegepast ter ondersteuning van de hartfunctie en worden gegeven via een continu infuus. Middel A heeft een kortere halfwaardetijd dan middel B. Welk middel zal bij aanpassing van de infuussnelheid het eerst een nieuwe steady-state-plasmaconcentratie bereiken?

1. A

2. B

Metoprolol is een bèta-adrenerge receptorantagonist die in de lever wordt omgezet door het enzym CYP2D6. Sommige patiënten worden ook wel 'rapid metabolizers' genoemd omdat ze  meerdere kopieën van het gen voor CYP2D6 hebben en daardoor dit enzym sterker tot expressie brengen in de lever. Beantwoord naar aanleiding van deze informatie vragen 56, 57 en 58.

56. Wat is het effect van bovengenoemd CYP2D6-polyrnorfisrne op de biologische beschikbaarheid van metoprolol na orale toediening? De biologische beschikbaarheid

1. wordt niet beïnvloed door dit polymorfisme

2. is lager bij 'rapid metabolizers' in vergelijking met 'normal metabolizers'

3. is hoger bij ' rapid metabolizers' in vergelijking met 'normal metabolizers '

57. Inhibin speelt een rol in de menstruele cyclus. De belangrijkste functie van inhibin is remming van de productie van:

1. Follikelstimulerend hormoon (FSH)

2. Luteïniserend hormoon (LH)

58. Enkele dagen na het starten met rnetoprolol ontwikkelt de patiënt ernstige leverafwijkingen en wordt geel. Welk type bijwerking van metoprolol is het meest waarschijnlijk?

1. type A bijwerking

2. type B bijwerking

3. type C bijwerking

59. Gonadotropin releasing hormone (GnRH) wordt pulsatie! afgegeven. Wat zal er gebeuren met de plasmatestosteronspiegel als een man een continue (dus niet-pulsatiele) dosis GnRH krijgt toegediend? De plasmatestosteronspiegel zal:

l. dalen

2. gelijk blijven

3. stijgen

60. Bij een patiënt met type I-diabetes is er sprake van een hypoglycemie. In deze situatie is de insulinespiegel hoog en de c-peptidespiegel:

1. laag

2. hoog

61. De hersenen kunnen naast glucose nog een andere energiebron verbranden als brandstof. Welke energiebron is dat?

1. Eiwitten

2. Ketonen

3. Vrije vetzuren

62. Zwangerschapsdiabetes is vooral een probleem van insulineresistentie. Met name post-prandiaal is er sprake van een hyperglycemie. In deze situatie is de glucosespiegel hoog en de:

1. insulinespiegel hoog

2. insulinespiegellaag

63. De menstruele cyclus omvat cyclische veranderingen in de ovaria en de uterus. Welke fase volgt na de secretoire fase in de endometriumcyclus?

1. folliculaire fase

2. menstruele fase

3. proliferatieve fase

64. De concentratie van cortisol in het bloed is niet op elk tijdstip van de dag even hoog. Op welk tijdstip van de dag is bij mensen met een normaal slaap-waakritme de cortisol-concentratie het hoogst?

1. 08:00 uur

2. 12:00 uur

3. 20:00 uur

Antwoorden oefententamen 1

1_1

2_2

3_1

4_3

5_1

6_2

7_3

8_2

9_2

10_2

11_2

12_3

13_1

14_2

15_1

16_2

17_3

18_3

19_1

20_1

21_1

22_2

23_1

24_1

25_2

26_3

27_3

28_3

29_2

30_3

31_1

32_1

33_4

34_3

35_3

36_1

37_3

38_2

39_4

40_1

41_1

42_2

43_2

44_2

45_1

46_1

47_2

48_2

49_1

50_2

51_2

52_1

53_1

54_3

55_1

56_2

57_1

58_2

59_1

60_1

61_2

62_1

63_2

64_1

Oefententamen 2 (2010)

1. Welk enzym dat gelokaliseerd is in de cytoplasmamembraan van granulocyten, is verantwoordelijk voor de generatie van superoxide?

a. NADPH-oxidase

b. superoxide dismutase

c. katalase

d. xanthine-oxidase

2. Zuurstofradicalen spelen een rol bij:

a. het ontstekings proces

b. ischaemie/reperfusie schade

c. de antibacteriële activiteit van granulocyten

d. zowel a, b als c

3. Het percentage zuurstof dat wordt ingeademd op zeeniveau is:

a. 16%

b. 21%

c. 26%

d. 31%

4. Welk item is juist? Tweewaardig ijzer katalyseert de vorming van het hydroxylradicaal uit waterstofperoxide........

a. onder afgifte van één electron

b. onder afgifte van twee electronen

c. doordat het een electron opneemt

d. waarbij het reduceert naar driewaardig ijzer

5. Omdat Cl = ke*Vd zal de klaring toenemen als het verdelingsvolume toeneemt. Dit is

a. Juist

b. Onjuist

6. Een 60 jarige patiënt krijgt een continu i.v. infuus. Uit een proefexperiment met het geneesmiddel bleek de ke in deze patiënt 0.07h-1en Vd 40 L. De toediening wordt gestopt en na een maand weer hervat. De Css moet 30 mg/L worden . Wat moet de oplaaddosis (bolusinjectie) worden?

a. 120 mg

b. 240 mg

c. 1200 mg

d. 2400 mg

7. Blychert et al. (1991) onderzochten de farmacokinetiek van felodipine bij vrijwilligers uit verschillende leeftijdscategorieën (ca zelfde lichaamsgewicht). Felodipine wordt niet onveranderd in de urine teruggevonden. Felodipine is lipofiel en wordt goed geresorbeerd. De tabel geeft aan dat sommige farmacokinetische parameters van felodipine sterk afhankelijk zijn van de leeftijd. De Cltot neemt af met de leeftijd omdat:

a. vooral de leverdoorbloeding afneemt

b. vooral de intrinsieke leverklaring afneemt

c. vooral er een verminderde plasma-eiwitbinding optreedt

d. vooral er een vermindering van de nierfunctie optreedt

8. Een geneesmiddel met een eerste-orde eliminatie snelheidsconstante van 0.5 uur‾¹ wordt gegeven als een intraveneus infuus. De Css bedraagt 100 mg/L. De logC-t relatie voor een enkelvoudige i.v. injectie wordt beschreven met de formule:

log C t = log C 0 - 0.43 * k c * t

Hoe lang zal het duren voordat na stoppen van het infuus de concentratie gedaald is tot 10 mg/L (de MEC)?

a.4,65 uur

b.0,465 uur

c.9.3 uur

d.0,23 uur

9. Welke bijwerking kan optreden op bij veelvuldig gebruik van sympathicomimetische bronchusverwijders?

a. hartkloppingen door stimulatie van α-adrenoceptoren in het hart

b. hartkloppingen door β-adrenoceptoren in het hart

c. verhoging van de bloeddruk door activatie van α-adrenoceptoren op vaatwanden

d. verhoging van de bloeddruk door activatie van β-adrenoceptoren op vaatwanden

10. Wat is juist ten aanzien van de neurohypofyse

a. de neurohypofyse is de lobus posterior van de hypofyse

b. de neurohypofyse kan vanuit de embryonale ontwikkeling worden beschouwd als een uitstulping van het monddak.

c. De directe koppeling tussen hypothalamus en de neurohypofyse wordt gevormd door de pars intermedia.

d. de neurohypofyse scheidt het groeihormoon (GH) af.

11. Neurale lijst cellen uit het thoracale gebied van het embryo vormen:

a. sympathische ganglia en het bijniermerg

b. parasympathische ganglia en het bijniermerg

c. sympathische ganglia en de bijnierschors

d. parasympathische ganglia en de bijnierschors

12. Na stimulatie door de nn. sympaticus geeft het bijniermerg de volgende stof af:

a. Acetylcholine

b. Adrenaline

c. ACTH

d. ADH

e. Aldosteron

13. Atropine is een farmacon dat de werking van acetylcholine van het parasympatische zenuwstelsel blokkeert. Toediening van atropine kan dus als effect hebben:

a. problemen met de blaaslediging

b. verlaging van de hartfrequentie

c. bronchoconstrictie

d. vasodilatatie in de spieren

e. stimulatie van de afgifte van cortisol

14. Een gezonde jonge vrouw van 22 jaar doet een inspanningstest op de fietsergometer. De belasting is 150 Watt gedurende 45 minuten. Deze belasting is 70% van haar maximale vermogen. Haar hartfrequentie wordt nauwkeurig elke 15 sec geregistreerd. Na 3 minuten is deze constant op 150 slagen per minuut. Na 10 minuten is te zien dat de vrouw gaat transpireren. Welk direct effect heeft dit op de hartfrequentie?

a. geen

b. de HF gaat omlaag

c. de HF gaat omhoog

15. Een gezonde jonge vrouw doet een inspanningsproef die 2 uur duurt. Elke minuut worden de zuurstofopname en de CO2-afgifte gemeten. Na 1 uur is het RQ 0,85. Welke substraten worden er nu hoofdzakelijk gebruikt?

a. vetzuren en glucose

b. aminozuren en glucose

c. glucose en glycogeen

d. melkzuur en vetzuren

16. Een patiënt heeft hypertensie en een laag bloedkalium gehalte (2,9 mmol/L; normaalwaarde 3.7 – 5,0 mmol/L). Hij blijkt dagelijks een pond drop te gebruiken, en de arts denkt dan ook aan drop-hypertensie en laat in het bloed van de patiënt renine-activiteit en aldosteron bepalen. Wat denkt u dat de uitslag zal zijn:

a. beide verlaagd

b. renine-activiteit verhoogd, aldosteron normaal of verlaagd

c. beide verhoogd

17. Een man krijgt een ongeval en verliest aardig wat bloed. Op de EHBO aangekomen wordt vastgesteld dat de bloeddruk aan de lage kant is, t.w. 100/70 mmHg. Wat zijn de meest waarschijnlijke overige bevindingen?

a. normale hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand

b. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, lage perifere weerstand

c. normale hartslag, verhoogd slagvolume, hoge perifere weerstand

d. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand

18. Het GnRH, dat wordt geproduceerd in de hypothalamus, heeft een zeer korte halfwaardetijd. Daarom moet het snel de hypofyse kunnen bereiken. Dit transport vindt plaats door:

a De algemene bloedcirculatie

b Een netwerk van lymfevaten

c Het portale vaatsysteem in de hypofysesteel

d Uitlopers van zenuwcellen

19. Tijdens de eerste dagen van de menstruatie treedt een stijging op van de bloedspiegels van het follikel stimulerend hormoon (FSH). Deze stijging wordt veroorzaakt door:

a. Het afgestoten worden van het baarmoederslijmvlies (endometrium)

b. Positieve feedback vanuit het corpus luteum

c. Het beschikbaar komen van stimuleerbare follikels in de ovaria

d. Het wegvallen van de negatieve feedback vanuit het corpus luteum

Antwoorden Oefententamen 2

1 A

2 D

3 B

4 A

5 B

6 C

Toelichting: grootte oplaaddosis (DL) is gelijk aan de hoeveelheid in Css, dus

DL=Vd*Css. Zie analogie Vd = Ab/Cp en D/C0 (dit is wat je wil bereiken met de oplaadosis) ke heb je in principe niet nodig, wel eventueel via de Cl)

7 A

8 A

Toelichting: C0 = 100 mg/L en Ct = 10 mg/L. ke is gegeven en dus kan je t uitrekenen

9 B

10 A

11 A

12 B

13 A

14 C

15 A

16 A

17 D

18 C

19 D

Stamplijsten

Thema: Principes & regulatie

• Homeostasis

  • Constantheid van interne milieu door fysiologische regelmechanismen

  • Standaard regelmechanisme: storing > sensor > comparator (vergelijkt met setpoint) > regelcentrum > effector > uitgangsgrootheid

  • Positieve en negatieve terugkoppeling

  • Algemeen regelsystemen

    • Stress: azs+bijnier

    • Thermoregulatie: azs+huid+circulatie

    • Bloeddruk: azs+hart+nieren

    • Inspanning: spier(stofwisseling)+hart+

    • longen+azs+hormonen

    • Voortplanting: azs+ovaria/testis+hormonen

    • IJzer: darm+lever+beenmerg+hormoon

    • Farmacokinetiek: darm+lever+nier

    • Farmacodynamie: agonist+receptor+effect

• Autonome zenuwstelsel

  • Sympathicus

    • Preganglionaire neuronen: in intermediolaterale kolom van T1-L2, vezels gemyeliniseerd (snelheid >20 m/s), geven Ach af aan nicotinerge receptoren

    • Postganglionaire neuronen: vanuit rami communicates naar doelorganen, relatief lang, ongemyeliniseerd, geven (nor)adrenaline af aan adrenerge receptoren (alfa1,2 en beta1,2,3)

  • Parasympathicus

    • Preganglionaire neuronen: vanuit hersenstam en S2-S4, gemyeliniseerde vezels, lang (naar ganglion vlak bij doelorgaan), geven Ach af aan nicotinerge receptoren

    • Postganglionaire neuronen: ganglion dicht bij effector orgaan, korte axonen, ongemyeliniseerde vezels, geven Ach af aan muscarinerge receptoren (M1,2,3,4,5)

  • Receptoren

    • Nicotinerg: neurotransmitter is ACh, het is een ligand-gated ionchannel, ionotroop

    • Muscarinerg: neurotransmitter is ACh, G-eiwitgekoppelde receptor met IP3 en DAG als second messengers, werkt metabotroop

    • Alfa1-adrenerg: meer noradrenaline dan adrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor met IP3 en DAG

    • Alfa2- adrenerg: meer noradrenaline dan adrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, daling cAMP tot gevolg

    • Beta1-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg

    • Beta2-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg

    • Beta 3-adrenerg: meer adrenaline dan noradrenaline als neurotransmitter, werkt als G-eiwit gekoppelde receptor, stijging cAMP tot gevolg

    • Type functie/effect

      • Nociceptisch: sympathisch, meten inter-excessieve rek, schadelijke chemische stoffen, irritantie en pH fluctuaties

      • Mechanisch chemisch: parasymathisch, meten bloedgassen en lichaamswaarden van voornamelijk de holle organen

  • FFF mechanisme

    • Stress: sensor > amygdala > locus coeruleus > hypothalamische kernen > PVN > AVP (zie hieronder) en CTRH (cortisol productie)

    • Cardiale respons

      • Stijging HF (beta 1 – NA – AV/Sinusknoop)

      • Stijging SV(beta 1 – NA - Myocardcellen)

      • Stijging CO

    • Vasculaire respons

      • Bloed naar spieren (alfa 2 – NA – gladde spiercellen vaten)

      • Hyperventilatie (beta 2 – NA – bronchiolen)

      • Toegenomen gaswisseling (beta 2 – NA - gladde spiercellen, alfa 2 – NA – gladde spiercellen vaten)

    • Respons tractus digestivus

      • Afname motiliteit (beta 2 – NA – plexus van Auerbach, alfa 1 – NA - vaatwand)

    • Respons nieren

      • Constrictie vaten (alfa 1 – NA - vaatwand)

      • Renine afgifte toename (beta 2 – NA – juxtoglomerulaire apparaat)

      • Toch nodig moeten plassen: parasympathicus gaat toch door stortvloed van sympathicus heen; parasympathicus wordt ook geactiveerd bij stress; drukstijging > ANP>vasodilatatie > stijging GFR > stijging urineproductie; drukstijging > ANP > remming ADH > stijging urineproductie)

      • Defaecatie: minder gewicht om bij je te dragen tijdens vlucht en afleiding van de vijand door geur

    • Respons blaas

      • Constrictie sfincter neemt toe (alfa 2 – NA - sfincterspiercellen)

      • Relaxatie blaaswand (beta 2 – NA - blaaswand)

    • Terugkoppeling FFF mechanisme

      • Hart en circulatie: baroreflex (aortaboog > n. X > vasomotorisch centrum medulla > effector; sinus carotis > n. IX > NTS > vasomotorisch centrum medulla > effector)

      • Ademhaling: chemo- en drukreceptoren

    • Chronische stress

      • Meer hormonaal: cortisol (bij chronische stress/schrik onderdrukt deze constante aanwezige cortisol het immuunsysteem waardoor je meer kans hebt op infecties)

  • Klinisch

    • Vasovagale syncope: Bezold-Jarisch reflex; symptomen -bradycardie, hypotensie, tachypneu; gevolg – cerebrala ischemie

    • Hyperventilatie: constrictie vaten cerebrum; symptomen – bleek, zweten, mydriasis, wazig zien, buikpijn

    • Referrend pain: samenkomst met andere zenuwen in dermatoom, pijn wordt elders gevoeld dan waar deze vandaan komt

• Hormonaal systeem

  • Kenmerken: effect in minuten tot dagen, veel verschillende hormonen, transport via bloed

  • Categorien: amines (uit tyrosine en tryptofaan, bv. Schildklierhormoon en catecholaminen), peptiden en proteïnen (bv. Insuline, LH, FSH), steroid hormonen (uit cholesterol, bijvoorbeeld cortisol, testosteron, oestogenen)

  • Regelcentra: hypothalamus, hypofyse (adeno- en neuro-), bijnier

  • Productie

    • Hypothalamus:

    • Hypofyse: anterior (kleine diameter, produceert ACTH, LH, FSH, PRL, GH, TSH) en posterior (grotere diameter, produceert oxytocine en AVP)

    • Schildklier

    • Bijschildklier

    • Testes

    • Ovaria

    • Bijnier

    • Endocriene pancreas

    • Neoplasmata

  • Secretie regulatie: neuraal (adrenerg, cholinerg, dopaminerg, serotinerg), chronotroop (pulsatiel, circadiaan, seizoen, slapen/waken etc.), feedback (hormoon-hormoon, substraat-hormoon, mineraal-hormoon), feedback niveau’s (hypofyse, hypothalamus, neurogeen – cortex)

  • Uitscheiding: gereguleerd (lumen ER > cisGolgi > transGolgi > secretie via granules door middel van pinocytose) of constitutief (direct uit golgi of ER).

  • Transport: ongebonden (noradrenaline, adrenaline, peptide hormonen), aan eiwitten (steroïden, IGF-I, T3, T4)

  • Receptor koppeling: receptor op membraan (snel effect via ionkanaal, second messenger of autofosforylering), intracellulair (trager effect, bv. Testosteron, oestrogenen, cortisol), nucleair (interactie met DNA, traag effect, bv. T3, T4)

  • Effect: klassiek endocrien (bloed), paracrien (omgeving), autocrien (ook op zichzelf

  • Cortisol

    • Functie: gluconeogenese uit a.z. in lever en spieren, afbraak spiereiwitten: mobilisatie a.z., rem a.z. opname spieren, maar NIET lever, rem glucoseopname weefsels, lipolyse, rem ontstekingsreactie en vorming anti-lichamen, rem botvorming

  • Aldosteron

    • Beïnvloed: resoptie Na+, secundair excretie K+ (nier, colon, speeksel, zweet), gentranscriptie modulatie door R aff stijging of daling, K+ balans

    • Regulatie: renine > ANG I > ACE > ANG II > glomerulosa cel influx Ca++ > onder invloed van ACTH K+ zorgt voor depolarisatie > aldosteron excretie

  • Schildklierhormoon

    • Schildklier: follikels, thyroglobuline, T4 en T3 iodinatie van tyrosine residuen op thyroglobulinemolecuul, endocytose + degeneratie, bloed

    • Doelwit: cytosol en kernreceptoren , receptoren op hart, lever, nier, huis en in het CZS

    • Beïnvloed: metabole snellheid

  • Klinisch

    • Pseudoparahyperthyreoidie: stimulatie alfa subunit GMP > PTH Ca++ en fosforhomeostase regulatie; klinische kenmerken - serum calcium laag, serum fosfaat hoog, circulerend PTH hoog

    • Syndroom van cushing: te weinig glucocorticoiden - ACTH stijgt, precursor cortisol stijgt, hyperpigmentatie en risico op hypoglycemie; te weinig guco+ minerocorticoiden - hypotensie (21-alfa-hydroxylase mutatie); te weinig aldosteron - hyperkaliemie

    • Feocytochroom: tumor medulla of chromaffinecellen, ongereguleerde afgifte catecholaminen

• Thermoregulatie

  • Regulatie temperatuur: noodzakelijk voor verloop van biochemische processen (36-39 graden optimaal), circadiane fluctuatie (ochtend 1-1,5 graad lager, eind van de middag het hoogst), fluctuatie in cyclus van de vrouw (ovulatie: 0,5 graad hoger)

  • Temperatuur: kern (dieper gelegen, setpoint door hypothalamus, variatie door infectie, farmaca, inspanning en aanpassingsmechanismen aan warmte of kou) en schil (periferie); inhomogeen (door bijvoorbeeld sport >> meer opwarming van een kuit), maar bloed centraliseert in hart (zo mengt koud bloed met warm)

  • Thermosensoren: centraal (hypothalamus, bloed wordt gemeten); perifeer in huid, stofwisselingsorganen, thorax en benen

  • Warmte afgifte: straling (huid geeft IR straling af aan omgevingselement met andere temperatuur), geleiding (huid raakt voorwerp aan met andere temperatuur), convectie (met lucht of water), verdamping (zweten)

    • Zweten: setpoint is afhankelijk van omgevingstemperatuur (en dus de kans dat je oververhit raakt), hoe groter het verschil, hoe sneller je zweet

  • Warmte productie: chemische thermogenese (noraderenaline en cortisol zorgen voor glycogenolyse uit lever en spieren, glyconeogenese uit aminozuren, lipolyse, glycolyse los van citroenzuurcyclus om snel ATP te genereren), mechanisch (rillen en klappertanden), chronisch (thyroxine secretie)

    • Rillen: setpoint is afhankelijk van omgevingstemperatuur, hoe groter het temperatuurverschil (en dus de kans dat je afkoelt), des te sneller je gaat rillen

  • Warmte behoud: huid (vasoconstrictie), piloerectie (huidispolatielaag), vermijding verlies via zweten, gedragsaanpassing (clo-units)

  • Klinisch

    • Koorts: IL > porstaglandine E2 > stepoint T door pyrogenen uit leukocyten; fase 1: T omhoog, warmteproductie, rillen (je denkt dat je t te koud hebt); fase 2 > PGE2 X > te hoog > zweten (herstelfase, het er in een nachtje uitzweten)

    • CVA anterior hypothalamus (area preoptica): functioneert als thermostaat en reguleert warmteverlies, risico op oververhitting

      • Oververhitting: douche lauw water in plaats van koud, anders krijg je direct vasoconstrictie in huid

    • CVA posterior hypothalamus: reguleert warmteproductie en behoud, is ook schakelstation naar hersenstam, risico op onderkoeling

      • Onderkoeling: douche met lauw water (anders gelijk vasodilatatie in de huid) en een warme drank laten drinken

    • Anaesthesie: warmteverlies door convectie, conductie en evaporatie, gevaar onderkoeling omdat spieractie ook is uitgeschakelt door de anaesthesie

    • Oudere mensen: daling metabolisme, beperkte functie vasodilatatie en –constrictie, degeneratie perifere thermosensoren, zweetklierdegeneratie (gevaar disregulatie temperatuur!)

    • Dwarslaesie: geen regelkring meer, er komt geen informatie over kou of warmte meer aan vanuit de periferie (gedrag op aanpassen)

Thema: Bloeddruk & regulatie

• Bloeddruk

  • Bloeddruk: BP = CO (afhankelijk van slagvolume – bloedvolume en contractiliteit van het hart, en hartfrequentie)x TPR (afhankelijk van functionele factoren en structurele factoren)

  • Perifere weerstand: wordt bepaald door de arteriolen (precapillaire sfincters hier aanwezig)

  • Stromingsweestand: bepaald door viscositeit van het bloed, diameter van het vat, wandspanning, sheer rate en sheer stress

  • Cardiac output: CO = SV x HF

  • Slagvolume: SV = ESV-EDV

  • EDV: afhankelijk van druk tijdens het vullen van de atria, tijd om te vullen en ventriculaire compliantie

  • ESV: afhankelijk van preload (EDV), afterload, hartfrequentie, contractiliteit

  • Osmolaliteit: concentratie osmowerkzame stoffen / kg water

  • Osmolariteit: de hoeveelheid stoffen die de osmolaliteit kunnen beïnvloeden per 100g

• Regulatie van bloeddruk

  • Algemeen

    • Neuraal: baroreceptor reflex, chemoreceptoren (secundair neuraal; perifere chemoreceptoren in glomus caroticum – meet samenstelling arteriële bloed - en glomus aortae – meet koolstofdioxidedruk > nervus X; centrale chemoreceptoren in medulla – meet pH verhoging als resultaat van verhoogde koolstofdioxidedruk), directe invloed koolstofdioxide op contractiliteit myocardcellen, brainbridge (rekking van A – op HF gericht - en B type - rekkingsgevoelige - receptoren in atria, junctie van atria met venen, ventrikels en arteria pulmonalis)

    • Humoraal: vasoactieve substanties (amines, peptides, eiwitten, derivaten, gassen zoals NO en arachidonzuur), non-vasoactieve substanties (richten zich op effectief circulerend volume, renale controle via RAAS, AZS, ANP en AVP)

      • NO: stimulus van parasympaticus (acetylcholine), serotonine, histamine en sheer stress (mechanisch) > NO afgifte door endotheel > activatie guanyl cyclase glad spierweefsel > cGMP (GTP oiv guanyl cyclase) > daling Ca++ > relaxatie

      • Endotheline: peptide, krachtige vasoconstrictor, reactie op adrenaline (sympathicus), angiotensine II of bij vaatwandbeschadiging, hypoxie

  • Verstoring

    • Korte termijn: baroreceptor vuurfrequentie > vasomotor centrum hersenstam > sympathicus (vasoconstrictie > TPF direct, contractiliteit myocard en veneuze vaattonus > slagvolume > HMV)/ parasympathicus (hartfrequentie verlagen > HMV verlaggen) > TPF verandering naar hoger/lager

    • Lange termijn (afname bloeddruk): ADH productie (water resorptie in nier > toename bloedvolume), RAAS activatie (natrium reabsorptie), renale sympathicus activiteit

• Hypertensie

  • Categorieën

    • Primair (essentieel): genetisch, foetaal, omgevingsfactoren, humorale mechanismen en insuline resistentie, geen bekende klinische oorzaak

    • Secundair: ten gevolge van een klinische afwijking (mogelijk te behandelen), bijvoorbeeld nierziekte, endocriene ziekte, congenitale cardiovasculaire ziekte, medicatie, zwangerschap

    • Witte jassen hypertensie: alleen tijdens consult (angst voor arts)

    • Zwangerschapshypertensie: vanaf 20^e week; oorzaak – dysfunctie placenta, nier- of leverpathologie; pre-eclampsie – hypertensie en proteïnurie (voorbode eclampsie)

  • Classificatie

    classificatie van bloeddruk levels van de BHS (brittish hypertension society)
    categorie	systolische bloeddruk (mmHg)	diastolische bloeddruk (mmHg)
    bloeddruk
    optimaal	< 120 en	<80
    normaal	120-129 en/of	<85
    hoog normaal	130-139 en/of	85-89
    hypertensie
    eerste graads (mild)	140-159 en/of	90-99
    tweede graads (gemiddeld)	160-179 en/of	100-109
    derde graads (ernstig)	>180	>109
    geïsoleerde systolische hypertensie
    eerste graads	140-149	<90
    tweede graads	>160	<90

    •  

  • Pathofysiologie chronische hypertensie

    • normale CO

    • perifere weerstand toegenomen: wandverdikking, reductie van het lumen

    • verandering grote arterien: media verdikt, toename van collageen, secundaire depositie van calcium

    • gevolgen: drukgolf versneld door meer rigide wand, LVH gevolg van toegenomen perifere weerstand en LVL > prognostische indicatir voor HVZ

  • Routine onderzoek hypertensie

    • ECG

    • Dipstick urine op eiwit en bloed

    • Nuchter bloedwaaren voor lipiden

    • Serum urea

    • Creatinine

    • Electrolyten

  • Behandelingsmogelijkheden

    • Diuretica

    • Betablokkers

    • ACE remmers

    • AII recpetor antagonistem

    • Calciumantagonisten

    • Alfa-blokkers

    • Renine inhibitoren

    • Zwanger: nifedipine en hydralazine

    • niet-medicamenteus (CO: zout beperkend, TPR: niet roken, matig alcoholgebruik, optimaal gewicht)

  • Prognose: afhankelijk van hoogte bloeddruk, aanwezigheid veranderingen doelorganen, andere risicofactoren

  • Risicofactoren (hart en vaatziekten): roken, hypertensie, verhoogd cholesterol, diabetes

  • Epidemiologie: van 50-60 jarigen heeft 50-60% hypertensie

• Nieren

  • Regulatie osmolariteit: osmolaritiet is de hoeveel heid stoffen dei de –li kunnen beinvloeden /100g; osmolaliteit is de concentratie osmowerkzame stoffen/kg stoffen

    • ECV daling > JGA > renine > ANG I > ACE in longen > ANG II > aldosteron

      • AVP > proien in collecting tubule toenemen

      • Dorst > gedragsaanpassing

      • GVLT FSO boron 40.9 (39.9?)

    • Regulatieschema

• Hart

  • Eindorgaanschade hypertensie: linker ventrikel hypertrofie

• Bloedvaten

  • Eindorgaanschade: nierinsufficientie en retina fibrosering

• Klinisch

  • Hypotensie: daling HMV (hartfalen of bradycarie), daling TPF (bacteriële shock, bloeding)

  • Hypertensie: stijging HMV (lichamelijke inspanning), stijging TPF (nierinsufficiëntie)

  • Bloeding: korte termijn (cardiovasculaire reflexen van hoge- en lagedrukreceptoren, perifere en centrale chemoreceptoren), lange termijn (herstel volume: trasncapillaire hervulling vanuit het interstitium, renale retentie van zout en water, dorst door hyperosmolariteit door zoutretentie)

  • Baroreceptordysfunctie: korte termijns regulatie bloeddruk verstoord, buffer weg

  • Drop hypertensie: glycerinezuur (remt omzetting cortisol naar cortison > cortisol bindt aan mineralcorticoid receptoren > water en zout retentie, hypokaliemie; apperent mineralcorticoid excess, onderdrukt RAAS)

  • Pseudo hyperaldosteronisme: hypertensie en hypokaliemie

  • Renovasculaire hypertensie: mononier (nierarteriestenose: daling druk nier > activatie RAAS op korte termijn, water en zout retentie op lange termijn, door hypervolumie weer afname RAAS; systemische hypertensie, maar normale druk in de nier: volume hypertensie), beide nieren in situ (geclipte nier ziet lage druk: RAAS en volume opname, normale nier ziet hoge druk: volume excretie toename, enine hypertensie)

  • Orthostatische hypotensie: baroreceptorreflex verstoord door vertraagde veneuze return, in is niet gelijk aan uit, te lage druk in systeem waardoor duizeligheid ontstaat

  • Bloedafname: flauwvallen door afname effectief circulerend volume > onttrekking vocht uit interstitium en drinken herstelt ECV (en renaal ingrijpen speelt ook mee overigens)

  • Warmte en vochtverlies: RAAS (gunstig en ongunstig)

  • Acute nierstenose tgv fibromusculaire dysplasie: behandeling met diureticum (daling ECV, versterkt hypokaliemie, verhoging urine secretie), ACE remmer (rem omzetting angiotensine-I in angiotensine II >> bij stenose contra-indicatie omdat dan de GFR helemaal extreem gaat dalen!!) of beta-blokker (daling CO, rem renine afgifte, niet direct op GFR werkend – is alfa receptor!)

  • Fibromusculaire dysplasie: vernauwing in vaten ten gevolge van excessief spier en bindweefsel; behandeling met PCT met of zonder stent

  • Chronische nierstenose tgv refluxnefropathie: hypertensie omdat het ECV niet goed wordt uitgescheiden > stijging bloedvolume > stijging bloeddruk; behandeling met profylactisch antibiotica, ACE remmers/diuretica i.c.m. zoutbeperkt dieet

  • Refluxnefropathie: gevolg chronische pyelonefritis, infecties en verwijde ureters

Thema: Farmacokinetiek

• Farmacokinetiek

  • Wat doet het lichaam met het geneesmiddel

  • Rationeel en doelmatig voorschijven van geneesmiddelen: juiste geneesmiddel, juiste dosering, kennis bijwerkingen en interacties, concentratie-tijdrelaties, optimale dosering, verstoring van de regulatie van de patiënt ten gunste van de gezondheid

• Farmacokinetische parameters

  • Absorptie: opname van een stof in de circulatie vanuit de toedieningsplaats

    • Absorptiefase: toestand waarbij de absorptie overheerst boven de distributie en/of eliminatie

  • Biologische beschikbaarheid: fractie van de dosis dat onveranderd in de circulatie komt na passage van poortaderstelsel/lever (met name van toepassing op orale toediening)

    • F= 1- ER (extractieratio)

    • D x F is hoeveelheid farmacon (werkzaam) in je bloed

  • Dispositie: het transport van de stof door het bloed naar alle weefsels van het lichaam, het omvat distributie en eliminatie.

    • Transporteiwitten

      • Ter passage van celmembraan

      • ABC (ATP-Bindende Cassette)-transporteiwitten: effluxtransporters, ATP transport, stoffen functioneel gepolariseerde stoffen uit > extracellulaire ruimte in.

      • Voorbeeld: P-glycoproteïne.

      • Lokatie: borstelzoom van het darmepitheel, aan de luminale zijde van de endotheelcellen van hersencapillairen, in galkanaaltjes van de lever en in de apicale tubulusmembraan van de nier.

      • SLC-transporteiwitten transporteren stoffen via diffusie of via secundair actieve processen.

      • Transporters kunnen doelwit zijn van geneesmiddelen en kunnen de plek van geneesmiddel interactie zijn.

  • Distributie: het transport van stof vanuit de bloedbaan naar perifere weefsels en weer terug.

    • Verdelingsvolume: volume vloeistof dat nodig is om de totale hoeveelheid farcmacon in het lichaam (A0) dezelfde concentratie te houden als in het plasma (Cp)

      • Vd = A0/Vp = D/C0

      • Vd = Vp + Vt x (fu,p)/(fu, T)

        • Vp = plasmawater = 3L

        • Vt = totaal lichaamswater – plasmawater = 41 L

        • Fu = ongebonden fractie in plasma of weefsel

    • Verdeling

      • Op basis van fysisch chemische eigenschappen

        • Lipofiel: ophopen in vetweefsel (groot verdelingsvolume, lange eliminatie t ½ )

        • Hydrofiel: ophopen in spier

        • Invloed plasma-eiwitbinding

    • Eiwitbinding: het percentage stof dat in de algemene circulatie is gebonden aan plasma-eiwitten; zure stoffen binden zich met name aan albumine, basische aan alfa1-zure-glycoproteinen; concentratie en affiniteit van het farmacon en eiwit bepalen de mate van eiwitbinding, meestal lager dan voor de receptor, binding reversibel, concentratie vrije fractie bepaald werking en snelheid eliminatie, eiwitbinding reduceert werking en verlengt werkingsduur, competitie voor bindingsplaats (vrije fractie veranderen!!); albumine heeft een hoge concentratie en dus een heel hoge bindingscapaciteit.

  • Werking: afhankelijk van concentratie in vloed of plasma; verband rechtstreeks of vertraging; histerese > concentraties plasma maximaal, effect neemt nog toe

  • Metaboliet: stof ontstaan na chemische verandering door enzymen aan de moleculen van de oorspronkelijke stof

    • Lever: capaciteit metaboliserende enzymen

      • Cl_i = V_max (de maximale omzettingssnelheid) / K_m (de concentratie waarbij de omzettingssnelheid de helft van maximaal is).

      • Herhaalde toediening: enzyminductie > intrinsieke klaring kan toenenmen > bij stof lage ER neemt Cav af > dosis hoger > dosisinterval moet worden verkort voor zelfde effect; bij stof met hoge ER > dosis verhoogd, doseringsinterval gelijk.

  • Klaring: Het hypothetisch volume lichaamsvloeistof waaruit per tijdseenheid het farmacon geheel verwijderd wordt en geeft de verhouding tussen de eliminatiesnelheid (dA_b/dt) en de plasmaconcentratie (C)

    • Cl = (dA_b/dt) / C.

    • De intrinsieke capaciteit en doorbloeding van de eliminerende organen bepaalt met de plasma-eiwitbinding de Cl van een farmacon.

    • Cl = Q x ER

      • Q = flow

      • Q lever = 1,0-1,5 L/min > ER – 0-1

    • Leverklaring

      • Enzymen: gemengd functionele hydroxylasen, oxidasen (o.a. cytochroom P450, reductasen en glucuronyltransferasen.

      • Verschil intrinsieke hepatische klaring (enzymatische activiteit) en hepatische klaring

      • Intrinsieke klaring (Cl_i) is het maximale vermogen van een orgaan een stof te verwijderen, zonder beperkingen door flow of eiwitbinding

      • Clh = (Qh x Clh)/ (Qh + Clh,i)

        • Bij stoffen met relatief lage intrinsieke klaring is leverklaring afhankelijk van intrinsieke klaring

        • Bij stoffen met relatief hoge intrinsieke klaring is leverklaring afhankelijk van lever bloedflow

      • Low clearance farmaca

        • ER < 0,3

        • Clh,i < 300mL/min

        • Voorbeeld: diazepam en theofylline

      • High-clearance farmaca

        • ER > 0,6

        • Clh,i > 600 mL/min

        • Voorbeeld: propanolol

  • Extractieratio: efficiëntie van klaring door een orgaan

    • ER = Cl/ (Q + Cl)

  • Eliminatie: uitscheiding van een stof uit het lichaam

    • Afname farmacon in het lichaam (A_b)

      • dA_b / dt = Q · (C_A – C_V)

    • Biotransformatie

      • Fase-I-reacties: molecuulverandering; hydrolyse, oxidatie, reductie, alkylering en desalkylering; vaak via cytochroom P-450-enzymen (CYP); lever en darm; subfamilies: CYP1, CYP2 en CYP3; CYP hebben een brede specificiteit van substraten, waardoor interacties tussen geneesmiddelen kunnen ontstaan wanneer deze competeren voor één enzym.

      • Fase-II-reacties: koppelingsproducten

      • Enzymen in het darmslijmvlies of de lever kunnen het farmacon ook afbreken, dit heet presystemische eliminatie (vermijd je door parenterale toediening)

      • Longen: veel vet en een groot oppervlak > grote opname amfifiele en lipofiele farmaca > langzame afgifte bij daling plasmaconcentratie

    • Eliminatiefase: toestand waarbij alleen nog sprake is van eliminatie

    • Eerste-orde-eliminatie

      • Eliminatie een vast percentage van de plasmaconcentratie per tijdseenheid op elk tijdstip

      • dC/dt (afname plasmaconcentratie per tijdseenheid) = k (eliminatiesnelheidsconstante in 1/tijd) · C.

      • Lineair verband tussen het natuurlijke logaritme van de plasmaconcentratie en de tijd

      • Eliminatiehalveringstijd (t_½) is de tijd die tijdens eerste-orde-eliminatie nodig is de plasmaconcentratie te halveren en hangt samen met k

        • t_½ = 0,693 / k

        • k = Cl / V

        • t_½ = (0,693 · V) / Cl.

    • “steady-state”-concentratie (C_av) en men berekent dit volgens: C_av = D / (τ · Cl).

      • Voor toediening buiten de bloedbaan moet men D vervangen door D · F.

    • C_av moet in het therapeutisch plasmaconcentratiegebied (het gebied tussen de minimaal effectieve plasmaconcentratie (C_min) en de maximaal therapeutische concentratie (C_max)) liggen.

      • τ_max (het maximaal toegestane doseringsinterval): τ_max = 1,44 · t_½ · ln(C_max / C_min)

      • D_max (de maximale dosis): D_max = V · (C_max - C_min).

• Toedieningsvormen

  • Intraveneuze injectie

    • Alleen eliminatie en verdelingskinetiek

    • Eerste orde kinetisch process en een compartiment system

    • CT-curve: maximale concentratie op moment van toediening; snelle daling door distributie en eliminatie; rechte dalende lijn is de eliminatie; Log XY > rechte lijn waar parameters makkelijk in af te lezen zijn; concentratie werkzame stof wordt bepaald door tijd, beginwaarde, eliminatiesnelheid; eerste orde eliminatie > T ½ constante; nulde orde reactie > steeds dezelfde [] uitgescheiden

    • Toediening monoklonale antilichamen (IV): Eliminatie waarschijnlijk als endogene antilichamen, binding aan een FcRn-receptor beschermt IgG tegen metabolisme, maar bij hoge doseringen treedt verzadiging op, waardoor de eliminatie sneller kan verlopen; Binding > internalisatie > afbraak; klaring gering; klaring Fab-fragementen hoger, verdelingsvolume: klein

    • Veranderingen

      • Dosisverhoging: Cmax stijgt, AUC stijgt, Ke blijft gelijk, T ½ blijft gelijk, werkingsduur ook verhoogd

      • Verdelingsvolume twee keer verhogen: curve platter, T ½ twee keer verhogen, Cmax twee keer dalen, Ke > helling lijn (Cl/volume), Vd = Ab /Cp, Co evenreding omlaag met Vd, Ct = Co x e^(-Ke x t), T ½ bepaalt hoe Ct afneemt

  • Orale toediening

    • Eerste orde absorptiekinetiek, eerste orde eliminatiekinetiek

    • Snelle verdeling en een compartiment systeem

    • Parameters: Ka (afhankelijk van passieve diffusie, lipofilie, pKa, pH, First pass effect), F

    • CT-curve: rerst toenemen tot max, daarna geleidelijk afnemen; veranderingen in Ke, bijvoorbeeld door lever/nier/inhibitie/inductie; verandering Ka, bijvoorbeeld door vertraagde absorptie door maag-darmstoornissen of retardformulering

    • Veranderingen

      • Dosisverhoging: versterkte werking en werkinsgduur

      • Verdelingsvolume 2x verhogen: plasmaconcentratie neemt af, kan optreden bij interactie met andere farmaca, magere mensen (minder vet, lagere Vd) en leverstoornissen (hypoalbiminemie)

      • Afnemen klaring: Cmax gelijk, T ½ neemt toe, Ke omlaag, bij bijvoorbeeld lever of nierfunctiestoornissen

      • Verlaging van F: Cmax kleiner (Dosis naar beneden), grafiek dus lager, door biotransformatie of problemen met opname, minder lang tussen MEC en MTC dus minder lange werking

      • Ka (absorptiesnelheidsconstante) 10x verlagen: T1/2 lijkt langer > is niet zo, snelheid bepaald door trage absorptie, piek lager, langer in therapeutisch gebied (Cmax wel lager), dosis omhoog > Ka naar beneden > nog meer als infuus, effect houdt langer aan, bijvoorbeeld retardformuleringen

  • Meermalige toediening

    • Cumulatie bij onvoldoende T½ en dosisinterval

    • Steady state wordt bereikt, niveau zou tussen MEC en MTC moeten liggen

    • Dh (onderhoudsdosis)

      • Dh = D/ τ; Τ = dosisinterval

    • Fluctuatie verandering: fluctuatie bepaling door beïnvloeden doseringsinterval

      • Cmax /Cmi = 2 ^ t/T½;

    • Oplaaddosering: 4-5x T½ wordt steady state bereikt

    • Veranderingen

      • Varieren τ (doseringsinterval) Τ twee keer korter: accumulatie, alles gaat omhoog; T ½ ook een rol bij accumulatie en fluctuatie (Cmax/Cdal)

      • Klaring : fluctuatie afhankelijk van halveringstijd en τ

      • Retard formulering: fluctuatie wordt kleiner, T ½ lager bij verlaging van Ka, Cmax lager > D verhogen, want je wilt steady state!

  • Intraveneus infuus

  • Constante toediening, Eerste orde absorptie, eerste orde eliminatie, een compartimentsysteem

    • CT –curve: neemt toe tot concentratie tussen MEC en MTC ligt; wanneer infuus gestopt wordt zal concentratie snel dalen

    • Rinf (infuussnelheid): rechtevenredig met steady-state concentratie en Cltot

      • Rinf = Css x Cltot

    • Veranderingen

      • Veranderen Cl: T ½ > Css, als T ½ te groot wordt komen we niet meer in de steady state, lange eliminatiefase

      • Pompsnelheid sneller: hogere Css, Ko x2 > Css x 2

      • IV snelheid verlagen: steady state wordt niet bereikt

      • Vd kleiner: T ½ verkleind, Css gelijk, wordt wel sneller bereikt, Css = Rinf/ Cl x Rinf = ko

• Variabiliteit van de farmacologische respons

  • Therapietrouw

  • Genetische constitutie: cytochroom-P450; verschillen invloed op > metabole klaring, plasmaconcentraties en halfwaardetijd

    • Polymorfismen: genetische sequentieverschillen die vergeleken met het normale gen met een frequentie van minimaal 1% voorkomen

    • Idiosyncrasie: wanneer in een grote populatie enkelen een sterk afwijkende reactie op een farmacon hebben;hangt samen met genetische deficiëntie

  • Demografische kenmerken: gewicht, lengte, ziekten, roken en voeding; metabole eliminatie door cytochroom-P450 is bij vrouwen actiever dan bij mannen, maar orale contraceptiva verlagen deze activiteit; vrouwen hebben gemiddeld een kleiner lichaamsoppervlak en een hogere lichaamsvet-lichaamsgewichtverhouding dan mannen, maar meestal is aanpassing van dosering voor al deze verschillen niet nodig; leeftijd (bij neonaten biotransformatie en renale klaring vertraagd, verdelingsvolume anders; kinderen tot 20 jaar: klaring toenemen per kg lichaamsgewicht, onderhoudsdosis kind = (gewicht kind/70 kg)^0,7 · onderhoudsdosis volwassene; ouderen > eliminatiehalfwaardetijd neemt toe (toename verdelingsvolume en afname orgaanfuncties), let op interacties en overdosering, onderhoudsdosis = ([140 – leeftijd (jaar)] · gewicht (kg)]^0,7)/1660 · onderhoudsdosis volwassene)

  • Farmaceutische vorm

  • Manier en tijdstip van toediening: vooral bij chronische aandoeningen probleem

  • Tolerantie

  • Variabiliteit in systemische blootstelling na orale opname: verschillen in de mate van oplosbaarheid en stabiliteit van het farmacon in het maag-darmkanaal; passage door het epitheel van het maag-darmkanaal (ATP binding casette (ABC)); eliminatie tijdens het first-pass-effect

  • Ziekte die invloed heeft

    • Leverziekte

      • Acute hepatitis: verlies levercellen

      • Levercirrose: verlies functionele levercelmassa (portale hypertensie en shunting door collateralen van vena porta met systemische circulatie)

      • Cholestatische leverziekte: galuitscheiding belemmerd

      • Acute hepatitis en alcoholische leverbeschadiging geven een daling van de capaciteit van de metabole oxidatie, levercirrose en primaire biliaire cirrose geven pas in een late fase vermindering van de activiteit van cytochroom-P450 en conjugatiereacties blijven zelfs bij ernstige leverbeschadigingen lang op een vrij normaal niveau

      • Hoeveelheid circulerende plasma-eiwitten vermindert > verdelinsvolume van sterk aan plasma-eiwit gebonden farmaca neemt toe, veel bilirubine competeren voor eiwitbinding met enkele farmaca

      • Portale hypertensie kan de absorptie van farmaca na orale toediening vertraagd of minder en variabel zijn, mogelijk door een vertraagde maaglediging en een gestoorde darmmucosafunctie

      • High- en low-clearance farmaca: leverdoorbloeding beperkend bij high clearance, enzymcapaciteit en intrinsieke klaring zijn hoog, farmaca worden snel omgezet, groot first-pass-effect na oraal; low-clearance farmaca hebben een lage intrinsieke leverklaring en de capaciteit van het enzymsysteem is de beperkende factor voor de systemische klaring.

    • Nierziekten

      • Bij nierinsufficiëntie met uremie kan het verdelingsvolume sterk veranderen door bijvoorbeeld verdringing van een farmacon uit de weefselbinding. De eiwitbinding bij niersufficiëntie kan afnemen, waardoor de vrije fractie farmacon kan toenemen. Door afname van de renale klaring vertraagt bij nierinsufficiëntie ook de eliminatie. Van een normale klaring tot een klaring van 40 ml/min bestaat een goede correlatie tussen de creatinineklaring en de klaring van glomerulair gefiltreerde farmaca. Farmaca kunnen naast glomerulair gefiltreerd teruggeresorbeerd of gesecerneerd worden. Nierinsufficiëntie kan ook leiden tot veel verschillende metabole afwijkingen, die invloed kunnen hebben op de effectororgaangevoeligheid van farmaca.

  • Farmaconinteracties, enzyminductie en enzyminhibitie

  • Enzyminductie: activiteit enzymsystemen vergroot door farmacon > onderdosering, inductie P450

  • Enzyminhibitie: meestal competitief, treedt direct op naar toediening, selectief, voorspelbaar en effect verdwijnt dan ook na stoppen van toediening van het farmacon

  • Voedselinteracties

  • Allergische reactie: eerdere blootstelling nodig, concentratie van de blootstelling veel minder belangrijk

    • Kruisallergie: wanneer een allergische reactie ontstaat na contact met een fysisch-chemisch goed lijkende stof

  • Tolerantie: vermindering van het farmacologisch effect van een stof bij volgende toedieningen van dezelfde dosis van de stof; ontstaat door chronische blootstelling (snel > tachyfylaxie, geleidelijk > gewenning); oorzaak > verlaging concentratie, vermindering van farmaco-effectieve respons, selectieve tolerantie - ontwikkeling verloopt op verschillende plaatsen anders, alleen voor bepaald effect farmacon tolerantie, farmacodynamische oorzaken (zoals verandering van de receptorpopulatie), farmacokinetische, metabole of cellulaire veranderingen.

  • Onttrekkingsverschijnselen: rebound door receptorveranderingen, daarom moet je veel medicijnen geleidelijk afbouwen

Thema: Farmacodynamiek

• Algemeen

  • Wat doet het geneesmiddel met het lichaam?

  • Gaat over de concentratie van het geneesmiddel die je moet bereiken in bepaald weefsel om gewenste effect te krijgen

• Concentratie-werkingscurven

  • Agonisme: pD2-waarde is de concentratie waarbij de helft van het maximale effect van het farmacon verkregen wordt; pD2 = ^-10log[EC50]

  • Antagonisme: sterkte van een antagonist wordt weergegeven met de pA2 waarde; pA2 = ^-10 log (Kb); [EC50b] = [EC50] x (([b]/Kb) +1)

• • Wanneer een niet-competitieve antagonist via een covalente binding bindt aan een receptor, wordt deze ontoegankelijk voor een endogene agonist. Er zijn dan minder receptoren beschikbaar, waardoor de respons daalt. Het EC50 van de agonist zal hierdoor toenemen en het maximale effect zal afnemen

• Verband tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek

  • PK-PD modelling: farmacokinetisch-farmacodynamische verbanden.

  • Histerese: plasmaconcentraties maximaal, effect van het middel nog aan het toenemen

• Dosisrespons

  • Aangrijpingspunt

  • Affiniteit: hoe graag een geneesmiddel aan een drig target bindt

  • De dissociatieconstante (K_D) beschrijft de interactie tussen ligand en receptor. Als K_D hoog is, is er sprake van een lage affiniteit en ligt het evenwicht ver naar links. Als K_D laag is, is er sprake van een hoge affiniteit en ligt

    • het evenwicht ver naar rechts

    • Maximale binding: alle aanwezige receptoren = [Rtot] = [RL] + [R] = B_max (maximale binding, dus alle receptoren)

    • [RL] = (B_max [L])/([L] + K_D)

    • Affiniteit is de ligandconcentratie waarbij de helft van het totale aantal receptoren bezet is. Wanneer je dit invult in de formule:

      • ½ B_max = (B_max [L₅₀])/([L₅₀] + K_D)

      • ½ = [L₅₀]/([L₅₀] + K_D)

      • Hieruit volgt dat K_D gelijk moet zijn aan [L₅₀]

    • De dosis-response curve geeft weer dat er is een vergelijkbaar verband is tussen dosis en effect en tussen [RL] en [L].

    • EC₅₀ is de dosis waarbij je de helft van het maximale effect bereikt. In plaats van EC₅₀ wordt soms ook wel pD₂ gebruikt. pD₂ is de -¹⁰log van EC₅₀. Bij hoge pD₂ is de EC₅₀ laag en is er meer effect bij een kleine dosis. EC₅₀ zegt iets over de potency, dus over de affiniteit.

    • Wanneer het effect direct evenredig is met de concentratie van de bezette receptoren geldt er: E = α [AR]; α = intrinsieke activiteit (efficacy); α = 1: volle agonist Maximaal effect; α = 0: antagonist  Hoeveel receptoren je ook bindt, er zal nooit een effect zijn; 0< α <1: partiële agonist  Geen maximaal effect

    • B_max = [R] + [LR]

    • De formule van de Scatchard plot (x-as = specifieke binding, y-as = bound/free) is:

    •  

    • B_max afleesbaar op x-as bij y=0; uit de Scatchard plot is de K_d en de receptordichtheid af te leiden.: Rc = -1/K_D; K_D = -1/rc; De receptordichtheid is af te lezen bij de snijding met de x-as.

  • Efficacy: intrinsieke activiteit, maximale effect

  • Receptoren: Ionotrope receptoren (GABA receptor, bindingsplaats voor een endogene ligand (stof die in staat is een receptor te binden), maar ook voor exogene ligand, een farmacon), G-eiwit gekoppelde receptoren (grootste klasse, drug target, gevoelig voor verschillende liganden, ook voor geur, licht en smaak), kinase gerelateerde receptoren, nucleaire receptoren (voorbeeld: steroïd receptoren)

    • Receptorconcept: A] + [R] ↔ [AR]*  effect; [A] = agonist; [R] = receptor; [AR]* = agonist gebonden aan receptor, waardoor hij geactiveerd is.

    • Receptor reserve: volledige respons zonder volledige bezetting

    • Receptor drempel: geen respons wanneer er wel bezetting os

    • Kd₂ is de concentratie agonist bij 50% van de maximale receptorbezetting, EC₅₀ is de concentratie agonist bij 50% van het maximale effect.

  • Dosis-werkingsrelatie: farmacokinetische en farmacodynamische verschillen

    • De concentratie die de helft van het maximale effect geeft is de EC₅₀.

  • Antagonisme: antagonist is een ligand die aan de receptor bindt en verhindert dat de agonist de receptor kan activeren.

    • De competitiecurve geeft het effect weer van de antagonist bij een vaste concentratie agonist.

    • IC₅₀ is 50% inhibitie van het maximale effect.

    • Je kunt een dosis-response curve maken met een vaste hoeveelheid antagonist en een wisselende hoeveelheid agonist. Bij aanwezigheid van een competitieve antagonist verschuift de curve naar rechts. De efficacy blijft gelijk, de affiniteit lijkt de verschuiven.

    • Allostere liganden binden op een andere plaats dan de endogene agonist op dezelfde receptor.

    • Voorbeeld: GABA-receptor heeft naast een GABA bindingsplaats ook bindingsplaatsen voor barbituraten en benzodiazepinen. Deze allostere bevorderaars verhogen de Cl- permeabiliteit. Er ontstaat hyperpolarisatie en de prikkelbaarheid neemt af. Het is een soort volumeknop voor de receptor. Je versterkt de werking van de endogene agonist. Dit is therapeutisch gunstig, aangezien je de normale reactie van het lichaam intact laat en hem alleen versterkt.

    • Inverse agonisten hebben een intrinsieke activiteit α<0; altijd sprake van constitutieve receptor activiteit = activatie van een receptor in afwezigheid van een agonist; inverse agonist zorgt ervoor dat de spontane activiteitstoestand verhinderd wordt en hierdoor niet optreedt

    • Hoe hoger de affiniteit van de antagonist, hoe sterker de antagonist werkt en hoe meer rechtsverschuiving van de effect-dosis curve.

      • De pA2 waarde is die concentratie van de antagonist waarbij je precies 2x zoveel agonist moet geven om weer eenzelfde respons te krijgen:

      • [A_50,ant] = 2 x [A₅₀]

      • [A₅₀] = concentratie van A die 50% effect geeft in afwezigheid van antagonist

      • [A_50,ant] = concentratie van A die 50% effect geeft in aanwezigheid van antagonist

      • De pA2 waarde heeft een rechtstreekse relatie met de affiniteit van de antagonist. Als de pA2 waarde van de antagonist 6 is, is de affiniteit 1x10^-6 M.

    • Niet-competitieve antagonisten zijn stoffen die binden aan de receptor en zorgen dat het maximale effect dat je kunt bereiken met een agonist verminderd wordt. Niet competitieve antagonisten binden op een andere plek op de receptor en zorgen ervoor dat de receptor niet meer geactiveerd kan worden.

    • Functioneel antagonisme treedt op als twee agonisten met tegengesteld effect via verschillende receptoren op hetzelfde orgaan werken. De ene agonist heeft dus een antagonistische werking op de andere agonist.

  • Bij continue of herhaalde toediening van een agonist: downregulatie, desensitisatie (door fosforylering aan binnenkant van membraan)

  • Bij continue of herhaalde toediening van een antagonist of inverse agonist treedt het tegenovergestelde op: sensitisatie (meer receptoren, bij acuut staken van therapie krijg je rebound!)

  • Individuele variatie: respons per individu anders; in ziektepopulatie heb je responders en non-responders

  • Interacties: covalente binding, niet-covalente binding (elektrostatische aantrekking, Van der Waalsbinding, hydrofobe interacties)

  • Enantiomeren

    • Een racemaat bevat chirale verbindingen of enantiomeren: twee spiegelbeeldig opgebouwde verbindingen die niet precies op elkaar gelegd kunnen worden (door een asymmetrisch gesubstitueerde koolstof).

    • Enantiomeren hebben dezelfde fysisch-chemische eigenschappen, maar in oplossing buigen ze lineair gepolariseerd licht in tegengestelde richting.

    • Enantioselectiviteit optreden bij de affiniteit of de intrinsieke activiteit bij receptoren en bij de interactie met enzymen en transporteiwitten.

    • Niet-spiegelbeeld stereo-isomeren zijn diastereomeren.

• Gentherapie

  • Virale vectoren: eigenschappen virussen worden gebruikt om genetisch materiaal in menselijke cellen te brengen

  • Niet virale vectoren: met behulp van pasmide DNA

  • In-vivo en ex-vivo gentherapie: DNA in de cellen in het lichaam of DNA in de cellen en vervolgens die cellen in het lichaam, nevenwerkingen kunnen optreden wanneer er tevens een proto-oncogen geactiveerd wordt, vaccins

• Farmacodynamische effecten

  • Beta blokkers: beta1/2 adrenoreceptoren bezetten, selectief dan wel niet selectief; beïnvloeden hartfrequentie en contarctiliteit hart; bezetting beta2 in long verminderd vaso- en bronchodilatatie; door enzyminductie ontstaat rebound bij acuut staken medicatie

  • ACE remmers: remming omzetting angiotensie I naar angiotensine II > vasodilatatie en remming secretie aldosteron > daling natrium reabsorptie > daling bloeddruk > daling veneuze return > daling preload en dus belasting voor het hart; ook remming afbraak bradykinine > stimulatie productie vasodilatieve stoffen; bij chronisch hartfalen voorgeschreven

  • Beta-sympaticomimetica: beta 2 receptoren in bronchiolen waardoor dilatatie plaatsvindt; kortwerkende (salbutamol en terbutaline) en kortwerkende (salmetrol en formetrol); acuut stoppen verergert astma door downregulatie/desensitisatie

  • Anti lipaemica: remming HMG-CoA reductase (statines)

  • Benzodiazepinen: sederend en anxiolytisch; GABA receptoren > remmen, allostere agonisten (ligand bindt aan een ander deel van de receptor waarmee ze effect van agonist versterken)

    • Gewenning: minder gevoelig voor bepaald geneesmiddel, hogere dosis nodig

    • Toleratie: door downregulatie van de receptoren (dynamiek) en afbraak die snel of langzaam verloopt (kinetiek)

    • Abstinentieverschijnselen: ontwenningsverschijnselen die optreden bij plotseling staken van medicatie; heviger bij medicatie met korte halfwaardetijd

• Therapeutic drug monitoring

• • Therapeutic Drug Monitoring (TDM) is het meten van de geneesmiddelconcentratie in plasma/serum/bloed als surrogaat voor de concentratie op de plaats van werking (bijv. de receptor). Ook hoort de interpretatie van metingen hierbij.

  • Het gaat vaak om metingen van plasmaconcentraties van farmaca met geringe therapeutische breedte. Daarnaast dient het voor de identificatie van toxiciteit, interacties en noncompliance (therapiefalen). Ook kan het gebruikt worden om de optimale dosering voor een individu te bepalen (MEC-MTC).

• Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Coupling

  • Door de farmacokinetiek (concentratie/tijd) en farmacodynamiek (concentratie/effect) bij elkaar te brengen, krijg je het effect in verloop van de tijd (PK/PD).

  • Dit is veel toegepast bij antibiotica. Er zijn antibiotica die tijdsafhankelijk of concentratie afhankelijk zijn. Sommige antibiotica hebben aanhoudende effecten (postantibiotisch effect). Dit alles heeft men in kaart gebracht met PK/PD, voornamelijk omdat er steeds meer sprake was van resistentie. Bij antibiotica die concentratieafhankelijk zijn, zal men de concentratie willen maximaliseren. Bij tijdsafhankelijke antibiotica moet men de duur van de blootstelling maximaliseren. Bij andere antibiotica die tijdsafhankelijk zijn en waarbij de AUC belangrijk is, zal men de hoeveelheid maximaliseren

Thema: Inspanningsfysiologie

• Inspanningsfysiologie

  • Veranderingen die in het lichaam optreden in een andere situatie dan in rust

  • Spieren

    • Bloedvaten: microvasculaire units (terminale arteriole + capillair bed) ; inspanning : actieve spiervezels geven dilaterende substanties af

    • Spiervezels: motorunit (spiervezel met innerverende motorneuron), type I (slow twitch, veel mitochondrien, duursport), IIa (fast fatigue-resistant units, grote capaciteit aeroob metabolisme en zuurstofvoorziening), IIb (fast fatigable units, grotere anaerobe glycolyse)

    • Kracht: bepaald door hoek tussen richting van de vezels en de as van de kracht (corss-sectional area van belang); concentrisch (verkorten sarcomeren, positieve arbeid, energieproductie), eccentrisch (negatieve arbeid)

    • Training: conditietraining zorgt voor grotere oxidatieve capaciteit spiervezels, krachttraining zorgt dat spiervezels sneller en meer kracht kunnen leveren (toename contractiele eiwitten)

    • Inspanning begint met activiteit van de spieren > hart, longen en vaten reageren hierop

    • Mitochondrien: productie van ATP; 1 - ATP/CP systeem, substraat > CP, gevormd binnen 5-10 seconden; 2 - lactaat systeem, substraat > glycogeen, snel maar beperkt; 3 - aeroob systeem, substraat > glycogeen, glucose en vetzuren, zuurstof nodig, traag, maar grote capaciteit

    • Keuze koolhydraten/vetten afhankelijk van: intensiteit activiteit, getraindheid, dieet, gezondheidsstatus

      • Na 30-40 minuten: groeihormoon komt vrij > vetten worden vrijgemaakt > vetzuren kunnen spieren in (conditietraining zorgt dat spieren beter vet kunnen verbranden, belangrijkste energiebron bij lange inspanning)

      • RQ indicator (CO2 productie/O2 consumptie): RC vet 0,7; RC koolhydraten: 1,0

  • Vermoeidheid: spiermoeheid (onvermogen een gewenste kracht vol te houden, waarbij de verkortingssnelheid en voornamelijk de kracht afnemen door vermindering van het aantal actieve kruisbruggen en de geproduceerde kracht per kruisbrug; reversibel; afhankelijk van motivatie, fysieke fitheid, voedingsstatus en de typen actieve motor units), centrale vermoeidheid (ontstaat door veranderingen in de aansturing door het CZS, perifere vermoeidheid ontstaat door gebeurtenissen bij de spiervezel)

    • Hoge-frequentiemoeheid, meer moeite hebben om een actiepotentiaal te starten en voort te geleiden, komt vooral voor bij type II moor units.

    • Lage-frequentiemoeheid, waarbij de veranderingen in [Ca²⁺]_i afvlakken, komen vooral voor bij type I motor units. Vermoeidheid kan ontstaan door op raken van ATP of glycogeen in de spiercel of door het ophopen van lactaat.

  • Hart

    • CO neemt toe met belasting; F en HV nemen ook toe: F in het begin weinig, lineair als HV niet meer toeneemt, F stijging door verminderde parasympathicus simulatie en meer sympathicus stimulatie, meer bloed preload > EDV stijgt > SV stijgt, SV veranderingen vooral door proprioceptieve en nonproprioceptieve receptoren in spieren

    • Vroege component (centrale aansturing – mediale prefrontale cortex, Corticale deel limbisch systeem): parallele activatie van motorcortex en cardiovasculaire centra

    • Late component (contractie actieve spieren): inspanningsdrukreflex > sumpathicusactiviteit in stand houden, aanpassing dmv baroreflex

  • Circulatie

    • Toename veneuze return: Venaconstrictie, spierpomp toename, buikspieractiviteit, ademhalingsactie groter, atriumcontractie

    • Toename bloedtoevoer spieren: ateno-veneuze anastomosen (alfa 1 en 2), precappilaire sfincters (lokale factoren: K+ en adenosiden, metabolieten, vasodilatatoren, dilatatie oiv beta2 activatie), herverdeling van het bloed

  • Bloeddruk

    • Neemt toe (bloeddruk is CO x perifere weerstand); diastolisch ongeveer gelijk, systolisch neemt sterk toe; duur inspanning tot 200/100 mmHg; isometrische inspanning tot 300/150 mmHg

    • HV centrum in medulla zorgt voor cardio-vasculaire respns: HV centrum in medulla wordt aangestuurd door motorcortex, hersenstam, chemo/metabo/propriocepsis in spieren

  • Longen

    • AMV neemt toe met O2 concentratie, daarna sterker toenemen dan nodig, afplatten curve > anaeroob > verzuring

    • Aansturing: motorcortex, hersenstam en rekreceptoren in long (spieren o.a.)

    • Inspanningstolerantie: vermogen om zuurstof op te nemen; VO2 max > hoger dan dat vindt melkzuurvorming plaats

    • Hb – O2 binding: beïnvloed door temperatuur (bij stijging: Hb-O₂ dissociatiecurve schuift naar rechts want het vermindert de affiniteit van Hb voor O₂, waardoor Hb makkelijker O₂ afgeeft), respiratoire acidose (is een afname van de pH en toename van de P_CO2, verschuift de Hb-O₂ dissociatiecurve naar rechts, ook wel het Bohr effect > pH en CO2 bepaald), affiniteit (HbF grotere affiniteit, doordat HbF 2,3-DPG minder graag bindt dan HbA; koolstofmono-oxidevergiftiging > CO bindt met een heel grote affiniteit aan Hb, waarbij het de affiniteit van Hb voor O₂ heel sterk vergroot en het Hb geen O₂ meer af kan geven)

    • Meting van de O₂-saturatie: pulse-oxymeter, verschil tussen totale en niet-pulsatiele absorptie is pulsatiele absorptie (zuurstofsaturatie)

    • Ventilatie

      • Spieractiviteit (intercostale spieren, het diafragma en de buikspieren) zorgt voor de vergroting van de cavitas thoracica > intrapulmonale en intrapleurale drukveranderingen

    • Regulatie van respiratie

      • Respiratoire centrum hersenstam

      • Sensoren veranderingen in arteriële pO₂, pCO₂ en/of pH De

      • Dorsale respiratoire groep (medulla): initiatie inspiratie > n. phrenicus naar diafragma en nervus intercostalis naar m. intercostalis.

      • Ventrale respiratoire groep: expiratoire centrum, alleen een rol bij krachtige uitademing > interne intercostale en abdominale musculatuur tot contractie aanzetten.

      • Pons: overgangen van in en uitademing lekker laten lopen

      • Hyperventilatie wordt gestimuleerd wanneer de koolzuurdruk stijgt (automatische daling van de pH en dus stijging van concentratie H⁺). Wanneer de koolzuurdruk en pH weer op normaal pijl zijn wordt het respiratoire centrum weer gestimuleerd en vindt daling in contractiesnelheid en –kracht plaats. Hypoventilatie wordt minder makkelijk gesignaleerd vanwege de geringe gevoeligheid van de chemoreceptoren voor de zuurstofdruk. Echter stijgt de koolzuurdruk ook bij hypoventilatie en zal zo het compensatiemechanisme toch in gang worden gezet.

      • Factoren op invloed van ventilatie: wil, emotie, pijn, pulmonaire irritantia en hyperinflatie van de longen (Herling Breuer reflex)

      • Ventilatie sneller: inademing sterker stijgen dan frequentie, reactie door> aangeleerde responsen, neurale input van de motorcortex, signalen van receptor op spieren en pezen, toegenomen lichaamstemperatuur, circulerende adrenaline en noradrenaline, verandering van de pH van het bloed door vrijgekomen melkzuur

  • Effectief circulerend volume: extracellulaire vloeistof en vaattonus; lage druk baro-receptoren compenseren > verhoging vaatweerstand milt en verminderen vasodilatoire stimulatie naar huid en (enigszins) actieve spieren)

  • Thermoregulatie

    • Zweten

      • Zweetklieren: exocriene klieren in huid; appocrien (belangrijk bij thermoregulatie, al meteen na geboorte actief) en eccecrien (klier, tubulair epitheel, microvasculair netwerk, innergatie door cholinerge sympathisce zenuwen, bij activatie NaCl naar lumen > water volgt > verhogen hydrostatische druk > zweet naar huidoppervlak transporteren, deel van zweet gereduceerd door resorptie zout en water in buisjes)

      • Zweet: hypotoon, volume van intracellulaire vloeistof neemt af, intracellulaire osmolaliteit neemt toe (pathologie: CF > NaCl kanalen mutatie, meer uitscheiding bij zweet, raken veel zouten kwijt!)

      • Aldosteron: aanpassing op hoge zweetproductie (meer NaCl reabsorptie), training verhoogt gevoeligheid hypothalamus voor temperatuurstijging, zweten bij inspanning met lage huidtemperatuur sneller dan bij warme omgeving

  • Trainen

    • Intensiteit: boven drempel, herhaling, afwisseling met rust

    • Aerobe training: verhoogd zuurstofopname longen, vervoer en opname in spieren

    • Zuurstofopname invloeden: HMV, albumine, hypertrofie hart, proliferatie capillairen van spieren, vergroting aantal mitochondrien spieren

Thema: Voortplanting & regulatie

• Hypothalamus – hypofyse-gonade as

•  

• • Andere hormonen: endorfinen, dopamine, noradrenaline

  • Pulsatiele afgifte GnRH: secretie hypothalame peptide in portale systeem is pulsatiel; intrinsieke neurale oscillateren; secretie GnRH (nucleus arcuatus in pre-optisch gebied in hypothalamus, pulsinterval: 60-120 minuten, T 1/2 : 2-4 minuten), invloed op hypofysefunctie (oestrogenen: adrenaline, progesteron: f), bij continue afgifte zou desensitisatie/ downregulatie optreden

  • Eigenschappen hypothalame releasing hormoon: pulsatiel; specifiek; secundai > calcium cAMP of fosfolipide product; afgifte opgeslagen horoon in anterior hypofyse stimuleren; synthese en stimlatie (transcriptie niveau); activiteit hormoon beïnvloed op past translatie niveau; stimulatie hyperplasie en hupertrofie doelwitcel; modulatie van het effect door up- en downregulatie van receptoren

• Man

  • Anatomie

    • Tractus genitalis: testis, epididymis, ductus deferens, ductus ejaculatorius, penis, klierweefsel van de vesicula seminalis, prostaat, bulbo-urethrale klieren (voor uitgebreide achtergrond, zie het overzicht van week 5)

    • Embryologie: in aanwezigheid van een Y chromosoom, ontwikkelt de potentiële testis zich terwijl de ovaria degenereert. Productie van AMH door de vroege testis produceert atrofie van de buis van Müller terwijl de buis van Wolff zich ontwikkelt tot de bijbal.

  • Fysiologie

    • GnRH wordt afgegeven in pulsen en stimuleert de afgifte van LH en FSH door de hypofyse.

    • LH stimuleert de testosteronproductie door de cellen van Leydig.

    • Testosteron werkt via nucleaire androgeenreceptoren en zorgt zoor de mannelijke secundaire geslachtskenmerken, anabolisme en het behoud van libido, ook helpt het de spermatogenese, is het gebonden aan SHBG en remt het de GnRH secretie door de hypothalamus.

    • FSH stimuleert sertolicellen om mature spermacellen te maken en inhibine A en B.

    • Inhibine vermindert de FSH secretie, activine werkt juist stimulerend.

    • De secundaire geslachtskenmerken zijn: groei van pubisch, axillair en gezichtshaar, vergroting van de externe genitalia, lagere stem, sperma secretie, spiergroei en frontaal kalend.

  • Levensfasen

    • Kinderleeftijd: vanaf tweede week van de geboorte begint de hypofyse met de afgifte van gonadotrofinen > binnen twee tot drie maanden worden volwassen testosteronspiegels bereikt, die na zes maanden weer dalen tot zeer lage waarden in overeenstemming met dalende LH- en FSH-spiegels.

    • Puberteit: vanaf 7 jaar kan een geleidelijke stijging van de androgeenproductie worden waargenomen, aanvankelijk vooral voor DHEA door de bijnier > vanaf het 10^e jaar stijgen de gonadotrofineconcentraties met als gevolg testiculaire androgeenproductie > Spermarche is de eerste zaadlozing > het sluiten van de epifysairschijven (en stoppen met de groei) aan het einde van de puberteit is afhankelijk van testosteron en oestradiol.

    • Fertiele levensfase en veroudering: vermogen tot fertiliteit blijft bij de man in principe behouden, aantal sertoli cellen neemt tijdens het ouder worden wel, veroudering gaat gepaard met een verminderde productie van groeihormoon, IGF-1 en DHEA, stijgende LH- en FSH-spiegels bij een aanvankelijk gelijkblijvende testosteronspiegel, op hogere leeftijd dalen vrije testosteronspiegels geleidelijk (toenemende incidentie van seksuele disfunctie), spontane fracturen optreden als gevolg van verminderde botdensiteit

  • Mannelijke ziekten

    • Hypogonadisme

      • klinische kenmerken: kleine en zachte testes, gynaecomastia. Een laag libido, erectiele disfunctie en een verlies aan secundair geslachtshaar.

      • Onderzoeken. Basale niveaus van testosterone, LH en FSH moeten worden gemeten, afhangend van de oorzaak ook een semen analye, chromosomale analyse en een bot leeftijd schatting.

      • Behandeling. Replacement therapy, testosteron of LH en FSH of pulsatiel GnRH.

    • Speciale gevallen van hypogonadisme.
      * Cryptorchidisme. De testes zijn niet ingedaald, dit kan vaak worden opgelost door hCG te geven (tijdelijk), testes die in het abdomen liggen hebben vaak een grotere kans op maligniteiten.
      * Kinefelter’s syndroom. Een extra X-chromosoom  een verlies aan cellen van Leydig en tubuli seminiferens dysgenese. Klinisch: kleine maar stevige testes ter grootte van een erwt, vaak gynaecomastia en andere tekenen van androgeen deficiëntie. Later kan het leiden tot onvruchtbaarheid.
      * Kallmann’s Syndroom. Geisoleerde GnRH deficiëntie. Vaak ook anosmia (geen gevoel of reuk) en soms andere bony (cleft palate), renale en cerebrale abnormaliteiten (kleurenblindheid). Het is vaak familiair.
      * Norosmic idiopathisch hypogonadotrofisch hypogonadisme. Een geïsoleerde GnRH deficiëntie zonder anosmia.
      * Oligospermia of azoospermia. Vaak secundair aan een androgeendeficiëntie en kan worden bijgesteld door androgeen vervanging. Vaak door een primaire testiculaire ziekte. Azoospermia met normale testiculaire grootte en lage FSH niveaus suggesteert een vas deferens Block, dat soms reversibel is door chirurgische interventie.

    • Verlies aan libido en erectiele disfunctie.

      • Verlies aan libido en verlies van seksuele wensen kunnen leiden tot erectiele disfuntie (ED). ED kan psychologisch zijn, neurologisch, vasculair, endocrien of gerelateerd aan medicatie of roken bijvoorbeeld. Patiënten hebben normale hormonen en hebben vaak geen defineerbare organische oorzaak. De behandeling bestaat uit het stoppen van medicatie die de reden kan zijn of fosfodiesterase type-5 remmers (sildenafil, tadalafil, vardenafil) die de bloedflow vergroten. Wanneer er geen organische oorzaak wordt gevonden kan psychoseksuele therapie uitkomst bieden.

    • Gynaecomastia

      • Gynaecomastia is de ontwikkeling van borstweefsel bij de man. Het is het gevolg van een imbalans tussen de vrije oestrogeen en de vrije androgeen effecten op het borstweefsel.

      • Puberteits gynaecomasta komt voor bij 50% van de jongens en is het gevolg van een relatief overschot aan oestrogenen. De oestrogeen antagonist tamoxifen kan uitkomst bieden.

      • In de oudere mannen is het vaak het gevolg van een toename in aromatase activiteit  meer oestrogenen. Chirurgie is af en toe nodig.

• Vrouw

  • Anatomie

    • Tractus genitalis: inwendige organen in kleine bekken (ovaria, tuba uterina, uterus, vagina, ligamenten) en uitwendige organen (labia majora en minora, clitoris) (voor uitgebreide achtergrond, zie het overzicht van week 5)

    • Embryologie: in de afwezigheid van een Y chromosoom ontwikkelt de potentiële ovarium zich en daaraan gerelateerde buizen vormen de baarmoeder en het bovenste deel van de vagina.

  • Fysiologie

    • Hogere hersenfuncties zorgen voor een menstruele cyclus mbv activiteit van GnRH.

    • Pulsen van GnRH zorgen voor pulsen van LH en FSH.

    • LH stimuleert de androgeenproductie in theca cellen.

    • FSH stimuleert de folliculaire ontwikkeling en aromatase activiteit in granuloscellen. Ook stimuleert het de afgifte van inhibine door stromale cellen.

    • Er blijft bij elke groep eicellen slechts één graafse follikel over.

    • Oestrogenen hebben zowel negatieve feedback als positieve feedback (LH sensitiviteit verhogen voor GnRH  midcyclische LH piek  ovulatie) op de hypothalamus-hypofyse as.

    • Na ovulatie verandert het follikel in het corpus luteum  progesteron en oestradiol.

    • Oestrogeen en progesteron zorgen voor endometriale proliferatie, wanneer geen implantatie voorkomt degenereert het corpus luteum en vindt er weer een verhoogde GnRH en FSH secretie plaats.

    • Wanneer implantatie wel plaatsvindt neemt hCG productie de functie van LH over het corpus luteum in stand te houden totdat de placenta genoeg oestrogeen en progesteron produceerd om zichzelf te onderhouden.

    • Oestrogenen zorgen voor de secundaire geslachtskenmerken: groei van borsten en tepels, vaginale en vulvale groei, pubische haargroei. Ze circuleren gebonden aan SHBG.

  • Puberteit

    • Kisspeptin is een endogene ligand voor GPR54 (een G-eiwit gekoppelde receptor) en er wordt gedacht dat deze peptide een cruciale rol speelt in de regulatie van GnRH productie en de timing van de puberteit. Eerst worden de FSH niveaus verhoogd, daarna de LH niveaus.

    • Endocriene systeem biologische verandeirngen: gonadostat concept (hypothalamus en hypofyse rijpen > minder gevoelig, DHEA uit bijnier/perifeer oestrogeen), desynchronisatie concept (voor puberteit ongesynchroniseerde GnRH afgifte > constante afgifte > downregulatie, na/in puberteit > synchronisatie > hypofyse optimaal functioneren), intrinsieke onderdrukking concept (remmende factor op gonadotropine, misschien vanuit CZS)

    • Vervroegde puberteit: vaakste bij vrouwen, vroege borst en haargroei en, behandeling kan met GnRH analogen  downregulatie van de receptor.

      • Andere vormen: cerebrale precocity (bijvoorbeeld een tumor van de hypothalamus), McCune-Albright syndrome (met name bij meisjes, typische café-au-lait vlekken), premature thelarche (vervroegde borstontwikkeling, leeftijd 2-4 jaar), premature adrenarche (aker bij meisjes, pubisch haar)

    • Vertraagde puberteit: familieanamnese is vaak positief bij jongens maar erg zeldzaam bij meisjes, basale LH/FSH niveaus en GnRH testen kunnen het stadium van de puberteit aangeven en ook het defect opsporen.

  • Cyclus

    • Follikel/ovulatie

      • FSH - follikelrijping > oestrogenen

      • LH – ovulatie > testosteron en androstenedion (granulosa > oestradiol > + progesteron door thecacellen)

        • LH/FSH pulsatiel > niet explicitair noodzakelijk > over het algemeen vrij constant aanwezig

      • Oestradiol: stimuleert groei follikel, remming FSH en LH

      • Follikelrijping: vorige cyclus corpus luteum > E2, progesteron, inhibine A > stimuleert hypofyse > tegengaan LH en FSH > nieuwe cyclus; granulosa > FSH E2 afgifte; follikel met relatief grote aromatose-acitiviteit > efficiëntere oestrogeenproductie >meer FSH, opvang daling FSH, andere follikels ten gronde (selectie dominante follikel is gevolg van negatieve feedback)

      • Ovulatie

        • Presentatie dominant follikel > twee dagen voor ovulatie > E2 spiegel neemt toe (grens 200 pg/mL, stijgt dus in twee dagen)

        • Negatieve feedback verandert in positieve > pre-ovulatoire LH piek (onder stimulatie door oestrogenen)

          • Verlenging piek door progesteron

          • Zowel hypofyse als hypothalamus positieve feedback

        • Follikel neemt onder invloed van progesteron vocht op

        • Onder invloed van LH ontsteking > prostaglandines

        • Progesteron/LH > stimuleren proteolytische enzymen > plasminogeenactivatie > oocyt

      • Cyclus stoornissen

        • Indeling op basis van klacht (amenorroe, oligomenorroe en polymenorroe) of compartiment (1. baarmoeder en vagina (endometrium dat wordt opgebouwd door cyclische hormoonveranderingen, afstoting en afvoer), 2. Ovaria (hormoonproductie, oestrogeen, progesteron), 3. Hypofyse (follikelrijping en ovulatie komen tot stand onder invloed van de hypofysevoorkwabhormonen, FSH en LH), 4. Hypothalamus en CZS  GnRH)

        • Amamnese: kinderwens, primaire amenorroe (normale puberteitsontwikkeling, secundaire geslachtskenmerken), secundaire amenorroe of oligomenorroe (eerste dag menstruatie, nagevraagd naar klachten die kunnen wijzen op een verminderde ovariële functie), zwangerschap, bij oligomenorroe naar premenstruele verschijnselen, hormonale contraceptie  postpilamenorroe (verkeerde term).

        • Onderzoek: algemeen > lengte, gewicht, aanwezigheid en ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken, beharingspatroon, tekenen van virilisatie en ten slotte galactorroe; gynaecologisch > inspectie van de uitwendige genitaliën plaats, de aanleg van de vagina, aanleg en grootte van de uterus en ovaria; zwangerschapstest

        • Progesteronbelasting test (bjj vrouwen met primaire amenorroe, een normale lengte en lichaamsbouw en normaal ontwikkelde secundaire geslachtskenmerken en bij vrouwen met secundaire amenorroe of oligomenorroe, mits algemeen en specieel onderzoek geen bijzonderheide): doel> opwekken onttrekkingsbloeding, positief (wel oestrogeenproductie, opbouw endometrium en intacte outflow tract), negatief (aanleg of functiestoornis van uterus en/of vagina, hypo-oestrogene status)

        • Compartiment 3 en 4: bloedonderzoek (serum FSH, oestradiol en prolactine, soms ook nog TSH, LH, androsteendion, testosteron, dehydro-epiandrosteron en dehydro-epiandrosteronsulfaat

      • Aanleg of functiestoornissen van de tractus genitalis (1^e compartiment):

        • Hymen imperforatus

        • Syndroom van Mayer-Rokitansky-Küster.

        • Androgeenongevoeligheidssyndroom

        • Syndroom van Asherman.

      • Aanleg- of functiestoornissen van de gonaden (2^e compartiment)

        • Syndroom van Turner

        • Syndroom van Swyer

        • Resistentovariumsyndroom

        • Premature ovariële uitval (POF)

      • Aanleg- of functiestoornissen van de hypofyse (3^e compartiment)

        • Hypofyseadenoom met hyperprolactinemie.

        • Syndroom van Sheehan

      • Aanleg- of functiestoornissen van de hypothalamus (4^e compartiment)

        • Het betreft vaak een functionele stoornis waarbij stress, excessieve lichaamsbeweging en ondergewicht als oorzaken op de voorgrond staan. De hypothalame amenorroe is het gevolg van onderdrukking van pulsatiele GnRH-secretie door toename van endogene opioïden en dopamine.

        • Syndroom van Kallman

        • Anorexia en boulimia nervosa.

        • Amenorroe bij extreme lichamelijke inspanning

        • Polycysteusovariumsyndroom en hirsutisme

        • PCO-syndroom  chronische anovulatie staat centraal. Hyperandrogenisme (hirsutisme, zelden ook virilisatie), acne en adipositas zijn kenmerken

      • Behandeling

        • Ovulatie-inductie

        • Dopamineagonisten

        • Antioestrogenen

        • Pulsatiel gonadotrofine-releasing hormoon (GnRH).

        • Gonadotrofinen.

        • Overige methoden. Chirurgische behandeling die erop gericht is het intraovariële hyperandrogene milieu in gunstige zin te beïnvloeden. De therapeutische waarde van corticosteroïden (productie bijnierandrogenen onderdrukt) is niet bewezen.

        • Behandeling van hirsutisme: enzymdeficiëntie  glucocorticosteroïden en zo nodig mineralocorticoïden; bijnier- of ovariumtumor  chirurgisch.

    • Anticonceptie

      • Een ideaal anticonceptiemiddel moet aan de volgende voorwaarden voldoen: 100% betrouwbaarheid, feen negatieve effecten op de gezondheid, geen neven- en bijwerkingen, geen onregelmatig of toegenomen bloedverlies, geen invloed op de seksualiteitsbeleving, eenvoudig te gebruiken, geen kans op gebruiksfouten, lage kostprijs, makkelijk en vrij verkrijgbaar, volledig vergoed, geen medische interventie of controle nodig, direct toepasbaar en werkzaam, werking direct en volledig reversibel, beschermt tegen SOA en HIV, toepasbaar door man en vrouw.

      • De betrouwbaarheid van een anticonceptiemiddel wordt uigedrukt in de pearl-index of het zwangerschapscijfer.

• • • • Verhinderen dat spermatozoa de eicel kunnen bereiken met behulp van: barrièremiddelen (mannencondoom, vrouwencondoom, pessarium occlusivum), middelen die de motiliteit of vitaliteit van spermatozoae aantasten (zaaddodende middelen, koperionen afgegeven door een IUD, immunologische methoden), hormonale beïnvloeding van het cervixslijm waardoor passage van spermatozoae bemoeilijk wordt (minipil), tijdelijke of permanente afsluiting van zaadleider of eileiders (sterilisatie, vasectomie, Ovabloc, Essure) c.q. bemoeilijking van het transport van zaadcellen door uterus en/of eileiders (een van de werkingsmechanismen van het IUD).

      • Productie van eicellen of zaadcellen te voorkomen: de meeste vormen van hormonale anticonceptie (nog niet voor mannen beschikbaar).

      • Negatieve beïnvloeding van samensmelting van eicel en zaadcel (immunologische methoden, nog niet praktisch toepasbaar).

      • Door het verhinderen van nidatie van een bevruchte eicel door: postcoïtale anticonceptie, IUD’s, immunologische methoden (nog niet praktisch toepasbaar).

      • Pillen bevatten 20-40μg oestrogeen en hebben een tweevoudige actie: onderdrukking van gonadotrofines door oestrogenen voorkomt folliculaire ontwikkeling, ovulatie en luteinisatie; progesteron effecten op cervicale mucus, waardoor het vijandelijker wordt naar sperma en effecten op tubul motility en het endometrium.

      • Gevaren van de combinatiepil zijn hoger in rokers, obesitas en bij mensen bij wie andere risicofactoren aanwezig zijn voor cardiovasculaire aandoeningen. Een progesteron-antagonist, mifepristone, in combinatie met een prostaglandine analoog verhoogd abortus van de zwangerschap. Ook heb je minipillen (alleen progesteron), deze zijn niet zo betrouwbaar als de combinatiepil maar kan een goede oplossing zijn wanneer oestrogeen gecontraindiceerd is.

  • Levensfasen

    • Kindertijd: na de geboorte zijn de gondadotrofinespiegels in het bloed sterk verhoogd  stimulering ovariumfunctie en dientengevolge tot oestrogeenproductie, op 8 jarige leeftijd gaat de GnRH pulsgenerator weer werken  nachtelijke LH pulsen in het bloed, valt samen met toegenomen DHEA-productie door de bijnier, daarna stijgt het LH, gevolgd door FSH.

    • Puberteit: 11^e levensjaar, Tanner stadia van ontwikkeling van borst en pubisbegaring, menarche, eerste jaren treden vooral perioden van wisselende en langdurige follikelrijping (en oestrogeenproductie) zonder ovulaties, eerste twee jaar slechts 50% van de cycli ovulatoir.

    • Fertiele fase en ovariële veroudering

    • Climaterium

      • Periode die voorafgaat aan de menopauze en die wordt gekenmerkt door onregelmatige cycli en klachten als flushes en transpireren

      • Klinische verschijnselen: opvliegers, vaginale droogheid en atrofie van de borsten

      • Menopauze: laatste menstruatie

      • Oorzaak: follikel depletie

        • Negatieve feedback vanuit ovaria valt weg

        • FSH stijgt, LH stijgt, oestradiol daalt

      • Opvliegers

        • Vaso-motorische instabilitiet > stijging huidtemperatuur > hevige transpiratie

        • Daling oestrogeenspiegel > adrenaline en serotonine in thermocentra stijgen

      • Behandeling met hormoonsuppletietherapie (HRT): symptomatische verbetering van de meeste menopauzale symptomen, bescherming tegen fracturen van de pols, ruggengraad en heup, secundair aan osteoporose; een significante reductie in het risico op dikke darm kanker; een significante toename in het risico op borstkanker; een significante toename in het risico op endometrische kanker; een significante toename in het risico op hart en vaatziekten.

    • Postmenopauze

  • Vrouwelijke ziekte

    • Hypogonadisme

      • Verminderde ovariële functie, of het nou primair of secundair is, leidt tot oestrogeen deficiëntie en abnormaliteiten in de menstruele cyclus.

    • Amenorrhoea

      • Polycystic ovary syndrome. De meest voorkomende oorzak van oligomenorrhoea en amenorrhoea.

      • Weight-relatedd amenorrhoea. Behandeling kan door verhoging van het lichaamsgewicht en wanneer dit niet werkt oestrogeen suppletietherapie. Dezelfde problemen kunnen voorkomen bij zeer intensieve fysieke training.

      • Hypothalamische amenorrhoea. Alles wat niet echt verklaard kan worden. Het kan gerelateerd zijn aan stress, voorafgaand gewichtsverlies of het stoppen van de anticonceptiepil.

      • Hypothyroidisme. Leidt tot oligomenorrhoea en amenorrhoea.

      • Anders. Andere oorzaken zijn zwangerschap, genitale tract abnormaliteiten (zoals een ondoordringbaar hymen). Het syndroom van Turner is een primaire oorzaak van amenorrhoea.

      • Onderzoek moet worden gedaan naar basale niveaus van FSH, LH, oestrogeen en prolactine om onderscheid te kunnen maken tussen primaire gonadale en hypothalamische-hypofyse oorzaken.

      • Behandeling gaat in principe met oestrogeen vervangin om de lange termijn consequenties van de deficiëntie te voorkomen. In de zeldzame conditie van de ‘resistant ovary’ is alleen een hoge dosis gonadotrofine therapie werkzaam.

• Klinisch (zowel man als vrouw)

  • Testen van de gonadale functie: lage testosteron en oestradiol met hoge gonadotrofines indiceren primaire gonadale ziekte; lage niveaus testosteron of oestradiol met lage of normale LH/FSH wijzen op hypothalamische-hypofyse ziekte; demonstratie van ovulatie of gezond sperma leveren absolute bevestiging van normale vrouwelijke of mannelijke voortplantings endocrinologie; zwangerschap levert complete demonstratie van normale mannelijke en vrouwelijke functie.

  • Subfertiliteit: het niet in staat zijn van een koppel tot een bevruchting na 1 jaar van onbeschermde geslachtsgemeenschap

    • De man: 20-40% van de oorzaken ligt bij de man (met name), in sommige populaties bevat het ejaculaat minder sperma. naar eerdere testiculaire schade, niet-gedaalde testes, urethrale symptomen en bewijs voor seksueel overdraagbare infectie, lokale operatie en gebruik van alcohol en drugs. Een semenanalyse is essentieel.

    • De vrouw: 20% tubulaire problemen, 20% ovalutoire aandoeningen. Kijk naar eerdere nierbekken ontsteking, regelmatige cyclus, eerdere operaties, alcoholinname en roken en lichaamsgewicht

    • Beiden: frequentie en adequaatheid van de geslachtsgemeenschap en het gebruik van glijmiddel.

    • Behandeling: exogene hormonen, IVF, ICSI (intracytoplasmic sperm injection)

  • Afwijkingen in seksedifferentiatie

    • Invloed opchromosomale, gonadale, endocriene en fenotypische ontwikkeling beïnvloeden.

    • Geslacht: chromosomaal geslacht (zonder Y een vrouw), gonadaal geslacht, fenotypisch geslacht, sociaal geslacht (op grond van primaire geslachtskenmerken), seksuele oriëntatie (heteroseksueel, homoseksueel, biseksueel)

Extra - Thema: Zuurstofvoorziening & regulatie

• Erythropoiese

  • Algemeen

    • Erythropoiese: pluripotente stamcel > burst forming unit-erythrocyt (BFU) > colony formig unit-erythocyt (CFU) > pronormoblast > basofiele erythroblast > polychromatische normoblast > eosinofiele normoblast > reticulocyt > erythrocyt

• • • Vanaf Basofiele erythroblast geen fijnmazig kernchromatide meer (geen deling meer mogelijk)

    • In foetale lever vindt ook nog EPO productie plaats > na geboorte alleen nieeren

    • EPO werkt op BFU-E en CFU-E (zowel in het stadium van rijping als tijdens deling)

    • Afbraak: 120 dagen > reticulo-endotheliale systeem > globine komt vrij (hergebruik), haem komt vrij (hergebruik) > aan albumine gebonden (inmiddels heet het restje rode bloedcel billirubine) > lever > billirubine glucuronide zet billirubine om in urobilogeen > darmen

    • Enterohepatische kringloop > hierna urinair urobillinogeen (nieren) en stercobillinogeen (darmen) > uit lichaam

    • Hemoglobine: gesynthetiseerd vanaf basofiele erythroblast, in mitochondrien, microscoop: verkleuring cytoplasma van blauw naar roze/oranje

    • Regelkring erythropoeise

      • bij longemfyseem: pO2 daling, EPO stijgt, aanmaak erythrocyten stijgt, volume erythrocyten stijgt

      • bij terminale nierinsufficientie: EPO daalt, erythrocyten aanmaak daalt, volume erythrocyten daalt, zuurstoftransport daalt

      • bij wielrenner die EPO spuit: aanmaak erythrocyten stijgt, erythrocyten volume neemt toe, zuurstoftransport neemt toe, zuurstof in nier neemt toe, geen/nauwelijks eigen aanmaak EPO niet (bovendien bloed toegenomen viscositeit! Gevaarlijk bij hoge bergen!)

  • Anemie

    • Oorzaak

      • Microcytair: ijzertekort, stoornis globinesynthese (thalassemie of andere hemoglobinopathie), stoornis in haemsynthese (sideroblastische anemie door vitamine B6 deficientie of loodintoxicatie), absorptie (voeding,verminderde zuurproductie maag, operaties aan maag/duodenum, congenitale afwijken Fe transporter in duodenum (DMT1)

      • Normocytair: toegenomen erythropoiese (na bloeding, hemolyse, infecties, auto-immuun hemolystishce anemie, congenitale sferocytose, elliptocytose deficiëntie, mechanische destructie, intravasale stolling, HUS syndroom, trombocytopenische purpura), gestoorde beenmergrespons (EPO, beenmergaandoeningen, PNH, chemicaliën, ioniserende straling, toename plasmavolume door zwangerschap, nierziekte of dilutie)

      • Macrocytair: tekort foliumzuur en vitB12 tekort, afwijkend beenmerg (myelodysplastisch syndroom, myoloproliferatieve afwijkingen), alcoholmisbruik, leverziekten, hemolyse, hasjimoto

    • Symptomen: moeheid, hoofdpijn en snel flauwvallen, kortademigheid, angina, claudicatio intermittens en palpitaties, bleekheid, tachycardie, systolische stroom murmer, hartfalen, koilonychie geeft aanwijzing voor een ijzer deficiënte anemie, geelzucht wijst op een hemolytische anemie, botvervormingen wijzen op thalassemie major, zweren komen voor bij sikkelcel anemie

    • Laboratorium onderzoek: Hb, MCV (gedaald), CRF (gedaald), Ferritine (let op ontsteking!! >> prik CRP er dan voor zekerheid bij), Als de waardes erg laag uitvallen kun je ook nog serumtransferrine en ijzer(serum) prikken >> sprake van stapeling?

    • Behandeling: oorzaak, bij ijzertekort oraal ijzer (i.c.m. ascorbinezuur, zet Fe3+ om in Fe3+, omdat DMT1 transporter beperkte capaciteit heeft handig als je snel veel ijzer binnen wilt krijgen

  • Myeloproliferatieve aandoeningen

    • Polycythemie: klinische kenmerken - toegenomen hemoglobine, PCV en aantal RBC’s; soorten – absoluut (toename rode bloedcellen) en relatief (afname plasmavolume)

    • Polycythemie vera: klonale stamcel aandoening, excessieve proliferatie van erythroide, myeloide en megakaryocytische progenitorcellen, oorzaak meestal mutatie JAK2 gen, behandeling met venesectie, chemotherapie, lage dosis aspirine, anagrelide

    • Gaisblock syndroom: rodebloedcel volume is normaal, afgenomen plasma, relatieve polycythemie, vaak bij mannen van middelbare leeftijd, rokers, obees, hypertensief

    • Essentiele trombpocythemie (ET): normale Hb en WBS, verhoogd aantal bloedplaatjes, 50% JAK2 mutatie, behandeling (hydroxycarbamide en/of alfa interferon, werking: remming ontwikkeling bloedplaatjes), prognose – stabiel of ontwikkelen tot myelofibrose of acute leukemie

  • Nierziekte: anemie door EPO deficiëntie, beenmerg toxines die bij nierfalen vrijkomen, beenmerg fibrose als gevolg van hyperparathyroidisme, hematinische deficiëntie (ijzer, vitamine B12, folaat), toegenomen destructie van rode bloedcellen, abnormale erythrocyten membranen welke osmotische fragiliteit veroorzaken, toegenomen bloedverlies, ACE remmers

• IJzerstofwisseling

  • Reductie en oxidatie

    • Reductie: elektron + proton >>H+

    • Oxidatie elektron >> acceptor + H2O

    • Redox: iedere overdracht van elektronen is een redoxreactie, elektron donor wordt geoxideerd, elektron accepton gereduceerd, elektron beweegt spontaan van lage naar hoge affiniteit atoom/molecuul

    • Redoxparen: ene stof elektron afgifte omgezet in de andere stof

    • Redoxpotentiaal: potentiaalverschil tussen equimolaire mix van redoxpaar met referentiestandaard

  • Algemeen

    • Oxidator (Fe2+) en reductor (Fe3+)

    • IJzerkringloop

• • IJzerbindende eiwitten: hemosiderine (groter, niet wateroplosbaar, complexen van Ferritine) en Ferritine (wateroplosbaar, 24 subunits, 6 kanaaltjes, 4500 moleculen ferro opnemen, neerslaan in ferro-hydroxyde complexen in kristallijnvorm)

  • Transport: transferrine (transport van ijzer in plasma tussen verschillende plaatsen van ijzerabsorptie, biosynthese van ijzerbevattende eiwitten, afbraak van hemoglobine en ijzeropslag), lactoferrine (afweer bij infectie)

  • Absorptie: omzetting naar ijzer 2 door reductase DcytB > DMT1 receptor neemt ijzer op in cel > koppeling met Ferritine, rest opgevangen door transferrine > via endocytose cel in

  • IJzertekort: insufficiente voeding, mijnworm

  • IJzer in: hemoglobine (als zuurstof carrier, door Fe2+ oxidatiegraad bindt het erg goed aan zuurstof, aminozuren en anderen stofjes beschermen ijzer om te voorkomen dat er methemoglobine en toxisch superoxide worden gevormd), katalase (elektron carrier, katalase zorgt voor inactivatie H2O2 waarbij water en zuurstof worden gevormd), xantine oxidase (rol bij ischaemie, ATP afbraak tot hypoxantine > door xantine oxidase omgezet in xantine + zuurstof (uraat, O2- en H2O2) > door Fe2+ wordt OH• gevormd > weefselschade; reoxigenatie: zuurtsof steel elektron uit xantine > superoxide wordt gevormd (Fe3+ > Fe2+ en ijzer uit ferritine), bij elektronentransport (zowel bij cytochromen of P450 dient het als elektronencarrier)

  • Remming reacties met ijzer: Lactoferrine, transferrine, Ferritine en ceruloplasmine (Fe2+ > Fe3+), ongedaan door vitamine C (let op bij stapeling!! Eerst ijzer daling!!); desferal > alle coordinatiepunten van ijzer bezetten (derivaat van schimmel); paraquat (landbouwgif): levert ion aan Fe3+ > Fe2+ > oxidatieve stress tot gevolg

  • IJzerkringloop en

    • Chronisch bloedverlies: zal het aantal rode bloedcellen afnemen en erythropoiese toenemen

    • Ijzerdeficient dieet: zal er geen ijzer worden opgenomen vanuit het lumen door de intestinale mucosa

    • Hereditaire hemochromatose: wordt er meer ijzer opgenomen uit de voeding dan het lichaam nodig heeft

    • Secundaire hemochromatose door hemolytische anemie: heeft een versnelde ijzerkringloop tot gevolg, omdat de darmen een ijzergebrek waarnemen en hierdoor meer ijzer absorberen

    • Hypoplastische anemie met elke 14 dagen 2 units erythrocytentransfusie: plasma en het circulerend ijzer nemen toe

  • Klinisch

    • Hemochromatose

      • Heriditair: oorzaak - Cys282Tyr mutatie op het HFE-gen op chromosoom 6 (HFE-gen reguleert ijzertransport door darmmucosacellen en macrofagen niet adequaat), autosomaal recessief, associatie met HLA-3; prevalentie - homozygoot: 0,3-0,5 %, heterozygoot: 9-14%, NL: 5-10%

      • Secundair: te veel orale ijzer intake, te veel parenterale ijzer toediening (injecties of bloedtransfusies), anemie tgv ineffectieve erythropoeiese en ijzerinbouw, thalassemie, sideroblastische anemie, atransferrinemie, hemolytische anemie, defect in 8-ALA synthese > fout vorming protoporphyrine > geen koppeling met haem tot Hb> hypochrome anemie met ringsideroblasten in het beenmerg

      • Klachten: extreme en langdurige vermoeidheid, gewrichtsklachten, buikpijn in de bovenbuik, verschrompeling en verlittekening lever met cirrose als eindstadium, impotentie en/of verminderde zin in seks (stapeling in geslachtsorganen en stoornissen in de aanmaak van geslachtshormonen), onvruchtbaarheid, diabetes (ijzerstapeling in de alvleesklier), hartritmestoornissen en andere hartklachten, verkleuring van de huid (bruin-grijs)

      • Behandeling: aerlating bij normaal Hb, ijzerchelatoren: disferal (of L1 = deferiprone)

    • Afweerreactie: Na activatie van fagocyteren witte bloedcellen, stoten deze, via het NADPH-complex, elektronen uit. Wanneer deze in contact komen met zuurstof ontstaat een superoxide-anion. Deze is in staat Fe3+ te reduceren tot Fe2+. Interactie tussen Fe2+ en waterstofperoxide (de zogenaamde Haber Weiss reactie) zorgt voor vorming van het zeer toxische ‘OH. ‘OH doodt al het omliggende weefsel, dus niet alleen de pathogenen! Op den duur sterft de fagocyt zelf ook.

• Zuurstofradicalen

  • Algemeen

    • ROS: H202 (relatief stabiel, in contact met metaal > uiteenvallen), OH• (hydroxylradicaal, reactief/schadelijk), O2-• (oxidator of reductor), HOO• (bij daling fysiologisch pH)

    • Ontstaan: bij O2 met metaal, elektronentransportketen in mitochondrien, enzymatische reacties

    • Bescherming: endogene chelatoren die voorkomen dat metaal bindt, enzymen (superoxide dismutase, katalase, gluthathion peroxidase), vitamine A, E (vetoplosbaar) en C (wateroplosbaar): redox >> radicalen een H+ geven, ARE (Nrf 2 transcriptiefactor)

    • Functies ROS: NO (regulatoir), activatie ARE, bactericide, signaalmoleculen metabolisme

      • *macrofaag: fagocytose, NADPH oxidase > O2• > superoxidedismutase > H2O2 > myeloperoxidase > HOCl (hypochloorzuur, bactericide)

      • *erythrocyten: methemogovine recutase katalyseert reactie methemoglobine > Hb (methemoglobine stimuleert ROS, wordt afgegeven door haem)

      • Behandelingen: radiotherapie (elektronen of gamma straling, hydroxylradicalen en organische radicalen worden gevormd), 100% O2 (symptomen: pijn op borst, hoesten, schade aan alveoli, longoedeem, gevolg - overproductie ROS in longen)

    • Ischemie: geen 02>> geen voeding >> productie anaeroob; reperfusie: NADH en lactaat ophopen > mitochondrisch elektronentransportketen raakt vol > O2 erbij > ontstaan ROS

  • RNS (reactive nitrogen species – reactief stikstof)

    • Isovormen van NOS: neuronaal, immuun, endotheelcellen

    • Productie: NO•; NO• _+ O2• > ONOO (peroxynitriet = RNS) en ONOOH (OH• + NO2)

  • Celschade

    • Oorzaak: hypoxie (verminderde zuurstof door verminderde: flow, oxigenatie, zuurstofcapaciteit), aerobe oxidatieve respiratie, mechanisch trauma, temperatuurfluctuaties, atmosferische druk, straling, elektrische schokken, chemische stoffen (vergeet hierbij niet medicijnen!!!), micro-oranismen, immuunreacties, genetische afwijkingen, voedingsproblemen

    • Cellulaire reactie, afhankelijk van: soort, duur en ernst schade

    • Consequenties schade, afhankelijk van: type cel, staat cel, mate aanpassingen

    • Reversibele celschade: proces - zwellen organellen, blaasjes op membraan, ribosomen los van ER, klontering nuclaire chromatine; oorzaak - verminderd ATP, membraan integriteit verstoord, defecten eiwitsynthese, schade cytoskelet DNA; effect schade in hele lichaam - pallor, turgor, toename en zwaarder worden orgaan

    • Necrose: geen celmembraan integriteit > lekken van cellulaire enzymern in omgeven (o.a. enzymen uit lysosomen); lichtmicroscoop: cel glassig, meer homogeen, veel vacuoles in cytoplasma, myeline figuren; elektronenmicroscoop: discotinue membraan, verwijde mitochondrien, gedenatureerde eiwitaggregaten; kern -nonspecifieke afbraak DNA door karyolyse pyknose, karrhyrroxe; soorten – coagulatief, infarct, liquefactief, gangreneus, caseus, fibrinoid, vetnecrose

    • Chemotaxis: chemische gradient, emigratie leukocyten; oorzaak - bacteriële producten, cytokines, componenten van het complementsysteem, arachidonzuurmetabolieten; in het begin van de reactie neutrofielen, later komen de lymfocyten ook

    • Mediatoren ontsteking: histamine (uit: mestcellen; oorzaak: fysieke schade, antilichamen > histamine, anafylatoxines, h-r eiwitten, neuropeptides, cytokines; effect: dilaltatie arteriolen, verhoogt doorlaatbaarheid venules), serotonine (uit: bloedplaatjes en neuro- endocriene cellen; afgifte: aggregatie na contact trombine, collageen, ADP en antiG-antilichaamcomplex; effect: dilaltatie arteriolen, verhoogt doorlaatbaarheid venules), arachidonzuurderivaten, PGs (prostaglandines; uit: mestcellen, macrofagen, endotheelcellen; afgifte: COX-1 of COX-2, effect: vasculaire en systemische reactie van ontsteking en systemische pijn bij temepratuursstijging), leukotrienes (uit: leukcoyten, effect: chemotactisch en vasculair; AA > hypoxygenase > IT), PAF (palated activating factor; uit: trombocyren, basofielen, netrofielen, macrofagen, endotheelcellen; effect: vasoconstrictie en bronchoconstructie, vergoot leukocyt-adhesie aan endotheel, chemotaxis, degranulatie, synthese mediatoren en oxidatieve burst), NO (uit: endotheelcellen, macrofagen en neuronen; NOS van L-arganine; effect: relaxatie van vasculair glad spierweefsel, remming cellulaire ontstekingsreactie), cytokines (effect: moduleren celfuctie; voorbeeld: TNF en IL-1)

  • Farmaca tegen schade door zuurstofradicalen

Oefententamen 1: De Wildt (2010)

1. Welk enzym dat gelokaliseerd is in de cytoplasmamembraan van granulocyten, is

verantwoordelijk voor de generatie van superoxide?

a. NADPH-oxidase

b. superoxide dismutase

c. katalase

d. xanthine-oxidase

2. Zuurstofradicalen spelen een rol bij:

a. het ontstekings proces

b. ischaemie/reperfusie schade

c. de antibacteriële activiteit van granulocyten

d. zowel a, b als c

3. Het percentage zuurstof dat wordt ingeademd op zeeniveau is:

a. 16%

b. 21%

c. 26%

d. 31%

4. Welk item is juist? Tweewaardig ijzer katalyseert de vorming van het hydroxylradicaal

uit waterstofperoxide........

a. onder afgifte van één electron

b. onder afgifte van twee electronen

c. doordat het een electron opneemt

d. waarbij het reduceert naar driewaardig ijzer

5. Omdat Cl = ke*Vd zal de klaring toenemen als het verdelingsvolume toeneemt. Dit is

a. Juist

b. Onjuist

6. Een 60 jarige patiënt krijgt een continu i.v. infuus. Uit een proefexperiment met het

geneesmiddel bleek de ke in deze patiënt 0.07h-1

en Vd 40 L. De toediening wordt gestopt

en na een maand weer hervat. De Css moet 30 mg/L worden . Wat moet de oplaaddosis

(bolusinjectie) worden?

a. 120 mg

b. 240 mg

c. 1200 mg

d. 2400 mg

7. Blychert et al. (1991) onderzochten de farmacokinetiek van felodipine bij vrijwilligers

uit verschillende leeftijdscategorieën (ca zelfde lichaamsgewicht). Felodipine wordt niet

onveranderd in de urine teruggevonden. Felodipine is lipofiel en wordt goed

geresorbeerd. De tabel geeft aan dat sommige farmacokinetische parameters van

felodipine sterk afhankelijk zijn van de leeftijd.

Gemiddelde leeftijd Cltot T1/2 Vd F

(jaren) (L/min) (h) (L)

26 0.82 18 16 0.14

52 0.64 24 16 0.16

68 0.45 29 16 0.14

De Cltot neemt af met de leeftijd omdat:

a.vooral de leverdoorbloeding afneemt

b.vooral de intrinsieke leverklaring afneemt

c.vooral er een verminderde plasma-eiwitbinding optreedt

d.vooral er een vermindering van de nierfunctie optreedt

8. Een geneesmiddel met een eerste-orde eliminatie snelheidsconstante van 0.5 uur‾¹

wordt gegeven als een intraveneus infuus. De Css bedraagt 100 mg/L. De logC-t relatie

voor een enkelvoudige i.v. injectie wordt beschreven met de formule:

Hoe lang zal het duren voordat na stoppen van het infuus de concentratie gedaald is tot 10

mg/L (de MEC)?

a.4,65 uur

b.0,465 uur

c.9.3 uur

d.0,23 uur

9. Welke bijwerking kan optreden op bij veelvuldig gebruik van sympathicomimetische

bronchusverwijders?

a. hartkloppingen door stimulatie van α-adrenoceptoren in het hart

b. hartkloppingen door β-adrenoceptoren in het hart

c. verhoging van de bloeddruk door activatie van α-adrenoceptoren op vaatwanden

d. verhoging van de bloeddruk door activatie van β-adrenoceptoren op vaatwanden

10. Wat is juist ten aanzien van de neurohypofyse

a. de neurohypofyse is de lobus posterior van de hypofyse

b. de neurohypofyse kan vanuit de embryonale ontwikkeling worden

beschouwd als een uitstulping van het monddak.

c. De directe koppeling tussen hypothalamus en de neurohypofyse wordt

gevormd door de pars intermedia.

d. de neurohypofyse scheidt het groeihormoon (GH) af.

11. Neurale lijst cellen uit het thoracale gebied van het embryo vormen:

a. sympathische ganglia en het bijniermerg

b. parasympathische ganglia en het bijniermerg

c. sympathische ganglia en de bijnierschors

d. parasympathische ganglia en de bijnierschors

12. Na stimulatie door de nn. sympaticus geeft het bijniermerg de volgende stof af:

a. Acetylcholine

b. Adrenaline

c. ACTH

d. ADH

e. Aldosteron

13. Atropine is een farmacon dat de werking van acetylcholine van het parasympatische

zenuwstelsel blokkeert. Toediening van atropine kan dus als effect hebben:

a. problemen met de blaaslediging

b. verlaging van de hartfrequentie

c. bronchoconstrictie

d. vasodilatatie in de spieren

e. stimulatie van de afgifte van cortisol

14. Een gezonde jonge vrouw van 22 jaar doet een inspanningstest op de fietsergometer.

De belasting is 150 Watt gedurende 45 minuten. Deze belasting is 70% van haar

maximale vermogen. Haar hartfrequentie wordt nauwkeurig elke 15 sec geregistreerd. Na

3 minuten is deze constant op 150 slagen per minuut. Na 10 minuten is te zien dat de

vrouw gaat transpireren. Welk direct effect heeft dit op de hartfrequentie?

a. geen

b. de HF gaat omlaag

c. de HF gaat omhoog

15. Een gezonde jonge vrouw doet een inspanningsproef die 2 uur duurt. Elke minuut

worden de zuurstofopname en de CO2-afgifte gemeten. Na 1 uur is het RQ 0,85. Welke

substraten worden er nu hoofdzakelijk gebruikt?

a. vetzuren en glucose

b. aminozuren en glucose

c. glucose en glycogeen

d. melkzuur en vetzuren

16. Een patiënt heeft hypertensie en een laag bloedkalium gehalte (2,9 mmol/L;

normaalwaarde 3.7 – 5,0 mmol/L). Hij blijkt dagelijks een pond drop te gebruiken, en de

arts denkt dan ook aan drop-hypertensie en laat in het bloed van de patiënt renine-

activiteit en aldosteron bepalen. Wat denkt u dat de uitslag zal zijn:

a. beide verlaagd

b. renine-activiteit verhoogd, aldosteron normaal of verlaagd

c. beide verhoogd

17. Een man krijgt een ongeval en verliest aardig wat bloed. Op de EHBO aangekomen

wordt vastgesteld dat de bloeddruk aan de lage kant is, t.w. 100/70 mmHg.

Wat zijn de meest waarschijnlijke overige bevindingen?

a. normale hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand

b. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, lage perifere weerstand

c. normale hartslag, verhoogd slagvolume, hoge perifere weerstand

d. versnelde hartslag, verlaagd slagvolume, hoge perifere weerstand

18. Het GnRH, dat wordt geproduceerd in de hypothalamus, heeft een zeer korte

halfwaardetijd. Daarom moet het snel de hypofyse kunnen bereiken. Dit transport vindt

plaats door:

a De algemene bloedcirculatie

b Een netwerk van lymfevaten

c Het portale vaatsysteem in de hypofysesteel

d Uitlopers van zenuwcellen

19. Tijdens de eerste dagen van de menstruatie treedt een stijging op van de bloedspiegels

van het follikel stimulerend hormoon (FSH). Deze stijging wordt veroorzaakt door:

a. Het afgestoten worden van het baarmoederslijmvlies (endometrium)

b. Positieve feedback vanuit het corpus luteum

c. Het beschikbaar komen van stimuleerbare follikels in de ovaria

d. Het wegvallen van de negatieve feedback vanuit het corpus luteum

Antwoorden Oefententamen 1

1 A

2 D

3 B

4 A

5 B

6 C

Toelichting: grootte oplaaddosis (DL) is gelijk aan de hoeveelheid in Css, dus

DL=Vd*Css. Zie analogie Vd = Ab/Cp en D/C0 (dit is wat je wil bereiken met de oplaadosis) ke heb je in principe niet nodig, wel eventueel via de Cl)

7 A

8 A

Toelichting: C0 = 100 mg/L en Ct = 10 mg/L. ke is gegeven en dus kan je t uitrekenen

9 B

10 A

11 A

12 B

13 A

14 C

15 A

16 A

17 D

18 C

19 D

Voorbeeldvragen Algemene Farmacologie

1. Welke van de volgende drie combinaties van eigenschappen van een geneesmiddel zijn van belang voor een goede resorptie van dit geneesmiddel na orale toediening:

a. lipofiliteit, molecuulgrootte en verdelingsvolume.
b. lipofiliteit, molecuulgrootte en pKa.
c. lipofiliteit, first pass metabolisme en pKa.
d. first pass metabolisme, molecuulgrootte en verdelingsvolume.
 

2. De biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel is de fractie van de toegediende dosis die:

a. wordt geresorbeerd vanuit de darm in de systemische circulatie (exclusief de poortader).
b. ongebonden in de systemische circulatie (exclusief de poortader) komt.
c. onveranderd in de systemische circulatie (exclusief de poortader) komt.
d. gebonden in de systemische circulatie (exlusief de poortader) komt.
 

3. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt gegeven dat een geneesmiddel een zeer groot verdelingsvolume bezit (500L). Op basis hiervan kunt u verwachten dat de plasmaspiegels van dit geneesmiddel in het algemeen:

a. hoog zullen zijn.
b. laag zullen zijn.
c. uiterst hoog zullen zijn.
d. niet voorspelbaar hoog of laag zullen zijn.
 

4. Veel geneesmiddelen worden in het bloed voor transport gebonden aan plasma-eiwitten. De plasma-eiwitbinding heeft betekenis voor:

a. de glomerulaire filtratie van het geneesmiddel in de nier.
b. de terugresorptie van het geneesmiddel in de nier.
c. beide processen in de nier.
d. géén van beide processen in de nier.
 

5. De biotransformatie van een geneesmiddel in de lever leidt tot:

a. uitsluitend detoxificatie van het geneesmiddel.
b. omzetting van het geneesmiddel naar lipofiele metabolieten.
c. omzetting van het geneesmiddel naar hydrofiele metabolieten.
d. uitsluitend tot om zetting van een “prodrug” naar een werkzaam bestanddeel.
 

6. Geneesmiddelen met een zeer hoge hepatische extractieratio (“high clearance drugs”) zijn gevoelig voor vooral:

a. verandering in bloedflow door de lever.
b. verandering van de intrinsieke leverklaring.
c. van de eiwitbinding van het geneesmiddel.
d. interactie door enzyminductie of enzyminhibitie.

7. Voor een geneesmiddel wordt bij een patiënt vastgesteld dat de renale plasmaklaring (Clren) 600 ml/min bedraagt. De creatinine klaring bedraagt voor deze persoon 130 ml/min. Op basis hiervan kunt u zeggen dat het geneesmiddel in de nier in ieder geval [3]:

a. gefiltreerd en teruggeresorbeerd wordt.
b. gefiltreerd en gesecretreerd wordt.
c. teruggeresorbeerd en gefiltreerd wordt.
d. niet teruggeresorbeerd wordt.
 

8. Bij een creatinine klaring kleiner dan 30 ml/min wordt het gebruik van de zeer hydrofiele beta-blokker atenolol (A) zeer sterk afgeraden of zelfs gecontraïndiceerd. Dit advies wordt gegeven omdat:

a. A voornamelijk renaal wordt geklaard en de plasma t1/2 kan afnemen bij een lage creatinine klaring.
b. A voornamelijk renaal wordt geklaard en de plasma t1/2 kan toenemen bij een lage creatinine klaring.
c. A voornamelijk door de lever wordt geklaard en de plasma t1/2 kan afnemen bij een lage creatinine klaring.
d. A voornamelijk door de lever wordt geklaard en de plasma t1/2 kan toenemen bij een lage creatinine klaring.
 

9. Bij meervoudige toediening van geneesmiddelen fluctueert de plasmaspiegel tussen de maximale (Cmax) en minimale (Cmin) concentratie. De fluctuatie is afhankelijk van:

a. uitsluitend de hoogte van de toegediende doses.
b. de eliminatie T1/2 en het doseringinterval.
c. uitsluitend het doseringsinterval.
d. de eliminatie T1/2 , het doseringinterval en de hoogte van de toegediende doses.
 

10. Geneesmiddelen A en B verlagen de bloeddruk. Uit farmacologisch onderzoek blijkt de pD2 waarde (= -logED50) voor geneesmiddel A en B 6.00 respectievelijk 7.00 te bedragen.
De intrinsieke activiteit voor beide geneesmiddelen is gelijk. Bij de behandeling van hypertensie heeft

a. A voorkeur boven B aangezien A lager gedoseerd kan worden en de kans op bijwerkingen minder wordt
b. B voorkeur boven A aangezien B lager gedoseerd kan worden en de kans op bijwerkingen minder wordt
c. A noch B een voorkeur aangezien de intrinsieke activiteit voor beide geneesmiddelen gelijk is
d. A noch B een voorkeur aangezien beide in een zelfde dosering een nagenoeg gelijkwaardig effect zullen hebben

11. Ipratropium is een anticholinerge stof welke wordt gebruikt bij astma bronchiale om de bronchiolen te verwijden. Propranolol is een zogenaamde β-blokker, een anti-adrenerge stof.
Deze stof kan de bronchiolen vernauwen. Ipratropium kunnen we beschouwen als een

a. competitieve antagonist
b. niet-competitieve antagonist
c. een functionele antagonist
d. partiële antagonist
 

12. Metoprolol is een ß-adrenoceptor antagonist en wordt ondermeer gebruikt bij de symptomatische therapie van verhoogde bloeddruk. Door blokkade van de subtype β1-adrenoceptor in het hart kan metoprolol ondermeer de hartslag verlagen. Na dagelijkse toediening van effectieve doseringen van metoprolol gedurende enkele maanden stopt een patiënt plotseling met het gebruik van metoprolol. De volgende dag vertoont de patiënt duidelijke rebound verschijnselen.
De rebound verschijnselen uiten zich als:

a. sterke verlaging van de hartslag door “downregulation” van ß-adrenoceptoren
b. sterke verlaging van de hartslag door “upregulation” van ß-adrenoceptoren
c. sterke verhoging van de hartslag door “upregulation” van ß-adrenoceptoren
d. sterke verhoging van de hartslag door “downregulation” van ß-adrenoceptoren

13. Atenolol is een selectieve β1-adrenoceptor antagonist. De selectiviteit van atenolol voor de subtype β1-adrenoceptor wordt bepaald door

a. ondermeer de mate van affiniteit van atenolol voor de subtype receptoren
b. ondermeer de α-waarde van atenolol voor de subtype receptoren
c. ondermeer de pD2-waarde van atenolol voor de subtype receptoren en de dosering van atenolol
d. ondermeer de ED50-waarde van atenolol
 

14. Van propranolol (P) is bekend dat het de verhoging van de hartslagfrequentie, ontstaan na inspanning, kan remmen. Alprenolol (A) heeft een soortgelijk effect, maar kan bij rust juist een verhoging van de hartslagfrequentie veroorzaken. Deze effecten onstaan omdat

a. P een aselectieve en A een selectieve β-adrenoceptor antagonist is
b. P een partiële en A een competitieve β-adrenoceptor antagonist is
c. P een competitieve en A een partiële β-adrenoceptor antagonist is
d. P een “spare”receptor agonist is en A niet

15. Een parallelle rechtsverschuiving van een sigmoïde concentratie-werkingscurve van de agonist A ten opzichte van agonist B duidt op

a. een verminderde affiniteit van A dan B voor de receptor
b. niet-competitief antagonisme voor A
c. competitief antagonisme voor A
d. een verhoogde affiniteit van A dan B voor de receptor

Antwoorden Algemene Farmacologie

1 b 6 a 11 c

2 c 7 b 12 c

3 b 8 b 13 a

4 a 9 b 14 c

5 c 10 b 15 a