Veroudering en tumorprogressie - Davalos, Coppe, Campisi, Desprez - Artikel

Organismes die cellen bevatten die veelvoudig delen kunnen zorgen voor kanker. Echter kan dit onderdrukt worden door tumor suppressor mechanismes. Deze mechanismes kunnen in de vorm van DNA schade beperkingen werken, maar ook kan het DNA hersteld worden. Ook kan het voorkomen dat beschadigde cellen al apoptose ondergaan en zo niet ontwikkelen in kankercellen. Ook kan de proliferatie geblokkeerd worden, waardoor de cel niet meer verder zal delen. Wanneer mutaties optreden in de oncogenen p53 en/of p16/pRB kunnen de signaaltransductiepathways verstoord raken. Verouderende cellen hopen zich vaak op in mensen, maar ook dieren die ouder worden. Vaak worden ze gevonden bij degeneratieve ziektes, zoals osteoartritis en atherosclerose. De verouderingsrespons van cellen bestaat enerzijds uit tumorsuppressie, maar anderzijds uit schadelijke effecten. Er bestaat een theorie dat de telomeren bij iedere celdeling verkorten, waardoor DNA schade ontstaat en de deling stopt. Het verouderingsprogramma van de cel zorgt ervoor dat de beschadigde cel geblokkeerd wordt en zich niet verder deelt. Disfunctionele telomeren kunnen zorgen voor een herhaalde celdeling, of nog meer schade aan de telomeren. Oxidatieve stress kan er ook door ontstaan, waardoor de mitochondriën beschadigd raken en afnemen in aantal.

Externe factoren kunnen ook zorgen voor DNA schade, een verstoorde chromatine organisatie door DNA replicatie of schade (genotoxische stress) en expressie van bepaalde oncogenen. Alle somatische cellen die zich kunnen delen kunnen ook veroudering ondergaan. Er zijn bepaalde fenotypische factoren die bijdragen aan de veroudering van cellen. Er bestaan oplosbare signaalfactoren, zoals interleukines, chemokines en groeifactoren, maar ook gesecreteerde proteases en gesecreteerde onoplosbare componenten. De proteases kunnen zorgen voor het veranderen van membraaneiwitten wat zorgt voor oplosbare versies van de membraangebonden receptoren, degradatie van signaalmoleculen en degradatie van extracellulaire matrix. IL-6 (interleukine-6) is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine en de productie hiervan neemt aanzienlijk toe wanneer er sprake is van schade van het DNA en oncogenen. Ook IL-1 is een pleiotroop pro-inflammatoir cytokine en de productie hiervan neemt ook toe wanneer DNA schade is opgetreden. IL-8 als reactie op IL-6 en IL-1 neemt ook toe in productie. De productie van MCP is ook toegenomen wanneer DNA schade is opgetreden. De upregulatie van stromelysine-1 en 2, maar ook van collagenase-1 neemt toe. Dit wordt veroorzaakt door de matrix metalloproteinases (MMPs).

Carcinogenese kan ook ontstaan door serine proteases en regulatoren van de plasminogeenactivatie.Reactieve oxigen species (ROS) kunnen ook bijdragen aan de carcinogenese. De activatie van zowel DNA damage response als van p38MAPK zorgt voor carcinogenese, evenals van miR-146a en miR-146b. HMGB1 bindt de minorgroeve van DNA, waardoor de nucleosoomformatie wordt gestabiliseerd en daardoor weer de expressie van sommige genen tot uiting komt. Het gaat een verbinding aan met p53. Inflammatie kan zorgen voor de progressie van bepaalde ouderdomsziektes, zoals de ziekte van Alzheimer, atherosclerose, osteoartritis en ook kanker. De meeste onoplosbare componenten van de extracellulaire matrix zijn enzymen van de gesecreteerde proteases. Chronische inflammatie zorgt voor cytokine activatie van leukocyten die weer zorgen voor de productie van cytokines.