Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Bij deze verworven aandoeningen zullen auto-antilichamen binden aan erytrocyten en deze afbreken. Een positieve directe anti-globuline test (Coombs’ test) is hier een kenmerk van.
De Coombs’ test bestaat uit het toevoegen van anti-globuline aan serum van patienten. Wanneer auto-antilichamen aanwezig zijn op de erytrocyten van de patient, zal dit vanwege de anti-globuline tot agglutinatie leiden. Dit is een positieve directe Coombs test en indicatief voor een autoimmuun hemolytische anemie. De indirecte Coombs test meet auto-antilichamen die niet gebonden zijn aan cellen en wordt bij zwangere vrouwen en transfusies gebruikt.
Auto-immuun hemolytische anemie is in te delen in ‘koude’ of ‘warme’ typen, afhankelijk van op welke temperatuur het antilichaam beter aan de erytrocyten bindt. Vernietiging vindt plaats door binding met IgM en IgG en wordt veroorzaakt door fagocyten waarbij complement soms een rol speelt.
Deze aandoeningen kunnen bij alle leeftijden en in beide geslachten voorkomen, maar presenteren zich meestal in vrouwen tussen de 40 en 60 jaar. Symptomen zijn anemie en geelzucht die in korte episoden voorkomen en tot een intermitterend, chronisch patroon kunnen overgaan. Deze aandoeningen kunnen primair of secundair zijn. De meest voorkomende oorzaak is een lymfoproliferatieve aandoening (bv. CLL, HL, NHL)
Laboratoriumonderzoek toont een hemolytische anemie, sferocytose, een positieve Coombs’ test en auto-antilichamen. Een abdominale CT scan kan splenomegalie of abdominale lymfomen vertonen. Corticosteroïden en splenectomie zijn aangewezen behandelingen, evenals bloedtransfusies bij ernstige anemie.
Na bepaalde infecties bestaat er een verhoogde synthese van antilichamen die bij koude temperaturen binden aan rode bloedcellen. Dit kan leiden tot een milde tot matige, transiente hemolyse. Deze infecties zijn onder andere: Mycoplasma, CMV, EBC.
Chronische koude hemagglutinine ziekte (CHAD): Deze aandoening komt vooral bij ouderen voor waarbij monoclonale IgM koude agglutininen een hemolytische anemie veroorzaken. Blootstelling aan koude kan tot een Raynaud-fenomeen-achtig verschijnsel leiden. Laboratoriumtesten vertonen agglutinatie van rode bloedcellen bij lage temperaturen, een positieve Coomb’s test en een verhoogde koude-agglutinine test titer. Behandeling van de onderliggende aandoening, vermijden van koude, bloedtransfusies en rituximab blijken effectief.
Paroxysmale koude hemoglobinurie (PCH): Dit is een zeldzame aandoening die geassocieerd is met mazelen, de bof en waterpokken. Hoewel de hemolyse self-limiting is, zijn soms bloedtransfusies nodig.
Medicijn-geïnduceerde immuun hemolytische anemie: Sommige medicijnen kunnen de ontwikkeling van antilichamen tegen het medicijn, het rode bloedcel-membraan of beiden induceren en zo een hemolytische anemie veroorzaken. Voorbeelden zijn quinidine, rifampicine, methyldopa en grote hoeveelheden penicilline. Diagnose is gebaseerd op de relatie tussen toediening en het ontstaan van de hemolytische anemie.
Wanneer antilichamen van een persoon reageren met erytrocyten van een andere persoon, ontstaat allo-immuun hemolytische anemie. Dit komt voor bij hemolytische ziekte van de pasgeborene en bij transplantaties en transfusies.
Hemolytische ziekte van de pasgeborene / Hemolytic disease of the newborn (HDN): Antilichamen van de moeder reageren met de rode bloedcellen van de foetus en breken deze af. Vaak ontstaat dit ten gevolge van ABO incompabiliteit. Sensitisatie ontstaat tijdens passage van foetale erytrocyten in de circulatie van de moeder, zodat eerste zwangerschappen haast nooit aangedaan zijn. Klinische kenmerken zijn een milde hemolytische anemie tot intra-uterine dood vanaf de 18e week met de kenmerken van hydrops fetalis. Kernicterus leidt tot ernstige geelzucht in de neonatale periode. Hersenschade, spasticiteit en doofheid kunnen zich ontwikkelen.
De moeder moet getest worden voor ABO en RhD groep en voor atypische antilichamen in een vroeg stadium en bij 28 weken. Het fenotype van de vader kan in combinatie met amnioncentese, chorion-villus analyse of bloedanalyse van de foetus, gebruikt worden om de kans op HDN te bepalen. Intravasculaire foetale transfusie kan in deze gevallen een uitkomst zijn.
Bij geboorte is een anemie met hoge reticulocyten te zien, een positieve Coomb’s test en een verhoogd bilirubine. Fototherapie en uitwisselings-transfusie kunnen als therapie worden gebruikt. Anti-D kan worden gegeven aan de moeder na geboorte wanneer deze RhD negatief is, de foetus RhD positief is en er geen maternale anti-D reeds aanwezig is.
Dit is een zeldzame aandoening die ontstaat tegen gevolge van klonale expressie van hematopoietische stamcellen die een mutatie hebben in PIG-A. Dit leidt tot versnelde afbraak van erytrocyten. Intravasculaire hemolyse, veneuze trombose en hemoglobinurie ontstaan. De urine is alleen ’s nachts en in de ochtend donker van kleur, vandaar de naam. Veneuze trombose kan ontstaan op atypische plekken zoals het Budd-Chiari syndroom.
Laboratoriumonderzoek toont intravasculaire hemolyse, erytrocyten met anti-CD55 en anti-CD59 en soms een hypoplastisch beenmerg. Dit is een chronische aandoening die bloedtransfusies vereist. Behandeling met eculizumab vertoont goede resultaten. Antistolling bij trombotische episoden en beenmergtransplantatie bij beenmergfalen kan nodig zijn. PNH kan zich ontwikkelen tot aplastisch anemie of acute leukemie, maar kan ook stabiel blijven voor jaren.
Trauma kan schade aanrichten aan rode bloedcellen en zo een hemolytische anemie veroorzaken. Voorbeelden zijn beschadigde artificiële hartkleppen, microangiopathische hemolytische anemie en ‘march hemoglobinurie’.
Hemostase bevat het geheel aan mechanismen dat wordt geactiveerd na bloedvatschade met als doel de bloedstroom in stand te houden door middel van stolselformatie. Gezond endotheel voorkomt plaatjes adhesie en trombusformatie vanwege de aanwezigheid van trombomoduline, heparaan sulfaat, prostacyclines, nitric oxide en plasminogeen activator.
Schade aan endotheel leidt tot binding van bloedplaatjes aan subendotheliaal collageen via Von Willebrand factor. Afgifte van ADP door plaatjes leidt tot aggregatie van bloedplaatjes, afgifte van serotonine en prostaglandine leidt tot vasoconstrictie. Een plug van bloedplaatjes wordt gevormd en activatie van de stollingscascade leidt tot stabilisatie van de plug door fibrine.
Stollingscascade: Stolling vindt plaats door een cascade aan enzymatische reacties die uiteindelijk fibrinogeen omzetten naar fibrine. De basis van de stollingscascade zijn zymogens (inactieve serine kinasen) die geactiveerd moeten worden en vervolgens andere zymogens activeren. De meeste stollingsfactoren worden aangemaakt in de lever. De stollingscascade bestaat uit een intrinsieke en extrinsieke pathway. Dit is een versimpeld overzicht van de stollingscascade:
Extrinsieke cascade: Tissue Factor (TF) bindt aan VII, dat X omzet naar Xa.
Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.
Intrinsieke cascade: Contact met subendotheliaal collageen activeert XII. Dit activeert XI, wat vervolgens IX activeert. IXa werkt samen met VIIIa om X te activeren.
Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inhibeert Xa productie. Dit wordt opgevangen door trombine, dat VIII en V activeert. VIIIa activeert X; Va ondersteunt de omzetting van protrombine naar trombine. Via deze wijze kan stolling blijven plaatsvinden.
Von Willebrand factor (VWF) wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten (voorlopers trombocyten). VWF versterkt de functie van VIII.
Vervolgens moet een anti-coagulatie systeem ervoor zorgen dat stolling niet tot trombose leidt:
Antitrombine inactiveert stollingsfactoren. Heparine versterkt de functie van antitrombine.
Protein C wordt geactiveerd door trombine dat gebonden is aan trombomoduline op endotheel. Protein C inhibeert V en VIII waardoor stolling afneemt.
Protein S is een cofactor van protein C en ondersteunt de functie van protein C.
Fibrinolyse is de afbraak van fibrine producten en wordt geinitieerd na vaatschade. Afbraak van fibrine zorgt voor een balans na het begin van fibrine productie. Productie wordt gecontroleerd door trombine, afbraak door plasmine. Deze balans kan als volgt gevisualiseerd worden:
Productie: Protrombine => Trombine Fibrinogeen => Fibrine
Afbraak: Plasminogeen => Plasmine Fibrine =>Fibrinogeen
Tissue plasminogen activator (t-PA) stimuleert omzetting van plasminogeen naar plasmine en induceert dus afbraak van fibrine. PAI-1 inhibeert t-PA en induceert dus productie van fibrine. Protein C inhibeert PAI-1 en induceert dus afbraak van fibrine.
Afbraak van fibrine leidt tot de vorming van D-dimeren, die diagnostisch gemeten kunnen worden om vast te stellen dat de stollingscascade is geactiveerd, bijvoorbeeld bij een longembolie.
Anamnese: De anamnese richt zich op het opsporen van een gegeneraliseerd defect, wat zichtbaar is in bloedingen op meerdere plekken, spontane bloedingen en excessief bloeden. De familiegeschiedenis is erg belangrijk. Ernstige bloedingsziekten vertonen zich in de jeugd, terwijl milde bloedingsziekten zich na operaties, tandartsbezoek of trauma tonen. Een vasculaire/plaatjes bloeding wordt gekarakteriseerd door het makkelijk oplopen van blauwe plekken. Neusbloedingen, mondbloedingen, evenals petechien en ecchymosen komen voor. Een stollingsaandoening wordt gekarakteriseerd door bloedingen na operatie of weefselschade, met een korte tijd tussen de uitlokkende factor en de grote bloeding.
Laboratoriumonderzoek: Bloedwaarden en het bloeduitstrijkje tonen de hoeveelheid plaatjes en de aanwezigheid van leukemie of lymfomen. De volgende stollingstesten worden afgenomen:
Protrombine tijd (PT) die de extrinsieke stollingscascade meet en verhoogd is bij abnormaliteiten van deze factoren, bij leverziekte en bij warfarine-gebruik. De International Normalized Ratio (INR) is hiervan afgeleid en wordt bij anti-stollingstherapie gebruikt. Normale waarde PT: 12-16s.
Geactiveerde partiele tromboplastine tijd (APTT) die de intrinsieke stollingscascade meet en afwijkt bij abnormaliteiten van deze factoren. De test is niet afhankelijk van factor VII. Normale waarde APTT: 26-37s.
Trombine tijd (TT) is verhoogd bij fibrinogeen deficiëntie, kwalitatieve defecten van fibrinogeen en gebruik van heparine.
Bij combinaties van factor-deficienties kunnen de testen worden gecorrigeerd met correctie-testen. Factor assays kunnen individuele stollingsfactoren meten. Gespecialiseerde testen kunnen specifieke afwijkingen vinden. De bloedingstijd kan worden gemeten om plaatjesdefecten of een verminderde hoeveelheid plaatjes aan te tonen.
Vasculaire aandoeningen worden gekenmerkt door het makkelijk oplopen van blauwe plekken en bloedingen in de huid. Laboratoriumtesten zijn vaak normaal. Voorbeelden zijn:
Hereditaire hemorragische telangiectasia: Mutaties in de genen voor de TGF-β pathway leiden tot recurrente neusbloedingen en chronische gastrointestinale bloedingen. Dilatatie van capillairen leidt tot karakteristieke rode plekjes op de huid en slijmvliezen die wit worden wanneer druk wordt uitgeoefend.
Easy bruising syndrome: Dit wordt gekarakteriseerd door het snel ontwikkelen van blauwe plekken op armen, benen en de romp bij gering trauma.
Senile purpura / purpura tgv steroiden: Dit ontstaat vanwege atrofie van vasculair ondersteunend weefsel.
Purpura tgv infectie: Schade aan vasculair endotheel kan tot uitslag leiden, zoals bij meningococcen septicemie.
Henoch-Schonlein purpura komt vooral bij kinderen voor waarbij purpura aanwezig is op benen en billen. Het ontstaat vaak na een bovenste luchtweginfectie en kan leiden tot buikpijnen, artritis, hematurie en glomerulonefritis.
Episodes van onverklaarbaar bloeden of blauwe plekken kunnen een indicatie van mishandeling of zelfpijniging zijn.
Andere voorbeelden van vasculaire aandoeningen zijn: Ehlers-Danlos syndroom, osteogenesis imperfecta, Marfan’s syndroom, ernstige infectie (septicemie, mazelen, typhoid) en scheurbuik.
Ernstige spontane bloedingen kunnen optreden bij plaatjeswaarden onder de 20 x 109 /L. Normaalwaarden zijn 150-400 x 109 /L. Trombocytopenie kan veroorzaakt worden door verminderde productie, overmatige vernietiging, sequestratie of verdunning van het bloed. De onderliggende aandoening moet worden opgespoord en zo mogelijk worden behandeld.
Bij ITP ontstaat trombocytopenie ten gevolge van immuun-gemedieerde destructie van bloedplaatjes. Macrofagen herkennen antilichamen op bloedplaatjes en verwijderen deze. ITP kan bij kinderen tussen 2-6 jaar acuut optreden met mucocutaneuze bloedingen. Bij volwassenen komt het vooral bij vrouwen voor in de context van auto-immuun aandoeningen, chronische lymfatische leukemie, solide tumoren en infecties zoals HIV. Antilichamen tegen plaatjes zijn aanwezig in 60-70% van de patienten.
Makkelijk blauwe plekken ontwikkelen, neusbloedingen, purpura en menorragie zijn klinische uitingen van ITP. Ernstige bloedingen zijn zeldzaam. Trombocytopenie en soms toename van megakaryocyten in het beenmerg zijn aanwezig. ITP wordt bij kinderen zelden behandeld. Als dit wel het geval is worden corticosteroïden of intraveneuze immunoglobine en anti-D gegeven. Volwassenen worden behandeld in het geval van bloedingen of een operatie. Corticosteroïden en intraveneuze immunoglobuline vormen de eerstelijns-behandeling. Splenectomie behoort tot de tweedelijns-behandeling en vele verschillende combinaties van medicijnen zijn aanwezig voor derdelijns-behandeling.
Medicijnen kunnen immuun trombocytopenie veroorzaken op dezelfde wijze dat zij immuun hemolytische anemie kunnen veroorzaken. Neonatale alloimmuun trombocytopenie is de bloedplaatjes equivalent van hemolytic disease of the newborn (HDN) waarbij antilichamen van de moeder bloedplaatjes van de foetus afbreken. Toediening van bloedplaatjes is nodig na geboorte en soms ontstaan intracraniële bloedingen in de baarmoeder. Heparine-geinduceerde trombocytopenie wordt ergens anders besproken.
Post-transfusie purpura (PTP) kan optreden na transfusie met bloedplaatjes, waarbij antilichamen bloedplaatjes afbreken, wat tot bloedingen kan leiden. Dit komt alleen voor bij patiënten die eerder immunisatie zijn ondergaan door bloedtransfusie of zwangerschap.
TTP is een zeldzame aandoening gekenmerkt door purpura, koorts, cerebrale dysfunctie, microangiopathische hemolytische anemie en soms acute nierschade. De stollingscascade is normaal, maar LDH is verhoogd. TTP ontstaat ten gevolge van endotheelschade en microvasculaire trombose die tot plaatjes-consumptie en trombocytopenie leidt. De onderliggende oorzaak is een ADAMTS-13 deficientie. TTP kan zwangerschap, orale anticonceptie, SLE, infectie en sommige medicijnen begeleiden.
Plasma uitwisseling kan als behandeling worden gebruikt, omdat ADAMTS-13 wordt aangevuld en eventuele auto-antilichamen verwijderd. In de acute setting kunnen corticosteroïden en rituximab worden gegeven. Onbehandeld is de mortaliteit tot 90%, met behandeling daalt dit tot 10%.
Deze aandoeningen uiten zich met het snel ontwikkelen van blauwe plekken en bloedingen en soms met trombose. Voorbeelden zijn Glanzmann trombasthenie, Bernard-Soulier syndroom, storage pool disease, myeloproliferatieve aandoeningen, nier- en leveraandoeningen, paraproteinemie en medicijn-geinduceerd.
Bloedingen bij nierziekten zijn multifactorieel, omdat naast de pathologisch verminderde plaatjesfunctie ook ureum bloedplaatjesfunctie verminderd. Ook andere stoffen die zich opstapelen in chronische nieraandoeningen beïnvloeden plaatjesfunctie.
Verhoging van het aantal bloedplaatjes (trombocytose) kan voorkomen bij splenectomie, maligniteiten, inflammatoire aandoeningen (RA, IBD), operaties, bloedingen, myeloproliferatieve aandoeningen en ijzer-deficientie. In de context van myeloproliferatieve aandoeningen kan dit voorkomen bij CML, polycytemia vera, myelofibrose en essentiele trombocytemie. Langdurig verhoogd aantal bloedplaatjes kan leiden tot trombose en tot bloedingen. De onderliggende aandoening moet hiervoor behandeld worden, of aspirine kan worden gegeven.
Overgeerfde stollingsaandoeningen komen niet vaak voor en betreffen meestal een enkele stollingsfactor. Verworven stollingsaandoeningen komen vaker voor en betreffen meestal meerdere stollingsfactoren.
Hemofilie A: Deze X-gebonden aandoening treft vooral mannen. Factor VIII wordt niet aangemaakt vanwege een genetisch defect. Een derde van de gevallen treedt op als een nieuwe mutatie in families waar eerder geen hemofilie is vastgesteld. Normale waarden voor factor VIII zijn 50-150 IU/dL. Waarden lager dan 1 IU/dL leiden tot frequente, spontane bloedingen in spieren en gewrichten. Waarden tussen 1-5 IU/dl leiden tot minder spontane bloedingen met ernstige bloedingen na trauma. Waarden boven 5 IU/dL leiden alleen tot spontane bloedingen na trauma.
Bloedtransfusies voor 1986 bevatten vaak virussen, waardoor vele hemofilie A patiënten uit die tijd overlijden aan hepatitis C en HIV. Hemofilie vertoont normale bloedingstijd en PT, verlengde APTT, laag VIII en normale VWF. Behandeling is met 2 keer per dag intraveneuze recombinante factor VIII. Profylactische toediening vindt 3 keer per week plaats bij hoog-risico patiënten. Synthetische vasopressine verhoogt factor VIII levels en kan bij milde hemofilie worden gebruikt in plaats van directe toediening van factor VIII.
5-10% van patiënten zullen inhibitoire antilichamen ontwikkelen tegen factor VIII. Het lichaam herkent de stof namelijk niet wanneer dit toegediend wordt. Zij kunnen dus niet behandeld worden met factor VIII. Zeer hoge doses van VIIa kunnen worden toegediend om dit te omzeilen. Het is mogelijk om over tijd de inhibitoire antilichamen te vernietigen met immuno-medierende therapie.
Carrier status kan worden vastgesteld met een familiegeschiedenis en stollingsfactor assays. Amniocentese of chorion-villus biopsie kan gebruikt worden om de status van de foetus te beoordelen.
Deze aandoening komt minder vaak voor dan hemofilie A en betreft een deficiëntie van factor IX. De symptomen zijn hetzelfde als hemofilie A. Behandeling is met recombinante factor IX en profylactische doses worden 2 keer per week gegeven. Vasopressine is ineffectief als behandeling.
Bij VWD leidt een abnormaliteit in VWF tot verminderde plaatjes functie en afbraak van factor VIII. VWF ondersteunt plaatjesadhesie aan beschadigd subendotheel en stabiliseert factor VIII. Drie typen VWD bestaan: type 1 is autosomaal dominant en bevat een kwantitatieve VWF deficientie, type 2 is autosomaal dominant en bevat een kwalitatieve VWF abnormaliteit, type 3 is recessief en bevat een complete VWF deficientie.
Type 1 en 2 vertonen milde ziekte met bloedingen na trauma/operatie, neusbloedingen en menorragie. Type 3 patienten vertonen ernstigere bloedingen, maar niet zo ernstig als de spier en gewricht bloedingen bij hemofilie A. Desmopressine of von Willebrand factor wordt gebruikt als behandeling en is afhankelijk van de ernst van de aandoening.
Vitamine K ondersteunt gamma-carboxylatie van glutamine zuur op factoren II, VII, IX, X en protein C en S waardoor binding aan calcium kan plaatsvinden. Vitamine K deficiëntie ontstaat ten gevolge van beperkte opslag (HDN, malnutritie), malabsorptie (cholestatische geelzucht) en orale anticoagulantia (vitamine K antagonisten). Blauwe plekken, hematurie en gastro-intestinale of cerebrale bloedingen kunnen ontstaan. PT en APTT zijn verlengd. Behandeling is met vitamine K. Zojuist geboren baby’s hebben lage niveaus van vitamine K en dit kan tot milde of ernstige bloedingen leiden.
Leveraandoeningen kunnen leiden tot een aantal defecten in hemostase: Vitamine K deficientie (ten gevolge van cholestase), verminderde synthese van stollingsfactoren (hepatocelullaire schade), trombocytopenie (ten gevolge van splenomegalie die leveraandoeningen kan begeleiden), functionele defecten van plaatjes en fibrinogeen, en DIC.
DIC ontstaat ten gevolge van een wijdverspreide activatie van coagulatie die samengaat met consumptie van stollingsfactoren. Dit leidt tot stollingen en bloedingen die overal in het lichaam kunnen voorkomen. DIC kan voorkomen bij maligniteiten, septicemie, hemolytische transfusie reacties, obstetrische problematiek en andere situaties. De patient is vaak acuut ziek en in shock-toestand met een duidelijke onderliggende oorzaak. DIC presenteert zich verschillend van geen bloedingen tot wijdverspreide bloedingen.
Ernstige gevallen tonen verlengd PT, APTT en TT met lage fibrinogeen waarden en ernstige trombocytopenie. Hoge waarden van FDP (Fibrin Degradation Products) waaronder D-dimeren komen voor. De onderliggende aandoening moet behandeld worden en bloedende patiënten vereisen mogelijk transfusie van bloedcomponenten.
Excessieve fibrinolyse kan optreden tijdens operaties van prostaat, borst, pancreas en uterustumoren vanwege t-PA afgifte. Primaire hyperfibrinolyse kan DIC begeleiden. In het geval van excessieve fibrinolyse kunnen wijdverspreide bloedingen zonder trombocytopenie optreden, met een klinisch en diagnostisch beeld dat op DIC leidt.
Wanneer een patient binnen 24 uur bloedtransfusie ondergaat met een volume dat gelijk is aan zijn totale bloedvolume kan verdunning van het bloed optreden. Bloedplaatjes en stollingsfactoren worden dan niet in voldoende hoeveelheden bijgevuld. Transfusie met plaatjes en FFP moet worden overwogen in deze gevallen.
Factor VIII antilichamen kunnen naast hemofilie patienten ook voorkomen bij SLE, maligniteiten en na de bevalling. Ernstige bloedingen kunnen optreden en behandeling is gericht op vernietiging van auto-antilichamen. Lupus anti-coagulante antilichamen gericht tegen fosfolipiden kunnen stolling vertragen.
Een trombus is een solide massa die gevormd wordt in de circulatie vanuit bloedonderdelen. Fragmenten van de trombus die afbreken en bloedvaten blokkeren worden emboli genoemd. Tromboembolische aandoeningen komen veel vaker voor dan bloedingsaandoeningen, met een hoge incidentie van trombose/embolie in de kransslagaderen, hersenen en longen.
Trombose in arterien is vaak geassocieerd met de ontwikkeling van atheromen op plekken met een turbulente bloedstroom. Plaatjes binden aan beschadigd endotheel zodat een witte trombus zich ontwikkelt. Scheuring van deze trombus kan leiden tot stollingsactivatie en occlusie van het bloedvat. Risicofactoren hiervan komen overeen met die van atherosclerose.
Veneuze trombose ontstaat, in tegenstelling tot arteriële trombose, vaak in normale bloedvaten. Oorzaken zijn stasis en hypercoagulabiliteit. Meestal gebeurt dit in de diepe venen van de benen, wat daarom ‘diepe veneuze trombose / deep vein thrombosis (DVT)’ wordt genoemd. Chronische veneuze obstructie ten gevolge van trombose kan tot een gezwollen been en ulceratie leiden. Risicofactoren voor een DVT zijn leeftijd, BMI, orale anticonceptiva, vliegtuigreizen, immobilisatie, zwangerschap, trombofilie, oestrogeen therapie, trauma, operaties, maligniteiten, hartfalen en vele andere factoren. Voor een overzicht zie Kumar & Clark 8th edition p.425.
Trombofilie beschrijft verworven of overgeërfde defecten in hemostase die tot trombose leiden. Dit komt voor bij mensen met recurrente veneuze trombose, trombose op jonge leeftijd, trombose op ongewone plekken, neonatale trombose, miskramen en arteriële trombose zonder arteriële ziekte.
Factor V Leiden: Factor V Leiden is een andere vorm van stollingsfactor V, namelijk met een substitutie van glutamine voor arginine. Hierdoor kan factor V slechter worden geïnactiveerd door protein C, waardoor de kans op trombose toeneemt. Factor V Leiden komt bij 3-5% van gezonde personen voor en bij 20-30% patiënten met veneuze trombose. Factor V Leiden functioneert synergistisch met andere risicofactoren zoals pilgebruik en zwangerschap waardoor de kans op trombose sterk toeneemt. Absolute risico’s voor een individu blijven echter nog steeds laag (<0.5%/jaar).
Protrombine variant: Een mutatie in het protrombine gen kan leiden tot verhoogde niveaus van protrombine die het risico op veneuze trombose verhogen. Prevalentie is 2% in de kaukasische populatie en 6% van trombose patienten.
Antitrombine deficientie: Antitrombine deficientie kan voorkomen in de volgende gevallen: trauma, grote operaties, pilgebruik, overgeerfd via de ouders en ernstige proteinurie. Recurrente trombotische episoden treden op vanaf een jonge leeftijd. Patienten zijn vaak resistent tegen heparine, omdat dit antitrombine vereist voor haar werking.
Protein S en C deficientie: Deze deficienties leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose voor het 40e levensjaar. Neonaten die homozygoot zijn, zijn in levensgevaar en moeten direct suppletie ondergaan.
Antifosfolipide antilichamen: zie pagina 538
Homocysteine: Hoge niveaus van homocysteine zijn geassocieerd met arteriele en veneuze tromboembolisme.
Hemostatisch laboratoriumonderzoek bestaat uit een volledig bloedbeeld en stollingsonderzoek. Specifieke oorzaken van trombofilie kunnen met assays voor de verschillende componenten worden gediagnosticeerd.
Preventie van arteriële trombose bestaat vooral uit het verminderen van de risicofactoren voor atherosclerose. Behandeling van arteriële trombose bestaat uit anti-bloedplaatjes medicatie en trombolytische therapie.
Anti-bloedplaatjes therapie: Activatie van bloedplaatjes op de plek van vasculaire schade is erg belangrijk in arteriele trombose en kan worden tegengegaan met de volgende medicatie:
Aspirine inhibeert COX-1 waardoor bloedplaatjes minder TXA2 aanmaken. Dit vermindert bloedstolling en wordt vaak gebruikt in preventie en behandeling van cardiovasculaire aandoeningen.
Dipyridamole inhibeert bloedplaatjes fosfodiesterase en werd vaak gebruikt als antitrombotisch medicijn, hoewel er weinig bewijs is voor de effectiviteit.
Clopidogrel blokkeert de ADP receptor op bloedplaatjes en wordt gebruikt in acuut coronair syndroom. Prasugrel lijkt op clopidogrel.
Glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonisten blokkeren plaatjesreceptoren voor fibrinogeen en vWF. Excessief bloeden kan als bijwerking optreden.
Epoprostenol en terutoban zijn anti-trombotische middelen die in specifieke gevallen worden gebruikt.
Trombolytische therapie:
Streptokinase is afkomstig uit hemolytische streptococci en versnelt de omzetting van plasminogeen naar plasmine. Streptokinase wordt op den duur verwijderd door het immuunsysteem. Bloedingen kunnen optreden.
Plasminogeen activatoren: Recombinante vormen van tissue plasminogen activator kunnen worden gebruik om stollingen af te breken. Alteplase, tenecteplase en reteplase zijn hier voorbeelden van. Ook hierbij kunnen bloedingen optreden.
Andere medicijnen die in antistollingstherapie worden gebruikt zijn heparine (ongefractioneerd en LMWH), hirudine-achtige stoffen (lepirudine), fondaparinux, warfarine, Xa inhibitoren en trombine inhibitoren.
De snelheid waarmee trombolytische en anti-plaatjes therapie kan worden toegediend is een belangrijke factor in de effectiviteit van de behandeling. Deze therapievormen worden vooral bij acuut myocardinfarct, CVA’s en pulmonale embolieën gebruikt. Bloeding is altijd een risico bij dit soort therapie.
Veneuze tromboembolisme komt vooral voor bij oudere personen na operatie, bij maligniteiten, bij mensen met een geschiedenis van trombose en bij immobilizatie ten gevolge van trauma, myocardinfarct of andere aandoeningen. Preventie en behandeling van veneuze trombose richt zich voornamelijk op het gebruik van anticoagulantia.
Heparine (standaard/ongefractioneerd): Heparine is een mix van polysacchariden dat bindt aan antitrombine en deze stof versterkt. Antitrombine werkt op trombine, VIIa, IXa, Xa, XIa en XIIa. Vroeger werd het gewonnen uit de lever, nu vanuit de gastrische mucosa van varkens.
Low-molecular-weight heparine (LMWH): Enzymatische degradatie van normaal heparine leidt tot de vorming van heparine met een laag moleculair gewicht. Bioavailability, activiteit tegen Xa en halfwaardetijd is verhoogd bij deze stof. Ook vertoont LMWH weinig invloed op de algehele coagulatie, zodat bijvoorbeeld de APTT haast niet veranderd. LMWH wordt door de nieren uitgescheden en hiermee moet rekening worden gehouden bij nierpatienten. LMWH wordt profylactisch bij operaties gebruikt en als behandeling bij trombose. Risico op bloeding is aanwezig.
Heparine-geinduceerde trombocytopenie: Dit is een complicatie die zelden optreedt bij heparine therapie en bestaat uit de vorming van antilichamen tegen heparine en platelet factor 4. Dit treedt op 5-14 dagen na behandeling en leidt tot ernstige trombose. Diagnose is lastig omdat patienten die heparine ontvangen vaak al erg ziek zijn en een trombocytopenie hebben. Heparine moet direct gestopt worden.
Fondaparinux: Dit is een inhibitor van factor X net zoals LMWH en wordt gebruikt bij acuut coronair syndroom.
Direct trombine inhibitoren: Lepirudine is een recombinante vorm van hirudine en is een irreversibele trombine inhibitor.
Orale anticoagulantia: Deze stoffen interfereren met vitamine K metabolisme. Twee typen bestaan, namelijk coumarines en indanediones. Warfarine is een coumarine met weinig bijwerkingen naast bloedingen. De dosis wordt gecontroleerd door het berekenen van de INR (International Normalized Ratio) waarbij de PT van de patient gedeeld wordt door die van een normale controle.
Het te bereiken niveau van INR is afhankelijk van de therapie en de aandoening. Bij gebruik van warfarine is de gewenste INR 2.5 voor pulmonaire embolisme, DVT, trombofilie, atriumfibrillatie en andere oorzaken. Bij gebruik van warfarine is de gewenste INR 3.5 bij heroptreden van veneuze tromboembolisme terwijl de patient al op warfarine is en antifosfolipide syndroom en andere oorzaken.
Contraindicaties voor orale anticoagulantia zijn: ernstige hypertensie, niet-tromboembolische strokes, peptische ulcers, ernstige lever en nierziekte, eerder bestaande hemostatische defecten, therapieontrouw. Tijdens zwangerschap moet in plaats van warfarine heparine worden gebruikt. Veel medicijnen vertonen interactie met warfarine. Een verhoogd antistollings-effect van warfarine komt voor bij TCA’s, cimetidine, sulfonamides, clofibrate, quinidine, breed-spectrum antibiotica, aspirine, alcohol abusus, hartfalen en andere omstandigheden. Een verminderd antistollings-effect van warfarine komt voor bij rifampicine en barbituraten. Bloeding is een risico van warfarine en treedt bij 4% van de behandelde patienten op.
Preventie van veneuze tromboembolisme: Het ontwikkelen van een DVT komt vaak voor in een ziekenhuis. Ongeveer 10% van de doodsoorzaken in een ziekenhuis is een pulmonair embolisme. PE is de meest voorkomende oorzaak van overlijden die makkelijk te voorkomen is. Preventiemaatregelen zijn onder andere mobilisatie, elevatie van de benen, steunkousen, compressie apparaten en anticoagulantia zoals LMWH en trombine inhibitoren.
Behandeling van veneuze tromboembolisme: Het doel van antistollings-therapie is het voorkomen van verdere trombose en PE terwijl de veneuze trombi worden opgelost door fibrinolytische activiteit. Toediening van heparine of LMWH vindt plaats voor 6 weken tot 3 maanden afhankelijk van de precieze diagnose. Twee of meer episoden van VTE vereist levenslange anticoagulantia. De trombosedienst overziet de toediening van anticoagulantia bij patienten. Trombolytische therapie is niet geindiceerd voor veneuze trombose.
De behandeling van kanker is afhankelijk van de tumor, steeds vaker bestaat deze behandeling uit een operatie in cobinatie met (neo)adjuvante chemo- of radiotherapie. Als een patiënt operabel is, zijn er geen medische contra-indicaties tegen de ingreep (zoals bij een slecht hart). Als een patiënt fysiek in staat is een operatie te ondergaan, spreken we van operabiliteit. Als een tumor technisch verwijderbaar is, spreken we van resectabiliteit. Bij een ‘opzet curatieve chirurgische ingreep’ is het doel genezing, bij een palliatieve resectie (meestal bij metastasen) is het doel het verminderen van de symptomen. De tumor kan radicaal of lokaal verwijderd worden, dit slaat op de hoeveelheid weefsel die wordt verwijderd. De radio- of chemotherapie die in combinatie met de operatie wordt gegeven, noemen we adjuvant. Als eerst zoveel mogelijk tumor wordt weggehaald en daarna systemisch wordt behandeld, is er sprake van ‘debulking chirurgie’; dit is bij een beperkte groep patiënten met colon- en ovariumcarcinoom zeer succesvol. Bij het verwijderen van een orgaan voordat zich daar een tumor heeft ontwikkeld, spreken we van ‘profylactische chirurgie’. Door de steeds betere behandeling van kanker zijn er steeds meer ‘cancer survivors’. Deze hebben een hoog risico op een tweede vorm van kanker of op bijwerkingen van de therapie.
De diagnose kanker kan histologisch (met scalpel, forceps of dikkenaaldbiopsie) of cytologisch (met dunnenaaldbiopt of uitstrijkje) worden gesteld. Met CT, MRI, PET en PET-CT wordt de tumor voor de operatie gestadiëerd. Het klinisch stadium (de TNM) wordt multidisciplinair vastgesteld. In de zorgtrajecten is het behandelplan per type vastgelegd.
Een biopt wordt altijd na het niet-invasieve onderzoek uitgevoerd zodat het niet stoort bij de beeldvorming. Op basis van multidisciplinair overleg wordt voor een histologisch of cytologisch biopt gekozen. Cytologie is sneller, maar minder specifiek. Bij incisie-, tang, pons, dikkenaalsbioptie en curettage wordt een deel van de tumor verwijderd, bij een excisie de hele tumor. De keuze voor het biopt hangt af van het soort tumor. Bij gastro-intestinale en longtumoren kan ook met een ‘brush’ weefsel worden verkregen. Met verschillende scopische technieken worden lymfeklieren onderzocht op metastasen. Ook wordt de schildwachtklierprocedure gebruikt. Het verkeerd uitvoeren van een biopt kan de prognose zeer verslechteren.
Bij curatief kan de tumor en de eventuele metastasen zonder complicaties verwijderd worden. Als er na de resectie nog macroscopisch tumorweefsel over is, spreken we van een R2 resectie. Zit er tumorweefsel aan de rand van de resectie, dan is het R1. R2 en R1 zijn beide niet-curatief. Bij teveel metastasen (op afstand) is genezing niet mogelijk en wordt de behandeling palliatief. Een goede voedingstoestand van de patiënt is belangrijk om complicaties te voorkomen. Door vroegtijdeig de essentiële bloed- en lymfevaten te ontbinden wordt voorkomen dat de tumor zich verspreid door de operatie. Naast tumorcellen komen bij een resectie veel groei- en angiogenese factoren vrij, maar tumoren maken ook stoffen die de angiogenese remmen. Na de resectie zijn er minder remmende stoffen aanwezig, dus verhoogd de kans op metastasen.
Minimaal invasieve chirurgie heeft drie vormen: endoscopisch, laparoscopisch en schildwachtklier. Via de endoscoop kunnen biopten worden genomen en beperkte curatieve of palliatieve ingrepen worden gedaan. Laparascopie wordt toegepast bij stadiëren en bij niet-kwaadaardige aandoeningen. Resecties zijn ook mogelijk. Schildwachtklier is erg belangrijk bij stadiëring. Hierbij wordt het eerste lymfklierstation blauw aangekleurd en voor controle verwijderd.
Bij vergevorderde solide tumoren, tumoren in het hoofd-halsgebied en metastasen van testis wordt de chirurgische ingreep vooraf gegaan door chemo- en/of radiotherapie. Hiermee wordt de tumor verkleind. Meestal is dit bij een curatieve intensie. Als het wel palliatief is, is dit meestal bij tumoren die zeer vaak metastaseren. Het doel van (neo)adjuvante behandeling is lokale tumorcontrole en de kans op metastasen verkleinen.
Bij erfelijke vormen van kanker wordt soms het orgaan verwijderd voor er een tumor in ontstaat. Dit bijvoorbeeld bij FAP, maar ook bij niet-ingedaalde testis. Door de ontdekking van de BRCA-genen worden steeds vaker mammae en ovarië profylactisch verwijderd.
Met behulp van plastisch chirurgische technieken kunnen veel defecten die door resecties ontstaan weer geheeld worden. Zo kan een nieuwe borst gereconstrueerd worden met een prothese of door spieren van de rug te gebruiken en kan de sfinterfunctie van de anus bij colonresectie behouden worden door een ileoanale anastomose.
Afhankelijk van het soort tumor zal de hematogene metastase naar de lever, de longen of naar de hersenen metastaseren. Bij synchrone metastasering worden de metastasen gelijk met de tumor ontdekt, bij metachrone metastasering tijdens de follow-up. Bij lymfogene metastasen worden de lymfeklieren verwijderd. Bij hematogene is de behandeling afhankelijk van het aantal metastasen en de mogelijkheid tot resectie. CT-geleide RFA (radiofrequentie ablatie) is een effectieve manier van curatieve behandeling van onder andere levermetastasen. Het hebben van metastasen doet de 5-jaar overlevingskans zeer afnemen.
Bij toegangschirurgie wordt er een arterioveneuze shunt (AV-fistel) aangelegd voor de toediening van stoffen, in dit geval chemotherapie. Een gecuffte-katheter blijkt in de praktijk handiger te zijn. Inmiddels wordt de VAP gebruikt: een ‘venous acces port’. Het is een siliconenmembraan met katheter in de v. Subclavia, waardoor de chemotherapie direct in de veneuze circulatie wordt aangebracht.
Bij regionale chemotherapie wordt er een chemotherapeuticum aan een extremiteit of orgaan toegediend. Je wil een hoge lokale dosis en een lage systemische toxiciteit. Je hebt geïsoleerde perfusie en infusie bij metastasen van een melanoom of een ver voortgeschreden wekedelentumor. Bij tumoren in het hoofd-hals gebied, levermetastasen en wekedelentumoren wordt vaak Intra-arteriële chemotherapie toegepast. Verder zijn er veel soorten die voor één specifieke tumor worden gebruikt. Bij HYPEC maak je de tumor eerst klein met chirurgie en behandel je dan met chemotherapie, dit is een vorm van debulking.
Bij robotgestuurde chirurgie wordt de patiënt laparascopisch door robotarmen geopereerd. De chirurg zit daarbij achter een console. Op deze manier wordt veel meer precisie bereikt dan met chirurgische hand. Met IGS en CAS worden tijdens operaties anotomische reconstructies gemaakt. Met infra-roos-fluorescentie wordt met een contrastvloeistof naar tumoren en metastasen gekeken en kan de chirurg real-time zien of hij de hele tumor heeft verwijderd.
De eerste symptomen van kanker, maar ook latere symptomen, moeten soms acuut worden behandeld, wat tot hoge mortaliteit en morbiditeit leidt. Dit kan ook nodig zijn bij consequenties van radio- of chemotherapie. Een voorbeeld hiervan is bestralingsenteritis van de dunne darm of colon. Bij voorkeur wordt dit behandeld met bypasses en niet met resectie. Chemotherapie werkt als sentisizer voor radiotherapie, bij een gecombineerde behandeling zijn er vaak (later) complicaties. Goede wondverzorging, beperking van infectierisico, bestrijding van nare geur en beperking van bloedingen helpen bij het voorkomen van complicaties.
Na een palliatieve handeling komt palliatieve zorg, na een curatieve handeling vooral controles. Bij curatieve handeling wordt er vooral follow-up gedaan bij vroegtijdige detectie van een residief. Bij een mammacarcinoom wordt het ook gedaan om een eventuele tweede primaire tumor snel op te sporen. Een follow-up is ook een kwaliteitscontrole voor de chirurg.
Na beschadiging van het endotheel ontstaat een kortdurige arteriolaire vasoconstrictie die aangestuurd wordt door neurogene reflexen en vasoconstrictoren zoals endotheline.
Door beschadiging van het endotheel wordt de subendotheliale extracellulaire matrix, in het bijzonder von Willenbrand factor (vWF), blootgelegd. vWF is trombogeen: het kan bloedplaatjes binden, die als gevolg daarvan geactiveerd worden.
Door activatie veranderen de bloedplaatjes van vorm (van sfeer naar discus, waardoor de oppervlakte toeneemt) en komen secretoire granulen vrij. Deze granulen bevatten ADP en TXA2. Binnen enkele minuten rekruteren deze moleculen nog meer bloedplaatjes (aggregatie), waardoor een hemostatische plug ontstaat. Deze fase wordt de primaire hemostase genoemd.
Op de plek van beschadiging wordt ook tissue factor (factor III of tromboplastine) blootgelegd, een membraangebonden glycoproteïne met procoagulatoire effecten. Factor III en factor VII zorgen samen voor de activatie van de (extrinsieke) stollingscascade. De stollingscascade resulteert in de vorming van trombine, een enzym dat fibrinogeen omzet in fibrine. Fibrine polymeriseert en verstevigt de hemostatische plug door een netwerk te vormen, hierdoor wordt een permanente plug gevormd. Trombine stimuleert aggregatie van bloedplaatjes en vrijlating van secretoire granulen. Deze fase wordt de secundaire hemostase genoemd. In deze fase komen ook antistollingsmechanismen op gang, zodat de plug beperkt blijft tot het beschadigde deel van het endotheel.
Onder normale omstandigheden worden plaatadhesie en –aggregatie tegengegaan, zodat optimale circulatie plaats kan vinden. Bloedplaatjes kunnen niet binden aan een intact endotheel, waardoor activatie en aggregatie niet plaatsvinden. Daarnaast, in geval van beschadiging, wordt de vorming van een hemostatische plug beperkt tot het beschadigde deel doordat PGI2 en NO in het naastgelegen (intacte) endotheel adhesie tegengaan. PGI2 en NO zijn vasodilatatoren en aggregatie-inhibitoren.
Antistolling wordt gemedieerd door membraangebonden heparine-achtige moleculen en trombomoduline. Dit zijn cofactoren die het effect van antitrombine III stimuleren: inactivatie van trombine, factor Xa etc.
Endotheelcellen synthetiseren daarnaast tissue plasminogen activator (t-PA), dat fibrinolytische eigenschappen heeft. Hiermee wordt fibrine neerslag verwijderd.
Bloedplaatjes kunnen aan vWF binden via een glycoproteïne Ib (GpIb) receptor. vWF bestaat in twee vormen: gebonden aan subendotheliaal collageen en vrij circulerend. Wanneer endotheel beschadigd raakt, kan extra circulerende vWF aan de subendotheliale extracellulaire matrix binden, waardoor bloedplaatjes nog sneller binden en aggregeren.
Bloedplaatjes bevatten twee soorten granulen:
α-granulen: de membraan bevat P-selectin, en de inhoud bestaat uit fibrinogeen, fibronectine, factor V, factor VIII.
Dense bodies: de inhoud bestaat uit ADP, ATP, Ca2+, histamine, serotonine, epinefrine.
Binding aan vWF veroorzaakt drie reacties:
Adhesie en vormverandering:
Zoals eerder vermeld, geschiedt plaatadhesie via de GpIb receptor. Genetische afwijkingen waarbij GpIb niet tot expressie wordt gebracht, gaan gepaard met hemostatische afwijkingen.
Secretie: vrijkomen van secretoire granulen.
Na de adhesie komen de secretoire granulen vrij. Vooral het vrijkomen van de inhoud van dense bodies is van belang, aangezien calcium een belangrijke rol speelt in de stollingscascade en ADP plaataggregatie stimuleert. Plaatactivatie gaat gepaard met toegenomen expressie van fosfolipiden complexen, die van belang zijn bij de intrinsieke stollingscascade.
Aggregatie:
Naast ADP is TXA2 ook van belang bij aggregatie. ADP activeert GpIIB-IIIa receptoren op de bloedplaatjes. Deze receptoren zijn belangrijk bij de binding van fibrinogeen en polymerisatie.
Antitrombinen, proteïne C, proteïne S, en TFPI hebben antistollende eigenschappen.
Proteïnen C en S zijn vitamine K-afhankelijke eiwitten die cofactoren Va en VIIIa inactiveren.
TFPI inactiveert factor Xa en factor III-factor VIIa complexen.
Drie factoren beïnvloeden het vormen van een trombus (triade van Virchow):
endotheliale beschadiging: fysieke beschadiging, ontsteking, toxinen etc.
stase of turbulentie van de bloedsomloop: door aneurysma’s, atherosclerose etc.
hypercoagulatie: deze kan primair (genetisch) of secundair (geworven) zijn.
Factor V Leiden mutatie: factor Va kan niet geïnactiveerd worden door proteïne C, waardoor een belangrijke antistolling pathway verloren gaat.
Een puntmutatie in het protrombine gen: hierdoor neemt de transcriptie van het protrombine gen sterk toe, waardoor het risico op trombose 3x toeneemt.
Minder vaak voorkomend: genetische deficiënties aan antitrombine III, proteïne S en proteïne C.
Secundaire hypercoagulatie kan het gevolg zijn van orale contraceptie, zwangerschap (door de toegenomen oestrogeenspiegels), obesitas en roken.
Dikkedarmkanker komt met name bij oudere mensen voor, met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar. Bij vrouwen zien we meer coloncarcinoom en bij mannen meer rectumcarcinoom. De etiologie is niet bekend. Mensen met overgewicht, weinig lichaamsbeweging, een hoog vetgehalte in het dieet en weinig inname van granen, fruit en groenen hebben wel meer tumoren dan anderen. Ongeveer 10% van de patiënten met dikkedarmkanker heeft dit grotendeels gekregen door erfelijke factoren. Hieronder valt familiaire adenomateuze polyposis (FAB), wat herkenbaar is aan de honderden poliepen in het colon op jonge leeftijd. Zij krijgen dan ook het advies om al op jonge leeftijd totale colonectomie te ondergaan. De andere groep vertoont niet zoveel poliepen en noemen we daarom non-polyposis colon-rectum carcinoomsyndroom (HNPCC), tegenwoordig ook wel het lynch-syndroom. Hier zie je ook veel tumoren buiten het colon. Bij families waar een van deze ziekten voorkomen, vindt mutatiescreening plaats. Patiënten met een erfelijke aanleg gaan vervolgens naar het klinisch-genetisch centrum voor familieonderzoek en krijgen DNA-diagnostiek en risicovoorlichting.
De combinatie van carcinogenen en erfelijke afwijkingen zorgt voor geleidelijke transformatie van de normale mucosa naar grotere poliepen met focussen van kanker. Dit uiteindelijke carcinoom groeit verder de darmwand in en kan gaan metastaseren in de lymfeklieren en vervolgens ook verder in het lichaam.
Om te mogen screenen moet een tumor langzaam groeien, in een vroeg stadium op te sporen en effectief te behandelen zijn. Sigmoïdoscopie is aanbevolen voor leden van families met een FAB (iedere 2 jaar vanaf de leeftijd van 10-12 jaar) of personen met het lynchsyndroom (iedere 2 jaar vanaf 25e levensjaar). Eerstegraadsfamilieleden van patiënten met dikkedarmkanker krijgen het advies om iedere 5 jaar vanaf de 45-50 jaar een colonscopie te laten doen. Andere manieren van screening zijn rectosigmoïdoscopie, fecestest op bloed, virtuele colonscopie met lucht of feces onderzoeken op chromosoomafwijkingen in dode tumorcellen.
Een tumor in de rechterhelft van het colon geeft weinig klachten. Later in het ziektebeloop presenteren zij zich met buikpijn of bloedarmoede door het chronische bloedverlies uit de tumor. Wanneer een tumor links ligt, en dus verder in het colon, kan een verandering in defecatiepatroon optreden en de patiënt last krijgen van krampende pijnen, diarree of obstipatie. Tumoren in de endeldarm presenteren zich meestal met bloed bij de ontlasting en in verdere stadia met pijn bij defecatie en tenesmi. Dit is het gevoel te moeten defeceren zonder dat er iets komt. Ingroei in het sfinctercomplex kan tot incontinentie leiden.
Bij verdenking op een kwaadaardige dikkedarmtumor vindt er lichamelijk onderzoek plaats, met name palpatie van de buik naar tumormassa en metastasen in de lever en lymfeklieren. Rectaal touché geeft informatie over grootte en uitbreiding rectumtumor of uitsluitsel van een synchrone tumor in het rectum. Een totale colonscopie met biopsie van de verdachte laesies heeft als voordeel dat je histologisch materiaal verkrijgt en poliepen meteen kunt verwijderen. Bij aanwezigheid van een tumor vindt er aanvullend een CT-scan of een MRI plaats naar uitbreiding of metastasering. Een ander alternatief is CT-colografie. Met behulp van lucht wordt de dikke darm uitgezet. Dit is minder belastend voor de patiënt.
Rectumcarcinoom kun je via een lokale incisie verwijderen. De mate van transmurale ingroei is hier dus belangrijker. Endorectale echografie kan darmwandinfiltratie aantonen, maar niet de aanwezigheid van lymfekliermetastasen. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) is een tumormerkstof. Een normaal serum-CEA sluit dikkedarmkanker niet uit en een hoge waarde geeft alleen prognostische informatie. Een sterk verhoogde waarde kan duiden om metastasen op afstand. Dit is slechts van belang tijdens de follow-up.
Driekward van de tumoren liggen in de laatste 40 cm van de dikke darm en zijn vrijwel allemaal adenocarcinomen. Het TNM-systeem classificeert tumoren (T=mate van infiltratie, N=aantal aangetaste lymfeklieren, M=aan-/afwezigheid metastasen op afstand). Een positief circumferentieel snijvlak en de lymfestatus zijn de belangrijkste prognostische factoren voor rectumcarcinomen. De circumferentiele resectie marge is de marge die rondom de tumor is
gereseceerd. Een marge van 1 mm of minder wordt beschouwd als (tumor)positief. De lever bevat het vaakst afstandmetastasen, al geeft rectumcarcinoom ook regelmatig als eerste longmetastasen.
Operatieve behandeling is de eerste keus bij dikkedarmtumoren. Om hiervoor in aanmerking te komen, kijkt de chirurg naar de operabiliteit van de patiënt (conditie, leeftijd), of de operatieopzet curatief is (kans op volledige genezing) en resectabiliteit van de tumor (mogelijkheid radicaal lokaal te verwijderen). Als de resectabiliteit niet voldoende is, moet de rectumtumor, en soms ook colontumor, voorbehandeld worden met chemoradiatie.
Coloncarcinomen
Bijna alle tumoren behandel je met een ruimte resectie van het aangedane darmdeel. De uitgebreidheid hangt met name af van de regionale lymfedrainage en niet zozeer van de intramurale uitbreiding. Ter plekke van de tumor (colon ascendens, transversum, descendens) wordt een hemicolectomie aanbevolen met het onderbinden van de voedende arteriën en ligeren van marginale vaten en centrale venen. Dit om embolisatie van circulerende tumorcellen naar de lever te voorkomen. Elke tumor, gefixeerd aan omliggende organen, moet radicaal met aanliggende deel worden verwijderd.
Rectumcarcinomen
Lokale transanale endoscopische microchirurgie (TEM) gebruik je bij kleine tumoren of zeer ernstige comorbiditiet en verwijdert de tumor met gezond ogen rectumslijmvlies. Totale mesorectale excisie (TME) is tegenwoordig de standaard techniek, die het autonome zenuwstelsel kan sparen, zo seksuele en blaasstoornissen voorkomt en een gering recidiefpercentage haalbaar maakt.
Bij een sfinctersparende resectie krijgt de patiënt vrijwel altijd een tijdelijk een stoma om de wond goed te kunnen laten genezen. Is de tumor zodanig dicht tegen de kringspier aan ligt, wordt deze ook verwijdert en houdt de patiënt een colostoma.
Bij rectumcarnicomen is de kans op complicaties, zoals lekken van de naad of incontinentie, hoger dan bij coloncarcinomen
Bij coloncarcinoom zien we bijna nooit preoperatieve radiotherapie. Dit gebeurt soms wel postoperatief. Een spacer of omentumplastiek markeert de plaats. Hierbij moet de dunne darm buiten het stralingsveld blijven. Kortdurende preoperatieve bestraling laat het lokale recidiefpercentage met de helft afnemen, maar brengt wel complicaties met zich mee als defecatieproblemen en een toegenomen gestoorde wondgenezing. De bestraling verwijdert de cellen niet, maar steriliseert ze. Als de tumor niet radicaal verwijderd kan worden, krijgt de patiënt een langere behandeling met voorbestraling en chemotherapie. De tumor zal in grootte afnemen en er kan alsnog radicale resectie plaatsvinden.
Bloedende rectumtumoren kun je palliatief behandelen met een lokale zeer hoge dosis in enkele sessies. Een endoscopische behandeling en een zelf-expanderende stent zijn alternatieven om het bloeden te stoppen of de obstructie weg te halen.
Onderzoek naar de effecten van adjuvante chemotherapie toonde een 10% overlevingsvoordeel bij coloncarcinoom. Dit geldt voor coloncarcinomen in stadium 3 en 2 met hoogrisicofactoren. Bij lagere stadia lag dit percentage onder de 5%. Voor rectumcarcinoom is nog geen voordeel bewezen.
Immuuntherapie is ook een behandeling tegen darmkanker, maar onderzoeken zijn beperkt.
Stadiumtypering (volgens TNM) geeft een vijfjaarsoverleving van 70% voor stadium I, 50% voor stadium 2, 30% voor stadium 3 en slechts 5% voor gemetastaseerde ziekten. Metastasen op afstand bepalen dan ook met name het ziektevrije interval en de overleving. Een combinatie van voorbestraling en TME (totale mesorectale excisie) geeft een rectaal recidiefpercentage van minder dan 5%. Het circumferentiële resectievlak bepaalt voornamelijk het optreden van een recidief. De CT-scan en MRI zorgen ervoor dat patiënten een persoonlijke behandeling krijgen.
Het belangrijkste bij de follow up, paar maanden na de behandeling, is de vraag of chirurgische interventie moet plaatsvinden, indien metachrone tumoren of asymptomatische recidieven aanwezig zijn. Dit is alleen zinvol als: een deel van de metastasen zodanig beperkt is dat een curatieve ingreep mogelijk is, vroege vaststelling de kans op genezing vergroot, de voordelen opwegen tegen de nadelen (mobiliteit en mortaliteit) en de geaccepteerde behandeling kosteneffectief is. Nacontrole van regelmatige CEA-bepalingen gedurende een periode van minder dan 3 jaar lijkt het meest zinvol. Een stijging duidt op metastasen of een lokaal recidief. Het doen van een totale colonscopie wordt aangeraden om de 3 jaar.
Een lokaal recidief is moeilijk te behandelen, omdat het gebied al is bestraald. De behandeling moet dus minstens uit chemoradiatie bestaan met daarbij vaak een achterste of totale exenteratie (verwijderen endeldarm, sacrum, vagina of prostaat en de blaas).
De meeste patiënten met gemetastaseerde ziekte krijgen alleen palliatieve systemische therapie. Dit streeft betere kwaliteit van leven en levensverlenging na. De mediane overleving zonder therapie is 6 maanden en kan met therapie oplopen tot 2 jaar. Er zijn twee vormen therapie, namelijk chemotherapie en ‘targeted therapie’. Bij chemotherapie lijkt gecombineerde therapie het beste te werken. Alleen patiënten met een wild type K-ras-gen, dus zonder mutatie, in de tumor profiteren van anti-EGFR therapie. Als na 6 maanden na het stoppen van de adjuvente therapie metastasen zich ontwikkelen, wordt er meestal gekozen om met een ander chemotherapeuticum door te gaan.
De incidentie van mammacarcinoom neemt jaarlijks toe met 1-2%. Vrouwen hebben 11% kans om ooit borstkanker te krijgen. De sterfte aan mammacarcinomen is afgenomen door verbeterde diagnostiek en behandeling. Ook het screeningsprogramma naar mammacarcinoom heeft hieraan bijgedragen. Recente doorbraken in moleculair-genetisch onderzoek maken het ook mogelijk om vrouwen met een verhoogd genetisch risico te identificeren.
Preventie is alleen mogelijk door bilaterale ablatio mammae, maar ook dit geeft geen 100% garantie omdat het voor de chirurg moeilijk is om al het borstweefsel te verwijderen. Dit wordt overwogen bij patiënten met een belaste familieanamnese, bij wie een erfelijk mammacarcinoom of een carcinoom als onderdeel van een aandoening als Li-Fraumenie, Klinefelter, Peutz-Jeghers of Cowden voorkomt.
Risicofactoren:
Geslacht: bij vrouwen komt het veel vaker voor. Man:vrouw 1:100
Leeftijd: voor dertigste jaar zeldzaam, hoogste incidentie onder de 50 plussers (70%)
Geografie: in de westerse wereld 2-4 keer hogere kans.
Eerder doorgemaakt mammacarcinoom: de mammae zijn gepaarde organen die als 1 systeem moeten worden gezien. De kans op een nieuwe maligniteit wanneer iemand al eerder een carcinoom van de mamma heeft gehad is vijf keer hoger (0.5 – 1% per levensjaar). Om deze reden is er levenslange controle door middel van jaarlijkse mammografie.
Jonge leeftijd menarche (< 12 jaar) met oudere leeftijd menopauze (>55 jaar)
Oudere leeftijd bij eerste voldragen zwangerschap (> 35 jaar)
Korte of irregulaire menstruele cyclus
Weinig of geen kinderen
Geen of korte duur borstvoeding
Postmenopauzaal oestrogeengebruik
Gebruik van diethylstilbestrol tijdens de zwangerschap
Maligniteit van endometrium, ovarium of colon in de voorgeschiedenis
Radiotherapie van de thorax, wordt veel gezien bij Hodgkin lymfoom
Genetische risicofactoren: BRCA 1 en 2
Belaste familiegeschiedenis: mammacarcinoom in familie
Alcoholgebruik 2-5 consumpties per dag
Langdurig pilgebruik (>12 jaar)
Overgewicht: toegenomen kans op oestrogeengerelateerde tumoren bij postmenopauzale vrouwen.
Hormoonsubstitutietherapie gedurende een periode van meer dan 6 jaar. Dit risico daalt na het stoppen van de hormoonsubstitutie.
Benigne afwijking: fibrocysteuze afwijkingen, proliferatieve afwijkingen (hyperplasie)
Roken en koffie hebben geen relatie met het risico op borstkanker. Er is een relatie tussen oestrogenen en het ontstaan van borstkanker. Ovariëctomie vermindert het risico op borstkanker.
Uit onderzoek is gebleken dat in 5% van de gevallen genetische aanleg de boosdoener is. Er is sprake van erfelijke predispositie als er in een familie drie of meer eerstegraads familieleden (tweedegraads bij mannen) borstkanker hebben, of bij eerstegraads wanneer zij onder de 50 jaar zijn. Er zijn twee genen die predisponeren voor borstkanker geïdentificeerd, BRCA1 (chromosoom 17, geeft 45-80% kans op mammacarcinoom) en BRCA2 (chromosoom 13, geeft 30-80% kans op mammacarcinoom). BRCA1 en BRCA2 zijn tumor-suppressor genen. Er is ook een verhoogd risico op ovariumkanker (40-55% bij BRCA1 en 10-25% bij BRCA2) en bij erfelijke borstkanker is er een verhoogde kans op het ontwikkelen van borstkanker in de andere borst. Mogelijk is er bij een BRCA mutatie ook een kans op het ontstaan van andere tumoren, zoals pancreas, uterus en cervix bij BRCA1 mutatie en maligniteit van prostaat, galblaas/galwegen, maag, melanoom bij BRCA2. Mannen met een BRCA-2 mutatie hebben 7% kans op het krijgen van borstkanker.
Een erfelijke vorm van borstkanker is waarschijnlijk wanneer er borst of ovariumkanker is vastgesteld bij:
Ten minste drie eerstegraads of (indien overerving via vaders kant) tweedegraads familieleden.
In ten minste twee opeenvolgende generaties.
Ten minste één patiënt voor het vijftigste levensjaar.
DNA diagnostiek laat in 20-25% van deze families een BRCA1 of BRCA2 mutatie zien. DNA onderzoek wordt gedaan als op basis van de familieanamnese de a priori kans op het vaststellen van een mutatie groter dan 10% is.
Wanneer is gebleken dat een mutatie in een van deze genen in de familie voorkomt, bestaat de mogelijkheid voor familieleden om zich te laten testen op de marker. Draagsters van de marker wordt geadviseerd vanaf de leeftijd van 25 jaar maandelijks zelf borstonderzoek te doen, dit halfjaarlijks door een arts te laten doen en jaarlijks MRI onderzoek te ondergaan; vanaf het dertigste jaar komt hier ook mammografie bij. Bij families waar ook ovariumkanker voorkomt, of bij een aangetoonde BRCA1 of BRCA2 mutatie, wordt ook geadviseerd om dit, vanaf 35 jaar, regelmatig te laten onderzoeken, door middel van gynaecologisch onderzoek, transvaginale echografie en CA125 bepaling. Ook wordt de mogelijkheid van een preventieve mastectomie en bilaterale salpingo-ovariëctomie besproken om het risico te verlagen. Na bilaterale salpingo-ovariëctomie is er nog 5% kans op het ontwikkelen van carcinoom van het buikvlies.
In sommige families is er wel clustering van borstkanker, maar wordt niet voldaan aan de bovenstaande criteria voor erfelijk borstkanker. Wanneer op basis van epidemiologisch onderzoek het lifetime-risco > 20% is, kan men periodiek onderzoek overwegen (jaarlijks mammografie en palpatie arts vanaf 35 jaar).
Vanuit hyperplastisch borstklierweefsel kunnen zich, behalve vele benigne afwijkingen, ook maligne tumoren ontwikkelen. De tumor ontwikkelt zich uit het epitheel van de ductuli (afvoergangen) en lobuli (klierbuisjes). Eerst is er vooral intraluminale groei, in dit stadium spreek je van carcinoma in situ (CIS). Soms wordt dit voorstadium overgeslagen en leiden één of meer mutaties direct tot een invasief carcinoom. Zelfs bij een uiterst snelle groei is er ten minste een 2 jaar preklinische latentietijd, voordat de tumor palpabel is (1-2 cm groot).
Tumoren van 1-2 cm noemen we klinisch vroeg ontdekte carcinomen. Tweederde van de groei is op dat moment al voldaan dus eigenlijk is de tumor laat ontdekt. De meeste tumoren zitten in het laterale bovenkwadrant, waar het meeste mammaweefsel zit.
Lokale infiltrerende groei is het gevolg van de vermeerdering van tumorcellen in het borstklierweefsel, waarin neoplastische groei is ontstaan. De tumoren kunnen ook mammografisch herkend worden. Infiltrerende groei vindt plaats langs de klierbuisjes, de bindweefselstrengen en het vetweefsel. De tumor kan ook ingroeien in lymfevaten en bloedvaten. Op deze manier ontstaat metastasering.
Factoren die tot een verhoogd risico op het ontstaan van borstkanker leiden hebben geen invloed op het beloop van de ziekte nadat het carcinoom is ontstaan. Spontane genezing van borstkanker komt niet voor.
De volgende factoren zijn gerelateerd aan een slechte prognose:
Hoe groter de tumor, hoe hoger de kans op metastasering.
De differentiatiegraad, de aan- of afwezigheid van oestrogeen- en/of progesteronreceptoren en van de aan- of afwezigheid van overexpressie van HER2.
Het belangrijkste criterium voor de prognose is nog steeds de lymfeklierstatus. De lymfeafvloed gaat voor het merendeel naar de lymfeklieren in de oksel. Ziektevrije 10 jaarsoverleving: 70% zonder lymfekliermetastasen, 40% met 4-10 lymfekliermetastasen. Het aantal lymfekliermetastasen is dus direct gerelateerd aan de prognose.
Peau d’orange begint vaak aan de onderkant van de borst. Het is huidoedeem door ingroei en blokkering van lymfevaten door tumorcellen. Als er in meer dan een derde van de borst lymfoedeem is dan bestaat er na chirurgie een hele grote kans op lokaal achterblijvende tumorcellen.
Mastitis carcinomatosa heeft een hele slechte prognose op korte termijn. Er wordt een combinatie van chemo- en radiotherapie gegeven om zo lang mogelijk lokale controle te behouden en de ziektevrije overleving te verlengen.
Slecht gedifferentieerde cellen en hoog aantal delingen.
Belangrijke gebieden voor metastasen zijn lymfeklieren, bot, longen en lever. Patiënten bij wie de eerste metastasen in lever, peritoneum of hersenen worden gevonden hebben de slechtste overleving. Behandeling is erop gericht eventuele metastasen te behandelen voordat ze manifest worden. Dit gebeurt met behulp van chemo- en/of hormonale therapie.
Vroeger werden borsttumoren voornamelijk ontdekt doordat er een knobbel in de mamma voelbaar was. Tegenwoordig gebeurt dit door de mammografie, waardoor tumoren eerder opgespoord worden. Aanwijzingen voor borstkanker kunnen zijn: intrekkingen van huid of tepel of veranderingen in de contour van de borst. Informeer naar tepeluitvloed en de kenmerken van dit vocht. Vraag naar medicatiegebruik, de gynaecologische voorgeschiedenis, de familieanamnese (vooral borst- en ovariumkanker), en symptomen zoals hoesten, pijn in de botten of zwellingen ergens anders (wat kan wijzen op metastasen).
Tepelcarcinoom (ziekte van Paget) kan gepaard gaan met schilfering, eczeem en eventueel roodheid van de tepel. Ziekte van Paget wordt vastgesteld met een stansbiopt. Het carcinoom wordt met een ruime conusexcisie van tepel areola en onderliggend klierweefsel uitgevoerd (verwijdering van het gehele melkgangsysteem onder de tepel).
Patiënten ontdekken de tumor vaak zelf. Huidafwijkingen of dicht tegen de thoraxwand in de axillaire uitlopers gelegen afwijkingen kunnen mammografisch gemist worden.
Intrekkingen van de huid of tepel en verandering in de contour van de borst zijn verdachte symptomen. Wanneer een tumor wordt gepalpeerd, moet worden gelet op de omvang, vorm, consistentie en of de tumor vastzit aan de onderlaag of aan de huid. Tevens palpeert men, voor zover mogelijk, andere organen (vooral lever en buikorganen) en is men bedacht op eventuele uitzaaiingen. Ook de lymfeklieren (oksel en supraclaviculair) moeten worden onderzocht en bij verdenking op een maligniteit moet ook klop- en drukpijn van de wervelkolom onderzocht worden.
Mammografie wordt uitgevoerd in het geval van elke palpabele of verdachte afwijking in de mamma, pathologische tepeluitvloed of vage klachten zonder objectiveerbare afwijkingen. Bij patiënten onder de dertig jaar is het klierweefsel vaak te dicht zodat een mammogram niet goed te beoordelen is. Bij deze groep vrouwen kan cytologische diagnostiek en echografie (onderscheid cyste versus solide tumor) van belang zijn.
Periodieke mammografie wordt uitgevoerd bij vrouwen die familiair belast zijn, die eerder al behandeld zijn voor mammacarcinoom, bij eerder gevonden niet verdachte calcificaties en bij vrouwen die gediagnosticeerd zijn met atypische ductale of lobulaire hyperplasie. Vanwege de lage stralenbelasting is dit geen argument tegen mammografie.
Indicatie voor MRI is het hebben van een BRCA-mutatie, een mammogram dat slecht te beoordelen is, een slecht af te grenzen carcinoom en een oksellymfekliermetastase van onbekende oorsprong. Een belangrijk middel van lokale diagnostiek is echografie en dunne- en dikkenaald biopsie. Een echo wordt gemaakt om het onderscheid te maken tussen een solide tumor en een cyste en voor de analyse van palpabele afwijkingen die mammografisch occult of onduidelijk zijn. Tumormarkers (CEA, CA-15.3) zijn niet geschikt als diagnostisch middel. Wel kunnen deze markers worden gebruikt bij verdenking op afstandsmetastasen. Een verhoogde alkalisch fosfatase kan wijzen op lever- en botmetastasen. Een verhoogd LDH pleit voor leveruitzaaiing. CT, galactografie en ductoscopie zijn van beperkt belang bij de diagnostiek.
Verslaglegging van het beeldvormend onderzoek gebeurt via de Breast Imaging Reporting and Data system (BI-RADS):
Het beeldvormend onderzoek is niet te beoordelen.
Normale borst, geen commentaar.
Een duidelijke benigne bevinding (cyste, verdacht fibroadenoom).
Waarschijnlijk benigne bevinding.
Waarschijnlijk maligniteit.
Zeer verdacht voor maligniteit.
Pathologisch bewezen maligniteit.
Wanneer er een verdenking bestaat op mammacarcinoom naar aanleiding van alle drie van de volgende onderzoeken; lichamelijk onderzoek, cytologie/histologie en mammografie betreft het bijna zeker een maligniteit, deze diagnose is voor ongeveer 100% zeker. Soms kan er na deze testen nog geen conclusie worden getrokken en wordt histologisch onderzoek gedaan in de vorm van een radiologisch geleide of open biopsie. Klachten, lichamelijk onderzoek en afwijkende bloedwaarden zijn een indicatie voor verder onderzoek (X-thorax, echo lever, scintigrafie skelet) en cytologische diagnostiek.
Nederlandse vrouwen tussen de 50 en 75 jaar oud worden in het kader van het bevolkingsonderzoek eenmaal in de twee jaar voor screeningsmammografie uitgenodigd. Voordelen van vroege opsporing zijn een 22% reductie van de totale sterfte aan borstkanker bij vrouwen tussen 50-70 jaar, en een carcinoom wordt in de vroege fase opgespoord waardoor er meer borstbesparende behandelingen mogelijk zijn. Nadelen van screening: angst, onzekerheid, een eventueel onnodige biopsie. Bij een verdenking bij het screeningsonderzoek wordt er vaak een biopt genomen. Bij een niet palpabele afwijking wordt er een mammogram met vergrotingsopname gemaakt. Wanneer de verdenking blijft bestaan wordt er voor de operatie een draad met een weerhaakje ingebracht om de biopsie juist uit te voeren.
Dit is de meest voorkomende benigne epitheliale aandoening bij jonge vrouwen. Het is goed afgrensbaar en beweeglijk, veelal kleiner dan 3 centimeter en ontstaat onder invloed van oestrogene stimulatie. Spontane regressie komt voor. Verder onderzoek, cytologie, is noodzakelijk om een carcinoom uit te sluiten. In de differentiaaldiagnose staat een cystosarcoma phylloides, een veelal benigne tumor die in alle leeftijdsgroepen voorkomt.
Komt vooral voor tussen de 35 en 50 jaar en is een niet-proliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door pijn (mastodynie) of een gespannen gevoel, veelal cyclisch en gepaard gaand met de aanwezigheid van zwellingen. Puncteren van de cysten onder echogeleiding geeft verlichting van de klachten.
Tepeluitvloed kan enkel of dubbelzijdig voorkomen. De vloed kan sereus, troebel, melkachtig of bloederig zijn. Bij eenzijdige tepeluitvloed moet aanvullend onderzoek gedaan worden naar carcinoom (mammografie en indien iets te palperen dan cytologie uitvoeren). Cytologie van tepelvloed op zich is van weinig waarde voor de diagnostiek van carcinoom.
De meest voorkomende vorm van borstkliervergroting bij de man is puberale gynaecomastie, wat fysiologisch is. Bij mannen ouder dan 25 jaar met een zwelling moet altijd worden gedacht aan borstkanker. Er wordt cytologisch of histologisch onderzoek gedaan bij mannen boven de 25 jaar met een verdachte vergroting. Wanneer er sprake is van een mammacarcinoom wordt een radicale mastectomie uitgevoerd. Adjuvante therapie op dezelfde indicaties uitvoeren als bij de vrouw. Ook bij metastasen worden dezelfde richtlijnen als bij de vrouw gevolgd.
Stadiëring van de tumoren vindt plaats op basis van de TNM-classificatie. Een curatieve behandeling is mogelijk tot T3N1M0 stadium.
Het ductale carcinoma in situ, DCIS, is een unifocale afwijking, die zich in het vertakkende klierbuissysteem van één segment van de mamma uitbreidt. Hiervan moet complete verwijdering worden nagestreefd. Wanneer er sprake is van een uitgebreid DCIS is soms een ablatio mammae (geen okselklierdissectie) noodzakelijk. Bij de tumorectomie moet een tumorvrije marge van 1 centimeter in acht worden genomen. Bestraling in combinatie met de lokale complete excisie vermindert de kans op recidief binnen vijf jaar met 40%. Een schildwachtklierprocedure wordt gedaan bij tumoren > 5 cm en slechte differentiatie.
Het lobulaire carcinoma in situ is veel zeldzamer dan het DCIS en wordt wegens het vaak ontbreken van mammografische veranderingen bij toeval gediagnosticeerd. De aandoening is niet invasief, vaak bilaterale afwijking en multicentrisch. Het geeft een grotere kans op bilateraal borstkanker. Behandeling: complete excisie en levenslange follow-up met behulp van mammografie.
In een carcinoom zijn verschillende groeipatronen te herkennen. Het wordt geclassificeerd naar het dominante patroon. In 90% van de gevallen gaat het om een infiltrerend ductaal carcinoom. Andere zijn mucineus carcinoom, medullair carcinoom, papillair carcinoom en lobulair carcinoom.
Mate van infiltratie, relatie tot snijrand, grootte van de tumor en lymfeklierstatus. Het schatten van de maligniteitsgraad op basis van de differentiatie-graad, de mate van mitotische activiteit en angio-invasie zijn belangrijk voor de prognose. Voor de behandelkeuze zijn aanwezigheid van oestrogeen- en progesteronreceptoren en eventuele gevoeligheid voor hormooninterventie van belang.
Therapie kan worden gestart bij klinische, mammografische en cytologische verdenking op een maligniteit. Anders kan er een dikke naaldbiopsie of vriescoupeonderzoek worden uitgevoerd om te bewijzen dat er sprake is van een maligniteit.
Chirurgische opties zijn mammasparend of gemodificeerde radicale mastectomie. De keuze hangt af van klinische factoren, radiologische factoren (tumorgrootte en eventuele calcificaties), cosmetisch resultaat en wens van de patiënt. Tumoren tot 5 cm kunnen borstsparend geopereerd worden. Multi-centriciteit en macroscopische irradicaliteit zijn een contra-indicatie voor borstsparende therapie. Gemodificeerde radicale mastectomie = ablatio mammae in combinatie met een okselklierdissectie. De klierschijf wordt verwijderd en de pectoralisspieren worden gespaard. De n. thoracodorsalis en n. thoracicus longus worden, als dit mogelijk is, bij het okselkliertoilet gespaard. Vaak worden takjes van de n. intercostobrachialis doorgesneden, wat kan leiden tot een dood gevoel in de mediale bovenarm en het okselgebied.
In plaats van okselklierdissectie voor stadiering wordt nu vaak gebruik gemaakt van de schildwachtklierprocedure. Hierbij wordt een radioactief blauwe kleurstof ingespoten bij de tumor en vervolgens de lymfestroom nagebootst. De lymfeklier die als eerste lymfogeen uitgezaaide cellen opvangt, wordt intraoperatief gedetecteerd met een gevoelige gammastralendetector en wordt opgemerkt door de blauwe verkleuring van de klier. Bij een positieve schildwachtklier wordt alsnog een okselkliertoilet gedaan, ook al blijkt in 40-60% van de gevallen de schildwachtklier de enige positieve klier te zijn. Contra-indicaties schildwachtklierprocedure: multipele haarden, tumor die groter is dan T2 en verdachte okselklieren. Op dit moment wordt er onderzoek gedaan naar effecten van okselklierdissectie en radiotherapie, vooral gericht op de bijwerkingen die bestaan uit schouderfunctiebeperking en lymfoedeem van de arm.
Radiotherapie wordt toegepast na een borstsparende resectie bij patiënten met een invasief mammacarcinoom of bij patiënten met een verhoogd recidiefrisico. Dit reduceert de recidiefkans met factor 3-4. Jonge vrouwen of irradicale excisies krijgen vaak nog een extra bestralingsdosis (boost), in de vorm van uitwendige bestraling of brachytherapie, bovenop de standaarddosis. Ook patiënten met een verhoogd risico op lokaal recidief komen in aanmerking, zoals met vier of meer okselkliermetastasen of een T2-T3N+ na een radicale mastectomie. Bij relatief grote tumoren wordt preoperatief met chemotherapie geprobeerd de tumor te verkleinen, zodat daarna een borstsparende operatie en radiotherapie kan worden uitgevoerd.
Sterfte aan een in opzet curatief behandeld mammacarcinoom is het gevolg van uitgroei van micrometastasen die zich op het moment van chirurgische behandeling al buiten het operatiegebied van borst en regionale lymfeklieren bevinden. Verhoogde kans op micrometastasen is aanwezig bij lymfekliermetastasen, grote tumor, hoge kerngradering (Bloom-Richardson classificatie) en leeftijd onder 35 jaar. Deze factoren vormen een indicatie voor adjuvante systemische therapie. Het doel van de adjuvante therapie is het elimineren van deze micrometastasen. De verschillende opties zijn adjuvante chemotherapie, hormonale therapie en/of anti-HER2-therapie. Adjuvante chemotherapie wordt geadviseerd indien het tienjaarsrisico op een recidief >25% bedraagt dan wel bij een tienjaarsmortaliteit van >15%. De adjuvante hormonale therapie bestaat uit behandeling met tamoxifen eventueel in combinatie met ovariële ablatie en LHRH-agonisten of aromataseremmers. De respons op hormonale therapie wordt bepaald door aanwezigheid van oestrogeenreceptor en/of de progesteronreceptor. Als deze receptoren niet aanwezig zijn is er geen effect van hormoontherapie. Er zijn ook tumoren met een overmatige expressie van HER2/neu. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2/neu negatieve tumoren. Deze tumoren zijn relatief resistent tegen tamoxifen. Bij HER2/neu-positieve tumoren is chemotherapie met antracycline succesvoller. Het effect van chemotherapie is beter bij hormoonreceptor negatieve tumoren dan bij hormoonreceptor positieve tumoren.
Alle patiënten met een van de hierboven genoemde ongunstige prognostische factoren krijgen vier tot zes kuren adjuvante chemotherapie met daarna 2-3 jaar tamoxifen gevolgd door 3-2 jaar een aromataseremmer bij patiënten met een positieve oestrogeen- en/of progesteronreceptor. Chemotherapie en hormonale therapie hebben een additief effect op de sterftereductie. Tamoxifen en aromataseremmers zorgen voor een verlaging van de incidentie van een tweede primair carcinoom in de contralaterale borst.
De toxiciteit van adjuvante chemotherapie bestaat voornamelijk uit misselijkheid en braken, beenmergremming, haaruitval en gewichtstoename. Schadelijke effecten op langere termijn zijn cardiomyopathie en amenorroe. Adjuvante hormonale therapie met tamoxifen of aromataseremmers geeft in ongeveer dezelfde mate klachten van opvliegers en andere climacteriële klachten. Bijwerkingen van tamoxifen zijn oogklachten, trombo-embolische complicaties en verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Bijwerkingen van aromataseremmers zijn artralgie, osteopenie en osteoporose.
Na een borstbesparende operatie worden alle patiënten na de operatie op de hele borst bestraald. Na mastectomie wordt er bij risicofactoren op lokaal recidief (grootte tumor, positieve klieren en histologische kenmerken) ook radiotherapie toegepast. Adjuvante radiotherapie geeft een relatieve reductie van 60-70% in het aantal locoregionale recidieven en zorgt ook voor overlevingswinst. De absolute risicoreductie is afhankelijk van patiënt-, tumor-, of therapiegerelateerde factoren. Wanneer er in een hypothetische situatie geen andere doodsoorzaken zouden zijn, leidt het voorkomen van 4 lokaal recidieven door radiotherapie in het voorkomen van 1 borstkankersterfte op 15 jaar. Dit is belangrijk bij de keuze over bestraling bij patiënten met een intermediair risico (1-3 positieve lymfeklieren), omdat zij vooral profiteren van deze overlevingswinst.
Een mammasparende behandeling (ruime lokale excisie van de tumor en okselklier-stadiërende ingreep) samen met radiotherapie geeft een even grote overlevingskans als een gemodificeerde radicale mastectomie. Jonge leeftijd is de belangrijkste risicofactor voor lokaal recidief na een borstbesparende behandeling. Andere risicofactoren: positief tumorsnijvlak, lymfangio-invasie en een niet radicaal verwijderd uitgebreid ductaal carcinoma in situ component. De dosis van de radiotherapie kan worden aangepast op dit verhoogde risico. Na bestraling van de hele borst wordt een extra dosis op het tumorbed gegeven. Dit gebeurt meestal met externe radiotherapie maar kan ook met brachytherapie worden gedaan. Wanneer er een lokaal recidief optreedt na een borstbesparende behandeling is dit in 70-80% van de gevallen op de plek van de primaire tumor. Er wordt op dit moment onderzocht of laagrisico patiënten ook alleen kunnen bestraald worden op de plek van de primaire tumor, zodat er minder schade ontstaat aan de borsten en ook aan de omliggende organen (hart, longen). Patiënten met een laag risico op een lokaal recidief zijn oudere vrouwen met unifocale kleine tumoren en negatieve klieren. Voor bestraling van een deel van de borst worden vaak invasieve methoden gebruikt, zoals brachytherapie.
Na mastectomie zijn indicaties voor postoperatieve radiotherapie: positief snijvlak en vier of meer positieve klieren. Ook moet er worden gedacht aan radiotherapie bij een combinatie van risicofactoren als jonge leeftijd (<40 jaar) en vasculaire invasie, grote tumor (>3 centimeter) en tumorgradering (graad III), vooral als er ook 1-3 positieve klieren zijn.
Er wordt bij borstkanker steeds vaker gebruik gemaakt van neoadjuvante chemotherapie waardoor er meer borstbesparende operaties kunnen worden uitgevoerd. Door het gebruik van neoadjuvante chemotherapie is de indicatiestelling voor radiotherapie na mastectomie bemoeilijkt. Hoogrisicopatiënten moeten post-operatief bestraald worden, ook al is er pathologische complete remissie. De risicofactoren bij intermediair risicopatiënten worden vertroebeld door neoadjuvante chemotherapie. De axillaire, supraclaviculaire en parasternale klierketens horen tot de regionale klierstations van de borsten. Een lokaal recidief ontwikkelt zich vaak periclaviculair, daarom wordt deze regio vaak meegenomen in het bestralingsveld. Recidief in de parasternale klieren is zeldzaam. Parasternale bestraling kan overlevingswinst geven. Bij bestraling wordt de totale dosis bestraling vaak in kleine porties opgedeeld (fractioneren), zodat de schade aan de normale cellen tussen de bestralingen door voor een groot deel hersteld kan worden. Tumorcellen kunnen veel minder goed herstellen. Ook het hart is gevoeliger voor een hogere fractiegrootte. Hypofractionering wordt voorzichtig aan ingevoerd, vooral bij patiënten met een laag risico op een lokaal recidief.
Door de IMRT is het tegenwoordig mogelijk om door het geven van veel verschillende bestralingsvelden een mooie homogene dosisverdeling te bewerkstelligen. Deze homogene verdeling zorgt voor betere cosmetische resultaten en minder acute huidreacties.
Het is onmogelijk om andere weefsels te ontzien bij bestraling van de borsten. Een klein randje longweefsel gaat minder functioneren op de lange termijn, maar hier merken de meeste mensen niks van. Bij rokers geeft de bestraling van de borst ook een iets verhoogde kans op longkanker. Bij bestraling kan de linkerkant het hart ook schade oplopen. Deze hartschade treedt 20-25 jaar na de bestraling op, waarbij er een verhoogd risico is op plotselinge hartdood. Door de ‘voluntary moderately deep inspiration breath hold’ kan het hartvolume in het bestralingsgebied verminderd worden.
Na de operatie kan het nodig zijn het wondvocht (seroom) te puncteren. Tevens moet de schouderfunctie gecontroleerd worden. Indien de schouderfunctie niet snel verbeterd is fysiotherapie noodzakelijk. Na een mastectomie krijgt de patiënt een textielprothese voor in de beha. Indien de wond goed hersteld, kan een definitieve prothese worden geplaatst. De eerste controles zijn somatisch herstel en psychologische begeleiding. Follow-up: detectie van lokaal recidief, want dan kan alsnog curatie worden bereikt zoals met een ablatio mammae. Alleen bij klachten als hoesten, botpijn, anorexie of neurologische symptomen is verder onderzoek noodzakelijk (thoraxfoto, botscan, bloedonderzoek). Vroege detectie van metastasen op afstand zal de overlevingskansen van de patiënt niet verbeteren. De controle bestaat uit anamnese en lichamelijk onderzoek en 1x per jaar een mammogram:
1ste jaar: 1x in de 3 maanden controle.
2de – 3de jaar: 1x in de 6 maanden controle.
Na 3 jaar: 1x per jaar controle.
Lymfoedeem kan jaren na een okselkliertoilet nog ontstaan (ook radiotherapie heeft invloed). Meestal wordt het uitgelokt door ontsteking of zonnebrand. Als behandeling kan eventueel manuele lymfedrainage of intermitterende compressietherapie worden gedaan of heel soms kan er een lymfaticoveneuze shunt geplaatst worden.
Het merendeel van de patiënten draagt na de operatie een uitwendige borstprothese. Vandaag de dag komt in principe iedere patiënt die een borstamputatie heeft ondergaan in aanmerking voor directe dan wel uitgestelde reconstructieve chirurgie. Vroeger was dit alleen bij patiënten met een gunstige prognose. Met reconstructie van de borst wordt pas begonnen nadat de hele behandeling afgelopen is, dus vaak pas na 6 maanden. Het wordt daarom steeds populairder om mastectomie en borstreconstructie in 1 operatie te combineren. Kapselvorming is een veelvoorkomende complicatie. Om kapselcontracturen tegen te gaan gebruikt met steeds vaker ‘expanders’ (oprekken van huid via onderhuidse ballon). In de meeste gevallen wordt de prothese onder de m. pectoralis major gedaan. Dit geeft als voordeel dat een mogelijk recidief makkelijker kan worden ontdekt dan wanneer de prothese boven de spier wordt bevestigd. Men is voorzichtig met reconstructies bij patiënten die vroeger zijn bestraald of patiënten die in aanmerking komen voor postoperatieve radiotherapie in verband met verhoogde kans op complicaties.
Gemetastaseerd mammacarcinoom is niet te genezen. Wanneer metastasen worden vastgesteld, is de mediane overleving 2 jaar. Behandeling zal palliatief gebeuren om de kwaliteit van leven te verbeteren of te behouden. Palliatieve behandeling kan bestaan uit radiotherapie, chirurgie, hormonale therapie, chemotherapie en pijnbestrijding.
Mammacarcinoom zaait het vaakst uit naar het bot, de lever, de longen, de lymfeklieren, de pleura, de huid en het onderhuids bindweefsel. Een tumor van lobulaire oorsprong zaait vaker uit naar peritoneum, de uterus, het ovarium en tractus digestivus dan een ductale tumor. Als de tumor gevoelig is voor hormonen, dan is er voor patiënten een reële kans om met metastasen meer dan vijf jaar te blijven leven. Het effect van de behandeling is mede afhankelijk van de progressiesnelheid van de tumor, de menopauzale status, de leeftijd, het ziektevrije interval (tijd tussen primaire tumor en het ontdekken van metastasen) en de conditie van de patiënt. Indien de tumor hormoongevoelig is, wordt gestart met hormonale therapie, tenzij er een kritieke situatie is (snel progressieve levermetastasen, ascites of lymphangitis carcinomatosa van de longen) dan wordt er behandeld met chemo om snel verlichting te krijgen van de klachten.
Hormonale behandeling:
Premenopauzaal: in eerste instantie wordt ovariële ablatie (chirurgische ovariëctomie of chemische door LHRH-agonisten), in combinatie met tamoxifen gegeven. Eventueel worden daar ook aromataseremmers aan toegevoegd. Na een goede reactie op endocriene therapie moeten bij progressie aromataseremmers worden gegeven als de patiënt een ovariëctomie heeft ondergaan, of anders LHRH-agonisten met de aromataseremmer. Daarna kan nog worden overgestapt op progestativa en androgenen.
Postmenopauzaal: behandeling wordt begonnen met aromataseremmers. Indien goede reactie op therapie is verkregen, maar toch na verloop van tijd progressie optreedt, wordt geswitched naar een andere hormonale behandeling (tamoxifen, androgenen, hoge dosis oestrogenen, progestiva).
Bij de start van de hormonale therapie kan binnen uren of dagen een exacerbatie van kankergerelateerde symptomen optreden, een ‘flare’. Dit uit zich met symptomen als spier- en skeletpijn, erytheem, koorts en hypercalciëmie. Dit wijst op een goede respons.
Indicaties voor starten combinatietherapie: jonge leeftijd, ongevoeligheid voor hormonale behandeling, negatieve oestrogeenreceptor, snelle progressie van metastasen en kort ziektevrij interval. Een vaak toegepast chemotherapieschema is het AC-schema, dit bestaat uit adriamycine en cyclofosfamide.
Een ander schema wat veel gebruik wordt is het CMF-schema bestaande uit cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluorouracil. Taxanen kunnen ook gebruikt worden als AC en/of CMF niet meer effectief zijn. Chemotherapie wordt vaak gestaakt na 6 maanden of bij duidelijke progressie. Botmetastasen veroorzaken pijn en fracturen. Bisfosfonaten behoren daarom tot de standaardbehandeling van botmetastasen. Ze remmen de werking van osteoclasten en verminderen de pijn. Bij ongeveer 20% van de mammacarcinomen is het HER2-neu oncogenproduct aantoonbaar. Deze tumoren hebben een slechtere prognose dan HER2 negatieve tumoren. De tumor (HER2 positief) kan met trastuzumab (een monoklonaal antilichaam) worden behandeld. De combinatie van trastuzumab met chemotherapie is effectiever.
Bij elke progressie moet lokale therapie worden overwogen zoals:
Radiotherapie bij metastasen in het centrale zenuwstelsel
Drainage bij pleuravocht of ascites
Radiotherapie en/of chirurgie bij huid- of botmetastasen bij klachten.
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
BulletPoint samenvatting bij Infectie & Immuniteit (afweer) II - Geneeskunde - UUHet lichaam heeft verschillende fysieke barrières voor infectie. Denk hierbij aan de huid, het muco-ciliaire transport in de luchtwegen, de lage PH in de maag en de commensalen in de darm.
Wanneer een van deze barrières toch wordt doorbroken, wordt als eerste het aangeboren afweersysteem actief. Er zijn twee belangrijke componenten
Cellulaire barrière – cellulaire aangeboren afweer
Moleculaire barrière – humorale aangeboren afweer
Cellulaire barrière
Het aangeboren afweersysteem zorgt voor een snelle reactie met een vast panel aan cellen die in staat zijn het micro-organisme te herkennen en op te ruimen. Daarnaast geven zij instructies voor de verdere ontwikkeling van de adaptieve immuun respons.
De volgende cellen spelen een rol bij de aangeboren afweerrespons:
Myeloïde component:
Neutrofiele granulocyten – fagocytose en bactericide mechanismen
Eosinofiele granulocyten – afweer tegen parasitaire infecties
Macrofagen – fagocytose, bactericide mechanismen en antigeen presentatie.
De voorloper van de macrofaag is de monocyt. Deze cel bevindt zich in het bloed.
Mestcellen – afgeven van histamine en andere mediatoren, spelen een grote rol bij allergie
Lymfoïde component:
NK-cellen (ILC-1 – TH1 cytokine producers) – afdoden van met virus geïnfecteerde cellen en het sturen van het ontstekingsmilieu
Th2 cytokine producers (ILC-2) – ontstekinsmilieu sturen
IL-17/IL-22 producers (ILC-3) – ontstekinsmilieu sturen
Wanneer een micro-organisme de fysiologische barrière doorbreekt ontstaat weefselschade. Er zullen vaso-actieve en chemotactische factoren worden uitgescheiden.
De vasoactieve factoren zorgen ervoor dat de bloedvatwand doorlaatbaar wordt en er op het vasculaire endotheel adhesiemoleculen tot expressie komen. Fagocyten kunnen aan de adhesiemoleculen binden (marginatie) en zich vervolgens door de vaatwand heen verplaatsen (extravasatie). Doordat de vaatwand meer doorlaatbaar wordt zal ook vocht uit de bloedbaan treden (exsudaat). Hierin zit onder andere complement en C-reactief proteïne.
De chemotactische factoren zorgen dat de afweercellen naar de plek van de infectie worden geleid.
Fagocytose is het effector mechanisme van de myeloide aangeboren afweercellen. Het wordt uitgevoerd door de macrofagen en de neurtofielen granulocyten. Mechanisme:
Receptoren op het oppervlak van de fagocyten herkennen bepaalde componenten van de het oppervlak van micro-organismen en binden (patroonherkenning).
PRR: patern recognition receptor op het membraan van de fagocyt
PAMP: pathogen associated molecular pattern op het micro-organisme
Het micro-organisme wordt opgenomen in de fagocyt. Er ontstaat een fagosoom.
Collegeaantekeningen bij Infectie & Immuniteit 1 (2015-2016)Deze notes zijn gebaseerd op het collegejaar 2015-2016
Een zelfstandig wonende weduwe van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38 graden koorts.
Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op.
Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.
Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.
Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.
Diagnose: community-acquired pneumonie (longontsteking).
Vervolg casus
Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.
SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:
temperatuur >38C of <36C
pols >90 slagen/minuut
ademfrequentie >20 keer/minuut
leukocytwaarde >12.000 of <4.000
Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.
Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties. Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.
Anatomie luchtwegen
Onderverdeling in bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door.....read more
Collegeaantekeningen bij Infectie & afweer 1 (2013-2014)Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2013-2014
Hoorcollege 1
Inleiding
Patiënt
Een weduwe, zelfstandig wonende dame van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38C koorts.
Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op. Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.
Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.
Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.
Diagnose: community-acquired pneumonie.
Aanvullende informatie
Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.
SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:
(1) temperatuur >38C of <36C
(2) pols >90 slagen/minuut
(3) ademfrequentie >20 keer/minuut
(4) leukocyt-waarde >12.000 of <4.000
Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.
Hoorcollege 2
Luchtweginfecties
Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties.
Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.
Anatomische indeling
Bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een plaats waar hij nestelt in de luchtwegen. De predelictieplaats van een virus is afhankelijk van zijn receptoren en die van het weefsel. De predelictieplaats van het rhinovirus betreft.....read more
Collegeaantekeningen bij Infectie & afweer 1 (2014-2015)Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2014-2015
Casus 1
Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.
Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje konden niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Dit is een belangrijk klinisch gegeven. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën. Bij petechiën moet je meteen denken aan een meningokokkensepsis.
De oorzaak van dit ziektebeeld is dus een meningokokkensepsis. Meningokokken zijn gram-negatieve bacteriën die een patiënt snel ziek kunnen maken. Andere huidmanifestaties bij een meningokokkensepsis zijn: purpura (onderhuidse bloedingen) en ecchymosen (grotere plekken). Een extreme vorm waarbij grote plekken verschijnen, is purpura fulminans. De purpura en ecchymosen ontstaan in korte tijd. Ze zien er eerst rood-blauw uit en worden daarna bruin. Later treedt er ook necrose op.
Meningokokken zijn een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. In Nederland is groep B het meest frequent. Voor groep B meningokokken is geen vaccin. Er bestaan ook andere varianten meningokokken, zoals C, A, Y en W135. Het merendeel van de patiënten bestaat uit jonge kinderen en jongvolwassenen.
Om de verwekkers van een sepsis vast te stellen, moet men de plaats en het ziektebeeld bestuderen.
Het meisje had een SIRS (systemisch inflammatoire respons syndroom). Er wordt gesproken van een SIRS als tenminste twee van de volgende kenmerken aanwezig is:
lichaamstemperatuur >38 of <36
hartfrequentie > 90/min
ademfrequentie >20/min
leukocyten in het bloed >12000/ml of <4000/ml
Een SIRS kan optreden ten gevolge van een infectie. Er wordt dan gesproken van een sepsis. Een sepsis kan leiden tot een septische shock en multi-orgaan falen.
Het kan effect hebben op het hart, de longen, de nieren, het centraal zenuwstelsel, de darmen, de lever en de stofwisselingsorganen.
Er zijn ook andere verwekkers van sepsis. Bijvoorbeeld een pneumokok vanuit de longen, of een E. Coli vanuit de urinewegen (gramnegatieve bacterie) of streptokokken groep A vanuit de huid. Een SIRS zelf is een systemische inflammatoire respons syndroom (ontstekingsrespons) en kan ook worden veroorzaakt door trauma, verbranding of andere oorzaken.
Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben meer risico op een sepsis.
Meningokokken kunnen het lichaam binnendringen via de nasopharyhnx. De bacterie bindt allereerst aan een receptor op het epitheel (adhesie). De mens is de enige gastheer. Er is sprake van kolonisatie bij 8-20% van de mensen. De bacterie.....read more
Infectie en Afweer I OefenpakketDeze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013.
Indeling luchtweginfecties | bovenste/onderste type plaats verwekkers |
bovenste luchtweginfecties | rhinitis rhinosinusitis laryngitis pharyngitis tonsillitis otitis media verkoudheid |
onderste luchtweginfecties | bronchitis (acuut en chronisch) bronchiolitis pneumonie |
pneumonie | cap = community acquired pneumonia verwekkers: pneumokok, h. influenzae, mycoplasma pneumoniae, legionella pneumofila hap = hospital acquired pneumonia pneumonie 3 dagen na opname verwekkers: niet zo virulent, wel resistant gram negatieve bacteriën (e.coli), s. aureus |
vaccinatieprogramma | Difterie (b), kinkhoest (b), tetanus (b), polio (v), bof (v), mazelen (v), rode hond (v), meningokok (b), haemofilus influenza b (gekapselde b), pneumokok (b), HPV (v) (b) = bacterie (v) = virus |
afweer | effectief, specifiek, adaptief, geheugen |
diversiteit van pathogenen | grootte, opbouw, samenstelling, manier van invaseren, manier van koloniseren, manier van verspreiden |
fysiologische barrière tegen pathogenen | mechanisch, chemisch, flora, stroming (kan ook in combinatie) oog, trachea, bronchi, maag, darm, huid, urinair systeem, vagina |
aspecifieke afweer | mechanisch (bijvoorbeeld in luchtwegen) fagocytose ontsteking (vaso-actieve en chemotactische stoffen, verhoogde permeabiliteit) moleculair (complement) (lysis, opsonisatie, chemotaxis) |
specifieke afweer | B- en T-lymfocyten |
B-lymfocyten | herkenning > proliferatie tot geheugen of effector cellen > productie antistoffen |
antistoffen | immunoglobulines bestaan uit constant en variabel deel 5 klassen: IgG, IgA, IgM, IgE, IgD |
T-lymfocyten | herkenning APC > differentiëren in cytotoxische (CD8) of helper (CD4) cellen |
rijken indeling | domein, rijk, stam, klasse orde, familie, genus (geslacht), species (soort) |
bouw bacteriën |  |
celwand bacterien | gram positief: dikke peptidoglycaanlaag gram negatief: dunne peptidoflycaanlaag, periplasmatische ruimte, buiten membraan |
fimbriae en pilli | aan oppervlak te zien hechting en uitwisseling van genetisch materiaal
|
flagella | “staart” motortje in celwand 4 typen: monotrichous polar, amphitrichos, lophotrichous, peritrichous |
impetigo | verschijnselen: papel uitgroeiend tot een blaasje, rode hof, rode natte uitslag en korstvorming oppervlakkige infectie verwekker: GAS (groep A streptokokken) of S. Aureus behandeling: lokaal zalf > fusidine of mupirocine systemisch: flucloxacilline |
furunkel | = steenpuist verschijnselen: diepe plaatselijke acute ontsteking van de huid in een haarfollikel, lokaal huidabsces, ophoping van granulocyten en necrotisch weefsel behandeling: rijping |
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2015-2016)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2014-2015)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de.....read more
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde ULBevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
Proeftentamens Infectious DiseasesDeze samenvatting is gebaseerd op collegejaar 2012-2013 (oude curriculum). Nog steeds bruikbaar bij huidige curricula waar dit onderwerp wordt behandeld.
1. Which of the findings mentioned below can be seen in a sputum Gram
preparation of a patient with pneumococcal pneumonia? (the counts are per
field in an enlargement of 1000x)
a. 10-15 squamous epithelial cells; 0-2 leukocytes; 0-2 Gram-positive cocci in chains;
5-10 fine Gram-negative rods; 3-5 Gram-positive cocci in groups.
b. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-positive diplococci.
c. 10-20 polymorphonuclear leukocytes; 20-30 Gram-negative diplococci .
d. 0-2 squamous epithelial cells; 5-10 leukocytes, over 100 fine Gram-negative rods.
2. Extended-matching question
Options:
a. Adequate heating of food
b. Antimicrobial prophylaxis
c. Asepsis
d. Use of protective gown
e. Protection against mosquito bites
f. Desinfection of skin
g. Desinfection of instruments, surfaces, devices
h. Control of animal reservoir
i. Hand hygiene
j. Use of gloves, nonsterile
k. Use of gloves, sterile
l. Cold storage of food
m. Wearing a face mask, surgical
n. Wearing a face mask, FFP1, FFP2
o. Passive immunisation
p. Sewage treatment
q. Cleaning with water and soap
r. Screening of blood products
s. Sterilisation
t. Vaccination
u. Vector control
v. Nursing in an isolation room
w. Water purification
x. No intervention or control measure necessary
Indicate which measure(s) should be taken. Mark compartment x
on the computer form when you are of the opinion that no
measure is necessary.
2.1. A 28-year-old man had a motor accident in Greece and was admitted to a local
hospital. After 3 weeks he was transferred directly to a Dutch hospital. One of
his wounds was colonised with methicillin-resistant Staphylococcus aureus
(MRSA). The MRSA is still sensitive for the antibiotic vancomycin. Give four
measures that should be taken in the Dutch hospital
2.2. A 50-year-old refugee from Somalia is admitted into hospital with a lung cavity
due to tuberculosis. He coughs up blood-stained, purulent sputum. Give two
preventive measures.
3. A 73 year-old male is in the Intensive Care Unit after heart surgery. He is on
artificial respiration, has an intravenous catheter in the arteria subclavia, and a
urinary catheter. As he has fever and suspected sepsis, he is started on
intravenous antibiotic therapy.
Give your opinion of the patient’s host defence.
a. His barrier function is impaired.
b. His granulocyte function is impaired.
c. His complement function is impaired.
d. His humoral immunity is impaired.
e. His cellular immunity is impaired.
4. Why does Haemophilus influenzae only cause invasive disease like meningitis
when it has a capsule?
a. It is impossible for the bacterium to enter the cerebrospinal fluid space
unencapsulated.
b. The capsule causes tissue.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 1 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 3 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 4 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD),.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 5 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt.....read more
Notes bij Mechanisms of Disease 2 (2015-2016)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of.....read more
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 2Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen.....read more
Notes bij Schade, Afweer & Herstel - Geneeskunde - VU (2014-2015)Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015
Bij apoptose wordt de cel geëlimineerd, zonder dat de inhoud van de cel vrijkomt in het lichaam. Dit is belangrijk omdat als de inhoud van cellen vrijkomt (zoals bij necrose), er een ontstekingsreactie komt. Cellen die beschadigd zijn of redundant gaan in apoptose. Celrijkdom is een gevolg van influx van ontstekingscellen.
Een ontstekingsreactie:
- Is in essentie een beschermende respons, maar is ook een belangrijke oorzaak van ziekte.
- Vernietiging van micro-organismen en van weefselbeschadigende agentia
- Opruiming van dode/beschadigde/afwijkende cellen
- Nauw verband met weefselherstel: de eerste fase is eliminatie van afwijkende cellen, daarna moet de cel hersteld worden
- Maar ook: belangrijke oorzaak van structurele en functionele schade (afweer kan leiden tot collaterale schade)
Er wordt een onderverdeling gemaakt in een acute ontstekingsreactie en een chronische ontstekingsreactie.
Necrose haarden zijn bedreigend omdat ze bacterie haarden kunnen worden en een infectie kunnen veroorzaken. Daarom moet een necrotische cel worden opgeruimd. Dode celresten worden vervangen door bindweefsel, dit is stevig en vitaal weefsel.
Auto-immuniteit komt door een inflammatoir proces dat geïnduceerd wordt door leukocyten die niet goed specificeren tussen lichaams-eigencellen en lichaamsvreemde cellen.
Oorzaken van ontstekingen:
1. Infecties
2. Fysieke of chemische weefselbeschadiging
3. Necrose
4. Lichaamsvreemd materiaal
5. Immuunreacties
- Macrofagen: eliminatie van microben, bron van mediatoren (cytokines) en rol bij immuunreactie (hebben ook signaalfunctie in herkennen van een bacterie)
- Epitheelcellen: kunnen herkennen dat er een pathogeen micro-organisme is
- Mest cel: bron van mediatoren (histamine)
- Lymfocyten: immuunreactie,.....read more
Notes bij Infectie en inflammatie - Geneeskunde - VU (2014-2015)Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015
01-09-2014
Inleiding
Infectie is de invasie van micro-organismen in weefsel (zoals een virus, bacterie of parasiet).
Inflammatie is de respons van de gastheer op een stimulus, zoals een micro-organisme. Hiertoe behoren bijvoorbeeld weefselmacrofagen (zij opsoniseren bacteriën en geven signalen naar leukocyten) en leukocyten (worden als hulptroepen erbij geroepen vanuit de bloedbaan om de micro-organismen op te ruimen). Dit kan zich uiten in een lokale of systemische reactie:
Lokale reacties: A-symptomen
Een lokale reactie is wanneer je klassieke symptomen van lokale roodheid (rubor), lokale zwelling (tumor), lokale pijn (dolor), lokale warmte (calor), beperkt gebruik (functio laesa) en hoesten hebt.
Systemische reacties: B-symptomen
Bijvoorbeeld ontspoorde stollingscascade bij meningitis. Systemische reacties zijn:
Koorts
Koude rillingen
Malaise
Keelpijn
Hoofdpijn
Verminderde eetlust
Gewichtsverlies
(nacht)zweten
SIRS/sepsis: dit kan je krijgen het lichamelijke systeem echt van slaag gaat.
Micro-organisme
Zie het schema op blz 119 vd Meer.
Als het lastig is om een diagnose te stellen worden schema’s gemaakt van alle mogelijke micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken (op volgorde van klein nar groot): virussen, bacteriën, schimmels, protozoa, wormen.
Overview of bacterial.....read more
Mechanisms of Disease 1 2020/2021 ULDeze bundel bevat aantekeningen van alle hoorcolleges van het blok Mechanisms of Disease 1 van de studie Geneeskunde aan de Universiteit Leiden, collegejaar 2020/2021.
This bundle contains notes of all lectures from the module Mechanisms of Disease 1, Medicine, Leiden University, academic year 2020/2021.
Mechanisms of Disease 2 2020/2021 ULDeze bundel bevat uitwerkingen van alle hoorcolleges, patientdemonstraties en eventuele (proef)tentamens van het blok Mechanisms of Disease 2 van de studie Geneeskunde aan de universiteit Leiden.
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde ULBevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2015-2016)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2014-2015)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. De risico op kanker wordt bepaald door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Zo bestaan industriële kankervormen door chemicaliën en kiezen mensen voor een ongezonde levensstijl met roken en alcohol. Mensen met genetisch kortere telomeren hebben meer risico op kanker. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen. Ook spelen epigenitica een rol. Dit zijn erfelijke factoren die niets met de DNAsequence te maken hebben.
Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De incidentie van kanker blijkt te variëren in verschillende populaties blijkt uit epidemiologische studies. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies en muizenstudies bewijzen dat omgevingsfactoren nog meer bepalend zijn dan erfelijke belasting. Uit associatiestudies blijkt dat bloedgroep A extra risico geeft op maagkanker. Sommige biochemische factoren geven een predispositie voor kanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in het DNA in of hebben RNA dat de celdeling bevorderd. Retrovirussen hebben maar drie genen nodig (gag: voor antigenen, pol: voor reverse transcriptase en env: voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogen, hebben voor transformatie.
Cellulaire oncogenen (ook wel c-onc genoemd) zijn gemuteerde varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, die een grote rol spelen bij differentiatie en celgroei. Virale oncogenen (v-onc) worden door virussen in de cel gebracht. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan door translocatie, herrangschikking of inserties en deleties. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden veranderd. Bij chronische myeloïde leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit door reciproke translocatie, wat leidt tot een Philadelphia Ph1 chromosoom waarbij een gefuseerd eiwit (ABL-BCR) ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt door de regulatiefactoren van een immuunglobuline.
Proto-oncogenen kunnen ook geactiveerd worden door gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij er meerdere kopieën van een gen worden aangemaakt. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’, genaamd double minute chromosomes of homogeneously staining regions. Dit treedt vaak op bij de MYC-familie van genen. Het veranderen van een cel door het toevoegen van nieuw DNA heet transfectie. De.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 2 - Geneeskunde UL (2016/2017)Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie
Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling
Er zijn verschillende laboratoriumtesten:
Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.
Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde bloedplaatjes overleving:
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 2Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 2 - Geneeskunde UL (2016-2017)Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.
Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgisch (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemisch (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).
Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 1 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 2 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Atherosclerose wordt gekenmerkt door lesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, foam cellen en debris, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren wat leidt tot stolling en trombose; ook kunnen ze leiden tot vorming van aneurysmata.
Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit (ongeveer de helft van alle doodsoorzaken) in de Westerse wereld. Ischemische hart ziekte en myocardinfarct zijn uitingen van atherosclerose en ook CVA’s kunnen hierdoor veroorzaakt worden.
Epidemiologie: Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven zijn en afhankelijk van leefwijze, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging: 2 risicofactoren geven ongeveer een 4 keer zo groot risico.
Voorbeelden van constitutionele (bepaald door het lichaam, niet aanpasbare) risicofactoren zijn:
Leeftijd: hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van myocardinfarct neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.
Geslacht: Mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose geassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloed ook andere factoren zoals hemostase, infarct genezing en myocardiale remodelling.
Genetica: Familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiale hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiale clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.
Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:
Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL cholesterol neemt in tegenstelling tot LDL cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.
Dieet dat veel cholesterol en verzadigde vetten bevat (dooiers van eieren, dierlijke vetten, boter) verhoogt.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 3 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 4 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD),.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 5 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt.....read more
Samenvattingen en studiehulp voor Geneeskunde Bachelor 2 aan de Universiteit LeidenBevat collegeaantekeningen, oefenmateriaal e.d. bij de blokken van zowel het nieuwe als ook het oude Geneeskunde curriculum van de Universiteit Leiden.
Op zoek naar een uitdagende job die past bij je studie? Word studentmanager bij JoHo !
Werkzaamheden: o.a.
Interesse? Reageer of informeer
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
Field of study
Add new contribution