Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie
Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling
Er zijn verschillende laboratoriumtesten:
Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.
Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde bloedplaatjes overleving: die immuun-gemedieerd kan zijn, waarbij antilichamen plaatjes afbreken (auto- of alloimmuniteit), of die niet immuun-gemedieerd is, zoals in het geval van diffuse intravasale stolling, trombotische microangiopathieën en mechanische schade.
Sekwestratie: Verhoogde sekwestratie (vastlopen van plaatjes) vindt plaats in de milt bij splenomegalie.
Verdunning: zoals voorkomt bij bloedtransfusie, waarbij volume en rode bloedcellen worden bijgevuld, maar bloedplaatjes relatief in aantal dalen.
Chronische ITP wordt veroorzaakt door antilichamen die bloedplaatjes afbreken. Het kan primair (idiopathisch) of secundair door een andere aandoening ontstaan, zoals SLE, HIV, B-cel lymfomen of Chronische Lymfatische Leukemie. Het grootste gedeelte van de patiënten vertoont een IgG reactie tegen bloedplaatjes. Bloedplaatjes worden vervolgens gefagocyteerd in de milt. Histologische kenmerken bij ITP zijn aspecifiek. Bij ITP is de milt van normale grootte, is trombocytopenie aanwezig en zijn de PT en PTT normaal. Het beenmerg toont een lichte verhoging in megakaryocyten, wat dient om het tekort aan plaatjes te compenseren. Het perifere bloed vertoont megatrombocyten, wat op versnelde trombopoïese duidt.
Chronische ITP treedt vooral op bij vrouwen onder de 40 jaar. Petechiën ontstaan in de huid en kunnen zich ontwikkelen tot ecchymosen. De ziekte kan zich presenteren met melena, hematurie of excessieve menstruele afscheiding. Subarachnoïdale en intracerebrale bloedingen kunnen fataal zijn, maar zijn zeldzaam. Splenectomie en het voorschijven van glucocorticoïden is de aangewezen behandeling hiervoor. Immunomodulatoire medicijnen, als rituximab, kunnen als aanvullende of alternatieve therapie wordt toegepast.
Acute ITP heeft een ander verloop dan chronische ITP. Acute ITP treedt vooral op bij kinderen, bij wie symptomen ongeveer twee weken na een virale infectie ontstaan. Acute ITP verdwijnt vanzelf binnen zes maanden, maar bij 20% van de kinderen ontwikkelt het zich tot een chronische vorm.
Medicijnen kunnen direct trombocyten vernietigen of dit secundair doen via een immunologische reactie. Dit komt vooral voor bij quinine, quinidine en vancomycine. Heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT) treedt op bij 5% van de patiënten die heparine gebruiken en bevat twee typen. Type 1 trombocytopenie heeft weinig klinische significantie en heeft waarschijnlijk te maken met een direct aggregratie-effect van heparine op bloedplaatjes. Type 2 trombocytopenie ontstaat door antilichamen die binden aan complexen van heparine en bloedplaatjes-factor 4. Dit kan tot levensbedreigende veneuze en arteriële trombose leiden. Het risico op deze reactie wordt verminderd door het gebruik van laag moleculair gewicht heparine (LMGH).
Trombocytopenie is een van de meest voorkomende hematologische manifestaties van een HIV-infectie. Infectie van megakaryocyten wat leidt tot apoptose, ontwikkeling van auto-antilichamen in geïnfecteerde B-cellen en depositie van immuuncomplexen op bloedplaatjes dragen hieraan bij.
Trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytische-uremisch syndroom (HUS) leiden beiden tot excessieve bloedplaatjesactivatie, waardoor er trombusvorming in de kleinste bloedvaten optreedt met ernstige orgaandysfunctie.
HUS wordt onderscheiden van TTP door nierfalen, de afwezigheid van neurologische symptomen en de hoge incidentie in kinderen. De PT en PTT metingen zijn normaal. Trombotische microangiopathieën zijn over het algemeen curatief behandelbaar. Behandeling kan bestaan uit therapeutische autoantilichamen en immunosuppressiva.
Defecten in plaatjesfunctie kunnen verworven zijn of overgeërfd. Overgeërfde aandoeningen ontstaan ten gevolge van:
Adhesiedefecten: Bernard-Soulier syndroom
Aggregatiedefecten: Glanzmann trombasthenie
Defecten in de secretie van plaatjes: verschillende defecten in stollingsmediatoren
Verworven defecten in plaatjesfunctie, kunnen optreden door uremie en inname van NSAIDs. NSAIDs (bv. aspirine) inhiberen COX enzymen die tromboxaan A2 en prostaglandines aanmaken, die vervolgens de functie van bloedplaatjes ondersteunen. Uremie kan via een complexe pathogenese tot plaatjes dysfunctie leiden.
Bloedingen die veroorzaakt worden door tekorten aan stollingsfactoren presenteren zich meestal als grote post-traumatische ecchymosen en hematomen, of als verlengd bloeden na een wond of operatie. Dit gebeurt meestal in het gastro-intestinale of urogenitale stelsel of in gewicht-dragende gewrichten. Erfelijke deficiënties betreffen meestal een enkele stollingsfactor. Verworven deficiënties betreffen meestal meerdere stollingsfactoren en kunnen te maken hebben met verminderde synthese of een verminderde halfwaardetijd. Voorbeelden zijn vitamine K deficiëntie en DIC waar deficiëntie van verschillende stollingsfactoren optreedt.
Von Willebrand factor (vWF) stabiliseert factor VIII waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd. Daarnaast bindt vWF andere stoffen om adhesie van bloedplaatjes aan de subendotheliale matrix te bewerkstelligen. De functie van vWF bij een hoge shear stress is het binden van een GpIIb/IIIa integrine. vWF wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten, factor VIII in de endothele en Kupffer-cellen van de lever en nieren. De ziekte van Von Willebrand is de meest voorkomende overgeërfde bloedingsziekte bij mensen. De hoeveelheid vWF is verminderd, dat een verminderde functie van factor VIII tot gevolg heeft. Ook zullen abnormaliteiten in plaatjes adhesie en de formatie van stollingen optreden. De meeste patiënten hebben een milde bloedingsneiging, met bloedingen uit slijmvliezen (neusbloeden), langere bloedingstijd van wonden en verlengde bloeding bij menstruatie. Het is een autosomaal dominante aandoening die voorkomt in verschillende typen. Type 1 en type 3 worden gekarakteriseerd door een verminderde hoeveelheid vWF. Type 2 wordt gekarakteriseerd door kwalitatieve defecten in vWF. Desmopressine dat afgifte van vWF stimuleert of toediening van factor VIII en vWF worden als therapie gebruikt.
Hemofilie A is een X-gebonden recessieve aandoening. Mutaties in factor VIII leiden tot een verstoorde bloedingscascade, met levensbedreigende bloedingen tot gevolg. 30% van de patiënten hebben geen familiegeschiedenis (idiopathisch), maar ontwikkelen de aandoening door spontane mutaties. De hoeveelheid functioneel factor VIII bepaalt de ernst van de aandoening, die uiteen loopt van mild tot zeer ernstig. In alle gevallen is er een neiging tot het oplopen van blauwe plekken en grote bloedingen (in gewrichten) na trauma of operaties. Patiënten met Hemofilie A hebben meestal een verlengde PTT en een normale PT. Factor VIII specifieke assays zijn nodig voor diagnose. Hemofilie A wordt behandeld met infusies van recombinant factor VIII. 15% van de patiënten heeft antilichamen tegen FVIII en zal dit afstoten.
Hemofilie B betreft een mutatie in factor IX die leidt tot een aandoening die niet te onderscheiden is van Hemofilie A. Het is net als hemofilie A een X-gebonden recessieve aandoening, met een breed spectrum in klinische ernst. De PTT is verlengd en behandeling gebeurt door toediening van recombinant factor IX.
Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) is een acute, subacute of chronische aandoening waarbij excessieve activatie van de bloedstolling leidt tot formatie van trombi in de kleinste vaten. DIC ontstaat als secundaire complicatie bij verschillende aandoeningen. Het kan zich presenteren met bloedingen ten gevolge van het tekort aan bloedplaatjes of met hypoxie ten gevolge van de trombi.
Het mechanisme van DIC bestaat uit de afgifte van tissue factor of tromboplastische substanties in de circulatie en de wijdverspreide schade aan endotheliale cellen. Tromboplastische substanties komen vrij uit de placenta bij obstetrische complicaties, leukemiecellen of adenocarcinomen. Endotheelschade kan op verschillende manieren DIC veroorzaken. Zo kan necrose aan endotheel het subendotheliale weefsel blootstellen aan bloed en zo stolling initiëren. Ook TNF, dat vrijkomt bij sepsis, verhoogt de expressie van verschillende eiwitten die stolling bevorderen. Daarnaast kunnen antigen-antilichaam complexen, extreme temperaturen, micro-organismen, hypoxie, acidose en shock ook wijdverspreide endotheliale schade veroorzaken. DIC treedt meestal op bij obstetrische complicaties, maligne neoplasma, sepsis, brandwonden en ernstig trauma.
De gevolgen van DIC zijn tweevoudig. Eerst is er wijdverspreide depositie van fibrine in de microcirculatie, wat leidt tot ischemie en microangiopathische hemolytische anemie. Ten tweede zorgt de consumptie van bloedplaatjes en de activatie van plasmine tot een hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging). Schade in de microcirculatie kan leiden tot symptomen van het betrokken orgaan. Trombi in endocriene organen kunnen opvallende syndromen veroorzaken, zoals het Waterhouse-Friderichsen syndroom en Sheehan postpartum pituitary necrosis. Het optreden kan heel snel en dodelijk kan, zoals bij endotoxische shock of een amnionvocht embolie, of langzaam en chronisch, zoals in het geval van metastasen van adenocarcinomen of een dode foetus. 50% van de patiënten heeft obstetrische complicaties, 33% heeft metastasen bij een maligniteit.
Acute DIC, zoals bij obstetrische complicaties of uitgebreid trauma, presenteert zich voornamelijk met een verhoogde bloedingsneiging, terwijl chronische DIC, zoals bij kankerpatiënten, zich presenteert met trombotische complicaties. Ook kan een breed scala aan systemische symptomen, zoals dyspneu, nierfalen of convulsies voorkomen. De diagnose wordt gesteld op basis van laboratoriumtesten, zoals fibrinogeen waarden, bloedplaatjes, PT, PTT en fibrine afbraakproducten. Behandeling richt zich op de onderliggende aandoening.
Borstkanker is de meest voorkomende non-dermis kanker bij vrouwen. In 2007 zijn ongeveer 178.480 vrouwen gediagnosticeerd met invasieve borstkanker, 62030 vrouwen met in situ carcinoma en meer dan 40.000 vrouwen overleden aan borstkanker. Er zijn veel verschillen types van borstkanker, de meerderheid hiervan zijn oestrogeen receptor positief (ER-positief) en worden gekarakteriseerd door genen die worden aangestuurd door oestrogeen. Ook bestaan er ER-negatieven, deze zullen later besproken worden. De ER-positieven en ER-negatieven hebben grote verschillen met betrekking tot eigenschappen, pathologische kenmerken, reactie op behandelingen en uitkomst van de behandeling.
Sinds de invoering van screening op borstkanker, wordt er vooral bij oudere vrouwen vaker borstkanker ontdekt. Bij de screening worden vooral ER-positieve en in situ carcinomen (DCIS) ontdekt. DCIS wordt vrijwel alleen door mammografie ontdekt. Small node-negative carcinomen worden ook vooral door mammografie ontdekt. Daarom is er sinds de invoer van de screening een verhoging van deze varianten, terwijl er een relatieve afname is van grote vergevorderde borst carcinomen (stadium II tot IV).
Van 2001 tot 2004 was er een afname in de incidentie van ER-positieve invasieve carcinomen. Hier zijn verschillende redenen voor. Allereerst stopten er in 2002 veel vrouwen met een postmenopauzale hormoon vervanging therapie, nadat duidelijk was geworden dat de therapie erg gelimiteerde resultaten had. Het is mogelijk dat deze therapie, door het hormoon gebruik, effect had op de groei van ER-positieve carcinomen. Gedurende dezelfde tijd bleef de incidentie in borstkanker bij Afro-Amerikaanse vrouwen hetzelfde en nam het aantal ER-negatieve carcinomen toe, dit suggereert dat deze vorm van kanker niet reageert op hormonale therapieën.
Tijdens de jaren ’80 bleef het aantal doden door borstkanker constant, terwijl de incidentie van borstkanker toenam. Sinds 1994 nam het aantal doden door borstkanker af.
De belangrijkste risicofactor voor borstkanker is geslacht; slechts 1% van mensen met borstkanker zijn mannen.
Ook leeftijd is een belangrijke factor, vrouwen tussen 75-80 jaar hebben de grootste kans op borstkanker, op latere leeftijd neemt die kans lichtelijk af. Borstkanker bij jonge vrouwen komt niet vaak voor, maar bij de helft van de gevallen gaat het om ER-negatieve of menselijk epidermale groeifactor receptor 2 (HER2/neu) positief.
Ook vrouwen die voor het eerst ongesteld zijn geworden voor hun elfde levensjaar hebben een 20% grotere kans in vergelijking met vrouwen die pas na hun veertiende levensjaar ongesteld zijn geworden. Een late menopauze verhoogd ook het risico op borstkanker.
Vrouwen die hun eerste kind krijgen als ze jonger dan twintig jaar zijn, hebben een kleinere kans op borstkanker dan vrouwen die geen kinderen krijgen, of vrouwen die hun eerste kind krijgen als ze ouder dan vijfendertig zijn.
Eerstegraads familieleden met borstkanker is ook een belangrijke riscofactor, vooral als de kanker op jonge leeftijd is begonnen.
Een voorgeschiedenis van borst biopsie, vooral als het gaat om atypische hyperplasie, vergroot de kans op invasieve carcinomen.
Ras/etniciteit. Niet Hispaanse vrouwen met een blanke huid hebben een vergrootte kans op borstkanker. Maar sociaal economische status speelt hierbij ook een belangrijke rol.
Oestrogeen blootstelling. Postmenopauzale hormoon vervangingstherapie vergoot de kans op borstkanker 1,2 tot 1,7 keer en progesteron supplementen hierbij maken het risico nog groter.
Dichtheid van de borsten. Een grotere dichtheid van de borsten vergroot de kans op borstkanker.
Blootstelling aan straling. Bestraling van de borst, als therapie, als gevolg van een atoombom, etc., vergroot de kans op borstkanker
Carcinoom van contralaterale borst of endometrium vergroot ook de kans een carcinoom in de andere borst, vooral bij genen BRCA1 en BRCA2.
Geografische invloeden. Borstkanker komt in de Verenigde Staten en Europa vier tot zeven keer zo vaak voor als in andere landen.
Ook voedsel is van belang. Cafeïne verlaagt de kans op borstkanker, alcohol consumptie vergroot de kans op borstkanker.
Vrouwen met obesitas hebben een vergrote kans op borstkanker onder de veertig.
Beweging speelt een kleine rol.
Borstvoeding en ook de duur hiervan verkleinen de kans op borstkanker.
Milieu gifstoffen, zoals pesticiden, vergroten vermoedelijk de kans op borstkanker.
Roken is nog niet duidelijk in verband gesteld met borstkanker, maar wel met longkanker.
Ongeveer in 12% van alle gevallen met borstkanker, is sprake van een erfelijke variant. Er is een vergrote kans op erfelijke variant als een eerstegraads familielid (moeder, zus, dochter,) ook borstkanker heeft (gehad), als de borstkanker voorkomt voor de menopauze en/of als de patiënt meerdere vormen van kanker heeft of er meerder vormen van kanker voorkomen in de familie. Er zijn verschillende genen die hierbij een rol spelen, de belangrijkste zijn BRCA1 en BRCA2.
De diverse histologische kenmerken van carcinomen, laten de complexiteit van de genetische en epigenetische veranderingen zien. Een normale cel moet verschillende verandering doorgaan om maligne te worden. Cellen die maar enkele, dus niet alle, veranderingen ondergaan, veroorzaken herkenbare borst laesies.
Deze zijn geassocieerd met een verhoogd risico van de progressie van het carcinoom.
Het meest waarschijnlijke celtype dat de voorloper voor de meerderheid van de carcinomen is de ER-expressing luminal cel. ER-negatieve carcinomen ontstaan uit ER-negatieve myoepitheelcellen. Dit zou verklaren waarom er zoveel eiwitten in myo-epitheelcellen overeenkomen met de basal-like carcinomen.
In de gescreende populatie komt DCIS in 15% tot 30% van alle gevallen voor. De meeste DCIS worden ontdekt als gevolg van calcificatie, soms als gevolg van periductale fibrose. Heel zeldzaam wordt er tepel afscheiding geproduceerd als gevolg van DCIS of wordt het toevallig gevonden bij een biopsie van een andere laesie.
Er zijn vijf architecturale subtypes: comedocarcinoma, solid, cribriform, papillary en micropapillary. De meeste gevallen is er een combinatie van deze groeipatronen, af en toe komt er maar één patroon voor:
Comedocarcinoma wordt gekenmerkt door vaste lagen van pleomorfische cellen met hyperchromatische celkernen en gebieden van centrale necrose.
Noncomedo DCIS bestaat uit een monomorfische populatie van cellen. Hier bestaan verschillende subtypes van; in cribiform DCIS zijn intra-epitheliale ruimtes verspreid en regelmatig in vorm. Solid DCIS vult de betrokken ruimte volledig. Papillary DCIS groeit in ruimtes langs de fibrovasculaire kernen waaraan een myo-epitheellaag ontbreekt. Micropapillary DCIS kan worden herkend aan knolvormige uitsteeksels zonder een fibrovasculaire kernen. Vaak zijn deze georganiseerd in complexe intraductale patronen. Calcificatie is geassocieerd met centrale necrose, maar vaker wordt dit gevormd op intraluminale secretie.
Ziekte van Paget van de tepel is een zeer zeldzame vorm van borstkanker. Pruritus komt hierbij vaak voor en kan worden aangezien voor eczeem.
DCIS met microinvasion kan worden gediagnosticeerd als er een gebied van invasie door het basale membraan in de stroma ontstaat die niet groter is dan 0,1 centimeter. Dit komt vaak voor bij comedocarcinoma.
De voorgeschiedenis van DCIS is lastig vast te stellen, omdat vrouwen met deze ziekte een mastectomie ondergaan, hierbij worden hun borsten dus chirurgisch verwijderd. In 95% van de gevallen wordt de ziekte hierdoor genezen.
LCIS wordt altijd gevonden door middel van een biopsie voor een andere laesie. Er zijn geen calcificatie of stromale reacties die een andere mammografische dichtheid veroorzaakt. LCIS is bilateraal in 20 tot 40% van de gevallen, bij DCIS is dit slechts 10 tot 20%. Ook komt het vaker voor bij jonge vrouwen, 80 tot 90% van alle gevallen begint het voor de menopauze.
Hevige acute lage gastro-intestinale bloedingen in het maagdarmstelsel komen weinig voor en zijn kunnen optreden bij diverticulose, coloncarcinoom, ischemische colitis, ziekte van Crohn, divertikel van Meckel of angiodysplasie. Kleinere bloedingen kunnen het gevolg zijn van poliepen, aambeien of anale fissuren. Meestal stop een acute bloeding spontaan. Bij hemodynamisch onstabiele patiënten met continue bloeding kan reanimatie nodig zijn.
De diagnose wordt bepaald aan de hand van de voorgeschiedenis, anamnese en rectaal toucher. Met proctoscopie kan in de endeldarm gekeken worden naar anorectale afwijkingen en aambeien. Met flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie kunnen inflammatoire darmziekten, kanker, ischemische colitis, diverticulaire afwijkingen en angiodysplasie worden opgespoord. Met angiografie kunnen vasculaire afwijkingen (angiodysplasie) in beeld gebracht worden.
Geïsoleerde episoden van rectale bloedingen bij een patiënt jonger dan 45 jaar en geen colorectale kanker in de familiegeschiedenis wordt alleen een rectaal toucher en flexibele sigmoïdoscopie uitgevoerd, wegens de kleine kans op maligniteit.
Patiënten met chronische gastro-intestinale bloedingen presenteren zich meestal met anemie en ijzerdeficiëntie. Maligniteit van de maag of rechtercolon, of coeliakie dienen uitgesloten te worden. Chronisch bloedverlies kan optreden met laesies in het maagdarmstelsel, die acute bloedingen veroorzaken. In ontwikkelingslanden zijn parasieten meestal de oorzaak van chronische bloedingen. Oesofagiale varices treden zelden als chronische bloeding op.
De diagnose coeliakie kan verkregen met bovenste gastro-intestinale endoscopie, waarbij duodenale biopten worden afgenomen. Met colonscopie wordt van alle laesies en colonpoliepen een biopt genomen. Bij verdenking op colonkanker wordt een CT scan of CT colongrafie toegepast. Als de aandoening niet is aangetoond dienen de dunne darmen onderzocht te worden met capsule endoscopie. Behandeling van colonlaesies kan worden uitgevoerd met ballon-geassisteerde enteroscopie. Naast het behandelen van de bron, kan orale ijzersuppletie, intraveneuze infusie of bij terminale behandeling regelmatige transfusie gegeven worden.
Plaveiselcelcarcinoom bevindt zich meestal in het bovenste twee derde deel van de slokdarm en komt dubbel zo veel voor in mannen als in vrouwen. Dit komt vooral voor in Ethiopië, China, Zuid- en Oost-Afrika, met een dalende incidentie. De belangrijkste risicofactoren zijn tabak, alcohol, obesitas en lage fruit en groente consumptie. Uit studies blijkt een dieet met gesatureerde vetten, cholesterol, verfijnde granen, rood vlees, vis en wit vlees consumptie ook gepaard te gaan met een verhoogd risico. Adenocarcinoom groeit voornamelijk uit cilinderepitheel in het onderste een derde deel van de oesophagus. Een voorbeeld is Barrett’s oesophagus. De incidentie in het Westen neemt toe. Primaire kleincellige kanker is echter zeldzaam.
Oesophaguskanker heeft een piekincidentie bij de leeftijd van 60 tot 70 jaar. Er zijn meestal klachten van dysfagie (slikproblemen) door obstructie, moeite met het eten van vaste stoffen, pijn (door naastgelegen structuren), lymfadenopathie, gewichtsverlies, anorexie, aspiratieproblemen en kuchen. De laesie kan ulceratief, proliferatief of scirrhous (hard en vezelachtig) zijn. Er treedt sneller directe invasie op van omliggende structuren en metastasering naar lymfeklieren, dan dat er diffuse metastasen ontstaan.
De diagnose kan worden gesteld met endoscopie, cytologie, histologie en een barium sliktest. Voor de stadiëring wordt het TNM-systeem toegepast. Dit wordt bepaald door middel van een CT-scan, MRI-scan, endoscopische ultrasound, fijne naald aspiratie (FNA) van de lymfeklieren, laparoscopie en een positron emission tomografie (PET)-scan.
De behandeling is afhankelijk van de leeftijd en gezondheidsstatus van de patiënt. Er kan worden gekozen voor curatieve chirurgie in combinatie met neoadjuvante en adjuvante chemoradiotherapie, bij oesophaguskanker zonder infiltraten buiten de wand. De palliatieve behandeling bestaat uit endoscopische dilatatie met laser- en brachytherapie, wat een beter resultaat geeft dan het plaatsen van een stent. Voor oppervlakkige carcinomen kan fotodynamische therapie (PDT) worden toegepast. Soms wordt echter alleen gekozen voor chemoradiatie en de hulp van een diëtist.
Diarree is een veelvoorkomend klinisch probleem. Organische oorzaken, met een ontlastingsgewicht > 250 g/dag, worden onderscheiden van functionele oorzaken. Plotseling ontstane darmproblemen met pijnlijke buikkrampen en koorts zijn kenmerkend voor een infectieuze oorzaak. De passage van bleke aanvalsgewijze vloeiende ontlasting gaat vaak gepaard met verminderde eetlust, gewichtsverlies en steatorroe. Nachtelijke darmklachten met urgentie hebben vaak een organische oorzaak. Passage van klein-volume ontlasting past vaak bij een functionele oorzaak.
De darmmucosa fungeert als een semipermeabel membraan en laat veel water in het darmlumen als er veel niet-geabsorbeerde hypertonische substanties in het lumen aanwezig zijn, leidend tot osmotische diarree. Dit kan optreden zodra de patiënt een niet-absorbeerbare substantie als magnesium heeft geslikt, de patiënt zelf klachten heeft van malabsorptie of een absorptie defect als disacharide deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
Bij secretoire diarree is er sprake van zowel actieve intestinale secretie van water en elektrolyten en verminderde absorptie. Secretoire diarree wordt meestal veroorzaakt door enterotoxinen (cholera, E. Coli of C. Difficile), hormonen (vasoactief intestinaal peptide), galzouten of vetzuren door ileale resectie of door laxantia. Bij inflammatoire diarree (Shigella, ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) is er sprake van mucosale schade, met als gevolg water- en bloedverlies, gepaard met een absorptie defect. Diarree bij diabetes, post-vagotomie (N. X) en hyperthyroïdie is er sprake van abnormale motiliteit van de dunne darmen door mogelijk bacteriële overgroei. Prikkelbaar darmsyndroom, colorectale kanker, diverticulose en fecale inklemming kunnen gepaard gaan met matige diarree klachten.
Acute diarree, mogelijk gepaard met koorts, abdominale pijn en braken, treedt vaak op en behoeft meestal geen verder onderzoek of beleid. Diarree door een virusinfectie treedt op binnen 24 tot 48 uur. Reizigersdiarree kan 2 tot 5 dagen aanhouden. Bij jonge kinderen of ouderen kan dehydratie een gevaarlijk gevolg zijn. Onderzoek wordt verricht als de diarree langer dan een week aanhoudt, waarbij de ontlasting in een kweek wordt onderzocht op eieren of cysten van parasieten en toxine van C. Difficile. Eventueel kan sigmoïdoscopie of een rectale biopsie worden uitgevoerd. Chronische diarree behoeft altijd verder onderzoek. Wanneer ontlastingkweken negatief zijn en dunne darmziekten niet waarschijnlijk zijn, kan colonoscopie worden uitgevoerd.
Optioneel kan een speciale orale rehydratie oplossing van sodium chloride en glucosepoeder worden gegeven. Codeïne fosfaat 30 mg viermaal per dag of loperamide 2 mg driemaal per dag wordt als anti-diarree middel voorgeschreven. Soms wordt ook antibiotica voorgeschreven. Pseudo-membraneuze colitis kan zich ontwikkelen bij gebruik van antibiotica door bacteriële overgroei van C. difficile. Diarree treedt op een aantal dagen na gebruik tot wel zes weken na het stoppen met gebruik.
Galzuur malabsorptie treedt op wanneer het terminale ileum galzuren niet kan reabsorberen en gaat gepaard met verminderde absorptie van water en elektrolyten en een verhoogde secretie met verhoogde colonmotiliteit. Dit wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als prikkelbaar darmsyndroom. Dit treedt meestal op bij patiënten die niet reageren op de standaardtherapie, met de ziekte van Crohn of microscopische colitis. De diagnose wordt bepaald met een SeHCAT test, waarbij radio-gelabeld galzuur wordt berekend in 7 dagen. Behandeling bestaat uit cholestyramine, die galzuren in het colon deactiveert.
Kunstmatige diarree kan optreden na een bezoek aan de gastro-enterologische kliniek. Vaak zijn dit patiënten met een eetstoornis die een hoge dosis purgeermiddelen of laxantia gebruiken. Dit uit zich in een diarreevolume van > 1L per dag en een laag serum kalium.
Patiënten met een HIV infectie hebben vaak ook last van diarree, maar de pathogenese is nog onbekend. De behandeling is symptomatisch.
Gastro-intestinale afwijkingen worden ‘functioneel’ benoemd, wanneer er sprake is van symptomen, zonder dat er afwijkingen van de digestie en absorptie van voedingsmiddelen, vloeistoffen en elektrolyten zijn aangetoond en zonder dat structurele of neuromusculaire afwijkingen worden geïdentificeerd. Functionele gastro-intestinale aandoeningen worden geclassificeerd met de Rome III criteria, verdeeld in functionele oesofagiale, gastro-duodenale, darm-, abdominaal pijnsyndroom, galblaas en sfincter van Oddi aandoeningen. Patiënten met functionele gastro-intestinale aandoening (FGID) hebben een heftigere gastro-intestinale motiliteitsrespons dan normaal. Viscerale hypersensitiviteit kan gerelateerd zijn aan een veranderde sensitiviteitsreceptor van de viscus, een verhoogde excitabiliteit van de dorsale hoornneuronen of een veranderde centrale modulatie van de sensaties.
10% van de patiënten met een doorgemaakte gastro-enteritis ontwikkelen FGID, mogelijk door post-infectieuze galzout malabsorptie, verandering van het mucosale immuunsysteem of door gebruik van antibiotica. Verklaring vanuit de associatie met de hersenen kan worden gesproken van extrinsieke (visie en reuk) en intrinsieke (emoties en gedachten) beïnvloeding van de gastro-intestinale sensaties. Andersom kunnen gastro-intestinale klachten weer affect hebben op de centrale pijnperceptie, gemoedstoestand en gedrag. Psychologische stress verergeren de symptomen. Genetische en omgevingsfactoren hebben invloed op de psychosociale ontwikkeling en de gastro-intestinale dysfunctie.
Functionele oesophagus symptomen kunnen zijn: maagzuur, borstpijn, dysfagie en globus. Globus presenteert zich als persisterende of intermitterende sensatie van gezwel of vreemd lichaam in de keel, met verergering van sensatie tussen maaltijden en het afwezig zijn van dysfagie en pijn bij het slikken. Ook kan functioneel borstpijn optreden, in afwezigheid van een cardiologische oorzaak, gastro-oesofageale reflux of achalasie. Meer dan de helft van de patiënten reageert op hoge dosering van zuurremmende therapie, nitraat- en calciumkanaal remmers. Antidepressiva kunnen ook effectief zijn.
Functionele gastroduodenale afwijkingen kunnen zijn: non-ulcer dyspepsie, boeren, misselijkheid, overgeven en herkauwingssyndroom. Functionele dyspepsie wordt verdeeld in epigastrisch pijnsyndroom, met pijn centraal in de bovenbuik of postprandiaal angstsyndroom, met het gevoel van niet-pijnlijk ongemak in de bovenbuik, oververzadiging, misselijkheid, een vol en opgeblazen gevoel. Een helicobacter pylori infectie dient uitgesloten te worden. Bij oudere patiënten met alarmsymptomen dient echoscopie uitgevoerd te worden. Behandeling wordt sterk beïnvloed door een placeborespons. Een deel reageert al effectief op begrip, een diagnose, uitleg en leefstijlveranderingen als vermindering van intake van vet, koffie, alcohol en sigaretten. Protonpompremmers en prokinetische middelen worden gebruikt bij patiënten met epigastrische pijnsyndroom en postprandiaal angstsyndroom. H. pylori therapie helpt soms bij functionele dyspepsie.
Bij aerofagie is er sprake van een onbewust herhaaldelijk patroon van slikken, inname van lucht en boeren, losstaand van maaltijden. Bij functioneel braken kan pathologie van het centrale zenuwstelsel of migraine syndromen serieus overwogen worden. Functioneel braken wordt gekarakteriseerd door minstens één dag per week braken, de afwezigheid van een eetstoornis, herkauwing of een psychiatrische aandoening, afwezigheid van zelf- of medicijn-geïnduceerd braken en de afwezigheid van metabolische, neuromusculaire of darmafwijkingen. De behandeling bestaat uit het geven van antibraakmiddelen, antidepressiva, gedragstherapie, psychotherapie en dieetadviezen.
Functionele afwijkingen van de darmen kunnen zijn: prikkelbaar darmsyndroom, een opgeblazen gevoel, constipatie en diarree. In de Westerse populatie heeft één op de vijf symptomen van prikkelbaar darmsyndroom, waaronder meer vrouwen dan mannen. 50% daarvan presenteert zich bij de huisarts. Dit kan gepaard gaan met het chronische vermoeidheidssyndroom, fibromyalgie en temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie. Infectieuze diarree treedt op bij 7-30% van de patiënten. Ze hebben een veranderd defecatiepatroon, met afwisselend diarree en obstipatie, soms geassocieerd met rectaal bloedverlies, nachtelijke pijn, koorts en gewichtsverlies. Vaak hebben de patiënten ook last van angst of depressie. Tot voor nu wordt dit behandeld met een HT4 receptor-agonist, maar de 5HT3 receptor agonist wacht nog op goedkeuring.
Probiotica zijn levende of verzwakte bacteriële producten die een gezondheidsvoordeel opleveren voor de host. Bifidobacterium infantis schijnt prikkelbare darmsyndroom symptomen te kunnen verminderen. Prebiotica zijn onverteerbare voedingssupplementen die de groei van gezonde bacteriën in de darmflora stimuleert.
Een functionele darmaandoening van de dunne darmen of de middendarm, gepaard met abdominale pijn en onverklaarbare klachten van een postprandiaal vol en opgeblazen gevoel, misselijkheid, anorexie en gewichtsverlies, wordt het ‘pain/gas/bloat syndrome’ genoemd. De klachten kunnen toenemen bij de maaltijd of in de nacht. De behandeling bestaat uit een combinatie van een selectieveserotonine heropname-remmer paroxetine en een prokinetisch middel domperidon of een gladde spier relaxantia mebeverine. Patiënten kunnen door de diëtist geadviseerd worden het FODMAB dieet te volgen. In pathologische biopten is een deficiëntie van het alfa actine in de binnenste circulaire laag van het gladde spierweefsel aangetoond. Mogelijk is er sprake van een neuromusculaire afwijking.
Functionele diarree kan soms optreden zonder abdominale pijn, met symptomen van versnelde ontlastingspassage in de ochtend of soms na maaltijden, urgentie van defecatie, angst, uitgeputheid na defecatie en ontlasting die naar mate de dag vordert steeds papperiger wordt. Behandeling van functionele diarree bestaat uit loperamide, vaak gecombineerd met triglyceride antidepressiva clomipramine 10-30 mg. Atypische afwijkingen als een groot ontlastingsvolume, rectale bloedingen, voedingsstof deficiëntie en gewichtsverlies vereisen verder onderzoek.
Bloed bestaat uit rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes en plasma. De cellen zijn opgelost in het plasma. Plasma is de vloeistofcomponent van het bloed, dat oplosbaar fibrinogeen bevat. Serum blijft over wanneer een fibrine stolsel is ontstaan. Serum is dus bloedplasma zonder de stollingseiwitten.
Het hematopoietische systeem bestaat uit het beenmerg, de lever, de milt, de lymfeklieren en de thymus. In kinderen vertoont bijna elk bot hematopoiese, maar bij volwassen komt dit alleen voor in het centrale skelet en het proximale eind van lange botten. Extramedullaire hematopoiese beschrijft hematopoiese in lever en milt. Alle bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen, deze ondergaan zelfvernieuwing en proliferatie en differentiatie. Uit de pluripotente stamcel ontstaan 2 belangrijke cellijnen: de myeloïde cellijn (vorming van Colony Forming Units (CFU’s) en uiteindelijk tot granulocyten, trombocyten, erythrocyten, monocyten) en de lymfoïde cellijn (leidt tot B- en T-cellen).
Hematopoietische groeifactoren zijn glycoproteïnen die differentiatie en proliferatie van voorlopercellen reguleren en de functie van bloedcellen ondersteunen. Voorbeelden zijn erythropoietine (EPO), IL-3, IL-6, IL-11 en thyroxinekinasen. Colony-stimulating factors (CSF’s) reguleren de ontwikkeling van een celtype uit een voorlopercel. Zo ontwikkelt een CFU zich onder invloed van een CSF zich tot bepaald type cel. Deze groeifactoren worden uitgescheiden door het beenmerg en de bloedcellen zelf. Stamcellen uit het beenmerg kunnen zich ontwikkelen tot alle soorten organen en dit wordt stamcel plasticiteit genoemd. Sommige groeifactoren worden als behandeling gebruikt (CSF na chemotherapie en EPO bij anemie). Aandoeningen van stamcellen zijn onder andere leukemie, polycythaemia vera en aplastische anemie.
Hoeveelheid en grootte van bloedcellen en -plaatjes kan in een laboratoriumtest worden bepaald. Een uitstrijkje van het bloed kan onder de microscoop worden bekeken. Verschillende afgeleide waarden worden gebruikt bij diagnostiek van het bloed:
Mean Corpuscular Volume (MCV): Dit is een maat voor anemie op basis van het gemiddelde volume van erythrocyten.
Red cell distribution width (RDW): De RDW meet de variatie in volume; het is verhoogd bij ijzertekort.
Aantal witte bloedcellen (WBC, WCC)
Reticulocyten: Dit zijn het aantal jonge rode bloedcellen. Het is verhoogd bij bloedingen en verlaagd bij beenmergfalen.
Bezinking Snelheid Erythrocyten (BSE): Dit is een maatstaf voor de acute fase respons, die verhoogd is bij een immunologisch proces, infectie, ischemie, maligniteit en bij trauma.
Plasma viscositeit: Dit is een alternatief voor BSE.
C-reactief proteïne (CRP): Dit is een acute-fase eiwit en wordt gebruikt als maatstaf voor inflammatie.
De rode bloedcel ontwikkelt zich van een pro-normoblast, via een normoblast en reticulocyt tot een erythrocyt. De celkern verdwijnt bij de overgang van normoblast naar reticulocyt. Normoblasten komen alleen voor bij extramedullaire hematopoiese en bepaalde aandoeningen. Erythropoietine reguleert erythropoiese en wordt geproduceerd in de nieren (90%) en in de lever (10%). Synthese is afhankelijk van het weefsel zuurstofgehalte en wordt verhoogd bij hypoxie. Erythropoetine stimuleert ontwikkeling van precursorcellen tot erythrocyten. Hemoglobine brengt zuurstof naar weefsels en brengt koolstofdioxide terug naar de longen. Een normaal hemoglobine molecuul (HbA) bestaat uit 2 alfa- en 2 bètaketens. Deze ketens kunnen elk een zuurstofmolecuul binden. Zo kan 1 hemoglobinemolecuul 4 zuurstofmoleculen transporteren.
HbA bedraagt 97% van alle hemoglobine, HbA2 en HbF komen in kleine hoeveelheden voor. In de mitochondria van rode bloedcellen vindt hemoglobinesynthese plaats. De configuratie van de ketens verandert bij opname en afgifte van zuurstof, zodat een respectievelijk verhoogde of verlaagde affiniteit voor zuurstof ontstaat. Op deze manier heeft hemoglobine een hoge affiniteit voor zuurstof in de longen, waar het zuurstof moet opnemen en een lage affiniteit in weefsels, waar het zuurstof moet afgeven. Aanwezigheid van CO2 in het bloed verlaagt de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof (Bohr-effect). Binding van O2 aan hemoglobine verlaagt de affiniteit voor CO2 (Haldane-effect). Daarnaast zorgen een verhoogde lichaamstemperatuur, de aanwezigheid van 2,3-BPG en een lagere barometrische druk (in de bergen) voor minder opname van O2 door hemoglobine.
Anemie ontstaat bij een verlaagde hoeveelheid hemoglobine en bij veranderingen in plasma- en rodebloedcelvolume. Er bestaan drie typen anemie:
Hypochrome microcytische anemie (laag MCV), bijvoorbeeld ijzergebreksanemie, thalassemie, anemie bij chronische ziekte, sideroblastische anemie.
Normochrome normocytische anemie (normaal MCV), bijvoorbeeld acuut bloedverlies, anemie bij chronische ziekte, chronische nierziekte, endocriene ziekte, auto-immuun reumatische aandoeningen, beenmerginfiltratie, hemolytische anemie.
Macrocytische anemie (hoog MCV), bijvoorbeeld door alcoholmisbruik, vitamine-B12- of foliumzuurdeficiëntie, een verhoogd aantal reticulocyten, leverziekte, hypothyroïdie.
Patiënten met anemie kunnen asymptomatisch zijn, vooral in de chronische setting. Snel bloedverlies leidt wel tot acute symptomen, zoals moeheid, hoofdpijn, flauwvallen, kortademigheid, angina, claudicatio intermittens en hartkloppingen. Bleekheid, tachycardie, systolisch hartgeruis en hartfalen kunnen bij lichamelijk onderzoek worden gevonden. Rodebloedcelwaarden, WBC, bloedplaatjes, reticulocyten en een bloed uitstrijkje kunnen belangrijke diagnostische aanwijzingen geven. Afwijkingen in het bloed uitstrijkje kunnen met een beenmergbiopsie worden bevestigd.
IJzerdeficiëntie valt onder de microcytische anemie en is de meest voorkomende vorm van anemie (30% van de wereldpopulatie). IJzer komt het meest voor in Fe3+-vorm, maar dit kan lastig worden geabsorbeerd in vergelijking met Fe2+. Naast ijzerdeficiëntie vallen sideroblastische anemie, anemie bij chronische ziekte en thalassemie onder microcytische anemie.
Normocytische anemie kan voorkomen bij anemie bij chronische ziekte, endocriene aandoeningen (hypopituitarisme, hypothyroïdie, hypoadrenalisme) en bij sommige hematologische aandoeningen (aplastische anemie, hemolytische anemie). Ook direct na bloedverlies treedt een normocytische anemie op.
Macrocytische anemie wordt ingedeeld in megaloblastische en niet-megaloblastische anemie. Megaloblastische anemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van megaloblasten in het beenmerg. Megaloblasten zijn erythroblasten met een vertraagde maturatie vanwege DNA-defecten. Megaloblasten zijn groot en hebben grote nuclei.
Aplastische anemie wordt gedefinieerd als een pancytopenie met hypocellulariteit in het beenmerg. Aplastische anemie is meestal een verworven aandoening. Bij aplastische anemie bestaat er een afname in pluripotente stamcellen, met een defect in de overige stamcellen. Repopulatie van het beenmerg vindt hierdoor niet plaats. Myelodysplasie, paroxysmale nocturne hemoglobinurie en acute myeloblastische leukemie kunnen ontstaan.
Oorzaken van aplastische anemie zijn: idiopathisch (67%, waarschijnlijk immunologisch), door medicijngebruik (antibiotica, carbamazepine), chemicaliën (benzeen, lijmsnuiven), radiatie, insecticiden, infecties (hepatitis, EBV, HIV), paroxysmale nocturne hemoglobinurie en zwangerschap. Genetische oorzaken van aplastische anemie zijn zeldzaam. Fanconi’s anemie is een autosomale recessieve aandoening waarbij skelet, huid, ogen, nieren en centraal zenuwstelsel is aangedaan. Het treedt op in de leeftijd tussen 5 en 10 jaar.
Klinische manifestaties ten gevolge van beenmergfalen zijn; anemie, bloedingen en infectie. Laboratoriumonderzoek vertoont een pancytopenie, afwezigheid van reticulocyten en aplastisch beenmerg met een toename in vet. De differentiaal diagnose bevat andere oorzaken van pancytopenie, zoals medicijnen, megaloblastische anemie en beenmerg infiltratie (Hodgkin lymfoom, NHL, acute leukemie, myeloom, myelofibrose). De diagnose kan worden bevestigd met een beenmergbiopt. Therapie bestaat uit het versnellen van het herstel van het beenmerg in combinatie met ondersteunende therapie. Ondersteunende therapie richt zich vooral op het voorkomen van infecties door middel van antibiotica en aanvullen van rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Aplastische anemie vertoont een verschillend verloop: van een spontane remissie tot een ernstige pancytopenie die via bloedingen of infecties tot de dood kan leiden. Een sterke reductie in bloedcellen komt overeen met een slechte prognose. Beenmergtransplantatie kan worden uitgevoerd bij jonge patiënten met een HLA-identieke broer of zus. In ernstige gevallen wordt immunosuppressieve therapie voorgeschreven, met een 5-jaars overleving van 75-85%. Niet-gerelateerde individuen kunnen leiden tot rejectie, graft-versus-host-ziekte en virale infecties.
Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Afbraak van rode bloedcellen wordt uitgevoerd door macrofagen in beenmerg, lever en milt. Verhoogde afbraak van erythrocyten leidt niet altijd tot anemie, omdat het beenmerg het tekort kan compenseren. Hierbij zullen immature rode bloedcellen (reticulocyten) in het bloed terecht komen en deze kunnen in het bloeduitstrijkje herkend worden. In het beenmerg kan erythroïde hyperplasie worden gezien.
De belangrijkste erfelijke oorzaken van hemolytische anemie zijn: erfelijke sferocytose, erfelijke stomacytose, thalassemie, sikkelcelanemie en metabole afwijkingen. De belangrijkste verworven oorzaken zijn ten gevolge van immuun-gemedieerde effecten (auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geïnduceerde antilichamen) en niet immuun-gemedieerde effecten (membraandefecten, mechanische factoren, secundair aan systemische ziekte). Ook verschillende toxinen en infecties kunnen hemolyse bewerkstelligen.
Hereditaire sferocytose (HS) is de meest voorkomende overgeërfde vorm van hemolytische anemie bij Noord-Europeanen. Defecten in het membraan van de rode bloedcel leiden tot verlies van gedeelten van het membraan wanneer de cel de milt passeert. Vanwege de defecten ontwikkelt de cel zich tot een sferocyt, deze cellen zijn meer stijf en minder vervormbaar dan erythrocyten. De aandoening kan zich presenteren met geelzucht, anemie, splenomegalie en ulceras op het been. Chronische hemolyse kan tot de ontwikkeling van pigment galstenen leiden. Laboratoriumonderzoek toont een milde tot ernstige anemie. Sferocyten en reticulocyten zijn in het bloeduitstrijkje aanwezig. Hemolyse kan worden gezien in een verhoogd serum bilirubine en urinaire urobilinogeen. De directe antiglobuline (Coomb’s) test is negatief. Splenectomie kan als behandeling worden uitgevoerd.
Hereditaire elliptocytose komt bij 1 op de 2500 kaukasische mensen voor. De rode bloedcellen worden elliptisch vanwege deficiënties van proteïne 4.1. Klinisch lijkt het erg op HS maar dan milder.
Bij hereditaire stomatocytose ontstaan stomatocyten. Dit zijn rode bloedcellen met een spleetvormig, centraal bleek gedeelte. Deze ontstaan ten gevolge van een overgeërfd membraandefect of een overmaat aan alcohol. Hoewel deze aandoening zeldzaam is, is diagnose van belang, omdat splenectomie gecontra-indiceerd is vanwege de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties.
Verschillende soorten hemoglobine komen voor in het menselijk lichaam. Hemoglobine F (HbF) is aanwezig in de foetus, hemoglobine A (HbA) komt voor 97% voor bij volwassen en hemoglobine A2 (HbA2) komt voor 2% voor bij volwassenen. Voor de geboorte vindt erythropoiese opeenvolgend plaats in de dooierzak, de lever en de milt, terwijl na de geboorte dit plaatsvindt in het beenmerg. Abnormaliteiten kunnen ontstaan in globineketenproductie (thalassemie), structuur van de globineketens (sikkelcelanemie) en een combinatie van deze twee.
Een voorbeeld van een hemoglobinopathie zijn de verschillende soorten thalassemie. Normaal bestaat er een 1-op-1-productie van alfa- en bètaketens. Deze productie kan uit balans raken ten gevolge van een synthesedefect, wat tot gevolg heeft dat globineketens neerslaan in rodebloedcelprecursors. Dit leidt tot ineffectieve erythropoiese. De thalassemie-soorten komen vooral voor in het Midden-Oosten, zuidoost Azië en Noord-Afrika.
In homozygote β-thalassemie wordt of een sterk verminderde hoeveelheid bètaketens geproduceerd (β+) of helemaal geen bètaketens (β0). Een ophoping van alfaketens in erythroblasten leidt tot ineffectieve erythropoiese en hemolyse. HbA2 en HbF zijn verhoogd in het bloed. β-Thalassemie wordt veroorzaakt door puntmutaties in genen die β-globine coderen. De behandeling is gericht op het onderdrukken van de ineffectieve erythropoiese en het voorkomen van bot-deformiteiten, zodat normale ontwikkeling plaats kan vinden. Foliumzuur supplementen voor lange tijd, bloedtransfusies elke 4-6 weken en eventuele splenectomie of een beenmergtransplantatie behoren tot de behandeling.
α-Thalassemie wordt veroorzaakt door deleties in de α-globinegenen. Bij deleties in alle 4 de genen is α-ketensynthese niet aanwezig, dit is niet levensvatbaar. Bij deleties in 3 genen is HbH aanwezig in het bloed dat geen zuurstof kan transporteren, dit leidt tot matige tot ernstige anemie en splenomegalie. Bij deleties in 2 genen is microcytose met of zonder een milde anemie aanwezig. Een deletie in 1 gen geeft een normaal bloedbeeld. α-Thalassemie die niet veroorzaakt wordt door deleties gaat gepaard met ernstige anemie, samen met infecties.
Sikkelcelhemoglobine (HbS) ontstaat door een mutatie van valine naar glutaminezuur in de β-globineketen. Dit kan homozygoot of heterozygoot voorkomen en komt vooral voor in Afrika, India, het Midden-Oosten en Zuid-Europa. HbS moleculen die niet geoxygeneerd zijn worden stijf en krijgen hun karakteristieke sikkelvorm. Op lange termijn is dit irreversibel en leidt het tot een kortere celoverleving en een slechtere passage door microcirculatie met weefsel infarcten tot gevolg. Omdat HbS wel goed zuurstof kan afgeven voelen patiënten zich vaak niet ziek. Het overgaan tot sikkelcellen wordt geïnduceerd door infectie, dehydratie, koude, acidose en hypoxie. Homozygote patiënten hebben een ernstig fenotype, gecombineerd heterozygote patiënten (HbS en C) vertonen intermediaire symptomen, terwijl normaal heterozygote patiënten (HbS en HbA) geen symptomen vertonen. Klinische uitingen van sikkelcelanemie zijn:
Vaso-occlusieve crises: acute pijn in de handen en voeten kunnen ontstaan ten gevolge van occlusie van kleine bloedvaten
Pulmonaire hypertensie treedt op bij 30-40% van de patiënten. Pulmonaire hypertensie en chronische longaandoeningen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak bij sikkelcelanemiepatiënten.
Acute borst syndroom: dit syndroom wordt veroorzaakt door infecties, een vetembolie of een pulmonair infarct. Dyspneu, borstpijn en hypoxie komen voor. Presentatie kan langzaam zijn, maar patiënten kunnen ook binnen uren overlijden. Het komt bij tot 30% van de patiënten voor.
Anemie: chronische hemolyse leidt tot een stabiel hemoglobine, maar dit kan in acute situaties verlaagd worden door bijvoorbeeld sekwestraties in de milt, beenmergaplasie en medicijnen of infecties.
Sekwestratie van de milt: Vaso-occlusie kan tot vergroting van de milt leiden met hypovolemie, collaps en soms de dood tot gevolg.
Beenmerg aplasie: infectie met parvovirus B19 kan tot beenmergaplasie leiden.
Lange-termijn problemen zijn onder andere groei en ontwikkelingsproblemen, botnecrose, osteomyelitis, infecties in botten/longen en nieren en beenzweren. Neurologische complicaties komen bij 25% van de patiënten voor.
Laboratoriumonderzoek vertoont een Hb tussen 60-80 g/L met veel reticulocyten (10-20%). Het bloeduitstrijkje vertoont tekenen van hyposplenie en sikkelcellen. Een sickel solubility test kan voor snelle screening worden gebruikt. Behandeling bestaat uit het opvangen van factoren die sikkelcelanemie induceren. Acute pijnaanvallen moeten behandeld worden met ondersteunende therapie en pijnstillers (morfine, NSAIDS). Profylactisch wordt penicilline toegediend, foliumzuur wordt aan patiënten met hemolyse gegeven. Opname is geïndiceerd bij ernstige pijnaanvallen, acute borst syndroom, darm ischemie, sekwestraties van de milt, aantasting van het centraal zenuwstelsel, aritmie, galstenen en enkele andere symptomen.
Transfusies en splenectomie kunnen levensreddend zijn in jonge kinderen met sekwestraties van de milt. Hydroxycarbamide wordt gebruikt als therapie voor sikkelcelanemie, omdat het HbF concentraties verhoogt. Stamceltransplantatie is een therapeutische optie onder de leeftijd van 16 jaar bij ernstige ziekte. De prognose is variabel met patiënten die jong overlijden tot mensen die nauwelijks last van de aandoening hebben.
Er bestaan vele verschillende globineketendefecten, zoals een combinatie van HbS en HbC. Dit leidt tot een fenotype dat milder is dan HbSS, maar een verhoogde kans op trombose geeft. Ook combinaties tussen bèta-thalassemie en sikkelcelanemie kunnen optreden. Screening van zwangere vrouwen en ouders die of β-thalassemie of sikkelcelanemie hebben kan nodig zijn voor diagnose, omdat kinderen een verhoogde kans op de aandoening hebben. Als blijkt dat beide ouders een gemuteerd gen dragen en het kind (door middel van foetale screening) een ernstige vorm van thalassemie heeft, kan abortus worden overwogen.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuundestructie van erythrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geïnduceerde antilichamen
Non-Immuundestructie van erythrocyten: mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen, verworven membraandefecten
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenie, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Auto-immuun hemolytische anemie
Bij deze verworven aandoeningen binden auto-antilichamen aan erythrocyten, waardoor deze worden afgebroken. Het kan worden aangetoond met een positieve directe antiglobulinetest (Coomb’s test). Auto-immuun hemolytische anemie is in te delen in koude en warme typen, afhankelijk van op welke temperatuur het antilichaam beter aan de erythrocyten bindt.
Deze aandoeningen presenteren zich meestal in vrouwen tussen de 40 en 60 jaar. Symptomen zijn anemie en geelzucht die in korte episoden voorkomen en tot een intermitterend, chronisch patroon kunnen overgaan. Deze aandoeningen kunnen primair of secundair zijn. De meest voorkomende oorzaak is een lymfoproliferatieve aandoening. Laboratoriumonderzoek toont een hemolytische anemie, sferocytose, een positieve Coomb’s test en auto-antilichamen. Een abdominale CT scan kan splenomegalie of abdominale lymfomen vertonen. Corticosteroïden en splenectomie zijn aangewezen behandelingen, evenals bloedtransfusies bij ernstige anemie.
Na bepaalde infecties bestaat er een verhoogde synthese van antilichamen die bij koude temperaturen binden aan rode bloedcellen. Dit kan leiden tot een milde tot matige, transiënte hemolyse. Deze infecties zijn onder andere mycoplasma, CMV en EBC. Chronische koude hemagglutinine ziekte (CHAD) komt vooral bij ouderen voor waarbij monoclonale IgM kou agglutininen een hemolytische anemie veroorzaken. Blootstelling aan kou kan tot een Raynaud-fenomeen-achtig verschijnsel leiden. Laboratoriumtesten vertonen agglutinatie van rode bloedcellen bij lage temperaturen, een positieve Coomb’s test en een verhoogde koude-agglutinine test titer. Behandeling van de onderliggende aandoening; vermijden van kou, bloedtransfusies en rituximab blijken effectief.
Wanneer antilichamen van een persoon reageren met erythrocyten van een andere persoon, ontstaat allo-immuun hemolytische anemie. Dit komt voor bij hemolytische ziekte van de pasgeborene en bij transplantaties en transfusies. Bij hemolytische ziekte van de pasgeborene reageren antilichamen van de moeder met de rode bloedcellen van de foetus en breken deze af. Vaak ontstaat dit ten gevolge van AB0-incompabiliteit. Sensitisatie ontstaat tijdens passage van foetale erythrocyten in de circulatie van de moeder, zodat eerste zwangerschappen haast nooit aangedaan zijn. Klinische kenmerken zijn een milde hemolytische anemie tot intra-uteriene dood vanaf de 18e week met de kenmerken van hydropsie fetalis. Kernicterus leidt tot ernstige geelzucht in de neonatale periode. Hersenschade, spasticiteit en doofheid kunnen zich ontwikkelen.
De moeder moet getest worden voor AB0- en RhD-groep en voor atypische antilichamen in een vroeg stadium en bij 28 weken. Het fenotype van de vader kan gebruikt worden om de kans op HDN te bepalen. Intravasculaire foetale transfusie kan dan een uitkomst bieden.
Bij geboorte is een anemie met hoge reticulocyten te zien, een positieve Coomb’s test en een verhoogd bilirubine. Fototherapie en uitwisselingstransfusie kunnen als therapie worden gebruikt. Anti-D kan worden gegeven aan de moeder na geboorte wanneer deze RhD-negatief is, de foetus RhD-positief is en er geen maternale anti-D reeds aanwezig is.
Hemostase bevat het geheel aan mechanismen dat wordt geactiveerd na bloedvatschade met als doel de bloedstroom in stand te houden door middel van stolselformatie. Gezond endotheel voorkomt plaatjesadhesie en trombusformatie vanwege de aanwezigheid van trombomoduline, heparaan sulfaat, prostacycline, stikstofoxide en plasminogeen activator. Schade aan endotheel leidt tot binding van bloedplaatjes aan subendotheelcollageen via Von-Willebrandfactor.
Afgifte van ADP door plaatjes leidt tot aggregatie van bloedplaatjes, afgifte van serotonine en prostaglandine leidt tot vasoconstrictie. Een plug van bloedplaatjes wordt gevormd en activatie van de stollingscascade leidt tot stabilisatie van de plug door fibrine. Stolling vindt plaats door een cascade aan enzymatische reacties die uiteindelijk fibrinogeen omzetten naar fibrine. De basis van de stollingscascade zijn zymogenen (inactieve serinekinasen) die geactiveerd moeten worden en vervolgens andere zymogenen activeren. De meeste stollingsfactoren worden aangemaakt in de lever. De stollingscascade bestaat uit een intrinsieke en extrinsieke pathway. Dit is een versimpeld overzicht van de stollingscascade:
Extrinsieke cascade: Tissue Factor (TF) bindt aan VII, dat X omzet naar Xa. Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.
Intrinsieke cascade: Contact met subendotheelcollageen activeert XII. Dit activeert XI, wat vervolgens IX activeert. IXa werkt samen met VIIIa om X te activeren. Xa zet protrombine om naar trombine. Trombine zet fibrinogeen om naar fibrine.
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) inhibeert Xa-productie. Dit wordt opgevangen door trombine, dat VIII en V activeert. VIIIa activeert X; Va ondersteunt de omzetting van protrombine naar trombine.
Von-Willebrandfactor (VWF) wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten (voorlopers van trombocyten). VWF versterkt de functie van VIII.
Vervolgens moet een anti-coagulatie systeem ervoor zorgen dat stolling niet tot trombose leidt:
Antitrombine inactiveert stollingsfactoren. Heparine versterkt de functie van antitrombine.
Proteïne-C wordt geactiveerd door trombine dat gebonden is aan trombomoduline op endotheel. Proteïne-C inhibeert V en VIII waardoor stolling afneemt.
Proteïne-S is een cofactor van proteïne-C en ondersteunt de functie van proteïne-C.
Fibrinolyse is de afbraak van fibrine producten en wordt geïnitieerd na vaatschade. Afbraak van fibrine zorgt voor een balans na het begin van fibrine productie. Productie wordt gecontroleerd door trombine, afbraak door plasmine. Deze balans kan als volgt gevisualiseerd worden:
Productie: Protrombine => Trombine en Fibrinogeen => Fibrine
Afbraak: Plasminogeen => Plasmine en Fibrine =>Fibrinogeen
Tissue plasminogen activator (t-PA) stimuleert omzetting van plasminogeen naar plasmine en induceert dus afbraak van fibrine. PAI-1 inhibeert t-PA en induceert dus productie van fibrine. Proteïne-C inhibeert PAI-1 en induceert dus afbraak van fibrine. Afbraak van fibrine leidt tot de vorming van D-dimeren, die diagnostisch gemeten kunnen worden om vast te stellen dat de stollingscascade is geactiveerd.
De anamnese bij bloedingsziekten richt zich op het opsporen van een gegeneraliseerd defect, dat zichtbaar is in bloedingen op meerdere plekken, spontane bloedingen en excessief bloeden. De familiegeschiedenis is erg belangrijk. Ernstige bloedingsziekten vertonen zich in de jeugd, terwijl milde bloedingsziekten zich na operaties, tandartsbezoek of trauma tonen. Een vasculaire of plaatjesbloeding wordt gekarakteriseerd door het makkelijk oplopen van blauwe plekken, frequente neusbloedingen, mondbloedingen, petechiae en ecchymosen. Bij laboratoriumonderzoek tonen de bloedwaarden en het bloeduitstrijkje de hoeveelheid plaatjes en de aanwezigheid van leukemie of lymfomen. De volgende stollingstesten worden afgenomen:
Protrombine tijd (PT) die de extrinsieke stollingscascade meet en verhoogd is bij abnormaliteiten van deze factoren. Normaalwaarde van PT is 12-16s.
Geactiveerde partiele tromboplastine tijd (APTT) meet de intrinsieke stollingscascade. De test is onafhankelijk van factor VII. Normaalwaarde is 26-37s.
Trombine tijd (TT) is verhoogd bij fibrinogeen deficiëntie.
Met correctietesten kan rekening gehouden worden met combinaties van factordeficiënties. Factorassays kunnen individuele stollingsfactoren meten. De bloedingstijd kan worden gemeten om plaatjesdefecten of een verminderde hoeveelheid plaatjes aan te tonen.
Vasculaire aandoeningen worden gekenmerkt door het makkelijk oplopen van blauwe plekken en bloedingen in de huid. Laboratoriumtesten zijn vaak normaal. Voorbeelden zijn:
Hereditaire hemorragische telangi-ectasie: Mutaties in de genen voor de TGF-β pathway leiden tot terugkerende neusbloedingen en chronische gastro-intestinale bloedingen. Dilatatie van capillairen leidt tot karakteristieke rode plekjes op de huid en slijmvliezen die wit worden wanneer druk wordt uitgeoefend.
Easy bruising syndroom: Dit wordt gekarakteriseerd door het snel ontwikkelen van blauwe plekken op armen, benen en de romp bij gering trauma.
Seniele purpura of purpura ten gevolge van steroïdegebruik: Dit ontstaat vanwege atrofie van vasculair ondersteunend weefsel.
Purpura tgv infectie: Schade aan vasculair endotheel kan tot uitslag leiden, zoals bij meningococcen septikemie.
Henoch-Schonlein purpura komen vooral bij kinderen voor waarbij purpura aanwezig zijn op benen en billen. Het ontstaat vaak na een bovenste luchtweginfectie en kan leiden tot buikpijnen, artritis, hematurie en glomerulonephritis.
Episodes van onverklaarbaar bloeden of blauwe plekken kunnen een indicatie van mishandeling of automutilatie zijn.
Ernstige spontane bloedingen kunnen optreden bij plaatjeswaarden <20 x 109 per liter. Normaalwaarden: 50-400 x 109 per liter. Trombocytopenie kan veroorzaakt worden door verminderde productie, overmatige vernietiging, sekwestratie of verdunning van het bloed.
Bij ITP ontstaat trombocytopenie ten gevolge van immuun gemedieerde destructie van bloedplaatjes. Macrofagen herkennen antilichamen op bloedplaatjes en verwijderen deze. ITP kan bij kinderen tussen 2-6 jaar acuut optreden met mucocutaneuze bloedingen. Bij volwassenen komt het vooral bij vrouwen voor in de context van auto-immuun aandoeningen, chronische lymfatische leukemie, solide tumoren en infecties zoals HIV. Antilichamen tegen plaatjes zijn aanwezig in 60-70% van de patiënten.
Snel blauwe plekken ontwikkelen, neusbloedingen, purpura en menorragie zijn klinische uitingen van ITP. Ernstige bloedingen zijn zeldzaam. Trombocytopenie en soms toename van megakaryocyten in het beenmerg zijn aanwezig. ITP wordt bij kinderen zelden behandeld. Als dit wel het geval is worden corticosteroïden of intraveneuze immunoglobuline en anti-D gegeven. Corticosteroïden en intraveneuze immunoglobuline vormen de eerstelijnsbehandeling bij volwassenen. Splenectomie behoort tot de tweedelijnsbehandeling.
Post-transfusie purpura (PTP) kan optreden na transfusie met bloedplaatjes, waarbij antilichamen bloedplaatjes afbreken, wat tot bloedingen kan leiden. Dit komt alleen voor bij patiënten die eerder immunisatie zijn ondergaan door bloedtransfusie of zwangerschap. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) is een zeldzame aandoening gekenmerkt door purpura, koorts, cerebrale dysfunctie, microangiopathische hemolytische anemie en soms acute nierschade. De stollingscascade is normaal, maar LDH is verhoogd. TTP ontstaat ten gevolge van endotheelschade en microvasculaire trombose die tot plaatjes-consumptie en trombocytopenie leidt. De onderliggende oorzaak is een ADAMTS-13 deficiëntie. TTP kan zwangerschap, orale anticonceptie, SLE, infectie en sommige medicijnen begeleiden. Plasma uitwisseling kan als behandeling worden gebruikt, omdat ADAMTS-13 wordt aangevuld en eventuele auto-antilichamen verwijderd. In de acute setting kunnen corticosteroïden en rituximab worden gegeven. Onbehandeld is de mortaliteit tot 90%, met behandeling daalt dit tot 10%.
Deze aandoeningen uiten zich met het snel ontwikkelen van blauwe plekken en bloedingen en trombose. Voorbeelden zijn Glanzmann trombasthenie, Bernard-Soulier syndroom, storage-pool-ziekte, myeloproliferatieve aandoeningen, paraproteïnemie, nier- en leveraandoeningen en medicijn-geïnduceerde aandoeningen.
Verhoging van het aantal bloedplaatjes (trombocytose) kan voorkomen bij splenectomie, maligniteiten, inflammatoire aandoeningen (RA, IBD), operaties, bloedingen, myeloproliferatieve aandoeningen en ijzerdeficiëntie. Langdurig verhoogd aantal bloedplaatjes kan leiden tot trombose en tot bloedingen. De onderliggende aandoening moet hiervoor behandeld worden, of er kan aspirine worden gegeven.
Overgeërfde stollingsaandoeningen komen minder vaak voor dan verworven stollingsaandoeningen. Daarnaast betreffen overgeerfde aandoeningen meestal een enkele stollingsfactor en verworven meerdere. Hemofilie A is een X-gebonden aandoening en treft vooral mannen. Factor VIII wordt niet aangemaakt vanwege een genetisch defect. Een derde van de gevallen treedt op als een nieuwe mutatie in families waar eerder geen hemofilie is vastgesteld. Normale waarden voor factor VIII zijn 50-150 IU/dl. Waarden lager dan 1 IU/dl leiden tot frequente, spontane bloedingen in spieren en gewrichten. Waarden tussen 1-5 IU/dl leiden tot minder spontane bloedingen met ernstige bloedingen na trauma. Waarden boven 5 IU/dl leiden alleen tot spontane bloedingen na trauma.
Hemofilie vertoont normale bloedingstijd en PT, verlengde APTT, laag VIII en normale VWF. De behandeling bestaat uit 2 keer per dag intraveneuze recombinante factor VIII toe te dienen. Profylactische toediening vindt 3 keer per week plaats bij hoog-risico patiënten.
5-10% van patiënten zullen inhibitoire antilichamen ontwikkelen tegen factor VIII. Het lichaam herkent de stof namelijk niet wanneer dit toegediend wordt. Zij kunnen dus niet behandeld worden met factor VIII. Zeer hoge doses van VIIa kunnen worden toegediend om dit te omzeilen. Het is mogelijk om over tijd de inhibitoire antilichamen te vernietigen met immuun-gemedieerde therapie. Carrier status kan worden vastgesteld met een familiegeschiedenis en stollingsfactor assays. Amnioncentese of chorionvillusbiopsie kan gebruikt worden om de status van de foetus te beoordelen.
Hemofilie B komt minder vaak voor dan hemofilie A en betreft een deficiëntie van factor IX. De symptomen zijn hetzelfde als hemofilie A. Behandeling is met recombinante factor IX en profylactische doses worden 2 keer per week gegeven.
Bij Von Willebrand ziekte (VWD) leidt een abnormaliteit in VWF tot verminderde plaatjesfunctie en afbraak van factor VIII. VWF ondersteunt plaatjesadhesie aan beschadigd subendotheel en stabiliseert factor VIII. Drie typen VWD bestaan:
Type 1 is autosomaal dominant en bevat een kwantitatieve VWF deficiëntie
Type 2 is autosomaal dominant en bevat een kwalitatieve VWF abnormaliteit
Type 3 is recessief en bevat een complete VWF deficiëntie.
Type 1 en 2 vertonen milde ziekte met bloedingen na trauma/operatie, neusbloedingen en menorragie. Type 3 patiënten vertonen ernstigere bloedingen, maar niet zo ernstig als de spier en gewricht bloedingen bij hemofilie A. Desmopressine of Von-Willebrandfactor wordt gebruikt als behandeling en is afhankelijk van de ernst van de aandoening.
Vitamine K ondersteunt gamma-carboxylatie van glutamine zuur op factoren II, VII, IX, X en proteïne-C en -S waardoor binding aan calcium kan plaatsvinden. Vitamine K deficiëntie ontstaat ten gevolge van beperkte opslag, malabsorptie en orale anticoagulantia. Blauwe plekken, hematurie en gastro-intestinale of cerebrale bloedingen kunnen ontstaan. PT en APTT zijn verlengd. Behandeling is met vitamine K.
Leveraandoeningen kunnen leiden tot een aantal defecten in hemostase: Vitamine K deficiëntie, verminderde synthese van stollingsfactoren, trombocytopenie, functionele defecten van plaatjes en fibrinogeen en DIC.
Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) ontstaat als gevolg van een wijdverspreide activatie van coagulatie die samengaat met consumptie van stollingsfactoren. Dit leidt tot stollingen en bloedingen die overal in het lichaam kunnen voorkomen. DIC kan voorkomen bij maligniteiten, septikemie, hemolytische transfusie reacties, obstetrische problematiek en andere situaties. De patiënt is vaak acuut ziek en in shocktoestand met een duidelijke onderliggende oorzaak. DIC presenteert zich verschillend van geen bloedingen tot wijdverspreide bloedingen. Ernstige gevallen tonen verlengd PT, APTT en TT met lage fibrinogeen waarden en ernstige trombocytopenie. Hoge waarden van FDP (Fibrine Degradatie Producten) waaronder D-dimeren komen voor. De onderliggende aandoening moet behandeld worden en bloedende patiënten vereisen mogelijk transfusie van bloedcomponenten.
Excessieve fibrinolyse kan optreden tijdens operaties van prostaat, borst, pancreas en uterustumoren vanwege t-PA afgifte. Primaire hyperfibrinolyse kan DIC begeleiden. In het geval van excessieve fibrinolyse kunnen wijdverspreide bloedingen zonder trombocytopenie optreden, met een klinisch en diagnostisch beeld dat op DIC leidt.
Een trombus is een solide massa die gevormd wordt in de circulatie vanuit bloedonderdelen. Fragmenten van de trombus die afbreken en bloedvaten blokkeren worden embolie genoemd. Trombo-embolische aandoeningen komen vaker voor dan bloedingsaandoeningen, met een hoge incidentie van trombose/embolie in de kransslagaderen, hersenen en longen.
Trombose in arteriën is vaak geassocieerd met de ontwikkeling van atheromen op plekken met een turbulente bloedstroom. Plaatjes binden aan beschadigd endotheel zodat een witte trombus zich ontwikkelt. Scheuring van deze trombus kan leiden tot stollingsactivatie en occlusie van het bloedvat. Risicofactoren hiervan komen overeen met die van atherosclerose.
Veneuze trombose ontstaat, in tegenstelling tot arteriële trombose, vaak in normale bloedvaten. Oorzaken zijn stase en hypercoagulabiliteit. Meestal gebeurt dit in de diepe venen van de benen, wat daarom diepe veneuze trombose (DVT) wordt genoemd. Chronische veneuze obstructie ten gevolge van trombose kan tot een gezwollen been en ulceratie leiden. Risicofactoren voor een DVT zijn ouderdom, verhoogd BMI, orale anticonceptiva, vliegtuigreizen, immobilisatie, zwangerschap, trombofilie, oestrogeen therapie, trauma, operaties, maligniteiten, hartfalen en vele andere factoren.
Trombofilie beschrijft verworven of overgeërfde defecten in hemostase die tot trombose leiden. Dit komt voor bij mensen met terugkerende veneuze trombose, trombose op jonge leeftijd, trombose op ongewone plekken, neonatale trombose, miskramen en arteriële trombose zonder arteriële ziekte.
Factor V Leiden is een andere vorm van stollingsfactor V, namelijk met een substitutie van glutamine voor arginine. Hierdoor kan factor V slechter worden geïnactiveerd door proteïne-C, waardoor de kans op trombose toeneemt. Factor V Leiden komt bij 3-5% van gezonde personen voor en bij 20-30% patiënten met veneuze trombose. Factor V Leiden functioneert synergistisch met andere risicofactoren zoals pilgebruik en zwangerschap waardoor de kans op trombose sterk toeneemt. Absolute risico’s voor een individu blijven echter nog steeds laag (<0.5%/jaar).
Antitrombine deficiëntie kan voorkomen in de volgende gevallen: trauma, grote operaties, pilgebruik, overgeërfd via de ouders en ernstige proteïnurie. Terugkerende trombotische episoden treden op vanaf een jonge leeftijd. Patiënten zijn vaak resistent tegen heparine.
Deficiënties van proteïne-C en -S leiden tot een verhoogd risico op veneuze trombose voor het 40e levensjaar. Neonaten die homozygoot zijn, zijn in levensgevaar en moeten direct suppletie ondergaan.
Preventie van arteriële trombose bestaat vooral uit het verminderen van de risicofactoren voor atherosclerose. Behandeling van arteriële trombose bestaat uit anti-bloedplaatjes medicatie en trombolytische therapie.
Anti-bloedplaatjes therapie: Activatie van bloedplaatjes op de plek van vasculaire schade is erg belangrijk in arteriële trombose en kan worden tegengegaan met de volgende medicatie:
Aspirine inhibeert COX-1 waardoor bloedplaatjes minder TXA2 aanmaken. Dit vermindert bloedstolling en wordt vaak gebruikt in preventie en behandeling van cardiovasculaire aandoeningen.
Dipyridamole inhibeert bloedplaatjes fosfodiesterase en werd vaak gebruikt als antitrombotisch medicijn, hoewel er weinig bewijs is voor de effectiviteit.
Clopidogrel blokkeert de ADP receptor op bloedplaatjes en wordt gebruikt in acuut coronair syndroom.
Glycoproteïne IIb/IIIa receptor antagonisten blokkeren plaatjesreceptoren voor fibrinogeen en vWF. Excessief bloeden kan als bijwerking optreden.
Trombolytische therapie:
Streptokinase is afkomstig uit hemolytische streptococci en versnelt de omzetting van plasminogeen naar plasmine. Bloedingen kunnen optreden.
Plasminogeen activators: Recombinante vormen van tissue plasminogen activator kunnen worden gebruik om stollingen af te breken. Alteplase, tenecteplase en reteplase zijn hier voorbeelden van. Ook hierbij kunnen bloedingen optreden.
Andere medicijnen die in antistollingstherapie worden gebruikt zijn heparine, hirudine-achtige stoffen, fondaparinux, warfarine, Xa inhibitoren en trombine inhibitoren. De snelheid waarmee trombolytische en anti-plaatjestherapie kan worden toegediend is een belangrijke factor in de effectiviteit van de behandeling. Deze therapievormen worden vooral bij acuut myocardinfarct, CVA’s en pulmonale embolieën gebruikt. Bloeding is altijd een risico bij dit soort therapie.
Veneuze trombo-embolieën komen vooral voor bij oudere personen na operatie, bij maligniteiten, bij mensen met een geschiedenis van trombose en bij immobilisatie ten gevolge van trauma, myocardinfarct of andere aandoeningen. Preventie en behandeling van veneuze trombose richt zich voornamelijk op het gebruik van anticoagulantia.
Heparine is een mix van polysachariden die bindt aan antitrombine en deze stof versterkt. Antitrombine werkt op trombine, VIIa, IXa, Xa, XIa en XIIa.
Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) is een enzymatische degradatie van normaal heparine. Bioavailability, activiteit tegen Xa en halfwaardetijd is verhoogd bij deze stof. Ook vertoont LMWH weinig invloed op de algehele coagulatie, zodat bijvoorbeeld de APTT haast niet veranderd.
Heparine-geïnduceerde trombocytopenie is een complicatie die zelden optreedt bij heparine therapie en bestaat uit de vorming van antilichamen tegen heparine en plaatjesfactor 4. Dit treedt op 5-14 dagen na behandeling en leidt tot ernstige trombose. Heparine moet direct gestopt worden.
Fondaparinux is een inhibitor van factor X net zoals LMWH en wordt gebruikt bij acuut coronair syndroom.
Ongeveer een derde van de populatie in het Westen zal kanker in het leven ontwikkelen. Op cardiovasculaire ziekten na is kanker de grootste oorzaak van de dood voor vele mensen. De kans op kanker groeit naar mate men ouder wordt door een accumulatie van mutaties. Kwaadaardige transformatie kan optreden door het muteren van een proto-oncogen of het verlies van functie van een tumor suppressor gen. De genen die worden aangedaan hebben vaak een functie als het controleren van celcyclus checkpoints, DNA herstel, DNA schade-herkenning, apoptose, differentiatie, groeifactor receptoren, signalerende pathways en tumor suppressor genen.
Tumorcellen worden niet herkend door het immuunsysteem, omdat ze geen activatiemoleculen voor cytotoxische T-cellen kunnen ontwikkelen en omdat tumoren immunosuppressieve cytokinen uitscheiden. De snelheid van de groei van een tumor neemt af naar mate de tumor steeds groter wordt. Dit komt voornamelijk doordat er formatie van nieuwe bloedvaten, ofwel angiogenese, optreedt.
De invasie van kanker in omliggende weefsels komt tot stand door het verlies van cel-cel cohesie door celadhesiemoleculen. De invasie wordt ook bepaald door de balans van activators van de proteolyse-remmers. Verspreiding van tumorcellen gaat via de vasculaire en lymfatische vaten en door specifieke interacties tussen receptoren en cytokinen.
De oorzaak van kanker is vaak onbekend, maar heeft te maken met de individuele genetische predispositie en omgevingsfactoren. Expressie van de mutatie in de carcinogenese hangt af van de penetrantie en of het mutante allel recessief of dominant is. Dragers van een recessief allel hebben kans op kanker, wanneer het tweede allell somatisch muteert, ofwel verlies van heterozygositeit.
Een breed scala aan omgevingsfactoren hebben invloed op de ontwikkeling van maligniteit:
Tabak: is verantwoordelijk voor een derde van de overledenen door kanker. Roken is geassocieerd met kanker in de longen, mond, larynx, oesofagus en blaas.
Alcohol: is geassocieerd met kanker in de bovenste luchtwegen, gastrointestinale kanaal en een verhoogd risico bij borstkanker.
Dieet: is verantwoordelijk voor een derde van de overledenen door kanker, waaronder de consumptie van bepaalde voedingsvezels, rood vlees, gesatureerde vetten, gezouten vis, vitamine E en A en nog veel meer. Obesitas schijnt geassocieerd te zijn met kanker gastrointestinaal, in de borst en in het endometrium.
UV-licht: is geassocieerd met huidkanker (basale cel, plaveiselcel en melanoom).
Arseen besmetting: door besmet water in zuidoost Azië.
Beroepsfactoren: door in aanraking komen met asbest (long en mesotheliale kanker), polycyclische koolwaterstoffen door de verbranding van fossiele brandstoffen (huid, long en blaaskanker) en benzeen (leukemieën).
Infectieuze middelen: waaronder T-cel leukemie door HTLV-1, hepatocellulair carcinoom door hepatitis B/C virus, Burkitt’s lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom en Hodgekin lymfoom door Epstein-Barr virus, cervixkanker door humane papillomavirus, maagkanker door Helicobacter pylori en blaaskanker door Schistosoma japonicum.
Medicatie: oestrogenen zijn betrokken bij vaginale, endometriale en borstcarcinoom, androgenen bij levertumoren en de Hodgekin behandeling zorg weer voor een verhoogd risico op acute myeloïde leukemie, blaas en longkanker.
Radiatie: hiermee moet rekening worden gehouden met radiotherapie, diagnostische radiatietechnieken en arbeiders die met radiatie in aanraking komen.
Geografische distributie: de incidentie van kanker varieert per geografische regio
Om eerdere diagnoses te verkrijgen en de curatieve mogelijkheden te vergroten, wordt een groot aantal screeningsprogramma’s ontwikkeld, die asymptomatische en preinvasieve stadia van kanker opsporen in cervix-, borst- en colonkanker of door het gebruik van serum tumormarkers in prostaat- en ovariakanker. Het doel is individuele/ populatie overleving te verbeteren door vroegtijdige opsporing, waarbij curatie nog mogelijk kan zijn.
Vervroegde diagnose betekent niet meteen langere overleving, men gaat vaak rond dezelfde leeftijd dood. Dit principe heet lead time bias. Een effectieve screeningsprocedure moet betaalbaar zijn voor de gezondheidszorg, acceptabel zijn voor alle sociale groepen, een goede discriminerende index hebben en een reductie tonen in mortaliteit door kanker.
Screening wordt uitgevoerd voor:
Cervicale kanker: het uitstrijkje is goedkoop en veilig, maar vereist een ervaren cytologist om vroege veranderingen op te sporen. Screening wordt vooral voortgezet door de introductie van de vaccinatie tegen HPV infectie voor vrouwen.
Borstkanker: een screeningsprogramma met biplainare mammografie elke drie jaar blijkt de mortaliteit te verminderen uit gerandomiseerde controlestudies. Vrouwelijke BRCA1/2 en p53 mutatiedragers krijgen intensieve screening op vroegere leeftijd.
Colorectale kanker: Fecale occult bloedtest is goedkoop en blijken mortaliteit te verminderen. Colonscopie is de ‘gouden standaard’ voor de opsporing van colorectale kanker bij hoge risicopatiënten.
Prostaatkanker: serum prostaat-specifieke antigeen (PSA) testen blijken geen algehele vermindering van mortaliteit te geven en worden momenteel niet als nationale screeningsprogramma’s toegepast.
Epitheliale ovariakanker: serum CA125 testen blijken overleving te verbeteren, maar hebben veel kosten door onnodige laparotomieën. Periodieke testen met transvaginale ultrasound scans schijnen ook effectief te zijn.
Kanker presenteert zich soms met plek-specifieke symptomen als pijn, fysieke kenmerken of een voelbare massa. Wanneer kanker in een gevorderd stadium is treden vaak ook niet-specifieke symptomen op als gewichtsverlies, nachtzweten, koorts, vermoeidheid, terugkomende infecties en anorexie. Paraneoplastische syndromen zijn indirecte effecten van kanker en die kunnen reversibel worden door behandeling. Coagulopathie (vorming van bloedstolsels) treedt op bij pancreas-, maag- en borstkanker. Veel kankerpatiënten hebben een verhoogd risico op thromboëmbolisme en moeten profylactisch behandeld worden. Andere symptomen, als immunosuppressie, kunnen worden veroorzaakt door het vrijkomen van bepaalde peptiden, hormonen en cytokinen.
Serum tumormarkers zijn intracellulaire eiwitten op de celoppervlak glycoproteïnen vrijgekomen in de circulatie en gedetecteerd door immunoassays. Deze worden vooral gebruikt bij periodieke responscontrole na behandeling. Radiologie wordt gebruikt om de diagnose te stellen, de tumor te stageren, de behandelingseffectiviteit te bepalen en de kans op terugkeer in de gate te houden. Contrastmiddelen worden gebruikt om bepaalde structuren te onderscheiden en kunnen metastasen beter in beeld brengen. Er zijn ook weefsel tumormarkers, waarbij gebruikt gemaakt wordt van monoclonale antilichamen tegen tumor antigenen. Moleculaire markers worden bij fluorescent in situ hybridizatie gebruikt om chromosomale translocaties op te sporen.
Behandeling kan eigenlijk pas gegeven worden op basis van een histologische of cytologische diagnose na het afnemen van een (chirurgische of endoscopische) biopsie. Kwaadaardige cellen kunnen worden onderscheiden van goedaardige cellen door de pleomorfe structuur, verhoogd aantal mitosen, nucleaire abnormaliteiten, chromatine patroon, nucleaire organisatie en verspreiding in lymfe- en bloedvaten.
Optimale kankerbehandeling wordt verzorgd door een multidisciplinair team. Bij die zorg hoort de antikankerbehandeling, symptomatische zorg en psychosociale steun. De patiënt wordt behandeld door verschillende specialisten, wat het patiënten zorgpad wordt genoemd. Een curatieve benadering maakt gebruik van locale en effectieve systematische behandeling. De kans op genezing hangt af van het tumortype, de respons op de therapie en het stadium. Sommige metastasen zijn te behandelen. Neoadjuvante therapie wordt toepast om de tumor te laten verkleinen voor de operatie. Adjuvante therapie wordt toegepast om micrometastasen na de operatie nog te verwijderen. Kanker kan resistent worden voor een bepaalde therapie. Wanneer genezing niet meer mogelijk is, spreken we over palliatieve zorg, wat zich richt op het verbeteren van de levenskwaliteit en het verlengen van de levensverwachting.
Voor het bepalen van de behandeling moet het type tumor, zijn grootte en distributie in kaart gebracht worden. De TNM (tumor, lymfeknoop, metastase) classificatie wordt het meest gebruikt. De respons op een behandeling kan subjectief of objectief zijn. Met subjectieve respons wordt de beleving van de patiënt bedoeld en hier wordt vooral aandacht aan besteed bij palliatieve zorg. Een objectieve respons is klinisch en radiologisch van aard.
Er zijn vier belangrijke subtypen van leukemie:
Acute myeloïde leukemie (AML)
Acute lymfoblastische leukemie (ALL)
Chronische myeloïde leukemie (CML)
Chronische lymfocytische leukemie (CLL)
Het zijn allen relatief weinig voorkomende ziekten, met een incidentie van rond de 10/100.000 per jaar, en ze kunnen voorkomen op iedere leeftijd. De soort leukemie verschilt wel per leeftijdscategorie: ALL komt vooral voor bij jonge kinderen en CLL vooral bij oudere mensen. Leukemie kan gediagnosticeerd worden door kleuring van perifeer bloed en beenmerg, maar immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire genetica zijn essentieel bij het bepalen van de subclassificatie en het bepalen van de prognose en behandeling.
De etiologie (oorzaak van de ziekte) is in de meerderheid van de patiënten onbekend, maar een aantal factors blijkt wel invloed te hebben:
Straling kan DNA-schade veroorzaken in hematopoietische voorlopercellen.
Chemicaliën en medicijnen; blootstelling aan onder andere benzeen in de industrie kan zorgen voor beenmergschade.
Genetische aandoeningen zoals Fanconi anemie, Li-Fraumeni syndroom en trisomie 21 geven verhoogde kans op leukemie.
Virussen zoals human T cell lymphotropic retrovirus type 1 worden geassocieerd met bepaalde typen leukemie.
In AML hangt de prognose af van een aantal variabelen, waarvan de twee belangrijksten leeftijd en cytogenetica zijn. Curatieve behandeling wordt uitgevoerd bij de meeste patiënten onder de 60, mits er geen significante comorbiditeit is. Het succes van de behandeling hangt af van het cytogenetische patroon. Complete remissie treedt op bij ongeveer 80% van de patiënten onder de 60, waarvan ongeveer de helft compleet geneest.
ALL kan zich presenteren met significante beenmerg-betrokkenheid, of als gelokaliseerde ziekte, en dan vaak in het mediastinum. De tumorcellen zijn in beide gevallen hetzelfde en niet van elkaar te onderscheiden, dus wordt een vergelijkbare behandeling gebruikt.
Ongeveer 14% van alle mensen met leukemie heeft CML. Het komt vrijwel uitsluitend voor bij volwassenen, meestal tussen de 40 en 60. In tegenstelling tot de acute leukemievormen, die of snel behandelbaar, of snel fataal zijn, heeft CML een veel langzamere progressie. Chemotherapie slaat daarom ook minder goed aan, waardoor deze vorm van leukemie vaak niet te genezen is.
De meest voorkomende vorm van leukemie is CLL en ook deze vorm komt vooral bij oudere mensen voor (presentatie is meestal rond de 65). De gemiddelde overleving is ongeveer 10 jaar, afhankelijk van het stadium waarin de ziekte zich bevindt op het moment van diagnose. Vaak worden alleen de symptomen, zoals anemie, bestrijd, aangezien dit net als CML een langzaam progressieve ziekte is en chemotherapie over het algemeen niet goed werkt.
Borstkanker groeit meestal vanuit het epitheel van de melkkanalen en uit zich meestal als een infiltrerend ductaal carcinoom. Basale tumorcellen hebben een slechtere prognose dan luminale tumorcellen. Op een mammografie zullen microcalcificaties te zien zijn. Wanneer er sprake in van familaire borstkanker, zit er meestal een mutatie in BRCA1, BRCA2 of TP53.
De meeste vrouwen presenteren zich met een pijnloze vergrotende massa in hun borst, wat soms gepaard gaat met afscheiding uit de tepel, putjes in de huid, ulceratie en bij inflammatoire kankers ook oedeem en erythema. Het diagnostisch onderzoek bestaat dan uit palpatie, radiologie (mammografie, ultrasound en MRI scan) en een fijne naald aspiratie cytologie, gevolgd door een grote boor kernnaald biopsie voor histologische bevestiging. Een X-ray en een CT scan worden gebruikt om lymfeklier metastasen op te sporen.
De prognose, overlevingskans en respons op een bepaalde behandeling hangen af van de grootte van de primaire tumor, het histologische subtype, welk histologische graad/ differentiatie, de oestrogeen en progesteron status, de leeftijd van de patiënt en de menopauzale status.
Een patiënt kan in overleg met de chirurg en gebaseerd op het kankerstadium kiezen voor een locale excisie, borstsparende chirurgie of gehele mastectomie met of zonder implantaat. Vaak worden lymfeklieren ook geöpereerd, maar metastasen zijn moeilijk volledig te verwijderen en er kan lymfoedeem optreden. Indicatie voor adjuvante radiotherapie zijn: borstsparende chirurgie, een hoge graad primaire tumor, nabijheid van chirurgische marges en meer dan twee lymfeklier metastasen. Bij een derde van de patiënten met borstkanker komen oestrogeen en progesteron receptoren tot expressie. Premenopauzale vrouwen worden vaak behandeld met tamoxifen, ovariëctomie of hypofyse downregulatie door gonadotropine-releasing hormoon analogen, om zo de oestrogeenwaarde te verminderen. In postmenopauzale vrouwen worden androgenen in de bijnier aangemaakt en in vet omgezet tot oestron door het enzym aromatase. Aromatase remmers schijnen bij hun beter te werken dan tamoxifen. Tamoxifen heeft als cardiovasculaire problemen als bijwerkingen. Chemotherapie is minder effectief bij hormoon receptor positieve kanker.
De toevoeging van adjuvante trastuzumab therapie, die zich richt op de Her2/c-erbB2, verminderd het risico van mortaliteit met 25%, maar heeft ook een toxisch effect op het myocard. Vaak wordt daarom gekozen voor een alternatief regime, bestaande uit docetaxel, carboplatine en trastuzumab. Neoadjuvante therapie blijkt de overleving niet te verbeteren, maar maakt tumoren wel kleiner voor borstsparende chirurgie en vermindert het risico op metastasen.
Meestal is de behandeling niet curatief, maar palliatief met als doel de minst toxische, maar meest effectieve behandeling te kiezen die de levenskwaliteit zo goed mogelijk behoud en de dood zo lang mogelijk uitstelt.
Metastatische patiënten krijgen en gecombineerde behandeling van endocriene, chemo- en radiotherapie. Vrouwen met hoge oestrogeen en progesteron receptor waarden reageren vaak goed op endocriene therapie. Patiënten die daar niet goed op reageren of zwakke organen hebben krijgen chemotherapie. Therapieën worden niet gelijktijdig gegeven, zodat er meer opties overblijven voor het toekomstige beleid. Bifosfonaat therapie wordt toegepast bij patiënten met metastasen in de botten.
Patiënten die zich voor het eerst presenteren met symptomatische oesophagus kanker hebben voor 50% al metastase-ontwikkeling. Chirurgie biedt de beste mogelijkheid tot curatie, mits endoscopische ultrasound en CT-PET scans hebben aangetoond dat er geen infiltraat buiten de oesophaguswand is. Neoadjuvante therapie voor mogelijk resectabele plaveiselcarcinomen bestaat uit cisplatine, 5-fluorouracil en radiotherapie. Metastasen kunnen palliatief met chemotherapie behandeld worden. Om dysfagie problemen te verminderen kunnen er verwijdende stents of een gastrostoma worden ingebracht.
Vroegtijdig kunnen niet-ulceratieve mucosale laesies endoscopisch verwijderd worden om maagkanker te voorkomen. 50% van de maagkankerpatiënten kan curatief behandeld worden met chirurgie. Adjuvante chemotherapie en radiotherapie blijken de overleving te verbeteren. Gevorderde maagkanker wordt palliatief behandeld met chemotherapie en trastuzumab. Vaak dient het dieet aangepast te worden.
Gastrointestinale stromale tumors zijn zeldzame, langzaam groeiende tumoren in de maag, dunne of dikke darm die een mutatie dragen op het cKit oncogen. Behandeling bestaat uit chirurgie en imatinib. De preventie van darmkanker bestaat uit screening van hoge-risico patiënten, een aangepast dieet en het gebruik van NSAID’s en aspirine. 80% van de darmkanker patiënten ondergaat chirurgie en slechts de helft overleeft langer dan vijf jaar.
De chirurgische ingreep bij rectale kanker is meestal een totale mesorectale excisie (TME), waarbij het gehele mesorectale weefsel die de kanker omringt wordt weggesneden en een lage rectale anastomose wordt toepast. Vaak wordt neoadjuvante radiotherapie toepast. De chirurgische ingreep bij colonkanker bestaat uit een segmentale resectie en een anastomose plaatsing met verwijdering van de drainerende lymfeknopen.
Neoadjuvante chemo-radiatie therapie maakt het makkelijker chirurgische marges zuiver te krijgen, maar heeft geen bewijs van verbeterde overleving of verminderde metastase. Adjuvante chemotherapie voor rectale en colon adenocarcinoom verminderd het risico op de dood met 30%. De toevoeging van oxaliplatine en bevacizumab blijken zeer positief te zijn. Alle patiënten die chirurgisch zijn behandeld worden vijf jaar gevolgd met colonscopie, CEA metingen en CT scanning op levermetastasen.
Gevorderde colorectale kanker wordt palliatief behandeld met 5-FU en folinezuur, met aanvulling van irinotecan of oxaliplatine. Vaak treden levermetastasen en die kunnen worden verdwijderd met partiële hepatoëctomie. De behandeling van anale kanker bestaat meestal uit chemoradiotherapie met mitomycine-C en 5FU, gevolgd door chirurgie.
Myocard ischemie ontstaat wanneer het hart naar behoefte onvoldoende zuurstof (en andere voedingsstoffen) binnen krijgt. Dit komt doordat de coronaire bloedstroom verminderd is. Deze coronaire obstructie kan ontstaan door bijvoorbeeld een trombus, embolie, anemie, hypotensie, etc. Een verhoogd zuurstofbehoefte ontstaat bij een verhoging in de cardiac output (CO) of bij hypertrofie van de hartspier. Myocard ischemie wordt meestal veroorzaakt door atherosclerose (aderverkalking). Atherosclerose leidt wereldwijd tot hoge mortaliteit.
Atherosclerose ontstaat door een samenspel van ontsteking en ophoping van lipiden, macrofagen en gladde spiercellen tot een plaque. Het ontstaan van atherosclerose wordt getriggerd door een beschadiging van gladde spiercellen in de vaatwand. Deze beschadiging ontstaat bijvoorbeeld door langdurige mechanische stress (hypertensie), biochemische afwijkingen (een hoog HDL, diabetes mellitus), immunologische factoren (radicalen door roken), ontsteking (door een infectie) en genetische factoren.
Het ontstaan van atherosclerose begint dus bij een endotheel dysfunctie. Endotheelcellen raken permeabel, waardoor er vrij gemakkelijk een ophoping van lipiden kan ontstaan. Vervolgens worden deze lipiden weer opgenomen door macrofagen. Uiteindelijk ontstaan er grote vettige cellen (foam cells). Macroscopisch zijn deze laesies zichtbaar als gelige lijnen. Vervolgens worden er bij deze laesies cytokines en groeifactoren (TGF-beta) vrijgegeven door de macrofagen. Hierdoor ontstaat er een verdere ophoping van macrofagen en migratie en proliferatie van gladde spiercellen. Deze spiercellen produceren grote hoeveelheden collageen. Dit collageen wordt als het ware een groot complex met de macrofagen en lipiden, waardoor er uiteindelijk een plaque kan ontstaan. Er zijn twee verschillende processen die een trombose kunnen veroorzaken:
Het eerste proces waarbij er sprake is van oppervlakkige endotheel-schade
Het tweede proces waarbij er sprake is van diep endotheel-schade.
Bij 50% reductie (van de diameter van het bloedvat) is er al sprake van stenose. Obstructie van de coronaire vaten kan leiden tot verschillende klinische symptomen: (in)stabiele angina pectoris of een myocard infarct.
Wanneer een patiënt eenmalig last heeft gehad van atherosclerose (bijvoorbeeld een myocard infarct heeft gehad), is de kans op een recidief groot. Dit recidief hoeft zich echter niet te uiten op een MI, maar kan bijvoorbeeld ook een beroerte zijn. Atherosclerose kan daarnaast ook asymptomatisch verlopen.
Zoals hierboven is benoemd is het ontstaan van atherosclerose multifactorieel. Er zijn dus veel verschillende risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose. Traditionele risico factoren voor het ontstaan van atherosclerose zijn:
Leeftijd: Een hoger risico wanneer men ouder wordt. Bij ouderen ontstaan atherosclerose voornamelijk door een toename van calcificatie.
Geslacht: Mannen hebben een hoger risico dan premenopauzale vrouwen. Na de menopauze hebben juist vrouwen een verhoogd risico. Waarschijnlijk speelt oestrogeen hierin een belangrijke rol.
Familiegeschiedenis: In sommige families is er een hoge prevalentie van atherosclerose. Een positieve familiegeschiedenis is een risicofactor.
Roken: 20% van de overlijdensgevallen door coronaire hartziekten wordt bij mannen veroorzaakt door rookgedrag, bij vrouwen is dit percentage iets lager (17%). Stoppen met roken geeft een reductie op dit risico met 25%. Wanneer een patiënt meer dan 10 jaar gestopt is met roken, is het risico ten opzichte van ‘nooit rokers’ gelijk.
Dieet en obesitas: Een vet- en zoutrijk dieet leidt tot een verhoogd risico. Het voldoende eten van fruit en groenten leidt juist tot een verlaagd risico.
Gewicht: Overgewicht en obesitas zijn risicofactoren. Afvallen daarentegen is niet altijd zinvol. Wanneer er namelijk vooral visceraal vet aanwezig is (centraal vet) kan dit alsnog een verhoogd risico met zich meedragen. Het is dus aan te raden niet alleen naar het gewicht te kijken, maar vooral naar de taille/heup verhouding.
Lichaamsbeweging: Onvoldoende lichaamsbeweging is een risicofactor. Aangeraden wordt om als volwassenen minimaal 30 minuten per dag intensief te bewegen.
Hypertensie: Zowel een verhoogde systolische (>140 mmHg) en een verhoogde diastolische (>90 mmHg) zijn risicofactoren.
Hyperlipidemie: Een verhoogd cholesterol (met name HDL) is een risicofactor in het ontstaan van coronaire hartziekten. Er zijn verschillende richtlijnen voor de cholesterolspiegels, echter wordt er meestal naar een waarde lager dan 6 mmol/L gestreefd. Statines en een (vetarm) dieet kunnen de cholesterolspiegel verlagen.
Diabetes Mellitus.
Psychische omstandigheden: depressie, stress en weinig sociale steun zijn risicofactoren.
Alcohol: een verhoogde alcoholinname is een risicofactor. Echter, een inname van 1 of 2 alcoholische drankjes op een dag is juist een beschermende factor.
Genetische factoren.
Coagulatie factoren: een hoog serum fibrinogeen en stollings factor V|| leiden tot een verhoogd risico. Dit komt doordat het stollingsproces in deze omstandigheden eerder plaatsvindt.
NSAIDS.
Maar welke patienten hebben daadwerkelijk een verhoogd risico op het krijgen van coronaire hartziekten? Preventiemaatregelen moet men treffen bij elke patient met: een cholesterolwaarde >8 mmol/L, LDL cholesterol >6 mmol/L, bloeddruk >180/110 mmHg, diabetici en een patient met eeen medische voorgeschiedenis met daarin atherosclerotische ziekten.
De diagnose angina pectoris (a.p.) wordt meestal gesteld aan de hand van de anamnese. Typische klachten van a.p. zijn: strakke, hevige pijn op de borst, centrale/retrosternale pijn, uitstraling naar de armen, uitlokking bij lichamelijke activiteiten/koud/angst/spanning, afname van de pijn in rust. Soms kan er ook sprake zijn van zweten en angst. A.p. kan stabiel of onstabiel zijn. Wanneer er sprake is van een bestaand/langer durend symptoom spreekt men van een stabiele a.p. Een nieuw ontstaande episode (binnen 24 uur), of een progressieve toename van klachten wordt een instabiele a.p. genoemd.
Over het algemeen zijn er geen klinische afwijkingen bij a.p.. Echter, kan er soms een vierde harttoon gehoord worden. Tijdens een aanval van a.p. kunnen er ST elevaties zichtbaar zijn op een ECG. Patienten met a.p. moeten uitgebreide informatie krijgen over zijn/haar ziekte. Met name het bespreken van de verschillende risicofactoren zijn erg belangrijk (bijvoorbeeld stoppen met roken en een vetarm dieet). Er bestaat een bepaald algoritme voor patienten met een stabiele a.p. Ten eerste moeten patienten informatie krijgen over a.p., krijgen zij een kortwerkend nitraat (meestal sublinguaal) voorgeschreven of een beta-blokker of een calcium-kanaal-blokker. Wanneer de klachten niet afnemen kan er voor gekozen worden om een langwerkend nitraat toe te dienen.
Revascularisatie kan doormiddel van een percutane coronary intervention (PCI) uitgevoerd worden. Bij PCI wordt er een soort ballonnetje en een stent in de kransslagader gebracht. Deze benodigdheden komen in de arteriële circulatie door de femoraal/radiaal/brachiaal arterie. PCI wordt ook wel dotteren genoemd. Naast deze dotterbehandeling kan er door middel van een bypass ook revascularisatie gegenereerd worden. Bij een bypass wordt er een anastomose gemaakt tussen de ascending aorta en de plek distaal van de stenose. Coronaire revascularisatie (een dotter interventie of een bypass operatie) is alleen geïndiceerd in hoog-risico patiënten.
Drie verchillende diagnoses vallen onder het acuut coronaire syndroom:
ST-elevatie myocard infarct (STEMI)
Niet-ST-elevatie myocard infarct (NSTEMI)
Onstabiele angina pectoris (UA)
Deze drie diagnoses hebben het zelfde onderliggende mechanisme, namelijk ruptuur of erosie van de fibreuze kap van een coronaire arterie plaque. Dit leidt tot plaat aggregatie, plaat adhesie, gelokaliseerde trombose en vasoconstrictie. Een dunne fibreuze kap en een hoog percentage lipiden in de plaque leidt tot een verhoogde kans op een ruptuur van de plaque. Trombus formatie en vasoconstrictie leidt tot ischemie van de hartspier (door de verminderde bloedvoorziening).
De klinische symptomen van een acuut coronair syndroom zijn: nieuwe of toenemende pijn op de borst, pijn op de borst in rust of progressie van een bestaande a.p.. Bij een acuut coronair syndroom kan de ECG normaal zijn, echter ziet men vaak ST depressie en T-top inversie. Daarnaast kan de diagnose aan de hand van biochemische markers gesteld worden. Bij een acuut coronair syndroom is er troponine in het bloed detecteerbaar. Een waarneembare troponine pleit dus voor myocard-ischemie. Hoe hoger de troponine levels, hoe ernstiger de MI is. Daarnaast wijzen CK-MB en myoglobine spiegels op de diagnose acuut coronair syndroom. Echter, bij sommige individuen is er standaard CK-MB detecteerbaar (bijvoorbeeld bij mensen met een spierziekte).
Bij een acuut coronair syndroom speelt plaatjes aggregatie een belangrijke factor. Er zijn echter geneesmiddelen die ingrijpen op dit proces. Aspirine blokkeert bijvoorbeeld de formatie van thrombozane A2. Hierdoor voorkomt aspirine de aggregatie van plaatjes. Een ander voorbeeld is clopidrogrel. Clopidrogrel remt de activatie van het GP||b/|||a complex wat de aggegratie start. Hierdoor voorkomt ook clopidrogrel aggregatie van plaatjes. Daarnaast zorgt heparine ook voor een reductie in mortaliteit ten gevolgen van een acuut coronair syndroom.
Beta-blokkers verlagen het hartritme en de bloeddruk. Dit komt doordat beta-blokkers catecholamines blokkeren. Hierdoor daalt de zuurstofbehoefte van het hart. Beta-blokkers kunnen intraveneus of oraal toegediend worden. Nitraten verlagen de preload van het hart en veroorzaken vasodilatatie. Nitraten worden meestal voorgeschreven bij angina pectoris.
Bij patienten waarbij een acuut coronair syndroom vastgesteld is, worden frequent ACE-remmers en statines voorgeschreven.
Myocard infarct (MI) kan gediagnosticeerd worden aan de hand van een ECG en een stijging van troponine 1 & T en het CK-MB. Er zijn drie verschillende typen MI:
Type 1: spontane MI (bijvoorbeeld door een plaque erosie)
Type 2: MI door een verhoogd zuurstof behoefte, maar een te lage zuurstof voorziening (hypertensie, anemie, arythemie).
Type 3,4,5: MI dat ontstaan is na een dotter interventie of ten gevolge van een bypass operatie.
Een myocard infarct ontstaat wanneer het hart te lang geen/onvoldoende zuurstof ontvangt. De diagnose STEMI kan gesteld worden aan de hand van een anamnese, ECG, troponine I & T en CK-MB. Bij elke patiënt met ernstige pijn op de borst, die langer aanhoudt dan 20 minuten, moet er aan een MI gedacht worden. Daarnaast kan de pijn uitstralen naar de linkerarm, nek of naar de kaak. Atypische klachten die kunnen ontstaan bij een MI zijn: koorts, benauwdheid, zweten of klam aanvoelen. Bij een MI kan er overigens zowel sprake zijn van bradycardie als tachycardie.
Wanneer een patient verdacht wordt op het hebben van een MI, moet er standaard een ECG gemaakt worden. Wanneer er op dit ECG geen afwijkingen zichtbaar zijn, maar de klachten aanhouden moet er elke 15 minuten opnieuw een ECG gemaakt worden. Maar wat betekenen de afwijkingen in het ECG precies?
ST elevaties in V1-V3 (die ontstaan door de opening van Kalium kanalen), duiden op een anterieur MI.
ST elevaties in ||, ||| en AVF duiden op een inferieure origine van het MI.
Afwijkingen in |, AVL, V5 en V6 wijzen op een laterale MI.
ST depressie in V1-V3 en ST elevatie in V5,V6 duiden op een posterior MI.
Naast het maken van een ECG kunnen er ook bloed samples gebruikt worden om de diagnose MI vast te stellen. Er wordt vooral gekeken naar de troponine I en T levels. Hoe hoger de troponine levels, hoe groter het MI is; hoe meer schade de hartspier heeft.
STEMI’s kunnen naast een Ventrikel septum defect, ook mitralis klep insufficiëntie veroorzaken. Mitralis klep insufficiëntie kan op drie manieren veroorzaakt worden:
Ernstige linker ventrikel dysfunctie en dilatatie.
MI in de inferieure wand (waardoor de papillaire spieren aangetast worden)
MI in de papillaire spieren zelf.
STEMI’s veroorzaken frequent aritmieën (met name ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie). Ventrikel tachycardie moet behandeld worden met intraveneuze toediening van beta-blokkers. Ventrikelfibrillatie wordt behandeld doormiddel van een schoktoediening (AED). Daarnaast kan er boezemfibrillatie ontstaan. Ook dit wordt behandeld met beta-blokkers. Naast deze bovengenoemde aritmieen ontstaat er frequent een AV-blok. Het ontstaan van een AV-blok kan een indicatie zijn om een pacemaker te plaatsen.
Nadat een patient een acuut coronair syndroom heeft gehad, vindt er revalidatie plaats. Meestal vindt dit proces plaats in speciale centra. Het hanteren en reduceren van bepaalde risicofactoren speelt in dit revalidatieprogramma een hoofdrol (gezond dieet, stoppen met roken, voldoende bewegen, etc). Naast dit gedrag-gerichte programma, krijgt de patient uitleg over zijn/haar medicatie. Beta-blokkers, aspirine, ACE-remmers, statines en aldosteron antagonisten worden frequent voorgeschreven bij patiënten die de diagnose acuut coronair syndroom hebben gekregen.
Perifere vasculaire ziekten (PVZ) worden meestal veroorzaakt door atherosclerose, waarbij over het algemeen de aorta-iliaca en infra inguinale arteriën zijn aangedaan. PVZ kan worden geclassificeerd in:
Stadium I – asymptomatisch
Stadium II – claudicatio intermittens
Stadium III – rustpijn, ofwel nachtelijke pijn
Stadium IV – necrose, ofwel gangreen
Ledemaat ischemie kan worden geclassificeerd als chronisch of acuut. Bij chronische onderbeen ischemie is de onderbeen koud met een droge huid en haargebrek. Pulsen kunnen zijn afgenomen of afwezig zijn en ulceratie met donkere ontkleuring van tenen kan optreden. Het abdomen moet worden gecontroleerd op een aneurysma. Risicofactoren zijn roken, diabetes, hypercholesterolemie en hypertensie.
Diagnostiek van chronische en acute onderbeen ischemie bestaat uit onderzoek van pulsen en bepaling van de enkel/brachiale drukindex (ABPI) door Doppler in de tibiale arteriën in vergelijking met de brachiale arteriën. Calcificatie geeft een verhoogde ABPI. Diagnostische beeldgeving bestaat uit digitale subtractie angiografie (DSA), duplex ultrasound, 3D-contrast magnetische resonantie angiografie en berekende tomografie angiografie.
Alle patiënten met PVZ krijgen een risicofactor management. Geadviseerd wordt om te stoppen met roken en obesitas te vermijden. Diabetespatiënten krijgen pedicure en een diabetisch management. Patiënten met een cholesterol boven de 3,5 mmol/L krijgen een statine therapie. Lage dosering aspirine verlaagd het risico op myocardinfarct (MI) en beroertes. Onderbeen ischemie wordt behandeld met cilostazol, die cyclisch AMP niveaus verhoogt, wat leidt tot vasodilatatie en vermindering van bloedplaatjes aggregatie. Naftidrofuryl is een vasodilatator die vasculaire en bloedplaatjes 5-HT2 receptoren blokkeert.
Patiënten met acute onderbeen ischemie hebben klachten van pijn, pallor (witkleuring), paraesthesie, paralyse en koudheid met (gemarmerde) vlekken. Acute ischemie kan ontstaan door embolie of trombose. Embolie komt vaak door een cardiale trombus en hartritmestoornissen. Een acute trombose is meestal het gevolg van een chronische atherosclerotische stenose. Patiënten kunnen mogelijk met heparines behandeld worden. Patiënten met embolie, gevolgd door MI en atriumfibrilleren krijgen warfarine. Een embolus kan chirurgisch verwijderd worden (embolectomie) en een patiënt kan een bypass graft (transplantatie) van een bloedvat krijgen. Een amputatie kan verleend worden bij een ernstige onherstelbare ischemie.
Aneurysmata worden geclassificeerd in ware en valse. Een aneurysma wordt gedefinieerd als een permanente dilatatie van een arterie tot tweemaal de normale diameter. In ware aneurysmata vormt de arteriële wand de aneurysmawand en bij valse aneurysmata vormt het omliggende weefsel de aneurysmawand.
Een abdominale aorta aneurysma (AAA) bevindt zich infrarenaal en retroperitoneaal en treedt vaak op als gevolg van atherosclerose, een infectie, trauma of door een genetisch syndroom. De meeste aneurysmata zijn asymptomatisch en worden per toeval gevonden met X-ray. Snelle groei of scheuring kan zorgen voor ernstige epigastrische pijn. Een breuk veroorzaakt hypotensie, tachycardie, anemie en mogelijk de dood. Geleidelijke erosie kan leiden tot rugpijn. Aneurysmata kunnen obstructie van omliggende structuren veroorzaken.
Er bestaat een screeningsprogramma voor mannen boven de 65 jaar en personen op een vroege leeftijd bij verhoogd risico. Een diagnose kan worden gesteld door middel van MRI of CT. Een operatie wordt uitgevoerd als de diameter groter is dan 5,5 cm, meer dan 1 cm per jaar groeit en symptomatisch is. Chirurgisch wordt een Dacron of Gore-Tex graft ingebracht. Ook kan niet-chirurgisch een endovasculaire stent in worden gebracht. Laparoscopische chirurgie wordt soms verricht. De follow-up bestaat uit controle op hypertensie, het stoppen met roken en lipide-verlagende medicatie.
Een thoraco-abdominale aneurysma kan optreden bij patiënten met Marfan syndroom, hypertensie of syfilis. Meestal zijn de klachten asymptomatisch, maar er kan pijn in de borst ontstaan met stridor, hemoptyse en heesheid. De identificatie kan met een CT of MRI-scan, aortografie en transoesofageale echocardiografie. Een operatie of stent wordt uitgevoerd bij een aneurysma groter dan 6 cm.
Acute aortasyndromen, waaronder aortadissectie, intramurale hematoom (IMH) en indringende aortazweren, beginnen meestal met een scheurtje in de intima waar bloed door penetreert. IMH treedt meestal op in de thoracale aorta. Aortadissecties worden verdeeld in type A, waaronder aortaboog en aortaklep proximaal links van de subclavia arterie, en type B, waaronder de thoracale aorta distaal van de linker subclavia arterie.
De patiënt presenteert zich meestal met zeurende borstpijn, uitstralend naar de rug en armen en mogelijk neurologische symptomen door bloedverlies. Type A zal chirurgie met aortaboog vervanging moeten ondergaan. Type B dissecties hebben een betere prognose en kunnen met medicatie behandeld worden. Soms wordt er nog een endovasculaire stent geplaatst. Met CT en MRI-scan wordt er controle gehouden.
Raynaud’s fenomeen bevat spasmen van arteriën in de vingers (of tenen) zonder onderliggende oorzaak. Vasoconstrictie leidt tot pallor en cyanose, gevolgd door roodheid. Een aanval kan soms uren duren, met klachten van verdoofde, pijnlijk brandende vingers. De patiënt moet handschoenen en warme kleding dragen en stoppen met roken. Vasodilatators worden soms voorgeschreven.
Pijnlijke varicose venen worden behandeld met een injectie of chirurgie. Veneuze trombosen treden het meest op in de benen of bekken. Oppervlakkige tromboflebitis (infectie van de vaatwand) in de benen gaat vaak gepaard met varicose, vaak door een trauma. Vaak is een pijnlijke, zachte, rode, gezwollen, koordachtige structuur gevonden. Vaak helpt een symptomatische behandeling met elevatie van het been en analgetica.
Diepe veneuze trombose treedt op na perioden van immobilisatie. De patiënt is mogelijk asymptomatisch of heeft pulmonale embolie met een pijnlijke kuit en gezwollen rode venen. Klinische diagnose wordt verkregen door middel van D-dimeer niveaumeting, B modus veneuze compressie, ultrasonografie of Doppler ultrasound. Onder de knie kan alleen worden gedetecteerd met venografie met contrast. Het doel van de behandeling is om pulmonale embolie te voorkomen. Anticoagulatie therapie met bedrust wordt aangeraden. Vaak worden laag-moleculair gewicht heparines (LMWH) gegeven en anders warfarine of trombolytische therapie. Patiënten krijgen steunkousen voor het leven.
Tijdens de S-fase start de replicatie in zogenaamde replicatie origins. Prokaryoten hebben één origin op het chromosoom, terwijl dit er bij eurkayoten meerdere zijn. Na het initiatiesignaal, komen er replicatiefactoren op het origin te zitten, zorgt helicase voor het openen van de helices en kan de rest van de replicatie machine, waaronder polymerase, zich binden. Het polymerase kan alleen van ‘5 -> ‘3 synthetiseren. Een primase voor een RNA primer, met een 3’ hydroxyl basepaar einde, bindt om polymerisatie te starten. De leading strand kan continu doorgaan met repliceren, terwijl de lagging strand uit korte losse Okazaki fragmenten bestaat. Vervolgens worden de RNA primers vervangen door DNA en kan ligase de fragmenten aan elkaar maken. Proofreading door het polymerase zelf vermindert het aantal fouten door fout geplaatste nucleotiden te verwijderen. Als mismatch repair (MMR), door middel van een exonuclease, daarna nog overgebleven fouten herkent, vernietigt het de nieuw gevormde strand gedeeltelijk.
Mutaties zijn permanente veranderingen in de nucleotidesequentie. Spontane mutatie kan ontstaan als nucleotiden een abnormaal basenpaar vormen. Dit komt doordat iedere base een tautomeer, structurele isomeer, heeft. Doordat de tautomeer na replicatie weer in zijn normalere vorm verandert, leidt dit tot een mismatch. Niet gerepareerd kan dit tot een mutatie leiden bij de volgende replicatie. Onder de basenpaar substituties vallen transities en transversies. Als een pyrimidine of purine door een base uit dezelfde groep wordt vervangen, noemen we het transitie. Verandert een base in een base uit de andere groep is er sprake van een transversie. Zo’n mutatie komt lang niet altijd tot uiting. Het slippen van de template of nieuw gesynthetiseerde streng kan ook tot replicatiefouten leiden, doordat dit meestal tijdens het kopiëren van een repeat. Dit leidt tot insertie of deletie van één of twee basen in de DNA sequentie en in de meeste gevallen tot een frame shift mutatie als het zich in de coderende regio van een gen bevindt.
Endo- en exogene bronnen kunnen ook spontaan verlies of schade aan basen veroorzaken. De intrinsieke instabiliteit van het DNA leidt spontaan tot deaminatie en depurinatie, het verlies van base en daarmee creatie van een (AP) site. Endogene bronnen leiden onder tot oxidatie en methylatie. Exogene bronnen, die schade toebrengen, zijn ioniserende straling (X-rays), uv-licht en sigarettenrook. Ioniserende schade zorgt voor enkel- en dubbel strand breaks, gemodificeerde DNA basen en apurinische locaties (purine is verwijdert). Uv-licht veroorzaakt vooral covalente bindingen tussen naast elkaar gelegen pyrimidines.
Omvangrijke DNA additieproducten, ontstaan door uv-licht of chemische endogene stoffen, verstoren de DNA helix, waardoor het niet goed meer gerepliceerd kan worden. Bij Cross-links zijn ook twee basen verbonden op dezelfde streng (intrastrand) of van verschillende strengen (interstrand) en heeft dezelfde gevolgen. Er zijn verschillende DNA herstel pathways, die DNA laesies al herkennen en verwijderen vóór de replicatiefase. Anders kan het cellulaire processen als transcriptie en replicatie verstoren met als gevolg het stilleggen van de celcyclus of geprogrammeerde celdood of veroorzaakt het mutaties.
Direct herstel:
Photolyasen zijn enzymen, die fotoproducten van uv-licht in hun oorspronkelijke vorm kunnen omzetten (niet in zoogdieren). Andere enzymen, waaronder O6-methyl-G DNA methyltransferase (MGMT), haalt de alkyl groep van de base af en bindt het zelf aan zijn eigen polypeptideketen, waarna het inactief wordt en zichzelf vernietigt.
Laesie-specifieke DNA glycosylasen hydrolyseren de base-suiker verbinding en verwijderen zo de beschadigde purine of pyrimidine uit het DNA. AP endonuclease creëert vervolgens een enkel strand break in de backbone. Polymerase β pakt het benodigde nucleotide, dRPase verwijdert de ‘oude’ suiker-fosfaatgroep (backbone). DNA ligase verbindt de keten met de nieuwe nucleotide.
NER verwijdert vooral mutagene en toxische DNA laesies en herkent vooral de veranderde confirmatie in plaats van de laesie zelf. NER substraten zijn o.a. PAHs, UV geïnduceerde CPDs en (6-4)PPs. XPC-HR23B zorgt voor herkenning van de DNA schade, XPA verifieert dit en RPA is het enkel strand DNA bindingscomplex. Vervolgens wordt de helix geopend en de laesie begrenst. Incisies aan beide kanten van de laesie zorgen voor verwijdering van de beschadigde DNAstreng (excisie), waarna streng weer wordt gerepliceerd door polymerase (reparatie synthese), opgevuld en aan elkaar gebonden door ligasen (ligase). Er zijn twee typen NER, die werken volgens hetzelfde mechanisme, maar met een andere initiatie van schade herkenning. Global Genome Repair (GGR) herstelt DNA schade overal in het genoom, terwijl Transcriptie-Coupled Repair (TCR) op actieve genen op de strand waar transcriptie plaatsvindt effectiever hersteld.
NER is vooral een belangrijke verdedigingsmechanisme tegen de effecten van uv-licht. Een defect in een van de betrokken eiwitten kan dan ook leiden tot een van de volgende recessieve syndromen: xeroderma prigmentosum, syndroom van Cockayne en trichothiodistrofie.
Exo- en endogene factoren kunnen dubbel strand breaks veroorzaken, wat de transcriptie en replicatie na dit punt blokkeert. Dit kan leiden tot degradatie en daarmee het verlies van genetische informatie. Het herstel gaat via twee pathways.
Genetische informatie wordt afgelezen van een ander homoloog chromosoom, meestal een zusterchromatide. Hierbij kan cross-over of omkering van genen optreden. Zie artikel blz. 9 voor een duidelijk plaatje
is een subpathyway, waarbij korte repeat sequenties de break markeren. Deze repeat units vormen een basenpaar, de niet-complementaire ssDNA uiteinden worden eraf geknipt en er vindt ligatie plaats.
Een heterodimer bindt simpelweg de twee eindes rond de break aan elkaar vast. Dit proces leidt dan ook vaak tot verlies van genetische informatie of translocatie. Afhankelijk van het soort of het stadium in de celcyclus vindt er HR dan wel NHEJ plaats. HR is namelijk vooral effectief tijdens de S- en G2-fase, als er al zusterchromatiden zijn gevormd. NHEJ speelt een belangrijke rol tijdens G0 en G1. Op de overgang G1-S en G2-M zijn belangrijke checkpoints van de celcyclus.
Replicatiefactoren en mismatch eiwitten herkennen de mismatch, die tijdens replicatie is ontstaan. Vervolgens maken de eiwitten een incisie, zorgt exonuclease voor het verwijderen van de nieuw gevormde strand en DNA polymerase hervat de replicatie. Als DNA herstel mechanismen de schade niet kunnen herstellen, moet de cel een bypass vormen voor DNA laesies om celdood te voorkomen. Er zijn twee pathways om dit te doen:
Een replicatievork, ontstaan door DNA schade, op de template streng stopt de replicatie. De nieuwe strand van de dichtbijgelegen zusterchromatide zal dan als template dienen om toch het stuk geblokkeerd DNA te repliceren. Na de bypass leest de nieuwgevormde streng weer van de oorspronkelijke templatestreng af.
Het replicatie polymerase delta/epsilon kan niet langs een beschadigt nucleotide en wordt vervangen door een TSL polymerase. Deze is niet zo specifiek voor de template en kan daarom over het beschadigde nucleotide heen repliceren. Na het bypassen van de schade, neemt het replicatie polymerase het weer over. Doordat TSL niet specifiek is, bouwt het soms het verkeerde nucleotide in, wat in de volgende replicatiecyclus tot een mutatie leidt. Het is dus een grote oorzaak voor mutaties, maar voorkomt celdood. Hierdoor kan het ook kanker veroorzaken.
Op basis van de veranderingen, die ze teweeg brengen, kun je mutaties classificeren.
Deze ontstaan door substitutie van een basepaar voor een ander (transitie/transversie) of de additie/deletie van een klein aantal basenparen, wat tot frameshifts leidt. Een mutatie in het coderende deel, noemen we ook wel een intragene mutatie, omdat het meestal maar effect heeft op één gen. Een nonsense mutatie veroorzaakt een stopcodon en daarmee verminderde functie van het eiwit. Een missense mutatie veroorzaakt de verandering van één aminozuur en kan verminderde functie met zich mee brengen, maar het kan ook ongemerkt gaan. Een framshift veroorzaakt vaak een stopcodon en een eiwit met verminderde functie.
Dit zijn deleties, tussenvoegingen, omzetting of duplicaties in het coderende deel van meerdere genen. Samenvoegen van gebroken chromosomen of abnormale distributie over de dochtercellen tijdens het scheiden van de chromosomen is meestal de oorzaak. Deze mutaties kunnen vaak leiden tot een verlies van heterozygositeit (LOH). Veel mutagene events hebben LOH tot gevolg, wat weer nauw samenhangt met het ontstaan van kanker.
Signaal transductie pathways, die de celcyclus stopzetten of apoptose induceren, zijn essentieel voor alle beschermingsmechanismen. Checkpoints van G1-S, tijdens de S-fase en van G2-M kunnen de celcyclus tijdelijk stopzetten, zodat de schade kan worden hersteld (cell cycle arrest).
Bij te ernstige schade gaat de cel dood of in een irreversibele verouderingsachtige staat. Cycline afhankelijke kinasen reguleren de progressie van een cel. Het p53 tumor suppressor gen is betrokken in de controle van checkpoints. Een deficiëntie leidt dan ook tot het verlies van het G1/S checkpoint. Het ATM gen veroorzaakt de ziekte ataxia telangiectasie en is een upstream regulator van p53. Na ioniserende straling stabiliseert en activeert het namelijk p53. P53 speelt ook een rol bij de apoptose om mutagene consequenties te vermijden.
Mutaties in genen die betrokken zijn bij de reparaties van mutaties kunnen op verschillende manieren tot uiting komen:
De functie kan worden overgenomen door andere genen, komt niet tot uiting.
Wanneer beide allelen gemuteerd zijn, ontstaan ernstige ontwikkelingsstoornissen.
De mutatie van beide allelen is niet verenigbaar met het leven.
Heterozygoot geeft ontwikkelingsstoornissen omdat de concentratie van het genproduct in de cel belangrijk is.
Tijdens de 3e week van de zwangerschap worden hematopoietische cellen aangemaakt. De daadwerkelijke productie van bloedcellen in het beenmerg vindt echter pas plaats na 5 maanden. Het beenmerg bevindt zich in de holtes van wervels, ribben, het sternum, bekken, de schedel, schouderbladen en proximale delen van de humeri en femora. Deze mergholtes zijn deels verdeeld in compartimenten, wat een labyrint creëert van communicatieplaatsen.
Zuurstofrijk bloed bereikt de bloedvormende cellen in het beenmerg via arteriën die aansluiten op het brede veneuze sinus systeem. Megakaryocyten en erytropoietische eilanden liggen dichtbij de veneuze sinussen, net als de gesegmenteerde granulocyten zodat ze goed aan de bloedcirculatie afgegeven kunnen worden.
Het principe van hematopoiese is dat alle cellen van één (pluripotente) cel afkomstig zijn. Deze cel is in staat om tijdens deling zichzelf te vernieuwen én een dochtercel te vormen, die kan differentiëren. Het bestaan van een pluripotente cel kan een belangrijke rol spelen binnen transplantatie. Onder bepaalde omstandigheden vormen cellen van allerlei differentiatielijnen zogenaamde ‘colony forming units’ (CFU). Deze worden genoemd naar de celserie. Zo duidt BFU-E en CFU-E op erythroïde stamcellen en CFU-GM op de serie van granulocyten en monocyten. Om een bepaald type cel te cultiveren zijn speciale condities nodig, zoals hematopoietische groeifactoren. Erytropoietine (EPO) is een hormoon voor gedifferentieerde cellen in de erytrocytische lijn. Ook de CFU-GM serie heeft groeihormoon nodig, wat monocyten, lymfocyten, endotheelcellen en fibroblasten kunnen produceren. Trombopoietine heeft invloed op de groei en differentiatie van megakaryocytische voorlopercellen tot trombocyten. Cellen, die later in de differentiatielijn gelegen, zijn ook in staat om zich te delen in een zelf-vernieuwende en een dochtercel. Als er vraag is naar een bepaald type cel, gaat dat cel compartiment zich delen en differentiëren. Als dit defect is, zorgen de pluripotente stamcellen voor vernieuwing van het compartiment.
Fagocyterende cellen beschermen tegen infecties en maligniteiten en endocyteren antilichamen, necrotisch weefsel en verouderde cellen. Monocyten kunnen zich ontwikkelen tot macrofagen, histiocyten (meer gespecialiseerd in productie van cytokinen) of dendrietcellen (presenteren antigenen).
Gesegmeneerde granulocyten blijven een paar dagen in het beenmerg, waarna ze een paar uur in het bloed circuleren en vervolgens de weefsels ingaan. De differentiatie van myelocyt tot gesegmenteerde granulocyt duurt minstens 48 uur. In het beenmerg bevindt zich een postmitotisch compartiment als opslagplaats voor gesegmenteerde fagocyten. Na 3-5 dagen gaan ze op basis van leeftijd de circulatie in. Neutrofiele granulocyten hebben een levensduur van 5.5 dagen en worden in de circulatie iedere 6 uur vervangen.
Verhoogde marginatie, adhesie tussen de granulocyten, en versnelde levering van neutrofiele granulocyten zorgt tijdens de granulocytreactie voor neutropenie. Binnen een uur komen dan ook grote aantallen neutrofielen uit het postmitotische compartiment de circulatie in. Onder mononucleaire fagocyten vallen monocyten, macrofagen en hun voorlopercellen. Monocyten verlaten het beenmerg binnen 24 uur, circuleren een tijdje rond en differentiëren vervolgens in het weefsel tot macrofagen of meer gespecialiseerde cellen.
B- en T-cellen hebben beide een vroege fase waarin actieve deling van voorlopercellen plaatsvindt. Vervolgens een fase van circuleren in het bloed en in de laatste fase vindt activatie en proliferatie plaats in perifere lymfeweefsels. T-cellen ontwikkelen zich al wel in de thymus tot T-helper en T–suppressor cellen. Het aantal leukocyten in het bloed ligt normaal rond de 10 X 109/L. Leukocytopenie is een tekort aan leukocyten. Neutrofiele granulocytose, of neutrofilie is een overschot aan neutrofielen en bij een tekort spreek je van neutropenie.
Neoplasma/gezwellen in het beenmerg (myeloproliferatief) of in de lymfe (lymfoproliferatief) zijn vaak zichtbaar bij maligne afwijkingen van het bloed. Dit komt door klonale en vaak ongecontroleerde proliferatie. Je spreekt van leukemie als proliferatie met name in het beenmerg plaatsvindt. Is dit vooral in andere lymfeweefsels en zijn B- en T-cellen hierbij betrokken, spreekt men van een lymfoom.
Dit ontstaat door klonale en autonome proliferatie. Wanneer dit gepaard gaat met een differentiatie stop, krijg je grote blasten en spreken we van acute myeloïde leukemie.
Er is een maturatie defect in maligne stamcellen, die door de snelle expansie en ophoping van onvolwassen cellen ook in het bloed gaan circuleren. Dit zorgt voor onderdrukking van de normale bloedcelproductie en leidt zo tot ernstige anemie en trombocytopenie. Bij acute leukemie zie je dan ook symptomen als anemie en een toename van bloedingen of infecties. Pijn in de botten kan door de snelle expansie of necrose van botweefsel komen. Als er sprake is van acute premyeloïde leukemie (APL) zie je levensbedreigende bloedingen. APL cellen maken twee pro-coagulente factoren: Tissue factor (TF) en kanker procoaguland (CP). Er is meer fibrinolyse en verhoogde cytokineproductie.
Mensen, die blootgesteld zijn aan ioniserende straling, lange tijd aan schadelijke stoffen in chemicaliën of intensieve chemotherapie, hebben een verhoogd risico op het krijgen van AML. Bij meer van de helft van de patiënten zijn cytogene veranderingen opgetreden in tumorcellen. Deze afwijkingen hebben een prognotische waarde.
Leukemiecellen zijn gevoeliger voor chemotherapeutische stoffen dan gezonde cellen. Zo breng je remissie teweeg, waarna normale hematopoietische cellen prolifereren en migreren. Bij remissie inductie therapie wil je zo snel mogelijk het aantal leukemiecellen reduceren om de gezonde cellen zo kort mogelijk aan chemotherapie bloot te stellen en de periode waarin de patiënt geen goed werkend beenmerg heeft zo kort mogelijk te houden.
Meer dan de helft van de patiënten bereikt een remissie (>99% uitgeroeid), al zijn er dan dus nog wel leukemiecellen aanwezig. Consolidatie behandelingen zijn gericht op het nog verder laten dalen van het aantal leukemiecellen. Dit resulteert uiteindelijk in de verwijdering van leukemie blasten. Cytotoxische medicijnen zijn enorm schadelijk voor hematopoietische stamcellen en het interstitieel epitheel, wat voor een aplastische fase zorgt. Tijdens deze fase is de kans op infecties, bloedingen en anemie vergroot. Er kan dan een ondersteunende behandeling van antibiotica en anti-fungale stoffen worden gegeven ter preventie van deze complicaties. Als het trombocyt- of hemoglobinelevel daalt, kun je dit behandelen met trombocyt suspensies of toedienen van erytrocyten.
Remissie van AML duurt zelden lang met een gemiddelde overleving van 1.5-2 jaar na complete remissie. Anders is deze slechts een half jaar. Om dit te voorkomen krijgen patiënten met een gunstig kansprofiel nog een derde kuur en patiënten, met een ongunstige prognose of minimaal overblijfsel van de ziekte, allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Om de maligne hematopoietische stamcellen te vervangen, moet de donor HLA-identiek zijn. Het bloed in de navelstreng is tevens een bron voor stamcellen. Bij autologe stamceltransplantatie komen de cellen van de patiënt, wat mogelijk is door de mogelijkheid van deze cellen om zich pluripotent te delen. Een subcutane injectie met haematopoietische groeifactoren zorgt voor mobilisatie van stamcellen in het beenmerg het perifeer bloed in. Je kunt ze ook onder verdoving uit het beenmerg verwijderen.
Voor een succesvolle alloSCT is suppressie van het immuunsysteem nodig, wat gebeurt met behulp van een hoge dosis cytostatica of bestraling van het hele lichaam. Non-myeloablatieve conditionering onderdrukt alleen het immuunsysteem en heeft geen anti-leukemie effect. De belangrijkste problemen bij alloSCT zijn host-versus-graft (rejectie transplantaat) en graft-versus-host (‘rejectie patiënt) reacties en langdurige immuundeficiënties. Na transplantatie komt acute leukemie in 25% van de gevallen voor.
T-lymfocyten spelen een belangrijke rol, doordat ze vreemde peptiden in HLA herkennen. Als alleen hematopoietische cellen deze peptiden presenteren, ontstaat een graft-versus-leukemie effect (GVL). Als alleen of ook normale cellen dit doen, krijg je een graft-versus-host ziekte (GVHD), waarbij de patiënt immunosuppressiva krijgt. T-cel depletie kan de kans op en de ernst van GVHD verminderen, maar het risico op infecties en een snelle relapse hiermee vergroten. Door T-cellen 3-6 maanden na de transplantatie weer toe te dienen, verklein je de kans op een recidief van de ziekte. Dit noem je ook wel donor lymfocyt infusie (DLI). Door de aanwezigheid van GVHD en/of het reductiepercentage cellen van de patiënt in het beenmerg te meten, kun je het effect bepalen. Tevens kun je een sensitieve tumor marker te gebruiken, die, indien positief, aanleiding geeft tot het toedienen van DLI. Het nadeel is dat AML zo snel kan terugkeren, dat je het niet meer kunt behandelen.
Dit is een aandoening, waarbij sterke proliferatie van de myeloïde stamcellen plaatsvindt. Je vindt een toename in onvolwassen, maar met name volwassen cellen. Patiënten hebben vaak lange tijd klachten als moeheid, malaise, nachtzweten, gewichtsverlies en splenomegalie. Soms zie je bij CML ook trombocytose.
Bestraling kan CML induceren en bij alle patiënten is het Philadelphia chromosoom, een reciproke translocatie van chromosoom 22 naar chromosoom 9 en andersom, aantoonbaar. BCR (breakpoint cluster region) en ABL genen zijn hierbij betrokken.
Het aantal leukocyten is verhoogd, er is een toename in de granulopoiese met een sterke linksverschuiving en abnormale megakaryopoiese. Zolang er maturatie plaatsvindt, spreken we van een chronische fase. Als er een maturatie blokkade ontstaat, krijg je een transformatie naar de actue fase. Je behandelt de chronische fase met tyrosine kinase remmers, die aan het BCR/ABL eiwit product binden en zo de functie en proliferatie blokkeren. Als de CML resistent wordt tegen deze therapievorm, ontvangen patiënten alloSCT. De acute fase behandel je net als AML, met daaropvolgend alloSCT. DLI bevattende allo-reactieve T-cellen geef je aan patiënten met een CML relapse.
Deze stoornissen gaan vaak gepaard met vergrote lymfeknopen, maar dit komt ook vaak voor bij niet-maligne ziekten. Door grote verschillen in maturatiefase tussen maligne cellen, zijn ook de kenmerken, het verloop en de behandeling heel verschillend. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een overgroei aan onvolwassen lymfatische cellen in het beenmerg en secundair in de circulatie. Als deze ophopen in lymfeweefsel krijg je maligne lymfomen. De aanwezigheid van immunoglobulines en de immunoglobuline isotype switch duidt op een B-cel leukemie of lymfoom. 80-90% van de maligne lymfatische ziekten zijn van B-cellen afkomstig. Het monoklonale karakter kun je zichtbaar maken door DNA analyse of immunofluorescentie, doordat dochtercellen dezelfde gen herschikkingen hebben.
Patiënten met ALL hebben vaak (net als patienten met AML) vaak trombocytopenie, granulocytopenie en anemie. ALL is de meest voorkomende maligniteit bij kinderen. Kenmerkende genetische veranderingen, zoals translocaties waar oncogenen en nucleaire transcriptiefactoren bij betrokken zijn, verstoren de proliferatie en differentiatie. Het Philedelphia-chromosoom, die we ook zagen bij CML, kom je veel bij volwassenen tegen. In het beenmerg en het bloeduitstrijkje vind je lymfoblasten en een verhoogd aantal leukocyten. Immunologische markers maken onderscheid tussen twee verschillende B-ALL’s: de zogenaamde “common-ALL”, wat immunoglobuline negatief is en de “volwassen pre-B-ALL”, met expressie van IgM. Dan is er ook nog T-ALL (10-15%), waarbij vroege T-cellen T-receptor genen blijven herschikken.
De behandeling van ALL bestaat uit remissie inductie therapie, profylax om lokalisatie van leukemie in het CNS tegen te gaan, intensieve consolidatietherapie en onderhoudende therapie. Remissie inductie therapie leidt in vrijwel alle gevallen, bij kinderen meer dan volwassenen, tot complete remissie. Om terugkeer in CNS te voorkomen krijgen alle patiënten profylactisch intrathecale methotrexaat injecties met daarbij eventueel craniale bestraling.
Dit gebeurt bij kinderen alleen als ze onder de hoogrisico groep vallen en ze niet geschikt zijn voor stamceltransplantatie. Consolidatietherapie bestaat uit een of meerdere intensieve chemokuren. De onderhoudende therapie voorkomt relapse na 2-3 maanden door orale toediening van cytostatica. Allo-SCT wordt alleen gedaan bij patiënten met een extreem aggressief verloop van de ziekte.
CLL is een volwassen B-cel neoplasma, waarbij er een toename is in kleine lymfocyten in het beenmerg, bloed en lymfeweefsels. Infiltratie in het beenmerg onderdrukt normale bloedcelproductie en leidt daarmee tot anemie, neutropenie en trombocytopenie. CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de Westerse wereld. B-cel receptoren (BCR) van CLL patiënten binden een interne BCR-epitoop, die constante proliferatie van B-cellen induceert. Specifieke genetische veranderingen zijn belangrijk voor de prognose. Zo heeft een deletie van 11q en 17p een slechte prognose en deletie van 13q een relatief gunstige prognose. Inhibitie van apoptose en daarmee een trage ophoping van cellen is kenmerkender voor CLL dan de snelle proliferatie. Om de diagnose CLL te stellen, moeten minstens 5 x 10^9/L monoclonale B-lymfocyten in het bloed aanwezig zijn. CLL heeft een langzaam indolent beloop.
De classificatie is gebaseerd op de tumor massa:
* stage 0: patiënt met alleen lymfocytose in het bloed en het beenmerg
* stage 1: ook vergrote klieren
* stage II: ook vergrote lever en/of milt
* stage III: lymfocytose met anemie
* stage IV: ook thrombocytopenie
Gedurende de ziekte kan het aantal immunoglobuline progressief verlagen, waardoor 50% van de patiënten overlijdt aan een opportunistische infectie. De behandeling begint pas wanneer er sprake is van algemene klachten en stopt wanneer deze over zijn. De ziekte is namelijk niet te genezen of blijft indolent aanwezig. De behandeling bestaat uit chemotherapie, verschillend voor jongere/oudere patiënten. Het effect van de chemotherapie is daarnaast een goede indicator voor de prognose.
Kenmerkend hiervoor zijn gigantische R-S (Reed-Sternberg) cellen, die bijna altijd afkomstig zijn van B-cellen. Daarnaast vindt er overactivatie van CD30 plaats en zijn normale antilichamen van B-cellen afwezig (CD19, CD20). Diagnose is op basis van aanwezigheid van RS-cellen met daarbij veel reactieve cellen. Ook zien we vaak een ringvormige reactie van het bindweefsel, zogenaamde nodulaire sclerose. Immunohistologische testen (biopt) kunnen de diagnose bevestigen. Er bestaan twee typen Hodgkin lymfomen, namelijk ‘nodular lymfocyte predominant Hodgkin lymfoom’ (NLPHL) en ‘classical Hodgkin lymfoom’. Deze laatste komt in 95% van de gevallen voor en we gaan alleen hier verder op in. Een klinisch kenmerk van een Hodgkin lymfoom is dat deze vrijwel altijd in één of meer naastgelegen lymfeknopen, vrijwel nooit daarbuiten, begint en zich zo van lymfeknoop op lymfeknoop verspreidt. Het is een pijnloze zwelling, die vast aanvoelt, en meestal cervicaal, supraclaviculair of mediastinaal gelegen is. 20-40% heeft last van B-cel symptomen, zoals koorts, nachtzweten en een gewichtsverlies van meer dan 10%. Verder treedt het meestal op bij jongvolwassenen (15-35 jaar) of bij ouderen (50-60 jaar).
De koorts kan van het Pel-Ebstein type zijn, waarbij de koorts gedurende perioden van twee weken steeds komt opzetten en weer afneemt. De behandeling is afhankelijk van het stadium. Tot stadium I en II behoren gelokaliseerde ziekten, afhankelijk of de patiënt wel of geen gunstige symptomen vertoont, krijgt hij 3-4 cycli standaard chemotherapie (AMVD) en daarna radiotherapie. Bij patiënten in stadium 3 en 4 is de ziekte gegeneraliseerd en krijgen ze 6-8 AMVD cycli met daarna radiotherapie waar grote lymfestations zaten en op plaatsen waar de PET-scan nog positief is.
Dit is een hele heterogene groep van proliferatieve lymfe aandoeningen en heeft dan ook veel verschillende types op basis van biologische kenmerken. Deze grote verschillen komen door de grote diversiteit in de ontwikkeling van normale B- en T-cellen. 60% van de patiënten komt met vergrote lymfeklieren als eerste klacht. Deze zijn meestal niet pijnlijk en voelen rubberachtig aan. Ze kunnen ook in de thorax of het abdomen voorkomen en veroorzaken pleuravocht of ascites als ze de drainage van lymfe verstoren. 40% van de patiënten komt met zwellingen buiten de lymfeknopen. De symptomen hangen dan ook af van de lokalisatie van het lymfoom. NHL verspreidt zich voornamelijk via het bloed, en dus niet net als HL via de lymfe. Methodes als PCR kunnen deze tumorcellen in het bloed identificeren. Deze hematogene spreiding kan toch zwellingen in de nek of lies teweegbrengen, zonder dat hier lymfeknopen bij betrokken zijn. Vaak wordt bij deze patiënten ook splenomegalie (vergrote milt) gezien. Een ander verschil tussen HL en NHL is dat meer dan 80% van de patiënten met NHL in stadium 3 of 4 zit, terwijl je bij HL voornamelijk lokale lymfomen ziet.
Mechanisms of Disease 1 2020/2021 ULDeze bundel bevat aantekeningen van alle hoorcolleges van het blok Mechanisms of Disease 1 van de studie Geneeskunde aan de Universiteit Leiden, collegejaar 2020/2021.
This bundle contains notes of all lectures from the module Mechanisms of Disease 1, Medicine, Leiden University, academic year 2020/2021.
Mechanisms of Disease 2 2020/2021 ULDeze bundel bevat uitwerkingen van alle hoorcolleges, patientdemonstraties en eventuele (proef)tentamens van het blok Mechanisms of Disease 2 van de studie Geneeskunde aan de universiteit Leiden.
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde ULBevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
8. A 26-year-old male visits the general practitioner because.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2015-2016)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2014-2015)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de epitheelcellen die dicht op elkaar zitten. Maar je ziet ook.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. De risico op kanker wordt bepaald door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Zo bestaan industriële kankervormen door chemicaliën en kiezen mensen voor een ongezonde levensstijl met roken en alcohol. Mensen met genetisch kortere telomeren hebben meer risico op kanker. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen. Ook spelen epigenitica een rol. Dit zijn erfelijke factoren die niets met de DNAsequence te maken hebben.
Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De incidentie van kanker blijkt te variëren in verschillende populaties blijkt uit epidemiologische studies. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies en muizenstudies bewijzen dat omgevingsfactoren nog meer bepalend zijn dan erfelijke belasting. Uit associatiestudies blijkt dat bloedgroep A extra risico geeft op maagkanker. Sommige biochemische factoren geven een predispositie voor kanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in het DNA in of hebben RNA dat de celdeling bevorderd. Retrovirussen hebben maar drie genen nodig (gag: voor antigenen, pol: voor reverse transcriptase en env: voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogen, hebben voor transformatie.
Cellulaire oncogenen (ook wel c-onc genoemd) zijn gemuteerde varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, die een grote rol spelen bij differentiatie en celgroei. Virale oncogenen (v-onc) worden door virussen in de cel gebracht. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan door translocatie, herrangschikking of inserties en deleties. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden veranderd. Bij chronische myeloïde leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit door reciproke translocatie, wat leidt tot een Philadelphia Ph1 chromosoom waarbij een gefuseerd eiwit (ABL-BCR) ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt door de regulatiefactoren van een immuunglobuline.
Proto-oncogenen kunnen ook geactiveerd worden door gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij er meerdere kopieën van een gen worden aangemaakt. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’, genaamd double minute chromosomes of homogeneously staining regions. Dit treedt vaak op bij de MYC-familie van genen. Het veranderen van een cel door het toevoegen van nieuw DNA heet transfectie. De oncogeniteit van Ras en KIT wordt geactiveerd door een puntmutatie......read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 2 - Geneeskunde UL (2016/2017)Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie
Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling
Er zijn verschillende laboratoriumtesten:
Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.
Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde bloedplaatjes overleving: die immuun-gemedieerd kan zijn, waarbij antilichamen plaatjes afbreken (auto- of
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 2Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen
d. Hersenen en botten
13. Een 76-jarige man.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 2 - Geneeskunde UL (2016-2017)Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.
Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgisch (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemisch (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).
Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om een normale epitheel cel te veranderen in een invasief carcinoom. De.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 1 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Phosfolisering van serine, threonine en tyrosine, waardoor de kinase
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 2 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Atherosclerose wordt gekenmerkt door lesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, foam cellen en debris, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren wat leidt tot stolling en trombose; ook kunnen ze leiden tot vorming van aneurysmata.
Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit (ongeveer de helft van alle doodsoorzaken) in de Westerse wereld. Ischemische hart ziekte en myocardinfarct zijn uitingen van atherosclerose en ook CVA’s kunnen hierdoor veroorzaakt worden.
Epidemiologie: Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven zijn en afhankelijk van leefwijze, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging: 2 risicofactoren geven ongeveer een 4 keer zo groot risico.
Voorbeelden van constitutionele (bepaald door het lichaam, niet aanpasbare) risicofactoren zijn:
Leeftijd: hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van myocardinfarct neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.
Geslacht: Mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose geassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloed ook andere factoren zoals hemostase, infarct genezing en myocardiale remodelling.
Genetica: Familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiale hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiale clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.
Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:
Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL cholesterol neemt in tegenstelling tot LDL cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.
Dieet dat veel cholesterol en verzadigde vetten bevat (dooiers van eieren, dierlijke vetten, boter) verhoogt plasma cholesterol, terwijl voedsel dat weinig cholesterol bevat en veel.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 3 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Bij deze verworven aandoeningen zullen auto-antilichamen binden aan erytrocyten en deze.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 4 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) zijn klinische definities.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 5 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt eenmaal daags een fractie van 2-2,5 Gy gegeven, in totaal.....read more
Samenvattingen en studiehulp voor Geneeskunde Bachelor 2 aan de Universiteit LeidenBevat collegeaantekeningen, oefenmateriaal e.d. bij de blokken van zowel het nieuwe als ook het oude Geneeskunde curriculum van de Universiteit Leiden.
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
Op zoek naar een uitdagende job die past bij je studie? Word studentmanager bij JoHo !
Werkzaamheden: o.a.
Interesse? Reageer of informeer
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
Field of study
Add new contribution