Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 4 - Geneeskunde UL (2013/2014)

Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.

Medicamenteuze behandeling tegen kanker

Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.

Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.

Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.

Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.

Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.

Complete remissie (CD), partiële remissie (PD), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) zijn klinische definities om de respons van de chemotherapie aan te geven. De moleculaire doelgerichte behandelingen zijn steeds meer gericht op het stabiliseren van de ziekte. Bij complete remissie is de ziekte niet meer radiologisch te detecteren, dit wil niet zeggen dat alle kwaadaardige cellen zijn verdwenen en de ziekte definitief weg is. Het immuunsysteem ruimt waarschijnlijk bij een tamelijk lage ‘tumor load’ de overblijvende kankercellen op.
Naast de tumorbiologische eigenschappen (delen), speelt ook de gevoeligheid of weerstand voor de chemotherapie een belangrijke rol. Primaire of intrinsieke weerstand is al vóór de behandeling aanwezig, terwijl secundaire of verworven weerstand ontstaat onder druk van een behandeling.

Cellulaire weerstand hangt af van de gevoeligheid van een kanker voor een bepaald chemotherapeuticum, het vermogen van de cel om DNA schade te herkennen en te repareren en de capaciteit om apoptose te activeren of te inhiberen. Hoe snel de tumor groeit bepaalt hoeveel tijd er voor reparatie is. Stabiele veranderingen in genen door mutaties kunnen ook op latere leeftijd tot resistentie leiden. Dit kan vrijwel iedere stap die nodig is voor het effect van het cytostaticum beïnvloeden. Resistentie is meestal niet tegen één bepaald chemotherapeuticum, maar meteen tegen alle chemotherapeutica van dezelfde klasse. Dit heet kruisresistentie. Het voordeel van combinatietherapie is de additieve werking, de mogelijkheid om een A resistente tumor met chemotherapeuticum B te doden en chemotherapie in maximale klinische dosis te geven. De kans is namelijk erg klein, dat één cel resistentie ontwikkelt tegen twee middelen met een verschillende werking. De dosisintensiteit is de hoeveelheid cytostaticum die in een bepaalde tijd gegeven kan worden. Bij het multidrug resistentie (MDR) fenotype zie je weerstand tegen chemotherapeutica van verschillende klassen, geïnduceerd door één chemotherapeuticum.
Er is verhoogde expressie van het P-glycoproteïne op het membraan, multidrug gerelateerde eiwit (MRP) en longkanker gerelateerde eiwit (LRP).

Naast cellulaire weerstand speelt ook klinische weerstand een belangrijke rol.
Oorzaken hiervoor zijn:

• De kinetiek van de tumorgroei;
  een grotere prolifererende fractie geeft een betere respons

• De mogelijke heterogeniteit

• De bereikbaarheid van de tumor voor het geneesmiddel
  Het centrum van grotere tumoren is slecht doorbloed, waardoor er beperkte aanvoer is en remming van de actieve proliferatie door hypoxie

• De toxiciteit van de behandeling
  De dosis is in vivo beperkt, terwijl dit in vitro niet het geval is

Intermitterende behandeling grijpt aan op de celkinetische resistentie door eerst een deel van de tumorcellen te elimineren met de eerste dosis, waarna de geblokkeerde cellen toch kunnen groeien en gevoelig worden voor de volgende dosis. Dit proces heet rekrutering.

Sanctuaria zijn locaties waar tumoren slecht bereikbaar zijn, zoals hersenen door de bloed-hersenbarrière en de testis door de bloed-testisbarrière. Verschillende factoren en zelfs het mechanisme zelf kunnen de halveringstijd, en daarmee het metabolisme, beïnvloeden. Dit kan klinische weerstand door farmacokinetiek veroorzaken.
Er wordt tegenwoordig gekeken of isotopisch gemerkte moleculen, zoals bij een PET-scan, of een genexpressieprofiel kunnen voorspellen welke chemotherapeutica het beste zullen aanslaan.

Chemotherapie is toxisch, doordat ze niet specifiek zijn en beschadigd normaal weefsel geeft vervolgens bijwerkingen. Deze zijn in te delen naar tijdstip van optreden of naar aangetast weefsel of orgaan.

Acute toxiciteit zorgt voor inhibitie van uitgroei van bloedvormende cellen (neutropenie, trombopenie en anemie), aantasting van gastro-intestinale mucosa (mucositis) en haarfollikels (alopecia/haarverlies). Deze is vooral afhankelijk van de dosis, terwijl de cumulatieve dosis vooral een rol speelt bij chronische toxiciteit. De therapeutische ratio, ratio tussen de dosis die nodig is en toxisch is, is bij chemotherapeutica erg nauw. Een van de toxiciteiten is extravasatie, lekken van vloeistof buiten het bloedvat. Het aanleggen van een Portacat/VAP ter hoogte van een groot bloedvat kan dit voorkomen.

Chemotherapeutica kun je indelen op aangrijpingspunt:

• Beschadiging genomisch DNA

• Alkylerende middelen (stikstofmosterd, cyclofosfamide, chloorambucil)

De vorming van crosslinks door adducten aan het DNA. Bij de vorming van voldoende adducten, afhankelijk van de dosis, is er geen herstel mogelijk en ondergaat de cel apoptose. Door het mutagene effect, kan het ook carcinogeen werken op normale cellen en zo secundaire maligniteiten veroorzaken. Hoe langer de duur en/of dosis radiotherapie bepaalt het risico. Deze middelen veroorzaken met name hematologische toxiciteit, daarom ook wel de dosislimiterende toxiciteit genoemd. Pas bij hogere dosis is er sprake van toxiciteit in andere organen.

• Platinaverbindingen (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)
  Dit vormt ook DNA-adducten en –crosslinks door een elektrofiel reactief product in plaats van alkylering. Cisplatine heeft een potentieel sterke niertoxiciteit, carboplatine is het meest hematotoxisch en oxaliplatine een sterk neurosensorische toxiciteit door de kou.

• Topo-isomerase inhibitoren
  Deze enzymen brengen breuken aan, die DNA-replicatie en genexpressie blokkeren.

• Type II
  Topo-isomerase II klieft de DNA streng en veroorzaakt zo enkel- of dubbelstrengsbreuken. Patiënten met borstkanker en het her2neu oncogen zijn mogelijk gevoeliger voor deze middelen, terwijl cellulaire resistentie door MDR voor ongevoeligheid zorgt.

• Type I
  Dit enzym remodelleert het DNA ook. Irinotecan heeft een antitumoractiviteit bij het gevorderde coloncarinoom en Topotecan bij de tweedelijns behandeling van ovariumcarcinoom.

• Microtubulaire inhibitoren
  Microtubulaire systeem speelt een rol in de celdeling, het transport van moleculen, de structuur van de cel en de locomotie van de cel.

• Vinca-alkaloïden
  Deze binden aan tubuline en voorkomen zo polymerisatie van tubuline en de vorming van microtubuli. Ze zijn specifiek neurotisch, omdat microtubuli belangrijk zijn voor het zenuwstelsel. Bij diabetici en alcoholisten moet je extra op je hoede zijn voor spierzwakte.

• Taxanen

Ze binden ook aan tubuline, maar verhinderen depolymerisatie. Een blijvend gepolymeriseerde microtubulaire structuur is namelijk ook lethaal voor de cel.

De voornaamste bijwerkingen zijn alopecia, neutropenie en soms ook neuropathie.

• Antimetabolieten

Ze veroorzaken een afwijkende structuur in transportsystemen en metabole processen, wat de voortgang blokkeert en hebben een goed tolerantieprofiel. In de S-fase zijn ze voornamelijk actief. Onder invloed van methotrexaat (MTX) is er een overexpressie van het DHFR en bij langere blootstelling genamplificatie, wat resistentie veroorzaakt. 5-Fluorouracil (5-FU) wordt als foute base ingebouwd en werkt zo groeiremmend en celdodend.

Als tumorweefsel hormoonreceptoren bevat, kan verwijdering van de hormonale stimulering de groei remmen of leiden tot remissie. De behandeling kan bestaan uit operatieve verwijdering van het hormoonproducerende orgaan, blokkering van de hormoonwerking door antihormonen en remmen van de hormoonproductie die aangrijpen in de aanmaak. De therapeutische ratio is groot, dus in palliatieve situaties mag je gedurende lange tijd toedienen. Hormoontherapie werkt mogelijk antagonistisch in combinatie met chemotherapie, vandaar dat dit wordt afgeraden.

Moleculaire doelgerichte behandeling gebruikt alle componenten van een signaal transductiepad als potentiële doelwit. Hoe essentiëler het pad voor de maligne ontwikkeling, hoe groter het effect van de behandeling. Een nadeel is dat de meeste maligniteiten van meerdere paden gebruik maken en het remmen van één of enkele paden dan niet voldoende is. Aangrijpen op het mutante eiwit zelf is specifieker, omdat stroomafwaarste componenten mogelijk ook binnen andere signaal transductiepaden liggen.

Een mutant eiwit, een geactiveerd oncogen, is essentieel voor het ontstaan van de kanker.

Niet-mutante eiwitten zijn niet essentieel, maar inhibitie hiervan kan mogelijk leiden tot ziektestabilisatie door onderbreking van het signaal. Stromale en endotheliale cellen zijn ondersteunende cellen, welke ook noodzakelijk zijn voor kankergroei. Dit is echter veel minder specifiek, doordat het ook om normale cellen voorkomt, en kan dus toxisch zijn. Tot slot zijn er niet-specifieke eiwitten, die met het metabolisme van eiwitten en transcriptieprocessen kunnen interfereren.

Geneesmiddelen met een specifiek doelwit hebben mechanisme gebonden toxiciteit. Hier is de toxiciteit vooral afhankelijk van de aanwezigheid van het doelwit en dus vooral op bepaalde plaatsen te vinden. Ondanks de aanwezigheid van geactiveerd doelwit, reageren niet alle kankers goed op de behandeling, doordat de ontwikkeling vaak niet van één pathway afhankelijk is. Bij chemotherapie wordt de MTD (maximaal tolereerbare dosis) nagestreefd, terwijl de dosis bij moleculair doelgerichte behandeling vaak lager ligt.

• Monoklonale antilichamen
  Deze zijn gericht tegen het extracellulaire domein van geactiveerde groeifactoren (EGFR) of liganden die een belangrijke rol spelen (VEGF). Ze werken niet immunogeen, doordat ze een menselijke aminozuursequentie bevatten

• Kleine moleculen, kinase inhibitoren
  De chemische substantie nestelt zich in het kinase domein van een geactiveerde groeifactorreceptor of ander eiwit verder in de signaaltransductiepaden.

Trastuzumab is een monoklonaal antilichaam tegen de HER2/neu receptor. Je vindt een overexpressie van deze receptor in 20-25% van alle borstkanker patiënten, wat een rol speelt in de cellulaire weerstand tegen cytostatica. Het effect van verschillende chemotherapeutica versterkt in combinatie met trastuzumab en kan bij gemetastaseerde kanker en adjuvante therapie een belangrijke rol spelen. Verlies van de PTEN functie, door een activerende mutatie in het PI3-kinase, kan resistentie tegen het middel veroorzaken. PTEN remt normaal gesproken de HER2/neu receptor. Andere antilichamen, bevacizumab (tegen VEGF) en cetuximab (tegen EGFR), werken ook goed in combinatie met chemotherapie.

Kinaseremmers kun je onderverdelen in tyrosinekinase- en threonine-serinekinase remmers. Tyrosine-kinaseremmers inhiberen EGFR-1 receptoren, waarbij het EGFR gen een activerende mutatie of amplificatie is ondergaan. Onderzoek liet geen betere resultaten zien na het toevoegen van deze remmers aan chemotherapie en bij sommige patiënten, met een wild type gen, zelfs slechtere. Een tweede mutatie in het kinasedomein of constitutionele activatie van een andere groeifactor-pathway dan de EGFR pathyway kan resistentie tegen erlotinib veroorzaken. Imatinib heeft onder andere de c-kit receptor en de PDGF (bloedplaatjes afkomstige groeifactor) receptor als doelwit. Gastro-intestinale tumoren (GIST) hebben, in 80-85% van de gevallen, een activerende mutatie (meestal exon 11)van het kit-tyrosinekinase. Imatinib inhibeert de kinaseactiviteit en zorgt zo voor apoptose van de tumorcellen. Een tweede mutatie kan hier weer tot resistente tumorcellen leiden.

Chronische myeloïde leukemie (CML) reageert ook goed op imatinib. Het verbetert de levenskwaliteit, maar heeft geen effect op de overleving.

Temsirolimus en everolimus zijn serine-threoninekinaseremmers, die mTOR als doelwit hebben en actief zijn in het niercelcarcinoom.

Bij cyclische chemotherapie wordt op verschillende ogenblikken chemotherapie toegediend om cellen die nu nog niet gevoelig zijn de volgende keer te treffen en gezonde cellen te kunnen laten herstellen van de eerste keer. Het combineren van chemotherapeutica heeft ook voordelen. Een combinatiebehandeling versterkt namelijk wel de antitumorwerking, maar niet de toxiciteit, doordat de middelen verschillen in toxische bijwerkingen. Een belangrijk uitgangspunt is tevens dat de kans dat een tumor resistent is voor twee middelen kleiner is dan voor één. Samenstellen van middelen gebeurt op basis van werkingsmechanisme en dosislimiterende toxiciteit, waarbij deze het liefst zo verschillend mogelijk zijn.
Chemotherapie heeft tevens een radiosensibiliserend effect. De combinatie van deze twee middelen wordt chemoradiatie genoemd en kan als alternatief voor resectie dienen. Door radiotherapie en monoklonale antilichamen met elkaar te combineren, kunnen ze ook een versterkend effect op elkaar uitoefenen (synergie).

De dosisintensiteit druk je uit in mg/m²/week, waarbij dus zowel de totale dosis als de snelheid van opeenvolgende cycli een rol spelen. Bij een curatieve intentie geef je het liefst de maximale dosisintensiteit, omdat de langetermijnoverleving belangrijker is dan de acute (reversibele) toxiciteit. In palliatieve situaties in het evenwicht tussen deze factoren belangrijker. Chemotherapie heeft een steile dosis-respons curve en een kleine verlaging in dosis kan dus al snel resulteren in een inactieve/nutteloze behandeling.

Adjuvante behandeling is lokaal en bedoelt om niet-detecteerbare metastatische ziekte (microscopische ziekte) te elimineren.

Neoadjuvante behandeling gaat aan de systemische behandeling vooraf om curatieve chirurgie mogelijk te maken van onbehandelbare tumoren. Bij het testiscarcinoom, de ziekte van Hodgkin en het kleincellig bronchuscarcinoom is systemische behandeling de centrale factor om op lange termijn te genezen. Hierbij rekening houdend met acute toxiciteit, die meestal reversibel is, en late of chronische toxiciteit die morbiditeit teweeg kunnen brengen. Patiënten, met een palliatieve behandeling, krijgen vaak toch de maximale behandeling om levensverlengend te werken. Verlaging kan weer leiden tot een eigenlijk nutteloze behandeling. Kwaliteit van leven speelt hier echter een belangrijkere rol, wat een reden kan zijn voor compromissen.

Het nut van de behandeling hangt bij gemetastaseerde patiënten af van de toxiciteit en de voordelen.

Oesofaguscarcinoom, Etiologie

Uit epidemiologisch onderzoek blijkt dat uitgesproken tabaks- en alcoholabusus twee van de belangrijkste risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom. Caustische slokdarmverbranding, achalasie, oesofageale ‘webben’ en het syndroom van Plummer-Vinson zijn andere risicofactoren.

Chronische gastro-oesofageale reflux is een belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een adenocarcinoom. Hierbij geldt dat hoe erger, hoe frequenter en hoe langer de symptomen, des te groter de kans op het ontwikkelen van een adenocarcinoom.

Barrett-epitheel ontstaat als reactie op chronische reflux in de slokdarm. Het is een verworven aandoening van de distale oesofagus waarbij het plaveiselepitheel vervangen wordt door metaplastisch cilinderepitheel, zogenaamd Barrett-epitheel. Een patiënt met een Barret-oesofagus heeft een 30-125x verhoogde kans op een adenocarcinoom vergeleken met de normale bevolking.

Anatomische lokalisatie

Tumoren van de slokdarm worden op empirische wijze ingedeeld in drie gebieden:

1. Cervicale slokdarm: vanaf de distale rand van het cricoïdkraakbeen tot de proximale rand van het manubrium sterni.

2. Bovenste thoracale slokdarm: van het manubrium sterni tot de tracheale bifurcatie

3. Onderste thoracale slokdarm: van de tracheale bifurcatie tot de gastro-oesofageale overgang.

Volgens de UICC-TNM-classificatie behoren tumoren van de gastro-oesofageale overgang tot de slokdarmtumoren. Tumoren van de cardia (waar de oesofagus in de maag opent) ontstaan in de meest proximale 1-2cm van de maag, net onder de Z-lijn. De Z-lijn is de transitiezone tussen normaal plaveiselcelepitheel en het cilindrische maagepitheel.

Tumoren van de cardia of van de gastro-oesofageale overgang worden beschouwd als adenocarcinomen, waarvan het centrum van de tumor gelokaliseerd is binnen 5cm van de anatomische overgang tussen slokdarm en maag.

Plaveiselcelcarcinomen en Barrett-adenocarcinomen die zich voornamelijk in de tubulaire slokdarm bevinden, worden beschouwd als echte slokdarmtumoren.

Metastaseringspatroon

Oesofaguscarcinomen kunnen op drie verschillende manieren verspreiden:

1. Lokale verspreiding

Intraluminale groei kan klachten van dysfagie veroorzaken; een meer ulceratieve groei kan lange tijd weinig of geen symptomen geven en aanleiding zijn tot infiltratie in het mediastinum.

2. Lymfatische verspreiding

De slokdarm heeft een dicht netwerk aan submucosale lymfeklieren, waardoor vroegtijdige lymfatische uitzaaiing kan plaatsvinden. Bij 40-80% van de patiënten zullen op het moment van diagnose aangetaste peri-oesofageale lymfeklieren worden vastgesteld.

De regionale lymfeklieren van de cervicale slokdarm zijn de cervicale lymfeklieren, inclusief de subclaviculaire klieren. De regionale lymfeklieren voor de intrathoracale slokdarm zijn de mediastinale en perigastrische klieren (zonder de truncus coeliacus-klieren).

3. Hematogene verspreiding

Orgaanmetastasen worden het vaakst gevonden in lever, longen, botten en bijnieren.

Diagnostiek

Het grootste deel van de patiënten presenteert zich met klachten van dysfagie. In zeldzame gevallen wordt een oesofagucarcinoom als toevalsbevinding gevonden. Anemie, retrosternale pijn en pijn bij het eten (odynofagie) zijn andere mogelijke symptomen.

Bij verdenking op oesofaguscarcinoom wordt een flexibele endoscopie verricht. Hierbij kan ook meteen weefsel worden verkregen voor histologisch onderzoek. De mucosa kan worden aangekleurd met diverse kleurstoffen om afwijkend weefsel te identificeren (toluïdine, methyleenblauw, Ludol).

Stadiëring

Alleen indien de patiënt in staat lijkt een grote operatie te ondergaan, wordt het TNM stadium bepaald. De endoscopische ultrasonografie (EUS) is de beste methode om preoperatief het T- en N-stadium te bepalen. De prognose correleert met het door EUS aangetoonde stadium; dit kan meewegen in de beslissing om een patiënt wel of niet te opereren. Een patiënt met een T₄-tumor komt in principe niet meer in aanmerking voor een operatieve behandeling. Het M-stadium wordt bepaald door CT-scans van thorax en abdomen en uitwendige echografie van de hals.

Endoscopische behandeling

Barrett-epitheel, het voorloperstadium van adenocarcinoom, kan verwijderd worden door middel van radiofrequente ablatie of fotodynamische therapie. Een patiënt met een echte tumor die zich beperkt tot de mucosa, heeft een kleine kans op lymfekliermetastasen (1-3%). Dit rechtvaardigt een lokale resectie. Deze endomucosale resectie is in eerste instantie diagnostisch. Na onderzoek van het preparaat door de patholoog, kan vast worden gesteld of de behandeling curatief was (vrije snijvlakken, geen infiltratie van de submucosa).

Chirurgische behandeling

Chirurgische behandeling van een oesofaguscarcinoom is zeer ingrijpend en geeft teleurstellende resultaten op lange termijn. Ruime resectie wordt gecompliceerd door de ligging van de oesofagus en lymfogene metastasering treedt op in een vroeg stadium. De standaardbehandeling bestaat uit verwijdering van de oesofagus en cardia via een transthoracale oesofagusresectie (TTE) dan wel een transhiatale oesofagusresectie (THE), samen met verwijdering van de regionale lymfeklieren. Bij een THE wordt de oesofagus via een incisie in het abdomen verwijderd. (plaatje)

De volgende behandelmogelijkheden worden beschreven:

• Radicale ‘en bloc’ resectie: dit is de standaardbehandeling, uitgebreid met een radicale lymfeklierdissectie van het middelste en distale deel van het achterste mediastinum.

• Tweeveldslymfeklierdissectie (thorax, abdomen): standaardbehandeling, met lymfeklierdissectie van het gehele achterste mediastinum en van de klieren langs de truncus coeliacus, a. hepatica communis, a. lienalis, de curvatura minor en het omentum minus.

• Drieveldslymfeklierdissectie (hals, thorax, abdomen): hierbij worden tevens de cervicale lymfeklieren verwijderd.

De anastomose tussen de ‘nieuwe’ oesofagus en het overgebleven deel van de oorspronkelijke oesofagus kan op twee niveaus worden aangelegd:

• Hoog-thoracaal: kans op lekkage is klein, maar wanneer dit gebeurt kan het levensbedreigende complicaties geven.

• Cervicaal: kans op lekkage veel hoger maar leidt zelden tot mortaliteit. Stembandparese, door laesie van de n. larygeus recurrens, kan hierbij voorkomen maar is meestal voorbijgaand van aard.

Letsel van de ductus thoracicus is potentieel levensbedreigend, omdat chylusverlies afgenomen immunologische functie en nutriënten depletie veroorzaakt.

Het is nog niet aangetoond dat perioperatieve chemo- en/of radiotherapie een toegevoegde waarde hebben.

Een in opzet curatieve resectie van de oesofagus verbetert aanmerkelijk de kwaliteit van leven, ook al blijkt achteraf dat het een palliatieve resectie was. Uit onderzoek blijkt dat tien jaar na de operatie, tweederde van de overlevenden een bevredigend resultaat hebben met betrekking tot voedselinname.

Definitieve chemoradiotherapie

Patiënten met een resectabele tumor die vanwege comorbiditeit niet in aanmerking komen voor chirurgische behandeling, kunnen behandeld worden met radiotherapie, al dan niet in combinatie met chemotherapie. Het doel is om uitbreiding van de tumor zo lang en goed mogelijk te beperken, en in sommige gevallen zelfs curatie te bewerkstelligen. Radiotherapie en chemotherapie worden momenteel voornamelijk tegelijkertijd gegeven.

Palliatieve behandeling

De meeste patiënten met oesofaguscarcinoom komen op het moment van diagnose al niet meer in aanmerking voor een chirurgische behandeling, meestal vanwege de aanwezigheid van distale metastasen, soms vanwege een slechte cardiopulmonale toestand.

Patiënten met metastasen op afstand en een redelijk goede conditie, komen in aanmerking voor chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie. Hiermee kunnen passageklachten aanzienlijk verminderd worden. Patiënten met een slechte conditie, waarbij chemotherapie geen optie is omdat het niet opweegt tegen de mogelijke winst aan kwaliteit van leven, hebben een gemiddelde overleving van zes maanden. Gedurende deze periode moeten passageklachten zo goed mogelijk verholpen worden, door middel van brachytherapie of het plaatsen van een stent. Met brachytherapie wordt de tumor gedurende 15min met een hoge dosis bestraald, zonder dat er extra schade aan omringende weefsels ontstaat. Bij 70-80% van de behandelde patiënten verbeteren de passageklachten.

Levermetastasen

Incidentie

Levermetastasen zijn de meest voorkomende maligne levertumoren. De lever is de meest frequente lokalisatie voor metastasering, naast de regionale lymfeklierstations. Meestal is de primaire tumor in het colon gelegen (42-56% van de gevallen). Therapeutische mogelijkheden voor patiënten met levermetastasen zijn beperkt, met uitzondering van metastasen van colon- en rectumtumoren en neuro-endocriene tumoren. Radicale resectie van de colorectale levermetastasen, in combinatie met radicale resectie van de primaire tumor, geeft kans op curatie.

Symptomen en diagnostiek

Metastasen van een coloncarcinoom geven aanvankelijk geen klachten en worden gevonden met behulp van echografie of tijdens de chirurgische behandeling van de primaire tumor. Periodieke echografie (follow-up) na chirurgische behandeling kan metastasen opsporen. Ook kan de tumormarker CEA worden bepaald om metastasen te detecteren. Dit is echter alleen zinvol wanneer het CEA preoperatief verhoogd was.

Therapie

Colorectale levermetastasen worden in principe chirurgisch behandeld. De selectiecriteria voor resectie van deze metastasen zijn:

• Goede algemene conditie.

• Geen extrahepatische metastasen (met uitzondering van longmetastasen <4).

• Alle metastasen kunnen verwijderd worden met een resectiemarge >0.5cm.

• Minimaal 25-30% van het levervolume moet behouden kunnen worden.

Patiënten die niet in aanmerking komen voor leverresectie kunnen behandeld worden met chemotherapie. De huidige behandeling bestaat uit 5-fluorouracil met leucovorin en oxiplatin of irinotecan. Via continue infusie van de a. hepatica kan een hoge dosis ter plaatste van de metastase worden bereikt.

Prognose

Resectie van colorectale levermetastasen kan tot een 5-jaarsoverleving van 25-40% leiden. De prognose voor patiënten met niet-resectabele levermetastasen is aanzienlijk slechter: zij hebben een mediane overleving van minder dan een jaar.

Leverresectie voor tumoren

Dankzij de overcapaciteit van de lever en het vermogen om te regenereren, kan tot 70% van het functionerende weefsel worden verwijderd.

De lever wordt verdeeld in acht segmenten, die elk een functionele eenheid (met afzonderlijke arteriële en portale vaten en galwegen) vormen. Leverresecties kunnen bestaan uit resectie van segmenten en subsegmenten, met als richtlijn dat minimaal 2-3 leversegmenten behouden moeten worden.

Prostaatcarcinoom

Epidemiologie

Prostaatkanker wordt gezien als een ouderdomsziekte: de incidentie neemt toe met de leeftijd. Door de toename van de gemiddelde levensduur en dus het percentage ouderen, kan een verdere stijging van de incidentie worden verwacht. Bij mannen onder de 40 jaar is prostaatkanker uiterst zelden. Daarentegen is de kans om bij de obductie van mannen ouder dan 80 jaar de ziekte aan te treffen 80-100%. Veel oudere mannen die prostaatkanker hebben, overlijden dus aan andere oorzaken.

Etiologie

Hormonale en milieufactoren, evenals het westerse voedingspatroon, dragen vermoedelijk bij aan het ontstaan van prostaatkanker.

Pathologie

Prostaatkanker is vrijwel altijd een acinair adenocarcinoom, uitgaande van de kliercellen in het prostaatweefsel. De gradering van de tumor geschiedt volgens Gleason. De patholoog beoordeelt twee biopten uit verschillende plekken in de tumor en geeft elk biopt een score van 1 tot 5. De samengestelde score, zogenaamd Gleason-score, wordt verkregen door beide scores bij elkaar op te tellen. Hooggradige tumoren komen overeen met een Gleason-score van 8-10. Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) wordt beschouwd als een voorstadium van prostaatcarcinoom.

Metastasering

Metastasering treedt meestal pas na lange tijd op en is frequenter naarmate de tumor meer aan de buitenkant van de prostaat groeit. Lymfogene metastasering tast eerst de regionale lymfeklierstations aan. Dit is radiologisch moeilijk aantoonbaar en kan eigenlijk alleen chirurgisch vastgesteld worden. Hematogene metastasering heeft de voorkeur voor het skelet, met name het bekken en de lumbale wervelkolom.

Symptomen

In een vroeg stadium is prostaatcarcinoom symptoomloos. In een later stadium kunnen symptomen optreden die niet verschillen van die van benigne prostaathyperplasie (BPH), met name mictieklachten. Metastasering naar het skelet en aantasting van de plexus lumbosacralis, kan ernstige pijnklachten veroorzaken.

Diagnostiek

Diagnostiek is gebaseerd op rectaal onderzoek, het serum PSA gehalte en transrectale echografie. Door de voorkeurslokalisatie van prostaatkanker aan de periferie van de prostaat, is de vinger geschikt om een tumor te detecteren tijdens een rectaal toucher. Bij een palpabele tumor is vaak sprake van een verder gevorderd stadium.

Transrectale echografie is een waardevolle aanvulling omdat het kleine tumoren kan detecteren die met rectaal toucher niet aantoonbaar zijn. Daarbij kan onder echo-geleide ook meteen een biopsie worden genomen.

PSA is een eiwit dat prostaatspecifiek is (en niet kankerspecifiek). Dat wil zeggen dat BPH, evenals prostaatcarcinoom, een verhoogd PSA kan veroorzaken. Meestal wordt een serum PSA-gehalte van 4,0ng/ml als afkappunt gekozen. Een verhoogd PSA-gehalte (>4ng/ml) is dus niet bewijzend voor prostaatkanker. Wel kan het aanleiding zijn om aanvullend onderzoek te verrichten. Ten slotte is het PSA-gehalte waardevol om de effectiviteit van de behandeling van een aangetoond carcinoom te beoordelen. Na een in opzet curatieve chirurgische ingreep, dient de PSA-waarde te dalen tot een niet-meetbare waarde.

In de Verenigde Staten wordt vroege diagnostiek uitgevoerd door middel van jaarlijks rectaal onderzoek en PSA-bepaling bij mannen ouder dan 50 jaar. In Europa moet de kosten-effectiviteit van screening naar prostaatcarcinoom echter nog aangetoond worden. Mannen met een belaste familieanamnese komen wel in een screeningsprogramma terecht. Twee familieleden in de directe lijn met prostaatcarcinoom geeft namelijk al een 5x verhoogd risico om prostaatcarcinoom te krijgen. Bij deze mannen wordt jaarlijkse controle verricht door middel van rectaal toucher en PSA-bepaling.

Stadiëring

Zie tabel p.488

Therapie

Stadium T₁ en T₂ kunnen op een in opzet curatieve manier worden behandeld bij mannen die een levensverwachting van meer dan 10 jaar hebben. Dit zijn over het algemeen mannen jonger dan 70 jaar zonder comorbiditeiten. Bij mannen met een laag risico (cT_1c-2a, Gleason-score <7 en PSA <10ng/ml) en een gevorderde leeftijd (>75 jaar) volstaat ‘active surveillance’ als behandeling. In deze patiëntengroep wordt de levensverwachting niet bepaald door het prostaatcarcinoom.

Patiënten worden in drie groepen verdeeld:

• Goede prognose: T_1c-2a, Gleason-score ≤6, PSA <10ng/ml

• Intermediaire prognose: T_2b, Gleason-score 7, PSA 10-20ng/ml

• Slechte prognose: T_2c, Gleason-score 8-10, PSA >20ng/ml

De mogelijkheden voor behandeling zijn als volgt:

• Radicale prostatectomie:

Hierbij wordt de prostaat samen met de vesiculae seminales verwijderd. Deze procedure kan abdominaal, perineaal of laparoscopisch worden uitgevoerd. Een laparoscopische lymfeklierverwijdering voorafgaand aan een abdominale prostatectomie kan geïndiceerd zijn als er sterke verdenking bestaat op radiologisch niet aantoonbare lymfekliermetastasen. Bij patiënten die tot de goede-prognosegroep horen is lymfeklierverwijdering niet nodig omdat de kans op metastasering zeer klein is. Voor deze patiëntengroep geldt tevens dat welke behandeling ook gekozen wordt (radicale prostatectomie, radiotherapie of brachytherapie), de 10-jaarsoverleving ongeveer hetzelfde is.

Dankzij verbeterde operatietechnieken kan behoud van potentie in 50% van de gevallen worden bereikt, en behoud van continentie in 95% van de gevallen.

• Uitwendige radiotherapie:

Hierbij wordt de prostaat met hoge doses bestraalt zonder dat al te veel schade optreedt in omringende structuren. Mogelijke bijwerkingen zijn radiocystitis en radioproctitis. Door beschadiging van de neurovasculaire bundels kan geleidelijk impotentie ontstaan. Impotentie wordt 3 jaar na de behandeling even vaak gezien als na radicale prostatectomie.

• Brachytherapie:

Hierbij wordt radioactief materiaal (bijvoorbeeld ¹²⁵I-zaadjes) geïmplanteerd in de prostaat. De resultaten van deze behandeling zijn waarschijnlijk niet beter dan die van uitwendige bestraling.

Mannen met een T₃-tumor en een goede levensverwachting kunnen behandeld worden met radiotherapie in combinatie met hormonale therapie. Bij stadium T₄ is curatie niet meer mogelijk. Hormonale behandeling kan dan uitkomst bieden tegen pijnklachten ten gevolge van metastasen en tegen mictieklachten door de vergrote prostaat. Wanneer de patiënt nog geen klachten heeft, kan hormonale behandeling de ziektevrije levensduur enigszins verlengen. Deze behandeling heeft echter ook nadelen: impotentie, osteoporose, opvliegers, spierzwakte, gynaecomastie etc.

Chirurgische castratie is nog altijd de standaardbehandeling om de invloed van androgenen weg te nemen. Om psychologische en praktische redenen kiezen patiënten echter steeds vaker voor medische castratie: LHRH-agonisten en anti-androgenen (steroïdaal: cyproteronacetaat; niet-steroïdaal: flutamide, anandron).

Chemotherapie behoort tot de mogelijkheden wanneer er sprake is van een hormoonresistent prostaatcarcinoom.

Prognose en follow-up

T₁- en T₂-patiënten hebben na een in opzet curatieve radiotherapie of prostatectomie een 5-jaarsoverleving van 80-90%. Na 10 en 15 jaar zijn de resultaten van prostatectomie echter beter. In alle gevallen geldt dat levenslange controle door middel van PSA bepaling wenselijk is. Een stijging van de PSA-waarde na een in opzet curatieve behandeling is een vroeg teken van recidief.