Collegeaantekeningen bij Infectie & Immuniteit 1 (2015-2016)

Deze notes zijn gebaseerd op het collegejaar 2015-2016

Thema 1: Bacteriële infecties 1

HC: Inleiding

Casus

Een zelfstandig wonende weduwe van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38 graden koorts.

• Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op.

• Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.

• Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.

• Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.

• Diagnose: community-acquired pneumonie (longontsteking).

Vervolg casus

Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.

• SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:

• temperatuur >38C of <36C

• pols >90 slagen/minuut

• ademfrequentie >20 keer/minuut

• leukocytwaarde >12.000 of <4.000

Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.

HC 1: Koorts/Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties. Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.

• Anatomie luchtwegen

Onderverdeling in bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een plaats waar hij nestelt in de luchtwegen. De predelictieplaats van een virus is afhankelijk van zijn receptoren en die van het weefsel. De predelictieplaats van het rhinovirus betreft de neus, de farynx en de sinussen.

• Indeling naar verwekker

De meeste luchtweginfecties worden door virussen veroorzaakt. Een aantal belangrijke verwekkers van luchtweginfecties is:

• Rhinovirus: belangrijke oorzaak voor neus-keelverkoudheid, rhinitis en sinusitis.

• Influenzavirus: systeemvirus, virus verspreidt zich door het hele lichaam.

• Pertussisvirus: kinkhoest, infectie die de belangrijkste symptomen geeft in de onderste luchtwegen.

Pneumonie

De belangrijkste verwekker van pneumonie is niet een virus maar een bacterie! De pneumonie, ofwel longontsteking, kan worden onderverdeeld in drie soorten:

• CAP: community acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op in de huiselijke omgeving.

• HAP: hospital acquired pneumonie. Deze soort longontsteking kan men oplopen als men langer dan 48 uur gehospitaliseerd is.

• VAP: ventilator acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op als gevolg van beademing via een tube, waardoor de natuurlijke barrière tussen de trachea en de longen verbroken wordt.

Dit onderscheid wordt gemaakt omdat er tussen de drie vormen verschillen zitten in:

• Verwekkers: in verschillende omgevingen komen verschillende ziekteverwekkers voor.

• Resistentie: De bacteriën in ziekenhuizen zijn veel resistenter, omdat ze continu in contact komen met antibiotica.

• Afweer van de patiënten: in het ziekenhuis hebben de patiënten vaak een verminderde afweer.

De meest voorkomende vorm pneumonie is de CAP. Een aantal cijfers met betrekking tot luchtweginfecties:

• 5-12% van de luchtweginfecties zijn pneumonieën.

• 20% van de mensen met pneumonie wordt opgenomen.

• Het is de 6^e doodsoorzaak.

Er zijn verschillende verwekkers van de pneumonie bekend.

• 44% van alle pneumoniën wordt veroorzaakt door de Streptococcus pneumoniae. Dit is dan ook veruit de belangrijkste verwekker.

• 9% wordt veroorzaakt door de Mycoplasma pneumoniae.

• 6% wordt veroorzaakt door de Chlamydia pneumoniae.

• 5% wordt veroorzaakt door de Legionella pneumophila. De kans op een pneumonie veroorzaakt door een legionella-bacterie is groter als de patiënt onlangs in het buitenland is geweest, als er een epidemie van legionella pneumoniae heerst en als de patiënt niet beter wordt van behandeling met penicilline.

• De laatste 36% wordt veroorzaakt door overige verwekkers.

Op basis van klachten zijn deze pneumonieën niet van elkaar te onderscheiden. Een diagnose moet dus gesteld worden via een grampreparaat, bloedkweek, urinekweek, sputumkweek of antigeentest. Het is belangrijk om de verwekker vast te stellen, omdat Mycoplasma en Legionella beide geen celwand hebben en dus niet reageren op penicilline. Immers, penicilline gaat de opbouw van een celwand tegen, waardoor bacteriën met een celwand sterven. Bacteriën zonder celwand zijn voor penicilline dus ongevoelig.

• Overdracht van verwekkers

De overdracht van virussen vindt plaats door lichamelijk contact en niet, zoals vaak wordt gedacht, door aanhoesten. TBC, legionella en influenza kunnen echter wel worden aangehoest. Om een luchtweginfectie te veroorzaken moeten de verwekkers in de keel terecht komen. ’s Nachts aspireer je keelvloeistof. Dan loopt dus vloeistof de longen in. De kans op besmetting is dan groot. De longen hebben verschillende afweermechanismen. De bovenste luchtwegen kennen de volgende afweermechanismen:

• Hoesten

• Mucus uit slijmbekercellen

• Cillia: trilharen die het slijm met de daarin aanwezige bacterie naar boven, naar de slokdarm, vervoeren, zodat de bacteriën niet in de longen terechtkomen.

In de alveoli zijn de volgende afweer mechanismen aanwezig:

• Alveolaire macrofagen: fagocyteren (opeten van bacteriën en virussen)

• Neutrofiele granulocyten

Risicoclassificatie voor pneumonie

Afhankelijk van de ernst van de pneumonie wordt bepaald wat het risico is voor de patiënt. Er zijn twee manieren om het risico te bepalen. De eerste manier is de pneumonia severity index (=PSI). Deze methode is vrij ingewikkeld. Het risico is hier afhankelijk van veel factoren zoals: leeftijd, geslacht, comorbiditeit, labwaarden etc.

De tweede manier is met de AMBU-65 (CURB-65) methode. Deze methode is eenvoudiger. Er wordt gekeken naar de volgende stellingen.

• Ademhalingsfrequentie >30/min

• Mentale toestand

• Bloeddruk <90 mm HG en/ of diastolisch <60 mm Hg

• Ureum >7mmol/L

• Leeftijd >65 jaar

Wanneer de stelling voor de patiënt geldt, wordt een scorepunt genoteerd. Per gescoorde punt neemt de ernst toe. Het schatten van risico’s is belangrijk, omdat een ziekenhuis vaak vol is en niet alle patiënten niet opgenomen kunnen worden. Als de risicoclassificatie een lage score geeft kan de patiënt thuis behandeld worden. Daarnaast is de risicoclassificatie ook belangrijk om te bepalen wanneer een opgenomen patiënt weer naar huis kan.

• Behandeling pneumonie

De behandeling van een CAP wordt gericht tegen pneumokokken. Hiervoor wordt 7 dagen lang amoxicilline (een bepaalde soort penicilline) voorgeschreven. Mycoplasma en Legionella (atypische verwekkers) reageren niet op penicilline. Indien er een verdenking is op een atypische verwekker, moet men 14 dagen azotromycine (macrolide) voorschrijven. Dit is een farmacon dat de eiwitsynthese van deze verwekkers remt. Als men een Legionellabesmetting vermoedt, kan met dit behandelen met een 14-daagse kuur fluoroquinolon. Dit medicijn remt de DNA-synthese van de bacteriën. Het verdient de voorkeur om gelijk amoxicilline voor te schrijven, ook al is de verwekker niet bekend, omdat amoxicilline bacteriën met een celwand doodt. Fluoroquinon of azotromycine doden geen bacteriën, ze remmen slechts hun reproductie. Hierom zijn ze dus minder effectief (tegen een pneumokokkeninfectie).

HC 2: Immunologie 1; Kennismaking met het afweersysteem

Het afweersysteem herkent het verschil tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen (micro-organismen of pathogenen). Het kan herkennen of het een pro- of eukaryoot is en tot welke specie het behoort. Micro-organismen die het lichaam kunnen infecteren zijn bacteriën, parasieten en schimmels. Zij kunnen zich zowel intra- als extracellulair repliceren. Pathogenen zijn geen micro-organismen, maar zij kunnen wel een infectie veroorzaken. Onder de pathogenen vallen de virussen en de prionen. Virussen kunnen zich alleen intracellulair voortplanten, prionen alleen extracellulair. Micro-organismen en virussen en prionen verschillen onderling in hun opbouw, oppervlak, weefselspecifiteit en grootte.

De diversiteit van de ziekteverwekkers is dus groot, maar zo ook die van het afweersysteem! Het afweersysteem kan men onderverdelen in drie niveau’s:

1. Barrières: chemisch (pH maag) en mechanisch (huid, epitheel). Functie is het remmen van het binnendringen van ziekteverwekkers. Barrières zijn nog voor infectie effectief; ze proberen een infectie te voorkomen.

2. Aangeboren afweer: cellen en moleculen. Functie is het rekken van tijd en het doden van ziekteverwekkers. De aangeboren afweer is snel en in grote getalen aanwezig in het lichaam.

3. Adaptieve/verworven afweer: cellen en moleculen. Functie is het specifiek herkennen van ziekteverwekkers en het doden van deze verwekkers. Het is zeer specifiek en adaptief, maar hierom wel traag.

In zowel de aangeboren als de adaptieve afweer is een humoraal deel (eiwitten) en een cellulair deel te onderscheiden. In de onderstaande tabel wordt deze onderverdeling weergeven:

Aangeboren afweersysteem

Het eerste doel van de afweer is om ziekteverwekkers niet binnen te laten. Om het lichaam binnen te komen, moet er een barrière overwonnen worden. Een ziekteverwekker is nog buiten het lichaam, zolang het nog niet over het epitheel is. Darmbacteriën liggen officieel dus buiten het lichaam. De barrières die het lichaam heeft tegen ziekteverwekkers zijn fysiologische en moleculaire barrières.

• Fysiologische barrière

Hieronder vallen de mechanische en chemische barrières van het epitheel, de luchtwegbarrière, de fagocyterende barrière en de inflammatoire barrière.

1. Luchtwegbarrière

In de luchtwegen functioneert de barrière als volgt:

• Deeltjes >5m worden gevangen in de nasopharynx (neus).

• Deeltjes 3-5m worden afgevoerd door de ‘mucociliary escalator’, een mechanisme waarbij deeltjes aan slijm plakken en door cilia omhoog worden bewogen.

• Deeltjes <2m komen in de alveoli en worden daar opgeruimd door macrofagen

• Fagocyterende barrière

Fagocyten zijn mobiel, kruipen actief naar een pathogeen toe en omsluiten het (fagosoomvorming). Daarna hechten de fagocyten met pathogeen. Het pathogeen wordt in de cel opgenomen. Vervolgens fuseert een lysosoom van de fagocyt met het pathogeen en wordt het pathogeen beschadigd en verteerd. Uiteindelijk komen de microbiale producten vrij. Tot de fagocyten behoren neutrofiele granulocyten, monocyten en dendritische cellen. Neutrofiele granulocyten (PMN-polymorfkernige) en monocyten zitten in het bloed. Wanneer monocyten naar de weefsels gaan, heten ze macrofagen. Dendritische cellen bevinden zich overal en hebben een poortwachterfunctie, dus ze controleren of er iets gevaarlijks voor het lichaam langskomt. Ze zijn de schakel tussen het specifieke en aangeboren afweersysteem. Ze herkennen patronen en potentieel gevaar. Wanneer ze een gevaarlijke ziekteverwekker hebben gesignaleerd, geven ze een gevaarsignaal af, waardoor neutrofiele granulocyten, macrofagen en lymfocyten geactiveerd worden.

3. Inflammatoire (ontstekings-)barrière

Dit omvat het uittreden van plasma en neutrofielen bij weefselschade. Neutrofielen spannen DNA-netten waarin ze binnendringers vangers.

4. Moleculaire barrière

De moleculaire barrière van de aangeboren afweer bestaat uit interferonen, antibacteriële peptiden en complementeiwitten. Interferonen zijn signaalstoffen die cellen afgeven wanneer ze geïnfecteerd zijn met een ziekteverwekkers, om zo hun buurcellen in een antivirale staat te brengen. Antibacteriële peptiden zijn eiwitten die door epitheelcellen worden uitgescheiden om bacteriën die er niet horen (zoals darmbacteriën op de huid) te doden. Complementeiwitten vormen het belangrijkste deel van de moleculaire barrière van de aangeboren afweer. Het complement is een groep plasma-eiwitten die in hoge concentraties (normaal) inactief aanwezig zijn. Activering vindt pas plaats na contact met een micro-organisme. Er treedt dan een enzymcascade op, met amplificatie van het signaal als gevolg. Dit systeem is streng gereguleerd en wordt normaal gesproken voortdurend geremd. Eigen lichaamscellen hebben complementinhibitoren op het oppervlak.

Het complement zorgt voor:

• lysis van bacteriën

• opsonisatie: bacteriën voorzien van een laagje of coat, waardoor fagocytose effectiever wordt.

• chemotaxis: brengt fagocyten beter op hun plek. Dit gaat door middel van messengers, die bestaan uit stukjes complement.

Macrofagen en dendritische cellen kunnen hele pathogenen fagocyteren en eiwitten van hun membraan (antigenen) presenteren aan T-cellen. Macrofagen en dendritische cellen zijn dus antigeen presenterende cellen (APC). De antigeenpresentatie gebeurt door middel van (MHC) membraaneiwitten op het plasmamembraan. MHC klasse 1 (met co-receptor CD8) zit op alle kernhoudende cellen en signaleren een intracellulaire infectie = antigenen uit het cytosol. Hierop worden dus virale antigenen gepresenteerd. MHC klasse 2 (met co-receptor CD4) zit alleen op APC’s en T-helpercellen en presenteren bacteriële antigenen die extracellulair gevonden zijn.

Kortom: APC’s tonen stukjes antigeen op hun MHC-2-eiwitten aan T-helper-lymfocyten en deze activeren de aanmaak van antistoffen door B-cellen, B-celproliferatie en T-cytotoxisch-lymfocytproliferatie.

Adaptieve afweer

De specifieke afweer bestaat uit:

Speciaal aan het specifieke afweersysteem, is dat het specifiek (het herkent en onderscheidt verschillende ziekteverwekkers), adaptief (cellen benodigd om één ziekteverwekker te bestrijden prolifereren en matureren wanneer die ziekteverwekker aangetroffen wordt) en divers (bijna alle ziekteverwekkers kunnen bestreden worden door differentiatie van de verschillende cellen van de afweer) is. Daarnaast heeft het een geheugenfunctie, door het produceren van geheugencellen. Hierop berust ook immuniteit.

• Antistoffen

Antistoffen zijn multifunctionele adaptoren en worden ook wel immunoglobuline (Ig) genoemd. Zij herkennen antigenen. Ze bestaan uit een constant deel dat zorgt voor biologische activiteit door binding aan lymfocyten (effectorfunctie), en een variabel specifiek deel dat zorgt voor specifieke antigeenbinding. Er zijn vijf klassen immunoglobulines en 10⁹ variabele gedeeltes. Voor ieder antigeen heb je een complementaire. Echter, pas wanneer het antigeen wordt gedetecteerd in het lichaam, beginnen cellen met de juiste antistof zich te delen (clonale proliferatie). Hierbij ontstaan er twee typen cellen: geheugencellen en plasma (effector)-cellen die antistoffen produceren.

HC 3: Algemene aspecten van de microbiologie

De medische microbiologie bestudeert micro-organismen (waaronder bacteriën, virussen, schimmels en parasieten) die van medisch belang zijn en in staat zijn om ziektes te veroorzaken in mensen.

Bacteriën

Bacteriën zijn 500-800 nm groot en in staat om zich zelfstandig te vermenigvuldigen. Er zijn veel verschillende species. Bacteriën zijn de belangrijkste oorzaak van infecties die gehospitaliseerd moeten worden (zoals pneumonie, meningitis en urineweginfecties). Bacteriële infecties worden behandeld met antibiotica.

Virussen

Virussen zijn veel kleiner dan bacteriën, namelijk 50-300 nm. Virussen hebben een obligaat intracellulaire levenscyclus, ofwel ze kunnen zich niet zelfstandig overleven. Ze treden een gastheercel binnen en gebruiken diens cellulaire mechanisme om te repliceren. Ziekten veroorzaakt door virussen zijn onder andere influenza, HIV/aids, herpes en verkoudheid. Virussen zijn moeilijk behandelbaar. Verschillen tussen virussen en bacteriën zijn:

• Een virus heeft één type nucleïnezuur als genetisch materiaal (dus óf RNA óf DNA). Dit kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn.

• Virussen hebben geen enzymen en energiemetabolisme. Zij kunnen dus geen ATP maken.

• Virussen hebben geen effectieve enzymatische machine om hun macromoleculen te produceren en om niet om eiwitten te synthetiseren.

Schimmels (fungi)

Fungi zijn complexe, grote organismen. Het zijn bovendien eukaryoten en bevatten dus een celkern. Ze zijn in te delen in moulds (draderige schimmels) en gisten (schimmels bestaande uit losse cellen). Ziekten veroorzaakt door schimmels zijn vaak opportunistisch. Dat wil zeggen dat de afweer van de mens de schimmel vaak zelf al goed kan bestrijden en dat een schimmel dus pas tot uiting komt als een persoon een verminderde afweer heeft. Schimmels geven een divers ziektebeeld, van meningitis tot huiduitslag.

Parasieten

Parasieten zijn zeer divers, zowel in voorkomen als in ziektebeeld. Men kan ze onderverdelen in protozoa, helminten (wormen) en ectoparasieten (zoals hoofdluizen).

• Normale flora: deze bacteriën zijn in normale omstandigheden op het lichaam aanwezig. Zij hebben een belangrijke functie. Zij bezetten de niche zodat pathogenen zich niet kunnen vestigen. Dit doen zij door de plek in te nemen en te concurreren voor voedingsstoffen. Tevens helpen ze met de spijsvertering en produceren ze essentiële vitaminen zoals vitamine K en foliumzuur. In principe zijn florabacteriën niet pathogeen, tenzij ze zich op de verkeerde plaats in het lichaam bevinden.

• Contaminatie: de aanwezigheid van een organisme in een kweek, dat er eerst niet was (in klinische setting).

• Kolonisatie: de aanwezigheid van micro-organismen, zonder dat zij een weefselreactie of symptomen veroorzaken. Dit is onder andere het geval bij de normale flora, maar kan ook het geval zijn bij abnormale flora.

• Infectie: wanneer micro-organismen het lichaam binnendringen en zich vermenigvuldigen in het weefsel. Zij veroorzaken symptomen en een ziekte.

• Infectieuze dosis: het aantal eenheden van een bepaalde verwekker die nodig is om de ziekte te veroorzaken. De infectieuze dosis verschilt en is afhankelijk van het type verwekker, de plaats van infectie en de gezondheidsstatus van de patiënt. De infectieuze dosis voor virussen is vaak lager dan voor bacteriën. Je wordt dus al bij een kleine hoeveelheid van een virus ziek.

Classificatie van organismen

Het is belangrijk om organismen op te delen in families en soorten, om zo meer duidelijkheid te krijgen over de aard van het organisme. Ziekteverwekkers binnen één familie veroorzaken een soortgelijk ziektebeeld en dringen op soortgelijke wijze het lichaam binnen.

De naamgeving van virussen berust niet op een onderverdeling in families en soorten. Een virus kan zijn naam te danken hebben aan:

• De ziekte waarmee het virus geassocieerd is.

• De plek van isolatie (de predelictieplaats).

• De cytopathologie.

• De plaats of de persoon waar het virus ontdekt is.

• De biochemische kenmerken van het virus.

De classificatie van bacteriën bestaat uit twee onderdelen:

1. De microscopische verschijning van de bacterie. Hierin kan men coccen (rond) en bacillen (staaf-vormig) onderscheiden.

2. De dikte van de celwand, aangetoond met een gramkleuring. Hierin kan men grampositieve (dikke celwand, geen buitenmembraan) en gramnegatieve (dunne celwand, buitenmembraan) bacteriën onderscheiden.

3. Gramkleuring

Een gramkleuring wordt als volgt uitgevoerd: kleur een preparaat met bacteriën met een crystal violet-kleurstof. Dompel dit 1-2 minuten in Grams’s iodine. Ontkleur het preparaat daarna heel kort (2-3 seconden) met aceton of alcohol. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren, bacteriën met een dikke celwand blijven paars. Kleur het preparaat met safranin-tegenkleuring rood. Alleen de ontkleurde bacteriën worden rood. Uiteindelijk zijn grampositieve bacteriën paars gekleurd en gramnegatieve bacteriën rood. Bacteriën met een dikke celwand blijven tijdens de korte ontkleuring paars omdat de peptidoglycanen, waaruit hun membraan bestaat, krimpen en hierdoor de paarse kleuring als het ware opsluiten. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren tijdens dit proces. De gramkleuring is een zeer effectieve, divers toepasbare en snelle methode om aan te tonen met wat voor soort bacteriën je te maken hebt. Dit is belangrijk omdat dit iets zegt over de gevoeligheid voor antibioticum (grampositieve bacteriën zijn gevoelig voor penicilline), over het soort ziektebeeld dat ze zullen veroorzaken en over hun vermogen om te overleven (mate van resistentie en verspreiding). Op basis van deze onderverdeling zijn dus vier groepen te onderscheiden:

• Grampositieve coccen: staphylococcen komen in clusters voor (druiventros), streptococcen in ketens (parelsnoer).

• Grampositieve staafjes: dikke en dunne staafjes.

• Gramnegatieve coccen: duplococcen zijn twee bolletjes bij elkaar.

• Gramnegatieve staafjes: gebogen vorm, dunne naaldachtige vorm, dunne staafachtige vorm, coccobacil (tussen rond en staafvormig in).

HC 4: Infectieziekten mozaïek: infecties van de huid

Casus 1

Een peuter van vier jaar heeft sinds drie dagen huiduitslag in het gezicht. De uitslag wordt steeds erger (korsten tussen neus en lip). Hij is niet ziek en heeft geen koorts.

Diagnose: krentenbaard (impetigo in het gelaat). Dit is een oppervlakkige infectie van de huid. Het is een ontsteking van de epidermis. Het is zeer besmettelijk via huidcontact en komt vooral voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen. Het wordt snel overgedragen in gezinssfeer en op scholen. Het klinisch beeld bestaat uit een papil die uitgroeit tot een blaasje met rode hof. Deze gaat snel kapot en geeft een rode, nattende huiduitslag. Hierop worden korsten gevormd, vaak op en rond de kin. Impetigo wordt veroorzaakt door de groep A streptokokken (Streptococcus pyogenes) of Staphylococcus aureus.

Impetigo heeft twee vormen:

1. impetigo vulgaris (contagiosa of crustoza) is zonder blaren, en met korsten.

2. impetigo bullosa is met blaren. De blaren zijn gevuld met helder vocht.

Indien de impetigo mild van aard is, kan de behandeling lokaal worden uitgevoerd door zalf met antibiotica aan te brengen, zoals een crème met fusidinezuur. Soms wordt een systemisch antibioticum door middel van een drankje of pil toegediend bij uitgebreide infectie, of bij systemische ziekteverschijnselen (koorts). Een voorbeeld hiervan is het bèta-lactam flucloxacilline.

Casus 2

Een mevrouw van 65 jaar heeft een pijnlijk zwelling op haar wang. Ze heeft geen koorts of andere algemene ziekteverschijnselen. Het is een rode zwelling met een wit puntje (pus).

Diagnose: een furunkel (steenpuist). De verwekker hiervan is S. aureus. Een furunkel is een plaatselijke, acute en diepe ontsteking van de huid in een haarfollikel. Op weefselniveau is er sprake van een lokaal huidabces, door ophoping van neutrofiele granulocyten en necrotisch weefsel (pus). Het is dus te zien aan een zwelling met een wit kopje door pus. De huid is rood. Een furunkel kan incidenteel of recidiverend voorkomen. Het verschil tussen een impetigo en een furunkel is dat de furunkel veel dieper in de huid zit. Een conglomeraat van furunkels wordt een karbonkel (= ‘negenoog’) genoemd. Een karbonkel is erg pijnlijk en gaat vaak gepaard met algemene ziekteverschijnselen als koorts en malaise. Er wordt een groot infiltraat gevormd met op meerdere plaatsen necrotische plekken. Een infiltraat is een zwelling, het lichaam is bezig met een ontstekingsreactie. Kenmerken van een ontsteking zijn dolor (pijn), calor (warmte), tumor (zwelling), rubor (roodheid), functio laesa (functiebeperking).

De behandeling van een furunkel is expectatief: men laat de furunkel zo mogelijk verder rijpen, totdat deze vanzelf weggaat. Indien de patiënt ook last heeft van koorts of als de furunkel zich op een riskante plaats bevindt (in de neus, met de kans dat de S. aureus dan via anastomosen naar de hersenen trekt), dan wordt er een systemisch antibioticum voorgeschreven. Onder de behandeling van een karbonkel vallen, indien mogelijk, chirurgisch ingrijpen en toediening van een systemisch antibioticum.

Casus 3

Een mevrouw van 76 jaar die bekend is met suikerziekte wordt aangetroffen met koorts. Ze voelt zich ziek, heeft hoofdpijn, is misselijk en braakt. Ze heeft een pijnlijk onderbeen.

Diagnose: erysipelas (belroos, wondroos). Erysipelas is zichtbaar als een scherp begrensde, glimmende roodheid en zwelling van de huid. Dit gaat vaak gepaard met koorts, braken, misselijkheid en algemene malaise. Erysipelas is een oppervlakkige ontsteking van de huid (dermis en bovenste deel subcutis) die wordt veroorzaakt door een groep A streptokok of S. aureus en oedeem- (en mogelijk blaar)vorming tot gevolg heeft. Dit is vaak het gevolg van infectie van een wond. Dit komt vaker voor bij diabetespatiënten. Er is een klinische beeld dat lijkt op erysipelas, maar waarbij de roodheid en zwelling zijn minder scherp begrensd en vlekkeriger verspreid zijn. Dit heet cellulitis. Dit is een ontsteking van de huid en subcutaan weefsel en ligt dus dieper dan erysipelas. Bij een cellulitis moet men ook aan onderliggende weefsels denken. Deze kunnen namelijk ook ontstoken zijn. Denk bijvoorbeeld aan een botontsteking. Beide vormen kunnen postoperatief optreden.

Zowel erysipelas als cellulitis worden behandeld met systemisch antibioticum (oraal of intraveneus). Dit is gericht tegen groep A streptococcen (GAS) en S. aureus. De GAS is ook gevoelig voor penicilline.

Casus 4

Een meisje van 18 maanden was één week geleden verkouden, had koorts en keelpijn, maar was niet erg ziek. Nu heeft ze huiduitslag, blaren en koorts. Dit begon in het gezicht en hals, maar al na een dag zit het ook op haar romp.

Diagnose: Stafylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een staphylokok (S. aureus) die exotoxine uitscheidt, wat aan de opperhuid bindt en daar de intracellulaire verbindingen verbreekt. Hierdoor ontstaan enorme blaren. De bron is meestal een milde infectie zoals nasopharyngitis, impetigo of een navelinfectie. Dit komt voornamelijk voor bij kinderen jonger dan vijf jaar. Het klinische beeld bestaat uit diffuse, vochtige en pijnlijke roodheid van top tot teen (lijkt op zonnebrand). Er zijn dunwandige blaren die snel kapot gaan en grote vellen die kunnen loslaten. De patiënt heeft koorts.

De behandeling bestaat uit wondverzorging (om te voorkomen dat de patiënt nog meer infecties oploopt), pijnstilling (aangezien het SSSS zeer pijnlijk is), toediening van vocht (omdat de patiënt veel vocht verliest door de open huid) en het voorschrijven van een systemisch antibioticum (om de verwekker te bestrijden).

Casus 5

Een jongen van 12 jaar met een blanco voorgeschiedenis is een week verkouden geweest, heeft een verstopte neus en heeft sinds 1 dag koorts. Daarnaast heeft hij een dik, rood en gezwollen oog.

Diagnose: pre-septale cellulitis. Het is van belang om onderscheid te maken tussen orbitale en peri-orbitale cellulitis. Buiten de oogkas spreekt men van een peri-orbitale of preseptale cellulitis. Een ontsteking binnen de oogkas heet orbitale of postseptale cellulitis (abces). Om onderscheid te maken tussen beide moet men de oogbewegingen en de visus controleren. Wanneer het oog naar buiten gedraaid staat (proptosis) en de visus en oogbewegingen gestoord zijn, lijdt de patiënt aan een postseptale/orbitale cellulitis. Het is belangrijk om dit onderscheid te maken, omdat een preseptale cellulitis vrijwel ongevaarlijk is, terwijl een postseptale cellulitis ernstige complicaties kan geven indien het niet op tijd behandeld wordt. De bron van post- of preseptale cellulitis is veelal een bovenste luchtweginfectie, die zich via de bijholten naar de oogkassen verspreid.

De behandeling bestaat uit toediening van een systemisch antibioticum gericht tegen de vermoedelijke verwekkers (dus de verwekkers van bovenste luchtweginfecties). Indien nodig kan men het abces chirurgisch draineren.

HC 5: Antimicrobiële therapie

Antimicrobiële therapie kun je onderverdelen in antibacteriële therapie (tegen bacteriën), antivirale therapie (tegen virussen), antimycotica (tegen schimmels en gisten), antiprotozoica (tegen protozoën) en antihelminthica (tegen wormen). De antibacteriële therapie bestaat uit antibiotica en chemotherapeutica. Antibiotica zijn oorspronkelijk producten die door micro-organismen zelf gemaakt werden. De chemische variant van antibiotica heet chemotherapeutica. Tegenwoordig worden antibiotica ook chemisch gefabriceerd en is het verschil tussen antibiotica en chemotherapeutica vervaagd.

Historie antibiotica

Alexander Flemming merkte op dat rond penicilline zones waren zonder bacteriën: remmingszones. Bacteriën hebben middelen om schimmels uit te schakelen en schimmels maken penicillium om bacteriën uit te schakelen. Antimicrobiële middelen zijn vaak producten van een micro-organisme zoals al werd gezegd. Antibiotica hebben sinds hun ontdekking veel infecties bestreden. De sterfte is daardoor enorm gedaald. Ze hebben echter ook nadelen: ze worden overmatig of ten onrechte gebruikt, waardoor resistentie ontstaat en het milieu ermee vervuild raakt. Wanneer een organisme resistent is, houdt dat in dat dat micro-organisme in vitro ongevoelig is voor een middel en dus door blijft groeien. Dit is een relatief begrip: resistentie voor een middel is concentratie-afhankelijk. Hoe lager de concentratie, hoe groter de kans op resistentie. Tevens is er tussen in vitro en in vivo geen volledige correlatie. Dat wil zeggen dat een micro-organisme in vitro aanvankelijk resistent lijkt, maar dat een middel in vivo dat micro-organisme toch doodt.

Classificatie antibiotica

De chemische structuur van het antibioticum bepaalt de groepsnaam. Antibiotica worden naast klassen nog volgens andere eigenschappen ingedeeld:

• Op aangrijpingspunt:

  • Remming van peptidoglycaanvorming, dus celwandvorming. Alleen effectief tegen bacteriën met een aantoonbare celwand, dus grampositieven. Hieronder vallen bèta-lactams (penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems) en glycopeptiden.

  • Remming van DNA-gyrase, dus van DNA-synthese. Hierdoor kunnen bacteriën zich niet meer repliceren. Hieronder vallen de quinolonen, rifampicine, metronidazol en sulfonamiden/thrimetroprim.

  • Remming van de eiwitsynthese. Hieronder vallen de macroliden, aminoglycosiden en tetracyclines.

  • Remming van de foliumzuursynthese, dus indirect van DNA-synthese. Hierdoor wordt de groei van de bacteriënkolonie gestopt. Hieronder valt thrimetroprim. Dit middel remt ook de groei van menselijke (bloed)cellen en geeft dus anemie. Dit gebeurt echter alleen in hoge concentraties. Dit maakt thrimetroprim een relatief toxisch middel dat concentratie-afhankelijk is.

• Smal- of breedspectrum. Breedspectrum antibiotica werken zowel tegen grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Smalspectrum antibiotica werken alleen tegen óf grampositieve óf gramnegatieve bacteriën, of nog specifieker tegen één familie bacteriën. De voorkeur gaat uit naar een behandeling met smalspectrum antibiotica, gericht tegen specifiek de ziekteverwekker, zodat er minder gauw resistentie optreedt en bovendien alléén de ziekteverwekkende bacterie bestreden wordt.

• Bactericide of bacteriostatisch. Bactericide antibiotica doden bacteriën, bacteriostatische middelen remmen de groei van bacteriën. Bactericide middelen moeten worden gebruikt wanneer een patiënt een gestoorde afweer heeft, en de bacteriën dus niet zelf kan aanpakken, of wanneer de bacterie erg gevaarlijk is. Als de bacterie zich ergens in het lichaam bevindt waar cellen van de afweer niet goed kunnen komen en waar aanwezigheid van een bacterie een zeer groot risico voor de patiënt vormt (zoals bij meningitis of endocarditis), moet men ook een bactericide middel voorschrijven.

Bovengenoemde klassen antibiotica nader bekeken:

1. Bèta-lactam

Structuren met een bèta-lactamring. Ze worden wereldwijd het meeste voorgeschreven als antibioticum. Hieronder vallen onder andere de penicillinen en cefalosporinen. Penicillinen zijn gemakkelijk oraal in te nemen, goedkoop, in Nederland is er weinig resistentie tegen en wordt veel gebruikt bij luchtweginfecties. Onder de penicillinen vallen onder andere benzylpenicilline (smalspectrum), amoxicilline, ampiciline en augmentine (breedspectrum). Flucloxacilline werkt anti-staphylokken en piperacilline werkt als anti-pseudomonas. Amoxicilline is een bijzonder middel, omdat het de bèta-lactamase activiteit remt. Dit is een enzym dat door bacteriën wordt uitgescheiden om bèta-lactam-middelen te remmen. Cefalosporines zijn veel minder populair in Nederland. Er zijn weinig bruikbare, orale preparaten met een voldoende breed spectrum. Bovendien hebben de orale preparaten een matige biologische beschikbaarheid na orale toediening. Eerste generatie cefalosporines (zoals cefazoline) werken alleen tegen grampositieven. Tweede (zoals cefuroxim) en derde (zoals cefotaxim, ceftriaxon en ceftazidim) generaties worden steeds minder effectief tegen grampositieven, maar steeds meer tegen gramnegatieven. Het meest worden de derde generatie cefalosporines gebruikt, met name in ziekenhuizen.

2. Quinolonen

(Fluor)quinolonen hebben een zeer breed spectrum tegen gramnegatieve bacteriën. Ze werken snel en bactericide, hebben een geringe toxiciteit, worden goed opgenomen uit de darm en gaan graag in weefsels zitten. Om die reden worden ze veel gebruikt bij urineweginfecties. Een voorbeeld van een quinolon is ciprofloxacin.

3. Macroliden

Worden veel gebruikt bij luchtweginfecties en chlamydia. Voorbeelden van macroliden zijn erytromycine, azithomycine en clarithomycine.

4. Aminoglycosiden

Worden veel toegepast in het ziekenhuis bij ernstige infecties (sepsis), in combinatie met andere therapieën. Het werkt snel, bactericide en heeft een breed spectrum. De resistentie-ontwikkeling is laag en werkt in synergie met bèta-lactams. Het kan echter alleen intraveneus worden toegediend en heeft een hoge toxiciteit. Voorbeelden hiervan zijn gentamicine en tobramycine.

• Gevoeligheidsbepaling in vitro

Via de disk diffusion methode is de gevoeligheid van een bacterie tegen een antibiotica te zien. Op een plaat met bacteriën zijn verschillende antibiotica aangebracht. Wanneer de bacterie gevoelig is voor een antibioticum zal de groei rondom het antibioticum geremd worden. Hoe groter de remmingszone, hoe sensitiever de bacterie. Hiermee kan de minimum inhibitory concentration (MIC) worden bepaald. Dit is de laagste concentratie van een antibioticum dat de groei van een bacterie in vitro remt. Dit is te meten via de E-test in mg per mL. Hoe hoger de MIC, hoe resistenter de bacterie tegen het antibioticum is. Een bacterie kan sensitief (S), intermediair (I) of resistent (R) zijn voor een middel.

• Keuze voor het juiste antibioticum

Bij het kiezen van het juiste antibioticum neem je de volgende dingen in acht:

1. welke verwekker moet bestreden worden

2. kans op resistentie, spectrum van het middel

3. mate van effectiviteit

4. mate van toxiciteit

5. prijs en duur van de behandeling

6. toedieningsvorm

7. farmacokinetiek/-dynamiek van het middel

8. of het in mono- of combinatietherapie moet worden voorgeschreven.

Bij de huisarts worden uiteraard goedkopere, orale middelen gekozen, met een spectrum voor urineweg-, luchtweg- en huidinfecties. In ziekenhuizen hangt de antibioticumkeuze af van het soort ziekenhuis (academisch of algemeen), de afdeling (intensive care, algemeen, oncologie enz.) en de patiëntenpopulatie. Hiervoor heeft ieder ziekenhuis zijn eigen richtlijnen.

• Resistentie voor antibiotica

Intrinsieke resistentie van een bacterie is een resistentie tegen een middel, die al bestond voor het gebruik van antibiotica. Verworven resistentie ontwikkelt zich met het gebruik van antibiotica, volgens het principe van ‘survival of the fittest’. Zo is S. aureus resistent geworden tegen penicilline, waar hij dat voorheen niet was. De verhoogde verworven resistentie van bacteriën valt te wijten aan het toegenomen gebruik van antibiotica, de verspreiding van resistentie door ons reisgedrag en veranderde patiëntpopulaties. Resistentie kan een bacterie op verschillende manieren verkrijgen:

• Verlies van poriën voor het antibioticum.

• Overexpressie van efflux-pompen voor het antibioticum.

• Productie van bèta-lactamase.

• Productie van antibioticum-modificerende enzymen.

• Mutaties in het DNA (waardoor de DNA-synthese niet meer kan worden geremd).

• Mutaties in ribosomen (waardoor de eiwitsynthese niet meer kan worden geremd).

• Mutatie van lipopolysachariden (endotixinen/antigenen, waardoor de afweer niet meer wordt geactiveerd).

• Bypass target (waardoor foliumzuursynthese op een andere manier plaatsvindt).

Kortom, door een verlaagde permeabiliteit, verhoogde efflux, target modificatie of enzymatische inactivatie.

HC 6: Immunologie 2; Afweer tegen bacteriën

Fagocytose is het belangrijkste mechanisme voor het opruimen van bacteriën. Het fagocytoseproces kan worden opgedeeld in vijf stappen. Deze stappen staan hieronder vermeld:

1. Chemotaxis: fagocyten bewegen zich naar de juiste plek.

2. Herkenning van geopsoniseerde bacteriën: opsonisatie van een bacterie vindt plaats door antistoffen (IgG) en complementeiwitten. Deze binden aan receptoren op fagocyten.

3. Fagosoomvorming: conformatieverandering van actine in het cytoskelet zorgt voor het ‘opeten’ van de bacterie.

4. Doden van bacterie met reactieve radicalen, zoals zuurstof en stikstof, in het fagosoom.

5. Afbreken van de dode bacterie door lysosomale enzymen, die vrijkomen na fusie van het fagosoom met een lysosoom.

De dendritische cel (fagocyt) vormt de brug tussen de aangeboren en specifieke afweer. Hij toont antigenen van de gefagocyteerde bacterie op zijn MHC2-eiwitten aan de T-helpercellen. Deze activeert de B-lymfocyten en zet deze aan tot proliferatie en differentiatie tot antistof-producerende B-cellen en B-geheugencellen. T-helpercellen activeren ook T-cytotoxische cellen die als reactie daarop cytokinen produceren. Antigenen zijn dus stoffen die een specifieke immuunrespons oproepen. Een epitoop is de bindingsplaats van het antigen aan een antigenreceptor (antistof of T-celreceptor) genoemd. Hoe groter het antigen, hoe meer epitopen hij bevat. Dit kunnen dezelfde (repeterende) of verschillende epitopen zijn. Hoe meer epitopen een antigen bevat, hoe meer antigenreceptoren eraan kunnen binden. Hoe meer verschillende epitopen een antigen bevat, hoe meer verschillende antigenreceptoren het antigen onschadelijk kunnen maken.

• Diversiteit aan antistoffen

Omdat er 10⁹ verschillende epitopen zijn, moet de afweer dus ook over 10⁹ verschillende antistoffen (immunoglobulinen) beschikken. Echter, het humane genoom bestaat maar uit 25.000 genen. Er zijn verschillende manieren waarop de diversiteit van antistoffen kan worden verhoogd zonder dat er meer genen voor nodig zijn. Ten eerste zorgt de structuur van antistoffen voor meer diversiteit. Een antistof heeft één constant deel, dat zorgt voor de biologische activiteit, en twee bindingsplaatsen. Het constante deel bestaat uit twee zware ketens, en de twee bindingsplaatsen bestaan ieder uit één uiteinde van een zware keten en uit één lichte keten. Deze ketens bevatten variabele regio’s. Deze variabele regio’s zijn gecodeerd in gensegmenten. De lichte keten wordt gecodeerd door een V- en J-segment, de zware keten door een V-, J- en D-segment. Dit betekent dus dat de variabele regio van de lichte keten uit twee variabele delen bestaan, en de variabele regio van de zware keten uit drie variabele delen. Random combinatie van deze gensegmenten (rearrangment) zorgt voor meer diversiteit. Dit vindt plaats in het beenmerg. Ten tweede ontstaat er extra diversiteit door willekeurige toevoeging van 0 tot 3 nucleotiden. Dit wordt somatische hypermutatie genoemd en vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen (dus de milt en de lymfeklieren). Het DNA dat verandert door deze hypermutatie zodanig dat er óf volledig nieuwe antistoffen worden geproduceerd die aan een ander antigen binden óf dat er antistoffen worden geproduceerd die een nog hogere affiniteit voor een bepaald antigen hebben dan hun voorganger. Deze laatste mutatie wordt affiniteitsmaturatie genoemd. Twee bovenstaande processen zijn onderdeel van de maturatie van de B-cel en zijn dus antigenonafhankelijk.

• Selectiviteit van antistoffen

Het is belangrijk dat een B-cel slechts één type antistof produceert en dus selectief is. Je hebt echter gensegmenten van je vader en gensegmenten van je moeder geërfd. Je kunt maar één van die twee segmenten tot expressie laten komen om selectief te blijven. Wanneer een bepaalde combinatie aan segmenten een functionele antistof oplevert, worden dus de overige segmenten ‘gesilenced’. Dit heet allelische exclusie en is onderdeel van de maturatie van de B-cel en dus antigenonafhankelijk. Wanneer de maturatie is voltooid, verlaat de B-cel het beenmerg en begeeft hij zich naar de periferie. Wanneer ze hun antigen niet tegenkomen binnen een bepaalde tijd, gaan ze dood. Wanneer ze hun antigen wel herkennen, worden ze geactiveerd. Activatie en differentiatie van de B-cel is dus antigenafhankelijk. Dat wil zeggen dat het pas plaatsvindt als de receptoren van een B-cel aan een antigen binden. Contact met een antigen induceert klonale selectie van de B-cellen, maar is afhankelijk van stimulatie door de T-helpercel.

• Immunoglobulinen

Er zijn vijf immunoglobuline klassen met verschillende biologische activiteiten (dus verschillende constante delen).

1. IgG is een monomeer en is het meest voorkomende immunoglobuline (Ig) in het serum. Het heeft de langste halfwaardetijd (23 dagen) en kan de placenta passeren. Dit zorgt voor passieve immuniteit van een baby door zijn moeder tot enkele maanden na de geboorte. IgG is een opsonine en dus verantwoordelijk voor de opsonisatie van bacteriën. Het activeert het complement. Daarnaast neutraliseert het virussen in het bloed en zorgt het er dus voor dat ze geen nieuwe cellen kunnen infecteren.

2. IgM komt in twee vormen voor: als membraangebonden monomeer (B-cel antigenreceptor) en als vrij pentameer (antistof) in de vaten met 10 bindingsplaatsen. IgM wordt geproduceerd tijdens de primaire immuunrespons. Ook IgM is in staat om complement te activeren en multidimensionale antigenen te neutraliseren (zoas virussen)

3. IgA is een dimeer en wordt meer geproduceerd dan IgG. Echter, het wordt ook weer sneller afgebroken en is daarom niet de meest voorkomende Ig in het lichaam. IgA bevindt zich in de mucosa (dus over het epitheel). Via de moedermelk draagt ook IgA bij aan passieve immunisatie van een zuigeling. IgA voorkomt aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen en beschermt de slijmvliezen tegen kolonisatie en invasie van ziekteverwekkers.

4. IgE speelt een belangrijke rol bij overgevoeligheidsreacties, zoals hooikoorts en astma. Ook speelt het een rol bij afweer tegen parasieten (wormen). De herkenning gebeurt via eosinofiele granulocyten.

5. Over IgD is nog niet veel bekend, behalve dat het zich (samen met IgM) op de membraan van de B-cel bevindt als het net uit het beenmerg komt. Door alternatieve RNA-splicing kunnen IgD en IgM parallel geproduceerd worden. Hierbij blijven de bindingsplaatsen onveranderd en veranderen alleen de constante delen (dus de biologische activiteit) van de Ig’s.

IgA, IgE en IgG kunnen echter niet parallel geproduceerd worden, vanwege de irreversibele allelische exclusie (maturatie).

Antistoffen met dezelfde specificiteit kunnen in de loop van de immuunrespons van biologisch effect veranderen. Er treedt dan verandering op in het constante deel (de zware keten) van een Ig-molecuul. Dit deel bepaalt of het immunoglobuline van G, A, M, E of D vorm is. Er ontstaat een verandering op genniveau; er komt een ander gen tot expressie.

WG 2: Urineweginfecties (UWI's)

Casus

Een mevrouw van 22 jaar heeft eerder een urineweginfectie doorgemaakt. Twee maanden geleden is ze behandeld met amoxicilline. Sinds twee dagen heeft ze last van strangurie, pollakisurie en koorts tot 38 ^oC. Ze braakt en heeft pijn in haar linker zij. Haar urine stinkt en is troebel. Met een dipstick onderzoek worden aanwijzingen gevonden door leukocyturie en glucosurie. De nitriettest is positief.

Strangurie wil zeggen dat er sprake is van een langzame, pijnlijke en moeilijke mictie als gevolg van kramp in de blaas/urether. Pollakisurie duidt op een frequentie mictie waarbij kleine hoeveelheden worden geloosd, maar waarbij niet meer urine wordt geproduceerd dan voorheen. Een combinatie van deze verschijnselen wordt ook wel het APFM-syndroom genoemd, wat staat voor ‘’acute pijnlijke frequentie mictie-syndroom’’. Dit is een symptoom. Mevrouw heeft vermoedelijk een nierbekkenontsteking (pyelonefritis). De strangurie, lendenpijn en verschijnselen van algemeen ziek zijn, pleiten voor een nierbekkenontsteking. De glucosurie duidt op een nierdysfunctie. Daarnaast is er een positieve nitriettest, wat duidt op een urineweginfectie veroorzaakt door bacteriën die nitraat omzetten in nitriet. Een lage urineweginfectie (cystitis) is uitgesloten vanwege de lendenpijn en koorts, een SOA is uitgesloten door de positieve nitriettest. De belangrijkste verwekker van urineweginfecties is de E. colibacterie uit de darmflora. Ze kunnen verplaatst worden naar de vagina en opening van de urethra, door bijvoorbeeld coïtus of het van achter naar voren afvegen van faeces. Na kolonisatie hechten ze aan trimannose-receptoren op het urotheel met behulp van FimH-adhesine-eiwitten op hun pilli/fimbrae en dringen zo het urotheel binnen. Type 1-fimbrae hechten aan glycoproteïnereceptoren op het epitheel van vagina, blaas en ureters. Type 2-fimbrae hechten aan glycolipidereceptoren op epitheel van de nieren. Sommige bacteriën bevatten beide typen fimbrae. Aanhechting van bacteriën aan epitheel wordt tegengewerkt door het specifieke afweersysteem en het aangeboren afweersysteem. De aangeboren afweer tegen urineweginfecties omvat urineflow (uitplassen van bacteriën), de aanwezigheid van commensale lactobacillen op het urotheel, lage pH van urine waardoor eiwitten van vorm veranderen en de anatomie van de lange ureters met sfincters. Het aangeboren afweersysteem draagt bij door middel van de huid, slijmvliezen en pH van de urine. De lage pH heeft invloed op de vouwing van eiwitten, waardoor de fimbria kunnen veranderen en de hechting wordt tegengegaan. Bovendien zorgt mictie ervoor dat bacteriën uit de blaas verwijderd worden. Ook gaat kolonisatie door lactobacillen de hechting van E. coli tegen. Deze behoren tot de normale flora van de urinewegen. Het specifieke afweersysteem gaat aanhechting tegen door de aanwezigheid van IgA in de mucosa tegen FimH.

Mensen die extra vatbaar zijn voor het krijgen van urineweginfecties zijn:

• Vrouwen (plasbuis zit dicht bij anus, urethra is ook korter dan bij mannen)

• Mannen boven de 60 (kans op vergrote prostaat, dus een verminderde urineflow)

• Ouderen (blaas vergroot, waardoor de urineflow minder wordt)

• Zwangere vrouwen (mechanische obstructie van de ureters door de baby)

• Kinderen jonger dan 12 jaar (nog geen immuniteit opgebouwd)

• Seksueel actieve vrouwen (verplaatsing van bacteriën richting de vagina en opening plasbuis)

• Non-secretors, ofwel mensen die niet plassen

• Mensen met verminderde weerstand, zoals patiënten met een chemokuur

• Mensen met een verblijfskatheter (vormt een aanhechtingsplaatsen voor micro-organismen en daarnaast kunnen ze ervoor zorgen dat de urineflow afneemt)

• Diabetespatiënten (glucose in de urine bevordert groei van bacteriën)

• Vrouwen na de menopauze (minder oestrogenen zorgen voor een afname van lactobacillen)

• Patiënten die net een antibioticumkuur hebben gehad (afname van lactobacillen)

Het dragen van wollen ondergoed heeft geen effect op het al dan niet krijgen van een urineweginfectie.

IC 1: Farmacotherapie

Het opstellen van een behandeling gaat via het 6-STEP plan.

1. Werkdiagnose: wat is de oorzaak en ernst van de aandoening, wat zijn de mogelijke gevolgen? Is er een bestaande therapie en zo ja, wat is de therapietrouw van de patiënt, wat is de effectiviteit en wat zijn de bijwerkingen van de therapie?

2. Doel: therapeutisch, palliatief, preventief, curatief, symptomatisch?

3. Welke (niet-)medicamenteuze behandelingsmogelijkheden zijn beschikbaar, op basis van evidence based medicine?

4. Keuze van geschikte behandeling gericht op de patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de contra-indicaties voor behandeling.

5. Het opstellen van een concreet behandelplan met het uitschrijven een recept en het geven van informatie aan de patiënt over de gewenste werking en mogelijke bijwerkingen van de behandeling.

6. Follow-up waarbij werking, bijwerking en therapietrouw worden bekeken.

Een urineweginfectie (UWI) kan gecompliceerd of ongecompliceerd zijn.

• Een ongecompliceerde UWI bevindt zich lokaal in de mucosa en geeft mictieklachten zoals strangurie en pollakisurie. Hieronder vallen de cystitis en urethritis, veroorzaakt door onder andere de E. coli en Staphylococcus saprophyticus. Dit kan behandeld worden met een antibioticum dat hoge spiegels geeft in de urine en lage spiegels in het bloed.

• Een gecompliceerde UWI is invasief en bevindt zich in het weefselparenchym en geeft mictieklachten, koorts, algemene malaise, rillingen en pijn in de flank. Hieronder vallen de cystitis, urethritis, pyelonefritis en de sepsis. Verwekkers zijn de E. coli, Klebsiella, Proteus en Pseudomonas. Dit moet behandeld worden met een systemisch antibioticum dat hoge spiegels geeft in zowel de urine als in het bloed.

In de regel worden alle UWI’s bij niet-zwangere vrouwen, zonder weefselinfiltratie en zonder immuunsysteem defect ongecompliceerd genoemd. In alle andere gevallen wordt de UWI gecompliceerd genoemd.

6-STEP

1. Klachten van de patiënte zijn mictieklachten, koorts en pijn in de flanken. Dit duidt op een gecompliceerde cystitis en pyelonefritis, die onbehandeld tot progressieve nierschade en een urosepsis zouden leiden. Er is geen bestaande therapie.

2. Een UWI valt te genezen dus we gaan de patiënte curatief behandelen (dus de ziekteverwekkers doden).

3. Niet-medicamenteuze behandeling betreft veel (cranberrysap) drinken, vaak plassen, de blaas helemaal leeg plassen voor het slapen en na het vrijen. De medicamenteuze behandeling van een gecompliceerde UWI omvat de antibiotica penicilline, chinolonen, nirofuranen, fosfomycine trimethoprim/co-trimoxazol. Het is belangrijk dat men het juiste antibioticum voor de juiste indicatie in de juiste dosering voor een bepaalde tijd voorschrijft.

Een antibioticum kan drie effecten hebben:

1. Een concentratie-afhankelijk effect: de concentratiepiek is hoog (sterk post-antibiotisch effect (PAE). Hoe hoger de concentratie, hoe beter het antibioticum werkt. Aminoglycosiden hebben dit effect.

2. Een tijdsafhankelijk effect: hoe langer ze zich in het lichaam bevinden, hoe beter ze werken. Het PAE moet minimaal zijn. Beta-lactam, clindamycine, erythromycine en linezolide werken op deze manier.

3. Een tijdsafhankelijk effect: hoe groter de hoeveelheid in het bloed (concentratie x tijd), hoe groter het effect. Het PAE is sterk tot matig. Azithromycine, quinolones en vancomycine werken zo.

Penicillinen (amoxicilline, flucloxacilline) kunnen bacteriostatisch en bactericide zijn. Parenterale en orale toediening zijn mogelijk. Penicillinen kunnen een breed spectrum hebben, maar kunnen ook een smal spectrum hebben. Tevens kunnen bacteriën resistent zijn voor penicillinen. Schrijf in dat geval een combinatietherapie met clavulaanzuur voor (remt bèta-lactamase). Penicilline wordt goed geresorbeerd, dringt goed de weefsels binnen en wordt goed geëlimineerd via de nieren. Bijwerkingen zijn diarree of een allergische reactie. Chinolonen (ciprofloxacine, norfloxacine) werken bactericide tegen gramnegatieve bacteriën. Nieuwe chinolonen hebben een breed spectrum. De weefselconcentraties zijn hoog, de halfwaardetijd is lang. Chinolonen komen onveranderd in de urine voor. Ze zijn een reservemiddel, wanneer voor alle andere middelen resistentie bestaat. Nitrofuranen werken bactericide met een breed spectrum. Ze hebben weinig resistentiegevaar. De halfwaardetijd is erg kort, dus moet het frequent of in een preparaat met gecontroleerde afgifte worden toegediend. Een groot deel van dit medicijn komt onveranderd in de urine voor en heeft een nefrotoxische werking. Trimethoprim en co-trimoxazol remmen foliumzuursynthese. Afzonderlijk werken ze bacteriostatisch, maar in combinatie bactericide. Ze hebben een breed spectrum tegen gramnegatieven. Resistentie treedt minder snel op. 80-90% van deze geneesmiddelen wordt onveranderd uitgescheiden. Ze hebben veel bijwerkingen.

Dus: de eerste keus medicamenteuze behandeling is amoxicilline/clavulaanzuur driemaaldaags 500 mg drie dagen lang of 125 mg tien dagen lang. Een alternatief is co-trimoxazol 960mg tweemaal daags. Als laatste alternatief kun je nog fluorchinolinen toedienen.

4. De eerste keuze (amoxicilline/clavulaanzuur) is geschikt voor de patiënte (geen contra-indicaties). De juiste vorm is een tablet disper (bruistablet).

5. Informatie die je de patiënt moet vertellen is dat de kuur afgemaakt moet worden, want alle bacteriën moeten dood of ver geremd zijn. Voor de absorptie van het middel is het belangrijk het een half uur voor de maaltijd of twee uur na de maaltijd in te nemen, vanwege de bijwerkingen van het maagdarm-kanaal. De patiënt kan dispertabletten in zijn geheel of in suspensie innemen.

6. Maak een vervolgafspraak na twee weken of eerder als de klachten toenemen. Stel via een urinekweek de verwekker en het resistentiepatroon vast. Meet de creatinineklaring voor dosisbepaling. Op termijn kun je cranberrysap als profylaxe inzetten.

WG 3: Luchtweginfecties (LWI's)

Casus

De heer Janssen (57 jaar) heeft sinds een week last van een niet-productieve hoest. Hij heeft zijn hele leven stevig gerookt. Tijdens lichamelijk onderzoek vindt de arts piepende rhonchi en een verlengd expirium. Hij stelt de diagnose chronische bronchitis en schrijft een luchtwegverwijder voor. Een maand later zal hij gevaccineerd moeten worden tegen influenza. Drie weken later heeft meneer hoge koorts en hoest groenig sputum op. De arts stelt vast dat hij een pneumonie heeft.

Op de röntgenfoto (zie figuur 1) van meneer Janssen kan men het hart, de ribben en de longen lokaliseren. Het hart heeft een witte kleur in tegenstelling tot de longen, die zwart zijn. Dit komt doordat hartweefsel een hogere densiteit heeft dan de lucht in de longen en dus röntgenstraling beter weerkaatst. Meneer heeft een typische lobulaire pneunomie. Op de röntgenfoto is namelijk een witte vlek, een infiltraat, rechtsboven in de long zichtbaar. De meest voorkomende verwekker van de pneumonie is de Streptococcus pneumoniae )= pneumokokken). Wanneer er kans is dat meneer de infectie in het ziekenhuis heeft opgelopen, moet gedacht worden aan andere ziekteverwekkers, namelijk E. coli en S. aureus. Atypische verwekkers vallen buiten beschouwing, omdat deze in de regel alleen op jonge leeftijd een pneumonie veroorzaken.

Een pneumonie manifesteert zich met een acuut begin met koude rillingen, een hoge temperatuur en pijn op de thorax. De patiënt hoest gekleurd en purulent (groen/geel) sputum op. Bij het ademhalen wordt pleurapijn gevoeld. Tijdens de inspiratie zijn piepende rhonchi hoorbaar en het expirium is verlengd. Vanwege de shunt die optreedt (door het infiltraat in de longen) zijn patiënten benauwd en ademen ze met behulp van hun hulpademhalingsspieren.

Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn infecties van de luchtwegen die veroorzaakt worden door bacteriën of virussen. Luchtweginfecties zijn in te delen op basis van locatie (bovenste of onderste luchtweginfectie, met als scheidslijn de stembanden), op basis van verwekker (bacterieel of viraal), op basis van gestoorde/ongestoorde afweer en op basis van locatie van oplopen (thuis, in ziekenhuis of in het buitenland). In de wintermaanden is er een verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties. Dit omdat mensen dichter bij elkaar en meer binnen gaan zitten (crowding) omwille van de kou. Hierdoor vindt meer contact plaats en kunnen ziekteverwekkers zich beter verspreiden. Ook is er minder zon, waardoor mensen minder vitamine D aanmaken en de afweer afneemt. In koude, droge lucht verspreiden virussen zich tevens beter en door koude neemt de trilhaarfunctie af.

De belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties (BoLWI’s) zijn virussen:

• coronavirus

• rinovirus

• adenovirus

• influenza

• para-influenza

• enterovirus

• respiratoir syncytieel virus

• parechovirus

Een klein deel van de BoLWI’s wordt veroorzaakt door bacteriën, waarvan groep A-streptokokken de belangrijkste zijn. Onderste LWI’s worden meestal veroorzaakt door bacteriën:

• S. aureus

• pneumokok

• chlamydia

• legionella.

Een verwekker van luchtweginfecties komt eerst de neusharen tegen als barrière. Vervolgens moet hij mucus met antimicrobiële peptiden en cilia passeren. Hij moet de competitie aangaan met commensalen (micro-organismen die normaal gesproken al ‘’in/bij’’ de mens leven), hopen dat het niet wordt gevangen in surfactant en de alveolaire macrofagen passeren. Ook moet hij oppassen dat hij niet wordt uitgeniest of –gehoest.

Het is belangrijk dat meneer een griepvaccinatie krijgt. Door de chronische bronchitis is de kans op griep verhoogd (de verminderde functie van zijn luchtwegen zorgt voor een verminderde afweer) en tevens zou griep een grotere complicatie bij meneer geven dan bij een gezond persoon, omdat hij immers al ziek is.

Naast meneer Janssen moeten alle mensen die in een risicogroep vallen een griepvaccinatie krijgen. Hieronder vallen:

• patiënten met diabetes mellitus

• afwijkingen of functiestoornissen van luchtwegen, longen, hart of nieren

• recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan

• geïnfecteerd met hiv

• verstandelijke handicap met verblijf in intramurale instelling

• verminderde weerstand door medicatie of ziekte

• verpleeghuisbewoners en personen van 60 jaar en ouder

• medewerkers in de zorg en gezinsleden van personen die een hoog risico lopen op ernstige ziekte bij griep.

Kinderen hoeven in principe niet gevaccineerd te worden.

Thema 2: Bacteriële infecties 2

HC 7: Infectieziekten mozaïek; levensbedreigende systemische infecties

Casus 1

Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.

Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje konden niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Dit is een belangrijk klinisch gegeven. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën. Bij petechiën moet je meteen denken aan een meningokokkensepsis. De oorzaak van dit ziektebeeld is dus een meningokokkensepsis. Meningokokken zijn gram-negatieve bacteriën die een patiënt snel ziek kunnen maken. Andere huidmanifestaties bij een meningokokkensepsis zijn: purpura (onderhuidse bloedingen) en ecchymosen (grotere plekken). Een extreme vorm waarbij grote plekken verschijnen, is purpura fulminans. De purpura en ecchymosen ontstaan in korte tijd. Ze zien er eerst rood-blauw uit en worden daarna bruin. Later treedt er ook necrose op. Meningokokken zijn een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. In Nederland is groep B het meest frequent. Voor groep B meningokokken is geen vaccin. Er bestaan ook andere varianten meningokokken, zoals C, A, Y en W135. Het merendeel van de patiënten bestaat uit jonge kinderen en jongvolwassenen. Om de verwekkers van een sepsis vast te stellen, moet men de plaats en het ziektebeeld bestuderen.

Het meisje had een SIRS (systemisch inflammatoire respons syndroom). Er wordt gesproken van een SIRS als tenminste twee van de volgende kenmerken aanwezig is:

• lichaamstemperatuur >38 of <36

• hartfrequentie > 90/min

• ademfrequentie >20/min

• leukocyten in het bloed >12000/ml of <4000/ml

SIRS

Een SIRS kan optreden als gevolg van een infectie. Er wordt dan gesproken van een sepsis. Een sepsis kan leiden tot een septische shock en multi-orgaan falen. Het kan effect hebben op het hart, de longen, de nieren, het centraal zenuwstelsel, de darmen, de lever en de stofwisselingsorganen. Er zijn ook andere verwekkers van sepsis. Bijvoorbeeld een pneumokok vanuit de longen, of een E. Coli vanuit de urinewegen (gramnegatieve bacterie) of streptokokken groep A vanuit de huid. Een SIRS zelf is een systemische inflammatoire respons syndroom (ontstekingsrespons) en kan ook worden veroorzaakt door trauma, verbranding of andere oorzaken. Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben meer risico op een sepsis. Meningokokken kunnen het lichaam binnendringen via de nasopharyhnx. De bacterie bindt allereerst aan een receptor op het epitheel (adhesie). De mens is de enige gastheer. Er is sprake van kolonisatie bij 8-20% van de mensen. De bacterie wordt overgedragen via druppels. Het beschikt over een groot aantal adhesinen, waardoor het aan verschillende receptoren op epitheliale cellen kan binden. Het ontsnapt zo aan de lokale afweer. Vervolgens gaat het door het epitheel zodat het in de bloedbaan komt. Dit wordt invasie genoemd. Dit kan tussen de epitheelcellen doordoor de epitheelcellen heen, maar ook door mee te liften met andere cellen als monocyten. Vervolgens moet de bacterie kunnen overleven in de bloedbaan. Hiervoor is het kapsel om de meningokok cruciaal. Het interfereert met de complement gemedieerde killing. Indien er specifieke antistoffen aanwezig zijn kan er effectieve opsonisatie en vervolgens makkelijk fagocytose plaatsvinden. Om gefagocyteerd te kunnen worden, moet er opsonisatie plaatsvinden.

LPS (lipopolysacharide, een endotoxine) is een bestanddeel van de celwand van een gramnegatieve bacterie. Het LPS zet een ontstekingsreactie in gang. Er vindt inductie van cytokines plaats. Met name van TNF-alfa en IL-1. Deze cytokinenstorm heeft hyperinflammatie tot gevolg. Er is een activatie en disregulatie van systemen in het lichaam. Bij grampositieve bacteriën komt LPS niet voor. Als gevolg van de cytokinenstorm is er een verhoogde doorlaatbaarheid van de vaatwand, waardoor er vloeistof in de weefsels lekt en oedeem ontstaat. Omdat zo'n patiënt om deze reden veel vocht naar de weefsels verliest, moet je vocht geven. Door activatie van de stollingscascade vindt er klontering van bloedplaatjes en bloedingen plaats, wat leidt tot een verminderde doorbloeding en hypoxie van de weefsels. In het geval van een septische shock en multi-orgaan falen worden organen te weinig doorbloed, waardoor ze weinig of niet functioneren. Bij immunoparalyse functioneert het immuunsysteem niet naar behoren, wat leidt tot een minder snel beloop en de patiënt is matig tot ernstig ziek. Bij een razendsnelle reactie van het immuunsysteem wordt de patiënt binnen enkele uren ernstig ziek. Elke persoon reageert verschillend op een infectie. Het is bijvoorbeeld afhankelijk van leeftijd, geslacht en voedingstoestand. Ook de co-morbiditeit en de genetische aanleg is bepalend. Wanneer een patiënt met verdenking op een SIRS/sepsis op de eerste hulp komt, ga je eerst de patiënt stabiliseren. Dit gaat volgens het ABCD-principe (airway, breathing, circulation, disability & drugs). Bij problemen met de airway moet je zuurstof geven, intuberen of beademen.

Bij problemen met de circulatie moet je ondersteunende medicatie geven. Daarnaast kan het toedienen van vocht van belang zijn voor vaatvulling. Anti-convulsia kunnen helpen, wanneer de disability niet goed werkt. Ook antibiotica zijn vaak van belang. Bij verdenking van een meningokokkensepsis moet je bloedonderzoek en bloedkweek doen, een thoraxfoto laten maken en liquoronderzoek doen. Soms zijn patiënten voor dit laatste onderzoek te instabiel. Een liquoronderzoek kan meningokokkensepsis uitsluiten. Soms wordt een huidbiopt genomen. Bij het bloedonderzoek kijkt men onder andere naar CRP, stollingsfactoren, Hb, leuko’s + differentiatie en bloedgas. De mortaliteit van een meningokokkensepsis is minder dan 10%. In het geval van een septische shock is dit 20-30%. 10% houdt er ernstige restverschijnselen aan over.

Bij dit meisje is al het necrotische weefsel uit het rechterbeen gehaald, waarna er een stuk huid via huidtransplantatie is aangebracht op de plek. Ze herstelde snel, maar jaren daarna kreeg ze bij geringe inspanning last van een dikke, pijnlijke voet en onderbeen. Ze had veel pijnklachten en doet veel met de rolstoel.

Tegenwoordig worden kinderen gevaccineerd tegen meningokokken-C. Momenteel zijn er zo’n 200 patiënten per jaar, met name jonge kinderen en jongvolwassenen. Voor groep B worden momenteel nieuwe vaccinaties ontwikkeld. Zij zitten nog niet in het Rijksvaccinatieprogramma. Daarnaast kan ter preventie een antibioticum profylaxe gegeven worden aan gezinsleden van een patiënt met deze infectie.

Casus 2

Een mevrouw van 27 jaar is plotseling ziek geworden. Ze kreeg hoge koorts, spierpijn, hoofdpijn, duizeligheid, werd misselijk, braakte en had diarree. Ze raakte verward en ontwikkelde huiduitslag (geen petechiën). Ze heeft een rode huid zoals bij zonnebrand het geval is. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze een pols van 120/min had en een ademhaling van 28/min. Ze had erythrodermie (roodheid) van het gezicht, romp en extremiteiten. Uit het bloed bleek dat ze een verhoogd gehalte aan leukocyten (21x10⁹/L) had. Ze had ook een verhoogd CRP-gehalte en uit de vagina kwamen S. aureus bacteriën. De bacterie heeft toxines gemaakt, dit geeft een toxische shock.

Toxisch shock syndroom (TSS)

Mevrouw heeft een TSS (toxische shock syndroom). Dit is een acuut en ernstig ziektebeeld (SIRS). De oorzaak is een exotoxine (eiwit) die door Groep A streptokok of S. aureus wordt uitgescheiden. Exotoxine functioneert als een ‘super-antigen’ en zet een cytokinestorm in gang. Het activeert een enorm aantal aspecifieke T-cellen. Dit heeft een massieve en niet gereguleerde cytokine-release tot gevolg, wat leidt tot koorts, hypotensie een shock. Een super-antigen bindt heel aspecifiek aan de T-celreceptor. Dit leidt tot een aspecifieke respons van de T-cellen. Vroeger werd een TSS geassocieerd met gebruik van bepaalde tampons. Men denkt nu aan infecties van de huid/onderhuidse weefsels (cellulitis, subcutaan abces) of chirurgische ingrepen. De behandeling wordt ook nu ingezet via het ABCD-principe. De shock en respiratoire insufficiëntie worden opgevangen. Het toegediende antibioticum richt zich op de groep A streptokokken en stafylokokken (fluxoxacilline, bètalactam antibiotica). Bij het TSS is ook een hoge mortaliteit beschreven. Bij streptokokken is dit >30%, bij stafylokokken 5-10%. Bij herstel treden vervellingen vaak na 7-10 dagen op. Meningokokkensepsis en het toxische shock syndroom zijn voorbeelden van levensbedreigende infecties. Zij kunnen leiden tot ernstige restverschijnselen. De ontstekingsreactie speelt een cruciale rol in het ontstaan van het klinische beeld. Snelle herkenning en start van de therapie is van levensbelang voor de patiënt.

HC 8: Immunologie 3; Acute ontsteking en innate immunity

De aangeboren, aspecifieke afweer bestaat uit:

• Epitheelbarrière (huid, luchtwegen, urinewegen, darm). Dit zijn natuurlijke barrières die ervoor zorgen dat indringers niet het lichaam kunnen binnendringen.

• Acute faserespons (release van eiwitten, bijvoorbeeld het aanzetten van het complementsysteem)

• Fagocyterende cellen (met name betrokken bij bacteriële infectie, niet bij virale infecties)

• Complementsysteem

• Interferonen (component van cytokinen, die van belang zijn bij het opruimen van virale infecties)

• Ontsteking

• Mestcellen

• Natural killer cellen (spelen geen rol bij bacteriële infecties, wel bij virale infecties)

Mestcellen zijn met name betrokken bij allergie, maar ook bij acute ontsteking. Mestcellen liggen altijd net onder de huid klaar en spelen een belangrijke rol bij de initiële fase van ontstekingsrespons. Ze zetten de bloedvaten open (vasodilatatie). De stimuli die betrokken zijn bij een acute ontsteking zijn:

• Infectiebronnen (bacterie, virus, schimmel, parasiet)

• Weefselnecrose (ischemie, trauma, schade)

• Vreemde lichamen (splinter, viezigheid)

• Immuunreacties (overgevoeligheidsreacties)

Als de stimuli (bijvoorbeeld een bacterie of een vreemd lichaam) verwijderd wordt, kan de wond genezen. Als de stimuli niet weggaat kan de ontsteking overgaan in een chronische ontsteking. De kenmerken van een ontsteking zijn: warmte (calor), roodheid (rubor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en schade aan het weefsel (‘loss of function’). De ontsteking verloopt in verschillende stappen. Eerst vindt hyperemie plaats: de vaten gaan lokaal verwijden (vasodilatatie), waardoor er meer bloed met een langzamere stroomsnelheid door het ontstekingsgebied stroomt. Er komen meer rode bloedcellen in het gebied, waardoor het gebied rood wordt. De toegenomen bloedtoevoer leidt ook tot warmte. De vasodilatatie gaat samen met een toename in vaatpermeabiliteit. Dit kan leiden tot een efflux van vocht uit het bloed en dus oedeem. Dit verklaart de zwelling die optreedt bij ontsteking. Daarnaast vindt er efflux van albumine en fibrine plaats, waardoor er sereus exudaat wordt gevormd. Ook neutrofielen, granulocyten en plasma-eiwitten (albumine en fibrine) treden uit de bloedbaan in het weefsel (exudaatvorming). Het gebied gaat zwellen en drukt tegen de zenuwen aan. Dit leidt tot pijn. Bij een wond aan de huid, vindt er activatie van het complementsysteem plaats. Als gevolg hiervan worden mestcellen en macrofagen geactiveerd. Mestcellen verhogen vervolgens de vaatpermeabiliteit door secretie van stoffen als histamine. Macrofagen zetten ontstekingsprocessen aan en scheiden cytokines uit.

• Complementsysteem

Het complement-systeem kan op drie manieren worden aangezet:

1. Alternatieve pathway – C3 bindt aan een antigeen, welke wordt geactiveerd en C3 knipt in factor A en B. B gaat aan bacterie zitten, waardoor een signaal voor fagocyten wordt gevormd. A fungeert als chemotaxie signaal om andere ontstekingscellen aan te trekken. C3-activatie leidt ook tot activatie van de membraan-attack-complex, wat leidt tot lysis (‘’lekprikken’’) van bacteriën.

2. Klassieke pathway – gaat via antistoffen die binden aan een antigeen. Aan de antistof bindt een complementfactor.

3. Lectine pathway - via suikerbindende eiwitten die complement activeren.

Na activatie van het complementsysteem vindt fagocytose en directe killing (MAC, membrane-attack-complex) plaats. De directe killing vindt plaats door de vorming van poriën in het membraan van de bacterie. De andere rol van het complement is de aantrekking van andere cellen (macrofagen, mestcellen, e.d.) naar de ontstekingsplek.

• Mestcel

In het cytoplasma van de mestcel zitten granules, waarin stoffen liggen opgeslagen. Door binding van liganden, zoals complement aan de receptoren van de mestcel, worden de granules uitgestoten. De stoffen die vrijkomen zij TNF-alfa en histamine. Door het vrijkomen van histamine treedt er vasodilatatie op en is er toename van de vaatpermeabiliteit. Mestcellen kunnen ook geactiveerd worden door allergenen. Dit leidt tot een chronische ontsteking. Mestcellen spelen dus een rol bij allergische reacties. De basofiele granulocyt is de voorloper van de mestcel.

• Neutrofiele granulocyt

Deze cel ligt normaal niet in de huid opgeslagen en zorgt voor het opruimen van de bacterie. Een neutrofiel kan binnendringen in een weefsel onder invloed van histamine en de uitgescheiden cytokines door macrofagen. Neutrofielen zijn in een gezonde situatie alleen in het bloed te vinden. De neutrofiele granulocytcel is polymorf-kernig en heeft een opvallend gelobde kern. Het oppervlak van de cel heeft een aantal receptoren:

• G-eiwit gekoppelde receptoren, die via signaaltransductie leiden tot een toename van de integrine-activiteit en tot chemotaxis. Door de toegenomen integrine-activiteit kan er adhesie van de neutrofiel aan de endotheelcellen plaatsvinden, wat leidt tot migratie in het weefsel. De chemotaxis lokt de cellen naar de plek van ontsteking.

• CD14-receptoren, die bij activatie leiden tot amplificatie van de ontstekingsreactie

• Cytokinereceptoren en phagocytische receptoren, die leiden tot fagocytose.

De migratie van de neutrofiel vanuit de bloedbaan naar het weefsel is zeer belangrijk. Een neutrofiel kan niet zonder selectines en integrines door het endotheel de bloedbaan verlaten. Macrofagen met microbes scheiden cytokines uit, waardoor lokaal P- en E-selectines op endotheelcellen tot expressie worden gebracht. De neutrofielen kunnen hier een binding mee aangaan. De selectinebindingen zijn erg zwak, maar genoeg om de neutrofiel te laten rowlen (over het endotheel rollen). Na stimulatie van chemokines binden de integrines op de neutrofiel aan de integrineliganden op de epitheelcellen waardoor de binding steviger wordt en de cel stil komt te liggen. Nu kan de cel door het endotheel migreren en zich naar het weefsel verplaatsen. Deze integrines op het oppervlak van de granulocyt zijn een conformatieverandering ondergaan onder invloed van chemokines, waardoor de binding mogelijk wordt. Selectines en integrines worden gereguleerd vanuit het ontstekingsgebied. Dit hele proces het diapedese. De adhesiemolecuul expressie kan op drie manieren worden gereguleerd. Via histamines kunnen selectines naar het celoppervlak worden gebracht. Chemokines stimuleren de expressie van integrines aan het celoppervlak. TNF en IL1 kunnen ten slotte de adhesie stimuleren. Bij de diapedese zijn veel adhesiemoleculen betrokken, die de neutrofiel tussen de twee endotheelcellen door leidt. Vervolgens moet de neutrofiel weten waar hij heen moet. Die gebeurt door chemotaxis. Na de chemotaxis zal de fagocytose plaatsvinden. Een bacterie bindt aan de fagocytotische receptor van de neutrofiel, waarna er een blaasje wordt gevormd (endocytose). Dit blaasje fuseert met het lysosoom in de cel. Hierin zitten enzymen (proteolytische enzymen) die de bacterie kapot knippen. Een andere manier om de bacterie te doden is via ‘respiratory burst’, wat betekent dat er zuurstofradicalen worden gevormd die het DNA van de bacterie kapot maken. Wanneer neutrofielen dood gaan, vindt er pusvorming plaats. Wanneer het phagolysosoom waar de bacterie met de lysosomale enzymen in zit scheurt, komen de lysosomale enzymen vrij. Hierdoor zal er celschade optreden, waarna de cel zal sterven. Het celmembraan zal scheuren, waarna de enzymen ook in het weefsel komen. Dit beschadigt het omliggende weefsel. Als tijdens het fagocytoseproces het blaasje niet goed wordt gevormd, komen lysosomale enzymen in het weefsel terecht. Het lysosoom is dan al versmolten met het bacterieblaasje, terwijl deze nog niet geheel afgesnoerd is van het celmembraan. Dit wordt ook wel kwijlende fagocytose genoemd. Wanneer het antigen te groot is voor de neutrofiel om op te nemen, is er sprake van gefrustreerde fagocytose. De lysosomale enzymen worden dan uitgescheiden in de richting van de indringer. Hierdoor vindt ook pusvorming plaats in het omliggende weefsel. De vrijgekomen enzymen beschadigen namelijk niet alleen de indringer, maar ook het andere weefsel.

• Macrofaag

Macrofagen zijn altijd in weefsel aanwezig. Ze zijn essentieel voor aanzetten van de immuunrespons. Ze worden geactiveerd door complement en bacteriën. De monocyt is de voorloper van de macrofaag en komt in het bloed voor.

De macrofaag heeft 2 functies:

1. opruimen van bacteriën

2. uitscheiden van cytokines die betrokken zijn bij het lokken van de neutrofielen naar de plek van ontsteking.

De klassiek geactiveerde macrofaag (M1) scheidt cytokines uit die fagocytose stimuleren. De alternatieve geactiveerde macrofaag (M2) scheidt andere cytokines uit die het ontstekingsproces remmen en wondherstel en littekenvorming stimuleren. De macrofaag blijft wel leven na opname van de bacterie. Deze heeft ook een langere halfwaardetijd dan de neutrofiel. Belangrijkste cytokines die macrofagen maken zijn: TNF en IL-1. Deze veroorzaken de systemische manifestaties van ontsteking als verhoogde temperatuur, verlies van eetlust en moeheid. Zij spelen ook een rol bij de ontstekingsreactie zelf en het herstelproces.

De neutrofiel is alleen in ontstekingsgebieden betrokken. Je zult hem dan ook niet in normaal weefsel aantreffen. Er vindt sterke toename plaats bij ontstekingsreacties. Er is maar één vorm en de cellen vormen snel pus. Ze leven kort en zullen direct na fagocytose dood gaan. De macrofaag neemt licht toe in het bloed tijdens een ontstekingsreactie, bevindt zich ook in gezond weefsel, komt in meerdere vormen voor, is betrokken bij vorming van granuloma’s en leven lang (ook na fagocytose). De macrofaag is de belangrijkste cel die IL1, IL6 en TNF aanmaakt, wat leidt tot koorts.

• Ontstekingsmediatoren

Belangrijke mediatoren in het ontstekingsproces zijn:

• histamine

• serotonine

• prostaglandines

• leukotrienen

• nitric oxide (NO)

• cytokines

• chemokines

• plasma-eiwitten (complement, kinines)

Serotoninen zorgen voor vasodilatatie. Prostaglandines en leukotrienes worden uitgescheiden door de mestcellen. Prostraglandines spelen een rol bij pijn en koortsvorming (remming kan d.m.v. steroïden en paracetamol). Pus of bacteriën activeren deze stoffen. Stikstofoxide wordt uitgescheiden door endotheel en zorgt voor vaatverwijding en verminderde adhesie.

Eindpunten van een acute ontsteking kunnen zijn:

1. Compleet herstel

2. Herstel met littekenvorming (fibrose)

3. Progressie naar chronische ontsteking

WG 4: Meningitis/sepsis en ontstekingsmechanismen

Casus

Een meisje van 7 komt bij de huisarts met koorts en hoofdpijn. Ze is wat suf, heeft een snelle hartslag, is nekstijf en heeft pijn in haar rug bij het heffen van haar benen. Ook braakt ze tijdens het onderzoek. Vermoedelijk heeft ze een sepsis met meningitis. Bij nader onderzoek blijkt haar liquor troebel te zijn, waarvoor ze direct antibiotica krijgt voorgeschreven. Uit een kweek blijkt dat er veel witte bloedcellen en bacteriën in het liquor zitten. Ook groeien er pneumokokken uit de kweek van het bloed en de liquor. Het meisje reageert goed op het antibioticum.

Meningitis

SIRS staat voor systemisch inflammatoire respons syndroom. Er is sprake van een immuunrespons, die effect heeft op het gehele lichaam. Wanneer een SIRS veroorzaakt wordt door een infectie, wordt dit een sepsis genoemd. Er is dus sprake van een microbiële oorzaak. Een SIRS hoeft niet alleen door een infectie veroorzaakt te worden, het kan ook ontstaan naar aanleiding van trauma, verbranding, pancreatitis of andere oorzaken. Sepsis is dus niet een bloedvergiftiging, hoewel dat vroeger wel de definitie was. Soms heeft een patiënt wel een positieve sepsisuitslag, maar zijn er geen bacteriën in de bloedbaan. Er hoeft bij een sepsis dus geen bacteriemie te zijn. LPS (lipopolysacchariden) is een voor de mens toxisch deel van het buitenmembraan van alleen een gram-negatieve bacterie, dat een ontstekingsreactie in gang kan zetten. Het is een endotoxine. LPS wordt gebonden aan een CD14-receptor op endotheelcellen en monocyten. Een receptor moet een signaal kunnen doorgeven aan de cel. CD14 is een non-signaling receptor. Het zit alleen op het membraan. Om een signaal door te kunnen geven gaat CD14 een complex aan met een toll-like-receptor 4. Deze receptor activeert processen als de productie van IL-1 (veroorzaakt koorts), TNF-alfa (algemeen ontstekingsproces) en IL-8 (veroorzaakt neutrofielen instroom). MD 2 verbindt deze twee receptoren. Het complex is een PAMP (Pathogeen geassocieerd moleculair patroon) receptor complex. LPS speelt in deze casus geen belangrijke rol, omdat hier sprake is van een gram-positieve bacterie. Gram-positieve bacteriën hebben geen LPS.

Pneumokokkenmeningitis wordt meestal hematogeen (via de bloedbaan) verspreid. Primair kan een meningitis veroorzaakt worden door een infectie die doorslaat naar de hersenen. Infectie dichtbij de bloedhersenbarrière kan leiden tot beschadiging van de bloedhersenbarrière, waardoor de bacterie een meningitis kan veroorzaken. Secundair kan een meningitis veroorzaakt worden door een trauma. Door een wond met een open verbinding tussen hersenvocht en neus of keelholte is de bloedhersenbarrière als het ware lek. IL-8 is een chemokine dat vrijkomt bij ontsteking en de neutrofielen naar de hersenen lokt. De cytokines zorgen ervoor dat er lokaal P- en E-selectines op endotheelcellen tot expressie worden gebracht. De selectinebindingen zijn erg zwak, maar genoeg om de neutrofiel te laten ‘’rowlen’’. Na stimulatie van chemokines binden integrines op de neutrofielen aan de integrineliganden op de endotheelcellen waardoor de binding steviger wordt en de cel stil komt te liggen. Hierdoor kan de cel migreren door het endotheel naar het weefsel. Dit heet diapedese. Bij een bacteriële meningitis bestaat het infiltraat uit neutrofielen. Bij een virale meningitis verwacht je natural killer cellen en T-lymfocyten.

Pneumokokken kunnen bij de ene patiënt een longontsteking en bij de andere patiënt een hersenvliesontsteking veroorzaken. Dit heeft te maken met de afweer van de patiënt en de virulentie van de verwekker. Het heeft ook te maken met geluk hebben. Op welke plaats zal de bacterie zich vestigen? Ook tijd speelt een rol. Als de bacterie richting de long gaat, bindt die daar aan het epitheel en veroorzaakt een pneumonie. Om een meningitis te diagnosticeren, moet men een lumbaalpunctie (LP) verrichten. Eventueel kan men bloedonderzoek doen om vast te stellen of het om een bacterie of een virus gaat. Via gramkleuring kun je nagaan om welk soort bacterie het gaat. Er wordt vastgesteld of het liquor troebel is, wat in dat geval wijst op een bacteriële meningitis. Verder wordt het liquor onderzocht op aantal leukocyten, concentratie eiwit en glucose. Bij een gelijke eiwitconcentratie is er een doorbroken hersenbarrière. Als er meer eiwit in de liquor zit dan in het bloed duidt dit ook op een bacteriële infectie. Ook wordt op immunoglobulinen gezocht. In het bloed onderzoekt men de bezinking (BSE), CRP, Hb en leukocytenaantal.

Een sepsis diagnosticeer je aan de hand van symptomen. Er moeten twee of meer van de vier symptomen voorkomen:

1. lichaamstemperatuur onder de 36 graden of boven de 38 graden

2. hartfrequentie van meer dan 90 slagen per minuut

3. ademhalingsfrequentie van meer dan 20 ademhalingen per minuut

4. leukocyten in het bloed van meer dan 12.000 per mL of minder dan 4.000 per mL.

Pneumokokken kunnen gekapseld voorkomen. De gekapselde pneumokokken zijn de pathogenen. De niet-gekapselde kunnen geen invasieve infecties veroorzaken, omdat ze snel worden opgeruimd. De gekapselde pneumokokken veroorzaken dus het probleem. De fagocytose is namelijk hier lastig. Zij zijn extra groot door het kapsel. Fagocytose moet geholpen worden door opsonisatie. Opsonisatie gebeurt door het complementsysteem. Het complementsysteem wordt geactiveerd door het kapsel van de bacteriën. C3B bindt zich aan de bacterie, waardoor fagocytose vergemakkelijkt wordt.

Complementsysteem:

Het complementsysteem kan op drie manieren worden aangezet:

1. Alternatieve pathway – de bacterie bindt aan C3, wordt geactiveerd en knipt deze in factor A en B. B gaat aan bacterie zitten, waardoor een signaal voor fagocyten wordt gevormd. A fungeert als chemotaxiesignaal om andere ontstekingscellen aan te trekken. C3-activatie leidt ook tot activatie van de membraan-attack-complex, wat leidt tot lysis van bacteriën.

2. Klassieke pathway – gaat via antistoffen die binden aan een bacterie en het complement activeren.

3. Lectine pathway - suikerbindende eiwitten die complement activeren.

Het peptidoglycaan en teiochoinezuur in de celwand van de pneumokok zorgt voor het in gang zetten van een ontstekingscascade.

De prognose hangt af van de resistentie tegen het antibioticum en vaccinatie. Het risico op overlijden is 30-70%. Factoren die de prognose kunnen beïnvloeden zijn leeftijd, tijdstip van start van behandeling en immuunsysteem van de patiënt. Een vijfde van de overlevenden houdt neurologische restverschijnselen. Andere chronische ziekten zoals immuundeficiënties kunnen de prognose sterk beïnvloeden. Op individueel niveau probeert men ziekte te voorkomen door preventief antibioticum te geven bij een risico op pneumokokkenbesmetting. Zo kan men de gezinsleden van een patiënt binnen twee dagen rifampicine voorschrijven. Ook bij twee of meer samenhangende gevallen in kazernes of op scholen wordt profylaxe voorgeschreven. Op populatieniveau kan men vaccins geven en de resistentie in hand houden. In 2006 is er gevaccineerd tegen pneumokokken C. Hierdoor zijn de ziektegevallen sterk teruggelopen.

Een therapie voor sepsis zal er opgericht zijn om het ontstekingsproces te remmen. Op deze manier wordt geprobeerd de neutrofiel-gemedieerde schade in te dammen. Dit kan door bijvoorbeeld het vrijkomen van LPS van de gram-negatieve bacterie (meningokokken) te remmen of door de neutrofielen minder gevoelig te maken voor LPS. Alle bacteriën in een keer doden is geen optie, omdat er dan te veel LPS vrijkomt.

De meest voorkomende verwekkers naar leeftijd zijn:

HC 9: Opbouw immuunsysteem en chronische ontsteking

Een acute ontsteking (1 dag) kan geheel herstellen of kan herstellen met littekenvorming. Dit is afhankelijk van de grootte van de ontsteking. Een acute ontsteking kan echter ook overgaan in een chronische ontsteking (2 of meer dagen). Dit is een langdurige ontsteking. Er is wel een herstelrespons, maar de ontsteking blijft aanwezig. De balans tussen deze twee wordt fibrose genoemd. Fibrose is eigenlijk littekenvorming gedurende een chronisch ontstekingsproces. Men spreekt van een chronische ontsteking als de B- en T-lymfocyten (van het adaptieve immuunsysteem) worden geactiveerd. Een chronische ontsteking kan ontstaan door een persisterende infectie van een micro-organisme of virus en door persisterende weefselschade. Ook kan een chronische ontsteking immuun-gemedieerd zijn (zoals bij auto-immuunziekten en overgevoeligheidsreacties) of komen door langdurige blootstelling aan lichaamsvreemde (toxische) stoffen. Het herstelproces, ook van een acute ontsteking, is onderdeel van een chronische ontsteking.

• Histologisch beeld ontsteking

Onder een microscoop wordt het beeld van een acute ontsteking gekenmerkt door influx van erythrocyten en polymorfkernige neutrofiele granulocyten en exsudaatvorming (dus de aanwezigheid van albumine en fibrine). Een chronische ontsteking wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van mononucleair infiltraat (lymfocyten en plasmacellen) en macrofagen. Pro-inflammatoire cytokinen induceren de proliferatie van glad spierweefsel in de vaatwand. Door pusvorming en het vrijkomen van lysosomale enzymen treedt er weefselschade op. Fibrose uit zich in de aanwezigheid van collageen.

Longontsteking (pneumonie)

1. Bij een sereuze (acute) longontsteking zijn de alveoli compleet gevuld met albumine-bevattend sereus exsudaat. De contouren van de alveoli zijn nog te zien. Door hyperemie worden de alveolaire septa roder van kleur en dikker.

2. Een purulente (acute) pneumonie volgt een dag later en wordt getekend door massale influx van neutrofielen. Fibrinedraden houden het ontstekingsproces lokaal. De neutrofielen zullen de bacteriën kapot maken, maar zorgen ook voor weefselschade. Er is pusvorming en de tussenschotten van de alveoli worden kapot gemaakt.

3. Bij een interstitiële (chronische) longontsteking zijn er nauwelijks alveoli te onderscheiden, omdat de alveolaire septa zijn vernietigd. Er is een mononucleair infiltraat bestaande uit monocyten en macrofagen. Door de massale productie van cytokines is er een aspecifieke proliferatie van glad spierweefsel. Dit gaat overal in de long zitten. De longen worden stijf, waardoor de ademhaling moeilijk verloop.

4. Ontsteking speekselklier

De ziekte van Sjögren is een chronische ontsteking in de speekselklier. Deze is histologisch herkenbaar aan de aanwezigheid van mononucleair infiltraat en aan de destructie van de acini - de speekselklierbuisjes waar de productie van speeksel plaatsvindt. De destructie is het gevolg van een ontstekingsrespons door macrofagen. Daarnaast raken de acini verstopt met acute ontstekingselementen. Deze verstopte acini worden congrement genoemd. Dit leidt tot pijn en onwerkzaamheid van de speekselklieren.

• Granuloom (chronische ontsteking)

Een granuloom is een inkapseling van een ontsteking als deze niet goed kan worden opgeruimd, met als doel om de ontsteking lokaal te houden. Granulomen nemen ruimte in en kunnen dus weefselschade veroorzaken. Er zijn twee typen granulomen, namelijk:

1. Vreemde lichaamgranulomen (inkapseling van een vreemd lichaam, zoals een splinter, door een collageen-bindweefsellaag).

2. Immuungranulomen (inkapseling ten gevolge van de aanwezigheid van stoffen die een celgemedieerde immuunrespons kunnen induceren, zoals het geval bij tuberculose, lepra, sarcoïdose, de ziekte van Crohn en de aanwezigheid van bacteriën of fungi).

Een granuloom bestaat uit:

• Macrofagen

• Reuscellen/Langhanscellen: gefuseerde macrofagen die samen een grotere macrofaag vormen met als functie om grotere ziekteverwekkers te fagocyteren. Langhanscellen moeten niet verward worden met Langerhanscellen!

• Epitheelachtige macrofagen

• Mononucleaire cellen

• Fibroblasten

In de kern van een granuloom (dus rondom de stimulus) bevinden zich de Langhanscellen, omgeven door ‘gewone ’macrofagen. Dit geheel wordt ingekapseld door een laagje epitheelachtige cellen, wat in feite getransformeerde macrofagen zijn. Daaromheen liggen de mononucleaire T-lymfocyten. Het geheel wordt omgeven door collageenproducerende fibroblasten. Deze fibroblasten worden aangetrokken en geactiveerd door groeifactoren uit de macrofagen.

De ziekte van Besnier-Boeck (sarcoïdose) is granuloomvorming (en dus collageenafzetting) in de lymfeklieren.

• Macrofaag-lymfocytinteractie

Geactiveerde macrofagen produceren TNF-α en IL-1, waardoor chemotaxis van neutrofielen plaatsvindt. Tevens zijn macrofagen APC’s en activeren ze T-helpercellen. Geactiveerde T-helpercellen produceren TNF-α, IL-17 en chemokinen, wat tevens chemotaxis in de hand werkt.

• Opbouw lymfoïde organen

Bij het proces van acute ontsteking spelen complement, mestcellen, macrofagen en neutrofielen een belangrijke rol. Antigeenpresenterende cellen (APC), zoals macrofagen, B-cellen en dendritische cellen spelen een cruciale rol in de activatie van het adaptieve immuunsysteem (dus het chronische ontstekingsproces). Door hyperemie vindt er exsudaatvorming plaats. Hierbij ontstaat oedeem. Het overtollige vocht wordt afgevoerd via de lymfevaten (lymfeflush) naar de dichtstbijzijnde lymfeklieren. Met het vocht worden onder andere geactiveerde APC’s en losse antigenen meegevoerd. De APC’s activeren T-helpercellen. De losse antigenen worden gebruikt bij de selectie van lymfocyten. Als de T-helpercellen geactiveerd zijn, worden de B-cellen ook geactiveerd. Geactiveerde B-cellen die antistoffen produceren worden ook wel plasmacellen genoemd. Plasmacellen zijn grote cellen, verlaten direct de lymfeklier en trekken naar de bloedbaan. Door de aanwezigheid van plasmacellen, antistoffen en T-cellen in het bloed, wordt een systemische immuniteit opgewekt. Uiteindelijk komen de immuuncellen aan bij de plaats van ontsteking en doen daar hun werk.

• Dendritische cellen

Een dendritische cel is een vrij grote cel met veel uitlopers. In de epidermis heeft dit tot functie om veel antigenen te kunnen vangen, in de lymfeklier werkt deze oppervlaktevergroting ten gunste van de activatie van meerdere T-cellen tegelijkertijd. Dendritische cellen gelegen in de epidermis worden Langerhanscellen genoemd (niet te verwarren met de Langhanscellen/reuscellen in een granuloom). Als Langerhanscellen een antigeen hebben “gevangen”, vindt er een conformatieverandering plaats van het cytoskelet. De cel vervormt tot een gesluierde cel met een glad oppervlak, die gemakkelijk door de lymfevaten naar de lymfeklier kan afreizen. In de lymfeklier vormt de gesluierde cel weer terug naar een dendritische cel met veel uitlopers. Hij presenteert delen van het gevangen antigeen op zijn MHCII-moleculen aan T-helpercellen en activeert zo het adaptieve afweersysteem.

• Lymfeklieren

Epitheelcellen van lymfevaten zijn niet goed aaneengesloten, waardoor vocht gemakkelijk het vat in kan stromen. De epitheelcellen fungeren als unidirectionele kleppen, waardoor lymfe het vat niet meer uit kan. De lymfevaten draineren op de randsinus van de meest nabijgelegen lymfeklier. Lymfeklieren zijn in het hele lichaam terug te vinden: in de hals, borst, langs het ruggenmerg, oksel, keel en neusholte (amandelen), in de darm en in de liezen. De lymfeklieren zitten voornamelijk op plekken waar een hoger risico is op potentiele binnendringers. Een lymfeklier is een sponsachtig orgaan, wat een constante flow van lymfe mogelijk maakt. De afferente lymfevaten voeren, gedurende een ontsteking, lymfe aan dar macrofagen, losse antigenen, dendritische cellen, resten van ziekteverwekkers en af en toe een verdwaalde neutrofiel bevat. Deze komen in de randsinus de lymfeklier binnen. Hier worden ze opgewacht door macrofagen die er normaal al liggen. Die macrofagen nemen de losse antigenen en neutrofielen op en presenteren ze op hun oppervlak. Vervolgens sijpelt de lymfe vanuit de randsinus door de lymfeklier heen. Het passeert hierbij de cortex, paracortex en de follikels. Vervolgens kan het via de efferente lymfebaan weer de lymfeklier uit. Afferente bloedvaten voorzien de lymfeklieren van nutriënten, zuurstof en naïeve T- en B-lymfocyten. De lymfocyten treden uit de bloedbaan in de hoog endotheliale venule (HEV) naar het interstitium van de paracortex. Voor de diapedese van lymfocyten zijn L-selectines op het endotheel van de HEV nodig. In de paracortex worden T-lymfocyten geactiveerd door dendritische cellen. T-helpercellen worden geactiveerd door de APC’s, die antigenen op MHCII presenteren aan de CD4-dragende T-helpercellen. Geactiveerde T-helpercellen kunnen óf de lymfeklier verlaten en naar het ontstekingsgebied afreizen óf naar de follikels in de cortex trekken om hier B-cellen te activeren. B-cellen zijn uit de HEV getreden en door de paracortex naar de follikels getrokken. B-cellen worden alleen geactiveerd als ze binden met een geactiveerde T-helpercel én het juiste antigeen. Ten eerste moet een antigeen binden aan de antistoffen op de B-cel. Vervolgens presenteert de B-cel het antigeen via MHCII aan een T-helpercel. De T-helpercel activeert daarop de B-cel. De B-cel wordt aangezet tot somatische hypermutatie: affiniteitsmaturatie – de B-cel die de antistof maakt met de grootste affiniteit voor het antigeen “wint”. T-helpercellen induceren daarnaast ook klasseswitching. Hierdoor ontstaan geheugen- en plasmacellen. De plasmacellen verlaten de lymfeklier direct, komen in het bloed terecht en gaan antistoffen produceren. Bacteriële infecties van de huid worden bestreden met IgG, infecties van de mucosa met IgA. Follikels liggen in de cortex van de lymfeklier. In de mantelzone van het follikel worden B-cellen geactiveerd door T-cellen. Vervolgens migreren ze naar de kiemzone, waar veel mitose en apoptose plaatsvindt. De kiemzone bestaat uit een donkere en een lichte zone. In de donkere zone vindt proliferatie en somatische hypermutatie van geactiveerde B-cellen (centroblasten) plaats. In de lichte basale zone liggen folliculaire dendritische cellen (= geen APC!) te wachten. Deze fdc’s binden met behulp van complement of antistoffen losse antigenen die zijn meegekomen met de lymfeflush. De B-cel met de hoogste affiniteit voor het losse, volledige antigeen wordt geselecteerd (centrocyt). Dit heet positieve selectie. Alle B-cellen met een lagere affiniteit gaan in apoptose en worden gefagocyteerd door een sterrenhemelmacrofaag. Ongeveer 10% van alle centroblasten overleeft dit proces. In de lichte apicale zone vindt tot slot, met behulp van T-helpercellen, klasseswitching en maturatie tot geheugencel dan wel plasmacel plaats. Geactiveerde lymfocyten verlaten de lymfeklier via de medullaire sinus en daarna via het efferente lymfevat. Het efferente lymfevat wordt de ductus thoracicus genoemd en mondt uit in de vena cava inferior. Op deze manier wordt systemische immuniteit gegenereerd. Op plaats van de ontsteking zijn selectines op het endotheel tot expressie gekomen en treden de lymfocyten weer uit de bloedbaan om hun werk te doen. Het histologisch beeld van een lymfeklier toont veel T-cellen in de paracortex en veel B-cellen in de follikels. T-cellen kun je immunohistologisch aankleuren met anti-CD3. CD3 is een specifieke T-celmarker. Je zult zien dat er ook T-cellen in de follikels zitten. Dit zijn de T-helpercellen die de B-cellen activeren. B-cellen kun je aankleren met anti-CD20. CD20 is een specifieke B-celmarker. Je zult zien dat er ook B-cellen in de paracortex zitten. Dit zijn B-cellen die vanuit de HEV naar de follikels migreren.

• Tonsillen

De amandelen (tonsillen) in keel en neus zijn lymfeklieren, maar verschillen van de reguliere lymfeklier in een paar opzichten. De tonsillen worden namelijk niet van antigeen voorzien door de aanvoer van lymfe, maar door direct contact met de buitenlucht. Het bevat een losmazig, meerlagig crypte-epitheel (een invaginatie) dat doorlaatbaar is voor antigenen. Onder het epitheel wachten macrofagen deze antigenen op om ze op te ruimen. De tonsil zelf wordt omgeven door mucosaal epitheel, dit is niet doorlaatbaar voor antigenen. Het sluit de tonsil af van de buitenwereld. In de tonsil is net als in de lymfeklieren een paracortex te onderscheiden. Doordat er geen aanvoerende lymfestroom is ontbreekt ook de randsinus. Daarnaast verschillen tonsillen van lymfeklieren in de productie van antistoffen. Gedurende een ontsteking worden er in de tonsillen voornamelijk IgA’s geproduceerd, waar elders in het lichaam IgG wordt geproduceerd.

Wondgenezing

Een acute ontsteking kan direct overgaan in herstel, maar kan zich ook verder ontwikkelen tot een chronische ontsteking en uiteindelijke tot fibrose. Bij elk van deze processen die bij een ontsteking kunnen plaatsvinden zijn andere elementen betrokken. Hieronder staat dat per proces weergeven:

Acute ontsteking:

• Bloedplaatjes (bloedstolling)

• Mestcellen (histamine-release)

• Neutrofielen (fagocytose)

• Macrofagen (initiëren en amplificeren ontstekingsrespons)

Herstel:

• Macrofagen

• Fibroblasten (collageenproductie)

• Lymfocyten

Chronische ontsteking:

• Macrofagen (antigeenpresentatie)

• Lymfocyten

• Plasmacellen (productie antistoffen)

Fibrose

• Macrofagen

• Lymfocyten

• Fibroblasten

Macrofagen spelen bij alle vier de processen een rol. Zij hebben als het ware twee gezichten. Zij kunnen zowel de ontstekingsrespons stimuleren als remmen. De herstelrespons kan worden onderverdeeld in twee verschillende takken: regeneratie (compleet herstel) of reparatie (met/zonder littekenvorming). Welk van de twee optreedt heeft te maken met de aard van de wond en of de stamcellen die in het weefsel aanwezig zijn nog intact zijn.

• Regeneratie

Regeneratie kan plaatsvinden in hernieuwend of stabiel weefsel. In hernieuwend weefsel, zoals beenmerg, hersenen, huid, darmepitheel, spier en hoornvlies, zijn stamcellen aanwezig die zich kunnen ontwikkelen tot allerhande nieuwe weefselcellen. In stabiel weefsel, zoals lever en nieren, kan compensatoire groei plaatsvinden. Dit betekent dat er niet meer (nieuwe) cellen bijkomen, maar dat de overgebleven cellen groeien om zo schade en functieverlies te compenseren.

• Reparatie

Reparatie van een wond (na een acute ontsteking) leidt tot littekenvorming terwijl reparatie van een chronische ontsteking leidt tot fibrose (een evenwicht tussen herstel en chronische ontsteking). De mate van wondheling/herstel is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder het type weefsel waarin de wond zich bevindt, de grootte en de locatie van de wond, de aard van infectie, wondcontractie, metabolisme en voeding. Zo is vitamine C uit de voeding belangrijk voor de aanmaak van collageen.

De herstelrespons kan worden opgedeeld in verschillende fasen:

• Inflammatie (2-6 dagen)

  • Bloedstolling: activatie van thrombocyten, samenklontering en fibrinevorming.

  • Ontstekingsrespons: verwijderen ziekteverwekker.

• Proliferatie (6-12 dagen)

  • Re-epithelialisatie: proliferatie in stratum basale, waardoor de epidermis van onderaf wordt hersteld.

  • Angiogenese: aanleg van (tijdelijke) nieuwe bloedvaten onder invloed van groeifactoren uit macrofagen. De nieuwe bloedvaten voorzien het herstellende weefsel van zuurstof, cytokinen, macrofagen en fibroblasten.

  • Granulatie (fibroblastproliferatie): granulatieweefsel bestaat hoofdzakelijk uit macrofagen en fibroblasten, maar ook uit collageen, exsudaat, losmazige extracellulaire matrix en ontstekingscellen. Granulatie moet niet verward worden met granuloom.

  • Aanleg provisionele matrix (tijdelijke matrix).

• Maturatie (>12 dagen)

  • Collageendepositie door fibroblasten. Fibroblasten en bloedvaten sterven uiteindelijk en collageen is alles wat overblijft = litteken.

  • Wondcontractie: fibroblasten transformeren tot myofibroblasten en trekken de wond samen.

Gedurende deze drie fases is er voortdurend collageen depositie. Er is steeds meer collageen afzetting. Dit leidt tot littekenvorming. Door wondcontractie zal een litteken zich als een soort putje vormen. Fibrose is niets anders dan depositie van collageen tijdens een chronische ontsteking. Door persisterende aanwezigheid van een stimulus worden macrofagen en lymfocyten steeds weer geactiveerd. Hierdoor scheiden ze groeifactoren (TGF-bèta) uit, die leiden tot proliferatie van fibroblasten en endotheelcellen, met als gevolg een verhoogde collageensynthese. Ook scheiden ze cytokines (IL-1, IL-4, IL-13, TNF) uit die tevens de collageensynthese verhogen. Tot slot produceren ze minder metalloproteïnase, waardoor de collageendegradatie afneemt.

• Rol van macrofagen

Hieronder staan nog eenmaal de verschillende functies van macrofagen genoemd:

• Verwijdering van beschadigd weefsel en celresten door fagocytose, collagenase en elastase.

• Antimicrobiële activiteit door productie zuurstofradicalen, fagocytose en antigenpresentatie.

• Uitscheiden groeifactoren ter chemotaxis en proliferatie van fibroblasten en keratinocyten (IL-1, TNF, TGF-bèta).

• Produceren groeifactoren (VEGF) voor angiogenese.

• Depositie en remodellatie collageen (IL-1, collagenase, TNF, TGF-bèta).

WG 5: Bouw en functie van het immuunsysteem

Preparaat 1 - Long

Een ontsteking kenmerkt zich door verschillende ontstekingselementen, zoals exsudaat (aanwezigheid van albumine en fibrine), hyperemie (aanwezigheid erythrocyten), weefselschade en ontstekingscellen (macrofagen, lymfocyten, neutrofiele granulocyten). De ontstekingscellen komen uit het beenmerg en komen via het bloed op de plek van de ontsteking terecht. Door middel van adhesiemoleculen treden zij uit de haarvaatjes (capillairen) en komen in de alveoli terecht. Antigenen uit de plek van de ontsteking worden los of in een antigeenpresenterende cel door de aanvoerende lymfebaan naar de drainerende lymfeklier vervoerd. Bij een longontsteking is onder de microscoop vaak weefselschade te zien. De alveolaire septa zijn vaak doorbroken, waardoor de alveolaire ruimten zijn vergroot. Sommige interlobulaire septa zijn ook weg. Na opname van het antigeen zal de neutrofiel in apoptose gaan, waardoor de enzymen vrijkomen en de omliggende cellen beschadigen. Ook zal pusvorming optreden. Ook zal bij een preparaat van een long met ontsteking exsudaat te zien zijn. Het exsudaat is plastisch door de fibrinedraden. Het longweefsel zal daardoor vast zijn van consistentie en rood aankleuren door de aanwezigheid van de erytrocyten. De patiënt zal dit ervaren als kortademigheid en pijn bij het ademhalen.

Preparaat 2 - Huid

Langerhanscellen zijn cellen, die antigeen uit de epidermis oppikken en naar de drainerende lymfeklier transporteren. Langerhanscellen zijn APC’s en worden in het beenmerg geproduceerd. Als ze een antigeen hebben gefagocyteerd, veranderen ze in gesluierde cellen en reizen ze via de lymfe (samen met losse antigenen) naar de dichtstbijzijnde lymfeklier. In de randsinus krijgen ze weer uitlopers en vanaf dan worden ze dendritische cellen genoemd.

Preparaat 3 - Reactieve lymfeklier

Tijdens een ontsteking zuivert de lymfeklier de lymfe en speelt de klier een rol bij de activatie van T- en B-cellen. De functie van de cellen in de randsinus is filtering en dus ook zuivering, van de lymfe. De antigenen komen via de afferente lymfebanen via de randsinus de lymfeklier binnen. T- en B-cellen leggen binnen een lymfeklier een route af. Beide worden geproduceerd in het beenmerg. Zij komen via de HEV’s (hoog endotheliale venules) de lymfeklier binnen. Zij binden hier aan de vaatwand, waardoor zij in staat zijn door de vaatwand heen te migreren. De HEV’s bevinden zich in de paracortex. De T-cellen zullen hier blijven, totdat zij geactiveerd worden. De B-cellen migreren vanuit de paracortex naar de cortex, de follikels in. Soms zijn er ook een polymorfkernige granulocyten in de lymfeklier aanwezig. Ze bevinden zich in de randsinus en worden ‘per ongeluk’ meegevoerd met de lymfe. Normaal gesproken zou de neutrofiele granulocyt al in apoptose zijn gegaan. Is dit nog niet gebeurd, dan kan deze in de randsinus worden aangetroffen. Dit is echter in principe niet het geval. Ze kunnen natuurlijk ook in de lymfeklier voorkomen als deze zelf ontstoken is.

Preparaat 4 – Tonsil

Een tonsil heeft geen aanvoerend lymfevat, zoals lymfeklieren. Antigenen komen dus op een andere manier in de tonsil terecht. Deze manier is via de lucht. Antigenen in de lucht komen langs de tonsillen en kunnen door het cryptepitheel heen migreren, waarna ze in de tonsil terecht komen. T-cellen komen, net als in de lymfeklier, via HEV’s de tonsil binnen. De verdeling T- en B-lymfocyten in tonsillen en lymfeklieren is ook gelijk. De follikels in de tonsil zijn wel iets groter dan die in een lymfeklier. Een ander verschil tussen tonsil en lymfeklier zit in de antilichaamproductie. Een tonsil produceert IgA en een lymfeklier produceert IgG. IgA komt voor in secreties als speeksel, melk en tranen. Het komt veel voor in het mucosa-epitheel van de tractus respiratoirus, genitalis en intestinalis. Het verschil heeft dus te maken met de plek waarin de antistoffen terecht komen. Plasmacellen zitten soms nog in de crypten van de tonsil om alvast hun functie (IgA maken) uit te voeren. Een tonsil heeft zowel mucosa-epitheel als cryptepitheel. Het mucosa-epitheel zit aan de buitenkant van de tonsil. Het heeft een beschermende functie en is dan ook niet doorlaatbaar voor antigenen. Het cryptepitheel vergroot het oppervlak van de tonsil, waardoor antigenen gemakkelijker de tonsil kunnen bereiken. Epitheel is geen normale component van lymfoïde organen, al heeft de thymus ook epitheel. Dit heeft echter niet een beschermende functie.

IC 2: Overzicht antibacteriële afweer

De S. pneumoniae is een grampositieve, gekapselde bacterie. Het dringt het menselijk lichaam binnen via aerosolen. De bacterie zal dus een mechanische barrière (het epitheel), maar ook een barrière gevormd door het slijm en de trilhaarfunctie tegenkomen. Dieper in de luchtwegen bevinden zich de alveolaire macrofagen, die de laatste barrière vormen. Eenmaal binnen in het lichaam zal de bacterie weefselschade aanrichten, door het uitscheiden van exotoxines. Hierdoor zullen mestcellen worden geactiveerd. De geactiveerde mestcellen zullen histamine uitscheiden, waardoor vasodilatatie van de bloedvaten optreedt. Hierdoor kan het plasma tussen de endotheelcellen door naar het weefsel stromen. Er komt een ultrafiltraat van plasma. In dit ultrafiltraat bevinden zich albumine (trekt water de alveoli in), fibrinogeen (vormt fibrinedraden die de bacteriën op hun plek zullen houden) en complement. Het complement kan op drie manieren worden geactiveerd: door lectine, door antistoffen of door de bacterie zelf. Bij een primaire infectie zal dit laatste het geval zijn. De activatie treedt op doordat sommige bacteriën zichzelf opblazen (autolysis). Door het opblazen komen de PAMPS vrij. Als een pneumokok zich niet opgeblazen heeft, zal het kapsel opsonisatie onmogelijk maken.

De autolysis is voor de bacteriën voordelig doordat de bacterie op deze manier meer weefselschade kan aanrichten. Op deze manier probeert de bacterie in het bloed te komen. Wanneer de bacterie in het bloed is gekomen, zal het via het bloed in de milt terecht komen. In de milt zullen T-cel-onafhankelijke B-cellen worden geactiveerd. Deze zullen IgM gaan produceren, die ook aangrijpen op bacteriën met een kapsel. Deze antistoffen binden aan het pathogeen. Ze zorgen voor neutralisatie en rekken op deze manier tijd. Door het geactiveerde complement zullen ondertussen macrofagen worden geactiveerd. Deze zullen cytokines gaan uitscheiden. De cytokines verhogen de integrine-affiniteit en lokken de neutrofielen. Met behulp van integrines en selectines kunnen de neutrofielen door de vaatwand treden. De neutrofielen zullen de bacteriën fagocyteren. Daarnaast bevinden zich ook dendritische cellen tussen het longepitheel en het endotheel. Een dendritische cel bezit veel verschillende antigenen waardoor het snel kan fagocyteren. De PAMP (pathogen-associated molecular pattern)-bacterie bindt aan de toll-like receptor. Hierdoor wordt de dendritische cel geactiveerd. Het zal de bacterie fagocyteren, waarna de dendritische cel een antigeen presenterende cel wordt. Via de lymfe komt de cel terecht in de dichtstbijzijnde lymfeklier. Hier zal het volgens hetzelfde principe als bij virussen, de T-helpercel activeren. Vervolgens zal een B-cel geactiveerd worden, wat uiteindelijk leidt tot de productie van antistoffen die de bacterie kunnen opsoniseren om fagocytose door de neutrofielen te vergemakkelijken.

Thema 3: Virale infecties

HC 10: Introductie virologie

Er moet goed onderscheid gemaakt worden tussen virale en bacteriële infecties. De griep, de bof en gordelroos worden bijvoorbeeld veroorzaakt door virussen. Roodvonk en kinkhoest worden bijvoorbeeld veroorzaakt door bacteriën. Virus is het Latijnse woord voor gif. De grondlegger van de virologie is Martinus Willem Beijerinck (1851-1931). Hij toonde met behulp van filters waar bacteriën niet doorheen konden aan dat er ook nog een ander, veel kleiner, besmettelijk agens is, dat zich vermenigvuldigt in delende cellen.

Er zijn verschillende theorieën over waar virussen vandaan komen:

1. overblijfselen van pre-cellulaire levensvormen

2. reductie van eencellige organismen

3. vrijgekomen fragmenten genetisch materiaal

Virussen kunnen bacteriën, schimmels, planten, dieren en mensen infecteren. Virussen zijn gastheer-specifiek. Binnen een gastheer zijn ze vaak ook cel-specifiek (tropisme). Om virussen zichtbaar te maken, wordt elektronenmicroscopie gebruikt. Een virus is een a-cellulaire infectieuze entiteit. Het bestaat uit een eiwitmantel (nucleocapside) die het erfelijk materiaal omgeeft. Een virus is geen levend deeltje. Het is niet in staat te groeien en zichzelf te vermenigvuldigen. Het virus kan zich niet voortbewegen, heeft geen machinerie voor eiwitsynthese en heeft geen eigen energievoorziening. Virussen zijn passief en afhankelijk van de omgeving.

De verschillen tussen virussen en bacteriën staan in de onderstaande tabel weergegeven:

Er zijn verschillende manieren om besmet te raken door een virus. Ten eerste door direct contact, bijvoorbeeld bij huidcontact, via de slijmvliezen en door de placenta. Daarnaast kan het virus aerogeen worden overgedragen. Ook door middel van een vector als naalden en tubes of door middel van vehikel als voedsel- en bloedproducten. Elk virus is anders. Virussen veroorzaken dus ook verschillende soorten infecties. Zo verschilt de duur en het verloop van het virus. De infecties kunnen kortdurend (bijv. rhonovirus), fataal (ebolavirus bijv.), chronisch (bijv. HIV) of latent (bijv. herpes simplex virus) zijn. Latent wil zeggen dat het virus op dit moment niet tot symptomen leidt, maar bij bijvoorbeeld verslechterde afweer kan het virus weer de kop op steken en voor symptomen zorgen. Ook de manier waarop het virus zich uit is per virus verschillend. Zo kan het virus zich uiten in koorts en algehele malaise, maar ook in tumoren.

Een eiwit wordt omgeven door een eiwitmantel. Dit wordt de capside genoemd. Om de nucleocapside kan zich een enveloppe bevinden, maar dat hoeft niet. Structurele eiwitten van een virus vormen het nucleocapside. Een virus bevat daarnaast nog regulatoire eiwitten die zorgen voor de replicatie van het virus. Het erfelijk materiaal van een virus bestaat uit een nucleïnezuur dat RNA of DNA kan zijn. De eiwitmantels komen in verschillende soorten voor. De meest voorkomende soorten zijn de helix en icosaeder, maar er zijn ook hele complexe vormen mogelijk. Virussen zijn verschillend van grootte, maar zijn kleiner dan bacteriën. Niet elk virus repliceert zich exact op dezelfde manier. Er is echter wel een hoofdlijn in te onderscheiden. Een virus repliceert als volgt: de aanhechting van virussen gebeurt via receptoren op het virusoppervlak die een affiniteit hebben voor moleculen op gastheercellen. De affiniteit van het virus bepaalt het tropisme van het virus. Een virus zit door deze affiniteit vaak op één plaats. Vervolgens dringt het virus de gastheercel binnen (penetratie). Dit gebeurt op verschillende manieren:

• fusie van virusenveloppe met celmembraan. Hierbij wordt het erfelijk materiaal van het virus afgegeven aan het cytoplasma van een gastheercel. Dit is bijvoorbeeld het geval bij HIV.

• endocytose. Het virusdeeltje bindt via oppervlaktestructuren aan de gastheercel. Het virus zorgt ervoor dat de gastheercel instulpt, waardoor er langzaam om het virus heen een blaasje wordt gevormd. In de cel gaat het blaasje kapot.

• injectie. Bacteriofagen injecteren het erfelijk materiaal in een bacterie.

Vervolgens ontdoet het virus zich van zijn mantel, dit kan in de kern van de gastheercel (bij kleinere DNA-virussen), of in het cytoplasma gebeuren. Het erfelijk materiaal is vrij en de replicatie kan beginnen. Er wordt messenger RNA gemaakt, er vindt transcriptie plaats en er worden eiwitten gemaakt. Tegelijkertijd wordt het genoom vermeerderd. Uiteindelijk leidt dit tot assemblage van nieuwe virusdeeltjes. De nieuwe virusdeeltjes komen vrij. Bij het vrijkomen van de nieuwe virussen kan de gastheercel kapot gaan (lysis) of blijven leven. RNA-virussen repliceren heel snel, waarbij de cel te gronde gaat. Als de cel blijft leven, snoeren de blaasjes zich af van de cel. Eerst vindt er ophoping van eiwitten plaats, waardoor er een deeltje ontstaat waar het erfelijk materiaal ingestopt wordt. Een virus heeft RNA of DNA. Het DNA kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn. Het kan uit een positieve keten (van 5' naar 3') of uit een negatieve keten (van 3' naar 5') bestaan. Het erfelijk materiaal kan circulair of lineair zijn. Om te repliceren moet het DNA lineair zijn. Het virus maakt enzymen (DNAsen) om van circulair DNA lineair DNA te maken. Het erfelijk materiaal kan gesegmenteerd zijn of uit een stuk bestaan.

• Baltimore classificatie

Er zijn 7 groepen virussen. De eerste groep heeft ook dubbelstrengs DNA net zoals wij. Er zijn ook virussen die enkelstrengs RNA hebben, de negatieve RNA-streng kan niet gelijk gebruikt worden.

• Groep 6: RNA (+) retroverse RNA, belangrijke groep, want op deze groep grijpen veel medicijnen aan.

• Groep 7: Niet heel intact dubbelstrengs DNA, daarom is er ook een DNA intermediair nodig.

Virussen kun je op verschillende manieren proberen op te sporen::

• Electromicroscopie is maar beperkt beschikbaar, je kunt er ook niet-verwachte virussen mee zien.

• Virale kweek: je centrifugeert materiaal van een patiënt en daarna behandel je het met antibiotica om bacteriën te doden. Vervolgens breng je het materiaal aan op speciale cellijnen en kijk je of je een cytopathologisch effect (CPE) vindt. Het CPE kan karakteristiek zijn voor bepaalde virusdeeltjes. Je kunt insluitlichaampjes, vacuoles, syncytia en granulatie vinden.

• Serologie. Met virusserologie kun je in het serum antistoffen of virale antigenen aantonen. IgM wijst op een actuele of recente infectie. Daarna en bij een herinfectie komt er een IgG-piek: virusspecifieke antistoffen stijgen dan. Serologie is erg specifiek en heeft een hoge gevoeligheid. Ook maakt het snelle, vroege diagnostiek mogelijk. Ten slotte is het ook bruikbaar voor niet-kweekbare virussen. Fase: besmetting tot viraal genoom aantoonbaar is: eclipsfase. Fase: antistoffen vormen tegen virus: windowfase.

• Moleculaire diagnostiek: PCR, je kijkt naar nucleïnezuur. Dit is de eerste keus. Door middel van primers met een kleurstof amplificeer je erfelijk materiaal. In de machine doe je een aantal cycli.

Er wordt bijgehouden bij hoeveel cycli er een signaal ontstaat. Hiermee kun je de CT-waarde berekenen. Bij een hoge CT-waarde is er weinig erfelijk materiaal van het virus aanwezig is. De voordelen van moleculaire diagnostiek zijn: hoge sensitiviteit, hoge specificiteit, snel, kwantificeerbaar (virale load) en standaardisatie. De nadelen zijn: verontreinigingsrisico, complexe procedure, speciale laboratorium set-up, klinische significantie, kosten, alleen bekende pathogenen en inactief virus wordt ook aangetoond. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen directe diagnostiek en indirecte diagnostiek. Bij directe diagnostiek worden virale partikels door middel van elektronenmicroscopie, het viraal genoom door middel van PCR, virale replicatie door middel van CPE en virale eiwitten door middel van serologie worden aangetoond. Bij indirecte diagnostiek worden virus-specifieke antilichamen aangetoond door middel van serologie.

HC 11: Antivirale therapie

Waarom wordt er geprobeerd een virus te voorkomen en te behandelen? Voor virusinfecties die een ernstige pathologie veroorzaken, zoals hepatitis B, is er geen discussie. Andere virussen hebben echter een mild beloop met relatief weinig complicaties. Toch wordt er voor deze virussen gevaccineerd omdat het virus absoluut veel ziektegevallen veroorzaakt. Daarnaast is voor de immuungecompromitteerde patiënt ook een ‘onschuldig’ virus een bedreiging. Voor sommige virussen heeft een behandeling geen zin. Bij deze virussen ontstaan de symptomen namelijk pas als de infectie alweer op zijn retour is. Het immuunsysteem veroorzaakt dan de klachten.

• preventie van virale infecties

Ter preventie van virale infecties wordt immunisatie, pre-expositie profylaxe en post-expositie profylaxe toegepast. Post-expositie profylaxe betekent, het toedienen van een middel direct na blootstelling aan het virus, om infectie te voorkomen. Dit worden bijvoorbeeld toegepast bij prikaccidenten en verticale transmissie om besmetting met HIV en HBV te voorkomen. Met vaccinatie wek je specifieke immuniteit en actieve immunisatie tegen het virus op. Er wordt dan een verzwakte of dode ziekteverwekker toegediend. Het immuunsysteem van het lichaam gaat zelf aan de slag en is later bij een echte infectie voorbereid. Bij passieve immunisatie geef je specifieke antistoffen tegen een ziekteverwekker. Dit geeft directe, maar korte bescherming omdat je de antistoffen niet zelf maakt.

• behandeling van virale infecties

Voor de behandeling van virussen bestaan antivirale middelen, neutraliserende antistoffen en immuun-modulerende medicatie. Anistofpreparaten bevatten concentraat IgG-antistoffen van bloeddonoren. Normaal wordt er intraveneus immunoglobuline gebruikt. Dit bevat de IgG die op dat moment in de betreffende donor aanwezig waren. Het is dus niet specifiek tegen een bepaald virus. Daarnaast kunnen de antistofpreparaten ook worden verrijkt met de IgG antistoffen tegen een bepaald virus. Dit wordt bijvoorbeeld gedaan voor Varicella zoster en hepatitis B. Ook wordt synthetische immunoglobuline-preparaten gebruikt. De antistofpreparaten worden gebruikt om een infectie voor blootstelling te voorkomen, om infectie na blootstelling te voorkomen en om een actieve infectie bij immuungecompromitteerde patiënten te behandelen. Antivirale middelen zijn pas relatief kort beschikbaar; sinds de jaren ‘70. Dit kwam omdat nog niet goed bekend was hoe de replicatiecyclus van een virus in elkaar zit. Een virus is totaal afhankelijk van de cel die hij infecteert. Als je een virus gaat bestrijden, is het moeilijk de gastheercel te sparen. Antivirale middelen zijn dus veelal toxisch voor de gastheer. Sommige infecties duren heel lang (zoals HIV), maar andere infecties duren heel kort (zoals ebola). De dynamiek en het opruimen van die korte infecties maakt het niet nuttig om antivirale therapie toe te passen. Symptomen van een infectie ontwikkelen zich vaak wanneer het virus alweer weggaat. Een virus herprogrammeert de gastheercel ten gunste van het virus.

De aangrijpingspunten van antivirale middelen kunnen zijn:

• Binding/absorptie: dit gaat via een specifieke receptor

• Penetratie van de cel

• Ontmanteling

• Synthese van nieuwe virionen (mRNA, eiwit, genoom)

• Afsnoering

• Maturatie

Ondertussen zijn er voor de herpesvirussen, HIV, hepatitis B, hepatitis C, influenza, adenovirus en lassavirus antivirale therapieën ontwikkeld.

Van het herpesvirus bestaan verschillende soorten. Het herpes simplex (type 1 en 2) is een groot, dubbelstrengs DNA-virus. De primo-infectie is meestal asymptomatisch. Het herpes simplex-virus kan oraal, genitaal en verticaal overgedragen worden. 90% van de adolescenten heeft antistoffen tegen herpes simplex. De voorkeursplaatsen van dit virus zijn de mond en de genitaalstreek. Het virus infecteert epitheelcellen en lymfocyten en verplaatst zich vervolgens door de perifere zenuwen. Na de acute infectie blijft het virus latent aanwezig in de ganglia. De acute infectie bestaat uit directe destructie van weefsel en inductie van de immunopathologische respons. Het is te herkennen aan de in groepjes gelegen blaasjes, pijnlijke erosies en korstvorming. Na de acute infectie kan reactivatie van het virus optreden. Dit is vaak onder invloed van UV-licht, verminderde afweer of trauma. Bij ernstige infectie kan herpes op de ogen slaan (blindheid) en in het centraal zenuwstelsel gaan zitten. Bij een pasgeborene met een gestoorde afweer kan een gegeneraliseerde infectie met hoge mortaliteit optreden.

• behandeling van herpes simplex

Het virale middel van eerste keus tegen herpes simplex virussen is acyclovir. Acyclovir is een nucleoside-analoog. Het lijkt op de bouwstenen van DNA (G, C, A en T), maar is het net niet. Een nucleoside-analoog heeft geen suikerring. Hierdoor kan er geen aankoppeling van de volgende bouwsteen plaatsvinden. Wanneer acyclovir wordt ingebouwd in de DNA keten, kan de DNA keten niet meer verlengd worden. Hierdoor stopt ook het replicatieproces van het virus. Acyclovir wordt als pro-drug toegediend en moet in de cel gefosforyleerd worden. Deze fosforylatie wordt gedaan door een viraal enzym. Dit enzym heet thymidinekinase. De verdere omzettingen van acyclovir gebeurt door gastheerenzymen. Alleen in geïnfecteerde cellen werkt dit middel, waardoor het niet toxisch is voor de normale gastheercellen. Dit is omdat alleen de geïnfecteerde cellen het enzym om de fosfaatgroep op het medicijn te zetten, bezitten. Acyclovir werkt bij de virussen VZV en HSV. Ganciclovir werkt bij CMV.

• influenza

Influenza is een RNA-virus met een negatieve keten. Influenza hoort bij de orthomyxovirussen. Er bestaan drie typen influenzavirussen: A, B en C. Type A komt vooral bij mensen voor, maar ook bij vogels, paarden en varkens. Type B en C komen veel bij mensen voor, waarvan type C weinig ziekmakend is. Er bestaat veel variatie in het virus. De oppervlakte-eiwitten van het type A-virus zijn continu aan verandering/mutatie onderhevig. Er zijn twee soorten veranderingen te onderscheiden:

1. antigeen drift: kleine veranderingen door bijvoorbeeld puntmutaties. Dit zijn veelal seizoensveranderingen.

2. antigeen shift: grote verandering vangenen met andere influenza A-stammen, bijvoorbeeld met stammen die voorkomen bij dieren. Dit kan leiden tot een pandemie.

In het virion zitten acht gesegmenteerde RNA genen. Elk gensegment codeert voor een of twee virale eiwitten. Neuraminidase in de virusenvelop knipt virusdeeltjes die willen vrijkomen van de gastheercel. Neuraminidase klieft siaalzuur in de influenzareceptor op het celoppervlak. Er bestaan negen soorten neuraminidasen. Een M2-kanaal zorgt dat er een constante influx van H⁺ ionen is. De lage pH is nodig voor de vrijlating van virusdeeltjes vanuit het endosoom en zodat het nucleïnezuur naar het cytoplasma gaat. Op de enveloppe zit ook haemaglutinine, waarvan 16 verschillende soorten bestaan. Verdeling van influenza in subtypen gebeurt op basis van gensegmenten voor neuraminidase (N) en haemaglutinine (H). Influenza is een acute respiratoire infectie met vaak hoge koorts gedurende twee tot zes dagen. In ongeveer de helft van de ziektegevallen verloopt de infectie subklinisch, vooral bij volwassenen met partiële immuniteit. Binnen een tot drie weken treedt herstel op. De infectie beperkt zich meestal tot het trilhaarepitheel, waarbij geïnfecteerde cellen doodgaan. De schade die in het epitheel optreedt, kan weer een toegang voor andere ziekteverwekkers zijn. Complicaties van influenza zijn vooral secundaire bacteriële infecties, zoals otitis media, pneumonie, bronchitis en myocarditis. Tijdens een gemiddelde winterepidemie overlijden duizend tot tweeduizend mensen direct of indirect aan influenza. Dit zijn vooral immuunverzwakten en ouderen.

• behandeling van influenza

Therapeutisch kan influenza bestreden worden met neuraminidaseremmers en M2-kanaalremmers. Een neuraminidaseremmer blokkeert het vrijkomen van virussen uit de geïnfecteerde cel. Voorbeelden van een neuraminidaseremmer zijn oseltamivir (Tamiflu) en zanamivir. Neuraminidaseremmers worden veel gebruikt als profylaxe bij mensen met een gestoorde immuniteit. De therapie moet binnen 48 uur gestart worden. Bij gezonde mensen met normale afweer ben je met medicijnen 1,5 dag minder ziek en zijn er minder complicaties. Resistentie tegen neuraminidaseremmers ontstaat al bij een mutatie. Een M2-kanaalremmer, zoals amantidine, zorgt voor een hogere pH in het endosoom, waardoor nieuwe virusdeeltjes niet kunnen vrijkomen. Een M2-kanaalremmer werkt niet bij influenza type B. Antivirale influenzamiddelen zijn onvoldoende in staat influenzavirussen te bedwingen.

• HIV

HIV heeft viraal RNA. Het virusdeeltje grijpt aan op de CD 4-receptor. In de cel moet het RNA overgeschreven worden in DNA door het virale eiwit reverse transcriptase. Het gemaakte DNA wordt geïntegreerd in het gastheer DNA door het virale eiwit integrase. Daarna vindt transcriptie en translatie plaats van het DNA. Een deel van het afgelezen virusgenoom resulteert in viraal RNA en een deel wordt viraal eiwit. De gemaakte eiwitten zitten aan elkaar als fusie-eiwitten. Het virale enzym protease knipt eiwitten van elkaar los. Uiteindelijk ontstaan nieuwe virionen die vrijkomen uit de cel. Antivirale middelen grijpen aan op:

• de fusie: fusieremmers en CCR5-remmers

• reverse transcriptase (remmers): NRTIs (valse DNA stenen) en NNRTI (verhinderen RT-enzym)

• integrase (remmers)

• proteasen (remmers)

Er wordt een cocktail van drie middelen aan HIV-patiënten voorgeschreven (HAART-therapie). De middelen die in de cocktail zitten werken op verschillende aangrijpingspunten, zodat er wel een manier moet zijn die werkt. De virale load wil je tot ondetecteerbare waarden terugbrengen (onder de 50). De virale load kan na een tijdje oplopen door resistentie en andere oorzaken. De virale load kan ook helemaal niet dalen. Dit komt doordat de patiënt dan al geïnfecteerd is met een resistent virus. Resistentie ontstaat door de massieve replicatie: er is een continue productie van 10^9 – 10^10 virusdeeltjes per dag. HIV is heel onzorgvuldig in de replicatie en maakt gemiddeld een fout bij elk nieuw gemaakt virusdeeltje. De meeste gemuteerde virussen zijn niet levensvatbaar. Een aantal gemuteerden is wel levensvatbaar en kan aan het antivirale middel ontsnappen. Met drie middelen is die resistentie veel moeilijker. Tegenwoordig bestaat de cocktail uit twee NRT-remmers en een NNRT remmer of uit twee NRT-remmers met een of twee proteaseremmers. De therapie kan falen door niet-levenslange therapietrouw (pas bij 95% therapietrouw werkt het), toxiciteit (acuut en lange termijn), sub-optimale therapie, baselineresistentie of kruisresistentie, plasmaspiegels. Lange termijn toxiciteit kan leiden tot een stoornis in de vetverdeling, hyperlipaedemie, diabetes mellitus, lever-/nierproblemen, chronische diarree en botfracturen.

HC 12: Immunologie 4; Cellulaire afweer

T-cellen en B-cellen

• T-cellen hebben net als lymfocyten specifieke antigeenreceptoren, waarmee een stukje antigeen kan worden herkend. Wanneer de B- en T-lymfocyten antigenen tegenkomen die hij kan binden, gaat hij delen. Er kan een deel worden gebruikt als geheugencellen.

• B-cellen zijn effectors omdat ze antistoffen maken, T-cellen zijn effectors omdat een deel cytotoxisch kan worden. Diversiteit ontstaat o.a. door recombinatie van gensegmenten in B- én in T-lymfocyten. Daarnaast bestaat ook de T-celreceptor uit een constant deel en een variabel deel en werkt de productie van de receptoren niet helemaal foutloos, waardoor ook variatie ontstaat.

T- en B-cellen verschillen in hun antigeenherkenning. Een B-cel heeft antistoffen op zijn membraan, die nominale (‘onbewerkte’) antigenen herkennen. Een T-cel heeft vier eiwitketens. Verder is er op het membraan een CD3-molecuul aanwezig, waarmee het aantal T-cellen kan worden bepaald. Ook is er een CD4- of een CD8-molecuul aanwezig. T-helpercellen hebben CD4 en reageren op MHC II en cytotoxische T-cellen hebben CD 8 en reageren op MHC I. De T-cel herkent alleen een antigeen die gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul. Het herkent alleen een stukje van het antigeen, dus de APC moet het antigeen in stukjes verdelen.

Major Histocompatibility Complex (MHC)

MHC (major histocompatibility complex), of HLA bij mensen, bestaat uit twee grote groepen: klasse I en klasse II.

• Klasse I (HLA-A, B, C*) komt voor op alle kernhoudende cellen, omdat ze antigeen moeten presenteren van intracellulaire parasieten. Het complex staat met één keten in het membraan. Deze klasse is verantwoordelijk voor de antigeenpresentatie aan cytotoxische T-cellen bij intracellulaire infectie.

• Klasse II (HLA-DP, DQ, DR*) zit op antigeenpresenterende cellen (dendritische cellen, macrofagen en B-cellen). Het complex zit met twee ketens in het membraan. Deze klasse zorgt voor antigeen-presentatie aan T-helper cellen hoofdzakelijk van exogene antigenen.

MHC zorgt voor de overleving van de soort. Ze zijn genetisch polymorf. Er bestaan dus weinig mensen met identieke MHC-receptoren. Dit komt doordat er een combinatie wordt gemaakt van de receptoren van de vader en de moeder. De diversiteit van HLA zorgt ervoor dat door één pathogeen niet een hele soort verdwijnt. Er is altijd wel iemand met de juiste MHC-moleculen om de ziekteverwekker te presenteren. Alle verschillende lymfocyten dragen bij aan de overleving van het individu.

HLA is genetisch zeer polymorf door zes verschillende genen. HLA kan daardoor na transplantatie een orgaan afstoten.

• Ontwikkeling T-cellen

T-cellen komen vanuit het beenmerg in de thymus, waar ze verder rijpen en worden geselecteerd. Selectie is van belang, aangezien het kan zijn dat er lymfocyten ontstaan die je lichaamseigen cellen aanvallen. In de thymus zitten gespecialiseerde epitheliale, dendritische en macrofagische cellen. Selectie vindt plaats als een T-cel niets in de thymus herkent. Ook wanneer een T-cel een grote affiniteit heeft, wordt deze niet geselecteerd omdat hij auto-reactief kan zijn. Alleen cellen met gematigde affiniteit voor MHC klasse I en II verlaten de thymus. In de thymus is dus een soort opvoeding van T-cellen. Zij worden hier geselecteerd zodat zij alleen eigen MHC herkennen. Dit is een positieve selectie. T-cellen die dit doen, blijven leven. Ook worden zij geselecteerd zodat zij niet reageren op eigen peptiden. Dit is een negatieve selectie. Zodra zij reageren op eigen peptiden worden zij gedood. Het resultaat is dat alleen bepaalde T-cellen de thymus verlaten. Deze T-cellen worden nu naïeve cellen genoemd. Voor activatie van naïeve T-lymfocyten zijn twee signalen nodig. Naast de MHC-herkenning is ook co-stimulatie via CD80-CD28 nodig. Als alleen het eerste signaal (MHC II-antigeen binding) binnenkomt, gaat de T cel dood of raakt ‘’verlamd’’. Het signaal via CD80-CD28 ontstaat door activatie van macrofagen of dendritische cellen. Dendritische cellen of macrofagen raken geactiveerd door patroonherkenning van bacteriën.

T-helpercellen

Er zijn twee groepen T-helpercellen: Th1 en Th2. De Th1-cel speelt een rol in antistofproductie (IgG), het activeren van macrofagen en dendritische cellen. Daarnaast maakt Th1 cytokinen. Th2 maakt geen gamma-interferon, bevordert B-cel rijping, klasseswitch en het maken van IgE-antistoffen. Th2 speelt een rol in de afweer tegen gekapselde bacteriën. Th1 speelt met name een rol bij de intracellulaire bacteriën. Virussen worden aangevallen door Th1-cellen, cytotoxische cellen en natural killercellen. Een macrofaag met MHC II valt een virus aan en bindt aan een Th1 cel. Interferonen worden geproduceerd door geïnfecteerde cellen, om omliggend weefsel te beschermen. Ook lymfocyten zijn in staat om interferonen te produceren, die een rol spelen in de afweer.

Cytotoxische T-cel

Een cytotoxische T-lymfocyt wordt geactiveerd door wat er abnormaal uitziet. Hij werkt met 2 mechanismen. De cel gaat tegen de doelwitcel liggen. Er vindt Fas-fasbinding plaats, waardoor apoptose wordt gestimuleerd. Ook vindt er cytotoxie plaats. Er worden blaasjes gevormd, waar perforine en granzyme in zitten. Perforine zorgt voor gaatjes in de wand van de doelwitcel, waardoor deze ‘leeg loopt’. Granzyme zorgt ervoor dat de cel in apoptose gaat. Het DNA wordt gefragmenteerd.

Natural killer cellen (NK-cellen)

De natural killercellen (NK-cellen) spelen een rol bij de tumorafweer en virusafweer. Ze liggen klaar en hoeven niet geactiveerd te worden, omdat ze normaal gesproken geremd worden door normaal en voldoende MHC op kernhoudende cellen (zie figuur 2). Wanneer een NK-cel een cel tegenkomt zonder MHC-molecuul, vindt er geen remming plaats en zal hij de cel doden door middel van granzymes en perforines. De NK-cellen maken deel uit van je aangeboren afweer. NK-cellen hebben granula en hebben geen antistoffen, antigeenreceptoren en antigeenherkenning.

WG 6: Virusinfecties

Casus

Een mevrouw van 62 jaar heeft klachten van pijn en irritatie op haar bovenlip. Er zijn heldere blaasjes zichtbaar op haar lip. Ze geeft aan deze klacht meerdere malen gehad te hebben en ze vraagt zich af of ze lijdt aan herpes.

Om vast te stellen of het inderdaad om herpes gaat, kan men PCR verrichten. Daarnaast kan het ook vaststellen of het om herpes type 1 of type 2 gaat. Een virale kweek duurt te lang en wordt tegenwoordig maar weinig gebruikt. Het klinische beeld maakt onderzoek echter zelden nodig. Het is namelijk zeer typerend voor herpes. Een diagnostische test is dus niet nodig. Dit ziektebeeld wordt meestal veroorzaakt door Herpes simplex type 1. Dit virus geeft een primaire infectie met als symptomen blaasjes met helder vocht op het mondslijmvlies en tandvlees, lichte koorts en submandibulaire lymfadenopathie. Na enkele dagen breken de blaasjes open (ulcera) en zullen het korstjes worden. Herpes is in staat om zich via de efferente zenuw (n. trigeminus) in het ganglion terug te trekken. Het blijft hier latent aanwezig en is daardoor in staat op een later moment door re-activatie weer opnieuw een infectie te veroorzaken. Dit gebeurt meestal onder invloed van stress, zonlicht (UV) en lage afweer. Er ontstaan dan weer blaasjes, die opgegeven moment kapot gaan en korsten vormen. Replicatie van het herpesvirus vindt plaats in de basale cellaag van de epidermis en mucosa.

• behandeling van herpes simplex

Bij een ongecompliceerde koortslip is behandeling niet noodzakelijk. Bij regelmatige recidieven en functiebeperking kan een symptoombehandeling worden toegepast met zinkoxide en zinksulfaat. Mogelijk bevorderen zinkzouten het indrogen van de blaasjes en bestrijden ze de jeuk. Kortdurend oraal behandelen met antivirale middelen kan soms de ziekteduur verkorten. Bij gecompliceerde koortslip (bij risicogroepen)kan behandeling met orale of parenterale aciclovir. Aciclovir wordt in de cel door middel van door het virus geïnduceerd thymidinekinase omgezet in aciclovirmonofosfaat dat door cellulaire enzymen verder wordt omgezet tot het actieve aciclovirtrifosfaat. Aciclovirtrifosfaat remt competitief het virale DNA-polymerase en voorkomt verdere virale DNA-synthese met als gevolg blokkade van de vermenigvuldiging van het virus. Herpes simplex bevat thymidinekinase. Het kan fosfaat aanbouwen aan aciclovir. Hierdoor kan het ingebouwd worden tijdens de replicatie. Aciclovir kan echter niet een nieuw nucleotide binden, waardoor de DNA-synthese wordt geblokkeerd. Doordat alleen het herpes simplexvirus thymidinekinase bevat, kan de DNA-synthese alleen in een geïnfecteerde cel geblokkeerd worden. Het medicijn heeft dus geen effect op gezonde cellen. De behandeling met aciclovir moet zo vroeg mogelijk worden begonnen. Het medicijn remt de replicatie van het virus, door de virale DNA-synthese te blokkeren. Wanneer te lang gewacht wordt met de behandeling heeft het medicijn geen zin. Er zijn dan al blaasjes ontstaan. Dit is het effect van de immuunreactie op het virus op de lokale virusreplicatie. De virusreplicatie heeft dus al plaatsgevonden. Wanneer deze vrouw haar kinderen kust, kan zij hen infecteren. Dit geldt ook wanneer de blaasjes al weg zijn, want het virus kan nog wel in het speeksel actief aanwezig zijn (asymptomatisch). Het risico op overdracht is wel veel kleiner wanneer er geen symptomen van herpes meer aanwezig zijn. Wanneer herpesinfecties aan de genitalia voorkomen, is de kans groot dat een zwangere vrouw het virus tijdens de geboorte op haar kind overdraagt (met name type II). Dit kan meningitis of encefalitis veroorzaken. Wanneer de primaire infectie in de laatste 6 weken voor de bevalling plaatsvindt is de kans op besmetting van het kind het grootst. Overdragen van het virus op het kind, kan worden voorkomen door een keizersnede toe te passen.

• Herkennen encefalitis

Het ziektebeeld ontwikkelt zich binnen enkele dagen. Encefalitis begint meestal met een griepachtig beeld (koorts en hoofdpijn). Na enkele dagen worden de klachten ernstiger:

• griepachtige toestand (hoofdpijn koorts)

• hevige hoofdpijn

• veranderd bewustzijn

• neurologische aandoeningen (treden later op)

Om te helpen bij de diagnose worden CT-scan en MRI-scan gebruikt. Hierop zijn meerdere temporaalhaarden te zien. Er wordt gekeken naar oedeem en temporaalhaarden (ontstekingsinfiltraat) in de hersenen. In het virologisch laboratorium kan de diagnose worden bevestigd door het aantonen van antistoffen in de liquor en een toegenomen eiwitconcentratie in de liquor. Ook kan PCR worden verricht.

Een herpesinfectie kan ernstiger verlopen en moeilijker te behandelen zijn wanneer het immuunsysteem is aangetast. Dit is het geval bij HIV-patiënten, bij mensen bij wie het immuunsysteem wordt onderdrukt en bij aangeboren immuundeficiënties. Daarnaast kan herpes ernstiger verlopen bij gebruikers van cytostatica, bij neonaten en foetussen en ouderen. Ook wanneer er tegelijk een andere infectie optreedt.

Vervolg casus

Jaren later komt de patiënte (nu 73 jaar) weer terug bij de arts. De dag ervoor zijn er kleine blaasjes ontstaan op haar rechterflank. Ze zijn vandaag wat groter geworden, met vocht gevuld, ze jeuken niet en zijn rood van kleur.

Herpes zoster

Vermoedelijk heeft mevrouw gordelroos (herpes zoster), want de blaasjes zitten in één dermatoom. Dit wordt veroorzaakt door het varicella zostervirus. Haar 2-jarige kleindochter kan haar niet besmet hebben, omdat gordelroos altijd optreedt als re-activatie van het virus. Mevrouw kan wel haar kleindochter besmetten. Dit zal zich in dat geval uiten in waterpokken.

• behandeling van herpes zoster

De huisarts start een antivirale therapie. Antivirale therapie als behandeling heeft als voordeel dat het de duur van de laesies verkort, de pijnklachten vermindert en met name de zenuwpijn verminderd. Deze post-herpetische neuralgie kan namelijk nog jaren aanhouden. Ook is therapie nodig omdat zoster bij ouderen en mensen met een verminderde afweer ernstige complicaties kan geven. Een geneesmiddel dat kan worden voorgeschreven is foscavir (foscarnet). Het is een remmer van het virale DNA-polymerase. Het kan alleen intraveneus worden toegediend, dus het wordt niet in de huisartsenpraktijk gebruikt. Er bestaat ook een vaccin tegen Varicella, namelijk provavirax. Er is sprake van actieve immunisatie met een levend verzwakt virus. De indicatie is primaire preventie van varicella zoster. De mogelijke contra-indicaties zijn: anemie en andere bloedaandoeningen, immuundeficiëntie, koorts boven de 38 graden en maligniteiten in vaat en lymfestelsel, vrouwen die zwanger willen worden.

Twee weken later is kleindochter Pien ziek geworden. Het zal waarschijnlijk gaan om waterpokken. Er is sprake van een gegeneraliseerde infectie, anders dan bij haar oma, waar de infectie slechts in één dermatoom aanwezig is. Er is bij oma namelijk re-activatie vanuit één ganglion. Bij Pien is er sprake van een primaire infectie. Wanneer de moeder van Pien zwanger is en zou ze het virus over kunnen brengen op haar kind in de eerste twintig weken van de zwangerschap. Dit risico is groot doordat op dit moment de organen zich ontwikkelen. Hierdoor kan het kind het congenitaal varicellasyndroom oplopen: dit is een intra-uterine infectie die kan leiden tot beschadiging van het centrale zenuwstelsel en de ogen en atrofie van de ledematen. De vader werkt op de afdeling neonatologie. Om te achterhalen of de ziekte van zijn dochter een gevaar is voor zijn patiëntjes, zal men hem moeten testen op antistoffen (IgG). Wanneer er geen antistoffen in het bloed aanwezig zijn, vormt hij een groot risico voor de neonaten. Als maatregel ter voorkoming van besmetting zou men hem kunnen weigeren op de afdeling. Als men vermoedt dat er contact is geweest met de baby’s, kan men hen post-expositie profylaxe toedienen binnen 96 uur om een infectie te voorkomen. Daarnaast moet de vader van Pien binnen drie dagen na expositie gevaccineerd worden. Dit kan de infectie de kop in drukken. Het varicella-zoster-virus (VZV) is zeer besmettelijk, omdat het overgedragen kan worden via besmettelijke druppels vanuit de luchtwegen en besmette huidschilfers.

Hepatitis B is behoorlijk besmettelijk, omdat het binnen school/gezin, door seksueel contact en door bloed kan worden overgedragen. HIV is minder besmettelijk en wordt alleen via bloed (0,3% via prikaccidenten) en seksueel contact overgedragen.

HC 13: Infectieziekten mozaïek; Virusinfecties

Rijksvaccinatieprogramma zijn vaccinaties die aan iedereen in Nederland worden aangeboden. Het programma bevat een vaccinatie tegen:

• HepB = Hepatitis B (virus)

• DKTP = difterie, tetanus (bacterie), kinkhoest (bacterie), polio(virus)

• BMR= bof (virus), mazelen (virus), rode hond/rubella (virus)

• Hib = hemoniae influenza B (virus)

• Pneu = pneumokokken (bacterie)

• MenC= meningokokken (bacterie)

• HPV = baarmoederhalskanker (virus)

Poliomyelitis

Polio is een virusinfectie. Het verspreidt zich via de zenuwen. Hierdoor geeft polio een paralyse door schade aan motorische kernen in het ruggenmerg en/of in de hersenen. Doordat iemand met polio zijn aangedane ledematen niet gebruikt, gaan ze krom staan. Het virus begint in de keel en wordt overgedragen via faeces. De incubatietijd van polio duurt een week tot tien dagen. Voor het gros van de gevallen (90-95%) is polio een niet-schadelijke kinderziekte, waarvan ze niet echt ziek worden. Wel kan deze groep last hebben van koorts en algemene malaise. Wanneer je het virus niet onder controle krijgt of klaart, kan er een major illness ontstaan met paralyse als gevolg. Bij 0,1% van de mensen leidt polio tot paralyse. Door de grote gevolgen voor die 0,1% van de mensen wordt er voor polio gevaccineerd in Nederland. In Nederland zien we geen beelden van polio meer, maar in de rest van de wereld wel. Vooral in gebieden met slechte sanitaire voorzieningen, zoals in Afrika en India, bestaat polio nog steeds.

Bof

Sinds 1987 wordt er gevaccineerd voor de bof. Het is een kinderziekte die ontsteking van de glandula parotis veroorzaakt. Kinderen krijgen er een dikke wang van, wat veel pijn geeft en eten bemoeilijkt. Na een paar dagen gaat de bof weer over. De bof kan een ontsteking van de zaadbal of eileider geven (komt niet vaak voor) en leidt dan soms tot onvruchtbaarheid. Hierdoor en door de reden dat bof meningitis kan veroorzaken, vaccineren we voor de bof.

Mazelen

Drie kenmerkende symptomen voor mazelen zijn:

• Conjunctivitis: ontsteking van oppervlaktevlies van de ogen. Dit heeft als kenmerk rode ontstekingen in de ogen en tranende ogen.

• Maculopapilair exantheem: fijnmazig patroon van rode vlekjes over het hele lichaam

• Koplikse spots op het wangslijmvlies: dit zijn ronde, ruwe verhevenheden op het wangslijmvlies.

Mazelen zien we niet meer veel, behalve in de Bible Belt. Vanwege religieuze overwegingen willen mensen in de Bible Belt zich niet laten vaccineren. Omdat het merendeel van de Nederlanders wel gevaccineerd is en maar een klein deel niet, wordt dit kleine (niet-gevaccineerde) deel beschermd tegen ziektes door het gevaccineerde deel. Dit heet herd immunity. Wanneer er echter veel niet-gevaccineerde mensen dicht bij elkaar leven, zoals in de Bible Belt, is er geen herd immunity en kunnen ziekten als mazelen voorkomen. Mazelen bij volwassenen verloopt vaak veel ernstiger en met meer complicaties dan bij kinderen. Complicaties van mazelen zijn otitis media, pneumonie, encephalitis, dood en hospitalisatie. Omdat voor een paar procent van de gevallen de complicaties ernstig zijn, wordt er voor mazelen gevaccineerd. Secundaire bacteriële en virale ontstekingen van de mond en wang kunnen voorkomen wanneer de Koplikse spots kapotgaan. Pneumoniën kunnen ook een secundaire complicatie zijn.

Rubella (Rode hond)

Rode hond begint met uitslag, conjunctivitis en met de karakteristieke lymfadenopathie. Lymfadenopathie zijn pijnlijke lymfeklieren. De uitslag is heel fijnvlekkerig. Als zwangere vrouwen in het eerste trimester een rubella-infectie krijgen, dan kan de foetus allerlei aangeboren afwijkingen krijgen. Er zijn vier grote groepen aandoeningen die de foetus dan kan krijgen:

• cardiovasculaire defecten: verkeerde arteriële ingroei naar het hart (persistent ductus arteriosus), arteriële pulmonalisstenose, myocarditis.

• oculaire defecten: cataracts (grijze/grauwe staar, unilateraal of bilateraal). Pigmentary retinopathie, micro-opthalmus, glaucoom, irishypoplasie.

• gehoordefecten: sensorische neurale doofheid (van n. vestibulocochlearis) unilateraal of bilateraal.

• problemen met het centrale zenuwstelsel: micro-encephali, psychomotorische retardatie, meningo-encephalitis, gedragsproblemen en spraakproblemen.

• groeiretardatie in de baarmoeder.

• hepatitis/hepatosplenomegalie. Hepatosplenomegalie is een lever- en miltvergroting.

• trombocytopenie met purpura

• botlaesies

• pneumonitis (ontsteking van longweefsel)

• diabetes mellitus

• schildklierproblemen

• progressieve rubella panencephalitis

Vanwege deze complicaties vaccineren we. Om te kijken of iemand gevaccineerd is, meet je het IgG. Alleen vrouwen vaccineren helpt niet goed, omdat jongens het ook aan elkaar doorgeven en de herd immunity te weinig was. Vaccineren van jongens en meisjes helpt wel.

Herpesvirussen

We vaccineren niet tegen herpes. Je hebt drie families: de varicella of klassieke herpesvirussen, de CMV/EBV en HHV (6,7 en 8).

• herpes simplex type 1

Herpes simplex type 1 komt voor bij kinderen en volwassenen in het hoofd-/halsgebied. Volwassenen hebben dan met name last van een koortslip. Het komt bij 75-95% van de mensen voor in de populatie en wordt overgedragen via speekselcontact. Herpes simplex type 1 is recidiverend. Je kunt er een stomatitis (ontsteking van mond en lip) van krijgen. Verder kun je er een multidermaal herpes eczeem in verschillende stadia van krijgen op oog, handen, thorax en nek. Dit gebeurt bij mensen met een slechte afweer.

• herpes simplex type 2

Herpes simplex type 2 is genitaal en vaak asymptomatisch. Afhankelijk van hoe seksueel actief je bent en hoe veilig seksueel actief je bent, loop je er kans op. Je kunt er genitale ulcera van krijgen.

• herpes zoster

Het waterpokkenvirus (varicella zoster) lopen we via speekselcontact in de kinderleeftijd op. Hoe eerder je het gehad hebt (vanaf één jaar), hoe geringer de complicaties zijn. Waterpokken zijn epidemisch. Bij verminderde afweer kan het waterpokkenvirus vanuit de dorsale ganglia naar de huid gaan en in één dermatoom tot een varicella zosterinfectie leiden. Herpes zoster geeft pijn die maanden kan aanhouden. De roodheid is binnen twee weken wel weg. Als secundaire complicatie kan Staphylococcus aureus een infectie veroorzakten doordat de huid niet meer aaneengesloten is door de zoster. Bij mensen met immuunproblemen kan de herpes zoster een gegeneraliseerde herpes zosterinfectie veroorzaken. Het Ramsay-Hunt syndrome geeft bij type twee roodheid in het verloop van de nervus facialis. De patiënt heeft een rode, aangedane huid, pijn aan het oor en uitval van de n. facialis. Karakteristiek is dat 2/3 deel van de tong is aangedaan (niet meer proeven). Wanneer herpes zoster in het gebied van de n. opthalmicus gaat zitten, is dit gevaarlijk. Blindheid kan dan optreden. Een pneunomie hoort ook bij reactivatie van herpes zoster.

• ziekte van Pfeifer

CMV en EBV (Pfeifer) lopen we op via speeksel in de kinderjaren. Het heeft een hoge prevalentie. CMV veroorzaakt retinitis en gastritis (uilenogen!). Dit komt eigenlijk alleen voor bij HIV-patiënten met een heel laag CD4 getal of bij immuungecompromitteerde patiënten. Herpesvirus 6 en 7 is een kinderziekte. Herpesvirus 8 komt veel voor bij homoseksuele mannen en mensen met transplantaties. Herpes 8 leidt tot Karposicarcomen. Karposicarcoom is een zwart-rode verhevenheid van de huid.

Tegen herpesvirussen kunnen we niet vaccineren, omdat we ze allemaal bij ons dragen. De virussen komen binnen via de mond of het speeksel en gaan vervolgens naar dorsale ganglia of onderste delen van de hersenen. Ze blijven daar en reactiveren wanneer de afweer verlaagd is. EBV zit in een slapend stadium in de B-cellen. EBV schakelt tussen een lytische variant (veel replicatie) en een latente variant (in B-cellen). EBV geeft opgezette klieren in de hals en pharyngitis. CMV zit in het reticulo endotheliale systeem en kan reactiveren. HHV 6 en 7 zitten in T-cellen. Tegen een koortslip kun je aciclovir nemen zodra de tinteling als voorbode van een koortslip begint binnen 48 na het ontstaan van klachten. Dit gebeurt vooral bij immuungecompromitteerde patiënten.

IC 3: Virale en bacteriële SOA’s

SOA’s verlopen vaak asymptomatisch. Een geslachtsziekte zit op je geslacht en hoeft geen SOA te zijn. Een SOA wordt via seks overgedragen en hoeft geen geslachtsziekte te zijn (bijv. HIV en hepatitis-B). De belangrijkste SOA is chlamydia. Deze veroorzaakt echter de minste symptomen (asymptomatisch).

Casus

Man geboren in april 1985 heeft in 2009 klachten over koorts, lymfadenopathie (pijnlijk, vaak vergrote lymfeklieren), diarree en keelpijn. Hij heeft een relatie maar heeft binnen de relatie onveilige seksuele contacten.

De man heeft HIV subtype B (test is positief). HIV komt het lichaam binnen via de CD4-receptor en via CD5 co-receptor. HIV vertoont ongeveer dezelfde symptomen als de ziekte van Pfeiffer, maar kan ook een asymptomatisch verloop hebben. Mensen met HIV hebben vaak nog andere infectie (co-infecties). Bij labonderzoek kijk je naar het aantal virusdeeltjes in het bloed en hoe het virus de cel is binnengetreden. Uit aanvullend onderzoek bleek het volgende: Anti HBc negatief, dus meneer is nooit in aanraking gekomen met hepatitis B.

• Anti HBs: negatief, dus meneer is niet gevaccineerd met hepatitis B (HBs =hepatitis B surface).

• HBsAG: negatief, surface antigeen van hepatitis B.

Na een volgend labonderzoek bleek meneer chlamydia, hepatitis C en syfilis te hebben.

De meest voorkomende SOA’s zijn chlamydia trachomatis, genitale wratten en gonorroe (‘’druiper’’, indicatorziekte voor onveilig seksueel gedrag). HIV manifesteert zich pas na jaren. Op oudere leeftijd klaar je hepatitis B, op jongere leeftijd niet, dus word je dan in 90% van de gevallen chronisch HBV-patiënt.

Er is een toename te zien van het aantal HIV-patiënten. Met name mannen die seks hebben met mannen, hebben HIV. Deze toename wordt veroorzaakt doordat steeds minder mensen overlijden als gevolg van HIV. Andere redenen van de toename zijn de toegenomen bevolkingsdichtheid en mobiliteit, onveilig gedrag, angst voor HIV ebt weg (omdat het redelijk behandelbaar is) en het ontbreken van vaccins. Vanuit pathogeen oogpunt heeft HIV een goede verspreidingsmogelijkheid gevonden, omdat de symptomen zich pas veel later manifesteren. Omdat de persoon niet direct ziek wordt, weet de persoon niet dat hij een virus bij zich draag en dus kan HIV zich dan ongemerkt HIV.

• Chlamydia

Chlamydia ontstaat ook door een bacterie (Chlamydia Trachomatis). Deze bacterie kan zowel geslachtsziekten als blindheid (trachoom) veroorzaken. Het is een intracellulaire bacterie. Bij een man geeft chlamydia pijn bij het plassen, bij vrouwen kan het ontsteking van de eileiders veroorzaken. Hierdoor kan onvruchtbaarheid ontstaan.

Chlamydia heeft meerdere serotypen:

1. C. Trachomatis

2. Serotype A, B, C geeft bij een mens trachoom

3. Serotype D-K geeft bij mensen geslachtsziekten: cervicitis, urethritis en proctitis

4. Serotype L1-L3 geeft ulcera en grote zwellingen in de liezen (lymfogranuloma venereum).

2. C. Psittaci

3. Serotype A geeft bij vogels en zoogdieren pneunomie

3. C. pneumoniae geeft bij mensen bovenste luchtweginfectie

Je wordt met chlamydia geïnfecteerd door een EB (element body). Dit gaat intracellulair zitten, waar het wordt omgevormd tot een RB (reticulair body). Het gaat zich vermenigvuldigen, barst de cel uit en maakt op die manier infectie van andere cellen mogelijk.

• Herpes genitalis

Herpes genitalis is een virus, waardoor pijnlijke blaasjes ontstaan die zich terugtrekken via de efferente zenuwen in de sensibele ganglia. Ze kunnen later weer via deze efferente zenuwen aan het huidoppervlak verschijnen. Herpes verdwijnt dus nooit meer, je blijft besmet. Tijdens de bevalling kan een vrouw haar kind infecteren wat een hersen(vlies)ontsteking kan veroorzaken. Herpes is onder te verdeling in Herpes simplex type 1 en type 2. Type 2 is een geslachtsziekte. De blaasjes kunnen kapot gaan en gaan zweren. Het is erg pijnlijk. Herpes simplex type 2 kan meningitis, encefalitis, mondziekten, keratoconjunctivitis, pharyngitis, oesophagitis, genitale ziekten, proctitis en etterige ontsteking aan de weke delen van de vinger veroorzaken. Herpes simplex type 1 veroorzaakt de bekende koortslip.

• Syfilis

Een voorbeeld van een SOA is syfilis. Dit is een bacteriële infectie (Trepomena Pallidum), die zich uit door zweren op de geslachtsorganen. Hierdoor ontstaat een ulcus durum, wat bij vrouwen nauwelijks wordt opgemerkt. Wanneer de zweer verdwenen is, kunnen vlekjes (lues) op de huid ontstaan (2^e stadium). Hierna kunnen bloedingen en dementie optreden; het 3^e stadium. De bacterie gaat dan in het ruggenmerg zitten (in de achterhoorn), waardoor een stoornis van het gevoel optreedt. Op lange termijn ontstaan ook aneurysmata van de grote arteriën. Bij syfilis kunnen genitale wratten optreden, die zeer besmettelijk zijn. Syfilis kan overgedragen worden van moeder op kind, waardoor botdeformaties bij het kind kunnen optreden.

• Gonorroe

Een andere geslachtsziekte is gonorroe (‘druiper’). Dit is ook een bacteriële infectie (Neisseria gonorrhoeae), namelijk een ontsteking van de epitheelcellen. De vrouw merkt hier nauwelijks wat van, bij de man lekt er pus uit de penis. Ook kan er pus uit de anus druipen na anale seks. Gonorroe kan zich door het hele lichaam verspreiden, ook naar de voeten en handen.

• Scabies

Scabies (schaamluis, platjes, schurft) komt nauwelijks meer voor. Dit komt omdat steeds meer mensen het schaamhaar afscheren.

WG 7: Hepatitis en Rijksvaccinatieprogramma

Ziekten komen in de populatie vaak op in vlagen (epidemieën). Ziekten zoals difterie en de pokken zijn door vaccinatie en verbeterde hygiëne sterk in incidentie gedaald sinds 1888 (morbiteit gedaald tot 5%). Bij ondervaccinatie kunnen echter nieuwe epidemieën uitbreken, omdat de herd immunity dan teveel is afgenomen. Ook demografische factoren (bijv. de mogelijkheid om de hele wereld over te reizen), zorgen voor een snelle en wereldwijde verspreiden van pathogenen. Ziekten zoals aids, de ziekte van Lyme en chlamydia, waartegen nog geen vaccins zijn ontwikkeld, krijgen de overhand. Het vinden van een vaccin tegen pneumonia en influenza heeft de hoogste prioriteit, omdat deze ziekten in de huidige samenleving de hoogste mortaliteitsratio’s hebben.

Vaccins

Er zijn twee soorten vaccins in gebruik: levende en ‘dode’ vaccins. Levende vaccins bestaan uit verzwakte, doch ‘levende’, virulente virussen. Immuungecompromitteerde patiënten kunnen van levende vaccins erg ziek worden en mogen hiermee dus niet gevaccineerd worden. Voorbeelden van levende vaccins zijn het rubella-, mazelen- en varicella zoster-vaccin. Dode vaccins bestaan uit antigenen van de ziekteverwekker plus een toegevoegd adjuvans (indien nodig) dat de afweerreactie doet toenemen. Voorbeelden van dode vaccins zijn het pneumokokkenvaccin, en vaccins tegen difterie, influenza, tetanus, polio, hepatitis A & B en pertussis. Dode vaccins kunnen worden onderverdeeld in cellulaire en a-cellulaire vaccins. Een cellulair vaccin is een vaccin dat bestaat uit een volledige, dode ziekteverwekker. Een cellulair vaccin geeft relatief veel bijwerkingen. Een a-cellulair vaccin is een vaccin waarin slechts bestanddelen (zoals toxines) van een bacterie/virus zijn toegevoegd. Dit vaccin geeft minder bijwerkingen dan een cellulair vaccin. Het is specifieker, omdat het eiwitten bevat die specifiek zijn voor de bacterie. Voornamelijk de membraaneiwitten worden gebruikt voor a-cellulaire vaccins.

Rijksvaccinatieprogramma

• DKTP = difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis.

  • Difterie/kroep: bacterieel. Geeft koorts >38C, rillingen, een pijnlijke en opgezwollen keel, blauwige huidskleur, heesheid, hoofdpijn, hoesten, slik- en ademklachten en lymfadenopathie.

  • Kinkhoest: bacterieel. Veroorzaakt veel hoesten, benauwdheid, lusteloosheid en hangerigheid.

  • Tetanus: bacterieel. Geeft stijfheid, spierkrampen (bij prikkels), kaakklem, slikklachten en ademhalingsproblemen.

  • Poliomyelitis: viraal. Geeft een griepachtig beeld met slik- en ademhalingsklachten en in de ergste gevallen een paralyse.

• Pneu = pneumokokken: bacterieel. Kan een otitis media, pneumonie, sepsis en meningitis veroorzaken.

• Hib = haemophilus influenzae B: bacterieel. Kan een conjunctivitis, otitis media, sinusitis, meningitis of lage luchtweginfectie veroorzaken.

• HepB = hepatits B: viraal. Geeft leverontsteking, wat zich uit in misselijkheid, braken, verminderde eetlust, milde koorts, donkere urine en algehele malaise.

• BMR: bof, mazelen, rubella/rode hond.

  • Bof: viraal. Geeft koorts en zwelling van de speekselklieren. Kan veel complicaties geven, zoals onder andere een meningitis.

  • Mazelen: viraal. Geeft koorts, verkoudheid, rode vlekjes op de huid en hoesten.

  • Rubella: viraal. Geeft een groepachtig beeld, pijnlijke gewrichten, hoofdpijn, exantheem, gezwollen klieren, conjuctivitis en bij neonaten het congenitaal rubella syndroom.

• MenC = meningokokken C: bacterieel. Veroorzaakt meningitis en sepsis.

• HPV = humaan papillomavirus: viraal. Geeft (genitale) wratten en kan (baarmoederhals)kanker veroorzaken

IC 4: Overzicht antivirale afweer

Het varicella zostervirus zal in de cel een verandering teweegbrengen, waardoor er minder MHC-I eiwitten op de geïnfecteerde cel tot expressie komen. Hierdoor wordt de cel herkend door een NK-cel. Normaal gesproken zorgt binding van een receptor op de NK-cel aan MHC-I ervoor dat ‘killing’ van de cel geïnhibeerd wordt. Echter, wanneer de cel geen MHC-I meer bevat, wordt de killing niet langer geremd en zal de NK-cel de geïnfecteerde cel kapotmaken door release van perforines en vervolgens granzymes. Celdebris wordt door de dendritische cel gefagocyteerd en op MHC-II eiwitten aan T-helpercellen gepresenteerd en op MHC-I eiwitten aan T-cytotoxische cellen. De geactiveerde T-helpercel zal vervolgens B-cellen activeren. Hierdoor zal de B-cel gaan prolifereren en zal er somatische hypermutatie van de B-cel optreden. Tijdens deze mutaties zal het specifieke gedeelte van de antistoffen telkens een klein beetje veranderen met als doel de affiniteit van de antistof te vergroten. De folliculaire dendritische cel selecteert de ontstane B-cellen op de affiniteit van de antistoffen. De cellen met een hoogste affiniteit zullen overleven. Vervolgens zullen ze nog eenmaal worden gecheckt op auto-immuniteit door een interactie met T-helper cellen via MHC-II. Na deze check kan de B-cel een klasseswitch ondergaan om de antistof op het infectieverwekker af te stemmen of om zich te ontwikkelen. In het geval van een bacterie zal vaak IgG, dat in de bloedbaan actief is, worden geproduceerd. In het geval van VZV zal IgA, dat voor mucosale bescherming zorgt, worden geproduceerd. Vervolgens krijgt de B-cel overlevingssignalen en zal de cel zich gaan differentiëren tot plasmacellen en geheugencellen. De plasmacellen komen in het bloed terecht en zullen antistoffen gaan produceren. De antistoffen zullen het virus gaan opsoniseren zodat fagocytose makkelijker gaat en gaan neutraliseren om verspreiding tegen te gaan. De geactiveerde T-helper cellen doen echter nog meer. Ze produceren co-stimulatoire moleculen, zoals IL-2, die T-cytotoxische cellen activeren. Door een cel-cel-interactie tussen de dendritische cel, de T-helpercel en de T-cytotoxische cel zal de T-cytotoxische cel een ‘license to kill’ krijgen en geïnfecteerde cellen gaan doden. De T-cellen kunnen uit de vaten treden, doordat er door de virus gemedieerde weefselschade selectines en integrines vrij zijn gekomen.

Thema 4: Klinische immunologie

Hoorcollege 14: Immuundeficiënties

Immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen worden onderverdeeld in primaire, secundaire en transiënte defecten. Primaire defecten hebben een genetische oorzaak, secundaire worden vaak veroorzaakt door medicatie (zoals chemotherapie bij kanker) of infectie (HIV). Transiënte deficiënties zijn van tijdelijke aard en worden veroorzaakt door bijvoorbeeld medicijnen en komt ook voor bij neonaten. Er is namelijk een periode tussen het aflopen van de IgG-immuniteit verkregen door de moeder en het oplopen van de eigen B-lymfocytactiviteit.

Een voorbeeld van een transiënte deficiëntie is een defect in de antistofproductie. De eerste maanden na de geboorte zal het kind eerst nog beschermd zijn door de circulerende antistoffen van de moeder die via de placenta in het bloed van het kind zijn terechtgekomen en later ook via de borstvoeding. Pas als er wordt gestopt met borstvoeding en daardoor de hoeveelheid circulerende antistoffen in het bloed van het kind minder wordt zal een defect in het produceren van eigen antistoffen zichtbaar worden.

Als een patiënt met een (primaire) immuundeficiëntie een infectie oploopt, is deze infectie recidiverend, lang van duur en met een ernstig beloop. Vaak is de infectie opportunistisch en van ongewone verwekkers. Daarnaast is een patiënt met een immuundeficiëntie gevoelig voor het oplopen van infecties en het ontwikkelen van tumoren.

Aan de hand van het infectiepatroon, ziektebeeld en ziekteverwekkers, kan men een idee krijgen over de aard van de onderliggende immuundeficiëntie. Infecties met grampositieve bacteriën wijzen op een defect in complement, fagocyten of B-cellen. Infecties met gramnegatieven, candida en aspergillus wijzen op een fagocytendefect. Bij T-celdefecten (zoals aids) heb je vaak intracellulaire infecties veroorzaakt door schimmels (pneumocystis, candida, aspergillus) of virussen (karposi sarcoma, herpesrecidieven, tuberculose). Daarnaast kunnen tuberculose en infecties met laag virulente mycobacteriën duiden op cytokinedefecten. Neisseria en grampositieve bacteriële infecties ijn veelvoorkomend bij complementdefecten (complement factor 8: unieke gevoeligheid voor Neisseria en gonorroe).

Primaire immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen overal voorkomen in de ontwikkeling van granulocyten, monocyten of lymfocyten. Hieruit kunnen bijvoorbeeld antistofdeficiënties voortvloeien. Deficiënties in het complementsysteem zijn komen voor, maar zijn zeldzaam. Immuundeficiënties die cellen betreffen die dicht bij de stamcel liggen, zijn het meest ernstig. Een voorbeeld is reticulaire dysgenesie, waarbij er bijna geen bloedcellen gemaakt worden. De enige manier om dit te behandelen is een stamceltransplantatie.

De meest voorkomende primaire immuundeficiëntie, is de antistofdeficiëntie (50%). Hierop volgen een gecombineerd T- en B-celdefect (20-30%) en een fagocytendefect (18%). In slechts 2% van de gevallen is er een defect in het complementsysteem.

Van de immuunglobulinedeficiënties komt IgA-deficiëntie het meest voor. Dit hoeft niet tot klinische ziekte te leiden, omdat IgM het ontbreken van IgA redelijk kan opvangen. Zo’n 20-30% van de deficiënties zijn gecombineerde T- en B-cel deficiënties. T-cel deficiëntie alleen bestaat niet, omdat T-cellen B-cellen activeren. Wanneer er defecten zijn in de T-cellen, werken de B-cellen ook niet naar behoren.

Fagocyten deficiënties

Een fagocytendeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Een patiënt is gevoelig voor bacteriële en schimmelinfecties. Behandeling bestaat uit het preventief toedienen van antibiotica, gentherapie of een beenmergtransplantatie. Defecten kunnen zich bevinden in de productie van fagocyten, het functioneren van fagocyten, de diapedese/adhesie of in antistofontwikkeling. Een tekort/defect aan antistoffen zorgt immers voor verminderde opsonisatie en dus een slechtere functie van fagocyten.

Congenitale agranulocytosis (Kostmann-syndroom)

In het geval van congenitale agranulocytose, kan de myeloid progenitor cel zich niet ontwikkelen tot neutrofiel door een defect in het G-CSF-gen. Dit gen codeert voor de productie van een cytokine die een rol speelt bij de omzetting van de stamcel in een granulocyt. Het gevolg van het defect is dat het aantal granulocyten verlaagd is. Deze deficiëntie uit zich al vroeg.

Chronische granulomateuze ziekte (CGD)

Bij patiënten met CGD worden er wel neutrofielen geproduceerd, maar deze zijn niet functioneel en kunnen dus geen bacteriën doden. Veelal komt dit door een defect eiwit (gp91) van het NADPH-oxidase-complex. Dit complex speelt een belangrijke rol bij de respiratoire burst, door zuurstofradicalen en stikstofoxiden te produceren die ervoor zorgen dat bacteriën gedood worden. Dit complex bevindt zich in het celmembraan van de fagocyterende cel. Bij de opname van een bacterie, wordt het complex mee ingesnoerd en bevindt zich daarom in het fagosoom. Het complex wordt geactiveerd door de T-helpercel door middel van IFN-gamma. Vervolgens gaat het de zuurstofradicalen produceren. De zuurstofradicalen komen vrij in het fagosoom. Hier kan snel een hoge concentratie bereikt worden, door de beperkte inhoud. De bacterie wordt gedood.

Deze ziekte uit zich in excessieve, doch ineffectieve inflammatoire reacties. Patiënten hebben vaak gezwollen lymfeklieren en (chronische) tandvleesontsteking (daar zijn veel bacteriën die de granulocyten moeten opruimen). Omdat de bacteriën niet kunnen worden gedood, worden ze ingekapseld. Dit is een manier van het lichaam om de infectie toch lokaal te houden. Typerend voor dit ziektebeeld is dus het ontstaan van non-maligne granulomen.

Leukocyten adhesie deficiëntie (LAD)

LAD houdt in dat men wel een goede hoeveelheid functionele leukocyten heeft, maar dat deze niet op de plek kunnen komen waar ze moeten zijn. Wanneer een antigeen het lichaam binnenkomt, gaan macrofagen vaso-actieve stoffen produceren. Hierdoor migreren neutrofielen naar de plaats van ontsteking. Dit laatste proces is verstoord bij LAD. De integrines zijn gemuteerd (CD18), waardoor ze slechter binden aan de vaatwand en slechter reageren op chemokinen. De neutrofielen worden dus wel geproduceerd, maar kunnen hun functie niet uitoefenen doordat ze niet naar het weefsel kunnen migreren. Diapedese is niet mogelijk.

T-cel deficiënties

Een T-celdeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Het heeft grote gevolgen, omdat een T-celdefect automatisch leidt tot een B-celdysfunctie, aangezien T-helpercellen B-cellen moeten activeren.

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

Een veel voorkomende immuundeficiëntie is SCID. In sommige gevallen hebben SCID-patiënten niet alleen een T-, maar ook een B- en NK-celdeficiëntie. Dit omdat de progenitorcel van lymfocyten en NK-cellen dezelfde is. Als er dus een defect optreedt in deze gedeelde voorlopercel, kunnen alle drie de celtypen defect raken. Klinisch gezien staat het T-celdefect op de voorgrond.

Door het tekort aan cellulaire afweer heeft de patiënt last van opportunistische infecties door intracellulaire pathogenen als virussen, schimmels en mycobacteriën. Patiënten met SCID hebben geen functionerend immuunsysteem.

In 80% van de patiënten met SCID is er één specifiek gendefect. Het type SCID dat je krijgt, hangt af van het gen dat gemuteerd is. Het is belangrijk om te weten wélk gen defect is, omdat er dan mogelijk gentherapie kan worden ontwikkeld ter behandeling. Ook kan er prenatale diagnostiek worden uitgevoerd en heeft het een voorspellende waarde voor stamceltransplantie.

Het meest voorkomende gemuteerde gen is de common-y-keten van de IL2-receptor. Dit gen ligt op het X-chromosoom en een defect treft dus in ¾ van de gevallen mannen. Dit is in 46% van de gevallen de oorzaak voor het ontwikkelen van SCID. De y-chain zit in de receptoren voor alle belangrijke interleukines (IL-2, -4, -7, -9 en -15) voor maturatie van T-cellen en NK-cellen. Door de mutatie zullen T- en NK-cellen niet meer functioneren.

Alle hiervoor genoemde interleukines zijn gelinkt aan de JAK-3 kinase. JAK-3 werkt als een vertalende adaptor in de signaleringscascade. Wanneer je een defect hebt in JAK-3 heb je hetzelfde effect als een defect in de common-y-keten. Deze mutatie komt voor in 7% van de gevallen.

In het geval van een mutatie in het gen voor het enzym adenosine-deanimase kunnen lymfocyten niet meer matureren en zullen zowel B-, T-, als NK-cellen niet meer functioneren. Adenosine-deaminase kan een aminogroep weghalen van adenosine. Wat overblijft is een toxisch product. Dit heeft een effect op B-cellen, T-cellen en NK-cellen. Deze mutatie komt voor bij 17% van de patiënten.

Wanneer het RAG-1- en RAG-2-gen gemuteerd zijn, kunnen gensegmenten (V+D+J) niet meer gekoppeld worden. B-cellen kunnen dan dus geen functionele antistoffen meer maken en T-cellen kunnen geen receptoren meer vormen. Deze deficiëntie komt voor in 3% van de patiënten.

SCID kan ook veroorzaakt worden door een mutatie in IL7-receptor (IL7Ra). IL7 is een hematopoietische groeifactor, die belangrijk is voor T-celontwikkeling. In 10% van alle SCID-patiënten is de IL7Ra defect en kunnen T-cellen dus niet meer ontwikkelen.

Andere T-celdeficiënties zijn:

• Zap70 – Zap70 is betrokken bij de signaaltransductie in T-cellen. Wanneer dit niet meer functioneert, kunnen er geen CD8+-T-cellen geproduceerd worden en ontstaan niet-functionele CD4+-T-cellen.

• Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS) – Het eiwit dat betrokken is bij cytoskelet en T-cel–APC-contact is gemuteerd. Tijdens je leven ontstaat een verlies aan humorale en cellulaire afweer. De ernst neemt toe met de leeftijd.

• Bare Lymphocyte Syndrome - Genen die ervoor zorgen dat MHC-moleculen klasse II tot expressie komen, zijn gemuteerd. Hierdoor kan de T-helpercel niet geactiveerd worden.

• TAP deficiëntie - TAP is verantwoordelijk voor het transport van antigeen vanuit het cytosol (waar het gekliefd is aan proteasomen) naar het ER. Door deficiëntie zijn er geen MHC klasse I moleculen meer. Daardoor treedt er geen cytotoxische T-cel respons meer op.

B-cel deficiënties

Wanneer er geen functionele B-cellen zijn, zullen er veel terugkerende bacteriële infecties optreden, voornamelijk veroorzaakt door extracellulaire gekapselde bacteriën (staphylokokken, streptokokken, pneumokokken). Opsonisatie van de bacteriën door antistoffen is nodig voor de klaring door fagocyten. Het defect wordt pas na 3-6 maanden zichtbaar doordat er dan afname van maternale IgG plaatsvindt.

X-gebonden agammaglobulinemia

X-gebonden agammaglobulinemia houdt in dat er een defect is in het Bruton’s tyrosine kinase (Btk), dat betrokken is bij de signaaltransductie in B-cellen. De exacte functie van Btk is nog niet opgehelderd, maar wel is bekend dat het een cruciale rol speelt bij B-celmaturatie. Door afwezigheid van Btk ontwikkelen pre-B-cellen zich niet tot B-cellen en blijven ze in het beenmerg. De antistof lichte keten ondergaat geen rearrangement. Deze mensen hebben geen perifere B-cellen. Bovendien hebben ze een extreem laag IgG-gehalte en zijn andere Ig’s afwezig.

X-gebonden hyper-IgM syndrome

Mensen met X-gebonden hyper-IgM syndrome hebben een verhoogd gehalte aan IgM, maar een verlaagd gehalte aan andere Ig’s. Deze IgM’s zijn niet in staat een klasseswitch te ondergaan.

Daarnaast zijn er auto-antilichamen tegen neutrofielen, bloedplaatjes en erythrocyten aanwezig.

Het onderliggende probleem is eigenlijk een T-cel defect, omdat de T-helper cellen geen CD40-ligand hebben. De laatste interactie tussen B- en T-cellen in het kiemcentrum vindt niet plaats, waardoor er auto-immuunreceptoren kunnen ontstaan. De B-cellen hebben een normale ontwikkeling en kunnen T-onafhankelijke IgM maken. Deze cellen hebben blijkbaar dus niet de laatste interactie met T-cellen nodig. Dit geldt echter maar voor 5% van de B-cellen. 5% van de B-cellen kan onafhankelijk van T-cellen IgM maken, op voorwaarde dat de antigeenherkenning herhaaldelijk is. Doordat er geen kiemcentrumreacties plaatsvinden zullen er ook geen geheugen B-cellen ontstaan. Er is wel een T-onafhankelijke B-celrespons. De B-cellen zelf zijn namelijk gewoon normaal.

Common Variable Immunodeficiency (CVI)

Patiënten met CVI hebben een verlaagd aantal Ig-producerende plasmacellen. Geactiveerde B-cellen zijn niet in staat om te matureren tot een plasmacel. Dit wordt ook wel ‘late onset hypogammaglobulinemia’ of ‘verworven hypoglobulinemia’ genoemd. Deze immuundeficiëntie kan op latere leeftijd ontstaan.

Selective Immunoglobulin Deficiency (SID)

Bij patiënten met SID kan er één antilichaam niet meer geproduceerd worden. Het meest voorkomend is de IgA-deficiëntie. Het klinische spectrum en de genetische achtergrond is breed en afhankelijk van welk antilichaam er niet meer geproduceerd wordt.

Behandeling

Immuundeficiënties kunnen worden behandeld door het vervangen van een missend proteïne (intraveneus toedienen van bijvoorbeeld immunoglobuline of complement), het toevoegen van het missende celtype (stamceltransplantatie: m.b.v. donorstamcellen worden gezonde granulocyten en T- en B-cellen gerepopuleerd) of het invoegen van het missende/defecte gen (gentherapie: bijvoorbeeld bij SCID, wisselend effectief).

Erfelijkheid

Veel ID’s zijn X-gebonden, wat betekent dat deze ziektes zich vooral openbaren bij mannen, aangezien zij slechts één X-chromosoom hebben. Daarom is er sprake van een dominantie van X-gebonden deficiënties. Voorbeeld van ziekten die X-gebonden zijn: CGD, Wiskott-Aldrich syndroom en agammaglobulinemia.

Secundaire/verworven immuundeficiënties

Een secundaire immuundeficiëntie kan ontstaan door HIV (progressieve depletie van CD4⁺-T-cellen), door immuunsupprimerende medicijnen die transplantaatafstoting moeten voorkomen, door T-celdepletie vóór stamceltransplantatie, door chemotherapie, maligniteiten, ondervoeding (proliferatie van cellen kost veel energie) en ouderdom.

HC 15: Patiënt met verworven immuunstoornis

Een patiënt met een verworven immuundeficiëntie

Een vrouw van 46 jaar had sinds haar 22^e HIV. Mevrouw was geïnfecteerd door haar vaste vriend. Ze was erachter gekomen via een vaginale schimmelinfectie (recidiverend). Ze had een aidstest laten doen. Ze kreeg te horen dat ze seropositief was op een moment dat HIV nog niet behandelbaar was; alleen de opportunistische infecties werden behandeld (symptomatisch). Prognose was 1-2 jaar nog te leven.\ PCP: eerste opportunistische ziekte waarbij je ziet dat de afweer afgenomen is.

Ze vertelde haar ouders 9 jaar later dat ze HIV-patiënt was. Eind jaren ’80 kwamen de eerste medicijnen tegen HIV. Dit waren virus-onderdrukkende middelen. Een voorbeeld hiervan is DDI (reverse-transcriptase remmer). DDI had als bijwerking lipodystrofie: ingevallen wangen, dunne armen en benen en dikke buik en rug.

In 1996 kwam de HAART-cocktail op de markt. Na 3 jaar medicatie stopte mevrouw om 3 jaar zonder medicatie te leven. Aan het eind van die 3 jaar was ze zeer verzwakt, moe bij kleine inspanningen. Toen begon ze weer met andere combinatietherapie. Dit ging 6 dagen goed. Toen werd ze heel ziek met koorts. Ze had een MAC-infectie.

Dit wordt het immuunreconstitutiesyndroom genoemd. Door de therapie herstelde de afweer zich. Hierdoor werd het reactief tegen ziekteverwekkers die gedurende de tijd dat mevrouw een lage afweer had, daar gewoon hadden kunnen leven. Mevrouw ontwikkelde een enorme afweerreactie tegen alle (opportunistische) infectanten en werd daarvan zeer ziek.

HIV + bijkomende aids-ziekteverschijnselen = aids. Dus mevrouw had aids. De combinatie van medicijnen leidde tot een psychose.

Haar vriend had door HIV een hepatitis opgelopen en had daardoor levercirrose ontwikkeld. Hierdoor sloeg zijn medicatie niet aan.

In de eerste 6 maanden controleer je bij kinderen niet de antistoffen, want je hebt nog antistoffen van je moeder. Je kijkt puur naar het HIV-virus zelf. HIV is via borstvoeding overdraagbaar (probleem in Afrika, want géén borstvoeding geven is ook geen optie).

HIV komt vooral veel voor in de regio Sub-Sahara Afrika (22,5 miljoen in 2008) en Zuid en Zuid-Oost Azië (4,0 miljoen in 2008). In totaal hadden 33,4 miljoen mensen in 2008 HIV. De verspreiding van HIV gebeurt vooral door MSM. In Nederland is dit percentage 60% en is één op de vijf mensen met HIV vrouw.

In het begin van de HIV-infectie loopt de virale load sterk op tot soms wel 10 miljard virusdeeltjes per mL. De geïnfecteerde persoon is dan erg besmettelijk. Later daalt de virale load weer sterk. De therapie tegen HIV heeft als doel de virale load zo laag te maken en houden, totdat het virus ondetecteerbaar is (minder dan 50 deeltjes/mL). De therapie tegen HIV kan op veel verschillende onderdelen ingrijpen:

• CCR5-blockers: voorkomen dat het virus de cel binnendringt. Een voorbeeldmedicijn is maraviroc.

• Fusionremmers, zoals T20

• NRTI's en NNRTI's: remmen de omzetting door reverse transcriptase van RNA (van HIV-virus) naar DNA. Voorbeelden van NRTI's zijn: AZT, ddC, ddL. Voorbeelden van NNRTI's zijn: NVP, EFV en TMC125.

• Integraseremmers: remmen het inbouwen van het virale DNA in het humane DNA. Voorbeeld van een integrase is raltegravir.

• Proteaseremmers (PI's): remmen de splitsing van verschillende virale eiwitten. Medicijn: RTV, SQV, IND en NLF.

• Maturatieremmers: remmen de rijping van virusdeeltjes.

Vroeger kregen HIV-patiënten monotherapie. Dit leidde snel tot resistentie, omdat RNA-virussen zich door snelle replicatie snel kunnen muteren. In 1996 werd een triple therapie (HAART) voorgeschreven. Deze therapie helpt wel, omdat het drie (of meer) verschillende middelen bevat en het haast onmogelijk is voor het virus om tegen alle drie de middelen tegelijk resistentie te ontwikkelen. Vanaf 1996 werd het ook heel wat eenvoudiger voor de patiënten. De grote hoeveelheid pillen die geslikt moesten worden (ruim 20 per dag), werd teruggebracht naar één per dag. Zonder HAART zouden de patiënten uiteindelijk aids krijgen. Aids betekent het overlijden van een patiënt. Gelukkig daalt het aantal mensen met aids. Alleen mensen die laat naar de dokter gaan, gaan dood. Aan HIV gaan heel weinig mensen dood. Daarom moet je erg liberaal zijn in het doen van een HIV-test en zou eigenlijk iedereen die in contact komt met de gezondheidszorg zo'n test moeten doen. Mensen met HIV worden ook steeds ouder. Dit is mogelijk te wijten aan het feit dat HIV-patiënten zo’n intensieve zorg ondergaan en ieder jaar gescreend worden op mogelijk ziekten en tumoren. Door de levenslange HAART-therapie ontstaan er wel complicaties. Zo hebben HIV-patiënten iets meer kans op hart- en vaatziekten. Dit is deels aan de medicatie en deels aan de therapie toe te schrijven. Verder hebben HIV-patiënten meer kans op kanker. Dit geldt vooral voor de 'laatkomers' en het komt omdat het immuunsysteem voordurend op scherp staat, waardoor het uitgeput wordt. De oplossingen voor deze twee complicaties zijn: screening, vaccinatie tegen HPV en niet roken. HIV is een complexe ziekte omdat het een interactie aangaat met medicatie en veel co=morbiditeit met zich meedraagt.

HC 16: Infecties bij patiënten met afweerstoornissen

Een gestoord immuunsysteem kan primair of secundair zijn. Bij een primaire immuundeficiëntie is er een afwijking in de humorale afweer (complement of immuunglobulinen) of cellulaire afweer (fagocyten, natural killer cellen, T-lymfocyten). Een secundaire immuundeficiëntie kan veroorzaakt worden door ondervoeding, maligniteiten, levercirrose, nierinsufficiëntie of medicijnen. Dit zijn de infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie.

Een patiënt met een immuundeficiëntie kun je herkennen aan het recidiverende infecties met een ongewoon of onverwacht ernstig beloop, onverwacht langdurig herstel, onverwachte complicaties of ongewone verwekkers van de infecties. Er zijn ook niet infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie, namelijk slechte wondgenezing, onverklaarde bronchiectasieën, chronische diarree of malabsorptie of het niet groeien (bij kinderen en neonaten).

De infecties bij een patiënt met een afweerstoornis kunnen worden veroorzaakt door een defect aan de huid en slijmvliezen, een defect aan de specifieke afweer (PMN/complement), een defect aan de specifieke afweer (immunoglobuline/T-cellen), een splenectomie (miltverwijdering) of transplantatie.

Een defect in de eerste verdedigingslinie (huid en slijmvliezen) kan ontstaan door een probleem met de integriteit (wonden/infusen), kwaliteit (van bijvoorbeeld secreten zoals talg, zweet, mucus of maagzuur) of van de beweging (trilhaarfunctie, blaasontlediging, darmmotiliteit). Ook de antistof IgA speelt een rol in de eerste verdedigingslinie.

Afhankelijk van het defect, zijn er verschillende klinische beelden. Zo geeft een antistofdefect vooral infecties met grampositieve bacteriën, wat zich uit in frequentie bovenste luchtweginfecties. Een defect in complement geeft Neisseria-infecties, omdat de lysis van (met name) Neisseria door complement niet meer tot stand kan worden gebracht. Als er een defect is in de cellulaire adaptieve afweer, worden er vaak intracellulaire recidieven gezien.

Onder de defecten in de niet-specifieke afweer valt het defect in de neutrofielen. Neutrofielendefecten zijn onder te verdelen in kwalitatieve en kwantitatieve defecten. Kwalitatieve defecten zijn onder andere defecten in de chemotaxis en de intracellulaire killing of fagocytose. Voorbeelden zijn de leukocyten adhesiedeficiëntie en de chronische granulomateuze ziekte. Kwantitatief is bijvoorbeeld een defect in de neutrofiele granulocytopenie. Er is sprake van een verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of een verhoogd verbruik van neutrofielen. Veelvoorkomende infecties bij deze deficiënties zijn stomatitis, faryngitis, oesofagitis, pneumonie, urineweginfectie, perianaal/rectaal infiltraat of huidlaesies.

Kenmerken van CVID (common variable immunodeficiency) zijn het hebben van minder antistoffen en dus het veel voorkomen van infecties in de luchtwegen en darmen door extracellulaire gekapselde bacteriën.

Cellulaire immuundeficiënties kunnen primair veroorzaakt worden door defecten in ADA, interferon-gammareceptor en IL-12. Daarnaast kan het veroorzaakt worden door HIV, medicijnen en transplantaties. Primaire cellulaire immuundeficiënties zijn zeldzaam. Bij stoornissen in de cellulaire afweer zie je voornamelijk infecties door (intracellulaire) bacteriën, virussen, parasieten, schimmels en gisten. Je ziet infecties van het centrale zenuwstelsel, de orofarynx, de oesophagus, de longen, de lever, de huid en de bloedbaan.

SCID kun je herkennen aan wasting (onvrijwillig gewichtsverlies) en infecties op heel jonge leeftijd. Vroeger stierven kinderen met SCID heel snel. Dankzij beenmergtransplantatie is dat niet meer zo.

X-gebonden agammaglobuline is te herkennen doordat er geen B-cellen en antistoffen in het bloed zitten. Mensen met deze aandoening hebben veel ernstige bovenste en onderste luchtweginfecties door bacteriën.

Varicella zoster trekt zich na een primaire infectie terug in een dorsaal ganglion. Omdat je normaalgesproken steeds in contact komt met varicella zoster, blijft het geheugen van je afweer op peil. Bij ouderen werkt het immuunsysteem niet meer zo goed. Om toch een goede afweer te hebben, kunnen ouderen worden gevaccineerd.

Een orgaantransplantatie geeft verhoogd risico op infecties. Binnen 1 maand na de operatie, ziet men vaak operatie-gerelateerde infecties (door bijvoorbeeld intuberen of katheterisatie). Tussen de 1 en 6 maanden na de operatie, ziet met vaak infecties ten gevolge van de immuunonderdrukkende medicatie. Na 6 maanden ziet men infectie omwille van een langdurige afweerstoornis.

Hoorcollege 17: MHC en tolerantieontwikkeling

MHC-moleculen

MHC-moleculen spelen een belangrijke rol in de activering van T-cellen. Het grote verschil tussen een B- en T-cel receptor is dat een B-celreceptor een antigeen herkent in volle conformatie (3D), terwijl een T-celreceptor alleen een klein stukje lineair antigeen (peptide/epitoop) herkent dat gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul van een APC.

Een T-cel bevat CD4- of CD8-co-receptoren, die essentieel zijn voor het binden aan het MHC-molecuul. Op elke APC (dendritische cel, macrofaag, B-cel) zitten MHC klasse II-moleculen die antigeen presenteren aan T-helpercellen. Deze klasse II antigeenpresentatie is vooral bedoeld voor extracellulaire infecties. MHC klasse II-moleculen halen antigenen uit vesicles die de cel van buitenaf zijn binnengekomen. MHC klasse I-moleculen zitten op alle kernhoudende cellen en presenteren intracellulaire stukjes antigeen aan de cytotoxische T-cellen. MHC klasse I zijn dus ter bestrijding van intracellulaire infecties zoals virussen. MHC klasse I-moleculen halen hun antigenen uit het cytosol.

Endogene pathway (MHC I)

Wanneer een normale lichaamscel wordt geïnfecteerd zal het antigeen in het cytosol terecht komen. Hier wordt het antigeen door proteasomen gedegradeerd. Zij worden dus opgedeeld in peptiden. Vervolgens worden deze peptiden door TAP getransporteerd naar het ER. Daar liggen MHC-I moleculen klaar die met de peptiden kunnen binden. De MHC I-peptide complexen migreren naar het oppervlak van de cel en komen aan de buitenkant van de cel tot expressie. MHC-moleculen zonder peptiden erin zijn niet stabiel. In het endoplasmatisch reticulum liggen de MHC-moleculen daarom opgeslagen gebonden aan zelfpeptiden. Wanneer de cel niet geïnfecteerd wordt brengt het ook MHC tot expressie. Dit zijn MHC-moleculen die nog steeds gebonden zijn aan het zelfpeptide.

Exogene pathway (MHC II)

Antigeen presenterende cellen nemen actief antigeen op. Vervolgens wordt het antigeen in de endosomen afgebroken tot peptiden. In het ER liggen MHC klasse II-moleculen klaar. De MHC-moleculen zelf zijn niet stabiel en daarom worden in stand gehouden door een invariant chain. De MHC-moleculen gebonden met de invariant chain snoeren af van het ER. De invariant chain verandert vervolgens in CLIP. Wanneer een antigeen binnen is gekomen, fuseert het vesicle met het MHC-molecuul met het vesicle met het gedegradeerde antigeen. Het gedegradeerde antigeen vervangt CLIP, zodat vervolgens het MHC-antigencomplex op het celoppervlak kan verschijnen.

MHC-complex

MHC staat voor ‘major histocompatibility complex’. Dit complex test of een cel lichaamseigen is. Elke diersoort heeft zijn eigen MHC-moleculen. Het MHC van een mens wordt ook wel HLA (human leukocyte antigen) genoemd. MHC klasse I en MHC klasse II moleculen lijken erg op elkaar. Beiden hebben een groeve waarin de peptiden gebonden worden. MHC klasse I bestaat echter uit drie alfaketens en één bètaketen. MHC klasse II bestaat uit twee alfa ketens en twee bèta ketens. Ook de groeve waarin het antigeen gebonden wordt verschilt iets; de groeve van MHC klasse I is aan beide zijkanten gesloten. Hierdoor kunnen alleen relatief kleine peptiden gebonden worden. De voorkeurslengte is een peptide van 9 aminozuren lang. De groeve van MHC klasse II is aan de zijkanten niet gesloten. Hierin kunnen dus relatief langere antigenen worden gebonden. De voorkeurslengte is een peptide van 15 aminozuren.

De meeste MHC binden aan een beperkt aantal aminozuren in het peptide. Vooral positie 2 en positie 9 van het peptide zijn van belang voor de binding aan het MHC-molecuul. De andere aminozuren van het peptide steken iets naar voren. Zij vormen de bindingsplaats voor de T-cel.

HLA-diversiteit

HLA-diversiteit speelt zich af binnen de populatie (dus tussen individuen). De variatie wordt gevormd door de peptide-bindingsgroeven. We binden antigeenpeptiden allemaal net iets anders (peptides met verschillende aminozuren op bepaalde posities) en reageren dus allemaal anders op een bepaald virus, waardoor de verspreiding van pathogenen wordt bemoeilijkt. Ongeveer 5% van alle peptiden die worden geproduceerd, worden gebonden aan MHC. Welke peptiden deze 5% vormen is door de HLA-diversiteit voor elk persoon verschillend. Er zijn zo’n 500-1000 verschillende HLA-types (=polymorfisme).

Er is ook sprake van HLA-diversiteit binnen het individu (=polygenie). Er zijn meerdere genen die HLA-moleculen coderen. Op één locus bevinden zich twee allelen. Voor klasse I MHC bestaan er drie typen: het HLA-A, B en C-gen. Voor klasse II MHC zijn er ook drie typen: het HLA-DP, DQ en DR-gen. Je erft zowel van je vader als van je moeder voor beide MHC klassen de drie typen. Zowel van je vader als van je moeder krijgt een set van 6 genen die de informatie voor de vorming van alle 6 de typen MHC moleculen bevat. Deze set wordt een haplotype genoemd. Je ontvangt dus een haplotype van je vader en een haplotype van je moeder. Alle MHC-genen komen tot uiting en van elk gen komen er dus MHC-moleculen op het celoppervlak terecht: dit verschijnsel wordt co-dominante expressie genoemd. Zowel het haplotype afkomstig van de moeder als het haplotype afkomstig van de vader komt tot uiting. Uiteindelijk kunnen er dus twaalf verschillende MHC-moleculen op het membraan verschijnen.

Er worden voortdurend nieuwe haplotypen gevormd, omdat bij de vorming van gameten een crossing-over plaats kan vinden tussen twee haplotypen. De variatie van MHC-moleculen tussen personen vormt een barrière voor transplantaties. Bij transplantatie wil je zoveel mogelijk gelijkende MHC-genen hebben, MHC-matching, om afstoting te voorkomen. De variabiliteit van T-cellen is binnen het individu en veel groter dan de variabiliteit van MHC-moleculen.

Er zijn verschillende HLA-ziekte-associaties, namelijk HIV (HLA-B27, B57) en autoimmuniteit. Aidspatiënten die HLA-heterozygoot zijn, hebben voordeel boven patiënten die homozygoot zijn.

Door mutaties kunnen antigenen aan de T-celrespons ontsnappen. Zo kunnen mutaties er voor zorgen dat er geen binding meer met een bepaald type MHC-molecuul mogelijk is, waardoor T-cellen niet meer door dit MHC-molecuul geactiveerd kunnen worden. MHC-moleculen worden allemaal uitgeschakeld wanneer er mutaties zijn die er voor zorgen dat het proteasoom of het TAP hun werking niet meer kunnen doen. Antigenen worden niet meer afgebroken tot peptiden of de peptiden worden niet meer naar het ER getransporteerd, waardoor zij ook nooit op het MHC-molecuul gepresenteerd kunnen worden. Daarnaast kunnen er ook mutaties voorkomen die binding met de T-celreceptor tegengaan. Het peptide kan dan nog wel binden aan HLA. Andere T-celreceptoren zouden het antigeen wel nog kunnen herkennen. Elke T-celreceptor is namelijk anders door genetische recombinatie.

Tolerantie inductie

HLA-moleculen spelen een belangrijke rol in het induceren van tolerantie. T-celreceptorproductie gebeurt grotendeels random, door herrangschikking van genetisch materiaal. Zo zullen er ook een aantal receptoren ontstaan die lichaamseigen eiwitten zullen herkennen. Om te voorkomen dat T-cellen met deze receptoren in het lichaam actief worden, vindt tolerantie-inductie plaats (zowel centraal als perifeer). De T-cellen die lichaamseigen eiwitten herkennen komen niet door de selectie heen.

Centrale tolerantie speelt zich af in de thymus. Een progenitor-cel gaat vanuit het beenmerg naar de thymus. De dubbel negatieve cel heeft nog geen T-celreceptor of CD4- of CD8-molecuul. Vervolgens wordt de cel dubbel positief, omdat hij een receptor én CD4 én CD8 krijgt. Hierna vindt de tolerantie-inductie plaats. De selectie bestaat uit de positieve en de negatieve selectie. Allereerst wordt getest of een T-cel receptor van de dubbelpositieve cellen aan een MHC-molecuul kan binden. Slechts 10% van de T-cellen komt door deze positieve selectie heen.

Bij de negatieve selectie wordt de interactie met zelf-peptides gemeten. T-cellen die te veel interactie met zelf-peptides op MHC hebben, worden geëlimineerd (50% van de cellen die positieve selectie hebben doorstaan). Weefselspecifieke antigenen komen ook in je thymus tot expressie door het AIRE-gen met als doel om T-cellen eigen-peptiden te laten herkennen.

Perifere tolerantie is het tweede proces dat auto-immuunziekte voorkomt. Dit proces is gebaseerd op het feit dat T-cellen costimulatie nodig hebben. Er is altijd een 2^e signaal nodig voor activatie, dat ervoor zorgt dat een T-cel niet zomaar ergens op reageert. Er zijn altijd T-cellen die onterecht ontsnapt zijn uit de thymus en wel reageren op zelf-antigeen. Wanneer ze in de periferie gaan binden aan een zelf-antigeen en er is geen infectie aanwezig krijgen ze geen costimulatie. Doordat de costimulatie mist, worden ze anergisch (verlamd). De T-cel komt in een rusttoestand en zal niet meer geactiveerd kunnen worden (zelfs als er dan wél costimulatie is).

Transplantatie

Door de grote diversiteit van HLA in de populatie is de kans dat een orgaan precies dezelfde HLA-receptoren heeft als de patiënt heel klein. Er bestaat bij orgaantransplantatie het gevaar dat een orgaan wordt afgestoten. Mismatches in klasse I en klasse II, maar ook in klasse II alleen veroorzaken afstoting. Er wordt dan een klassieke immuunreactie tegen het transplantaat in werking gezet.

Hoorcollege 18: Mozaïek, allergie

Allergische reacties

Een allergie is een immunologisch gemedieerde reactie die gepaard gaat met klinische symptomen tegen een antigeen waartegen normaliter tolerantie aanwezig hoort te zijn. In het geval van een allergie wordt een antigeen een allergeen genoemd.

Langzaam beloop

Een allergische reactie met langzaam beloop treedt op na 48-72 uur. Synoniemen voor deze vorm zijn: vertraagd type allergie, type 4 allergie volgens Gell & Coombs en T-cel gemedieerde allergie. Bij deze allergische reactie spelen T-cellen een belangrijke rol. De immuunreactie komt als volgt op gang. Een antigeen wordt opgenomen door een APC, die het presenteert aan een antigeen specifieke T-lymfocyt (via de T-celreceptor). Deze wordt geactiveerd en zal pro-inflammatoire cytokinen vrijmaken.

Een klassiek voorbeeld van zo’n reactie is de contact-allergische reactie. Het antigeen komt via de epidermis binnen. Het antigeen is kleiner dan 600 Dalton. Na 48 uur treedt eczeem op, wat zich uit in roodheid, verdikking, blaren en het is erosief. In het histologisch beeld zijn ontstekingscellen en oedeem zichtbaar. In de huid komen veel lymfocyten die cytokinen vrij, waardoor de epidermis kapot gaat. Een voorbeeld van een dergelijke allergische reactie treedt op bij een nikkelallergie.

Om contactallergie te diagnosticeren, gebruikt men de plakproef met nikkelsulfaat in vaseline. Er treedt dan een eczemateuze reactie op na 48-72 uur. Om vast te stellen voor welke stof men precies allergisch is, gebruikt men een lap met allerlei antigenen die op de rug wordt gelegd. Na dag 2 kijkt men welk antigeen een reactie veroorzaakt.

Snel beloop

Een snelle allergische reactie treedt op binnen 30 min. Synoniemen zijn: immediate (direct) type allergie, type I allergie volgens Gell & Coombs of IgE gemedieerde allergie. In een type 1 reactie is het allergeen een eiwit van 10-60 kD. Deze komt niet binnen door de epidermis, maar door de epitheliale slijmvliezen van luchtwegen en darmen. Het allergeen induceert de productie van IgE, door activering van T_H2-lymfocyten die IL-4 maken. IL-4 zet B-lymfocyten aan om IgE aan te maken.

De reden waarom het ene eiwit allergeen is en de andere niet, is onbekend. Veel voorkomende allergieën zijn pollenallergie, kattenallergie, allergie voor huisstofmijt, notenallergie en koemelkallergie. Het allergeen kan in het lichaam komen via de luchtwegen, percutaan of via het maagdarmkanaal.

Tijdens de inductiefase wordt het allergeen opgenomen door een APC, die ervoor zorgt dat Th- en B-cellen worden gestimuleerd om IgE te maken, dat specifiek is voor het allergeen. De specifieke IgE's zijn cytofiel en binden op mestcellen en basofiele granulocyten. Basofiele granulocyten zitten in het bloed. Mestcellen zitten in weefsels die contact met de buitenwereld maken, dus in de longen, de darmen en in de dermis. In de mestcellen zitten veel granula die gevuld zijn met mediatoren (waaronder histamine). Omdat al deze mediatoren al klaar liggen, verloopt deze allergische reactie zo snel. Na mestcel-activatie vindt degranulatie plaats, waardoor vasoactieve inflammatoire mediatoren, zoals histamine vrij komen. Hierdoor treden symptomen op als benauwdheid, bloeddrukdaling, etc.

Allergenen zijn eiwitten die overal om ons heen voorkomen. Allergenen kunnen het lichaam binnenkomen via de luchtwegen (pollen, schilfers, mijtenfaeces), het maagdarmkanaal (voedsel; pinda’s, koemelk, eieren) of percutaan (insectengif).

De diagnostiek vindt plaats door het aantonen van de aanwezigheid van IgE dat specifiek is tegen het betreffende eiwit (allergeen) in het serum (in vitro) of de huid (in vivo). Men kan de priktest met allergenen doen, waar mogelijk na 15 minuten een zwelling verschijnt. Bovendien moet er een causale relatie zijn tussen symptomen en het antigeen. Vanaf dan spreken we van een allergie. Dit is alleen aan te tonen met een provocatie.

Het klassieke voorbeeld van een snelle allergie is voedselallergie. Bij baby’s en zuigelingen zijn veel voorkomende allergieën koemelkallergie en kippeneiwitallergie. Pinda-, noten- en fruitallergie komt veel voor bij volwassenen.

Lokale symptomen zijn: roodheid en zwelling van het mondslijmvlies en maagdarmkanaal. Gegeneraliseerde symptomen zijn: urticaria (galbulten; rode vlekken), angio-oedeem, misselijkheid, braken, diarree, dyspnoe en shock.

De ernst van een’ allergische reactie is niet voorspelbaar; het verschilt per patiënt en per allergeen. De reactie verloopt namelijk niet parallel aan de hoogte van het serum-IgE. Bovendien verschillen de drempelwaarden per patiënt.

Dubbel-blinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatie wordt toegepast om vast te stellen óf de patiënt allergisch is en om de drempelwaarde vast te stellen. Het te testen allergeen is onherkenbaar verstopt in eten. Een neusklem voorkomt dat het allergeen te ruiken is.

Wanneer een allergische reactie door voedsel optreedt en er is geen specifiek IgE tegen dat voedsel vast te stellen, moet men nagaan of er niet andere producten bij het productieproces betrokken zijn geweest.

Allergische ziekten in het kader van het atopie-syndroom

Een atopie-syndroom is een complex van verschillende allergische reacties: chronische allergische astma, chronische allergische rhinitis en constitutioneel (atopisch) eczeem. De prevalentie is 20%, er is sprake van grote co-morbiditeit, de expressie varieert en het heeft een chronisch intermitterend beloop.

De basis van het atopie-syndroom is genetische aanleg (oorzaak kan in verschillende genen liggen). Het gaat om genetische aanleg tot productie van IgE-antistoffen tegen inhalatie- en voedselallergenen (gepaard gaande met type 1 allergische reacties), maar ook genetische aanleg tot hyperreactiviteit van luchtwegen en huid (met neiging tot chronische ontsteking). De helft van de jongvolwassenen heeft deze genetische aanleg en is dus atopisch. Van die groep heeft 30-40% een atopische ziekte (astma, rhinitis, eczeem).

Het voorkomen van voedsel- en inhalatieallergie is afhankelijk van de leeftijd. Zo neemt inhalatieallergie toe met de jaren en voedselallergie af. Naast de genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren een rol in de ontwikkeling van atopie. Verder kan predispositie voor verandering in targetorganen en kunnen bepaalde triggers (roken, luchtverontreiniging) leiden tot allergische ontsteking.

Een allergische ziekte ontstaat door een hyperactiviteit van het weefsel niet alleen op allergenen, maar ook op niet-allergenen zoals virussen, bacteriën en irritantia. Het gevolg hiervan is een chronische ontsteking met een wisselend beloop, onafhankelijk van allergeenexpositie.

Constitutioneel eczeem is een zuigelingenziekte die vaak verdwijnt rond 8-12 jaar, maar later op adolescente leeftijd terug kan komen. Astma ontstaat rond de basisschoolleeftijd en wordt in de loop van de tijd erger. Rhinitis ontstaat vaak pas op adolescente leeftijd. Het beloop van die drie ziekten heet atopische mars.

Behandeling

Een klassieke allergische reactie moet acuut worden behandeld met anti-histaminica, ß2-adrenerge agonisten, corticosteroïden of adrenaline (epipen). Door deze middelen wordt ingegrepen op de schade die de mestcel veroorzaakt. Ook kan men proberen het allergeen zo mogelijk te vermijden (voedsel). Daarnaast kan men ook kiezen voor tolerantie-inductie door middel van immunotherapie. Dit is met name toepasbaar bij mono-sensibiliteit. Om een atopische ziekte te behandelen, heeft verwijdering van het allergeen of immunotherapie geen zin. Men geeft anti-inflammatoire middelen, zoals corticosteroïden of immunosuppressiva.

HC 19: Immunologie: ontregelde immuunrespons

Er kan sprake zijn van een ontregelde immuunrespons bij sepsis, immuundeficiënties en bij overgevoeligheidsreacties.

Coombs en Gell-indeling

Volgens de Coombs & Gell-indeling zijn er vier typen overgevoeligheidsreacties: type I-IV. De overgevoeligheidsreacties kunnen worden veroorzaakt door infectieuze agentia, niet-levensbedreigende omgevingsantigenen en lichaamseigen antigenen. De belangrijkste componenten die een rol spelen bij de overgevoeligheidsreactie zijn Ig’s (IgE en IgG), complement en cellen (mestcellen, T- cellen, macrofagen en neutrofiele granulocyten).

Type 1

Type 1 is de acute overgevoeligheid, die de afgelopen jaren steeds meer toe neemt. Dit komt niet door genetische verandering, maar door een schonere leefomgeving. De mestcel en IgE zijn het belangrijkste in deze reactie. De meest voorkomende allergie in Nederland is de huisstofmijtallergie. De uitwerpselen van de huisstofmijt veroorzaken een allergische reactie.

Een antigeen wordt opgenomen door een APC en wordt gepresenteerd aan een naïeve CD4+-cel. APC's nemen de beslissing of de T-cellen in T_H1-cellen of in T_H2-cellen differentiëren. Tijdens allergische reacties vindt differentiatie tot T_H2-cellen plaats die IL-4, IL-5 en IL-13 produceren. Deze interleukines activeren de humorale immuniteit, zodat B-celactivatie plaatsvindt en de IgE-productie start. Deze gaan binden op mestcellen. Mestcellen bezitten namelijk een FcE-receptor, waarmee zij het constante deel van IgE kunnen binden. Wanneer de mestcel in aanraking komt met het allergeen, zal daardoor degranulatie van de mestcel optreden.

In de mestcellen liggen verschillende granula met verschillende mediatoren: o.a. histamine dat zorgt voor mucussecretie, oedeemvorming, vasodilatatie, bronchoconstrictie en zenuwstimulatie (jeuk). Na een acute reactie kan er ook een late reactie optreden, waarbij eosinofielen de bronchi in migreren. In perifeer bloed is slechts 3% eosinofiel, wat aangeeft dat er selectieve mechanismen ten grondslag liggen aan de weefsel-eosinofilie. Eosinofiele granulocyten worden aangetrokken door de degranulatie van een mestcel. Dit merk je zes tot zeven uur later aan de late reactie.

Type 2

IgG, fagocyten en granulocyten spelen een belangrijke rol in het type 2 reactie. IgG is gericht op antigenen die op het celoppervlak zitten. Een voorbeeld van deze reactie is de rhesusbaby. Wanneer moeder rhesus-negatief is en het kind in de baarmoeder rhesus-positief, kan het zijn dat de rhesus-positieve cellen van het kind in de moeder terecht komen tijdens de bevalling. De moeder gaat vervolgens antistoffen ontwikkelen, die bij de zwangerschap van een volgend rhesus-positief kind een bedreiging vormen. De antistoffen zullen namelijk via de placenta bij het kind komen en daar de erytrocyten van het kind afbreken. Als behandeling geeft men de moeder direct na de bevalling anti-D antistoffen, zodat het lichaam zelf geen antistoffen zal aanmaken. De anti-D-antistoffen komen uit resusnegatieve mannen die zich laten 'vaccineren' met rhesus.

Met bloedgroepen (anti-A of anti-B) doet dit probleem zich niet voor, aangezien die antistoffen IgM’s zijn. Deze kunnen de placenta niet passeren, in tegen stelling tot de IgG’s tegen de rhesus-positieve cellen.

Een voorbeeld van een type 2 respons tegen weefsels is Good-pasture. Antistoffen binden aan het basaalmembraan in de nier. Er kan echter geen fagocytose plaatsvinden, omdat het om een heel weefsel gaat. In plaats van endocytose van het antigeen, gaat de fagocyterende cel zijn enzymen uitscheiden. Dit proces heet ‘gefrustreerde fagocytose’. Hierdoor wordt weefselschade aangericht.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Gravis, een autoimmuunziekte. Hier maakt het lichaam schildklierstimulerende antistoffen tegen TSH receptor op een schildkliercel. Hierdoor gaat de schildklier te hard werken, wat resulteert in de uitpuilende ogen.

Type 3

Type 3 is een immuuncomplex-ziekte. Voorbeelden hiervan zijn: Streptokokkeninfectie, boerenlong, Arthus reactie en SLE (antistoffen tegen DNA). Immuuncomplexen worden normaal gesproken zo snel mogelijk geklaard. Deze complexen kunnen door middel van complement aan rode bloedcellen binden. Vervolgens worden ze door de lever en milt uit de circulatie verwijderd. Wanneer de immuuncomplexen niet worden opgeruimd, kan er een ontstekingsreactie optreden. De complexen zullen aan de vaatwand binden. Er ontstaat vaatwandschade en bloedplaatjes blijven aan het complex kleven. Complement wordt geactiveerd en neutrofielen migreren naar deze plek, waardoor de ontstekingsreactie optreedt. De hoeveelheid antigeen en dus de complexvorming is te groot om alles op te ruimen. Ook hier zal daardoor gefrustreerde fagocytose optreden. Dit leidt tot weefselschade. Dit alles gebeurt vaak in de niertubuli omdat daar de bloeddruk daar hoog is en complexen neerslaan.

Type 4

Bij de type 4-reactie spelen T-cellen en macrofagen een rol. Het is de enige reactie waarbij antistoffen geen belangrijke rol spelen. Het duurt twee tot vier dagen voor de reactie tot uiting komt. Een antigeen komt door de huid in de epidermis. Daar wordt het antigeen opgenomen door een APC (Langerhanscel), welke het antigen presenteert op het celoppervlak. Langerhanscellen zijn heel mobiel en gaan als APC naar de lymfeklier. T-cellen worden daar geactiveerd (= sensitisatie) en gaat pro-inflammatoire cytokinen maken. Als er genoeg antigeenspecifieke T-cellen zijn, dan wordt er een ontsteking op de contactplaats geïnduceerd.

De tweede fase is de elicitatie fase. De T-cellen die al geactiveerd waren, gaan de huid in om cytokines maken. Macrofagen komen binnen en er treedt een ontstekingsreactie in de huid op. Het antigeen is vaak uit zichzelf niet immunogeen (=hapteen), maar door binding aan een autoloog eiwit (carrier) wordt het immunogeen. De opname vindt plaats via de epidermis en na 48 uur treedt er eczeem op. Het voordeel van contact-allergie is dat de plaats van de reactie vaak al een indicatie geeft over de oorzaak.

Mantouxreactie

De Mantoux-test wordt gedaan om aan te tonen of men ooit met tuberculose in aanraking is geweest. Als dit het geval is gebeurt het volgende: het tuberculine-eiwit wordt in de huid gespoten en bindt aan Toll-like receptoren op de macrofagen. De geactiveerde macrofaag scheidt cytokines uit, waardoor monocyten zich ontwikkelen tot macrofagen (ophoping). De cytokinen zorgen er ook voor dat integrines op epitheelcellen tevoorschijn komen. Tegelijkertijd worden ook dendritische cellen geactiveerd door tuberculine. Deze cellen gaan naar de lymfeklier en activeren daar T-cellen die delen en migreren naar de huid. Als gevolg hiervan ontstaat daar een zwelling. Er is vaak een overlap tussen de verschillende types reacties. Type I en type IV lopen vaak door elkaar heen.

WG 8: Aangeboren immuundeficiënties

In deze werkgroep worden drie casussen besproken waarbij de patiënt een aangeboren immuundeficiëntie heeft.

Casus A

Een kind met een geslachtsgebonden agammaglobulinemie (XLA). Bij deze immuundeficiëntie ligt er een fout bij de synthese van antistoffen. Een patiënt met XLA heeft praktisch geen enkele antistoffen. De andere onderdelen van het immuunsysteem zijn niet aangetast. Vanaf ongeveer de leeftijd van 6 maanden zal een kind met XLA last krijgen van terugkerende infecties. Deze infecties worden vaak veroorzaakt door gekapselde extracellulaire bacteriën, waarvan de bestrijding grotendeels van antistoffen afhankelijk is, maar kunnen ook veroorzaakt worden door parasieten. Een gemeenschappelijk kenmerk van al deze infecties is dat ze pyogeen zijn; er treedt pusvorming op.

Bij een patiënt met XLA zijn er dus geen werkende antistoffen. Dit betekent dat bacteriën niet geopsoniseerd kunnen worden en dat ook het complementsysteem niet geactiveerd kan worden via antistoffen. Dat er geen werkende antistoffen zijn komt doordat de B-cellen niet goed ontwikkelen bij XLA-patiënten. De ontwikkeling van de B-cellen blijft in een voorloperstadium hangen, namelijk in het stadium van pre-B-cellen. Er is aangetoond dat de verstoorde ontwikkeling te maken heeft met mutaties in het Btk-gen, dat belangrijk is voor de signalering in B-cellen. Net na de bevalling heeft een kind nog veel van de moeder gekregen IgG in de circulatie zitten. Na ongeveer een maand of 6 is hier echter nog maar weinig van over waardoor pas na zo’n tijd een kind last van de infecties zal krijgen. Normaalgesproken zouden nu namelijk de eigen antistoffen van het kind de bescherming overnemen, maar bij XLA-patiënten gaat dat niet.

Casus B

Een zuigeling met een ernstig gecombineerde immuundeficiëntie (severe combined immunodeficiency, SCID). Bij deze aandoening is er primair sprake van een T-celdeficiëntie. De T-cellen werken niet goed. Dit zorgt er echter ook voor dat de B-cellen niet geactiveerd kunnen worden. Iemand met SCID zal dus ook weinig antistoffen in zijn circulatie hebben. Bij iemand met SCID komen de eerste klachten al zo’n 3 maanden na de geboorte (waardoor je dus weet dat er geen B-celdeficiëntie is, dan zouden de klachten pas later komen). Bij iemand met SCID zijn er ook recidiverende infecties. Er is voornamelijk sprake van opportunistische infecties, bijvoorbeeld door schimmels en gisten. Er kunnen echter ook infecties door bacteriën en virussen voorkomen. Bij SCID ligt het genetisch defect in de common-gamma-chain. Doordat deze keten niet meer goed wordt aangemaakt, zal een groot aantal IL-receptoren op de T-cellen niet goed tot uiting komen. Deze receptoren zijn belangrijk bij de ontwikkeling van T-cellen. Doordat de IL-receptoren niet goed werken, zullen de T-cellen echter geen goede ontwikkeling doormaken en dus niet goed werken. De B-cellen ontwikkelen zich wel volgens het normale patroon. Wat belangrijk is om te realiseren, is dat bij SCID-patiënten er eigenlijk helemaal geen enkele vorm van het adaptieve immuunsysteem werkt.

Casus C

Een jongen met chronische granulomateuze ziekte (CGD) het belang van het intracellulaire doden van bacteriën. Bij deze ziekte is er een afwijking bij de respiratory burst, een essentieel onderdeel van de intracellulaire killing in fagocyten. Bij de respiratory burst wordt er gewoonlijk gebruik gemaakt van zuurstofradicalen, die gefagocyteerde pathogenen goed kunnen doen. Bij mensen met CGD werkt het enzym NADPH-oxidase niet. Dit enzym zorgt normaalgesproken voor het ontstaan van de benodigde zuurstofradicalen, die nu dus niet meer aanwezig zijn. Pathogenen kunnen niet meer gedood worden en zullen in het lichaam aanwezig blijven. Een laatste redmiddel van het lichaam is dan de aanmaak van granulomen, waarmee de pathogenen worden ingekapseld. Bij CGD is er een mutatie in één van de 5 subunits van de NADHP-oxidase aanwezig.

CGD kan aangetoond worden met behulp van de NBT-test. Dit is een kleurtest. Een bepaalde kleurstof wordt normaalgesproken anders aangekleurd door de respiratory burst. Bij mensen met CGD vindt deze verandering van kleur echter niet plaats. CGD zou alleen maar kunnen worden genezen door een beenmergtransplantatie. Voordat het zo ver is, kan er als profylaxe antimicrobiële therapie gegeven worden.

WG 10: Allergie/Overgevoeligheid

Casus

Een jongen van 9 jaar is in zijn jeugd verschillende keren gestoken door bijen. Als reactie hierop kreeg hij last van hevige jeuk, roodheid en lokale zwelling. Op 21 mei 1994 gaf een bijensteek in zijn arm complicaties: hij kreeg angio-oedeem in het gelaat en lichte benauwdheid. Hij krijgt een anti-histaminicum voorgeschreven. Na enkele uren verdwijnen de verschijnselen en mag hij het ziekenhuis verlaten. Hij krijgt de waarschuwing mee dat een volgende steek mogelijk nog meer complicaties kan geven.

Bespreking

Volgens Coombs & Gell heeft deze jongen een overgevoeligheidsreactie type I opgelopen. Het gaat om een IgE-reactie die snel optreedt. De zwelling duidt ook op een type I overgevoeligheidsreactie is.

Overzicht van de verschillende types overgevoeligheidsreacties met hun kenmerken:

T_H2-cellen zijn belangrijk bij allergie, omdat deze cellen IL-4 en IL-5 uitscheiden. IL-4 stimuleert B-cellen te differentiëren tot plasmacellen die IgE produceren. Het stimuleert dus de klasse switch naar IgE. Daarnaast remt het de Th-1-cel. IL-5 zorgt voor rijping en activatie van eosinofiele granulocyten. Daarnaast wordt ook IL-13 uitgescheiden. Dit speelt ook een rol bij de klasse switch en daarnaast zorgt het samen met IL-4 voor de expressie van het adhesiemolecuul BCAM-1 op endotheel waardoor eosinofielen het weefsel in kunnen komen.

Het type I overgevoeligheidsreactie is grotendeels het gevolg van dysregulatie van T-cellen. Doordat de regulerende T-cellen (Tregs) niet goed werken zullen er heel veel Th2-cellen ontstaan met een overgevoeligheidsreactie als gevolg. Tregs produceren IL-10 en TGF-bèta die de T-celrespons down reguleren. Ook zullen er in verhouding veel te veel Th2-cellen ontstaan. Daarnaast is er ook sprake van B-cel dysregulatie omdat ze te veel en te snel IgE produceren door een verhoogde intrinsieke gevoeligheid.

Er wordt gesuggereerd dat er een genetische component betrokken is bij type overgevoeligheidsreacties. De genen die betrokken zouden kunnen zijn, zijn genen die coderen voor stofjes en receptoren die betrokken zijn bij het ontstaan van de reactie. Zo is GATA3 het gen dat codeert voor de transcriptiefactor van IL-4, actief in Th2-cellen. Wanneer toll-like receptor 2 op een Th-cel wordt geactiveerd door een APC, ontwikkelt de Thelper-cel zich tot Th2-cek. FcεRI is het gen dat codeert voor de Fc-receptor op het celmembraan van mestcellen waaraan antistoffen kunnen binden. Het T-bet gen is geactiveerd in Th1-cellen en codeert voor de transcriptiefactor van interferon-gamma. Dit gen wordt geïnactiveerd door IL-4.

De vroege allergische respons wordt veroorzaakt door mediatoren (m.n. histamine) die uit de mestcellen vrijkomen na cross-linking via IgE en treedt op binnen enkele minuten. Vasodilatatie en weefselpermeabiliteit zijn het gevolg. Er ontstaat oedeem en de bloeddruk daalt. De symptomen van de vroege allergische respons verdwijnen na ongeveer een uur. Deze respons kan worden geremd door antihistaminica.

De late allergische respons wordt veroorzaakt door migratie van leukocyten (voornamelijk eosinofielen en Th2-cellen) naar het weefsel. De eosinofielen scheiden IL-3 en IL-5 waardoor ze nog meer eosinofielen aantrekken en activeren. Dit ontstaat uren na de acute respons. De migratie wordt veroorzaakt door mediatoren afkomstig uit de mestcellen en kan worden behandeld met corticosteroïden. Deze fase kan uren duren.

In het bloedserum bevindt zich gemiddeld <0.0005 mg/mL IgE en 7-18 mg/mL IgG. Dat betekent dat er zo’n 14.000-36.000x meer IgG in het bloed zit dan IgE. Dit betekent dat de IgE-receptoren op de mestcellen (FcRI) een hoge affiniteit moeten hebben, waardoor het vaste deel van IgE lang en ook bij een lage concentratie kan binden.

Een beperkt genoom kan immunoglobulinen aanmaken tegen een vrijwel onbeperkt aantal antigenen door recombinatie van immunoglobulinengenen. Er zijn vijf mechanismen waarop diversiteit in antistoffen kan worden verkregen:

1. Germline diversity: de informatie voor de productie van de heavy en light chain ligt opgeslagen op verschillende gensegmenten.

2. Combinatorial diversity: de gensegmenten kunnen onderling verschillend gecombineerd worden, waardoor heel veel verschillende chains kunnen ontstaan.

3. Junctional diversity: bij het samenvoegen van de gensegmenten worden er soms enkele nucleotiden toegevoegd of verwijderd.

4. De chains kunnen onderling weer gecombineerd worden (dus de combinatie van heavy en light chain varieet).

5. Somatische hypermutatie: veranderingen in het V-segment.

De reactie tegen een bepaald antigen kan per fase van immuun respons of per patiënt verschillen. Dit eerste heeft te maken met het feit dat er tijdens de respons klasse switch kan optreden. Daarnaast is de respons bij een primo-infectie anders dan bij een recidieve, omdat er dan al immunologisch geheugen is opgebouwd.

De reactie kan per patiënt verschillen omdat er mogelijk verschillende antistoffen aanwezig zijn in het lichaam. Ook de genetische diversiteit van de HLA complexen veroorzaakt verschillende reacties tussen patiënten. Hoe later de reactie, hoe specifieker de immuunrespons is.

Vervolg casus

Op 24 juni 1994 werd deze jongen weer gestoken en per ambulance naar de EHBO gebracht. Hij ontwikkelde angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, oedeem van de larynx, heesheid, bloeddrukdaling en desoriëntatie. Hij kreeg voor de komst van de ambulance epinephrine toegediend. In het ziekenhuis werd hij verder behandeld en herstelde spoedig.

Bespreking

De jongen krijgt Epipen mee naar huis. Dit is een auto-injector met epinefrine (adrenaline), waardoor de sympathische activiteit verhoogd kan worden. Zo zal de bloeddruk stijgen (door vasoconstrictie) en je krijgt hart een verhoogde prikkelbaarheid. Het werkt ongeveer 3-5 minuten en voorkomt een shock.

Men zou daarnaast kunnen voorstellen om de jongen immunotherapie te geven.

Vervolg casus

Immunotherapie is de enige bruikbare succesvolle therapie bij insecten gif allergie. De jongen krijgt dit dan ook voorgeschreven. Deze behandeling houdt in dat men lange tijd subcutaan het gif van het insect krijgt geïnjecteerd. Dit wordt in eerste instantie door een allergoloog gedaan en later door de huisarts overgenomen. Therapietrouw is erg belangrijk.

Bespreking

Door het herhaaldelijk toedienen van lage doses allergeen, zullen Th1-cellen geactiveerd worden en IgG’s geproduceerd worden. IgG gaat een competitie aan met IgE tegen het allergeen. De immunotherapie wordt voortgezet totdat de IgG-respons de IgE-respons overrulet. Daarnaast lokt de herhaaldelijke blootstelling activatie van Tregs uit die de immuunrespons onderdrukken.

Deze therapie wordt door het WHO ook wel ‘allergie vaccinatie’ genoemd, maar dit is niet terecht aangezien het niet om het voorkomen van een reactie gaat. Er is al eerder contact geweest met het antigen. Een vaccin is om de respons te verhogen, bij allergieën wil je de respons juist verlagen. In de zin dat immunotherapie net als een vaccin gebruikt word om een immuunrespons op te wekken zonder dat de patiënt ziek wordt, klopt de term 'allergie vaccinatie' wel.

Een mogelijke bijverschijnsel kan zijn dat er alsnog een allergische reactie optreedt (met mogelijk anafylactische shock tot gevolg). Ook wordt er op de prikplek roodheid, zwelling en pijnlijkheid verwacht.

Om te testen of de therapie effectief is, moet de patiënt eigenlijk opnieuw gestoken worden d.m.v. een veldsteek. De therapie stopt pas als er na een steek geen ernstige reactie optreedt (zoals een shock), of wanneer d.m.v. een huidtest blijkt dat er geen reactie met bijengif meer optreedt. De therapie is na 3-5 jaar afgelopen. Als er geen IgE respons meer is, kun je stoppen met de immunotherapie.

Thema 5: Klinische immunologie

HC 20: Auto-immuniteit/integratie

Auto-immuniteit

Auto-immuniteit betekent een doorbraak in de tolerantie voor auto-antigenen. Je ontwikkelt een immuunrespons tegen je eigen peptiden. Een auto-immuunziekte is een ziekte ten gevolge van die auto-immuunreactie. De ziekteverschijnselen zijn een gevolg van functionele of morfologische beschadigingen van weefsel door de effectormechanismen in deze immuunrespons. Het zijn overgevoeligheidsreacties tegen auto-antigenen, van het type II, III of IV.

AIZ’s zijn zeker niet zeldzaam. Zo’n 5% van de gehele wereldbevolking lijdt aan een AIZ. Het is opmerkelijk dat vooral vrouwen vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een AIZ. Alle AIZ’s, behalve het Goodpasture’s syndrome, komen vaker (of even vaak) voor bij vrouwen dan bij mannen. Het lijkt erop dat de vrouwelijke hormonen (oestrogenen) en zwangerschap de vatbaarheid voor een AIZ verhogen, omdat de meeste AIZ’s tot ontwikkeling komen in de vruchtbare periode van de vrouw (dus na de eerste keer ongesteld zijn en voor de menopauze). Dit is echter niet voor alle ziekten het geval (denk aan reumatoïde artritis). Zo heeft iedere AIZ een eigen ‘voorkeursleeftijd’ om tot expressie te komen.

Oestrogenen activeren de afweerrespons, testosteron onderdrukt deze. Daarnaast bevat het Y-chromosoom geen genen die relevant zijn in de afweer, het X-chromosoom wel.

Daarnaast heb je een hoger risico op het ontwikkelen van een AIZ als het reeds in je familie voorkomt. Het valt wel op dat eeneiige tweelingen niet altijd allebei een AIZ ontwikkelen: als de ene helft van de tweeling aan een AIZ lijdt, heeft de ander (afhankelijk van de ziekte) zo’n 50% kans om het ook te ontwikkelen. Hieruit kan worden afgeleid dat aan een AIZ niet alleen genetische, maar ook milieufactoren ten grondslag liggen.

Tot slot moet gesteld worden dat wanneer een patiënt eenmaal aan één AIZ lijdt, hij een grotere kans heeft om er nog een te ontwikkelen.

Je kunt auto-immuunziekten (AIZ’s) opdelen in twee categorieën: orgaanspecifieke en systemische AIZ’s.

Voorbeelden van systemische AIZ’s zijn die ziekte van Sjögren, SLE (systemische lupus erythematosus), MCTD (mixed connective tissue disease), sclerodermie en RA (reumatoïde artritis). Het is opmerkelijk dat vooral systemische AIZ’s meer voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. Zo komt de ziekte van Sjögren tien keer vaker voor bij vrouwen, SLE negen keer, MCTD en sclerodermie acht keer en RA drie keer.

Orgaanspecifieke AIZ’s komen over het algemeen ook vaker voor bij vrouwen, maar hierbij is het verschil tussen man en vrouw niet zó groot. Voorbeelden van orgaanspecifieke aandoeningen zijn de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, coeliakie, diabetes mellitus type 1, psoriasis, vitiligo, de ziekte van Crohn, MS (multipele sclerose), colitis ulcerosa, poly- en dermatomyositis en het Goodpasture’s syndroom. Goodpasture’s komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Vitiligo, psoriasis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en diabetes mellitus type 1 komen even vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De rest komt vaker bij vrouwen voor.

SLE

SLE is een type III overgevoeligheidsreactie tegen eigen DNA en celkernelementen. Als een patiënt vier of meer van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose SLE worden gesteld:

1. Vlinderexantheem (rode huiduitslag op neus en wangen)

2. Discoïde uitslag (cirkelvormige, rode huiduitslag overal op het lichaam)

3. Fotosensitiviteit

4. Orale ulcers

5. Artritis in >2 gewrichten

6. Serositis (pericarditis of pleuritis)

7. Nephritis

8. Neurologische afwijkingen (epilepsie of psychosen)

9. Hematologische afwijkingen (hemolytische anemie, leukopenie, thrombocytopenie)

10. Immuunserologie (antilichamen tegen ds-DNA, Sm of phospholipiden)

11. Antinuclaire antilichamen (ANA’s)

Sclerodermie

Betekent letterlijk ‘harde huid’. De huid van deze patiënten gaat heel strak om het lichaam zitten en wordt minder soepel. Hierdoor worden de patiënten in hun beweging beperkt. Daarnaast hebben ze vaak last van Raynaud’s fenomeen, pulmonaire fibrose of hypertensie, ulceraties en ernstige vasculaire afwijkingen. In het bloed kunnen antilichamen tegen centromeren of topo-isomerase worden gevonden.

Ziekte van Sjögren

De ziekte van Sjögren is een type IV overgevoeligheidsreactie tegen celkernelementen. De ziekte van Sjögren ontstaat door immuunreacties tegen exocriene organen, waardoor er in deze organen lymfocytaire infiltraten ontstaan. Hierdoor werken de speeksel- en traanklieren minder goed. De patiënten hebben dan ook last van een droge mond, droge ogen, droge huid en droge vagina (als de patiënt vrouwelijk is). Ze zijn chronisch vermoeid en hebben last van artralgie (gewrichtspijn).

Als een patiënt lijdt aan meer dan drie van de onderstaande symptomen, mag de diagnose “ziekte van Sjögren” worden gesteld:

1. Klachten van droge ogen

2. Objectief vastgesteld droge ogen via Schirmer’s test

3. Droge mond

4. Gezwollen speekselklieren

5. Mononucleaire infiltraten in de speekselklieren

6. Auto-antilichamen (bijv. ANA)

Poly- en dermatomyositis

Als een patiënt minstens één van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose polymyositis gesteld worden:

1. Symmetrische, proximale spierzwakte

2. Afwijkend spierbiopt

3. Verhoogde spierenzymen (CPK)

4. Afwijkende EMG (elektromyografie)

Als de patiënt ook nog huidafwijkingen vertoont, mag de diagnose dermatomyositis gesteld worden.

Tolerantie

Auto-immuunziekten ontstaat door een normale immuunrespons, die gericht is tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan ontstaan door een defect in aangeboren tolerantie of in de tolerantie-inductie.

Aangeboren tolerantie

Op de celmembraan van lymfocyten bevinden zich zogenaamde Patroon Herkennings Receptoren (PRR’s). Deze PRR’s kunnen Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMP’s), zoals LPS, peptidoglycaan of viraal RNA, herkennen. Er zijn een heleboel verschillende PRR’s, maar de belangrijkste zijn de Toll-like receptoren (TLR’s). Voor de herkenning van extracellulaire PAMP’s, zoals bacteriële en mycoplasmatische structuren, zijn de TLR’s 1, 2, 4, 5 en 6 zeer belangrijk. Deze liggen op de plasmamembraan. Voor de herkenning van intracellulaire PAMP’s, zoals bacterieel of viraal nucleïnezuur, zijn TLR’s 3, 7, 8 en 9 zeer belangrijk. Deze liggen intracellulair in de membraan van een endosoom. Als deze TLR’s binden aan een PAMP, activeren ze de cel. Een defect in deze TLR’s kan er voor zorgen dat cellen niet meer geactiveerd worden wanneer dat moet, of andersom, dat ze geactiveerd worden wanneer dat helemaal niet nodig is. Door dit laatste defect kan een AIZ ontstaan.

Centrale tolerantie

Centrale tolerantie wordt verworven in de thymus (T-cellen) of het beenmerg (B-cellen). Hier worden de lymfocyten geselecteerd op hun vermogen om een interactie aan te gaan met lichaamseigen MHC (positieve selectie) die niet te sterk is en niet gericht tegen auto-antigenen (negatieve selectie). Om dit te bereiken worden in de thymus respectievelijk beenmerg auto-antigenen aangeboden van overal uit het lichaam.

De centrale tolerantie-inductie is echter niet perfect. In de thymus is een aantal weefselspecifieke antigenen niet, of in te lage concentratie aanwezig of worden ze niet adequaat gepresenteerd door APC’s. Daarnaast zijn er in je lichaam nog een heleboel cryptische epitopen (epitopen van een bepaalde auto-antigen die zelden gepresenteerd worden) aanwezig, die in de thymus niet worden gepresenteerd. Tegen al dezen wordt door T-cellen geen centrale tolerantie ontwikkeld.

De B-cellen in het beenmerg zullen alleen uitrijpen als ze in het beenmerg geen reactie aangaan met aanwezige antigenen. Als hun antigeen niet, of niet in de goede conformatie aanwezig is in het beenmerg, maar wel elders in het lichaam, zullen ze toch kunnen uitrijpen en afreizen naar de periferie. Wanneer ze een multivalente binding of een binding met een lage affiniteit aangaan, zullen ze ook afreizen naar de periferie, maar nooit meer functioneel kunnen worden. Ze bevinden zich dan in een anergische of ignorante staat. Ze kunnen echter toch nog geactiveerd worden door inflammatie of de aanwezigheid van hun antigen in hoge concentraties. Dit is gevaarlijk.

Er zullen dus altijd auto-reactieve lymfocyten de thymus/beenmerg verlaten en in de bloedbaan terecht komen. Om een auto-immuunreactie te voorkomen, is daarom de perifere tolerantie aanwezig.

Perifere tolerantie

Voor de perifere tolerantie-inductie van T-cellen is co-stimulatie nodig. Het CD28/CD80-molecuul op de T-cel moet binden aan het B7-molecuul op de bijbehorende APC. Anders wordt de T-cel, ondanks antigeenpresentatie (MHC1-CD8, MHC2-CD4), niet geactiveerd. Soms kunnen lichaamseigen cellen opeens MHC2, CD28 en CD80 tot expressie brengen. Dit is gevaarlijk, omdat ze hiermee professionele antigeenpresentatie imiteren en de T-cel hierdoor geactiveerd raakt. Dit is het geval bij veel auto-immuun schildklieraandoeningen.

Voor de perifere tolerantie-inductie van B-cellen zijn T-cellen benodigd. Zonder activatie door zowel een antigen als een T-cel, kan een B-cel niet geactiveerd worden. Het mooie is dat naïeve T-cellen weefsels niet kunnen betreden. Soms liggen hun specifieke antigenen anatomisch geïsoleerd (bijvoorbeeld door de BHB). Hierdoor kunnen ze niet zomaar geactiveerd raken en dus ook niet per ongeluk B-cellen activeren.

Daarnaast dragen alle lymfocyten een Fas-molecuul op hun membraan. Wanneer hier een Fas-ligand (FasL) aan bindt, gaat de Fas-dragende cel in apoptose. Heel veel APC’s dragen FasL. Ook cellen in de cornea en testis dragen FasL (constitutieve FasL expressie). Hierdoor kunnen lymfocyten deze gebieden niet betreden, omdat ze dan in apoptose gaan.

Tot slot spelen de regulatoire T-cellen (Treg’s) een grote rol bij de perifere tolerantie en het reguleren van de afweerrespons. Deze regulatoire T-cellen kunnen namelijk een interactie aangaan met CD80-moleculen op de APC’s, maar op twee verschillende manieren. De Treg’s kunnen aan de CD80 binden met CD28-moleculen en dan worden ze geactiveerd. Ze kunnen echter ook CTLA4 tot expressie brengen en daarmee aan de CD80-moleculen binden. Hierdoor worden ze geïnactiveerd. Geactiveerde Treg’s produceren IL-10 en TGF-bèta, waarmee ze CD4-cellen onderdrukken.

Auto-immuunziekten

Bij auto-immuunziekten is er ergens een defect in de tolerantie-inductie. B- en T-lymfocyten kunnen ontsnappen aan de centrale tolerantieinductie. De auto-reactieve T-cellen kunnen geactiveerd worden door microben of inflammatie. Hierdoor ontstaat namelijk weefselschade waardoor auto-antigenen vrijkomen. Er kunnen gedurende het leven neo-antigenen ontstaan (nieuwe antigenen in het lichaam – denk aan transplantatie), waartegen geen tolerantie is ontwikkeld. Superantigenen kunnen aspecifiek T-cellen gaan activeren. Door molecular mimicry of bystander-activatie kunnen T-cellen toch geactiveerd worden. Door epitoop-spreading kan de T-celrespons zich uitbreiden.

Superantigenactivatie

Superantigenen zijn niet-specifieke antigenen die aspecifiek T-cellen kunnen activeren. Dit doen ze door een extra co-stimulatoire binding te maken tussen het MHC-molecuul en de receptor aan de buitenkant van het complex. Hierdoor raken lymfocyten, zonder verdere co-stimulatie, geactiveerd.

Molecular mimicry

Een epitoop van een antigen van een pathogeen kan sterk lijken op een lichaamseigen epitoop. Tegen het epitoop van de pathogeen worden antistoffen gemaakt en specifieke T-cellen geactiveerd, die later ook op het auto-epitoop kunnen binden.

Bystanderactivatie

Door een virale infectie worden APC’s reeds geactiveerd. Tevens treedt er weefselschade op waardoor auto-antigenen vrijkomen. De geactiveerde APC’s fagocyteren de auto-antigenen en presenteren ze. Omdat de APC al geactiveerd is en dus co-stimulatoire moleculen tot expressie brengt, worden de auto-reactieve T-cellen geactiveerd.

Epitoop-spreading

Tijdens een ontsteking treedt steeds meer weefselschade op waardoor steeds meer auto-antigenen vrijkomen. Hierdoor worden steeds meer verschillende auto-reactieve T-cellen geactiveerd door andere auto-epitopen.

SLE is een ziekte die het gevolg is van epitoop-spreading. B-cel 1 heeft een antistof specifiek tegen H1. H1 is een histon, onderdeel van een nucleosoom (DNA + histonen). Wanneer de antistof aan H1 bindt, internaliseert de B-cel het hele complex en presenteert hij het H1-epitoop op zijn MHC2-molecuul. Een H1-specifieke T-cel bindt hieraan, raakt geactiveerd en activeert de B-cel, die vervolgens anti-H1 antistoffen gaat produceren.

B-cel 2 heeft een antistof specifiek tegen DNA. Echter, B-cel 2 presenteert ook stukjes van zijn eigen DNA, waaronder soms een H1-epitoop, op zijn MHC-moleculen. De H1-specifieke T-cel was net geactiveerd. Hij herkent het H1-epitoop op B-cel 2 en activeert B-cel 2. Als reactie op zijn activatie gaat B-cel 2 echter anti-DNA antistoffen produceren. Nu ontstaat er een afweerrespons tegen het eigen DNA.

Er ontstaan dus een heleboel verschillende auto-antistoffen gedurende een auto-immuunziekte. Het pathologische verband tussen de auto-antistof en de ziekte is echter lang niet altijd duidelijk.

We weten bijvoorbeeld dat patiënten die diabetes mellitus type 1 ontwikkelen, al jaren voor het manifest worden van de ziekte, minstens drie auto-antistoffen tegen pancreascellen hebben + een positieve familie-anamnese. Ook is ruim 50% van alle RA-patiënten al ruim tien jaar voor het krijgen van de eerste symptomen, positief getest op reumafactor. Gezonde mensen die positief getest worden op het hebben van reumafactor, hebben echter maar 16% kans op het ontwikkelen van RA.

Auto-antistoffen tegen erythrocyten geven complement-gemedieerde cel-lysis en hierdoor ontstaat hemolytische anemie. Auto-antistoffen tegen de acetylcholine-receptor veroorzaken spierzwakte (myasthenia gravis). Auto-antistoffen tegen de TSH-receptor, activeren de receptor en zorgen zo voor een verhoogde afgifte van thyroïd hormoon. Dit wordt de ziekte van Graves genoemd. Auto-antistoffen tegen dsDNA vormen enorme immuuncomplexen die neerslaan in de vaten en veroorzaken SLE.

Bij veel AIZ’s kunnen ANA’s (antinucleaire antilichamen) teruggevonden worden in het bloed. Celkernelementen komen in de vorm van blebs vrij als de cel in apoptose gaat. Normaal gesproken worden deze door macrofagen gefagocyteerd. De macrofaag gaat dan anti-inflammatoire cytokinen (zoals TGF-bèta) produceren en hij dekt de auto-antigenen op de apoptotische cellen af, die hij herkent aan speciale liganden. Als dit niet adequaat gebeurt, kunnen de celkernelementen worden gefagocyteerd door APC’s en een afweerreactie oproepen, zoals in SLE, de ziekte van Sjögren, MCTD, sclerodermie, de ziekte van Hashimoto en de ziekte van Graves. ANA’s kunnen met behulp van immuunfluorescentie worden aangetoond (volgens hetzelfde principe als een ELISA). RA is een cellulair gemedieerde ziekte. Hierbij worden macrofagen geactiveerd die het kraakbeen van de patiënt opeten.

WG 11: Auto-immuniteit

Auto-immuniteit is een verworven immuunrespons tegen eigen antigenen. Hierbij zijn zowel antilichamen als T-cellen betrokken. Auto-immuniteit komen voor bij verder gezonde personen.

Bij auto-immuunziekten is er sprake van weefselschade als gevolg van een overgevoeligheidsreactie door auto reactieve T-cellen of autoantilichamen.

Auto-immuunziekten kunnen worden opgedeeld in orgaanspecifieke auto-immuunziekten en niet-orgaanspecifieke auto-immuunziekten. Bij een orgaanspecifieke auto-immuunziekte is één soort orgaan aangedaan.

Een voorbeeld is insuline-afhankelijke diabetes mellitus type-1 waarbij er antistoffen zijn tegen bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans (pancreas). Deze antistoffen veroorzaken niet de ziekte, maar zijn een bijgevolg ervan wanneer de cellen gedood worden door T-cellen. Dit betekent dat het dus niet een type II, maar een type IV reactie is.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Graves. In dit geval zijn er antistoffen tegen de TSH-receptor, die gek genoeg stimulerend werken. Hierdoor wordt de schildklier aangezet tot het produceren van meer hormonen, wat hyperthyroïdie tot gevolg heeft Er is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Ook myasthenia gravis is een voorbeeld van een orgaanspecifieke auto-immuunziekte. Er zijn antistoffen tegen de acetylcholinereceptor, waardoor de skeletspieren zijn aangedaan. Ook hier is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie. Een niet-orgaanspecifieke auto-immuunziekte is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte, waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

Een voorbeeld is systemische lupus erythematodes (SLE). Bij deze ziekte worden er antinucleaire antistoffen gevormd. Dit zijn antistoffen die zijn gericht tegen delen van de eigen celkern en het eigen DNA. Er worden immuuncomplexen gevormd door antistoffen aan het DNA, die niet kunnen binden aan complement, waardoor deze niet kunnen worden opgeruimd. Dit is een type III overgevoeligheidsreactie.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Sjögren. Er zijn antistoffen die reageren met celkernelementen, waardoor verschillende exocriene organen zijn aangedaan. Het is een type IV overgevoeligheidsreactie.

Auto-immuunziekten worden vaak herkend door aanwezigheid van auto-antistoffen. Dit betekent echter niet dat het standaard B-celziekten zijn. Voor de activatie van B-cellen zijn immers T-cellen nodig.

De precieze oorzaak van auto-immuunziekten kennen we niet. Wel is bekend dat een aantal factoren zoals erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan. Dat omgeving een invloed uitoefent op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte wordt duidelijk uit het feit dat eeneiige tweelingen vaak niet allebei of gelijktijdig een AIZ ontwikkelen. Daarnaast zijn vrouwen tijdens hun vruchtbare periode vatbaarder voor het ontwikkelen van een AIZ, wat impliceert dat geslachtshormonen tevens een rol spelen. Ook worden sommige AIZ’s pas op latere leeftijd manifest, bijvoorbeeld na het doormaken van een infectie. Dat genen een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van een auto-immuunziekte blijkt uit het feit dat deze ziekten vaak in clusters binnen families worden waargenomen. Ook hebben eeneiige tweelingen een grotere kans op het ontwikkelen van een AIZ als de ander de ziekte al heeft. Daarnaast heeft een auto-immuunpatiënt een grotere kans op het ontwikkelen van nog een AIZ.

Vrijwel alle auto-immuunziektes lijken T-celafhankelijk. Dit komt doordat de productie van antilichamen door B-cellen afhankelijk is van de activatie door T-cellen.

Mechanismen die kunnen leiden tot auto-immuunziekten zijn:

1. Bystanderactivatie

2. Superantigeen-activatie

3. Molecular mimicry

4. Epitoopspreading

Al deze zijn uiteraard vooraf gegaan aan een defect in de tolerantie-inductie waardoor auto-reactieve B- en T-cellen in de periferie terecht zijn gekomen en geactiveerd zijn.

Casus 1

Een 21 jarige vrouw komt in de zonnige maand juli bij de huisarts en vervolgens bij de specialist met sinds enkele maanden bestaande klachten van moeheid, malaise, stijfheid in de armen en benen, vooral in de ochtenduren, en verspringende pijn ter plaatse van de gewrichten, vooral in de handen. De laatste weken zijn vinger- en kniegewrichten ook gezwollen. Aan de huid van het gelaat is recent een rode uitslag ontstaan. Bij onderzoek wordt een licht verheven rode uitslag van het gelaat en hoog op de borst gezien. Er is sprake van artritis in verschillende kleine vingergewrichten.

Bij laboratoriumonderzoek blijkt de bezinking verhoogd en wordt anemie en leukopenie gevonden. De nier- en leverfunctie zijn normaal. Aanvullend onderzoek toont afwezigheid van reumafactor en de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen. Een test voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA is positief. De diagnose SLE wordt gesteld. De behandeling wordt gestart met NSAID en het middel Plaquenil. Haar situatie verbetert duidelijk.

De meest voorkomende klinische verschijnselen van het ziektebeeld SLE zijn:

• Vlinderexantheem

• Discoïde lupus

• Zonlichtovergevoeligheid (eigenlijk: UV-overgevoeligheid)

• Zweertjes (oraal of in de nasofarynx)

• Artritis

• Serositis (pleuritis, pericarditis)

• Neurologische problemen (epilepsie, psychosen)

• Nierproblemen

• Hematologische stoornissen (hemolytische anemie, leukopenie of trombopenie)

Bij deze patiënt verwacht je een grote differentiaal diagnose. De klachten zijn uiteenlopend en deze ziekte komt niet veel voor. Zo kan er sprake zijn van infecties, tumor en reuma.

Het feit dat de patiënt zich presenteert in de zomermaand is van belang. Bij SLE is er namelijk overgevoeligheid voor zonlicht. Er is fotosensitiviteit in de huid en in de organen. Door UV-licht gaan cellen kapot. Bij SLE zijn er antistoffen tegen DNA. Bij het kapot gaan van cellen komt DNA vrij, waarna complexen worden gevormd tegen dit DNA en de auto-immuunziekte sterker tot uiting komt. Hieruit zou een leefregel kunnen volgen, namelijk zonlicht ontwijken.

In het serum van de patiënt worden antinucleaire antistoffen (ANA’s) gevonden. Dit zijn antistoffen tegen componenten uit de celkern. Het aantonen van deze antistoffen wordt gedaan met immunofluorescentie. Aan levende cellen van een bepaalde cellijn wordt serum van de patiënt toegevoegd. Vervolgens wordt een tweede antistof voor humane antistoffen met een fluorescent deel toegevoegd. Daarna wordt door middel van immunofluorescentie gekeken of er antinucleaire antistoffen aanwezig zijn in het serum. Wanneer het serum van een patiënt ANA’s bevat, wil dit nog niet zeggen dat deze SLE heeft. Ook gezonde mensen of mensen met een andere AIZ dragen ANA’s in hun serum.

Reumafactor is een verzamelnaam voor een groep autoantistoffen die gericht zijn tegen het constante deel van het lichaamseigen IgG. Bij het vinden van reumafactoren in het bloed van de patiënt zal de diagnose niet gelijk reumatoïde artritis zijn. Gezonde mensen hebben soms ook reumafactor.

De Coombs-test is een bloedtest voor het aantonen auto-immuun hemolytische anemie. Hiermee kan dus een AIZ worden aangetoond. Bij de directe Coombs-test toon je IgG tegen oppervlakte-eiwitten van erythrocyten aan door de erythrocyten uit het bloed te filteren. Aan deze ery’s voeg je dan serum anti-humaan immunoglobuline toe, dat een complex vormt met IgG op de ery’s (als ze er zitten). Als de ery’s gaan samenklonteren is de test positief.

De indirecte Coombs-test voer je uit bij zwangere vrouwen en voor een bloedtransfusie. Hierbij test je het serum van de patiënt op antistoffen tegen erythrocyten door aan het serum van de patiënt erythrocyten van anderen (bijv. de bloeddonor) toe te voegen en te kijken of er aggregatie plaats vindt.

De hemolytische anemie is een type II overgevoeligheidsreactie die leukopenie en anemie veroorzaakt. Een APC bindt aan de Fc-receptor van IgG. Geopsoniseerde erythrocyten worden extravasculair (in milt) gefagocyteerd. IgM activeert het complement waardoor ery’s intravasculair worden gelyseerd (in lever). De geopsoniseerde en dode erythrocyten worden weggevangen door de milt. De milt geeft een signaal aan het beenmerg dat er meer nieuwe ery’s moeten worden geproduceerd. Dit gaat ten koste van de productie van leukocyten en hierdoor ontstaat er tevens een leukopenie.

Het is van belang bij deze patiënt dat de urine geen afwijking toont. Bij SLE bestaat er namelijk een grote kans op nierfalen. Nierfalen kunnen onder andere aangetoond worden met behulp van een urinetest.

Vervolg casus 1

Twee jaar na het stellen van de diagnose komt de patiënt vervroegd naar het spreekuur. Zij voelt zich belabberd en heeft pijn vastzittend aan de ademhaling. Bij onderzoek vind je een normale bloeddruk, gering pleura wrijven links en aan de onderbenen enig ‘pitting oedeem’. Bij laboratoriumonderzoek is er een verhoogd BSE, anemie, normaal serum creatinine, verlaagd serum albumine, toegenomen hoeveelheid anti-dsDNA antistoffen en een verlaagd complement 3-gehalte. In de urinebepaling is de eiwitbepaling sterk positief en in het sediment worden erytrocyten en korrelcilinders gevonden. Een thoraxfoto toont enig pleuravocht links. Er volgt opname en er wordt een nierbiopt verricht. Daarna wordt behandeling gestart met aanvankelijk hoge doseringen prednison, gecombineerd met maandelijkse giften van cyclofosfamide (endoxan) intraveneus. Enkele maanden later heeft de patiënt gordelroos.

Bij deze patiënt wordt urineonderzoek gedaan. SLE is een type III overgevoeligheidsreactie. Bij dit type is er vaak sprake van nierfalen. In de nier heerst een hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk vergroot de kans op immuuncomplex-afzetting in de bloedvaten. Daarnaast bevatten de glomerulaire cellen de complementreceptor CR1, wat het extra vatbaar maakt voor het afzetten van de immuuncomplexen. Hierdoor ontstaat er schade aan de nier. Dit kan leiden tot nefrotisch syndroom, waardoor er geleidelijk aan nierfalen ontstaat. Ook kan nefritis ontstaan, waarbij er snel nierfalen ontstaat en eiwit en bloed in de urine wordt aangetroffen.

Het in de tijd volgen van de titer aan dsDNA antistoffen bij SLE patiënten heeft zin, omdat op deze manier het verloop van de ziekte in de gaten kan worden gehouden. Op het moment dat de titer stijgt, kan het een teken zijn dat de ziekte meer actief wordt.

In het nierbiopt wordt bij histologie in de glomeruli onder andere uitgebreide celproliferatie gezien en bij immunofluorescentie wordt korrelvormige depositie van immunoglobuline, C1q en C3 gezien. Deze deposities spelen een centrale rol bij het ontstaan van glomerulonephritis. De antistoffen uit de immuuncomplexen activeren complement op de klassieke manier. Ze activeren C1q, dat C3-convertase activeert dat C3 splitst. Hierdoor worden neutrofielen aangetrokken en ontstaat er een ontstekingsreactie, die schade aan de basaalmembraan van de nier veroorzaakt.

Bij de patiënt wordt een verlaagd C3-gehalte waargenomen. Dit kan verklaard worden doordat het C3 als gevolg van de vorming van immuuncomplexen wordt opgesplitst. Op dit moment zijn er meer immuuncomplexen zijn gevormd, waardoor er minder vrij C3 in het bloed aanwezig is.

Niet alle SLE-patiënten hebben antistoffen die reageren met dsDNA. 60% van de SLE patiënten heeft aantoonbaar deze antistoffen.

De patiënte wordt behandeld met prednison. Prednison onderdrukt het immuunsysteem. Hierdoor kan het zijn dat het varicella zostervirus dat latent in een ganglion aanwezig is, te weinig wordt onderdrukt, waardoor activatie van het virus optreedt. Dit uit zich in gordelroos.

Prednison heeft een heleboel bijwerkingen, waaronder neurologische, psychische, stofwisselings-, huid-, bot-, oog- en endocriene afwijkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van prednison:

• Osteoporose

• Botnecrose

• Lipodystrofie

• Infectiegevoeligheid

• Cushing coid uiterlijk

• Gewichtstoename

• Staar

De bijwerkingen van cyclofosfamide:

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie, alopecia, cystitis, hematurie, koorts. Vaak (1-10%): infecties, mucositis, verstoorde spermatogenese, rillingen, asthenie, malaise

Casus 2

Een vrouw van 40 jaar komt bij de huisarts wegens in de laatste maanden optredend gewichtsverlies ondanks goede eetlust, slecht slapen en gespannenheid. Zij transpireert overmatig en heeft vaker dunnere ontlasting. Bij onderzoek wordt een diffuus vergrote schildklier gevoeld. Bij laboratorium onderzoek is het thyroxinegehalte sterk verhoogd en het gehalte aan TSH sterk verlaagd.

De diagnose bij deze patiënt is de ziekte van Graves. Deze ziekte wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van antistoffen tegen thyroïd peroxidase en de TSH-receptor, die een mimetische werking hebben en de schildklier stimuleren tot het aanmaken van thyroxine. Normaal zou thyroxine de hypofyseproductie van TSH remmen. Hierdoor bindt er geen TSH aan de TSH-receptor, waardoor er geen thyroxine meer wordt geproduceerd. Nu neemt het antistof als het ware de functie van het TSH over, door de receptor constant te stimuleren. Er ontstaat hyperthyroïdie.

Bij de ziekte van Graves kunnen oogklachten voorkomen, genaamd ophtalmopathie. Dit kan blindheid, dubbelzien en uitpuilende ogen veroorzaken. Ophtalmie ontstaat wanneer er auto-antistoffen binden aan de fibroblasten in de oogspieren, die dan differentiëren tot adipocyten. Ze raken ontstoken en veroorzaken compressie van de vaten, waardoor oedeem ontstaat.

De kans op een B12-tekort is groot voor deze patiënt. Voor de opname van B12 is intrinstic factor (IF) nodig. Dit wordt geproduceerd in de maag. Bij de ziekte is er vaak ook antistof aanwezig dat is gericht tegen deze factor, waardoor deze minder aanwezig is.

Myasthenia gravis is een neurologische ziekte met anti-ACh-receptorantistoffen. Er kan geen acetylcholine meer binden, doordat de receptoren niet meer functioneren. Er kunnen geen signalen worden doorgegeven aan de spieren, waardoor deze niet kunnen functioneren. Het gevolg is atrofie.

Pasgeboren kinderen van vrouwen met de ziekte van Graves hebben vaak een voorbijgaande hyperthyroïdie en pasgeboren kinderen van vrouwen met myasthenia gravis hebben vaak voorbijgaande tekenen van deze ziekte. De IgG-antistoffen van de moeder zijn verticaal van moeder op kind doorgegeven via de placenta. Het kind produceert de antistoffen echter niet zelf. Wanneer de antistoffen van de moeder verdwenen zijn na ongeveer een half jaar, zal het kind geen klachten meer hebben.