Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2014-2015

WEEK 1

College 1: Inleiding schade, afweer en herstel (03-09-14)

Bij apoptose wordt de cel geëlimineerd, zonder dat de inhoud van de cel vrijkomt in het lichaam. Dit is belangrijk omdat als de inhoud van cellen vrijkomt (zoals bij necrose), er een ontstekingsreactie komt. Cellen die beschadigd zijn of redundant gaan in apoptose. Celrijkdom is een gevolg van influx van ontstekingscellen.

Een ontstekingsreactie:
- Is in essentie een beschermende respons, maar is ook een belangrijke oorzaak van ziekte.
- Vernietiging van micro-organismen en van weefselbeschadigende agentia
- Opruiming van dode/beschadigde/afwijkende cellen
- Nauw verband met weefselherstel: de eerste fase is eliminatie van afwijkende cellen, daarna moet de cel hersteld worden
- Maar ook: belangrijke oorzaak van structurele en functionele schade (afweer kan leiden tot collaterale schade)

Er wordt een onderverdeling gemaakt in een acute ontstekingsreactie en een chronische ontstekingsreactie.

Necrose haarden zijn bedreigend omdat ze bacterie haarden kunnen worden en een infectie kunnen veroorzaken. Daarom moet een necrotische cel worden opgeruimd. Dode celresten worden vervangen door bindweefsel, dit is stevig en vitaal weefsel.

Auto-immuniteit komt door een inflammatoir proces dat geïnduceerd wordt door leukocyten die niet goed specificeren tussen lichaams-eigencellen en lichaamsvreemde cellen.

Oorzaken van ontstekingen:
1. Infecties
2. Fysieke of chemische weefselbeschadiging
3. Necrose
4. Lichaamsvreemd materiaal
5. Immuunreacties

- Macrofagen: eliminatie van microben, bron van mediatoren (cytokines) en rol bij immuunreactie (hebben ook signaalfunctie in herkennen van een bacterie)
- Epitheelcellen: kunnen herkennen dat er een pathogeen micro-organisme is
- Mest cel: bron van mediatoren (histamine)
- Lymfocyten: immuunreactie, herkennen antigenen
- Polymorfonucleaire leukocyt (neutrofiele granulocyt): eliminatie van microben en dood weefsel, vaak bij acute infectie of dreigende weefselschade, snel ter plaatse en zeer effectief, maar leeft zeer kort
- Plasma eiwitten: mediatoren van inflammatie, eliminatie van microben (eiwitten vaak gemaakt door de lever)
- Stollingsfactoren en kininogenen: mediatoren van inflammatie
- Endotheel: bron van mediatoren: NO, cytokines
- Extracellulaire matrix eiwitten en cellen en fibroblasten: herstel

Er is een adhesie tussen endotheel en circulerende afweermechanismen. De cellen migreren naar de plek waar ze het hardst nodig zijn. Neutrofiele granulocyt en macrofaag hebben belangrijke rol in antimicrobiële afweer; belangrijke rol in fagocytose.

College 2: Patiëntcollege met brandwonden (03-09-14)

Overleving  wondgenezing  littekenproblematiek  kwaliteit van leven

Specifieke aandachtspunten bij brandwonden: na ABCD, exposure (inschatten van de brandwond) en fluids (compensatie vochtverlies). Ook moet je letten op inhalatietrauma; dit is een beschadiging van de luchtwegen. Dit kan door hitte, roet of gas (chemische reactie) verergerd worden. Escharotomie; het krimpen van de huid, de huid wordt minder elastisch, er is een bedreigde ademhaling van de thorax en bedreigde doorbloeding van de armen en benen.

Chemisch letsel verschil met brandwond:
1. Diepe schade
2. Systemische toxiciteit
3. Gevaar oog en luchtwegen
4. Antidota

De patiënt had als 10 jarig meisje in een container in brand gestaan. Buurtbewoners hebben dekens, doeken en jassen over haar heen gegooid en toen werd ze gedoofd. Ze was voor 65% verbrand en ze hoopten dat ze überhaupt Beverwijk zou halen. Ze was wel heel erg bij in de ambulance.

De lederhuid heeft een extracellulaire matrix. Dit is een netwerk van vele proteïnen, het omgeeft cellen en is een substantieel deel van elk type weefsel. Het is een spons en houdt H₂O vast. Stamcellen hebben een zelf vernieuwend vermogen, ze hebben een asymmetrische replicatie; embryonale stamcellen en adulte stamcellen.

Een eerstegraads brandwond is een ontsteking van de huid maar géén wond.

Fasen wond en littekengenezing: hemostase  inflammatie  proliferatie  maturatie.

1. Hemostase: fibrinenetwerk, trombocyten.
2. Ontsteking: neutrofiele granulocyten, macrofagen, cytokines en groeifactoren en aantrekken andere cellen naar het wondgebied (fibroblasten, endotheelcellen)
3. Proliferatie: epidermis (keratinocyten) en dermis (fibroblasten, collageen en angiogenese) hierdoor komt er wondcontractie. Herstel lederhuid: granulatie vanaf de 4^e dag; angiogenese en collageen.
4. Maturatie: relaxatie litteken

Epithelialisatie: keratinocyten sluiten de wond. Myofibroblasten zorgen voor contractie van wond en litteken.

Behandeling: conservatief (verband), transplantatie, transpositie, expansie van weefsel en kunsthuid.

Litteken klachten: andere kleur, andere dikte, ander reliëf, ander oppervlak, andere plooibaarheid en pijn en jeuk.

College 3: Ontstekingen (1) – (03-09-14)

Ontstekingsreactie: vasculaire respons (onmiddellijk  arteriole gaan dilateren) en cellulaire respons. De zwelling komt door het vocht wat uit de vaten treedt. Bij de postcapillaire venule kan een leukocyt naar binnen treden, dat kan niet in een arteriole!

Resultaat:

• Verhoogde doorbloeding, vertraagde bloedstroom

• Verhoogde doorlaatbaarheid vaatwand, uittreden eiwitten

• Accumulatie van exudaat (eiwitrijkvocht met s.g. > 1020) in het extravasculaire compartiment

• Uittreden en activatie van leukocyten

De hydrostatische druk staat tegenover de colloïd osmotische druk. In een normale situatie is dit in evenwicht. Als er een hogere hydrostatische druk komt is er een “venous outflow obstruction”, bij verminderde colloïd osmotische druk kan dat zorgen voor eiwit verlies door het bloedvat.

De selectines worden gepresenteerd op het endotheliale membraan. Ze kunnen een reactie aangaan met een deeltje van de leukocyt. Deze binding van de glycoproteïne aan het selectine zorgt ervoor dat de cel gaat ‘rollen’ over het endotheel. Daardoor komt de leukocyt in contact met receptoren wat leidt tot een hoge affiniteit van integrines. Hierdoor kunnen de integrines binden aan liganden (bijvoorbeeld ICAM-1). Dan gaat de leukocyt tussen de endotheel cellen door en naar de extracellulaire matrix. Chemotaxis is gerichte migratie langs een chemische gradiënt (bacteriële producten, C5a, leukotrieën B4 en cytokines).

College 4: Innate immune system/aangeboren immuunsysteem (03-09-14)

Ons lichaam bevat zeer veel commensale micro-organismen. Pathogenen zijn infectieuze organismen die ziekte veroorzaken. De huid en slijmvliezen vormen fysieke barrières tegen infecties. Dit is de mechanische, chemische en microbiologische bescherming.

Typen ziekteverwekkers van buiten: virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. Risico op nieuwe virussen: aanpassing aan de mens en combinatie van virussen. Bacteriën zijn er in zeer veel soorten in de darm, urogenitaalstelsel en huid (microbiota, commensaal).

Elk orgaan heeft specifieke commensale bacteriën die ervoor zorgen dat de pathogene bacteriën daar niet kunnen gaan zitten. Schimmels zorgen voor infecties bij een verzwakt immuunsysteem. Wormen hebben een speciaal effect op het immuunsysteem. Ze maken een speciaal stofje waardoor het immuunsysteem er niet op reageert.

Innate immuunreacties: snel en lokaal. De adaptieve afweer komt langzaam op gang, borduurt voort op innate respons en heeft specificiteit en geheugen. Er is een goede samenwerking nodig tussen beiden systemen. Innate immuunsysteem is gericht op het herknenen van evolutionair geconserveerde structuren. PAMP: pathogen associated molecular patterns, zoals LPS, lipoteichoinezuur, bacterieel DNA, dubbelstrengs RNA en flagellen.

Alle cellen van het immuunsysteem zijn afkomstig van het hemapoietisch systeem. Dit bestaat uit myeloide cellen en lymfoide cellen. De dendritische cel is het overbruggende molecuul tussen de myeloide cel en lymfoide cel.

Het innate immuunsysteem bestaat uit de myeloide cellen (ook zijn neutrofiele granulocyten en macrofagen hier belangrijk). TLR en andere receptoren vooral op myeloide cellen inclusief dendritische cellen. Het adaptieve immuunsysteem bestaat uit lymfoide cellen, hebben T cel receptor en B cel receptor. De dendritische cel zit tussen deze immuunsystemen in.

Innate immuunsysteem: activering door PAMPs van TLR en andere receptoren. Het effect hiervan is productie van cytokinen: interleukinen, chemokines, interferonen en groeifactoren. Activering en remming van de respons.

Adaptieve immuniteit begint in secundaire lymfoiede organen. De meeste lymfocyten in gespecialiseerde organen. Het adaptieve immuunsysteem selecteert op specificiteit. Het systeem adapteert aan het pathogeen.

College 5: Klinisch Redeneren (9 september 2014)

Een mevrouw afkomstig uit Indonesië en ze is op haar 30^ste naar Nederland verhuisd. Ze is bekend met suikerziekte en dat is goed onder controle. Ook waren haar bloeddruk hoog en haar cholesterol hoog, hier slikt ze medicijnen voor.

3 jaar geleden was ze niet lekker en had ze pijn in haar buik, een zeurende pijn. De buik voelde soepel. De pijn bestond al 2 tot 3 weken voordat ze naar de dokter ging, dit was dus nog acute buikpijn. De ontlasting was heel regelmatig en ze had geen problemen, geen bloed bij de ontlasting etc. De pijn zat aan de rechteronderkant van de buik. Ze had een temperatuur van 38,2. Ze was niet lekker, ze was een beetje chagrijnig. Ze was niet recent in het buitenland geweest. De pijn was continue aanwezig. Ze had geen trek in eten en ze was heel misselijk. Ze was afgevallen omdat ze niet veel trek had, ongeveer 1-2 kilo.

Ze had geen buikoperaties gehad en ze had nooit eerder zulke buikpijn gehad. Ook kwam dit in de familie niet voor. Er was geen verandering geweest in haar medicatie. Haar pols en bloeddruk waren allemaal goed. Bij het lichamelijk onderzoek kwam niet veel naar voren, af en toe een beetje druk gevoelig. Er was geen weerstand te voelen in de buik rechts onderin, wat je wel zou hebben bij een blinde darm ontsteking. De urine was schoon, er zaten geen eiwitten of bloed in. Dit wijst er dus op dat er geen nierbekkenontsteking was.

Uit het bloedonderzoek bleken dat de leukocyten, CRP en bezinking verhoogd waren. De dokter dacht dat ze een diverticulitis had. Hij gaf haar een antibiotica kuur maar de patiënt bleef buikpijn en haar klachten houden. Hij heeft een CT scan met contrastvloeistof aangevraagd. Ze had een galsteen en ontstoken galwegen. Dit paste niet bij haar pijn. De steen zat klem, dus ze moest geopereerd worden. De steen is eruit gehaald en ook de galblaas is verwijderd. Het is allemaal goed gegaan. De buikpijn is daarna helemaal weggegaan.

College 6: Ontstekingen deel 2 (9 september 2014)

Selectine expressie op het endotheel is het eerste contact met een leukocyt. In de Weibel-Palade bodies zitten de T-selectinen, die gaan naar de buitenkant van het endotheel als er histamine of thrombine aanwezig is. Chemokine bindt aan een receptor en daarom worden de integrines open gezet (hogere affiniteit) en kunnen ze binden aan de liganden.

Opsonisatie: een antistof bindt aan een bacterie, de achterkant kan herkend worden door de macrofaag (FC-receptoren)

NADPH oxidase in macrofagen en neutrofielen; MPO alleen in neutrofielen. NADPH wordt geoxideerd tot NADP+, daardoor wordt O2 O2- radicaal.

MPO is een enzym dat in het fagolysosoom gaat en is in staat om chloride ionen te binden met H2O2 waardoor hele radicale bindingen ontstaan (OCl radicaal).

Steroiden inhiberen de fosfolipases die cel membraan fosfolipiden omzetten in arachidonzuur. Aspirine remt de cyclo-oxygenase en daarmee de vorming van prostaglandines. Leukotriene B4 is een onderdeel van chemotaxis.

Weefselschade door leukocyten (door release van de inhoud van lysosomale inhoud van leukocyten):

1. Regurgitatie: lysosoom versmelt met fagosoom voordat dit gesloten en los is van celoppervlak
2. Gefrustreerde fagocytose: poging fagocytose van grote oppervlakken
3. Release vanuit dode leukocyten

Beschermend:
1. Circulerende anti-proteasen (bv. Alfa 1 antitrypsine)
2. Anti-oxidatieve werking van een aantal plasma eiwitten (tegen ROS)

Patronen van acute ontsteking:
- Sereus: veel exudaat, betrekkelijk weinig ontstekingscellen, weinig debris. Geneest vaak restloos (blaar t.g.v. verbranding)
- Fibrineus: exudaat met veel eiwit (fibrogeen, polymeriseert tot fibrine), gevolg is resolutie of organisatie
- Purulent: exudaat met zeer talrijke ontstekingscellen, veel celdood, ophoping van pus: abces.
- Ulcererend: necrotiserende ontsteking die leidt tot een oppervlakte defect.

TNF en IL-1 komen vanuit een geactiveerde macrofaag, dit zijn pro-inflammatoire moleculen. De effecten zijn: endotheel activatie, samen met IL-6 zorgen ze voor koorts in de hypothalamus, IL-1 en IL-6 zorgen voor het produceren van acute fase eiwitten in de lever, TNF, IL-1 en IL-6 zorgen voor leukocyt productie in het beenmerg.

Neutrofielen zijn als eerste ter plaatse bij een infectie.

- Klassiek geactiveerde macrofaag = M1 macrofaag: fagocytose (ROS, NO, lysosomale enzymen), ontsteking (IL-1, IL-12, IL-23 en chemokinen)
-Alternatief geactiveerde macrofaag = M2 macrofaag: weefsel herstel, fibrose(groei factoren, TGF b), anti-inflammatoire effecten (IL-10, TFG b)

College 7: Het complement systeem (9 september 2014)

Fagocytose versterkt wanneer bacteriën met antilichamen bedekt zijn (opsonisatie). Er zijn twee delen van een antilichaam: het specifieke deel (het antigeenherkenning gedeelte) en de biologische activiteit (interactie met Fc receptoren). Macrofagen en neutrofielen hebben Fc receptoren.

Er zijn 3 routes in het complement systeem:

1. Klassieke route
2. Alternatieve route
3. Lectine route

Al deze routes leiden tot het membrane attack complex, wat gebruikt wordt om gaten te maken in een cel. Dit wordt bereikt door het splitsen van het C3 molecuul. Daarbij ontstaat C3a en C3b. Als factor B en factor D aan C3b binden, vormt zich C3bBbP. Dit is een enzym (alternatieve C3 convertase) wat C3 weer kan splitsen. ( gestabiliseerd door properdine)

Klassieke route: C1r en C1s (serine proteasen); geactiveerd als C1q bindt aan Fc regio van antistof, dan klieft C1r zichzelf en C1s, geactiveerde C1s splitst C4 en C2. Dit wordt de klassieke C3 convertase C4bC2a (dit kan C3 splitsen). ( herkent antilichamen en proteasen)

Lectine route: MBL moleculen herkennen suikerstructuren, splitsen C4 molecuul en hieruit ontstaat ook weer C4bC2a.

Waar leidt splitsing van C3 toe?
- Transport en opname pathogenen
- Recruitment cellen
- Membrane attack complex

Erytrocyten hebben CR1 complex, zo kunnen ze ook binden aan bacteriën en die naar de milt brengen als transportcomplex. C3a, C4a, C5a zijn anafylatoxinen en zorgen voor vasodilatatie op de plek van infectie. C5 t/m C9 horen bij het membrane attack complex (MAC).

C5b gaat samen met C6, C7, C8 en daarna bindt een rondje van C9 eraan. Alle C9 moleculen zorgen voor de gaten in de cel.

Plasma remmers van het complement systeem: C1-Inh (remt C1-esterase), C4bp (remt klassieke C3 convertase), factor H (remt alternatieve C3 convertase), factor I (remt alternatieve C3 convertase), CPN (remt anafylatoxinen) en vitronectine (remt binding van C5bC6C7).

Membraan gebonden remmers van het complementsysteem: CD35, CD55 (remt C3 convertasen), CD46 (remt C3 convertasen) en CD59 (remt MAC).

Heriditair angioneurotisch oedeem (HADE): een defecte kopie van het C1INH-gen (C1INH haploïnsufficiëntie), perioden van sterke complementactivatie leided tot oedeemvorming. Therapie: steroïden en/of C1INH uit donorbloed.

In het gif van een cobra zit een namaak C3b molecuul, dit zorgt voor ongeremde vorming van C5 convertase wat uiteindelijk zorgt voor necrose.

Complement syteem: surveillance systeem tegen pathogenen en voor aberrante lichaamsdelen. Het is een complementair systeem om efficiëntie van antilichaamneutralisatie te versterken.

WEEK 2

College 1 – Sepsis (10 september 2014)

“Patiënt op papier” 60-jarige man, adipeus en hij had 1 nier. Hij had al jaren trombopenie. Begin 2013: Chronische monocyten myeloide leukemie. Behandeling is chemotherapie, waarna beenmerg transplantatie. Eerste beenmergtransplantatie leek succesvol.

Hij kreeg een CMV infectie waarvoor hij ganciclovir kreeg. Beenmerg transplantatie slaat niet aan, blasten in het beenmerg zijn zichtbaar. Het nieuwe beleid: een nieuwe beenmergtransplantatie maar eerst zwaardere chemotherapie. Hierna volgde een opname in het VUmc vanwege heftige buikpijn. Uit het lichamelijk onderzoek bleek dat hij een fors bolle buik had en een spaarzame peristaltiek. De diagnose was dat hij een paralytische ileus door de chemotherapie. Na een week kreeg hij hoge koorts, was hij benauwd. Er werd gestart met breedspectrum antibiotica.

Hij werd opgenomen op de IC. Uit de bloedkweken kwamen bacteriën; het bleek dat hij een sepsis had en een pneumonie. De behandeling hiervan was breedspectrum antibiotica en antifungale therapie. Hij werd aan de beademing gelegd. Na 3 dagen was er ernstige verslechtering, icterus, nierinsufficiëntie, hypotensie en ARDS (multiorgaanfalen). Begin mei overleden vanwege infauste prognose en geen mogelijkheden tot verdere behandeling.

Sepsis: respons van de gastheer op binnendringen micro-organismen of zijn toxinen. Meer specifiek: een aangetoonde infectie (of sterk vermoeden hierop) plus de systemische respons hierop (SIRS).

SIRS = systemisch inflammatoir respons syndroom (2 criteria)
- Lichaamstempteratuur > 38 of <36
- Tachycardie > 2 SD boven leeftijd
- Tachypnoe > 2 SD boven leeftijd
- Leukocytose of leukopenie of >10% granulocyten

Ernstige sepsis kan samengaan met hartfalen of acuut respiratoir distress-syndroom of twee of meer andere orgaandisfunctie (multiorgaanfalen).

Septische shock: ernstige sepsis met cardiovasculair falen; differntiaaldiagnose cardiogene shock, hypovolemische shock, neurogene shock of anafylactische shock.

Epidemiologie sepsis: incidentie neemt wereldwijd toe. Boven de 50 jaar neemt de incidentie toe. De mortaliteit is afgenomen door de jaren heen. De septische shock is de belangrijkste doodsoorzaak op de IC.

Verwekkers septische shock:
- 52% grampositieve bacteriën (s. Aureus, s. Pneumoniae)
- 37% gramnegatieve bacteriën (e. Coli, klebsiella-sp, pseudomonas aeroginosa)
- 5% polymicrobieel
- 5% schimmelinfecties (candida)
- 1% anaerobe bacteriën

Leeftijdspecifieke verwerkkers:
- <3 dagen GBS: E.Coli, Listeria monocytogenes
- 3 dagen-1 maand: GBS, Listeria m; CNS; S. Aureus, enterokokken, pneumokokken, gramnegatieve bacteriën, Candida
- >1 maand: meningokokken; pneumokokken; S. Aureus; gramnegatieve bacteriën.

Bacteriële toxinen zorgen voor toxische shock syndroom. Lipopolysaccharide is een pathogeen-geassocieerd moleculair patroon (PAMP van gramnegatieve bacteriën).

Grampositieve bacteriën hebben een dikkere celwand (dikke laag peptidoglycaan).

Toll-like receptoren bevinden zich op cellen van aangeboren immuunsysteem en herkennen PAMP’s van pathogenen, initiëren immuunrespons en vormen link tussen aangeboren en verworven immuunsysteem.

Gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP’s), bijvoorbeeld heat-shock eiwitten, fibrinogeen, hyaluronzuur, ze komen vrij bij een ernstige ontsteking, worden herkend door TLR4, verdere amplificatie immuun respons.

Nucleotide Oligomerisatie Domeineiwit (NOD)- achtige receptoren.

Er moet een evenwicht zijn tussen activatie van antimicrobiële defensie mechanisme enerzijds en overmatige activiteit van TLR’s, NLR’s anderzijds geeft schadelijke systemische inflammatie en weefselschade.

Sepsis activeert de stollingscascade. Tissue factor komt tot expressie op endotheel en mononucleiare cellen tijdens sepsis. Bij ernstige sepsis zijn de fysiologische stollingsremmers (tissue factor pathway inhibitor, antitrombine en proteïne C) onderdrukt.

Immuunsuppressie treedt op na de initiële pro-inflammatoire fase op. Het is een verminderd vermogen van circulerende leukocyten om pro-inflammatoire cytokinen te produceren. Het geeft een verhoogd risico op nosocomiale infecties en late mortaliteit, met name als gevolg van IL-10 en TFG-b productie en apoptose van immuuncellen.

Het C5a is verhoogd tijdens sepsis. Anti-C5a verbetert overleving in proefdieren met experimentele sepsis.

College 2 – Hypersensitiviteit (10 september 2014)

T-cellen hebben 3 functies: macrofaag activatie, ontsteking en het doden van de geïnfecteerde cellen.

Functie specifieke afweer: bescherming tegen infecties en afwijkende lichaamseigen cellen.

Dysfunctie:
- Afweer reacties met negatieve effecten (hypersensitiviteitsreacties)
- Iatrogeen probleem ten gevolgen van afweer (transplantaatrejectie)
- Fout gerichte afweerreacties (autoimmuunziekten)
- Verminderde afweer (immunodeficiënties; meer infecties, ernstiger verloop infecties, verhoogde kans op kanker).

Hypersensitiviteit type 1 is allergie.

De belangrijke effectorfunctie van de eosinofiel is release (naar extracellulair) van major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein (ECP) en eosinophil peroxidase (EPO). Hun functie is destructie van extracellulaire binnendringers, vooral grotere zoals wormen en andere metazoën. Ook is er een antibacteriële en antivirale activiteit.

De eosinofielen worden bij allergiën geholpen door T_H2 cellen. Deze leiden tot productie van IgE en activatie van mest cellen en eosinofielen.

Allergie: blootstelling aan allergeen  herkend door B cel  activatie van TH2 cellen en IgE wordt gemaakt  IgE bindt aan mest cel aan FcERI. Mest cel heeft specifieke bindingen voor IgE moleculen (hele sterke binding).  Er moet een antigeen binden aan 2 receptoren dicht bij elkaar (crosslinken) 
- mest cel gaat degranuleren: stort histamine, proteases en chemotactische factoren uit zoals ECF en NCF
- maakt arachidonzuur derivaten
- cytokines worden gemaakt (dit is een verlate reactie, ongeveer na 2-8 uur)

Type 2 is antistof-gemedieerde hypersensitiviteit. Schade of dysfunctie ten gevolge van antistoffen. Voorbeelden zijn de ziekte van Graves en Myasthenia Gravis. Pemphigus vulgaris: antisoffen tegen desmogleïne 3; de hechting van de desmosomen wordt aangevallen.

Ziekte van Graves: diffusie hyperplasie van de schildklier met hyperthyreoïdie (T3 en T4 omhoog, TSH omlaag), ophthalmopathie en dermatopathie. Er worden antistoffen gevormd tegen de TSH receptor en daarmee de receptor activeren; tachycardie, verhoogde temperatuur, slapen slecht, vallen af en zijn geagiteerd.
 

Myasthenia gravis: auto-antistof inhibeert activatie van de acetylcholine receptor. Ze belemmeren de activatie van de spieren, dus er is spierzwakte. Het eerste te merken is dat vaak bij ptosis (hangend ooglid).

Immuuncomplex gemedieerde hypersensitiviteit is type 3. Als een immuuncomplex vast gaat zitten in de wand (vaak vaatwand; vasculitis) kan daar een ontstekingsreactie komen omdat de complement factoren worden geactiveerd. Voorbeelden hiervan zijn: SLE (lupus, manifestatie: nefritis, artritis, vasculitis), acute glomerulonefritis, reactieve artritis en arthus reactie (cutane vasculitis).

T-cel gemedieerde hypersensitiviteit is type 4. Langdurige activatie van macrofagen en T-helper cellen geven veel collaterale schade. Er kunnen dan necrotische haarden in weefsels ontstaan.

Interferon gamma (!) geproduceerd door T-helper cel 1.

College 3: antistof structuur en ontstaan van B-cel diversiteit (10 september 2014)

Het adaptieve immuunsysteem heeft een hele hoge specificiteit. Ook het geheugen is belangrijk: de volgende keer als je dat virus krijgt zal je niet ziek worden. Het antigeen wordt herkend door middel van receptoren. B lymfocyten en T lymfocyten hebben identieke receptoren op elke lymfocyt, maar de specificiteit van de antigeenreceptor is voor elke lymfocyt anders.

Een antigeenreceptor kan ook fungeren als een effector molecuul (als het van het membraan wordt uitgescheiden); het kan in het bloed een bacterie neutraliseren (B-cel). Een T-cel receptor is nooit een effector molecuul, het kan nooit worden uitgescheiden uit het membraan en blijft daar altijd zitten. De T-cel gaat andere effector moleculen aanmaken, zoals cytokines en enzymen.

Op het antilichaam zitten IgH-ketens, Ig kappa en Ig labda ketens. De ketens zijn verbonden door middel van zwavelbruggen. De hinge region is de regio waar de flexibiliteit van het antilichaam wordt bepaald. De functie wordt bepaald door het antigeen herkennend gedeelte en de Fc staart.

Er zijn 5 klassen zware ketens: mu (IgM), delta (IgD), gamma (IgG), epsilon (IgE) en alpha (IgA). Er zijn 2 klassen lichte ketens: kappa en labda. Secretoir IgA kan worden uitgescheiden in de secreten van het lichaam, hierbij worden deze secreten beschermd.

Er is een grote variatie in eiwit-structuur in de loops die meest naar buiten steken; complementary determining regions (CDR).

Structuren die herkend worden door antilichamen zijn antigenen. Delen van het antigeen waar het antilichaam aan bindt zijn epitopen.

College 4: Klinisch redeneren - patiënt met HIV-infectie (16 september 2014)

Patiënt is al 7 jaar bekend bij de poli interne geneeskunde. Via het Amstelveens ziekenhuis zijn ze bij de VU gekomen. Hij was wat afgevallen en zij konden niet zeggen waar het nou aan lag. Dit was 8 jaar geleden. Hij had in 1996 3 bypass operaties gehad. Verder was hij tot die tijd gezond. Hij was 93 kilo en toen was hij 10 jaar later ongeveer 80 kilo en daarna was hij nóg meer afgevallen. Hij was hiernaast nog moe. Het eten ging gewoon goed, hij had altijd trek, het smaakte lekker en het slikken ging ook goed.

In 2004 had hij opeens hele erge keelpijn, toen had hij heel veel moeite met slikken. Toen zijn ze naar het Amstelveense ziekenhuis gegaan. Hij had een schimmelinfectie in de keel. (Candida-oesofagitis)

In 2007 kwam hij bij het VUmc: hij was moe, gewichtsverlies, bronchitis en hij had 3 keer een Candida infectie waarvoor hij was gestart flucanozol. Toen hij bij het VUmc kwam woog hij nog maar 72 kilo. Bij het bloedonderzoek was de bezinking verhoogd, bloedarmoede, bloedplaatjes zijn verlaagd en een klein beetje nierinsufficiëntie.

Er werd toen een HIV infectie vastgesteld. Hiervoor is hij in behandeling en het gaat heel goed met hem.

Meneer kwam nog een keer bij de poli met koorts en hoesten, differentiaal diagnose:

- Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP)
- Tuberculose
- CMV pneumonie
- Pulmonale Kaposi
- Banale pneumonie (streptococcus)

Uit de bacteriële kweek kwam de aanwezigheid van kluyvera cryocrescen en serratia marcencens.

Afweerstoornis, verhoogde infectie gevoeligheid:
- Primaire immuundeficiëntie
- Diabetes mellitus
- Gebruik systemische/inhalatie corticosteroïden
- Gevorderde HIV infectie

Het is een afweerstoornis of een maligniteit. Meneer rookt niet en drinkt ook niet. Er komt geen kanker voor in de familie.

De HIV test was positief. Het bleek een langer bestaande HIV infectie, te zien aan het CD4 T-lymfocyten.

HIV wordt overgedragen door sexuele transmissie via genitale mucosa. De dendritische cellen worden geïnfecteerd. Er is een fusie van CD4+ lymfocyten met de dendritische cellen. Het liefst wil het HIV virus zich integreren in de CD4+ cellen. De geïnfecteerde CD4+ cel wordt via het lymfesysteem vervoerd door het lichaam.

Gevolgen van HIV?
- Gewone infecties (tuberculose, pneumokokken, gordelroos)
- Gewone vormen van kanker (NHL, cervix/anuscarcinoom)
- Opportunistische infectie
- Zeldzame vormen van kanker (Kaposi sarcoom)

De behandeling wordt gestart wanneer het CD4 getal daalt <350-500 micro liter. Er wordt nu meer dan 3 verschillende medicijnen gegeven aan de patiënten. Hiermee kan het HIV virus heel goed onderdrukt worden.

College 5: Antilichaam diversiteit (2) (16 september 2014)

Dit college was erg lastig te volgen, alles staat uitgelegd in Medische Immunologie.

Diversiteit van de antigeenspecifieke Ig receptoren van humane lymfocyten komt door verschillende genen die hiervoor coderen. Gen segmenten coderen voor hetzelfde stukje, elk stukje is een klein beetje verschillend door gebruik van random genen. Er is een combinatie diversiteit van 2 miljoen verschillende B-cel receptoren. Het gen rearrangement wordt gemaakt door ‘toevallig’ gebruik van grote hoeveelheden V, D en J genen. Dit zorgt voor een verschillende samenstelling van elke keten.

Eerst D gen aan J gen (D, J herschikking), dan wordt het V gen aan het DJ gen gezet (VDJ herschikking), dan vindt er transcriptie plaats en dan RNA splicing. Dit is een herschikking van de IgH genen en het zijn irreversibele veranderingen van het chromosoom. Deze cellen beschikken over de RAG enzymen en die zijn nodig voor deze irreversibele veranderingen.

12/23 regel: Het V gen kan binden aan J gen (lichte keten), en V aan D en D aan J (zware keten).

Junction diversiteit: deletie en willekeurig invoegen van nucleotiden bij genherschikkingen

Terminaal deoxynucleotidyltransferase (TdT) is een enzym die nucleotideninsertie veroorzaakt; ze kunnen nucleotiden in de DNA streng van de B cellen plaatsen.

Grote diversiteit in uiteindelijke eiwitstructuur door:
- Grote hoeveelheden VJL en VDJH genen
- Diversiteit van de junctions

Extra diversiteit tijdens een immuunrespons door somatische hypermutatie: selectie voor antilichamen met een hogere affiniteit tijdens rijping in kiemcentra. Mutaties zitten vooral in CDR.

Isotype switching: ander constant gedeelte zware keten, identiek variabel gebied. IgM naar IgD (RNA splicing) en IgM naar andere isotypen (switch regio en excisie tussenliggende genen).

Alternatieve splicing: van het ene isotype naar het andere isotype (IgM naar IgD), het variabele gedeelte is bepaald, dat wordt geplakt aan het constante gedeelte. Dit leidt tot rijp mRNA wat kan coderen voor IgM. De cel kan besluiten de hele DNA streng af te lezen waarop ook nog het gen voor IgD codeert. De cel kan er voor kiezen om IgD af te lezen en dan wordt er rijp mRNA voor IgD gevormd wordt. Splicing wordt ook gebruikt bij overgang van membraan naar uitgescheiden receptor.

De somatische hypermutatie en isotype switch is belangrijk voor de functie en de uitvoering van de B-cellen.

IgM is de beste complement fixatie; het is de beste manier om het complement systeem te activeren. IgG is heel erg goed in neutralisatie en goed in extravasculaire diffusie, de enige immunoglobuline die over de placenta getransporteerd kan worden. IgE kan mest cellen aantrekken (mest cellen hebben receptoren voor IgE), de mest cel degranuleert en dan is er een typische allergische reactie. IgA kan als enige over het epitheel getransporteerd worden, belangrijkste immunoglobuline in secreten (bv darm).

Genherschikking treedt op in het beenmerg in onrijpe B lymfocyten.

Primaire respons: rijpe B cel heeft IgM op het oppervlakte, herkent antigen en ene plasma cel en een geheugencel ontstaat.

Geheugencellen hebben aangepast IgG gen, komt door somatische hypermutatie.

College 6: Auto-immuniteit (16 september 2014)

CD4 cellen: Antigeenbinding alleen via TCR die bindt aan antigeen gepresenteerd door klasse II MHC (aanwezig op professionele antigeen presenterende cellen). Voor T-cel activatie ook co-stimulatoir signaal noodzakelijk!

Afhankelijk van andere signalen worden de geactiveerde T cellen:
- T helper cellen (T_H1, T_H2, T_H17); macrofagen helpen en B-cellen helpen.
- T geheugen cellen

CD 8 positieve T cellen: antigeenbinding alleen via TCR die bindt aan antigeen gepresenteerd door klasse I MHC (aanwezig op vrijwel alle kernhoudende cellen). Activatie geeft inductie van apoptose in targetcel (presentatie van een afwijkend peptide leidt tot apoptose inductie).

MHC klasse II presenteert peptiden die afkomstig zijn van het extracellulaire milieu.

Genetische factoren:
- Ziekte geassocieerde MHC allelen (van MHC hangt af welke peptiden gepresenteerd kunnen worden)
- FAS, FASL, AIRE en CTLA-4
- Diverse andere susceptibiliteits-loci: CD24, FOXP3 (noodzakelijk voor Treg functie), soms zijn er alleen nog maar vermoedens.

Weefseldestructie: release van zelf-antigenen die normaliter verborgen zijn in combinatie met DAMPs. Weefselschade  epitope spreading.

Er zijn een aantal criteria voor systemische lupus erythomatosus. Als je 4 van deze criteria hebt, kan de diagnose SLE worden gesteld. Criteria SLE:

1. Vlindervormig exantheem
2. Discoïde huidafwijking
3. Zonlichtintolerantie
4. Orale/nasale ulcera
5. Artritis
6. Serositis
7. Nierlijden
8. Neurologische symptomen
9. Hematologische afwijkingen
10. Immunologische afwijkingen
11. Anti-nucleaire antistoffen

Type III hypersensitiviteit; complement activatie, ontstekingsreactie, capillaire schade en falende reparatie-respons.

Sjögren syndroom: immunologisch gemedieerde destrutie van traanklieren en speekselklieren, soms ook klieren van luchtwegen, maagdarmkanaal en vagina.. Extraglandulaire manifestaties: synovitis, longfibrose, perifere neuropathie.

- Primaire vorm: ‘sicca syndroom’ (klinisch: vooral keratoconjunctivitis sicca positieve Schirmer test)
- Secundaire vorm: onderdeel van uitgebreidere auto immuunziekte (SLE, polymyositis, scleroderma). Verhoogde kans op non-Hodgkin lymfoom.

Er worden antistofen tegen RNPs gemaakt (SS-A, SS-B). Andere auto-antistoffen zoals andere ANA en RF kunnen ook aanwezig zijn.

Systemische sclerose (scleroderma): autoimmuunziekte leidend tot toename van bindweefsel. Twee types: limited scleroderma en diffuse scleroderma.

WEEK 3

College 1 – Patiëntcollege Reumatoïde Artritis (17 september 2014)

Patiënt met reumatoïde artritis. De patiënt heeft medicijnen gekregen voor de reumatoïde artritis en daarmee gaat het heel goed. Er was gevraagd of hij mee wilde doen aan een onderzoek, waarvoor hij met de medicijnen moest stoppen; om te kijken of het ook zonder medicijnen goed zou gaan. Meneer moest stoppen met de medicijnen, maar daardoor ging het weer heel slecht met hem. Toen is hij weer begonnen en sindsdien gaat het goed. Hij heeft niet zo veel last in het dagelijks leven, hij kan gewoon nog fietsen en wandelen. Hij is wel wat sneller vermoeid, maar dat kan ook komen door de leeftijd.

14 jaar geleden krijg hij pijn en zwelling van de voorvoeten en handen. Hij had last van ochtendstijfheid wat meer dan 30 minuten duurde. Hij was eerder behandeld voor polymyalgia rheumatica door de huisarts in verband met schouder en bekkengordel klachten. In de familie anamnese blijkt dat psoriasis zit. Dit kan je helpen in de differentiaal diagnose, omdat er bij dit soort ziektes meerdere gewrichten zijn aangedaan.

Uit lichamelijk onderzoek bleek: artritis van vele gewrichten, geen noduli, geen psoriasis en geen tekenen van arteriitis temporalis. Uit het lab: IgM RF (reumafactor) was negatief en ACPA (anti-citrullinated protein antibody) was ook negatief. De allereerste afwijkingen ontstaan bij de MTP gewrichten.

De differentiaal diagnose was reumatoïde artritis. De therapie was NSAIDs in het begin, methorexaat in combinatie met prednison. Later kreeg hij in verband met de activiteit van de ziekte salazopyrine in plaats van methotrexaat. Dit ging nog steeds niet goed en toen kreeg hij etanercept. Daar is hij toen mee gestopt in verband met een studie, maar na 3 weken was er weer een opvlamming van de RA.

Na 14 jaar van de ziekte is meneer in remissie. Er is geen progressie van gewrichtsschade op de Röntgenfoto te zien en er is geen toename van beperkingen.

RA is een chronische, systemische ontstekingsziekte. De oorzaak is onbekend, maar met name de perifere gewrichten zijn gezwollen, pijnlijk en stijf. Vaak zijn ook de structuren rond de gewrichten aangedaan. Soms zijn er non-articulaire manifestaties en soms algemene ziekteverschijnselen.

Synovitis is inflammatie van de synoviale bekleding van gewrichten, peesscheden en slijmbeurzen door infiltratie door inflammatoire cellen.

Ongeveer 1% van de wereldbevolking heeft RA. Factoren van invloed: patiënten met genen HLA DR4 en HLA DR beta 1 hebben een slechtere prognose. Ook patiënten met de aanwezigheid van reumafactoren (IgM RF en anti-CCP) hebben een slechtere prognose.

Klinische verschijnselen: progressieve symmetrische polyartritis van perifere gewrichten, ochtendstijfheid en algemene symptomen zoals moeheid, soms koorts en soms gewrichtsverlies.

Complicaties: perifere gewrichten destructie of deformatie, peesrupturen, septische artritis, CWK en extra-articulaire manifestaties van RA (pleuritis, pericarditis, amyloidose, scleritis, vasculitis).

1^e lijns middelen: NSAID’s met coxib’s; verminderen symptomen, maar voorkomen gewrichtsschade niet. 2^e lijns middelen zijn DMARDS (disease modifying anti rheumatic drugs) o.a. methotrexaat, salazopyrine en prednison.

Essentieel voor een goede prognose: snelle verwijzing naar een reumatoloog!

College 2: Antigeenherkenning door T-cellen (17 september 2014)

De T-cel receptor is alleen een antigeen receptor om een signaal door te geven in de cel. Dit in tegenstelling tot de B cel receptor, die ook een effector molecuul is. Een naïve T-cel is een cel die nog nooit in contact is geweest met een lichaamsvreemde stof.

CD4 T cellen zijn T helpercellen (TH1, TH2 en TH17) en regulatoire T cellen (onderdrukken de respons tegen eigen anti-genen). CD8 T cellen zijn cytotoxische T cellen.

Er zijn 2 typen T cel receptoren: alfa-beta en gamma-delta.

Lymfatische voorlopercel  prothymocyt  onrijpe thymocyt  common thymocyt  rijpe thymocyt wordt T-helper lymfocyt of cytotoxische T lymfocyt.

Getest op: kunnen ze hun eigen HLA herkennen en of ze niet te sterk reageren op het peptide in de eigen HLA (dan zijn ze misschien autoreactief).

- Positieve selectie: door thymusepitheel cellen, alleen overleving als HLA herkend wordt. Hier wordt bepaald over een thymocyt die dubbelpositief is een CD8 of een CD4 cel wordt. Dan zijn ze een enkelpositieve thymocyt.
- Negatieve selectie: alleen cellen met hoge affiniteit gaan dood door apoptose (antigeenpresenterende cellen in de medulla van de thymus)
 

• TH1: cel gemedieerde immuniteit, doden van door virus of bacterie geïnfecteerde gastcellen, IFN gamma en IL2, invloed op macrofagen, NK cellen, CD8+ cellen

• TH2: respons op wormen en allergenen, IL-4, IL-5, IL-14 (belangrijke bij isotype switch), hebben invloed op eosinofiele granulocyten

• TH17: pro-inflammatoir respons op schimmels en extra cellulaire bacteriën, Il-17 en IL-22, hebben invloed op neutrofiele granulocyten en epitheelcellen

• Treg: onderdrukken van andere non T-cellen, TGF beta en IL-10, hebben invloed op andere lymfocyten

T-cellen herkennen antigene peptiden als combinaitie van peptide en HLA (MHC) moleculen.

Een T cel receptor moet zijn eigen MHC/HLA moleculen kunnen herkennen; dit heet MHC restrictie.

2 klassen HLA: Klasse I en klasse II. Antigene peptiden zitten niet covalent in de groeve. Peptiden in de groeve heeft gemiddeld 9 aminozuren. Die peptiden worden vastgehouden door ladingsverschillen. Het is afhankelijk van welke eiwitten de ketens zijn gemaakt, welke peptide in de groeve zit die eraan kan binden.

- MHC klasse I: op alle kernhoudende cellen  inductie van CD8 T-cellen
- MHC klasse II: op APC  inductie van CD4 T-cellen

Er zijn 3 genen voor klasse I (A, B en C), en 3 genen voor klasses 2 (DP, DQ en DR). Er zijn veel verschillende allelen (polymorphismen) die coderen voor die genen. Alle kernhoudende cellen hebben 6 verschillende moleculen op hun cel.
 

Polymorphismen zitten vooral in het bindende deel. Ze zorgen voor andere bindingscapaciteit. Daardoor kunnen er andere peptides worden aangeboden. Voor HLA klasse I zijn positie 2 en 9 de belangrijkste bindende plaatse. Voor HLA klasse II zijn dat posities 1, 4, 6 en 9 (pockets). Hierdoor kunnen verschillende peptiden binden aan het HLA molecuul, zolang ze maar op plek 2 en 9 kunnen binden.

Hoe komen die peptiden in de groeve van de MHC moleculen? Dat gaat via antigeen processing en antigeen presentatie.

HLA klasse I presenteren endogene peptiden. Ewitten in de cel worden afgebroken door het proteasoom, gaat via TAP eiwit naar het endoplasmatisch reticulum, daar is het HLA klasse I molecuul in aanmaak, via het Golgi apparaat wordt het tot expressie gebracht aan de rand van de cel.

HLA klasse II presenteren exogene peptiden. Eiwitten komen in endosoom, wordt endolysosoom en wordt daar verbonden aan HLA 2. De invariante keten zit op het HLA 2, zodat pas later de peptide erop kan gaan zitten, zodat er niet een eigen eiwit op gaat zitten. Dan wordt MHC klasse II tot expressie gebracht op het membraan.

Extracellulaire pathogenen worden via fagocytose opgenomen; antigeen-processing en presentatie door MHC klasse II cellen.

In MHC klasse I: alle intracellulaire eiwitten, virussen die de cel geïnfecteerd hebben en wordt door MHC klasse I gepresenteerd aan CD8 cellen.

Antigeen belading van MHC klasse I en II vindt plaats in verschillende compartimenten.

College 3: Immunodeficiënties (vervolg) (17 september 2014)

LAD 1 is een afwijking in het integrine wat als taak heeft om de leukocyt te binden aan zijn ligand (ICAM1 en VCAM1). De leukocyt zal niet aangetrokken worden.

LAD 2 is een afwijking in het Sialyl-Lewis protein die bindt aan het selectine.

Chediak-Higashi syndroom: het LYST eiwit speelt een rol bij het verplaatsen van vesikels in het inwendige van de cel. Bijvoorbeeld het samenbrengen van het fagosoom en het lysosoom. Die fusie zal niet gebeuren als het LYST eiwit niet aanwezig is, dan dit syndroom.

Chronic granulomatous disease: functioneel defect in fagocyten oxidatie.

!! NADPH oxidase in macrofagen en neutrofielen, MPO alleen in neutrofielen !!

X-linked agammaglobulinaemia (Bruton): inactiverende mutatie BTK gen, het effect is de afwezigheid van immunoglobulines. Er zijn geen of zeer weinig circulerende B cellen, geen plasma cellen, normale T-cellen en T-cel response. Geen/zeer lage levels van alle klassen immunoglobuline. Vrijwel uitsluitend in jongetjes, infecties, sommige virale infecties en immunisatie met poliovaccin kan poliomyelitis veroorzaken!

Hyper IgM syndroom: de isotype switching vindt niet plaats omdat T-cel hulp van CD4+ en CD40L niet lukt. Inactiverende mutaties in CD40 of CD40L gen. Ontbreken van CD40-CD40L interactie wat leidt tot onvermogen van isotype swithcing. Alleen IgM, geen of nauwelijks IgG, IgA of IgD.

Selectieve IgA deficiëntie: onvermogen van rijpende B-cellen om te differentiëren tot IgA producerende plasmacelen. Recidiverende luchtweginfecties, gastrointestinale infecties en urogenitale infecties. Vaak respiratoire allergie; verhoogde incidentie autoimmuunziekte. 40% van de patiënten heeft anti-IgA antistoffen; let op met bloedtransfusie. Patiënten hebben normaal aantal B en T cellen.

Giardi lamblia: intestinale protozo, hecht aan apex van intestinale epitheelcellen, invadeert weefsels niet. Kolonisatie van het oppervlak van het dunne-darmepitheel leidt tot malabsorptie. Infectie via faeco-orale route; afweer voornamelijk via IgA.

Common variable immune defficiency (CVID): afwezigheid of verlaagde spiegels van een deel van de immunoglobuline. Normale of vrijwel normale aantallen B-cellen. Waarschijnlijk is het probleem gelegen in T-cel gemedieerde B-cel activatie. Lage levels van diverse klasse immunoglobulinen.

Severe combines immunodeficiency (SCID): inactiverende mutatie in gamma c subunit van diverse IL receptoren, vaak ADA deficiëntie. Zeer diep gestoorde T en B cel gemedieerde afweer. Functie verlies IL receptoren, mn IL-7 signaling is noodzakelijk voor vroege ontwikkeling van het lymfoïde systeem. ADA deficiëntie leidt tot accumulatie van deoxy-ATP, toxisch voor vroege rijpingsstadia van lymfocytaire reeks. Er is een afwezigheid van functionele rijpe B en T cellen. Klinisch beeld: neonatale orale candidiasis, exanthemen, infecties, alleen met hematopoïetische stamecltransplantatie is therapie mogelijk.

Di George syndroom: 22q11 deletie leidend tot verlies van TBX1 resulterend in aanlegstoornis in 3^e en 4^e kieuwboog, waardoor thymusaplasie. Slechte gemedieerde afweer, lage aantallen circulerende T-cellen, immunoglobulines normaal of verlaagd. Verhoogde gevoeligheid voor schimmelinfecties en virale infecties, associatie met anatomische misvormingen functiestoornis en schildklier en bijschildklier.

Wiscott Aldrich syndroom: deficiënt WASP, een eiwit dat een rol speelt in koppeling van membraanreceptoren aan het cytoskelet, functioneel van belang in signaaltransductie. Complexe stoornis in humorale en cellulaire afweer, laag IgM, normaal IgG, vaak verhoogd IgA en IgE, geen antistoffen tegen polysacchariden. Klinisch: recidiverende infecties, uiteindelijk dodelijk verlopend, trombocytopenie, soms B-cel lymfomen. Enige effectieve therapie: beenmergtransplantatie.

Amyloïdose: extracellulaire depositie van eiwitten in beta pleated sheet configuratie.

- AL amyloid: lichte ketens immunoglobulinen
- AA amyloid: van SSA eiwit, serum amyloid associated protein, verhoogd bij ontstekingen
- A beta amyloid: Alzheimer

Klinische problemen bij amyloïdose: vermoeidheid, krachtsverlies, gewichtsverlies, carpaal tunnel syndroom, proteïnurie, nefrotisch syndroom, geleidingsstoornissen, ritmestoornissen, restrictieve cardiomyopathie. Symptomatische gegeneraliseerde amyloïdose heeft een slechte prognose. Gelokaliseerde amyloïdose is weinig ernstig.

Bij klinische verdenking: rectumbiopt en of punctie abdominaal subcutaan vetweefsel.

AL amyloïdose, morbus Kahler: depositie van korte ketens van immunoglobulines of van delen daarvan. Oorzaak: neoplastische B-cel proliferaties, B-cel dyscrasieën die zich alleen uiten in amyloïdose en in aanwezigheid van een monoclonaal immunoglobuline.

AA amyloïdose, chronische ontstekingsprocessen: depositie van SAA eiwit, autoimmuunziekten (reuma), chronische idiopathische inflammatoire darmziekten (Crohn), vroeger en elders: TBC, osteomyelitis.

College 4: Klinisch Redeneren – Vaatchirurgie (19 september 2014)

De patiënt kwam binnen met heftige pijn in zijn been. Hij had het lang afgewacht voordat hij naar de arts kwam. Zijn hele voet was zwart geworden. Het is een man van buitenlandse afkomst die toch wel goed voor zichzelf zorgde, maar toch is zijn hele rechter voet zwart van de gangreen. Hij had al een tijdje last, maar het was daarna erger geworden. In een week tijd is het opeens heel erg achteruit gegaan. De patiënt heeft geen diabetes, hij rookt meer dan een pakje per dag voor 30 jaar. De patiënt is eind vijftig. Er is geen trauma aan vooraf gegaan. Als hij een stukje liep dan kreeg hij wel pijn in zijn kuiten, dan wachtte hij even en hij liep daarna weer verder.

Pulsaties in de liezen waren beiderzijds symmetrisch. Beide enkels hadden geen pulsaties. De enkel kon hij bewegen, maar de tenen kon hij niet bewegen. Hij heeft er heel erg veel pijn aan. Het is een gedemarkeerde necrose, maar de pijn is niet te behandelen. Plan van actie op de eerste hulp: pijnbestrijding, lab van CRP, cholesterol leukocyten en de andere ontstekingsfactoren. Ook is de temperatuur belangrijk.

Bij diabetes zijn vaak de kleinere vaten aangedaan. De meeste mensen die atherosclerose hebben, vindt in grotere vaten plaats, die hebben pulsaties in de lies, maar niet in de knie. Daarom hebben diabeten vaak wél een pulsatie in de knie, maar niet in de enkel. Dit wijst er dan op dat de kleinere vaten zijn aangedaan.

De voet zou geamputeerd moeten worden als het gangreen erg zal verspreiden. Er zit bij deze man weinig roodheid omheen, zijn ontstekingswaarden waren niet extreem hoog, dus er was bij deze man geen reden om acuut actie te ondernemen. Meestal wordt de patiënt naar huis gestuurd, wachtend tot het gangreen eraf valt en dan is er een kleinere amputatie nodig.

Er is niet voldoende doorbloeding in de voet, dus als je het gangreen zou wegsnijden dan zou de wond niet goed kunnen genezen. De bloedsomloop moet dus in beeld worden gebracht en worden hersteld. De ader splitst in drie onder de knie, alle drie de verdere vaten zaten helemaal verstopt. Verderop in de voet (distaal) zit nog wel een open vat, dus daarom kan er normaal een bypass worden geplaatst. Bij meneer is er een korte bypass gemaakt van het gezonde vat naar het vat dat onder in de voet zat. De pijn werd veel erger toen ze dit hadden toegepast. De voet is daarna toch geamputeerd omdat meneer zoveel pijn had. Hij heeft zijn hak nog wel behouden, dus daarom kan hij er heel goed mee leren lopen.

Waarschijnlijk heeft deze patiënt, terwijl hij al atherosclerose had een acute trombose gehad. Dit heet acute trombose op pre-existente atherosclerose. Hier zorgde de acute arteriële occlusie voor ischemie van het been en daarmee de voet.

Een trombus kan opgelost worden door trombolyse, waarbij urokinase op de trombus kan worden gedruppeld.

Definitie embolus: vormsel meegevoerd door de bloedstroom. Soorten emboliën: macro-embolie en micro-embolie, tumor embolie.

College 5: HIV en aids (19 september 2014)

In 1980 werden er 3 jonge mannen opgenomen met een ongewone combinatie van koorts, longontsteking, schimmelinfecties en sterk verlaagde hoeveelheid T-cellen in het bloed. Binnen enkele maanden bleken dat allerlei groepen mensen dit ook hadden. Het bleek een epidemie te zijn met waarschijnlijk een infectieuze oorzaak, dat overgedragen wordt door seksueel contact, bloed of bloedproducten (moeder naar baby).

In 1983 werd HIV-1 geïsoleerd en in 1985 kwam er een specifieke test voor het screenen van het bloed.

Transmissie van HIV: seksueel contact, besmette naalden, besmet bloed, borstvoeding, verticale transmissie (moeder naar kind).

HIV 1 is een retrovirus; het is een RNA virus, er is dan een flow van genetische informatie van RNA naar DNA. Hierbij is er integratie van viraal DNA in gastheer genoom (levenslang).

HIV-1 behoort tot de lentivirale groep van de retrovirussen: langzaam ziekte verloop en kan niet-delende cellen infecteren.

HIV is ontstaan uit drie verschillende zoönotische transmissie van SIVcpz naar mensen.

Het HIV virus heeft één glycoproteïne aan de buitenkant, namelijk gp120. Dit bindt aan de CD4 receptor. Er zijn 3 HIV enzymen: reverse transcriptase, integrase en protease die het virus meeneemt in de cel. Verder bevat het virus 2 kopieën RNA en de virus heeft een lipide membraan.

Welke cellen infecteert HIV-1? CD4+ T-helper cellen, dendritische cellen en macrofagen.

HIV muteert zeer snel en ontsnapt aan de T cellen. Hierdoor is er dus CD4 T cel depletie.

HIV-1 bindt aan de CD4 receptor, maar er is een co-receptor nodig, namelijk CXCR4 en CCR5 (chemokine receptoren). De 32 base-paar deletie in het CCR5 gen leidt tot: frame-shift met mutatie, niet-functionele receptor en geen expressie op het oppervlak van de cel. Homozygote depletie van het CCR5 gen beschermt gedeeltelijk tegen HIV. Waarschijnlijk is deze mutatie gekomen door het pokken virus.

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors blokkeren de transcriptie van RNA naar DNA. Er zijn medicijnen die op verschillende punten aangrijpen. Één medicijn werkt niet, omdat het virus dan kan muteren. Daarom worden er nu altijd meerdere medicijnen gegeven.

Behandeling van AIDS:

NRTI backbone: emtricitabine/tenofovir + andere inhibitors, weinig bijwerkingen.

1. Efavirenz (NNRTI); nachtmerries, duizeligheid, huiduitslag en vermoeidheid
2. Darunavir boosted met ritonavir; buikkrampen, diarree en huiduitslag
3. Atazanvair boosten met ritonavir; buikkrampen, diarree en huiduitslag

Is aids te genezen? Zeer vroege behandeling van patiënten zou nieuwe mogelijkheden zijn voor genezing. Probleem bij retrovirale therapie: het virus kan ontsnappen. Er kan geen vaccinatie tegen gemaakt worden omdat het virus zo snel muteert.