Collegeaantekeningen bij Infectie & afweer 1 (2013-2014)

Deze notes zijn gebaseerd op het oude curriculum in het collegejaar 2013-2014

Week 1

Hoorcollege 1

Inleiding

Patiënt

Een weduwe, zelfstandig wonende dame van 90 jaar is twee weken geleden bij u langsgekomen met klachten van dyspnoe (sinds september) en 38C koorts.

Anamnese: sinds een week hoest mevrouw groen sputum op. Comorbiditeit: onder andere DM2, ziekte van Crohn, hypertensie, jicht, nierfunctiestoornis, osteoporose en atriumfibrilleren. Hiervoor wordt ze medicamenteus behandeld met onder andere furosemide, vitamine D en een ACE-remmer. Voorgeschiedenis van de longen is blanco. Ze rookt niet en heeft dat nooit gedaan. Haar moeder had last van astma.

Lichamelijk onderzoek: beiderzijds crepiteren halverwege de longen, expiratoir piepend geluid, tachypneu (22-28 ademhalingen/minuut), helder, verzorgd, doch matig ziek voorkomen.

Aanvullend onderzoek: sputumkweek toont leukocytose (wijst op ontsteking). Urinekweek toont leukocyturie. Bloedkweek negatief. Bloedgas is alkalisch (pH = 7,51; dat zou normaal gesproken pH = 7,4 moeten zijn). Dit komt omdat mevrouw vanwege dyspnoe (gestoorde gaswisseling, dus lage pO2) hyperventileert. Een alkalisch bloedgas om deze reden heet een niet-gecompenseerde respiratoire alkalose. Thoraxfoto toont een vergroot hart, infiltraat in de longen en een scheefstaande trachea.

Diagnose: community-acquired pneumonie.

Aanvullende informatie

Dyspnoe kan worden onderverdeeld in acute en chronische dyspnoe. Acute dyspnoe kan passen bij een pneumothorax, longembolie, spieraandoening, toxificatie, pneumonie of een fractuur. Chronische dyspnoe kan wijzen op astma, COPD, hartaandoeningen, obesitas of longaandoeningen.

SIRS = systemic inflammatory respiratory respons. Dit is een natuurlijke reactie van het lichaam op de veranderingen in de omgeving. Iemand heeft een SIRS als hij aan twee van de vier volgende criteria voldoet:

(1) temperatuur >38C of <36C

(2) pols >90 slagen/minuut

(3) ademfrequentie >20 keer/minuut

(4) leukocyt-waarde >12.000 of <4.000

Iemand heeft een SEPSIS als hij/zij lijdt aan een SIRS + een infectie (dus een infectie met bedreiging van de vitale functies). Dit moet behandeld worden met een antibioticum.

Hoorcollege 2

Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn de meest voorkomende infecties in de huisartspraktijk. Zij komen vooral voor in de winter. In de winter zitten mensen dichter bij elkaar. Overdragen is gemakkelijker. Virussen zijn de belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties.

Luchtweginfecties zijn op verschillende manieren in te delen, bijvoorbeeld anatomisch of naar de verwekker. Hoe deze indelingen worden gemaakt staat hieronder uitgelegd.

Anatomische indeling
Bovenste luchtweginfectie en onderste luchtweginfectie, met als scheidingslijn de stembanden. Onder bovenste luchtweginfecties vallen dus de sinusitis, de rhinitis, de otitis, de faryngitis, de tonsillitis en de laryngitis. Onder de onderste luchtweginfecties vallen de tracheïtis, bronchitis, acute exacerbaties van chronische bronchitis en de pneumonie. De verschillende infecties worden door verschillende virussen veroorzaakt. Ieder virus heeft een andere predelictieplaats: een plaats waar hij nestelt in de luchtwegen. De predelictieplaats van een virus is afhankelijk van zijn receptoren en die van het weefsel. De predelictieplaats van het rhinovirus betreft de neus, de farynx en de sinussen.

Indeling naar verwekker

De meeste luchtweginfecties worden door virussen veroorzaakt. Een aantal belangrijke verwekkers van luchtweginfecties zijn:
rhinovirus: belangrijke oorzaak voor neus-keel verkoudheid, rhinitis en sinusitis.
influenzavirus: systeemvirus, virus verspreidt zich door het hele lichaam.
pertussisvirus: kinkhoest, infectie die de belangrijkste symptomen heeft in de onderste luchtwegen.

Pneumonie

De belangrijkste verwekker van pneumonie is niet een virus maar een bacterie! De pneumonie, ofwel longontsteking, kan worden onderverdeeld in drie soorten:

·        CAP: community acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op in de huiselijke omgeving.

·        HAP: hospital acquired pneumonie. Deze soort longontsteking kan men oplopen als men langer dan 48 uur gehospitaliseerd is.

·        VAP: ventilator acquired pneumonie. Deze soort longontsteking loopt men op als gevolg van beademing via een tube, waardoor de natuurlijke barrière tussen de trachea en de longen verbroken wordt.

Dit onderscheid wordt gemaakt omdat er tussen de drie vormen verschillen zitten in:

-        Verwekkers: in verschillende omgevingen komen verschillende ziekteverwekkers voor.

-        Resistentie: De bacteriën in ziekenhuizen zijn veel resistenter, omdat ze continue in contact komen met antibiotica

-        Afweer van de patiënten: in het ziekenhuis hebben de patiënten vaak een verminderde afweer.

De meest voorkomende vorm pneumonie is de CAP. Een aantal cijfers met betrekking tot luchtweginfecties:

-        5-12% van de luchtweginfecties zijn pneumonieën.

-        20% van de mensen met pneumonie wordt opgenomen.

-        Het is de 6^e doodsoorzaak

Er zijn verschillende verwekkers van de pneumonie bekend.

- 44% van alle pneumoniën wordt veroorzaakt door de (Streptococcus pneumoniae). Dit is dan ook veruit de belangrijkste verwekker.

- 9% wordt veroorzaakt door de Mycoplasma pneumoniae.

- 6% wordt veroorzaakt door de Chlamydia pneumoniae.

- 5% wordt veroorzaakt door de Legionella pneumophila. De kans op een pneumonie veroorzaakt door een legionella-bacterie is groter als de patiënt onlangs in het buitenland is geweest, als er een epidemie van legionella-pneumoniae heerst en als de patiënt niet beter wordt van behandeling met penicilline.

- De laatste 36% wordt veroorzaakt door overige verwekkers.

Op basis van klachten zijn deze pneumonieën niet van elkaar te onderscheiden. Een diagnose moet dus gesteld worden via een grampreparaat, bloedkweek, urinekweek, sputumkweek of antigeentest. Het is belangrijk om de verwekker vast te stellen, omdat Mycoplasma en Legionella beide geen celwand hebben en dus niet reageren op penicilline. Immers, penicilline gaat de opbouw van een celwand tegen, waardoor bacteriën met een celwand sterven. Bacteriën zonder celwand zijn voor penicilline dus ongevoelig.

Overdracht

De overdracht van virussen vindt plaats door lichamelijk contact en niet, zoals vaak wordt gedacht, door aanhoesten! TBC, legionella en influenza kunnen echter wel worden aangehoest. Om een luchtweginfectie te veroorzaken moeten de verwekkers in de keel terecht komen. ’s Nachts aspireer je keelvloeistof. Dan loopt dus vloeistof de longen in. De kans op besmetting is dan groot.

De longen hebben verschillende afweermechanismen. De bovenste luchtwegen kennen de volgende afweermechanismen:

-        Hoesten

-        Mucus uit slijmbekercellen

-        Cillia: trilharen die het slijm met de daarin aanwezige bacterie naar boven, naar de slokdarm, vervoeren, zodat de bacteriën niet in de longen terechtkomen.

In de alveoli zijn de volgende afweer mechanismen aanwezig:

-   Alveolaire macrofagen: fagocyteren (opeten van bacteriën en virussen)

-   Neutrofiele granulocyten

Risicoclassificatie

Afhankelijk van de ernst van de pneumonie wordt bepaald wat het risico is voor de patiënt. Er zijn twee manieren om de het risico te bepalen. De eerste manier is de Fine (pneumonia severity index = PSI). Deze methode is vrij ingewikkeld het is afhankelijk van veel factoren zoals: leeftijd, geslacht, comorbiditeit, labwaarden etc.

De tweede manier is met de AMBU-65 (CURB-65) methode. Deze methode is eenvoudiger. Er wordt gekeken naar de volgende stellingen.

-        Ademhalingsfrequentie >30/min

-        Mentale toestand

-        Bloeddruk <90 mm HG en/ of diastolisch <60 mm Hg

-        Ureum >7mmol/L

-        Leeftijd >65 jaar

Wanneer de stelling voor de patiënt geldt, wordt een scorepunt genoteerd. Per gescoorde punt neemt de ernst toe.

Het schatten van risico’s is belangrijk, omdat een ziekenhuis vaak vol is en niet alle patiënten niet opgenomen kunnen worden. Als de risicoclassificatie een lage score geeft kan de patiënt thuis behandeld worden. Daarnaast is de risicoclassificatie ook belangrijk om te bepalen wanneer een opgenomen patiënt weer naar huis kan.

Therapie

De behandeling van een CAP wordt gericht tegen pneumokokken. Hiervoor wordt 7 dagen lang amoxicilline (penicilline) voorgeschreven. Mycoplasma en Legionella (atypische verwekkers) reageren niet op penicilline. Indien er een verdenking is op een atypische verwekker, moet men 14 dagen azotromycine (macrolide) voorschrijven. Dit is een farmacon dat de eiwitsynthese van deze verwekkers remt. Als men een Legionella-besmetting vermoedt, kan met dit behandelen met een 14-daagse kuur fluoroquinolon. Dit medicijn remt de DNA-synthese van de bacteriën.

Het verdient de voorkeur om gelijk amoxicilline voor te schrijven, ook al is de verwekker niet bekend, omdat amoxicilline bacteriën met een celwand doodt. Fluoroquinon of azotromycine doden geen bacteriën, ze remmen slechts hun reproductie. Hierom zijn ze dus minder effectief (tegen een pneumokokken-infectie).

Hoorcollege 3

Immunologie

Het afweersysteem herkent het verschil tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen (micro-organismen of pathogenen). Het kan herkennen of het een pro- of eukaryoot is en tot welke specie het behoort.

Micro-organismen die het lichaam kunnen infecteren zijn bacteriën, parasieten en schimmels. Zij kunnen zich zowel intra- als extracellulair repliceren. Pathogenen zijn geen micro-organismen, maar zij kunnen wel een infectie veroorzaken. Onder de pathogenen vallen de virussen en de prionen. Virussen kunnen zich alleen intracellulair voortplantsen, prionen alleen extracellulair. Micro-organismen en prionen verschillen onderling in hun opbouw, oppervlak, weefselspecifiteit en grootte.

De diversiteit van de ziekteverwekkers is dus groot, maar zo ook die van het afweersysteem! Het afweersysteem kan men onderverdelen in drie niveau’s:

1. Barrières: chemisch (pH maag) en mechanisch (epitheel). Functie is het remmen van het binnendringen van ziekteverwekkers. Barrières zijn nog voor infectie effectief.

2. Aangeboren afweer: cellen en moleculen. Functie is het rekken van tijd en het doden van ziekteverwekkers. De aangeboren afweer is snel en in grote getalen aanwezig in het lichaam.

3. Adaptieve/verworven afweer: cellen en moleculen. Functie is het specifiek herkennen van ziekteverwekkers en het doden van deze verwekkers. Het is zeer specifiek en adaptief, maar hierom wel traag.

In zowel de aangeboren als de adaptieve afweer is een humoraal deel (eiwitten) en een cellulair deel te onderscheiden. In de onderstaande tabel wordt deze onderverdeling weergeven:

Aangeboren afweer

Het eerste doel van de afweer is om ziekteverwekkers niet binnen te laten. Om het lichaam binnen te komen, moet er een barrière overwonnen worden. Een ziekteverwekker is nog buiten het lichaam, zolang het nog niet over het epitheel is. Darmbacteriën liggen officieel dus buiten het lichaam.

De barrières die het lichaam heeft tegen ziekteverwekkers, zijn fysiologische en moleculaire barrières.

Fysiologische barrière

Hieronder vallen de mechanische en chemische barrières van het epitheel, de luchtwegbarrière, de fagocyterende barrière en de inflammatoire barrière.

Luchtwegbarrière

In de luchtwegen functioneert de barrière als volgt:

·        Deeltjes >5 mm worden gevangen in de nasopharynx (neus)

·        Deeltjes 3-5 mm worden afgevoerd door de ‘mucociliary escalator’, een mechanisme waarbij deeltjes aan slijm plakken en door cilia omhoog worden bewogen.

·        Deeltjes <2 mm komen in de alveoli en worden daar opgeruimd door macrofagen

Fagocyterende barrière

Fagocyten zijn mobiel, kruipen actief naar een pathogeen toe en omsluiten het (fagosoomvorming). Daarna hechten de fagocyten met pathogeen. Het pathogeen wordt in de cel opgenomen. Vervolgens fuseert een lysosoom met de pathogeen en wordt de pathogeen beschadigd en verteerd. Uiteindelijk komen de microbiale producten vrij.

Tot de fagocyten horen neutrofiele granulocyten, monocyten en dendritische cellen. Neutrofiele granulocyten (PMN-polymorfkernige) en monocyten zitten in het bloed. Wanneer monocyten naar de weefsels gaan, heten ze macrofagen. Dendritische cellen bevinden zich overal en hebben een poortwachterfunctie, dus ze controleren of er iets gevaarlijks voor het lichaam langskomt. Ze zijn de schakel tussen het specifieke en aangeboren afweersysteem. Ze herkennen patronen en potentieel gevaar. Wanneer ze een gevaarlijke ziekte-verwekker hebben gesignaleerd, geven ze een gevaar-signaal af, waardoor neutrofiele granulocyten, macrofagen en lymfocyten geactiveerd worden.

Inflammatoire (ontstekings-)barrière

Dit omvat het uittreden van plasma en neutrofielen bij weefselschade. Neutrofielen spannen DNA-netten waarin ze binnendringers vangers.

Moleculaire barrière

De moleculaire barrière van de aangeboren afweer bestaat uit interferonen, antibacteriële peptiden en complement-eiwitten. Interferonen zijn signaalstoffen die cellen afgeven wanneer ze geïnfecteerd zijn met een ziekteverwekkers, om zo hun buurcellen in een antivirale staat te brengen. Antibacteriële peptiden zijn eiwitten die door epitheelcellen worden uitgescheiden om bacteriën die er niet horen (zoals darmbacteriën op de huid) te doden.

Complement-eiwitten vormen het belangrijkste deel van de moleculaire barrière van de aangeboren afweer. Het complement is een groep plasma-eiwitten die in hoge concentraties (normaal) inactief aanwezig zijn. Activering vindt pas plaats na contact met een micro-organisme. Er treedt dan een enzym cascade op, met amplificatie van het signaal als gevolg. Dit systeem is streng gereguleerd en wordt normaal gesproken voortdurend geremd. Eigen lichaamscellen hebben complementinhibitoren op het oppervlak.

Het complement zorgt voor:

• lysis van bacteriën

• opsonisatie: bacteriën voorzien van een laagje of coat, waardoor fagocytose effectiever wordt.

• chemotaxis: brengt fagocyten beter op hun plek. Dit gaat door middel van messengers, die bestaan uit stukjes complement.

Macrofagen en dendritische cellen kunnen hele pathogenen fagocyteren en eiwitten van hun membraan (antigenen) presenteren aan T-cellen. Macrofagen en dendritische cellen zijn dus antigeen presenterende cellen (APC). De antigeenpresentatie gebeurt door middel van (MHC) membraaneiwitten op het plasmamembraan. MHC klasse 1 (met co-receptor CD8) zit op alle kernhoudende cellen en signaleren een intracellulaire infectie = antigenen uit het cytosol. Hierop worden dus virale antigenen gepresenteerd. MHC klasse 2 (met co-receptor CD4) zit alleen op APC’s en T-helpercellen en presenteren bacteriële antigenen die extracellulair gevonden zijn.

Kortom: APC’s tonen stukjes antigeen op hun MHC-2-eiwitten aan T-helper-lymfocyten en deze activeren de aanmaak van antistoffen door B-cellen, B-celproliferatie en T-cytotoxisch-lymfocytproliferatie.

Adaptieve afweer

De specifieke afweer bestaat uit:

Speciaal aan het specifieke afweersysteem is dat het specifiek (het herkent en onderscheidt verschillende ziekteverwekkers), adaptief (cellen benodigd om één ziekteverwekker te bestrijden prolifereren en matureren wanneer die ziekteverwekker aangetroffen wordt) en divers (bijna alle ziekteverwekkers kunnen bestreden worden door differentiatie van de verschillende cellen van de afweer) is. Daarnaast heeft het een geheugenfunctie, door het produceren van geheugencellen. Hierop berust immuniteit.

Antistoffen

Antistoffen zijn multifunctionele adaptoren en worden ook wel immunoglobuline (Ig) genoemd. Zij herkennen antigenen. Ze bestaan uit een constant deel dat zorgt voor biologische activiteit door binding aan lymfocyten (effectorfunctie), en een variabel specifiek deel dat zorgt voor specifieke antigeenbinding.

Er zijn vijf klassen immunoglobulines en 10⁹ variabele gedeeltes.

Voor ieder antigeen draagt het lichaam de complementaire antistof met zich mee. Echter, pas wanneer het antigeen wordt gedetecteerd in het lichaam, beginnen cellen met de juiste antistof te delen (clonale proliferatie). Hierbij ontstaan er twee typen cellen: geheugencellen en plasma (effector)-cellen die antistoffen produceren.

Hoorcollege 4

Microbiologie

De medische microbiologie bestudeert micro-organismen (waaronder bacteriën, virussen, schimmels en parasieten) die van medisch belang zijn en in staat zijn om ziektes te veroorzaken in mensen.

Bacteriën

Bacteriën zijn 500-800 nm groot en in staat om zich zelfstandig te vermenigvuldigen. Er zijn veel verschillende species. Bacteriën zijn de belangrijkste oorzaak van infecties die gehospitaliseerd moeten worden (zoals pneumonie, meningitis en urineweginfecties). Bacteriële infecties worden behandeld met antibiotica.

Virussen

Virussen zijn veel kleiner dan bacteriën, namelijk 50-300 nm. Virussen hebben een obligaat intracellulaire levenscyclus, ofwel ze kunnen zich niet zelfstandig overleven. Ze treden een gastheercel binnen en gebruiken diens cellulaire mechanisme om te repliceren. Ziekten veroorzaakt door virussen zijn onder andere influenza, HIV/aids, herpes en verkoudheid. Virussen zijn moeilijk behandelbaar.

Verschillen tussen virussen en bacteriën zijn:

·        een virus heeft één type nucleïnezuur als genetisch materiaal (dus óf RNA óf DNA). Dit kan enkelstrengs of dubbelstrengs zijn.

·        Virussen hebben geen enzymen en energiemetabolisme. Zij kunnen dus geen ATP maken.

·        Virussen hebben geen effectieve enzymatische machine om hun macromoleculen te produceren en om niet om eiwitten te synthetiseren.

Schimmels (fungi)

Fungi zijn complexe, grote organismen. Het zijn bovendien eukaryoten en bevatten dus een celkern. Ze zijn in te delen in moulds (draderige schimmels) en gisten (schimmels bestaande uit losse cellen). Ziekten veroorzaakt door schimmels zijn vaak opportunistisch. Dat wil zeggen dat de afweer van de mens de schimmel vaak zelf al goed kan bestrijden. Zo niet, dan zijn ze goed te behandelen. Schimmels geven een divers ziektebeeld, van meningitis tot huiduitslag.

Parasieten

Parasieten zijn zeer divers, zowel in voorkomen als in ziektebeeld. Men kan ze onderverdelen in protozoa, helminten (wormen) en extoparasieten (zoals hoofdluizen).

Basisbegrippen

Normale flora: deze bacteriën zijn in normale omstandigheden op het lichaam aanwezig. Zij hebben een belangrijke functie. Zij bezetten de niche zodat pathogenen zich niet kunnen vestigen. Dit doen zij door de plek in te nemen en te concurreren voor voedingsstoffen. Tevens helpen ze met de spijsvertering en produceren ze essentiële vitaminen zoals vitamine K en foliumzuur. In principe zijn flora-bacteriën niet pathogeen, tenzij ze zich op de verkeerde plaats in het lichaam bevinden.

Contaminatie: de aanwezigheid van een organisme in een kweek, dat er eerst niet was (in klinische setting).

Kolonisatie: de aanwezigheid van micro-organismen, zonder dat zij een weefselreactie of symptomen veroorzaken. Dit is onder andere het geval bij de normale flora, maar kan ook het geval zijn bij abnormale flora.

Infectie: wanneer micro-organismen het lichaam binnendringen en zich vermenigvuldigen in het weefsel. Zij veroorzaken symptomen en een ziekte.

Infectieuze dosis: het aantal eenheden van een bepaalde verwekker die nodig is om de ziekte te veroorzaken. The infectieuze dosis verschilt en is afhankelijk van het type verwekker, de plaats van infectie en de gezondheidsstatus van de patiënt. De infectieuze dosis voor virussen is vaak lager dan voor bacteriën. Je wordt dus al bij een kleine hoeveelheid van een virus ziek.

Classificatie van organismen

Het is belangrijk om organismen op te delen in families en soorten, om zo meer duidelijkheid te krijgen over de aard van het organisme. Ziekteverwekkers binnen één familie veroorzaken een soortgelijk ziektebeeld en dringen op soortgelijke wijze het lichaam binnen.

Naamgeving virussen

De naamgeving van virussen berust niet op een onderverdeling in families en soorten. Een virus kan zijn naam te danken hebben aan:

·        De ziekte waarmee het virus geassocieerd is.

·        De plek van isolatie (de predelictieplaats).

·        De cytopathologie.

·        De plaats of de persoon waar het virus ontdekt is.

·        De biochemische kenmerken van het virus.

Naamgeving bacteriën

De classificatie van bacteriën bestaat uit twee onderdelen:

1. De microscopische verschijning van de bacterie. Hierin kan men coccen (rond) en bacillen (staaf-vormig) onderscheiden.

2. De dikte van de celwand, aangetoond met een gramkleuring. Hierin kan men grampositieve (dikke celwand, geen buitenmembraan) en gramnegatieve (dunne celwand, buitenmembraan) bacteriën onderscheiden.

Gramkleuring

Kleur een preparaat met bacteriën met paars met een crystal violet-kleurstof. Dompel dit 1-2 minuten in Grams’s iodine. Ontkleur het preparaat daarna heel kort (2-3 seconden) met aceton of alcohol. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren, bacteriën met een dikke celwand blijven paars. Kleur het preparaat met safranin-tegenkleuring rood. Alleen de ontkleurde bacteriën worden rood. Uiteindelijk zijn grampositieve bacteriën paars gekleurd en gramnegatieve bacteriën rood.

Bacteriën met een dikke celwand blijven tijdens de korte ontkleuring paars omdat de peptidoglycanen, waaruit hun membraan bestaat, krimpen en hierdoor de paarse kleuring als het ware opsluiten. Bacteriën met een dunne celwand ontkleuren tijdens dit proces.

De gramkleuring is een zeer effectieve, divers toepasbare en snelle methode om aan te tonen met wat voor soort bacteriën je te maken hebt. Dit is belangrijk omdat dit iets zegt over de gevoeligheid voor antibioticum (grampositieve bacteriën zijn gevoelig voor penicilline), over het soort ziektebeeld dat ze zullen veroorzaken en over hun vermogen om te overleven (mate van resistentie en verspreiding).

Op basis van deze onderverdeling zijn dus vier groepen te onderscheiden:

·        Gram positieve coccen: staphylococcen komen in clusters voor (druiventros), streptococcen in ketens (parelsnoer).

·        Gram positieve staafjes: dikke en dunne staafjes.

·        Gram negatieve coccen: diplococcen zijn twee bolletjes bij elkaar.

·        Gram negatieve staafjes: gebogen vorm, dunne naaldachtige vorm, dunne staafachtige vorm, coccobacil (tussen rond en staafvormig in).

Hoorcollege 5

Mozaïek Bacteriële infecties

Casus 1: Een peuter met huiduitslag in het gezicht

Een peuter van vier jaar heeft sinds drie dagen huiduitslag in het gezicht. De uitslag wordt steeds erger (korsten tussen neus en lip). Hij is niet ziek en heeft geen koorts.

Diagnose: krentenbaard (impetigo in het gelaat). Dit is een oppervlakkige infectie van de huid. Het is een ontsteking van de epidermis. Het is zeer besmettelijk via huidcontact en komt vooral voor bij kinderen, maar ook bij volwassenen. Het wordt dus snel overgedragen in gezinssfeer en op scholen.

Het klinisch beeld bestaat uit een papel die uitgroeit tot een blaasje met rode hof. Deze gaat snel kapot en geeft een rode, nattende huiduitslag. Hierop worden korsten gevormd, vaak op en rond de kin.

Impetigo wordt veroorzaakt door de groep A streptokokken (Streptococcus pyogenes) of Staphylococcus aureus.

Impetigo heeft twee vormen:

• impetigo vulgaris (contagiosa of crustoza) is zonder blaren.

• impetigo bullosa is met blaren. De blaren zijn gevuldt met helder vocht.

Indien de impetigo mild van aard is, kan de behandeling lokaal worden uitgevoerd door zalf met antibiotica aan te brengen, zoals een crème met fusidinezuur.

Soms wordt systemisch antibioticum door middel van een drankje of pil toegediend bij uitgebreide infectie, of bij systemische ziekteverschijnselen (koorts). Een voorbeeld hiervan is het bèta-lactam flucloxacilline.

Casus 2: Een mevrouw met een pijnlijke zwelling op haar wang

Een mevrouw van 65 jaar heeft een pijnlijk zwelling op haar wang. Ze heeft geen koorts of andere algemene ziekteverschijnselen. Het is een rode zwelling met een wit puntje (pus).

Diagnose: een furunkel (steenpuist). De verwekker hiervan is S. aureus.

Een furunkel is een plaatselijke, acute en diepe ontsteking van de huid in een haarfollikel. Op weefselniveau is er sprake van een lokaal huidabces, door ophoping van neutrofiele granulocyten en necrotisch weefsel (pus). Het is dus te zien aan een zwelling met een wit kopje door pus. De huid is rood. Een furunkel kan incidenteel of recidiverend voorkomen.

Het verschil tussen een impetigo en een furunkel is dat de furunkel veel dieper in de huid zit.

Een conglomeraat van furunkels wordt een karbonkel (= ‘negenoog’) genoemd. Een karbonkel is erg pijnlijk en gaat vaak gepaard met algemene ziekteverschijnselen als koorts en malaise. Er wordt een groot infiltraat gevormd met op meerdere plaatsen necrotische plekken. Een infiltraat is een zwelling, het lichaam is bezig met een ontstekingsreactie. Kenmerken van een ontsteking zijn dolor (pijn), calor (warmte), tumor (zwelling), rubor (roodheid), functio laesa (functiebeperking).

De behandeling van een furunkel is expectatief: men laat de furunkel zo mogelijk verder rijpen, totdat deze vanzelf weggaat. Indien de patiënt ook last heeft van koorts of als de furunkel zich op een riskante plaats bevindt (in de neus, met de kans dat de S. aureus dan via anastomosen naar de hersenen trekt), dan wordt er een systemisch antibioticum voorgeschreven. Onder de behandeling van een karbonkel vallen, indien mogelijk, chirurgisch ingrijpen en toediening van een systemisch antibioticum.

Casus 3: Een zieke mevrouw met een pijnlijk been

Een mevrouw van 76 jaar die bekend is met suikerziekte wordt aangetroffen met koorts. Ze voelt zich ziek, heeft hoofdpijn, is misselijk en braakt. Ze heeft een pijnlijk onderbeen.

Diagnose: erysipelas (belroos, wondroos). Erysipelas is zichtbaar als een scherp begrensde, glimmende roodheid en zwelling van de huid. Dit gaat vaak gepaard met koorts, braken, misselijkheid en algemene malaise. Erysipelas is een oppervlakkige ontsteking van de huid (dermis en bovenste deel subcutis) die wordt veroorzaakt door een groep A streptokok of S. aureus en oedeem- (en mogelijk blaar)vorming tot gevolg heeft. Dit is vaak het gevolg van infectie van een wond. Dit komt vaker voor bij diabetespatiënten.

Er is een klinische beeld dat lijkt op erysipelas, maar waarbij de roodheid en zwelling zijn minder scherp begrensd en vlekkeriger verspreid zijn. Dit heet cellulitis. Dit is een ontsteking van de huid en subcutaan weefsel en ligt dus dieper dan erysipelas. Bij een cellulitis moet men ook aan onderliggende weefsels denken. Deze kunnen namelijk ook ontstoken zijn. Denk bijvoorbeeld aan een botontsteking.

Beide vormen kunnen postoperatief optreden.

Zowel erysipelas als cellulitis worden behandeld met systemisch antibioticum (oraal of intraveneus). Dit is gericht tegen groep A streptococcen (GAS) en S. aureus. De GAS is ook gevoelig voor penicilline.

Casus 4: Een meisje met rode huiduitslag en blaren

Een meisje van 18 maanden was één week geleden verkouden, had koorts en keelpijn, maar was niet erg ziek. Nu heeft ze huiduitslag, blaren en koorts. Dit begon in het gezicht en hals, maar al na een dag zit het ook op haar romp.

Diagnose: Stafylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS). Dit syndroom wordt veroorzaakt door een staphylokok (S. aureus) die exotoxine uitscheidt, wat aan de opperhuid bindt en daar de intracellulaire verbindingen verbreekt. Hierdoor ontstaan enorme blaren.

De bron is meestal een milde infectie zoals nasopharyngitis, impetigo of een navelinfectie. Dit komt voornamelijk voor bij kinderen jonger dan vijf jaar.

Het klinische beeld bestaat uit diffuse, vochtige en pijnlijke roodheid van top tot teen (lijkt op zonnebrand). Er zijn dunwandige blaren die snel kapot gaan en grote vellen die kunnen loslaten. De patiënt heeft koorts.

De behandeling bestaat uit wondverzorging (om te voorkomen dat de patiënt nog meer infecties oploopt), pijnstilling (aangezien het SSSS zeer pijnlijk is), toediening van vocht (omdat de patiënt veel vocht verliest door de open huid) en het voorschrijven van een systemisch antibioticum (om de verwekker te bestrijden).

Casus 5: Een jongen met een dik oog

Een jongen van 12 jaar met een blanco voorgeschiedenis is een week verkouden geweest, heeft een verstopte neus en heeft sinds 1 dag koorts. Daarnaast heeft hij een dik, rood en gezwollen oog.

Diagnose: preseptale cellulitis.

Het is van belang om onderscheid te maken tussen orbitale en peri-orbitale cellulitis. Buiten de oogkas spreekt men van een peri-orbitale of preseptale cellulitis. Een ontsteking binnen de oogkas heet orbitale of postseptale cellulitis (abces). Om onderscheid te maken tussen beide moet men de oogbewegingen en de visus controleren. Wanneer het oog naar buiten gedraaid staat (proptosis) en de visus en oogbewegingen gestoord zijn, lijdt de patiënt aan een postseptale/orbitale cellulitis. Het is belangrijk om dit onderscheid te maken, omdat een preseptale cellulitis vrijwel ongevaarlijk is, terwijl een postseptale cellulitis ernstige complicaties kan opleveren indien het niet op tijd behandeld wordt.

De bron van post- of preseptale cellulitis is veelal een bovenste luchtweginfectie, die zich via de bijholten naar de oogkassen verspreid.

De behandeling bestaat uit toediening van een systemisch antibioticum gericht tegen de vermoedelijke verwekkers (dus de verwekkers van bovenste luchtweginfecties). Indien nodig kan men het abces chirurgisch draineren.

Hoorcollege 6

Antimicrobiële therapie

Antimicrobiële therapie kun je onderverdelen in antibacteriële therapie (tegen bacteriën), antivirale therapie (tegen virussen), antimycotica (tegen schimmels en gisten), antiprotozoica (tegen protozoën) en antihelminthica (tegen wormen). De antibacteriële therapie bestaat uit antibiotica en chemotherapeutica. Antibiotica zijn oorspronkelijk producten die door micro-organismen zelf gemaakt werden. De chemische variant van antibiotica heet chemotherapeutica. Tegenwoordig worden antibiotica ook chemisch gefabriceerd en is het verschil tussen antibiotica en chemotherapeutica vervaagd.

Historie antibiotica

Alexander Flemming merkte op dat rond penicilline zones waren zonder bacteriën: remmingszones. Bacteriën hebben middelen om schimmels uit te schakelen en schimmels hebben penicillium om bacteriën uit te schakelen. Antimicrobiële middelen zijn vaak producten van micro-organisme. Antibiotica hebben sinds hun ontdekking veel infecties bestreden. De sterfte is daardoor enorm gedaald. Ze hebben echter ook nadelen: ze worden overmatig of ten onrechte gebruikt, waardoor resistentie ontstaat en het milieu ermee vervuild raakt.

Wanneer een organisme resistent is, houdt dat in dat dat micro-organisme in vitro ongevoelig is voor een middel, en dus door blijft groeien. Dit is een relatief begrip: resistentie voor een middel is concentratie-afhankelijk. Hoe lager de concentratie, hoe groter de kans op resistentie. Tevens is er tussen in vitro en in vivo geen volledige correlatie. Dat wil zeggen dat een micro-organisme in vitro aanvankelijk resistent lijkt, maar dat een middel in vivo dat micro-organisme toch doodt.

Classificatie antibiotica

De chemische structuur van het antibioticum bepaalt de groepsnaam. Antibiotica worden naast klassen nog volgens andere eigenschappen ingedeeld:

·        Op aangrijpingspunt:

o   Remming van peptidoglycaanvorming, dus celwandvorming. Alleen effectief tegen bacteriën met een aantoonbare celwand, dus grampositieven. Hieronder vallen bèta-lactams (penicillines, cefalosporines, monobactams en carbapenems) en glycopeptiden.

o   Remming van DNA-gyrase, dus van DNA-synthese. Hierdoor kunnen bacteriën zich niet meer repliceren. Hieronder vallen de quinolonen, rifampicine, metronidazol en sulfonamiden/thrimetroprim.

o   Remming van de eiwitsynthese. Hieronder vallen de macroliden, aminoglycosiden en tetracyclines.

o   Remming van de foliumzuursynthese, dus indirect van DNA-synthese. Hierdoor wordt de groei van de bacteriënkolonie gestopt. Hieronder valt thrimetroprim. Dit middel remt ook de groei van menselijke (bloed)cellen en geeft dus anemie. Dit gebeurt echter alleen in hoge concentraties. Dit maakt thrimetroprim een relatief toxisch middel, concentratie-afhankelijk.

·        Smal- of breedspectrum. Breedspectrum antibiotica werken zowel tegen grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Smalspectrum antibiotica werken alleen tegen óf grampositieve óf gramnegatieve bacteriën, of nog specifieker tegen één familie bacteriën. De voorkeur gaat uit naar een behandeling met smalspectrum antibiotica, gericht tegen specifiek de ziekteverwekker, zodat commensalen niet de dupe worden van de behandeling.

·        Bactericide of bacteriostatisch. Bactericide antibiotica doden bacteriën, bacteriostatische middelen remmen de groei van bacteriën. Bactericide middelen moeten worden gebruikt wanneer een patiënt een gestoorde afweer heeft, en de bacteriën dus niet zelf kan aanpakken, of wanneer de bacterie erg gevaarlijk is. Als de bacterie zich ergens in het lichaam bevindt waar cellen van de afweer niet goed kunnen komen en waar aanwezigheid van een bacterie een zeer groot risico voor de patiënt vormt (zoals bij meningitis of endocarditis), moet men ook een bactericide middel voorschrijven.

Bovengenoemde klassen antibiotica nader bekeken:

Bèta-lactam

Structuren met een bèta-lactam-ring. Ze worden wereldwijd het meeste voorgeschreven als antibioticum. Hieronder vallen onder andere de penicillinen en cefalosporinen.

Penicillinen zijn oraal in te nemen (gemakkelijk), goedkoop, in Nederland is er weinig resistentie tegen en wordt veel gebruikt bij luchtweginfecties. Onder de penicillinen vallen onder andere benzylpenicilline (smalspectrum), amoxicilline, ampiciline en augmentin (breedspectrum). Flucloxacilline werkt anti-staphylokken en piperacilline werkt anti-pseudomonas. Amoxicilline is een bijzonder middel, omdat het de bèta-lactamase activiteit remt. Dit is een enzym dat door bacteriën wordt uitgescheiden om bèta-lactam-middelen te remmen.

Cefalosporines zijn veel minder populair in Nederland. Er zijn weinig bruikbare, orale preparaten met een voldoende breed spectrum. Bovendien hebben de orale preparaten een matige biologische beschikbaarheid na orale toediening. Eerste generatie cefalosporines (zoals cefazoline) werken alleen tegen grampositieven. Tweede (zoals cefuroxim) en derde (zoals cefotaxim, ceftriaxon en ceftazidim) generaties worden steeds minder effectief tegen grampositieven, maar steeds meer tegen gramnegatieven. Het meest worden de derde generatie cefalosporines gebruikt, met name in ziekenhuizen.

Quinolonen

(Fluor)quinolonen hebben een zeer breed spectrum tegen gramnegatieve bacteriën. Ze werken snel en bactericide, hebben een geringe toxiciteit, worden goed opgenomen uit de darm en gaan graag in weefsels zitten. Om die reden worden ze veel gebruikt bij urineweginfecties. Een voorbeeld van een quinolon is ciprofloxacin.

Macroliden

Worden veel gebruikt bij luchtweginfecties en chlamydia. Voorbeelden van macroliden zijn erytromycine, azithomycine en clarithomycine.

Aminoglycosiden

Worden veel toegepast in het ziekenhuis bij ernstige infecties (sepsis), in combinatie met andere therapieën. Het werkt snel, bactericide en heeft een breed spectrum. De resistentie-ontwikkeling is laag en werkt in synergie met bèta-lactams. Het kan echter alleen intraveneus worden toegediend en heeft een hoge toxiciteit. Voorbeelden hiervan zijn gentamicine en tobramycine.

Gevoeligheidsbepaling in vitro

Via de disk diffusion method is de gevoeligheid van een bacterie tegen een antibiotica te zien. Op een plaat met bacteriën zijn verschillende antibiotica aangebracht. Wanneer de bacterie gevoelig is voor een antibioticum zal de groei rondom het antibioticum geremd worden. Hoe groter de remmingszone, hoe sensitiever de bacterie. Hiermee kan de minimum inhibitory concentration (MIC) worden bepaald. Dit is de laagste concentratie van een antibioticum dat de groei van een bacterie in vitro remt. Dit is te meten via de E-test in mg per mL. Hoe hoger de MIC, hoe resistenter de bacterie tegen het antibioticum is. Een bacterie kan sensitief (S), intermediair (I) of resistent (R) zijn voor een middel.

Keuze

Bij het kiezen van het juiste antibioticum neem je de volgende dingen in acht: welke verwekker moet bestreden worden, kans op resistentie, spectrum van het middel, mate van effectiviteit, mate van toxiciteit, prijs en duur van de behandeling, toedieningsvorm, farmacokinetiek/-dynamiek van het middel en of het in mono- of combinatietherapie moet worden voorgeschreven. Bij de huisarts worden uiteraard goedkopere, orale middelen gekozen, met een spectrum voor urineweg-, luchtweg- en huidinfecties. In ziekenhuizen hangt de antibioticumkeuze af van het soort ziekenhuis (academisch of algemeen), de afdeling (intensive care, algemeen, oncologie) en de patiëntenpopulatie. Hiervoor heeft ieder ziekenhuis zijn eigen richtlijnen.

Resistentie

Intrinsieke resistentie van een bacterie is een resistentie tegen een middel, die al bestond voor het gebruik van antibiotica. Verworven resistentie ontwikkelt zich met het gebruik van antibiotica, volgens het principe van ‘survival of the fittest’. Zo is S. aureus resistent geworden tegen penicilline, waar hij dat voorheen niet was. De verhoogde verworven resistentie van bacteriën valt te wijten aan het toegenomen gebruik van antibiotica, de verspreiding van resistentie door ons reisgedrag en veranderde patiëntpopulaties.

Resistentie kan een bacterie op verschillende manieren verkrijgen:

-   Verlies van poriën voor het antibioticum.

-   Overexpressie van efflux-pompen voor het antibioticum.

-   Productie van bèta-lactamase.

-   Productie van antibioticum-modificerende enzymen.

-   Mutaties in het DNA (waardoor de DNA-synthese niet meer kan worden geremd).

-   Mutaties in ribosomen (waardoor de eiwitsynthese niet meer kan worden geremd).

-   Mutatie van lipopolysachariden (endotixinen/antigenen, waardoor de afweer niet meer wordt geactiveerd).

-   Bypass target (waardoor foliumzuursynthese op een andere manier plaatsvindt).

Kortom, een verlaagde permeabiliteit, verhoogde efflux, target modificatie of enzymatische inactivatie.

Hoorcollege 7

Antibacteriële afweer

Fagocytose is het belangrijkste mechanisme voor het opruimen van bacteriën. Het fagocytoseproces kan worden opgedeeld in vijf stappen. Deze stappen staan hieronder vermeld:

1. Chemotaxis: fagocyten bewegen zich naar de juiste plek.

2. Herkenning van geopsoniseerde bacteriën: opsonisatie van een bacterie vindt plaats door antistoffen (IgG) en complement-eiwitten. Deze binden aan receptoren op fagocyten.

3. Fagosoomvorming: conformatieverandering van actine in het cytoskelet zorgt voor het ‘opeten’ van de bacterie.

4. Doden van bacterie met reactieve radicalen, zoals zuurstof en stikstof, in het fagosoom.

5. Afbreken van de dode bacterie door lysosomale enzymen, die vrijkomen na fusie van het fagosoom met een lysosoom.

De dendritische cel (fagocyt) vormt de brug tussen de aangeboren en specifieke afweer. Hij toont antigenen van de gefagocyteerde bacterie op zijn MHC2-eiwitten aan de T-helpercellen. Deze activeert de B-lymfocyten en zet deze aan tot proliferatie en differentiatie tot antistof-producerende B-cellen en B-geheugen cellen. T-helpercellen activeren ook T-cytotoxische cellen die als reactie daarop cytokinen produceren.

Antigenen zijn dus stoffen die een specifieke immuunrespons oproepen. Een epitoop is de bindingsplaats van het antigen aan een antigenreceptor (antistof of T-cel receptor) genoemd. Hoe groter het antigen, hoe meer epitopen hij bevat. Dit kunnen dezelfde (repeterende) of verschillende epitopen zijn. Hoe meer epitopen een antigen bevat, hoe meer antigenreceptoren eraan kunnen binden. Hoe meer verschillende epitopen een antigen bevat, hoe meer verschillende antigenreceptoren het antigen onschadelijk kunnen maken.

Diversiteit

Omdat er 10⁹ verschillende epitopen zijn, moet de afweer dus ook over 10⁹ verschillende antistoffen (immunoglobulinen) beschikken. Echter, het humane genoom bestaat maar uit 25.000 genen. Er zijn verschillende manieren waarop de diversiteit van antistoffen kan worden verhoogd zonder dat er meer genen voor nodig zijn.

Ten eerste zorgt de structuur van antistoffen voor meer diversiteit. Een antistof heeft één constant deel, dat zorgt voor de biologische activiteit, en twee bindingsplaatsen. Het constante deel bestaat uit twee zware ketens, en de twee bindingsplaatsen bestaan ieder uit één zware en één lichte keten. Deze ketens bevatten variabele regio’s. Deze variabele regio’s zijn gecodeerd in gensegmenten. De lichte keten wordt gecodeerd door een V- en J-segment, de zware keten door een V-, J- en D-segment. Dit betekent dus dat de variabele regio van de lichte keten uit twee variabele delen bestaan, en de variabele regio van de zware keten uit drie variabele delen. Random combinatie van deze gensegmenten (rearrangment) zorgt voor meer diversiteit. Dit vindt plaats in het beenmerg.

Ten tweede ontstaat er extra diversiteit door willekeurige toevoeging van 0 tot 3 nucleotiden. Dit wordt somatische hypermutatie genoemd en vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen (dus de milt en de lymfeklieren). Het DNA dat verandert door deze hypermutatie zodanig dat er óf volledig nieuwe antistoffen worden geproduceerd die aan een ander antigen binden óf dat er antistoffen worden geproduceerd die een nog hogere affiniteit voor een bepaald antigen hebben dan hun voorganger. Deze laatste mutatie wordt affiniteitsmaturatie genoemd. Twee bovenstaande processen zijn onderdeel van de maturatie van de B-cel en zijn dus antigen-onafhankelijk.

Selectiviteit

Het is belangrijk dat een B-cel slechts één type antistof produceert en dus selectief is. Je hebt echter gensegmenten van je vader en gensegmenten van je moeder geërfd. Je kunt maar één van die twee segmenten tot expressie laten komen om selectief te blijven. Wanneer een bepaalde combinatie aan segmenten een functionele antistof oplevert, worden dus de overige segmenten ‘gesilenced’. Dit heet allelische exclusie en is onderdeel van de maturatie van de B-cel en dus antigen-onafhankelijk.

Wanneer de maturatie is voltooid, verlaat de B-cel het beenmerg en begeeft hij zich naar de periferie. Wanneer ze hun antigen niet tegenkomen binnen een bepaalde tijd, gaan ze dood. Wanneer ze hun antigen wel herkennen, worden ze geactiveerd. Activatie en differentiatie van de B-cel is dus antigen-afhankelijk. Dat wil zeggen dat het pas plaatsvindt als de receptoren van een B-cel aan een antigen binden. Contact met een antigen induceert clonale selectie van de B-cellen, maar is afhankelijk van stimulatie door de T-helpercel.

Immunoglobulinen

Er zijn vijf immunoglobuline klassen met verschillende biologische activiteiten (dus verschillende constante delen).

IgG is een monomeer en is het meest voorkomende immunoglobuline (Ig) in het serum. Het heeft de langste halfwaardetijd (23 dagen) en kan de placenta passeren. Dit zorgt voor passieve immuniteit van een baby door zijn moeder tot enkele maanden na de geboorte. IgG is een opsonine en dus verantwoordelijk voor de opsonisatie van bacteriën. Het activeert het complement. Daarnaast neutraliseert het virussen in het bloed en zorgt het er dus voor dat ze geen nieuwe cellen kunnen infecteren.

IgM komt in twee vormen voor: als membraangebonden monomeer (B-cel antigenreceptor) en als vrij pentameer (antistof) in de vaten met 10 bindingsplaatsen. IgM wordt geproduceerd tijdens de primaire immuunrespons. Ook IgM is in staat om complement te activeren en multidimensionale antigenen te neutraliseren (zoas virussen)

IgA is een dimeer en wordt meer geproduceerd dan IgG. Echter, het wordt ook weer sneller afgebroken en is daarom niet de meest voorkomende Ig in het lichaam. IgA bevindt zich in de mucosa (dus over het epitheel). Via de moedermelk draagt ook IgA bij aan passieve immunisatie van een zuigeling. IgA voorkomt aanhechting van micro-organismen aan epitheelcellen en beschermt de slijmvliezen tegen kolonisatie en invasie van ziekteverwekkers.

IgE speelt een belangrijke rol bij overgevoeligheidsreacties, zoals hooikoorts en astma. Ook speelt het een rol bij afweer tegen parasieten (wormen). De herkenning gebeurt via eosinofiele granulocyten.

Over IgD is nog niet veel bekend, behalve dat het zich (samen met IgM) op de membraan van de B-cel bevindt als het net uit het beenmerg komt. Door alternatieve RNA-splicing kunnen IgD en IgM parallel geproduceerd worden. Hierbij blijven de bindingsplaatsen onveranderd en veranderen alleen de constante delen (dus de biologische activiteit) van de Ig’s.

IgA, IgE en IgG kunnen echter niet parallel geproduceerd worden, vanwege de irreversibele allelische exclusie (maturatie).

Verandering biologische activiteit

Antistoffen met dezelfde specificiteit kunnen in de loop van de immuunrespons van biologisch effect veranderen. Er treedt dan verandering op in het constante deel (de zware keten) van een Ig-molecuul. Dit deel bepaald of het immunoglobuline van G, A, M, E of D vorm is. Er ontstaat een verandering op gen-niveau; er komt een ander gen tot expressie.

Werkgroep/Practicum 2

Urineweginfecties

Casus

Een mevrouw van 22 jaar heeft eerder een urineweginfectie doorgemaakt. Twee maanden geleden is ze behandeld met amoxicilline. Sinds twee dagen heeft ze last van strangurie, pollakisurie en koort tot 38 ^oC. Ze braakt en heeft pijn in haar linker zij. Haar urine stinkt en is troebel. Met een dipstick onderzoek worden aanwijzingen gevonden door leukocyturie en glucosurie. De nitriettest is positief.

Bespreking casus

Strangurie wil zeggen dat er sprake is van een langzame, pijnlijke en moeilijke mictie, ten gevolge van kramp in de blaas/urether. Pollakisurie duidt op een frequentie mictie waarbij kleine hoeveelheden worden geloosd, maar waarbij niet meer urine wordt geproduceerd dan voorheen. Een combinatie van deze verschijnselen wordt ook wel het APFM-syndroom genoemd, wat staat voor acute pijnlijke frequentie mictie-syndroom. Dit is een symptoom.

Mevrouw heeft vermoedelijk een nierbekkenontsteking (pyelonefritis). De strangurie, lendenpijn en verschijnselen van algemeen ziek zijn, pleiten voor een nierbekkenontsteking. De glucosurie duidt op een nierdysfunctie. Daarnaast is er een positieve nitriettest, wat duidt op een urineweginfectie veroorzaakt door bacteriën die nitraat omzetten in nitriet. Een lage urineweginfectie (cystitis) is uitgesloten vanwege de lendenpijn en koorts, een SOA is uitgesloten door de positieve nitriettest.

De belangrijkste verwekker van urineweginfecties is de E. coli uit de darmflora. Ze kunnen verplaatst worden naar de vagina en opening van de urethra door bijvoorbeeld coïtus of het van achter naar voren afvegen van feces. Na kolonisatie hechten ze aan trimannose-receptoren op het urotheel met behulp van FimH-adhesine eiwitten op hun pilli/fimbrae en dringen zo het urotheel binnen. Type 1-fimbrae hechten aan glycoproteïnereceptoren op het epitheel van vagina, blaas en ureters. Type 2-fimbrae hechten aan glycolipidereceptoren op epitheel van de nieren. Sommige bacteriën bevatten beide typen fimbrae.

Aanhechting van bacteriën aan epitheel wordt tegengewerkt door het specifieke afweersysteem en het aangeboren afweersysteem. De aangeboren afweer tegen urineweginfecties omvat urineflow (uitplassen van bacteriën), de aanwezigheid van commensale lactobacillen op het urotheel, lage pH van urine waardoor eiwitten van vorm veranderen en de anatomie van de lange ureters met sfincters.

Het aangeboren afweersysteem draagt bij door middel van de huid, slijmvliezen en pH van de urine. De lage pH heeft invloed op de vouwing van eiwitten, waardoor de fimbria kunnen veranderen en de hechting wordt tegengegaan. Bovendien zorgt mictie ervoor dat bacteriën uit de blaas verwijderd worden. Ook gaat kolonisatie door lactobacillen de hechting van E. coli tegen. Deze behoren tot de normale flora van de urinewegen,

Het specifieke afweersysteem gaat aanhechting tegen door de aanwezigheid van IgA in de mucosa tegen FimH.

Mensen die extra vatbaar zijn voor het krijgen van urineweginfecties zijn:

• Vrouwen (plasbuis zit dicht bij anus)

• Mannen boven de 60 (kans op vergrote prostaat, dus een verminderde urineflow)

• Ouderen (blaas vergroot, waardoor de urineflow minder wordt)

• Zwangere vrouwen (mechanische obstructie van de ureters door de baby)

• Kinderen jonger dan 12 jaar (nog geen immuniteit opgebouwd)

• Seksueel actieve vrouwen (verplaatsing van bacteriën richting de vagina en opening plasbuis)

• Non-secretors, ofwel mensen die niet plassen.

• Mensen met verminderde weerstand, zoals patiënten met een chemokuur

• Mensen met een verblijfskatheter (vormt een aanhechtingsplaatsen voor micro-organismen en daarnaast kunnen ze ervoor zorgen dat de urineflow afneemt)

• Diabetespatiënten (glucose in de urine bevordert groei van bacteriën)

• Vrouwen na de menopauze (minder oestrogenen zorgen voor een afname van lactobacillen).

• Patiënten die net een antibioticumkuur hebben gehad (afname van lactobacillen).

Het dragen van wollen ondergoed heeft geen effect op het al dan niet krijgen van een urineweginfectie.

Interactief College

Farmacologie

Casus: zie casus Werkgroep/Practicum 2.

Het opstellen van een behandeling gaat via het 6-STEP plan.

1. Werkdiagnose: wat is de oorzaak en ernst van de aandoening, wat zijn de mogelijke gevolgen? Is er een bestaande therapie en zo ja, wat is de therapietrouw van de patiënt, wat is de effectiviteit en wat zijn de bijwerkingen van de therapie?

2. Doel: therapeutisch, palliatief, preventief, curatief, symptomatisch?

3. Welke (niet-)medicamenteuze behandelingsmogelijkheden zijn beschikbaar, op basis van evidence based medicine?

4. Keuze van geschikte behandeling gericht op de patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de contra-indicaties voor behandeling.

5. Het opstellen van een concreet behandelplan met het uitschrijven een recept en het geven van informatie aan de patiënt over de gewenste werking en mogelijke bijwerkingen van de behandeling.

6. Follow-up waarbij werking, bijwerking en therapietrouw worden bekeken.

Een urineweginfectie (UWI) kan gecompliceerd of ongecompliceerd zijn.

Een ongecompliceerd UWI bevindt zich lokaal in de mucosa en geeft mictieklachten zoals strangurie en pollakisurie. Hieronder vallen de cystitis en urethritis, veroorzaakt door onder andere de E. coli en Staphylococcus saprophyticus. Dit kan behandeld worden met een antibioticum dat hoge spiegels geeft in de urine en lage spiegels in het bloed.

Een gecompliceerde UWI is invasief en bevindt zich in het weefselparenchym en geeft mictieklachten, koorts, algemene malaise, rillingen en pijn in de flank. Hieronder vallen de cystitis, urethritis, pyelonefritis en de sepsis. Verwekkers zijn de E. coli, Klebsiella, Proteus en Pseudomonas. Dit moet behandeld worden met een systemisch antibioticum dat hoge spiegels geeft in zowel de urine als in het bloed.

We gaan nu het 6-STEP plan toepassen op de casus.

Stap 1

Klachten van de patiënte zijn mictieklachten, koorts en pijn in de flanken. Dit duidt op een gecompliceerde cystitis en pyelonefritis, die onbehandeld tot progressieve nierschade en een urosepsis zouden leiden. Er is geen bestaande therapie.

Stap 2

Een UWI valt te genezen dus we gaan de patiënte curatief behandelen (dus de ziekteverwekkers doden).

Stap 3

Niet-medicamenteuze behandeling betreft veel (cranberrysap) drinken, vaak plassen, de blaas helemaal leeg plassen voor het slapen en na het vrijen.

De medicamenteuze behandeling van een gecompliceerde UWI omvat de antibiotica penicilline, chinolonen, nirofuranen, fosfomycine trimethoprim/co-trimoxazol. Het is belangrijk dat men het juiste antibioticum voor de juiste indicatie in de juiste dosering voor een bepaalde tijd voorschrijft.

Een antibiotica kan drie effecten hebben:

• Een concentratie-afhankelijk effect: de concentratiepiek is hoog (sterk post-antibiotisch effect (PAE). Hoe hoger de concentratie, hoe beter het antibioticum werkt. Aminoglycosiden hebben dit effect.

• Een tijdsafhankelijk effect: hoe langer ze zich in het lichaam bevinden, hoe beter ze werken. Het PAE moet minimaal zijn. Beta-lactam, clindamycine, erythromycine en linezolide werken op deze manier.

• Een tijdsafhankelijk effect: hoe groter de hoeveelheid in het bloed (concentratie x tijd), hoe groter het effect. Het PAE is sterk tot matig. Azithromycine, quinolones en vancomycine werken zo.

Penicillinen (amoxicilline, flucloxacilline) kunnen bacteriostatisch en bactericide zijn. Parentale en orale toediening zijn mogelijk. Penicillinen kunnen een breed spectrum hebben, maar kunnen ook een smal spectrum hebben. Tevens kunnen bacteriën resistent zijn voor penicillinen. Schrijf in dat geval een combinatietherapie met clavulaanzuur voor (remt bèta-lactamase). Penicilline wordt goed geresorbeerd, dringt goed de weefsels binnen en wordt goed geëlimineerd via de nieren. Bijwerkingen zijn diarree of een allergische reactie.

Chinolonen (ciprofloxacine, norfloxacine) werken bactericide tegen gramnegatieve bacteriën. Nieuwe chinolonen hebben een breed spectrum. De weefselconcentraties zijn hoog, de halfwaardetijd is lang. Chinolonen komen onveranderd in de urine voor. Ze zijn een reservemiddel, wanneer voor alle andere middelen resistentie bestaat.

Nitrofuranen werken bactericide met een breed spectrum. Ze hebben weinig resistentiegevaar. De halfwaardetijd is erg kort, dus moet het frequent of in een preparaat met gecontroleerde afgifte worden toegediend. Een groot deel van dit medicijn komt onveranderd in de urine voor en heeft een nefrotoxische werking.

Trimethoprim en co-trimoxazol remmen foliumzuursynthese. Afzonderlijk werken ze bacteriostatisch, maar in combinatie bactericide. Ze hebben een breed spectrum tegen gramnegatieven. Resistentie treedt minder snel op. 80-90% van deze geneesmiddelen wordt onveranderd uitgescheiden. Ze hebben veel bijwerkingen.

Dus: de eerste keus medicamenteuze behandeling is amoxicilline/clavulaanzuur driemaaldaags 500 mg drie dagen lang of 125 mg tien dagen lang. Een alternatief is co-trimoxazol 960mg tweemaal daags. Als laatste alternatief kun je nog fluorchinolinen toedienen.

Stap 4

De eerste keuze (amoxicilline/clavulaanzuur) is geschikt voor de patiënte (geen contra-indicaties). De juiste vorm is een tablet disper (bruistablet).

Stap 5

Informatie die je de patiënt moet vertellen is dat de kuur afgemaakt moet worden, want alle bacteriën moeten dood of ver geremd zijn. Voor de absorptie van het middel is het belangrijk het een half uur voor de maaltijd of twee uur na de maaltijd in te nemen, vanwege de bijwerkingen van het maagdarm-kanaal. De patiënt kan dispertabletten in zijn geheel of in suspensie innemen.

Stap 6

Maak een vervolgafspraak na twee weken of eerder als de klachten toenemen. Stel via een urinekweek de verwekker en het resistentiepatroon vast. Meet de creatinineklaring voor dosisbepaling. Op termijn kun je cranberrysap als profylaxe inzetten.

Werkgroep/Practicum 3

Luchtweginfecties

Casus

De heer Janssen (57 jaar) heeft sinds een week last van een niet-productieve hoest. Hij heeft zijn hele leven stevig gerookt. Tijdens lichamelijk onderzoek vindt de arts piepende rhonchi en een verlengd expirium. Hij stelt de diagnose chronische bronchitis en schrijft een luchtwegverwijder voor. Een maand later zal hij gevaccineerd moeten worden tegen influenza. Drie weken later heeft meneer hoge koorts en hoest groenig sputum op. De arts stelt vast dat hij een pneumonie heeft.

Op een röntgenfoto  van meneer Janssen kan men het hart, de ribben en de longen lokaliseren. Het hart heeft een witte kleur in tegenstelling tot de longen die zwart zijn. Dit komt doordat hartweefsel een hogere densiteit heeft dan de lucht in de longen en dus röntgenstraling beter weerkaatsen.

Op de foto is zichtbaar dat meneer een typische lobulaire pneunomie heeft. Op de röntgenfoto is namelijk een witte vlek, het infiltraat, rechtsboven in de long zichtbaar. De meest voorkomende verwekker van de pneumonie is de Streptococcus pneumoniae. Wanneer er kans is dat meneer de infectie in het ziekenhuis heeft opgelopen, moet gedacht worden aan andere ziekteverwekkers, namelijk E. coli en S. aureus. Atypische verwekkers vallen buiten beschouwing, omdat deze alleen op jonge leeftijd een pneumonie kunnen veroorzaken.

Een pneumonie manifesteert zich met een acuut begin met koude rillingen, een hoge temperatuur en pijn op de thorax. De patiënt hoest gekleurd en purulent (groen/geel) sputum op. Bij het ademhalen wordt pleurapijn gevoeld. Tijdens de inspiratie zijn piepende rhonchi hoorbaar en het expirium is verlengd. Vanwege de shunt die optreedt (door het infiltraat in de longen) zijn patiënten benauwd en ademen ze met behulp van hun hulpademhalingsspieren.

Luchtweginfecties

Luchtweginfecties zijn infecties van de luchtwegen die veroorzaakt worden door bacteriën of virussen. Luchtweginfecties zijn in te delen op basis van locatie (bovenste of onderste luchtweginfectie met als scheidslijn de stembanden), op basis van verwekker (bacterieel of viraal), op basis van gestoorde/ongestoorde afweer en op basis van locatie van oplopen (thuis, in ziekenhuis of in het buitenland).

In de wintermaanden is er een verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties. Dit omdat mensen dichter bij elkaar en meer binnen gaan zitten (crowding) omwille van de kou. Hierdoor vindt meer contact plaats en kunnen ziekteverwekkers zich beter verspreiden. Ook is er minder zon, waardoor mensen minder vitamine D aanmaken en de afweer afneemt. In koude, droge lucht verspreiden virussen zich tevens beter en door koude neemt de trilhaarfunctie af.

De belangrijkste verwekkers van bovenste luchtweginfecties (B LWI’s) zijn virussen: coronavirus, rinovirus, adenovirus, influenza, para-influenza, enterovirus, respiratoir syncytieel virus en parechovirus. Een klein deel van de B LWI’s wordt veroorzaakt door bacteriën, waarvan groep A-streptokokken de belangrijkste zijn. Onderste LWI’s worden meestal veroorzaakt door bacteriën: S. aureus, pneumokok, chlamydia en legionella.

Een verwekker van luchtweginfecties komt eerst de neusharen tegen als barrière. Vervolgens moet hij mucus met antimicrobiële peptiden en cilia passeren. Hij moet de competitie aangaan met commensalen, hopen dat het niet wordt gevangen in surfactant en de alveolaire macrofagen passeren. Ook moet hij oppassen dat hij niet wordt uitgeniest of –gehoest.

Het is belangrijk dat meneer een griepvaccinatie krijgt. Door de chronische bronchitis is de kans op griep verhoogd (de verminderde functie van zijn luchtwegen zorgt voor een verminderde afweer) en tevens zou griep een grotere complicatie bij meneer geven dan bij een gezond persoon, omdat hij immers als ziek is.

Naast meneer Janssen moeten alle mensen die in een risicogroep vallen een griepvaccinatie krijgen. Hieronder vallen: patiënten met diabetes mellitus, afwijkingen of functiestoornissen van luchtwegen, longen, hart of nieren, die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, die geïnfecteerd zijn met hiv, met een verstandelijke handicap die in een intramurale instelling verblijven, met een verminderde weerstand door medicatie of ziekte, verpleeghuisbewoners en personen van 60 jaar en ouder, medewerkers in de zorg en gezinsleden van personen die een hoog risico lopen op ernstige ziekte bij griep.

Kinderen hoeven in principe niet gevaccineerd te worden.

Week 2

Hoorcollege 7

Infectieziekten mozaïek: Ernstige systemische infecties

Casus 1

Een meisje werd tijdens haar vakantie plotseling ziek. Ze kreeg hoge koorts, hoofdpijn en moest braken. In de loop van de dag zag haar moeder een paar kleine rode vlekjes op de huid. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze 40 graden koorts had, een pols van 160/min, een ademhaling van 28/min en ze was niet meningeaal geprikkeld. Over de huid hadden zich inmiddels veel kleine donkerrode vlekjes verspreid over het hele lichaam.

Bij vlekjes moet je vaststellen of het gaat om roodheid of om een bloeding: als de vlekjes niet weg te strijken zijn, dan zijn het bloedingen. In het geval van een bloeding is het epitheel beschadigd. De vlekjes bij het meisje kon men niet weggestreken worden (met een glas), wat duidt op een ontsteking van de vaatwand. Deze puntvormige bloedingen heten petechiën en duiden op een meningokokken sepsis. Als de meningokokkeninfectie niet op tijd wordt behandeld, dan kunnen de petechiën zich uitbreiden tot grotere bloedingen (purpura en echymosen). Als deze purpura zich nog verder uitbreiden, worden ze rood-blauw en later bruin. Er treedt necrose op (purpura fulminans).

Meningokokken zijn gramnegatieve bacteriën en een belangrijke verwekker van ‘community acquired’ sepsis. Er zijn verschillende groepen: A, B, C, Y en W135. Tegen groep C is een vaccin ontwikkeld. In Nederland is groep B het meest frequent, maar er is geen vaccin voor. Groep B meningokokken zijn namelijk niet duidelijk te herkennen aan één antigeen en dus is het moeilijk om een vaccin tegen dit antigeen te ontwikkelen. De mens is de enige gastheer van de meningokok en 8-20% van de mensen draagt een kolonie aan meningokokken bij zich. Het merendeel van de meningokokkenpatiënten bestaat uit jonge kinderen en jong volwassenen.

De patiënte heeft een sepsis. Een sepsis is een SIRS (systemic inflammatory response syndrome), veroorzaakt door een infectie. Een SIRS is een gegeneraliseerde ontstekingsreactie die kan worden uitgelokt door verschillende factoren (zoals een infectie of een trauma). Een patiënt heeft een SIRS als hij minstens aan twee van de onderstaande criteria voldoet:

-   lichaamstemperatuur >38C of <36C

-   hartfrequentie > 90 sl/min

-   ademfrequentie >20x/min

-   leukocyten in het bloed >1200/ml of <1400/ml

Een sepsis kan zich ontwikkelen tot een ernstige sepsis, waarbij orgaanfalen optreedt, wat zich uit in een lage bloeddruk, hypoxie, oligurie, een verandering in gedrag of een bewustzijnsdaling. Een ernstige sepsis kan leiden tot een septische shock. Een septische shock kan worden herkend aan een blijvend lage bloeddruk, ondanks hart- en vaat-ondersteunende maatregelen, en multipel orgaanfalen.

Een sepsis kan voortkomen uit een infectie met meningokokken, zowel als infectie door E. coli (urineweginfectie), pneumokokken (pneumonie), S. aureus of groep A streptokokken (cellulitis).

Patiënten op de intensive care, ouderen, jonge kinderen, patiënten met een chronische ziekte en mensen met een afweerstoornis hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van een sepsis.

De pathogenese van een sepsis verloopt als volgt:

1. Adhesie/kolonisatie van ziekteverwekkers d.m.v. aanhechting via adhesine-eiwitten op receptoren van het epitheel van de slijmvliezen. Indien het slijmvlies beschadigd is, is men dus vatbaarder voor een infectie.

2. Invasie door het epitheel.

3. Overleving in de bloedbaan.

De pathogenese van een meningokokkensepsis begint dus met het binnendringen van het lichaam via de nasopharynx en hechting aan het epitheel. De meningokok bevat een heleboel verschillende adhesinen, kan dus op een groot aantal verschillende epitheelcellen binden en zo ontsnappen aan de lokale afweer. Na adhesie vindt invasie plaats: de meningokokken gaan door de epitheelcellen heen, tussen de epitheelcellen door en liften met andere cellen (zoals monocyten) meer over het epitheel de bloedbaan in. Om te overleven in de bloedbaan beschikt de meningokok over een speciaal kapsel dat hem gedeeltelijk beschermt tegen opsonisatie.

Dit kapsel is een slijmlaag die om de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën of de celwand van grampositieve bacteriën is gelegen. De buitenmembraan van gramnegatieven bestaat uit de endotoxines LPS (lipopolysacharide) en deze endotoxines steken door het kapsel naar buiten. Evenzo bestaat de celwand van grampositieven uit een dikke laag peptidoglycaan. LPS en peptidoglycaan zijn toxisch voor het lichaam en worden herkend door het afweersysteem. Als ze herkend worden, wordt de afgifte van de pro-inflammatoire cytokinen TNF-α en IL-1 geïnduceerd (‘cytokinestorm’). Deze cytokinen zorgen voor een activatie en disregulatie van het complementsysteem, van stollingsfactoren en een heleboel andere ontstekingsprocessen in het lichaam. Hyperinflammatie is het gevolg.

Deze cytokinestorm verhoogt de permeabiliteit van de vaatwand, waardoor er vaatlek en oedeem ontstaat. Door activatie van de stollingscascade vindt er klontering van bloedplaatjes en stolling plaats, wat leidt tot een verminderde doorbloeding en hypoxie van de weefsels. Wanneer de doorbloeding van organen in ernstige mate wordt gestoord, kan dit een septische shock met multipel orgaanfalen veroorzaken.

Hoe snel en heftig een afweerreactie plaats vindt is afhankelijk van het immuunsysteem van de patiënt. Dit is weer afhankelijk van een heleboel (onbekende) factoren, zoals leeftijd, geslacht, comorbiditeit, et cetera.

Wanneer een patiënt met verdenking op een sepsis op de eerste hulp komt, ga je eerst de patiënt stabiliseren. Dit gaat volgens het ABCD-principe (airway, breathing, circulation, disability & drugs). De ‘airway’ moet allereerst vrijgemaakt worden. Bij problemen met de ‘breathing’ moet je zuurstof geven, intuberen of beademen. Bij problemen met de ‘circulation’ moet je ondersteunende medicatie en vocht (voor de vaatvulling) geven. Anticonvulsia kunnen helpen, wanneer de ‘disability’ niet goed werkt. Om de ontstekingsreactie in te dampen moet men de ‘drugs’ antibiotica en corticosteroïden toedienen.

Bij verdenking van een meningokokkensepsis moet je bloedonderzoek en bloedkweek doen, een thoraxfoto laten maken en liquoronderzoek/lumbaalpunctie verrichten. Soms zijn patiënten voor dit laatste onderzoek te instabiel. Een liquoronderzoek kan meningokokkensepsis uitsluiten. Soms wordt een huidbiopt genomen. Bij het bloedonderzoek kijkt men onder andere naar CRP, stollingsfactoren, Hb, leuko’s + differentiatie en bloedgas.

De mortaliteit van een meningokokken-sepsis is minder dan 10%. In het geval van een septische shock is dit 20-30%. 10% houdt er ernstige restverschijnselen aan over. Ter preventie van een meningokokkeninfectie zijn vaccinaties opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Daarnaast kunnen mensen met een hoog risico op een infectie profylactisch antibiotica krijgen.

Bij deze patiënte is al het necrotische weefsel uit het rechterbeen gehaald, waarna er een stuk huid via huidtransplantatie is aangebracht op de plek. Ze herstelde snel, maar jaren daarna kreeg ze bij geringe inspanning last van een dikke, pijnlijke voet en onderbeen. Ze had veel pijnklachten en doet veel met de rolstoel.

Casus 2

Een mevrouw van 27 jaar is plotseling ziek geworden. Ze kreeg hoge koorts, spierpijn, hoofdpijn, duizeligheid, werd misselijk, braakte en had diarree. Ze raakte verward en ontwikkelde huiduitslag (geen petechiën). Ze heeft een rode huid als bij zonnebrand. Uit lichamelijk onderzoek bleek dat ze een pols van 120/min had en een ademhaling van 28/min.

Ze had erythrodermie (rode kleur) van het gezicht, romp en extremiteiten. Uit het bloed bleek dat ze een verhoogd gehalte aan leukocyten (21x10⁹/L) had. Ze had ook een verhoogd CRP-gehalte en uit de vagina kwamen S. aureus bacteriën. De bacterie heeft stoffen geproduceerd (exotoxines) die bij de patiënte het Toxische Shock Syndroom (TSS) hebben uitgelokt.

TSS is een acuut en ernstig ziektebeeld, wat wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van exotoxines, geproduceerd door groep A streptokokken of S. aureus, in de bloedbaan. Exotoxine functioneert als een ‘super-antigen’, wat heel aspecifiek bindt aan een T-cel receptor. Dit leidt tot een aspecifieke respons van de T-cellen en dus een massieve en niet-gereguleerde cytokinestorm. Dit leidt tot koorts, hypotensie en shock.

Vroeger werd een TSS geassocieerd met te lang laten zitten van tampons. Men denkt nu oorzakelijk aan infecties van de huid/onderhuids weefsel (cellulitis, subcutaan abces) of chirurgische ingrepen.

Bij het TSS is ook een hoge mortaliteit beschreven. Bij streptokokken is dit >30%, bij stafylokokken 5-10%. Bij herstel treden vervellingen vaak na 7-10 dagen op.

De behandeling van deze patiënte wordt ingezet via het ABCD-principe. De shock en respiratoire insufficiëntie worden opgevangen. Het toegediende antibioticum richt zich op de groep A streptokokken en stafylokokken (fluxoxacilline, bètalactam antibiotica).

Meningokokken sepsis en het toxische shock syndroom zijn voorbeelden van levensbedreigende infecties. Zij kunnen leiden tot ernstige restverschijnselen. De ontstekingsreactie speelt een cruciale rol in het ontstaan van het klinische beeld. Snelle herkenning en start van de therapie is van levensbelang voor de patiënt.

Hoorcollege 8

Acute ontsteking en innate immunity

De aangeboren, aspecifieke afweer bestaat uit:

• Epitheel (huid, luchtwegen, urinewegen, darm). Dit is een natuurlijke barrière die voorkomt dat indringers het lichaam kunnen binnendringen.

• Acute fase-respons (release van (opsoniserende) eiwitten door de lever als reactie op de cytokinestorm).

• Fagocyterende cellen (betrokken bij bacteriële infectie, niet bij virale infecties)

• Complementsysteem

• Interferonen (cytokinen die vrijkomen als een gastcel geïnfecteerd raakt met een virus om zijn buurcellen te waarschuwen en in een anti-virale staat te brengen).

• Ontsteking

• Mestcellen (betrokken bij allergie en initiële fase ontstekingsrespons)

• Natural killer cellen (geen rol bij bacteriële infecties, wel bij virale infecties)

De stimuli die een acute ontsteking kunnen oproepen:

• Infecties (bacterie, virus, schimmel, parasiet)

• Weefsel necrose (ischemie, trauma, schade)

• Vreemde lichamen (splinter, viezigheid)

• Immuunreacties (overgevoeligheidsreacties)

Als de stimulus verwijderd wordt, kan de wond genezen. Als de stimulus niet weggaat, kan de ontsteking overgaan in een chronische ontsteking. De kenmerken van een ontsteking zijn: warmte (calor), roodheid (rubor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en schade aan het weefsel (functio laesa).

Het ontstaan van een ontsteking wordt getriggerd door de aanwezigheid van een stimulus, in dit voorbeeld een wondje. Vervolgens vindt de primaire hemostase plaats: bloedplaatje geven stollingseiwitten af die tot klontering leiden. Hierop volgt de secundaire hemostase waarbij fibrinogeen wordt omgezet in fibrine. Hierna secerneren mestcellen histamine wat leidt tot vasodilatatie dan wel vasoconstrictie, waardoor er meer bloed, plasma en cellen naar de ontstekingshaard komen. Neutrofiele granulocyten komen aan in de ontstekingshaard en lyseren pathogenen. Neutrofielen en macrofagen fagocyteren vervolgens de pathogenen. Als reactie hierop secerneren macrofagen cytokines (IL1, IL6, TNF-α) die leiden tot het aantrekken van meer cellen van het afweersysteem (chemotaxis). Wanneer de pathogenen zijn bestreden, wordt het weefsel aangezet tot herstel.

De ontsteking verloopt in verschillende stappen.

1. Hyperemie: lokale vasodilatatie leidt tot een verhoogde bloedflow (rubor, calor)

2. Vorming van sereus exudaat: plasma en proteïnen, zoals albumine en fibrine, treden uit de bloedbaan naar het interstitium en vormen oedeem (tumor, dolor en uiteindelijk functio laesa)

3. Neutrofielmigratie: neutrofiele granulocyten treden uit de bloedbaan naar het interstitium.

Complement

Bij een ontstekingsproces wordt het complementsysteem, dat normaal gesproken inactief is, geactiveerd, wat weer mestcellen en macrofagen stimuleert.

Het complement-systeem kan op drie manieren worden geactiveerd:

• Alternatieve pathway – C3 bindt direct aan de microbe, wordt geactiveerd en opgesplitst in C3a en C3b. C3b raakt verankerd in het membraan van de microbe en fungeert als signaal voor fagocyten (opsonisatie). C5b – C9 vormen het ‘membrane attack complex’ (MAC), poriën in de celwand van de microbe, wat leidt tot lysis van de microbe. C3a splitst zich af en dient als chemotaxis-signaal waardoor andere leukocyten worden aangetrokken en geactiveerd.

• Klassieke pathway – antistoffen binden aan de antigenen van de microbe. C1 kan aan het antigen-antistof complex binden, waardoor C3-convertase wordt geactiveerd en C3 op de microbe wordt gesplitst in C3a en C3b.

• Lectine pathway – mannose-bindend lectine (= acuut fase eiwit) bindt aan suikergroepen op de microbe. C1 kan aan het lectine-suiker complex binden en zo weer C3-splitsing veroorzaken.

Activatie van het complement leidt dus tot opsonisatie, en daarmee fagocytose, lysis van bacteriën door het MAC en chemotaxis.

Mestcel

De mestcel stamt af van de basofiele granulocyt. In het cytoplasma van de mestcel zitten granulae, waarin o.a. histamine en TNF-α liggen opgeslagen. Door binding van liganden, zoals complement, allergenen, antigenen of trombine aan de receptoren van de mestcel, wordt de inhoudt van de granulae gesecerneerd. Door het vrijkomen van histamine treedt er vasodilatatie op en is er toename van de vaatpermeabiliteit. Ook speelt het een rol in de chemotaxis. TNF-α induceert koorts, apoptose en cachexie en remt virusreplicatie.

Neutrofiele granulocyt

De neutrofiele granulocyt stamt af van de myeloblast, waaruit alle granulocyten ontstaan. De cel is polymorfkernig en heeft een opvallend gelobte kern. Hij bevindt zich normaal gesproken niet in weefsel, maar diffundeert hier pas heen wanneer benodigd door middel van chemotaxis. Het oppervlak van de cel heeft een aantal receptoren:

• G-eiwitgekoppelde receptoren: gevoelig voor lipiden en chemokinen die via signaaltransductie leiden tot een toename van de integrine aviditeit en tot chemotaxis. Door de toegenomen integrine aviditeit kan er adhesie van de neutrofiel aan de endotheelcellen plaatsvinden, belangrijk voor de diapedese. De chemotaxis lokt de cellen naar de plek van ontsteking.

• Toll-like receptoren: : samen met coreceptor CD14 gevoelig voor het LPS van microben. Activatie van de receptor zorgt voor de afgifte van cytokinen (en daarmee amplificatie van de ontstekingsreactie) en van lysosomale enzymen (en daarmee de degradatie van gefagocyteerde pathogenen).

• Cytokine-receptoren: gevoelig voor cytokinen, waaronder interferon-gamma. Activatie van de receptor geeft eveneens een verhoogde afgifte van cytokinen en productie van lysosomale enzymen.

• Fagocytose-receptoren: gevoelig voor de antigenen van bacteriën. Activatie leidt tot fagocytose en de productie van lysosomale enzymen.

Fagocyten die bacteriën hebben gefagocyteerd scheiden cytokinen uit. Door de aanwezigheid van cytokinen plaatsen endotheelcellen P- en E-selectine eiwitten op hun membraan. Neutrofielen bevatten lage affiniteit-receptoren voor deze selectines, wat maakt dat neutrofielen kort aan de selectine binden en daarna weer loslaten. Dit zorgt ervoor dat de neutrofiel over de endotheelwand kan rollen (‘rolling’). De aanwezige chemokinen worden op de endotheelwand geplaatst op proteoglycanen. Contact van de neutrofiel met het chemokine-proteoglycaan complex zorgt ervoor dat de integrines op de membraan van de neutrofiel in een hoge affiniteitsstatus worden gebracht. De integrines kunnen vervolgens zeer stevig binden aan de integrine-liganden op de endotheelcellen.De neutrofiel komt stil te liggen tegen de vaatwand (stabiele adhesie). Hierna kan de neutrofiel door de endotheellaag migreren en uit de bloedbaan treden met behulp van adhesie moleculen CD31 (extravasatie, diapedese).

De expressie van adhesie moleculen kan op die manieren worden gereguleerd.

1. In endotheelcellen liggen Weibel-Palade lichaampjes opgeslagen met daarin P-selectines. Thrombine en histamine zorgen voor fusie van de lichaampjes met het celmembraan en zo voor expressie van P-selectines op de celmembraan.

2. De cytokines TNF-α en IL-1 stimuleren nieuw synthese van adhesiemoleculen van de endotheelcellen.

3. Chemokinen verhogen de affiniteit van integrines op het membraan van de neutrofiel. .

Wanneer de neutrofielen op plek van bestemming zijn begint de fagocytose van met C3b gecoate bacteriën. Door middel van endocytose (fagosoom vorming) wordt de bacterie opgenomen in de cel. Vervolgens kan de bacterie op twee manieren worden gelyseerd. De eerste manier die een fagocyt gebruikt om een bacterie te doden is fusie van het fagosoom met een lysosoom. De proteolytische enzymen uit het lysosoom ‘knippen’ dan de bacterie kapot. De tweede manier om een bacterie kapot te maken is door middel van een “respiratory burst”. In het fagosoom worden dan vrije radicalen (zuurstof- en stikstofradicalen) geproduceerd door processen in de membraan van het fagosoom. De radicalen maken het DNA van de bacterie kapot.

Er zijn drie verschillende vormen van fagocytose:

1. Lysosomale zelfmoord: de proteolytische enzymen uit het lysosoom knippen niet alleen de bacterie, maar ook de eigen celmembraan kapot. De fagocyt sterft en barst open, waardoor de lysosomale enzymen vrijkomen in het interstitium en zo weefselschade veroorzaken.

2. Kwijlende fagocytose: voordat het fagosoom goed en wel gevormd is, en afgesplitst is van de buitenwereld, fuseert er al een lysosoom met het fagosoom. De proteolytische enzymen diffunderen door het open fagosoom naar het interstitium en veroorzaken zo weer weefselschade.

3. Gefrustreerde fagocytose: de bacterie die de fagocyt wil bestrijden is te groot om te fagocyteren. Om de bacterie toch te doden secerneert de fagocyt zijn proteolytische enzymen in het interstitium.

Na fagocytose sterft een neutrofiel altijd. Opeenhoping van dode neutrofielen vormt pus.

Macrofaag

Macrofagen zijn monocyten die in het weefsel zitten. Ze zijn essentieel voor aanzetten van de immuunrespons. Ze worden geactiveerd door de aanwezigheid van complement en bacteriën.

Een macrofaag kan op twee verschillende manieren worden geactiveerd:

1.     De klassieke activatie (M1): pro-inflammatoire cytokinen, interferon-gamma en bacteriële antigenen zetten de monocyt aan tot ontwikkeling tot een M1-macrofaag. M1-macrofagen produceren radicalen en proteolytische enzymen, belangrijk voor fagocytose en het doden van bacteriën, en de chemokinen IL1, IL12 en IL23, belangrijk voor de chemotaxis en amplificatie van de ontstekingsrespons. M1-macrofagen zijn dus pro-inflammatoir en zijn er op gericht om de ziekteverwekkers zo snel mogelijk te verwijderen.

2.     De alternatieve activatie (M2): de anti-inflammatoire cytokinen IL4 en IL13 zetten de monocyt aan tot ontwikkeling tot een M2-macrofaag. M2-macrofagen produceren anti-inflammatoire cytokinen (IL1, TNF-bèta) en de enzymen arginase en proline polyaminase, die belangrijk zijn voor wondherstel en littekenvorming (fibrose). IL1 en TNF-bèta hebben zowel lokale als systemische effecten. Systemisch zorgen ze voor koorts, leukocytose, vermindering van eetlust, verhoging van slaap en acute fase-eiwitten. Lokaal zorgen ze voor activatie van leukocyten en de productie van cytokinen, verhoogde expressie van adhesiemoleculen op het endotheel, verhoogde productie van stollingsfactoren, IL1 en chemokinen en proliferatie van fibroblasten en daarmee verhoogde synthese van collageen. Teveel IL1 en TNF-bèta leiden tot een sepsis. M2-macrofagen zijn dus anti-inflammatoir en gericht op weefselherstel.

Verschillen neutrofielen en macrofagen

Neutrofielen: nemen snel in aantal toe bij een acute ontsteking, alleen te vinden in ontstoken weefsel, hebben slechts één gematureerde vorm, sterven na fagocytose en vormen dan pus.

Macrofagen: nemen bijna niet in aantal toe bij een acute ontsteking, zijn altijd overal in het lichaam te vinden, hebben twee gematureerde vormen (M1 en M2), vormen langzaam een granuloom, sterven niet na fagocytose en produceren IL1 en TNF.

Longontsteking

Een acute longontsteking begint met een sereuze longontsteking: er vindt hyperemie plaats en vorming van sereus exudaat in de alveoli. De interlobulaire septa zwellen op. Hierna volgt een purulente longontsteking: er wordt fibreus exudaat gevormd en de alveoli vullen zich met fibrine en pus. Er vindt weefselschade plaats door de pusvorming en de septa gaan kapot.

Eindpunten van een acute ontsteking kunnen zijn:

1. Compleet herstel (bij een kleine ontsteking)

2. Herstel met littekenvorming (bij een grote ontsteking)

3. Progressie naar chronische ontsteking (fibrose)

Werkgroep 4

Meningitis/sepsis en ontstekingsmechanismen

Casus

Een meisje van 7 komt bij de huisarts met koorts en hoofdpijn. Ze is wat suf, heeft een snelle hartslag, is nekstijf en heeft pijn in haar rug bij het heffen van haar benen. Ook braakt ze tijdens het onderzoek.

Vermoedelijk heeft ze een sepsis met meningitis. Bij nader onderzoek blijkt haar liquor troebel te zijn, waarvoor ze direct antibiotica krijgt voorgeschreven. Uit een kweek blijkt dat er veel witte bloedcellen en bacteriën in het liquor zitten. Ook groeien er pneumokokken uit de kweek van het bloed en de liquor. Het meisje reageert goed op het antibioticum.

Bespreking

SIRS staat voor systemisch inflammatoire respons syndroom. Er is sprake van een immuunrespons, die effect heeft op het gehele lichaam. Wanneer een SIRS veroorzaakt wordt door een infectie, wordt dit een sepsis genoemd. Er is dus sprake van een microbiële oorzaak. Een SIRS hoeft niet alleen door een infectie veroorzaakt te worden, het kan ook ontstaan naar aanleiding van trauma, verbranding, pancreatitis of andere oorzaken.

Sepsis is niet een bloedvergiftiging, hoewel dat vroeger wel de definitie was. Soms heeft een patiënt wel een positieve sepsis uitslag, maar zijn er geen bacteriën in de bloedbaan. Er hoeft bij een sepsis dus geen bacteriemie te zijn.

LPS (lipopolysacchariden) is een voor de mens toxisch deel van het buitenmembraan van een gram-negatieve bacterie, dat een ontstekingsreactie in gang kan zetten. Het is een endotoxine. LPS wordt gebonden aan een toll like-receptoren monocyten. Om intracellulair een signaal door te geven moet de toll like-receptor 4 ook nog een interactie aangaan met zijn coreceptor CD14 (tevens op het membraan van de monocyt). Dit complex van CD14, toll-like receptor 4 en LPS zet de monocyt aan tot productie van IL1 (koorts), IL 8 (chemotaxis) en TNF-α. Het complex is een PAMP (Pathogeen geassocieerd moleculair patroon) receptor complex.

LPS speelt in deze casus geen belangrijke rol, omdat de verwekker van meningitis de pneumokok is. De pneumokok is grampositief en heeft dus geen buitenmembraan met LPS.

Pneumokokkenmeningitis wordt meestal hematogeen (via de bloedbaan) verspreid. Primair kan een meningitis veroorzaakt worden door een infectie die doorslaat naar de hersenen. Infectie dicht bij de bloedhersenbarrière kan leiden tot beschadiging van de bloed hersenbarrière, waardoor de bacterie een meningitis kan veroorzaken. Secundair kan een meningitis veroorzaakt worden door een trauma. Door een wond met een open verbinding tussen hersenvocht en neus of keelholte is de bloedhersenbarrière als het ware lek.

Astrocyten en microglia detecteren de acute pyogene ziekteverwekker (bacterie) in de hersenen. Als reactie hierop geven ze pro-inflammatoire cytokinen af. De cytokines zorgen ervoor dat er lokaal P- en E-selectines op endotheelcellen tot expressie worden gebracht. De selectinebindingen zijn erg zwak, maar genoeg om de neutrofiel te laten rollen. Na stimulatie van chemokines binden integrines op de neutrofielen aan de integrine liganden op de endotheelcellen waardoor de binding steviger wordt en de cel stil komt te liggen. Hierdoor kan de cel migreren door het endotheel naar het weefsel. Dit is diapedese.

Bij een bacteriële meningitis bestaat het infiltraat uit neutrofielen. Bij een virale meningitis verwacht je natural killer cellen en T-lymfocyten.

Pneumokokken kunnen bij de ene patiënt een longontsteking en bij de andere patiënt een hersenvliesontsteking veroorzaken. Dit heeft te maken met de afweer van de patiënt en de virulentie van de verwekker. Het heeft ook te maken met geluk hebben: waar vestigt de bacterie zich?

Om een meningitis met sepsis te diagnosticeren, moet men drie dingen vaststellen. Allereerst moet de patiënt meer dan 2 kenmerken van een SIRS vertonen. Daarnaast moet de patiënt leiden aan de klinische verschijnselen van een meningitis. En tot slot moet men via een lumbaalpunctie vaststellen of er een verwekker of ontstekingsreactie (ontstekingscellen/-eiwitten) in de liquor zit..

Het liquor wordt op een aantal factoren gecheckt. Als de liquor er troebel uitziet, duidt dat erop dat er pusvorming in de liquor heeft plaatsgevonden en dus dat er sprake is van een bacteriële meningitis. Tevens is dan ook de eiwittenconcentratie in de liquor verhoogd (eiwitten afkomstig van dode cellen en bacteriën) en de glucoseconcentratie van de liquor verlaagd (bacteriën eten de glucose om te overleven). Als dit alles ontbreekt, is er sprake van een virale meningitis.

Alleen gekapselde pneumokokken zijn pathogeen, omdat ongekapselde pneumokokken direct kunnen worden bestreden door de afweer. Gekapselde pneumokokken zijn daarentegen moeilijker te herkennen en te opsoniseren en vaak zijn ze door het kapsel te groot om goed te kunnen fagocyteren.

De endotoxines peptidoglycaan en teiochoinezuur en de exotoxine pneumolysine zorgen voor het in gang zetten van een ontstekingscascade.

De prognose van een dergelijke infectieziekte hangt af van de eigenschappen van de verwekker (aantal en dichtheid bacteriën, virulentie, mate van resistentie), de kwaliteit van het afweersysteem van de geïnfecteerde (genetische factoren, chemotherapie, leeftijd, comborbiditeit, intensiteit lokale ontstekingsrespons) en de behandeling (interval tussen invasie en behandeling). De mortaliteit bedraagt 20%, 14% van de overlevenden krijgt restverschijnselen.

Op individueel niveau probeert men ziekte te voorkomen door profylactisch antibiotica te geven aan risicogroepen. Op populatieniveau kan men vaccineren. In 2006 is het pneumokokkenvaccin ingevoerd. Voorbeelden van succesvolle vaccinaties zijn die tegen de pokken (pokkenvirus is uitgeroeid), meningokokken C en H. influenza B. Een therapie voor sepsis zal er opgericht zijn om het ontstekingsproces te remmen. Op deze manier wordt geprobeerd de neutrofiel gemedieerde schade in te dammen. Dit kan door bijvoorbeeld het vrijkomen van LPS van de gramnegatieve bacterie (meningokokken) te remmen of door de neutrofielen minder gevoelig te maken voor LPS. Alle bacteriën in een keer doden is geen optie, omdat er dan te veel LPS vrijkomt.

De meest voorkomende verwekkers naar leeftijd zijn:

Hoorcollege 9

Introductie virologie

Er moet goed onderscheid gemaakt worden tussen virale en bacteriële infecties. De griep, de bof en gordelroos worden veroorzaakt door virussen. Roodvonk en kinkhoest worden veroorzaakt door bacteriën.

Virus is het Latijnse woord voor gif. De grondlegger van de virologie is Martinus Willem Beijerinck (1851-1931). Hij toonde met behulp van filters waar bacteriën niet doorheen konden aan dat er ook nog een ander, veel kleiner, besmettelijk agens is, dat zich vermenigvuldigd in delende cellen.

Er zijn verschillende theorieën waar virussen vandaan komen:

1.     overblijfselen van precellulaire levensvormen

2.     reductie van eencellige organismen

3.     vrijgekomen fragmenten genetisch materiaal.

Ongeveer 5-8% van het humane genoom bestaat uit viraal genoom, dat is ingebouwd door retrovirussen.

Virussen kunnen bacteriën, schimmels, planten, dieren en mensen infecteren. Virussen zijn gastheerspecifiek. Binnen een gastheer zijn ze vaak ook celspecifiek (tropisme). Om virussen zichtbaar te maken, wordt elektronenmicroscopie gebruikt.

Een virus is een acellulaire infectieuze entiteit. Het bestaat uit een eiwitmantel (nucleocapside) die het erfelijk materiaal omgeeft. Het heeft geen eigen stofwisseling, groeit niet, is niet in staat zichzelf te vermenigvuldigen, kan zich niet voortbewegen en heeft geen eigen ATP- en eiwitsynthese. Kortom: een virus leeft niet. Virussen zijn passief en afhankelijk van de omgeving.

De verschillen tussen virussen en bacteriën staan in de onderstaande tabel weergegeven:

Er zijn verschillende manieren om besmet te raken door een virus. Ten eerste door direct contact, bijvoorbeeld bij huidcontact, via de slijmvliezen en door de placenta. Daarnaast kan het virus aerogeen (via de lucht) worden overgedragen. Ook door middel van een vector als naalden en tubes of door middel van vehikel als voedsel en bloedproducten.

Elk virus is anders. Virussen veroorzaken dus ook verschillende soorten infecties. Zo verschilt de duur en het verloop van het virus. De infecties kunnen kortdurend (rhinovirus), fataal (ebolavirus), chronisch (HIV) of latent (herpes simplex virus) zijn. Latent wil zeggen dat het virus op dit moment niet tot symptomen leidt, maar bij bijvoorbeeld verslechterde afweer weer kan het virus weer de kop op steken en voor symptomen zorgen. Ook de manier waarop het virus zich uit is per virus verschillend. Zo kan het virus zich uiten in koorts en algehele malaise, maar ook in tumoren.

De opbouw van een virus is meestal gelijk. In het centrum bevindt zich nucleïnezuur (DNA/RNA, dubbel-/enkelstrengs, lineair/circulair, continu/gesegmenteerd, positief 5’à3’/negatief 3’à5’). Om het nucleïnezuur zit een eiwitmantel (capside) welke bestaat uit structuureiwitten en regulatoire eiwitten. De capside is opgebouwd uit identieke structurele subunits, zoals helices, icosaeders of complexe structuren. Met de capside kan hij contact maken met een gastheercel. Om de capside kan zich eventueel nog een lipide-envelop vormen, maar dit hoeft niet (dan blijft het virus naakt).

De details van de replicatiecyclus verschillen van virus tot virus, maar de grote lijnen zijn voor ieder virus hetzelfde. Een virus begint zijn replicatiecyclus met aanhechting met receptoren die een affiniteit hebben voor moleculen op het membraan van de gastheercel (bijv. het HIV-virus aan CD4). Hierna penetreert het virus de cel door injectie van zijn nucleïnezuur, endocytose of fusie met het membraan.

Vervolgens ontdoet het virus zich van zijn mantel, waarbij het viraal genoom vrijkomt in het cytoplasma, het endosoom of soms zelfs de kern van de gastheercel. Hierna vindt transcriptie en translatie plaats van het viraal genoom, wat leidt tot de nieuwsynthese van virusdeeltjes, waaronder mRNA, eiwitten en viraal nucleïnezuur. Hierna vindt assemblage van de virusdeeltjes plaats, waarna nieuwe virussen door lysis van de gastheercel of afsnoering via het membraan vrijkomen.

Baltimore classificatie

Op basis van het soort nucleïnezuur dat ze bevatten, kunnen virussen worden opgedeeld in zeven klassen.

1.     Dubbelstrengs (ds) DNA (pokkenvirus, herpesvirus, adenovirus, hepadnavirus, papovavirus)

2.     Enkelstrengs (ss) DNA (parvovirus)

3.     ds RNA (reovirus)

4.     ss RNA positief (dus van 5’à 3’) (coronavirus, togavirus, flavivirus, picornavirus, calicivirus)

5.     ss RNA negatief (van 3’à 5’) (rabdovirus, bunyavirus, filovirus, orthomyxovirus, paramyxovirus)

6.     ss RNA positief retroverse (retrovirus)

7.     ds DNA niet geheel intact.

Enkelstrengs DNA- en retroverse RNA-virussen (met behulp van reverse transcriptase) zetten hun nucleïnezuur eerst om in ds DNA. Retrovirussen bouwen hun DNA daarna zelfs in in het genoom van de gastheer. Van het ds DNA kan mRNA worden afgelezen en aan de hand daarvan kunnen nieuwe virusdeeltjes worden gesynthetiseerd. Alle andere virussen zetten hun nucleïnezuur gelijk om naar mRNA. Dit maakt alle virussen obligaat intracellulair: ofwel ze kunnen alleen overleven door in een andere cel te leven en gebruik te maken van diens eiwitten, enzymen en machinerie.

Virussen kun je opsporen door:

• Electromicroscopie. Nadeel: beperkt beschikbaar, weinig gevoelig en zeer intensief.

• Virale kweek op cellijnen: virussen vermenigvuldigen zich op de cellijnen bij verdenking op een actieve virale infectie. Hoe en of de cellijnen worden aangetast door een actief virus, heet het cytopathologisch effect (CPE). Het CPE is karakteristiek voor bepaalde virusdeeltjes. Je kunt insluitlichaampjes, vacuoles, syncytia (samengesmolten cellen) en granulatie vinden. Dit heeft echter een lage sensitiviteit.

·        Serologie. Met virusserologie kun je in het serum antistoffen (immuunfluorescentie) of virale antigenen aantonen. IgM wijst op een actuele of recente infectie. Daarna en bij een herinfectie komt er een IgG piek:  virusspecifieke antistoffen stijgen dan. Serologie is erg specifiek en heeft een hoge gevoeligheid. Ook maakt het snelle, vroege diagnostiek mogelijk. Ten slotte is het ook bruikbaar voor niet-kweekbare virussen. Besmetting tot viraal genoom aantoonbaar is: eclipsfase. Antistoffen vormen tegen virus: windowfase.

• PCR: (moleculaire diagnostief):Dit is de eerste keus, omdat het snel, quantificeerbaar (te vergelijken), hoog sensitief en erg specifiek is. Met PCR toon je de aanwezigheid van viraal nucleïnezuur aan. Eerst laat je op 90-96 graden Celcius het nucleïnezuur denatureren, zodat het allemaal enkelstrengs wordt. Daarna voeg je op 45-65 graden primers toe. Dit zijn stukjes DNA/RNA die precies op één type RNA/DNA passen. Als dit RNA/DNA in de PCR aanwezig is, zullen de specifieke primers eraan kunnen hechten (annealing). Is het er niet, dan gebeurt er niks. Daarna verhit je het mengsel tot 72 graden en voeg je er DNA-polymerase toe. Deze verlengt de primers van 5’à 3’ (elongatie). Dit herhaal je en zo amplificeer je het aanwezige nucleïnezuur, totdat je er zo veel van hebt dat je het kan bekijken. Hoeveel nucleïnezuur je hebt aan het einde van de PCR, zegt iets over hoeveel nucleïnezuur er aanwezig was in de kweek (CT-waarde): dus of en hoeveel virussen er aanwezig zijn in de patiënt. De nadelen van een PCR zijn: verontreinigingsrisico, complexe procedure, speciale laboratorium set-up, lage klinische significantie (is het virus dat we aantonen ook wel de verwekker van de ziekte?), kosten, alleen bekende pathogenen en inactief virus wordt ook aangetoond.

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen directe diagnostiek en indirecte diagnostiek. Bij directe diagnostiek worden virale partikels door middel van elektronen microscopie, het viraal genoom door middel van PCR, virale replicatie door middel van CPE en virale eiwitten door middel van serologie worden aangetoond. Bij indirecte diagnostiek worden virus specifieke antilichamen aangetoond door middel van serologie.

Hoorcollege 10

SOAs en geslachtsziekten

Er is een verschil tussen SOA’s en geslachtsziekten. Alle geslachtsziekten zijn SOA’s, maar niet alle SOA’s zijn geslachtsziekten. SOA’s = seksueel overdraagbare aandoeningen. Geslachtsziekten = SOA’s die manifest worden op het geslachtsdeel. Het kenmerk van SOA’s en geslachtsziekten is dat jer er meerdere tegelijk kan oplopen. Voorbeelden van SOA’s die geen geslachtsziekten zijn, zijn HIV/aids, hepatitis B en schurft. De enige uitzondering is Herpes: dit is een geslachtsziekte die niet per se een SOA is.

Casus: Man geboren in april 1985 heeft in 2009 klachten over koorts, lymfadenopathie (pijnlijk, vaak vergrote lymfeklieren), diarree en keelpijn. Hij heeft een relatie maar heeft binnen de relatie onveilige seksuele contacten.

De man heeft HIV subtype B (test is positief). HIV komt het lichaam binnen via de CD4 receptor en via CD5 co-receptor. HIV vertoont dezelfde symptomen als de ziekte van Pfeiffer, maar kan ook een asymptomatisch verloop hebben.

Mensen met HIV hebben vaak nog andere infectie (co-infecties). Bij labonderzoek kijk je naar het aantal virusdeeltjes in het bloed en hoe het virus de cel is binnen getreden. Uit aanvullend onderzoek bleek het volgende: AntiHBc (antistof tegen core-eiwitten van Hepatitis B, natuurlijke antistoffen) = negatief, dus meneer is nooit in aanraking gekomen met hepatitis B.

AntiHBs (antistoffen tegen surface-eiwitten van Hepatitis B, antistoffen die je ontwikkelt na vaccinatie) =negatief, dus meneer is niet gevaccineerd tegen hepatitis B ).

HBsAG (Hepatitis B-surface eiwit-antigenen) =  negatief.

Na een volgend labonderzoek bleek meneer chlamydia, hepatitis C en syfilis (veroorzaakt door treponema pallidum) te hebben.

De meest voorkomende SOA’s in Nederland zijn chlamydia trachomatis, genitale wratten en gonorroe (indicatorziekte voor onveilig seksueel gedrag). Chlamydia is de enige SOA die vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen, omdat chlamydia bij vrouwen asymptomatisch verloopt (en dus niet opgemerkt wordt). Uiteindelijk leidt het tot onvruchtbaarheid. Gonorroe neemt enorm toe, met name onder MSM’s. Dit omdat gonococcen resistent worden tegen de behandeling (met quinolonen).

Hepatitis B: onderscheid maken tussen acute en chronische HBV. Op oudere leeftijd klaar je het virus, op jongere leeftijd niet, dus word je dan in 90% van de gevallen chronisch HBV-patiënt.

Er is een toename te zien van het HIV-patiënten. Met name homoseksuele mannen hebben HIV. Deze toename wordt veroorzaakt doordat steeds minder mensen overlijden als gevolg van HIV.

Andere redenen van de toename zijn de toegenomen bevolkingsdichtheid en mobiliteit, onveilig gedrag, angst voor HIV ebt weg (omdat het behandelbaar is) en het ontbreken van vaccins.

Vanuit pathogeen oogpunt heeft HIV een goede verspreidingsmogelijkheid gevonden, omdat de symptomen zich pas veel later manifesteren. Omdat de persoon niet direct ziek wordt, weet de persoon niet dat hij een virus bij zich draagt en hij kan dus ongemerkt HIV verspreiden.

Chlamydia

Chlamydia ontstaat door een bacterie (Chlamydia trachomatis). Deze bacterie kan zowel geslachtsziekten als blindheid (trachoom) veroorzaken. Het is een intracellulaire bacterie. Bij een man geeft chlamydia pijn bij het plassen en balinitis circinata (zweertjes op de penis), bij vrouwen kan het ontsteking van de eileiders veroorzaken. Hierdoor kan onvruchtbaarheid ontstaan.

Chlamydia heeft meerdere serotypen:

• C. Trachomatis

- Serotype A, B, C geeft bij een mens trachoom

- Serotype D-K (klassieke chlamydia) geeft bij mensen geslachtsziekten: cevicitis, urethritis en proctitis

- Serotype L1-L3 geeft ulcera, koorts, soms hepatitis en grote zwellingen in de liezen (lymfogranuloma venereum).

• C. Psittaci

- Serotype A geeft bij vogels en zoogdieren pneunomie.

• C. pneumoniae geeft bij mensen bovenste luchtweginfectie.

Je wordt met chlamydia geïnfecteerd door een EB (elementair body). Dit gaat intracelullair zitten, waar het wordt omgevormd tot een RB (reticulair body). Het gaat zich vermenigvuldigen, barst de cel uit en maakt op die manier infectie van andere cellen mogelijk. Chlamydia is gramnegatief dus bèta-lactam werkt niet. Daarnaast is chlamydia een intracellulaire ziekte dus antibiotica sowieso weinig effectief.

Genitale wratten

Geeft wratten op de geïnfecteerde plekken.

Herpes genitalis

Herpes genitalis is een virus, waardoor pijnlijke blaasjes ontstaan. Het virus is latent. Herpes verdwijnt dus nooit meer, je blijft besmet. Tijdens de bevalling kan een vrouw haar kind infecteren wat een encephalitis kan veroorzaken.

Herpes is onder te verdeling in Herpes simplex type 1 en type 2. Type 2 is een geslachtsziekte (ziekte van de onderste lichaamshelft). De blaasjes kunnen kapot gaan en gaan zweren. Het is erg pijnlijk. Herpes simplex type 2 kan meningitis, mondziekten, keratoconjunctivitis, pharyngitis, oesophagitis, genitale ziekten, proctitis en etterige ontsteking aan de weke delen van de vinger veroorzaken.

Syfilis

Dit is een bacteriële infectie (Trepomena pallidum), die zich uit door zweren op de geslachtsorganen. Hierdoor ontstaat een ulcus durum, wat bij vrouwen nauwelijks wordt opgemerkt. Wanneer de zweer verdwenen is, kunnen rode vlekjes (lues) overal op de huid ontstaan (2^e stadium). Hierna kunnen bloedingen en dementie optreden; het 3^e stadium. De bacterie gaat dan in het ruggenmerg zitten (in de achterhoorn), waardoor een stoornis van het gevoel optreedt. Op lange termijn ontstaan ook aneurysmata van de grote arteriën. Bij syfilis kunnen genitale wratten optreden, die zeer besmettelijk zijn. Syfilis kan overgedragen worden van moeder op kind, waardoor bot-deformaties bij het kind kunnen optreden.

Gonorroe

Dit is ook een bacteriële infectie (Neisseria gonorrhoeae),  van het epitheel. Het kenmerkt zich door de aanwezigheid van fluor in de vagina of lekkend uit de penis. Gonorroe kan zich door het hele lichaam verspreiden (gedissemineerde gonorroe), ook naar de voeten en handen.

Trichomonas

Wereldwijd de meest voorkomende SOA, veroorzaakt door een parasiet (trichomonas vaginalis).

Scabies

Scabies (platjes, schurft) komt nauwelijks meer voor. Dit komt omdat bijna iedereen het schaamhaar afscheert.

Werkgroep/Practicum 5

Geslachtsziekten

Casus

Een 23 jarige vrouw heeft een krampende pijn in de buik en vaginaal bloedverlies. Ze heeft nooit een urineweginfectie doorgemaakt en heeft ook geen koude rillingen. Ze heeft drie seksuele partners gehad, gebruikt de pil en nooit condooms. Ze heeft een lichte temperatuursverhoging en bij lichamelijk onderzoek blijkt dat de pijn rechts onder in de buik zit.

Bespreking

De klachten zouden kunnen wijzen op een gecompliceerde urineweginfectie door E. coli of een PID (pelvic inflammatory disease). PIDs worden meestal veroorzaakt door Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae en Trichomonas vaginalis. Ook kunnen anaerobe bacteriën (bijvoorbeeld bij een spiraaltje) PID veroorzaken.  Daarnaast moet men ook altijd denken aan een extra-uterine-graviditeit (buiten-baarmoederlijke zwangerschap). Dit komt niet vaak voor, maar het is wel van belang om het uit te sluiten.

Tijdens de anamnese moet worden ingeschat hoe groot het risico op een SOA is. Men moet vragen naar koorts, mictieklachten, duur van de klachten, de mogelijkheid op zwangerschap, het verloop van de menstruatiecyclus en het seksleven. Bij het lichamelijk onderzoek meet je de temperatuur. Bij palpatie van het abdomen wordt er gelet op défense musculaire, drukpijn en loslaatpijn. Bij het vaginaal toucher wordt er onderzocht of er sprake is van gezwollen en pijnlijke adnexen, slingerpijn en opdrukpijn. Wanneer dit positief wordt bevonden, is de kans op een PID groot. Vervolgens moet er een PCR worden verricht om een SOA aan te tonen en een nitriettest om een UWI uit te sluiten.

Het is van belang de patiënt goed te informeren over SOA’s. In het geval van een PID mag men geen inspannende werkzaamheden verrichten tot de klachten verdwenen zijn en moet men dagelijks temperatuur meten. De seksuele partner moet worden ingelicht en de seksuele partners van het afgelopen half jaar moeten worden opgespoord. Verder schrijft men ook medicatie voor (zie SOA-consult).

Na een paar dagen heeft de patiënte ook pijn in haar bovenbuik en bovendien is ze geel. Uit laboratoriumonderzoek blijkt dat haar bilirubine en bepaalde leverenzymen (ASAT 125 en ALAT 200 U) verhoogd zijn.

Normaal zijn deze waarden < 40 U/L voor ASAT en < 45 U/L voor ALAT en <20 micromol voor billiburine.  Vermoedelijk is er sprake van een hepatitis. Als ALAT > ASAT is er sprake van een leverspecifieke ontsteking, omdat ALAT voornamelijk voorkomt in de lever en ASAT een enzym is dat in meerdere lichaamscellen voorkomt. Als cellen dood gaan komen de enzymen vrij en kun je ze meten. Als er meer ALAT dan ASAT vrijkomt, betekent dit dat vooral levercellen sterven. Daarnaast moet men ook denken aan het Fitz-Hugh-Curtis-syndroom, dat ontstaat als gevolg van complicaties. Er is dan sprake van vochtophoping (en later weefselvorming) tussen de lever en het diafragma. Het wordt ook wel perihepatitis genoemd, omdat er sprake is van een leverontsteking rondom de lever. Kenmerkend is het ontstaan van banden tussen de lever en het middenrif. Dit ontstaat door een opstijgende infectie van de eileiders (chlamydia, gonorroe).

De diagnose ‘acute virale hepatitis’ kan worden gesteld na serologisch onderzoek of PCRUit serologisch onderzoek blijkt dat er IgG-antistoffen tegen hepatitis A aanwezig zijn, maar geen IgM, wat betekent dat de patiënte een infectie heeft doorgemaakt. Ook is het HbsAg positief en is er IgM tegen Hep. B. aangetroffen. Dit wijst op een hepatitis B infectie.

Personen die het meeste risico lopen op het verkrijgen van een SOA zijn: mensen met wisselende partners, mensen die seksueel contact hebben zonder condoom gebruik, prostituees, mannen die seks hebben met mannen en mensen uit een SOA-endemisch gebied of mensen met een partner die aan bovenstaande eisen voldoet.

Belangrijk voor veilig seksueel contact is het hebben van één partner, gebruik van condooms en beflapje.

Hoorcollege 10

Infectieziekten mozaïek: Immunologie 4 - cellulaire afweer

Rijksvaccinatieprogramma zijn vaccinaties die aan iedereen in Nederland worden aangeboden. Het programma bevat een vaccinatie tegen:

HepB = Hepatitis B (virus)

DKTP = difterie (bacterie), tetanus (bacterie), kinkhoest (bacterie), polio (virus)

BMR= bof (virus), mazelen (virus), rubella/rode hond (virus)

Hib = hemoniae influenza B (virus)

Pneu = pneumokokken (bacterie)

MenC= meningokokken C (bacterie)

HPV = baarmoederhalskanker (virus)

Poliomyelitis

Polio is een virus infectie die het beeld geeft van een gastro-enteritis. Het verspreid zich via de zenuwen. Polio geeft een paralyse door schade aan motorische kernen in het ruggenmerg en / of in de hersenen. Doordat iemand met polio zijn aangedane ledematen niet gebruikt, gaan ze krom staan en wordt de patiënt misvormd. Het virus begint in de keel en wordt overgedragen via faeces. De incubatietijd van poliobedraagt een week tot tien dagen. Voor het gros van de gevallen (90-95%) is polio een niet-schadelijke kinderziekte. Wel kan deze groep last hebben van koorts en algemene malaise (minor illness). Wanneer je het virus niet onder controle krijgt of klaart, kan er een major illness ontstaan met paralyse als gevolg. Bij 0,1% van de mensen leidt polio tot paralyse. Door de grote gevolgen voor die 0,1% van de mensen wordt er voor polio gevaccineerd in Nederland. In Nederland zien we geen beelden van polio meer, maar in de rest van de wereld wel. Vooral in gebieden met slechte sanitaire voorzieningen, zoals in Afrika en India, bestaat polio nog steeds.

Bof

Na 1987 wordt er gevaccineerd voor de bof. Het is een kinderziekte die ontsteking van de glandula parotis veroorzaakte. Kinderen krijgen er een dikke wang van, wat veel pijn geeft en eten bemoeilijkt. Na een paar dagen gaat de bof weer over. De bof kan een ontsteking van de zaadbal of eileider geven (komt niet vaak voor) en leidt dan tot onvruchtbaarheid. Hierom en omdatbof meningitis kan veroorzaken, vaccineren we voor de bof. Het vaccin garandeert geen levenslange immuniteit. Veel studenten maken dan ook de bof door.

Mazelen

Drie kenmerkende symptomen voor mazelen zijn:

• Conjunctivitis: ontsteking van oppervlaktevlies van de ogen. Dit heeft als kenmerk rode ontstekingen in de ogen en tranende ogen.

• Maculopapilair exantheem: rode vlekjes

• Koplikse spots op het wangslijmvlies: dit zijn ronde, ruwe verhevenheden op het wangslijmvlies.

Mazelen zien we niet meer veel, behalve in de Bible Belt, waar een groot deel van de kinderen niet wordt gevaccineerd. Omdat het merendeel van de Nederlanders wel gevaccineerd is en maar een klein deel niet, wordt dit kleine (niet-gevaccineerde) deel beschermt tegen ziektes door het gevaccineerde deel (herd-immunity). Wanneer er echter veel niet-gevaccineerde mensen dicht bij elkaar leven, zoals in de Bible Belt, is er geen herd immunity en kunnen ziekten als mazelen voorkomen. Mazelen bij volwassenen verloopt vaak veel ernstiger en met meer complicaties dan bij kinderen. Complicaties van mazelen zijn otitis media, pneumonie, encephalitis, dood en hospitalisatie. Omdat voor een paar procent van de gevallen de complicaties ernstig zijn, wordt er voor mazelen gevaccineerd. Secundaire bacteriële en virale ontstekingen van de mond en wang kunnen voorkomen wanneer de koplikse spots kapotgaan.

Rubella (Rode hond)

Rode hond begint met maculopapillair exantheem, conjunctivitis en met de karakteristieke lymfadenopathie (pijnlijke, gezwollen lymfeklieren). Als vrouwen in de eerste drie maanden van de zwangerschap een rubella-infectie oplopen, loopt de foetus grote kans op het ontwikkelen van congenitale afwijkingen van het hart, de vaten, de ogen, de oren en het centrale zenuwstelsel. Daarnaast kan de foetus hepatitis, diabetes mellitus, schildklierproblemen, botlaesies, pneumonie en encephalitis ontwikkelen.

Vanwege deze complicaties vaccineren we. Om te kijken of iemand gevaccineerd is, meet je het IgG. Alleen vrouwen vaccineren helpt niet goed, omdat jongens het ook aan elkaar doorgeven en de herd immunity te gering is. Vaccineren van jongens en meisjes helpt wel.

Herpes virussen

Herpes is een veel voorkomend virus. Kenmerken voor herpesvirussen is dat ze latent zijn. Na de eerste primo-infectie houden ze zich schuil in het lichaam en bij verminderde afweer kunnen er nieuwe infecties optreden. Er zijn acht verschillende herpes-varianten:

1. Herpes simplex 1: koortslip. Overdracht via speeksel en lichamelijk contact. 75-95% van de mensen is geïnfecteerd met herpes simplex.

2. Herpes simplex 2: genitale blaasjes, ulcera.

3. Varicella zoster: waterpokken en als recidive gordelroos. Belangrijk is dat waterpokken zich in alle drie de stadia tegelijk bevinden. De patiënt heeft dus gelijktijdig zowel papules als vesicles als pustules op het lichaam. Bij de pokken zijn alle blaasjes tegelijkertijd in één stadium. Bij gordelroos ligt de huid open en is de kans op een secundaire S. aureus infectie groot.

4. Cytomegalovirus: retinitis en gastritis bij immuungecompromitteerden.

5. Eppstein-Barr virus: hecht aan epitheel- en B-cellen in nasopharynx via CD21 en infecteert het reticulo-endotheliale systeem. De infectie van B-cellen leidt tot polyclonale activatie, waarbij de B-cellen cytokinen produceren. Dit leidt tot een atypische activatie van T-lymfocyten. Dit zorgt voor een groot deel van de klachten. Houden zich na de primo-infectie schuil in B-lymfocyten. De primo-infectie kenmerkt zich door keelpijn, koorts, lymfadenopathie cervicaal (tonsillitis/pharyngitis), verminderde eetlust en (postvirale) vermoeidheid. Het is heel belangrijk om patiënten die verdacht worden van een infectie met het eppstein-barr virus NIET te behandelen met antibiotica, omdat dit de ziekte verergert (door tijdelijke penicilline allergie). De patiënt voelt zich dan niet fit en krijgt rode uitslag over zijn hele huid. De ziekte die door het eppstein-barrvirus wordt veroorzaakt heet mononucleosis infectiosa, of ook wel de ziekte van Pfeiffer. De leeftijd waarop de primo-infectie optreedt, is afhankelijk van het sociaal-economisch milieu, maar op volwassen leeftijd heeft 90-95% van de mensen de infectie reeds doorgemaakt. Op jonge leeftijd verloopt de ziekte meestal asymptomatisch, maar in 1% van de gevallen kan het ernstige complicaties geven als luchtwegobstructie (door oedeem en lymfadenopathie).

6. Herpes 6: exanthema subitum, de zevende ziekte.

7. Herpes 7: de zevende ziekte.

8. Herpes 8: Kaposi-sarcoom van de huid bij immuungecompromitteerden.

Hoorcollege 11

Antivirale therapie

Er zijn twee strategiën voor antivirale behandeling:

1. Preventie: vaccinatie en post expositie profylaxe (voor HIV, hepatitis B, rabies).

2. Therapie: directe antivirale middelen, immuun modulerende middelen.

Het doel van vaccineren is het ontwikkelen van specifieke, actieve immuniteit tegen de ziekteverwekker. Men dient het verzwakte of dode pathogeen toe en het lichaam ontwikkelt dan zelf antistoffen tegen de verwekker. Bij passieve immunisatie dient men antistoffen van bloeddonoren tegen de verwekker toe. Dit geeft direct, kortdurende bescherming.

De vaccinaties tegen virussen in het Rijksvaccinatieprogramma zijn: humaan papillomavirus, poliovirus, rubellavirus, mazelenvirus en bofvirus. Reizigers kunnen ook vaccinaties tegen de hepatitisvirussen, het gele koortsvirus of rabiesvirus halen. Op indicatie zijn er influenza- en varicella zostervaccinaties beschikbaar.

Post expositie profylaxe (pep) is beschikbaar voor verschillende virussen. Na dierlijke expositie kan iemand pep krijgen tegen het rabiesvirus. Indien men immuun gecompromitteerd of zwanger is kan men na expositie pep tegen varicella zoster krijgen. Bij accidenten en verticale transmissie waarbij de kans op het krijgen van HIV of hepatitis B groot is, is ook hiervoor pep beschikbaar.

Antivirale middelen zijn pas relatief kort beschikbaar, omdat voorheen niet bekend was hoe de replicatiecyclus van een virus in elkaar stak.  Antivirale middelen zijn vaak toxisch voor de gastheer, omdat virussen zijn cellen infecteren en als je virussen wil bestrijden moet je dus de geïnfecteerde cellen van de gastheer bestrijden. Sommige infecties duren heel lang (zoals HIV), maar andere infecties duren heel kort. De dynamiek en het opruimen van die korte infecties, maakt het niet nuttig om antivirale therapie toe te passen. Symptomen van een virusinfectie ontwikkelen zich vaak pas wanneer het afweersysteem net goed op gang komt tegen het virus

De aangrijpingpunten van antivirale middelen kunnen zijn:

• Binding/absorptie: receptorblokkers (zoals CCR5 voor HIV)Penetratie: fusieremmers

• Ontmanteling: M2-remmers

• Synthese van nieuwe virionen: mRNA (ribavirine), eiwit (proteaseremmers, NNRTI’s), genoom (nucleosideremmers)

• Afsnoering: neuramidaseremmers

• Maturatie: proteaseremmers

Ondertussen zijn er voor de herpes simplexvirussen 1 en 2, HIV, hepatitis B, hepatitis C, influenza, adenovirus en lassavirus antivirale therapie ontwikkeld.

Herpes simplex

Van het herpes virus bestaan verschillende soorten. Het herpes simplex (type 1 en 2) is een groot, dubbelstrengs DNA virus. Het bevat een ruimte tussen zijn capside en lipide-envelop die immuun modulerende eiwitten bevat (tegument). De primo-infectie is meestal asymptomatisch. Het herpes simplex virus kan oraal, genitaal en verticaal overgedragen worden. 90% van de adolescenten heeft antistoffen tegen herpes simplex. De voorkeursplaatsen van dit virus zijn de mond en de genitaalstreek. Het virus infecteert epitheelcellen en lymfocyten en verplaats zich vervolgens door de perifere zenuwen. Na de acute infectie blijft het virus latent aanwezig in de ganglia. De acute infectie bestaat uit directe destructie van weefsel en inductie van de immunopathologische respons. Het is te herkennen aan de in groepjes gelegen blaasjes, pijnlijke erosies en korstvorming. Na de acute infectie kan reactivatie van het virus optreden. Dit is vaak onder invloed van UV licht, verminderde afweer of trauma. Bij ernstige infectie kan herpes op de ogen slaan (blindheid) en in het centraal zenuwstelsel gaan zitten. Bij pasgeborene met een gestoorde afweer kan een gegeneraliseerde infectie met hoge mortaliteit optreden. Behandeling van herpes simplex kan met aciclovir. Dit is een nucleoside analoog, waarbij de suikergroep vervangen is voor een open keten. Door thymidine kinase (viraal enzym) wordt het gefosforyleerd en ingebouwd, maar omdat het een open keten bevat kunnen er geen andere nucleosiden aan worden geplakt. Hierdoor kan het virus zich niet meer repliceren. Omdat aciclovir moet worden gefosforyleerd door een viraal enzym alvorens het kan worden ingebouwd, kan het alleen in het DNA van geïnfecteerde cellen worden ingebouwd (omdat gezonde cellen het virale enzym niet bevatten) en dus is het niet toxisch voor de gastheer.

Aciclovir is effectief tegen de virussen VZV en HSV. Ganciclovir werkt tegen CMV.

Influenza

Influenza is een enkelstrengs RNA virus met een negatieve keten. Het bevat een gesegmenteerd genoom en is daarom zeer veranderlijk. Influenza hoort bij de orthomyxovirussen. Er bestaan drie typen influenzavirussen: A, B en C. Type A komt vooral bij mensen voor, maar ook bij vogels, paarden en varkens. Type B en C komen veel bij mensen voor, waarvan type C weinig ziekmakend is.

Er bestaat veel variatie in het virus. De oppervlakte eiwitten van het type A virus zijn continu aan verandering onderhevig. Er zijn twee soorten veranderingen te onderscheiden:

•   antigeen drift: kleine veranderingen door bijvoorbeeld puntmutaties. Dit zijn veelal seizoen veranderingen.

•   antigeen shift: grote verandering door van genen door kruising met andere influenza A stammen, bijvoorbeeld met stammen die voorkomen bij dieren. Dit kan leiden tot een pandemie, zoals de Spaanse griep in 1918.

In het virion zitten acht gesegmenteerde RNA genen. Elk gensegment codeert voor een of twee virale eiwitten. Neuraminidase in de virusenvelop knipt virusdeeltjes die willen vrijkomen van de gastheercel. Neuraminidase klieft siaalzuur in de influenzareceptor op het celoppervlak. Er bestaan negen soorten neuraminidasen. Haemaglutinine en neuramidase zijn de antigenen van influenza en deze bevinden zich in de envelop van het virus. Een M-2 kanaal zorgt dat er een constante influx van H⁺ ionen is. De lage pH is nodig voor de vrijlating van virusdeeltjes vanuit het endosoom en zodat het nucleïnezuur naar het cytoplasma gaat. Verdeling van influenza in subtypen gebeurt op basis van gensegmenten voor neuraminidase (N) en haemaglutinine (H).

Influenza is een acute respiratoire infectie met vaak hoge koorts gedurende twee tot zes dagen. Herstel van de ziekte duurt 1-3 weken. In ongeveer de helft van de ziektegevallen verloopt de infectie subklinisch, vooral bij volwassenen met partiële immuniteit. De infectie beperkt zich meestal tot het trilhaarepitheel, waarbij geïnfecteerde cellen gaan dood, zodat het respiratoir epitheel beschadigd raakt. De schade die in het epitheel optreedt, kan weer een toegang voor andere ziekteverwekkers zijn. Complicaties van influenza zijn vooral secundaire bacteriele infecties, zoals otitis media, pneumonie, bronchitis en myocarditis. Tijdens een gemiddelde winterepidemie overlijden duizend tot tweeduizend mensen direct of indirect aan influenza. Dit zijn vooral immuunverzwakten en ouderen.

Therapeutisch kan influenza bestreden worden met neuraminidaseremmers en M-2 kanaal remmers. Voorbeelden van een neuraminidaseremmer zijn oseltamivir (Tamiflu) en zanamivir. Neuraminidaseremmers worden veel gebruikt als profylaxe bij mensen met een gestoorde immuniteit. De therapie moet binnen 48 uur gestart worden. Bij gezonde mensen met normale afweer ben je met medicijnen 1,5 dag minder ziek en zijn er minder complicaties. Resistentie tegen neuraminidaseremmers ontstaat al bij een mutatie.

Een M-2 kanaal remmer, zoals amantidine, werkt niet bij influenza type B.

Antivirale influenzamiddelen zijn onvoldoende in staat influenzavirussen te bedwingen.

Daarom worden mensen met een hoog risico op complicaties bij influenza (immuun gecompromitteerden en mensen ouder dan 65 jaar) gevaccineerd.

HIV

HIV infecteert cellen met een CD4-receptor (dus T-cellen en macrofagen). Dit geeft een immuunstoornis, waardoor nieuwvormingen en opportunistische infecties niet goed bestreden kunnen worden. HIV is een retrovirus. Dat wil zeggen dat het viraal RNA door het virale enzym reverse transcriptase in de cel wordt omgezet naar DNA. Vervolgens wordt het viraal DNA ingebouwd in het DNA van de gastheercel door het virale enzym integrase. Hierna vindt transcriptie en translatie plaats Hierbij worden nieuwe virale eiwitten (dus integrase, protease en reverse transcriptase) geproduceerd, die aan elkaar vastzitten als fusie-eiwitten. Het virale enzym protease knipt de eiwitten van elkaar los.

Antivirale middelen grijpen aan op

• de fusie: fusieremmers en CCR5-remmers (CCR5 = coreceptor van HIV-virussen nodig voor adhesie aan de gastheercel).

• reverse transcriptase (remmers): NRTIs (nucleotide analogen) en NNRTI’s (remmen activiteit reverse transcriptase)

• integrase (remmers)

• proteasen (remmers).

HIV-virussen zijn RNA-virussen en muteren snel bij replicatie. Het zijn quasisspecies (oftewel, alle HIV-virussen verschillen onderling allemaal een klein beetje van elkaar). Om die reden worden ze snel resistent tegen monotheraptie. Daarom wordt er een cocktail van drie van bovenstaande middelen voorgeschreven (HAART-therapie). Tegenwoordig bestaat de cocktail uit twee NRT-remmers en een NNRT remmer of uit twee NRT-remmers met een of twee proteaseremmers. Wanneer er resistentie tegen een van de middelen ontstaat, wordt het virus toch nog omgelegd door de andere middelen uit de cocktail. Het doel van deze therapie is het terugdringen van de virale load tot minder dan 50 kopieën/mL. Therapiefalen komt vaak voor. Dit omdat de virussen snel resistent worden, de therapie toxisch is (waardoor de patiënt bijwerkingen krijgt en de therapietrouw verlaagt), de therapie sub-optimaal is (de genetische barrière is te laag) en de plasmaspiegels variëren (door interactie met andere medicatie). Om deze reden is 95% therapietrouw vereist om de therapie tegen HIV te laten werken.

Hoorcollege 12

Cellulaire afweer

Virale infecties worden bestreden door natural killercellen en T- en B-lymfocyten.

T-cellen en B-cellen

T-cellen hebben net als B-lymfocyten specifieke antigeenreceptoren, waarmee een stukje antigeen kan worden herkend. Wanneer lymfocyten het juiste antigen herkennen, worden ze gestimuleerd tot clonale selectie en expansie. B-cellen zijn effectors omdat ze antistoffen maken, T-cellen zijn effectors omdat een deel cytotoxisch kan worden.

Diversiteit in T- en B-celreceptoren ontstaat o.a. door willekeurige genetische recombinatie van gensegmenten. In T-cellen wordt de alfa-keten opgebouwd uit een V + J segment en de bèta-keten door een V + D + J segment. Bij deze recombinatie worden soms ad random enkele nucleotiden toegevoegd, wat de diversiteit verhoogt. Daarnaast worden de alfa- en bètaketens onderling ook nog gecombineerd. T- en B-cellen verschillen in hun antigeen-herkenning. Een B-cel heeft antistoffen op zijn membraan, die nominale (‘onbewerkte’) antigenen herkennen. Een T-cel heeft antistoffen op zijn membraan die alleen stukjes van antigenen herkennen die gepresenteerd worden op MHC-eiwitten. T-helpercellen reageren op antistoffen gepresenteerd op MHC2-eiwitten (op APC’s) en bevatten voor juiste binding coreceptor CD4. T-cytotoxische cellen reageren op antistoffen gepresenteerd op MHC1-eiwitten (op alle kernhoudende lichaamscellen) en bevatten voor juiste binding coreceptor CD8. Verder is er op het membraan een CD3-molecuul aanwezig, waarmee het aantal T-cellen kan worden bepaald.

MHC

MHC (major histocompatibility complex) of HLA bij mensen, bestaat uit twee grote groepen: klasse I en klasse II.

Klasse I (HLA-A, B, C*) komt voor op alle kernhoudende cellen, en presenteren antigenen uit het intracellulair milieu. Het complex staat met één keten in het membraan. Deze klasse is verantwoordelijk voor de antigeen-presentatie aan cytotoxische T-cellen bij intracellulaire infectie.

Klasse II (HLA-DP, DQ, DR*) zit op antigeen-presenterende cellen (dendritische cellen, macrofagen en B-cellen). Het complex zit met twee ketens in het membraan. Deze klasse zorgt voor antigeen-presentatie aan T-helper cellen hoofdzakelijk van exogene antigenen die het eigen heeft gemaakt door fagocytose.

MHC is genetisch polymorf. Als kind erf je van zowel je moeder als je vader zes verschillende HLA-genen, wat je MHC/HLA-heterozygoot maakt De diversiteit van HLA zorgt ervoor dat door één pathogeen niet een hele soort verdwijnt:. er is altijd wel iemand met de juiste MHC moleculen om de ziekteverwekker te presenteren. Alle verschillende lymfocyten dragen bij aan de overleving van het individu.

Ontwikkeling T-cellen

T-cellen komen vanuit het beenmerg in de thymus, waar ze verder rijpen en worden geselecteerd. Selectie is van belang, aangezien het kan zijn dat er lymfocyten ontstaan die je lichaamseigen cellen aanvallen (auto-immuunziekte).

In de cortex van de thymus zitten gespecialiseerde epitheliale, dendritische en macrofagische cellen. Positieve selectie vindt plaats als een naïeve T-cel zijn eigen MHC-eiwitten herkent met een matige affiniteit (een te hoge affiniteit kan tot een auto-reactie leiden). Negatieve selectie vindt plaats als een T-cel auto-reactief is, dat wil zeggen als een T-cel reageert op lichaamseigen peptiden. Na het selectieproces rijpen de T-cellen verder in de medulla totdat ze naar de periferie afreizen als naïeve T-cellen (die hun antigen nog niet zijn tegengekomen).

In de periferie is een tweede veiligheidsbarrière geplaatst tegen auto-reactiviteit. Voor activatie van naïeve T-lymfocyten zijn twee signalen nodig. Naast de MHC-herkenning is ook co-stimulatie via CD80-CD28 nodig. Als alleen het eerste signaal (MHC II-antigeen binding) binnenkomt, gaat de T cel dood of raakt hij verlamd. Het signaal via CD80-CD28 ontstaat door activatie van macrofagen of dendritische cellen. Dendritische cellen of macrofagen raken geactiveerd door patroonherkenning van bacteriën.

T-helper cellen

Er zijn twee groepen T-helpercellen: Th1 en Th2. De Th1-cel is typisch specifiek voor intracellulaire pathogenen. Na activatie speelt hij een rol in het activeren van de cellulaire afweer (macrofagen, T-cytotoxische cellen) en het induceren van cytokine- en antistofproductie (IgG). Th1 produceert de cytokinen IL-2 (wat zorgt voor costimulatie van T-cytotoxische cellen) en interferon-gamma (wat T-cytotoxische cellen activeert).  Een Th2-cel is specifiek voor allergenen of parasieten. Wanneer een Th2-cel wordt geactiveerd, stimuleert deze de humorale afweer, dus de productie van antistoffen (IgE) en de functie van mestcellen en eosinofiele granulocyten. Th2 produceert de cytokinen IL-2 en IL-4. Of een T-helpercel zich ontwikkelt tot een Th1- of Th2-cel is dus afhankelijk van het milieu.

Bacteriën worden bestreden door activatie van Th1 en Th2. Intracellulaire bacteriën en virussen activeren Th1. Parasieten activeren Th2.

Cytotoxische T-cel

Viraal geïnfecteerde cellen presenteren op hun MHC1-eiwitten virale peptides. Deze worden herkend door T-cytotoxische cellen. Als reactie hierop produceren T-cyto cellen interferon-gamma’s, die buurcellen van de geïnfecteerde cel in een antivirale staat zet. Daarnaast laten ze toxische stoffen vrijkomen die de geïnfecteerde cel doden.

Een cytotoxische T-lymfocyt wordt geactiveerd binding aan IL-2 en gelijktijdig binding aan een viraal antigen.

Hij werkt met 2 mechanismen:

1. Fas-fasligand. Fas zit op de geïnfecteerde cel en de T-cyto bevat een Fasligand. Zodra deze twee aan elkaar binden, wordt de cel aangezet tot apoptose.

Granzymen en perforines. Zodra een T-cyto aan een geïnfecteerde cel bindt, secerneert hij perforines. Dit zijn kanaaltjes die in het membraan van de doelcel gaan zitten. Hierdoor kunnen granzymen diffunderen die caspase activeren en zo tot apoptose leiden

Natural killer cellen

Sommige virussen verwijderen MHC1 van het membraan van hun gastheercel. T-cyto’s kunnen geïnfecteerde cellen dan niet meer herkennen. Dit is wanneer natural killer cellen (NK-cellen) in actie komen. Nk-cellen herkennen cellen zonder MHC. Op het membraan van NK’s zit een killing activating receptor, die wordt geactiveerd door ubiquitineuze eiwitten op het membraan van een cel, en een killing inhibitory receptor, die wordt geactiveerd door binding aan MHC. Wanneer een cel geen MHC bevat, wordt de NK-cel alleen gestimuleerd in het doden van de cel. Het scheidt dan perforines en granzymen uit.

  De NK-cellen maken deel uit van je aangeboren afweer. NK-cellen hebben granula en hebben geen antistoffen, antigeenreceptoren en antigeenherkenning.

Virale infectie

Bij een acute virusinfectie stijgen de serumconcentraties van IFN-alfa en –bèta zeer snel. Deze interferonen werken antiviraal. Pas later komen de NK-cellen op gang. T-cellen worden pas actief als de virusinfectie alweer op zijn retour is, na ongeveer een week. Op dag 5-12 worden antistoffen geproduceerd. Deze spelen een beschermende rol bij een volgende infectie met hetzelfde virus. Dit kan op drie manieren:

1. Door het neutraliseren van virussen, waardoor ze niet kunnen binden aan gastheercellen.

2. Door het opsoniseren van virussen, waardoor ze gefagocyteerd kunnen worden.

3. Door het activeren van complement, wanneer ze aan een virus gebonden zijn.

4. Door het herkennen van virale eiwitten op een geïnfecteerde cel, waardoor een NK-cel hem beter herkent en sneller doodt (ADCC).

Werkgroep 6

Virusinfecties

Casus

Een mevrouw van 62 jaar heeft klachten van pijn en irritatie op haar bovenlip. Er zijn heldere blaasjes zichtbaar op haar lip. Ze geeft aan deze klacht meerdere malen gehad te hebben en ze vraagt zich af of ze lijdt aan herpes.

Bespreking

Om vast te stellen of het inderdaad om herpes simplex (en zo ja welk type) gaat, kan men PCR verrichten. Een virale kweek duurt te lang en wordt tegenwoordig maar weinig gebruikt. Het klinische beeld maakt onderzoek vrij overbodig, omdat alles wijst op een herpes simplex-infectie

Dit ziektebeeld wordt meestal veroorzaakt door Herpes simplex type 1. Dit virus geeft een primaire infectie met als symptomen blaasjes met helder vocht op het mondslijmvlies en tandvlees, lichte koorts en submandibulaire lymfadenopathie. Na enkele dagen breken de blaasjes open (ulcera). Herpes is in staat om zich via de efferente zenuw (n. tricheminus) in het ganglion trigeminale terug te trekken. Het blijft hier latent aanwezig en is daardoor in staat op een later moment door reactivatie weer opnieuw een infectie te veroorzaken. Dit gebeurt meestal onder invloed van stress, zonlicht en lage afweer. Er ontstaan dan weer blaasjes, die opgegeven moment kapot gaan en korsten vormen. Replicatie van het herpes virus vindt plaats in de basale cellaag van de epidermis en mucosa.

Bij een ongecompliceerde koortslip à behandeling niet noodzakelijk

Bij regelmatige recidieven en functiebeperking kan een symptoombehandeling worden toegepast met zinkoxide en zinksulfaat (om de blaasjes in te drogen en jeuk te bestrijden). Kortdurend oraal behandelen met antivirale middelen kan soms de ziekteduur verkorten, maar daarvoor moet de behandeling wel op tijd (nog voor het verschijnen van de blaasjes) worden gestart.

Bij gecompliceerde koortslip (bij risicogroepen)à behandeling met orale of parenterale aciclovir. Aciclovir wordt in de cel door middel van door het virus geïnduceerd thymidinekinase omgezet in aciclovirmonofosfaat dat door cellulaire enzymen verder wordt omgezet tot het actieve aciclovirtrifosfaat. Aciclovirtrifosfaat remt competitief het virale DNA-polymerase (als zijnde een ‘nepnucleotide’) en voorkomt verdere virale DNA-synthese met als gevolg blokkade van de vermenigvuldiging van het virus.

Herpes simplex bevat thymidinekinase. Het kan fosfaat aanbouwen aan aciclovir. Hierdoor kan het ingebouwd worden tijdens de replicatie. Aciclovir kan echter niet een nieuw nucleotide binden, waardoor de DNA synthese wordt geblokkeerd. Doordat alleen het herpes simplex virus thymidinekinase bevat, kan de DNA synthese alleen in een geïnfecteerde cel geblokkeerd worden. Het medicijn heeft dus geen effect op gezonde cellen.

De behandeling met aciclovir moet zo vroeg mogelijk worden begonnen. Het medicijn remt de replicatie van het virus, door de virale DNA-synthese te blokkeren. Wanneer te lang gewacht wordt met de behandeling heeft het medicijn geen zin. Er zijn dan al blaasjes ontstaan. Dit is het effect van de immuunreactie op het virus op de lokale virusreplicatie. De virusreplicatie heeft dus al plaatsgevonden.

Wanneer deze vrouw haar kinderen kust, kan zij hen infecteren. Dit geldt ook wanneer de blaasjes al weg zijn, want het virus kan nog wel in het speeksel actief aanwezig zijn (asymptomatisch).

Wanneer herpes infecties aan de genitalia voorkomen, is de kans groot dat een zwangere vrouw het virus tijdens de geboorte op haar kind overdraagt (type II). Dit kan meningitis of encefalitis veroorzaken. Wanneer de primaire infectie in de laatste 6 weken voor de bevalling plaats vindt is de kans op besmetting van het kind het grootst. Overdragen van het virus op het kind, kan worden voorkomen door een keizersnede toe te passen.

Een encephalitis valt te herkennen aan een griepachtig begin met koorts, verminderd bewustzijn en hoofdpijn. Later kunnen er ook neurologische afwijkingen ontstaan, zoals aura’s, focale insulten, geursensaties, spraakstoornissen, vreemd gedrag en desoriëntatie.

Een diagnose kan gesteld worden met behulp van beeldvormend onderzoek, waarbij MRI, CT en EEG gebruikt kunnen worden. Op de beelden zijn dan oedeem en temporaalhaarden in de hersenen te zien. In het laboratorium kunnen PCR en serologisch onderzoek worden verricht om een verwekker vast te stellen.

Een herpes infectie kan ernstiger verlopen en moeilijker te behandelen zijn wanneer het immuunsysteem is aangetast. Dit is het geval bij HIV-patiënten, bij patiënten die immunosuppresoren gebruiken en bij aangeboren immuundeficiënties. Daarnaast kan herpes ernstiger verlopen bij gebruikers van cytostatica, neonaten,foetussen en ouderen.

Vervolg casus

Jaren later komt de patiënte (nu 73 jaar) weer terug bij de arts. De dag ervoor zijn er kleine blaasjes ontstaan op haar rechterflank. Ze zijn vandaag wat groter geworden, met vocht gevuld, ze jeuken niet en zijn rood van kleur.

Bespreking

Vermoedelijk heeft mevrouw gordelroos (herpes zoster), want de blaasjes zitten in één dermatoom. Dit wordt veroorzaakt door het varicella zostervirus.

Haar 2-jarige kleindochter kan haar niet besmet hebben, omdat gordelroos altijd optreedt als reactivatie van het virus (ofwel, de patiënte moet voorheen al eens waterpokken hebben gehad). Mevrouw kan wel haar kleindochter besmetten, als haar kleindochter nog niet de waterpokken heeft gehad.

De huisarts start een antivirale therapie. Antivirale therapie als behandeling heeft als voordeel dat het de duur van de laesies verkort, de pijnklachten vermindert en voornamelijk de postherpetische zenuwpijnvermindert. Deze postherpetische neuralgie kan namelijk nog jaren aanhouden. Ook is therapie nodig omdat herpes zoster bij ouderen en mensen met een verminderde afweer ernstige complicaties kan geven.

Een geneesmiddel dat kan worden voorgeschreven is foscavir (foscarnet), indien de patiënte ongevoelig is voor aciclovir. Het is een remmer van het virale DNA polymerase. Het kan alleen intraveneus worden toegediend, dus het wordt niet in de huisartsenpraktijk gebruikt. Valaciclovir en aciclovir kunnen wel oraal worden gegeven en dus in de huisartsenpraktijk worden gebruikt bij de behandeling van een herpes zoster.

Er bestaat ook een vaccin tegen Varicella, genaamd provavirax. Provavirax bevat een verzwakte variant van het levende varicella zostervirus. Dit kan worden gegeven aan personen ouder dan 50 jaar en medewerkers die geen waterpokken hebben gehad als kind en nu in contact komen met hoog risico patiënten. Provavirax is gecontraïndiceerd bij immuuncompromiteerden, zwangerschap, koorts boven de 38,5 graden en patiënten met bloeddiscrasieën.  Twee weken later is kleindochter Pien toch ziek geworden. Het zal waarschijnlijk gaan om waterpokken. Waterpokken verspreiden zich meestal over het gehele lichaam. Er ontwikkelen zich erythemateuze maculae (vliesjes), waaruit kleine, jeukende blaasjes ontstaan. De blaasjes gaan kapot en er ontstaan korstjes. Aanvankelijk heeft Pien lichte koorts. De gordelroos van oma is niet gegeneraliseerd, maar bevindt zich in één dermatoom. Wanneer de moeder van Pien zwanger is en nog niet de waterpokken heeft gehad (dus nog niet immuun is tegen varicella zoster en nu dus een primo-infectie kan oplopen), zou ze tijdens een primo-infectie het virus kunnen overdragen op de foetus in de eerste 20 weken van de zwangerschapHierdoor kan het kind het congenitaal varicella syndroom oplopen: dit is een intra-uterine infectie die kan leiden tot beschadiging van het centrale zenuwstelsel, huid en de ogen en atrofie van de ledematen.

De vader werkt op de afdeling neonatologie. Om te achterhalen of de ziekte van zijn dochter een gevaar is voor zijn patiëntjes, zal men hem moeten testen op antistoffen (IgG). Wanneer er geen antistoffen in het bloed aanwezig is, vormt hij een groot risico voor de neonaten, omdat hij dan het virus van Pien kan overnemen en zo verder kan verspreiden. Als maatregel ter voorkoming van besmetting zou men hem kunnen weigeren op de afdeling. Ook zouden ze hem passief kunnen immuniseren door hem antistoffen toe te dienen. Dan zouden ze hem na drie dagen kunnen vaccineren. Als men vermoedt dat er contact is geweest met de baby’s, kan men hen post expositie profylaxe toedienen binnen 96 uur om een infectie te voorkomen. Het varicella-zoster-virus (vzv) is zeer besmettelijk, omdat het overgedragen kan worden via besmettelijke druppels vanuit de luchtwegen en besmette huidschilfers.

Daarna is hepatitis B ook behoorlijk besmettelijk, omdat het binnen school/gezin, door seksueel contact en door bloed kan worden overgedragen. HIV is minder besmettelijk en wordt alleen via bloed (0,3% via prikaccidenten) en seksueel contact overgedragen.

Niet heel Nederland wordt gevaccineerd tegen varicella zoster, omdat een besmetting op jonge leeftijd vrij ongevaarlijk is. Heel Nederland vaccineren zou teveel kosten. Daarnaast is de immunisatie door vaccinatie niet levenslang gegarandeerd. Een primo-infectie met varicella op latere leeftijd kan veel complicaties met zich meebrengen en leiden tot het ontwikkelen van een lymfoom.

Week 3

Werkgroep 9

Aangeboren immuundeficiënties

Algemene opdracht

Door de Jeffrey Modell foundation en de European Society for Immunodefiencies zijn lijsten opgesteld met waarschuwingssignalen voor een primaire immunodeficiëntie. Bij één of meer kenmerken moet verder onderzoek worden gedaan:

Voor kinderen:

·        Acht of meer middenoorontstekingen per jaar: middenoorontstekingen met complicaties als chronische perforatie of mastoïditis.

·        Twee of meer bijholteontstekingen per jaar.

·        Infecties die worden behandeld met antibiotica en die niet volgens verwachting genezen en er langer dan twee maanden met antibiotica wordt behandeld.

·        Twee of meer longontstekingen binnen een jaar.

·        Onderontwikkeling wat betreft lengte en gewicht.

·        Terugkerende infecties van de huid of weke delen, of orgaanabcessen.

·        Chronische, uitgebreide schimmelinfecties in de mond of van de huid.

·        Infecties op ongebruikelijke plaatsen, of veroorzaakt door ongebruikelijke ziekteverwekkers.

·        Twee of meer invasieve infecties zoals meningitis, osteomyelitis of sepsis.

·        Familiaire voorgeschiedenis van primaire immuundeficiëntie.

·        Tien of meer verkoudheden in een jaar.

Casus A: Geslachtsgebonden agammaglobulinemie (XLA)

Kinderen met XLA vertonen tijdens hun eerste levensmaanden nog geen verschijnselen, omdat ze dan nog beschermd worden met antistoffen van de moeder. Deze bereiken het kind via de placenta (IgG) en later via de moedermelk (IgA). Na de eerste drie tot zes maanden, wanneer de aanvoer van antistoffen via de moeder is gestopt, en de daarvoor overgedragen antistoffen wordt afgebroken, is er een verminderde hoeveelheid antistoffen in het bloed van het kind. Hierdoor krijgt het kind pas na drie tot negen maanden na de geboorte de terugkerende infecties. Infecties komen voor op verschillende plekken van het lichaam: huid, oren, ogen, botten, darmen, longen en andere luchtwegen. Verder kan er sprake zijn van:

-        Achterstand in groei

-        Afbraak van tanden

-        Schade aan de nieren

-        Ontsteking van de huid en spieren

-        Ernstige pneumonieën en bronchitis en acute en chronische infecties van de bovenste luchtwegen. Vaak ontstaan er in de loop van het leven bronchiectasieën en longfunctieverlies. Soms ziet men ook infecties op basis van hematogene verspreiding. Ernstige mycoplasmainfecties en ureaplasmainfecties zijn zeldzaam bij deze patiënten.

-        Herhaaldelijke of ongewone infectie

-        Herhaaldelijke infectie met gekapselde bacteriën is een teken van een defecte antistofproductie. Antistoffen (immunoglobuline IgG en IgA) zijn de belangrijkste verdediging tegen luchtweginfecties.

In de bovenste en onderste luchtwegen veroorzaken S. Pneumoniae, (gekapselde) H. Influenzae, en S. aureus infecties. De darmen hebben vooral te maken met infecties door Campylobacter jejuni en Giardia lamblia. C. jejuni kan in de darmen aanleiding geven tot terugkerende voorbijgaande bacteriemieën, wat zich vaak uit in kortdurende griepepisoden. Gardiasis zorgt in de darmen voor gestoorde voedselopname, zich uitend in gewichtsverlies. In de maag kan Helicobacter pylori infecties veroorzaken. Ook Neisseria meningitidis veroorzaakt infecties.

Al deze micro-organismen zijn beschermd door een kapsel en grampositief. Dit bemoeilijkt de binding van antistoffen. Wanneer er een tekort is aan antistoffen, zoals bij XLA, wordt het zeer lastig om de ziekteverwekkers effectief te opsoniseren en op te ruimen. Bij parasitaire infecties is de vorming IgE van belang. Bij bacteriële infecties is de vorming van IgG van belang.

Bij XLA is het gen dat codeert voor Bruton’s tyrosine kinase gemuteerd. Dit eiwit is betrokken bij de proliferatie en differentiatie van pre-B cellen tot volwassen B-cellen. Er vindt geen rearrangment van de gensegmenten van de light chain plaats in pre-B cellen. Het zorgt er voor dat wanneer er een mutatie is er geen differentiatie plaatsvindt. Er worden dus geen plasmacellen of antistoffen gevormd bij deze patiënten. Door het ontbreken van IgG kan er geen immunologisch geheugen worden opgebouwd (inenten helpt dan ook niet om infecties te voorkomen). Door het ontbreken van IgA worden de slijmvliezen niet beschermd en kunnen ziekteverwekkers makkelijker binnendringen.

Casus B: Severe combined immunodeficiency (SCID)

Patiënten met SCID hebben al vroeg in het leven last van frequent terugkerende en aanhoudende infecties. Pneumonie, otitis media en huidinfecties komen vaak terug. De kinderen hebben last van chronische diarree, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. Ook hebben ze vaak persisterende infecties veroorzaakt door opportunistische organismen zoals de Candida albicans. Er is vaak een kleine thymus detecteerbaar. Daarnaast heeft iemand met SCID heel te weinig T-lymfocyten (lymfopenie). De huid kan ook ongewoon verkleurd zijn.

Deze infecties kunnen door vrijwel alle micro-organismen veroorzaakt worden, zowel intra- als extracellulair. Door het ontbreken van een cellulaire afweer zijn ze vatbaar voor allerhande infecties door zowel virussen als schimmels en bacteriën.  Vooral opportunistische infecties spelen een rol. Patiënten met XLA zijn vooral vatbaar voor infecties door extracellulaire organismen, zoals de bacteriën S. pneumoniae en H. influenzae. Dit omdat ze geen antistoffen produceren, welke de hoofdrol spelen in de antibacteriële afweer.

Martin werd tijdens de eerste drie maanden nog beschermd door IgG en IgA van zijn moeder. Hierdoor krijgt het kind pas na 3 maanden last van infecties.

Bij SCID ligt, in 50% van de gevallen, het defect al in de differentiatie van pre-B- en pre-T-cellen. In het geval van SCID is er een mutatie in de common g chain, die deel uitmaakt van veel IL-receptoren. Hierdoor ontvangen de cellen geen informatie van cytokinen en worden ze niet geïnduceerd tot ontwikkeling. IL-2 en IL-4 receptoren zijn belangrijk bij de differentiatie van de B-cel. IL-15, IL-9 en IL-7 receptoren zijn belangrijk voor de T-cel ontwikkeling.

Casus C: Chronische Granulomateuze Ziekte

CGD ontstaat door niet-functionerende T-lymfocyten. Er is een defect in het enzym cytochroomoxidase, dat deel uit maakt van het NADPH-oxidase complex, zodat er geen zuurstofradicalen gevormd kunnen worden in het membraan van de fagocyten. Door gebrek aan deze radicalen zal de ‘respiratory burst’ niet plaatsvinden en kan de bacterie niet intracellulair gedood worden. Dit betekent dus dat het intracellulair doden, dat van essentieel belang is voor de eliminatie van micro-organismen, niet kan plaatsvinden.

Bij CGD worden infecties  meestal veroorzaakt door extracellulaire bacteriën en schimmels, omdat fagocyten deze niet kunnen elimineren. S. aureus, E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Aspergillus en Candida zijn allemaal katalase-positief, dus in staat om NADPH-oxidase volledig stil te leggen. Katalase zet H₂O₂ om in zuurstof en water. Hierdoor kan H₂O₂ niet worden omgezet tot zuurstofradicalen. Deze eigenschap maakt dat CGD-patiënten voornamelijk getroffen worden door infecties met deze ziekteverwekkers. Omdat doden niet mogelijk is ontstaan granulomen, om de verwekker toch lokaal te houden en systemische infectie te voorkomen.

Om CGD te diagnosticeren gebruikt men de NBT-test (nitroblue tetrazolium). Dit is een kleurloze vloeistof die een blauwe kleur aanneemt als er zuurstofradicalen aanwezig zijn. Bij patiënten met CGD zal deze verkleuring dus niet plaatsvinden.

Patiënten met CGD worden vaak profylactisch behandeld met antibiotica. Dit kan met cotrimoxazol, wat gramnegatieve bacteriën (zoals stafylokokken) doodt. Itraconazol wordt als profylaxe tegen schimmels gegeven. Ook gebruikt men profylactisch interferon-gamma, waardoor de killing-capaciteit van de fagocyten kan toenemen. De antibiotica moeten levenslang gebruikt worden. Granulomen moeten operatief worden verwijderd. CGD is alleen te genezen door beenmergtransplantatie.

CGD ontstaat door een mutatie op het gp91-gen, p22-gen, p47-gen of op het p67-gen.

CGD is een aandoening die op twee manieren kan worden overgedragen: X-gebonden recessief of autosomaal recessief. De meest voorkomende mutatie (56%) is die van het gp91-gen, welke X-gebonden worden overgeërfd. De overige vormen worden autosomaal recessief overgeërfd: p22-gen (5-7%), p67-gen (5-7%) en p47-gen (30%).

Werkgroep 10

Verworven immuundeficiënties

Casus A: Een HIV/AIDS patiënte

Casus

Een Afrikaanse vrouw van 28 jaar woont sinds een jaar in Nederland en heeft een dochter van 14 maanden. Ze wordt verwezen naar de polikliniek infectieziekten, omdat ze zich het laatste half jaar niet goed voelde, hoestte en vermoeid was. Bovendien is ze vijf kilo afgevallen. De HIV-test was positief. Na lichamelijk onderzoek werd een gegeneraliseerde lymfadenopathie vastgesteld. Bij aanvullend onderzoek worden HIV-1-antistoffen aangetroffen, forse hilusklieren beiderzijds waargenomen, wordt uit het sputum M. tuberculosis gekweekt en de Mantoux-test blijkt negatief te zijn.

Mevrouw blijkt tuberculose te hebben en wordt hiervoor behandeld voordat ze ook met HAART begint. De patiënt reageert hier goed op. Haar dochter is gezond, maar in haar bloed worden wel  HIV-antistoffen aangetroffen.

Bespreking

Het virus dat aids veroorzaakt, komt in principe in alle lichaamsvloeistoffen in lage concentraties voor. Dit betekent niet dat het virus via al deze vloeistoffen zonder meer wordt overgedragen. In bloedserum, sperma, vaginaal vocht, lymfe, moedermelk en voorvocht uit de penis komt het HIV virus veel voor en via deze vloeistoffen is het virus dan ook overdraagbaar. In speeksel, traanvocht en urine is weinig HIV aanwezig.

De overdracht van het virus vindt plaats via bloed, tijdens seksueel contact, door intraveneus drugs spuiten met een vervuilde naald of verticaal van moeder op kind. Hierbij kan de transmissie plaatsvinden over de placenta, tijdens de vaginale geboorte (wanneer er bloeduitwisseling plaatsvindt) en via de borstvoeding.  

Het HIV infecteert humane gastheercellen die op hun buitenmembraan een CD4-receptor hebben. Dit zijn vooral de T-helper lymfocyten, maar ook macrofagen en dendritische cellen. De receptor wordt door het virus gebruikt als eerste bindingsplaats. Vervolgens zal het virus na binding met een tweede (co)receptor (CCR5 of CXCR4) met het celmembraan versmelten, waardoor de nucleocapside in de gastheercel vrijkomt. De inhoud van dit capside bestaat uit viraal RNA en enkele virale enzymen, waaronder reverse transcriptase, protease en integrase. Reverse transcriptase zet het viraal RNA om tot dubbelstrengs DNA. Het enzym integrase bouwt dit viraal DNA in, in het genoom van de gastheercel. De transcriptiefactor NFkB wordt geproduceerd want de promotor van het provirus (ingebouwd DNA) aanzet tot transcriptie. Vervolgens vindt het transcriptie en translatie plaats en worden er nieuwe viruseiwitten geproduceerd welke samen een nieuw virus kunnen vormen. Het enzym protease splitst de nieuwe virussen af van de gastheercel. 

Om AIDS te diagnosticeren wordt de ELISA (enzyme-linked immunosorbant assay) test gebruikt. Men gebruikt het serum van de patiënt om te onderzoeken of er antistoffen tegen HIV in aanwezig zijn. Het algemene principe werkt als volgt. In het bakje wordt een bepaald antigeen gedaan (in dit geval een HIV-antigen), dat bindt aan de onderkant van het bakje. Vervolgens wordt het menselijk plasma toegevoegd. Wanneer er in het plasma specifieke antistoffen aanwezig zijn tegen het aanwezige antigeen, zullen deze met elkaar binden. Wanneer deze niet aanwezig zijn blijft het antigeen ongebonden. Vervolgens wordt het bakje gespoeld. Alle niet gebonden antistoffen worden weggespoeld. Vervolgens wordt een antistof toegevoegd dat bindt aan het constante deel van humane antistof. Dit kan alleen gebeuren wanneer in de het plasma specifieke antistoffen voor het antigeen aanwezig waren, die aan het antigeen gebonden zijn. Dit tweede antistof heeft een enzym aan zijn staart zitten, dat bij toevoeging van een bepaald substraat (chromogen) omgezet wordt in een gekleurd product. Na het toevoegen van de laatste antistof, wordt het bakje weer gespoeld en vervolgens wordt het substraat toegevoegd. Wanneer een kleuring ontstaat, zijn er antistoffen voor het antigeen in het bloed van de patiënt aanwezig.

Vals-negatieve uitslagen kunnen ontstaan als er nog geen antistoffen gevormd zijn, dus tussen de infectie en antistofrespons in. Dit wordt seroconversie genoemd. Vals-positieve uitslagen kunnen ontstaan als de antistof niet door het eigen lichaam is geproduceerd, bijvoorbeeld bij een kind vlak na de geboorte wat nog antistoffen van de moeder in het bloed heeft. In dit laatste geval kan je een PCR doen om te controleren of de baby niet HIV-geïnfecteerd is. Ook kunnen vals-positieve uitslagen ontstaan door kruis reagerende antistoffen. Dit zijn dus antistoffen die heel erg op de specifieke antistoffen tegen het antigeen lijken.

Het meisje van 14 maanden heeft wel HIV-antistoffen, maar dat betekent niet dat ze geïnfecteerd is. Het virus kan in ieder geval niet via de placenta overgedragen zijn, want het wordt niet zoals antistoffen actief over de placenta getransporteerd. Pas na 18 maanden kan een ELISA worden uitgevoerd, omdat dan pas alle antistoffen van de moeder geëlimineerd zijn. Om kinderen jonger dan 18 maanden te testen op een HIV-infectie doet men een PCR.

HIV verblijft in cellen met CD4⁺ (T-helpercellen, macrofagen en dendritische cellen). Een HIV infectie veroorzaakt een hyperactivatie van het hele CD4⁺-compartiment. Hierdoor leven cellen met CD4⁺ veel korter en kunnen ze onvoldoende worden aangevuld. Hierdoor daalt het aantal CD4⁺ lymfocyten. De cellulaire immuniteit gaat te gronde. Hierdoor zijn opportunistische infectie mogelijk.

Tegenwoordig schrijft men de combinatie-therapie HAART voor om resistentie te voorkomen. Dit is een combinatie van 3 antiretrovirale middelen. Er bestaan protease remmers, fusie remmers en reverse transcriptase remmers. HAART bestaat uit drie verschillende medicijnen; proteaseremmer of een NNRTI gecombineerd met twee verschillende NRTI’s. Je kunt mensen niet helemaal genezen. Het virus blijft namelijk aanwezig.

Om verticale transmissie te voorkomen, kan men tijdens de zwangerschap al beginnen met anti-retrovirale therapie (tenminste in het derde trimester van de zwangerschap). Als de virale load vlak voor de bevalling nog te hoog is, kiest men voor een keizersnee. Een vaginale bevalling geeft namelijk bloeduitwisseling tussen moeder en kind en verhoogt de kans op transmissie aanzienlijk. In derde wereldlanden waar geen alternatief is wordt voordat de baby geboren wordt een eenmalige dosis NRTI’s toegediend. Na de geboorte kan men het kind vier weken anti-HIV-medicatie geven als post-expositieprofylaxe en wordt de moeder ontraden om borstvoeding te geven. Zonder maatregelen is de kan kans op verticale transmissie 15-40 procent (afhankelijke van viral load en wel of niet geven borstvoeding). Bij behandeling met HAART van de moeder is het 0.1 procent.

Casus B: Patiënt met o.a. leukemie

Casus

Meneer Janssen heeft in het verleden chronische bronchitis en een pneunomie gehad. Daarna heeft hij nog drie maal een longontsteking doorgemaakt. De arts stuurt meneer door naar de polikliniek infectieziekte om te laten onderzoeken of de afweer van meneer niet gestoord is.

Vijf jaar hierna krijgt meneer een auto-ongeval en wordt hij opgenomen ter observatie. Na enkele uren raakt hij in shock door een forse miltbloeding. Nadat de milt verwijderd is, herstelt hij voorspoedig.

Binnen twee jaar wordt meneer opgenomen vanwege leukemie, waarvoor hij start met cytostatische behandeling en beenmergtransplantatie ondergaat.  

Bespreking

Gezien de leeftijd van meneer (57 jaar) is het onwaarschijnlijk dat meneer lijdt aan een primaire immuundeficiëntie al moet het wel uitgesloten worden. Een verworven afweerstoornis kan wijzen op HIV. Ook kan men denken aan neutropenie, leukemie, Tuberculose of een myeloom. Factoren zoals medicatie, stress en ondervoeding kunnen een secundaire immuundeficiëntie uitlokken. Door nierfalen zou meneer veel antistoffen kunnen verliezen via zijn urine.

Met laboratoriumonderzoek kun je het bloedbeeld van meneer onderzoeken, om vast te stellen of er sprake is van een afwijkende leukocyten-samenstelling (bijv. neutropenie). Ook kun je met serologie het serum onderzoeken op aanwezige antistoffen (tegen HIV). Om de aanwezigheid van bacteriën  te testen kun je een kweek doen en voor een virus PCR. Daarnaast kan specifiek een mantouxtest of een ELISA-test gedaan worden. Creatinine kan worden bepaald om nierfalen uit te sluiten. Men moet er wel rekening mee houden dat een immuundeficiëntie zorgt voor verlaagde concentraties van antistoffen. Hierdoor zijn antistoffen niet altijd aan te tonen bij een serologie, ondanks de aanwezigheid van een infectie.

Patiënten die een splenectomie hebben ondergaan, zijn extra vatbaar voor een pneumokokken-, H. Influenzae- en meningokokkeninfectie (gekapselde bacteriën). Deze bacteriën worden namelijk normaal gesproken geopsoniseerd en gefagocyteerd in de milt. Daarnaast vinden T-cel onafhankelijke B-cel activaties normaal gesproken plaats in de milt. Omdat de milt verwijderd is, valt dit proces weg en wordt er minder IgM geproduceerd.

Bij patiënten zonder (werkzame) milt verlopen de infecties ernstiger. Er is vooral is een groot risico op sepsis.

Infecties kunnen voorkomen worden door vaccinatie tegen pneumokokken en heamophilus, bij voorkeur vóór de splenectomie:

Door de beperkte bescherming wordt bij patiënten zonder milt met een hematologische ziekte profylaxctisch met penicilline (amoxicilline) gegeven.

Patiënten die een transplantatie ondergaan en patiënten die cytostatica gebruiken, kunnen een verhoogde gevoeligheid voor infecties hebben.

Cytostatica hebben een immuunsuppressieve werking. Ze doden sneldelende cellen. De voorlopers van granulocyten delen snel. Hier zullen de cytostatica dus ook op aangrijpen. Dit vormt een probleem, omdat  de volwassen granulocyten een korte levensduur hebben. Door de cytostatica ontstaat er hierdoor een tekort aan granulocyten (granulopenie). Ook alle andere lymfocyten worden in hun groei geremd (lymfopenie).

Bij transplantatie wordt medicatie voorgeschreven die immuunsuppressief werkt om afstoting te voorkomen.

Hoorcollege 18

MHC en tolerantieontwikkeling

MHC-moleculen

MHC-moleculen spelen een belangrijke rol in de activering van T-cellen. B- en T-cellen kunnen beide antigenen herkennen, alleen op een verschillende manier. Een B-cel-receptor herkent een antigeen in volle conformatie (3D), terwijl een T-cel-receptor alleen een klein stukje lineair antigeen (peptide/epitoop) herkent dat gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul.

Een T-cel bevat CD4- of CD8-co-receptoren, die essentieel zijn voor het binden aan het MHC-molecuul. Op elke APC (dendritische cel, macrofaag, B-cel) zitten MHC klasse II-moleculen die antigeen presenteren aan T-helper cellen. Deze klasse II antigeenpresentatie is vooral bedoeld voor extracellulaire infecties. MHC klasse II-moleculen halen antigenen uit vesicles die de cel van buitenaf zijn binnengekomen. MHC klasse I-moleculen zitten op alle kernhoudende cellen en presenteren intracellulaire stukjes antigeen aan de cytotoxische T-cellen. MHC klasse I zijn dus ter bestrijding van intracellulaire infecties. MHC klasse I-moleculen halen hun antigenen uit het cytosol.

T-cellen kunnen maar één soort MHC + bijbehorende peptide herkennen. Er is sprake van een zogenaamde MHC-restrictie.

Endogene pathway (MHC I)

Wanneer een normale lichaamscel wordt geïnfecteerd zal het antigeen in het cytosol terecht komen. Hier wordt het antigeen door proteasomen gedegradeerd. Zij worden dus opgedeeld in peptiden. Vervolgens worden deze peptiden door TAP getransporteerd naar het ER. Daar liggen MHC-I moleculen klaar die met de peptiden kunnen binden. De MHC I-peptide complexen migreren naar het oppervlak van de cel en komen aan de buitenkant van de cel tot expressie. MHC-moleculen die niet gebonden zijn aan een peptide zijn instabiel en kunnen niet op de celmembraan verblijven, dus worden opgeslagen in het ER. Wanneer een cel niet geïnfecteerd is door een virus heeft het toch MHCI op zijn celmembraan tot expressie gebracht. Dit is mogelijk omdat het MHCI aan zelfpeptiden bindt, presenteert en zo stabiel genoeg is om op de membraan te verblijven.

Exogene pathway (MHC II)

Antigeen presenterende cellen nemen actief antigeen op. Vervolgens wordt het antigeen in de endosomen afgebroken tot peptiden. In het ER liggen MHC klasse II-moleculen klaar. De MHC moleculen zelf zijn niet stabiel, maar worden gestabiliseerd door binding met een invariant chainDe MHC moleculen gebonden met de invariant chain snoeren af van het ER. De invariant chain veranderd vervolgens in CLIP. Wanneer een antigen binnen is gekomen, fuseert het MHC-bevattende vesicle met het antigeen-bevattende vesicle. Het gedegradeerde antigeen vervangt CLIP, zodat vervolgens het MHC-antigen complex op het celoppervlak kan verschijnen.

MHC-complex

MHC staat voor ‘major histocompatibility complex’. Dit complex test of een cel lichaamseigen is. Elke diersoort heeft zijn eigen MHC moleculen. Het MHC van een mens wordt ook wel HLA (human leukocyte antigen) genoemd.

MHC klasse I en MHC klasse II moleculen lijken erg op elkaar. Beiden hebben een groeve waarin de peptide gebonden wordt (peptidebinding cleft). MHC klasse I bestaat uit drie alfa ketens en één bèta keten. MHC klasse II bestaat uit twee alfa ketens en twee bèta ketens. De peptidebinding cleft van beide MHC-moleculen verschilt. De groeve van MHC klasse I is aan beide zijkanten gesloten. Hierdoor kunnen alleen relatief kleine peptiden gebonden worden. De voorkeurslengte is een peptide van 9 aminozuren lang. De groeve van MHC klasse II is aan de zijkanten niet gesloten. Hierin kunnen dus relatief langere antigenen worden gebonden. De voorkeurslengte is een peptide van 15 aminozuren.

MHC-moleculen binden aan bepaalde aminozuren van een peptide. Deze aminozuren worden ankerresiduen genoemd en liggen meestal op plaats 2 en 9 van het peptide. De overige aminozuren “steken uit” en vormen een bindingsplaats voor de T-celreceptoren. De keuze van het MHC-molecuul welke anderresiduen van een peptide hij bindt, is genetisch bepaald.

HLA-diversiteit

HLA-diversiteit speelt zich af binnen de populatie (dus niet in, maar tussen individuen). Er is variatie/diversiteit tussen de ankerresiduen. Ofwel: we vinden antigeenpeptiden allemaal net op een andere manier en presenteren ze dus net op een andere manier aan T-cellen. Onze reactie op een ziekteverwekker is dan ook onderling verschillend, wat de verspreiding van een ziekteverwekker en uitroeiing van zijn gastheersoort bemoeilijkt. Ongeveer 5% van alle peptiden die uit een antigeen worden gevormd, kunnen worden gepresenteerd door één MHC-molecuul. Welk epitoop er wordt gepresenteerd, bepaalt welke T-celrespons er volgt.

 Er zijn zo’n 2000 verschillende HLA-allelen. Je erft verschillende allelen van vader en moeder en daardoor is iedereen HLA-heterozygoot. Alle verschillende HLA-allelen die je erft zijn co-dominant. Dat betekent dat zowel het allel van je vader als van je moeder op je cel terecht komt en waardoor je dus meerdere HLA-moleculen bevat per individu. Het erven van meerdere HLA-genen heet polymorfisme.

Daar tegenover staat polygenie, wat inhoudt dat er meerdere genen zijn die coderen voor HLA. Klasse I MHC wordt gecodeerd door HLA-A, HLA-B en HLA-C, waarvan je een allel van je moeder en een allel van je vader erft. In totaal bevat ieder individu dus zes verschillende HLA-allelen en dus zes verschillende MHC I-moleculen op iedere kernhoudende cel. Klasse II MHC wordt gecodeerd door HLA-DP, HLA-DR en HLA-DQ. Iedere APC bevat dus 6 MHC II-moleculen en 6 MHC-I moleculen (dus in totaal 12 verschillende MHC-moleculen).

Je erft van je moeder 6 genen en van je vader 6 genen. Zo’n set van 6 genen wordt een haplotype van chromosoom 6 genoemd.

Er worden voortdurend nieuwe haplotypen gevormd, omdat bij de vorming van gameten een crossing-over plaats kan vinden tussen twee haplotypen.

De variatie van MHC-moleculen tussen personen vormt een barrière voor transplantaties. Bij transplantatie wil je zoveel mogelijk gelijkende MHC-genen hebben, MHC-matching, om afstoting te voorkomen.

Omdat je HLA-allelen bepalen hoe (en óf) een bepaald antigen kan worden gepresenteerd en dus welke T-celrespons daar op volgt, bepalen ze wat je gevoeligheid is voor infecties. Infectieziekten zoals HIV en auto-immuniteit zijn ziekten die volgen uit een bepaalde combinatie van HLA-allelen en worden dus HLA-associatieziekten genoemd. Zo kunnen HIV-patiënten die HLA-B27 en HLA-B57 hebben, het virus veel beter presenteren en worden dus veel minder ziek van een HIV-infectie. .

HIV

HIV muteert voortdurend om zo aan de afweer te ontsnappen. Het heeft hiervoor drie verschillende manieren, oplopend van mild naar ernstig voor de gastheer:

1. Mutaties die T-cel receptorbinding voorkomen. Het virale peptide bindt wel aan MHC, maar hierop volgt geen T-cel respons. Hierdoor kan tegen één peptide geen cellulaire afweer worden ontwikkeld.

2. Mutaties die MHC-binding voorkomen. Deze mutatie vindt plaats in de ankerresiduen, waardoor MHC het peptide niet meer kan presenteren.

3. Mutaties die élke MHC-lading voorkomen. Er vindt een mutatie plaats in het proteasoom of het TAP-eiwit, waardoor er überhaupt geen HIV-peptiden kunnen worden geproduceerd om te presenteren. In dit geval kan er geen cellulaire afweer tegen HIV worden ontwikkeld.

Auto-immuniteit

HLA speelt een rol in het creeëren van T-cel tolerantie.

T-cel receptor productie gebeurt grotendeels random, door herrangschikking van genetisch materiaal. Zo zullen er ook een aantal receptoren ontstaan die lichaamseigen eiwitten zullen herkennen. Om te voorkomen dat T-cellen met deze receptoren in het lichaam actief worden, vindt tolerantie-inductie plaats (zowel centraal als perifeer). De T-cellen die lichaamseigen eiwitten herkennen komen niet door de selectie heen.

Centrale tolerantie speelt zich af in de thymus. Het initiële T-cel repertoire bestaat uit progenitorcellen. Een progenitor cel gaat vanuit het beenmerg naar de thymus. De progenitorcel is dubbel negatief, wat wil zeggen dat hij geen CD4, CD8 of T-cel receprot bevat. Vervolgens wordt de cel dubbel positief, omdat hij een receptor én CD4 én CD8 krijgt. Hierna vindt de tolerantie-inductie plaats. De selectie bestaat uit de positieve en de negatieve selectie. Allereerst wordt getest of een T-cel receptor van de dubbelpositieve cellen aan een MHC-molecuul kan binden. Slechts 10% van de T-cellen komt door deze positieve selectie heen.

Bij de negatieve selectie wordt de interactie met zelf-peptides gemeten. T-cellen die te veel interactie met zelf-peptides op MHC hebben, worden geëlimineerd (50% van de cellen die positieve selectie hebben doorstaan).

De T-cellen die de inductie hebben overleefd worden single positief en bevatten een T-cel receptor en óf CD4 óf CD8. Hierna verlaten ze de thymus als naïeve T-cellen. Dit wordt het functionele T-cel repertoire genoemd.

Weefselspecifieke antigenen komen ook in je thymus tot expressie door het AIRE-gen met als doel om T-cellen eigen-peptiden uit specifieke weefsel te laten herkennen.

Perifere tolerantie is het tweede proces dat auto-immuunziekte voorkomt. Dit proces is gebaseerd op het feit dat T-cellen costimulatie nodig hebben. Er is een 2^e signaal nodig voor activatie, dat ervoor zorgt dat een T-cel niet zomaar ergens op reageert. Er zijn altijd T-cellen die onterecht ontsnapt zijn uit de thymus en wel reageren op zelf-antigeen. Wanneer ze in de periferie gaan binden aan een zelf-antigeen en er is geen infectie aanwezig krijgen ze geen costimulatie. Doordat de costimulatie mist, worden ze anergisch (verlamd). De T-cel komt in een rusttoestand en zal niet meer geactiveerd kunnen worden (zelfs als er dan wél costimulatie is).

Transplantatie

Door de grote diversiteit van HLA in de populatie is de kans dat een orgaan precies dezelfde HLA-receptoren heeft als de patiënt heel klein. Er bestaat bij orgaantransplantatie het gevaar dat een orgaan wordt afgestoten. Mismatches in klasse I en klasse II, maar ook in klasse II alleen veroorzaken afstoting.

Er wordt dan een sterke immuunreactie tegen het transplantaat in werking gezet. Dit kan op twee manieren gebeuren:

1. Indirecte allorecognitie: een APC fagocyteert de cel met het vreemde MHC en presenteert het aan het afweersysteem.

2. Directe allorecognitie: vreemde zelf-peptiden op vreemde MHC-moleculen lokken een reactie van T-cellen uit. Immers, T-cellen zijn nooit uitgeselecteerd om niet te reageren op het vreemde MHC-molecuul. Daarnaast is de MHC-restrictie niet zo strict als voorheen beschreven: T-cellen kunnen best op een ander MHC-molecuul met een andere peptide reageren. Door de invasiviteit van de transplantatie zijn er genoeg cytokinen aanwezig die zorgen voor costimulatie, waardoor de T-cellen actief worden tegen het transplantaat.

Werkgroep 11

MHC en transplantatie

Opdracht 1

Casus

Een gezonde man van 42 voelt zich sinds kort minder fit. Op een dag verschijnen petechiën op zijn armen en benen. De arts ziet niet meer dan bleekheid en de petechiën. Uit bloedonderzoek blijkt echter dat meneer anemie heeft. Ook worden er heel weinig thrombocyten en leukocyten aangetroffen. Op basis van een beenmergpunctie wordt de diagnose acute myeloide leukemie gesteld. Hiervoor wordt hij met intensieve combinatietherapie behandeld. Na zes maanden krijgt hij echter een recidief. Hij krijgt een nieuwe chemokuur met bestraling en zal een stamceltransplantatie ondergaan. Er is geen geschikte familiedonor beschikbaar, maar wel stamcellen van een geschikte ‘matched unrelated donor (MUD)’. Meneer krijgt voor de transplantatie een kuur met cytostatica en de transplantatie verloopt goed. Na drie dagen krijgt hij echter koorts en koude rillingen. Meneer blijkt een infectie door S. viridans te hebben. Met antibiotica knapt hij weer snel op.

Op de 30^e dag na de transplantatie krijgt meneer weer koorts, huiduitslag op handpalmen, voetzolen en nek, en hij krijgt waterige diarree. Meneer ziet niet geel. Deze verschijnselen wijzen op een acute ‘graft versus host’ ziekte (GVHD).

Bespreking

Myeloïde leukemie is een maligniteit in de myeloïde lijn van bloedcellen. Stamcellen differentiëren in de lymfoïde cellijn tot B-cellen, T-cellen en NK-cellen en in de myoloïde cellijn tot rode bloedcellen, bloedplaatjes, granulocyten en monocyten. Door maligniteit in de myeloïde cellijn ontstaat een ongecontroleerde groei van ongematureerde myeloïde cellen. Er zullen veel ongematureerde cellen zijn en steeds minder rode bloedcellen, bloedplaatjes, granulocyten en monocyten.

Er is een acute en chronische vorm van myeloïde leukemie. Acute myeloïde leukemie is een snel progressieve vorm van leukemie. Door beschadigingen in erfelijke eigenschappen vanstamcellen blijft er sprake van deling zonder rijping. Bij chronische myeloïde leukemie is er een sprake van een meer geleidelijk proces en zijn er dus wel gerijpte cellen te vinden in het beenmerg.

Stamceltransplantatie heeft als doel het vervangen van zieke cellen door gezonde cellen om de afweer te herstellen.

Wanneer de stamcellen van een donor komen, wordt dit allogene transplantatie genoemd. Als stamcellen uit het eigen lichaam gehaald worden, in vitro gekweekt en  later teruggeplaatst, wordt dit autologe transplantatie genoemd. Autologe transplantatie is bij de behandeling van leukemie geen optie. De stamcellen zijn bij leukemie namelijk niet gezond. Het wordt wel gebruikt bij mensen met gezonde stamcellen, maar die een intensieve chemotherapie behandeling ondergaan. Hierbij zal het beenmerg namelijk erg beschadigen. Door voor de chemotherapie stamcellen uit het lichaam te halen en vervolgens na de kuur terug te plaatsen, zal het beenmerg zich weer herstellen. Bij een allogene stamceltransplantatie, worden niet alleen allogene stamcellen in het beenmerg geplaatst, maar ook donor T-lymfocyten. Deze T-cellen zijn nodig om de stamcellen in het beenmerg in te vechten. Daarnaast bestrijden de donor T-cellen de kanker en voorkomen ze zo recidieven. Het bestrijden van de kanker is een milde vorm van een graft-versus-host disease.

Bij een stamceltransplantatie is het zeer belangrijk dat de HLA-genen van donor en patiënt zo veel mogelijk overeen komen. HLA-A, -B, -C en –DR moeten onderling matchen. Daarnaast worden de donorcellen gescreend op hepatitis en HIV. Tot slot wordt er gekeken of de donor geen HLA-antilichamen tegen de cellen van de patiënt bevat. De donor wordt eerst gezocht in de familiekring, omdat de kans op een match het grootst is. Als hier geen donor gevonden kan worden, wordt gezocht naar een MUD (matched unrelated donor).

De patiënt krijgt voor de transplantatie chemotherapie zodat zijn eigen beenmerg verloren gaat. Hierdoor gaan niet alleen de zieke stamcellen dood, maar wordt er ook ruimte gemaakt voor de nieuwe stamcellen.  De donor krijgt een groeifactor voorgeschreven, om de concentratie van de in het bloed circulerende stamcellen te vergroten. De stamcellen worden voornamelijk gewonnen uit het beenmerg in het heupbot, perifeer uit het bloed na behandeling met de groei stimulerende factoren of uit de navelstreng (alleen gebruikt bij kleine mensen en kinderen). Het voordeel van materiaal uit de navelstreng is dat de T-lymfocyten nog naïef zijn. Ze zijn nog zeer flexibel en geven sneller een goede match.

Via een infuus komen de stamcellen in het lichaam van de ontvanger. Op de stamcellen bevinden zich homing receptors. Hierdoor vinden zij hun weg naar het beenmerg. Het maken van een nieuwe populatie beenmergcellen heet repopuleren. Na de transplantatie krijgt de patiënt immunosuppressiva. De gedoneerde stamcellen kunnen dan uitrijpen. Zonder immunosuppressiva kunnen de donorcellen de eigen cellen aanvallen (graft vs host), of kan het lichaam de cellen afstoten.

HLA-matching wil zeggen dat er wordt gekeken naar de overeenkomsten tussen het HLA van de donor en het HLA van de ontvanger. Hoe groter de match, hoe kleiner de kans op afstoting. Bij orgaantransplantatie is minder HLA-matching mogelijk, omdat er te weinig orgaandonoren zijn om altijd een goede match te kunnen vinden. Daarnaast duurt het screeningsproces van matching te lang, waardoor het orgaan reeds functie verliest. Boven vindt er toch altijd wel chronische afstoting van het orgaan door het lichaam plaats en is een getransplanteerd orgaan dus nooit levenslang functioneel. Bij hoornvliestransplantatie is HLA-matching vrij onbelangriktomdat het hoornvlies nauwelijks doorbloed is. Hierdoor komt een afweerproces überhaupt nauwelijks op gang.

Er is een verschil tussen de immuunsuppressie bij stamceltransplantatie en orgaantransplantatie. De mate van immuunsuppressie hangt af van de mate van HLA-matching en deze is bij orgaantransplantatie kleiner dan bij stamceltransplantatie. Dit betekent dat de kans op afstoting van een orgaan groter is dan in het geval van stamcellen, dus zal het afweersysteem meer onderdrukt moeten worden. Bij stamcellen is het bovendien niet goed om de immuniteit sterk te remmen, omdat er al sprake is van een verhoogde gevoeligheid voor infecties.

Deze patiënten zijn gevoelig voor infecties door de chemotherapie voorafgaand aan de behandeling, waardoor slijmvliezen en beenmerg beschadigd raken.  Na de transplantatie moet het immuunsysteem zich nog ontwikkelen en wordt graft-versus-host-profylaxe (immunosuppressiva) voorgeschreven om de afweer te onderdrukken. De patiënt zal vooral last krijgen van opportunistische infecties, omdat deze micro-organismen zich reeds op lichaam van de patiënt bevinden. Om deze infecties te voorkomen, zou men profylactische antibiotica kunnen voorschrijven. De profylaxe moet niet alleen werken tegen bacteriën, maar ook tegen andere pathogenen.

Na transplantatie van stamcellen kan een graft-versus-host-disease (GVHD) optreden. Dit is het geval wanneer de donor T-cellen het MHC of de zelfpeptiden van de ontvanger aanvallen. Een GVHD richt de meeste schade aan in de lever, darm, huid (en longen), wat waarschijnlijk te maken heeft met het feit dat deze organen goed doorbloed zijn (en er dus veel T-cellen aanwezig zijn) en dat er veel antigenpresentatie plaatsvindt, omdat deze organen contact maken met stoffen uit het extern milieu.

Door de toediening van immunosuppressiva zijn patiënten gevoeliger voor het ontwikkelen van transplantatielymfomen. De afweer is verzwakt en kan dus ook minder goed tegen opkomende maligniteiten strijden. Deze maligniteiten kunnen bijvoorbeeld veroorzaakt worden door een laten herpesvirus (EBV). Daarnaast wordt de huid door radiotherapie (en externe factoren zoals UV) vaak beschadigd. Als de afweer verminderd is, worden deze beschadigingen minder adequaat weggewerkt en geven ze een verhoogde kans op het ontwikkelen van huidtumoren.

Opdracht 2

Casus

Toen in 1845 een groep van 367 Nederlandse kolonisten naar Suriname emigreerde, brak al twee weken na aankomst een tyfus-epidemie uit. Daarbij stierf 49,1% van de groep. Na zes jaar doodde een epidemie van gele koorts nog eens 20%. In zes jaar tijd was de mortaliteit dus 60%.

De groep kolonisten behoorden tot ongeveer 50 families en tenminste 100 personen waren onverwant. Men heeft deze groep onderzocht door zich bezig te houden met de berekening en vergelijking van genfrequenties. Daarbij ging men ervan uit dat de groep kolonisten een steekproef vormt uit de Nederlandse bevolking. Men wilde onderzoeken of bepaalde genotypes voordelig of nadelig waren voor de epidemieën.

Bespreking

Het is onterecht om de onderzochte groep emigranten als willekeurige steekproef van de hele populatie te zien. Het gaat namelijk om een grote groep mensen (75%) die tussen Utrecht en Arnhem woonde (in de Bible belt). Het resterende kwart kwam niet uit dit gebied. Dit is niet een geheel willekeurige Nederlandse bevolking. Bovendien bestaat de groep emigranten uit slechts 50 families. De groep is veel te klein om alle HLA-genen te kunnen vertegenwoordigen en HLA-polymorfisme is dan ook veel kleiner in de emigrantengroep dan in de Nederlandse bevolking in het algeheel.

De controlegroep wordt gevormd door een gedeelte uit de huidige Nederlandse bevolking. De onderzoekers gaan er van uit dat de genfrequentie in de controlegroep gelijk is aan de Nederlandse bevolking in 1845. Dit is niet helemaal juist. Tussen 1845 en het tijdstip van het onderzoek is er genetisch een heleboel gebeurd. Vaccinaties hebben de “survival of the fittest” van een heleboel genen uitgeschakeld. Er zijn andere ziekte bijgekomen door veranderen in de demografie en mutaties in de verwekkers. De kindersterfte is gedaald door betere hygiëne en zorgt. Hierdoor zal de HLA-genfrequentie van de huidige Nederlandse bevolking verschillen van de Nederlandse bevolking ruim 100 jaar terug.

Wanneer men een vaccin zou ontwikkelen tegen gele koorts of tyfus, zou men rekening kunnen houden met de genfrequenties van de survivors van de ziekte. Zij bevatten blijkbaar de juiste HLA-genen om de antigenen van de ziekteverwekkers juist te kunnen presenteren en een goede afweerreactie op te roepen. HLA-B7 en HLA-B12 zijn de allelen die bij de slachtoffers van de ziekten verhoogd zijn in frequentie. Er moet dus gezocht worden naar een manier om antigenen in te spuiten die op die allelen worden gepresenteerd, zodat ook de zwakkeren beschermd zijn tegen een infectie van gele koorts en tyfus.

Als er in het verleden minder epidemieën zouden zijn geweest, betekent dit dat er een groter polymorfisme zou zijn geweest. Door de selectiedruk hebben alleen de “sterkste” HLA overleeft.

Wanneer de nakomelingen naar Brazilië of naar Nederland zouden verhuizen, zouden ze een lagere infectiegevoeligheid hebben voor tyfus en gele koorts ten opzichte van de lokale bevolking in Nederland, maar ongeveer een gelijke infectiegevoeligheid in vergelijking met de inwoners van Brazilië. Immers, Brazilië en Suriname liggen naast elkaar en maken dus ongeveer de zelfde epidemieën door.Stel dat er daar andere epidemieën zijn geweest, zullen ze daar juist een hogere infectiegevoeligheid hebben ten opzichte van de lokale bevolking.

Hoorcollege 19

Mozaïek: allergie

Allergische reacties

Een allergie is een immunologisch gemedieerde reactie die gepaard gaat met klinische symptomen tegen een antigeen waartegen normaliter tolerantie aanwezig hoort te zijn. In het geval van een allergie wordt een antigeen een allergeen genoemd.

Langzaam beloop

Een allergische reactie met langzaam beloop geeft symptomen na 48-72 uur na blootstelling en treedt alleen op op de huid.  Synoniemen voor allergieën met een vertraagd beloop zijn: vertraagd type hypersensitiviteit, type 4 allergie volgens Gell & Coombs en T-cel gemedieerde allergie.

Wanneer een allergeen kleiner dan 600 Dalton de epidermis penetreert kan dit contact eczeem (roodheid, verdikking, blaren) geven. Het allergeen wordt gefagocyteerd door een Langerhanscel en gepresenteerd aan een T-helper cel. Deze wordt geactiveerd en zal pro-inflammatoire cytokinen aanmaken. Hierdoor migreren T-cellen naar het weefsel (elictie) en activeren ze macrofagen. Bij deze allergische reactie spelen de T-cellen de hoofdrol.

Het histologisch beeld van contact eczeem laat ontstekingscellen, weefselschade en oedeem zien.

Om een type 4 allergie/contactallergie te diagnosticeren, gebruikt men de plakproef. Hierbij worden allergenen in vaseline met stickertjes op de huid geplakt en wordt na twee dagen gekeken of er een reactie is opgetreden.  

Snel beloop

Een snelle allergische reactie treedt op binnen 30 min. Synoniemen zijn: immediate (direct) type allergie, type I allergie volgens Gell & Coombs of IgE gemedieerde allergie.

In een type 1 reactie is het allergeen een eiwit van 10-60 kD. Deze komt niet binnen door de epidermis, maar door de mucosa van luchtwegen en darmen. Het allergeen induceert de productie van IgE, door activering van T_H2 lymfocyten die IL-4 maken. IL-4 zet B-lymfocyten aan om IgE aan te maken.

De reden waarom het ene eiwit allergeen is en de andere niet, is onbekend. Veel voorkomende allergieën zijn pollenallergie, kattenallergie, allergie voor huisstofmijt, notenallergie en koemelkallergie. Het allergeen kan in het lichaam komen via de luchtwegen, percutaan of via het maagdarm-kanaal.

De allereerste keer dat je in contact komt met een allergeen, wordt het allergeen opgenomen door een APC die het presenteert aan T-helpers. De T-helpers ontwikkelen zich tot Th2-cellen en produceren IL4, waardoor B-cellen worden geactiveerd tot IgE-producerende plasmacellen. IgE is cytofiel en bindt op receptoren op het membraan van mestcellen en basofiele granulocyten. Basofiele granulocyten zitten in het bloed, mestcellen zitten in weefsels die contact met de buitenwereld maken (longen, darmen, huid).. In de mestcellen zitten veel granula die gevuld zijn met mediatoren (waaronder histamine). Wanneer je voor een tweede keer in contact komt met hetzelfde allergeen, zal het direct binden aan de IgE op de mestcellen en zo de mestcellen activeren. De mestcellen degranuleren en storten hun mediatoren in hun extracellulaire milieu. Omdat al deze mediatoren al klaar liggen, verloopt deze allergische reactie zo snel. Histamine geeft vasodilatatie en dus exsudaatvorming. Hierdoor treden symptomen op als benauwdheid, oedeemvorming en bloeddrukdaling.

Allergenen zijn eiwitten die overal om ons heen voorkomen. Allergenen kunnen het lichaam binnenkomen via de luchtwegen (pollen, schilfers, mijtenfaeces), het maagdarm-kanaal (voedsel; pinda’s, koemelk, eieren) of percutaan (insectengif).

De diagnostiek van een type 1 overgevoeligheidsreactie vindt plaats door het aantonen van de aanwezigheid van IgE specifiek tegen het betreffende eiwit (allergeen) in het serum (in vitro) of de huid (in vivo). Hierbij moet men een causaal verband aantonen door met verschillende allergenen een reactie te provoceren. Men kan de priktest met allergenen doen. Er worden minstens drie prikken gezet. De eerste prik bestaat uit een histaminedruppel die in de huid geprikt wordt (deze moet eventuele histamine-ongevoeligheid aantonen). De tweede druppel bevat water en toont de huid zonder reactie. De derde (en opvolgende) druppel bevat allergeen. Wanneer na enkele minuten de lokale symptomen van roodheid en zwelling ontstaan, is de allergische reactie aangetoond. waar mogelijk na 15 minuten een zwelling verschijnt

Het klassieke voorbeeld van een snelle allergie is voedselallergie. Bij baby’s en zuigelingen zijn veel voorkomende allergieën koemelkallergie en kippeneiwitallergie. Pinda-, noten- en fruitallergie komt veel voor bij volwassenen.

De ernst van de allergie is niet voorspelbaar en verschilt per patiënt. Het vertoont geen correlatie met de concentratie IgE in het serum. De drempelwaarde voor het optreden van een reactie is tevens variabel. Ernstige(re) gegeneraliseerde symptomen zijn urticaria (galbulten), angio-oedeem, dyspnoe, misselijkheid en braken, shock. Wanneer shock dreigt, moet met adrenaline toedienen met een Epipen. Adrenaline zorgt voor vasoconstrictie en verhoogt zo de bloeddruk.

Dubbelblinde placebo-gecontroleerde voedselprovocatie wordt toegepast om vast te stellen óf de patiënt allergisch is en om de drempelwaarde vast te stellen. Het te testen allergeen is onherkenbaar verstopt in eten. Een neusklem voorkomt dat het allergeen te ruiken is.

Atopiesyndroom

Een atopie-syndroom is een complex van verschillende allergische reacties: chronische allergische astma, chronische allergische rhinitis en constitutioneel (atopisch) eczeem. De prevalentie is 20%, er is sprake van grote co-morbiditeit, de expressie varieert en het heeft een chronisch intermitterend beloop.

De oorzaak van het ontwikkelen van een atopiesyndroom is genetisch. Het gaat om genetische aanleg tot productie van IgE antistoffen tegen inhalatie- en voedselallergenen (gepaard gaande met type 1 allergische reacties), maar ook genetische aanleg tot hyperreactiviteit van luchtwegen en huid (met neiging tot chronische ontsteking). De helft van de jongvolwassenen heeft deze genetische aanleg en is dus atopisch. Van die groep heeft 30-40% een atopische ziekte (astma, rhinitis, eczeem).

Het voorkomen van voedsel en inhalatie-allergie is afhankelijk van de leeftijd. Zo neemt inhalatie allergie toe met de jaren en voedsel allergie af.

Naast de genetische factoren spelen ook omgevingsfactoren een rol in de ontwikkeling van atopie. Verder induceren een doelorgaandefect en bepaalde niet-allergene triggers zoals luchtvervuiling de chronische, allergische ontsteking.

Een allergische ziekte ontstaat door een hyperactiviteit van het weefsel niet alleen op allergenen, maar ook op niet-allergenen zoals virussen, bacteriën en irritantia. Het gevolg hiervan is een chronische ontsteking met een wisselend beloop, onafhankelijk van allergeenexpositie.

Constitutioneel eczeem is een zuigelingenziekte die vaak verdwijnt rond 8-12 jaar, maar later op adolescente leeftijd terug kan komen. Astma ontstaat rond de basisschoolleeftijd en wordt in de loop van de tijd erger. Rhinitis ontstaat vaak pas op adolescente leeftijd. De ziekten volgen elkaar netjes op. Dit wordt de atopische mars genoemd.

Behandeling

Een klassieke allergische reactie moet acuut worden behandeld met anti-histaminica, b2-adrenerge agonisten (adrenaline) of corticosteroïden.Door deze middelen wordt ingegrepen op de schade die de mestcel veroorzaakt. Ook kan men proberen het allergeen zo mogelijk te vermijden (voedsel). Daarnaast kan men ook kiezen voor tolerantie-inductie door middel van immunotherapie. Dit is voornamelijk toepasbaar bij mono-sensibiliteit.

Om een atopische ziekte te behandelen, heeft verwijdering van het allergeen of immunotherapie geen zin. Men geeft anti-inflammatoire middelen, zoals corticosteroïden of immunosuppressiva.

Hoorcollege 20

Immunologie: ontregelde immuunrespons

Er kan sprake zijn van een ontregelde immuunrespons bij sepsis, immuundeficiënties en bij overgevoeligheidsreacties.

Coombs en Gell-indeling

Volgens de Coombs & Gell indeling zijn er vier typen overgevoeligheidsreacties: type I-IV. De overgevoeligheidsreacties kunnen worden veroorzaakt door infectieuze agentia, niet-levensbedreigende omgevingsantigenen en lichaamseigen antigenen.

De belangrijkste componenten die een rol spelen bij de overgevoeligheidsreactie zijn Ig’s (IgE en IgG), complement en cellen (mestcellen, T- cellen, macrofagen en neutrofiele granulocyten).

De kenmerken van de verschillende reacties zijn hieronder weergegeven.

Type 1

Type 1 is de acute overgevoeligheid, die de afgelopen jaren steeds meer toe neemt. Dit komt niet door genetische verandering, maar door een schonere leefomgeving: het immuunsysteem “verveelt” zichDe meest voorkomende allergie in Nederland is de huisstofmijt-allergie. De uitwerpselen van de huisstofmijt veroorzaken een allergische reactie.

Een antigeen wordt opgenomen door een APC en wordt gepresenteerd aan een naïeve CD4+ cel. APC's nemen de beslissing of de T-cellen in T_H1-cellen of in T_H2-cellen differentiëren. Tijdens allergische reacties vindt differentiatie tot T_H2 cellen plaats die IL-4, IL-5 en IL-13 produceren. Deze interleukines activeren de humorale immuniteit, zodat B-cel activatie plaatsvindt en de IgE-productie start. Deze gaan binden op mestcellen. Mestcellen bezitten namelijk een FcE-receptor, waarmee zij het constante deel van IgE kunnen binden. Wanneer de mestcel in aanraking komt met meerdere allergeen-epitopen, zal daardoor degranulatie van de mestcel optreden.

In de mestcellen liggen verschillende granula met verschillende mediatoren: o.a. histamine dat zorgt voor mucussecretie, oedeemvorming, vasodilatatie, bronchoconstrictie en zenuwstimulatie (jeuk). Daarnaast bevatten de granulae ook IL-4, IL-5 en TNF-alfa. Na een acute reactie kan er ook een late reactie optreden, waarbij eosinofielen de bronchi in migreren. In perifeer bloed is slechts 3% eosinofiel, wat aangeeft dat er selectieve mechanismen ten grondslag liggen aan de weefsel-eosinofilie. Eosinofiele granulocyten worden aangetrokken door de degranulatie van een mestcel. Dit merk je zes tot zeven uur later aan de late reactie.

Type 2

IgG, fagocyten en granulocyten spelen een belangrijke rol in het type 2 reactie. IgG is gericht op antigenen die op het celoppervlak zitten. IgG gebonden aan allergenen activeert complement en macrofagen.

Voorbeelden van deze reactie zijn Good-pasture, de ziekte van Gravis en immunohemolytische anemie. Een voorbeel van immunohemolytische anemie is de rhesusbaby. Wanneer moeder rhesus-negatief is en het kind in de baarmoeder rhesus-positief, kan het zijn dat de rhesus-positieve cellen van het kind in de bloedbaan van de moeder terecht komen tijdens de bevalling. De moeder gaat vervolgens antistoffen ontwikkelen, die bij de zwangerschap van een volgend rhesus-positief kind een bedreiging vormen. De antistoffen zullen namelijk via de placenta bij het kind komen en daar de erytrocyten van het kind afbreken. Als behandeling geeft men de moeder direct na de eerste bevalling van een rhesus-positief kind anti-D antistoffen, zodat het lichaam zelf geen antistoffen zal aanmaken. De anti-D antistoffen komen uit rhesusnegatieve mannen die zich laten 'vaccineren' met rhesus en de antistoffen doneren.

Met bloedgroepen (anti-A of anti-B) doet dit probleem zich niet voor, aangezien de antistoffen die tegen de andere bloedgroep worden aangemaakt, IgM’s zijn, die de placenta niet kunnen passeren en dus geen gevaar vormen voor de foetus.

Good-pasture’s is een overgevoeligheidsreactie waarbij  Antistoffen binden aan het basaalmembraan in de nier. Er kan echter geen fagocytose plaatsvinden, omdat het om een heel weefsel gaat dat te groot is voor een fagocyt om op te nemen. In plaats van endocytose van het antigeen, gaat de fagocyterende cel zijn enzymen uitscheiden. Dit proces heet ‘gefrustreerde fagocytose’. Hierdoor wordt weefselschade aangericht.

De ziekte van Gravis is een auto-immuunziekte. Hier maakt het lichaam schildklierstimulerende antistoffen tegen de TSH-receptor op een schildkliercel. Hierdoor gaat de schildklier te hard werken, wat resulteert een teveel aan thyroïd hormoon. Dit uit zich door sterke vermagering en   uitpuilende ogen.

Type 3

Type 3 is een immuuncomplex ziekte. Voorbeelden hiervan zijn streptokokkale pyelonefritis, boerenlong, Arthus, en SLE (antistoffen tegen DNA). Immuuncomplexen (antistof gebonden aan antigen) worden normaal gesproken zo snel mogelijk geklaard. Deze complexen kunnen door middel van complement aan rode bloedcellen binden. Vervolgens worden ze door de lever en milt uit de circulatie verwijderd. Wanneer de immuuncomplexen niet worden opgeruimd, omdat ze te groot zijn, vindt het depositie van de complexen in het weefsel en binding aan de vaatwand plaats. Dit lokt een ontstekingsreactie uit, omdat de vaatwand beschadigd raakt. Bloedplaatjes congregeren, complement wordt geactiveerd, neutrofielen migreren naar de crime scene. De hoeveelheid antigen en dus de complexvorming is te groot om alles op te ruimen. Ook hier zal daardoor gefrustreerde fagocytose optreden. Dit leidt tot weefselschade.

Dit alles gebeurt vaak in de niertubuli omdat dat de bloeddruk daar hoog is en complexen neerslaan.

Type 4

In de type 4-reactie spelen T-cellen en macrofagen een hoofdrol. Het is de enige overgevoeligheidsreactie waarbij antistoffen geen belangrijke rol spelen. Het duurt twee tot vier dagen voor de reactie tot uiting komt.

Een antigeen komt door de huid in de epidermis. Daar wordt het antigeen opgenomen door een APC (Langerhanscel), welke het antigen presenteert op het celoppervlak. Langerhanscellen zijn heel mobiel en gaan als APC naar de lymfeklier. T-cellen worden daar geactiveerd (= sensitisatie) en gaat pro-inflammatoire cytokinen maken. Als er genoeg antigeenspecifieke T-cellen zijn, dan wordt er een ontsteking op de contactplaats geïnduceerd.

De tweede fase is de elicitatie fase. De T-cellen die al geactiveerd waren, gaan de huid in om cytokines maken. Macrofagen komen binnen en er treedt een ontstekingsreactie in de huid op.

Het antigen is vaak uit zichzelf niet immunogeen (= hapteen), maar door binding aan een autoloog eiwit (carrier) wordt het immunogeen.

Mantoux

De mantoux-test wordt gedaan om aan te tonen of men ooit met tuberculose in aanraking is geweest. Als dit het geval is gebeurt het volgende. Het tuberculine-eiwit wordt in de huid gespoten en bindt aan toll-like receptoren op de macrofagen. De geactiveerde macrofaag scheidt cytokines uit, waardoor monocyten zich ontwikkelen tot macrofagen (ophoping). De cytokinen zorgen er ook voor dat integrines op epitheelcellen tevoorschijn komen. Tegelijkertijd worden ook dendritische cellen geactiveerd door tuberculine. Deze cellen gaan naar de lymfeklier en activeren daar T-cellen die delen en migreren naar de huid. Als gevolg hiervan ontstaat daar een zwelling (zie afbeelding).

Werkgroep 12

Allergie/overgevoeligheid

Casus

Een jongen van 9 jaar is in zijn jeugd verschillende keren gestoken door bijen. Als reactie hierop kreeg hij last van hevige jeuk, roodheid en lokale zwelling. Op 21 mei 1994 gaf een bijensteek in zijn arm complicaties: hij kreeg angio-oedeem in het gelaat en lichte benauwdheid. Hij krijgt een anti-histaminicum voorgeschreven. Na enkele uren verdwijnen de verschijnselen en mag hij het ziekenhuis verlaten. Hij krijgt de waarschuwing mee dat een volgende steek mogelijk nog meer complicaties kan geven.

Bespreking

Volgens Coombs & Gell heeft deze jongen een overgevoeligheidsreactie type I opgelopen. Het gaat om een IgE-reactie die snel optreedt. De zwelling duidt ook op een type I overgevoeligheidsreactie is.

Overzicht van de verschillende types overgevoeligheidsreacties met hun kenmerken:

T_H2-cellen zijn belangrijk bij allergie, omdat deze cellen IL-4 en IL-5 uitscheiden. IL-4 stimuleert B-cellen te differentiëren tot plasmacellen die IgE produceren. Het stimuleert dus de klasse switch naar IgE. Daarnaast remt het de Th-1-cel. IL-5 zorgt voor rijping en activatie van eosinofiele granulocyten. Daarnaast wordt ook IL-13 uitgescheiden. Dit speelt ook een rol bij de klasse switch en daarnaast zorgt het samen met IL-4 voor de expressie van het adhesiemolecuul BCAM-1 op endotheel waardoor eosinofielen het weefsel in kunnen komen.

Het type I overgevoeligheidsreactie is grotendeels het gevolg van dysregulatie van T-cellen. Doordat de regulerende T-cellen (Tregs) niet goed werken zullen er heel veel Th2-cellen ontstaan met een overgevoeligheidsreactie als gevolg. Tregs produceren Il-10 en TGF-bèta die de T-celrespons down reguleren. Ook zullen er in verhouding veel te veel Th2-cellen ontstaan.  

Daarnaast is er ook sprake van B-cel dysregulatie omdat ze te veel en te snel IgE produceren door een verhoogde intrinsieke gevoeligheid.

Er wordt gesuggereerd dat er een genetische component betrokken is bij type overgevoeligheidsreacties. De genen die betrokken zouden kunnen zijn, zijn genen die coderen voor stofjes en receptoren die betrokken zijn bij het ontstaan van de reactie. Zo is GATA3 het gen dat codeert voor de transcriptiefactor van IL-4, actief in Th2-cellen. Wanneer toll-like receptor 2 op een Th-cel wordt geactiveerd door een APC, ontwikkelt de Thelper-cel zich tot Th2-cek. FcεRI is het gen dat codeert voor de Fc-receptor op het celmembraan van mestcellen waaraan antistoffen kunnen binden. Het T-bet gen is geactiveerd in Th1-cellen en codeert voor de transcriptiefactor van interferon-gamma. Dit gen wordt geïnactiveerd door IL-4.

De vroege allergische respons wordt veroorzaakt door mediatoren (m.n. histamine) die uit de mestcellen vrijkomen na cross-linking via IgE en treedt op binnen enkele minuten. Vasodilatatie en weefselpermeabiliteit zijn het gevolg. Er ontstaat oedeem en de bloeddruk daalt. De symptomen van de vroege allergische respons verdwijnen na ongeveer een uur. Deze respons kan worden geremd door antihistaminica.

De late allergische respons wordt veroorzaakt door migratie van leukocyten (voornamelijk eosinofielen en Th2-cellen) naar het weefsel. De eosinofielen scheiden IL-3 en IL-5 waardoor ze nog meer eosinofielen aantrekken en activeren. Dit ontstaat uren na de acute respons. De migratie wordt veroorzaakt door mediatoren afkomstig uit de mestcellen en kan worden behandeld met corticosteroïden. Deze fase kan uren duren.

In het bloedserum bevindt zich gemiddeld <0.0005 mg/mL IgE en 7-18 mg/mL IgG. Dat betekent dat er zo’n 14.000-36.000x meer IgG in het bloed zit dan IgE. Dit betekent dat de IgE-receptoren op de mestcellen (FceRI) een hoge affiniteit moeten hebben, waardoor het vaste deel van IgE lang en ook bij een lage concentratie kan binden.

Een beperkt genoom kan immunoglobulinen aanmaken tegen een vrijwel onbeperkt aantal antigenen door recombinatie van immunoglobulinengenen. Er zijn vijf mechanismen waarop diversiteit in antistoffen kan worden verkregen:

1. Germline diversity: de informatie voor de productie van de heavy en light chain ligt opgeslagen op verschillende gensegmenten.

2. Combinatorial diversity: de gensegmenten kunnen onderling verschillend gecombineerd worden, waardoor heel veel verschillende chains kunnen ontstaan.

3. Junctional diversity: bij het samenvoegen van de gensegmenten worden er soms enkele nucleotiden toegevoegd of verwijderd.

4. De chains kunnen onderling weer gecombineerd worden (dus de combinatie van heavy en light chain varieet).

Somatische hypermutatie: veranderingen in het V-segment.

De reactie tegen een bepaald antigen kan per fase van immuun respons of per patiënt verschillen. Dit eerste heeft te maken met het feit dat er tijdens de respons klasse switch kan optreden. Daarnaast is de respons bij een primo-infectie anders dan bij een recidieve, omdat er dan al immunologisch geheugen is opgebouwd.

De reactie kan per patiënt verschillen omdat er mogelijk verschillende antistoffen aanwezig zijn in het lichaam. Ook de genetische diversiteit van de HLA complexen veroorzaakt verschillende reacties tussen patiënten. Hoe later de reactie, hoe specifieker de immuunrespons is.

Vervolg casus

Op 24 juni 1994 werd deze jongen weer gestoken en per ambulance naar de EHBO gebracht. Hij ontwikkelde angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, oedeem van de larynx, heesheid, bloeddrukdaling en desoriëntatie. Hij kreeg voor de komst van de ambulance epinephrine toegediend. In het ziekenhuis werd hij verder behandeld en herstelde spoedig.

Bespreking

De jongen krijgt Epipen mee naar huis. Dit is een auto-injector met epinefrine (adrenaline), waardoor de sympathische activiteit verhoogd kan worden. Zo zal de bloeddruk stijgen (door vasoconstrictie) en je krijgt hart een verhoogde prikkelbaarheid. Het werkt ongeveer 3-5 minuten en voorkomt een shock.

Men zou daarnaast kunnen voorstellen om de jongen immunotherapie te geven.

Vervolg casus

Immunotherapie is de enige bruikbare succesvolle therapie bij insecten gif allergie. De jongen krijgt dit dan ook voorgeschreven. Deze behandeling houdt in dat men lange tijd subcutaan het gif van het insect krijgt geïnjecteerd. Dit wordt in eerste instantie door een allergoloog gedaan en later door de huisarts overgenomen. Therapietrouw is erg belangrijk.

Bespreking

Door het herhaaldelijk toedienen van lage doses allergeen, zullen Th1-cellen geactiveerd worden en IgG’s geproduceerd worden. IgG gaat een competitie aan met IgE tegen het allergeen. De immunotherapie wordt voortgezet totdat de IgG-respons de IgE-respons overrulet. Daarnaast lokt de herhaaldelijke blootstelling activatie van Tregs uit die de immuunrespons onderdrukken.

Deze therapie wordt door het WHO ook wel ‘allergie vaccinatie’ genoemd, maar dit is niet terecht aangezien het niet om het voorkomen van een reactie gaat. Er is al eerder contact geweest met het antigen. Een vaccin is om de respons te verhogen, bij allergieën wil je de respons juist verlagen. In de zin dat immunotherapie net als een vaccin gebruikt word om een immuunrespons op te wekken zonder dat de patiënt ziek wordt, klopt de term 'allergie vaccinatie' wel.

Een mogelijke bijverschijnsel kan zijn dat er alsnog een allergische reactie optreedt (met mogelijk anafylactische shock tot gevolg). Ook wordt er op de prikplek roodheid, zwelling en pijnlijkheid verwacht.

Om te testen of de therapie effectief is, moet de patiënt eigenlijk opnieuw gestoken worden d.m.v. een veldsteek. De therapie stopt pas als er na een steek geen ernstige reactie optreedt (zoals een shock), of wanneer d.m.v. een huidtest blijkt dat er geen reactie met bijengif meer optreedt. De therapie is na 3-5 jaar afgelopen. Als er geen IgE respons meer is, kun je stoppen met de immunotherapie.

Week 4

DEEL 4: Collegeaantekeningen

Hoorcollege 13

Chronische ontsteking

Een acute ontsteking (1 dag) kan geheel herstellen of kan herstellen met littekenvorming. Dit is afhankelijk van de grootte van de ontsteking. Een acute ontsteking kan echter ook overgaan in een chronische ontsteking (2 of meer dagen). Dit is een langdurige ontsteking. Er is wel een herstelrespons, maar de ontsteking blijft aanwezig. De balans tussen deze twee wordt fibrose genoemd. Fibrose is eigenlijk littekenvorming gedurende een chronisch ontstekingsproces.

Men spreekt van een chronische ontsteking als de B- en T-lymfocyten (adaptief) worden geactiveerd. Een chronische ontsteking kan ontstaan door een persisterende infectie van een micro-organismen of virus en door persisterende weefselschade. Ook kan een chronische ontsteking immuun-gemedieerd zijn (zoals bij auto-immuunziekten en overgevoeligheidsreacties) of komen door langdurige blootstelling aan lichaamsvreemde (toxische) stoffen. Het herstelproces, ook van een acute ontsteking, is onderdeel van een chronische ontsteking.

Histologisch beeld

Onder een microscoop wordt het beeld van een acute ontsteking gekenmerkt door influx van erythrocyten en polymorfkernige neutrofiele granulocyten en exudaatvorming (dus de aanwezigheid van albumine en fibrine). Een chronische ontsteking wordt getekend door de aanwezigheid van mononucleair infiltraat (lymfocyten en plasmacellen) en macrofagen. Pro-inflammatoire cytokinen induceren de proliferatie van glad spierweefsel in de vaatwand. Door pusvorming en het vrijkomen van lysosomale enzymen treedt er weefselschade op. Fibrose uit zich in de aanwezigheid van collageen.

Longontsteking

Bij een sereuze (acute) longontsteking zijn de alveoli compleet gevuld met albumine-bevattend sereus exsudaat. De contouren van de alveoli zijn nog te zien. Door hyperemie worden de alveolaire septa roder van kleur en dikker.

Een purulente (acute) pneumonie volgt een dag later en wordt getekend door massale influx van neutrofielen. Fibrinedraden houden het ontstekingsproces lokaal. De neutrofielen zullen de bacteriën kapot maken, maar zorgen ook voor weefselschade. Er is pusvorming en de tussenschotten van de alveoli worden kapot gemaakt.

Bij een interstitiële (chronische) longontsteking zijn er nauwelijks alveoli te onderscheiden, omdat de alveolaire septa zijn vernietigd. Er is een mononucleair infiltraat bestaande uit monocyten en macrofagen. Door de massale productie van cytokines is er een aspecifiek proliferatie van glad spierweefsel. Dit gaat overal in de long zitten. De longen worden stijf, waardoor de ademhaling moeilijk verloop.

Ontsteking speekselklier

De ziekte van Sjögren is een chronische ontsteking in de speekselklier. Deze is histologisch herkenbaar aan de aanwezigheid van mononucleair infiltraat en aan de destructie van de acini - de speekselklierbuisjes waar de productie van speeksel plaatsvindt. De destructie is het gevolg van een ontstekingsrespons door macrofagen. Daarnaast raken de acini verstopt met acute ontstekingselementen. Deze verstopte acini worden congrement genoemd. Dit leidt tot pijn en onwerkzaamheid van de speekselklieren.

Granuloom (chronische ontsteking)

Een granuloom is een inkapseling van een ontsteking als deze niet goed kan worden opgeruimd, met als doel om de ontsteking lokaal te houden. Granulomen nemen ruimte in en kunnen dus weefselschade veroorzaken. Er zijn twee typen granulomen

1. Vreemde lichaam granulomen (inkapseling van een vreemd lichaam, zoals een splinter, door een collageen-bindweefsellaag)

2. Immuun granulomen (inkapseling ten gevolge van de aanwezigheid van stoffen die een celgemedieerde immuunrespons kunnen induceren, zoals het geval bij tuberculose, lepra, sarcoïdose, de ziekte van Crohn en de aanwezigheid van bacteriën of fungi).

Een granuloom bestaat uit:

• Macrofagen

• Reuscellen/Langhanscellen: gefuseerde macrofagen die samen een grotere macrofaag vormen met als functie om grotere ziekteverwekkers te fagocyteren

• Epitheelachtige macrofagen

• Mononucleaire cellen

• Fibroblasten

In de kern van een granuloom (dus rondom de stimulus) bevinden zich de Langhanscellen, omgeven door ‘gewone ’macrofagen. Dit geheel wordt ingekapseld door een laagje epitheelachtige cellen, wat in feite getransformeerde macrofagen zijn. Daaromheen liggen de mononucleaire T-lymfocyten. Het geheel wordt omgeven door collageen-producerende fibroblasten. Deze fibroblasten worden aangetrokken en geactiveerd door groeifactoren uit de macrofagen.

De ziekte van Besnier-Boeck (sarcoïdose) is granuloomvorming (en dus collageen-afzetting) in de lymfeklieren.

Macrofaag-lymfocyt interactie

Geactiveerde macrofagen produceren TNF-α en IL-1, waardoor chemotaxis van neutrofielen plaatsvindt. Tevens zijn macrofagen APC’s en activeren ze T-helpercellen. Geactiveerde T-helpercellen produceren TNF-α, IL-17 en chemokinen, wat tevens chemotaxis in de hand werkt.

Hoorcollege 14

Opbouw lymfoïde organen

Bij het proces van acute ontsteking spelen complement, mestcellen, macrofagen en neutrofielen een belangrijke rol. Antigen presenterende cellen (APC), zoals macrofagen, B-cellen en dendritische cellen spelen een cruciale rol in de activatie van het adaptieve immuunsysteem (dus het chronische ontstekingsproces).

Door hyperemie vindt er exsudaat vorming plaats. Hierbij ontstaat oedeem. Het overtollig vocht wordt afgevoerd via de lymfevaten (lymfeflush) naar de dichtbijzijndste lymfeklieren. Met het vocht worden onder andere geactiveerde APC’s en losse antigenen meegevoerd. De APC’s activeren T-helpercellen. De losse antigenen worden gebruikt bij de selectie van lymfocyten. Als de T-helpercellen geactiveerd zijn, worden de B-cellen ook geactiveerd. Geactiveerde B-cellen die antistoffen produceren worden plasmacellen genoemd. Plasmacellen zijn grote cellen, verlaten direct de lymfeklier en trekken naar de bloedbaan. Door de aanwezigheid van plasmacellen, antistoffen en T-cellen in het bloed, wordt een systemische immuniteit opgewekt. Uiteindelijk komen de immuuncellen aan bij de plaats van ontsteking en doen daar hun werk.

Dendritische cellen

Een dendritische cel is een vrij grote cel met veel uitlopers. In de epidermis heeft dit tot functie om veel antigenen te kunnen vangen, in de lymfeklier werkt deze oppervlaktevergroting ten gunste van de activatie van meerdere T-cellen tegelijkertijd.

Dendritische cellen gelegen in de epidermis worden Langerhanscellen genoemd (niet te verwarren met de Langhanscellen/reuscellen in een granuloom). Als Langerhanscellen een antigeen hebben “gevangen”, vindt er een conformatieverandering plaats van het cytoskelet. De cel vervormt tot een gesluierde cel met een glad oppervlak, die gemakkelijk door de lymfevaten naar de lymfeklier kan afreizen. In de lymfeklier vormt de gesluierde cel weer terug naar een dendritische cel met veel uitlopers. Hij presenteert delen van het gevangen antigeen op zijn MHCII-moleculen aan T-helpercellen en activeert zo het adaptieve afweersysteem.

Lymfeklieren

Epitheelcellen van lymfevaten zijn niet goed aaneengesloten, waardoor vocht gemakkelijk het vat in kan stromen. De epitheelcellen fungeren als unidirectionele kleppen, waardoor lymfe het vat niet meer uit kan. De lymfevaten draineren op de randsinus van de meest nabijgelegen lymfeklier. Lymfeklieren zijn in het hele lichaam terug te vinden: in de hals, borst, langs het ruggenmerg, oksel, keel en neusholte (amandelen), in de darm en in de liezen. De lymfeklieren zitten voornamelijk op plekken waar een hoger risico is op potentiele binnendringers.

Een lymfeklier is een sponsachtig orgaan, wat constante flow van lymfe mogelijk maakt. De afferente lymfevaten voeren, gedurende een ontsteking, lymfe aan wat macrofagen, losse antigenen, dendritische cellen, resten van ziekteverwekkers en af en toe een verdwaalde neutrofiel bevat. Deze komen in de randsinus de lymfeklier binnen waar ze worden opgewacht door macrofagen die er normaal al liggen. Die macrofagen nemen de losse antigenen en neutrofielen op en presenteren ze op hun oppervlak. Vervolgens sijpelt de lymfe vanuit de randsinus door de lymfeklier heen. Het passeert hierbij de cortex, paracortex en de follikels. Vervolgens kan het via de efferente lymfebaan weer de lymfeklier uit.

Afferente bloedvaten voorzien de lymfeklieren van nutriënten, zuurstof en naïeve T- en B-lymfocyten. De lymfocyten treden uit de bloedbaan in de hoog endotheliale venule (HEV) naar het interstitium van de paracortex. Voor de diapedese van lymfocyten zijn L-selectines op het endotheel van de HEV benodigd.

In de paracortex worden T-lymfocyten geactiveerd door dendritische cellen. T-helpercellen worden geactiveerd door de APC’s, die antigenen op MHCII presenteren aan de CD4-dragende T-helpers.

Geactiveerde T-helpercellen kunnen óf de lymfeklier verlaten en naar het ontstekingsgebied afreizen óf naar de follikels in de cortex trekken om hier B-cellen te activeren. B-cellen zijn uit de HEV getreden en door de paracortex naar de follikels getrokken. B-cellen worden alleen geactiveerd als ze binden met een geactiveerde T-helpercel én het juiste antigen. Ten eerste moet een antigeen binden aan de antistoffen op de B-cel. Vervolgens presenteert de B-cel het antigeen via MHC II aan de T-helpercel. De T-helpercel activeert daarop de B-cel. De B-cel wordt aangezet tot somatische hypermutatie: affiniteitsmaturatie – de B-cel die de antistof maakt met de grootste affiniteit voor het antigen “wint”. T-helpers induceren daarnaast ook klasseswitching. Hierdoor ontstaan geheugen- en plasmacellen. De plasmacellen verlaten de lymfklier direct, komen in het bloed terecht en gaan antistoffen produceren. Bacteriële infecties van de huid worden bestreden met IgG, infecties van de mucosa met IgA.

Follikels liggen in de cortex van de lymfeklier. In de mantelzone van het follikel worden B-cellen geactiveerd. Vervolgens migreren ze naar de kiemzone, waar veel mitose en apoptose plaatsvindt. De kiemzone bestaat uit een donkere en een lichte zone. In de donkere zone vindt proliferatie en somatische hypermutatie van geactiveerde B-cellen (centroblasten) plaats. In de lichte basale zone liggen folliculaire dendritische cellen (= geen APC!) te wachten. Deze fdc’s binden met behulp van complement of antistoffen losse antigenen die zijn meegekomen met de lymfeflush. De B-cel met de hoogste affiniteit voor het losse, volledige antigen wordt geselecteerd (centrocyt). Dit heet positieve selectie. Alle B-cellen met een lagere affiniteit gaan in apoptose en worden gefagocyteerd door een sterrenhemelmacrofaag. Ongeveer 10% van alle centroblasten overleeft dit proces. In de lichte apicale zone vindt tot slot, met behulp van T-helpercellen, klasseswitching en maturatie tot geheugencel dan wel plasmacel plaats.

Geactiveerde lymfocyten verlaten de klier via medullaire sinus en daarna het efferente lymfevat. Het efferente lymfevat wordt de ductus thoracicus genoemd en mondt uit in de vena cava inferior. Op deze manier wordt systemische immuniteit gegenereerd. Op plaats van de ontsteking zijn selectines op het endotheel tot expressie gekomen en treden de lymfocyten weer uit de bloedbaan om hun werk te doen.

Het histologisch beeld van een lymfeklier toont veel T-cellen in de paracortex en veel B-cellen in de follikels. T-cellen kun je immunohistologisch aankleuren met anti-CD3. CD3 is een specifieke T-celmarker. Je zult zien dat er ook T-cellen in de follikels zitten. Dit zijn de T-helpercellen die de B-cellen activeren. B-cellen kun je aankleren met anti-CD20. CD20 is een specifieke B-celmarker. Je zult zien dat er ook B-cellen in de paracortex zitten. Dit zijn B-cellen die vanuit de HEV naar de follikels migreren.

Tonsillen

De amandelen (tonsillen) in keel en neus zijn lymfeklieren, maar verschillen van de reguliere lymfeklier in een paar opzichten. De tonsillen worden namelijk niet van antigeen voorzien door de aanvoer van lymfe, maar door direct contact met de buitenlucht. Het bevat een losmazig, meerlagig crypte-epitheel dat doorlaatbaar is voor antigenen. Onder het epitheel wachten macrofagen deze antigenen op om op te ruimen. De tonsil zelf wordt omgeven door mucosaal epitheel, dit is niet doorlaatbaar voor antigenen. Het sluit de tonsil af van de buitenwereld. In de tonsil zijn net als in de lymfeklieren tonsillen en paracortex te onderscheiden. Doordat er geen aanvoerende lymfestroom is ontbreekt ook de randsinus.

Daarnaast verschillen tonsillen van lymfeklieren in de productie van antistoffen. Gedurende een ontsteking worden er in de tonsillen voornamelijk IgA’s geproduceerd, waar elders in het lichaam IgG wordt geproduceerd.

Hoorcollege 15

Wondgenezing

Een acute ontsteking kan direct overgaan in herstel, maar kan zich ook verder ontwikkelen tot een chronische ontsteking en uiteindelijke tot fibrose. Bij elk van deze processen die bij een ontsteking kunnen plaatsvinden zijn andere elementen betrokken. Hieronder staat dat per proces weergeven:

Acute ontsteking:

• Bloedplaatjes (bloedstolling)

• Mestcellen (histamine release)

• Neutrofielen (fagocytose)

• Macrofagen (initiëren en amplificeren ontstekingsrespons)

Herstel:

• Macrofagen

• Fibroblasten (collageen productie)

• Lymfocyten

Chronische ontsteking:

• Macrofagen (antigeenpresentatie)

• Lymfocyten

• Plasmacellen (productie antistoffen)

Fibrose

• Macrofagen

• Lymfocyten

• Fibroblasten

Macrofagen spelen bij alle vier de processen een rol. Zij hebben als het ware twee gezichten. Zij kunnen zowel de ontstekingsrespons stimuleren als remmen.

De herstelrespons kan worden onderverdeeld in twee verschillende takken: regeneratie (compleet herstel) of reparatie (met/zonder littekenvorming). Welk van de twee optreedt heeft te maken met de aard van de wond en of de stamcellen die in het weefsel aanwezig zijn nog intact zijn.

Regeneratie

Regeneratie kan plaatsvinden in hernieuwend of stabiel weefsel. In hernieuwend weefsel, zoals beenmerg, hersenen, huid, darmepitheel, spier en hoornvlies, zijn stamcellen aanwezig die zich kunnen ontwikkelen tot allerhande nieuwe weefselcellen. In stabiel weefsel, zoals lever en nieren, kan compensatoire groei plaatsvinden. Dit betekent dat er niet meer (nieuwe) cellen bijkomen, maar dat de overgebleven cellen groeien om zo schade en functieverlies te compenseren.

Reparatie

Reparatie van een wond (acute ontsteking) leidt tot littekenvorming, reparatie van een chronische ontsteking leidt tot fibrose (een evenwicht tussen herstel en chronische ontsteking). De mate van wondheling/herstel is afhankelijk van een aantal factoren, waaronder het type weefsel waarin de wond zich bevindt, de grootte en de locatie van de wond, de aard van infectie, wondcontractie, metabolisme en voeding. Zo is vitamine C uit de voeding belangrijk voor de aanmaak van collageen.

De herstelrespons kan worden opgedeeld in verschillende fasen:

• Inflammatie (2-6 dagen)

  • Bloedstolling: activatie van thrombocyten, samenklontering en fibrinevorming.

  • Ontstekingsrespons: verwijderen ziekteverwekker.

• Proliferatie (6-12 dagen)

• Re-epithelialisatie: proliferatie in stratum basale, waardoor de epidermis van onderaf wordt hersteld.

• Angiogenese: aanleg van nieuwe bloedvaten onder invloed van groeifactoren uit macrofagen. De nieuwe bloedvaten voorzien het herstellende weefsel van zuurstof, cytokinen, macrofagen en fibroblasten.

• Granulatie (fibroblastproliferatie): granulatieweefsel bestaat hoofdzakelijk uit macrofagen en fibroblasten, maar ook uit collageen, exsudaat, losmazige extracellulaire matrix en ontstekingscellen.

• Aanleg provisionele matrix (tijdelijke matrix)

• Collageendepositie door fibroblasten. Fibroblasten en bloedvaten sterven uiteindelijk en collageen is alles wat overblijft = litteken.

• Maturatie (>12 dagen)

o                Wondcontractie: fibroblasten transformeren tot myofibroblasten en trekken de wond samen.

Gedurende deze drie fases is er voortdurend collageen depositie. Er is steeds meer collageen afzetting. Dit leidt tot littekenvorming,

Fibrose is niets anders dan depositie van collageen tijdens een chronische ontsteking. Door persisterende aanwezigheid van een stimulus worden macrofagen en lymfocyten steeds weer geactiveerd. Hierdoor scheiden ze groeifactoren (TGF-bèta) uit, die leiden tot proliferatie van fibroblasten en endotheelcellen, met als gevolg een verhoogde collageensynthese. Ook scheiden ze cytokines (IL-1, IL-4, IL-13, TNF) uit die tevens de collageensynthese verhogen. Tot slot produceren ze minder metalloproteïnase, waardoor de collageendegradatie afneemt.

Rol macrofagen

Hieronder staan nog eenmaal de verschillende functies van macrofagen genoemd:

• Verwijdering van beschadigd weefsel en celresten door fagocytose, collagenase en elastase.

• Antimicrobiële activiteit door productie zuurstofradicalen, fagocytose en antigenpresentatie.

• Uitscheiden groeifactoren ter chemotaxis en proliferatie van fibroblasten en keratinocyten (IL-1, TNF, TGF-bèta).

• Produceren groeifactoren (VEGF) voor angiogenese.

• Depositie en remodellatie collageen (IL-1, collagenase, TNF, TGF-bèta).

Practicum 7

Preparaat 1 - Long

Een ontsteking kenmerkt zich door verschillende ontstekingselementen, zoals exsudaat (aanwezigheid albumine en fibrine), hyperemie (aanwezigheid erythrocyten), weefselschade en ontstekingscellen (macrofagen, lymfocyten, neutrofiele granulocyten). De ontstekingscellen komen uit het beenmerg en komen via het bloed op de plek van de ontsteking terecht. Door middel van adhesiemoleculen treden zij uit de haarvaatjes en komen in de alveoli terecht. Antigenen uit de plek van de ontsteking worden los of in een antigeen presenterende cel door de aanvoerende lymfebaan naar de drainerende lymfeklier vervoerd.

Bij een longontsteking is onder de microscoop vaak weefselschade te zien. De alveolaire septa zijn vaak doorbroken, waardoor de alveolaire ruimten zijn vergroot. Sommige interlobulaire septa zijn ook weg. Na opname van het antigeen zal de neutrofiel in apoptose gaan, waardoor de enzymen vrijkomen en de omliggende cellen beschadigen.

Ook zal bij een preparaat van een long met ontsteking exsudaat te zien zijn. Het exsudaat is plastisch door de fibrinedraden. Het longweefsel zal daardoor vast zijn van consistentie en rood aankleuren door de aanwezigheid van erytrocyten. De patiënt zal dit ervaren als kortademigheid en pijn bij het ademhalen.

Preparaat 2 - Huid

Langerhanscellen zijn cellen, die antigeen uit de epidermis oppikken en naar de drainerende lymfeklier transporteren. Langerhanscellen zijn APC’s en worden in het beenmerg geproduceerd. Als ze een antigen hebben gefagocyteerd veranderen ze in gesluierde cellen en reizen ze via de lymfe (samen met losse antigenen) naar de lymfeklieren. In de randsinus krijgen ze weer uitlopers en heten het dendritische cellen.

Preparaat 3 - Reactieve lymfeklier

Tijdens een ontsteking zuivert de lymfeklier de lymfe en speelt de klier een rol bij de activatie van T- en B-cellen. De functie van de cellen in de randsinus is filtering, en dus zuivering, van de lymfe.

In de bovenstaande afbeelding staan een lymfeklier en de verschillende onderdelen die er in een lymfeklier te onderscheiden zijn afgebeeld. De antigenen komen vanuit de afferente lymfebanen via de randsinus de lymfeklier binnen.

T- en B-cellen leggen binnen een lymfeklier een route af. Beide worden geproduceerd in het beenmerg. Zij komen via de HEV’s de lymfeklier binnen. Zij binden hier aan de vaatwand, waardoor zij in staat zijn door de vaatwand heen te migreren. De HEV bevinden zich in de paracortex. De T-cellen zullen hier blijven, totdat zij geactiveerd worden. De B-cellen migreren vanuit de paracortex naar de cortex, de follikels in. Soms zijn er ook een polymorfkernige granulocyten in de lymfeklier aanwezig. Ze bevinden zich in de randsinus en worden ‘per ongeluk’ meegevoerd met de lymfe. Normaal gesproken zou de neutrofiele granulocyt al in apoptose zijn gegaan. Is dit nog niet gebeurd, dan kan deze in de randsinus worden aangetroffen. Dit is echter in principe niet het geval. Ze kunnen natuurlijk ook in de lymfeklier voorkomen als deze ontstoken is.

Preparaat 4 – Tonsil (lymfeklier neus-en keel holte)

Een tonsil heeft geen aanvoerend lymfevat, zoals lymfeklieren. Antigenen komen dus op een andere manier in de tonsil terecht. Deze manier is via de lucht. Antigenen in de lucht komen langs de tonsillen en kunnen door het crypte-epitheel heen migreren, waarna ze in de tonsil terecht komen.

T-cellen komen, net als in de lymfeklier, via HEV’s de tonsil binnen. De verdeling T- en B-lymfocyten in tonsillen en lymfeklieren is ook gelijk. De follikels in de tonsil zijn wel iets groter dan die in een lymfeklier. Een ander verschil tussen tonsil en lymfeklier zit in de antilichaamproductie. Een tonsil produceert IgA en een lymfeklier produceert IgG. IgA komt voor in secreties als speeksel, melk en tranen. Het komt veel voor in het mucosa-epitheel van de tractus respiratoirus, genitalis en intestinalis. Het verschil heeft dus te maken met de plek waarin de antistoffen terecht komen. Plasmacellen zitten soms nog in de crypten van de tonsil om alvast hun functie (IgA maken) uit te voeren.

Een tonsil heeft zowel mucosa-epitheel als crypte-epitheel. Het mucosa epitheel zit aan de buitenkant van de tonsil. Het heeft een beschermende functie en is dan ook niet doorlaatbaar voor antigenen. Het crypte-epitheel vergroot het oppervlak van de tonsil, waardoor antigenen gemakkelijker de tonsil kunnen bereiken. Epitheel is geen normale component van lymfoïde organen, al heeft de thymus ook epitheel.

Werkgroep 8

Oproepen van een immuunrespons & vaccinatie

Ziekten komen op in vlagen (epidemieën). Ziekten zoals difterie en de pokken zijn door vaccinatie en verbeterde hygiëne sterk in incidentie gedaald sinds 1888 (morbiteit gedaald tot 5%). Bij ondervaccinatie kunnen echter nieuwe epidemieën uitbreken, omdat de herd immunity dan teveel is afgenomen. Ook demografische factoren (de mogelijkheid om de hele wereld over te reizen), zorgen voor een snelle en wereldwijde verspreiden van pathogenen. Ziekten zoals aids, de ziekte van Lyme en chlamydia, waartegen nog geen vaccins zijn ontwikkeld, krijgen de overhand.

Het vinden van een vaccin tegen pneumonia en influenza heeft de hoogste prioriteit, omdat deze ziekten in de huidige samenleving de hoogste mortaliteitsratio’s hebben.

Vaccins

Er zijn twee soorten vaccins in gebruik: levende en ‘dode’ vaccins. Levende vaccins bestaan uit verzwakte, doch ‘levende’, virulente virussen. Immuun gecompromitteerde patiënten kunnen van levende vaccins erg ziek worden en mogen hiermee dus niet gevaccineerd worden. Voorbeelden van levende vaccins zijn het rubella-, mazelen- en varicella zoster-vaccin. Dode vaccins bestaan uit antigenen van de ziekteverwekker plus een toegevoegd adjuvans (indien nodig) dat de afweerreactie doet toenemen. Voorbeelden van dode vaccins zijn het pneumokokkenvaccin, en vaccins tegen difterie, influenza, tetanus, polio, hepatitis A & B en pertussis.

Dode vaccins kunnen worden onderverdeeld in cellulaire en acellulaire vaccins. Een cellulair vaccin is een vaccin dat bestaat uit een volledige, dode ziekteverwekker. Een cellulair vaccin geeft relatief veel bijwerkingen. Een acellulair vaccin is een vaccin waarin slechts bestanddelen (zoals toxines) van een bacterie/virus zijn toegevoegd. Dit vaccin geeft minder bijwerkingen dan een cellulair vaccin. Het is specifieker, omdat het eiwitten bevat die specifiek zijn voor de bacterie. Voornamelijk de membraaneiwitten worden gebruikt voor acellulaire vaccins.

Rijksvaccinatieprogramma

DKTP = difterie, kinkhoest, tetanus, poliomyelitis.

• Difterie/croep: bacterieel. Geeft koorts >38C, rillingen, een pijnlijke keel, blauwige huidskleur, heesheid, hoofdpijn, hoesten, slik- en ademklachten en lymfadenopathie.

• Kinkhoest: bacterieel. Veroorzaakt veel hoesten, benauwdheid, lusteloosheid en hangerigheid.

• Tetanus: bacterieel. Geeft stijfheid, spierkrampen (bij prikkels), kaakklem, slikklachten en ademhalingsproblemen.

• Poliomyelitis: viraal. Geeft een griepachtig beeld met slik- en ademhalingsklachten en in de ergste gevallen een paralyse.

Pneu = pneumokokken: bacterieel. Kan een otitis media, pneumonie, sepsis en meningitis veroorzaken.

Hib = haemophilus influenzae B: bacterieel. Kan een conjunctivitis, otitis media, sinusitis, meningitis of lage luchtweginfectie veroorzaken.

HepB = hepatits B: viraal. Geeft leverontsteking, wat zich uit in misselijkheid, braken, verminderde eetlust, milde koorts, donkere urine en algehele malaise.

BMR: bof, mazelen, rubella/rode hond.

• Bof: viraal. Geeft koorts en zwelling speekselklieren. Kan veel complicaties geven, zoals onder andere een meningitis.

• Mazelen: viraal. Geeft koorts, verkoudheid, rode vlekjes op de huid en hoesten.

• Rubella: viraal. Geeft een groepachtig beeld, pijnlijke gewrichten, hoofdpijn, exantheem, gezwollen klieren, conjuctivitis en bij neonaten het congenitaal rubella syndroom.

MenC = meningokokken C: bacterieel. Veroorzaakt meningitis en sepsis.

HPV = humaan papillomavirus: viraal. Geeft (genitale) wratten en kan (baarmoederhals)kanker veroorzaken.

Interactief college

Immuunrespons bacteriële cq virale infectie

Antivirale afweer (Varizella zostervirus)

Het varicella zostervirus zal in de cel een verandering teweeg brengen, waardoor er minder MHC-I eiwitten op de geïnfecteerde cel tot expressie komen. Hierdoor wordt de cel herkend door een NK-cel. Normaal gesproken zorgt binding van een receptor op de NK-cel aan MHC-I ervoor dat ‘killing’ van de cel geïnhibeerd wordt. Echter, wanneer de cel geen MHC-I meer bevat, wordt de killing niet langer geremd en zal de NK-cel de geïnfecteerde cel kapot maken door release van granzymen en perforines. Celdebris wordt door de dendritische cel gefagocyteerd en op MHC-II eiwitten aan T-helpercellen gepresenteerd en op MHC-I eiwitten aan T-cytotoxische cellen.

De geactiveerde T-helper cel zal vervolgens B-cellen activeren. Hierdoor zal de B-cel gaan prolifereren en zal er somatische hypermutatie van de B-cel optreden. Tijdens deze mutaties zal het specifieke gedeelte van de antistoffen telkens een klein beetje veranderen met als doel de affiniteit van de antistof te vergroten. De folliculaire dendritische cel selecteert de ontstane B-cellen op de affiniteit van de antistoffen. De cellen met een hoogste affiniteit zullen overleven. Vervolgens zullen ze nog eenmaal worden gecheckt op auto-immuniteit door een interactie met T-helper cellen via MHC-II. Na deze check kan de B-cel een klasseswitch ondergaan om de antistof op het infectieverwekker af te stemmen of om zich te ontwikkelen. In het geval van een bacterie zal vaak IgG worden geproduceerd. In het geval van VZV zal IgA worden geproduceerd. Vervolgens krijgt de B-cel overlevingssignalen en zal de cel zich gaan differentiëren tot plasmacellen en geheugencellen. De plasmacellen komen in het bloed terecht en zullen antistoffen gaan produceren. De antistoffen zullen het virus gaan opsoniseren zodat fagocytose makkelijker gaat en gaan neutraliseren om verspreiding tegen te gaan.

De geactiveerde T-helper cellen doen echter nog meer. Ze produceren co-stimulatoire moleculen, zoals IL-2, die T-cytotoxische cellen activeren. Door een cel-cel interactie tussen de dendritische cel, de T-helpercel en de T-cytotoxische cel zal de T-cytotoxische cel een ‘license to kill’ krijgen en geïnfecteerde cellen gaan doden.

De T-cellen kunnen uit de vaten treden, doordat er door de virus gemedieerde weefselschade selectines en integrines vrij zijn gekomen.

Antibacteriële afweer (Streptococcus pneumoniae)

De S. pneumoniae is een grampositieve, gekapselde bacterie. Het dringt het menselijk lichaam binnen via aerosolen. De bacterie zal dus een mechanische barrière (het epitheel), maar ook een barrière gevormd door het slijm en de trilhaarfunctie tegenkomen. Dieper in de luchtwegen bevinden zich de alveolaire macrofagen, die de laatste barrière vormen.

Eenmaal binnen in het lichaam zal de bacterie weefselschade aanrichten, door het uitscheiden van exotoxines. Hierdoor zullen mestcellen worden geactiveerd. De geactiveerde mestcellen zullen histamine uitscheiden, waardoor vasodilatatie van de bloedvaten optreedt. Hierdoor kan het plasma tussen de endotheelcellen door naar het weefsel stromen. Er komt een ultrafiltraat van plasma. In dit ultrafiltraat bevindt zich albumine (trekt water de alveoli in), fibrinogeen (vormt fibrinedraden die de bacteriën op hun plek zullen houden) en complement. Het complement kan op drie manieren worden geactiveerd: door lectine, door antistoffen of door de bacterie zelf. Bij een primaire infectie zal dit laatste het geval zijn. De activatie treedt op doordat sommige bacteriën zichzelf opblazen (autolysis).

De autolysis is voor de bacteriën voordelig doordat de bacterie op deze manier meer weefselschade kan aanrichten. Op deze manier probeert de bacterie in het bloed te komen. Wanneer de bacterie in het bloed is gekomen, zal het via het bloed in de milt terecht komen. In de milt zullen T-cel onafhankelijke B-cellen worden geactiveerd. Deze zullen IgM gaan produceren, die ook aangrijpen op bacteriën met een kapsel. Deze antistoffen binden aan het pathogeen. Ze zorgen voor neutralisatie en rekken op deze manier tijd.

Door het geactiveerde complement zullen ondertussen macrofagen worden geactiveerd. Deze zullen cytokines gaan uitscheiden. De cytokines verhogen de integrine-affiniteit en lokken de neutrofielen. Met behulp van integrines en selectines kunnen de neutrofielen door de vaatwand treden. De neutrofielen zullen de bacteriën fagocyteren.

Daarnaast bevinden zich ook dendritische cellen tussen het longepitheel en het endotheel. Een dendritische cel bezit veel verschillende antigenen waardoor het snel kan fagocyteren. De PAMP (pathogen-associated molecular pattern)-bacterie bindt aan de toll like receptor. Hierdoor wordt de dendritische cel geactiveerd. Het zal de bacterie fagocyteren, waarna de dendritische cel een antigeen presenterende cel wordt. Via de lymfe komt de cel terecht in de dichtstbijzijnde lymfeklier. Hier zal het volgens hetzelfde principe als bij virussen, de T-helper cel activeren. Vervolgens zal een B-cel geactiveerd worden, wat uiteindelijk leidt tot de productie van antistoffen die de bacterie kunnen opsoniseren om fagocytose door de neutrofielen te vergemakkelijken.

Hoorcollege 16

Immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen worden onderverdeeld in primaire, secundaire en transiente defecten. Primaire defecten hebben een genetische oorzaak, secundaire worden vaak veroorzaakt door medicatie (zoals chemotherapie bij kanker) of infectie (HIV). Transiënte deficiënties worden veroorzaakt door medicatie of zijn aangeboren, maar uiten zich niet direct bij de geboorte.

Een voorbeeld van een transiënte deficiëntie is een defect in de antistofproductie. De eerste maanden na de geboorte zal het kind eerst nog beschermd zijn door de circulerende antistoffen van de moeder die via de placenta in het bloed van het kind zijn terechtgekomen en later ook via de borstvoeding. Pas als er wordt gestopt met borstvoeding en daardoor de hoeveelheid circulerende antistoffen in het bloed van het kind minder wordt zal een defect in het produceren van eigen antistoffen zichtbaar worden.

Als een patiënt met een (primaire) immuundeficiëntie een infectie oploopt, is deze infectie recidiverend, lang van duur en met een ernstig beloop. Vaak is de infectie opportunistisch. Daarnaast is een patiënt met een immuundeficiëntie gevoelig voor het oplopen van infecties en het ontwikkelen van tumoren.

Aan de hand van het infectiepatroon, ziektebeeld en ziekteverwekkers, kan men een idee krijgen over de aard van de onderliggende immuundeficiëntie. Infecties met grampositieve bacteriën wijzen op een defect in complement, fagocyten of B-cellen. Infecties met gramnegatieven, candida en aspergillus wijzen op een fagocytendefect. Bij T-celdefecten (zoals aids) heb je vaak intracellulaire infecties veroorzaakt door schimmels (pneumocystis, candida, aspergillus) of virussen (karposi sarcoma, herpesrecidieven, tuberculose). Daarnaast kunnen tuberculose en infecties met laag virulente mycobacteriën duiden op cytokinedefecten. Neisseria en grampositieve bacteriële infecties ijn veelvoorkomend bij complementdefecten (complement factor 8: unieke gevoeligheid voor Neisseria en gonorroe).

Primaire immuundeficiënties

Immuundeficiënties kunnen overal in de ontwikkeling van granulocyten, monocyten of lymfocyten voorkomen. Hieruit kunnen antistofdeficiënties voortvloeien. Deficiënties in het complementsysteem zijn komen voor, maar zijn zeldzaam. Immuundeficiënties die cellen betreffen die dicht bij de stamcel liggen, zijn het meest ernstig. Een voorbeeld is reticulaire dysgenesie, waarbij er bijna geen bloedcellen gemaakt worden. De enige manier om dit te behandelen is een stamceltransplantatie.

De meest voorkomende primaire immuundeficiëntie, is de antistofdeficiëntie (50%). Hierop volgen een gecombineerd T- en B-celdefect (20-30%) en een fagocytendefect (18%). In slechts 2% van de gevallen is er een defect in het complementsysteem.

Van de immuunglobulinedeficiënties komt IgA-deficiëntie het meest voor. Dit hoeft niet tot klinische ziekte te leiden, omdat IgM het ontbreken van IgA kan opvangen. Zo’n 20-30% van de deficiënties zijn gecombineerde T- en B-cel deficiënties. T-cel deficiëntie alleen bestaat niet, omdat T-cellen B-cellen activeren. Wanneer er defecten zijn in de T-cellen, werken de B-cellen ook niet.

Fagocyten deficiënties

Een fagocytendeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Een patiënt is gevoelig voor bacteriële en schimmelinfecties. Behandeling bestaat uit het preventief toedienen van antibiotica, gentherapie of een beenmergtransplantatie. Defecten kunnen zich bevinden in de productie van fagocyten, het functioneren van fagocyten, de diapedese/adhesie of in antistofontwikkeling. Een tekort/defect aan antistoffen zorgt immers voor verminderde opsonisatie en dus een slechtere functie van fagocyten.

Congenitale agranulocytosis (Kostmann-syndroom)

In het geval van congenitale agranulocytose, kan de myeloid progenitor cel zich niet ontwikkelen tot neutrofiel door een defect in het G-CSF. Dit gen codeert voor de productie van een cytokine dit een rol speelt bij de omzetting van de stamcel in een granulocyt. Het gevolg van het defect is dat het aantal granulocyten verlaagd is. Deze deficiëntie uit zich al vroeg.

Chronische granulomateuze ziekte (CGD)

Bij patiënten met CGD worden er wel neutrofielen geproduceerd, maar deze zijn niet functioneel en kunnen dus geen bacteriën doden. Veelal komt dit door een defect eiwit (gp91) van het NAPDH-oxidase complex. Dit complex speelt een belangrijke rol bij de respiratoire burst, door zuurstofradicalen en stikstofoxiden te produceren die ervoor zorgen dat bacteriën gedood worden. Dit complex bevindt zich in het celmembraan van de fagocyterende cel. Bij de opname van een bacterie, wordt het complex mee ingesnoerd en bevindt zich daarom in het fagosoom. Het complex wordt geactiveerd door de T-helper cel door middel van IFN-gamma. Vervolgens gaat het de zuurstofradicalen produceren. De zuurstofradicalen komen vrij in het fagosoom. Hier kan snel een hoge concentratie bereikt worden, door de beperkte inhoud. De bacterie wordt gedood.

Deze ziekte uit zich in excessieve, doch ineffectieve inflammatoire reacties. Patiënten hebben vaak gezwollen lymfeklieren en (chronische) tandvleesontsteking (daar zijn veel bacteriën die de granulocyten moeten opruimen). Omdat de bacteriën niet kunnen worden gedood, worden ze ingekapseld. Dit is een manier van het lichaam om de infectie toch lokaal te houden. Typerend voor dit ziektebeeld is dus het ontstaan van non-maligne granulomen.

Leukocyten adhesie deficiëntie (LAD)

LAD houdt in dat men wel een goede hoeveelheid functionele leukocyten heeft, maar dat deze niet op de plek kunnen komen waar ze moeten zijn. Wanneer een antigen het lichaam binnenkomt, gaan macrofagen vaso-actieve stoffen produceren. Hierdoor migreren neutrofielen naar de plaats van ontsteking. Dit laatste proces is verstoord bij LAD. De integrines zijn gemuteerd (CD18), waardoor ze slechter binden aan de vaatwand en slechter reageren op chemokinen. De neutrofielen worden dus wel geproduceerd, maar kunnen het functie niet uitoefenen doordat ze niet naar het weefsel kunnen migreren. Diapedese is niet mogelijk.

T-cel deficiënties

Een T-celdeficiëntie uit zich direct na de geboorte. Het heeft grote gevolgen, omdat een T-celdefect automatisch leidt tot een B-celdysfunctie, aangezien T-helpercellen B-cellen moeten activeren.

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

Een veel voorkomende immuundeficiëntie is SCID. In sommige gevallen hebben SCID-patiënten niet alleen een T-, maar ook een B- en NK-celdeficiëntie. Dit omdat de progenitorcel van lymfocyten en NK-cellen dezelfde is. Als er dus een defect optreedt in deze gedeelde voorlopercel, kunnen alle drie de celtypen dysfunctioneren. Klinisch gezien staat het T-cel defect op de voorgrond.

Door het tekort aan cellulaire afweer heeft de patiënt last van opportunistische infecties door intracellulaire pathogenen als virussen, schimmels en mycobacteriën. Patiënten met SCID hebben geen functionerend immuunsysteem.

In 80% van de patiënten met SCID is er één specifiek gendefect. Het type SCID dat je krijgt, hangt af van het gen dat gemuteerd is. Het is belangrijk om te weten wélk gen defect is, omdat er dan mogelijk gentherapie kan worden ontwikkeld ter behandeling. Ook kan er prenatale diagnostiek worden uitgevoerd en heeft het een voorspellende waarde voor stamceltransplantie.

Het meest voorkomend gemuteerde gen is de common-g-keten van de IL2-receptor. Dit gen ligt op het X-chromosoom en een defect treft dus in ¾ van de gevallen mannen. Dit is in 46% van de gevallen de oorzaak voor het ontwikkelen van SCID. De g-chain zit in de receptoren voor alle belangrijke interleukines (IL-2, -4, -7, -9 en -15) voor maturatie van T-cellen en NK-cellen. Door de mutatie zullen T- en NK-cellen niet meer functioneren.

Alle hiervoor genoemde interleukines zijn gelinkt aan de JAK-3 kinase. JAK-3 werkt als een vertalende adaptor in de signaleringscascade. Wanneer je een defect hebt in JAK-3 heb je hetzelfde effect als een defect in de common-g-keten. Deze mutatie komt voor in 7% van de gevallen.

In het geval van een mutatie in het gen voor adenosine deanimase kunnen lymfocyten niet meer matureren en zullen zowel B-, T-, als NK-cellen niet meer functioneren. Adenosine deaminase kan een aminogroep weghalen van adenosine. Wat over blijft is een toxisch product. Dit heeft een effect op B-cellen, T-cellen en NK-cellen. Deze mutatie komt voor in 17% van de patiënten.

Wanneer het RAG-1 en RAG-2 gen gemuteerd zijn, kunnen gensegmenten (V+D+J) niet meer gekoppeld worden. B-cellen kunnen dan dus geen functionele antistoffen meer maken en T-cellen kunnen geen receptoren vormen. Deze deficiëntie komt voor in 3% van de patiënten.

SCID kan ook veroorzaakt worden door een mutatie in IL7-receptor (IL7Ra). IL7 is een hemapoietische groeifactor, die belangrijk is voor T-celontwikkeling. In 10% van alle SCID-patiënten is de IL7Ra defect en kunnen T-cellen dus niet meer ontwikkelen.

Andere T-cel deficiënties zijn:

·        Zap70 – Zap 70 is betrokken bij de signaaltransductie in T-cellen. Wanneer dit niet meer functioneert, kunnen er geen CD8+ T-cellen geproduceerd worden en ontstaan niet-functionele CD4+ T-cellen.

·        Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS) – Het eiwit dat betrokken is bij cytoskelet en T-cel -APC contact is gemuteerd. Tijdens je leven ontstaat een verlies aan humorale en cellulaire afweer. De ernst neemt toe met de leeftijd.

·        Bare Lymphocyte Syndrome - Genen die ervoor zorgen dat MHC-moleculen klasse II tot expressie komen, zijn gemuteerd. Hierdoor kan de T-helpercel niet geactiveerd worden.

·        TAP deficiëntie - TAP is verantwoordelijk voor het transport van antigeen vanuit het cytosol (waar het gekliefd is aan proteasome) naar het ER. Door deficiëntie zijn er geen MHC klasse I moleculen meer. Daardoor treedt er geen cytotoxische T-cel respons meer op.

B-cel deficiënties

Wanneer er geen functionele B-cellen zijn, zullen er veel terugkerende bacteriële infecties optreden, voornamelijk veroorzaakt door extracellulaire gekapselde bacteriën (staphylokokken, streptokokken, pneumokokken). Opsonisatie van de bacteriën door antistoffen is nodig voor de klaring door fagocyten. Het defect wordt pas na 3-6 maanden zichtbaar doordat er dan afname van maternale IgG plaatsvindt.

X-gebonden agammaglobulinemia

X-gebonden agammaglobulinemia houdt in dat er een defect is in het Bruton’s tyrosine kinase (Btk), dat betrokken is bij de signaaltransductie in B-cellen. De exacte functie van Btk is nog niet opgehelderd, maar wel is bekend dat het een cruciale rol speelt bij B-celmaturatie. Door afwezigheid van Btk ontwikkelen pre-B-cellen zich niet tot B-cellen en blijven ze in het beenmerg. De antistof lichte keten ondergaat geen rearrangement . Deze mensen hebben geen perifere B-cellen. Bovendien hebben ze een extreem laag IgG-gehalte en zijn andere Ig’s afwezig.

X-gebonden hyper-IgM syndrome

Mensen met X-gebonden hyper-IgM syndrome hebben een verhoogd gehalte aan IgM, maar een verlaagd gehalte aan andere Ig’s. Deze IgM’s zijn niet in staat een klasseswitch te ondergaan.

Daarnaast zijn er auto-antilichamen tegen neutrofielen, bloedplaatjes en erythrocyten aanwezig.

Het onderliggende probleem is eigenlijk een T-cel defect, omdat de T-helper cellen geen CD40-ligand hebben. De laatste interactie tussen B- en T-cellen in het kiemcentrum vindt niet plaats, waardoor er auto-immuunreceptoren kunnen ontstaan. De B-cellen hebben een normale ontwikkeling en kunnen T-onafhankelijke IgM maken. Deze cellen hebben blijkbaar dus niet de laatste interactie met T-cellen nodig. Dit geldt echter maar voor 5% van de B-cellen. 5% van de B-cellen kan onafhankelijk van T-cellen IgM maken, op voorwaarde dat de antigeenherkenning herhaaldelijk is. Doordat er geen kiemcentrum reacties plaats vinden zullen er ook geen geheugen B-cellen ontstaan. Er is wel een T-onafhankelijke B-cel respons. De B-cellen zelf zijn namelijk gewoon normaal.

Common Variable Immunodeficiency (CVI)

Patiënten met CVI hebben een verlaagd aantal Ig-producerende plasmacellen. Geactiveerde B-cellen zijn niet in staat om te matureren tot een plasmacel. Dit wordt ook wel ‘late onset hypogammaglobulinemia’ of 'verworven hypoglobulinemia' genoemd. Deze immuundeficiëntie kan op latere leeftijd ontstaan.

Selective Immunoglobulin Deficiency (SID)

Bij patiënten met SID kan er één antilichaam niet meer geproduceerd worden. Het meest voorkomend is de IgA deficiëntie. Het klinische spectrum en de genetische achtergrond is breed en afhankelijk van welk antilichaam er niet meer geproduceerd wordt.

Behandeling

Immuundeficiënties kunnen worden behandeld door het vervangen van een missend proteïne (intraveneus toedienen van immunoglobuline of complement), het toevoegen van het missende celtype (stamceltransplantatie: m.b.v. donorstamcellen worden gezonde granulocyten en T- en B-cellen gerepopuleerd) of het invoegen van het missende/defecte gen (gentherapie: bijvoorbeeld bij SCID, wisselend effectief.

Erfelijkheid

Veel ID’s zijn X-gebonden, wat betekent dat deze ziektes zich vooral openbaren bij mannen, aangezien zij slechts één X-chromosoom hebben. Daarom is er sprake van een dominantie van X-gebonden deficiënties. Voorbeeld van ziekten die X-gebonden zijn: CGD, Wiskott-Aldrich syndroom en agammaglobulinemia.

Secundaire/verworven immuundeficiënties

Een secundaire immuundeficiëntie kan ontstaan door HIV (progressieve depletie van CD4⁺ T- cellen), door immuunsupprimerende medicijnen die transplantaatafstoting moeten voorkomen, door T-cel depletie vóór stamceltransplantatie, door chemotherapie, maligniteiten, ondervoeding (proliferatie cellen kost veel energie) en ouderdom.

Hoorcollege 17

Een patiënt met een verworven immuundeficiëntie

Een vrouw van 46 jaar had sinds haar 22^e HIV. Mevrouw was geïnfecteerd door haar vaste vriend. Ze was erachter gekomen via een vaginale schimmelinfectie (recidiverend). Ze had een aidstest laten doen. Ze kreeg te horen dat ze seropositief was op een moment dat HIV nog niet behandelbaar was; alleen de opportunistische infecties werden behandeld (symptomatisch). Prognose was 1-2 jaar nog te leven. PCP: eerste opportunistische ziekte waarbij je ziet dat de afweer afgenomen is.

Ze vertelde haar ouders 9 jaar later dat ze HIV-patiënt was. Eind jaren ’80 kwamen eerste medicijnen tegen HIV. Dit waren virus-onderdrukkende middelen. Een voorbeeld hiervan is DDI (reverse-transcriptase remmer). DDI had als bijwerking lipodystrofie: ingevallen wangen, dunne armen en benen en dikke buik en rug.

In 1996 kwam de HAART-cocktail op de markt. Na 3 jaar medicatie stopte mevrouw om 3 jaar zonder medicatie te leven. Aan het eind van die 3 jaar was ze zeer verzwakt, moe bij kleine inspanningen. Toen begon ze weer met andere combinatietherapie. Dit ging 6 dagen goed. Toen werd ze heel ziek met koorts. Ze had een MAC-infectie.

Dit wordt het immuunreconstitutiesyndroom genoemd. Door de therapie herstelde de afweer zich. Hierdoor werd het reactief tegen ziekteverwekkers die gedurende de tijd dat mevrouw een lage afweer had, daar gewoon hadden kunnen leven. Mevrouw ontwikkelde de een enorme afweerreactie tegen alle (opportunistische) infectanten en werd daarvan zeer ziek.

HIV + bijkomende aids-ziekteverschijnselen = aids. Dus mevrouw had aids. De combinatie van medicijnen leidde tot een psychose.

Haar vriend had door HIV een hepatitis opgelopen en had daardoor levercirrose ontwikkeld. Hierdoor sloeg zijn medicatie niet aan.

In de eerste 6 maanden controleer je bij kinderen niet de antistoffen, want je hebt nog antistoffen van je moeder. Je kijkt puur naar het HIV-virus zelf. HIV is via borstvoeding overdraagbaar (probleem in Afrika, want géén borstvoeding geven is ook geen optie).

HIV komt vooral veel voor in de regio Sub-Sahara Afrika (22,5 miljoen in 2008) en Zuid en Zuid-Oost Azië (4,0 miljoen in 2008). In totaal hadden 33,4 miljoen mensen in 2008 HIV. De verspreiding van HIV gebeurt vooral door MSM. In Nederland is dit percentage 60% en is één op de vijf mensen met HIV vrouw. 60% van de mensen met HIV is Nederland en één op de zes komt uit Sub-Sahara Afrika.

In het begin van de HIV-infectie loopt de virale load sterk op tot soms wel 10 miljard virusdeeltjes per mL. De geïnfecteerde persoon is dan erg besmettelijk. Later daalt de virale load weer sterk. De therapie tegen HIV heeft als doel de virale load zo laag te maken, dat het virus ondetecteerbaar is (minder dan 50 deeltjes/mL). Het virus kan dan niet meer overgebracht worden. De therapie tegen HIV kan op veel verschillende onderdelen ingrijpen:

·        CCR5 blockers: voorkomen dat het virus de cel binnendringt. Een voorbeeldmedicijn is maraviroc.

·        Fusionremmers, zoals T20

·        NRTI's en NNRTI's: remmen de omzetting door reverse transcriptase van RNA (van HIV-virus) naar DNA. Voorbeelden van NRTI's zijn: AZT, ddC, ddL. Voorbeelden van NNRTI's zijn: NVP, EFV en TMC125.

·        Integrase remmers: remmen het inbouwen van het virale DNA in het humane DNA. Voorbeeld van een integrase is raltegravir.

·        Proteaseremmers (PI's): remmen de splitsing van verschillende virale eiwitten. Medicijn: RTV, SQV, IND en NLF.

·        Maturatieremmers: remmen de rijping van virusdeeltjes.

Vroeger kregen HIV patiënten monotherapie. Dit leidde snel tot resistentie, omdat RNA-virussen zich door snelle replicatie snel kunnen muteren. In 1996 werd een triple therapie (HAART) voorgeschreven. Deze therapie helpt wel, omdat het drie (of meer) verschillende middelen bevat en het haast onmogelijk is voor het virus om tegen alle drie de middelen tegelijk resistentie te ontwikkelen. Vanaf 1996 werd het ook heel wat eenvoudiger voor de patiënten. De grote hoeveelheid pillen die geslikt moesten worden, werd teruggebracht naar één. Zonder HAART zouden de patiënten uiteindelijk aids krijgen. Aids betekent het overlijden van een patiënt. Gelukkig daalt het aantal mensen met aids per 100 mensen per jaar. Alleen mensen die laat naar de dokter gaan, gaan dood. Aan HIV gaan heel weinig mensen dood. Daarom moet je erg liberaal zijn in het doen van een HIV-test en zou eigenlijk iedereen die in contact komt met de gezondheidszorg zo'n test moeten doen. Mensen met HIV worden ook steeds ouder. Dit is mogelijk te wijten aan het feit dat HIV-patiënten zo’n intensieve zorg ondergaan en ieder jaar gescreend worden op mogelijk ziekten en tumoren. Door de levenslange HAART therapie ontstaan er wel complicaties. Zo hebben HIV-patiënten iets meer kans op hart- en vaatziekten. Dit is deels aan de medicatie en deels aan de therapie toe te schrijven. Verder hebben HIV-patiënten meer kans op kanker. Dit geldt vooral voor de 'laatkomers' en het komt omdat het immuunsysteem voordurend op scherp staat, waardoor het uitgeput wordt. De oplossingen voor deze twee complicaties zijn: screening, vaccinatie tegen HPV en niet roken. HIV is een complexe ziekte omdat het een interactie aangaat met medicatie en veel comorbiditeit met zich meedraagt.

Hoorcollege 18

Infecties bij patiënten met afweerstoornissen

Een gestoord immuunsysteem kan primair of secundair zijn. Bij een primaire immuundeficiëntie is er een afwijking in de humorale afweer (complement of immuunglobulinen) of cellulaire afweer (fagocyten, natural killer cellen, T-lymfocyten). Een secundaire immuundeficiëntie kan veroorzaakt worden door ondervoeding, maligniteiten, levercirrose, nierinsufficiëntie of medicijnen. Dit zijn de infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie.

Een patiënt met een immuundeficiëntie kun je herkennen aan het recidiverende infecties met een ongewoon of onverwacht ernstig beloop, onverwacht langdurig herstel, onverwachte complicaties of ongewone verwekkers van de infecties. Er zijn ook niet infectieuze aanwijzingen voor een immuundeficiëntie, namelijk slechte wondgenezing, onverklaarde bronchiectasieën, chronische diarree of malabsorptie of het niet groeien (bij kinderen).

De infecties bij een patiënt met een afweerstoornis kan worden veroorzaakt door een defect aan de huid en slijmvliezen, een defect aan de specifieke afweer (PMN/complement), een defect aan de specifieke afweer (immunoglobuline/T-cellen), een splenectomie of transplantatie.

Een defect in de eerste verdedigingslinie (huid&slijmvliezen) kan ontstaan door een probleem met de integriteit (wonden/infusen), kwaliteit (van bijvoorbeeld secreten zoals talg, zweet, mucus of maagzuur) of van de beweging (trilhaarfunctie, blaasontlediging, darmmotiliteit). Ook de antistof IgA speelt een rol in de eerste verdedigingslinie.

Afhankelijk van het defect, zijn er verschillende klinische beelden. Zo geeft een antistofdefect vooral infecties met grampositieve bacteriën, wat zich uit in frequentie bovenste luchtweginfecties. Een defect in complement geeft Neisseria-infecties, omdat de lysis van (met name) Neisseria door complement niet meer tot stand kan worden gebracht. Als er een defect is in de cellulaire adaptieve afweer, worden er vaak intracellulaire recidieven gezien.

Onder de defecten in de niet specifieke afweer valt het defect in de neutrofielen. Neutrofielendefecten zijn onder te verdelen in kwalitatieve en kwantitatieve defecten. Kwalitatieve defecten zijn onder andere defecten in de chemotaxis en de intracellulaire killing of fagocytose.  Voorbeelden zijn de leukocyten adhesie deficiëntie en de chronische granulomateuze ziekte. Kwantitatief is bijvoorbeeld een defect in de neutrofiele granulocytopenie. Er is sprake van een verminderde aanmaak, verhoogde afbraak of een verhoogd verbruik van neutrofielen. Veel voorkomende infecties bij deze deficiënties zijn stomatitis, faryngitis, oesofagitis, pneumonie, urineweginfectie, perianaal/rectaal infiltraat of huidlaesies.

Kenmerken van CVID (common variable immunodeficiency) zijn het hebben van minder antistoffen en dus het veel voorkomen van infecties in de luchtwegen en darmen door gekapselde bacteriën.

Cellulaire immuundeficiënties kunnen primair veroorzaakt worden door defecten in ADA, interferon-gamma receptor en IL-12. Daarnaast kan het veroorzaakt worden door HIV, medicijnen en transplantaties. Primaire cellulaire immuundeficiënties zijn zeldzaam. Bij stoornissen in de cellulaire afweer zie je voornamelijk infecties door (intracellulaire) bacteriën, virussen, parasieten, schimmels en gisten. Je ziet infecties van het centrale zenuwstelsel, de orofarynx, de oesophagus, de longen, de lever, de huid en de bloedbaan.

SCID kun je herkennen aan wasting (onvrijwillig gewichtsverlies) en infecties op hele jong leeftijd. Vroeger stierven kinderen met SCID heel snel. Dankzij beenmergtransplantatie is dat niet meer zo.

X-gebonden agammaglobuline is te herkennen doordat er geen B-cellen en antistoffen in het bloed zitten. Mensen met deze aandoening hebben veel ernstige bovenste en onderste luchtweginfecties door bacteriën.

Varicella zoster trekt zich na een primaire infectie terug in een dorsaal ganglion. Omdat je normaal gesproken steeds in contact komt met varicella zoster, blijft het geheugen van je afweer op peil. Bij ouderen werkt het immuunsysteem niet meer zo goed. Om toch een goede afweer te hebben, kunnen ouderen worden gevaccineerd.

Een orgaantransplantatie geeft verhoogd risico op infecties. Binnen 1 maand na de operatie, ziet men vaak operatie-gerelateerde infecties (door bijvoorbeeld intuberen of katherisatie). Tussen de 1 en 6 maanden na de operatie, ziet met vaak infecties ten gevolge van de immuunonderdrukkende medicatie. Na 6 maanden ziet met infectie omwille van een langdurige afweerstoornis.

Week 5

Hoorcollege 21

Auto-immuniteit

Auto-immuniteit betekent een doorbraak in de tolerantie voor auto-antigenen. Je ontwikkelt een immuunrespons tegen je eigen peptiden.

Een auto-immuunziekte is een ziekte ten gevolge van die auto-immuunreactie. De ziekteverschijnselen zijn een gevolg van functionele of morfologische beschadigingen van weefsel door de effectormechanismen in deze immuunrespons. Het zijn overgevoeligheidsreacties tegen auto-antigenen, van het type II, III of IV.

AIZ’s zijn zeker niet zeldzaam. Zo’n 5% van de gehele wereldbevolking lijdt aan een AIZ. Het is opmerkelijk dat vooral vrouwen vatbaar zijn voor het ontwikkelen van een AIZ. Alle AIZ’s behalve het Goodpasture’s syndrome, komen vaker (of even vaak) voor bij vrouwen dan bij mannen. Het lijkt erop dat de vrouwelijke hormonen (oestrogenen) en zwangerschap de vatbaarheid voor een AIZ verhogen, omdat de meeste AIZ’s tot ontwikkeling komen in de vruchtbare periode van de vrouw (dus na de eerste keer ongesteld zijn en voor de menopauze). Dit is echt niet voor alle ziekten het geval (denk aan reumatoïde artritis). Zo heeft iedere AIZ een eigen ‘voorkeursleeftijd’ om tot expressie te komen.

Oestrogenen activeren de afweerrespons, testosteron onderdrukt deze. Daarnaast bevat het Y-chromosoom geen genen die relevant zijn in de afweer, het X-chromosoom wel.

Daarnaast heb je een hoger risico op het ontwikkelen van een AIZ als het reeds in je familie voorkomt. Het valt wel op dat eeneiige tweelingen niet altijd allebei een AIZ ontwikkelen: als de ene helft van de tweeling aan een AIZ lijdt, heeft de ander (afhankelijk van de ziekte) zo’n 50% kans om het ook te ontwikkelen. Hieruit kan worden afgeleid dat aan een AIZ niet alleen genetische, maar ook milieufactoren ten grondslag liggen.

Tot slot moet gesteld worden dat wanneer een patiënt eenmaal aan één AIZ lijdt, hij een grotere kans heeft om er nog een te ontwikkelen.

Je kunt auto-immuunziekten (AIZ’s) opdelen in twee categorieën: orgaanspecifieke en systemische AIZ’s.

Voorbeelden van systemische AIZ’s zijn die ziekte van Sjögren, SLE (systemische lupus erythematosus), MCTD (mixed connective tissue disease), sclerodermie en RA (reumatoïde artritis). Het is opmerkelijk dat vooral systemische AIZ’s meer voorkomen bij vrouwen dan bij mannen. Zo kom de ziekte van Sjögren tien keer vaker voor bij vrouwen, SLE negen keer, MCTD en sclerodermie acht keer en RA drie keer.

Orgaanspecifieke AIZ’s komen over het algemeen ook vaker voor bij vrouwen, maar hierbij is het verschil tussen man en vrouw niet zó groot. Voorbeelden van orgaanspecifieke aandoeningen zijn de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, coeliakie, diabetes mellitus type 1, psoriasis, vitiligo, de ziekte van Crohn, MS (multipele sclerose), colitis ulcerosa, poly- en dermatomyositis en het Goodpasture’s syndroom. Goodpasture’s komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Vitiligo, psoriasis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa en diabetes mellitus type 1 komen even vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De rest komt vaker bij vrouwen voor.

SLE

SLE is een type III overgevoeligheidsreactie tegen eigen DNA en celkernelementen. Als een patiënt vier of meer van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose SLE worden gesteld:

1. Vlinderexantheem (rode huiduitslag op neus en wangen)

2. Discoïde uitslag (cirkelvormige, rode huiduitslag overal op het lichaam)

3. Fotosensitiviteit

4. Orale ulcers

5. Artritis >2 gewrichten

6. Serositis (pericarditis of pleuritis)

7. Nephritis

8. Neurologische afwijkingen (epilepsie of psychosen)

9. Hematologische afwijkingen (hemolytische anemie, leukopenie, thrombocytopenie)

10. Immuunserologie (antilichamen tegen ds-DNA, Sm of phospholipiden)

11. Antinuclaire antilichamen (ANA’s)

Sclerodermie

Betekent letterlijk ‘harde huid’. De huid van deze patiënten gaat heel strak om het lichaam zitten en wordt minder soepel. Hierdoor worden de patiënten in hun beweging beperkt. Daarnaast hebben ze vaak last van Raynaud’s fenomeen, pulmonaire fibrose of hypertensie, ulceraties en ernstige vasculaire afwijkingen. In het bloed kunnen antilichamen tegen centromeren of topoisomerase worden gevonden.

Ziekte van Sjögren

De ziekte van Sjögren is een type IV overgevoeligheidsreactie tegen celkernelementen. De ziekte van Sjögren ontstaat door immuunreacties tegen exocriene organen, waardoor er in deze organen lymfocytaire infiltraten ontstaan. Hierdoor werken de speeksel- en traanklieren minder goed. De patiënten hebben dan ook last van een droge mond, droge ogen, droge huid en droge vagina (als de patiënt vrouwelijk is). Ze zijn chronisch vermoeid en hebben last van artralgie (gewrichtspijn).

Als een patiënt lijdt aan meer dan drie van de onderstaande symptomen, mag de diagnose “ziekte van Sjögren” worden gesteld:

1. Klachten van droge ogen

2. Objectief vastgesteld droge ogen via Schirmer’s test

3. Droge mond

4. Gezwollen speekselklieren

5. Mononucleaire infiltraten in de speekselklieren

6. Auto-antilichamen (bijv. ANA)

Poly- en dermatomyositis

Als een patiënt minstens één van de onderstaande symptomen vertoont, mag de diagnose polymyositis gesteld worden:

1. Symmetrische, proximale spierzwakte

2. Afwijkend spierbiopt

3. Verhoogde spierenzymen (CPK)

4. Afwijkende EMG (elektromyografie)

Als de patiënt ook nog huidafwijkingen vertoont, mag de diagnose dermatomyositis gesteld worden.

Tolerantie

Auto-immuunziekten ontstaat door een normale immuunrespons, die gericht is tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan ontstaan door een defect in aangeboren tolerantie of in de tolerantie-inductie.

Aangeboren tolerantie

Op de celmembraan van lymfocyten bevinden zich zogenaamde Patroon Herkennings Receptoren (PRR’s). Deze PRR’s kunnen Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMP’s), zoals LPS, peptidoglycaan of viraal RNA, herkennen. Er zijn een heleboel verschillende PRR’s, maar de belangrijkste zijn de Toll-like receptoren (TLR’s). Voor de herkenning van extracellulaire PAMP’s, zoals bacteriële en mycoplasmatische structuren, zijn de TLL’s 1, 2, 4, 5 en 6 zeer belangrijk. Deze liggen op de plasmamembraan. Voor de herkenning van intracellulaire PAMP’s, zoals bacterieel of viraal nucleïnezuur, zijn TLL’s 3, 7, 8 en 9 zeer belangrijk. Deze liggen intracellulair in de membraan van een endosoom. Als deze TLL’s binden aan een PAMP, activeren ze de cel. Een defect in deze TLL’s kan er voor zorgen dat cellen niet meer geactiveerd worden wanneer dat moet, of andersom, dat ze geactiveerd worden wanneer dat helemaal niet nodig is. Door dit laatste defect kan een AIZ ontstaan.

Centrale tolerantie

Centrale tolerantie wordt verworven in de thymus (T-cellen) of het beenmerg (B-cellen). Hier worden de lymfocyten geselecteerd op hun vermogen om een interactie aan te gaan met lichaamseigen MHC (positieve selectie) die niet te sterk is en niet gericht tegen auto-antigenen (negatieve selectie). Om dit te bereiken worden in de thymus resp. beenmerg auto-antigenen aangeboden van overal uit het lichaam.

De centrale tolerantie-inductie is echter niet perfect. In de thymus zijn een aantal weefselspecifieke antigenen niet, of in te lage concentratie aanwezig of worden ze niet adequaat gepresenteerd door APC’s. Daarnaast zijn er in je lichaam nog een heleboel cryptische epitopen (epitopen van een bepaalde auto-antigen die zelden gepresenteerd worden) aanwezig, die in de thymus niet worden gepresenteerd. Tegen al dezen wordt door T-cellen geen centrale tolerantie ontwikkeld.

De B-cellen in het beenmerg zullen alleen uitrijpen als ze in het beenmerg geen reactie aangaan met aanwezige antigenen. Als hun antigen niet, of niet in de goede conformatie aanwezig is in het beenmerg, maar wel elders in het lichaam, zullen ze toch kunnen uitrijpen en afreizen naar de periferie. Wanneer ze een multivalente binding of een binding met een lage affiniteit aangaan, zullen ze ook afreizen naar de periferie, maar nooit meer functioneel kunnen worden. Ze bevinden zich dan in een anergische of ignorante staat. Ze kunnen echter toch nog geactiveerd worden door inflammatie of de aanwezigheid van hun antigen in hoge concentraties. Dit is gevaarlijk.

Er zullen dus altijd auto-reactieve lymfocyten de thymus/beenmerg verlaten en in de bloedbaan terecht komen. Om een auto-immuunreactie te voorkomen, is daarom de perifere tolerantie ontwikkelt.

Perifere tolerantie

Voor de perifere tolerantie-inductie van T-cellen is costimulatie nodig. Het CD28/CD80-molecuul op de T-cel moet binden aan het B7-molecuul op de bijbehorende APC. Anders wordt de T-cel, ondanks juiste antigenpresentatie (MHC1-CD8, MHC2-CD4), niet geactiveerd. Soms kunnen lichaamseigen cellen opeens MHC2, CD28 en CD80 tot expressie brengen. Dit is gevaarlijk, omdat ze hiermee professionele antigenpresentatie imiteren en de T-cel hierdoor geactiveerd raakt. Dit is het geval bij veel auto-immuun schildklieraandoeningen.

Voor de perifere tolerantie-inductie van B-cellen zijn T-cellen benodigd. Zonder activatie door zowel een antigen als een T-cel, kan een B-cel niet geactiveerd worden. Het mooie is dat naïeve T-cellen weefsels niet kunnen betreden. Soms liggen hun specifieke antigenen anatomisch geïsoleerd (bijvoorbeeld door de BHB). Hierdoor kunnen ze niet zomaar geactiveerd raken en dus ook niet per ongeluk B-cellen activeren.

Daarnaast dragen alle lymfocyten een Fas-molecuul op hun membraan. Wanneer hier een Fas-ligand (FasL) aan bindt, gaat de Fas-dragende cel in apoptose. Heel veel APC’s dragen FasL. Ook cellen in de cornea en testis dragen FasL (constitutieve FasL expressie). Hierdoor kunnen lymfocyten deze gebieden niet betreden, omdat ze dan in apoptose gaan.

Tot slot spelen de regulatoire T-cellen (Treg’s) een grote rol bij de perifere tolerantie en het reguleren van de afweerrespons. Deze regulatoire T-cellen kunnen namelijk een interactie aangaan met CD80-moleculen op de APC’s, maar op twee verschillende manieren. De Treg’s kunnen aan de CD80 binden met CD28-moleculen en dan worden ze geactiveerd. Ze kunnen echter ook CTLA4 tot expressie brengen en daarmee aan de CD80-moleculen binden. Hierdoor worden ze geïnactiveerd. Geactiveerde Treg’s produeren Il10 en TGF-bèta, waarmee ze CD4-cellen onderdrukken.

Auto-immuunziekten

Bij auto-immuunziekten is er ergens een defect in de tolerantie-inductie. B- en T-lymfocyten kunnen ontsnappen aan de centrale tolerantie inductie. De auto-reactieve T-cellen kunnen geactiveerd worden door microben of inflammatie. Hierdoor ontstaat namelijk weefselschade waardoor auto-antigenen vrijkomen. Er kunnen gedurende het leven neo-antigenen ontstaan (nieuwe antigenen in het lichaam – denk aan transplantatie), waartegen geen tolerantie is ontwikkeld. Superantigenen kunnen aspecifiek T-cellen gaan activeren. Door molecular mimicry of bystander-activatie kunnen T-cellen toch geactiveerd worden. Door epitoop-spreading kan de T-celrespons zich uitbreiden.

Superantigenactivatie

Superantigenen zijn niet-specifieke antigenen die aspecifiek T-cellen kunnen activeren. Dit doen ze door een extra co-stimulatoire binding te maken tussen het MHC-molecuul en de receptor aan de buitenkant van het complex. Hierdoor raken lymfocyten, zonder verdere costimulatie, geactiveerd.

Molecular mimicry

Een epitoop van een antigen van een pathogeen kan sterk lijken op een lichaamseigen epitoop. Tegen het epitoop van de pathogeen worden antistoffen gemaakt en specifieke T-cellen geactiveerd, die later ook op het auto-epitoop kunnen binden.

Bystanderactivatie

Door een virale infectie worden APC’s reeds geactiveerd. Tevens treedt er weefselschade op waardoor auto-antigenen vrijkomen. De geactiveerde APC fagocyteren de auto-antigenen en presenteren ze. Omdat de APC al geactiveerd is en dus costimulatoire moleculen tot expressie brengt , worden de auto-reactieve T-cellen geactiveerd.

Epitoop-spreading

Tijdens een ontsteking treedt steeds meer weefselschade op waardoor steeds meer auto-antigenen vrijkomen. Hierdoor worden steeds meer verschillende auto-reactieve T-cellen geactiveerd door andere auto-epitopen.

SLE is een ziekte die het gevolg is van epitoop-spreading. B-cel 1 heeft een antistof specifiek tegen H1. H1 is een histon, onderdeel van een nucleosoom (DNA + histonen). Wanneer de antistof aan H1 bindt, internaliseert de B-cel het hele complex en presenteert hij het H1-epitoop op zijn MHC2-molecuul. H1-specifieke T-cel bindt hieraan, raakt geactiveerd en activeert de B-cel, die vervolgens anti-H1 antistoffen gaat produceren.

B-cel 2 heeft een antistof specifiek tegen DNA. Echter, B-cel 2 presenteert ook stukjes van zijn eigen DNA, waaronder soms een H1-epitoop, op zijn MHC-moleculen. De H1 specifieke T-cel was net geactiveerd. Hij herkent het H1-epitoop op B-cel 2 en activeert B-cel 2. Als reactie op zijn activatie gaat B-cel 2 echter anti-DNA antistoffen produceren. Nu ontstaat er een afweerrespons tegen het eigen DNA.

Er ontstaat dus een heleboel verschillende auto-antistoffen gedurende een auto-immuunziekte. Het pathologische verband tussen de auto-antistof en de ziekte is echter lang niet altijd duidelijk.

We weten bijvoorbeeld dat patiënten die diabetes mellitus type 1 ontwikkelen, al jaren voor het manifest worden van de ziekte, minstens drie auto-antistoffen tegen pancreascellen hebben + een positieve familie-anamnese. Ook is ruim 50% van alle RA-patiënten als ruim tien jaar voor het krijgen van de eerste symptomen, positief getest op reumafactor. Gezonde mensen die positief getest worden op het hebben van reumafactor, hebben echter maar 16% kans op het ontwikkelen van RA.

Auto-antistoffen tegen erythrocyten geven complement-gemedieerde cellysis en hierdoor ontstaat hemolytische anemie. Auto-antistoffen tegen de acetylcholine-receptor veroorzaken spierzwakte (myasthenia gravis). Auto-antistoffen tegen de TSH-receptor, activeren de receptor en zorgen zo voor een verhoogde afgifte van thyroïd hormoon. Dit wordt de ziekte van Graves genoemd. Auto-antistoffen tegen dsDNA vormen enorme immuuncomplexen die neerslaan in de vaten en veroorzaken SLE.

Bij veel AIZ’s kunnen ANA’s teruggevonden worden in het bloed. Celkernelementen komen in de vorm van blebs vrij als de cel in apoptose gaat. Normaal gesproken worden deze door macrofagen gefagocyteerd. De macrofaag gaat dan anti-inflammatoire cytokinen (zoals TGF-bèta) produceren en hij dekt de auto-antigenen op de apoptotische cellen af, die hij herkent aan speciale liganden. Als dit niet adequaat gebeurt, kunnen de celkernelementen worden gefagocyteerd door APC’s en een afweerreactie oproepen, zoals in SLE, de ziekte van Sjögren, MCTD, sclerodermie, de ziekte van Hashimoto en de ziekte van Graves. ANA’s kunnen met behulp van immuunfluorescentie worden aangetoond (hetzelfde principe als een ELISA).

RA is een cellulair gemedieerde ziekte. Hierbij worden macrofagen geactiveerd die het kraakbeen van de patiënt opeten.

Werkgroep 13

Auto-immuniteit is een verworven immuunrespons tegen eigen antigenen. Hierbij zijn zowel antilichamen als T-cellen betrokken. Auto-immuniteit komen voor bij verder gezonde personen.

Bij auto-immuunziekten is er sprake van weefselschade als gevolg van een overgevoeligheidsreactie door auto reactieve T-cellen of autoantilichamen.

Auto-immuunziekten kunnen worden opgedeeld in orgaan specifieke auto-immuunziekten en niet orgaan specifieke auto-immuunziekten. Bij een orgaan specifieke auto-immuunziekte is één soort orgaan aangedaan.

Een voorbeeld is insuline-afhankelijke diabetes mellitus type-1 waarbij er antistoffen zijn tegen bèta-cellen in de eilandjes van Langerhans (pancreas). Deze antistoffen veroorzaken niet de ziekte, maar zijn een bijgevolg ervan wanneer de cellen gedood worden door T-cellen. Dit betekent dat het dus niet een type II, maar een type IV reactie is.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Graves. In dit geval zijn er antistoffen tegen de TSH-receptor, die gek genoeg stimulerend werken. Hierdoor wordt de schildklier aangezet tot het produceren van meer hormonen, wat hyperthyroïdie tot gevolg heeft Er is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Ook myastenia gravis is een voorbeeld van een orgaan specifieke auto-immuunziekte. Er zijn antistoffen tegen de acetylcholine receptor, waardoor de skeletspieren zijn aangedaan. Ook hier is sprake van een type II overgevoeligheidsreactie.

Een niet orgaan specifieke auto-immuunziekte is een gegeneraliseerde auto-immuunziekte, waarbij meerdere organen zijn aangedaan.

Een voorbeeld is systemische lupus erythematodes (SLE). Bij deze ziekte worden er antinucleaire antistoffen gevormd. Dit zijn antistoffen die zijn gericht tegen delen van de eigen celkern en het eigen DNA. Er worden immuuncomplexen gevormd door antistoffen aan het DNA, die niet kunnen binden aan complement, waardoor deze niet kunnen worden opgeruimd. Dit is een type III overgevoeligheidsreactie.

Een ander voorbeeld is de ziekte van Sjögren. Er zijn antistoffen die reageren met celkernelementen, waardoor verschillend exocriene organen zijn aangedaan. Het is een type IV overgevoeligheidsreactie.

Auto-immuunziekten worden vaak herkend door aanwezigheid van autoantistoffen. Dit betekent echter niet dat het standaard B-cel ziekten zijn. Voor de activatie van B-cellen zijn immers T-cellen nodig. Bij type II en type III gaat het vooral om defecten T-helper-2 en bij type IV gaat het voornamelijk om defecten in T-helper-1 cel.

De precieze oorzaak van auto-immuunziekten kennen we niet. Wel is bekend dat een aantal factoren zoals erfelijke factoren en omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan. Dat omgeving een invloed uitoefent op het ontwikkelen van een auto-immuunziekte wordt duidelijk uit het feit dat eeneiige tweelingen vaak niet allebei of gelijktijdig een AIZ ontwikkelen. Daarnaast zijn vrouwen tijdens hun vruchtbare periode vatbaarder voor het ontwikkelen van een AIZ, wat impliceert dat geslachtshormonen tevens een rol spelen. Ook worden sommige AIZ’ pas op latere leeftijd manifest, bijvoorbeeld na het doormaken van een infectie. Dat genen een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van een auto-immuunziekte blijkt uit het feit dat deze ziekten vaak in clusters binnen families worden waargenomen. Ook hebben eeneiige tweelingen een grotere kans op het ontwikkelen van een AIZ als de ander de ziekte al heeft. Daarnaast heeft een auto-immuunpatiënt een grotere kans op het ontwikkelen van nog een AIZ.

Vrijwel alle auto-immuunziekte lijken T-cel afhankelijk. Dit komt doordat de productie van antilichamen door B-cellen afhankelijk is van de activatie door T-cellen.

Mechanismen die kunnen leiden tot auto-immuunziekten zijn:

1. Bystanderactivatie

2. Superantigeen activatie

3. Molecular mimicry

4. Epitoopspreading

Al deze zijn uiteraard vooraf gegaan aan een defect in de tolerantie-inductie waardoor auto-reactieve B- en T-cellen in de periferie terecht zijn gekomen en geactiveerd zijn.

Casus 1

Een 21 jarige vrouw komt in de zonnige maand juli bij de huisarts en vervolgens bij de specialist met sinds enkele maanden bestaande klachten van moeheid, malaise, stijfheid in de armen en benen, vooral in de ochtenduren, en verspringende pijn ter plaatse van de gewrichten vooral in de handen. De laatste weken zijn vinger en knie gewrichten ook gezwollen. Aan de huis van het gelaat is recent een rode uitslag ontstaan. Bij onderzoek wordt een licht verheven rode uitslag van het gelaat en hoog op de borst gezien. Er is sprake van artritis in verschillende kleine vingergewrichten.

Bij laboratoriumonderzoek blijkt de bezinking verhoogd en wordt anemie en leukopenie gevonden. De nier en lever functie zijn normaal. Aanvullend onderzoek toont afwezigheid van reumafactor en de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen. Een test voor antistoffen tegen dubbelstrengs DNA is positief. De diagnose SLE wordt gesteld. De behandeling wordt gestart met NSAID en het animalaria middel Plaquenil. Haar situatie verbeterd duidelijk.

De meest voorkomende klinische verschijnselen van het ziektebeeld SLE zijn:

• Vlinder exantheem

• Discoïde lupus

• Zweertjes (oraal of in de nasofarynx)

• Artritis

• Serositis (pleuritis, pericarditis)

• Neurologische problemen (epilepsie, psychosen)

• Nierproblemen

• Zonlicht overgevoeligheid

• Hematologische stoornissen (hemolytische anemie, leukopenie of trombopenie)

Bij deze patiënt verwacht je een grote differentiaal diagnose. De klachten zijn uiteenlopend en deze ziekte komt niet veel voor. Zo kan er sprake zijn van infecties, tumor en reuma.

Het feit dat de patiënt zich presenteert in de zomermaand is van belang. Bij SLE is er namelijk overgevoeligheid voor zonlicht. Er is fotosensitiviteit in de huid en in de organen. Door UV-licht gaan cellen kapot. Bij SLE zijn antistoffen tegen DNA. Bij het kapot gaan van cellen komt DNA vrij, waarna complexen worden gevormd tegen dit DNA en de auto immuunziekte sterker tot uiting komt. Hieruit zou een leefregel kunnen volgen, namelijk zonlicht ontwijken.

In het serum van de patiënt worden antinucleaire antistoffen (ANA’s) gevonden. Dit zijn antistoffen tegen componenten uit de celkern. Het aantonen van deze antistoffen wordt gedaan met immunofluorescentie. Aan levende cellen van een bepaalde cellijn wordt serum van de patiënt toegevoegd. Vervolgens wordt een tweede antistof voor humane antistoffen met een fluorescent deel toegevoegd. Daarna wordt door middel van met fluorescentie microscoop gekeken of er antinucleaire antistoffen aanwezig waren.

Wanneer het serum van een patiënt ANA’s bevat, wil dit nog niet zeggen dat deze SLE heeft. Ook gezonde mensen of mensen met een andere AIZ dragen ANA’s in hun serum.

Reumafactor is een verzamelnaam voor een groep autoantistoffen die gericht zijn tegen het constante deel van het lichaamseigen IgG. Bij het vinden van reumafactoren in het bloed van de patiënt zal de diagnose niet reumatoïde artritis zijn. Gezonde mensen hebben soms ook reumafactor.

De Coombs-test is een bloedtest voor het aantonen auto-immuun hemolytische anemie. Hiermee kan een AIZ worden aangetoond. Bij de directe Coombs-test toon je IgG tegen oppervlakte-eiwitten van erythrocyten aan door de erythrocyten uit het bloed te filteren. Aan deze ery’s voeg je dan serum anti-humaan immunoglobuline toe, dat een complex vormt met IgG op de ery’s (als ze er zitten). Als de ery’s gaan samenklonteren is de test positief.

De indirecte Coombs-test voer je uit bij zwangere vrouwen en voor een bloedtransfusie. Hierbij test je het serum van de patiënt op antistoffen tegen erythrocyten door aan het serum van de patiënt erythrocyten van anderen (bijv. de bloeddonor) toe te voegen en te kijken of er aggregatie plaats vindt.

De hemolytische anemie is een type II overgevoeligheidsreactie die leukopenie en anemie veroorzaakt. IgG bindt aan de Fc-receptor van APC’s. Geopsoniseerde erythrocyten worden extravasculair (in milt) gefagocyteerd. IgM activeert het complement waardoor ery’s intravasculair worden gelyseerd (in lever). De geopsoniseerde en dode erythrocyten worden weggevangen door de milt. De milt geeft een signaal aan het beenmerg dat er meer nieuwe ery’s moeten worden geproduceerd. Dit gaat ten koste van de productie van leukocyten en hierdoor ontstaat er tevens een leukopenie.

Het is van belang bij deze patiënt dat de urine geen afwijking toont. Bij SLE bestaat er een grote kans op nierfalen.

Vervolg casus 1

Twee jaar na het stellen van de diagnose komt de patiënt vervroegd naar het spreekuur. Zij voelt zich belabberd en heeft pijn vastzittend aan de ademhaling. Bij onderzoek vind je een normale bloeddruk, gering pleura wrijven links en aan de onderbenen enig pitting oedeem. Bij laboratorium onderzoek is er een verhoogd BSE, anemie, normaal serum creatinine, verlaagd serum albumine, toegenomen hoeveelheid anti-dsDNA antistoffen en een verlaagd complement 3 gehalte. In de urinebepaling is de eiwitbepaling sterk positief en in het sediment worden erytrocyten en korrelcilinders gevonden. Een thoraxfoto toont enige pleuravocht links. Er volgt opname en er wordt een nierbiopt verricht. Daarna wordt behandeling gestart met aanvankelijk hoge doseringen prednison, gecombineerd met maandelijkse giften van cyclofosfamide (endoxan) intraveneus. Enkele maanden later heeft de patiënt gordelroos.

Bij deze patiënt wordt urine onderzoek gedaan. SLE is een type III overgevoeligheidsreactie. Bij dit type is er vaak sprake van nierfalen. In de nier heerst een hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk vergroot de kans op immuuncomplex afzetting in de bloedvaten. Daarnaast bevatten de glomerulaire cellen de complement receptor CR1, wat het extra vatbaar maakt voor de afzetten van de immuuncomplexen. Hierdoor ontstaat er schade aan de nier. Dit kan leiden tot nefrotisch syndroom, waardoor er geleidelijk aan nierfalen ontstaat. Ook kan nefritis ontstaan, waarbij er snel nierfalen ontstaan en eiwit en bloed in de urine wordt aangetroffen.

Het in de tijd volgen van de titer aan dsDNA antistoffen bij SLE patiënten heeft zin, omdat op deze manier het verloop van de ziekte in de gaten kan worden gehouden. Op het moment dat de titer stijgt, kan het een teken zijn dat de ziekte meer actief wordt.

In het nierbiopt wordt bij histologie in de glomeruli onder andere uitgebreide celproliferatie gezien en bij immunofluorescentie wordt korrelvormige depositie van immunoglobuline, C1q en C3 gezien. Deze deposities spelen een centrale rol bij het ontstaan van glomerulonephritis. De antistoffen uit de immuuncomplexen activeren complement op de klassieke manier. Ze activeren C1q, dat C3-convertase activeert dat C3 splitst. Hierdoor worden neutrofielen aangetrokken en ontstaat er een ontstekingsreactie, die schade aan de basaalmembraan van de nier veroorzaakt.

Bij de patiënt wordt een verlaagd C3 gehalte waargenomen. Dit kan verklaard worden doordat het C3 als gevolg van de vorming van immuuncomplexen wordt opgesplitst. Op dit moment zijn er meer immuuncomplexen zijn gevormd, waardoor er minder vrij C3 in het bloed aanwezig is.

Niet alle SLE patiënten hebben antistoffen die reageren met dsDNA. 60% van de SLE patiënten heeft deze antistoffen.

De patiënte wordt behandeld met Prednison. Prednison onderdrukt het immuunsysteem. Hierdoor kan het zijn dat het varicella zoster virus dat latent in een ganglion aanwezig is, te weinig wordt onderdrukt, waardoor activatie van het virus optreedt. Dit uit zich in gordelroos.

Prednisen heeft een heleboel bijwerkingen, waaronder neurologische, psychische, stofwisselings-, huid-, bot-, oog- en endocriene afwijkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van prednison:

• Osteoporose

• Botnecrose

• Infectiegevoeligheid

• Cushing coid uiterlijk

• Gewichtstoename

• Staar

De bijwerkingen van cyclofosfamide:

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie, alopecia, cystitis, hematurie, koorts. Vaak (1-10%): infecties, mucositis, verstoorde spermatogenese, rillingen, asthenie, malaise

Casus 2

Een vrouw van 40 jaar komt bij de huisarts wegens in de laatste maanden optredend gewichtsverlies ondanks goede eetlust, slecht slapen en gespannenheid. Zij transpireert overmatig en heeft vaker dunnere ontlasting. Bij onderzoek wordt een diffuus vergrootte schildklier gevoeld. Bij laboratorium onderzoek is het thyroxine gehalte sterk verhoogd en het gehalte aan TSH sterk verlaagd.

De diagnose bij deze patiënt is de ziekte van Graves. Deze ziekte wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van antistoffen tegen thyroïd peroxidase en de TSH-receptor, die een mimetische werking hebben en de schildklier stimuleren tot het aanmaken van thyroxine. Normaal zou thyroxine de hypofyse productie van TSH remmen. Hierdoor bindt er geen TSH aan de TSH-receptor, waardoor er geen thyroxine meer wordt geproduceerd. Nu neemt het antistof als het ware de functie van het TSH over, door de receptor constant te stimuleren. Er ontstaat hyperthyroïdie.

Bij de ziekte van Graves kunnen oogklachten voorkomen, genaamd ophtalmopathie. Dit kan blindheid, dubbelzien en uitpuilende ogen veroorzaken. Ophtalmie ontstaat wanneer er auto-antistoffen binden aan de fibroblasten in de oogspieren, die dan differentiëren tot adipocyten. Ze raken ontstoken en veroorzaken compressie van de vaten, waardoor oedeem ontstaat.

De kans op een B12 tekort is groot voor deze patiënt is groot. Voor de opname van B12 is intrinstic factor nodig. Dit wordt geproduceerd in de maag. Bij de ziekte is er vaak antistof aanwezig dat is gericht tegen deze factor, waardoor deze minder aanwezig is.

Myastenia gravis is een neurologische ziekte met anti-receptor antistoffen. Er kan geen acetylcholine meer binden, doordat de receptoren niet meer functioneren. Er kunnen geen signalen worden doorgegeven aan de spieren, waardoor deze niet kunnen functioneren. Het gevolg is atrofie.

Pasgeboren kinderen van vrouwen met de ziekte van Graves hebben vaak een voorbijgaande hyperthyroïdie en pasgeboren kinderen van vrouwen met myastenia gravis hebben vaak voorbijgaande tekenen van deze ziekte. De antistoffen van de moeder zijn verticaal van moeder op kind doorgegeven via de placenta. Het kind produceert de antistoffen echter niet zelf. Wanneer de antistoffen van de moeder verwijderd zijn, zal het kind gezond kunnen opgroeien.