Bevat de aantekeningen bij de colleges van het blok, gebaseerd op het studiejaar 2013-2014

Collegeaantekeningen week 1-5

Week 1 – College 1 – patiënt met acute myeloïde leukemie

Op de dia is de normale bloedcelvorming (=hematopoiese) te zien. Boven dit gehele schema is nog een cel, die de bron van alles is, namelijk de pluripotente stamcel. Uit deze stamcel komen alle bloedcellen voort. Deze stamcel verdeelt zich in myeloïde (merg) en lymfoide (lymfeklier) stamcellen. Lymfoïden gaan vanuit het merg meteen naar het lymfeklieren en komen dus niet in het bloed terecht. Myeloïden rijpen in zijn geheel uit in het beenmerg en gaan dan door naar het bloed als zij uitgerijpt zijn.

In principe rijpen álle bloedcellen uit in het beenmerg, behalve de T-lymfocyten, die uitrijpen in de thymus.

Vanuit de myeloide reeks komen witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes voort.

Als je kijkt in het merg van de patiënt, zie je al deze cellen. Het onderste deel van de dia kan je alleen in het perifere bloed zien. Wat daarboven zit, zie je in het beenmerg.

Als je een stamcel teruggeeft aan een patiënt hebben de stamcellen 3-4 weken nodig om uit te rijpen.

Een megakaryocyt is de voorlopercel van thrombocyten. De trombocyten zitten in de kern van de magkaryocyt. Een megakaryocyt is polyploid.

Als er sprake is van maligne ziektes, dan gaat er bijvoorbeeld het volgende mis:

Acute myeloide leukemie (AML) is een stamcelziekte. Er is dan een uitrijpingsstop. Dit betekent dat er niet verder gedifferentieerd wordt dan een vroeg stadium in de myeloïde reeks. Je krijgt dan dus een opeenhoping van myeloblasten of monoblasten en dan zie je de rest van de reeks niet meer terug in het perifere bloed.

Acute lymfatische leukemie (ALL): dan zit de fout in de lymfoide stamcel (rechtsboven in het schema). Als hier iets genetisch misgaat, dan gaan deze cellen ook woekeren (=opeenstapelen). Je hebt dan geen goede rijping van lymfocyten en gaat het merg volzitten met lymfoblasten.

Als het probleem pas later in de ontwikkeling van de bloedcellen zit, noem je dit een chronische myeloïde leukemie. Je hebt dan dus wel uitgerijpte cellen. Er is hier een genetisch defect in stamcellen. Je hebt dan woekering van uitgerijpte cellen (en dus niet van jonge blasten zoals bij acute vormen).

Chronische lymfatische leukemie is dus een woekering van uitgerijpte cellen.
Non hodgkin syndroom: ook een woekering van uitgerijpte cellen in de lymfoïde reeks. Hoewel het gaat om uitgerijpte cellen die woekeren zit het defect wel eerder in de ontwikkeling.

Multipel myeloom/ziekte van Kahler: woekering van plasmacellen (nog later in de ontwikkeling dus). Dit betekent letterlijk: haarden van plasmacellen. De hele myeloide ontwikkeling kan dan wel nog plaatsvinden. Je vindt bij deze ziekte van monoklonale immunoglobulinen, omdat één soort plasmacel zich vaak gaat delen en andere plasmacellen (en dus andere immunoglobulinen) verdrukt. Patiënten zijn hierdoor vatbaarder voor infecties. Myelomen stimuleren de botafbraak (osteoclasten) en onderdrukken de botaanmaak (osteoblasten) waardoor er defecten ontstaan in bot, waardoor je hier vaker ziet dat mensen osteoporose lijken te hebben of gaatjes in hun schedel hebben. Ook ontstaat er nierschade, omdat de vrijgekomen calcium (uit bot) gaat ophopen in nieren.

Acute myeloïde leukemie

Dit zijn veel ziektes bij elkaar. Je ziet ophoping van blasten, cellen met een soort ogen zonder korreling in het cytoplasma. Bovendien zie je maar één type cel in het beenmerg: jonge blasten. Myeloïde leukemie kan ook al meer uitgerijpt zijn. Er zijn dan bijvoorbeeld oranje korrel in de cel, die kenmerkend zijn voor voorlopercellen van eosinofiele granulocyten, die ook bij allergieën ontstaan. Er zitten dan ook paarse korrels in. Dit is dan ook een AL, maar dit is een specifieke chromosomale afwijking waarbij een stukje van 16 is omgekeerd (=inversie).

AML-M3: promyeloïde leukocyten. Je ziet allemaal staafjes die als takken over elkaar liggen. Dit komt pas ietsjes later in de ontwikkeling. Er is dan een uitwisseling tussen chr 15 en 17.

Staafjes zijn onontbeerlijk een herkenningspunt in de diagnose van AML!

Patiënt

Personalia. Vrouw, rond de 22 jaar, geneeskunde, op dat moment co-assistent.

Probleem: Kreeg snel blauwe plekken na een weekendje zeilen.

Zelf al idee? Ze dacht op dat moment niet aan iets kwaadaardigs, maar gewoon onhandigheid.

Medicatie Zoals plaatjesremmers/aspirine kunnen snel blauwe plekken geven. Ook rattengif kan blauwe plekken geven (vitamine K). Dit gebruikte ze niet.

Familie meer mensen die snel blauwe plekken kregen. Onhandigheid heerst in familie.

Waar zaten de blauwe plekken? Binnenkant bovenbenen, bovenarmen, buik. Dit zijn geen normale plekken waar mensen zich snel stoten en blauwe plekken krijgen.

Grootte de grootte van de blauwe plekken verschilde. Ze zaten op plekken waar ze normaal nooit zaten.

Hoe ging het verder? Kreeg gedurende een periode steeds meer steenpuisten/furunkels op haar hele lichaam. Ze ging naar de huisarts voor de furunkels en kreeg hiervoor een antibioticakuur en een formulier om bloed te prikken voor de blauwe plekken.

Eetpatroon vegetarisch, maar wel gevarieerd en gezond.

Furunkels voor de eerste keer? Ja, ze was eigenlijk ooit ziek.

Voorgeschiedenis: astma (overheen gegroeid aantal jaar geleden) en amandelen eruit gehaald in kinderleeftijd. Voor de rest nooit ziek geweest.

Moe? Destijds was ze co-assistent, dus ze was moe. Ze zag dit niet als iets afwijkends. Je moet altijd doorvragen, omdat ‘iedereen’ moe is. Was de moeheid erger dan normaal? Ja, maar ze schreef dit toe aan het feit dat ze aan het eind van haar co-schap interne geneeskunde zat.

Huiselijk geweld wordt vaker naar gevraagd bij kinderen met blauwe plekken op rare plekken. Hier was geen sprake van.

Slaappatroon 5 à 6 uur per nacht, maar dit was normaal. Overdag in slaap gevallen? Ja, maar niet vaak.

Sport 3 keer per week een half uur hardlopen. Dit ging de laatste tijd niet meer zo lekker dus toen niet meer zo veel gesport. Ze merkte op een gegeven moment dat ze niet meer een half uur achter elkaar kon rennen.

Kortademig Ja, voornamelijk tijdens sporten. Dit schreef ze toe aan de eventuele terugkeer van haar astma, hoewel ze niet heel duidelijk piepte. Geen hartkloppingen gemerkt. Dit vroeg de huisarts bij het eerste bezoek allemaal niet.

Bloedonderzoek

Trombo’s 83 (normaal 150-400)

Hb 6.3 (normaal 7.5-9.5)

Leuko’s 2.0 (normaal 4-10)

Stollingstijden niet verlengd (=normaal).

Alles was dus te laag (dit noem je pancytopenie; anemie, leukopenie, trombocytopenie). Als huisarts moet je dan een uitstrijkje maken van het bloed zodat je kan zien welke bloedcellen hierin zitten. Je moet kijken of dit uitgerijpte cellen zijn of alleen maar blasten, etc. Pancytopenie wil meestal zeggen dat er iets mis is met het merg. De hematoloog laat de patiënt dan meestal meteen komen.

DD hematoom/blauwe plek

• Trauma

• “Spontaan”

  • Enige klacht?

    • Stelpingsstoornis: zoals bij aspirinegebruik

    • Stollingsstoornis

  • Andere klachten?

    • Vaatafwijking, zoals een vasculitis

    • Pancytopenie

      • Moeheid, verminderde inspanningstolerantie, hartfalen (vocht in de enkels, longen)

      • Infecties

Pancytopenie – redenen?

• Leeg merg, dit noem je een aplastische anemie. Er wordt dan niks meer gevormd en er komt niks meer uit het merg. Dit komt door een defect of beschadiging aan de pluripotente stamcel (de stamcel die nog alles kon worden).

• Vol merg. Geen normale hematopoiese door een uitrijpingsstop.

Bij zo’n laag thrombogehalte (voornamelijk onder de 10) kan er ieder moment een hersenbloeding ontstaan. Er kan namelijk vrijwel niet gestold worden.

Diagnose

De patiënt heeft promeloyocyte leukemie, dit is een vorm van acute myeloïde leukemie. Dit kan je naast chemo behandelen met vitamine A-zuur. Dit heeft over het algemeen een goede prognose. De patiënte was in eerste instantie vooral heel bang voor kaalheid en onvruchtbaarheid; de angst voor het verloop van haar ziekte kwam pas later.

De patiënte onderging chemotherapie. Hiervan werd zij heel misselijk, kreeg koorts (want het beenmerg werd stilgelegd) en koude rilleringen.

Koude rilleringen komen voor bij een bacteriemie. Als iemand dit heeft bij weinig leuko’s, moet je meteen beginnen met antibiotica. Je moet hier ook aan denken bij iemand met rillingen zonder koorts.

Behandeling leukemie

Er was dus een acute myeloide leukemie. Er is dan dus een uitrijpingsstop waardoor de normale hematopoiese is verstoord. Er is een cumulatie van blasten (jonge voorlopercellen). Er is dan dus onvoldoende vorming van ery’s, thrombo’s en leuko’s. De overmaat aan blasten kunnen in het beenmerg blijven of naar het perifere bloed migreren.

Bij een pancytopenie kijk je naar de neutrofielen en de monocyten.

Verschil AML en ALL

Moeilijk te onderscheiden

• Klachten zijn identiek, doordat er bij beiden sprake is van pancytopenie.

• LO: bij ALL vaker lymfadenopathie (vergrootte lymfeklieren) en splenomegalie (vergrootte milt). Dit komt omdat de milt de productie van bloedcellen wil overnemen en hierdoor wordt deze heel groot.

• Lab: blasten zien er anders uit en de antigene opmaak (belangrijk!) is anders

• Behandeling: verschillende principes.

Bij een AML zie je altijd twee staven!! Als je ze niet ziet, kan het zowel ALL of AML zijn. Dan moet je gaan zoeken naar immunofenotypering voor genetische componenten.

Je moet dit onderscheid goed weten want de behandeling is volgens totaal andere principes.

Je gaat daarna kijken welke AML het is er zijn zeven vormen. Er gaat dus in de stamcel al iets fout, waardoor je verschillende soorten AML krijgt (het ligt eraan in welk deel van de ontwikkeling het mis gaat).

Behandelprincipe AML

Eerst een kuur chemotherapie: kwaadaardige cellen worden stuk gemaakt waardoor goedaardige ook kapot gaan. Daarna komen de goede op, maar de slechte komen niet meer terug. Dit duurt 4 weken en je hebt dan dus 0,0 afweer, waardoor je zeer vatbaar bent voor infecties etc. Dit is dus een gevaarlijke periode. De plaatjes zijn ook laag maar stijgen weer.

Bij AML geef je twee keer 4 weken deze kuur.

De derde kuur wisselt enigszins:

• Autologe stamcel transplantatie;

Wanneer de eerste twee kuren zijn aangeslagen.

• Allogene stamcel transplantatie;

Wanneer er nog een beetje van de ziekte is achtergebleven. Dit is van cellen van een donor. Dit doe je als een leukemie een slechte prognose heeft.

• Vitamine A-zuur;

Deze kuur geef je alleen bij een bepaalde vorm van leukemie, M3 promyocyte leukemie, dat deze patiënte heeft. Bij deze vorm van leukemie is er een uitwisseling/translocatie tussen chromosoom 15 en 17. De vitamine A-zuur receptor is betrokken bij deze translocatie. Als je dan vitamine A zuur geeft gaan eerst bloedcellen kapot, maar vervolgens wordt ook weer de aanmaak gestimuleerd. Dit is dus bij deze ziekte een anti-kankermiddel, maar moet altijd gecombineerd worden met chemo.
Bijwerking vitamine A zuur: verhoogde hersendruk met papiloedeem. Als een bijwerking belangrijk is, maar toch zeldzaam, moet je hem alsnog kennen!!

Week 1 – College 2 – Man met Sikkelcelanemie

Man, 39 jaar, kwam als kind bij de dokter voor bloedarmoede.

Destijds

Het jongetje had pijn overal, voornamelijk in de rug. Bij inspanning kreeg hij voornamelijk pijn, bijvoorbeeld bij voetbal spelen. Bloedarmoede + pijn bij inspanning is typisch voor sikkelcelanemie. De diagnose werd gesteld op kinderleeftijd. Hij kon niet meer met alles meedoen toen hij deze diagnose kreeg. Als een kind met sikkelcelanemie kortademig is, kan het handig zijn om pijnstillers of water te nemen. Als je meer vocht in je bloedvaten hebt, gaat het bloed minder sikkelen, waardoor er minder pijn optreedt.

Aspirine helpt niet bij deze patiënten, omdat de bloedplaatjes niet afwijkend zijn, maar rode bloedcellen zijn afwijkend en blijven plakken aan de vaten. Hierdoor beschadigen de vaten, waardoor de organen niet goed geoxideerd worden en er pijn optreedt.

Sikkelcel

Rode bloedcellen bestaan voor een groot deel uit hemoglobine, wat weer bestaat uit 2 alfa en 2 bèta ketens en een haem groep. In de haemgroep zit ijzer. Als je ouder wordt, veranderen deze ketens een beetje. De bèta ketens worden pas na de geboorte gevormd. Prenataal heb je dus geen bèta ketens, maar foetale ketens (dit zijn gamma ketens). Op het moment dat bèta ketens gevormd worden, gaan gamma ketens naar beneden. Alfaketens zijn wel meteen vanaf de conceptie aanwezig.
Vanaf dertien weken heb je ook delta ketens.

Dus: bèta pas na de geboorte, alfa altijd al aanwezig, gamma/foetaal aanwezig tijdens foetale periode, deltaketens vanaf 13 weken

Als je een gezonde volwassene bent, met normale rode bloedvellen, heb je hemoglobine A (=HbA) en dit maakt het grootste gedeelte uit van de hemoglobinesoorten in rode bloedcellen en dit is een combi van alfa en bèta ketens. Bij een rode bloedcel zie je gedurende het gehele leven altijd nog een beetje foetale ketens (HbF). Daarnaast bestaat er ook nog HbHHbfbfbffbsjlafj;Hbfdksjf;lkjsdfokjasd.fjasdkjsdkjfnld,ynafldnsflkjnsdfffHbS , wat staat voor Sikkelcel. Als je alleen drager bent van sikkelcelanemie (helft HbA, helft HbS), heb je geen klachten. Echter, als je alleen maar HbS hebt en geen HbA hebt, heb je sikkelanemie. Let er op dat er bij iedereen altijd nog een beetje HbF aanwezig is (ook als je sikkelcelanemie hebt!).

(Bij verminderde of afwezige synthese van globineketens is er een verandering in combintie van globineketens.)

Bij sikkelcelanemie is de alfa keten normaal, maar de bèta keten is afwijkend. De hele kleine verschillen in structuur hebben grote gevolgen.

Als je sikkelcelanemie hebt, krijg je afwijkende polymeren bij laag zuurstofgehalte. Dit komt dus voor bij inspanning, als de zuurstofspanning laag is. De bloedcellen zijn dus niet meer rond, maar krijgen een sikkelvorm. De sikkelvormige bloedcellen lopen dan vast in de vaten. Doordat een deel van het lichaam geen bloed krijgt, ontstaat er pijn. Dit komt veel voor bij de botten. Er ontstaat bij sikkelcelanemiepatiënten dus vaak botnecrose.

Ernstige hemoglobinepathie kan gepaard met crisen.

SikkelcelZIEKTE: homozygoot. Je hebt dan alleen maar HbS, maar ook een klein beetje HBF. Dit zijn de mensen die klachten hebben.

Van papa HbC en van papa HbS. Dit geeft ook klachten. Dit is een ernstige hemoglobinopathie.

Je moet de ernstige hemoglobinopathieën kennen (ZIE COLLEGE SHEET).

Een drager heeft nog voldoende normaal HbA om geen klachten te krijgen.

Klachten

Hebben te maken met hoeveel HbF je nog hebt. Hoe meer HbF je hebt, hoe minder HbS, hoe minder polymerisatie, hoe minder klachten.

Wat luxeert een crise?

Koud weer; niet goed gekleed, meer sikkelcelcrise. Dit komt door vasoconstrictie waardoor je sneller sikkelen krijgt. De pijn van de crise van de patiënt begon, omdat hij zich niet warm genoeg had aangekleed voor het koude weer.

Koorts; door infectie kan crise worden uitgelokt

Kortademig; door de pijn in de rug kon hij niet goed ademen. Het was niet zo dat hij ’s morgens kortademig was toen hij die dag wakker werd.

Acute crise

Bij een acute crise, komt er vasoconstrictie in de vaten. Er kan dan minder bloed bij de organen komen, waardoor orgaanfalen en zeer veel pijn ontstaat. Pijn komt ook door microvasculaire occlusie en dit kan ischemie geven in ieder orgaanm, maar het gebeurt voornamelijk in botten en milt (links bovenbuik) en dit wordt erger bij ademhalen. Bij luisteren kan je dan miltwrijving horen. Ook in de hersenen komt dit voor, voornamelijk bij kinderen. Er kan dan een herseninfarct voorkomen. Je moet dan vragen naar neurologische uitval.

Behandeling bij acute crise

Pijnstilling!! Meestal met opoiden. Als er hypoxie is (verminder zuurstofuitwisseling met minder zuurstofspanning) moet je zuurstof geven waardoor de polymerisatie weer teruggaat (want dit kwam alleen bij deoxificatie). Bij verminder zuurstofspanning dus altijd zuurstof geven.

Acute chest syndrome: situatie is zo ernstig dat het dodelijk is. Als het Hb heel laag is moet je een bloedtransfusie met HbA doen. Je HbS gaat dan dus relatief naar beneden. Als je bij een hoog Hb bloed gaat geven is dit gevaarlijk want dan kan de viscositeit omhoog gaan. Je moet dan eerst bloed eruit halen en weer erin stoppen (=wisseltransfusie).

Je moet ook altijd antibiotica geven, zowel pneumonie als grampositieve kokken.

Als mensen CVA of priapisme (langer dan 6 uur een erectie) hebben, moet je een wisseltransfusie geven (net zoals bij ACS).

Verloop crise patiënt

De patiënt werd opgenomen in het ziekenhuis en werd onder narcose gebracht. Je moet iemand namelijk altijd onder narcose brengen als iemand aan de beademing moet. Toen ze hem uit de beademing en dus uit de narcose wilde halen, werd hij niet meer wakker.

Er werden toen testen gedaan: motorische reflexen, hersenzenuwen en pijnprikkels toedienen (om te meten hoe diep de coma is). Er werd toen een CT-scan gemaakt. Er was niks te zien. Op de MRI was te zien dat er iets mis was in de hersenen, maar ze wisten niet of dit infarcten (door dichtgesikkelde infarcten) waren of vetembolieën (infarct in bot leidt tot vet in bloed en dit leidt tot vetembolieën). Er was toen hersenbiopt afgenomen en dit was alleen maar dood weefsel. Dit betekende dat de patiënt nooit meer de oude zou worden. Toch is hij er bovenop gekomen en ontwaakte hij uit zijn coma.

Genetica sikkelcelanemie

Deze casus: vader met sikkelcelanemie, moeder uit middellands zeegebied. Doordat zij uit dit gebied komt, is er een hogere kans op thalassemie, wat ook kan ‘helpen’ bij de ontwikkeling van sikkelcelanemie.

Als de moeder qua alfa en bèta ketens normaal is, is er niet veel aan de hand, want het kind zal altijd een deel gezonde genen hebben en dus ‘maximaal’ drager zijn van sikkelcelanemie en bij dragerschap zijn er geen klachten.

Dit zijn de combinatiemogelijkheden:

HbAs: HbA van moeder, HbS van vader. Kind heeft geen klachten, want is alleen drager.

HbA-bèta-thal: geen klachten.

Als de moeder geen afwijkingen heeft, heeft het kind wel afwijkingen/mutatie, maar geen klachten (drager dus).

Als de moeder echter ook een beetje thalassemie heeft, kan het wel klachten geven.

Week 1 – College 3 - Patiëntcollege - MYELODYSPLASIE

Patiënt, man 35 jaar

Meneer kwam in 2011 in het ziekenhuis terecht. Hiervoor heeft meneer een aantal keer de huisarts bezocht wegens vermoeidheidsklachten. Meneer heeft een eigen bedrijf. Meneer heeft weinig last van stress. Meneer heeft een goede thuissituatie en een goede relatie. Meneer slaapt veel, in het weekend 8 uur per nacht en overdag nog 4 tot 5 uur. De klacht werd steeds erger, pas na loop van tijd (aantal maanden) heeft meneer de huisarts bezocht.

Patiënt werd snel duizelig bij opstaan en zag bleek. Meneer had een verminderde inspanningstolerantie bij het sporten. De ontlasting was normaal gekleurd (niet zwart) Melaena, zwarte ontlasting, is te verwachten bij een anemie. Meneer had geen blauwe plekken of puntbloedingen. Ook heeft meneer geen koorts gehad.

Vermoeidheidsklachten kunnen ook verklaard worden door een hypothyreoïdie, maar meneer had geen last van koude intolerantie en het gewicht bleef stabiel.

De huisarts heeft bloed geprikt bij meneer;

-Hb 3,9 mmol/l

-MCV 109 (hoog)

-Reti’s (jonge rode bloedcellen) 5 (laag)

-Trombo’s 86 x 10⁹ / l (laag)

-Leuko’s 1,6 x 10⁹/l (laag)

Als de reti’s zeer hoog zijn denk je aan een hemolyse. Dit was nu niet het geval, er is dus waarschijnlijk een aanmaakstoornis. Er is sprake van een pancytopenie: een anemie, een trombopenie en een neutropenie.

De oorzaken hiervoor zijn:

• Aplastische anemie (merg leeg)

• Acute leukemie (merg vol)

In het difje waren een enkele granulocyt (soms iets ontkorreld), reuze trombo’s en een enkele NK cel te zien.

De oorzaak bij deze patiënt is een myelodysplasie. Myelodysplasie is een stamcelziekte die leidt tot een dysplastische en ineffectieve hematopoiese. Er is wel hematopoiese maar er is een verhoogde apoptose. In het merg sterven bijna alle cellen af, perifeer zijn er amper cellen. Er is een risicio op een transformatie naar een AML.

Er zijn verschillende types MDS (zie tabel dia). Als het aantal blasten boven de 20 procent komt spreek je over een leukemie.

Er zijn ontkorrelde granulocyten te zien in het preparaat, ook zijn er maar twee ‘lobben’ te zien. Normaal bevat een granulocyt 4 lobben.

Het type bepaalt de klinische verschijnselen. Bij alleen een anemie zijn er geen symptomen. Bij een pancytopenie zijn er al symptomen, met name infecties door granulocytopenie en dysgranulopoiese. Dit was het geval bij de patiënt.

Bij meneer bestond de behandeling uit twee chemokuren en een stamceltransplantatie. Het bleek dat meneer een genetische afwijking had waardoor de timing van de chemokuren heel belangrijk waren, dit had te maken met de stamceltransplantatie. Na een chemokuur is het aantal neutrofielen heel erg laag, daarom moet de stamceltransplantatie meteen volgen op de chemokuur. Er moest dus eerst een goede donor gevonden worden.

Transfusiemogelijkheden:

Of er een transfusie mogelijk is, is afhankelijk van de levensduur van de cellen.

-Voor alleen een anemie kan een transfusie gegeven worden. Erytrocyten leven 120 dagen.

-Voor een trombopenie is ook een transfusie mogelijk. Trombocyten leven 10 dagen.

-Voor een neutropenie is een transfusie niet mogelijk. Neutrofielen leven slechts 6 uren.

International prognostic scoring systems

Met dit systeem schat je in wanneer je iemand moet behandelen.

Dit hangt van een aantal factoren af:

-Mate van cytopenie

-Aantal blasten in het beenmerg

-Cytogenetica

Hoe hoger de IPSS score hoe eerder de behandeling moet starten. Bij een lage score is de kans op ontwikkeling van een anemie klein.

Therapie

Bij laag risico en intermediair 1, supportive care; met transfusie en antibiotica

Bij intermediair 2 en hoog risico zoals AML; een allogene stamceltransplantatie om genezing na te streven (bij jonge mensen).

Tijdens de beenmergtransplantatie is het belangrijk om te letten op een graft versus host disease. De patiënt moet letten op huid, voornamelijk op de kleur (rood). De patiënt krijgt prednison als de huid rood is en jeukt. Ook kan een patiënt last krijgen van diarree.

Op dit moment gaat het goed met de patiënt. Af en toe heeft men last van wat rode plekken op de huid, dit is een goed teken. Dit betekent dat er in zeer kleine mate graft versus host aanwezig is en daarmee is de myelodysplasie niet meer aanwezig.

Conclusie: let op! Dus ook myelopdysplasie kan een pancytopenie geven!

Week 1 – College 4 - Patiënt met MM

Herhaling:

AML (acute myeloide leukemie) is een stamcel ziekte met een uitrijpingsstoornis. De vorming van de witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes vindt niet plaats. Je spreekt van een pancytopenie. Op het moment dat de lymfoide blasten prolifereren, is er geen ruimte meer voor de normale bloedcelvorming. Blasten zijn jonge actieve cellen. Dus zowel bij een AML als een ALL is er sprake van een pancytopenie.

Myelodysplasie (MDS) is ook een stamcelziekte, deze wordt gekenmerkt door een enorme proliferatie van cellen die apoptotisch worden in het merg. Ook hier is er sprake van een pancytopenie. MDS kan zich ontwikkelen tot een AML. De behandeling is een allogene stamceltransplantatie.

Patiëntcollege

Mevrouw, 65 jaar

In 2010 was mevrouw op wandelvakantie. Echter ging het wandelen heel erg moeizaam en mevrouw had veel pijn in de rug. Binnen twee weken kon mevrouw nauwelijks meer opstaan. Mevrouw is er voor naar de fysiotherapeut geweest en vervolgens naar de huisarts.

Mevrouw haar hoofd beweegt continu. Er is sprake van dystonie: een ongecontroleerde beweging van de spieren. Dit heeft niets met de huidige klachten van mevrouw te maken.

De pijn zit onderin de rug in het midden. Geleidelijk aan ontstond de pijn ook op andere plaatsen in het lichaam. De pijn is fel en gaat diep. De pijn straalt niet uit. De pijn is soms continu aanwezig en soms slechts voor korte tijd. Bij moeheid verergert de pijn. Paracetamol hielp onvoldoende bij de pijn.

Bij het lichamelijk onderzoek is het belangrijk om te kijken naar:

• De huid (iets opmerkelijks zichtbaar? Blaasjes in één dermatoom kunnen wijzen op herpes zoster)

• De manier waarop iemand zich uitkleed; hoeveel pijn doet dit?

• Neurologisch onderzoek (reflexen testen)

Bij mevrouw is een thoracale kyfose te zien, dit kan veroorzaakt worden door een inzakking van een wervel. Op de foto is een osteoporotische inzakking te zien.

Uit het bloedonderzoek bleek dat er sprake is van een multiple myeloom. Vervolgens is bij mevrouw een botscan gemaakt en een beenmergpunctie gedaan.

Theorie

Wat zijn mogelijke oorzaken van een osteoporotische inzakking?

• Endocriene oorzaken, hyperthyreoïdie

• Gastro-intestinale ziekten, malabsorptie

• Bindweefsel ziekten, Ehlers Danlos

• Medicamenten, corticosteroïden

• Hematologisch

30 % van het corticale bot moet zijn aangetast voordat er iets op de röntgen foto zichtbaar is. Op een MRI is veel sneller een afwijking te zien. In de wervel is een opeenhoping van plasmacellen te zien.

Op een schedelfoto van iemand met een multiple myeloom zijn allemaal ‘gaatjes’ te zien.

Multipel myeloom is een proliferatie van plasmacellen. De cellen zijn matuur en bevinden zich over het algemeen in het merg. Soms groeien deze cellen buiten het merg (extramedullair). Dit kan druk geven op het myelum wat uiteindelijk kan leiden tot een dwarslaesie.

De plasmacellen zijn van belang voor de productie van immunoglobulinen. Bij multipel myeloom worden monoklonale immunoglobulinen geproduceerd.

Om de diagnose te stellen moet er beenmergonderzoek worden gedaan en M proteïne worden gevonden in het serum en de urine.

In het beenmerg zijn opeenhopingen van cellen te zien waar de kern excentrisch is en waar een ‘halo’ zichtbaar is. Er wordt gesproken van een woekering van plasmacellen. Bij verder onderzoek kan bepaald worden of ze ofwel alleen kappa zijn ofwel alleen labda zijn.

In een normale situatie hebben we plasmacellen die allemaal verschillende immunoglobulinen maken. In de pathologische situatie is er een onderdrukking van de normale immunoglobulinen productie, patiënten met MM zijn dus zeer gevoelig voor infecties. Ook is er een piek zichtbaar bij gamma.

Op een immunofixatie kan bekeken worden om welk immunoglobuline het gaan. Dus IgA of IgG etc.

5% van de mensen met een MM scheiden geen M proteïne uit.

MM wordt alleen behandeld als er symptomen zijn (onthoud CRAB )

Bij één of meer symptomen start je een behandeling!!!

C hypercalciemie > 2,65 mmol/L

R renale insufficiëntie > 177 micromol/L

A anemie <6.25 mmol/L of 1.25 mmol/L < dan normaal

B botziekte of osteoporose

De diagnose stel je dus op basis van beenmerg en plasmacellen en m-proteïne. De behandeling gaat op basis van de symptomen (CRAB!).

Sommige mensen met MM maken alleen lichte ketens, deze kunnen door de glomerulus heen die daar neerslaan; en geven op deze wijze een nierinsufficiëntie.

Vervolg patiënt

De behandeling bestond uit thalidomide, dexamethason (corticosteroïd) en een chemokuur. Mevrouw vond het een zware behandeling. De patiënt verloor haar haar, was vermoeid en misselijk.

Mevrouw merkte een aantal Cushing symptomen; de buik werd dikker en er was sprake van spierverlies.

Het is ook belangrijk te vragen naar dorst. Hoge dosering corticosteroïden kunnen leiden tot een hyperglycemie. Een bijwerking van thalidomide is een polyneuropathie, leidend tot tintelingen en een doof gevoel.

Mevrouw had ook last van benauwdheid, dit werd steeds erger. Het bleek dat mevrouw een longembolie had. Er moet nu onderscheid gemaakt worden tussen een cardiale oorzaak (vraag naar: dikke enkels, plat liggen, pijn op de borst) en een pulmonale oorzaak (vraag naar: trombose in de benen, pijn vastzittend aan de ademhaling).

Vervolg theorie

De behandeling richt zich op de maligne plasmacellen maar ook op de stromale cellen, dendritische cellen, b cellen, t cellen en NK cellen. Een behandeling kan de verbinding verbreken tussen de MM cel en een stromale cel.

Nieuwe middelen naast klassieke chemotheurapeutica en corticosteroïden:

-Proteasoom remmers (bortezomib)

-IMIDs, immunomodulatoire middelen, (thalodomide, lenalidomide)

Het remissie percentage bij thalidomide is hoger dan de oude middelen. De overlevingskans is verhoogd. Thalidomide verhoogt de kans op trombose en dus de kans op een longembolie.

Toxiciteit

Er is sprake van beenmergdepressie. Infecties komen meer voor omdat de gezonde immunoglobulinen er niet zijn. Er kan trombose ontstaan door gebruik van IMIDs.

Als je gedurende een jaar thalidomide geeft krijg je 80% zeker een polyneuropathie. Ook de middelen lenalidomide en bortezomib kunnen polyneuropathie geven.

Er wordt tot slot een autologe stamceltransplantatie gedaan. Deze was niet voldoende succesvol; de eiwitten bleken nog te hoog te zijn. De arts stelde een allogene stamceltransplantatie voor. Patiënt wilde geen allogene stamceltransplantatie, mevrouw was bang om te overlijden na deze transplantatie. Er is een kans van 10-15 % om binnen één jaar te overlijden. Ook is er een kans op graft versus host disease. Voordeel van een allogene stamceltransplantatie is een mogelijke totale curatie.

Op dit moment gaat het goed met de patiënt, ze is maandelijks onder controle en krijgt nog steeds periodiek een chemokuur.

Week 1 – College 5

De man werd na de geboorte gelijk knalgeel. Hij was het eerste kind en hij was op tijd geboren. Er is meteen onderzoek gedaan.

Waar denk je aan bij icterus?

• Leverproblemen: komt in de familie niet voor.

  • Posthepathische oorzaak: galwegen, bijv. galstenen

  • Prehepathische oorzaak: bloedgroepen, bijv. bloedgroepincompatibiliteit (= onverenigbaarheid van bloedgroepen bij transfusie of bij moeder en kind)

• Afbraak rode bloedcellen: komt in de familie van de man niet voor.

Van leverproblemen en afbraak van rode bloedcellen was bij deze man beide geen sprake. Ze hebben hem als pasgeboren baby meteen neergelegd onder lampen (geven ultraviolet licht) en er kwam meteen een kinderarts.

Lichamelijk onderzoek:

• Buikonderzoek: op zoek naar grote lever of mild. Dit wijst op verhoogde hemolyse. Hemolyse is een verschijnsel dat rode bloedcellen in het lichaam uit elkaar vallen , waardoor de inhoud ervan, die voornamelijk uit Hb bestaat, vrij in de bloedbaan terecht komt. Door het verhoogde aanbod van hemoglobine aan het afbraaksysteem in de lever (daarom vergroot!) kan er ook een lichte vorm van geelzucht ontstaan. Ook kan bij sterke hemolyse bloedarmoede optreden.

Bloedonderzoek:

• Billirubine: is dit te hoog?

• Hb: is er sprake van bloedarmoede? Dit zit niet in de familie.

De uitkomst van een bloedonderzoek was dat meneer een bloedarmoede met geelzucht had. Het zal gaan om geelzucht met ongeconjugeerd billirubine.

In de familie van de man kwamen geen gerelateerde aandoeningen voor.

Ook moet je je afvragen bij een pasgeborene met geelzucht:

• Zou er een trombocytopenie zijn? Trombocytopenie is een tekort aan bloedplaatjes in het bloed. Bij een normaal mens is dit tussen de 150-450 miljard. Boven de 50 miljard is er klinisch zelden een probleem, maar bij een aantal daaronder kan dit wel zo zijn!

• Zou er een leukocytopenie zijn? Leukocytopenie is een tekort aan circulerende witte bloedcellen in het bloed.

• Zou er een pancytopenie zijn? Pancytopenie is een tekort aan ALLE bloedcellen in het bloed, dus aan rode bloedcellen, witte bloedcellen én bloedplaatjes.

Een tekort aan neutrofiele granulocyten wordt een neutropenie of granulocytopenie genoemd!

Er kan bij deze man sprake zijn van een geïsoleerde anemie (bij ernstig ijzergebrek) of er zou iets mis kunnen zijn met afbraak en verlies.

Bij thalassemie verwacht je een geel kind, bij sikkelcelanemie niet.

• Thalassemie: een erfelijke ziekte waarbij de rode bloedkleurstof (hemoglobine) niet goed wordt aangemaakt. Het lichaam herkent de verkeerde rode bloedcellen en vernietigt ze. Daardoor treedt er een chronische bloedarmoede op. De behandeling berust op het op peil houden van de rode bloedcellen door middel van bloedtransfusies. Soms wordt er op jonge leeftijd eenbeenmergtransplantatie overwogen. Vaak hebben thalassemiepatiënten ook skeletafwijkingen en kunnen zij op den duur last krijgen van ijzerstapelingsziekte als gevolg van bloedtransfusies. Er zijn twee hoofdvormen van thalassemie, α-thalassemie en β-thalassemie, met ieder hun eigen karakteristieken. Thalassemie komt net als sikkelcelziekte voornamelijk voor bij mensen die (oorspronkelijk) afkomstig zijn uit het Middellandse Zeegebied, hetMidden-Oosten, delen van Azië (India, Indonesië), Suriname en Afrika.

• Sikkelcelanemie: recessieve erfelijke aandoening, waarbij het hemoglobine abnormaal is. Een persoon die heterozygoot is vertoont meestal zelf weinig klachten of symptomen. Als iemand echter homozygoot is voor het gen dan zal dit doorgaans gepaard gaan met symptomen van sikkelcelziekte.

Afbraak is de meestvoorkomende oorzaak van verhoogde reticulocyten (jonge, nog onrijpe, rode bloedcellen). Dit zijn onvolgroeide erythrocyten, die in het menselijk lichaam ongeveer 1% van de rode cellen uitmaken. Een verhoogd aantal reticulocyten in het perifere bloed (normaal 3–18 %) is een aanwijzing voor versterkte aanmaak door het beenmerg (verhoogde erytropoëse) en een verlaagd aantal reflecteert een aanmaakprobleem. Dit kan van praktisch belang zijn voor het onderscheiden van de verschillende oorzaken van bloedarmoede.

De man heeft een macrocytaire anemie met veel reticulocyten. Een reticulocyt is groter dan een erytrocyt. Dus als je veel reticulocyten hebt, is je MCV heel hoog. Je hebt dan de diagnose hemolyse, waar de geelheid goed bij past.

Hemolyse:

• Aangeboren:

  • Sferocytose: membraanafwijking van rode bloedcel zelf

  • Hemoglobinopathie: Hb veranderd, waardoor zuurstoftransporterende eigenschappen veranderen. Voorbeelden zijn sikkelcelanemie en thalassemie.

  • Enzymen

• Verworven: meestal niet bij een kind het geval

  • Microangiopathische hemolyse: verlies van rode bloedcellen door het beschadigen van kleine bloedvaten

  • Marshemoglobinurie: voorkomen van hemoglobine in de urine na langdurig lopen of hardlopen. Veroorzaakt doordat bloedcellen in haarvaten in de voetzolen stukgaan bij het lopen door mechanisch pletten. Dergelijke mechanische hemolyse kan ook voorkomen bij pletten van rode bloedcellen elders in het lichaam.

  • Malaria: bepaalde infectieziekten breken de rode bloedcellen af.

  • Klepprothese: afwijkingen in de binnenwand van de bloedvaten, kunstmatige hartkleppen of bloedstolsels kunnen mechanische schade veroorzaken, die rode bloedcellen afbreekt.

  • PNH: paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie is een verworven hemolytische anemie die ontstaat door een verandering (mutatie) in een gen in de stamcel. Hierdoor worden bepaalde eiwitten niet goed aangemaakt, onder andere CD55 en CD59. Deze eiwitten zorgen ervoor dat het lichaam de cellen met deze eiwitten herkent als lichaamseigen. Wanneer een cel deze eiwitten niet heeft, zal het lichaam ze herkennen als lichaamsvreemd en ze vernietigen. Het gevolg is dat zowel de rode en witte bloedcellen als de bloedplaatjes worden aangevallen.

Rode bloedcelmembraan:

Wordt stevig gehouden door verticale en horizontale eiwitten. Mutaties is spectrine zorgen voor geen goede horizontale eiwitten.

Enzymen betrokken bij glycolyse en hexosemonofosfaat shunt

→ ATP: nodig voor blijven voortbestaan van rode bloedcellen.

→ G6PD: nodig om reducerend vermogen te hebben.

Pyruvaatkinasedeficiëntie:

Hierbij wordt pyruvaat niet gevormd. Als door een tekort aan pyruvaatkinase de energiestofwisseling verstoord raakt, dan zal dat leiden tot een versnelde afbraak van de rode bloedcellen (hemolyse). De verkorte levensduur van rode bloedcellen kan leiden tot een chronische bloedarmoede.

Een tekort aan pyruvaatkinase is een erfelijke aandoening. Als een kind van zowel zijn vader als moeder een afwijkend pyruvaatkinase-gen erft, dan ontstaat een chronische bloedarmoede.

Bij een pyruvaatkinasedeficiëntie gaat de zuurstofdissociatiecurve naar rechts en zuurstof wordt sneller afgegeven (gaat makkelijker). Je kan dan met een laag Hb je beter leven (dit accepteer je beter).

Waarom gaan cellen stuk? Door verminderde hoeveelheid ATP doet K+Na+-pomp het minder goed, cellen krijgen andere vorm, waardoor extracellulaire hemolyse.

Bij de patiënt zijn leukocyten normaal, maar trombocyten zijn verhoogd. Waarom? Als de milt eruit gaat (afvalvat trombo's), zal je de rest van je leven een trombocytose hebben. Het verhoogde trombocytenaantal komt dus door de splenectomie.

Patiënt:

Bij de man wordt een pyruvaatkinasedeficiëntie vastgesteld. Als kind was hij veel ziek en vatbaar voor alles. Hb was bij de geboorte heel erg laag. Dit moest verbeterd worden dmv transfusies. Dit gebeurde 1 x per maand. Wat is het gevaar hiervan? IJzerstapeling in de lever, het hart en de pancreas. Toen is de milt verwijderd, zodat de rode bloedcellen niet meer weggevangen werden en deze cellen dus langer leven. Zijn Hb steeg toen. De ontwikkeling was verder normaal, op het vele ziek zijn na. Hoe ouder hij werd, hoe sterker hij werd, dus hoe minder last hij van de ziekte had. Wanneer meneer een infectie had, nam het Hb af. Toen heeft hij een ongeluk gehad waarbij hij een spijker in zijn knie kreeg, waardoor er een enorme infectie werd veroorzaakt. Dit komt omdat de milt eruit is gehaald! Er moest antibiotica werden gegeven en gevaccineerd. Zijn been werd volgespoten met pneumokokken, waarna hij enorm op is geknapt.

Als je continu hemolyseert heb je veel foliumzuur nodig. De man had op een gegeven moment te weinig foliumzuur. Er moest goed en gezond worden gegeten om zijn foliumzuur aan te vullen.

Na genetisch onderzoek bleek dat zijn ouders een autosomaal recessieve aandoening droegen die bij hem tot uiting is gekomen. Hij kreeg de aangedane genen van zijn ouders. Toch heeft hij zelf ook 2 kinderen gekregen die nergens last van hebben en gezond zijn. De kans dat de moeder ook drager was van de ziekte was heel erg klein. Ze is getest en was geen drager, waardoor het veilig was om met haar kinderen te krijgen.

Klinische verschijnselen van heriditaire pyruvaatkinasedeficiënctie:

Ernst van verschijnselen zijn heel erg verschillend. Het is afhankelijk van het type mutatie.

Je hebt bij hemolyse:

• anemie

• splenomegalie: vergrote milt

• bilirubine galstenen

• ijzerstapeling (door transfusie maar ook door verhoogde ijzeropname)

Je moet zorgen voor voldoende bouwstoffen. Foliumzuur moet worden gegeven!

Splenectomie:

• Vaccineren!

• Alleen bij ernstige symptomen

  • Transfusieafhankelijk

  • Skeletafwijkingen/groeivertraging: bij hele erge splenectomie gaat zelfs beenmerg in de schedel meedoen, waardoor vervorming ontstaat.

  • Galstenen → er moet een cholecystomie gedaan worden

Ijzerstapeling:

• In het hart: kan zorgen voor een cardiomyopathie

• In de lever: kan zorgen voor fibrose en cirrose

• In de pancreas: kan zorgen voor endocriene insufficiëntie (je kunt diabetes krijgen!)

Flexibiliteit van rode bloedcel is noodzakelijk voor overleving. Gevaar zit in een klein hoekje. Denk na over de toekomst, over bijv. kinderen!

Week 1 – College 6 - lymfadenopathie in de hals

Vrouw, nu 35 jaar, ging in 2010 naar de huisarts voor een zwelling in haar hals.

Wat vraag je als huisarts?

• Voelde u zich ziek? Mevrouw voelde zich lamlendig, maar niet echt ziek.

• Had u problemen met het gebit? Ze had een chronische tandvleesontsteking, waar ze erg veel pijn aan had. Hierdoor kreeg mevrouw een lymfeklierreactie. Want als je een ontsteking in je gebit hebt dan kunnen je klieren gaan opzetten.

• Koorts? Ze heeft wel de hele tijd het gevoel gehad dat ze ziek werd, maar ze heeft geen temperatuur gemeten. Wel had mevrouw last van nachtzweten, zo moest ze ’s nachts af en toe haar T-shirt vervangen, maar ze hoefde niet het hele beddengoed te verschonen, dus niet heel extreem.

• Last van nachtzweten? Ja, ze moest haar shirt vervangen.

• Was de zwelling pijnlijk? De zwelling zelf niet, maar het gebied er omheen was trekkerig (de spieren erom heen ook) en de huid gevoelig.

• In hoeveel tijd ontstond die zwelling? Een aantal dagen na haar bevalling voelde ze iets in haar nek. In 8 weken tijd nam de zwelling toe van iets wat bijna niet zichtbaar was tot een eivorm. Aan het eind ging het groeien sneller. Dus het begon rustig en daarna ging het steeds sneller groeien.

• Was de zwelling beweeglijk? Ja, hij was licht beweeglijk, ze kon hem vastpakken.

• Hoe was de consistentie? Het was rubberachtig van consistentie.

• Was de huid rood? In de eerste fase niet, maar een jaar later wel.

• Bent u afgevallen? Nee, geen last van. Ze had het gevoel dat ze zelfs iets was aangekomen.

Wat zou u doen als huisarts?

• Bloedonderzoek:

• ontstekingswaarden: bezinking (BSE), CRP; deze waren licht verhoogd

• aantal leukocyten en lymfekliercellen

• Echo: bij twijfel

• Schildklierwaarden

• Punctie gedaan van de zwelling: hier kwam niks uit.

• Gebit moest worden gerenoveerd: gebit was niet meer te redden en alles moest eruit. Ze kreeg een volledige prothese onder en boven.

Zwelling leek na de extractie een beetje minder te worden, iets rustiger, maar nog niet volledig weg. Na 6 weken was het nog niet weg, na ruim een half jaar was haar mond wel genezen maar haar nek nog niet. Toen is zij doorverwezen naar een internist en hebben ze een longfoto en een echo gemaakt. Dit leverde allemaal niks op en daarom is zij naar een kinder KNO arts doorgestuurd en hij heeft het toen bekeken voor 10 min. Het vermoeden was toen atypische miebacterie (chronische infectie) Uiteindelijk uit de klier een stukje gehaald en toen kwam uit dit onderzoek dat het een lymfoom was.

DD zwelling in de hals:

• Lymfoom: prolifereren van lymfocyten.

Lymfadenopatie:

Benigne:

• Infectieus

  • Viraal EBV

  • Bacterieel kattekrabziekte

• Immunologisch

  • SLE

• Stapelingsziekten

  • Gaucher

• Endocrien

  • Hyperthyreoïdie

Maligne:

• Meestal een hematologische maligniteit

  • Meestal lymfatisch

  • Onrijp (kleine klieren overal) en rijp. Rijpe maligniteiten zijn: CLL, non-hodgekin, mutipel myeloom.

• Metastase van solide maligniteit

Lymfeklierkanker is niet een diagnose, want er zijn veel soorten van.

Eerste onderscheid wat je maakt binnen de diagnose lymfoom, is hodgkin (één plek, langzaam ontstaan, b-cellymfoom, jonge mensen of hele oude) of non-hodgekin (meestal uitgebreid, t-cel- en b-cellymfoom)

Non-hodgekinlymfoom:

• B-cellymfoom

• T-cellymfoom

Lymfeklier is een vloeibaar orgaan. Lymfeklierkanker zit heel vaak op verschillende plekken (= uitgezaaid). Als het op 1 plek zit dan noemen we dat stadium 1, zit het op 2 plekken aan één kant van het diafragma dan noemen we dat stadium 2, aan 2 kanten van het diafragma noemen we stadium 3 en bij Stadium 4 doen andere organen ook mee. Eerst wordt dus het type vastgesteld bij de patholoog, en daarna wordt bekeken waar het zit (stadiering). Hier heb je een CT scan of PET scan nodig, met een PETscan kan je zien wat actief is door de glucose. Dit is belangrijk voor de behandeling.

Non-Hodgkin lymfoom is niet één ziektebeeld:

• Klinische presentatie

  • Mate van agressie

  • Localisatie

• Wordt bepaald door het type lymfoom

  • Pathologische subtype (>40 soorten)

Om het type therapie te bepalen moet onderscheid worden gemaakt tussen agressief of indolent:

(Zeer) agressief

• diffuus groeiend in klieren

• grootcellig

• snel groeiende massa's

• vaak nog niet uitgebreid (stadium 1-2)

Dit lijdt snel tot overlijden, dus moet je snel wat doen!

Indolent

• houd zich wel aan grenzen, als een grens komt dan stopt hij even.

• Folliculair groeiend

• heeft een langzaam beloop

• klein cellig

• vaak uitgebreid (stadium 3-4)

Overleving Non-Hodgekin lymfoom is afhankelijk van de mate van agressie. Bij zeer agressief moet je snel iets doen, want het kan snel tot overlijden leiden. Een indolent lymfoom overlijdt je niet aan, want groeit heel langzaam, maar leidt uiteindelijk wel tot problemen. Overlevingscurven zijn dus verschillend. Het diffuus groot cellig B-cellymfoom is het meest frequente agressieve lymfoom (komt het meest voor afgekort als DLBCL). Daarna komt follicular lymfoom het meest voor.

Bij mevrouw was sprake van een indolent beloop, vastgesteld nadat er een biopt was gedaan en ook door de ontstaanswijze, langzaam beloop. Daar bovenop kwam dat mevrouw een infectie had en het gaat makkelijker huizen in een klier die al aangedaan is. Er werd een PET-scan gemaakt, het zat overal in het lymfestelsel (stadium 3). Dit is NIET uitgezaaid, lymfomen noemen we nooit uitgezaaid! Want lymfe is één orgaan en de cellen kunnen door dit hele orgaan “zwemmen” waardoor het op andere plakken kan komen, maar je noemt het nooit uitgezaaid, wel wordt er in stadia gepraat. Mevrouw moest 1 keer in de 4 weken bloed laten prikken. Ze gaan haar niet behandelen omdat er nu nog geen paniek is. Nu moet ze 1 keer in de 3 maanden bloed laten prikken. Er is tegen haar gezegd dat ze niet gaan behandelen en dat ze eigenlijk weer haar gewone leven moest oppakken. Nu kan ze hier wel mee leven en gaat het redelijk, wel met wat pieken en dalen. De verwachting voor de toekomst is dat ook de interne organen zullen worden aangetast. Voor een patiënt is het lastig om te horen dat ze een kwaadaardige aandoening heeft waarbij wordt afgewacht.

Met de FLIPI kan je inschatten of iemand snel behandeling nodig heeft, er wordt dan gekeken naar:

• leeftijd

• stadium

• Hb-level (bloedarmoede)

• LDH

• Aantal klieren

Wanneer wel behandelen?

• Klachten; Je gaat pas behandelen als iemand klachten heeft, bijv. wanneer iemand zo'n grote lymfeklier heeft waardoor hij/zij de nek niet meer kan bewegen. Ook kan de maag worden verdrukt door een groeiende lymfeklier. Ook kan je bloedarmoede of een tekort aan bloedplaatjes krijgen door een lymfoom. Je gaat dan milt behandelen met R-CVP en R-chlorambucil (dit is eerstelijns behandelen na “wait and see…”).

• Lymfadenopathie

• Hepatosplenomegalie

• Bij beenmerginvasie pancytopenie

Wat is rituximab?

Dit is een middel voor B-cel NHL. Het werkingsmechanisme is nog grotendeels onbekend.

Op alle lymfocyten (en dus B-cellen) zitten CD20 membraaneiwit en rituximab is een anti-CD20 eiwit. Er wordt op 3 manieren dood bewerkstelligd:

1. antibody-afhankelijke cel gemedieerde cytotoxiciteit

2. complement afhankelijke cytotoxiciteit

3. binding in apoptose

Er zijn nog veel andere therapiemogelijkheden voor indolent B-cel NHL:

• Indien geen behandel-indicatie: wait and see

• R-leukeran / R-CVP

• R-fludarabine evt. icm cyclofosfamide

• R-CHOP

• Zevalin radio-immunotherapie

• Autologe of allogene stamceltransplantatie

• Na 2e lijnsbehandeling Rituximab onderhoudstherapie

• Radiotherapie 2 x 2 Gy of 30 Gy IF

Week 2 - College 7 - Patiënt met CML

Herhaling week 1:

-AML: er is sprake van een maturatie stop en verdringing van het beenmerg, leidend tot een pancytopenie. De myeloblasten blijven ofwel in het merg of treden naar buiten.

-NHL: in de lymfoide lijn, woekering van mature cellen in de klieren. Er wordt vaak nog niet behandeld, ‘wait en see’ beleid.

-MM: woekering van mature plasmacellen. Migreren van de lymfklier naar het merg. Leidend tot botziekten, anemie en nierfalen.

-PK deficiëntie: ziekte van de mature erytrocyten, de cellen hebben een verminderde levensduur.

Patiënt, man 40 jaar

In 2011 had meneer het idee dat hij iets in het oog had, hij kon niet meer helder zien. Meneer bezocht de huisarts. Meneer had geen pijn en zag geen ‘halo’ om voorwerpen. Bij glaucoom valt de zijkant van het gezichtsveld uit, dit was niet het geval bij meneer. De klacht is vrijwel acuut ontstaan.

Het oog was niet rood. Cataract (staar) op jonge leeftijd is niet waarschijnlijk.

Bij netvliesloslating ontstaan er lichtflitsen, dit moet acuut behandeld worden. Ook dit is niet zo bij meneer. De klacht zat alleen in het linker oog, kortom hij zag niet scherp met dit oog.

De huisarts verwees meneer naar de oogarts. De oogarts stuurde meneer naar een ander ziekenhuis.

Er werd bloed geprikt; de leukocyten zijn veel te hoog.

Wat kan er nu aan de hand zijn?

-AML; de blasten kunnen zich perifeer bevinden. Dit leidt tot visceus bloed, leidend tot bloedingen in het netvlies.

-ALL; ook dit is een mogelijkheid. De blasten gaan uit het beenmerg naar het perifere bloed.

-CML; minder waarschijnlijk, je ziet hier niet vaak hoge aantallen leukocyten.

-CLL; niet waarschijnlijk.

Meneer werd doorgestuurd naar de VU; de diagnose CML werd gesteld.

Meneer moest direct leukaferreren: de leukocyten werden uit het bloed verwijderd. Het zicht verbeterde niet direct, maar verslechterde ook niet.

Theorie:

Hyperviscositeit:

In het oog is stuwing van de vaten te zien. De hyperviscositeit leidt tot de bloedingen in het oog.

Klachten bij hyperviscositeit:

-Cerebraal: verwardheid, infarct met neurologische uitval

-Pulmonaal: dyspnoe met overvullingsbeeld X thorax. Er kan stase in de longvaten optreden, dit leidt tot vocht uittreding en uiteindelijk longoedeem. Longoedeem zonder breed hart kan wijzen op hyperviscositeit. Als er longoedeem is met een verbreed hart dan ligt het aan het hart. Als dit dus niet zo is, ligt het probleem buiten het hart.

-Retina: wazig zien, verminderde visus

-Renaal: nierfunctiestoornis (creatinine verhoogd in het bloed)

-Overig: oorsuizen

Hyperviscositeit kan veroorzaakt worden door de leukocyten (hoog leukokriet), erytrocyten (hoog hematocriet) of M proteïne (meestal door IgM (pentameer) tgv ziekte van Waldenstrom).

Het Hb bij een CML is vaak normaal. Er is geen sprake van een maturatie stop. De trombocyten zijn normaal (of iets verhoogd), de leukocyten zijn heel erg verhoogd.

Klinische verschijnselen:

-Vaak asymptomatisch

-Algehele malaise (vermoeidheid)

-Mechanische bezwaren door splenomegalie (de milt duwt tegen de maag, dit kan leiden tot verminderde eetlust)

-Klachten door leukostase zeldzaam

Laboratorium onderzoek:

CML is dus een stamcelziekte zonder differentiatiestoornis. Er is sprake van een milde anemie, soms trombocytose (maar iig geen trombopenie) en een leukocytose.

In het difje zie je alle voorlopers van de witte reeks, wat normaliter alleen in het merg te zien is.

Pathogenese

Er is een uitwisseling tussen 9 en 22 (translocatie). Als 9 en 22 samenvoegen ontstaat het bcr-abl gen, het bcr-abl eiwit is een oncoproteine (het Philadelphia chromosoom).

Het oncoproteine leidt tot fosforylatie van allerlei eiwitten en dus tot een verhoogde signaaltransductie en dus ook een verhoogde eiwittransductie. En dus komen er meer cellen die minder snel dood gaan (dit komt door anti-apoptose eiwitten). Door het aanzetten van die signaal transductiewegen plakken deze cellen niet meer goed in het beenmerg, maar gaan ze snel uit het beenmerg naar het bloed. Hierdoor kan je ook leukostase krijgen. Ze gaan dus heel makkelijk van de extracellulaire matrix (in het beenmerg) naar het bloed. Ze gaan dan dus ook in de milt zitten die daardoor heel groot wordt (splenomegalie)

KORTOM: ongecontroleerde proliferatie, vermindering van apoptose en verminderde interactie met de extracellulaire matrix in het beenmerg.

Een transformatie van een CML naar AML is mogelijk. De nieuw ontstane AML is echter veel moeilijker te behandelen.

De chronische fase van CML duurt ongeveer 3-4 jaar. Daarop volgt de acceleratie fase en tot slot de blastencrisis, de overleving was dan nog maar 3-6 maanden.

Nu is er wel een behandeling voor CML, de tyrosine kinase remmers. De uitkomst van CML is volledig verandert. Imatinib gaat in de groeve zitten waar normaliter ATP bindt, de fosforylatie kan nu niet meer plaatsvinden. De signaaltransductiewegen zijn nu geblokkeerd. Er vindt geen proliferatie meer plaats.

Streven naar respons

Hematologisch:

trombo’s < 450

Leuko’s < 10

Normale dif met < 5% baso’s

Milt normaal

De bloedwaarden moeten weer normaal zijn.

Cytogenetisch: bekijken of de translocatie is verdwenen, en conclusie trekken:

Compleet betekent ‘alles weg’, het Philadelphia eiwit is niet meer aanwezig. Als er geen cytogenetische respons is, is het eiwit dus nog aanwezig. Een major cytogenetische respons betekent dat de overlevingskans heel goed is.

Moleculaire respons; wordt een PCR gebruikt, om te controleren of het bcr-abl volledig weg is. Bij meer dan 3 log reductie ontwikkelen patiënten geen AML. Bij meer dan 4,5 log reductie is er een complete reductie.

Niet alle patiënten reageren op imatinib: Dit kan zijn door teveel bijwerkingen of door onvoldoende respons:

• Verminderde therapietrouw (pil vergeten)

• Farmacokinetiek (te lage spiegels)

• Mutaties in het bcr-abl gen (door de druk van de therapie, verandering van de ‘groeve’ waar imatinib aanhecht)

• Additionele cytogenetische afwijking

Onvoldoende adherence < 90%, verminderde respons

Als een patiënt 10% mist, is het bereiken van de moleculaire respons veel lager. Het is dus heel belangrijk dat de patiënt de medicatie inneemt.

Bij mutaties in het bcr-abl gen:

Dit leidt tot een verminderde binding van imatinib. Er zijn een aantal nieuwe TKI’s bijvoorbeeld, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib. Dasatibin en nolitinib geven nog 40-50% cytogenetische normalisatie in geval van imatinib resistentie.

Ook op basis van het bijwerking profiel kun je van middel veranderen. Zie dia voor bijwerkingen nilotinib en dasatinib.

De maligne stamcellen vereisen misschien wel levenslange therapie. Dit leidt tot 485 miljoen per jaar voor de patiënten. Opvallend genoeg blijkt dat na stoppen van imatinib er nog steeds een moleculaire respons is. Er wordt nu verder onderzoek gedaan of bepaalde patiënten met de behandeling kunnen stoppen.

Kortom:

TKI’s stoppen de blastencrise. 30% van de patiënten stopt de therapie door bijwerkingen of resistentie. Misschien kan een deel van de patiënten stoppen met de medicatie.

Terug naar patiënt:

Meneer gebruikte imatinib, de grootste bijwerking was vermoeidheid. De patiënt had weinig energie en sliep veel. Meneer kon zijn beroep niet meer uitoefenen, 8 uur werken lukt niet.

Meneer werkt nu 3 dagen in de week. Meneer is van medicatie veranderd, dit was een hele verbetering.

Week 2 - College 8 – Patiënt met Polycytemia Vera

Patiënt: man.

In 2001 had meneer een keuring nodig om naar Bangladesh te gaan voor vrijwilligerswerk. De internist vond de bloedwaarden niet goed. Als je naar de patiënt kijkt, zie je dat meneer een rood gelaat heeft. Als meneer onder de douch uit kwam had hij ontzettende jeuk.

Als iemand een bloedziekte heeft en een rood gelaat, moet je altijd denken aan polycytemia vera (PV). Je hebt dan onrijpe witte- en teveel rode bloedcellen; Ht (hematocriet) is dus te hoog. Wat vraag je aan deze patiënt als hij bij je komt met te hoog hematocriet en hoge viscositeit?

• Zag u goed? Ja,meneer had geen vlekken voor de ogen.

• Kunt u goed zien? Nee

• Was u verward? Nee, meneer voelde niks en in zijn ogen was er niks aan de hand en wilde gewoon op reis.

• Hoofdpijn? Ja soms had hij hoofdpijn, maar niet heel erg extreem. Dit was iets van de laatste paar jaar.

• Oorsuizen? Nee

• Benauwd? Nee, meneer had nergens last van. Als hij een trap opliep had hij ook nergens last van. (vraag waarbij de kortademigheid kwam, of of mensen zich wel inspannen)

• Secundaire polycetmia vera (hartfalen) en je hebt primaire polycytemia vera.

• Cerebellum, meneer had geen last van duizeligheid of evenwichtsstoornissen.

• Rookt u? Hij rookt niet

• Geen last van hartfalen

Een secundaire polycytemia vera kan komen door long- of hartfalen. Als je heel veel EPO maakt, maak je veel rode bloedcellen en dit kan vaak komen door een niertumor. Een niertumor is echter vaak asymptomatisch maar kan wel pijn in de rug veroorzaken. Dit had meneer niet. Niertumoren, cerebellumtumoren, long- en hartfalen en extreem roken kunnen secundaire polycytemia vera veroorzaken.

Meneer had destijds een Ht van 0,69 (normaal voor een man is 0,5), dit was dus veel te hoog. Je moet dan acuut een aderlating doen, want bij zo’n hoog Ht kan er snel een CVA voorkomen. Aderlating moest een aantal keer gebeuren om het hematocriet onder de 0,45 te krijgen. Meneer merkte hiervan niet veel verschil.

Het is niet slim om in deze staat naar Bangladesh te gaan, want daar is het warm, waardoor je vocht verliest en het bloed nog visceuzer wordt. Dit is echter geen goede reden, want je kan alsnog genoeg water drinken en dan is dit probleem opgelost.

Je kan wel naar Bangladesh, maar je moet wel steeds aderlatingen blijven doen.

Uiteindelijk mocht hij met zijn vrouw naar Bangladesh, maar ze moesten wel aderlatingen blijven doen.

Myelo Proliferatieve neoplasmata/myeloproliferatieve aandoeningen. Dit zijn aandoeningen waarbij het beenmerg teveel ery’s, thrombo’s en leuko’s aanmaakt. Tot de klassieke myeloproliferatieve aandoeningen horen: essentiële trombocytemie, polycythemia vera en myelofibrose. MPN kan je indelen in:

• philadelphia negatieve aandoeningen

  • Polycythemia vera

  • Essentiële thrombocythemie

• philadelphia positieve aandoeningen

  • Myelofibrose (primair of na PV/ET)

  • CML

We gaan het vandaag hebben over Philadelphia negatieve aandoeningen. Dit is een verhoogde productie van ery’s, trombo’s of verbindweefseling in het merg (primair of secundair).

Je moet MPN vaststellen op basis van negatieve criteria:

• MPN mag niet secundair zijn (door een gevolg van een andere ziekte)

• Het moet zeker geen CML zijn

• Er is geen andere myeloide maligniteit gevonden.

Secundaire redenen voor erytrocytose:

• Ten gevolge van compensatoir verhoogde EPO productie; dit kan cardiovasculair of pulmonaal zijn.
  Relatieve polycythemia spuria= verminderd plasmavolume door dehydratie.

• Ten gevolge van excessieve EPO productie
  Excessieve productie van EPO door nier/cerebellum/lever maligniteit of door extreem roken.

Trombocytose kun je bij veel dingen krijgen. Deze oorzaken moeten worden uitgesloten:

• ijzergebrek: anemie en trombocytose

• infecties: je maakt cytokinen (IL-6 bijvoorbeeld) en dan krijg je meer trombo’s

• maligniteiten

• systeemziekten: zoals RA door teveel aan ontstekingsmediatoren zoals IL-6

• status na splenectomie: dit is het afvalpunt voor bloedplaatjes en als je de milt weghaalt leven bloedplaatjes langer dan 10 dagen en dan zie je Jolly bodies in de ery’s die normaal door de milt eruit gehaald worden.

Pathogenese van MPN:

In de jaren ’50 schreef Dameshek wat er aan de hand was met de MPN. Proliferatieve activiteit van beenmergcellen dor een onbekende stimulus. Deze stimulus was heel lang niet bekend waardoor philadelphia negatieve aandoeningen kwamen.

Normale janus kinase:

Je ziet de buiten en binnenkant van de cel. Janus kinase 2 zit aan een receptor vast (bijvoorbeeld EPO receptor).

Op het moment dat het een ligand eraan komt; ligand gaat op de receptor zitten, dan vindt er dimerisatie plaats van de receptor en dan komt fosforylatie plaats. De signaaltransductie komt op gang, gen wordt afgeschreven, proliferatie van cellen en minder apoptose.

Bij JAK2 mutatie: pseudo kinase gen is een inhibitor van de JAK signalering. Als de inhibitor weggaat vindt er al, zonder dat er een ligand is, een activatie plaats. Hij staat dus continu aan waardoor er ongeremde groei plaatsvinden van rode bloedcellen.

JAK2 mutatie komt voor bij:

PV: 97%

ET: 50%

MF: 50%

Als je een JAK 2 mutatie hebt, kan je al die negatieve criteria niet meer gebruiken, want dan weet je het zeker dat het niet secundair is. Je hoeft dan dus niet meer te zoeken naar hart, longen, nieren, cerebellum. As het hematocriet hoog is en er is een JAK 2 mutatie, dan weet je zeker dat een PV is.

Dus:

• Indien JAK 2 mutatie positief is, is het niet secundair.

• JAK2 positief én HT>0,52/0,48 → PV diagnose

• JAK2 positief én trombo’s>450 en GEEN PV → EV diagnose

• Beenmerg bij PV proliferatie van alle 3 cellijnen

• Beenmerg bij ET proliferatie van megakaryocyten

• Als JAK2 negatief is, blijft het noodzakelijke secundaire erytrocytose/trombocytose uit te sluiten.

1 mutatie leidt tot 3 ziekten, hoe kan dit?

Het kan het zijn dat de JAK 2 mutatie de tweede hit is (en dus niet de initiërende mutatie) en dat je er dus ook nog een eerste hit is. JAK 2 mutatie is dus niet initiëreden mutatie maar er is een pre-JAK2 hit die verschilt per ziekte. Dit is echter nog steeds niet onderzocht.

Bij een groot deel van de patiënten met ET en PM hebben ze een CALR mutatie gevonden.

Klinische verschijnselen Ph-negatieve MPN op korte termijn:

• Als gevolg van actieve hematopoiese:

  • (hepato)splenomegalie: dit geeft mechanische bezwaren bij de patiënt.

  • Cytokine release: constitutionele verschijnselen en jeuk. Ook ontstaat hierbij moeheid.

• Als gevolg van verhoogd hematocriet/Ht en trombocytenaantal:

  • Trombose

  • Bloedingen

Trombose:

• Meestal arterieel [MI, CVA, erythromelalgie (pijnlijke rode benen?)], maar ook veneus

• DVT en PE, maar tevens op “ongewone locaties”

O Splanchnicus trombose

• Vena portae trombose

• Vena hepatica trombose – Budd Chiari

• Soms al trombose bij (bijna) normaal Hb en trobocyten aantal

Bloedingen:

Trombocytopathie = er zijn wel heel veel trombocyten (=trombocytose), maar ze doen het niet goed.

Verworven ziekte van Van Willebrand: De VW factor heb je nodig om als bloedplaatje aan het endotheel te plakken en je werk te doen. Als je deze factor mist, zijn er dus wel veel bloedplaatjes, maar ze plakken niet aan het endotheel, waardoor de bloeding niet gestopt kan worden. Het lichaam denkt dat er niet genoeg bloedplaatjes zijn en gaat ze excessief aanmaken (trombocytose).

Risicofactoren voor trombose/bloedingen:

• Leeftijd > 65 jaar

• Trombose of bloedingen in voorgeschiedenis

• Trombo’s >1500 x 10⁹

Als er meer dan 1 risicofactor aanwezig is, spreken we van een HOOG risico.

Therapie PV:

• Aderlating en aspirine

• Bij hoog risico ook cytoreductieve therapie: hydroxycarbamide of interferon-alfa.

Therapie ET:

Voor ET heeft aderlating geen zin, want dan moet je veel te veel bloed weghalen. Asprine moet je dus nu geven. Ook cytoreductieve therapie met hydroxycarbacmide en IF-alfa is nuttig.

Patiënt:

Bij meneer ging het jaren lang goed, maar toen werd ineens de milt groter. Eten ging wel nog steeds goed en meneer had geen pijn. Meneer had hierdoor wel maagzuurklachten. Als je merg gaat verbindweefselen (door myelofibrose) gaat de milt de bloedproductie overnemen. Meneer had heel veel last van nachtzweten. Meneer viel niet af. Er is toen een beenmergpunctie gedaan. Bij myelofibrose is er meer vaatvorming, waardoor bij een beenmergpunctie veel bloed verloren kan gaan omdat er toevallig zo’n vaatje geraakt wordt.

Chemo geprobeerd, dit was geen succes. Daarna een nieuwe pil geprobeerd, binnen paar weken was de milt kleiner geworden, hij slikt nu deze pil 2,5 jaar.

Het merg blust uit en dan ontwikkelt er een myelofibrose. Opeens heb je minder aderlating nodig. Het merg kan beter rode bloedcellen aanmaken dan de milt. De patiënt is blij, maar de arts maakt zich zorgen. Dit noem je de spent phase naar myelofibrose. Er is dan nog geen myelofibrose, maar er is wel al een vergrote milt en het Hb daalt.

Klinische verschijnselen Ph-negatieve MPN op lange termijn:

• Als gevog van proliferatie en cytokinerelease kan er myelofibrose ontstaan.

• Als gevolg van proliferatie en genetische instabiliteit kan er AML ontstaan.

Secundaire myelofibrose:

Er zijn heel veel megakaryocyten bij PV en ET. Via twee wegen kan myelofibrose ontstaan:

• Plaatjesfactor 4 wordt gestimuleerd door een onbekende stimulus. Hierdoor wordt de aanmaak van collagenase verminderd. Collagenase is een enzym dat collageen afbreekt.

• PDGF wordt gestimuleerd door een onbekende stimulus. Door PDGF wordt de aanmaak van beenmerg fibroblasten gestimuleerd. Hierdoor stijgt het collageen wat door deze fibroblasten wordt gemaakt.

Door een combinatie van meer aanmaak en minder afbraak van collageen ontstaat er verbindweefseling van het beenmerg waardoor myelofibrose ontstaat.

Gevolgen:

• Constitutionele verschijnselen, zoals jeuk en allergie.

• Mechanische bezwaren door een splenomegalie

• Anemie

• Trombopenie

• Leukocytose: cellen lekker naar buiten.

• Traandruppelcellen in het bloed.

• Leukoerytroblastair bloedbeeld

Therapie myelofibrose:

• Supportive care: EPO en bloedtransfusies

• Cytoreductieve therapie, waardoor de milt verkleind (ruxolitinib) en de leuko’s verlagen.

• Allogene stamceltransplantatie

• JAK 2 remmers: deze remmen de JAK2 signalering.

Week 2 - College 9 - Macrocytaire anemie

Meneer is geboren in 1931 in Tilburg. Meneer kwam in 2005 bij de dokter met klachten van vermoeidheid. Hij zag bleek en kon geen huishoudelijke taken meer doen. Z’n urine was donkergekleurd, coca cola kleur. Daarnaast zag meneer wat gelig en had hij een Hb van 4, meneer heeft nog nooit eerder een anemie gehad.

Wat vraag je als huisarts?

Gebruikte u medicijnen op dat moment? Nee helemaal niks, in juli 2005 heeft hij 10 dagen in het ziekenhuisgelegen met bloedtransfusies. En hij moest toen prednison slikken, en dat beviel meneer niet zo heel erg. Meneer heeft nooit eerder een bloedarmoede gehad.

Had u koorts? Meneer had geen koorts

Had u gewrichtsklachten? Nee, geen gewrichtsklachten

Meneer zag bleek/gelig.

Bent u op reis geweest? In 2003 is meneer 4 weken in Zuid-Afrika geweest, maar daar geen last van gehad. Ze hebben daar geen malaria tabletten geslikt.

Eet u vlees? Meneer had iets minder zin in vlees, maar at het nog wel. Daarnaast at hij altijd heel erg gezond.

Er is dus sprake van een anemie, waarbij de MCV verhoogd is en ook de reticulocyten zijn verhoogd.

DD macrocytaire anemie

Macrocytaire anemie kan je verdelen in:

-Megaloblastair: vit b 12 en foliumzuur tekort (ovale rode cellen zijn te zien, en hypersegmentatie van leuko’s)

-Non-megaloblastair: MDS (problemen in DNA synthese), hemolyse, hypothyreoïdie, alcohol, leverziekten

Er was sprake van een hemolyse, de vraag is nu of het aangeboren of verworven is:

Aangeboren:

-Membraanafwijkingen (sferocytose)

-Enzymafwijkingen (pyruvaatkinasedeficiëntie bijvoorbeeld)

-Hemoglobinopathie (met alfa- of bèta ketens)

Hemolyse kun je ook anders indelen:

Extravasculair: er komt meer bilirubine vrij (veel ongeconjugeerd), maar ook geconjugeerd bilirubine, dit wordt omgezet in urobilirubine, dit geeft de donkerbruine kleur aan de urine.

Intravasculair: rode bloedcel gaat in het vat kapot, urine is rood (sikkelcelziekte)

Nog een indeling van hemolyse:

de Coombs test wordt gebruikt om onderscheid te maken tussen:

-Auto-immuun

Warmte → klinische verschijnselen, want deze antistoffen binden bij lichaamstemperatuur

IgG antistoffen die erytrocyt beladen

Erytrocyt wordt dan door de milt uit de circulatie gehaald. Dit is dan meestal extra-vasculaire hemolyse

Koude → deze antistoffen binden bij hogere temperatuur. Merk je dus ook meer in de winter, als het hard vriest

Meestal intravasculair

Complement

Coombs of directe antiglobuline test. Is deze positief, dan is het autoimmuun.

Non-auto-immuun

De directe antiglobulinetest (Coombs-test = DAT) is essentieel voor het aantonen van een auto-immuunhemolytische anemie. De DAT test meet de aanwezigheid van antistoffen die vastgehecht zijn aan rode bloedcellen. Als de opgewekte antistoffen hechten aan de antigenen op de rode bloedcellen bestaat het gevaar dat deze rode bloedcellen worden afgebroken. Er is dan sprake van hemolytische anemie (bloedarmoede als gevolg van de afbraak van rode bloedcellen). Een auto immuun hemolytische anemie is er als het lichaam antistoffen maakt tegen antigenen op de eigen rode bloedcellen en dan kan er afbraak zijn van de eigen rode bloedcellen.

Dus:

Vraag; zitten er auto-antistoffen op de erytrocyten van de patiënt?

Erytrocyten van de patiënt

Plus antiglubulinen

Indien auto-antistoffen aanwezig gaan de erytrocyten agglutineren

Hemolyse, Coombs positief:

Autoimmuun

Warmte: bij 37 graden hemolyse

Koude: bij lage temperaturen hemolyse

Terug naar de patiënt:

Meneer heeft om een second opinion gevraagd bij de VU. Bij de second opinion werd opnieuw bloed geprikt en hebben ze een beenmergpunctie gedaan. Meneer kreeg toen Retuximab, dit hielp enorm. De prednison die hij gebruikte werd direct gestaakt en het Hb steeg geleidelijk aan weer. Op dit moment gaat het heel erg goed met meneer.

Bijwerkingen op lange termijn van Prednison

Na langdurig prednison gebruik is er grotere kans op:

Infecties

Cushing verschijnselen (moonface, Buffalohumb)

Glucose moet gemeten worden om te kijken of iemand niet insulineresistent wordt

De bloeddruk moet gemeten worden

Als langdurig effect kan osteoporose ontstaan

de osteoclasten moeten geremd worden (met bisfosfanaten).

Het is heel belangrijk om er achter te komen wat de hemolyse veroorzaakt!! Bij meneer is het dus AIHA (auto immuun hemolytische anemie)

NHL, MGUS en MM kun je alleen in het merg zien.

Retuximab is anti CD 20, de hemolyse verdwijnt hierdoor. De reticulocyten dalen na toediening van Retuximab.

Week 2 - College 10 – Patiënt met agressief NHL

In 2002 kreeg mevrouw last van aspecifieke klachten. Ze was verkouden geweest en bleef een maand of 2 à 3 hoesten. Ze hoestte geen slijm op. Ze ging hiervoor antibiotica sikken, maar dit hielp niet helemaal goed. Bij haar werk als dierenarts werd er bij het opereren gebruik gemaakt van toxische dampen. Ze dacht dat er een mogelijkheid was dat haar kalchten daar door kwamen.

Was het hoesten houdingsafhankelijk? Nee.
Was u benauwd? Nee.
Was u ziek? Nee.
Had u een verminderde inspanningstolerantie? Nee, ze heeft gewoon de fietsmarathon gedaan zonder problemen.
Had u koorts? Nee.

Na 2 à 3 maanden was de hoest over. Ze merkte dat ze toen wat afgevallen was, maar dit vond ze niet verontrustend. Ze dacht dat dit door het intensieve hoesten kwam.
Toen merkte ze dat ze tijdens het tandenpoetsen een pols van 120 had. Ze dacht dat het door de stress kwam. Later was het ook zo dat als ze ging staan en als ze dan wat ging doen, dat haar pols omhoog schoot. Ze kreeg last van hartkloppingen, die wel regelmatig waren.

Gingen de harkloppeningen wel eens sneller dan 120 per minuut? Ja, de klacht nam toe en ze was wat gejaagd.
Afvallen en tachycardie; is er sprake van hyperthyreoidie?
Is er sprake van diarree? Nee.
Hoeveel bent u afgevallen? Ja, een kilo of 3.
Eet u minder? Nee.
Komt cardiomyopathie in de familie voor? Nee, dus we denken niet dat het iets van hartfalen is.
Heeft u last van nachtzweten? Ja, ze moest in de nacht haar shirt en lakens verwisselen, zo veel was het.

Gebaseerd op de hoofdklachten afvallen, nachtzweten en tachycardie denken we aan een maligne lymfoom. Een NHL en HL geven vooral nachtzweten.

Tijdens het werk viel mevrouw bijna flauw is toen naar de eerste hulp gegaan en daar is ze onderzocht. Er bleek dat er sprake was van een supraventriculaire tachycardie.

• Supraventriculaire tachycardie: p-top is verdwenen, smal complex, 200 per minuut.

• Boezemfibrilleren: soms wordt een slag overgeslagen

Röntgenfoto longen:
In het voorste mediastinum is een grote massa te zien. Dit klopt niet. Wat ga je nu dan nog vragen aan de patiënt?

• Longembolie, dit kan je krijgen door een grote massa die op die plek zit. Was u kortademig? Nee, ze had geen benauwdheidsklachten.

• Had u last met eten? Of slikken? Nee, ze had nergens last van.

• Bloeding? Lymfeklierkanker doet dit bijna niet want maligne structuren vreten meer aan structuren, invaseren het, in plaats van dat er bloedingen ontstaan.

• Gezwollen hoofd? Nee, geen klachten hier over.

• Lymfeklieren? Nee.

• Gezwollen oogleden? Nee.

• Hoofdpijn? Ja, ze had migraine-sensaties.

• Flitsen? ze had soms het idee dat ze wat minder goed kon zien en dat ze wat flitsen zag, door het migraine-gevoel.

• Last met eten? Dit was niet het geval.

• Vena cava superior syndroom? Levensgevaarlijk, kan cerebrale stuwing geven als er geen afvloed is. Hier was geen sprake van.

Structuren in het mediastinum:
1. Anterior: thymus, vet, lymfeknopen
2. Medius: hart, pericardium, aorta ascendens en transversus, enz.
3. Posterior: aorta descendens, enz.

DD aan de hand van röntgenfoto (4 T’s in voorste mediastinum):

• Thymuscarcinoom = thymoom

• Teratoom (als je er een tand aan de structuur is te zien)

• Thyroïdcarcinoom

• “Terrible” lymfoom

Op de CT-scan zie je de tumor duidelijk zitten. Zoals je ziet kan het leiden tot vena cava superior syndroom. Je ziet dat er centraal necrose heeft plaatsgevonden (donkere plek in het midden van de tumor). Dit komt omdat er niet genoeg nieuwe vaten in de tumor worden gevormd. Daarom moet er een punctie (CT geleid) gedaan worden, zodat je NIET necrose prikt, maar ander deel van de tumor om de diagnose te stellen en behandeling op te stellen.

Tumor is zo groot dat vena cava is dichtgedrukt. Dit is dat je een vena cava superior syndroom kan krijgen. Hiervoor kan heparine worden gegeven.

Waarom heeft de vrouw een supraventriculaire tachycardie? Omdat een tumor op die plek lokaal compressie kan gegeven, wat zorgt voor prikkeling.

Welke gevaren dreigen door een tumor op die plek?

• Luchtwegobstructie

• Trombose VCS en longembolie

• Pericardtamponade: iemand wil zitten dus als je iemand ziet liggen is dit het sowieso niet! Je meet dan de bloeddruk en je moet hem dan met inademen meten, dan daalt de bloeddruk.

• Hartritmestoornissen

Vaststellen type lymfoom door patholoog:

Op verschillene momenten in de levensduur van een lymfocyt kunnen er door mutaties een maligne ontaarding optreden. Er vinden heel veel mutaties plaats in een B-cel, dus het is een wonder dat het niet zo vaak voorkomt! Afhankelijk van of deze mutaties vroeg in de ontwikkeling optreden, bijv. centroblast, is het veel agressiever en deze kan binnen enkele uren optreden.

Een naïeve B-cel kan ontaarden tot CLL. Er zijn 2 typen CLL. Deze 2 typen kunnen we met micro-array uit elkaar halen.

Agressief of indolent:

• Indolente non-Hodgkin-lymfomen: deze lymfomen bestaan uit cellen die langzaam groeien. Een andere naam voor deze lymfomen is lymfomen met een lage maligniteitsgraad. Ongeveer de helft van de patiënten heeft deze vorm.

• Agressieve non-Hodgkin-lymfomen: deze lymfomen bestaan uit cellen die snel groeien. Een andere naam voor deze lymfomen is lymfomen met een hoge maligniteitsgraad. Ongeveer de helft van de patiënten heeft deze vorm.

Een indolent non-Hodgkin-lymfoom kan soms na een tijd overgaan in een agressief lymfoom.

Grootcellig B-cellymfoom

De tumor die deze patiënt heeft is heel zeldzaam. Ze heeft een primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom:

• Hartritmestroornissen zie je niet heel vaak

• Lijkt op HL

• Lijntjes op histologisch plaatje zijn sclerose. Je ziet thymuscellen. De sclerose geeft hartritmestoornissen.

• Meestal stadium 1 of 2, de stadiering gaat met behulp van een PET-scan.

• B-symptomen: nachtzweten, gewichtsverlies

• Pericardinfusie

Behandeling primair mediastinaal grootcellig B-cel lymfoom:

Rituximab (zie werkingsmechanisme op sheet!) en CHOP chemotherapie. Ze heeft in eerste instantie iedere 2 weken een kuur gehad. Hierna zou een bestralingperiode komen. Wat is het probleem van de bestraling? Dat er een groot veld bestraald moet worden waar belangrijke structuren in liggen.
Tijdens haar behandeling werd in een maand tijd werd de dosis verhoogd, het stralingsveld verhoogd en de stralingsduur verlengd. Ze maakte zich zorgen over dit behandelplan; wat zegt dit over haar longfunctie, kans op mammatumoren, enz.? De arts zei dat er geen andere keus was, als het niet op deze manier ging zou ze overlijden! Na een second opinion is het behandelplan toch veranderd. Uiteindelijk heeft ze een autologe stamceltansplantatie gehad. Ze was daarna erg misselijk en voelde zich niet goed. Ze bleef onbegrepen koorts houden. Dit was waarschijnlijk de oorzaak van alle medicatie. Het plan was toen om met ALLE medicatie te stoppen! Toen werd weer een foto gemaakt. Er is iets te zien op een hele ander plek. Een resistente lymfoom zit meestal op dezelfde plek, dus dit was niet het geval! Voor een mammacarcinoom zit de plek te hoog en dit is te snel, pas 8 jaar na bestraling is er kans op ontwikkelen van een mammacarcinoom. De symptomen die ze had op dat moment: hoestbuien alsof ze zich had verslikt met een bloedsmaak in haar mond. Ze merkte dat ze bloed ging ophoesten. Dit is het gevolg van de SCT, want je hebt dan even geen afweer. De neutrofielen heb je nodig tegen afweer tegen bacterien en schimmels. Schimmels komen veel voor in de omgeving waar de patiënt zich in bevindt tijdens haar beroep (met dieren). Schimmels geven bloederig slijm omdat ze structuren aaneten, dit verklaart het ophoesten van bloed. De halo op de apex van het hart is ook kenmerkend voor schimmel.

Korte termijn bijwerkingen autologe SCT:

• Neutropenie gedurende 3-4 weken na Tx

  • Bacteriële infectie

  • Schimmelinfectie

Lange termijn bijwerkingen autologe SCT:

• Infecties

• Tweee maligniteit

• Hart-, long-, vaatziekten

• Endocriene afwijkingen

• Psychosociale begeleiding

Na 1 jaar van behandeling had ze nog steeds last van nachtzweten en nogsteeds last van tachycardie, oftewel; mevrouw had nog steeds dezelfde klachten. Ze heeft een kortdurend cardiomyopathie gehad.

Mevrouw raakte vervroegd in de overgang. Het gaat nu erg goed met haar, ze werkt weer bijna fulltime als dierenarts. Ze slikt nog hartmedicatie. Helaas kan ze niet meer hockeyen en tennissen, maar ze kan nog wel naar de sportschool.

Dus bij het NHL:

• Pas op de plaats!

• Het kan hard gaan

• Het hart moet gered worden

Week 2 - College 11 – Patiënt met Hodgekin lymfoom

Meneer van 57 jaar kwam in april 2005 in aanraking met de hematoloog. Hij werd in februari 2004 ziek en het bleek een NHL te zijn, ter plaatse van zijn linkerlong. Mogelijk waren er uitzaaiingen naar zijn linkerteelbal. Het was een agressieve NHL in stadium 4. Hij kreeg een uitgebreide behandeling; chemotherapie, beamkuur en autologe SCT. Na 4 chemokuren zijn er stamcellen bij hem zelf geoogst. Dit ging allemaal goed. Na 5 chemokuren kwam er een kink in de kabel: hij kreeg een longembolie. In die periode was zijn lymfoom weer aan het groeien. Toen hij in het ziekenhuis lag voor zijn afsluitende beamkuur bleek dat zijn lymfoom weer in originele proportie (diameter of 10) aanwezig te zijn.

Autologe SCT:
Als je als patiënt lymfeklierkanker hebt en het gaat niet voldoende weg door chemokuur, dan geef je in eerste instantie meer chemo. Er is wel een grens aan chemo wat je aan het lichaam kan geven, die wordt bepaald door het beenmerg. Ook het haar is een goede indicatie; kaalheid kan op een gegeven moment blijvend worden omdat haarzakjes worden aangetast. Ook kan chemotherapie de slijmvliezen aantasten. Deze schade kan op een gegeven moment ook irreversibel worden. Als je meer chemo nodig hebt dan deze maximale hoeveelheid dan moet je iets anders verzinnen. Dan doe je de massale therapie in de vorm van een beamkuur, die als bijwerking heeft dat je beenmerg verdwijnt. Uiteindelijk kan je een autologe stamceltransplantatie uitvoeren (stamcellen invriezen en weer teruggeven). Bedoeling: je doodt niet alleen (in eerste instantie) het beenmerg maar ook de kanker. Als het beenmerg schoon is geef je weer nieuwe stamcellen terug.
Hoe kom je aan de stamcellen? Als je gewone chemotherapie geeft, krijg je niet meteen een stijging van bloedcellen. Daarom moet je samen met chemo ook groeifactoren geven zodat er een snelle stijging van de stamcellen plaatsvindt. Dit gaat via een centrifugeapparaat: ene arm in, andere arm uit. Witte cellen worden bij uitgang afgeroomd, zodat ze niet opnieuw erin gaan.

Het idee van de beamkuur was dat de tumor zou slinken en daarna dmv bestraling op de long de rest verwijderd kon worden. In februari 2005 voelde meneer zich herboren. In maart 2005 kwam het lymfoom echter terug. Hij kreeg te horen dat er niks meer aan te doen was en dat er geen curatieve behandeling meer mogelijk was. Ze zeiden dat hij nog maar 3-4 maanden te leven had. Hij wilde een second opinion. Toen is bedacht dat een allogene SCT toch reddend zou kunnen zijn. Met zijn diagnose was dit echter uitzonderlijk en werd dit normaal niet gedaan. Eerst heeft hij weer een aantal voorbereidende kuren ondergaan. Zijn zus was de donor voor de allogene SCT. Zijn andere 2 broers waren niet geschikt als donor, maar zijn zus gelukkig wel.

Doneren: allogene SCT
Patiënt moet je voorbehandelen met middelen om de tumor te doden en daarna kan je het beenmerg doden. Bij acute leuekmie zijn je stamcellen aangedaan dus dan zijn cellen in het beenmerg aangedaan dus dan heb je een allogene donor nodig voor goede stamcellen. Het effect van een donortransplantatie is dat je ook het hele afweerapparaat mee transplanteerd. Wanneer je de patiënt middelen geeft waardoor het donormerg naar binnen kan en niet wordt afgestoten, dan plaatst je een heel afweerleger uit de donor in de patiënt. Het T-celapparaat kent de lymfeklierkanker niet en gaat dit bestrijden. Maar tegelijkertijd heb je ook een battle tegen de omgeving, want de afweercellen komen in een lichaam dat ze niet kennen. Er ontstaat een graft-vs.-host. De prijs die je betaald is dus veel schade in het lichaam.

Bij autoloog doe je dus alleen beenmergherstel en bij allogeen doe je beenmerg én afweer (T-cellen) zodat je de tumor kan attaqueren.

Op chromosoom 6 zit een serie aan klassen van HLA-antigenen. Diverse van deze antigenen zitten op alle mogelijke lichaamscellen en worden dus aangevallen door T-cellen van de donor die vreemd zijn. Als je naarhet HLA-systeem kijkt zie je dat heel veel mogelijkheden zijn. De donor moet HLA-compatibel zijn. Per exemplaar broer of zus heb je 1 op 4 kans dat het een geschikte donor hebt. Voordeel van donor uit de familie is het volgende: wij kennen van het HLA systeem veel antigenen en we kennen er ook heel veel niet. Er zijn heel veel kleine minor HLA delen die we niet kunnen testen. Bij broers/zussen zijn deze vaak gelijk en kunnen we ervanuit gaan dat het redelijk veilig is als je gaat transplanteren. Echter, bij een allogene donor van geen familieleden kan je deze minor dingen niet meten, en dus moet je het risico nemen dat het niet matcht. Dit weet je echter pas als je getransplanteerd hebt. Als er geen familielid geschikt is kan er een overwant donor geschikt zijn. Hier zijn echter nog onvoldoende donoren, het donorbestand is onderontwikkeld. Er worden bij zo’n donatie 2% vd stamcellen ontnomen. Als er ook geen onverwante donor geschikt is kan er nog navelstrengbloed van neonaten worden gebruikt.

RIST = reduced intensity stem cell transplantation → de patient ontvangt een lagere dosis van chemotherapie en bestraling voor een transplantatie. Dit zorgt ervoor dat oudere patiënten of patiënten met andere gezondheidsproblemen ook een transplantatie kunnen krijgen. De dosis moet wel hoog genoeg zijn om het immuunsysteem te onderdrukken en dat de gedoneerde cellen de resterende kankercellen vernietigen.
Synoniemen: niet-myeloablatieve SCT, reduced intensity conditioning, reduced intensity transplantation, mini-transplantatie.

De zus kreeg groeifactoren toegediend om meer stamcellen aan te maken. Oogsten ging op dezelfde manier als bij autologe SCT; met de centrifugetechniek.

De eerste drie maanden na de transplantatie geef je immunosuppressieve medicatie om de T-cellen te remmen van de donor, zo kan je een graft-vs.-host onderdrukken. Dit bouw je steeds meer een beetje af, zodat de T-cellen steeds meer wennen aan de donor. Anders gaan de T-cellen meteen alles aanvallen. Opbouwend wennen dus! Als je deze immunosuppressieve medicatie afbouwt, gaan de T-cellen dus steeds meer hun werk doen. De T-cellen gaan dan ook richting de kankercellen en vallen deze ook aan. Dit is dus goed. Naast immunosuppressieve medicatie geef je ook altijd medicatie om infecties te voorkomen.

Na deze allogene SCT is de man wat langer in het ziekenhuis gebleven dan de bedoeling was want precies toen hij naar huis mocht kreeg hij een longembolie. Hierdoor heeft hij 2-3 weken in het ziekenhuis gelegen. Toen hij hiervan was hersteld mocht hij naar huis. De eerste maanden had hij nergens last van. De immunusuppressiva werden afgebouwd. Het ging voorspoedig. In juni 2006 werd er een PET-scan gemaakt. Zijn NHL was weg. Het is goed blijven gaan tot hij in september 2006 last kreeg van graft vs. host. Met name huidproblemen en ook nierproblemen. Zijn huid scheurde overal kapot, hij kon zich slecht bewegen. Zijn slijmvliezen waren droog, hij maakte geen traanvocht aan. Hij draagt scleralenzen waar hij vloeistof op doet om zijn ogen vochtig te houden. Ook zijn gebit was niet goed, hij heeft meerdere wortelkanaalbehandelingen ondergaan.

Er was maar één remedie tegen deze graft-vs.-host; het donorimmuunsysteem de kop in te drukken. Dit werd gedaan met prednison t/m oktober 2008. Daarna kwam een nieuwe behandeling, een apparaat (ECP) waarbij het bloed van de patient erin wordt gebracht. We brengen het bloed van de patiënt in het apparaat,mengen het met UV-licht waardoor T-cellen (de enige kernhoudende cellen in bloed, want rode bloedcellen en bloedplaatjes hebben geen kern) van de donor dus in de centrifuge gaan zitten. Hierdoor maak je een selectieve killing van T-cellen (van de donor). Dit moet een aantal keer gebeuren, omdat T-cellen steeds weer opnieuw worden aangemaakt. Methoxsalen is het stofje waarmee je het centrifugeert. Daarnaast heb je dus ook UV-licht nodig. Dit gebeurde 2 dagen om de week. Dit heeft hij jaren volgenhouden.

Chronische GVHD:
Je zit strak in de huid, je ziet een menging van rood witte vlekjes. Je ziet het strakke over de gewrichten lopen. Knieën kunnen niet helemaal worden gebogen. De mond is strak, waardoor scheuren ontstaan. Behandeling is met prednison: smeren, spoelen, slikken, enz.

Multiorgaanziekte:

• Huid

• Mond: lichen planus

• Ogen

• Sinussen

• Tractus Digestivus

• Immuunsysteem

• Long

• Spieren en pezen

• Sereuze slijmvliezen

• Vagina: pijn, bron infectie

• Beenmerg

Meneer is nu vanaf najaar 2009 zonder het PCR apparaat. Hij gebruikt bijna geen medicijnen meer. Lever en nierfuncties zijn onder controle.

Week 2 - College 12 – Patiënt met HL

Een vrouw van 36 jaar kwam in het Vumc toen ze 17 jaar was. Ze kwam met haar ouders omdat ze een knobbeltje had bij haar sleutelbeen. Ze bleek de ziekte van Hodgekin te hebben. Ze had uitzaaiingen tussen haar longen, verder was ze schoon. In haar voorgeschiedenis had ze het nefrotisch syndroom en een geopereerde scoliose. Achteraf had het nefrotisch syndroom invloed op het ontstaan van haar HL.

Ergens in het uitrijpen van lymfocyt naar plasmacel zitten de meeste lymfekliergezwellen. Als ergens in de hals en tussen de longen lymfeklierkanker zit is dit erg moeilijk te behandelen. Het kan niet lokaal behandeld worden, dit heeft geen zin omdat het ook via het bloed op andere plaatsen terecht kan zijn gekomen. Het is bijna altijd een uitgezaaid proces. HL heeft de neiging om bij jonge mensen op te treden (15-35 jaar). HL heeft ook de neiging om op aan elkaar verbonden lymfeklierplaatsen te zitten. Het presenteert zich eerst op een plek en daarna op een plek ernaast. Dit is niet zo bij NHL.

Lymfeklierkankercellen houden zich niet aan de lymfeklier maar gaan er in en via de lymfe weer uit, er zijn geen grenzen. Je ziet dat zo’n maligne lymfecel erg groot is. Het wordt een Reed-Sternbergcel genoemd en is dubbelkernig. Je ziet ook dat als je een lymfeklier bij iemand hebt en je prikt er een naaldje in, dat je de kans loopt dat je alleen normale celle prikt. Van de patholoog krijg je dan te horen dat je lymfeklier met reactieve verandering hebt. Je weet dus niet waarop die klier reactief is; dit kan infectie zijn, maar ook kanker! De grote van de klier wordt bepaald door de reactie van het lichaam op de maligne cel. De volgende stap is de klier bekijken onder de microscoop.

Presentatie HL:

• Klierzwelling op één of meer plaatsen

• Zowel op adolescente als oudere leeftijd

• Jeuk: vrij typisch verschijnsel voor HL

• Koorts

• Nachtzweten

• Afvallen

• Meestal geen systemische verschijnselen

Gecombineerde PET-CT-scan:

Het onderzoek duurt een stuk korter en maakt een scherpere diagnose mogelijk, waardoor de arts nog meer dan vroeger een behandeling op maat kan aanbieden. Afwijkingen van kleiner dan 3 mm kunnen worden ontdekt. Contrast op de scan is groter.

Behandeling:

Bij de vrouw werd een mantelveld bestraling uitgevoerd, waarbij alle klieren boven het middenrif en later ook nog hoog in de buik en de milt werden bestraald. De schade wordt beperkt tot het bovenlijf. Er is 80% kans op genezing. Ze is 20 x mantelveld bestraald, en 20 x de milt.

5 jaar later kreeg ze weer jeuk aan haar onderbenen. Na een scan bleek dat er een uitzaaiing was net onder het bestralingsveld. Mevrouw leeft op het beenmerg wat nog intact is onder het bestralingsveld. Daarom kan het bestralingsveld in die hoge dosis niet worden vergroot, anders houdt ze geen beenmerg over!

Omdat er niks anders op zat moest er verder behandeld worden met chemotherapie, met als resultaat dat ze steriel zou worden. Ook had ze haarverlies. Wel heeft ze in deze zware tijd gewoon doorgewerkt. Deze rescue chemotherapie duurde 6-8 maanden, waarbij 50% kans op genezing. Er was sprake van 2 weken therapie, 2 weken rust, enz. Ze heeft hier niet héél veel last van gehad.

Na 6-7 jaar dat ze hier klaar mee was kwam ze weer terug met jeuk. Het bleek dat ze toen in stadium 4 zat en toen is ze allogeen getransplanteerd. Eerst is ze van stamcellen beroofd via een lieskatheter. Ze was namelijk niet meer makkelijk te prikken in normale bloedvaten vanwege de vele chemokuren. Bij het aanprikken van de subclavia, om daar lijnen in te brengen om chemotherapie toe te dienen, ging het mis en begon mevrouw bloed op te hoesten. Dit was een enge situatie die de hematoloog nog nooit heeft gezien. Er bleek verkeerd te zijn aangeprikt.

Toen is ze getransplanteerd en dit was geen leuke periode. Ze voelde zich meer dood dan levend. Na 3 weken kon ze naar huis en sinds die tijd, 10 jaar geleden, is de ziekte van Hodgekin weg! Na een paar jaar begon er echter wat te knagen; ze wilde heel graag kinderen. Ze was getrouwd met haar vriendje vanuit de tijd dat ze ziek werd. Ze slikte toen de pil omdat ze postmenopauzaal was, om zo de postmenopauzale symptomen (opvliegers en dergelijke) te onderdrukken. De mogelijkheden waren adoptie of via een eiceldonor. Ze hebben voor het laatste gekozen. Deze eicel is geinvitroinfertiliseerd met zaadcel van haar man. Het geheel is teruggeplaatst in de baarmoeder van de vrouw. Toen is in 2007 hun zoon geboren.

Hodgekin lymfoom langetermijnseffecten:

• Secundaire maligniteiten: long, mamma, beenmerg

• Orgaanbeschadigign: schildklier, testis/ovaria

Waarom zijn er geen eicellen ingevroren? Omdat dit toentertijd niet veel werd gedaan.

ABVD schema: relatief nieuwe cocktail van chemotherapie, waar je NIET steriel van wordt.
Het is een combinatie van adriamcine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine. Hiermee bestraal je alleen het aangedane gebiedje.

BEACOPP-schema: cocktail van chemotherapie, waar je WEL steriel van wordt. Het brengt heel veel schade aan in DNA ketens van eicellen, die hier niet tegen kunnen.

Hedentendage ligt de overlevingscurve van primaire behandeling ziekte van Hodgekin op 80-90%.

PET-gestuurde chemotherapie: gerichte chemo, heel precies.

Hoe is het nu met mevrouw? Goed. Kinderen zijn 7 en 4 jaar en gezond.

Week 2 - Extra college – Technieken deel I

• Bleek > als je dit wil vaststellen kijk dan niet naar de huid, maar het is beter om naar de conjunctiva kijken, of naar de slijmvliezen of mucosa.

• Petechiën zitten over het algemeen bij de enkels van de patiënt, dus vraag altijd of de patiënt dan zijn schoenen en sokken uit doet. Want de druk is het grootst op het vat bij de enkels/voeten, dus daarom zie je hier als eerst de petechiën ontstaan. Dus als er een patiënt bij je komt met een trombopenie dan kijk je altijd of er petechiën zijn.

Bij veel braken/persen kunnen de petechiën ook boven de ogen zitten.

• Verpleegkundige maakt een patiënt in het ziekenhuis over het algemeen om 6 uur wakker. De verpleegkundige gaat dan de bloeddruk meten, je kan dan de petechiën ook zien net onder de band waar je meet, dus bij de armen.

• De temperatuur met iemand met trombopenie (of pancytopenie) meet je de temperatuur in het oor, rectaal doe je over het algemeen niet want het kan slijmvliesbloedingen geven en als je kleine slijmvlies laesies maakt kan je ook enorme fistels en abcessen krijgen. En onder de oksel krijg je vaak niet hele betrouwbare metingen.

• Als je difje hebt bekeken, maar je weet het nog niet helemaal zeker wat het is dan ga je een beenmergpunctie doen. In het algemeen doen we dit in het bekken, maar het kan ook in het sternum, maar dit doen we niet zo snel omdat:

  • Patiënt kan er dan naar kijken, dit kan heel vervelend zijn

  • Je moet niet te laag prikken want anders zit je in de aorta!

  • Soms krijg je er geen vlokjes uit (=”dry tap”) en dan moet je een botbiopt doen en dat kan hier niet omdat het niet zo dik is waardoor je er niks uit kan halen.

Hierdoor wordt er meestal gekozen om een beenmergpunctie in het bekken te doen. We prikken dan met een naald, we zuigen dan eerst wat op en later doen we deze zelfde naald nog wat verder en nemen we een botbiopt. We krijgen dan een botbalkje eruit en dit botbalkje heb je nodig om te kijken wat de architectuur is (en dit kan je veel beter zien in een botbalkje dan in een opgezogen biopt). En je kunt zien hoe leeg het merg is. Dus hoe leeg een merg is, kan je veel beter zien in een botbalkje dan wanneer je een klein beetje opzuigt want dan heb je minder architectuur (onthoud dit goed!)

• Anemie kan je indelen in:

  • Geïsoleerde anemie

  • Niet-geïsoleerde anemie

• Bij een verminderde synthese (je maakt geen rode bloedcellen aan) kunnen er twee dingen zijn:

  • Beenmerg ziekte

  • Verminderde synthese alleen van de rode lijn, dan doet het merg dus wel, maar hij kan geen rode bloedcellen maken. Je kan dan geen hemoglobine maken. Als je een ijzer gebrek hebt dan heb je ook een verminderde synthese (rode bloedcellen), maar je kan dan wel bloedplaatjes en witte bloedcellen maken.

• Een merg met vet, een leeg merg. Want als je niks maakt dan wordt het vet. Een merg wat leeg is noemen we aplastische anemie. Bij aplastische anemie heb je geen bloedplaatjes en geen witte bloedcellen. Wel varieert dit bij de patiënten, sommige hebben wel wat bloedplaatjes en wat neutrofielen. Maar we noemen dit dus een leeg merg.

• Je kan ook hebben dat je wel goede synthese hebt van rode bloedcellen, maar dat je de rode bloedcellen verliest:

  • Maag/darm verliezen. Als je het uit de maag verliest dan zegt de patiënt dat hij pijn heeft en de ontlasting is zwart (melena) en dit ruik je (het stinkt enorm en het plakt!).

  • Verbloeden, bij bijvoorbeeld wonden. Als het hard bloed dan gaat Hb snel naar beneden, anders duurt het nog even voordat het Hb daalt. Als je verliest in de chronische situatie kan je het nog even compenseren, maar in de acute situatie dan schiet het compenseren te kort.

  • Menstruatie, kan je ijzergebreksanemie van krijgen.

• Afbraak van rode bloedcellen =hemolyse.

• Er zijn verschillende manieren om hemolyse in te delen:

  • Auto-immuun hemolyse;

    • dit zie je bijvoorbeeld bij SLE

    • jonge kinderen bij virale infecties

    • bij oudere zie je vaak mycoplasma, dit zijn atypische pneumonie.

  • Non- auto imuun hemolyse

    • Sikkelcel

• Hemolyse is dus iets waar je een anemie van kan krijgen en wat meestal een geïsoleerde hemolyse is, dus zonder trombopenie en leucopenie.

  • trombopenie = trombopenie = tekort aan trombocyten (bloedplaatjes)

  • leucopenie = tekort aan witte bloedcellen

Week 2 - Extra college – Technieken deel 2

• Bij de oorzaak van anemie is het handig om een indeling te maken tussen:

  • Kinetische indeling

    • Reticulocyten

  • Morfologische indeling

    • MCV

      • Klein

      • Normaal

      • Groot

• Kinetische indeling op basis van reticulocyten

  • Vermindering erytrocyten aanmaak, dan zijn de reti’s laag, want je maakt niks dus ook geen reticulocyten. Er worden dus geen erytrocyten aangemaakt.

  • Verhoogde erytrocyten afbraak, en je merg is voldoende in staat om te compenseren. Je merg moet dan wel gezond zijn!! En dan ga je compenseren en gaan de reti’s omhoog. Dus als je reti’s hoog zijn dan heb je een aanwijzing dat er misschien een hemolyse is (dus verhoogde afbraak van erytrocyten)

  • Verlies van erytrocyten dan hangt het er van af hoe het komt:

    • Als het chronisch bestaat dan kan het dat je reti’s hoog zijn. Maar als het al heel lang bestaat, bv verlies uit tractus digestivus dan gaan je reti’s weer omlaag want dan krijg je op een gegeven moment ook een ijzergebrek en dan kan je ze niet maken, dus gaan de reti’s omlaag

    • Acuut verlies door bv laesie in de aorta dan heeft je merg onvoldoende tijd om reti’s aan te maken dus zijn je reti’s laag

Dus je moet met een klinisch blik kijken naar de reticulocyten uitslag kijken om te zien wat er aan de hand zou kunnen zijn!!

• Reticulocyten zijn wat jonge erytrocyten en daar zit nog wat ribosomaal RNA in. In de microscoop kan je dit zien als je gaat kleuren.

• DD obv reticulocyten telling:

  • Als de reticulocyten laag zijn dan heb je een sterke aanwijzing voor een beenmergaandoening

  • Als de reticulocyten hoog zijn dan compenseert je beenmerg en dan heb je waarschijnlijk iets van verhoogde afbraak/verlies

• Morfologisch indeling obv MCV (grote van de erytrocyten)

  • Laag MCV = microcytair = MCV<80fl

  • Normaal MCV = normocytair = MCV 80-100 fl

  • Groot MCV = macrocytaire = MCV > 100fl

Als de cellen groot zijn, dus macrocytaire anemie is een teken van myelodysplasie. Bij myelodysplasie heb je vorm afwijkingen, de cellen worden wat groter en dan is het MCV vaak wat hoger. Het kan ook zijn dat je hemolyseert, dat je veel reticulocyten maakt. Reticulocyten zijn groter dan erytrocyten en dan gaat je MCV dus ook wat omhoog.

• DD obv morfologische indeling:

  • Microcytaire anemie dan heb je de volgende DD:

    • Ijzergebrek

    • Thalassemie

Als je deze DD van de morfologie combineert met de kinetische indeling, dan kan je erachter komen wat er aan de hand is. Want reticulocyten bij een ijzergebrek zijn laag, je hebt geen ijzer dus je kan geen rode bloedcellen maken en kan je ook geen reti’s maken. Dus als je een microcytaire anemie hebt met lage reti’s dan ga je als huisarts als eerst het ijzer bepalen, want waarschijnlijk is het een ijzergebreks anemie.

Maar zijn de reti’s normaal of licht verhoogd dan heb je veel meer aanwijzingen voor een thalassemie.

• Normocytair

  • Beenmergziekte

  • Gecombineerde deficiëntie

  • Hemoglobinopathie

• Macrocytair

  • Vitamine B12/foliumzuur tekort

  • Myelodysplasie

• Hemoglobinopathie emo

Als je een microcytaire anemie hebt met reti’s die normaal tot net verhoogd zijn denk dan aan hemoglobinopathie en dan in het bijzonder thalassemie. Dus niet zo zeer de Sikkelcel ziekte maar de Thalassemie.

Alfa en beta ketens bij het eiwit:

• Als je minder alfa ketens maakt dan is er een alfa-thalassemie (

• Als je minder beta ketens maakt dan heb je een beta-thalassemie

• Als je een afwijkende beta keten maakt dan heb je een afwijkende hemoglobine:

  • Sikkelcel hemoglobine (=HbS) is de meest voorkomende

  • HbC (andere mutatie in het gen)

  • HbE (andere mutatie in het gen)

Bij deze 3 afwijkende hemoglobine dan is er sprake van een verandering in de lading dit kan je zien in een elektroforese.

• De alfa ketens maak je al vanaf de geboorte, als je totaal geen alfa ketens maakt dan kan je geen Hb maken. Want je hebt geen vervanging voor de alfa keten, want alfa keten gaat altijd relatie aan met een andere keten. Dus als je geen alfa keten hebt, dan mis je een belangrijke partner en dit is over het algemeen letaal, hydrops foetalis. Vanwege de anemie krijgen deze kinderen hartfalen, daardoor krijgen ze oedeem, de lever probeert nog zo veel mogelijk hematopoiese te doen. Dus je hebt alfa ketens nodig!!

• Als je geen beta ketens hebt: dan heb je in utero geen last, want dan heb je alfa en foetale ketens. Dus als je zwanger bent heb je dit nog niet in de gaten, want op het moment dat de geboorte er is dan gaan gamma ketens naar beneden en dan krijg je nog maar een klein beetje Hbgamma. Dus dan krijgen deze kinderen een hele ernstige anemie en zij zijn bloedtransfusie afhankelijk en zij hebben dan een: beta-thalassemia major. Dit zijn kinderen die bloedtransfusie afhankelijk zijn, 2 a 3 weken, dit is dus heel heftig voor een kind, want kind moet zo vaak naar het ziekenhuis. En daarnaast gaan ze ook ijzer opstapelen dus ze moeten ook allerlei ijzeronttrekkende middelen hebben.

• Normale volwassene:

• Alfa thalassemie

  • Als je minder α-ketens maakt maar je maakt er wel een paar dan heb je een: α-thalassemia minor, hier kan je mee leven. Je hebt dan minder HbA2. Dus de
    α- ketens die er zijn (er zijn er minder), die gaan het liefst met een β-keten de interactie aan en dan blijft er minder over voor de δ-keten en deze mensen kan je diagnosticeren omdat ze een lage HbA2 hebben.

  • Heb je helemaal geen α-ketens dan heb je een: α-thalassemia major. Dit is niet met het leven verenigbaar. Bij α-thalassemia major heb je geen HbA, alleen HbH (=4 β-ketens) en deze gaan dan met elkaar een interactie aan.

  • α-ketens gaan preferentieel combinatie aan met β-ketens, dat is hun belangrijkste partner en niet met δ-ketens (deltaketens).

Op dit plaatje zie je de chromosomen mogelijkheden en wat voor ziektes je dan kan krijgen:

• Normale situatie: van de moeder een chromosoom met 2 allelen en van de vader heb je ook een chromosoom met 2 allelen

• α-trait; Je kan 1 α missen, dan heb je alleen een beetje anemie

• homozygoot α-trait; je kunt er ook 2 missen op ieder chromosoom één dan heb je ook een trait, dan heb je alleen een klein beetje anemie

• α⁰-trait; vader of moeder die chromosoom heeft zonder α-keten. Dit geeft het grootste probleem bij het nageslacht, want je kan dan als je een partner hebt die één alfa mist, een kind krijgen met bijvoorbeeld HbH disease. En deze kinderen zijn bloedtransfusies afhankelijk!

• Hb H disease; deze mensen zijn bloedtransfusie afhankelijk

• Hydrops fetalis; als beide ouders een chromosoom hebben zonder α-keten, dit wordt ook wel Hb Bart genoemd en dit is foetale sterfte

• Beta thalassemie

  • minder β-ketens is een β-thalassemia minor. Dus meer HbA2 en HbF

  • Heb je helemaal geen β-ketens dan heb je een: β-thalassemia major. Dan heb je geen HbA maar alleen HbF.

• Hoe detecteer je Beta thalassemie of Alfa thalassemie? Dat kan op 3 manieren:

• Gelelectroforese

  • Afwijkend hemoglobine

  • β-thalassemia major

• Specifieke HbA2 bepaling

  • β-thalassemia minor

• Genetisch onderzoek

  • α-thalassemia minor en α-thalassemia major

Week 3 - College 13 – Zwangere patiënt met AML

In 2000 waren bij mevrouw de bloedwaarden niet in orde. Haar Hb was veel te laag. Ze had de klachten vermoeidheid, kortademigheid en ze had veel slaap nodig. Kortademigheid was meer bij inspanning dan bij rust. Als ze sliep lag ze een beetje omhoog op kussen (halfzittend), want plat kreeg ze meer last van kortademigheid. Ook had ze last van dikke enkels. Als ze dan met haar benen omhoog ging liggen trok dit langzaam weg.

Haar symptomen wijzen op decompensatio cordis:

• Dikke voeten door oedeem

• Kortademig bij plat liggen

Hoe komt iemand aan een bloedarmoede?
1. Verminderde productie van bloedcellen
2. Hemolyse: verhoogde afbraak van bloedcellen
3. Bloedverlies

Hoe oud was u toen deze klachten begonnen? 38 jaar.
Menstrueerde u op dat moment veel? Nee.
Was er ergens anders bloedverlies (bij ontlasting of urine bijv.)? Nee.
Was u de laatste tijd veel ziek? Ja, vaak verstopte bijholtes.
Zijn de sinussen altijd al een zwakke plek? Ja, niet heel erg maar nam toe.
Had u koorts erbij? Ja, niet heel veel maar wel koorts.
Veel antibiotica gebruikt? Ja, al enkele kuren gehad.
Had u veel blauwe plekken? Nee niet opvallend.
Neusbloedingen bij voorhoofdholte-ontsteking? J, duurde soms wat langer. Het verschilde als ze hard moest niezen was het ernstiger. Het stopte vanzelf. Maar niet een half uur lang bloedneus, niet zó ernstig.

Rontgenfoto:
Uit de foto bleek dat mevrouw 3 weken lang een sinusitis had links. Om buis eustachius open te maken gebruikt men neusspray.

Koorts en een spiegel: antibiotica geven. De KNO arts gaat er een drain in doen, want deze zegt dat antibiotica het niet doet.

Laboratoriumonderzoek: Hb laag, trombo’s laag, leukocyten hoog.

Is er een pancytopenie? Wat is de oorzaak? Om antwoord op deze vragen te krijgen maak je een bloeduitstrijkje. Je ziet veel monotone blasten. Je ziet geen Auerse staven. Je zou denken dat het een myeloïde leukemie is. Het is waarschijnlijk een monoblastenleukemie, een AML.
Hoe ga je onderscheid maken tussen AML en ALL? Door middel van immunofenotypering!

Er is sprake van een uitrijpingsstop, de normale hematopoiese is gestoord. Er is een accumulatie van jonge voorlopercellen: blasten. Er is onvoldoende of geen vorming van ery’s, trombo’s en leuko’s.

Je hebt altijd een difje nodig om zeker te weten of het een pancytopenie is!

Toen bleek dat mevrouw 31 weken zwanger was op het moment dat ze hoorde dat ze AML had. Wat was haar eerste gedachte? Angst voor hoe het moest met haar kind.
Wat moest er nu gebeuren? Gynaecoloog bellen om te vragen wat er gebeurt als het kind nu wordt gehaald (31 weken is levensvatbaar, maar longrijping niet volledig). De trombocytopenie, lage ery’s en leuko’s zijn ook niet optimale omstandigheden om te bevallen. Er werd gezegd: we gaan voor u en niet voor het kind.

Er is toen gestart met chemotherapie. Dit is nu 14 jaar geleden. Van de eerste chemokuur had ze heel weinig last. Van de tweede was ze wel heel ziek. Merkte de vrouw wat aan de baby in haar buik tijdens de chemo? Hij bewoog minder, hij was te rustig. Iedere dag werd een filmpje van het hartje van het kind gemaakt (CTG). Tijdens de derde kuur, 3 weken naar starten van de chemotherapie, had mevrouw het gevoel dat ze ging bevallen. Van chemotherapie krijg je ook buikpijn, dus er werd door de broeder gezegd dat het niet zo was. Toch kwam toen de gynaecoloog en er bleek dat ze al 5-6 cm ontsluiting had. Eerst moesten er trombo’s worden gegeven.

Behandelprincipe AML:

• Eerst kuur: leukocyten en bloedplaatjes naar nul gebracht. Na 3-4 weken gaat dit stijgen (dit zou een veilige tijd zijn om bevalling in te leiden), maar toen waren de trombo’s pas 10 en de leuko’s pas 2 bij mevrouw.

• Tweede kuur: altijd

• Derde kuur: hangt er van af

De bevalling is goed verlopen. Haar 7^de kind werd geboren. Hij moest 14 dagen lang aan de beademing. Er kan géén borstvoeding worden gegeven met chemo. Ze kreeg ook een pilletje om de melkproductie te stoppen.

AML en zwangerschap:
1 op de 75000 zwangerschappen. Waarom is dit niet vaker? Er is een tolerantie tijdens de zwangerschap want anders sta je het kind af. De hemopoëse gaat omhoog. Ook beschermt een zwangerschap tijegen de ontwikkeling van leukemie.

Als je zwanger bent beinvloedt dit niet de uitkomtst van de acute leukemie. Als je in het eerste trimester zwnager bent moet je overwegen om toch een abortus te doen omdat de organen dan nog niet zijn aangelegd.

Had bart, het kindje van de vrouw, problemen doordat hij in utero aan chemo is blootgesteld?
Concentratieproblemen! Hij moest 1 x in het jaar naar de kinderarts. Hij is gewoon gemiddeld qua grootte en de rest. Bart kan ook weer gewoon kinderen krijgen, ondanks dat hij als foetus blootgesteld werd aan chemotherapie is hij dus niet infertiel.

84 kids die chemotherapie in utero kregen onderzocht:
Neurologische psychologische en leerstoornissen komen niet voor. Hematologische afwijkingen die voorkomen zijn pancytopenie bij de geboorte. Deze getallen waren bij Bart ook wat aan de lage kant. Er moesten bloedplaatjes en leuko’s worden gegeven als dit nodig was.

Week 3 - College 14 – tweelingen

Dit verhaal is gebeurd in 2000, toen de jongen 10 jaar oud was. Hij ging met de familie (zijn ouders, een ouder zusje en zijn tweelingbroer) 10km fietsen en toen was het opvallend dat hij heel erg achter bleef hangen en dus de rest van de familie niet kon bijhouden. Hij zag toen ook wat bleek volgens zijn moeder. (fietsen is vaker een test om erachter te komen of je een bloedziekte hebt, want je merkt dan bijvoorbeeld dat je meer moeite hebt dan normaal of buitenadem raakt etc. Dus je kan altijd naar inspanningstolerantie vragen aan patiënten)

Wat vraag je nu als huisarts?

Was hij vaak ziek? Nee nooit

Wat merkte u aan uw kind? Dat hij het het fietsen niet kon bijhouden en dat hij erg moe was de laatste tijd.

Bloedingen? Had je snel blauwe plekken? Nee hij had niet snel blauwe plekken

Was je een sportief kind? Hij hockeyde

Diagnose:

Na het bloedprikken bleek dat hij een anemie had, waarbij de arts dacht aan een ijzer armoede. Hij kreeg toen ijzer, maar na 2 weken sloegen de ijzertabletten nog steeds niet aan.

Hoe komt een jongen van 10 aan een ijzergebrek? In de duodenum wordt ijzer opgenomen, dus je moet dan ook altijd aan Coeliakie denken, want een kind van 10 met een ijzergebrek komt niet vaak voor. Daarnaast moet er altijd gekeken worden waar een ijzergebrek vandaan komt!

Er werd toen opnieuw bloed geprikt. Toen had de arts een sterk vermoeden dat hij leukemie had. De ouders moesten toen onmiddellijk hun kind van school halen en met hem naar het ziekenhuis gaan. In het ziekenhuis bleek dat hij een acute leukemie had.

Behandeling:

Acute lymfatische (ALL) leukemie, hij is 109 weken behandeld, dus ruim 2 jaar! De eerste twee weken van de behandeling moest hij in het ziekenhuis liggen, maar daarna kon hijn tussentijds ook naar huis. Hij ging wel vaak naar school, ondanks zijn ziekte. Hierdoor kon hij gewoon in zijn klas blijven en liep hij geen achterstand op.

Eind groep 8 was hij klaar met de behandeling en ging het goed met hem. Hij is toen naar de middelbare school gegaan, maar een week later was het weer mis. Toen hij ging omkleden voor hockey zag hij dat zijn ene testikel (3x zo groot dan de ander) groter was dan de andere. Het bleek toen weer mis te zijn, hij had weer ALL (in 2 weken kan een acute leukemie zich weer manifesteren). Hij kreeg toen 4 maanden chemotherapie en dit werd afgesloten met 4 dagen algehele bestraling op de plek van het recidief. Hij was dit keer wel bang dat hij het misschien niet zou overleven, omdat bij een recidief de genezingskansen aanzienlijk verkleind zijn.

Hierna had hij een beenmergtransplantatie. De vraag was nu of zijn tweelingbroer, eeneiig, hiervoor geschikt zou zijn of anders zijn zus. De tweelingbroer was altijd gezond geweest en had nooit tekenen van anemie gehad. Waarvoor zou je voor de tweelingbroer kiezen als donor en waarom voor zijn zus?

Tweelingbroer: als je graft versus leukemia wil zal dit niet gebeuren met de cellen van de broer omdat deze identiek zijn (HLA is gelijk!), deze cellen zullen dus niet de leukemie gaan aanvallen. Maar het voordeel is dat er geen graft versus host is!

Zus: als je voor de zus kiest voor de beenmergtransplantatie dan kan je wel graft versus leukemia krijgen maar óók graft versus host.

ALL en Hodgkin:

Overleving van patiënten met ALL zijn goed, het komt veel op kinderleeftijd voor maar de overlevingscurve ziet er wel goed uit. Dit geldt ook voor Hodgkin, als je dit op jonge leeftijd krijgt dan zijn de overlevingskansen goed.

Voor leukemie zijn er verschillende hits nodig, in de baarmoeder zou er een hit kunnen zijn (bij een tweeling zouden dus beide deze hit moeten hebben), maar er is ook nog een hit van buitenaf nodig voordat leukemie zich ontwikkelt.

Concordance rate:

• Dat de ene kind leukemie krijgt en de ander ook

• 5-25% bij kinderen van tweeling krijgt dan ook leukemie

• 1% in volwassenen

In de baarmoeder:

Bij 60% van de tweelingen is er kans op bloedchimerisme. Er is dan één twin met een leukemische cel, deze passeert de bloedsomloop en gaat naar de andere twin toe en je hebt dan bloed uitwisseling. Er is dan dus uitwisseling van een maligne ontaarde hematopoetische voorlopercel, maar de andere helft van de tweeling hoeft dan niet perse leukemie te ontwikkelen. Dit is afhankelijk van de chromosomale afwijking.

Afhankelijk van de chromosomale afwijking:

• Afwijkingen die in zichzelf al voldoende zijn voor de ontwikkeling van leukemie

• Bij ALL bv MLL fusie genen

• Afwijkingen die een first hit zijn, maar een second hit nodig hebben:

• Bij ALL bv TEL-AML1 translocaties

De tweeling broer is uiteindelijk de donor geweest bij deze patiënt.

Tweede patiënt (ook een tweeling) met de ziekte van Hodgkin

• Hodgkin Lymfoom

• Tamelijk zeldzame ziekte: 400 nieuwe patiënten per jaar in Nederland

• Incidentie 1:40.000

• Deze ziekte komt met name op jonge leeftijd voor tussen 20-40 jaar

Indeling volgens Ann Arbor classificatie:

Stadium 1: 1 lymfeklierstation aangedaan

Stadium 2: lokalisatie in 2 of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma

Stadium 3: lokalisatie in lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma

Stadium 4: diffuse lokalisaties in 1 of meer extralymfatische organen met/zonder lymfeklierlokalisaties (te beschouwen als gegeneraliseerde ziekte)

Etiologie van Hodgkin lymfoom:

• Relatie met Epstein Barr Virus, behoort tot herpers virussen en veroorzaak Pfeiffer.

• Clonale EBV infectie; EBV genoom/genetische afdruk aantoonbaar in Reed-Sternberg

• We weten niet wat er precies gebeurd met EBV maar het lijkt erop dat er sprake is van een immuun dysregulatie

• Er lijkt een relatie te zijn met auto-imuun ziektes en allergische constitutie

• Er zijn meer hits nodig om ook echt de ziekte van Hodgkin te krijgen, maar wat dat precies is weten we nog niet.

• Hoger risico binnen familie/gezin

• Hodgkin lymfoom bij broer/zus of ouder geassocieerd met verhoogd risico om Hodgkin te ontwikkelen (tot 10x grotere kans)

• Er is geen relatie met de volgende factoren en het krijgen op deze ziekte van Hodgkin:

  • leeftijd van de moeder bij geboorte

  • grootte van gezin

  • opleidingsniveau ouders

Patiënt:

Student economie die in 2001 naar de huisarts ging met de klachten: hoesten (ongeveer 1,5 maand), het was een hele droge hoest en hij had een ei in zijn nek (lymfeklier die opzwelt in je nek). Hij had geen koorts. Hij moest ‘s nachts 2-3 keer zijn T-shirts verwisselen, dus hij had last van nachtzweten, en hij was erg moe.

Geeft bier klachten? Heel typisch is dat sommige Hodgkin patiënten aangeven dat ze steken krijgen in de lymfeklier die is opgezwollen als ze alcohol drinken. Maar hij had hier geen last van. De huisarts nam een biopt en toen bleek het Hodgkin te zijn.

Hodgkin is vorm van lymfeklier kanker, die wel te genezen is maar die wel intensieve behandeling nodig heeft die veel bijwerkingen geeft. Bijwerkingen die deze patient kreeg van de chemotherapie:

• Misselijkheid

• Moe

• Je kunt veel minder, conditie is heel slecht

Hij kreeg 24 weken intensieve chemotherapie. Hij is wel doorgegaan met studeren, en dit ging redelijk, hij liep wel wat achterstand op maar het ging wel.

Toen hij 10 jaar later kinderen wilde kwamen ze erachter dat hij zijn vruchtbaarheid was verloren door de chemotherapie. Maar gelukkig hadden ze van te voren zaadcellen ingevroren, dus hij heeft nu een gezonde dochter.

In 2012 kreeg zijn twee-eiige broer ook een opgezwollen klier bij zijn sleutelbeen. En dat bleek ook Hodgkin te zijn. Op de foto van de thorax zie je een witte afwijking (bulk mediastinum) en daardoor ook verplaatsing van de trachea. Op de PET scan zie je dat er een grote massa zit, klier van ongeveer 8cm doorsnee. Je ziet dat de klieren die aangedaan waren allemaal boven het hart zitten, dus hij had uitgebreid stadium II met een bulk mediastinum. Na 2 chemokuren zie je nog steeds een afwijking op de PET scan, maar de verhoogde stofwisseling was niet meer aanwezig, en dat is een goed teken. Er werd gesteld dat hij in incomplete remissie was na 2 chemokuren.

Behandeling Hodgkin lymfoom:

Laatste decennium zijn de behandeling aangepast vanwege goede outcome en betere detectie van restziekte met PET-CT:

2001: standaard behandeling: 8 kuren BEACOPPescalated

In trial 4+4

In 2012: standaard behandeling: 6 kuren BEACOPPescalated

In trial bij PET2 negatieve patiënten randomisatie 6 versus 4 kuren in totaal

Doordat het minder chemokuren is geworden, scheelt dit in behandeling en in bijwerkingen. Dus dit is een hele gunstige vooruitgang!

De ziekte heeft dus een hele goede kans op overleving, maar hoe zwaar is de behandeling?

Vroege en late toxiciteit

Vroege toxiciteit:

• Misselijkheid, gebrek aan eetlust

• Kaalheid

• Vermoeidheid

• Verhoogde infectie gevoeligheid

• Anemie, leucopenie, trombopenie

• Neuropathie

• Infertiliteit

Late toxiciteit

• Verhoogde kans op een 2^e maligniteit

• Na radiotherapie

• Na chemotherapie (MDS/AML)

• Infertiliteit

• Premature menopauze/osteoporose

• Verhoogde kans op hart-en vaatziekten na RT/chemo

• Verhoogde kan op infectie na splenectomie/RT milt

• Hypothyreoidie na RT hals

• Depressie/angst

LATER-poli

• Lange Termijn effecten poli

• Aparte polikliniek voor overlevenden van kinderkanker

• Symptomen opsporen (soms nog voor er klachten zijn/optreden) zodat tijdige behandeling of gerichte adviezen gegeven kunnen worden

• Wie welke screening krijgt wordt voor iedere persoon apart bekeken, afhankelijk van de ziekte en van de behandeling die iemand heeft gehad

BETER-poli

Deze BETER-poli is voor ex-Hodgkin patiënten, waarbij de patiënten extra worden gecontroleerd. Ondanks dat ze een kleine kans hebben op een recidief. Deze poli is gericht op:

• Voorlichting

• Xcreening (richtlijnen)

• Algemeen lab (schildklier, Chol, LH/FSH)

• Mammografie/MRI-mammae

• Dexascan

• Echo hart

• Research (welke late effecten bij wie, welke screening, welke interventie)

De poli is multidisciplinaire: hematologen, radiotherapeuten, cardiologen, gynaecologie enz.)

Goede behandeling van patiënten met lymfeklierkanker/leukemie houdt niet op na de chemotherapie en/of bestraling! Met steeds betere kansen op genezing is oog voor kwaliteit van leven na de ziekte steeds belangrijker.

Week 3 - College 15 – Kinder leukemie (ALL)

AML versus ALL

Verschijnselen IDEM, voor de verschijnselen ten op zichte van pancytopenie.

Verschillen tussen AML en ALL:

• Iets vaker hepatosplenomegalie en lymfadenopathie

• Vaker CZS localisatie

• Leeftijd oud (toenemen met leeftijd) versus jong (piek tussen de 2 en 10 jaar)

Meisje van 10 jaar die op 8 jarige leeftijd ziek werd. Ze had toen eerst een pancytopenie, maar toen ze uiteindelijk werd opgenomen in het ziekenhuis had ze alleen een trombopenie. Als baby had ze ook al een trombopenie gehad.

Net voordat ze werd opgenomen had ze de diagnose Coeliakie gehad. Waardoor ze eerst dachten dat haar klachten daar vandaan kwamen. Ze was vaak moe en had heel weinig energie. Maar voor de zekerheid hebben ze toen toch een beenmergpunctie gedaan. Bij kinderen doen ze een beenmergpunctie onder narcose. Eigenlijk meteen toen ze de beenmergpunctie deden zagen ze al dat het mis was. Hierdoor hadden ze ook al dezelfde dag de diagnose. Het was slecht nieuws, want het beenmerg zat voor 95% vol met leukemie. De dag na het vaststellen van de diagnose is begonnen met het starten van de behandeling!

Diagnose: ALL.

Meisje heeft 2 jaar onder de chemotherapie gezeten, ze is net 7 weken klaar met de chemo. Ze gaf aan dat ze het heel erg vervelend vond dat haar haar uitviel. Ze had vroeger lang stijl haar, nu heeft ze krullen terug gekregen. Toen ze kaal was had ze altijd een pet op of doekjes om, want ze vond het heel erg dat ze kaal was. Ze wil heel graag weer lang haar hebben. Ze is tijdens de therapie 2x kaal geworden, het was heel naar om voor de tweede keer weer kaal te worden.

Tijdens de behandeling ging ze gewoon naar school, daardoor heeft ze heel weinig gemist. Het is een hele intensieve behandeling de eerste 2 maanden zijn de kinderen meer in het ziekenhuis dan thuis. En daarna moest ze 3 keer per week een dagdeel in het ziekenhuis zijn. Vaak werden de ziekenhuisopnames zo gepland zodat ze zo min mogelijk miste van school, dus in het begin kwam ze op woensdag middag. Maar na een tijdje was dit iets te zwaar en miste het meisje het spelen met de andere kinderen op de vrije woensdagmiddag. De behandeling is toen naar de vrijdagmiddag verplaatst.

Voor de behandeling moesten de ouders toestemming geven, het behandelteam: ALL 10 programma. Dit zijn studies de in Nl worden gedraaid die naast de behandeling ook onderzoek doen naar wat beter kan. Maar helaas blijft voor deze ziekte de behandeling 2 jaar lang behandelen met chemotherapie. Dit is heel erg pittig, voor zowel het kind als voor de familie.

Kinderen denken tijdens de behandeling ook mee met wat ze wel en niet willen. Dus ook hiermee moet je rekening houden tijdens het behandelen. Het is belangrijk om als kinderarts goed te luisteren naar het kind zelf, want zij kunnen al goed aangeven wat ze wel en niet willen. Daarnaast kunnen wij nog veel leren van kinderen en hoe ze naar dingen kijken en voelen, dus dit moet je als arts goed in de gaten houden en meenemen!

Het meisje is momenteel uitbehandeld, maar ze wordt nog wel elke 3 maanden gecheckt. Dit is een follow up programma die tot haar 18^de duurt.

Week 3 - College 16 - Dilemma’s rond de behandeling van Jehovah getuigen

Jehovah getuigen hebben een sterke geloofsovertuiging. De sociale gemeenschap rondom de patiënt speelt een belangrijke rol. Jehovah getuigen weigeren toediening van bloed en bloedproducten. Er zijn alternatieven voor de bloedproducten.

De WGBO zegt: geïnformeerde weigering -> geen behandeling als de patiënt geen toestemming geeft.

Er is vaak speelruimte bij de patiënt, de patiënt weet niet precies wat hij/zij wil. Voor de arts leidt dit ook tot verschillende reacties en gevoelens.

Een moreel beraad is vertrouwelijk. Het is methodisch spreken over een moreel dilemma. Het gaat op basis van eigen ervaring (een casus). Het is belangrijk om te reflecteren op eigen waarden. Het moreel beraad is een groepsonderzoek en er is per definitie geen hiërarchie.

Een moreel beraad is geen discussie maar een dialoog.

Methodische stappen van het moreel beraad:

1. presentatie van de casus

2. formulering van het dilemma (inclusief schade)

3. verheldering en verplaatsing

4. analyse: perspectieven, waarden en normen

5. alternatieven

6. eigen keuze

7. vergelijking en dialoog

8. afronding en afspraken

Casus

Mevrouw A, 54 jaar oud. Mevrouw kwam op de EHBO, er was sprake van pancytopenie. De diagnose acute myeloide leukemie werd gesteld. Er moest direct begonnen worden met de behandeling. Mevrouw gaf aan dat ze Jehovah getuige was en dus een bloedtransfusie weigert.

Het dilemma is als volgt: laat je mevrouw een formulier ondertekenen dat ze geen bloedproducten wilt krijgen? Is dit niet je eigen ‘doodvonnis’ ondertekenen?

De familie was verzekerd dat dit de beste keuze was, wetende dat mevrouw binnen elke dagen zou kunnen overlijden. Mevrouw was wilsbekwaam en niet verward. De verwardheid kan komen door de leukostase die optreed door de hoge leukocyten aantallen.

Als de arts mevrouw het formulier niet laat ondertekenen, krijgt de arts juridische problemen.

De arts vraagt zich af of ze een patiënt in die fase van het leven nog een formulier moet laten ondertekenen.

Betrokkenen in het dilemma:

Week 3 - College 17 – Patiënt met CLL

Aantekeningen naar aanleiding van ‘Meet the expert’ vrijdag 25 april:
Als je leukemie in de nier hebt kan de nier groot, dik en gezwollen worden. Ook postrenaal kan er leukemie in een klier zitten.

Geen patiënt, dus Sonja was de patiënt:
Ze was een vrouw van 63 jaar oud, die de laatste tijd erg moe is. Ze heeft heel lang haar man verzorgd, die ouder was dan zij en dementeerde. Hij is een maand of 2 geleden overleden. Ze dacht in eerste instantie dat de moeheid daardoor kwam. Ze merkte de moeheid op doordat ze overdag ging slapen en dat ze benauwd werd bij inspanning. Ze had ook een beetje pijn bij de borst. Deze pijn voelde stekend aan. Deze pijn voelde ze grote delen van de tijd en werd erger als ze ging zitten. Ze was eigenlijk nooit ziek, ze ging ook bijna nooit naar de huisarts, alleen soms wanneer er iets met de witte bloedcellen mis was. Ze had geen last van blauwe plekken. Ze is niet afgevallen, misschien slechts 1 of 2 kilo. Ze had soms het idee dat ze wat klammer was dan anders, maar had nooit echt koorts gemeten. Ze had soms wel eens last van matig nachtzweten. Haar ontlasting was normaal. Ze sliep de laatste tijd op meerdere kussens, want ze voelde zich benauwd als ze op minder sliep. Ze at wat minder. Ze had dikke enkels, waar ze putjes in kon duwen. Dit was vooral rechts, dus dit wijst op een decompensatio cordis rechts. Ze moest vaak haar bed uit om te plassen, ze plaste ’s nachts vaker dan overdag. Ze gebruikte geen pillen, op af en toe een vitaminepil na.

Als iemand vocht rondom het hart (= pericardvocht) heeft, wat wil je weten over de klachten van iemand? Er gaat minder bloed uit het hart (verminderde output), dus zou iemand duizelig kunnen worden door lage bloeddruk. Je kan de vraag stellen: ‘bent u licht in het hoofd of duizelig?’.

De klachten van de vrouw waren niet accuut, dus er is waarschijnlijk sprake van een chronische leukemie.

Als CML net begonnen is en je lever is nog niet zo groot, dan kan het dat CML nog in het beginstadium zit.

CT-scan:
Je ziet een afwijkende structuur. Je ziet veel pleuravocht. Het het hart ziet er raar uit, rafelig.

PET-scan:
Je ziet dat er in een deel van het hart grote activiteit is, dit wijst op hoge glucose-opname. Hoge glucose-opname kan het gevolg zijn van een pericarditis, maar dit is minder waarschijnlijk omdat suiker wordt opgenomen door cellen. In pericardvocht zitten echter niet veel cellen; het is dus alleen vocht. Op deze PET-scan zie je enorme glucose-opnamse, dus dit is niet zo. Bij endocarditis zijn de activiteit helemaal rondom het hard te zien zijn. De uitbochting die in de activiteit te zien is, is vreemd. Het zou nog een myocarditis kunnen zijn. Er moet dus eerst gekeken worden naar allerlei infecties.

Je kan een lymfoom in het hard krijgen, ook wel een myxoom genoemd. Dit is een indolente tumor en kan ontstaan bij chronische leukemie.

Difje:
CLL = monotoon beeld; kleine lymfoïde cellen met weinig cytoplasma, kapot gestreken cellen.
CML = heel bond beeld; myelocyten, promyelocyten, enz.

Bij deze patiënt is sprake van CLL. De diagnose wordt gesteld als sprake is van lymfocytose (> 5 x 10^9/L). Bij immunofenotypering zijn tumormarkers CD19, CD20, CD23, CD5 aanwezig. Er worden dus zowel B- als T-celmarkers tot uiting gebracht. Ook is er een zwakke expressie van surface immunoglobulinen.

In het difje van een CLL patiënt bekijk je de cellen en kijk je naar het totaal aantal leukocyten en dit vergelijk je met het normale aantal leuko’s. Je kan pas bij het absolute aantal neutro’s zeggen of iemand een neutropenie heeft. Het gaat dus niet over het relatieve aantal van neuro’s tov leuko’s, maar over het absolute aantaal neutro’s dat je hebt, ongeacht wat het aantal leuko’s zijn.
Stel er is een leukocytenaantal van 95%, dan kan je concluderen dat er 5% neutrofielen zijn. Je hebt dan dus een neutropenie. Je hebt dan de ene bacteriële infectie naar de andere.

De aanwezige lymfocyten zijn ook monoklonaal en dus zijn er minder lymfo’s die plasmacel worden. Ze werken minder goed. Ook zijn er minder normale Ig’s, er is sprake van een hypogammaglobulinemie. Om dit te testen prik je het totale IgG gehalte. Als patiënten continu infecties heeft, moet je 1x per maand IgG’s geven. Je vaccineert deze mensen altijd met hepatitis B voordat je IgG’s gaat geven. Herpes zoster komt dan ook vaak voor.

Hypogammaglobulinemie:
Bij een hypogammaglobulinemie moeten op een gegeven moment gammaglobulinen worden toegevoegd. Je kan een acute reactie krijgen op deze infusie van gammaglobulinen. Je kan bijv. een steriele meningitis (pijn nek, hoofd) krijgen of een allergische reactie. Er zijn ook late effecten van de infusie van gammaglobulinen.

Als je CD5 en CD19 tot expressie brengt, is dit een marker voor CLL. Normale mensen hebben deze afwijkende combinatie niet op hun celmembraan.

B-CLL
Dit is het meestvoorkomende type leukemie, het maakt 25% uit van alle leukemieën. 30% van de patiënten met B-CLL is jonger dan 60 jaar.

Symptomen B-CLL:

• Lymfadenoptatie

• Splenomegalie

• Hepatomegale

• Leukocytose > 100.000/microL

• Hb < 6,8

• Trombocyten < 100.000/microL (dit is laag)

Bij CLL zie je bijna nooit hyperviscositeit, omdat lymfo’s hele kleine cellen zijn die ook nog eens niet zo plakkerig zijn. Bij hyperviscositeit moet je niet naar het aantal cellen kijken, maar naar het type cellen en de onderliggende ziekte.

Bij CLL zijn het Hb en thrombo’s soms wat laag. Bij chronische leukemie heb je vrijwel geen verdringing.

Als Coombs test positief is betekent dit dat de hemolyse auto-hemolyse is.

3 oorzaken auto-immuunhemolyse:

1. Koude-antistoffen

2. Warmte-antistoffen

3. Lymfoproliferatieve aandoeningen: SLE, waldstrom

CLL komt bij mannen meer voor, is met name een ziekte voor oudere mensen, maar het komt ook wel eens op jonge leeftijd voor.

Je hoeft geen mergbiopt te doen bij een CLL.

CLL: stadium-indeling volgens Rai:
Stadium 0: laag risico = alleen lymfocytose (> 10 x 10^9/L)
Stadium I: intermediair risico = lymfocytose + lymfadenopathie
Stadium II: intermediair risico = lymfocytose + hepatosplenomegalie
Stadium III: hoog risico = lymfocytose + anemie (Hb < 7 mmol/L)
Stadium IV: hoog risico = lymfocytose + trombocytopenie (< 100 x 10^9/L)

Stadium-indeling volgengs binet:
Stadium A = geen anemie (Hb > 6,4 mmol/L), geen trombocytopenie, minder dan 3 gebieden met lymfadenopathie (lymfoïde ophopingen)
Stadium B = geen anemie of trombocytopenie, meer dan 3 gebieden met lymfadenopathie (lymfoïde ophopingen)
Stadium C = anemie en/of trombocytopenie (< 100 x 10^9/L), onafhankelijk van lymfoïde ophopingen

Bij de indeling volgens Rai heeft 30% stadium A en bij Binet is 60% in stadium A. Toch hebben ze dezelfde overlevingsratio. Behalve Rai en Binet kijk je ook nog naar de mutatiestatus. VDJ mutatie heeft een goede prognose. Als je gemuteerde mutatiestatus hebt, heb je een veel betere prognose dan wanneer je een ongemuteerde mutatiestatus hebt. Het is dus bij veel mensen van belang, om naast Rai en Binet, nog te kijken naar de mutatiestatus.

Je kan hiernaast ook nog cytogenetica doen met perifeer bloed, want bij CLL circuleert de tumorcellen in het bloed. Je ziet dat als je een 17p deletie hebt bij CLL dat je dan een slechte prognose hebt. Er moet dan waarschijnlijk een allogene stamceltransplantatie worden uitgevoerd.

CLL: behandelopties:

• Wait and see: dit heeft dezelfde resultaten als chloorambucil.

• Chloorambucil

Wanneer benoem je iets met een lymfoom en wanneer CLL?
Als tumorcellen mn in bloed zitten, dan noem je het CLL. Als tumorcellen in lymfeklieren zitten, dan lymfoom. Je ziet dat deze cellen, in bloed of lymfekleiren, heel veel op elkaar lijken. De naam ligt dus aan de plaats waar de cellen voorkomen.

Richterse transformatie: mensen met CLL kunnen agressieve vorm van lymfoom krijgen, bijv. in het hart (zou diffuus grootcellig B-cellymfoom kunnen zijn).

Week 3 - College 18 – Euthanasie

Hoe ga je om als een patiënt aan jou een verzoek om euthanasie doet?

Casus

Vrouw, 57 jaar. Gynaecologische maligniteit, incurabel. Bedlegerig, volledig verzorgingsafhankelijk, pijn ondanks morfine, locoregionale ramp. Vraagt om euthanasie aan de gynaecoloog.

Procedure

• Herhaald verzoek patiënt
  De patiënt wil zelf euthanasie. De patiënt lijdt al langere tijd en het moet een herhaald verzoek zijn.

• Behandelend arts=uitvoerend arts
  De arts moet een behandelende relatie hebben gehad met de patiënt om de euthanasie juridisch te kunnen verdedigen.

• Vaststelling toetsingscriteria

Er is een wet omtrent euthanasie. Euthanasie kan dus ook juridische gevolgen hebben.

• Overeenstemming arts-patiënt

• Vaststellen moment

• Consulteren SCEN arts

• Daadwerkelijke uitvoering

• Evaluatie

Toetsingscriteria

Het verzoek moet vrijwillig en weloverwogen zijn. Dat vrijwillige karakter wordt heel erg benadrukt; is het echt iets wat de patiënt zelf wil? Een schriftelijke wilsverklaring is echter geen vereiste; via dossiers en mondeling kan ook. Je moet goed uitkijken dat er geen enkele druk is van buitenaf. De patiënt moet dit vrijwillig bepalen. Het is daarom van belang met de patiënt alleen te spreken: beoordeling van het lijden. De inhoud van het lijden wordt besproken, het lijden in de tijd, de persoonlijkheid van de patiënt en lijden en omgeving wordt besproken. De patiënt moet de arts overtuigen dat hij/zij dit leven niet meer wil leiden. Als behandeld arts mag je niet je eigen mening geven aan lijden, maar je moet kijken vanuit de mening van de patiënt.

Wilsbekwaamheid is een apart onderwerp. Veel mensen hebben een wilsverklaring die bijvoorbeeld zegt dat als iemand een coma raakt dat hij dan euthanasie wil. Echter, bij euthanasie zegt een wilsverklaring niets. Je moet het gesprek aan gaan met het patiënt. De toetsingscommissie/officier van justitie let hier nauwlettend op! Heb je genoeg gesproken met de patiënt en is dit genoeg beschreven in het dossier? De wilsverklaring is dus niet vereist, maar je kan het alleen gebruiken in het gesprek met de patiënt (dit is belangrijk!).

Bij euthanasie komt ook een deel psychiatrisch deel kijken. Dit is logisch want door ziekte kan je depressief worden. Maar het moet wel duidelijk worden dat deze depressieve stemming alle vlakken van het leven beïnvloedt dat het niet goed meer uit t houden is. Er wordt dus vaker een psychiater erbij geroepen om te helpen in het proces.

Vaststellen moment

Er moet ook worden uitgezocht en benadrukt worden dat er géén andere oplossing voor de situatie bestaat.

Het allerbelangrijkste is verslaglegging. Je moet jezelf ten alle tijden kunnen verantwoorden en kunnen benadrukken waarom je achter een bepaalde beslissing staat.

Consulteren SCEN arts

Als je alle toetsingscriteria hebt getoetst, is er een overeenstemming van arts en patiënt. Er mag dan door de patiënt een datum en tijd worden gekozen waarop de euthanasie wordt uitgevoerd. Als er daadwerkelijk een tijdstip is gekozen, bel je de SCEN-arts. Dit is Steun Consultatie Euthanasie Nederland. Deze organisatie geeft hulp aan de uitvoerend arts en geeft dus géén hulp aan de patiënt. SCEN is er voor de dokter. Deze SCEN arts kijkt met een onafhankelijke blik naar de patiënt, praat nog eens met de patiënt, kijk nog naar de toetsingscriteria, geeft praktische adviezen en maakt een aparte verslaggeving. Dit is net voordat de euthanasie gaat uitgevoerd worden. Dit is ook om je juridisch in te dekken. Het kan dus voorkomen dat je als uitvoerend arts een tijdstip hebt gekozen om euthanasie te doen en dan stemt de SCEN arts niet in met de euthanasie.

Uitvoering

Als je de euthanasie gaat uitvoeren, moet er een goede voorbereiding zijn bij zowel arts als patiënt. Dit doe je vaak samen met een collega als ondersteuning. Je overlegt met de apotheek welk middel je neemt:

• Barbituraat + spierverslapper

• Barbituraat (drank)

Na het uitvoeren moet je de GGD informeren dat iemand is overleden aan een niet natuurlijke dood. Je moet na het uitvoeren van de euthanasie het infuus laten hangen. Dit is dan namelijk ‘plaats van delict’. Vroeger kreeg je meteen een proces verbaal met ‘moord met voorbedachten rade’. Daarna werd een procedure gedaan waardoor dit weer werd ingetrokken. Dit is nu niet meer zo; er is nu een wet die het anders regelt.

Verpleging heeft juridisch niks te maken met de euthanasie zaak. Ook partner of kinderen hebben in principe niks ermee te maken juridisch gezien. Dit benadrukt de eigen wil van de patiënt. Toch bespreek je dit wel vaak met het verpleegkundige team. Voornamelijk voor de praktische zaken is verpleging hierbij handig, maar juridisch zeker niet.

Evaluatie

• Formeel: regionale toetsingscommissie
  Ethici gaan beoordelen of het een terechte euthanasie was.

• Informeel: denk om jezelf.

Valkuilen

• Palliatie sedatie versus euthanasie

• Schriftelijk verzoek is géén vrijbrief

• Haast of druk voelen als arts of patiënt is nooit goed

Week 3 - College 19 – Inleiding in de oncologie

Kanker in Nederland

Kanker komt steeds meer voor. De groene lijn op de dia is van alle leeftijden. Alle lijnen (van alle leeftijdscategorieën) zijn dus stijgende. Het is de meest voorkomende doodsoorzaak boven hart- en vaatziekten.

Mannen krijgen voornamelijk prostaat-, long-, colon-/rectaal carcinoom.

Vrouwen krijgen voornamelijk borst-, long-, colon-/rectaal carcinoom.

Steeds minder mensen overlijden aan de gevolgen van kanker. Er zijn steeds meer mogelijkheden om kanker te behandelen en om in een vroeger stadium op te sporen.

Neoplasie: inleiding

Basic Pathology H6

Neoplasma= nieuwvorming. Cellen die nieuw/afwijkend zijn.

Cancer=krab. Een tumor zet zich ook vast in de omgeving.

Oncologie=massa

Tumor=zwelling

Belangrijkste somatische problemen bij kanker

• Locale effecten

  • Massa-effect: als cellen gaan prolifereren en massa gaan vormen, kunnen ze interfereren met de functie van het weefsel. Bijvoorbeeld: een tumor die een bronchus afsluit. Hier is er ook een grotere kans op innesteling van een bacterie waardoor je een pneumonie kan krijgen.

  • Destructie van naastliggende weefsels: pijn (door verdrukking op een zenuw), ulceratie, bloeding, infectie, verlies of belemmering van functie van aangedane organen. Hierdoor kan je bijvoorbeeld bloed ophoesten.

• Metastase

  • Lokale problemen op de plaats van metastase. Maligne tumoren kunnen uitzaaien. Je krijgt dan dezelfde lokale effecten.

• Systemische effecten

  • Hormoonproductie

  • Cachexie

  • Andere paraneoplastische syndromen

Lokale symptomen ten gevolge van massa effecten en lokale destructie

• Lokaal probleem ka worden veroorzaakt door de primaire tumor of door een uitzaaiing (soms zelfs als de primaire tumor nog geen verschijnselen heeft gegeven).

• Klinische context en met name het pathologisch onderzoek zijn onmisbaar om te bepalen om welk type tumor het gaat.

Algemene symptomen

Cachexie

Hebben geen eetlust meer, vermageren, weerzin tegen eten, mensen raken in catabole situatie, afvallen. We kunnen ingrijpen op deze mechanismen waardoor je therapieën kan doen.

Tumoren: beninge versus maligne

Goedaardige tumoren kunnen echter ook dodelijk zijn en kwaadaardige tumoren kunnen ook gevoelig zijn voor medicatie. Het is dus complexer.

Verschillen:

Goedaardig komt veel meer voor, geven geen symptomen, groeifase resulteert in een stabiele eindfase die geen problemen geeft. Ze blijven meestal klein door deze stabilisatie van de groei. Scherp begrensd. Ze groeien langzaam, zijn niet invasief. Ze metastaseren niet (!). Ze zijn goed gedifferentieerd; dit betekent dat de slechte cellen lijken op normale cellen. Bij kwaadaardige tumoren is die vergelijkenis veel variabeler.

Tumoren: terminologie

We benoemen ze naar het celtype van afkomst.

Epitheel:

Goedaardig = adenoom

Kwaadaardig = adenocarcinoom

Bindweefsel:

Goedaardig = fibroom

Kwaadaardig = fibrosarcoom

Vetweefsel:

Goedaardig = lipoom

Kwaadaardig = liposarcoom

Melanocyten:

Goedaardig = naevus

Kwaadaardig = melanoom

Een sarcoom is van mesenchymale afkomst. Dit kunnen bloedvaten, bindweefsel, vetweefsel, etc. zijn.

Microscopie

Met microscopie wordt de aanwezigheid van kanker en het tumortype vastgesteld. Ook kan je zien hoe de relatie is tussen neoplastische en normale cellen en dit geeft vaak een typerend patroon.

Enkele histologische kenmerken van maligne tumoren

• Differentiatieverlies/anaplasie
  Normaal weefsel heeft een mooie en regelmatige opbouw. Als er een maligne tumor ontstaat verandert deze relatie.

• Pleomorfisme van cellen en hun kernen/veelvormigheid

• Wanordelijke architectuur

• Abnormale mitotische activiteit
  Normaal is er een hele precieze regeling omtrent celdeling. Als hier een fout in zit, krijg je tumorvorming..

Pleomorfisme

Je ziet een melanoom. Je ziet enkele melanoomcellen met kernen. Deze zijn echter heel verschillend en er zijn ook cellen met meerdere kernen.

Wanordelijke architectuur

Ze kunnen niet zo communiceren onderling zodat er een orderlijke structuur ontstaat.

Normaal mammaweefsel: regelmatige opbouw

Tubulair mammacarcinoom: vrijwel geen differentiatieverlies, fraaie buisvorming

Medullair mammacarcinoom: differentiatieverlies (geheel solide, geen buisvorming). Je ziet een ontstekingsreactie met fibroblasten.

Abnormale mitotische activiteit

• Talrijke mitosefiguren

• Afwijkende/atypische mitosefiguren, zoals een triaster.

Invasieve groei

Afwijkend en abnormaal weefsel heeft met elkaar een afwijkende relatie, maar ook met de omgeving. Normaal weefsel reageert op signalen van buitenaf. Dit vereist onderhoud en is dus een actief proces. Als cellen abnormaal reageren op signalen, gaan cellen prolifereren en kunnen ze ook ergens anders naartoe gaan. Als je dit verwaarloosd kan het heel diep en destructief uitgroeien. Basaalcelcarcinoom komt veel voor, maar metastaseert vrijwel niet. Het is wel lokaal agressief en groeit lokaal in, maar het metastaseert niet. Dit komt veel voor bij lichaamsdelen waar veel zon op schijnt, zoals bij je hoofd. Dit moet chirurgisch worden verwijderd. Vroege diagnostiek is belangrijk, anders is er misschien een grote resectie nodig. Het kan zelfs je botten destrueren.

Vrijwel alle maligne tumoren kunnen wel uitzaaien; basaalcelcarcinoom is een uitzondering op de regel.

Angioinvasie: ingroei in lymfe of bloedvaten

Bij heel veel weefsels zitten lymfevaten. Lymfe is weefselvocht. Lymfevaten eindigen open. Je hebt dus geleidelijk een beetje weefselvocht wat daarna diffundeert. Dit is belangrijk voor de afweer. Als een groepje tumorcellen met lymfe worden vervoerd, kan dit zorgen voor lymfekliermetastasen. Dit noem we lymfogene metastasering. Lymfebanen zie je heel goed, omdat ze heel wijd zijn door bijvoorbeeld een blokkade door tumorcellen.

Lymfogene en hematogene metastasering

Bloed komt overal dus metastase hierin komt overal in het lichaam. Sommige organen zijn omgevingen waar tumorcellen makkelijker uitgroeien, sommige minder. Een long is erg geschikt en is vaak het eerste vaatbed dat besmet wordt. Longmetastasen komen dus vaak voor.

Lymfogene metastasering komt terecht in het eerste lymfeklierstation waarin het weefsel draineert. Dit noem je at risk klieren (??). Hematogene metatastering is ook bij het eerste vaatbed en dit is vaak de long, maar ook vaker de lever. Bij hematogene metastasering is complexer dan lymfogene metastasering. Dit komt omdat alle organen zo verschillend zijn en dit verschil heb je niet bij verschillende lymfeklierstations. Bijnieren zijn heel geschikt voor metastasen.

Zeven essentiële kenmerken van maligne tumoren

1. Vermogen te prolifereren zonder externe stimuli; door oncogenen
   Normale cellen kunnen dit nooit. Eencelligen kunnen dit wel; zij hebben de neiging tot oneindige deling. Humane cellen mogen alleen delen als daar signalen voor zijn.

2. Verlies van respons op groeiremmende signalering; door tumor suppressor genen

3. Verlies van apoptoserespons; door apoptose-regulators, senescence regulators

4. Vermogen tot ongelimiteerde proliferatie; door telomerase en ALT

5. Inductie van gevasculariseerd stroma; door VHL, VEGF, bFGF
   Als cellen prolifereren, maar er worden geen vaten gevormd, kan je geen grote tumoren maken. Er worden dus vaten geproduceerd.

6. Vermogen tot invasie en metastasering; door diverse genen

7. Defecten in DNA herstel; door onder andere DNA repair genen. Dit is in normale cellen een heel precies mechanisme.

Een tumorcel heeft géén doel voor ogen. Dit is blinde variatie door mutatie door varianten.

Week 3 - College 20 – Oncogenen en tumorsuppressorgenen

Zeven essentiële kenmerken van maligne tumoren

Vermogen te prolifereren zonder externe stimuli; door oncogenen

1. Normale cellen kunnen dit nooit. Eencelligen kunnen dit wel; zij hebben de neiging tot oneindige deling. Humane cellen mogen alleen delen als daar signalen voor zijn.

2. Verlies van respons op groeiremmende signalering; door tumorsuppressor genen

3. Verlies van apoptoserespons; door apoptose-regulators, senescence regulators

4. Vermogen tot ongelimiteerde proliferatie; door telomerase en ALT

5. Inductie van gevasculariseerd stroma; door VHL, VEGF, bFGF
   Als cellen prolifereren, maar er worden geen vaten gevormd, kan je geen grote tumoren maken. Er worden dus vaten geproduceerd.

6. Vermogen tot invasie en metastasering; door diverse genen

7. Defecten in DNA herstel; door onder andere DNA repair genen. Dit is in normale cellen een heel precies mechanisme.

Een oncogen is een gen dat codeert voor een eiwit met als functie de proliferatie te stimuleren. Als een mutatie leidt tot een eiwit dat te actief is, krijg je overproliferatie.

Als er een mutatie in een tumor suppressorgen is, dan kan de cel door een verlies van de apoptoserespons niet in apoptose gaan.

Het vermogen tot ongelimiteerde proliferatie heeft te maken met telomerenregio’s.

Inductie van gevasculariseerd stroma gebeurt onder invloed van VHL, VEGF en bFGF. Tumoren hebben vascularisatie nodig om te kunnen groeien.

Defecten DNA herstel leiden tot breuken in het DNA of mutaties. Ontstaan van kanker is een verhaal van het onstaan van mutaties. Het eiwit waarvoor het gen codeert krijgt dan ook mutaties, waardoor het effect van het eiwit zal veranderen.

Celcyclus

G1 = fase waarin niks lijkt te gebeuren, maar cel maakt zich klaar voor de S-fase

S = replicatiefase

G2 = fase waarin niks lijkt te gebeuren, maar cel maakt zich klaar voor de M-fase

M = fase waarin mitose plaats vindt

Het G1 checkpoint is essentieel. Er zijn op dit punt 2 mogelijkheden:

1. de cel stopt daar

2. de cel gaat door naar S-fase

Als cel door S-fase gaat kan hij in de G2-fase ook nog een keer geblokkeerd worden. Dit is echter een veel minder krachtige stop dan bij het checkpoint in de G1-fase. Tenslotte is er aan het einde van de M-fase een laatste checkpoint.

Enkele soorten moleculen moeten bepalen of de cel wel of niet doorgaat in de celcyclus, bijvoorbeeld het retinoblastoom-eiwit (= RB-eiwit). Als dit eiwit niet gefosforyleerd is kan het met behulp van een aantal andere eiwitten (E2F/DP1 en histonacetylase) DNA binden, waardoor het DNA compact om het stroma en om andere transcriptiefactoren gebonden is. Als het RB-eiwit gefosforyleerd is, is het onmogelijk om door te gaan in de celcyclus. Bij Fosforylering van het RB-eiwit verliest het eiwit zijn binding aan het DNA. Hierdoor wordt het DNA wat meer open, waardoor transcriptie kan plaatsvinden.

Het fosforyleren van het RB-eiwit gebeurt door kinasen. Cyclines zijn nodig om te binden aan de CDK’s (CDK = cycline dependent kinase). Dit kinasecomplex van cycline en CDK bepaalt of het RB-eiwit wordt gefosforyleerd of niet.

CDK’s kunnen worden geinhibeerd door p16, p15, p18, p19, p21, p27 en p57. Door deze CDK-inhibitoren zal de cel niet doorgaan met de celdelingcyclus.

Oncogene mutaties 1: puntmutaties

Als een eiwit door een mutatie altijd actief blijft en dit eiwit stimuleert tot groei, noemen we dit een oncogene mutatie. Oncogene mutaties kunnen bijv. puntmutaties zijn. Dit is een mutatie van één enkele nucleotide die verkeerd wordt ingezet en vervolgens niet wordt gerepareerd. De mogelijke effecten van zo’n puntmutatie zijn:

1. Geen

- Mutatie in junk DNA: 95% van ons DNA codeert iet voor eiwitten, dit noemen we junk DNA. Als hier een puntmutatie in voorkomt heeft dit geen biologische consequenties.
- Mutatie in intron: introns zijn stukken in het DNA die niet coderen voor biologische dingen, dus heeft het geen effect als hier een mutatie in zit.

- Mutatie leidt niet tot ander aminozuur in eiwit (vaak bij derde nucleotide in codon, bijv. AGA en Arg)

- Mutatie leidt tot substitutie door een ander aminozuur, maar niet in een voor de eiwitfunctie kritisch gebied

- mutatie leidt tot substitutie door een ander aminozuur met vergelijkbare biochemische eigenschappen

2. Verandering van functie van het eiwit (te sterk, te zwak, anders): dit is vaak nadelig voor een cel.

3. Prematuur stopcodon kan ontstaan, waardoor er te kort en instabiel RNA ontstaat (althans van het gemuteerde allel). Het gevolg hiervan is expressieverlies.

Spontane puntmutaties (fouten tijdens DNA replicatie)

• Zonder mismatch repair: per nucleotide een kans van 10^-7 op mutatie per celdeling. Dit is heel weinig.

• Met mismatch repair: per nucleotide een kans van 10^-9 op mutatie per celdeling. Door mismatch repair wordt 99% van de mutaties gerepareerd.

Het menselijk lichaam bestaat uit ongeveer 10^14 cellen, ontstaan uit 10^14 celdelingen. Per nucleotide is er een kans van 10^-9 op mutatie per celdeling, dus voor elk individuele positie van een nucleotide in het genoom zijn er 100.000 cellen met een puntmutatie afkomstig van de laatste celcyclus. Let op: vitale dochtercelle van deze cellen hebben uiteraard ook deze mutatie!

Toegenomen mutatiefrequentie in geval van:

• Inwerking DNA-beschadigende agentia (fysische, chemisch, microbieel, ROS bijv. ten gevolge van ontstekingen)

• Deficiënt DNA repair

• Deficiënte functie celcyclus checkpoints

• Te snelle progresisie door celcyclus omdat er al andere oncogene mutaties zijn (= oncogenic stress)

• Deficiëntie apoptose-/senescencerespons: kans op mutaties aanzienlijk groter

Oncogene puntmutatie: RAS

Het RAS eiwit wordt door een puntmutatie geactiveerd. Het RAS eiwit wordt gecodeerd door het RAS gen. Als RAS wordt geactiveerd wordt het GTP gebonden (er zijn 3 fosfaatgroepen gebonden). Actief RAS heeft dus GTP gebonden. Als dit complex ontstaat leidt dit tot een cascade aan activatie waardoor er activatie van transcriptie van het MYC eiwit plaatsvindt. Dit leidt tot progressie in de celcylus. Actief RAS kan zichzelf inactiveren vanwege een intrinsieke activiteit dat ervoor zorgt dat GTP weer GDP wordt. Het is dus slechts een tijdelijke activatie. Als deze inactivatiestand niet meer werkt (GTPase werkt niet meer), dan blijft RAS actief en kan er ongeremd progessie in de celcyclus plaatsvinden (RAS blijft dan de proliferatiestimulus doorgeven!).

Oncogene mutaties 2: amplificaties

Normaal is er bij DNA replicatie steeds één kopie van alles. Hier kan iets fout gaan waardoor één gebied vakaer in het chromosoom voorkomt en steeds weer opnieuw wordt overgeschreven. Dit heet amplificatie. Je krijgt dan dus een nieuwe DNA streng waarbij een bepaald stuk van het chromosoom vaker voorkomt, waardoor overexpressie ontstaat. Meer DNA leidt tot meer RNA, leidt tot meer eiwit, leidt tot meer functie. Amplificatie leidt dus tot meer functie. Als dit toevallig gebeurt bij een gen dat groei stimuleert, komt er excessieve groei. Dus:

- Te veel mRNA afschrijving

- Te veel eiwitproductie

- Te sterk biologisch effect

Voorbeelden:

• Amplificatie van het N-MYC-gen bij een neuroblastoom. N-MYC genen hebben een groeistimulerend effect. Dit is aan te tonen door middel van FISH.

• Amplificatie van het HER2/NEU-gen bij een mammacarcinoom. Het gevolg hiervan is een slechtere prognose, maar een gunstig effect (en dus indicatie voor) Herceptin therapie.

Oncogene mutaties 3: translocaties

Een deel van een chromosoom is verplaatst naar een ander deel van het chromosoom of naar een ander chromosoom. Er is in cellen een mechanisme om stukken van chromosoom uit te wisselen, dit kan mis gaan. Mogelijke effecten zijn:

- Overexpressie ten gevolge van een nieuwe chromosomale omgeving van het gen (MYC naar locus IG genen)

- Fusiegen: een deel van een gen geplakt aan een deel van een ander gen, bijv. BCR-ABL

Voorbeelden:

Bij follikelcentrumcellymfomen (FCCL) is er verlies van apoptoserespons door overexpressie van BCL2. De oorzaak is t(14;18)(q32;q21). Het BCL2 gen is getransloceerd naar het locus van de zware keten van het immuunglobuline. In het follikelcentrum vindt er heel veel apoptose plaats door alle antigenen die passeren. Alle B-cellen die niet binden aan een antigeen moeten geliquideerd worden want deze zijn niet nuttig. Bij een follikelcentrumcellymfoom, waarbij het BCL2 gen aanwezig is, overleven deze B-cellen echter wel. Normaal is er dus een B-cel selectie en deze valt nu weg.

Een voorbeeld van een fusiegen als gevolg van een translocatie, is het Philadelphiachromosoom in CML cellen. Het BCR-gen op chromosoom 22 fuseert met het ABL-gen op chromosoom 9. Zo ontstaat het BCR-ABL fusiegen op het zogenaamde Philadelphiachromosoom (een heel klein chromosoom 22 wat wordt gevormd). Dit BCR-ABL fusiegen codeert voor een eiwit met consitutieve in plaats van regulerende tyrosine-kinaseactiviteit, wat de oncogene werking van dit gen verklaart. De werking van dit BCR-ABL fusiegen is te remmen met targeted therapy met Imatinib.

Oncogene mutaties 4: deleties

Verlies van een gen (of meer genen):

• Verlies van één genkopie: weinig of geen biologisch effect op de cel, echter indien in kiemlijn, dan grote kans dat ergens een cel ook de andere kopie verliest.

• Verlies van beide kopieën: sterk biologisch effect. In geval van gen dat groei negatief reguleert is er een oncogeen effect.

Oncogene mutaties 5: diverse inactiverende (loss of fucntion) mutaties

p53 = guardian of the genome:

Dit is een heel belangrijk eiwit. Wat doet het? Als er schade is in het DNA van een cel, door bijvoorbeeld straling, carcinogenen of mutagenen, wordt p53 geactiveerd en bindt dit aan DNA. p53 zorgt voor de upregulatie van targetgenen, waaronder p21 die zorgt voor een arrest in G1 (p21 is een CDK inhibitor!). Tijdens dit arrest activeert p53 een aantal vormen van DNA repair en zal succesvolle repair plaatsvinden van de het beschadigde DNA. Als het voorgaande repairmechanisme niet succesvol is, wordt BAX geactiveerd, wat zorgt dat apoptose in gang wordt gezet.

Bij een p53 mutatie zullen bij DNA schade p53-afhankelijke targetgenen niet worden geactiveerd. Er zal geen celcyclusarrest en DNA repair plaatsvinden. Zo zullen gemuteerde cellen ontstaan waarbij expansie en meer mutaties plaatsvinden, waardoor uiteindelijk een maligne tumor kan ontstaan. p53 mutaties komen in veel verschillende tumoren vaak voor.

APC, B-catenine:

Bij de aandoening adenomatous poliposis coli is er sprake van een mutatie in de APC-pathway. Mensen hebben dan heel veel poliepjes in de dikke darm. Dit zijn neoplastische laesies. Deze patiënten hebben heel veel kans op coloncarcinoom. Zo hoog dat het colon wordt geresecteerd. Hoe ontstaan al die tumortjes bij zulke patiënten? Als de WNT receptor geactiveerd wordt door WNT, zorgt dit dat het APC eiwit B-catenine loslaat. B-catenine kan dan alle kanten op diffunderen en gaat naar de kern. Het zorg voor het stimuleren van transcriptiefactoren, waardoor het DNA wordt afgelezen. Dit leidt tot een proliferatie. Bij adenomatous poliposis coli ontbreekt APC dus blijft het eiwit B-catenine geactiveerd en zal er overproliferatie ontstaan.

Week 3 - College 21 - Symptoms & tumor diagnosis

Patiënt, man 22 jaar (student biomedische wetenschappen)

Vorig jaar april voelde hij een ‘bobbel’ in de buik. De huisarts voelde aan de bobbel en heeft een echo gemaakt. Er waren geen andere klachten bij de patiënt. De patiënt is misschien een kilo gewicht verloren.

Op de echo werd een massa gevonden van 7-8 cm. De huisarts nam contact op met het ziekenhuis. In het ziekenhuis werd bloed geprikt en een uitgebreidere echo gemaakt. De patiënt kwam bij de chirurg terecht.

Differentiaal diagnose:

• Lymfoom

• Hernia (pijn bij druk verhogende momenten)

• Aneurysma (maar bij een grote van 8 cm niet waarschijnlijk)

• Testiscarcinoom (600 gevallen in Nederland per jaar)

De familieanamnese is negatief.

De chirurg maakte opnieuw een echo en een CT. Er werd een proef laparoscopie gepland (over een aantal weken) voor het nemen van biopten. De patiënt voelde zich in de tussen tijd steeds slechter, verloor meer gewicht, was misselijk en had een vol gevoel.

Uit het biopt komt reactief lymfklier weefsel. Opnieuw wordt een CT gemaakt en bloed geprikt. Het bèta HCG en alfa-foeto-proteïne zijn twee tumor markers voor een testis carcinoom. Een testiscarcinoom is een kiemceltumor (non seminoom).

De patiënt is na de operatie naar huis gegaan, maar bleef zich slecht voelen. Er is een PET scan gemaakt. Ook gaf de patiënt bloed op en de patiënt is opgenomen in het ziekenhuis. Er is een gastroscopie gedaan om de oorzaak van de bloeding te achterhalen.

De patiënt is naar het Antonie van Leeuwenhoek centrum verwezen, daar ontstond een tweede bloeding. De patiënt was instabiel en in shock. Er was tumor doorgroei tot in de aorta, de aorta bloedde. De patiënt werd naar het VUMC gebracht. In de aorta is een stent geplaatst.

De patiënt lag op de IC, kreeg een bloedtransfusie en extra vocht. De patiënt raakte opnieuw in shock, het bleek te gaan om een uitzaaiing in de lever. Er vond een embolisatie plaats van de bloedende levermetastase.

Een testiscarcinoom is een zeer snel groeiende tumor. De marker liep enorm op. De patiënt was op dit moment stabiel maar er moet nu een behandeling gestart worden.

Testiscarcinoom is een van de weinig solide tumoren die in gemetastaseerde setting is te genezen. De patiënt kreeg op de IC chemotherapie. De arts moet rekening houden met de fertiliteit van de patiënt, dit is moeilijk aangezien de patiënt op dit moment geïntubeerd op de IC ligt.

Uiteindelijk is onder narcose met elektrostimulatie het semen van de patiënt opgevangen.

Een dag na de start van de chemotherapie (BLEP kuur) kon de patiënt van de IC af, hij ging naar de afdeling oncologie. De bijwerkingen van deze kuur zijn als volgt: misselijkheid, kaalheid, diarree of obstipatie, pijn bij plassen, polyneuropathie, vermoeidheid, gehoorschade en nierbeschadiging (nefrotoxiciteit).

Bleomycine kan huidbijwerkingen geven, na het krabben ontstaan blijvende strepen op het lichaam.

De patiënt reageert goed op de chemotherapie. De afwijkingen in de lever en longen zijn minder geworden. Op de CT werd lucht in de buik gevonden bij het gezwollen lymfeklier pakket.

Dit was necrotisch klierweefsel, er was ontsteking, door aerobe bacteriën. De patiënt kreeg 8 weken antibiotica.

De chemotherapie is 1 keer per 4 weken, de patiënt heeft 4 kuren gehad. De laatste therapie was eind augustus. Het lichaam is nog steeds bezig met het opruimen van ‘dode’ cellen. De longen zijn bijna vrij van afwijkingen. In de lever is aan de rand een 3 cm grootte afwijking nog zichtbaar, deze wordt nog chirurgisch verwijderd. Er is ook nog een kleine afwijking in het midden van de lever, operatie hiervan kan leiden tot bloedingen en gallekkage. De patiënt wordt hiervoor over een aantal weken geopereerd.

Ook deze chemotherapie gaf beenmergsuppressie, er was een pancytopenie. Er moest goed gelet worden op infecties.

De kans op genezing bij een testiscarcinoom is 50%. De kans op terugkeer van ziekte is het grootst in het eerste jaar. Iedere maand worden de markers gecontroleerd. Ook wordt vaak nog een CT scan gemaakt. De patiënt wordt tot 10 jaar na het carcinoom gevolgd.

De patiënt heeft nu, een jaar later, weinig lichamelijke klachten. Wel had de patiënt concentratie problemen en moest hij deze gebeurtenis verwerken. De patiënt is gestopt met zijn studie.

Theorie:

Tumorgroei is ongereguleerde groei. Bij 1 cm grootte is het detecteerbaar.

Er zijn veel verschillen tussen benigne en maligne tumorgen. In een maligne tumor wordt vaak necrose gezien, de tumor moet zelf bloedvaten maken. De mitotische activiteit is hoog bij een maligne tumor. (zie ook tabel dia)

Tumoren zaaien lymfogeen of hematogeen uit. Iedere tumor heeft zijn eigen voorkeur. Prostaat kanker gaat bijvoorbeeld hematogeen naar de botten, en lymfogeen naar de bekken klieren.

Patronen van metastasering (belangrijk!):

• Prostaat: bot

• Borst: bot, long, lever, pleura

• Colorectaal: lever, long

• Long; bijnier, brein, lever

• Nier: bot, long

• Melanoom: lever, brein, intestinale mucosa, huid

Risicofactoren voor kanker: roken en zonnebank

Carcinogenen:

• Endogeen: de leeftijd, hormonen, genetische factoren (bijv. BRCA1/2) en immunologische factoren (mensen met aids hebben een verhoogde kans op Kaposi sarcoom)

• Exogeen: virale factoren, chemicaliën, bestraling (zon of röntgen)

Symptomen:

• Lokaal: zwelling, obstructie, ulceratie, bloed verlies en pijn

• Systemisch: gewichtsverlies, koorts, paraneoplastische tekenen, vermoeidheid

7 signals of caution:

Change in bowel / bladder habits

A sore that doesn’t heal

Unusual bleeding or discharge

Thickening or lump

Indigestion or difficulty swallowing

Obvious change in wart of mole

Nagging cough or hoarseness

Tumor groei en detectie: de meeste tumoren zijn pas na jaren detecteerbaar (2 jaar).

Symptomen van metastasen:

-Plaatsen: lymfknopen, longen, lever, skelet, brein, pleura of peritoneum.

-Pijn

-Functie verlies

-Algemene, metabole symptomen

Paraneoplastische symptomen:

Hypercalciemie zie je bij verschillende tumoren, vooral bij long en borsttumoren. Dit ontstaat door een stof die lijkt op het PTH hormoon. Het calcium in het bloed stijgt. Dit kan leiden tot klachten als verwardheid en misselijkheid.

SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion)

Je kunt de urine niet goed verdunnen, er wordt veel water vastgehouden. Dit kan leiden tot neurologische klachten (een veranderd reactie vermogen tot coma). Een klein cellig long carcinoom kan de oorzaak zijn.

Hypoglycemie

Hypoglycemie kan voorkomen bij insulinomen. Dit zie je bij uitgebreide levermetastasen. Of bij een HCC hepatocellulair carcinoom.

Cushing syndroom

Een te hoog cortisol gehalte, door ectopische productie van CRH of ACTH. Vaak bij long carcinomen.

Diagnostiek:

• Geschiedenis (anamnese)

• Lichamelijk onderzoek

• Bloed afnemen (lever en nierfuncties bekijken)

• Röntgenfoto, CT, bot scan, Pet scan, endoscopie (bijvoorbeeld tr. Digestivus tumoren)

• Pathologie

De tumor wordt beschreven volgens het TNM stadium.

De T staat voor de primaire tumor, invasie en omgevende weefsels. N staat voor de lymfklieren die betrokken zijn. M staat voor metastasen, zijn er al uitzaaiingen? Er is M0 of M1, bij M1 is vaak geen curatie meer mogelijk.

Stagering.

De TNM criteria zijn noodzakelijk voor goede communicatie wereldwijd. Ieder stadium is op deze manier goed gedefinieerd.

Bij stadium I, II en III is er sprake van locoregionale ziekte. Bij een stadium IIII is er sprake van M1 en is curatie niet meer mogelijk (testiscarcinoom hier buitengelaten).

Prognostische factoren:

• Leeftijd (in principe behandel je iedereen die een behandeling wilt)

• Performance score

• Voedingsstatus

• Immuunsysteem (een goede afweer is zeer belangrijk)

• Comorbiditeit (heeft iemand gerookt? Zijn er hart- en vaatziekten? Heeft iemand DM?)

Performance score

De WHO schaal:

0 normale activiteit

1 symptomen

2 minder dan 50% op bed

3 meer dan 50% op bed

4 100% bedlegerig

5 dood

Screening

Er wordt gescreend in een bepaalde risicopopulatie. Voor een screening moet er een goede test zijn. Ook moet er een hoge frequentie zijn van de tumor. Er moet een hoge kans zijn op genezing, als het vroeg ontdekt wordt. Voor baarmoederhalskanker wordt een uitstrijkje gemaakt. Voor borstkanker wordt er een mammografie gemaakt om de twee jaar. Voor colorectaal carcinoom een iFOBT en eventueel een colonscopie.

Week 3 - College 22 - Oncopathologie 3; invasie en metastasering

Pathogenese van maligne tumoren: multistep carcinogenesis

Elke seconde delen in ons lichaam 10 miljoen cellen. De kans op een mis match in de S fase is 1 op de miljard. Elke 100 seconden ontstaat er een mis match die niet gerepareerd wordt. Hoe kan het dan dat we niet continu tumoren hebben die uitgroeien?

Een maligne tumor heeft een pakket van eigenschappen. Zonder eigenschappen zal de tumor nooit succesvol worden. Er zijn een aantal oncogene mutaties nodig om een maligne tumor te ontwikkelen. Als er een aantal mutaties ontbreken zal er geen kanker ontstaan.

Als je een inactiverende kiemlijn mutatie hebt in een van twee allelen van een tumor supressor gen, heb je al één stap gezet in alle cellen. Bijvoorbeeld bij het familiair retinoblastoom, als je al één geactiveerd allel hebt, is je lichaam afhankelijk van het ene gezonde allel. Bij familiare tumoren komen de tumoren vaker voor en vaak ook op jongere leeftijd.

Oncogene mutatie: en dan?

Voor de meeste weefsels geldt , dat slechts een zeer beperkt aantal cellen het vermogen heeft om meer dan enkele malen te delen, bijvoorbeeld stamcellen. Cellen die al verder zijn op de weg naar differentiatie kunnen zich niet meer delen, ze zijn op weg naar terminale differentiatie en daarmee een proliferatie stop. Als er iets fout gaat in deze cellen leidt dat nooit tot kanker.

Als een oncogene mutatie leidt tot een sterk aanhoudende afwijkende groeiprikkel, is er in het totaal aantal signalen in de cel een discrepantie. Als er iets in de cel niet in orde is in het totaal van signalen, reageert de cel met apoptose.

Een onterechte aanhoudende sterke groeiprikkel kan ook leiden tot een stress respons in de cel die een proliferatie stop induceert.

Afwijkende cellen worden herkend als afwijkend door ons afweersysteem (bijvoorbeeld door de cytotoxische T cellen) en kunnen worden geëlimineerd.

Het kan zijn dat de mutatie in het celtype waarin deze ontstaat geen duidelijk effect heeft. Niet elke cel gebruikt dezelfde signaal route. Bij sommige tumoren vind je bijvoorbeeld wel een RAS mutatie en bij andere tumoren niet.

Voorlopers van kanker

Om 1 gram tumor weefsel te krijgen, heb je 30 cel verdubbelingen nodig. Één gram is iets minder dan een kubieke centimeter, dit is binnen de kliniek een kleine tumor. Als er nog tien verdubbelingen optreden, heb je al één kilo weefsel. Één kilo tumor geeft een grote tumor last.

In de vroege fase treden dus slechts kleine laesies op. Het genoom wordt normaliter goed gecontroleerd op mutaties en daardoor is er een lage mutatie frequentie. Bij tumoren daarentegen wordt de controle minder goed. Er is ook een verhoogde progressie door de G1 fase, dit leidt ook tot verminderd herstel. In de 30 verdubbelingen zit veel heterogeniteit. Kortom een klinisch gezien kleine tumor is al lang geleden ontstaan en bevat veel heterogeniteit. Dit is een van de problemen in de oncologie, het is lastig om op alle cellen aan te grijpen met medicatie.

Voorbeeld precursor laesie, celatypie

Er zijn dus heel veel tumorvoorlopers in ons lichaam aanwezig die we niet zien en die uiteindelijk niet leiden tot kanker. De unieke combinatie van verschillende mutaties die nodig zijn tot de groei van een tumor is statistisch onwaarschijnlijk. Wel zullen er dus delen van ontstaan, die niet leiden tot kanker.

Bijvoorbeeld een keratosis actinica, een huidlaesie(een rood vlekje). Door de microscoop zie je afwijkende epidermale cellen, atypische keratinocyten. Het mitotische figuur ligt hoger in het epitheel. Deze cel deelt dus in een omgeving waarin hij normaliter slechts uitrijpt. Deze afwijking is bij veel mensen voorkomend, maar leidt niet tot kanker.

Immortalisatie

Als je kanker cellen kweekt kun je eindeloos blijven kweken, dit is niet zo bij normale cellen. De immortalisatie van kanker cellen heeft te maken met de telomeren van onze chromosomen. Het uiteinde van een chromosoom is het telomeer. Het telomere uiteinde is een dubbelstreng die op een gegeven moment stopt. Een uiteinde van een chromosoom lijkt sprekend op de helft van een dubbelstrengsbreuk, deze komen regelmatig voor. Er is een machine in onze celkern die dubbelstrengsbreuken repareert. Het gevaar van deze machine is dat hij chromosomen aan elkaar gaat plakken omdat hij twee uiteinde van een chromosoom ziet als twee helften van een dubbelstrengsbreuk. Dit moet worden voorkomen!

De sequentie aan het eind van een chromosoom is een repeat (TTAGGG) . De andere streng is complementair hieraan. Het eind (3’) kan hybridiseren stroomopwaarts met de complementaire sequentie van de andere streng. Het complex dat zich vormt geeft een motief waar aan een aantal eiwitten kunnen binden, de shelterines. Deze eiwitten voorkomen het ‘end to end joining’ van chromosomen.

Inkorting telomere regio:

Het andere uiteinde van een chromosoom is heel moeilijk te repliceren. Het DNA replicase heeft niet voldoende ruimte om aan te hechten aan het uiterste stukje. Dus hij slaat een klein stukje over, dit betekent dat bij iedere S fase de nieuwe streng iets korter is dan de vorige streng. De telomere loop aan het eind van het chromosoom wordt steeds korter.

De telomeren worden dus steeds korter, als het telomeer te kort is reageert de cel met een stress respons. De belangrijkste stap van deze respons is een totale blokkade van de proliferatie. Dit is de oorzaak van het stoppen van groeien van gezonde cellen in een kweek.

Maar als de proliferatie stop niet gebeurd vindt er chromosoomfusie plaats. Beide chromosomen hebben wel nog een centromeer. Als de cel in de M fase uiteen wil gaan krijg je nieuwe breuken op willekeurige plaatsen, het ene chromosoom heeft dan stukken van het andere chromosoom gekregen. Er ontstaat een genomische chaos. Dit leidt tot aneuploidie (de cel is niet meer 2n), veel cellen zullen nu niet levensvatbaar zijn. Sommige cellen zullen wel overleven, deze hebben sterk veranderde eigenschappen (bijvoorbeeld een stuk chromosoom teveel). De cellen die het beste gedijen zullen uitgroeien. Er ontstaat aanhoudende genetische chromosomale instabiliteit.

De telomere loops houden ons genoom stabiel en als dat niet functioneert krijgt je dus een sterke toename in het aantal ‘foute’ celdelingen.

Telomeren en telomerase:

Onze stamcellen moeten veel meer dan 70 keer delen. Een telomeer inkorting is hier dus niet gewenst. Er is een systeem dat de telomeer regio kan verlengen. Dit is telomerase, een RNA sequentie, complementair aan de repeat en in staat om de DNA keten te verlengen. Er zit in de telomerase een RNA template, complementair aan de repeat van het DNA, en op basis van de template zal de telomerase de DNA streng verlengen. Telomerase is aanwezig in weefselstamcellen en kiemcellen. De kiemcel telomeren worden over generaties dus niet korter!

Stamcellen en TA cellen

Als tumor cellen geimmortaliseerd zijn, dan moeten ze op een of andere manier hun telomeer kunnen verlengen. Door een toevallige gebeurtenis kan het telomerase gen geactiveerd worden, de maligne cel kan dus zijn eigen telomeren verlengen. In maligne tumoren is telomerase veel actief, dit is goed voor de tumor cellen maar slecht voor de patiënt. Alle cellen die geen telomerase hebben gaan te gronden, maar de cellen met geactiveerde telomerase blijven bestaan.

Inductie van angiogenese: de productie van bFGF en/ of VEGF door tumorcellen

Als een tumor uitgroeit tot een diameter van 1 of 2 mm ontstaat een diepe ischemie zonder vaten dat veel tumorcellen verloren gaan in het centrum.

Als de tumorcellen eigenschappen krijgt die leiden van prolifereren van naburig endotheel, ontstaat er een nieuwe stroma dat de tumor voedt. Het stroma is niet neoplastisch. De signalen zijn afkomstig door de tumorcellen. Macrofagen kunnen ook capillairen nieuw vorming induceren. De tumor kan met eigen stroma verder uitgroeien. De vaten in de tumor hebben een genoom, als je deze vaten kun elimineren zal de tumor necrotisch worden. Als de VEGF receptor van het endotheel wordt geremd, wordt de vaatnieuwvorming geremd en wordt dus de tumor groei belemmert. Dit had voornamelijk succes in muizen.

De vaten zijn wel afwijkend, het is niet de vaatnieuwvorming zoals in gezond weefsel. Er zijn genetisch afwijkende tumorcellen. De vaatvorming is een mogelijkheid voor selectieve therapie.

Als je een tumor TNF alfa geeft, zullen de vaten kapot gaan. De spiegel die je nodig hebt is zo hoog, dat ook de patiënt er aan zal overlijden. Deze therapie zou wel gebruikt kunnen worden voor bijvoorbeeld een tumor in het been, de circulatie naar het been wordt dan afgesloten. De spiegel TNF alfa wordt alleen in het been verhoogd en na behandeling worden de vaten gespoeld. Deze behandeling zal de patiënt wel overleven. Deze behandeling heet een ‘isolated limb perfusion’.

Invasie (=infiltratieve groei)

Het carcinoom begint in het epitheliale compartiment, en op een gegeven moment infiltreren ze in het onderliggende weefsel. Links is normaal cervix epitheel te zien, rechts is er dysplasie te zien van het cervix epitheel. Er is nog geen invasieve groei te zien.

Als de patiënt op dat moment niet wordt gescreend, zal het carcinoom in situ (in het compartiment waar het begonnen is) blijven bestaan én zal er uitgroeiing zijn in het onderliggende weefsel. Als een carcinoom gaat infiltreren dan kan hij lymfevaten en bloedvaten ingroeien, en is er een grote kans op metastasering.

Invasie van carcinoom door epitheliale basaalmembraan

Wat heeft een tumorcel aan migratie? In normale weefsels migreren cellen niet. Dit is een gevolg van het feit dat we een stabiele microanatomie nodig hebben voor een stabiele en reguleerbare functies van weefsels. Normaal epitheel heeft een aantal functies; barrière functies, secretie functie of uitwisselfuncties in de nier. Als het epitheel gaat migreren kan het zijn functie niet meer uitoefenen.

In een cel kan een Ras mutatie ontstaan, P53 inactivatie, kortom de cel is afwijkend. Als de adhesie van de cel gaat verloren, dit levert winst op voor de proliferatie. Als de cel gaat migreren in het weefsel is dat voordelig. In de matrix van het weefsel zitten namelijk groeifactoren gebonden. De cel komt nu deze factoren tegen, dit geeft een extra mogelijkheid tot proliferatie.

Als de binding verloren gaat heeft de cel een winst. De epitheel cellen zitten vast aan elkaar met E cadherine moleculen. Aan het E cadherine zit bèta catenine vast. Als E cadherine verloren gaat, bijvoorbeeld door een mutatie, zal het bèta catenine diffunderen naar de kern. In de kern zal het genen activeren leidend tot proliferatie.

Wegvallen van de anoikis respons

Als de cellen migreren komen ze terecht in een omgeving die afwijkt van de normale omgeving. Een normale cel in een afwijkende omgeving wordt apoptotisch, dit heet de anoikis respons.

Dit treedt niet op bij een invasieve cel, de anoikis respons is doorbroken. Als de cel geen apoptose respons meer heeft, is er dus ook geen anoikis respons meer.

Lymfogene metastasering: via lymfebanen naar regionale lymfeklieren

De anatomie van het lymfevaatstelsel en de lymfklieren bepaalt in belangrijke mate waar lymfekliermetastasen ontstaan. De lymfogene metastasering van mamma carcinoom is vaak naar de axillaire klieren, als de tumor zich in het laterale boven kwadrant bevindt. Als het carcinoom mediaal in de mamma ontstaat, worden de eerste metastasen vaak in de parasternale klieren gevonden.

Immunohistochemie

Hoe werkt een immunohistochemische kleuring? Er wordt een coupe gemaakt van het weefsel. Als er een antistof wordt gemaakt tegen één bepaald eiwit, en je labelt die antistof met een kleur, zal dit terugzien in de coupe. De antistof zal binden aan het desbetreffende antigeen in de coupe.

Sentinel node procedure

Het is belangrijk om te controleren welke lymfeklieren zijn aangedaan bij een mammacarcinoom. Er wordt bekeken of er tumorweefsel aanwezig is in de eerste lymfeklieren (in dit geval de axillaire klieren). Als deze klieren geen tumor weefsel bevatten is de kans heel klein dat verderop gelegen klieren wel zijn aangedaan. Dit onderzoek naar de eerste lymfeklier wordt de schildwachtklier genoemd. De patiënt krijgt de avond voor de operatie een injectie met technetium. De vloeistof bereikt de eerste lymfeklieren na een bepaalde tijd. De klier kun je vinden met een specifieke teller. Twee uur voor de operatie wordt blauwe vloeistof ingespoten. Ook de blauwe vloeistof gaat naar de eerste lymfeklier. De chirurg gaat opzoek naar een radioactieve blauwe klier. Deze klier wordt weggehaald. De schildwachtklier gaat naar de patholoog toe en wordt uitgebreid onderzocht.

Hematogene metastasering

De migrerende cellen met verlies van de anoikis respons komen groeifactoren tegen en gaan het vat in. Dit gebeurt heel vaak. Heel veel cellen zullen echter in de bloedbaan sterven. Een tumorcel groep overleeft de tocht door het vat vaak niet. Tumorcellen kunnen worden aangetoond in het bloed. Het uitgroeien van metastasen in een vreemde omgeving is dus zeldzaam.

The liquid biopsy

Door bloed af te nemen bij een patiënt kunnen veel eigenschappen van een tumor al worden bepaald. Een biopt is dan in bepaalde gevallen niet meer nodig.

Als een tumor lymfogeen metastaseert, bepaalt voornamelijk de anatomie waar de cellen heen gaan. Bij hematogene metastasen is ingewikkelder. De anatomie van het bloedvaatstelsel bepaalt deels waar hematogenen metastasen ontstaan. Het micromilieu geboden door het desbetreffende orgaan speelt ook een belangrijke rol.

Metastasering via lichaamsholten

Naast lymfogeen en hematogeen metastasering kunnen cellen ook metastaseren via lichaamsholten, bijvoorbeeld de buikholten. De cellen kunnen overleven in het buikvocht. Een voorbeeld is een tumor van de appendix die door metastasering van neoplastische slijmvormende epitheel cellen via holtes kan leiden tot pseudomyxoma peritonei. De behandeling bestaat uit spoeling met cytostatica en chirurgie.

Kanker: TNM stadium (TUMOR, NODE, METASASE)

De behandeling van een tumor is afhankelijk van de stadiering. Het stadium wordt verdeeld in drieën. Het T stadium (de tumor zelf) gaat van T1 tot T4. Waarbij T1 klein is en T4 zeer groot. Per orgaan systeem variëren de afspraken, deze staan genoteerd in protocollen. In dit voorbeeld gaat het om een tumor in de nier.

Het N stadium, regionale lymfeklier metastasen; 0 is geen metastase. Het M stadium staat voor de hematogene metastasen, hier zijn twee opties. 0 er zijn geen metastasen, 1 er zijn wel metastasen.

De combinaties van TNM worden verder geordend in 4 stadia. Waarbij in stadium I t/m III geen metastase heeft, dus M0 is.

Week 3 - College 25 – Oncopathologie 4, carcinogenese

Carcinogenese is de oorzaak in de zin van de externe factoren die bepalen dat de kans op het ontstaan van kanker groter is in sommige situaties. In het algemeen kun je zeggen dat er spontaan een kans is dat je kanker krijgt, gewoon puur omdat de replicatie van DNA niet foutloos is, en het gaat over grote aantallen. Maar er zijn externe factoren die een belangrijke rol spelen bij het verhogen van de kans op het krijgen van kanker. Je kan deze in 3 groepen verdelen:

1. Microben

2. Virussen:

HPV (humaan papilloma virus)

EBV (Epstein Barr virus)

HBV (hepatitis B virus)

HTLV-1 (humaan T cel lymfoom virus 1)

• Bacteriën:

Helicobacter pylori

2. Chemische stoffen (carcinogene stoffen):

Alkylerende stoffen

Polycyclische aromatische koolwaterstofverbindingen

Asbest, vinylchloride

3. Straling

Ioniserende straling, dit geeft veel dubbelstrengs breuken

UV licht, dit veroorzaakt meer enkelstrengs problemen

Rous sarcoma virus (RSV)

Een boer kwam met een kip met een tumor bij Peyton Rous (dierenarts), hij heeft toen de kip dood gemaakt en de tumor onderzocht. Zo ontdekte hij het RSV in 1910. Het was een infectieus agens die verantwoordelijk was voor de groei van deze tumor. Onder de microscoop zag je een maligne tumor. Hij kreeg hiervoor de Nobelprijs in 1966. Dit duurde zo lang omdat er een Deense onderzoeker was, Johannes Fibiger, en hij rapporteerde iets later dat hij maagkanker had kunnen opwekken bij ratten als gevolg van spirocheten infectie. Hij kreeg hiervoor in 1926 de Nobelprijs, maar dit onderzoek klopte uiteindelijk niet. Want de afwijkingen bleken te berusten op metaplasie van slijmvlies als gevolg van éénzijdige voeding (vrijwel alleen rietsuiker) leidende tot vitaminegebrek. Het was dus géén kanker. Dit was een blamage! En hierdoor raakte de theorie van infectieuze oorzaak van kanker in diskrediet.

Howard Temin: postuleerde en ontdekte reverse transcriptase, hij kreeg hiervoor de Nobelprijs in 1975.

Het virus wat Rous ontdekte, was een retrovirus (dit betekent de weg terug afleggen). In het centrale deel van dit virus zit RNA, wat kapseleiwitten en envelop eiwitten. RNA komt de gastheercel in en dan is er een enzym, reverse transcriptase, wat een nieuwe DNA streng synthetiseert op basis van de RNA informatie.

reverse transcriptase maakt een nieuwe DNA streng en dan nog een DNA streng en dat kan integreren in het genoom van de gastheercel. Dus retrovirus kan op deze manier geïntegreerd worden in de DNA streng van de gastheer en dit kan op willekeurige plekken gebeuren, eigenlijk overal. Als het geïntegreerd is in het DNA dan wordt het getranscribeerd, er ontstaat RNA (dus zelfde RNA van het virus), het wordt getransleerd, je krijgt dan kapsel eiwitten, core eiwitten en door zelf assembly krijg je complete virusdeeltjes en deze verlaten vervolgens weer de cel.

Wat gebeurd er bij het Rous virus?

Hij kan zich zelf dus vermenigvuldigen en overleven. Maar wat heeft dit met tumoren te maken? Ten eerste wordt er bij transcriptie niet alleen virale informatie overgeschreven maar ook een stukje extra, en dan krijg je een nieuw virus met de informatie van het retrovirus maar misschien ook wel met een extra gen. Als dat extra gen toevallig een oncogen is dan betekent dit dus dat oncogenen via een virale infectie extra binnen komen in een gastheercel. En dit gebeurd bij snel transformerende retrovirussen. Dat zijn retrovirussen met een gag (=kerneiwitten), pol (=reverse transcriptase) en een env (=envelop eiwitten). Dit zijn 3 genen, meer is het niet. Maar als er een 4^de gen bij zit en dat is toevallig een oncogen dan krijg je een virus dat oncogenen inbrengt en misschien wel veel kopieën maakt van dat oncogeen in de gastheer. Er zijn ook traag transformerende retrovirussen

Dus:

Snel transformerende retrovirussen: insertie van proto-oncogen van de gastheer in viraal genoom (zie boven)

Traag transformerende retrovirussen: oncogenese door insertie in gastheer DNA leidende tot disruptie van genexpressie (tumorsuppressorgenen) of juist activatie van naburige proto-oncogenen o.I.v. virale regulerende sequenties (‘insertional mutagenesis’ = verlies van functie doordat het virus er midden in gaat zitten).

Het retrovirussen onderzoek heeft geleid tot ontdekking van serie oncogenen en serie tumorsupressie genen.

Op de dia:” Oncogenen, geïdentificeerd door hun aanwezigheid in sommige retrovirussen” staat een lijstje met retrovirussen en hoe zij ontdekt zijn.

HTLV-1: retrovirus dat bij de mens kanker veroorzaakt

Er zijn gelukkig niet zo heel veel retrovirussen die bij de mens tumoren geven, maar ze zijn er wel. Bijvoorbeeld het HTLV-1 virus, het humaan T-cel lymfoom virus 1, is een retrovirus die T-cel lymfoom en T cel leukaemie geeft, vooral in Japan en in het Caribische gebied (wereldwijd 20 miljoen mensen geïnfecteerd). Dit virus heeft gag, pol, env, daarom is het ook een retrovirus, en een oncogen en dat is tax. Tax is een transcriptiefactor die genen activeert en die een rol speelt bij de proliferatie van T cellen (FOS, IL-2, GM-CSF) en interfereert met DNA repair en celcyclus checkpoints. Dit virus infecteert CD4+ T-cellen en de overdracht van dit virus gaat via: sexueel contact, moedermelk, bloed (-producten).

DNA virussen

Er zijn ook DNA virussen, dit zijn wat grotere virussen met dubbelstrengs DNA en ook deze virussen kunnen de cel binnendringen en DNA van het virus kan dan integreren in het genoom en op deze manier, ook als ze weer extra informatie hebben uit onze eigen cellen,n heb je ook weer een aantal mogelijke transformerende eigenschappen.

Voorbeelden van DNA virussen:

Hepatitis B virus (HBV) hepadna

SV40/polyoma papova

Humaan papilloma 16 (HPV) papova

Humaan adenovirus 5 adenovirus

Humaan herpesvirus 8 (HSV-8; KSHV) herpesvirus

Shope fibroma virus poxvirus

Cervixcarcinoom, HPV

Er is nu een groep van 70 gerelateerde DNA virussen bekend. Grote familie van virussen, ze lijken ook erg op elkaar en sommige daarvan hebben eigenschappen dat ze cellen veel vaker kunnen transformeren dan andere varianten die dat eigenlijk nooit doen. Dus het verschil tussen een wrat, die eigenlijk geen kwaad kan en een cervixcarcinoom dat verschil is vooral het feit dat bij de één een gevaarlijk oncogeen, herpesvirus, de infectie heeft veroorzaakt en bij de wrat een indolente vorm die dat niet doet.

Dus:

Sommige, m.n. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 51 veroorzaken anogenitaal carcinoom (vooral cervixcarcinoom) en oraal/laryngeaal carcinoom, Vnl. sexuele overdraging. HPV genoom geïntegreerd in gastheer DNA, (vooral t.p.v. E1/E2 ORF: daardoor derepressie van E6 en E7, effecten: zie boven)

Andere (HPV 1, 2, 4, 7) veroorzaken vooral benigne wratten (verrucae): het HPV genoom is in die gevallen vooral episomaal (niet-geïntegreerd)

Epstein Barr virus, EBV

Dit virus draagt niet zelf oncogenen informatie mee, maar voornamelijk omdat het EBV virus B-cellen kan infecteren en daarmee een enorme proliferatie van de B-cellen induceert. Vandaar dat je bij mononucleosis infectiosa ook enorme gezwollen klieren kunt krijgt, want je krijgt heel veel proliferatie van B-cellen. Hoe meer proliferatie hoe meer kans op oncogenen mutaties. Het EBV virus is een belangrijke oorzakelijke factor in Afrikaans Burkitt lymfoom en alle Burkitt lymfomen hebben een t(8;14) translocatie of een andere translocatie die leidt tot overexpressie van c-MYC. Belangrijke oorzakelijke factor in nasofarynxcarcinoom (meest voorkomend in in China en Afrika). Afrikaans Burkitt lymfoom: epidemiologisch verband met prevalentie malaria

Hepatitisvirus B, (HBV)

HBV is de ernstige vorm van hepatitis en kan cirrose geven en bij deel van deze patiënten kan dit ook een levercarcinoom (=levercelcarcinoom) geven. Het HBV virus heeft zelf ook een aantal eigenschappen waardoor je een levercarcinoom kan krijgen.

HBV:

Endemisch in verre oosten en Afrika

Belangrijke oorzaak van levercarcinoom

Pathogenese:

Chronische schade van hepatocyten, leidende tot chronische compensatoire proliferatie

Expressie van HBx, leidende tot transcriptie van IGF-II en IGF-R

Binding en inactivatie van p53

Er zijn dus een aantal virussen die geassocieerd zijn met het ontstaan van kanker.

Chemische carcinogenese

In de 18^de eeuw (1775) is dit ontdekt door Sit Percivall Pott. Hij ontdekte scrotumcarcinoom bij schoorsteenvegers (oorzaak: roet). In Denemarken werden schoorsteenvegers verplicht, dagelijks te wassen: scrotumkanker-indicentie sterk verlaagd.

Katsusaburo Yamagiwa (1915), deed experimentele chemische carcinogenese. Hij heeft twee jaar lang een oor van een konijn dagelijks gepenseeld met teer. Hij heeft hiermee aangetoond dat je maligne tumoren hiermee kan induceren.

Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAH’s) en andere carcinogenen

Ze hebben onderzoek gedaan welke stoffen carcinogeen zijn, en dat zijn er best veel. Bijvoorbeeld de Polycyclische aromatische koolwaterstoffen (PAH’s) en ook andere stoffen. Deze stoffen kunnen binden aan DNA en daardoor neemt de kans toe op mitsmatches/breuken en daarmee werkt dit dus ook mutageen.

Bruce Ames test voor mutageniciteit

Bruce Ames heeft aangetoond dat er een duidelijke relatie is tussen mutagenese en oncogenese. Hij nam een rat, homogeniseerde zijn lever, vervolgens werd er een test compound erbij gedaan en dan werd dit geheel gedruppeld op een plaat met salmonella bacteriën. En deze salmonella bacteriën is een bepaalde stam, die moesten histidine toegevoegd krijgen. Die konden zelf geen histidine synthetiseren. Hieruit kwam dat: als door mutaties er stammen ontstaan die wel zelf histidine kunnen synthetiseren dan gaan zij uitgroeien. Als door mutagenese histidine synthese mogelijk wordt, dan krijg je uitgroei van de kolonie. Dus hoe meer mutagenese hoe meer uitgroei van de kolonies. Op de dia “Mutageniciteit versus carcinogeniciteit” zie je de uitkomst in een grafiek weergegeven. Je ziet mutagenese, stoffen die veel mutaties veroorzaken staan rechts op de grafiek. Je ziet dat er een relatie is bij proefdieren tussen deze stoffen en tumor inductie. Stoffen die veel mutatie veroorzaken zijn dus ook stoffen die carcinogeen werken.

Maar niet alle carcinogenen bleken mutageen te zijn. Aan de hand van een voorbeeld wordt dit uitgelegd: “Als je sterke drank drinkt en je rookt dan heb je een sterk toegenomen kans op carcinomen van je mondholte en je slokdarm. Als je alleen rookt is die kans aanzienlijk kleiner en als je alleen sterke drank drinkt is die kans ook aanzienlijk kleiner. Dus alleen de combinatie is heel sterk. De mutagenen zitten in het roken, alcohol is niet mutageen. Maar sterke drank beschadigd cellen, cellen kunnen niet tegen 40% alcohol dus er gaan veel cellen dood. Je krijgt daardoor een sterke celturnover, er moeten dus meer nieuwe cellen worden aangemaakt dan normaal (als je geen sterke drank drinkt). Als je veel sterke drank drinkt (whisky) en sigaren/sigaretten rookt dan krijg je zowel snelle celdeling als een mutageen, en deze combinatie is heel erg sterk.

Initiatoren zijn de mutagenen

Promotoren zijn de stoffen die de cel proliferatie bevorderen. Onder andere:

Hormonen die proliferatie stimuleren (mammacarcinoom, endometriumcarcinoom)

Vetzuren (coloncarcinoom)

Alcohol (carcinomen van oropharynx en larynx)

Week 3 - College 24 - Non melanoma huidkanker

In Europa is het aantal doden door huidkanker het grootst. Het melanoom is een gevaarlijke vorm van huidkanker, deze kan uitzaaien en is dodelijk. Een basaalcelcarcinoom (BCC) zaait in principe niet uit. Het plaveiselcelcarcinoom (SCC) zaait in 5% uit. De incidentie van huidkanker stijgt enorm. 100000 mensen krijgen per jaar kanker, waarvan 14% huidkanker. 1 op 5 à 6 mensen krijgt een basaalcelcarcinoom.

UV straling is niet goed voor het DNA, met name UV B is carcinogeen. Het UV licht kan leiden tot een mutatie, er worden verkeerde nucleotiden ingebouwd. Een indirect effect is door de vorming van zuurstofradicalen wat het DNA beïnvloedt. P53 mutaties komen veel voor bij BCC en PCC. Bij BCC komen ook in SMO/PTCH genen mutaties voor.

Risicofactoren:

-Intermitterende zonexpositie: BCC

-Continue zonexpositie: SCC

-Familiair

De belangrijkste typen non-melanoma huidkanker:

-Basaalcelcarcinomen: glanzende papels, parelmoel kleurig, kleine bloedvaten aanwezig. Er zijn verschillende types: bolvormig / plat etc.

-Plaveiselcelcarcinomen: kunnen er zeer wisselend uitzien

Diagnostiek

• Kliniek

• Dermatoscopie

• Huidbiopt (er wordt histopathologisch onderzoek gedaan door de patholoog)

Behandelopties:

• Excisie

• Radiotherapie

• Cryochirurgie (bevriezen)

• Fotodynamische therapie

• Curettage en coagulatie (‘wegschrapen’)

• Medicamenteuze therapie (chemo zalven, niet mogelijk bij PCC)

Afhankelijk van:

• Prognostische factoren

• Bekende effectiviteit van behandeling

• Gewenste informatie over radicaliteit

• Voorkeur patiënt

• Leeftijd

• Co morbiditeit en mobiliteit

• Gewenst cosmetisch resultaat

Patiënt

Mevrouw, 62 jaar

Mevrouw is nierpatiënt, wordt gedialyseerd en heeft in 1986 een niertransplantatie gehad. Sindsdien kreeg mevrouw immunosuppressieve medicatie (prednison). Dit is een risicofactor voor het krijgen van huidkanker. Dit werd toentertijd niet aan de patiënt verteld. Mevrouw kreeg een avasculaire kopnecrose door de hoge prednison inname.

Mevrouw kwam jaren later op de poli dermatologie terecht. Mevrouw heeft een aantal vlekjes, ze doen soms pijn en kunnen bloeden bij aanraking. Pijn kan een teken zijn van een PCC. Ieder plekje/wondje bij de patiënt ziet er anders uit.

Mevrouw had twee plekjes op haar wijsvinger, dit baarde mevrouw veel zorgen. De plekjes zaten aan de zijkant van de vinger, volgens de vorige arts zou het geen PCC zijn (dit was het wel!). De plekjes werden verwijderd, de ‘gaten’ werden gevuld met matrix huid. De matrix huid werd afgestoten en de plekjes werden nog groter. Er werd een amputatie van het kootje gepland. Uit verder onderzoek bleek dat er nog PCC nog aanwezig was . Een volledige amputatie werd besproken en uitgevoerd door de plastische chirurg.

Mevrouw smeert zichzelf nu altijd in met minstens factor 30 en als ze naar buiten gaat factor 50. Mevrouw draagt altijd lange mouwen, lange broeken en een hoed. Mevrouw heeft nu wel vitamine D suppletie (druppels) , om de kans op osteoporose te verkleinen.

Week 3 - Symposium I

Casus 1

Een 84 jarige man die alleen bekend is met een milde hypertensie meldt zich omdat hij moe is. De omstanders in het verzorgingstehuis vinden hem wat geel. Hij gebruikt een diureticum en een slaappil. Bij LO worden geen afwijkingen gevonden.

Hb 5,4

Reti’s 15

MCV 103 (macrocytair)

Bloedplaatjes 121

Leukocyten 2,9

Wat doe je?

1 geef hem vitamine b12

2 doe een beenmergpunctie

3 vraagt een ijzerbepaling

4 vraagt om antistoffen tegen intrinsic factor

Macrocytaire anemie

Megaloblastaire anemie: tekort aan vitamine b12 en foliumzuur.

Niet megaloblastaire anemie: MDS en hemolyse (reti’s hoog)

Vit b12 en foliumzuur gebruik je voor de DNA synthese. Sla is belangrijk voor foliumzuur, vit b12 zit in vlees. Foliumzuur deficiëntie ontstaat zeer snel, een vit b12 deficiëntie ontstaat in 2-3 jaar.

Een lage spiegel foliumzuur zegt niets over de oorzaak van de anemie, hij kan vals verlaagd zijn! Door bijvoorbeeld 2 dagen niets te eten. Vitamine b12 kan geprikt worden, als deze laag is kun je spreken van een deficiëntie. Bij een vit b 12 deficiëntie kun je neurologische uitval krijgen, gevoelsvermindering en dementie.

Bij een vitamine b12 tekort zie je bij de leukocyten een hypersygmentatie van de kern in het difje.

Een beenmergpunctie toont zowel een vit b 12 als een foliumzuur deficiëntie.

Een ijzerbepaling past niet bij een macrocytaire anemie, ook is er bij een ijzergebrek geen leukopenie en trombopenie.

Hemolyse:

Auto immuun: positieve coombs test

-Lymfoproliferatieve aandoeningen (CLL, NHL,MM)

-Systeemziekten (SLE)

-Infecties (atypische pneumonie, bijvoorbeeld mycoplasma)

Non auto immuun:

-Rode bloedcelafwijking (Hb, enzymen, membraan)

-Mechanisch

-Infectie

-Medicamenteus

Lab uitslag: vitamine b12 is laag, foliumzuur is normaal

Wat nu?

1 vitamine b12 intramusculair

2 schillingstest

3 Vitamine b12 bevattend multi-vitamine preparaat

4 Dieet advies

Waarom heeft een patiënt een vit b12 tekort?

-Maag:

Pernicieuze anemie, gastritis (antistoffen tegen IF of pariëtale cellen)

-Dunne darm:

Malabsorptie, ileocoecaal resectie, Crohn

-Pancreatitis

Pancreasinsufficiëntie

-Dieet

Sterk veganistisch

-Medicamenten

PPI (protonpomp inhibitoren)

Transcobalamine II deficiëntie

Vervolg casus:

Na 2 weken van vitamine b12 behandeling 1000 mcg im/3dagen is het Hb licht gedaald, en zijn de reticulocyten nog steeds laag.

Wat nu?

1 foliumzuur oraal

2 beenmergpunctie

3 bloedtransfusie

4 onderzoek naar hemolyse

Bij een hemolyse zou je de reti’s hoog verwachten, dat is nu juist niet het geval, onderzoek hiernaar is dus niet zinvol. Een bloedtransfusie is ook niet gepast.

Een beenmergpunctie toont een MDS type REAB. Op deze leeftijd betekent dat supportive care en u spreekt een bloedtransfusie af. De bloedgroep is O positief.

De bloedtransfusiedienst meldt dat de type en screen positief is. Dit is slecht nieuws.

Wat nu? Wat betekent dit?

1 directe antiglobuline test positief (coombs test) is

2 anti A gevonden is (dit hoort zo bij bloedgroep O)

3 anti Kell gevonden is (is een mogelijkheid)

4 anti Rhesus D gevonden is (is normaal)

ABO systeem

O = 47 %

A = 42 %

B = 8%

AB = 3 %

O is universele donor

Incubatie kamers zijn gecoat met anti a, b of d. Als het doorzakt ‘plakt’ het niet aan de antistof.

Screen

Je kijkt of mensen antistoffen hebben circuleren tegen andere antigenen. Als iemand anti Kell heeft, moet je negatief bloed geven. Het is van belang in de anamnese te vragen naar zwangerschap en eerdere bloedtransfusies.

Antistoffen:

-IgM antistoffen zijn meestal natuurlijk voorkomend

-IgG antistoffen worden gevormd na contact bijvoorbeeld na transfusie of zwangerschap, optimale reactietemperatuur is 37 graden.

Bij een coombstest neem je de rode bloedcellen van de patiënt; bij type and screen neem je het serum van de patiënt!

Rhesus negatieve moeder met een rhesus positief kind moet je na de bevalling direct anti-D geven. Ander kunnen de volgende kinderen geboren worden met hemolyse.

Patiënt krijgt een compatibele transfusie van gefiltreerde erytrocyten. Tien dagen later blijkt het Hb gehalte maar 0,4 mmol/l te zijn gestegen. Voorts is hij geler geworden en is zijn urine donkerder dan gewoonlijk.

Met één zakje bloed ga je een 0,5 Hb omhoog. Dus dit is een rare situatie.

Wat nu?

1 er werden abusievelijk 1 of meerdere A pos zakken gegeven (Bij een verkeerde bloedtransfusie direct stoppen (kocher). Infuus laten zitten en direct spoelen met zout. Patiënt is zeer ziek.)

2 u ziet het effect van de anti kell antistof

3 de myelodysplasie is verergerd (verandert niet binnen een week)

4 er is een nieuwe antistof gevormd

Late hemolytische transfusie reactie/ uitgestelde hemolyse:

Past bij geelzien, donkere urine en laag Hb van de patiënt (na 7 tot 10 dagen)

Transfusiereacties:

Vroeg:

-Immunologisch gemedieerd:

ernstig, acute hemolytsiche transfusiereactie, TRALI (transfusie gerelateerde acute longschade injury; door antistoffen in het plasma door de neutrofielen van de patiënt), anafylactische reacties

niet ernstig; koorts door HLA antistoffen

-Niet immunologisch gemedieerd

bacteriologische verontreiniging – sepsis

Laat:

-Immunologisch gemedieerd

Uitgestelde hemolytische transfusie reactie

Post traumatische purpura

-Niet immunologisch gemedieerd

Virale infectie (hepatitis b of HIV)

Casus 2

Een patiënt van 69 jaar presenteert met bleekheid en een vol gevoel in de buik. Hij was gezond en gebruikt geen medicijnen. De milt blijkt 4 cm onder de ribbenboog palpabel.

Hb 5,8

Trombo’s 10

Leuko’s 0,5

Dus anemie, trombopenie en leukopenie

Wat is er aan de hand?

1 AML

2 aplastische anemie (er wordt een antistof gemaakt tegen de voorloper cel van de bloedcelvorming)

3 acute lymfatische leukemie

4 chronische lymfatische leukemie

Pancytopenie

Leeg merg -> aplastische anemie

Vol merg -> geen normale hematopoiese door een uitrijpingsstop

Normale hematopoiese is gestoord door:

Uitrijpingsstop van de maligne stamcel

Verdringing door jonge voorlopercellen – blasten

Bij een CML zijn de leuko’s heel erg verhoogd, er is géén uitrijpingsstop.

Bij een CLL zijn ook veel leuko’s, maar er is geen uitrijpingsstop, dus er is altijd nog een beetje bloedcelvorming.

NHL / MH blijven vaak in lymfe zitten.

Door de vergrote milt van meneer is het waarschijnlijk een AML of ALL.

Acuut versus chronisch:

Acuut:

-Pancytopenie

-Hb, trombo, neutro’s laag

-Maar leuko’s hoog of laag

Chronisch:

-Geen maturatiestop

-Hb en trombo’s normaal of ligt verlaagd

-Leuko’s hoog

-CLL neutro’s meestal normaal

-CML neutro’s hoog

Wat is neutrofilie en waarom krijg je dat? Dit is een symptoom van een acute fase reactie (het is dus geen aandoening opzich!), waarbij > 7 x 10^9 / L neutrofielen in het bloed aanwezig zijn. IL-1 en TNF, gevormd tijdens de acute fase reactie, stimuleren de productie van G-CSF en GM-CSF.

Het meest bedreigende is nu:

1 infectie (bedreigend)

2 leucostase (door teveel aan witte bloedcellen, stroomt het bloed niet meer) (niet waarschijnlijk)

3 anoxie (Hb is laag, maar niet laag genoeg)

4 bloeding (meest gevaarlijk!)

Vraag naar medicatie: antistolling en aspirines. Direct staken!

Welke bevindingen zijn het meest belangrijk voor de prognose van deze man?

1 leeftijd

2 morfologische subtypering

3 immunofenotypering

4 chromosomale afwijking

De leeftijd is zeer belangrijk, want de chromosomale afwijkingen komen meer voor op oudere leeftijd. Als mensen niet behandeld worden en op leeftijd zijn, sterven ze binnen enkele weken aan infecties en bloedingen.

Als je Auerse staven ziet spreek je van een AML.

De behandeling van AML en ALL zijn totaal anders.

AML-M3: retinoic acid receptor

Dit is een acute promyelocyten leukemie, deze kun je behandelen met vitamine A zuur. Er is een translocatie 15,17. Deze leukemie heeft een gunstige prognose. Indien de stollingsproblemen op tijd worden behandeld.

AML FAB M4 Eo, inversie 16 (prognostische factor)

Ook deze leukemie heeft een goede prognose

Translocatie 8,21 is een leukemie met een goede prognose.

Er wordt cytogenetisch onderzoek gedaan om te bevestigen wat je door de microscoop hebt gezien.

Wat is de kans op 2 jaars overleving van deze oudere man als er geen allogene donor is?

20%

Stel de prognose is minder dan 10%. Wanneer zou u de man inlichten over die slechte kansen?

Patiënt is na de eerste kuur thuis en belt u op zaterdagochtend omdat hij koorts heeft van ongeveer 38,7 graden. Verder klinkt hij goed en vertelt hij niets bijzonders te voelen. Hij is zo slap als een vaatdoek.

Wat nu?

1 zondag nog eens bellen

2 naar het ziekenhuis sturen

3 telefonisch antibiotica

4 kijk hem na, vindt niets bijzonders en wacht even af

DUS direct naar het ziekenhuis, afweer is heel laag van de patiënt.

Infectie bij granulocytopenie

Infectie gevaar bij granulo’s < 0.5

Infectie obligaat bij granulo’s < 0.1

Gram positieve kokken: huid, keel

Gram negatieve staven: darm

Cadidaspecies: huid, keel

Aspergillusspecies: lucht

Herpes simplex: mond, slokdarm, vagina, penis, hersenen

Herpes zoster

Infectiepreventie

Kokken: penicilline, azithromycine

Staven: ciporfloxacine, levofloxacine

Candida: fluconazol

Aspergillus: isolatie, itraconazol, voriconazol

Herpes : valaciclovir

Patiënten met orale mucositis hebben ernstige pijn en een verhoogd risico op systemische infecties.

Casus 3

Uw doktersassistente heeft bij een jonge vrouw van 24 jaar een hemogram bepaald omdat zij zich meldde met moeheid. Ze zag wat bleek.

Hb 5,4

Trombocyten 221

Leukocyten 4,9

Dus: anemie

Vragen naar:

1 ras (mediterraan?)

2 menstruatie patroon

3 hartklachten (afhankelijk van de leeftijd, zeker bij oudere mensen)

4 familieanamnese (altijd belangrijk)

De vrouw blijkt een gezonde jonge vrouw te zijn met een half Italiaanse afkomst. Ze eet normaal, ziet nergens bloedverlies en menstrueert.

Welke bepaling is het minst interessant?

1 vitamine b12

2 bloeduitstruikje (zinvol)

3 mcv

4 reticulocyten

• Optie 1

DD op basis van morfologische en kinetische indeling

-Microcytair:

Ijzergebrek

Thalassemie

-Normocytair:

Beenmergziekte

Gecombineerde deficiëntie

Afwijkend hemoglobine

-Macrocytair

Uitslag:

MCV 73

Reticulocyten 4

Bloedstrijk

IJzergebrek met een bèta thalassemie. De target cells (schietschijf cellen) zijn te zien in het preparaat.

Week 3 - Symposium II

Casus 1

Anemie, Hb 5.4. Microcytair bloedbeeld, geen reticulocyten. Dit wijst waarschijnlijk op een ijzertekort door bètathalassemie.

Casus 1, vraag 6

2 jaar later komt zij terug en vertelt dat ze af en toe nog ijzer slikt. Ze is verliefd op een Surinaamse man en wil zwanger worden. Het Hb gehalte is 6.8 en ferritine gehalte 110; dit is dus goed. Wat is voor het kind het grootste risico?

1. Homozygote bèta thalassemie

2. Sikkelcelanemie

3. Bètathalassemie/sikkelceltrait

4. G6PD deficiëntie/bèta thalassemie

Stel, dat deze mevrouw een bèta draagster (rechtse hokje): ze heeft normale hoeveelheid alfaketens en een beetje weinig bèta ketens op 1 allel. Er gebeurt dan dus eigenlijk niks: je maakt gewoon Hb aan. HbA2 kan iets meer zijn, maar dit geeft geen klachten. Als meneer een sikkelcelthalassemietrait heeft: normale alfaketens en zijn bèta thalassemie trait zorgt voor een beetje bèta ketens en sikkelcel zorgt voor gekke bèta ketens. Hij maakt dan 80% HbS en 20% HbA en een beetje meer HbA2. Als deze twee mensen kinderen krijgen kan er een sikkelceltrait zijn. Dit is echter niet het grootste risico.

De baby kan van de vader en van de moeder afwijkende dingen krijgen; de kans op een bloedtransfusie is groter. Bovendien kan het bloed gaan sikkelen, aangezien je 80% HbS hebt.

Als de patiënt een homozygote sikkelpatiënt was (HbS), dan zou het erger zijn, want dan heb je 100% HbS en dan gaat het dus al helemaal sikkelen.

Het zou ook nog kunnen dat hij bèta thalassemia major krijgt; dan heb je geen bèta ketens en dus geen HbA en alleen maar HbF en HbA2. In de uterus is dus niet erg want dan be je nog foetaal en heb je genoeg aan HbF. Echter, als je dan geboren wordt geeft dit wel problemen. Dit is nog erger dan deze casus. Je gaat dan namelijk al als baby het ziekenhuis in voor bloedtransfusies. Het probleem bij frequente bloedtransfusies is ijzerstapeling, infecties en antistoffen maken tegen bloedingrediënten.

HbAS: sikkelceltrait

HbS/alfa thalassemie: HbS/alfa-thalassemie

HbA/bèta thalassemie: bèta thalassemie minor

Bèta thalassemie/alfa thalassemie: alfa thalassemie/bèta thalassemie minor

Als teveel alfaketens (relatief gezien ten opzichte van bèta ketens) hebt, gaan deze zich opstapelen en dan wordt een cel instabiel en zal het sneller in apoptose gaan. Als je van allebei te weinig hebt, is dit minder erg, omdat de cel dan wel in balans is.

Bèta thalassemie major is dus het ergste. Je hebt geen afwijkend Hb, maar je hebt te weinig goede ketens. Je hebt te weinig bèta ketens (en dus een teveel aan alfaketens). De overblijvende alfa ketens gaan dan met andere componenten binden, zoals met HbF en HbA2. Bij elektroforese kan je alleen een HbF band zien.

Bèta thalassemie minor maak je wel beide ketens, dus kan je het NIET zien bij elektroforese. Er moet een specifieke HbA2 bepaling worden gedaan.

Bèta thalassemie:

• Ernstige anemie

• Extramedullaire erytropoiese: het beenmerg gaat excessief meer (foute) bloedcellen maken. Want er kan wel aangemaakt worden, maar er is te weinig vulling (te weinig goede ketens). Mensen hebben ook een kenmerkend uiterlijk, omdat dit plaatsvind (vooral bij kinderen) in botten wat nog veel gaat groeien, zoals jukbeenderen en voorhoofd. Ook kunnen er hernia achtige klachten ontstaan door verdrukking van zenuwen door deze botten. Beenmergweefsel is enorm gevoelig voor bestraling dus dit kan je doen.

Alfa thalassemie:

• Normaal

• HbH ziekte 4 bèta

• Hn Bart 4 gamma

Alfa + trait (mid boven)- 3 normale genen, 1 afwijkend gen: verlaagd Hb en licht macrocytair bloedbeeld. Echter; patiënten hebben geen klachten.

Homozygoot alfa + trait - 2 normaal, 2 afwijkend. Voornamelijk in Afrikaans continent. Hb is iets verlaagd en mensen hebben geen transfusie nodig. Mensen hebben microcytair bloedbeel en kunnen ijzer stapelen.

Alfa 0 trait- 2 normaal, 2 afwijkend. Voornamelijk in Aziatisch continent. Normaal of lichte anemie, microcytair.

HbH disease - 1 normaal, 3 afwijkend. Zuurstoftransport werkt niet goed. Matig ernstige anemie. Je probeert bloedtransfusie zo lang mogelijk uit te stellen vanwege ijzerstapeling.

Hydrops foetalis - 4 afwijkend. Chronische ischemie, hartfalen en gaan dood aan hydrops foetalis.

Bèta ketens zijn stabieler dan alfaketens.

Als je alleen bèta ketens van het S type hebt, kan je alleen HbS maken. Als je deels HbS en deels HbC hebt, zal je van allebei ongeveer 50% hebben. Bij bèta thalassemie is er variabiliteite: bèta 0 maak je 0,0 bèta ketens aan en bèta + maak je een beetje bèta ketens aan.

Iemand met HbSS krijgt klachten wanneer hij ongeveer 1 is. HbF is dan gedaald tot ‘normale waarden’ en HbS is zo gestegen dat het kan gaan sikkelen. Bij kinderen met een botinfarct zie je een heel dik gezwollen handje. Dit komt omdat de botten nog niet af is. Een kind kan ook krijgen dat er sikkeling in de milt komt waardoor het bloed ophoopt in de milt en deze zeer vergroot.

HbF houdt zuurstof vast en laat zuurstof los in de weefsel (wel iets minder goed dan HbA). Hoe hoger HbF is hoe minder last je hebt van je HbS/sikkelcel. Door het HbF gaat het HbS dus ook minder sikkelen. HbF sikkelt niet!! Idealiter, om geen last te hebben van je sikkelcel, is 15% HbF. Het HbF krijgen we omhoog door hydroxy hydreum(?), chemotherapie te geven want dan gaat het beenmerg stressen en het beenmerg gaat HbF maken als het onder stress staat.

Bij een sikkelcelcrise ontstaan er allemaal infarcten. Je krijgt een crise bij een lage zuurstofspanning, inspanning (door dehydratie door zweten en door O2 tekort), infectie van de longen (infectie gaat voor de O2 zitten en hierdoor ontstaat een lage zuurstofspanning; vicieuze cirkel). Dit is gevaarlijk als dit in organen gebeurt die belangrijk zijn. Necrose geeft grootste problemen in: bot, milt, hersenen, acute chest syndrome. Bij een crise moet je altijd aan drie dingen denken: water geven, zuurstof geven en pijnstilling/morfine.

Als je chronisch hemolyseert komt vrij Hb in de cellen terecht. Dit vrije Hb gaat dan op haptoglobine zitten. Echter, hier heb je niet zoveel van en al zeker niet in een crise situatie. Je krijgt dan vrij hemoglobine en dit vangt bijvoorbeeld NO weg. Dan komt er vasoconstrictie en kan je chronische pulmonale hypertensie krijgen. Dit komt wel pas vaker op latere leeftijd tot uiting (rond 45^e).

Als sikkelcelpatient kan je al als kind een CVA krijgen. Je hebt als kind nog een open fontanel en dan doe je een echo van de cirkel van Willis. Je kan dan het risico op een CVA inschatten op basis van een stroomsnelheid. Als je ziet dat een kind een grotere kans heeft op een CVA, geef je niet, zoals normaal, bloedverdunners (want de CVA komt door sikkelcel), maar wel een bloedtransfusie. Je hebt wel een risico op ijzerstapeling en bovendien moet je een kind een IV toegang geven.

Ook kan je transplanteren maar dit is wel heftig. Je geeft dan normaal Hb terug. Dit is erg lastig, omdat broertjes/zusjes vaak ook een bloedafwijkingen hebben en dus geen donor kunnen zijn. Bovendien komt er vaker graft versus host voor. Bij leukemie is graft versus host nog voordelig, omdat het ook graft versus leukemie is. Maar dit is niet zo bij sikkelcel; het is alleen het nadeel en niet het voordeel.

Dia risico’s bij sikkelcelanemie:

Geel letters= door hemolyse

Witte letters= door crise zelf of door ijzerstapeling

Belangrijk voor tentamen:
Pulmonale hypertensie kan je onderzoeken door een echo te maken. De druk in de longen gaat omhoog en daardoor gaat het hart hypertroferen in de ventrikel. Daarna komt er dilatatie. Als je erg dilateert, gaan de kleppen lekken: tricuspedaalinsufficiëntie. Met de echo meet je de bloedflow. Als je pulmonale hypertensie diagnosticeert is er een risico op respiratoire insufficiëntie. Je wilt graag vasodilatatie van de long en dus geef je Viagra.

Casus II – vraag 2; TYPISCHE EXAMENVRAAG

Man, 54 jaar, vol gevoel in de buik: grote milt.
Hemogram:

Hb 7.6 (laag)

Trombo’s 213 (normaal)

Leuko’s 514 (veel te hoog).

In het bloeduitstrijkje verwacht je:

1. Bijna uitsluitend lymfo’s
   Past bij CLL.

2. Normale verdeling van leuko’s
   Je ziet eo’s, granylocyten, baso’s, lymfo’s en mono’s. Dit is niet waarschijnlijk, omdat de leuko’s zo hoog zijn en er geen normale verdeling kan zijn.

3. Allerlei myeloïde cellen
   Past bij CML.

4. Leukemische blasten
   Past bij ALL en hiervan hadden we al gezegd dat het niet klopt.

Leuko’s zijn hoog en geen thrombo’s dus is het géén essentiële thrombocytose.

Ook zou het een AML kunnen zijn. Bij een AML verwacht je die hoge leuko’s wel, maar geen normale Hb en trombo’s dus AML valt af.

Een CLL kan het wel zijn, want er is geen maturatiestop; het is chronisch. Deze waarden zouden erbij kunnen passen.

Multipel myeloom heb je niet zo’n leukocytose en bij MM vindt je vaak een heel klein beetje anemie (denk aan A van CRAP) want plasmacellen nemen ruimte in. Deze hebben een normaal trombocytenaantal en normaal??

Denk bij alle examenvragen: pancytopenie? Maturatiestop? Verhoogd aantal leuko’s?

Nee, nee, nee; dan denk je aan een chronische aandoening!

DUS: chronisch JA, myeloid JA, lymfoid JA. CLL

Casus II, vraag 2;

Je ziet uitsluitend lymfoide cellen en eentonig, talrijk uiterlijk. Diagnose: CLL. Wat is de woekerende cel?

1. T cel

2. Nk cel

3. Ongedifferentieerd

4. B cel

Casus II, vraag 3;

Hoe heb je die B-cellen vast kunnen stellen?

1. BCR/ABL
   hoort bij CML. Niet bij CLL dus.

2. CD 10 eiwit

3. Fc receptoren
   Zit in de milt op macrofagen.

4. Immuunglobulinen

Om een B-cel CLL te hebben, mot je wel leukemie hebben en dus moeten er witte bloedcellen in het bloed zitten. Er moeten dus meer dan 5 klonale B-cellen in het bloed zitten. Normale B-cel markers zijn: CD19, CD20 en CD23, CD5. En zwakke immuunglobulinen op het oppervlak.

Casus II, vraag 4;

Een B-cel begint ergens als blast en dan wordt hij een lymfoom. Je leert dan wat je wel en niet moet aanvallen en hij krijgt zijn eigen repertoir aan afweereiwitten. Uiteindelijk wordt het een plasma- of geheugencel. Hoe kan je bepalen in welk deel van zijn ’carrière’ de B-cel zit? Met andere woorden: hoe weet je of een B-cel naief is of actief?

1. Mutatiestatus van de cel
   Bij iemand met CML wil je de mutatiestatus (dit betekent: is de B-cel naief of actief?) weten , omdat dit de prognose én behandeling bepaalt.

2. Immunofluorescentie met FACS
   Hierop kan je niks zien dus dit heeft geen zin.

3. Cytogenetica
   Bij CML maakt dit wel uit, want chromosomaal is er verschil in hoe goed de prognose is. Chromosoom 17 is slechte prognose. Echter, dit geeft niet aan in welk maturatiefase de B-cel is. Dus dit wil je niet weten.

4. PCR op B-cel genen

Een CML kan ontstaan uit een naieve B-cel en dit geeft een slechte prognose. De ongemuteerde geeft dus een slechte prognose. De CML die gemuteerd is, is indolenter en dit geeft een betere prognose.

Casus II, vraag 5;

B-CLL is op te vatten als een leukemisch , indolent non Hodgkin lymfoom. Dergelijke ziekten hebben een grote variatie in prognose. De prognose wordt vooral bepaald door:

1. WHO conditie

2. Woekerend celtype
   Dit ligt eraan; is het gemuteerd of ongemuteerd?

3. Leeftijd
   Niet heel uitsprekend.

4. Cytogenetica

Leukemie: in het BLOED

Lymfoom: in de LYMFEKLIEREN

Een leukemie kan echter best in bloed of lever of milt zitten en voor lymfoom hetzelfde verhaal.

Je hebt indolent en agressief.

CLL: indolent lymfoom in het bloed. Je hebt een tegenhanger hiervan en dit is indolent lymfoom.

ALL: lymfoblastair lymfoom.

AML: geen counterpart/tegenhanger in het lymfoom typen.

CML: zelf verhaal als bij AML. Er moeten lymfomen zijn en dit is niet zo bij myeloïden.

Casus II, vraag 6;

Vrouw, 31 jaar. Indolent B-cel lymfoom. Ze heeft een kind van 2 en van 5 jaar oud. Wat vertelt u haar?

1. Zij zal overlijden aan haar ziekte

2. Zij vast oud wordt mét haar ziekte

3. U haar gaat genezen
   Dit is mogelijk. Je begint altijd met chemo en als dit niet genoeg opbrengt, ga je allogeen transplanteren. De kans dat dit moet in de toekomst bij deze patiënt is vrijwel zeker.

4. Zij haar kinderen moet voorbereiden/erfelijkheid

Casus III, vraag 1

Man, 46 jaar. Sinds 3 jaar multipel myeloom. Gebruikelijke behandeling gehad met autologe SCT gevolg door allogene SCT. Daarna tijden helemaal goed, maar is nu warrig (hypercalciëmie?) en rugpijn (Kahler?). Wat gaan we doen?

1. Neuroloog om advies vragen
   Risico op dwarslaesie bij deze patiënten.

2. MRI rug
   Kost veel geld maar wel effectief

3. Voelt u het als u plast?

IVM eventuele dwarslaesie.

4. Creatinine bepalen

Kans op nierinsufficiëntie door; ketens in de nieren die neerslaan. Ook kan de kalk/calcium die vrijkomt zorgen voor nierinsuffciëntie. Dit komt omdat je enorm dehydreert door calcium en hierdoor moet er heel veel water mee door de nieren en dit kan insufficiëntie veroorzaken.

M-proteine meten door altijd een week. Als het echter heel hoog is, is de bezinking heel erg hoog en weet je zeker dat er iets mis is met M-proteine. Bezinking heb je wel snel gemeten.

Casus III, vraag 2;

Hij voelt plassen goed en kan benen goed bewegen. Calciumgehalte blijkt heel hoog. U denkt niet:

1. Uitgedroogd is

2. Nierfunctie verslechterd is

3. Calciumsuppletie te lang is doorgegeven

4. MM weer actief is

Verward bij hematologische ziekten, door:

• Hyperviscositeit

  • Door teveel ery’s

  • Door teveel leuko’s

  • NIET door teveel thrombo’s. Als thrombo’s teveel zijn, heb je niet functionerende plaatjes en ze gaan binden aan de Van Willebrand Factor. Thrombo’s zijn niet groot genoeg om viscositeit te veroorzaken.

• Hypercalciemie

• Neurologische afwijking

  • Infectie

  • Bloeding

• TTP

Casus III, vraag 3;

FDG petscan wordt steeds meer gebruikt voor het in beeld brengen van kanker. Deze techniek is in zekere mate specifiek, omdat het richt op:

1. Specifieke tumor antigenen

2. Accentuering van het CT beeld

3. Specifieke cel enzymactiviteit

4. Metabole activiteit

De PET scan is positief in: hersenen, blaas, infecties, kanker.

Macrofagen hebben een enorme metabole activiteit. Het is eigenlijk heel weinig specifiek, omdat het niet specificeert wat het nou precies is.

Casus III, vraag 4

22 jaar, agressief Nonhodgkin lymfoom. 3 jaar niet meer ziek. Na 3 jaar is de PETscan negatief. Wat adviseert de bedrijfsarts?

1. Normaal risico te achten voor een levensverzekering

2. Geleidelijk te helpen met re-integreren

3. Een ziekte gebonden proeftijd van 2 jaar

4. Af te keuren voor de politieopleiding

Casus VI, vraag 1;

67 jaar, man, trombosebeen. Hemogram:

Hb 12,8
Ht 0,64

Trombo’s 463

Leuko’s 12,6
Diagnose: trombocytose, want 450 is de grens. Daarboven is het trombocytose. Daarnaast het Hb heel hoog. Overal noemen we dit ziektebeeld MPN: myeloproliferatieve ziektebeelden. Hierbij horen: BCR/ABL positieve ziekten: CML en BCR/ABL negatieve: PV, ET, myelofibrose.

U verwacht bij LO:

1. Vergrote lever

2. Hypotensie

3. Vergrote milt

4. Bradycardie

Als je geen JAK2 mutatie vindt, wat dan? Dan kan het PV zijn (2%) of ET (50%).
T(15;17) - AML

Bcr/Abl - CML

Trombose op een gekke plek; denk altijd aan een myeloproliferatieve ziekte!

Erytroblasten horen niet in het bloed. Als er ook jonge witte bloedcellen erin zitten, denk aan:

Leukoerytroblastair bloedbeeld: dit betekent dat het merg is naar buiten is gelekt. En niet alleen het wit, zoals bij CML, maar ook het rood. Dit kan komen door myelofibrose. Dan heb je zoveel verbindweefseling dat het beenmerg niet meer kan en het naar buiten lekt. Ook kan het voorkomen bij verdringing door leukemie. Dit is vaak zo bij ALL. Je kan dan geen mergpunctie doen, omdat het helemaal vast zit. Dit noem je een dry tap. Het hele merg zit vol met blasten en dan duwt het dus de normale hematopoiese naar buiten. Over het algemeen kan een leukoerytroblastiar bloedbeeld (ZONDER TRAANDRUPPELCELLEN) dus wijzen op veel ziekten. Als je ook nog een traandruppel in een leukoerytroblastair bloedbeeld hebt, moet je denken aan myelofibrose.

Casus 6, vraag 5;

Tijdens een van de tranfusies krijgt patiënt een koude rilling en wordt hij pips om de neus. Wat is uw volgende handeling?

1. Bloeddruk meten

2. Infuus stoppen

3. Arts waarschuwen

4. Temperatuur meten

Dit is een acute transfusiereactie. Een acute transfusiereactie kan je onderverdelen in

• Hemolytische transfusiereactie

• TRALI: transfusie gerelateerde acute long

Tentamen: transfusiereacties moet je goed kennen!!

Koorts bij transfusiereactie komt vaak door eiwitten in plasma.

Infectieuze transfusie reactie kan komen door sepsis.

Acute hemolytische transfusiereactie door antistoffen van de patiënten tegen componenten van de donorbloed. Bij Ab0 zie je dit het meeste. Bij andere antistoffen zie je dit pas meer uitgesteld. Dit komt op blackboard; kijk het goed na!

Week 4 - College 25 - Klinische tumorpathologie 

Ontstekingsreactie:

De afweer speelt ook een rol bij het opruimen van dode, beschadigde of afwijkende cellen. Tumor cellen zijn afwijkende cellen, deels kwalitatief en deels kwantitatief. De kleine peptide die ze presenteren in MHC Klasse I en soms in MHC Klasse II, en het specifieke immuunsysteem kan dit herkennen en kan hierop reageren.

Want ontstekingsreacties zijn:

• In essentie een beschermende respons, maar het is ook een belangrijke oorzaak van een ziekte

• Vernietiging van micro-organismen en van weefselbeschadigende agentia

• Opruiming van dode/beschadigde/afwijkende cellen

• Nauw verband met weefsels herstel

• Maar ook belangrijke oorzaak van structurele en functionele schade

Bij metastaseringen is het van belang dat een tumor cel in een afwijkende omgeving kan ziet om uit te groeien, als hij dit niet kan dan krijg je geen metastase, dus de omgeving bepaald mede het succes van al dan niet uitgroeien van een tumor. Voor het immuunsysteem geldt het volgende: als tumor cellen zichtbaar zijn voor cytotoxische T-cellen dan zullen die tumor cellen geëlimineerd worden, als ze nog op een apoptose respons kunnen reageren. En tumor cellen die onzichtbaar zijn geworden kunnen dat niet. Dus er is een interactie tussen tumorcellen en afweercellen, en dit bepaald mede het fenotype van de cellen die succesvol uitgroeien en een klinische manifeste tumor geven.

Het plaatje met de cellen laat dit zien (zie dia):

De normale cellen presenteren peptide en T-cellen die daarmee kunnen reageren (eerste rij plaatje).

Als een cel een activerende RAS mutatie heeft dan kan het immuunsysteem dit herkennen als afwijkend en daarmee een afweerreactie in gang zetten tegen de tumorcellen. Als een tumorcel door een volgende mutatie zijn Klasse I moleculen niet meer tot expressie kan brengen, dan kan hij ook het afwijkende RAS peptide niet meer presenteren en dan kan hij onzichtbaar worden voor de cytotoxische T-cellen. Zo zijn er tal van voorbeelden van interacties tussen het afweersysteem (specifieke en deel ook de aspecifieke) en selectie van varianten in de genetisch instabiele tumor (zie rij 2 in het plaatje “oncogenen”).

Over expressie (plaatje rij 4); je hebt embryonale antigenen die tijdens de embryonale ontwikkeling tot expressie komen en hier is niet altijd tolerantie tegen. Als de tolerantie nog niet compleet is, dan kan het dat er T-cellen zijn die de hele vroege embryonale antigenen kunnen herkennen en daar dan een afweer reactie tegen in gang kunnen zetten.

Er zijn een paar tumoren die geassocieerd zijn met virusinfecties, zoals HPV, hepatitis B virus en EBV. Je kan dan een klassieke antivirale respons hebben, en als het virus geïntegreerd is in het genoom of epigenetisch aanwezig is en viraal antigenen tot expressie brengt dan kan dit ook een afweer reactie geven.

Er is dus een proces van genetische instabiliteit en variatie. Respons van specifieke en aspecifieke afweer en op die manier een proces wat immuuun atting wordt genoemd.

Immuuun atting is selectie van varianten die in die gastheer met dat immuunsysteem kunnen uitgroeien.

Naevus is een goedaardige tumor van melanocyten. In een naevus kan af en toe een afweer reactie ontstaan en die ruimt de neavus cellen op, dat noem je een halo naevus. Die naevus krijgt dan een gedepigmenteerd randje om hem heen. En deze depigmentatie is het effect van de afweer die de pigmentcellen elimineert. Op het plaatje (die Halo Naevus) zie je een mix van naevus cellen en afweercellen, vooral T-cellen en dit is gelijkelijk over de hele naevus aanwezig. Naevus cellen zijn genetisch instabiel ze zijn allemaal hetzelfde, ze hebben vaak een BRAF-mutatie of een andere mutatie, maar niet de verdere stappen op weg naar kanker. Dus als er een afweer reactie is tegen de naevus cel, dan zal die door de hele naevus gelijkelijk optreden, want alle naevus cellen zijn hetzelfde. Bij melanomen is dat anders. In het melanoom zie je kleine puntjes, dit zijn lymfocyten. Je ziet een afweerreactie en die kan ook een stuk van het melanoom opruimen. Op de dia zie je dat een stukje van het melanoom weg is, dit noemen we de partiële regressie in het melanoom. Dit geeft dus duidelijk de genetische instabiliteit weer en dat dus een deel van de cellen succesvol door het afweersysteem zijn geëlimineerd maar dat andere delen dat niet zijn gedaan en daardoor konden uitgroeien.

Microscopie is het sluitstuk van kankerdiagnostiek

Macroscopie speelt vooral bij huidtumoren een rol. Maar op dit moment is het sluitstuk van kankerdiagnostiek het histologisch onderzoek! Het onderzoek van cellen en weefsels stelt ons in staat om tumoren te typeren.

Exfoliatieve cytologie

Wat ontvangen we allemaal, van klein naar groot:

• Cytologie; dit is het onderzoek van losse celgroepjes. Bv. cervixuitstrijkje. Als het goed is krijg je: platte cellen, die meestal plat op het glaasje komen. Als het niet goed is dan zie je: grotere kernen, minder cytoplasma en dan is verder onderzoek nodig. Andere vorm van cytologie: dunne naaldbiopsie (fine needle aspiration, FNA). Je prikt dan met een dunne naald in organen. Het cytologisch onderzoek wordt gedaan op geleide van palpatie, op geleide van ultrasound en de patiënt krijgt geen verdoving. Het duurt meestal maar enkele tientallen seconden. Binnen een uur tot halve dag kan je uitslag geven. Psychologisch is dit onderzoek wel heel erg belastbaar, prikken vinden de meeste patiënten niet fijn en al helemaal niet al het misschien wel een kwaadaardige tumor is. Maar eigenlijk is dit een hele kleine ingreep, want je kan snel kijken en het is weinig belastend, dus dat is handig om te gebruiken.

• Dikke naaldbiopsie: 2 soorten. Hiermee krijg je reepje weefsel wat je in coupe kan snijden (dus je ziet het histologisch). Bijvoorbeeld bij prostaat biopt. Het is een histologisch onderzoek die je doet op geleide van palpatie en ultrasound. Soms vind je geen afwijking met palpatie en dan neem je “blind” (bv bij een verhoogd serum PSA maar geen evidente palpabele of echografische afwijkingen) een aantal biopten. In het algemeen neem je altijd multipele biopten bilateraal, je neemt normaal zo’n 6 biopten. Je gaat de biopten onderzoeken op de aanwezigheid van een tumor.

• Endoscopische biopten; dan ga je met flexibele scoop ga je een hol orgaan binnen. Op deze manier kan je bijvoorbeeld een bronchusscopie of een gastroscopie doen. Er zit een kanaaltje in de endoscoop, en daar kan je een spriet doorheen doen en aan het einde van dit sprietje zit een soort happertje (bekje wat je kan open en sluiten) een klein biopt nemen. Hiermee kan je dus maagbiopten, dunnedarmbioten en colonbiopten nemen zonder dat iemand geopereerd hoeft te worden. De patiënt moet verdoofd worden anders krijg je kokhals en hoestreflexen, als je via de mond gaat moet de patiënt een bitje in anders bijt hij de scoop kapot. Het is een belastend onderzoek voor de patiënt!

• Huid excisie; met een stansbiopt maak je kleine excisie in de huid. Grotere laesies kan je exideren. Je maakt altijd een spitsovale uiteinden, want dan kan je het mooi aan elkaar hechten. Als je een ronde excisie zou maken dan gaan de punten omhoog staan en dat is niet mooi.

• Botbiopt; met een stevige naald kan je door het bot heen en kan je wat botweefsel krijgen

Pathologische tumordiagnostiek

Op dit moment wordt het gros van het onderzoek wat wordt verricht met lichtmicroscopie gedaan of begint met lichtmicroscopie. We kleuren de preparaten, meestal met hematoxyline-eosine (HE), maar kan ook met Giemsa, Papanicolaou kleuringen. Daarnaast wordt er ook: immunohistochemie, in-situ hybridisatie en niet-morfologische, moleculaire analyse

• gene expression screens (microarray)

• mutatiedetectie

• CHG (comparative genomic hybridisation

• LOH mapping

• Ploidie bepalingen

Microscopische classificatie van maligne tumoren

Lichtmicroscopie is nog steeds de basis voor de tumor indeling. Vaak is lichtmicroscopie genoeg bijvoorbeeld bij een melanoom, behalve als de patiënt een uitgezaaid melanoom heeft (stadium 4 melanoom). Tumor type is gebaseerd op de differentiatie richting van de cel, plaveiselcarcinoom lijkt op plaveiselepitheel, een liposarcoom lijkt op vetweefsel enzovoorts. Tumor graad is gebaseerd op: hoe ver is het weefsel afwijkend, histomorfologisch. En dit wordt gecorreleerd met de agressiviteit van de tumor. Hoe hoog gradiger hoe slechter gedifferentieerd hoe agressiever de tumor is. De tumor graad is gebaseerd op verschillende kenmerken:

• Mate van afwijkendheid van de kernen

• Hoeveelheid mitose

• Aanwezigheid en hoeveelheid van necrose

• In welke mate het weefsel van de tumor gelijkenis vertoont met normaal weefsel van hetzelfde type

Belangrijk om goed te onthouden:

Hoog gradig betekent agressief en slecht gedifferentieerd

Laag gradig betekent indolent en goed gedifferentieerd

Plaatjes van long carcinomen

Squamous cell carcinoma

• Anisochromasie; dit betekent verschil in de aankleuring

• Polyformie; dit betekent verschillende vormen

Voor de classificatie gaat het er om of je het type epitheel kan herkennen, hier zijn het plaveiselcellen dus is het een plaveisel cel carcinoom.

Adenocarcinoma

Je ziet glandulaire differentiatie. Als deze tumor door de pleura groeit dan krijg je pleura vocht. Patiënt wordt dan benauwd, op de foto zie je dan pleuravocht en als je dit puncteert dan kan je hierin de tumorcellen aantonen.

Large cell carcinoma

Je ziet geen differentiatie kenmerken, dus deze tumoren noemen we grootcellig ongedifferentieerd en dit heeft een slechte prognose. Patiënten overlijden meestal snel aan deze tumoren.

Small cell carcinoma (kleincellig long carcinoom)

Je ziet geen differentiatie met de lichtmicroscoop, het is een neuroendocriene tumor. Patiënten met deze tumor hebben een snel progressieve carcinoom, vaak korte anamnese (dus korte tijd tussen de eerste klacht en dat ze in de kliniek gediagnosticeerd worden). deze tumoren zijn erg gevoelig voor chemotherapie. Als patiënt wordt behandeld met chemotherapie dan heeft patiënt kans op partiële of complete remissie, dus dit is een goed effect. Maar jammer genoeg zie je dat de tumor terug komt en dan in tweede instantie niet goed reageert op therapie en uiteindelijk zijn binnen 2 jaar de meeste van deze patiënten overleden. Hier leidt instabiliteit voor uitgroei van varianten die chemo resistent zijn en uiteindelijk leiden tot het overlijden.

Dus verschillende soorten van longcarcinoom kunnen we microscopisch vrij goed herkennen en onderscheiden. Het is geassocieerd met verschillen in gedrag. Bij longcarcinoom wordt bij de eerste diagnose al gekeken wat de genoom afwijkingen zijn.

Tumor typering

• Typering van de tumor; dat slaat op het type differentiatie, veergelijkenis met normale weefsels

• Gradering van de tumor; dit gaat over de agressieve tijd binnen 1 type tumor. Bijvoorbeeld bij prostaatcarcinoom (Gleason score):

  • Graad 1: regelmatige dicht opeen liggende buisjes die een haardvormen die mooi scherp begrensd is.

  • Graad 2: ietsjes onregelmatiger

  • Graad 3: nog iets onregelmatiger met kleine groepjes

  • Graag 4: met grillige veldjes met multipele lumina erin

  • Graad 5: nog verder afwijkend

Je kan dit schema naast je microscoop leggen, zo kan je bij een prostaatcarcinoom kijken welke graad het is. Bij een prostaatcarcinoom doet je dit 2x, je zoekt het meest voorkomende type op, en je kijkt welke graad daarbij hoort en je zoekt het 2 na meest voorkomende type op en je kijkt ook welke graad hierbij hoort en dan tel je deze twee bij elkaar op en dan is dat de gecombineerde Gleason score. Dus hoe lager deze score hoe beter de prognose is. De waardering is erg belangrijk voor het inschatten van de agressiviteit van de tumor.

Mammacarcinoom

Goed gedifferentieerd mammacarcinoom

Laag gradig, je ziet weinig metastase.

Slecht gedifferentieerd mammacarcinoom

Dit zijn solide velden van tumor, je ziet geen buisvorming. Dit is hoog gradig en slecht gedifferentieerd en deze patiënten hebben een slechtere prognose.

Vriescoupe

Dit is een pathologisch onderzoek wat je doet tijdens een operatie. De indicatie voor vriescoupe onderzoek is als de verdere verloop van de operatie afhangt van de uitkomst van het onderzoek. Je probeert voorafgaand aan een operatie zoveel mogelijk in kaart te brengen wat de operatie gaat worden, maar het kan ook zijn dat je het pas weet als je de laperotomie doen en de bovenbuik inspecteren en palperen of het doenlijk is om deze grote resectie te doen of dat blijkt dat er een metastase is waardoor de operatie niet meer zinvol is, bijvoorbeeld als de kans op recidief 100% is. Dit zijn hele belastende operaties voor patiënten!

Bij de vriescoupe onderzoek gaan ze het stukje wat ze van de arts gekregen hebben invriezen, dan wordt het hard en vervolgens stop je het in het microtoom en dan worden er coupes afgesneden en deze kan de patholoog dan gebruiken. En deze kan dan uitsluitsel geven of er wel of niet een metastase is gevonden en dan wordt dit doorgegeven aan de operatie, zodat ze weten of er wel of niet verder geopereerd moet worden.

Het vriescoupe onderzoek is veel sneller, maar is wel minder mooi dan paraffinecoupes. Dus het vriescoupe onderzoek wordt gebruikt tijdens een operatie, om zo het verdere beloop van de operatie te bepalen.

Klinische pathologie: het dagelijkse diagnostisch werk in het VUmc:

• Histologisch onderzoek: 20.000 per jaar

• Cytologisch onderzoek: 45.000 per jaar

• Obducties: 350 per jaar

Week 4 - College 26 - Mammacarcinoom

Patiënt, vrouw 29 jaar

Twee jaar geleden voelde mevrouw een brandende plek op de borst. Mevrouw voelde een knobbeltje in de borst. De huisarts heeft patiënt doorgestuurd en in het ziekenhuis is een punctie gedaan.

De patiënt was in eerste instantie niet ongerust. 80% van de vrouwen die verwezen worden naar de mamma poli heeft een benigne aandoening. Borstkanker komt niet in de familie voor. Mevrouw is nooit eerder geopereerd aan haar borsten. Het knobbeltje voelde als 1 cm.

Op de mammografie en de echo werden twee afwijkingen gevonden, waarvan één zeker kwaadaardig. De grootte was 1,3 cm. De klinisch geneticus deed onderzoek naar het BRCA 1 en 2 gen. Dit is van belang omdat eventueel beide borsten van mevrouw verwijderd kunnen worden in de operatie. Mevrouw haar borst is geamputeerd met verwijdering van de okselklieren.

Mevrouw had een hormoongevoelige tumor (oestrogeen en progesteron), bij een IVF procedure stimuleer je met hormonen. De primaire tumor moet dan wel verwijderd zijn. Het was een radicale tumor, nabestraling is nu een vereiste.

Mammacarcinoom zaait uit naar de lever, de botten en de longen. Er kan gevraagd worden naar geelzien, bot pijnen en benauwdheid. Het axillaire lymfeklierstation is de eerste drainage plaats.

Door de chemotherapie was mevrouw angstig of ze nog vruchtbaar zou zijn. Ze is het IVF traject in gegaan.

Mevrouw spoot zelf haar hormonen in voor de IVF behandeling. De patiënt vond het een zwaar traject. Er zijn 40 eicellen geoogst en ingevroren. Mevrouw kreeg een ovarieel hyperstimulatie syndroom, er werden té veel eitjes gestimuleerd; hiervan werd de patient erg ziek. Mevrouw had een ascites buik, ze hield ontzettend veel vocht vast. De oncoloog durfde op dit moment geen chemotherapie te geven, dus de eerste kuur werd uitgesteld.

De chemotherapie die mevrouw heeft gekregen, gaf een kans van 40/50% dat mevrouw onvruchtbaar werd. Het waren 6 kuren van 3 weken. De bijwerkingen van de chemotherapie bij de patiënt waren als volgt: botpijnen, misselijkheid, doof gevoel in de vingers en tenen en overgeven. Mevrouw is na de eerste kuur haar haar verloren.

Haar beroep, lerares, is nog moeilijk om uit te oefenen. Uit onderzoek is gebleken dat een jaar na de therapie de meeste patiënten terug zijn op eigen niveau. Bij deze patiënt is na de chemotherapie gestart met een hormoontherapie. Mevrouw is kunstmatig in de overgang gebracht, de gehele oestrogeen productie wordt platgelegd. Mevrouw hield dit een jaar vol; ze had last van opvliegers, urine verlies, gewichtstoename, stijfheid en geheugenverlies. Mevrouw is gestart met een borst reconstructie, er zijn protheses in gebracht en een tepel reconstructie gedaan.

Theorie

Incidentie in Nederland

Er zijn 14000 borstkanker patiënten per jaar en dit aantal stijgt nog steeds. In Nederland is er een relatief hoog risico door het feit dat vrouwen op latere leeftijd kinderen krijgen en weinig borstvoeding geven. In Nederland is er een twee jaarlijks screeningsonderzoek voor vrouwen tussen de 50 en 75 jaar.

Risicofactoren voor het ontwikkelen van borstkanker zijn: stijgen van de leeftijd, genetische aanleg, eerder borstkanker gehad, belaste familie anamnese, obesitas (door oestrogeenproductie in onderhuids vetweefsel), langdurige onderbroken periode van menstruele cycli, vroege menarche en een eerdere benigne borstaandoening.

Alleen bij de sterk verhoogde risico’s wordt een andere follow up aangehouden. Het risico van de gemiddelde vrouw in Nederland op borstkanker is 1:9.

Mortaliteit in Nederland

Er zijn 3400 sterfgevallen per jaar. Er is wel een dalende tendens door vroeg detectie (screening) en verbeterde behandelingen.

Bij het borstonderzoek wordt een mammogram gemaakt. Ook wordt gevraagd naar veranderingen in de borst of groei, de huid of tepelintrekkingen en tepelvloed.

Triple diagnostiek

Er wordt anamnese en lichamelijk onderzoek gedaan bij de chirurg. Dan volgt er radiologisch onderzoek, een mammografie en echo onderzoek van borst en okselklieren. Tot slot vindt er een punctie of een biopt plaats.

Lichamelijk onderzoek; op afbeelding 7 is een mastitis te zien, dit kan komen door borstvoeding, maar bij een vrouw van 50 is dit niet waarschijnlijk.

Op de mammografie is klierweefsel te zien, de witte stip is een laesie. Op de echo ziet de radioloog of er een verdenking is op een maligniteit en volgt er een punctie.

Een MRI wordt aanvullend gedaan bij bijvoorbeeld jonge vrouwen, omdat zij nog dens klierweefsel hebben. Als er met de echo geen duidelijk beeld kan worden gekregen wordt ook een MRI gemaakt. De MRI wordt ook gebruikt voor screening van de genmutatiedraagsters en als eerst chemotherapie wordt gegeven voor een operatie.

Operatie

Er is een borstsparende operatie en een amputatie mogelijk. Als veel okselklieren zijn aangedaan moet er ook een okselklier toilet plaatsvinden. Als er geen klieren vergroot lijken vindt een schildwachtklier procedure plaats.

Bij een borstsparende (lumpectomie) operatie is afhankelijk van de grootte van de tumor in relatie tot de grootte van de borst. Een borstbesparende operatie wordt altijd gevolgd door bestraling.

Een amputatie (mastectomie) wordt gedaan als de tumor verspreid zit (multifocaal) en als er diffuus microkalk gezien is op de foto. Soms wensen patiënten een mastectomie. Als een patiënt al eerder bestraling heeft gehad is een borstbesparende operatie niet meer mogelijk.

Bij een schildwachtklier procedure wordt vlakbij de tumor radioactief blauw in gespoten, dit gaat naar de eerste klier waar de tumor op draineert. Deze klier wordt verwijderd tijdens de operatie. Dit wordt bij iedere patiënt gedaan waarbij de verdenking op een maligne tumor zeer hoog is.

TNM stadiëring

M1 ziekte, betekent uitgezaaide ziekte, stadium 4 dus totaal andere aanpak dan stadia 1 t/m 3, hier heb je curatie voor ogen.

Stadiëren

Bij stadium III mammacarcinoom wordt er gezocht naar metastase op afstand. Bij stadium II is het afhankelijk van patiënt factoren. Neo adjuvante therapie is chemotherapie die je voor de operatie geeft. Stadiering doe je door het hele lichaam in kaart te brengen; de longen, de botten en de lever.

Er wordt een PET CT gemaakt om het gehele lichaam te controleren.

Aanvullende therapie

• Radiotherapie (altijd bij borstbesparende operatie)

• Chemotherapie

• Hormonale therapie

Adjuvante radiotherapie:

• Altijd bij een lumpectomie (borst besparend)

• bij irradicaliteit na mastectomie (amputatie)

• locoregionaal bij > 4 lymfekliermetastasen en/ of een tumor-positieve okseltop

Als de okseltop tumor bevat zegt, dit iets over de kans op terugkeer van ziekte.

Indicaties systemische therapie

Iedereen met positieve okselklieren krijgt het advies om aanvullende chemotherapie of hormonale therapie te ondergaan. De ongunstige N0 (dus geen aangetaste okselklieren) komen ook in aanmerking voor adjuvante chemotherapie. Criteria:

• Leeftijd < 35 jaar behalve een graad 1 tumor < 1 cm

• Leeftijd >35 jaar met een tumor van 1,1-2 cm en graad II of hoger

• Leeftijd 35 > jaar met een tumor > 2 cm

• Indien HER 2 positieve tumor > T1b (0,5-1cm)

Systemische therapie

Met de aanvullende chemotherapie en/of hormonale therapie wordt een absolute reductie van 4/5% in de mortaliteit bereikt.

Adjuvante chemotherapie

De chemotherapie bestaat uit anthracycline combinatie chemotherapie, vaak in combinatie met taxanen (taxanen kunnen polyneuropathie geven). Bij Her2neu + wordt altijd trastuzumab toegevoegd aan de behandeling. Dit is 1 keer per 3 weken voor gemiddeld een jaar.

Bijwerkingen van trastuzumab en anthracyclines zijn cardiotoxiciteit, de linkerventrikel ejectiefractie moet regelmatig gemeten worden.

Mammacarcinoom wordt onderverdeeld in heel veel subtypes. Er wordt gekeken naar hormoon receptor positiviteit en Her 2neu positiviteit. De triple negatieve tumoren hebben een slechte prognose.

Her2neu receptor

Dit is een transmembraan receptor, her2 heeft geen ligand. Signalering gaat via een heterodimeer; na binding vindt de signaaltransductie plaats richting de celkern. De celkern zet aan tot proliferatie van de tumor, invadering en angiogenese.

Trastuzumab bindt aan de her2neu receptor waardoor er geen dimerisatie plaatsvindt.

In 15 tot 25 % van de gevallen is de tumor Her2neu +, dit geeft een slechtere prognose en een hogere recidief kans. Op dit moment neutraliseert de slechte prognose bij de patiënten met een her2neu positieve tumor door het gebruik van trastuzumab.

Adjuvante hormonale behandeling

Premenopauzale vrouwen moeten gedurende 5 jaar tamoxifen gebruiken en een volledige ovariële blokkade hebben. Dit kan door een LHRH analoog te injecteren, maar ook de ovaria kunnen verwijderd worden.

Bij postmenopauzale vrouwen worden tamoxifen en aromataseremmers gebruikt.

Week 4 - College 27 – Medicinale behandeling

Medicinale therapie bij kanker:

• Chemotherapie

• Hormonale therapie

• Doelgerichte therapie

• Immunotherapie

Verschil medicinale therapie en radiotherapie of chirurgie: medicinale therapie komt overal in je lichaam!

CHEMOTHERAPIE

Aangrijpingspunten chemotherapie:

Chemotherapie is het begin van de kankerbehandeling. Het werkt in op cellen die snel delen, onder andere dus kankercellen. Voor delen is DNA heel belangrijk, daarom is die chemotherapeutica gericht op het DNA. Er zijn veel soorten chemotherapeutica, waarin allerlei groepen zijn met verschillende aangrijpingspunten:

• Alkylerende middelen: binden aan dsDNA. Er kunnen breuken ontstaan waardoor DNA niet goed kan delen. Zo wordt celdeling geremd.

  • Cyclofosfamide: borstkanker

  • Ifosfamine: sarcomen

  • Darcabazine: melanomen

• Antimetabolieten: lijken op bouwstenen van het DNA, kunnen enzymsystemen specifiek remmen. Enzymen worden ‘gefopt’, en zo ook de DNA-synthese.

  • 5-fu: tumoren, bijv. mammacarcinoom, darmkanker (orale vorm heet capecitabine)

  • Gemcitabine: pancreaskanker

• Anti-biotica: ruime groep met meerdere bijwerkingen, ze kunnen bindingen aangaan met DNA zodat celdeling wordt geremd, ze kunnen ROS produceren en zo het DNA beschadigen

  • Bleomycine: testiscarcinoom

  • Mitoxantrone: prostaatcarcinoom

  • Epirubicine en caelyx: mammacarcinoom

• Mitoseremmers: verschillende vormen. Zo zijn er de vinca-alkaloïden die interfereren met vorming van de mitotische spoel. Ook bestaan er de taxanen die zorgen voor het stabiliseren van de polimerisatie van tubuline. Dit is het skelet van cellen. Als dit molecuul gestabiliseerd wordt is de cel dus niet in staat om te delen.

  • Vinorelbine: mammacarcinoom

  • Cabazitaxel: prostaatcarcinoom

• Topo-is omeraseremmers: enzym betrokken bij ontvouwen van DNA zodat het kan verdubbelen. Bij het remmen hiervan kan er geen DNA-synthese plaatsvinden.

  • Topotecan: darmkanker

  • Etoposide: testiscarcinoom

Chemotherapie resistentie:

Chemotherapeutica hebben dus allemaal verschillende aangrijpingspunten! Toch is het moeilijk DNA uit te roeien. Dit komt omdat DNA op een gegeven moment resistent wordt. Hier liggen een aantal mechanismen aan ten grondslag:

• Klinische resistentie: de chemotherapie kan niet goed bij de tumor komen. Bijv. bij de testis of de hersenen (BHB)

• Tumorfysiolgosiche resistentie: de tumor is heel groot en niet goed doorbloed. Daarom kan de chemotherapie niet goed bij de tumor komen.

• Cellulaire resistentie: tumorcellen hebben pompen die de chemotherapie weer uit de cel transporteren. Een tumor is heel heterogeen (met allerlei verschillende soorten cellen), waarvan maar een paar cellen in staat zijn om die chemo de cel uit te pompen. Dit zijn de cellen die overleven en zich vermenigvuldigen. Zo onstaat na enige tijd resistentie.

Wat doe je aan deze resistentie? Een andere chemotherapie inzetten! Gelukkig zijn er meerdere soorten chemo’s ontwikkeld.

Combinatie chemotherapie:

Het is belangrijk dat de bijwerkingen van verschillende chemo’s die worden gegeven niet overlappen, want dan komt de bijwerking versterkt tot uiting. Dit moet zorgvuldig uitgezocht worden. Je gaat uitzoeken wat de beste combinatie is van chemo’s.

Het blijkt niet veel uit te maken of je chemo nou sequentieel geeft of in combinatie, alleen bij combinatie heb je hogere responsen. De tumor reageert veel beter, maar wordt uiteindelijk toch weer resistent.

Bijwerkingen van chemotherapie:

Tijdelijk:

• Misselijkheid/braken

• Diarree

• Haarverlies

Chronisch:

• Steriliteit

• Pulmonaire fibrose

• Cardiotoxiciteit

• Nierfalen

Braken is een belangrijke bijwerking. Het wordt ook wel de emetogene activiteit van cytostatica genoemd. Je hebt hier verschillende soorten van chemotherapie in, ingedeeld in groep I t/m groep V (van lage naar hoge emetogene activiteit). Er bestaan ook goede medicijnen hier tegen (anti-emetica), waardoor deze klacht een stuk minder is geworden. Nog maar 30% moet braken van chemo. Dit komt gedeeltelijk door een psychologische component; als mensen aan chemo of aan hun oncoloog denken moeten ze al braken.

Chemotherapie beenmerdepressie:

Beenmergdepressie is ook een belangrijke bijwerking van chemo. Wat je ziet is:

• Anemie

• Thrombopenie

• Neutropenie: daarom is het belangrijk om bij mensen met koorts die chemo krijgen het bloed te laten onderzoeken. Als je dit niet doet kunnen mensen een sepsis krijgen en binnen 24 uur overlijden als ze geen antibiotica krijgen!

Chemotherapie mucositis:

Een andere bijwerking van chemo is mucositis. Je krijgt wondjes in de mond en diarree. Dit wordt niet door alle chemo’s veroorzaakt, maar vooral door 5-fu, MTX, ARA-c en anthracyclines. Dus vooral de anti-metabolieten. Dit zie je ongeveer 10 dagen na de chemo. Er is sprake van een lage weerstand en wondjes in de mond, waardoor bacteriën zo het lichaam in kunnen komen. Belangrijk is een goede mondhygiëne. Om wondjes in de mond te voorkomen kunnen ijsklontjes in de mond worden genomen tijdens chemo, dan is er minder kans op mucositis in de mond doordat de chemo dan minder goed in de slijmvliezen komt.

Chemotherapie nierfunctiestoornissen:

Dit is vooral een bijwerking van platinum. Patiënten worden opgenomen, krijgen een infuus en worden met 3-4 liter fysiologisch zout gespoeld. Als patiënten chemo krijgen moeten ze meer dan 2 liter per dag drinken.

Chemotherapie alopecia (= haaruitval):

Niet door alle chemo, maar voornamelijk door anthracylcines en taxanen. Sinds enkele jaren maken we gebruik van hoofdkoeling tijdens de chemo, want de haar uitval vermindert.

Chemotherapie neuropathie:

Door chemo worden de zenuwen aangetast, zich uitend in een tintelend gevoel in de uiteinden van de vingers. Dit kan steeds erger worden, totdat mensen hun benen en armen niet meer kunnen voelen. Vooral taxanen en vincristine zijn hier berucht voor. Het enige wat je kan doen is de chemo te stoppen, waarna het meestal weer vanzelf over gaat.

Chemotherapie diarree:

Belangrijke bijwerking van 5-fu. Mensen kunnen 4-5 keer per dag diarree hebben en er doodziek van zijn. Uiteindelijk kunnen ze er zelfs door overlijden. Behandeling kan zijn met imodium.

Chemotherapie hand/voetsyndroom:

Roodheid en schilfering van de handen/voeten en blaarvorming. Capecitabine (= xeloda) is met name verantwoordelijk voor het hand/voetsyndroom. De dosis moet worden gereduceerd.

Behandelingsdoelen chemotherapie:

Waarom geven we chemo? 4 doelen spelen hierbij een rol:

1. Neoadjuvant (inductie): chemo voor een operatie, zodat de tumor verkleint en je hem goed kan opereren. Ook kan zo het lichaamsdeel waar de tumor zich in bevindt worden gespaard.

2. Adjuvant: bij patiënten die geopereerd zijn en waarbij lymfeklieren zijn aangedaan is er een hoog risico op afstandsmetastasen. Adjuvante chemo kan het risico hierop verminderen. Als je namelijk afstandmetastasen hebt is eigenlijk geen mogelijkheid meer op genezing. Dit doe je bij mammacarcinoom, coloncarcinoom, eierstokkanker en longkanker. De winst van de adjuvante behandeling is 5%. Bij darmkanker is het 10-20% en longkanker 5-10%.

3. Curatie: mensen met uitgezaaide kanker genezen. Dit is meestal niet mogelijk, maar bij testiscarcinoom, ovariumcarcinoom, Ewingsarcoom, leukemie en (N)HL wel.

4. Palliatie: behandeling waarbij je met chemotherapie de tumor zo klein mogelijk probeert te maken. Het doel is dat mensen zo min mogelijk klachten hebben, zich beter voelen en nog zo lang mogelijk leven. Tumoren op volgorde van gevoeligheid voor chemo bij palliatieve behandeltherapie: mammacarcinoom, ovariumcarcinoom, colonkanker, longkanker, blaaskanker, hoofd-halstumoren, melanoom, pancreas, sarcomen.

Casus heer W. 18 jaar:

Non-seminoma testiscarcinoom. Behandelingsdoel is curatief. Er zal een orchidectomie plaatsvinden en er wordt gestart met een BEP-kuur (bleomycine, ethropicide en platinum). Daarna steeg het beta-HCG weer vanwege resistentie, waarna met een andere chemo werd gestart. De man is nu genezen.

Casus vrouw 47 jaar:

Gemetastaseerd mammacarcinoom. Ze had icterus. Behandeling was met CMF, gevolgd door FEC.

HORMONALE THERAPIE

Deze therapie is alleen actief bij tumoren die gevoelig zijn voor hormonen, bijv. mammacarcinoom, prostaatcarcinoom en endometriumcarcinoom. Dit komt omdat deze tumorcellen en bijv. het borstweefsel receptoren aan de buitenkant hebben zitten, waar hormonen (androgenen) aan kunnen binnen. Het gevolg hiervan is dat de cel gaat groeien. Bij het prostaatcarcinoom is bijv. testosteron de boosdoener die aan de receptor bindt en zorgt voor celgroei.

Behandeling hierbij is dan LH-RH agonisten die aan hypofyse binden, waardoor heel veel LH/FSH wordt afgeven, totdat de hypofyse is uitgeput en niet meer wordt afgegeven er geen LH/FSH meer vrijkomt. De testes worden nu niet meer gestimuleerd tot testosteronproductie en de ovaria niet meer tot oestrogeenproductie. Dit noem je chemische castratie. Dit is reversibel.

De bijnieren maken ook testosteron, dus je hebt ook medicijnen om dit te blokkeren.

Ook heb je medicijnen die op de androgeenreceptor gaan zitten, waardoor de receptor wordt geblokkeerd en testosteron niet kan binden.

LH-RH agonisten worden afgegeven door zoladex implantaten. Bijwerkingen zijn verminderd libido, impotentie bij mannen en flare up van bijv. het prostaatcarcinoom bij starten van behandeling (dan is FSH even heel hoog). Dit duurt maar een paar weken. De eerst maand geven we dan ook een anti-receptorhormoon, zodat het testosteron (of oestrogeen) niet aan de receptor kan binden. Een voorbeeld van zo’n anti-receptorhormoon is bicalutamide (= niet-seroïde anti-androgeen). Deze stof heeft ook weer aparte bijwerkingen: gynaecomastie, pijn in borstklieren, verminderde libido en potentie, opvliegers, GI problemen, gewichtstoename, leverfunctiestoornissen.

Beloop uitgezaaid prostaatcarcinoom:

Mensen kunnen uitgebreide botmetastasen hebben met dreigene dwarslaesies. Er wordt begonnen met hormoontherapie en na 3 maanden zie je dat de tumor aanzienlijk afneemt, dus het werkt heel effectief. Op een bepaald moment, na 1-2,5 jaar, is het uitgewerkt. Dan moet er worden gestart met andere behandelingen, bijv. chemotherapie.

Voorbeelden hormonale behandelingen:

• Abiraterone: deze stof remt Cyp17, een belangrijk enzym voor de uiteindelijke synthese voor testosteron. De tumor zelf kan testosteron maken, de testes en de bijnieren. Het Abiraterone werkt dus op deze 3 niveau’s waardoor het testosteron heel laag wordt in de circulatie. Er is een studie gedaan naar het effect van de combi Abiraterone en prednison in vergelijking met het effect van alleen prednison. Hieruit blijkt dat men gemiddeld 4 maanden langer leeft. Abiraterone wordt goed verdragen.

• Enzalutamide: dit stofje heeft 3 effecten:

  • Het bindt aan de androgeenreceptor zodat androgeen niet kan binden

  • Het remt de translocatie van het androgeen naar de nucleus

  • Het remt de binding van het androgeen aan het DNA

Ook dit medicijn laat een langere overleving zien van 4 maanden.

Behandeling prostaatcarcinoom:

De PSA geeft aan hoe hoog de tumorload is. Als het stijgt is de tumor progressief en als het daalt gaat het goed. Als de PSA ineens stijgt zullen er metastasen zijn. Er kan dan Zoladex worden gegeven, een LH-RH agonist, die zorgt dat de PSA weer snel daalt.

Borstkanker:

Niet alle borstkankers zijn gevoelig voor hormoonbehandeling. Bij prostaatcarcinoom is dit 95% en bij bostkanker 50 %. Daarom kijken we in een coupe van de tumor of de oestrogeen/progesteronreceptor tot expressie komt. Zo ja, dan is de tumor geschikt voor hormonale behandeling. Bij prostaatkanker doen we dit niet, dan krijgt iedereen meteen hormonale behandeling.

IMMUNOTHERAPIE

Trastuzumab:

Dit is gericht tegen een eiwit wat op tumorcellen zit bij borstkanker (en ook op andere tumorcellen). Dit eiwit is HER2/neu van de EGF-receptorfamilie. Er is overexpressie van HER2/neu in 25-30% van de borstkankers. Trastuzumab is een antistof gericht tegen HER2/neu. Trastuzumab heeft meerdere werkingen:

• Immunologisch: antistof bindt aan de tumorcel waardoor het complement kan activeren. Het kan aan de tumor binden en verbinding maken met NK-cellen, die vervolgens perforinen en granzymen loslaten op de tumorcel. Ook kan de tumor worden geopsoniseerd door de antistoffen en zo kan een macrofaag de tumorcel opeten.

• Signaaltransductie: tastuzumab gaat aan de receptor (HER2/neu) binden en remt de receptorkinase in de tumorcel. Je ziet dat de processen van celdeling, metastasering, angiogenese en immuunsuppressie allemaal geremd zullen worden.

Het blijkt dat de combinatie trastuzumab met chemotherapie een synergetisch effect heeft. Bij het onderzoek bleek dat er bij deze combinatie een respons was van 61% en alleen met chemo een respons van 36%. Respons wil zeggen dat de tumor met meer dan 30% afneemt. De tumor wordt dus kleiner. Ook zie je dat de duur van de respons bij de combinatie veel langer is.

Pertuzumab:

Dimerisatie HER2: als er een ligand bindt aan HER2 wordt deze geactiveerd en verplaatst hij zich. Je krijgt een dimerisatie van HER2 en HER3. Er vindt intracellulaire fosforylatie plaats waardoor een intracellulaire signaaltransductie (MAPK en PI3K signalering) begint, die leidt tot tumorgroei.

Er is een nieuw antistof ontwikkeld die ook HER2 herkent, maar tussen HER2 en HER3 gaat zitten en de dimerisatie niet meer kan plaatsvinden. Zo rem je de celgroei.

Combinatietherapieën:

Trastuzumab en pertuzumab:

Je ziet dat dit synergetisch werkt. Patiënten met deze combinatie doen het het best. Zo’n combinatie is wel wat duurder. Er zijn niet veel bijwerkingen. De belangrijkste bijwerking is dat de hartpompfunctie kan verminderen. Verder wordt het goed verdragen.

Trastuzumab en emtansine:

Chemotherapeuticum (emtansine) wordt gekoppeld aan antistof (trastuzumab). Het chemotherapeuticum wordt naar de tumorcel getarget en wordt daar opgenomen door de tumor, waardoor de tumor wordt gedood. Je ziet een overlevingsverschil van 5 maanden.

Behandeling coloncarcinoom:

Cetuximab/panitumumab remt de EGFR receptor waardoor het receptorkinase wordt geremd, RAS niet meer wordt geactiveerd en er geen celdeling, metastasering, angiogenese en immuunsuppressie kan plaatsvinden. Het overlevingsverschil is 7 weken, dus niet extreem lang.

Het blijkt als tumoren een RAS-mutatie hebben dat er constant signalen uitgezonden worden dat de tumor gaat groeien. Je kan je voorstellen dat bij zo’n RAS-mutatie het cetuximab/panitumumab niet meer werkt (want de EGFR-receptor remmen is dan zinloos). Je ziet dat als die RAS-mutatie aanwezig is dat de tumor altijd groter wordt, onafhankelijk van of cetuximab/panitumumab wordt gegeven.

Ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom:

Met uitgezaaid melanoom leef je gemiddeld 7 maanden, het is dus een hele ernstige ziekte. Wat er bij deze maligniteit gebeurt is het volgend: een APC presenteert tumoreiwitten aan T-cellen, die wordt dan geactiveerd waarna hij het tumoreiwit kan herkennen en de tumor kan doden. Bij activatie van de T-cel brengt hij CTLA-4 tot expressie. Dit is een remmend molecuul, die zorgt dat de T-cel niet werkt. Nu is er een stof ontwikkeld, namelijk ipulimumab (MDX-010), die zorgt voor overleving van patiënten met een gemetastaseerd melanoom. Ipulimumab is een stof die de interachtie tussen CTLA-4 van de T-cel en B7 op de APC remt. De T-celremming wordt weggehaald en de T-cel kan nu zijn gang gaan.

Verschil chemotherapie en immunotherapie: bij chemotherapie zie je meteen effect, maar bij immunotherapie wordt de tumor eerst groter en daarna neemt het pas af! Je moet dus langer wachten totdat er effect is, maar als het eenmaal werkt blijft het ook langer doorwerken.

Bijwerkingen ipilimumab:

Doordat je de rem van de T-cel eraf haalt, kan je veel ellende krijgen, namelijk auto-immuniteit:

• Gastro-intestinaal: darmontstekingen, diarree, perforaties

• Leverontstekingen

• Huidontstekingen, uitslag

• Oogontstekingen

• Arthritis

• Longinfiltraten, longontsteking

• Cardiovasculair: myocarditis, hartfalen

Ook is er een patroon van bijwerkingen: na 3-4 weken beginnen mensen vaak met huidtoxiciteit (rode huid), dan diarree en colitis en daarna pas de leverintoxiciteit. Het verschil met chemo is dat je daarbij vaak in het begin al meteen alle bijwerkingen, maar bij deze immunotherapie ontwikkelen mensen maanden na hun behandeling nog een leverfunctistoornis. Als je mensen steroïden (prednison) geeft gaat het effect van ipilimumab ook weer over, doordat de afweer wordt onderdrukt. Na 3 maanden zijn de bijwerkingen ook weer over.

Na behandeling met ipilimumab is de kans groot dat als je na 3 jaar nogsteeds in remissie bent na 10 jaar ook nog leeft. Je kan dus echt mensen genezing met deze behandeling.

PD1 en PDL1/2:

Dit is een hele nieuwe behandeling. Dendritische cellen activeren T-cellen die na activatie naar het weefsel toegaan. Daar krijg je een ontstekingsreactie, waarbij het weefsel dan PD1 tot expressie brengt. Dit zorgt er voor dat de T-cel rustig wordt en de ontsteking onder controle brengt. De tumorcel is gebruik gaan maken van dit zelfde mechanisme: als hij aangevallen wordt door een T-cel, brengt hij ook PD1 tot expressie en kan de T-cel bij binding hiermee zijn werk niet doen omdat hij wordt uitgeschakeld. De tumorcellen zijn dan dus resistent tegen een aanval van immuuncellen. We gaan een antistof ontwikkelen die deze interactie blokkeert, dus anti-PD1. Deze stof, die nivolumab wordt genoemd, werkt tegen een melanoom, niercelcarcinoom en longkanker. Het wordt heel goed verdragen, er zijn geen bijwerkingen.

Er bestaat nu ook een combinatietherapie van nivolumab en ipilimumab, waarmee langdurige overleving wordt bereikt.

DOELGERICHT THERAPIE

Angiogenese-remmers:

Als de tumor klein is (1-2 mm) heeft hij geen vaatjes nodig, het wordt een dormant tumor genoemd. Maar als een tumor groot wordt heeft hij vaten nodig om te groeien. Bij een goede vascularisatie is er ook een grotere potentie om te metastaseren. Iemand bedacht om de vaatgroei te remmen en zo de tumorgroei te remmen. Wat produceert de tumor allemaal voor factoren om tot angiognese te komen? Voornamelijk VEGF, een groeifactor die vaatgroei stimuleert. Hier zijn medicijnen tegen ontwikkeld:

• Bevacizumab: dit is een anti-VEGF. De tumorcel produceert VEGF wat aan de receptor gaat zitten van het endotheel. Je krijgt nu tyrosinekinase-activiteit wat leidt tot vaatgroei. Bevacizumab gaat aan de VEGF-receptor op het endotheel zitten waardoor het VEGF niet meer kan binden en vaatgroei wordt geremd. Met dit middel is een overlevingsverschil van 5 maanden. Bijwerkingen zijn: hoge bloeddruk, eiwit in urine, bloedingen in de darmen, darmperforaties. Het werkt goed bij gemetastaseerd niercelcarcinoom, longcarcinoom, mammacarcinoom en ovariumcarcinoom.

• Tyrosinekinaseremmers: ook kan een volgende stap die uiteindelijk leidt tot angiogenese worden gremd, namelijk het activeren van de tyrosinekinase. Dit wordt gebruikt bij het niercelcarcinoom. Sunitinib, sorafenib, pazopanib en axitinib zijn TKI’s (tyrosinekinase-inhibitors). Bijwerkingen: blaren, ontkleuring van haar, moeheid, smaakverlies, diarree.

GIST:

De gastro-intestinale-stroma-tumor wordt gekarakteriseerd doordat het C-Kit positief is. Dit blijkt een driving mutation te zijn, die er voor zorgt dat de tumor snel groeit. Hier zijn ook medicijnen voor ontwikkeld: bijv. Glivec, een middel dat de tyrosinekinase activiteit remt en zo ook celdeling, metastasering, angiogenese en immuunsuppressie remt van de GIST. Dit is een medicijn dat ook bij CML wordt gebruikt. De tumor wordt zwarter, er treedt necrose op.

PET-scan: ze spuiten radioactief suiker in dat vooral op de plek van de tumor gaat zitten.

Als mesnen met een GIST een exon 17 mutatie hebben in hun C-Kit, dan zie je geen respons op Glivec. Maar met een exon 11 mutatie zie je wel respons.

Melanoom met BRAF mutatie:

Er kan een mutatie optreden in de pigmentcellen, namelijk een BRAF mutatie, die er voor zorgt dat de tumor gaat groeien door het aanzetten van de signalering van MEK en ERK. De BRAF mutatie is in 50% van de melanomen aanwezig. Als patiënten die mutatie hebben zal de tumor heel snel groeien. Er zijn middelen ontwikkeld die specifiek die BRAF-mutatie remmen, namelijk vemurafenib en dabrafenib. Deze middelen werken heel goed. Het werkt overal, ook in de hersenen. Er is een overleving van 3 maanden. Er zijn bijzondere bijwerkingen: je verbrand heel snel (zelfs door ruiten heen!), plaveiselcelcarcinomen van de huid. Probleem van deze middelen is dat het maar voor 5-6 maanden werkt en daarna worden patiënten toch weer resistent.

Tegenwoordig worden er ook MEK-remmers ontwikkeld, namelijk tremetinib. Dit wordt ook in combinatie gegeven met BRAF-mutatieremmers, waarmee weer een langere overleving van 4 maanden wordt verkregen. Bij combinatietherapieën zijn er weer meer bijwerkingen, bijv. hoge koorts (geen goede verklaring voor).

Week 4 - College 28 – klinische genetica in de oncologie

Patiënt, vrouw 27 jaar

De patiënt is haar moeder verloren aan eierstok kanker; moeder was draagster van het BRCA1 gen. Mevrouw voelde een knobbeltje in haar borst, ging langs de huisarts en een week later kreeg ze de diagnose borstkanker. Mevrouw was net bevallen van een kind. Binnen 2 weken wist mevrouw dat ze ook draagster was van het BRCA1 gen.

Beide borsten van mevrouw zijn geamputeerd, de kans dat mevrouw opnieuw borstkanker ontwikkeld is nu 1 tot 2 procent.

Mevrouw weet niet of ze nog een kinderwens heeft. Eigenlijk moeten haar eierstokken wel verwijderd worden, voor de veiligheid van de patiënt. De eierstokken moeten voor het 40^e levensjaar verwijderd worden. De kans is 60% dat mevrouw eierstok kanker krijgt. Mevrouw heeft een jongere zus, zij is geen drager van het gen.

De kans dat haar zoontje drager is van het gen is 50%. Mannen kunnen wel borstkanker krijgen, maar eierstok kanker is natuurlijk onmogelijk. Voor het volgende kind kan prenatale diagnostiek worden verricht. Een IVF procedure kan de kans op eierstokkanker niet verhogen, de kans op borstkanker wel.

10% kans op BRCA 1 / 2 dragerschap bij eierstokkanker.

Elke vorm van kanker, vooral de epitheliale vormen, kunnen een hele sterke erfelijke component hebben. Op de dia zie je een plaatje voor borstkanker. 10% is familiair bij borstkanker. Als je deze uitvergroot, heeft ongeveer 25% een sterke genetische component, waarvan de BRCA de bekendste zijn.

Genetische risico allelen
Dit zijn aanlegfactoren die vrij weinig voorkomen (1/1000) maar die wel een heel hoog risico vormen. De komende tien jaar weten we veel meer van andere risicofactoren en kunnen we ze allemaal tegelijk in kaar brengen.

Modifiers of BRCA2

Je ziet links en rechts een familie met BRCA2 mutaties.

Ze hebben verschillende mutaties in deze genen. De ene familie ontwikkelt met dezelfde mutatie veel borstkanker terwijl de andere familie met deze mutatie veel eierstokkanker ontwikkeld. Dit is geen toeval. Hier zit een genetisch systeem achter. De mutatie is inderdaad leidend, maar er zitten modificaties achter.

Bij dit onderzoek hebben ze gekeken naar de kans op borstkanker. Blauwe lijn is gemiddelde. Als je allerlei modificerende genetische factoren meeneemt in deze analyse en je hebt bijvoorbeeld de 10 gunstigste factoren, dan zit je best wel goed en heb je dus minder kans op borstkanker ondanks de mutatie. Als je echter ‘slechte’ modificerende factoren hebt, is de kans ineens veel groter op borstkanker, terwijl het hier om dezelfde mutaties gaat. Het hoofd-gen waar de mutatie in zit, samen met de modificerende genen daarnaast, maken dus voor de kans van de patiënt heel veel uit.

Hetzelfde geldt voor eierstokkanker (rechter grafiek). Er zijn ontzettende veel modificerende genen die ervoor zorgen dat de kans op eierstokkanker (met mutatie in hoofd-gen) kan variëren tussen 10% en 100%. Dit is waar we de komende tien jaar op gaan focussen in de klinische genetica; die extra modificerende risicogenen.

Patiënt

Man, overleden aan nierkanker.

Klachten: bloed plassen. Diagnose: niertumor 6cm. Dit had voorkomen kunnen worden. Als iemand wordt doorverwezen naar de klinische genetica met de vraag of er bij de kanker een erfelijke factor speelt, ga je kijken naar de histologie; dit is namelijk vaak richtinggevend of het erfelijk kan zijn.

Rol van genetica?

Er kwam erfelijke aanleg voor in zijn familie, namelijk BHD; Birt-Hogg-Dubé syndroom. Deze patiënt bleek inderdaad FLCN (folliculine)-mutatie drager te zijn. Beide kinderen zijn geen drager.

Op een moment dat je een mutatie hebt weet je precies wie in de familie risico loopt. Dit is veel preciezer dan patronen van mutaties in de familie. Bij een mutatie kan je precies zeggen wie kans heeft op de ziekte.

Erfelijke nierkanker

Niet veel nierkankers zijn erfelijk; zo’n 2-4% erft over naar volgende generaties.

Als we over erfelijkheid nadenken, gaan we eerst kijken naar de gemiddelde leeftijd waarop bepaalde kankersoorten voorkomen. Erfelijkheid heeft pas een rol als de mutatie ervoor zorgt dat de kanker jonger dan gemiddeld ontstaat. Als iemand heel jong is voor de bepaalde soort kanker, moet je denken aan erfelijkheid.

Sporadische nierkanker

Daarna gaan we kijken naar de histologie verdeling in de bevolking. De meest voorkomende is clear cell, daarnaast heb je ook nog papillary, chromophobe en oncocytoma.

Kiembaanmutaties versus somatische mutaties

Retinoblastoma = nierkanker bij kinderen.

Bij erfelijke kanker, word je geboren met een mutatie in een gen waardoor dit gen defect is. Maar omdat de meeste erfelijke soorten kanker het tumor suppressor model volgen, produceert het lichaam gedurende lange tijd nog normale eiwitten en doet het prima. Dit gaat goed, totdat in het lichaam op een gegeven moment het andere allel verloren gaat. Dan kan de kanker gaan groeien.

Bij niet erfelijke kankersoorten, kan je ook kanker ontwikkelen, omdat er twee keer een mutaties kan ontstaan (eerst in het ene allel, dan in het andere allel) waardoor je ook kanker ontwikkeld.

Als je dus een erfelijke soorten kanker hebt, heb je soort ‘achterstand’ waardoor je sneller kanker krijgt, maar dit betekent niet, dat wanneer je niet geboren wordt met deze erfelijke afwijking, dat je dan geen kanker kan ontwikkelen! Echter, de erfelijke vorm zal jonger en vaker ontstaan. Dit model heet het tumor suppressie model.

Het risico gaat dus niet over het type gen (zoals APC bij erfelijke colonkanker), maar over de erfelijkheid.

Autosomaal dominante overerving

Hoewel dus op celniveau beide allelen niet moeten werken (=recessief niveau), is het toch per overerving dominant. Als je het niet erft, kan je het ook niet doorgeven.

Non-penetrant = je ziet het niet, maar het is er wel

Als we begrijpen welk gen defect is, kunnen we over slimme therapieën nadenken die aangrijpen op dit gen.

Syndromen die nierkanker kunnen veroorzaken

Hoofdkenmerken van VHL

Von Hippel Lindau; een dominant erfelijke aandoening die al tumoren geeft bij kinderen, zoals in de retina. Zij hebben namelijk een angiomatosis. Dit kan je verhelpen door deze kinderen te laseren, anders worden ze blind. Het hoofdprobleem echter bij dit syndroom zijn hersentumoren; hemangeoblastomen. Deze kunnen ook in je ruggenmerg zitten. Ook kan je nierkanker krijgen. Dit syndroom heeft veel uitingsvorming, dus veel aangrijpingspunten voor therapie.

Leeftijd van diagnose nierkanker bij patiënten met VHL

De dikke pijl is de leeftijd van 50. Je ziet dat de incidentie voornamelijk voor de 50 ligt bij dit syndroom. Als een jong iemand dus komt met klachten van nierkanker; denk dan altijd aan VHL.

De kans op nierkanker bij VHL is 70% en er is een grote opbrengst bij goede screening. De kanker die bij VHL ontstaat is clear cell.

Birt Hogg Dubé syndroom

Meestal komen patiënten binnen met een geklapte long. Dit is het eerste symptoom. Ook zie je wat witte stipjes op het gelaat. Witte stipjes + geklapte long = BHD! Daarnaast zie je daar ook nierkanker bij voorkomen. Dit komt ook relatief op jonge leeftijd voor, hoewel het ook na de 50^e jaar voorkomt.

Dit syndroom komt vrij weinig voor. De histologie is ook belangrijk maar wel zeldzaam! Daarom is de anamnese bij dit syndroom zeer belangrijk. Als je dit syndroom hebt, is de kans op nierkanker 15%.

Het gen hiervoor zit in een bepaalde pathway. Het gen heet gluculine. Ook hier geldt weer dat dit een aangrijpingspunt zou kunnen vormen voor targeted therapy.

Het is belangrijk om te screenen hierop, want door te screenen, is er minder grote kans dat iemand al zijn gehele nier moet afstaan en is vaak een klein deel al genoeg.

Hereditaire leiomyomatosis en nierkanker

Leiomyomatosis is een vleesboom in de baarmoeder. Vleesbomen komen heel veel voor, maar kan in combinatie met nierkanker optreden.

Kleine vleesboompjes kunnen ook in de huid zitten. Bij veel erfelijke kankersyndromen zie je in de huid wel iets. De vleesbomen zijn vaak multipel en uitgebreid en vormen daardoor een fors probleem.

Je ziet weer bij de leeftijd dat deze fors links ligt (voor 50 jaar) en dus is screening wederom super belangrijk.

Nierkanker bij HLRCC

Je ziet bij dit syndroom dat voornamelijk de papilaire vorm voorkomt.

Patiënt, 18 jaar, gemetastaseerd papillair niercelcarcinoom

Anamnese is heel belangrijk!! Vraag naar de familie anamnese. Als deze positief is, kan er nog veel screening worden verricht bij gezonde familieleden.

De patholoog heeft vaker trucjes om te kijken of het om een erfelijke aandoening gaat. Dit doe je met een kleuring. Je ziet dan afwijkende eiwitten die alleen voorkomen bij erfelijke aandoeningen.

Paraganglioom

Dit is een endocriene tumor en die van de neurale lijst cellen afkomstig zijn. Die kunnen verschillende tumoren zijn, zoals hoofd-hals tumoren, feochromocytomen (bijnieren), etc. Als je een SDHB mutatie hebt, kan je nierkanker ontwikkelen. Paraganglioom is zeldzaam.

Als je een gendefect hebt, wat zijn dan de leeftijden dat dit ontstaat en wat voor type? Je ziet de kliercel en vrij jonge leeftijden (begin 20). Toch is de leeftijd een breed spectrum. De kans op nierkanker is 15% als je deze mutatie hebt. Bij 10/15 jaar moet je al beginnen met screenen.

De patholoog kan ook hier kijken of bepaalde eiwitten aanwezig zijn en of er sprake is van een erfelijke vorm.

Samenvattend

Bij veel soorten kanker, niet alleen nierkanker, kan je zo’n risicorijtje opstellen. Preventie is heel belangrijk bij deze soorten kanker.

Hele goede anamnese is erg belangrijk! Vraag gericht uit en vooral naar de familieanamnese. Vraag door tot opa/oma generaties.

Let op de leeftijd; is deze normaal of niet?

Let op symptomen

Let op histologie

Vraag DNA diagnostieken aan voor de geneticus

Preventie is heel belangrijk als je eenmaal weet om welke mutatie het gaat!

Check H5 (neoplasia) van Robbin’s

Week 4 - College 29 – klinische conferentie 1 Oudere patiënten met kanker

Deel 1

Patiënt, meneer 79 jaar

Meneer had hevige pijn op de borst en er bestonden ook slikklachten. Deze klachten bestonden ongeveer twee weken voordat meneer naar de arts is gegaan. De patiënt kreeg de diagnose slokdarmkanker. De pijn werd erger bij eten. Meneer eet nu voornamelijk pap en puree. Meneer heeft veel gewicht verloren afgelopen weken (14 kilogram). De patiënt wordt nu behandeld met chemotherapie.

Bij oudere patiënten worden altijd een aantal testen gedaan om te bekijken hoe het met de lichamelijk functies gesteld is. Meneer heeft nog een handknijpkracht van 20 kilogram, de gemiddelde handknijpkracht op oudere leeftijd is 30 kilogram.

Theorie – ‘aging is a new disease, risk factor for cancer’

De maatschappij wordt steeds ouder. De levensverwachting neemt toe, op dit moment ligt de grens rond de 80 jaar. Honderd jaar geleden was de levensverwachting slechts 45 jaar. In 1918 was er een griep epidemie, de levensverwachting was toen ontzettend laag.

We worden tegenwoordig ouder omdat we hygiëne aanpassingen hebben verricht, bijvoorbeeld de riolering. We overlijden steeds minder aan infectie ziekten.

De sterfte in de cardiovasculaire ziekte is enorm afgenomen. Dit komt door de ontwikkelingen in de geneeskunde in de afgelopen 50 jaar. De ‘gewone’ patiënt tegenwoordig is 80 jaar en heeft: diabetes, HT, COPD, artrose, osteoporose en borstkanker. Dit zijn nieuwe patiënten, vroeger bestonden er geen patiënten met zoveel ziekten. Met de huidige richtlijnen zal dit leiden tot patiënten die minstens 19 medicamenten slikken.

De levensverwachting blijft stijgen. De lijn levensverwachting zonder chronische ziekten daalt echter. Alle jaren die erbij komen, brengen we door als patiënt.

Oud worden gaat gepaard met gebreken; dementie, depressie en incontinentie. Bijvoorbeeld 25 % van de vrouwen van 75 jaar heeft last van incontinentie. De vraag is nu, is veroudering niet een ziekte? Ouder worden is een syndroom.

Veroudering bestaat uit schade en herstel, bijvoorbeeld als een spijkerbroek die steeds meer slijt. Als de broek ‘scheurt’ is er sprake van een ziekte. De vraag is nu, kan je deze scheur nog wel maken? Kortom ga je bijvoorbeeld de kanker nog wel of niet meer behandelen? Veroudering is niet anders dan cellulaire en moleculaire schade.

Voeding, beweging en je genen maken het verschil of je gezond of minder vitaal oud wordt. Dus een arts moet onderscheid maken tussen de biologische leeftijd en de kalenderleeftijd. In een status bij een oudere patiënt moet altijd een biologische leeftijd staan. Het is belangrijk om bij een patiënt iets te weten te komen over het brein, de skelet- en spierfunctie en de participatie in de maatschappij. Deze elementen helpen je om de biologische leeftijd te bepalen.

Waarom verouderen we eigenlijk?

Een theorie zegt het volgende; een persoon is een batterij die slechts éénmaal opgeladen wordt.

De energie besteed je of aan reproductie of aan het herstel van het lichaam. In beide gevallen wil je schade voorkomen. Een karakteristiek van schade is een accumulatie van cellen die niet meer kunnen delen. De cellen kunnen niet meer gerepareerd worden. De accumulatie bestaat om kanker te voorkomen. Telomeren zijn lang aan het begin van het leven. Naarmate je ouder wordt, worden de telomeren steeds korter. Schade aan de telomeren neemt toe met de leeftijd.

De cellulaire biologische leeftijd kan bepaald worden door een biopt te nemen. P16 positieve cellen tonen de accumulatie van veroudering. Deze cellen noem je senescent cells.

Deze senescent cells kunnen kanker cellen die zich ontwikkelen voeden, het zijn dan pro carcinogene cellen. Als deze senescent cells verwijderd worden in muizen, ontwikkelen ze géén kanker en verouderen ze ook niet. Dit is een belangrijk gegeven voor verder wetenschappelijk onderzoek.

Deel 2 - geriatric oncology

Aandacht voor de oudere patiënt met kanker is van belang. Het is belangrijk rekening te houden met onderbehandeling en overbehandeling. Dit is een dilemma, dat staat centraal in dit college.

Van alle mensen met kanker is ruim 45% ouder dan 70 jaar. Hier is pas sinds een decennium aandacht voor in de literatuur. De oudere patiënten zijn nu beter beschreven; de gemiddelde 70 plusser heeft 3 tot 4 co-morbiditeiten, ook is er een grote hoeveelheid aan mensen die ADL (algemene dagelijkse levensinrichting)afhankelijk zijn.

Onderbehandeling

Zou het zo kunnen zijn dat je onderbehandeld wordt als je ouder bent? In een studie is bekeken of de behandeling van een patiënt beïnvloedt wordt door de leeftijd van de patiënt. In deze studie is het enige gegeven dat wisselt de leeftijd. De therapiekeuze die aan een oudere patiënt wordt voorgelegd is anders dan aan een jongere patiënt.

Overbehandeling

Bij overbehandeling bestaat er angst voor de schadelijk gevolgen van een behandeling, de toxiciteit. Oudere patiënten kunnen een verminderde nier- en leverfunctie hebben. In een studie is geprobeerd een risico score te ontwikkelen die het risico op toxiciteit bepaald afhankelijk van een aantal parameters. De parameters waar naar gekeken wordt zijn als volgt: aantal keren dat een patiënt gevallen is in de laatste 6 maanden, of er problemen zijn met de ADL (algemene dagelijkse levensinrichtingen), de mobiliteit en de verminderde sociale activiteit. Sociale participatie is een key factor voor succesvol ouder worden.

CGA (comprehensive geriatric assessment):

Een systematische procedure waarmee je met objectieve testen de gehele gezondheidstoestand van ouderen in kaart kunt brengen. Er wordt gekeken naar somatiek, cognitie en geheugen etc.

Domeinen in het CGA:

• Cognitieve functie

• Depressie en stemming

• Voedingsstatus

• Comorbiditeit

• Medicatie

• Mobiliteit

• Sociale activiteit en sociale ondersteuning

Patiënt die volgens het CGA als fit bestempeld werden, hadden ook daadwerkelijk betere resultaten na een behandeling.

Multidisciplinaire overleg:

De casus van de patiënt aan het begin van het college wordt nu herhaald.

Een plaveiselcelcarcinoom ligt hoger in de slokdarm, het adenocarcinoom ligt dichter bij de maag. De incidentie van het adenocarcinoom is toegenomen onder jonge mannen. De grootste risicofactoren voor een plaveiselcelcarcinoom zijn roken en alcoholgebruik.

Als een patiënt gediagnosticeerd is met een slokdarmcarcinoom ziet de toekomst er niet gunstig uit. 1 jaar na diagnose leeft nog 40% van de patiënten. 10% van de patiënten wordt genezen. De stadiering is heel belangrijk voor de prognose, er wordt gebruik gemaakt van de TNM stadiering.

T staat voor in hoeveel lagen er sprake is van doorgroei, waarbij T4 groei tot in de aorta is.

Een endoscopie met biopten is een belangrijk onderzoek. De endo-echo wordt gebruikt om de stadiering te bepalen. De tumor en de lymfeklieren worden bekeken. Bij de patiënt was er een T3 stadium. Op een PET CT is het primaire oesophagus carcinoom goed te zien, de tumor is in 90% FDG positief. Bij de patiënt was het T3N0M0, dit betekent locoregionaal. De patiënt kreeg neo adjuvante radiotherapie. Het is niet zeker of deze behandeling ook bij oudere patiënten overlevingsvoordeel geeft. De levensverwachting is nu nog 48 maanden.

Meneer heeft in de voorgeschiedenis een sigmoidcarcinoom gehad en een TIA. Hij slikt 4 medicamenten (dus geen polyfarmacie (>5 medicamenten)). Deze patiënt is afgewezen voor chirurgie. In het multidisciplinair overleg werd besproken of deze patiënt wel de chemotherapie én bestraling aankon?

De ouderen geneeskundig arts had zijn twijfels bij deze behandeling. De hoeveelheid chemotherapie is lager door de combinatie met radiotherapie, de bijwerkingen van de chemo zijn dus minder. De hoop bestaat nu om meneer lang ziekte vrij te krijgen, en eventueel te cureren.

Week 4 - College 30 - Inleiding radiotherapie

Deel 1

Jaarlijks worden in Nederland 60.000 patiënten bestraald. De radiotherapie heeft zich eind 19^e eeuw ontwikkeld, na de ontdekking van ioniserende straling. Röntgen heeft de röntgenstraling ontdekt, er konden nu inwendige structuren van het menselijk lichaam worden getoond. Madame Curie heeft radium ontdekt, de straling bleek een effect te hebben op het menselijk lichaam. De radiotherapie heeft zich ontwikkeld aan de hand van het effect van radium.

Oncologische behandelingen

De radiotherapie is een belangrijk onderdeel van de oncologische behandelingen. Het is één van de drie pijlers:

• Chirurgie

• Medicamenteus (chemotherapie, hormonale therapie en immuuntherapie)

• Radiotherapie (ioniserende straling)

Apparatuur

Er worden lineaire versnellers gebruikt, deze hebben zich vorige eeuw ontwikkeld. Met de lineaire versneller wordt 80 tot 90 procent van de behandelingen verricht. Op elke gewenste hoek kan de patiënt getroffen worden met de straling.

Inwendige bestraling wordt brachytherapie genoemd. Er worden afgekapselde bronnen gebruikt. Het vullen van de katheters gebeurt met ‘afterloaders’.

Fysica

De fysici controleren de juistheid van de apparatuur.

De procentuele dosis neemt af naarmate de straling dieper in de patiënt terechtkomt. Op een bepaalde diepte komt nog maar 50% van de dosis van de hoeveelheid die op de huid terecht komt. 25 mv is een sterk energetische stralingsbundel. 100 procent van de dosis valt net onder de huid, dit is het huidsparende effect. Bij bijna alle behandeling wordt van het huidsparende effect gebruik gemaakt, dit wordt gedaan met megavolt bestraling.

Twee opponerende fotonen velden

De bundel kan zowel vanaf de voorkant als de achterkant worden gegeven. Er worden dan met twee bundels gestraald, de dosis kan zo homogeen verdeeld worden. De bundels kunnen ook onder een hoek ingeschoten worden. Er worden wiggen gebruikt om het dosispatroon vorm te geven.

Radiobiologie

De radiobiologie bemoeit zich met de interactie van ioniserende straling op biologisch weefsel. Het is een beschadiging van het DNA.

De straling komt in het lichaam en maakt snelle elektronen vrij, de elektronen zullen ioniseren. De ionen hebben een korte levensduur en gaan reacties aan met de omgeving, dit leidt tot chemische schade. Met name dus aan het DNA, het leidt tot dubbelstrengsbreuken. Dit zal voornamelijk de kanker cellen treffen.

Therapeutic ratio

De overlevingscurve geeft de functie aan van de dosis en tumorcontrole. Bij een hoge dosis is de kans dat de tumor onder controle is hoog.

De dosis effect relatie kan ook worden weergegeven voor bijwerkingen. Hoe groter de dosis is hoe groter de kans dat deze een complicatie geeft. De afstand tussen de therapeutische curve en de bijwerkingen curve is van belang. Als de afstand erg klein is, is de patiënt niet goed geschikt voor radiotherapie.

Fractioneren

Op de dia is een overlevingscurve te zien, de dosis staat horizontaal en het aantal overlevende cellen staat verticaal. Als de dosis toeneemt neemt het aantal overlevende cellen af. Bij een logaritmische schaal is er een lineaire verband. De bolling aan het begin treed op bij een lagere dosis, bij een lage dosis zullen cellen zich weer herstellen, dit noem je de ‘schouder’ in de grafiek.

Het herstel vindt voornamelijk plaats bij goedaardige cellen, kankercellen zullen zichzelf niet herstellen. Dus als je een stralingsbehandeling in een lage dosis geeft zal altijd de ‘schouder’ weer optreden; bijna alle behandelingen die curatie als doel hebben, worden gefractioneerd gegeven. De behandeling wordt dan gespreid over ongeveer 6 weken. Het fractioneren heeft géén effect op de kankercellen, hiervoor zou je de dosis niet gefractioneerd hoeven geven.

Kliniek

Indicaties radiotherapie:

In eerste plaats de curatieve indicatie, mensen kunnen genezen worden met radiotherapie. Er zijn een aantal onderdelen:

• Post operatief

• Primair (als behandeling)

• Primair plus electief (gebieden waar niet is aangetoond dat er een tumor zit, maar waarbij de kans wel heel groot is. Bijvoorbeeld bij een hals tumor de hals klieren bestralen)

Dit zijn locoregionale behandelingen.

• Systemisch, bijvoorbeeld mantelvelden

• Radicaal (er worden hele hoge doses gebruikt maar hoogstwaarschijnlijk zal de ziekte terugkomen)

• Palliatief (slechts symptomen van de behandeling worden bestreden, bijvoorbeeld de pijn in skelet metastasen, 30-40% van de patiënten komt voor palliatieve zorg)

Radiotherapie vs chirurgie

Over het algemeen worden alle patiënten met kanker besproken in een multidisciplinair overleg. In dit overleg wordt een indicatie gesteld voor een bepaalde behandeling.

-Radiotherapie onderscheid zich van de chirurgie door functie behoud. Bijvoorbeeld bij blaaskanker wordt chirurgisch de blaas verwijderd, maar bij radiotherapie wordt de blaas behouden na bestraling. De functie van de blaas zal wel enigszins afnemen na bestraling.

-Cosmetiek is belangrijk.

-Irresectabel: sommige gezwellen zijn niet chirurgisch te verwijderen, radiotherapie is dan de enige optie.

-Een groot aantal patiënten zijn tot slot medisch gezien in-operabel. Patiënten hebben vaak co morbiditeit.

Als een patiënt wordt verwezen voor radiotherapie worden een aantal handelingen verricht:

• Anamnese

• Lichamelijk onderzoek

• Diagnostiek

• Indicatiestelling

• Patiënt informatie (risico’s behandeling bespreken, mogelijke complicaties)

• Definiëren doelgebied

• Kiezen routing en techniek

Definiëren doelgebied

Dit gebeurt vaak op basis van CT scans of op het blote oog.

Het gross tumor volume (GTV) = de zichtbare tumor. Het clinical target volume (CTV)= het gebied waarvan gedacht wordt dat er nog tumor zit. Vaak is er een microscopische uitbreiding rond de tumor maar ook in lymfeklieren. Het CTV is groter dan het GTV. Het planning target volume (PTV) houdt in dat er een marge genomen wordt rondom te tumor. Deze marge is van belang voor eventuele onnauwkeurige instellingen, de beweeglijkheid van de patiënt en de beweeglijkheid van de tumor.

Het CTV is het belangrijkste gebied; sommige tumoren zijn goed begrensd (plaveiselcelcarcinoom op de tong) maar andere tumoren zijn zeer slecht begrensd.

Procedures

Na het intake gesprek wordt de bestraling gepland. Er wordt een fixatie gemaakt voor de patiënt, bijvoorbeeld een masker voor op het hoofd van de patiënt. De patiënt draagt het masker om beweging tijdens de bestraling te voorkomen. Er wordt een CT scan gemaakt en het doelvolume wordt ingetekend. Nu wordt bepaald hoe de bestralingen worden gegeven, de ‘treatment planning’.

Het dosis volume histogram:

Op de CT scan wordt niet alleen de tumor ingetekend maar ook de omliggende structuren, in geval van een hersentumor bijvoorbeeld de hersenstam, de hypofyse, de nervus opticus. Ook de dosis op iedere structuur kan bepaald worden. Het is natuurlijk van belang dat de nervus opticus niet te veel beschadigd raakt, opdat de patiënt niet blind wordt.

Week 4 - College 31 – vervolg radiotherapie (deel 2)

Dosis volume histogram

Op de dosis volume histogram kan je zien of de bestraling aanslaat en of er niet te veel bijwerkingen ontstaan.

Als het behandelplan klaar is dan komt er een gesprek met patiënt waarna er wordt begonnen met de bestraling. Maar alle voorbereidingen worden op computers gedaan, maar dit is natuurlijk nog niet bij de patiënt zelf. We willen dus voordat we gaan beginnen met bestralen weten of het uiteindelijk ook zo lukt bij de patiënt als dat ze van te voren bedacht hebben. Er wordt dan een foto van de patiënt gemaakt om de stralingsbundel van de patiënt te zien. De bundel moet overeen komen met de megavolt foto. Dit is ter controle, of wat ze bedacht hebben ook daadwerkelijk kan bij de patiënt. De bundels die ze gaan geven, zijn van te voren al bedacht door de artsen. Op de DDR is de bundel geprojecteerd die gebruikt gaat worden voor de bestraling, deze bundel moet dus overeenkomen met de megavolt foto. Als dit overeenkomt, dan is het goed en kan er begonnen worden met de bestraling. De bestraling zelf duurt maar paar minuten en gebeurd bij 75-80% poliklinisch, de patiënten mogen tussendoor gewoon naar huis. Ze komen dan wekelijks bij de radioloog om alles te bespreken en natuurlijk ook voor de bestralingen.

Voorbeeld patiënt hoofd/hals tumor

Plaveiselcarcinoom, is de meest voorkomende en deze is vaak gevoelig voor radiotherapie.

Ook nu wordt er weer van te voren een masker gemaakt, daarna CT-scan gemaakt van het gebied waar er bestraald gaat worden. Daarna wordt er op de CT-scan een gebied in getekend waar er bestraald moet gaan worden. Een PET-scan maken ze vaak ook om alles goed in beeld te krijgen en om te kijken of er niet in andere delen van het lichaam ook tumoren zitten.

Matchen van CT-scan en MRI, dit geeft extra aanvullende informatie. Op de MRI kan je beter zien hoe de tumor uitbreidingen zijn en dit kan dus goede aanvullende informatie zijn. ook wordt er een PET- scan gemaakt met een CTscan. Alle beeldvormende onderzoeken worden op elkaar geplakt.

GTV, CTV

Niet alle lymfeklieren kan je goed zien en omdat we niet weten of ze wel of niet zijn aangedaan worden ze bijna altijd meegenomen op CTV niveau.

De speekselklieren, deze zijn belangrijk bij de bestraling! Want speekselklieren hebben lage tolerantie voor radiotherapie. Dus als je te hoge dosis geeft dan maak je geen speeksel meer aan en dan heb je constant een droge mond en dit geeft veel complicaties en het is ook heel vervelend voor de patiënt. Dus bij alle patiënten worden de speekselklieren ook ingetekend, want dan kan je hiermee rekening houden bij het bestralen!

De megavolt foto wordt weer vergeleken met de DDR.

Brachytherapie (=inwendige bestraling)

15% van de patiënten wordt behandeld met inwendige bestraling, soms alleen brachytherapie soms in combinatie met uitwendige therapie. Nadeel van brachytherapie is dat je materiaal moet inbrengen in de patiënt. Er wordt afterloading gebruikt om de therapie in patiënt te brengen. De applicator is een katheter. Het is belangrijk dat het radioactieve materiaal op de goede plek zit. Een applicator wordt na het inbrengen gevuld met radioactief materiaal.

Eigenschappen van brachytherapie:

• Zeer locaal, het werk op korte afstand en het valt snel af op de diepte.

• Steile dosisafval

• Invloed kwadraten wet, op afstand weinig dosis

• Dus:

  • Hoge dosis mogelijk

  • Zonder/weinig belasting gezonde organen

Patiënt is bij brachytherapie vaak onder narcose.

Toepassingen van brachytherapie:

• Holle organen gebruiken, want dan is het makkelijker te plaatsen.

• In Nederland wordt brachytherapie met name gebruikt voor gynaecologische tumoren, cervix carcinoom worden hiermee bijna altijd behandeld. In begin stadium kan je kiezen tussen chirurgisch behandelen of brachytherapie. Als het al verder is uitgebreid naar organen in de omgeving dan blijft alleen radiotherapie over en brachytherapie is dan een onderdeel daarvan

• Prostaat kanker en cervix carcinoom zijn de belangrijkste indicatoren voor brachytherapie

• Mamma brachytherapie; borstkanker wordt niet meer behandeld met een mastectomie. Een borstsparende operatie met aanvullende bestraling is even succesvol als een amputatie. De brachytherapie wordt toegediend door middel van holle katheters, het radioactief materiaal wordt in deze katheters gebracht. Dit moet aantal minuten erin blijven zitten.

• Van een inwendige bestraling wordt ook een dosisindeling gemaakt, er moet een mooi homogeen bestralingsveld zijn.

Prostaat kanker:

Bij prostaatkanker wordt ook brachytherapie gebruikt, jodiumzaadjes. Deze worden in de prostaat gebracht, jodium heeft een korte halfwaardetijd, dus dooft snel uit. Als er genoeg in de prostaat wordt ingebracht, is de behandeling als vrij snel klaar, vanwege deze korte halfwaardetijd.

Palliatieve bestraling

We weten dat we de patiënten niet kunnen genezen, dus bij palliatieve bestraling willen we de symptomen van kanker aanpakken en willen we het liefst zo weinig mogelijk bijwerkingen. Het is belangrijk om van te voren goed te bepalen wat je met de behandeling wil bereiken.

Sommige palliatieve straling doen we met spoed bijvoorbeeld myelum compressie. De patiënt krijgt dan klachten van een dwarslaesie. Als er niks aan de klachten wordt gedaan (meer dan 48 uur) ontstaat er een blijvende dwarslaesie. Dus als er snel behandeld wordt dan is dit nog reversibel, daarom wordt er dan met spoed bestraald!

• Vena cava superior syndroom; dit ontstaat door grote tumoren in het mediastinum. Deze patiënten krijgen een gezwollen gelaat en dyspneu klachten deze patiënten wil je ook met spoed bestralen!

• Bloedingen, soms zijn er bloedingen uit de blaas en longen, dit zijn vaak maar éénmalige bestralingen.

• Luchtwegobstructie, bijvoorbeeld door een tumor bij de trachea of bij de bifurcatie van de trachea.

• Botmetastasen (dit is de grootste groep ± 80% van de palliatieve bestralingen). Veel typen carcinomen metastaseren naar de botten en dit doet heel erg veel pijn! En met bestraling kan je de patiënten van de pijn afhelpen.

• Overige metastasen

Bijwerkingen kan je onderverdelen in:

Acute bijwerkingen:

Deze gaan over het algemeen weer weg, en deze bijwerkingen komen meestal door de snel delende weefsels. Hier zijn allemaal ondersteunende maatregelen voor. Ze komen langzaam opzetten meestal weken na de bestraling tot het einde van het bestralen. De bijwerkingen verdwijnen vaak wel na de laatste bestralingskuur en gaan dus meestal weer vanzelf over. Bijwerkingen waar je aan moet denken zijn bijvoorbeeld ontstekingen van de slijmvliezen in de mondholte of roodheid van de huid. De bijwerkingen komen langzaam opzetten. Snel delende weefsels zijn bij acute bijwerkingen het meest aangedaan:

• Mucosa

  • Mond

  • Keel

  • Slokdarm

  • Bovenste luchtwegen

• Huid

• Darm/maag

• Blaas

• Beenmerg

Late bijwerkingen:

Hier hebben we veel meer zorgen om, dit zijn bijwerkingen van de langzaam delende weefsels. Deze bijwerkingen ontstaan pas veel later, ze kunnen ook pas na een half jaar of een jaar ontstaan. Deze bijwerkingen verdwijnen niet vanuit zich zelf, maar worden soms juist alleen maar erger! Je moet dan denken aan de langzaam delende weefsels:

• Centraal en perifeer zenuw weefsel

• Nieren

• Bindweefsel

• Lever

• Hart

Bijwerkingen van radiotherapie zijn afhankelijk van:

• Totaal dosis

• Fractiedosis

• Volume van risico-organen

Week 4 - College 32 - KNO/hoofd-hals tumoren: multimodale behandeling

KNO tumoren (kunnen klein maar ook groot zijn)

• Tumor aan de zijkant van de tong

• Tumor op de stembanden

• Tumor op de neus

• Mondholte tumor, je ziet dan ook aantasting van de kaak

• Tumor van de speekselklier zijn

Kwaadaardige tumoren (kanker) uitgaande van de slijmvliezen van de bovenste lucht- en voedselwegen. Het gaat dan met name om:

• Vanaf je lippen al het slijmvlies tot aan je mondholte

• Slijmvlies van je mondkeelholte (oro- en hypopharynx)

• Strottenhoofd (larynx)

• Tumoren van speekselklieren, lippen, neus

• Tumoren in het aangezicht

• Tumoren bij de toegang tot de slokdarm

Incidentie:

Wereld: 500.000 nieuwe patiënten per jaar

Nederland: 2500 nieuwe patiënten per jaar (15 per 100.000 inwoners)

In Amsterdam zijn dat ongeveer 120 nieuwe patiënten per jaar.

Als je dit vergelijkt met alle tumoren op het menselijke lichaam dan komt ongeveer 5% van alle maligniteiten voor in het hoofd/halsgebied.

Er zijn geografische verschillen, in sommige regio’s komen bijvoorbeeld meer lage keel tumoren voor dit is in gebieden waar er meer sterke alcohol (bv whiskey) wordt gedronken. Of meer mond tumoren als er in een gebied meer tabak wordt gerookt. In Nederland overlijden er ongeveer 700 patiënten per jaar aan hoofd/hals tumoren.

Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Voornamelijk tussen de 60-80 jaar, maar ook jonge mensen kunnen het krijgen. Meestal komen de mensen pas laat met hun klachten, want vaak geeft de tumor pas op later stadium klachten (bijvoorbeeld bij slikken, spreken, hees, enz). Want in het begin stadium geeft de tumor nog geen klachten. 1/3 van de patiënten komt in het vroege stadium bij de arts en 2/3 komt in laat stadium bij de arts.

Plaveisel carcinomen komen het vaakst voor, uitgaande van de bedekkende laag van de slijmvliezen. Het kan ook een plaveisel carcinoom zijn van de huid of een speekselklier, maar in de hoofd moot zijn het plaveiselcellen.

Hogere kans op het krijgen van KNO tumoren:

• Roken

• Alcohol drinken

Als je rookt en drinkt heb je voornamelijk kans op tumoren in de mond, keelholte en larynx. Tegenwoordig drinken en roken vrouwen veel meer, waardoor dit soort tumoren nu ook veel vaker voorkomen bij vrouwen. Maar ook zonder te roken en alcohol te drinken kan je het krijgen, alleen als je beide doet is de kans wel veel groter dat je een KNO tumor kan krijgen.

HPV (=humaan papillomavirus) dit virus heeft invloed op tumoren in het hoofd/hals gebied. Het is eigenlijk hetzelfde type als het HPV wat ook bekend is bij baarmoederhalskanker. Als je ergens in je leven orale sex hebt dan kan het zijn dat je het HPV virus bij je gaat dragen, maar er zijn ook mensen die nooit orale sex hebben gehad en het ook hebben. Maar als je eenmaal dit virus hebt dan kan het zijn dat het in je slijmvliezen gaat nestelen en dat je op ten duur tumoren gaat krijgen van de mondholte/keelholte en dan met name in het amandelgebied en bij je tongbasis. Als je HPV tumor hebt dan presenteer je je vaak met een tumor voornamelijk orofarynx en dan zijn er vaak grotere klieren al aangedaan.

Bij sommige families zie je meer van dit soort tumoren dan in andere families.

Specifiek: EBV (epstein-barrvirus); dit is met name geassocieerd met nasofarynx tumoren. En hierin zie je ook grote geografische verschillen, met name Aziaten, Marokkanen, Middellandse zee gebied zie je dit vaker voorkomen (meestal EBV positief).

Hout bewerkers staat er ook om bekend om meer nasofarynx tumoren te hebben.

Diagnostiek:

• Anamnese

• Eten blijft hangen

• Oorpijn, ze hebben dan gerefereerde oorpijn, dit is uitstralende pijn vanuit de tumor in de keelholte

• Slikklachten

• Slechte stem (heesheid)

• Lichamelijk onderzoek (dit doe je op de polikliniek)

• Je kijkt alle slijmvliezen na! Want soms hebben deze patiënten wel 2 tumoren, dus je moet echt alle slijmvliezen goed bekijken! Als je slijmvlies ziek is is de kans groter om op meerdere plekken een tumor te krijgen.

• Onder de tong

• Gehemelte

• Tong uitsteken

• Stembanden bekijken (kan naar zijn voor patiënten, kokhals neigingen). Je kan kijken met een spiegeltje of met een flexibele scoop.

• Als het goed is zie je twee keurige witte streepjes, maar je kan ook kleine bolletjes zien of grote tumoren

Beeldvorming:

• Echo, je kan dan zien of de lymfklieren vergroot zijn.

• MRI en/of CT-scan

• OPG, X-thorax

• PET-scan ; dit doe je vooral als er lymfeklieruitzaaiingen zijn of als tumoren heel groot zijn. daarnaast kan je ook zien of iemand ook uitzaaiingen op afstand heeft (dit is lastig te behandelen)

En er wordt ook onderzoek gedaan als de patiënt helemaal onder narcose is zodat je alle slijmvliezen goed in beeld kan brengen. En dat je ook goed kan voelen hoe uitgebreid de tumor is en je kan eventueel hapjes van de tumor nemen.

Het doel van al deze stappen is dat je de tumor goed wil stadieren. Je wil weten:

• Lokaal; hoe zit hij lokaal, hoe groot is hij

• Regionaal; zijn er regionale uitzaaiingen (in de hals)

• Afstand; of zijn er ook afstands uitzaaiingen.

En aan de hand hiervan kan je bepalen wat voor therapie je gaat toepassen.

TNM classificatie

• T =Tumor

• N = Node (=lymfeklieren die in locaal zitten in het tumor gebied)

• N0 = geen lymfklieren

• N1 = er is 1 lymfeklier

• N2

  • N2A = er is een klier kleiner dan 6cm, maar er is maar 1 klier

  • N2B = er zijn meerdere klieren (2,3 of 4), maar allemaal aan de kant van de tumor

  • N2C = dan is aan de zijde van de tumor een klier en aan de contralaterale zijde

• N3 = de tumor uitzaaiing is groter dan 6 cm.

• M =Metastase (de afstand uitzaaiingen en dan met name de long of elders in het lijf)

Op het plaatje op de dia “TNM-classificatie”, zie je de verschillende stadiering.

Doel van TNM-classificatie is:

• Behandelplan

• Prognose

• Evaluatie resultaten

• Uitwisselen informatie

• Wetenschappelijk onderzoek

Therapie keuze:

• Globaal overzicht:

• Kleinere tumoren komen vaak in aanraking voor chirurgie (beperkt) of bestraling (radiotherapie

• Bij grotere tumoren:

• Chirurgie

• Chirurgie met radiotherapie

• Chirurgie met radiotherapie en chemotherapie

Behandelingsvormen keuze maken:

Hiervoor zijn allerlei stappenplannen (zie bij dia: “therapie kiezen, het stappenplan”) en leidraden. Je kijkt altijd naar:

• Lokalisatie; waar zit de tumor?

• Grootte; hoe groot is de tumor?

• Uitbreiding; waar groeit hij allemaal in? Groeit hij in spieren, of in bot? Of ergens over heen?

Eerste vraag die ze zich afvragen is: is deze tumor chirurgisch technisch operabel?

Chirurgie: reconstructie mogelijkheden

• Primair sluiten

• Prothese

• Gesteelde (musculocutane) lap (m.pectoralis major)

• Vrij gevasculariseerde lap:

• Radialis (onderarm lap)

• Anterior lateral thigh (lap van het bovenbeen)

• Rectus abdominis (lap van de buik)

• Fibula en crista (lap van het onderbeen)

Behandelingsvormen: Chemo-radiatie

“standaard” schema: 30-35 behandelingen, deze worden over uitgespreid over 7 weken (doordeweeks bestralen en in het weekend “vrij” van bestralen). De bestraling doet de hoofdmoot van de genezing! De chemotherapie verhoogd de kans op genezing 5-10%, dus chemotherapie is een beetje extra. Chemotherapie als monobehandeling is niet curatief, dus dan is het palliatieve behandeling.

Indien residu of residief alsnog mogelijkheid tot chirurgie:

Salvage surgery

• Afhankelijk van oorspronkelijke en huidige situatie

• Verhoogde kans op complicaties

Gevolgen van hoofd-hals tumoren en/of de behandeling kunnen invloed hebben op:

• Stem/spraak

• Eten/slikken; dit is heel belangrijk, want als je niet eet dan ga je dood. Dus als dit niet optimaal is dan hebben mensen ook slechtere voedingstoestand. Dit is niet goed voor de genezing, en hierdoor is de kans op overleven ook veel minder. Er licht daardoor de laatste jaren veel aandacht op de voedingstoestand van de patiënt!

• Smaak/eetlust

• Vermoeidheid

• Beweeglijkheid hals/schouder

• Cosmetisch

De voedingstoestand wordt in de gaten gehouden bij patiënten door:

• Voor de behandeling:

  • Bij 1^e polikliniek bezoek

  • Bij opname

• Post-operatief, er kan dan gekozen worden

  • Oraal

  • Sondevoeding (sonde of PEG)

• Bij chemo-radiatie

  • Voor/tijdens behandeling

  • Neusmaagsonde of PEG, maar het is dan nog steeds heel belangrijk dat ze nog zoveel mogelijk blijven slikken, zo blijft alles soepel. Hopelijk kunnen ze dan na het behandelen van de chemo-radiatie wel slikken en praten. Dus je moet altijd blijven stimuleren dat ze blijven eten en slikken.

Eindsituatie orale intake na de behandeling:

• Steeds streven naar zo optimaal mogelijke orale intake

• Allerlei gradaties in orale beperkingen

• Soms alleen vloeibare voeding mogelijk

• Soms blijft patiënt PEG of neusmaagsonde afhankelijk

Patiënt demonstratie

Meneer 53 jaar oud. Meneer kwam met de volgende klachten bij de KNO arts: op een lymfeklier in zijn nek zat een klein bobbeltje, dit deed geen pijn (dit is belangrijk, want dit is vaak zo en wordt daardoor vaak over het hoofd gezien!). Meneer had voor de rest nergens last van, hij was wel achteraf hees, maar dat was hem niet heel erg opgevallen. Meneer heeft veel gerookt tot zijn 40^ste en hij is nu 53 jaar. Hij gebruikte geen overmatig alcohol.
Het bleek kanker te zijn, binnen een paar weken lag hij in het ziekenhuis, dit had hij niet verwacht. Hij had een tumor op zijn tongbasis. Hij kreeg hiervoor chemotherapie en bestraling. De radiotherapie vond hij meevallen, hij werd hier wel moe van en het was wel pittig want je moet

Van de chemotherapie was hij heel erg ziek, hij kreeg een enorme hik, hierdoor moest hij ook braken, gal overgeven. Dit was heel erg naar! Hierdoor at hij niet meer, en was het zuur wat opkwam ook heel naar. Daarom is hij opgenomen in het ziekenhuis, hij kreeg hier een PEGsonde, want hij hield niks binnen. Hij is toen heel erg afgevallen, 14 kg.

3 maanden na de behandeling gaan ze een hele check doen om te kijken of de tumor weg is. De patiënt moet dus lang wachten op antwoord, dit is erg lastig voor patiënten. Dus of je kan zeggen of een behandeling aangeslagen is of niet kan je pas na 3 maanden zeggen. Dit is zwaar voor patiënten. Bij de patiënt was de tumor weg, meneer is weer begonnen met werken en heeft soms nog wat last van concentratie verlies.

Week 5 - College 33 – Combinatiebehandelingen, chirurgische principes binnen de oncologie

Casus

Mevrouw 79 jaar met passageklachten. Ze heeft een distaal gelegen adenoca slokdarm en ze is vitaal behoudens hypertensie en DM type 2. Ze heeft slokdarmkanker, wat gaan we nu doen?

Behandeling:

Vroeger waren de behandelingen anders dan nu, en ook anders voor ouderen dan voor jongeren. Tot de begin jaren 90 als een ouder iemand slokdarmkanker kreeg dan zeiden ze dat het mooi was geweest en gaven ze een goed gesprek en een hand (oftewel gewoon dood laten gaan). Maar er is ondertussen veel veranderd want nu worden ouderen wel gewoon behandeld. In de jaren 80 en je moest nierdialyse krijgen dan kreeg je dat niet vanwege je leeftijd, maar dingen verschuiven.

Behandeling van slokdarmkanker?

Belangrijke boodschap voor slokdarmkanker is: chirurgisch, maar dit is niet de complete behandeling. Tot zes jaar geleden was chirurgie de enige en belangrijkste behandeling, maar tegenwoordig krijgt iedereen (die in aanmerking komt voor chirurgie) eerst een voorbehandeling, chemotherapie en bestraling en daarna chirurgische ingreep.

Je hebt 2 procedures bij chirurgie:

-Transhiataal = door de hiatus oesofagus (=gat in je middenrif), dan leg je de slokdarm als het ware vrij en dan ga je opereren.

Hiatus = gat

-Transthoracaal

De operatie kan laparoscopisch plaatsvinden.

Standaard behandeling anno nu:

Chemotherapie en bestraling als voorbehandeling. We doen dit omdat als je iemand alleen gaat opereren dan leven er na 5 jaar nog maar 35 van de 100 (70 tot 75 gaan er dan dood door uitzaaiingen). En door de voorbehandeling is het percentage gestegen naar 55-60% die na 5 jaar nog leven, afhankelijk van stadium van de tumor. Dus wat doen we nu: neo-adjuvante behandeling gevolgd door resectie.

De vraag die momenteel speelt is dat als we iemand voorbehandelen hoe uitgebreid dan de resectie nog moet zijn. In de toekomst zal de behandeling anders zijn denken we (in 2015?): we gaan dan misschien happen nemen van de tumor, we gaan dan in vitro kijken of de tumor gevoelig is voor uitzaaiingen, voor chemotherapie en/of bestraling. Hier is nog een lange weg te gaan.

Stand van zaken 2014

Het was een buitengewoon zeldzame aandoening, maar de afgelopen 10 jaar is de incidentie van slokdarmkanker verdubbeld.

In 1995: 935 personen

In 2009: 1859 personen

Hoe komt deze verdubbeling? Dat weten we eigenlijk niet, maar het type kanker wat mensen krijgen, je kan plaveiselcel carcinoom krijgen of een adeno carcinoom, dan zien we dat de incidentie van het aantal plaveiselcel carcinoom gelijk is gebleven en het aantal adeno carcinomen zijn toegenomen.

We denken dat momenteel chirurgie alsnog de enige manier is om tot genezing te komen, in combinatie met de voorbehandeling. Er is een grote rol voor neo-adjuvante behandeling. Maar desondanks een matige prognose, er is een hoge morbiditeit en zelfs mortaliteit. Het is een multidisciplinaire behandeling! Alles wat ze doen overleggen ze in een MDO (multidisciplinair overleg).

Wie zijn er betrokken bij de behandeling?

Maag-darm-lever-arts, oncoloog, radiotherapeut, radioloog, patholoog, diëtist, fysiotherapeut, nurse practition, chirurg. Dit hele team houdt zich bezig met de patiënt, dus het is dure zorg.

Vragen?

Wat is de waarde van een PETscan bij een slokdarmkanker patiënt?

Wat is de waarde van een dwibs MRI?

Wat is de waarde van een endo-echo?

Moeten we de adenocarcinoom en de plaveisel carcinoom hetzelfde behandelen?

Moeten we uitgebreide resectie doen of juist een kleine resectie?

Hoe zit het bij de grote tumoren of bij kleine tumoren?

Dit zijn allemaal vragen waar we nog niet alle antwoorden op weten, dus je ziet dat er nog heel veel onderzocht moet worden!

Studie uit 2011 bewijst dat je nog steeds chirurgie nodig hebt voor de behandeling van slokdarmkanker.

Welke chirurgische opties zijn er voor het oesofaguscarcinoom

Oesofaguscardiaresectie met buismaagreconstructie is de gouden standaard

Hoe te verrichten? Dit kan op 2 manieren:

-Transthoracaal

-Transhiataal

Alle procedures waar de slokdarm verwijderd wordt dan moet je een buis van de maag maken, om er voor te zorgen dat als je eet dat je eten in je maag terecht komt (immers de slokdarm is weg). Je kan alleen gebruik maken van menselijk materiaal.

We verwijderen de hele slokdarm en we verwijderen de lymfeklieren om ze na te laten kijken op uitzaaiingen.

Lymfeklieren zijn normaal 2 a 3 mm groot, maar bij iemand die slokdarmkanker heeft en de lymfeklieren zijn 1 cm of groter dan weet je bijna zeker dat daar ook kanker in zit. Iemand kan lokale uitzaaiingen hebben in lymfeklieren, alleen kan niet alles chirurgisch weggehaald worden. In sommige plekken is het lastiger om ze weg te halen.

Welke benadering voor welk carcinoom?

De meeste tumoren bevinden zich op de overgang van de slokdarm naar de maag. Mensen met hoger gelegen slokdarm carcinoom zijn bijna altijd plaveisel carcinomen en deze patiënten gaan naar de KNO arts toe. Dus tumoren komen voor op:

Mid-oesofageaal gelegen

Distaal gelegen

Cardiacarcinoom

Transthoracale benadeling voor alle tumoren behoudens de cardiacarcinomen

We leggen alles vrij van de intra-thoracaal gelegen slokdarm. De aanliggende klierstations worden meegenomen en je moet oppassen voor de ductus thoracicus en de n.recurrens.

Hoe doen we dat? Dat kan op verschillende manieren:

-Thoracotomie in laterale decubitus (patiënt op de zij laten liggen)

-Thoracoscopie in laterale decubitus

-Thoracoscopie in “prone-position” . We leggen de patiënt op zijn buik en gaan dan opereren, het voordeel hiervan is dat je het dan goed kan zien. Zie filmpje hoe ze dit doen.

Het zijn vaak rokers en drinkers.

Dus:

-Pone position = op de buik liggen en dan opereren

-Thranshiataal je staat dan tussen de benen van de patiënt (french position). Zie filmpje hoe er op deze manier geopereerd wordt. Je ziet dat de slokdarm helemaal vrij wordt geprepareerd. Daarna moet je de buismaag gaan maken. De buismaag wordt door 1 arterie gevoed (a.gastroepiploica dextra) bij de operatie moet je dus heel erg oppassen dat je deze niet kapot maakt! We doen deze transhiatale chirurgische procedure alleen als we alle klieren die zijn aangedaan ook daadwerkelijk weg kunnen halen.

Resultaten?

Het is een grote ingreep en er kan van alles misgaan, zo kan bijvoorbeeld de buismaag kapot gaan, de n.laryngeus kan je doorknippen waardoor patiënt hees wordt. Het herstel van deze operatie is driekwart jaar, dus het is best wel een pittige operatie. De overleving is maximaal 50%. We willen mensen zo min mogelijk kwaad doen met oncologisch hetzelfde resultaat.

Hoe zit het met de overleving?

Als we alleen opereren dan is de 5 jaars-overlevingskans 20-35% en met neoadjuvante behandeling gaat dit richting de 50%.

Nieuwe studie die we moeten gaan opzetten is: zo klein mogelijk chirurgisch behandeling met voorbehandelingtraject, kijken of het dan nog beter gaat met de overlevingskans

Waar moeten we naar toe?

De standaard behandeling voor slokdarm kanker is dat iedereen wordt voorbehandeld. Iedereen krijgt dan chemotherapie en bestraling onafhankelijk van de leeftijd. Na de voorbehandeling wordt iemand opnieuw gestadieerd. Als de patiënt niet is uitgezaaid dan gaan we opereren. Het opereren kan minimaal invasief of klassiek op de open manier. en als we dat dan kan doen dan kunnen we tegen de patiënt zeggen dat hij een kans heeft van om en nabij de 50% dat u de 5 jaar haalt.

Dus houd altijd in je achter hoofd:

De kwaliteit van leven

Het is een complexe behandeling waarbij je veel moet nadenken en moet overleggen met elkaar.

Er is een zeer nauwe samenwerking tussen de verschillende mensen in het multidisciplinaire team.

Als iemand geen chemotherapie kan ondergaan, is hij eigenlijk ook niet geschikt voor de operatie.

Belangrijk om te onthouden:

Behandeling voor slokdarmkanker is: voorbehandeling + chirurgie, de overlevingskans is dan 50%.

Week 5 - College 34 – mammacarcinoom en combinatiebehandelingen

DEEL 1: mammacarcinomen

Doel chemotherapie bij mammacarcinoom

• Neo-adjuvant
  Voor de operatie. Doel: de tumor alvast iets kleiner maken.

• Adjuvant

Na de operatie. Doel: kans op metastasen verkleinen. Je geeft het als voorzorg. Hierna hoef je dus geen scan meer te maken, want in principe is de gehele tumor weggehaald. Je doet adjuvante therapie zonder dat je iets tastbaars hebt, je doet het puur als voorzorg om de kans zo klein mogelijk te maken. Dit is lastig te begrijpen voor patiënten.

• Palliatief

Dit betekent: geen genezing meer mogelijk door metastasen. Dit geldt niet voor testiscarcinoom, want die tumor kan wel genezen als je gemetastaseerd bent.

Hormonale therapie

Effect: opheffen van groei stimulerende werking van natuurlijke hormonen.

Dit doe je door:

• Verwijderen hormoonproducerend orgaan, zoals de eierstokken.

• Blokkering receptor door antihormoon, zoals de oestrogeenreceptor.

• Remming van hormoonproductie

Oestrogeenproductie

Voor de overgang is de oestrogeenproductie voornamelijk in de eierstokken onder invloed van FSH en LH. De oestrogenen zijn van invloed op het borstklierweefsel. Na de overgang wordt er veel minder oestrogeenproductie door de eierstokken, maar is de bron voornamelijk androgenen die worden omgezet in het perifere vetweefsel tot oestrogenen. Dit is dus een andere manier van hormoonbehandeling!

Voor de overgang kan je het dus doen door LHRH analoog (=voorloper FSH en LH). Normaal gezien wordt LHRH pulsatiel afgegeven en zou een analoog dus voor meer productie zorgen. Echter, doordat je het in de behandeling continu geeft (dus niet pulsatiel), dooft de respons juist uit. Ook zou je de eierstokken kunnen verwijderen. Dit is een probleem bij jonge vrouwen, want de kans op hart- en vaatziekten en osteoporose neemt hierdoor toe. Dan kies je er vaak voor om de eierstokken stil te leggen door het toedienen van LHRH analoog. Je kan ook anti oestrogenen geven of oestrogeenreceptorblokker.

Na de overgang zorg je ervoor dat de omzetting van androgenen naar oestrogenen niet meer plaatsvindt en daarbij kan je ook nog anti oestrogenen geven.

Dus:

Het kan via een receptor, enzymen, hersenen.

Via receptor

Dit is het werkingsmechanisme van anti-hormonen, bijvoorbeeld:

• Tamofixen (tabletvorm): blokkeert oestrogeenreceptor, dit wordt veelvuldig gebruikt in de adjuvante setting. Tamoxifen gaat op de receptor zitten zodat oestrogeen niet meer kan binden.

• Fluvestrant (injectie): vernietigt oestrogeenreceptor.

De signaaltransductie die groei stimuleert, wordt dan onderbroken.

Via enzymen

Aromatase is het enzym dat androgenen omzet in oestrogenen in onderhuids vetweefsel. Hierdoor heb je na de overgang dus ook nog oestrogenen. Aromatase remmers remmen dit proces dus waardoor de oestrogeenproductie daalt. Voorbeelden van deze remmers: anastrozol, exemestaan en letrozol. Deze namen hoef je niet te weten. Je moet wel weten dat er drie verschillende zijn, zodat je een keuze hebt als een patiënt bijvoorbeeld bijwerkingen heeft van een van de drie middelen.

Bijwerkingen van deze middelen: virilisatie (doordat androgenen niet langer wordt omgezet).

Via hersenen

LHRH analogen worden via subcutane injecties gegeven. Deze onderbreken de signalen tussen hersenen en eierstokken. Hierdoor gaat de productie van geslachtshormonen omlaag. Voorbeelden hiervan zijn leupropreline en goserelin.

Gemetastaseerd mammacarcinoom

Dan is er genezing meer mogelijk. De behandeling is gericht op symptomen, zodat de kwaliteit van leven verbeterd wordt. Het is in principe verlengen van overleving. Patiënten vinden het heel belangrijk op dit moment hoe lang zij nog te leven hebben en of zij nog chirurgie nodig hebben (dit is nooit zo bij mammacarcinomen) en of zij hun haar verliezen. Op het moment dat het hormoongevoelig is, kan je ook nog hormoontabletten geven. Hormoonbehandelingen geven effect na 3 maanden. De behandeling die je nu geeft moet zo min mogelijk belastend zijn. De mediane overleving bij gemetastaseerd mammacarcinoom is 1,5 tot 2 jaar. Dit heeft een zeer grote spreiding; het kan heel snel gedaan zijn of patiënten overleven nog jaren. Dit is afhankelijk van de tumorload.

Als patiënten alleen botmetastase hebben die ook nog hormoongevoelig zijn, overleven zeer lang. Bij patiënten met levermetastase is dit heel anders. Hen ga je meteen chemo geven, omdat zij niet drie maanden kunnen wachten totdat hormonen gaan werken, omdat de kans op leverfalen na die periode zeer groot is.

Chemotherapie of hormonale therapie?

Waar we rekening mee houden:

• Hormoonreceptorstatus: is de oestrogeen/testosteron/etc- receptor aanwezig of niet? Dit is de belangrijkste bepalende factor in het beslisproces. Als je deze namelijk niet hebt, heeft het geen enkele zin om hormoontherapie toe te passen en ga je chemotherapie geven.

• Metastasen: snelle progressie, viscerale metastasen (long en lever is meer gebaat met chemotherapie), respons op hormonale therapie.

• Leeftijd/comorbiditeit : het gaat met name om de fitheid van de patiënt en niet zo zeer om de leeftijd

Hormonale behandeling bij gemetastaseerd mammacarcinoom

De hormonale behandeling heeft in principe de voorkeur, omdat het relatief weinig bijwerkingen heeft. Je krijgt er overgangsklachten, opvliegers, slaapproblemen, veranderde vetverdeling, gewrichtsklachten, etc van. Mensen met adjuvante chemotherapie hebben rapporteren veel meer klachten dan bij gemetastaseerde patiënten. Dit komt door realisatie: de laatste personen realiseren zich dat dit hun enige kans is om nog langer te overleven. De respons van hormonale behandelingen is te meten na ongeveer 3 maanden en de duur van de respons is 12 tot 18 maanden.

Chemotherapie bij gemetastaseerd mammacarcinoom

Wanneer geven we chemo?

• Bij hormonale resistentie

• Bij negatieve hormoonreceptoren.

• Bij zeer uitgebreide viscerale metastasering of beenmerginvasie

De keuze van chemo hangt af van eerdere adjuvante chemotherapie. Als er nog geen adjuvante chemotherapie is geweest, is er nog ruimte voor anthracyclines. Je moet hierbij letten op toxiciteit want het geeft kans op hartfalen. Middel van tweede keus is taxanen of capecitabine. Capecitabine word je niet kaal van. Het is een anti-metaboliet. Als je geen indicatie hebt voor chemo, begin je dus met capecitabine omdat dit weinig impact heeft op patiënten; je verliest geen haar en word er niet zo ziek van.

De taxanen zijn er pas sinds de jaren ’90.

Deze chemotherapie werkt niet altijd: de responsrate is slechts 30-40%. De duur van de respons hierbij is veel korter en heeft over het algemeen meer bijwerkingen. Bij de Her2neu gevoelige tumoren geven we trastuzumab of aromatase remmers.

Bijkomende behandelingen

• Bij botmetastasen: bifosfanaten, dit zijn botversterkende middelen. Dit wordt gegeven via infuus in het ziekenhuis of subcutaan in de thuissituatie. Naarmate iemand verder in het ziektebeloop is, moeten mensen vaker naar het ziekenhuis.

Bifosfanaten werken via het volgende principe: via inhibitie van osteoclasten en hierdoor ook een verminderde stimulus op de osteoblasten en ook dat er minder osteoclasten worden aangemaakt.

• Minder pijn en dus minder pijnstillers

• Minder fracturen

• Minder vaak indicatie voor RTx

• Minder hypercalciëmie

• Betere kwaliteit van leven

• Bij hersenmetastasen: radiotherapie

  • Vaker bij Her2Neu positieve tumoren

Er worden bijna geen metastasen meer gezien bij patiënten dus adjuvant transtuzumab hebben gekregen. Wie in de primaire fase gerichte Her2Neu behandelingen heeft gekregen, heeft een veel betere prognose. Als je wel gemetastaseerd is, heeft het primaire ziekteproces niet zoveel invloed op de prognose hoewel je wel een veel slechtere prognose hebt als je triple negatief bent; receptornegatief, Her2Neu negatief, ERPR negatieve. Deze zijn het minst gevoelig voor chemo en kunnen geen hormonale therapie ontvangen.

DEEL 2: combinatietherapie

1993: vrouw, 47 jaar, voelde tumortje in linkerborst. Behandeld met lumpectomie met okselklierdissectie. Dit doe je niet standaard. Het ging om een invasief ductaal carcinoom graad 3 (hoogst). Onderdeel van de graadbepaling is het aantal mitotische delingen en alles boven de 10 wordt hierbij als ‘hoog’ beschouwd. Bij deze mevrouw was het aantal mitotische delingen (MAI) 43, zeer hoog dus. Bij een triple negatieve tumor kan dit aantal zelfs stijgen tot boven de 100. Er zijn bij mevrouw 29 lymfeklieren verwijderd, maar er was er geen een positief. De okselklierdissectie was dus eigenlijk een overbehandeling. De stadiëring volgens het TNM systeem: N0, T1C (alles tussen de 1 en 2 is C), M0.

Nu zou zij adjuvante chemotherapie hebben gekregen, maar in 1993 was dat nog geen standaardtherapie. Zij deed dus mee aan een fase 3 studie en daar werd CMF (=adjuvante chemotherapie) versus controle bij patiënten met N0 en hoge MAI (>10) onderzocht. Bij een fase 3 studie onderzoek je iets bestand in vergelijking tot iets nieuws. De standaard was in die tijd controle en het nieuwe was de adjuvante chemotherapie (=CMF).

Stappen in ontwikkeling antikanker behandeling

Eerst is er een idee, dan wordt het uitgewerkt in het lab met tumorcellen op kweek. Er wordt gekeken of het op kweekniveau een gewenst effect heeft. Als dit een goed effect heeft, wordt het middel getest op dieren en daarna pas op patiënten. Vaak bereikt het mensen pas in gemetastaseerde setting (als alle andere behandelingen niet meer werken).

Stappen in klinisch oncologisch geneesmiddelonderzoek

• Fase I: vaststellen dosering en toedieningsschema, op basis van:

  • Bijwerkingen

  • Farmacokinetiek: wat doet het lichaam met het middel?

  • Farmacodynamiek: wat doet het middel met het lichaam?

Fase I wordt vooral getest bij patiënten in de gemetastaseerde setting. Deze fase is nog niet heel erg specifiek, omdat je nog niet kijkt naar specifieke groepen van patiënten, maar meer of het middel überhaupt effect heeft op een tumorcel en niet dus op een specifieke tumorcel.

• Fase II: werkzaamheid in specifieke patiëntengroep bekijken en toxiciteit.
  Je gaat al specifieker kijken in de patiënt zelf. Je kijkt nu al specifieker naar de doelstelling: werkt het middel in specifieke groepen waarvoor we denken waartegen het werkt? Als dit veelbelovend werkt, ga je pas naar fase III.

• Fase III: vergelijken effectiviteit nieuwe behandeling versus standaardbehandeling
  Er zijn honderden mensen nodig voor fase III en daarom is de overstap naar fase III zo’n belangrijk moment; hier ga je niet zo vaak naar toe.

Waarom combineren we middelen?

Dit doen we om de effectiviteit te verhogen. Het moet actief, maar ook veilig zijn. Je moet ervoor proberen te zorgen dat alle middelen die je combineert niet allemaal dezelfde bijwerkingen geven. Het liefst wil je ook middelen met andere werkingsmechanismen, zodat de kans op resistentie zo klein mogelijk gehouden wordt.

Combinatie chemotherapie

Je wilt uiteindelijk bereiken dat er maximale celdood optreedt. Dit wil je behalen met synergie, dit betekent dat 1+1 niet 2, maar 3 of meer is (het is effectiever dan afzonderlijke middelen). Ook wil je proberen resistentie zo lang mogelijk uitstellen.

Chemotherapie schematisch

Je ziet het aantal tumorcellen in iemands lichaam en aan de andere kant zie je het aantal cycli chemokuren.

Tumor detection level = wanneer je het klinisch kan detecteren.

D: adjuvante behandeling. Er is niks detecteerbaar, maar je gaat ervanuit dat er nog een aantal tumorcellen zijn in iemands lichaam die je met adjuvante chemotherapie uitschakelt en dat je dus daarmee iemand cureert. In gemetastaseerde setting geef je ook chemotherapie onder het tumor detectie leven. De kans dat dit zo blijft is klein, omdat metastasen vaak weer terugkomen. Uiteindelijk zal er dus wel weer groei gaan optreden.

Combinatie behandelingen

Er zijn vele variaties mogelijk in behandelingen die gecombineerd worden tijdens een combinatietherapie.

Familiaire belasting?

Dit ga je altijd uitvragen als iemand komt met mammacarcinoom.

Voorbeeld:

Patiënt is 47 jaar ten tijde van diagnose

Zus is op 41jarige leeftijd overleden aan buikkanker

Moeder op 51jarige leeftijd aan onbekende maligniteit

Oma op 67jarige leeftijd overleden aan maligniteit.

Moet de patiënt worden doorgestuurd naar de klinisch geneticus? Ja!

Wanneer verwijzing naar klinisch geneticus?

Deze regels zijn over de jaren heen steeds meer versoepeld. Een van de redenen, die ook voor deze patiënt geldt, is dat zij mammacarcinoom had voor 50^e levensjaar en ovariumcarcinoom kwam voor in dezelfde tak van de familie. Bovendien waren er twee eerstegraads met een ovariumcarcinoom.

Zij bleek inderdaad BRCA1 draagster te zijn.

BRCA1/2 genmutatie

Dit zijn genen die betrokken zijn bij tumorsuppressie die zorgen voor DNA repair. Het is een autosomale dominante overerving. Als je deze mutatie hebt, heb je 60-80% verhoogde kans om mammacarcinoom te ontwikkelen en 30-60% kans om eierstokcarcinoom te ontwikkelen. Dit is het lifetime risk.

Je kan dan kiezen of je intensief gecontroleerd wil worden of dat je een profylactische mastectomie (en eventueel BSO) ondergaat.

TRAM flap reconstructie

Deze patiënt liet beide eierstokken, tubae en mammae verwijderen. Daarna heeft zij een TRAM flap reconstructie ondergaan. Een stukje van de buikhuid wordt getransplanteerd naar het geamputeerde deel en daarbij wordt een stuk spier als opvulling gebruikt. Het kan echter wel gaan trekken, omdat het een spier is.

CT november 2009

Ze ontwikkelde een ileus. De darmlissen zijn veel te wijd en dit bleek te berusten op een tumor laag in de onderbuik. Dit bleek niet geassocieerd te zijn met de BRCA1/2 genmutatie; het was puur toeval dat zij nog een tumor ontwikkelde.

De tumor was gelegen in het colon descendens/sigmoid. Ze onderging hiervoor een hemicolectomie links. De patholoog heeft dit bekeken en er kwam uit dat dit een matig gedifferentieerde stenoserend adenocarcinoom was van 3,7 cm doorsnee. De tumor groeide door alle wandlagen tot in het serosale oppervlak. De lymfeklieren zijn ook onderzocht en van de 25 klieren bevatten er geen een tumorweefsels.

Vraag: wat is het TNM stadium?

T4; vanwege de doorgroei door alle wandlagen

N0; vanwege geen lymfeklieraantasting

M0; vanwege geen metastasen op afstand

Samengevat is dus een stadium II.
Dit betekent dat zij een hoog risico vormt. Patiënt vormt een hoog risico als:

• Perforatiekans

• T4

• Veneuze invasie

• Slecht- tot ongedifferentieerde tumoren

• Weinig onderzochte lymfklieren

Bij stadium III is adjuvante chemotherapie geïndiceerd.

Augustus 2011

Weer een ileus. Toen bleek er weer een tumor te zijn in een deel van de dunne darm inclusief een deel van de buikwand. Het bleek te gaan om hetzelfde adenocarcinoom, met wederom geen lymfeklierinvasie. Er waren slechts twee lymfeklieren zonder tumor. Het buikwandfragment was een metastase en kon niet radicaal verwijderd worden.

Wat doe je nu?

Het is een M1-ziekte. Het stukje buikwand zat op een ander stuk in de buikwand en daarom is het een metastase. Je mag er dan vanuit gaan dat er peritoneale verspreiding is geweest van tumorcellen; metastase dus.

Waarom geen re-resectie?

Dit was niet mogelijk, omdat de chirurg macroscopisch radicaal geweest was bij de voorgaande operatie. Het was dus onmogelijk om erachter te komen waar microscopisch gezien de tumor lag.

Waarom geen chemotherapie?

Uit onderzoek bleek dat er niet veel verschil in uitkomst was tussen meteen chemotherapie geven in gemetastaseerde of wachten totdat de ziekte ontwikkelde tot een stadium waarin je het kon evalueren. Je houdt dan wel altijd de boel in de gaten door middel van beeldvorming. Je kan dan vaak lang wachten totdat je begint met chemotherapie.

PET/CT januari 2012

In de linker bovenbuik en in de kleine bekken zat een laesie.

Als je dit wil weghalen, dan ga je een HIPEC doen: Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy. Dit moet altijd gecombineerd worden met maximale cytoreductie. Dit betekent dat je het microscopisch radicaal verwijderd. Alles moet dus zover mogelijk weggehaald worden.

De drie keycomponenten zijn dus: chirurgie, chemotherapie en hyperthermie. Dit geeft een verlengde overleving.

Indicaties HIPEC:

Intra-abdominale metastasering colonrectaal carcinoom:

• Peritoneal

• Ovariae

• Omentale metastasering

Contra-indicaties HIPEC:

• Hematogene metastasering elder in het lichaam, zoals bij longmetastasen.

• Slechte performance status. Als je warme chemo in je buik krijgt, voelt dit alsof je allemaal schaafwonden in je buik hebt. Men moet dus in zeer goede status zijn voordat je een HIPEC mag ondergaan.

• Irresectabele ziekte

• NIET leeftijd.

April 2012

• Start palliatieve chemo

• XELOX= capecitabine (=orale chemo) + oxaliplatin

• Bijwerkingen:

  • Beenmergdepressie

  • Moeheid

  • Mucositis

  • Diarree

  • Handvoetsyndroom: heel kenmerkend als bijwerking voor capecitabine. Je kan daar erg immobiel van worden.

  • Koude neuropathie

Door veel bijwerkingen, moet je reduceren in doses chemo.

Dose-effect relationship

Je ziet in dit schema de dosering van het middel versus het effect. Het therapeutische window geeft het effect weer en bij welke dosering je bijwerkingen krijgt. Hoe breder het raam is, hoe minder snel je bijwerkingen zult ervaren. Dit is ook per patiënt verschillend en hangt bijvoorbeeld af van:

• Fysiologische variabelen

• Genetische karakteristieken

• Omgevingsinvloeden

DPD deficiëntie

= dihydropyrimidine dehyrdrogenase deficiëntie

Dit is belangrijk om je achterhoofd te houden bij het geven van capecitabine.

Dit enzym breekt 5-FU af. Als je dit enzym mist, dan wordt het niet afgebroken en ontstaat er verhoogde toxiciteit. 8% van de patiënten heeft verminderd actief of afwezig. Je merkt dit wel snel bij patiënten, omdat zij in ernstigere mate last krijgen van beenmergdepressie en diarree en handvoetsyndroom. Door lagere doseringen kunnend deze patiënten wel in het therapeutische raam terecht komen.

Week 5 - College 35 - Tumoren van de tractus digestivus

Patiënt:

Mevrouw is 76 jaar. Het begon in augustus 2011; mevrouw had last van haar darmen. Mevrouw vond bloed in de ontlasting en had pijn bij de ontlasting en rondom de anus. Mevrouw is direct naar een specialist gegaan; er werd een colonoscopie gedaan. Snel na de scopie kreeg mevrouw de uitslag. Het bleek te gaan om een rectumcarcinoom. Een operatie was noodzakelijk. Vooraf een deze operatie werd mevrouw bestraald, waardoor het gezwel enorm was geslonken.

Mevrouw kreeg tijdens deze operatie ook een stoma, die goed functioneert.

Na de eerste operatie stierf een deel van de darm af, mevrouw moest opnieuw geopereerd worden. Op een CT scan bleek dat de primaire tumor in de darm was uitgezaaid naar de longen en de lever. Er werd direct gestart met chemotherapie voor ruim een half jaar. Ze reageerde zeer goed op deze behandeling en na 8 cycli werd de behandeling veranderd in een onderhoudsbehandeling met bevacizumab (antilichamen).

In de zomer van 2013 werd op de scan weer progressie van de metastasen in de lever gezien. De chemotherapie is opnieuw gestart. Mevrouw kon de therapie nu beter verdragen. De afname in de lever was minimaal, maar de afwijking nam eigenlijk steeds meer toe (= progressie). De afwijkingen in de longen daarentegen zijn niet meer te herkennen op de scan. Op dit moment wordt er gezocht naar een juiste therapie om de afwijkingen in de lever te verkleinen.

De kans dat mevrouw genezen kan worden is kleiner dan 10%.

Pathologie verslagen (van de patiënt):

- Uit het biopt (genomen tijdens de scopie) bleek dat er sprake was van een adenocarcinoom.

- Rectumresectie (na neo-adjuvante radiotherapie): kleine rest van een matig gedifferentieerd adenocarcinoom, gelegen in muscularis propria en perimusculaire vetweefsel. De mucosale snijvlakken zijn vrij. Kortste afstand tot het circumferentiele snijvlak is 0,8 mm. Totaal werden er twintig lymfeklieren verwijderd, waarvan eentje metastasen liet zien van het adenocarcinoom (1/20).

- Uit het leverbiopt komt dat dit een metastase is van het adenocarcinoom, passend bij het eerder ondekte rectumcarcinoom.

Uitleg pathologie verslag:

• De snijvakken na een operatie moeten vrij zijn, zodat je zeker weet dat het 100% is verwijderd. Als er iets achtergebleven is moet een tweede operatie plaatsvinden.

• Het is van belang dat er veel lymfeklieren worden verwijderd (in dit geval dus twintig), omdat als er in een lymfeklier metastasen ontdekt worden de kans groter is dat er elders in het lichaam ook metastasen zijn.

• Deze vrouw kreeg geen adjuvante chemotherapie omdat het gaat om een rectumcarcinoom. Als het carcinoom hoger had gezeten (bijv. sigmoïd of colon), dan zou er wel adjuvantie chemotherapie worden gegeven.

• Het is van belang om vast te stellen of de metastase hoort bij de eerder vastgestelde maligniteit. Het zou namelijk zo kunnen zijn dat het een metastase is van een nog niet ondekte maligniteit!

Theorie – Medische achtergrond van darmkanker

Increase in number of patients diagnosed with cancer/year in NL

Ontwikkeling van de afgelopen jaren is dat kanker vaker gediagnosticeerd wordt in NL, dit geld ook voor darmkanker. Er zijn per jaar nu ongeveer 13000 nieuwe patiënten met darmkanker. Het aantal is enorm toegenomen doordat er veel meer wordt gescreend (er worden dus veel meer patiënten opgespoord) en door het stijgen van de leeftijd (vergrijzing; kanker is een ouderdomsziekte!). Ook speelt voeding een rol.

De overleving stijgt langzaam, dit komt door de vroege detectie en de verbetering van de behandeling. Er is daarentegen nog veel te winnen op dit gebied.

Belangrijke vragen beantwoord in dit college:

• Hoe is een colorectaalcarcinoom (CRC) te diagnosticeren?

• Wat is het verschil tussen een vroeg-stadium en een laat-stadium van CRC?

• Wat zijn de opties voor (systemische) behandeling?

• Wat zijn de bijwerkingen van de behandeling?

• Wat is de winst die wordt behaald met (systemische) behandeling?

Een patiënt met uitgezaaide darmkanker zal zonder behandeling een half jaar overleven. Van de patiënten met darmkanker ontwikkelt ongeveer 50% metastasen. 50% van de patiënten worden dus genezen na diagnose van de primaire tumor.

Symptomen darmkanker:

Patiënten hebben voornamelijk buikkrampen (als dit het geval is zal de ziekte al in een verder stadium zijn), veranderingen in het ontlastingspatroon, bloed bij de ontlasting, verzwakking (vaak bij een uitgezaaide ziekte), anemie en gewichtsverlies (komt minder vaak voor).

• Hoe is een colorectaalcarcinoom (CRC) te diagnosticeren?

Het lichamelijk onderzoek is belangrijk bij diagnosticeren van een darmtumor. Het rectaal toucher is essentieel, je kunt een ‘harde massa’ voelen en bloed aan de handschoen kunnen constateren.

De volgende bloedafwijkingen kunnen passen bij een darmtumor: een anemie, een hoog CEA en eventueel een hoog CRP. CEA gebruiken we over het algemeen niet om een tumor te diagnosticeren, maar wel om te kijken of de therapie aanslaat. Wel kan je zeggen dat als bij diagnose van een darmtumor de CEA hoog is, dat dit geen goede prognose heeft. Ook de familiegeschiedenis is belangrijk, darmtumoren komen vaak familiair voor.

Een pathologisch biopt is cruciaal voor het stellen van de diagnose darmkanker. Als bij zo’n biopt een adenomcarcinoom wordt gezien, is dit het belangrijkste diagnosticum om een darmtumor vast te stellen.

Screening:

Vanaf 1 januari 2014 is een screeningsprogramma voor darmkanker opgezet. Om 1 patiënt met darmkanker op te sporen (en te voorkomen dat deze overlijdt aan darmkanker) moeten 700 patiënten gescreend worden. De ontlasting wordt op bloed gecheckt. Als dit positief is, moet een scopie gedaan worden. De belangrijkste reden om te screenen is dat je er op die manier vroeg bij bent, want dan is de kans het grootste dat je iemand kan genezen.

Colorectaal kanker:

Op dit moment is het zo dat ongeveer 40% van de patiënten met een stadium I of II tumor worden ontdekt. Bij stadium III tot IV, als de tumor dus verder in de wand is doorgegroeid en ook klieren positief zijn, is dat bij 35 tot 40%. Bij 20% van de mensen die wordt gediagnosticeerd met darmkanker een metastase aanwezig. In totaal zullen 50% van de patiënten uitzaaiingen ontwikkelen tijdens hun leven

Incidence CRC:

Wat gebeurt er als je gaat screenen? In eerste instantie zien we een sterke stijging in het aantal darmkankerpatiënten per jaar, maar daarna zien we dat dit afvlakt omdat de eerste patiënten er dan allemaal uitgepikt zijn.

Effect of screening:

Het zal leiden tot minder doden ten gevolge van darmkanker. Om de dood van één patiënt met darmkanker te voorkomen moeten 785 mensen een iFOBT ondergaan (= onderzoek van de ontlasting). Hiervan zullen er 40 positief zijn, die vervolgens een colonscopie ondergaan. Daarvan zal er dus bij 1 een darmtumor worden geconstateerd.

• Wat is het verschil tussen een vroeg-stadium en een laat-stadium van CRC?

Op dit moment is het zo dat als je wordt gediagnosticeerd met een stadium I of II darmtumor (alleen een lokale ziekte), dat de kans op genezig ongeveer 90% is. We houden namelijk aan dat als mensen 5 jaar lang leven zonder recidief, metastase of complicatie, dat ze dan genezen zijn.

Van patiënten met klieruitzaaiingen zal 68% genezen. Van patiënten waarbij de darmtumor is uitgezaaid zal 11% genezen.

Voor de toekomst verwachten we dat door de screening een verlaging zal zijn van het aantal patiënten met een CRC stadium IV. Ook verwachten we dat de ontwikkeling zo ver zal zijn dat mensen intraluminaal behandeld kunnen worden, dus dat ze minder grote operaties hoeven te ondergaan. Wat tegen de vermindering van het aantal patiënten met darmkanker plijt is dat de bevolking ouder wordt. Toch zal de screening een benefit opleveren voor de algemene overleving.

• Wat zijn de opties voor (systemische) behandeling?

De behandeling van darmtumoren gebeurt door een multidisciplinair team. De patholoog gaat een steeds grotere rol spelen, omdat hij bepaald aan welke kenmerken en classificaties de tumor voldoet.

Bij patiënten die een darmtumor hebben in stadium I t/m III is de eerste behandeling operatie. Afhankelijk van of er klieren zijn (bij stadium III) of afhankelijk van of er een hoog risico is op recidief/lymfekliermetastase/metastase op afstand is (bij hoog-risico stadium II), zal er adjuvante chemotherapie worden gegeven. Bij hoog-risico stadium II moet je denken aan dat een operatie acuut moet gebeuren omdat de tumor de darm obstrueert. Bij zo’n acute operatie is de kwaliteit van de operatie altijd minder, dus daarom wordt in zo’n geval geadviseerd om adjuvante chemotherapie te geven.

Bij patiënten met rectumtumoren in stadium I t/m III is de behandeling ook met een operatie. Dit wordt echter meestal vooraf gegaan door pre-operatieve radiotherapie (kortdurend) of een pre-operatieve chemoradiotherapie. Zo’n pre-operatieve chemoradiotherapie wordt gegeven wanneer op moment van diagnose de tumor heel groot, niet afgrensbaar is van andere structuren en klieren betrokken zijn.

Bij stadium IV tumoren is over het algemeen de behandeling systemisch (= chemotherapie). Dit is als mensen metastasen hebben.

Patiënten met levermetastasen worden steeds meer geopereerd. De patiënten die wel geopereerd worden aan de metastasen hebben een langere levensverwachting dan patiënten die niet worden geopereerd aan de levermetastasen.

Als patiënten alleen chemotherapie krijgen bij levermetastasen (als ze bijv. niet operabel zijn) kun je ook een volledige remissie bereiken.

Andere lokale behandelingsopties naast de chirurgie (wat echt de gouden standaard is):

• RFA (radio frequence ablative therapy): de tumor of metastase wordt verbrand.

• DEBIRI-TACE (transarterial chemoembolisation): het aanvoerende vat richting de tumor wordt getromboliseerd en er wordt lokaal chemotherapie aan toegevoegd

• Stereotactische radiotherapie: heel specifiek wordt een hoge dosering radiotherapie op de tumor of metastase toegepast.

Chirurgie van een metastase buiten de lever is heel controversieel. Je ziet dat bij metastasen buiten de lever de overleving dramatisch minder wordt.

Chemotherapie CRC:

Je kunt de chemotherapie adjuvant (na operatie van de primaire tumor) of palliatief geven (waarbij je niet nastreefd iemand te genezen, maar om iemand langer in leven te houden zonder pijn). De overleving van patiënten zonder behandeling bij gemetastaseerde ziekten is ongeveer 6 maanden.

De overleving is gestegen naar 24 tot 30 maanden, als gevolg van goede therapieën.

De chemotherapie die bij darmkanker effectief is kan bestaan uit:

• 5-FU (anti-metaboliet): dit remt een enzym in de tumorcellen.

• Oxaliplatin (platinumcomponent): maakt verbinding met het DNA, waardoor cellen niet goed kunnen delen.

• Irinotecan (topo isomerase inhibitor): een middel dat een enzym remt waardoor genen niet meer goed worden overgeschreven, waardoor fouten onstaan, waardoor de cellen niet verder kunnen delen.

Al deze 3 middelen zijn effectief. Deze middelen worden gecombineerd gebruikt, er is geen kruisgevoeligheid of kruisresistentie. Dit wil zeggen dat als iemand ongevoelig is voor 5-FU, hij of zij nog wel gevoelig is voor oxaliplatin. Je geeft ze dus niet allen tegelijk, maar je probeert de tumor te behandelen met een middel waarvoor het nog gevoelig is.

• Wat zijn de bijwerkingen van de behandeling?

Oxaliplatin:

• Neuropathie

• Verminderde witte bloedcellen

• Koude en warme voorwerpen pijnlijk

• Misselijkheid en braken

Irinotecan:

• Haarverlies (wordt over het algemeen niet gezien bij de andere middelen)

• Neutropenie

• Diarree

Capecitabine (orale vorm van 5-FU):

• Hand-foot syndrome

• Misselijkheid

• Diaree

• Mucositis

• Neutropenie

5-FU:

• Diarree

• Mucositis

• Myelosuppressie

• Hand-foot syndrome

5-FU en capecitabine hebben beide als bijwerking het hand-foot syndrome. Hierbij is er sprake van pijnlijke handen en voeten, kloofjes, afbrokkelen van de nagels, schilfers, rode handen. Maar bij deze 2 middelen is er ook sprake van diarree, slijmvliesklachten, neutropenie bij koorts.

Tumor angiogenesis

Bloedvaten zijn belangrijk voor de groei van tumoren en het vormen van uitzaaiingen. Bevacizumab, een anti-lichaam tegen de VEGF receptor (angiogene groeifactorreceptor), laat bij patiënten met darmkanker een overlevingsvoordeel zien. Dit is namelijk ongeveer 5 maanden. Daarom is bevacizumab ingevoerd als standaarbehandeling.

Ook speelt EGFR signalering een belangrijke rol bij de ontwikkeling van darmtumoren. Het ontwikkelen van anti-lichamen hiertegen en deze toedienen bij patiënten geeft dan ook een grote overlevingswinst. Dit is met name als patiënten een speciefieke mutatie niet hebben, namelijk de KRAS mutatie. KRAS is een enzym dat voor de activiteit van tumoren zorgt. Er wordt gescreend of de patiënt een KRAS mutatie heeft. Zo niet, dan is er een indicatie om met anti-EGFR-middelen te behandelen. De overleving is nu vele malen langer. De enige bijwerking van anti-EGFR is acne. Dit wordt behandeld met antibiotica (doxycycline).

De overleving van patiënten met gemetastaseerde ziekten hangt af van hoe uitgebreid patiënten gemetastaseerd zijn. Als je in 2 of meer organen metastasen hebt, dan heb je een overleving van 16 tot 20 maanden, onafhankelijk van de therapie. Dus hoe uitgebreider de ziekte, hoe slechter de prognose.

Moeten we in zo’n geval de patiënten nog aanvullend lokaal behandelen? Dit wordt nu onderzocht dmv een gerandomniseerd onderzoek met 2 groepen:

1. Patiënten krijgen alleen systemische therapie

2. Patiënten krijgen systemische therapie én maximale tumor debulking

3. Wat is de winst die wordt behaald met (systemische) behandeling?

Wat belangrijk is bij de bepaling of iemand wel of niet adjuvante chemotherapie moet krijgen, is de mate van groei van de tumor en de hoeveelheid van betrokken lymfeklieren. Als iemand een T1 of T2 tumor heeft, is de kans op het ontwikkelen van metastasen op afstand zeer klein. Daarom is de adjuvante chemotherapie niet nodig.

De kans op de ontwikkeling van metastasen is het hoogst in de eerste paar jaar. Op moment dat mensen 5 jaar verder zijn, is de kans op het alsnog ontwikkelen van de metastasen erg klein.

Bij patiënten met een stadium III (waarbij dus lymfekliermetastasen zijn) geeft je adjuvante chemotherapie met alleen 5-FU, dan kan je de overleving verbeteren met 15-20%. Als je ook nog een oxaliplatin toevoegd bij 5-FU zie je nog een verdere winst (nog eens 10%). Dus totaal kan er een winst van minstens 25% worden behaald met het behandelen met chemotherapie.

Bij patiënten die een hoog-risico stadium II hebben is de winst veel kleiner.

De moleculair bioloog wordt steeds belangrijker in de behandeling van kanker, namelijk om bij de selectie van behandelingen te komen.

Week 5 - College 36 - Pijnbehandeling bij kanker

Pijn bij kanker

Veel mensen hebben matige of ernstige pijn ondanks behandelingen:

• 59% tijdens en 33% na curatieve behandeling

• Gemiddeld bij 55%, waarbij 44% matig-hevig

Dit kan komen door onwetendheid en onkunde bij artsen en verpleegkundigen. Ook zijn er barrières bij patiënten

Pijn bij kanker komt door verschillende factoren:

• Door directe (door)groei van de tumor of metatstasen (70%)

• Door diagnostische procedures (bijvoorbeeld door puncties)

• Door behandelingen (chirurgie, radiotherapie, chemotherapie) (20%)

• Door bijkomende factoren of co-morbiditeit (10%)

Dit alles vraagt om een multidisciplinaire en multifactoriële aanpak. Als het mogelijk is moet de oorzaak behandelt worden, maar kanker kan niet altijd genezen worden.

Beoordeling van pijn bij kanker

Het is belangrijk om de pijn zo goed mogelijk te objectiveren. Pijn is het gene wat de patiënt ervaart; en je moet het dus aan de patiënt vragen. Pijn kan systematisch gemeten en geregistreerd worden door gebruik van de VAS (visuele analoge schaal, score tussen 0 en 10) of de NRS (numerieke rating scale) . 0 is geen pijn en 10 is zeer ernstige pijn. De grens ligt bij 4; tot hier is de pijn dragelijk.

Soms is het belangrijk dat de patiënt een pijndagboek bijhoudt, waarin hij/zij de pijn gedurende dag kan opschrijven. Het is belangrijk te weten te komen hoe de patiënt denkt over de pijn, en of er bijvoorbeeld angsten zijn voor morfine.

Het pijnmodel van Loeser geeft de verschillend aspecten van pijn aan; pijn, pijngewaarwording, pijnbeleving, pijngedrag.

Casus

Vrouw, 55 jaar

Diagnose: kleincellig neuro-endocriene tumor van de slokdarm met uitzaaiingen in de lymfeklieren.

Medicatie:

Durogesic pleister 200 mcg à 3 dagen

Paracetamol 1 gram 4dd

Oxynorm 30 mg zo nodig

Mevrouw had veel pijn in haar buik en gaf een pijnscore van 10 aan, ondanks de medicatie.

Beoordeling van pijn bij kanker:

• Aard en oorzaak van de pijn

• Factoren die de pijn veroorzaken of beïnvloeden (lichamelijk, cognitief, emotioneel, sociaal, levensbeschouwelijks)

• Gevolgen van de pijn voor het functioneren

• Betekenis die aan pijn wordt toegekend

• Effect van eerdere behandelingen en de bijwerkingen daarvan

• Verwachtingen, weerstanden en angst tav de behandeling

• Rol van naasten (ondersteuning of juist stress verergeren)

Oorzakelijke pijnbehandeling:

• Chemotherapie (kan de klachten van een patiënt verminderen, ook als iemand niet meer te genezen is)

• Hormonale therapie

• Radiotherapie (bijvoorbeeld bij botmetastasen)

• Radionucliden (bijvoorbeeld bij metastasen van het prostaatcarcinoom)

• Chirurgie (desobstructie/ stabilisatie)

• Endoscopische/vasculaire interventies

Niet medicamenteuze interventies:

• Warmte en koude toepassingen

• Massage

• Oefentherapie

• TENS (transcutane elektrische neurostimulatie)

• Ontspanningstechnieken

• Afleiding

• Cognitieve gedragstherapie

Medicamenteuze behandeling van pijn bij kanker

De WHO heeft een stappenplan gemaakt voor de behandeling van pijn:

Stap 1: paracetamol (of NSAIDS)

Stap 2: NSAIDs en centraal werkende analgetica

Stap 3: zwakke opiaten (tramadol)

Stap 4: sterk werkende opiaten (morfine, methadon, fentanyl, oxycodin)

Als de ene stap niet werkt en je gaat verder naar de volgende stap, moet je dat de vorige middelen nog blijven geven? Zoals in de casus te zien was slikte mevrouw nog paracetamol naast haar andere medicatie. Het is dus afhankelijk van iedere individuele patiënt.

Feiten/fabels over morfine

1 morfine werkt verslavend? – De definitie van verslaving betreft lichamelijke en geestelijke afhankelijkheid. Patiënten die morfine gebruiken, ontwikkelen een lichamelijke afhankelijkheid. Als er gestopt wordt met de morfine zal de patiënt reageren; ‘cold turkey’: koude rillingen en hartkloppingen. De geestelijke afhankelijkheid zie je vaak niet als je alleen de pijn behandelt.

Basisprincipes

• Continue pijnbestrijding:

Het is goed om op vaste tijden de medicatie te geven of patiënten zelf in te laten nemen. Ook is het goed om doorbraakpijn te bestrijden. Soms is het goed om stap 3 van de pijnladder over te slaan (zwakke opioiden, tramadol), door sneller adequate de pijn te bestrijden.

2 Van morfine heb je steeds meer nodig? – Patiënten hebben geleidelijk aan meer morfine nodig, er treedt gewenning op. Ook kan een patiënt meer morfine nodig hebben door voortschrijding van de ziekte.

Sterke opioiden

Je kunt starten met een snel kortwerkend middel. De dosering kan bij matig/ernstige pijn verhoogd worden met 25 – 50%. Bij ernstige pijn kan de dosis tot 50-100% worden verhoogd. Morfine kan zeer hoog door gedoseerd worden, er is geen vaste maximale dosering.

De doorbraakmedicatie moet een middel zijn dat kort werkt en is meestal 1/6 van de voorgeschreven dagdosis.

3 Werkt morfine levensbekortend? – Als morfine op de juiste manier gegeven wordt, werkt het niet levensbekortend. Morfine is geen geschikt middel voor euthanasie.

Kort- en lang werkende preparaten:

Kort: morfine po, morfine sc, fentanyl, oxynorm, buprenorfine, hydromorfon

Lang: morfine po, morfine sc, fentanyl transdermaal, oxycontin, buprenorfine, hydromorfon en methadon

Fentanyl is snelwerkend; het kan gegeven worden als een neusspray, tablet of ‘lolly’. Door het oraal te geven wordt het direct opgenomen in de systemische circulatie. Het first pass effect van de lever wordt nu gemeden.

Methadon werkt op de opioïd receptor. Opiaat receptoren liggen bij het ruggenmerg en centraal. Maar methadon werkt ook op de NMDA-receptor en de serotonine /adrenaline receptor. Methadon heeft een goed effect op zenuwpijn. De werkingsduur van methadon verschilt enorm tussen verschillende patiënten. Dit maakt het lastig om een patiënt goed in te stellen. Methadon kan tot slot stapelen in het lichaam.

Doorbraakmedicatie wordt gebruikt als patiënten pijn hebben die door de basale medicatie heen gaat:

• Incidente pijn: bijvoorbeeld bij bewegen of verzorging

• Non incidente of spontane pijn: geen relatie met specifieke activiteit

• End of dose pijn: door te lage dosering of een te lang doseerinterval (onderhoudsbehandeling bijstellen)

4 Morfine veroorzaakt ademhalingsmoeilijkheden? - Morfine zorgt voor een ademhalingsdepressie; de ademhaling wordt minder snel en met diepere teugen. Een patiënt ervaart dit vaak niet als ademhalingsmoeilijkheden. Als patiënten langere tijd morfine gebruiken, heeft het minder effect op de ademhaling.

5 Van morfine wordt je suf? – Sufheid is een bekende bijwerking van morfine. Na een dosisverhoging morfine ervaren patiënten sufheid.

6 Morfine heeft veel bijwerkingen? – Obstipatie is een bekende bijwerking van morfine. Een patiënt moet altijd een laxans krijgen! Er zijn nog meer bijwerkingen: misselijkheid, sedatie, hallucinaties, delier, myoclonieën (spiertrekkingen) en jeuk.

Opioïdrotatie of -switch

Als je een hoge dosering morfine geeft maar dit onvoldoende werkt kun je overgaan op een ander middel, dit heet de opioïdrotatie. Dit helpt omdat de verschillende middelen op andere receptoren werken en dus een ander effect kunnen geven. Als iemand goede pijnstilling heeft maar veel last van de bijwerkingen kan ook van middel verandert worden. Bij een hoge dosering kan je eventueel een deel roteren in verband met grotere kans op bijwerkingen.

Adjuvante analgetica (aanvullend)

Er kunnen middelen tegen depressie of epilepsie gegeven worden, deze werken goed tegen zenuwpijn. Benzodiazepines kunnen spierontspanning geven, corticosteroïden kunnen gegeven worden om zwelling tegen te gaan en ketamine is een pijnstiller die op de NMDA receptor werkt.

Terug naar de casus

De methadon tot 40 mg/dag had onvoldoende effect. Ook de radiotherapie is niet gelukt. Mevrouw is opgenomen in verband met onhoudbare pijn. Na een gesprek met de oncoloog is opnieuw chemotherapie en radiotherapie besproken. Mevrouw kreeg een spinaalcatheter, morfine kan nu in de liquor gegeven worden. De familie speelde ook een grote rol bij mevrouw; er was weinig ondersteuning. Mevrouw heeft gesproken met een maatschappelijk werker.

Interventies

Er kunnen verschillende interventies gedaan worden, bijvoorbeeld een ruggenprik:

• Epiduraal (buiten de dura)

• Spinaal (katheter in de liquor)

De plexus coeliacus kan verdoofd te worden, door een prik te geven via de rugzijde. Ook de plexus hypogastricus kan geblokkeerd worden.

Het is belangrijk om af te wegen of de patiënt dit nog wel aankan. Dit hang af van de algemene toestand van de patiënt, co-medicatie, de aard van de pijn (nociceptief of neuropathisch) en de belasting.

Slot casus

De pijn bij de patiënt matig onder controle met de spinaalcatheter. Er is gestart met alprazolam. Mevrouw mocht naar huis en haar pijnscore ging naar 2 (NRS).

Week 5 - College 37 – Psycho-oncologische zorg

Dit college gaat over de kwaliteit van leven van de patiënt met kanker.

Er is goed en slecht nieuws bij kanker. Het slechte nieuws is dat 1 op de 3 mensen kanker in het leven krijgt, het goede nieuws is dat we er beter mee kunnen leven en 61% geneest.

Kanker incidentie en prevalentie

Incidentie: 86.000 nieuwe patiënten per jaar (95.000 in 2015)

Leeftijd:

70% ouder dan 69 jaar

20% tussen de 45 en 60 jaar

9% jonger dan 45 jaar

1% jonger dan 15 jaar

Overleving: 61%

Prevalentie: 400.000 mensen leven met kanker (naar schatting) 700.000 in 2015.

75.000 kinderen met een ouder met kanker

Perspectief in de oncologie

60% geneest

40% van de mensen wordt weer volop actief

50% van de patienten heeft last van na-effecten van de behandeling van kanker. Na-effechten zijn:

Onvruchtbaarheid

Langdurige klachten (15%)

vermoeidheid (50%)

depressie/angst (30-50%)

Distress (ellende, narigheid)

De grote groep van na-effecten dit valt onder de term distress. Als we het hebben over psycho-oncologie dan hebben we het over distress. Distress is de Engelse term voor de reeks aan nare gevoelens tijdens diagnose, behandeling en na-effecten van kanker.

Distress:

Onplezierige emotionele ervaring van psychologische, sociale en/of spirituele aard op een continuüm van normale gevoelens (zoals verdriet, kwetsbaarheid of vrees) naar gevoelens die ontregelen zoals depressie, angst, paniek of sociale isolatie en/of spirituele crisis.

Prevalentie van psychologische distress

2/3 van de patiënten die hoort dat hij/zij kanker heeft redt het wel met steun van de familie en 1/3 van de patiënten ontregelt en vaak ontregelen dan ook de partners en kinderen. En die hebben dan problemen in bijvoorbeeld: praktische problemen, sociale problemen (familie, werk, vrienden), cognitieve problemen, seksualiteit, zingeving etc. dus 1/3 van de patiënten heeft soort van distress. De aard van de psychologische distress:

Depressie

Aanpassingsstoornis

Psychosociale problemen

De oorzaak van de distress is vaak de schok van de diagnose (slecht nieuws) of slechte prognose (hier nemen de depressie toe) of een hoge ziekte-last. Er zijn een aantal risicofactoren om distress te krijgen, als je een van de risicofactoren hebt en dan ook nog te horen krijgt dat je kanker hebt dan is de kans groter dat je distress krijgt. De risicofactoren (ook wel yellowflags genoemd) moet je altijd uitvragen, want dan kan je beter inschatten of iemand kwetsbaar/gevoelig is voor distress. Risicofactoren/yellow flags zijn:

Leeftijd (jonge leeftijd dan ben je kwetsbaar)

Life events (verlies van een kind, scheiding, erfelijke aandoening, bedrijffailit etc)

Psychiatrische voorgeschiedenis (recent)

Beperkte sociale steun

Deze mensen hebben dan al een behoorlijke draaglast en als er dan ook nog kanker bij komt dan heb je een probleem en dan stijgt de distress.

Kanker – adaptatie – een continuüm

Je moet je aanpassen aan kanker, van gezonde aanpassing (2/3 van de patiënten redt dit goed) en 1/3 van de patiënten die dit niet zo goed redt en die dan in de problemen komt met een depressie of een aanpassingsstoornis of een stemmingsstoornis of andere psychosociale problematiek. Als arts zijnde moet je dus alert zijn op deze 1/3 van de patiënten, kijk wie je misschien moet verwijzen naar een psycholoog of maatschappelijk werker.

De volgende punten verhinderen dat distress wordt herkend:

De overtuiging dat distress een normale reactie is op de ziekte kanker, we hoeven hier niks mee, het zal wel weer vanzelf overgaan.

De overtuiging dat distress vanzelf over gaat

De overtuiging dat er geen effectieve behandelingen voor zijn

De medische behandeling geeft prioriteit boven mentale gezondheidszorg

Depressie en kanker

Depressie en kanker komt bij ongeveer 1/3 van de patiënten voor. Maar als de ziekte terugkomt (recidief) dan krijgen de patiënten een echte grotere klap. Een recidief is moeilijk om te incasseren, om mee te leven en om te verwerken en dan zien we dat de depressie toeneemt, de kans op een depressie bij terugkeer van de ziekte is 50%.

Uit onderzoek blijkt dat psychologisch leed vaak ongezien blijft (50%) door medische staf in klinisch-oncologische settingen.

Hoe beter een arts zich voorstelt waarom een patiënt depressief is, des te vaker gemiste diagnose, omdat je dan denkt ik begrijp het wel, het gaat wel weer over. Soms is de klinische presentatie van de patiënt een valkuil, want patiënt kan laten zien dat hij het wel redt, maar dat eigenlijk niet zo is waardoor je als arts de depressie niet ziet. Sinds kort hebben we instrumenten voor psychosociale screening, we kunnen dan de distress meten. We kunnen dan met elkaar kijken hoe we de mensen uit de distress kunnen halen. Daarnaast zijn de woorden “psychiatrisch” en “psychologisch” een stigma.

Missie Nationaal Programma Kankerbestrijding (2005-2010)

Er is een nationaal programma kankerbestrijding, en hierin is afgesproken dat patiënten met kanker recht hebben op hulp als zij ziek zijn, niet alleen medische hulp, maar ook hulp bij de kwaliteit van leven. Er wordt nu gewerkt aan een Zorgstandaard voor kanker.

De focus van de medische psychologie is het gedrag van mensen in een medische situatie.

De focus van psychosociale oncologie is het gedrag van mensen met de ziekte kanker. We zijn bezig met screenen van de distress en we willen richtlijnen. Richtlijnen die zeggen bij welke tumor in welke fase je welke zorg moet bieden en daarbij willen we deskundigen. We willen de distress op een evidence manier behandelen en we willen dat dit gefinancierd wordt, maar dat is op dit moment een groot probleem.

Psychosociale zorg in de oncologie

Er wordt al veel aasis zorg gegeven, ook artsen en gespecialiseerd verpleegkundige (diëtist, fysiotherapeut, logopedist, ergotherapeut) geven psychosociale zorg. We proberen de distress te meten, we doen dit met een zogenaamde lastmeter. En als uit de lastmeter dan een bepaalde score komt dan wordt er doorverwezen naar een aanvullende discipline (maatschappelijk werkende, psychologie, psychiatrie, pastoraat)

Lastmeter

Aan de patiënt wordt gevraagd hoe belast de patiënt is door de ziekte, ze kunnen de lastmeter invullen op een schaal van 0 tot 10, boven de 5 zijn we alert! Daarna gaat de patiënt de probleemlijst invullen, eventueel met hulp van partner, psycholoog, etc. En dan kunnen we zien waar de eventuele problemen zouden kunnen zitten op de verschillende kwaliteit van leven gebieden (praktische problemen, familieproblemen, emotionele problemen, religieuze problemen, lichamelijke problemen) en dan naar welke discipline je eventueel kan verwijzen.

Effectieve psychologische interventies

Interpersoonlijke therapie (IPT); hoe communiceren mensen met hun depressie met anderen, en kan je hier eventueel wat bijsturen

Cognitieve gedragstherapie (CBT)

Problem solving therapy

Relaxatie training; dan leer je mensen te ontspannen als er paniek is etc.

Psycho educatie

Interventies (aanpassing, coping, omgaan met ziektelast)

Individuele interventie. Bijvoorbeeld; communicatie arts gaat mis bij patiënte met ongeneeslijke pancreascarcinoom.

Systeeminterventie (partner, kinderen). Bijvoorbeeld vader met een hooggradig hersenglioom. Deze kinderen moeten dealen met een vader die een persoonlijkheidsverandering heeft. Papa weet dit niet en kinderen merken dat de papa niet meer hetzelfde is als vroeger er wordt dan met de kinderen en partner gesproken en uitleg gegeven.

Partner relatie therapie-interventie (PRT). Bijvoorbeeld evenwicht in relatie zoeken waarbij patiënt geen kostwinner meer is door gevolgen prostaatkanker.

Groepsinterventie. Bijvoorbeeld patiënten met hoofd-hals carcinoom, kwaliteit van leven thema’s.

Kanker is een stressor, het is een hele ingrijpende gebeurtenis

Als je wil kijken wat de ziektelast is dan ga je kijken naar de aard van de ziekte, wat is het toekomstperspectief (gaat iemand genezen of niet), wat is de aard van de behandeling (bijwerkingen en impact), wat is de aard van de klachten (misselijk, moe en pijn, malaise). En vervolgens ga je kijken vanuit sociaal emotioneel perspectief wat je met deze patiënt kan aanvangen. Je kijkt ook naar de persoonlijkheid van de patiënt (angst/rigiditeit/optimisme), wat voor zelfbeeld heeft deze patiënt, wat zijn zijn coping vaardigheden, wat voor voorgeschiedenis heeft deze patiënt. Dit helpt allemaal mee om te kijken hoe je met de ziekte om gaat. Je kijkt ook naar de steun in de omgeving van de patiënt! Dit is afhankelijk van de eigen dynamiek van de omgeving, met name de partner en alle beschikbare sociale steun (buren, kapper, etc), inclusief de dokter/paramedici.

Ambities voor de toekomst:

Er zijn allemaal partijen die samenwerken voor de patiënt om er voor te zorgen dat:

Informatie op maat

Zorgplan op maat (www.oncoline.nl)

Online contact met zorgverlener

E-mail, websites ziekenhuizen, video, tv, mobiel-consult/contact

Lotgenoten contact

Zelfmanagement

Er zijn een aantal websites voor kankerpatiënten

Kanker.nl op deze site kunnen patiënten informatie vinden over hun ziekte en ook met andere patiënten praten op het forum, lotgenotencontact.

Kleurjeleven.nl op deze site kan je terecht over je stemming, hoe je je voelt.

Mindermoebijkanker.nl je kan op deze site online over je moeheid praten

Kankerspoken.nl; voor kinderen met kanker

Verhaal van een patiënte, 37 jaar, met borstkanker

Mevrouw heeft in juni 2011 de diagnose borstkanker gekregen. Op dat moment was ze gelukkig getrouwd en hadden ze een kind van 1,5 jaar oud. Ze had een druk sociaal leven en werkte hard als advocaat. Het was dan ook een hele klap dat ze zo van de ene op de andere dag borstkanker bleek te hebben. Toen zij ziek werd dacht haar zoon dat ze er niet meer was, dus voor hem was het alleen nog maar papa, dat was best zwaar voor haar.

De arts heeft haar in hapklare blokken verteld hoe haar leven eruit zou komen te zien en wat ze van de behandeling kon verwachten. Ze heeft dit gedaan door meerdere gesprekken te plannen en niet alles in een keer te vertellen, maar na een week wist mevrouw wat haar te wachten stond. Deze manier heeft zij als heel fijn ervaren.

Mevrouw had gelukkig een goed netwerk om haar heen die haar heel erg hebben ondersteund tijdens de behandeling en het hele traject. Ze is nu nog heel erg moe, dit is soms lastig uit te leggen aan haar omgeving. Want ze ziet er nu goed uit en kan al zo veel wel dat het soms lastig is voor haar omgeving als ze tijdens een feestje rond 11 uur naar huis wil omdat ze kapot is. Ze heeft nu nog steeds medicijnen, dat vind ze heel heftig. Vooral de bijwerkingen hiervan zijn zwaar en pittig en hier heeft ze veel last van.

Mevrouw geeft aan dat het heel belangrijk is hoe je je als arts opstelt naar de patiënt. De patiënt moet zich gehoord voelen! Dat is heel erg belangrijk, daarnaast goed luisteren en je verdiepen wat er leeft buiten het medische gebeuren vind ze ook belangrijk.

Week 5 - College 38 – Palliatieve zorg voor de oncologische patiënt

Palliatieve zorg is zorg voor patiënten die niet meer kunnen genezen.

Wie heeft palliatieve zorg nodig in hun ziekteproces?

Dit zijn met name kankerpatiënten. Ongeveer de helft van de kankerpatiënten overleeft maar de andere helft niet dus voor deze patiënten is palliatieve zorg van belang. Maar ook patiënten met eindstadium longziekten of patiënten met neurologische ziektes (MS, Parkinson) kunnen bij hun eindstadium palliatieve zorg nodig hebben. Daarnaast ook patiënten met leverfalen, hartfalen en eindstadium HIV/aids. Er zijn ook mensen die zeggen dat alle mensen in verpleeghuizen (geriatrische patiënten) ook palliatieve zorg moeten krijgen.

Door de vergrijzing neemt kanker en de sterfte aan kanker toe, hierdoor zal de palliatieve zorg ook toenemen de aankomende jaren. Dus doordat de incidentie en de sterfte van kanker stijgt de aankomende jaren is er ook meer behoefte aan palliatieve zorg.

Hoe geef je palliatieve zorg?

Behandeling en begeleiding van lichamelijke klachten en problemen van psychologische, sociale, financiële problemen, juridische problemen en spirituele aard. Het is dus een multidimensionele aanpak.

Palliatieve zorg is teamwerk! In de VU bestaat het team uit: medische specialisten (oncologen, geriaters, pijnspecialisten, neurologen, ...), verpleegkundigen, medische psychologen, maatschappelijke werkers, geestelijke verzorgers. En we zitten er over te denken om ook huisartsen in het team te gaan betrekken, omdat de huisarts er voor de patiënt is als de patiënt naar huis gaat en patiënten in het laatste levensstadium gaan vaak naar huis, dus dit zou een mooie aansluiting zijn in het team. Deze groep bij elkaar vormt het consultatieteam palliatieve zorg.

Zorgmodel

Vroeger was er veel aandacht voor behandeling en genezing en dan kwam er op een gegeven moment een moment dat de arts niks meer kon doen voor de patiënt. Sommige artsen trokken dan hun handen van de patiënt af en dan was de patiënt voor de palliatieve zorg. Maar dit is niet de ideale situatie. Ideaal is dat er al vroeg in het ziekteproces er al aandacht is voor palliatieve zorg. Dat je als team kan anticiperen op problemen en klachten die komen gaan. Je hebt niet alleen aandacht voor de patiënt maar je hebt ook aandacht voor de familie van de patiënt bij palliatieve zorg en deze betrek je mee in het behandeltraject. Dus er is ook nazorg voor de familie.

Uit onderzoek blijkt dat als patiënten al in een vroeger stadium palliatieve zorg krijgen dat ze dan minder depressief worden en ook langer leven. Want je participeert vroegtijdig op de klachten van de patiënt. De patiënten waren ook meer tevreden, daardoor zijn er nu in heel Nederland palliatieve consultatieteams.

Meest voorkomende symptomen bij patiënten die in de laatste levensfase zitten (palliatieve fase):

• Anorexia en gewichtsverlies

• Dehydratie en vochttoediening

• Delier (verwardheid)

• Depressie

• Droge mond

• Dyspnoe

• Ileus

• Misselijkheid en braken

• Obstipatie

• Pijn

• Vermoeidheid

www.pallialine.nl hier staan alle symptomen van hierboven uitgewerkt en richtlijnen hoe je het kan behandelen.

Delier

Er zijn 2 groepen van delier:

1. Stil delier; deze delier kan je moeilijk herkennen. Dit wordt ook vaak verward met sufheid door het ziek zijn of sufheid door medicatie. Deze wordt daarom ook vaak gemist

2. Onrustige delier (zie rechter plaatje); dit kan je vaak makkelijk herkennen. Deze patiënten zijn vaak onrustig, ze klimmen uit bed, trekken hun infuus eruit etc.

Delier komt vaak voor bij patiënten met kanker 10% van alle patiënten op de afdeling in een jaar tijd wordt delerant, maar bij patiënten die opgenomen worden in hospice is dit zelfs 95%.

Wat typisch is voor een patiënt die delirant wordt is dat zij een omkering van dag- en nachtritme krijgen. Patiënten slapen overdag en spoken ‘s nachts. Ze hebben vaak last van hele levendige dromen en nachtmerries (psychose). Patiënten zijn vaak overgevoelig van prikkels van licht en geluid. Als we een patiënt op de afdeling hebben liggen die grote kans heeft op een delier dan leggen we deze patiënt op een kamer waar weinig van dit soort prikkels zijn. We geven ze dan vaste verpleging en we zorgen er dan voor dat er regelmaat is om te voorkomen dat een delier ontstaat. Emotionele labiliteit, patiënten huilen vaak, ze zijn gedesoriënteerd ze weten niet hoe laat het is, waar ze zijn en wie ze zijn. En ze weten vaak ook niet meer als ze uit het delier komen dat ze delirant zijn geweest (amnesie voor het gebeurde). De helft van de patienten weet niet meer dat ze de nacht ervoor in hun onderbroek hebben staan huppelen, maar de andere helft weet het nog wel. De mensen die het wel nog weten zeggen dat ze het verschrikkelijk vonden, dus het is belangrijk om delier te voorkomen.

Er zijn wat voorspellende factoren van patiënten die delirant te worden:

Als je vermoedt dat iemand delirant is dan kan je hier achter komen met behulp van anamnese aan de patiënt of aan naasten van de patiënt (is de patiënt veranderd?) en lichamelijk onderzoek. Daarnaast kan je gebruik maken van een meetinstrument, de DOS score lijst. Deze lijst wordt 3x per dag door verpleegkundige afgenomen (een voorbeeld van een vraag is: “de patiënt is plukkerig, rommelig of rusteloos”, de verpleegkundige kan dan een score geven voor elke vraag). Als je de scores bij elkaar optelt en de score is 3 of hoger dan kan je er van uit gaan dat de patiënt delirant is.

Behandeling van delier
Je gaat één van de uitlokkende factoren behandelen. Je geeft bijvoorbeeld een volle blaas je geeft een blaaskatheter zodat de blaas leeg is, maar dit kost vaak tijd, daarom geef je ook medicatie om het delier te bestrijden en dan geef je vaak Haldol (0,5-2mg oraal, sc,im,intra veneus elk half uur tot effect). Je moet ook kritisch kijken naar de medicijnlijst van de patiënt en kijken welke medicijnen een delier kunnen veroorzaken en deze moet je dan (als het kan) niet meer geven.

Ileus

Op de röntgenfoto zie je de overgang van zwart naar wit in de darm dan zie je horizontale spiegels/lijnen, dat is de grens van lucht en vocht in de darm en dat is typische beeld van een ileus. En ook de lucht is typisch voor ileus, want lucht gaat omhoog.

Ilieus wordt vaak veroorzaak door obstructie van de dunne of dikke darm, dit kan door van alles gebeuren. Ileus is vooral een klinische diagnose, patiënt wordt heel misselijk en gaat braken. Dit komt omdat er in hun buik, terwijl er een obstructie is, er een overschot komt aan vocht. De toename van vocht in de darm komt door:

• Orale intake (wat mensen zelf drinken)

• Speeksel (0,5-1,5L), maagsap (1-1,5L) maakt je lichaam zelf aan

• Gal, pancreas, dunne darm (5-9L)

Terwijl er een obstructie is blijft dit vocht in de darm, de buik van de patiënt gaat dus opzwellen. Wat krijgt de patiënt dan:

• Misselijkheid, braken, (koliek) pijn (aanvallen van pijn)

• Opgezette buik, obstipatie

• Vocht en mineralenverlies (vocht en mineralenhuishouding is gestoord)

• Koorts en/of peritoneale prikkeling (als je voorzichtig in de buik van de patiënt drukt en dat doet pijn en als je het dan los laat en het dan ook pijn doet dan is het peritoneale prikkeling).

Er zijn twee soorten ileus:

• Obstructie ileus; als er in de darm een verstopping zit. Dit kan doordat er in de darm een obstructie zit maar kan ook van buiten af die tegen de darm drukt (maligne of benigne oorzaak). Bijvoorbeeld als iemand heel vaak in zijn buik is geopereerd dan krijg je littekenweefsel in je buik en dat littekenweefsel zijn strengen die om je darm kunnen krullen waardoor je ook een ileus beeld kan krijgen. Dus het kan zowel maligne als benigne zijn.

• Paralytische ileus; de darm kan niet bewegen, dit kan komen door:

  • Maligne (peritonitis carcinomatosa). Bv als tumorcellen in het peritoneum gaat dan wordt dit een heel dik vlies en dan wordt de darm als het ware gevangen in zijn vlies, we zien dit bij ovariumcarcinoom en soms bij colonrectale tumoren.

  • Medicamenteus (morfine); morfine kan de darm helemaal stil leggen waardoor er obstipatie kan ontstaan

  • Diabetes kan ook een paralytische ileus geven

Er zijn verschillende behandelingen mogelijkheden voor ileus:

• Maximaal curatief van opzet naast symptomen behandeling. Ileus is niet altijd maligne, maar kan ook benigne zijn je moet dan de obstructie die is ontstaan door de verlittekening in de buik door te knippen.

• Maximaal conservatief naast symptoom behandeling. Vaak moet je al deze dingen tegelijk doen om de ileus op te lossen. En soms als het niet lukt geef je alleen symptoom bestrijding.

  • Saneer medicatie, je gaat dan de medicijnen die ileus kunnen veroorzaken verminderen.

  • Maaghevel; slangetje wat in de maag loopt waardoor de maagsappen kunnen weglopen.

  • Rehydratie

  • Prokinetica bij afwezigheid kolieken

  • Somatostatine, Je kan patiënten medicijnen geven zoals somatostatine (hormoon dat er voor zorgt dat er minder maagsappen worden gemaakt)

  • Laxeren

• Alleen palliatie

Misselijkheid en braken

Er zijn verschillende redenen waarom patiënt misselijk is en moet braken. Bijvoorbeeld:

• Vertraagde maagontlediging, dit kan alcohol veroorzaken of patiënten met suikerziekte

• Medicamenteus/metabool

  • Opioiden

  • Chemotherapie

  • Hypercalciemie

• Ileus

• Cerebraal (bv. hersenmetastase) en psychologische (vaak door spanning) oorzaken. Anticipatoire misselijkheid en braken (bv. als iemand op weg is naar het ziekenhuis dat hij dan al misselijk wordt, het is dus een psychisch effect)

• Vestibulair, deze hebben met het evenwichtsorgaan te maken. Dit kan komen door morfine en bepaalde chemotherapie.

Meest belastende bijwerkingen van chemotherapie

Vroeger (jaren ’83) was dat: braken, misselijkheid, haaruitval, gedachte aan de behandeling en tijd die behandeling kost.

Tegenwoordig (‘97): misselijkheid, haaruitval, braken, vermoeidheid en infuus prikken

Chemotherapie geïnduceerde braakreflex

In de binnenbekleding van de darm zitten enterochromaffin cellen, dit zijn neuroendocriene cellen en zij maken hormonen aan. Als deze cellen beschadigd worden door bijvoorbeeld chemotherapie dan komen die stoffen vrij (onder andere Substance P en 5-HT (serotonine)). Deze stoffen stimuleren de n.vagus die naar de hersenstam gaat waar het braakcentrum zit. Als deze stoffen aankomen in het braakcentrum dan gaat er meteen een signaal terug naar je buik, middenrif, waardoor je gaat braken en er gaat ook een signaal omhoog naar je cortex waardoor je ervaart dat je misselijk bent en dat je braakt.

We kunnen niet voorkomen dat die chemotherapie de darmcellen beschadigd, maar we kunnen wel voorkomen dat de Substance P, 5-HT en de andere stoffen de n.vagus stimuleren en daar zijn sinds de jaren 80 heel veel soorten medicijnen voor ontwikkeld (anti-braakmiddelen).

Tijdsevolutie van de beschikbare groepen van anti-braakmiddelen

1969; toen kwamen dopamine receptor antagonisten op de markt,denk aan metoclopramide.

Eind jaren 70; werd dexamethason ontdekt, we weten niet hoe het werkt, maar het werkt antibraak en tegen misselijkheid.

Halverwege de jaren 80; kwamen de eerste serotonine (5-HT₃) receptor antagonisten. Dit remt de binding van serotonine aan de n.vagus

Eind jaren 90 kwamen de Substance P remmers.

Bij borstkanker behandeling geven we alle anti-braakmiddelen en ook anti-misselijkheid middelen. Dan heeft 75% van de patiënten geen klachten van braken en 60% geen klachten van misselijkheid.

Obstipatie

Obstipatie wordt vaak bij oncologisch patiënten veroorzaakt door de tumor zelf, door obstructie op of in de darm of hypercalcemie. Maar patiënten die kanker hebben die liggen ook vaak, ze bewegen niet en drinken minder en er zijn dus ook secundaire oorzaken die obstipatie kunnen geven:

Er zijn heel veel medicijnen die obstipatie kunnen veroorzaken en er zijn ook bijkomende ziektes die obstipatie kunnen veroorzaken.

Wat geven we de patiënt:

• We geven de patiënten drankjes met verzachtende middelen zoals lactulose, macrogol/electrolyten of magnesiumoxide.

• Peristaltiek bevorderende medicijnen (bisacodyl en senna preparaten).

• Opioid antagonist (relistor). Morfine geeft obstipatie. Dit komt omdat morfine gaat zitten op mu receptoren, deze mu receptoren zitten in je hoofd en in je darm. In je hoofd geven ze een pijnstillend effect, maar in je darm zorgen ze voor de beweeglijkheid van de darm, dus als je deze blokkeert dan krijg je een onbeweeglijke darm. De opioid antagonist (relistor) zorgt ervoor dat de mu receptoren in de darm blokkeert maar niet in je hoofd. Dus de pijnstillende werking blijft, maar de obstipatie is er dan niet.

Palliatieve sedatie

Het doel van palliatieve sedatie is het verlichten van lijden. Het verlagen van het bewustzijn is een middel om dat doel te bereiken. Palliatieve sedatie dient op juiste indicatie, proportioneel en adequaat te worden toegepast.

Voorwaarden voor palliatieve sedatie:

Het is niet strafbaar om dit te geven, als patiënten 1 of meerdere onbehandelbare symptomen hebben die een levensverwachting hebben die korter is dan 1-2 weken. Toepassing is in overeenstemming met de wensen van de patiënt. Bij diepe en continue sedatie wordt geen kunstmatig vocht toegediend.

Het middel van eerste voorkeur wat je hiervoor kiest is midazolam.

NIET door middel van morfine:

• Leidt niet met zekerheid tot sedatie

• Risico op delier

Week 5 - College 39 – Retinoblastoom

Patiënt verhaal

Jongen geboren in 1995.

Het viel de ouders op dat op elke foto die genomen werd van hun zoon dat er een witte pupil reflex en een rode pupil reflex op de foto te zien was. De ouders vonden dit vreemd en zijn toen naar de huisarts gegaan. Hun zoon was toen bijna 2 jaar oud. De huisarts stuurde ze door naar het ziekenhuis en toen is het allemaal heel snel gegaan. Binnen 4 dagen was zijn oog eruit, het was helaas ook nog de verjaardag van hun zoon hij werd 2 jaar. De dag na de operatie mocht het verband eraf, dit zag er raar uit en schrikken, maar je went er snel aan. Hij had eerst ook nog oogpleisters op.

De ouders schrokken heel erg toen het ging om kanker van het oog. Het was een hele verrassing en niet verwacht. Het ging allemaal heel erg snel, het bleek uiteindelijk zelfs tweezijdig te zijn.

Bij de jongen waren de volgende dingen geconstateerd in het ziekenhuis:

• Oogdruk rechts 12 (graad 4) en links 10 mmHg (graad 5).

• Voorsegment en lens geen afwijkingen

• Fundus rechts: IVb endofytische tumor

• Fundus links: Va grote tumor

Behandeling die de patiënt gekregen heeft

OS

• Enucleatie, implant hydroxyapatiet nr 18

OD

• Uitwendige bestraling

• Post-EBRT tumorhoogte van 3,7mm naar 2,3 mm

• Visus 5/10

Behalve de foto’s was er eigenlijk weinig opgevallen bij de ouders, want hij liep nooit ergens tegen aan en hij functioneerde normaal.

Het valt bijna nooit iemand op dat hij een kunstoog heeft. Dus er worden niet veel vragen aan hem gesteld, alleen als mensen het weten dan stellen mensen vragen. Hij kon als kind gewoon meekomen met de andere kinderen, hij had geen last dat hij minder zag. Hij voetbal de als kind maar dat was geen enkel probleem. Nu kan hij veel minder zien, op een gegeven moment herkende hij zijn vader niet meer op grote afstand. Zijn vader viel dit op en ze zijn toen meteen naar de VU gegaan, er bleek toen vocht over de gele vlek heen te zitten. Hij zag van 50% nog maar 7%. Dus dit is heel vervelend en eigenlijk is hier geen oplossing voor. Hij moet nu dus leven met 7% zicht, wat de vooruitzichten zijn qua zicht weten ze niet. Maar het gaat erg goed met hem, hij is 3 jaar geleden begonnen met het solofietsen, dit ging heel erg goed. Hij is toen naar een plaatselijke vereniging te gaan en hij bleek erg goed te zijn en heeft toen meegedaan met wedstrijden. Zijn doel is om naar de paralympische spelen te gaan in 2016.

Theorie

Belangrijk!!

• Bij witte pupil, denk dan aan retinoblastoom

• Retinoblastoom, denk aan mogelijke erfelijkheid

• Erfelijke retinoblastoom? Denk aan tweede primaire tumoren!

Retinoblastoom

Een retinoblastoom is een kwaadaardige tumor van netvlies bij kinderen; unilateraal of bilateraal. Het kan erfelijk zijn en dan gaat het om het RB1 gen op chromosoom 13q14.

Anatomie van het oog

Op het netvlies/retina zit de tumor.

DNA: RB1 genmutatie

• RB gen: tumor suppressor gen. Er moeten 2 allelen zijn aangedaan voordat een retinoblastoom ontwikkeld wordt.

• Rb eiwit, dit is een eiwit dat betrokken wordt in de celcyclus en deze slaat dan op hol.

• Autosomaal dominant

• 13q delete syndroom: bol voorhoofd, bolle neuspunt, dunne bovenlip en laag staande oren

• 90% mutatie detectie bij erfelijke Rb patiënten

Knudson: RB wordt geïnitieerd door twee mutaties in RB1 gen

Hij was de eerste die bedacht dat kanker erfelijk kon zijn en ook uitlegde dat het kwam bij retinoblastoom een of twee ogen aangedaan konden zijn. Er zijn twee mogelijkheden:

• Erfelijke RB: 1 germline mutatie (in al je lichaamscellen) en 1 somatische mutatie (in retina). Je krijgt dan in twee ogen tumoren.

• Niet erfelijke RB: 2 somatische mutaties in totaal (met een normale retina geboren, maar later twee mutaties verkregen; je krijgt dan 1 tumor in 1 oog en het is niet erfelijk).

Genetica

10 erfelijk en 6 niet erfelijk per jaar geboren. De niet erfelijke is altijd slechts aan 1 oog en wordt op 2 jarige leeftijd gemiddeld gezien.

De erfelijke vorm zijn beide ogen aangedaan of soms slechts 1 oog en dan is de diagnose bij 1 jaar. De tweede mutatie is sneller bereikt, omdat deze kinderen al een erfelijke mutatie hebben in alle lichaamscellen. ¾ van de erfelijke patiënten is een de novo mutatie. Dit betekent dus dat we maar 1 patiënt per jaar krijgen die een echt erfelijke vorm heeft.

Unilateraal RB (=eenzijdig)

• Het kind van iemand met unilateraal RB heeft een kans van 10% op RB. Dit is toeval, omdat eenzijdig kan soms toevallig zijn dat het maar in 1 oog is opgetreden. De tweede mutatie is dan niet opgetreden in het andere oog.

• Iemand met een retinoblastoom heeft een kans van 1% een broertje of zusje te krijgen met RB.

Bilateraal RB

• 50% kans op een kind met RB.

• 6% kans op een broertje of zusje met RB.

Symptomen

• Leucocorie (kattenoog)

• Strabismus/scheelzien

• Lage visus

• Glaucoom

• Uveitis/inwendige oogontsteking

• Failure to thrive: ‘het kind doet het niet goed’

(patiëntverhaal)

Persisterend hyperplastisch primair vitreus

Een aanlegstoornis waarbij je oog een witte pupil krijgt. Het verschil met een RB is echter dat het primaire glasvocht niet verdwenen is. Er zit dan een streng van de oogzenuw naar de lens die normaal weggaat, maar er nu is blijven zitten. Dit zien we vaker.

Morbus coats

Dit ziet er veel geler uit. Je ziet dan teleangiectasiën. De vaatjes lekker heel erg veel vetten en eiwitten; hierdoor ziet het er ook geel uit. Het gevolg van deze ziekte is dat het netvlies kan losraken. Het is niet kwaadaardig.

Sporadisch unilateraal retinoblastoom

Het lijkt een ontsteking van de voorkant van het oog en vaak zien patiënten nog gewoon 100%. Aan de rand van het netvlies zit echter een tumor en die liet kleine celletjes los en die gingen op de iris zitten.

Epidemiologie

1:17.000 levend geborenen wordt geboren met RB en dit is wereldwijd hetzelfde.

10-15 nieuwe patiënten per jaar in Nederland

Meisjes en jongens verhouding komt even vaak voor (dus 1:1)

5-jaarsoverleving is meer dan 90%

Als je je oog laat verwijderen dan stijgt de overlevingskans drastisch. Er is dan namelijk weinig kans op metastasen zodat de overleving stijgt.

Nieuwe retinoblastoom patiënt

Als er een nieuw kind zich meldt bij het VUmc met RB, wordt er gezorgd dat er binnen 1 week de diagnose rond is en binnen 2 weken moet de behandeling starten. We proberen het sneller te doen, maar we proberen ook wat tijd te geven om aan het idee te wennen.

Anamnese nieuwe patiënt:

• Familie

• Zwangerschap, geboorte

  • Is het kind te vroeg geboren?

  • Of was er iets bijzonders bij de geboorte?

• Leeftijd ontstaan

Oogheelkundig onderzoek van beide ogen:

• Strabismus, oogdruk, corneadiameter, vok, iris lens

• Funduscopie onder narcose

Er wordt bij dit onderzoek altijd een tekening gemaakt van de tumor.

Blauw = netvliesloslating

Wit = tumor

Rood= gezond weefsel.

Aanvullend onderzoek

• Echografie
  Bij een RB zie je een massa met daarin kalk. Je ziet ook een dun streepje en dat is netvliesloslating.

• MRI: om te controleren of er in- of doorgroei is.
  Je kijkt bij RB naar twee dingen: hoe het in het oog zit (met name bij de opticus, maar ook bij het vaatvlies en de oogwanden/sclerum) en naar de penialis. Dit is een soort derde oog wat je hebt; je hebt namelijk ergens anders ook retinacellen en die kunnen ook RB bevatten. Als er in- of doorgroei al is, moet eerst chemo worden gegeven alvorens het oog wordt verwijderd.

• Bloedafname voor DNA voor erfelijkheidsonderzoek

• Lumbaalpunctie en beenmergpunctie op indicatie pathologie

• LO kinderoncoloog

Er wordt gewerkt in een multidisciplinair team met veel verschillende specialisaties.

Behandeling

• Het sparen van leven, gezichtsvermogen en eventueel het oog.

• Dit is afhankelijk van:

  • Of RB uni/bilateraal is

  • Familieleden aangedaan

  • Locatie van de tumor(en)

  • Tumorgrootte

  • Leeftijd

• In overleg met ouders een behandelplan opstellen.

Behandeling

• Enucleatie: oog verwijderen

• Diodelaser: laseren

• Cryotherapie

• Uitwendige bestraling

• Chemotherapie

• Radioactieve plaque therapie

• Nieuwe chemo: intra arteriële chemotherapie met melphalan

• Combinatietherapie

Enucleatie

Een oog moet verwijderd worden als:

• Tumor in meer dan de helft van het netvlies inclusief netvliesloslating

• Geen gezichtsvermogen

• Lange oogzenuw stomp: zodat de vier oogspieren er later aan vast kunnen worden gehecht.

• Kunststof implantaat, na 1-2 maanden prothese

Prothese

Er zijn verschillende mogelijkheden voor protheses.

Pathologie

Als het oog verwijderd is, wordt het naar patholoog gestuurd en wordt er gekeken of er een risico op metastasen is. Er wordt met name gekeken naar de oogzenuw, maar ook naar de chorioidea en voorste oogkamer. Als in deze drie structuren tumorcellen worden gevonden, moeten er 6 kuren chemotherapie worden gegeven om metastasen te voorkomen.

Lasertherapie

Dit kan je doen bij kleine kinderen en met name bij tumoren achterin het oog.

Dit wordt gedaan met diodelaser die gebruikt maakt van infra rood licht. Dit kan dus niet gebruikt worden voor tumoren aan de rand van het netvlies. Het laserlicht schijnt direct op de tumor. Het goede hiervan is dat je de macula behoudt en dat een kind hierdoor nog goed kan zien zonder chemotherapie te ondergaan.

Familiair retinoblastoom

Dit is een hele vervelende plek, want dit is precies de plek waarmee je scherpt mee ziet.

Cryotherapie

Dit is bevriezen van het oog. Dit doe je alleen bij kleine tumoren aan de randen van het netvlies.

Radioactieve plaque therapie

Dit gebruik je voor grote tumoren. Die worden aan de buitenkant van het oog gehecht en die geven straling af aan de binnenkant van het oog.

Uitwendige bestraling

Er zijn veel bijwerkingen op de lange termijn (botgroei achterstand, tweede primaire tumoren, radiatie retinopathie/beschadiging netvlies), dus tegenwoordig doen we dit liever niet. Maar we doen het soms nog wel om het zicht en ogen te behouden. Dus als alle twee de ogen zijn aangedaan. Alleen het netvlies wordt bestraald en niet de lens.

Chemotherapie

Chemo wordt gebruikt om de tumor kleiner te maken.

• Tumorchemoreductie
  VEC: vincristine Etoposide Carboplatin

• Thermochemotherapie: gecombineerd met bestraling.

• Preventieve chemotherapie om metastasen te voorkomen
  chorioidea, nervus opticus, trabekelsysteem

Nieuwe technieken:

• Selectieve intra-artiële chemotherapie: je doet een catheter in de a. femoralis en die schuif je op tot aan de a. opthalmica en daar geef je chemotherapie af. Je doet dit angiogramgeleid. In Nederland hebben we dit slechts acht keer gedaan want je moet een hele speciale indicatie hebben om dit te ondergaan. Hele kleine kinderen zijn een contra-indicatie.

• Intravitreale chemotherapie: in het glasvocht.

• Subtenon chemotherapie

Follow up retinoblastoom

We houden alle kinderen onder oogheelkundige controle!

• Blijf altijd denken aan late effecten van de therapie van RB

• Erfelijkheid

  • Sibs(broertjes en zusjes)/kinderen van de patiënt worden gecontroleerd tot hun 4^de jaar

  • Goede voorlichting geven

• Multidisciplinair spreekuur

  • Oogarts (kinder)oncoloog, psycholoog, klinische geneticus

Late effecten van RB en EBRT

• Botgroeiachterstand (deukjes in gezicht)

• Cataract: staar als de lens ook wordt beschadigd.

• Maculopatie: soort diabetes retinopathie. Dit gebeurt als bloedvaten worden aangetast en gaan lekken. Er komen dan excudaten van eiwitten en vetten die geel uitslaan. Hierdoor kan je slechter gaan zien. Hiertegen kan je helaas niks doen. Er is veel geprobeerd met laseren etc. maar dit werkt allemaal niet.

Tweede primaire tumor in bestralingsveld

Als je een erfelijke vorm van RB hebt, heb je week 5in alle lichaamscellen deze mutatie. Je hebt dan meer kans op tumoren, zoals osteosarcomen, sarcomen, melanomen in het bestralingsgebied. Dit is een heel ander verhaal dan dat het in het oog zit.

Pineoblastoom

Kan lijken op een pineale cyste dus is belangrijk uit elkaar te houden. Dit zit dus niet in het oog zelf, maar op een andere plek waar retinacellen zit.

Erfelijkheid retinoblastoom

• Alle RB patiënten worden verwezen naar klinische genetica

• Er wordt dan een DNA mutatie bepaling gedaan in zowel bloed als tumor. Als je alleen een afwijking vindt in de tumor is er géén erfelijke vorm (dus als je een afwijking vindt in het bloed is er wel een erfelijke vorm).

• Het beleid is afhankelijk van de DNA uitslag

• De familiaire belasting: vanaf 1 à 2 weken na de geboorte vindt fundoscopie plaats en vanaf 3 maanden tot 4 jaar onder narcose volgens schema. We vervolgen dus alle broertjes en zusjes tot de leeftijd van 4 jaar. Dit doe je tot het vierde jaar omdat tot deze leeftijd het netvlies zich nog blijft ontwikkelen en dus blijft delen. Als iets deelt, kan er nog een tweede somatische mutatie ontstaat zodat kanker ontstaat. Als het netvlies niet meer deelt, kan er ook geen tweede somatische meer ontstaan.