Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Atherosclerose wordt gekenmerkt door lesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, foam cellen en debris, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren wat leidt tot stolling en trombose; ook kunnen ze leiden tot vorming van aneurysmata.
Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit (ongeveer de helft van alle doodsoorzaken) in de Westerse wereld. Ischemische hart ziekte en myocardinfarct zijn uitingen van atherosclerose en ook CVA’s kunnen hierdoor veroorzaakt worden.
Epidemiologie: Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven zijn en afhankelijk van leefwijze, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging: 2 risicofactoren geven ongeveer een 4 keer zo groot risico.
Voorbeelden van constitutionele (bepaald door het lichaam, niet aanpasbare) risicofactoren zijn:
Leeftijd: hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van myocardinfarct neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.
Geslacht: Mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose geassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloed ook andere factoren zoals hemostase, infarct genezing en myocardiale remodelling.
Genetica: Familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiale hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiale clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.
Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:
Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL cholesterol neemt in tegenstelling tot LDL cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.
Dieet dat veel cholesterol en verzadigde vetten bevat (dooiers van eieren, dierlijke vetten, boter) verhoogt plasma cholesterol, terwijl voedsel dat weinig cholesterol bevat en veel meervoudige onverzadigde vetten plasma cholesterol verlaagt. Omega-3 vetzuren beschermen tegen atherosclerose, terwijl trans-onverzadigde vetten atherosclerose juist stimuleren. Fysieke inspanning en milde consumptie van alcohol verhogen HDL, terwijl overgewicht en roken dit juist verlagen. Statines zijn een groep medicijnen die LDL verlagen door HMG-CoA reductase te inhiberen, dit is het rate-limiting enzym van cholesterol biosynthese in de lever.
Hypertensie: een hoge bloeddruk is ook een risicofactor voor atherosclerose. Hypertensie alleen verhoogt het risico op ischemische hart ziekte met 60% en kan linker ventrikel hypertrofie veroorzaken, wat ischemische hart ziekte bevordert.
Roken: Roken is een bewezen risicofactor voor mannen. Het jarenlang roken van 1 pakje sigaretten per dag verdubbelt de kans op overlijden aan ischemische hart ziekte.
Diabetes Mellitus induceert hypercholesterolemie en verhoogt het risico op atherosclerose. Het aantal myocardinfarcten is bij diabetici twee keer zo hoog en ook CVA’s en gangreen ten gevolge van atherosclerose komen vaker voor.
20% van de cardiovasculaire aanvallen ontstaat zonder de aanwezigheid van hypertensie, hyperlipidemie, roken of diabetes. Er spelen dus ook andere factoren mee.
Inflammatie: Inflammatie begeleidt atherogenese en de formatie van atherosclerotische plaques. Systemische inflammatie kan hierbij een rol spelen. C-reactive protein (CRP), dat gebruikt wordt als maat van inflammatie, wordt daarom als risicofactor voor atherosclerose gezien. CRP is een acute fase eiwit, dat door de lever gemaakt wordt en het immuunsysteem ondersteunt bij infectie. Echter, in bloedvaten kan het endotheel activeren en bloedstolling faciliteren. CRP vertoont een sterke correlatie met myocardinfarcten, perifere arteriële insufficiëntie en plotseling overlijden aan hartziekte. Statines blijken CRP te verlagen.
Hyperhomocystinemie: klinische en epidemiologische studies tonen een sterk verband tussen homocysteine levels in serum en coronaire arteriële aandoeningen, perifere arteriële insufficiëntie, CVA’s en veneuze trombose. Verhoogde homocysteine niveaus kunnen ontstaan door een laag folium en vitamine B12 gehalte.
Metabool syndroom: Het metabole syndroom wordt gekarakteriseerd door een aantal abnormaliteiten die samenhangen met insuline resistentie. Dit zijn glucose intolerantie, hypertensie en centrale obesitas. Dit gaat samen met een staat van systemische inflammatie en een verhoogd risico op atherosclerose.
Lipoproteine (a) is een aangepaste vorm van LDL die een verhoogd risico op coronaire en cerebrovasculaire aandoeningen geeft.
Factoren die de hemostase beinvloeden, zoals trombine en plasminogeen activator inhibitor 1 kunnen bijdragen aan vasculaire pathologie.
Andere factoren zoals weinig beweging, stress en obesitas verhogen het risico op atherosclerose.
Pathogenese van atherosclerose: De response-to-injury hypothese verklaart het ontstaan van atherosclerose en beschrijft atherosclerose als een respons van chronische inflammatie en genezingsprocessen van de arteriele wand die ontstaat ten gevolge van entholiale schade. Progressie van de lesie ontwikkelt zich door interactie van lipoproteinen, macrofagen en T lymfocyten met normale cellulaire bestandsdelen van de arteriele wand. In dit model liggen een aantal processen ten grondslag aan de vorming van atherosclerose:
Endotheliale schade veroorzaakt vasculaire permeabiliteit, leukocyt adhesie en trombose. Deze endotheliale schade wordt veroorzaakt door blootstelling aan eerdergenoemde risicofactoren.
Accumulatie van lipoproteinen in de vaatwand (voornamelijk LDL en geoxideerd LDL)
Monocyt adhesie aan het endotheel, gevolgd door migratie in de intima en de ontwikkeling tot foam cells.
Trombocyt adhesie
Afgifte van factoren door geactiveerde trombocyten, macrofagen en cellen van de vaatwand die gladde spiercellen recruiteren.
Proliferatie van gladde spiercellen en ECM productie
Intracellulaire en extracellulaire accumulatie van vet
Voor een visuele representatie van dit proces zie pagina 499, Robbins & Cotran. De belangrijkste componenten van de atherogenese zullen hieronder worden behandeld.
Schade aan het endotheel is de hoeksteen van de response-to-injury hypothese en dus van de vorming van atherosclerose. Wat ook de oorzaak is van de endotheliale schade, de intima van het vat zal zich verdikken en atheromen kunnen ontstaan. Gezond endotheel kan onder invloed van bepaalde stoffen endotheliale dysfunctie vertonen, wat gepaard gaat met verhoogde endotheliale permeabiliteit, verhoogde leukocyt adhesie en veranderde gen expressie. Factoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, toxinen van sigaretten, homocytsteine en zelfs infecties en inflammatoire cytokinen dragen hier allemaal aan bij. De twee meest belangrijke oorzaken van endotheliale dysfunctie zijn echter hemodynamische verstoringen en hypercholesterolemie.
Hemodynamische verstoringen: Atherosclerotische plaques hebben de neiging zich te ontwikkelen op vaateinden, vaatsplitsingen en de achterzijde van de abdominale aorta, omdat de stroming hier verstoord is (turbulent). Laminaire flow leidt tot productie van stoffen die beschermen tegen atherosclerose.
Hypercholesterolemie: lipoproteinen binden vetten en transporteren deze zo in het bloed. Dyslipoproteinemie kan ontstaan ten gevolge van mutaties of een onderliggende aandoening en hierbij treedt een verstoring op van lipoproteinen. Veel voorkomende lipoproteine abnormaliteiten die leiden tot atherosclerose zijn: een verhoogd LDL, een verlaagd HDL en een verhoogd lipoproteine (a).
De rol van hypercholesterolemie in atherosclerose wordt bevestigd door de volgende bevindingen: de meest voorkomende vetten in atherosclerotische plaques zijn cholesterol en cholesterol esters. Genetische defecten die leiden tot hyperlipoproteinemie zijn geassocieerd met sterk versnelde atherosclerose. Een voorbeeld is homozygote familiaire hypercholesterolemie dat kan leiden tot een myocardinfarct voor het 20e levensjaar. Andere aandoeningen die hypercholesterolemie veroorzaken vertonen ook vorming van atherosclerose. Daarnaast blijkt uit studies dat de hoeveelheid LDL gecorreleerd is met de mate van atherosclerose en dat vermindering van cholesterol leidt tot regressie van de plaques.
Hypercholesterolemie veroorzaakt atherosclerose via de volgende mechanismen: hypercholesterolemie verhoogt lokaal de productie van zuurstof vrije radicalen, die weefselschade bewerkstelligen en zo atherosclerose bevorderen. Ook leidt hypercholesterolemie tot ophoping van lipoproteinen in de intima. Hier vindt oxidatie van het LDL plaats door middel van vrije radicalen geproduceerd door macrofagen en endotheel. Uiteindelijk leidt dit tot de ontwikkeling van foam cellen en afgifte van cytokinen en groeifactoren door endotheel en macrofagen, die migratie van monocyten bevorderen. Geoxideerd LDL is verder ook toxisch en leidt tot endotheliale dysfunctie.
Naast hemodynamische veranderingen spelen inflammatie en infectie ook een belangrijke rol in de ontwikkeling van atherosclerose:
Inflammatie: inflammatoire cellen en pathways dragen bij aan het begin, de progressie en complicaties van atherosclerotische lesies. Normale vaatwanden binden niet aan inflammatoire cellen, maar dysfunctioneel endotheel brengt adhesiemoleculen zoals VCAM-1 tot expressie, dat monocyten en T-cellen kan binden. Migratie in de intima volgt onder invloed van lokale cytokinen. Monocyten zullen zich hier ontwikkelen tot macrofagen en vervolgens (geoxideerd) LDL opnemen. Macrofagen maken reactieve zuurstof soorten aan die oxidatie van LDL en proliferatie van gladde spiercellen stimuleren.
T lymfocyten migreren ook naar de intima en vertonen hier interactie met macrofagen, wat leidt tot een chronische staat van inflammatie. Als gevolg van de chronisch inflammatoire staat zullen leukocyten en endotheliale cellen cytokinen produceren die leiden tot gladde spiercel proliferatie en ECM synthese.
Infectie: Ook al bestaan er uitgebreide aanwijzingen dat infecties een rol spelen in atherosclerose, is definitief bewijs hiervoor nog niet geleverd. Hypesvirussen, CMV en Chlamydia pneumoniae zijn gedetecteerd in atherosclerotische plaques. Het is mogelijk dat plaques geïnfecteerd raken met pathogenen en dat de opeenvolgende immuunrespons leidt tot ontwikkeling van de plaque.
Gladde spiercel proliferatie en ECM depositie kunnen een kleine lesie ontwikkelen tot een atheroom. Gladde spiercellen in de intima kunnen gerecruiteerd worden vanuit circulerende precursors en onder invloed van groeifactoren zoals PDGF, FGF en TGF-alfa ondergaan zijn proliferatie en ECM synthese.
Voordat verder wordt gegaan met de morfologie en histologie van atherosclerose, wordt eerst een klein overzicht gegeven: Atherosclerose is een chronisch inflammatoire respons die tot vasculaire genezing moet leiden en gedreven wordt door endotheliale schade, vet ophoping en oxidatie, en trombose. Het gevolg is het ontstaan van atheromen die bestaan uit dysfunctioneel endotheel, prolifererende gladde spiercellen, lymfocyten en macrofagen. Collageen en ECM componenten vormen een fibreus kapsel, schade waaraan kan leiden tot trombose en vasculaire occlusies. Een visuele representatie hiervan is te vinden op pagina 501 van Robbins & Cotran.
Fatty streaks: de vroegste atherosclerotische lesies worden fatty streaks genoemd. Zij bestaan uit met vet gevulde, foamy macrofagen. Deze lesies beginnen als kleine gele stippen en ontwikkelen zich tot lange vettige stroken. De relatie tussen fatty streaks en atherosclerose is niet geheel duidelijk; sommige ontwikkelen zich tot plaques, terwijl anderen dit niet doen.
Atherosclerotische plaques: plaques zijn meestal 0.3 tot 1.5 cm groot en zien er wit tot geel uit. Veel plaques zijn ‘patchy’ en bedekken slechts een gedeelte van de arteriële wand, dit is vanwege lokale hemodynamische verstoringen. Het meest aangedaan zijn de lage abdominale aorta, de kransslagaderen, de popliteale arteriën, de carotis interna en de cirkel van Willis.
Atherosclerotische plaques bestaan uit 3 componenten: 1) cellen, zoals gladde spiercellen, macrofagen en T cellen 2) ECM, zoals collageen, elastische fibers en proteoglycanen en 3) intracellulair en extracellulair vet. Vaak bestaat aan de buitenzijde een fibreus kapsel van gladde spiercellen en relatief compact collageen, waaronder zich een celullair gebied bevindt met macrofagen, T cellen en gladde spiercellen. Diep van binnen bevindt zich een necrotische kern met lipiden, debris, foam cellen, fibrine en plasma eiwitten. Neovascularisatie kan aan de uiteinden voorkomen. Plaques kunnen calcificatie ondergaan.
Plaques zijn gevoelig voor veranderingen, die klinisch erg belangrijk zijn:
Scheuring, ulceratie of erosie van de plaque brengt bloed in contact met zeer trombogene stoffen. Dit induceert trombose en kan tot ischemie leiden.
Bloeding in een plaque: schade aan de plaque kan tot een bloeding binnen in de plaque leiden die de plaque vergroot of tot scheuring kan leiden.
Atheroembolisme: plaque scheuring kan debris in het bloed loslaten en zo microemboli creeeren.
Aneurysma formatie: atherosclerosis geinduceerde druk of ischemische atrofie kan de onderliggende media zo aantasten dat elastine verdwijnt en een aneurysma ontstaat.
Grote elastische arteriën (aorta, carotiden, arteria iliaca) en musculaire arteriën van gemiddelde grootte (coronaire arteriën, popliteale arteriën) zijn de plekken waar atherosclerose toeslaat. Myocardinfarct, cerebraal infarct, aortale aneurysma’s en perifere arteriele insufficiëntie zijn de belangrijkste consequenties van atherosclerose. Deze ontstaan ten gevolge van 3 belangrijke processen: chronische atherosclerotische stenose, plaque ruptuur en trombose, en aneurysma’s.
Een visueel overzicht van de ontwikkeling van deze processen is te vinden op pagina 505 van Robbins & Cotran.
Chronische atherosclerotische stenose: in kleine arteriën kunnen atherosclerotische plaques over tijd het vaatlumen blokkeren, waardoor de bloedstroom wordt verstoord en ischemie optreedt. Uiteindelijk kan dit tot kritieke stenosis leiden, waarbij een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen ontstaat. Wanneer dit in de kransslagaderen gebeurt ontstaat stabiele angina pectoris. De meest gevaarlijke complicatie is ruptuur van de plaque en trombose. Andere mogelijke gevolgen van chronische atherosclerotische stenose zijn chronische ischemische hartziekte, claudicatio intermittens, ischemische encefalopathie en mesenterische occlusie en darm ischemie.
Plaque ruptuur en trombose: Plaque ruptuur wordt vaak snel gevolgd door partiële of complete vasculaire trombose, wat leidt tot een acuut weefsel infarct (bv. myocard of cerebraal). Er zijn verschillende soorten veranderingen die hiertoe kunnen leiden, zoals scheuring van de plaque, erosie/ulceratie van de plaque of bloeding binnen het atheroom. Het is duidelijk geworden dat de lesie die leidt tot het myocardinfarct en andere acute coronaire syndromen niet zozeer een stenotische lesie is, maar de plotselinge verandering van zo’n lesie. Het nadeel hiervan is dus dat een groot gedeelte van asymptomatische patiënten een realistisch risico loopt op het ontwikkelen van een coronair event.
Plaque ruptuur is afhankelijk van intrinsieke en extrinsieke factoren, waarbij toename en afname van collageen en ander componenten van het fibreuze kapsel een grote rol spelen. Ook vasoconstrictie of veranderingen in bloeddruk en heftige emoties kunnen een effect hebben op plaque ruptuur. Niet alle plaque rupturen leiden tot trombose.
Aneurysma’s worden vanaf pagina 506 uitgebreid behandeld, maar zijn geen onderdeel van de leerstof.
Aandoeningen van witte bloedcellen kunnen worden ingedeeld in twee groepen:
Leukopeniën: Hierbij is een afname van witte bloedcellen te detecteren.
Proliferatieve aandoeningen: Hierbij is een toename van witte bloedcellen aanwezig, die reactief is of ten gevolge van een neoplasma.
Leukopenie betreft een afname van witte bloedcellen in de bloedstroom. Dit betreft meestal een tekort aan neutrofiele granulocyten (neutropenie, granulocytopenie). Een tekort aan lymfocyten, lymfopenie, is zeldzamer en komt voor bij congenitale aandoeningen van het immuunsysteem, HIV infectie, na therapie met glucocorticoïd of cytotoxica, auto-immuun aandoeningen, ondervoeding en sommige acute virale infecties. In dit laatste geval kan activatie van lymfocyten leiden tot ophoping van lymfocyten in lymfeklieren en endotheel, wat tot een vermindering van het totaal aantal lymfocyten leidt.
Pathogenese: Neutropenie omvat een tekort aan neutrofiele granulocyten, terwijl een agranulocytose een reductie in neutrofielen beschrijft die zo sterk is dat bacteriele en schimmel-infecties kunnen optreden. De oorzaken hiervan kunnen worden ingedeeld in 2 groepen:
Inadequate of ineffectieve granulopoiese
Onderdrukking van hematopoietische stamcellen: aplastische anemie, infiltratieve beenmerg aandoeningen (tumoren, chronische granulomateuze ziekte)
Onderdrukking van precursors van granylocyten: bepaalde medicijnen
Aandoeningen die gepaard gaan met ineffectieve hematopoiese: megaloblastische anemie, myelodysplastische syndromen
Zeldzame congenitale aandoeningen: bv. Kostmann syndroom
Toename in verwijdering of afbraak van neutrofielen:
Immunologisch gemedieerde schade: idiopathisch, SLE, sommige medicijnen
Splenomegalie: verhoogde afbraak van neutrofielen in de milt
Verhoogd verbruik: overweldigende bacteriele, schimmel of rickettsia infectie
De meest voorkomende oorzaak van agranulocytose is medicijngebruik. Dit kan optreden bij: sommige chemotherapieën, aminopyrine (tegen koorts), chloramfenicol (antibiotica), sulfonamiden (antibiotica), chlorpromazine (antipsychoticum), thiouracil (soms bij ziekte van Graves) en fenylbutazon (NSAID).
Histologie: Beenmerg hypercellulariteit begeleidt aandoeningen waarbij het beenmerg de agranulocytose probeert te compenseren. Beenmerg hypocellulariteit ontstaat wanneer medicijnen schade aanrichten aan precursors van granulocyten. Infecties zijn een veelvoorkomend gevolg van agranulocytose.
Necrotische ulcera zijn te vinden in de mond en orofarynx. Verschillende levensbedreigende bacteriële en schimmelinfecties kunnen voorkomen in longen, urinewegen en nieren. Een groot risico op Candida en Aspergillus infecties bestaat.
Klinisch verloop: De symptomen van neutropenie zijn gerelateerd aan infectie en zijn malaise, koude rillingen, koorts, zwakheid en moeheid. Infecties die bij agranulocytose optreden kunnen binnen uren of dagen fataal zijn. Behandeling gebeurt door antibioticum en G-CSF, dat precursors van granulocyten stimuleert.
Leukocytose beschrijft een toename in het aantal witte bloedcellen en treedt vaak op bij inflammatie. Het aantal leukocyten in perifeer bloed is afhankelijk van:
de hoeveelheid opgeslagen leukocyten in beenmerg, thymus, bloed en weefsel
de snelheid van afgifte van deze plekken naar het bloed
het deel van de cellen dat bindt aan de wand van bloedvaten (marginale pool)
de snelheid van extravasatie van cellen naar het weefsel
De belangrijkste oorzaken van leukocytose vallen onder deze 4 groepen en zijn:
verhoogde productie in het beenmerg: chronische infectie, paraneoplastische aandoeningen, myeloproliferatieve aandoenignen
toename afgifte leukocyten aan het bloed: endotoxemie, infectie, hypoxie
verminderde hechting aan wand bloedvaten: fysieke inspanning, catecholamines
verminderde extravasatie in weefsels: glucocorticoiden
Onder verschillende pathologische omstandigheden kunnen cytokinen proliferatie van verschillende soorten leukocyten geven. Zo ontstaat neutrofiele leukocytose (acute bacteriële infectie, steriele inflammatie), eosinofiele leukocytose (astma, hooikoorts, parasieten, drugs), basofiele leukocytose (zeldzaam), monocytose (chronische infecties, bacteriele endocarditis) en lymfocytose (chronische infectie, virale infectie).
Onderscheid tussen reactieve en neoplastische leukocytose is meestal simpel, maar kan in 2 gevallen lastig zijn. Acute virale infectie in kinderen kan grote lymfocyten geven die lijken op neoplastische cellen, maar dit niet zijn. In ernstige infecties kunnen immature granulocyten een beeld geven van myeloide leukemie, terwijl dit niet zo is.
Lymfocyten zullen na ontwikkeling vanuit precursors in beenmerg (B cellen) en thymus (T cellen) via het bloed terecht komen in secundaire lymfoide organen, zoals lymfeklieren, milt, MALT en BALT. Activatie van immuun-cellen leidt tot morfologische veranderingen in lymfeklieren. Binnen enkele dagen na stimulatie met antigenen zullen de primaire follikels groeien en veranderen tot germinal centers. Dit faciliteert effectieve productie van antilichamen. De mate van verandering is afhankelijk van het ziekteproces, kleine infecties leiden tot subtiele veranderingen, terwijl significante infecties tot sterke vergroting van lymfeklieren kunnen leiden.
Sommige aandoeningen vertonen karakteristieke reacties van lymfeklieren, andere aandoeningen vertonen meer algemene reacties. Twee algemene reacties zijn acute nonspecifieke lymfadenitis en chronische nonspecifieke lymfadenitis.
Acute nonspecifieke lymfadenitis ontstaat vaak in de cervicale regio na drainage van gebieden die geinfecteerd zijn zoals keelholte en amandelen. Infectie van de extremiteiten leidt tot lymfadenitis in de axillaire of inguinale regio’s. Bij een acute appendicitis kan lymfadenitis van de lymfeknopen van het mesenterium ontstaan.
Het gevolg is een vergroting van lymfeklieren die vaak pijnlijk zijn met microscopisch zichtbare reactieve germinal centers. Ernstige infecties kunnen leiden tot abces formatie van lymfeklieren.
Chronische nonspecifieke lymfadenitis chronische immunologische stimuli veroorzaken verschillende soorten reacties in lymfeklieren.
Folliculaire hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de humorale immuunrespons wordt gestimuleerd. Grote rechthoekige germinal centers worden hierbij omringd door een mantelzone die kleine naieve B cellen bevat. Oorzaken van folliculaire hyperplasie zijn reumatoide artritis, toxoplasmosis en vroege stadia van HIV infectie. Histologisch is er een verschil tussen reactieve folliculaire hyperplasie en neoplastische folliculaire hyperplasie.
Paracorticale hyperplasie wordt veroorzaakt wanneer de T-cel gemedieerde immuunrespons wordt gestimuleerd. De T-cel regio bevat grote T-cellen met ronde nuclei. De vergrote T-cel regio’s verdrukken de B-cel follikels. Onderscheid tussen reactieve en neoplastische hyperplasie kan hier soms lastig zijn.
Sinus histiocytosis / reticulaire hyperplasie beschrijft een toename van cellen die de lymfatische sinusoïden omlijnen. Deze vorm van hyperplasie komt vooral voor bij lymfeklieren die kanker draineren, zoals bij borstkanker.
Lymfeklieren zijn vaak niet gevoelig bij chronische nonspecifieke lymfadenitis, omdat groei van de lymfeklieren langzaam plaatsvindt. Vaak komt chronische nonspecifieke lymfadenitis voor in de axillaire en inguinale lymfeklieren, omdat deze lymfeklieren grote gedeelten van het lichaam draineren.
Maligniteiten van witte bloedcellen zijn klinisch de belangrijkste aandoeningen van witte bloedcellen. Ze zijn onder te verdelen in:
Lymfoide neoplasma: Dit is een groep tumoren van B, T en NK-cellen.
Myeloide neoplasma: Deze tumoren ontstaan vanuit hematopoietische progenitor cellen. Deze groep is verder in te delen in 3 sub-groepen:
Acute myeloide leukemien: immature progenitoren hopen op in het beenmerg.
Myelodysplastische syndromen: ineffectieve hematopoiese staat hier centraal.
Myeloproliferatieve aandoeningen: verhoogde productie van 1 of meer terminaal gedifferentiateerde myeloide cellen. (bv. Granulocyten)
Histiocytosis: een groep zeldzame proliferatieve aandoeningen van macrofagen en dendrieten.
Etiologie en pathogenese: Chromosomale translocaties en andere verworven chromosomale abnormaliteiten zijn vaak betrokken bij tumorvorming van de witte bloedcel:
De genen die gemuteerd zijn spelen vaak een rol in ontwikkeling, groei of overleving van de anderszins normale cellen. Dit kunnen zowel loss-of-function mutaties, waar de normale functie wordt aangetast, of gain-of-function mutaties zijn, waar een ongezonde toename van normale activiteit plaatsvindt.
Oncoproteins (onco-eiwitten) die ontstaan ten gevolge van genetische afwijkingen blokkeren vaak maturatie van cellen. Meestal houdt dit in dat differentiatie niet kan plaatsvinden en wanneer dit op een kritisch punt gebeurt, kan dit leiden tot tumoren.
Proto-oncogenen worden in lymfoide cellen vaak geactiveerd door fouten in het proces van antigen receptor gene rearrangement. Vooral tijdens diversificatie van antilichamen in B-cellen bestaat een kans dat de onderliggende genetische mechanismen leiden tot oncogene mutaties.
Lymfomen ontstaan bijna altijd door een combinatie van genetische defecten. Defecten in groei en overleving, differentiatie en zelf-vernieuwing leiden zo bijvoorbeeld tot acute leukemie.
Naast verworven genetische afwijkingen spelen ook overgeërfde genetische defecten een rol. Aandoeningen zoals syndroom van Bloom, Fanconi anemie, ataxia telangiectasia, syndroom van Down en type I neurofibromatose verhogen allen het risico op acute leukemie.
Ook virussen kunnen bijdragen aan het ontstaan van lymfomen. Het Humaan T-cel Leukemie Virus-1 (HTLV-1), het Epstein-Barr Virus (EBV) en Kaposi’s sarcoom (herpesvirus-8) zijn geassocieerd met lymfomen.
Omgevingsfactoren die chronische stimulatie van het immuunsysteem induceren kunnen ook lymfoide neoplasma veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is de relatie tussen H. Pylori infectie en B-cell lymfomen van de maag en tussen gluten-insensitiviteit en intestinale T-cel lymfomen. HIV kan B-cell lymfomen in bijna elk orgaan in het lichaam veroorzaken.
Ook chemotherapie, radiotherapie en roken leiden tot een verhoogd risico op de ontwikkeling van lymfomen.
Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen lymfoide (=lymfocytische) leukemie en lymfomen. Leukemie is een aandoening van het beenmerg en perifere bloed, terwijl lymfomen een weefselmassa beschrijven ten gevolge van proliferatie. Beiden worden echter veroorzaakt door maligniteiten van lymfocyten. Omdat leukemie zich soms presenteert met vergrote lymfeklieren en lymfomen soms gepaard gaan met aantasting van het beenmerg, worden deze termen soms door elkaar gehaald. Het doel van de termen is om onderscheid te maken in welk weefseltype de ziekte zich presenteert.
Binnen de lymfomen bestaat een unieke groep met karakteristieke pathologische kenmerken genaamd de Hodgkin lymfomen. Alle andere lymfomen zijn in principe non-Hodgkin lymfomen. De klinische presentatie van de verschillende lymfoide neoplasma wordt het vaakst bepaald door de anatomische distributie van de aandoening. Tweederde van de NHL’s en praktisch alle Hodgkin lymfomen presenteren zich met vergrote niet-gevoelige, lymfeklieren (vaak groter dan 2 cm.). Het overige een derde van de NHLs presenteren zich met symptomen die gerelateerd zijn aan extranodale plekken, zoals huid, maag en hersenen. De lymfocytische leukemien presenteren zich met verschijnselen die gepaard gaan met onderdrukking van normale hematopoiese. Het meest voorkomende plasma cel neoplasme, multiple myeloom (ziekte van Kahler) presenteert zich met pathologische fracturen en pijn.
De classificatie van lymfoide neoplasma onderscheid 5 groepen:
Precursor B-cel neoplasma = neoplasma van immature B-cellen
Perifere B-cel neoplasma = neoplasma van mature B-cellen
Precursor T-cel neoplasma = neoplasma van immature T-cellen
Perifere T-cel neoplasma en NK-cel neoplasma = neoplasma van mature T-cellen
Hodgkin lymfomen = neoplasma die Reed-Sternberg cellen bevatten
Het totale spectrum van aandoeningen dat onder de desbetreffende groepen valt, is terug te vinden op pagina 598 van Robbins & Cotran tabel 13-4. De belangrijkste typen NHL en lymfoide leukemien zijn weergegeven op pagina 601 in tabel 13-6, een deel hiervan zal hieronder worden besproken.
Chronische lymfoide leukemie (CLL) en multiple myeloom valt onder groep 2. Acute lymfoide leukemie (ALL) kan verder worden gespecificeerd in precursor B-cel ALL die onder groep 1 valt, en precursor T-cel ALL die onder groep 3 valt.
Voordat deze groepen behandelt worden in detail, moet op de volgende zaken worden gelet:
Verdenking van een lymfoide neoplasme gebeurt op basis van symptomen, maar diagnose is altijd gebaseerd op histologische examinatie.
De meeste lymfoide neoplasma bevatten cellen met dezelfde antigen receptoren. Dit is zo omdat configuratie van de receptor plaatsvindt voordat de cel een tumorcel wordt. Omdat de receptoren van normale populaties van lymfocyten juist heel divers zijn, kan dit gebruikt worden als diagnostische techniek.
Het grootste gedeelte van lymfoide neoplasma (85 tot 90%) ontstaat vanuit de B-cel, terwijl de rest ontstaat vanuit de T-cel. NK-cel neoplasma zijn heel zeldzaam. De meeste neoplasma zijn terug te herleiden naar een plek in de differentiatie van de cel:
Pre-B of pre-T lymfoblasten kunnen zich ontwikkelen tot ALL
Naieve B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL
Germinal-center B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Hodgkin of Burkitt lymfomen
Marginal-zone B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot CLL
Perifere B-cellen kunnen zich ontwikkelen tot Multipel Myeloom
Een overzicht van de totale differentiatielijn van beenmerg naar lymfeklier met bijbehorende aandoeningen is te vinden op pagina 599 van Robbins & Cotran.
Lymfoide neoplasma gaan vaak gepaard met immunologische abnormaliteiten, zoals verlies van immunologische bescherming of auto-immuniteit.
Neoplastische B en T-cellen vertonen gedrag dat lijkt op gezonde B en T-cellen. Een voorbeeld hiervan is homing, waarbij specifieke adhesiemoleculen de locatie van de cel bepalen. Omdat lymfocyten circuleren in bloed en lymfe is de tumor echter vaak al verspreid door heel het lichaam bij diagnose. Uitzondering op deze regel zijn sommige Hodgkin lymfomen. Hodgkin lymfomen verspreiden zich vaak op een ordelijke manier, waardoor een betere prognose kan worden gesteld.
Pathogenese: Neoplasma die bestaan uit immature B of T cellen vallen onder Acute Lymfoide Leukemie (ALL). Deze cellen worden ook wel lymfoblasten genoemd. Ongeveer 85% van deze aandoeningen bestaan uit immature B-cellen en presenteren zich met name bij kinderen als een leukemie (B-ALL). De overige 15% bestaan uit immature T-cellen die zich vaak in de adolescentie presenteren als lymfoom van de thymus (T-ALL). ALL is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Incidentie is het hoogst rond de leeftijd van 3 jaar.
Ongeveer 90% van de ALL’s hebben numerieke of structurele chromosomale veranderingen. Het vaakst komt hyperploidie voor (>50 chromosomen), alleen of in combinatie met chromosomale translocaties. Verschillende soorten chromosomale veranderingen zijn geassocieerd met specifieke aandoeningen. Veel van deze veranderingen betreffen transcriptie factoren die normale B en T-cel ontwikkeling reguleren. Enkele mutaties zijn niet voldoende om ALL te veroorzaken, meerdere mutaties zijn hiervoor nodig.
Histologie: Het beenmerg is hypercellulair en sterk gevuld met lymfoblasten. Celkernen zijn iets groter dan die van kleine lymfocyten, er is weinig basofiel cytoplasma en chromatine is gecondenseerd. Massa’s in mediastinum en thymus komen voor in 50% tot 70% van de T-ALL tumoren. Histologisch moet een onderscheid worden gemaakt tussen Acute Myeloide Leukemie (AML) en Acute Lymfatische Leukemie (ALL). Lymfoblasten in ALL hebben meer gecondenseerd chromatine, minder duidelijke nucleoli en kleinere hoeveelheiden cytoplasma. Definitieve diagnose wordt gebaseerd op kleuringen met antilichamen.
Immunofenotypering: Bepaalde surface-makers kunnen gebruikt worden in de diagnose, omdat ze specifiek zijn voor bepaalde celpopulaties. Kleuring voor TdT, een gespecialiseerde polymerase dat alleen voorkomt in pre-B en pre-T lymfoblasten, is positief in meer dan 95% van de gevallen. Verder komen CD10 en CD19 specifiek voor op pre-B cellen.
Klinisch verloop: Hoewel ALL en AML genetisch en immunofenotypisch verschillend zijn, lijken ze klinisch erg veel op elkaar. In beide aandoeningen staat de overpopulatie van blasten centraal die normale hematopoiese onderdrukken door fysieke verdrukking, competitie voor groeifactoren en andere mechanismen. Klinisch valt het volgende te onderscheiden:
Abrupt en heftig begin binnen dagen tot weken van de eerste symptomen.
Symptomen die gerelateerd zijn aan onderdrukking van het beenmerg: moeheid, anemie, koorts, infecties ten gevolge van neutropenie, bloeding ten gevolge van trombocytopenie.
Effecten veroorzaakt door neoplastische infiltratie: botpijn ten gevolge van beenmerg expansie en infiltratie van het subperiosteum, gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie, hepatomegalie, testiculaire vergroting, verdrukking van de luchtwegen en bloedvaten in het mediastinum (T-ALL).
Manifestaties van het centrale zenuwstelsel: hoofdpijn, braken, verlammingsverschijnselen van zenuwen ten gevolge van meningeale verspreiding.
Prognose: De behandeling van ALL bij kinderen behoort tot de succesverhalen van de oncologie. Met agressieve chemotherapie kan bij 95% complete remissie worden behaald en genezing bij 75% tot 85%. Desondanks is ALL nog steeds de hoofdoorzaak van overlijden veroorzaakt door kanker bij kinderen. Slechts 35% tot 40% van volwassenen wordt genezen.
Negatieve prognose indicatoren zijn een leeftijd lager dan 2 jaar of adolescentie/volwassenheid, meer dan 100.000 blasten in een perifere bloed telling en aanwezigheid van het Philadelphia chromosoom (translocatie chromosoom 9 en 22, t(9;22)). Philadelphia chromosoom komt voor in 3% van de kinderen en 25% van de volwassenen.
Positieve prognose indicatoren zijn een leeftijd tussen 2 en 10 jaar, een lage hoeveelheid witte bloedcellen, hyperploidie, trisomie van chromosomen 4, 7 en 10 en de aanwezigheid van t(12;21). Moleculaire detectie van residuen na behandeling leidt tot een slechtere uitkomst van de aandoening.
Het Philadelphia chromosoom zorgt voor een fusie gen dat het eiwit BCR-ABL tyrosine kinase codeert in een zeer actieve vorm. Hoewel dit behandelt kan worden met BCR-ABL tyrosine inhibitoren, worden tumoren soms resistent vanwege mutaties.
Pathogenese: Chronische Lymfoide Leukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie van volwassenen in de Westerse wereld. De mediaan van de leeftijd waarop diagnose plaatsvindt is 60 jaar en de man:vrouw ratio ligt op 2:1. CLL komt veel minder vaak voor in Aziatische landen.
Chromosomale translocaties liggen zelden ten grondslag aan CLL. Verschillende deleties en chromosomale regio’s zijn wel geassocieerd met de aandoening. De groei van CLL cellen is grotendeels begrenst tot de proliferation centers (zie verderop).
Histologie: Lymfeknopen bevatten infiltraten van voornamelijk kleine lymfocyten en grotere geactiveerde lymfocyten. Deze laatsten kunnen proliferation centers vormen die pathognomisch zijn voor CLL. Het bloed bevat veel ronde lymfocyten met gecondenseerd chromatine en weinig cytoplasma. In een bloed uitstrijkje gaan deze cellen vaak kapot, wat leidt tot smudge cells. Tumorcellen brengen CD19 en CD20 tot expressie (pan B-cel markers) en CD23 en CD5.
Klinisch verloop: Patiënten zijn vaak asymptomatisch bij diagnose. Symptomen zijn niet specifiek en bevatten moeheid, gewichtsverlies en anorexie. Gegeneraliseerde lymfadenopathie en hepato-splenomegalie zijn aanwezig in 50% tot 60% van symptomatische patiënten. Het leukocyten aantal is sterk variabel, van leukopenie tot sterke leukocytose. CLL verstoort de normale immuunfunctie door onbekende mechanismen. Hypogammaglobulinemie komt vaak voor en 10 tot 15% van de patiënten ontwikkelt hemolytische anemie of trombocytopenie.
De prognose is sterk variabel en is afhankelijk van de klinische stadiering. De mediaan van de overlevingstijd bedraagt 4 tot 6 jaar, met meer dan 10 jaar voor individuen met een kleine tumor load. Lichte chemotherapie ter bestrijding van symptomen, monoclonale antilichamen en beenmergtransplantatie zijn therapeutische opties.
CLL heeft de neiging te transformeren tot meer agressieve tumoren. Dit heeft invloed op de overleving van patiënten. Waarschijnlijk liggen mutaties hieraan ten grondslag. Overlevingskansen verminderen in deze gevallen tot minder dan een jaar.
Pathogenese: Het folliculair lymfoom is de meest voorkomende indolente (slapende) vorm van NHL in de Verenigde Staten, maar komt minder voor in Europa. Het presenteert zich meestal in de leeftijd tussen 30-55 jaar. De tumor ontstaat waarschijnlijk vanuit germinal center B cellen en is sterk geassocieerd met chromosomale translocaties. In 90% van de folliculaire lymfomen komt een translocatie van chromosoom 14 en 18 voor, dat leidt tot overexpressie van BCL2. Dit molecuul gaat apoptose tegen, waardoor cellen blijven overleven in plaats van afsterven over tijd.
Histologie: In aangetaste lymfeknopen komen 2 belangrijke celtypen voor: 1) centrocyten: kleine cellen met irregulaire nucleaire contouren 2) centroblasten: grotere cellen met open chromatine, meerdere nucleoli en kleine hoeveelheden cytoplasma. Lymfocytose in perifeer bloed komt bij 10% van de patiënten voor, betrokkenheid van beenmerg in 85% van de patiënten. BCL2 komt tot expressie in 90% van de gevallen, in tegenstelling tot normale folliculaire center B-cellen, waar dit niet tot expressie wordt gebracht.
Klinisch verloop: Folliculair lymfoom presenteert zich meestal met pijnloze, gegeneraliseerde lymfadenopathie. Aantasting van extranodale plekken is zeldzaam. Er is geen behandeling voor deze aandoening die effectief is en de overleving ligt tussen 7 en 9 jaar, omdat het een slapende ziekte is. Transformatie tot agressievere tumoren vindt plaats in 30 tot 50% van de folliculaire lymfomen. Overleving vermindert vervolgens tot 1 jaar.
Pathogenese: Het diffuus groot B-cel lymfoom is de meest voorkomende vorm van NHL. De mediaan van de leeftijd van presentatie ligt rond de 60 jaar, maar de aandoening kan ook voorkomen bij kinderen en volwassenen.
De oorzaak van deze aandoening is heterogeen. Mutaties van genen die betrokken zijn bij de formatie van germinal centers lijken een rol te spelen. 10 tot 20% van de tumoren zijn geassocieerd met translocatie van chromosomen 14 en 18. Sommige subtypen van diffuus groot B-cel lymfoom hebben een relatie met oncogene herpesvirussen, zoals EBV en Kaposi’s sarcoom (HHV-8).
Histologie: Karakteristieke bevindingen zijn grote cellen (4 tot 5 keer de diameter van een kleine lymfocyt) en een diffuus patroon van groei. Cellen hebben een grote nucleus, open chromatine en prominente nucleoli.
Klinisch verloop: Deze aandoening presenteert zich meestal met een snel groeiende massa op een nodale of extranodale plek. Het kan overal in het lichaam voorkomen. De ring van Waldeyer (orofaryngeaal lymfeweefsel dat ook de amandelen bevat) is vaak aangedaan, evenals lever en milt. Extranodale plekken zijn het gastro-intestinale systeem, huid, bot, hersenen en andere weefsels. Een leukemisch beeld ontstaat zelden. Deze tumoren zijn agressief en zijn snel fataal zonder behandeling. Met intensieve chemotherapie kan complete remissie worden bewerkstelligd bij 60 tot 80% van de patiënten en 40 tot 50% geneest.
Pathogenese: Chronische Myeloide Leukemie (CML) wordt onderscheiden van andere myeloproliferatieve aandoeningen door de aanwezigheid van het BCR-ABL fusiegen, wat bestaat uit een deel van het BCR gen op chromosoom 22 en een deel van het ABL gen op chromosoom 9. In meer dan 90% van de patiënten ontstaat dit door een translocatie van chromosoom 9 en 22, het Philadelphia chromosoom.
Het eiwit BCR-ABL wordt hierdoor gevormd en heeft een sterk actieve tyrosine kinase functie, waardoor proliferatie en overleving van beenmerg progenitor-cellen sterk gestimuleerd wordt. Het gevolg is een toename van mature cellen in het perifere bloed, voornamelijk granulocyten en bloedplaatjes.
Histologie: Het beenmerg is hypercellulair met grote aantallen granulocyt precursors. Ook megakaryocyten (voorlopers van bloedplaatjes) zijn toegenomen in aantal. Het bloed toont een leukocytose met vaak meer dan 100.000 cellen/mm3, dit zijn grotendeels (voorlopers van) granulocyten en bloedplaatjes. Splenomegalie en soms milde hepatomegalie en lymfadenopathie is ook aanwezig.
Klinisch verloop: CML komt voornamelijk bij volwassen voor, maar kan ook voorkomen bij kinderen en adolescenten. De piek van incidentie ligt rond de 50-60 jaar. De opkomst van de aandoening is subtiel, met milde anemie, moeheid, zwakte, gewichtsverlies en anorexie. Soms is het eerste symptoom splenomegalie of een miltinfarct, dat stekende pijn in het linker bovenkwadrant kan geven. CML kan worden gediagnosticeerd door het BCR-ABL gen aan te tonen. De mediaan van de overlevingstijd ligt rond de 3 jaar, zelfs zonder behandeling. Hierna komt 50% van de patiënten in een versnelde fase, met toename in anemie en trombocytopenie. Dit leidt binnen 6 tot 12 maanden tot een blastencrisis, met een beeld van acute leukemie. CML kan zowel tot AML (70% van de crises) als tot ALL (30% van de crises) ontwikkelen.
Behandeling van CML gebeurt met imatinib, een BCR-ABL inhibitor. Dit medicijn vermindert het aantal BCR-ABL positieve cellen, maar pakt de stamcel waar CML uit ontstaat niet aan. Imatinib zorgt wel dat het aantal cellen in het bloed onder controle blijft en vermindert het risico op een blastencrisis. Voor jonge patiënten is een allogene beenmerg transplantatie genezend in 75% van de gevallen.
De overeenkomst van deze heterogene groep van neoplasma is dat ze allen ontstaan uit hematopoietische progenitor cellen. Ze tasten vooral het beenmerg aan en in mindere mate milt, lever en lymfeknopen. Deze groep is in de te delen in 3 categorien:
Acute Myeloide Leukemie: ophoping van immature myeloid cellen onderdrukt hematopoiese
Myelodysplastisch syndroom: ineffectieve hematopoiese leidt tot cytopenie
Myeloproliferatieve aandoeningen: toegenomen productie van bloedcellen
Genetische defecten die de normale hematopoiese verstoren en feedback-mechanismen van cytokinen en groeifactoren beïnvloeden liggen ten grondslag aan de pathogenese van deze aandoeningen. Zowel myelodysplastisch syndroom en myeloproliferatieve aandeoningen kunnen zich ontwikkelen tot een agressieve acute myeloide leukemie.
Pathogenese: Acute Myeloide Leukemie (AML) is een tumor van hematopoietische progenitor-cellen die ontstaat vanuit verworven oncogene mutaties. Deze mutaties beïnvloeden de differentiatie van deze progenitor-cellen wat leidt tot ophoping van immature myeloide blasten in het beenmerg. Het gevolg is beenmergfalen, anemie, trombocytopenie en neutropenie. AML kan op elke leeftijd ontstaan, maar heeft een piek in incidentie na 60 jaar.
Classificatie: AML wordt geclassificeerd in 4 categorieën:
AML met specifieke onderliggende genetische afwijkingen: relatief goede prognose
AML met myelodysplastische (MDS) kenmerken: relatief slechte prognose
Therapie-gerelateerde AML: relatief slechte prognose
Overige soorten van AML: gemiddelde prognose
Voor een volledig overzicht zie pagina 622 Robbins & Cotran, tabel 13-10.
Deze classificatie is ontworpen door de World Health Organization (WHO). Een oudere classificatie die nog steeds gebruikt wordt is de FAB classificatie, waar AML op basis van differentiatie van blasten wordt ingedeeld.
Histologie: Diagnose van AML is gebaseerd op de aanwezigheid van tenminste 20% myeloide blasten in het beenmerg. Myeloblasten bezitten delicaat nucleair chromatine, 2 tot 4 nucleoli en volumineus cytoplasma. Het aantal leukemische cellen in het bloed is sterk variabel, van meer dan 100.000 blasten tot minder dan 10.000 per mm3. Soms zijn blasten in het geheel niet aanwezig. Omdat het moeilijk is myeloblasten en lymfoblasten te onderscheiden worden vaak kleuringen uitgevoerd.
Cytogene analyse heeft een centrale rol in de classificatie van AML. In jonge patiënten zijn vaak chromosomale translocaties aantoonbaar, terwijl MDS of therapie-gerelateerde AML vaak gepaard gaat met deleties of een monosomie. Veel van de genetische afwijkingen verstoren genen die transcriptiefactoren coderen die noodzakelijk zijn voor normale myeloide differentiatie. Er is meer en meer bewijs dat gemuteerde tyrosine kinases samenwerken met defecten in transcriptiefactoren om zo AML te doen ontstaan.
Klinisch verloop: Binnen weken tot maanden na de eerste presentatie van symptomen ontstaan klachten gerelateerd aan anemie, neutropenie en trombocytopenie. Dit zijn bijvoorbeeld moeheid, koorts en spontane mucosale en cutane bloedingen, ten gevolge van trombocytopenie. Dit beeld lijkt erg op ALL. Infecties van opportunistische pathogenen zoals Pseudomonas en commensalen komen vaak voor, evenals bloedingen op verschillende plekken in het lichaam. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel komt minder vaak voor dan bij ALL.
Prognose: AML is lastig om te behandelen. 60% van de patiënten bereikt complete remissie, maar slechts 15% tot 30% blijft ziektevrij voor 5 jaar. Zoals eerder genoemd is classificatie bepalend voor de prognose. Chemotherapie of beenmergtransplantatie is de therapie van keuze.
Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficientie of dysfunctie
Verstoring van de bloedstolling
Laboratoriumtesten die de bloedstolling meten worden eerst hieronder genoemd, voordat de specifieke bloedingsziekten zullen worden behandeld.
Protrombine tijd (PT): Bij deze test van de extrinsieke en gezamenlijke stollingscascade, wordt de stolling van plasma gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficientie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): Bij deze test van de intrinsieke en gezamenlijke stollingscascade, wordt de stolling van plasma gemeten in seconden na toevoeging van kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficientie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. Standaardwaarden zijn 150 x 103 – 300 x 103 plaatjes/µL.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling.
Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel nontrombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal. Voorbeelden van deze aandoeningen:
Infecties: sommige infecties kunnen petechien of purpura geven, bijvoorbeeld meningococcemia, septicemia, endocarditis en rickettsiose.
Medicijnen: medicijn-geinduceerde vasculitis kan petechien en purpura geven.
Scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom: aantasting van collageen in bloedvaten kan tot microvasculaire bloedingen leiden.
Henoch-Schonlein purpura: Deze systemische aandoening wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonefritis
Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom): Deze aandoening wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden. Bloedingen ontstaan in neus, tong, mond, ogen en darmstelsel.
Perivasculaire amyloidose: complicatie van lichte keten amyloidosis, waarbij verzwakte vaatwanden bloedingen kunnen geven in de vorm van petechien.
Serieuze bloedingen worden vooral bij hereditaire telangiectasia gezien.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid en de gastrointestinale en urogenitale slijmvliezen. Intracraniele bloedingen vormen de ergste soort van bloedingen in deze categorie. Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten ten gevolge van leukemien, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde overleving die immuun-gemedieerd kan zijn, waarbij antilichamen plaatjes afbreken (ITP, alloimmuniteit), of die niet immuun-gemedieerd is, zoals in het geval van DIC, trombotische microangiopathien en mechanische schade.
Sequestratie: Verhoogde sequestratie (vastlopen van plaatjes) vindt plaats in de milt bij splenomegalie; dit kan tot trombocytopenie leiden.
Verdunning, zoals voorkomt bij bloedtransfusie, waarbij volume en rode bloedcellen worden bijgevuld, maar bloedplaatjes relatief in aantal dalen.
Een totaal overzicht van de oorzaken van trombocytopenie is te vinden op pagina 667 van Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease.
Chronische ITP wordt veroorzaakt door antilichamen die bloedplaatjes afbreken. Het kan primair of secundair aan een andere aandoening ontstaan, zoals SLE, HIV, B-cel lymfomen of Chronische Lymfatische Leukemie.
Pathogenese: Het grootste gedeelte van de patiënten vertoont een IgG reactie tegen bloedplaatjes. Bloedplaatjes worden vervolgens gefagocyteerd in de milt. Splenectomie is de aangewezen behandeling hiervoor.
Histologie: Histologische kenmerken bij ITP zijn aspecifiek. De milt is van normale grootte. Het beenmerg toont een lichte verhoging in megakaryocyten, wat dient om het tekort aan plaatjes te compenseren. Het perifere bloed vertoont megatrombocyten, wat op versnelde trombopoiese duidt.
Klinisch verloop: Chronische ITP treedt vooral op bij vrouwen onder de 40 jaar. Petechien ontstaan in de huid en kunnen zich ontwikkelen tot ecchymosen. De ziekte kan zich presenteren met melena, hematurie of excessieve menstruele afscheiding. Subarachnoidale en intracerebrale bloedingen kunnen fataal zijn, maar zijn zeldzaam.
Trombocytopenie is aanwezig, PT en PTT zijn normaal, histologische kenmerken kunnen een indicatie zijn, maar diagnose kan alleen worden gesteld als andere oorzaken van trombocytopenie zijn uitgesloten. Glucocorticoiden, splenectomie en immunomodulatoire medicijnen (rituximab) worden als therapie gebruikt.
Acute ITP heeft een ander verloop dan chronische ITP. Acute ITP treedt vooral op bij kinderen, waarbij symptomen ongeveer 2 weken na een virale infectie ontstaan. Acute ITP verdwijnt vanzelf binnen 6 maanden, maar bij 20% van de kinderen ontwikkelt het zich tot een chronische vorm.
Medicijnen kunnen direct trombocyten vernietigen of dit secundair doen via een immunologische reactie. Dit komt vooral voor bij quinine, quinidine en vancomycine. Heparine-geinduceerde trombocytopenie (HIT) heeft een karakteristieke pathogenese en heeft belangrijke klinische consequenties. 5% van de patiënten die heparine ontvangen ontwikkelt trombocytopenie. Type 1 trombocytopenie heeft weinig klinische significantie en heeft waarschijnlijk te maken met een aggregratie-effect van heparine op bloedplaatjes. Type 2 trombocytopenie ontstaat door antilichamen die binden aan complexen van heparine en bloedplaatjes-factor 4. Dit kan tot levensbedreigende veneuze en arteriele trombose leiden, ondanks dat trombocytopenie aanwezig is. Het risico op deze reactie wordt verminderd door het gebruik van Low-molecular-weight heparin maar kan nog steeds optreden.
Trombocytopenie is een van de meest voorkomende hematologische manifestaties van een HIV-infectie. Infectie van megakaryocyten, ontwikkeling van auto-antilichamen in geinfecteerde B-cellen en depositie van immuuncomplexen op bloedplaatjes dragen hieraan bij.
Trombotische microangiopathien beslaan een breed spectrum van aandoeningen, waaronder TTP en HUS. Zowel HUS als TTP worden veroorzaakt door excessieve activatie van bloedplaatjes, waarvan depositie plaatsvindt als trombi in microvasculatuur. Deze trombi leiden tot microangiopathische hemolytische anemie en systemische orgaan dysfunctie. Consumptie van bloedplaatjes veroorzaakt de trombocytopenie.
Hoewel HUS en TTP op elkaar lijken hebben ze een verschillende moleculaire pathogenese. TTP kan ontstaan ten gevolge van een ADAMTS13 deficientie en presenteert zich met trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie. Ook koorts, neurologische afwijkingen en nierfalen treden op. Het is belangrijk om deze aandoening snel te diagnosticeren, omdat vertraging fataal kan zijn. Plasmaferese is een succesvolle behandeling bij meer dan 80% van de patienten.
HUS kan ontstaan ten gevolge van een zeldzame E. coli infectie (typische HUS), deficienties in de alternatieve complement pathway (atypische HUS) en factoren zoals medicijnen, radiatie en auto-immuniteit (overige HUS).
Typische HUS komt vooral voor bij kinderen en ouderen. Patienten presenteren zich met bloedige diarree, microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen. Compleet herstel is mogelijk, maar nierfalen en de dood treden op in ernstige gevallen.
DIC en trombotische microangiopathien lijken op elkaar, maar zijn verschillend omdat bij TTP en HUS activatie van de stollingscascade niet op de voorgrond staat. PT en PTT zijn daarom vaak normaal bij TTP en HUS.
Defecten in plaatjesfunctie kunnen verworven zijn of overgeërfd. Overgeërfde aandoeningen ontstaan ten gevolge van:
Adhesiedefecten: Bernard-Soulier syndroom
Aggregatiedefecten: Glanzmann trombasthenie
Defecten in de secretie van plaatjes: verschillende defecten in stollingsmediatoren
Verworven defecten in plaatjesfunctie zijn inname van NSAIDS en uremie. NSAIDS (bv. aspirine) inhiberen COX enzymen die tromboxane A2 en prostaglandines aanmaken, die vervolgens de functie van bloedplaatjes ondersteunen. Uremie kan via een complexe pathogenese tot plaatjes dysfunctie leiden.
Bloedingen die veroorzaakt worden door tekorten aan stollingsfactoren presenteren zich meestal als grote post-traumatische ecchymosen en hematomen, of als verlengd bloeden na een wond of operatie. Dit gebeurt meestal in het gastrointestinale of urogenitale stelsel of in gewicht-dragende gewrichten.
Erfelijke deficiënties betreffen meestal een enkele stollingsfactor, zoals factor VIII (hemofilie A) en factor IX (hemofilie B). Verworven deficiënties betreffen meestal meerdere stollingsfactoren en kunnen te maken hebben met verminderde synthese of een verminderde halfwaardetijd. Voorbeelden zijn vitamine K deficiëntie en DIC waar deficiëntie van verschillende stollingsfactoren optreedt.
Von Willebrand factor (vWF) stabiliseert factor VIII waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd. Daarnaast bindt vWF andere stoffen om adhesie van bloedplaatjes aan de subendotheliale matrix te bewerkstelligen. vWF wordt aangemaakt in endotheel en megakaryocyten, factor VIII in de lever en nieren.
De ziekte van Von Willebrand is de meest voorkomende overgeërfde bloedingsziekte bij mensen. De meeste patienten hebben een milde bloedingsneiging, met bloedingen uit slijmvliezen (neusbloeden), langere bloedingstijd van wonden en verlengde bloeding bij menstruatie. Het is een autosomaal dominante aandoening die voorkomt in verschillende typen.
Type 1 en type 3 worden gekarakteriseerd door een verminderde hoeveelheid vWF. Type 1 bedraagt 70% van alle patienten en is mild in presentatie. Type 3 kan echter tot ernstige bloedingen leiden. Type 2 wordt gekarakteriseerd door kwalitatieve defecten in vWF. Type 2 komt bij 25% van de patienten voor en wordt gekenmerkt door milde tot gemiddelde bloedingen. Patienten met de ziekte van Von Willebrand hebben defecten in bloedplaatjes functie met normale hoeveelheden bloedplaatjes in het bloed. De hoeveelheid vWF is verminderd, dat een verminderde functie van factor VIII tot gevolg heeft. Ook zullen abnormaliteiten in plaatjes adhesie en de formatie van stollingen optreden. De klinische expressie van de ziekte is erg variabel. Desmopressine dat afgifte van vWF stimuleert of toediening van factor VIII en vWF kunnen als therapie worden gebruikt.
Hemofilie A is de meest voorkomende overgeërfde bloedingsziekte die samengaat met levensbedreigende bloedingen. Het is een X-gebonden recessieve aandoening, die vooral mannen en homozygote vrouwen treft. Mutaties in factor VIII leiden tot een verstoorde bloedingscascade, met bloedingen tot gevolg. 30% van de patienten hebben geen familiegeschiedenis, maar ontwikkelen de aandoening door spontane mutaties.
De hoeveelheid functioneel factor VIII bepaalt de ernst van de aandoening, die uiteen loopt van mild tot zeer ernstig. In alle gevallen is er een neiging tot het oplopen van blauwe plekken en grote bloedingen na trauma of operaties. Vooral in organen die blootstaan aan trauma, zoals de gewrichten, kunnen bloedingen optreden. Petechien zijn niet aanwezig.
Patienten met Hemofilie A hebben meestal een verlengde PTT (aantasting intrinsieke pathway) en een normale PT. Factor VIII specifieke assays zijn nodig voor diagnose. De verklaring waarom bloedingen optreden, hoewel de extrinsieke pathway normaal functioneert, is complex. Hemofilie A wordt behandeld met infusies van recombinant factor VIII. 15% van de patiënten heeft antilichamen tegen fVIII en zal dit afstoten.
Hemofilie B betreft een mutatie in factor IX die leidt tot een aandoening die niet te onderscheiden is van Hemofilie A. Het is net als hemofilie A een X-gebonden recessieve aandoening, met een breed spectrum in klinische ernst. De PTT is verlengd en behandeling gebeurt door toediening van recombinant factor IX.
Gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) is een acute, subacute of chronische trombohemorragische aandoening waarbij excessieve activatie van de bloedstolling leidt tot formatie van trombi in de microvasculatuur van het lichaam.
Pathogenese: DIC ontstaat als secundaire complicatie bij verschillende aandoeningen. Het kan zich presenteren met bloedingen ten gevolge van het tekort aan bloedplaatjes of met hypoxie ten gevolge van de trombi.
Wanneer bloedstolling is begonnen, is het erg belangrijk dat het gelokaliseerd blijft tot de plaats van schade. Twee belangrijke mechanismen liggen ten grondslag aan DIC: 1) afgifte van tissue factor of tromboplastische substanties in de circulatie en 2) wijdverspreide schade aan endotheliale cellen. Tromboplastische substanties komen vrij onder verschillende omstandigheden zoals de placena bij obstetrische complicaties, leukemiecellen of adenocarcinomen. Endotheelschade kan op verschillende manieren DIC veroorzaken. Zo kan necrose aan endotheel het subendotheliale weefsel blootstellen aan bloed en zo stolling initieren. Ook TNF, dat vrijkomt bij sepsis, verhoogt de expressie van verschillende eiwitten die stolling bevorderen. Daarnaast kunnen antigen-antilichaam complexen, extreme temperaturen en micro-organismen ook wijdverspreide endotheliale schade veroorzaken.
In de praktijk begeleidt DIC obstetrische complicaties, maligne neoplasma, sepsis, brandwonden en ernstig trauma. Ook hypoxie, acidosis en shock kan wijdverspreide endotheliale schade geven.
De gevolgen van DIC zijn tweevoudig. Eerst is er wijdverspreide depositie van fibrine in de microcirculatie, wat leidt tot ischemie en microangiopathische hemolytische anemie. Ten tweede zorgt de consumptie van bloedplaatjes en de activatie van plasmine tot een hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging).
Histologie: Trombi worden het vaakst gevonden in hersenen, hart, longen, nieren, bijnieren, milt en lever, maar kunnen praktisch overal voorkomen. Schade in de microcirculatie kan leiden tot symptomen van het betrokken orgaan. Trombi in endocriene organen kunnen opvallende syndromen veroorzaken, zoals het Waterhouse-Friderichsen syndroom en Sheehan postpartum pituitary necrosis.
Klinisch verloop: Het optreden kan heel snel en dodelijk kan, zoals bij endotoxische shock of een amnionvocht embolie, of langzaam en chronisch, zoals in het geval van metastasen van adenocarcinomen of een dode foetus. 50% van de patiënten heeft obstetrische complicaties, 33% heeft metastasen bij een maligniteit.
Acute DIC, zoals bij obstetrische complicaties of uitgebreid trauma, presenteert zich voornamelijk met een verhoogde bloedingsneiging, terwijl chronische DIC, zoals bij kankerpatienten, zich presenteert met trombotische complicaties. Ook kan een breed scala aan systemische symtpomen, zoals dyspneu, nierfalen of convulsies voorkomen. De diagnose wordt gesteld op basis van laboratoriumtesten, zoals fibrinogeen waarden, bloedplaatjes, PT, PTT en fibrine afbraakproducten. Behandeling richt zich op de onderliggende aandoening.
Na samensmelting van de zaadcel en de eicel ontstaat een nieuwe cel, de zygote. Deze cel heeft de mogelijkheid zich te ontwikkelen tot elke andere cel in het lichaam en is daarom totipotent. Uit deze cel ontstaan embryonische stamcellen. Stamcellen hebben 2 eigenschappen: self-renewal, waarbij deling optreedt zonder differentiatie en differentiatie, waarbij de cel gevormd wordt tot een nieuw celtype. Dit wordt ook wel pluri- of totipotency genoemd.
Gedurende differentiatie vermindert de capaciteit van stamcellen tot self-renewal en pluripotency. Adult progenitor cellen zullen ontstaan die slechts deels pluripotent, namelijk multipotent zijn. Deze cellen zullen in het volwassen lichaam worden gebruikt om beschadigde cellen opnieuw aan te vullen.
Het afnemen van stamcellen uit de navelstreng of het herprogrammeren van cellen tot stamcellen, zijn mogelijkheden om stamcellen te verkrijgen. Deze kunnen worden gebruikt voor therapeutische doeleinden.
Een klein gedeelte van kankercellen zijn zogenaamde kanker stamcellen met eigenschappen van de adult progenitor cel. Deze cellen zijn waarschijnlijk de oorzaak van het terugkerende karakter van vele kanker-vormen.
Bloed bestaat uit rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes en plasma. De cellen zijn opgelost in het plasma. Plasma is de vloeistof-component van het bloed, dat ook oplosbaar fibrinogeen bevat. Serum blijft over wanneer een fibrine stolsel is ontstaan. Serum is dus bloedplasma minus de stollingseiwitten.
Het haemopoietische systeem bestaat uit het beenmerg, de lever, de milt, de lymfeklieren en de thymus. Samen reguleren zij de productie van alle bloedcellen. In kinderen vertoont bijna elk bot haemopoiese, maar over tijd wordt dit vervangen door vet. In volwassen komt haemopoiese alleen voor in het centrale skelet en het proximale eind van lange botten. Extramedullaire haemopoiese beschrijft haemopoiese in lever en milt.
Alle bloedcellen ontstaan uit pluripotente stamcellen, deze ondergaan self-renewal en proliferatie/differentiatie. Uit de pluripotente stamcel ontstaan 2 belangrijke cellijnen, de myeloide cellijn (leidt tot granulocyten, trombocyten, erytrocyten, monocyten) en de lymfoide cellijn (leidt tot B en T-cellen). De myeloide cellijn ontwikkelt zich eerst tot Colony Forming Units (CFU’s) alvorens tot de uiteindelijke celtypen te komen.
Haemopoietische groeifactoren zijn glycoproteinen die differentiatie en proliferatie van progenitor cellen reguleren en de functie van bloedcellen ondersteunen. Voorbeelden zijn erytropoetine (EPO), IL-3, IL-6, IL-11 en tyrosine kinasen. Colony-stimulating factors (CSF) reguleren de ontwikkeling van een celtype uit een progenitor cel. Zo ontwikkelt een CFU zich onder invloed van een CSF zich tot bepaald type cel.
Deze groeifactoren worden uitgescheiden door het beenmerg en de bloedcellen zelf. Stamcellen uit het beenmerg kunnen zich ontwikkelen tot alle soorten organen en dit wordt stamcel plasticiteit genoemd.
Sommige groeifactoren worden als behandeling gebruikt, zoals CSF na chemotherapie of EPO bij anemie ten gevolge van chronische nierziekten. Aandoeningen van stamcellen zijn onder andere leukemie, polycythaemia vera en aplastische anemie.
Hoeveelheid en grootte van bloedcellen en plaatjes kan in een laboratoriumtest worden bepaald. Een uitstrijkje van het bloed kan onder de microscoop worden bekeken. Verschillende afgeleide waarden worden gebruikt bij diagnostiek van het bloed:
Mean Corpuscular Volume (MCV): Dit is een maat voor anemie op basis van het gemiddelde volume van erytrocyten.
Red cell distribution width (RDW): De RDW meet de variatie in volume; het is verhoogd bij ijzertekort.
Aantal witte bloedcellen (WBC, WCC)
Reticulocyten: Dit zijn het aantal jonge, rode bloedcellen. Het is verhoogd bij bloedingen en verlaagd bij beenmergfalen.
Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR, bezinking): Dit is een maatstaf voor de acute fase respons, die verhoogd is bij een immunologisch proces, infectie, ischemie, maligniteit en trauma.
Plasma viscositeit: Dit is een alternatief voor ESR.
C-reactive protein (CRP): Dit is een acute-fase eiwit en wordt gebruikt als maatstaf voor inflammatie.
De rode bloedcel ontwikkelt zich van een pro-normoblast, via een normoblast en reticulocyt tot een mature erytrocyt. De celkern verdwijnt bij de overgang van normoblast tot reticulocyt. Normoblasten komen normaliter niet voor in perifeer bloed, alleen bij extramedullaire haemopoeise en sommige aandoeningen.
Erytropoetine reguleert erytropoiese en wordt geproduceerd in de nieren (90%) en in de lever (10%). Synthese is afhankelijk van het weefsel zuurstof-gehalte en wordt verhoogd bij hypoxie. Erytropoetine stimuleert ontwikkeling van precursor cellen tot erytrocyten.
Hemoglobine brengt zuurstof naar weefsels en brengt koolstofdioxide terug naar de longen. Een normaal hemoglobine molecuul (HbA) bestaat uit 2 alfa en 2 beta ketens. HbA bedraagt 97% van alle hemoglobine, HbA2 en HbF komen in kleine hoeveelheden voor. Hemoglobine synthese vindt plaats in de mitochondria van ontwikkelende rode bloedcellen. Elk hemoglobine molecuul bevat 4 ketens die elk een haem groep binden, die op zijn beurt elk een zuurstof molecuul binden. Zo kan 1 hemoglobine molecuul 4 zuurstof-moleculen transporteren. De configuratie van de ketens verandert bij opname en afgifte van zuurstof, zodat een respectievelijk verhoogde of verlaagde affiniteit voor zuurstof ontstaat. Op deze manier heeft hemoglobine een hoge affiniteit voor zuurstof in de longen, waar het zuurstof moet opnemen en een lage affiniteit in weefsels, waar het zuurstof moet afgeven.
Aanwezigheid van CO2 in het bloed verlaagt de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof (Bohr-effect). Binding van O2 aan hemoglobine verlaagt de affiniteit voor CO2. (Haldane-effect). Daarnaast zorgen een verhoogde lichaamstemperatuur, de aanwezigheid van 2,3-BPG en een lagere barometrische druk (in de bergen) voor minder opname van O2 door hemoglobine.
Anemie ontstaat bij een verlaagde hoeveelheid hemoglobine. Echter, ook veranderingen in plasma volume en rode bloedcel volume kunnen een anemie doen ontstaan. Hypervolemie bij zwangerschap kan zo een anemie geven en polycythaemia vera kan een verhoogd Hb tonen vanwege toename aan rode bloedcelvolume.
Er bestaan drie soorten anemieen:
Hypochrome microcytische anemie (laag MCV) Voorbeelden zijn: ijzergebreks anemie, thalassemie, anemie bij chronische ziekte, sideroblastische anemie.
Normochrome normocytische anemie (normaal MCV) Voorbeelden zijn: acuut bloedverlies, anemie bij chronische ziekte, chronische nierziekte, endocriene ziekte, auto-immuun reumatische aandoeningen, beenmerg infiltratie, hemolytische anemie.
Macrocytische anemie (hoog MCV): Voorbeelden zijn: vitamine B12/foliumzuur deficiëntie, alcoholabusus, een verhoogd aantal reticulocyten, leverziekte, hypothyroïdie, medicijnen.
Klinische uitingen: patienten met anemie kunnen asymptomatisch zijn, vooral in de chronische setting. Snel bloedverlies leidt echter tot acute symptomatiek. Moeheid, hoofdpijnen, flauwvallen, buiten adem zijn, angina, claudicatio intermittens en hartkloppingen kunnen voorkomen. Bleekheid, tachycardie, systolisch hartgeruis en hartfalen kunnen bij lichamelijk onderzoek worden gevonden.
Diagnostiek: Rode bloedcelwaarden, WBC, bloedplaatjes, reticulocyten en een bloed uitstrijkje kunnen belangrijke aanwijzingen geven. Afwijkingen in het bloed uitstrijkje kunnen met een beenmergbiopsie worden bevestigd. Uitgebreide andere tests kunnen ook worden gebruikt voor diagnose.
Ijzerdeficiëntie valt onder de microcytische anemie en is de meest voorkomende vorm van anemie. 30% van de wereldbevolking is hierdoor aangedaan. Ijzer komt het meest voor in Fe3+ vorm, maar dit kan lastig worden geabsorbeerd in tegenstelling tot Fe2+, wat echter minder vaak in voedsel voorkomt. Naast ijzerdeficiëntie vallen sideroblastische anemie, anemie bij chronische ziekte en thalassemie onder de microcytische anemien.
Absorptie van ijzer: Fe2+ (haem-ijzer) komt vooral voor in rood vlees. Fe3+ (non-haem-ijzer) komt vooral voor in cereals en groenten. Absorptie door het lichaam is afhankelijk van dieet, ijzervoorraden en beenmergactiviteit, want dit bepaald expressie van specialistische enzymen in het duodenum.
Absorptie verandert in de praktijk door middel van bloedingen (dit leidt tot verhoogde opname), hoge ijzertoediening (dit leidt tot verminderde opname) en verminderde erytropoiese (dit leidt tot verhoogde opname). Opname vindt proximaal in de darmen plaats, voornamelijk in het duodenum. Ijzer wordt opgeslagen in het lichaam in de vorm van ferritine. Fe3+ wordt eerst door enzymen omgezet tot Fe2+ in het duodenum voordat het wordt opgenomen.
Transport van ijzer: Ijzer wordt getransporteerd in het plasma gebonden aan transferrine. Transferine levert ijzer af aan erytroblasten en reticulocyten in het beenmerg. Het meeste ijzer dat transferrine transporteert, is afkomstig als afbraakproduct van rode bloedcellen en niet afkomstig van absorptie. Tweederde van de lichaamsvoorraad aan ijzer is aanwezig in circulerend hemoglobine; de rest is opgeslagen in macrofagen, hepatocyten en skeletspieren. Ijzer wordt grotendeels opgeslagen in de vorm van (oplosbaar) ferritine, maar komt ook voor als (onoplosbaar) haemosiderine.
Vereisten: Tijdens zwangerschap, groei en zware menstruatie zal de vraag van het lichaam naar ijzer stijgen. Het ijzergehalte in gezonde volwassen blijft relatief gelijk. Pathologische toename van ijzer in het lichaam (hemochromatose) wordt geclassificeerd in hereditaire haemochromatose (ten gevolge van genetische mutaties) en secundaire hemochromatose (ten gevolge van bloedtransfusies).
Oorzaken van ijzerdeficiëntie zijn bloedverlies, een toegenomen vraag (groei, zwangerschap), verminderde absorptie (post-gastrectomie) en verminderde inname. Bloedverlies uit de uterus (menstruatie) en uit het gastrointestinale stelsel (ten gevolge van parasitaire infecties) behoren tot de meest voorkomende oorzaken van anemie. Ook verminderde inname van groente in Westerse landen draagt bij aan de hoge prevalentie.
De symptomen van anemie zijn eerder genoemd. Langdurige ijzerdeficiëntie kan brosse nagels, lepel-vormige nagels, atrofie van de tongpapillae, ontsteking van de mond en bros haar geven.
Anamnese is belangrijk in de diagnostiek en concentreert zich op dieet, medicatie, bloed bij de faeces en menstruatie. Laboratoriumonderzoek laat de volgende resultaten zien:
Hypochrome (laag MCH) en microcytische (laag MCV) erytrocyten.
Serum ijzer is verlaagd en totaal ijzer-bindende capaciteit (TIBC) is verhoogd.
Serum ferritine is een maat voor opgeslagen ijzer en lage waarden bevestigen een ijzergebreksanemie. Ferritine kan bij inflammatie echter verhoogd zijn omdat het een acute-fase eiwit is.
Serum transferrine receptoren zijn verhoogd in ijzergebreksanemie
Differentiaaldiagnose: Andere oorzaken van microcytische, hypochrome anemie zijn thalassemie, sideroblastische anemie en anemie bij chronische ziekte. Op het gebied van laboratoriumonderzoek zijn de belangrijkste verschillen tussen deze aandoeningen de hoeveelheid serum ijzer, serum ferritine en de aanwezigheid van ijzer in erytroblasten.
Behandeling: De behandeling van ijzergebreksanemie is gericht op het genezen van de onderliggende aandoening en suppletie met ijzertabletten. Bijwerkingen zoals misselijkheid, diarree of constipatie kunnen optreden. Het kan 6 maanden duren voordat Hb levels en ijzeropslag in het lichaam hersteld is. Falen van de behandeling komt voor bij therapieontrouw, het niet stoppen van de bloeding of een foutieve diagnose (bijvoorbeeld een onontdekte thalassemie). In specifieke gevallen kan parenteraal ijzer worden toegediend.
Anemie kan chronische ziekte begeleiden zoals tuberculose, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, SLE, polymyalgia reumatica en maligniteiten. Oorzaken zijn verminderde afgifte van ijzer door het beenmerg, verminderde EPO respons en verminderde erytrocyt overleving. Serum-ijzer en TIBC zijn laag, ferritine is normaal of verhoogd in het geval van inflammatie. Ijzer is aanwezig in het beenmerg, maar niet in erytroblasten. Behandeling is gericht op de onderliggende aandoening.
Ijzer-granulen in mitochondrien van erytroblasten kunnen zich ophopen en zo ringen vormen. De cellen die zo ontstaan worden ringvormige sideroblasten genoemd. De aanwezigheid van ringvormige sideroblasten is een teken van sideroblastische anemie. De oorzaak van de ijzerophoping is een ineffectieve haemsynthese.
Sideroblastische anemie kan overgeërfd zijn of verworven als onderdeel van myelodysplastisch syndroom, myeloide leukemie, alcohol misbruik en lood-vergiftiging.
Het stoppen van medicijnen of alcohol kan resultaten geven, indien dit de oorzaak is. Behandeling met pyridoxine helpt in sommige gevallen.
Normocytische anemie kan voorkomen bij anemie bij chronische ziekte, endocriene aandoeningen (hypopituitarisme, hypothyroïdie, hypoadrenalisme) en bij sommige hematologische aandoeningen (aplastische anemie, hemolytische anemie). Ook direct na bloedverlies treedt een normocytische anemie op.
De macrocytische anemieën kunnen worden ingedeeld in de megaloblastische anemie en de niet-megaloblastische anemie.
Megaloblastische anemie: Megaloblastische anemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van megaloblasten in het beenmerg. Megaloblasten zijn erytroblasten met een vertraagde maturatie vanwege DNA defecten. Megaloblasten zijn groot en hebben grote nuclei.
Megaloblasten ontstaan ten gevolge van:
Vitamine B12 deficiëntie
Foliumzuur deficiëntie
Defecten in DNA synthese (congenitaal, medicijnen)
Myelodysplasie ten gevolge van verstoorde erytropoiese
De volgende bloedwaarden zijn te vinden:
Anemie met een hoog MCV
Neutrofielen met kernen die 6 of meer lobben bevatten
In ernstige gevallen: Leukopenie en trombocytopenie
Het onderliggende mechanisme van megaloblastische anemie is een foliumzuur/vitamine B12 deficiëntie die leidt tot een blokkade van DNA synthese. Dit werkt als volgt:
Vitamine B12 ondersteunt de volgende reactie:
Homocysteine => Methionine
Dit is belangrijk om foliumzuur te doen ontwikkelen tot een DNA-vormend enzym.
Foliumzuur zal vervolgens in de vorm van dit enzym de volgende reactie uitvoeren:
Gemethyleerd deoxyuridine monofosfaat => Deoxythymidine monofosfaat
Deze laatste stof wordt omgezet in DNA. Een gebrek aan foliumzuur/vitamine B12 of een abnormaal metabolisme van deze stoffen leidt dus tot defecte DNA synthese. Dit leidt vervolgens tot megaloblastische anemie.
Vitamine B12 deficiëntie: Vitamine B12 is aanwezig in vlees, vis, eieren en melk, maar niet in planten. Het lichaam kan voor 2 jaar vitamine B12 opslaan. Vitamine B12 bindt aan Intrinsic Factor in de maag, dat wordt uitgescheiden door pariëtale cellen. Vervolgens wordt vitamine B12 getransporteerd naar het ileum, waar specifieke receptoren het herkennen en opnemen.
Vitamine B12 deficiëntie kan verschillende oorzaken hebben. Bij volwassen is pernicieuze anemie de meest voorkomende oorzaak. Andere oorzaken zijn: vegetarisch dieet (weinig opname), gastrectomie, ileus-resectie en congenitale enzymdeficiënties. Ook sterke bacteriële groei, tropische spruw en lintwormen kunnen dit veroorzaken.
Pernicieuze anemie: Pernicieuze anemie (PA) is een auto-immuunziekte die leidt tot een atrofische gastritis waardoor minder Intrinsic Factor wordt gemaakt. Dit leidt tot een vitamine B12-deficiëntie. De aandoening komt vaak voor bij ouderen boven de 60 jaar. Aandoeningen van de schildklier komen vaker voor bij patiënten met PA.
Antilichamen tegen pariëtale cellen (die IF maken) komen bij 90% van de patiënten voor. Antilichamen tegen IF komen bij 50% bij de patiënten voor en zijn specifiek voor diagnose met PA. Histologisch kan infiltratie van plasmacellen en lymfoide cellen worden waargenomen. Pariëtale cellen en chief cellen verdwijnen uit de maag.
PA presenteert zich sluipend met progressieve symptomen van anemie. Symptomen zijn onder andere: gele kleur van de patiënt (combinatie bleekheid en geelzucht), ontstoken tong en ontsteking van de hoeken van de lippen (angular stomatitis). Zeer lage niveaus van vitamine B12 leiden tot neurologische verschijnselen zoals polyneuropathie, symmetrische parasthesien in vingers en voeten, verlies van trillingsgevoel en proprioceptie, zwakheid en ataxie. Ook paraplegie, dementie en psychiatrische problemen kunnen optreden.
Op het gebied van diagnostiek zijn de hematologische en beenmerg bevindingen van een megaloblastische anemie aanwezig. Serum bilirubine kan verhoogd zijn vanwege verhoogde afbraak van erytrocyten. MMA en homocysteine zijn verhoogd. Vitamine B12 is lager dan 160 ng/L, serum folium is normaal of hoog. LDH kan verhoogd zijn.
Wanneer deze testen geen uitsluitsel geven kan een absorptie test met radioactief vitamine B12 worden uitgevoerd. Endoscopie of bariumpap testen worden gebruikt bij maagsymptomen.
Naast vitamine B12 deficiëntie moeten andere oorzaken van megaloblastische anemie worden overwogen. Deze zijn voornamelijk foliumzuur-deficiëntie, elke aandoening die het terminale ileum aantast, bacteriële overgroei en gastrectomie.
Foliumzuur deficiëntie: Verschillende vormen van foliumzuur zijn aanwezig in het lichaam. Deze vormen functioneren als coenzymen in de synthese van DNA. Folium is aanwezig in groene groenten, zoals spinazie, broccoli, en in orgaanvlees, zoals nieren en lever.
Er zijn veel oorzaken van foliumzuur-deficiëntie. De belangrijkste is verminderde opname ten gevolge van malabsorptie of excessief verbruik.
Andere belangrijke oorzaken: verminderde inname (oude leeftijd, laag SES, alcohol abusus, hongersnood), verminderde opname ten gevolge van anorexie (gastrectomie, coeliakie, ziekte van Crohn, kanker), medicijnen (phenytoine, methotrexaat), verhoogd verbruik (zwangerschap, hematologische ziekte, maligniteiten, inflammatoire en metabole aandoeningen). Malabsorptie ten gevolge van een darmaandoening veroorzaakt slechts een kleine vermindering in foliumzuur.
Het lichaam kan voor 4 maanden foliumzuur opslaan. Het innemen van extra foliumzuur tijdens conceptie en de eerste 12 maanden van de zwangerschap vermindert neurale buis defecten in ontwikkelende embryo’s. In sommige landen zoals de USA en Canada vindt fortificatie van voedsel plaats met folium.
Patiënten met foliumzuur-deficiëntie kunnen asymptomatisch zijn of symptomen van anemie vertonen. Ook symptomen van de onderliggende aandoening kunnen optreden. Neuropathie treedt in tegenstelling tot vitamine B12 deficiëntie niet op.
Hematologische bevindingen zijn die van een megaloblastische anemie. Foliumzuur niveaus in rode bloedcellen zijn 160-640 µg/L en in serum 5-63 nmol/L. Vaak kan de oorzaak niet worden gevonden aan de hand van het klinische beeld of de anamnese. Darmbiopsie kan worden uitgevoerd.
Behandeling is afhankelijk van de soort deficiëntie. Bloedtransfusie is niet aangeraden bij chronische anemie, omdat hartfalen kan optreden. Toediening van foliumzuur bij vitamine B12 deficiëntie kan de neuropathie verergeren.
Vitamine B12 deficiëntie kan worden behandeld met hydroxocobalamine. Dit kan oraal of intramusculair worden toegediend. Verbetering kan binnen 48 uur worden waargenomen. Verbetering van de neuropathie duurt 6 tot 12 maanden. Langdurige aantasting van het ruggemerg is irreversibel. Hypokaliemie, ijzerdeficiëntie en hyperuricaemie kunnen optreden en moeten in de gaten worden gehouden.
Foliumzuur-deficiëntie kan worden behandeld door 5 mg foliumzuur dagelijks toe te dienen. Behandeling moet worden doorgezet voor 4 maanden. Dezelfde hematologische respons treedt op als bij behandeling van vitamine B12 deficiëntie. Profylactische toediening van foliumzuur wordt aangeraden bij vrouwen die zwanger willen worden (400 µg / dag) met een hogere dosis voor vrouwen die een kind hebben gekregen met neurale buisdefecten (5 mg).
Een verhoogd MCV met macrocytose in het bloed uitstrijkje kan voorkomen zonder dat er megaloblastische veranderingen in het beenmerg te vinden zijn. Een fysiologische oorzaak is zwangerschap. Pathologische oorzaken zijn: alcoholabusus, leverziekte, reticulocytose, hypothyreoïdie, hematologische aandoeningen (aplastische anemie) en medicijnen. Verhoogd alcoholgebruik kan tot een verhoogd MCV leiden, maar ook tot een volledige megaloblastische anemie.
Aplastische anemie wordt gedefinieerd als een pancytopenie met hypocellulariteit in het beenmerg. Hypocellulariteit wordt ook wel aplasie genoemd en dat is waar de naam vandaan komt. Aplastische anemie is meestal een verworven aandoening.
Bij aplastische anemie bestaat er een afname in pluripotente stamcellen, met een defect in de overige stamcellen. Repopulatie van het beenmerg vindt hierdoor niet plaats. Myelodysplasie, paroxysmale nocturnale hemoglobinurie en acute myeloblastische leukemie kunnen hieruit ontstaan.
Oorzaken van aplastische anemie zijn: idiopathisch (67%, waarschijnlijk immunologisch), medicijnen (antibiotica, phenytoine, carbamazepine), chemicaliën (benzeen, lijmsnuiven), radiatie, insecticiden, infecties (hepatitis, EBV, HIV), paroxysmale nocturnale hemoglobinurie en zwangerschap.
Genetische oorzaken van aplastische anemie zijn zeldzaam. Fanconi’s anemie is een autosomale recessieve aandoening waarbij skelet, huid, ogen, nieren en centraal zenuwstelsel is aangedaan. Het treedt op in de leeftijd tussen 5 en 10 jaar.
Klinische manifestaties ten gevolge van beenmergfalen zijn anemie, bloedingen en infectie. Ecchymosen, tandvleesbloedingen, neusbloedingen en mondinfecties komen voor. Laboratoriumonderzoek vertoont een pancytopenie, afwezigheid van reticulocyten en aplastisch beenmerg met een toename in vet.
De differentiaal diagnose bevat andere oorzaken van pancytopenie, zoals medicijnen, megaloblastische anemie en beenmerg infiltratie. (Hodgkin lymfoom, NHL, acute leukemie, myeloom, myelofibrosis) Ook kan een pancytopenie voorkomen in de volgende gevallen: hypersplenisme, SLE, gedissemineerde tuberculose, paroxysmale nocturnale hemoglobinurie en een overweldigende sepsis. De diagnose kan worden bevestigd met een beenmergbiopt.
Therapie bestaat uit het versnellen van het herstel van het beenmerg in combinatie met ondersteunende therapie. Ondersteunende therapie richt zich vooral op het voorkomen van infecties door het toedienen van antibiotica en aanvullen van rode bloedcellen en bloedplaatjes.
Aplastische anemie vertoont een verschillend verloop: van een spontane remissie tot een ernstige pancytopenie die via bloedingen of infecties tot de dood kan leiden. Een sterke reductie in bloedcellen komt overeen met een slechte prognose.
Beenmergtransplantatie kan worden uitgevoerd bij jonge patienten met een HLA-identieke broer of zus. In ernstige gevallen wordt immunosuppressieve therapie voorgeschreven, met een 5-jaars overleving van 75-85%. Niet-gerelateerde individuen kunnen ook gebruikt worden voor beenmergtransplantatie, maar dit kan leiden tot rejectie, graft-versus-host-disease en virale infecties.
Hemolytische anemie wordt veroorzaakt door een verhoogde afbraak van rode bloedcellen. Normaal wordt afbraak van rode bloedcellen uitgevoerd door macrofagen in beenmerg, lever en milt. Verhoogde afbraak van erytrocyten hoeft niet altijd tot anemie te leiden, omdat het beenmerg het tekort kan compenseren. Hierbij zullen immature rode bloedcellen (reticulocyten) in het bloed terecht komen en deze kunnen in het bloeduitstrijkje herkend worden. In het beenmerg kan erytroide hyperplasie worden gezien.
In de meeste hemolytische aandoeningen worden erytrocyten extravasculair afgebroken. Dit gebeurt door macrofagen in voornamelijk de milt. Wanneer erytrocyten intravasculair worden afgebroken, zal hemoglobine vrijkomen. In de nieren wordt dit afgebroken tot hemosiderine. Dit kan leiden tot hemoglobinurie en hemosiderinurie. Hemoglobine gebonden aan haptoglobine wordt in de lever afgebroken. Lage niveaus van haptoglobine kunnen hemolytische anemie begeleiden. Verder zijn de volgende waarden aantoonbaar: verlaagd hemoglobine, verhoogd serum bilirubine, verhoogd LDH en verhoogd urobilinogeen.
Er zijn vele verschillende oorzaken van hemolytische anemie. Deze zijn overgeërfd of verworven. De belangrijkste erfelijke oorzaken zijn: erfelijke sferocytose, erfelijke stomacytose, thalassemien, sikkelcel anemie en metabole afwijkingen. De belangrijkste verworven oorzaken zijn ten gevolge van immuun-gemedieerde effecten (auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen) en niet immuun-gemedieerde effecten (membraandefecten, mechanische factoren, secundair aan systemische ziekte). Ook verschillende toxinen en infecties kunnen hemolyse bewerkstelligen. Voor een totaal overzicht van de oorzaken van hemolytische anemie en de laboratoriumuitslagen die nodig zijn om tussen deze aandoeningen te differentiëren, zie pagina 387 en 388 van Kumar & Clark Clinical Medicine 8th edition. Een deel van deze aandoeningen en uitslagen zullen hieronder behandeld worden.
Hereditaire sferocytose (HS) is de meest voorkomende overgeërfde vorm van hemolytische anemie bij Noord-Europeanen. Defecten in het membraan van de rode bloedcel leiden tot verlies van gedeelten van het membraan wanneer de cel de milt passeert. Vanwege de defecten ontwikkelt de cel zich tot een sferociet, deze cellen zijn meer stijf en minder vervormbaar dan erytrocyten.
De aandoening kan zich presenteren met geelzucht bij geboorte. Echter dit kan ook veel later optreden. Anemie, splenomegalie en ulcera op het been kunnen zich ontwikkelen. Aplastische, hemolytische en megaloblastische crises kunnen ontstaan. Chronische hemolyse kan tot de ontwikkeling van pigment galstenen leiden.
Laboratoriumonderzoek toont een milde tot ernstige anemie. Sferocyten en reticulocyten zijn in het bloeduitstrijkje aanwezig. Hemolyse kan worden gezien in een verhoogd serum bilirubine en urinaire urobilinogeen. De directe antiglobuline (Coomb’s) test is negatief.
Splenectomie kan als behandeling worden uitgevoerd. Het beste is om te wachten na de kindertijd, omdat de gevoeligheid voor infecties na splenectomie stijgt en dit in de kindertijd onverwachts fataal kan zijn. Splenectomie moet vooraf worden gegaan door immunisatie en worden vervolgd met levenslange profylactische penicilline toediening. Het risico op tromboembolische events na de behandeling is significant verhoogd.
Deze overgeërfde vorm van hemolytische anemie komt bij 1 op de 2500 Caucasische mensen voor. De rode bloedcellen worden elliptisch vanwege deficiënties van protein 4.1 of het spectrine/actine/protein 4.1 complex. Klinisch lijkt het erg op HS maar dan milder. Een klein gedeelte van de patienten vertoont anemie en slechts soms is splenectomie geïndiceerd.
Stomatocyten zijn erytrocyten met een spleetvormig, centraal bleek gedeelte. Deze ontstaan ten gevolge van een overgeërfd membraandefect of een overmaat aan alcohol. Hoewel deze aandoening zeldzaam is, is diagnose van belang, omdat splenectomie gecontra-indiceerd is vanwege de ontwikkeling van trombo-embolische complicaties.
Verschillende soorten hemoglobine komen voor in het menselijk lichaam. Hemoglobine F (HbF) is aanwezig in de foetus, hemoglobine A (HbA) komt voor 97% voor bij volwassen en hemoglobine A2 (HbA2) komt voor 2% voor bij volwassenen. Voor de geboorte vindt erytropoiese opeenvolgend plaats in de dooierzak, de lever en de milt, terwijl na de geboorte dit plaatsvindt in het beenmerg. Abnormaliteiten kunnen ontstaan in globine keten productie (thalassemie), structuur van de globine ketens (sikkel cel anemie) en een combinatie van deze twee.
Een voorbeeld van een hemoglobinopathie zijn de thalassemien. Normaal bestaat er een 1 op 1 productie van alfa en beta ketens. Deze productie kan uit balans raken ten gevolge van een synthese defect, wat tot gevolg heeft dat globine ketens neerslaan in rode bloedcel precursors. Dit leidt tot ineffectieve erytropoiese. De thalassemien komen vooral voor in het Midden-Oosten, zuid-oost Azië en Noord-Afrika.
In homozygote β-thalassemie wordt of een sterk verminderde hoeveelheid beta ketens geproduceerd (β+) of helemaal geen beta ketens (β0). Een ophoping van alfa ketens in erytroblasten leidt tot ineffectieve erytropoiese en hemolyse. HbA2 en HbF zijn verhoogd in het bloed. β-Thalassemie wordt veroorzaakt door puntmutaties in genen die β-globine coderen. Verschillende vormen van β-thalassemie komen voor:
Thalassemie minor: Patiënten zijn heterozygoot en vertonen geen symptomen. Vaak bestaat er een milde anemie met verlaagd MCV en MCH. Verschil met ijzer-deficiëntie kan worden opgemerkt doordat ferritine en ijzerwaarden normaal zijn. HbA2 en HbF zijn verhoogd.
Thalassemie intermedia: Patienten zijn homozygoot met een mild genotype en vertonen symptomen van een matige anemie. Zij vereisen geen herhaaldelijke transfusies en kunnen splenomegalie en bot-deformaties vertonen. Ook ijzerstapeling, beenzweren, galstenen en infecties komen voor.
Thalassemie major (Cooley’s anemie): de meeste kinderen die homozygote β-thalassemie hebben presenteren zich gedurende het eerste levens jaar met ‘failure to thrive’, recurrente infecties, ernstige anemie en extramedullaire hemopoiese die tot hepatosplenomegalie en bot expansie leidt. Deze botexpansie is karakteristiek voor β-thalassemie en komt met name voor in de schedel (‘hair on end’ presentatie) en in de handen.
De behandeling is gericht op het onderdrukken van de ineffectieve erytropoiese en het voorkomen van bot-deformiteiten, zodat normale ontwikkeling plaats kan vinden. Foliumzuur supplementen voor lange tijd, bloedtransfusies elke 4-6 weken en eventuele splenectomie behoren tot de behandeling. Er moet worden opgepast voor ijzerstapeling ten gevolge van de bloedtransfusies. Dit kan leiden tot schade aan endocriene organen, lever, pancreas en myocard. Ijzer-chelatietherapie kan worden gebruikt om overtollig ijzer te verwijderen uit het lichaam. Desferrioxamine kan hiervoor gebruikt worden. Beenmergtransplantatie kan worden uitgevoerd bij een HLA-matchende broer of zus en geeft goede resultaten bij patiënten die in goede conditie zijn. De partner van de patient moet worden getest, omdat als beide ouders dragers zijn de kinderen een hoge kans hebben op het ontwikkelen van de aandoening.
α-Thalassemie wordt veroorzaakt door deleties in de α-globine genen. Omdat er 2 chromosomen aanwezig zijn die beiden 2 α-globine genen bezitten kunnen tot 4 deleties van genen optreden. Bij deleties in alle 4 de genen is α-keten synthese niet aanwezig. Dit is niet met het leven verenigbaar en leidt tot een ziektebeeld genaamd ‘hydrops fetalis’. Bij deleties in 3 genen is HbH aanwezig in het bloed dat geen zuurstof kan transporteren. Een matige tot ernstige anemie en splenomegalie zijn aanwezig. Bij deleties in 2 genen is microcytose met of zonder een milde anemie aanwezig. Een deletie in 1 gen geeft een normaal bloedbeeld. α-Thalassemie die niet veroorzaakt wordt door deleties gaat gepaard met ernstige anemie die begeleidt wordt met infecties.
Sikkel cel hemoglobine (HbS) ontstaat door een mutatie van valine naar glutaminezuur in de β-globine keten. Dit kan homozygoot of heterozygoot voorkomen en komt vooral voor in Afrika, maar ook in India, het midden-oosten en Zuid-Europa.
HbS moleculen die niet geoxygeneerd zijn worden stijf en krijgen hun karakteristieke sikkel-vorm. Op lange termijn wordt dit irreversibel en leidt het tot een kortere cel overleving en een slechtere passage door microcirculatie met weefsel infarcten tot gevolg. Omdat HbS wel goed zuurstof kan afgeven voelen patiënten zich vaak niet ziek. Het overgaan tot sikkelcellen wordt geïnduceerd door infectie, dehydratie, koude, acidose en hypoxie. Homozygote patienten hebben een ernstig fenotype, gecombineerd heterozygote patienten (HbS en C) vertonen intermediaire symptomen, terwijl normaal heterozygote patienten (HbS en HbA) geen symptomen vertonen.
Klinische uitingen:
Vaso-occlusieve crises: acute pijn in de handen en voeten kunnen ontstaan ten gevolge van occlusie van kleine bloedvaten. Ook pijn in andere botten kan voorkomen. Een patiënt met een matig ernstige sikkel cel anemie heeft ongeveer 3 opnames per jaar ten gevolge van vaso-occlusieve crises.
Pulmonaire hypertensie: pulmonaire hypertensie treedt op bij 30-40% van de patienten en is geassocieerd met een verhoogde mortaliteit. Pulmonaire hypertensie en chronische long aandoeningen zijn de meest voorkomende doodsoorzaak bij sikkelcel anemie patiënten.
Acute borst syndroom: dit syndroom wordt veroorzaakt door infecties, een vet embolisme of een pulmonair infarct ten gevolge van sequestratie van sikkelcellen. Dyspneu, borstpijn, hypoxie en X-ray veranderingen komen voor. Presentatie kan langzaam zijn, maar patienten kunnen ook binnen uren overlijden. Het komt bij tot 30% van de patienten voor.
Anemie: chronische hemolyse leidt tot een stabiel hemoglobine, maar dit kan in acute situaties verlaagd worden door bijvoorbeeld sequestratie in de milt, beenmergaplasie en medicijnen of infecties.
Sequestratie van de milt: Vaso-occlusie kan tot vergroting van de milt leiden met hypovolemie, collaps en soms de dood tot gevolg.
Beenmerg aplasie: infectie met parvovirus B19 kan tot beenmergaplasie leiden.
Lange-termijn problemen zijn onder andere groei en ontwikkelingsproblemen, chronische infarcten in botten die kunnen leiden tot avasculaire necrose en osteomyelitis, infecties in botten, longen en nieren, en beenzweren. Neurologische complicaties komen bij 25% van de patienten voor en bevatten TIA’s, epilepsie, cerebrale infarcten en bloedingen en coma. Galstenen, hepatomegalie, nefritis, priapisme, retinopathie, spontane abortus en intra-uterine groeiachterstand komen ook voor.
Laboratoriumonderzoek vertoont een Hb tussen 60-80 g/L met veel reticulocyten (10-20%). Het bloeduitstrijkje vertoont tekenen van hyposplenisme en sikkelcellen. Een ‘sickel solubility test’ kan voor snelle screening worden gebruikt. Hb electroforese toont geen HbA, 80-95% HbSS en 2-20% HbF. Als het kind is aangedaan vertonen ouders ook tekenen.
Behandeling bestaat uit het opvangen van factoren die sikkelcel anemie induceren (eerder genoemd). Acute pijnaanvallen moeten behandeld worden met ondersteunende therapie en pijnstillers (morfine, NSAIDS) en kunnen extreem pijnlijk zijn. Profylactisch wordt penicilline toegediend, foliumzuur wordt aan patiënten met hemolyse gegeven. Opname is geïndiceerd bij ernstige pijnaanvallen, acute borst syndroom, darm ischemie, splenische sequestratie, aantasting van het centraal zenuwstelsel, aritmieen, galstenen en enkele andere symptomen.
De anemie kan alleen met transfusie worden behandeld onder strikte indicaties, zoals hartfalen, TIAs, herseninfarcten, acute borst syndroom, splenische sequestratie en aplastische crises. Transfusies en splenectomie kunnen levensreddend zijn in jonge kinderen met splenische sequestratie. Hydroxycarbamide wordt gebruikt als therapie voor sikkelcel anemie, omdat het HbF concentraties verhoogt. Stamcel transplantatie is een therapeutische optie onder de leeftijd van 16 jaar bij ernstige ziekte. De prognose is variabel met patiënten die jong overlijden tot mensen die nauwelijks last van de aandoening hebben.
Mensen die heterozygoot zijn en dus een genetische aanleg voor sikkelcel anemie hebben vertonen gedeeltelijke bescherming tegen malaria.
Er bestaan vele verschillende globine keten defecten, zoals een combinatie van HbS en HbC. Dit leidt tot een fenotype dat milder is dan HbSS, maar een verhoogde kans op trombose geeft. Ook combinaties tussen beta-thalassemie en sikkelcel anemie kunnen optreden.
Screening van zwangere vrouwen en ouders die of β-thalassemie of sikkelcelanemie hebben kan nodig zijn voor diagnose, omdat kinderen een verhoogde kans op de aandoening hebben. Als blijkt dat beide ouders een gemuteerd gen dragen en het kind (door middel van amionvocht analyse, chorionvillus analyse, foetaal bloedanalyse) een ernstige vorm van thalassemie heeft, kan abortus worden overwogen.
Normale groei en differentiatie worden sterk gecontroleerd: de aanmaak van nieuwe cellen compenseert voor het celverlies. Op sommige plekken, zoals het beenmerg en de darm, is er ook in het volwassen leven nog erg veel groei; dit komt door ongedifferentieerde stamcellen. In andere delen (hersenen) is er nauwelijks celgroei en in weer andere kan deze geheractiveerd worden (lever). Dit laatste door facultatieve stamcellen, die op het moment dat het nodig is tot enorme groei aanzetten.
Bij een tumor wordt de groei niet meer gecontroleerd: de tumor staat op zichzelf en reageert niet meer (adequaat) op signalen. Deze groei hoeft niet altijd zichtbaar te zijn als gezwel (leukemie zit bijvoorbeeld in het bloed). Ook zijn niet alle gezwellen kanker, denk maar aan littekens en opgezette lymfeklieren. Daarnaast kan het ook een goedaardige tumor zijn, dat zijn geen kankers (de verschillen tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren staan in tabel 1-1 op bladzijde 18 van Oncologie). Het grootste verschil tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren is dat kwaadaardige tumoren infasieve groei hebben: de tumorcellen infiltreren buiten het weefsel waar ze zijn ontstaan. Hierdoor kunnen ze metastaseren, dit doen niet alle tumoren (basaalcelcarcinomen van de huis en gliomen in de hersenen doen dit niet). Als het moeilijk om tussen een goedaardig en kwaadaardige leasie te kiezen, zeggen we vaak gewoon tuumor of borderline laesie. Dit kan het geval zijn bij de overgang van een goedaardige naar een kwaadaardige tumor. Als de tumor al wel kwaadaardige kermerken heeft maar nog niet infiltreerd noemen we het een carcinoom in situ.
Tumoren bestaan uit verschillende celtypes, hier zitten ook normale cellen bij. De tumorcellen geven groeifactoren af, die onder andere zorgen voor de vascularisatie (door VEGF). De structuur van de tumor helpt bij de classificatie: aaneengesloten epitheliaal verband is (plaveisel)carcinoom, buisjesvorming op adenocarcinoom en balkjes/celnesten op een neuro-endocriene tumor. De afzetting van het stroma speelt ook een rol bij de classificatie. Deze stroma zorgt bij veel tumoren voor de vaste constitentie doordat het veel collageen afzet. Bij sarcomen wordt het onderscheid tussen osteosarcoom en chrondrosarcoom gemaakt op de aard van de extracellulaire matrix (bot of kraakbeen).
Tumorcellen ontstaan door transformatie van normale cellen, dit zijn vaak ongedifferentieerde reservecellen of stamcellen. Meestal differentiëren tumorcellen minder dan normale cellen, maar door stoffen van de gastheer kan soms zelfs de structuur van het oude weefsel worden opgebouwd. Als de structuur onherkenbaar is geworden, spreekt men van een anaplastische tumor. Door de differentiatie wordt de heterogeniteit van de tumor verhoogd. In een tumor zijn de kernen vaak groot en sterk varierend in vorm. Het aantal nucleoli is ook toegenomen en deze zijn groter dan in normale cellen. Cellen van een tumor kunnen sterk verschillen: sommige zijn gedifferentieerd en prolifereren normaal, andere blijven juist ongedifferentieerd en delen erg veel. De laatste worden ook wel tumorstamcellen genoemd.
Epitheale cellen worden een adenoom (goedaardig) of carcinoom (kwaadaardig) genoemd, een kwaadaardig bindweefselgezwel een sarcoom. Een verdere verdeling wordt gemaakt op architectuur (zie boven) of op celtype (vetcellen geven een liposarcoom, gladde spiercellen een leiomyosarcoom) of op andere kenmerken. Met behulp van immunohistologische technieken kan nu ook fenotypering worden toegepast. Ook wordt moleculaire analyse een mogelijkheid, waarmee specifieke DNA-afwijkingen kunnen worden aangetoond.
De symptomen van een tumor zijn lokaal of systemisch, bij een metastase worden ook weer lokale of systemische symptomen gezien. Een goedaardige tumor heeft vaak alleen lokale gevolgen, zoals verdrukking of bloeding. De lokale effecten van een kwaadaardige tumor zijn voornamelijk het ingroeien in andere organen, wat pijnlijk kan zijn. Ook kan door necrose een ulcus ontstaan, die voor bloedingen zorgt. Systemische symptomen zijn gewichtsverlies (door lokale afsluiting of door veranderde stofwisseling) en paranioplastische syndromen. Het laatste zijn systemische gevolgen door afgifte van tumorcellen, bijvoorbeeld hormonen.
Bij de mitose zijn er verschillen tussen de celtypes: stamcellen zorgen voor constante celaanmaak, pluripotente cellen kunnen in meerdere richtingen differentieren en postmitotische cellen kunnen niet meer delen. De groei bij tumoren kan worden veroorzaakt door toename in celaanmaak of vermindering in celafbraak. De volumetoename is lager dan je zou verwachten, dit heeft twee redenen: ten eerste nemen voornamelijk de tumorstamcellen deel aan de deling en ten tweede is er veel celverlies door onvoldoende bloedstroming. Ook is er apoptose in de tumor, dit wordt door veel chemo- en radiotherapeutica verhoogd. De tijd die een tumor nodig heeft om te verdubbelen verschilt per tumor. Omdat dit vaak erg lang duurt, zijn veel tumoren vaak jarenlang aanwezig zonder dat wij de mogelijkheid hebben om ze te onderzoeken.
Celdeling begint als de cel vanuit G0 door cyclines in de G1 fase komt, deze gaat over in de S-fase, waarin het DNA wordt verdubbeld. Hierbij moet de cel een drempel over, als het voorbij dit restrictiepunt is loopt de celcyclus verder geprogrameerd af. Tussen de S-fase en de deling (M-fase) zit de G-2 fase, waarin de cel dubbel DNA bevat. Na de celcyclus worden de eiwitten, waaronder de cyclines en de stoffen die bij de mitose horen, verwijderd door ubiquitine en proteosomen. Bij tumorcellen kan het soms jaren duren voor de cel uit de G0-fase komt, waardoor er soms na lange tijd opeens metastasen ontstaan. Niet delende cellen zijn veel minder gevoelig voor therapie. De delingsactiviteit wordt gemeten door naar het aantal cellen te kijken dat in de S-fase is. Ook kan het weefsel bekeken worden na toevoeging van antilichamen van antigenen die alleen in een delende kern voorkomen. De proliferatieve activiteit van de tumor is voor zowel de diagnose als de prognose belangrijk. Tumoren die minder delen geven een betere prognose, maar reageren minder goed op therapie.
Door invasie kunnen tumorcellen in de lymfbanen terechtkomen en naar lymfeklieren reizen (lymfogeen). Ook kunnen ze via bloedvaten naar andere organen (hematogeen). Als het weefsel waar de tumor metastaseert naast de tumor ligt, heet het uitbreiding per continuitatem. Metastasen zijn vaak onbehandelbaar en daarom heel slecht voor de prognose. Infasieve tumorcellen gebruiken dezelfde mechanismes als normale infasieve cellen zoals granulocyten. Bij het vormen van een metastase is er eerst losraken uit het weefselverband; dit komt door het verlies van een specifiek afhesiemolecuul: E-cadherine. De losse cellen hechten zich aan integrinen, dit zijn receptoren op het basaal membraan, waardoor ze kunnen integreren. Als de cel vitemine expressie vertoond kunnen de cellen migreren.
Hierna wordt de extracellulaire matrix afgebroken met behulp van enzymsystemen. Vooral MMP’s zijn belangrijk omdat zij het collageen IV van de basaal membraan kunnen afbreken. Hierbij komen bepaalde groeifactoren vrij. Dit wordt vooral door de stromacellen (cellen van het gastheerweefsel) geproduceerd, net als de plasminogeenactivatoren. Tumorcellen hebben receptoren voor de laatst genoemd stof, die zorgt dat plasminogeen in plasmine wordt omgezet en daardoor voor de activatie van allerlei pro enzymen. Tumorcellen zorgen voor de groei van stroma, en stroma voor groeistimuli van tumorcellen. Tumorcellen zijn mobieler dan normale cellen, hiervoor wordt het celskelet geactiveerd.
Tumorcellen die via de lymfbanen reizen, hebben vaak in de eerste lymfeklier niet de mogelijkheid te vermeerderen door het afweersysteem in de klier. De filterfunctie wordt gebruikt bij een schildwachtklier: er wordt kleurstof in de tumor gespoten en gekeken in welke lymfeklier dit terecht komt. Deze lymfeklier wordt vervolgens op tumorcellen gecontroleerd.Deze filter werkt niet altijd even effectief: soms kan een tumorcel passeren of groeit een tumorcel binnen de klier tot tumor. Het laatste kan tot hematogene distributie leiden. De tumorcellen in het bloed worden vaak gebonden aan fibrine en vernietigd. Om tot een metastase uit te groeien moet de tumor hechten aan de vaatwand. Hieromheen ontstaat een netwerk van fibrine, bloedplaatjes en leukocyten, wat de tumorcel helpt bij het infiltreren. De groei en overleving van de metastase is afhankelijk van de vascularisatie van het weefsel, het lukt weinig tumorcellen om daadwerkelijk een metastase te vormen. Het kan zijn dat de metastase pas vele jaren later verschijnt, dit heet een dormante metastase. De veneuze drainage van de tumor bepaalt vaak waar de metastase zal plaatsvinden. De lever en long hebben het vaakst metastasen.
Sommige tumoren metastaseren meer hematogeen (sarcoom), andere lymfogeen (carcinoom,melanoom). Dit zorgt samen met het ‘milieu’ in het weefsel ervoor dat sommige tumoren op bepaalde plekken meer metastaseren dan andere. Weinig gedifferentieerde cellen metastaseren vaak sneller dan veel gedifferentieerde cellen.
Kanker is meerdere afwijkingen aan het genoom van een cel, dit heet het ‘pathway concept’. Vaak speelt de omgeving een grote rol bij het ontstaan en spelen genetische afwijkingen een bijrol. Het verschilt per individu hoe goed gemuteerde cellen worden vernietigd. Het ontstaan van één tumorcel kost meerdere mutaties, dit heet meerstapscarcinogenese. Soms is het zo dat één mutatie wel schadelijk is, maar nog geen kanker geeft; dit heet de initiatie. Een andere mutatie kan het laatste duwtje naar kanker, dit heet een promotie. Initierende factoren zijn vaak carcinogeen, promotoren stimuleren vooral de proliferatie. Soms is de meerstapsgenese goed te zien en zijn er al duidelijk abnormale cellen en groei voordat een zwelling ontstaat. Bij een plaveiselcelcarcinoom is er bijvoorbeeld eerst metaplasie, dysplasie en carcinoma in situ voor het een tumor wordt.
Er zijn verschillende oncogene factoren, sommige hiervan zijn direct, andere indirect. Zeer veel stoffen hebben een verband met maligniteiten. Veel hiervan zijn indirect: de gastheer moet het zelf omzetten tot de effectieve stof. De meeste chemische carcinogenen zijn mutageen, hierop wordt getest met de ames-test. De ‘benodigde’ concentratie carcinogene stof hangt af van de stof, het individu en de plaats in het lichaam.
De directe carcinogenen zijn de alkylerende agentia, deze binden direct aan het DNA en zijn dus mutageen. Van de indirecte zijn meerdere vormen:
Aromatische aminen worden door hydroxylering in de lever omgezet tot carcinogene stoffen. Vooral arbeiders komen hiermee in contact.
Polycyclische koolwaterstoffen worden in de lever omgezet in epoxiden, deze hebben een hoge affiniteit voor DNA. Dit gebeurt bij zware rokers.
Nitrosamiden worden in het maag-darmkanaal uit nitraat gevormd en in de maag in nitriet omgezet.
Asbest en carcinogene metalen komen voor bij arbeiders. Ze binden aan actieverende moleculen in de cel en zorgen zo voor transformatie van de cel.
Natuurlijke carcinogenen zijn afbraakproducten van cellen, bijvoorbeeld van schimmels. Toxines die op deze manier worden uitgescheiden leiden onder andere tot levercelcarcinomen, onder andere door het p53 gen te muteren.
Ionische stralen, ook als ze voor een behandeling worden toegepast, kunnen kanker veroorzaken. UV licht kan voor huidkanker en melanomen veroorzaken. Dit komt door de vorming van pyriminedimeren in het DNA. Bij de erfelijke ziekte xeroderma pigmentosa is dit heel duidelijk te zien. Ook zijn veel microorganismes geassocieerd met kanker, bijvoorbeeld schistosoma, helicobacter en vele soorten virussen (zie tabel 1.7 op bladzijde 32). RSV zorgt voor een mutatie in het ras-gen. Omdat een virus zijn DNA moet inbouwen om de cel te transformeren, zorgen vooral DNA-virussen voor kanker. HPV veroorzaakt naast allemaal kleine dingen zoals genitale wratten soms ook plaveiselcarcinoom in de cervix uteri. De uiting van de ziekte is afhankelijk van de inbouwing van het DNA. Het ontstaan van de maligniteit komt door deactivatie van p53 of rb. Bij levercelcarcinomen spelen hepatitis B en C wellicht een rol. EBV verhoogt de kans op Burkitts-lymfoma, al is het waarschijnlijk zelf geen oncogeen. Bij Aids ontstaan er vaak vaattumoren (kaposi-sarcomen), ook het herpesvirus verhoogt de kans.
Er zijn vier soorten genen die bij het ontstaan van kanker een rol spelen: oncogenen, tumorsurpressorgenen, genen die betrokken zijn bij DNA-herstelprocessen en genen die een rol spelen bij apoptose.
Oncogenen zijn bepaalde gensequencies die voor maligniteiten zorgen. Ze zijn betrokken bij celgroei of celdifferentiatie. De normale variant van de gensequentie heet het proto-oncogeen. Mutaties van proto-oncogenen zijn dominant en zorgen voor ‘gain-of-function’. DE expressie van oncogenen wordt op vier manieren ontregeld:
Genamplificatie: in plaats van één kopie per chromosoom komt een gen meerdere malen per chromosoom voor. Door dit toegenomen genetische product is er meer aanmaak van het genproduct en meer groei van de cel.
Overexpressie: veel genen veroorzaken maligniteit doordat de expressie van het coderende gen verhoogd is.
Puntmutatie: door een mutatie (meestal van buitenaf zoals rook of straling) kan een nucleotide worden vervangen en een ander aminozuur ontstaan. Dit kan oncogeen zijn.
Chromosomale translocatie: bij sommige vormen van kanker komen typische verbanden tussen chromosomen voor, zo ligt bij het philedelpia-chromosoom een stukje van chromosoom 9 op chromosoom 22. Hierbij fuseren twee genen.
Tumorsurpressorgenen zijn genen die het ontstaan van kankercellen onderdrukken. Als deze niet tot expressie komen of door een puntmutatie onwerkzaam zijn, is de kans op het ontstaan van een maligniteit veel groter. Afwijkingen van tumorsurpressorgenen zijn recessief, hierbij past de double-hit hypothese: na twee mutaties op hetzelfde gen krijg je pas kanker. Naast mutaties en genverlies kan ook methyleren van de promoter zorgen dat het tumorsurpressorgen zijn werk niet kan uitvoeren.
Genen betrokken bij herstelprocessen zorgen dat fouten in het DNA herstelt worden. Zo herstelt excision repair thymidenedimeren die door UV-licht ontstaan. Recombinational repair herstelt dubbelstrengsbreuken die door ioniserende straling ontstaan. Mismatch repair repareert fouten bij de bij DNA-replicatie ontstaan. Mutaties in deze genen leiden tot DNA-instabiliteit en verhogen zo de kans op maligniteiten.
Genen betrokken bij apoptose zetten de cel aan tot apoptose wanneer er zoveel schade is aan het genoom dat het gevaarlijk zijn. Als deze genen beschadigd zijn, ontstaat er een tumor die in plaats van extra groei minder celverlies heeft.
Na een aantal delingen kunnen cellen niet meer delen, dit komt door de telomeren, de uiteindes van de chromosomen. Bij sommige cellen worden de telomeren aangevuld door een enzym: telomerase. Dit enzym is ook in veel kankersoorten te vinden (in alle carcinomen en in sommige sarcomen).
De meeste kankercellen zijn instabiel doordat ze instabiele chromosomen hebben of geen goedwerkend DNA-herstel. Hierdoor ontstaan steeds meer mutaties en kunnen er ook nieuwe celpopulaties binnen de tumor ontstaan: klonale evolutie. Vaak verandert de hoeveelheid DNA in de kern. Door naar aneuploïdische cellen te kijken is het mogelijk kankercellen op te sporen. Alle tumorcellen komen van dezelfde stamcel maar ze zijn niet identiek (tumorheterogeniteit). Dit kan ook komen door vermenging met stromale componenten. Tumorprogressie is het steeds ontstaan van nieuwe afwijkingen en zo van aggressievere kanker. Op deze manier kan een tumor resistent worden tegen therapie, door de stamcellen aan te vallen kan deze resistentie worden tegengegaan.
Als de tumor groter wordt, ontstaat in het centrum hypoxie. Hier komen stoffen bij vrij die de omgeving aanzetten tot het aanleggen van fibroblasten en endotheelbuisjes. Zo ontstaat het stroma rond de tumor. Met name de angiogenese (vaatvoorziening) van de tumor is belangrijk. Het microklimaat rond de tumor beïnvloed de groei van de tumor.
Hormonale factoren zijn vaak promotor en spelen een rol bij borst-, endometrium-, ovarium- en prostaatkanker. Ze beïnvloeden de proliferatie en zorgen voor hogere delingsactiviteit, maar worden ook vaak bij de behandeling van kanker ingezet.
Immunologische factoren zorgen er normaal gesproken voor dat de tumorcellen worden opgeruimd. Bij mensen met een immuunziekte, maar ook bij gezonde mensen, faalt dit systeem soms omdat een tumorcel uit eigen cellen ontstaat. Wel kan het immuunsysteem bepaalde tumor-geassocieerde transplantatieantigenen (TATA) herkennen. Bij tumoren die door virussen geïnduceerd zijn, zitten er virale eiwitten op het celmembraan. Deze kunnen door het immuunsysteem worden aangevallen. Ook kan het zijn dat normale celmembraaneiwitten veranderen door de mutatie of dat er antigenen die normaal binnen de cel blijven door de mutatie opeens op het celmembraan komen. Bij de immuunreactie tegen tumoren zijn vooral de T-lymfocyten belangrijk. Tumorcellen zijn ook erg gevoelig voor NK-cellen, zij herkennen een receptor voor een bepaalde IgG. Specifieke en niet-specifieke immuuntherapie wordt gebruikt tegen kanker. Een voorbeeld hiervan is herceptin. Doordat normale cellen en tumorcellen vaak nog sterk overeenkomen qua antigenen is het gebruik van immuuntherapie vaak erg risicovol.
6.1.1 Ontwikkeling van bloedvormende organen en bloedcellen
Tijdens de 3e week van de zwangerschap worden hematopoëtische cellen aangemaakt. De daadwerkelijke productie van bloedcellen in het beenmerg vindt echter pas plaats na 5 maanden. Het beenmerg bevindt zich in de holtes van wervels, ribben, het sternum, bekken, de schedel, schouderbladen en proximale delen van de humeri en femora. Deze mergholtes zijn deels verdeeld in compartimenten, wat een labyrint creëert van communicatieplaatsen.
Zuurstofrijk bloed bereikt de bloedvormende cellen in het beenmerg via arteriën die aansluiten op het brede veneuze sinus systeem. Megakaryocyten en erytropoëtische eilanden liggen dichtbij de veneuze sinussen, net als de gesegmenteerde granulocyten zodat ze goed aan de bloedcirculatie afgegeven kunnen worden.
6.1.2 Normale hematopoëse
Het principe van hematopoëse is dat alle cellen van één (pluripotente) cel afkomstig zijn. Deze cel is in staat om tijdens deling zichzelf te vernieuwen én een dochtercel te vormen, die kan differentiëren. Het bestaan van een pluripotente cel kan een belangrijke rol spelen binnen transplantatie. Onder bepaalde omstandigheden vormen cellen van allerlei differentiatielijnen zogenaamde ‘colony forming units’ (CFU). Deze worden genoemd naar de celserie. Zo duidt BFU-E en CFU-E op erythroïde stamcellen en CFU-GM op de serie van granulocyten en monocyten. Om een bepaald type cel te cultiveren zijn speciale condities nodig, zoals hematopoëtische groeifactoren. Erytropoëtine (EPO) is een hormoon voor gedifferentieerde cellen in de erytrocytische lijn. Ook de CFU-GM serie heeft groeihormoon nodig, wat monocyten, lymfocyten, endotheelcellen en fibroblasten kunnen produceren. Trombopoëtine heeft invloed op de groei en differentiatie van megakaryocytische voorlopercellen tot trombocyten. Cellen, later in de differentiatielijn gelegen, zijn ook in staat om zich te delen in een zelf-vernieuwende en een dochtercel. Als er vraag is naar een bepaald type cel, gaat dat cel compartiment zich delen en differentiëren. Als dit defect is, zorgen de pluripotente stamcellen voor vernieuwing van het compartiment.
Fagocyterende cellen beschermen tegen infecties en maligniteiten en endocyteren antilichamen, necrotisch weefsel en verouderde cellen. Monocyten kunnen zicht ontwikkelen tot macrofagen, histiocyten (meer gespecialiseerd in productie van cytokinen) of dendrietcellen (presenteren antigenen).
Gesegmeneerde granulocyten blijven een paar dagen in het beenmerg, waarna ze een paar uur in het bloed circuleren en vervolgens de weefsels ingaan. De differentiatie van myelocyt tot gesegmenteerde granulocyt duurt minstens 48 uur. In het beenmerg bevindt zich een postmitotisch compartiment als opslagplaats voor gesegmenteerde fagocyten. Na 3-5 dagen gaan ze op basis van leeftijd de circulatie in. Neutrofiele granulocyten hebben een levensduur van 5.5 dagen en worden in de circulatie iedere 6 uur vervangen. Verhoogde marginatie, adhesie tussen de granulocyten, en versnelde levering van neutrofiele granulocyten zorgt tijdens de granulocytreactie voor neutropenie. Binnen een uur komen dan ook grote aantallen neutrofielen uit het postmitotische compartiment de circulatie in.
Onder mononucleaire fagocyten vallen monocyten, macrofagen en hun voorlopercellen. Monocyten verlaten het beenmerg binnen 24 uur, circuleren een tijdje rond en differentiëren vervolgens in het weefsel tot macrofagen of meer gespecialiseerde cellen.
B- en T-cellen hebben beide een vroege fase waarin actieve deling van voorlopercellen plaatsvindt. Vervolgens een fase van circuleren in het bloed en in de laatste fase vindt activatie en proliferatie plaats in perifere lymfeweefsels. T-cellen ontwikkelen zich al wel in de thymus tot T-helper en T–suppressor cellen.
Het aantal leukocyten in het bloed ligt normaal rond de 10 X 109/L. Leukocytopenie is een tekort aan leukocyten. Neutrofiele granulocytose/Neutrofilie is een overschot aan neutrofielen en bij een tekort spreek je van neutropenie. Neutropenie vermindert je weerstand tegen infecties, maar verhoogt de kans erop pas bij een enorm laag gehalte, doordat je monocyten ook nog bescherming bieden.
Neoplasma/gezwellen in het beenmerg (myeloproliferatief) of in de lymfe (lymfoproliferatief) zie je vaak bij maligne afwijkingen van het bloed. Dit komt door klonale en vaak ongecontroleerde proliferatie. Je spreekt van leukemie als proliferatie met name in het beenmerg plaatsvindt. Is dit vooral in andere lymfeweefsels en zijn B- en T-cellen hierbij betrokken, noem je het een lymfoom.
Dit ontstaat door klonale en autonome proliferatie. Wanneer dit gepaard gaat met een differentiatie stop, krijg je grote blasten en spreken we van acute myeloïde leukemie.
6.4.2 Acute myeloïde leukemie (AML)
Er is een maturatie defect in maligne stamcellen, die door de snelle expansie en ophoping van onvolwassen cellen ook in het bloed gaan circuleren. Dit zorgt voor onderdrukking van de normale bloedcelproductie en leidt zo tot ernstige anemie en trombocytopenie. Bij acute leukemie zie je dan ook symptomen als anemie, bloedingen of infecties. Pijn in de botten kan door de snelle expansie of necrose van botweefsel komen. Als er sprake is van acute premyeloïde leukemie (APL) zie je levensbedreigende bloedingen. APL cellen maken twee pro-coagulente factoren: Tissue factor (TF) en kanker procoaguland (CP). Er is meer fibrinolyse en verhoogde cytokineproductie.
Mensen, die blootgesteld zijn aan ioniserende straling, lange tijd aan schadelijke stoffen in chemicaliën of intensieve chemotherapie, hebben vaker AML. Bij meer van de helft van de patiënten zijn cytogene veranderingen opgetreden in tumorcellen. Deze afwijkingen hebben een prognotische waarde.
Leukemiecellen zijn gevoeliger voor chemotherapeutische stoffen dan gezonde cellen. Zo breng je remissie teweeg, waarna normale hematopoëtische cellen prolifereren en migreren. Bij remissie inductie therapie wil je zo snel mogelijk het aantal leukemiecellen reduceren om de gezonde cellen zo kort mogelijk aan chemotherapie bloot te stellen en de periode waarin de patiënt geen goed werkend beenmerg heeft zo kort mogelijk te houden. Meer dan de helft van de patiënten bereikt een remissie (>99% uitgeroeid), al zijn er dan dus nog wel leukemiecellen aanwezig. Consolidatie behandelingen zijn gericht op het nog verder laten dalen van het aantal leukemiecellen. Dit resulteert uiteindelijk in de verwijdering van leukemie blasten. Cytotoxische medicijnen zijn enorm schadelijk voor hematopoëtische stamcellen en het interstitieel epitheel, wat voor een aplastische fase zorgt. Tijdens deze fase is de kans op infecties, bloedingen en anemie vergroot. Er kan dan een ondersteunende behandeling van antibiotica en anti-fungale stoffen worden gegeven ter preventie. Als het trombocyt- of hemoglobinelevel daalt, kun je dit behandelen met trombocyt suspensies of toedienen van erytrocyten. Remissie van AML duurt zelden lang met een gemiddelde overleving van 1.5-2 jaar na complete remissie. Anders is deze slechts een half jaar. Om dit te voorkomen krijgen patiënten met een gunstig kansprofiel nog een derde kuur en patiënten, met een ongunstige prognose of minimaal overblijfsel van de ziekte, allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Om de maligne hematopoëtische stamcellen te vervangen, moet de donor HLA-identiek zijn. Het bloed in de navelstreng is tevens een bron voor stamcellen. Bij autologe stamceltransplantatie komen de cellen van de patiënt, wat mogelijk is door de mogelijkheid van deze cellen om zich pluripotent te delen. Een subcutane injectie met haematopoëtische groeifactoren zorgt voor mobilisatie van stamcellen in het beenmerg het perifeer bloed in. Je kunt ze ook onder verdoving uit het beenmerg verwijderen.
Voor een succesvolle alloSCT is suppressie van het immuunsysteem nodig, wat gebeurt met behulp van een hoge dosis cytostatica of bestraling van het hele lichaam. Non-myeloablatieve conditionering onderdrukt alleen het immuunsysteem en heeft geen anti-leukemie effect. De belangrijkste problemen bij alloSCT zijn host-versus-graft (rejectie transplantaat) en graft-versus-host (‘rejectie patiënt) reacties en langdurige immuundeficiënties. Na transplantatie komt acute leukemie maar in 25% van de gevallen voor.
T-lymfocyten spelen een belangrijke rol, doordat ze vreemde peptiden in HLA herkennen. Als alleen hematopoëtische cellen deze peptiden presenteren, ontstaat een graft-versus-leukemie effect (GVL). Als alleen of ook normale cellen dit doen, krijg je een graft-versus-host ziekte (GVHD), waarbij de patiënt immunosuppressiva krijgt. T-cel depletie kan de kans op en de ernst van GVHD verminderen, maar het risico op infecties en een snelle relapse hiermee vergroten. Door T-cellen 3-6 maanden na de transplantatie weer toe te dienen, verklein je de kans op terugkeer van de ziekte. Dit noem je ook wel donor lymfocyt infusie (DLI). Door de aanwezigheid van GVHD en/of het reductiepercentage cellen van de patiënt in het beenmerg te meten, kun je het effect bepalen. Tevens kun je een sensitieve tumor marker te gebruiken, die, indien positief, aanleiding geeft tot het toedienen van DLI. Het nadeel is dat AML zo snel kan terugkeren, dat je het niet meer kunt behandelen.
6.4.3 Chronische myeloïde leukemie (CML)
Dit is een aandoening, waarbij sterke proliferatie van de myeloïde stamcellen plaatsvindt. Je vindt een toename in onvolwassen, maar met name volwassen cellen. Patiënten hebben vaak lange tijd klachten als moeheid, malaise, nachtzweten, gewichtsverlies en splenomegalie. Soms zie je hier ook trombocytose bij.
Bestraling kan CML induceren en bij alle patiënten is het Philadelphia chromosoom, een reciproke translocatie van chromosoom 22 naar chromosoom 9 en andersom, aantoonbaar. BCR (breakpoint cluster region) en ABL genen zijn hierbij betrokken.
Het aantal leukocyten is verhoogd, er is een toename in de granulopoëse met een sterke linksverschuiving en abnormale megakaryopoëse. Zolang er maturatie plaatsvindt, spreken we van een chronische fase. Als er een maturatie blokkade ontstaat, krijg je een transformatie naar de actue fase. Je behandelt de chronische fase met tyrosine kinase remmers, die aan het BCR/ABL eiwit product binden en zo de functie en proliferatie blokkeren. Als de CML resistent wordt, ontvangen patiënten alloSCT. De acute fase behandel je net als AML, met daaropvolgend alloSCT. DLI bevattende allo-reactieve T-cellen geef je aan patiënten met een CML relapse.
Deze stoornissen gaan vaak gepaard met vergrote lymfeknopen, maar dit komt ook vaak voor bij niet-maligne ziekten. Door grote verschillen in maturatiefase tussen maligne cellen, zijn ook de kenmerken, het verloop en de behandeling heel verschillend. Acute lymfatische leukemie (ALL) is een overgroei aan onvolwassen lymfatische cellen in het beenmerg en secundair in de circulatie. Als deze ophopen in lymfeweefsel krijg je maligne lymfomen. De aanwezigheid van immunoglobulines en de immunoglobuline isotype switch duidt op een B-cel leukemie of lymfoom. 80-90% van de maligne lymfatische ziekten zijn van B-cellen afkomstig. Het monoklonale karakter kun je zichtbaar maken door DNA analyse of immunofluorescentie, doordat dochtercellen dezelfde gen herschikkingen hebben.
6.5.2 Acute lymfatische leukemie (ALL)
Patiënten met ALL , presenteren net als die met AML, vaak trombocytopenie, granulocytopenie en anemie. ALL is de meest voorkomende maligniteit bij kinderen. Kenmerkende genetische veranderingen, zoals translocaties waar oncogenen en nucleaire transcriptiefactoren bij betrokken zijn, verstoren de proliferatie en differentiatie. Het Philedelphia-chromosoom, die we ook zagen bij CML, kom je veel bij volwassenen tegen. In het beenmerg en het bloeduitstrijkje vind je lymfoblasten en een verhoogd aantal leukocyten. Immunologische markers maken onderscheid tussen twee verschillende B-ALL’s: de zogenaamde “common-ALL”, wat immunoglobuline negatief is en de “volwassen pre-B-ALL”, met expressie van IgM. Dan is er ook nog T-ALL (10-15%), waarbij vroege T-cellen T-receptor genen blijven herschikken.
De behandeling van ALL bestaat uit remissie inductie therapie, profylax om lokalisatie van leukemie in het CNS tegen te gaan, intensieve consolidatietherapie en onderhoudende therapie. Remissie inductie therapie leidt in vrijwel alle gevallen, bij kinderen meer dan volwassenen, tot complete remissie. Om terugkeer in CNS te voorkomen krijgen alle patiënten profylactisch intrathecale methotrexaat injecties met daarbij eventueel craniale bestraling. Dit gebeurt bij kinderen alleen als ze onder de hoogrisico groep vallen en ze niet geschikt zijn voor stamceltransplantatie. Consolidatietherapie bestaat uit een of meerdere intensieve chemokuren. De onderhoudende therapie voorkomt relapse na 2-3 maanden door orale toediening van cytostatica. Allo-SCT wordt alleen gedaan bij patiënten met een extreem aggressief verloop van de ziekte.
6.5.3 Chronisch lymfatische leukemie (CLL)
CLL is een volwassen B-cel neoplama, waarbij er een toename is in kleine lymfocyten in het beenmerg, bloed en lymfeweefsels. Infiltratie in het beenmerg onderdrukt normale bloedcelproductie en leidt daarmee tot anemie, neutropenie en trombocytopenie. CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de Westerse wereld. B-cel receptoren (BCR) van CLL patiënten binden een interne BCR-epitoop, die constante proliferatie van B-cellen induceert. Specifieke genetische veranderingen zijn belangrijk voor de prognose. Zo heeft een deletie van 11q en 17p een slechte prognose en deletie van 13q een relatief gunstige prognose. Inhibitie van apoptose en daarmee een trage ophoping van cellen is kenmerkender voor CLL dan de snelle proliferatie. Om de diagnose CLL te stellen, moeten minstens 5 x 10^9/L monoclonale B-lymfocyten in het bloed aanwezig zijn.
CLL heeft een langzaam indolent beloop. De classificatie is gebaseerd op de tumor massa:
- stage 0: patiënt met alleen lymfocytose in het bloed en het beenmerg
- stage 1: ook vergrote klieren
- stage II: ook vergrote leven en/of milt
- stage III: lymfocytose met anemie
- stage IV: ook thrombocytopenie
Gedurende de ziekte kan het aantal immunoglobuline progressief verlagen, waardoor 50% van de patiënten overlijdt aan een opportunistische infectie. De behandeling begint pas wanneer er sprake is van algemene klachten en stopt wanneer deze over zijn. De ziekte is namelijk niet te genezen of blijft indolent aanwezig. De behandeling bestaat uit chemotherapie, verschillend voor jongere/oudere patiënten. Het effect van de chemotherapie is daarnaast een goede indicator voor de prognose.
6.5.4 Hodgkin lymfoom
Kenmerkend hiervoor zijn gigantische R-S (Reed-Sternberg) cellen, die bijna altijd afkomstig zijn van B-cellen. Daarnaast vindt er overactivatie van CD30 plaats en zijn normale antilichamen van B-cellen afwezig (CD19, CD20). Diagnose is op basis van aanwezigheid van RS-cellen met daarbij veel reactieve cellen. Ook zien we vaak een ringvormige reactie van het bindweefsel, zogenaamde nodulaire sclerose. Immunohistologische testen (biopt) kunnen de diagnose bevestigen. Er bestaan twee typen Hodgkin lymfomen, namelijk ‘nodular lymfocyte predominant Hodgkin lymfoom’ (NLPHL) en ‘classical Hodgkin lymfoom’. Deze laatste komt in 95% van de gevallen voor en we gaan alleen hier verder op in. Een klinisch kenmerk van een Hodgkin lymfoom is dat deze vrijwel altijd in één of meer naastgelegen lymfeknopen, vrijwel nooit daarbuiten, begint en zich zo van lymfeknoop op lymfeknoop verspreidt. Het is een pijnloze zwelling, die vast aanvoelt, en meestal cervical, supraclaviculair of mediastinaal gelegen is. 20-40% heeft last van B-cel symptomen, zoals koorts, nachtzweten en een gewichtsverlies van meer dan 10%. Verder treedt het meestal op bij jongvolwassenen (15-35 jaar) of bij ouderen (50-60 jaar).
De koorts kan van het Pel-Ebstein type zijn, waarbij de koorts gedurende perioden van twee weken steeds komt opzetten en weer afneemt.
De behandeling is afhankelijk van het stadium. Tot stadium I en II behoren gelokaliseerde ziekten, afhankelijk of de patiënt wel of geen gunstige symptomen vertoont, krijgt hij 3-4 cycli standaard chemotherapie (AMVD) en daarna radiotherapie. Bij patiënten in stadium 3 en 4 is de ziekte gegeneraliseerd en krijgen ze 6-8 AMVD cycli met daarna radiotherapie waar grote lymfestations zaten en op plaatsen waar de PET-scan nog positief is.
6.5.5 Non-Hodgkin lymfoom (NHL)
Dit is een hele heterogene groep van proliferatieve lymfe aandoeningen en heeft dan ook veel verschillende types op basis van biologische kenmerken. Deze grote verschillen komen door de grote diversiteit in de ontwikkeling van normale B- en T-cellen. 60% van de patiënten komt met vergrote lymfeklieren als eerste klacht. Deze zijn meestal niet pijnlijk en voelen rubberachtig aan. Ze kunnen ook in de thorax of het abdomen voorkomen en veroorzaken pleuravocht of ascites als ze de drainage van lymfe verstoren. 40% van de patiënten komt met zwellingen buiten de lymfeknopen. De symptomen hangen dan ook af van de lokalisatie van het lymfoom. NHL verspreidt zich voornamelijk via het bloed, en dus niet net als HL via de lymfe. Methodes als PCR kunnen deze tumorcellen in het bloed identificeren. Deze hematogene spreiding kan toch zwellingen in de nek of lies teweeg brengen, zonder dat hier lymfeknopen bij betrokken zijn. Vaak wordt bij deze patiënten ook splenomegalie (vergrote milt) gezien. Een ander verschil tussen HL en NHL is dat meer dan 80% van de patiënten met NHL in stadium 3 of 4 zit, terwijl je bij HL voornamelijk lokale lymfomen ziet.
Mechanisms of Disease 1 2020/2021 ULDeze bundel bevat aantekeningen van alle hoorcolleges van het blok Mechanisms of Disease 1 van de studie Geneeskunde aan de Universiteit Leiden, collegejaar 2020/2021.
This bundle contains notes of all lectures from the module Mechanisms of Disease 1, Medicine, Leiden University, academic year 2020/2021.
Mechanisms of Disease 2 2020/2021 ULDeze bundel bevat uitwerkingen van alle hoorcolleges, patientdemonstraties en eventuele (proef)tentamens van het blok Mechanisms of Disease 2 van de studie Geneeskunde aan de universiteit Leiden.
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Bevat een gedeelte van de stof bij Global Health
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde ULBevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
Voor soortgelijke vragen en casussen, zie ook
1. What structural component contains a Gram-positive bacteria?
Lipopolysaccharide
Lipoteichoic acid
Outer membrane
Periplasmic space
2. Which organism can form cysts?
Staphylococcus aureus (S. Aureus)
Entamoeba histolytica
Aspergillus fumigatus
Cytomegalovirus
3. Bacteria can transfer resistance in different ways against antimicrobial agents. In which transfer is a bacteriophage (virus) involved?
Conjugation
Transduction
Transformation
Transfection
4. A 38-year-old man from Somalia has cervical lymph node TBC. If you take a lymph node biopsy, which histological pattern will most likely be seen?
Acute pyogenic inflammation
Chronic inflammation and fibrosis
Granulomas
Necrosis without inflammation
5. A woman of 52-year-old who had a renal transplantation one month ago has dyspnea, fever (39.2), and non-productive cough. On the X-ray of the chest is an interstitial pneumonia visible and a broncho-alveolar lavage shows that cytomegalovirus is present in the lavage fluid. Indicate which disorder of host defence has likely played a major role in the pathogenesis. (1 anwer)
Presence of corpus alienum
Break in skin integrity
Break in mucous membrane integrity
Chronic granulomatous disease
Common variable immunodeficiency
Complement deficiency
Granulocyte function disorder
Granulocytopenia
Leukocyte adhesion deficiency
Spleen dysfunction/asplenia
Incomplete emptying of urinary bladder
Severe combined immunodeficiency (SCID)
Lack of gastric acid
Impaired coughing
Impaired cell-mediated immunity
Impaired intestinal peristalsis
Impaired colonization resistance
Impaired ciliary function
X-linked agammaglobulinaemia
6. How can a cytomegalovirus be recognized in histology?
7. A pregnant woman has not been vaccinated against rubella. She does not know whether she had rubella in the past. Serology shows that IgG antibodies against rubella are negative and IgM antibodies against rubella are positive. How should this test be interpreted?
She had rubella earlier and the foetus is protected by maternal antibodies
She is recently infected with rubella implicating a risk for the foetus
This has no consequences if she is completetely asymptomatic
8. A 26-year-old male visits the general practitioner because.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2015-2016)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2015-16.
Hoorcolleges:
HC-01: Introduction to G2MD1
HC-02: Introduction to the Immune System
HC-03: Innate and Adaptive Immune Responses
HC-04: Pathology of Normal Immune Responses
HC-05: Mechanisms of Adaptive Immunity
HC-06: B- and T-Cell Generation and Diversity
HC-07: Pathology of Inflammatory Reactions – I
HC-08: Pathology of Inflammatory Reactions – II
HC-09: Tissue Injury and Repair
HC-10: Repair Mechanisms
PD-01: Abdominal Pain
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system
Microorganisms
Infectious diseases
Prevention and control
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Transplantation
Het hoorcollege begint met een filmpje: man valt zomaar neer tijdens bowlen voor 10 sec. Dit komt door een autoimmuun disorder, waarbij je spieren verslappen en flauwvalt als je opgewonden bent.
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. Het basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Study Notes bij Mechanisms of Disease 1 - Geneeskunde UL (2014-2015)Bevat de aantekeningen van de colleges, werkgroepen en patiëntendemonstraties bij het blok uit het collegejaar 2014-15.
Er zijn 7 basis categorieën van ziektemechanismen:
Acute and chronic inflammation
Disordered immunity
Cell/tissue injury and repair
Hemodynamische aandoeningen
Growth disorders (neoplastic, non-neoplastic)
Metabolic and degenerative disorders
Congenital abnormalities (Genetic, non-genetic)
De eerste 3 ziektemechanismen gaan we dit eerste blok behandelen en de rest in het volgende blok. De 7 categorieën kunnen elkaar soms overlappen. Stel dat een patiënt het HLA-type gen heeft dan kan deze patiënt als die besmet raak met het virus coxackie B, diabetes mellitus ontwikkelen. Dit is een metabool syndroom. Door de diabetes mellitus kan de patiënt door vasculaire occlusie nierfalen, ontwikkelen waarna de patiënt een nieuwe nier nodig heeft. Hierbij zie je de categorieën hemodynamische aandoeningen en verwonding en herstel. Bij een niertransplantatie wordt het immuunsysteem platgelegd. Hierbij heb je dus een immuundeficiëntie. Dit was een kort voorbeeld om te laten zien dat er vaak niet 1 mechanisme achter een aandoening schuilt maar meerdere.
Dit blok gaan we 6 thema’s behandelen.
The immune system and its opponents
Infectious diseases
Allergy (Als we het hebben over een allergie dan is het immuunsysteem overactief t.o.v. dingen buiten het lichaam. Als we het hebben over een auto-immuunziekte dan hebben we het over een immuunsysteem dat overactief is tegen het lichaam zelf.)
Auto- immunity
Prevention and control
Transplantation
Het menselijke lichaam kan door vele verschillende ziekteverwekkers aangevallen worden. Enkele voorbeelden zijn: HIV, influenza, stafylokokken aureus, Streptococcus pyogenes, Salmonella enteritis en Mycobacterium tuberculosis. Verschillende ziekteverwekkers zorgen voor verschillende immuunresponsies. De basis defensie mechanisme van het lichaam is in 3 lagen onder te verdelen, namelijk:
De physical barrières
Innate immune system
Adaptive immune respons
De physical barrières: Het epitheel is een niet penetreerbare laag. Het bekleed de buitenkant van ons lichaam, maar ook verschillende holtes binnenin het lichaam. Denk aan de longen en de gastro-intestinale tractus. Maar ook de urinewegen zijn bekleed met een epitheel. De epitheelcellen zitten dicht op elkaar. In de long bevatten de epitheelcellen cilia. Deze vegen als het ware de ziekteverwekkers omhoog. Bij de huid zie je wederom dat de epitheelcellen dicht op elkaar zitten. De huid bevat een hoornlaag waardoor het nog lastiger is voor ziekteverwekkers om binnen te dringen. Het darmepitheel zie je ook weer de epitheelcellen die dicht op elkaar zitten. Maar je ziet ook.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 1 - Geneeskunde UL (2016/2017)Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. De risico op kanker wordt bepaald door een combinatie van genetische en omgevingsfactoren. Zo bestaan industriële kankervormen door chemicaliën en kiezen mensen voor een ongezonde levensstijl met roken en alcohol. Mensen met genetisch kortere telomeren hebben meer risico op kanker. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen. Ook spelen epigenitica een rol. Dit zijn erfelijke factoren die niets met de DNAsequence te maken hebben.
Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Borstkanker is de meest voorkomende kanker bij vrouwen. De incidentie van kanker blijkt te variëren in verschillende populaties blijkt uit epidemiologische studies. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies en muizenstudies bewijzen dat omgevingsfactoren nog meer bepalend zijn dan erfelijke belasting. Uit associatiestudies blijkt dat bloedgroep A extra risico geeft op maagkanker. Sommige biochemische factoren geven een predispositie voor kanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in het DNA in of hebben RNA dat de celdeling bevorderd. Retrovirussen hebben maar drie genen nodig (gag: voor antigenen, pol: voor reverse transcriptase en env: voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogen, hebben voor transformatie.
Cellulaire oncogenen (ook wel c-onc genoemd) zijn gemuteerde varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, die een grote rol spelen bij differentiatie en celgroei. Virale oncogenen (v-onc) worden door virussen in de cel gebracht. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan door translocatie, herrangschikking of inserties en deleties. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden veranderd. Bij chronische myeloïde leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit door reciproke translocatie, wat leidt tot een Philadelphia Ph1 chromosoom waarbij een gefuseerd eiwit (ABL-BCR) ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt door de regulatiefactoren van een immuunglobuline.
Proto-oncogenen kunnen ook geactiveerd worden door gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij er meerdere kopieën van een gen worden aangemaakt. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’, genaamd double minute chromosomes of homogeneously staining regions. Dit treedt vaak op bij de MYC-familie van genen. Het veranderen van een cel door het toevoegen van nieuw DNA heet transfectie. De oncogeniteit van Ras en KIT wordt geactiveerd door een puntmutatie......read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 2 - Deel 2 - Geneeskunde UL (2016/2017)Hemorragische diathese (verhoogde bloedingsneiging) kan ontstaan ten gevolge van:
Verhoogde fragiliteit van bloedvaten
Bloedplaatjes deficiëntie of dysfunctie
Verstoring van de coagulatie, ofwel bloedstolling
Er zijn verschillende laboratoriumtesten:
Protrombine tijd (PT): beoordeelt de extrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van exogeen tromboplastine. Verlengde PT duidt op deficiëntie van factor V, VII, X, protrombine of fibrinogeen.
Partiele tromboplastine tijd (PTT): beoordeelt de intrinsieke stollingscascade, waarbij de stolling van plasma wordt gemeten in seconden na toevoeging van glaspoeder, kaoline, cefaline en Ca2+. Een verlengde PTT duidt op deficiëntie van factor V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombine of fibrinogeen.
Plaatjes telling: de hoeveelheid bloedplaatjes in het bloed kan een indicatie geven voor bepaalde aandoeningen. De normaalwaarde is 150 – 300 x 103 plaatjes/µL. Trombocytopenie duidt op een samenklontering van bloedplaatjes en een trombocytose duidt op een myeloproliferatieve aandoening.
Test van plaatjesfunctie: Op dit moment is er geen test die een adequate toetsing van de functies van bloedplaatjes kan uitvoeren. Experimentele testen zijn in ontwikkeling. Meer gespecialiseerde testen kunnen de hoeveelheid fibrinogeen, fibrine eindproducten en specifieke stollingsfactoren meten. Een plaatjesaggregatietest en bloedingstijd test kunnen iets bepalen over de functie van von Willebrand factor.
Deze groep aandoeningen wordt ook wel non-trombocytopenische purpura’s genoemd. Ze komen vaak voor, maar geven meestal kleine bloedingen in de huid of slijmvliezen, waaronder petechiën en purpura. Soms ontstaan echter grotere bloedingen. PT, PTT, plaatjestelling en andere bloedtesten zijn meestal normaal.
Deze klinische manifestaties kunnen optreden door infecties (meningococcus, endocarditis), medicijnen en genetische aandoeningen. Bij scheurbuik en Ehlers-Danlos syndroom is er aantasting van collageen in bloedvaten, wat tot microvasculaire bloedingen kan leiden. Henoch-Schönlein purpura is een systemische aandoening, die wordt veroorzaakt door deposities van antilichamen in bloedvaten, wat leidt tot purpura uitslag, koliekpijn in de darmen, polyartralgie en acute glomerulonephritis. Hereditaire hemorragische telangiectasia (Weber-Osler-Rendu syndroom) is een aandoening die wordt gekarakteriseerd door uitgezette en kronkelige bloedvaten met dunne vaatwanden en sereuze bloedingen. Bij perivasculaire amyloïdose leidt een complicatie van lichte keten amyloïdose tot verzwakte vaatwanden, leidend tot petechiën.
Vermindering in plaatjesaantal kan bloedingen veroorzaken in de huid, de gastro-intestinale en urogenitale slijmvliezen en zelden intracraniaal (zeer ernstig). Trombocytopenie wordt gedefinieerd als minder dan 100 x 103 plaatjes/µL, bloedingen treden op bij minder dan 20 x103 plaatjes/µL. Oorzaken van trombocytopenie zijn:
Verminderde productie in het beenmerg of aantasting van megakaryocyten: ten gevolge van leukemie, alcohol, medicijnen, aplastische anemie en HIV.
Verminderde bloedplaatjes overleving: die immuun-gemedieerd kan zijn, waarbij antilichamen plaatjes afbreken (auto- of
TentamenTests bij Mechanisms of Disease 2Bevat oefenmateriaal bij het blok uit voorgaande collegejaren.
1. Door middel van welk DNA-herstel mechanisme kunnen dubbelstrengs-breuken foutenvrij gerepareerd worden?
a. Translesie synthese
b. Homologe recombinatie
c. Non-homologe end-joining
d. Nucleotide excisie repair (NER)
2. In tumoren worden vaak mutaties gevonden in MYC proto-oncogenen. Welke van onderstaande gebeurtenissen kan leiden tot activering hiervan?
a. Methylering van de MYC promotor
b. Genamplificatie van het MYC proto-oncogen
c. Deletie van exon 5 van het MYC proto-oncogen
d. Frameshift mutatie in het MYC proto-oncogen
3. Welke van onderstaande beweringen is onjuist? Een kiembaanmutatie:
a. Is alleen te vinden in de tumor
b. Is overerfbaar
c. Komt in alle cellen van het lichaam voor
d. Erft in families met kanker meestal autosomaal dominant over
4. Een draagster van de BRCA1 mutatie bespreekt met haar familie de consequenties van dit dragerschap. Welke van haar onderstaande uitspraken is onjuist?
a. “ De dochters van mijn broer kunnen de mutatie ook geërfd hebben”
b. “ Ik hoef helemaal geen kanker te krijgen”
c. “De mutatie kan zowel van mijn vader, als van mijn moeder komen”
d. “ Ik heb een grotere kans op eierstokkanker dan op borstkanker”
5. Wanneer we spreken van een R2 resectie, betekent dit dat er chemoradiatie als neo-adjuvante behandeling aan vooraf is gegaan.
a. Onjuist
b. Juist
6. Het fractioneren van de bestralingsdosis heeft te maken met het feit dat gezonde cellen stralingsschade beter kunnen herstellen dan tumorcellen.
a. Juist
b. Onjuist
7. Bij een hoge incidentie van een ziekte is screening zinvol:
a. Onjuist
b. Juist
8. Bij welke van onderstaande vormen van kanker is de rol van omgevingsfactoren het minst duidelijk?
a. Mesothelioom
b. Melanoom
c. Longkanker
d. Borstkanker
9. Een 60-jarige man presenteert zich met een pathologische fractuur van zijn femur. Op de röntgenfoto blijkt een ossale lytische laesie. De patholoog beschrijft het biopt als een epitheliale tumor met buisvorming, omgeven door een stroma reactie. Welke diagnose is het meest waarschijnlijk?
a. Primair osteosarcoom
b. Metastase adenocarcinoom
c. Metastase carcinoom (niet nader gespecificeerd)
d. Primair adenocarcinoom
10. Beschrijf het TNM stadium van onderstaande beschrijving: een ulcererende tumor in de linker borst, met een positieve lymfeklier, zonder metastasen op afstand.
a. T2N1M0
b. T2N2M0
c. T4N0M1
d. T4N1M0
11. Het lynch syndroom is soms geassocieerd met een kiembaanmutatie in:
a. PTEN
b. MSH 2
c. MSH 6
d. BRCA 1
12. Naar welke organen metastaseert een coloncarcinoom het meest frequent?
a. Lever en hersenen
b. Lever en Longen
c. Longen en hersenen
d. Hersenen en botten
13. Een 76-jarige man.....read more
Study Notes bij Mechanisms of Disease 2 - Geneeskunde UL (2016-2017)Bij de behandeling van een patiënt met kanker zijn er veel disciplines betrokken. Hierbij kan gedacht worden aan de patholoog, medische oncoloog, de radioloog, de oncoloog, de pulmonoloog en de psycholoog.
De sociale en mentale omstandigheden van patiënten met kanker zijn erg belangrijk. Wanneer een patiënt weinig familieleden en/of sociale contacten heeft, dan zal deze persoon over het algemeen het ziekteproces (mentaal) zwaarder ervaren dan een patiënt met een groot sociaal netwerk.
Als een patiënt bestraald is, dan kan het zijn dat het zichtbaar is dat er een bestraling is geweest. Kanker behandelen is één ding, maar het kan mensen voor de rest van hun leven tekenen door zichtbare tekens. Er zijn drie klassen van behandelingen voor kanker: chirurgisch (dus via een operatie een tumor verwijderen), systemisch (chemotherapie) en radiotherapie (bestraling).
Kanker is een ziekte die in meerdere stadia ontstaat. Er zijn 6 tot 7 mutaties nodig om een normale epitheel cel te veranderen in een invasief carcinoom. De.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 1 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Alle kankers zijn aandoeningen van somatische cellen, maar sommige worden veroorzaakt door overgeërfde germline mutaties. Voor veel kankervormen is echter de omgeving belangrijk dan de erfelijke belasting. Een voorbeeld van kankers door omgevingsfactoren zijn industriele kankers, die komen door het werken met chemische stoffen zoals asbest. Gezien niet alle mensen die met deze stoffen in aanraking komen kanker ontwikkelen, is er dus wel een genetische factor; zo lopen mensen met kortere telomeren meer risico. De belangrijkste mutaties die kanker veroorzaken zijn die in tumor suppressor genen (TSG), oncogenen en DNA mismatch repair genen.
Bij vrouwen komt borstkanker het meest voor; maar hoe eerder de eerste zwangerschap hoe minder kans hierop. Epigenitica (erfelijke factoren die niet met de DNAsequence te maken hebben) is hierbij van belang. Verschillende soorten onderzoek dragen bij aan kennis over kankers: epidemiologische, familiaire, tweeling, associatie, biochemische, dierlijke en virale factoren worden onderzocht. Door naar het voorkomen van een kanker in de familie te kijken, kan de erfelijke factor onderzocht worden. Tweelingstudies dragen veel bij aan dit onderzoek. Bloedgroep A geeft extra risico op vooral maagkanker. Uit muizenstudies blijkt dat bepaalde virussen de kans op kanker verhogen, deze bouwen een oncogen in in het DNA of hebben RNA dat de celdeling promoot (wat ook weer in het genoom wordt ingebouwd). Virussen hebben maar drie genen nodig (een voor antigenen, een voor reverse transcriptase en een voor de envelop eiwitten) maar kunnen ook een vierde, oncogene hebben.
Oncegenen (ook wel c-onc genoemd) zijn varianten van normale genen, proto-oncogenen genoemd, er zijn er nu 50 geïdentificeerd. Waarschijnlijk ontstaan ze door mutaties bij replicatie van virussen. Bij kanker zijn vaak (meerdere) chromosomen aangedaan: er zijn dingen uitgewisseld, herrangschikt of zelfs helemaal weg. Hierdoor kan de activiteit of functie van een proto-oncogen worden verandert. Bij chronische myeloide leukemie wisselen chromosoom 9 en 22 bijvoorbeeld een deel uit, waardoor een gefuseerd eiwit ontstaat. Bij Burkitt Lymphoma wisselen 8 en 14 een deel, waardoor de expressie van het MYC-oncogen meer dan vertienvoudigd wordt. Gen amplificatie, een overlevingsmechanisme waarbij een gen gekopieerd wordt, kan bij proto-oncogenen leiden tot het ontstaan van een oncogen. Hierbij ontstaan heel veel oncoproteïnes. In 10% van de tumoren zien we deze ‘extra (stukjes) chromosoom’. Ras, een gen betrokken bij DNA transfectie, is een vaak gemuteerd bij kanker.
Naast het verlies van de functie van de proto-oncogenen hebben kankercellen vaak ook problemen met de signaal transductie, een pathway die zorgt dat proliferatie en differentiatie goed verloopt. Proto-oncogenen zijn door de evolutie heen goed in stand gebleven: ze zijn dus erg belangrijk. Ze zorgen voor signaal transductie door:
Phosfolisering van serine, threonine en tyrosine, waardoor de kinase
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 2 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Atherosclerose wordt gekenmerkt door lesies van de tunica intima (atheromen of atherosclerotische plaques) die het lumen van het bloedvat binnendringen. Een atheroom bestaat uit een zachte, gele kern van vetten, foam cellen en debris, die bedekt is met een witte, fibreuze kap opgebouwd uit gladde spiercellen, macrofagen, collageen en andere componenten. Atherosclerotische plaques kunnen scheuren wat leidt tot stolling en trombose; ook kunnen ze leiden tot vorming van aneurysmata.
Atherosclerose is verantwoordelijk voor zeer veel morbiditeit en mortaliteit (ongeveer de helft van alle doodsoorzaken) in de Westerse wereld. Ischemische hart ziekte en myocardinfarct zijn uitingen van atherosclerose en ook CVA’s kunnen hierdoor veroorzaakt worden.
Epidemiologie: Atherosclerose komt vooral voor in de Westerse wereld en in mindere mate in Centraal en Zuid Amerika, Afrika en delen van Azië. Prevalentie en ziektelast wordt mede bepaald door risicofactoren, waarvan sommige verworven zijn en afhankelijk van leefwijze, terwijl anderen genetisch zijn. Deze risicofactoren versterken elkaar met een vermenigvuldiging: 2 risicofactoren geven ongeveer een 4 keer zo groot risico.
Voorbeelden van constitutionele (bepaald door het lichaam, niet aanpasbare) risicofactoren zijn:
Leeftijd: hoewel atherosclerose progressief is, presenteert het zich klinisch pas rond de 30-50 jaar. De incidentie van myocardinfarct neemt met een 5-voud toe tussen de 40 en 60 jaar. Overlijden ten gevolge van ischemische hartziekte neemt met de leeftijd toe.
Geslacht: Mannen hebben over het algemeen een hogere kans om atherosclerose te ontwikkelen dan vrouwen. Vrouwen voor de menopauze zijn redelijk beschermd tegen atherosclerose vanwege de aanwezigheid van oestrogenen. Na de menopauze neemt de incidentie van atherosclerose geassocieerde aandoeningen toe. Geslacht beïnvloed ook andere factoren zoals hemostase, infarct genezing en myocardiale remodelling.
Genetica: Familiegeschiedenis is de meest significante onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Hoewel overerfbare aandoeningen zoals familiale hypercholesterolemie zijn geïdentificeerd, is het grootste gedeelte van overerfbare atherosclerose multifactorieel met overerving van verschillende polymorfismen en familiale clustering van andere risicofactoren zoals diabetes en hypertensie.
Voorbeelden van aanpasbare risicofactoren zijn:
Hyperlipidemie of beter gezegd hypercholesterolemie, met hoge levels van LDL cholesterol geven een hogere kans op atherosclerose. LDL geeft in de periferie cholesterol af aan weefsels, maar kan zich ophopen in wanden van bloedvaten wat leidt tot vorming van atherosclerotische plaques. HDL cholesterol neemt in tegenstelling tot LDL cholesterol op uit weefsels en transporteert het naar de lever voor excretie. Hogere niveaus van HDL zijn dan ook gecorreleerd met minder risico op atherosclerose.
Dieet dat veel cholesterol en verzadigde vetten bevat (dooiers van eieren, dierlijke vetten, boter) verhoogt plasma cholesterol, terwijl voedsel dat weinig cholesterol bevat en veel.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 3 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
De rode bloedcel heeft geen nucleus, geen mitochondria en geen ribosomen. Een kleine hoeveelheid enzymsystemen zorgt voor de productie van energie die nodig is voor de biconcave vorm, verschillende ion-pompen en hemoglobine. Glucose wordt omgezet in energie door de glycolytische pathway (Embden-Meyerhof) en de hexose monofosfaat pathway. Bij deze reacties komt 2,3-BPG vrij, dat de affiniteit van Hb voor zuurstof verlaagt en de zuurstof dissociatie curve naar rechts beweegt.
G6PD is onderdeel van de hexose monofosfaat pathway en zorgt ervoor dat NADPH wordt gevormd. Deficiëntie van dit enzym leidt tot hemolytische anemie. Deze aandoening komt vaak voor, vooral in Afrika, rond het Middellandse zeegebied, het Midden-Oosten en in zuid-oost Azië. Het is een X-gebonden aandoening, die vooral bij mannen voorkomt. Omdat er meer dan 400 typen G6PD zijn, zijn er veel verschillende varianten van de aandoening. In de mildere vormen is de hemolyse self-limiting, terwijl in de ernstigere vormen plotselinge anemie kan optreden die tot de dood kan leiden. Het herkennen van de aandoening en urgente transfusie is erg belangrijk in deze gevallen. Symptomen zijn anemie, geelzucht en hemoglobinurie ten gevolge van een snelle intravasculaire hemolyse.
Hemolyse bij G6PD deficiëntie kan optreden bij:
-acute medicijn geinduceerde hemolyse
-favisme: overgevoeligheid voor fava-bonen
-chronische hemolytische anemie
-neonatale geelzucht
-infecties
-mottenballen die naftaleen bevatten
Laboratoriumonderzoek toont normale bloedwaarden tussen aanvallen. Tijdens aanvallen zijn de volgende kenmerken te zien: irregulaire, samengetrokken cellen, bite cells, blister cells, Heinz bodies en reticulocytose. Hemolyse is aanwezig en screening testen kunnen de G6PD deficiëntie aantonen. Behandeling bestaat uit het stoppen van uitlokkende medicijnen, behandelen van infecties en bloedtransfusie.
Na G6PD deficientie is dit het meest voorkomende defect van het rode bloedcel metabolisme. Het is een autosomale recessieve aandoening die tot hemolytische anemie en splenomegalie leidt. Anemie met een verhoogd 2,3-BPG is aanwezig. Het bloeduitstrijkje vertoont verstoorde (prickle) cellen en reticulocytose. Pyruvaat kinase activiteit is laag. Bloedtransfusie en splenectomie zijn aangewezen behandelingen.
Gebrek aan dit enzym leidt tot ophoping van deels gedegradeerd RNA, wat zichtbaar wordt als basofiele stippels in rode bloedcellen. Dit is ook zichtbaar in lood-vergiftiging, omdat lood dit enzym inhibeert. Voor diagnostiek kan het enzym gemeten worden in erytrocyten.
De oorzaken van verworven hemolytische anemie kunnen worden ingedeeld in 3 groepen:
Immuun-destructie van erytrocyten: auto-antilichamen, allo-antilichamen, medicijn-geinduceerde antilichamen
Non Immuun-destructie van erytrocyten: verworven membraan-defecten, mechanische factoren, secundair aan systemische aandoeningen
Overige oorzaken: toxinen, malaria, hypersplenisme, brandwonden, medicijnen en chemicaliën.
Bij deze verworven aandoeningen zullen auto-antilichamen binden aan erytrocyten en deze.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 4 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Bij de behandeling van kankerpatiënten komen vaak lokale (chirurgie en radiotherapie) en systemische behandelingen aan bod. Dit kan tegelijkertijd of elkaar opvolgend. Deze medicijnen werken vaak via mechanismen als de celcyclus, apoptose en signaaltransductiepaden. Geneesmiddelen tegen kanker kunnen we in 4 groepen indelen:
chemotherapie met celdodende eigenschappen, hormonale behandeling, doelgerichte moleculen die een specifiek proces in de tumor verstoren en immuuntherapie. Bij immuuntherapie versterk je de activiteit van de gastheer tegen de tumor. De behandelstrategie bepaal je door eerst onderscheid te maken of het om een curatieve of palliatieve situatie gaat. Palliatieve zorg is op verbetering van kwaliteit van leven gericht en daarna pas op levensverlenging.
Chemotherapie bestaat uit chemische of organische moleculen die voornamelijk snel delende cellen doden. Het niet selectief voor kwaadaardige cellen ten opzichte van normale cellen. Deze medicijnen grijpen vooral aan op het DNA. Door cellijnen af te leiden van verschillende ‘solide’ tumoren, kunnen chemotherapeutica nu ook op andere punten aangrijpen in de cel. Nieuwe medicatie, die specifieke functies blokkeren, werken trager en hebben minder bijwerkingen, zoals antimetabolieten. Alkylerende stoffen werken veel sneller en hebben meer bijwerkingen.
Cytostatica werken in op de actieve celdeling, omdat delende cellen gevoeliger zijn en minder tijd hebben om DNA schade te herstellen. Antimetabolieten grijpen aan op de DNA-synthese, topo-isomerase remmers werken tijdens DNA-verdubbeling (S-fase) en vinca-alkaloïden en taxanen tijdens de daadwerkelijke celdeling (M-fase). Fasespecifieke middelen moeten bij voorkeur gedurende langere tijd continu of frequent toegediend worden. Alkylerende middelen en antibiotica brengen permanente schade aan gedurende de hele cyclus.
Veel preklinische modellen dienen telkens een bepaalde hoeveelheid chemotherapie toe, die steeds eenzelfde percentage tumorcellen doodt. Logaritmische celdoding/’log kill’ betekent dan ook de activiteit die nodig is om het aantal tumorcellen met één logaritme af te laten nemen. Dit werkt alleen op de groeifractie van de tumor, de cellen die delen, en kan de tumor dus slechts gedeeltelijk doden. Hoe groter de fractie, hoe groter het effect van de chemotherapie. De meeste tumoren vertonen een gompertziaanse groeiwijze, te zien als een S-vormige curve. Het is de som van het aantal groeiende, afstervende en in rust verkerende cellen. In het begin zijn er weinig cellen, maar wel in groeifase, dan komt een steile tweede fase doordat er veel cellen zijn en een hoge groeifractie. In het derde deel zijn er veel cellen, maar weinig in groei, dus vlakt de curve weer af.
Kleinere laesies hebben grotere fractie, reageren dus sneller en hebben kleinere kans op aanwezige recidieven. Verwijderen van grote letsels voor het behandelen met chemotherapie kan dus heel nuttig zijn. Tevens hebben grote tumoren meer cellen en daarmee meer kans resistent te zijn voor een behandeling.
Complete remissie (CD), partiële remissie (PD), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) zijn klinische definities.....read more
Samenvatting literatuur bij Mechanisms of Disease 1 - Week 5 - Geneeskunde UL (2013/2014)Deze samenvatting is gebaseerd op het studiejaar 2013-2014.
Ongeveer de helft van de mensen met kanker zal worden bestraald. Vaak is dit met als doel genezing, maar ook om de levenskwaliteit te verbeteren (bijvoorbeeld bij een borstbesparende behandeling). Ook bij palliatieve behandelingen wordt radiotherapie ingezet om de levenskwaliteit te verbeteren. De nadelige effecten van radiotherapie worden steeds beter ingedamd. Radiotherapie is mogelijk in vrijwel elk orgaan/orgaansysteem.
De straling van radiotherapie komt uit radioactive stoffen en wordt deels in het weefsel geabsorbeerd. Hierbij worden elektronen uit het lichaam vrijgemaakt (iosinatie). Deze kunnen samen met vrijgekomen ‘radicalen’ het DNA beschadigen. Bij ernstige beschadiging zal de cel sterven. Als tussen de bestraling en de sterfte nog delingen zitten, spreken we van mitosedood. De cellen kunnen na bestraling vaak niet meer (goed) delen, maar nog wel functioneren. Daarom is het effect van bestraling afhankelijk van de delingssnelheid van het weefsel: bij snel delende cellen merk je het binnen enkele weken, bij andere weefsels kan het maanden duren. Dit komt ook omdat de schade aan het DNA vaak weer hersteld wordt. Vaak zijn normale cellen beter in dit herstellen dan tumorcellen. Soms veroorzaakt de bestraling een nieuwe mutatie en dus een nieuwe vorm van kanker.
In een celoverlevingscurve wordt de verhouding tussen dosis en effect (celdood) weergegeven, zo overleeft bij 2 Gy 50% van de cellen het niet. Dit neemt exponentieel af, waardoor het erg moeilijk is om de hele tumor te verwijderen. Een steile celoverlevingscurve duidt op een weefsel dat gevoelig is voor bestraling. Bij het doseren van de bestraling wordt ook rekening gehouden met het weefsel om de tumor heen. Bij minder gevoelige tumorcellen zou dit betekenen dat ook het weefsel eromheen gesteriliseerd is. Daarom wordt daarbij een operatie gedaan en is de bestraling alleen om een recidief te voorkomen. Een aantal factoren, zoals de zuurstofspanning, beïnvloedt het effect van bestraling. Door de therapie te combineren met oxidantia, warmte, nicotinamide (ARCON) of het gas carbogeen wordt hierop ingespeeld. Cytostatica zoals cisplatine werken ook.
Door de bestraling in fracties (delen) te geven, krijgen de cellen de kans zich te herstellen. Omdat gezonde cellen dit veel beter kunnen dan tumorcellen, voorkom je zo dat het weefsel om de tumor afsterft. Het verschil in herstelmogelijkheid wordt als het ware uitgebuit. Vooral bindweefsel en endotheel zijn erg goed in het herstellen, sneldelende cellen (zoals tumoren) niet. De weefselkinetiek van het herstel verschilt per weefselsoort, bij bedekkende lagen is er een prikkel dat de delende laag afneemt, waardoor er versnelde proliferatie plaatsvindt. Bij snelgroeiende tumors is het belangrijk dat de tumor niet de kans krijgt om tussen de fracties in verder te groeien.
Meestal wordt eenmaal daags een fractie van 2-2,5 Gy gegeven, in totaal.....read more
Samenvattingen en studiehulp voor Geneeskunde Bachelor 2 aan de Universiteit LeidenBevat collegeaantekeningen, oefenmateriaal e.d. bij de blokken van zowel het nieuwe als ook het oude Geneeskunde curriculum van de Universiteit Leiden.
JoHo can really use your help! Check out the various student jobs here that match your studies, improve your competencies, strengthen your CV and contribute to a more tolerant world
Je vertrek voorbereiden of je verzekering afsluiten bij studie, stage of onderzoek in het buitenland
Study or work abroad? check your insurance options with The JoHo Foundation
There are several ways to navigate the large amount of summaries, study notes en practice exams on JoHo WorldSupporter.
Do you want to share your summaries with JoHo WorldSupporter and its visitors?
Field of study
Add new contribution