Samenvattingen literatuur bij Thema II - Van mens tot cel - Geneeskunde UL (2017/2018)

Histology: A Text and Atlas van Ross & Pawlina - 6e druk

Wat is de essentie van histologie en bijbehorende methodiek? - Chapter 1

De histologie gaat over het begrijpen van de microanatomie van cellen, weefsels en organen en hoe structuur en functie samenhangen. Vaak wordt gebruik gemaakt van de lichtmicroscoop, maar voor een meer gedetailleerde weergave wordt de elektronenmicroscoop (EM) gebruikt. Om iets te weten te komen over de cel en de moleculaire biologie wordt van verschillende technieken gebruik gemaakt:

• Histochemie en cytochemie

• Immunofluorescentie

• Autoradiografie

• Weefselkweek

• Centrifugatie om cellen en organellen te scheiden

• Gespecialiseerde microscopie

Wanneer je onder de normale microscoop naar coupes kijkt, zijn deze meestal behandeld met formaline, paraffine, hematoxyline en eosine.

De eerste stap bij het maken van een preparaat, is zorgen dat de structuur behouden blijft, door middel van fixatie. Fixatie zorgt voor:

• Stoppen van het celmetabolisme

• Voorkomen dat door enzymen het preparaat verteerd wordt door autolyse

• Pathogene micro-organismen doden, zoals bacteriën, schimmels en virussen

• Het sterker maken van het preparaat

Formaline is het meest gebruikte fixatiemiddel. Het bestaat uit tot 37% verdunde formaldehyde. Echter, formaline behoudt niet alle cel- en weefselcomponenten. Een ander fixatiemiddel dat daarom vaak gebruikt wordt, vooral bij preparaten voor de EM, is osmium oxide.

Een preparaat moet in zeer dunne plakjes gesneden worden, om onder de microscoop bekeken te kunnen worden. Daarom wordt het in de tweede stap gemengd met gesmolten paraffine. Wanneer de paraffine is afgekoeld en hard is geworden, wordt het in coupes gesneden.

Als derde stap wordt gezorgd dat het preparaat gekleurd wordt, zodat er iets te zien is onder de microscoop. Dit gebeurt vaak met een combinatie van hematoxyline en eosine, ook wel H&E-kleuring genoemd. Deze kleuring is echter niet geschikt bij het bekijken van elastisch materiaal, basaal membranen en vetten. In dit geval wordt er gebruik gemaakt van andere kleuringsmethoden.

Specifieke chemische procedures kunnen informatie geven over de functie van de cel en de extracellulaire componenten van weefsels. Ze kunnen gebaseerd zijn op bindingen van een kleurstof, of de enzymatische activiteit van een celcomponent. De samenstelling van een weefsel dat geprepareerd is, is meestal anders dan die van een levend weefsel.

Geprepareerde weefsels bevatten vaak grote moleculen die niet oplossen in het fixatiemiddel. Deze vormen de basis van de organisatie van de cel. Veel weefselcomponenten gaan echter verloren tijdens de H&E-kleuring. Deze kunnen meestal bewaard blijven door het gebruik van een ander fixatiemiddel.

Er zijn chemisch gezien twee soorten kleurstoffen: zure en basische. Een zure kleurstof, zoals eosine, is negatief geladen en bindt dus aan positief geladen cellen. Basische kleurstoffen zijn positief geladen en binden dus aan negatief geladen componenten. Het binden van kleurstoffen wordt ook beïnvloedt door de pH van de omgeving.

Bepaalde celstructuren zijn basofilisch (houdend van basisch). Voorbeelden hiervan zijn de nucleolus, cytoplasmacomponenten en extracellulaire materialen. Er bestaat ook acidofilische (houdend van acid = zuur) celstructuren, voorbeelden hiervan zijn cytoplasmafilamenten, intracellulaire membranen en extracellulaire vezels.

Wat is de histologie van het bindweefsel volgens Ross & Pawlina? - Chapter 6

Inleiding

Het bindweefsel of extracellulaire matrix is het ondersteunende weefsel en het weefsel dat weefsels en organen verbindt. Er bestaan verschillende bindweefseltypes. Dit hangt samen met de verhouding van de grondsubstantie, die opgebouwd kan zijn uit verschillende soorten vezels en weefselvloeistof. Been en kraakbeen zijn bijzondere type bindweefsel en zullen in aparte hoofdstukken worden behandeld.

Belangrijkste functies van bindweefsel zijn:

1. Steunfunctie: Denk hierbij aan bot, kraakbeen, ligamenten en pezen.

2. Mediumfunctie voor het transport van cellen (afweer) en van stoffen (aanvoer van voedingsstoffen en afvoer van schadelijke stoffen): In het bindweefsel bevinden zich de bloedvaten en lymfevaten, die voor celtransport zorgen.

3. Beschermende functie tegen de verspreiding van micro-organismen: De opbouw van het bindweefsel voorkomt snelle verspreiding van micro-organismen.

4. Herstelfunctie na beschadiging

5. Opslagfunctie: De opbouw van het bindweefsel maakt bijvoorbeeld vetopslag mogelijk.

Bindweefsel is afkomstig van het mesoderm, waaruit het mesenchym (embryonale kiemweefsel) ontwikkelt. De multipotente mesenchymale cellen migreren door het lichaam en vormen de verschillende bindweefseltypes.

Extracellulaire matrix

De extracellulaire matrix bestaat uit:

1.     Grondsubstantie: Deze cellen vormen een ruimtelijk netwerk, waarin cellen hun functie kunnen uitoefenen.

2.     Vezels: zie grondsubstantie

3.     Weefselvloeistof: Een intermediair medium waarlangs voedingsstoffen en afvalstoffen kunnen worden uitgewisseld tussen cellen en bloed- en lymfevaten.

Grondsubstantie

De grondsubstantie vult de ruimte tussen cellen en vezels. Door de hoge viscositeit belemmert het daarnaast de verspreiding van micro-organismen.

De grondsubstantie bestaat uit:

1. Proteoglycanen (PG’s)

Proteoglycanen bij binding van glycosamineglycanen (GAG’s) aan een as-eiwit. Er worden twee typen glycosamineglycanen (GAG’s) onderscheiden:

• Ongesulfateerd/neutraal mucopolysacharide: hyalonzuur

• Gesulfateerd/zure mucopolysacharide: chondroïtinesulfaat, dermatansulfaat, heparansulfaat en keratansulfaat. Deze bestaan uit repeterende disacharide-eenheden van uronzuur en hexosamine.

De belangrijkste proteoglycanen bestaan uit een as-eiwit en dermatansulfaat, chondroïtinesulfaat en heparansulfaat. Hyalonzuur kan NIET aan een as-eiwit binden en GEEN proteoglycaan vormen. Proteoglycanen binden zich aan hyalonzuur of bepaalde types collageen, afhankelijk van hun samenstelling. Proteoglycanen en glycosamineglycanen zijn sterk hydrofiel. Zij kunnen kationen binden en hebben een mantel van watermoleculen om zich heen. De mantel van watermoleculen kan sterk wisselen en bepaalt daarmee in hoge mate het volume dat wordt opgenomen in het bindweefsel.

2. Structurele glycoproteïnen

Dit zijn verbindingen die bestaan uit eiwitten, waaraan vertakte ketens monosachariden verbonden zijn. Deze spelen een rol in:

•  Interactie tussen cellen

•  Hechting van cellen aan vezels of andere componenten van de extracellulaire matrix.

Verschillende voorbeelden van structurele glycoproteïnen zijn:

• Fibronectine:

  • Wordt voornamelijk aangemaakt door fibroblasten

  • Kan binden met cellen, collagene vezels en glycosamineglycanen

  • Betrokken bij celadhesie en migratieprocessen. Heeft ook een belangrijke rol in de embryonale fase en speelt mogelijk een rol bij de invasie van kankercellen.

• Laminine:

  • Speelt een rol bij de hechting van epitheel aan de lamina basalis. Heeft ook een belangrijke rol in de embryonale fase en speelt mogelijk een rol bij de invasie van kankercellen.

• Chondronectine:

  • Komt vooral voor in kraakbeen

  • Speelt een rol bij de adhesie van chondrocyten aan collageen type II

• Integrinen:

  • Matrixreceptoren die zich bevinden op de oppervlakte van de cel.

  • Kunnen binden aan glycosamineglycanen, collageen en fibronectine.

  • Door koppeling en ontkoppeling kunnen cellen over het substraat voortbewegen en de omgeving verkennen. Intracellulair zijn ze vooral gebonden aan actine- en keratinefilamenten.

Lysosomale stapelingsziekten

Probleem: cellen missen een of meer lysosomale enzymen, die zorgen voor afbraak van proteoglycanen. Dit leidt tot stapeling van glycosaminoglycanen in de lysosomen, die sterk zwellen. Het metabolisme wordt hierdoor verstoord, waardoor patiënten op jonge leeftijd komen te overlijden.

Voorbeelden: syndroom van Hurler, Hunter, Sanfilippo of Morquio.

Hyaluronidase producerende bacteriën

Probleem: Hyaluronidase breekt glycosaminoglycanen (als hyaluronzuur) af. Deze bacteriën hebben een sterk invasief vermogen, omdat zij de viscositeit van de grondsubstantie verminderen.

Voorbeeld: streptokokken.

Vezels

Bindweefsel bestaat voor het grootste gedeelte uit collagene vezels en elastische vezels. Collagene vezels bevatten het eiwit collageen en zorgen voor de stevigheid van het bindweefsel. De elastische weefsels bevatten het eiwit elastine en zorgen voor een zekere elasticiteit van het bindweefsel. De verhouding van de vezels hangt sterk samen met de eigenschappen van het bindweefsel.

Collageen

Dit is het meest voorkomende eiwit in ons lichaam (30% van het drooggewicht). Collageen wordt geproduceerd door:

• Fibroblasten

• Chondroblasten

• Osteoblasten

• Gladde spiercellen

• Cellen van Schwann

Er worden verschillende typen collageen onderscheiden op basis van vorm en functie:

1. Fibrilvormende collagenen: Deze maken fibrillen (de kleinste bestanddelen van collageen, die samen vezels vormen). Dit zijn collageen type I, II, III, V en XI. Type I is hiervan de meest voorkomende.

2. Netwerkvormende collagenen: vormen een netwerk dat deel uitmaakt van de lamina basalis. Dit is collageen type IV.

3. Verankerende collagenen: Vormt fibrillen die collagene vezels hechten aan de lamina basalis. Een voorbeeld hiervan is collageen type VII.

Collageen wordt intracellulair als procollageen opgebouwd uit glycine, proline en lysine. Na uitscheiding wordt het omgezet in tropocollageen, dat bestaat uit drie ketens van polypeptide alfa, die een drievoudige helix vormen. Verschillen in samenstelling van de polypeptideketens kenmerkt de verschillende collageentypen. De tropocollageenmoleculen worden gestapeld tot collagene fibrillen, die een periodieke dwarsstreping vertonen van altijd 64 nm. Deze collagene fibrillen kunnen samengevoegd worden tot collagene vezels, die collagene bundels kunnen vormen.

De biosynthese van collageen type I wordt als model gebruikt voor de vorming van collageen. De biosynthese van collageen type I vindt stapsgewijs plaats:

1. Polypeptide alfa ketens worden gevormd door ribosomen aan de oppervlakte van het ruw endoplasmatisch reticulum en getransporteerd naar het lumen van het ruw endoplasmatisch reticulum. De ketens bevatten onder andere de aminozuren proline en lysine.

2. Hydroxylering van proline en lysine vindt plaats wanneer deze zijn ingebouwd en de keten een bepaalde lengte heeft bereikt. Vitamine C vormt hierbij een co-enzym.

3. Glycosylering van hydroxylysine: Door verschillende collageentypen wordt een wisselende hoeveelheid koolhydraten aan het hydroxylysine.

4. Aan beide kanten van de alfa-ketens worden zogenaamde registratiepeptiden gebonden. Deze zorgen er waarschijnlijk voor dat de alfa keten op de juiste plaats wordt gebonden in de drievoudige helix en houden het procollageen oplosbaar in het ruw endoplasmatisch reticulum.

5. Het procollageen wordt uit de celgetransporteerd. Hier worden de registratiepeptiden afgesplitst door procollageenpeptidase. Hierdoor ontstaat het minder hydrofiele tropocollageen, dat collageenfibrillen vormt.

6. Collageenfibrillen voegen zich samen en vormen zo collageenvezels en meerdere vezels vormen een collageenbundel. Bij deze aggregatie spelen proteoglycanen en glycoproteïnen een belangrijke rol.

Ziekten door collageensynthese verstoringen

Ehlers-Danlossyndroom

• type IV: Defect bij transcriptie of translatie van collageen type III. Symptomen zijn rupturen in arteriën en darm.

• type VI: Defect in lysinehydroxylering. Symptoom is een toegenomen huidelasticiteit.

• type VII: Door een afname van activiteit van procollageen ontstaan meer ontwrichtingen en verrekkingen.

Scheurbuik: Door een gebrek aan vitamine C (cofactor voor prolinehydroxylase) ontstaan tandvleesontstekingen en bloedingen.

Osteogenesis imperfecta: Door een verandering van één nucleotide in het gen voor collageen type I ontstaan spontane botbreuken en hartproblemen.

Daarnaast komen ook bepaalde sclerotische ziekten voor. Door een bovenmatige ophoping van collageen ontstaat een verharding van weefsel en wordt de functie verstoord van de huid, het spijsverteringskanaal en de nieren

Herkennen van collageen

Met het blote oog: In fascie en pezen ziet collageen er wit uit, doordat het zeer weinig doorbloed wordt. Onder de lichtmicroscoop hebben collagene vezels een diameter van 1-20 micrometer en vaak een golvend en kronkelend beloop. Collageen vezels zijn acidofiel en kunnen selectief worden aangekleurd met siriusrood. Collageen type III kan een ruimtelijk netwerk vormen. Dit komt voor in het beenmerg, in lymfoïde organen (milt, lymfeklieren), lever en endocriene klieren. De vezels worden door interfibrillaire bruggen bijeen gehouden, die door het grote gehalte aan proteoglycanen en glycoproteïnen zwart aankleuren bij aankleuring met zilverzouten.

Elastische vezels

Elastische vezels bestaan voor het overgrote deel uit het eiwit elastine. Dit is een eiwit dat tot 1,5 keer zijn eigen lengte kan rekken en weer terug kan veren. Elastische vezels dragen dan ook bij aan de veerkracht van de vaatwand. De elastische vezels vormen een netwerk tussen de collagene vezels. De weefsels zijn in sterke mate vervormbaar, omdat de collagene vezels:

1. Een golvend verloop hebben

2. Ten opzichte van elkaar kunnen verschuiven, omdat ze niet door vertakkingen met elkaar verbonden zijn

3. Samendrukbaar zijn

Een netwerk van elastische vezels ontwikkelt zich in drie fases:

1. Oxytalanvezels worden gevormd uit bundels van microfibrillen, die onder andere uit fibrilline bestaan

2. Elastine depositie tussen de oxytalanvezels, waardoor elauninevezels ontstaan.

3. Verdere ophoping elastine in het centrum van de elauninevezels, waarbij zij omringd blijven door een dunne laag microfibrillen. Deze elastische vezels vormen het belangrijkste onderdeel van het netwerk.

Pro-elastine wordt uitgescheiden door fibroblasten en gladde spiercellen in de wand van bloedvaten. Pro-elastine polymeriseert tot elastine. Elastine is resistent tegen de meeste enzyman, maar kan afgebroken worden door elastase. De samenstelling van elastine lijkt op die van collageen, maar elastine bevat twee bijzondere aminozuren: desmosine en isodemosine.

Syndroom van Marfan

Probleem: Gen mutatie van het gen dat codeert voor fibrilline. Hierdoor ontstaat een gebrek aan weerstand tegen druk- en trekkrachten in weefsel die rijk zijn aan elastische vezels, zoals grote arteriën. Dit kan leiden tot levenbedreigende rupturen in de aorta, waar de bloeddruk hoog is.

Weefselvloeistof

Het laatste bestanddeel van bindweefsel is weefselvloeistof of interstitiële vloeistof. De weefselvloeistof bevat ionen en oplosbare stoffen (in samenstelling vergelijkbaar met het bloedplasma) en een geringe hoeveelheid plasma-eiwitten. De weefselvloeistof is voor het overgrote deel gebonden, voornamelijk aan de proteoglycanen, waardoor de hoeveelheid vrije vloeistof gering is.

Er vindt tussen het weefsel en het bloed uitwisseling plaats van stoffen. Normaliter gaat aan de arteriële zijde water met opgeloste stoffen uit het bloed naar de weefsels. Dit heeft te maken met het drukverschil. De hydro-statische druk is hier groter dan de colloïdosmotische druk (druk die wordt veroorzaakt door plasma-eiwitten). De hydrostatische druk wordt kleiner naarmate het bloed de veneuze zijde nadert. Daarnaast wordt ook de colloïdosmotische druk hoger doordat water uittreedt. Op een gegeven moment overstijgt de colloïdosmotische druk de hydrostatische druk, waardoor water uit het weefsel weer opgenomen wordt in de bloedbaan. De hoeveelheid vocht die weer opgenomen wordt in het bloed is echter kleiner dan de hoeveelheid vocht die is afgestaan aan de weefsels. Door de geringe eiwitlek is een deel van het vocht gebonden en blijft zo achter in de weefsels. Dit deel dat achterblijft wordt afgevoerd door de lymfevaten. Langs deze weg kunnen ook de eiwitten afgevoerd worden, waardoor de drukverschillen tussen weefsel en bloed blijven bestaan.

Oedeem:

Probleem: weefselvloeistof in de interstitiële ruimte neemt enorm toe. Hierdoor ontstaat zwelling van het bindweefsel. Het vocht zit niet meer vast aan de macromoleculen, dus is bewegelijk. Men kan er putjes in duwen.

Oorzaken:

• Obstructie van het veneuze systeem of verstoring van de pompfunctie van het hart.

• Obstructie van de lymfevaten (tumormetastasen, parasieten).

• Door slechte voedingstoestand. Doordat op den duur het gehalte bloedeiwitten daalt, daalt de colloïdosmotische druk. Hierdoor wordt het water in mindere maten terug naar het bloed vervoert, waardoor hongeroedeem ontstaat.

• Ontsteking of allergie. Door een verhoogde doorlaatbaarheid kan oedeem ontstaan.

Bindweefselcellen

Bindweefselcellen kunnen worden ingedeeld in permanent aanwezige cellen en tijdelijk aanwezige cellen. Vaste cellen zijn:

• Fibroblasten

• Vetcellen: kunnen individueel voorkomen of in groepjes

• Mestcellen

• Pericyten

• Weefsel macrofagen: Zoals bijvoorbeeld Kupffercellen. Deze worden niet altijd tot de vaste populatie cellen gerekend.

De zogenaamde vrije cellen zijn cellen, die onder bepaalde omstandigheden het weefsel betreden. Dit zijn componenten van het immuunsysteem, die een korte levensspan hebben. Zij moeten dan ook constant vervangen worden door stamcellen in het beenmerg. Tot deze cellen behoren de:

• Plasmacellen

• Lymfocyten

• Neutrofiele granulocyten

• Eosinofiele granulocyten

• Basofiele granulocyten

• Monocyten

• Sommige macrofagen

Vaste cellen

Fibroblasten

Meest voorkomende vaste cel in bindweefsel. Ze produceren grondsubstantie (glycosaminoglycanen, proteoglycanen en glycoproteïnen) en collagene, reticulaire (collageen type III) en elastische vezels. Er komen actieve en minder actieve cellen voor. De actieve worden fibroblasten genoemd en de niet actieve worden fibrocyten genoemd.

Onder de microscoop zijn er enkele verschillen te zien tussen de fibroblasten en de fibrocyten:

Bij stimulatie van de fibrocyt zal deze weer de vorm van een fibroblast aannemen. Fibroblasten in volwassen weefsel delen zelden, maar na beschadiging van weefsel kunnen fibroblasten gaan delen. De fibroblasten maken dan meer actine en myosinefilamenten aan, waardoor zij de eigenschappen van gladde spiercellen aannemen en kunnen contraheren. Dan noemen we ze myofibroblasten. Myofibroblasten zijn van belang bij het sluiten van de wond: de wondcontractie.

Mestcellen

Mestcellen zijn ovale tot ronde cellen, 20-30 micrometer groot. Het cytoplasma is rijkelijk gevuld met basofiele granula. Het ruw endoplasmatisch reticulum is matig ontwikkeld. Het Golgi-complex is vrij omvangrijk. De mestcellen worden, als enige vaste cellen, aangemaakt in het beenmerg. Mestcellen komen vooral voor in de dermis (rond bloedvaten), het darmkanaal en de luchtwegen. Mestcellen kunnen zichtbaar gemaakt worden door een metachromatische kleuring. Mestcellen zorgen voor de vorming, opslag en afgifte van mediatoren, die een rol spelen bij ontstekings- en overgevoeligheidsreacties. Granula bevatten:

• Heparine: Gaat bloedstolling tegen

• Histamine: vaatverwijder

• Neutrale proteasen

• Eosinofiele chemotactische factor (ECF): trekt eosinofiele granulocyten aan

• Neutrofiel chemotactische factor (NCF): trekt neutrofiele granulocyten aan

• Leukotriënen: vaatverwijder. Deze worden direct na stimulatie uitgescheiden en niet opgeslagen in de cel.

Aan de oppervlakte van mestcellen bevinden zich receptoren voor immunoglobine E (IgE), die aanzetten tot exocytose van granula wanneer een antigeen aan de receptor bindt. De mediatoren die vrij komen zorgen voor een allergische reactie. Dit wordt de overgevoeligheidsreactie van het directe type genoemd, omdat deze plaatsvindt direct na het indringen van het antigeen.

Mestcellen vertonen grote overeenkomsten met de kleinere basofiele granulocyten, maar deze zijn afkomstig van een andere stamcel.

Allergische reactie:

Probleem: Overmatige reactie op een onschuldige stimulus. Doordat de mediatoren worden losgelaten door de mestcellen ontstaat een allergische reactie, die zorgen voor algemene vaatverwijding en in het ergste geval kunnen leiden tot shock (anafylactische shock). Hooikoorts zorgt voor prikkeling, roodheid en zwelling in slijmvliezen van de neus en de conjunctiva van het oog. Daarnaast kunnen klachten voorkomen bij voedselallergieën (pinda’s). In geval van een bijensteek kan levensgevaarlijk oedeem in de keel ontstaan.

Pericyten:

Pericyten omgeven ten dele de endotheliale cellen van capillairen en kleine venulen. Zij zijn omsloten en opgenomen in de lamina basalis van de endotheelcellen. Qua eigenschappen lijken deze cellen op gladde spiercellen en endotheelcellen.

Vrije cellen

Macrofagen

Macrofagen zijn fagocyterende cellen, die onhebbelijkheden die het lichaam zijn binnen gedrongen ‘opeten’. Er bestaat twee soorten macrofagen:

1. De monocyt afgeleide macrofagen: De meeste macrofagen ontstaan uit monocyten, die worden aangemaakt in het beenmerg. Na een specifiek signaal worden de circulerende monocyten opgenomen in het weefsel en daar differentiëren ze zich tot macrofagen. Dit wordt het mononucleaire-fagocytensysteem (MPS) genoemd. De levensduur van deze macrofagen is ongeveer 2 maanden.

2. Residente of weefselmacrofagen: Dit zijn macrofagen die ter plekke kunnen delen, zoals de Kupffercellen in de lever en macrofagen in longen, milt en beenmerg. Deze worden het retico-endotheliale systeem genoemd (RES). Deze macrofagen kunnen jaren op dezelfde plek blijven liggen en overleven.

Macrofagen zijn gemiddeld 10-30 micrometer. Ze bevatten een ovale tot niervormige kern, die vaak excentrisch is gelegen. Het celoppervlak bevat talrijke uitstulpingen wegens de sterke endocytotische capaciteit. De cel bevat veel lysosomen, zodat het goed gefagocyteerde dingen kan verteren, met behulp van hydrolytische enzymen. Macrofagen hebben een goed ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum en Golgi-systeem. Wanneer er een grote hoeveelheid verteerd moet worden of iets moeilijk te verteren is, kunnen macrofagen fuseren tot veelkernige reuscellen. Daarnaast kunnen zij om ontstekingshaarden heen dicht aaneengesloten gaan liggen en zo grote epitheloïde cellen vormen.

De belangrijkste functie van macrofagen zijn:

1. Opname deeltjes en vertering hiervan: de macrofagen fagocyteren de deeltjes door ze te omgeven met cytoplasmatische uitsteeksels. Op deze manier wordt een fagosoom gevormd in het cytoplasma van de cel. Deze fagosoom fuseert met een lysosoom, waardoor de lysosomale enzymen de inhoud kunnen verteren.

2. Presentatie antigeen aan cellen van het immuunsysteem

3. Uitscheiding mediatoren die een rol spelen bij afweer en weefselherstel:

Macrofagen verdedigen tegen schadelijke organismes van buitenaf en vormen een deel van de afweer tegen kankercellen. Zij produceren mediatoren zoals interleukinen, interferon, prostaglandinen, leukotriënen, tumornecrosefactor (TNF) en elementen van het complementsysteem. Wanneer de macrofagen gestimuleerd worden neemt de fagocyterende en lysosomale activiteit sterk toe en worden in verhoogde mate mediatoren uitgescheiden.

Plasmacellen

Plasmacellen zijn middelgrote, ovale cellen, met een sterk ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum (RER). De kern van de plasmacel is rond en kenmerkt zich door een specifiek patroon van heterochromatine. Normalerwijs komen plasmacellen in geringe mate in het bindweefsel voor, maar in geval van infectie kunnen deze aantallen zeer stijgen. Zij ontstaan uit B-lymfocyten, die gestimuleerd zijn door een antigeen. Deze antigenen worden aan de B-lymfocyt gepresenteerd door antigeen presenterende cellen, waarvan de meest bekende de dendritische cellen zijn. De B-lymfocyten differentiëren zich tot plasmacellen, die specifieke antilichamen aanmaken. Deze antilichamen reageren alleen met het antigeen, waartegen zij zijn aangemaakt. Het doel van de antigeen-antilichaamreactie is de schadelijke effecten van het antigeen voorkomen.

Leukocyten

Leukocyten of witte bloedlichaampjes bestaan voornamelijk uit lymfocyten en granulocyten. Er worden twee soorten lymfocyten onderscheiden (B- en T-lymfocyten) en drie type granulocyten. De neutrofiele granulocyten komen het meest voor. De eosinofiele granulocyten komen al een stuk minder voor, maar de basofiele granulocyten zijn het meest zeldzaam. De leukocyten migreren door de wanden van capillairen en venulen door middel van diapedese. Hierbij worden door binding aan bepaalde receptoren de stroming van de witte bloedcellen vertraagd en worden de cellen na specifieke binding opgenomen door de vaatwand naar het bindweefsel. Het aantal leukocyten in het bindweefsel neemt sterk toe bij infectie. De lymfocyten zijn de enige cellen die terug keren naar de bloedbaan. Deze circuleren continu door het bloed, de lymfe, het bindweefsel en de lymfatische organen.

Bindweefseltypen

Bindweefsel kan opgedeeld worden in twee typen:

1. Losmazig bindweefsel

2. Straf (dicht) bindweefsel

Losmazig Bindweefsel

Losmazig bindweefsel komt meer voor dan straf bindweefsel. Het vult de ruimtes tussen spiervezels en fasciebladen, ondersteunt epitheel en klierweefsel, omgeeft bloed en lymfevaten en is het gemakkelijk vervormbare onderhuidse bindweefsel.

Het wordt gekarakteriseerd door:

• Grote hoeveelheid grondsubstantie en weefselvloeistof

• Vele cellen

• Licht doorvlochten met vezels

• Meest voorkomende cellen zijn fibroblasten en macrofagen

Het is teer weefsel, dat gemakkelijk vervormbaar is en het biedt slechts geringe weerstand tegen trekkrachten. Het is door de samenstelling en de sterke vascularisatie een zeer reactief weefsel, waarin processen die samenhangen met de bloedvaten zich afspelen, zoals oedeemvorming, ontstekings- en overgevoeligheidsreacties.

Straf Bindweefsel

Straf bindweefsel bevat voor het overgrote deel dezelfde componenten als losmazig bindweefsel, maar het collageen van dit weefsel is sterk vertegenwoordigd. Het weefsel bevat veel minder vrije cellen en het weefsel is minder vervormbaar en veel trekvaster. Er worden twee typen onderscheiden:

1. Ongeordend dicht bindweefsel: de vrij dikke bundels van collageen liggen in alle richtingen door elkaar. De trekkracht in alle richtingen wordt weerstaan. Men vindt dit weefsel in de dermis van de huid en bindweefsel kapsels rond de milt, lymfeklieren en zenuwganglia.

2. Geordend dicht bindweefsel: de collageen bundels liggen gerangschikt in twee hoofdrichtingen. De trekkracht wordt dan ook in deze twee richtingen weerstaan. Men vindt dit weefsel in pezen, fasciebladen en kapsels.

Pezen

Pezen zijn cilindervormige bindweefselelementen die de spieren met het skelet verbinden. Ze bestaan uit evenwijdig lopende collagene bundels, met daartussen weinig grondsubstantie. Tussen de collagene bundels liggen vleugelcellen, die in verschillende richtingen uitstralen en de collagene vezels deels omwikkelen.

De collagene bundels (primaire bundels) verenigen zich tot grotere/secundaire bundels, die omgeven worden door een peesscheden, die ook de zenuwen en bloedvaten omvat. Sommige pezen hebben een uitgebreidere peesschede, die uit twee lagen bestaat. Een laag die het peesoppervlak bedekt (viscerale laag) en een laag die de omliggende structuren bedekt (de pariëtale laag). Tussen de twee lagen bevindt zich een viskeuze vloeistof, die dient als een soort smeermiddel. Deze wordt verstoort in geval van een peesschedeontsteking.

Naast losmazig bindweefsel en strafbindweefsel bestaan nog enkele zeldzame vormen bindweefsel:

Elastisch bindweefsel

Elastisch bindweefsel zonder collageen komt eigenlijk niet voor. Het weefsel bestaat uit bundels elastische vezels, enkele fibrocyten en bezels ligt losmazig bindweefsel. Door de grote dichtheid van elastische vezels is het weefsel geel van kleur en heeft een grote elasticiteit. Dit weefsel komt voor in het gele ligament van de wervelkolom (ligamenta flava) en het ligamentum suspensorium van penis. In sommige soorten bindweefsel is het aandeel van elastine groot, zoals in de dermis. De hoeveelheid elastine neemt af met de leeftijd.

Reticulair bindweefsel

Dit is een bijzondere variant van losmazig bindweefsel. Het vormt het steunweefsel in het beenmerg en de lymfoïde organen. Het bevat reticulumcellen (fibroblasten die collageen type III synthetiseren). Tussen de cellen in liggen lymfocyten, fagocyten en homopoëtische cellen, die een beschermende functie hebben.

Mucoïd bindweefsel

Mucoïd bindweefsel bevat een grote hoeveelheid grondvloeistof, die hoofdzakelijk bestaat uit hyaluronzuur en fibroblasten, die een geringe hoeveelheid collagene en elastische vezels aanmaken. Het is een geleiachtig weefsel dat de basis vormt voor de navelstreng, waar het aangeduid wordt als de gelei van Wharton.

Histofysiologie

Het bindweefsel heeft verschillende functies, zoals:

• Steun

• Opslag

• Afweer

• Herstel

• Transport van stoffen en cellen

Steun

De steunfunctie van bindweefsel is zeer helder. De steunfunctie wordt hoofdzakelijk uitgevoerd door collageen weefsel, terwijl de grondsubstantie en de vezels vooral een barrière vormen tegen de verspreiding van micro-organismen. Collagene vezels vormen pezen, aponeurosen, kapsels, trabekels, stroma van de organen en de hersenvliezen en meninges.

Wat is de histologie van het integumentum? - Chapter 15

Huid (cutis / integument)

De huid, ook wel cutis of integument, vormt de externe bedekking van het lichaam en is het grootste orgaan. De huid bestaat uit twee hoofdlagen.

• De epidermis bevat verhoornd plaveiselepitheel, wat continu groeit, maar de normale dikte behoudt, doordat de bovenste laag vervelt. Epidermis is in de embryonale fase ontstaan uit ectoderm.

• De dermis wordt samengesteld uit dicht bindweefsel, wat zorgt voor mechanische ondersteuning, sterkte en dikte van de huid. Dermis is ontstaan uit mesoderm.

De hypodermis bevat verschillende hoeveelheden van vetweefsel, die gescheiden worden door septa. Het ligt diep in de dermis en is hetzelfde als de subcutane fascie. Bij mensen met overgewicht kan deze vetlaag erg dik worden.

In de huid zitten nog meer structuren, zoals haarfollikels en haar, zweetklieren, talgklieren, nagels en borstklieren.

De huid zorgt voor enkele essentiële functies. Het is een complex orgaan dat is samengesteld uit veel verschillende celtypen. De verschillende functies zijn:

• Barrière: bescherming tegen fysische, chemische en biologische agenten uit het externe milieu.

• Immunologie: het bieden van immunologische informatie die verkregen is tijdens de antigeenpresentatie aan de effectorcellen in het lymfatische weefsel.

• Homeostase: de lichaamstemperatuur en de wateruitscheiding wordt geregeld.

• Sensorisch: informatie uit de omgeving wordt doorgegeven aan het zenuwstelsel.

• Endocrien: hormonen worden uitgescheiden, maar ook cytokines en groeifactoren en voorlopermoleculen worden omgezet in actieve hormonen (bijvoorbeeld vitamine D).

• Excretie: de uitscheiding van zweet en talg.

De huid wordt onderverdeeld in dikke en dunne huid. Over het hele lichaam varieert de dikte, van minder dan 1 mm tot meer dan 5 mm. De handpalmen en voetzolen zijn overduidelijk anders dan de rest. Hier groeit ook geen haar en dit is de dikke huid. De rest is de dunne huid, die over het algemeen overal haarzakjes heeft.

De epidermis bestaat uit verhoornd plaveiselepitheel, dat uit verschillende lagen bestaat, namelijk het basaalmembraan, stratum basale, stratum spinosum, stratum granulosum, (stratum lucidum, maar deze laag komt maar zelden voor) en stratum corneum. De differentiatie van de epidermaal cellen is eigenlijk een speciale vorm van apoptose. Er worden vier verschillende cellen gevonden in de epidermis: keratinocyten, melanocyten, Langerhans’ cellen en Merkels cellen.

De dermis ligt onder de epidermis, welke aan elkaar vastzitten met behulp van dermale papillen. De dermis bestaat uit twee lagen: de papillair laag en de reticulair laag. Direct hieronder liggen vetweefsel en spieren (glad en gestreept).

Wat is de histologie van het verteringssysteem - deel 2? - Chapter 17

Het gehele voedingskanaal is structureel op dezelfde manier opgebouwd, van binnen naar buiten bestaat het uit vier lagen:

• Mucosa: bestaat uit epitheel, lamina propria (bindweefsel) en muscularis mucosae (glad spierweefsel)

• Submucosa: losmazig bindweefsel

• Muscularis externa: twee lagen glad spierweefsel

• Serosa: bestaat uit plaveiselepitheel, mesotheel en bindweefsel

Waar de serosa vastzit aan andere structuren, heet deze laag de adventitia, bestaande uit alleen bindweefsel.

Functies van het spijsverteringsstelsel

De meeste variatie tussen verschillende gedeelten van het spijsverteringsstelsel zit in de mucosa. De voornaamste functies zijn bescherming, absorptie en secretie. Het epitheel werkt als een scheiding tussen het lumen en de rest van het lichaam. In de oesophagus beschermt een meerlagig plaveiselcelepitheel tegen schade van voedsel. In het maagdarmkanaal zorgen de tight junctions tussen de cilindrische epitheelcellen voor een selectief permeabel membraan. De hoeveelheid absorptie-oppervlak wordt sterk vergroot door verschillende structuren:

• Plicae circulares zijn vouwen in de dunne darm

• Villi bedekken het gehele oppervlak van de dunne darm

• Microvilli zijn microscopische uitstulpingen, door de gehele darm.

• Glycocalyx zijn glycoproteïnen op het oppervlak, die het oppervlak vergroten en tevens verteringsenzymen bevatten

Klieren zorgen voor afgifte van verteringsenzymen, hormonen en antilichamen aan het lumen én voor lubricatie door slijmafgifte. Er zijn extramurale (zoals lever en pancreas), submucoseale en mucoseale klieren. De lamina propria bevat mucoseale klieren, en soms ook slijmsecreterende klieren. Het bevat ook gefenestreerde vaten die geabsorbeerde producten transporteren. In de dunne darm zijn er veel lymfatische capillairen die een gedeelte van de lipiden en proteïnen ontvangen. Het lymfatische weefsel werkt als onderdeel van het immuunsysteem. Het bestaat het Gut Associated Lymphatic Tissue (GALT), dat bestaat uit diffuus lymfatisch weefsel en lymfeknopen. In het ileum zijn in lamina propria en submucosa verzamelingen lymfeknopen, genaamd de Peyer’s patches.

Muscularis mucosae

De muscularis mucosae is de afscheiding tussen mucosa en submucosa. Het bestaat uit glad spierweefsel in een binnenste circulaire en buitenste longitudinale laag. Tevens beweegt deze laag los van de peristaltiek om absorptie en secretie te bevorderen. De submucosa bestaat uit irregulier bindweefsel met een hoge dichtheid. Het bevat grotere bloedvaten, lymfevaten en een aantal klieren. De parasympatische ganglia en haar postganglionaire vezels vormen het enterisch zenuwstelsel (ENS). Deze zorgt voor innervatie van het gladde spierweefsel van het verteringskanaal, los van het centrale zenuwstelsel. Het netwerk van ongemyeliniseerde zenuwvezels en ganglionen vormt de submucoseale plexus van Meissner.

Muscularis externa

Meestal bestaat de muscularis externa uit twee dikke lagen glad spierweefsel. Een binnenste circulaire en een buitenste longitudinale, met daartussen een dunne laag bindweefsel. In het bindweefsel ligt de myenterische plexus van Auerbach, bestaande uit parasympatische ganglionen, zenuwen van het enterisch zenuwstelsel, bloed- en lymfevaten. De contracties van het circulaire spierweefsel zorgen voor vermenging en het kneden. Contracties van het longitudinale spierweefsel zorgen voor de voortstuwing van de inhoud. Deze peristaltiek wordt beheerst door het enterisch zenuwstelsel. Afwijkende stukken zijn:

• De pharyngoesofagiale sfincter en de externe anale sfincter bevatten dwarsgestreept spierweefsel.

• De maag bevat drie spierlagen: circulair, longitudinaal en transversaal.

• De longitudinale laag van de dikke darm bevat drie verdikkingen, genaamd de teniae coli. Deze zorgen voor verkorting van de darm, waardoor de inhoud verder beweegt.

De circulaire laag is op stukken verdikt om zo sfincters te vormen, waaronder de bovenste oesofagiale sfincter (UES), de onderste oesofagiale sfincter (LES, wordt versterkt door het diafragma), de pylorussfincter, de ileocoecale klep en de interne anale sfincter. De serosa bestaat uit wat bindweefsel en het mesotheel, dat een eenlagig plaveiselcelepitheel is. Het is continu met het mesenterium en de bekleding van de buikholte. Grote bloed- en lymfevaten gaan door de serosa, van mesenterium naar de buikwand. Er kan daar veel vet opgeslagen worden. De thoracale oesophagus, duodenum, colon ascendens en descendens, rectum en anale kanaal die vastzitten aan de buikwand, hebben geen serosa. Zij worden door een adventitia (bindweefsel) aan de buikwand verbonden.

Oesophagus

De oesophagus is een musculaire buis die voedsel en vloeistof levert van de pharynx naar de maag. Het buikwandige deel van de oesophagus is bekleed met adventitia en het vrije deel met serosa. In rust is de oesophagus samengevallen. Normaliter is de mucosa met meerlagig plaveiselcelepitheel niet verhoornd. De muscularis mucosae in het proximale deel van de oesophagus is sterk verdikt, waarschijnlijk helpt dit bij het slikken. Het eerste derde deel bevat een muscularis externa, bestaande uit dwarsgestreept spierweefsel dat continu is met de spier van de farynx, het middelste derde deel is gemengd met glad spierweefsel, het laatste deel is glad spierweefsel zoals de rest van het maagdarmkanaal. Het dwarsgestreepte spierweefsel wordt geïnnerveerd door de nervus Vagus. De oesophagus bevat twee typen klieren, die beide slijm produceren:

• Echte oesofagiale glandulae. Deze tubuloalveolaire klieren liggen in de submucosa, meer in de eerste helft dan in de tweede. Het slijm is licht zuur en zorgt voor lubricatie.

• Cardiale klieren. Deze lijken op die in de cardia van de maag. Ze liggen in de lamina propria van het einde van de oesophagus en vaak ook in het eerste gedeelte. Dit slijm is neutraal. Het beschermt tegen terugvloeiend maagzuur. Wanneer het niet effectief genoeg is, is er sprake van pyrosis (zuurbranden), dat kan leiden tot Gastro-Oesofageal Reflux Disease (GERD).

De maag ontvangt een voedselbolus van de oesophagus en maakt er een vloeibaardere verteerde mix van, genaamd het chyme, wat naar de dunne darm gaat voor verdere vertering en absorptie.

De maag

Anatomen verdelen de maag in vier delen:

• Cardia, rond de onderste oesofagiale sfincter

• Fundus, het gedeelte dat boven de cardia ligt

• Corpus, onder de cardia

• Pylorusgedeelte, het trechtervormige gedeelte dat naar de pylorus leidt.

De maag wordt histologisch, op basis van het type klieren, verdeeld in drie delen:

• Cardia: Bevat cardiale klieren

• Fundus: Bevat de maagklieren

• Pylorus: Bevat pylorische klieren

Rugae zijn longitudinale vouwen die zorgen dat de maag kan uitzetten. Ze bestaan uit mucosa en submucosa en zijn niet meer aanwezig bij volledige uitrekking. Ook zijn er in sommige gebieden groeven die zorgen voor wat oppervlaktevergroting. Foveolae, of maagkuilen (pits) zijn openingen waar de maagklieren in uitkomen. Het epitheel van het oppervlakte en de pits worden bedekt door cilindrisch epitheel. Elke cel helpt bij de slijmvorming. De cel heeft bovenin mucinogene granulen en daaronder de kern en het Golgiapparaat, waaronder een kleine hoeveelheid ruw ER (endoplasmatisch reticulum). Het gesecreteerde slijm is zichtbaar wolkachtig, dik en gel-achtig. Het heeft een hoog gehalte kalium en bicarbonaat, dat beschermt tegen het zure milieu. Prostaglandinen stimuleren secretie van bicarbonaat en een dikkere slijmlaag. Ze zorgen ook voor vasodilatatie, waardoor voedingsstoffen makkelijker naar een beschadigd gedeelte kunnen bewegen.

Fundusklieren

De fundusklieren produceren het maagsap. Ze worden van de pits afgescheiden door een isthmus. Dit is de locatie waar stamcellen zich bevinden. De stamcellen ontwikkelen zich tot epitheel en migreren naar boven, of anders migreren ze vanaf hier naar beneden. Meerdere klieren komen uit in één pit. De twee liter maagsap die deze klieren per dag produceren bevat:

• HCl (zoutzuur): Geproduceerd door pariëtale cellen. Het zorgt voor de lage pH en zorgt dat eiwitten worden afgebroken. Ook zet het pepsinogeen om naar pepsine. De lage pH doodt de meeste bacteriën, behalve Helicobacter Pylori.

• Intrinsieke factor: Uitgescheiden door pariëtale cellen. Dit glycoproteïne bindt aan Vitamine B12 en is belangrijk voor absorptie in het distale ileum. Pariëtale cellen worden gestimuleerd door gastrine.

• Pepsine: Geproduceerd door hoofdcellen. Het is een proteolytisch enzym. De peptiden die overblijven worden in de dunne darm afgebroken tot aminozuren. De hoofdcellen bevinden zich in het diepe gedeelte van de klier.

• Slijm (mucus): bevatten een neutrale pH en dragen bij aan de fysiologisch maag mucosa barrière.

De fundusklieren bevatten functioneel verschillende celtypen:

• Mucus nekcellen: in de nekregio van de fundusklier en produceren oplosbaar slijm

• Hoofdcellen: in het diepe gedeelte van de fundusklier en secreteren pepsinogeen

• Pariëtale cellen: secretie van HCl en intrinsieke factor

  • Hebben drie receptoren: gastrine-, histamine H₂- en acetylcholine M₃-receptoren.

• Entero-endocriene cellen: secreteren gastrine en hormonen in de lamina propria of onderliggende bloedvaten

• Ongedifferentieerde volwassen stamcellen

Cardiale klieren

De cardiale klieren bestaan uit slijmproducerende cellen. Het secreet maakt onderdeel uit van het maagsap en beschermt het oesofagiale epitheel tegen maagzuur tijdens reflux. De pylorische klieren in het atrum lijken op de oppervlakte-slijmcellen. Ze helpen de pylorische mucosa te beschermen. Ze ledigen in diepe pits en bevatten ook wat entero-endocriene cellen. Elke drie tot vijf dagen wordt het oppervlakte-epitheel vernieuwd. Vanaf de stamcellen in de isthmus van de klier migreren ze naar boven, om uiteindelijk met de maaginhoud te worden meegenomen. De cellen van de isthmus die naar beneden migreren, hebben juist een relatief lange levenstijd; de langste 150-200 dagen.

Lamina propria

De lamina propria van de maag zit voornamelijk rond de pits en klieren. Het bestaat uit met name reticulaire vezels, fibroblasten en gladde spiercellen. Lymfeknopen zijn soms ook aanwezig, deze strekken zich dan uit naar de muscularis mucosae. Het submucosa bestaat uit losmazig bindweefsel en bevat vet, vaten en zenuwen en ganglionen van de plexus van Meissner. De muscularis externa heeft een buitenste longitudinale, middelste circulaire en binnenste schuine laag. Het zijn geen duidelijk afgescheiden lagen. Tussen de lagen bevindt zich de plexus van Auerbach. Gelijk aan de serosa in de rest van het kanaal. Het is continu met het pariëtale peritoneum (via het omentum majus) en met het viscerale peritoneum van de lever (via het omentum minus).

De dunne darm

De dunne darm bestaat uit duodenum (25cm), jejunum (2,5m) en ileum (3,5m). In het duodenum worden sappen van lever en pancreas toegevoegd. Er zijn ook enzymen in de glycocalyx van de microvilli van de enterocyten. De plicae circulares worden hier de plicae van Kerckring genoemd, het zijn permanente plooien met een kern van submucosa. Hiernaast zijn er ook villi en microvilli. Het epitheel bevat:

• Enterocyten voor absorptie

• Goblet cells (slijmbekercellen) voor slijmproductie

• Cellen van Paneth voor afscheiding van antimicrobiotica, onder andere lysozymen die celwanden kunnen afbreken

• Entero-endocriene cellen voor hormoonproductie, waaronder CCK, secretine en motiline. Deze cellen lijken op die van de maag.

• M-cellen (enterocyten die de Peyer’s patches en andere lymfeknopen in de lamina propria bedekken) voor transport van antigenen naar de patches.

Lamina propria

In de lamina propria bevinden zich de klieren in de crypten van Lieberkühn, het GALT en de Peyer’s patches. Het immuunsysteem van de mucosa bevat vooral veel IgA-gemedieerde afweer. IgM gebruikt een soortgelijk pathway door de mucosa. IgE bindt aan mestcellen in de lamina propria. Specifiek voor het duodenum is de aanwezigheid van submucoseale klieren van Brunner. Ze produceren zowel zymogenen als slijm. De secretie is alkalisch (basisch), om het maagzuur te neutraliseren en om het pH naar het optimum te brengen voor de werking van de pancreasenzymen. De stamcellen van de dunne darm bevinden zich onderin de klieren.

De dikke darm

De dikke darm bestaat uit het coecum met de appendix, het colon, het rectum en het anale kanaal. Het colon wordt verdeeld in colon ascendens, transversum, descendens en sigmoïdeum. Specifiek voor de dikke darm zijn:

• Teniae coli: Drie smalle verdikte banden van de longitudinale laag van de muscularis externa. Deze zijn er niet in rectum, anale kanaal en appendix.

• Haustrae coli: Het gebied tussen de teniae coli, zoals te zien aan de buitenkant van coecum en colon

• Appendices omentale: Vettige uitstulpingen van de serosa aan de buitenkant van de darm

De mucosa is glad en heeft geen plicae circulares of villi. Cilindrische epitheelcellen zorgen voor absorptie van water en elektrolyten. Ze lijken op de enterocyten van de dunne darm. Er zijn meer slijmbekercellen om slijm te produceren, om zo uitscheiding van de dikker wordende feces te faciliteren. Het epitheel bevat dezelfde typen cellen als die van de dunne darm, behalve de cellen van Paneth. Stamcellen bevinden zich, ook hier, onderin de klieren.

De lamina propria bestaat onder andere uit een dikke laag collageen tussen epitheel en veneuze capillairen. Tevens heeft de lamina propria een laag fibroblasten rond de crypten, een uitgebreidere GALT en een ander lymfepatroon; er zijn namelijk lymfevaten in de lamina propria tussen de klieren, die ook het lumen bereiken.

Coecum

Het coecum is een blind stuk darm, net na de ileocoecale klep. De appendix is een vingerachtige uitstulping hiervan. De appendix heeft slechts een laag longitudinaal spierweefsel in de muscularis externa. Bovendien heeft de appendix erg veel lymfevaten die tot in de submucosa reiken en is bij veel volwassenen de normale structuur van de appendix verloren gegaan. Deze is dan gevuld met littekenweefsel. Een blokkade kan zorgen voor een appendicitis. Ook is het een veelvoorkomende lokalisatie voor een carcinoïd (een entero-endocriene tumor). Het bovenste deel van het anale kanaal bevat longitudinale vouwen genaamd anale columns. De depressies ertussen zijn anale sinussen. Het anale kanaal bestaat uit drie delen:

• De colorectale zone met cilindrisch epitheel, lijkend op dat van het rectum

• De anale transitionele zone, waar transitie naar meerlagig plaveiselepitheel plaatsvindt, zoals dat ook op de perianale huid voorkomt.

• De meerlagige zone van plaveiselepitheel, die continu met de huid is.

Wanneer lymfatisch weefsel de anale klieren omvat, kunnen er pathologische fistels ontstaan. Rond de anus bevinden zich circumanale klieren, haarzakjes en vetklieren. De submucosa van de anale columns bevat het einde vande a. rectalis superior en de v. submucosale. Wanneer deze opzwellen, bijvoorbeeld bij portale hypertensie, ontstaan hemorroïden (aambeien).

Achlorhydria

Achlorhydria is een chronische auto-immuunziekte waarbij de maagmucosa wordt afgebroken. Een gebrek aan pariëtale cellen heeft als gevolg dat er geen secretie van intrinsic factor meer is, wat leidt tot pernicieuze anemie en een Vitamine B12-deficiëntie. Ook een teveel aan gramnegatieve bacteriën kan zorgen voor een Vitamine B12-tekort, door absorptie te belemmeren. Doordat er een voorraad Vitamine B12 in de lever en er dus een tijd kan worden gecompenseerd, wordt de ziekte vaak te laat opgemerkt.

Ppeptic ulcer disease

Bij peptic ulcer disease is er ook een verlies aan mucosa, met dezelfde gevolgen. De maagzweren worden vaak behandeld met antagonisten van histamine. Langdurig gebruik kan echter ook zorgen voor Vitamine B12-deficiëntie, doordat het de mucosa onderdrukt. Er wordt tegenwoordig gedacht dat 95% van de maagzweren veroorzaakt wordt door de bacterie Helicobacter Pylori, waardoor behandeling met antibiotica zinvol is.

Zollinger-Ellison syndroom

Het Zollinger-Ellison syndroom is een gastrinoom, een gastrineproducerende tumor in duodenum of pancreas. De pariëtale cellen worden continu gestimuleerd, waardoor veel HCl-secretie plaatsvindt. Het zuur leidt tot maag- en duodenumzweren. De symptomen zijn buikpijn, diarree en steatorrhoe (veel vet in de feces). De behandeling is medicinaal met protonpompremmers en/of operatief.

Wat is de histologie van de luchtwegen? - Chapter 19

Keelholte (pharynx)

De pharynx verbindt de neus- en de keelholtes met elkaar en ligt posterior van de neus- en keelholtes. Het is onderverdeeld in een nasopharynx en oropharynx. De buis van Eustachius verbindt het nasopharynx met elk middenoor. De concentratie van lymfatische knopen op de verbinding tussen de superiore en posteriore wand van het pharynx wordt het pharyngeale tonsil. De larynx is de luchtweg tussen het oropharynx en de trachea en produceert geluid. Het is gevormd door hyaline en elastische kraakbeen.

De farynx verbindt de neus- en mondholtes met de larynx en oesophagus. Het is verdeeld in de naso- en oropharynx. De nasopharynx staat via de buizen van Eustachius in verbinding met de oren. Er komt lucht en voedsel doorheen. De wanden van de pharynx bevatten veel lymfeknopen, de grootste concentratie bevindt zich in de pharyngeale amandel. Tussen de oropharynx en de trachea zit de larynx. Deze bestaat uit hyaliene- en elastische kraakbeenplaten. De larynx laat lucht door en zorgt voor de productie van geluid.

De stembanden zijn twee vouwen van mucosa (slijmvlies). Ze geven de opening van de larynx aan, de rima glottidis, en worden door ligament en spier, de musculus vocalis, versterkt. Wanneer er lucht langs de rima glottidis stroomt, vibreren de ware stembanden en ontstaat er geluid. De mate waarin deze vouwen geopend worden heeft invloed op het geluid dat geproduceerd wordt en zo wordt de fonatie geregeld. Intrinsieke larynxspieren zorgen voor spanning en het openen en sluiten van de glottidis. De extrinsieke spieren zorgen voor de bewegingen in de larynx bij het slikken. Boven de stembanden ligt een ventrikel, hierin liggen de ventrikelvouwen of valse stembanden. Zij zijn niet belangrijk voor het creëren van geluid, maar wel voor de resonantie. De stembanden zijn bedekt met meerlagig plaveiselepitheel, net als het grootste gedeelte van de epiglottis. Dit beschermt het slijmvlies tegen de luchtstroom. Het grootste deel van het ademhalingsstelsel, waaronder de rest van de larynx, is bedekt met pseudomeerlagig cilinderepitheel.

De trachea heeft een diameter van 2,5 cm en een lengte van 10 cm. Het geleidt de lucht van de larynx naar de twee hoofdbronchi. De trachea wordt door kraakbeenringen opengehouden. De wand van de trachea bestaat uit mucosa (pseudomeerlagig cilinderepitheel en een elastische, vezelrijke lamina propria), submucosa (bindweefsel), kraakbeen en adventitia (bindweefsel). De C-vormige kraakbeenringen zijn kenmerkend voor de trachea. In de openingen, die zich aan de kant van de oesophagus bevinden, zit elastisch en glad spierweefsel.

Epitheel van de trachea

Het epitheel van de trachea bestaat vooral uit cilindrisch epitheel, maar er bevinden zich ook goblet-, basaal-, borstelcellen en granulocyten. De cilindercellen hebben cilia, die een zwiepende beweging maken. Gobletcellen maken slijm en hebben geen cilia. Borstelcellen zijn cilindercellen die in verbinding staan met een zenuw en dienen vaak als receptor. De granulocyten bevinden zich in de long omdat de long uit de darm ontstaat. Ze zijn moeilijk te herkennen, soms zijn de granules zichtbaar. Sommige granulocyten maken hormonen. Basaalcellen zorgen voor de productie van nieuwe cellen en liggen in een rij op de lamina propria.

Het epitheel van de trachea wordt gekenmerkt door een dik (25 tot 40 micrometer) basaalmembraan. Deze laag, bestaande uit collageenvezels, ligt direct onder de basale lamina. Bij chronische beschadiging, zoals bij chronische bronchitis en roken, is dit vaak dikker. Ook vindt er dan metaplasie plaats: het cilinderepitheel verandert in plaveiselepitheel. Hierdoor maken de cilia geen synchrone beweging meer. Om dit te compenseren gaat de patiënt hoesten, waardoor er nog meer cilindercellen kapot gaan. Veel soorten kanker worden door metaplasie veroorzaakt.

De lamina propria bestaat uit losmazig bindweefsel en bevat veel lymfocyten. Het lymfeweefsel in het ademhalingsstelsel heet BALT (bronchus-associated lymphatic tissue). Tussen de collageenvezels liggen veel elastische vezels. Een elastisch membraan vormt de grens tussen de lamina propria (van de mucosa) en de submucosa. De submucosa bestaat uit losmazig bindweefsel, het lijkt hierin op de lamina propria. Het bevat veel lymfecellen en de bloed- en lymfevaten van de trachea. Ook bevinden zich slijmklieren in de submucosa, deze hebben enkellagig kubusepitheel. In de opening van de kraakbeenring bevinden zich de meeste slijmklieren, deze liggen daar ook in de adventitia.

De kraakbeenringen scheiden de submucosa van de adventitia. Ze zorgen voor flexibiliteit en zorgen dat de trachea niet inklapt. Het hyaliene kraakbeen wordt op den duur vervangen door bot, waardoor de trachea minder flexibel wordt. De adventitia ligt perifeer van de spieren en kraakbeenringen. Het verbindt de trachea met de omliggende structuren in de nek en het mediastinum. De grootste zenuwen en bloed- en lymfevaten van de trachea liggen in de adventitia.

De trachea splitst in de twee hoofdbronchi. De rechter is korter en breder dan de linker. De hoofdbronchi splitsen beide in lobaire bronchi. De linkerlong heeft twee lobaire bronchi en de rechterlong heeft er drie. Er ontspringen acht of negen segmentale bronchi uit de linker lobaire bronchi, en tien segmentale bronchi uit de rechter lobaire bronchi. De segmenten zijn gescheiden door bindweefsel septa en hebben ieder een eigen bloedvoorzieining. De bronchi hebben dezelfde histologische opbouw als de trachea, alleen zijn de kraakbeenringen intrapulmonair minder regelmatig. Intrapulmonair is er ook meer glad spierweefsel, dit vormt nu een complete ring.

Bronchus

De wand van een bronchus bestaat dus uit mucosa (vergelijkbaar met dat van de trachea), muscularis (een laag glad spierweefsel), submucosa (losmazig bindweefsel met klieren en vetcellen), kraakbeen en adventitia (straf bindweefsel met onder andere bloedvaten en parenchym van de long). Door de splitsingen worden de bronchi steeds kleiner. De kraakbeenplaten verdwijnen wanneer er een diameter van 1 mm wordt bereikt, een bronchiole.

De segmenten zijn verdeeld in lobules, elke lobule heeft zijn eigen bronchiolus. Deze hebben pseudomeerlaging cilinder epitheel dat bij de dunnere bronchioli enkellagig kubisch wordt. In de grote bronchioli bevinden zich gobletcellen, in de terminale niet meer. De terminale brionchioli zijn de kleinste geleidende eenheden. Ze bevatten claracellen, borstelcellen en granulocyten.

Om het epitheel bevindt zich een laagje bindweefsel met daaromheen een dunne laag glad spierweesel. Claracellen zijn ronde cellen die eiwitten secreteren. Deze eiwitten voorkomen dat het lumen dichtklapt en dichtblijft. Bij COPD zijn onder andere de claracellen aangetast. De respiratoire bronchioli zijn de eerste onderdelen van het ademhalingsstelsel waar gaswisseling plaatsvindt. Het epitheel bestaat uit kubische cellen en claracellen. De gaswisseling vindt plaats in uitstulpingen van het lumen: de alveoli.

Alveoli

Alveoli zijn de kleinste eenheden van de long. Ze zijn omgeven door een netwerk van capillairen. Elke long bevat 150-250 miljoen alveoli, de totale oppervlakte is ongeveer 75 m². De diameter is ongeveer 0,2 millimeter. Alveolaire kanalen hebben alveoli als wanden, met glad spierweefsel tussen de alveoli in. Alveolaire zakjes zijn ruimtes met alveoli eromheen, de alveoli monden in de ruimte uit. Het plaveisel epitheel van de alveoli met het dunne, tussenliggende laagje bindweefsel heet het alveolaire septum. Het epitheel bestaat uit type I en II alveolaire cellen en borstelcellen. Type I cellen (type I pneumocyten) beslaan 95% van de oppervlakte van de alveolus, en 40% van de gehele alveolus. Ze staan via junctions in verbinding en dragen daarmee bij aan de lucht-bloedbarrière. Type I cellen kunnen niet delen. Type II cellen zijn secretoir. Ze beslaan 60% van de alveoli, maar door hun vorm slechts 5% van het oppervlak. Ze bevatten lamelaire lichaampjes. Type II cellen produceren surfactant en vormen nieuwe type I cellen. Bij longaandoeningen zorgen type II cellen voor het herstel. De alveolaire wand bevat ook nog een klein aantal borstelcellen, die als receptor dienen voor de luchtkwaliteit in de long.

Surfactant vormt een laag om de alveoli die de oppervlaktespanning vermindert. Hierbij is de phospholipide DPPC betrokken. Pas vanaf de 35e week van de zwangerschap wordt surfactant in grote hoeveelheden aangemaakt. Zonder surfactant klappen de alveoli dicht, dit is het geval bij RDS (Respiratory Distress Syndrome). Surfactant zorgt voor de aanleg van de surfactantlaag en zorgt voor de immuunreacties van de alveoli. Voor de werking van surfactans zijn naast phospholipiden ook hydrofobische eiwitten nodig. Dit zijn surfactant A, B, C en D. Surfactant-A zorgt voor homeostase en de immuunreacties. Surfactant-B zorgt voor de organisatie van de lamellaire lichaampjes en de surfactantlaag. Hierdoor is adsorptie en spreiding op het oppervlak mogelijk. Surfactant-C komt weinig voor en helpt bij de organisatie van de laag. Surfactant-D helpt bij het afweersysteem d.m.v. ontstekingsreacties.

Het alveolaire septum vormt de lucht-bloedbarrière. Dit is de laag waar de gassen doorheen diffusseren. Bindweefsel en vezels zorgen dat er dikke en dunne gedeeltes van de barrière zijn. Het dunste deel van de barrière bestaat uit een type I epitheelcel, gefuseerde lamina van een alveolus en een capillair en een endotheelcel. In het dikke deel bevindt zich soms weefselvloeistof, daar is diffussie moeilijker dan in het dunne deel. Alveolaire macrofagen zitten zowel in het bindweefsel als in het gedeelte van de alveolus waar lucht zit. Ze verwijderen stof en verkeerde rode bloedcellen. Zij verlaten het lichaam via de farynx of blijven in het bindweefsel zitten. In de interalveolaire septa zitten gaten, de alveolaire poriën, die luchtstroom tussen de alveoli mogelijk maken. Deze zorgen voor een goede ventilatie bij obstructies.

Cystic fibrosis (CF) is een autosomale recessieve ziekte door een mutatie op het CFTR gen. Hierbij wordt een Cl^--kanaal aangetast waardoor Cl^- de cel niet uitkan en de viscositeit van de producten van de exocriene cellen hoger wordt. Er worden namelijk meer watermoleculen en Na⁺-ionen geresorbeerd, vanwege een verandering in osmolariteit. Door de verhoogde viscositeit werkt de zwiepende beweging naar boven minder goed en komen er obstructies in de bronchioli. Daarbij zorgt het vocht in de longen voor vele infecties.

Bij longemfyseem zijn de wanden van de alveoli aangetast door chronische obstructies. Hierdoor zijn de alveoli met elkaar verbonden en is er een vergroting van de luchtgevulde ruimtes, gepaard met een verminderd diffusieoppervlak. Hierdoor is het moeilijker om uit te ademen. De meest voorkomende oorzaak is roken. Door α1-antitrypsine deficiëntie worden de wanden van alveoli ook aangetast, wat tot longemfyseem en/of COPD lijdt.

Bloedvoorziening van de longen

In de longen bevindt zich de pulmonaire en de bronchiale circulatie. De pulmonaire circulatie komt van het rechterventrikel en voorziet de capillairen van het alveolaire septum van zuurstof. Het komt terug in het linkeratrium via de vier pulmonaire venen. De bronchiale circulatie komt van bronchiale arteriën die aftakken van de aorta en voorziet al het longweefsel behalve de alveoli van zuurstof. Het grootste gedeelte van de bronchiale arteriën mondt uit in de pulmonaire capillairen en draineren via de pulmonaal venen. Alleen de hylus wordt gedraineerd door de bronchiale venen. Naast de bloedvaten lopen de lymfevaten. Het parenchym en de luchtwegen tot de hylus hebben een eigen lymfevatensysteem. Een ander systeem zorgt voor de drainage van de viscerale pleura. Sympatische en parasympatische zenuwen in de longen zorgen voor de vernauwing/verwijding door gladde spiercellen in de luchtwegen en bloedvaten.

In de longen bevindt zich de pulmonaire en de bronchiale circulatie. De pulmonaire circulatie komt van het rechterventrikel en voorziet de capillairen van het alveolaire septum van zuurstof. Het komt terug in het linkeratrium via de vier pulmonaire venen. De bronchiale circulatie komt van bronchiale arteriën die aftakken van de aorta en voorziet al het longweefsel behalve de alveoli van zuurstof. Het grootste gedeelte van de bronchiale arteriën mondt uit in de pulmonaire capillairen en draineren via de pulmonaal venen. Alleen de hylus wordt gedraineerd door de bronchiale venen. Naast de bloedvaten lopen de lymfevaten. Het parenchym en de luchtwegen tot de hylus hebben een eigen lymfevatensysteem. Een ander systeem zorgt voor de drainage van de viscerale pleura. Sympatische en parasympatische zenuwen in de longen zorgen voor de vernauwing/verwijding door gladde spiercellen in de luchtwegen en bloedvaten.

Gasuitwisseling in de longen

De longen hebben twee hoofddoelen: de diffusie van O2 van de alveoli in de pulmonale capillairen en de diffusie van CO2 in omgekeerde richting. Bij diffusie verplaatst een gas van een hogere concentratie en druk naar een lagere concentratie en druk. De grootte van deze stroom is afhankelijk van de diffusiecapaciteit (DL) en de concentratiegradiënt. Voor de diffusie zelf is geen energie nodig, voor de ventilatie en circulatie wel. De grootte van diffusie is de partiële druk in het ene compartiment min de partiële druk in het andere compartiment, dus P1-P2. Voor de flow geldt de versimpelde wet van Fick, Vnetto = DL * (P1-P2). De flow geeft de netto gasstroom weer in mol/seconde. De flux betrekt hier ook de oppervlakte bij: mol/(cm2*s). De DL is afhankelijk van twee eigenschappen van het gas: het moleculaire gewicht en de oplosbaarheid in water. Als het gewicht toeneemt, neemt de beweeglijkheid af.

Volgens de wet van Graham is de diffusie omgekeerd evenredig met de wortel van het moleculaire gewicht (MW). Volgens de wet van Henry is de concentratiegradiënt voor oplosbaarheid in water (s) evenredig met de diffusie. DL is evenredig met het oppervlak (A) en omgekeerd evenredig met de dikte van de barrière (a). Bij de dikte wordt de waterlaag meegerekend. Een constante, k, geeft de interactie tussen de barrière en het gas weer. Er zijn verschillende oorzaken waardoor de diffusie niet overal en altijd hetzelfde is. In de longen neemt het oppervlak bij inspiratie toe, dit heet een temporeel verschil. De dikte verschilt in verschillende delen van de long, dit heet een ruimtelijk verschil. Aan het eind van de inspiratie is bij een alveoli de PO2 en het diffusieoppervlak voor O2 maximaal, en de PCO2 en de dikte van de wand minimaal. Aan het einde van een expiratie zijn deze waarden omgekeerd. Door de zwaartekracht is PaO2 groter in de apex van de long en de diffusie daar dus minder. Dit is een ruimtelijk verschil, net als onderlinge verschillen in vaatvernauwing. In het capillair zelf zitten ook verschillen: aan het begin is er meer diffusie van zowel CO2 als O2 dan aan het eind. De capillaire PO2 bereikt gedurende pulmonaire capillairafstand een equilibrium. Door deze verschillen kunnen we de wet van Fick niet op de gehele longen toepassen, maar op een stukje alveolaire wand op een gegeven tijdstip. Door dit voor alle stukken alveolaire wand en alle tijdstippen uit te rekenen, is de totale flow te berekenen. Wel moet rekening gehouden worden met het feit dat het bloed dat naar de longen gaat nog zuurstof bevat. De flow is dus de hoeveelheid zuurstof die door het bloed wordt opgenomen min de hoeveelheid zuurstof die door het bloed wordt afgestaan. Dus, de totale VO2 = Q. Dit laatste heet het principe van Fick, zowel deze als de wet van Fick zijn geschikt om de flow uit te rekenen. De barrière bestaat echter niet uit 1 laag, maar bestaat uit drie structuren: alveolaire wand, capillaire wand en tussenliggend bindweefsel. Het heeft een groot oppervlak, is erg dun en erg sterk. Dit laatste komt doordat het bindweefsel veel type-IV collageen bevat.

Van alveolaire lucht naar hemoglobine in een erytrocyt worden 12 discrete mini-barrières gepasseerd, elk met een eigen diffusiecapaciteit. Deze dragen bij aan de gezamenlijke diffusiecapaciteit (DM). De weerstand hierbij bereken je als bij een parallelschakeling. De ratio in hoeverre O2 door hemoglobine wordt opgenomen is (ϴ*VC)PO2. ϴ is een constante die zegt hoeveel ml O2 per minuut en per mmHg aan hemoglobine bindt in 1 ml bloed. CO2 bindt beter aan hemoglobine maar langzamer, daarbij speelt ϴ*VC dus een grotere rol. De oplosbaarheid van CO2 in water is veel hoger (23 keer) dan die van O2, maar de diffusie is slechts 3 tot 5 keer zo snel. Dit komt door de hechte binding tussen Hb en CO2. Naast diffusie is de interactie met Hb dus ook belangrijk voor de afgifte van CO2. Wanneer een individu rookt of leeft in een vervuilde omgeving, zal er CO aanwezig zijn in de alveoli en capillairen. Een hoge mate van CO kan fataal zijn, want CO heeft een 200 tot 300 hogere affiniteit voor hemoglobine dan O2 en werkt competitief. Doordat de flow van CO traag is en de affiniteit hoog, wordt bijna alle CO gehecht aan hemoglobine en is er nauwelijks vrije CO. Wanneer het bloed het einde van de capillair bereikt is de capillaire PCCO nog niet gelijk aan de alveolaire PACO, dus bereikt CO geen diffusie equilibrium. De opname van CO is diffusie-gelimiteerd.

• flow

De totale flow bereken je door de cardiac output (Q) te vermenigvuldigen met CO-inhoud van bloed van het begin tot aan het eind van de capillairen, oftewel VCO = Q * (CCCO – CVCO). Ook dit is ook uit te rekenen met de wet van Fick, waarbij we de uitwisseling voor elk stukje alveolaire wand apart bekijken op verschillende tijden in de ademhaling. De diffusiecapaciteit is evenredig met de flow van CO in het bloed. Wordt deze echter te groot, dan wordt uiteindelijk de PCO van het bloed hoger dan die van de alveoli en kan de diffusie de andere kant op gaan. De flow van het bloed loopt omgekeerd evenredig met flow van CO, hoe langzamer het bloed stroomt, hoe meer tijd voor diffusie. Wanneer de perfusie (Q) wordt gehalveerd, wordt de contacttijd van het bloed verdubbeld. Hierbij zal de VCO dus gelijk blijven. De opname van CO is dus onafhankelijk van de bloed flow. Omdat de opname van CO alleen van de DL afhankelijk is, noemen we dit diffusie-gelimiteerd. Deze gassen zijn te herkennen aan een nauwelijks toegenomen partiële druk aan het einde van de pulmonale capillairen. Gassen als N2O, die niet aan hemoglobine binden, hebben al snel na het begin van de pulmonale capillair dezelfde druk in de capillair en in de alveolus. Er wordt dan een diffusie equilibrium bereikt, oftewel een evenwicht in de diffusie die plaats vindt. Als we de diffusiecapaciteit vergroten, zal de diffusiesnelheid toenemen. Omdat het equilibrium al bereikt werd bij een lagere diffusiecapaciteit, zal er niet meer diffusie plaatsvinden. De enige verandering is dat het equilibrium eerder bereikt wordt. Als de flow afneemt, zal het equilibrium ook eerder bereikt worden. Maar omdat het volume ook van de flow afhankelijk is, zal dit afnemen. Daarom zijn gassen die niet aan hemoglobine binden perfusie-gelimiteerd.

• perfusie

Diffusie-gelimiteerde gassen kunnen perfusie-gelimiteerd worden en andersom, door veranderingen in bepaalde parameters. Als een diffusie-gelimiteerd gas een DL heeft die hoog genoeg is, wordt het toch afhankelijk van de perfusie, omdat er anders niet genoeg hemoglobine is om het gas in op te slaan. En als een perfusie-gelimiteerd gas een hoge flow heeft maar niet genoeg diffusie, dan wordt het bloed niet genoeg gevuld. De ideale situatie is dus wanneer de diffusie en perfusie in evenwicht zijn. Zowel O2 als CO2 zijn onder normale omstandigheden perfusie gelimiteerd. Na ongeveer 1/3 van een pulmonale capillair bereikt O2 het diffusie equilibrium. De opname van O2 door hemoglobine verandert in drie opzichten met de opname van CO. Ten eerste is veel van het hemoglobine in het veneuze bloed nog gebonden aan O2, waardoor de beschikbare O2-bindingscapaciteit relatief laag is vergeleken met CO. Ten tweede is de PO2-gradiënt veel hoger dan de PCO-gradiënt in de alveolus en wordt hierdoor het equilibrium van O2 al bij een lagere druk bereikt. Ten derde is de DL van O2 groter dan die van CO waardoor de diffusie moeilijker gaat. Omdat O2 zo snel het equilibrium bereikt, kan de DL vele waarden aannemen zonder dat de pO2 van het bloed daalt. Dit noemen we een DL-reserve. Deze is erg belangrijk tijdens inspanning. De flow kan met een factor 3 toenemen, waarbij de contacttijd vermindert. Als de flow meer toeneemt of door ziekte de DL afneemt, wordt de O2 diffusie-gelimiteerd. Grote hoogte doet de PO2 afnemen. Dit zorgt ervoor dat het absolute O2 transport afneemt, de PO2 van de lucht in de alveoli is immers lager. Daarnaast is ook de PO2 van het bloed lager, waardoor het Hb minder O2 opneemt. De DL van CO2 is 3 tot 5 keer hoger dan die van O2. Twee factoren vertragen de diffusie van CO2. Zo is de diffusiegradiënt in het begin van een pulmonale capillair slechts 10% van de initiële gradiënt. Daarnaast is de grafiek van PCO2 en CO2 veel steiler, waardoor een afname van CO2 een relatief kleine afname van de PCO2 veroorzaakt. Hierdoor is het equilibrium van CO2 even snel of zelfs langzamer bereikt dan dat van O2. Door verschillende ziektes neemt de DL van CO2 af en wordt dit gas diffusie gelimiteerd.

• fibrose

Bij pulmonale fibrose worden de wanden tussen de alveoli en capillairen dikker en raken delen van capillairen beschadigd, waardoor de DL van gassen afneemt. Bij COPD wordt de weerstand van de geleidende luchtwegen groter waardoor de vaatbedden beschadigd kunnen raken. Hierdoor nemen zowel het diffusieoppervlak als het totale aantal Hb af, waarbij DL dus ook afneemt. Hetzelfde gebeurt als er (door een operatie) longoppervlak verloren gaat.

• anemie

Bij anemie neemt de hoeveelheid Hb af, waardoor θ*VC afneemt en daarmee de DL. Niet altijd wordt hypoxemie door een afname in de DL veroorzaakt, dit kan ook door verstoring van ventilatie en/of perfusie komen. Door de DL reserve zou de DL tot een derde moeten afnemen om een verschil in O2 transport te lijden, maar een afgenomen DL in combinatie met andere oorzaken kan wel tot hypoxemie lijden, de echte oorzaak is vaak moeilijk te vinden.

Ventilatie en perfusie van de longen

Ventilatie

Ventilatie is de beweging van de lucht tussen de atmosfeer en de alveoli. Perfusie is de beweging van het bloed van en naar de longen. De totale ventilatie (VT) is het volume dat de longen per tijdseenheid uitstoten. Het is de lucht die de longen verlaat na een serie van uitademingen. Het is dus het resultaat van het ademvolume en de ademfrequentie. We drukken dit uit in liter per minuut: de minuutventilatie. Ongeveer 30% van de ventilatie gaat naar anatomische 'dode ruimte', de geleidende luchtwegen, hier is geen perfusie en vindt dus geen gaswisseling plaats. Dit komt doordat van de 500 ml lucht die wordt ingeademd, slechts 350 ml de alveoli bereikt. Omdat ook bij uitademing niet alle lucht uit de alveoli verdwijnt, blijft hier ook 150 ml achter. Er is dus 150 ml frisse lucht tussen de atmosfeer en de luchtwegen die telkens heen en weer gaat. Dit noemen we het doderuimtevolume. De alveolaire ventilatie is de frisse lucht die in de alveoli komt, of de muffe lucht die in de atmosfeer komt. Bij elke inademing mengt er verse lucht met de lucht die nog in de longen zit. Door het ademvolume min de dode ruimte te doen, weten we het alveolaire volume. We kunnen dit ook uitrekenen met behulp van de PCO2. De productie van CO2 en de uitstoot moet gelijk zijn. Als we de partiële druk en het volume van de CO2 weten, weten we ook de gehele alveolaire ventilatie. Hierbij hoort de alveolaire ventilatie vergelijking, VA = 0,863 * (VCO2 / PACO2). Hierbij moet wel rekening worden gehouden met de lichaamstemperatuur en -druk (BTPS) en de standaard temperatuur en druk (ATPS). De gemiddelde VA is circa 4,2 L/min. De alveolaire PCO2 is omgekeerd evenredig met de alveolaire ventilatie. Immers, hoe groter het ingeademde volume, hoe meer verse lucht en hoe minder CO2 in de alveoli. Omdat alveolaire en arteriële PCO2 virtueel gelijk zijn, heeft VA ook invloed op de arteriële PCO2. De alveolaire PCO2 bereken je door de geproduceerde lucht van een tijdseenheid te delen door de ingeademde lucht in een tijdseenheid.

• hyperventilatie

Hyperventilatie ontstaat doordat er meer CO2 het lichaam uitgaat dan dat er aangemaakt wordt, hierbij daalt het CO2 niveau van het bloed. Doordat de alveolaire PCO2 aan die van het bloed gekoppeld is, daalt deze ook en ontstaat er respiratoire alkalose gepaard met duizeligheid. Hypoventilatie is het omgekeerde van hyperventilatie, nu wordt er meer CO2 geproduceerd per tijdseenheid dan dat er uitgestoten wordt. Dit lijdt tot een respiratoire acidose.

De alveolaire PO2 is afhankelijk van VA, hoe meer lucht wordt ingeademd, hoe hoger de PO2 is. De PO2 is ook afhankelijk van andere partiële drukken, waaronder die van H2O, N2 en CO2. Samen vormen deze de barometrische druk (PB). N2 wordt niet gemetaboliseerd en dient om de barometrische druk op 760 mmHg te houden, meestal is het 78% van de druk zonder H2O. De PH2O is 47, waardoor O2 en CO2 als variabelen overblijven. De CO2 die het lichaam produceert is afhankelijk van de hoeveelheid verbranding, maar ook van de brandstof die verbrand wordt. Elke brandstof heeft een respiratoire quotiënt, RQ = Vco2/Vo2. Dit zegt hoeveel CO2 geproduceerd wordt bij de verbranding van 1 O2. Bij een stabiele status is de RQ 1, de capillair neemt evenveel O2 op als het CO2 afstaat. Vet heeft een quotiënt van 0,8 waardoor het totale alveolaire volume van de lucht afneemt en de hoeveelheid O2 wordt verdund. De ventilatie in de apex (boven) van de long is bij een rechtopstaand persoon minder dan die in de basis (onder). De intrapleurale druk bij de apex is negatiever dan die bij de basis. Hierdoor zijn de alveoli in de apex al meer uitgerekt dan die in de basis, en is er dus meer statische compliantie in de basis. Hierdoor kan er bij inspiratie meer verse lucht in de alveoli van de basis. En juist deze volumeverandering bepaalt de ventilatie. Dit komt door de zwaartekracht, dus als een persoon op de kop hangt of op de zij ligt, geldt hetzelfde: de zijde van de long die het dichtst bij de grond is, heeft de meeste ventilatie. Ook zonder zwaartekracht is de ventilatie in de long niet uniform. Dit komt door kleine verschillen in compliantie en luchtwegweerstand, dit heeft grotere invloed op de verschillen dan de zwaartekracht. Restrictieve en obstructieve aandoeningen beïnvloeden respectievelijk de compliantie en de luchtwegweerstand. Een grotere weerstand zorgt voor een verminderde ventilatie.

Perfusie

De pulmonale circulatie heeft dezelfde output als de systematische circulatie, maar heeft een veel minder hoge druk. Dit komt doordat de systematische circulatie een grote afstand met veel weerstand moet overbruggen, terwijl de longcirculatie een veel kleinere afstand aflegt en een hoge druk hier voor longoedeem zou zorgen. De weerstand is aan te geven als ΔP/Q, in de eenheid PRU's (perifere weerstand units) gelijk aan mmHg/(mL/s). De systematische circulatie heeft een PRU van 1,1 en de pulmonale van 0,08. De weerstand in de longen is dus veel lager, waardoor een lage druk voldoende is. In de systemische circulatie daalt de druk het meest in de arteriolen, terwijl in de longen de bloeddruk het meest daalt in de arteriën en de eindes van de capillairen. Er zijn 280 miljard capillairen voor 300 miljoen alveoli, waardoor het vaatbed rond de alveoli continu in beweging is. Daarnaast zijn de pulmonale vaten wijder en korter dan de systemische. Ook zijn de wanden erg dun, waardoor ze een grote compliantie hebben. Hierdoor veroorzaken grote volumeverschillen, zoals wanneer een staand persoon gaat liggen, geen grote toename in weerstand. Bovendien is er hierdoor een lage polsdruk. De compliantie brengt wel met zich mee dat de vaten extreem beïnvloedbaar zijn door de omgeving. Alveolaire vaten hebben een transmurale druk die veroorzaakt wordt door het verschil in druk tussen het lumen van het vat en de omringende alveoli. Het eerste is afhankelijk van de hartcyclus, het tweede van de positie van de alveolus in de long en de respiratoire cyclus. Als VL toeneemt, worden de alveolaire vaten uitgerekt en samengedrukt. Beide verhogen de weerstand. De extra-alveolaire vaten zijn niet omringd door alveoli en dus afhankelijk van de interpleurale druk. Voor een hoger VL neemt ook de PIP toe, waardoor de transmurale druk toeneemt en de extra-alveolaire vaten groter worden. Een toename in VL zorgt voor een verlaagde weerstand in de extra-alveolaire vaten. Het netto effect is bifasisch, de totale weerstandcurve (alveolaire + extra-alveolaire vaten) is dalend van RV tot FRC en weer stijgend van FRC tot TLC.

• inspanning

Tijdens inspanning wordt de pulmonale weerstand nog lager, waardoor de vergrote cardiac output de druk nauwelijks doet toenemen. Dit komt door passieve mechanismes. In rust hebben sommige openstaande capillairen geen perfusie. Dit komt door kleine verschillen in druk en weerstand, die bij een lage druk al snel zorgen dat sommige vaten nauwelijks gebruikt worden. Openstaande capillairen met een lagere weerstand krijgen eerder perfusie dan met een hoge weerstand. Sommige capillairen zijn in rust gesloten, dit kan bijvoorbeeld doordat alveoli het vat dichtdrukken. Als de bloedflow toeneemt, gaan sommige gesloten capillairen open, doordat de critical closing pressure wordt overwonnen en krijgen de niet gebruikte capillairen ook stroom. Doordat er nu meer wegen zijn, blijft de weerstand laag. Als de druk van het bloed toeneemt, verhoogt de PTM en dilateert het vat, waardoor de weerstand lager wordt en de druk ook.

Veranderingen in de PO2, PCO2 en pH veroorzaken in de pulmonale circulatie het omgekeerde als in de systemische circulatie. Hypoxemie rond het vat veroorzaakt bijvoorbeeld vasoconstrictie, zodat daar minder bloed naartoe gaat en er meer perfusie in goed geventileerde delen van de long plaatsvindt. Een hoge PCO2 en een lage pH rond het vat zorgen om dezelfde reden ook voor vasoconstrictie. De invloed van het zenuwstelsel op de pulmonale circulatie is veel kleiner dan op de systematische circulatie. De sympathicus zorgt voor meer stijfheid van de arteriën zonder toename van weerstand en de parasympaticus zorgt voor een milde vasodilatatie. De pulmonale circulatie wordt niet beïnvloed door hormonen. Ook bij perfusie geldt dat er verschillen tussen de alveoli zijn. Dit komt door kleine verschillen in de compliantie en weerstand, maar ook door de zwaartekracht. Dit werkt hetzelfde als bij de ventilatie: de perfusie in de basis van de long is groter dan die in de apex bij een rechtopstaand persoon. Verandering van houding levert ook verandering van perfusie. Bij inspanning wordt het verschil kleiner.

Er zijn vier verschillende drukverhoudingen in de long:

• Zone 1: PA>PPA>PPV. Dit kan in de apex voorkomen. De druk in de vaten daalt bij de toename in hoogte, waardoor de druk in de alveoli groot genoeg is om de vaten te verdrukken en voor een grote afname in flow zorgt. Bij gezonde personen komt dit niet voor.

• Zone 2: PPA> PA >PPV. Dit komt normaal gesproken van de apex tot in het midden van de long voor. Deze vaten zijn geschikt voor de vergroting van het stroomoppervlak bij toenemende inspanning, ze zijn in rust niet allemaal open omdat de alveolaire druk de capillairen aan het veneuze eind samendrukt.

• Zone 3: PPA>PPV> PA. Dit komt voor vanaf het midden tot lager in de long. Hier is de transmurale druk groot genoeg om het vat open te houden. Hoe lager in de long, hoe meer de vaten gedilateerd zijn. In hoeverre de transmurale druk de flow beïnvloedt is een Starling weerstand.

• Zone 4: PPA>PPV> PA. Onderin de base zijn de alveolaire vaten hetzelfde als in zone 3, maar zijn de extra-alveolaire vaten anders. Onderin is de interpleurale druk lager, waardoor de weerstand van de extra-alveolaire vaten toeneemt. Hierdoor neemt de flow af aan de uiterste onderkant van de long.

De grenzen van deze zones zijn fysiologisch, ze zijn niet gefixeerd. Positieve drukventilatie (waardoor PA omhoog gaat) laat de grenzen naar beneden zakken, inspanning verhoogt PPA en laat de grenzen omhoog gaan. Daarbij veranderen de drukken gedurende de circulaire en pulmonale cyclus. Hoe groter de ventilatie, hoe meer de PAO2 en PACO2 op de waardes in de lucht lijken. Dit gaat om de gehele long, want zoals gezegd verschillen de alveoli onderling. Hoe groter de ventilatie in een groep alveoli, hoe meer de alveolaire lucht op de atmosferische lucht lijkt, en hoe groter de perfusie in een groep alveoli, hoe meer de compositie van de alveolaire lucht op die van het gemixte veneuze bloed lijkt. De ventilatie/perfusie verhouding (V/Q) bepaalt dus de lokale PAO2 en PACO2. Door de zwaartekracht is deze verhouding in de apex groter dan in de base. Dit komt doordat de perfusie sneller afneemt naarmate de hoogte toeneemt dan de ventilatie. Ter hoogte van de derde rib is de V/Q verhouding 1 en dus ideaal. Omdat O2 en CO2 perfusieafhankelijk zijn, zullen deze drukken dezelfde waarde als in de ingeademde lucht bereiken. Dit lijdt tot een respiratoire alkalose in de apex. In de base is dit omgekeerd, door de lagere verhouding neigen de alveolaire PO2 en PCO2 meer naar de waardes in het bloed. Omdat er meer perfusie in de base is, is de bijdrage aan de bloedcompositie van de base groter dan die van de apex. De V/Q verhouding van ingeademde lucht is oneindig, omdat het nog geen perfusie heeft gehad. De V/Q verhouding van gemixt veneus bloed is 0 omdat het nog niet in contact is geweest met lucht.

V/P-ratio

Door de zwaartekracht zijn er grote verschillen in de V/Q verhouding in een gezonde long. Als de verhouding niet ideaal, dus niet 1 is, noemen we het een V/Q-mismatch. In een extreem geval is er totaal geen perfusie, V/Q is dan oneindig. Dit noemen we dode ruimte ventilatie, dit maakt deel uit van de fysiologische dode ruimte. Een oorzaak hiervan kan longembolie zijn, waarbij er een obstructie in een longvat zit. De lucht bij dode ruimte ventilatie gaat naarmate de tijd toeneemt op atmosferische lucht lijken. De lage PCO2 die hierbij ontstaat, zorgt voor bronchiale constrictie, waardoor er meer lucht naar andere gebieden gaat, waar wel perfusie is. Als een hele long geen bloed krijgt, dan is de helft van het ventilatieoppervlak dode-ruimte-ventilatie. De andere long kan nog steeds alle CO2 uitstoten, maar de PCO2 is wel verdubbeld, waardoor respiratoire acidose ontstaat. Ook kan de long genoeg O2 opnemen, maar is de PO2 wel gehalveerd. Het lichaam heeft allerlei manieren om deze problemen op te lossen en te zorgen dat de drukken in het bloed weer normaal worden. Het probleem met longembolie is dan ook niet per se dat er niet genoeg gaswisseling is, maar dat er hartfalen optreedt doordat de vaatweerstand omhoog schiet.

• shunt

Een shunt is het omgekeerde van dode ruimte ventilatie: er is wel perfusie maar geen ventilatie. Dit kan door een obstructie van de luchtweg, bijvoorbeeld een door een “vreemd” object of een tumor. Het dichtklappen van alveoli (atelectase) veroorzaakt ook een shunt. Hierdoor blijft de PO2 van het bloed laag en ontstaat hypoxemie. Door de obstructie wordt de lucht naar andere gebieden van de long geleid, waardoor het verschil in V/Q nog groter wordt. Een voorbeeld van een shunt is astma, hierbij is de weerstand in de luchtwegen vergroot waardoor ventilatie lastiger plaatsvindt. In het geval van een shunt neemt het vat waar dat de PO2 en pH van de omgeving dalen en de PCO2 stijgt, waardoor hypoxische pulmonale vasoconstrictie optreedt. Hierdoor gaat er meer flow naar andere bloedvaten en wordt de V/Q verhouding op zowel de plaats van de shunt als in andere gebieden van de long verbeterd. De vaatvernauwing kan in extreme gevallen tot verhoging van de algehele longweerstand leiden. Als een hele long geen lucht krijgt, heeft de andere long wel normale gaswisseling, maar vindt slechts bij de helft van het bloed gaswisseling plaats. Het mengen van geventileerd en niet geventileerd bloed heet veneuze bijmenging. Dit is ook bij een gezond persoon het geval via de anatomische shunts. De long kan dus zijn werk goed uitvoeren maar de PCO2 neemt toe. Hetzelfde geldt voor de O2, slechts de helft van het bloed krijgt genoeg O2 en dus neemt de PO2 af, terwijl er wel genoeg O2 voor het lichaam is. Het lichaam kan de hoge PCO2 verhelpen met vasoconstrictie in de niet geperfuseerde long, maar doordat de HbO2 dissociatie curve slechts weinig toename in PO2 toelaat bij verhoging van de hoeveelheid O2, kan de hypoxemie niet worden voorkomen. De anatomische shunts zijn de venen (van sommige hartspieren en de helft van de bronchiale) die op de pulmonale venen uitkomen en dus zuurstofarm bloed aan de zuurstofrijke pulmonale venen toevoegen. Pathologische shunts ontstaan als bij de geboorte de luchtweg inklapt, de foramen ovale of ductus arteriosus blijft dan open. Door de V/Q-mismatches en de veneuze bijmenging krijgt het linker ventrikel een mix van bloed, de V/Q verhouding in de longen is nooit ideaal. Als dit niet gecompenseerd wordt, ontstaat altijd acidose en hypoxemie. Non-uniformiteit is te diagnosticeren door andere mogelijkheden uit te sluiten. Dit kan door de waardes van het bloed en de functie van de ademhaling te testen. Karakteristiek voor V/Q-mismatches is een vergrote alveolaire-arteriële (A-a) gradiënt voor PO2. Deze gradiënt is een mate van ernst van de V/Q-mismatch. Hierbij worden de drukken in het bloed gemeten en de drukken voor de alveoli hiermee uitgerekend. Het nadeel is dat V/Q-mismatch ook tot een A-a verschil in PCO2 geeft en je er bij de berekeningen vanuit gaat dat deze bij A en a gelijk is. Met het geven van zuurstof kan gekeken worden of de longen elkaar in balans houden (één gehyperventileerd, de ander gehypoventileerd) of dat een long in het geheel niet wordt geventileerd. In het eerste geval zal de zuurstofsaturatie bij het geven van pure zuurstof hoog zijn, in het tweede geval niet omdat één hele long niet geventileerd wordt en dus een grote veneuze bijmenging geeft.

Pulmonale druk

De normale gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) is bij rust ~ 14 mmHg. De afname in druk in de longcirculatie wordt de transpulmonale gradiënt genoemd, die in rust ~ 6 mmHg is. De normale pulmonale vasculaire weerstand is ~ 1,5 mmHg/L per minuut en is levert een relatief lage weerstand aan de bloedstroom. Bij afwijkingen kunnen er pulmonale-hartziekten ontstaan. Er wordt gesproken van pulmonale hypertensie wanneer de mPAP in rust boven de 25 mmHg ligt. Hierbij kan hypertrofie, proliferatie en fibreuze veranderingen van pulmonale vaten optreden. Pulmonale hypertensie kan veroorzaakt worden door afwijkingen aan de linker harthelft of longen. Patiënten met langdurige pulmonale hypertensie ontwikkelen rechterventrikel hypertrofie, dilatatie, hartfalen en mortaliteit. Behandeling is mogelijk met β-adrenerge agonisten.

Mitralisinsufficiëntie

Mitrale insufficiëntie kan optreden bij afwijkingen aan de atrioventriculaire kleppen, de annulus, de chordae tendinae, de papillaire spieren of de linkerventrikel. De meest voorkomende oorzaken zijn degeneratieve aandoeningen, ischemische hartziekten, reumatische hartproblemen en infectieuze endocarditis. Bij acute mitrale insufficiëntie laat de compliantie van de linkeratrium geen dilatatie toe, waardoor de arteriële druk stijgt. Dit leidt tot een stijging van de pulmonale veneuze druk wat resulteert in pulmonaal oedeem. Het strookvolume stijgt, waarmee de cardiac output ook stijgt en daarbij kan vergroting van de linkerventrikel optreden.

Essential Cell Biology - Alberts, Hopkins - 4e druk

Celbiologie: Wat zijn en doen cellen? - Chapter 1

Wat is een cel?

Alle levende organismen hebben dezelfde oorsprong. Ze bestaan namelijk uit cellen die delen door middel van transcriptie en translatie, differentiëren en specialiseren. Door mutaties zijn er variaties gekomen in bepaalde typen cellen, dit vormt de basis van evolutie. Cellen variëren enorm van vorm, opbouw en functie. Dit zijn kleine eenheden, gevuld met een geconcentreerde waterige substantie van chemische stoffen, die het vermogen hebben zich te delen door te groeien en zich in tweeën te delen. Er bestaan eencellige organismes en meercellige organismes. Meercellige organismes worden gecoördineerd door (complexe) intrinsieke communicatie systemen.

In dit hoofdstuk zullen de volgende zaken over cellen besproken worden:

• De grote variëteit in cellen

• De chemische instrumenten die alle cellen gemeen hebben

• Hoe cellen door middel van microscopie in zicht gebracht kunnen worden

• De overeenkomsten tussen de verschillende vormen van leven op aarde

Om begrip te hebben van alle variaties in het leven, is het van belang om cellen te bestuderen. De studie van weefsels begon met het observeren met het oog. Pas na de uitvinding van microscopen in de 17e eeuw was de studie van de microbiologie mogelijk. Elektromicroscopen, uitgevonden rond 1930, maakten het mogelijk om de details van cellen te bestuderen. Gebruikte hedendaagse technieken zijn: lichtmicroscopie, fluorescentie microscopie, confocale microscopie, transmissie elektronenmicroscopie en scanning elektronenmicroscopie.

Cellen worden gerangschikt door een extracellulaire matrix. Cellen die een nucleus (celkern) bevatten benoemen we eukaryoot en zonder nucleus prokaryoot. Meeste prokaryoten zijn ééncellig, klein en zijn het meest divers in celtypen. Prokaryoten zijn onderverdeeld in bacteriën en archaea (die onder extra omstandighed en leven).

Eukaryoten zijn groter en kunnen zowel één- als meercellig zijn. In de nucleus zit erfelijke informatie opgeslagen in DNA en RNA. Om de nucleus zit cytoplasma met een cytoskelet, dat alle organellen op zijn plaats houdt. Mitochondriën zorgen voor ademhaling en energie in cellen. Chloroplasten, bestaand uit chlorofyl, in planten maken fotosynthese mogelijk. Mitochondriën en chloroplasten bevatten zelf ook DNA. Andere organellen zijn: endoplasmatisch reticulum, Golgi-apparaat, lysosomen, peroxisomen, verschillende vesikels en ribosomen (eiwitsynthese).

Cellen zijn fundamenteel voor het leven. Waarschijnlijk zijn alle cellen ontstaat uit één vooroudercel. Nog steeds zijn cellen grotendeels opgebouwd uit dezelfde soorten moleculen. Daarnaast is in alle levende dingen de genetische informatie opgeslagen in DNA en wordt dit overgeschreven in RNA. RNA codeert voor een bepaald eiwit en eiwitten reguleren alles in de cel. Elk organisme gebruikt dezelfde 20 aminozuren voor zijn eiwitten. Kortom alle levende cellen hebben dezelfde chemische basis.

De basis van alle cellen is dus vrijwel gelijk, omdat zij hun genetische instructies van dezelfde voorouder hebben gekregen. Door mutaties en natuurlijke selectie is geleidelijk een grote diversiteit aan cellen ontstaan. Dit principe vormt de basis van de evolutietheorie.

Het genoom, al het DNA aanwezig in een organisme, bepaalt hoe een cel moet functioneren en groeien. In een organisme bestaan vele verschillende cellen. Al deze cellen zijn ontstaan uit één bevruchte eicel tijdens de embryonale ontwikkeling. Zij bevatten allen hetzelfde DNA, maar doordat zij andere genetische instructies uiten, hebben zij een verschillende functie. Zij gebruiken bepaalde genen om eiwitten te produceren en andere genen niet. Iedere cel is dus in staat om een bepaalde taak te vervullen door gebruik te maken van het DNA dat deze functie codeert.

Cellen zijn te klein om ze met het blote oog te kunnen zien. Zij konden pas zichtbaar worden gemaakt, toen de lichtmicroscoop was uitgevonden. Tegenwoordig stelt de elektronenmicroscoop ons in staat de kleine details van de cel te zien. Wanneer een klein stukje weefsel onder de microscoop wordt bekeken, zie je dat deze bestaat uit vele cellen. Deze kunnen gering van elkaar gescheiden zijn door een extracellulaire matrix. De extracellulaire matrix is een dicht materiaal dat vaak gemaakt is van eiwitvezels en polysachariden. De interne structuur van cellen is moeilijk te zien, omdat cellen klein, transparant en meestal kleurloos zijn. De interne structuren kunnen zichtbaar worden gemaakt met kleurstoffen of door licht (kleine verschillen in de brekingsindices van interne structuren kunnen zichtbaar worden gemaakt met behulp van speciale technieken).

De prokaryotische cel bevat geen celkern. Het DNA is los in het cytoplasma aanwezig. Prokaryoten zijn vaak bol-, staaf- of spiraalvormig. Hun cellen zijn vaak omgeven door een beschermde laag: de celwand. De cellen bevatten geen duidelijke interne structuren. De meeste prokaryoten zijn eencellige, die vaak samen organiseren.

Eukaryotische cellen bevatten wel een celkern omgeven door het cytoplasma. Deze cellen zijn vaak groter en uitgebreider dan prokaryotische cellen. Er bestaan eencellige eukaryoten, maar ook meercellige. De kern van de eukaryotische cel is omgeven door een kernenvelop en bevat het DNA op de chromosomen. Daarnaast zijn er verschillende organellen in het cytoplasma aanwezig, die elk zijn omgeven door interne membranen. De cellen zelf zijn omgeven door een plasmamembraan.

• Mitochondriën zijn ovaalvormige organellen. Ze zijn opgebouwd uit twee aparte membranen, waarvan het binnenste sterk geplooid is. Mitochondriën hebben hun eigen DNA en planten zich voort door zichzelf in tweeën te delen. Er wordt gedacht dat zij afstammen van bepaalde bacteriën. Hun functie is het voortbrengen van energie voor de cel. Deze energie verkrijgen zij door de oxidatie van voedingsstoffen, en gebruiken zij om ATP te produceren. ATP is de brandstof die de meeste celactiviteiten van energie voorziet. De mitochondriën gebruiken zuurstof en scheiden koolstofdioxide uit. De processen die in de mitochondriën plaatsvinden, worden dus ook wel de cellulaire ademhaling genoemd.

• Chloroplasten zijn groene organellen die voorkomen in cellen van planten en algen. Chloroplasten zijn ook opgebouwd uit twee membranen, waarvan het binnenste membraan op elkaar gestapeld is. Het binnenste membraan bevat het groene pigment chlorofyl. Chloroplasten maken door hun chlorofyl fotosynthese mogelijk. Ook chloroplasten bevatten hun eigen DNA en stammen waarschijnlijk af van een bepaalde bacterie.

• Het endoplasmatisch reticulum (ER) bestaat uit een wirwar van verbonden ruimtes, omsloten door een membraan. Hier worden de meeste bestanddelen voor eigen gebruik van de cel of voor export gemaakt. Aan het ER zijn vaak de ribosomen gebonden, die translatie van RNA mogelijk maken.

• Het Golgi-apparaat bestaat uit stapels van membraanzakjes. Het ontvangt en verandert chemisch de moleculen die gemaakt zijn in het ER. Daarna worden de moleculen uit de cel geëxporteerd of gebracht naar verschillende locaties in de cel.

• Lysosomen zijn kleine, onregelmatig gevormde organellen, die de cellulaire vertering regelen. Zij breken moleculen af voor recycling of uitscheiding.

• Peroxisomen zijn kleine blaasjes, waarin met behulp van waterstofperoxide giftige stoffen onwerkzaam worden gemaakt.

• Bepaalde blaasjes (vesicles), de transportblaasjes, zijn betrokken bij het transport tussen membraan omsloten organellen. Dit transport wordt mogelijk gemaakt doordat de blaasjes zich afscheiden en versmelten met het membraan van de organellen.

Het cytosol is het bestanddeel van het cytoplasma dat zich niet in de organellen bevindt en bevat vele kleine moleculen die samen een op water gebaseerde gel vormen. In het cytosol vinden vele chemische reacties plaats. Het cytosol wordt doorkruist door fijne eiwit filamenten. Dit netwerk van filamenten wordt het cytoskelet genoemd. De dunnen actinefilamenten, de intermediaire filamenten en de microtubuli vormen samen met andere eiwitten die aan ze vastzitten een systeem van touwen en motors. De microtubuli zorgen bij celdeling voor de vorming van een spoelfiguur. Het cytoskelet zorgt voor stevigheid voor de cel, behoud van de vorm van de cel en begeleiding van de bewegingen in de cel.

Wat is het modelorganisme?

Alle cellen zijn ontstaan uit een gezamenlijke voorouder, wiens fundamentele eigenschappen door de evolutie heen bewaard zijn gebleven. De bestudering van één organisme geeft dus informatie over vele andere organismen. Biologen hebben daarom een klein aantal modelorganismen die gemakkelijk te onderzoeken zijn, uitgekozen om te bestuderen. Hieronder zullen een aantal modelorganismen besproken worden.

De moleculaire biologie heeft zich sterk gericht op onderzoek naar Escherichia coli (E. coli). Zijn genetische informatie is opgeslagen in één cirkelvormig dubbelstrengs DNA-molecuul. Veel van onze kennis over DNA en het maken van eiwitten is verworven door de bestudering van E. coli.

Om kennis over de eukaryotische cel te vergaren, is de gist Saccharomyces cerevisiae bestudeerd. S. cerevisiae is een kleine, eencellige schimmel met een stijve celwand. S. cerevisiae plant zich snel voort, maar heeft in zijn DNA toch alle basistaken die iedere eukaryotische cel moet bevatten. Daarom wordt deze cel gebruikt voor genetische analyse. De studie van de S. cerevisiae is van groot belang geweest voor het begrijpen van de vele basismechanismen in de eukaryotische cel, zoals de celcyclus: het kopiëren alle onderdelen van de cel en de verdeling van deze onderdelen in twee dochtercellen.

Arabidopsis thaliana wordt gebruikt als modelplant. Het bestuderen van deze modelplant leert ons meer over de evolutie van alle planten. Bovendien bevat A. thaliana bepaalde genen die vaak voorkomen in gewassen die ons van eten voorzien. Door de bestudering van A. thaliana krijgen we dus ook inzicht in de ontwikkeling en fysiologie van deze gewassen.

De dierenwereld wordt vertegenwoordigd door een vlieg, een worm, een vis, een muis en een mens.

• Een groot deel van de dierlijke soorten is insect. Daarom neemt het fruitvliegje Drosophila melanogaster een centrale plaats in in de bestudering van de dierenwereld. Deze studie heeft het definitieve bewijs geleverd dat genen aanwezig zijn op chromosomen. Daarnaast heeft de bestudering van D. melanogaster het genetische mechanisme van de ontwikkeling van zygote tot volwassen organisme opgehelderd.

• De aaltjesworm Caenorhabditis elegans is tevens een modelorganisme. Het blijkt dat deze worm een geschrikt model is voor het bestuderen van vele processen die ook in ons lichaam gebeuren. Hierdoor zijn we bijvoorbeeld meer te weten gekomen over de apoptose (geprogrammeerde celdood).

• Het zebravisje is de eerste twee weken van zijn leven doorzichtig en wordt daarom gebruikt om te onderzoeken hoe cellen zich gedragen tijdens de ontwikkeling in een levend wezen.

• Zoogdieren zijn de meest complexe dieren. Voor deze groep heeft de muis lange tijd als model gediend. Tegenwoordig kunnen we muizen kweken met een toegebrachte mutatie in een bepaald gen. Op deze manier kunnen we onderzoeken waar bepaalde genen voor dienen en hoe zij functioneren.

• We bestuderen ook mensen zelf als modelorganismen. Door menselijke cellen in vitro (‘in glas’) te bestuderen in plaats van in vivo, kunnen deze cellen op andere manieren worden bestudeerd dan in het lichaam. De mens wordt ook bestudeerd in de kliniek. We zijn door deze onderzoeken veel over de mens te weten gekomen, maar een hoop weten we ook nog niet.

We realiseren ons dat de genen van een bepaald organisme veel raakpunten hebben met de genen van andere organismen. We delen dezelfde evolutionaire oorsprong en lijken ook hetzelfde moleculaire mechanisme te delen. De studie van modelorganismen voorziet ons van de kennis hoe organismen in het algemeen zijn gemaakt en hoe hun cellen functioneren.

Wat zijn overeenkomsten en verschillen tussen cellen?

Cellen kunnen verschillen in:

• Grootte: Lactobacillus paar micrometer: mensenhaar 25x zo groot: kikkerei 1 mm

• Vorm en functie:

  • Zenuwcellen zijn uitgerekte cellen, die signalen op afstand verzenden.

  • Een paramecium is een cel in een druppel water, die omgeven is door allemaal microcilia, die ervoor zorgen dat de cel zich al roterend voort kan bewegen.

  • Een bdellovibrio is een worstvormige bacterie, met een staart. De staart oftewel flagellum dient als een propellor, zodat de bacterie zich voort kan bewegen.

  • Een neutrofiel of macrofaag kruipt door het lichaam, constant veranderend van vorm. Zij fagocyteren (eten) lichaamsvreemde micro-organismes en dode of stervende cellen.

• Celwand: Sommige cellen worden alleen omgeven door een membraan. Cellen kunnen zich echter ook omgeven met slijm, rigide celwanden of met hard, gemineraliseerd materiaal (botten).

• Chemische rekrutering en activiteit:

  • Sommige cellen leven op zuurstof (aëroob), andere gaan er juist dood aan

  • Sommige cellen leven van lucht, zonlicht en water, andere cellen hebben een complexe mix nodig van moleculen, geproduceerd door andere cellen.

  • Sommige cellen produceren specifieke stoffen als hormonen, vet, latex of pigment. Andere zijn elektrische generatoren.

• Specialisatie: Sommige cellen zijn zo gespecialiseerd dat ze niet meer kunnen delen. Specialisatie van cellen is alleen nuttig in meercellige organismes. Cellen worden hierdoor namelijk afhankelijk van de cellen uit hun omgeving.

Cellen hebben ook overeenkomsten:

1. Cellen bevatten over het algemeen dezelfde functionele componenten (organellen)

2. Cellen bestaan uit dezelfde soort moleculen, die deelnemen in dezelfde chemische reacties (zie hoofdstuk 2)

3. Genetische instructies (genen) bevinden zich in het DNA, dat wordt opgeslagen in DNA moleculen:

   • Geschreven in dezelfde chemische codering bestaande uit dezelfde chemische bouwstenen, namelijk vier monomeren, genaamd de nucleotiden

   • Geïnterpreteerd door dezelfde chemische machinerie. In iedere cel wordt het DNA voorgelezen, oftewel getranscribeerd, naar een chemisch gerelateerde set polymeren, genaamd het RNA.

   • Gedupliceerd op dezelfde manier. Het messenger RNA wordt afgelezen en vertaald (translatie) door ribosomen naar een eiwit.

4. Het gedrag van de cel wordt bepaald door eiwitten. Eiwitten kunnen verschillende functies hebben, zoals het bieden van steun, chemische katalysator, moleculaire motor, etc. Eiwitten worden gevormd uit dezelfde 20 verschillende aminozuren. Deze aminozuren worden in verschillende sequenties aan elkaar gekoppeld, waardoor de moleculen verschillende drie-dimensionale vormen en samenstellingen krijgen.

Virussen zijn DNA of RNA pakketjes, meestal omgeven door eiwitten, die zich niet voort kunnen planten. Deze kunnen zich alleen voortplanten door de reproductieve machinerie van een gastheercel te gebruiken. Daarom worden deze strikt genoemd ook niet gerekend tot de levende dingen (organismen).

Er zijn twee vormen van reproductie:

1. Cellen kunnen zich reproduceren door het DNA te verdubbelen en zich daarna in tweeën te delen. Hierdoor ontstaan twee identieke cellen. Dit gaat echter niet altijd perfect en dan ontstaan er mutaties.

2. Seksuele reproductie, waarbij twee cellen van dezelfde soort fuseren en waarbij het DNA van beide cellen wordt gecombineerd. Hierdoor ontstaat genetische variatie, die verder versterkt kan worden door mutaties gedurende dit proces.

Deze mutaties en genetische samensmeltingen kunnen nadelig (eigenschap(pen) gecreëerd die de overleving bemoeilijken), voordelig (eigenschap(pen) gecreëerd die de overleving bevorderen) of neutraal (eigenschap(pen) gecreëerd die de overlevingskans niet beïnvloeden) zijn voor het nageslacht. De ‘survival of the fittest’ zal de eerste soort elimineren, in het voordeel werken van de tweede variant en de derde tolereren. Dit principe vormt de basis van de evolutie (het proces waarin levende wezens zich geleidelijk aanpassen aan hun omgeving). De evolutie gaat ervan uit dat alle organismes ontstaan zijn uit dezelfde voorouder en daarom in de basis zo op elkaar lijken, maar door de aanpassingen alle verschillen zijn ontstaan en ook de verschillende organismes.

Het genoom van de cel, opgeslagen in het DNA, zorgt voor het genetische programma, dat de cel instrueert hoe deze moet functioneren en, in geval van planten en dieren, hoe deze moet uitgroeien tot een complex meercellig organisme. In meercellige organismes bevinden zich een breed scala aan celtypes. Deze gedifferentieerde celtypes komen allen voort uit dezelfde eicel en allen bevatten zij dezelfde DNA kopieën van het betreffende organisme. Hun variëteit wordt bepaald door de verschillen in genexpressie. Dit wil zeggen dat de cellen alleen bepaalde eiwitten produceren, afhankelijk van de informatie die zij hebben gekregen van hun voorloper cellen en aan de hand van informatie uit de omgeving van de cel.

Hoe zien cellen eruit onder de microscoop?

Er bestaan verschillende soorten microscopen:

• Lichtmicroscopie: De lichtmicroscoop kan cellen tot 1000x vergroten en kan details tonen van 0.2 micrometer klein. Men heeft drie dingen nodig:

  • Het licht moet gefocust zijn op het preparaat door lenzen in de condensor

  • Het preparaat moet nauwkeurig bereid worden, zodat het licht erdoor heen kan vallen

  • De juiste lenzen zijn nodig om het beeld van het preparaat op het oog te focussen.

Er kan op verschillende manieren naar de onaangekleurde cel worden gekeken:

• Rechtstreekse optiek

• Fase contrast optiek

• Interferentie-contrast optiek

Op deze manier kunnen drie verschillende beelden worden verkregen met dezelfde microscoop. De twee laatste technieken maken gebruik van het feit dat het licht anders reist, indien de refractie indexen wisselen.

De meeste weefsels zijn niet klein genoeg en niet transparant genoeg om direct bekeken te kunnen worden onder de lichtmicroscoop. Deze worden dan eerst gefixeerd, dan ondersteund door ingebed te worden in vaste wax of resine en worden dan in plakjes gesneden. Deze plakjes kunnen op een glazen plaatje gelegd worden en eventueel kan een kleuring worden toegevoegd.

• Fluorescentie microscopie: In dit geval wordt een fluorescentie kleuring aangebracht, die opgevangen kan worden door de fluorescentie microscoop. Fluorescentie kleuringen absorberen licht van een bepaalde golflengte en zenden deze vervolgens weer uit in een andere, langere golflengte.

Het licht van de microscoop dat wordt opgevangen gaat door twee filters. Filter 1 filtert het licht voordat dit het preparaat bereikt en laat alleen dat licht door dat de specifieke fluorescentie kleuring activeert. Filter 2 blokkeert het licht dat voortkomt uit filter 1 en laat alleen de golflengtes door van de fluorescerende kleuring. De aangekleurde objecten kleuren helder aan in de donkere achtergrond.

Met een fluorescentie microscoop kunnen bepaalde delen van de cel worden aangekleurd, doordat de fluorescentie kleuring aan specifieke cellen bindt. Ook is het mogelijk antistoffen op deze manier aan te kleuren.

• Confocale microscopie: Dit is een gespecialiseerd type fluorescentie microscoop, dat de afbeelding samenstelt door middel van een laser straal. De straal wordt gefocust op één punt met een specifieke diepte in het preparaat. In een kleine opening in de detector wordt alleen fluorescentie van dit specifieke punt opgevangen. Door met de straal het gehele preparaat te scannen kan een scherp beeld gevormd worden van het vlak van aandacht. Dit wordt wel een optische sectie genoemd. Door optische secties te maken van verschillende dieptes in het preparaat kan een driedimensionaal beeld samengesteld worden.

• Transmissie elektronen microscopie (TEM): Voor de transmissie elektronen microscoop (TEM) dien het preparaat in zeer dunne plakjes gesneden te worden en eventueel gekleurd te worden met zware metalen. De TEM werkt hetzelfde als de lichtmicroscoop, alleen is het licht vervangen voor een straal elektronen en de glazen lenzen voor magnetische spoelen. De TEM kan cellen miljoen keer vergroten en details zichtbaar maken tot 2 nm.

• Scannende elektronen microscoop (SEM): Hierbij wordt het preparaat bedekt met een klein laagje/vliesje van zware metalen. Een straal van elektronen scant het preparaat. Van ieder punt op het preparaat wordt met een detector gemeten hoe de elektronen in verschillende richtingen wijken, wanneer zij in aanraking komen met het vlies van zware metalen. Hieruit worden verschillende intensiteiten gemeten door de detector op verschillende plaatsen in het preparaat, die worden geregistreerd op een beeldscherm. Hierdoor ontstaat een scherp driedimensionaal beeld. Details tot 3-20 nm kunnen hiermee worden geregistreerd, afhankelijk van het apparaat dat wordt gebruikt.

Op de microscoop kan worden gezien dat weefsel uit duizenden cellen bestaat. Deze kunnen dicht op elkaar gepakt zijn of omgeven worden door extracellulaire matrix. Extracellulaire matrix is een soort dichte massa bestaande uit eiwitvezels in een polysacharide gel. De cel heeft een specifieke anatomie:

• Membraan (5nm):

  1. Plasma membraan: omgeeft de cel

  2. Interne membraan: omgeeft de organellen van de cel

• Nucleus: De kern van de cel. Deze bevindt zich in het midden van de cel

• Cytoplasma: Het interieur van de cel om de celkern heen. Hierin bevinden zich de organellen (cel orgaantjes). Deze zijn alleen moeilijk te zien met de lichtmicroscoop. Deze kunnen alleen beter bekeken worden met microscopen, die meer detail in beeld kunnen brengen.

Wat zijn prokaryoten?

Er worden twee typen cellen onderscheiden: prokaryoten en eukaryoten. Prokaryoten bevatten geen celkern, terwijl eukaryoten wel een celkern bevatten. Prokaryoten zijn typisch bolvormig, staafvormig of spiraalvormig en zijn klein. Ze hebben vaak een harde, stevig buitenkant, de celwand, die het plasma membraan omgeeft. Het celinterieur bestaat uitsluitend uit cytoplasma en DNA en over het algemeen bevat de prokaryoot geen organellen. De cellen kunnen snel delen: wanneer de condities goed zijn, kan de cel wel binnen 20 minuten delen. Door deze snelle vermenigvuldiging evolueren de prokaryoten snel, waardoor zij bijvoorbeeld nieuw voedsel gebruiken of resistent worden tegen antibiotica.

Prokaryoten zijn een zeer divers en kunnen in allerlei soorten habitat aangetroffen worden en onder allerlei omstandigheden. Er bestaat het vermoeden dat de mitochondriën in eukaryote cellen oorspronkelijk prokaryoten waren, die zich ooit in een eukaryote cel genesteld hebben. De prokaryoten verzorgen een belangrijke rol in de levenscyclus van planten en dieren.

Er worden twee soorten prokaryoten onderscheiden. Dit zijn de bacteriën en de archaea. De bacteriën komen het meest voor en worden bijvoorbeeld gezien in de grond, voedsel of in geval van ziekte. De archaea komen hier ook voor, maar worden ook vooral gezien in omstandigheden die meestal gevaarlijk zijn voor cellen, zoals grote hittes, zure omgeving, etc. Dit kan zowel op aarde (vulkanen, diepe wateren, etc) als in het lichaam zelf zijn (bijv. de maag).

Wat zijn eukaryoten?

Eukaryoten bevatten per definitie een celkern (nucleus). Eukaryoten zijn over het algemeen groter dan prokaryoten. Eukaryoten kunnen zowel eencellig voorkomen, als ook meercellig. Alle complexe meercellige organismes, zoals planten, dieren en schimmels, bestaan uit eukaryote cellen. Naast een celkern hebben eukaryote cellen vaak ook andere celorganellen.

De celorganellen van eukaryote cellen zullen nu besproken worden:

• De celkern (nucleus): De celkern wordt omgeven door twee concentrische membranen, de nucleaire envelop genaamd. De celkern bevat het DNA van de cel. Een prokaryoot bevat dus ook DNA, maar niet omgeven door een nucleaire envelop.

• Mitochondriën: Mitochondriën worden gevonden in alle eukaryote cellen. Het zijn worst- of wormvormige organellen, omgeven door twee losse membranen. Het binnenste membraan is sterk geplooid. Mitochondriën bevatten hun eigen DNA en planten zich voort door zich te delen. Mitochondriën genereren de chemische energie voor de cel. Zij gebruiken de energie uit het voedsel om adenosine trifosfaat (ATP) te produceren, wat de chemische brandstof is voor het overgrote deel van de celactiviteit. Omdat bij dit proces zuurstof wordt gebruikt en CO₂ wordt afgegeven, wordt dit proces ook wel cellulaire respiratie genoemd. Zonder mitochondriën zou zuurstof giftig zijn voor het lichaam. Cellen die anaeroob zijn, bevatten dan ook geen mitochondriën.

• Chloroplasten: Chloroplasten zijn grote, groene organellen, die alleen voorkomen in planten en algen. De chloroplast wordt omgeven door twee membranen. In de cel bevinden zich daarnaast nog stapels membranen, die het groene pigment chlorofyl bevatten.

Chloroplasten zijn de organellen, die ervoor zorgen dat planten energie kunnen genereren uit zonlicht, door middel van fotosynthese. Bij fotosynthese wordt de energie van zonlicht vastgehouden in chlorofyl moleculen. Deze energie wordt gebruikt om energierijke suikermoleculen samen te stellen. Bij dit proces komt zuurstof vrij. De planten kunnen deze opgeslagen energie (de suikermoleculen) aanspreken wanneer zij willen, door deze suikers te oxideren in hun mitochondriën. Chloroplasten generen dus zowel voedingsstoffen als zuurstof.

• Endoplasmatisch Reticulum (ER): Dit is een irregulair netwerk van verbonden ruimtes, die worden omgeven door een membraan. Hier worden de meeste membraancomponenten en export materialen gemaakt.

• Golgi-apparaat: Deze ontvangt en modificeert vaak de moleculen, die in het endoplasmatisch reticulum zijn gemaakt en dirigeert deze naar het exterieur van de cel of verschillende locaties in de cel.

• Lysosomen: Dit zijn kleine, irregulair gevormde organellen, die zorgen voor intracellulaire vertering, waardoor voedingsstoffen vrij komen of ongewilde moleculen worden afgebroken voor recycling of excretie.

• Peroxisomen: kleine, membraan omsloten blaasjes die zorgen voor een beschermde omgeving waarin hydroxyperoxidase (een schadelijke chemische stof die andere stoffen afbreekt) wordt geproduceerd en afgebroken.

• Blaasjes: Er is een continue uitwisseling van materialen tussen het endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat, lysosomen en het exterieur van de cel. Dit gebeurt door middel van kleine blaasjes. Om stoffen de cel in te krijgen fuseren blaasjes met endosomen, die zich ontwikkelen tot lysosomen. Dit proces wordt ook wel endocytose genoemd. Wanneer het tegenovergestelde gebeurt, wordt er gesproken van exocytose.

• Cytosol: Het cytosol is het gedeelte van de cel, dat niet ingesloten is in een intracellulair membraan. In de meeste cellen maakt het cytosol het grootste deel van de cel uit. In het cytosol vinden belangrijke chemische processen plaats. Een van de belangrijkste processen van eiwitsynthese (het aflezen van het RNA) vindt plaats in het cytosol, door middel van de ribosomen.

• Cytoskelet: De cel wordt verstevigd door het cytoskelet. Dit bestaat uit drie componenten:

  • Actine filamenten: Het dunste filament. Deze komt vooral voor in spieren, waar het deel uitmaakt van de machinerie die zorgt voor de spiercontractie.

  • Intermediaire filament: verstevigen van de cel

  • Microtubuli: De dikste variant van de drie. Deze spelen ook een rol bij de deling van de cel, waarbij zij de chromosomen uit elkaar trekken, nadat deze verdubbeld zijn.

Het cytoskelet geeft de cel zijn mechanische sterkte, bepaalt zijn vorm en zorgt en richt de beweging van de cel. Daarnaast speelt het cytoskelet een grote rol in verschillende processen van de cel (zoals bijvoorbeeld celdeling).

Celbiologie: Hoe werkt de communicatie op celniveau? - Chapter 16

Individuele cellen in multicellulaire organismen moeten hun omgeving kunnen aanvoelen en daarmee kunnen communiceren. Als een signaal gedurende de weg die het aflegt, wordt omgezet (bijvoorbeeld geluid in radiogolven), wordt dit proces signaaltransductie genoemd. Bij communicatie tussen cellen produceert de ene cel meestal een signaalmolecuul dat wordt gedetecteerd door de andere cel, de targetcel. De meeste cellen kunnen zowel signalen verzenden als ontvangen. Het ontvangen gebeurt via speciale receptoreiwitten.

In multicellulaire organismen is de meest gebruikte manier om te communiceren in het lichaam het uitzenden van een signaal. De signaalmolculen kunnen eiwitten, peptides, aminozuren, nucleotiden, steroiden, vetzuren of zelfs gassen zijn. Dit gebeurt door secretie in de bloedsomloop. De signaalmoleculen heten dan hormonen en de producerende cellen worden endocriene cellen genoemd. Daarnaast is er ook paracriene signalering. Een signaalmolecuul diffundeert dan lokaal door een extracellulaire vloeistof en blijft dan dus in de buurt van de producerende cel. Sommige cellen reageren op de moleculen die ze zelf uitscheiden, dit wordt autocrien genoemd. Een derde vorm van celcommunicatie gaat via neuronen. Zo kunnen signalen over lange afstanden worden doorgegeven. Dit gaat via elektrische signalen, specifiek tussen bepaalde cellen, axonen. De overgang van de ene zenuwcel naar de andere verloopt via een neurotransmitter, een chemisch signaal. Tot slot is er een vorm waarbij cellen direct fysiek contact maken via signaalmoleculen in het plasmamembraan van de ene cel tegen de receptoreiwitten in de andere cel. Dat gebeurt bijvoorbeeld als naburige cellen elkaar stimuleren om te specialiseren.

Een cel kan alleen reageren op een signaal als het daarvoor de juiste receptor heeft. Een receptor is normaal gesproken actief voor maar één signaaltype. Een signaalmolecuul kan het gedrag van een cel op vele manieren veranderen. Vanaf de receptor wordt een signaal de cel ingeleid via intracellulaire signaalmoleculen. Het hangt van deze moleculen af wat een signaal in een cel op gang zet. Een cel kan snel of langzaam reageren op een bepaald signaal. Dat hangt ervan af wat er moet gebeuren wanneer het signaal ontvangen wordt.

Bij extracellulaire signaalmoleculen kan er onderscheid gemaakt worden tussen twee klassen. De eerste en grootste klasse bestaat uit moleculen die te groot of te hydrofiel zijn om door het plasmamembraan van de targetcel heen te gaan. Zij moeten hun boodschap dus via receptoren doorgeven. De tweede klasse bestaat uit moleculen die wel klein of hydrofoob genoeg zijn, deze gaan door het plasmamembraan heen en activeren daar intracellulaire enzymen of binden aan intracellulaire receptoreiwitten. Een belangrijk type signaalmoleculen dat afhankelijk is van intracellulaire receptoren is de steroïde hormonen.

Er zijn ook bepaalde opgeloste gassen die direct het plasmamembraan kunnen passeren. Zo kunnen ze heel snel binnen in de cel de activiteit van specifieke eiwitten reguleren.

Hoe werken signaalsystemen?

Onder signaaltransductie wordt het proces verstaan waarbij een signaal overgebracht wordt. Hierbij kan de aard van het signaal veranderen. Een signaalcel produceert signaalmoleculen die door de doelcel gedetecteerd worden. Doelcellen bezitten receptoren die de signaalmoleculen herkennen en er op een signaalspecifieke manier op reageren.

Signaaltransductie begint wanneer een receptor een extracellulair signaal ontvangt en deze omzet naar een signaal binnen de cel.

Er zijn vier manieren waarop communicatie tussen cellen gerealiseerd wordt.

• Endocrien: hierbij wordt de communicatie geregeld door signaalmoleculen die door het hele lichaam gaan. Deze signaalmoleculen worden in de bloedbaan uitgescheiden en heten hormonen. De cellen die hormonen produceren worden heel toepasselijk endocriene cellen genoemd.

• Paracrien: hierbij verspreiden signaalmoleculen zich in de extracellulaire omgeving, waarbij ze zich niet ver verwijderen van de signaalcel. Deze stoffen heten local mediators. Soms reageren signaalcellen op hun eigen local mediators. Dit verschijnsel heet autocriene signalering.

• Neuronaal: hierbij brengen zenuwcellen (neuronen) signalen over. Deze neuronen kunnen zeer lang zijn. De overdracht van het signaal vindt echter plaats over een kleine afstand. Het uiteinde van een uitloper van een neuron produceert een extracellulair signaalmolecuul, een zogenaamde neurotransmitter. Dit signaalmolecuul bindt zich aan een receptor van de doelcel en activeert deze daarmee.

• Contactafhankelijk: hierbij is de afstand van de overdracht het kleinst. Er worden geen moleculen via secretie uitgescheiden, maar de cellen maken direct contact met elkaar. De signaalmoleculen bevinden zich in het plasmamembraan van de signaalcel en de receptoren bevinden zich in het plasmamembraan van de doelcel.

Er komen vele verschillende signaalmoleculen voor en elke cel moet hier selectief op reageren. Negeren van bepaalde signaalstoffen en reageren op andere leidt tot de gespecialiseerde functies van cellen. Een cel is alleen gevoelig voor signalen waarvoor hij een receptor heeft, en kan zo dus op bepaalde signalen wel, en op bepaalde signalen niet reageren.

Een signaal dat de cel binnenkomt via signaaltransductie, wordt via de receptor overgebracht op intracellulaire signaalmoleculen. Deze intracellulaire signaalmoleculen zetten effectoren aan tot activiteit. De effectoren beïnvloeden het gedrag van de cel. De intracellulaire communicatie en effectoren zijn bij verschillend gespecialiseerde cellen anders. Hierdoor kunnen verschillende type cellen op een andere manier reageren op hetzelfde extracellulaire signaal.

De reactie van een cel op een extracellulair signaal kan snel of langzaam zijn. De reactie is snel als er in de cel eiwitten geactiveerd moeten worden die zich reeds in een niet-actieve vorm in de cel bevinden. Deze moeten slechts geactiveerd worden. De reactie is langzaam als er eiwitten geactiveerd moeten worden die zich niet in de cel bevinden. Deze moeten eerst gesynthetiseerd worden. Hier gaat genexpressie aan vooraf, wat extra tijd kost.

Er zijn twee soorten extracellulaire signaalmoleculen.

1. De ene soort bestaat uit moleculen die te groot of te hydrofiel zijn om door het plasmamembraan van de doelcel te kunnen diffunderen. Deze moleculen geven hun signaal af aan de cel via receptoren in het plasmamembraan.

2. De andere soort bestaat uit moleculen die klein of hydrofiel genoeg zijn om door het plasmamembraan te kunnen diffunderen. Binnen de cel activeren deze moleculen enzymen of binden zich aan intracellulaire receptoren die de genexpressie reguleren.

Een belangrijke groep signaalmoleculen die door het plasmamembraan kunnen diffunderen zijn de steroïden, die tot de hormonen behoren. Een andere belangrijke groep van deze signaalmoleculen zijn de thyroïden (ook hormonen). Steroïden en thyroïden diffunderen door het celmembraan en binden aan intracellulaire receptoren. Deze bevinden zich zowel in het cytosol als in de kern. Zowel de receptoren in het cytosol als de receptoren in de kern worden nucleaire receptoren genoemd, omdat ze de transcriptie kunnen reguleren. De receptoren veranderen van vorm nadat ze een binding zijn aangegaan met het signaalmolecuul. Hierdoor wordt het eiwit geactiveerd en zorgt het ervoor dat bepaalde genen wel of niet tot uiting komen. Elk hormoon bindt aan een ander type receptor en reguleert daarom specifieke genen.

Sommige opgeloste gassen kunnen door het plasmamembraan heen diffunderen en zo direct invloed uitoefenen op de activiteit van intracellulaire eiwitten. Een voorbeeld hiervan is het gas stikstofmonoxide (NO). Dit wordt door de endotheelcellen in de bloedvaten geproduceerd en komt vrij na prikkeling van de endotheelcellen door zenuwuiteinden. In de doelcellen gaat NO een binding aan met het enzym guanylyl cyclase en activeert dit. Dit enzym stimuleert de omzetting van GTP in cyclisch GMP. Cyclisch GMP is een intracellulair signaalmolecuul dat een schakel vormt in de keten van reacties binnen de cel.

Het grootste gedeelte van de signaalmoleculen kan echter niet door het membraan heen diffunderen. Deze moleculen binden aan membraanreceptoren van de targetcel. De receptoren geven na binding het signaal in de cel af door middel van intracellulaire signalen. De uiteindelijke reactie van een cel op een extracellulair signaal heet de respons.

Intracellulaire signaalmoleculen kunnen een of meer van de volgende vier functies hebben:

• Het doorgeven van een signaal binnen de cel.

• Het versterken van een signaal, zodat een klein aantal extracellulaire signalen kan leiden tot een groot intracellulair respons. Dit heet amplificatie.

• Het ontvangen van signalen van meerdere signaalmoleculen en deze integreren.

• Het signaal doorsturen naar verschillende signaalmoleculen of effectoren, waardoor het signaal meerdere effecten heeft.

Veel van de intracellulaire signaalmoleculen hebben de functie van een moleculaire schakelaar. Het ontvangen van een signaalmolecuul laat het wisselen van een inactieve naar actieve vorm. Als deze eiwitten door een signaal geactiveerd zijn, kunnen ze andere eiwitten activeren. Vervolgens blijven ze actief totdat een andere proces de eiwitten weer inactief maakt. De meeste eiwitten worden in- of uitgeschakeld door middel van fosforylering. Aan het eiwit kan een fosfaatgroep gebonden worden door het eiwit kinase. Door het eiwit fosfatase wordt deze fosfaatgroep weer losgekoppeld.

GTP-gebonden eiwitten

Een andere belangrijke groep moleculaire schakelaars zijn de GTP-gebonden eiwitten. Deze wisselen tussen een geactiveerde en niet-geactiveerde staat onder invloed van een binding met ofwel GTP, ofwel GDP. Een actieve staat wordt veroorzaakt door een binding met GTP, een inactieve staat door een binding met GDP. Wanneer deze eiwitten geactiveerd zijn kunnen ze zelf de binding met GTP verbreken door zichzelf te hydrolyseren. Deze eiwitten bezitten dus GTPase-activiteit.

Er zijn twee soorten GTP-bindende eiwitten die meedoen aan intracellulaire signaalpathways. De eerste soort omvat de zogenaamde G-eiwitten, waar verderop meer over te lezen is. De tweede soort omvat de monomerische GTPases. De verwisseling van GDP voor GTP door deze eiwitten wordt geholpen door de zogenaamde guanine nucleotide exchange factors (GEFs), en de GTPase-activating proteins (GAPs) zorgen ervoor dat de hydrolysering van GTP kan plaatsvinden.

Receptoren binden extracellulaire signalen en geven het signaal door in de cel door middel van intracellulaire signaalmoleculen. Er zijn drie soorten receptoren die zich op het celmembraan bevinden:

1. De ionkanaalgekoppelde receptoren;

2. De G-eiwitgekoppelde receptoren;

3. De enzymgekoppelde receptoren.

Wat doen ionkanaalgekoppelde receptoren?

De ionkanaalgekoppelde receptoren laten een stroom van ionen de cel in of uitgaan via het plasmamembraan, waardoor de membraanpotentiaal verandert en er een elektrische stroom ontstaat. Ionkanaalgekoppelde eiwitten zijn verantwoordelijk voor de snelle overdracht van signalen bij synapsen in het zenuwstelsel. Door middel van signaaltransductie veranderen ze een chemisch signaal (via een neurotransmitter) dat de buitenkant van een doelcel bereikt heeft, in een elektrisch signaal. Dit elektrische signaal houdt een verandering in de spanning over het plasmamembraan van de doelcel in. Wanneer de neurotransmitter een binding aangaat met de receptor, verandert de receptor van vorm, waardoor een ionkanaal in het plasmamembraan zich vaker in de geopende, of juist gesloten conformatie bevindt. Dankzij de elektrische lading gaan ionen de cel in of uit waardoor de membraanpotentiaal verandert. Deze verandering kan een impuls veroorzaken of kan het voor andere neurotransmitters moeilijker of makkelijker maken om een impuls te veroorzaken.

Wat doen extracellulaire messengers?

De extracellulaire messengers zijn in te delen in 2 hoofdgroepen:

• de grotere en hydrofiele die niet door het celmembraan heen kunnen diffunderen, dit is de grootste groep;

• de kleine hydrofobe (oftewel lipofiele) die wel door het celmembraan heen kunnen diffunderen.

Van de laatste groep is nitric oxide (NO) de belangrijkste. Dit is met name een paracriene agens. Doordat het namelijk een halfwaarde tijd heeft van 5-10 sec moet het snel reageren. Endotheelcellen in de bloedvatwand laten NO vrij als respons op stimulering door zenuwuiteinden. NO diffundeert naar naburige spiercellen (bijvoorbeeld spiercellen in de bloedvatwand), waar het zorgt voor de relaxatie van de spier. De werking van NO in nitrocglycerine wordt al meer dan 100 jaar gebruikt als medicijn om de hartvaten te laten verwijden bij een hartinfarct. Zenuwcellen gebruiken NO ook om naburige cellen te waarschuwen, bijvoorbeeld bij de erectie van de penis. In een cel bindt NO aan het enzym guanylyl cyclase, wat de formatie van cyclisch GMP van de nucleotide GTP stimuleert. Cyclisch GMP is ook weer een signaal voor een ander molecuul als volgende stap in de signaaltransductie. Viagra grijpt in op de moleculen die de afbraak van cyclisch GMP regelen, vermindert hiermee deze afbraak en verlengt zo de werking van NO. Cyclisch GMP lijkt in zijn structuur en functie veel op cyclisch AMP, wat een grote rol speelt als intracellulair messenger molecule.

Naast NO kunnen ook de steroïde hormonen (cortisol, estradiol, testosteron, thyroxine en andere thyreoide hormonen) door het membraan diffunderen om vervolgens aan de nucleus of intracellulaire receptoren te binden. Hierna gaat het eiwit een vormverandering aan die de activatie of remming van de transcriptie van bepaalde genen regelt. De hormonen binden aan slechts één receptor, en deze receptoren slechts aan bepaalde genen. Steroïde hormonen vervullen een belangrijke functie die te zien is wanneer testosteron niet goed functioneert. Mensen die als man zijn geboren, met een XY chromosoom, maar geen testosteron receptor hebben, zullen zich uiteindelijk als vrouw ontwikkelen doordat testosteron zijn werk niet kan doen.

Tegenover deze hormonen en NO staan de moleculen die met een receptor op het plasmamembraan in reactie gaan. Deze receptoren zijn onder te verdelen in:

• ion-channel coupled receptors

• G-protein-linked receptorsWat doen

• enzyme-linked receptors

De respons van een ion-channel coupled receptor bestaat uit een stroom van ionen de cel in, die zo de elektrische lading van een cel veranderen. Die van een G-protein-linked receptor bestaat uit de vorming van een membraan-gebonden eiwit dat ergens anders op het plasmamembraan weer meerdere reacties teweeg brengt. Enzyme-linked receptors reageren of zelf als enzym, of synthetiseren een enzym waarbij talloze responsen kunnen ontstaan.

Wat doen G-eiwitgekoppelde receptoren?

G-eiwitgekoppelde receptoren binden een groot aantal verschillende signaalmoleculen en hebben vele verschillende functies. Ondank deze verscheidenheid heeft iedere GPCR ongeveer eenzelfde structuur. De receptor bestaat uit een polypeptideketen die zeven keer door de dubbele lipidelaag van het plasmamembraan heen gaat. Wanneer een extracellulair signaalmolecuul aan de receptor bindt, verandert deze van vorm, waardoor deze een G-eiwit dat aan de receptor gekoppeld zit, activeert. Een G-eiwit is gelegen aan de onderkant van het membraan en bestaat uit drie eenheden: een α-, ß-, en een γ-eenheid. In de inactieve staat is aan de α-eenheid een GDP-molecuul gebonden. Wanneer de receptor een G-eiwit activeert, verandert de affiniteit van de α-eenheid voor GDP. GDP wordt losgekoppeld en deze wordt door een GTP-molecuul vervangen. Vervolgens splitst het G-eiwit zich vaak en ontstaat er een α-subeenheid en een ßγ-complex. Deze zijn dan beide geactiveerd en kunnen interactie aangaan met doeleiwitten.

De tijd waarin de eenheden geactiveerd zijn hangt af van de α-subeenheid. Deze kan zichzelf uitschakelen volgens intrinsic GTP-hydrolizing, waardoor de α-eenheid zijn GTP hydrolyseert tot GDP en zo inactief wordt, en de eenheden weer gekoppeld worden. Vervolgens kan het G-eiwit weer geactiveerd worden door een volgend extracellulair signaal. De eiwitten waar het G-eiwit invloed op heeft, zijn ofwel enzymen, ofwel ionkanalen.

De twee enzymen waar G-eiwitten meestal invloed op uitoefenen, zijn adenylyl cyclase en fosfolipase C. Deze enzymen zijn beide verantwoordelijk voor de productie van kleine intracellulaire signaalmoleculen. Adenylyl cyclase is verantwoordelijk voor de productie van cyclisch AMP (cAMP), en fosfolipase C is verantwoordelijk voor de productie van inositol trifosfaat en diacylglycerol. Deze kleine intracellulaire signaalmoleculen worden ook wel second messengers genoemd. First messengers zijn de extracellulaire signaalmoleculen die door receptoren in het plasmamembraan worden herkend.

Adenyl cyclase

De α-eenheid van een geactiveerd G-eiwit activeert in veel gevallen het enzym adenylyl cyclase. Omdat het G-eiwit adenylyl cyclase stimuleert, wordt dit eiwit G_s genoemd. Geactiveerd adenyl cyclase stimuleert de productie van cyclisch AMP. Hierbij wordt ATP dat zich in de cel bevindt omgezet in cyclisch AMP. Cyclisch AMP activeert op zijn beurt weer een kinase (PKA, cyclic AMP dependent protein kinase). Geactiveerd PKA katalyseert de fosforylering van bepaalde intracellulaire eiwitten, waardoor deze eiwitten geactiveerd worden. In de cel is tevens een enzym aanwezig dat cyclisch AMP omzet in normaal AMP. Dit enzym heet cyclisch AMP fosfodiesterase. cAMP wordt enorm snel door dit enzym afgebroken, waardoor de concentratie cAMP afhankelijk van extracellulaire signalen snel kan stijgen of dalen.

Fosfolipase C

Sommige G-eiwitten activeren het membraangebonden eiwit fosfolipase C. Geactiveerd fosfolipase C splitst een lipidemolecuul dat onderdeel is van het plasmamembraan af. Dit molecuul is een inositol fosfolipide, een fosfolipide met een inositolsuikergroep aan de kop gebonden. Door de acties van fosfolipase C kan zo inositol 1,4,5-trifosfaat (IP₃) en diacylglycerol (DAG) ontstaan.

IP₃ verspreidt zich in het cytosol en DAG blijft in het plasmamembraan. IP₃ verplaatst zich naar het ER en gaat daar een binding aan met Ca²⁺-kanalen. Deze worden geopend en Ca²⁺ verlaat via deze kanalen het ER en gaat het cytosol in. Hierdoor stijgt de concentratie vrije calciumionen in het cytosol sterk. Deze stijging is een signaal voor andere eiwitten.

DAG activeert een enzym dat zich van het cytosol naar het plasmamembraan verplaatst, het enzym protein kinase C (PKC). Dit eiwit heeft een binding met Ca²⁺ nodig om actief te worden. In actieve staat kan dit eiwit een aantal intracellulaire eiwitten fosforyleren.

Ca²⁺

De Ca²⁺-concentratie in de cel is bijzonder laag in vergelijking met de Ca²⁺-concentratie in de extracellulaire vloeistof en de vloeistof in het ER. Dit verschil wordt in stand gehouden door pompen die Ca²⁺ actief het cytosol uitpompen. Hierdoor ontstaat er een elektrochemische gradiënt voor Ca²⁺ over het plasmamembraan en ER-membraan. Wanneer een signaal de Ca²⁺-kanalen opent, stroomt Ca²⁺ het cytosol in. Dit veroorzaakt responsen bij bepaalde Ca²⁺-bindende eiwitten in het cytosol.

Een van deze eiwitten is calmoduline. Wanneer Ca²⁺ zich bindt aan calmoduline verandert calmoduline van vorm, waardoor het in staat is om met doeleiwitten in de cel een interactie aan te gaan. Hierdoor wordt de activiteit van deze eiwitten beïnvloed. Een belangrijke groep doeleiwitten zijn de Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinases (CaM-kinases). Deze kinases worden geactiveerd door een binding met calmoduline waaraan Ca²⁺ gebonden is en oefenen invloed uit op andere processen in de cel door bepaalde eiwitten te fosforyleren.

Reactie op fel licht

Een van de snelste reacties in het lichaam die met behulp van GPCRs plaatsvindt, is de reactie van het oog op fel licht. De details van deze reactie zijn bestudeerd bij de fotoreceptorcellen in het oog die verantwoordelijk zijn voor het zien van zwart-witte beelden bij schemerige belichting. Het licht wordt in deze cellen waargenomen door rhodopsine, een G-eiwitgekoppelde lichtreceptor.

Geactiveerd rhodopsine activeert het G-eiwit transducine. De geactiveerde α-eenheid van transducine activeert een aantal intracellulaire reacties die tot gevolg hebben dat een ionkanaal in het plasmamembraan sluit. Hierdoor verandert de spanning over het celmembraan en worden er neurotransmitters afgegeven. Dit heeft tot gevolg dat er impulsen verzonden worden naar de hersenen.

Bij deze intracellulaire reacties vindt amplificatie plaats. Deze vindt alleen plaats bij schemerlicht. Wanneer het oog blootgesteld wordt aan fel licht, past het signaalsysteem zich aan en wordt de amplificatie sterk verminderd. Dit heet adaptatie. Hierbij is sprake van negatieve feedback: een intense reactie in de fotoreceptor (door fel licht) veroorzaakt een intracellulair signaal (een verandering in Ca²⁺-concentratie) waardoor de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de amplificatie van het signaal geremd worden.

Wat doen enzymgekoppelde receptoren?

Enzymgekoppelde receptoren zijn transmembraaneiwitten. In plaats van contact te maken met een G-eiwit gedragen deze receptoren zich als enzym of vormen een complex met een enzym. Ze spelen een grote rol in de regulatie van groeisignalen, differentiatie, ontwikkeling en overleving van de cel. De grootste groep enzymgekoppelde receptoren bestaat uit de RTK’s (receptor tyrosine kinase). Dit zijn receptoren die een cytoplasmatisch deel bevatten dat functioneert als een tyrosine kinase, en dus tyrosines fosforyleert

In het geval van RTK’s bestaat de receptor vaak uit twee delen. Het signaalmolecuul heeft vaak de vorm van een dimeer. Wanneer de twee delen van de receptor zich koppelen aan het signaalmolecuul en zo een dimeer vormen, worden de kinasedomeinen geactiveerd, waardoor de twee delen elkaar fosforyleren. Meestal fosforyleren zij tyrosines. De gefosforyleerde tyrosines dienen als bindingsplaats voor intracellulaire signaaleiwitten. Ook deze signaaleiwitten worden gefosforyleerd en geactiveerd of functioneren als adapter. Adapters koppelen de receptor aan andere signaalmoleculen. De RTK’s activeren met name fosfolipase C en Ras.

Ras

Ras is een GTP-bindend eiwit dat met een lipidestaart aan het plasmamembraan vastzit. Ras behoort tot de monomerische GTPases, in tegenstelling tot de eerder genoemde G-eiwitten. Ras lijkt op de α-eenheid van een G-eiwit en functioneert als een moleculaire schakelaar. Het is actief bij binding met GTP en inactief bij binding met GDP. Wanneer signaalmoleculen contact maken met Ras bindt het met GTP waardoor het geactiveerd wordt. Ras schakelt zichzelf uit door GTP te hydrolyseren naar GDP.

Ras promoot in actieve staat een fosforyleringcascade. Dit houdt in dat serine/ threonine protein kinases elkaar steeds activeren. Dit systeem bevat onder andere de zogenaamde MAP-kinale signaalmodule.Hierbij wordt het uiteindelijke MAP-kinase gefosforyleerd en geactiveerd door MAP-kinase kinase. Het MAP-kinase kinase wordt op zijn beurt weer gefosforyleerd en geactiveerd door MAP-kinase kinase kinase. MAP-kinase zelf fosforyleert verschillende effectoren, waaronder enkele transcriptie regulators. Hierdoor kan celdeling gestimuleerd worden, maar ook de overleving van de cel of de celdifferentiatie kan geregeld worden.

PI 3-kinase

Een van de belangrijkste RTK-processen is die waarbij het enzym phosphoinositide 3-kinase (PI 3-kinase) betrokken is. PI 3-kinase fosforyleert inositol phospholipiden in het plasmamembraan. Gefosforyleerde inositol phospholipiden functioneren als bindingsplaats voor intracellulaire signaaleiwitten. Deze signaaleiwitten kunnen elkaar dan activeren. Een voorbeeld van een intracellulair signaaleiwit dat hier kan binden is Akt. Akt zorgt voor de groei en overleving van vele celtypen door signaaleiwitten te fosforyleren en zo inactief te maken. Akt fosforyleert bijvoorbeeld het eiwit Bad en maakt dit inactief. In actieve vorm activeert Bad apoptose. Akt voorkomt dus apoptose van cellen. Ook zorgt het PI-3-kinase-Akt signaalpathway voor celgroei door het serine/threoninekinase Tor indirect te activeren. Tor stimuleert celgroei door de eiwitsynthese te stimuleren en door de eiwitafbraak af te remmen.

Niet alle enzym-gekoppelde receptoren werken via een complex van signaalcascades. Sommige gebruiken een meer directe weg om genexpressie te reguleren. Een van deze receptoren is het receptoreiwit Notch. Notch reguleert onder andere de ontwikkeling van zenuwcellen in het fruitvliegje. De receptor zelf functioneert hier als transcriptieregulator. Notch wordt geactiveerd door het signaalmolecuul Delta dat aan een naburige cel gebonden is. De staart van Notch scheurt door binding van Delta af en transporteert naar de kern, waar het genen activeert.

Wat houdt apoptose in?

Geprogrammeerde celdood

De cellen van een meercellig organisme zijn onderdeel van een zeer georganiseerde structuur. Het aantal cellen in dit organisme wordt strak gereguleerd, niet alleen door de delingssnelheid in de gaten te houden, maar ook door celdood te reguleren. Wanneer cellen niet langer nodig zijn, plegen ze zelfmoord door een intracellulair dood programma te starten. Dit proces heet dan ook geprogrammeerde celdood, hoewel het vaker apoptose wordt genoemd. De hoeveelheid geprogrammeerde celdood die plaatsvindt in volwassen weefsel, en in weefsel in ontwikkeling is verbluffend.

Tijdens de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel bijvoorbeeld, worden meer dan de helft van de zenuwcellen die worden geproduceerd, doodgemaakt vlak nadat ze gevormd zijn.

In een gezond volwassen lichaam worden miljarden cellen in het beenmerg elk uur vermoord. Het lijkt zonde om zoveel cellen dood te laten gaan, met name omdat de meerderheid perfect gezond is als ze hun eigen dood regelen. Welke doelen dient deze massadood dan? In sommige gevallen is het duidelijk. Muizenpoten, en onze eigen handen en voeten, worden gevormd door apoptose tijdens de embryonale ontwikkeling. Ze beginnen als een soort peddelstructuur en de vingers ontstaan alleen als de tussengelegen cellen doodgaan. In andere gevallen sterven cellen wanneer de structuur die ze vormen niet langer nodig is. Wanneer een kikkervisje in een kikker verandert, sterven de cellen in de staart die niet nodig is voor de kikker. In andere gevallen helpt celdood het aantal cellen te reguleren. In al deze gevallen wordt celdood mogelijk gemaakt door apoptose. In volwassen weefsel is de balans tussen celdood en celgroei exact. Als dit niet zo zou zijn, zou het weefsel groeien of krimpen. Wanneer een gedeelte van de lever van een volwassen rat verwijderd wordt bijvoorbeeld, neemt de productie van levercellen toe om het verschil weer goed te maken.

Tegengesteld, wanneer de rat wordt behandeld met de drug phenobarbital, wat leverceldeling stimuleert, groeit het weefsel. Wanneer de phenobarbital behandeling wordt gestopt, neemt de apoptose in de lever toe totdat het orgaan zijn oorspronkelijke grootte weer heeft. Dit gebeurt binnen een week. Op deze manier wordt de lever op een constante grootte gehouden door de regulatie van dood en geboorte.

Cellen die sterven als gevolg van een acuut trauma zwellen en barsten en vloeien hun inhoud over hun omgeving uit: dit proces wordt cel necrose genoemd. Deze uitbarsting triggert potentiële schade brengende ontstekingsreacties. In tegenstelling hiermee sterft een cel die in apoptose gaat netjes, zonder zijn buren te beschadigen. Een cel in het begin van apoptose krimpt. Het cytoskelet valt uiteen, de nucleaire envelop verdwijnt en het DNA breekt op in kleine deeltjes. Het belangrijkste is echter dat het celoppervlak verandert op zo’n manier dat het ogenblikkelijk fagocyten aantrekt, met name macrofagen. Deze cellen fagocyteren de cel in apoptose voor hij de kans krijgt zijn inhoud te laten barsten. Deze snelle verwijdering van doodgaande cellen voorkomt de schade toebrengende gevolgen van cel necrose, en staat ook toe de organische componenten van de apoptotische cel te recyclen door de cel die hem verteert.

Proteases en capsases

Het systeem dat verantwoordelijk is voor dit soort gecontroleerde celdood lijkt hetzelfde te zijn in alle dierlijke cellen. Apoptose wordt uitgevoerd door een familie proteases, enzymen die andere eiwitten stukknippen, die caspases heetten. De caspases worden gemaakt als inactieve voorlopers die procaspases heten, die zelf geactiveerd worden door proteolytic cleavage als respons op signalen die apoptose inleiden. De geactiveerde caspases delen, en activeren hierbij, andere leden van de familie, wat resulteert in een steeds groter wordende cascade van proteases. Ze delen ook andere eiwitten in de cel.

Eén van de caspases deelt de lamina eiwitten, die de nucleaire lamina vormen die onder de nucleaire envelop liggen. Dit zorgt de irreversibele afbraak van de nucleaire lamina. Op deze manier ontmantelt de cel zichzelf snel en schoon, en het lichaam wordt snel meegenomen en opgegeten door een andere cel. De activatie van de procaspase cascade is irreversibel wanneer hij eenmaal is begonnen, hierdoor moet dit wel goed worden gecontroleerd.

Bax en Bak

Elke cel heeft zijn eigen dood in zich liggen, inactief procaspase ligt te wachten in de cel tot het een activatie signaal krijgt. De eiwitten die deze activatie regelen zijn de Bcl-2-family eiwitten, waarbij de 2 belangrijkste Bax en Bak zijn. Deze eiwitten activeren procaspasen indirect, door de synthese van cytochrome c te regelen. Cytochrome c bindt aan bindingseiwitten, die dan een specifiek procaspase activeren. Deze geactiveerde procaspases initiëren de caspase cascades die leiden tot apoptose. Bax en bak eiwitten zijn zelf geactiveerd door andere death-promoting leden van de Bcl-2-family. Andere leden van de Bcl-2-family, inclusief Bcl-2 zelf, handelen om procaspase activiteit te onderdrukken en zo apoptose te onderdrukken. Eén manier om dat te doen is door het vermogen van Bax en Bak om vrij cytcohrome c te laten te onderdrukken. Sommige van de Bcl-2-family promoten apoptose door de activiteit van Bcl-2 en andere doodsonderdrukkende eiwitten te onderdrukken. Het intracellulaire dood programma is ook gereguleerd door signalen van andere cellen, die het death-program kunnen activeren of onderdrukken.

Wat is de structuur van collageen?

Weefsels

Traditioneel gezien zijn er vier grote weefseltypen in dierlijke cellen. Connective, epithelial, nervous en muscular weefsel, maar het grootste verschil zit tussen connective tissue en de rest. In connective tissue is de extracellulaire matrix vol en dit draagt de mechanische bagage, terwijl in ander weefsel de extracellulaire matrix leeg is. Hier liggen cellen dicht tegen elkaar aan en dragen de mechanische bagage zelf. Dierlijk connective tissue is ontzettend divers. Het kan hard en flexibel zijn, zoals de dermis op de huid, hard en bepakt, zoals bot, veerkrachtig en schok absorberend zoals kraakbeen of zacht en doorzichtig, zoals het glasvocht dat de binnenkant van het oog vult. In al deze voorbeelden is de extracellulaire matrix helemaal vol en de cellen die de matrix produceren zijn erin verspreid als rozijnen in een pudding. In al deze weefsels wordt de tensile strength, de kracht om druk en trekkrachten te weerstaan, niet door een polysaccharide als in een plant, maar door een vezelachtige eiwitstructuur, collageen geheten, geleverd. De verschillende type connective tissue danken hun specifieke karakter aan het type collageen wat ze bevatten, aan de hoeveelheid hiervan en, het belangrijkste, aan de andere moleculen die hiermee zijn verweven. Collageen wordt gevonden in alle meercellige organismen en er zijn veel verschillende soorten. Collageen is het hoofdbestanddeel van botten, pezen en huid.

Collageen beslaat 25% van de totale hoeveelheid eiwitten. Het karakteristieke uiterlijk van collageen is zijn lange, stijve driedubbele helix waarin drie collageen polypeptide kettingen zijn gewonden om een andere in een touwachtige superhelix. Deze moleculen zijn verder onder te verdelen in collageen vezels, wat dunne lange kabels zijn die samen kunnen pakken in grotere collageen vezels. Andere collageen moleculen versieren de oppervlakte van collageen vezels en verbinden deze vezels met elkaar en met andere componenten in de extracellulaire matrix. De connective-tissue cellen die de matrix vormen en bewonen bestaan uit verschillende cellen. In huid, pezen en veel andere connective tissues heten ze fibroblasten, in bot heten ze osteoblasten. Ze maken en de collageen en de andere organische componenten van de matrix aan. Bijna al deze moleculen worden intracellulair gesynthetiseerd en dan uitgescheiden op de standaard manier van exocytose. Buiten de cel gaan ze samen tot grote aggregaten.

Wanneer deze samenhang te vroeg gebeurt, worden het enorme aggregaten die de cel die de materialen aanmaakt, zou verstikken. In het geval van collageen ontwijken de cellen dit risico door collageen te secreteren in een voorloper vorm, procollagen geheten. Dit heeft peptide aan beide kanten die voorkomen dat collageen met andere vezels samen kan gaan. Een extracellulair enzym wat collagenase heet, knipt deze terminale domeinen af om samengaan toe te staan nadat de moleculen in de extracellulaire ruimte zijn gekropen. Sommige mensen hebben een genetisch defect in de collagenase, zodat hun collageen vezels niet goed samen kunnen pakken. Hierdoor hebben hun huid en andere vezels een verminderde tensile strength en is heel erg rekbaar. Cellen in weefsels moeten in staat zijn het matrix af te breken, net als het te maken. Dit is essentieel voor weefselgroei, reparatie en vernieuwing. Het is ook belangrijk waar cellen die migreren heen moeten, zoals macrofagen, dat ze door het collageen netwerk heen kunnen. Matrix proteases knippen extracellulaire eiwitten die een rol spelen in veel ziekte processen, van artritis tot de afbraak van kraakbeen in aangetaste gewrichten, tot kanker, waar ze de kanker helpen normale weefsels binnen te dringen.

Fibroblasten

Om hun functie te kunnen uitoefenen, moeten collageenvezels goed gestructureerd zijn. In de huid bijvoorbeeld zijn ze verweven in een patroon met verschillende lagen, met verschillende oriëntatie om tensile strength vanuit meerdere kanten te weerstaan. In pezen, welke spieren aan bot verbinden, zijn ze gelegen in parallelle bundels langs de grootste as waarlangs druk komt.

De connective-tissue cellen sturen deze oriëntatie gedeeltelijk door het collageen in een bepaalde richting de cel uit te laten, en gedeeltelijk door het collageen in een andere vorm te organiseren. Tijdens de ontwikkeling van het weefsel werken fibroblasten aan het collageen dat ze hebben uitgescheiden, erover kruipend en eraan trekkend, om het in lagen te krijgen en het tot kabels te laten vormen. Deze mechanische functie van fibroblasten is gedemonstreerd in een celstructuur. Wanneer fibroblasten samengaan met willekeurig georiënteerd collageen, trekken de fibroblasten aan het weefsel, draaien in collageen vanuit hun omgeving en maken het compacter. Wanneer 2 kleine stukjes embryonaal weefsel wat fibroblasten bevat geplaatst zijn in de uiterste hoek van een collageen substantie, wordt het collageen in een band van lijnen georganiseerd, wat de twee uiterste embryonale gedeeltes verbindt. De fibroblasten migreren uit het embryonale weefsel. Hiertoe beïnvloeden de fibroblasten de belijning van collageen vezels, en de collageen vezels bepalen de verdeling van de fibroblasten. Op deze manier beïnvloeden fibroblasten eenzelfde rol in de organisatie van de extracellulaire matrix van een groot gebied, in het creëren van pezen, en de sterke, bepakte lagen connective tissue wat de meeste organen omwindt.

Wanneer cellen zich op de matrix trekken en erover kruipen, moeten ze in staat zijn om zich hiermee te bevestigen. Cellen bevestigen zich niet goed aan kaal collageen. Een ander extracellulair matrix eiwit, fibronectin, is een verbindingsstuk. Een gedeelte van het molecuul bindt aan collageen en het andere gedeelte aan de cel die erover heen wil. De cel bindt aan specifieke delen in het fibronectine, door een receptor eiwit wat integrin heeft en aan het plasmamembraan vastzit. Wanneer het extracellulaire gedeelte aan fibronectine bindt, bindt het intracellulaire gedeelte aan actine filamenten. Dus, in plaats van uit het membraan te scheuren wanneer er druk is tussen de cel en de matrix, verdeelt het integrin molecuul de stress van matrix naar het cytoskelet. Spiercellen koppelen het contractiele apparaat in een soortelijke manier aan de extracellulaire matrix bij de scheiding tussen spier en pees, en stelt ze zo in staat om grote kracht te leveren, terwijl hij omlijst is door een dunne lipide dubbellaag. Integrine speelt ook een belangrijke rol in cel signalering, verbinding met de extracellulaire matrix activeert intracellulaire signalerings cascades door kinase eiwitten die samengaan met het intracellulaire einde van het integrin molecuul. Op deze manier reguleert het mechanisme dat zorgt voor verbindingen buiten de cel, ook of de cel groeit, deelt, overleeft, differentieert of deelt.

Extracellulaire matrix

Terwijl collageen zorgt dat tensile strength weerstaan kan worden, zorgt een compleet andere groep macromoleculen in de extracellulaire matrix voor de tegengestelde functie. Hieronder valt het weerstaan van samendrukking en het dienen als ruimte opvullers. Dit zijn de proteoglycans, extracelullaire eiwitten gekoppeld aan een speciale klasse van ingewikkelde negatief polaire polysacharides, de glycosaminoglycans (GAGs). Proteoglycans zijn extreem divers van formaat, vorm en chemische lading. Veel GAG’s zijn verbonden aan één eiwit, wat op zijn beurt is gebonden aan één kant aan een andere GAG, om zo een enorm macromolecuul te creëren met een moleculair gewicht van miljoenen. In compact connective weefsel, zoals weefsel en botten, is de proportie van GAGs klein en de matrix bestaat bijna geheel uit collageen. Aan het andere uiterste, het glasvocht in het binnenste van het oog bestaat bijna geheel uit één GAG type samen met water, met een kleine hoeveelheid collageen. In het algemeen zijn GAG’s zeer hydrofiel en neigen ernaar moeilijke conformaties aan te gaan die een groot volume in verhouding tot hun massa aannemen. Ze vormen gels zelfs in kleine concentraties, hun hoeveelheid negatieve krachten trekt een wolk van stoffen aan, zoals Na+ dat osmotisch actief is en zeer grote hoeveelheden water aantrekt om in de matrix gezogen te worden. Dit zorgt voor een zwellende kracht die gebalanceerd wordt door de druk die collageen uitoefent op weefsels die tussen de proteoglycans gewoven zitten. Wanneer de matrix rijk is aan collageen en grote hoeveelheden GAGs gevangen zitten in het netwerk, zijn zowel de zwellende druk en de tegenovergestelde druk enorm. Zo’n matrix is sterk, veerkrachtig en weerbaar tegen samendrukking.

De matrix van kraakbeen wat het kniegewricht omlijnt bijvoorbeeld, heeft dit karakter. Het kan honderden kilogrammen per cm² weerstaan. Proteoglycans voeren veel geavanceerde functies uit naast het voorzien van gehydrateerde ruimte om cellen. Ze kunnen gels van verschillende grootte maken en de dichtheid die zich als een filter gedraagt om de passering van moleculen door een extracelullair medium te regelen. Ze kunnen groeifactoren binden en genoeg eiwitten die dienen als signaal voor cellen. Ze kunnen cel migratie blokkeren, aanmoedigen of leiden door een matrix heen. Op al deze manieren beïnvloedt de matrix component het gedrag van cellen, vaak dezelfde cellen die de matrix maken, een reciproke interactie die belangrijke effecten heeft op differentiatie. Er blijft nog veel over om te leren hoe cellen het tapijt weven van de matrix moleculen en hoe de chemische berichten die ze achterlaten in hun fabriek georganiseerd zijn en handelen.

Welke celtypen zijn er?

Er zijn meer dan 200 verschillende celtypes in het lichaam van een wervelkolom. Het grootste gedeelte van deze zijn georganiseerd in epitheel, ze zijn samengevoegd, zij aan zij, om multicellulaire sheets te vormen. In sommige gevallen is deze sheet meerdere cellagen dik, of stratified., zoals in de epidermis van de huid. In andere gevallen is deze laag slechts één cellaag dik, of simpel, zoals in de darm. De cellen kunnen lang zijn en een kolom bevatten, of een kubus zijn, of plat. Ze kunnen allemaal op elkaar lijken, of een mix van types zijn. Ze kunnen simpelweg handelen als beschermlaag, of kunnen complexe biochemische functies hebben. Ze kunnen gespecialiseerde producten zoals hormonen of melk of tranen maken. Ze kunnen ook voedingsstoffen absorberen zoals in de darmen. Ze kunnen signalen verwerken, zoals de fotoreceptoren in het oog, of de trilhaarcellen in het oor. Via deze en veel andere variaties, kan één standaard stamcel uiteindelijk uitgroeien tot zeer verschillende cellen met bijzondere functies.

De epitheel verdeling is zo gewoon, dat het vaak als normaal wordt beschouwd. Toch is het een verzameling van speciale functies en zijn deze gewoon tot een grote diversiteit van verschillende celtypen. Epitheel bedekt de externe oppervlakte van het lichaam en begrenst alle externe ruimtes, en ze moeten een vroege functie in de evolutie van multicellulaire organismen zijn geweest. Hun belang is duidelijk. Cellen samengevoegd in een epitheliale sheet creëren een grens die dezelfde significantie heeft als het multicellulaire organisme dat een plasmamembraan heeft voor één cel. Het houdt moleculen binnen en andere buiten. Het neemt voedingsstoffen op en exporteert afval. Het bevat receptoren voor signalen voor de omgeving en het beschermt de binnenkant van het organisme van het binnendringen van micro-organismes en het verlies van vloeistof.

Een laag epitheel heeft 2 gezichten: de apical surface is vrij en staat bloot aan lucht of een waterige vloeistof, terwijl de basal surface op ander weefsel rust, vaak connective tissue, waaraan het is verbonden. Ondersteunend aan de basale laag van het epitheel ligt een dunne harde laag extracellulaire matrix, die de basal lamina heet. Deze bestaat uit een speciaal collageen type (IV) en andere moleculen. Ze bevatten een eiwit wat laminine wordt genoemd en dit zorgt voor kanten die geschikt zijn voor adhesie van integrine in het plasmamembraan van epitheelcellen. Ze dienen als een verbinding die hetzelfde is als die van fibronectin in connective tissue. De apicale en basale kanten van een epitheel zijn chemisch verschillend, want ze laten een gepolariseerde interne structuur van de individuele epitheel cellen zien. Elke heeft een boven en een onderkant, welke andere eigenschappen heeft. Deze gepolariseerde structuur is cruciaal voor de epitheel functie.

Absorptive cells en goblet cells

Er zijn twee typen cellen, absorptive cells (opname voedingsstoffen) en globlet cells (slijmproductie) die beide gepolariseerd zijn. De absorptive cells importeren voedsel moleculen door hun basale oppervlakte in het onderliggende weefsel. Om dit te doen hebben ze verschillende membraan transport eiwitten nodig in hun apicale en basale membranen.

De goblet cells (slijmbekercellen) moeten ook gepolariseerd zijn, maar op een andere manier. Het Golgi apparaat, vesikels en het cytoskelet zijn allemaal asymmetrisch georganiseerd om dit te vervullen. Hoewel er veel vragen overblijven hoe deze organisatie wordt verkregen, is het duidelijk dat het afhangt van de scheidingen die epitheel cellen vormen met anderen en waarmee de basale lamina, welke op hun beurt de intracellulaire locatie van eiwitten controleren, de gepolariseerde structuur van het cytoplasma regelen.

Celbiologie: Wat zijn celgemeenschappen (weefsels, stamcellen, kanker)? - Chapter 20

Inleiding

Kankercellen prolifereren, infiltreren en metastaseren. Kanker ontstaat wanneer de basale regels van celdeling worden geschonden. Om orde te handhaven binnen lichaamsweefsels moeten cellen zich aan bepaalde gedragsregels houden. Dat wil zeggen dat ze moeten delen wanneer nieuwe cellen van dat betreffende type nodig zijn, en afzien van delen wanneer geen nieuwe cellen nodig zijn; ze moeten lang genoeg leven om hun taken binnen het weefsel te vervullen, en ze moeten sterven wanneer dat nodig is; ze moeten hun gespecialiseerde karakter behouden, en op de juiste plek hun taken uitvoeren; ze moeten niet afdwalen naar andere weefsels en daar gaan delen.

Celgemeenschappen

Cellen zijn de bouwstenen van organismen. De meeste cellen werken goed samen en vormen weefsels. Weefsel bestaat uit cellen en een extracellulaire matrix rondom de cellen die stevigheid biedt. Extra cellulaire matrix bestaat uit vezels en grondsubstantie. Een voorbeeld zijn de celwanden bij planten. Cellen zijn verbonden met cell junctions.

De meercellige organisatie van dieren en planten is onafhankelijk geëvolueerd en de bouw van hun weefsels is op verschillende principes gebaseerd. De belangrijkste functie van epitheel is het bedekken van de externe oppervlakte van het lichaam en inwendige holten. Daarnaast beschermt het epitheel het lichaam tegen binnendringende micro-organismen en uitdroging. Ook vindt er in het epitheel transport plaats van moleculen, voedingsstoffen en afvalstoffen.

Je kunt epitheel op basis van verschillende eigenschappen indelen:

• Op het aantal lagen:

  • Eenlagig epitheel (simple epithelium)

  • Meerlagig epitheel (stratified epithelium)

  • Pseudomeerlagig epitheel

• Op de vorm:

  • Kubisch epitheel (vierkant, cuboidal)

  • Cilindrisch epitheel (langgerekt, columnar)

  • Plaveiselepitheel (plat, squamous)

Een epitheellaag is gepolariseerd en heeft twee vlakken:

• Het apicale oppervlak: deze is blootgesteld aan de lucht of een waterige vloeistof.

• Het basale oppervlak: deze rust op een ander weefsel waaraan het is bevestigd.

Om het basale oppervlakte te ondersteunen ligt hieronder een dunne en harde structuur, de basale lamina, bestaande uit type IV collageen en diverse andere macromoleculen, waaronder een eiwit genaamd laminine. Laminine zorgt voor de ‘plakfunctie’ van de intergrines. De apicale en basale kant van het epitheel zijn chemisch verschillend, waardoor het interne milieu gepolariseerd is.

Verschillende types van cel-cel verbindingen worden gevonden in epitheel:

• Tight junctions hebben een afsluitende functie en voorkomen lekkage tussen cellen. Ze worden gevormd uit claudine- en occludine-eiwitten. Ook spelen ze een belangrijke rol bij het handhaven van de polariteit.

• Adherens junctions maken een hechte verbinding tussen 2 epitheelcellen, en zitten om het transmembraaneiwit cadherine heen. Een cadherinemolecuul in het cytoplasmamembraan van een cel bindt aan een identiek cadherinemolecuul in het cytoplasmamembraan van een buurcel. Cadherine zit intercellulair verbonden aan actinefilamenten.

• Desmosomen maken een hechte verbinding tussen 2 epitheelcellen, en zitten om het transmembraaneiwit cadherine heen. De cadherine wordt intercellulair verbonden aan een cytoplasmatische schijf met daaraan verbonden keratinefilamenten.

• Gap junctions vormen kanalen die passage van kleine moleculen en ionen mogelijk maakt tussen de cellen. Op deze manier kunnen cellen communiceren. De permeabiliteit van de gap junctions kan worden beïnvloed door extracellulaire signalen.

• Hemidesmosomen verbinden de epitheelcellen met het extracellulaire matrix eiwit laminine in de basale lamina.

Veel van de gedifferentieerde cellen die voortdurend moeten worden vervangen zijn zelf niet in staat om te delen. Rode bloedcellen, epidermale cellen, de absorptie- en slijmbekercellen van de darmwand zijn van dit type, ook wel aangeduid als terminaal gedifferentieerde cellen.

Vervanging voor terminaal gedifferentieerde cellen wordt gegenereerd uit een voorraad van prolifererende cellen, die meestal afkomstig zijn van stamcellen. De stamcellen en prolifererende cellen worden vastgehouden in de overeenkomstige weefsels samen met de gedifferentieerde cellen. Wanneer een stamcel deelt kan de dochtercel een stamcel of een terminaal gedifferentieerde cel worden. De delende stamcellen van het epitheel liggen in de onderliggende crypten. De migratie van gemaakte epitheelcellen duurt 3 tot 6 dagen en verplaatst van een crypt richting de top van de villus.

Embryonale stamcellen kan je onbeperkt in kweek zetten en ze kunnen blijven differentiëren tot elk celtype in het lichaam. Er is echter een groot probleem bij het gebruik van embryonale stamcellen voor weefselherstel. Indien de getransplanteerde cellen genetisch verschillen ten opzichte van de cellen van de patiënt, worden zij afgekeurd en vernietigd door het immuunsysteem.

Genetische mutatie

Een genetische mutatie die een cel de mogelijkheid geeft om te overleven en te delen wanneer het niet zou mogen, kan catastrofale gevolgen hebben voor het organisme. Dit gebeurt bij kanker.

Kankercellen worden gekenmerkt door twee erfelijke eigenschappen:

• Ze prolifereren, ongeacht de behoeften/kenmerken van hun weefsel van origine.

• Ze infiltreren en koloniseren andere weefsels.

Cellen die enkel de eerste van deze twee eigenschappen hebben, gaan overmatig prolifereren maar blijven geclusterd op hun plek van origine waar ze een massa of tumor vormen. Men spreekt dan van een benigne tumor. Een chirurgische ingreep kan een dergelijke tumor meestal volledig verwijderen.

Een tumor wordt als maligne aangeduid wanneer het de mogelijkheid heeft om andere weefsels binnen te dringen. In dit geval is er ook echt sprake van kanker. Maligne cellen kunnen de primaire tumor verlaten, in de bloed- en/of lymfecirculatie terechtkomen, en distaal secundaire tumoren (metastasen) vormen.

Epidemiologische gegevens & risicofactoren identificeren

Voorkomen is altijd beter dan genezen, maar bij kanker is dit erg lastig. Omgevingsfactoren spelen een belangrijke rol in het ontstaan van kanker. Veelvoorkomende maligniteiten wisselen van land tot land, en studies binnen migrantengroepen tonen aan dat het risico op kanker bepaald wordt door de plek waar men woont, en niet het land van herkomst.

Welke omgevingsfactoren belangrijk zijn voor het risico op kanker, is vaak lastig te bepalen. In sommige gevallen, echter, is het gelukt om specifieke factoren te identificeren.

Een voorbeeld is de rol van het humaan papillomavirus (HPV), dat seksueel overdraagbaar is, op het ontstaan van baarmoederhalskanker (cervixcarcinoom). Uit epidemiologische gegevens bleek dat cervixcarcinomen veel vaker voorkwamen bij getrouwde vrouwen, waardoor de rol van een seksueel overdraagbare aandoening aanneembaar werd. HPV kan ongecontroleerde proliferatie van de epitheelcellen van de baarmoederhals veroorzaken. Dit wetende, kon men kanker proberen te voorkomen door de infectie te voorkomen. Het is inmiddels gelukt om een vaccin tegen HPV-infectie te ontwikkelen. Dit vaccin biedt bescherming wanneer meisjes gevaccineerd worden als ze jong en nog niet seksueel actief zijn.

De meeste vormen van kanker worden niet door virussen veroorzaakt. Epidemiologisch onderzoek heeft andere risicofactoren kunnen identificeren. Obesitas is een belangrijke risicofactor. Maar de belangrijkste risicofactor voor kanker is roken. De meeste gevallen van longkanker worden door roken veroorzaakt, en roken verhoogt ook de incidentie van vele andere soorten kankers, zoals blaaskanker. Door te stoppen met roken, zouden 30% van de dood als gevolg van kanker, voorkomen kunnen worden. Toch is het zo dat niet alle kankers voorkomen kunnen worden met behulp van leefstijl interventie.

Kanker ontstaat door een accumulatie van mutaties

Kanker is anders dan meeste genetische aandoeningen omdat het veroorzaakt wordt door mutaties in de somatische cellen (in tegenstelling tot de kiemcellen). De meeste kankerverwekkende factoren zijn mutagenen: zij veroorzaken veranderingen in het DNA. Echter, zelfs in een mutageenvrije omgeving zullen DNA-mutaties optreden. Dit komt door de beperkte nauwkeurigheid van de DNA replicatie- en herstelmechanismen. Gemiddeld treedt er één fout op voor elk 10⁹/10¹⁰ gekopieerde nucleotide. Kanker is daarom een ouderdomsziekte, aangezien het heel lang duurt voordat genoeg mutaties geaccumuleerd zijn binnen een cellijn om kanker te veroorzaken.

Naast het feit dat kankercellen veel DNA-mutaties bevatten, is het genetisch materiaal vaak ook instabiel. Dat wil zeggen dat het karyotype vaak abnormale chromosomen laat zien, waarin veel translocaties hebben plaatsgevonden. Dit kan komen door mutaties in de reparatiemechanismen en mutaties in de controlepunt mechanismen.

Mutaties geven kankercellen een voordeel

Mutaties die tot kanker leiden, geven de getroffen cel een voordeel boven de naastgelegen cellen. Door natuurlijke selectie, zullen cellen die sneller prolifereren en beter overleven, de overhand nemen. Wanneer een cel met een mutatie de mogelijkheid krijgt om te overleven en te prolifereren, zullen dochtercellen met dezelfde mutatie en overlevingsvoordeel ontstaan. Een tweede mutatie in deze cellijn kan dan extra overlevingsvoordeel opleveren. Wanneer een derde mutatie invasieve karakteristieken verleent aan de betreffende cellijn, zijn alle factoren bijeen om kanker te veroorzaken.

Kankercellen hebben een aantal gedragskenmerken:

• Ze zijn minder afhankelijk van extracellulaire factoren om te delen, groeien en overleven. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in de signaling pathways waarmee cellen op externe invloeden reageren. Een mutatie in het RAS gen kan proliferatie triggeren zonder dat de nodige extracellulaire signalen aanwezig zijn.

• Ze ondergaan minder snel apoptose. Dit wordt vaak veroorzaakt door mutaties in het intracellulaire death program dat apoptose kan triggeren. Ongeveer 50% van alle kankersoorten bevat mutaties in het p53 gen. Het p53 eiwit is onderdeel van een check-point mechanisme waarbij cellen die een mutatie bevatten, niet verder kunnen gaan met delen of apoptose ondergaan. Cellen met instabiele chromosomen zullen normaal gesproken apoptose ondergaan. Wanneer deze cellen een defect p53 gen hebben, worden ze niet geremd en gaan ze door met prolifereren, en zullen er sterk abnormale dochtercellen ontstaan.

• Ze zijn onsterflijk. Normale cellen kunnen maar een beperkt aantal keren delen, omdat bij elke celdeling de telomeren iets korter worden, en deze uiteindelijk te kort zijn om verdere celdeling te ondergaan. Kankercellen hebben een enzym (telomerase) dat het verkorten van de telomeren voorkomt.

• Ze zijn genetisch instabiel, met een verhoogd mutatie tempo.

• Ze zijn invasief, meestal vanwege het ontbreken van specifieke celadhesie moleculen (zoals cadherinen) waarmee cellen normaal gesproken op hun plek worden gehouden.

• Ze kunnen in andere weefsels overleven en prolifereren (metastaseren). Normale cellen kunnen niet buiten hun eigen weefsel overleven.

Verschillende genen zijn belangrijk bij kanker

Proto-oncogen: een mutatie in slechts een van de twee kopieën van het gen is voldoende om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft dan een dominant karakter. Het corresponderende gemuteerde gen wordt oncogen genoemd. Tumor-suppressor gen: beide kopieën van het gen moeten gemuteerd zijn om problemen te veroorzaken. De mutatie heeft een recessief karakter, de functie van het gen moet volledig verloren gaan om gevolgen te hebben. Heterozygoten voor TSGgenen zijn slechts één mutatie verwijderd van kanker, en dit treedt daardoor sneller en vaker op.

Colorectale kanker

De meeste gevallen van darmkanker ontstaan bij oudere mensen. Hiervoor kan geen specifieke hereditaire afwijking worden gevonden. In sommige gevallen kan een hereditaire oorzaak echter wel worden gevonden. Patiënten met deze afwijking ontwikkelen op jonge leeftijd honderden of zelfs duizenden poliepen in de dikke darm (colon en rectum). Deze poliepen kunnen op latere leeftijd maligne worden. De poliepen worden veroorzaakt door een mutatie in het APC (Adenomatous Polyposis Coli) gen. Patiënten met de hereditaire vorm van coloncarcinoom hebben één normale en één gemuteerde kopie van het APC gen geërfd. De inactivatie van de normale kopie veroorzaakt op latere leeftijd kanker. Het APC gen is dus een tumor-suppressor gen. Het codeert voor een eiwit dat de Wnt signalling pathway inhibeert en celproliferatie in de crypten van het darmslijmvlies remt.

APC faciliteert de afbraak van beta-catenine en voorkomt dat TCF (transcriptie regulator) geactiveerd wordt in afwezigheid van Wnt. Wanneer APC inactief is wordt beta-catenine niet afgebroken en bindt het aan het TCF-complex, waardoor de Wnt pathway hyperactief wordt. Epitheliale cellen in de darmcrypten gaan hierdoor excessief prolifereren, met poliepvorming als gevolg. Binnen de poliepen kunnen additionele mutaties kanker veroorzaken.

Begrip van celbiologie is vereist om nieuwe behandelingen te ontwikkelen

Tegen de tijd dat een kankergezwel ontdekt wordt bestaat het uit miljoenen cellen en vaak is het ook al gemetastaseerd. Als het gezwel nog niet ver verspreid is kan het chirurgisch makkelijk worden verwijderd. Ook is het mogelijk cellen zo te beschadigen dat het DNA van kankercellen niet hersteld wordt maar dat van gezonde cellen wel. Sommige vormen van mamma- en ovariumcarcinoom hebben een hereditaire oorzaak. De inactivatie van de BRCA1 en BRCA2 genen, die een rol spelen in het herstel van dubbelstrengsbreuken in het DNA, veroorzaakt genetische instabiliteit. Kankercellen kunnen deze instabiliteit omzeilen door alternatieve herstelmechanismen te gebruiken, waardoor ze alsnog kunnen prolifereren. Een geneesmiddel dat die alternatieve mechanismen inhibeert, zou uitkomst kunnen bieden. Door de toegenomen instabiliteit (chromosoom breuken) zouden de kankercellen sterven op het moment dat ze gaan delen. Andere strategieën zijn het beperken van de groei van bloedvaten bij tumoren, het immuunsysteem laten reageren op de tumorcellen en de genproducten van specifieke oncogenen blokkeren.