College-aantekeningen bij Pharmacological and Biological Approaches to Clinical and Health Psychology aan de Universiteit Leiden

College 1: Algemene introductie in genetica

Voor sommige patiënten is alleen medicatie niet echt effectief en dit zorgt ervoor dat zij nog verschillende symptomen hebben. Verschillende biologische factoren spelen een rol in zulke casussen, zoals genen, het endocriene systeem (zoals hormonen), het immuun systeem (een depressie kan een negatieve invloed hebben op het immuunsysteem) en andere neurobiologische factoren (zoals veranderingen in het hersennetwerk). Het is noodzakelijk om een multi-dimensionele interventie te gebruiken omdat er een interactie is tussen verschillende factoren. De blootstelling vanuit de omgeving (zowel fysiek als psychosociaal) leidt tot de interactie tussen deze processen. Uiteindelijk beïnvloed deze interactie gezondheid en ziekte.

Genetica

Waarom zouden we genetica willen begrijpen?

Fenotype kan worden beschreven als iemands observeerbare karakteristieken. Enkele voorbeelden zijn uiterlijk, bloedtype, persoonlijkheidstrekken en gedrag.

Nature versus nurture

Nature (of erfelijkheid): ons fenotype wordt veroorzaakt door onze genen. Onze karakteristieken zijn aangeboren en kunnen gezien worden als een predispositie.

Nurture (of omgeving): ons fenotype wordt beïnvloed door de omgeving. Onze omgeving beïnvloed de ontwikkeling van een persoon.

Nature en nurture zijn allebei erg belangrijk en de combinatie van beide maakt ze onafscheidelijk. De interactie kan worden gezien aan de hand van een voorbeeld: bepaalde genen leiden niet altijd tot een bepaald fenotype. Deze genen kunnen gezien worden als een risicofactor die kan leiden tot pathologie als bepaalde omgevingsfactoren over een drempel zijn.

Bruikbaarheid van het onderzoek naar genen

Het onderzoek naar genen leidt tot meer kennis over de ontwikkeling en mechanismen van ziektes, de mogelijkheid behandeling te verbeteren en te individualiseren. Ook kan risico voorspelling, therapie en de prognose worden aangepast aan een individu.

Genetica & psychobiologie: mechanismen

Ons DNA bevindt zich in de nucleus (celkern) van onze cellen. Ons DNA wordt gevormd door de chromosomen. De totale set aan genen bij elkaar worden een genoom genoemd. In totaal hebben we 23 chromosomenparen (waarvan elk paar bestaat uit één chromosoom van de moeder en één van de vader). Ons DNA is gewikkeld door de histonen, omdat ze anders veel te lang zouden zijn. DNA bevat vier basissen (vier typen), namelijk: A, T, G en C. Een gen is een deel van het DNA dat codeert voor één proteïne. De twee processen die een rol spelen bij de codering van gen naar proteïne zijn:

1. DNA wordt overgeschreven naar mRNA;

2. mRNA wordt vertaald naar een proteïne.

Variatie tussen mensen

Genetische variatie

Het genotype bevat alle genen die iemand heeft. Het bevat zowel de specifieke genen als de algemene genen. Een groot deel van onze genen staat al vast. Dit kan je zien aan het feit dat 99% van ons DNA hetzelfde is voor ieder mens, slechts 1% is verschillend. Deze verschillen komen door mutaties en polymorfismen.

Mutaties

Mutaties in het DNA veroorzaken permanente wijzigingen, zoals duplicatie van de basis segmenten (de letters) of verandering van de basis. De mutaties kunnen leiden tot veranderingen in de proteïnes als ze niet worden hersteld.

Polymorfismen

Meerdere varianten van een gen in een populatie worden polymorfismen genoemd. Een voorbeeld is een copy number variation (CNV), zoals onderdelen van het DNA die geschrapt zijn. Een enkelvoudig nucleotide polymorfisme (SNP) is de verandering van één letter van het DNA, deze veranderingen komen erg vaak voor.

Van genotype naar fenotype

De Mendeliaanse erfelijkheidstheorie maakt een onderscheid tussen dominante en recessieve allelen en tussen homozygote en heterozygote allelen. Het DNA van een persoon is stabiel over de tijd, maar het coderen van DNA naar proteïnes is niet altijd noodzakelijk. Het coderingsproces wordt constant beïnvloed door verschillende factoren uit de omgeving, zoals interactie van genen en de regulatie van de uitdrukking van genen. Het coderingproces is ook dynamisch.

Epistatis

Onder epistatis valt de interactie tussen genen: het allel voor één kenmerk interfereert of verbergt het allel voor een ander kenmerk. Bekijk voor een illustratie slide 21.

Epigenetics

De omgeving beïnvloed of een gen aan of uitgezet wordt. Hierbij vindt geen modificatie van de DNA volgorde plaats. Omgevingsfactoren kunnen zowel intern als extern zijn. Voorbeelden van externe factoren zijn dieet, roken en stress. De conclusie is dat iemands fenotype het resultaat is van een gen-omgeving interactie (G x O).

Toepassing van genetica en psychobiologie

Gen-omgeving interacties kunnen worden bestudeerd door het vergelijken van casussen en controlegroepen, zoals het geval bij tweeling of familie onderzoeken. Familieonderzoeken zijn vooral bruikbaar in het geval van een zeldzame ziekte die in één familie veel voorkomt, welke veroorzaakt wordt door een mutatie van een gen.

Genetische associatie onderzoeken

Dit soort onderzoeken zijn mogelijk in twee situaties:

• Candidate gene association study: waarbij men weet welke biologische mechanismen onderliggend zijn (hierbij worden van te voren genen geselecteerd die een rol spelen in het ziekte mechanisme);

• Genome-wide association study: waarbij de precieze genen nog niet, maar de omgevingsfactoren wel bekend zijn (zoals roken, alcohol gebruik etc.) en hierbij worden verschillende genen getest. Het is in dit geval noodzakelijk om een grote steekproef te gebruiken.

Omgevingsfactoren

Het is belangrijk om de volgende factoren in het achterhoofd te houden:

• Verbeterde expressie of triggering van genetische predisposities (zoals mishandeling, negatieve levensgebeurtenissen en stress vroeg in het leven).

• Compenserende of controle factoren die van invloed zijn op de expressie van de genetische predispositie (lage stress niveaus, sociale steun, dit zijn dus beschermende factoren).

Wat is de invloed van genen en omgeving op het klinische fenotype?

De gen-omgeving interactie kan uitgedrukt worden op de genetische-omgevingsschaal Down Syndroom staat bijvoorbeeld helemaal aan de genetische kant van de schaal: deze patiënten hebben een derde kopie van chromosoom 21. In de meeste ziektes spelen meerdere genen een rol in de ontwikkeling.

Allergie

Allergie is een voorbeeld van een complexe gen-omgeving interactie. Het wordt gezien als een klassieke psychosomatische ziekte, omdat de G x O interactie erg belangrijk is. Allergieën hebben een hoge prevalentie, welke ook stijgt. Enkele voorbeelden van veel voorkomende allergieën zijn: eczeem, voedselallergie en astma. Een allergie is een vroege manifestatie van een disregulatie van het immuunsysteem. 30% van de Westerse populatie lijdt aan allergieën en de prevalentie neemt nog steeds toe. Allergieën worden beïnvloed door verschillende psychologische factoren, zoals stress. Deze factoren kunnen toenemen in incidentie en in heftigheid.

Indicaties voor gen-omgeving interacties zijn:

• Genen: Binnen families of tweelingen komen allergieën veel voor (ongeveer 36-75% kan worden verklaard door genen).

• Omgeving: Het is onmogelijk de hoge incidentie van allergieën te verklaren door alleen genen. Het feit dat allergieën meer prevalent zijn in ontwikkelde landen levert bewijs voor de hygiëne hypothese. Deze hypothese stelt dat betere hygiëne leidt tot allergieën vanwege de grotere reactie van het immuun systeem.

Risico genen: coderen voor immuun reacties speelt hierbij een rol. Sommige factoren in de omgeving, zoals het hebben van huisdieren, leven op een boerderij of roken beïnvloed de ontwikkeling van een allergie. Deze omgevingsfactoren veranderen de DNA transcriptie en de vertaling van DNA naar mRNA door middel van epistasis processen.

Heterogene ziektes zijn ontwikkeld door meerdere genen en factoren vanuit de omgeving. De dosis (was de blootstelling chronisch of alleen eenmalig) en de tijd van de blootstelling (tijdens de kindertijd of in de volwassenheid) beïnvloed de blootstelling aan risicofactoren in de omgeving. Niet elke factor in de omgeving kan worden gemeten, bijvoorbeeld ook niet alle beschermende factoren.

Gen-omgeving interactie en psychopathologie

Uit onderzoek naar de G x O interactie komt een erfelijkheidsgat naar voren. Omdat een tweeling ook de omgeving deelt is er een overschatting van de genetische component. Onderzoeken concluderen dat de genetische component van schizofrenie en depressie ongeveer 20-25% is. Maar in schizofrenie wordt 80% van de variantie verklaard door genen. Er is een lagere erfelijkheidscomponent als je onderzoekt door middel van een moleculaire SNP.

Risicofactoren voor de ontwikkeling van schizofrenie zijn: geboorte seizoen (als vrouwen in de winter zwanger zijn zijn zij meer kwetsbaar voor verschillende virussen), cannabis gebruik tijdens de adolescentie (vooral cannabis in combinatie met COMT polymorfisme. Dit is een gen dat een enzym codeert dat dopamine metaboliseert).

Het doel van een behandeling voor patiënten die lijden aan schizofrenie is anti-psychotische medicatie, omdat zij de dopamine receptoren onderdrukken.

Risicofactoren voor de ontwikkeling van depressie zijn: mishandeling in de kindertijd, vroege stressvolle gebeurtenissen (in combinatie met specifiek SLC6A4 polymorfisme). Behandeling bestaat uit antidepressieve medicatie omdat deze de monoamine niveaus verhogen.

Risicofactoren in de omgeving voor de ontwikkeling van alcoholafhankelijkheid zijn: weinig ouderlijke toezicht, hoge beschikbaarheid van alcohol en (negatieve) invloed van leeftijdsgenoten. In de genen is ook een risicofactor gevonden, namelijk de gene die coderen voor de GABA-receptor. Dit omdat de GABA-receptor alcohol bind, behandeling focust dus op deze GABA-receptor antagonist.

Doelen van interventies

Het menselijk DNA kan niet makkelijk worden veranderd, maar de biologische producten kunnen wel veranderd worden. Het is ook mogelijk om factoren in de omgeving te veranderen, zoals het stoppen met roken en gezonder gaan eten.

College 2: Neuro-endocrinologie

De hersenen dienen als zowel een bron als een doel voor hormonen. Vandaag zullen we het hebben over de effecten van hormonen op de hersenen, het gedrag. Maar de focus zal vooral liggen op het hormoon cortisol.

Klieren produceren hormonen

De hersenen controleren de activiteit van perifere klieren. De hersenen zelf dienen ook als klier. De hypothalamus maakt als het ware beslissingen over hormonen (gebaseerd op informatie vanuit verschillende hersendelen) en is tegelijkertijd ook de uitkomst van de hersenen. De hypothalamus zendt signalen uit naar onder andere de hypofyse en de hersenen door de bloedbanen. Bekijk voor een visuele illustratie slide 3.

Receptoren zijn eigenlijk hormoonherkenners. De locaties van deze receptoren hangen af van het hormoon dat ze binden. Om te bekijken waar de cortisol receptoren zitten moet je kijken naar de locatie van het effect van cortisol, dit bepaalt waar de receptoren zich bevinden.

Klieren maken hormonen en hormonen coördineren processen

De hypothalamus staat dus in contact met de hypofyse door middel van bloedbanen. Er is variatie in de ACTH niveaus in het menselijke lichaam, bekijk slide drie. Je kunt zien dat er een verhoging in ACTH niveaus is om ongeveer 03:20 en enkele minuten later een cortisol verhoging. Hieruit kan geconcludeerd worden dat eerst de ACTH niveaus stijgen en daarna (dus iets langzamer) de cortisol niveaus. Dus als de hypofyse zijn hormoon (ACTH) afgeeft, reist deze via het bloed naar de nier. Er wordt dan binnen 10 minuten cortisol afgegeven waardoor de cortisol niveaus stijgen. Hormonen beïnvloeden veel verschillende processen in het lichaam, zoals metabolisme, immuniteit en de cardiovasculaire functie. Als je chronisch gestrest bent onderdrukt dit de werking van je immuun systeem. Cortisol zorgt ervoor dat je immuun functie dus naar beneden gaat, dit maakt het voor bijvoorbeeld bacteriën makkelijker om ons te infecteren. Bijvoorbeeld in het geval van een maagzweer.

Hypothalamus

De productie van cortisol (in de bijnieren) wordt gestimuleerd door de hypofyse (door middel van de afgifte van ACTH) en door de hypothalamus (door CRH). CRH is een afkorting voor corticotropin-releasing hormone. Al deze processen beinvloeden elkaar: de productie van CRH zorgt ervoor dat de hypofyse ACTH gaat produceren. Als gevolg van de vrijgekomen ACTH gaan de bijnieren cortisol produceren. Het hormoon CRH wacht altijd op het zich voordoen van stress, zodat het de productie processen in gang kan zetten. In een stressvolle situatie wordt CRH vrijgegeven vanwege de stressor (slide 5). Een nieuwe situatie kan erg stressvol zijn voor bijvoorbeeld een muis.

CRH productie in de hypothalamus

Ontsteking, herinneringen en angst beinvloeden de werking van de hypothalamus. Stress vindt plaats in de hersenen en kan gemeten worden door de hormonale reactie op de stress.

De limbisch-hypothalamus-hypofyse-bijnier-as

Hoe weet je waar cortisol van invloed op is? Bekijk de receptoren. Er zijn CRH receptoren te vinden in de hypofyse, hippocampus, het striatum, de cortex en de amygdala (omdat CRH wordt gebruikt als een neurotransmitter). ACTH receptoren zijn te vinden in de bijnieren, maar bijvoorbeeld ook in vet weefsel. De website www.brain-map.org kan handig zijn voor het bekijken van hersen(processen). In de amygdala (buiten de hypothalamus) kan CRH werken als een neurotransmitter.

Onderzoek naar de CRH respons in de amygdala

Onderzoek naar de CRH respons in de amygdala bij (niet) ontsnappende shock in de voorpoot van een schaap. Om dit te onderzoeken hebben ze in de amygdala van de schapen een chip geïmplanteerd. CRH niveau wisselt over tijd: kan af- of toenemen. In de niet kunnen ontsnappen aan de klap groep was het CRH niveau hoger dan in de wel kunnen ontsnappen groep. Dus niet kunnen ontsnappen in een bedreigende situatie is erger. CRH is een biologische indicatie voor hoe gestrest het brein is. Het blokkeren van CRH in dieren zorgt ervoor dat ze minder angstig en meer nieuwsgierig worden. Angst of pijn is erg bruikbaar en stress is adaptief. Hormonen zijn een goede manieren om de organisatie van verschillende hersengebieden te coördineren.

Andere releasing hormonen

Het gonadotropic releasin hormoon (GnRH) wordt gemaakt in een regio in de hypothalamus. Het vrijgeven van GnRH is verantwoordelijk voor de productie van FSH (follikel stimulerend hormoon) en voor die van LH (luteinizing hormoon). In het geval van een hoge GnRH productie leidt dit tot LH productie. In het geval van lage GnRH productie dit leidt tot FSH productie. LG wordt geproduceerd in de hypofyse. In vrouwen zorgt een verhoging van LG voor stimulatie van de ovulatie. Bij mannen leidt LG tot productie van onder andere testosteron. De receptoren voor GnRH bevinden zich in de hypofyse.

Posterior hypofyse hormonen en connecties met de hypothalamus

De hypofyse bestaat uit twee delen: posterior hypofyse (of neurohypofyse) en de anterior hypofyse (of adenohypofyse). De posterior hypofyse is in connectie met de hypothalamus. De anterior hypofyse is een onderdeel van de hypofyse dat verschillende fysiologische processen reguleert.

Oxytocine is erg belangrijk bij vrouwen die aan het bevallen zijn, niet alleen voor de bevalling zelf maar ook zodat moeder en kind een goede band krijgen. Oxytocine wordt geproduceerd in de hypothalamus. Een oxytocine neuron kan de producten ook produceren vanuit de dendrieten naar de hersenen en niet alleen via de axonen (zoals een normaal neuron zou doen). Het is mogelijk te bevallen zonder dat er oxytocine wordt afgegeven in de hersenen, maar dit leidt tot monogame paar bonding. Het bonden van mannen met hun kind hangt af van vasopressine en bij vrouwen van oxytocine.

Hormoon actie in de hersenen: hoe cortisol neurotransmitters beïnvloedt

Stress dient ervoor om je aan te kunnen passen aan een bepaalde situatie. Stress is iets goeds omdat het ervoor zorgt dat we ons kunnen aanpassen. Nieuwheid en adaptatie aan nieuwheid zijn goede dingen. Maar er zijn wel kosten, zoals dat de stress response soms te veel kan zijn. Als je goed bent aangepast aan een bepaalde stressor is al je adaptieve capaciteit verbruikt. Als er dan iets anders gebeurt waar je op dat moment niet mee om kunt gaan, wordt de hoeveelheid stress te veel. Chronische stress is stress waar we niet meer mee om kunnen gaan. Dit is in contrast met acute stress, wat namelijk goed, adaptief en iets gezonds is.

Stress response: een schaap ziet een hond

De CRH niveaus in de amygdala gaan meteen omhoog. Als gevolg hiervan gaan na een tijdje de cortisol niveaus ook omhoog. Er zijn verschillende tijd domeinen, namelijk meteen (bijvoorbeeld bevriezingsgedrag, of vecht- en vluchtrespons) en later, blijvend gedrag. Cortisol wordt langzaam geactiveerd en blijft ook langer in ons bloed.

Trier Social Stress Test

De TSST is een sociale stress test die stress induceert. Iemand moet spreken voor een erg beoordelend en negerend publiek, wat ervoor zorgt dat stress wordt verhoogd (door middel van de sociale uitsluiting van de spreker). Er is een verhoogde hartslag (de snelle stress respons, ook adrenaline komt vrij) en een vrijlating van ACTH en cortisol te zien.

De effecten van cortisol op de hersenen

Cortisol bepaalt de initiële stress respons. Het kan ook de stress respons juist verminderen of juist ondersteunen. Cortisol ondersteunt adaptatie aan mogelijke toekomstige gebeurtenissen of chronische stressoren. Als je gestrest bent is het mogelijk dat je flashbulb herinneringen ervaart (waarbij plaats en tijd erg goed herinnerd worden, gelokaliseerd in de hippocampus).

Cortisol receptoren

De glucocorticoid receptor is gelokaliseerd ergens in de hersenen, en heeft een lagere affiniteit doordat er meer cortisol nodig is om deze stress receptor te stimuleren (hij is erg onsensitief). Er is dus veel stress nodig om de glucocorticoid receptor te activeren.
De mineralcorticoid receptor bevindt zich vooral in het limbische (emotionele) brein en heeft een hogere affiniteit. Deze receptor is de sensitievere cortisol receptor.

De initiële stress respons wordt bepaald door cortisol niveaus (basale niveaus). Om deze intieme respons te bepalen is de sensitieve receptor nodig. Minder gevoelige cortisol: om te meten hoe veel cortisol verhoging er plaats heeft gevonden. Processen zoals herstelling, coping en geheugen hangen af van de glucocorticoid receptor.
Cortisol en zijn effecten zijn langzamer. Cortisol receptoren zijn gelokaliseerd aan de binnenkant van de cel. Als cortisol eenmaal gelokaliseerd is in het DNA beïnvloed het de activiteit hiervan. Een ander voorbeeld van het effect van cortisol is dat er meer receptoren voor dopamine kunnen komen, cortisol beïnvloed dus ook andere receptoren.

Cortisol, cognitie en psychopathologie

Cushings’s disease is een resultaat van extreme blootstelling aan cortisol. Een tumor leidt tot te hoge niveaus van cortisol (zonder het daadwerkelijk hebben van stress). Dit heeft verschillende effecten op het lichaam, zoals metabolische verstoringen, immuunsysteem onderdrukking, het afbreken van spieren (om energie te krijgen), trombose, psychose en depressie.

Acute versus lange termijn veranderingen

Cortisol heeft lang blijvende gevolgen op de mentale gezondheid. Het leidt tot minder groene stof en ook tot beschadigingen aan de witte stof. Cortisol kan psychopathologie veroorzaken, welke blijvend kunnen zijn.

Synthetic steroids: waarbij er verlaagde cortisol niveaus zijn na een anti-onstekings anti-kanker behandeling (farmacologisch). Leukemie patiënten krijgen dexamethasone, wat de uitscheiding van cortisol juist remt. Deze vermindering van cortisol heeft extreme psychologische effecten. Maar het is natuurlijk wel belangrijk dat deze patiënten de behandeling afmaken, ondanks de extreme bijwerkingen.

Bij PTSD heeft cortisol een verbeterende werking op het geheugen.

De HPA-as

Cortisol stimuleert geheugen consolidatie: object-locatie-herkenning.

Cortisol beïnvloed geheugen, omdat een nieuwe taak zonder cortisol geen nieuwsgierigheid en exploratief gedrag opwekt. Cortisol beïnvloed ook de hersendelen. Stress en cortisol kunnen de relatieve dominantie van hersencircuits veranderen.

College 3: Immunologie

Dit college gaat over immunologie. We gaan het hebben over de (on)gewenste effecten van het immuun systeem, de immuun response etc.

De belangrijkste functie van het immuun systeem is het beschermen van het lichaam tegen infecterende ziektes. We leven in een erg besmettelijke wereld, dus ons immuun systeem houdt ons lichaam steriel. Andere functies zijn het vernietigen van kankercellen en het herstellen van weefsel. Het herstellen van weefsel is te zien wanneer je een wondje hebt, de huid herstelt zich vanzelf. Maar het immuun systeem heeft ook schadelijke effecten, zoals in het geval van een auto-immuun ziekte. In dit geval reageert het lichaam vreemd op niet-schadelijke stoffen. Het gaat het eigen weefsel aanvallen. Een ander nadeel van het immuun systeem is dat het je ziek maakt. Bij veel ziektes wordt je niet ziek van het pathogeen zelf, maar van de reactie van het immuun systeem hierop. Dit zorgt ervoor dat je je niet lekker en ziek voelt. Virus infecties kunnen erg gevaarlijk zijn, omdat het immuun systeem ook eigen, gezonde cellen gaat aanvallen wat tot schade kan leiden. De effecten van het immuun systeem kunnen soms schadelijker zijn dan de ziekte zelf, wat counter intuïtief klinkt.

Terminologie

Het immuun systeem is erg complex, veel verschillende cellen spelen een rol. Immuun cellen worden ook wel witte bloedcellen of leukocyten genoemd. Deze worden gemaakt in de beenmerg en geproduceerd door stamcellen. De immuun cellen worden gedeeld tot lymfoide en myeloide nakomelingen (lineage). De lymfoide cellen groeien weer uit tot lymfocyten (zoals B, T en natural killer cellen) en de myeloide cellen groeien uit tot granulocyten en monocyten. Het is belangrijk te onthouden dat het immuun systeem erg divers is. Dit omdat de buitenwereld ook erg divers is, je moet dus de mogelijkheid hebben je goed aan te passen.

Monocyten of macrofagen zijn twee namen voor dezelfde cellen. Als ze gewoon in het bloed rondcirculeren worden ze monocyten genoemd. Wanneer ze bij weefsel aankomen verandert de vorm en worden ze macrofagen genoemd. De meeste cellen in het bloed (50%) zijn rode bloedcellen. Deze hebben DNA. Monocyten zijn erg belangrijk, maar slechts 5% van onze leukocyten zijn monocyten.

De immuun respons op infectie

Slechts 2% van alle immuun cellen bevinden zich in het bloed, 98% is in de weefsels. De immuun respons begint aan de buitenkant van het lichaam, de huid en het slijmvlies (zachte weefsels). De maag wordt door het immuun systeem ook gezien als de buitenwereld. Alle infecties vinden plaats in de huid of de slijmvliezen (daar waar het mogelijk is contact te hebben met de buitenwereld). Infecties worden meegenomen naar de lymfeklieren, welke gaan opzwellen. Je kunt de huid en slijmvliezen als front linies zien en de lymfeklieren als hoofdkwartier.

Dus in de huid en slijmvliezen vindt een infectie plaats. Het wordt een infectie genoemd omdat een infecterende cel het lichaam binnendringt en weet te overleven. Deze gevaarlijke cel wordt naar de lymfeklieren gebracht en dan worden de lymfocyten ‘gewapende’ effector cellen. Deze cellen reizen via het bloed naar de plaats van infectie. De belangrijke stappen zijn:

1. Infectie;

2. Besmettelijke cellen worden onderschept door de bewakende cellen;

3. Besmettelijke cellen worden gepresenteerd in de lymfocyten;

4. Lymfocyten worden gewapende effector cellen.

De front lijn defensies

Een voorbeeld van een defensie mechanisme is de huid. Het is een mechanische barrière met een lage pH waarde (tussen de 3 en 5) met de eigen speciale, endogene flora die op de huid leven. De slijmvliezen hebben ook antimicrobiële proteïnen, zoals in het speeksel. Als de defensies worden doorbroken reageert het lichaam meteen.

1. Fysieke barrière: zoals de lichaamstemperatuur;

2. Chemische barrière: zoals antimicrobiële proteïnen;

3. Fagocytische cel responsen: (agressiever) dit zijn cellen die slechte cellen opeten en naar de lymfeklieren brengen, welke de infectie aanvallen. De drie functies van deze respons zijn dat de fagocytose de besmettelijke cellen vernietigen en opeten, ze beginnen de oproerige (inflammatory) respons om andere cellen te waarschuwen en transporteren een antigen naar de lymfoide organen.

Terminologie

Met activatie wordt alles bedoeld dat gebeurt om een immuun respons te beginnen, zoals cellulaire of moleculaire veranderingen.
Antigen heeft een formele betekenis, zoals: een antilichaam generator, iets dat het maken van antilichamen genereert. Het betekent eigenlijk elk molecuul dat het immuun systeem activeert.

Fagocytische cellen herkennen pathogenen vanwege de PAMS/ MAMPS (microbe-associated molecular patterns). Virussen maken dubbelstrengs DNA en het eigen lichaam maakt enkelstrengs DNA, dus wanneer het immuun systeem dubbelstrengs DNA vindt weten ze dat dit komt van een virus. De immuun cellen hebben receptoren die dit soort DNA kunnen detecteren. De receptoren die een virus detecteren worden patroon herkennende receptoren (PRRs) genoemd. In het geval van het detecteren van een virus worden cytokinen uitgescheiden. Cytokinen zijn belangrijk vanwege de signaal moleculen van het immuun systeem. Het zijn hormonen of neurotransmitters die worden gemaakt in het immuun systeem. Cytokines reguleren activiteit en beweging, ze brengen informatie over. Ze kunnen autocrien, paracrien of endocrien (bijvoorbeeld worden vrijgelaten in de hersenen) werken. Cytokinen zijn betrokken bij besmetting, respons regulatie, chemotaxis en groei en differentiatie. Soms overlappen deze functies.

De besmettingsrespons

De eerste actie van het immuun systeem is dat de fagocytische cellen de pathogenen eten wanneer ze gedetecteerd worden. Het initieert ook de bestemmingsrespons en ze transporteren het naar de lymfeklieren. De respons veroorzaakt vaatverwijding (de huid ziet er bijvoorbeeld rood uit), capillaire permeabiliteit en efflux van leukocyten. Je kunt deze processen herkennen aan de symptomen, zoals roodheid, zwelling, warmte, pijn en verlies van functie. De processen kunnen ook andere organen beïnvloeden, zoals wanneer je metabolisme omhoog gaat.

In de volgende fase wordt de pathogeen naar de lymfeklieren gebracht en de lymfocyten worden gewapende effector cellen. De antigen cellen worden geproduceerd in de primaire lymfeklieren (beenmerg) en gaan dan naar de secondaire. Ze reizen via de drainerende lymfevaten. Ze kunnen op deze manieren antigeen oppikken overal in het lichaam, maar zijn toch verzameld in gespecialiseerde locaties zoals klieren. De antigenen en lymfocyten worden geclusterd in het lymfoide weefsel. Dit clusteren maximaliseert de kans dat een uniek antigen de unieke receptor ontmoet. Een vergelijkbaar voorbeeld is dat je naar de kroeg gaat om een potentiele partner te ontmoeten. Niet iedereen past bij jou, je vindt alleen een klein deel van de mensen leuk. De kans dat je ‘de ware’ tegenkomt op straat is klein, maar de kans is hoger als je je match zoekt in een kroeg omdat er een mogelijkheid is om uit te vinden of er een klik is. In het geval van het immuun systeem: alleen één soort van lymfocyt kan een bepaalde bacterie of virus herkennen. De lymfocyten wachten dus tot zij een goede match gevonden hebben en genereren dan een immuun respons. Het immuun systeem is dus niet heel erg efficiënt vanwege deze één-op-één relatie. Dit is waarom de immuun respons meestal enkele dagen duurt, omdat de lichaam nog niet de juiste match heeft gevonden. Deze tijd kan je je dus erg ziek voelen vanwege de pathogenen. Wanneer de lymfocyten geactiveerd worden beginnen ze zichzelf te klonen. De T-helper cellen reguleren het immuun systeem via het vrijlaten van cytokinen. Zij geven de macrofagen een licentie om te vermoorden, het maakt ze agressiever. B cellen maken antilichamen die de besmettelijke cellen neutraliseren.
De immuun respons bestaat uit twee delen: de aangeboren respons en de adaptieve respons (lymfocyten, welke alleen één pathogeen herkennen). Het adaptieve immuun systeem kan leren, het ontwikkelt geheugen. De prijs die we betalen is echter dat het een langzaam proces is, maar wanneer een pathogeen eenmaal gedetecteerd is heb je de goede antilichamen in huis voor de rest van je leven. De aangeboren respons is snel en leert niet. Na het elimineren van de pathogenen gaan de meeste effector cellen dood omdat ze verwaarloosd worden, maar de geheugen cellen blijven altijd in leven. Als we een andere keer geïnfecteerd worden is de respons veel sneller vanwege deze geheugen cellen.

Er is een interactie tussen hersenen, immuun systeem en stress. In de jaren 80 is er veel ontdekt over het immuun systeem. Het immuun en zenuwstelsel communiceren met elkaar via cytokinen en hormonen en transmitters.

Een oud conditionering experiment liet zien dat communicatie wel degelijk uitmaakt. Bekijk de slides voor een illustratie. De eerste fase van conditionering is vorming (drinken op een bepaald tijdstip). Hierna volgt de training, waarbij het dier geïnjecteerd wordt. Hierna volgt het testen, waarbij het dier een keuze kan maken tussen een ongewone smaak en water. De conditionering respons betekent dat ze ziek kunnen worden vanwege de conditionering. Als je het dier een antigen geeft word de immuun respons onderdrukt. Leren heeft een effect op hoe het immuun systeem werkt. In de late jaren 80/ begin 80 is onderzoek gedaan naar depressie en immuun systeem. Ze vonden dat depressieve mensen lagere levensverwachtingen hadden, dus dat stress slecht is voor het immuun systeem. Bosch en anderen (2007) vonden dat de wondjes in de mond van depressieven minder snel genazen. De effecten van stress op wondgenezing zijn erg robuust. S-IgA is een proteïne in speeksel, een eerste laag defensie mechanisme tegen infectie. Onderzoeken focusten op verlengde of acute stress. De onderzoeken gefocust op verlengde stress vonden een verlaging in S-IgA proteine, de onderzoeken naar acute stress vonden een verhoging in dit proteïne.

Stress in het lab

Om stress in het lab te verhogen wordt proefpersonen een cognitief uitdagende taak gegeven. Bijvoorbeeld het geven van een presentatie, wat wordt gecombineerd met sociale evaluatie. Dit omdat de meeste mensen erg zenuwachtig worden als ze weten dat ze beoordeeld worden. Angst, hartslag en adrenaline niveaus gaan omhoog. Je ziet ook effecten in het immuun systeem, want bijvoorbeeld het aantal lymfocyten en NK cellen gaat omhoog. Dit alles gebeurt in slechts enkele minuten. Als je gestrest raakt geeft je lichaam veel adrenaline vrij. De adrenaline receptoren worden vrijgegeven en gaan bewegen door de circulatie. De cellen reizen door het bloed naar de voorste linies (zoals de huid). Het vrijgeven van cytokinen is ook verhoogd tijdens stress, dit beïnvloed ook de stemming. De hersenen en stress beïnvloeden hoe het immuun systeem werkt. Stress beïnvloed activiteit van het immuun systeem, bijvoorbeeld genezing van een wondje. Het immuun systeem beïnvloed ook de hersenen. Mensen met een ontstekingsziekte (waarbij het eigen weefsel wordt aangevallen) hebben een hogere kans op een psychopathologie. Bijvoorbeeld mensen met reuma hebben een twee keer hogere kans op het hebben van een psychopathologie (McWilliams et al., 2003). Onthoud dat veel patiënten met psychopathologie ook een chronische ziekte hebben. 28-35% van de CVD, Artritis, astma of prikkelbare darmsyndroom hebben ook een angst stoornis, zoals GAD of PTSD.

Ziekte gedrag is bijvoorbeeld het hebben van een negatieve stemming, vermoeidheid, prikkelbaarheid en sociale terugtrekking. Er zijn veel verschillende manieren waarop cytokinen het brein binnen kunnen dringen. Verschillende onderzoeken vonden dat cytokinen zijn verhoogd in depressie. Het geven van anti-ontsteking medicatie heeft een antidepressieve werking (zoals Ketamine). Maar de therapeutische range voor Ketamine is erg klein, het is belangrijk je hier bewust van te zijn. Veel onderzoeken hebben dit effect gerepliceerd. Je kunt milde ontsteking (bijvoorbeeld vaccinatie) induceren om de affectieve informatie verwerking te onderzoeken. Je kunt mensen een ontstekende stimulus geven zodat zij slechter presteren op een ’reading the mind in the eyes test’, zodat ze minder goed zijn in het interpreteren van sociale cues.

College 4: Neuroscience

Dit college gaat over de emotionele processen in de hersenen, anti-depressiva’s en de effecten op neuronale netwerken.

Emotie en het brein

Verschillende gebieden in de hersenen spelen een rol bij de verwerking van verschillende emoties. De amygdala is betrokken bij het verwerken van de emoties anxiety en fear. De emoties woede en verdrietig zijn worden bestudeerd door middel van neuro-imaging, er kan dan gezien worden welke gebieden actief worden tijdens het verwerken van deze emoties. Het algemene idee is dat de orbitofrontale cortex en de anterior cingulate cortex de belangrijkste gebieden zijn voor de verwerking van woede. Verdriet wordt in het rechter temporale deel van de amygdala verwerkt. Over walging was veel controversie. Er is veel brein onderzoek gedaan op dezelfde manier als bij angst en woede onderzoek. Het algemene idee is dat de anterior insula (dat dit gebied een rol speelt is vrij duidelijk) en de anterior cingulate cortex zijn betrokken in de verwerking van walging. Er zijn nog steeds verschillende meningen over walging.

Depressie en het brein

Dezelfde hersenstructuren die een rol spelen bij emotieverwerking zijn ook van invloed wanneer iemand een depressie heeft. De hersenstructuren worden beïnvloed door drie monoamine neurotransmitters, namelijk: serotonine, noradrenaline en dopamine. Deze MAO neurotransmitters worden geproduceerd in de hoofdstam of in het mid-brein en worden vrijgelaten in de hersengebieden die belangrijk zijn voor emoties. Neurotransmitters moduleren de activiteit en de beïnvloeden het functioneren van de hersengebieden. Dit leidt tot de hypothese dat er bij depressieve patiënten iets mis is met de monoamine neurotransmitters, dit wordt de monoamine hypothese van depressie genoemd. Deze hypothese stelt dat er defecten zijn in de MOA neurotransmitters.

Het verlagen van monoamine neurotransmitter beschikbaarheid kan symptomen van depressie veroorzaken. Maar dit effect kan makkelijk weer teruggedraaid worden door het stoppen van de medicatie die dit induceren. Het verhogen van de MOA neurotransmitter beschikbaarheid vermindert depressie. Maar de MOA hypothese van depressie heeft een probleem, namelijk de vertragingstijd (therapeutische vertraging). De verhoging in beschikbaarheid gebeurt erg snel (wanneer je de medicatie geeft), dit verhoogt namelijk binnen enkele minuten. Je zou dus verwachten dat je eenzelfde timing-effect verwacht voor de effecten van de medicatie, maar dit is niet het geval. Het duurt namelijk weken voor er veranderingen optreden in de symptomen. Dit is ook een probleem voor depressieve patiënten, zij kunnen hierdoor namelijk een vermindering van motivatie om de medicijnen te nemen krijgen.

Er zijn verschillende merken van medicatie die een verhoging in MOA neurotransmitters veroorzaken. Het is een trial en error proces om uit te vinden welk merk werkt in het verminderen van de depressie voor welke patiënt, omdat je van te voren nooit weet of het gaat werken vanwege de vertragingstijd.
De herziene monoamine hypothese stelt dat depressieve patienten hogere niveaus hebben van de presynaptische auto receptoren (deze activeren de negatieve feedback, remmende loop). Dit leidt tot een sterkere feedback loop. Het naar beneden brengen van de werkingen van deze presynaptische auto-receptoren kost tijd. De herstelling van normaal cel functioneren vindt plaats na enkele weken. Door al deze factoren duurt het even voor de positieve effecten van medicatie worden ondervonden.

Antidepressiva medicatie:

• Selectieve serotonine heropname remmers (SSRIs)

SSRI’s werken omdat zij de beschikbaarheid van serotonine verhogen. Proteïnen zorgen voor de serotonine heropname, dit is een selectief proces. De heropname van serotonine zorgt ervoor dat serotonine terug de presynaptische terminal in wordt getransporteerd, dit leidt tot een overlading aan serotonine. De duur van de heropname wordt bepaald door het proteine. SSRis blokkeren de heropname poort, wat ervoor zorgt dat de heropname van serotonine in de poort wordt geblokkeerd. Dit leidt tot meer serotonine in de tussenruimte en verhoogt de activatie van de serotonine receptoren. Prozac is een voorbeeld van een SSRI, deze is selectief voor de serotonine heropname. Maar er zijn ook combinaties van serotonine en norepinefrine heropname remmers (SNRIs) en voor bijvoorbeeld alleen dopamine.
SNRIs bestaan uit eenzelfde soort substantie, maar zijn selectief voor serotonine en norepinefrine. Er bestaan verschillen tussen merken in op welke neurotransmitter ze de nadruk leggen.

• Tricyclic anti-depressiva

Deze medicijnen worden zo genoemd vanwege de moleculaire structuur. Ze hebben eenzelfde werking als de SNRIs, omdat ze op zowel serotonine als norepinefrine focussen. Deze medicijnen hebben wel bijwerkingen, ze blokkeren de acetylcholine receptoren. Maar ondanks de bijwerkingen kunnen ze voor sommige patienten goed werken.

• Monoamine oxidase remmers (MAOIs)

MAO is een enzym (net als dopamine, serotonine en norepinefrine) die zich bevindt in de presynaptische terminal. Een intacte neurotransmitter kan hergebruikt worden vanwege de MAO remmers. MAO remmers zijn niet selectief. Deze medicatie wordt niet veel gebruikt vanwege de slechte bijwerkingen.

Depressie als een netwerk ziekte

In het verleden onderzochten onderzoekers depressie in doelgerichte hersengebieden, zoals in de aymgdala. Maar zij kwamen tot de conclusie dat hersenstructuren samenwerken in netwerken en niet geisoleerd. Dit is de reden dat depressie wordt gezien als een netwerk ziekte.

Het bestuderen van netwerken

• MRI

Je kan verschillende manieren van scannen gebruiken en onderscheid maken tussen structuur (grijze of witte stof) en functie (het meten van de zuurstofgehaltes). Hoe meer actief een gebied is, hoe meer zuurstof het gebruikt. De kleuren rollen niet meteen uit de scanner, die moet je zelf berekenen MRI is veilig, maar je moet geen ijzer in de buurt brengen van de MRI (vanwege de sterke magneet).

Een transversale (dwarssnede of horizontale sectie) wordt gebruikt om het brein te labelen. Het is belangrijk om te controleren wat de linker of rechter zijde van het brein is.

• Resting state fMRI

Dit is een neuro-imaging techniek om de netwerken in het brein te kunnen bestuderen. Het functioneren van de hersenen in een rest toestand wordt gemeten (proefpersonen aan een onderzoek wordt dus niet een taak gegeven, maar het is ook niet volledige rust toestand want de proefpersoon mag niet slapen). In resting state fMRI wordt de spontane variatie en zuurstof gemeten. Nadat een proefpersoon onder de scanner heeft gelegen wordt gevraagd waar ze overna dachten, omdat je niet bijvoorbeeld werkgeheugen wilt meten.

Ontdekking van resting state fMRI

Biswall en anderen (1995) deden een onderzoek met een blok design. Ze gebruikten blokken van rust en blokken van vinger tappen. Ze vonden dat er een grote variatie was aan zuurstof niveau binnen de rust toestand. Ze bestudeerden de rust blokken en vonden motor netwerken. De neuronen in deze netwerken blijven naar elkaar vuren in een rust toestand, er waren namelijk spontane fluctuaties. De ‘noise’ was groter dan verwacht tijdens de rust toestand. Dus ondanks dat een netwerk niet wordt gebruikt, het is stil aanwezig.

Functionele connectiviteit

Resting state fMRI meet spontane hersenactiviteit. Een rusttoestand netwerk laat gelijkheden zien in hersenactiviteit tijdens rust. Bepaalde gebieden laten functionele connectiviteit zien. Groepen van gebieden waar spontane zuurstof niveaus correlatie is wordt een netwerk genoemd. Correlerende spontane fluctuaties met gebruikt om de netwerken te ontdekken. Verhoogde connectiviteit betekent niet gelijke activatie, maar significante hoeveelheid van connectiviteit.

Voor en nadelen van resting state fMRI

Het is makkelijk om resting state fMRI te meten. Maar je moet wel voorzichtig zijn welke informatie je geeft aan je proefpersonen, want je wilt echt rust toestand meten en niet bijvoorbeeld werkgeheugen. Je hoeft je proefpersonen geen taak te geven, je moet ze alleen vertellen dat ze niet in slaap mogen vallen. Je kunt iemands data niet gebruiken als ze inslaap zijn gevallen tijdens de scan of wanneer ze teveel bewogen hebben.
Een nadeel is dat subtiele effecten op psychologisch functioneren niet gedetecteerd kunnen worden, dus je moet een taak-gerelateerde fMRI gebruiken als je dit wilt onderzoeken.

Bekijk voor voorbeelden van rust toestand netwerken die geassocieerd zijn met psychologisch functioneren slide 9. Netwerk 4 is betrokken bij introspectie en is niet gecorreleerd met een taak. Dit netwerk is vaak een implicatie van psychopathologie. Bij depressieve patiënten kan introspectie overgaan op piekeren.
De netwerken 8, 9 en 10 zijn betrokken bij emoties. Bijvoorbeeld de insula, prefrontale cortex en de anterior cingulate cortex vormen een netwerk (ook in rust toestand). Netwerk 8 is ook betrokken in andere processen, zoals in inhibitie.

NESDA: functionele connecitiviteit

De Netherlands study of depression and anxiety vond dat de amygdala en delen van de frontale cortex een verminderd functioneel netwerk vormen. De default mode netwerk frontale hyper-connectiviteit is gelinkt aan piekeren in depressie. Het is ook gerelateerd aan chronische pijn.

Ketamine

Alle antidepressivas zijn gebaseerd op de MOA hypothese, alleen ketamine is anders. Het is een snel reagerende antidepressiva en niet gebaseerd op monoamine. Ketamine werkt snel (sneller dan monoamine antidepressivas). In verschillende doseringen kan het psychose induceren. Ketamine heeft bijwerkingen.

Het default mode netwerk

Het default mode netwerk dat Niesters en anderen (2012) gebruikten bevatte niet veel delen van de frontale cortex. Met het gebruiken van grotere delen van de frontale cortex vonden we een default mode netwerk (in plaats van het gebruiken van de kleine templates). Het was dus nodig om meer delen van de frontale cortex in de analyse te betrekken om een DMN te vinden. We kunnen concluderen dat ketamine het DMN moduleert.

Conclusies

We kunnen concluderen dat verschillende hersengebieden belangrijk zijn in het verwerking van emoties. Deze gebieden worden beïnvloed door een depressie. De meeste van de antidepressivas die op dit moment gebruik worden zijn gebaseerd op de monoamine hypothese van depressie. Depressie kan gezien worden als een netwerk ziekte, omdat hersengebieden samenwerken en niet geïsoleerd (zoals eerst gedacht werd). Resting state fMRI is een techniek om de netwerken in het brein te onderzoeken. Bij depressieve mensen is het Default Mode Netwerk overactief. Ketamine kan gebruikt worden om deze overactiviteit te normaliseren.

College 5: Innovatieve niet-farmacologische interventies

Innovatie: van theorie naar praktijk of behandeling.

Een theoretisch kader maakt het makkelijker om behandelingen te verbeteren en factoren te controleren. Translationeel onderzoek werkt van theorie naar praktijk of behandeling en van mechanisme naar de toepassing hiervan. Het werkt ook vanuit fundamenteel onderzoek via werkzaamheid onderzoeken naar effectiviteitsonderzoeken. Door middel van fundamenteel onderzoek kunnen we meten hoe iets werkt. Met werkzaamheid onderzoek meten we of het kan werken. Met effectiviteitsonderzoeken meten we hoe het in de praktijk werkt. Gerandomiseerd controle trial is een gouden standaard in onderzoek.

We hebben innovatie nodig in behandelingen omdat niet iedereen geholpen wordt door alleen Cognitieve (gedrags)therapie. De stadia van medicatie geven in het geestelijke gezondheidssysteem in Amerika werkt als volgt: 1. Gewone SSRI’s; 2. Minder gewone SSRI’s; 3. TCA; 4. MAOI. Maar MAOI, wat de allerlaatste optie is, kan gevaarlijk zijn. Niet iedereen ervaart dus verbetering door deze vier opties. 30% van alle patiënten ervaart zelfs geen verbetering na al deze opties geprobeerd te hebben.

Electroconvulsieve therapie (ECT)

In de 20^e eeuw hebben onderzoekers gevonden dat het toedienen van shock (dus eigenlijk het geven van symptomen van epilepsie) de symptomen van schizofrenie vermindert. Ze hebben deze shocks voor bijna elke mentale ziekte geprobeerd en concludeerden dat het goed werkte voor depressie. Ze dachten dat het werkte omdat de elektroshocks energie gevende substanties in de hersenen zouden produceren.

Bij ECT krijgen patiënten eerst anesthesie en spierontspanners (omdat ze gaan bewegen). De shock wordt vervolgens door één deel van het brein (uni-lateraal) gezonden. 70% van de patiënten die ECT hebben geprobeerd rapporteren minder depressieve symptomen, maar er is wel sprake van een korte termijn effect. Er zijn ook veel heftige bijwerkingen, zoals geheugenverlies (amnesie) en verwarring, wat erg vervelend is. ECT wordt alleen aan patiënten gegeven die niet goed reageren op standaard therapie of die lijden aan een levensbedreigende depressie (bijvoorbeeld een patiënt die aan zelfverwonding doet). ECT wordt soms gebruikt voor manie, maar alleen voor de heftige gevallen. Het wordt zelden gegeven aan schizofrenie patiënten vanwege de bijwerkingen voor deze groep.

Het idee is dat depressieve mensen veel stress ervaren en dus ook hoog cortisol niveau hebben, wat slechts is voor het brein. De Brain Derived Neurotropic Factor (BDNF) repareert neuronen in de hersenen. BDNF zorgt voor synaptische plasticiteit, bijvoorbeeld voor de groei van dendrieten en receptor transcriptie. Depressieven hebben verminderde BDNF synthese, dus de mogelijkheid om neuronen te herstellen en repareren is beperkt vanwege de naar beneden regulerende MOA. De Neurotropic Hypothese van ECT stelt dat ECT de neurale cel- en vasculaire groei verhoogt in verschillende structuren, wat wordt veroorzaakt door een verhoogde BDNF waarde. Deze theorie verklaart alleen de semi langdurige effecten (die na een paar weken te zien zijn), maar niet de onmiddellijke effecten die de therapie heeft. ECT wordt in veel films gebruikt en heeft dus een beetje een slechte reputatie. Ook heeft ECT veel bijwerkingen, hierdoor kwam de ontwikkeling van TMS tot stand.

Transcranial magnetic stimulation (TMS)

De Faraday wet van inductie is een wet die gaat over electromagnisme. Het voorspelt de interactie tussen een magnetisch veld en een elektrisch circuit dat een electromotieve kracht produceert. Wanneer er een groter of sterker verschil is tussen dit magnetische veld en elektrische circuit leidt dit tot hogere voltages. Deze hogere voltages leiden tot een sterker magnetisch veld, wat neurale circuits leidt. Als je twee elektrische coils (spiralen) gebruikt zorgt dit voor een sterker magnetisch veld en hierdoor worden sommige neuronen gestimuleerd. Om te bepalen hoe groot de dosering van stimulatie moet zijn moet je de motor cortex stimuleren, de precieze plek is de contralaterale spier zenuwtrekking. Je kunt de duim gebruiken om te kijken wat de respons is, als een meting van corticale prikkelbaarheid. Zoek naar de juiste stimulatie die de duim laat bewegen, het is dus belangrijk om zo’n individuele meting te doen. Je kunt vanuit buiten door het brein navigeren, zie de afbeelding op de sheets. Bepaal op deze manier waar in de motor cortex het duim gedeelte zit, dit zorgt ervoor dat je erg precies kunt stimuleren.

Beroerte patiënten met acute handverlamming

Deze patiënten zijn begonnen met TMS, met als eerste het stimuleren van de motor cortex waardoor de respons gemeten kon worden. Onmiddellijk na zo’n handverlamming was er een erg lage respons, maar na een tijdje werd de respons steeds meer. De respons één dag na de verlamming was voorspellend voor hoe goed de revalidatie zou verlopen.

Klinische interventies

Herhalende TMS (meerdere pulsen)

Lage frequentie stimulatie remt de lokale neuronen en hoge frequentie stimulatie prikkelt ze juist. Voor een behandeling is het goed om meerdere sessies van herhalende stimulatie te geven. Voor depressie kan TMS gebruikt worden, maar alleen de buitenste laag van de cortex kan bereikt worden (en niet de diepere delen, zoals het limbisch systeem, die ook erg belangrijk zijn bij depressies). De prefrontale asymmetrie hypothese van affect stelt dat de cortex en remmende werking heeft, zodat de linker en rechter hersenhelft elkaar beïnvloeden. Dit wordt vooral weerspiegeld in het feit dat wanneer de rechter frontale cortex is verwijderd bij ratten dit voor verhoogde, extreme agressie zorgt.

Motivatie kan worden opgedeeld in benadering en vermijding. Het benaderingsgedeelte wordt gedomineerd door de linker hersenhelft, namelijk in de dorsolaterale prefrontale cortex. Vermijding wordt gedomineerd door de rechter DLPFC (welke over angst en depressie gaat).

rTMS: antidepressieva

Hoge stimulatie van de linker DLPFC of lage stimulatie van de DLPFC wordt als even effectief bevonden in het verminderen van depressie. TMS was niet zo effectief als ECT, maar het kan wel gebruikt worden als alternatieve behandeling voor mensen met een niet zo heftige depressie. Voor depressie is het het meest duidelijk dat TMS effectief is, maar ook voor schizofrenie is het effectief.

Klinische onderzoeken gebruiken een placebo conditie om de groep die een (nieuwe) behandeling krijgt te kunnen vergelijken met een controle conditie. Als een behandeling effectief wordt bevonden in zo’n onderzoek kan het worden toegepast in behandelingen. Een behandeling kan dan later commercieel beschikbaar komen, BLT is zo’n behandeling.

Bright Light therapie (BLT)

BLT is de eerste lijn van behandeling voor seasonal affective disorder. BLT lijkt ook effectief te zijn in major depressie (zonder de seizoen component). De resultaten zijn echter inconsistent maar veelbelovend.

Achtergrond informatie over chronobiologie

Chronobiologie is het 24 uur durende circadiaanse ritme (of interne klok) die mensen hebben van de fysiologische processen in het lichaam. Dit ritme controleert onder andere lichaamstemperatuur, metabolisme en hartslag. Melatonine is een belangrijk slaaphormoon, wat tijdens de nacht piekt qua hoeveelheid aanwezig is. Melatonine is gerelateerd aan lichaamstemperatuur (welke ’s nachts lager is) en aan cortisol. Bij het ouder worden wordt de interne klok steeds later. Bij een leeftijd van ongeveer 20 jaar hebben mensen de laatste piek, na deze leeftijd neemt hij weer af. Deze veranderingen in chronobiologie verhogen de kwetsbaarheid voor ziektes. Tijdens de ochtend piekt de cortisol hoeveelheid, dit wordt de cortisol ontwakingsrespons genoemd. Chronobiologie verschilt per individu, namelijk of je een ochtend- of avondmens bent. Avondmensen hebben een latere chronobiologie dan ochtendmensen. De chronobiologie verschilt dus per individu, maar ook per dag. Veel mensen hebben op maandag last van een ‘Sociale Jetlag’ doordat ze in het weekend laat naar bed zijn gegaan dus het lastig is om op maandag weer vroeg op te staan voor werk. Het weekend zorgt er dan voor dat de chronobiologie verlaat wordt.

Chronobiologie is gerelateerd aan prestatie. Vroege chronotypes presteren het beste in de ochtend, en late in de middag. De meeste fouten worden gemaakt door late types die in de ochtend moeten presteren.

Chronobiologie is vooral afhankelijk van licht. De suprachiasmatische nucleus (SCN) bevindt zich in de hypothalamus. Wanneer licht door de ogen valt wordt er een signaal verzonden naar de SCN, melatonine wordt dan verlaagd. Licht is een belangrijke factor, maar ook andere factoren spelen een rol, zoals beweging, lichaamstemperatuur en voeding. SCN beïnvloedt cortisol secretie en adrenal cortex gevoeligheid door ANS.

Chronobiologie bij depressie

80-90% van de MDD patiënten heeft problemen met slapen. Chronische insomnia zorgt voor een verhoogd risico voor terugkerende depressie of suïcidaliteit. Wanneer het slaappatroon van een patiënt normaliseert, is dit een vroege voorspeller voor een positieve respons op behandeling.

Biologisch plaatje van de disregulatie van chronobiologie in MDD

Patiënten hebben een hogere lichaamstemperatuur tijdens de nacht, en overdag hogere cortisol niveaus (vanwege de HPA-as overactiviteit). De ochtend piek is vaak fase vervroegd en de variatie in melatonine niveaus is hoger tijdens de nacht. De piek is melatonine is later, het is dus moeilijk om in slaap te vallen. De meeste patiënten zijn fase vertraagd of intern gedesynchroniseerd (het geval wanneer alle processen, zoals cortisol en melatonine, niet op één lijn zitten).

BLT om de interne klok te resetten

De vorm van disregulatie van de chronobiologie bepaald welke timing van BLT effectief is. Ochtend BLT is effectief voor mensen die met een vervroegde fase. BLT in de avond is effectief voor fase vertraagd.

Lieverse en anderen (2011) onderzochten de effecten van BLT op MDD. Ze vonden dat BLT een reductie in depressieve symptomen als gevolg had na drie weken van de interventie. Bekijk slide 12 voor een illustratie. Je ziet daar dat hoe hoger de score, hoe meer de symptomen waren gereduceerd. In het algemeen zijn er weinig bijwerkingen, maar de bijwerkingen die er zijn, zijn hoofdpijn, verminderd zien en je een beetje raar voelen. Met sommige medicatie kan er een interactie zijn, die gevoelig zijn voor licht bijvoorbeeld.

Biologische effecten geïnduceerd door placebo

Placebo en verwachtingen van de patiënt vormen bij elkaar het placebo effect. De actieve ingrediënten zijn verbale suggestie, cues in de omgeving, sociale cues, behandeling cues en de interne context. Verwachtingen kunnen geleerd worden, bijvoorbeeld door verbale suggestie (subjectieve respons en conditionering (speeksel secretie, wat fysiologisch is).

Externe context in placebo effecten

Onderzoek naar postoperatieve pijn maakte een onderscheid tussen twee groepen: morfine injectie of onderbreking. De blauwe groep (zie de slides voor de grafiek) werd geïnformeerd over de injectie, dit zorgde voor vermindering van pijn. De rode groep kreeg wel morfine maar was hier niet over geïnformeerd. Bekijk slide 17 voor de verschillen tussen deze open en verborgen injectie.

Placebo-effecten worden gevonden in neurobiologische, immunologische en endocriene systemen. Placebo-effecten leiden tot gereduceerde activiteit in gebieden in het brein de betrokken zijn in de verwerking van pijn. Ze geven endogene opioïden vrij, welke dus lichaamseigen en natuurlijke pijnbestrijders zijn. Het geven van opioïde antagonisten (naloxone bijvoorbeeld) kan dit effect weer tegen gaan.

Allergische responsen kunnen geblokkeerd met anti-histamine. Zij blokkeren de histamine receptoren, dit leidt tot een verminderde allergische respons.

Onderzoek bij Goebel et al. (2008) liet zien dat het placebo-effect is gerelateerd aan verbale suggestie en factoren uit de omgeving. Bekijk slide 22. De immuun respons die werd gevonden was waarschijnlijk het resultaat van de conditionering procedure. Insuline wordt gemaakt door het lichaam in reactie op een placebo.

De ethische aspecten

Ondanks dat je weet dat iets een placebo is kan dit alsnog effectief zijn in bijvoorbeeld pijnbestrijding. Het informeren van patiënten over dat zij een placebo krijgen is dus alsnog effectief. We moeten placebo’s geven omdat zij minder bijwerkingen hebben en veel goedkoper zijn. Maar het blijft een lastige beslissing omdat het niet helemaal ethisch correct is om informatie achter te houden voor patiënten.

College 6: Psychofarmacologie I

Neurotransmissie

Neurotransmissie is de informatie-uitwisseling tussen neuronen. Dit vindt plaats in de pre- en post-synaptische neuron, het gaat om een chemische uitwisseling. Deze informatie-uitwisseling heeft chemische consequenties. Er zijn twee soorten van potentialen:

• Gegradeerde potentialen (deze vinden plaats in de dendrieten);
• Een alles-of-niets potentialen (welke plaatsvinden in de axon van de presynaptische cel).

De binnenkant van een neuron in rust is negatief geladen. Bekijk slide 5 voor een visuele illusitratie van de presynaptische alles-of-niets potentiaal.
De post-synaptische terminal heeft receptoren. Als een receptor neurotransmitters ontvangt leidt dit tot post-synaptische potentialen. Uitzendende (exhibitory) receptoren verhogen de kans dat een post-synaptische neuron gaat vuren. Remmende (inhibitory) receptoren verlagen juist deze kans. De neurotransmitter kan voor chemische signalering zorgen over de synaps. Er zijn karakteristieken die alle neurotransmitter gemeen hebben, zie slide 6.

Verschillende soorten receptoren en synapsen

De eerste manier om receptoren van elkaar te onderscheiden is te kijken naar of het om een metabotropisch of ionotropische receptor gaat. Een receptor is altijd specifiek voor één neurotransmitter. Als een neurotransmitter bindt aan een metabotropische receptor volgt een serie aan effecten die beginnen in de binnenkant van de neuron en welke leiden tot de productie van een tweede boodschapper.

De tweede manier van onderscheiden is te kijken of het gaat om een prikkelende of remmende receptor. GABA is bijvoorbeeld een remmende en glutamate is een prikkelende.

Receptoren kunnen ook onderscheiden worden door te kijken naar de locatie waar ze zich bevinden. Post- versus pre-synaptische cel( kan een auto-receptor zijn, namelijk voor dezelfde neurotransmitter; of een hetero-receptor, een receptor voor een andere neurotransmitter).

Een receptor wordt geactiveerd door een specifieke neurotransmitter, maar neurotransmitters kunnen aan meerdere receptoren binden. Het aantal verschillende receptoren dat aan één neurotransmitter bindt kan heel groot zijn, zo heeft serotonine er bijvoorbeeld 50.

Sommige neurotransmitters hebben individuele functies. Zo is GABA belangrijk voor angst en alcoholafhankelijkheid. Dopamine is belangrijk voor middelenafhankelijkheid.

Medicijnen zoals SSRI, Ritalin en MAO-I remmen vaak finish receptor activatie.

Neurotransmissie is een manier van chemisch signaleren. Er zijn verschillende neurotransmitters die met elkaar kunnen interacteren.

Basis van farmacologie

Psychofarmacologie is het onderzoek naar medicijnen die invloed hebben op het Centrale Zenuwstelsel, gedrag, cognitie en affect. Een medicijn is een chemische substantie die biologische effecten heeft op dieren. Het kan gebruikt worden in behandelingen of in de diagnose van een ziekte. Voor dezelfde stof kunnen verschillende namen gebruikt worden, zoals de chemische of de merknaam.

Farmacokinetiek en dynamiek

Met kinetiek wordt de manier bedoeld waarop het lichaam reageert op het medicijn, het lichaam probeert om medicijnen de deactiveren. Kinetiek is belangrijk omdat het mede bepaald hoe lang een medicijn in het lichaam blijft. Met dynamiek wordt bedoeld hoe de medicijnen het lichaam beinvloeden. Dit heeft te maken met het binden van de receptoren en neurotransmissie.

Farmacokinetiek

Er zijn verschillende manieren van een medicijn innemen, waarvan oraal het meest gebruikt wordt. Absorptie vindt plaats wanneer een substantie in het bloed komt. Verdeling van de stof wordt gedaan door het bloed. Het metabolisme van medicijnen vindt plaats in verschillende stappen, welke in de lever plaatsvinden. Uitscheiding vindt plaats in de nieren, hierdoor kan urine gebruikt worden bij een drug-test.

Farmacodynamie

Hiermee wordt bedoeld wat een medicijn doet met het lichaam. Een medicijn kan verschillende effecten hebben op het neurotransmissie proces. In het algemeen kan een effect agonistisch of antagonistisch zijn (het blokkeert of produceert het tegenovergestelde effect van wat de neurotransmitter zelf doet). Nicotine heeft bijvoorbeeld een agonistisch effect op de post-synaptische receptoren. Een medicijn kan ook aan een receptor binden wat niet echt een effect creëert, maar alleen het blokkeren van de receptoren (antagonistisch effect).

Stemmingsstoornissen

De monoamine hypothese stelt dat depressie wordt veroorzaakt door monoamine defecten. Deze worden gevonden in het limbisch systeem en in de ventromediale frontale cortex. Deze hypothese zegt alleen niks over de vertragingstijd, het idee dat antidepressiva niet meteen werken terwijl dit biologisch gezien wel snel zou moeten werken. Dit leidt tot de aangepaste hypothese, namelijk dat sommige veranderingen in het lichaam meer tijd nodig hebben. Een voorbeeld is de aanmaak van BDNF, wat de neuronen repareert. Het duurt ongeveer twee weken voor dit is toegenomen.

Biologisch gezien wordt een depressie omschreven als chronisch gestrest zijn. Chronische stress leidt tot een verhoging in glucocorticoïd, het reguleren van de feedbackloop gebeurt niet zoals het hoort, wat leidt tot cellulaire veranderingen in de hippocampus. Het proces is eigenlijk een cirkel, omdat het steeds erger wordt. Dus verhoogde BDNF kan deze negatieve cirkel onderbreken en veranderen. BDNF gehalte neemt af hoe erger een depressie wordt, zo hoe erger de depressie, hoe lager BDNF niveaus zijn.

Handleidingen voor farmacologische behandeling van depressie

In het geval van een patiënt die thuis behandeld wordt, wordt SSRI vaak als eerste voorgeschreven. Dit omdat SSRI weinig bijwerkingen heeft in vergelijking met andere behandelingen. In het geval van een patiënt die is opgenomen in een kliniek wordt TCA of SNRI het meest gebruikt. TCA is echter minder selectief dan SSRI en heeft daarom meer bijwerkingen.

Het blokkeren van serotonine receptoren heeft meerdere effecten. Het acute effect is dat er een verhoging van neurotransmitters is in de synaptische ruimte, maar het heeft ook chronische effecten.

Problemen met antidepressiva

• De meeste medicijnen hebben bijwerkingen. Bijvoorbeeld SSRI’s verlagen het libido en seksueel functioneren, verlagen eetlust en veroorzaken problemen met bijvoorbeeld slapen. TCA heeft ook bijwerkingen, zoals vermoeidheid (door de blokkering van histamine) en andere effecten die een resultaat zijn van ACH blokkade (zoals een droge mond en problemen met het geheugen). Het is belangrijk een antidepressiva te kiezen die effectief en verdraagbaar is voor een individuele patiënt.

• Effectiviteit is ook een probleem. Krisch en anderen (2008) publiceerden een artikel dat stelde dat alleen hele heftige gevallen van depressie baat hebben bij een farmacologische behandeling.

• Suïcidaliteit verhoogd wanneer medicatiegebruik verhoogd. Vooral in het begin van behandeling jonge patiënten is de kans groter dat ze zelfmoord plegen.

Het is dus belangrijk om deze negatieve effecten in het achterhoofd te houden.

Bipolaire stoornis kan beter niet met antidepressiva behandeld worden omdat het mogelijk is dat een depressie dan omslaat in een manie. Lithium is een optie, omdat het BDNF verhoogd en een anti-manische en antidepressieve functie heeft. Het probleem met lithium is alleen dat het een beperkte therapeutische range heeft, het kan namelijk bijwerkingen hebben zoals vergiftiging. Bipolaire stoornis kan ook behandeld worden met anti-convulsants, welke inhibitie en BDNF verhogen.

Behandeling voor angststoornissen

Er is slechts één goedgekeurde barbituraat, namelijk methoexital. Dit wordt gebruikt als een verdovend middel. Benzodiazepines zijn veiliger dan barbituraten en worden in Nederland veel gebruikt. 130.000 patiënten gebruikten oxazepam en 70.000 patiënten gebruiken diazepam. Langetermijn gebruik wordt echter afgeraden. Wanneer GABA bindt aan een receptor gaat chloride de cel in. Hetzelfde gebeurt bij barbituraat. Maar in het geval van benzodiazepines wordt het ion kanaal niet direct geopend, wat ervoor zorgt dat de structuur van de receptor wordt veranderd. Het maakt het makkelijker voor GABA om te binnen aan de receptor (dit is een boost voor de GABA activiteit). Dit maakt barbituraten minder veilig dan benzodiazepines. Er is een afhankelijkheidsrisico, vanwege tolerantie wordt lang termijn gebruik afgeraden. Onder een fysieke afhankelijkheid wordt verstaan dat het stoppen met de medicijnen ervoor kan zorgen dat je je geagiteerd voelt. Onder psychologische afhankelijkheid wordt verstaan dat mensen bang zijn voor fysieke afhankelijkheid en denken dat ze zonder de medicijnen niet goed kunnen functioneren. Zelfadministratie is een sterk model voor afhankelijkheid, volgende week praten we hier meer over.

College 7: Psychofarmacologie II

Hoofdstuk 8: Drugsgebruik en afhankelijkheid

Bij afhankelijkheid horen fysieke symptomen zoals tolerantie. Als je niet meer kunt functioneren zonder het middel en je er constant naar opzoek bent ben je afhankelijk van het middel. De misbruikmiddelen vermeldt in de DSM-V zijn onder andere alcohol, opioïden, simulanten en kalmeringsmiddelen. Een schema I drug heeft het hoogste risico voor misbruik en afhankelijkheid en schema V heeft het laagste risico. Marihuana staat in de Nederlandse lijsten in lijst twee, internationaal staat het op lijst één.

DSM-V criteria voor middelenmisbruik stoornis

Het belangrijkste criteria is de beperkte controle factor. Voorbeelden hiervan zijn dat iemand grotere hoeveelheden nodig heeft voor hetzelfde effect, dat het tijdrovend is, het hunkeren (craving) naar het middel en onsuccesvolle pogingen het te controleren. Sociale beperkingen zijn bijvoorbeeld het opgeven van sociale activiteiten (bijvoorbeeld moeten stoppen met werken). Risicovol gebruik wordt ook gezien in gevaarlijke situaties (zoals op de weg). Je ziet dat mensen het middel blijven gebruiken in risicovolle situaties. De DSM-V onderscheid farmacologische criteria, zoals tolerantie en terugtrekking.

Ettinger (boek) stelt dat afhankelijkheid meer als fysieke afhankelijkheid gezien kan worden, in bijvoorbeeld terugtrekking. Beperkte controle is een belangrijke factor in verslaving, dit heeft ook te maken met de structurele veranderingen in het brein.

Ettingers definitie verschilt van de DSM definities, het stelt namelijk dat afhankelijkheid als gedragsmatig gedefinieerd kan worden.

Het is mogelijk het middel te specificeren, bijvoorbeeld alcohol. Je hebt een middelenmisbruik stoornis als je minimaal twee symptomen hebt gedurende de laatste twaalf maanden. De hevigheid kan ook gespecificeerd worden:

• Mild (2 tot 3 symptomen)

• Gemiddeld (4 tot 5 symptomen)

• Zwaar (minimaal 6 symptomen).

Tolerantie kan op twee manieren gedefinieerd worden:

• Dezelfde dosis leidt tot een kleiner effect;

• Hetzelfde effect vereist een grotere dosis.

Tolerantie wordt gezien in de dosis-respons curve, waar de dosis aan de horizontale as staat en de respons op de verticale. Tolerantie kan gezien worden aan een verschuiving naar rechts van de grafiek.

Processen onderliggend aan tolerantie

Een voorbeeld van een onderliggend proces is een probleem met de lever, het wordt meer actief en vergroot. Op deze manier wordt ook het metabolisme beïnvloed. Er bestaat ook cellulaire tolerantie, dit vindt plaats op het neuronale niveau. De neuronen worden minder gevoelig voor een bepaalde drug, vanwege de down-regulation van de receptoren. Op deze manier zijn er minder receptoren beschikbaar voor de substantie om te binden. Ook zijn er gedragsmatige vormen van tolerantie, zoals associatieve tolerantie. Cues uit de omgeving kunnen een compenserend mechanisme activeren. Associatieve tolerantie is ook een model voor terugval. Er is namelijk een hogere kans op terugval in omgevingen waar je vroeger drugs gebruikte, omdat je de omgeving hebt geassocieerd met drugsgebruik. Gedragsmatige tolerantie voorkomt effecten van drugs, zoals wanneer mensen die XTC gebruiken veel water gaan drinken om oververhitting te voorkomen. Associatieve en gedragsmatige tolerantie zijn beiden betrokken bij associatief leren. Het feit dat je een associatie hebt geleerd onder invloed van drugs zorgt ervoor dat je de drugs associeert met de associatie. Bijvoorbeeld als je hebt leren fietsen in een dronken toestand zal je als je nuchter gaat fietsen beter presteren dan mensen die het nuchter geleerd hebben, omdat je geleerd hebt te compenseren voor de instabiliteit.

Cross-tolerantie

Cross-tolerantie treedt op wanneer iemand tolerantie heeft ontwikkeld voor één middel en dit hem of haar ook tolerant maakt voor een ander middel. Dit wordt bijvoorbeeld gezien bij de receptoren voor GABA en benzodiazepine. Als je benzodiazepines slikt zijn er minder receptoren over om te binden aan GABA, dit wordt tolerantie op een cellulair niveau genoemd. Tolerantie kan dus generaliseren naar meerdere middelen.

Vergiftiging en overdosis

Als je eenmaal tolerant bent geworden voor verdovende middelen kan er een ademhalingsdepressie optreden. Dit kan levensbedreigend worden, zoals bij Michael Jackson het geval was.

DSM criteria 1 tot 4, beperkte controle

Beperkte controle wordt beschreven als de lange termijneffecten op de psychologie en het brein. In de hersenen zijn effecten gevonden op het ‘leuk vinden systeem’ (het induceert euforie, veroorzaakt door de endorfine) en op het ‘willen systeem’ (gerelateerd aan het beloningssysteem van de hersenen). Deze twee hersensystemen zijn verschillend van natuurlijke beloners en produceren grotere effecten. Als je stopt met het nemen van een drug ontstaan terugtrekking (withdrawal). Je kunt dysforie (veroorzaakt door de endorfine), hunkering en farmacologische effecten ervaren.

Zelf-administratie en afhankelijkheid

Ontwikkeling van de zelf-administratie test liet zien dat elk middel waar een rat voor wilde werken het ‘liking’ en ‘wanting’ systeem stimuleert. We kunnen dit systeem gebruiken om de medicijnen te testen die misschien verslavend kunnen zijn, verslavende middelen worden meestal niet op de markt gebracht.

Als iemand afhankelijk wordt ontstaat er snelle activatie van het dopaminebeloningssysteem. Deze sensitisatie voor de prikkel leidt tot meer hunkering naar het middel. Als het dopaminesysteem niet meer gestimuleerd wordt is er een groot motivationeel effect te vinden waardoor mensen opzoek gaan naar het middel.

Dopaminebeloningssysteem (willen of hunkeren)

In het midbrein lopen verschillende dopamine paden, zoals het stiatale pad. Het pad dat onderdeel is van het mesocorticale systeem loopt naar de nucleus accumbens. Dit is het beloningssysteem dat gelinkt is aan het willen of hunkeren naar het middel. De nucleus accumbens zit dichtbij het striatum. Glutamaat cellen zijn gevoelig voor cues uit de omgeving die de aanwezigheid van middelen kunnen indiceren. Deze cellen zijn opgereguleerd en dit leidt tot prikkel sensitisatie, hunkering het zoeken naar drugs.

Lange termijn metabotropische effecten op DNA expressie

Dit is het geval wanneer de metabotropische activiteit een cascade aan secundaire berichten veroorzaakt. Dit leidt tot activatie van de glutamaat receptor en verandert de kern van de cel. Berichten gaan van de cel naar de celkern. C-FOS proteïne wordt gesynthetiseerd en de productie van DNA is gestimuleerd.

Afhankelijkheid van videogames, gokken en seks

Als de lange termijn maladaptatie het meest belangrijke deel van de definitie ‘afhankelijkheid’ is, kan je ook afhankelijk worden op psychologische en gedragsmatige manier (DSM IV/ V). Er is slechts weinig bekend over veranderingen in de hersenen bij verslaving aan gamen, gokken en seks.

Psychostimulantia (‘wanting’ en hunkering drugs)

• Cocaïne: kan verwerkt worden tot verschillende soorten van drugs. De meest krachtige is crack, omdat het zowel geïnjecteerd als geïnhaleerd kan worden. Beide vormen hebben een snelle werking van plasmaconcentratie, waardoor het middel snel de hersenen binnentreedt. Cocaïne leidt tot de aanwezigheid van meer dopamine in de synaptische ruimte en meer activiteit in de post-synaptische cel.

• Amfetamine: dit zijn gesynthetiseerde drugs, maar lijken qua structuur erg op cocaïne. Ze zijn beschikbaar in tabletten. Amfetaminen blokkeren de dopamine en norepinefrine heropname transporter. Behalve dezelfde effecten als cocaïne hebben ze het extra effect dat dopamine ook nog wordt uitgescheiden in de presynaptische cel. Amfetamine stimuleert het mesolimbische dopaminesysteem direct en veroorzaakt lange termijn veranderingen en verhoogt beloning en afhankelijkheid. Er ontstaan ook veranderingen in het nigrostriatale dopamine systeem, dit leidt tot stereotype afkickverschijnselen. Indirect stimuleren ze ook het endorfinesysteem, wat gevoelens van euforie veroorzaakt. Tijdens behandeling is onthouding van het middel en terugvalpreventie erg belangrijk. Het is belangrijk om de tijd die altijd besteed werd aan de drugs te vervangen door iets betekenisvols. Dit is een lastige taak, dit is waarom afhankelijkheid en verslaving lastige, langdurende problemen zijn.

Opiaten (stimuleren het ‘liking’)

• Opium: komt van de opiaatplanten, kan omgezet worden in heroïne.

• Opioïden: dit zijn gesynthetiseerde, verdovende middelen en komen niet van de natuurlijke opiumplant.

Alle opiaten en opioïden binden aan verschillende categorieën van endorfine. Er zijn drie verschillende receptoren: analgesie (medisch gebruik van drugs), euforie (zich goed voelen, wordt geproduceerd door receptoren in de nucleus accumbens, dit is gerelateerd aan de ‘liking’ van drugs. Het fijne gevoel dat drugs in het begin geven wordt hierdoor veroorzaakt. Maar na een tijdje wordt dit fijne gevoel steeds minder en duurt het steeds korter) en dysforie (zich ellendig voelen. Receptoren die hier een rol bij spelen bevinden zich in de amygdala, omdat ze te maken hebben met angst).

Natuurlijke liganden zijn de endorfine. Al deze receptoren zijn metabotropisch en inhiberend (leiden tot hyperpolarisatie en komen voor in de heterosynapsen).

Alle opiaten en opioïden hebben over het algemeen dezelfde effecten. Gesynthetiseerde analgetica hebben ook gemixte agonist-antagonist effecten (ze hebben kleinere effecten). Er zijn ook gedeeltelijke agonisten (de focus ligt maar op één del). Nog steeds is de meest effectieve analgetica morfine.

Opiaten zijn zeer verslavingsgevoelig. De effecten van opiaten op het dopamine systeem zijn indirect. De presynaptische cellen (dopamine, deel van het beloningssysteem) worden gecontroleerd door GABA. GABA is de meest belangrijke inhiberende neurotransmitter.

Behandeling van opiaat afhankelijkheid

Methadon, wat zelf een opiaat is, kan gebruikt wordt om de ontwenningsverschijnselen te vermijden. Methadon is erg stabiel en heeft langdurige effecten, wat ervoor zorgt dat hunkering wordt vermeden. Het wordt oraal ingenomen omdat het een vloeistof is. Dit zorgt er ook voor dat er geen grote piek van dit opiaat is in het bloed. Methadon werkt alleen als er ook aan terugvalpreventie gedaan wordt, betekenisvolle activiteiten zijn erg belangrijk.
Opiaten worden ook gebruikt als verdovende middelen. Het pijnsignaal wordt vanuit het lichaam verzonden naar de dorsale hoorn (dit is het receptieve deel van de ruggenmerg) en gaat dan naar de thalamus (via het spinothalamicus pad). De informatie gaat naar twee locaties, namelijk: somato-sensorische gebieden (waar is de pijn?) en naar de anterior cingulate cortex (de affectieve evaluatie, hoe erg is de pijn?). het pad wordt gecontroleerd door het aflopende pad. Het kruispunt van de twee paden bevindt zich in de dorsale hoorn.

Alcohol

Alcohol heeft belangrijke farmaco-kinetische aspecten. Alcohol kan opgenomen worden in het bloed, kan de cellen passeren en kan naar specifieke hersendelen reizen. Alcohol wordt opgenomen in de dunne darm (80%) en heeft ‘eerste-doorgang-metabolisme’ (25-30% wordt gemetaboliseerd voordat het enig effect heeft). Uiteindelijk wordt alcohol gemetaboliseerd en uitgescheiden. Na het drinken van alcohol duurt het een uur voor de maximale hoeveelheid alcohol in het bloed is bereikt. Het lichaam kan maar een bepaalde hoeveelheid alcohol metaboliseren in een bepaalde tijd.

Farmacodynamiek

De GABA receptor is een inhiberende neurotransmitter, alcohol heeft directe effecten op GABA (agonisme), wat leidt tot remming. Alcohol heft een antagonistisch effect op glutamaat NMDA. Alcohol heeft indirecte agonistische effecten op opioïden (gevoelens van euforie) en is een middel dat vaak misbruikt wordt (dopamine agnostic, leidt tot beloning). Het effect van dopamine is tweefasig: namelijk eerst een verhoging van dopamine en daarna een verlaging (de kater).
Alle symptomen van afhankelijkheid kunnen ook gevonden worden in alcohol afhankelijkheid, zoals beperkte controle etc.

Behandeling van alcohol afhankelijkheid

De Anonieme Alcoholist benadering bestaat uit twaalf stappen. Het procent dat terugvalt hangt af van welke criteria voor alcoholisme gebruikt worden. Er zijn ook veel pogingen gedaan tot farmacologische behandeling, bijvoorbeeld met het aanspreken van het dopamine systeem. Maar de effectiviteit hiervan is beperkt.

College 8: Psychofarmacologie III

Innovatie en validatie

Verschillende manieren van onderzoek doen zijn belangrijk, zoals effectiviteitsonderzoeken (jezelf afvragen of iets kan werken). Vandaag houden we ons bezig met de evolutie van onderzoek. We zullen emotioneel geheugen, blootstellingstherapie voor angststoornissen en potentiele adjunctieve medicatie bespreken.

Vandaag de dag zijn de beschikbare anti-angst medicijnen GABA-agonist kalmeringsmiddelen. Bijvoorbeeld alcohol werkt in het verlagen van angst, het kalmeert en maakt je minder angstig. Het werkt goed op de korte termijn om bijvoorbeeld om te gaan met angst op een feestje. Barbituraten hebben veel bijwerkingen, zoals de dood. Je kunt snel een overdosis aan barbituraten nemen, wat gevaarlijk kan zijn. Benzodiazepinen (Valium, alle stoffen die eindigen op ‘am’) zijn veiliger omdat zij niet de chloride kanalen kunnen openen. Het is daardoor moeilijker om een overdosis aan benzodiazepinen te nemen. Tolerantie is wel een groot probleem voor benzodiazepinen gebruikers, het werkt namelijk alleen goed op de korte termijn. Ettinger stelt in zijn boek dat benzodiazepinen niet verslavend zijn, maar dit is alleen waar als je een strikte definitie van verslaving gebruikt. Vandaag de dag wordt de verslavende werking van benzodiazepinen erkent. Op dit moment is afhankelijkheid en verslaving een groot probleem.

SNRI’s of SSRI’s zijn ook angst reducerende medicijnen. ze hebben echter een beperkt effect en zijn beter voor anxiety dan voor fear. Het probleem met de meeste medicatie, het maakt niet uit welke, is dat ze leiden tot psychologische afhankelijkheid. Het idee is dat patiënten denken dat ze niet meer met situaties om kunnen gaan zonder het medicijn. Psychotherapie moet ook verbeterd worden, omdat ongeveer 40% van de mensen met angststoornissen geen verbetering ervaren na psychotherapie.

Blootstellingstherapie voor PTSS bestaat uit verschillende fases:

1. Blootstelling aan het gevreesde object, situatie, persoon of gedachte (in vivo is in de werkelijkheid en in vitro is het je alleen voorstellen). Tijdens behandeling wil je angst verlagen;

2. Het creëren van angst;

3. Het verlagen van angst door habituatie aan de angst. Elke sessie begint met veel angst, dit neemt gedurende de sessie en tijdens een nieuwe sessie steeds af;

4. Herhaling leidt tot minder angst.

Twee theorieën die gedeeltelijk overlappen zijn:

• Het Pavloviaanse extinctie model: blootstelling aan een stressor zonder negatieve resultaten verlaagt de angst. Blootstelling leidt tot minder angst.

• Emotionele verwerkingstheorie: er is meer dan alleen het Pavloviaanse extinctie model. De emotionele respons is onderdeel van een grotere angststructuur. Volledige activatie van geheugenstructuur houdt in dat je het gehele brein in acht moet nemen om angst te verlagen. Hogere orde (cognitief) leren vindt plaats en faciliteert Pavloviaanse extinctie. Farmacologische methoden kunnen helpend zijn.

In het geval van klassieke (Pavloviaanse) conditionering laat je een bel horen, wat gevolgd wordt door voedsel. Dit leidt tot speekselvorming bij de hond. Na klassieke conditionering het ringen van een bel leidt tot speekselvorming. In dit geval is de bel een geconditioneerde stimulus (of CS+). Het gebruik van een geconditioneerde stimulus of herhaling kan dit bereiken. Klassieke conditionering is toepasbaar in vel situaties, zoals in het geval van een vrouw die een erg ongeluk meemaakt en gewond raakt. Deze vrouw wordt vervolgens erg bang voor het verkeer, dit wordt de geconditioneerde stimulus die haar angstig maakt. De angst is in dit geval de geconditioneerde respons. Sommige stimuli heeft a priori (van te voren) al een bepaalde emotionele lading, zoals dat je bij geboorte al bang bent voor spinnen. Dit beïnvloed conditionering, maar de mate van deze invloed wordt weer beïnvloed door cultuur en omgeving.

Als de geconditioneerde stimulus niet langer leidt tot de geconditioneerde respons wordt dit extinctie genoemd. In dit geval wordt de persoon of het dier zo vaak blootgesteld aan de geconditioneerde stimulus zonder de ongeconditioneerde stimulus. Maar vermijding zorgt ervoor dat de blootstelling aan de geconditioneerde stimulus wordt vermeden, zodat extinctie in angststoornissen nauwelijks optreedt omdat de stimulus wordt vermeden. Dit verklaart waarom blootstelling aan de stimulus effectief kan zijn. In het geval van extinctie (het verdwijnen van de emotionele respons) wordt er als het ware een nieuwe regel geleerd en schrijft deze de oude regel over. Maar als nog is de oude regel ergens opgeslagen in het brein. Herstelling van angst wordt gezien als de angst terug komt. Dit is een groot probleem, het is belangrijk dat hier iets aan gedaan wordt.

Fases van mnemonic verwerking:

1. Codering van informatie in het brein. Perceptie, aandacht en werkgeheugen spelen een rol in dit proces.

2. Consolidatie is de transitie van informatie van het werkgeheugen naar het permanente geheugen. Het reist van de hippocampus naar de associatie cortex.

3. Met ophaling wordt de her-representatie van geconsolideerde informatie in het werkgeheugen bedoeld. Geheugen is niet vast, tijdens ophaling wordt het geheugen onstabiel. Het is mogelijk dat er kleine veranderingen ontstaan in de herinnering en het iets anders wordt opgeslagen.

4. Re-consolidatie houdt in dat de oude informatie iets anders wordt opgeslagen. De informatie verandert dus een beetje voor het weer opnieuw wordt opgeslagen.

Lange termijn potentiatie

Hebb zei ooit: ‘Cells that fire together, wire together.’ Hij bedoelde dat geheugen wordt gerepresenteerd bij een relatief permanente functionele koppeling van neuronen. Als een neuron iets doet reageert een andere neuron direct (dit wordt bedoeld met koppeling van neuronen). Neuronen die samen reageren kunnen de basis van geheugen beïnvloeden.

Dit vereist plasticiteit van de post-synaptische cel en plasticiteit van pre-synaptische cellen. NMDA glutamaat receptor is een belangrijke receptor in dit proces. Het reageert op glutamaat. Je hebt glutamaat nodig bij een glutamaat receptor die een calcium kanaal kan openen. Het proces van vuren en hyperpolarisatie gebeurt dan. Magnesium weerhoudt dit proces van gebeuren. Je hebt glycine nodig voor het verwijderen van magnesium uit de cel. De ionotropische respons leunt op glutamaat en glycine. De metabotropische respons houdt in dat nadat de receptoren zijn geactiveerd er verschillende stappen plaatsvinden die zorgen voor DNA transcriptie in de cel. Als een cel geactiveerd is vinden er structurele veranderingen plaats in de post-synaptische cel. In het geval van wat er op de dia’s staat krijg je meer receptoren.

Veranderingen in de secundaire cel verhogen de kans dat de pre-synaptische cel glutamaat vuurt. Proteïne synthese is nodig om al deze extra receptoren te maken en de kansen van de pre-synaptische cellen te verhogen (dat ze vuren). Als je een proteïne synthese blokkeert kan dit niet meer gebeuren. Als een dier een associatie geleerd heeft en als het proteïne dan geblokkeerd wordt zal het dier de volgende keer de associatie niet meer weten. Het blokkeren van het proteïne blokkeert het reconsolidatie proces dat na ophaling voorkomt.

De hippocampus is erg belangrijk voor het geheugen. Informatie wordt eerst opgeslagen in de hippocampus. De hypothalamus produceert CRA, wat vervolgens naar de hypofyse reist. In reactie op de CRA wordt in de hypofyse ACTH geproduceerd, wat naar de bijnieren reist. De bijnieren produceren vervolgens cortisol. Dit beïnvloedt ook het immuunsysteem etc. met het negatieve feedback systeem wordt bedoeld dat cortisol in het bloed ervoor zorgt dat het brein minder CRA produceert. Dus vrijlating van cortisol zorgt voor minder vrijlating van CRA, dit wordt de negatieve feedback loop genoemd (in het geval van niet pathologische omstandigheden). Als cortisol niveaus hoog blijven gedurende langere tijd kan dit schadelijk zijn. Adrenaline (epinefrine) wordt geproduceerd in de medulla. Adrenaline kan de Bloed brein barrière niet passeren, het activeert alleen de adrenergic receptoren. Maar adrenaline kan de vagus nervus stimuleren, waardoor informatie wordt vertaald naar het brein. Stimulatie van de vagus nervus vertelt de locus coerelus (LC) dat hij nor-adrenaline moet produceren. Deze effecten zijn langzaam en dus indirect. Het andere mechanisme waardoor adrenaline de hersenen beïnvloed is door de directe vrijlating van noradrenaline in de hersenen. Als we stress hebben produceert de LC direct noradrenaline (dit is een snelle route).

Neurobiologie van geheugen

Stress leidt tot:

Glucocorticoïden (cortisol op een hoog niveau) activeren de basolaterale amygdala (BLA) en de hippocampus. Hetzelfde gebeurt als de LC besluit om noradrenaline te produceren, het projecteert op de BLA. De BLA en bepaalde wegen naar de hippocampus zijn belangrijk voor geheugenconsolidatie, gebaseerd op dierenonderzoeken. De BLA is dus belangrijk voor geheugenconsolidatie en dit beïnvloed weer de hippocampus. Omdat glucocorticoïden en noradrenaline de BLA beïnvloeden lijkt het dat ze ook geheugenconsolidatie beïnvloeden. Zowel glucocorticoïden als noradrenaline zijn nodig om de BLA te activeren en dan wordt geheugen consolidatie beïnvloed.

Onderzoek van Abercrombie et al. (2006) liet zien dat een cortisol verhoging de voorspelde free recall van (negatieve) woorden verhoogde bij mensen die al een hoog stress niveau hadden. We kunnen concluderen dat zowel glucocorticoïden als opwinding (noradrenaline) nodig zijn voor het verbeteren van geheugen consolidatie (vooral voor negatieve woorden). Chronische stress is nodig zodat cortisol niveaus hoog zijn, je hebt opwinding of spanning nodig voor hoge (nor)adrenaline niveaus. Op het moment dat je een negatief woord ziet weet het geheugen dat het extra aandacht moet besteden en dit verbetert je geheugen. Glucocorticoïden en noradrenaline verbeteren geheugen consolidatie via het BLA systeem en de hippocampus.

De hippocampus is cruciaal voor ophalen uit het geheugen. Er is bewijs gevonden dat ophalen uit het geheugen bij dieren ook wordt beïnvloed door GC en NA. Bij mensen was bijna geen effect van ophalen van neutrale woorden, maar wel een verhoging in ophalen gevonden voor negatieve woorden.

Een aversieve cue leidt tot ophalen van aversief geheugen. Mensen met PTSD kunnen herbeleving ervaren van een trauma. Ophalen uit het geheugen maakt de informatie onstabiel. Van te voren hoge cortisol niveaus kunnen het ophaalproces onderbreken, zodat ophalen van emotionele informatie beschadigd kan worden. Onderzoekers dachten dat GC het ophaalproces zou beïnvloeden en het herbeleven of fobische angst zou verlagen. Cortisol reduceert de levendigheid van de emotie die wordt opgehaald. Cortisol (in combinatie met (nor)adrenaline) verlaagd de angst voor spinnen in fobische mensen. Cortisol zou dus bruikbaar kunnen zijn in blootstelling therapieën. Cortisol werkt alleen in combinatie met (nor)adrenaline.

Extinctie betekent dat een geconditioneerde stimulus niet langer meer de geconditioneerde respons produceert. Er zijn twee manieren om angst te meten, namelijk door middel van een subjectieve verwachting rating en een fysiologische meting van angst (bijvoorbeeld de Galvanic Skin Response). Als je handen zweterig zijn (en zouter) is er een verhoogde elektrische conductiviteit tussen de twee elektroden van de huid. Het nadeel is dat het over opwinding of spanning gaat, het vertelt niets over de valentie van de respons. Automatic eye-blink (de startle response) is een betere manier om te meten of iemand bang is. De startle respons is namelijk verhoogt als iemand bang is en daardoor meer bruikbaar dan bijvoorbeeld de Galvanic Skin Response.

Bij extinctie zie je een graduele afname in de geconditioneerde respons. Herhaling verlaagt de respons.

Het geven van propranolol (in plaats van een placebo) verhoogt extinctie, het verandert de originele herinnering. Het lijkt alsof de originele herinnering helemaal weg is. Cortisol kan het ophaalproces verstoren. Het reduceert ophalen uit het aversieve geheugen. Een minder angstige ervaring kan het aversieve geheugen overschrijven en herschrijven in een normaal of zelfs versterkte re-consolidatie. Het geheugen wordt minder angstig tijdens de volgende keer dat het wordt opgehaald.

Een bètablokker onderbreekt geheugen consolidatie of normaal opgehaald geheugen. Op deze manier is er geen angst voor het ophalen de volgende keer.

D-cycloserine (een antibiotica) gedraagt zich als een glycine receptor agonist (facilitator van glutamaat effecten), het versterkt glycine activiteit. Alles dat glycine verhoogt kan long-term potentiation (en conditionering) verbeteren. Het is lastig om een grote studie te doen naar de effecten van D-cycloserine. De gecombineerde effecten van meerdere onderzoeken vonden een duidelijk significant effect van D-cycloserine (Rodrigues et al., 2014). Er is nog steeds ruimte voor verbetering. Dosering is bijvoorbeeld heel belangrijk, het kan namelijk snel te veel zijn. Het is belangrijk alleen D-C te gebruiken als het nodig is.

Het geheugen is erg belangrijk bij angststoornissen. Het geheugen is niet stabiel maar plastisch. BLA is van groot belang in het proces van emotioneel leren (inclusief conditionering).